JP7482948B2 - 5-ヒドロキシトリプタミン受容体7の新規調節因子およびその使用方法 - Google Patents
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Description
本出願は、2016年11月15日に出願された米国仮出願第62/422,344号の利益を主張し、当該仮出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
米国政府は、本発明におけるペイドアップライセンスを有し、また限定的な状況において、米国国立精神衛生研究所から授与された助成金番号HHSN-271-2008-00025-Cに定められるように、特許権者に対して合理的な条件での他者への使用許可を要求する権利を有する。
本発明の実施形態は、5-ヒドロキシトリプタミン受容体7(5-HT7)活性の調節因子として有用な新規化合物と、その使用方法とを対象とする。実施形態は、5-ヒドロキシトリプタミン受容体7活性の調節不全に関連する疾患の治療に有用な新規ケモタイプをさらに対象とする。
その水和物、溶媒和物、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、および複合体を含み、式中、
Aは、
からなる群から選択され、
Xは、O、S、SO、SO2、NRからなる群から選択され、
n1は、0、1、2であり、
n2は、0、1、2であり、
Rは、H、C1-6直鎖アルキル、C3-7分岐アルキル、C3-7シクロアルキル、
、COR2、CO2R2a、CONR2bR2c、SO2NR2bR2c、およびSO2R2d
からなる群から選択され、
R1a、R1b、R1c、R1d、およびR1eは、各出現において独立して、H、OH、NO2、ハロゲン、CN、C1-6直鎖アルキル、C3-7分岐アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-6直鎖アルコキシ、C3-7分岐アルコキシ、C3-7シクロアルコキシ、C1-6直鎖ハロアルキル、C3-7分岐ハロアルキル、C1-6直鎖ハロアルコキシ、-S(C1-6直鎖アルキル)、S(C3-7分岐アルキル)、-S(C3-7シクロアルキル)、COR6、CO2R7、CONR8aR8b、SO2NR8aR8b、NR9aR9b、NR9aCOR10、NR9aSO2R11、およびNR9aSO2NR12aR12bからなる群から選択され、
R2は、H、C1-6直鎖アルキル、C3-7分岐アルキル、およびC3-7シクロアルキルからなる群から選択され、
R2aは、C1-6直鎖アルキル、C3-7分岐アルキル、およびC3-7シクロアルキルからなる群から選択され、
R2bは、H、C1-6直鎖アルキル、C3-7分岐アルキル、およびC3-7シクロアルキルからなる群から選択され、
R2cは、H、C1-6直鎖アルキル、C3-7分岐アルキル、およびC3-7シクロアルキルからなる群から選択され、
R2dは、C1-6直鎖アルキル、C3-7分岐アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-6直鎖ハロアルキル、C3-7分岐ハロアルキル、-(CH2)qCN、-(CH2)qSO2R13、-(CH2)qOR14、
からなる群から選択され、
R3は、C1-6直鎖アルキル、C3-7分岐アルキル、C3-7シクロアルキル、任意選択的に置換されるアリール、
からなる群から選択され、
R4は任意選択的に置換されるアリールであり、
R5aおよびR5bは、それぞれ独立して任意選択的に置換されるアリールであり、
R6は、各出現において独立して、H、C1-6直鎖アルキル、C3-7分岐アルキル、およびC3-7シクロアルキルからなる群から選択され、
R7は、各出現において独立して、C1-6直鎖アルキル、C3-7分岐アルキル、およびC3-7シクロアルキルからなる群から選択され、
R8aは、各出現において独立して、H、C1-6直鎖アルキル、C3-7分岐アルキル、およびC3-7シクロアルキルからなる群から選択され、
R8bは、各出現において独立して、H、C1-6直鎖アルキル、C3-7分岐アルキル、およびC3-7シクロアルキルからなる群から選択され、
R9aは、各出現において独立して、H、C1-6直鎖アルキル、C3-7分岐アルキル、およびC3-7シクロアルキルからなる群から選択され、
R9bは、各出現において独立して、H、C1-6直鎖アルキル、C3-7分岐アルキル、およびC3-7シクロアルキルからなる群から選択され、
R10は、各出現において独立して、H、C1-6直鎖アルキル、C3-7分岐アルキル、およびC3-7シクロアルキルからなる群から選択され、
R11は、各出現において独立して、C1-6直鎖アルキル、C3-7分岐アルキル、およびC3-7シクロアルキルからなる群から選択され、
R12aは、各出現において独立して、C1-6直鎖アルキル、C3-7分岐アルキル、およびC3-7シクロアルキルからなる群から選択され、
R12bは、各出現において独立して、C1-6直鎖アルキル、C3-7分岐アルキル、およびC3-7シクロアルキルからなる群から選択され、
R13は、C1-6直鎖アルキル、C3-7分岐アルキル、およびC3-7シクロアルキルからなる群から選択され、
R14は、C1-6直鎖アルキル、C3-7分岐アルキル、およびC3-7シクロアルキルからなる群から選択され、
nは、1、2、または3であり、
mは、1または2であり、
ならびに、qは、1、2、または3である、化合物を対象にする;
本発明による一つ以上の化合物の有効量と賦形剤とを含む、組成物に関する。
本発明はまた、例えば、概日リズム障害、抑うつ症、統合失調症、神経原性炎症、高血圧、末梢血管疾患、片頭痛、神経障害性疼痛、末梢性疼痛、異痛症、体温調節障害、学習障害、記憶障害、海馬シグナル伝達障害、睡眠障害、注意欠陥/多動性障害、恐怖症、回避性パーソナリティ障害、早漏、摂食障害、月経前症候群、月経前不快気分障害、季節的情動障害、双極性障害、炎症性腸疾患(IBD)、腸炎、てんかん、発作性障害、薬物嗜癖、およびアルコール嗜癖を含めた、5-ヒドロキシトリプタミン受容体7活性の調節不全を伴う疾患を治療または予防する方法に関し、該方法は、本発明による化合物または組成物の有効量を対象に投与することを含む。
癖、アルコール嗜癖、および5-ヒドロキシトリプタミン受容体7活性の調節不全を伴う疾患に関連する疾患または症状を治療または予防する方法に関し、該方法は、本発明による一つ以上の化合物の有効量と賦形剤とを含む組成物を対象に投与することを含む。
患(IBD)、腸炎、てんかん、発作性障害、薬物嗜癖、およびアルコール嗜癖の治療および予防用の新規な治療剤を開発する必要性に対処するものである。
様)。さらに、「約」という用語を定量的な値の前に使用する場合、本教示は、特に明記されていない限り、その特定の定量的な値自体も含む。
ペニル、シクロブチル、2,3-ジヒドロキシシクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクタニル、デカリニル、2,5-ジメチルシクロペンチル、3,5-ジクロロシクロヘキシル、4-ヒドロキシシクロヘキシル、3,3,5-トリメチルシクロヘキサ-1-イル、オクタヒドロペンタレニル、オクタヒドロ-1H-インデニル、3a,4,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-3H-インデン-4-イル、デカヒドロアズレニル、ビシクロ[6.2.0]デカニル、デカヒドロナフタレニル、およびドデカヒドロ-1H-フルオレニルが挙げられる。「シクロアルキル」という用語はまた、二環式炭化水素環である炭素環式環を含み、その非限定的な例には、ビシクロ-[2.1.1]ヘキサニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、1,3-ジメチル[2.2.1]ヘプタン-2-イル、ビシクロ[2.2.2]オクタニル、およびビシクロ[3.3.3]ウンデカニルが含まれる。
ェニルプロピル、フルオレニルメチルなどが挙げられる。
リニルが挙げられる。
本発明では、複素環単位とみなされる。以下の式を有する6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタピリミジンは、
本発明では、ヘテロアリール単位とみなされる。縮合環単位が飽和環およびアリール環の両方にヘテロ原子を含有する場合、アリール環が支配的となり、環種の分類を決定する。例えば、以下の式を有する1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジンは、
本発明では、ヘテロアリール単位とみなされる。
れる置換基(例えば、1~10個)で置換される一つ以上の水素原子を持つ部分として定義される。置換基は、単一部分の一つまたは二つの水素原子を一度に置換することができる。さらに、これらの置換基は、二つの隣接する炭素に付いた二つの水素原子を置換して、該置換基、すなわち新規な部分または単位を形成することができる。例えば、単一の水素原子が置換される置換単位には、ハロゲン、ヒドロキシル等が含まれる。二つの水素原子の置換部には、カルボニル、オキシイミノ等が含まれる。隣接する炭素原子の二つの水素原子の置換部には、エポキシ等が含まれる。「置換される」という用語は本明細書全体を通して、ある部分が置換基によって置換される水素原子の一つ以上を有し得ることを示すのに使用される。ある部分が「置換される」と記載される場合、任意の数の水素原子が置換されていてもよい。例えば、ジフルオロメチルは置換C1アルキルであり、トリフルオロメチルは置換C1アルキルであり、4-ヒドロキシフェニルは置換芳香環であり、(N,N-ジメチル-5-アミノ)オクタニルは置換C8アルキルであり、3-グアニジノプロピルは置換C3アルキルであり、2-カルボキシピリジニルは置換ヘテロアリールである。
i)-OR17、例えば、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、
ii)-C(O)R17、例えば、-COCH3、-COCH2CH3、-COCH2CH2CH3、
iii)-C(O)OR17、例えば、-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-CO
2CH2CH2CH3、
iv)-C(O)N(R17)2、例えば、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、
v)-N(R17)2、例えば、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NH(CH2CH3)、
vi)ハロゲンである-F、-Cl、-Br、および-I、
vii)-CHeXg、式中、Xはハロゲンであり、mは0~2であり、e+g=3であり、例えば、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CCl3、または-CBr3、
viii)-SO2R17、例えば、-SO2H、-SO2CH3、-SO2C6H5、ix)C1-C6直鎖アルキル、分岐鎖アルキル、または環状アルキル、
x)シアノ
xi)ニトロ、
xii)N(R17)C(O)R17、
xiii)オキソ(=O)、
xiv)複素環、および
xv)ヘテロアリールから選択され。
式中、各R17は独立して、水素、任意選択的に置換されるC1-C6直鎖アルキルもしくは分岐アルキル(例えば、任意選択的に置換されるC1-C4直鎖アルキルもしくは分岐アルキル)、または任意選択的に置換されるC3-C6シクロアルキル(例えば、任意選択的に置換されるC3-C4シクロアルキル)であり;あるいは二つのR17単位が一緒になって、3~7個の環原子を含む環を形成することができる。特定の態様では、各R17は独立して、水素か、任意選択的にハロゲンで置換されるC1-C6直鎖アルキルもしくは分岐アルキルか、C3-C6シクロアルキルか、またはC3-C6シクロアルキルである。
性体、およびそれらの混合物を包含するが、これを当業者に公知の標準的な分離手順によって純粋な形態で得ることができ、この分離手順として、以下に限定されないが、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、および高速液体クロマトグラフィーが挙げられる。
含まれる。これらおよびその他の常套的な方法により、臨床医は本発明の方法および化合物を使用して治療を必要とする患者を選択することができる。
5-ヒドロキシトリプタミン受容体7活性調節因子
その水和物、溶媒和物、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、および複合体を含むが、式中、
Aは、
からなる群から選択され、
Xは、O、S、SO、SO2、NRからなる群から選択され、
n1は、0、1、2であり、
n2は、0、1、2であり、
Rは、H、C1-6直鎖アルキル、C3-7分岐アルキル、C3-7シクロアルキル、
、COR2、CO2R2a、CONR2bR2c、SO2NR2bR2c、およびSO2R2d
からなる群から選択され、
R1a、R1b、R1c、R1d、およびR1eは、各出現において独立して、H、OH、NO2、ハロゲン、CN、C1-6直鎖アルキル、C3-7分岐アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-6直鎖アルコキシ、C3-7分岐アルコキシ、C3-7シクロアルコキシ、C1-6直鎖ハロアルキル、C3-7分岐ハロアルキル、C1-6直鎖ハロアルコキシ、-S(C1-6直鎖アルキル)、S(C3-7分岐アルキル)、-S(C3-7シクロアルキル)、COR6、CO2R7、CONR8aR8b、SO2NR8aR8b、NR9aR9b、NR9aCOR10、NR9aSO2R11、およびNR9aSO2NR12aR12bからなる群から選択され、
R2は、H、C1-6直鎖アルキル、C3-7分岐アルキル、およびC3-7シクロアルキルからなる群から選択され、
R2aは、C1-6直鎖アルキル、C3-7分岐アルキル、およびC3-7シクロアルキルからなる群から選択され、
R2bは、H、C1-6直鎖アルキル、C3-7分岐アルキル、およびC3-7シクロアルキルからなる群から選択され、
R2cは、H、C1-6直鎖アルキル、C3-7分岐アルキル、およびC3-7シクロア
ルキルからなる群から選択され、
R2dは、C1-6直鎖アルキル、C3-7分岐アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-6直鎖ハロアルキル、C3-7分岐ハロアルキル、-(CH2)qCN、-(CH2)qSO2R13、-(CH2)qOR14、
からなる群から選択され、
R3は、C1-6直鎖アルキル、C3-7分岐アルキル、C3-7シクロアルキル、任意選択的に置換されるアリール、
