WO2014040548A1

WO2014040548A1 - 一种美托洛尔的缓释药物及其制备方法

Info

Publication number: WO2014040548A1
Application number: PCT/CN2013/083400
Authority: WO
Inventors: 高春生; 单利; 王玉丽; 杨美燕; 陈小平; 林韶辉
Original assignee: 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所; 北京世桥生物制药有限公司
Priority date: 2012-09-14
Filing date: 2013-09-12
Publication date: 2014-03-20
Also published as: CN103655480A; CN103655480B

Abstract

一种美托洛尔缓释药物组合物及其制备方法，该组合物包含：a.空白蔗糖丸芯；b.含有美托洛尔的活性药物层，该层位于空白蔗糖丸芯表面；c.含有乙基纤维素和羟丙基纤维素的缓释包衣层，该缓释包衣层位于活性药物层的外部。

Description

一种美托洛尔的緩释药物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种美托洛尔的緩释药物及其制备方法，特别涉及一种琥珀酸美托洛尔的緩释微丸及其制备方法。背景技术

高血压是当今世界最常见的心血管疾病之一，患病率达 10 %左右。有的发达国家甚至达到 20 %。全球有高血压患者约 6亿人。我国现已成为高血压发病率较高的国家，近 20年中发病率一直以较大的比例上升。琥珀酸美托洛尔（ 1-异丙氨基 -3- [对 -(2-曱氧乙基)苯氧基 ]-2-丙醇 L(+)-琥珀酸盐 ) (式 I ) 是第二代对心脏具有高度选择性 βΐ受体阻滞剂，主要用于高血压、心绞痛、心肌梗死、肥厚型心肌病、主动脉夹层、心律失常、曱状腺机能亢进、心脏神经官能症等的治疗。

由于美托洛尔的口服生物半衰期较短（3-4小时），个体差异较大，将其制成口服緩释制剂，可以使药物达峰时间延长，峰浓度降低，能有效减少血药浓度波动，减少给药次数，增加用药的安全性以及增加患者的依从性。因此，美托洛尔緩释制剂的研制成为近年来研究的热点。

中国专利申请 CN1127469A公开了一种美托洛尔緩释片剂，其中的赋形剂是由黄原胶、右旋糖、硫酸钙等组成。

中国专利申请 CN1507345A公开了一种制备含有美托洛尔微粒的方法，该方法是在流化床系统中由美托洛尔琥珀酸盐溶液制备微粒，再以乙基纤维素、羟丙基纤维素和乙醇组成的涂布液进行涂布。

中国专利申请 CN1487828A公开了一种美托洛尔琥珀酸盐的包衣颗粒，该颗粒是以不溶性的二氧化硅为核芯，以优特奇 NE30D (Eudragit NE30D)、硬脂基富马酸酯钠为特定的包衣材料制备得到的，具有緩释的特性。

中国专利申请 CN1503663A也公开了一种美托洛尔琥珀酸盐的包衣颗粒，该颗粒是以二氧化硅为核芯，以优特奇 NE30D (Eudragit NE30D), Kollicoat SR30D为特定的包衣材料制备得到的，也同样具有緩释的特性。

中国专利申请 CN86106651A也公开了美托洛尔的緩释制剂，其中，该制剂也是以二氧化硅为核芯，外包衣聚合物层含有乙基纤维素、羟丙基曱基纤维素、柠檬酸乙酰基三丁基酯。

然而，以上方法所制备的美托洛尔包衣颗粒或微丸，均是以二氧化硅为核芯，所制备的微丸又被进一步压制成片剂。将二氧化硅作为核芯，其不仅存在价格昂贵、上药率很低的问题，而且压片后药物的释放特性与包衣颗粒相比，通常会有很大改变。

因此，现有技术中仍需要一种制备方便、释药稳定的美托洛尔緩释制剂。发明内容

发明人经大量实验研究，制备了一种新的美托洛尔緩释药物，这种美托洛尔緩释药物，具体地说，是一种琥珀酸美托洛尔的緩释微丸制剂，与现有技术相比，该微丸剂具有处方简单、易操作、质量稳定、可控性强、重现性好等优点。

本申请中所述的微丸是指直径在 0.5-1.5mm范围内的球形或类球形制剂参见现代药剂学（第 411页，第 14章微丸制备技术），平其能主编，中国医药科技出版社， 1998年。因此，本发明提供了一种美托洛尔的緩释药物，该药物包含： a.空白蔗糖丸芯； b.含有美托洛尔的活性药物层，该活性药物层位于空白蔗糖丸芯的表面； c.含有乙基纤维素和羟丙基纤维素的緩释包衣层，该緩释包衣层位于活性药物层的外部。

本发明药物中的空白蔗糖丸芯的粒径优选为 200μπι ~ 350μπι。所述糖丸芯可以从市售渠道购得，还可以釆用挤出滚圓法、流化床法等本领域常规的方式制得。活性药物层中的活性药物可以是美托洛尔游离碱，也可以是美托洛尔的光学异构体，还可以是美托洛尔药学可接受盐，其中所述的美托洛尔药学可接受盐包括但不限于美托洛尔琥珀酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、山梨酸盐、月桂酸盐、盐酸盐等，优选美托洛尔琥珀酸盐。

本发明釆用蔗糖丸芯所制备的琥珀酸美托洛尔的緩释微丸，与现有技术的琥珀酸美托洛尔緩释微丸相比，上药率高，大大降低了成本。而且微丸直接装胶嚢比现有技术的微丸压片工艺更加简便，同时又在一定程度上节约了制剂成本，单位制剂释放差异也大大降低。

