CN112451531B - 一种阿司匹林和利伐沙班复方制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种阿司匹林和利伐沙班复方药物制剂及其制备方法。所述复方制剂由阿司匹林微片与利伐沙班微片填充胶囊而成。其中，阿司匹林为肠溶释放，利伐沙班为缓释释放，用于溶栓以及预防血栓形成等相关疾病的治疗，所述阿司匹林微片为肠溶片，规格为25~100mg/片，每个胶囊填充1~4片，所述利伐沙班缓释微片规格为1.25~20mg/片，每个胶囊填充1~8片。本发明所述的复合固体制剂，将不同药品、不同类型的微片灌装于同一胶囊中，制成复方制剂，便于患者服用，减少漏服风险。并且，胶囊便于打开，微片灌装的胶囊有更加灵活的服药方式。

Description

一种阿司匹林和利伐沙班复方制剂及其制备方法
技术领域
本发明属药物技术领域，具体涉及一种阿司匹林和利伐沙班复方制剂及其制备方法。
背景技术
阿司匹林为市面上常用的抗血栓药物，其抗血栓机制为：不可逆的抑制环氧合酶的合成，减少前列腺素的生成及抑制血小板血栓素A2的生成，从而去抑制血小板粘附、聚集，影响血栓的形成。
利伐沙班是一个高选择性直接抑制因子Xa的口服抗凝药。通过直接抑制因子Xa可以中断凝血瀑布的内源性和外源性途径，抑制凝血酶的产生和血栓形成。利伐沙班由德国拜耳制药公司开发，于2008年9月30日获得欧盟许可上市。首次批准其用于治疗选择性髋或膝关节置换手术的患者预防静脉血栓栓塞。利伐沙班已在全球100多个国家获得批准，利伐沙班片于2009年6月在中国正式上市，商品名为
Figure BDA0002825270290000011
2015年5月，利伐沙班片规格的两个新适应症又取得CFDA批准，分别为医治和预防深静脉血栓构成并预防肺栓塞，和房颤患者的卒中预防。2018年11月美国FDA批准拜耳的利伐沙班片(拜瑞妥)2.5mg规格与阿司匹林(ASA)联合给药，用于慢性冠状动脉疾病(CAD)或外周动脉疾病(PAD)患者，以降低主要心血管事件(心血管死亡、心肌梗死和卒中)风险。2020年8月3日，中国药品监督管理局也批准了该适应证。利伐沙班是目前唯一获准联合阿司匹林用于上述CAD、PAD患者，以降低主要心血管事件风险的非维生素K拮抗剂类口服抗凝药。
阿司匹林属于抗凝血药分类；利伐沙班属于抗血小板聚集分类；二者联用，能更好的发挥抗血栓的作用。
与单独使用阿司匹林100mg一天一次相比，利伐沙班动脉剂量2.5mg一天两次联合阿司匹林100mg一天一次能够显著降低慢性CAD或PAD患者的卒中、心血管死亡和心肌梗死的复合风险达24％(相对风险降低)，降低急性肢体缺血、慢性肢体缺血的复合风险达46％，减少大截肢70％。这个研究结果填补数据空白，在PAD的抗栓管理中前所未有。COMPASS研究结果非常令人鼓舞，确定了利伐沙班在慢性CAD和PAD治疗中具有重要治疗价值，提示其在血管保护方面的作用。此种作用是上述两种疾病抗栓治疗的突破和重大进展。
利伐沙班为BCS II类化合物，即低溶解性、高渗透性，药物的溶解性和渗透性对药物在体内发挥药效作用起到重要的影响。低溶解性药物利伐沙班的吸收还取决于药物在胃肠道的释放部位，药物在远端小肠或升结肠释放时，暴露量进一步降低，因此要避免在胃远端进行利伐沙班给药。鉴于利伐沙班的特性，开发成每日服用一次的缓释制剂具有极大的技术挑战，目前未见有研制成功的案例。
发明内容
本发明目的是提供一种阿司匹林和利伐沙班复方制剂及其制备方法，提高患者的顺应性，减少漏服的风险。
