ES2312308T3 - Formulaciones de liberación sostenida de topiramato - Google Patents

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Abstract

Una formulación de liberación sostenida de topiramato para administración oral a un sujeto mamífero que comprende topiramato como ingrediente activo, que se libera de la formulación siguiendo un perfil de liberación predeterminado, comprendiendo dicha formulación un componente de liberación prolongada (XR).

Description

Formulaciones de liberación sostenida de topiramato.
La presente solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional de Estados Unidos Nº 60/859.502, presentada el 17 de noviembre de 2006.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
El topiramato es un monosacárido sustituido con sulfamato que, con el nombre comercial TOPAMAX® (Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc., Raritan, NJ, Estados Unidos), ha sido aprobado para su uso como agente antiepiléptico, como terapia adyuvante para pacientes con crisis convulsivas de inicio parcial o crisis convulsivas tónico-clónicas generalizadas primarias, y para la prevención de migrañas. Véase, en general, el documento Physician's Desk Reference, 60ª ed:, 2538-2447 (2006); véase también la Patente de Estados Unidos Nº 4.513.006.
Para el tratamiento de epilepsia, la dosis recomendada de Topamax® es de 400 mg/día en una o múltiples dosis (Physician's Desk Reference, 60ª ed., 2538-2447 (2006)). Para adultos con epilepsia, el tratamiento se inicia con una dosis de 25-50 mg/día, estando la dosis valorada en incrementos de 25-50 mg a intervalos semanales a la dosis recomendada o eficaz.
El Topamax® es una formulación de liberación inmediata. Los efectos adversos asociados con la administración de Topamax® incluyen, aunque sin limitarse a, somnolencia, mareo, ataxia, trastornos del habla y problemas relacionados con el habla, retardo psicomotor, visión anormal, dificultad con la memoria, parestesia, diplopía, cálculos renales (piedras en el riñón), insuficiencia hepática, pancreatitis, acidosis tubular renal, miopía aguda y glaucoma de ángulo cerrado secundario (Physician's Desk Reference, 60ª ed., 2538-2447 (2006)).
Por lo tanto, aunque el topiramato tiene una semi-vida relativamente larga de 21 horas in vivo, no ha sido prescrito (o formulado) como una única dosis diaria, en parte debido a efectos secundarios graves que a menudo son el resultado de niveles máximos en plasma del fármaco cuando se toma en dosis altas. En su lugar, el Topamax® se toma habitualmente en múltiples dosis “divididas”, normalmente dos veces al día (“BID”). Sin embargo, la administración del medicamento de esta manera es engorrosa y los pacientes pueden olvidar tomar su medicación de manera puntual. Lo que es más, cada administración de una dosis está asociada con un máximo de las concentraciones en plasma del fármaco, y la fluctuación asociada con los máximos y valles de niveles en plasma sanguíneo del fármaco son indeseables. Por lo tanto, existe una necesidad de una formulación de topiramato, que reduzca o elimine los efectos secundarios asociados con niveles en plasma del fármaco que alcanzan un máximo y fluctúan y, preferentemente, pueda administrarse en un régimen de una vez al día.
El documento WO 2006/009403 A1 describe una preparación de topiramato de liberación sostenida que usa gránulos dobles. El documento WO 2006/119153A2 describe un sistema de liberación pulsátil, programada.
También se necesitan nuevas formas altamente solubles y biodisponibles de topiramato para aumentar la seguridad y eficacia del fármaco.
La presente invención aborda éstas y otras necesidades proporcionando una formulación modificada de topiramato caracterizada por una liberación sostenida, no pulsátil, de un ingrediente activo. Esta invención proporciona adicionalmente una forma de dosificación de una vez al día, eficaz de topiramato o sales del mismo, que no solamente permite un régimen de única dosis diaria eficaz para mejorar el cumplimiento terapéutico del paciente sino que también reduce algunos de los efectos secundarios de topiramato en comparación con las actuales o mayores dosis diarias de formulaciones de topiramato de liberación inmediata.
RESUMEN DE LA INVENCIÓN
Es un objeto de la presente invención proporcionar una formulación de liberación sostenida de topiramato para el tratamiento o la prevención de una afección patológica en un sujeto mamífero, caracterizada por una velocidad de liberación de topiramato sostenida según un perfil de liberación predeterminado.
Es otro objeto más de la presente invención proporcionar una formulación de topiramato en la que el topiramato es liberado a una velocidad que da como resultado una reducción de la frecuencia o gravedad de al menos un efecto secundario asociado con el tratamiento con topiramato.
Es un objeto adicional de la presente invención proporcionar una formulación de liberación sostenida de topiramato que pueda ser administrada por vía oral una vez al día.
El objeto de la presente invención se resuelve proporcionando una formulación de liberación sostenida de topiramato para administración oral a un sujeto mamífero, que comprende topiramato como ingrediente activo, en la que el ingrediente activo es liberado de la formulación a una velocidad sostenida según un perfil de liberación predeterminado, y en la que la formulación de liberación sostenida comprende un componente de liberación prolongada (XR) y un componente de liberación inmediata (IR) de acuerdo con la reivindicación 1.
De acuerdo con la invención, el componente de liberación prolongada está contenido en al menos una población de perlas recubiertas con un recubrimiento que controla la liberación. El recubrimiento mencionado anteriormente es específico para cada población de perlas y determina su velocidad de liberación. Por lo tanto, cada población de perlas dada incluida en la formulación se caracteriza por su propia velocidad de liberación específica.
De acuerdo con la invención, la formulación de topiramato de liberación sostenida comprende un componente de liberación inmediata además de un componente de liberación prolongada.
En una realización preferida de la invención, el componente de liberación inmediata es una composición de liberación inmediata potenciada (EIR).
La formulación de la presente invención puede incorporarse en cualquier forma de dosificación oral tal como la representada por, aunque sin limitarse a, un comprimido, una píldora, una cápsula, un trocisco, un sobrecito y gránulos rociados.
Es otro objeto más de la presente invención describir un método de preparación de una formulación de liberación sostenida de topiramato de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende un componente de liberación prolongada, y un componente de liberación inmediata, en la que el topiramato es liberado de la formulación a la velocidad sostenida según el perfil de liberación predeterminado, comprendiendo el método las etapas de:
1.
determinar el perfil de liberación deseado;
2.
determinar cantidades específicas del componente de liberación prolongada y el componente de liberación inmediata necesarias para producir el perfil de liberación predeterminado; y
3.
incorporar las cantidades especificadas de los componentes en la formulación.
El método de preparación incluye adicionalmente un proceso para proporcionar un componente XR contenido en al menos una población de perlas, en el que cada población de perlas se caracteriza por su propia velocidad de liberación. Este proceso comprende las etapas de
1.
formar al menos una población de perlas que contienen topiramato;
2.
recubrir cada población de perlas con su propia solución de recubrimiento;
3.
curar el recubrimiento durante un periodo de tiempo para producir un recubrimiento que controla la liberación específico para cada población de perlas, y
4.
incorporar las perlas en la formulación.
El método puede incluir opcionalmente un proceso para la preparación de un componente IR, que opcionalmente es una composición de liberación inmediata potenciada (EIR). La composición de liberación inmediata potenciada incluye al menos un agente seleccionado entre un grupo que comprende agentes complejantes y agentes potenciadores. Sin ninguna limitación, los agentes potenciadores útiles en la presente invención pueden seleccionarse entre agentes solubilizantes, agentes potenciadores de la disolución, agentes potenciadores de la absorción, agentes potenciadores de la penetración, agentes tensioactivos, agentes estabilizantes, inhibidores de enzimas, inhibidores de p-glucoproteína, inhibidores de proteína resistentes a múltiples fármacos o combinaciones de los mismos.
Es otro objeto más de la presente invención proporcionar una formulación de liberación sostenida de topiramato para su uso en un método de tratamiento o prevención de una afección patológica en un sujeto mamífero administrando por vía oral al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de una formulación de topiramato de liberación sostenida de la presente invención. Las afecciones patológicas que pueden tratarse incluyen afección neurológica, afección psiquiátrica, diabetes y trastornos relacionados, afección cardiovascular, obesidad, y cualquier otra afección o trastorno que pueda ser tratado o prevenido mediante la administración de topiramato.
Definiciones:
Para los fines de esta invención, el término “topiramato” incluye topiramato o cualesquiera sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
Una “formulación de liberación inmediata” se refiere a una formulación que libera más de o igual a aproximadamente el 80% del agente farmacéutico en menos de o igual a aproximadamente 1 hora.
Para los fines de esta solicitud, un agente potenciador (“potenciador”) se define como cualquier ingrediente no farmacéuticamente activo que mejora el potencial terapéutico de una formulación.
La expresión “composición de liberación inmediata potenciada” tal como se usa en este documento describe una composición de liberación inmediata mejorada en términos de un potencial terapéutico o modalidad de tratamiento.
“Liberación sostenida” se define, en este documento, como la liberación de un agente farmacéutico de manera continua durante un periodo de tiempo prolongado.
Por “periodo de tiempo prolongado” se entiende un periodo de tiempo continuo de más de aproximadamente 1 hora, preferentemente, más de aproximadamente 4 horas, más preferentemente, más de aproximadamente 8 horas, más preferentemente más de aproximadamente 12 horas, aún más preferentemente, más de aproximadamente 16 horas hasta más de aproximadamente 24 horas.
