CN107595795A - 一种琥珀酸美托洛尔缓释片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于药物制剂技术领域，涉及一种琥珀酸美托洛尔缓释片及其制备方法。该缓释片包括片剂薄膜包衣用包衣材料和由其包衣的片芯，片芯包括微丸和辅料，微丸从内至外依次包括空白丸芯、载药包衣层、缓释包衣层和保护包衣层，载药包衣层包括琥珀酸美托洛尔和载药微丸包衣用粘合剂，缓释包衣层包括缓释微丸包衣用包衣材料、致孔剂、增塑剂和抗粘剂，保护包衣层包括保护微丸包衣用包衣材料和保护微丸包衣用粘合剂，辅料包括填充剂、崩解剂和润滑剂。该缓释片由于在缓释层之外又包裹了保护层，解决了微丸在压片过程中易出现的因缓释层遭到破坏而导致的缓释能力下降以及因流动性过剩而导致的含量均匀度不合格等问题。

Description

一种琥珀酸美托洛尔缓释片及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，涉及一种琥珀酸美托洛尔缓释片，以及该琥珀酸美托洛尔缓释片的制备方法。

背景技术

美托洛尔是一种用于治疗高血压、冠心病、慢性心力衰竭和心律失常的常用药物，其能够对心脏β₁受体以及外周血管和支气管β₂受体产生作用，对β₁受体的阻滞作用较强，对β₂受体的阻滞作用极弱，受体选择性较为显著，而这种选择性同时又与使用剂量密切相关。由于美托洛尔对心脏β₁受体产生作用所需剂量低于对外周血管和支气管β₂受体产生作用所需剂量，因此低剂量的美托洛尔可选择性地作用于心脏β₁受体。相比于同剂量的美托洛尔普通片剂，缓释片的血药浓度峰值明显较低，因而具有相对更高的β₁受体选择性，更加满足心血管系统的临床治疗需要。

国内广泛使用的选择性β₁受体阻滞剂酒石酸美托洛尔多为普通片剂，其清除半衰期为3～4h，吸收代谢速度快，有效作用时间短，每天需服药2次以上，服药次数过多导致患者用药依从性较差。为了克服上述缺点，市场上先后出现了多种酒石酸美托洛尔缓释制剂，虽然这些制剂在服用后的血药浓度波动幅度较小，但仍有明显的峰谷现象，有效治疗浓度也不能维持24h。

随后，阿斯利康(AstraZeneca)制药有限公司推出了琥珀酸美托洛尔(英文名：Metoprolol Succinate，化学名：1-异丙基氨基-3-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-2-丙醇琥珀酸盐，CAS号：98418-47-4，分子式：(C₁₅H₂₅NO₃)₂·C₄H₆O₄，分子量：652.81，其结构式如下所示)的缓释片(商品名：倍他乐克)，规格有23.75mg、47.5mg、95mg和190mg等多种。由于琥珀酸美托洛尔在37℃水中的溶解度(270mg/ml)显著低于酒石酸美托洛尔(700mg/ml以上)，因此能够显著延缓溶解速度，达到缓慢而持久地释放美托洛尔的目的，倍他乐克缓释片仅需一天服用一次，大大提高了患者的用药依从性。

美国专利申请US4927640A公开了一种琥珀酸美托洛尔控释片及其制备方法。首先，将琥珀酸美托洛尔溶解在溶剂(例如，95％乙醇和二氯乙烷的混合溶剂)中得到的溶液喷洒在不溶性核芯(例如，二氧化硅核芯)上进行包衣，以制备载药微丸；其次，将聚合物材料(例如，乙基纤维素、羟丙甲基纤维素和乙酰柠檬酸三丁酯的混合材料)溶解在溶剂(例如，二氯甲烷和异丙醇的混合溶剂)中得到的溶液喷洒在载药微丸上进行包衣，以制备缓释微丸；然后，将缓释微丸与添加剂(例如，微晶纤维素、玉米淀粉、乳糖粉、聚维酮、纯净水和硬脂酸镁)一起压片；最后，将聚合物溶液(例如，羟丙甲基纤维素、聚乙二醇、二氧化钛色素、纯净水和华法林)喷洒在片芯上进行薄膜包衣，以制备最终的控释片。上述制备方法的操作步骤复杂，所需物料繁多(将近二十种成分)，并且涉及二氯甲烷等可疑致癌物的使用。另外，上述控释片还极易出现由于缓释层在压片过程中遭到破坏而导致的缓释能力下降以及由于流动性过剩而导致的含量均匀度不合格等问题。

中国专利申请CN102085195A公开了一种琥珀酸美托洛尔缓释片，通过将琥珀酸美托洛尔、羟丙甲基纤维素、卡波沫和填充剂混合，加入粘合剂后制成软材，经制粒、干燥、整粒后，加入润滑剂后直接压片而得。该申请中的缓释片未采用多单元微粒或微丸系统，而以羟丙甲基纤维素与卡波沫的混合物为缓释阻滞材料，虽然制备工艺得到简化，但是在释药规律的重现性和一致性方面要远远弱于多单元微粒或微丸系统，因为微粒或微丸系统的释药行为是组成一个剂量的各个小丸的释药行为的总和，个别小丸因制备工艺而引入的缺陷不至于对整片制剂的释药行为产生严重影响。

发明内容

发明要解决的问题

现有的琥珀酸美托洛尔缓释/控释片剂或者因未采用多单元微粒或微丸系统而削弱了释药规律的重现性(不同批次)和一致性(同一批次)，或者虽使用了多单元微粒或微丸系统但却存在制备方法复杂、所需物料繁多、使用可疑致癌物、主药含量均匀度差、缓释层在压片过程中易遭破坏等问题，因此本发明通过提供一种新的基于多单元微丸系统的琥珀酸美托洛尔缓释片来克服上述技术问题。

