ES2459322T3 - Método de tratamiento de trastorno de déficit de atención con hiperactividad (TDAH) - Google Patents

Método de tratamiento de trastorno de déficit de atención con hiperactividad (TDAH) Download PDF

Info

Publication number
ES2459322T3
ES2459322T3 ES09812256.7T ES09812256T ES2459322T3 ES 2459322 T3 ES2459322 T3 ES 2459322T3 ES 09812256 T ES09812256 T ES 09812256T ES 2459322 T3 ES2459322 T3 ES 2459322T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
viloxazine
adhd
receiver
log
human
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES09812256.7T
Other languages
English (en)
Inventor
Christopher D. Breder
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Supernus Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Supernus Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Supernus Pharmaceuticals Inc filed Critical Supernus Pharmaceuticals Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2459322T3 publication Critical patent/ES2459322T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de una formulación constituida solamente por viloxazina en la fabricación de una preparación farmacéutica para el tratamiento de TDAH en un sujeto humano.

Description

Metodo de tratamiento de trastorno de deficit de atenci6n con hiperactividad (TDAH).
ANTECEDENTES
La viloxazina (Emovit®, Vivalane, Vivarin®, Vicilane) es un derivado de morfolina antidepresivo biciclico que inhibe la recaptaciOn de norepinefrina. El clorhidrato de viloxazina ha sido aprobado en Italia, Belgica, Inglaterra, Wanda, Alemania, Portugal, Espana, la antigua Yugoslavia, Francia, Eslovaquia, para el tratamiento de trastorno depresivo mayor.
Sesabe que la viloxazina inhibe los transportadores de la recaptacion noradrenergica (155 nM) y tiene una actividad muy debil en inhibidor de la recaptaciOn de serotonina (17,3 p.m). (Tatsumi et al [1997] Eur J Pharmacol 340 (2-3): 249-58). El documento WO 2007/026219 A2 se refiere a una composicion farmaceutica que comprende un antagonista de 5-HT1B en combinaciOn con un inhibidor de la recaptacien de noradrenalina o inhibidor de la recaptaci6n de serotonina y noradrenalina.
La presente invencion se basa en el inesperado descubrimiento de que viloxazina puede ser eficaz en el tratamiento de TDAH en seres humanos con efectos secundarios significativos nominales, si hubiera algunos.
RESUMEN DE LA INVENCION
La invencion se refiere al uso de una cantidad terapeuticamente eficaz de una formulaciOn constituida solamente por viloxazina en la fabricacion de una preparaci6n farmaceutica para el tratamiento de TDAH y trastornos relacionados en un sujeto humano. En las reivindicaciones 2 a 4 se especifican realizaciones preferidas.
BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS
La figura 1 muestra una curve de competencia obtenida con el compuesto viloxazina con el receptor 5HT7 humano.
La figura 2 muestra el efecto agonista del compuesto viloxazina con el receptor 5HT7 humano.
Lafigura 3 muestra el efecto antagonista del compuesto viloxazina con el receptor 5HT7 humano.
La figura 4 muestra una curve de competencia obtenida con el compuesto viloxazina con el receptor 5HT1B humano.
La figura 5 muestra el efecto agonista del compuesto viloxazina con el receptor 5HT1B humano.
La figura 6 muestra el efecto antagonista del compuesto viloxazina con el receptor 5HT1B humano.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
A no ser que se especifique lo contrario, "un" o "uno" significa "uno o mas".