本发明药物中的活性药物层可以任选地含有粘合剂，其中所述的粘合剂包括淀粉浆、糖浆、聚乙烯吡咯烷酮（聚维酮， PVP, 如 PVP K30 )、曱基纤维素（MC )、乙基纤维素（EC )、高取代度的羟丙基纤维素（HPC )、羟丙基曱基纤维素（HPMC )、羧曱基纤维素钠、明胶、阿拉伯胶等。优选地，本发明药物的活性药物层中不含有粘合剂，釆用不含粘合剂的活性药物层材料对空白微丸进行琥珀酸美托洛尔载药时，载药时间短，小丸粘连度低。

本发明药物中的緩释包衣层包含緩释包衣材料，包括但不限于乙基纤维素（ EC )、 Eudragit NE 30D、 Eudragit RS 30D、 Eudragit RL30D等或它们的混合物，优选乙基纤维素和 /或 Eudragit NE 30D、更优选乙基纤维素（ EC )、最优选粘度范围在 9mPa.s - 22mPa.s 的乙基纤维素，如型号为 standard 10 premium 乙基纤维素。以上乙基纤维素的粘度是按国际标准，在 5%、 80/20 曱苯 /乙醇溶液中， 25°C的条件下的粘度。包衣层还可以进一步包括增塑剂、致孔剂、抗粘剂、着色剂、遮光剂、芳香剂、甜味剂等。其中，所述增塑剂包括但不限于甘油、丙二醇、聚乙二醇、三醋酸甘油酯、枸橼酸三乙酯、邻苯二曱酸酯和癸二酸二丁酯等或它们的混合物，优选三醋酸甘油酯；致孔剂包括但不限于聚乙二醇类、聚维酮、蔗糖、盐类、羟丙基纤维素、羟丙基曱基纤维素等或它们的混合物，优选羟丙基纤维素，更优选粘度范围在 75 cps -150cps的羟丙基纤维素（该粘度是指按国际标准，在 5%水溶液， 25°C条件下所测定的粘度），如型号为 LF的羟丙基纤维素 (HPC);抗粘剂包括但不限于滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶等或它们的混合物，优选滑石粉；遮光剂包括但不限于二氧化钛等；着色剂包括但不限于铁黄、铁红、胭脂红、柠檬黄、曰落黄、靛蓝等；芳香剂包括但不限于薄荷香精、柠檬香精、桔子香精、桉叶醇、丁香醇等；甜味剂包括但不限于阿司巴甜、香兰素、山梨醇、甘露醇、人造香精等或它们的混合物。

在本发明的一个优选实施方式中，緩释包衣层中緩释包衣材料为乙基纤维素，致孔剂为羟丙基纤维素。其中，羟丙基纤维素的重量为乙基纤维素重量的 15-30%, 优选 20-25%, 更优选 22-24%。

本发明緩释包衣增重（緩释衣膜材料与总组合物重量百分比， w/w ) 范围可以根据实验确定，一般来讲，緩释包衣增重范围为 20% ~ 45%, 优选是

25% ~ 40%, 更优选为 28% ~ 35%。

本发明的药物中，活性药物成份占总药物重量的 40% ~ 70%,优选 45% ~

65%, 更优选 50% ~ 60%。

本发明的美托洛尔緩释微丸， 24小时服用一次就可以达到良好的治疗效果，体内血药浓度平稳，能显著降低峰浓度，具有良好的緩释效果。本发明的美托洛尔緩释微丸，体外释放度为： 1小时不超过 40%, 4小时在 25%-60% 之间， 8小时在 50%-90%之间， 20小时不低于 80%; 优选 1小时不超过 35%, 4小时在 30%-60%之间 , 8小时在 60%-90%之间 , 20小时不低于 85%; 最优选 1小时不超过 25%, 4小时在 35%-55%之间, 8小时在 60%-85%之间, 20 小时不低于 90%; 特别优选 1小时在 10%-20%, 4小时在 30%-50%之间， 8 小时在 60%-80%之间， 20小时不低于 90%。

本发明的释放度优选的测定条件为，按照中国药典 2010年版二部附录释放度测定法 (附录 XD )第一法（用于緩释制剂或控释制剂），釆用中国药典 2010年版二部附录溶出度测定法（附录 XC )第二法（浆法）装置，以水（ 500ml ) 为释放介质，在 37 °C , 转速为每分钟 100转的条件下，于规定的不同时间取样分析。

另一方面，本发明还提供了一种美托洛尔的緩释药物的制备方法，该方法包括：

a. 取药物层的成分对空白蔗糖丸芯进行上药包衣，得到载药微丸； b. 对以上载药微丸进行緩释包衣。

优选的，本发明美托洛尔緩释微丸的制备方法包括以下步骤：

a.取美托洛尔活性药物及药物层其他辅料，加入适量溶剂溶解，对空白蔗糖丸芯进行上药包衣，得到载药微丸；

b. 对以上载药微丸进行緩释包衣。

更优选地，本发明美托洛尔緩释微丸的制备方法包括以下步骤： a.取美托洛尔活性药物及药物层其他辅料，加入适量溶剂溶解，釆用上述药液对空白蔗糖丸芯进行上药包衣，得到载药微丸；

b. 将緩释包衣材料以及緩释包衣层其他辅料溶解于溶剂中，对以上载药微丸进行緩释包衣。

最优选地，本发明美托洛尔緩释微丸的制备方法包括以下步骤： a. 取美托洛尔活性药物及药物层其他辅料，加入适量溶剂，在搅拌状态下加热溶解，取空白蔗糖丸芯置于流化床一步制粒包衣锅中，将上述药液在搅拌状态下进行上药包衣，得到载药微丸；

b. 将緩释包衣材料以及緩释包衣层其他辅料溶解于溶剂中，在搅拌状态下加热溶解，搅匀，过 100目筛，即得緩释包衣液；

c 取上述载药微丸，在流化床中将上述緩释包衣液喷雾于载药微丸表面，得到美托洛尔緩释微丸。

其中，本发明方法中适宜的溶剂为水、乙醇或它们的混合物，优选是水。本发明美托洛尔緩释微丸的制备方法中，药物层中的美托洛尔活性药物成分为美托洛尔游离碱、美托洛尔的光学异构体、美托洛尔药学可接受盐或它们的混合物，其中所述的美托洛尔药学可接受盐包括但不限于美托洛尔琥珀酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、山梨酸盐、月桂酸盐、盐酸盐，药物层中可以含有或不含粘合剂，其中所述的粘合剂为淀粉浆、糖浆、聚乙烯吡咯烷酮