Tal como se usa en este documento, a menos que se indique otra cosa, “velocidad de liberación” o “velocidad de la liberación” de un fármaco se refiere a la cantidad de fármaco liberado desde una forma de dosificación por unidad de tiempo, por ejemplo, miligramos de fármaco liberados por hora (mg/h) de un porcentaje de una dosis de fármaco total liberada por hora. Las velocidades de liberación de fármaco para formas de dosificación se miden habitualmente como una velocidad de liberación de fármaco in vitro, es decir, una cantidad de fármaco liberada desde la forma de dosificación por unidad de tiempo medida en condiciones apropiadas y en un fluido adecuado. El tiempo en el cual un porcentaje especificado del fármaco en una forma de dosificación ha sido liberado desde la forma de dosificación se denomina como el valor “T.sub.x”, donde “x” es el porcentaje de fármaco que ha sido liberado.
Las velocidades de liberación mencionadas en este documento se determinan colocando una forma de dosificación a ensayar en un medio en un baño de disolución apropiado. Alícuotas del medio, recogidas a intervalos preestablecidos, se inyectan a continuación en un sistema cromatográfico equipado con un detector apropiado para cuantificar las cantidades de fármaco liberadas durante los intervalos de ensayo.
“C” indica la concentración de fármaco en el plasma, o suero sanguíneo de un sujeto, y se expresa generalmente como masa por unidad de volumen, por ejemplo nanogramos por mililitro. Por conveniencia, esta concentración puede denominarse en este documento como “concentración en plasma del fármaco”, “concentración del fármaco en plasma” o “concentración en plasma” que pretende ser inclusiva de una concentración de fármaco medida en cualquier fluido o tejido corporal apropiado. La concentración de fármaco en plasma en cualquier momento después de la administración del fármaco se denomina como Ctiempo, como en C9h ó C4h, etc.
La concentración máxima de fármaco en plasma durante el periodo de dosificación se denomina como Cmax, mientras que Cmin se refiere a la concentración mínima del fármaco en plasma sanguíneo al final de un intervalo de dosificación; y Cpro se refiere a una concentración promedio durante el intervalo de dosificación.
El “grado de fluctuación” se define como un cociente (Cmax - Cmin)/Cpro.
Los expertos en la materia apreciarán que las concentraciones de fármaco en plasma sanguíneo obtenidas en sujetos individuales variarán debido a la variabilidad interpaciente en los muchos parámetros que afectan a la absorción, distribución, metabolismo y excreción del fármaco. Por esta razón, a no ser que se indique otra cosa, cuando se indica una concentración en plasma del fármaco, el valor indicado es el valor medio calculado en base a valores obtenidos de un grupo de sujetos ensayados.
El término “biodisponibilidad” se refiere a un grado en el cual--y algunas veces una velocidad a la cual—el resto activo (fármaco o metabolito) entra en la circulación sistémica, obteniendo de este modo acceso al sitio de acción.
“AUC” es el área bajo la curva de concentración en plasma-tiempo y se considera que es la medición más fiable de la biodisponibilidad. Es directamente proporcional a la cantidad total de fármaco sin cambiar que alcanza la circulación sistémica.
Efecto secundario se define en este documento como un efecto secundario y habitualmente adverso de un fármaco.
El término “perlas”, tal como se usa en este documento, incluye, sin ninguna limitación sobre la naturaleza y el tamaño de las mismas, cualesquiera partículas, esferas, perlas, gránulos, microesferas, particulados o cualesquiera unidades estructurales que pueden incorporarse en una forma de dosificación oral.
BREVE DESCRIPCIÓN DEL DIBUJO
La figura 1 muestra el tiempo de liberación del 80% del fármaco frente al % de aumento de peso del recubrimiento de control de la liberación para perlas de liberación prolongada recubiertas con Surelease® curadas.
La figura 2 muestra el tiempo de liberación del 80% del fármaco frente al % de aumento de peso del recubrimiento de control de la liberación para perlas de liberación prolongada recubiertas con Surelease® / Opadry® curadas.
La figura 3 muestra perfiles farmacocinéticos medios (n = 16) para poblaciones de perlas XR1, XR2 y XR3.
La figura 4 muestra perfiles farmacocinéticos medios (n = 16) para las formulaciones de liberación inmediata.
La figura 5 muestra los perfiles de disolución de Topamax®, perlas de topiramato IR, y perlas de topiramato de liberación inmediata potenciada.
La figura 6 muestra perfiles PK medios para las formulaciones de liberación sostenida A, B y C.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
El topiramato es un monosacárido sustituido con sulfamato que tiene el nombre químico sulfamato de 2,3:4,5-Di-Oisopropiliden-beta-D-fructopiranosa. La fórmula molecular de topiramato es C12H21 NO8S, y su estructura química se representa mediante la fórmula a continuación:
El topiramato es un polvo cristalino blanco que es soluble en soluciones alcalinas que contienen hidróxido sódico o fosfato sódico, soluble en acetona, dimetilsulfóxido y etanol. Sin embargo, la solubilidad de topiramato en agua a temperatura ambiente es solamente de aproximadamente 9,8 mg/ml. El topiramato no es metabolizado exhaustivamente y es excretado en gran medida a través de la orina (Physician's Desk Reference, 60ª ed., 25382447 (2006)).
La farmacocinética del topiramato es lineal, produciendo un aumento proporcional de la dosis en niveles de concentración en el plasma sanguíneo con una mayor dosificación, y no resulta afectada de forma significativa por la comida. Los pacientes que tomaron topiramato durante un periodo de tiempo prolongado no desarrollaron resistencia al fármaco. Después de la administración oral de una forma de dosificación de liberación inmediata, el topiramato es absorbido rápidamente con concentraciones del fármaco en plasma que alcanzan el máximo en aproximadamente 2 horas. Se ha descrito que la semivida media de eliminación es de aproximadamente 21 horas.
Actualmente, el topiramato se administra en múltiples dosis diarias en parte debido a los graves efectos secundarios mostrados por el producto de liberación inmediata, especialmente cuando se toma en una única dosis elevada.
Se necesita una formulación de topiramato de liberación sostenida que será adecuada para administración una vez al día y dará como resultado una disminución del nivel o de la gravedad de los efectos secundarios.
La presente invención proporciona una formulación de topiramato de liberación sostenida de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la dosis diaria total de topiramato se proporciona en una dosis una vez al día eficaz mientras se minimizan las fluctuaciones de la concentración del fármaco en plasma sanguíneo.
La presente invención también proporciona formulaciones de topiramato en las que la concentración máxima en plasma de topiramato está atenuada en comparación con la misma cantidad de topiramato administrada como una formulación de liberación inmediata BID; por lo tanto, algunos de los efectos secundarios de topiramato, tales como efectos secundarios sobre el SNC incluyendo, aunque sin limitarse a, mareo, parestesia, nerviosismo, retardo psicomotor, confusión, y dificultad para concentrarse/prestar atención, observados cuando se toma el producto de liberación inmediata, pueden reducirse o eliminarse.
Las formulaciones de la presente invención se caracterizan por una concentración máxima en plasma en equilibrio (Cmax) de topiramato que es mayor que concentración mínima terapéuticamente eficaz, y está en el intervalo del 50% al 125% de la concentración máxima en plasma producida por la misma cantidad de topiramato administrada como una formulación de liberación inmediata BID. En una realización, las formulaciones novedosas proporcionan una Cmax relativa en el intervalo del 80% al 125%, en comparación con la misma cantidad de topiramato administrada como una formulación de liberación inmediata BID. En la otra realización, la invención proporciona la Cmax que es menor que la concentración máxima en plasma producida por la misma cantidad de topiramato administrada como una formulación de liberación inmediata BID. La Cmin de la formulación de topiramato de la presente invención es aproximadamente igual o superior a una Cmin de una cantidad equivalente de formulación de topiramato de liberación inmediata administrada BID.
En comparación con la formulación de topiramato de liberación inmediata, las formulaciones de topiramato de liberación sostenida atenúan la Cmax de topiramato mientras prolongan la cobertura de concentración en plasma por encima de la concentración mínima en plasma requerida para la eficacia terapéutica. La formulación de la presente invención proporciona una AUC en equilibrio relativa en el intervalo del 80% al 125%, mientras se minimiza el grado de fluctuación, que está preferentemente en el intervalo del 25% al 90%, en comparación con una cantidad equivalente de formulación de topiramato de liberación inmediata administrada en dos dosis divididas (Tabla 5 y 6).
La presente invención proporciona adicionalmente una formulación de topiramato de liberación sostenida para el tratamiento o la prevención de una afección patológica en un sujeto mamífero, en la que el topiramato se libera de la formulación a una velocidad sostenida según un perfil de liberación predeterminado. Dicha liberación se consigue mediante la incorporación en la formulación de un componente de liberación prolongada (XR) y un componente de liberación inmediata (IR).
La cantidad relativa de cada componente en la formulación de topiramato de la presente invención se determina de acuerdo con el propósito de administración y un perfil de liberación predeterminado, y la cantidad total de topiramato en la formulación varía entre 0,5 mg y aproximadamente 3000 mg. En otras palabras, el topiramato o su sal está presente en la composición en una cantidad de aproximadamente el 0,5% a aproximadamente el 85% en peso, y preferentemente de aproximadamente el 2% a aproximadamente el 70% en peso. El término “aproximadamente” se ha mencionado aquí y en toda la memoria descriptiva para explicar variaciones, que pueden surgir de imprecisiones en la medición inherentes y entendidas por los expertos en la materia química y farmacéutica.
