CN101099762B - 珍菊降压缓释制剂 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种珍菊降压缓释制剂，其包括含有西药成分氢氯噻嗪、盐酸可乐定及中药成分野菊花提取物、珍珠层粉、槐米提取物的含药缓释微丸丸芯，以及药学上可接受的载体；该含药缓释微丸丸芯包括占丸芯总重量为30-60％的珍珠层粉缓释微丸，10-40％的野菊花-氢氯噻嗪-可乐定缓释微丸和10-40％的野菊花-槐米提取物缓释微丸。本发明是一种中西药复方的缓释制剂，具有降压疗效稳定，血药浓度平稳，释放均匀等特点。

Description

珍菊降压缓释制剂

技术领域

本发明涉及一种中西药复方制剂，特别涉及一种将现有珍菊降压片中的活性成分制成缓释制剂的珍菊降压缓释制剂。

背景技术

珍菊降压片的活性成分由中药野菊花提取物(简称野菊花)、珍珠层粉、槐米提取物(芦丁)和西药可乐定、氢氯噻嗪组成，其中野菊花能清心降火、平肝降压，珍珠层粉则养心安神，佐药盐酸可乐定具有中枢降压作用，芦丁能降低毛细血管通透性、增加其张力，氢氯噻嗪为利尿降压药，诸药合用，具有降压、定惊、平肝、安神的作用，既能降低血压，又能改善各种临床症状，同时充分发挥了中药在调整机体平衡失调方面的作用，解除产生高血压的各种病源。珍菊降压片通过中西药物的协同配伍，达到了标本兼治、提高疗效、降低毒副作用的目的，是目前轻、中度高血压的一线用药。然而，珍菊降压片也存在一定的不足，药物的服用次数多(每天三次)，影响了患者服药的依从性；且血药浓度峰谷效应大，造成血压的波动程度大，不利于平稳控制血压，而目前研究显示血压控制平稳却是治疗高血压病并防治其并发症(如脑中风，心、肾功能不全等)的关键，故亟待研发一种降压效果平稳而持久的制剂，如其缓释或控释制剂。

另一方面，缓释制剂具有生物利用度高、血药浓度波动小、可减少服药次数，降低副作用，维持药效持久等优点，近年来发展迅速，已成为国际制药界研发生产的重点剂型，化学药物的的缓释制剂在药代动力学的设计原理、辅料选择、成型工艺及生物药剂学特性(包括药物体内外释药规律及其影响因素)等方面进行了大量的研究。国内外已有许多成熟的品种在临床上广泛应用，相关研究论文数以千计。与之相比，中药缓释制剂的研究尚处于起步阶段，已用于临床的品种以单体成分(如磷酸川芎嗪缓释胶囊)或有效部位(如雷公藤缓释片)为主，尚未有中药复方或中西复方的缓释制剂被批准上市。复方缓释制剂的研究一直未取得突破性进展，主要原因是复方中药中的化学成分相当庞杂，各成分的物理化学性质差异巨大，如何使性质各异的化学成分在缓释的同时达到同步释放，以及如何对其进行体内外较为全面的评价成为复方中药缓释制剂研究的难点与热点。

发明内容

本发明的目的是解决上述问题，提供一种使中、西药多组分释放达到同步的珍菊降压缓释制剂。

本发明的珍菊降压缓释制剂，其包括含有西药成分氢氯噻嗪、盐酸可乐定及中药成分野菊花提取物、珍珠层粉、槐米提取物(芦丁)的含药缓释微丸丸芯，以及药学上可接受的载体；该含药缓释微丸丸芯包括占丸芯总重量为30-60％的珍珠层粉缓释微丸，10-40％的野菊花-氢氯噻嗪-可乐定缓释微丸和10-40％的野菊花-槐米提取物缓释微丸。