La invencion se refiere al uso de acuerdo con la reivindicacion 1 para el tratamiento de TDAH y trastornos relacionados con TDAH. Los trastornos relacionados con TDAH incluyen, aunque sin limitarse a, trastornos del estado de animo o afectivos tales como ansiedad, depresion o trastorno bipolar; o trastornos en los que TDAH
puede ser un sindrome comOrbido, tales como trastorno obsesivo compulsivo, sindrome de Tourette o trastorno por estres postraumatico.
El agente farmaceutico que se usara de acuerdo con la invenciOn se identifica mediante un proceso que comprende las etapas de: (1) seleccionar uno o una combinacion de agentes activos con actividad conocida que inhiben transportadores de la recaptacion de serotonina o noradrenergica; (2) realizar un ensayo de cribado de receptores
enel agente o agentes seleccionados para identificar actividad en al menos un receptor o sitio de union nicotinico, dopaminergico, serotonergico o gabaergico donde se sabe que la actividad este asociada con TDAH;(3) determinar Si dicha actividad es agonista o antagonista; (4) seleccionar entre los agentes activos cribados al menos uno que se dirija a la mayoria de los diferentes tipos de receptores asociados a TDAH; y (5) optimizar la dosificacion total del
agente o agentes activos seleccionados.
De acuerdo con la invencion, el agente farmaceutico es viloxazina. El inventor de la presente invenciOn descubrio inesperadamente que, edemas de la actividad noradrenergica, la viloxazina muestra actividad antagonista especifica en los receptores 5HT7 (serotonina 7) y 5HT1B. Tambien se descubri6 que viloxazina muestra actividad antagonista
de a4/p2 y/o a7. Esta actividad receptora de viloxazina desconocida hasta la fecha se evaluo de la siguiente manera:
I. Actividad de viloxazina sobre los receptores 5HT
Se uso un ensayo de competencia heterOlogo para determinar la afinidad relativa de viloxazina por los receptores 5 5HT. En resumen, receptores 5-HT1B o 5-HT7 recombinantes se expresaron en una linea celular de CHO. Los receptores se saturaron a continuaci6n con un ligando especifico del receptor tritiado a concentraciones que se sabe que son saturantes. Seguidamente, se ariadio viloxazina 10 I.N1 a las celulas en presencia de ligando inespecifico y se incub6. De esta manera, a la viloxazina se le permiti6 "competir" con el ligando especifico del receptor, de modo que un mayor desplazamiento (es decir, % de inhibicion) es indicativo de mayor fuerza de union de viloxazina en un
10 receptor dado. "Union especifica" se refiere en este caso a la diferencia de la union del ligando a los receptores en presencia o ausencia de un exceso de viloxazina. Las condiciones y resultados de los ensayos se resumen en la Tabla 1.
Tabla 1. Condiciones del ensayo de desplazamiento en receptores de serotonina selectos para viloxazina
Metodo de
Receptor Ligando Conc. inespecifico Incubacion %de Inhib. detecci6n
8-0H-DPAT Recuento por
5-HT1A(h) [3H]8-0H-DPAT 0,3nM 60min/22°C 66
(10uM) centel leo
[1251 ]CYP (+ serotonina Recuento por
5-HT1B 30 11M (-0,1nM 120min/37°C 78 (10 uM) centel leo
)propranolol)
serotonina Recuento por
5-HT1D [3H]serotonina 1 nM 60 min/22°C 18
(10uM) centel leo
ketanserina Recuento por
5-HT2A(h) [3H]ketanserina 0,5nM 60 min/22°C -17* (1 pM) centel leo
RS-102221 por
5-HT2C(h) [3H]mesulergina 1nM 60min/37°C 56 (10uM) centel leo
MDL 72222 Recuento por
5-HT3(h) [3H]BRL43694 0,5nM 120min/22°C 18
(10uM) centel leo
serotonina Recuento por
5-HT4e (h) [3H]GR 1 1 3808 0,3 nM 60 min/37°C 16 (100uM) centelleo
serotonina Recuento por
5-HT5A (h) [3H]LSD 1 nM 60 min/37°C 15 (1 00 iiM) centel leo
serotonina Recuento por
5-HT6 (h) [3H]LSD 2 nM 120 min/37°C 6