一种阿司匹林和利伐沙班复方制剂，阿司匹林肠溶微片和利伐沙班缓释微片按照一定比例填充成胶囊，所述阿司匹林微片为肠溶片，规格为25～100mg/片，每个胶囊填充1～4片，所述利伐沙班缓释微片规格为1.25～20mg/片，每个胶囊填充1～8片。
本发明所述的阿司匹林微片为肠溶片，规格为25～100mg/片，每个胶囊填充1～4片。优选50mg/片，每个胶囊填充1片或2片；或者规格为100mg/片，每个胶囊填充1片。
本发明所述利伐沙班缓释微片，优选5mg/片，每个胶囊填充1片或2片；或者规格1.25mg/片，每个胶囊填充2～8片。
所述的阿司匹林肠溶微片，由片芯、肠溶包衣组成。
所述的片芯由阿司匹林和填充剂混合压制而成，所述填充剂选自于微晶纤维素、粉末纤维素、玉米淀粉、马铃薯淀粉等常用辅料。填充剂占比10％～40％，优选20％～30％。
所述的肠溶包衣相对片芯包衣增重占比10％～25％，优选13％～17％。
所述的肠溶包衣由耐胃酸的聚合物、增塑剂、表明活性剂、抗粘剂等组成。所述耐胃酸的聚合物仅在高于pH5.5的环境下溶解，能保护包裹的组分不受胃酸的影响，选自甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、苯二甲酸醋酸纤维素、聚乙烯醇醋酸苯二甲酸醋酸酯、丙烯酸树脂等常用肠溶材料，优选甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物。
所述肠溶包衣中增塑剂、表明活性剂、抗粘剂相对于耐胃酸的聚合物的占比如下：
增塑剂占比5％～30％，优选10％～15％；
表明活性剂占比1％～5％，优选2％～4％；
抗粘剂占比50％～200％，优选80％～120％。
优选地，阿司匹林肠溶微片由阿司匹林片芯和包衣成分组成，阿司匹林片芯由阿司匹林、粉末纤维素和玉米淀粉按质量比(8～12):(1～2):(1～2)组成，以质量百分比计，包衣成分的具体组成为：Eudragit L30D-55 45～50％、滑石粉45～50％、柠檬酸三乙酯4～5％。
所述阿司匹林片(1000片)的一个处方组成如下：
片芯：阿司匹林50g、粉末纤维素5g、玉米淀粉5g。
包衣成分：Eudragit L30D-55 5.67g、滑石粉5.67g、柠檬酸三乙酯0.56g。
所述阿司匹林片(1000片)的另一个处方组成如下：
片芯：阿司匹林100g、粉末纤维素10g、玉米淀粉10g。
包衣成分：Eudragit L30D-55 8.1g、滑石粉8.1g、柠檬酸三乙酯0.8g。
所述的利伐沙班缓释微片，由片芯和包衣成分组成，所述片芯由利伐沙班、缓释材料、粘合剂、填充剂和润滑剂组成，各辅料所占百分比如下：
缓释材料占比10％～60％，优选20％～45％；更优选35％～45％；
填充剂占比10％～60％，优选20％～55％；更优选40％～55％；
粘合剂占比1％～10％，优选2％～6％；
润滑剂占比0.1％～10％，优选0.2％～3.0％，更优选0.2％～1.0％；
余量为利伐沙班。
包衣组成为：羟丙甲纤维素、聚乙二醇2000～6000，二者质量比为3～5:1。
所述的缓释材料，选自于聚氧乙烯、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、甲基纤维素(MC)、羟丙甲纤维素(HPMC)、聚维酮(PVP)、卡波姆、海藻酸盐、脱乙酰壳多糖(壳聚糖)等常用缓释材料，或者它们之间的混合物，或者同种类型材料不同型号之间的混合物。优选羟丙甲纤维素。