用于解决问题的方案

一方面，本发明提供了一种琥珀酸美托洛尔缓释片，其包括片剂薄膜包衣用包衣材料和由所述片剂薄膜包衣用包衣材料包衣的片芯，所述片芯包括微丸和辅料，所述微丸从内至外依次包括空白丸芯、载药包衣层、缓释包衣层和保护包衣层，所述载药包衣层包括琥珀酸美托洛尔和载药微丸包衣用粘合剂，所述缓释包衣层包括缓释微丸包衣用包衣材料、致孔剂、增塑剂和抗粘剂，所述保护包衣层包括保护微丸包衣用包衣材料和保护微丸包衣用粘合剂，所述辅料包括填充剂、崩解剂和润滑剂。

在一个具体方案中，上述琥珀酸美托洛尔缓释片包括以重量百分比计的下列组分：10％～25％的琥珀酸美托洛尔、1％～6％的空白丸芯、1％～2％的载药微丸包衣用粘合剂、2％～8％的缓释微丸包衣用包衣材料、0.1％～2％的致孔剂、0.5％～5％的增塑剂、0.1％～2％的抗粘剂、5％～20％的保护微丸包衣用包衣材料、1％～6％的保护微丸包衣用粘合剂、40％～80％的填充剂、1％～6％的崩解剂、0.1％～2％的润滑剂和2％～6％的片剂薄膜包衣用包衣材料。

在一个具体方案中，上述琥珀酸美托洛尔缓释片包括以重量百分比计的下列组分：15％～20％的琥珀酸美托洛尔、2％～4％的空白丸芯、0.5％～1.5％的载药微丸包衣用粘合剂、3％～6％的缓释微丸包衣用包衣材料、0.1％～1％的致孔剂、1.5％～3.5％的增塑剂、0.1％～1％的抗粘剂、8％～15％的保护微丸包衣用包衣材料、2％～4％的保护微丸包衣用粘合剂、50％～70％的填充剂、2％～4％的崩解剂、0.2％～1％的润滑剂和3％～5％的片剂薄膜包衣用包衣材料。

在上述琥珀酸美托洛尔缓释片中，所述空白丸芯选自蔗糖丸芯、淀粉丸芯、微晶纤维素丸芯、乳糖丸芯和二氧化硅丸芯中的至少任一种；所述载药微丸包衣用粘合剂选自纤维素衍生物类(包括甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素等)、淀粉、预胶化淀粉、聚维酮、明胶、聚乙二醇、聚乙烯醇和泊洛沙姆中的至少任一种；所述缓释微丸包衣用包衣材料选自醋酸纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂和硅酮弹性体中的至少任一种；所述致孔剂选自聚乙二醇、聚维酮、蔗糖、盐类和水溶性成膜材料(如羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素等)中的至少任一种；所述增塑剂选自苯二甲酸二甲酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、甘油三醋酸酯和蓖麻油中的至少任一种；所述抗粘剂选自二氧化硅、二氧化钛、滑石粉和硬脂酸镁中的至少任一种；所述保护微丸包衣用包衣材料选自聚乙二醇、聚维酮和羟丙基甲基纤维素中的至少任一种；所述保护微丸包衣用粘合剂选自纤维素衍生物类(包括甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素等)、淀粉、预胶化淀粉、聚维酮、明胶、聚乙二醇、聚乙烯醇和泊洛沙姆中的至少任一种；所述填充剂选自蔗糖、糊精、乳糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、微晶纤维素、硫酸钙和磷酸氢钙中的至少任一种；所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、淀粉、交联聚维酮和预胶化淀粉中的至少任一种；所述润滑剂选自滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸镁、硬酯酰基富马酸钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、聚乙二醇类、月桂醇硫酸镁和氢化蓖麻油中的至少任一种。

在上述琥珀酸美托洛尔缓释片中，所述空白丸芯为微晶纤维素丸芯；所述载药微丸包衣用粘合剂为羟丙基甲基纤维素；所述缓释微丸包衣用包衣材料为乙基纤维素；所述致孔剂为羟丙基甲基纤维素；所述增塑剂为柠檬酸三乙酯；所述抗粘剂为滑石粉；所述保护微丸包衣用包衣材料为聚乙二醇；所述保护微丸包衣用粘合剂为羟丙基甲基纤维素；所述填充剂为微晶纤维素；所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠；所述润滑剂为硬脂酸镁；所述片剂薄膜包衣用包衣材料为由羟丙基纤维素、二氧化钛、三乙酸甘油酯形成的包衣材料。

在上述琥珀酸美托洛尔缓释片中，所述空白丸芯为粒径为50～1000μm，优选50～500μm的微晶纤维素丸芯；所述抗粘剂为粒度为500～2000目，优选500～1500目的滑石粉。

另一方面，本发明提供了上述琥珀酸美托洛尔缓释片的制备方法，其包括：S1、利用琥珀酸美托洛尔、载药微丸包衣用粘合剂、纯化水和醇性溶剂制备载药微丸包衣液，将所述载药微丸包衣液包衣在空白丸芯表面，得到载药微丸；S2、利用缓释微丸包衣用包衣材料、致孔剂、增塑剂、抗粘剂、纯化水和醇性溶剂制备缓释微丸包衣液，将所述缓释微丸包衣液包衣在S1中制得的载药微丸表面，得到缓释微丸；S3、利用保护微丸包衣用包衣材料、保护微丸包衣用粘合剂和纯化水制备保护微丸包衣液，将所述保护微丸包衣液包衣在S2中制得的缓释微丸表面，得到保护微丸；S4、利用S3中制得的微丸、填充剂、崩解剂和润滑剂进行压片，得到片芯；S5、利用片剂薄膜包衣用包衣材料和纯化水制备片剂薄膜包衣液，将所述片剂薄膜包衣液包衣在S4中制得的片芯表面，得到琥珀酸美托洛尔缓释片。

