CN105193757A - 美托洛尔缓释组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物的缓释组合物，具体涉及美托洛尔缓释组合物及其制备方法，本发明还涉及含有美托洛尔缓释组合物和氢氯噻嗪药用组合物的联合产品。本发明的美托洛尔缓释组合物克服了现有技术中该类缓释组合物延迟释药的现象，具有更理想的药物释放曲线，还同时具有处方简单、易操作、质量稳定、可控性强、重现性好等优点，具有良好的应用前景。

Description

美托洛尔缓释组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物的缓释组合物，具体涉及美托洛尔缓释组合物及其制备方法，本发明还涉及含有美托洛尔缓释组合物和氢氯噻嗪的药用组合物的联合产品。
背景技术
心血管疾病是一类严重危害人类健康的疾病，近年来，随着人类生活水平的不断提高，在世界范围内，该类疾病的发病率和死亡率都呈明显上升态势。高血压是当今世界最常见的心血管疾病之一，它是一种长期慢性病，其可以引发全身细小动脉在初期发生痉挛而在后期发生动脉粥样硬化，进而引起心肌梗死、脑卒中及肾衰竭等重要器官的病损，严重威胁人类的健康和生命。高血压的患病率达10％左右，有的发达国家甚至达到20％，据统计，全球有高血压患者超过10亿人。我国现已成为高血压发病率较高的国家，近20年中发病率一直以较大的比例上升。今后，随着社会生活节奏的不断加快，体力劳动日益减少，饮食结构趋于高热高脂，高血压患者人数明显上升的趋势将会在很长时间内持续。
目前钙拮抗剂、β受体阻滞剂、ACE抑制剂、血管紧张素拮抗剂是国际降压药市场的四大主力药物。其中β受体阻滞剂是继钙拮抗剂如氨氯地平之后排名第二的畅销药物。琥珀酸美托洛尔(1-异丙氨基-3-[对-(2-甲氧乙基)苯氧基]-2-丙醇L(+)-琥珀酸盐)(式I)为第二代β-受体阻滞剂类抗高血压药物，对心脏具有高度选择性，具有降低血压、减慢心率、改善心肌缺血、改善心功能的作用，被广泛用于治疗高血压、冠心病、心律失常、慢性心功能不全。
氢氯噻嗪(6-氯-3,4-二氢-2H-1,2,4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1,1-二氧化物，式II)是一种利尿剂，噻嗪类影响肾小管的电解质再吸收机制，增加钠离子和氯离子的排泄，氢氯噻嗪的利尿作用间接减少了血浆容积，血浆肾素的活性随之增加，醛固酮系统的活性随之增加，Na+-K+交换增加，血清中的钾随之减少。噻嗪类利尿剂的降压机制尚不明确，一般认为主要是排钠的作用。可单独或与其他降压药联合应用，主要用于治疗原发性高血压。JNC7建议氢氯噻嗪作为降压治疗的基础用药，当有两种药物联合用药时，推荐利尿剂与ACEI或ARB或β受体阻断剂中的一种联合，联合用药时可降低氢氯噻嗪的剂量(医学研究与教育，2012,29(2):69-71)。
琥珀酸美托洛尔和氢氯噻嗪的复方制剂在抗高血压方面显示了协同作用。β受体阻断剂通过介导减少心排出量和抑制肾素的活性而使血压降低，当β受体阻断剂和噻嗪类的利尿剂联合用药时，对醛固酮系统活性的抑制作用减弱，所以他们的复方制剂在抗高血压作用方面表现出协同作用，而且利尿剂的同时使用，增加了β受体阻断剂对黑种人和低肾素型高血压病人的作用效果(JAmSocHypertens,2010,4(2):90–98)。
专利(公开号CN103142618A)公开了一种琥珀酸美托洛尔氢氯噻嗪缓释胶囊的制备方法，其中的美托洛尔缓释微丸采用微丸包衣技术，缓释包衣处方比较复杂，包衣处方不够合理。采用水不溶性的包衣材料制备缓释微丸时，其成膜性好，但是渗透性差，需要与其他水溶性的物质(下称致孔剂)联合使用，才能保证活性药物以理想的释药速率释放。但当致孔剂为传统的亲水性高分子辅料时，能造成药物释放初期的滞后相。当该类缓释制剂经口服遇到胃肠道消化液时，水分经控释薄膜由外渗透到膜内，溶解药物，药物逐步溶解并逐步升高渗透压力，当渗透压力升高至一定程度时，药物开始由膜内向膜外扩散，药物释放开始发生。因此，该类缓释制剂经口服后不能立即释放药物，需要经历一个“水份渗透、药物溶解、渗透压形成”的“滞后”相。该类缓释制剂的这种延迟释药现象的存在，可能会影响它的疗效(InternationalJournalofPharmaceutics,2011,411:43-48)。因此，本领域仍需要一种制备方法简便、释药理想的美托洛尔类药物缓释组合物。
