CN110177776A - 5-羟色胺受体7的新型调节剂及其使用方法 - Google Patents
5-羟色胺受体7的新型调节剂及其使用方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN110177776A CN110177776A CN201780079945.9A CN201780079945A CN110177776A CN 110177776 A CN110177776 A CN 110177776A CN 201780079945 A CN201780079945 A CN 201780079945A CN 110177776 A CN110177776 A CN 110177776A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- base
- ethyl
- piperazine
- oxa
- azaspiro
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 153
- 102100039126 5-hydroxytryptamine receptor 7 Human genes 0.000 title description 13
- 101710150237 5-hydroxytryptamine receptor 7 Proteins 0.000 title description 13
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 48
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 41
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 claims abstract description 21
- 102000014630 G protein-coupled serotonin receptor activity proteins Human genes 0.000 claims abstract description 21
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 542
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 384
- -1 methyl sulphonyl Chemical group 0.000 claims description 292
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 224
- ONEYFZXGNFNRJH-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylphenyl)piperazine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N1CCNCC1 ONEYFZXGNFNRJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 220
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 183
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 149
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 94
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 75
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 62
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 36
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 35
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 33
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 31
- JQQVFOBGUYOMQP-UHFFFAOYSA-N 1-(2-propan-2-ylphenyl)piperazine Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=C1N1CCNCC1 JQQVFOBGUYOMQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 28
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- MRDGZSKYFPGAKP-UHFFFAOYSA-N para-methoxyphenylpiperazine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1CCNCC1 MRDGZSKYFPGAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- NKSZCPBUWGZONP-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2C=NCCC2=C1 NKSZCPBUWGZONP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 23
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 22
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 claims description 22
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 18
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 18
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 claims description 17
- LDZYRENCLPUXAX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-benzimidazole Chemical class C1=CC=C2NC(C)=NC2=C1 LDZYRENCLPUXAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 15
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 14
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 12
- 230000006735 deficit Effects 0.000 claims description 12
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 claims description 12
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 claims description 11
- 208000027534 Emotional disease Diseases 0.000 claims description 11
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 11
- 208000020358 Learning disease Diseases 0.000 claims description 11
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 11
- 208000007920 Neurogenic Inflammation Diseases 0.000 claims description 11
- 238000013019 agitation Methods 0.000 claims description 11
- 208000022804 avoidant personality disease Diseases 0.000 claims description 11
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 claims description 11
- 150000002240 furans Chemical class 0.000 claims description 11
- 201000003723 learning disability Diseases 0.000 claims description 11
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 11
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims description 11
- 206010036596 premature ejaculation Diseases 0.000 claims description 11
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 11
- 230000001932 seasonal effect Effects 0.000 claims description 11
- 230000001331 thermoregulatory effect Effects 0.000 claims description 11
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 claims description 10
- 206010053552 allodynia Diseases 0.000 claims description 10
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- UNEIHNMKASENIG-UHFFFAOYSA-N para-chlorophenylpiperazine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1N1CCNCC1 UNEIHNMKASENIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 208000022821 personality disease Diseases 0.000 claims description 10
- YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N phenylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC=C1 YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 claims description 10
- 208000017164 Chronobiology disease Diseases 0.000 claims description 9
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 claims description 9
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims description 9
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 claims description 9
- 208000022925 sleep disturbance Diseases 0.000 claims description 9
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 claims description 8
- UQFQONCQIQEYPJ-UHFFFAOYSA-N N-methylpyrazole Chemical class CN1C=CC=N1 UQFQONCQIQEYPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N formamide Substances NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002140 imidazol-4-yl group Chemical group [H]N1C([H])=NC([*])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 208000030613 peripheral artery disease Diseases 0.000 claims description 8
- AVJKDKWRVSSJPK-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)piperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1CCNCC1 AVJKDKWRVSSJPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- CFZRRGPCDUOJHX-UHFFFAOYSA-N 1-(4-iodophenyl)piperazine Chemical compound C1=CC(I)=CC=C1N1CCNCC1 CFZRRGPCDUOJHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- UORNTHBBLYBAJJ-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-ylphenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 UORNTHBBLYBAJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 claims description 7
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 101000831205 Danio rerio Dynein axonemal assembly factor 11 Proteins 0.000 claims description 3
- 102100024282 Dynein axonemal assembly factor 11 Human genes 0.000 claims description 3
- 241001559542 Hippocampus hippocampus Species 0.000 claims description 3
- 101000831210 Homo sapiens Dynein axonemal assembly factor 11 Proteins 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 6
- 230000006872 improvement Effects 0.000 abstract description 3
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 abstract 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 317
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 277
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 216
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 166
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 165
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 132
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 128
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 113
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 91
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 88
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 78
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 73
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 66
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 66
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 64
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 62
- 230000008569 process Effects 0.000 description 59
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Natural products CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 53
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 53
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 51
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 49
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 44
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 42
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 33
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 28
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 28
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 description 28
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 27
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 27
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 25
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 24
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 24
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 20
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 19
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 19
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 18
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 17
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 17
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 17
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 17
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 17
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 16
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 16
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 16
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 16
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 15
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 15
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 15
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 14
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 14
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 14
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 13
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 13
- HQRPHMAXFVUBJX-UHFFFAOYSA-M lithium;hydrogen carbonate Chemical compound [Li+].OC([O-])=O HQRPHMAXFVUBJX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 13
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 13
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 12
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 12
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 12
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 12
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- ZYMCBJWUWHHVRX-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)-phenylmethanone Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 ZYMCBJWUWHHVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 11
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 11
- 230000008859 change Effects 0.000 description 11
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 11
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical class CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000005999 2-bromoethyl group Chemical group 0.000 description 10
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 10
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 10
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 9
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 9
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 9
- 230000001037 epileptic effect Effects 0.000 description 9
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 9
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 9
- XHBZKKFNCZNQFW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-ethylnonanoate Chemical compound CCCCCCCC(CC)C(=O)OC(C)(C)C XHBZKKFNCZNQFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 description 8
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 8
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 8
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 8
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 8
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 8
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000004232 Enteritis Diseases 0.000 description 7
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 7
- 108010050939 thrombocytin Proteins 0.000 description 7
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910006074 SO2NH2 Inorganic materials 0.000 description 6
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 6
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 6
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 6
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 6
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 6
- 125000004458 methylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 238000011160 research Methods 0.000 description 6
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 description 6
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 6
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 6
- UJHUUZUJNHJRBI-UHFFFAOYSA-N CC1=CC=C(C=C1)N1CCNCC1.N1CCNCC1 Chemical compound CC1=CC=C(C=C1)N1CCNCC1.N1CCNCC1 UJHUUZUJNHJRBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 229940113088 dimethylacetamide Drugs 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- OVEHNNQXLPJPPL-UHFFFAOYSA-N lithium;n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound [Li].CC(C)NC(C)C OVEHNNQXLPJPPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 5
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 5
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 4
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N decalin Chemical compound C1CCCC2CCCCC21 NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 4
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 4
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 4
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 4
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 4
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 4
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UXBIHGQYRYAMFN-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4-nitrobenzonitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C#N)C(F)=C1 UXBIHGQYRYAMFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JXZUOHCXWZRQFC-UHFFFAOYSA-N 3-morpholin-4-yl-4-nitrobenzonitrile Chemical compound O1CCN(CC1)C=1C=C(C#N)C=CC=1[N+](=O)[O-] JXZUOHCXWZRQFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JXRGUPLJCCDGKG-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzenesulfonyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 JXRGUPLJCCDGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- NABHJQWQMBODEZ-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)N(C(C)C)CC[K] Chemical compound C(C)(C)N(C(C)C)CC[K] NABHJQWQMBODEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 3
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 3
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N lithium amide Chemical class [Li+].[NH2-] AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 3
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 3
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 3
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- NOOONQXXCKLETD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(2-bromoethyl)-1-oxo-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decane-8-carboxylate Chemical compound BrCCC1OC(C2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)=O NOOONQXXCKLETD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 2
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical class C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXFBZOLANLWPMH-UHFFFAOYSA-N 16-Epiaffinine Natural products C1C(C2=CC=CC=C2N2)=C2C(=O)CC2C(=CC)CN(C)C1C2CO PXFBZOLANLWPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazole Chemical class C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutane Chemical group CC(C)C(C)C ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEQPBCSPRXFQQS-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1,2-oxazole Chemical compound C1CC=NO1 WEQPBCSPRXFQQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MXWSLESABQQENN-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2-morpholin-4-ylaniline Chemical compound CC1=CC=C(N)C(N2CCOCC2)=C1 MXWSLESABQQENN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091005436 5-HT7 receptors Proteins 0.000 description 2
- CQLOYHZZZCWHSG-UHFFFAOYSA-N 5-methylquinoxaline Chemical compound C1=CN=C2C(C)=CC=CC2=N1 CQLOYHZZZCWHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 2
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WOWJWPXBKOURTA-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)N(C(C)C)CC[Na] Chemical compound C(C)(C)N(C(C)C)CC[Na] WOWJWPXBKOURTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 2
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N FORSKOLIN Chemical compound O=C([C@@]12O)C[C@](C)(C=C)O[C@]1(C)[C@@H](OC(=O)C)[C@@H](O)[C@@H]1[C@]2(C)[C@@H](O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N N-benzoylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WLLIXJBWWFGEHT-UHFFFAOYSA-N [tert-butyl(dimethyl)silyl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WLLIXJBWWFGEHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N acetic acid anhydride Natural products CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 2
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 2
- 239000004479 aerosol dispenser Substances 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 2
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 2
- GCSVCUMDOQKEMT-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine;hydrofluoride Chemical compound [H+].[F-].CCCCN GCSVCUMDOQKEMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000013553 cell monolayer Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical class ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N decane Chemical compound CCCCCCCCCC DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000151 deposition Methods 0.000 description 2
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 230000026781 habituation Effects 0.000 description 2
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000005828 hydrofluoroalkanes Chemical class 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 2
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- WMRXZLMVHTVUNT-UHFFFAOYSA-N methyl 2-ethylnonanoate Chemical compound CCCCCCCC(CC)C(=O)OC WMRXZLMVHTVUNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 2
- 239000002088 nanocapsule Substances 0.000 description 2
- 150000002790 naphthalenes Chemical class 0.000 description 2
- 150000005054 naphthyridines Chemical class 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 238000000643 oven drying Methods 0.000 description 2
- JMANVNJQNLATNU-UHFFFAOYSA-N oxalonitrile Chemical compound N#CC#N JMANVNJQNLATNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 2
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 2
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- CHWRSCGUEQEHOH-UHFFFAOYSA-N potassium oxide Chemical compound [O-2].[K+].[K+] CHWRSCGUEQEHOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910001950 potassium oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000003153 stable transfection Methods 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical class CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEBWATHAIVJLTA-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydropentalene Chemical compound C1CCC2CCCC21 AEBWATHAIVJLTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDATXMIGEVPXTR-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-triazolidine-3,5-dione Chemical compound O=C1NNC(=O)N1 UDATXMIGEVPXTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMFPQQCIQDWBJK-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazole-5-sulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CN=CS1 DMFPQQCIQDWBJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001478 1-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- IDHMTYNXPJWISA-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpiperidin-1-ium-4-carboxylate Chemical compound CCN1CCC(C(O)=O)CC1 IDHMTYNXPJWISA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1H-imidazole Chemical class CN1C=CN=C1 MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- SPXOTSHWBDUUMT-UHFFFAOYSA-N 138-42-1 Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 SPXOTSHWBDUUMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrrole Natural products C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZMOWQCNPFDWPA-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4-methyl-1-nitrobenzene Chemical compound CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(F)=C1 WZMOWQCNPFDWPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004807 2-methylethylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:2])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- ZRNSSRODJSSVEJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylpentacosane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(C)C ZRNSSRODJSSVEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQLNHTOCFWUYQE-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropane-1-sulfonyl chloride Chemical compound CC(C)CS(Cl)(=O)=O NQLNHTOCFWUYQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPHUUIODWRNJLO-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzenesulfonyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O WPHUUIODWRNJLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OXPDQFOKSZYEMJ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylpyrimidine Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=NC=CC=N1 OXPDQFOKSZYEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- OXKHPRFGCFJUSK-UHFFFAOYSA-N 3,3,3-trifluoropropane-1-sulfonyl chloride Chemical class FC(F)(F)CCS(Cl)(=O)=O OXKHPRFGCFJUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 3,6-dihydro-1,2-dioxine Chemical compound C1OOCC=C1 JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFCNTYBPPAQCRE-UHFFFAOYSA-N 3-(2-aminoethyl)-3h-indol-5-ol Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)C=NC2=C1 OFCNTYBPPAQCRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003974 3-carbamimidamidopropyl group Chemical group C(N)(=N)NCCC* 0.000 description 1