(聚维酮， PVP, 如 PVP K30 )、曱基纤维素（MC )、乙基纤维素（EC )、高取代度的羟丙基纤维素（HPC )、羟丙基曱基纤维素（HPMC )、羧曱基纤维素钠、明胶、阿拉伯胶等，优选不含粘合剂。药物层还可以进一步包含其他药学可接受辅料，例如可以是表面活性剂、崩解剂、芳香剂、甜味剂、抗粘剂、遮光剂等。其中，所述的表面活性剂包括阴离子型表面活性剂、阳离子型表面活性剂、两性离子型表面活性剂及非离子表面活性剂，包括但不限于十二烷基硫酸钠、十六醇硫酸钠、十八醇硫酸钠、十二烷基苯磺酸钠、二辛基琥珀酸酯磺酸钠、二已基琥珀酸横酸钠、卵碑脂、脱水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、氧乙烯氧丙烯聚合物、聚氧乙烯 40单硬脂酸酯、聚氧乙烯 50硬脂酸酯、环氧乙烷三嵌段共聚物、环氧丙烷三嵌段共聚物、去水山梨糖醇单棕榈酸酯（司盘 -40 )、脱水山梨醇单硬脂酸酯（司盘 -60 )、单硬脂酸甘油酯、聚氧乙烯硬脂酸酯等或它们的混合物；所述崩解剂包括但不限于微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素钠，交联聚乙烯吡咯烷酮、羧曱基淀粉钠、预胶化淀粉、海藻酸、淀粉、泡腾崩解剂等或它们的混合物；抗粘剂包括但不限于滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶，优选滑石粉；遮光剂包括但不限于二氧化钛等；芳香剂包括但不限于薄荷香精、柠檬香精、桔子香精、桉叶醇、丁香醇等；甜味剂包括但不限于阿司巴甜、香兰素、山梨醇、甘露醇、人造香精等。

本发明药物的制备方法中，緩释包衣层中的緩释包衣材料包括但不限于乙基纤维素、 Eudragit NE 30D、 Eudragit RS 30D、和 Eudragit RL30D, 优选乙基纤维素和 Eudragit NE 30D, 最优选乙基纤维素。包衣层还可以进一步包括增塑剂、致孔剂、抗粘剂、着色剂、遮光剂、芳香剂、甜味剂等。其中，所述增塑剂包括但不限于甘油、丙二醇、聚乙二醇、三醋酸甘油酯、枸橼酸三乙酯、邻苯二曱酸酯和癸二酸二丁酯等，优选三醋酸甘油酯；致孔剂包括但不限于聚乙二醇类、聚维酮、蔗糖、盐类、羟丙基纤维素、羟丙基曱基纤维素等，优选羟丙基纤维素，更优选型号为 LF规格的羟丙基纤维素（HPC LF ); 抗粘剂包括但不限于滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶，优选滑石粉；遮光剂包括但不限于二氧化钛等；着色剂包括但不限于铁黄、铁红、胭脂红、柠檬黄、日落黄、靛蓝等；芳香剂包括但不限于薄荷香精、柠檬香精、桔子香精、桉叶醇、丁香醇等；甜味剂包括但不限于阿司巴甜、香兰素、山梨醇、甘露醇、人造香精等。

优选地，本发明的美托洛尔緩释微丸的緩释包衣层中含有乙基纤维素和羟丙基纤维素。

在本发明的一个具体实施方式中，美托洛尔微丸的制备工艺如下： a. 取美托洛尔活性药物，用水溶解，配制成浓度为 37.5% ( w/v ) 的上药包衣溶液。取空白蔗糖丸芯置于流化床一步制粒包衣锅中，将上述上药包衣溶液在搅拌状态下进行上药包衣，得载药丸芯。

b. 将緩释包衣材料乙基纤维素溶于乙醇溶液，其浓度在 5-12% ( w/v )范围内，优选为 8-10% ( w/v )范围内，并加入适量羟丙基纤维素（HPC LF ) , 在搅拌状态下加热溶解，搅匀，过 100目筛，将其雾化喷入流化床底喷包衣锅中的载有美托洛尔活性药物层的载药丸芯上进行緩释包衣。

在流化床内上药包衣以及緩释包衣的工艺参数可以根据实际情况进行调整，优选的工艺参数为：

上药包衣 -进风温度为 60 ~ 70°C (使锅内温度保持在 50±2°C ) ；进风压力为 0.3 ~ 0.5bar; 雾化压力为 1.0 ~ 2.0bar; 喷液速率为 5 ~ 15g/min。

緩释包衣 -进风温度为 40 ~ 45°C (使锅内温度保持在 30 ~ 35°C ) ；进风压力为 0.3 ~ 0.5bar; 雾化压力为 1.0 ~ 2.0bar; 喷液速率为 3 - 12g/min。

