JP6055076B2 - シネフリン及びトピラマートを含む組み合わせ製品 - Google Patents
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Description
本発明は、シネフリン及びトピラマートを含む組み合わせ製品、特に速放性シネフリン塩酸塩及び徐放性トピラマートを含む組み合わせ製品に関する。
肥満とは、身体における脂肪の過剰な蓄積及び/又は異常分布、増加した体重を意味し、そして多因子性慢性代謝疾患であり、肥満の発生は遺伝的要因、運動の減少等により年々増加している。普遍的な内分泌性代謝疾患としての肥満は、人間の健康を脅かす世界中に蔓延する疾患であるのみならず、高脂血症、高血圧、糖尿病、冠動脈性心疾患等にも密接に関連する(HE Ren, et al., Drug therapy of obesity and advance thereof, Strait Pharmaceutical Journal, 2011, 23(1):88-90)。従って、肥満の予防及び治療を行なうことは大変に重要である。現在、肥満の予防及び治療のための手段は、主に食事療法、運動療法、薬物療法及び手術が挙げられる。軽度の肥満に罹患する患者にとって、食事制限及び運動は効果的であるが;中程度又はより重度の肥満に罹患する患者にとって、体重減少は長期の手段であり、通常食事及び運動の単独によっては問題を解決することはできず、斯かる状況において薬物療法は必要である。
膨大な量の研究により、我々は驚くべきことに、シネフリン又はその塩及びトピラマートの併用が、低い有害反応及び高い安全性を伴って、肥満を有効的に治療することができることを発見した。
任意でさらに医薬的に許容されるアジュバントを含み、
好ましくは、前記シネフリンの塩はシネフリン塩酸塩である、
組み合わせ製品に関する。
好ましくは前記時間間隔は、0〜24時間であり、さらに好ましく前記時間間隔は、0〜18時間であり、より好ましくは前記時間間隔は、0〜12時間であり、よりさらに好ましくは0〜6時間であり、そして最も好ましくは0.1〜3時間である。
好ましくは、前記徐放性被覆層は、徐放性被覆材料(限定することなく、エチルセルロース、Eudragit NE 30D、Eudragit RS 30D、又はEudragit RL30D等が挙げられ、好ましくはエチルセルロース及びEudragit NE 30D、最も好ましくはエチルセルロース)を含み;
好ましくは、前記徐放性被覆層は、さらに、可塑剤(限定することなく、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールトリアセテート、クエン酸トリエチル、フタル酸又はセバシン酸ジブチル(dibutyl sebate)等が挙げられ、好ましくはグリセロールトリアセテート)、細孔形成剤(限定することなく、ポリエチレングリコール、ポビドン、スクロース、塩、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等が挙げられ、好ましくはポビドン(PVP K30等))、固着防止剤(限定することなく、タルク粉末、ステアリン酸マグネシウム、アエロジル等が挙げられ、好ましくはタルク粉末)、着色剤(限定することなく、黄色酸化鉄、赤色酸化鉄、コクシネリン、レモンイエロー、サンセットイエロー、インディゴブルー等が挙げられる)、光遮蔽剤(限定することなく、二酸化チタン等が挙げられる)、香味剤(限定することなく、ミントエッセンス、レモンエッセンス、オレンジエッセンス、ユーカリプトール、カリオフィレンアルコール等が挙げられる)、甘味剤(限定することなく、アスパルテーム、バニリン、ソルビトール、マンニトール、人工エッセンス等が挙げられる)を含み;
さらに好ましくは、前記徐放性被覆層は、エチルセルロース及びポビドンK30を含み;