发明内容
本发明的发明人通过付出大量创造性劳动，提供了一种释药理想且制备方法简单的美托洛尔缓释组合物，以及包含该缓释组合物和氢氯噻嗪药用组合物的联合产品，由此完成了本发明。
本发明第一方面涉及美托洛尔缓释组合物，其包含空白丸芯、活性成分层和缓释包衣层，其特征在于所述缓释包衣层中含有活性成分，其中所述活性成分选自美托洛尔游离碱、美托洛尔光学异构体或美托洛尔药学上可接受的盐。
在本发明中，其中所述的美托洛尔药学上可接受的盐选自美托洛尔琥珀酸盐、酒石酸盐、富马酸、山梨酸、月桂酸、盐酸盐。
根据本发明第一方面任一项的缓释组合物，其中所述缓释包衣层中的缓释材料可以为本领域公知的任何缓释材料，其包括但不限于纤维素类化合物(例如乙基纤维素)、EudragitNE30D、EudragitRS30D、EudragitRL30D或者它们的混合物，优选为不同粘度水平的乙基纤维素，最优选粘度范围在9mPa.s-22mPa.s的乙基纤维素，如型号为standard10premium乙基纤维素。
根据本发明第一方面任一项的缓释组合物，其中所述的活性成分层中含有或不含有粘合剂。
在本发明中，所述的粘合剂可以为本领域公知的任何粘合剂，其包括但不限于淀粉浆、糖浆、聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮，PVP，如PVPK30)、甲基纤维素(MC)、乙基纤维素(EC)、高取代的羟丙基纤维素(H-HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素钠、明胶、阿拉伯胶中的一种或两种以上的混合物。在不含粘合剂对空白丸芯进行载药时，载药时间短，载药量高，可以使药物提供恒定的释药速率。
根据本发明第一方面任一项的缓释组合物，其中所述缓释包衣层中含有一定比例的活性成分，所含有的活性成分与任选的其它具有致孔作用的物质(例如羟丙基纤维素)共同作为致孔剂，即该活性成分单独作为致孔剂，或者该活性成分与其它具有致孔作用的物质(例如羟丙基纤维素)共同作为致孔剂。
在本发明中，所述其它具有致孔作用的物质是指非活性成分的致孔剂，其包括但不限于聚乙二醇类、聚维酮、蔗糖、盐类、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、活性药物等或它们的混合物。在本发明的实施方案中，所述其它具有致孔作用的物质为羟丙基纤维素，优选粘度范围在75cpc-150cpc的羟丙基纤维素(HPC)，如型号为KlucelLF的羟丙基纤维素。
根据本发明第一方面任一项的缓释组合物，其中缓释包衣层中的缓释材料与致孔剂(即缓释层中单独作为致孔剂的活性成分，或，活性成分和其它致孔剂的联合)的重量比为1:0.1～1:0.4，例如为1:0.15～1:0.3，例如为1:0.25。
根据本发明第一方面任一项的缓释组合物，其中缓释包衣层中的活性成分与其它具有致孔作用的物质(例如羟丙基纤维素)的重量比为1:3～3:1，例如为1:2～2:1，例如为1:1。
根据本发明第一方面任一项的缓释组合物，其中缓释包衣增重为20％～60％，例如为30％～50％，例如为35％～45％。
根据本发明第一方面任一项的缓释组合物，其中活性成分层中的活性成分占缓释组合物总重量的40％～70％，例如45％～65％，例如50％～60％。
根据本发明第一方面任一项的缓释组合物，其中所述的空白丸芯的种类为本领域所公知，例如选自为蔗糖丸芯、淀粉丸芯、微晶纤维素丸芯、或二氧化硅丸芯等。所述空白丸芯可以从市售渠道购得，还可以采用挤出滚圆法、流化床法等本领域常规的方法制得。
根据本发明第一方面任一项的缓释组合物，其中所述的空白丸芯的粒径为200μm～900μm，例如为200μm～350μm。
