CN110585154A - 一种琥珀酸美托洛尔微丸压片的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种琥珀酸美托洛尔微丸压片的方法，包括空白丸芯上药，缓释层包衣、加入外加辅料后混合和压片，所述空白丸芯由主料、黏合剂和溶剂组成，所述主料、黏合剂和溶剂的占总质量的百分比分别为：60％‑90％、10％‑30％、2％‑15％，所述主料由微晶纤维素和二氧化硅组成；空白丸芯制备方法采用离心造粒方法制备，得到的空白丸芯，圆整度、脆碎度优，可用于缓释微丸的制备和压片，压片前后微丸及缓释膜破损率低，压片前后释放行为无明显改变，符合微丸压片的技术要求，同时在压片环节加入微晶纤维素101、微晶纤维素200和羟丙纤维素，避免了压片环节的微丸和空白基质的分层，同时克服了微丸压片环节容易出现的脆碎度问题。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂制备领域，特别涉及一种琥珀酸美托洛尔微丸压片的方法。
背景技术
微丸型片剂研制中，微丸压片是一个具有挑战性的工艺难题。理想的缓、控释包衣微丸片剂口服之后要求能够在胃肠液中快速崩解为独立的微丸，且微丸释药特性没有或者很少受到压片工艺过程的影响而能够仍然保持其缓、控释的特征。微丸可以变形，但不应该破裂。影响微丸压片后释药特性的因素主要有以下方面：衣膜材料、衣膜中增塑剂用量、丸芯材料及其孔隙率和粒径、压片用辅料、辅料种类和辅料比例。目前现有技术中通用的方法为在包衣材料，压片处方等方面进行研究，这种研究往往适用性较窄，只能适用于相应的品种；
一般来说，为了减少微丸在压片过程中的破碎，目前的技术人员常用的方法是：提高微丸包衣膜中增塑剂的用量，应用小粒径的空白起始丸芯，调节压片辅料间的比例。衣膜材料方面，膜控型微丸包衣膜常用的材料(聚合物种类)主要是纤维素类和丙烯酸树脂类两大类，其中用于缓控释包衣的纤维素类主要是乙基纤维素，用于肠溶或者缓控释包衣的丙烯酸树脂类主要有Eudragit和Kollicoat。相对于丙烯酸树脂类，乙基纤维素脆性较大，加入增塑剂来调节韧性效果不明显，一般不推荐用作压片微丸的膜材料，膜控微丸的丸芯属性是微丸压片的关键变量，理想的丸芯应具备良好的弹性，能够满足压片时的形变要求，且压片后其弹性复原对包衣膜的影响小，保证衣膜的完整性。因此，需要对丸芯材料、粒径和孔隙率等进行控制，目前市售的空白丸芯有MCC(微晶纤维素)，糖丸，淀粉丸等，这些丸芯均存在受压时主要表现为微丸的永久性形变而非碎裂；同时对于微丸压片，常规的做法通过湿法制粒手段制备得到外加基质后和微丸混匀压片，额外增加了工序和成本，为此，本发明提出一种琥珀酸美托洛尔缓释片的制备方法。
发明内容
为了解决现有技术存在的问题，本发明提供一种空白丸芯制备方法采用离心造粒方法制备，得到的空白丸芯，圆整度、脆碎度优，可用于缓释微丸的制备和压片。本发明同时提供一种琥珀酸美托洛尔缓释片的压片方法，采用本发明空白丸芯进行缓释微丸制备后进行压片，压片前后微丸及缓释膜破损率低，压片前后释放行为无明显改变，符合微丸压片的技术要求；同时能够避免过多增加外加辅料或通过额外加入较厚的隔离层来克服微丸压片缺陷，工艺简单，减少了生产的环节，提高了生产的效率。制备步骤包括空白丸芯上药，缓释层包衣、加入外加辅料后混合、压片环节。所述空白丸芯的组成：主料，黏合剂，溶剂；所述主料、黏合剂和溶剂的占总质量的百分比分别为：60％-90％、10％-30％、2％-15％；主料由微晶纤维素和二氧化硅组成；所述的空白丸芯制备方法采用离心造粒方法制备，得到的空白丸芯，圆整度、脆碎度优，可用于缓释微丸的制备和压片，压片前后微丸及缓释膜破损率低，压片前后释放行为无明显改变，符合微丸压片的技术要求；同时能够避免过多增加外加辅料或通过额外加入较厚的隔离层来克服微丸压片缺陷，工艺简单，减少了生产的环节，提高了生产的效率。同时在压片环节加入微晶纤维素101、微晶纤维素200和羟丙纤维素直接混合，节省了工序，避免了压片环节的缓释微丸和空白基质的分离，同时克服了微丸压片环节容易出现的脆碎度问题。
本发明同时提供一种微丸的压片方法，具体方法为将本发明制备的微晶纤维素-二氧化硅空白丸芯通过缓释包衣制备得到缓释微丸，将制备的缓释微丸外加辅料进行压片。