からなる群から選択され、
R4は任意選択的に置換されるアリールであり、
R5aおよびR5bは、それぞれ独立して任意選択的に置換されるアリールであり、
R6は、各出現において独立して、H、C1-6直鎖アルキル、C3-7分岐アルキル、およびC3-7シクロアルキルからなる群から選択され、
R7は、各出現において独立して、C1-6直鎖アルキル、C3-7分岐アルキル、およびC3-7シクロアルキルからなる群から選択され、
R8aは、各出現において独立して、H、C1-6直鎖アルキル、C3-7分岐アルキル、およびC3-7シクロアルキルからなる群から選択され、
R8bは、各出現において独立して、H、C1-6直鎖アルキル、C3-7分岐アルキル、およびC3-7シクロアルキルからなる群から選択され、
R9aは、各出現において独立して、H、C1-6直鎖アルキル、C3-7分岐アルキル、およびC3-7シクロアルキルからなる群から選択され、
R9bは、各出現において独立して、H、C1-6直鎖アルキル、C3-7分岐アルキル、およびC3-7シクロアルキルからなる群から選択され、
R10は、各出現において独立して、H、C1-6直鎖アルキル、C3-7分岐アルキル、およびC3-7シクロアルキルからなる群から選択され、
R11は、各出現において独立して、C1-6直鎖アルキル、C3-7分岐アルキル、お
よびC3-7シクロアルキルからなる群から選択され、
R12aは、各出現において独立して、C1-6直鎖アルキル、C3-7分岐アルキル、およびC3-7シクロアルキルからなる群から選択され、
R12bは、各出現において独立して、C1-6直鎖アルキル、C3-7分岐アルキル、およびC3-7シクロアルキルからなる群から選択され、
R13は、C1-6直鎖アルキル、C3-7分岐アルキル、およびC3-7シクロアルキルからなる群から選択され、
R14は、C1-6直鎖アルキル、C3-7分岐アルキル、およびC3-7シクロアルキルからなる群から選択され、
nは、1、2、または3であり、
mは、1または2であり、
ならびに、qは、1、2、または3である。
からなる群から独立して選択された1~4個の単位で置換されるアリールである。
からなる群から独立して選択された1~4個の単位で置換される、任意選択的に置換されるアリールである。
化学名8-(メチルスルホニル)-3-(2-(4-フェニルピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オンとなる。
以下の式、
もしくは以下の式を有する二つのエナンチオマーか、
またはその混合物か、または第二のキラル中心が存在する場合には全てのジアステレオマーのいずれかを同様に十分に表すものである。
本発明の5-ヒドロキシトリプタミン受容体7活性調節因子の調製プロセス
こうした条件は、常套的な最適化手順を用いて当業者によって決定され得る。有機合成の分野の当業者は、本明細書に記載の化合物の形成を最適化する目的で、提示される合成工程の性質および順序を変えることができることを認識するであろう。
化合物の調製に関する一般的合成スキーム
合物または既知の方法で調製された化合物を、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2,6-ルチジンなどの塩基の存在下、エタノール、メタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、塩化メチレン、N,N-ジメチルホルムアミドなどの溶媒の存在下で、任意にマイクロ波照射を用いて任意選択的に加熱しながら臭化ベンジルと反応させて、式(2)の化合物を得る。式(2)の化合物を、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどの有機溶媒中で、式(3)の化合物、すなわちLGが塩素、臭素、ヨウ素、メシレート、トシレートなどの脱離基である既知の化合物または既知の方法で調製された化合物と反応させて、式(4)の化合物を得る。次いで、式(4)の化合物を、硫酸、塩酸などの酸の存在下、酢酸の存在下で、任意選択的に、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミドなどの有機溶媒中で、任意にマイクロ波照射を用いて任意選択的に加熱しながらパラホルムアルデヒドで処理して、式(5)の化合物を得る。次に、式(5)の化合物を、水、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどの溶媒中で、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどの塩基で任意選択的に加熱しながら処理し、続いて、水、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどの溶媒中で、硫酸、塩酸などの酸で処理して、式(6)の化合物を得る。式(6)の化合物を、イミダゾールの存在下、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミドなどの溶媒の存在下、任意にマイクロ波照射を用いて任意選択的に加熱しながらtert-ブチルジメチルクロロシランと反応させて、式(7)の化合物を得る。代替的に、式(6)の化合物を、ピリジン、2,6-ルチジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミドなどの溶媒中で、任意にマイクロ波照射を用いて任意選択的に加熱しながらtert-ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネートと反応させて、式(7)の化合物を得る。
式(9)の化合物を得る。式(9)の化合物を、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどの溶媒の存在下で、任意にマイクロ波照射を用いて任意選択的に加熱しながらテトラ-n-ブチルアンモニウムフルオリドと反応させて、式(10)の化合物を得る。
酸などの酸の存在下、酢酸の存在下で、任意選択的に、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミドなどの有機溶媒中で、任意にマイクロ波照射を用いて任意選択的に加熱しながらパラホルムアルデヒドで処理して、式(30)の化合物を得る。次に、式(30)の化合物を、水、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどの溶媒中で、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどの塩基で任意選択的に加熱しながら処理し、続いて、水、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどの溶媒中で、硫酸、塩酸などの酸で処理して、式(31)の化合物を得る。式(31)の化合物を、トリフェニルホスフィンの存在下、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミドなどの溶媒中で、任意にマイクロ波照射を用いて任意選択的に加熱しながら四臭化炭素で処理して、式(32)の化合物を得る。式(32)の化合物を、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどの塩基の存在下、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどの溶媒中で、任意にマイクロ波照射を用いて任意選択的に加熱しながら、式(33)の化合物、すなわち既知の化合物または既知の方法により調製された化合物と反応させて、式(34)の化合物を得る。
キシエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどの有機溶媒中で、任意選択的に、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2,6ルチジンなどの塩基の存在下、任意にマイクロ波照射を用いて任意選択的に加熱しながら、式(39)の化合物、すなわち既知の化合物または既知の方法により調製された化合物と反応させて、式(40)の化合物を得る。式(40)の化合物を、炭素担持パラジウム、硫酸バリウム担持パラジウム、酢酸パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、炭素担持パラジウム、ビス(アセトニトリル)ジクロロパラジウム(II)などのパラジウム触媒の存在下、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、N,N-ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中で、水素ガスと反応させて、式(41)の化合物を得る。
ジメチルアセトアミド、アセトニトリルなどの溶媒中で、任意にマイクロ波照射を用いて任意選択的に加熱しながら、式(46)の化合物、すなわち既知の化合物または既知の方法により調製された化合物と反応させて、式(47)の化合物を得る。
、1,4-ジオキサンなどの有機溶媒中で、メタンスルホニルクロリド、トルエンスルホニルクロリド、p-ニトロフェニルスルホニルクロリドなどのスルホニルクロリドで処理して、式(63)の化合物を得る。式(63)の化合物を、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどの塩基の存在下、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどの溶媒中で、任意にマイクロ波照射を用いて任意選択的に加熱しながら、式(64)の化合物、すなわち既知の化合物または既知の方法により調製された化合物と反応させて、式(65)の化合物を得る。
ピルエチルアミン、ピリジン、2,6-ルチジンなどの塩基の存在下、酢酸パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、炭素担持パラジウム、ビス(アセトニトリル)ジクロロパラジウム(II)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)などパラジウム触媒の存在下にて、トルエン、ベンゼン、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミドなどの溶媒の存在下で、任意にマイクロ波照射を用いて任意選択的に加熱しながら、式(101)の化合物、すなわちX3が塩素、臭素、ヨウ素、およびメタントリフルオロスルホネートからなる群から選択される既知の化合物または既知の方法により調製される化合物と反応させて、式(102)の化合物を得る。式(102)の化合物を、任意選択的に、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどの溶媒中で、任意にマイクロ波照射を用いて任意選択的に加熱しながら、トリフルオロ酢酸、ギ酸、酢酸、塩酸、硫酸などの酸と反応させて、式(103)の化合物を得る。
ウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどの塩基の存在下、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、1,4-ジオキサンなどの溶媒の存在下でヨウ素と反応させて、式(109)の化合物を得る。
本発明の例示的な化合物を調製するための代表的な方法を提供する。当業者は、本発明の化合物を調製するために、当業者に公知の適切な試薬、出発物質、および精製方法を代わりに用いる術を知っているはずである。
3-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-1-オキソ-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート(4.88g、11.8mmol、1当量)とTHF(70mL)の溶液に、テトラ-n-ブチルアンモニウムフルオリド(3.24g、12.4mmol、1.05当量)を加え、THF(10mL)を使用して移行を完了した。得られた溶液を、室温で30分間攪拌した後、真空中で濃縮して粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM、0%~10%)でさらに精製した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ4.67(m、1H)、3.95(dt、J=5.0、13.6Hz、1H)、3.87-3.73(m、3H)、3.23-3.10(m、1H)、3.09-2.98(m、1H)、2.39(dd、J=6.0、13.0Hz、1H)、1.99-1.84(m、4H)、1.83-1.68(m、2H)、1.63-1.53(m、1H)、1.53-1.36(m、10H)。
を洗浄した。最終濾過液を真空下でセライトにロードし、C18を用いたカラムクロマトグラフィーでさらに精製した。(ACN/H2O、0%~100%、0.1%ギ酸を含む)。1H NMR(400MHz、MeOD)δ7.53(b、2H)、7.47(b、3H)、4.75(m、1H)、4.27(s、2H)、3.64-3.47(m、3H)、3.34(m、1H)、3.19(b、1H)、3.08(b、1H)、2.52(m、1H)、2.35-2.15(m、3H)、2.15-1.97(m、2H)、1.96-1.81(m、2H)。
(m、10H);MS(LC/MS、M+H+):528.8
1(m、2H)、1.81-1.67(m、2H)、1.66-1.49(m、3H);MS(LC/MS、M+H+):532.2。
1.73-1.57(m、3H);MS(LC/MS、M+H+):504.1。
1.82-1.65(m、3H);MS(LC/MS、M+H+):578.1。
の調製:表題化合物を、2-プロパンスルホニルクロリドがメタンスルホニルクロリドの代わりに用いられたことを除いて、8-(メチルスルホニル)-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オンホルメート用の手順に従って調製した。表題化合物を、シリカゲルカラムを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製した。(MeOH/DCM、0%~10%):1H NMR(400MHz、CDCl3)δ6.95(d、J=8.2Hz、2H)、6.72(d、J=8.6Hz、2H)、4.47(m、1H)、3.67(m、1H)、3.44(m、1H)、3.35(m、1H)、3.25(m、1H)、3.12-2.94(m、5H)、2.58-2.36(m、6H)、2.18(dd、J=6.0、12.9Hz、1H)、2.14(s、3H)、1.92-1.71(m、4H)、1.71-1.45(m、3H);MS(LC/MS、M+H+):464