本发明人通过研究发现，将上述珍菊降压处方中的中、西药，根据不同药物的组方用量和性质，分别制成单方或2-3个药复方的小的缓释单元，再将其按比例组合成复方制剂。在珍菊降压处方中的中药成分野菊花浸膏粘性大，处方用量大，故可作为其他药物的载体(较佳地首先将其制成微丸)，尽可能减少了制剂辅料使用；珍珠层粉的主要成份为碳酸钙，遇胃酸会产生泡腾作用，破坏小丸的结构，所以珍珠层粉必须单独制成小丸，再与其他小丸混和；而处方中西药成分盐酸可乐定与氢氯噻嗪的用量较少，宜将这两种主药溶于或悬浮于溶剂中，喷至成型小丸上，这样既可保证了主药的含量均匀性，又能保证主药间的配比稳定，通过释放度研究，显示由此制成的可乐定+氢氯噻嗪+野菊花缓释微丸，两种主药(可乐定+氢氯噻嗪)的释放度同样达到缓释的目的；芦丁的水溶性很差，为有效控制其释放度，宜将芦丁与野菊花或其微丸结合，其复合小丸单独包衣，制成芦丁+野菊花缓释微丸，由此制备的芦丁+野菊花缓释微丸，测定芦丁的释放度，同样达到缓释的目的；因此解决在复方缓释制剂同步释放多组分的释药问题。

本发明中采用的各种活性成分原料同现有珍菊降压片中采用的原料，各个活性成分之间的配比也同现有技术，具体为：

野菊花浸膏          30-50％，

珍珠层粉            40-55％，

槐米提取物(芦丁)    5％-15％，

盐酸可乐定          0.010-0.03％，

氢氯噻嗪            1-5％；

所述百分比为各活性成分占整个活性成分总重量的百分比。

其中，上述各个小缓释单元——缓释微丸可采用现有常规技术制备。

在本发明一优选方案中，所述珍珠层粉缓释微丸可以包括下列组分：

空白丸芯  0-50％，优选0-25％，

珍珠层粉  40-95％，优选70-93％，

粘合剂    1-5％，

致孔剂    0-5％，优选0-2％，

抗粘剂    0-5％，优选0-1％，

包衣剂    1-5％，优选1-2％，

增塑剂    0-5％，优选0-1％；

所述百分比为各组分占珍珠层粉缓释微丸总重量的百分比。

所述的野菊花-氢氯噻嗪-可乐定缓释微丸可以包括下列组分：

野菊花微丸    80-90％，优选85-90％，

盐酸可乐定    0.02-0.05％，优选0.025-0.05％，

氢氯噻嗪  4-8％，

粘合剂    1-5％，优选1-4％，

致孔剂    0-5％，优选0-3％，

抗粘剂    0-5％，优选1-3％，

包衣剂    1-5％，优选1-3％，

增塑剂    0-5％，优选0-2％；

所述百分比为各组分占野菊花-氢氯噻嗪-可乐定缓释微丸总重量的百分比。

所述野菊花-槐米提取物缓释微丸可以包括下列组分：

野菊花微丸    50-70％，优选85-90％，

槐米提取物    20-40％，优选20-35，

粘合剂        1-5％，优选3-5％，

致孔剂        0-5％，

抗粘剂        0-5％，优选1-5％，

包衣剂        1-5％，

增塑剂        0-5％，优选0-2％；

所述百分比为各组分占野菊花-槐米提取物缓释微丸总重量的百分比。

本发明为了尽量减少辅料的使用，使最后的制剂有较好外观和较少的服用量，以野菊花微丸作为其他药物载体，还可以使其他组分，尤其是对含量少，药效作用强的组分，很好分布在制剂中，减少因药物不均匀，造成的释药差异，较佳地选用野菊花微丸作为其他药物载体(底料)。所说的野菊花微丸是指将中药活性成分野菊花提取物通过微丸生产工艺，选用适当的粘合剂、抗粘剂和致孔剂等辅料制成微丸，其可以包括下列组分：

空白丸芯  0-50％，优选0-40％，

野菊花    40-90％，优选55-85％，

粘合剂    1-5％，

致孔剂    0-5％，优选3-5％，

抗粘剂    0-5％，优选2-5％；

所述百分比为各组分占野菊花微丸总重量的百分比。

本发明的各种辅料可选用现有技术中的常规材料，如空白丸芯可以采用空白淀粉丸、空白糖丸或空白纤维素丸；粘合剂选自虫胶、阿拉伯胶、甲基纤维素(MC)、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、丙烯酸树脂(Eudragit)、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、海藻酸、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)及聚乙烯醇(PVA)等；致孔剂选自聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、微晶纤维素(MCC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素(CMC)、聚二乙醇(PEG200/600/1000/1500)、乳糖、十二烷基硫酸钠、聚山梨酯80、甘油、NaCl、Na₂SO₄、碳酸盐及碳酸氢盐等；包衣剂选自虫胶、邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)、丙烯酸树脂(Eudragit)、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、甲基纤维素(MC)、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、乙基纤维素(EC)及其水分散体、乙酸纤维素、丙酸纤维素、乙酸丙酸纤维素、丙烯酸树脂水分散体、乙基纤维素伪胶乳、邻苯二甲酸醋酸纤维素胶乳、聚苯二甲酸醋酸乙烯脂水分散体及醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素水分散体(HPMCAS)等；抗粘剂选自滑石粉、二氧化硅、硅胶及硬脂酸镁等；增塑剂选自丙二醇、甘油、聚乙二醇(PEG)、甘油三醋酸酯、乙酰单甘油酸酯、邻苯二甲酸酯及蓖麻油等。