(100AM) centel leo
serotonina Recuento por
5-HT7(h) [3H]LSD 4Nm 120min/22°C 70
(10uM) centelleo
*Unnumeronegativo refleja inhticiondespreciable,esdecir,unacondicionen laque launiondel ligandode ensayoradiactivoeramayorenpresenciadeviloxazina.Estorefleja lavariabil idad en launiondel ligandode control radiactivoofacilitacionporel ligandodeensayo
15 Laafinidad de viloxazina por receptores 5-HT7 5-HT1B se caracterizaba, ademas, determinando la CI50 (es decir, la concentracion de viloxazina que puede inhibir el 50% de la uni6n especifica de control). Para este experimento, se selecciono un intervalo de concentracion de viloxazina para el ensayo de bloqueo del ligando. La CI50 se determin6 usando analisis de regresion no lineal de las curvas de competencia usando un ajuste de curva de ecuaci6n de Hill (Y = D + [(A -D)/( 1 + (C/C50)nH)], donde Y = uni6n especifica, D = uni6n especifica minima, A = union especifica
20 maxima, C = concentracion del compuesto, C50 = CI50, y nH = factor de pendiente). Las constantes de inhibicion Ki se calcularon usando la ecuaci6n de Cheng Prusoff. Ki se define como la concentraci6n del ligando competidor (viloxazina) que se unia a la mitad de los sitios de union en equilibrio en ausencia de radioligando u otros competidores. Los resultados del ensayo de afinidad se resumen en las Tablas 2 y 3, y en la figura 1.
Tabla 2.
Receptor
5-HT1A (h)
5-HT1B
5-HT2C (h)
5-HT7 (h)
Concentracion (M)
3,0E-08 1 ,0E-07 3,0E-07 1 ,0E-06 3,0E-06 1 ,0E-05 3,0E-05 1 ,0E-04 3,0E-08 1 ,0E-07 3,0E-07 1 ,0E-06 3,0E-06 1 ,0E-05 3,0E-05 1 ,0E-04 3,0E-08 1 ,0E-07 3,0E-07 1 ,0E-06 3,0E-06 1 ,0E-05 3,0E-05 1 ,0E-04 3,0E-08 1 ,0E-07 3,0E-07 1 ,0E-06 3,0E-06 1 ,0E-05 3,0E-05 1 ,0E-04
4
% de union especifica de control 10
2° Media 97,8 99,8 98,8 93,8 96,9 95,4
104,7 11 0,3 107,5 104,8 109,1 107,0 76,5 71 ,4 73,9 32,5 41 ,3 36,9 21 ,9 19,6 20,7 5,3 5,8 5,5
102,0 99,9 101 ,0 97,6 92,4 95,0 92,4 82,7 87,6 77,7 79,0 78,4 61 ,5 52,6 57,1 36,6 27,1 31 ,9 13,7 4,5 9,1 -10,4 -12,4 -11 ,4 97,9 125,8 11 1 ,9 11 6,6 111 ,5 11 4,0 92,9 102,7 97,8 108,2 104,2 106,2 90,6 91 ,9 91 ,3 61 ,6 63,1 62,3 33,1 36,6 34,8 8,4 14,3 11 ,4 90,6 92,7 91 ,7 102,9 94,2 98,5 80,4 85,1 82,7 73,5 66,5 70,0 48,2 60,2 54,2 27,3 27,9 27,6 15,3 13,2 14,3
6,5 8,1 7,3
Tabla 3. Resumen de la determinaciOn de CI50 en receptores de serotonina selectos para Viloxazina.
Ensayo Compuestode referencia C150 (M) Ki(M) n(H)
5-HT1A (h) 8-0H-DPAT 7,1E-06 4,5E-06 1 ,3
5-HT1B serotonina 3,8E-06 2,3E-06 1 ,0
5-HT2C (h) RS-102221 1 ,4E-05 6,4E-06 1 ,0
5-HT7 (h) serotonina 3,2E-06 1 ,2E-06 0,8
La naturaleza de la union (es decir, agonista o antagonista) se determin6 a continuaci6n. En resumen, se disefio un ensayo que examinaba el efecto agonista sobre el receptor 5HT7 o 5-HT1B, es decir, la generaci6n de AMPc o el 5 bloqueo de este efecto cuando es estimulado por un agonista de 5HT7, serotonina. Esto tambien se realize) con una gama de concentraciones para determinar la union agonista frente a antagonista relativa Ki. Los valores de CE50 (concentracion que produce una respuesta especifica mitad de la maxima) y valores de CI50 (una concentraciOn que causa una inhibici6n mitad de la maxima de la respuesta agonista especifica de control) se determinaron mediante un analisis de regresiOn no lineal de las curvas de respuesta a la concentraci6n generadas con valores replicados
10 medios usando el ajuste de curva de la ecuacion de Hill. Las constantes de disociaci6n aparentes para antagonistas Kb se calcularon usando la ecuaci6n de Cheng Prusoff modificada.