H)、3.23(m、1H)、3.09-2.93(m、6H)、2.59-2.36(m、8H)、2.17(dd、J=5.9、13.0Hz、1H)、2.15(s、3H)、1.96-1.85(m、2H)、1.85-1.56(m、5H);MS(LC/MS、M+H+):518
890g、3.21mmol、1当量)とジクロロメタン(12mL)の溶液を0℃に冷却した後、トリフェニルホスフィン(1.26g、4.81mmol、1.5当量)と四臭化炭素(1.6g、4.81mmol、1.5当量)を順次その溶液に添加した。反応溶液を室温に、4時間かけて戻した。次に、得られた混合物を濾過し、真空下で濃縮して粗混合物を得た。この混合物をジエチルエーテル(50mL)中に懸濁し、ジエチルエーテルを用いて2回濾過して濾過ケークを洗浄した。最終濾過液を真空下でセライトにロードし、カラムクロマトグラフィー(EtOAc/DCM、0%~40%)によりさらに精製した。1H NMR(400MHz、MeOD)δ4.72(m、1H)、3.67(m、1H)、3.54(dd、J=5.3、7.6Hz、2H)、3.44-3.25(m、3H)、2.82(s、3H)、2.34(dd、J=6.0、12.9Hz、1H)、2.31-2.21(m、1H)、2.21-2.10(m、1H)、2.10-1.98(m、2H)、1.88-1.71(m、3H)。
-(4-メトキシフェニル)-ピプラジンの代わりに用いられたことを除いて、3-(2-(4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル)エチル)-8-(メチルスルホニル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン用の手順に従って調製および精製した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.5(d、J=8.76Hz、2H)、6.94(d、J=8.7Hz、2H)、4.64(m、1H)、3.68(m、1H)、3.46-3.28(m、7H)、2.83(s、3H)、2.67-2.55(m、6H)、2.3(dd、J=7.1、6.1Hz、1H)、2.11-2.01(m、2H)、2.0-1.74(m、5H);MS(LC/MS、M+H+):490
)、1.95-1.72(m、5H);MS(LC/MS、M+H+):467
わりに用いられたことを除いて、3-モルホリノ-4-ニトロベンゾニトリル用の手順に従って調製した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.76(d、J=8.2Hz、1H)、6.93(b、1H)、6.88(d、J=8.3Hz、1H)、3.86(m、4H)、3.06(m、4H)、2.40(s、3H);MS(LC/MS、M+H+):223
リン(1.58g、7.11mmol、1当量)と、炭素担持Pd(316mg、20重量%)と、メタノール(72mL)との混合物を、H2の1気圧(充填バルーン)下にて25℃で48時間攪拌した。混合物をセライトのプラグを通して濾過し、メタノール(50mL)で洗浄し、真空下で濃縮して粗中間体、4-メチル-2-モルホリノアニリンを得た。
、3-モルホリノ-4-(4-((4-ニトロフェニル)スルホニル)ピペラジン-1-イル)ベンゾニトリルが、4-(5-メチル-2-(4-((4-ニトロフェニル)スルホニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)モルホリンの代わりに用いられたことを除いて、4-(5-メチル-2-(ピペラジン-1-イル)フェニル)モルホリン用の手順に従って調製した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.24(dd、J=1.8、8.2Hz、1H)、7.08(d、J=1.8Hz、1H)、6.88(d、J=8.4Hz、1H)、3.81(t、J=4.6Hz、4H)、3.21(b、4H)、3.11(b、4H)、3.00(b、4H);MS(LC/MS、M+H+):273
.59(m、1H)、3.98(m、1H)、3.90-3.73(m、5H)、3.31-2.94(m、10H)、2.70-2.47(m、6H)、2.39(dd、J=6.2、12.8Hz、1H)、2.28(s、3H)、2.03-1.70(m、5H)、1.60(m、1H)、1.55-1.38(m、10H);MS(LC/MS、M+H+):543
NMR(400MHz、CDCl3)δ6.83(d、J=8.6Hz、1H)、6.66(dd、J=2.7、8.6Hz、1H)、6.59(d、J=2.7Hz、1H)、5.14(s、2H)、4.61(m、1H)、3.81(t、J=4.4Hz、4H)、3.74(m、2H)、3.66(m、1H)、3.35(m、2H)、3.26(m、1H)、3.21-2.94(b、8H)、2.80(s、3H)、2.70-2.41(m、6H)、2.30(dd、J=5.6、12.9Hz、1H)、2.08-1.67(m、7H)、0.95(m、2H)、0.00(s、9H);MS(LC/MS、M+H+):653
製剤
シウム、ポリビニルピロリジン、アルギン酸、アカシアゴム、キサンタンガム、クエン酸ナトリウム、複合ケイ酸塩、炭酸カルシウム、グリシン、スクロース、ソルビトール、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、低融点ワックス、およびイオン交換樹脂が挙げられる。表面修飾剤には、非イオン性およびアニオン性の表面修飾剤が含まれる。表面修飾剤の代表的な例には、ポロキサマー188、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ろう、ソルビタンエステル、コロイド状二酸化ケイ素、リン酸塩、ドデシル硫酸ナトリウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、およびトリエタノールアミンが含まれるがこれらに限定されない。本明細書の経口製剤は、標準的な遅延放出性または徐放性の製剤を利用して、化合物の吸収を変化させることができる。経口製剤化はまた、必要に応じて適切な可溶化剤または乳化剤を含む水または果汁に、本明細書に開示の化合物を投入することからなり得る。
年齢、反応パターンが含まれる。
手順
セロトニン5HT7受容体の放射線標識結合試験、方法1:
Buffer)で調製する。放射リガンドのアリコート(50μl)を、100μlのAssay Bufferを入れた96ウェルプレートのウェルの中へと分注する。本開示の試験の化合物とクロルプロマジン陽性対照参照化合物のそれぞれの段階希釈の50μlアリコートを加える。
した低張性の50mM Tris-HCl(pH7.4)に再懸濁および溶解し、20,000×gで遠心分離して、上清をデカントし、-80℃で保存することにより行う。該膜の調製物を冷却済みAssay Bufferの3mLに再懸濁し、26ゲージ針を用いて数継代ホモジナイズした後に、アッセイで使用する。
y=底部+[(上部-底部)/(1+10x-logIC50)]
ここで、底部は10μMの参照化合物の存在下で測定される残留放射リガンド結合(すなわち、非特異的結合)に等しく、上部は競合物が存在しない場合に観察される総放射リガンド結合に等しい。log IC50(すなわち、放射リガンド結合を50%減少させるリガンド濃度の対数)をデータから概算し、これを用いてCheng-Prusoff近似からKiを得る:
Ki=IC50/(1+[リガンド]/KD)
ここで、[リガンド]はアッセイ放射リガンド濃度と等しく、KDは標的受容体に対する放射リガンドの結合定数に等しい。
セロトニン5-HT7受容体の放射線標識結合試験、方法2:
000×gで遠心分離して、上清をデカントし、-80℃で保存することにより行う。該膜の調製物を冷却済みAssay Bufferの3mLに再懸濁し、26ゲージ針を用いて数継代ホモジナイズした後に、アッセイで使用する。
y=底部+[(上部-底部)/(1+10x-logIC50)]
ここで、底部は10μMの参照化合物の存在下で測定される残留放射リガンド結合(すなわち、非特異的結合)に等しく、上部は競合物が存在しない場合に観察される総放射リガンド結合に等しい。log IC50(すなわち、放射リガンド結合を50%減少させるリガンド濃度の対数)をデータから概算し、これを用いてCheng-Prusoff近似からKiを得る:
Ki=IC50/(1+[リガンド]/KD)
ここで、[リガンド]はアッセイ放射リガンド濃度と等しく、KDは標的受容体に対する放射リガンドの結合定数に等しい。
する48時間前に、96ウェルのポリ-L-リシンコートプレートに播種した。アッセイの20時間前に、培地を無血清DMEMに変える。アッセイ当日に、DMEMを洗浄し、30μlのアッセイ緩衝液(1×Krebs-Ringer重炭酸グルコース緩衝液、0.75mM IBMX、pH7.4)と交換する。10分のプレインキュベーションを、37℃(摂氏)の加湿インキュベーターで行う。次に、本開示の化合物またはクロルプロマジンの30μlの2×希釈を添加することにより、細胞を刺激する(0.1nM~10μMの範囲の最終濃度、各濃度は3回分アッセイされる)。陽性対照(100μMフォルスコリン)も含める。cAMPを15分間継続して蓄積させた後にバッファを取り除き、細胞をCell Lysis Buffer(CatchPoint cAMP Assay Kit、Molecular Devices)で溶解する。次に、ヤギ抗ウサギIgGでコーティングされ、ウサギ抗-cAMP(Molecular Devices)を吸着させた96ウェルガラス底プレートに溶解物を移す。5分間のインキュベーション後、西洋ワサビペルオキシダーゼ-cAMPコンジュゲート(Molecular Devices)を加え、室温で2時間インキュベーションする。次に、Wash Buffer(Molecular Devices)で3回洗浄した後、新たに追加した1mMのH2O2を含むSubstrate Buffer(Molecular Devices)中で再構成されたStoplight Red基質(Molecular Devices)を加え、室温で15分間のインキュベーションした後に蛍光を測定する(励起510~545nm、発光565~625nm)。各アッセイについて、cAMP較正曲線を作成し、溶解物を含まずかつ抗体を含まない対照も含める。
y=底部+[(上部-底部)/(1+10x-logEC50)]
ここで、底部は最良適合基底蛍光と等しく、上部は本開示の化合物またはクロルプロマジンによって誘導される最良適合最大蛍光と等しい。log EC50(すなわち、本開示の化合物またはクロルプロマジンに対して観察された最大蛍光の50%の蛍光増加が見られる薬剤濃度の対数)をデータから概算し、EC50(アゴニスト効力)を得る。試験化合物の相対的有効性(相対Emax)の推定値を得るために、その最良適合上部をクロルプロマジンのそれと比較し、クロルプロマジンとの比として表す(参照アゴニストの相対Emaxは1.00である)。
少させることなく(すなわち、競合的拮抗作用)、アゴニスト濃度応答等温線の右方向へのシフトを生じさせる。一方、非競合的拮抗作用、半平衡(hemiequilibria)、および/または予備受容体などの因子は、見かけ上の持続的拮抗作用をもたらす場合がある。こうしたずれを説明するために、改良Lew-Angus法を適用して、アンタゴニストの有効性を確認する(Christopoulos et al.,1999)。簡潔に述べると、アゴニストの等効果濃度(アゴニスト制御曲線のEC25%に等しい応答を引き出すアゴニストの濃度)を、濃度が測定されたウェル中に存在する本開示の化合物の濃度の関数としてプロットする。ベースライン正規化データの非線形回帰を、以下の方程式を使用してPrism 4.0で実施する:
pEC25%=-log([B]+10-pK)-log c
ここで、EC25%は、最大アゴニスト制御曲線応答の25%に等しい応答を引き出すアゴニストの濃度と等しく、[B]はアンタゴニスト濃度に等しい;K、cおよびsは適合パラメータである。パラメータsはSchildの傾き因子に等しい。sが1と著しく異なっていない場合、pKはpKBに等しい。それ以外の場合は、pA2を計算する(pA2=pK/s)。パラメータcは比EC25%/[B]に等しい。
5-HT7受容体に対する機能的有効性アッセイ 方法2:
特定の実施形態では、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
式(I)を有する化合物であって、
その水和物、溶媒和物、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、および複合体を含み、式中、
Aは、
からなる群から選択され、
Xは、O、S、SO、SO2、NRからなる群から選択され、
n1は、0、1、2であり、
n2は、0、1、2であり、
Rは、H、C1-6直鎖アルキル、C3-7分岐アルキル、C3-7シクロアルキル、
、COR2、CO2R2a、CONR2bR2c、SO2NR2bR2c、およびSO2R2d
からなる群から選択され、
R1a、R1b、R1c、R1d、およびR1eは、各出現において独立して、H、OH、NO2、ハロゲン、CN、C1-6直鎖アルキル、C3-7分岐アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-6直鎖アルコキシ、C3-7分岐アルコキシ、C3-7シクロアルコキシ、C1-6直鎖ハロアルキル、C3-7分岐ハロアルキル、C1-6直鎖ハロアルコキシ、-S(C1-6直鎖アルキル)、S(C3-7分岐アルキル)、-S(C3-7シクロアルキル)、COR6、CO2R7、CONR8aR8b、SO2NR8aR8b、NR9aR9b、NR9aCOR10、NR9aSO2R11、およびNR9aSO2NR12aR12bからなる群から選択され、
R2は、H、C1-6直鎖アルキル、C3-7分岐アルキル、およびC3-7シクロアルキルからなる群から選択され、
R2aは、C1-6直鎖アルキル、C3-7分岐アルキル、およびC3-7シクロアルキルからなる群から選択され、
R2bは、H、C1-6直鎖アルキル、C3-7分岐アルキル、およびC3-7シクロアルキルからなる群から選択され、
R2cは、H、C1-6直鎖アルキル、C3-7分岐アルキル、およびC3-7シクロアルキルからなる群から選択され、
R2dは、C1-6直鎖アルキル、C3-7分岐アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-6直鎖ハロアルキル、C3-7分岐ハロアルキル、-(CH2)qCN、-(CH2)qSO2R13、-(CH2)qOR14、