- CSSGKHVRDGATJL-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(F)=C1 CSSGKHVRDGATJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- CPYIJDKLHBGYSY-UHFFFAOYSA-N 3-morpholin-4-yl-4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(N2CCOCC2)=C1 CPYIJDKLHBGYSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- RRXKRASYPHSAPJ-UHFFFAOYSA-N 3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-1h-indene Chemical class C1CCCC2CC=CC21 RRXKRASYPHSAPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBVPCMFFJMCPDD-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1,3-oxazole thiophene Chemical compound S1C=CC=C1.O1C=NCC1 WBVPCMFFJMCPDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSOFTRZWLZLBLR-UHFFFAOYSA-N 4-(1h-pyrrol-2-yl)morpholine Chemical class C1COCCN1C1=CC=CN1 GSOFTRZWLZLBLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLYBFBAHAQEEQQ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 ZLYBFBAHAQEEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMFYTQPPBBKHI-UHFFFAOYSA-N 4-cyanobenzenesulfonyl chloride Chemical group ClS(=O)(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1 DBMFYTQPPBBKHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- DTJVECUKADWGMO-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzenesulfonyl chloride Chemical group COC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 DTJVECUKADWGMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- DJJNYEXRPRQXPD-UHFFFAOYSA-N 4-piperazin-1-ylbenzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1N1CCNCC1 DJJNYEXRPRQXPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000001640 5-methylquinoxaline Substances 0.000 description 1
- HOSGXJWQVBHGLT-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical group N1C(=O)CCC2=CC(O)=CC=C21 HOSGXJWQVBHGLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWTDMFJYBAURQR-UHFFFAOYSA-N 80-82-0 Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HWTDMFJYBAURQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical class N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WFXNLMPXVUPQMZ-BWTUWSSMSA-N CC(NC(C)=O)=O.CN(C1)[C@H](CC2=CNC3=CC=CC4=C23)C4=C[C@H]1C(O)=O Chemical compound CC(NC(C)=O)=O.CN(C1)[C@H](CC2=CNC3=CC=CC4=C23)C4=C[C@H]1C(O)=O WFXNLMPXVUPQMZ-BWTUWSSMSA-N 0.000 description 1
- YURNUQQDKASIIJ-UHFFFAOYSA-N CCOClC Chemical compound CCOClC YURNUQQDKASIIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWVBLLQGKOIXDQ-UHFFFAOYSA-N CS(=O)(=O)Cl.[F] Chemical compound CS(=O)(=O)Cl.[F] UWVBLLQGKOIXDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N Chick antidermatitis factor Natural products OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005046 Chlorosilane Substances 0.000 description 1
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N Cyclobutane Chemical compound C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N Deoxycoleonol Natural products C12C(=O)CC(C)(C=C)OC2(C)C(OC(=O)C)C(O)C2C1(C)C(O)CCC2(C)C SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229910001051 Magnalium Inorganic materials 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N N-methylacetamide Chemical compound CNC(C)=O OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCEAADKTGXTDOA-UHFFFAOYSA-N OS(O)(=O)=O.CCCCCCCCCCCC[Na] Chemical compound OS(O)(=O)=O.CCCCCCCCCCCC[Na] RCEAADKTGXTDOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZGUGWUXLJSTTMA-UHFFFAOYSA-N Promazinum Chemical compound C1=CC=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZGUGWUXLJSTTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZHJMEDXRYGGRV-UHFFFAOYSA-N Vinyl chloride Chemical class ClC=C BZHJMEDXRYGGRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFEHLDPGIKPNKL-UHFFFAOYSA-N allyl iodide Chemical compound ICC=C HFEHLDPGIKPNKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000008122 artificial sweetener Substances 0.000 description 1
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003935 attention Effects 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- NMSCOPXXYKZHEF-UHFFFAOYSA-N azane trihydrate Chemical compound O.O.[OH-].[NH4+] NMSCOPXXYKZHEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- WOBLPDAWNVAVAS-UHFFFAOYSA-N butyl carboxy carbonate Chemical compound CCCCOC(=O)OC(O)=O WOBLPDAWNVAVAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXOSTENCGSDMRE-UHFFFAOYSA-N butyl-chloro-dimethylsilane Chemical compound CCCC[Si](C)(C)Cl MXOSTENCGSDMRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013262 cAMP assay Methods 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 229940078456 calcium stearate Drugs 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003123 carboxymethyl cellulose sodium Polymers 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000008004 cell lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical compound OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002603 chloroethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])Cl 0.000 description 1
- KOPOQZFJUQMUML-UHFFFAOYSA-N chlorosilane Chemical compound Cl[SiH3] KOPOQZFJUQMUML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003016 chromanyl group Chemical group O1C(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N cinnoline Chemical compound N1=NC=CC2=CC=CC=C21 WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 1
- OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N colforsin Natural products OC12C(=O)CC(C)(C=C)OC1(C)C(OC(=O)C)C(O)C1C2(C)C(O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 238000005260 corrosion Methods 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002242 deionisation method Methods 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960005215 dichloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000006003 dichloroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- UZBQIPPOMKBLAS-UHFFFAOYSA-N diethylazanide Chemical compound CC[N-]CC UZBQIPPOMKBLAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000005043 dihydropyranyl group Chemical group O1C(CCC=C1)* 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKFAUCPBMAGVRG-UHFFFAOYSA-N dipivefrin hydrochloride Chemical compound [Cl-].C[NH2+]CC(O)C1=CC=C(OC(=O)C(C)(C)C)C(OC(=O)C(C)(C)C)=C1 VKFAUCPBMAGVRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 239000008387 emulsifying waxe Substances 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 239000003822 epoxy resin Substances 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N ethyl (2s,5s)-5-methylpyrrolidine-2-carboxylate;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCOC(=O)[C@@H]1CC[C@H](C)N1 VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N 0.000 description 1
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 238000003682 fluorination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 235000015203 fruit juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- IEKOSPNJXYCZHY-UHFFFAOYSA-N furan-2-sulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CO1 IEKOSPNJXYCZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000004519 grease Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000004836 hexamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000001469 hydantoins Chemical class 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- LPAGFVYQRIESJQ-UHFFFAOYSA-N indoline Chemical class C1=CC=C2NCCC2=C1 LPAGFVYQRIESJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- SNHMUERNLJLMHN-UHFFFAOYSA-N iodobenzene Chemical compound IC1=CC=CC=C1 SNHMUERNLJLMHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HEBMCVBCEDMUOF-UHFFFAOYSA-N isochromane Chemical compound C1=CC=C2COCCC2=C1 HEBMCVBCEDMUOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 230000002101 lytic effect Effects 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940071648 metered dose inhaler Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- DQDYGBSUPOHHMW-UHFFFAOYSA-N methylsulfonylmethanesulfonyl chloride Chemical compound CS(=O)(=O)CS(Cl)(=O)=O DQDYGBSUPOHHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N monofluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1 PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N monofluoromethane Natural products FC NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- ZUHZZVMEUAUWHY-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CCCN(C)C ZUHZZVMEUAUWHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCVNDBIXFPGMIW-UHFFFAOYSA-N n-ethylpropan-1-amine Chemical compound CCCNCC XCVNDBIXFPGMIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical class C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen(.) Chemical compound [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000000065 osmolyte Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N oxolane;hydrate Chemical compound O.C1CCOC1 BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 229940055726 pantothenic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004934 phenanthridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC=C3C=CC=CC3=C12)* 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- XWINCPYLXQTPQV-UHFFFAOYSA-N piperazine Chemical compound C1CNCCN1.C1CNCCN1 XWINCPYLXQTPQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-one Chemical compound O=C1CCCCN1 XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920000729 poly(L-lysine) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000647 polyepoxide Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940071643 prefilled syringe Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 229960003598 promazine Drugs 0.000 description 1
- DRINJBFRTLBHNF-UHFFFAOYSA-N propane-2-sulfonyl chloride Chemical compound CC(C)S(Cl)(=O)=O DRINJBFRTLBHNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095574 propionic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003233 pyrroles Chemical class 0.000 description 1
- 150000003235 pyrrolidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012177 spermaceti Substances 0.000 description 1
- 229940084106 spermaceti Drugs 0.000 description 1
- 230000003019 stabilising effect Effects 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004426 substituted alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 239000007885 tablet disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- LNBWBNFKZIKPOH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 1-oxo-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decane-8-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC11C(=O)OCC1 LNBWBNFKZIKPOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHFMRJOXVOCJJQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-oxa-8-azaspiro[4.5]decane-8-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC11COCC1 JHFMRJOXVOCJJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGECLTJCWBBQFW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 8-azaspiro[4.5]decane-8-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC11CCCC1 NGECLTJCWBBQFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000000437 thiazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)S1 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTSABYAWKQAHBT-UHFFFAOYSA-N trans 3-methylcyclohexanol Natural products CC1CCCC(O)C1 HTSABYAWKQAHBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000406 trisodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- NLVXSWCKKBEXTG-UHFFFAOYSA-N vinylsulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C=C NLVXSWCKKBEXTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004034 viscosity adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
- C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/365—Lactones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/438—The ring being spiro-condensed with carbocyclic or heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
- A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
- A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
- C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/10—Compounds having one or more C—Si linkages containing nitrogen having a Si-N linkage
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
本发明的药物组合物包含在治疗与5‑羟色胺受体7活性失调有关的疾病时具有疾病改善作用的官能化内酯衍生物。
Description
相关申请的交叉引用
本专利申请要求2016年11月15日提交的美国临时专利申请No.62/422,344的权益,该专利申请全文以引用方式并入本文。
联邦资助研究声明
美国政府拥有本发明的已缴费许可证,并且在有限的情况下有权要求专利所有人按照美国国立精神卫生研究所授予的授权号HHSN-271-2008-00025-C规定的合理条款许可他人。
技术领域
本发明的实施方案涉及可用作5-羟色胺受体7(5-HT7)活性调节剂的新型化合物及其使用方法。实施方案还涉及可用于治疗与5-羟色胺受体7活性失调相关的疾病的全新化学型。
背景技术
血清素于20世纪40年代后期被发现并且存在于外周和中枢神经系统中[Physiol.Res,60(2011)15-25;Psychopharmacology 213(2011)167-169]。血清素或5-羟色胺(5-HT)是吲哚烷基胺基团的单胺神经递质,其作用于神经细胞的突触。已发现七个不同的血清素受体家族,并且基于序列相似性、信号转导偶联和药理学特征克隆了至少20个亚群。七个5-HT受体家族命名为5-HT1、5-HT2、5-HT3、5-HT4、5-HT5、5-HT6和5-HT7,这些受体中的每一个继而具有亚族或亚群。已对所有七个家族的信号转导机制进行了研究,并且已知5-HT1和5-HT5受体的激活导致细胞内cAMP减少,而5-HT2、5-HT3、5-HT4、5-HT6和5-HT7的激活导致细胞内IP3和DAG增加。脑中的5-HT途径是CNS疾病领域中药物开发的重要靶标。神经递质与其G蛋白偶联受体结合,参与多种作用,包括认知、情绪、焦虑、注意力、食欲、心血管功能、血管收缩、睡眠(ACS Medicinal Chemistry Letters,2011,2,929-932;Physiological Research,2011,60,15-25)、炎性肠病(IBD)和肠炎(WO 2012058769,Khan,W.I.等人,Journal of Immunology,2013,190,4795-4804)、癫痫、癫痫疾病(EpilepsyResearch(2007)75,39)、药物成瘾和酒精成瘾(Hauser,S.R.等人,Frontiers inNeuroscience,2015,8,1-9)等。
发明内容
本发明涉及新型5-羟色胺受体7(5-HT7)活性调节剂,即式(I)的化合物,
包括其水合物、溶剂化物、可药用盐、前药和复合物,其中:
A选自
X选自O、S、SO、SO2、NR;
n1为0、1、2;
n2为0、1、2;
R选自H、C1-6直链烷基、C3-7支链烷基、C3-7环烷基、COR2、CO2R2a、CONR2bR2c、SO2NR2bR2c和SO2R2d;
R1a、R1b、R1c、R1d和R1e在每次出现时独立地选自H、OH、NO2、卤素、CN、C1-6直链烷基、C3-7支链烷基、C3-7环烷基、C1-6直链烷氧基、C3-7支链烷氧基、C3-7环烷氧基、C1-6直链卤代烷基、C3-7支链卤代烷基、C1-6直链卤代烷氧基、-S(C1-6直链烷基)、S(C3-7支链烷基)、-S(C3-7环烷基)、COR6、CO2R7、CONR8aR8b、SO2NR8aR8b、NR9aR9b、NR9aCOR10、NR9aSO2R11和NR9aSO2NR12aR12b;
R2选自H、C1-6直链烷基、C3-7支链烷基和C3-7环烷基;
R2a选自C1-6直链烷基、C3-7支链烷基和C3-7环烷基;
R2b选自H、C1-6直链烷基、C3-7支链烷基和C3-7环烷基;
R2c选自H、C1-6直链烷基、C3-7支链烷基和C3-7环烷基;
R2d选自C1-6直链烷基、C3-7支链烷基、C3-7环烷基、C1-6直链卤代烷基、C3-7支链卤代烷基、-(CH2)qCN、-(CH2)qSO2R13、-(CH2)qOR14、
R3选自C1-6直链烷基、C3-7支链烷基、C3-7环烷基、任选取代的芳基、
R4为任选取代的芳基;
R5a和R5b各自独立地任选地被芳基取代;
R6在每次出现时独立地选自H、C1-6直链烷基、C3-7支链烷基和C3-7环烷基;
R7在每次出现时独立地选自C1-6直链烷基、C3-7支链烷基和C3-7环烷基;
R8a在每次出现时独立地选自H、C1-6直链烷基、C3-7支链烷基和C3-7环烷基;
R8b在每次出现时独立地选自H、C1-6直链烷基、C3-7支链烷基和C3-7环烷基;
R9a在每次出现时独立地选自H、C1-6直链烷基、C3-7支链烷基和C3-7环烷基;
R9b在每次出现时独立地选自H、C1-6直链烷基、C3-7支链烷基和C3-7环烷基;
R10在每次出现时独立地选自H、C1-6直链烷基、C3-7支链烷基和C3-7环烷基;
R11在每次出现时独立地选自C1-6直链烷基、C3-7支链烷基和C3-7环烷基;
R12a在每次出现时独立地选自C1-6直链烷基、C3-7支链烷基和C3-7环烷基;
R12b在每次出现时独立地选自C1-6直链烷基、C3-7支链烷基和C3-7环烷基;
R13选自C1-6直链烷基、C3-7支链烷基和C3-7环烷基;
R14选自C1-6直链烷基、C3-7支链烷基和C3-7环烷基;
n为1、2或3;
m为1或2;
并且q为1、2或3;
本发明还涉及包含下列的组合物:
有效量的一种或多种根据本发明的化合物以及赋形剂。
本发明还涉及一种用于治疗或预防涉及5-羟色胺受体7活性失调的疾病的方法,所述疾病包括例如昼夜节律紊乱、抑郁症、精神分裂症、神经源性炎症、高血压、外周血管疾病、偏头痛、神经病理性疼痛、末梢性疼痛、异常性疼痛、体温调节障碍、学习障碍、记忆障碍、海马信号传导障碍、睡眠障碍、注意力缺陷/多动障碍、焦虑症、回避型人格障碍、早泄、进食障碍、经前期综合征、经前期烦躁障碍、季节性情感障碍、双相障碍、炎性肠病(IBD)、肠炎、癫痫、癫痫疾病、药物成瘾和酒精成瘾,所述方法包括向受试者施用有效量的根据本发明的化合物或组合物。
本发明还涉及一种用于治疗或预防涉及5-羟色胺受体7活性失调的疾病的方法,所述疾病包括例如昼夜节律紊乱、抑郁症、精神分裂症、神经源性炎症、高血压、外周血管疾病、偏头痛、神经病理性疼痛、末梢性疼痛、异常性疼痛、体温调节障碍、学习障碍、记忆障碍、海马信号传导障碍、睡眠障碍、注意力缺陷/多动障碍、焦虑症、回避型人格障碍、早泄、进食障碍、经前期综合征、经前期烦躁障碍、季节性情感障碍、双相障碍、炎性肠病(IBD)、肠炎、癫痫、癫痫疾病、药物成瘾和酒精成瘾,其中所述方法包括向受试者施用包含有效量的一种或多种根据本发明的化合物以及赋形剂的组合物。
本发明还涉及一种用于治疗或预防疾病或病症的方法,所述疾病或病症与昼夜节律紊乱、抑郁症、精神分裂症、神经源性炎症、高血压、外周血管疾病、偏头痛、神经病理性疼痛、末梢性疼痛、异常性疼痛、体温调节障碍、学习障碍、记忆障碍、海马信号传导障碍、睡眠障碍、注意力缺陷/多动障碍、焦虑症、回避型人格障碍、早泄、进食障碍、经前期综合征、经前期烦躁障碍、季节性情感障碍、双相障碍、炎性肠病(IBD)、肠炎、癫痫、癫痫疾病、药物成瘾、酒精成瘾和涉及5-羟色胺受体7活性失调的疾病相关。所述方法包括向受试者施用有效量的根据本发明的化合物或组合物。
本发明还涉及一种用于治疗或预防疾病或病症的方法,所述疾病或病症与昼夜节律紊乱、抑郁症、精神分裂症、神经源性炎症、高血压、外周血管疾病、偏头痛、神经病理性疼痛、末梢性疼痛、异常性疼痛、体温调节障碍、学习障碍、记忆障碍、海马信号传导障碍、睡眠障碍、注意力缺陷/多动障碍、焦虑症、回避型人格障碍、早泄、进食障碍、经前期综合征、经前期烦躁障碍、季节性情感障碍、双相障碍、炎性肠病(IBD)、肠炎、癫痫、癫痫疾病、药物成瘾、酒精成瘾和涉及5-羟色胺受体7活性失调的疾病相关,其中所述方法包括向受试者施用包含有效量的一种或多种根据本发明的化合物以及赋形剂的组合物。
本发明还涉及一种用于治疗或预防与5-羟色胺受体7活性失调有关的疾病或病症的方法。所述方法包括向受试者施用有效量的根据本发明的化合物或组合物。
本发明还涉及一种用于治疗或预防与5-羟色胺受体7活性失调有关的疾病或病症的方法,其中所述方法包括向受试者施用包含有效量的一种或多种根据本发明的化合物以及赋形剂的组合物。
本发明还涉及一种用于制备本发明的5-羟色胺受体7活性调节剂的方法。
通过阅读下面的具体实施方式和所附权利要求,上述和其他目的、特征和优点对于本领域的普通技术人员将变得显而易见。除非另外指明,否则本文中的所有百分比、比率和比例均按重量计。除非另外指明,否则所有温度均以摄氏度(℃)为单位。所有引用的文献的相关部分以引用方式并入本文;对任何文献的引用不应理解为承认就本发明而言其为现有技术。
具体实施方式
有证据表明5-HT7受体在多种医学疾病中的作用。5-HT7受体活性调节剂可能对患有这些疾病的患者具有有益作用。其中5-HT7失调发挥作用并且通过治疗剂调节5-HT7受体活性可能是治疗性缓解的可行方法的疾病包括但不限于昼夜节律紊乱、抑郁症、精神分裂症、神经源性炎症、高血压、外周血管疾病、偏头痛(Vanhoenacker,P.等人,Trends inPharmacological Sciences,2000,21,2,70-77)、神经病理性疼痛、末梢性疼痛、异常性疼痛(EP1875899)、体温调节障碍、学习障碍、记忆障碍、海马信号传导障碍、睡眠障碍(WO20100197700)、注意力缺陷/多动障碍(ADHD)(WO20100069390)、焦虑症、回避型人格障碍、早泄、进食障碍、经前期综合征、经前期烦躁障碍、季节性情感障碍、双相障碍(WO20040229874)、炎性肠病(IBD)、肠炎(WO2012058769,Khan,W.I.等人,Journal ofImmunology,2013,190,4795-4804)、癫痫、癫痫疾病(Epilepsy Research(2007)75,39)、药物成瘾和酒精成瘾(Hauser,S.R.等人,Frontiers in Neuroscience,2015,8,1-9)。
因此,长期需要新的5-HT7调节剂,其将为患有与5-羟色胺受体7活性失调相关的疾病的患者提供治疗性缓解。本发明解决了鉴定能够治疗与5-羟色胺受体7活性失调相关的疾病的新型5-HT7调节剂的需求。本发明解决了开发新治疗剂的需求,该治疗剂用于治疗和预防昼夜节律紊乱、抑郁症、精神分裂症、神经源性炎症、高血压、外周血管疾病、偏头痛、神经病理性疼痛、末梢性疼痛、异常性疼痛、体温调节障碍、学习障碍、记忆障碍、海马信号传导障碍、睡眠障碍、注意力缺陷/多动障碍、焦虑症、回避型人格障碍、早泄、进食障碍、经前期综合征、经前期烦躁障碍、季节性情感障碍、双相障碍、炎性肠病(IBD)、肠炎、癫痫、癫痫疾病、药物成瘾和酒精成瘾。
本发明的5-羟色胺受体7活性调节剂能够治疗和预防与5-羟色胺受体7活性失调有关的疾病,例如昼夜节律紊乱、抑郁症、精神分裂症、神经源性炎症、高血压、外周血管疾病、偏头痛、神经病理性疼痛、末梢性疼痛、异常性疼痛、体温调节障碍、学习障碍、记忆障碍、海马信号传导障碍、睡眠障碍、注意力缺陷/多动障碍、焦虑症、回避型人格障碍、早泄、进食障碍、经前期综合征、经前期烦躁障碍、季节性情感障碍、双相障碍、炎性肠病(IBD)、肠炎、癫痫、癫痫疾病、药物成瘾和酒精成瘾。已发现5-羟色胺受体7在多种医学疾病中起作用,因此,5-HT7受体活性调节剂可能对患有这些疾病的患者具有有益作用。其中5-HT7失调发挥作用并且通过治疗剂调节5-HT7受体活性可能是治疗性缓解的可行方法的疾病包括但不限于昼夜节律紊乱、抑郁症、精神分裂症、神经源性炎症、高血压、外周血管疾病、偏头痛(Vanhoenacker,P.等人,Trends in Pharmacological Sciences,2000,21,2,70-77)、神经病理性疼痛、末梢性疼痛、异常性疼痛(EP1875899)、体温调节障碍、学习障碍、记忆障碍、海马信号传导障碍、睡眠障碍(WO20100197700)、注意力缺陷/多动障碍(ADHD)(WO20100069390)、焦虑症、回避型人格障碍、早泄、进食障碍、经前期综合征、经前期烦躁障碍、季节性情感障碍、双相障碍(WO20040229874)、炎性肠病(IBD)、肠炎(WO2012058769)、癫痫、癫痫疾病(Epilepsy Research(2007)75,39)、药物成瘾和酒精成瘾(Hauser,S.R.等人,Frontiers in Neuroscience,2015,8,1-9)。
不希望受理论限制,据信本发明的5-羟色胺受体7受体活性调节剂可以改善、减轻或以其他方式使得控制与5-羟色胺受体7活性失调相关的疾病。这些疾病包括但不限于昼夜节律紊乱、抑郁症、精神分裂症、神经源性炎症、高血压、外周血管疾病、偏头痛、神经病理性疼痛、末梢性疼痛、异常性疼痛、体温调节障碍、学习障碍、记忆障碍、海马信号传导障碍、睡眠障碍、注意力缺陷/多动障碍、焦虑症、回避型人格障碍、早泄、进食障碍、经前期综合征、经前期烦躁障碍、季节性情感障碍、双相障碍、炎性肠病(IBD)、肠炎、癫痫、癫痫疾病、药物成瘾和酒精成瘾。
在整个说明书中,当组合物被描述为具有、包括或包含特定组分时,或者在方法被描述为具有、包括或包含特定的方法步骤时,可以设想,本教导内容的组合物也基本上由所列举组分组成或者由所列举组分组成,并且本教导内容的方法也基本上由所列举方法步骤组成或者由所列举方法步骤组成。
在应用中,其中元素或组分被称为包括在所列举元素或组分中和/或选自所列举元素或组分,应当理解,所述元素或组分可以是所列举元素或组分中的任一个,并且可以选自所列举元素或组分中的两个或更多个。
除非另外明确说明,否则本文中单数的使用包括复数(反之亦然)。另外,在定量值之前使用术语“约”时,除非另外明确说明,否则本教导内容还包括具体定量值本身。
应当理解,只要本教导内容仍然可操作,步骤的顺序或执行某些动作的顺序是不重要的。此外,可以同时进行两个或更多个步骤或动作。
如本文所用,术语“卤素”应意指氯、溴、氟和碘。
如本文所用,除非另有说明,否则“烷基”和/或“脂族”无论单独使用还是作为取代基基团的一部分使用,均指具有1至20个碳原子或在该范围内的任何数目(例如1至6个碳原子或1至4个碳原子)的直链和支链碳链。碳原子的指定数目(例如C1-6)应独立地指烷基部分中的碳原子数目或指较大的含烷基的取代基的烷基部分的碳原子数目。烷基基团的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基等。烷基基团可以任选地被取代。取代的烷基基团的非限制性实例包括羟甲基、氯甲基、三氟甲基、氨基甲基、1-氯乙基、2-羟乙基、1,2-二氟乙基、3-羧丙基等。在具有多个烷基基团的取代基如(C1-6烷基)2氨基中,烷基基团可以相同或不同。
如本文所用,术语“烯基”和“炔基”基团无论单独使用还是作为取代基基团的一部分使用,是指具有2个或更多个、优选2至20个碳原子的直链和支链碳链,其中烯基链在链中具有至少一个双键,炔基链在链中具有至少一个三键。烯基基团和炔基基团可以任选地被取代。烯基基团的非限制性实例包括乙烯基、3-丙烯基、1-丙烯基(也为2-甲基乙烯基)、异丙烯基(也为2-甲基乙烯-2-基)、丁烯-4-基等。取代的烯基基团的非限制性实例包括2-氯乙烯基(也为2-氯代乙烯基)、4-羟基丁烯-1-基、7-羟基-7-甲基辛-4-烯-2-基、7-羟基-7-甲基辛-3,5-二烯-2-基等。炔基基团的非限制性实例包括乙炔基、丙-2-炔基(也为炔丙基)、丙炔-1-基和2-甲基-己-4-炔-1-基。取代的炔基基团的非限制性实例包括5-羟基-5-甲基己-3-炔基、6-羟基-6-甲基庚-3-炔-2-基、5-羟基-5-乙基庚-3-炔基等。
如本文所用,“环烷基”无论单独使用还是作为另一基团的一部分使用,是指包含例如具有3至14个环碳原子、优选3至7个或3至6个环碳原子或者甚至3至4个环碳原子的环化烷基、烯基和炔基基团并且任选地含有一个或多个(例如,1、2或3个)双键或三键的非芳族含碳环。环烷基基团可以是单环(例如,环己基)或多环(例如,含有稠合、桥连和/或螺环体系)的,其中碳原子位于环系的内部或外部。环烷基基团的任何合适的环位置可以共价连接到限定的化学结构。环烷基环可以任选地被取代。环烷基基团的非限制性实例包括:环丙基、2-甲基-环丙基、环丙烯基、环丁基、2,3-二羟基环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环戊二烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环辛基、十氢萘基、2,5-二甲基环戊基、3,5-二氯环己基、4-羟基环己基、3,3,5-三甲基环己-1-基、八氢并环戊二烯基、八氢-1H-茚基、3a,4,5,6,7,7a-六氢-3H-茚-4-基、十氢奠基;双环[6.2.0]癸基、十氢萘基和十二氢-1H-芴基。术语“环烷基”还包括作为双环烃环的碳环,其非限制性实例包括双环-[2.1.1]己基、双环[2.2.1]庚基、双环[3.1.1]庚基、1,3-二甲基[2.2.1]庚-2-基、双环[2.2.2]辛基和双环[3.3.3]十一烷基。
“卤代烷基”旨在包括被1个或多个卤素取代的具有指定碳原子数的支链和直链饱和脂族烃基。卤代烷基基团包括全卤代烷基基团,其中烷基基团的所有氢已被卤素置换(例如,-CF3、-CF2CF3)。除卤素之外,卤代烷基还可任选地被一个或多个取代基取代。卤代烷基基团的实例包括但不限于氟甲基、二氯乙基、三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基和五氯乙基基团。
术语“烷氧基”是指基团-O-烷基,其中烷基基团如上文所定义。烷氧基基团任选地可以被取代。术语C3-C6环烷氧基是指含有3至6个碳原子和至少一个氧原子的环(例如,四氢呋喃、四氢-2H-吡喃)。C3-C6环烷氧基任选地可以被取代。