Las condiciones del cribado se representan en la Tabla 4. Los resultados de los ensayos funcionales se yen en las figuras 2 (ensayo agonista de 5-HT7) y 3 (ensayo agonista de 5-HT7). El ensayo agonista no demostro ninguna respuesta medible (figura 2). El ensayo antagonista para 5-HT7 produjo una debit respuesta con una CI50 mayor de
15 3,0 x 10-5 M.
Tabla 4. Condiciones para el ensayo funcional de 5HT7
Cornpuesto de Concentraciones Producto de Metodo de
Ensayo
referencia de incubacion reaccuon deteccion
5-HT7 (h) (efectos
ninguno 45min/37°C AMPc HTRF
agonistas)
5-HT7 (h) (efecto
serotonina 45min/37°C AMPc HTRF
antagonista)
5-HT1B (h) (efecto
ninguno 30 min/37°C AMPc HTRF
agonista)
5-HT1B (h) (efecto
serotonina 30 min/37°C AMPc HTRF
antagonista)
11. Actividad de viloxazina sobre receptores nicotinicos
20 Condiciones para el cribado inicial:
Homogenados de membrana de tejido cerebral de rata se incuban con [3H]cistina 1,5 nM (para criba de acetilcolina
nicotinica a4132) o [1251]a-bungarotoxina 1 nM (para criba de acetilcolina nicotinica a7) en ausencia o presencia de compuesto de ensayo 10 1AM en tampOn. La uniOn inespecifica se determina en presencia de nicotina 10 LiM para a4132 o a-bungarotoxina 1 prM para a7. Despues de la incubacion, las muestras se filtran rapidamente al vacio a 25 traves de filtros de fibra de vidrio y se aclaran varias veces. Los filtros se secan, a continuacion se cuenta la
radiactividad en un contador de centelleo. Los resultados pueden expresarse como una inhibici6n porcentual de la union especifica al radioligando de control. El compuesto de referencia estandar es nicotina para a4132 y abungarotoxina para a7, que se ensaya en cada experimento a varias concentraciones para obtener una curva de competencia a partir de la cual puede calcularse su CI50. Las condiciones para la determinacion de la CI50 pueden las mismas que para el cribado inicial, excepto que el compuesto de ensayo se ensaya a 8 concentraciones
30 ser diferentes entre 10-9 y 10-4 M.
La eficacia de viloxazina para el tratamiento de TDAH puede evaluarse en un ensayo Five-Choice Serial Reaction Time Task (5-CSRTT) [Tarea de tiempo de reacci6n de cinco alternativas]. Este ensayo se realiza tipicamente con
ratas y este disefiado para mostrar regiones del cerebro y sustratos neurales implicados en la atencion, velocidad de procesamiento de informaciOn, impulsividad, hiperactivided y comportamientos de preserved& (similares a trastorno obsesivo compulsivo). Los agentes farmaceuticos de la presente invencion, incluyendo aunque sin limitarse a viloxazina, pueden ensayarse para medir sus efectos sobre la atencion, impulsividad y tiempo de reaccion y el
_ resultado puede analizarse para determiner su perfil y su aplicacion para tratar TDAH.
Un ensayo adicional, SmartCubeTM, tambien puede realizarse para obtener una "firma comportamental" para un compuesto dado. La plataforma experimental de este ensayo combina robotica, captura y analisis de video por ordenador (Hamada vision por ordenador), y bioinformatica para capturar y analizar datos.
Un animal tratado con el compuesto de ensayo en estudio se coloca en un recinto y se le presenta una estimulaciOn
comportamental no invasive, tal como cambiar la configured& del suelo. El comportamiento del animal se graba usando cameras y sensores electromecanicos, y los datos de estas grabaciones se procesan usando algoritmos para reveler la firma comportamental del compuesto. Esta "firma" puede cribarse contra la base de datos de la
compafiia de firmas de compuestos de referencia para identificar candidatos que se ha predicho que tienen utilidad en el tratamiento de TDAH.