さらにより好ましくは、エチルセルロース対PVP K30の使用量の比は、1:0.20〜1:0.45、好ましくは1:0.25〜1:0.40、特に好ましくは1:0.3〜1:0.35であり;よりさらに好ましくは、前記徐放性被覆層の重量増加範囲は、5%〜15%、好ましくは5%〜8%、より好ましくは6%〜8%であり;
好ましくは、シネフリン又はその塩の速放性ペレットは、活性薬剤であるシネフリン又はその塩、充填剤(限定することなく、微結晶セルロース、ラクトース、スクロース等が挙げられる)、及び結合剤(限定することなく、でんぷんスラリー、シロップ、ポリビニルピロリドン(ポビドン、PVP、例えばPVP K30等)、メチルセルロース(MC)、エチルセルロース(EC)、高度に置換されたヒドロキシプロピルセルロース(H−HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ゼラチン、アラビアガム、アルギン酸ナトリウム等が挙げられる)を含み;
好ましくは、前記シネフリン又はその塩の速放性ペレットは、2つの以下の部分:a)ブランクペレットコア;b)活性薬剤層、ここで前記活性薬剤層は、ブランクペレットコアの表面に位置する、からなり;
好ましくは、前記ブランクペレットコアは、150μm〜1500μm、好ましくは300μm〜1000μm、より好ましくは400μm〜850μm、最も好ましくは610μm〜750μmの粒子径を有する。
ここで前記活性薬剤層は、前記ブランクペレットコアの表面に位置し、そして前記徐放性被覆層は前記活性薬剤層の外部表面を覆い、
好ましくは、前記活性薬物はトピラマーである、
徐放性ペレットに関する。
a)活性薬物を提供し、ブランクペレットコアに薬物搭載及び被覆を行ない、薬物搭載ペレットを得る工程;
b)工程a)において得られる薬物搭載ペレットを徐放性被覆層で被覆する工程
を含む、方法に関し、
好ましくは、前記活性薬物はトピラマートであり;
好ましくは、前記活性薬物層は、さらに他の医薬的に許容されるアジュバントを含み;
好ましくは、工程a)の前記活性薬物及び任意のアジュバントを、好適な量の溶媒で溶解した薬物溶液に添加し、そして溶解して薬物溶液を得て、そして前記ブランクペレットコアを、得られた薬物溶液で被覆し;
好ましくは、工程b)において、前記徐放性被覆層の徐放性被覆材料及び他のアジュバントを溶媒に溶解し、そして工程a)において得られる薬物搭載ペレットを徐放性被覆するために用い;
好ましくは、前記溶媒は、水、エタノール、アセトン、プロピレングリコール、クロロホルム又はこれらの混合物、好ましくは水とエタノールの混合物、さらに好ましくは、50%〜95%エタノール水溶液(例えば50%エタノール水溶液、70%エタノール水溶液、95%エタノール水溶液でもよい)である。
a)トピラマート及び任意で他のアジュバントを提供し、好適な量の溶媒を添加し、撹拌下で加熱及び溶解し、ブランクペレットコアを提供し、一工程ペレット化(one-step pelletization)のための流動床被覆パン中に置き、撹拌下で上記の薬物溶液で薬物搭載及び被覆を行う工程:
b)徐放性被覆層の徐放性被覆材料及び他のアジュバントを溶媒中に溶解し、撹拌下で加熱及び溶解し、均一に混合し、ふるいに通し、徐放性被覆溶液を得る工程;
c)薬物搭載ペレットを取り、流動床中で薬物搭載ペレットの表面上に徐放性被覆溶液をスプレーし、トピラマートの徐放性ペレットを得る工程
を含む。
a)薬物層の成分を提供し、ブランクペレットコアの薬物搭載及び被覆を行なうこと;
b)薬物搭載ペレットを徐放性被覆に供すること
を含む、方法をさらに提供する。
a)薬物層のトピラマート及び他のアジュバントを提供し、溶解のために好適な量の溶媒に添加し、そしてブランクペレットコアを薬物搭載及び被覆する工程;
b)薬物搭載したペレットを徐放性被覆に供する工程
を含む。
a)薬物層のトピラマート及び他のアジュバントを提供し、溶解のために好適な量の溶媒に添加し、そしてブランクペレットコアを薬物溶液で薬物搭載及び被覆する工程;
b)徐放性被覆層の徐放性被覆材料及び他のアジュバントを溶媒に溶解し、薬物搭載したペレットを徐放性被覆に供する工程