术语“卤代烷氧基”是指基团-O-卤代烷基,其中卤代烷基基团如上文所定义。卤代烷氧基基团的实例包括但不限于氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和五氟乙氧基。
其中单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“芳基”在本文中定义为6个碳成员的不饱和芳族单环或含10至14个碳成员的不饱和芳族多环。芳基环可以是例如各自任选地被能够置换一个或多个氢原子的一个或多个部分取代的苯环或萘环。芳基基团的非限制性实例包括:苯基、亚萘-1-基、亚萘-2-基、4-氟苯基、2-羟基苯基、3-甲基苯基、2-氨基-4-氟苯基、2-(N,N-二乙基氨基)苯基、2-氰基苯基、2,6-二叔丁基苯基、3-甲氧基苯基、8-羟基亚萘-2-基-4,5-二甲氧基亚萘-1-基和6-氰基-亚萘-1-基。芳基基团还包括例如与一个或多个饱和或部分饱和的碳环(例如,双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯基、茚满基)稠合的苯环或萘环,其可在芳族环和/或饱和环或部分饱和环的一个或多个碳原子被取代。
术语“芳基烷基”或“芳烷基”是指基团-烷基-芳基,其中烷基和芳基基团如本文所定义。本发明的芳烷基基团任选地被取代。芳烷基基团的实例包括例如苄基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、2-苯基丙基、芴基甲基等。
术语“杂环”和/或“杂环基”无论单独使用还是作为另一基团的一部分使用,在本文中被定义为具有3至20个原子的一个或多个环,其中至少一个环中的至少一个原子是选自氮(N)、氧(O)或硫(S)的杂原子,并且其中包含杂原子的环是非芳族的。在包含2个或更多个稠合环的杂环基团中,带有非杂原子的环可为芳基(例如,二氢吲哚基、四氢喹啉基、苯并二氢吡喃基)。示例性杂环基团具有3至14个环原子,其中1至5个是独立地选自氮(N)、氧(O)或硫(S)的杂原子。杂环基团中的一个或多个N或S原子可以被氧化。杂环基团可以任选地被取代。
具有单个环的杂环单元的非限制性实例包括:双吖丙啶基、吖丙啶基、尿唑基、吖丁啶基、吡唑烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑啉基、噁噻唑烷酮基、噁唑烷酮基、乙内酰脲基、四氢呋喃基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、哌啶-2-酮基(戊内酰胺)、2,3,4,5-四氢-1H-氮杂卓基、2,3-二氢-1H-吲哚和1,2,3,4-四氢-喹啉。具有2个或更多个环的杂环单元的非限制性实例包括:六氢-1H-吡咯嗪基、3a,4,5,6,7,7a-六氢-1H-苯并[d]咪唑基、3a,4,5,6,7,7a-六氢-1H-吲哚基、1,2,3,4-四氢喹啉基、苯并二氢吡喃基、异苯并二氢吡喃基、二氢吲哚基、异吲哚啉基和十氢-1H-环辛[b]吡咯基。
术语“杂芳基”无论单独使用还是作为另一基团的一部分使用,在本文中被定义为具有5至20个原子的一个或多个环,其中至少一个环中的至少一个原子是选自氮(N)、氧(O)或硫(S)的杂原子,并且其中包含杂原子的环中的至少一个是芳族的。在包含2个或更多个稠合环的杂芳基基团中,带有非杂原子的环可为碳环(例如,6,7-二氢-5H-环戊嘧啶)或芳基(例如,苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基)。示例性杂芳基基团具有5至14个环原子,并且含有1至5个独立地选自氮(N)、氧(O)或硫(S)的环杂原子。杂芳基基团中的一个或多个N或S原子可以被氧化。杂芳基基团可以被取代。含有单个环的杂芳基环的非限制性实例包括:1,2,3,4-四唑基、[1,2,3]三唑基、[1,2,4]三唑基、三嗪基、噻唑基、1H-咪唑基、噁唑基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、2-苯基嘧啶基、吡啶基、3-甲基吡啶基和4-二甲基氨基吡啶基。含有2个或更多个稠环的杂芳基环的非限制性实例包括:苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、噌啉基、萘啶基、菲啶基、7H-嘌呤基、9H-嘌呤基、6-氨基-9H-嘌呤基、5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶基、7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶基、吡啶并[2,3-d]嘧啶基、2-苯基苯并[d]噻唑基、1H-吲哚基、4,5,6,7-四氢-1-H-吲哚基、喹喔啉基、5-甲基喹喔啉基、喹唑啉基、喹啉基、8-羟基-喹啉基、1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮基、1H-苯并[d]咪唑基和异喹啉基。
如上所述的杂芳基基团的一个非限制性实例是C1-C5杂芳基,其具有1至5个碳环原子和至少一个作为独立地选自氮(N)、氧(O)或硫(S)的杂原子的其他环原子(优选1至4个作为杂原子的其他环原子)。C1-C5杂芳基的实例包括但不限于三嗪基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、咪唑-1-基、1H-咪唑-2-基、1H-咪唑-4-基、异噁唑啉-5-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-2-基、噻吩-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基。
除非另有说明,否则当两个取代基合在一起形成具有指定环原子数的环(例如,R2和R3与它们所连接的氮(N)合在一起形成具有3至7个环成员的环)时,该环可具有碳原子和任选的一个或多个(例如,1至3个)独立地选自氮(N)、氧(O)或硫(S)的另外的杂原子。环可以是饱和的或部分饱和的,并且可以任选地被取代。
出于本发明的目的,包含单个杂原子的稠环单元以及螺环、双环等将被认为属于对应于含杂原子的环的环状家族。例如,出于本发明的目的,具有下式的1,2,3,4-四氢喹啉:
被认为是杂环单元。出于本发明的目的,具有下式的6,7-二氢-5H-环戊嘧啶:
被认为是杂芳基单元。当稠环单元在饱和环和芳基环中都含有杂原子时,芳基环将占优势并确定为环所指定的类别类型。例如,出于本发明的目的,具有下式的1,2,3,4-四氢-[1,8]萘啶:
被认为是杂芳基单元。
每当术语或其任一前缀词根出现于取代基的名称中时,该名称应解释为包括本文提供的那些限制。例如,每当术语“烷基”或“芳基”或它们的任一前缀词根出现于取代基(例如,芳基烷基、烷基氨基)的名称中时,该名称应解释为包括上述对“烷基”和“芳基”给予的那些限制。
术语“取代的”用于整个说明书中。术语“取代的”在本文中被定义为无论是无环的还是环状的,都具有被一个或若干个(例如,1至10个)如下文所定义的取代基置换的一个或多个氢原子的部分。取代基能够一次置换单个部分的一个或两个氢原子。另外,这些取代基可以置换两个相邻碳上的两个氢原子以形成所述取代基、新的部分或单元。例如,需要单个氢原子置换的取代单元包括卤素、羟基等。两个氢原子置换包括羰基、肟基等。从相邻碳原子进行的两个氢原子置换包括环氧树脂等。术语“取代的”在整个说明书中用于表示部分可具有被取代基置换的一个或多个氢原子。当部分被描述为“取代的”时,可以置换任何数目的氢原子。例如,二氟甲基是取代的C1烷基;三氟甲基是取代的C1烷基;4-羟基苯基是取代的芳环;(N,N-二甲基-5-氨基)辛基是取代的C8烷基;3-胍基丙基是取代的C3烷基;并且2-羧基吡啶基是取代的杂芳基。
本文定义的可变基团(例如本文定义的烷基、烯基、炔基、环烷基、烷氧基、芳氧基、芳基、杂环和杂芳基基团)无论单独使用还是作为另一基团的一部分使用,可以任选地被取代。任选取代的基团将如此表示。
以下是可取代部分上的氢原子的取代基的非限制性实例:卤素(氯(Cl)、溴(Br)、氟(F)和碘(I))、-CN、-NO2、氧(=O)、-OR15、-SR15、-N(R15)2、-NR15C(O)R15、-SO2R15、-SO2OR15、-SO2N(R15)2、-C(O)R15、-C(O)OR15、-C(O)N(R15)2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-14环烷基、芳基、杂环或杂芳基,其中烷基、卤代烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、芳基、杂环和杂芳基基团中的每一个任选地被1-10个(例如,1-6或1-4个)独立地选自卤素、-CN、-NO2、氧和R15的基团取代;其中R15在每次出现时独立地为氢、-OR16、-SR16、-C(O)R16、-C(O)OR16、-C(O)N(R16)2、-SO2R16、-S(O)2OR16、-N(R16)2、-NR16C(O)R16、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、环烷基(例如,C3-6环烷基)、芳基、杂环或杂芳基,或者两个R15单元与它们所键合的原子合在一起形成任选取代的碳环或杂环,其中所述碳环或杂环具有3至7个环原子;其中R16在每次出现时独立地为氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、环烷基(例如,C3-6环烷基)、芳基、杂环或杂芳基,或者两个R16单元与它们所键合的原子合在一起形成任选取代的碳环或杂环,其中所述碳环或杂环优选地具有3至7个环原子。
在一些实施方案中,取代基选自
i)-OR17;例如,-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3;
ii)-C(O)R17;例如,-COCH3、-COCH2CH3、-COCH2CH2CH3;
iii)-C(O)OR17;例如,-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-CO2CH2CH2CH3;
iv)-C(O)N(R17)2;例如,-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2;
v)-N(R17)2;例如,-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NH(CH2CH3);
vi)卤素:-F、-Cl、-Br和-I;
vii)-CHeXg;其中X为卤素,m为0至2,e+g=3;例如,-CH2F、-CHF2、-CF3、-CCl3或-CBr3;
viii)-SO2R17;例如,-SO2H、-SO2CH3、-SO2C6H5;
ix)C1-C6直链、支链或环状烷基;
x)氰基
xi)硝基;
xii)N(R17)C(O)R17;
xiii)氧(=O);
xiv)杂环;以及
xv)杂芳基。
其中每个R17独立地为氢、任选取代的C1-C6直链或支链烷基(例如,任选取代的C1-C4直链或支链烷基)或任选取代的C3-C6环烷基(例如,任选取代的C3-C4环烷基);或者两个R17单元可以合在一起形成包含3-7个环原子的环。在某些方面,每个R17独立地为氢、任选地被卤素或C3-C6环烷基取代的C1-C6直链或支链烷基,或者C3-C6环烷基。
在本说明书中的各处,化合物的取代基以组或范围的形式公开。具体地讲,描述包括这些组和范围中的成员的每一个单独子组合。例如,术语“C1-6烷基”具体地讲旨在单独公开C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1-C6、C1-C5、C1-C4、C1-C3、C1-C2、C2-C6、C2-C5、C2-C4、C2-C3、C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C4-C5和C5-C6烷基。
出于本发明的目的,术语“化合物”、“类似物”和“物质组合物”同样代表本文所述的5-羟色胺受体7活性调节剂,包括所有对映体形式、非对映体形式的盐等,并且术语“化合物”、“类似物”和“物质组合物”在本说明书中可互换使用。
本文所述的化合物可含有不对称原子(也称为手性中心),并且一些化合物可含有一个或多个不对称原子或中心,因此可产生光学异构体(对映体)和非对映体。本文所公开的本教导内容和化合物包括这样的对映体和非对映体,以及外消旋和拆分的对映体纯R和S立体异构体,以及R和S立体异构体的其他混合物及其可药用盐。光学异构体可通过本领域技术人员已知的标准工序以纯形式获得,所述标准工序包括但不限于非对映体盐形成、动力学拆分和不对称合成。本教导内容还涵盖含有烯基部分(例如,烯烃和亚胺)的化合物的顺式和反式异构体。还应当理解,本教导内容涵盖所有可能的区域异构体及其混合物,这些可通过本领域技术人员已知的标准分离工序以纯形式获得,所述标准分离工序包括但不限于柱色谱、薄层色谱和高效液相色谱。
可使用有机碱和无机碱形成本教导内容的化合物的可药用盐,其可具有酸性部分。可以设想单阴离子盐和多阴离子盐,具体取决于可用于去质子化的酸性氢的数量。与碱形成的合适的盐包括金属盐,例如碱金属盐或碱土金属盐,例如钠盐、钾盐或镁盐;氨盐和有机胺盐,例如与吗啉、硫代吗啉、哌啶、吡咯烷、单、二或三-低级烷基胺(例如,乙基-叔丁基胺、二乙基胺、二异丙基胺、三乙基胺、三丁基胺或二甲基丙基胺),或者单羟基、二羟基或三羟基低级烷基胺(例如,单乙醇胺、二乙醇胺或三乙醇胺)。无机碱的具体非限制性实例包括NaHCO3、Na2CO3、KHCO3、K2CO3、Cs2CO3、LiOH、NaOH、KOH、NaH2PO4、Na2HPO4和Na3PO4。也可以形成内盐。类似地,当本文所公开的化合物含有碱性部分时,可以使用有机酸和无机酸形成盐。例如,盐可以由以下酸形成:乙酸、丙酸、乳酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、二氯乙酸、乙烯磺酸、甲酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、萘磺酸、硝酸、草酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、邻苯二甲酸、丙酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、甲苯磺酸和樟脑磺酸,以及其他已知的可药用酸。
当任何变量在任何成分或任何公式中出现多于一次时,其在每次出现时的定义与其在所有其他时候出现时的定义无关(例如,在N(R9)2中,每个R9可以彼此相同或不同)。只有在这种组合产生稳定的化合物时,取代基和/或变量的组合才是允许的。
如本文所用的术语“治疗”是指部分或完全地减轻、抑制、改善和/或缓解患者怀疑患有的病症。
如本文所用,“治疗有效”和“有效剂量”是指引发期望的生物活性或效果的物质或量。
除非另有说明,否则术语“受试者”或“患者”可互换使用,并且是指哺乳动物如人类患者和非人类灵长类动物,以及实验动物如兔、大鼠和小鼠,以及其他动物。因此,如本文所用的术语“受试者”或“患者”意指可以施用本发明化合物的任何哺乳动物患者或受试者。在本发明的一个示例性实施方案中,为了鉴定根据本发明的方法进行治疗的受试患者,采用公认的筛选方法来确定与靶向或疑似疾病或病症相关的风险因素或者确定受试者中现有疾病或病症的状态。这些筛选方法包括例如常规检查,以确定可能与靶向或疑似疾病或病症相关的风险因素。这些和其他常规方法使临床医生能够使用本发明的方法和化合物选择需要治疗的患者。
5-羟色胺受体7活性调节剂
本发明的5-羟色胺受体7活性调节剂包括具有下式的所有对映体和非对映体形式的盐
包括其水合物、溶剂化物、可药用盐、前药和复合物,其中:
A选自
X选自O、S、SO、SO2、NR;
n1为0、1、2;
n2为0、1、2;
R选自H、C1-6直链烷基、C3-7支链烷基、C3-7环烷基、
COR2、CO2R2a、CONR2bR2c、SO2NR2bR2c和SO2R2d;
R1a、R1b、R1c、R1d和R1e在每次出现时独立地选自H、OH、NO2、卤素、CN、C1-6直链烷基、C3-7支链烷基、C3-7环烷基、C1-6直链烷氧基、C3-7支链烷氧基、C3-7环烷氧基、C1-6直链卤代烷基、C3-7支链卤代烷基、C1-6直链卤代烷氧基、-S(C1-6直链烷基)、S(C3-7支链烷基)、-S(C3-7环烷基)、COR6、CO2R7、CONR8aR8b、SO2NR8aR8b、NR9aR9b、NR9aCOR10、NR9aSO2R11和NR9aSO2NR12aR12b;
R2选自H、C1-6直链烷基、C3-7支链烷基和C3-7环烷基;
R2a选自C1-6直链烷基、C3-7支链烷基和C3-7环烷基;
R2b选自H、C1-6直链烷基、C3-7支链烷基和C3-7环烷基;
R2c选自H、C1-6直链烷基、C3-7支链烷基和C3-7环烷基;
R2d选自C1-6直链烷基、C3-7支链烷基、C3-7环烷基、C1-6直链卤代烷基、C3-7支链卤代烷基、-(CH2)qCN、-(CH2)qSO2R13、-(CH2)qOR14、
R3选自C1-6直链烷基、C3-7支链烷基、C3-7环烷基、任选取代的芳基、
R4为任选取代的芳基;
R5a和R5b各自独立地任选地被芳基取代;
R6在每次出现时独立地选自H、C1-6直链烷基、C3-7支链烷基和C3-7环烷基;
R7在每次出现时独立地选自C1-6直链烷基、C3-7支链烷基和C3-7环烷基;
R8a在每次出现时独立地选自H、C1-6直链烷基、C3-7支链烷基和C3-7环烷基;
R8b在每次出现时独立地选自H、C1-6直链烷基、C3-7支链烷基和C3-7环烷基;
R9a在每次出现时独立地选自H、C1-6直链烷基、C3-7支链烷基和C3-7环烷基;
R9b在每次出现时独立地选自H、C1-6直链烷基、C3-7支链烷基和C3-7环烷基;
R10在每次出现时独立地选自H、C1-6直链烷基、C3-7支链烷基和C3-7环烷基;
R11在每次出现时独立地选自C1-6直链烷基、C3-7支链烷基和C3-7环烷基;
R12a在每次出现时独立地选自C1-6直链烷基、C3-7支链烷基和C3-7环烷基;
R12b在每次出现时独立地选自C1-6直链烷基、C3-7支链烷基和C3-7环烷基;
R13选自C1-6直链烷基、C3-7支链烷基和C3-7环烷基;
R14选自C1-6直链烷基、C3-7支链烷基和C3-7环烷基;
n为1、2或3;
m为1或2;
并且q为1、2或3;
本发明的实施方案包括具有式(II)的化合物:
包括其水合物、溶剂化物、对映体、非对映体、可药用盐和复合物。
本发明的实施方案包括具有式(III)的化合物:
包括其水合物、溶剂化物、对映体、非对映体、可药用盐和复合物。
本发明的实施方案包括具有式(IV)的化合物:
包括其水合物、溶剂化物、对映体、非对映体、可药用盐和复合物。
本发明的实施方案包括具有式(V)的化合物:
包括其水合物、溶剂化物、对映体、非对映体、可药用盐和复合物。
本发明的实施方案包括具有式(VI)的化合物:
包括其水合物、溶剂化物、对映体、非对映体、可药用盐和复合物。
本发明的实施方案包括具有式(VII)的化合物:
包括其水合物、溶剂化物、对映体、非对映体、可药用盐和复合物。
本发明的实施方案包括具有式(VIII)的化合物:
包括其水合物、溶剂化物、对映体、非对映体、可药用盐和复合物。
本发明的实施方案包括具有式(IX)的化合物:
包括其水合物、溶剂化物、对映体、非对映体、可药用盐和复合物。
本发明的实施方案包括具有式(X)的化合物:
包括其水合物、溶剂化物、对映体、非对映体、可药用盐和复合物。
本发明的实施方案包括具有式(XI)的化合物:
包括其水合物、溶剂化物、对映体、非对映体、可药用盐和复合物。
本发明的实施方案包括具有式(XII)的化合物:
包括其水合物、溶剂化物、对映体、非对映体、可药用盐和复合物。
本发明的实施方案包括具有式(XIII)的化合物:
包括其水合物、溶剂化物、对映体、非对映体、可药用盐和复合物。
本发明的实施方案包括具有式(XIV)的化合物:
包括其水合物、溶剂化物、对映体、非对映体、可药用盐和复合物。
本发明的实施方案包括具有式(XV)的化合物:
包括其水合物、溶剂化物、对映体、非对映体、可药用盐和复合物。
本发明的实施方案包括具有式(XVI)的化合物:
包括其水合物、溶剂化物、对映体、非对映体、可药用盐和复合物。在一些实施方案中,A为
在一些实施方案中,A为
在一些实施方案中,A为
在一些实施方案中,A为
在一些实施方案中,A为
在一些实施方案中,X为O。
在一些实施方案中,X为S。
在一些实施方案中,X为SO。
在一些实施方案中,X为SO2。
在一些实施方案中,X为NR
在一些实施方案中,n1为0。
在一些实施方案中,n1为1。
在一些实施方案中,n1为2。
在一些实施方案中,n2为0。
在一些实施方案中,n2为1。
在一些实施方案中,n2为2。
在一些实施方案中,R为H。
在一些实施方案中,R为C1-6直链烷基。
在一些实施方案中,R为C3-7支链烷基。
在一些实施方案中,R为C3-7环烷基。
在一些实施方案中,R为
在一些实施方案中,R为COR2。
在一些实施方案中,R为CO2R2a。
在一些实施方案中,R为CONR2bR2c。
在一些实施方案中,R为SO2NR2bR2c。
在一些实施方案中,R为SO2R2d。
在一些实施方案中,R1a为H。
在一些实施方案中,R1a为OH。
在一些实施方案中,R1a为NO2。
在一些实施方案中,R1a为卤素。
在一些实施方案中,R1a为CN。
在一些实施方案中,R1a为C1-6直链烷基。
在一些实施方案中,R1a为C3-7支链烷基。
在一些实施方案中,R1a为C3-7环烷基。
在一些实施方案中,R1a为C1-6直链烷氧基。
在一些实施方案中,R1a为C3-7支链烷氧基。
在一些实施方案中,R1a为C3-7环烷氧基。
在一些实施方案中,R1a为C1-6直链卤代烷基。
在一些实施方案中,R1a为C3-7支链卤代烷基。
在一些实施方案中,R1a为C1-6直链卤代烷氧基。
在一些实施方案中,R1a为-S(C1-6直链烷基)。
在一些实施方案中,R1a为S(C3-7支链烷基)。
在一些实施方案中,R1a为-S(C3-7环烷基)。
在一些实施方案中,R1a为COR6。
在一些实施方案中,R1a为CO2R7。
在一些实施方案中,R1a为CONR8aR8b。
在一些实施方案中,R1a为SO2NR8aR8b。
在一些实施方案中,R1a为NR9aR9b。
在一些实施方案中,R1a为NR9aCOR10。
在一些实施方案中,R1a为NR9aSO2R11。
在一些实施方案中,R1a为NR9aSO2NR12aR12b。
在一些实施方案中,R1b为H。
在一些实施方案中,R1b为OH。
在一些实施方案中,R1b为NO2。
在一些实施方案中,R1b为卤素。
在一些实施方案中,R1b为CN。
在一些实施方案中,R1b为C1-6直链烷基。
在一些实施方案中,R1b为C3-7支链烷基。
在一些实施方案中,R1b为C3-7环烷基。
在一些实施方案中,R1b为C1-6直链烷氧基。
在一些实施方案中,R1b为C3-7支链烷氧基。
在一些实施方案中,R1b为C3-7环烷氧基。
在一些实施方案中,R1b为C1-6直链卤代烷基。
在一些实施方案中,R1b为C3-7支链卤代烷基。
在一些实施方案中,R1b为C1-6直链卤代烷氧基。
在一些实施方案中,R1b为-S(C1-6直链烷基)。
在一些实施方案中,R1b为S(C3-7支链烷基)。
在一些实施方案中,R1b为-S(C3-7环烷基)。
在一些实施方案中,R1b为COR6。
在一些实施方案中,R1b为CO2R7。
在一些实施方案中,R1b为CONR8aR8b。
在一些实施方案中,R1b为SO2NR8aR8b。
在一些实施方案中,R1b为NR9aR9b。
在一些实施方案中,R1b为NR9aCOR10。
在一些实施方案中,R1b为NR9aSO2R11。
在一些实施方案中,R1b为NR9aSO2NR12aR12b。
在一些实施方案中,R1c为H。
在一些实施方案中,R1c为OH。
在一些实施方案中,R1c为NO2。
在一些实施方案中,R1c为卤素。
在一些实施方案中,R1c为CN。
在一些实施方案中,R1c为C1-6直链烷基。
在一些实施方案中,R1c为C3-7支链烷基。
在一些实施方案中,R1c为C3-7环烷基。
在一些实施方案中,R1c为C1-6直链烷氧基。
在一些实施方案中,R1c为C3-7支链烷氧基。
在一些实施方案中,R1c为C3-7环烷氧基。
在一些实施方案中,R1c为C1-6直链卤代烷基。
在一些实施方案中,R1c为C3-7支链卤代烷基。
在一些实施方案中,R1c为C1-6直链卤代烷氧基。
在一些实施方案中,R1c为-S(C1-6直链烷基)。
在一些实施方案中,R1c为S(C3-7支链烷基)。
在一些实施方案中,R1c为-S(C3-7环烷基)。
在一些实施方案中,R1c为COR6。
在一些实施方案中,R1c为CO2R7。
在一些实施方案中,R1c为CONR8aR8b。
在一些实施方案中,R1c为SO2NR8aR8b。
在一些实施方案中,R1c为NR9aR9b。
在一些实施方案中,R1c为NR9aCOR10。
在一些实施方案中,R1c为NR9aSO2R11。
在一些实施方案中,R1c为NR9aSO2NR12aR12b。
在一些实施方案中,R1d为H。
在一些实施方案中,R1d为OH。
在一些实施方案中,R1d为NO2。
在一些实施方案中,R1d为卤素。
在一些实施方案中,R1d为CN。
在一些实施方案中,R1d为C1-6直链烷基。
在一些实施方案中,R1d为C3-7支链烷基。
在一些实施方案中,R1d为C3-7环烷基。
在一些实施方案中,R1d为C1-6直链烷氧基。
在一些实施方案中,R1d为C3-7支链烷氧基。
在一些实施方案中,R1d为C3-7环烷氧基。
在一些实施方案中,R1d为C1-6直链卤代烷基。
在一些实施方案中,R1d为C3-7支链卤代烷基。
在一些实施方案中,R1d为C1-6直链卤代烷氧基。
在一些实施方案中,R1d为-S(C1-6直链烷基)。
在一些实施方案中,R1d为S(C3-7支链烷基)。
在一些实施方案中,R1d为-S(C3-7环烷基)。
在一些实施方案中,R1d为COR6。
在一些实施方案中,R1d为CO2R7。
在一些实施方案中,R1d为CONR8aR8b。
在一些实施方案中,R1d为SO2NR8aR8b。
在一些实施方案中,R1d为NR9aR9b。
在一些实施方案中,R1d为NR9aCOR10。
在一些实施方案中,R1d为NR9aSO2R11。
在一些实施方案中,R1d为NR9aSO2NR12aR12b。
在一些实施方案中,R1e为H。
在一些实施方案中,R1e为OH。
在一些实施方案中,R1e为NO2。
在一些实施方案中,R1e为卤素。
在一些实施方案中,R1e为CN。
在一些实施方案中,R1e为C1-6直链烷基。
在一些实施方案中,R1e为C3-7支链烷基。
在一些实施方案中,R1e为C3-7环烷基。
在一些实施方案中,R1e为C1-6直链烷氧基。
在一些实施方案中,R1e为C3-7支链烷氧基。
在一些实施方案中,R1e为C3-7环烷氧基。
在一些实施方案中,R1e为C1-6直链卤代烷基。
在一些实施方案中,R1e为C3-7支链卤代烷基。
在一些实施方案中,R1e为C1-6直链卤代烷氧基。
在一些实施方案中,R1e为-S(C1-6直链烷基)。
在一些实施方案中,R1e为S(C3-7支链烷基)。
在一些实施方案中,R1e为-S(C3-7环烷基)。
在一些实施方案中,R1e为COR6。
在一些实施方案中,R1e为CO2R7。
在一些实施方案中,R1e为CONR8aR8b。
在一些实施方案中,R1e为SO2NR8aR8b。
在一些实施方案中,R1e为NR9aR9b。
在一些实施方案中,R1e为NR9aCOR10。
在一些实施方案中,R1e为NR9aSO2R11。
在一些实施方案中,R1e为NR9aSO2NR12aR12b。
在一些实施方案中,R2为H。
在一些实施方案中,R2为C1-6直链烷基。
在一些实施方案中,R2为C3-7支链烷基。
在一些实施方案中,R2为C3-7环烷基。
在一些实施方案中,R2a为C1-6直链烷基。
在一些实施方案中,R2a为C3-7支链烷基。
在一些实施方案中,R2a为C3-7环烷基。
在一些实施方案中,R2b为H。
在一些实施方案中,R2b为C1-6直链烷基。
在一些实施方案中,R2b为C3-7支链烷基。
在一些实施方案中,R2b为C3-7环烷基。
在一些实施方案中,R2c为H。
在一些实施方案中,R2c为C1-6直链烷基。
在一些实施方案中,R2c为C3-7支链烷基。
在一些实施方案中,R2c为C3-7环烷基。
在一些实施方案中,R2d为C1-6直链烷基。
在一些实施方案中,R2d为C3-7支链烷基。
在一些实施方案中,R2d为C3-7环烷基。
在一些实施方案中,R2d为C1-6直链卤代烷基。
在一些实施方案中,R2d为C3-7支链卤代烷基。
在一些实施方案中,R2d为-(CH2)qCN。
在一些实施方案中,R2d为-(CH2)qSO2R13。
在一些实施方案中,R2d为-(CH2)qOR14。
在一些实施方案中,R2d为
在一些实施方案中,R2d为
在一些实施方案中,R2d为
在一些实施方案中,R2d为
在一些实施方案中,R2d为
在一些实施方案中,R2d为
在一些实施方案中,R2d为
在一些实施方案中,R2d为
在一些实施方案中,R2d为
在一些实施方案中,R2d为
在一些实施方案中,R2d为
在一些实施方案中,R2d为
在一些实施方案中,R3为C1-6直链烷基。
在一些实施方案中,R3为C3-7支链烷基。
在一些实施方案中,R3为C3-7环烷基。
在一些实施方案中,R3为任选取代的芳基。
在一些实施方案中,R3为苯基。
在一些实施方案中,R3为任选地被1至4个单元取代的芳基,所述单元独立地选自OH、NO2、卤素、CN、C1-6直链烷基、C3-7支链烷基、C3-7环烷基、C1-6直链烷氧基、C3-7支链烷氧基、C3-7环烷氧基、C1-6直链卤代烷基、C3-7支链卤代烷基、C1-6直链卤代烷氧基、-S(C1-6直链烷基)、S(C3-7支链烷基)、-S(C3-7环烷基)、COR6、CO2R7、CONR8aR8b、SO2NR8aR8b、NR9aR9b、NR9aCOR10、NR9aSO2R11、NR9aSO2NR12aR12b、
在一些实施方案中,R3为
在一些实施方案中,R3为
在一些实施方案中,R3为
在一些实施方案中,R3为
在一些实施方案中,R3为
在一些实施方案中,R3为
在一些实施方案中,R3为
在一些实施方案中,R3为
在一些实施方案中,R3为
在一些实施方案中,R3为
在一些实施方案中,R4为任选取代的芳基。
在一些实施方案中,R4为被1至4个单元取代的任选取代的芳基,所述单元独立地选自OH、NO2、卤素、CN、C1-6直链烷基、C3-7支链烷基、C3-7环烷基、C1-6直链烷氧基、C3-7支链烷氧基、C3-7环烷氧基、C1-6直链卤代烷基、C3-7支链卤代烷基、C1-6直链卤代烷氧基、-S(C1-6直链烷基)、S(C3-7支链烷基)、-S(C3-7环烷基)、COR6、CO2R7、CONR8aR8b、SO2NR8aR8b、NR9aR9b、NR9aCOR10、NR9aSO2R11、NR9aSO2NR12aR12b、
在一些实施方案中,R5为任选取代的芳基。
在一些实施方案中,R5为任选取代的芳基。
在一些实施方案中,R6为H。
在一些实施方案中,R6为C1-6直链烷基。
在一些实施方案中,R6为C3-7支链烷基。
在一些实施方案中,R6为C3-7环烷基。
在一些实施方案中,R7为C1-6直链烷基。
在一些实施方案中,R7为C3-7支链烷基。
在一些实施方案中,R7为C3-7环烷基。
在一些实施方案中,R8a为H。
在一些实施方案中,R8a为C1-6直链烷基。
在一些实施方案中,R8a为C3-7支链烷基。
在一些实施方案中,R8a为C3-7环烷基。
在一些实施方案中,R8b为H。
在一些实施方案中,R8b为C1-6直链烷基。
在一些实施方案中,R8b为C3-7支链烷基。
在一些实施方案中,R8b为C3-7环烷基。
在一些实施方案中,R9a为H。
在一些实施方案中,R9a为C1-6直链烷基。
在一些实施方案中,R9a为C3-7支链烷基。
在一些实施方案中,R9a为C3-7环烷基。
在一些实施方案中,R9b为H。
在一些实施方案中,R9b为C1-6直链烷基。
在一些实施方案中,R9b为C3-7支链烷基。
在一些实施方案中,R9b为C3-7环烷基。
在一些实施方案中,R10为H。
在一些实施方案中,R10为C1-6直链烷基。
在一些实施方案中,R10为C3-7支链烷基。
在一些实施方案中,R10为C3-7环烷基。
在一些实施方案中,R11为C1-6直链烷基。
在一些实施方案中,R11为C3-7支链烷基。
在一些实施方案中,R11为C3-7环烷基。
在一些实施方案中,R10为C1-6直链烷基。
在一些实施方案中,R10为C3-7支链烷基。
在一些实施方案中,R10为C3-7环烷基。
在一些实施方案中,R12a为C1-6直链烷基。
在一些实施方案中,R12a为C3-7支链烷基。
在一些实施方案中,R12a为C3-7环烷基。
在一些实施方案中,R12b为C1-6直链烷基。
在一些实施方案中,R12b为C3-7支链烷基。
在一些实施方案中,R12b为C3-7环烷基。
在一些实施方案中,R13为C1-6直链烷基。
在一些实施方案中,R13为C3-7支链烷基。
在一些实施方案中,R13为C3-7环烷基。
在一些实施方案中,R14为C1-6直链烷基。
在一些实施方案中,R14为C3-7支链烷基。
在一些实施方案中,R14为C3-7环烷基。
在一些实施方案中,n为1。
在一些实施方案中,n为2。
在一些实施方案中,n为3。
在一些实施方案中,m为1。
在一些实施方案中,m为2。
在一些实施方案中,q为1。
在一些实施方案中,q为2。
在一些实施方案中,q为3。
示例性实施方案包括具有式(XVII)的化合物
或其可药用盐形式,如在下文表1中所定义。
表1
示例性实施方案包括具有式(XVIII)的化合物
或其可药用盐形式,如在下文表2中所定义。
表2
示例性实施方案包括具有式(XIX)的化合物
或其可药用盐形式,如在下文表3中所定义。
表3
示例性实施方案包括具有式(XX)的化合物
或其可药用盐形式,如在下文表4中所定义。
表4
示例性实施方案包括具有式(XXI)的化合物
或其可药用盐形式,如在下文表5中所定义。
表5
Entrv | n | R | R<sup>1a</sup> | R<sup>1b</sup> | R<sup>1c</sup> | R<sup>1d</sup> |
1 | 1 | H | H | H | H | H |
2 | 2 | H | H | H | H | H |
3 | 3 | H | H | H | H | H |
4 | 1 | Me | H | H | H | H |
5 | 2 | Me | H | H | H | H |
6 | 3 | Me | H | H | H | H |
7 | 1 | CH<sub>2</sub>Ph | H | H | H | H |
8 | 2 | CH<sub>2</sub>Ph | H | H | H | H |
9 | 3 | CH<sub>2</sub>Ph | H | H | H | H |
10 | 1 | COMe | H | H | H | H |
11 | 2 | COMe | H | H | H | H |
12 | 3 | COMe | H | H | H | H |
13 | 1 | CO<sub>2</sub>Me | H | H | H | H |
14 | 2 | CO<sub>2</sub>Me | H | H | H | H |
15 | 3 | CO<sub>2</sub>Me | H | H | H | H |
16 | 1 | CO<sub>2</sub>tBu | H | H | H | H |
17 | 2 | CO<sub>2</sub>tBu | H | H | H | H |
18 | 3 | CO<sub>2</sub>tBu | H | H | H | H |
19 | 1 | CONHMe | H | H | H | H |
20 | 2 | CONHMe | H | H | H | H |
21 | 3 | CONHMe | H | H | H | H |
22 | 1 | SO<sub>2</sub>Me | H | H | H | H |
23 | 2 | SO<sub>2</sub>Me | H | H | H | H |
24 | 3 | SO<sub>2</sub>Me | H | H | H | H |
25 | 1 | SO<sub>2</sub>NH<sub>2</sub> | H | H | H | H |
26 | 2 | SO<sub>2</sub>NH<sub>2</sub> | H | H | H | H |
27 | 3 | SO<sub>2</sub>NH<sub>2</sub> | H | H | H | H |
示例性实施方案包括具有式(XXII)的化合物
或其可药用盐形式,如在下文表6中所定义。
表6
Entry | n | R | R<sup>1a</sup> | R<sup>1b</sup> | R<sup>1c</sup> | R<sup>1d</sup> |
1 | 1 | H | H | H | H | H |
2 | 2 | H | H | H | H | H |
3 | 3 | H | H | H | H | H |
4 | 1 | Me | H | H | H | H |
5 | 2 | Me | H | H | H | H |
6 | 3 | Me | H | H | H | H |
7 | 1 | CH<sub>2</sub>Ph | H | H | H | H |
8 | 2 | CH<sub>2</sub>Ph | H | H | H | H |
9 | 3 | CH<sub>2</sub>Ph | H | H | H | H |
10 | 1 | COMe | H | H | H | H |
11 | 2 | COMe | H | H | H | H |
12 | 3 | COMe | H | H | H | H |
13 | 1 | CO<sub>2</sub>Me | H | H | H | H |
14 | 2 | CO<sub>2</sub>Me | H | H | H | H |
15 | 3 | CO<sub>2</sub>Me | H | H | H | H |
16 | 1 | CO<sub>2</sub>tBu | H | H | H | H |
17 | 2 | CO<sub>2</sub>tBu | H | H | H | H |
18 | 3 | CO<sub>2</sub>tBu | H | H | H | H |
19 | 1 | CONHMe | H | H | H | H |
20 | 2 | CONHMe | H | H | H | H |
21 | 3 | CONHMe | H | H | H | H |
22 | 1 | SO<sub>2</sub>Me | H | H | H | H |
23 | 2 | SO<sub>2</sub>Me | H | H | H | H |
24 | 3 | SO<sub>2</sub>Me | H | H | H | H |
25 | 1 | SO<sub>2</sub>NH<sub>2</sub> | H | H | H | H |
26 | 2 | SO<sub>2</sub>NH<sub>2</sub> | H | H | H | H |
27 | 3 | SO<sub>2</sub>NH<sub>2</sub> | H | H | H | H |
示例性实施方案包括具有式(XXIII)的化合物
或其可药用盐形式,如在下文表7中所定义。
表7
示例性实施方案包括具有式(XXIV)的化合物
或其可药用盐形式,如在下文表8中所定义。表8
示例性实施方案包括具有式(XXV)的化合物
或其可药用盐形式,如在下文表9中所定义
表9
示例性实施方案包括具有式(XXVI)的化合物
或其可药用盐形式,如在下文表10中所定义。
表10
为了展示本发明的化合物在本文中命名和提及的方式,具有下式的化合物:
化学名称为8-(甲基磺酰基)-3-(2-(4-苯基哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮。
为了展示本发明的化合物在本文中命名和提及的方式,具有下式的化合物:
化学名称为8-(甲基磺酰基)-3-(2-(5-苯基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮。
出于本发明的目的,由外消旋式描绘的化合物,例如:
将同样代表具有下式:
或下式:
的两种对映体中的任一种或它们的混合物,或者在存在第二手性中心的情况下,所有非对映体。
在本文提供的所有实施方案中,合适的任选取代基的实例不旨在限制要求保护的本发明的范围。本发明的化合物可含有本文提供的任一取代基或取代基的组合。
用于制备本发明的5-羟色胺受体7活性调节剂的方法
本发明还涉及一种用于制备本发明的5-羟色胺受体7活性调节剂的方法。
本教导内容的化合物可以按照本文概述的工序,通过采用本领域技术人员已知的标准合成方法和工序,由市售原料、文献中已知的化合物或易于制备的中间体制备。用于制备有机分子和官能团转化和操作的标准合成方法和工序可以从相关科学文献或本领域的标准教科书中容易地获得。应当理解,在给出典型或优选的工艺条件(即反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)的情况下,除非另有说明,否则也可以使用其他工艺条件。最佳反应条件可以随所用的特定反应物或溶剂而变化,但这些条件可以由本领域技术人员通过常规优化工序确定。有机合成领域的技术人员将认识到,为了优化本文所述化合物的形成,可以改变所提出的合成步骤的性质和顺序。
本文所述的方法可按照本领域已知的任何合适方法监测。例如,产物形成可通过光谱手段诸如核磁共振光谱(例如,1H或13C)、红外光谱、分光光度法(例如,UV-可见光)、质谱法或者通过色谱法诸如高压液相色谱(HPLC)、气相色谱(GC)、凝胶渗透色谱(GPC)或薄层色谱(TLC)来监测。
化合物的制备可涉及各种化学基团的保护和去保护。本领域技术人员可以容易地确定对保护和去保护的需求以及适当保护基团的选择。保护基团的化学性质可见于例如Greene等人,Protective Groups in Organic Synthesis,第2版(Wiley&Sons,1991)中,该文献的全部公开内容以引用方式并入本文以用于所有目的。
本文所述的反应或方法可在合适的溶剂中进行,所述溶剂可由有机合成领域的技术人员容易地选择。合适的溶剂通常在进行反应的温度下与反应物、中间体和/或产物基本上不反应,所述温度是可在溶剂的冻结温度到溶剂的沸腾温度范围内的温度。给定的反应可以在一种溶剂或多于一种溶剂的混合物中进行。根据具体的反应步骤,可以选择适用于特定反应步骤的溶剂。
这些教导内容的化合物可通过有机化学领域中已知的方法制备。用于制备这些教导内容的化合物的试剂可以是商购获得的,或者可通过文献中描述的标准工序进行制备。例如,本发明的化合物可按照通用合成方案中所示的方法制备:
用于制备化合物的通用合成方案
用于制备本发明化合物的试剂可以是商购获得的,或者可通过文献中描述的标准工序进行制备。根据本发明,属中的化合物可通过以下反应方案之一制备。
本公开的化合物可按照方案1-x中概述的方法制备。
在碱诸如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶等的存在下,在溶剂诸如乙醇、甲醇、异丙醇、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺等的存在下,任选地通过加热,任选地通过微波辐射,使适当取代的式(1)化合物、已知化合物或通过已知方法制备的化合物(其中X1为C1-6烷基)与苄基溴反应,从而得到式(2)化合物。在碱诸如二异丙基氨基锂、二异丙基氨基钠、二异丙基氨基钾、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基钠、双(三甲基甲硅烷基)氨基钾、氢化钠等的存在下,在有机溶剂诸如四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、1,2-二甲氧基乙烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等中,使式(2)化合物与式(3)化合物、已知化合物或通过已知方法制备的化合物(其中LG为离去基团,例如氯、溴、碘、甲磺酸根、甲苯磺酸根等)反应,从而得到式(4)化合物。然后,在酸诸如硫酸、盐酸等的存在下,在乙酸的存在下,并且任选地在有机溶剂诸如甲醇、乙醇、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、1,2-二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等中,任选地通过加热,任选地通过微波辐射,用多聚甲醛处理式(4)化合物,从而得到式(5)化合物。接着,在溶剂诸如水、甲醇、乙醇、异丙醇等中,任选地通过加热,用碱诸如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等处理式(5)化合物,然后在溶剂诸如水、甲醇、乙醇、异丙醇等中,用酸诸如硫酸、盐酸等处理,从而得到式(6)化合物。在咪唑的存在下,在溶剂诸如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、1,2-二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等的存在下,任选地通过加热,任选地通过微波辐射,使式(6)化合物与叔丁基二甲基氯硅烷反应,从而得到式(7)化合物。另选地,在碱诸如吡啶、2,6-二甲基吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺等的存在下,在溶剂诸如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、1,2-二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等的存在下,任选地通过加热,任选地通过微波辐射,使式(6)化合物与叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯反应,从而得到式(7)化合物。
在钯催化剂诸如碳载钯、硫酸钡载钯、乙酸钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)、二氯双(三苯基膦)钯(II)、碳载钯、双(乙腈)二氯化钯(II)等的存在下,在有机溶剂诸如甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、N,N-二甲基甲酰胺等中,使式(7)化合物与氢气反应,从而得到式(8)化合物。在碱诸如吡啶、2,6-二甲基吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺等的存在下,在溶剂诸如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、1,2-二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲醇、乙醇、异丙醇等的存在下,任选地通过加热,任选地通过微波辐射,使式(8)化合物与二叔丁基二碳酸酯反应,从而得到式(9)化合物。在溶剂诸如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、1,2-二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲醇、乙醇、异丙醇等的存在下,任选地通过加热,任选地通过微波辐射,使式(9)化合物与四正丁基氟化铵反应,从而得到式(10)化合物。