羟丙甲纤维素为部分o-甲基化，部分o-羟丙基化的纤维素，取代度的不同和分子量的不同产生不同型号的市售产品，在生物粘附性、凝胶化速度、溶解度等方面不同型号有不同的特点。不同型号羟丙甲纤维素的混合物可制备出一种溶蚀型骨架片，羟丙甲纤维素不仅能形成凝胶延缓药物的释放，而且其较高的生物粘附性可以使药物滞留在胃中或者肠道的前端，有利于药物在体内的吸收。
本发明专利中所述的羟丙甲纤维素为两种或者两种以上不同型号之间的混合物，优选羟丙甲纤维素2208与羟丙甲纤维素2910的混合物，最优选羟丙甲纤维素2208K100M与羟丙甲纤维素2910E50的混合物。羟丙甲纤维素2208K100M与羟丙甲纤维素2910E50的质量比例为1:1～10，优选1:2～5。
所述的粘合剂，选自于羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、聚维酮、羧甲基纤维素钠、淀粉、预胶化淀粉等常用固体制剂粘合剂。
所述的填充剂，选自于微晶纤维素、乳糖、一水乳糖、甘露醇、山梨醇、碳酸钙等常用固体制剂填充剂。
所述填充剂中微晶纤维素和一水乳糖的质量比为1:(0.5～5)。
所述的润滑剂，选自于滑石粉、硬脂酸镁、二氧化硅等常用固体制剂润滑剂。
所述的一个片芯处方组成为利伐沙班、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、微晶纤维素、一水乳糖和硬脂酸镁。
利伐沙班缓释微片中，以质量百分比计，片芯组成如下：利伐沙班6.2～7.2％、羟丙甲纤维素2208 7.5～16.5％、羟丙甲纤维素2910 28～32％、微晶纤维素19～32％、一水乳糖20～27％、羟丙纤维素3～5％、硬脂酸镁0.5～1％，
包衣组成为：羟丙甲纤维素2910、聚乙二醇2000～6000，二者质量比为4:1。
制备工艺如下：
本发明所述的阿司匹林肠溶微片的制备工艺为：直接压片或者干法制粒后混合压片，片芯直径为2mm～6mm，优选4.5mm～5.5mm，之后使用高效包衣机包衣。
所述利阿司匹林肠溶微片的一个制备工艺为：
(1)总混：将阿司匹林、粉末纤维素与玉米淀粉放入三维混合机中混匀；
(2)压片：片直径4.5mm～5.5mm，片重60mg，硬度范围2-4kgf；
(3)包衣：将滑石粉和柠檬酸三乙酯加入到纯化水中，搅拌10min～60min后，加入Eudragit L30D-55，配制成10～20wt％固含量的包衣液进行包衣，包衣增重13～22％。
具体地，所述利阿司匹林肠溶微片的一个制备工艺为：
总混：将阿司匹林、粉末纤维素与玉米淀粉放入三维混合机中，混合速度30Hz，混合时间10min。
压片：片直径4.5mm～5.5mm，片重60mg，硬度范围2-4kgf。
包衣：将滑石粉和柠檬酸三乙酯加入到纯化水中，搅拌10min～60min后，加入Eudragit L30D溶液中，配制成10～20％固含量的包衣液，搅拌10min～60min后，备用。进风温度35-55℃，片床温度28～32℃，包衣增重13～22％。
本发明专利所述的利伐沙班缓释微片的制备工艺为：将利伐沙班与填充剂、缓释材料、润湿剂使用湿法制粒机或者流化床进行湿法制粒后，使用烘箱或者流化床干燥，干整粒后颗粒与润滑剂混合，使用压片机压片，片芯直径为2mm～6mm，优选4.5mm～5.5mm，之后使用高效包衣机包衣。
所述利伐沙班缓释微片的制备过程如下：
(1)制粒：将利伐沙班、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、一水乳糖、微晶纤维素加入湿法制粒机中进行湿法制粒；