本发明上述微丸或缓释微丸均选用常规的生产工艺，如包衣锅法、流化床法、挤压制粒-滚圆法等来制备。

例如，野菊花微丸的制备方法为：

制法1——包衣锅法：处方1/3的野菊花浸膏或1/3的野菊花浸膏和空白丸芯置于包衣锅中，同时添入致孔剂和部分抗粘剂，配制粘合剂溶液，用喷枪将粘合剂溶液喷至小丸上，同时逐渐适量洒上剩余的野菊花浸膏和抗粘剂，重复此过程，直至形成大小适中的微丸，筛分除去粘连小丸，即得野菊花微丸。

制法2——流化床法：取处方中野菊花浸膏或野菊花浸膏和空白丸芯置于流化床中，同时加入致孔剂和抗粘剂，配制粘合剂溶液，用喷枪将粘合剂溶液喷至物料上，直至获得大小适中的微丸。筛分除去粘连小丸，即得野菊花微丸。

制法3——挤压制粒-滚圆法：取处方中的野菊花浸膏及致孔剂和抗粘剂，混合均匀，配制粘合剂溶液，用粘合剂溶液将野菊花浸膏及致孔剂和抗粘剂制成软材，经挤压，通过网孔形成圆柱条状，条状物料置于转动床中的离心转盘上，转盘高速旋转促使物料沿壁形成环状的螺旋运动，物料不断翻滚，喷入适量的蒸馏水，进一步粘合成大小适中的微球丸，干燥后即成所需的微丸。筛分除去粘连小丸，即得野菊花微丸。

而珍珠层粉缓释微丸的制备方法则包括按处方用量采用包衣锅法、流化床法、挤压制粒-滚圆法制备珍珠层粉微丸，以包衣剂、致孔剂和增塑剂配制包衣溶液，通过缓释包衣材料包衣工艺使之成为珍珠层粉缓释微丸。

上述野菊花-氢氯噻嗪-可乐定缓释微丸的制备方法为：将处方中的野菊花微丸置于包衣锅或流化床中，配制粘合剂、盐酸可乐定和氢氯噻嗪溶液，用喷枪将混合溶液喷至小丸上，另取适量包衣剂、致孔剂和增塑剂配制包衣溶液，用喷枪将包衣溶液喷至小丸上，同时逐渐适量洒上抗粘剂，防止小丸粘结，重复此过程，缓释包衣膜增重1％～5％，筛分成粒径范围为0.3mm～0.9mm，即得野菊花-氢氯噻嗪-可乐定缓释微丸。

同理，将处方中的野菊花微丸置于包衣锅或流化床中，配制粘合剂、槐米提取物(芦丁)溶液，用喷枪将混合溶液喷至小丸上，另取适量包衣剂、致孔剂和增塑剂配制包衣溶液，用喷枪将包衣溶液喷至小丸上，同时逐渐适量洒上抗粘剂，防止小丸粘结，重复此过程，缓释包衣膜增重1％～5％；筛分成粒径为0.3mm～0.9mm，即制得野菊花-槐米提取物(芦丁)缓释微丸。

本发明由珍珠层粉缓释微丸、野菊花-氢氯噻嗪-可乐定缓释微丸、野菊花-槐米提取物(芦丁)缓释微丸按比例配置成含药缓释微丸丸芯，再配合药用辅料制成各种口服缓释制剂，如进行胶囊灌装或压片或制颗粒，制成珍菊降压缓释胶囊、片剂或颗粒剂。

本发明的珍菊降压缓释制剂，采用多单元的微丸通过包衣方式制成几种缓释微丸，体外研究表明多组分释放达到同步，药效研究也表明珍菊降压缓释微丸发挥本中西药复方制剂的整体药效作用，达到缓慢降压的长效目的，与普通珍菊降压片比较，具有如下特点：