在三苯基膦的存在下,在溶剂诸如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、1,2-二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等的存在下,任选地通过加热,任选地通过微波辐射,用四溴化碳处理式(10)化合物,从而得到式(11)化合物。在碱诸如碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢锂、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶等的存在下,在溶剂诸如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、1,2-二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇等中,任选地通过加热,任选地通过微波辐射,使式(11)化合物与式(12)化合物、已知化合物或通过已知方法制备的化合物反应,从而得到式(13)化合物。任选地在溶剂诸如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、1,2-二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇等中,任选地通过加热,任选地通过微波辐射,使式(13)化合物与酸诸如三氟乙酸、甲酸、乙酸、盐酸、硫酸等反应,从而得到式(14)化合物。
在碱诸如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶等的存在下,在溶剂诸如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、1,2-二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈等中,任选地通过加热,任选地通过微波辐射,使式(14)化合物与式(15)化合物、已知化合物或通过已知方法制备的化合物反应,从而得到式(16)化合物。
在碱诸如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶等的存在下,在溶剂诸如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、1,2-二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈等中,任选地通过加热,任选地通过微波辐射,使式(14)化合物与式(17)化合物、已知化合物或通过已知方法制备的化合物反应,从而得到式(18)化合物。
在碱诸如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶等的存在下,在溶剂诸如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、1,2-二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈等中,任选地通过加热,任选地通过微波辐射,使式(14)化合物与式(19)化合物、已知化合物或通过已知方法制备的化合物反应,从而得到式(20)化合物。
在碱诸如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶等的存在下,在溶剂诸如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、1,2-二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈等中,任选地通过加热,任选地通过微波辐射,使式(14)化合物与式(21)化合物、已知化合物或通过已知方法制备的化合物反应,从而得到式(22)化合物。
在溶剂诸如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、1,2-二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈等中,任选地通过加热,任选地通过微波辐射,使式(14)化合物与式(23)化合物、已知化合物或通过已知方法制备的化合物反应,从而得到式(24)化合物。
在碱诸如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶等的存在下,在溶剂诸如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、1,2-二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈等中,任选地通过加热,任选地通过微波辐射,使式(14)化合物与式(25)化合物、已知化合物或通过已知方法制备的化合物反应,从而得到式(26)化合物。
在碱诸如二异丙基氨基锂、二异丙基氨基钠、二异丙基氨基钾、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基钠、双(三甲基甲硅烷基)氨基钾、氢化钠等的存在下,在有机溶剂诸如四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、1,2-二甲氧基乙烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等中,使适当取代的式(27)化合物、已知化合物或通过已知方法制备的化合物(其中X1为C1-6烷基)与式(28)化合物、已知化合物或通过已知方法制备的化合物(其中LG为离去基团,例如氯、溴、碘、甲磺酸根、甲苯磺酸根等)反应,从而得到式(29)化合物。然后,在酸诸如硫酸、盐酸等的存在下,在乙酸的存在下,并且任选地在有机溶剂诸如甲醇、乙醇、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、1,2-二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等中,任选地通过加热,任选地通过微波辐射,用多聚甲醛处理式(29)化合物,从而得到式(30)化合物。接着,在溶剂诸如水、甲醇、乙醇、异丙醇等中,任选地通过加热,用碱诸如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等处理式(30)化合物,然后在溶剂诸如水、甲醇、乙醇、异丙醇等中,用酸诸如硫酸、盐酸等处理,从而得到式(31)化合物。在三苯基膦的存在下,在溶剂诸如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、1,2-二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等的存在下,任选地通过加热,任选地通过微波辐射,用四溴化碳处理式(31)化合物,从而得到式(32)化合物。在碱诸如碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢锂、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶等的存在下,在溶剂诸如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、1,2-二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇等中,任选地通过加热,任选地通过微波辐射,使式(32)化合物与式(33)化合物、已知化合物或通过已知方法制备的化合物反应,从而得到式(34)化合物。
然后,在碱诸如碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等的存在下,在溶剂诸如四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧杂环己烷等的存在下,使式(29)化合物与碘反应,从而得到式(35)化合物。在有机溶剂诸如四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、1,2-二甲氧基乙烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等中,任选地在碱诸如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶等的存在下,任选地通过加热,任选地通过微波辐射,使式(35)化合物与式(36)化合物、已知化合物或通过已知方法制备的化合物反应,从而得到式(37)化合物。
然后,在碱诸如碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等的存在下,在溶剂诸如四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧杂环己烷等的存在下,使式(4)化合物与碘反应,从而得到式(38)化合物。在有机溶剂诸如四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、1,2-二甲氧基乙烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等中,任选地在碱诸如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶等的存在下,任选地通过加热,任选地通过微波辐射,使式(38)化合物与式(39)化合物、已知化合物或通过已知方法制备的化合物反应,从而得到式(40)化合物。在钯催化剂诸如碳载钯、硫酸钡载钯、乙酸钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)、二氯双(三苯基膦)钯(II)、碳载钯、双(乙腈)二氯化钯(II)等的存在下,在有机溶剂诸如甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、N,N-二甲基甲酰胺等中,使式(40)化合物与氢气反应,从而得到式(41)化合物。
在碱诸如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶等的存在下,在溶剂诸如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、1,2-二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈等中,任选地通过加热,任选地通过微波辐射,使式(41)化合物与式(42)化合物、已知化合物或通过已知方法制备的化合物反应,从而得到式(43)化合物。
在碱诸如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶等的存在下,在溶剂诸如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、1,2-二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈等中,任选地通过加热,任选地通过微波辐射,使式(41)化合物与式(44)化合物、已知化合物或通过已知方法制备的化合物反应,从而得到式(45)化合物。
在碱诸如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶等的存在下,在溶剂诸如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、1,2-二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈等中,任选地通过加热,任选地通过微波辐射,使式(41)化合物与式(46)化合物、已知化合物或通过已知方法制备的化合物反应,从而得到式(47)化合物。
在碱诸如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶等的存在下,在溶剂诸如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、1,2-二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈等中,任选地通过加热,任选地通过微波辐射,使式(41)化合物与式(48)化合物、已知化合物或通过已知方法制备的化合物反应,从而得到式(49)化合物。
在溶剂诸如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、1,2-二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈等中,任选地通过加热,任选地通过微波辐射,使式(41)化合物与式(50)化合物、已知化合物或通过已知方法制备的化合物反应,从而得到式(51)化合物。
在碱诸如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶等的存在下,在溶剂诸如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、1,2-二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈等中,任选地通过加热,任选地通过微波辐射,使式(41)化合物与式(52)化合物、已知化合物或通过已知方法制备的化合物反应,从而得到式(53)化合物。
在高碘酸钠的存在下,在溶剂诸如乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇等中,任选地通过加热,任选地通过微波辐射,使式(4)化合物与氯化钌反应,从而得到式(54)化合物。在溶剂诸如乙醚、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷等的存在下,任选地通过加热,任选地通过微波辐射,使式(54)化合物与式(55)化合物、已知化合物或通过已知方法制备的化合物(其中X2为卤素)反应,从而得到式(56)化合物。在高碘酸钠的存在下,在溶剂诸如乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇等中,任选地通过加热,任选地通过微波辐射,使式(56)化合物与氯化钌反应,从而得到式(57)化合物。在溶剂诸如甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈等中,任选地通过加热,任选地通过微波辐射,使式(57)化合物与还原剂诸如硼氢化锂、硼氢化钠、氰基硼氢化钠等反应,从而得到式(58)化合物。在三苯基膦的存在下,在溶剂诸如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、1,2-二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等的存在下,任选地通过加热,任选地通过微波辐射,用四溴化碳处理式(58)化合物,从而得到式(59)化合物。在碱诸如碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢锂、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶等的存在下,在溶剂诸如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、1,2-二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇等中,任选地通过加热,任选地通过微波辐射,使式(59)化合物与式(60)化合物、已知化合物或通过已知方法制备的化合物反应,从而得到式(61)化合物。
然后,使用本领域技术人员已知的方法将式(62)化合物转化为式(63)化合物,其中LG为甲磺酸根、甲苯磺酸根、硝基苯磺酸根等。因此,在碱诸如三乙胺、二异丙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶等的存在下,在有机溶剂诸如二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷等中,用磺酰氯诸如甲磺酰氯、甲苯磺酰氯、对硝基苯磺酰氯等处理式(62)化合物,从而得到式(63)化合物。在碱诸如碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢锂、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶等的存在下,在溶剂诸如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、1,2-二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇等中,任选地通过加热,任选地通过微波辐射,使式(63)化合物与式(64)化合物、已知化合物或通过已知方法制备的化合物反应,从而得到式(65)化合物。
在高碘酸钠的存在下,在溶剂诸如乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇等中,任选地通过加热,任选地通过微波辐射,使式(4)化合物与氯化钌反应,从而得到式(66)化合物。在溶剂诸如乙醚、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷等的存在下,任选地通过加热,任选地通过微波辐射,使式(66)化合物与式(67)化合物、已知化合物或通过已知方法制备的化合物(其中X2为卤素)反应,从而得到式(68)化合物。在高碘酸钠的存在下,在溶剂诸如乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇等中,任选地通过加热,任选地通过微波辐射,使式(68)化合物与氯化钌反应,从而得到式(69)化合物。在溶剂诸如甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈等中,任选地通过加热,任选地通过微波辐射,使式(69)化合物与还原剂诸如硼氢化锂、硼氢化钠、氰基硼氢化钠等反应,从而得到式(70)化合物。在咪唑的存在下,在溶剂诸如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、1,2-二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等的存在下,任选地通过加热,任选地通过微波辐射,使式(70)化合物与叔丁基二甲基氯硅烷反应,从而得到式(71)化合物。另选地,在碱诸如吡啶、2,6-二甲基吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺等的存在下,在溶剂诸如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、1,2-二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等的存在下,任选地通过加热,任选地通过微波辐射,使式(70)化合物与叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯反应,从而得到式(71)化合物。
在钯催化剂诸如碳载钯、硫酸钡载钯、乙酸钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)、二氯双(三苯基膦)钯(II)、碳载钯、双(乙腈)二氯化钯(II)等的存在下,在有机溶剂诸如甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、N,N-二甲基甲酰胺等中,使式(71)化合物与氢气反应,从而得到式(72)化合物。在碱诸如吡啶、2,6-二甲基吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺等的存在下,在溶剂诸如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、1,2-二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲醇、乙醇、异丙醇等的存在下,任选地通过加热,任选地通过微波辐射,使式(72)化合物与二叔丁基二碳酸酯反应,从而得到式(73)化合物。在溶剂诸如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、1,2-二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲醇、乙醇、异丙醇等的存在下,任选地通过加热,任选地通过微波辐射,使式(73)化合物与四正丁基氟化铵反应,从而得到式(74)化合物。
在三苯基膦的存在下,在溶剂诸如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、1,2-二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等的存在下,任选地通过加热,任选地通过微波辐射,用四溴化碳处理式(74)化合物,从而得到式(75)化合物。在碱诸如碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢锂、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶等的存在下,在溶剂诸如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、1,2-二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇等中,任选地通过加热,任选地通过微波辐射,使式(75)化合物与式(76)化合物、已知化合物或通过已知方法制备的化合物反应,从而得到式(77)化合物。任选地在溶剂诸如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、1,2-二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇等中,任选地通过加热,任选地通过微波辐射,使式(77)化合物与酸诸如三氟乙酸、甲酸、乙酸、盐酸、硫酸等反应,从而得到式(78)化合物。
在碱诸如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶等的存在下,在溶剂诸如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、1,2-二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈等中,任选地通过加热,任选地通过微波辐射,使式(78)化合物与式(79)化合物、已知化合物或通过已知方法制备的化合物反应,从而得到式(80)化合物。
在碱诸如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶等的存在下,在溶剂诸如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、1,2-二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈等中,任选地通过加热,任选地通过微波辐射,使式(78)化合物与式(81)化合物、已知化合物或通过已知方法制备的化合物反应,从而得到式(82)化合物。
在碱诸如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶等的存在下,在溶剂诸如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、1,2-二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈等中,任选地通过加热,任选地通过微波辐射,使式(78)化合物与式(83)化合物、已知化合物或通过已知方法制备的化合物反应,从而得到式(84)化合物。
在碱诸如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶等的存在下,在溶剂诸如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、1,2-二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈等中,任选地通过加热,任选地通过微波辐射,使式(78)化合物与式(85)化合物、已知化合物或通过已知方法制备的化合物反应,从而得到式(86)化合物。
在溶剂诸如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、1,2-二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈等中,任选地通过加热,任选地通过微波辐射,使式(78)化合物与式(87)化合物、已知化合物或通过已知方法制备的化合物反应,从而得到式(88)化合物。
在碱诸如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶等的存在下,在溶剂诸如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、1,2-二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈等中,任选地通过加热,任选地通过微波辐射,使式(78)化合物与式(89)化合物、已知化合物或通过已知方法制备的化合物反应,从而得到式(90)化合物。
在碱诸如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶等的存在下,在溶剂诸如四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、二氯甲烷等中,使二乙醇胺(91)与4-硝基苯磺酰氯(NosCl)反应,从而得到式(92)化合物。然后,在碱诸如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶等的存在下,在溶剂诸如乙腈、甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺中,任选地通过加热,任选地通过微波辐射,使式(92)化合物与式(93)化合物、已知化合物或通过已知方法制备的化合物反应,从而得到式(94)化合物。在碱诸如碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等的存在下,在溶剂诸如四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧杂环己烷、乙腈等的存在下,任选地在二甲基亚砜的存在下,任选地通过加热,任选地通过微波辐射,使式(94)化合物与苯硫酚反应,从而得到式(95)的化合物。
在碱诸如叔丁醇钠、叔丁醇锂、叔丁醇钾等的存在下,任选地在碱诸如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶等的存在下,在钯催化剂诸如乙酸钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)、二氯双(三苯基膦)钯(II)、碳载钯、双(乙腈)二氯化钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)等,在溶剂诸如甲苯、苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、N,N-二甲基甲酰胺等的存在下,任选地通过加热,任选地通过微波辐射,使式(96)化合物、已知化合物或通过已知方法制备的化合物与式(97)化合物、已知化合物或通过已知方法制备的化合物反应(其中X3选自氯、溴、碘和甲烷三氟磺酸根),从而得到式(98)的化合物。任选地在溶剂诸如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、1,2-二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇等中,任选地通过加热,任选地通过微波辐射,使式(98)化合物与酸诸如三氟乙酸、甲酸、乙酸、盐酸、硫酸等反应,从而得到式(99)化合物。
在碱诸如叔丁醇钠、叔丁醇锂、叔丁醇钾等的存在下,任选地在碱诸如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶等的存在下,在钯催化剂诸如乙酸钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)、二氯双(三苯基膦)钯(II)、碳载钯、双(乙腈)二氯化钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)等,在溶剂诸如甲苯、苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、N,N-二甲基甲酰胺等的存在下,任选地通过加热,任选地通过微波辐射,使式(100)化合物、已知化合物或通过已知方法制备的化合物与式(101)化合物、已知化合物或通过已知方法制备的化合物反应(其中X3选自氯、溴、碘和甲烷三氟磺酸根),从而得到式(102)的化合物。任选地在溶剂诸如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、1,2-二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇等中,任选地通过加热,任选地通过微波辐射,使式(102)化合物与酸诸如三氟乙酸、甲酸、乙酸、盐酸、硫酸等反应,从而得到式(103)化合物。
在碱诸如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶等的存在下,在溶剂诸如甲醇、乙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷等中,任选地通过加热,任选地通过微波辐射,使式(104)化合物、已知化合物或通过已知方法制备的化合物(其中X4为C1-6烷基)与二叔丁基二碳酸酯反应,从而得到式(105)化合物。在碱诸如二异丙基氨基锂、二异丙基氨基钠、二异丙基氨基钾、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基钠、双(三甲基甲硅烷基)氨基钾、氢化钠等的存在下,在有机溶剂诸如四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、1,2-二甲氧基乙烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等中,使式(105)化合物与式(106)化合物、已知化合物或通过已知方法制备的化合物(其中LG1为离去基团,例如氯、溴、碘、甲磺酸根、甲苯磺酸根等)反应,从而得到式(107)化合物。
在溶剂诸如甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、N,N-二甲基甲酰胺等中,任选地在水的存在下,任选地通过加热,任选地通过微波辐射,使式(107)化合物与碱诸如氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸锂、碳酸钾等反应,从而得到式(108)化合物。然后,在碱诸如碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等的存在下,在溶剂诸如四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧杂环己烷等的存在下,使式(108)化合物与碘反应,从而得到式(109)化合物。
在有机溶剂诸如四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、1,2-二甲氧基乙烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等中,任选地在碱诸如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶等的存在下,任选地通过加热,任选地通过微波辐射,使式(109)化合物与式(110)化合物、已知化合物或通过已知方法制备的化合物反应,从而得到式(111)化合物。任选地在溶剂诸如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、1,2-二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇等中,任选地通过加热,任选地通过微波辐射,使式(111)化合物与酸诸如三氟乙酸、甲酸、乙酸、盐酸、硫酸等反应,从而得到式(112)化合物。
在高碘酸钠的存在下,在溶剂诸如乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇等中,任选地通过加热,任选地通过微波辐射,使式(113)化合物与氯化钌反应,从而得到式(114)化合物。在溶剂诸如乙醚、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷等的存在下,任选地通过加热,任选地通过微波辐射,使式(114)化合物与式(115)化合物、已知化合物或通过已知方法制备的化合物(其中X5为卤素)反应,从而得到式(116)化合物。在高碘酸钠的存在下,在溶剂诸如乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇等中,任选地通过加热,任选地通过微波辐射,使式(116)化合物与氯化钌反应,从而得到式(117)化合物。在溶剂诸如甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈等中,任选地通过加热,任选地通过微波辐射,使式(117)化合物与还原剂诸如硼氢化锂、硼氢化钠、氰基硼氢化钠等反应,从而得到式(118)化合物。
在钯催化剂诸如碳载钯、硫酸钡载钯、乙酸钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)、二氯双(三苯基膦)钯(II)、碳载钯、双(乙腈)二氯化钯(II)等的存在下,在有机溶剂诸如甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、N,N-二甲基甲酰胺等中,使式(7)化合物与氢气反应,从而得到式(119)化合物。在碱诸如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶等的存在下,在溶剂诸如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、1,2-二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈等中,任选地通过加热,任选地通过微波辐射,使式(119)化合物与式(15)化合物、已知化合物或通过已知方法制备的化合物反应,从而得到式(120)化合物。在溶剂诸如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、1,2-二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲醇、乙醇、异丙醇等的存在下,任选地通过加热,任选地通过微波辐射,使式(120)化合物与四正丁基氟化铵反应,从而得到式(121)化合物。在三苯基膦的存在下,在溶剂诸如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、1,2-二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等的存在下,任选地通过加热,任选地通过微波辐射,用四溴化碳处理式(121)化合物,从而得到式(122)化合物。在碱诸如碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢锂、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶等的存在下,在溶剂诸如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、1,2-二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇等中,任选地通过加热,任选地通过微波辐射,使式(122)化合物与式(12)化合物、已知化合物或通过已知方法制备的化合物反应,从而得到式(123)化合物。
下面提供的实施例提供了用于制备本发明的示例性化合物的代表性方法。本领域技术人员将知道如何替换本领域技术人员已知的适当试剂、原料和纯化方法,以便制备本发明的化合物。
实施例
通过以下非限制性实施例对本发明的实践进行说明。下面提供的实施例提供了用于制备本发明的示例性化合物的代表性方法。本领域技术人员将知道如何替换本领域技术人员已知的适当试剂、原料和纯化方法,以便制备本发明的化合物。
在下面的实施例中,在Varian Mercury 300-MHz NMR上获得1H-NMR光谱。用配备2996二极管阵列检测器的Alliance 2695 HPLC/MS(Waters Symmetry C18,4.6x75mm,3.5μm)从210-400nm测定纯度(%)和质谱数据。
实施例1:1-苄基哌啶-4-羧酸乙酯的制备:在0℃下,向乙基哌啶-4-羧酸乙酯(5.0g,31.8mmol,1.0当量)和乙醇(15.0mL)的溶液中滴加苄基溴(7.07g,mmol,1.3当量)。接着,在0℃下,一次性加入三乙胺(1.06g,10.5mmol,1.5当量)。使所得混合物升温至室温,并搅拌过夜。将反应物真空浓缩以去除存在的乙醇。将所得残余物悬浮于乙酸乙酯∶去离子水(20mL∶20mL)的混合物中。分离有机层,并用乙酸乙酯(2x10mL)萃取水层。将合并的萃取物在Na2SO4上干燥,然后通过硅胶塞过滤并用乙酸乙酯洗涤。将滤液真空浓缩,得到产物,将其用于下一步骤中,无需进一步纯化。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41-7.20(m,5H),4.14(q,J=7.2Hz,2H),3.51(s,2H),2.87(dt,J=3.5,11.8Hz,2H),2.29(m,1H),2.04(td,J=2.5,11.4Hz,2H),1.95-1.85(m,2H),1.85-1.70(m,2H),1.26(t,J=7.1Hz,3H)。
实施例2:4-烯丙基四氢-2H-吡喃-4-羧酸甲酯的制备:该反应在烘箱干燥的玻璃器皿中于氮气气氛下进行。在-78℃下,在0.5小时内向二异丙基氨基锂(1M,1.20当量)的无水四氢呋喃(4.16mL)溶液中滴加四氢-2H-吡喃-4-羧酸甲酯(0.5g,3.47mmol,1.0当量)的5mL无水THF溶液。将混合物在该温度下搅拌1小时,然后逐滴加入烯丙基溴(0.457g,3.78mmol,1.1当量)。在1小时内,使反应混合物升温至室温。用10%HCl淬灭反应(同时在冰浴中冷却),直至呈酸性(pH=2)。分离有机层,并用乙酸乙酯(3x10mL)萃取水层。将萃取物在Na2SO4上干燥,然后真空浓缩,得到产物,将其用于下一步骤中,无需进一步纯化。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.68-5.52(m,1H),5.03-4.91(m,2H),3.75(dt,J=3.7,11.8Hz,2H),3.63(s,3H),3.37(td,J=2.1,11.6Hz,2H),2.21(d,J=7.4Hz,2H),2.03-1.95(m,2H),1.53-1.40(m,2H)。
实施例3:4-烯丙基-1-苄基哌啶-4-羧酸乙酯的制备:该反应在烘箱干燥的玻璃器皿中于氮气气氛下进行。在-78℃下,在0.5小时内向1-苄基哌啶-4-羧酸乙酯(6.24g,26.7mmol,1.0当量)和无水THF(50mL)的溶液中滴加二异丙基氨基锂(1M,1.10当量)的无水四氢呋喃(29.3mL)溶液。将混合物在该温度下搅拌1小时,然后逐滴加入烯丙基碘(6.73g,3.78mmol,1.5当量)。使反应混合物升温至室温,并搅拌2小时。用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应,直至呈中性pH(同时在冰浴中冷却)。分离有机层,并用乙酸乙酯(2x50mL)萃取水层。将合并的萃取物在Na2SO4上干燥,然后通过硅胶塞过滤并用乙酸乙酯洗涤。将滤液真空浓缩,得到产物,将其用于下一步骤中,无需进一步纯化。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37-7.20(m,5H),5.78-5.62(m,1H),5.10-4.97(m,2H),4.17(q,J=7.1Hz,2H),3.47(s,2H),2.78-2.64(m,2H),2.28(d,J=7.4Hz,2H),2.18-2.03(m,4H),1.61-1.46(m,2H),1.26(t,J=7.1Hz,3H)。
实施例4:3-(2-羟乙基)-2,8-二氧杂螺[4.5]癸-1-酮的制备:将冰醋酸(10.9g,180mmol,53.6当量)、多聚甲醛(0.309g,10.3mmol,3.0当量)和H2SO4(0.191g,1.95mmol,0.57当量)的混合物在70℃下搅拌30min,再在10min内滴加4-烯丙基四氢-2H-吡喃-4-羧酸甲酯(0.632g,3.43mmol,1.0当量)。然后将反应混合物保持在70至80℃下,并搅拌过夜。减压去除乙酸,并用10%NaHCO3溶液淬灭反应。然后用乙酸乙酯(3x10mL)萃取混合物,并将合并的有机相真空浓缩,得到粗制油。将该粗制油用于下一步骤中,无需进一步纯化。
将粗制油(715mg)和30%NaOH(2.86g NaOH,4x粗制油)水溶液的混合物回流2小时。将混合物在冰浴中冷却,加入过量的30%H2SO4,直至呈酸性(pH<2)。用乙酸乙酯(3x25mL)萃取所得混合物,并将合并的有机相用10%NaHCO3,(50mL)、盐水(50mL)洗涤,在Na2SO4上干燥并真空浓缩,得到粗产物,将其用于下一步骤中,无需进一步纯化。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.57(m,1H),3.91(dt,J=4.5,11.8Hz,1H),3.79(dt,J=4.5,12.0Hz,1H),3.66(t,J=6.0Hz,2H),3.54-3.44(m,1H),3.43-3.34(m,1H),3.13(b,1H),2.41(dd,J=6.1,13.2Hz,1H),2.01-1.91(m,1H),1.89-1.64(m,4H),1.54-1.44(m,1H),1.42-1.33(m,1H)。
实施例5:8-苄基-3-(2-羟乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮的制备:将冰醋酸(78.1g,1.3mmol,53.6当量)、多聚甲醛(2.21g,73.5mmol,3.0当量)和H2SO4(3.63g,37mmol,1.5当量)的混合物在70℃下搅拌30min,再在10min内滴加4-烯丙基-1-苄基哌啶-4-羧酸乙酯(7.03g,24.5mmol,1.0当量)。然后将反应混合物保持在70至80℃下,并搅拌过夜。减压去除乙酸,并用10%NaHCO3溶液淬灭反应。然后用乙酸乙酯(3x40mL)萃取混合物,并将合并的有机相真空浓缩,得到粗制油。将该粗制油用于下一步骤中,无需进一步纯化。
将粗制油(7.07mg)和30%NaOH(28g NaOH,4x粗制油)水溶液的混合物回流2小时。将混合物在冰浴中冷却,加入过量的30%H2SO4,直至呈酸性(pH<2)。用饱和NaHCO3水溶液中和(pH=8-9)所得混合物,然后用乙酸乙酯(3x100mL)萃取,将合并的有机相在Na2SO4上干燥并真空浓缩,得到粗产物,将其用于下一步骤中,无需进一步纯化。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39-7.22(m,5H),4.65(m,1H),3.83(t,J=5.6Hz,2H),3.54(s,2H),2.95-2.84(m,1H),2.83-2.73(m,1H),2.42(dd,J=6.1,13.0Hz,1H),2.30-2.07(m,4H),2.00-1.84(m,3H),1.75-1.59(m,2H),1.58-1.48(m,1H)。
实施例6:8-苄基-3-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮的制备:向8-苄基-3-(2-羟乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(10.0g,34.6mmol,1.0当量)、咪唑(2.47g,36.3mmol,1.05当量)和二氯甲烷(70mL)的溶液中加入叔丁基二甲基氯硅烷(1M,5.47g,36.3mmol,1.05当量)的二氯甲烷(36.3mL)溶液。将反应在室温下搅拌2小时,然后用去离子水(50mL)淬灭。分离有机层,并用二氯甲烷(2x50mL)萃取水层。将合并的有机相在Na2SO4上干燥并真空浓缩,得到粗产物,将其通过柱色谱(乙酸乙酯/己烷,0%至20%)进一步纯化。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32-7.11(m,5H),4.52(m,1H),3.73-3.65(m,2H),3.46(s,2H),2.87-2.76(m,1H),2.72(dt,J=4.5,11.8Hz,1H),2.31(dd,J=6.2,12.9Hz,1H),2.22-2.08(m,1H),2.08-1.97(m,2H),1.91-1.70(m,3H),1.62(dd,J=9.8,12.8Hz,1H),1.59-1.50(m,1H),1.49-1.38(m,IH),0.83(s,9H),0.00(s,6H)。
实施例7:3-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯的制备:在1atm H2(充气气球)下,将8-苄基-3-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(4.77g,11.8mmol,1当量)、Pd/C(954mg,20重量%)和MeOH(79mL)的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物通过硅藻土塞过滤,用MeOH(50mL)洗涤并真空浓缩,得到粗制油。将粗制油(3.78g)溶解于二氯甲烷(79mL)中并冷却至0℃,然后加入二叔丁基二碳酸酯(2.83g,13.0mmol,1.1当量)和三甲胺(1.8g,17.7mmol,1.5当量)。将反应升温至室温并搅拌45min。此时,用饱和NaHCO3水溶液稀释反应,然后用乙酸乙酯(3x50mL)萃取,将合并的有机相在Na2SO4上干燥并真空浓缩,得到粗产物,将其用于下一步骤中,无需进一步纯化。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.57(m,1H),3.91(b,1H),3.77(b,1H),3.73-3.66(m,2H),3.17-3.05(m,1H),3.04-2.93(m,1H),2.31(dd,J=6.2,13.0Hz,1H),1.96-1.81(m,2H),1.81-1.64(m,3H),1.59-1.48(m,1H),1.48-1.32(m,10H),0.83(s,9H),0.00(s,6H)。