(2)干燥：将湿颗粒加入流化床中，干燥，待水分低于2.0％时停止加热，冷却出料；
(3)干整粒：整粒机进行整粒，整粒机筛网直径为1.0mm；
(4)总混：将颗粒与硬脂酸镁放入三维混合机中混合均匀；
(5)压片：片直径4.5mm～5.5mm，片重70mg，硬度范围4-6kgf；
(6)包衣：将羟丙甲纤维素和聚乙二醇加入纯化水中，制成8～10wt％固含量的溶液进行包衣，包衣增重3-10％。
具体地，所述利伐沙班缓释微片的一个制备工艺为：
制粒：将利伐沙班、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、乳糖、微晶纤维素加入湿法制粒机中，搅拌桨速度300rpm、切刀500rpm，混合5min；搅拌桨速度200rpm、切刀500rpm，雾化喷入纯化水，约7min加完；搅拌桨速度250rpm、切刀1200rpm，制粒2min；出料，整粒机筛网3×3mm，转速400rpm，湿整粒；
干燥：将湿颗粒加入流化床中，进风60℃，风量30Hz，干燥，待物料温度达到40℃时，取样测定水分，待水分低于2.0％时停止加热，冷却出料；
干整粒：整粒机筛网直径1.0mm，转速400rpm。
总混：将颗粒与硬脂酸镁放入三维混合机中，混合速度30Hz，混合时间10min。
压片：5.5mm浅凹冲，片重70mg，硬度范围4-6kgf。
包衣：将羟丙甲纤维素(E5)和聚乙二醇(PEG6000)加入纯化水中，制成浓度9％的溶液；进风温度45-60℃，片床温度38-45℃，包衣增重3-10％。
本发明所述阿司匹林和利伐沙班的固体复方药物制剂的制备方法：使用胶囊填充机将阿司匹林肠溶微片与利伐沙班缓释微片充填到胶囊中，优选阿司匹林肠溶微片2片(50mg/片)与利伐沙班缓释微片1片(5mg/片)充填到1#胶囊中。
本发明所述的利伐沙班缓释微片采用的湿法制粒工艺，阿司匹林肠溶微片采用的干法制粒或者直接压片工艺，以及薄膜包衣工艺，均为口服固体制剂中最常用的制备工艺，所用辅料也均为常规辅料，整个生产过程流畅，易于操作，重现性好，适合商业化生产。
本发明所述的利伐沙班缓释微片是一种溶蚀型骨架片，缓释材料不仅能形成凝胶延缓药物的释放，而且其较高的生物粘附性可以使药物滞留在胃中或者肠道的前端，有利于药物在体内的吸收。
本发明提供一种胶囊剂，含有阿司匹林肠溶微片和利伐沙班缓释微片，一日一次，提高患者的顺应性，减少漏服的风险。本发明的技术方案，利伐沙班被开发成缓释制剂，即保证了利伐沙班在胃肠道的释放部位保证吸收效果，还实现了药物的缓慢释放，有利于持续发挥药效的同时，避免由于血药浓度过高导致相应副作用；阿司匹林被开发成肠溶制剂，减少阿司匹林对胃肠道的刺激；利用微片胶囊填充技术将两种药物、两种释放机理的微片填充于同一胶囊中，制成利伐沙班阿司匹林胶囊。微片胶囊填充技术已经很成熟，国内外已有多个产品上市销售，制成的复方制剂，便于患者服用，减少漏服风险，并且硬胶囊便于打开，患者亦可取出微片服用，相对于传统复方制剂，微片灌装的胶囊有更加灵活的服药方式。