在上述制备方法中，S1步骤中所述纯化水与所述琥珀酸美托洛尔的重量比为2～4:1，所述醇性溶剂与所述琥珀酸美托洛尔的重量比为0.3～0.5:1；S2步骤中所述纯化水与所述缓释微丸包衣用包衣材料的重量比为2～4:1，所述醇性溶剂与所述缓释微丸包衣用包衣材料的重量比为8～12:1；S3步骤中所述纯化水与所述保护微丸包衣用包衣材料的重量比为4～8:1；S5步骤中所述纯化水与所述片剂薄膜包衣用包衣材料的重量比为5～10:1。

在上述制备方法中，所述醇性溶剂选自C1～C4醇(包括甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇和叔丁醇)中的至少任一种或其水溶液，优选乙醇或其水溶液。

发明的效果

本发明主要采用微丸包衣及压制成片的技术，通过形成多单元释药系统来获得具有稳定的释放速度的控释单元(实际上属于控释制剂的范畴)，并制备成能够达到或接近零级释放的琥珀酸美托洛尔缓释片。本发明的缓释片的制备工艺需先进行载药微丸的制备，再依次包缓释层和保护层，保护层的存在解决了微丸在压片过程中易出现的因缓释层遭到破坏而导致的缓释能力下降的问题；同时，保护层还能够赋予微丸适宜的流动性，不会因流动性过剩而导致压片后主药含量均一性不合格。

附图说明

图1为本发明实施例3的琥珀酸美托洛尔缓释片的释放度批间重现性曲线图。

图2为本发明实施例3的琥珀酸美托洛尔缓释片的释放度批内均一性曲线图。

图3为本发明实施例3的琥珀酸美托洛尔缓释片与倍他乐克控释片的稳定性曲线图。

具体实施方式

本发明提供了一种琥珀酸美托洛尔缓释片，其包括下列组分：琥珀酸美托洛尔、空白丸芯、载药微丸包衣用粘合剂、缓释微丸包衣用包衣材料、致孔剂、增塑剂、抗粘剂、保护微丸包衣用包衣材料、保护微丸包衣用粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂和片剂薄膜包衣用包衣材料，其中：由空白丸芯、琥珀酸美托洛尔和载药微丸包衣用粘合剂形成载药微丸，由载药微丸、缓释微丸包衣用包衣材料、致孔剂、增塑剂和抗粘剂形成缓释微丸，由缓释微丸、保护微丸包衣用包衣材料和保护微丸包衣用粘合剂形成保护微丸，由微丸、填充剂、崩解剂和润滑剂形成片芯，由片芯和片剂薄膜包衣用包衣材料形成最终的琥珀酸美托洛尔缓释片。

以重量百分比计，上述琥珀酸美托洛尔缓释片优选包括10％～25％的琥珀酸美托洛尔、1％～6％的空白丸芯、0.5％～2％的载药微丸包衣用粘合剂、2％～8％的缓释微丸包衣用包衣材料、0.1％～2％的致孔剂、0.5％～5％的增塑剂、0.1％～2％的抗粘剂、5％～20％的保护微丸包衣用包衣材料、1％～6％的保护微丸包衣用粘合剂、40％～80％的填充剂、1％～6％的崩解剂、0.1％～2％的润滑剂和2％～6％的片剂薄膜包衣用包衣材料，更优选包括15％～20％的琥珀酸美托洛尔、2％～4％的空白丸芯、1％～1.5％的载药微丸包衣用粘合剂、3％～6％的缓释微丸包衣用包衣材料、0.1％～1％的致孔剂、1.5％～3.5％的增塑剂、0.1％～1％的抗粘剂、8％～15％的保护微丸包衣用包衣材料、2％～4％的保护微丸包衣用粘合剂、50％～70％的填充剂、2％～4％的崩解剂、0.2％～1％的润滑剂和3％～5％的片剂薄膜包衣用包衣材料。