实施例8:3-(2-羟乙基)-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯的制备:向3-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯(4.88g,11.8mmol,1当量)和THF(70mL)的溶液中加入四正丁基氟化铵(3.24g,12.4mmol,1.05当量);使用THF(10mL)完成转移。将所得溶液在室温下搅拌30min,然后真空浓缩,得到粗产物,将其通过柱色谱(MeOH/DCM,0%至10%)进一步纯化。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.67(m,1H),3.95(dt,J=5.0,13.6Hz,1H),3.87-3.73(m,3H),3.23-3.10(m,1H),3.09-2.98(m,1H),2.39(dd,J=6.0,13.0Hz,1H),1.99-1.84(m,4H),1.83-1.68(m,2H),1.63-1.53(m,1H),1.53-1.36(m,10H)。
实施例9:3-(2-溴乙基)-2,8-二氧杂螺[4.5]癸-1-酮的制备:将3-(2-羟乙基)-2,8-二氧杂螺[4.5]癸-1-酮(0.320g,1.60mmol,1当量)和THF(15mL)的溶液冷却至0℃,然后向该溶液中依次加入三苯基膦(0.630g,2.4mmol,1.5当量)和四溴化碳(0.795g,2.4mmol,1.5当量)。使反应溶液升温至室温,并搅拌过夜。然后过滤所得混合物并真空浓缩,得到粗混合物。将该混合物悬浮于乙醚(50mL)中,并使用乙醚过滤2次,以洗涤滤饼。将最终滤液真空加载到硅藻土上,并通过柱色谱(乙酸乙酯/己烷,0%至40%)进一步纯化。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.67(m,1H),4.04(dt,J=4.6,11.8Hz,1H),3.91(dt,J=4.6,12.1Hz,1H),3.60(m,1H),3.56-3.45(m,3H),2.50(dd,J=6.1,12.9Hz,1H),2.30-2.02(m,3H),1.91(m,1H),1.76(dd,J=9.8,13.0Hz,1H),1.64-1.55(m,1H),1.52-1.44(m,1H)。
实施例10:3-(2-溴乙基)-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯的制备:根据用于3-(2-溴乙基)-2,8-二氧杂螺[4.5]癸-1-酮的工序制备标题化合物,不同的是用3-(2-羟乙基)-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯代替3-(2-羟乙基)-2,8-二氧杂螺[4.5]癸-1-酮:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.68(m,1H),3.97(dt,J=5.0,13.5Hz,1H),3.83(dt,J=5.0,13.7Hz,1H),3.54(dd,J=5.3,7.5Hz,2H),3.27-3.14(m,1H),3.13-3.01(m,1H),2.42(dd,J=6.0,13.0Hz,1H),2.31-2.20(m,1H),2.20-2.09(m,1H),2.01-1.90(m,1H),1.89-1.78(m,1H),1.74(dd,J=9.8,12.8Hz,1H),1.66-1.56(m,1H),1.54-1.36(m,10H)。
实施例11:8-苄基-3-(2-溴乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮甲酸酯的制备:将3-(2-羟乙基)-2,8-二氧杂螺[4.5]癸-1-酮(2.07g,7.16mmol,1当量)和THF(70mL)的溶液冷却至0℃,然后向该溶液中依次加入三苯基膦(2.83g,10.8mmol,1.5当量)和四溴化碳(3.58g,10.8mmol,1.5当量)。使反应溶液升温至室温,并搅拌过夜。然后过滤所得混合物并真空浓缩,得到粗混合物。将该混合物悬浮于乙醚(50mL)中,并使用乙醚过滤2次,以洗涤滤饼。将最终滤液真空加载到硅藻土上,并在C18柱上通过柱色谱进一步纯化。(ACN/H2O,0%至100%,含0.1%甲酸)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.53(b,2H),7.47(b,3H),4.75(m,1H),4.27(s,2H),3.64-3.47(m,3H),3.34(m,1H),3.19(b,1H),3.08(b,1H),2.52(m,1H),2.35-2.15(m,3H),2.15-1.97(m,2H),1.96-1.81(m,2H)。
实施例12:3-(2-(4-苯基哌嗪-1-基)乙基)-2,8-二氧杂螺[4.5]癸-1-酮的制备:将3-(2-溴乙基)-2,8-二氧杂螺[4.5]癸-1-酮(0.050g,0.190mmol,1当量)、THF(4mL)和1-苯基哌嗪(0.065g,0.399mmol,2.1当量)的溶液在60℃下搅拌3天。然后将所得混合物过滤并真空浓缩,得到粗残余物,将其通过柱色谱(甲醇/二氯甲烷,0%至10%)进一步纯化。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.27(m,2H),6.93(d,J=8.3Hz,2H),6.86(t,J=7.3Hz,1H),4.58(m,1H),4.06(dt,J=4.6,11.9Hz,1H),3.93(dt,J=4.6,12.0Hz,1H),3.61(m,1H),3.51(m,1H),3.21(t,J=5.0Hz,4H),2.70-2.52(m,6H),2.47(dd,J=6.0,12.8Hz,1H),2.11(m,1H),2.01-1.83(m,3H),1.79(dd,J=9.7,13.1Hz,1H),1.65-1.54(m,1H),1.54-1.45(m,1H);MS(LC/MS,M+H+):344.8。
实施例13:3-(2-(4-(4-(羟基苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2,8-二氧杂螺[4.5]癸-1-酮的制备:根据用于3-(2-(4-苯基哌嗪-1-基)乙基)-2,8-二氧杂螺[4.5]癸-1-酮的工序制备标题化合物,不同的是用4-(哌嗪-1-基)苯酚代替1-苯基哌嗪:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.74(d,J=8.9Hz,2H),6.63(d,J=8.9Hz,2H),4.45(m,1H),3.97(dt,J=4.6,11.8Hz,1H),3.83(dt,J=4.5,12.3Hz,1H),3.51(m,1H),3.42(m,1H),3.00(t,J=4.7Hz,4H),2.67-2.42(m,6H),2.35(dd,J=6.1,12.1Hz,1H),2.00(m,1H),1.92-1.74(m,3H),1.67(dd,J=9.6,12.9Hz,1H),1.52-1.43(m,1H),1.43-1.34(m,1H);MS(LC/MS,M+H+):360.8。
实施例14:8-苄基-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮的制备:将8-苄基-3-(2-溴乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮甲酸酯(0.545g,1.37mmol,1当量)、THF(13.7mL)、1-(对甲苯基)哌嗪(0.507g,2.88mmol,2.1当量)和三乙胺(0.107g,1.5mmol,1.1当量)的溶液在60℃下加热并搅拌3天。然后将所得混合物过滤并真空浓缩,得到粗残余物,将其通过柱色谱(甲醇/二氯甲烷,0%至10%)进一步纯化。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39-7.23(m,5H),7.10(d,J=8.3Hz,2H),6.87(d,J=8.6Hz,2H),4.53(m,1H),3.54(s,2H),3.17(t,J=5.0Hz,4H),2.95-2.85(m,1H),2.84-2.75(m,1H),2.70-2.49(m,6H),2.40(dd,J=6.2,12.8Hz,1H),2.30(s,3H),2.27-2.05(m,3H),2.01-1.79(m,3H),1.76-1.58(m,2H),1.58-1.46(m,1H);MS (LC/MS,M+H+):447.8。
实施例15:3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮的制备:在1atm H2(充气气球)下,将8-苄基-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(445mg,0.993mmol,1当量)、Pd/C(90mg,20重量%)和EtOH(6.6mL)的混合物在室温下搅拌48小时。将混合物通过硅藻土塞过滤,用MeOH(50mL)洗涤并真空浓缩,得到粗制油。1H NMR(400MHz,MeOD)δ6.95(d,J=8.2Hz,2H),6.77(d,J=8.5Hz,2H),4.56(m,1H),3.47(m,1H),3.28-3.18(m,1H),3.17-3.09(m,1H),3.08-2.96(m,5H),2.66-2.46(m,6H),2.42(dd,J=6.0,13.0Hz,1H),2.14(s,3H),2.10-2.00(m,1H),2.00-1.91(m,1H),1.91-1.80(m,4H),1.80-1.70(m,1H);MS(LC/MS,M+H+):357.8。
实施例16:1-氧代-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸甲酯的制备:将3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(0.05g,0.14mmol,1当量)、二氯甲烷(2mL)和三乙胺(0.44g,0.41mmol,3当量)的溶液冷却至0℃,然后向该溶液中加入氯甲酸甲酯(0.027g,0.28mmol,2当量)。使反应溶液升温至室温,并搅拌3小时。将反应用二氯甲烷稀释并真空加载到硅藻土上,并在C18柱上通过柱色谱进一步纯化。(ACN/H2O,0%至100%,含0.1%甲酸)。将所得甲酸盐溶解于MeOH(2mL)中,并加入Amberlite IRA-400(OH)树脂。将该混合物在室温下搅拌30分钟,然后过滤并真空浓缩,得到纯的游离基产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.08(d,J=8.4Hz,2H),6.85(d,J=8.6Hz,2H),4.59(m,1H),4.02(b,1H),3.85(b,1H),3.72(s,3H),3.35-3.24(m,1H),3.23-3.10(m,5H),2.71-2.50(m,6H),2.38(dd,J=6.0,12.8Hz,1H),2.28(s,3H),2.07-1.72(m,5H),1.69-1.47(m,2H);MS(LC/MS,M+H+):415.8。
实施例17:8-乙酰基-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮的制备:根据用于1-氧代-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸甲酯的工序制备标题化合物,不同的是用乙酸酐代替氯甲酸甲酯:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.08(d,J=8.3Hz,2H),6.85(d,J=8.5Hz,2H),4.60(m,1H),4.19(m,0.5H),4.04-3.84(m,1H),3.72(m,0.5H),3.45-3.22(m,2H),3.15(t,J=4.8Hz,4H),2.70-2.49(m,6H),2.43-2.32(m,1H),2.27(s,3H),2.10(s,3H),2.05-1.72(m,5H),1.69-1.49(m,2H);MS (LC/MS,M+H+):399.8。
实施例18:N-甲基-1-氧代-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酰胺的制备:根据用于1-氧代-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸甲酯的工序制备标题化合物,不同的是用N-甲基-1H-咪唑-1-甲酰胺代替氯甲酸甲酯:1H NMR(400MHz,MeOD)δ6.96(d,J=8.3Hz,2H),6.78(d,J=8.2Hz,2H),4.52(m,1H),3.79(dt,J=4.7,13.8Hz,1H),3.68(dt,J=4.5,13.8Hz,1H),3.22(m,1H),3.16-2.86(m,6H),2.63(s,3H),2.59-2.36(m,7H),2.15(s,3H),1.91-1.67(m,3H),1.66-1.50(m,2H),1.50-1.38(m,1H);MS(LC/MS,M+H+):414.8。
实施例20:3-(2-(4-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)乙基)-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯的制备:将3-(2-溴乙基)-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯(0.500g,1.38mmol,1当量)、ACN(7mL)、1-(2-异丙基苯基)哌嗪(0.337g,1.65mmol,1.2当量)和K2CO3(0.954g,6.9mmol,5当量)的混合物在80℃下加热并搅拌3天。然后将所得混合物过滤并真空浓缩,得到粗残余物,将其通过柱色谱(甲醇/二氯甲烷,0%至10%)进一步纯化。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.16(dd,J=1.6,7.4Hz,1H),7.09-6.94(m,3H),4.49(m,1H),3.89(b,1H),3.75(b,1H),3.40(sep,J=6.9Hz,1H),3.09(m,1H),2.98(m,1H),2.81(t,J=4.6Hz,4H),2.65-2.39(m,5H),2.30(dd,J=6.1,12.8Hz,1H),1.99-1.60(m,5H),1.51(m,1H),1.46-1.29(m,11H),1.12(s,3H),1.10(s,6H);MS(LC/MS,M+H+):485.8
实施例21:3-(2-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯的制备:根据用于3-(2-(4-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)乙基)-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯的工序制备标题化合物,不同的是用1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐代替1-(2-异丙基苯基)哌嗪:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.07-6.96(m,3H),6.95-6.87(m,1H),4.53(m,1H),3.87(b,1H),3.72(b,1H),3.60-3.46(m,2H),3.06(m,1H),2.95(m,1H),2.80(t,J=5.8Hz,2H),2.64(t,J=6.0Hz,2H),2.58(t,J=7.3Hz,2H),2.28(dd,J=6.1,12.9Hz,1H),1.97-1.75(m,3H),1.74-1.58(m,2H),1.54-1.26(m,11H);MS(LC/MS,M+H+):414.8
实施例22:1-氧代-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯的制备:将3-(2-溴乙基)-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯(1.5g,4.11mmol,1.1当量)、THF(36mL)、1-(对甲苯基)哌嗪(0.660g,3.74mmol,1当量)和三乙胺(0.416g,4.11mmol,1.1当量)的溶液在70℃下加热并搅拌3天。然后将所得混合物过滤并真空浓缩,得到粗残余物,将其通过柱色谱(甲醇/二氯甲烷,0%至10%)进一步纯化。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.05(d,J=8.3Hz,2H),6.82(d,J=8.5Hz,2H),4.55(m,1H),3.96(m,1H),3.81(m,1H),3.22-2.98(m,6H),2.67-2.45(m,6H),2.36(dd,J=6.2,12.9Hz,1H),2.25(s,3H),2.00-1.66(m,5H),1.57(m,1H),1.53-1.34(m,10H);MS(LC/MS,M+H+):457.8
实施例23:3-(2-(4-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-7-基)哌嗪-1-基)乙基)-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯的制备:将3-(2-溴乙基)-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯(0.5g,1.38mmol,1当量)、THF(12mL)、2-甲基-7-(哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑(0.549g,1.65mmol,1.2当量)和三乙胺(0.500g,4.95mmol,3.5当量)的溶液在70℃下加热并搅拌3天。然后将所得混合物过滤并真空浓缩,得到粗残余物,将其首先通过柱色谱(甲醇/二氯甲烷,0%至10%)纯化。将所得级分在C18柱上通过柱色谱进一步纯化。(ACN/H2O,0%至100%,含0.1%NH4OH)1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.16-6.97(m,2H),6.65(m,1H),4.54(m,1H),3.98(m,1H),3.83(m,1H),3.40(b,4H),3.17(t,J=11.1Hz,1H),3.06(t,J=11.5Hz,1H),2.68-2.42(m,9H),2.36(dd,J=6.2,13.0Hz,1H),1.99-1.66(m,5H),1.58(m,1H),1.54-1.33(m,10H);MS(LC/MS,M+H+):497.8
实施例24:3-(2-(4-(2-吗啉代苯基)哌嗪-1-基)乙基)-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯的制备:根据用于3-(2-(4-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-7-基)哌嗪-1-基)乙基)-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯的工序制备标题化合物,不同的是用4-(2-(哌嗪-1-基)苯基)吗啉代替2-甲基-7-(哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.94-6.87(m,2H),6.87-6.78(m,2H),4.51(m,1H),3.90(m,1H),3.81-3.66(m,5H),3.34-2.84(m,10H),2.67-2.37(m,6H),2.31(dd,J=6.2,12.9Hz,1H),1.93-1.59(m,5H),1.52(m,1H),1.47-1.30(m,10H);MS(LC/MS,M+H+):528.8
实施例25:3-(2-(4-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮的制备:在0℃下,向3-(2-(4-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)乙基)-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯(0.450g,0.930mol,1当量)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入三氟乙酸(3mL)。将反应在室温下搅拌30min,然后用MeOH稀释并真空浓缩,得到TFA盐形式的产物。将所得TFA盐溶解于MeOH(2mL)中,并加入Amberlite IRA-400(OH)树脂。将该混合物在室温下搅拌30分钟,然后过滤并真空浓缩,得到纯的游离基产物。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.16(d,J=7.5Hz,1H),7.07-6.93(m,3H),4.50(m,1H),3.44(sep,J=6.9Hz,1H),2.99(dt,J=4.3,12.6Hz,1H),2.89(dt,J=4.3,13.2Hz,1H),2.82(t,J=4.7Hz,4H),2.74-2.37(m,9H),1.91-1.78(m,3H),1.77-1.50(m,3H),1.42(m,1H),1.12(s,3H),1.10(s,3H);MS(LC/MS,M+H+):385.8
实施例26:3-(2-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮的制备:根据用于3-(2-(4-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮的工序制备标题化合物,不同的是用3-(2-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯代替3-(2-(4-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)乙基)-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯:1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.18-7.09(m,3H),7.09-7.03(m,1H),4.64(m,1H),3.68(s,2H),3.25(dt,J=5.0,13.1Hz,1H),3.10(dt,J=5.0,13.4Hz,1H),2.99-2.88(m,3H),2.85-2.61(m,5H),2.55(dd,J=6.1,12.9Hz,1H),2.09-1.95(m,3H),1.90-1.70(m,3H),1.63(m,1H);MS(LC/MS,M+H+):314.8
实施例27:8-(甲基磺酰基)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮甲酸酯的制备:将3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(0.05g,0.14mmol,1当量)、二氯甲烷(2mL)和三乙胺(0.44g,0.41mmol,3当量)的溶液冷却至0℃,然后向该溶液中加入甲磺酰氯(0.032g,0.28mmol,2当量)。使反应溶液升温至室温,并搅拌3小时。将反应用二氯甲烷稀释并真空加载到硅藻土上,并在C18柱上通过柱色谱进一步纯化。(ACN/H2O,0%至100%,含0.1%甲酸)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.01(d,J=8.5Hz,2H),6.82(d,J=8.5Hz,2H),4.59(m,1H),3.58-3.45(m,1H),3.44-3.33(m,1H),3.13-2.95(m,5H),2.88(s,3H),2.86-2.78(m,1H),2.62-2.31(m,7H),2.19(s,3H),1.97-1.57(m,7H);MS (LC/MS,M+H+):435.8
实施例28:3-(2-(4-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(甲基磺酰基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮甲酸酯的制备:根据用于8-(甲基磺酰基)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮甲酸酯的工序制备标题化合物,不同的是用3-(2-(4-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮代替3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮:1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.34-7.27(m,1H),7.23-7.08(m,3H),4.67(m,1H),3.70(dt,J=4.8,12.3Hz,1H),3.61-3.47(m,2H),3.40-3.09(m,11H),3.04(m,1H),2.88(s,3H),2.56(dd,J=6.4,12.8Hz,1H),2.29-2.10(m,2H),2.05(m,1H),1.96-1.80(m,3H),1.75(m,1H),1.24(s,3H),1.22(s,3H);MS(LC/MS,M+H+):463.7
实施例29:8-(甲基磺酰基)-3-(2-(4-(2-吗啉代苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮甲酸酯的制备:根据用于8-(甲基磺酰基)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮甲酸酯的工序制备标题化合物,不同的是用3-(2-(4-(2-吗啉代苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮代替3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮:1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.13-6.90(m,4H),4.67(m,1H),3.86(t,J=4.6Hz,4H),3.70(dt,J=4.7,12.3Hz,1H),3.61-3.08(m,16H),3.04(m,1H),2.88(s,3H),2.56(dd,J=5.9,13.0Hz,1H),2.29-2.11(m,2H),2.05(m,1H),1.97-1.81(m,3H),1.75(m,1H);MS(LC/MS,M+H+):507.2
实施例30:3-(2-(4-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-7-基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(甲基磺酰基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮甲酸酯的制备:根据用于8-(甲基磺酰基)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮甲酸酯的工序制备标题化合物,不同的是用3-(2-(4-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-7-基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮代替3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮:1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.47-7.26(m,2H),7.04(d,J=6.7Hz,1H),4.69(m,1H),3.79-3.28(m,12H),3.14(m,1H),3.01(m,1H),2.87(s,3H),2.79(s,3H),2.58(dd,J=5.9,12.9Hz,1H),2.38-2.14(m,2H),2.12-1.98(m,1H),1.96-1.80(m,3H),1.75(m,1H);MS(LC/MS,M+H+):476.2
实施例31:3-(2-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)-8-(甲基磺酰基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮甲酸酯的制备:根据用于8-(甲基磺酰基)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮甲酸酯的工序制备标题化合物,不同的是用3-(2-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮代替3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮:1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.31-7.21(m,3H),7.20-7.15(m,1H),4.67(m,1H),4.26(s,2H),3.70(dt,J=4.9,12.3Hz,1H),3.53(dt,J=5.2,12.5Hz,1H),3.39(t,J=6.2Hz,2H),3.31-3.10(m,5H),3.03(m,1H),2.88(s,3H),2.56(dd,J=6.0,12.9Hz,1H),2.30-2.12(m,2H),2.05(m,1H),1.97-1.80(m,3H),1.75(m,1H);MS (LC/MS,M+H+):392.7。
实施例32:8-(苯基磺酰基)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮的制备:根据用于8-(甲基磺酰基)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮甲酸酯的工序制备标题化合物,不同的是用苯磺酰氯代替甲磺酰氯,并且在硅胶柱上通过柱色谱纯化标题化合物。(MeOH/DCM,0%至10%):1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.69(m,2H),7.53(m,1H),7.46(m,2H),7.00(d,J=8.3Hz,2H),6.75(d,J=8.5Hz,2H),4.44(m,1H),3.46(m,1H),3.22(m,1H),3.10(t,J=4.7Hz,4H),2.97(m,1H),2.87(m,1H),2.75-2.44(m,6H),2.19(s,3H),2.12(dd,J=6.1,13.0Hz,1H),2.02-1.77(m,4H),1.72-1.53(m,3H);MS(LC/MS,M+H+):498.2。
实施例33:8-((4-甲氧基苯基)磺酰基)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮的制备:根据用于8-(甲基磺酰基)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮甲酸酯的工序制备标题化合物,不同的是用4-甲氧基苯磺酰氯代替甲磺酰氯,并且在硅胶柱上通过柱色谱纯化标题化合物。(MeOH/DCM,0%至10%):1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.62(d,J=9.0Hz,2H),6.99(d,J=8.3Hz,2H),6.91(d,J=8.9Hz,2H),6.75(d,J=8.6Hz,2H),4.45(m,1H),3.80(s,3H),3.42(m,1H),3.18(m,1H),3.04(t,J=4.9Hz,4H),2.95(m,1H),2.86(m,1H),2.57-2.39(m,6H),2.19(s,3H),2.11(dd,J=6.1,12.9Hz,1H),2.01-1.86(m,2H),1.86-1.50(m,5H);MS(LC/MS,M+H+):528.2。
实施例34:8-((4-氯苯基)磺酰基)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮的制备:根据用于8-(甲基磺酰基)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮甲酸酯的工序制备标题化合物,不同的是用4-氯苯磺酰氯代替甲磺酰氯,并且在硅胶柱上通过柱色谱纯化标题化合物。(MeOH/DCM,0%至10%):1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56(d,J=8.6Hz,2H),7.37(d,J=8.5Hz,2H),6.93(d,J=8.4Hz,2H),6.69(d,J=8.6Hz,2H),4.40(m,1H),3.37(m,1H),3.10(m,1H),3.02(t,J=4.7Hz,4H),2.96(m,1H),2.87(m,1H),2.59-2.34(m,6H),2.13(s,3H),2.06(dd,J=5.9,12.9Hz,1H),1.95-1.81(m,2H),1.81-1.67(m,2H),1.66-1.49(m,3H);MS (LC/MS,M+H+):532.2。
实施例35:8-((四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮的制备:根据用于8-(甲基磺酰基)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮甲酸酯的工序制备标题化合物,不同的是用四氢-2H-吡喃-4-磺酰氯代替甲磺酰氯,并且在硅胶柱上通过柱色谱纯化标题化合物。(MeOH/DCM,0%至10%):1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.08(d,J=8.3Hz,2H),6.84(d,J=8.5Hz,2H),4.60(m,1H),4.08(dd,J=3.6,11.5Hz,2H),3.80(m,1H),3.57-3.42(m,4H),3.41-3.30(m,3H),3.22-3.06(m,5H),2.69-2.47(m,6H),2.30(dd,J=6.1,12.9Hz,1H),2.27(s,3H),2.03-1.65(m,9H);MS(LC/MS,M+H+):506.2。
实施例36:8-(噻吩-2-基磺酰基)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮的制备:根据用于8-(甲基磺酰基)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮甲酸酯的工序制备标题化合物,不同的是用噻吩-2-磺酰氯代替甲磺酰氯,并且在硅胶柱上通过柱色谱纯化标题化合物。(MeOH/DCM,0%至10%):1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.53(dd,J=1.2,5.0Hz,1H),7.46(dd,1.3,3.8Hz,1H),7.06(dd,J=3.8,5.0Hz,1H),6.99(d,J=8.4Hz,2H),6.75(d,J=8.5Hz,2H),4.46(m,1H),3.49(m,1H),3.24(m,1H),3.12-2.97(m,5H),2.92(m,1H),2.61-2.41(m,6H),2.19(s,3H),2.14(dd,J=6.0,13.0Hz,1H),2.04-1.88(m,2H),1.88-1.73(m,2H),1.73-1.57(m,3H);MS(LC/MS,M+H+):504.1。
实施例37:4-((1-氧代-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)磺酰基)苯甲腈的制备:根据用于8-(甲基磺酰基)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮甲酸酯的工序制备标题化合物,不同的是用4-氰基苯磺酰氯代替甲磺酰氯,并且在硅胶柱上通过柱色谱纯化标题化合物。(MeOH/DCM,0%至10%):1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(d,J=8.1Hz,2H),7.85(d,7.8Hz,2H),7.08(d,J=8.2Hz,2H),6.84(d,J=8.5Hz,2H),4.57(m,1H),3.53(m,1H),3.24(m,2H),3.20-3.07(m,5H),2.68-2.48(m,6H),2.28(s,3H),2.21(dd,J=6.0,13.0Hz,1H),2.08-1.97(m,2H),1.97-1.65(m,5H);MS(LC/MS,M+H+):523.2。
实施例38:8-((6-氯咪唑并[2,1-b]噻唑-5-基)磺酰基)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮的制备:根据用于8-(甲基磺酰基)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮甲酸酯的工序制备标题化合物,不同的是用6-氯咪唑[2,1-b]噻唑-5-磺酰氯代替甲磺酰氯,并且在硅胶柱上通过柱色谱纯化标题化合物。(MeOH/DCM,0%至10%):1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(d,J=4.5Hz,1H),7.11-7.02(m,3H),6.84(d,J=8.6Hz,2H),4.57(m,1H),3.74(m,1H),3.52(m,1H),3.26(m,1H),3.20-3.06(m,5H),2.67-2.47(m,6H),2.32-2.21(m,4H),2.13-1.97(m,2H),1.97-1.82(m,2H),1.82-1.65(m,3H);MS(LC/MS,M+H+):578.1。
实施例39:8-(((甲基磺酰基)甲基)磺酰基)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮的制备:根据用于8-(甲基磺酰基)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮甲酸酯的工序制备标题化合物,不同的是用(甲基磺酰基)甲磺酰氯代替甲磺酰氯,并且在硅胶柱上通过柱色谱纯化标题化合物。(MeOH/DCM,0%至10%):1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.09(d,J=8.3Hz,2H),6.86(d,J=8.6Hz,2H),4.61(m,1H),4.45(s,2H),3.89(m,1H),3.66(m,1H),3.45(m,1H),3.34(m,1H),3.23(s,3H),3.17(t,J=4.9Hz,4H),2.73-2.52(m,6H),2.37(dd,J=6.1,12.9Hz,1H),2.28(s,3H),2.15-1.85(m,4H),1.85-1.65(m,3H);MS(LC/MS,M+H+):514.2。
实施例40:2-((1-氧代-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)磺酰基)乙腈的制备:根据用于8-(甲基磺酰基)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮甲酸酯的工序制备标题化合物,不同的是用氰基甲磺酰氯代替甲磺酰氯,并且在硅胶柱上通过柱色谱纯化标题化合物。(MeOH/DCM,0%至10%):1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.09(d,J=8.3Hz,2H),6.86(d,J=8.5Hz,2H),4.64(m,1H),4.02-3.91(m,3H),3.69(m,1H),3.58(m,1H),3.48(m,1H),3.18(t,J=4.9Hz,4H),2.73-2.54(m,6H),2.34(dd,J=6.1,13.0Hz,1H),2.29(s,3H),2.13-2.02(m,2H),2.02-1.89(m,2H),1.89-1.71(m,3H);MS(LC/MS,M+H+):461.2。
实施例41:8-(丙基磺酰基)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮的制备:根据用于8-(甲基磺酰基)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮甲酸酯的工序制备标题化合物,不同的是用1-丙烷磺酰氯代替甲磺酰氯,并且在硅胶柱上通过柱色谱纯化标题化合物。(MeOH/DCM,0%至10%):1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.09(d,J=8.3Hz,2H),6.85(d,J=8.4Hz,2H),4.61(m,1H),3.73(m,1H),3.48-3.35(m,2H),3.34-3.25(m,1H),3.16(t,J=4.8Hz,4H),2.92(m,2H),2.69-2.50(m,6H),2.30(dd,J=6.0,12.9Hz,1H),2.28(s,3H),2.07-1.65(m,9H),1.07(t,J=7.4Hz,3H);MS (LC/MS,M+H+):464
实施例42:3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-((三氟甲基)磺酰基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮的制备:根据用于8-(甲基磺酰基)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮甲酸酯的工序制备标题化合物,不同的是用三氟甲磺酰氯代替甲磺酰氯,并且在硅胶柱上通过柱色谱纯化标题化合物。(MeOH/DCM,0%至10%):1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.96(d,J=8.3Hz,2H),6.72(d,J=8.5Hz,2H),4.50(m,1H),3.87(m,1H),3.70-3.23(b,3H),3.03(t,J=4.9Hz,4H),2.56-2.38(m,6H),2.19(dd,J=6.2,12.9Hz,1H),2.15(s,3H),1.98-1.86(m,2H),1.86-1.52(m,5H);MS(LC/MS,M+H+):490
实施例43:8-(异丙基磺酰基)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮的制备:根据用于8-(甲基磺酰基)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮甲酸酯的工序制备标题化合物,不同的是用2-丙烷磺酰氯代替甲磺酰氯,并且在硅胶柱上通过柱色谱纯化标题化合物。(MeOH/DCM,0%至10%):1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.95(d,J=8.2Hz,2H),6.72(d,J=8.6Hz,2H),4.47(m,1H),3.67(m,1H),3.44(m,1H),3.35(m,1H),3.25(m,1H),3.12-2.94(m,5H),2.58-2.36(m,6H),2.18(dd,J=6.0,12.9Hz,1H),2.14(s,3H),1.92-1.71(m,4H),1.71-1.45(m,3H);MS(LC/MS,M+H+):464
实施例44:8-(环丙基磺酰基)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮的制备:根据用于8-(甲基磺酰基)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮甲酸酯的工序制备标题化合物,不同的是用环丙磺酰氯代替甲磺酰氯,并且在硅胶柱上通过柱色谱纯化标题化合物。(MeOH/DCM,0%至10%):1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.08(d,J=8.3Hz,2H),6.85(d,J=8.5Hz,2H),4.61(m,1H),3.78(m,1H),3.50(m,1H),3.37(m,1H),3.28(m,1H),3.16(t,J=4.9Hz,4H),2.70-2.50(m,6H),2.36-2.25(m,5H),2.10-1.98(m,2H),1.98-1.65(m,5H),1.23-1.11(m,2H),1.07-0.95(m,2H);MS(LC/MS,M+H+):462
实施例45:3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-((3,3,3-三氟丙基)磺酰基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮的制备:根据用于8-(甲基磺酰基)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮甲酸酯的工序制备标题化合物,不同的是用3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰氯代替甲磺酰氯,并且在硅胶柱上通过柱色谱纯化标题化合物。(MeOH/DCM,0%至10%):1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.95(d,J=8.3Hz,2H),6.72(d,J=8.5Hz,2H),4.49(m,1H),3.64(m,1H),3.38-3.27(m,2H),3.23(m,1H),3.09-2.93(m,6H),2.59-2.36(m,8H),2.17(dd,J=5.9,13.0Hz,1H),2.15(s,3H),1.96-1.85(m,2H),1.85-1.56(m,5H);MS(LC/MS,M+H+):518
实施例46:8-(异丁基磺酰基)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮的制备:根据用于8-(甲基磺酰基)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮甲酸酯的工序制备标题化合物,不同的是用异丁烷磺酰氯代替甲磺酰氯,并且在硅胶柱上通过柱色谱纯化标题化合物。(MeOH/DCM,0%至10%):1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.08(d,J=8.3Hz,2H),6.85(d,J=8.5Hz,2H),4.61(m,1H),3.70(m,1H),3.45-3.33(m,2H),3.29(m,1H)3.16(t,J=4.8Hz,4H),2.79(dd,J=2.2,6.6Hz,2H),2.70-2.49(m,6H),2.37-2.20(m,5H),2.07-1.97(m,2H),1.97-1.67(m,5H),1.12(d,J=6.7Hz,6H);MS(LC/MS,M+H+):478