からなる群から選択され、
R3は、C1-6直鎖アルキル、C3-7分岐アルキル、C3-7シクロアルキル、任意選択的に置換されるアリール、
からなる群から選択され、
R4は任意選択的に置換されるアリールであり、
R5aおよびR5bは、それぞれ独立して任意選択的に置換されるアリールであり、
R6は、各出現において独立して、H、C1-6直鎖アルキル、C3-7分岐アルキル、およびC3-7シクロアルキルからなる群から選択され、
R7は、各出現において独立して、C1-6直鎖アルキル、C3-7分岐アルキル、およびC3-7シクロアルキルからなる群から選択され、
R8aは、各出現において独立して、H、C1-6直鎖アルキル、C3-7分岐アルキル、およびC3-7シクロアルキルからなる群から選択され、
R8bは、各出現において独立して、H、C1-6直鎖アルキル、C3-7分岐アルキル、およびC3-7シクロアルキルからなる群から選択され、
R9aは、各出現において独立して、H、C1-6直鎖アルキル、C3-7分岐アルキル、およびC3-7シクロアルキルからなる群から選択され、
R9bは、各出現において独立して、H、C1-6直鎖アルキル、C3-7分岐アルキル、およびC3-7シクロアルキルからなる群から選択され、
R10は、各出現において独立して、H、C1-6直鎖アルキル、C3-7分岐アルキル、およびC3-7シクロアルキルからなる群から選択され、
R11は、各出現において独立して、C1-6直鎖アルキル、C3-7分岐アルキル、およびC3-7シクロアルキルからなる群から選択され、
R12aは、各出現において独立して、C1-6直鎖アルキル、C3-7分岐アルキル、およびC3-7シクロアルキルからなる群から選択され、
R12bは、各出現において独立して、C1-6直鎖アルキル、C3-7分岐アルキル、およびC3-7シクロアルキルからなる群から選択され、
R13は、C1-6直鎖アルキル、C3-7分岐アルキル、およびC3-7シクロアルキルからなる群から選択され、
R14は、C1-6直鎖アルキル、C3-7分岐アルキル、およびC3-7シクロアルキルからなる群から選択され、
nは、1、2、または3であり、
mは、1または2であり、
ならびに、qは、1、2、または3である、化合物。
(項目2)
式(II)を有し、
その水和物、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、および複合体を含む、項目1に記載の化合物。
(項目3)
式(III)を有し、
その水和物、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、および複合体を含む、項目1に記載の化合物。
(項目4)
式(IV)を有し、
その水和物、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、および複合体を含む、項目1に記載の化合物。
(項目5)
式(V)を有し、
その水和物、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、および複合体を含む、項目1に記載の化合物。
(項目6)
式(VI)を有し、
その水和物、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、および複合体を含む、項目1に記載の化合物。
(項目7)
式(VII)を有し、
その水和物、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、および複合体を含む、項目1に記載の化合物。
(項目8)
式(VIII)を有し、
その水和物、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、および複合体を含む、項目1に記載の化合物。
(項目9)
式(IX)を有し、
その水和物、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、および複合体を含む、項目1に記載の化合物。
(項目10)
式(X)を有し、
その水和物、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、および複合体を含む、項目1に記載の化合物。
(項目11)
式(XI)を有し、
その水和物、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、および複合体を含む、項目1に記載の化合物。
(項目12)
式(XII)を有し、
その水和物、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、および複合体を含む、項目1に記載の化合物。
(項目13)
式(XIII)を有し、
その水和物、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、および複合体を含む、項目1に記載の化合物。
(項目14)
式(XIV)を有し、
その水和物、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、および複合体を含む、項目1に記載の化合物。
(項目15)
式(XV)を有し、
その水和物、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、および複合体を含む、項目1に記載の化合物。
(項目16)
式(XVI)を有し、
その水和物、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、および複合体を含む、項目1に記載の化合物。
(項目17)
前記化合物が、
(項目18)
(R)-3-(2-(4-フェニルピペラジン-1-イル)エチル)-2,8-ジオキサスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(R)-3-(2-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2,8-ジオキサスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(R)-8-ベンジル-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(R)-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(R)-メチル 1-オキソ-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート、
(R)-1-オキソ-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート、
(R)-8-アセチル-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(R)-N-メチル-1-オキソ-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド、
(R)-tert-ブチル 3-(2-(4-(2-イソプロピルフェニル)ピペラジン-1-イル)エチル)-1-オキソ-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート、
(R)-tert-ブチル 3-(2-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)エチル)-1-オキソ-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート、
(R)-tert-ブチル 1-オキソ-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート、
(R)-tert-ブチル 3-(2-(4-(2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-1-オキソ-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート、
(R)-tert-ブチル 3-(2-(4-(2-モルホリンフェニル)ピペラジン-1-イル)エチル)-1-オキソ-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート、
(R)-3-(2-(4-(2-イソプロピルフェニル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(R)-3-(2-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(R)-8-(メチルスルホニル)-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(R)-3-(2-(4-(2-イソプロピルフェニル)ピペラジン-1-イル)エチル)-8-(メチルスルホニル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(R)-8-(メチルスルホニル)-3-(2-(4-(2-モルホリンフェニル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(R)-3-(2-(4-(2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-8-(メチルスルホニル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(R)-3-(2-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)エチル)-8-(メチルスルホニル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(R)-8-(フェニルスルホニル)-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(R)-8-((4-メトキシフェニル)スルホニル)-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(R)-8-((4-クロロフェニル)スルホニル)-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(R)-8-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)スルホニル)-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(R)-8-(チオフェン-2-イルスルホニル)-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(R)-4-((1-オキソ-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)スルホニル)ベ
ンゾニトリル、
(R)-8-((6-クロロイミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-イル)スルホニル)-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(R)-8-(((メチルスルホニル)メチル)スルホニル)-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、および
(R)-2-((1-オキソ-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)スルホニル)アセトニトリル、
(R)-8-(プロピルスルホニル)-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(R)-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-8-((トリフルオロメチル)スルホニル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(R)-8-(イソプロピルスルホニル)-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(R)-8-(シクロプロピルスルホニル)-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(R)-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-8-((3,3,3-トリフルオロプロピル)スルホニル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(R)-8-(イソブチルスルホニル)-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(R)-8-(シクロペンチルスルホニル)-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(R)-8-(シクロヘキシルスルホニル)-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(R)-8-(エチルスルホニル)-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(R)-8-(ピリジン-3-イルスルホニル)-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(R)-8-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(R)-8-((1H-イミダゾール-4-イル)スルホニル)-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(R)-8-(フラン-2-イルスルホニル)-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(R)-3-(2-(4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル)エチル)-8-(メチルスルホニル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(R)-3-(2-(4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル)エチル)-8-(メチルスルホニル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(R)-4-(4-(2-(8-(メチルスルホニル)-1-オキソ-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-3-イル)エチル)ピペラジン-1-イル)ベンゾニト