De acuerdo con el uso de la invencion, puede tratarse TDAH o trastornos relacionados con TDAH en sujetos humanos administrando viloxazina en una dosis diaria total que es al menos el 10% inferior que la dosis minimamente eficaz actual de 2,14 mg/kg, que se usa para tratar trastorno depresivo mayor. En otras realizaciones, la dosis es un 15% inferior, un 25% inferior, un 35% inferior o un 50% inferior a la dosis actual. Los intervalos de dosificacion de 1,1 mg/kg/dia a 9,7 mg/kg/dia o aproximadamente de 20 a 800 mg para poblacion pediatrica (de 6 a
17aflos de edad) y adulta tambien se proporcionan.
De acuerdo con el uso de la invencion, la viloxazina puede administrarse en la cantidad de 10 a 600 mg/dia. En otra realizacion, la dosis diaria de viloxazina puede ser de 150 a 400 mg/dia. En otra realized& adicional de la invencion, la viloxazina se administrara en la cantidad de hasta 300 mg/dia. El uso de la presente invencion ofrece
un tratamiento seguro y eficaz de TDAH y trastornos relacionados tanto en nifios como en adultos. Para los fines de esta invencion, un termino "viloxazina" incluye viloxazina y sales farmaceuticamente aceptables de la misma, asi como todos los isomeros, estereomeros y polimorfos de la misma.
En otra realizacion, la invencion abarca un uso de acuerdo con la reivindicacion 1 para el tratamiento de TDAH o trastornos relacionados con TDAH con viloxazina que se caracteriza por un perfil de reacciones adversas mejorado. Las reacciones adversas que disminuyen mediante el uso de la presente invencion incluyen, aunque sin limitarse a, nauseas, vornitos, insomnio, perdida del apetito, aumento de la sedimentaciOn eritrocitica, anomalies de EKG y
EEG, dolor epigastrico, diarrea, estrefiimiento, vertigo, hipotension ortostatica, edema de las extremidades inferiores, disartria, temblores, agitacion psicomotriz, confusi6n mental, secrecion inapropiada de hormona antidiuretica, incremento de las transaminasas, ataques, e incremento de la libido. Por lo tanto, el metodo de la invenciOn posibilita el tratamiento de TDAH sin,
o al menos con mucha menos frecuencia que con tratamiento con viloxazina convencional, de uno, dos, seis o mas de estos efectos secundarios enumerados. La eficacia y el perfil de
reacciones adversas del tratamiento a dosis inferiores de la presente invencion pueden evaluarse en un ensayo controlado por placebo aleatorizado.
Aunque lo anterior se refiere a realizaciones preferidas particulares, se entendera que la presente invencion no este limitada a esto. A los expertos en la materia se les ocurrira que pueden realizarse diversas modificaciones a las realizaciones desveladas y que dichas modificaciones pretenden estar dentro del alcance de la presente invencion.
Referencias
1. Vanhoenacker P, Haegeman G, Leysen JE. 5-HT7 receptors: current knowledge and future prospects. Trends Pharmacol Sci 2000; 21(2): 70-7.
2. Lucchelli A, Santagostino-Barbone MG, D'Agostino G, Masoero E, Tonini M. The interaction of antidepressant drugswith enteric 5-HT7 receptors. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 2000; 362(3): 284-9.
3.
Hedlund PB, Huitron-Resendiz S, Henriksen SJ, Sutcliffe JG. 5-HT7 receptor inhibition and inactivation induce antidepressant like behavior and sleep pattern. Biol Psychiatry 2005; 58 (10): 831-7.
4.
Giles H, Lansdell HJ, Bolofo ML, Wilson HL y Martin GR. Characterization of a 5-HT1B receptor on CHO cells: functional responses in the absence of radioligand binding. Br J Pharmacol 1996: 117: 1119-26.