在本发明中，所述活性成分层还可以进一步包含其他药学可接受辅料，例如可以是表面活性剂、崩解剂、芳香剂、甜味剂、抗粘剂、遮光剂等中的一种或多种。其中，所述的表面活性剂包括阴离子型表面活性剂、阳离子型表面活性剂、两性离子型表面活性剂及非离子表面活性剂，包括但不限于十二烷基硫酸钠、十六醇硫酸钠、十八醇硫酸钠、十二烷基苯磺酸钠、二辛基琥珀酸酯磺酸钠、二已基琥珀酸磺酸钠、卵磷脂、脱水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、氧乙烯氧丙烯聚合物、聚氧乙烯40单硬脂酸酯、聚氧乙烯50硬脂酸酯、环氧乙烷三嵌段共聚物、环氧丙烷三嵌段共聚物、去水山梨糖醇单棕榈酸酯(司盘-40)、脱水山梨醇单硬脂酸酯(司盘-60)、单硬脂酸甘油酯、聚氧乙烯硬脂酸酯等或它们的混合物；所述崩解剂包括但不限于微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素钠，交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、预胶化淀粉、海藻酸、淀粉、泡腾崩解剂等或它们的混合物；抗粘剂包括但不限于滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶，优选滑石粉；遮光剂包括但不限于二氧化钛等；芳香剂包括但不限于薄荷香精、柠檬香精、桔子香精、桉叶醇、丁香醇等；或甜味剂包括但不限于阿司巴甜、香兰素、山梨醇、甘露醇、人造香精等。
在本发明中，所述缓释包衣层还可以进一步包括增塑剂、抗粘剂、着色剂、遮光剂、芳香剂、甜味剂等中的一种或数种。其中，所述增塑剂包括但不限于甘油、丙二醇、聚乙二醇、三醋酸甘油酯、枸橼酸三乙酯、邻苯二甲酸酯和癸二酸二丁酯等或它们的混合物，优选三醋酸甘油酯；抗粘剂包括但不限于滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶等或它们的混合物，优选滑石粉；遮光剂包括但不限于二氧化钛等；着色剂包括但不限于铁黄、铁红、胭脂红、柠檬黄、日落黄、靛蓝等；芳香剂包括但不限于薄荷香精、柠檬香精、桔子香精、桉叶醇、丁香醇等；或甜味剂包括但不限于阿司巴甜、香兰素、山梨醇、甘露醇、人造香精等或它们的混合物。
在本发明中，所述的缓释组合物为缓释微丸。
在本发明中，单位制剂中美托洛尔的含量可以是1mg～500mg，优选5mg～300mg，更优选10mg～250mg，最优选20mg～200mg，最佳是23.75mg～190mg。在本发明的一个实施方式中，单位制剂中含有琥珀酸美托洛尔23.75mg，在另一个实施方式中，单位制剂中含有琥珀酸美托洛尔47.5mg，在又一个实施方式中，单位制剂中含有琥珀酸美托洛尔95mg。
本发明第二方面涉及本发明第一方面任一项的缓释组合物的制备方法，其包括以下步骤：
1)取活性成分及任选的其它活性成分层辅料，加入适量溶剂溶解，用所得药液对空白丸芯进行上药包衣，得到载药小丸；
2)将缓释包衣材料、活性成分以及任选的其它具有致孔作用的物质、以及缓释包衣层辅料溶解于溶剂中，用所得溶液对步骤1)的载药小丸进行缓释包衣。
根据本发明第二方面任一项的制备方法，其中所述溶剂选自水、乙醇、丙酮、丙二醇、氯仿或它们的混合物，所述混合物例如为水和乙醇的混合物。
在本发明的一个实施方案中，所述美托洛尔缓释组合物的制备工艺如下：
a.取缓释剂量的活性成分(美托洛尔游离碱、美托洛尔光学异构体或美托洛尔药学上可接受的盐)，用水溶解，配制成浓度为37.5％(w/v)的上药包衣溶液。取空白丸芯置于流化床一步制粒包衣锅中，将上述药液在搅拌状态下进行上药包衣，得载药丸芯。
b.将缓释包衣材料乙基纤维素溶于乙醇溶液，其浓度在5-12％(w/v)范围内，优选为8-10％(w/v)范围内，并加入相应剂量的美托洛尔，在搅拌状态下加热溶解，搅匀，过100目筛，将其雾化喷入流化床底喷包衣锅中的载有美托洛尔活性药物层的载药丸芯上进行缓释包衣，即得到美托洛尔缓释组合物。