对于本发明所使用的空白丸芯、载药微丸包衣用粘合剂、缓释微丸包衣用包衣材料、致孔剂、增塑剂、抗粘剂、保护微丸包衣用包衣材料、保护微丸包衣用粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂和片剂薄膜包衣用包衣材料具体介绍如下。本发明中的空白丸芯可以是本领域常规使用的丸芯，例如蔗糖丸芯、淀粉丸芯、微晶纤维素丸芯、乳糖丸芯和二氧化硅丸芯等。本发明中的载药微丸包衣用粘合剂可以是本领域常规使用的此类粘合剂，例如纤维素衍生物类(包括甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素等)、淀粉、预胶化淀粉、聚维酮、明胶、聚乙二醇、聚乙烯醇和泊洛沙姆等。本发明中的缓释微丸包衣用包衣材料可以是本领域常规使用的此类水不溶性包衣材料，例如醋酸纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂和硅酮弹性体等。本发明中的致孔剂可以是本领域常规使用的此类水溶性致孔剂，例如聚乙二醇、聚维酮、蔗糖、盐类和水溶性成膜材料(如羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素等)。本发明中的增塑剂可以是本领域常规使用的此类增塑剂，例如邻苯二甲酸酯、间苯二甲酸酯、对苯二甲酸酯等苯二甲酸酯类物质，癸二酸二丁酯、丁二酸二乙酯等脂肪族二元羧酸酯类物质以及柠檬酸三甲酯、柠檬酸三乙酯等柠檬酸酯类物质及蓖麻油。本发明中的抗粘剂可以是本领域常规使用的此类抗粘剂，例如二氧化硅(微粉硅胶)、二氧化钛等中性氧化物，硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸钙等硬脂酸盐以及滑石粉等硅酸镁盐。本发明中的保护微丸包衣用包衣材料可以是本领域常规使用的此类水溶性包衣材料，例如聚乙二醇、聚丙二醇等聚醚类物质、聚维酮以及羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素等纤维素类物质。本发明中的保护微丸包衣用粘合剂可以是本领域常规使用的此类粘合剂，例如纤维素衍生物类(包括甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素等)、淀粉、预胶化淀粉、聚维酮、明胶、聚乙二醇、聚乙烯醇和泊洛沙姆等。本发明中的填充剂(又称稀释剂)可以是本领域常规使用的此类填充剂，例如蔗糖、淀粉、糖粉、糊精、乳糖、甘露醇、山梨醇、微晶纤维素、无机盐(例如硫酸钙、磷酸氢钙)等。本发明中的崩解剂可以是本领域常规使用的此类崩解剂，例如干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮和预胶化淀粉等。本发明中的润滑剂可以是本领域常规使用的此类润滑剂，例如二氧化硅(微粉硅胶)、二氧化钛等中性氧化物，硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸钙等硬脂酸盐及硬脂酸、聚乙二醇、氢化植物油(例如氢化蓖麻油)、液体石蜡、十二烷基硫酸钠、硬酯酰基富马酸钠、月桂醇硫酸镁以及滑石粉等。本发明中的片剂薄膜包衣用包衣材料可以是本领域常规使用的此类片剂包衣材料，例如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素等水溶性包衣材料，聚乙烯缩乙醛二乙胺基醋酸酯(AEA)、N,N-二正丁胺羟丙基醋酸纤维素(CABP)、二甲胺乙基丙烯酸酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物(Eudragit E系列)、羟丙基甲基纤维素/二氧化钛/三乙酸甘油酯共混物(Opadry系列)等胃溶型包衣材料。

优选地，在上述琥珀酸美托洛尔缓释片中，所述空白丸芯为淀粉丸芯或微晶纤维素丸芯，优选微晶纤维素丸芯，因为微晶纤维素丸芯不溶于大多数有机溶剂和水，适用于溶液层积上药法，并且微晶纤维素丸芯的表面光滑、硬度较高，是微丸包衣和压片的最好选择，优选粒径为50～1000μm，更优选粒径为50～500μm的微晶纤维素丸芯，因为较小的粒径和较窄的粒径分布有利于微丸包衣和压片。

优选地，在上述琥珀酸美托洛尔缓释片中，所述载药微丸包衣用粘合剂为羟乙基纤维素(HEC)或羟丙基甲基纤维素(HPMC)，优选羟丙基甲基纤维素，因为羟丙基甲基纤维素具有较好的分散能力，更加适合于喷雾包衣。

优选地，在上述琥珀酸美托洛尔缓释片中，所述缓释微丸包衣用包衣材料为醋酸纤维素(CA)或乙基纤维素(EC)，优选乙基纤维素，因为乙基纤维素为致密性较高的缓释材料，配合有机溶剂进行包衣的衣膜耐压性较好，更适合于微丸压片，更优选低粘度的乙基纤维素，因为低粘度的乙基纤维素往往需要更多的缓释聚合物包衣，从而能够获得具有一定厚度的缓释衣膜，更有利于压片。

优选地，在上述琥珀酸美托洛尔缓释片中，所述致孔剂为聚乙二醇(PEG)、聚维酮(PVP)、蔗糖或羟丙基甲基纤维素(HPMC)，优选羟丙基甲基纤维素，因为羟丙基甲基纤维素具有适宜的水溶性，将其作为致孔剂来配合高致密性且水不溶性的乙基纤维素，能够保证药物的合理释放。

优选地，在上述琥珀酸美托洛尔缓释片中，所述增塑剂为邻苯二甲酸二甲酯、癸二酸二丁酯或柠檬酸三乙酯，优选柠檬酸三乙酯，因为单用乙基纤维素所制得的衣膜物理性能较差，延展系数和抗压能力有限，压片过程中经常伴有衣膜的破裂而改变药物的释放行为，作为增塑剂的柠檬酸三乙酯的引入则可以有效解决压片过程中衣膜破裂的问题。

优选地，在上述琥珀酸美托洛尔缓释片中，所述抗粘剂为二氧化硅、二氧化钛或滑石粉，优选滑石粉，因为选用乙基纤维素作为缓释材料进行包衣时，微丸容易粘连，加入抗粘剂滑石粉后，粘连现象能够得以克服，优选粒度为500～2000目，更优选粒度为500～1500目滑石粉，因为如果滑石粉的粒径过大，其在包衣过程中容易发生沉降，导致喷枪堵塞；另外，粒径较小的滑石粉能够使衣膜更加密实完整。

优选地，在上述琥珀酸美托洛尔缓释片中，所述保护微丸包衣用包衣材料为聚乙二醇(PEG)、聚维酮(PVP)或羟丙基甲基纤维素(HPMC)，优选聚乙二醇，因为聚乙二醇具有非常强的弹性形变能力，压片过程中对缓释衣膜具有较好的保护作用，更优选弹性形变能力优异且常见易得的聚乙二醇。

优选地，在上述琥珀酸美托洛尔缓释片中，所述保护微丸包衣用粘合剂为羟乙基纤维素(HEC)或羟丙基甲基纤维素(HPMC)，优选羟丙基甲基纤维素，同样因为羟丙基甲基纤维素具有较好的分散能力，更加适合于喷雾包衣。

优选地，在上述琥珀酸美托洛尔缓释片中，所述填充剂为淀粉、糊精、乳糖或微晶纤维素(MCC)，优选微晶纤维素，因为微晶纤维素是微丸压片的理想填充剂，在压缩时起缓冲作用，可以避免微丸之间直接接触，在较小的压力下即可获得较大的硬度，从而避免压力对衣膜的破坏。