1珍菊降压缓释微丸进入体内可均匀分布在胃肠道中从而提高于了药物的生物利用度，而且可以减小或消除药物对胃肠道的刺激性，珍菊降压中所含可乐定、氢氯噻嗪在出处方中比例较少，但活性强，释放不均匀会造成疗效的差异，甚至产生毒性反应，药物的平稳释放在药效体现出平稳降压的作用，药物的缓慢释放有助提高药物的生物利用度，有助于减少药物因快速释放对胃肠道产生的刺激性；

2缓释微丸在胃肠道内的转运时间受消化道输送节律的影响小，其吸收一般不受胃排空速率的影响，因此该释药系统体内吸收的个体间差异性小，吸收动力学重现性好；每一种中间体微丸各自的释放特点能够很好体现。

3、缓释微丸的释药行为是组成一个剂量的多个小单元释药行为的总和，个别小单元制备工艺上的缺陷不会对整个制剂的释药行为产生严重的影响，因此药物释放动力学可以得到较准确的预测而且重现性好；

4、由不同药物分别制成小单元，再将其组合成复方制剂，可增加药物的稳定性，提高疗效，降低不良反应，而且生产时便于质量控制和含量测定，现有珍菊降压片采用传统制剂技术，通过简单水提工艺，添加稀释剂、崩解剂等辅料成型，工艺粗放，较难实现稳定可控的制剂目标，而制成的珍菊降压缓释微丸，其中间体微丸休止角小于30°，流动性好，易于制成其他最终制剂，如胶囊剂、片剂、颗粒剂等，中间体微丸质量稳定，易于贮藏，根据膜控释原理制备的缓释微丸，药物的释放相对可控，珍菊降压缓释微丸相对其他缓释制剂而言，如骨架型片剂等单剂量缓释剂型其更适宜多组分的复方制剂。

本发明缓慢释药可有效的减少服药次数，每日服用一次，经对制剂体外释放度的测定该产品1～24小时内缓慢释药，药效研究表明该降压疗效稳定，血药浓度平稳，从而有效地降低了服药后的毒副作用，提高了患者的顺应性，适合临床用药发展的需要。

附图说明

图1为本发明珍菊降压缓释胶囊中氢氯噻嗪体外释放曲线图。

图2为本发明珍菊降压缓释胶囊中芦丁体外释放曲线图。

图3为本发明珍菊降压缓释胶囊中可乐定体外释放曲线图。

图4为本发明珍菊降压缓释剂单次给药对自发性高血压大鼠(SHR)血压的影响。

图5为本发明珍菊降压缓释剂多次给药对SHR血压的影响。

具体实施方式

下面用实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。

实施例1：野菊花微丸的制备

处方(重量百分比)：

空白纤维素丸芯             40％

野菊花浸膏                 55％

聚乙烯吡咯烷酮(PVP K30)    2％

二氧化硅                   3％

制法：1/3处方量的野菊花浸膏和空白丸芯置于包衣锅中，同时放入1/2处方量二氧化硅，配制聚乙烯吡咯烷酮70％乙醇溶液，用喷枪将聚乙烯吡咯烷酮70％乙醇溶液喷至小丸上，同时逐渐洒上剩余野菊花浸膏和二氧化硅，重复此过程，形成大小适中的微丸，筛分除去粘连小丸，即得野菊花微丸。

实施例2：野菊花微丸的制备

处方(重量百分比)：

野菊花浸膏    85％

微晶纤维素    5％

乙基纤维素    5％

微粉硅胶      5％

制法：配制乙基纤维素乙醇溶液，取处方中的野菊花浸膏及微晶纤维素、微粉硅胶混合均匀，喷入乙基纤维素乙醇溶液，制成软材，经挤压，通过网孔形成圆柱条状，条状物料置于转动床中的离心转盘上，转盘高速旋转促使物料沿壁形成环状的螺旋运动，转动床转速8-26转/分，60-70℃温度下，喷入适量的蒸馏水，物料不断翻滚，进一步粘合，形成微球丸，干燥后即成为大小适中的微丸。筛分除去粘连小丸，即得野菊花微丸。