Claims (4)

  1. REIVINDICACIONES
    1.
    Uso de una cantidad terapeuticamente eficaz de una formulacion constituida solamente por viloxazina en la fabricacion de una preparaci6n farmaceutica para el tratamiento de TDAH en un sujeto humano.
  2. 2.
    El uso de la reivindicacion 1, en el que la cantidad terapeuticamente eficaz es de aproximadamente 10 a aproximadamente 600 mg al dia.
  3. 3.
    Eluso de la reivindicaciOn 1, en el que el sujeto humano es un nifio humano.
  4. 4.
    El uso de la reivindicacion 2, que proporciona un perfil de reacciones adversas mejorado.
    CURVA DE COMPETENCIA OBTENIDA CON VILOXAZINA EN EL RECEPTOR 5-HT7 HUMANO
    CI50 = 3,2E-06M nH = 0,8
    100
    • vr•li
    • •• .wvai 11•■■ 11119 • • • "WO" If• • 111•1/4
    -8
    -7 -6 -5 -4 -3
    Log [V1LOXAZINN (M)
    Figura 1
    EFECTO AGONISTA DEL COMPUESTO VILOXAZINA EN EL RECEPTOR 5-HT7 HUMANO
    CE5Ono calculable
    100
    75
    50
    25
    0
    • •
    -25 -8
    -7 -6 -5 -4 Log [VILOXAZTNA] (M)
    Figura 2
    EFECTO ANTAGONISTA DE VILOXAZINA EN EL RECEPTOR 5-HT7 HUMANO
    CI50 > 3,0E-05 M
    -7 -6 -5 -4 Log [V1LOXAZINA] (M)
    Figura 3
    CURVA DE COMPETENCIA OBTENIDA CON VILOXAZINA EN EL RECEPTOR 5-HT1B
    CI50 = 3,8E-06 M nH = 1,0
    100
    75
    •
    -7 -6 -5 -4 -3 Log [VILOXAZINA} (M)
    Figura 4
    EFECTO AGONISTA DE VILOXAZINA EN EL RECEPTOR 5-HT1B
    CE50 no calculable
    100
    75
    50
    25 0 • • • • -25 -I• •• "1 •-8 -7 -6 -5 Log [VILOXAZINA] (M)
    • I -4
    Figura 5
    EFECTO ANTAGONISTA DE VILOXAZINA EN EL RECEPTOR 5HT1B
    CI50 = 1,8E-05 M
    1 I VIVI II II I SIMI 1II 11-111111 • 1••1111
    -7 -6 -5 -4 Log WILOXAZINA] (M)
    Figura 6
ES09812256.7T 2008-09-05 2009-09-04 Método de tratamiento de trastorno de déficit de atención con hiperactividad (TDAH) Active ES2459322T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US9450208P 2008-09-05 2008-09-05
US94502P 2008-09-05
PCT/US2009/055980 WO2010028207A2 (en) 2008-09-05 2009-09-04 Method of treatment of attention deficit/hyperactivity disorder (adhd)