El componente XR de la formulación de la presente invención libera topiramato de manera continua y está ajustado de tal manera que el 80% del ingrediente activo es liberado in vitro en el periodo de tiempo predeterminado. A modo de ejemplo, y sin limitar en absoluto el alcance de la invención, el periodo de tiempo puede ser no superior a 24 horas, no superior a 16 horas, no superior a 12 horas, no superior a 8 horas o no superior a 4 horas, dependiendo de atributos deseados del producto final.
En una realización, el componente de liberación prolongada (XR) está contenido en al menos una población de perlas recubiertas con un recubrimiento que modifica y controla la liberación de topiramato de las perlas (recubrimiento de control de la liberación). El recubrimiento de control de la liberación es específico para cada población de perlas y determina la velocidad de liberación de topiramato de la población de perlas dada.
Las perlas útiles en la formulación de la presente invención comprenden un vehículo inerte, topiramato, un aglutinante, un recubrimiento de control de la liberación mencionado anteriormente y opcionalmente, un revestimiento externo que proporciona protección adicional frente a la humedad, reducción de la carga estática, atributos de enmascaramiento del sabor y coloración a los particulados.
Los vehículos inertes útiles en la presente invención pueden seleccionarse entre, aunque sin limitarse a, un grupo constituido por esferas de celulosa, dióxido de silicio, almidón y esferas de azúcar. El vehículo inerte está presente en una cantidad de aproximadamente el 15% a aproximadamente el 99% en peso y, preferentemente, en una cantidad de aproximadamente el 40% a aproximadamente el 97% en peso.
El topiramato se introduce en el vehículo inerte mediante técnicas conocidas por un experto en la materia, tales como estratificación de fármaco, recubrimiento con polvo, extrusión/esferonización, compactación o granulación con rodillos. Preferentemente, el método de introducción es estratificación de fármaco pulverizando una suspensión de topiramato y un aglutinante sobre el vehículo inerte.
El aglutinante puede estar presente en la formulación de perlas en una cantidad de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 15% en peso, y preferentemente de aproximadamente el 0,2% a aproximadamente el 10% en peso. Los aglutinantes incluyen, aunque sin limitarse a almidones, celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa o polivinilpirrolidona.
El recubrimiento de control de la liberación específico para cada población de perlas comprende un material de recubrimiento y, opcionalmente, un formador de poros y otros excipientes. El material de recubrimiento se selecciona, preferentemente, entre un grupo que comprende polímeros celulósicos, tales como etilcelulosa, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, acetato de celulosa y ftalato-acetato de celulosa; alcohol polivinílico; polímeros acrílicos tales como poliacrilatos, polimetacrilatos y copolímeros de los mismos, y otros materiales de recubrimiento a base de agua o a base de disolvente. El recubrimiento de control de la liberación es específico de la población en el sentido de que la velocidad de liberación de topiramato de cada población de perlas está controlada por al menos un parámetro del recubrimiento de control de la liberación, tal como la naturaleza del recubrimiento, el nivel de recubrimiento, el tipo y la concentración de un formador de poros, parámetros del proceso y combinaciones de los mismos. Por lo tanto, cambiar un parámetro, tal como la concentración de un formador de poros, o las condiciones del curado, tal como se describirá con más detalles a continuación, (véase el Ejemplo 5) permite cambiar la liberación de topiramato de cualquier población de perlas dada y ajustar de forma selectiva la formulación al perfil de liberación predeterminado. El perfil de liberación, a su vez, puede seleccionarse o modificarse de tal manera para conseguir la mejor modalidad de tratamiento dependiendo de las necesidades específicas de la población de pacientes y la naturaleza de la afección.
Por ejemplo, siendo todas estas cosas iguales, existe una relación matemática entre el nivel de recubrimiento de control de la liberación entre las perlas curadas y el tiempo de liberación in vitro del 80%. Por lo tanto, pueden conseguirse perfiles diana predeterminados mediante la interpolación o extrapolación de la curva de relación. Por ejemplo, cuando el recubrimiento de control de la liberación comprende solamente etilcelulosa (Surelease®) como material de recubrimiento, existe una relación logarítmica entre el % de aumento de peso con el recubrimiento y el tiempo de liberación del 80% en un ensayo de disolución in vitro (figura 1):
Log(Tliberación del 80%) = a (% de recubrimiento) + b.
Cuando se usa una mezcla de etilcelulosa/HPMC (Surelease®/Opadry®), por ejemplo, mezcla a 85:15 o mezcla a 80:20, existe una relación lineal entre el % de aumento de peso con el recubrimiento y el tiempo de liberación del 80% en un ensayo de disolución in vitro (figura 2):
Tliberación del 80% = a (% de recubrimiento) + b
Los formadores de poros adecuados para su uso en el recubrimiento de control de la liberación en este documento pueden ser agentes orgánicos o inorgánicos, e incluyen materiales que pueden disolverse, extraerse o lixiviarse del recubrimiento en el entorno de uso. Los ejemplos de formadores de poros incluyen, aunque sin limitarse a, compuestos orgánicos tales como monosacáridos, oligosacáridos y polisacáridos incluyendo sacarosa, glucosa, fructosa, manitol, manosa, galactosa, sorbitol, pululano, dextrano; polímeros solubles en el entorno de uso tales como polímeros hidrófilos solubles en agua, hidroxialquilcelulosas, carboxialquilcelulosas, hidroxipropilmetilcelulosa, éteres de celulosa, resinas acrílicas, polivinilpirrolidona, polivinilpirrolidona reticulada, óxido de polietileno, Carbowaxes, Carbopol, y similares, dioles, polioles, alcoholes polihídricos, polialquilenglicoles, polietilenglicoles, polipropilenglicoles, o polímeros de bloque de los mismos, poliglicoles, poli(a-w)alquilendioles; compuestos inorgánicos tales como sales de metal alcalino, carbonato de litio, cloruro sódico, bromuro sódico, cloruro potásico, sulfato potásico, fosfato potásico, acetato sódico, citrato sódico, sales de calcio adecuadas, y similares.
El recubrimiento de control de la liberación en la presente invención puede comprender, además, otros aditivos conocidos en la técnica tales como plastificantes, anti-adherentes, glidantes y antiespumantes.
En algunas realizaciones, puede ser deseable, además, opcionalmente recubrir las perlas XR con un “revestimiento externo” para proporcionar, por ejemplo, protección frente a la humedad, reducción de la carga estática, enmascaramiento del sabor, aromatización, coloración y/o pulimentado u otro atractivo cosmético a las perlas. Los materiales de recubrimiento adecuados para dicho revestimiento externo se conocen en la técnica e incluyen, aunque sin limitarse a, polímeros celulósicos tales como hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa y celulosa microcristalina, o combinaciones de los mismos (por ejemplo diversos materiales de recubrimiento de Opadry®).
Las perlas que contienen topiramato de la presente invención pueden contener adicionalmente potenciadores que pueden ejemplificarse mediante, aunque sin limitarse a, potenciadores de la solubilidad, potenciadores de la disolución, potenciadores de la absorción, potenciadores de la permeabilidad, estabilizantes, agentes complejantes, inhibidores de enzimas, inhibidores de p-glucoproteína, e inhibidores de proteína resistentes a múltiples fármacos. Como alternativa, la formulación también puede contener potenciadores que están separados de las perlas de topiramato, por ejemplo en una población diferente de perlas o como un polvo. En otra realización más, el potenciador o potenciadores pueden estar contenidos en una capa diferente sobre una perla que contiene topiramato por debajo o por encima del recubrimiento de control de la liberación.
Las perlas pueden comprender, además, otros agentes farmacéuticamente activos para su uso en combinación con topiramato para el tratamiento o la prevención de una afección patológica. Los agentes farmacéuticamente activos adicionales, sin limitación, pueden estar representados por compuestos analgésicos y anti-inflamatorios tales como inhibidores de COX-2, fármacos anti-inflamatorios no esteroideos (AINE), fármacos narcóticos tales como opiáceos y morfinomiméticos, fármacos sintéticos con propiedades narcóticas tales como tramadol; anticonvulsivos tales como ácido valproico o sus derivados, carbamazepina, oxcarbazepina, gabapentina, y lamotrigina; anoréxicos o agentes anti-obesidad tales como sibutramina u otro, orlistat u otros inhibidores de lipasa pancreática, dietilpropion, fluoxetina, bupropion, anfetamina, metanfetamina, sertralina, zonisamida y metformina, así como medicamentos asociados con el aumento de peso, tales como derivados de sulfonilurea, insulina y tiazolidinedionas cuyo efecto de aumento de peso es moderada por topiramato; agentes anti-hipertensores tales como diuréticos, anti-adrenérgicos, bloqueantes de los canales de calcio, inhibidores de ACE, antagonistas del receptor de angiotensina II, antagonistas de aldosterona, vasodilatores, fármacos adrenérgicos que actúan a nivel central, y bloqueantes neuronales adrenérgicos; estabilizantes del ánimo tales como diversas formas/sales de litio, ácidos grasos de Omega-3 y otros conocidos en la técnica, fármacos para el tratamiento o la prevención de migrañas, tales como derivados del cornezuelo o triptanos, o cualquier otro ingrediente farmacéutico o nutracéutico que puede combinarse de forma segura y beneficiosa con topiramato.