を含む。
a)薬物層のトピラマート及び他のアジュバントを提供し、好適な量の溶媒に添加し、撹拌下で加熱及び溶解し、ブランクペレットコアを提供し、一工程ペレット化のための流動床被覆パン中に置き、撹拌下で上記の薬物溶液で薬物搭載及び被覆を行う工程:
b)徐放性被覆層の徐放性被覆材料及び他のアジュバントを溶媒中に溶解し、撹拌下で加熱及び溶解し、均一に混合し、100メッシュのふるいに通し、徐放性被覆溶液を得る工程;
c)薬物搭載ペレットを取り、流動床中で薬物搭載ペレットの表面上に徐放性被覆溶液をスプレーし、トピラマートの徐放性ペレットを得る工程
を含む。
a)トピラマートを主薬として提供し、エタノール溶液で溶解し、薬物搭載及び被覆のための20%(w/v)の濃度で溶液を調製することを含む。ブランクペレットコアを提供し、一工程ペレット化のために流動床被覆パン中に置き、そして撹拌下で上記の薬物溶液で薬物搭載及び被覆を行い、薬物搭載ペレットコアを得る。
b)徐放性被覆材料としてのエチルセルロースをエタノール溶液中に溶解し、3〜8%(w/v)、好ましくは5〜7%(w/v)の最終濃度を達成し、そして好適な量の特定の細孔形成剤であるPVP K30を添加し、その後撹拌下で加熱及び溶解し、均一に撹拌し、100メッシュふるいに通した後、流動床ボトムスプレー被覆パン中において、トピラマートの活性薬物層で薬物搭載ペレットコア上に噴霧及びスプレーし、徐放性被覆を行なった。
本発明は、以下の特定の実施例によりさらに例証される。以下の実施例は、発明を実証するためのみに用いられることは指摘されるべきであり、当業者は、本発明の趣旨の理解により、当該技術分野における技術及び共通知識に従って、本発明を同様に変更することができ、全てのこれらの技術解決は、本発明の範囲内である。特定の条件が実施例において与えられない場合、従来の条件又は製造元により提案される条件が用いられる。用いられる試薬、又は装置の製造元が与えられない場合、これらは、全て市場で入手可能な従来の製品である。
ペレット薬物搭載率(%)=(Wペレットの合計重量−Wブランクペレットコア重量)/Wブランク薬剤の量x100%
徐放性被覆(%)の重量増加=(W徐放性被覆後のペレットの合計重量−W徐放性被覆前のペレットの合計重量)/W徐放性被覆後のペレットの合計重量x100%
ペレットの固着率=(W被覆後のペレットの合計重量−W固着のないペレットの合計重量)/W被覆後のペレットの合計重量x100%
処方
トピラマート 400g
ブランクペレットコア 600g
エチルセルロース 60g
ポビドン(PVP K 30) 20.25g
主薬としてのトピラマートを、好適な溶媒(例えば、75%エタノール水溶液)に溶解又は懸濁し、30%(w/v)の固体含量を有する薬物搭載被覆溶液を形成し、これをスプレーし、そしてブランクペレットコア(例えば、710〜850μmの範囲の粒子径を有するスクロースペレットコア)が流動化状態において存在する場合、ブランクペレットコアの表面上にラミネートしてトピラマートの薬物搭載ペレットを形成する。その後、エチルセルロース及びポビドン(PVP K 30)を好適な量のエタノールに溶解し、あるいは水(例えば、95%エタノール水溶液)に懸濁し、10%(w/v)の固体含量を含む徐放性被覆溶液としての溶液を形成し、トピラマートのペレットを徐放性被覆に供し、トピラマートの徐放性ペレットを得た。