在流化床内上药包衣以及缓释包衣的工艺参数可以根据实际情况进行调整，优选的工艺参数为：
上药包衣-进风温度为60～70℃(使锅内温度保持在50±2℃)；进风压力为0.3～0.5bar；雾化压力为1.0～2.0bar；喷液速率为5～15g/min。
缓释包衣-进风温度为40～45℃(使锅内温度保持在30～35℃)；进风压力为0.3～0.5bar；雾化压力为1.0～2.0bar；喷液速率为3－12g/min。
本发明第三方面涉及药物组合物，其含有本发明第一方面任一项的缓释组合物，以及任选的药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明第四方面涉及联合产品，其含有本发明第一方面任一项的缓释组合物和氢氯噻嗪药用组合物。
根据本发明第四方面任一项的联合产品，其中所述的美托洛尔缓释组合物和氢氯噻嗪药用组合物可以装胶囊制成胶囊剂，或者压片制成片剂。
在本发明的实施方案中，所述的氢氯噻嗪药用组合物包含活性药物氢氯噻嗪、填充剂和/或粘合剂，并且还可以进一步包含其他药学可接受辅料，例如可以是表面活性剂、崩解剂、芳香剂、甜味剂、抗粘剂、遮光剂、增塑剂等。
本发明还涉及本发明第一方面任一项的缓释组合物或者第三方面任一项的联合产品在制备用于治疗高血压、心绞痛、心肌梗死、肥厚型心肌病、主动脉夹层、心律失常、甲状腺机能亢进、心脏神经官能症等疾病的药物中的用途。
本发明还涉及预防或治疗高血压、心绞痛、心肌梗死、肥厚型心肌病、主动脉夹层、心律失常、甲状腺机能亢进、心脏神经官能症等疾病的方法，所述方法包括给予有需要的受试者预防或治疗有效量的本发明第一方面任一项的缓释组合物或者第三方面任一项的联合产品的步骤。
本发明提供了一种美托洛尔缓释组合物，其是由以下三部分组成：a.空白丸芯；b.活性成分层即药物层；c.缓释包衣层(图1)，在其缓释包衣层中含有一定比例的活性药物即美托洛尔，即活性成分分别以速释部分和缓释部分两种形式存在，并且活性成分的速释部分存在于控释膜内，因而能够在释放初期提供一定的释药速率，消除了高水溶性药物常规膜控型缓释制剂常见的释放初期药物延迟释放的现象(InternationalJournalofPharmaceutics,2011,411:43-48)，达到速释和缓释的有效结合，因而具有稳定、理想的释药行为。
同时，缓释包衣层中一定剂量的活性成分还能起到致孔剂的作用，以调节药物的释放，而且该活性成分不仅可以单独作为致孔剂，还可以和其它非活性成分的致孔剂按一定比例混合，共同作为致孔剂，以更好的调节药物释放，获得更为理想的药物释放曲线。
并且，活性成分存在于缓释包衣膜内，还能消除高分子薄膜包衣过程中的静电吸附，使包衣顺畅。
另外，采用本发明的技术方案还可减少辅料的使用，有效提高制剂的载药量，从而缩小制剂体积，方便患者服用。
本发明的缓释组合物还同时具有处方简单、易操作、质量稳定、可控性强、重现性好等优点。
在本发明中，当单独使用“美托洛尔”时，如未特别指明，即是指美托洛尔类药物，例如美托洛尔游离碱、美托洛尔光学异构体或美托洛尔药学上可接受的盐。
在本发明中，所述缓释微丸或氢氯噻嗪药用组合物颗粒的粒径可以是150μm～1500μm，例如300μm～1000μm，例如400μm～850μm，例如610μm～750μm。
附图说明
图1本发明的缓释微丸结构示意图
图2实施例6琥珀酸美托洛尔缓释包衣微丸不同批次的释放度曲线重现性试验
图3实施例6缓释微丸(缓释膜中含活性成分琥珀酸美托洛尔)与对比实施例1(缓释膜中不含活性成分琥珀酸美托洛尔)释放度比较
图4实施例6缓释微丸(缓释膜中含活性成分琥珀酸美托洛尔)与对比实施例1(缓释膜中不含活性成分琥珀酸美托洛尔)体内吸收动力学比较
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
以下具体方式中除非特别指出，否则所得参数均按下式计算：
微丸上药率(％)＝(W微丸总重量－W空白丸芯量)/W原料药用量×100％
缓释包衣增重(％)＝(W缓释包衣后微丸总重量－W缓释包衣前微丸总重量)/W缓 释包衣后微丸总重量×100％