Una cantidad relativa de cada población de perlas en la formulación completa se determina en base a los datos farmacocinéticos de las poblaciones de perlas diferentes y el perfil de liberación predeterminado y se describirán con más detalle en el Ejemplo 6.
La formulación de la presente invención comprende un componente de liberación prolongada tal como se ha descrito anteriormente, y un componente de liberación inmediata de acuerdo con la reivindicación 1. El componente IR puede ser una composición de liberación inmediata potenciada. La composición de liberación inmediata potenciada puede caracterizarse por una liberación de topiramato in vitro más rápida en comparación con la formulación IR. Preferentemente, al menos el 80% de un compuesto activo de la composición de liberación inmediata potenciada es liberado en un periodo de tiempo no superior a 30 minutos. Más preferentemente, al menos el 50% de un compuesto activo de la composición de liberación inmediata potenciada es liberado en un periodo de tiempo no superior a 10 minutos, y al menos el 25% se disuelve en un periodo de tiempo no superior a 5 minutos después de la administración oral. En la realización más preferida de la presente invención, al menos el 75% del compuesto activo es liberado de la composición EIR en un periodo de tiempo no superior a 10 minutos. La realización en la que el componente IR es una composición de liberación inmediata potenciada se describirá con más detalle a continuación.
Además de topiramato y excipientes inactivos, la composición EIR de la presente invención comprende al menos un agente seleccionado entre un grupo constituido por agentes complejantes y agentes potenciadores.
Sin ninguna limitación, los agentes potenciadores adecuados para la presente invención pueden seleccionarse entre los agentes potenciadores de la solubilidad, agentes potenciadores de la disolución, agentes potenciadores de la absorción, agentes potenciadores de la penetración, agentes tensioactivos, tales como tensioactivos no iónicos, tensioactivos iónicos o combinaciones de los mismos; estabilizantes que incluyen antioxidantes, conservantes, agentes tamponantes, bases y otros conocidos en la técnica; inhibidores de enzimas, inhibidores de p-glucoproteína, inhibidores de proteína resistentes a múltiples fármacos, o cualesquiera combinaciones de los mismos. Los ejemplos representativos, aunque no limitantes de estos compuestos son Vitamina E TPGS, aminoácido tal como ácido glutámico y glicina, sorbitol, manosa, amilosa, maltosa, manitol, lactosa, sacarosa, glucosa, xilitosa, dextrinas tales como maltodextrina, Cremophor RH40 (oxiestearato de glicerol-polietilenglicol), Gelucire 50/13 (palmitoestearato de PEG-32 glicerilo), lauril sulfato sódico, Tween 80 (monooleato de polioxietilensorbitán), alcohol bencílico, Span 20 (monolaurato de sorbitán), Poloxamer 407, PEG3350, PVP K25, ácido oleico, Capmul GMO (monooleato de glicerilo), benzoato sódico, alcohol cetílico, estearato de sacarosa, crospovidona, almidón glicolato sódico, croscarmelosa sódica, carboximetilcelulosa, almidón, almidón pregelatinizado, HPMC, hidroxipropilcelulosa sustituida, celulosa microcristalina, bicarbonato sódico, citrato cálcico, docusato sódico y mentol, entre otros. Los potenciadores pueden combinarse para conseguir múltiples efectos de potenciación, por ejemplo, potenciación de solubilidad combinada con potenciación de la permeabilidad e inhibición de p-glucoproteína, o para proporcionar un efecto de potenciación sinérgico para conseguir una mayor y más eficaz potenciación. Por ejemplo, glicéridos poliglicolizados (diferentes grados de Gelucire) pueden combinarse con lauril sulfato sódico para conseguir mayor potenciación de la solubilidad, así como una disolución más rápida de topiramato.
En una realización, la composición EIR comprende un complejo altamente soluble de topiramato con un agente complejante que está representado por, aunque sin limitarse a, ciclodextrinas, incluyendo derivados de ciclodextrina, tales como hidroxipropil-beta-ciclodextrina, beta-ciclodextrina, gamma-ciclodextrina y alfa-ciclodextrina. La relación de ciclodextrina con respecto a topiramato en la formulación EIR es, preferentemente, menor de 20:1 y, más preferentemente, menor de 5:1. En la realización más preferida, el agente complejante es hidroxipropil beta ciclodextrina.
El complejo altamente soluble de topiramato y ciclodextrina se prepara mezclando topiramato y ciclodextrina conjuntamente en presencia de agua. La concentración de ciclodextrina es, preferentemente, alta para facilitar la formación de complejo topiramato-potenciador. En el caso en que el agente complejante es hidroxipropil-betaciclodextrina, la concentración de la solución de hidroxipropil-beta-ciclodextrina usada para el mezclado con topiramato es mayor del 2%, preferentemente mayor del 20% y más preferentemente al menos aproximadamente el 40%. La cantidad de topiramato se determina mediante una relación deseada de hidroxipropil-beta-ciclodextrina con respecto a topiramato, que es preferentemente menor de 20:1 y, más preferentemente, menor de 5:1. El tiempo de mezclado de la solución del complejo es de aproximadamente una hora a aproximadamente 48 horas y, preferentemente, de aproximadamente 5 horas a aproximadamente 24 horas. La adición de hidroxipropil-betaciclodextrina y topiramato puede ser en aumento gradual para reducir la viscosidad de la solución de complejo y para conseguir una mejor complejación.
En una realización adicional, el componente EIR de la presente invención está contenido en al menos una población de perlas. Las perlas EIR de topiramato pueden prepararse usando procesos adecuados para la fabricación de perlas, tales como recubrimiento con una suspensión, dispersión o solución de topiramato sobre un vehículo inerte,
o mediante compactación con rodillos, granulación, extrusión/esferonización, o recubrimiento en polvo, y no están limitados por los ejemplos mencionados en ella. Los agentes potenciadores de la presente invención pueden incorporarse en las perlas que contienen topiramato, o pueden estar contenidos en otras perlas diferentes de las perlas que contienen topiramato. A modo de ejemplo no limitante, se prepararon perlas EIR que contenían topiramato recubriendo con una dispersión de topiramato un vehículo inerte tal como esferas de azúcar. La dispersión de topiramato, además de topiramato en forma micronizada o en forma no micronizada, puede contener uno o más potenciadores, agua y opcionalmente un aglutinante tal como hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona y alcohol polivinílico.
Cuando la formulación es potenciada con agentes complejantes, los agentes pueden mezclarse en primer lugar con topiramato y un disolvente adecuado tal como agua para formar el complejo. El complejo que contiene topiramato se mezcla a continuación con una solución de aglutinante preparada por separado para dar la dispersión de recubrimiento. La dispersión de recubrimiento se pulveriza a continuación sobre el vehículo inerte tal como esferas de azúcar usando un procesador de lecho fluido.
En una realización alternativa de la invención, la formulación comprende al menos una población de perlas XR, y al menos una población de perlas de combinación adicional constituida por las perlas de liberación prolongada que tienen una capa de componente de liberación inmediata adicional que recubre al recubrimiento de control de la liberación. Esta capa puede formarse mediante un método de carga adecuado tal como recubrimiento por solución/suspensión/dispersión, recubrimiento en polvo o granulación en húmedo.
En otra realización más, al menos parte (es decir, más de aproximadamente el 0,01%, preferentemente al menos el 1%) del ingrediente activo puede estar presente en la formulación en una forma de partículas micronizadas con el tamaño de 1 !m a 1000 !m, preferentemente de 2 !m a aproximadamente 200 !m, más preferentemente de 2 !m a aproximadamente 100 !m. Además, uno o más potenciadores pueden estar presentes en las formulaciones abarcadas por esta realización. Los potenciadores se seleccionan entre agentes potenciadores de la solubilidad, agentes potenciadores de la disolución, agentes potenciadores de la absorción, agentes potenciadores de la penetración, agentes tensioactivos, tales como tensioactivos no iónicos, tensioactivos iónicos o combinaciones de los mismos; estabilizantes que incluyen antioxidantes, conservantes, agentes tamponantes, bases y otros conocidos en la técnica; inhibidores de enzimas, inhibidores de p-glucoproteína, inhibidores de proteína resistentes a múltiples fármacos, o cualesquiera combinaciones de los mismos. Preferentemente, el potenciador es un potenciador de la solubilidad o un potenciador de la disolución.
La formulación de topiramato de la presente invención puede formularse en una forma de dosificación seleccionada entre un comprimido, una píldora, una cápsula, un comprimido oblongo, un trocisco, un sobrecito, una oblea, una bolsa, gránulos rociados, o cualquier otra forma adecuada para administración oral.
En una realización de la invención, la forma de dosificación es una cápsula de gelatina que contiene el componente XR en forma de al menos una población de perlas, y un componente IR opcional. El componente IR, cuando está presente, puede estar en forma de un polvo, o también puede estar contenido en al menos una población de perlas para conseguir una disolución más rápida de topiramato (figura 5).
En una realización alternativa, parte de la cantidad total del ingrediente activo puede estar incorporada en las poblaciones de perlas mencionadas anteriormente que estarán contenidas dentro de un recinto tal como una cápsula, y el resto del ingrediente activo puede cargarse sobre el exterior del recinto mediante un método de carga adecuado tal como recubrimiento en solución/suspensión/dispersión o recubrimiento en polvo o granulación en húmedo. Por ejemplo, una parte de la formulación de topiramato de liberación inmediata puede cargarse recubriendo sobre el exterior de una cápsula que contiene en su interior otras poblaciones de topiramato tales como topiramato de liberación prolongada. Esta forma de dosificación puede proporcionar disolución casi instantánea de la parte inicial de la dosis de topiramato desde el exterior de la cápsula, seguida por una liberación sostenida del resto de topiramato desde el interior de la cápsula.