优选地，在上述琥珀酸美托洛尔缓释片中，所述崩解剂为羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)或交联羧甲基纤维素钠(CCMC-Na)，优选交联羧甲基纤维素钠，因为交联羧甲基纤维素钠的纤维特性能够产生强烈的毛细管作用，因而具备良好的吸水能力；同时，交联羧甲基纤维素钠的交联化学结构能够形成一种不溶于水的亲水性、高吸水性物质，具有良好的快速膨胀特性。与其他崩解剂相比，这种双重功能使得交联羧甲基纤维素钠在使用时具有超级崩解功能。

优选地，在上述琥珀酸美托洛尔缓释片中，所述润滑剂为滑石粉、微粉硅胶或硬脂酸镁，优选硬脂酸镁，因为硬脂酸镁易于与待压片药物颗粒混匀，能够减少颗粒与冲模之间的摩擦力，压片后片面光洁美观。

优选地，在上述琥珀酸美托洛尔缓释片中，所述片剂薄膜包衣用包衣材料为由羟丙基甲基纤维素、二氧化钛、三乙酸甘油酯形成的共混物系列薄膜包衣预混剂)，因为在微丸压片时，聚合物包裹的颗粒会在压片过程中发生形变，导致片面外观不理想，需要进行薄膜包衣，而欧巴代的遮盖力较强，能够使最终得到的片剂外观均匀、美观，优选胃溶型欧巴代薄膜包衣预混剂，因为这样可以使主药在胃部就开始释放并在胃肠道全程中稳定吸收。

本发明还提供了一种琥珀酸美托洛尔缓释片的制备方法，其包括下列步骤：S1、利用琥珀酸美托洛尔、载药微丸包衣用粘合剂、纯化水和醇性溶剂制备载药微丸包衣液，将所述载药微丸包衣液包衣在空白丸芯表面，得到载药微丸；S2、利用缓释微丸包衣用包衣材料、致孔剂、增塑剂、抗粘剂、纯化水和醇性溶剂制备缓释微丸包衣液，将所述缓释微丸包衣液包衣在S1中制得的载药微丸表面，得到缓释微丸；S3、利用保护微丸包衣用包衣材料、保护微丸包衣用粘合剂和纯化水制备保护微丸包衣液，将所述保护微丸包衣液包衣在S2中制得的缓释微丸表面，得到保护微丸；S4、利用S3中制得的微丸、填充剂、崩解剂和润滑剂进行压片，得到片芯；和S5、利用片剂薄膜包衣用包衣材料和纯化水制备片剂薄膜包衣液，将所述片剂薄膜包衣液包衣在S4中制得的片芯表面，得到琥珀酸美托洛尔缓释片。

需要说明的是，在上述制备方法中，所述包衣可以通过本领域常规使用的任何方法进行，这些方法包括包衣锅滚制法、离心-流化法、挤条-抛圆法、溶液层积-流化床底喷法、旋流流化床喷涂法等。由于本发明的微丸包衣过程涉及多层反复包衣，选用溶液层积-流化床底喷法将更加便捷、实用，因此优选溶液层积-流化床底喷法。

优选地，在上述制备方法中，所述S1步骤的具体过程如下：在搅拌条件下，向纯化水中依次加入处方量的载药微丸包衣用粘合剂、处方量的琥珀酸美托洛尔和醇性溶剂，搅拌均匀后得到载药微丸包衣液；将处方量的空白丸芯置于底喷式流化床包衣机中，通过液相层积法将所述载药微丸包衣液包衣在所述空白丸芯表面，得到载药微丸。

更优选地，在上述S1步骤中，所述纯化水用于溶解所述载药微丸包衣用粘合剂，并且所述纯化水与所述琥珀酸美托洛尔的重量比为2～4:1；所述醇性溶剂和所述纯化水组成的混合溶剂用于溶解所述琥珀酸美托洛尔，并且所述醇性溶剂与所述琥珀酸美托洛尔的重量比为0.3～0.5:1。

更优选地，在上述S1步骤中，所述包衣的生产工艺参数主要包括如下5个变量：进风量、进风温度、物料温度、雾化压力和喷液速率(以蠕动泵转速为指标)，这些变量共同影响微丸的质量。经过工艺优化，最终确定各项变量如下：进风量为300～500m³/h，进风温度为40～70℃，物料温度为25～45℃，雾化压力为3.0～5.0bar，蠕动泵转速为40～80rpm。

优选地，在上述制备方法中，所述S2步骤的具体过程如下：在搅拌条件下，向纯化水中依次加入处方量的致孔剂、处方量的缓释微丸包衣用包衣材料、醇性溶剂、处方量的增塑剂和处方量的抗粘剂，搅拌均匀后得到缓释微丸包衣液；将处方量的载药微丸置于底喷式流化床包衣机中，通过液相层积法将所述缓释微丸包衣液包衣在所述载药微丸表面，得到缓释微丸。

更优选地，在上述S2步骤中，所述纯化水用于溶解致孔剂并分散缓释微丸包衣用包衣材料，并且所述纯化水与所述缓释微丸包衣用包衣材料的重量比为2～4:1；所述醇性溶剂与所述纯化水的混合溶剂用于溶解所述缓释微丸包衣用包衣材料和所述增塑剂并分散所述抗粘剂，并且所述醇性溶剂与所述缓释微丸包衣用包衣材料的重量比为8～12:1。