为了实现上述目的，本发明是通过如下的技术方案来实现：采用的空白丸芯的配方如下：主料、黏合剂、溶剂，所述主料、黏合剂和溶剂的占总质量的百分比分别为：60％-90％、10％-30％、2％-15％；主料包括微晶纤维素(MCC)和二氧化硅。所述的微晶纤维素：二氧化硅的比例为9:1-1:9，更优选为3:7-7:3。
空白丸芯的制备方法为离心造粒法制备，具体包括：将所述的主料加入到旋转造粒机内，调整主机的旋转速度为100-300r/min，将配置好的黏合剂与溶剂混合加入到贮藏罐中，旋转喷液的速度为：5-20r/min，喷枪压力应在0.5-1.5MPa；在机内造粒后出锅进行干燥。
黏合剂为蔗糖、羟丙纤维素、羟丙甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、丙烯酸树脂、明胶、天然胶中的一种或者多种的组合。
本发明的微丸压片方法，在压片环节加入微晶纤维素101、微晶纤维素200和羟丙纤维素。
本发明以琥珀酸美托洛尔缓释微丸压片为例，考察微晶纤维素-二氧化硅混合丸芯与市售的糖丸、微晶纤维素丸芯进行比较，考察压片前后微丸的溶出变化情况。包括：将制备得到缓释微丸大小为0.20-0.350的空白丸芯，在流化床中进行丸芯上药，缓释层包衣，在缓释微丸外加入辅料基质进行压片，考察压片前溶出变化。在压片环节加入微晶纤维素101、微晶纤维素200和羟丙纤维素，避免了压片环节的缓释微丸和空白基质的分离，同时克服了微丸压片环节容易出现的脆碎度问题。微晶纤维素101：微晶纤维素200的比例为3:1-1:3，更优选为1:2；所述的粘合剂型号优选为SL。
本发明的有益效果为：
1、本发明的采用不同比例的微晶纤维素-二氧化硅组成的空白丸芯，圆整度、脆碎度合适，压片前后破损率低，更能适用于微丸压片，适用于膜控材料为乙基纤维素的微丸压片，能够避免过多增加外加辅料或通过额外加入较厚的隔离层来克服微丸压片缺陷，工艺简单，同时减少了生产的环节，提高了生产的效率。
2、本发明采用的的空白丸芯堆密度小，能够减少微丸压片环节因为密度差异产生的分层现象，最终导致产品的含量均匀度不符合要求的问题。
3、本发明压片环节加入微晶纤维素101、微晶纤维素200和羟丙纤维素，避免了压片环节的缓释微丸和空白基质的分离，同时克服了微丸压片环节容易出现的脆碎度问题。
附图说明
图1为一种琥珀酸美托洛尔微丸压片的方法的流程图；
图2为空白丸芯为微晶纤维素(F)的缓释微丸压片前后释放度图；
图3为空白丸芯为微晶纤维素(G)的缓释微丸压片前后释放度图；
图4为空白丸芯为微晶纤维素(H)的缓释微丸压片前后释放度图；
图5为空白丸芯为糖丸(I)的缓释微丸压片前后释放度图；
图6为空白丸芯为糖丸(J)的缓释微丸压片前后释放度图；
图7为空白丸芯为糖丸(K)的缓释微丸压片前后释放度图；
图8为空白丸芯为微晶纤维素-二氧化硅3:7(A)的缓释微丸压片前后释放度图；
图9为空白丸芯为微晶纤维素-二氧化硅7:3(B)的缓释微丸压片前后释放度图；
图10为空白丸芯为微晶纤维素-二氧化硅1:9(C)的缓释微丸压片前后释放度图；
图11为空白丸芯为微晶纤维素-二氧化硅9:1(D)的缓释微丸压片前后释放度图；
图12为空白丸芯为微晶纤维素-二氧化硅5:5(E)的缓释微丸压片前后释放度图。
具体实施方式
为使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施方式，进一步阐述本发明，但具体实施例不作为对本发明的限制。
实施例1：空白丸芯的制备
表1空白丸芯A处方组成：
| 组成 | 比例％ |
| 微晶纤维素 | 30％ |
| 二氧化硅 | 70％ |
| 羟丙甲纤维素 | 10％ |
空白丸芯的制备步骤：
(1)配料、混合：按处方比例称取微晶纤维素、二氧化硅混合均匀；
(2)粘合剂配置：按处方比例称取羟丙甲纤维素，配成称5％浓度，搅拌均匀；
(3)制备：将混合均匀的空白丸芯置于离心造粒机中，开启设备，将步骤2得到的黏合剂在调整主机的旋转速度为100-300r/min，将配置好的黏合剂与溶剂混合加入到贮藏罐中，旋转喷液的速度为：5-20r/min，喷枪压力应在0.5-1.5MPa；