实施例47:8-(环戊基磺酰基)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮的制备:根据用于8-(甲基磺酰基)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮甲酸酯的工序制备标题化合物,不同的是用环戊烷磺酰氯代替甲磺酰氯,并且在硅胶柱上通过柱色谱纯化标题化合物。(MeOH/DCM,0%至10%):1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.95(d,J=8.3Hz,2H),6.72(d,J=8.6Hz,2H),4.47(m,1H),3.64(m,1H),3.42-3.22(m,3H),3.18(m,1H)3.03(t,J=4.9Hz,4H),2.57-2.37(m,6H),2.18(dd,J=6.1,12.9Hz,1H),2.15(s,3H),1.95-1.42(m,15H);MS(LC/MS,M+H+):490
实施例48:8-(环己基磺酰基)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮的制备:根据用于8-(甲基磺酰基)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮甲酸酯的工序制备标题化合物,不同的是用环己烷磺酰氯代替甲磺酰氯,并且在硅胶柱上通过柱色谱纯化标题化合物。(MeOH/DCM,0%至10%):1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.95(d,J=8.3Hz,2H),6.72(d,J=8.4Hz,2H),4.47(m,1H),3.66(m,1H),3.38(m,1H),3.27(m,1H),3.18(m,1H),3.03(t,J=4.9Hz,4H),2.77(tt,J=3.4,12.0Hz,1H),2.59-2.36(m,6H),2.19(dd,J=6.0,12.9Hz,1H),2.15(s,3H),2.06-1.94(b,2H),1.91-1.72(m,6H),1.72-1.49(m,4H),1.37(qd,J=3.3,12.3Hz,2H),1.23-0.99(m,3H);MS(LC/MS,M+H+):504
实施例49:8-(乙基磺酰基)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮的制备:根据用于8-(甲基磺酰基)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮甲酸酯的工序制备标题化合物,不同的是用乙烷磺酰氯代替甲磺酰氯,并且在硅胶柱上通过柱色谱纯化标题化合物。(MeOH/DCM,0%至10%):1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.08(d,J=8.2Hz,2H),6.85(d,J=8.6Hz,2H),4.61(m,1H),3.75(m,1H),3.51-3.35(m,2H),3.30(m,1H),3.15(t,J=4.9Hz,4H),2.98(q,J=7.4Hz,2H),2.70-2.48(m,6H),2.31(dd,J=6.2,13.0Hz,1H),2.28(s,3H),2.07-1.96(m,2H),1.96-1.66(m,5),1.38(t,J=7.4Hz,3H);MS(LC/MS,M+H+):450
实施例50:8-(吡啶-3-基磺酰基)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮的制备:根据用于8-(甲基磺酰基)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮甲酸酯的工序制备标题化合物,不同的是用吡啶-3-磺酰氯代替甲磺酰氯,并且在硅胶柱上通过柱色谱纯化标题化合物。(MeOH/DCM,0%至10%):1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.00(d,J=2.3Hz,1H),8.84(dd,J=1.5,4.8Hz,1H),8.06(dt,J=1.9,8.0Hz,1H),7.5(dd,J=4.9,7.9Hz,1H),7.08(d,J=8.3Hz,2H),6.84(d,J=8.5Hz,2H),4.55(m,1H),3.56(m,1H),3.29(m,1H),3.24-3.05(m,6H),2.66-2.47(m,6H),2.27(s,3H)2.09(dd,J=6.0,13.0Hz,1H),2.09-1.96(m,2H),1.96-1.64(m,5H);MS(LC/MS,M+H+):499
实施例51:8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮的制备:根据用于8-(甲基磺酰基)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮甲酸酯的工序制备标题化合物,不同的是用1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯代替甲磺酰氯,并且在硅胶柱上通过柱色谱纯化标题化合物。(MeOH/DCM,0%至10%):1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.75(s,1H),7.71(s,1H),7.07(d,J=8.4Hz,2H),6.84(d,J=8.6Hz,2H),4.55(m,1H),3.95(s,3H),3.48(m,1H),3.23(m,1H),3.13(t,J=4.9Hz,4H),3.02(m,1H),2.93(m,1H),2.67-2.48(m,6H),2.27(s,3H),2.22(dd,J=6.1,12.9Hz,1H),2.11-1.96(m,2H),1.96-1.64(m,5H);MS (LC/MS,M+H+):502
实施例52:8-((1H-咪唑-4-基)磺酰基)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮甲酸酯的制备:根据用于8-(甲基磺酰基)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮甲酸酯的工序制备标题化合物,不同的是用1H-咪唑-4-磺酰氯代替甲磺酰氯:1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.88(s,1H),7.74(s,1H),7.09(d,J=8.4Hz,2H),6.90(d,J=8.4Hz,2H),4.58(b,1H),3.67(m,1H),3.53(m,1H),3.40-3.05(m,10H),2.99(m,1H),2.85(m,1H),2.38(dd,J=5.7,12.9Hz,1H),2.26(s,3H),2.19-1.91(m,3H),1.90-1.72(m,3H),1.72-1.58(m,1H);MS(LC/MS,M+H+):488
实施例53:8-(呋喃-2-基磺酰基)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮的制备:根据用于8-(甲基磺酰基)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮甲酸酯的工序制备标题化合物,不同的是用呋喃-2-磺酰氯代替甲磺酰氯,并且在硅胶柱上通过柱色谱纯化标题化合物。(MeOH/DCM,0%至10%):1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59(s,1H),7.07(d,J=8.4Hz,2H),7.02(d,J=3.4Hz,1H),6.84(d,J=8.4Hz,2H),6.52(dd,J=1.7,3.3Hz,1H),4.56(m,1H),3.70(m,1H),3.47(m,1H),3.24(m,1H),3.19-3.07(m,5H),2.68-2.46(m,6H),2.33-2.18(m,4H),2.07-1.79(m,4H),1.79-1.60(m,3H);MS(LC/MS,M+H+):488
实施例54:3-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-8-(甲基磺酰基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮的制备:在1atm H2(充气气球)下,将8-苄基-3-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(3.25g,8.04mmol,1当量)、Pd/C(0.65g,20重量%)和MeOH(54mL)的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物通过硅藻土塞过滤,用MeOH(50mL)洗涤并真空浓缩,得到粗制油。将该粗制油(2.43g)溶解于二氯甲烷(50mL)中,然后加入三乙胺(5.55mL,38.8mmol,5当量)。冷却至0℃,再加入甲磺酰氯(2.83g,13.0mmol,1.1当量)。将反应升温至室温并搅拌30min。此时,用去离子水稀释反应,然后用二氯甲烷(3x50mL)萃取,将合并的有机相在Na2SO4上干燥并真空浓缩,得到粗产物,将其通过柱色谱进一步纯化(EtOAc/DCM,0%至10%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.61(m,1H),3.75-3.65(m,2H),3.60(m,1H),3.37-3.18(m,3H),2.75(s,3H),2.21(dd,J=6.0,13.0Hz,1H),2.02-1.91(m,2H),1.91-1.62(m,5H),0.83(s,9H),0.00(s,6H)。
实施例55:3-(2-羟乙基)-8-(甲基磺酰基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮的制备:根据用于3-(2-羟乙基)-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯的工序制备标题化合物,不同的是用3-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-8-(甲基磺酰基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮代替3-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯,并且最初在C18柱(ACN/H2O,0%至100%,含0.1%甲酸)上通过柱色谱纯化产物,然后在硅胶柱(MeOH/DCM,0%至10%)上纯化。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.73(m,1H),3.84(t,J=5.5Hz,2H),3.68(m,1H),3.41-3.32(m,2H),3.29(m,1H),2.83(s,3H),2.33(dd,J=6.0,13.0Hz,1H),2.10-2.00(m,2H),2.10-1.71(m,6H)。
实施例56:3-(2-溴乙基)-8-(甲基磺酰基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮的制备:将3-(2-羟乙基)-8-(甲基磺酰基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(0.890g,3.21mmol,1当量)和二氯甲烷(12mL)的溶液冷却至0℃,然后向该溶液中依次加入三苯基膦(1.26g,4.81mmol,1.5当量)和四溴化碳(1.6g,4.81mmol,1.5当量)。使反应溶液升温至室温,并保持4小时。然后过滤所得混合物并真空浓缩,得到粗混合物。将该混合物悬浮于乙醚(50mL)中,并使用乙醚过滤2次,以洗涤滤饼。将最终滤液真空加载到硅藻土上,并通过柱色谱(EtOAc/DCM,0%至40%)进一步纯化。1H NMR(400MHz,MeOD)δ4.72(m,1H),3.67(m,1H),3.54(dd,J=5.3,7.6Hz,2H),3.44-3.25(m,3H),2.82(s,3H),2.34(dd,J=6.0,12.9Hz,1H),2.31-2.21(m,1H),2.21-2.10(m,1H),2.10-1.98(m,2H),1.88-1.71(m,3H)。
实施例57:3-(2-(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(甲基磺酰基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮的制备:将3-(2-溴乙基)-8-(甲基磺酰基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(50mg,0.147mmol,1当量)、1-(4-甲氧基苯基)-哌嗪(59.33mg,0.308mmol,2.1当量)和乙腈(2mL)在120℃下微波处理1小时。然后将溶剂真空蒸发,将产物悬浮于15mL饱和NaHCO3中,并在二氯甲烷(3x15mL)中萃取。将合并的有机相在Na2SO4上干燥并真空浓缩,得到粗混合物,然后将其溶解于二氯甲烷中,并通过柱色谱(甲醇/二氯甲烷,0%至10%)纯化。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.4(d,J=9.2Hz,2H),6.5(d,J=9.2Hz,2H),4.61(m,1H),3.77(s,3H),3.67(m,1H),3.36(m,2H),3.29(m,1H),3.1(t,J=7.1Hz,4H),2.8(s,3H),2.62(m,4H),2.56(t,J=7.1Hz,2H),2.29(dd,J=7.2,6Hz,1H),2.05(m,2H),1.99-1.71(m,6H);MS(LC/MS,M+H+):452。
实施例58:3-(2-(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(甲基磺酰基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮的制备:根据用于3-(2-(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(甲基磺酰基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮的工序制备和纯化标题化合物,不同的是用1-(4-三氟甲基苯基)-哌嗪代替1-(4-甲氧基苯基)-哌嗪。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.5(d,J=8.76Hz,2H),6.94(d,J=8.7Hz,2H),4.64(m,1H),3.68(m,1H),3..46-3.28(m,7H),2.83(s,3H),2.67-2.55(m,6H),2.3(dd,J=7.1,6.1Hz,1H),2.11-2.01(m,2H),2.0-1.74(m,5H);MS(LC/MS,M+H+):490
实施例59:4-(4-(2-(8-(甲基磺酰基)-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-3-基)乙基)哌嗪-1-基)苯甲腈的制备:根据用于3-(2-(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(甲基磺酰基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮的工序制备和纯化标题化合物,不同的是在微波处理混合物中加入三乙胺(0.06mL,0.44mmol,3当量),并且用1-(4-氰基苯基)-哌嗪代替1-(4-甲氧基苯基)-哌嗪。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49(d,J=8.4Hz,2H),6.85(d,J=8.4Hz,2H),4.61(m,1H),3.65(m,1H),3.43-3.26(m,7H),2.81(s,3H),2.64-2.52(m,6H),2.28(dd,J=6.8,5.9Hz,1H),2.02(m,2H),1.96-1.74(m,5H);MS(LC/MS,M+H+):447
实施例60:8-(甲基磺酰基)-3-(2-(4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮的制备:根据用于3-(2-(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(甲基磺酰基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮的工序制备和纯化标题化合物,不同的是将其在120℃下微波处理1.5小时,并且用1-(4-硝基苯基)-哌嗪代替1-(4-甲氧基苯基)-哌嗪。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.13(d,J=9.3Hz,2H),6.82(d,J=9.3Hz,2H),4.62(m,1H),3.66(m,1H),3.46-3.36(m,4H),3.36-3.28(m,3H),2.8(s,3H),2.67-2.5(b,6H),2.28(dd,J=6.8,5.9Hz,1H),2.08-1.98(m,2H),1.95-1.72(m,5H);MS(LC/MS,M+H+):467
实施例61:3-(2-(4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(甲基磺酰基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮的制备:根据用于3-(2-(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(甲基磺酰基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮的工序制备和纯化标题化合物,不同的是将其在120℃下微波处理2小时,并且用1-(4-氯苯基)-哌嗪代替1-(4-甲氧基苯基)-哌嗪。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.19(d,J=8.9Hz,2H),6.82(d,J=8.9Hz,2H),4.6(m,1H),3.65(m,1H),3.42-3.26(m,3H),3.15(t,J=4.9Hz,4H),2.8(s,3H),2.66-2.52(m,6H),2.27(dd,J=6.8,5.9Hz,1H),2.07-1.98(m,2H),1.97-1.7(m,5H);MS(LC/MS,M+H+):456
实施例62:3-(2-(4-(4-碘苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(甲基磺酰基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮的制备:根据用于3-(2-(4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(甲基磺酰基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮的工序制备和纯化标题化合物,不同的是用1-(4-碘苯基)-哌嗪代替1-(4-甲氧基苯基)-哌嗪。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49(d,J=8.8Hz,2H),6.65(d,J=8.8Hz,2H),4.58(m,1H),3.64(m,1H),3.4-3.24(m,3H),3.15(t,J=4.8Hz,4H),2.79(s,3H),2.62-2.5(m,6H),2.26(dd,J=6.8,6Hz,1H),2.0-1.96(m,2H),1.95-1.69(m,5H);MS(LC/MS,M+H+):548
实施例63:3-(2-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(甲基磺酰基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮的制备:根据用于3-(2-(4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(甲基磺酰基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮的工序制备和纯化标题化合物,不同的是用1-(4-氟苯基)-哌嗪代替1-(4-甲氧基苯基)-哌嗪。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.94(m,2H),6.85(m,2H),4.59(m,1H),3.65(m,1H),3.4-3.24(m,3H),3.1(t,J=4.8Hz,4H),2.8(s,3H),2.65-2.5(m,6H),2.27(dd,J=6.7,5.9Hz,1H),2.0(m,2H),1.97-1.69(m,5H);MS(LC/MS,M+H+):440。
3-吗啉代-4-硝基苯甲腈的制备:将3-氟-4-硝基苯甲腈(0.6g,3.61mmol,1当量)和吗啉(0.629g,7.22mmol,2当量)的二甲基亚砜(6.57mL)溶液在60℃下加热4小时。将反应溶液用水20mL稀释,并用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。将合并的有机相在Na2SO4上干燥并真空浓缩,得到粗产物,将其用于下一步骤中,无需进一步纯化。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82(d,J=8.3Hz,1H),7.40(d,J=1.5Hz,1H),7.33(dd,J=1.6,8.3Hz,1H),3.86(m,4H),3.11(m,4H);MS(LC/MS,M+H+):234
4-(5-甲基-2-硝基苯基)吗啉的制备:根据用于3-吗啉代-4-硝基苯甲腈的工序制备标题化合物,不同的是用2-氟-4-甲基-1-硝基苯代替3-氟-4-硝基苯甲腈。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.76(d,J=8.2Hz,1H),6.93(b,1H),6.88(d,J=8.3Hz,1H),3.86(m,4H),3.06(m,4H),2.40(s,3H);MS(LC/MS,M+H+):223
3-吗啉代-4-硝基苯酚的制备:根据用于3-吗啉代-4-硝基苯甲腈的工序制备标题化合物,不同的是用3-氟-4-硝基苯酚代替3-氟-4-硝基苯甲腈。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.90(d,J=9.0Hz,1H),6.56(d,J=2.4Hz,1H),6.49(dd,J=2.5,9.0Hz,1H),3.83(m,4H),3.02(m,4H);MS(LC/MS,M+H+):225
4-(2-硝基-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)吗啉的制备:将3-吗啉代-4-硝基苯酚(1.34g,5.98mmol,1当量)、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(1.05g,6.28mmol,1.05当量)和N,N-二异丙基乙胺(2.31g,17.9mmol,3当量)的二氯甲烷(30.0mL)溶液在25℃下搅拌16小时。将反应溶液用40mL水稀释,并用二氯甲烷(3x40mL)萃取。将合并的有机相在Na2SO4上干燥并真空浓缩,得到粗产物,将其用于下一步骤中,无需进一步纯化。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.93(d,J=9.7Hz,1H),6.68(m,2H),5.24(s,2H),3.85(m,4H),3.74(m,2H),3.04(m,4H),0.94(m,2H),0.00(s,9H);MS(LC/MS,M+H+):355
4-(5-甲基-2-(4-((4-硝基苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)吗啉的制备:在1atmH2(充气气球)下,将4-(5-甲基-2-硝基苯基)吗啉(1.58g,7.11mmol,1当量)、Pd/C(316mg,20重量%)和甲醇(72mL)的混合物在25℃下搅拌48小时。将混合物通过硅藻土塞过滤,用甲醇(50mL)洗涤并真空浓缩,得到粗制中间体4-甲基-2-吗啉代苯胺。
在配有非侵入性小瓶盖的微波反应小瓶(10mL)中混合(((4-硝基苯基)磺酰基)氮烷二基)双(乙烷-2,1-二基)双(4-硝基苯磺酸酯)(1.0g,1.5mmol,1当量)、4-甲基-2-吗啉代苯胺(0.346g,1.8mmol,1.2当量)、N,N-二异丙基乙胺(1.55g,12.0mmol,4当量)和乙腈(4.7mL)。将装有混合物的反应小瓶在微波处理中于175℃下反应1小时。1小时后,减压去除溶剂。将残余物溶解于二氯甲烷中,并用HCl(10%,3x30mL)和饱和NaHCO3(40mL)洗涤。将有机相在Na2SO4上干燥并真空浓缩,得到粗产物。在硅胶柱上通过柱色谱纯化标题化合物。(乙酸乙酯/二氯甲烷,0%至10%):1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.44(d,J=8.9Hz,2H),8.02(d,J=9.0Hz,2H),6.82(m,2H),6.74(b,1H),3.71(t,J=4.2Hz,4H),3.24(b,8H),3.05(m,4H),2.29(s,3H);MS(LC/MS,M+H+):447
3-吗啉代-4-(4-((4-硝基苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)苯甲腈的制备:根据用于4-(5-甲基-2-(4-((4-硝基苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)吗啉的工序制备标题化合物,不同的是用3-吗啉代-4-硝基苯甲腈代替4-(5-甲基-2-硝基苯基)吗啉,并且用4-氨基-3-吗啉代苯甲腈代替4-甲基-2-吗啉代苯胺。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.43(d,J=8.8Hz,2H),8.01(d,J=8.8Hz,2H),7.30(dd,J=1.8,8.2Hz,1H),7.14(d,J=1.8Hz,1H),6.90(d,J=8.3Hz,1H),3.73(t,J=4.5Hz,4H),3.36(m,4H),3.26(m,4H),3.02(t,J=4.3Hz,4H);MS(LC/MS,M+H+):458
4-(2-(4-((4-硝基苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)吗啉的制备:根据用于4-(5-甲基-2-(4-((4-硝基苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)吗啉的工序制备标题化合物,不同的是用4-(2-硝基-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)吗啉代替4-(5-甲基-2-硝基苯基)吗啉,并且用2-吗啉代-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯胺代替4-甲基-2-吗啉代苯胺。1H NMR(400MHz,CDCi3)δ8.41(d,J=8.8Hz,2H),8.01(d,J=8.7Hz,2H),6.80(d,J=8.7Hz,1H),6.67(dd,J=2.7,8.7Hz,1H),6.60(d,J=2.6Hz,1H),5.14(s,2H),3.74(m,2H).3.68(t,J=4.4Hz,4H),3.23(b,4H),3.16(b,4H),3.03(b,4H),0.95(m,2H),0.00(s,9H);MS(LC/MS,M+H+):579
4-(5-甲基-2-(哌嗪-1-基)苯基)吗啉的制备:将碳酸钾(1.5g,10.8mmol,12当量)加入到乙腈和二甲基亚砜的混合物(CH3CN/DMSO 49∶1,2.4mL)中并加热至50℃。在搅拌下经由注射器将苯硫酚(0.988g,8.96mmol,10当量)滴加到混合物中。30分钟后,滴加4-(5-甲基-2-(4-((4-硝基苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)吗啉(0.410g,0.896mmol,1当量)在乙腈和二甲基亚砜(乙腈/二甲基亚砜 49∶1,4.5mL)中的溶液。将反应混合物搅拌3小时,用过量NaOH溶液(40%)淬灭并减压浓缩。用二氯甲烷(5x30mL)萃取残余物,并且将有机相在MgSO4上干燥并真空浓缩,得到粗制油。通过反相色谱(乙腈水溶液,梯度为1%至100%,含0.1%甲酸)纯化该油状物,得到所需哌嗪的甲酸盐。将盐溶解于二氯甲烷中,用饱和NaHCO3溶液洗涤,并将有机相真空浓缩,得到产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.87-6.76(m,2H),6.71(s,1H),3.84(t,J=4.5Hz,4H),3.18(b,4H),3.07(b,4H),2.98(b,4H),2.29(s,3H);MS(LC/MS,M+H+):262
3-吗啉代-4-(哌嗪-1-基)苯甲腈的制备:根据用于4-(5-甲基-2-(哌嗪-1-基)苯基)吗啉的工序制备标题化合物,不同的是用3-吗啉代-4-(4-((4-硝基苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)苯甲腈代替4-(5-甲基-2-(4-((4-硝基苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)吗啉。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.24(dd,J=1.8,8.2Hz,1H),7.08(d,J=1.8Hz,1H),6.88(d,J=8.4Hz,1H),3.81(t,J=4.6Hz,4H),3.21(b,4H),3.11(b,4H),3.00(b,4H);MS(LC/MS,M+H+):273
4-(2-(哌嗪-1-基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)吗啉的制备:根据用于4-(5-甲基-2-(哌嗪-1-基)苯基)吗啉的工序制备标题化合物,不同的是用4-(2-(4-((4-硝基苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)吗啉代替4-(5-甲基-2-(4-((4-硝基苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)吗啉。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.83(d,J=8.6Hz,1H),6.67(dd,J=2.7,8.5Hz,1H),6.59(d,J=2.8Hz,1H),3.82(t,J=4.7Hz,4H),3.74(m,2H),3.18(b,4H),3.10-2.92(b,8H),0.95(m,2H),0.00(s,9H);MS(LC/MS,M+H+):394
3-(2-(4-(4-甲基-2-吗啉代苯基)哌嗪-1-基)乙基)-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯的制备:将3-(2-溴乙基)-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯(0.05g,0.138mmol,1当量)、4-(5-甲基-2-(哌嗪-1-基)苯基)吗啉(0.044g,0.166mmol,1.2当量)和三乙胺(0.070g,0.69mmol,5当量)的乙腈(2mL)溶液在120℃下微波处理1小时。过滤反应混合物,并将滤液真空浓缩,得到粗产物。在硅胶柱上通过柱色谱纯化标题化合物。(甲醇/二氯甲烷,0%至10%)1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.87-6.76(m,2H),6.71(s,1H),4.59(m,1H),3.98(m,1H),3.90-3.73(m,5H),3.31-2.94(m,10H),2.70-2.47(m,6H),2.39(dd,J=6.2,12.8Hz,1H),2.28(s,3H),2.03-1.70(m,5H),1.60(m,1H),1.55-1.38(m,10H);MS(LC/MS,M+H+):543
3-(2-(4-(4-氰基-2-吗啉代苯基)哌嗪-1-基)乙基)-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯的制备:根据用于3-(2-(4-(4-甲基-2-吗啉代苯基)哌嗪-1-基)乙基)-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯的工序制备标题化合物,不同的是用3-吗啉代-4-(哌嗪-1-基)苯甲腈代替4-(5-甲基-2-(哌嗪-1-基)苯基)吗啉。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.26(dd,J=1.8,8.3Hz,1H),7.09(d,J=1.6Hz,1H),6.89(d,J=8.3Hz,1H),4.57(m,1H),3.96(m,1H),3.89-3.73(m,5H),3.40-2.98(m,10H),2.72-2.45(m,6H),2.37(dd,J=6.1,12.8Hz,1H),2.03-1.67(m,5H),1.58(m,1H),1.54-1.38(m,10H);MS(LC/MS,M+H+):554
8-(甲基磺酰基)-3-(2-(4-(2-吗啉代-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮的制备:根据用于3-(2-(4-(4-甲基-2-吗啉代苯基)哌嗪-1-基)乙基)-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯的工序制备标题化合物,不同的是用4-(2-(哌嗪-1-基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)吗啉代替4-(5-甲基-2)-(哌嗪-1-基)苯基)吗啉,并且用3-(2-溴乙基)-8-(甲基磺酰基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮代替3-(2-溴乙基)-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.83(d,J=8.6Hz,1H),6.66(dd,J=2.7,8.6Hz,1H),6.59(d,J=2.7Hz,1H),5.14(s,2H),4.61(m,1H),3.81(t,J=4.4Hz,4H),3.74(m,2H),3.66(m,1H),3.35(m,2H),3.26(m,1H),3.21-2.94(b,8H),2.80(s,3H),2.70-2.41(m,6H),2.30(dd,J=5.6,12.9Hz,1H),2.08-1.67(m,7H),0.95(m,2H),0.00(s,9H);MS(LC/MS,M+H+):653
3-(2-(4-(4-甲基-2-吗啉代苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(甲基磺酰基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮的制备:将3-(2-(4-(4-甲基-2-吗啉代苯基)哌嗪-1-基)乙基)-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯(0.077g,0.142mol,1当量)的三氟乙酸∶二氯甲烷(1∶3,2mL)溶液在25℃下搅拌30分钟。将反应溶液用甲醇(2mL)稀释,真空浓缩,得到三氟乙酸盐形式的粗制中间体。将所得物质溶解于二氯甲烷(10mL)中,并用饱和NaHCO3水溶液(10mL)洗涤。用二氯甲烷(2x10mL)反洗水层,并将合并的有机层在Na2SO4上干燥并真空浓缩,得到游离碱形式的粗制中间体。
将所得游离碱(0.052g,0.114mmol,1当量)溶解于二氯甲烷(2mL)中并冷却至0℃,并且加入三甲胺(0.058g,0.57mmol,5当量)和甲磺酰氯(0.026,0.228mmol,2当量)。将反应溶液在25℃下搅拌30分钟,然后真空浓缩,得到粗制固体。在硅胶柱上通过柱色谱纯化标题化合物。(甲醇/二氯甲烷,0%至10%)1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.79-6.68(m,2H),6.64(s,1H),4.54(m,1H),3.75(t,J=4.4Hz,4H),3.59(m,1H),3.37-2.88(b,11H),2.74(s,3H),2.69-2.33(b,6H),2.27-2.16(m,4H),2.02-1.92(m,2H),1.92-1.62(m,5H);MS(LC/MS,M+H+):521
4-(4-(2-(8-(甲基磺酰基)-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-3-基)乙基)哌嗪-1-基)-3-吗啉代苯甲腈的制备:根据用于3-(2-(4-(4-甲基-2-吗啉代苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(甲基磺酰基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮的工序制备标题化合物,不同的是用3-(2-(4-(4-氰基-2-吗啉代苯基)哌嗪-1-基)乙基)-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯代替3-(2-(4-(4-甲基-2-吗啉代苯基)哌嗪-1-基)乙基)-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.29(dd,J=1.8,8.3Hz,1H),7.12(d,J=1.7Hz,1H),6.91(d,J=8.3Hz,1H),4.63(m,1H),3.85(t,J=4.3Hz,4H),3.67(m,1H),3.55-2.96(b,11H),2.83(s,3H),2.75-2.40(b,6H),2.30(dd,J=6.0,12.9Hz,1H),2.12-1.99(m,2H),1.99-1.71(m,5H);MS(LC/MS,M+H+):532
3-(2-(4-(4-羟基-2-吗啉代苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(甲基磺酰基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮的制备:向小瓶中加入8-(甲基磺酰基)-3-(2-(4-(2-吗啉代-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(0.190g,0.291mmol,1当量),并将其溶解于六甲基磷酰胺(1.5mL)中。加入四正丁基氟化铵三水合物(0.230g,0.873mmol,3当量),然后加入300mg分子筛。将反应混合物在60℃下搅拌48小时,然后过滤并真空浓缩,得到粗制油。在硅胶柱上通过柱色谱纯化标题化合物。(甲醇/二氯甲烷,0%至10%)1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.70(d,J=9.2Hz,1H),6.40-6.32(m,2H),4.53(m,1H),3.75(t,J=4.3Hz,4H),3.58(m,1H),3.38-2.84(b,11H),2.74(s,3H),2.70-2.33(b,6H),2.21(dd,J=5.9,12.8Hz,1H),2.01-1.80(m,4H),1.79-1.60(m,3H);MS(LC/MS,M+H+):523。
制剂
本发明还涉及包含根据本发明的5-羟色胺受体7活性调节剂的组合物或制剂。一般来讲,本发明的组合物包含:有效量的根据本发明的一种或多种本公开化合物及其盐,其能够有效提供对5-羟色胺受体7活性的调节;以及一种或多种赋形剂。
出于本发明的目的,术语“赋形剂”和“载体”在本发明的说明书中可互换使用,并且所述术语在本文中定义为“在配制安全有效的药物组合物的实践中使用的成分”。
配方人员应当理解,赋形剂主要用于提供安全、稳定和功能性药物,不仅作为整个递送载体的一部分,还作为实现活性成分的接受者的有效吸收的手段。赋形剂可以像惰性填充剂一样简单直接地起作用,或者如本文所用的赋形剂可以是pH稳定体系或涂层的一部分,以确保将成分安全地递送到胃中。配方人员还可以利用本发明化合物具有改善的细胞效力、药代动力学性质以及改善的口服生物利用度的事实。
本教导内容还提供了药物组合物,其包含至少一种本文所述的化合物和一种或多种可药用载体、赋形剂或稀释剂。此类载体的实例是本领域技术人员众所周知的,并且可以根据可接受的药学方法制备,例如Remington’s Pharmaceutical Sciences,第17版,Alfonoso R.Gennaro编,Mack Publishing Company,Easton,PA(1985)中所述的那些,该文献的全部公开内容以引用方式并入本文以用于所有目的。如本文所用,“可药用”是指从毒理学角度可用于药物应用并且不与活性成分不利地相互作用的物质。因此.可药用载体是与制剂中的其他成分相容并且在生物学上可接受的载体。补充的活性成分也可以掺入药物组合物中。
本教导内容的化合物可以口服或非肠道方式,单独地或与常规药物载体组合地施用。适用的固体载体可包括也可用作调味剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、填充剂、助流剂、压缩助剂、粘合剂或片剂崩解剂,或包封材料的一种或多种物质。化合物可以常规方式配制,例如以类似于用于已知5-羟色胺受体7活性调节剂的方式配制。含有本文所公开的化合物的口服制剂可包括任何常用的口服形式,包括片剂、胶囊剂、口腔剂型、糖锭、锭剂和口服液体、悬浮剂或溶液剂。在粉末中,载体可以是细分固体,其是与细分化合物的混合物。在片剂中,本文所公开的化合物可以合适的比例与具有必要压缩性质的载体混合,并压制成所需的形状和大小。粉末和片剂可含有高达99%的化合物。
胶囊可包含一种或多种本文所公开的化合物与惰性填充剂和/或稀释剂诸如可药用淀粉(例如,玉米、马铃薯或木薯淀粉)、糖、人造甜味剂、粉末纤维素(例如,结晶和微晶纤维素)、面粉、明胶、树胶等的混合物。
可用的片剂制剂可通过常规压制、湿法制粒或干法制粒方法制备,并使用可药用稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、表面改性剂(包括表面活性剂)、悬浮剂或稳定剂,包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸、月桂基硫酸钠、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、聚乙烯吡咯烷、海藻酸、阿拉伯树胶、黄原胶、柠檬酸钠、复合硅酸盐、碳酸钙、甘氨酸、蔗糖、山梨糖醇、磷酸二钙、硫酸钙、乳糖、高岭土、甘露糖醇、氯化钠、低熔点蜡和离子交换树脂。表面改性剂包括非离子和阴离子表面改性剂。表面改性剂的代表性实例包括但不限于泊洛沙姆188、苯扎氯铵、硬脂酸钙、鲸蜡硬脂醇、聚西托醇乳化蜡、脱水山梨糖醇酯、胶体二氧化硅、磷酸盐、十二烷基硫酸钠、硅酸镁铝和三乙醇胺。本文的口服制剂可以使用标准延迟或延时释放制剂来改变化合物的吸收。该口服制剂还可包括在水或果汁中施用本文所公开的化合物,根据需要含有适当的增溶剂或乳化剂。
液体载体可用于制备溶液剂、悬浮剂、乳剂、糖浆、酏剂和用于吸入递送。本发明的化合物可以溶解或悬浮于可药用液体载体诸如水、有机溶剂或这两者的混合物或者可药用油或脂肪中。液体载体可含有其他合适的药物添加剂,诸如增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、调味剂、悬浮剂、增稠剂、着色剂、粘度调节剂、稳定剂和渗透调节剂。用于口服和非肠道施用的液体载体的实例包括但不限于水(尤其是含有如本文所述的添加剂,例如纤维素衍生物,如羧甲基纤维素钠溶液)、醇(包括一元醇和多元醇,例如二醇)及其衍生物,以及油(例如,分级椰子油和花生油)。对于非肠道施用,载体可以是油性酯,例如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。无菌液体载体用于无菌液体形式的组合物中以进行非肠道施用。用于加压组合物的液体载体可以是卤代烃或其他可药用推进剂。
液体药物组合物(其为无菌溶液剂或悬浮剂)可通过例如肌内、腹膜内或皮下注射使用。无菌溶液剂也可以静脉内施用。用于口服施用的组合物可以是液体或固体形式。
优选地,药物组合物是片剂、胶囊剂、粉末剂、溶液剂、悬浮剂、乳剂、颗粒剂或栓剂形式的单位剂型。在这种形式中,药物组合物可以细分为含有适量化合物的单位剂量。单位剂型可以是包装的组合物,例如包装的粉末、小瓶、安瓿、预装注射器或含有液体的小袋。另选地,单位剂型可以是胶囊剂或片剂本身,或者它可以是包装形式的适当数量的任何此类组合物。这种单位剂型可含有约1mg/kg化合物至约500mg/kg化合物,并且可以单一剂量或者两个或更多个剂量给药。这些剂量可以任何可用于将化合物引导至接受者血流的方式施用,包括口服、经由植入物、非肠道(包括静脉内、腹膜内和皮下注射)、直肠、阴道和透皮。
当用于治疗或抑制特定疾病状态或病症时,应当理解,有效剂量可根据所用具体化合物、施用方式和所治疗病症的严重程度以及与被治疗的个人有关的各种物理因素而变化。在治疗性应用中,本教导内容的化合物可以足以治愈或至少部分地改善疾病的症状或其并发症的量施用于已患有该疾病的患者。用于治疗特定个体的剂量通常必须由主治医师主观确定。涉及的变量包括患者的特定病症及其状态以及体型、年龄和反应模式。
在一些情况下,期望使用诸如但不限于计量剂量吸入器、呼吸操作吸入器、多剂量干粉吸入器、泵、挤压致动雾化喷雾分配器、气溶胶分配器和气溶胶喷雾器的装置将化合物直接施用于患者的气道。对于通过鼻内或支气管内吸入施用,本教导内容的化合物可以配制成液体组合物、固体组合物或气溶胶组合物。举例来说,液体组合物可包含溶解、部分溶解或悬浮于一种或多种可药用溶剂中的一种或多种本教导内容的化合物,并且可通过例如泵或挤压致动雾化喷雾分配器施用。所述溶剂可以是例如等渗盐水或抑菌水。举例来说,固体组合物可以是包含与乳糖或其他可用于支气管内使用的惰性粉末相互混合的一种或多种本教导内容的化合物的粉末制剂,并且可通过例如气雾剂分配器或能够破坏或刺穿包裹固体组合物的胶囊并递送固体组合物以便吸入的装置施用。举例来说,气溶胶组合物可包含一种或多种本教导内容的化合物、推进剂、表面活性剂和共溶剂,并且可通过例如计量装置施用。推进剂可以是氯氟烃(CFC)、氢氟烷烃(HFA)或其他生理和环境可接受的推进剂。
本文所述的化合物可以非肠道或腹膜内施用。这些化合物或其可药用盐、水合物或酯的溶液剂或悬浮剂可以在适当地与表面活性剂如羟丙基纤维素混合的水中制备。也可以在甘油、液体聚乙二醇及其于油中的混合物中制备分散剂。在通常的储存和使用条件下,这些制剂通常含有防腐剂以抑制微生物的生长。
适于注射的药物形式可包括无菌水溶液或分散体和用于临时制备无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末。在一些实施方案中,所述形式可以是无菌的并且其粘度允许其流过注射器。该形式优选地在制造和储存条件下是稳定的,并且可防止微生物诸如细菌和真菌的污染作用。载体可以是含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)、它们的合适混合物和植物油的溶剂或分散介质。