实施例3：野菊花微丸的制备

处方(重量百分比)：

空白淀粉丸芯        29％

野菊花浸膏          60％

微晶纤维素          5％

丙烯酸树脂(RS100)   3％

硬脂酸镁            3％

制法：取处方中野菊花浸膏和空白丸芯置于流化床中，同时加入微晶纤维素和硬脂酸镁，配制丙烯酸树脂50％乙醇溶液，用喷枪将丙烯酸树脂50％乙醇溶液喷至流化床中的物料上，进风温度控制在50-60℃，进风气流的相对湿度为40-70％，雾化压力为2-4bar，直至流化床中微丸丸粒径为0.3mm～0.9mm。筛分除去粘连小丸，即得野菊花微丸。

实施例4：野菊花-氢氯噻嗪-可乐定缓释微丸的制备

处方(重量百分比)：

野菊花微丸       89.975％

盐酸可乐定       0.025％

氢氯噻嗪         4％

丙烯酸树脂(RS100)2％

二氧化硅         2％

虫胶             2％

制法：将处方中的野菊花微丸(实施例1制得)置于包衣锅或流化床中，配制丙烯酸树脂、盐酸可乐定和氢氯噻嗪丙酮/水溶液，用喷枪将该混合溶液喷至小丸上，另取虫胶和50％乙醇配制包衣溶液，用喷枪将包衣溶液喷至小丸上，包衣温度控制在50-60℃，同时逐渐适量洒上抗粘剂二氧化硅或喷上二氧化硅混悬液，防止小丸粘结，重复此过程，包衣完毕后，继续50-60℃热风干燥30min，筛分成粒径为0.3mm～0.9mm，即得野菊花-氢氯噻嗪-可乐定缓释微丸。

实施例5：野菊花-氢氯噻嗪-可乐定缓释微丸的制备

处方(重量百分比)：

野菊花微丸              84.95％

盐酸可乐定              0.05％

氢氯噻嗪                8％

虫胶                    3％

硬脂酸镁                1％

乙基纤维素水分散体(EC)  2％

聚乙二醇(PEG200)        1％

制法：将处方中的野菊花微丸(实施例2制得)置于包衣锅或流化床中，配制虫胶、盐酸可乐定和氢氯噻嗪50％溶液，用喷枪将该混合溶液喷至小丸上，另取乙基纤维素和聚乙二醇配制80％乙醇包衣溶液，用喷枪将包衣溶液喷至小丸上，包衣温度控制在50-60℃，同时逐渐适量洒上抗粘剂硬脂酸镁或喷上硬脂酸镁混悬液，防止小丸粘结，重复此过程，包衣完毕后，继续50-60℃热风干燥30min，筛分成粒径为0.3mm～0.9mm，即得野菊花-氢氯噻嗪-可乐定缓释微丸。

实施例6：野菊花-槐米提取物(芦丁)缓释微丸的制备

处方(重量百分比)：

野菊花微丸                  50％

槐米提取物(芦丁)            35％

羧甲基纤维素钠(CMC-Na)      4％

乳糖                        5％

滑石粉                      2％

虫胶                        3％

甘油                        1％

制法：将处方中的野菊花微丸(实施例1制得)、乳糖置于包衣锅中，配制粘合剂羧甲基纤维素钠水溶液，50-60℃温度下用喷枪将该混合溶液喷至小丸上，并逐渐将粉碎至100目后的槐米提取物(芦丁)添加到包衣锅中待羧甲基纤维素钠水溶液喷完后，热风干燥30min，另取虫胶和甘油80％乙醇包衣溶液，用喷枪将包衣溶液喷至小丸上，包衣温度控制在50-60℃，同时逐渐适量洒上抗粘剂滑石粉，防止小丸粘结，重复此过程，包衣完毕后，继续50-60℃热风干燥30min，筛分成粒径为0.3mm～0.9mm，即得野菊花-槐米提取物(芦丁)缓释微丸。

实施例7：野菊花-槐米提取物(芦丁)缓释微丸

处方(重量百分比)：

野菊花微丸        70％

槐米提取物(芦丁)  20％

聚乙烯吡咯烷酮(PVP)    4％

二氧化硅               5％

聚乙烯醇(PVA)          1％

制法：将处方中的野菊花微丸(实施例3制得)和50％处方的二氧化硅置于流化床中，配制粘合剂聚乙烯吡咯烷酮PVP 50％醇溶液，在粘合剂溶液中混悬粉碎至100目后的槐米提取物(芦丁)，50-60℃温度下用喷枪将该混合溶液喷至小丸上，混合液喷完后，继续热风干燥30min，另取制备聚乙烯醇(PVA)30％乙醇包衣溶液，将剩余二氧化硅混悬于包衣溶液中，用喷枪将该包衣溶液喷至小丸上，包衣温度控制在50-60℃，包衣完毕后，继续50-60℃热风干燥30min，筛分成粒径为0.3mm～0.9mm，即得野菊花-槐米提取物(芦丁)缓释微丸。