本発明のトピラマートの徐放性ペレットが、所望の徐放性効果を有しているか確認するために、実施例1の調製及び方法を繰り返すとこにより、トピラマートの徐放性ペレットの3つのバッチを調製し、そしてこれらの放出速度を測定した。(主薬として約92mgのトピラマートを含む)トピラマートの徐放性ペレットの量を採取し、そして2010年版中国薬局方の第II部の放出速度測定(付属書類X D)の第一の方法(徐放性調製物又は放出制御調製についての)に従って測定し、2010年版中国薬局方の第II部の溶解速度測定(付属書類X C)の第二の方法(スラリー法)に記載の装置を用いて、37℃及び100rpmの回転速度において、放出媒体として水(500 ml)を用いることにより測定を行なった。サンプル(5ml、合間に等量の媒体で懸濁される)を特定の時点において採取及び濾過し、続いて濾液を試験溶液として用いた。高速液体クロマトグラフィー(2010年版中国薬局方の第II部の付属書類V D)を用い、オクチルシラン−結合シリカゲルを充填剤として用い、カラム温度は35℃であり、移動相は50%メタノールであり、示差屈折率検出器を用い、流速は1.5ml/分であった。200μlの試験溶液を採取し、液体クロマトグラフィーに注入し、主薬としてトピラマートのピーク面積を記録し;トピラマートを、対照サンプルとしてそれぞれ採取し、同じ方法により測定し、そして様々な時点における薬物の累積的な放出百分率を外部標準的法により計算した。結果を図1に示し、これは、本発明の医薬組成物中のトピラマートの徐放性ペレットが、著しいインビトロ徐放性効果を有することを示す。
試験サンプル:実施例1において調製されるトピラマート薬物搭載ペレットコア(速放性ペレット)を対照調製物として用い、実施例1において調製されるトピラマートの徐放性ペレットを試験調製物として用いた。各投与用量は、主薬としてトピラマートにおいて表される23mgであった。
処方
シネフリン塩酸塩 100g
ブランクペレットコア 500g
主薬としてのシネフリン塩酸塩を、好適な溶媒(例えば、水)中に溶解又は懸濁し、60%(w/v)の固体含量を有する薬物搭載被覆溶液を形成し、ブランクペレットコア(例えば、710〜850μmの範囲の粒子径を有するスクロースペレットコア)が流動化状態において存在する場合、これをスプレーし、そしてブランクペレットコアの表面上にラミネートしてシネフリン塩酸塩の速放性ペレットを形成した。
本発明のシネフリン塩酸塩の速放性ペレットが、所望のインビトロ速放性効果を有しているか確認するために、実施例4の処方及び方法を繰り返すとこにより、シネフリン塩酸塩の速放性ペレットの3つのバッチを調製し、そしてこれらの溶解速度を測定した。(主薬として薬20mgのシネフリン塩酸塩を含む)シネフリン塩酸塩の速放性ペレットの量を採取し、そして37℃及び100rpmの回転速度において、放出媒体として水(500ml)を用い、2010年版中国薬局方の第II部の溶解速度測定(付属書類X C、スラリー法)の第二の方法に従って測定した。サンプル(5ml、合間に等量の媒体で懸濁される)を特定の時点において採取及び濾過し、続いて濾液を試験溶液として用いた。UV−可視分光光度計(2010年版中国薬局方の第II部付属書類IV A)を用い、225nmの波長における吸光度を測定した。シネフリン塩酸塩を、対照サンプルとしてそれぞれ採取し、正確に計量し、水を添加し、溶解し、定量的に希釈し、1mlあたり0.04mgを含む溶液を形成し、同じ方法により測定し、そして様々な時点において主薬としてシネフリンの累積的な溶解百分率を計算した。測定結果を図3に示し、そして本発明の医薬組成物中のシネフリン塩酸塩の速放性ペレットは、迅速なインビトロ溶解速度を有し、5分以内に主薬の90%以上が溶解し、これは、所望のインビトロ速放性効果を示した。
実施例1において調製されたトピラマートの徐放性ペレット及び実施例4において調製されたシネフリンの速放性ペレットは採取され、含量で計算される特定の重量比において均一に混合され、そして各カプセルが23mgのトピラマート及び5mgのシネフリン塩酸塩を含むようにカプセル中に充填される。
実施例1において調製されたトピラマートの徐放性ペレット及び実施例4において調製されたシネフリンの速放性ペレットは採取され、含量で計算される特定の重量比において均一に混合され、そして各カプセルが46mgのトピラマート及び10mgのシネフリン塩酸塩を含むようにカプセル中に充填される。