本文所述的化合物可透皮施用,即通过身体表面和身体通道的内衬(包括上皮和粘膜组织)施用。这种施用可以使用本教导内容的化合物(包括其可药用盐、水合物或酯)在洗剂、乳膏、泡沫、贴剂、悬浮剂、溶液剂和栓剂(直肠和阴道)中进行。
透皮施用可通过使用含有化合物(例如本文所公开的化合物)以及对于化合物可为惰性、对于皮肤可为无毒的载体的透皮贴剂来完成,并且可允许递送化合物以经由皮肤全身吸收到血流中。载体可采用任何数量的形式,例如乳膏和软膏、糊剂、凝胶和闭塞装置。乳膏和软膏可以是水包油型或油包水型的粘性液体或半固体乳液。由分散在石油中的吸收性粉末或含有该化合物的亲水性石油组成的糊剂也可能是合适的。可使用各种闭塞装置将化合物释放到血流中,例如覆盖含有具有或不具有载体的化合物的储库的半透膜,或含有该化合物的基质。其他闭塞装置是文献中已知的。
本文所述的化合物可以常规栓剂的形式直肠或阴道施用。栓剂制剂可以由传统材料(包括添加或不添加蜡以改变栓剂的熔点的可可脂)和甘油制成。还可以使用水溶性栓剂基质,例如各种分子量的聚乙二醇。
脂质制剂或纳米胶囊可用于在体外或体内将本教导内容的化合物引入宿主细胞中。脂质制剂和纳米胶囊可通过本领域已知的方法制备。
为了增加本教导内容的化合物的有效性,期望将化合物与能够有效治疗目标疾病的其他试剂组合。例如,能够有效治疗目标疾病的其他活性化合物(即,其他活性成分或试剂)可与本教导内容的化合物一起施用。其他试剂可以与本文所公开的化合物同时或不同时施用。
本教导内容的化合物可用于治疗或抑制哺乳动物(例如,人受试者)的病理状况或病症。因此,本教导内容提供了通过向哺乳动物提供本教导内容的化合物(包括其可药用盐)或包含与可药用载体组合或联合的一种或多种本教导内容的化合物的药物组合物来治疗或抑制病理状况或病症的方法。本发明的化合物可以单独施用或与其他治疗有效的化合物或用于治疗或抑制病理状况或病症的疗法组合施用。
根据本发明的组合物的非限制性实例包括约0.001mg至约1000mg的一种或多种根据本发明的化合物以及一种或多种赋形剂;约0.01mg至约100mg的一种或多种根据本发明的化合物以及一种或多种赋形剂;以及约0.1mg至约10mg的一种或多种根据本发明的化合物以及一种或多种赋形剂。
工序
以下工序可用于评估和选择化合物作为5-羟色胺受体7活性调节剂。
血清素5HT7受体的放射性标记结合研究,方法1:
根据其溶解度,将待测试的本公开化合物的溶液制备为测定缓冲液或DMSO中的1mg/ml储液。还制备了参考化合物氯丙嗪的类似储液作为阳性对照。通过连续稀释在测定缓冲液中制备本公开的化合物和氯丙嗪的十一个稀释液(5x测定浓度),得到在10pM至10μM范围内的最终对应测定浓度。
在50mM Tris-HCl、10mM MgCl2、1mM EDTA(pH 7.4,测定缓冲液)中制备储液浓度的5nM[3H]LSD(麦角酸二乙酰胺)。将等分试样(50μl)的放射性配体分配到96孔板的装有100μl测定缓冲液的孔中。一式两份加入50μl等份试样的本公开测试的化合物和氯丙嗪阳性对照参考化合物系列稀释液。
将表达重组5HT7受体的细胞的膜级分(50μL)分配到每个孔中。通过收集经PBS冲洗的单层细胞,在冷冻的低渗50mM Tris-HCl(pH 7.4)中重新悬浮和裂解,在20,000x g下离心,倾析上清液并储存于-80℃下,由在10cm平板上培养的表达5HT7受体的稳定转染的细胞系制备膜;将膜制剂重新悬浮于3ml冷冻测定缓冲液中,并在用于测定之前通过26号针进行数次传代来均质化。
将250μl反应物在室温下孵育1.5小时,然后使用96孔Filtermate收集器通过快速过滤收集到0.3%经聚乙烯亚胺处理的96孔过滤垫上进行收集。用冷冻测定缓冲液进行四次快速500μl洗涤以减少非特异性结合。将过滤垫干燥,然后将闪烁剂加入过滤器中,并在Microbeta闪烁计数器中对保留在过滤器上的放射性进行计数。
将表示总放射性配体结合(即,特异性和非特异性结合)的原始数据(dpm)作为竞争剂(即,测试或参考化合物)的摩尔浓度的对数的函数作图。使用描述与放射性配体标记的位点的配体竞争结合的内置三参数逻辑模型,在Prism 4.0(GraphPad软件)中进行归一化(即,与不存在测试或参考化合物时所观察相比的放射性配体结合百分比)原始数据的非线性回归:
y=底部+[(顶部-底部)/(1+10x-logIC50)]
其中底部等于在10μM参考化合物的存在下测量的残余放射性配体结合(即,非特异性结合),并且顶部等于在不存在竞争剂时观察到的总放射性配体结合。因此,根据数据估计log IC50(即,使放射性配体结合减少50%的配体浓度的对数),并将其用于通过应用Cheng-Prusoff近似来获得Ki:
Ki=IC50/(1+[配体]/KD)
其中[配体]等于测定放射性配体浓度,并且KD等于放射性配体对靶受体的亲和常数。
使用针对血清素5HT7受体的放射性标记结合研究所述的相同方法,以10μM的单一浓度筛选本公开的化合物,以确定[3H]LSD结合的抑制百分比。
血清素5-HT7受体的放射性标记结合研究,方法2:
根据其溶解度,将待测试的本公开化合物的溶液制备为测定缓冲液或DMSO中的1mg/ml储液。还制备了参考化合物氯丙嗪的类似储液作为阳性对照。通过连续稀释在测定缓冲液中制备本公开的化合物和氯丙嗪的十一个稀释液(5x测定浓度),得到在10pM至10μM范围内的最终对应测定浓度。
在50mM Tris-HCl、10mM MgCl2、1mM EDTA(pH 7.4,测定缓冲液)中制备储液浓度的5nM[3H]-5-羟色胺([3H]-5HT)。将等分试样(50μl)的放射性配体分配到96孔板的装有100μl测定缓冲液的孔中。一式两份加入50μl等份试样的本公开测试的化合物和氯丙嗪阳性对照参考化合物系列稀释液。
将表达重组5HT7受体的细胞的膜级分(50μL)分配到每个孔中。通过收集经PBS冲洗的单层细胞,在冷冻的低渗50mM Tris-HCl(pH 7.4)中重新悬浮和裂解,在20,000x g下离心,倾析上清液并储存于-80℃下,由在10cm平板上培养的表达5HT7受体的稳定转染的细胞系制备膜;将膜制剂重新悬浮于3ml冷冻测定缓冲液中,并在用于测定之前通过26号针进行数次传代来均质化。
将250μl反应物在室温下孵育1.5小时,然后使用96孔Filtermate收集器通过快速过滤收集到0.3%经聚乙烯亚胺处理的96孔过滤垫上进行收集。用冷冻测定缓冲液进行四次快速500μl洗涤以减少非特异性结合。将过滤垫干燥,然后将闪烁剂加入过滤器中,并在Microbeta闪烁计数器中对保留在过滤器上的放射性进行计数。
将表示总放射性配体结合(即,特异性和非特异性结合)的原始数据(dpm)作为竞争剂(即,测试或参考化合物)的摩尔浓度的对数的函数作图。使用描述与放射性配体标记的位点的配体竞争结合的内置三参数逻辑模型,在Prism 4.0(GraphPad软件)中进行归一化(即,与不存在测试或参考化合物时所观察相比的放射性配体结合百分比)原始数据的非线性回归:
y=底部+[(顶部-底部)/(1+10x-logIC50)]
其中底部等于在10μM参考化合物的存在下测量的残余放射性配体结合(即,非特异性结合),并且顶部等于在不存在竞争剂时观察到的总放射性配体结合。因此,根据数据估计log IC50(即,使放射性配体结合减少50%的配体浓度的对数),并将其用于通过应用Cheng-Prusoff近似来获得Ki:
Ki=IC50/(1+[配体]/KD)
其中[配体]等于测定放射性配体浓度,并且KD等于放射性配体对靶受体的亲和常数。
使用针对血清素5HT7受体的放射性标记结合研究所述的相同方法,以10μM的单一浓度筛选本公开的化合物,以确定[3H]-5HT结合的抑制百分比。
表11中列出了根据本发明的代表性化合物的结果。
表11:本公开的示例性化合物的血清素5HT7受体结果的放射性标记结合研究
N.D.=未测定
功能性血清素5HT7测定,方法1:
在含有5%透析血清的Dulbecco’s改良Eagle培养基(DMEM)中,在测定前48小时,将稳定表达人5HT7受体的细胞系接种到96孔聚-L-赖氨酸包被的平板中(每孔40,000个细胞)。在测定前二十小时,将培养基更换为无血清DMEM。在测定当天,洗涤DMEM并替换为30μl测定缓冲液(1X Krebs-Ringer碳酸氢盐葡萄糖缓冲液,0.75mM IBMX,pH 7.4)。在37摄氏度的加湿培养箱中进行10分钟的预孵育。然后,通过添加30μl的2X稀释的本公开化合物或氯丙嗪(最终浓度范围为0.1nM至10μM,每个浓度一式三份测定)来刺激细胞。阳性对照(100μM毛喉素)也包括在内。使cAMP的积聚持续15min,之后去除缓冲液并用细胞裂解缓冲液(CatchPoint cAMP Assay Kit,Molecular Devices)裂解细胞。接着,将裂解物转移到涂覆有山羊抗兔IgG的96孔玻璃底板上,并用兔抗cAMP(Molecular Devices)吸附。孵育5分钟后,加入辣根过氧化物酶-cAMP缀合物(Molecular Devices),在室温下进行2小时孵育。然后,在用洗涤缓冲液(Molecular Devices)洗涤三次后,加入在含有新加入的1mM H2O2的底物缓冲液(Molecular Devices)中重构的Stoplight Red底物(Molecular Devices),并且在室温下孵育15分钟后测量荧光(激发510-545nm,发射565-625nm)。对于每次测定,生成cAMP校准曲线,并且不含裂解物和抗体的对照包括在内。
对于激动剂测试,将每种浓度的本公开化合物或氯丙嗪的原始数据(最大荧光、荧光单位)归一化为基础(载体刺激的)荧光(报告为与基础相比的倍数增加)并作为药物(即,测试或参考化合物)摩尔浓度的对数的函数作图。归一化数据的非线性回归在Prism 4.0(GraphPad软件)中使用描述一种受体群体激动剂刺激激活的内置三参数逻辑模型(即,S形浓度-响应)进行:
y=底部+[(顶部-底部)/(1+10x-logEC50)]
其中底部等于最佳拟合基础荧光,并且顶部等于由本公开化合物或氯丙嗪刺激的最佳拟合最大荧光。因此,从数据估计log EC50(即,使本发明化合物或氯丙嗪所观察到的最大荧光的荧光增加50%的药物浓度的对数),并获得EC50(激动剂效力)。为了获得测试化合物的相对功效的估计值(Rel.Emax),将其最佳拟合顶部与氯丙嗪进行比较并表示为与氯丙嗪的比率(参考激动剂的Rel.Emax为1.00)。
为了确定本公开的化合物是否是拮抗剂,使用了双加成范例。首先,加入30μl本公开化合物(20μM)(10μM终浓度)并进行15分钟孵育。然后,加入30μl氯丙嗪(3X;EC90)(激动剂的最终浓度为EC30)并使cAMP积聚进行15分钟。然后如上所述处理样品以进行cAMP测量。将氯丙嗪诱导的cAMP积聚的测量值与添加载体而不是测试化合物后由氯丙嗪引发的信号进行比较,并表示为比率。然后通过改进的Schild分析来表征“命中”(拮抗氯丙嗪的化合物,刺激基线归一化荧光增加至少50%)。
对于改进的Schild分析,在不存在和存在分级浓度的测试化合物的情况下生成一系列氯丙嗪浓度-响应等温线(在参考激动剂之前15分钟添加)。理论上,作为竞争性拮抗剂的化合物引起激动剂浓度-响应等温线的右旋移位,而不降低对激动剂的最大响应(即,可克服的拮抗作用)。然而,有时,诸如非竞争性拮抗、半平衡和/或受体储备等因素会导致明显不可克服的拮抗作用。为了解释这种偏差,我们应用改进的Lew-Angus方法来确定拮抗剂效力(Christopoulos等人,1999)。简而言之,将等效激动剂浓度(引起响应的激动剂浓度等于激动剂对照曲线的EC25%)作为测量它们的孔中存在的本公开化合物浓度的函数作图。使用以下等式在Prism 4.0中执行基线归一化数据的非线性回归:
pEC25%=-log([B]+10-pK)-log c
其中EC25%等于引起的响应等于最大激动剂对照曲线响应的25%的激动剂浓度,并且[B]等于拮抗剂浓度;K、c和s为拟合参数。参数s等于Schild斜率因子。如果s与一相差不大,则pK等于pKB;否则,计算pA2(pA2=pK/s)。参数c等于EC25%/[B]的比率。
5-HT7受体的功效测定,方法2:
在基于细胞的cAMP酶片段互补测定中,使用HitHunter cAMP测定(DiscoveRx)测量本公开化合物对5-HT7血清素受体的功效。在生长培养基(Ultraculture培养基,2mMGlutaMax和G418 1mg/mL)中测定之前16-20小时,将稳定表达人5HT7受体的细胞以4000个细胞/孔接种在96孔板中。制备激动剂5-甲酰胺基色胺(5-CT)的系列稀释液,终浓度范围为10μM至10nM。以3倍连续稀释制备本公开的化合物,以获得10μM至0.1nM的最终浓度范围。在5-CT的存在下测试本公开化合物在不存在5-CT时的激动剂活性和拮抗剂活性。对于cAMP测定,根据供应商提供的说明书遵循方案进行操作。简而言之,在加入EC70浓度的5-CT之前,将细胞与本公开的化合物在37℃下一起孵育30分钟。再过30分钟后,加入cAMP抗体/细胞裂解液(20μL/孔)并在室温下孵育60分钟。加入cAMP XS+EA试剂(20μL/孔)并在室温下孵育2小时。在Envision Multilabel读板器上读取发光值。
本文所引用的每一篇专利、专利申请和公布中的公开内容据此全文以引用方式并入本文。
虽然本发明已参考具体实施方案进行了公开,但显而易见的是,在不脱离本发明的真实实质和范围的情况下,本领域的其他技术人员可以设计出本发明的其他实施方案和变型。所附权利要求旨在理解为包括所有此类实施方案和等同变型。
Claims (26)
1.一种化合物,所述化合物具有式(I):
包括其水合物、溶剂化物、可药用盐、前药和复合物,其中:
A选自
X选自O、S、SO、SO2、NR;
n1为0、1、2;
n2为0、1、2;
R选自H、C1-6直链烷基、C3-7支链烷基、C3-7环烷基、COR2、CO2R2a、CONR2bR2c、SO2NR2bR2c和SO2R2d;
R1a、R1b、R1c、R1d和R1e在每次出现时独立地选自H、OH、NO2、卤素、CN、C1-6直链烷基、C3-7支链烷基、C3-7环烷基、C1-6直链烷氧基、C3-7支链烷氧基、C3-7环烷氧基、C1-6直链卤代烷基、C3-7支链卤代烷基、C1-6直链卤代烷氧基、-S(C1-6直链烷基)、S(C3-7支链烷基)、-S(C3-7环烷基)、COR6、CO2R7、CONR8aR8b、SO2NR8aR8b、NR9aR9b、NR9aCOR10、NR9aSO2R11和NR9aSO2NR12aR12b;
R2选自H、C1-6直链烷基、C3-7支链烷基和C3-7环烷基;
R2a选自C1-6直链烷基、C3-7支链烷基和C3-7环烷基;
R2b选自H、C1-6直链烷基、C3-7支链烷基和C3-7环烷基;
R2c选自H、C1-6直链烷基、C3-7支链烷基和C3-7环烷基;
R2d选自C1-6直链烷基、C3-7支链烷基、C3-7环烷基、C1-6直链卤代烷基、C3-7支链卤代烷基、-(CH2)qCN、-(CH2)qSO2R13、-(CH2)qOR14、
R3选自C1-6直链烷基、C3-7支链烷基、C3-7环烷基、任选取代的芳基、
R4为任选取代的芳基;
R5a和R5b各自独立地任选地被芳基取代;
R6在每次出现时独立地选自H、C1-6直链烷基、C3-7支链烷基和C3-7环烷基;
R7在每次出现时独立地选自C1-6直链烷基、C3-7支链烷基和C3-7环烷基;
R8a在每次出现时独立地选自H、C1-6直链烷基、C3-7支链烷基和C3-7环烷基;
R8b在每次出现时独立地选自H、C1-6直链烷基、C3-7支链烷基和C3-7环烷基;
R9a在每次出现时独立地选自H、C1-6直链烷基、C3-7支链烷基和C3-7环烷基;
R9b在每次出现时独立地选自H、C1-6直链烷基、C3-7支链烷基和C3-7环烷基;
R10在每次出现时独立地选自H、C1-6直链烷基、C3-7支链烷基和C3-7环烷基;
R11在每次出现时独立地选自C1-6直链烷基、C3-7支链烷基和C3-7环烷基;
R12a在每次出现时独立地选自C1-6直链烷基、C3-7支链烷基和C3-7环烷基;
R12b在每次出现时独立地选自C1-6直链烷基、C3-7支链烷基和C3-7环烷基;
R13选自C1-6直链烷基、C3-7支链烷基和C3-7环烷基;
R14选自C1-6直链烷基、C3-7支链烷基和C3-7环烷基;
n为1、2或3;
m为1或2;
并且q为1、2或3。
2.根据权利要求1所述的化合物,所述化合物具有式(II):
包括其水合物、溶剂化物、对映体、非对映体、可药用盐、前药和复合物。
3.根据权利要求1所述的化合物,所述化合物具有式(III):
包括其水合物、溶剂化物、对映体、非对映体、可药用盐、前药和复合物。
4.根据权利要求1所述的化合物,所述化合物具有式(IV):
包括其水合物、溶剂化物、对映体、非对映体、可药用盐、前药和复合物。
5.根据权利要求1所述的化合物,所述化合物具有式(V):
包括其水合物、溶剂化物、对映体、非对映体、可药用盐、前药和复合物。
6.根据权利要求1所述的化合物,所述化合物具有式(VI):
包括其水合物、溶剂化物、对映体、非对映体、可药用盐、前药和复合物。
7.根据权利要求1所述的化合物,所述化合物具有式(VII):
包括其水合物、溶剂化物、对映体、非对映体、可药用盐、前药和复合物。
8.根据权利要求1所述的化合物,所述化合物具有式(VIII):
包括其水合物、溶剂化物、对映体、非对映体、可药用盐、前药和复合物。
9.根据权利要求1所述的化合物,所述化合物具有式(IX):
包括其水合物、溶剂化物、对映体、非对映体、可药用盐、前药和复合物。
10.根据权利要求1所述的化合物,所述化合物具有式(X):
包括其水合物、溶剂化物、对映体、非对映体、可药用盐、前药和复合物。
11.根据权利要求1所述的化合物,所述化合物具有式(XI):
包括其水合物、溶剂化物、对映体、非对映体、可药用盐、前药和复合物。
12.根据权利要求1所述的化合物,所述化合物具有式(XII):
包括其水合物、溶剂化物、对映体、非对映体、可药用盐、前药和复合物。
13.根据权利要求1所述的化合物,所述化合物具有式(XIII):
包括其水合物、溶剂化物、对映体、非对映体、可药用盐、前药和复合物。
14.根据权利要求1所述的化合物,所述化合物具有式(XIV):
包括其水合物、溶剂化物、对映体、非对映体、可药用盐、前药和复合物。
15.根据权利要求1所述的化合物,所述化合物具有式(XV):
包括其水合物、溶剂化物、对映体、非对映体、可药用盐、前药和复合物。
16.根据权利要求1所述的化合物,所述化合物具有式(XVI):
包括其水合物、溶剂化物、对映体、非对映体、可药用盐、前药和复合物。
17.根据权利要求1所述的化合物,其中所述化合物选自:
18.(R)-3-(2-(4-苯基哌嗪-1-基)乙基)-2,8-二氧杂螺[4.5]癸-1-酮,
(R)-3-(2-(4-(4-(羟基苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2,8-二氧杂螺[4.5]癸-1-酮,
(R)-8-苄基-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(R)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(R)-1-氧代-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸甲酯,
(R)-1-氧代-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯,
(R)-8-乙酰基-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(R)-N-甲基-1-氧代-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酰胺,
(R)-3-(2-(4-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)乙基)-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯,
(R)-3-(2-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯,
(R)-1-氧代-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯,
(R)-3-(2-(4-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-7-基)哌嗪-1-基)乙基)-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯,
(R)-3-(2-(4-(2-吗啉代苯基)哌嗪-1-基)乙基)-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯,
(R)-3-(2-(4-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(R)-3-(2-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(R)-8-(甲基磺酰基)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(R)-3-(2-(4-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(甲基磺酰基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(R)-8-(甲基磺酰基)-3-(2-(4-(2-吗啉代苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(R)-3-(2-(4-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-7-基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(甲基磺酰基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(R)-3-(2-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)-8-(甲基磺酰基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(R)-8-(苯基磺酰基)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(R)-8-((4-甲氧基苯基)磺酰基)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(R)-8-((4-氯苯基)磺酰基)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(R)-8-((四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(R)-8-(噻吩-2-基磺酰基)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(R)-4-((1-氧代-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)磺酰基)苯甲腈,
(R)-8-((6-氯咪唑并[2,1-b]噻唑-5-基)磺酰基)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(R)-8-(((甲基磺酰基)甲基)磺酰基)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,以及
(R)-2-((1-氧代-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)磺酰基)乙腈,
(R)-8-(丙基磺酰基)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(R)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-((三氟甲基)磺酰基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(R)-8-(异丙基磺酰基)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(R)-8-(环丙基磺酰基)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(R)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-((3,3,3-三氟丙基)磺酰基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(R)-8-(异丁基磺酰基)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(R)-8-(环戊基磺酰基)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(R)-8-(环己基磺酰基)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(R)-8-(乙基磺酰基)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(R)-8-(吡啶-3-基磺酰基)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(R)-8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(R)-8-((1H-咪唑-4-基)磺酰基)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(R)-8-(呋喃-2-基磺酰基)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(R)-3-(2-(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(甲基磺酰基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(R)-3-(2-(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(甲基磺酰基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(R)-4-(4-(2-(8-(甲基磺酰基)-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-3-基)乙基)哌嗪-1-基)苯甲腈,
(R)-8-(甲基磺酰基)-3-(2-(4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(R)-3-(2-(4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(甲基磺酰基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(R)-3-(2-(4-(4-碘苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(甲基磺酰基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(R)-3-(2-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(甲基磺酰基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(S)-3-(2-(4-苯基哌嗪-1-基)乙基)-2,8-二氧杂螺[4.5]癸-1-酮,
(S)-3-(2-(4-(4-(羟基苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2,8-二氧杂螺[4.5]癸-1-酮,
(S)-8-苄基-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(S)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(S)-1-氧代-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸甲酯,
(S)-1-氧代-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯,
(S)-8-乙酰基-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(S)-N-甲基-1-氧代-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酰胺,
(S)-3-(2-(4-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)乙基)-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯,
(S)-3-(2-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯,
(S)-1-氧代-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯,
(S)-3-(2-(4-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-7-基)哌嗪-1-基)乙基)-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯,
(S)-3-(2-(4-(2-吗啉代苯基)哌嗪-1-基)乙基)-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯,
(S)-3-(2-(4-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(S)-3-(2-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(S)-8-(甲基磺酰基)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(S)-3-(2-(4-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(甲基磺酰基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(S)-8-(甲基磺酰基)-3-(2-(4-(2-吗啉代苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(S)-3-(2-(4-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-7-基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(甲基磺酰基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(S)-3-(2-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)-8-(甲基磺酰基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(S)-8-(苯基磺酰基)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(S)-8-((4-甲氧基苯基)磺酰基)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(S)-8-((4-氯苯基)磺酰基)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(S)-8-((四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(S)-8-(噻吩-2-基磺酰基)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(S)-4-((1-氧代-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)磺酰基)苯甲腈,
(S)-8-((6-氯咪唑并[2,1-b]噻唑-5-基)磺酰基)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(S)-8-(((甲基磺酰基)甲基)磺酰基)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,以及
(S)-2-((1-氧代-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)磺酰基)乙腈,
(S)-8-(丙基磺酰基)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(S)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-((三氟甲基)磺酰基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(S)-8-(异丙基磺酰基)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(S)-8-(环丙基磺酰基)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(S)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-((3,3,3-三氟丙基)磺酰基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(S)-8-(异丁基磺酰基)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(S)-8-(环戊基磺酰基)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(S)-8-(环己基磺酰基)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(S)-8-(乙基磺酰基)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(S)-8-(吡啶-3-基磺酰基)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(S)-8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(S)-8-((1H-咪唑-4-基)磺酰基)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(S)-8-(呋喃-2-基磺酰基)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(S)-3-(2-(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(甲基磺酰基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(S)-3-(2-(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(甲基磺酰基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(S)-4-(4-(2-(8-(甲基磺酰基)-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-3-基)乙基)哌嗪-1-基)苯甲腈,
(S)-8-(甲基磺酰基)-3-(2-(4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(S)-3-(2-(4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(甲基磺酰基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(S)-3-(2-(4-(4-碘苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(甲基磺酰基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(S)-3-(2-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(甲基磺酰基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
或其可药用形式。
19.一种组合物,所述组合物包含有效量的至少一种根据权利要求1所述的化合物。
20.根据权利要求19所述的组合物,所述组合物还包含至少一种赋形剂。
21.根据权利要求20所述的组合物,其中所述至少一种化合物是包括下列的至少一个成员:
(R)-3-(2-(4-苯基哌嗪-1-基)乙基)-2,8-二氧杂螺[4.5]癸-1-酮,
(R)-3-(2-(4-(4-(羟基苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2,8-二氧杂螺[4.5]癸-1-酮,
(R)-8-苄基-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(R)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(R)-1-氧代-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸甲酯,
(R)-1-氧代-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯,
(R)-8-乙酰基-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(R)-N-甲基-1-氧代-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酰胺,
(R)-3-(2-(4-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)乙基)-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯,
(R)-3-(2-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯,
(R)-1-氧代-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯,
(R)-3-(2-(4-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-7-基)哌嗪-1-基)乙基)-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯,
(R)-3-(2-(4-(2-吗啉代苯基)哌嗪-1-基)乙基)-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯,
(R)-3-(2-(4-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(R)-3-(2-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(R)-8-(甲基磺酰基)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(R)-3-(2-(4-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(甲基磺酰基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(R)-8-(甲基磺酰基)-3-(2-(4-(2-吗啉代苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(R)-3-(2-(4-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-7-基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(甲基磺酰基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(R)-3-(2-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)-8-(甲基磺酰基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(R)-8-(苯基磺酰基)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(R)-8-((4-甲氧基苯基)磺酰基)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(R)-8-((4-氯苯基)磺酰基)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(R)-8-((四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(R)-8-(噻吩-2-基磺酰基)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(R)-4-((1-氧代-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)磺酰基)苯甲腈,
(R)-8-((6-氯咪唑并[2,1-b]噻唑-5-基)磺酰基)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(R)-8-(((甲基磺酰基)甲基)磺酰基)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,以及
(R)-2-((1-氧代-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)磺酰基)乙腈,
(R)-8-(丙基磺酰基)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(R)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-((三氟甲基)磺酰基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(R)-8-(异丙基磺酰基)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(R)-8-(环丙基磺酰基)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(R)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-((3,3,3-三氟丙基)磺酰基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(R)-8-(异丁基磺酰基)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(R)-8-(环戊基磺酰基)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(R)-8-(环己基磺酰基)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(R)-8-(乙基磺酰基)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(R)-8-(吡啶-3-基磺酰基)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(R)-8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(R)-8-((1H-咪唑-4-基)磺酰基)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(R)-8-(呋喃-2-基磺酰基)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(R)-3-(2-(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(甲基磺酰基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(R)-3-(2-(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(甲基磺酰基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(R)-4-(4-(2-(8-(甲基磺酰基)-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-3-基)乙基)哌嗪-1-基)苯甲腈,
(R)-8-(甲基磺酰基)-3-(2-(4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(R)-3-(2-(4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(甲基磺酰基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(R)-3-(2-(4-(4-碘苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(甲基磺酰基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(R)-3-(2-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(甲基磺酰基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(S)-3-(2-(4-苯基哌嗪-1-基)乙基)-2,8-二氧杂螺[4.5]癸-1-酮,
(S)-3-(2-(4-(4-(羟基苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2,8-二氧杂螺[4.5]癸-1-酮,
(S)-8-苄基-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(S)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(S)-1-氧代-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸甲酯,
(S)-1-氧代-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯,
(S)-8-乙酰基-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮.