本发明所述的复合固体制剂，用于溶栓以及预防血栓形成等相关疾病的治疗。比如降低急性心肌梗死疑似患者的发病风险；预防心肌梗死复发；中风的二级预防；降低短暂性脑缺血发作(TIA)及其继发脑卒中的风险；降低稳定性和不稳定性心绞痛患者的发病风险；动脉外科手术或介入手术后，如经皮冠脉腔内成形术(PTCA)，冠状动脉旁路术(CABG)，颈动脉内膜剥离术，动静脉分流术；预防大手术后深静脉血栓和肺栓塞；降低心血管危险因素者(冠心病家族史、糖尿病、血脂异常、高血压、肥胖、抽烟史、年龄大于50岁者)心肌梗死发作的风险；用于择期髋关节或膝关节置换手术成年患者，以预防静脉血栓形成(VTE)；用于治疗成人静脉血栓形成(DVT)，降低急性DVT后DVT复发和肺栓塞(PE)的风险。用于具有一种或多种危险因素(例如：充血性心力衰竭、高血压、年龄≥75岁、糖尿病、卒中或短暂性脑缺血发作病史)的非瓣膜性房颤成年患者，以降低卒中和全身性栓塞的风险。
附图说明
图1是本发明实施例8中样品1至5中利伐沙班在0.2％SDS水溶液中的溶出曲线；
图2是本发明实施例8中样品1、样品7和样品12中阿司匹林在pH6.8磷酸盐缓冲液中的溶出曲线。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明的技术方案做进一步详细说明，但并不作为本发明保护范围的限制。
实施例1：利伐沙班缓释片(Ⅰ)的制备
表1利伐沙班缓释片(Ⅰ)组成
Figure BDA0002825270290000061
制备工艺：
制粒：将素片除硬脂酸镁外的其他物料加入湿法制粒机中，搅拌桨速度300rpm、切刀500rpm，混合5min；搅拌桨速度200rpm、切刀500rpm，雾化喷入纯化水，约7min加完；搅拌桨速度250rpm、切刀1200rpm，制粒2min；出料，整粒机筛网3×3mm，转速400rpm，湿整粒；将湿颗粒加入流化床中，进风60℃，风量30Hz，干燥，待物料温度达到40℃时，取样测定水分，待水分低于2.0％时停止加热，冷却出料；整粒机筛网直径1.0mm，转速400rpm，干整粒。
总混：将颗粒与硬脂酸镁放入三维混合机中，混合速度30Hz，混合时间10min。
压片：5.0mm浅凹冲，片重70mg，硬度范围4-6kgf。
包衣：将羟丙甲纤维素(E5)和聚乙二醇(PEG6000)加入纯化水中，制成浓度9wt％(羟丙甲纤维素和聚乙二醇的总浓度，下同)的溶液；进风温度45-60℃，片床温度38-45℃，包衣增重3-5％。
实施例2：利伐沙班缓释片(Ⅱ)的制备
表2利伐沙班缓释片(Ⅱ)组成
原辅料名称 型号 单位处方(mg/片)
利伐沙班 D90<15um 5
羟丙甲纤维素2280 K100M 6
羟丙甲纤维素2910 E50 24
微晶纤维素 SH-101 25
一水乳糖 200目 16
羟丙纤维素 EXF 3.2
硬脂酸镁 / 0.8
羟丙甲纤维素2910 E5 3.2
聚乙二醇 PEG6000 0.8
制备工艺：
制粒：将素片除硬脂酸镁外的其他物料加入湿法制粒机中，搅拌桨速度300rpm、切刀500rpm，混合5min；搅拌桨速度200rpm、切刀500rpm，雾化喷入纯化水，约7min加完；搅拌桨速度250rpm、切刀1200rpm，制粒2min；出料，整粒机筛网3×3mm，转速400rpm，湿整粒；将湿颗粒加入流化床中，进风60℃，风量30Hz，干燥，待物料温度达到40℃时，取样测定水分，待水分低于2.0％时停止加热，冷却出料；整粒机筛网直径1.0mm，转速400rpm，干整粒。
总混：将颗粒与硬脂酸镁放入三维混合机中，混合速度30Hz，混合时间10min。
压片：5.5mm浅凹冲，片重80mg，硬度范围4-6kgf。
包衣：将羟丙甲纤维素(E5)和聚乙二醇(PEG6000)加入纯化水中，制成浓度9％(w/w)的溶液；进风温度45-60℃，片床温度38-45℃，包衣增重3-5％。
实施例3：利伐沙班缓释片(Ⅲ)的制备