实施例8：珍珠层粉缓释微丸的制备

处方(重量百分比)：

空白淀粉丸芯        22％

珍珠层粉            75％

丙烯酸树脂          1.75％

羟丙基甲基纤维素    1.0％

甘油三醋酸酯        0.25％

制法：将处方中的空白淀粉微丸和1/3珍珠层粉置于包衣锅中，配制粘合剂丙烯酸树脂70％乙醇溶液，50-60℃温度下用喷枪将粘合溶液喷至小丸上，并逐渐剩余的投入珍珠层粉，粘合溶液喷完后，继续热风干燥30min，另取制备羟丙基甲基纤维素(HPMC)和甘油三醋酸酯20％乙醇包衣溶液，用喷枪将该包衣溶液喷至小丸上，包衣温度控制在50-60℃，包衣完毕后，形成大小适中的微丸，继续50-60℃热风干燥30min，倾出缓释微丸物料，筛分出粒径0.3mm～0.9mm，即得珍珠层粉缓释微丸。

实施例9：珍珠层粉缓释微丸的制备

处方(重量百分比)：

珍珠层粉            93％

羟丙基纤维素        5％

聚乙烯吡咯烷酮PVP(K)1％

邻苯二甲酸二乙酯    0.25％

硬脂酸镁            0.75％

制法：配制羟丙基纤维素乙醇溶液，取处方中的珍珠层粉，喷入羟丙基纤维素乙醇溶液，制成软材，经挤压，通过网孔形成圆柱条状，条状物料置于转动床中的离心转盘上，转盘高速旋转促使物料沿壁形成环状的螺旋运动，转动床转速8-26转/分，60-70℃温度下，喷入适量的蒸馏水，物料不断翻滚，进一步粘合，形成微球丸，干燥后即成为大小适中的微丸。筛分除去粘连小丸，将获得小丸。将小丸和硬脂酸镁放入流化床中，另取聚乙烯吡咯烷酮PVP(K)和邻苯二甲酸二乙酯20％乙醇包衣溶液，用喷枪将该包衣溶液喷至小丸上，包衣温度控制在50-60℃，包衣完毕后，形成大小适中的微丸，继续50-60℃热风干燥30min，倾出缓释微丸物料，筛分出粒径0.3mm～0.9mm，即得珍珠层粉缓释微丸。

实施例10：珍菊降压缓释胶囊的制备

处方(重量百分比)：

珍珠层粉缓释微丸                   40％

野菊花-氢氯噻嗪-可乐定缓释微丸     30％

野菊花-槐米提取物(芦丁)缓释微丸    30％

制备：取处方量的珍珠层粉缓释微丸(实施例8制得)、野菊花-氢氯噻嗪-可乐定缓释微丸(实施例4制得)、野菊花-槐米提取物(芦丁)(实施例6制得)缓释微丸混合均匀，装入胶囊，即得珍菊降压缓释胶囊。

实施例11：珍菊降压缓释片的制备

片心处方(重量百分比)：

珍珠层粉缓释微丸                   30％

野菊花-氢氯噻嗪-可乐定缓释微丸     20％

野菊花-槐米提取物(芦丁)缓释微丸    15％

微晶纤维素                         35％

包衣液处方(重量百分比)：

乙基纤维素          3％

PEG400              2％

邻苯二甲酸二乙酯    0.6％

乙醇                94.4％

制备：取处方量的珍珠层粉缓释微丸(实施例9制得)、野菊花-氢氯噻嗪-可乐定缓释微丸(实施例5制得)、野菊花-槐米提取物(芦丁)缓释微丸(实施例7制得)和微晶纤维素混合均匀，直接压成片子，然后以包衣液进行包衣至增重2％～5％，包薄膜衣。即为珍菊降压缓释片。