微丸粘连度＝(W包衣后微丸总重量－W未粘连微丸总重量)/W包衣后微丸总重量×100％
在本发明的缓释微丸实施例中，除非特别指出，均采用以下方法测定。按照中国药典2010年版二部附录释放度测定法(附录ⅩD)第一法(用于缓释制剂或控释制剂)，采用中国药典2010年版二部附录溶出度测定法(附录ⅩC)第二法(浆法)装置，以水(500ml，琥珀酸美托洛尔)或水(1000ml，氢氯噻嗪)为释放介质，37℃，转速为每分钟100转，于规定的不同时间取样(同时补充等量介质)，滤过，取续滤液为供试品溶液，分析。
其中，美托洛尔缓释微丸的主药含量测定采用紫外分光光度法(中国药典2010版二部附录ⅣA)，于274nm波长处测定其吸收度；另取琥珀酸美托洛尔对照品(市场上购买，USP标准对照品)，同法测定，计算不同时间药物的累积释放百分率。
其中，氢氯噻嗪药用组合物颗粒的主药含量测定采用紫外分光光度法(中国药典2010版二部附录ⅣA)，于272nm波长处测定其吸收度；另取氢氯噻嗪对照品，同法测定，计算不同时间药物的累积释放百分率。
实施例1
称800g琥珀酸美托洛尔原料，加入水1350ml，在加热状态下搅拌，溶解，即得含药包衣溶液。
分别称取粒径为200μm～350μm蔗糖丸芯、淀粉丸芯以及微晶纤维素丸芯各200g，分别置于流化床底喷包衣锅中，设置进风温度为70℃(使锅内温度保持在50±2℃)；进风压力为0.35bar；雾化压力为1.5bar；喷液速率为5～15g/min(根据流化状态随时调整)。在丸芯处于流化状态下，将含药包衣溶液以底喷的方式喷雾于空白丸芯表面，上药结束后，物料于70℃继续流化5分钟，得到不同粒径的琥珀酸美托洛尔载药小丸，分别过80目和40目筛，弃去细粉和粘结物，称重,记录上药微丸的总重量W总，计算微丸的上药率和粘连度。具体试验结果见表1。
表1不同空白小丸包衣上药结果
实施例2
处方
载药微丸处方(药物缓释部分)：
琥珀酸美托洛尔(g)：800
空白蔗糖丸芯(200～350μm)(g)：200
缓释包衣层配方(药物速释部分)：
制备方法：
(1)称取800g琥珀酸美托洛尔原料(按文献工艺合成，江西化工，2003(1)：4-6)，加水1350ml，在60℃-70℃加热状态下搅拌，溶解，过200目筛，即得含药包衣溶液。
称取200μm～350μm蔗糖丸芯200g，置于流化床底喷包衣锅中，设置进风温度为70℃(使锅内温度保持在50±2℃)；进风压力为0.35bar；雾化压力为1.5bar；喷液速率为5～15g/min(根据流化状态随时调整)。在蔗糖丸芯处于流化状态下，将含药包衣溶液以底喷的方式喷雾于空白丸芯表面,上药结束后,物料于70℃继续流化5分钟，取出，分别过80目和40目筛，弃去细粉和粘结物，得琥珀酸美托洛尔载药微丸。
(2)称取上述处方量的乙基纤维素(EC)，加适量95％乙醇溶解，再加入处方量的琥珀酸美托洛尔溶解得缓释包衣液。
(3)取以上琥珀酸美托洛尔载药丸芯各500g，分别置于流化床底喷包衣锅中，设置进风温度为40～45℃(使锅内温度保持在30～35℃)；进风压力为0.35bar；雾化压力为1.5bar；喷液速率为3－12g/min。在载药小丸处于流化状态下，将上述3个处方(处方4，处方5，处方6)的缓释包衣溶液以底喷的方式分别喷雾于(1)中制备的载药小丸表面，得到含琥珀酸美托洛尔的缓释微丸，缓释包衣增重分别为33.1％、31.6％、30.8％，分别对应于处方7、8、9。
所制备的琥珀酸美托洛尔缓释微丸的药物释放度测定结果见表2。
表2乙基纤维素(EC)与琥珀酸美托洛尔不同比例缓释微丸的释放度结果
实施例3
取按实施例2方法制备的琥珀酸美托洛尔载药微丸500g，进行缓释包衣，包衣工艺同实施例2，依据包衣液消耗体积计，得到的不同缓释包衣增重(包衣液全部消耗包衣增重为40％)的微丸，其药物释放度见表3。
缓释包衣层配方：
乙基纤维素(10cps)(g)200
琥珀酸美托洛尔(g)45
表3不同包衣增重缓释微丸的释放度评价结果
实施例4