本发明药物所述的美托洛尔緩释微丸粒径优选为 500μπι ~ 750μπι。本发明药物中的美托洛尔緩释微丸可进一步制备成其它的制剂，例如，可以装入胶嚢制备成胶嚢剂，或者加入其它药学可接受的辅料压制成片剂。还可以与其它活性成分一起制成复方制剂。

本发明药物单位制剂中美托洛尔活性药物成分（按美托洛尔游离碱计）的含量可以是 lmg ~ 500mg, 优选 5mg ~ 300mg, 更优选 10mg ~ 250mg, 最优选 20mg ~ 200mg, 最佳是 23.75mg ~ 190mg。

在本发明的一个实施方式中，单位制剂中含有琥珀酸美托洛尔 23.75mg, 在另一个实施方式中，单位制剂中含有琥珀酸美托洛尔 47.5mg, 在又一个实施方式中，单位制剂中含有琥珀酸美托洛尔 95mg。

本发明的制备方法所制得的美托洛尔緩释微丸， 24小时服用一次就可以达到良好的治疗效果，体内血药浓度平稳，能显著降低峰浓度，具有良好的緩释效果。本发明的美托洛尔緩释微丸，体外释放度为： 1小时不超过 40%, 4小时在 25%-60%之间 , 8小时在 50%-90%之间 , 20小时不低于 80%; 优选 1小时不超过 35%, 4小时在 30%-60%之间, 8小时在 60%-90%之间, 20小时不低于 85%; 最优选 1小时不超过 25%, 4小时在 35%-55%之间， 8小时在 60%-85%之间 , 20小时不低于 90%; 特别优选 1小时在 10%-20%, 4小时在 30%-50%之间 , 8小时在 60%-80%之间 , 20小时不低于 90%。

附图概述

图 1 本发明实施例 5中三批琥珀酸美托洛尔緩释微丸在水中的释放度曲线。

图 2 本发明实施例 5中第一批琥珀酸美托洛尔緩释微丸在不同释放介质中的释放度曲线。

图 3 本发明实施例 5中第一批琥珀酸美托洛尔緩释微丸在不同转速条件下的释放度曲线。

图 4 本发明实施例 9中琥珀酸美托洛尔体内药代动力学药时曲线。本发明的较佳实施方式

以下通过具体实施方式对本发明进行进一步说明。这里想要指出的是，下面的具体实施方式仅用来说明本发明，本领域技术人员在理解本发明精神的前提下，可以根据本技术领域的现有技术和公知知识对本发明进行相应变换，这些技术方案均落入本发明的范围之内。

如无特别说明，实施例中的乙基纤维素釆用的是商品名为 standard 10 premium的乙基纤维素（上海卡乐康包衣技术有限公司生产）；羟丙基纤维素釆用的是 HPC LF (美国 Aqualon公司生产）。以下具体方式中除非特别指出，否则所得参数均按下式计算：微丸上药率(％) = ( w微丸总重量 - W 空白丸芯量 ) / W原料药用量 100%

緩释包衣增重(％)=(w緩释包衣后微丸总重量 ― w緩释包衣前微丸总重量) / W緩释包衣后微丸总重量 l 00%

微丸粘连度 =(w 包衣后微丸总重量 ― W未粘连微丸总重量) / W 包衣后微丸总重量 ^x 100 %

在本发明的实施例中，除非特别指出，均釆用以下方法测定琥珀酸美托洛尔的释放度。按中国药典 2010年版二部附录释放度测定法 (附录 XD)第一法 (用于緩释制剂或控释制剂），釆用中国药典 2010年版二部附录溶出度测定法 (附录 XC)第二法 (浆法)装置，以水（ 500ml )为释放介质，在转速为每分钟 100转， 37 °C的条件下，于规定时间取样 5ml (同时补充等量介质），滤过，取续滤液为供试品溶液。釆用紫外分光光度法（中国药典 2010版二部附录 IV A ) , 于 274nm波长处测定其吸收度；另取琥珀酸美托洛尔对照品，同法测定，计算不同时间药物的累积释放百分率。实施例 1 不同粒径琥珀酸美托洛尔微丸上药包衣比较

称 800g琥珀酸美托洛尔原料，加入水 1350ml, 在加热状态下搅拌，溶解，即得含药包衣溶液。

分别称取 100μπι ~ 200μπι、 200μπι ~ 350μπι、 400μπι ~ 610μπι、 610μπι ~ 750μπι蔗糖丸芯 , 以及 200μπι ~ 350μπι二氧化硅丸芯 , 分别置于流化床底喷包衣锅中，设置进风温度为 70°C (使锅内温度保持在 50±2°C )；进风压力为 0.35bar; 雾化压力为 1.5bar; 喷液速率为 5 ~ 15g/min (根据流化状态随时调整）。在丸芯处于流化状态下，将含药包衣溶液以底喷的方式喷雾于空白丸芯表面，上药结束后，物料于 70°C继续流化 5分钟，得到不同粒径的琥珀酸美托洛尔载药微丸，分别过 80目和 40 目筛，弃去细粉和粘结物，称重，记录上药微丸的总重量 W总，计算微丸的上药率和粘连度。具体试验结果见表 1。不同粒径微丸上药包衣结果

100μηι ~ 200μηι ~ 400μιη ~ 610μηι ~ 200μηι ~ 考察指标

200μηι 350μηι 610μηι 750μηι 350μηι 蔗糖丸芯蔗糖丸芯蔗糖丸芯蔗糖丸芯二氧化硅丸芯微丸上药率（％) 84.8 95.7 96.4 95.8 45.2

上药时间（_min) 263 205 203 190 198 粘连度 ( % ) 8.9 3.1 3.2 2.8 2.9 实验结果表明，当蔗糖丸芯的粒径小于 200μιη时，载药微丸的粘连度显著增大，上药率降低；当蔗糖丸芯的粒径大于 200μιη时，载药微丸的粘连度和上药率均理想。当选用 200μπι~350μπι粒径范围内的二氧化硅作为丸芯时，其载药微丸的粘连度结果理想，但上药率大大降低，不适合于工业化大规模生产。