更优选地，在上述S2步骤中，所述包衣的生产工艺参数同样主要包括如下5个变量：进风量、进风温度、物料温度、雾化压力和喷液速率(以蠕动泵转速为指标)，这些变量共同影响微丸的质量。经过工艺优化，最终确定各项变量如下：进风量为300～500m³/h，进风温度为40～70℃，物料温度为25～45℃，雾化压力为3.0～5.0bar，蠕动泵转速为40～80rpm。

优选地，在上述制备方法中，所述S3步骤的具体过程如下：在搅拌条件下，向纯化水中依次加入处方量的保护微丸包衣用包衣材料和处方量的保护微丸包衣用粘合剂，搅拌均匀后得到保护微丸包衣液；将处方量的缓释微丸置于底喷式流化床包衣机中，通过液相层积法将所述保护微丸包衣液包衣在所述缓释微丸表面，得到保护微丸。

更优选地，在上述S3步骤中，所述纯化水用于溶解所述保护微丸包衣用包衣材料和所述保护微丸包衣用粘合剂，并且所述纯化水与所述保护微丸包衣用包衣材料的重量比为4～8:1。

更优选地，在上述S3步骤中，所述包衣的生产工艺参数同样主要包括如下5个变量：进风量、进风温度、物料温度、雾化压力和喷液速率(以蠕动泵转速为指标)，这些变量共同影响微丸的质量。经过工艺优化，最终确定各项变量如下：进风量为300～500m³/h，进风温度为40～70℃，物料温度为25～45℃，雾化压力为3.0～5.0bar，蠕动泵转速为40～80rpm。

优选地，在上述制备方法中，所述S4步骤的具体过程如下：将处方量的保护微丸、处方量的填充剂、处方量的崩解剂和处方量的润滑剂置于终混机中混合，然后置于压片机中压片，得到片芯。

更优选地，在上述S4步骤中，所述混合的生产工艺参数主要包括如下2个变量：混合速度(以终混机的转速为指标)和混合时间，这些变量共同影响片剂的质量。经过工艺优化，最终确定各项变量如下：终混机的转速为8～12rpm，混合时间为15～25min。

优选地，在上述制备方法中，所述S5步骤的具体过程如下：在搅拌条件下，向纯化水中加入处方量的片剂薄膜包衣用包衣材料，搅拌均匀后得到片剂薄膜包衣液；将处方量的片芯置于高效包衣机中，通过液相层积法将所述片剂薄膜包衣液包衣在所述片芯表面，得到琥珀酸美托洛尔缓释片。

更优选地，在上述S5步骤中，所述纯化水用于溶解所述片剂薄膜包衣用包衣材料，并且所述纯化水与所述片剂薄膜包衣用包衣材料的重量比为5～10:1。

更优选地，在上述S5步骤中，所述包衣的生产工艺参数主要包括如下4个变量：进风温度、物料温度、包衣锅转速和包衣增重，这些变量共同影响片剂的质量。经过工艺优化，最终确定各项变量如下：进风温度为40～70℃，物料温度为25～45℃，包衣锅转速为6～10rpm，包衣增重为3％～5％。

优选地，上述制备方法并未使用二氯甲烷等具有可疑致癌作用的有机溶剂，而用醇性溶剂加以替代，极大地提高了制备方法的安全性，保障了生产一线从业人员的职业健康。所述醇性溶剂可以为含有1～4个碳原子的醇(包括甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇、叔丁醇)或其水溶液，优选视神经毒性及中枢神经麻醉性均较低的乙醇或其水溶液，更优选乙醇体积百分比为95％的乙醇水溶液。

优选地，上述制备方法还包括包装步骤，其具体过程如下：通过泡罩包装机对琥珀酸美托洛尔缓释片进行铝塑板包装。

以下将结合附图和具体实施例来进一步阐述本发明的技术方案。应当理解的是，下列实施例仅用于解释和说明本发明，而并不用于限定本发明的保护范围。

本发明中使用的仪器和试剂均可通过常规商业手段获得，具体情况如表1和表2所示。

表1.制备实施例中的琥珀酸美托洛尔缓释片所需的仪器列表

类别	型号	生产厂家
			电子天平	PB5001-S/FACT	梅特勒-托利多；
电子天平	JA2103N	上海民桥精密科学仪器有限公司；
			电子台秤	TCS-30	广州顺德伦教电器设备厂；
电子台秤	TCS-60	广州顺德伦教电器设备厂；
			电子台秤	DS-690	上海寺冈电子有限公司；
片剂硬度仪	YD-20	天津天大天发科技有限公司；
			流化床包衣机	GPCG15	德国Glatt；
终混机	CMR400	德国Glatt；
			旋转式压片机	PG-40	北京国药龙立科技有限公司；
高效包衣机	BGB-75D	江苏小伦制药机械有限公司；
			泡罩包装机	DPH-260CS	浙江明天包装有限公司。

表2.制备实施例中的琥珀酸美托洛尔缓释片所需的试剂列表

本发明实施例中琥珀酸美托洛尔缓释片的制备工艺如下：

1、微丸包衣：

将载药微丸包衣用粘合剂和琥珀酸美托洛尔，溶解于醇水溶液(优选乙醇水溶液)中；空白丸芯置于格拉特流化床中，进行溶液层积上药，进风量为300～500m³/h、进风温度为40～70℃，雾化压力为3.0～5.0bar，蠕动泵转速为40～80rpm，物料温度控制在25～45℃，制备得到载药微丸；

将致孔剂、缓释微丸包衣用包衣材料、增塑剂和抗粘剂，溶解并分散于醇水溶液(优选乙醇水溶液)中；载药微丸置于格拉特流化床中，进行缓释包衣，进风量为300～500m³/h、进风温度为40～70℃，雾化压力为3.0～5.0bar，蠕动泵转速为40～80rpm，物料温度控制在25～45℃，制备得到缓释微丸；