取按实施例2方法制备的琥珀酸美托洛尔载药微丸500g，进行缓释包衣，包衣工艺同实施例2，缓释包衣处方组成如下，依据包衣液消耗体积计，得到不同缓释包衣增重的缓释微丸，其药物释放度见表4。
缓释包衣层配方：
乙基纤维素(10cps)(g)200
琥珀酸美托洛尔(g)25
羟丙基纤维素(KlucelLF)(g)20
表4不同包衣增重缓释微丸的释放度评价结果
实施例5琥珀酸美托洛尔载药丸芯制备的工艺重现性实验
称取800g琥珀酸美托洛尔原料，加水1350ml，在60℃-70℃加热状态下搅拌，溶解，过200目筛，即得含药包衣溶液。
称取200μm～350μm蔗糖丸芯200g，置于流化床底喷包衣锅中，设置进风温度为70℃(使锅内温度保持在50±2℃)；进风压力为0.35bar；雾化压力为1.5bar；喷液速率为5～15g/min(根据流化状态随时调整)。在蔗糖丸芯处于流化状态下，将含药包衣溶液以底喷的方式喷雾于空白丸芯表面，上药结束后,物料于70℃继续流化5分钟，取出，分别过80目和40目筛，弃去细粉和粘结物，得到琥珀酸美托洛尔载药丸芯，称重，记录上药结束后微丸的总重量W总，计算微丸的上药率和出品率，见表5。
表5琥珀酸美托洛尔载药丸芯的工艺重现性结果
备注：每个制剂单位的琥珀酸美托洛尔剂量按47.5mg计；出品率为载药丸芯量除以原辅料投料总量。
实施例6琥珀酸美托洛尔缓释微丸制备的工艺重现性实验
称取乙基纤维素(10cps)200g，加适量95％乙醇，在40℃-50℃加热状态下搅拌，溶解，再加入琥珀酸美托洛尔约50g，在40℃-50℃加热状态下搅拌，溶解，搅匀，加95％乙醇至2152ml，即得缓释包衣液。
取实施例5制备的载药微丸500g置于流化床底喷包衣锅中，设置进风温度为40～45℃(使锅内温度保持在30～35℃)；进风压力为0.35ba；雾化压力为1.5bar；喷液速率为3－12g/min。在载药小丸处于流化状态下，将缓释包衣溶液以底喷的方式喷雾于载药小丸表面，得到三批琥珀酸美托洛尔缓释微丸，缓释包衣增重分别为32.1％，31.8％，和32.0％。结果见表6。释放曲线见图2。
表6琥珀酸美托洛尔缓释包衣微丸的工艺重现性试验结果
实施例7单位制剂释放差异性实验
取实施例6制备的琥珀酸美托洛尔缓释微丸，灌装于空心明胶胶囊，得琥珀酸美托洛尔缓释胶囊。
取实施例3处方13的琥珀酸美托洛尔缓释微丸，用等量的微晶纤维素(PH102型)混合，混匀，再加入0.3％富马酰硬脂酸钠为润滑剂，混匀，压制硬度为10kg-15kg的片剂，得琥珀酸美托洛尔缓释片。
取上述制备的琥珀酸美托洛尔缓释胶囊和琥珀酸美托洛尔缓释片各18粒/片，分别测定其药物释放度，并计算其相对标准偏差(RSD)，结果见表7。
表7琥珀酸美托洛尔缓释胶囊和琥珀酸美托洛尔缓释片的释放度评价结果
实施例8
处方18
载药丸芯处方(缓释药物部分)：
琥珀酸美托洛尔(g)770
微晶纤维素(g)200
羟丙甲纤维素(g)1
缓释包衣层配方(速释药物部分)：
乙基纤维素(10cps)(g)200
琥珀酸美托洛尔(g)30
制备方法：
(1)称取过80目筛的琥珀酸美托洛尔770g，与180g微晶纤维素混合均匀，以3％(W/V)的羟丙甲纤维素(HPMC)水溶液约33mL为黏合剂制得适宜的软材，将软材置于挤出滚圆机内，设定挤出速度30rpm、滚圆速度350rpm及滚圆时间5min，制得的微丸在40℃烘箱中干燥4h，筛分，得400～550μm的目标微丸，即为琥珀酸美托洛尔载药微丸
(2)称取处方量的乙基纤维素(EC)，加适量95％乙醇溶解，再加入处方量的琥珀酸美托洛尔，溶解，得缓释包衣液。
取以上琥珀酸美托洛尔载药微丸500g，置于流化床底喷包衣锅中，设置进风温度为40～45℃(使锅内温度保持在30～35℃)；进风压力为0.35bar；雾化压力为1.5bar；喷液速率为3－12g/min。在载药小丸处于流化状态下，将上缓释包衣溶液以底喷的方式分别喷雾于载药小丸表面，得到琥珀酸美托洛尔缓释微丸。
所制备的琥珀酸美托洛尔缓释微丸的药物释放度测定结果见表8。
表8琥珀酸美托洛尔缓释微丸的释放度评价结果
实施9熔融法制备氢氯噻嗪药用组合物颗粒
处方19
氢氯噻嗪(g)250