实施例12·珍菊降压缓释颗粒的制备

处方(重量百分比)：

珍珠层粉缓释微丸                 35％

野菊花-氢氯噻嗪-可乐定缓释微丸   12.5％

野菊花-槐米提取物(芦丁)缓释微丸  12.5％

乳糖                             40％

制备：取处方中的乳糖，喷入蒸馏水，制成软材，经挤压，通过网孔形成圆柱条状，条状物料置于转动床中的离心转盘上，转盘高速旋转促使物料沿壁形成环状的螺旋运动，物料不断翻滚，形成微球丸，50-60℃下干燥后即成为大小适中的乳糖微丸。另取出珍珠层粉缓释微丸(实施例8制得)、野菊花-氢氯噻嗪-可乐定缓释微丸(实施例4制得)、野菊花-槐米提取物(芦丁)缓释微丸(实施例6制得)和乳糖微丸均匀，整粒，装袋，即为珍菊降压缓释颗粒。

应用实施例1释放度试验

本发明珍菊降压缓释剂由珍珠层粉缓释微丸、野菊花-氢氯噻嗪-可乐定缓释微丸、野菊花-槐米提取物(芦丁)缓释微丸组成为中西复方的制剂。选择实施例10的珍菊降压缓释胶囊为例，以氢氯噻嗪、可乐定和芦丁三个主要指标，测定其释放度，氢氯噻嗪、芦丁和可乐定释放度测定法根据中国药典2005年版二部附录XD第一法，从而说明缓释微丸的释药特征。结果如表1、2、3及图1-3所示。

表1氢氯噻嗪释放曲线比较：

表2芦丁释放曲线比较

表3可乐定释放曲线比较

结论：可见，本发明的缓释微丸在24小时内缓慢释药，释放度均匀，符合药典关于缓释制剂的指导原则。

应用实施例2药效学试验：珍菊降压缓释剂单次给药对自发性高血压大鼠(SHR)的血压下降幅度的影响

单次给药药效学试验方法：实验前一周，分别测定自发性高血压大鼠(SHR)清醒时的血压三次。给药前测定血压作为基础值，然后给珍菊降压缓释剂低剂量组、中剂量组、高剂量组、珍菊降压片阳性对照组以及空白对照组的SHR大鼠分别灌胃给予蒸馏水，珍菊降压缓释剂或珍菊降压片，分别在给药后的1小时、2小时、4小时、6小时、8小时、12小时、24小时、36小时、48小时测定血压，比较血压下降情况。以t-检验做统计分析。

多次给药药效学试验方法：先测一下自发性高血压大鼠清醒时的血压作为基础值，然后每天一次，连续二周，分别灌胃给予蒸馏水，珍菊降压缓释剂或珍菊降压片。给药前和给药后的2小时、24小时(每隔一天)分别测清醒状态下自发性高血压大鼠(SHR)的血压和心率。停药后恢复期继续测定SHR血压的变化，直至指标恢复至给药前水平。

测压方法：SHR大鼠的血压以尾静脉测压法测量。

测定结果如下表4、5及图4-5所示。

表4：珍菊降压缓释剂单次给药对血压的影响

^*P＜0.05，^**P＜0.01。

表5：珍菊降压缓释剂多次给药对血压的影响

^*P＜0.05，^**P＜0.01。

可见，给药前，本发明珍菊降压缓释剂(缓释微丸)低、中、高三组，珍菊降压片阳性对照组以及空白对照组的SHR大鼠的平均基础血压值都比较接近，给药后从1小时开始，珍菊降压缓释剂低、中、高三组及珍菊降压片阳性对照组的血压较空白对照组的血压有明显的下降，其中珍菊降压片阳性对照组的血压在2小时左右降到最低，同时药效维持的时间较短，血压在给药后36小时左右恢复到原来基础值的97％左右(见表4)，珍菊降压缓释剂低剂量组的血压在给药后6小时降到最低，随后慢慢上升，给药后36小时左右血压恢复到原来的基础值，珍菊降压缓释剂中剂量组的血压大约在给药后6小时降到谷值，随后药效能够维持48小时左右，血压在给药后48小时左右恢复，珍菊降压缓释剂高剂量组的血压在8-10小时左右降到最低，且降幅要大于珍菊降压缓释剂低、中剂量两组及珍菊降压片阳性对照组，药效维持的时间也要比缓释剂低、中剂量两组长，在给药后48小时时，血压才恢复到原来基础值的92％左右。而空白对照组的血压在0-48小时之间相对保持平稳，下降值波动范围在0mmHg至5mmHg之间。经过方差分析，珍菊降压缓释剂低、中、高三剂量组及珍菊降压片阳性对照组较之于空白对照组差异显著，其中珍菊降压片阳性对照组在给药后1小时、2小时、4小时、6小时、8小时、12小时、24小时的降压效果更为明显(P＜0.01)，珍菊降压缓释剂低剂量组、珍菊降压缓释剂中剂量组在给药后1小时、2小时、4小时、6小时、8小时、12小时、24小时，36小时的降压效果更为明显(P＜0.01)，而珍菊降压缓释剂高剂量组在给药后1小时、2小时、4小时、6小时、8小时、12小时、24小时、36小时、48小时的降压效果更为明显(P＜0.01)(见图4、5)，由此可见珍菊降压缓释剂相对珍菊降压片来说能够推迟血压出峰的时间，而且能够在较长的一段时间内维持降压效果(见表5)。