实施例2：空白丸芯的制备
表2空白丸芯B处方组成：
| 组成 | ％ |
| 微晶纤维素 | 70％ |
| 二氧化硅 | 30％ |
| 羟丙甲纤维素 | 10％ |
(1)配料、混合：按处方比例称去微晶纤维素、二氧化硅混合均匀；
(2)粘合剂配置：按处方比例称取羟丙甲纤维素，配成称5％浓度，搅拌均匀；
(3)制备：将混合均匀的空白丸芯置于离心造粒机中，开启设备，将步骤2得到的黏合剂在调整主机的旋转速度为100-300r/min，将配置好的黏合剂与溶剂混合加入到贮藏罐中，旋转喷液的速度为：5-20r/min，喷枪压力应在0.5-1.5MPa；
实施例3：空白丸芯C的制备
表3空白丸芯C处方组成：
| 组成 | ％ |
| 微晶纤维素 | 10％ |
| 二氧化硅 | 90％ |
| 羟丙甲纤维素 | 10％ |
(1)配料、混合：按处方比例称去微晶纤维素、二氧化硅混合均匀；
(2)粘合剂配置：按处方比例称取羟丙甲纤维素，配成称5％浓度，搅拌均匀；
(3)制备：将混合均匀的空白丸芯置于离心造粒机中，开启设备，将步骤2得到的黏合剂在调整主机的旋转速度为100-300r/min，将配置好的黏合剂与溶剂混合加入到贮藏罐中，旋转喷液的速度为：5-20r/min，喷枪压力应在0.5-1.5MPa；
实施例4：空白丸芯D的制备
表4空白丸芯D处方组成：
(1)配料、混合：按处方比例称去微晶纤维素、二氧化硅混合均匀；
(2)粘合剂配置：按处方比例称取羟丙甲纤维素，配成称5％浓度，搅拌均匀；
(3)制备：将混合均匀的空白丸芯置于离心造粒机中，开启设备，将步骤2得到的黏合剂在调整主机的旋转速度为100-300r/min，将配置好的黏合剂与溶剂混合加入到贮藏罐中，旋转喷液的速度为：5-20r/min，喷枪压力应在0.5-1.5MPa；
实施例5：空白丸芯E的制备
表5空白丸芯E处方组成：
| 组成 | ％ |
| 微晶纤维素 | 50％ |
| 二氧化硅 | 50％ |
| 羟丙甲纤维素 | 10％ |
(1)配料、混合：按处方比例称去微晶纤维素、二氧化硅混合均匀；
(2)粘合剂配置：按处方比例称取羟丙甲纤维素，配成称5％浓度，搅拌均匀；
(3)制备：将混合均匀的空白丸芯置于离心造粒机中，开启设备，将步骤2得到的黏合剂在调整主机的旋转速度为100-300r/min，将配置好的黏合剂与溶剂混合加入到贮藏罐中，旋转喷液的速度为：5-20r/min，喷枪压力应在0.5-1.5MPa；
实施例6：空白丸芯的脆碎度考察
方法1：取过80目筛网的空白丸芯(A、B、C、D、E)6.5g，按药典2015版第四部中片剂脆碎度检测方法进行考察，完毕将样品取出过80目筛网，称重，计算减失重量比，观察外观，结果见表6。
方法2：取过80目筛网的空白丸芯(A、B、C、D、E)100g，置于流化床(FLZB-0.5)中开启进风，使微丸成充分沸腾状态，时间为30min，完毕将样品取出过80目筛网，计算收率，观察外观，结果见表6；
表6空白丸芯的脆碎度考察
实施例7：一种微丸压片方法
表7微丸压片处方组成：
表8微丸压片采用的空白丸芯：
备注：A-D空白丸芯制备见实施例1-5；E、F、G为三种品牌的MCC微丸；H、I、J为三种品牌的糖丸。
E、F、G、H、I、J为对比实施例采用的空白丸芯。
微丸压片的制备步骤：
以空白丸芯为底物，进行以下几步操作生产出相应的缓释微丸；
①载药微丸：将API与部分辅料(如HPMC)配成水溶液对微丸上药包衣；工艺参数如见表9。
表9上药步骤的工艺参数
②缓释微丸：对载药微丸进行缓释微丸制作，缓释溶液为EC、HPMC和PEG6000的95％乙醇溶液，工艺参数如见表10。
表10：缓释包衣步骤的工艺参数
③微片：将缓释微丸按压片处方加入辅料，混合均匀，给压片机安装ф9mm圆形浅凹刻痕冲头，调节压力和硬度，硬度控制在40-60N，使脆碎度合格。
实施例8：不同微丸压片前后释放度的测定方法
释放度测定方法：