表3利伐沙班缓释片(Ⅲ)组成
原辅料名称 型号 单位处方(mg/片)
利伐沙班 D90<15um 1.25
羟丙甲纤维素2280 K100M 2.5
羟丙甲纤维素2910 E50 6
微晶纤维素 SH-101 4.1
一水乳糖 200目 5.25
羟丙纤维素 EXF 0.8
硬脂酸镁 / 0.1
羟丙甲纤维素2910 E5 1.6
聚乙二醇 PEG6000 0.4
制备工艺：
制粒：将素片除硬脂酸镁外的其他物料加入湿法制粒机中，搅拌桨速度300rpm、切刀500rpm，混合5min；搅拌桨速度200rpm、切刀500rpm，雾化喷入纯化水，约7min加完；搅拌桨速度250rpm、切刀1200rpm，制粒2min；出料，整粒机筛网3×3mm，转速400rpm，湿整粒；将湿颗粒加入流化床中，进风60℃，风量30Hz，干燥，待物料温度达到40℃时，取样测定水分，待水分低于2.0％时停止加热，冷却出料；整粒机筛网直径1.0mm，转速400rpm，干整粒。
总混：将颗粒与硬脂酸镁放入三维混合机中，混合速度30Hz，混合时间10min。
压片：3mm浅凹冲，片重20mg，硬度范围2-4kgf。
包衣：将羟丙甲纤维素(E5)和聚乙二醇(PEG6000)加入纯化水中，制成浓度9％(w/w)的溶液；进风温度45-60℃，片床温度38-45℃，包衣增重6-10％。
实施例4：利伐沙班缓释片(Ⅳ)的制备
表4利伐沙班缓释片(Ⅳ)组成
原辅料名称 型号 单位处方(mg/片)
利伐沙班 D90<15um 5
羟丙甲纤维素2208 K100M 11.55
羟丙甲纤维素2910 E50 21
微晶纤维素 SH-101 14
一水乳糖 200目 15.302
羟丙纤维素 EXF 2.8
硬脂酸镁 / 0.35
羟丙甲纤维素2910 E5 2.8
聚乙二醇 PEG6000 0.7
制备工艺：
制粒：将素片除硬脂酸镁外的其他物料加入湿法制粒机中，搅拌桨速度300rpm、切刀500rpm，混合5min；搅拌桨速度200rpm、切刀500rpm，雾化喷入纯化水，约7min加完；搅拌桨速度250rpm、切刀1200rpm，制粒2min；出料，整粒机筛网3×3mm，转速400rpm，湿整粒；将湿颗粒加入流化床中，进风60℃，风量30Hz，干燥，待物料温度达到40℃时，取样测定水分，待水分低于2.0％时停止加热，冷却出料；整粒机筛网直径1.0mm，转速400rpm，干整粒。
总混：将颗粒与硬脂酸镁放入三维混合机中，混合速度30Hz，混合时间10min。
压片：5.0mm浅凹冲，片重70mg，硬度范围4-6kgf。
包衣：将羟丙甲纤维素(E5)和聚乙二醇(PEG6000)加入纯化水中，制成浓度9％(w/w)的溶液；进风温度45-60℃，片床温度38-45℃，包衣增重3-5％。
实施例5：阿司匹林肠溶片(Ⅰ)的制备
阿司匹林肠溶片(Ⅰ)的组成
Figure BDA0002825270290000091
制备工艺：
总混：将阿司匹林、粉末纤维素与玉米淀粉放入三维混合机中，混合速度30Hz，混合时间10min。
压片：6.0mm浅凹冲，片重120mg，硬度范围2-4kgf。
包衣：将滑石粉和柠檬酸三乙酯加入到纯化水中，搅拌30min后，加入甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散体(L30D-55)，配制成15％(w/w，滑石粉、柠檬酸三乙酯和甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散体三者的固含量，下同)固含量的包衣液，搅拌40min后，备用。进风温度35-55℃，片床温度28～32℃，包衣增重13～17％。