微晶纤维素(g)375g
聚乙二醇6000(g)375g
制备方法：氢氯噻嗪与处方量的微晶纤维素混合均匀，将处方量的聚乙二醇6000在70℃条件下熔融，将氢氯噻嗪与微晶纤维素的混合物加入后，搅拌均匀，趁热过20目筛，即得。
实施例10热熔挤出法制备氢氯噻嗪药用组合物颗粒
处方20
氢氯噻嗪(g)150
PVP-VA64(g)350
制备方法：设定热熔挤出机各区温度均为180℃，转速为25rpm，平衡30min。取处方量的氢氯噻嗪与PVP-VA64混合均匀，置于热熔挤出机加料斗中，1min后，物料由机头模孔以条状无基础，盛接于不锈钢盘这，室温条件下放置4h后，粉碎，过30目筛，即得。
实施例11氢氯噻嗪药用组合物溶出度比较
分别取处方19，处方20的氢氯噻嗪药用组合物适量(相当于氢氯噻嗪10mg)照中国药典2010年版二部附录溶出度测定法第二法(附录ⅩC，浆法)，以1000ml水为释放介质，37℃，转速为每分钟50转，测定其不同时间的药物溶出量。分别于5min，15min，30min，45min，以及60min时间取样5ml(同时补充等量介质)，滤过，取续滤液为供试品溶液。采用紫外分光光度法(中国药典2010年版二部附录ⅣA)，于272nm处测定吸收度，另取氢氯噻嗪对照品，同法测定，外标法计算不同时间主药氢氯噻嗪的累积溶出百分率。处方19，处方20的氢氯噻嗪药用组合物的溶出度结果见表9。
表9不同处方的氢氯噻嗪药用组合物释放度
实施例12琥珀酸美托洛尔缓释/氢氯噻嗪胶囊制备
取实施例6制备的琥珀酸美托洛尔缓释微丸，和实施例9制备的氢氯噻嗪药用组合物，通过含量计算，将两者按照一定的重量比例，灌装胶囊，使每粒胶囊含琥珀酸美托洛尔47.5mg，含氢氯噻嗪12.5mg。
实施例13琥珀酸美托洛尔缓释/氢氯噻嗪胶囊制备
取实施例8制备的琥珀酸美托洛尔缓释微丸，和实施例10制备的氢氯噻嗪药用组合物，通过含量计算，将两者按照一定的重量比例灌装胶囊，使每粒胶囊含琥珀酸美托洛尔47.5mg，含氢氯噻嗪12.5mg。
对比实施例1
处方21：
琥珀酸美托洛尔载药微丸处方：
琥珀酸美托洛尔(g)：800
空白蔗糖丸芯(200～350μm)(g)：200
缓释层处方
乙基纤维素(10cps)(g)200
羟丙基纤维素(KlucelLF)(HPC)(g)30
制备方法：
(1)称取800g琥珀酸美托洛尔原料，加水1350ml，在60℃-70℃加热状态下搅拌，溶解，过200目筛，即得含药包衣溶液。
称取200μm～350μm蔗糖丸芯200g，置于流化床底喷包衣锅中，设置进风温度为70℃(使锅内温度保持在50±2℃)；进风压力为0.35bar；雾化压力为1.5bar；喷液速率为5～15g/min(根据流化状态随时调整)。在蔗糖丸芯处于流化状态下，将含药包衣溶液以底喷的方式喷雾于空白丸芯表面,上药结束后,物料于70℃继续流化5分钟，取出，分别过80目和40目筛，弃去细粉和粘结物，得琥珀酸美托洛尔载药微丸。
(2)称取处方量的乙基纤维素(EC)，加适量95％乙醇溶解，再加入处方量的羟丙基纤维素(HPC)溶解得缓释包衣液。
(3)取以上琥珀酸美托洛尔载药微丸500g，置于流化床底喷包衣锅中，设置进风温度为40～45℃(使锅内温度保持在30～35℃)；进风压力为0.35bar；雾化压力为1.5bar；喷液速率为3－12g/min。在载药小丸处于流化状态下，将上缓释包衣溶液以底喷的方式分别喷雾于载药小丸表面，得到琥珀酸美托洛尔缓释微丸。
实验例1
取实施例6制备的缓释微丸，与对比实施例1制备的缓释微丸，按照中国药典2010年版二部附录释放度测定法(附录ⅩD)第一法(用于缓释制剂或控释制剂)，采用中国药典2010年版二部附录溶出度测定法(附录ⅩC)第二法(浆法)装置，以水(500ml)为释放介质，37℃，转速为每分钟100转，于规定的不同时间取样(同时补充等量介质)，滤过，取续滤液为供试品溶液，紫外分光光度法(中国药典2010版二部附录ⅣA)，于274nm波长处测定其吸收度；另取琥珀酸美托洛尔对照品，同法测定，计算不同时间药物的累积释放百分率。结果见表10及图3.