実施例1において調製されたトピラマートの徐放性ペレット及び実施例4において調製されたシネフリンの速放性ペレットは採取され、含量で計算される特定の重量比において均一に混合され、そして各カプセルが92mgのトピラマート及び20mgのシネフリン塩酸塩を含むようにカプセル中に充填される。
ボディマス指数(BMI)≧30kg/m2を有する12人の志願者(男性女性半々、22歳〜55歳)をランダム化、二重盲検、並行群に供し、3つの調製物:シネフリン塩酸塩の速放性ペレットのカプセル、トピラマートの徐放性ペレットのカプセル、及びシネフリン塩酸塩−トピラマートなる化合物の徐放性ペレットのカプセル(シネフリン塩酸塩の速放性ペレット及びトピラマートの徐放性ペレットの併用)の体重減少効果を比較した。シネフリン塩酸塩の速放性ペレットのカプセルは5mgのシネフリン塩酸塩を含み;トピラマートの徐放性ペレットのカプセルは23mgのトピラマートを含み;トピラマートシネフリン塩酸塩−トピラマートなる化合物の徐放性ペレットのカプセルは5mgの速放性シネフリン塩酸塩及び23mgの徐放性トピラマートを含んだ。シネフリン塩酸塩の速放性ペレット及びトピラマートの徐放性ペレットを、例1及び実施例4の調製方法及び処方に従ってそれぞれ調製し、含量で計算される用量の実験的要求に従ってカプセルに充填した。
肥満(体重115kg、BMI35kg/m2)に罹患した38歳の女性患者は、本発明により提供される医薬組成物(5mgの速放性シネフリン及び23mgのトピラマートを含む、シネフリン塩酸塩−トピラマートなる化合物の徐放性ペレットのカプセル)の1カプセルを1日1回投与され、そして前記用量は、1ヶ月後2倍に、即ち、各時間2カプセルに増加した。処置の3ヶ月後、彼女の体重は5.5kg減少し、そして少量の食事を食べた後に「満腹」の感覚を有し、より活発になり、身体の他の副作用を引き起さなかった。該患者は、併用薬物治療の12ヶ月後、何らの副作用なく、15kg体重が減少した。
トピラマート原材料の4つの部分、各部分230gを計量し、好適な量の50%エタノールをそれぞれ添加し、そして溶解のために撹拌及び40℃〜50℃で加熱し;その後、HPMC(E5)、PVP K30及びHPC、各6.9gを計量し、第一の部分、第二の部分、第三の部分に順番に添加する一方で、第四の部分は結合剤を含まなかった;これらを溶解のために撹拌及び40℃〜50℃で加熱し、その後1150mlに達するまで50%エタノールを添加し、様々な結合剤を含む薬物含有被覆溶液を得た。
トピラマート原材料の4つの部分、各部分230gを計量し、好適な量の50%エタノール、70%エタノール、95%エタノール、及び無水エタノールをそれぞれ添加し、そして溶解のために撹拌及び40℃〜50℃で加熱し;その後、1150mlに達するまで対応する溶媒を補充し、溶解剤として様々な溶媒を含む薬物含有被覆溶液を得た。
(1)230gのトピラマートを計量し、好適な量の50%エタノールを添加し、そして溶解のために撹拌及び40℃〜50℃で加熱し、1150mlに達するまで50%エタノールを添加し、薬物含有被覆溶液を得た。
上記の処方の量比率に従って、エチルセルロースを好適な量の95%エタノールに溶解し、その後量比率のPVP K30をそれぞれ添加し、溶解し、徐放性被覆溶液を得た。
(1)結合剤を含まないトピラマートの薬物搭載ペレットコアの調製
276gのトピラマート原材料を計量し、好適な量の70%エタノールを添加し、40℃〜50℃において加熱下で撹拌し、溶解し、1380mlに達するまで70%エタノールを添加し、薬物含有被覆溶液を得た。
48gのエチルセルロースを計量し、好適な量の95%エタノールを添加し、40℃〜50℃で加熱しながら撹拌し、溶解し、その後約16.2gのPVP K30を添加し、40℃〜50℃で加熱しながら撹拌し、溶解し、均一に撹拌し、1152mlに達するまで95%エタノールを添加し、徐放性被覆溶液を得た。