リル、
(R)-8-(メチルスルホニル)-3-(2-(4-(4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(R)-3-(2-(4-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)エチル)-8-(メチルスルホニル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(R)-3-(2-(4-(4-ヨードフェニル)ピペラジン-1-イル)エチル)-8-(メチルスルホニル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(R)-3-(2-(4-(4-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)エチル)-8-(メチルスルホニル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(S)-3-(2-(4-フェニルピペラジン-1-イル)エチル)-2,8-ジオキサスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(S)-3-(2-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2,8-ジオキサスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(S)-8-ベンジル-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(S)-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(S)-メチル 1-オキソ-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート、
(S)-1-オキソ-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート、
(S)-8-アセチル-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(S)-N-メチル-1-オキソ-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド、
(S)-tert-ブチル 3-(2-(4-(2-イソプロピルフェニル)ピペラジン-1-イル)エチル)-1-オキソ-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート、
(S)-tert-ブチル 3-(2-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)エチル)-1-オキソ-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート、
(S)-tert-ブチル 1-オキソ-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート、
(S)-tert-ブチル 3-(2-(4-(2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-1-オキソ-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート、
(S)-tert-ブチル 3-(2-(4-(2-モルホリンフェニル)ピペラジン-1-イル)エチル)-1-オキソ-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート、
(S)-3-(2-(4-(2-イソプロピルフェニル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(S)-3-(2-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(S)-8-(メチルスルホニル)-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(S)-3-(2-(4-(2-イソプロピルフェニル)ピペラジン-1-イル)エチル)-8-(メチルスルホニル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(S)-8-(メチルスルホニル)-3-(2-(4-(2-モルホリンフェニル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(S)-3-(2-(4-(2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-8-(メチルスルホニル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(S)-3-(2-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)エチル)-8-(メチルスルホニル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(S)-8-(フェニルスルホニル)-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(S)-8-((4-メトキシフェニル)スルホニル)-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(S)-8-((4-クロロフェニル)スルホニル)-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(S)-8-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)スルホニル)-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(S)-8-(チオフェン-2-イルスルホニル)-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(S)-4-((1-オキソ-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)スルホニル)ベンゾニトリル、
(S)-8-((6-クロロイミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-イル)スルホニル)-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(S)-8-(((メチルスルホニル)メチル)スルホニル)-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、および
(S)-2-((1-オキソ-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)スルホニル)アセトニトリル、
(S)-8-(プロピルスルホニル)-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(S)-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-8-((トリフルオロメチル)スルホニル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(S)-8-(イソプロピルスルホニル)-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(S)-8-(シクロプロピルスルホニル)-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(S)-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-8-((3,3,3-トリフルオロプロピル)スルホニル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(S)-8-(イソブチルスルホニル)-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(S)-8-(シクロペンチルスルホニル)-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(S)-8-(シクロヘキシルスルホニル)-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(S)-8-(エチルスルホニル)-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(S)-8-(ピリジン-3-イルスルホニル)-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(S)-8-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(S)-8-((1H-イミダゾール-4-イル)スルホニル)-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(S)-8-(フラン-2-イルスルホニル)-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(S)-3-(2-(4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル)エチル)-8-(メチルスルホニル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(S)-3-(2-(4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル)エチル)-8-(メチルスルホニル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(S)-4-(4-(2-(8-(メチルスルホニル)-1-オキソ-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-3-イル)エチル)ピペラジン-1-イル)ベンゾニトリル、
(S)-8-(メチルスルホニル)-3-(2-(4-(4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(S)-3-(2-(4-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)エチル)-8-(メチルスルホニル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(S)-3-(2-(4-(4-ヨードフェニル)ピペラジン-1-イル)エチル)-8-(メチルスルホニル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(S)-3-(2-(4-(4-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)エチル)-8-(メチルスルホニル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
またはその薬学的に許容可能な形態からなる群から選択される、項目1に記載の化合物。(項目19)
項目1に記載の少なくとも一つの化合物の有効量を含む組成物。
(項目20)
少なくとも一つの賦形剤をさらに含む、項目19に記載の組成物。
(項目21)
前記少なくとも一つの化合物が、
(R)-3-(2-(4-フェニルピペラジン-1-イル)エチル)-2,8-ジオキサスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(R)-3-(2-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2,8-ジオキサスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(R)-8-ベンジル-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(R)-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(R)-メチル 1-オキソ-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル
)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート、
(R)-1-オキソ-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート、
(R)-8-アセチル-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(R)-N-メチル-1-オキソ-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド、
(R)-tert-ブチル 3-(2-(4-(2-イソプロピルフェニル)ピペラジン-1-イル)エチル)-1-オキソ-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート、
(R)-tert-ブチル 3-(2-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)エチル)-1-オキソ-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート、
(R)-tert-ブチル 1-オキソ-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート、
(R)-tert-ブチル 3-(2-(4-(2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-1-オキソ-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート、
(R)-tert-ブチル 3-(2-(4-(2-モルホリンフェニル)ピペラジン-1-イル)エチル)-1-オキソ-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート、