En una realización adicional de la invención, la forma de dosificación es un comprimido. Sin imponer limitación alguna, esta realización puede ejemplificarse mediante un comprimido multiestratificado que comprende al menos una capa que contiene el componente de liberación prolongada, y al menos una capa que comprende el componente de liberación inmediata, en el que el componente IR puede ser o no una composición EIR.
Las dos últimas realizaciones son especialmente beneficiosas cuando se prefiere un inicio rápido de acción seguido por liberación sostenida, como por ejemplo en los casos de un episodio de un episodio repentino de migraña.
La presente invención abarca adicionalmente un método de preparación de formulaciones de topiramato, que comprende un componente de liberación prolongada, y un componente de liberación inmediata de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el topiramato es liberado de la formulación a la velocidad sostenida según el perfil de liberación predeterminado. El método comprende las siguientes etapas:
1.
determinar el perfil de liberación deseado;
2.
determinar cantidades específicas del componente de liberación prolongada y el componente de liberación inmediata necesarias para producir el perfil de liberación predeterminado; y
3.
incorporar las cantidades especificadas de los componentes en la formulación.
En una realización, el método comprende una etapa para proporcionar un componente de liberación inmediata, que puede ser una composición de liberación inmediata potenciada.
En otra realización, el método describe un proceso para proporcionar un componente de liberación prolongada contenido en al menos una población de perlas caracterizada por su propia velocidad de liberación, en el que el proceso incluye las etapas de:
1.
formar al menos una población de perlas que contienen topiramato;
2.
recubrir cada población de perlas con su propia solución de recubrimiento;
3.
curar el recubrimiento durante un periodo de tiempo para producir un recubrimiento que controla la liberación específico para cada población de perlas, y
4.
incorporar las perlas en la formulación.
la cantidad exacta de perlas de cada población incorporada en la formulación y en la forma de dosificación final se determina usando el principio de superposición lineal (WinNonLin) en base a los datos farmacocinéticos de las poblaciones de perlas diferentes y el perfil de liberación predeterminado (Ejemplo 6).
Los perfiles de liberación de perlas de topiramato XR pueden ajustarse, modificarse o estabilizarse de forma selectiva curando las perlas a una temperatura elevada. Este proceso se conoce bien en la técnica. Sin embargo, se descubrió inesperadamente que el curado de las perlas en el aparato de curado en presencia de al menos un disolvente adecuado reduce drásticamente el tiempo de curado necesario para producir un perfil de liberación deseado y un nivel de estabilidad. El proceso de curado que anteriormente requería hasta dos semanas puede llevarse a cabo mediante el método de la presente invención en varias horas.
Los disolventes auxiliares pueden seleccionarse entre aquellos disolventes que pueden disolver o disolver parcialmente el material de recubrimiento, o aquellos que pueden inducir o ayudar a la coalescencia o relajación molecular del material de recubrimiento, o aquellos que pueden reducir la carga electrostática en las formas de dosificación durante el curado y aquellos que pueden facilitar el curado a una temperatura superior. Los ejemplos de estos disolventes incluyen, aunque sin limitarse a, disolventes orgánicos, tales como alcoholes, cetonas, éteres, ésteres, amidas, aminas, hidrocarburos incluyendo hidrocarburos sustituidos tales como hidrocarburos clorados e hidrocarburos aromáticos, furanos, sulfóxidos, ácidos orgánicos, fenoles, fluidos super-críticos; amoniaco; y agua, agua tamponada, o soluciones acuosas de otros compuestos inorgánicos u orgánicos, y sus combinaciones. Preferentemente, agua, mezcla de agua-alcohol, mezcla de agua-cetona, mezcla de agua-amoniaco, o mezcla de agua-ácido orgánico (por ejemplo agua-ácido acético), o combinaciones de los mismos se usan como los disolventes auxiliares.
El curado de la forma de dosificación normalmente se realiza en un aparato que puede funcionar a temperaturas elevadas y que puede suministrar los disolventes auxiliares mediante medios tales como pulverización, inyección o vaporización. En la realización de la invención, cuando el disolvente auxiliar se pulveriza o se inyecta en el aparato de curado, el chorro de disolvente se introduce directamente sobre las perlas recubiertas. La cantidad del disolvente necesaria para producir el efecto deseado, tal como los parámetros de liberación deseados y la estabilización del recubrimiento, depende de la naturaleza del disolvente y el método de administración del disolvente.
Típicamente, cando se usa el método de vaporización, los disolventes orgánicos y las soluciones acuosas pueden usarse en el amplio intervalo de concentraciones de vapor que varía entre el 2% y más del 100%, proporcionando una atmósfera insaturada, saturada o sobresaturada. El agua pura, sin embargo, debe usarse en una cantidad tal que proporcione al menos una atmósfera saturada o, preferentemente, sobresaturada en el aparato de curado. Al menos durante la administración de disolventes auxiliares, las perlas recubiertas se mezclan o se agitan de forma continua o de manera pulsada.
En una realización alternativa de la invención, vapor de agua caliente se introduce en el aparato de curado durante un periodo de tiempo preseleccionado. El vapor sirve simultáneamente como disolvente y como fuente de calor para las perlas. La introducción de vapor viene seguida por un periodo de secado.
Este método de curar el recubrimiento de control de la liberación da como resultado muchos beneficios, incluyendo el tiempo de curado reducido drásticamente, estabilidad aumentada y modificación del perfil de liberación, y no está limitado a perlas que contienen topiramato, sino que incluye el curado de cualesquiera micropartículas independientemente del fármaco.
Específicamente, perlas que contienen ingrediente activo, con o sin el revestimiento externo opcional, se cargan en un procesador de lecho fluido o un bombo recubridor y se calientan a un intervalo de temperatura de curado deseado, por ejemplo de 40ºC a 80ºC para formas de dosificación de liberación sostenida que contienen etilcelulosa (Surelease®), y de 40ºC a 70ºC para formas de dosificación de liberación sostenida que contienen polímeros acrílicos (Eudragit® RS y Eudragit® RL). El disolvente o disolventes auxiliares, tales como agua o mezcla de alcohol-agua, se pulverizan sobre las perlas mientras se mezclan, por ejemplo, fluidizando o haciéndoles girar. Como alternativa, el proceso se lleva a cabo en un horno en el que vapor caliente se introduce tal como se ha descrito anteriormente. El curado asistido por disolvente se lleva a cabo hasta un periodo de tiempo de curado deseado, en un periodo de curado o en múltiples periodos de curado diferentes. Las formas de dosificación pueden secarse adicionalmente durante un corto periodo de tiempo para retirar disolventes residuales.
El proceso de curado asistido por disolvente acelera de forma significativa el curado del recubrimiento de control de la liberación sobre perlas que contienen el ingrediente activo en comparación con el curado solamente con calor del mismo. En la mayoría de los casos, menos de 4 horas de curado asistido por disolvente dieron como resultado un curado más completo de las formas de dosificación de liberación prolongada que 2 semanas de curado en horno solamente con calor de las mismas formas de dosificación.
La presente invención también presenta una formulación de liberación sostenida de topiramato para su uso en un método de tratamiento o prevención de una afección patológica en un sujeto mamífero, que comprende administrar
por vía oral al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de una nueva formulación de topiramato de la presente invención, en la que el topiramato es liberado desde la formulación a una velocidad sostenida según el perfil de liberación predeterminado. El método de la presente invención posee la flexibilidad para ajustar de forma selectiva la farmacocinética de las formulaciones administradas dependiendo de la naturaleza de la afección y las necesidades de los pacientes debido al diseño novedoso de la formulación de topiramato que comprende un componente de liberación prolongada y un componente de liberación inmediata opcional, y los perfiles de liberación de ambos componentes pueden modificarse de forma selectiva durante el proceso de preparación tal como se ha descrito anteriormente para cumplir el perfil de liberación predeterminado.
La afección patológica que puede ser tratada mediante la formulación de acuerdo con la reivindicación 1 es una afección neurológica, afección psiquiátrica, diabetes y trastornos relacionados, afección cardiovascular, obesidad y cualquier otra afección o trastorno que pueda ser tratado o prevenido mediante la administración de topiramato.
Los trastornos neurológicos que pueden ser tratados o prevenidos mediante una formulación de la presente invención incluyen, aunque sin limitarse a, epilepsia, migraña, temblor esencial, síndrome de piernas inquietas, cefaleas en racimos, neuralgia, dolor neuropático, síndrome de Tourette, espasmos infantiles, isquemia por hipoxia perinatal y daños relacionados, trastornos neurodegenerativos crónicos, neurodegeneración aguda y ELA.
Los trastornos psiquiátricos que pueden ser tratados o prevenidos mediante una formulación de la presente invención incluyen, aunque sin limitarse un trastorno bipolar, demencia, depresión, psicosis, manía, ansiedad, esquizofrenia, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno por estrés postraumático, TDAH, trastornos de control de impulsos, trastorno de la personalidad límite, adicción, y autismo.