实施例 2 不同粒径空白蔗糖丸芯琥珀酸美托洛尔緩释微丸释放度比较载药微丸处方：处方琥珀酸美托洛尔空白丸芯

(g) 粒径范围 ( μιη ) 重量 ( g )

1 800 100~ 200 200

2 800 200~ 350 200

3 800 400~ 600 200 緩释包衣层配方：

乙基纤维素（g) 200

羟丙基纤维素 HPCLF (g) 46

制备方法：

(1) 称取 800g琥珀酸美托洛尔原料，加水 1350ml, 在 60°C-70°C加热状态下搅拌，溶解，过 200目筛，即得含药包衣溶液。

分别称取 100μπι~200μπι、 200μπι~350μπι、 400μπι ~ 610μπι蔗糖丸芯各

200g, 置于流化床底喷包衣锅中，设置进风温度为 70°C (使锅内温度保持在 50士 2°C ) ；进风压力为 0.35bar; 雾化压力为 1.5bar; 喷液速率为 5 ~ 15g/min (根据流化状态随时调整）。在蔗糖丸芯处于流化状态下，将含药包衣溶液以底喷的方式喷雾于空白丸芯表面，上药结束后，物料于 70°C继续流化 5分钟，取出，分别过 80目和 40目筛，弃去细粉和粘结物，得琥珀酸美托洛尔载药微丸。

(2) 称取处方量的乙基纤维素（EC ) , 加适量 95%乙醇溶解，再加入处 ο

方量的羟丙基 ο纤维素 HPC LF溶解得緩释包衣液。

(3)取以上不同 ο粒径的琥珀酸美托洛尔载药丸芯各 500g, 分别置于流化床底喷包衣锅中，设置进风温度为 40 ~ 45 °C (使锅内温度保持在 30 ~ 35°C ) ; 进风压力为 0.35bar; 雾化压力为 1.5bar; 喷液速率为 3 - 12g/min。在载药微丸处于流化状态下，将上述緩释包衣溶液以底喷的方式分别喷雾于上述 3个处方对应的不同粒径大小的载药微丸表面，得到不同粒径大小的琥珀酸美托洛尔緩释微丸，緩释包衣增重分别为 31.7%、 31.9%、 31.6%。

所制备的琥珀酸美托洛尔緩释微丸的药物释放度测定结果见表 2。不同粒径緩释 4 丸的释放度评价结果

处方空白丸芯粒径释放度 ( % )

1小时 4小时 8小时 12小时 16小时 20小时

1 100 ~ 200μηι 21.6 55.5 88.1 98.5 100.4 101.2

2 200 ~ 350μηι 1 1.7 39.5 66.6 84.4 93.5 99.6

3 4.4 26.8 55.4 68.2 77.8 83.4 实验结果表明，空白丸芯的粒径范围，不影响緩释微丸的释放度趋势，但影响药物初期释放度的大小。空白丸芯粒径大于 350μπι, 其初期释放度（1 小时释放度）显著变小，药物显效可能緩曼；空白丸芯粒径小于 200μπι, 其初期释放度 ( 1小时释放度）显著增大，剂量容易突释。

实施例 3 乙基纤维素与羟丙基纤维素不同比例对释放的影响

处方

载药微丸处方: 琥珀酸美托洛尔（g) ： 800

空白蔗糖丸芯（200~350μπι) (g) ： 200

緩释包衣层配方：乙基纤维素（EC) 羟丙基纤维素

处方

(g) HPCLF (g)

1 200 60

2 200 50

3 200 30

制备方法：

称取 200μπι~350μπι蔗糖丸芯 200g, 置于流化床底喷包衣锅中，设置进风温度为 70°C (使锅内温度保持在 50±2°C ) ；进风压力为 0.35bar; 雾化压力为 1.5bar; 喷液速率为 5 ~ 15g/min (根据流化状态随时调整）。在蔗糖丸芯处于流化状态下，将含药包衣溶液以底喷的方式喷雾于空白丸芯表面，上药结束后，物料于 70°C继续流化 5分钟，取出，分别过 80目和 40目筛，弃去细粉和粘结物，得琥珀酸美托洛尔载药微丸。

(2) 称取处方量的乙基纤维素（EC) , 加适量 95%乙醇溶解，再加入处方量的羟丙基纤维素（HPCLF)溶解得緩释包衣液。

(3) 取以上琥珀酸美托洛尔载药丸芯各 500g, 分别置于流化床底喷包衣锅中，设置进风温度为 40 ~ 45 °C (使锅内温度保持在 30~35°C )；进风压力为 0.35bar; 雾化压力为 1.5bar; 喷液速率为 3 - 12g/min。在载药微丸处于流化状态下，将上述 3个处方的緩释包衣溶液以底喷的方式分别喷雾于对应的载药微丸表面，得到 EC与 HPC比例不同的琥珀酸美托洛尔緩释微丸，緩释包衣增重分别为 33.1%、 31.6%、 30.8%。所制备的琥珀酸美托洛尔緩释微丸的药物释放度测定结果见表 3。

EC与 HPC不同比例緩释微丸的释放度评价结果

处方 EC: HPC 释放度 ( % )