(R)-3-(2-(4-(2-イソプロピルフェニル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(R)-3-(2-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(R)-8-(メチルスルホニル)-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(R)-3-(2-(4-(2-イソプロピルフェニル)ピペラジン-1-イル)エチル)-8-(メチルスルホニル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(R)-8-(メチルスルホニル)-3-(2-(4-(2-モルホリンフェニル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(R)-3-(2-(4-(2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-8-(メチルスルホニル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(R)-3-(2-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)エチル)-8-(メチルスルホニル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(R)-8-(フェニルスルホニル)-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(R)-8-((4-メトキシフェニル)スルホニル)-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(R)-8-((4-クロロフェニル)スルホニル)-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(R)-8-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)スルホニル)-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(R)-8-(チオフェン-2-イルスルホニル)-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(R)-4-((1-オキソ-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)スルホニル)ベンゾニトリル、
(R)-8-((6-クロロイミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-イル)スルホニル)-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(R)-8-(((メチルスルホニル)メチル)スルホニル)-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、および
(R)-2-((1-オキソ-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)スルホニル)アセトニトリル、
(R)-8-(プロピルスルホニル)-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(R)-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-8-((トリフルオロメチル)スルホニル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(R)-8-(イソプロピルスルホニル)-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(R)-8-(シクロプロピルスルホニル)-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(R)-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-8-((3,3,3-トリフルオロプロピル)スルホニル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(R)-8-(イソブチルスルホニル)-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(R)-8-(シクロペンチルスルホニル)-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(R)-8-(シクロヘキシルスルホニル)-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(R)-8-(エチルスルホニル)-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(R)-8-(ピリジン-3-イルスルホニル)-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(R)-8-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(R)-8-((1H-イミダゾール-4-イル)スルホニル)-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(R)-8-(フラン-2-イルスルホニル)-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(R)-3-(2-(4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル)エチル)-8-(メチルスルホニル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(R)-3-(2-(4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル)エチル)-8-(メチルスルホニル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(R)-4-(4-(2-(8-(メチルスルホニル)-1-オキソ-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-3-イル)エチル)ピペラジン-1-イル)ベンゾニトリル、
(R)-8-(メチルスルホニル)-3-(2-(4-(4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(R)-3-(2-(4-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)エチル)-8-(メチルスルホニル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(R)-3-(2-(4-(4-ヨードフェニル)ピペラジン-1-イル)エチル)-8-(メチルスルホニル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(R)-3-(2-(4-(4-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)エチル)-8-(メチルスルホニル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(S)-3-(2-(4-フェニルピペラジン-1-イル)エチル)-2,8-ジオキサスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(S)-3-(2-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2,8-ジオキサスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(S)-8-ベンジル-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(S)-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(S)-メチル 1-オキソ-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート、
(S)-1-オキソ-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート、
(S)-8-アセチル-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(S)-N-メチル-1-オキソ-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド、
(S)-tert-ブチル 3-(2-(4-(2-イソプロピルフェニル)ピペラジン-1-イル)エチル)-1-オキソ-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート、
(S)-tert-ブチル 3-(2-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)エチル)-1-オキソ-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート、
(S)-tert-ブチル 1-オキソ-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート、
(S)-tert-ブチル 3-(2-(4-(2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-1-オキソ-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート、
(S)-tert-ブチル 3-(2-(4-(2-モルホリンフェニル)ピペラジン-1-イル)エチル)-1-オキソ-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート、
(S)-3-(2-(4-(2-イソプロピルフェニル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(S)-3-(2-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(S)-8-(メチルスルホニル)-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(S)-3-(2-(4-(2-イソプロピルフェニル)ピペラジン-1-イル)エチル)-8-(メチルスルホニル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(S)-8-(メチルスルホニル)-3-(2-(4-(2-モルホリンフェニル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(S)-3-(2-(4-(2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-8-(メチルスルホニル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(S)-3-(2-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)エチル)-8-(メチルスルホニル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(S)-8-(フェニルスルホニル)-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(S)-8-((4-メトキシフェニル)スルホニル)-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(S)-8-((4-クロロフェニル)スルホニル)-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(S)-8-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)スルホニル)-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(S)-8-(チオフェン-2-イルスルホニル)-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(S)-4-((1-オキソ-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)スルホニル)ベンゾニトリル、
(S)-8-((6-クロロイミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-イル)スルホニル)-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(S)-8-(((メチルスルホニル)メチル)スルホニル)-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、および
(S)-2-((1-オキソ-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)スルホニル)アセトニトリル、
(S)-8-(プロピルスルホニル)-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(S)-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-8-((トリフルオロメチル)スルホニル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(S)-8-(イソプロピルスルホニル)-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(S)-8-(シクロプロピルスルホニル)-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(S)-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-8-((3,3,3-トリフルオロプロピル)スルホニル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.