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2459322T3 true ES2459322T3 (es) 2014-05-09

Family

ID=41797870

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES09812256.7T Active ES2459322T3 (es) 2008-09-05 2009-09-04 Método de tratamiento de trastorno de déficit de atención con hiperactividad (TDAH)

Country Status (5)

Country Link
US (5) US20100069390A1 (es)
EP (1) EP2341912B1 (es)
CA (1) CA2735934C (es)
ES (1) ES2459322T3 (es)
WO (1) WO2010028207A2 (es)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100069390A1 (en) 2008-09-05 2010-03-18 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Method of treatment of attention deficit/hyperactivity disorder (ADHD)
EP2424539A4 (en) * 2009-04-30 2012-09-19 Supernus Pharmaceuticals Inc PROCESS FOR TREATING DEPRESSION
WO2011130194A2 (en) * 2010-04-12 2011-10-20 Supernus Pharmaceuticals Inc. Methods for producing viloxazine salts and novel polymorphs thereof
US9358204B2 (en) * 2012-02-08 2016-06-07 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Formulations of viloxazine
WO2014164756A1 (en) 2013-03-11 2014-10-09 Temple University Of The Commonwealth System Of Higher Education Novel 5-hydroxytryptamine receptor 7 activity modulators and their method of use
US10544117B2 (en) 2014-09-10 2020-01-28 Temple University—Of the Commonwealth System of Higher Education 5-hydroxytryptamine receptor 7 activity modulators and their method of use
CN110177776A (zh) 2016-11-15 2019-08-27 英联邦高等教育系统坦普尔大学 5-羟色胺受体7的新型调节剂及其使用方法
MA49017A (fr) 2017-03-21 2020-02-05 Univ Temple Modulateurs du récepteur 7 de la 5-hydroxytryptamine et utilisation de ces derniers en tant qu'agents thérapeutiques

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1138405A (en) 1966-12-28 1969-01-01 Ici Ltd Morpholine derivatives
FR2453639A1 (fr) 1979-04-09 1980-11-07 Sanofi Sa Composition medicamenteuse a liberation programmee immediate-retard a base de naftidrofuryl
US4260606A (en) * 1979-07-19 1981-04-07 A. H. Robins Company, Inc. 3-Methyleneazetidine derivatives
US5658590A (en) * 1995-01-11 1997-08-19 Eli Lilly And Company Treatment of attention-deficit/hyperactivity disorder
US5558879A (en) 1995-04-28 1996-09-24 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Controlled release formulation for water soluble drugs in which a passageway is formed in situ
AU9214498A (en) 1997-09-23 1999-04-12 Eli Lilly And Company Treatment of attention-deficit/hyperactivity disorder
US6586427B2 (en) 1998-04-09 2003-07-01 Pharmacia & Upjohn Company Treatments for nervous disorders
DE19830201A1 (de) 1998-07-07 2000-01-13 Boehringer Ingelheim Pharma Mittel mit antidepressiver Wirkung
CA2301899C (en) 1998-07-27 2008-11-18 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Agent with an antidepressant activity
AU2002232470B2 (en) * 2001-01-02 2005-11-03 Pharmacia & Upjohn Company Llc New drug combinations of norepinehrine reuptake inhibitors and neuroleptic agents
SE0102887D0 (sv) 2001-08-29 2001-08-29 Astrazeneca Ab New formulation
DE102004035938A1 (de) 2004-07-23 2006-02-16 Röhm GmbH & Co. KG Verfahren zur Herstellung von überzogenen Arzneiformen mit stabilem Wirkstofffreigabeprofil
US7288347B2 (en) 2004-08-31 2007-10-30 Xerox Corporation Method of applying spot varnish to xerographic image and emulsion aggregation toners for use therein
US9161918B2 (en) 2005-05-02 2015-10-20 Adare Pharmaceuticals, Inc. Timed, pulsatile release systems
WO2007026219A2 (en) * 2005-08-31 2007-03-08 Pfizer Products Inc. Combinations of a 5-ht1b antagonist with a noradrenalin re-uptake inhibitor or a serotonin noradrenalin reutake inhibitor for treating cns conditions
US20090041844A1 (en) 2006-02-10 2009-02-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Modified Release Formulation
US20080014252A1 (en) * 2006-07-14 2008-01-17 Delprete Keith Topical compositions with long lasting effect
ES2312308T3 (es) 2006-11-17 2013-03-26 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Formulaciones de liberación sostenida de topiramato
US20080153808A1 (en) 2006-12-22 2008-06-26 Allergan, Inc. Alpha-2 receptor pan agonist and serotonin-norepinephrine reuptake inhibitor compositions for treating chronic pain
WO2008122019A1 (en) 2007-04-02 2008-10-09 Cypress Biosciences, Inc. Improving the tolerability of both mirtazapine and reboxetine by using them in combination
EP2167096A4 (en) 2007-06-13 2010-07-14 Cypress Bioscience Inc IMPROVING TOLERANCE TO MIRTAZAPINE AND A SECOND ACTIVE INGREDIENT BY THE COMBINED USE OF THEM
CA2706651A1 (en) 2007-12-04 2009-06-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Tryptamine sulfonamides as 5-ht6 antagonists
US20100069390A1 (en) 2008-09-05 2010-03-18 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Method of treatment of attention deficit/hyperactivity disorder (ADHD)
EP2424539A4 (en) 2009-04-30 2012-09-19 Supernus Pharmaceuticals Inc PROCESS FOR TREATING DEPRESSION
WO2011008298A2 (en) 2009-07-16 2011-01-20 Nectid, Inc. Novel axomadol dosage forms
US9358204B2 (en) 2012-02-08 2016-06-07 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Formulations of viloxazine