取本品，照溶出度与释放度测定法(中国药典2015年版四部通则0931第二法)，以pH6.8磷酸盐缓冲液500ml为释放介质，转速为每分钟50转，依法操作，经一定时间时，分别取溶液5ml滤过，并即时在操作容器中补充相同温度的释放介质5ml。照色谱条件(用辛烷基键合硅胶为充填剂；以磷酸盐缓冲液(取50ml 1mol/L磷酸二氢钠溶液和8ml 1mol/L磷酸溶液，用水稀释至1000ml，用1mol/L磷酸二氢钾溶液或1mol/L磷酸调节pH值至3.0)-乙腈(75∶25)为流动相；检测波长为280nm。理论塔板数按琥珀酸美托洛尔峰计不低于5000。)，精密量取续滤液40μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。另取琥珀酸美托洛尔对照品适量，精密称定，用释放介质制成每1ml约含50μg的对照品溶液。按外标法以峰面积计算每片在不同时间的释放量。参比制剂(SVBA)和不同空白丸芯制备得到的缓释微丸的释放度结果如下：
表11：空白丸芯为微品纤维素(F)的缓释微丸压片前后释放度
| 1 | 2 | 4 | 6 | 8 | 10 | 12 | 16 | 20 | |
| SVBA-片 | 16 | 23 | 36 | 48 | 58 | 69 | 78 | 92 | 100 |
| 缓释微丸 | 10 | 18 | 30 | 40 | 50 | 65 | 73 | 85 | 95 |
| 压片后 | 31 | 40 | 60 | 78 | 88 | 95 | 100 | 101 | 102 |
| 差值 | 21 | 22 | 30 | 38 | 38 | 30 | 27 | 16 | 7 |
表12：空白丸芯为微晶纤维素(G)的缓释微丸压片前后释放度
表13：空白丸芯为微晶纤维素(H)的缓释微丸压片前后释放度
表14：空白丸芯为糖丸(I)的缓释微丸压片前后释放度
表15：空白丸芯为糖丸(J)的缓释微丸压片前后释放度
表16：空白丸芯为糖丸(K)的缓释微丸压片前后释放度
表17：空白丸芯为微晶纤维素-二氧化硅3∶7(A)的缓释微丸压片前后释放度
表18：空白丸芯为微晶纤维素-二氧化硅7∶3(B)的缓释微丸压片前后释放度
表19：空白丸芯为微晶纤维素-二氧化硅1∶9(C)的缓释微丸压片前后释放度
表20：空白丸芯为微晶纤维素-二氧化硅9∶1(D)的缓释微丸压片前后释放度
表21：空白丸芯为微晶纤维素-二氧化硅5∶5(E)的缓释微丸压片前后释放度
结果可见空白丸芯为MCC(F、G、H)，制备得到的缓释微丸压片前后破损明显，压片后释放度变快；空白丸芯为糖丸(I、J、K)，制备得到的缓释微丸压片前后破损严重，压片后释放度变快；空白丸芯为微晶纤维素-二氧化硅(A、B、C、D、E)制备得到的缓释微丸，压片后只发生轻微破损，压片前后溶出无较大变化；在保护微丸压片前后结构，保护压片前后释放度方面，微晶纤维素：二氧化硅的比例为9∶1-1∶9，更优选为3∶7-7∶3。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点，对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。不应将权利要求中的任何附图标记视为限制所涉及的权利要求。
此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。
Claims (5)
1.一种琥珀酸美托洛尔微丸压片的方法，其特征在于，包括空白丸芯上药，缓释层包衣、加入外加辅料后混合和压片，所述空白丸芯由主料、黏合剂和溶剂组成，所述主料、黏合剂和溶剂的占总质量的百分比分别为：60％-90％、10％-30％、2％-15％，所述主料由微晶纤维素和二氧化硅组成。
2.根据权利要求1所述的一种琥珀酸美托洛尔微丸压片的方法，其特征在于：所述二氧化硅的比例为9:1-1:9，更优选为3:7-7:3。
3.根据权利要求1所述的一种琥珀酸美托洛尔微丸压片的方法，其特征在于：所述压片环节外加辅料为微晶纤维素101、微晶纤维素200和羟丙纤维素组成。
4.根据权利要求3所述的一种琥珀酸美托洛尔微丸压片的方法，其特征在于：所述微晶纤维素101：微晶纤维素200的比例为3:1-1:3，更优选为1:2。
5.根据权利要求1所述的一种琥珀酸美托洛尔微丸压片的方法，其特征在于：所述粘合剂型号优选为SL。
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