表10琥珀酸美托洛尔缓释微丸的释放度评价结果
结果显示，采用本技术方案制备的缓释微丸(实施例6)，较传统方法制备的微丸(对比实施例1)在2h内的释放速率明显增加，消除了传统方法制备工艺所带来的滞后相。
实验例2琥珀酸美托洛尔缓释微丸比格犬体内药代动力学研究
六条比格犬双周期随机交叉试验设计,分别等剂量单次口服试验制剂(实施例6中的琥珀酸美托洛尔缓释微丸)和参比制剂(对比实施例1的琥珀酸美托洛尔缓释微丸)。采用HPLC分析方法测定给药后血浆中琥珀酸美托洛尔的浓度，用DAS2.0程序进行数据9处理。
结果，等剂量单次口服琥珀酸美托洛尔缓释微丸试验制剂和参比制剂(95mg)后的达峰时间(Tmax)分别为0.92±0.58h和1.42±1.07h，峰浓度(Cmax)分别为79.87±19.98ng·ml-1和78.78±15.70ng·ml-1；血浆清除半衰期(T1/2β)分别为5.60±5.82h和6.39±4.61h；AUC0-t分别为563.34±203.46ng·h·ml-1和518.32±111.19ng·h·ml-1。药时曲线见图4。
结论，等剂量单次口服琥珀酸美托洛尔缓释微丸试验制剂相对于参比制剂的(1)生物利用度为108.52％±25.34％，(2)达峰时间提前约30min。
通过比较看出，本发明所制备的缓释微丸解决了传统的乙基纤维素和羟丙基纤维素包衣微丸所固有的体内外释放滞后的现象。此方法工艺简单，重现性好，生产参数易于控制，便于实现工业化生产。
尽管本发明的具体实施方式已经得到详细的描述，本领域技术人员将会理解。根据已经公开的所有教导，可以对那些细节进行各种修改和替换，这些改变均在本发明的保护范围之内。本发明的全部范围由所附权利要求及其任何等同物给出。

Claims (16)

1.美托洛尔缓释组合物，其包含空白丸芯、活性成分层和缓释包衣层，其特征在于所述缓释包衣层中含有活性成分，其中所述活性成分选自美托洛尔游离碱、美托洛尔光学异构体或美托洛尔药学上可接受的盐。
2.权利要求1的缓释组合物，其中所述的美托洛尔药学上可接受的盐选自美托洛尔琥珀酸盐、酒石酸盐、富马酸、山梨酸、月桂酸、盐酸盐。
3.权利要求1的缓释组合物，其中所述缓释包衣层中的缓释材料选自纤维素类化合物(例如乙基纤维素)、EudragitNE30D、EudragitRS30D、EudragitRL30D或者它们的混合物。
4.权利要求1的缓释组合物，其中所述的活性成分层中含有或不含有粘合剂。
5.权利要求1的缓释组合物，其中所述缓释包衣层中的活性成分与任选的其它具有致孔作用的物质(例如羟丙基纤维素)共同作为致孔剂，即该活性成分单独作为致孔剂，或者该活性成分与其它具有致孔作用的物质(例如羟丙基纤维素)共同作为致孔剂。
6.权利要求5的缓释组合物，其中缓释包衣层中的缓释材料与致孔剂的重量比为1:0.1～1:0.4，例如为1:0.15～1:0.3，例如为1:0.25。
7.权利要求5或6的缓释组合物，其中缓释包衣层中的活性成分与其它具有致孔作用的物质(例如羟丙基纤维素)的重量比为1:3～3:1，例如为1:2～2:1，例如为1:1。
8.权利要求1－7任一项的缓释组合物，其中缓释包衣增重为20％～60％，例如为30％～50％，例如为35％～45％。
9.权利要求1的缓释组合物，其中所述的空白丸芯为蔗糖丸芯。
10.权利要求1的缓释组合物，其中所述的空白丸芯的粒径为200μm～900μm，例如为200μm～350μm。
11.权利要求1－10任一项的缓释组合物的制备方法，其包括以下步骤：
1)取活性成分及任选的其它活性成分层辅料，加入适量溶剂溶解，用所得药液对空白丸芯进行上药包衣，得到载药小丸；
2)将缓释包衣材料、活性成分以及任选的其它具有致孔作用的物质、以及缓释包衣层辅料溶解于溶剂中，用所得溶液对步骤1)的载药小丸进行缓释包衣。
12.权利要求11的制备方法，其中所述溶剂选自水、乙醇、丙酮、丙二醇、氯仿或它们的混合物，所述混合物例如为水和乙醇的混合物。
13.药物组合物，其含有权利要求1－10任一项的缓释组合物，以及任选的药学上可接受的载体或赋形剂。
14.联合产品，其含有权利要求1－10任一项的缓释组合物和氢氯噻嗪药用组合物。
15.权利要求14的联合产品，其中所述的缓释组合物和氢氯噻嗪药用组合物可以装胶囊制成胶囊剂，或者压片制成片剂。
16.权利要求1－10任一项的缓释组合物或者权利要求14或15的联合产品在制备用于预防或治疗高血压、心绞痛、心肌梗死、肥厚型心肌病、主动脉夹层、心律失常、甲状腺机能亢进、心脏神经官能症等疾病的药物中的用途。
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