5]デカン-1-オン、
(S)-8-(イソブチルスルホニル)-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(S)-8-(シクロペンチルスルホニル)-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(S)-8-(シクロヘキシルスルホニル)-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(S)-8-(エチルスルホニル)-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(S)-8-(ピリジン-3-イルスルホニル)-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(S)-8-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(S)-8-((1H-イミダゾール-4-イル)スルホニル)-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(S)-8-(フラン-2-イルスルホニル)-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(S)-3-(2-(4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル)エチル)-8-(メチルスルホニル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(S)-3-(2-(4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル)エチル)-8-(メチルスルホニル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(S)-4-(4-(2-(8-(メチルスルホニル)-1-オキソ-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-3-イル)エチル)ピペラジン-1-イル)ベンゾニトリル、
(S)-8-(メチルスルホニル)-3-(2-(4-(4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(S)-3-(2-(4-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)エチル)-8-(メチルスルホニル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(S)-3-(2-(4-(4-ヨードフェニル)ピペラジン-1-イル)エチル)-8-(メチルスルホニル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(S)-3-(2-(4-(4-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)エチル)-8-(メチルスルホニル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
またはその薬学的に許容可能な形態を含む、少なくとも一つのメンバーである、項目20に記載の組成物。
(項目22)
5-ヒドロキシトリプタミン受容体7活性の調節不全に関連する疾患を治療する方法であって、前記方法が、前記疾患を治療するために、項目1に記載の少なくとも一つの化合物の有効量を対象に投与することを含む、方法。
(項目23)
前記少なくとも一つの化合物が、少なくとも一つの賦形剤をさらに含む組成物で投与される、項目22に記載の方法。
(項目24)
前記少なくとも一つの化合物が、
(R)-3-(2-(4-フェニルピペラジン-1-イル)エチル)-2,8-ジオキサスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(R)-3-(2-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2,8-ジオキサスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(R)-8-ベンジル-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(R)-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(R)-メチル 1-オキソ-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート、
(R)-1-オキソ-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート、
(R)-8-アセチル-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(R)-N-メチル-1-オキソ-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド、
(R)-tert-ブチル 3-(2-(4-(2-イソプロピルフェニル)ピペラジン-1-イル)エチル)-1-オキソ-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート、
(R)-tert-ブチル 3-(2-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)エチル)-1-オキソ-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート、
(R)-tert-ブチル 1-オキソ-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート、
(R)-tert-ブチル 3-(2-(4-(2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-1-オキソ-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート、
(R)-tert-ブチル 3-(2-(4-(2-モルホリンフェニル)ピペラジン-1-イル)エチル)-1-オキソ-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート、
(R)-3-(2-(4-(2-イソプロピルフェニル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(R)-3-(2-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(R)-8-(メチルスルホニル)-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(R)-3-(2-(4-(2-イソプロピルフェニル)ピペラジン-1-イル)エチル)-8-(メチルスルホニル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(R)-8-(メチルスルホニル)-3-(2-(4-(2-モルホリンフェニル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(R)-3-(2-(4-(2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-8-(メチルスルホニル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(R)-3-(2-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)エチル)-8-(メチルスルホニル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(R)-8-(フェニルスルホニル)-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(R)-8-((4-メトキシフェニル)スルホニル)-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(R)-8-((4-クロロフェニル)スルホニル)-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(R)-8-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)スルホニル)-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(R)-8-(チオフェン-2-イルスルホニル)-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(R)-4-((1-オキソ-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)スルホニル)ベンゾニトリル、
(R)-8-((6-クロロイミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-イル)スルホニル)-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(R)-8-(((メチルスルホニル)メチル)スルホニル)-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、および
(R)-2-((1-オキソ-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)スルホニル)アセトニトリル、
(R)-8-(プロピルスルホニル)-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(R)-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-8-((トリフルオロメチル)スルホニル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(R)-8-(イソプロピルスルホニル)-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(R)-8-(シクロプロピルスルホニル)-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(R)-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-8-((3,3,3-トリフルオロプロピル)スルホニル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(R)-8-(イソブチルスルホニル)-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(R)-8-(シクロペンチルスルホニル)-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(R)-8-(シクロヘキシルスルホニル)-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(R)-8-(エチルスルホニル)-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(R)-8-(ピリジン-3-イルスルホニル)-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(R)-8-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(R)-8-((1H-イミダゾール-4-イル)スルホニル)-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(R)-8-(フラン-2-イルスルホニル)-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(R)-3-(2-(4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル)エチル)-8-(メチルスルホニル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(R)-3-(2-(4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル)エチル)-8-(メチルスルホニル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(R)-4-(4-(2-(8-(メチルスルホニル)-1-オキソ-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-3-イル)エチル)ピペラジン-1-イル)ベンゾニトリル、
(R)-8-(メチルスルホニル)-3-(2-(4-(4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(R)-3-(2-(4-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)エチル)-8-(メチルスルホニル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(R)-3-(2-(4-(4-ヨードフェニル)ピペラジン-1-イル)エチル)-8-(メチルスルホニル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(R)-3-(2-(4-(4-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)エチル)-8-(メチルスルホニル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(S)-3-(2-(4-フェニルピペラジン-1-イル)エチル)-2,8-ジオキサスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(S)-3-(2-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2,8-ジオキサスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(S)-8-ベンジル-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(S)-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(S)-メチル 1-オキソ-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート、
(S)-1-オキソ-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート、
(S)-8-アセチル-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(S)-N-メチル-1-オキソ-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド、
(S)-tert-ブチル 3-(2-(4-(2-イソプロピルフェニル)ピペラジン-1-イル)エチル)-1-オキソ-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート、
(S)-tert-ブチル 3-(2-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)エチル)-1-オキソ-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート、
(S)-tert-ブチル 1-オキソ-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート、
(S)-tert-ブチル 3-(2-(4-(2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミ
ダゾール-7-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-1-オキソ-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート、
(S)-tert-ブチル 3-(2-(4-(2-モルホリンフェニル)ピペラジン-1-イル)エチル)-1-オキソ-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート、