酸性、塩基性溶媒が本発明の徐放性ペレットの放出速度に影響を与えるか否か確認するために、人工酸性胃液として0.1mol/L HCl(pH1.2)を調製し、人工腸液として0.2ml/Lリン酸バッファ(pH6.8)を調製し、そしてこれらの媒体及び水(500ml)を放出媒体として用い、回転速度を100rpm、37℃とした。サンプル(5ml、合間に等量の媒体で懸濁される)を1、2、4、8、12、16、20、24時間において採取し、濾過し、続いて濾液を試験溶液として用いた。高速液体クロマトグラフィー(2010年版中国薬局方の第II部の付属書類V D)を用い、オクチルシラン−結合シリカゲルを充填剤として用い、移動相は50%メタノールであり、示差屈折率検出器を用い、流速は1.5ml/分であった。200μlの試験溶液を採取し、液体クロマトグラフィーに注入し、主薬としてトピラマートのピーク面積を記録し;トピラマートを、対照サンプルとしてそれぞれ採取し、同じ方法により測定し、そして様々な時点における薬物の累積的な放出百分率を外部標準的法により計算した。上記の媒体中の実施例16(2)のバッチ1のサンプルの放出プロファイルを引き出し、結果を図4に示す。結果は、人工胃液、水、及び人工腸液中のトピラマートの徐放性ペレットの薬物放出プロファイルは実質的に一貫していることを示し(トピラマートは、pH1.2の人工胃液において安定的でなく、分解反応を有するので、本実験における人工胃液中の放出速度は主薬であるトピラマート及び分解産物の合計に由来する)、これは、活性成分としてトピラマートの安定的な薬理効果が確実になるように、製品が、胃腸管の様々な部位において一貫して薬物を放出することができることを示唆する。
胃腸の運動性が本発明の徐放性ペレットの放出速度に影響を与えるか否か確認するために、回転速度をそれぞれ50rpm、75rpm及び100rpmに設定し、37℃の水(500ml)を放出溶媒として用いた。サンプル(5ml、合間に等量の媒体で懸濁される)を1、2、4、8、12、16、20、24時間において採取し、濾過し、続いて濾液を試験溶液として用いた。高速液体クロマトグラフィー(2010年版中国薬局方の第II部の付属書類V D)を用い、オクチルシラン−結合シリカゲルを充填剤として用い、移動相は50%メタノールであり、示差屈折率検出器を用い、流速は1.5ml/分であった。200μlの試験溶液を採取し、液体クロマトグラフィーに注入し、主薬としてトピラマートのピーク面積を記録し;トピラマートを、対照サンプルとしてそれぞれ採取し、同じ方法により測定し、そして様々な時点における薬物の累積的な放出百分率を外部標準的法により計算した。上記の様々な回転速度下の実施例16(2)のバッチ1のサンプルの放出プロファイルを引き出し、結果を図5に示す。結果は、トピラマートの徐放性ペレットの薬物放出プロファイルは、50〜100rpmの範囲の回転速度下で実質的に一貫していることを示し、これは、活性成分としてトピラマートの安定的な薬理効果が確実になるように、製品が、胃腸の運動性の様々な状況下で一貫して薬物を放出することができることを示唆する。
実施例14の方法に従って、処方8〜10を3回繰り返し、そしてこれらの薬物放出一貫性を検討した。結果を表9に示す。結果は、本発明により提供されるトピラマートの徐放性処方が優れた薬物放出一貫性を有していることを示した。
処方:
(1)上述の処方量において薬物層の成分を計量し、好適な量の50%エタノールを添加し、40℃〜50℃で加熱しながら撹拌し、溶解(処方14及び15)又は懸濁(処方16)し、1150mlに達するまで50%エタノールを添加し、薬物含有被覆溶液(処方14、15)又は懸濁液(処方16)を得た。
薬物層が結合剤としてHPMCを含む、実施例11において処方1に従って調製された500gのトピラマートの薬物搭載ペレットコアを計量し、流動化床ボトムスプレー被覆パンに入れた。720mlの95%エタノールを用い、それぞれ30g及び10gの量においてエチルセルロース及びPVP K30を含む徐放性被覆溶液を調製した。(パンの内部温度を30〜35℃において維持するために)吸気温度を40〜45℃に設定し;吸気圧は0.35barであり;噴霧圧は1.5barであり;溶液スプレー速度は3〜12g/分であった。薬物搭載ペレットが流動状態である場合、徐放性被覆溶液を薬物搭載ペレットの表面にボトムスプレーの方法においてスプレーし、結合剤としてHPMCを含む薬物層を有するトピラマートの薬物搭載ペレットを得、被覆の重量増加は、6.86であった。