将保护微丸包衣用包衣材料和保护微丸包衣用粘合剂，溶解于水(优选纯化水)中；缓释微丸置于格拉特流化床中，进行保护包衣，进风量为300～500m³/h、进风温度为40～70℃，雾化压力为3.0～5.0bar，蠕动泵转速为40～80rpm，物料温度控制在25～45℃，制备得到保护微丸。

2、微丸压片：

将微丸与填充剂、崩解剂和润滑剂混合均匀，以高速旋转压片机制备片芯，冲模为9号浅凹，硬度为4.0～6.0kg。

3、薄膜包衣：

将片芯置于高效包衣锅中，以欧巴代对其进行薄膜包衣，欧巴代固含量为10～15％，包衣增重为3～5％。

实施例1～实施例2：

处方：

释放度的测定方法采用USP40，按照溶出度测定法(中国药典2015年版)第二法装置，以1000ml磷酸盐缓冲液(pH＝6.8)为溶剂，转速为每分钟50转，依法操作，经1小时、4小时、8小时与20小时，取溶出液，用HPLC测定(下同)。

结果：

实施例3～实施例7：

处方：

结果：

释放度(％)	倍他乐克	实施例3	实施例4	实施例5	实施例6	实施例7
							1h	10	12	6	6	13	14
4h	28	35	35	23	33	34
							8h	55	61	62	44	65	63
20h	89	91	94	88	93	94
							溶出度相似因子f2	/	65	61	59	60	61

实施例8～实施例9：

处方：

结果：

释放度(％)	倍他乐克	实施例8	实施例9
				1h	10	12	13
4h	28	36	35
				8h	55	65	66
20h	89	93	89
				溶出度相似因子f2	/	58	58

实施例10：

处方：

成分	用量(mg)	比例(％)
			琥珀酸美托洛尔	47.5	16.7
微晶纤维素丸芯	10	3.5
			聚维酮	2	0.7
乙基纤维素(20cps)	15	5.3
			聚维酮	2	0.7
柠檬酸三乙酯	4.5	1.6
			硬脂酸镁	1	0.4
聚维酮	6	2.1
			聚乙二醇	35	12.3
微晶纤维素	145	50.9
			羧甲基淀粉钠	6	2.1
硬酯酰基富马酸钠	1	0.4
			欧巴代	10	3.5
总计	285	100.0

结果：

实施例11～实施例12：

中国发明专利CN1236761C公开了含有美托洛尔的微粒的制备方法，通过流化床制备含有美托洛尔的载药微丸，然后对其进行缓释包衣，并与填充剂和润滑剂混合后直接压片。现依该专利中记载的方法制备样品，并与本发明进行对比研究。

处方：

结果：

释放度(％)	倍他乐克	实施例3	实施例11	实施例12
					1h	10	12	15	20
4h	28	35	50	60
					8h	55	61	70	80
20h	89	91	89	90
					溶出度相似因子f2	/	65	43	34

由上述结果可知，由于保护层的引入，本发明的缓释片解决了微丸在压片过程中易出现的因缓释层遭到破坏而导致的缓释能力下降的问题。

按照实施例3中的配方，通过流化床制备含有美托洛尔的缓释微丸，分别对其进行保护层包衣和未包衣(对比例)，并与填充剂、崩解剂和润滑剂混合后直接压片。对含有保护层和未含有保护层所制备的样品进行释放度对比研究。

结果：

由上述结果可知，未含有保护层的缓释微丸不具有足够的柔韧性来承受压片压力，导致衣膜受损，缓释能力下降。而本发明选用的保护层材料为亲水性聚合物有聚乙二醇，该材料具有非常强的弹性形变能力，在压片过程中对缓释衣膜有较好的保护作用，可显著改善缓释衣膜的受损，从而确保本品释放曲线最大程度与原研一致。

对实施例3中缓释片的体外释放批间重现性(3批，分别为BN1-1、BN1-2和BN1-3)和批内均一性(BN1-1批内12份样品，分别为BN1-1-T1至BN1-1-T12)进行考察，其结果如图1和图2所示，结果显示：实施例3中琥珀酸美托洛尔缓释片的批间释放行为重现性及批内释放行为均一性均良好，表明本发明的处方工艺稳定、可控。

对实施例3中缓释片的稳定性进行考察，其结果如图3所示，结果显示：本发明的琥珀酸美托洛尔缓释片与对照品倍他乐克控释片在稳定性方面水平相当，在长期及加速试验过程中的主药含量变化均较小，并且本发明的琥珀酸美托洛尔缓释片在有关物质项下的检测结果还略优于对照品。

Claims (10)

1.一种琥珀酸美托洛尔缓释片，其包括片剂薄膜包衣用包衣材料和由所述片剂薄膜包衣用包衣材料包衣的片芯，所述片芯包括微丸和辅料，所述微丸从内至外依次包括空白丸芯、载药包衣层、缓释包衣层和保护包衣层，所述载药包衣层包括琥珀酸美托洛尔和载药微丸包衣用粘合剂，所述缓释包衣层包括缓释微丸包衣用包衣材料、致孔剂、增塑剂和抗粘剂，所述保护包衣层包括保护微丸包衣用包衣材料和保护微丸包衣用粘合剂，所述辅料包括填充剂、崩解剂和润滑剂。

2.根据权利要求1所述的琥珀酸美托洛尔缓释片，其特征在于：

所述琥珀酸美托洛尔缓释片包括以重量百分比计的下列组分：10％～25％的琥珀酸美托洛尔、1％～6％的空白丸芯、1％～2％的载药微丸包衣用粘合剂、2％～8％的缓释微丸包衣用包衣材料、0.1％～2％的致孔剂、0.5％～5％的增塑剂、0.1％～2％的抗粘剂、5％～20％的保护微丸包衣用包衣材料、1％～6％的保护微丸包衣用粘合剂、40％～80％的填充剂、1％～6％的崩解剂、0.1％～2％的润滑剂和2％～6％的片剂薄膜包衣用包衣材料。