Las formulaciones de la presente invención también pueden usarse para el tratamiento y la prevención de diabetes y trastornos relacionados, tales como diabetes mellitus de tipo II, retinopatía diabética, tolerancia a glucosa oral alterada, lesiones cutáneas diabéticas, neuropatía diabética, síndrome X y niveles de glucosa en sangre elevados; trastornos oculares, incluyendo aunque sin limitarse a, glaucoma y degeneración macular; trastornos cardiovasculares representados, aunque sin limitarse a, tensión arterial elevada y lípidos elevados; obesidad; asma; trastornos autoinmunes; apnea del sueño y trastornos del sueño. Las formulaciones también pueden usarse para inducir pérdida de peso o promover la cicatrización de heridas, o para cualquier otra afección, no especificada anteriormente, en la que esté indicado el uso de topiramato.
La invención se ilustrará adicionalmente mediante los siguientes Ejemplos, sin embargo, sin limitar su alcance a estas realizaciones.
EJEMPLOS
EJEMPLO 1. Preparación de perlas de liberación prolongada
Recubrimiento en capas de esferas de azúcar con el fármaco topiramato - El “Núcleo”
Una suspensión acuosa del 10-20% (p/p) de topiramato (tamaño de partícula 90% en vol. NMT 30 micrómetros, 50% en vol. NMT 15 micrómetros y 10% en vol. NMT 5 micrómetros) y el 0,5-4% (p/p) HPMC u otro aglutinante acuoso puede usarse como la solución de recubrimiento en capas del fármaco. Un lecho fluido adecuado para pulverización de Wurster se ensambla y se carga con vehículos inertes tales como esferas de azúcar. La suspensión de recubrimiento se pulveriza sobre el lecho para recubrir de forma uniforme los vehículos inertes a un nivel de carga de topiramato deseado. Una mayor concentración de aglutinante en la solución de recubrimiento puede usarse para un vehículo inerte de tamaño más pequeño y mayor carga de topiramato. El caudal de aire de entrada y la temperatura del producto se ajustan para evitar que el lote seque por pulverización el material de recubrimiento o humedezca excesivamente las esferas.
Recubrimiento del Núcleo con un recubrimiento que controla la liberación
Una dispersión de un polímero celulósico tal como etilcelulosa y metilcelulosa puede usarse para recubrir el núcleo en la presente invención. La dispersión de etilcelulosa (Surelease®) puede diluirse a una concentración final de aproximadamente el 10% a aproximadamente el 20% y con o sin el uso de otros ingredientes tales como formadores de poros. Un lecho fluido adecuado para pulverización de Wurster se ensambla y se carga con los núcleos preparados en el Ejemplo 1. La dispersión de recubrimiento de control de la liberación se pulveriza sobre el lecho para recubrir de forma uniforme el núcleo a un nivel de recubrimiento deseado tal como se ejemplifica en la Tabla 1.
Tabla 1. Composición y parámetros del proceso para la liberación prolongada Perlas de topiramato
XR1a
XR1b XR1c XR2a XR2b XR2c XR2d
Material de recubrimiento RC*
Etilcelulosa (Surelease) Etilcelulosa (Surelease) Etilcelulosa (Surelease) Etilcelulosa (Surelease) Etilcelulosa (Surelease) Etilcelulosa (Surelease) Etilcelulosa (Surelease)
Formador de
- - Opadry® - - Opadry® Opadry®
poros
transparente transparente transparente
Relación de material de recubrimiento RC con respecto al formador de poros
- - 80:20 - - 80:20 80:20
Nivel de
2% 4% 3% 3% 3% 6,5% 6,5%
recubrimiento
RC
Temperatura del producto durante el recubrimiento
20ºC - 60ºC 20ºC - 60ºC 20ºC - 60ºC 20ºC - 60ºC 20ºC - 60ºC 20ºC - 60ºC 20ºC - 60ºC
Material de revestimiento
- Opadry® AMB Blanco Opadry® AMB Blanco - Opadry® AMB Blanco - Opadry® AMB Blanco
externo
Nivel de
- 1,5% 1,5% - 1,5% - 1,5%
recubrimiento
del
revestimiento
externo
Método de curado
Lecho fluido/agua u horno Lecho fluido/agua u horno Lecho fluido/agua u horno Lecho fluido/agua u horno Lecho fluido/agua u horno Lecho fluido/agua u horno Lecho fluido/agua u horno
XR3
XR4 XR5 XR6 XR7 XR8
Material de recubrimiento RC
Etilcelulosa (Surelease) Etilcelulosa (Surelease) Etilcelulosa (Surelease) Etilcelulosa (Surelease) Etilcelulosa (Surelease) Polímeros acrílicos (Eudragit® RL30D / RS30D)
Formador de poros
- Polímeros celulósicos (Opadry® transparente) Polímeros celulósicos (Opadry® transparente) Polímeros celulósicos (Opadry® transparente) Polímeros celulósicos (Opadry® transparente) -
Relación de material de recubrimiento RC con respecto al formador de poros
- 80:20 80:20 80:20 85:15 -
Nivel de
3,7% 3,1% 5,2% 9,5% 15% 15%
recubrimiento
RC
Temperatura del producto durante el recubrimiento
20ºC - 60ºC 20ºC - 60ºC 20ºC - 60ºC 20ºC - 60ºC 20ºC - 60ºC 20ºC - 60ºC
Material de
- - - - - -
revestimiento
externo
Nivel de
- - - - - -
recubrimiento
del
revestimiento
externo
Método de curado
Lecho fluido/agua u horno Lecho fluido/agua u horno Lecho fluido/agua u horno Lecho fluido/agua u horno Lecho fluido/agua, lecho fluido/alcohol al 5%-agua u horno Lecho fluido/agua, lecho fluido/alcohol al 5%-agua u horno
EJEMPLO 2. Método de preparación de perlas de complejo de Topiramato-Hidroxipropil-beta-ciclodextrina
Aproximadamente la mitad de la cantidad pretendida de topiramato se añadió al agua con mezclado constante
seguido por rociado de hidroxipropil-beta-ciclodextrina en la dispersión. Una vez que la dispersión se volvió
5 significativamente menos viscosa, se añadió más sustancia del fármaco seguido por rociado de más hidroxipropil
beta-ciclodextrina. Las etapas de adición de fármaco e hidroxipropil-beta-ciclodextrina se repitieron, y la dispersión
se mezcló durante 12-18 horas. Por separado, se disolvió hidroxipropilmetilcelulosa en agua. La dispersión de
topiramato - hidroxipropil-beta-ciclodextrina anterior y la solución de hidroxipropilmetilcelulosa se mezclaron
conjuntamente durante de 15 a 30 minutos y la mezcla se tamizó a través de un tamiz de malla 80. La dispersión 10 resultante se pulverizó sobre esferas de azúcar usando un procesador de lecho fluido para dar las perlas de
liberación inmediata potenciadas (Tabla 2).
Tabla 2. Composiciones de las perlas EIR de Hidroxipropil-beta-ciclodextrina - Topiramato
Componente
Porcentaje (p/p) en las perlas
EIR-1 (HPBCD:Fármaco = 3:2)*
EIR-2 (HPBCD:Fármaco =.3:2)* EIR-3 (HPBCD:Fármaco = 1:1)* EIR-4 (HPBCD:Fármaco = 1:2)*
Topiramato
25,0 3,3 28,9 33,3
Hidroxipropil-beta-ciclodextrina
37,5 4,95 28,9 16,7
Hidroxipropilmetilcelulosa
3,1 0,41 2,4 4,2
Esferas de azúcar
34,4 91,34 39,8 45,8
* HPBCD:Fármaco - relaciones de hidroxipropil-beta-ciclodextrina con respecto a la sustancia del fármaco
EJEMPLO 3.
Perlas EIR de topiramato que contienen potenciadores no complejantes
15 El topiramato se dispersa en una solución aglutinante, tal como solución de hidroxipropilmetilcelulosa, que contiene una cantidad apropiada de potenciador o potenciadores tales como combinación de succinato de d-alfa-tocoferil polietilenglicol 1000 (vitamina E TPGS) y lauril sulfato sódico, aceite de ricino polioxil hidrogenado (diferentes grados de Cremophor RH), glicéridos poliglicolizados (diferentes grados de Gelucire), glicéridos poliglicolizados (diferentes grados de Gelucire) combinados con lauril sulfato sódico, o combinaciones de los mismos. La dispersión resultante
20 se pulveriza sobre un vehículo inerte tal como esferas de azúcar usando un procesador de lecho fluido para conseguir una carga de fármaco deseada (Tabla 3).