结论：珍菊降压缓释剂降压作用维持时间较珍菊降压片更长，而且能够在较长的一段时间内维持平稳的降压效果。

Claims (8)

1.一种珍菊降压缓释制剂，其包括含有西药成分氢氯噻嗪、盐酸可乐定及中药成分野菊花提取物、珍珠层粉、槐米提取物的含药缓释微丸丸芯，以及药学上可接受的载体，其中所述的野菊花提取物为野菊花浸膏，槐米提取物为芦丁；该含药缓释微丸丸芯包括占丸芯总重量为30-60％的珍珠层粉缓释微丸，10-40％的野菊花-氢氯噻嗪-可乐定缓释微丸和10-40％的野菊花-槐米提取物缓释微丸。

2.如权利要求1所述的珍菊降压缓释制剂，其特征在于该珍珠层粉缓释微丸包括下列组分：

空白丸芯   0-50％

珍珠层粉   40-95％

粘合剂     1-5％

致孔剂     0-5％

抗粘剂     0-5％

包衣剂     1-5％

增塑剂     0-5％，

其中，所述百分比为各组分占珍珠层粉缓释微丸总重量的百分比。

3.如权利要求1所述的珍菊降压缓释制剂，其特征在于该野菊花-氢氯噻嗪-可乐定缓释微丸包括下列组分：

野菊花微丸   80-90％

盐酸可乐定   0.02-0.05％

氢氯噻嗪     4-8％

粘合剂       1-5％

致孔剂       0-5％

抗粘剂       0-5％

包衣剂       1-5％

增塑剂    0-5％，

其中，所述百分比为各组分占野菊花-氢氯噻嗪-可乐定缓释微丸总重量的百分比。

4.如权利要求1所述的珍菊降压缓释制剂，其特征在于该野菊花-槐米提取物缓释微丸包括下列组分：

野菊花微丸    50-70％

槐米提取物    20-40％

粘合剂        1-5％

致孔剂        0-5％

抗粘剂        0-5％

包衣剂        1-5％

增塑剂        0-5％，

其中，所述百分比为各组分占野菊花-槐米提取物缓释微丸总重量的百分比。

5.如权利要求3或4所述的珍菊降压缓释制剂，其特征在于该野菊花微丸包括下列组分：

空白丸芯        0-50％

野菊花浸膏      40-90％

粘合剂          1-5％

致孔剂          0-5％

抗粘剂          0-5％，

其中，所述百分比为各组分占野菊花微丸总重量的百分比。

6.如权利要求5所述的珍菊降压缓释制剂，其特征在于所述粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、丙烯酸树脂、乙基纤维素及虫胶等；所述致孔剂选自聚乙烯吡咯烷酮及微晶纤维素；所述抗粘剂选自二氧化硅、微粉硅胶或硬脂酸镁。

7.如权利要求2～4任一项所述的珍菊降压缓释制剂，其特征在于所述的粘合剂选自虫胶、羟丙基甲基纤维素、丙烯酸树脂、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠和聚乙烯醇；所述致孔剂选自聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、聚二乙醇及乳糖；所述包衣剂选自虫胶、丙烯酸树脂、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素及其分散体；所述抗粘剂选自滑石粉、二氧化硅及硬脂酸镁；所述增塑剂选自甘油、聚乙二醇、甘油三醋酸酯及邻苯二甲酸酯。

8.如权利要求1所述的珍菊降压缓释制剂，其特征在于该珍菊降压缓释制剂为胶囊、片剂或颗粒剂。

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