処方量において、主薬としてトピラマート及び充填剤として微結晶セルロースをふるいに通し、そして均一に混合し;70%エタノールを用いてメチルセルロース(MethocelTMA15LV)を溶解し、好適な濃度を有する結合剤として溶液を得て、そしてその後軟材料を形成し;該軟材料を特定のメッシュのふるい及び押出し速度を用いて押出し装置中に置き、ロッド様顆粒を押し出し;押し出された顆粒を球形化装置に置き、3〜5分間特定の球形化速度下で球形化し、得られたペレットを40℃のオーブンで2時間乾燥させ、トピラマートの薬物搭載ペレットコアを得た。
実施例21及び実施例22において調製されたトピラマートの徐放性ペレット及び実施例16において調製されたトピラマートの徐放性ペレットの第一のバッチを、飽和NaCl溶液とともに密閉した乾燥器中にそれぞれ裸で置き、その後乾燥器を高温の60℃のオーブン中に置き、高温及び高湿度(60℃、RH75%)の加速条件をその期間設定し、そしてサンプルを0日目、5日目及び10日目に採取した。
Claims (32)
- シネフリン又はその塩及びトピラマートを含み、任意で医薬的に許容されるアジュバントをさらに含む組み合わせ製品であって、前記シネフリン又はその塩は速放性ペレットであり、前記トピラマートは徐放性ペレットであり、
前記トピラマートの徐放性ペレットは、以下の3つの部分:
a)ブランクペレットコア;
b)活性薬剤層、ここで活性薬剤層は、結合剤を含まない;及び
c)徐放性被覆層
からなり、ここで、前記活性薬剤層は、ブランクペレットコアの表面に位置し、前記徐放性被覆層は前記活性薬剤層の外部表面を覆う、組み合わせ製品。 - 前記シネフリンの塩がシネフリン塩酸塩である、請求項1に記載の組み合わせ製品。
- 前記徐放性被覆層は、エチルセルロース、Eudragit NE 30D、Eudragit RS 30D及びEudragit RL30Dから選択される徐放性被覆材料を含む、請求項1に記載の組み合わせ製品。
- 前記徐放性被覆層は、エチルセルロース及びEudragit NE 30Dから選択される徐放性被覆材料を含む、請求項1に記載の組み合わせ製品。
- 前記徐放性被覆層はエチルセルロースを含む、請求項1に記載の組み合わせ製品。
- 前記徐放性被覆層は、
グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールトリアセテート、クエン酸トリエチル、フタル酸及びセバシン酸ジブチル(dibutyl sebate)から選択される可塑剤、
ポリエチレングリコール、ポビドン、スクロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースから選択される細孔形成剤、
タルク粉末、ステアリン酸マグネシウム及びアエロジルから選択される固着防止剤、
黄色酸化鉄、赤色酸化鉄、コクシネリン、レモンイエロー、サンセットイエロー及びインディゴブルーから選択される着色剤、
二酸化チタンである光遮蔽剤、
ミントエッセンス、レモンエッセンス、オレンジエッセンス、ユーカリプトール及びカリオフィレンアルコールから選択される香味剤、並びに、
アスパルテーム、バニリン、ソルビトール、マンニトール及び人工エッセンスから選択される甘味剤
をさらに含む、請求項1に記載の組み合わせ製品。 - 前記可塑剤がグリセロールトリアセテートである、請求項6に記載の組み合わせ製品。
- 前記細孔形成剤がPVP K30である、請求項6に記載の組み合わせ製品。
- 前記固着防止剤がタルク粉末である、請求項6に記載の組み合わせ製品。
- 前記徐放性被覆層は、エチルセルロース及びポビドンK30を含む、請求項1に記載の組み合わせ製品。