Tabla 3. Composiciones de pera de Topiramato de liberación inmediata potenciada
Componente
Porcentaje (p/p) en las perlas
EIR-5
EIR-6 EIR-7
Topiramato
36,8 37,9 36,4
Lauril sulfato sódico
0,7 0,5 -
Succinato de D-alfa-tocoferil polietilenglicol 1000
7,3 - -
Aceite de ricino polioxil hidrogenado (Cremophor RH40)
- - 9,1
Glicéridos poliglicolizados (Gelucire 50/13)
- 4,7 -
Hidroxipropilmetilcelulosa
4,6 4,8 4,5
Esferas de azúcar
50,6 52,1 50,0
Ejemplo 4. Perlas de topiramato EIR que contienen partículas micronizadas
Topiramato micronizado o no micronizado se dispersa en una solución con o sin calentamiento, que contiene opcionalmente agentes potenciadores de la disolución tales como manosa, maltosa, manitol, lactosa, maltodextrina y 5 almidón glicolato sódico, y que contiene opcionalmente uno o más potenciadores adicionales tales como PEG3350, lauril sulfato sódico, docusato sódico, monooleato de polioxietilensorbitán y Poloxámeros, con parámetros del proceso tales que las partículas de topiramato que permanecen sin disolver tienen un tamaño de partícula de aproximadamente 2 micrómetros a aproximadamente 30 micrómetros. Un dispositivo de reducción del tamaño de partícula tal como un homogeneizador también puede usarse para reducir el tamaño de partícula de topiramato no
10 disuelto. La dispersión de topiramato resultante es pulverizada a continuación sobre vehículos inertes tales como esferas de azúcar en un procesador de recubrimiento tal como un procesador de lecho fluido. Las formulaciones obtenidas se representan en la Tabla 4:
Tabla 4. Perlas de topiramato EIR que contienen partículas micronizadas
Porcentaje (p/p) en las perlas
EIR-8
EIR-9 EIR-10 EIR-11 EIR-12 EIR-13
Topiramato
3,2 26,0 25,0 3,2 26,0 26,0
Manosa
0,4 5,0 3,3 2,0 10,0 10,0
Maltrina 250
- - 1,0 1,0 - -
PEG3350
1,0 15,0 - - - 10,0
Lauril sulfato sódico
- - - - 0,5 -
Porcentaje (p/p) en las perlas
EIR-8
EIR-9 EIR-10 EIR-11 EIR-12 EIR-13
Hidroxipropil-beta-ciclodextrina
- - 37,5 - - -
Succinato de D-alfa-tocoferil polietilenglicol 1000
- - - - 2,0 -
Aceite de ricino polioxil hidrogenado (Cremophor RH40)
- - - - - 2,0
Esferas de azúcar
95,4 54,0 33,2 93,8 61,5 52,0
EJEMPLO 5. Método de curado de perlas
Las perlas de topiramato recubiertas con un recubrimiento que controla la liberación, con o sin un revestimiento externo, pueden curarse usando el proceso de curado asistido por disolvente mencionado anteriormente, o usando el proceso de curado solamente con calor, a un nivel de curado deseado y preferentemente para completar el curado.
Específicamente, el núcleo se recubre a un nivel de recubrimiento deseado con una solución o dispersión del material de recubrimiento de control de la liberación, con o sin los aditivos mencionados anteriormente tales como formadores de poros, usando un procesador de lecho fluido o cualquier otro aparato adecuado para el recubrimiento del núcleo. La temperatura del producto está controlada en un intervalo deseable, por ejemplo de 20ºC a 60ºC para el recubrimiento de etilcelulosa (Surelease®) y de 20ºC a 60ºC para polímeros acrílicos (grados Eudragit® RL y Eudragit® RS). Un revestimiento externo opcional con materiales tales como polímeros celulósicos (diversos Opadry®) se aplica seguidamente. El curado de las perlas de topiramato de liberación sostenida se lleva a cabo en un horno a de 40ºC a 80ºC para perlas que contienen Surelease® o a de 40ºC a 70ºC para perlas que contienen Eudragit® RL o RS, o en un procesador de lecho fluido con o sin el uso de disolventes auxiliares a temperaturas del producto similares.
Para el curado que usa disolventes auxiliares, el disolvente auxiliar puede administrarse mediante pulverización desde la parte superior, pulverización desde la parte inferior, pulverización lateral o inyección, o introducirse mediante vaporización. Preferentemente, agua, mezcla de agua-alcohol, mezcla de agua-cetona, mezcla de aguaamoniaco, o mezcla de agua-ácido orgánico (por ejemplo agua-ácido acético), o combinaciones de los mismos se usan como disolventes auxiliares.
EJEMPLO 6.
Formulaciones de liberación sostenida de topiramato
a. Se simulan curvas de concentración en plasma frente al tiempo para las formulaciones de topiramato que contienen poblaciones de perlas de liberación prolongada y liberación inmediata usando WinNonlin Versión 5.0.1 en base a los datos farmacocinéticos en las poblaciones de perlas diferentes que se generaron en un estudio cruzado de 6 vías de dosis única aleatorizado comparativo en voluntarios adultos sanos. El estudio incluía la administración de una dosis oral de 50 mg de tres composiciones de liberación prolongada, designadas en este caso como XR1, XR2 y XR3, dos composiciones de liberación inmediata ((Topamax®, Ortho-McNeil Neurologics, Inc.) (25 mg BID), y una formulación de perlas de liberación inmediata) y una composición de perlas de liberación inmediata potenciada (IR). Los perfiles de concentración en plasma de topiramato en dosis única para XR1, XR2 y XR3 se muestran en la figura 3. Los perfiles de concentración en plasma de topiramato en dosis única para IR se muestran en la figura 4. Los datos se proyectan a un estado de equilibrio (SS) con un intervalo de dosificación de 24 h para las composiciones de liberación sostenida y un intervalo de dosificación de 12 h para Topamax, usando el principio de superposición lineal (WinNonlin). Las poblaciones de liberación prolongada XR1, XR2 y XR3, y la población de liberación inmediata (IR) se seleccionan de tal manera que se definan mediante al menos uno de los tres siguientes conjuntos de condiciones:
1. Para el equilibrio,
para XR1, 1,70CmaxIR gt;= CmaxXR1 gt;= 1,30CmaxIR para XR2, 0,40CmaxIR gt;= CmaxXR2 gt;= 0,20CmaxIR
para XR3, 0,25CmaxIR gt;= CmaxXR3 gt;= 0,05CmaxIR
2. para disolución in vitro, para XR1, 1,5 h lt;=T80%lt;=4h
5 para XR2, 5 h lt;= T80% lt;=8 h para XR3, 8 h lt; T80% lt;=10 h
3. para una única dosis inicial in vivo,
para XR1, 4 h lt;= Tmax lt;=8,5 h
para XR2, Tmax gt;= 16 h
10 para XR3, Tmax gt;= 16 h.
Opcionalmente, la población de perlas de liberación inmediata está compuesta por perlas de liberación inmediata potenciada (EIR) de modo que al menos una condición es cierta: a. para el equilibrio, 2,40CmaxIR gt;= CmaxEIR gt;= 1,20CmaxIR; b. para disolución in vitro, T80%lt;=30 min; c. para una única dosis inicial in vivo, Tmaxlt;=2 h.
Los resultados de la simulación farmacocinética para las siete formulaciones ejemplares se resumen en la Tabla 5 a
15 continuación en la que las formulaciones de múltiples perlas Nº1, 2, 6, y 7 no son formulaciones de acuerdo con la invención. Estas formulaciones se seleccionan como ejemplos solamente, y no limitan de ninguna manera el intervalo, composiciones o propiedades de las formulaciones abarcadas por la presente invención.
Tabla 5.
Composición y datos farmacocinéticas de formulaciones de múltiples perlas
Nº1
Nº2 Nº3 Nº4 Nº5 Nº6 Nº7
%XR1
20 50 0 10 10 15 0
%XR2
80 0 85 85 80 70 100
%XR3
0 50 0 0 15 0
%IR
0 0 15 5 10 0 0
Rel. BA (%), SS
98,5 100,5 96,6 97,4 97,6 97,3 96,0
Grado de fluctuación, SS
0,15 0,22 0,14 0,14 0,15 0,13 0,09
20 b. en base a los resultados de simulación de WinNonlin descrita en la parta (a), se ensayaron formulaciones Nº1 (A), Nº3 (B), y Nº4 (C) en el estudio de 4 vías de múltiples dosis aleatorizado comparativo después de una dosis oral una vez al día de 50 mg de tres formulaciones de liberación controlada y dosis orales dos veces al día de 25 mg de Topamax® en voluntarios adultos sanos.
Los resultados del estudio se resumen en la Tabla 6 y la figura 6:
Tabla 6. Datos del estudio farmacocinético para formulaciones de múltiples perlas REIVINDICACIONES
Nº1 A
Nº3 B Nº4 C Control (Topamax®)
%XR1
20 0 10 -
%XR2
80 86 84 -
%XR3
0 0 0 -
%IR
0 14 6 -
Rel. BA (%), SS
92 93 95 100
Grado de fluctuación relativo, SS
73% 72% 66% 100%

Claims (30)

  1. REIVINDICACIONES
    1.
    Una formulación de liberación sostenida de topiramato para administración oral a un sujeto mamífero que comprende topiramato como ingrediente activo que es liberado desde la formulación según un perfil de liberación predeterminado, en la que dicha formulación comprende un componente de liberación prolongada y un componente de liberación inmediata, en la que el componente de liberación prolongada está contenido en al menos una población de perlas y libera topiramato de manera continua y cada población de perlas está recubierta con su propio recubrimiento de control de la liberación y caracterizada por su propia velocidad de liberación.
  2. 2.
    La formulación de la reivindicación 1, en la que dicho componente XR libera topiramato in vivo de manera continua, y el 80% del ingrediente activo es liberado in vitro en un periodo de tiempo seleccionado entre no más de 24 horas, no más de 16 horas, no más de 12 horas, no más de 8 horas y no más de 4 horas.
  3. 3.
    La formulación de la reivindicación 1, en la que el componente de liberación inmediata es una composición de liberación inmediata potenciada (EIR) que comprende un agente complejante, un agente potenciador, o ambos.
  4. 4.
    La formulación de la reivindicación 3, en la que dicha composición EIR muestra un perfil de liberación in vitro de modo que el 80% del ingrediente activo se disuelve en no más de 30 minutos.
  5. 5.