1小时 4小时 8小时 12小时 16小时 20小时

1 200: 60 35.1 59.5 88.5 100.5 100.1 100.4

2 200: 50 13.5 38.2 65.4 85.1 95.5 100.2

3 200: 40 10.8 35.6 60.9 81.1 90.7 98.2

4 200: 30 10.6 31.8 50.4 65.2 71.6 80.3 实验结果表明，緩释层的组成比例，即 EC与 HPC的不同比例，影响药物释放度大小。它们的比例从 200: 30到 200: 60范围内，緩释微丸均呈现緩释特征，初期的释放度（1小时释放度）存在微小的差异。

实施例 4-1 不同丸芯对释放的影响

载药微丸处方：

琥珀酸美空白丸芯

托洛尔（ g ) 丸芯类型粒径范围（ μη ) 重量（ g )

1 800 蔗糖丸芯 200- -350 200

2 800 淀粉丸芯 200- -350 200

3 800 微晶纤维素丸芯 200- -350 200

4 800 二氧化硅丸芯 200- -350 200

5 800 玻璃珠丸芯 200- -350 200

6 800 药用树脂丸芯 200- -350 200 緩释包衣层配方：

乙基纤维素（_g) 200g

羟丙基纤维素 HPC LF (g) 46g

制备方法： (1) 称取 800g琥珀酸美托洛尔原料，加水 1350ml, 在 60°C-70°C加热状态下搅拌，溶解，过 200目筛，即得含药包衣溶液。

分别称取上述处方 1-6丸芯各 200g, 置于流化床底喷包衣锅中，设置进风温度为 70°C (使锅内温度保持在 50±2°C ) ；进风压力为 0.35bar; 雾化压力为 1.5bar; 喷液速率为 5 ~ 15g/min (根据流化状态随时调整）。在丸芯处于流化状态下，将含药包衣溶液以底喷的方式喷雾于空白丸芯表面,上药结束后,物料于 70°C继续流化 5分钟，取出，分别过 80目和 40目筛，弃去细粉和粘结物，得琥珀酸美托洛尔载药微丸。

(2) 称取处方量的乙基纤维素（EC ) , 加适量 95%乙醇溶解，再加入处方量的 HPC LF溶解得緩释包衣液。

(3)取以上琥珀酸美托洛尔载药丸芯各 500g, 分别置于流化床底喷包衣锅中，设置进风温度为 40 ~ 45 °C (使锅内温度保持在 30 ~ 35°C )；进风压力为 0.35bar; 雾化压力为 1.5bar; 喷液速率为 3 - 12g/min。在载药小丸处于流化状态下，将上述緩释包衣溶液以底喷的方式分别喷雾于上述 6个处方对应的不同丸芯的载药微丸表面，得到不同粒径大小的琥珀酸美托洛尔緩释微丸，緩释包衣增重分别为 32.1%、 29.9%、 30.4%、 31.2%、 29.6%、 32.5%。

所制备的琥珀酸美托洛尔緩释微丸的药物释放度测定结果见表 4-1。

表 4-1 不同类型空白丸芯緩释微丸的释放度评价结果处方空白丸芯释放度 ( % )

1小时 4小时 8小时 12小时 16小时 20小时

1 蔗糖丸芯 11.2 41.5 67.4 86.1 97.3 99.6

2 淀粉丸芯 9.3 24.6 60.2 75.4 79.1 79.6

3 微晶纤维素丸芯 8.7 31.9 59.8 75.1 78.4 78.0

4 二氧化硅丸芯 13.4 42.4 66.5 84.7 95.6 98.9

5 玻璃珠丸芯 16.5 65.5 75.4 90.7 96.5 98.4 6 药用树脂丸芯 10.5 32.6 59.4 71.4 76.4 77.7 实验结果表明，不同类型空白丸芯对緩释微丸药物释放度存在影响。选用淀粉丸芯、微晶纤维素丸芯和药用树脂丸芯制备的緩释微丸，药物释放不完全，约有 20%的药物滞留在微丸内。釆用蔗糖丸芯、二氧化硅微丸和玻璃珠丸芯制备的緩释微丸，药物释放完全。

实施例 4-2

取按实施例 4-1步骤 (1)的方法制备的蔗糖丸芯的琥珀酸美托洛尔载药微丸，进行緩释包衣，在不同緩释包衣增重情况下，药物释放度见表 4-2。

緩释包衣层配方：

乙基纤维素（_g ) 200g

羟丙基纤维素 HPC LF ( g ) 46g 不同包衣增重緩释微丸的释放度评价结果

处方緩释包衣释放度 ( % )

增重 (％) 1小时 4小时 8小时 20小时

1 20 19.4 52.6 85.7 99.9

2 25 16.2 46.9 75.1 99.3

3 35 10.1 40.7 63.5 98.7

4 40 8.2 33.9 56.4 95.6 实验结果表明，緩释包衣增重，即緩释层辅料用量，影响緩释微丸的药物释放度。緩释包衣增重越高，药物释放越曼；緩释包衣增重越低，药物释放越快。实施例 5 工艺重现性实验

( 1 )琥珀酸美托洛尔载药丸芯的制备称取 800g琥珀酸美托洛尔原料，加水 1350ml, 在 60°C-70°C加热状态下搅拌，溶解，过 200目筛，即得含药包衣溶液。

称取 200μπι ~ 350μπι蔗糖丸芯 200g, 置于流化床底喷包衣锅中，设置进风温度为 70°C (使锅内温度保持在 50±2°C ) ；进风压力为 0.35bar; 雾化压力为 1.5bar; 喷液速率为 5 ~ 15g/min (根据流化状态随时调整）。在蔗糖丸芯处于流化状态下，将含药包衣溶液以底喷的方式喷雾于空白丸芯表面，上药结束后，物料于 70°C继续流化 5分钟，取出，分别过 80目和 40目筛，弃去细粉和粘结物，得到琥珀酸美托洛尔载药丸芯，称重，记录上药结束后微丸的总重量 W总，计算微丸的上药率和出品率，见表 5。