实施例6：阿司匹林肠溶片(Ⅱ)的制备
表6阿司匹林肠溶片(Ⅱ)的组成
Figure BDA0002825270290000092
Figure BDA0002825270290000101
制备工艺：
制粒：将阿司匹林和玉米淀粉使用三维混合机混合后，使用干法制粒机制粒，并用20目筛网进行整粒
总混：将阿司匹林玉米淀粉颗粒与微晶纤维素放入三维混合机中，混合速度30Hz，混合时间10min。
压片：5.5mm浅凹冲，片重60mg，硬度范围2-4kgf。
包衣：将滑石粉和柠檬酸三乙酯加入到纯化水中，搅拌30min后，加入加入甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散体(L30D-55)，配制成15％固含量的包衣液，搅拌40min后，备用。进风温度35-55℃，片床温度28～32℃，包衣增重17～22％。
实施例7：阿司匹林利伐沙班胶囊的制备
分别取实施例1～4所述的利伐沙班缓释片、
Figure BDA0002825270290000102
速释片2.5mg和实施例5/6所述的阿司匹林肠溶片，填充到1号或者2号明胶胶囊中，制备利伐沙班阿司匹林胶囊(5mg/100mg)。其中
Figure BDA0002825270290000103
速释片2.5mg为市售利伐沙班普通片。
表7阿司匹林利伐沙班胶囊的组成
Figure BDA0002825270290000104
实施例8：利伐沙班阿司匹林胶囊溶出的检测
利伐沙班的溶出检测
检测方法：
仪器装置：篮法(光纤溶出仪)
溶出介质及体积：0.2％SDS水溶液，900ml
转速：100转/分钟
检测波长：250nm
参比波长：550nm
溶出检测结果如下：
表8利伐沙班阿司匹林胶囊中利伐沙班的溶出检测
Figure BDA0002825270290000111
溶出检测结果显示：由于样品1、样品6、样品7和样品12使用的是相同的生产工艺生产出来的利伐沙班缓释片(即实施例1)，检测出的溶出数据基本一致。同样的情况存在于其他样品之间，比如样品2、样品8和样品13。
阿司匹林的溶出检测
仪器装置：篮法
溶出介质及体积：0.1mol/L盐酸溶液，900ml
pH6.8磷酸盐缓冲液，900ml
转速：100转/分钟
阿司匹林的溶出情况与利伐沙班的溶出类似，即采用相同的工艺生产出来的阿司匹林肠溶片，样品之间的溶出数据也基本一致。具有代表性样品1、7和12(实施例6两片、实施例6一片和实施例5)的溶出数据如表9所示：
表9利伐沙班阿司匹林胶囊中阿司匹林的溶出检测
Figure BDA0002825270290000121
溶出检测结果显示：阿司匹林在酸性环境(比如胃中)中，2小时不溶出，而在pH6.8溶液(模拟肠道环境)中，1h基本上溶出完毕。
利伐沙班阿司匹林胶囊体内药代动力学研究
在健康的志愿者(n＝8)中测试本发明的样品1的体内吸收，与
Figure BDA0002825270290000122
速释片2.5mg一日两次联合拜耳
Figure BDA0002825270290000123
肠溶片100mg一日一次交叉比较，在空腹给药下，生物利用度(AUC)与最大血药浓度(Cmax)的生物等效性。
生物等效性试验结果
Figure BDA0002825270290000124
结果显示，利伐沙班缓释片5mg与