    La formulación de la reivindicación 4, en la que dicha composición EIR muestra un perfil de liberación in vitro seleccionado entre un grupo constituido por: a) una disolución de al menos el 50% del compuesto activo en no más de 10 minutos; b) una disolución de al menos el 70% del compuesto activo en no más de 10 minutos; c) una disolución de al menos el 25% del compuesto activo en no más de 5 minutos; d) una disolución de al menos el 40% del compuesto activo en no más de 5 minutos; y e) una disolución de al menos el 55% del compuesto activo en no más de 5 minutos.
  6. 6.
    La formulación de la reivindicación 3, en la que el agente complejante es una ciclodextrina seleccionada entre un grupo constituido por hidroxipropil-beta-ciclodextrina, beta-ciclodextrina, gamma-ciclodextrina, alfa-ciclodextrina y derivados de las mismas.
  7. 7.
    La formulación de la reivindicación 3, en la que dicho agente potenciador se selecciona entre un grupo que comprende agentes potenciadores de la solubilidad, agentes potenciadores de la disolución, agentes potenciadores de la absorción, agentes potenciadores de la penetración, agentes tensioactivos, estabilizantes, inhibidores de enzimas, inhibidores de p-glucoproteína, inhibidores de proteína resistentes a múltiples fármacos y combinaciones de los mismos.
  8. 8.
    La formulación de la reivindicación 7, en la que dicho agente potenciador se selecciona entre un grupo constituido por Vitamina E TPGS, ácido glutámico, glicina, sorbitol, manosa, amilasa, maltosa, manitol, lactosa, sacarosa, glucosa, xilitosa, dextrinas, oxiestearato de glicerol-polietilenglicol, palmitoestearato de PEG-32 glicerilo, lauril sulfato sódico, monooleato de polioxietilensorbitán, alcohol bencílico, monolaurato de sorbitán, Poloxamer 407, PEG3350, PVP K25, ácido oleico, monooleato de glicerilo, benzoato sódico, alcohol cetílico, estearato de sacarosa, crospovidona, almidón glicolato sódico, croscarmelosa sódica, carboximetilcelulosa, almidón, almidón pregelatinizado, HPMC, hidroxipropilcelulosa sustituida, celulosa microcristalina, bicarbonato sódico, citrato cálcico, docusato sódico, mentol y combinaciones de los mismos.
  9. 9.
    La formulación de la reivindicación 1 o la reivindicación 3, en la que al menos una parte del ingrediente activo está en forma de partículas micronizadas.
  10. 10.
    La formulación de la reivindicación 9, en la que dichas partículas tienen un tamaño promedio de aproximadamente 2 !m a aproximadamente 100 !m.
  11. 11.
    La formulación de la reivindicación 1, en la que una cantidad específica de cada componente se determina de acuerdo con el propósito de administración y el perfil de liberación predeterminado, y la cantidad total de topiramato en la formulación es de 0,5 a 3000 mg.
  12. 12.
    La formulación de la reivindicación 1, en la que dichas perlas comprenden un vehículo inerte, topiramato, un potenciador opcional, y un recubrimiento que controla la liberación que comprende un material de recubrimiento y opcionalmente un formador de poros y otros excipientes.
  13. 13.
    La formulación de la reivindicación 12, en la que dicho vehículo inerte se selecciona entre un grupo constituido por esferas de celulosa, dióxido de silicio, almidón y esferas de azúcar.
  14. 14.
    La formulación de la reivindicación 12, en la que dicho potenciador se selecciona entre un grupo constituido por potenciadores de la solubilidad, potenciadores de la disolución, potenciadores de la permeabilidad, estabilizantes, agentes complejantes, inhibidores de enzimas, inhibidores de p-glucoproteína, inhibidores de proteína resistentes a múltiples fármacos y combinaciones de los mismos.
  15. 15.
    La formulación de la reivindicación 12, en la que dicho material de recubrimiento se selecciona entre un grupo constituido por etilcelulosa, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, acetato de celulosa, ftalato-acetato de celulosa, alcohol polivinílico, poliacrilatos, polimetacrilatos y copolímeros de los mismos; y/o dicho formador de poros se selecciona entre un grupo constituido por glucosa, fructosa, manitol, manosa, galactosa, sorbitol, pululano, dextrano, polímeros hidrófilos solubles en agua, hidroxialquilcelulosas, carboxialquilcelulosas, hidroxipropilmetilcelulosa, éteres de celulosa, resinas acrílicas, polivinilpirrolidona, polivinilpirrolidona reticulada, óxido de polietileno, Carbowaxes, Carbopol, dioles, polioles, alcoholes polihídricos, polialquilenglicoles, polietilenglicoles, polipropilenglicoles o polímeros de bloque de los mismos, poliglicoles, poli(a-w)alquilendioles; compuestos inorgánicos seleccionados entre un grupo constituido por sales de metal alcalino y sales de metal alcalinotérreo, y combinaciones de las mismas.
  16. 16.
    La formulación de la reivindicación 1, en la que una cantidad específica de cada población de perlas se determina de acuerdo con el perfil de liberación predeterminado.
  17. 17.
    La formulación de la reivindicación 1, en la que dicho perfil de liberación predeterminado comprende una liberación sostenida de liberación después de una liberación inmediata inicial.
  18. 18.
    La formulación de la reivindicación 1 adecuada para administración oral una vez al día.
  19. 19.
    La formulación de la reivindicación 1, en la que al menos una población de perlas está constituida por perlas de topiramato de liberación prolongada que comprende adicionalmente un componente de liberación inmediata que recubre al recubrimiento de control de la liberación.
  20. 20.
    La formulación de la reivindicación 12, en la que dicho potenciador está contenido en una capa diferente del recubrimiento de control de la liberación.
  21. 21.
    La formulación de la reivindicación 1, que comprende adicionalmente al menos un agente potenciador, en la que dicho agente potenciador se incorpora en la formulación en forma de un polvo o de una población de perlas que opcionalmente se caracterizan por una velocidad de liberación controlada, y en la que dicho agente potenciador está separado del ingrediente activo.
  22. 22.
    Una formulación de liberación sostenida de la reivindicación 1 que comprende 3 poblaciones de perlas que contienen topiramato de liberación prolongada designadas como XR1, XR2 y XR3, y una población de perlas de liberación inmediata (IR), en la que las cantidades proporcionales de cada población en una formulación se seleccionan de acuerdo con la siguiente Tabla:
    Forma-n 3
    Forma-n 4 Forma-n 5
    %XR1
    0 10 10
    %XR2
    86 84 80
    %XR3
    0 0 0
    %IR
    14 6 10
    y en la que XR1, XR2, XR3 son tales que la siguiente condición es cierta para disolución in vitro: para XR1, 1,5 h lt;=T80%lt;=4 h
    para XR2, 5 h lt;= T80% lt;=8 h para XR3, 8 h lt; T80% lt;=10 h
  23. 23.
    La formulación de la reivindicación 22, en la que la población de perlas de liberación inmediata está compuesta por EIR, de modo que la siguiente condición es cierta: para disolución in vitro, T80%lt;=30 min.
  24. 24.
    La formulación de cualquiera de las reivindicaciones anteriores para su uso en un método para el tratamiento
    o la prevención de una afección patológica en un sujeto mamífero, que comprende administración por vía oral a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de una formulación de liberación sostenida de topiramato, en la que el topiramato es liberado de la formulación según el perfil de liberación predeterminado, y en la que dicha formulación comprende un componente de liberación prolongada y un componente de liberación inmediata.
  25. 25.
    La formulación para el uso de la reivindicación 24, en la que dicha formulación tiene un nivel reducido de efectos secundarios sobre el SNC no deseables en comparación con la misma cantidad de topiramato administrada como una formulación de liberación inmediata BID.
  26. 26.
    La formulación para el uso de la reivindicación 24, en la que dicha afección se selecciona entre un grupo constituido por epilepsia, migraña, temblor esencial, síndrome de piernas inquietas, cefaleas en racimos, neuralgia, dolor neuropático, síndrome de Tourette, espasmos infantiles, isquemia por hipoxia perinatal y daños relacionados, glaucoma, trastornos oculares, obesidad, pérdida de peso, diabetes mellitus de tipo II, retinopatía diabética, tolerancia a glucosa oral alterada, lesiones cutáneas diabéticas, neuropatía diabética, niveles de glucosa en sangre elevados, síndrome X, tensión arterial elevada, lípidos elevados, trastorno bipolar, demencia, depresión, psicosis, manía, ansiedad, esquizofrenia, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno por estrés postraumático, TDAH, trastornos de control de impulsos, trastorno de la personalidad límite, adicción, autismo, asma, trastornos autoinmunes, trastornos neurodegenerativos crónicos, neurodegeneración aguda, ELA, apnea del sueño y trastornos del sueño.
  27. 27.
    Una forma de dosificación oral que comprende una formulación de liberación sostenida de topiramato de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26
  28. 28.
    La forma de dosificación de la reivindicación 27, que es una cápsula, un comprimido, una píldora, un comprimido oblongo, un trocisco, un sobrecito, una oblea, una bolsita o gránulos rociados.
  29. 29.
    La forma de dosificación oral de la reivindicación 28, en la que dicho comprimido es un comprimido multiestratificado que comprende al menos una capa que contiene dicho componente de liberación prolongada, y al menos una capa que comprende dicho componente de liberación inmediata.
  30. 30.
    La formulación de la reivindicación 1, que comprende, además, un ingrediente farmacéuticamente activo adicional en combinación con topiramato.
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