表 5 琥珀酸美托洛尔载药丸芯的工艺重现性结果样品制备规模主药投料蔗糖丸芯载药丸芯出上药率出品率批次 (制剂单位 /批）量 (g/批）芯量 (g/批）品量 (g/批） ( % ) ( % )

1 16800 800 200 964 95.5 96.4

2 16800 800 200 962 95.2 96.2

3 16800 800 200 963 95.3 96.3 备注: 每个制剂单位的琥珀酸美托洛尔剂量按 47.5mg计；出品率为载药丸芯出品量除以原辅料投料总量。

实验结果表明，本发明提供的载药微丸的制备工艺稳定，产率高，适合于大规模生产。

( 2 )琥珀酸美托洛尔緩释包衣微丸的制备

称取乙基纤维素 200g, 加适量 95%乙醇，在 40°C-50°C加热状态下搅拌，溶解，再加入 HPC LF 约 46g, 在 40°C-50°C加热状态下搅拌，溶解，搅匀，加 95%乙醇至 2152ml, 即得緩释包衣液。

取以上制备的载药微丸 500g置于流化床底喷包衣锅中，设置进风温度为 40 ~ 45°C (使锅内温度保持在 30 ~ 35°C )；进风压力为 0.35ba; 雾化压力为 1.5bar; 喷液速率为 3 - 12g/min。在载药微丸处于流化状态下，将緩释包衣溶液以底喷的方式喷雾于载药微丸表面，得到三批琥珀酸美托洛尔緩释微丸，緩释包衣增重分别为 31.2%, 30.9%, 和 31.5%。结果见表 6。释放曲线见图 1。

琥珀酸美托洛尔緩释包衣微丸的工艺重现性试验结果样品制备载药乙基纤 HPC 美托洛成品率释放度 ( % ) 批次量 (制丸芯维素量 LF量尔緩释 % 1小时 4小时 8小时 20小时剂单位里 g/ g/批 g/批微丸 g/

/批）批批

批 1 8000 500 200 46 736 99.5 12.4 39.2 68.5 99.4 批 2 8000 500 200 46 733 98.3 13.1 41.6 69.5 99.8 批 3 8000 500 200 46 735 98.4 12.9 39.1 68.8 99.4 表 6实验结果表明，本发明提供的緩释微丸的緩释包衣工艺稳定，成品率高，重现性好，适合于大规模生产。图 1结果显示，本发明緩释药物的释药曲线均一，緩释特性明显。实施例 6 不同溶出介质对于琥珀酸美托洛尔緩释微丸释放度的影响为了验证本发明的緩释微丸的释放度是否受酸、碱溶媒的影响，分别配制 O.lmol/L HCl ( pH值为 1.2 )作为人工胃液， 0.2 mol/L磷酸盐緩冲液（pH 值为 6.8 )作为人工小肠液，分别以上述介质和水（ 500ml )为释放介质，转速为每分钟 100转， 37 °C。于 1、 2、 4、 8、 12、 16、 20、 24小时取样 5ml (同时补充等量介质)，滤过，取续滤液为供试品溶液。釆用紫外分光光度法（中国药典 2010版二部附录 IV A ) , 于 274nm波长处测定其吸收度；另取琥珀酸美托洛尔对照品，同法测定，计算不同时间药物的累积释放百分率。绘制实施例 5 ( 2 ) 中第一批的样品在以上介质中的释放曲线，结果见图 2。由结果可以看出，琥珀酸美托洛尔緩释微丸在人工胃液、水以及人工小肠液中的药物释放曲线基本一致，说明本品能在胃肠道不同的部位恒定释放药物，能够保证活性成分琥珀酸美托洛尔有稳定的药理效果。实施例 7 不同转速对于琥珀酸美托洛尔緩释微丸释放度的影响为了验证本发明的緩释微丸的释放度是否受胃肠蠕动的影响，分别设置每分钟 50转， 100转和 150转的转速，以水（ 500ml )为释放介质， 37 °C。于 1、 2、 4、 8、 12、 16、 20、 24小时取样 5ml (同时补充等量介质），滤过，取续滤液为供试品溶液。釆用紫外分光光度法（中国药典 2010版二部附录 IV A ) , 于 274nm波长处测定其吸收度；另取琥珀酸美托洛尔对照品，同法测定，计算不同时间药物的累积释放百分率。绘制实施例 5 ( 2 ) 中第一批的样品在以上不同转速条件下的释放曲线，结果见图 3。由结果可以看出，琥珀酸美托洛尔緩释微丸在每分钟 50-100转的转速范围内的药物释放曲线基本一致，说明本品能在胃肠道不同蠕动状态下恒定释放药物，能够保证活性成分琥珀酸美托洛尔有稳定的药理效果。实施例 8 单位制剂释放差异性实验

取实施例 4处方 1的琥珀酸美托洛尔緩释微丸，灌装于空心明胶胶嚢，得琥珀酸美托洛尔緩释胶嚢。

取实施例 4 处方 4 的琥珀酸美托洛尔緩释微丸，用等量的微晶纤维素 ( PH102型）混合，混匀，再加入 0.3%富马酰硬脂酸钠为润滑剂，混匀，压制硬度为 10kg-15kg的片剂，得琥珀酸美托洛尔緩释片。