(S)-3-(2-(4-(2-イソプロピルフェニル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(S)-3-(2-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(S)-8-(メチルスルホニル)-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(S)-3-(2-(4-(2-イソプロピルフェニル)ピペラジン-1-イル)エチル)-8-(メチルスルホニル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(S)-8-(メチルスルホニル)-3-(2-(4-(2-モルホリンフェニル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(S)-3-(2-(4-(2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-8-(メチルスルホニル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(S)-3-(2-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)エチル)-8-(メチルスルホニル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(S)-8-(フェニルスルホニル)-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(S)-8-((4-メトキシフェニル)スルホニル)-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(S)-8-((4-クロロフェニル)スルホニル)-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(S)-8-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)スルホニル)-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(S)-8-(チオフェン-2-イルスルホニル)-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(S)-4-((1-オキソ-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)スルホニル)ベンゾニトリル、
(S)-8-((6-クロロイミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-イル)スルホニル)-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(S)-8-(((メチルスルホニル)メチル)スルホニル)-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、および
(S)-2-((1-オキソ-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)スルホニル)アセトニトリル、
(S)-8-(プロピルスルホニル)-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(S)-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-8-((トリフルオロメチル)スルホニル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(S)-8-(イソプロピルスルホニル)-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(S)-8-(シクロプロピルスルホニル)-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(S)-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-8-((3,3,3-トリフルオロプロピル)スルホニル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(S)-8-(イソブチルスルホニル)-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(S)-8-(シクロペンチルスルホニル)-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(S)-8-(シクロヘキシルスルホニル)-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(S)-8-(エチルスルホニル)-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(S)-8-(ピリジン-3-イルスルホニル)-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(S)-8-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(S)-8-((1H-イミダゾール-4-イル)スルホニル)-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(S)-8-(フラン-2-イルスルホニル)-3-(2-(4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(S)-3-(2-(4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル)エチル)-8-(メチルスルホニル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(S)-3-(2-(4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル)エチル)-8-(メチルスルホニル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(S)-4-(4-(2-(8-(メチルスルホニル)-1-オキソ-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-3-イル)エチル)ピペラジン-1-イル)ベンゾニトリル、
(S)-8-(メチルスルホニル)-3-(2-(4-(4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(S)-3-(2-(4-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)エチル)-8-(メチルスルホニル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(S)-3-(2-(4-(4-ヨードフェニル)ピペラジン-1-イル)エチル)-8-(メチルスルホニル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
(S)-3-(2-(4-(4-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)エチル)-8-(メチルスルホニル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン、
またはその薬学的に許容可能な形態を含む、少なくとも一つのメンバーである、項目22に記載の方法。
(項目25)
5-ヒドロキシトリプタミン受容体7活性の調節不全に関連する前記疾患が、炎症性腸疾患、概日リズム障害、抑うつ症、統合失調症、神経原性炎症、高血圧、末梢血管疾患、片頭痛、神経障害性疼痛、末梢性疼痛、異痛症、体温調節障害、学習障害、記憶障害、海馬シグナル伝達障害、睡眠障害、注意欠陥/多動性障害、恐怖症、回避性パーソナリティ障害、早漏、摂食障害、月経前症候群、月経前不快気分障害、季節的情動障害、または双極性障害を含む、項目22に記載の方法。
(項目26)
5-ヒドロキシトリプタミン受容体7活性の調節不全に関連する前記疾患が、炎症性腸疾患、概日リズム障害、抑うつ症、統合失調症、神経原性炎症、高血圧、末梢血管疾患、片頭痛、神経障害性疼痛、末梢性疼痛、異痛症、体温調節障害、学習障害、記憶障害、海馬シグナル伝達障害、睡眠障害、注意欠陥/多動性障害、恐怖症、回避性パーソナリティ障害、早漏、摂食障害、月経前症候群、月経前不快気分障害、季節的情動障害、または双極性障害を含む、項目23に記載の方法。
Claims (22)
- 式(XVII):
を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物であって、ここで、
Rは、H、C 1 - 6 直鎖アルキル、C 3 - 7 分岐アルキル、C 3 - 7 シクロアルキル、
、COR 2 、CO 2 R 2a 、CONR 2b R 2c 、SO 2 NR 2b R 2c 、およびSO 2 R 2d からなる群から選択され、
R 1a 、R 1b 、R 1c 、R 1d 、およびR 1e は、各出現において独立して、H、OH、NO 2 、ハロゲン、CN、C 1 - 6 直鎖アルキル、C 3 - 7 分岐アルキル、C 3 - 7 シクロアルキル、C 1 - 6 直鎖アルコキシ、C 3 - 7 分岐アルコキシ、C 3 - 7 シクロアルコキシ、C 1 - 6 直鎖ハロアルキル、C 3 - 7 分岐ハロアルキル、C 1 - 6 直鎖ハロアルコキシ、-S(C 1 - 6 直鎖アルキル)、S(C 3 - 7 分岐アルキル)、-S(C 3 - 7 シクロアルキル)、COR 6 、CO 2 R 7 、CONR 8a R 8b 、SO 2 NR 8a R 8b 、NR 9a R 9b 、NR 9a COR 10 、NR 9a SO 2 R 11 、およびNR 9a SO 2 NR 12a R 12b からなる群から選択され、
R 2 は、H、C 1 - 6 直鎖アルキル、C 3 - 7 分岐アルキル、およびC 3 - 7 シクロアルキルからなる群から選択され、
R 2a は、C 1 - 6 直鎖アルキル、C 3 - 7 分岐アルキル、およびC 3 - 7 シクロアルキルからなる群から選択され、
R 2b は、H、C 1 - 6 直鎖アルキル、C 3 - 7 分岐アルキル、およびC 3 - 7 シクロアルキルからなる群から選択され、
R 2c は、H、C 1 - 6 直鎖アルキル、C 3 - 7 分岐アルキル、およびC 3 - 7 シクロアルキルからなる群から選択され、
R 2d は、C 1 - 6 直鎖アルキル、C 3 - 7 分岐アルキル、C 3 - 7 シクロアルキル、C 1 - 6 直鎖ハロアルキル、C 3 - 7 分岐ハロアルキル、-(CH 2 ) q CN、-(CH 2 ) q SO 2 R 13 、-(CH 2 ) q OR 14 、
からなる群から選択され、
R 3 は、任意に置換されるアリール、
から選択され、
R 4 は任意に置換されるアリールであり、
R 5a およびR 5b は、それぞれ独立して任意に置換されるアリールであり、
R 6 は、各出現において独立して、H、C 1 - 6 直鎖アルキル、C 3 - 7 分岐アルキル、およびC 3 - 7 シクロアルキルからなる群から選択され、
R 7 は、各出現において独立して、C 1 - 6 直鎖アルキル、C 3 - 7 分岐アルキル、およびC 3 - 7 シクロアルキルからなる群から選択され、
R 8a は、各出現において独立して、H、C 1 - 6 直鎖アルキル、C 3 - 7 分岐アルキル、およびC 3 - 7 シクロアルキルからなる群から選択され、
R 8b は、各出現において独立して、H、C 1 - 6 直鎖アルキル、C 3 - 7 分岐アルキル、およびC 3 - 7 シクロアルキルからなる群から選択され、
R 9a は、各出現において独立して、H、C 1 - 6 直鎖アルキル、C 3 - 7 分岐アルキル、およびC 3 - 7 シクロアルキルからなる群から選択され、
R 9b は、各出現において独立して、H、C 1 - 6 直鎖アルキル、C 3 - 7 分岐アルキル、およびC 3 - 7 シクロアルキルからなる群から選択され、
R 10 は、各出現において独立して、H、C 1 - 6 直鎖アルキル、C 3 - 7 分岐アルキル、およびC 3 - 7 シクロアルキルからなる群から選択され、
R 11 は、各出現において独立して、C 1 - 6 直鎖アルキル、C 3 - 7 分岐アルキル、およびC 3 - 7 シクロアルキルからなる群から選択され、
R 12a は、各出現において独立して、C 1 - 6 直鎖アルキル、C 3 - 7 分岐アルキル、およびC 3 - 7 シクロアルキルからなる群から選択され、
R 12b は、各出現において独立して、C 1 - 6 直鎖アルキル、C 3 - 7 分岐アルキル、およびC 3 - 7 シクロアルキルからなる群から選択され、
R 13 は、C 1 - 6 直鎖アルキル、C 3 - 7 分岐アルキル、およびC 3 - 7 シクロアルキルからなる群から選択され、
R 14 は、C 1 - 6 直鎖アルキル、C 3 - 7 分岐アルキル、およびC 3 - 7 シクロアルキルからなる群から選択され、
nは、1、2、または3であり、
mは、1または2であり、
ならびに、qは、1、2、または3である、
医薬組成物。 - RはCOR 2 である、請求項1~3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- RはCO 2 R 2a である、請求項1~3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- RはCONR 2b R 2c である、請求項1~3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- RはSO 2 NR 2b R 2c である、請求項1~3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- RはSO 2 R 2d である、請求項1~3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- R 3 は任意に置換されるアリールである、請求項1~3および5~10のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- R 3 はフェニル、4-Me-フェニル、2-モルホリノ-フェニル、4-Cl-フェニル、4-シアノ-2-モルホリノ-フェニル、4-メチル-2-モルホリノ-フェニル、4-ヒドロキシ-2-モルホリノ-フェニル、4-OH-フェニル、および2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-イルからなる群から選択される、請求項11に記載の医薬組成物。
- 請求項1~16のいずれか一項に記載の少なくとも一つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の有効量を含む医薬組成物。
- 少なくとも一つの賦形剤をさらに含む、請求項17に記載の医薬組成物。
- 請求項1~16のいずれか一項に記載の少なくとも一つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む、5-ヒドロキシトリプタミン受容体7活性の調節不全に関連する疾患を治療するための医薬組成物。
- 前記組成物は少なくとも一つの賦形剤をさらに含む、請求項19に記載の組成物。
- 5-ヒドロキシトリプタミン受容体7活性の調節不全に関連する前記疾患が、炎症性腸疾患、概日リズム障害、抑うつ症、統合失調症、神経原性炎症、高血圧、末梢血管疾患、片頭痛、神経障害性疼痛、末梢性疼痛、異痛症、体温調節障害、学習障害、記憶障害、海馬シグナル伝達障害、睡眠障害、注意欠陥/多動性障害、恐怖症、回避性パーソナリティ障害、早漏、摂食障害、月経前症候群、月経前不快気分障害、季節的情動障害、または双極性障害を含む、請求項19に記載の組成物。
- 5-ヒドロキシトリプタミン受容体7活性の調節不全に関連する前記疾患が、炎症性腸疾患、概日リズム障害、抑うつ症、統合失調症、神経原性炎症、高血圧、末梢血管疾患、片頭痛、神経障害性疼痛、末梢性疼痛、異痛症、体温調節障害、学習障害、記憶障害、海馬シグナル伝達障害、睡眠障害、注意欠陥/多動性障害、恐怖症、回避性パーソナリティ障害、早漏、摂食障害、月経前症候群、月経前不快気分障害、季節的情動障害、または双極性障害を含む、請求項20に記載の組成物。
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