Also Published As

Publication number Publication date
CA2735934A1 (en) 2010-03-11
EP2341912A4 (en) 2012-02-29
US20100069390A1 (en) 2010-03-18
CA2735934C (en) 2014-01-07
US20130289035A1 (en) 2013-10-31
WO2010028207A9 (en) 2010-07-01
WO2010028207A2 (en) 2010-03-11
EP2341912B1 (en) 2014-01-22
US20220233548A1 (en) 2022-07-28
EP2341912A2 (en) 2011-07-13
US11324753B2 (en) 2022-05-10
US20230102784A1 (en) 2023-03-30
US20150290202A1 (en) 2015-10-15
US20170266195A1 (en) 2017-09-21
US11458143B2 (en) 2022-10-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2459322T3 (es) Método de tratamiento de trastorno de déficit de atención con hiperactividad (TDAH)
DK2627328T3 (en) Combinations of serotonin receptor agonists for the treatment of movement disorders
CN111278440A (zh) 用普利多匹定治疗肌萎缩性脊髓侧索硬化症的方法
Young et al. Nicotine and bupropion share a similar discriminative stimulus effect
Philogene-Khalid et al. Synthetic cathinones and stereochemistry: S enantiomer of mephedrone reduces anxiety-and depressant-like effects in cocaine-or MDPV-abstinent rats
BR112019020798A2 (pt) métodos e composições para tratamento de danos associados ao envelhecimento usando inibidores de ccr3
Healy et al. Metyrapone displays antidepressant-like properties in preclinical paradigms
EP1301476A1 (en) New combination of serotonin agonist (5ht2) and antagonist (5ht6)as pharmaceutical formulation
BE898540A (fr) Procédé pour soulager les troubles moteurs extrapyramidaux.
Möbius Memantine: update on the current evidence
Smith et al. Cholinergic improvement of a naturally-occurring memory deficit in the young rat
US20140221385A1 (en) Combinations of serotonin receptor agonists for treatment of movement disorders
MX2007003948A (es) Composicion farmaceutica en forma de tableta sublingual que comprende un antiinflamatorio no esteroideo y un analgesico opiaceo para el manejo del dolor.
Yao et al. Steady‐state pharmacokinetics of galantamine are not affected by addition of memantine in healthy subjects
Przuntek Non-dopaminergic therapy in Parkinson’s disease
Tanihata et al. Antiemetic effect of dexamethasone on cisplatin-induced early and delayed emesis in the pigeon
Hatcher et al. 5-HT 1D receptors mediate SKF 99101H-induced hypothermia in the guinea pig
Steinberg et al. A placebo-controlled study of the effects of L-tryptophan in patients with premenstrual dysphoria
Mintzer The search for better noncholinergic treatment options for Alzheimer's disease
US12121523B2 (en) Method of treatment of attention deficit/hyperactivity disorder (ADHD)
Raju et al. Formulation and evaluation of orodispersible tablets of alfuzosin
RU2277096C2 (ru) Средства против слабоумия, содержащие производное 2-арил-8-оксодигидропурина в качестве активного ингредиента
MX2011011579A (es) Metodo de tratamiento contra la depresion.
CN114761008A (zh) 用于在患有痴呆的患者中治疗行为和心理症状的方法
Zhang et al. Development of Antidepressant Drugs Through Targeting α4β2-Nicotinic Acetylcholine Receptors