Figure BDA0002825270290000131
速释片2.5mg一日两次相比，能达到相同的AUC，血药浓度更平稳。

Claims (5)

1. 一种阿司匹林和利伐沙班复方制剂，其特征在于，将阿司匹林肠溶微片和利伐沙班缓释微片按照一定比例填充成胶囊，所述阿司匹林微片为肠溶片，规格为50mg/片，每个胶囊填充1片或2片；或者规格为100mg/片，每个胶囊填充1片，所述利伐沙班缓释微片规格为5mg/片，每个胶囊填充1片或2片；或者规格1.25mg/片，每个胶囊填充2~8片;所述利伐沙班缓释微片中，片芯组成为：以重量百分比计，缓释材料占比35%~45%，填充剂占比40%~55%，粘合剂占比2%~6%，润滑剂占比0.2%~1.0%，余量为利伐沙班，所述缓释剂为羟丙甲纤维素2208与羟丙甲纤维素2910的混合物，且羟丙甲纤维素2208与羟丙甲纤维素2910的质量比为1:1~10，所述粘合剂为羟丙纤维素，所述填充剂选自微晶纤维素和一水乳糖的混合物，所述填充剂中微晶纤维素和一水乳糖的质量比为1:（0.5~5），所述润滑剂为硬脂酸镁；阿司匹林肠溶微片由阿司匹林片芯和包衣成分组成，阿司匹林片芯由阿司匹林、粉末纤维素和玉米淀粉按质量比（8~12）:（1~2）:（1~2）组成，以质量百分比计，包衣成分的具体组成为：EudragitL30D-55 45~50%、滑石粉45~50%、柠檬酸三乙酯4~5%。
2. 根据权利要求1所述阿司匹林和利伐沙班复方制剂，其特征在于，利伐沙班缓释微片中，以质量百分比计，片芯组成如下：利伐沙班 6.2~7.2%、羟丙甲纤维素2208 7.5~16.5%、羟丙甲纤维素2910 28~32%、微晶纤维素19~32%、一水乳糖 20~27%、羟丙纤维素 3~5%、硬脂酸镁0.5~1%，
包衣组成为：羟丙甲纤维素2910、聚乙二醇2000~6000，二者质量比为4:1。
3.根据权利要求2所述阿司匹林和利伐沙班复方制剂，其特征在于，所述利伐沙班缓释微片的制备过程如下：
（1）制粒：将利伐沙班、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、一水乳糖、微晶纤维素加入湿法制粒机中进行湿法制粒；
（2）干燥：将湿颗粒加入流化床中，干燥，待水分低于2.0%时停止加热，冷却出料；
（3）干整粒：整粒机进行整粒，整粒机筛网直径为1.0mm；
（4）总混：将颗粒与硬脂酸镁放入三维混合机中混合均匀；
（5）压片：片直径4.5 mm~5.5mm，片重70mg，硬度范围4-6kgf；
（6）包衣：将羟丙甲纤维素和聚乙二醇加入纯化水中，制成8~10wt%固含量的溶液进行包衣，包衣增重3-10%。
4.根据权利要求1所述阿司匹林和利伐沙班复方制剂，其特征在于，所述阿司匹林肠溶微片的制备过程如下：
（1）总混：将阿司匹林、粉末纤维素与玉米淀粉放入三维混合机中混匀；
（2）压片：片直径4.5 mm~5.5mm，片重60mg，硬度范围2-4kgf；
（3）包衣：将滑石粉和柠檬酸三乙酯加入到纯化水中，搅拌10min~60min后，加入Eudragit L30D-55，配制成10~20wt%固含量的包衣液进行包衣，包衣增重13~22%。
5.根据权利要求1至4任一所述阿司匹林和利伐沙班复方制剂的制备方法，其特征在于，
（1）制备阿司匹林肠溶微片和利伐沙班缓释微片；
（2）使用胶囊填充机将阿司匹林肠溶微片与利伐沙班缓释微片充填到胶囊中，即得。
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