- エチルセルロース対PVP K30の使用量の比は、1:0.20〜1:0.45であり、前記徐放性被覆層の重量増加範囲は、5%〜15%である、請求項10に記載の組み合わせ製品。
- エチルセルロース対PVP K30の使用量の比は、1:0.25〜1:0.40であり、前記徐放性被覆層の重量増加範囲は、5%〜8%である、請求項11に記載の組み合わせ製品。
- エチルセルロース対PVP K30の使用量の比は、1:0.3〜1:0.35であり、前記徐放性被覆層の重量増加範囲は、6%〜8%である、請求項12に記載の組み合わせ製品。
- 前記シネフリン又はその塩の速放性ペレットは、
活性薬剤であるシネフリン又はその塩、
微結晶セルロース、ラクトース及びスクロースから選択される充填剤、並びに、
でんぷんスラリー、シロップ、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース(MC)、エチルセルロース(EC)、高度に置換されたヒドロキシプロピルセルロース(H−HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ゼラチン、アラビアガム及びアルギン酸ナトリウムから選択される結合剤
を含む、請求項1に記載の組み合わせ製品。 - 前記結合剤がPVP K30である、請求項14に記載の組み合わせ製品。
- 前記シネフリン又はその塩の速放性ペレットは、以下の2つの部分:
a)ブランクペレットコア、及び
b)活性薬剤層
からなり、ここで前記活性薬剤層は、ブランクペレットコアの表面に位置し、
前記ブランクペレットコアは、150μm〜1500μmの粒子径を有する、請求項1に記載の組み合わせ製品。 - 前記ブランクペレットコアは、300μm〜1000μmの粒子径を有する、請求項16に記載の組み合わせ製品。
- 前記ブランクペレットコアは、400μm〜850μmの粒子径を有する、請求項16に記載の組み合わせ製品。
- 前記ブランクペレットコアは、610μm〜750μmの粒子径を有する、請求項16に記載の組み合わせ製品。
- 肥満若しくは肥満に関連する他の疾患を治療するための、請求項1に記載の組み合わせ製品。
- 体重減少のための、又は肥満若しくは肥満に関連する他の疾患治療のための請求項1に記載の組み合わせ製品の製造における、シネフリン若しくはその塩及びトピラマートの使用。
- 肥満若しくは肥満に関連する他の疾患の治療を必要とする個人に、シネフリン又はその塩及びトピラマートが同時に又は別々に投与され;あるいはシネフリン又はその塩が最初に投与され、その後時間間隔後にトピラマートが投与され;あるいはトピラマートが最初に投与され、その後時間間隔後にシネフリン又はその塩が投与され;ここで、前記時間間隔は、0〜24時間である、請求項1に記載の組み合わせ製品。
- 前記時間間隔が0〜18時間である、請求項22に記載の組み合わせ製品。
- 前記時間間隔が0〜12時間である、請求項22に記載の組み合わせ製品。
- 前記時間間隔が0〜6時間である、請求項22に記載の組み合わせ製品。
- 前記時間間隔が0.1〜3時間である、請求項22に記載の組み合わせ製品。
- シネフリン又はその塩が、2mg〜25mgの一日用量を有する、請求項1に記載の組み合わせ製品。
- シネフリン又はその塩が、5mg〜20mgの一日用量を有する、請求項1に記載の組み合わせ製品。
- シネフリン又はその塩が、20mg〜100mgの一日用量を有する、請求項1に記載の組み合わせ製品。
- シネフリン又はその塩が、23mg〜92mgの一日用量を有する、請求項1に記載の組み合わせ製品。
- 前記製品が、カプセル、錠剤、又は顆粒の投与形態である、請求項1に記載の組み合わせ製品。
- シネフリン又はその塩の1日用量が、5mg、10mg又は20mgであり、トピラマートの1日用量が、23mg、46mg又は92mgである、請求項1に記載の組み合わせ製品。
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