取上述制备的琥珀酸美托洛尔緩释胶嚢和琥珀酸美托洛尔緩释片各 18 粒 /片，分别测定其药物释放度，并计算其相对标准偏差（RSD ) ，结果见表 7。

琥珀酸美托洛尔緩释胶嚢和琥珀酸美托洛尔緩释片的释放度评价结果

1 12.6 4.7 13.3 18.6

4 39.7 3.2 41.5 9.4

8 64.7 1.1 67.4 6.8

12 86.7 1.5 87.9 4.6

16 95.7 0.8 94.2 4.2

20 100.8 1.2 99.7 4.9 实验结果表明，与市售琥珀酸美托洛尔緩释片（即由上述实施例 4处方 4的琥珀酸美托洛尔緩释微丸所制得的琥珀酸美托洛尔緩释片 )相比，本发明提供的琥珀酸美托洛尔緩释胶嚢的释放度更加均一，差异更小，由此产生的疗效更好。实施例 9体内药代动力学研究

六条比格犬双周期随机交叉试验设计，分别等剂量单次口服 95mg试验制剂（实施例 8中的琥珀酸美托洛尔緩释胶嚢)和 9⁵mg参比制剂（实施例 8中的琥珀酸美托洛尔緩释片）。釆用 HPLC分析方法测定给药后血浆中琥珀酸美托洛尔的浓度，用 DAS2.0程序进行数据处理，测定结果参见图 4。等剂量单次口服琥珀酸美托洛尔緩释胶嚢与緩释片（95mg)后的达峰时间（T_max)分别为 8.05±1.07h 和 3.90±0.85h；峰浓度（C_max)分别为 S^Oil JS g'ml-¹ 和 4.27±2.73μ^πι1-¹；体内滞留时间 (MRT)分别为 15.74±1.80h和 14.96士 1.00h; Τ_1/2β 分别为 2.97士 1.95h 和 2.25士 l .Olh ; AUQM分别为 18.95士 δ.δΐμ ΐ πιΐ-¹和 19.69士 M^V g-h-ml-¹ ； AUC_0-∞ 分另¹ J 为 SS.S^V.Ol g-h-ml-¹ 和 20.71±15.23μ^·πι1-¹; 两种制剂的 T_max有显著性差异 (Ρ<0.05), 说明本发明提供的緩释胶嚢具有更明显的緩释效果，其他参数均没有显著性差别 (P>0.05)。等剂量单次口服琥珀酸美托洛尔緩释胶嚢相对于緩释片的生物利用度为 105.42±20.54%。以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，仅仅参照较佳实施例对本发明进行了详细说明。本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。

工业实用性

本发明提供了一种新的美托洛尔緩释药物 , 所述美托洛尔緩释药物具体为一种琥珀酸美托洛尔的緩释微丸制剂。本发明还提供了所述美托洛尔緩释药物的制备方法。与现有技术相比，本发明所提供的美托洛尔緩释微丸制剂具有处方简单、易操作、质量稳定、可控性强、重现性好、适于大规模生产等优点。

Claims

权利要求书

1、一种美托洛尔緩释药物，含有：

空白丸芯；

含有美托洛尔的活性药物层；以及

含有乙基纤维素和羟丙基纤维素的緩释包衣层，

其中，所述空白丸芯为蔗糖丸芯。

2、根据权利要求 1所述的美托洛尔緩释药物，其中，所述美托洛尔选自美托洛尔游离碱、美托洛尔药学可接受盐、美托洛尔光学异构体或其混合物；优选为美托洛尔的琥珀酸盐。

3、根据权利要求 1或 2所述的美托洛尔緩释药物，其中活性药物成分占总药物重量的 40% ~ 70%, 优选 45% ~ 65%, 更优选 50% ~ 60%。

4、根据权利要求 1或 2所述的美托洛尔緩释药物，其中所述活性药物层中不含有粘合剂。

5、根据权利要求 1或 2所述的美托洛尔緩释药物，其中所述緩释包衣层中羟丙基纤维素的重量为乙基纤维素重量的 15-30%, 优选 20-25%, 更优选 22-24%。

6、根据权利要求 1或 2所述的美托洛尔緩释药物，其中所述緩释包衣层包衣增重为 20% ~ 45%, 优选 25% ~ 40% , 更优选 28% ~ 35%。

7、根据权利要求 1或 2所述的美托洛尔緩释药物，其中所述空白丸芯的粒径为 200μπι ~ 350μπι。

8、根据权利要求 1或 2所述的美托洛尔緩释药物，还任选地包括药学可接受载体，所述药学可接受载体包括表面活性剂、崩解剂、增塑剂、致孔剂、抗粘剂、着色剂、遮光剂、芳香剂、甜味剂或粘合剂中的一种或多种。

9、一种美托洛尔緩释微丸，其中，所述美托洛尔緩释微丸为权利要求 1-8中任意一项所述的美托洛尔緩释药物的制剂。

10、根据权利要求 9所述的美托洛尔緩释微丸，其中，所述活性药物层位于所述空白蔗糖丸芯的表面，所述緩释包衣层位于所述活性药物层的外部。

11、一种如权利要求 9或 10所述的美托洛尔緩释微丸的制备方法，包括：取活性药物层成分对空白丸芯进行上药包衣得到载药微丸；以及对所述载药微丸进行緩释包衣。

12、根据权利要求 11所述的制备方法，其中，

所述上药包衣包括：取美托洛尔，加入适量溶剂溶解，得到美托洛尔药液；釆用所述美托洛尔药液对空白蔗糖丸芯进行上药包衣；

所述緩释包衣包括：将緩释包衣层的材料溶解于溶剂中，然后对所述载药微丸进行緩释包衣。

13、根据权利要求 12所述的制备方法，其中所述溶剂为水、乙醇或它们的混合物。

14、权利要求 1-8中任意一项所述的美托洛尔緩释药物或者权利要求 9-10 中任意一项所述的美托洛尔緩释微丸在制备用于治疗高血压、心绞痛、心肌梗死、肥厚型心肌病、主动脉夹层、心律失常、曱状腺机能亢进、心脏神经官能症药物中的用途。