3.根据权利要求1所述的琥珀酸美托洛尔缓释片，其特征在于：

所述琥珀酸美托洛尔缓释片包括以重量百分比计的下列组分：15％～20％的琥珀酸美托洛尔、2％～4％的空白丸芯、0.5％～1.5％的载药微丸包衣用粘合剂、3％～6％的缓释微丸包衣用包衣材料、0.1％～1％的致孔剂、1.5％～3.5％的增塑剂、0.1％～1％的抗粘剂、8％～15％的保护微丸包衣用包衣材料、2％～4％的保护微丸包衣用粘合剂、50％～70％的填充剂、2％～4％的崩解剂、0.2％～1％的润滑剂和3％～5％的片剂薄膜包衣用包衣材料。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的琥珀酸美托洛尔缓释片，其特征在于：

所述空白丸芯选自蔗糖丸芯、淀粉丸芯、微晶纤维素丸芯、乳糖丸芯和二氧化硅丸芯中的至少任一种；

所述载药微丸包衣用粘合剂选自纤维素衍生物类、淀粉、预胶化淀粉、聚维酮、明胶、聚乙二醇、聚乙烯醇和泊洛沙姆中的至少任一种；

所述缓释微丸包衣用包衣材料选自醋酸纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂和硅酮弹性体中的至少任一种；

所述致孔剂选自聚乙二醇、聚维酮、蔗糖、盐类和水溶性成膜材料中的至少任一种；

所述增塑剂选自苯二甲酸二甲酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、甘油三醋酸酯和蓖麻油中的至少任一种；

所述抗粘剂选自二氧化硅、二氧化钛、滑石粉和硬脂酸镁中的至少任一种；

所述保护微丸包衣用包衣材料选自聚乙二醇、聚维酮和羟丙基甲基纤维素中的至少任一种；

所述保护微丸包衣用粘合剂选自纤维素衍生物类、淀粉、预胶化淀粉、聚维酮、明胶、聚乙二醇、聚乙烯醇和泊洛沙姆中的至少任一种；

所述填充剂选自蔗糖、糊精、乳糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、微晶纤维素、硫酸钙和磷酸氢钙中的至少任一种；

所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、淀粉、交联聚维酮和预胶化淀粉中的至少任一种；

所述润滑剂选自滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸镁、硬酯酰基富马酸钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、聚乙二醇类、月桂醇硫酸镁和氢化蓖麻油中的至少任一种。

5.根据权利要求1至3中任一项所述的琥珀酸美托洛尔缓释片，其特征在于：

所述空白丸芯为微晶纤维素丸芯；

所述载药微丸包衣用粘合剂为羟丙基甲基纤维素；

所述缓释微丸包衣用包衣材料为乙基纤维素；

所述致孔剂为羟丙基甲基纤维素；

所述增塑剂为柠檬酸三乙酯；

所述抗粘剂为滑石粉；

所述保护微丸包衣用包衣材料为聚乙二醇；

所述保护微丸包衣用粘合剂为羟丙基甲基纤维素；

所述填充剂为微晶纤维素；

所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠；

所述润滑剂为硬脂酸镁；

所述片剂薄膜包衣用包衣材料为由羟丙基纤维素、二氧化钛、三乙酸甘油酯形成的包衣材料。

6.根据权利要求1至3中任一项所述的琥珀酸美托洛尔缓释片，其特征在于：

所述空白丸芯为粒径为50～1000μm，优选50～500μm的微晶纤维素丸芯；

所述抗粘剂为粒度为500～2000目，优选500～1500目的滑石粉。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的琥珀酸美托洛尔缓释片的制备方法，其包括：

S1、利用琥珀酸美托洛尔、载药微丸包衣用粘合剂、纯化水和醇性溶剂制备载药微丸包衣液，将所述载药微丸包衣液包衣在空白丸芯表面，得到载药微丸；

S2、利用缓释微丸包衣用包衣材料、致孔剂、增塑剂、抗粘剂、纯化水和醇性溶剂制备缓释微丸包衣液，将所述缓释微丸包衣液包衣在S1中制得的载药微丸表面，得到缓释微丸；

S3、利用保护微丸包衣用包衣材料、保护微丸包衣用粘合剂和纯化水制备保护微丸包衣液，将所述保护微丸包衣液包衣在S2中制得的缓释微丸表面，得到保护微丸；

S4、利用S3中制得的微丸、填充剂、崩解剂和润滑剂进行压片，得到片芯；

S5、利用片剂薄膜包衣用包衣材料和纯化水制备片剂薄膜包衣液，将所述片剂薄膜包衣液包衣在S4中制得的片芯表面，得到琥珀酸美托洛尔缓释片。

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：

在S1步骤中，所述纯化水与所述琥珀酸美托洛尔的重量比为2～4:1，所述醇性溶剂与所述琥珀酸美托洛尔的重量比为0.3～0.5:1；

在S2步骤中，所述纯化水与所述缓释微丸包衣用包衣材料的重量比为2～4:1，所述醇性溶剂与所述缓释微丸包衣用包衣材料的重量比为8～12:1；

在S3步骤中，所述纯化水与所述保护微丸包衣用包衣材料的重量比为4～8:1；

在S5步骤中，所述纯化水与所述片剂薄膜包衣用包衣材料的重量比为5～10:1。

9.根据权利要求7或8所述的制备方法，其特征在于：

所述醇性溶剂选自C1～C4醇中的至少任一种或其水溶液。

10.根据权利要求7或8所述的制备方法，其特征在于：

所述醇性溶剂为乙醇或其水溶液。