(S)-N-甲基-1-氧代-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酰胺,
(S)-3-(2-(4-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)乙基)-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯,
(S)-3-(2-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯,
(S)-1-氧代-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯,
(S)-3-(2-(4-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-7-基)哌嗪-1-基)乙基)-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯,
(S)-3-(2-(4-(2-吗啉代苯基)哌嗪-1-基)乙基)-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯,
(S)-3-(2-(4-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(S)-3-(2-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(S)-8-(甲基磺酰基)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(S)-3-(2-(4-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(甲基磺酰基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(S)-8-(甲基磺酰基)-3-(2-(4-(2-吗啉代苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(S)-3-(2-(4-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-7-基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(甲基磺酰基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(S)-3-(2-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)-8-(甲基磺酰基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(S)-8-(苯基磺酰基)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(S)-8-((4-甲氧基苯基)磺酰基)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(S)-8-((4-氯苯基)磺酰基)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(S)-8-((四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(S)-8-(噻吩-2-基磺酰基)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(S)-4-((1-氧代-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)磺酰基)苯甲腈,
(S)-8-((6-氯咪唑并[2,1-b]噻唑-5-基)磺酰基)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(S)-8-(((甲基磺酰基)甲基)磺酰基)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,以及
(S)-2-((1-氧代-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)磺酰基)乙腈,
(S)-8-(丙基磺酰基)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(S)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-((三氟甲基)磺酰基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(S)-8-(异丙基磺酰基)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(S)-8-(环丙基磺酰基)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(S)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-((3,3,3-三氟丙基)磺酰基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(S)-8-(异丁基磺酰基)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(S)-8-(环戊基磺酰基)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(S)-8-(环己基磺酰基)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(S)-8-(乙基磺酰基)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(S)-8-(吡啶-3-基磺酰基)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(S)-8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(S)-8-((1H-咪唑-4-基)磺酰基)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(S)-8-(呋喃-2-基磺酰基)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(S)-3-(2-(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(甲基磺酰基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(S)-3-(2-(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(甲基磺酰基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(S)-4-(4-(2-(8-(甲基磺酰基)-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-3-基)乙基)哌嗪-1-基)苯甲腈,
(S)-8-(甲基磺酰基)-3-(2-(4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(S)-3-(2-(4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(甲基磺酰基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(S)-3-(2-(4-(4-碘苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(甲基磺酰基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(S)-3-(2-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(甲基磺酰基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
或其可药用形式。
22.一种治疗与5-羟色胺受体7活性失调有关的疾病的方法,所述方法包括向受试者施用有效量的至少一种根据权利要求1所述的化合物以治疗所述疾病。
23.根据权利要求22所述的方法,其中所述至少一种化合物以还包含至少一种赋形剂的组合物的形式施用。
24.根据权利要求22所述的方法,其中所述至少一种化合物是包括下列的至少一个成员:
(R)-3-(2-(4-苯基哌嗪-1-基)乙基)-2,8-二氧杂螺[4.5]癸-1-酮,
(R)-3-(2-(4-(4-(羟基苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2,8-二氧杂螺[4.5]癸-1-酮,
(R)-8-苄基-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(R)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(R)-1-氧代-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸甲酯,
(R)-1-氧代-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯,
(R)-8-乙酰基-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(R)-N-甲基-1-氧代-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酰胺,
(R)-3-(2-(4-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)乙基)-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯,
(R)-3-(2-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯,
(R)-1-氧代-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯,
(R)-3-(2-(4-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-7-基)哌嗪-1-基)乙基)-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯,
(R)-3-(2-(4-(2-吗啉代苯基)哌嗪-1-基)乙基)-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯,
(R)-3-(2-(4-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(R)-3-(2-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(R)-8-(甲基磺酰基)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(R)-3-(2-(4-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(甲基磺酰基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(R)-8-(甲基磺酰基)-3-(2-(4-(2-吗啉代苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(R)-3-(2-(4-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-7-基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(甲基磺酰基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(R)-3-(2-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)-8-(甲基磺酰基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(R)-8-(苯基磺酰基)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(R)-8-((4-甲氧基苯基)磺酰基)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(R)-8-((4-氯苯基)磺酰基)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(R)-8-((四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(R)-8-(噻吩-2-基磺酰基)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(R)-4-((1-氧代-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)磺酰基)苯甲腈,
(R)-8-((6-氯咪唑并[2,1-b]噻唑-5-基)磺酰基)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(R)-8-(((甲基磺酰基)甲基)磺酰基)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,以及
(R)-2-((1-氧代-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)磺酰基)乙腈,
(R)-8-(丙基磺酰基)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(R)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-((三氟甲基)磺酰基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(R)-8-(异丙基磺酰基)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(R)-8-(环丙基磺酰基)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(R)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-((3,3,3-三氟丙基)磺酰基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(R)-8-(异丁基磺酰基)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(R)-8-(环戊基磺酰基)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(R)-8-(环己基磺酰基)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(R)-8-(乙基磺酰基)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(R)-8-(吡啶-3-基磺酰基)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(R)-8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(R)-8-((1H-咪唑-4-基)磺酰基)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(R)-8-(呋喃-2-基磺酰基)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(R)-3-(2-(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(甲基磺酰基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(R)-3-(2-(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(甲基磺酰基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(R)-4-(4-(2-(8-(甲基磺酰基)-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-3-基)乙基)哌嗪-1-基)苯甲腈,
(R)-8-(甲基磺酰基)-3-(2-(4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(R)-3-(2-(4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(甲基磺酰基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(R)-3-(2-(4-(4-碘苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(甲基磺酰基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(R)-3-(2-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(甲基磺酰基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(S)-3-(2-(4-苯基哌嗪-1-基)乙基)-2,8-二氧杂螺[4.5]癸-1-酮,
(S)-3-(2-(4-(4-(羟基苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2,8-二氧杂螺[4.5]癸-1-酮,
(S)-8-苄基-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(S)-3一(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(S)-1-氧代-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸甲酯,
(S)-1-氧代-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯,
(S)-8-乙酰基-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(S)-N-甲基-1-氧代-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酰胺,
(S)-3-(2-(4-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)乙基)-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯,
(S)-3-(2-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯,
(S)-1-氧代-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯,
(S)-3-(2-(4-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-7-基)哌嗪-1-基)乙基)-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯,
(S)-3-(2-(4-(2-吗啉代苯基)哌嗪-1-基)乙基)-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯,
(S)-3-(2-(4-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(S)-3-(2-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(S)-8-(甲基磺酰基)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(S)-3-(2-(4-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(甲基磺酰基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(S)-8-(甲基磺酰基)-3-(2-(4-(2-吗啉代苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(S)-3-(2-(4-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-7-基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(甲基磺酰基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(S)-3-(2-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)-8-(甲基磺酰基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(S)-8-(苯基磺酰基)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(S)-8-((4-甲氧基苯基)磺酰基)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(S)-8-((4-氯苯基)磺酰基)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(S)-8-((四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(S)-8-(噻吩-2-基磺酰基)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(S)-4-((1-氧代-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)磺酰基)苯甲腈,
(S)-8-((6-氯咪唑并[2,1-b]噻唑-5-基)磺酰基)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(S)-8-(((甲基磺酰基)甲基)磺酰基)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,以及
(S)-2-((1-氧代-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)磺酰基)乙腈,
(S)-8-(丙基磺酰基)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(S)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-((三氟甲基)磺酰基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(S)-8-(异丙基磺酰基)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(S)-8-(环丙基磺酰基)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(S)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-((3,3,3-三氟丙基)磺酰基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(S)-8-(异丁基磺酰基)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(S)-8-(环戊基磺酰基)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(S)-8-(环己基磺酰基)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(S)-8-(乙基磺酰基)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(S)-8-(吡啶-3-基磺酰基)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(S)-8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(S)-8-((1H-咪唑-4-基)磺酰基)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(S)-8-(呋喃-2-基磺酰基)-3-(2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(S)-3-(2-(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(甲基磺酰基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(S)-3-(2-(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(甲基磺酰基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(S)-4-(4-(2-(8-(甲基磺酰基)-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-3-基)乙基)哌嗪-1-基)苯甲腈,
(S)-8-(甲基磺酰基)-3-(2-(4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(S)-3-(2-(4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(甲基磺酰基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(S)-3-(2-(4-(4-碘苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(甲基磺酰基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
(S)-3-(2-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(甲基磺酰基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮,
或其可药用形式。
25.根据权利要求22所述的方法,其中所述与5-羟色胺受体7活性失调有关的疾病包括:炎性肠病、昼夜节律紊乱、抑郁症、精神分裂症、神经源性炎症、高血压、外周血管疾病、偏头痛、神经病理性疼痛、末梢性疼痛、异常性疼痛、体温调节障碍、学习障碍、记忆障碍、海马信号传导障碍、睡眠障碍、注意力缺陷/多动障碍、焦虑症、回避型人格障碍、早泄、进食障碍、经前期综合征、经前期烦躁障碍、季节性情感障碍或双相障碍。
26.根据权利要求23所述的方法,其中所述与5-羟色胺受体7活性失调有关的疾病包括:炎性肠病、昼夜节律紊乱、抑郁症、精神分裂症、神经源性炎症、高血压、外周血管疾病、偏头痛、神经病理性疼痛、末梢性疼痛、异常性疼痛、体温调节障碍、学习障碍、记忆障碍、海马信号传导障碍、睡眠障碍、注意力缺陷/多动障碍、焦虑症、回避型人格障碍、早泄、进食障碍、经前期综合征、经前期烦躁障碍、季节性情感障碍或双相障碍。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201662422344P | 2016-11-15 | 2016-11-15 | |
US62/422,344 | 2016-11-15 | ||
PCT/US2017/061677 WO2018093818A1 (en) | 2016-11-15 | 2017-11-15 | Novel modulators of the 5-hydroxytryptamine receptor 7 and their method of use |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN110177776A true CN110177776A (zh) | 2019-08-27 |
Family
ID=62146107
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201780079945.9A Pending CN110177776A (zh) | 2016-11-15 | 2017-11-15 | 5-羟色胺受体7的新型调节剂及其使用方法 |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US10858368B2 (zh) |
EP (1) | EP3541790A4 (zh) |
JP (2) | JP7107955B2 (zh) |
KR (2) | KR102590403B1 (zh) |
CN (1) | CN110177776A (zh) |
AU (2) | AU2017361078B2 (zh) |
BR (1) | BR112019009908A2 (zh) |
CA (1) | CA3043319A1 (zh) |
CL (1) | CL2019001329A1 (zh) |
EA (1) | EA201990915A1 (zh) |
IL (3) | IL309982A (zh) |
MX (2) | MX2019005603A (zh) |
UA (1) | UA125631C2 (zh) |
WO (1) | WO2018093818A1 (zh) |
ZA (1) | ZA202105774B (zh) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN114945575A (zh) * | 2019-11-13 | 2022-08-26 | 英联邦高等教育系统坦普尔大学 | 作为5-羟色胺受体7调节剂的新型官能化内酯及其使用方法 |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US9802924B2 (en) | 2013-03-11 | 2017-10-31 | Temple University Of The Commonwealth System Of Higher Education | 5-hydroxytryptamine receptor 7 activity modulators and their method of use |
US10544117B2 (en) * | 2014-09-10 | 2020-01-28 | Temple University—Of the Commonwealth System of Higher Education | 5-hydroxytryptamine receptor 7 activity modulators and their method of use |
WO2018093818A1 (en) | 2016-11-15 | 2018-05-24 | Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education | Novel modulators of the 5-hydroxytryptamine receptor 7 and their method of use |
EP3600290A4 (en) | 2017-03-21 | 2020-08-12 | Temple University - Of The Commonwealth System of Higher Education | NEW SIGMA 2 RECEIVER MODULATORS AND THEIR OPERATING PROCEDURE |
EP3600289A4 (en) | 2017-03-21 | 2020-08-05 | Temple University - Of The Commonwealth System of Higher Education | 5-HYDROXYTRYPTAMINE RECEPTOR 7 MODULATORS AND THE USE OF THESE AS THERAPEUTIC AGENTS |
MX2022005820A (es) * | 2019-11-13 | 2022-08-16 | Univ Temple | Nuevas lactamas funcionalizadas como moduladores del receptor 7 de 5-hidroxitriptamina y su método de uso. |
TW202328148A (zh) * | 2021-09-22 | 2023-07-16 | 日商塩野義製藥股份有限公司 | 具有血清素受體結合活性之螺雜環衍生物 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1909909A (zh) * | 2004-01-16 | 2007-02-07 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 作为5-羟色胺受体(5-ht)调节剂用于治疗中枢神经系统疾病的1-苄基-5-哌嗪-1-基-3,4二氢-1h-喹唑啉-2-酮衍生物和各个1h-苯并(1,2,6)噻二嗪-2,2-二氧化物和1,4-二氢-苯并(d)(1,3) 噁嗪-2-酮衍生物 |
CN101277700A (zh) * | 2005-08-04 | 2008-10-01 | 詹森药业有限公司 | 作为5-羟色胺受体调节剂的嘧啶化合物 |
WO2013154513A1 (en) * | 2012-04-04 | 2013-10-17 | Mi̇lli̇ Savunma Bakanliği | The use of 5-ht7 receptor antagonists including some atypical antipsychotics as antipruritic agents |
US8637263B1 (en) * | 2010-10-14 | 2014-01-28 | Epiomed Therapeutics, Inc. | Assay for determination of compounds having anti-emetic activity |
WO2014164756A1 (en) * | 2013-03-11 | 2014-10-09 | Temple University Of The Commonwealth System Of Higher Education | Novel 5-hydroxytryptamine receptor 7 activity modulators and their method of use |
Family Cites Families (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20040064499A1 (en) | 2002-09-26 | 2004-04-01 | Kasra Kasravi | Method and system for active knowledge management |
BRPI0406704A (pt) | 2003-01-31 | 2005-12-20 | Pfizer Prod Inc | Antagonistas de 5ht~7~ e agonistas inversos |
EP1875899A1 (en) | 2006-06-29 | 2008-01-09 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Use of 5HT7 receptor agonists for the treatment of pain |
SI2201002T1 (sl) | 2007-10-12 | 2012-04-30 | Lilly Co Eli | Antagonisti 5-ht7 receptorja |
US7902091B2 (en) | 2008-08-13 | 2011-03-08 | Varian Semiconductor Equipment Associates, Inc. | Cleaving of substrates |
ES2459322T3 (es) | 2008-09-05 | 2014-05-09 | Supernus Pharmaceuticals, Inc. | Método de tratamiento de trastorno de déficit de atención con hiperactividad (TDAH) |
WO2010069390A1 (en) | 2008-12-19 | 2010-06-24 | Nokia Siemens Networks Oy | Method and device for data processing in an udwdm network and communication system comprising such device |
US20130287705A1 (en) | 2010-11-03 | 2013-10-31 | Mcmaster University | Method of treating mucosal inflammation |
WO2014085413A1 (en) | 2012-11-28 | 2014-06-05 | Temple University - Of The Commonwealth System Of Higher Education | Disubstituted oxazolidin-2-ones 5-hydroxytryptamine receptor 2b activity modulators |
US10544117B2 (en) | 2014-09-10 | 2020-01-28 | Temple University—Of the Commonwealth System of Higher Education | 5-hydroxytryptamine receptor 7 activity modulators and their method of use |
WO2016183150A1 (en) | 2015-05-12 | 2016-11-17 | Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education | Novel sigma-2 receptor binders and their method of use |
WO2018093818A1 (en) | 2016-11-15 | 2018-05-24 | Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education | Novel modulators of the 5-hydroxytryptamine receptor 7 and their method of use |
EP3600290A4 (en) | 2017-03-21 | 2020-08-12 | Temple University - Of The Commonwealth System of Higher Education | NEW SIGMA 2 RECEIVER MODULATORS AND THEIR OPERATING PROCEDURE |
EP3600289A4 (en) | 2017-03-21 | 2020-08-05 | Temple University - Of The Commonwealth System of Higher Education | 5-HYDROXYTRYPTAMINE RECEPTOR 7 MODULATORS AND THE USE OF THESE AS THERAPEUTIC AGENTS |
US20220306629A1 (en) | 2018-05-11 | 2022-09-29 | Temple University - Of The Commonwealth System Of Higher Education | Novel functionalized lactams as modulators of the 5-hydroxytryptamine receptor 7 and their method of use |
JP2023501576A (ja) | 2019-11-13 | 2023-01-18 | テンプル・ユニバーシティ-オブ・ザ・コモンウェルス・システム・オブ・ハイアー・エデュケイション | 5-ヒドロキシトリプタミン受容体7の調節因子としての新規官能化ラクトンおよびその使用方法 |
-
2017
- 2017-11-15 WO PCT/US2017/061677 patent/WO2018093818A1/en unknown
- 2017-11-15 CA CA3043319A patent/CA3043319A1/en active Pending
- 2017-11-15 EA EA201990915A patent/EA201990915A1/ru unknown
- 2017-11-15 IL IL309982A patent/IL309982A/en unknown
- 2017-11-15 KR KR1020197016744A patent/KR102590403B1/ko active IP Right Grant
- 2017-11-15 JP JP2019547227A patent/JP7107955B2/ja active Active
- 2017-11-15 UA UAA201906703A patent/UA125631C2/uk unknown
- 2017-11-15 EP EP17871446.5A patent/EP3541790A4/en active Pending
- 2017-11-15 AU AU2017361078A patent/AU2017361078B2/en active Active
- 2017-11-15 US US16/349,811 patent/US10858368B2/en active Active
- 2017-11-15 MX MX2019005603A patent/MX2019005603A/es unknown
- 2017-11-15 IL IL291029A patent/IL291029B1/en unknown
- 2017-11-15 BR BR112019009908A patent/BR112019009908A2/pt unknown
- 2017-11-15 KR KR1020237034770A patent/KR20230148384A/ko not_active Application Discontinuation
- 2017-11-15 CN CN201780079945.9A patent/CN110177776A/zh active Pending
-
2019
- 2019-05-06 IL IL266483A patent/IL266483B/en unknown
- 2019-05-14 MX MX2022009907A patent/MX2022009907A/es unknown
- 2019-05-15 CL CL2019001329A patent/CL2019001329A1/es unknown
-
2020
- 2020-09-09 US US17/015,696 patent/US11319327B2/en active Active
-
2021
- 2021-08-13 ZA ZA2021/05774A patent/ZA202105774B/en unknown
-
2022
- 2022-03-31 US US17/709,847 patent/US20230112888A1/en active Pending
- 2022-04-04 AU AU2022202240A patent/AU2022202240B2/en active Active
- 2022-07-14 JP JP2022113079A patent/JP7482948B2/ja active Active
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1909909A (zh) * | 2004-01-16 | 2007-02-07 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 作为5-羟色胺受体(5-ht)调节剂用于治疗中枢神经系统疾病的1-苄基-5-哌嗪-1-基-3,4二氢-1h-喹唑啉-2-酮衍生物和各个1h-苯并(1,2,6)噻二嗪-2,2-二氧化物和1,4-二氢-苯并(d)(1,3) 噁嗪-2-酮衍生物 |
CN101277700A (zh) * | 2005-08-04 | 2008-10-01 | 詹森药业有限公司 | 作为5-羟色胺受体调节剂的嘧啶化合物 |
US8637263B1 (en) * | 2010-10-14 | 2014-01-28 | Epiomed Therapeutics, Inc. | Assay for determination of compounds having anti-emetic activity |
WO2013154513A1 (en) * | 2012-04-04 | 2013-10-17 | Mi̇lli̇ Savunma Bakanliği | The use of 5-ht7 receptor antagonists including some atypical antipsychotics as antipruritic agents |
WO2014164756A1 (en) * | 2013-03-11 | 2014-10-09 | Temple University Of The Commonwealth System Of Higher Education | Novel 5-hydroxytryptamine receptor 7 activity modulators and their method of use |
US20160016941A1 (en) * | 2013-03-11 | 2016-01-21 | Temple University Of The Commonwealth System Of Higher Education | Novel 5-hydroxytryptamine receptor 7 activity modulators and their method of use |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
ALEXANDRA S. SILCHENKO等: "Colochirosides B1, B2, B3 and C, novel sulfated triterpene glycosides from the sea cucumber Colochirus robustus (Cucumariidae, Dendrochirotida)", 《NATURAL PRODUCT COMMUNICATIONS》 * |
XINRONG MA等: "Frondoside A inhibits breast cancer metastasis and antagonizes prostaglandin E receptors EP4 and EP2", 《BREAST CANCER RES TREAT》 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN114945575A (zh) * | 2019-11-13 | 2022-08-26 | 英联邦高等教育系统坦普尔大学 | 作为5-羟色胺受体7调节剂的新型官能化内酯及其使用方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ZA202105774B (en) | 2022-07-27 |
UA125631C2 (uk) | 2022-05-04 |
IL266483A (en) | 2019-07-31 |
KR20190097006A (ko) | 2019-08-20 |
CL2019001329A1 (es) | 2019-08-30 |
JP2019535825A (ja) | 2019-12-12 |
US20190367528A1 (en) | 2019-12-05 |
US20230112888A1 (en) | 2023-04-13 |
IL309982A (en) | 2024-03-01 |
CA3043319A1 (en) | 2018-05-24 |
MX2022009907A (es) | 2022-08-25 |
IL291029B1 (en) | 2024-02-01 |
AU2017361078A1 (en) | 2019-05-30 |
BR112019009908A2 (pt) | 2019-08-13 |
JP7107955B2 (ja) | 2022-07-27 |
US20210238189A1 (en) | 2021-08-05 |
EA201990915A1 (ru) | 2019-11-29 |
US11319327B2 (en) | 2022-05-03 |
AU2017361078B2 (en) | 2022-01-06 |
MX2019005603A (es) | 2019-10-14 |
AU2022202240A1 (en) | 2022-04-28 |
IL291029A (en) | 2022-05-01 |
JP7482948B2 (ja) | 2024-05-14 |
EP3541790A1 (en) | 2019-09-25 |
KR102590403B1 (ko) | 2023-10-16 |
WO2018093818A1 (en) | 2018-05-24 |
KR20230148384A (ko) | 2023-10-24 |
JP2022132444A (ja) | 2022-09-08 |
EP3541790A4 (en) | 2020-06-17 |
AU2022202240B2 (en) | 2024-03-21 |
US10858368B2 (en) | 2020-12-08 |
IL266483B (en) | 2022-04-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN110177776A (zh) | 5-羟色胺受体7的新型调节剂及其使用方法 | |
US10428051B2 (en) | Substituted amide derivatives having multimodal activity against pain | |
EP3149007B1 (en) | Alkyl and aryl derivatives of 1-oxa-4,9-diazaspiro undecane compounds having multimodal activity against pain | |
JP7365238B2 (ja) | 5-ヒドロキシトリプタミン受容体7調節物質および治療剤としてのその使用 | |
AU2019267846A1 (en) | Novel functionalized lactams as modulators of the 5-hydroxytryptamine receptor 7 and their method of use | |
EP2970223A1 (en) | Novel 5-hydroxytryptamine receptor 7 activity modulators and their method of use | |
WO2016040554A1 (en) | Novel 5-hydroxytryptamine receptor 7 activity modulators and their method of use | |
EP3828174A1 (en) | Pyridazinone derivative | |
TW202132301A (zh) | 作為5-羥基色胺受體7 之調節劑之新穎官能化內醯胺及其使用方法 | |
KR20150121897A (ko) | 5-ht7 수용체에 작용하는 카바졸 유도체 | |
NZ794456A (en) | Novel modulators of the 5-hydroxytryptamine receptor 7 and their method of use | |
KR20130088988A (ko) | 단가아민 재흡수 억제 활성을 보이는 (1S,3aR,9bS)-1-페닐-2,3,3a,4,5,9b-헥사하이드로-1H-벤조[e]인돌 유도체와 3,4-다이아릴피롤리딘-2-온 유도체 | |
EA039988B1 (ru) | Новые модуляторы 5-гидрокситриптаминового рецептора 7 и способ их применения | |
WO2018153546A1 (en) | Tetrahydropyran and tetrahydrothiopyran methanone derivatives having multimodal activity against pain |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination |