BR112019009908A2 - novos moduladores do receptor 7 de 5-hidroxitriptamina e seu método de uso - Google Patents

novos moduladores do receptor 7 de 5-hidroxitriptamina e seu método de uso Download PDF

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Abstract

as composições farmacêuticas da invenção compreendem derivados funcionalizados de lactona que têm uma ação modificadora da doença no tratamento de doenças associadas à desregulação da atividade do receptor 7 de 5-hidroxitriptamina.

Description

“NOVOS MODULADORES DO RECEPTOR 7 DE 5-HIDROXITRIPTAMINA E SEU MÉTODO DE USO”
REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS [001] Este pedido reivindica prioridade do pedido de patente provisório US NQ 62/422.344, depositado em 15 de novembro de 2016, que é incorporado neste documento por referência em sua totalidade.
DECLARAÇÃO DE PESQUISA COM FINANCIAMENTO FEDERAL [002] O Governo dos EUA tem uma licença integralmente quitada nesta invenção e o direito em circunstâncias limitadas de exigir que o proprietário da patente licencie outros em termos razoáveis conforme previsto pelos termos de do subsídio número HHSN-271-2008-00025-C, concedido pelo Instituto Nacional de Saúde Mental.
CAMPO DA INVENÇÃO [003] As modalidades da invenção se referem a novos compostos úteis como moduladores da atividade do receptor 7 de 5-hidroxitriptamina (5-HT7) e seu método de uso. As modalidades se referem ainda a um novo quimiotipo útil para o tratamento de doenças associadas à desregulação da atividade do receptor 7 de 5-hidroxitriptamina.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO [004] A serotonina foi descoberta no final da década de 1940 e está presente nos sistemas nervosos periférico e central [Physiol. Res, 60 (2011) 1525; Psychopharmacology 213 (2011) 167-169]. A serotonina ou 5hidroxitriptamina (5-HT) é um neurotransmissor de monoamina do grupo indolalquilamina que age em sinapses de células nervosas. Sete famílias distintas de receptores de serotonina foram identificadas e pelo menos 20 subpopulações foram clonadas com base na similaridade de sequência, acoplamento de transdução de sinal e características farmacológicas. As sete famílias do receptor
5-HT são nomeadas 5-HTi, 5-HT2, 5-HT3,5-HT4,5-HT5,5-HT6 e 5-HT7 e cada um desses receptores por sua vez tem subfamílias ou subpopulações. O mecanismo de transdução de sinal para todas as sete famílias foi estudado e sabe-se que a ativação dos receptores de 5-HTi e 5-HT5 causa uma diminuição no cAMP
Petição 870190055001, de 14/06/2019, pág. 5/252
2/246 intracelular, enquanto a ativação de 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT6, e 5-HT7 resulta em um aumento de IP3 e DAG intracelular. As vias de 5-HT no cérebro são alvos importantes para 0 desenvolvimento de drogas na área de distúrbios do SNC. O neurotransmissor se liga ao seu receptor acoplado à proteína G e está envolvido em uma ampla variedade de ações, incluindo cognição, humor, ansiedade, atenção, apetite, função cardiovascular, vasoconstrição, sono (ACS Medicinal Chemistry Letters, 2011, 2, 929-932; Research, 2011, 60, 15-25), doença inflamatória intestinal (IBD) e inflamação intestinal (WO 2012058769, Khan, W. I., et. al. Journal of Immunology, 2013, 190, 4795-4804), epilepsia, distúrbios convulsivos, (Epilepsy Research (2007) 75, 39), dependência química e alcoolismo (Hauser, S. R. et. al. Frontiers in Neuroscience, 2015, 8, 1-9) entre outros.
BREVE SUMÁRIO DA INVENÇÃO [005] A presente invenção é direcionada aos novos moduladores de atividade do receptor 7 de 5-hidroxitriptamina (5-HT7), compostos da fórmula (I),
Figure BR112019009908A2_D0001
(i) incluindo hidratos, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis, pró-drogas e complexos do mesmo, em que:
A é selecionado de um grupo
R1a
Figure BR112019009908A2_D0002
•Àn n-R3 _Ín r3 consistindo em *'—' , '
R1b
R1c
X é selecionado do grupo consistindo em O, S, SO, SO2, NR;
n1 éO, 1,2;
n2 é 0, 1,2;
R é selecionado do grupo consistindo em H, C1-6 alquil linear, C3-7 alquil
Petição 870190055001, de 14/06/2019, pág. 6/252
3/246 ramificado, C3-7 cicloalquil, SO2NR2bR2c e SO2R2d;
Figure BR112019009908A2_D0003
COR2,
CO2R2a, CONR2bR2c,
R1a, R1b, R1c, R1d e R1e são, em cada ocorrência, independentemente selecionados do grupo consistindo em H, OH, NO2, halogênio, CN, C1-6 alquil linear, Cs-yalquil ramificado, C3-7 cicloalquil, C1-6 alcóxi linear, C3-7 alcóxi ramificado, Cs-ycicloalcóxi, C1-6 haloalquil linear, Cs-yhaloalquil ramificado, C1-6 haloalcóxi linear, -S(Ci-6 alquil linear), S(Cs-7 alquil ramificado), -S(Cs-7 cicloalquil), COR6, CO2R7, CONR8aR8b, SO2NR8aR8b, NR9aR9b, NR9aCOR10, NR9aSO2R11 e NR9aSO2NR12aR12b;
R2 é selecionado do grupo consistindo em H, C1-6 alquil linear, C3-7 alquil ramificado e C3-7 cicloalquil;
R2a é selecionado do grupo consistindo em C1-6 alquil linear, C3-7 alquil ramificado e C3-7 cicloalquil;
R2b é selecionado do grupo consistindo em H, C1-6 alquil linear, C3-7 alquil ramificado e C3-7 cicloalquil;
R2c é selecionado do grupo consistindo em H, C1-6 alquil linear, C3-7 alquil ramificado e C3-7 cicloalquil;
R2d é selecionado do grupo consistindo em C1-6 alquil linear, C3-7 alquil ramificado, C3-7 cicloalquil, C1-6 haloalquil linear, C3-7 haloalquil ramificado, -
Figure BR112019009908A2_D0004
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4/246
Figure BR112019009908A2_D0005
R3 é selecionado de um grupo consistindo em C1-6 alquil linear, C3-7 alquil
Figure BR112019009908A2_D0006
ramificado,
C3-7 cicloalquil, aril opcionalmente substituído,
Figure BR112019009908A2_D0007
R4 é um aril opcionalmente substituído;
R5a e R5b são, cada um, independentemente um aril opcionalmente substituído;
R6 é, em cada ocorrência, independentemente selecionado do grupo consistindo em H, C1-6 alquil linear, C3-7 alquil ramificado e C3-7 cicloalquil;
R7 é, em cada ocorrência, independentemente selecionado do grupo consistindo em C1-6 alquil linear, C3-7 alquil ramificado e C3-7 cicloalquil;
R8a é, em cada ocorrência, independentemente selecionado do grupo consistindo em H, C1-6 alquil linear, C3-7 alquil ramificado e C3-7 cicloalquil;
R8b é, em cada ocorrência, independentemente selecionado do grupo consistindo em H, C1-6 alquil linear, C3-7 alquil ramificado e C3-7 cicloalquil;
R9a é, em cada ocorrência, independentemente selecionado do grupo consistindo em H, C1-6 alquil linear, C3-7 alquil ramificado e C3-7 cicloalquil;
R9b é, em cada ocorrência, independentemente selecionado do grupo consistindo em H, C1-6 alquil linear, C3-7 alquil ramificado e C3-7 cicloalquil;
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R10 é, em cada ocorrência, independentemente selecionado do grupo consistindo em H, C1-6 alquil linear, C3-7 alquil ramificado e C3-7 cicloalquil;
R11 é, em cada ocorrência, independentemente selecionado do grupo consistindo em C1-6 alquil linear, C3-7 alquil ramificado e C3-7 cicloalquil;
R12a é, em cada ocorrência, independentemente selecionado do grupo consistindo em H, C1-6 alquil linear, C3-7 alquil ramificado e C3-7 cicloalquil;
R12b é, em cada ocorrência, independentemente selecionado do grupo consistindo em H, C1-6 alquil linear, C3-7 alquil ramificado e C3-7 cicloalquil;
R13 é selecionado do grupo consistindo em C1-6 alquil linear, C3-7 alquil ramificado e C3-7 cicloalquil;
R14 é selecionado do grupo consistindo em C1-6 alquil linear, C3-7 alquil ramificado e C3-7 cicloalquil;
n é 1,2 ou 3;
m é 1 ou 2;
e q é 1,2 ou 3;
[006] A presente invenção se refere ainda a composições que compreendem:
uma quantidade eficaz de um ou mais compostos, de acordo com a presente invenção, e um excipiente.
[007] A presente invenção refere-se também a um método para tratar ou prevenir doenças que envolvem a desregulação da atividade do receptor 7 de 5hidroxitriptamina, incluindo, por exemplo, distúrbio do ritmo circadiano, depressão, esquizofrenia, inflamação neurogênica, hipertensão, periférica, doenças vasculares, enxaqueca, dor neuropática, dor periférica, alodinia, distúrbio de termorregulação, distúrbio de aprendizado, distúrbio de memória, distúrbio de sinalização hipocampal, distúrbio do sono, distúrbio de déficit de atenção/hiperatividade, ansiedade, distúrbio de personalidade esquiva, ejaculação precoce, distúrbio alimentar, síndrome pré-menstrual, distúrbio disfônico pré-menstrual, distúrbio afetivo sazonal, distúrbio bipolar, doença inflamatória intestinal (IBD) inflamação intestinal, epilepsia, distúrbios convulsivos, dependência química e alcoolismo, 0 referido método compreendendo administrar
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6/246 a um sujeito uma quantidade eficaz de um composto ou composição de acordo com a presente invenção.
[008] A presente invenção refere-se ainda a um método para tratar ou prevenir doenças que envolvem a desregulação da atividade do receptor 7 de 5hidroxitriptamina, incluindo, por exemplo, distúrbio de ritmo circadiano, depressão, esquizofrenia, inflamação neurogênica, hipertensão, periférica, doenças vasculares, enxaqueca, dor neuropática, dor periférica, alodinia, distúrbio de termorregulação, distúrbio de aprendizado, distúrbio de memória, distúrbio de sinalização hipocampal, distúrbio do sono, distúrbio de déficit de atenção/hiperatividade, ansiedade, distúrbio de personalidade esquiva, ejaculação precoce, distúrbio alimentar, síndrome pré-menstrual, distúrbio disfônico pré-menstrual, distúrbio afetivo sazonal, distúrbio bipolar, doença inflamatória intestinal (IBD), inflamação intestinal, epilepsia, distúrbios convulsivos, dependência química e alcoolismo, em que o referido método compreende administrar a um sujeito uma composição compreendendo uma quantidade eficaz de um ou mais compostos, de acordo com a presente invenção, e um excipiente.
[009] A presente invenção refere-se também a um método para tratar ou prevenir doenças ou condições associadas a distúrbio do ritmo circadiano, depressão, esquizofrenia, inflamação neurogênica, hipertensão, periférica, doenças vasculares, enxaqueca, dor neuropática, dor periférica, alodinia, distúrbio de termorregulação, distúrbio de aprendizado, distúrbio de memória, distúrbio de sinalização hipocampal, distúrbio do sono, distúrbio de déficit de atenção/hiperatividade, ansiedade, distúrbio de personalidade esquiva, ejaculação precoce, distúrbio alimentar, síndrome pré-menstrual, distúrbio disfônico pré-menstrual, distúrbio afetivo sazonal, distúrbio bipolar, doença inflamatória intestinal (IBD) inflamação intestinal, epilepsia, distúrbios convulsivos, dependência química e alcoolismo e doenças que envolvem desregulação da atividade do receptor 7 de 5-hidroxitriptamina. Os referidos métodos compreendem administrar a um sujeito uma quantidade eficaz de um composto ou composição de acordo com a presente invenção.
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7/246 [010] A presente invenção refere-se ainda a um método para tratar ou prevenir doenças ou condições associadas a distúrbio de ritmo circadiano, depressão, esquizofrenia, inflamação neurogênica, hipertensão, periférica, doenças vasculares, enxaqueca, dor neuropática, dor periférica, alodinia, distúrbio de termorregulação, distúrbio de aprendizado, distúrbio de memória, distúrbio de sinalização hipocampal, distúrbio do sono, distúrbio de déficit de atenção/hiperatividade, ansiedade, distúrbio de personalidade esquiva, ejaculação precoce, distúrbio alimentar, sindrome pré-menstrual, distúrbio disfônico pré-menstrual, distúrbio afetivo sazonal, distúrbio bipolar, doença inflamatória intestinal (IBD), inflamação intestinal, epilepsia, distúrbios convulsivos, dependência química e alcoolismo e doenças que envolvem desregulação da atividade do receptor 7 de 5-hidroxitriptamina, em que o referido método compreende administrar a um sujeito uma composição compreendendo uma quantidade eficaz de um ou mais compostos, de acordo com a presente invenção, e um excipiente.
[011] A presente invenção também se refere a um método para tratar ou prevenir doenças ou condições associadas à desregulação da atividade do receptor 7 de 5-hidroxitriptamina. Os referidos métodos compreendem administrar a um sujeito uma quantidade eficaz de um composto ou composição de acordo com a presente invenção.
[012] A presente invenção refere-se ainda a um método para tratar ou prevenir doenças ou condições associadas à desregulação da atividade do receptor 7 de 5-hidroxitriptamina, em que o referido método compreende administrar a um sujeito uma composição compreendendo uma quantidade eficaz de um ou mais compostos, de acordo com a presente invenção, e um excipiente.
[013] A presente invenção se refere ainda a um processo para preparar os moduladores da atividade do receptor 7 de 5-hidroxitriptamina da presente invenção.
[014] Esses e outros objetos, recursos e vantagens irão se tornar evidentes para aqueles versados na técnica a partir de uma leitura da seguinte descrição detalhada e das reivindicações anexas. Todas as porcentagens, razões e
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8/246 proporções neste documento são por peso, salvo especificado em contrário. Todas as temperaturas estão em graus Celsius (° C), salvo especificado em contrário. Todos os documentos citados estão na parte relevante, incorporados a este documento por referência; a citação de qualquer documento não deve ser interpretada como uma admissão de que é estado da técnica em relação à presente invenção.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO [015] Há evidências que sugerem uma função para o receptor 5-HT7 em uma série de distúrbios médicos. É provável que os moduladores da atividade do receptor 5-HT7 tenham um efeito benéfico em pacientes que sofrem desses distúrbios. Os distúrbios em que a desregulação de 5-HT7 desempenha uma função e modulação da atividade do receptor 5-HT7 por um agente terapêutico pode ser uma abordagem viável para o alívio terapêutico, incluindo, sem limitação, distúrbio de ritmo circadiano, depressão, esquizofrenia, inflamação neurogênica, hipertensão periférica, doenças vasculares, enxaqueca (Vanhoenacker, P. et al. Trends in Pharmacological Sciences, 2000, 21, 2, 70-77), dor neuropática, dor periférica, alodinia (EP1875899), distúrbio de termorregulação, distúrbio de aprendizado, distúrbio de memória, distúrbio de sinalização hipocampal, distúrbio do sono (WO20100197700), distúrbio de déficit de atenção/hiperatividade (ADHD) (WO20100069390), ansiedade, distúrbio de personalidade esquiva, ejaculação precoce, distúrbio alimentar, síndrome pré-menstrual, distúrbio disfônico premenstrual, distúrbio afetivo sazonal, distúrbio bipolar (W020040229874), doença inflamatória intestinal (IBD), inflamação intestinal (WO 2012058769, Khan, W. I., et. al. Journal of Immunology, 2013, 190, 4795-4804), epilepsia, distúrbios convulsivos (Epilepsy Research (2007) 75, 39), dependência química e alcoolismo (Hauser, S. R. et. al. Frontiers in Neuroscience, 2015, 8, 1-9).
[016] Há muito tempo que existe uma necessidade por novos moduladores de 5-HT7 que fornecerão alívio terapêutico a pacientes que sofrem de doenças associadas à desregulação da atividade do receptor 7 de 5-hidroxitriptamina. A invenção aborda a necessidade de identificar novos moduladores de 5-HT7 capazes de tratar doença associada à desregulação da atividade do receptor 7 de
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5-hidroxitriptamina. A presente invenção aborda a necessidade de desenvolver novos agentes terapêuticos para o tratamento e prevenção do distúrbio do ritmo circadiano, depressão, esquizofrenia, inflamação neurogênica, hipertensão, periférica, doenças vasculares, enxaqueca, dor neuropática, dor periférica, alodinia, distúrbio de termorregulação, distúrbio de aprendizado, distúrbio de memória, distúrbio de sinalização hipocampal, distúrbio do sono, distúrbio de déficit de atenção/hiperatividade, ansiedade, distúrbio de personalidade esquiva, ejaculação precoce, distúrbio alimentar, síndrome pré-menstrual, distúrbio disfônico pré-menstrual, distúrbio afetivo sazonal, distúrbio bipolar, doença inflamatória intestinal (IBD) inflamação intestinal, epilepsia, distúrbios convulsivos, dependência química e alcoolismo.
[017] Os moduladores da atividade do receptor 7 de 5-hidroxitriptamina da presente invenção são capazes de tratar e prevenir doenças ou condições associadas à desregulação da atividade do receptor 7 de 5-hidroxitriptamina, por exemplo, distúrbio do ritmo circadiano, depressão, esquizofrenia, inflamação neurogênica, hipertensão, periférica, doenças vasculares, enxaqueca, dor neuropática, dor periférica, alodinia, distúrbio de termorregulação, distúrbio de aprendizado, distúrbio de memória, distúrbio de sinalização hipocampal, distúrbio do sono, distúrbio de déficit de atenção/hiperatividade, ansiedade, distúrbio de personalidade esquiva, ejaculação precoce, distúrbio alimentar, síndrome prémenstrual, distúrbio disfônico pré-menstrual, distúrbio afetivo sazonal, distúrbio bipolar, doença inflamatória intestinal (IBD) inflamação intestinal, epilepsia, distúrbios convulsivos, dependência química e alcoolismo. Foi descoberto que o receptor 7 de 5-hidroxitriptamina desempenha um papel em uma série de distúrbios médicos e, portanto, é provável que os moduladores da atividade do receptor 5-HT7 tenham um efeito benéfico em pacientes que sofrem desses distúrbios. Os distúrbios em que a desregulação de 5-HT7 desempenha uma função e modulação da atividade do receptor 5-HT7 por um agente terapêutico pode ser uma abordagem viável para o alívio terapêutico, incluindo, sem limitação, distúrbio de ritmo circadiano, depressão, esquizofrenia, inflamação neurogênica, hipertensão periférica, doenças vasculares, enxaqueca (Vanhoenacker, P. et al.
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Trends in Pharmacological Sciences, 2000, 21, 2, 70-77), dor neuropática, dor periférica, alodinia (EP1875899), distúrbio de termorregulação, distúrbio de aprendizado, distúrbio de memória, distúrbio de sinalização hipocampal, distúrbio do sono (WO20100197700), distúrbio de déficit de atenção/hiperatividade (ADHD) (WO20100069390), ansiedade, distúrbio de personalidade esquiva, ejaculação precoce, distúrbio alimentar, síndrome pré-menstrual, distúrbio disfônico premenstrual, distúrbio afetivo sazonal, distúrbio bipolar (W020040229874), doença inflamatória intestinal (IBD), inflamação intestinal (WO 2012058769), epilepsia, distúrbios convulsivos (Epilepsy Research (2007) 75, 39), dependência química e alcoolismo (Hauser, S. R. et. al. Frontiers in Neuroscience, 2015, 8, 1-9).
[018] Sem desejar que haja limitação pela teoria, acredita-se que os moduladores da atividade do receptor 7 de 5-hidroxitriptamina da presente invenção podem melhorar, diminuir ou induzir o controle de doenças associadas à desregulação da atividade do receptor 7 de 5-hidroxitriptamina. As doenças incluem, sem limitação, distúrbio do ritmo circadiano, depressão, esquizofrenia, inflamação neurogênica, hipertensão, periférica, doenças vasculares, enxaqueca, dor neuropática, dor periférica, alodinia, distúrbio de termorregulação, distúrbio de aprendizado, distúrbio de memória, distúrbio de sinalização hipocampal, distúrbio do sono, distúrbio de déficit de atenção/hiperatividade, ansiedade, distúrbio de personalidade esquiva, ejaculação precoce, distúrbio alimentar, síndrome prémenstrual, distúrbio disfônico pré-menstrual, distúrbio afetivo sazonal, distúrbio bipolar, doença inflamatória intestinal (IBD) inflamação intestinal, epilepsia, distúrbios convulsivos, dependência química e alcoolismo.
[019] Em toda a descrição, onde composições são descritas como tendo, incluindo ou compreendendo componentes específicos, ou onde os processos são descritos como tendo, incluindo ou compreendendo etapas específicas do processo, contempla-se que as composições dos presentes ensinamentos também consistem essencialmente ou consistem em componentes citados, e que os processos dos presentes ensinamentos também consistem essencialmente ou consistem em etapas de processamento citadas.
[020] No pedido, onde um elemento ou componente é dito como sendo
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11/246 incluído e/ou selecionado a partir de uma lista de elementos ou componentes relatados, deve ser entendido que o elemento ou componente pode ser qualquer um dos elementos ou componentes citados e pode ser selecionado de um grupo que consiste em dois ou mais dos elementos ou componentes mencionados.
[021] O uso do singular neste documento inclui o plural (e vice-versa), salvo indicação em contrário. Além disso, onde o uso do termo cerca de é antes de um valor quantitativo, os presentes ensinamentos também incluem o próprio valor quantitativo específico, salvo especificamente indicado em contrário.
[022] Deve ser entendido que a ordem das etapas ou ordem para executar certas ações é irrelevante, desde que os presentes ensinamentos permaneçam operáveis. Além disso, duas ou mais etapas ou ações podem ser conduzidas simultaneamente.
[023] Como usado neste documento, o termo halogênio se refere a cloro, bromo, flúor e iodo.
[024] Como usado neste documento, a menos que observado em contrário, alquil e/ou alifático, se usado sozinho ou como parte de um grupo substituinte, refere-se a cadeias de carbono lineares e ramificadas com 1 a 20 átomos de carbono ou qualquer número dentro deste intervalo, por exemplo, 1 a 6 átomos de carbono ou 1 a 4 átomos de carbono. Os números designados de átomos de carbono (por exemplo, Ci-e) devem se referir independentemente ao número de átomos de carbono em uma fração alquil ou à porção alquil de um substituinte contendo alquil maior. Exemplos não limitantes de grupos alquil incluem metil, etil, n-propil, /so-propil, n-butil, sec-butil, /so-butil, terc-butil e similares. Os grupos alquil podem ser opcionalmente substituídos. Exemplos não limitantes de grupos alquil substituídos incluem hidroximetil, clorometil, trifluorometil, aminometil, 1cloroetil, 2-hidroxietil, 1,2-difluoroetil, 3-carboxipropil e similares. Em grupos substituintes com múltiplos grupos alquil, tais como (Ci-6alquil)2amino, os grupos alquil podem ser iguais ou diferentes.
[025] Como usado neste documento, os termos grupos alquenil e alquinil, usados sozinhos ou como parte de um grupo substituinte, referem-se a cadeias de carbono lineares e ramificadas com 2 ou mais átomos de carbono,
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12/246 preferencialmente 2 a 20, em que uma cadeia alquenil tem pelo menos uma ligação dupla na cadeia e uma cadeia de alquinil tem pelo menos uma ligação tripla na cadeia. Os grupos alquenil e alquinil podem ser opcionalmente substituídos. Exemplos não limitantes de grupos alquenil incluem etenil, 3propenil, 1-propenil (também 2-metiletenil), isopropenil (também 2-metileten-2-il), buten-4-il e similares. Exemplos não limitantes de grupos alquenil substituídos incluem 2-cloroetenil (também 2-clorovinil), 4-hidroxibuteno-1-il, 7-hidróxi-7metiloct-4-en-2-il, 7-hidróxi-7-metiloct-3,5-dien-2-il e similares. Exemplos não limitantes de grupos alquinil incluem etinil, prop-2-inil (também propargil), propin-
1-il e 2-metil-hex-4-in-1-il. Exemplos não limitantes de grupos alquinil substituídos incluem 5-hidróxi-5-metil-hex-3-inil, 6-hidróxi-6-metil-hept-3-in-2-il, 5-hidróxi-5-etilhept-3-inil e similares.
[026] Como usado neste documento, cicloalquil, se usado sozinho ou como parte de outro grupo, refere-se a um anel contendo carbono não aromático, incluindo grupos alquil, alquenil e alquinil ciclizados, por exemplo, com 3 a 14 átomos de carbono em anel, preferencialmente 3 a 7 ou 3 a 6 átomos de carbono, ou mesmo 3 a 4 átimos de carbono no anel e, opcionalmente, contendo uma ou mais ligações duplas ou triplas (por exemplo, 1, 2 ou 3). Os grupos cicloalquil podem ser monocíclicos (por exemplo, ciclohexil) ou policíclicos (por exemplo, contendo sistemas de anéis fundidos, em ponte e/ou espiro), em que os átomos de carbono estão localizados dentro ou fora do sistema de anel. Qualquer posição de anel adequada do grupo cicloalquil pode ser ligada covalentemente à estrutura química definida. Anéis cicloalquil podem ser opcionalmente substituídos. Exemplos não limitantes de grupos cicloalquil incluem: ciclopropil, 2-metilciclopropil, ciclopropenil, ciclobutil, 2,3-dihidroxiciclobutil, ciclobutenil, ciclopentil, ciclopentenil, ciclopentadienil, ciclohexil, ciclohexenil, cicloheptil, ciclo-octanil, decalinil, 2,5-dimetilciclopentil, 3,5-diclorociclohexil, 4-hidroxiciclohexil, 3,3,5trimetilciclohexil-1-il, octahidropentalenil, octahidro-1/7-indenil, 3a,4,5,6,7,7ahexahidro-3/7-inden-4-il, decahidroazulil; biciclo[6.2.0]decanil, decahidronaftalenil e dodecahidro-1 /7-fluorenil. O termo cicloalquil também inclui anéis carbocíclicos que são anéis de hidrocarboneto bicíclicos, exemplos não limitantes incluem,
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13/246 biciclo-[2.1.1]hexanil, biciclo[2.2.1 ]heptanil, biciclo[3.1.1 ]heptanil, 1,3dimetil[2.2.1]heptan-2-il, biciclo[2.2.2]octanil e biciclo[3.3.3]undecanil.
[027] O termo haloalquil destina-se a incluir grupos hidrocarbonetos alifáticos saturados de cadeia linear ou ramificada com o número especificado de átomos de carbono, substituídos por 1 ou mais halogênio. Grupos haloalquil incluem grupos per-haloalquil, em que todos os hidrogênios de um grupo alquil foram substituídos por halogênios (por exemplo, -CF3, -CF2CF3). Grupos haloalquil podem ser substituídos opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes além do halogênio. Exemplos de grupos haloalquil incluem, sem limitação, grupos fluorometil, dicloroetil, trifluorometil, triclorometil, pentafluoroetil e pentacloroetil.
[028] O termo alcóxi refere-se ao grupo —O-alquil, em que o grupo alquil é conforme definido acima. Grupos alcóxi podem ser opcionalmente substituídos. O termo C3-Ce alcóxi cíclico refere-se a um anel contendo 3 a 6 átomos de carbono e pelo menos um átomo de oxigênio (por exemplo, tetra-hidrofurano, tetra-hidro2H-pirano). Grupos C3-Ce alcóxi cíclicos podem ser opcionalmente substituídos.
[029] O termo haloalcóxi refere-se ao grupo -O-haloalquil, em que o grupo haloalquil é conforme definido acima. Exemplos de grupos haloalcóxi incluem, sem limitação, fluorometóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi e pentafluoroetoxil.
[030] O termo aril, usado sozinho ou como parte de outro grupo, é definido neste documento como um anel monocíclico aromático insaturado de 6 membros de carbono ou a um anel policíclico insaturado e aromático de 10 a 14 membros de carbono. Anéis aril podem ser, por exemplo, anel de fenil ou naftil, cada um opcionalmente substituído por uma ou mais frações capazes de substituir um ou mais átomos de hidrogênio. Exemplos não limitantes de grupos aril incluem: fenil, naftilen-1 -il, naftilen-2-il, 4-fluorofenil, 2-hidroxifenil, 3-metilfenil, 2-amino-4fluorofenil, 2-(A/,A/-dietilamino)fenil, 2-cianofenil, 2,6-di-terc-butilfenil, 3metoxifenil, 8-hidroxinaftilen-2-il 4,5-dimetoxnafnaftilen-1-il e 6-ciano-naftilen-1 -il. Grupos aril também incluem, por exemplo, anéis de fenil ou naftil fundidos a um ou mais anéis de carbono saturados ou parcialmente saturados (por exemplo, biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trienil, indanil), que podem ser substituídos por um ou mais
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14/246 átomos de carbono de anéis aromáticos saturados e/ou parcial mente saturados.
[031] O termo arilalquil ou aralquil refere-se ao grupo alquil-aril, onde os grupos alquil e aril são conforme definidos neste documento. Os grupos aralquil da presente invenção são opcionalmente substituídos. Exemplos de grupos arilalquil incluem, por exemplo, benzil, 1-feniletil, 2-feniletil, 3-fenilpropil, 2fenilpropil, fluorenilmetil e similares.
[032] Os termos heterocíclico e/ou heterociclo e/ou heterocilil, se usados sozinhos ou como parte de outro grupo, são definidos neste documento como um ou mais anéis com 3 a 20 átomos, em que pelo menos um átomo em pelo menos um anel é um heteroátomo selecionado dentre nitrogênio (N), oxigênio (O) ou enxofre (S), e ainda, em que o anel que inclui o heteroátomo é não aromático. Em grupos heterociclos que incluem 2 ou mais anéis fundidos, o anel que porta não heteroátomo pode ser aril (por exemplo, indolinil, tetrahidroquininil, cromanil). Grupos heterociclos exemplificativos têm 3 a 14 átomos do anel dos quais 1 a 5 são heteroátomos independentemente selecionados dentre nitrogênio (N), oxigênio (O) ou enxofre (S). Um ou mais átomos N ou S em um grupo heterociclo podem ser oxidados. Os grupos heterociclos podem ser opcionalmente substituídos.
[033] Exemplos não limitantes de unidades heterocíclicas com um único anel incluem: diazirinil, aziridinil, urazolil, azetidinil, pirazolidinil, imidazolidinil, oxazolidinil, isoxazolinil, isoxazolil, tiazolidinil, isotiazolil, isotiazolinil oxatiazolidinonil, oxazolidinonil, hidantoinil, tetrahidrofuranil, pirrolidinil, morfolinil, piperazinil, piperidinil, di-hidropiranil, tetrahidropiranil, piperidin-2-onil (valerolactama), 2,3,4,5-tetrahidro-1/7-azepinil, 2,3-dihidro-1/7-indol e 1,2,3,4tetrahidro-quinolina. Exemplos não limitantes de unidades heterocíclicas com 2 ou mais anéis incluem: hexahidro-1/7-pirrolizinil, 3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-1 Hbenzo[d]imidazolil, 3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-1 /7-indolil, 1,2,3,4-tetrahidroquininil, cromanil, isocromanil, indolinil, isoindolinil e decahidro-1/7-cicloocta[b]pirrolil.
[034] O termo heteroaril, se usado sozinho ou como parte de outro grupo, é definido neste documento como um ou mais anéis com 5 a 20 átomos, em que pelo menos um átomo em pelo menos um anel é um heteroátomo escolhido dentre
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15/246 nitrogênio (N), oxigênio (O) ou enxofre (S), e em que ainda pelo menos um dos anéis que inclui um heteroátomo é aromático. Em grupos heteroaril que incluem 2 ou mais anéis fundidos, o anel que porta não heteroátomo pode ser um carbociclo (por exemplo, 6,7-Dihidro-5/7-ciclopentapirimidina) ou aril (por exemplo, benzofuranil, benzotiofenil, indolil). Grupos heteroaril exemplificativos têm de 5 a 14 átomos de anel e contêm de 1 a 5 heteroátomos de anel independentemente selecionados dentre nitrogênio (N), oxigênio (O) ou enxofre (S). Um ou mais átomos N ou S em um grupo heteroaril podem ser oxidados. Grupos heteroaril podem ser substituídos. Exemplos não limitantes de anéis heteroaril contendo um único anel incluem: 1,2,3,4-tetrazolil, [1,2,3]triazolil, [1,2,4]triazolil, triazinil, tiazolil, 1/7-imidazolil, oxazolil, furanil, tiofeneil, pirimidinil,
2-fenilpirimidinil, piridinil, 3-metilpiridinil e 4-dimetilaminopiridinil. Exemplos não limitantes de anéis heteroaril contendo 2 ou mais anéis fundidos incluem: benzofuranil, benzotiofenil, benzoxazolil, benztiazolil, benztriazolil, cinolinil, naftiridinil, fenantridinil, 7/7-purinil, 9/7-purinil, 6-amino-9/7-purinil, 5/7-pirrolo[3,2d]pirimidinil, 7/7-pirrolo[2,3-d[pirimidinil, pirido[2,3-d]pirimidinil, 2fenilbenzo[d]tiazolil, 1 /-/-indolil, 4,5,6,7-tetrahidro-1 -/-/-indolil, quinoxalinil, 5metilquinoxalinil, quinazolinil, quinolinil, 8-hidroxi-quinolinil, 1 H-benzo[d]imidazol2(3H)-onil, 1 H-benzo[d]imidazolil e isoquinolinil.
[035] Um exemplo não limitante de um grupo heteroaril como descrito acima é C1-C5 heteroaril, que tem 1 a 5 átomos de anel de carbono e pelo menos um átomo de anel adicional que é um heteroátomo (preferencialmente 1 a 4 átomos de anel adicionais que são heteroátomos) independentemente selecionados dentre nitrogênio (N), oxigênio (O) ou enxofre (S). Exemplos de C1C5 heteroaril incluem, sem limitação, triazinil, tiazol-2-il, tiazol-4-il, imidazol-1 -il, 1/7-imidazol-2-il, 1/7-imidazol-4-il, isoxazolin-5-il, furan-2-il, furan-3-il, tiofen-2-il, tiofen-4-il, pirimidin-2-il, pirimidin-4-il, pirimidin-5-il, piridin-2-il, piridin-3-il e piridin-
4-il.
[036] Salvo indicação em contrário, quando dois substituintes são tomados em conjunto para formar um anel com um número especificado de átomos de anel (por exemplo, R2 e R3 tomados em conjunto com nitrogênio (N) ao qual são fixados
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16/246 para formar um anel com 3 a 7 membros de anel), o anel pode ter átomos de carbono e, opcionalmente, um ou mais (por exemplo, 1 a 3) heteroátomos adicionais independentemente selecionados dentre nitrogênio (N), oxigênio (O) ou enxofre (S). O anel pode ser saturado ou parcial mente saturado e pode ser opcionalmente substituído.
[037] Para o propósito da presente invenção, unidades de anel fundido, bem como anéis espirocíclicos, anéis bicíclicos e similares, que compreendem um único heteroátomo serão consideradas pertencentes à família cíclica correspondente ao anel contendo heteroátomo. Por exemplo, 1,2,3,4tetrahidroquinolina com a fórmula:
é, para efeitos da presente invenção, considerada uma unidade heterocíclica. 6,7-Dihidro-5/7-ciclopentapirimidina com a fórmula:
é, para efeitos da presente invenção, considerada uma unidade heteroaril. Quando uma unidade de anel fundido contém heteroátomos em um anel saturado e em um anel aril, o anel aril irá predominar e determinará o tipo de categoria à qual o anel é atribuído. Por exemplo, 1,2,3,4-tetrahidro-[1,8]naftiridina com a fórmula:
é, para efeitos da presente invenção, considerada uma unidade heteroaril.
[038] Sempre que um termo ou qualquer uma das raízes de prefixo aparecer no nome de um substituinte, o nome deve ser interpretado como incluindo aquelas limitações apresentadas neste documento. Por exemplo, sempre que o termo alquil ou aril ou qualquer uma das raízes de prefixo aparecem em um nome de um substituinte (por exemplo, arilalquil, alquilamino) o nome deve ser interpretado como incluindo aquelas limitações apresentadas acima para alquil e aril.
[039] O termo substituído é usado em todo o relatório descritivo. O termo
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17/246 substituído é definido neste documento como uma fração, acíclica ou cíclica, que tem um ou mais átomos de hidrogênio substituídos por um substituinte ou vários (por exemplo, 1 a 10) substituintes conforme definidos abaixo neste documento. Os substituintes são capazes de substituir um ou dois átomos de hidrogênio de uma única fração de cada vez. Além disso, estes substituintes podem substituir dois átomos de hidrogênio em dois carbonos adjacentes para formar o referido substituinte, fração ou unidade nova. Por exemplo, uma unidade substituída que necessita de uma única substituição de átomo de hidrogênio inclui halogênio, hidroxila e similares. Uma substituição de átomo de hidrogênio inclui carbonil, oximino e similares. Uma substituição de átomo de hidrogênio de átomos de carbono adjacentes inclui epóxi e similares. O termo substituído é usado em todo este relatório descritivo para indicar que uma fração pode ter um ou mais átomos de hidrogênio substituídos por um substituinte. Quando uma fração é descrita como substituída, qualquer número de átomos de hidrogênio pode ser substituído. Por exemplo, o difluorometil é um C 1 alquil substituído; trifluorometil é um Ci alquil substituído; 4-hidroxifenil é um anel aromático substituído; (N,Ndimetil-5-amino)octanil é um Cs alquil substituído; 3-guanidinopropil é um Cs alquil substituído; e 2-carboxipiridinil é um heteroaril substituído.
[040] Os grupos variáveis definidos neste documento, por exemplo, grupos alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, alcóxi, arilóxi, aril, heterociclo e heteroaril definidos neste documento, usados isoladamente ou como parte de outro grupo, podem ser opcionalmente substituídos. Grupos opcionalmente substituídos serão assim indicados.
[041] São listados abaixo exemplos não limitantes de substituintes que podem substituir os átomos de hidrogênio em uma fração: halogênio (cloro (Cl), bromo (Br), flúor (F) e iodo (I)), -CN, -NO2, oxo (=0), -OR15, -SR15, -N(R15)2, NR15C(O)R15, -SO2R15, -SO2OR15, -SO2N(R15)2, -C(O)R15, -C(O)OR15, C(O)N(R15)2, Ci-6 alquil, C1-6 haloalquil, C1-6 alcóxi, C2-s alquenil, C2-s alquinil, C3-14 cicloalquil, aril, heterociclo ou heteroaril, em que em que cada um dos grupos alquil, haloalquil, alquenil, alquinil, alcóxi, cicloalquil, aril, heterociclo e heteroaril é opcionalmente substituído por 1 -10 (por exemplo, 1 -6 ou 1 -4) grupos selecionados
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18/246 independentemente dentre halogênio, -CN, -NO2, oxo e R15; em que R15, em cada ocorrência é, independentemente, hidrogênio, -OR16, -SR16, -C(O)R16, C(O)OR16, -C(O)N(R16)2, -SO2R16, -S(O)2OR16, -N(R16)2, -NR16C(O)R16, C1-6 alquil, C1-6 haloalquil, C2-8 alquenil, C2-8 alquinil, cicloalquil (por exemplo, C3-6 cicloalquil), aril, heterociclo ou heteroaril, ou duas unidades R15 em conjunto com o(s) átomo(s) aos quais estão ligadas formam um carbociclo ou heterociclo opcionalmente substituído em que 0 referido carbociclo ou heterociclo tem 3 a 7 átomos no anel; em que R16, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio, C1-6 alquil, C1-6 haloalquil, C2-8 alquenil, C2-8 alquinil, cicloalquil (por exemplo, C3-6 cicloalquil), aril, heterociclo ou heteroaril, ou duas unidades R16 tomadas em conjunto com o(s) átomo(s) aos quais estão ligadas formam um carbociclo ou heterociclo opcionalmente substituído em que 0 referido carbociclo ou heterociclo tem preferencialmente 3 a 7 átomos no anel.
[042] Em algumas modalidades, os substituintes são selecionados dentre
i) -OR17; por exemplo, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3;
ii) -C(O)R17; por exemplo, -COCH3, -COCH2CH3, -COCH2CH2CH3;
iii) -C(O)OR17; por exemplo, -CO2CH3, -CO2CH2CH3, CO2CH2CH2CH3;
iv) -C(O)N(R17)2; por exemplo, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2;
v) -N(R17)2; por exemplo, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NH(CH2CH3);
vi) halogênio:-F,-Cl,-Br e-I;
vii) -CHeXg; em que X é halogênio, m é de 0 a 2, e+g =3; por exemplo, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CCI3 ou -CBr3;
viii) -SO2R17; por exemplo, -SO2H; -SO2CH3; -SO2C6H5;
ix) C1-C6 alquil linear, ramificado ou cíclico;
x) Ciano xi) Nitro;
xii) N(R17)C(O)R17;
xiii) Oxo (=0);
xiv) Heterociclo; e xv) Heteroaril.
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19/246 em que cada R17 é independentemente hidrogênio, Ci-Ce alquil linear ou ramificado opcionalmente substituído (por exemplo, C1-C4 alquil linear ou ramificado opcionalmente substituído), ou C3-C6 cicloalquil opcionalmente substituído (por exemplo, C3-C4 cicloalquil substituído opcionalmente); ou duas unidades R17 podem ser unidas para formar um anel compreendendo 3-7 átomos no anel. Em certos aspectos, cada R17 é, independentemente, hidrogênio, Ci-Ce alquil linear ou ramificado opcionalmente substituído por halogênio ou C3-C6 cicloalquil ou C3-C6cicloalquil.
[043] Em vários locais no presente relatório descritivo, substituintes de compostos são divulgados em grupos ou em intervalos. Pretende-se especificamente que a descrição inclua cada subcombinação individual dos membros de tais grupos e intervalos. Por exemplo, 0 termo C1-6 alquil” pretende especificamente divulgar individualmente Ci, C2, C3, C4, C5, Ce, Ci-Ce, C1-C5, C1C4, C1-C3, Ci-C2, C2-Ce, C2-C5, C2-C4, C2-Cs, C3-C6, C3-C5, C3-C4, C4-C6, C4-C5 θ Cs-Ce, alquil.
[044] Para efeitos da presente invenção, os termos composto, análogo e composição de matéria suportam igualmente bem os moduladores de atividade do receptor 7 de 5-hidroxitriptamina descritos neste documento, incluindo todas as formas enantioméricas, formas diastereoméricas, sais e similares, e os termos composto, análogo e composição de matéria são usados intercambiavelmente em todo 0 relatório descritivo.
[045] Os compostos descritos neste documento podem conter um átomo assimétrico (também denominado centro quiral) e alguns dos compostos podem conter um ou mais átomos ou centros assimétricos, que podem, assim, dar origem a isômeros ópticos (enantiômeros) e diastereômeros. Os presentes ensinamentos e compostos divulgados neste documento incluem tais enantiômeros e diastereômeros, bem como estereoisômeros R e S racêmico e resolvidos, enantiomericamente puros, bem como outras misturas dos estereoisômeros R e S e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Isômeros ópticos podem ser obtidos na forma pura por procedimentos padrão conhecidos pelos versados na técnica, que incluem, sem limitação, formação de sal diastereomérico, resolução cinética
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20/246 e síntese assimétrica. Os presentes ensinamentos também englobam isômeros cis e trans de compostos contendo frações alquenil (por exemplo, alquenos e iminas). Entende-se também que os presentes ensinamentos abrangem todos os regioisômeros possíveis e suas misturas, que podem ser obtidas na forma pura por procedimentos de separação padrão conhecidos pelos versados na técnica e incluem, sem limitação, cromatografia em coluna, cromatografia de camada fina e cromatografia líquida de alta performance.
[046] Sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos dos presentes ensinamentos, que podem ter uma fração ácida, podem ser formados usando bases orgânicas e inorgânicas. Ambos sais mono e polianiônicos são contemplados, dependendo do número de hidrogênios ácidos disponíveis para desprotonação. Sais adequados formados com bases incluem sais metálicos, tais como sais de metal alcalino ou metais alcalino-terrosos, por exemplo, sais de sódio, potássio ou magnésio; sais de amônia e sais de amina orgânicos, tais como aqueles formados com morfolina, tiomorfolina, piperidina, pirrolidina, mono, di ou trialquilamina inferior (por exemplo, etil-terc-butil-, dietil-, diisopropil-, trietil-, tributil- ou dimetilpropilamina), ou trihidróxi mono, di ou trialquilamina inferior (por exemplo, mono, di ou trietanolamina). Exemplos não limitantes específicos de bases inorgânicas incluem NaHCOs, Na2COs, KHCOs, K2CO3, CS2CO3, LiOH, Naoh, KOH, NAh2OC4, Na2HPO4e NasOC4. Sais internos também podem ser formados. Da mesma forma, quando um composto divulgado neste documento contém uma fração básica, os sais podem ser formados usando ácidos orgânicos e inorgânicos. Por exemplo, os sais podem ser formados a partir dos seguintes ácidos: acético, propiônico, láctico, benzenossulfônico, benzoico, canforsulfônico, cítrico, tartárico, succínico, dicloroacético, etenossulfônico, fórmico, fumárico, glucônico, glutâmico, hipúrico, hidrobrômico, hidroclórico, isetiônico, láctico, maleico, málico, malônico, mandélico, metanossulfônico, múcico, naftalenossulfônico, nítrico, oxálico, pamoico, pantotênico, fosfórico, ftálico, propiônico, succínico, sulfúrico, tartárico, toluenossulfônico, e canforsulfônico, bem como outros ácidos farmaceuticamente aceitáveis conhecidos.
[047] Quando qualquer variável ocorrer mais de uma vez em qualquer
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21/246 constituinte ou em qualquer fórmula, sua definição em cada ocorrência é independente de sua definição em qualquer outra ocorrência (por exemplo, em N(R9)2, cada R9 pode ser igual ou diferente do outro). As combinações de substituintes e/ou variáveis são permissíveis apenas se essas combinações resultarem em compostos estáveis.
[048] Os termos tratar e tratando e tratamento, como usado neste documento, referem-se a aliviar, inibir, melhorar e/ou mitigar parcialmente ou completamente uma condição da qual haja suspeita de que um paciente sofra.
[049] Como usado neste documento, terapeuticamente eficaz e dose eficaz referem-se a uma substância ou uma quantidade que provoca uma atividade biológica ou efeito desejável.
[050] Exceto quando indicado, os termos sujeito ou paciente são usados intercambiavelmente e referem-se a mamíferos, tais como pacientes humanos e primatas não humanos, bem como animais de laboratório, tais como coelhos, ratos e camundongos, e outros animais. Consequentemente, o termo sujeito ou paciente, como usado neste documento, significa qualquer paciente ou sujeito mamífero ao qual os compostos da invenção podem ser administrados. Em uma modalidade exemplar da presente invenção, para identificar sujeitos pacientes para tratamento, de acordo com os métodos da invenção, os métodos de triagem aceitos são empregados para determinar os fatores de risco associados a uma doença ou condição alvo ou suspeita ou para determinar o estado de uma doença ou condição existente em um sujeito. Esses métodos de triagem incluem, por exemplo, exames convencionais para determinar fatores de risco que podem estar associados à doença ou condição alvo ou suspeita. Estes e outros métodos de rotina permitem que o médico selecione pacientes que necessitem de terapia usando os métodos e compostos da presente invenção.
Moduladores de Atividade do Receptor 7 de 5-Hidroxitriptamina [051] Os moduladores de atividade do receptor 7 de 5-hidroxitriptamina da presente invenção incluem todos os seus formatos enantiomérico e diastereomérico respectivos com a fórmula
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Figure BR112019009908A2_D0008
incluindo hidratos, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis, pró-drogas e complexos do mesmo, em que:
grupo consistindo em
Figure BR112019009908A2_D0009
A é selecionado de um
R1a
Figure BR112019009908A2_D0010
X é selecionado do grupo consistindo em O, S, SO, SO2, NR;
n1 éO, 1,2;
n2 é 0, 1,2;
R é selecionado do grupo consistindo em H, C1-6 alquil linear, C3-7 alquil ramificado, C3-7 cicloalquil,
R1a R1e\j^R1c
R1d , COR2, CO2R2a, CONR2bR2c, SO2NR2bR2c e SO2R2d;
R1a, R1b, R1c, R1d e R1e são, em cada ocorrência, independentemente selecionados do grupo consistindo em H, OH, NO2, halogênio, CN, C1-6 alquil linear, Cs-7alquil ramificado, C3-7 cicloalquil, C1-6 alcóxi linear, C3-7 alcóxi ramificado, C3-7Cicloalcóxi, C1-6 haloalquil linear, Cs-7haloalquil ramificado, C1-6 haloalcóxi linear, -S(Ci-6 alquil linear), S(C3-7 alquil ramificado), -S(Cs-7 cicloalquil), COR6, CO2R7, CONR8aR8b, SO2NR8aR8b, NR9aR9b, NR9aCOR10, NR9aSO2R11 e NR9aSO2NR12aR12b;
R2 é selecionado do grupo consistindo em H, C1-6 alquil linear, C3-7 alquil ramificado e C3-7 cicloalquil;
R2a é selecionado do grupo consistindo em C1-6 alquil linear, C3-7 alquil ramificado e C3-7 cicloalquil;
R2b é selecionado do grupo consistindo em H, C1-6 alquil linear, C3-7 alquil
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23/246 ramificado e C3-7 cicloalquil;
R2c é selecionado do grupo consistindo em H, C1-6 alquil linear, C3-7 alquil ramificado e C3-7 cicloalquil;
R2d é selecionado do grupo consistindo em C1-6 alquil linear, C3-7 alquil ramificado, C3-7 cicloalquil, C1-6 haloalquil linear, C3-7 haloalquil ramificado, -
Figure BR112019009908A2_D0011
R3 é selecionado de um grupo consistindo em C1-6 alquil linear, C3-7 alquil
Figure BR112019009908A2_D0012
R4 é um aril opcionalmente substituído;
R5a e R5b são, cada um, independentemente um aril opcionalmente substituído;
R6 é, em cada ocorrência, independentemente selecionado do grupo
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24/246 consistindo em H, C1-6 alquil linear, C3-7 alquil ramificado e C3-7 cicloalquil;
R7 é, em cada ocorrência, independentemente selecionado do grupo consistindo em C1-6 alquil linear, C3-7 alquil ramificado e C3-7 cicloalquil;
R8a é, em cada ocorrência, independentemente selecionado do grupo consistindo em H, C1-6 alquil linear, C3-7 alquil ramificado e C3-7 cicloalquil;
R8b é, em cada ocorrência, independentemente selecionado do grupo consistindo em H, C1-6 alquil linear, C3-7 alquil ramificado e C3-7 cicloalquil;
R9a é, em cada ocorrência, independentemente selecionado do grupo consistindo em H, C1-6 alquil linear, C3-7 alquil ramificado e C3-7 cicloalquil;
R9b é, em cada ocorrência, independentemente selecionado do grupo consistindo em H, C1-6 alquil linear, C3-7 alquil ramificado e C3-7 cicloalquil;
R10 é, em cada ocorrência, independentemente selecionado do grupo consistindo em H, C1-6 alquil linear, C3-7 alquil ramificado e C3-7 cicloalquil;
R11 é, em cada ocorrência, independentemente selecionado do grupo consistindo em C1-6 alquil linear, C3-7 alquil ramificado e C3-7 cicloalquil;
R12a é, em cada ocorrência, independentemente selecionado do grupo consistindo em H, C1-6 alquil linear, C3-7 alquil ramificado e C3-7 cicloalquil;
R12b é, em cada ocorrência, independentemente selecionado do grupo consistindo em H, C1-6 alquil linear, C3-7 alquil ramificado e C3-7 cicloalquil;
R13 é selecionado do grupo consistindo em C1-6 alquil linear, C3-7 alquil ramificado e C3-7 cicloalquil;
R14 é selecionado do grupo consistindo em C1-6 alquil linear, C3-7 alquil ramificado e C3-7 cicloalquil;
n é 1,2 ou 3;
m é 1 ou 2;
e q é 1,2 ou 3;
[052] As modalidades da presente invenção incluem compostos com a fórmula (II):
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Figure BR112019009908A2_D0013
incluindo hidratos, solvatos, enantiômeros, diastereômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis e complexos do mesmo.
[053] As modalidades da presente invenção incluem compostos com a fórmula (III):
Figure BR112019009908A2_D0014
incluindo hidratos, solvatos, enantiômeros, diastereômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis e complexos do mesmo.
[054] As modalidades da presente invenção incluem compostos com a fórmula (IV):
Figure BR112019009908A2_D0015
incluindo hidratos, solvatos, enantiômeros, diastereômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis e complexos do mesmo.
[055] As modalidades da presente invenção incluem compostos com a fórmula (V):
Figure BR112019009908A2_D0016
incluindo hidratos, solvatos, enantiômeros, diastereômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis e complexos do mesmo.
[056] As modalidades da presente invenção incluem compostos com a fórmula (VI):
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R,N^(CH2)n2o n1(H2C)
Figure BR112019009908A2_D0017
A (VI) incluindo hidratos, solvatos, enantiômeros, diastereômeros, farmaceuticamente aceitáveis e complexos do mesmo.
[057] As modalidades da presente invenção incluem compostos fórmula (VII):
sais com a /(CH2)n2 o Λ n1(H2C)
Figure BR112019009908A2_D0018
N N-R3 (VII) incluindo hidratos, solvatos, enantiômeros, diastereômeros, farmaceuticamente aceitáveis e complexos do mesmo.
[058] As modalidades da presente invenção incluem compostos fórmula (VIII):
sais com a /(CH2)n2 Q Λ n1(H2C)
Figure BR112019009908A2_D0019
N (VIII) n-R3 solvatos, enantiômeros, diastereômeros, incluindo hidratos, farmaceuticamente aceitáveis e complexos do mesmo.
[059] As modalidades da presente invenção incluem compostos fórmula (IX):
sais com a
R.N^(CH2)n2o n1(H2C)
Figure BR112019009908A2_D0020
N N-R3 (IX) incluindo hidratos, solvatos, enantiômeros, diastereômeros, farmaceuticamente aceitáveis e complexos do mesmo.
[060] As modalidades da presente invenção incluem compostos fórmula (X):
sais com a
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Figure BR112019009908A2_D0021
incluindo hidratos, solvatos, enantiômeros, diastereômeros, farmaceuticamente aceitáveis e complexos do mesmo.
[061] As modalidades da presente invenção incluem compostos fórmula (XI):
sais com a
Figure BR112019009908A2_D0022
incluindo hidratos, solvatos, enantiômeros, diastereômeros, farmaceuticamente aceitáveis e complexos do mesmo.
[062] As modalidades da presente invenção incluem compostos fórmula (XII):
R-N^(CH2)n2 0 n1(H2C)^^/Çp (XII) Un V-/ incluindo hidratos, solvatos, enantiômeros, diastereômeros, farmaceuticamente aceitáveis e complexos do mesmo.
[063] As modalidades da presente invenção incluem compostos fórmula (XIII):
sais com a sais com a
Figure BR112019009908A2_D0023
incluindo hidratos, solvatos, enantiômeros, diastereômeros, farmaceuticamente aceitáveis e complexos do mesmo.
[064] As modalidades da presente invenção incluem compostos fórmula (XIV):
sais com a
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Figure BR112019009908A2_D0024
incluindo hidratos, solvatos, enantiômeros, diastereômeros, farmaceuticamente aceitáveis e complexos do mesmo.
[065] As modalidades da presente invenção incluem compostos fórmula (XV):
sais com a
Figure BR112019009908A2_D0025
incluindo hidratos, solvatos, enantiômeros, diastereômeros, farmaceuticamente aceitáveis e complexos do mesmo.
[066] As modalidades da presente invenção incluem compostos fórmula (XVI):
sais com a
Figure BR112019009908A2_D0026
incluindo hidratos, solvatos, enantiômeros, diastereômeros, farmaceuticamente aceitáveis e complexos do mesmo.
Àn^n-R3 [067] Em algumas modalidades, A e * '—' _j_|q \__r3 [068] Em algumas modalidades, A é .
4n n-r3 [069] Em algumas modalidades, A é o
f^N^R53 [\J / [070] Em algumas modalidades, A é sais
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Ria yN%ÂrR,b
Em algumas modalidades, A é R1d
Em algumas modalidades, X é O.
Em algumas modalidades, X é S.
Em algumas modalidades, X é SO.
Em algumas modalidades, X é SO2.
Em algumas modalidades, X é NR
Em algumas modalidades, n1 é 0.
Em algumas modalidades, n1 é 1.
Em algumas modalidades, n1 é 2.
Em algumas modalidades, n2 é 0.
Em algumas modalidades, n2 é 1.
Em algumas modalidades, n2 é 2.
Em algumas modalidades, R é H.
Em algumas modalidades, R é C1-6 alquil linear.
Em algumas modalidades, R é C3-7 alquil ramificado.
Em algumas modalidades, R é C3-7 cicloalquil.
R1a
Figure BR112019009908A2_D0027
Em algumas modalidades, R é Rld Em algumas modalidades, R é COR2. Em algumas modalidades, R é CO2R2a. Em algumas modalidades, R é CONR2bR2c. Em algumas modalidades, R é SO2NR2bR2c. Em algumas modalidades, R é SO2R2d. Em algumas modalidades, R1a é H. Em algumas modalidades, R1a é OH. Em algumas modalidades, R1a é NO2. Em algumas modalidades, R1a é halogênio.
Petição 870190055001, de 14/06/2019, pág. 33/252
30/246 [097] Em algumas modalidades, [098] Em algumas modalidades, [099] Em algumas modalidades, [100] Em algumas modalidades, [101] Em algumas modalidades, [102] Em algumas modalidades, [103] Em algumas modalidades, [104] Em algumas modalidades, [105] Em algumas modalidades, [106] Em algumas modalidades, [107] Em algumas modalidades, [108] Em algumas modalidades, [109] Em algumas modalidades, [110] Em algumas modalidades, [111] Em algumas modalidades, [112] Em algumas modalidades, [113] Em algumas modalidades, [114] Em algumas modalidades, [115] Em algumas modalidades, [116] Em algumas modalidades, [117] Em algumas modalidades, [118] Em algumas modalidades, [119] Em algumas modalidades, [120] Em algumas modalidades, [121] Em algumas modalidades, [122] Em algumas modalidades, [123] Em algumas modalidades, [124] Em algumas modalidades, [125] Em algumas modalidades, [126] Em algumas modalidades, [127] Em algumas modalidades,
R1aé CN.
R1a é C1-6 alquil linear.
R1a é C3-7 alquil ramificado.
R1a é C3-7 cicloalquil.
R1a é C1-6 alcóxi linear.
R1a é C3-7 alcóxi ramificado.
R1a é C3-7 cicloalcóxi.
R1a é C1-6 haloalquil linear.
R1a é C3-7 haloalquil ramificado.
R1a é C1-6 haloalcóxi linear.
R1a é -S(Ci-6 alquil linear).
R1a é S(C3-7 alquil ramificado).
R1a é -S(C3-7 cicloalquil).
R1aé COR6.
R1aé CO2R7.
R1aé CONR8aR8b.
R1aé SO2NR8aR8b.
R1aé NR9aR9b.
R1aé NR9aCOR10.
R1aé NR9aSO2R11.
R1aé NR9aSO2NR12aR12b.
R1bé H.
R1béOH.
R1bé NO2.
R1b é halogênio.
R1bé CN.
R1b é C1-6 alquil linear.
R1b é C3-7 alquil ramificado.
R1b é C3-7 cicloalquil.
R1b é C1-6 alcóxi linear.
R1b é C3-7 alcóxi ramificado.
Petição 870190055001, de 14/06/2019, pág. 34/252
31/246 [128] Em algumas modalidades, R1b é C3-7 cicloalcóxi.
[129] Em algumas modalidades, R1b é C1-6 haloalquil linear.
[130] Em algumas modalidades, R1b é C3-7 haloalquil ramificado.
[131] Em algumas modalidades, R1b é C1-6 haloalcóxi linear.
[132] Em algumas modalidades, R1b é -S(Ci-6 alquil linear).
[133] Em algumas modalidades, R1b é S(Cs-7 alquil ramificado).
[134] Em algumas modalidades, R1b é -S(Cs-7 cicloalquil).
[135] Em algumas modalidades, R1b é COR6.
[136] Em algumas modalidades, R1b é CO2R7.
[137] Em algumas modalidades, R1b é CONR8aR8b.
[138] Em algumas modalidades, R1b é SC>2NR8aR8b.
[139] Em algumas modalidades, R1b é NR9aR9b.
[140] Em algumas modalidades, R1b é NR9aCOR10.
[141] Em algumas modalidades, R1b é NR9aSC>2R11.
[142] Em algumas modalidades, R1b é NR9aSO2NR12aR12b.
[143] Em algumas modalidades, R1c é H.
[144] Em algumas modalidades, R1c é OH.
[145] Em algumas modalidades, R1c é NO2.
[146] Em algumas modalidades, R1c é halogênio.
[147] Em algumas modalidades, R1c é CN.
[148] Em algumas modalidades, R1c é C1-6 alquil linear.
[149] Em algumas modalidades, R1c é C3-7 alquil ramificado.
[150] Em algumas modalidades, R1c é C3-7 cicloalquil.
[151] Em algumas modalidades, R1c é C1-6 alcóxi linear.
[152] Em algumas modalidades, R1c é C3-7 alcóxi ramificado.
[153] Em algumas modalidades, R1c é C3-7 cicloalcóxi.
[154] Em algumas modalidades, R1c é C1-6 haloalquil linear.
[155] Em algumas modalidades, R1c é C3-7 haloalquil ramificado.
[156] Em algumas modalidades, R1c é C1-6 haloalcóxi linear.
[157] Em algumas modalidades, R1c é -S(Ci-6 alquil linear).
[158] Em algumas modalidades, R1c é S(Cs-7 alquil ramificado).
Petição 870190055001, de 14/06/2019, pág. 35/252
32/246 [159] Em algumas modalidades, R1c é -S(Cs-7 cicloalquil).
[160] Em algumas modalidades, R1c é COR6.
[161] Em algumas modalidades, R1c é CO2R7.
[162] Em algumas modalidades, R1c é CONR8aR8b.
[163] Em algumas modalidades, R1c é SO2NR8aR8b.
[164] Em algumas modalidades, R1c é NR9aR9b.
[165] Em algumas modalidades, R1c é NR9aCOR10.
[166] Em algumas modalidades, R1c é NR9aSO2R11.
[167] Em algumas modalidades, R1c é NR9aSO2NR12aR12b.
[168] Em algumas modalidades, R1d é H.
[169] Em algumas modalidades, R1d é OH.
[170] Em algumas modalidades, R1d é NO2.
[171] Em algumas modalidades, R1d é halogênio.
[172] Em algumas modalidades, R1d é CN.
[173] Em algumas modalidades, R1d é C1-6 alquil linear.
[174] Em algumas modalidades, R1d é C3-7 alquil ramificado.
[175] Em algumas modalidades, R1d é C3-7 cicloalquil.
[176] Em algumas modalidades, R1d é C1-6 alcóxi linear.
[177] Em algumas modalidades, R1d é C3-7 alcóxi ramificado.
[178] Em algumas modalidades, R1d é C3-7 cicloalcóxi.
[179] Em algumas modalidades, R1d é C1-6 haloalquil linear.
[180] Em algumas modalidades, R1d é C3-7 haloalquil ramificado.
[181] Em algumas modalidades, R1d é C1-6 haloalcóxi linear.
[182] Em algumas modalidades, R1d é -S(Ci-6 alquil linear).
[183] Em algumas modalidades, R1d é S(Cs-7 alquil ramificado).
[184] Em algumas modalidades, R1d é -S(Cs-7 cicloalquil).
[185] Em algumas modalidades, R1d é COR6.
[186] Em algumas modalidades, R1d é CO2R7.
[187] Em algumas modalidades, R1d é CONR8aR8b.
[188] Em algumas modalidades, R1d é SO2NR8aR8b.
[189] Em algumas modalidades, R1d é NR9aR9b.
Petição 870190055001, de 14/06/2019, pág. 36/252
33/246 [190] Em algumas modalidades, R1d é NR9aCOR10.
[191] Em algumas modalidades, R1d é NR9aSO2R11.
[192] Em algumas modalidades, R1d é NR9aSO2NR12aR12b.
[193] Em algumas modalidades, R1e é H.
[194] Em algumas modalidades, R1e é OH.
[195] Em algumas modalidades, R1e é NO2.
[196] Em algumas modalidades, R1e é halogênio.
[197] Em algumas modalidades, R1e é CN.
[198] Em algumas modalidades, R1e é C1-6 alquil linear.
[199] Em algumas modalidades, R1e é C3-7 alquil ramificado.
[200] Em algumas modalidades, R1e é C3-7 cicloalquil.
[201] Em algumas modalidades, R1e é C1-6 alcóxi linear.
[202] Em algumas modalidades, R1e é C3-7 alcóxi ramificado.
[203] Em algumas modalidades, R1e é C3-7 cicloalcóxi.
[204] Em algumas modalidades, R1e é C1-6 haloalquil linear.
[205] Em algumas modalidades, R1e é C3-7 haloalquil ramificado.
[206] Em algumas modalidades, R1e é C1-6 haloalcóxi linear.
[207] Em algumas modalidades, R1e é -S(Ci-6 alquil linear).
[208] Em algumas modalidades, R1e é S(Cs-7 alquil ramificado).
[209] Em algumas modalidades, R1e é -S(Cs-7 cicloalquil).
[210] Em algumas modalidades, R1e é COR6.
[211] Em algumas modalidades, R1e é CO2R7.
[212] Em algumas modalidades, R1e é CONR8aR8b.
[213] Em algumas modalidades, R1e é SO2NR8aR8b.
[214] Em algumas modalidades, R1e é NR9aR9b.
[215] Em algumas modalidades, R1e é NR9aCOR10.
[216] Em algumas modalidades, R1e é NR9aSO2R11.
[217] Em algumas modalidades, R1e é NR9aSO2NR12aR12b.
[218] Em algumas modalidades, R2 é H.
[219] Em algumas modalidades, R2 é C1-6 alquil linear.
[220] Em algumas modalidades, R2 é C3-7 alquil ramificado.
Petição 870190055001, de 14/06/2019, pág. 37/252
34/246
Em algumas modalidades, R2 é C3-7 cicloalquil.
Em algumas modalidades, R2a é C1-6 alquil linear.
Em algumas modalidades, R2a é C3-7 alquil ramificado.
Em algumas modalidades, R2a é C3-7 cicloalquil.
Em algumas modalidades, R2b é H.
Em algumas modalidades, R2b é C1-6 alquil linear.
Em algumas modalidades, R2b é C3-7 alquil ramificado.
Em algumas modalidades, R2b é C3-7 cicloalquil.
Em algumas modalidades, R2c é H.
Em algumas modalidades, R2c é C1-6 alquil linear.
Em algumas modalidades, R2c é, C3-7 alquil ramificado.
Em algumas modalidades, R2c é C3-7 cicloalquil.
Em algumas modalidades, R2d é C1-6 alquil linear.
Em algumas modalidades, R2d é C3-7 alquil ramificado.
Em algumas modalidades, R2d é C3-7 cicloalquil.
Em algumas modalidades, R2d é C1-6 haloalquil linear.
Em algumas modalidades, R2d é C3-7 haloalquil ramificado.
Em algumas modalidades, R2d é -(CH2)qCN.
Em algumas modalidades, R2d é -(CH2)qSO2R13.
Em algumas modalidades, R2d é -(CH2)qOR14.
R1a Ny^Ric
Em algumas modalidades, R2d é Rld
R1a
Em algumas modalidades, R2d é R1® N' r1c.
R1a r,/n
Em algumas modalidades, R2d é Rld
Em algumas modalidades, R2d é R c Rlb
Petição 870190055001, de 14/06/2019, pág. 38/252
35/246
Em algumas modalidades, R2d é r1c Rlb
Em algumas modalidades, R2d é
R6
Figure BR112019009908A2_D0028
Em algumas modalidades, R2d é r1c Rlb
Ria
Em algumas modalidades, R2d é r1c r6.
Em algumas modalidades, R2d é
Em algumas modalidades, R2d é
Figure BR112019009908A2_D0029
R1a
Figure BR112019009908A2_D0030
Em algumas modalidades, R2d é Rld
Em algumas modalidades, R2d é
Figure BR112019009908A2_D0031
Em algumas modalidades, R3 é C1-6 alquil linear.
Em algumas modalidades, R3 é C3-7 alquil ramificado.
Em algumas modalidades, R3 é C3-7 cicloalquil.
Em algumas modalidades, R3 é aril opcionalmente substituído.
Em algumas modalidades, R3 é fenil.
Em algumas modalidades, R3 um aril opcionalmente substituído por 1 a 4 unidades independentemente selecionadas do grupo consistindo em OH, NO2, halogênio, CN, C1-6 alquil linear, C3-7 alquil ramificado, C3-7 cicloalquil, C1-6 linear
Petição 870190055001, de 14/06/2019, pág. 39/252
36/246 alcóxi, C3-7 alcóxi ramificado, C3-7 cicloalcóxi, C1-6 haloalquil linear, C3-7 haloalquil ramificado, C1-6 haloalcóxi linear, -S(Ci-6 alquil linear), S(C3-7 alquil ramificado), S(C3-7 cicloalquil), COR6, CO2R7, CONR8aR8b, SO2NR8aR8b, NR9aR9b, NR9aCOR10, j-N7 o -j-N7 \ -j-l/ \l-R6
NR9aSO2R11, NR9aSO2NR12aR12b, V_/ , V_/ e
R1a
N.
R1c [259] Em algumas modalidades, R3 é Rld
R1a
A/L,Rlb [260] Em algumas modalidades, R3 é Rld N r1c.
^N Y Rlb [261] Em algumas modalidades, R3 é Rld
R1a
N^N [262] Em algumas modalidades, R3 é Rld
R1a [263] Em algumas modalidades, R3 éRle n r1c [264] Em algumas modalidades, R3 é [265] Em algumas modalidades, R3 é
Figure BR112019009908A2_D0032
Petição 870190055001, de 14/06/2019, pág. 40/252
37/246
R1a s 1 H
M X ^Rld r1 [266] Em algumas modalidades, R3 é R1c
A>r4 [267] Em algumas modalidades, R3 é m .
[268] Em algumas modalidades, R3 é R5b [269] Em algumas modalidades, R4 é aril opcionalmente substituído.
[270] Em algumas modalidades, R4 um aril opcionalmente substituído substituído por 1 a 4 unidades independentemente selecionadas do grupo consistindo em OH, NO2, halogênio, CN, C1-6 alquil linear, C3-7 alquil ramificado, C3-7 cicloalquil, C1-6 linear alcóxi, C3-7 alcóxi ramificado, C3-7 cicloalcóxi, C1-6 haloalquil linear, C3-7 haloalquil ramificado, C1-6 haloalcóxi linear, -S(Ci-6 alquil linear), S(C3-7 alquil ramificado), -S(Cs-7 cicloalquil), COR6, CO2R7, CONR8aR8b,
-j-N o
SO2NR8aR8b, NR9aR9b, NR9aCOR10, NR9aSO2R11, NR9aSO2NR12aR12b, \-Y
4~r/ \i-r6 [271] Em algumas modalidades, [272] Em algumas modalidades, [273] Em algumas modalidades, [274] Em algumas modalidades, [275] Em algumas modalidades, [276] Em algumas modalidades, [277] Em algumas modalidades, [278] Em algumas modalidades, [279] Em algumas modalidades, [280] Em algumas modalidades, [281] Em algumas modalidades, [282] Em algumas modalidades, [283] Em algumas modalidades,
R5 é aril opcionalmente substituído.
R5 é aril opcionalmente substituído.
R6é H.
R6 é C1-6 alquil linear.
R6 é C3-7 alquil ramificado.
R6 é C3-7 cicloalquil.
R7 é C1-6 alquil linear.
R7 é C3-7 alquil ramificado.
R7 é C3-7 cicloalquil.
R8a é H.
R8aé C1-6 alquil linear.
R8a é C3-7 alquil ramificado.
R8a é C3-7 cicloalquil.
Petição 870190055001, de 14/06/2019, pág. 41/252
38/246 [284] Em algumas modalidades, [285] Em algumas modalidades, [286] Em algumas modalidades, [287] Em algumas modalidades, [288] Em algumas modalidades, [289] Em algumas modalidades, [290] Em algumas modalidades, [291] Em algumas modalidades, [292] Em algumas modalidades, [293] Em algumas modalidades, [294] Em algumas modalidades, [295] Em algumas modalidades, [296] Em algumas modalidades, [297] Em algumas modalidades, [298] Em algumas modalidades, [299] Em algumas modalidades, [300] Em algumas modalidades, [301] Em algumas modalidades, [302] Em algumas modalidades, [303] Em algumas modalidades, [304] Em algumas modalidades, [305] Em algumas modalidades, [306] Em algumas modalidades, [307] Em algumas modalidades, [308] Em algumas modalidades, [309] Em algumas modalidades, [310] Em algumas modalidades, [311] Em algumas modalidades, [312] Em algumas modalidades, [313] Em algumas modalidades, [314] Em algumas modalidades,
R8b é H.
R8bé C1-6 alquil linear.
R8b é C3-7 alquil ramificado.
R8b é C3-7 cicloalquil.
R9a é H.
R9aé C1-6 alquil linear.
R9a é C3-7 alquil ramificado.
R9a é C3-7 cicloalquil.
R9b é H.
R9bé C1-6 alquil linear.
R9b é C3-7 alquil ramificado.
R9b é C3-7 cicloalquil.
R10é H.
R10é C1-6 alquil linear.
R10 é C3-7 alquil ramificado.
R10 é C3-7 cicloalquil.
R11 é C1-6 alquil linear.
R11 é C3-7 alquil ramificado.
R11 é C3-7 cicloalquil.
R10é C1-6 alquil linear.
R10 é C3-7 alquil ramificado.
R10 é C3-7 cicloalquil.
R12aé C1-6 alquil linear.
R12a é C3-7 alquil ramificado.
R12a é C3-7 cicloalquil.
R12bé C1-6 alquil linear.
R12b é C3-7 alquil ramificado.
R12b é C3-7 cicloalquil.
R13é C1-6 alquil linear.
R13 é C3-7 alquil ramificado.
R13 é C3-7 cicloalquil.
Petição 870190055001, de 14/06/2019, pág. 42/252
39/246 [315] Em algumas modalidades, R14é C1-6 alquil linear.
[316] Em algumas modalidades, R14 é C3-7 alquil ramificado.
[317] Em algumas modalidades, R14 é C3-7 cicloalquil.
[318] Em algumas modalidades, n é 1.
[319] Em algumas modalidades, n é 2.
[320] Em algumas modalidades, n é 3.
[321] Em algumas modalidades, m é 1.
[322] Em algumas modalidades, m é 2.
[323] Em algumas modalidades, q é 1.
[324] Em algumas modalidades, q é 2.
[325] Em algumas modalidades, q é 3.
[326] Modalidades exemplares incluem compostos com a fórmula (XVII)
Figure BR112019009908A2_D0033
ou uma forma de sal farmaceuticamente aceitável do mesmo definida abaixo na
Tabela 1.
Tabela 1
Entrada n R R3 Entra da n R R3
1 1 H Fenil 622 1 H 4-OH-Fenil
2 2 H Fenil 623 2 H 4-OH-Fenil
3 3 H Fenil 624 3 H 4-OH-Fenil
4 1 Me Fenil 625 1 Me 4-OH-Fenil
5 2 Me Fenil 626 2 Me 4-OH-Fenil
6 3 Me Fenil 627 3 Me 4-OH-Fenil
7 1 CH2Ph Fenil 628 1 CH2Ph 4-OH-Fenil
8 2 CH2Ph Fenil 629 2 CH2Ph 4-OH-Fenil
9 3 CH2Ph Fenil 630 3 CH2Ph 4-OH-Fenil
10 1 COMe Fenil 631 1 COMe 4-OH-Fenil
Petição 870190055001, de 14/06/2019, pág. 43/252
40/246
11 2 COMe Fenil 632 2 COMe 4-OH-Fenil
12 3 COMe Fenil 633 3 COMe 4-OH-Fenil
13 1 COsMe Fenil 634 1 CCEMe 4-OH-Fenil
14 2 COsMe Fenil 635 2 CCEMe 4-OH-Fenil
15 3 COsMe Fenil 636 3 CCEMe 4-OH-Fenil
16 1 COstBu Fenil 637 1 CO2tBu 4-OH-Fenil
17 2 COstBu Fenil 638 2 CO2tBu 4-OH-Fenil
18 3 COstBu Fenil 639 3 CO2tBu 4-OH-Fenil
19 1 CONHMe Fenil 640 1 CONHMe 4-OH-Fenil
20 2 CONHMe Fenil 641 2 CONHMe 4-OH-Fenil
21 3 CONHMe Fenil 642 3 CONHMe 4-OH-Fenil
22 1 SOsMe Fenil 643 1 SCEMe 4-OH-Fenil
23 2 SOsMe Fenil 644 2 SCEMe 4-OH-Fenil
24 3 SOsMe Fenil 645 3 SCEMe 4-OH-Fenil
25 1 SO2NH2 Fenil 646 1 SO2NH2 4-OH-Fenil
26 2 SO2NH2 Fenil 647 2 SO2NH2 4-OH-Fenil
27 3 SO2NH2 Fenil 648 3 SO2NH2 4-OH-Fenil
28 1 H 3-OH-Fenil 649 1 H 2-OH-Fenil
29 2 H 3-OH-Fenil 650 2 H 2-OH-Fenil
30 3 H 3-OH-Fenil 651 3 H 2-OH-Fenil
31 1 Me 3-OH-Fenil 652 1 Me 2-OH-Fenil
32 2 Me 3-OH-Fenil 653 2 Me 2-OH-Fenil
33 3 Me 3-OH-Fenil 654 3 Me 2-OH-Fenil
34 1 CH2Ph 3-OH-Fenil 655 1 CH2Ph 2-OH-Fenil
35 2 CH2Ph 3-OH-Fenil 656 2 CH2Ph 2-OH-Fenil
36 3 CH2Ph 3-OH-Fenil 657 3 CH2Ph 2-OH-Fenil
37 1 COMe 3-OH-Fenil 658 1 COMe 2-OH-Fenil
38 2 COMe 3-OH-Fenil 659 2 COMe 2-OH-Fenil
39 3 COMe 3-OH-Fenil 660 3 COMe 2-OH-Fenil
40 1 CÜ2Me 3-OH-Fenil 661 1 CCEMe 2-OH-Fenil
Petição 870190055001, de 14/06/2019, pág. 44/252
41/246
41 2 C02Me 3-OH-Fenil 662 2 CO2Me 2-OH-Fenil
42 3 C02Me 3-OH-Fenil 663 3 CO2Me 2-OH-Fenil
43 1 CO2tBu 3-OH-Fenil 664 1 CO2tBu 2-OH-Fenil
44 2 CO2tBu 3-OH-Fenil 665 2 CO2tBu 2-OH-Fenil
45 3 CO2tBu 3-OH-Fenil 666 3 CO2tBu 2-OH-Fenil
46 1 CONHMe 3-OH-Fenil 667 1 CONHMe 2-OH-Fenil
47 2 CONHMe 3-OH-Fenil 668 2 CONHMe 2-OH-Fenil
48 3 CONHMe 3-OH-Fenil 669 3 CONHMe 2-OH-Fenil
49 1 SO2Me 3-OH-Fenil 670 1 SO2Me 2-OH-Fenil
50 2 SO2Me 3-OH-Fenil 671 2 SO2Me 2-OH-Fenil
51 3 SO2Me 3-OH-Fenil 672 3 SO2Me 2-OH-Fenil
52 1 SO2NH2 3-OH-Fenil 673 1 SO2NH2 2-OH-Fenil
53 2 so2nh2 3-OH-Fenil 674 2 so2nh2 2-OH-Fenil
54 3 so2nh2 3-OH-Fenil 675 3 so2nh2 2-OH-Fenil
55 1 H 4-NO2-Fenil 676 1 H 4-OMe-Fenil
56 2 H 4-NO2-Fenil 677 2 H 4-OMe-Fenil
57 3 H 4-NO2-Fenil 678 3 H 4-OMe-Fenil
58 1 Me 4-NO2-Fenil 679 1 Me 4-OMe-Fenil
59 2 Me 4-NO2-Fenil 680 2 Me 4-OMe-Fenil
60 3 Me 4-NO2-Fenil 681 3 Me 4-OMe-Fenil
61 1 CH2Ph 4-NO2-Fenil 682 1 CH2Ph 4-OMe-Fenil
62 2 CH2Ph 4-NO2-Fenil 683 2 CH2Ph 4-OMe-Fenil
63 3 CH2Ph 4-NO2-Fenil 684 3 CH2Ph 4-OMe-Fenil
64 1 COMe 4-NO2-Fenil 685 1 COMe 4-OMe-Fenil
65 2 COMe 4-NO2-Fenil 686 2 COMe 4-OMe-Fenil
66 3 COMe 4-NO2-Fenil 687 3 COMe 4-OMe-Fenil
67 1 CO2Me 4-NO2-Fenil 688 1 CO2Me 4-OMe-Fenil
68 2 CO2Me 4-NO2-Fenil 689 2 CO2Me 4-OMe-Fenil
69 3 CO2Me 4-NO2-Fenil 690 3 CO2Me 4-OMe-Fenil
70 1 CO2tBu 4-NO2-Fenil 691 1 CO2tBu 4-OMe-Fenil
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71 2 CO2tBu 4-NO2-Fenil 692 2 CO2tBu 4-OMe-Fenil
72 3 CO2tBu 4-NO2-Fenil 693 3 CO2tBu 4-OMe-Fenil
73 1 CONHMe 4-NO2-Fenil 694 1 CONHMe 4-OMe-Fenil
74 2 CONHMe 4-NO2-Fenil 695 2 CONHMe 4-OMe-Fenil
75 3 CONHMe 4-NO2-Fenil 696 3 CONHMe 4-OMe-Fenil
76 1 SO2Me 4-NO2-Fenil 697 1 SO2Me 4-OMe-Fenil
77 2 SO2Me 4-NO2-Fenil 698 2 SO2Me 4-OMe-Fenil
78 3 SO2Me 4-NO2-Fenil 699 3 SO2Me 4-OMe-Fenil
79 1 SO2NH2 4-NO2-Fenil 700 1 SO2NH2 4-OMe-Fenil
80 2 so2nh2 4-NO2-Fenil 701 2 so2nh2 4-OMe-Fenil
81 3 so2nh2 4-NO2-Fenil 702 3 so2nh2 4-OMe-Fenil
82 1 H 3-OMe-Fenil 703 1 H 2-OMe-Fenil
83 2 H 3-OMe-Fenil 704 2 H 2-OMe-Fenil
84 3 H 3-OMe-Fenil 705 3 H 2-OMe-Fenil
85 1 Me 3-OMe-Fenil 706 1 Me 2-OMe-Fenil
86 2 Me 3-OMe-Fenil 707 2 Me 2-OMe-Fenil
87 3 Me 3-OMe-Fenil 708 3 Me 2-OMe-Fenil
88 1 CH2Ph 3-OMe-Fenil 709 1 CH2Ph 2-OMe-Fenil
89 2 CH2Ph 3-OMe-Fenil 710 2 CH2Ph 2-OMe-Fenil
90 3 CH2Ph 3-OMe-Fenil 711 3 CH2Ph 2-OMe-Fenil
91 1 COMe 3-OMe-Fenil 712 1 COMe 2-OMe-Fenil
92 2 COMe 3-OMe-Fenil 713 2 COMe 2-OMe-Fenil
93 3 COMe 3-OMe-Fenil 714 3 COMe 2-OMe-Fenil
94 1 CO2Me 3-OMe-Fenil 715 1 CO2Me 2-OMe-Fenil
95 2 CO2Me 3-OMe-Fenil 716 2 CO2Me 2-OMe-Fenil
96 3 CO2Me 3-OMe-Fenil 717 3 CO2Me 2-OMe-Fenil
97 1 CO2tBu 3-OMe-Fenil 718 1 CO2tBu 2-OMe-Fenil
98 2 CO2tBu 3-OMe-Fenil 719 2 CO2tBu 2-OMe-Fenil
99 3 CO2tBu 3-OMe-Fenil 720 3 CO2tBu 2-OMe-Fenil
100 1 CONHMe 3-OMe-Fenil 721 1 CONHMe 2-OMe-Fenil
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101 2 CONHMe 3-OMe-Fenil 722 2 CONHMe 2-OMe-Fenil
102 3 CONHMe 3-OMe-Fenil 723 3 CONHMe 2-OMe-Fenil
103 1 SO2Me 3-OMe-Fenil 724 1 SO2Me 2-OMe-Fenil
104 2 SO2Me 3-OMe-Fenil 725 2 SO2Me 2-OMe-Fenil
105 3 SO2Me 3-OMe-Fenil 726 3 SO2Me 2-OMe-Fenil
106 1 SO2NH2 3-OMe-Fenil 727 1 SO2NH2 2-OMe-Fenil
107 2 so2nh2 3-OMe-Fenil 728 2 so2nh2 2-OMe-Fenil
108 3 so2nh2 3-OMe-Fenil 729 3 so2nh2 2-OMe-Fenil
109 1 H 4-CN-Fenil 730 1 H 3-CN-Fenil
110 2 H 4-CN-Fenil 731 2 H 3-CN-Fenil
111 3 H 4-CN-Fenil 732 3 H 3-CN-Fenil
112 1 Me 4-CN-Fenil 733 1 Me 3-CN-Fenil
113 2 Me 4-CN-Fenil 734 2 Me 3-CN-Fenil
114 3 Me 4-CN-Fenil 735 3 Me 3-CN-Fenil
115 1 CH2Ph 4-CN-Fenil 736 1 CH2Ph 3-CN-Fenil
116 2 CH2Ph 4-CN-Fenil 737 2 CH2Ph 3-CN-Fenil
117 3 CH2Ph 4-CN-Fenil 738 3 CH2Ph 3-CN-Fenil
118 1 COMe 4-CN-Fenil 739 1 COMe 3-CN-Fenil
119 2 COMe 4-CN-Fenil 740 2 COMe 3-CN-Fenil
120 3 COMe 4-CN-Fenil 741 3 COMe 3-CN-Fenil
121 1 CO2Me 4-CN-Fenil 742 1 CO2Me 3-CN-Fenil
122 2 CO2Me 4-CN-Fenil 743 2 CO2Me 3-CN-Fenil
123 3 CO2Me 4-CN-Fenil 744 3 CO2Me 3-CN-Fenil
124 1 CO2tBu 4-CN-Fenil 745 1 CO2tBu 3-CN-Fenil
125 2 CO2tBu 4-CN-Fenil 746 2 CO2tBu 3-CN-Fenil
126 3 CO2tBu 4-CN-Fenil 747 3 CO2tBu 3-CN-Fenil
127 1 CONHMe 4-CN-Fenil 748 1 CONHMe 3-CN-Fenil
128 2 CONHMe 4-CN-Fenil 749 2 CONHMe 3-CN-Fenil
129 3 CONHMe 4-CN-Fenil 750 3 CONHMe 3-CN-Fenil
130 1 SO2Me 4-CN-Fenil 751 1 SO2Me 3-CN-Fenil
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131 2 SÜ2Me 4-CN-Fenil 752 2 SO2Me 3-CN-Fenil
132 3 SÜ2Me 4-CN-Fenil 753 3 SO2Me 3-CN-Fenil
133 1 SO2NH2 4-CN-Fenil 754 1 SO2NH2 3-CN-Fenil
134 2 SO2NH2 4-CN-Fenil 755 2 SO2NH2 3-CN-Fenil
135 3 SO2NH2 4-CN-Fenil 756 3 SO2NH2 3-CN-Fenil
136 1 H 2-CN-Fenil 757 1 H 2-Me-Fenil
137 2 H 2-CN-Fenil 758 2 H 2-Me-Fenil
138 3 H 2-CN-Fenil 759 3 H 2-Me-Fenil
139 1 Me 2-CN-Fenil 760 1 Me 2-Me-Fenil
140 2 Me 2-CN-Fenil 761 2 Me 2-Me-Fenil
141 3 Me 2-CN-Fenil 762 3 Me 2-Me-Fenil
142 1 CH2Ph 2-CN-Fenil 763 1 CH2Ph 2-Me-Fenil
143 2 CH2Ph 2-CN-Fenil 764 2 CH2Ph 2-Me-Fenil
144 3 CH2Ph 2-CN-Fenil 765 3 CH2Ph 2-Me-Fenil
145 1 COMe 2-CN-Fenil 766 1 COMe 2-Me-Fenil
146 2 COMe 2-CN-Fenil 767 2 COMe 2-Me-Fenil
147 3 COMe 2-CN-Fenil 768 3 COMe 2-Me-Fenil
148 1 CÜ2Me 2-CN-Fenil 769 1 CO2Me 2-Me-Fenil
149 2 CÜ2Me 2-CN-Fenil 770 2 CO2Me 2-Me-Fenil
150 3 CÜ2Me 2-CN-Fenil 771 3 CO2Me 2-Me-Fenil
151 1 CÜ2tBu 2-CN-Fenil 772 1 C02tBu 2-Me-Fenil
152 2 CÜ2tBu 2-CN-Fenil 773 2 C02tBu 2-Me-Fenil
153 3 CÜ2tBu 2-CN-Fenil 774 3 C02tBu 2-Me-Fenil
154 1 CONHMe 2-CN-Fenil 775 1 CONHMe 2-Me-Fenil
155 2 CONHMe 2-CN-Fenil 776 2 CONHMe 2-Me-Fenil
156 3 CONHMe 2-CN-Fenil 777 3 CONHMe 2-Me-Fenil
157 1 SO2Me 2-CN-Fenil 778 1 SO2Me 2-Me-Fenil
158 2 SO2Me 2-CN-Fenil 779 2 SO2Me 2-Me-Fenil
159 3 SO2Me 2-CN-Fenil 780 3 SO2Me 2-Me-Fenil
160 1 SO2NH2 2-CN-Fenil 781 1 SO2NH2 2-Me-Fenil
Petição 870190055001, de 14/06/2019, pág. 48/252
45/246
161 2 SO2NH2 2-CN-Fenil 782 2 SO2NH2 2-Me-Fenil
162 3 SO2NH2 2-CN-Fenil 783 3 SO2NH2 2-Me-Fenil
163 1 Η 3-Me-Fenil 784 1 H 4-Me-Fenil
164 2 Η 3-Me-Fenil 785 2 H 4-Me-Fenil
165 3 Η 3-Me-Fenil 786 3 H 4-Me-Fenil
166 1 Me 3-Me-Fenil 787 1 Me 4-Me-Fenil
167 2 Me 3-Me-Fenil 788 2 Me 4-Me-Fenil
168 3 Me 3-Me-Fenil 789 3 Me 4-Me-Fenil
169 1 CH2Ph 3-Me-Fenil 790 1 CH2Ph 4-Me-Fenil
170 2 CH2Ph 3-Me-Fenil 791 2 CH2Ph 4-Me-Fenil
171 3 CH2Ph 3-Me-Fenil 792 3 CH2Ph 4-Me-Fenil
172 1 COMe 3-Me-Fenil 793 1 COMe 4-Me-Fenil
173 2 COMe 3-Me-Fenil 794 2 COMe 4-Me-Fenil
174 3 COMe 3-Me-Fenil 795 3 COMe 4-Me-Fenil
175 1 CO2Me 3-Me-Fenil 796 1 CO2Me 4-Me-Fenil
176 2 CO2Me 3-Me-Fenil 797 2 CO2Me 4-Me-Fenil
177 3 CO2Me 3-Me-Fenil 798 3 CO2Me 4-Me-Fenil
178 1 CO2tBu 3-Me-Fenil 799 1 CO2tBu 4-Me-Fenil
179 2 CO2tBu 3-Me-Fenil 800 2 CO2tBu 4-Me-Fenil
180 3 CO2tBu 3-Me-Fenil 801 3 CO2tBu 4-Me-Fenil
181 1 CONHMe 3-Me-Fenil 802 1 CONHMe 4-Me-Fenil
182 2 CONHMe 3-Me-Fenil 803 2 CONHMe 4-Me-Fenil
183 3 CONHMe 3-Me-Fenil 804 3 CONHMe 4-Me-Fenil
184 1 SO2Me 3-Me-Fenil 805 1 SO2Me 4-Me-Fenil
185 2 SO2Me 3-Me-Fenil 806 2 SO2Me 4-Me-Fenil
186 3 SO2Me 3-Me-Fenil 807 3 SO2Me 4-Me-Fenil
187 1 SO2NH2 3-Me-Fenil 808 1 SO2NH2 4-Me-Fenil
188 2 SO2NH2 3-Me-Fenil 809 2 SO2NH2 4-Me-Fenil
189 3 SO2NH2 3-Me-Fenil 810 3 SO2NH2 4-Me-Fenil
190 1 H 2-F-Fenil 811 1 H 3-F-Fenil
Petição 870190055001, de 14/06/2019, pág. 49/252
46/246
191 2 Η 2-F-Fenil 812 2 H 3-F-Fenil
192 3 Η 2-F-Fenil 813 3 H 3-F-Fenil
193 1 Me 2-F-Fenil 814 1 Me 3-F-Fenil
194 2 Me 2-F-Fenil 815 2 Me 3-F-Fenil
195 3 Me 2-F-Fenil 816 3 Me 3-F-Fenil
196 1 CH2Ph 2-F-Fenil 817 1 CH2Ph 3-F-Fenil
197 2 CH2Ph 2-F-Fenil 818 2 CH2Ph 3-F-Fenil
198 3 CH2Ph 2-F-Fenil 819 3 CH2Ph 3-F-Fenil
199 1 COMe 2-F-Fenil 820 1 COMe 3-F-Fenil
200 2 COMe 2-F-Fenil 821 2 COMe 3-F-Fenil
201 3 COMe 2-F-Fenil 822 3 COMe 3-F-Fenil
202 1 CO2Me 2-F-Fenil 823 1 CO2Me 3-F-Fenil
203 2 CO2Me 2-F-Fenil 824 2 CO2Me 3-F-Fenil
204 3 CO2Me 2-F-Fenil 825 3 CO2Me 3-F-Fenil
205 1 CO2tBu 2-F-Fenil 826 1 CO2tBu 3-F-Fenil
206 2 CO2tBu 2-F-Fenil 827 2 CO2tBu 3-F-Fenil
207 3 CO2tBu 2-F-Fenil 828 3 CO2tBu 3-F-Fenil
208 1 CONHMe 2-F-Fenil 829 1 CONHMe 3-F-Fenil
209 2 CONHMe 2-F-Fenil 830 2 CONHMe 3-F-Fenil
210 3 CONHMe 2-F-Fenil 831 3 CONHMe 3-F-Fenil
211 1 SO2Me 2-F-Fenil 832 1 SO2Me 3-F-Fenil
212 2 SO2Me 2-F-Fenil 833 2 SO2Me 3-F-Fenil
213 3 SO2Me 2-F-Fenil 834 3 SO2Me 3-F-Fenil
214 1 SO2NH2 2-F-Fenil 835 1 SO2NH2 3-F-Fenil
215 2 so2nh2 2-F-Fenil 836 2 so2nh2 3-F-Fenil
216 3 so2nh2 2-F-Fenil 837 3 so2nh2 3-F-Fenil
217 1 H 4-F-Fenil 838 1 H 2-CI-Fenil
218 2 H 4-F-Fenil 839 2 H 2-CI-Fenil
219 3 H 4-F-Fenil 840 3 H 2-CI-Fenil
220 1 Me 4-F-Fenil 841 1 Me 2-CI-Fenil
Petição 870190055001, de 14/06/2019, pág. 50/252
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221 2 Me 4-F-Fenil 842 2 Me 2-CI-Fenil
222 3 Me 4-F-Fenil 843 3 Me 2-CI-Fenil
223 1 CH2Ph 4-F-Fenil 844 1 CH2Ph 2-CI-Fenil
224 2 CH2Ph 4-F-Fenil 845 2 CH2Ph 2-CI-Fenil
225 3 CH2Ph 4-F-Fenil 846 3 CH2Ph 2-CI-Fenil
226 1 COMe 4-F-Fenil 847 1 COMe 2-CI-Fenil
227 2 COMe 4-F-Fenil 848 2 COMe 2-CI-Fenil
228 3 COMe 4-F-Fenil 849 3 COMe 2-CI-Fenil
229 1 CO2Me 4-F-Fenil 850 1 CO2Me 2-CI-Fenil
230 2 CO2Me 4-F-Fenil 851 2 CO2Me 2-CI-Fenil
231 3 CO2Me 4-F-Fenil 852 3 CO2Me 2-CI-Fenil
232 1 CO2tBu 4-F-Fenil 853 1 CO2tBu 2-CI-Fenil
233 2 CO2tBu 4-F-Fenil 854 2 CO2tBu 2-CI-Fenil
234 3 CO2tBu 4-F-Fenil 855 3 CO2tBu 2-CI-Fenil
235 1 CONHMe 4-F-Fenil 856 1 CONHMe 2-CI-Fenil
236 2 CONHMe 4-F-Fenil 857 2 CONHMe 2-CI-Fenil
237 3 CONHMe 4-F-Fenil 858 3 CONHMe 2-CI-Fenil
238 1 SO2Me 4-F-Fenil 859 1 SO2Me 2-CI-Fenil
239 2 SO2Me 4-F-Fenil 860 2 SO2Me 2-CI-Fenil
240 3 SO2Me 4-F-Fenil 861 3 SO2Me 2-CI-Fenil
241 1 SO2NH2 4-F-Fenil 862 1 SO2NH2 2-CI-Fenil
242 2 so2nh2 4-F-Fenil 863 2 so2nh2 2-CI-Fenil
243 3 so2nh2 4-F-Fenil 864 3 so2nh2 2-CI-Fenil
244 1 H 3-CI-Fenil 865 1 H 4-CI-Fenil
245 2 H 3-CI-Fenil 866 2 H 4-CI-Fenil
246 3 H 3-CI-Fenil 867 3 H 4-CI-Fenil
247 1 Me 3-CI-Fenil 868 1 Me 4-CI-Fenil
248 2 Me 3-CI-Fenil 869 2 Me 4-CI-Fenil
249 3 Me 3-CI-Fenil 870 3 Me 4-CI-Fenil
250 1 CH2Ph 3-CI-Fenil 871 1 CH2Ph 4-CI-Fenil
Petição 870190055001, de 14/06/2019, pág. 51/252
48/246
251 2 CH2Ph 3-CI-Fenil 872 2 CH2Ph 4-CI-Fenil
252 3 CH2Ph 3-CI-Fenil 873 3 CH2Ph 4-CI-Fenil
253 1 COMe 3-CI-Fenil 874 1 COMe 4-CI-Fenil
254 2 COMe 3-CI-Fenil 875 2 COMe 4-CI-Fenil
255 3 COMe 3-CI-Fenil 876 3 COMe 4-CI-Fenil
256 1 CO2Me 3-CI-Fenil 877 1 CO2Me 4-CI-Fenil
257 2 CO2Me 3-CI-Fenil 878 2 CO2Me 4-CI-Fenil
258 3 CO2Me 3-CI-Fenil 879 3 CO2Me 4-CI-Fenil
259 1 CO2tBu 3-CI-Fenil 880 1 CO2tBu 4-CI-Fenil
260 2 CO2tBu 3-CI-Fenil 881 2 CO2tBu 4-CI-Fenil
261 3 CO2tBu 3-CI-Fenil 882 3 CO2tBu 4-CI-Fenil
262 1 CONHMe 3-CI-Fenil 883 1 CONHMe 4-CI-Fenil
263 2 CONHMe 3-CI-Fenil 884 2 CONHMe 4-CI-Fenil
264 3 CONHMe 3-CI-Fenil 885 3 CONHMe 4-CI-Fenil
265 1 SO2Me 3-CI-Fenil 886 1 SO2Me 4-CI-Fenil
266 2 SO2Me 3-CI-Fenil 887 2 SO2Me 4-CI-Fenil
267 3 SO2Me 3-CI-Fenil 888 3 SO2Me 4-CI-Fenil
268 1 SO2NH2 3-CI-Fenil 889 1 SO2NH2 4-CI-Fenil
269 2 so2nh2 3-CI-Fenil 890 2 so2nh2 4-CI-Fenil
270 3 so2nh2 3-CI-Fenil 891 3 so2nh2 4-CI-Fenil
271 1 H 2-Br-Fenil 892 1 H 3-Br-Fenil
272 2 H 2-Br-Fenil 893 2 H 3-Br-Fenil
273 3 H 2-Br-Fenil 894 3 H 3-Br-Fenil
274 1 Me 2-Br-Fenil 895 1 Me 3-Br-Fenil
275 2 Me 2-Br-Fenil 896 2 Me 3-Br-Fenil
276 3 Me 2-Br-Fenil 897 3 Me 3-Br-Fenil
277 1 CH2Ph 2-Br-Fenil 898 1 CH2Ph 3-Br-Fenil
278 2 CH2Ph 2-Br-Fenil 899 2 CH2Ph 3-Br-Fenil
279 3 CH2Ph 2-Br-Fenil 900 3 CH2Ph 3-Br-Fenil
280 1 COMe 2-Br-Fenil 901 1 COMe 3-Br-Fenil
Petição 870190055001, de 14/06/2019, pág. 52/252
49/246
281 2 COMe 2-Br-Fenil 902 2 COMe 3-Br-Fenil
282 3 COMe 2-Br-Fenil 903 3 COMe 3-Br-Fenil
283 1 CO2Me 2-Br-Fenil 904 1 CO2Me 3-Br-Fenil
284 2 CO2Me 2-Br-Fenil 905 2 CO2Me 3-Br-Fenil
285 3 CO2Me 2-Br-Fenil 906 3 CO2Me 3-Br-Fenil
286 1 CO2tBu 2-Br-Fenil 907 1 CO2tBu 3-Br-Fenil
287 2 CO2tBu 2-Br-Fenil 908 2 CO2tBu 3-Br-Fenil
288 3 CO2tBu 2-Br-Fenil 909 3 CO2tBu 3-Br-Fenil
289 1 CONHMe 2-Br-Fenil 910 1 CONHMe 3-Br-Fenil
290 2 CONHMe 2-Br-Fenil 911 2 CONHMe 3-Br-Fenil
291 3 CONHMe 2-Br-Fenil 912 3 CONHMe 3-Br-Fenil
292 1 SO2Me 2-Br-Fenil 913 1 SO2Me 3-Br-Fenil
293 2 SO2Me 2-Br-Fenil 914 2 SO2Me 3-Br-Fenil
294 3 SO2Me 2-Br-Fenil 915 3 SO2Me 3-Br-Fenil
295 1 SO2NH2 2-Br-Fenil 916 1 SO2NH2 3-Br-Fenil
296 2 so2nh2 2-Br-Fenil 917 2 so2nh2 3-Br-Fenil
297 3 so2nh2 2-Br-Fenil 918 3 so2nh2 3-Br-Fenil
298 1 H 4-Br-Fenil 919 1 H 2-CF3-Fenil
299 2 H 4-Br-Fenil 920 2 H 2-CF3-Fenil
300 3 H 4-Br-Fenil 921 3 H 2-CF3-Fenil
301 1 Me 4-Br-Fenil 922 1 Me 2-CF3-Fenil
302 2 Me 4-Br-Fenil 923 2 Me 2-CF3-Fenil
303 3 Me 4-Br-Fenil 924 3 Me 2-CF3-Fenil
304 1 CH2Ph 4-Br-Fenil 925 1 CH2Ph 2-CF3-Fenil
305 2 CH2Ph 4-Br-Fenil 926 2 CH2Ph 2-CF3-Fenil
306 3 CH2Ph 4-Br-Fenil 927 3 CH2Ph 2-CF3-Fenil
307 1 COMe 4-Br-Fenil 928 1 COMe 2-CF3-Fenil
308 2 COMe 4-Br-Fenil 929 2 COMe 2-CF3-Fenil
309 3 COMe 4-Br-Fenil 930 3 COMe 2-CF3-Fenil
310 1 CO2Me 4-Br-Fenil 931 1 CO2Me 2-CF3-Fenil
Petição 870190055001, de 14/06/2019, pág. 53/252
50/246
311 2 C02Me 4-Br-Fenil 932 2 CO2Me 2-CFs-Fenil
312 3 C02Me 4-Br-Fenil 933 3 CO2Me 2-CFs-Fenil
313 1 CO2tBu 4-Br-Fenil 934 1 CO2tBu 2-CFs-Fenil
314 2 CO2tBu 4-Br-Fenil 935 2 CO2tBu 2-CFs-Fenil
315 3 CO2tBu 4-Br-Fenil 936 3 CO2tBu 2-CFs-Fenil
316 1 CONHMe 4-Br-Fenil 937 1 CONHMe 2-CFs-Fenil
317 2 CONHMe 4-Br-Fenil 938 2 CONHMe 2-CFs-Fenil
318 3 CONHMe 4-Br-Fenil 939 3 CONHMe 2-CFs-Fenil
319 1 SO2Me 4-Br-Fenil 940 1 SO2Me 2-CFs-Fenil
320 2 SO2Me 4-Br-Fenil 941 2 SO2Me 2-CFs-Fenil
321 3 SO2Me 4-Br-Fenil 942 3 SO2Me 2-CFs-Fenil
322 1 SO2NH2 4-Br-Fenil 943 1 SO2NH2 2-CFs-Fenil
323 2 so2nh2 4-Br-Fenil 944 2 so2nh2 2-CFs-Fenil
324 3 so2nh2 4-Br-Fenil 945 3 so2nh2 2-CFs-Fenil
325 1 H 3-CFs-Fenil 946 1 H 4-CFs-Fenil
326 2 H 3-CFs-Fenil 947 2 H 4-CFs-Fenil
327 3 H 3-CFs-Fenil 948 3 H 4-CFs-Fenil
328 1 Me 3-CFs-Fenil 949 1 Me 4-CFs-Fenil
329 2 Me 3-CFs-Fenil 950 2 Me 4-CFs-Fenil
330 3 Me 3-CFs-Fenil 951 3 Me 4-CFs-Fenil
331 1 CH2Ph 3-CFs-Fenil 952 1 CH2Ph 4-CFs-Fenil
332 2 CH2Ph 3-CFs-Fenil 953 2 CH2Ph 4-CFs-Fenil
333 3 CH2Ph 3-CFs-Fenil 954 3 CH2Ph 4-CFs-Fenil
334 1 COMe 3-CFs-Fenil 955 1 COMe 4-CFs-Fenil
335 2 COMe 3-CFs-Fenil 956 2 COMe 4-CFs-Fenil
336 3 COMe 3-CFs-Fenil 957 3 COMe 4-CFs-Fenil
337 1 CO2Me 3-CFs-Fenil 958 1 CO2Me 4-CFs-Fenil
338 2 CO2Me 3-CFs-Fenil 959 2 CO2Me 4-CFs-Fenil
339 3 CO2Me 3-CFs-Fenil 960 3 CO2Me 4-CFs-Fenil
340 1 CO2tBu 3-CFs-Fenil 961 1 CO2tBu 4-CFs-Fenil
Petição 870190055001, de 14/06/2019, pág. 54/252
51/246
341 2 COstBu 3-CF3-Fenil 962 2 COstBu 4-CFs-Fenil
342 3 COstBu 3-CFs-Fenil 963 3 COstBu 4-CFs-Fenil
343 1 CONHMe 3-CFs-Fenil 964 1 CONHMe 4-CFs-Fenil
344 2 CONHMe 3-CFs-Fenil 965 2 CONHMe 4-CFs-Fenil
345 3 CONHMe 3-CFs-Fenil 966 3 CONHMe 4-CFs-Fenil
346 1 SOsMe 3-CFs-Fenil 967 1 SOsMe 4-CFs-Fenil
347 2 SOsMe 3-CFs-Fenil 968 2 SOsMe 4-CFs-Fenil
348 3 SOsMe 3-CFs-Fenil 969 3 SOsMe 4-CFs-Fenil
349 1 SO2NH2 3-CFs-Fenil 970 1 SO2NH2 4-CFs-Fenil
350 2 SO2NH2 3-CFs-Fenil 971 2 SO2NH2 4-CFs-Fenil
351 3 SO2NH2 3-CFs-Fenil 972 3 SO2NH2 4-CFs-Fenil
352 1 H 2-iPr-Fenil 973 1 H 3-iPr-Fenil
353 2 H 2-iPr-Fenil 974 2 H 3-iPr-Fenil
354 3 H 2-iPr-Fenil 975 3 H 3-iPr-Fenil
355 1 Me 2-iPr-Fenil 976 1 Me 3-iPr-Fenil
356 2 Me 2-iPr-Fenil 977 2 Me 3-iPr-Fenil
357 3 Me 2-iPr-Fenil 978 3 Me 3-iPr-Fenil
358 1 CH2Ph 2-iPr-Fenil 979 1 CH2Ph 3-iPr-Fenil
359 2 CH2Ph 2-iPr-Fenil 980 2 CH2Ph 3-iPr-Fenil
360 3 CH2Ph 2-iPr-Fenil 981 3 CH2Ph 3-iPr-Fenil
361 1 COMe 2-iPr-Fenil 982 1 COMe 3-iPr-Fenil
362 2 COMe 2-iPr-Fenil 983 2 COMe 3-iPr-Fenil
363 3 COMe 2-iPr-Fenil 984 3 COMe 3-iPr-Fenil
364 1 COsMe 2-iPr-Fenil 985 1 COsMe 3-iPr-Fenil
365 2 COsMe 2-iPr-Fenil 986 2 COsMe 3-iPr-Fenil
366 3 COsMe 2-iPr-Fenil 987 3 COsMe 3-iPr-Fenil
367 1 COstBu 2-iPr-Fenil 988 1 COstBu 3-iPr-Fenil
368 2 COstBu 2-iPr-Fenil 989 2 COstBu 3-iPr-Fenil
369 3 COstBu 2-iPr-Fenil 990 3 COstBu 3-iPr-Fenil
370 1 CONHMe 2-iPr-Fenil 991 1 CONHMe 3-iPr-Fenil
Petição 870190055001, de 14/06/2019, pág. 55/252
52/246
371 2 CONHMe 2-iPr-Fenil 992 2 CONHMe 3-iPr-Fenil
372 3 CONHMe 2-iPr-Fenil 993 3 CONHMe 3-iPr-Fenil
373 1 SO2Me 2-iPr-Fenil 994 1 SO2Me 3-iPr-Fenil
374 2 SO2Me 2-iPr-Fenil 995 2 SO2Me 3-iPr-Fenil
375 3 SO2Me 2-iPr-Fenil 996 3 SO2Me 3-iPr-Fenil
376 1 SO2NH2 2-iPr-Fenil 997 1 SO2NH2 3-iPr-Fenil
377 2 so2nh2 2-iPr-Fenil 998 2 so2nh2 3-iPr-Fenil
378 3 so2nh2 2-iPr-Fenil 999 3 so2nh2 3-iPr-Fenil
379 1 H 4-iPr-Fenil 1000 1 H 4-NH2-Fenil
380 2 H 4-iPr-Fenil 1001 2 H 4-NH2-Fenil
381 3 H 4-iPr-Fenil 1002 3 H 4-NH2-Fenil
382 1 Me 4-iPr-Fenil 1003 1 Me 4-NH2-Fenil
383 2 Me 4-iPr-Fenil 1004 2 Me 4-NH2-Fenil
384 3 Me 4-iPr-Fenil 1005 3 Me 4-NH2-Fenil
385 1 CH2Ph 4-iPr-Fenil 1006 1 CH2Ph 4-NH2-Fenil
386 2 CH2Ph 4-iPr-Fenil 1007 2 CH2Ph 4-NH2-Fenil
387 3 CH2Ph 4-iPr-Fenil 1008 3 CH2Ph 4-NH2-Fenil
388 1 COMe 4-iPr-Fenil 1009 1 COMe 4-NH2-Fenil
389 2 COMe 4-iPr-Fenil 1010 2 COMe 4-NH2-Fenil
390 3 COMe 4-iPr-Fenil 1011 3 COMe 4-NH2-Fenil
391 1 CO2Me 4-iPr-Fenil 1012 1 CO2Me 4-NH2-Fenil
392 2 CO2Me 4-iPr-Fenil 1013 2 CO2Me 4-NH2-Fenil
393 3 CO2Me 4-iPr-Fenil 1014 3 CO2Me 4-NH2-Fenil
394 1 CO2tBu 4-iPr-Fenil 1015 1 CO2tBu 4-NH2-Fenil
395 2 CO2tBu 4-iPr-Fenil 1016 2 CO2tBu 4-NH2-Fenil
396 3 CO2tBu 4-iPr-Fenil 1017 3 CO2tBu 4-NH2-Fenil
397 1 CONHMe 4-iPr-Fenil 1018 1 CONHMe 4-NH2-Fenil
398 2 CONHMe 4-iPr-Fenil 1019 2 CONHMe 4-NH2-Fenil
399 3 CONHMe 4-iPr-Fenil 1020 3 CONHMe 4-NH2-Fenil
400 1 SO2Me 4-iPr-Fenil 1021 1 SO2Me 4-NH2-Fenil
Petição 870190055001, de 14/06/2019, pág. 56/252
53/245
401 2 S02Me 4-iPr-Fenil 1022 2 SO2Me 4-NH2-Fenil
402 3 S02Me 4-iPr-Fenil 1023 3 SO2Me 4-NH2-Fenil
403 1 SO2NH2 4-iPr-Fenil 1024 1 SO2NH2 4-NH2-Fenil
404 2 so2nh2 4-iPr-Fenil 1025 2 so2nh2 4-NH2-Fenil
405 3 so2nh2 4-iPr-Fenil 1026 3 so2nh2 4-NH2-Fenil
406 1 H 3-NH2-Fenil 1027 1 H 2-NH2-Fenil
407 2 H 3-NH2-Fenil 1028 2 H 2-NH2-Fenil
408 3 H 3-NH2-Fenil 1029 3 H 2-NH2-Fenil
409 1 Me 3-NH2-Fenil 1030 1 Me 2-NH2-Fenil
410 2 Me 3-NH2-Fenil 1031 2 Me 2-NH2-Fenil
411 3 Me 3-NH2-Fenil 1032 3 Me 2-NH2-Fenil
412 1 CH2Ph 3-NH2-Fenil 1033 1 CH2Ph 2-NH2-Fenil
413 2 CH2Ph 3-NH2-Fenil 1034 2 CH2Ph 2-NH2-Fenil
414 3 CH2Ph 3-NH2-Fenil 1035 3 CH2Ph 2-NH2-Fenil
415 1 COMe 3-NH2-Fenil 1036 1 COMe 2-NH2-Fenil
416 2 COMe 3-NH2-Fenil 1037 2 COMe 2-NH2-Fenil
417 3 COMe 3-NH2-Fenil 1038 3 COMe 2-NH2-Fenil
418 1 CO2Me 3-NH2-Fenil 1039 1 CO2Me 2-NH2-Fenil
419 2 CO2Me 3-NH2-Fenil 1040 2 CO2Me 2-NH2-Fenil
420 3 CO2Me 3-NH2-Fenil 1041 3 CO2Me 2-NH2-Fenil
421 1 CO2tBu 3-NH2-Fenil 1042 1 CO2tBu 2-NH2-Fenil
422 2 CO2tBu 3-NH2-Fenil 1043 2 CO2tBu 2-NH2-Fenil
423 3 CO2tBu 3-NH2-Fenil 1044 3 CO2tBu 2-NH2-Fenil
424 1 CONHMe 3-NH2-Fenil 1045 1 CONHMe 2-NH2-Fenil
425 2 CONHMe 3-NH2-Fenil 1046 2 CONHMe 2-NH2-Fenil
426 3 CONHMe 3-NH2-Fenil 1047 3 CONHMe 2-NH2-Fenil
427 1 SO2Me 3-NH2-Fenil 1048 1 SO2Me 2-NH2-Fenil
428 2 SO2Me 3-NH2-Fenil 1049 2 SO2Me 2-NH2-Fenil
429 3 SO2Me 3-NH2-Fenil 1050 3 SO2Me 2-NH2-Fenil
430 1 SO2NH2 3-NH2-Fenil 1051 1 SO2NH2 2-NH2-Fenil
Petição 870190055001, de 14/06/2019, pág. 57/252
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431 2 SO2NH2 3-NH2-Fenil 1052 2 SO2NH2 2-NH2-Fenil
432 3 SO2NH2 3-NH2-Fenil 1053 3 so2nh2 2-NH2-Fenil
433 1 Η 2,4-di-Me-Fenil 1054 1 H 2,6-di-Me-Fenil
434 2 Η 2,4-di-Me-Fenil 1055 2 H 2,6-di-Me-Fenil
435 3 Η 2,4-di-Me-Fenil 1056 3 H 2,6-di-Me-Fenil
436 1 Me 2,4-di-Me-Fenil 1057 1 Me 2,6-di-Me-Fenil
437 2 Me 2,4-di-Me-Fenil 1058 2 Me 2,6-di-Me-Fenil
438 3 Me 2,4-di-Me-Fenil 1059 3 Me 2,6-di-Me-Fenil
439 1 CH2Ph 2,4-di-Me-Fenil 1060 1 CH2Ph 2,6-di-Me-Fenil
440 2 CH2Ph 2,4-di-Me-Fenil 1061 2 CH2Ph 2,6-di-Me-Fenil
441 3 CH2Ph 2,4-di-Me-Fenil 1062 3 CH2Ph 2,6-di-Me-Fenil
442 1 COMe 2,4-di-Me-Fenil 1063 1 COMe 2,6-di-Me-Fenil
443 2 COMe 2,4-di-Me-Fenil 1064 2 COMe 2,6-di-Me-Fenil
444 3 COMe 2,4-di-Me-Fenil 1065 3 COMe 2,6-di-Me-Fenil
445 1 CO2Me 2,4-di-Me-Fenil 1066 1 CO2Me 2,6-di-Me-Fenil
446 2 CO2Me 2,4-di-Me-Fenil 1067 2 CO2Me 2,6-di-Me-Fenil
447 3 CO2Me 2,4-di-Me-Fenil 1068 3 CO2Me 2,6-di-Me-Fenil
448 1 CO2tBu 2,4-di-Me-Fenil 1069 1 CO2tBu 2,6-di-Me-Fenil
449 2 CO2tBu 2,4-di-Me-Fenil 1070 2 CO2tBu 2,6-di-Me-Fenil
450 3 CO2tBu 2,4-di-Me-Fenil 1071 3 CO2tBu 2,6-di-Me-Fenil
451 1 CONHMe 2,4-di-Me-Fenil 1072 1 CONHMe 2,6-di-Me-Fenil
452 2 CONHMe 2,4-di-Me-Fenil 1073 2 CONHMe 2,6-di-Me-Fenil
453 3 CONHMe 2,4-di-Me-Fenil 1074 3 CONHMe 2,6-di-Me-Fenil
454 1 SO2Me 2,4-di-Me-Fenil 1075 1 SO2Me 2,6-di-Me-Fenil
455 2 SO2Me 2,4-di-Me-Fenil 1076 2 SO2Me 2,6-di-Me-Fenil
456 3 SO2Me 2,4-di-Me-Fenil 1077 3 SO2Me 2,6-di-Me-Fenil
457 1 SO2NH2 2,4-di-Me-Fenil 1078 1 SO2NH2 2,6-di-Me-Fenil
458 2 so2nh2 2,4-di-Me-Fenil 1079 2 so2nh2 2,6-di-Me-Fenil
459 3 so2nh2 2,4-di-Me-Fenil 1080 3 so2nh2 2,6-di-Me-Fenil
460 1 H 2,6-di-iPr-Fenil 1081 1 H 2-Ph-Fenil
Petição 870190055001, de 14/06/2019, pág. 58/252
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461 2 Η 2,6-di-iPr-Fenil 1082 2 H 2-Ph-Fenil
462 3 Η 2,6-di-iPr-Fenil 1083 3 H 2-Ph-Fenil
463 1 Me 2,6-di-iPr-Fenil 1084 1 Me 2-Ph-Fenil
464 2 Me 2,6-di-iPr-Fenil 1085 2 Me 2-Ph-Fenil
465 3 Me 2,6-di-iPr-Fenil 1086 3 Me 2-Ph-Fenil
466 1 CH2Ph 2,6-di-iPr-Fenil 1087 1 CH2Ph 2-Ph-Fenil
467 2 CH2Ph 2,6-di-iPr-Fenil 1088 2 CH2Ph 2-Ph-Fenil
468 3 CH2Ph 2,6-di-iPr-Fenil 1089 3 CH2Ph 2-Ph-Fenil
469 1 COMe 2,6-di-iPr-Fenil 1090 1 COMe 2-Ph-Fenil
470 2 COMe 2,6-di-iPr-Fenil 1091 2 COMe 2-Ph-Fenil
471 3 COMe 2,6-di-iPr-Fenil 1092 3 COMe 2-Ph-Fenil
472 1 CO2Me 2,6-di-iPr-Fenil 1093 1 CO2Me 2-Ph-Fenil
473 2 CO2Me 2,6-di-iPr-Fenil 1094 2 CO2Me 2-Ph-Fenil
474 3 CO2Me 2,6-di-iPr-Fenil 1095 3 CO2Me 2-Ph-Fenil
475 1 CO2tBu 2,6-di-iPr-Fenil 1096 1 CO2tBu 2-Ph-Fenil
476 2 CO2tBu 2,6-di-iPr-Fenil 1097 2 CO2tBu 2-Ph-Fenil
477 3 CO2tBu 2,6-di-iPr-Fenil 1098 3 CO2tBu 2-Ph-Fenil
478 1 CONHMe 2,6-di-iPr-Fenil 1099 1 CONHMe 2-Ph-Fenil
479 2 CONHMe 2,6-di-iPr-Fenil 1100 2 CONHMe 2-Ph-Fenil
480 3 CONHMe 2,6-di-iPr-Fenil 1101 3 CONHMe 2-Ph-Fenil
481 1 SO2Me 2,6-di-iPr-Fenil 1102 1 SO2Me 2-Ph-Fenil
482 2 SO2Me 2,6-di-iPr-Fenil 1103 2 SO2Me 2-Ph-Fenil
483 3 SO2Me 2,6-di-iPr-Fenil 1104 3 SO2Me 2-Ph-Fenil
484 1 SO2NH2 2,6-di-iPr-Fenil 1105 1 SO2NH2 2-Ph-Fenil
485 2 so2nh2 2,6-di-iPr-Fenil 1106 2 so2nh2 2-Ph-Fenil
486 3 so2nh2 2,6-di-iPr-Fenil 1107 3 so2nh2 2-Ph-Fenil
487 1 H 3-Ph-Fenil 1108 1 H 4-Ph-Fenil
488 2 H 3-Ph-Fenil 1109 2 H 4-Ph-Fenil
489 3 H 3-Ph-Fenil 1110 3 H 4-Ph-Fenil
490 1 Me 3-Ph-Fenil 1111 1 Me 4-Ph-Fenil
Petição 870190055001, de 14/06/2019, pág. 59/252
56/246
491 2 Me 3-Ph-Fenil 1112 2 Me 4-Ph-Fenil
492 3 Me 3-Ph-Fenil 1113 3 Me 4-Ph-Fenil
493 1 CH2Ph 3-Ph-Fenil 1114 1 CH2Ph 4-Ph-Fenil
494 2 CH2Ph 3-Ph-Fenil 1115 2 CH2Ph 4-Ph-Fenil
495 3 CH2Ph 3-Ph-Fenil 1116 3 CH2Ph 4-Ph-Fenil
496 1 COMe 3-Ph-Fenil 1117 1 COMe 4-Ph-Fenil
497 2 COMe 3-Ph-Fenil 1118 2 COMe 4-Ph-Fenil
498 3 COMe 3-Ph-Fenil 1119 3 COMe 4-Ph-Fenil
499 1 CO2Me 3-Ph-Fenil 1120 1 CO2Me 4-Ph-Fenil
500 2 CO2Me 3-Ph-Fenil 1121 2 CO2Me 4-Ph-Fenil
501 3 CO2Me 3-Ph-Fenil 1122 3 CO2Me 4-Ph-Fenil
502 1 CO2tBu 3-Ph-Fenil 1123 1 CO2tBu 4-Ph-Fenil
503 2 CO2tBu 3-Ph-Fenil 1124 2 CO2tBu 4-Ph-Fenil
504 3 CO2tBu 3-Ph-Fenil 1125 3 CO2tBu 4-Ph-Fenil
505 1 CONHMe 3-Ph-Fenil 1126 1 CONHMe 4-Ph-Fenil
506 2 CONHMe 3-Ph-Fenil 1127 2 CONHMe 4-Ph-Fenil
507 3 CONHMe 3-Ph-Fenil 1128 3 CONHMe 4-Ph-Fenil
508 1 SO2Me 3-Ph-Fenil 1129 1 SO2Me 4-Ph-Fenil
509 2 SO2Me 3-Ph-Fenil 1130 2 SO2Me 4-Ph-Fenil
510 3 SO2Me 3-Ph-Fenil 1131 3 SO2Me 4-Ph-Fenil
511 1 SO2NH2 3-Ph-Fenil 1132 1 SO2NH2 4-Ph-Fenil
512 2 so2nh2 3-Ph-Fenil 1133 2 so2nh2 4-Ph-Fenil
513 3 so2nh2 3-Ph-Fenil 1134 3 so2nh2 4-Ph-Fenil
514 1 H 2-morfolino-fenil 1135 1 H 3-morfolino-fenil
515 2 H 2-morfolino-fenil 1136 2 H 3-morfolino-fenil
516 3 H 2-morfolino-fenil 1137 3 H 3-morfolino-fenil
517 1 Me 2-morfolino-fenil 1138 1 Me 3-morfolino-fenil
518 2 Me 2-morfolino-fenil 1139 2 Me 3-morfolino-fenil
519 3 Me 2-morfolino-fenil 1140 3 Me 3-morfolino-fenil
520 1 CH2Ph 2-morfolino-fenil 1141 1 CH2Ph 3-morfolino-fenil
Petição 870190055001, de 14/06/2019, pág. 60/252
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521 2 CH2Ph 2-morfolino-fenil 1142 2 CH2Ph 3-morfolino-fenil
522 3 CH2Ph 2-morfolino-fenil 1143 3 CH2Ph 3-morfolino-fenil
523 1 COMe 2-morfolino-fenil 1144 1 COMe 3-morfolino-fenil
524 2 COMe 2-morfolino-fenil 1145 2 COMe 3-morfolino-fenil
525 3 COMe 2-morfolino-fenil 1146 3 COMe 3-morfolino-fenil
526 1 CO2Me 2-morfolino-fenil 1147 1 CO2Me 3-morfolino-fenil
527 2 CO2Me 2-morfolino-fenil 1148 2 CO2Me 3-morfolino-fenil
528 3 CO2Me 2-morfolino-fenil 1149 3 CO2Me 3-morfolino-fenil
529 1 CO2tBu 2-morfolino-fenil 1150 1 CO2tBu 3-morfolino-fenil
530 2 CO2tBu 2-morfolino-fenil 1151 2 CO2tBu 3-morfolino-fenil
531 3 CO2tBu 2-morfolino-fenil 1152 3 CO2tBu 3-morfolino-fenil
532 1 CONHMe 2-morfolino-fenil 1153 1 CONHMe 3-morfolino-fenil
533 2 CONHMe 2-morfolino-fenil 1154 2 CONHMe 3-morfolino-fenil
534 3 CONHMe 2-morfolino-fenil 1155 3 CONHMe 3-morfolino-fenil
535 1 SO2Me 2-morfolino-fenil 1156 1 SO2Me 3-morfolino-fenil
536 2 SO2Me 2-morfolino-fenil 1157 2 SO2Me 3-morfolino-fenil
537 3 SO2Me 2-morfolino-fenil 1158 3 SO2Me 3-morfolino-fenil
538 1 SO2NH2 2-morfolino-fenil 1159 1 SO2NH2 3-morfolino-fenil
539 2 so2nh2 2-morfolino-fenil 1160 2 so2nh2 3-morfolino-fenil
540 3 so2nh2 2-morfolino-fenil 1161 3 so2nh2 3-morfolino-fenil
541 1 H 4-morfolino-fenil 1162 1 H 2-pirazinil
542 2 H 4-morfolino-fenil 1163 2 H 2-pirazinil
543 3 H 4-morfolino-fenil 1164 3 H 2-pirazinil
544 1 Me 4-morfolino-fenil 1165 1 Me 2-pirazinil
545 2 Me 4-morfolino-fenil 1166 2 Me 2-pirazinil
546 3 Me 4-morfolino-fenil 1167 3 Me 2-pirazinil
547 1 CH2Ph 4-morfolino-fenil 1168 1 CH2Ph 2-pirazinil
548 2 CH2Ph 4-morfolino-fenil 1169 2 CH2Ph 2-pirazinil
549 3 CH2Ph 4-morfolino-fenil 1170 3 CH2Ph 2-pirazinil
550 1 COMe 4-morfolino-fenil 1171 1 COMe 2-pirazinil
Petição 870190055001, de 14/06/2019, pág. 61/252
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551 2 COMe 4-morfolino-fenil 1172 2 COMe 2-pirazinil
552 3 COMe 4-morfolino-fenil 1173 3 COMe 2-pirazinil
553 1 CO2Me 4-morfolino-fenil 1174 1 CO2Me 2-pirazinil
554 2 CO2Me 4-morfolino-fenil 1175 2 CO2Me 2-pirazinil
555 3 CO2Me 4-morfolino-fenil 1176 3 CO2Me 2-pirazinil
556 1 C02tBu 4-morfolino-fenil 1177 1 CO2tBu 2-pirazinil
557 2 C02tBu 4-morfolino-fenil 1178 2 CO2tBu 2-pirazinil
558 3 C02tBu 4-morfolino-fenil 1179 3 CO2tBu 2-pirazinil
559 1 CONHMe 4-morfolino-fenil 1180 1 CONHMe 2-pirazinil
560 2 CONHMe 4-morfolino-fenil 1181 2 CONHMe 2-pirazinil
561 3 CONHMe 4-morfolino-fenil 1182 3 CONHMe 2-pirazinil
562 1 SO2Me 4-morfolino-fenil 1183 1 SO2Me 2-pirazinil
563 2 SO2Me 4-morfolino-fenil 1184 2 SO2Me 2-pirazinil
564 3 SO2Me 4-morfolino-fenil 1185 3 SO2Me 2-pirazinil
565 1 S02NH2 4-morfolino-fenil 1186 1 SO2NH2 2-pirazinil
566 2 so2nh2 4-morfolino-fenil 1187 2 so2nh2 2-pirazinil
567 3 so2nh2 4-morfolino-fenil 1188 3 so2nh2 2-pirazinil
568 1 H 2-pirimidinil 1189 1 H 5-indolil
569 2 H 2-pirimidinil 1190 2 H 5-indolil
570 3 H 2-pirimidinil 1191 3 H 5-indolil
571 1 Me 2-pirimidinil 1192 1 Me 5-indolil
572 2 Me 2-pirimidinil 1193 2 Me 5-indolil
573 3 Me 2-pirimidinil 1194 3 Me 5-indolil
574 1 CH2Ph 2-pirimidinil 1195 1 CH2Ph 5-indolil
575 2 CH2Ph 2-pirimidinil 1196 2 CH2Ph 5-indolil
576 3 CH2Ph 2-pirimidinil 1197 3 CH2Ph 5-indolil
577 1 COMe 2-pirimidinil 1198 1 COMe 5-indolil
578 2 COMe 2-pirimidinil 1199 2 COMe 5-indolil
579 3 COMe 2-pirimidinil 1200 3 COMe 5-indolil
580 1 CO2Me 2-pirimidinil 1201 1 CO2Me 5-indolil
Petição 870190055001, de 14/06/2019, pág. 62/252
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581 2 C02Me 2-pirimidinil 1202 2 CO2Me 5-indolil
582 3 C02Me 2-pirimidinil 1203 3 CO2Me 5-indolil
583 1 CO2tBu 2-pirimidinil 1204 1 CO2tBu 5-indolil
584 2 CO2tBu 2-pirimidinil 1205 2 CO2tBu 5-indolil
585 3 CO2tBu 2-pirimidinil 1206 3 CO2tBu 5-indolil
586 1 CONHMe 2-pirimidinil 1207 1 CONHMe 5-indolil
587 2 CONHMe 2-pirimidinil 1208 2 CONHMe 5-indolil
588 3 CONHMe 2-pirimidinil 1209 3 CONHMe 5-indolil
589 1 SO2Me 2-pirimidinil 1210 1 SO2Me 5-indolil
590 2 SO2Me 2-pirimidinil 1211 2 SO2Me 5-indolil
591 3 SO2Me 2-pirimidinil 1212 3 SO2Me 5-indolil
592 1 SO2NH2 2-pirimidinil 1213 1 SO2NH2 5-indolil
593 2 so2nh2 2-pirimidinil 1214 2 so2nh2 5-indolil
594 3 so2nh2 2-pirimidinil 1215 3 so2nh2 5-indolil
595 1 H 2-metil-1Hbenzo[d]imidazol4-il 1216 1 H 1Hbenzo[d]imidazol4-il
596 2 H 2-metil-1Hbenzo[d]imidazol4-il 1217 2 H 1Hbenzo[d]imidazol4-il
597 3 H 2-metil-1Hbenzo[d]imidazol4-il 1218 3 H 1Hbenzo[d]imidazol4-il
598 1 Me 2-metil-1Hbenzo[d]imidazol4-il 1219 1 Me 1Hbenzo[d]imidazol4-il
599 2 Me 2-metil-1Hbenzo[d]imidazol4-il 1220 2 Me 1Hbenzo[d]imidazol4-il
600 3 Me 2-metil-1H- 1221 3 Me 1H-
Petição 870190055001, de 14/06/2019, pág. 63/252
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benzo[d]imidazol- 4-il benzo[d]imidazol- 4-il
601 1 CH2Ph 2-metil-1H- benzo[d]imidazol- 4-il 1222 1 CH2Ph 1Hbenzo[d]imidazol4-il
602 2 CH2Ph 2-metil-1H- benzo[d]imidazol- 4-il 1223 2 CH2Ph 1Hbenzo[d]imidazol4-il
603 3 CH2Ph 2-metil-1H- benzo[d]imidazol- 4-il 1224 3 CH2Ph 1Hbenzo[d]imidazol4-il
604 1 COMe 2-metil-1H- benzo[d]imidazol- 4-il 1225 1 COMe 1Hbenzo[d]imidazol4-il
605 2 COMe 2-metil-1H- benzo[d]imidazol- 4-il 1226 2 COMe 1Hbenzo[d]imidazol4-il
606 3 COMe 2-metil-1H- benzo[d]imidazol- 4-il 1227 3 COMe 1Hbenzo[d]imidazol4-il
607 1 CO2Me 2-metil-1H- benzo[d]imidazol- 4-il 1228 1 CO2Me 1Hbenzo[d]imidazol4-il
608 2 CO2Me 2-metil-1H- benzo[d]imidazol- 4-il 1229 2 CO2Me 1Hbenzo[d]imidazol4-il
609 3 CO2Me 2-metil-1H- benzo[d]imidazol- 4-il 1230 3 CO2Me 1Hbenzo[d]imidazol4-il
610 1 CO2tBu 2-metil-1H- 1231 1 CO2tBu 1H-
Petição 870190055001, de 14/06/2019, pág. 64/252
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benzo[d]imidazol- 4-il benzo[d]imidazol- 4-il
611 2 CO2tBu 2-metil-1H- benzo[d]imidazol- 4-il 1232 2 CO2tBu 1Hbenzo[d]imidazol4-il
612 3 CO2tBu 2-metil-1H- benzo[d]imidazol- 4-il 1233 3 CO2tBu 1Hbenzo[d]imidazol4-il
613 1 CONHMe 2-metil-1H- benzo[d]imidazol- 4-il 1234 1 CONHMe 1Hbenzo[d]imidazol4-il
614 2 CONHMe 2-metil-1H- benzo[d]imidazol- 4-il 1235 2 CONHMe 1Hbenzo[d]imidazol4-il
615 3 CONHMe 2-metil-1H- benzo[d]imidazol- 4-il 1236 3 CONHMe 1Hbenzo[d]imidazol4-il
616 1 SO2Me 2-metil-1H- benzo[d]imidazol- 4-il 1237 1 SO2Me 1Hbenzo[d]imidazol4-il
617 2 SO2Me 2-metil-1H- benzo[d]imidazol- 4-il 1238 2 SO2Me 1Hbenzo[d]imidazol4-il
618 3 SO2Me 2-metil-1H- benzo[d]imidazol- 4-il 1239 3 SO2Me 1Hbenzo[d]imidazol4-il
619 1 SO2NH2 2-metil-1H- benzo[d]imidazol- 4-il 1240 1 SO2NH2 1Hbenzo[d]imidazol4-il
620 2 so2nh2 2-metil-1H- 1241 2 so2nh2 1H-
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benzo[d]imidazol- 4-il benzo[d]imidazol- 4-il
621 3 SO2NH2 2-metil-1Hbenzo[d]imidazol4-il 1242 3 SO2NH2 1Hbenzo[d]imidazol4-il
[327] Modalidades exemplares incluem compostos com a fórmula (XVIII) o
Figure BR112019009908A2_D0034
ou uma forma de sal farmaceuticamente aceitável do mesmo definida abaixo na
Tabela 2.
Tabela 2
Entrada n R R3 Entrada n R R3
1 1 H Fenil 622 1 H 4-OH-Fenil
2 2 H Fenil 623 2 H 4-OH-Fenil
3 3 H Fenil 624 3 H 4-OH-Fenil
4 1 Me Fenil 625 1 Me 4-OH-Fenil
5 2 Me Fenil 626 2 Me 4-OH-Fenil
6 3 Me Fenil 627 3 Me 4-OH-Fenil
7 1 CH2Ph Fenil 628 1 CH2Ph 4-OH-Fenil
8 2 CH2Ph Fenil 629 2 CH2Ph 4-OH-Fenil
9 3 CH2Ph Fenil 630 3 CH2Ph 4-OH-Fenil
10 1 COMe Fenil 631 1 COMe 4-OH-Fenil
11 2 COMe Fenil 632 2 COMe 4-OH-Fenil
12 3 COMe Fenil 633 3 COMe 4-OH-Fenil
13 1 CO2Me Fenil 634 1 CO2Me 4-OH-Fenil
14 2 CO2Me Fenil 635 2 CO2Me 4-OH-Fenil
15 3 CO2Me Fenil 636 3 CO2Me 4-OH-Fenil
16 1 CO2tBu Fenil 637 1 CO2tBu 4-OH-Fenil
17 2 CO2tBu Fenil 638 2 CO2tBu 4-OH-Fenil
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18 3 COstBu Fenil 639 3 CO2tBu 4-OH-Fenil
19 1 CONHMe Fenil 640 1 CONHMe 4-OH-Fenil
20 2 CONHMe Fenil 641 2 CONHMe 4-OH-Fenil
21 3 CONHMe Fenil 642 3 CONHMe 4-OH-Fenil
22 1 SOsMe Fenil 643 1 SOsMe 4-OH-Fenil
23 2 SOsMe Fenil 644 2 SOsMe 4-OH-Fenil
24 3 SOsMe Fenil 645 3 SOsMe 4-OH-Fenil
25 1 SO2NH2 Fenil 646 1 SO2NH2 4-OH-Fenil
26 2 SO2NH2 Fenil 647 2 SO2NH2 4-OH-Fenil
27 3 SO2NH2 Fenil 648 3 SO2NH2 4-OH-Fenil
28 1 H 3-OH-Fenil 649 1 H 2-OH-Fenil
29 2 H 3-OH-Fenil 650 2 H 2-OH-Fenil
30 3 H 3-OH-Fenil 651 3 H 2-OH-Fenil
31 1 Me 3-OH-Fenil 652 1 Me 2-OH-Fenil
32 2 Me 3-OH-Fenil 653 2 Me 2-OH-Fenil
33 3 Me 3-OH-Fenil 654 3 Me 2-OH-Fenil
34 1 CH2Ph 3-OH-Fenil 655 1 CH2Ph 2-OH-Fenil
35 2 CH2Ph 3-OH-Fenil 656 2 CH2Ph 2-OH-Fenil
36 3 CH2Ph 3-OH-Fenil 657 3 CH2Ph 2-OH-Fenil
37 1 COMe 3-OH-Fenil 658 1 COMe 2-OH-Fenil
38 2 COMe 3-OH-Fenil 659 2 COMe 2-OH-Fenil
39 3 COMe 3-OH-Fenil 660 3 COMe 2-OH-Fenil
40 1 COsMe 3-OH-Fenil 661 1 CO2Me 2-OH-Fenil
41 2 COsMe 3-OH-Fenil 662 2 CO2Me 2-OH-Fenil
42 3 COsMe 3-OH-Fenil 663 3 CO2Me 2-OH-Fenil
43 1 COstBu 3-OH-Fenil 664 1 CO2tBu 2-OH-Fenil
44 2 COstBu 3-OH-Fenil 665 2 CO2tBu 2-OH-Fenil
45 3 COstBu 3-OH-Fenil 666 3 CO2tBu 2-OH-Fenil
46 1 CONHMe 3-OH-Fenil 667 1 CONHMe 2-OH-Fenil
47 2 CONHMe 3-OH-Fenil 668 2 CONHMe 2-OH-Fenil
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48 3 CONHMe 3-OH-Fenil 669 3 CONHMe 2-OH-Fenil
49 1 SÜ2Me 3-OH-Fenil 670 1 SO2Me 2-OH-Fenil
50 2 SÜ2Me 3-OH-Fenil 671 2 SO2Me 2-OH-Fenil
51 3 SÜ2Me 3-OH-Fenil 672 3 SO2Me 2-OH-Fenil
52 1 SO2NH2 3-OH-Fenil 673 1 SO2NH2 2-OH-Fenil
53 2 SO2NH2 3-OH-Fenil 674 2 SO2NH2 2-OH-Fenil
54 3 SO2NH2 3-OH-Fenil 675 3 SO2NH2 2-OH-Fenil
55 1 H 4-NO2-Fenil 676 1 H 4-OMe-Fenil
56 2 H 4-NO2-Fenil 677 2 H 4-OMe-Fenil
57 3 H 4-NO2-Fenil 678 3 H 4-OMe-Fenil
58 1 Me 4-NO2-Fenil 679 1 Me 4-OMe-Fenil
59 2 Me 4-NO2-Fenil 680 2 Me 4-OMe-Fenil
60 3 Me 4-NO2-Fenil 681 3 Me 4-OMe-Fenil
61 1 CH2Ph 4-NO2-Fenil 682 1 CH2Ph 4-OMe-Fenil
62 2 CH2Ph 4-NO2-Fenil 683 2 CH2Ph 4-OMe-Fenil
63 3 CH2Ph 4-NO2-Fenil 684 3 CH2Ph 4-OMe-Fenil
64 1 COMe 4-NO2-Fenil 685 1 COMe 4-OMe-Fenil
65 2 COMe 4-NO2-Fenil 686 2 COMe 4-OMe-Fenil
66 3 COMe 4-NO2-Fenil 687 3 COMe 4-OMe-Fenil
67 1 CÜ2Me 4-NO2-Fenil 688 1 CO2Me 4-OMe-Fenil
68 2 CÜ2Me 4-NO2-Fenil 689 2 CO2Me 4-OMe-Fenil
69 3 CÜ2Me 4-NO2-Fenil 690 3 CO2Me 4-OMe-Fenil
70 1 CÜ2tBu 4-NO2-Fenil 691 1 C02tBu 4-OMe-Fenil
71 2 CÜ2tBu 4-NO2-Fenil 692 2 C02tBu 4-OMe-Fenil
72 3 CÜ2tBu 4-NO2-Fenil 693 3 C02tBu 4-OMe-Fenil
73 1 CONHMe 4-NO2-Fenil 694 1 CONHMe 4-OMe-Fenil
74 2 CONHMe 4-NO2-Fenil 695 2 CONHMe 4-OMe-Fenil
75 3 CONHMe 4-NO2-Fenil 696 3 CONHMe 4-OMe-Fenil
76 1 SÜ2Me 4-NO2-Fenil 697 1 SO2Me 4-OMe-Fenil
77 2 SÜ2Me 4-NO2-Fenil 698 2 SO2Me 4-OMe-Fenil
Petição 870190055001, de 14/06/2019, pág. 68/252
65/246
78 3 SÜ2Me 4-NO2-Fenil 699 3 SO2Me 4-OMe-Fenil
79 1 SO2NH2 4-NO2-Fenil 700 1 SO2NH2 4-OMe-Fenil
80 2 SO2NH2 4-NO2-Fenil 701 2 SO2NH2 4-OMe-Fenil
81 3 SO2NH2 4-NO2-Fenil 702 3 SO2NH2 4-OMe-Fenil
82 1 H 3-OMe-Fenil 703 1 H 2-OMe-Fenil
83 2 H 3-OMe-Fenil 704 2 H 2-OMe-Fenil
84 3 H 3-OMe-Fenil 705 3 H 2-OMe-Fenil
85 1 Me 3-OMe-Fenil 706 1 Me 2-OMe-Fenil
86 2 Me 3-OMe-Fenil 707 2 Me 2-OMe-Fenil
87 3 Me 3-OMe-Fenil 708 3 Me 2-OMe-Fenil
88 1 CH2Ph 3-OMe-Fenil 709 1 CH2Ph 2-OMe-Fenil
89 2 CH2Ph 3-OMe-Fenil 710 2 CH2Ph 2-OMe-Fenil
90 3 CH2Ph 3-OMe-Fenil 711 3 CH2Ph 2-OMe-Fenil
91 1 COMe 3-OMe-Fenil 712 1 COMe 2-OMe-Fenil
92 2 COMe 3-OMe-Fenil 713 2 COMe 2-OMe-Fenil
93 3 COMe 3-OMe-Fenil 714 3 COMe 2-OMe-Fenil
94 1 CÜ2Me 3-OMe-Fenil 715 1 CO2Me 2-OMe-Fenil
95 2 CÜ2Me 3-OMe-Fenil 716 2 CO2Me 2-OMe-Fenil
96 3 CÜ2Me 3-OMe-Fenil 717 3 CO2Me 2-OMe-Fenil
97 1 CÜ2tBu 3-OMe-Fenil 718 1 CO2tBu 2-OMe-Fenil
98 2 CÜ2tBu 3-OMe-Fenil 719 2 CO2tBu 2-OMe-Fenil
99 3 CÜ2tBu 3-OMe-Fenil 720 3 CO2tBu 2-OMe-Fenil
100 1 CONHMe 3-OMe-Fenil 721 1 CONHMe 2-OMe-Fenil
101 2 CONHMe 3-OMe-Fenil 722 2 CONHMe 2-OMe-Fenil
102 3 CONHMe 3-OMe-Fenil 723 3 CONHMe 2-OMe-Fenil
103 1 SÜ2Me 3-OMe-Fenil 724 1 SO2Me 2-OMe-Fenil
104 2 SÜ2Me 3-OMe-Fenil 725 2 SO2Me 2-OMe-Fenil
105 3 SÜ2Me 3-OMe-Fenil 726 3 SO2Me 2-OMe-Fenil
106 1 SO2NH2 3-OMe-Fenil 727 1 SO2NH2 2-OMe-Fenil
107 2 SO2NH2 3-OMe-Fenil 728 2 SO2NH2 2-OMe-Fenil
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66/246
108 3 SO2NH2 3-OMe-Fenil 729 3 SO2NH2 2-OMe-Fenil
109 1 Η 4-CN-Fenil 730 1 H 3-CN-Fenil
110 2 Η 4-CN-Fenil 731 2 H 3-CN-Fenil
111 3 Η 4-CN-Fenil 732 3 H 3-CN-Fenil
112 1 Me 4-CN-Fenil 733 1 Me 3-CN-Fenil
113 2 Me 4-CN-Fenil 734 2 Me 3-CN-Fenil
114 3 Me 4-CN-Fenil 735 3 Me 3-CN-Fenil
115 1 CH2Ph 4-CN-Fenil 736 1 CH2Ph 3-CN-Fenil
116 2 CH2Ph 4-CN-Fenil 737 2 CH2Ph 3-CN-Fenil
117 3 CH2Ph 4-CN-Fenil 738 3 CH2Ph 3-CN-Fenil
118 1 COMe 4-CN-Fenil 739 1 COMe 3-CN-Fenil
119 2 COMe 4-CN-Fenil 740 2 COMe 3-CN-Fenil
120 3 COMe 4-CN-Fenil 741 3 COMe 3-CN-Fenil
121 1 CO2Me 4-CN-Fenil 742 1 CO2Me 3-CN-Fenil
122 2 CO2Me 4-CN-Fenil 743 2 CO2Me 3-CN-Fenil
123 3 CO2Me 4-CN-Fenil 744 3 CO2Me 3-CN-Fenil
124 1 CO2tBu 4-CN-Fenil 745 1 CO2tBu 3-CN-Fenil
125 2 CO2tBu 4-CN-Fenil 746 2 CO2tBu 3-CN-Fenil
126 3 CO2tBu 4-CN-Fenil 747 3 CO2tBu 3-CN-Fenil
127 1 CONHMe 4-CN-Fenil 748 1 CONHMe 3-CN-Fenil
128 2 CONHMe 4-CN-Fenil 749 2 CONHMe 3-CN-Fenil
129 3 CONHMe 4-CN-Fenil 750 3 CONHMe 3-CN-Fenil
130 1 SO2Me 4-CN-Fenil 751 1 SO2Me 3-CN-Fenil
131 2 SO2Me 4-CN-Fenil 752 2 SO2Me 3-CN-Fenil
132 3 SO2Me 4-CN-Fenil 753 3 SO2Me 3-CN-Fenil
133 1 SO2NH2 4-CN-Fenil 754 1 SO2NH2 3-CN-Fenil
134 2 so2nh2 4-CN-Fenil 755 2 so2nh2 3-CN-Fenil
135 3 so2nh2 4-CN-Fenil 756 3 so2nh2 3-CN-Fenil
136 1 H 2-CN-Fenil 757 1 H 2-Me-Fenil
137 2 H 2-CN-Fenil 758 2 H 2-Me-Fenil
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67/246
138 3 Η 2-CN-Fenil 759 3 H 2-Me-Fenil
139 1 Me 2-CN-Fenil 760 1 Me 2-Me-Fenil
140 2 Me 2-CN-Fenil 761 2 Me 2-Me-Fenil
141 3 Me 2-CN-Fenil 762 3 Me 2-Me-Fenil
142 1 CH2Ph 2-CN-Fenil 763 1 CH2Ph 2-Me-Fenil
143 2 CH2Ph 2-CN-Fenil 764 2 CH2Ph 2-Me-Fenil
144 3 CH2Ph 2-CN-Fenil 765 3 CH2Ph 2-Me-Fenil
145 1 COMe 2-CN-Fenil 766 1 COMe 2-Me-Fenil
146 2 COMe 2-CN-Fenil 767 2 COMe 2-Me-Fenil
147 3 COMe 2-CN-Fenil 768 3 COMe 2-Me-Fenil
148 1 CO2Me 2-CN-Fenil 769 1 CO2Me 2-Me-Fenil
149 2 CO2Me 2-CN-Fenil 770 2 CO2Me 2-Me-Fenil
150 3 CO2Me 2-CN-Fenil 771 3 CO2Me 2-Me-Fenil
151 1 CO2tBu 2-CN-Fenil 772 1 CO2tBu 2-Me-Fenil
152 2 CO2tBu 2-CN-Fenil 773 2 CO2tBu 2-Me-Fenil
153 3 CO2tBu 2-CN-Fenil 774 3 CO2tBu 2-Me-Fenil
154 1 CONHMe 2-CN-Fenil 775 1 CONHMe 2-Me-Fenil
155 2 CONHMe 2-CN-Fenil 776 2 CONHMe 2-Me-Fenil
156 3 CONHMe 2-CN-Fenil 777 3 CONHMe 2-Me-Fenil
157 1 SO2Me 2-CN-Fenil 778 1 SO2Me 2-Me-Fenil
158 2 SO2Me 2-CN-Fenil 779 2 SO2Me 2-Me-Fenil
159 3 SO2Me 2-CN-Fenil 780 3 SO2Me 2-Me-Fenil
160 1 SO2NH2 2-CN-Fenil 781 1 SO2NH2 2-Me-Fenil
161 2 so2nh2 2-CN-Fenil 782 2 so2nh2 2-Me-Fenil
162 3 so2nh2 2-CN-Fenil 783 3 so2nh2 2-Me-Fenil
163 1 H 3-Me-Fenil 784 1 H 4-Me-Fenil
164 2 H 3-Me-Fenil 785 2 H 4-Me-Fenil
165 3 H 3-Me-Fenil 786 3 H 4-Me-Fenil
166 1 Me 3-Me-Fenil 787 1 Me 4-Me-Fenil
167 2 Me 3-Me-Fenil 788 2 Me 4-Me-Fenil
Petição 870190055001, de 14/06/2019, pág. 71/252
68/246
168 3 Me 3-Me-Fenil 789 3 Me 4-Me-Fenil
169 1 CH2Ph 3-Me-Fenil 790 1 CH2Ph 4-Me-Fenil
170 2 CH2Ph 3-Me-Fenil 791 2 CH2Ph 4-Me-Fenil
171 3 CH2Ph 3-Me-Fenil 792 3 CH2Ph 4-Me-Fenil
172 1 COMe 3-Me-Fenil 793 1 COMe 4-Me-Fenil
173 2 COMe 3-Me-Fenil 794 2 COMe 4-Me-Fenil
174 3 COMe 3-Me-Fenil 795 3 COMe 4-Me-Fenil
175 1 CO2Me 3-Me-Fenil 796 1 CO2Me 4-Me-Fenil
176 2 CO2Me 3-Me-Fenil 797 2 CO2Me 4-Me-Fenil
177 3 CO2Me 3-Me-Fenil 798 3 CO2Me 4-Me-Fenil
178 1 CO2tBu 3-Me-Fenil 799 1 CO2tBu 4-Me-Fenil
179 2 CO2tBu 3-Me-Fenil 800 2 CO2tBu 4-Me-Fenil
180 3 CO2tBu 3-Me-Fenil 801 3 CO2tBu 4-Me-Fenil
181 1 CONHMe 3-Me-Fenil 802 1 CONHMe 4-Me-Fenil
182 2 CONHMe 3-Me-Fenil 803 2 CONHMe 4-Me-Fenil
183 3 CONHMe 3-Me-Fenil 804 3 CONHMe 4-Me-Fenil
184 1 SO2Me 3-Me-Fenil 805 1 SO2Me 4-Me-Fenil
185 2 SO2Me 3-Me-Fenil 806 2 SO2Me 4-Me-Fenil
186 3 SO2Me 3-Me-Fenil 807 3 SO2Me 4-Me-Fenil
187 1 SO2NH2 3-Me-Fenil 808 1 SO2NH2 4-Me-Fenil
188 2 so2nh2 3-Me-Fenil 809 2 so2nh2 4-Me-Fenil
189 3 so2nh2 3-Me-Fenil 810 3 so2nh2 4-Me-Fenil
190 1 H 2-F-Fenil 811 1 H 3-F-Fenil
191 2 H 2-F-Fenil 812 2 H 3-F-Fenil
192 3 H 2-F-Fenil 813 3 H 3-F-Fenil
193 1 Me 2-F-Fenil 814 1 Me 3-F-Fenil
194 2 Me 2-F-Fenil 815 2 Me 3-F-Fenil
195 3 Me 2-F-Fenil 816 3 Me 3-F-Fenil
196 1 CH2Ph 2-F-Fenil 817 1 CH2Ph 3-F-Fenil
197 2 CH2Ph 2-F-Fenil 818 2 CH2Ph 3-F-Fenil
Petição 870190055001, de 14/06/2019, pág. 72/252
69/246
198 3 CH2Ph 2-F-Fenil 819 3 CH2Ph 3-F-Fenil
199 1 COMe 2-F-Fenil 820 1 COMe 3-F-Fenil
200 2 COMe 2-F-Fenil 821 2 COMe 3-F-Fenil
201 3 COMe 2-F-Fenil 822 3 COMe 3-F-Fenil
202 1 CO2Me 2-F-Fenil 823 1 CO2Me 3-F-Fenil
203 2 CO2Me 2-F-Fenil 824 2 CO2Me 3-F-Fenil
204 3 CO2Me 2-F-Fenil 825 3 CO2Me 3-F-Fenil
205 1 CO2tBu 2-F-Fenil 826 1 CO2tBu 3-F-Fenil
206 2 CO2tBu 2-F-Fenil 827 2 CO2tBu 3-F-Fenil
207 3 CO2tBu 2-F-Fenil 828 3 CO2tBu 3-F-Fenil
208 1 CONHMe 2-F-Fenil 829 1 CONHMe 3-F-Fenil
209 2 CONHMe 2-F-Fenil 830 2 CONHMe 3-F-Fenil
210 3 CONHMe 2-F-Fenil 831 3 CONHMe 3-F-Fenil
211 1 SO2Me 2-F-Fenil 832 1 SO2Me 3-F-Fenil
212 2 SO2Me 2-F-Fenil 833 2 SO2Me 3-F-Fenil
213 3 SO2Me 2-F-Fenil 834 3 SO2Me 3-F-Fenil
214 1 SO2NH2 2-F-Fenil 835 1 SO2NH2 3-F-Fenil
215 2 so2nh2 2-F-Fenil 836 2 so2nh2 3-F-Fenil
216 3 so2nh2 2-F-Fenil 837 3 so2nh2 3-F-Fenil
217 1 H 4-F-Fenil 838 1 H 2-CI-Fenil
218 2 H 4-F-Fenil 839 2 H 2-CI-Fenil
219 3 H 4-F-Fenil 840 3 H 2-CI-Fenil
220 1 Me 4-F-Fenil 841 1 Me 2-CI-Fenil
221 2 Me 4-F-Fenil 842 2 Me 2-CI-Fenil
222 3 Me 4-F-Fenil 843 3 Me 2-CI-Fenil
223 1 CH2Ph 4-F-Fenil 844 1 CH2Ph 2-CI-Fenil
224 2 CH2Ph 4-F-Fenil 845 2 CH2Ph 2-CI-Fenil
225 3 CH2Ph 4-F-Fenil 846 3 CH2Ph 2-CI-Fenil
226 1 COMe 4-F-Fenil 847 1 COMe 2-CI-Fenil
227 2 COMe 4-F-Fenil 848 2 COMe 2-CI-Fenil
Petição 870190055001, de 14/06/2019, pág. 73/252
70/246
228 3 COMe 4-F-Fenil 849 3 COMe 2-CI-Fenil
229 1 CO2Me 4-F-Fenil 850 1 CO2Me 2-CI-Fenil
230 2 CO2Me 4-F-Fenil 851 2 CO2Me 2-CI-Fenil
231 3 CO2Me 4-F-Fenil 852 3 CO2Me 2-CI-Fenil
232 1 CO2tBu 4-F-Fenil 853 1 CO2tBu 2-CI-Fenil
233 2 CO2tBu 4-F-Fenil 854 2 CO2tBu 2-CI-Fenil
234 3 CO2tBu 4-F-Fenil 855 3 CO2tBu 2-CI-Fenil
235 1 CONHMe 4-F-Fenil 856 1 CONHMe 2-CI-Fenil
236 2 CONHMe 4-F-Fenil 857 2 CONHMe 2-CI-Fenil
237 3 CONHMe 4-F-Fenil 858 3 CONHMe 2-CI-Fenil
238 1 SO2Me 4-F-Fenil 859 1 SO2Me 2-CI-Fenil
239 2 SO2Me 4-F-Fenil 860 2 SO2Me 2-CI-Fenil
240 3 SO2Me 4-F-Fenil 861 3 SO2Me 2-CI-Fenil
241 1 SO2NH2 4-F-Fenil 862 1 SO2NH2 2-CI-Fenil
242 2 so2nh2 4-F-Fenil 863 2 so2nh2 2-CI-Fenil
243 3 so2nh2 4-F-Fenil 864 3 so2nh2 2-CI-Fenil
244 1 H 3-CI-Fenil 865 1 H 4-CI-Fenil
245 2 H 3-CI-Fenil 866 2 H 4-CI-Fenil
246 3 H 3-CI-Fenil 867 3 H 4-CI-Fenil
247 1 Me 3-CI-Fenil 868 1 Me 4-CI-Fenil
248 2 Me 3-CI-Fenil 869 2 Me 4-CI-Fenil
249 3 Me 3-CI-Fenil 870 3 Me 4-CI-Fenil
250 1 CH2Ph 3-CI-Fenil 871 1 CH2Ph 4-CI-Fenil
251 2 CH2Ph 3-CI-Fenil 872 2 CH2Ph 4-CI-Fenil
252 3 CH2Ph 3-CI-Fenil 873 3 CH2Ph 4-CI-Fenil
253 1 COMe 3-CI-Fenil 874 1 COMe 4-CI-Fenil
254 2 COMe 3-CI-Fenil 875 2 COMe 4-CI-Fenil
255 3 COMe 3-CI-Fenil 876 3 COMe 4-CI-Fenil
256 1 CO2Me 3-CI-Fenil 877 1 CO2Me 4-CI-Fenil
257 2 CO2Me 3-CI-Fenil 878 2 CO2Me 4-CI-Fenil
Petição 870190055001, de 14/06/2019, pág. 74/252
71/246
258 3 C02Me 3-CI-Fenil 879 3 CO2Me 4-CI-Fenil
259 1 CO2tBu 3-CI-Fenil 880 1 CO2tBu 4-CI-Fenil
260 2 CO2tBu 3-CI-Fenil 881 2 CO2tBu 4-CI-Fenil
261 3 CO2tBu 3-CI-Fenil 882 3 CO2tBu 4-CI-Fenil
262 1 CONHMe 3-CI-Fenil 883 1 CONHMe 4-CI-Fenil
263 2 CONHMe 3-CI-Fenil 884 2 CONHMe 4-CI-Fenil
264 3 CONHMe 3-CI-Fenil 885 3 CONHMe 4-CI-Fenil
265 1 SO2Me 3-CI-Fenil 886 1 SO2Me 4-CI-Fenil
266 2 SO2Me 3-CI-Fenil 887 2 SO2Me 4-CI-Fenil
267 3 SO2Me 3-CI-Fenil 888 3 SO2Me 4-CI-Fenil
268 1 SO2NH2 3-CI-Fenil 889 1 SO2NH2 4-CI-Fenil
269 2 so2nh2 3-CI-Fenil 890 2 so2nh2 4-CI-Fenil
270 3 so2nh2 3-CI-Fenil 891 3 so2nh2 4-CI-Fenil
271 1 H 2-Br-Fenil 892 1 H 3-Br-Fenil
272 2 H 2-Br-Fenil 893 2 H 3-Br-Fenil
273 3 H 2-Br-Fenil 894 3 H 3-Br-Fenil
274 1 Me 2-Br-Fenil 895 1 Me 3-Br-Fenil
275 2 Me 2-Br-Fenil 896 2 Me 3-Br-Fenil
276 3 Me 2-Br-Fenil 897 3 Me 3-Br-Fenil
277 1 CH2Ph 2-Br-Fenil 898 1 CH2Ph 3-Br-Fenil
278 2 CH2Ph 2-Br-Fenil 899 2 CH2Ph 3-Br-Fenil
279 3 CH2Ph 2-Br-Fenil 900 3 CH2Ph 3-Br-Fenil
280 1 COMe 2-Br-Fenil 901 1 COMe 3-Br-Fenil
281 2 COMe 2-Br-Fenil 902 2 COMe 3-Br-Fenil
282 3 COMe 2-Br-Fenil 903 3 COMe 3-Br-Fenil
283 1 CO2Me 2-Br-Fenil 904 1 CO2Me 3-Br-Fenil
284 2 CO2Me 2-Br-Fenil 905 2 CO2Me 3-Br-Fenil
285 3 CO2Me 2-Br-Fenil 906 3 CO2Me 3-Br-Fenil
286 1 CO2tBu 2-Br-Fenil 907 1 CO2tBu 3-Br-Fenil
287 2 CO2tBu 2-Br-Fenil 908 2 CO2tBu 3-Br-Fenil
Petição 870190055001, de 14/06/2019, pág. 75/252
72/246
288 3 CO2tBu 2-Br-Fenil 909 3 CO2tBu 3-Br-Fenil
289 1 CONHMe 2-Br-Fenil 910 1 CONHMe 3-Br-Fenil
290 2 CONHMe 2-Br-Fenil 911 2 CONHMe 3-Br-Fenil
291 3 CONHMe 2-Br-Fenil 912 3 CONHMe 3-Br-Fenil
292 1 SO2Me 2-Br-Fenil 913 1 SO2Me 3-Br-Fenil
293 2 SO2Me 2-Br-Fenil 914 2 SO2Me 3-Br-Fenil
294 3 SO2Me 2-Br-Fenil 915 3 SO2Me 3-Br-Fenil
295 1 SO2NH2 2-Br-Fenil 916 1 SO2NH2 3-Br-Fenil
296 2 so2nh2 2-Br-Fenil 917 2 so2nh2 3-Br-Fenil
297 3 so2nh2 2-Br-Fenil 918 3 so2nh2 3-Br-Fenil
298 1 H 4-Br-Fenil 919 1 H 2-CF3-Fenil
299 2 H 4-Br-Fenil 920 2 H 2-CF3-Fenil
300 3 H 4-Br-Fenil 921 3 H 2-CF3-Fenil
301 1 Me 4-Br-Fenil 922 1 Me 2-CF3-Fenil
302 2 Me 4-Br-Fenil 923 2 Me 2-CF3-Fenil
303 3 Me 4-Br-Fenil 924 3 Me 2-CF3-Fenil
304 1 CH2Ph 4-Br-Fenil 925 1 CH2Ph 2-CF3-Fenil
305 2 CH2Ph 4-Br-Fenil 926 2 CH2Ph 2-CF3-Fenil
306 3 CH2Ph 4-Br-Fenil 927 3 CH2Ph 2-CF3-Fenil
307 1 COMe 4-Br-Fenil 928 1 COMe 2-CF3-Fenil
308 2 COMe 4-Br-Fenil 929 2 COMe 2-CF3-Fenil
309 3 COMe 4-Br-Fenil 930 3 COMe 2-CF3-Fenil
310 1 CO2Me 4-Br-Fenil 931 1 CO2Me 2-CF3-Fenil
311 2 CO2Me 4-Br-Fenil 932 2 CO2Me 2-CF3-Fenil
312 3 CO2Me 4-Br-Fenil 933 3 CO2Me 2-CF3-Fenil
313 1 CO2tBu 4-Br-Fenil 934 1 CO2tBu 2-CF3-Fenil
314 2 CO2tBu 4-Br-Fenil 935 2 CO2tBu 2-CF3-Fenil
315 3 CO2tBu 4-Br-Fenil 936 3 CO2tBu 2-CF3-Fenil
316 1 CONHMe 4-Br-Fenil 937 1 CONHMe 2-CF3-Fenil
317 2 CONHMe 4-Br-Fenil 938 2 CONHMe 2-CF3-Fenil
Petição 870190055001, de 14/06/2019, pág. 76/252
73/246
318 3 CONHMe 4-Br-Fenil 939 3 CONHMe 2-CFs-Fenil
319 1 SOsMe 4-Br-Fenil 940 1 SOsMe 2-CFs-Fenil
320 2 SOsMe 4-Br-Fenil 941 2 SOsMe 2-CFs-Fenil
321 3 SOsMe 4-Br-Fenil 942 3 SOsMe 2-CFs-Fenil
322 1 SO2NH2 4-Br-Fenil 943 1 SO2NH2 2-CFs-Fenil
323 2 SO2NH2 4-Br-Fenil 944 2 SO2NH2 2-CFs-Fenil
324 3 SO2NH2 4-Br-Fenil 945 3 SO2NH2 2-CFs-Fenil
325 1 H 3-CFs-Fenil 946 1 H 4-CFs-Fenil
326 2 H 3-CFs-Fenil 947 2 H 4-CFs-Fenil
327 3 H 3-CFs-Fenil 948 3 H 4-CFs-Fenil
328 1 Me 3-CFs-Fenil 949 1 Me 4-CFs-Fenil
329 2 Me 3-CFs-Fenil 950 2 Me 4-CFs-Fenil
330 3 Me 3-CFs-Fenil 951 3 Me 4-CFs-Fenil
331 1 CH2Ph 3-CFs-Fenil 952 1 CH2Ph 4-CFs-Fenil
332 2 CH2Ph 3-CFs-Fenil 953 2 CH2Ph 4-CFs-Fenil
333 3 CH2Ph 3-CFs-Fenil 954 3 CH2Ph 4-CFs-Fenil
334 1 COMe 3-CFs-Fenil 955 1 COMe 4-CFs-Fenil
335 2 COMe 3-CFs-Fenil 956 2 COMe 4-CFs-Fenil
336 3 COMe 3-CFs-Fenil 957 3 COMe 4-CFs-Fenil
337 1 COsMe 3-CFs-Fenil 958 1 COsMe 4-CFs-Fenil
338 2 COsMe 3-CFs-Fenil 959 2 COsMe 4-CFs-Fenil
339 3 COsMe 3-CFs-Fenil 960 3 COsMe 4-CFs-Fenil
340 1 COstBu 3-CFs-Fenil 961 1 COstBu 4-CFs-Fenil
341 2 COstBu 3-CFs-Fenil 962 2 COstBu 4-CFs-Fenil
342 3 COstBu 3-CFs-Fenil 963 3 COstBu 4-CFs-Fenil
343 1 CONHMe 3-CFs-Fenil 964 1 CONHMe 4-CFs-Fenil
344 2 CONHMe 3-CFs-Fenil 965 2 CONHMe 4-CFs-Fenil
345 3 CONHMe 3-CFs-Fenil 966 3 CONHMe 4-CFs-Fenil
346 1 SOsMe 3-CFs-Fenil 967 1 SOsMe 4-CFs-Fenil
347 2 SOsMe 3-CFs-Fenil 968 2 SOsMe 4-CFs-Fenil
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348 3 S02Me 3-CF3-Fenil 969 3 SO2Me 4-CF3-Fenil
349 1 SO2NH2 3-CF3-Fenil 970 1 SO2NH2 4-CF3-Fenil
350 2 so2nh2 3-CF3-Fenil 971 2 so2nh2 4-CF3-Fenil
351 3 so2nh2 3-CF3-Fenil 972 3 so2nh2 4-CF3-Fenil
352 1 H 2-iPr-Fenil 973 1 H 3-iPr-Fenil
353 2 H 2-iPr-Fenil 974 2 H 3-iPr-Fenil
354 3 H 2-iPr-Fenil 975 3 H 3-iPr-Fenil
355 1 Me 2-iPr-Fenil 976 1 Me 3-iPr-Fenil
356 2 Me 2-iPr-Fenil 977 2 Me 3-iPr-Fenil
357 3 Me 2-iPr-Fenil 978 3 Me 3-iPr-Fenil
358 1 CH2Ph 2-iPr-Fenil 979 1 CH2Ph 3-iPr-Fenil
359 2 CH2Ph 2-iPr-Fenil 980 2 CH2Ph 3-iPr-Fenil
360 3 CH2Ph 2-iPr-Fenil 981 3 CH2Ph 3-iPr-Fenil
361 1 COMe 2-iPr-Fenil 982 1 COMe 3-iPr-Fenil
362 2 COMe 2-iPr-Fenil 983 2 COMe 3-iPr-Fenil
363 3 COMe 2-iPr-Fenil 984 3 COMe 3-iPr-Fenil
364 1 CO2Me 2-iPr-Fenil 985 1 CO2Me 3-iPr-Fenil
365 2 CO2Me 2-iPr-Fenil 986 2 CO2Me 3-iPr-Fenil
366 3 CO2Me 2-iPr-Fenil 987 3 CO2Me 3-iPr-Fenil
367 1 CO2tBu 2-iPr-Fenil 988 1 CO2tBu 3-iPr-Fenil
368 2 CO2tBu 2-iPr-Fenil 989 2 CO2tBu 3-iPr-Fenil
369 3 CO2tBu 2-iPr-Fenil 990 3 CO2tBu 3-iPr-Fenil
370 1 CONHMe 2-iPr-Fenil 991 1 CONHMe 3-iPr-Fenil
371 2 CONHMe 2-iPr-Fenil 992 2 CONHMe 3-iPr-Fenil
372 3 CONHMe 2-iPr-Fenil 993 3 CONHMe 3-iPr-Fenil
373 1 SO2Me 2-iPr-Fenil 994 1 SO2Me 3-iPr-Fenil
374 2 SO2Me 2-iPr-Fenil 995 2 SO2Me 3-iPr-Fenil
375 3 SO2Me 2-iPr-Fenil 996 3 SO2Me 3-iPr-Fenil
376 1 SO2NH2 2-iPr-Fenil 997 1 SO2NH2 3-iPr-Fenil
377 2 so2nh2 2-iPr-Fenil 998 2 so2nh2 3-iPr-Fenil
Petição 870190055001, de 14/06/2019, pág. 78/252
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378 3 SO2NH2 2-iPr-Fenil 999 3 SO2NH2 3-iPr-Fenil
379 1 Η 4-iPr-Fenil 1000 1 H 4-NH2-Fenil
380 2 Η 4-iPr-Fenil 1001 2 H 4-NH2-Fenil
381 3 Η 4-iPr-Fenil 1002 3 H 4-NH2-Fenil
382 1 Me 4-iPr-Fenil 1003 1 Me 4-NH2-Fenil
383 2 Me 4-iPr-Fenil 1004 2 Me 4-NH2-Fenil
384 3 Me 4-iPr-Fenil 1005 3 Me 4-NH2-Fenil
385 1 CH2Ph 4-iPr-Fenil 1006 1 CH2Ph 4-NH2-Fenil
386 2 CH2Ph 4-iPr-Fenil 1007 2 CH2Ph 4-NH2-Fenil
387 3 CH2Ph 4-iPr-Fenil 1008 3 CH2Ph 4-NH2-Fenil
388 1 COMe 4-iPr-Fenil 1009 1 COMe 4-NH2-Fenil
389 2 COMe 4-iPr-Fenil 1010 2 COMe 4-NH2-Fenil
390 3 COMe 4-iPr-Fenil 1011 3 COMe 4-NH2-Fenil
391 1 CO2Me 4-iPr-Fenil 1012 1 CO2Me 4-NH2-Fenil
392 2 CO2Me 4-iPr-Fenil 1013 2 CO2Me 4-NH2-Fenil
393 3 CO2Me 4-iPr-Fenil 1014 3 CO2Me 4-NH2-Fenil
394 1 CO2tBu 4-iPr-Fenil 1015 1 CO2tBu 4-NH2-Fenil
395 2 CO2tBu 4-iPr-Fenil 1016 2 CO2tBu 4-NH2-Fenil
396 3 CO2tBu 4-iPr-Fenil 1017 3 CO2tBu 4-NH2-Fenil
397 1 CONHMe 4-iPr-Fenil 1018 1 CONHMe 4-NH2-Fenil
398 2 CONHMe 4-iPr-Fenil 1019 2 CONHMe 4-NH2-Fenil
399 3 CONHMe 4-iPr-Fenil 1020 3 CONHMe 4-NH2-Fenil
400 1 SO2Me 4-iPr-Fenil 1021 1 SO2Me 4-NH2-Fenil
401 2 SO2Me 4-iPr-Fenil 1022 2 SO2Me 4-NH2-Fenil
402 3 SO2Me 4-iPr-Fenil 1023 3 SO2Me 4-NH2-Fenil
403 1 SO2NH2 4-iPr-Fenil 1024 1 SO2NH2 4-NH2-Fenil
404 2 so2nh2 4-iPr-Fenil 1025 2 so2nh2 4-NH2-Fenil
405 3 so2nh2 4-iPr-Fenil 1026 3 so2nh2 4-NH2-Fenil
406 1 H 3-NH2-Fenil 1027 1 H 2-NH2-Fenil
407 2 H 3-NH2-Fenil 1028 2 H 2-NH2-Fenil
Petição 870190055001, de 14/06/2019, pág. 79/252
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408 3 Η 3-NH2-Fenil 1029 3 H 2-NH2-Fenil
409 1 Me 3-NH2-Fenil 1030 1 Me 2-NH2-Fenil
410 2 Me 3-NH2-Fenil 1031 2 Me 2-NH2-Fenil
411 3 Me 3-NH2-Fenil 1032 3 Me 2-NH2-Fenil
412 1 CH2Ph 3-NH2-Fenil 1033 1 CH2Ph 2-NH2-Fenil
413 2 CH2Ph 3-NH2-Fenil 1034 2 CH2Ph 2-NH2-Fenil
414 3 CH2Ph 3-NH2-Fenil 1035 3 CH2Ph 2-NH2-Fenil
415 1 COMe 3-NH2-Fenil 1036 1 COMe 2-NH2-Fenil
416 2 COMe 3-NH2-Fenil 1037 2 COMe 2-NH2-Fenil
417 3 COMe 3-NH2-Fenil 1038 3 COMe 2-NH2-Fenil
418 1 CO2Me 3-NH2-Fenil 1039 1 CO2Me 2-NH2-Fenil
419 2 CO2Me 3-NH2-Fenil 1040 2 CO2Me 2-NH2-Fenil
420 3 CO2Me 3-NH2-Fenil 1041 3 CO2Me 2-NH2-Fenil
421 1 CO2tBu 3-NH2-Fenil 1042 1 CO2tBu 2-NH2-Fenil
422 2 CO2tBu 3-NH2-Fenil 1043 2 CO2tBu 2-NH2-Fenil
423 3 CO2tBu 3-NH2-Fenil 1044 3 CO2tBu 2-NH2-Fenil
424 1 CONHMe 3-NH2-Fenil 1045 1 CONHMe 2-NH2-Fenil
425 2 CONHMe 3-NH2-Fenil 1046 2 CONHMe 2-NH2-Fenil
426 3 CONHMe 3-NH2-Fenil 1047 3 CONHMe 2-NH2-Fenil
427 1 SO2Me 3-NH2-Fenil 1048 1 SO2Me 2-NH2-Fenil
428 2 SO2Me 3-NH2-Fenil 1049 2 SO2Me 2-NH2-Fenil
429 3 SO2Me 3-NH2-Fenil 1050 3 SO2Me 2-NH2-Fenil
430 1 SO2NH2 3-NH2-Fenil 1051 1 SO2NH2 2-NH2-Fenil
431 2 so2nh2 3-NH2-Fenil 1052 2 so2nh2 2-NH2-Fenil
432 3 so2nh2 3-NH2-Fenil 1053 3 so2nh2 2-NH2-Fenil
433 1 H 2,4-di-Me-Fenil 1054 1 H 2,6-di-Me-Fenil
434 2 H 2,4-di-Me-Fenil 1055 2 H 2,6-di-Me-Fenil
435 3 H 2,4-di-Me-Fenil 1056 3 H 2,6-di-Me-Fenil
436 1 Me 2,4-di-Me-Fenil 1057 1 Me 2,6-di-Me-Fenil
437 2 Me 2,4-di-Me-Fenil 1058 2 Me 2,6-di-Me-Fenil
Petição 870190055001, de 14/06/2019, pág. 80/252
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438 3 Me 2,4-di-Me-Fenil 1059 3 Me 2,6-di-Me-Fenil
439 1 CH2Ph 2,4-di-Me-Fenil 1060 1 CH2Ph 2,6-di-Me-Fenil
440 2 CH2Ph 2,4-di-Me-Fenil 1061 2 CH2Ph 2,6-di-Me-Fenil
441 3 CH2Ph 2,4-di-Me-Fenil 1062 3 CH2Ph 2,6-di-Me-Fenil
442 1 COMe 2,4-di-Me-Fenil 1063 1 COMe 2,6-di-Me-Fenil
443 2 COMe 2,4-di-Me-Fenil 1064 2 COMe 2,6-di-Me-Fenil
444 3 COMe 2,4-di-Me-Fenil 1065 3 COMe 2,6-di-Me-Fenil
445 1 CO2Me 2,4-di-Me-Fenil 1066 1 CO2Me 2,6-di-Me-Fenil
446 2 CO2Me 2,4-di-Me-Fenil 1067 2 CO2Me 2,6-di-Me-Fenil
447 3 CO2Me 2,4-di-Me-Fenil 1068 3 CO2Me 2,6-di-Me-Fenil
448 1 CO2tBu 2,4-di-Me-Fenil 1069 1 CO2tBu 2,6-di-Me-Fenil
449 2 CO2tBu 2,4-di-Me-Fenil 1070 2 CO2tBu 2,6-di-Me-Fenil
450 3 CO2tBu 2,4-di-Me-Fenil 1071 3 CO2tBu 2,6-di-Me-Fenil
451 1 CONHMe 2,4-di-Me-Fenil 1072 1 CONHMe 2,6-di-Me-Fenil
452 2 CONHMe 2,4-di-Me-Fenil 1073 2 CONHMe 2,6-di-Me-Fenil
453 3 CONHMe 2,4-di-Me-Fenil 1074 3 CONHMe 2,6-di-Me-Fenil
454 1 SO2Me 2,4-di-Me-Fenil 1075 1 SO2Me 2,6-di-Me-Fenil
455 2 SO2Me 2,4-di-Me-Fenil 1076 2 SO2Me 2,6-di-Me-Fenil
456 3 SO2Me 2,4-di-Me-Fenil 1077 3 SO2Me 2,6-di-Me-Fenil
457 1 SO2NH2 2,4-di-Me-Fenil 1078 1 SO2NH2 2,6-di-Me-Fenil
458 2 so2nh2 2,4-di-Me-Fenil 1079 2 so2nh2 2,6-di-Me-Fenil
459 3 so2nh2 2,4-di-Me-Fenil 1080 3 so2nh2 2,6-di-Me-Fenil
460 1 H 2,6-di-iPr-Fenil 1081 1 H 2-Ph-Fenil
461 2 H 2,6-di-iPr-Fenil 1082 2 H 2-Ph-Fenil
462 3 H 2,6-di-iPr-Fenil 1083 3 H 2-Ph-Fenil
463 1 Me 2,6-di-iPr-Fenil 1084 1 Me 2-Ph-Fenil
464 2 Me 2,6-di-iPr-Fenil 1085 2 Me 2-Ph-Fenil
465 3 Me 2,6-di-iPr-Fenil 1086 3 Me 2-Ph-Fenil
466 1 CH2Ph 2,6-di-iPr-Fenil 1087 1 CH2Ph 2-Ph-Fenil
467 2 CH2Ph 2,6-di-iPr-Fenil 1088 2 CH2Ph 2-Ph-Fenil
Petição 870190055001, de 14/06/2019, pág. 81/252
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468 3 CH2Ph 2,6-di-iPr-Fenil 1089 3 CH2Ph 2-Ph-Fenil
469 1 COMe 2,6-di-iPr-Fenil 1090 1 COMe 2-Ph-Fenil
470 2 COMe 2,6-di-iPr-Fenil 1091 2 COMe 2-Ph-Fenil
471 3 COMe 2,6-di-iPr-Fenil 1092 3 COMe 2-Ph-Fenil
472 1 CO2Me 2,6-di-iPr-Fenil 1093 1 CO2Me 2-Ph-Fenil
473 2 CO2Me 2,6-di-iPr-Fenil 1094 2 CO2Me 2-Ph-Fenil
474 3 CO2Me 2,6-di-iPr-Fenil 1095 3 CO2Me 2-Ph-Fenil
475 1 CO2tBu 2,6-di-iPr-Fenil 1096 1 CO2tBu 2-Ph-Fenil
476 2 CO2tBu 2,6-di-iPr-Fenil 1097 2 CO2tBu 2-Ph-Fenil
477 3 CO2tBu 2,6-di-iPr-Fenil 1098 3 CO2tBu 2-Ph-Fenil
478 1 CONHMe 2,6-di-iPr-Fenil 1099 1 CONHMe 2-Ph-Fenil
479 2 CONHMe 2,6-di-iPr-Fenil 1100 2 CONHMe 2-Ph-Fenil
480 3 CONHMe 2,6-di-iPr-Fenil 1101 3 CONHMe 2-Ph-Fenil
481 1 SO2Me 2,6-di-iPr-Fenil 1102 1 SO2Me 2-Ph-Fenil
482 2 SO2Me 2,6-di-iPr-Fenil 1103 2 SO2Me 2-Ph-Fenil
483 3 SO2Me 2,6-di-iPr-Fenil 1104 3 SO2Me 2-Ph-Fenil
484 1 SO2NH2 2,6-di-iPr-Fenil 1105 1 SO2NH2 2-Ph-Fenil
485 2 so2nh2 2,6-di-iPr-Fenil 1106 2 so2nh2 2-Ph-Fenil
486 3 so2nh2 2,6-di-iPr-Fenil 1107 3 so2nh2 2-Ph-Fenil
487 1 H 3-Ph-Fenil 1108 1 H 4-Ph-Fenil
488 2 H 3-Ph-Fenil 1109 2 H 4-Ph-Fenil
489 3 H 3-Ph-Fenil 1110 3 H 4-Ph-Fenil
490 1 Me 3-Ph-Fenil 1111 1 Me 4-Ph-Fenil
491 2 Me 3-Ph-Fenil 1112 2 Me 4-Ph-Fenil
492 3 Me 3-Ph-Fenil 1113 3 Me 4-Ph-Fenil
493 1 CH2Ph 3-Ph-Fenil 1114 1 CH2Ph 4-Ph-Fenil
494 2 CH2Ph 3-Ph-Fenil 1115 2 CH2Ph 4-Ph-Fenil
495 3 CH2Ph 3-Ph-Fenil 1116 3 CH2Ph 4-Ph-Fenil
496 1 COMe 3-Ph-Fenil 1117 1 COMe 4-Ph-Fenil
497 2 COMe 3-Ph-Fenil 1118 2 COMe 4-Ph-Fenil
Petição 870190055001, de 14/06/2019, pág. 82/252
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498 3 COMe 3-Ph-Fenil 1119 3 COMe 4-Ph-Fenil
499 1 CO2Me 3-Ph-Fenil 1120 1 CO2Me 4-Ph-Fenil
500 2 CO2Me 3-Ph-Fenil 1121 2 CO2Me 4-Ph-Fenil
501 3 CO2Me 3-Ph-Fenil 1122 3 CO2Me 4-Ph-Fenil
502 1 CO2tBu 3-Ph-Fenil 1123 1 CO2tBu 4-Ph-Fenil
503 2 CO2tBu 3-Ph-Fenil 1124 2 CO2tBu 4-Ph-Fenil
504 3 CO2tBu 3-Ph-Fenil 1125 3 CO2tBu 4-Ph-Fenil
505 1 CONHMe 3-Ph-Fenil 1126 1 CONHMe 4-Ph-Fenil
506 2 CONHMe 3-Ph-Fenil 1127 2 CONHMe 4-Ph-Fenil
507 3 CONHMe 3-Ph-Fenil 1128 3 CONHMe 4-Ph-Fenil
508 1 SO2Me 3-Ph-Fenil 1129 1 SO2Me 4-Ph-Fenil
509 2 SO2Me 3-Ph-Fenil 1130 2 SO2Me 4-Ph-Fenil
510 3 SO2Me 3-Ph-Fenil 1131 3 SO2Me 4-Ph-Fenil
511 1 SO2NH2 3-Ph-Fenil 1132 1 SO2NH2 4-Ph-Fenil
512 2 so2nh2 3-Ph-Fenil 1133 2 so2nh2 4-Ph-Fenil
513 3 so2nh2 3-Ph-Fenil 1134 3 so2nh2 4-Ph-Fenil
514 1 H 2-morfolino-fenil 1135 1 H 3-morfolino-fenil
515 2 H 2-morfolino-fenil 1136 2 H 3-morfolino-fenil
516 3 H 2-morfolino-fenil 1137 3 H 3-morfolino-fenil
517 1 Me 2-morfolino-fenil 1138 1 Me 3-morfolino-fenil
518 2 Me 2-morfolino-fenil 1139 2 Me 3-morfolino-fenil
519 3 Me 2-morfolino-fenil 1140 3 Me 3-morfolino-fenil
520 1 CH2Ph 2-morfolino-fenil 1141 1 CH2Ph 3-morfolino-fenil
521 2 CH2Ph 2-morfolino-fenil 1142 2 CH2Ph 3-morfolino-fenil
522 3 CH2Ph 2-morfolino-fenil 1143 3 CH2Ph 3-morfolino-fenil
523 1 COMe 2-morfolino-fenil 1144 1 COMe 3-morfolino-fenil
524 2 COMe 2-morfolino-fenil 1145 2 COMe 3-morfolino-fenil
525 3 COMe 2-morfolino-fenil 1146 3 COMe 3-morfolino-fenil
526 1 CO2Me 2-morfolino-fenil 1147 1 CO2Me 3-morfolino-fenil
527 2 CO2Me 2-morfolino-fenil 1148 2 CO2Me 3-morfolino-fenil
Petição 870190055001, de 14/06/2019, pág. 83/252
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528 3 C02Me 2-morfolino-fenil 1149 3 CO2Me 3-morfolino-fenil
529 1 CO2tBu 2-morfolino-fenil 1150 1 CO2tBu 3-morfolino-fenil
530 2 CO2tBu 2-morfolino-fenil 1151 2 CO2tBu 3-morfolino-fenil
531 3 CO2tBu 2-morfolino-fenil 1152 3 CO2tBu 3-morfolino-fenil
532 1 CONHMe 2-morfolino-fenil 1153 1 CONHMe 3-morfolino-fenil
533 2 CONHMe 2-morfolino-fenil 1154 2 CONHMe 3-morfolino-fenil
534 3 CONHMe 2-morfolino-fenil 1155 3 CONHMe 3-morfolino-fenil
535 1 SO2Me 2-morfolino-fenil 1156 1 SO2Me 3-morfolino-fenil
536 2 SO2Me 2-morfolino-fenil 1157 2 SO2Me 3-morfolino-fenil
537 3 SO2Me 2-morfolino-fenil 1158 3 SO2Me 3-morfolino-fenil
538 1 SO2NH2 2-morfolino-fenil 1159 1 SO2NH2 3-morfolino-fenil
539 2 so2nh2 2-morfolino-fenil 1160 2 so2nh2 3-morfolino-fenil
540 3 so2nh2 2-morfolino-fenil 1161 3 so2nh2 3-morfolino-fenil
541 1 H 4-morfolino-fenil 1162 1 H 2-pirazinil
542 2 H 4-morfolino-fenil 1163 2 H 2-pirazinil
543 3 H 4-morfolino-fenil 1164 3 H 2-pirazinil
544 1 Me 4-morfolino-fenil 1165 1 Me 2-pirazinil
545 2 Me 4-morfolino-fenil 1166 2 Me 2-pirazinil
546 3 Me 4-morfolino-fenil 1167 3 Me 2-pirazinil
547 1 CH2Ph 4-morfolino-fenil 1168 1 CH2Ph 2-pirazinil
548 2 CH2Ph 4-morfolino-fenil 1169 2 CH2Ph 2-pirazinil
549 3 CH2Ph 4-morfolino-fenil 1170 3 CH2Ph 2-pirazinil
550 1 COMe 4-morfolino-fenil 1171 1 COMe 2-pirazinil
551 2 COMe 4-morfolino-fenil 1172 2 COMe 2-pirazinil
552 3 COMe 4-morfolino-fenil 1173 3 COMe 2-pirazinil
553 1 CO2Me 4-morfolino-fenil 1174 1 CO2Me 2-pirazinil
554 2 CO2Me 4-morfolino-fenil 1175 2 CO2Me 2-pirazinil
555 3 CO2Me 4-morfolino-fenil 1176 3 CO2Me 2-pirazinil
556 1 CO2tBu 4-morfolino-fenil 1177 1 CO2tBu 2-pirazinil
557 2 CO2tBu 4-morfolino-fenil 1178 2 CO2tBu 2-pirazinil
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558 3 CO2tBu 4-morfolino-fenil 1179 3 CO2tBu 2-pirazinil
559 1 CONHMe 4-morfolino-fenil 1180 1 CONHMe 2-pirazinil
560 2 CONHMe 4-morfolino-fenil 1181 2 CONHMe 2-pirazinil
561 3 CONHMe 4-morfolino-fenil 1182 3 CONHMe 2-pirazinil
562 1 SO2Me 4-morfolino-fenil 1183 1 SO2Me 2-pirazinil
563 2 SO2Me 4-morfolino-fenil 1184 2 SO2Me 2-pirazinil
564 3 SO2Me 4-morfolino-fenil 1185 3 SO2Me 2-pirazinil
565 1 SO2NH2 4-morfolino-fenil 1186 1 SO2NH2 2-pirazinil
566 2 so2nh2 4-morfolino-fenil 1187 2 so2nh2 2-pirazinil
567 3 so2nh2 4-morfolino-fenil 1188 3 so2nh2 2-pirazinil
568 1 H 2-pirimidinil 1189 1 H 5-indolil
569 2 H 2-pirimidinil 1190 2 H 5-indolil
570 3 H 2-pirimidinil 1191 3 H 5-indolil
571 1 Me 2-pirimidinil 1192 1 Me 5-indolil
572 2 Me 2-pirimidinil 1193 2 Me 5-indolil
573 3 Me 2-pirimidinil 1194 3 Me 5-indolil
574 1 CH2Ph 2-pirimidinil 1195 1 CH2Ph 5-indolil
575 2 CH2Ph 2-pirimidinil 1196 2 CH2Ph 5-indolil
576 3 CH2Ph 2-pirimidinil 1197 3 CH2Ph 5-indolil
577 1 COMe 2-pirimidinil 1198 1 COMe 5-indolil
578 2 COMe 2-pirimidinil 1199 2 COMe 5-indolil
579 3 COMe 2-pirimidinil 1200 3 COMe 5-indolil
580 1 CO2Me 2-pirimidinil 1201 1 CO2Me 5-indolil
581 2 CO2Me 2-pirimidinil 1202 2 CO2Me 5-indolil
582 3 CO2Me 2-pirimidinil 1203 3 CO2Me 5-indolil
583 1 CO2tBu 2-pirimidinil 1204 1 CO2tBu 5-indolil
584 2 CO2tBu 2-pirimidinil 1205 2 CO2tBu 5-indolil
585 3 CO2tBu 2-pirimidinil 1206 3 CO2tBu 5-indolil
586 1 CONHMe 2-pirimidinil 1207 1 CONHMe 5-indolil
587 2 CONHMe 2-pirimidinil 1208 2 CONHMe 5-indolil
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588 3 CONHMe 2-pirimidinil 1209 3 CONHMe 5-indolil
589 1 SOsMe 2-pirimidinil 1210 1 SOsMe 5-indolil
590 2 SOsMe 2-pirimidinil 1211 2 SOsMe 5-indolil
591 3 SOsMe 2-pirimidinil 1212 3 SOsMe 5-indolil
592 1 SO2NH2 2-pirimidinil 1213 1 SO2NH2 5-indolil
593 2 SO2NH2 2-pirimidinil 1214 2 SO2NH2 5-indolil
594 3 SO2NH2 2-pirimidinil 1215 3 SO2NH2 5-indolil
595 1 H 2-metil-1 Hbenzo[d]imidazol4-il 1216 1 H 1Hbenzo[d]imidazol4-il
596 2 H 2-metil-1 Hbenzo[d]imidazol4-il 1217 2 H 1Hbenzo[d]imidazol4-il
597 3 H 2-metil-1 Hbenzo[d]imidazol4-il 1218 3 H 1Hbenzo[d]imidazol4-il
598 1 Me 2-metil-1 Hbenzo[d]imidazol4-il 1219 1 Me 1Hbenzo[d]imidazol4-il
599 2 Me 2-metil-1 Hbenzo[d]imidazol4-il 1220 2 Me 1Hbenzo[d]imidazol4-il
600 3 Me 2-metil-1 Hbenzo[d]imidazol4-il 1221 3 Me 1Hbenzo[d]imidazol4-il
601 1 CH2Ph 2-metil-1 Hbenzo[d]imidazol4-il 1222 1 CH2Ph 1Hbenzo[d]imidazol4-il
602 2 CH2Ph 2-metil-1 Hbenzo[d]imidazol- 1223 2 CH2Ph 1Hbenzo[d]imidazol-
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4-il 4-il
603 3 CH2Ph 2-metil-1 Hbenzo[d]imidazol4-il 1224 3 CH2Ph 1Hbenzo[d]imidazol4-il
604 1 COMe 2-metil-1 Hbenzo[d]imidazol4-il 1225 1 COMe 1Hbenzo[d]imidazol4-il
605 2 COMe 2-metil-1 Hbenzo[d]imidazol4-il 1226 2 COMe 1Hbenzo[d]imidazol4-il
606 3 COMe 2-metil-1 Hbenzo[d]imidazol4-il 1227 3 COMe 1Hbenzo[d]imidazol4-il
607 1 CO2Me 2-metil-1 Hbenzo[d]imidazol4-il 1228 1 CO2Me 1Hbenzo[d]imidazol4-il
608 2 CO2Me 2-metil-1 Hbenzo[d]imidazol4-il 1229 2 CO2Me 1Hbenzo[d]imidazol4-il
609 3 CO2Me 2-metil-1 Hbenzo[d]imidazol4-il 1230 3 CO2Me 1Hbenzo[d]imidazol4-il
610 1 CO2tBu 2-metil-1 Hbenzo[d]imidazol4-il 1231 1 CO2tBu 1Hbenzo[d]imidazol4-il
611 2 CO2tBu 2-metil-1 Hbenzo[d]imidazol4-il 1232 2 CO2tBu 1Hbenzo[d]imidazol4-il
612 3 CO2tBu 2-metil-1 Hbenzo[d]imidazol- 1233 3 CO2tBu 1Hbenzo[d]imidazol-
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4-il 4-il
613 1 CONHMe 2-metil-1 Hbenzo[d]imidazol4-il 1234 1 CONHMe 1Hbenzo[d]imidazol4-il
614 2 CONHMe 2-metil-1 Hbenzo[d]imidazol4-il 1235 2 CONHMe 1Hbenzo[d]imidazol4-il
615 3 CONHMe 2-metil-1 Hbenzo[d]imidazol4-il 1236 3 CONHMe 1Hbenzo[d]imidazol4-il
616 1 SO2Me 2-metil-1 Hbenzo[d]imidazol4-il 1237 1 SO2Me 1Hbenzo[d]imidazol4-il
617 2 SO2Me 2-metil-1 Hbenzo[d]imidazol4-il 1238 2 SO2Me 1Hbenzo[d]imidazol4-il
618 3 SO2Me 2-metil-1 Hbenzo[d]imidazol4-il 1239 3 SO2Me 1Hbenzo[d]imidazol4-il
619 1 SO2NH2 2-metil-1 Hbenzo[d]imidazol4-il 1240 1 SO2NH2 1Hbenzo[d]imidazol4-il
620 2 so2nh2 2-metil-1 Hbenzo[d]imidazol4-il 1241 2 so2nh2 1Hbenzo[d]imidazol4-il
621 3 so2nh2 2-metil-1 Hbenzo[d]imidazol4-il 1242 3 so2nh2 1Hbenzo[d]imidazol4-il
[328] Modalidades exemplares incluem compostos com a fórmula (XIX)
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Figure BR112019009908A2_D0035
ou uma forma de sal farmaceuticamente aceitável do mesmo definida abaixo na
Tabela 3.
Tabela 3
Entrada n R R1a R1b R1c R1d
1 1 H H H H H
2 2 H H H H H
3 3 H H H H H
4 1 Me H H H H
5 2 Me H H H H
6 3 Me H H H H
7 1 CH2Ph H H H H
8 2 CH2Ph H H H H
9 3 CH2Ph H H H H
10 1 COMe H H H H
11 2 COMe H H H H
12 3 COMe H H H H
13 1 CO2Me H H H H
14 2 CO2Me H H H H
15 3 CO2Me H H H H
16 1 CO2tBu H H H H
17 2 CO2tBu H H H H
18 3 CO2tBu H H H H
19 1 CONHMe H H H H
20 2 CONHMe H H H H
21 3 CONHMe H H H H
22 1 SO2Me H H H H
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23 2 S02Me H H H H
24 3 S02Me H H H H
25 1 SO2NH2 H H H H
26 2 SO2NH2 H H H H
27 3 SO2NH2 H H H H
28 1 H H H OH H
29 2 H H H OH H
30 3 H H H OH H
31 1 Me H H OH H
32 2 Me H H OH H
33 3 Me H H OH H
34 1 CH2Ph H H OH H
35 2 CH2Ph H H OH H
36 3 CH2Ph H H OH H
37 1 COMe H H OH H
38 2 COMe H H OH H
39 3 COMe H H OH H
40 1 CO2Me H H OH H
41 2 CO2Me H H OH H
42 3 CO2Me H H OH H
43 1 CO2tBu H H OH H
44 2 CO2tBu H H OH H
45 3 CO2tBu H H OH H
46 1 CONHMe H H OH H
47 2 CONHMe H H OH H
48 3 CONHMe H H OH H
49 1 SO2Me H H OH H
50 2 SO2Me H H OH H
51 3 SO2Me H H OH H
52 1 SO2NH2 H H OH H
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53 2 SO2NH2 H H OH H
54 3 SO2NH2 H H OH H
55 1 Η H H OMe H
56 2 Η H H OMe H
57 3 Η H H OMe H
58 1 Me H H OMe H
59 2 Me H H OMe H
60 3 Me H H OMe H
61 1 CH2Ph H H OMe H
62 2 CH2Ph H H OMe H
63 3 CH2Ph H H OMe H
64 1 COMe H H OMe H
65 2 COMe H H OMe H
66 3 COMe H H OMe H
67 1 CO2Me H H OMe H
68 2 CO2Me H H OMe H
69 3 CO2Me H H OMe H
70 1 CO2tBu H H OMe H
71 2 CO2tBu H H OMe H
72 3 CO2tBu H H OMe H
73 1 CONHMe H H OMe H
74 2 CONHMe H H OMe H
75 3 CONHMe H H OMe H
76 1 SO2Me H H OMe H
77 2 SO2Me H H OMe H
78 3 SO2Me H H OMe H
79 1 SO2NH2 H H OMe H
80 2 SO2NH2 H H OMe H
81 3 SO2NH2 H H OMe H
82 1 H H H Me H
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83 2 Η H H Me H
84 3 Η H H Me H
85 1 Me H H Me H
86 2 Me H H Me H
87 3 Me H H Me H
88 1 CH2Ph H H Me H
89 2 CH2Ph H H Me H
90 3 CH2Ph H H Me H
91 1 COMe H H Me H
92 2 COMe H H Me H
93 3 COMe H H Me H
94 1 CO2Me H H Me H
95 2 CO2Me H H Me H
96 3 CO2Me H H Me H
97 1 CO2tBu H H Me H
98 2 CO2tBu H H Me H
99 3 CO2tBu H H Me H
100 1 CONHMe H H Me H
101 2 CONHMe H H Me H
102 3 CONHMe H H Me H
103 1 SO2Me H H Me H
104 2 SO2Me H H Me H
105 3 SO2Me H H Me H
106 1 SO2NH2 H H Me H
107 2 so2nh2 H H Me H
108 3 so2nh2 H H Me H
109 1 H H H CF3 H
110 2 H H H cf3 H
111 3 H H H cf3 H
112 1 Me H H cf3 H
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113 2 Me H H CF3 H
114 3 Me H H cf3 H
115 1 CH2Ph H H cf3 H
116 2 CH2Ph H H cf3 H
117 3 CH2Ph H H cf3 H
118 1 COMe H H cf3 H
119 2 COMe H H cf3 H
120 3 COMe H H cf3 H
121 1 CO2Me H H cf3 H
122 2 CO2Me H H cf3 H
123 3 CO2Me H H cf3 H
124 1 CO2tBu H H cf3 H
125 2 CO2tBu H H cf3 H
126 3 CO2tBu H H cf3 H
127 1 CONHMe H H cf3 H
128 2 CONHMe H H cf3 H
129 3 CONHMe H H cf3 H
130 1 SO2Me H H cf3 H
131 2 SO2Me H H cf3 H
132 3 SO2Me H H cf3 H
133 1 SO2NH2 H H cf3 H
134 2 so2nh2 H H cf3 H
135 3 so2nh2 H H cf3 H
136 1 H H H F H
137 2 H H H F H
138 3 H H H F H
139 1 Me H H F H
140 2 Me H H F H
141 3 Me H H F H
142 1 CH2Ph H H F H
Petição 870190055001, de 14/06/2019, pág. 93/252
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143 2 CH2Ph H H F H
144 3 CH2Ph H H F H
145 1 COMe H H F H
146 2 COMe H H F H
147 3 COMe H H F H
148 1 CO2Me H H F H
149 2 CO2Me H H F H
150 3 CO2Me H H F H
151 1 CO2tBu H H F H
152 2 CO2tBu H H F H
153 3 CO2tBu H H F H
154 1 CONHMe H H F H
155 2 CONHMe H H F H
156 3 CONHMe H H F H
157 1 SO2Me H H F H
158 2 SO2Me H H F H
159 3 SO2Me H H F H
160 1 SO2NH2 H H F H
161 2 so2nh2 H H F H
162 3 so2nh2 H H F H
163 1 H H H Cl H
164 2 H H H Cl H
165 3 H H H Cl H
166 1 Me H H Cl H
167 2 Me H H Cl H
168 3 Me H H Cl H
169 1 CH2Ph H H Cl H
170 2 CH2Ph H H Cl H
171 3 CH2Ph H H Cl H
172 1 COMe H H Cl H
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173 2 COMe H H Cl H
174 3 COMe H H Cl H
175 1 COsMe H H Cl H
176 2 COsMe H H Cl H
177 3 COsMe H H Cl H
178 1 COstBu H H Cl H
179 2 COstBu H H Cl H
180 3 COstBu H H Cl H
181 1 CONHMe H H Cl H
182 2 CONHMe H H Cl H
183 3 CONHMe H H Cl H
184 1 SOsMe H H Cl H
185 2 SOsMe H H Cl H
186 3 SOsMe H H Cl H
187 1 SO2NH2 H H Cl H
188 2 SO2NH2 H H Cl H
189 3 SO2NH2 H H Cl H
190 1 H H H CN H
191 2 H H H CN H
192 3 H H H CN H
193 1 Me H H CN H
194 2 Me H H CN H
195 3 Me H H CN H
196 1 CH2Ph H H CN H
197 2 CH2Ph H H CN H
198 3 CH2Ph H H CN H
199 1 COMe H H CN H
200 2 COMe H H CN H
201 3 COMe H H CN H
202 1 CO2Me H H CN H
Petição 870190055001, de 14/06/2019, pág. 95/252
92/246
203 2 C02Me H H CN H
204 3 C02Me H H CN H
205 1 CO2tBu H H CN H
206 2 CO2tBu H H CN H
207 3 CO2tBu H H CN H
208 1 CONHMe H H CN H
209 2 CONHMe H H CN H
210 3 CONHMe H H CN H
211 1 SO2Me H H CN H
212 2 SO2Me H H CN H
213 3 SO2Me H H CN H
214 1 SO2NH2 H H CN H
215 2 so2nh2 H H CN H
216 3 so2nh2 H H CN H
217 1 H H OH H H
218 2 H H OH H H
219 3 H H OH H H
220 1 Me H OH H H
221 2 Me H OH H H
222 3 Me H OH H H
223 1 CH2Ph H OH H H
224 2 CH2Ph H OH H H
225 3 CH2Ph H OH H H
226 1 COMe H OH H H
227 2 COMe H OH H H
228 3 COMe H OH H H
229 1 CO2Me H OH H H
230 2 CO2Me H OH H H
231 3 CO2Me H OH H H
232 1 CO2tBu H OH H H
Petição 870190055001, de 14/06/2019, pág. 96/252
93/246
233 2 CO2tBu H OH H H
234 3 CO2tBu H OH H H
235 1 CONHMe H OH H H
236 2 CONHMe H OH H H
237 3 CONHMe H OH H H
238 1 SO2Me H OH H H
239 2 SO2Me H OH H H
240 3 SO2Me H OH H H
241 1 SO2NH2 H OH H H
242 2 so2nh2 H OH H H
243 3 so2nh2 H OH H H
244 1 H H OMe H H
245 2 H H OMe H H
246 3 H H OMe H H
247 1 Me H OMe H H
248 2 Me H OMe H H
249 3 Me H OMe H H
250 1 CH2Ph H OMe H H
251 2 CH2Ph H OMe H H
252 3 CH2Ph H OMe H H
253 1 COMe H OMe H H
254 2 COMe H OMe H H
255 3 COMe H OMe H H
256 1 CO2Me H OMe H H
257 2 CO2Me H OMe H H
258 3 CO2Me H OMe H H
259 1 CO2tBu H OMe H H
260 2 CO2tBu H OMe H H
261 3 CO2tBu H OMe H H
262 1 CONHMe H OMe H H
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94/246
263 2 CONHMe H OMe H H
264 3 CONHMe H OMe H H
265 1 SO2Me H OMe H H
266 2 SO2Me H OMe H H
267 3 SO2Me H OMe H H
268 1 SO2NH2 H OMe H H
269 2 so2nh2 H OMe H H
270 3 so2nh2 H OMe H H
271 1 H H Me H H
272 2 H H Me H H
273 3 H H Me H H
274 1 Me H Me H H
275 2 Me H Me H H
276 3 Me H Me H H
277 1 CH2Ph H Me H H
278 2 CH2Ph H Me H H
279 3 CH2Ph H Me H H
280 1 COMe H Me H H
281 2 COMe H Me H H
282 3 COMe H Me H H
283 1 CO2Me H Me H H
284 2 CO2Me H Me H H
285 3 CO2Me H Me H H
286 1 CO2tBu H Me H H
287 2 CO2tBu H Me H H
288 3 CO2tBu H Me H H
289 1 CONHMe H Me H H
290 2 CONHMe H Me H H
291 3 CONHMe H Me H H
292 1 SO2Me H Me H H
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55/245
293 2 SO2Me H Me H H
294 3 SO2Me H Me H H
295 1 SO2NH2 H Me H H
296 2 so2nh2 H Me H H
297 3 so2nh2 H Me H H
298 1 H H cf3 H H
299 2 H H cf3 H H
300 3 H H cf3 H H
301 1 Me H cf3 H H
302 2 Me H cf3 H H
303 3 Me H cf3 H H
304 1 CH2Ph H cf3 H H
305 2 CH2Ph H cf3 H H
306 3 CH2Ph H cf3 H H
307 1 COMe H cf3 H H
308 2 COMe H cf3 H H
309 3 COMe H cf3 H H
310 1 CO2Me H cf3 H H
311 2 CO2Me H cf3 H H
312 3 CO2Me H cf3 H H
313 1 CO2tBu H cf3 H H
314 2 CO2tBu H cf3 H H
315 3 CO2tBu H cf3 H H
316 1 CONHMe H cf3 H H
317 2 CONHMe H cf3 H H
318 3 CONHMe H cf3 H H
319 1 SO2Me H cf3 H H
320 2 SO2Me H cf3 H H
321 3 SO2Me H cf3 H H
322 1 SO2NH2 H cf3 H H
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96/246
323 2 SO2NH2 H cf3 H H
324 3 SO2NH2 H cf3 H H
325 1 Η H F H H
326 2 Η H F H H
327 3 Η H F H H
328 1 Me H F H H
329 2 Me H F H H
330 3 Me H F H H
331 1 CH2Ph H F H H
332 2 CH2Ph H F H H
333 3 CH2Ph H F H H
334 1 COMe H F H H
335 2 COMe H F H H
336 3 COMe H F H H
337 1 CO2Me H F H H
338 2 CO2Me H F H H
339 3 CO2Me H F H H
340 1 CO2tBu H F H H
341 2 CO2tBu H F H H
342 3 CO2tBu H F H H
343 1 CONHMe H F H H
344 2 CONHMe H F H H
345 3 CONHMe H F H H
346 1 SO2Me H F H H
347 2 SO2Me H F H H
348 3 SO2Me H F H H
349 1 SO2NH2 H F H H
350 2 so2nh2 H F H H
351 3 so2nh2 H F H H
352 1 H H Cl H H
Petição 870190055001, de 14/06/2019, pág. 100/252
97/246
353 2 Η H Cl H H
354 3 Η H Cl H H
355 1 Me H Cl H H
356 2 Me H Cl H H
357 3 Me H Cl H H
358 1 CH2Ph H Cl H H
359 2 CH2Ph H Cl H H
360 3 CH2Ph H Cl H H
361 1 COMe H Cl H H
362 2 COMe H Cl H H
363 3 COMe H Cl H H
364 1 CO2Me H Cl H H
365 2 CO2Me H Cl H H
366 3 CO2Me H Cl H H
367 1 CO2tBu H Cl H H
368 2 CO2tBu H Cl H H
369 3 CO2tBu H Cl H H
370 1 CONHMe H Cl H H
371 2 CONHMe H Cl H H
372 3 CONHMe H Cl H H
373 1 SO2Me H Cl H H
374 2 SO2Me H Cl H H
375 3 SO2Me H Cl H H
376 1 SO2NH2 H Cl H H
377 2 so2nh2 H Cl H H
378 3 so2nh2 H Cl H H
379 1 H H CN H H
380 2 H H CN H H
381 3 H H CN H H
382 1 Me H CN H H
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383 2 Me H CN H H
384 3 Me H CN H H
385 1 CH2Ph H CN H H
386 2 CH2Ph H CN H H
387 3 CH2Ph H CN H H
388 1 COMe H CN H H
389 2 COMe H CN H H
390 3 COMe H CN H H
391 1 CO2Me H CN H H
392 2 CO2Me H CN H H
393 3 CO2Me H CN H H
394 1 CO2tBu H CN H H
395 2 CO2tBu H CN H H
396 3 CO2tBu H CN H H
397 1 CONHMe H CN H H
398 2 CONHMe H CN H H
399 3 CONHMe H CN H H
400 1 SO2Me H CN H H
401 2 SO2Me H CN H H
402 3 SO2Me H CN H H
403 1 SO2NH2 H CN H H
404 2 so2nh2 H CN H H
405 3 so2nh2 H CN H H
[329] Modalidades exemplares incluem compostos com a fórmula (XX)
Figure BR112019009908A2_D0036
ou uma forma de sal farmaceuticamente aceitável do mesmo definida abaixo na
Tabela 4.
Tabela 4
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Entrada n R R1a R1b R1c R1d
1 1 H H H H H
2 2 H H H H H
3 3 H H H H H
4 1 Me H H H H
5 2 Me H H H H
6 3 Me H H H H
7 1 CH2Ph H H H H
8 2 CH2Ph H H H H
9 3 CH2Ph H H H H
10 1 COMe H H H H
11 2 COMe H H H H
12 3 COMe H H H H
13 1 CO2Me H H H H
14 2 CO2Me H H H H
15 3 CO2Me H H H H
16 1 CO2tBu H H H H
17 2 CO2tBu H H H H
18 3 CO2tBu H H H H
19 1 CONHMe H H H H
20 2 CONHMe H H H H
21 3 CONHMe H H H H
22 1 SO2Me H H H H
23 2 SO2Me H H H H
24 3 SO2Me H H H H
25 1 SO2NH2 H H H H
26 2 so2nh2 H H H H
27 3 so2nh2 H H H H
28 1 H H H OH H
29 2 H H H OH H
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30 3 Η H H OH H
31 1 Me H H OH H
32 2 Me H H OH H
33 3 Me H H OH H
34 1 CH2Ph H H OH H
35 2 CH2Ph H H OH H
36 3 CH2Ph H H OH H
37 1 COMe H H OH H
38 2 COMe H H OH H
39 3 COMe H H OH H
40 1 CO2Me H H OH H
41 2 CO2Me H H OH H
42 3 CO2Me H H OH H
43 1 CO2tBu H H OH H
44 2 CO2tBu H H OH H
45 3 CO2tBu H H OH H
46 1 CONHMe H H OH H
47 2 CONHMe H H OH H
48 3 CONHMe H H OH H
49 1 SO2Me H H OH H
50 2 SO2Me H H OH H
51 3 SO2Me H H OH H
52 1 SO2NH2 H H OH H
53 2 so2nh2 H H OH H
54 3 so2nh2 H H OH H
55 1 H H H OMe H
56 2 H H H OMe H
57 3 H H H OMe H
58 1 Me H H OMe H
59 2 Me H H OMe H
Petição 870190055001, de 14/06/2019, pág. 104/252
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60 3 Me H H OMe H
61 1 CH2Ph H H OMe H
62 2 CH2Ph H H OMe H
63 3 CH2Ph H H OMe H
64 1 COMe H H OMe H
65 2 COMe H H OMe H
66 3 COMe H H OMe H
67 1 CO2Me H H OMe H
68 2 CO2Me H H OMe H
69 3 CO2Me H H OMe H
70 1 CO2tBu H H OMe H
71 2 CO2tBu H H OMe H
72 3 CO2tBu H H OMe H
73 1 CONHMe H H OMe H
74 2 CONHMe H H OMe H
75 3 CONHMe H H OMe H
76 1 SO2Me H H OMe H
77 2 SO2Me H H OMe H
78 3 SO2Me H H OMe H
79 1 SO2NH2 H H OMe H
80 2 so2nh2 H H OMe H
81 3 so2nh2 H H OMe H
82 1 H H H Me H
83 2 H H H Me H
84 3 H H H Me H
85 1 Me H H Me H
86 2 Me H H Me H
87 3 Me H H Me H
88 1 CH2Ph H H Me H
89 2 CH2Ph H H Me H
Petição 870190055001, de 14/06/2019, pág. 105/252
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90 3 CH2Ph H H Me H
91 1 COMe H H Me H
92 2 COMe H H Me H
93 3 COMe H H Me H
94 1 CO2Me H H Me H
95 2 CO2Me H H Me H
96 3 CO2Me H H Me H
97 1 CO2tBu H H Me H
98 2 CO2tBu H H Me H
99 3 CO2tBu H H Me H
100 1 CONHMe H H Me H
101 2 CONHMe H H Me H
102 3 CONHMe H H Me H
103 1 SO2Me H H Me H
104 2 SO2Me H H Me H
105 3 SO2Me H H Me H
106 1 SO2NH2 H H Me H
107 2 so2nh2 H H Me H
108 3 so2nh2 H H Me H
109 1 H H H cf3 H
110 2 H H H cf3 H
111 3 H H H cf3 H
112 1 Me H H cf3 H
113 2 Me H H cf3 H
114 3 Me H H cf3 H
115 1 CH2Ph H H cf3 H
116 2 CH2Ph H H cf3 H
117 3 CH2Ph H H cf3 H
118 1 COMe H H cf3 H
119 2 COMe H H cf3 H
Petição 870190055001, de 14/06/2019, pág. 106/252
103/246
120 3 COMe H H CF3 H
121 1 CO2Me H H cf3 H
122 2 CO2Me H H cf3 H
123 3 CO2Me H H cf3 H
124 1 CO2tBu H H cf3 H
125 2 CO2tBu H H cf3 H
126 3 CO2tBu H H cf3 H
127 1 CONHMe H H cf3 H
128 2 CONHMe H H cf3 H
129 3 CONHMe H H cf3 H
130 1 SO2Me H H cf3 H
131 2 SO2Me H H cf3 H
132 3 SO2Me H H cf3 H
133 1 SO2NH2 H H cf3 H
134 2 so2nh2 H H cf3 H
135 3 so2nh2 H H cf3 H
136 1 H H H F H
137 2 H H H F H
138 3 H H H F H
139 1 Me H H F H
140 2 Me H H F H
141 3 Me H H F H
142 1 CH2Ph H H F H
143 2 CH2Ph H H F H
144 3 CH2Ph H H F H
145 1 COMe H H F H
146 2 COMe H H F H
147 3 COMe H H F H
148 1 CO2Me H H F H
149 2 CO2Me H H F H
Petição 870190055001, de 14/06/2019, pág. 107/252
104/246
150 3 CCEMe H H F H
151 1 CCEtBu H H F H
152 2 CCEtBu H H F H
153 3 CCEtBu H H F H
154 1 CONHMe H H F H
155 2 CONHMe H H F H
156 3 CONHMe H H F H
157 1 SO2Me H H F H
158 2 SO2Me H H F H
159 3 SO2Me H H F H
160 1 SO2NH2 H H F H
161 2 SO2NH2 H H F H
162 3 SO2NH2 H H F H
163 1 H H H Cl H
164 2 H H H Cl H
165 3 H H H Cl H
166 1 Me H H Cl H
167 2 Me H H Cl H
168 3 Me H H Cl H
169 1 CH2Ph H H Cl H
170 2 CH2Ph H H Cl H
171 3 CH2Ph H H Cl H
172 1 COMe H H Cl H
173 2 COMe H H Cl H
174 3 COMe H H Cl H
175 1 CO2Me H H Cl H
176 2 CO2Me H H Cl H
177 3 CO2Me H H Cl H
178 1 CO2tBu H H Cl H
179 2 CO2tBu H H Cl H
Petição 870190055001, de 14/06/2019, pág. 108/252
105/246
180 3 CO2tBu H H Cl H
181 1 CONHMe H H Cl H
182 2 CONHMe H H Cl H
183 3 CONHMe H H Cl H
184 1 SO2Me H H Cl H
185 2 SO2Me H H Cl H
186 3 SO2Me H H Cl H
187 1 SO2NH2 H H Cl H
188 2 so2nh2 H H Cl H
189 3 so2nh2 H H Cl H
190 1 H H H CN H
191 2 H H H CN H
192 3 H H H CN H
193 1 Me H H CN H
194 2 Me H H CN H
195 3 Me H H CN H
196 1 CH2Ph H H CN H
197 2 CH2Ph H H CN H
198 3 CH2Ph H H CN H
199 1 COMe H H CN H
200 2 COMe H H CN H
201 3 COMe H H CN H
202 1 CO2Me H H CN H
203 2 CO2Me H H CN H
204 3 CO2Me H H CN H
205 1 CO2tBu H H CN H
206 2 CO2tBu H H CN H
207 3 CO2tBu H H CN H
208 1 CONHMe H H CN H
209 2 CONHMe H H CN H
Petição 870190055001, de 14/06/2019, pág. 109/252
106/246
210 3 CONHMe H H CN H
211 1 SO2Me H H CN H
212 2 SO2Me H H CN H
213 3 SO2Me H H CN H
214 1 SO2NH2 H H CN H
215 2 so2nh2 H H CN H
216 3 so2nh2 H H CN H
217 1 H H OH H H
218 2 H H OH H H
219 3 H H OH H H
220 1 Me H OH H H
221 2 Me H OH H H
222 3 Me H OH H H
223 1 CH2Ph H OH H H
224 2 CH2Ph H OH H H
225 3 CH2Ph H OH H H
226 1 COMe H OH H H
227 2 COMe H OH H H
228 3 COMe H OH H H
229 1 CO2Me H OH H H
230 2 CO2Me H OH H H
231 3 CO2Me H OH H H
232 1 CO2tBu H OH H H
233 2 CO2tBu H OH H H
234 3 CO2tBu H OH H H
235 1 CONHMe H OH H H
236 2 CONHMe H OH H H
237 3 CONHMe H OH H H
238 1 SO2Me H OH H H
239 2 SO2Me H OH H H
Petição 870190055001, de 14/06/2019, pág. 110/252
107/246
240 3 S02Me H OH H H
241 1 SO2NH2 H OH H H
242 2 so2nh2 H OH H H
243 3 so2nh2 H OH H H
244 1 H H OMe H H
245 2 H H OMe H H
246 3 H H OMe H H
247 1 Me H OMe H H
248 2 Me H OMe H H
249 3 Me H OMe H H
250 1 CH2Ph H OMe H H
251 2 CH2Ph H OMe H H
252 3 CH2Ph H OMe H H
253 1 COMe H OMe H H
254 2 COMe H OMe H H
255 3 COMe H OMe H H
256 1 CO2Me H OMe H H
257 2 CO2Me H OMe H H
258 3 CO2Me H OMe H H
259 1 CO2tBu H OMe H H
260 2 CO2tBu H OMe H H
261 3 CO2tBu H OMe H H
262 1 CONHMe H OMe H H
263 2 CONHMe H OMe H H
264 3 CONHMe H OMe H H
265 1 SO2Me H OMe H H
266 2 SO2Me H OMe H H
267 3 SO2Me H OMe H H
268 1 SO2NH2 H OMe H H
269 2 so2nh2 H OMe H H
Petição 870190055001, de 14/06/2019, pág. 111/252
108/246
270 3 SO2NH2 H OMe H H
271 1 Η H Me H H
272 2 Η H Me H H
273 3 Η H Me H H
274 1 Me H Me H H
275 2 Me H Me H H
276 3 Me H Me H H
277 1 CH2Ph H Me H H
278 2 CH2Ph H Me H H
279 3 CH2Ph H Me H H
280 1 COMe H Me H H
281 2 COMe H Me H H
282 3 COMe H Me H H
283 1 CO2Me H Me H H
284 2 CO2Me H Me H H
285 3 CO2Me H Me H H
286 1 CO2tBu H Me H H
287 2 CO2tBu H Me H H
288 3 CO2tBu H Me H H
289 1 CONHMe H Me H H
290 2 CONHMe H Me H H
291 3 CONHMe H Me H H
292 1 SO2Me H Me H H
293 2 SO2Me H Me H H
294 3 SO2Me H Me H H
295 1 SO2NH2 H Me H H
296 2 so2nh2 H Me H H
297 3 so2nh2 H Me H H
298 1 H H CF3 H H
299 2 H H cf3 H H
Petição 870190055001, de 14/06/2019, pág. 112/252
109/246
300 3 Η H CF3 H H
301 1 Me H cf3 H H
302 2 Me H cf3 H H
303 3 Me H cf3 H H
304 1 CH2Ph H cf3 H H
305 2 CH2Ph H cf3 H H
306 3 CH2Ph H cf3 H H
307 1 COMe H cf3 H H
308 2 COMe H cf3 H H
309 3 COMe H cf3 H H
310 1 CO2Me H cf3 H H
311 2 CO2Me H cf3 H H
312 3 CO2Me H cf3 H H
313 1 CO2tBu H cf3 H H
314 2 CO2tBu H cf3 H H
315 3 CO2tBu H cf3 H H
316 1 CONHMe H cf3 H H
317 2 CONHMe H cf3 H H
318 3 CONHMe H cf3 H H
319 1 SO2Me H cf3 H H
320 2 SO2Me H cf3 H H
321 3 SO2Me H cf3 H H
322 1 SO2NH2 H cf3 H H
323 2 so2nh2 H cf3 H H
324 3 so2nh2 H cf3 H H
325 1 H H F H H
326 2 H H F H H
327 3 H H F H H
328 1 Me H F H H
329 2 Me H F H H
Petição 870190055001, de 14/06/2019, pág. 113/252
110/246
330 3 Me H F H H
331 1 CH2Ph H F H H
332 2 CH2Ph H F H H
333 3 CH2Ph H F H H
334 1 COMe H F H H
335 2 COMe H F H H
336 3 COMe H F H H
337 1 CO2Me H F H H
338 2 CO2Me H F H H
339 3 CO2Me H F H H
340 1 CO2tBu H F H H
341 2 CO2tBu H F H H
342 3 CO2tBu H F H H
343 1 CONHMe H F H H
344 2 CONHMe H F H H
345 3 CONHMe H F H H
346 1 SO2Me H F H H
347 2 SO2Me H F H H
348 3 SO2Me H F H H
349 1 SO2NH2 H F H H
350 2 so2nh2 H F H H
351 3 so2nh2 H F H H
352 1 H H Cl H H
353 2 H H Cl H H
354 3 H H Cl H H
355 1 Me H Cl H H
356 2 Me H Cl H H
357 3 Me H Cl H H
358 1 CH2Ph H Cl H H
359 2 CH2Ph H Cl H H
Petição 870190055001, de 14/06/2019, pág. 114/252
111/246
360 3 CH2Ph H Cl H H
361 1 COMe H Cl H H
362 2 COMe H Cl H H
363 3 COMe H Cl H H
364 1 CO2Me H Cl H H
365 2 CO2Me H Cl H H
366 3 CO2Me H Cl H H
367 1 CO2tBu H Cl H H
368 2 CO2tBu H Cl H H
369 3 CO2tBu H Cl H H
370 1 CONHMe H Cl H H
371 2 CONHMe H Cl H H
372 3 CONHMe H Cl H H
373 1 SO2Me H Cl H H
374 2 SO2Me H Cl H H
375 3 SO2Me H Cl H H
376 1 SO2NH2 H Cl H H
377 2 so2nh2 H Cl H H
378 3 so2nh2 H Cl H H
379 1 H H CN H H
380 2 H H CN H H
381 3 H H CN H H
382 1 Me H CN H H
383 2 Me H CN H H
384 3 Me H CN H H
385 1 CH2Ph H CN H H
386 2 CH2Ph H CN H H
387 3 CH2Ph H CN H H
388 1 COMe H CN H H
389 2 COMe H CN H H
Petição 870190055001, de 14/06/2019, pág. 115/252
112/246
390 3 COMe H CN H H
391 1 CO2Me H CN H H
392 2 CO2Me H CN H H
393 3 CO2Me H CN H H
394 1 CO2tBu H CN H H
395 2 CO2tBu H CN H H
396 3 CO2tBu H CN H H
397 1 CONHMe H CN H H
398 2 CONHMe H CN H H
399 3 CONHMe H CN H H
400 1 SO2Me H CN H H
401 2 SO2Me H CN H H
402 3 SO2Me H CN H H
403 1 SO2NH2 H CN H H
404 2 so2nh2 H CN H H
405 3 so2nh2 H CN H H
[330] Modalidades exemplares incluem compostos com a fórmula (XXI)
Figure BR112019009908A2_D0037
ou uma forma de sal farmaceuticamente aceitável do mesmo definida abaixo na
Tabela 5.
Tabela 5
Entrada n R R1a R1b R1c R1d
1 1 H H H H H
2 2 H H H H H
3 3 H H H H H
4 1 Me H H H H
5 2 Me H H H H
Petição 870190055001, de 14/06/2019, pág. 116/252
113/246
6 3 Me H H H H
7 1 CH2Ph H H H H
8 2 CH2Ph H H H H
9 3 CH2Ph H H H H
10 1 COMe H H H H
11 2 COMe H H H H
12 3 COMe H H H H
13 1 CO2Me H H H H
14 2 CO2Me H H H H
15 3 CO2Me H H H H
16 1 CO2tBu H H H H
17 2 CO2tBu H H H H
18 3 CO2tBu H H H H
19 1 CONHMe H H H H
20 2 CONHMe H H H H
21 3 CONHMe H H H H
22 1 SO2Me H H H H
23 2 SO2Me H H H H
24 3 SO2Me H H H H
25 1 SO2NH2 H H H H
26 2 so2nh2 H H H H
27 3 so2nh2 H H H H
[331] Modalidades exemplares incluem compostos com a fórmula (XXII)
Figure BR112019009908A2_D0038
ou uma forma de sal farmaceuticamente aceitável do mesmo definida abaixo na
Tabela 6.
Tabela 6
Petição 870190055001, de 14/06/2019, pág. 117/252
114/246
Entrada n R R1a R1b R1c R1d
1 1 H H H H H
2 2 H H H H H
3 3 H H H H H
4 1 Me H H H H
5 2 Me H H H H
6 3 Me H H H H
7 1 CH2Ph H H H H
8 2 CH2Ph H H H H
9 3 CH2Ph H H H H
10 1 COMe H H H H
11 2 COMe H H H H
12 3 COMe H H H H
13 1 CO2Me H H H H
14 2 CO2Me H H H H
15 3 CO2Me H H H H
16 1 CO2tBu H H H H
17 2 CO2tBu H H H H
18 3 CO2tBu H H H H
19 1 CONHMe H H H H
20 2 CONHMe H H H H
21 3 CONHMe H H H H
22 1 SO2Me H H H H
23 2 SO2Me H H H H
24 3 SO2Me H H H H
25 1 SO2NH2 H H H H
26 2 so2nh2 H H H H
27 3 so2nh2 H H H H
[332] Modalidades exemplares incluem compostos com a fórmula (XXIII)
Petição 870190055001, de 14/06/2019, pág. 118/252
115/246 ο
Figure BR112019009908A2_D0039
ou uma forma de sal farmaceuticamente aceitável do mesmo definida abaixo na
Tabela 7.
Tabela 7
Entrada n X R3 Entrada n R R3
1 1 O Fenil 277 1 O 4-OH-Fenil
2 2 O Fenil 278 2 O 4-OH-Fenil
3 3 O Fenil 279 3 O 4-OH-Fenil
4 1 S Fenil 280 1 S 4-OH-Fenil
5 2 S Fenil 281 2 S 4-OH-Fenil
6 3 S Fenil 282 3 S 4-OH-Fenil
7 1 SO Fenil 283 1 SO 4-OH-Fenil
8 2 SO Fenil 284 2 SO 4-OH-Fenil
9 3 SO Fenil 285 3 SO 4-OH-Fenil
10 1 SO2 Fenil 286 1 SO2 4-OH-Fenil
11 2 SO2 Fenil 287 2 SO2 4-OH-Fenil
12 3 SO2 Fenil 288 3 SO2 4-OH-Fenil
13 1 Ο 3-OH-Fenil 289 1 O 2-OH-Fenil
14 2 Ο 3-OH-Fenil 290 2 O 2-OH-Fenil
15 3 Ο 3-OH-Fenil 291 3 O 2-OH-Fenil
16 1 S 3-OH-Fenil 292 1 S 2-OH-Fenil
17 2 S 3-OH-Fenil 293 2 S 2-OH-Fenil
18 3 S 3-OH-Fenil 294 3 S 2-OH-Fenil
19 1 so 3-OH-Fenil 295 1 SO 2-OH-Fenil
20 2 so 3-OH-Fenil 296 2 SO 2-OH-Fenil
21 3 so 3-OH-Fenil 297 3 SO 2-OH-Fenil
22 1 SO2 3-OH-Fenil 298 1 SO2 2-OH-Fenil
Petição 870190055001, de 14/06/2019, pág. 119/252
116/246
23 2 SO2 3-OH-Fenil 299 2 SO2 2-OH-Fenil
24 3 SO2 3-OH-Fenil 300 3 SO2 2-OH-Fenil
25 1 0 4-NO2-Fenil 301 1 O 4-OMe-Fenil
26 2 0 4-NO2-Fenil 302 2 O 4-OMe-Fenil
27 3 0 4-NO2-Fenil 303 3 O 4-OMe-Fenil
28 1 S 4-NO2-Fenil 304 1 S 4-OMe-Fenil
29 2 S 4-NO2-Fenil 305 2 S 4-OMe-Fenil
30 3 S 4-NO2-Fenil 306 3 S 4-OMe-Fenil
31 1 SO 4-NO2-Fenil 307 1 SO 4-OMe-Fenil
32 2 SO 4-NO2-Fenil 308 2 SO 4-OMe-Fenil
33 3 SO 4-NO2-Fenil 309 3 SO 4-OMe-Fenil
34 1 SO2 4-NO2-Fenil 310 1 SO2 4-OMe-Fenil
35 2 SO2 4-NO2-Fenil 311 2 SO2 4-OMe-Fenil
36 3 SO2 4-NO2-Fenil 312 3 SO2 4-OMe-Fenil
37 1 0 3-OMe-Fenil 313 1 Ο 2-OMe-Fenil
38 2 0 3-OMe-Fenil 314 2 Ο 2-OMe-Fenil
39 3 0 3-OMe-Fenil 315 3 Ο 2-OMe-Fenil
40 1 S 3-OMe-Fenil 316 1 S 2-OMe-Fenil
41 2 S 3-OMe-Fenil 317 2 S 2-OMe-Fenil
42 3 S 3-OMe-Fenil 318 3 S 2-OMe-Fenil
43 1 SO 3-OMe-Fenil 319 1 SO 2-OMe-Fenil
44 2 SO 3-OMe-Fenil 320 2 SO 2-OMe-Fenil
45 3 SO 3-OMe-Fenil 321 3 SO 2-OMe-Fenil
46 1 SO2 3-OMe-Fenil 322 1 SO2 2-OMe-Fenil
47 2 SO2 3-OMe-Fenil 323 2 SO2 2-OMe-Fenil
48 3 SO2 3-OMe-Fenil 324 3 SO2 2-OMe-Fenil
49 1 0 4-CN-Fenil 325 1 Ο 3-CN-Fenil
50 2 0 4-CN-Fenil 326 2 0 3-CN-Fenil
51 3 0 4-CN-Fenil 327 3 0 3-CN-Fenil
52 1 s 4-CN-Fenil 328 1 s 3-CN-Fenil
Petição 870190055001, de 14/06/2019, pág. 120/252
117/246
53 2 S 4-CN-Fenil 329 2 S 3-CN-Fenil
54 3 S 4-CN-Fenil 330 3 S 3-CN-Fenil
55 1 SO 4-CN-Fenil 331 1 SO 3-CN-Fenil
56 2 SO 4-CN-Fenil 332 2 SO 3-CN-Fenil
57 3 SO 4-CN-Fenil 333 3 SO 3-CN-Fenil
58 1 SO2 4-CN-Fenil 334 1 SO2 3-CN-Fenil
59 2 SO2 4-CN-Fenil 335 2 SO2 3-CN-Fenil
60 3 SO2 4-CN-Fenil 336 3 SO2 3-CN-Fenil
61 1 0 2-CN-Fenil 337 1 O 2-Me-Fenil
62 2 0 2-CN-Fenil 338 2 O 2-Me-Fenil
63 3 0 2-CN-Fenil 339 3 O 2-Me-Fenil
64 1 S 2-CN-Fenil 340 1 S 2-Me-Fenil
65 2 S 2-CN-Fenil 341 2 S 2-Me-Fenil
66 3 S 2-CN-Fenil 342 3 S 2-Me-Fenil
67 1 SO 2-CN-Fenil 343 1 SO 2-Me-Fenil
68 2 SO 2-CN-Fenil 344 2 SO 2-Me-Fenil
69 3 SO 2-CN-Fenil 345 3 SO 2-Me-Fenil
70 1 SO2 2-CN-Fenil 346 1 SO2 2-Me-Fenil
71 2 SO2 2-CN-Fenil 347 2 SO2 2-Me-Fenil
72 3 SO2 2-CN-Fenil 348 3 SO2 2-Me-Fenil
73 1 Ο 3-Me-Fenil 349 1 O 4-Me-Fenil
74 2 Ο 3-Me-Fenil 350 2 O 4-Me-Fenil
75 3 Ο 3-Me-Fenil 351 3 O 4-Me-Fenil
76 1 S 3-Me-Fenil 352 1 S 4-Me-Fenil
77 2 S 3-Me-Fenil 353 2 s 4-Me-Fenil
78 3 S 3-Me-Fenil 354 3 s 4-Me-Fenil
79 1 so 3-Me-Fenil 355 1 so 4-Me-Fenil
80 2 so 3-Me-Fenil 356 2 so 4-Me-Fenil
81 3 so 3-Me-Fenil 357 3 so 4-Me-Fenil
82 1 SO2 3-Me-Fenil 358 1 SO2 4-Me-Fenil
Petição 870190055001, de 14/06/2019, pág. 121/252
118/246
83 2 SO2 3-Me-Fenil 359 2 SO2 4-Me-Fenil
84 3 SO2 3-Me-Fenil 360 3 SO2 4-Me-Fenil
85 1 0 2-F-Fenil 361 1 O 3-F-Fenil
86 2 0 2-F-Fenil 362 2 O 3-F-Fenil
87 3 0 2-F-Fenil 363 3 O 3-F-Fenil
88 1 S 2-F-Fenil 364 1 S 3-F-Fenil
89 2 S 2-F-Fenil 365 2 S 3-F-Fenil
90 3 S 2-F-Fenil 366 3 S 3-F-Fenil
91 1 SO 2-F-Fenil 367 1 SO 3-F-Fenil
92 2 SO 2-F-Fenil 368 2 SO 3-F-Fenil
93 3 SO 2-F-Fenil 369 3 SO 3-F-Fenil
94 1 SO2 2-F-Fenil 370 1 SO2 3-F-Fenil
95 2 SO2 2-F-Fenil 371 2 SO2 3-F-Fenil
96 3 SO2 2-F-Fenil 372 3 SO2 3-F-Fenil
97 1 0 4-F-Fenil 373 1 Ο 2-CI-Fenil
98 2 0 4-F-Fenil 374 2 Ο 2-CI-Fenil
99 3 0 4-F-Fenil 375 3 Ο 2-CI-Fenil
100 1 S 4-F-Fenil 376 1 S 2-CI-Fenil
101 2 S 4-F-Fenil 377 2 S 2-CI-Fenil
102 3 S 4-F-Fenil 378 3 S 2-CI-Fenil
103 1 SO 4-F-Fenil 379 1 SO 2-CI-Fenil
104 2 SO 4-F-Fenil 380 2 SO 2-CI-Fenil
105 3 SO 4-F-Fenil 381 3 SO 2-CI-Fenil
106 1 SO2 4-F-Fenil 382 1 SO2 2-CI-Fenil
107 2 SO2 4-F-Fenil 383 2 SO2 2-CI-Fenil
108 3 SO2 4-F-Fenil 384 3 SO2 2-CI-Fenil
109 1 0 3-CI-Fenil 385 1 Ο 4-CI-Fenil
110 2 0 3-CI-Fenil 386 2 0 4-CI-Fenil
111 3 0 3-CI-Fenil 387 3 0 4-CI-Fenil
112 1 s 3-CI-Fenil 388 1 s 4-CI-Fenil
Petição 870190055001, de 14/06/2019, pág. 122/252
119/246
113 2 S 3-CI-Fenil 389 2 S 4-CI-Fenil
114 3 S 3-CI-Fenil 390 3 S 4-CI-Fenil
115 1 SO 3-CI-Fenil 391 1 SO 4-CI-Fenil
116 2 SO 3-CI-Fenil 392 2 SO 4-CI-Fenil
117 3 SO 3-CI-Fenil 393 3 SO 4-CI-Fenil
118 1 SO2 3-CI-Fenil 394 1 SO2 4-CI-Fenil
119 2 SO2 3-CI-Fenil 395 2 SO2 4-CI-Fenil
120 3 SO2 3-CI-Fenil 396 3 SO2 4-CI-Fenil
121 1 0 2-Br-Fenil 397 1 O 3-Br-Fenil
122 2 0 2-Br-Fenil 398 2 O 3-Br-Fenil
123 3 0 2-Br-Fenil 399 3 O 3-Br-Fenil
124 1 S 2-Br-Fenil 400 1 S 3-Br-Fenil
125 2 S 2-Br-Fenil 401 2 S 3-Br-Fenil
126 3 S 2-Br-Fenil 402 3 S 3-Br-Fenil
127 1 SO 2-Br-Fenil 403 1 SO 3-Br-Fenil
128 2 SO 2-Br-Fenil 404 2 SO 3-Br-Fenil
129 3 SO 2-Br-Fenil 405 3 SO 3-Br-Fenil
130 1 SO2 2-Br-Fenil 406 1 SO2 3-Br-Fenil
131 2 SO2 2-Br-Fenil 407 2 SO2 3-Br-Fenil
132 3 SO2 2-Br-Fenil 408 3 SO2 3-Br-Fenil
133 1 Ο 4-Br-Fenil 409 1 O 2-CF3-Fenil
134 2 Ο 4-Br-Fenil 410 2 O 2-CF3-Fenil
135 3 Ο 4-Br-Fenil 411 3 O 2-CF3-Fenil
136 1 S 4-Br-Fenil 412 1 s 2-CF3-Fenil
137 2 S 4-Br-Fenil 413 2 s 2-CF3-Fenil
138 3 S 4-Br-Fenil 414 3 s 2-CF3-Fenil
139 1 so 4-Br-Fenil 415 1 so 2-CF3-Fenil
140 2 so 4-Br-Fenil 416 2 so 2-CF3-Fenil
141 3 so 4-Br-Fenil 417 3 so 2-CF3-Fenil
142 1 SO2 4-Br-Fenil 418 1 SO2 2-CF3-Fenil
Petição 870190055001, de 14/06/2019, pág. 123/252
120/246
143 2 SO2 4-Br-Fenil 419 2 SO2 2-CF3-Fenil
144 3 SO2 4-Br-Fenil 420 3 SO2 2-CF3-Fenil
145 1 0 3-CF3-Fenil 421 1 O 4-CF3-Fenil
146 2 0 3-CF3-Fenil 422 2 O 4-CF3-Fenil
147 3 0 3-CF3-Fenil 423 3 O 4-CF3-Fenil
148 1 S 3-CF3-Fenil 424 1 S 4-CF3-Fenil
149 2 S 3-CF3-Fenil 425 2 S 4-CF3-Fenil
150 3 S 3-CF3-Fenil 426 3 S 4-CF3-Fenil
151 1 SO 3-CF3-Fenil 427 1 SO 4-CF3-Fenil
152 2 SO 3-CF3-Fenil 428 2 SO 4-CF3-Fenil
153 3 SO 3-CF3-Fenil 429 3 SO 4-CF3-Fenil
154 1 SO2 3-CF3-Fenil 430 1 SO2 4-CF3-Fenil
155 2 SO2 3-CF3-Fenil 431 2 SO2 4-CF3-Fenil
156 3 SO2 3-CF3-Fenil 432 3 SO2 4-CF3-Fenil
157 1 0 2-iPr-Fenil 433 1 Ο 3-iPr-Fenil
158 2 0 2-iPr-Fenil 434 2 Ο 3-iPr-Fenil
159 3 0 2-iPr-Fenil 435 3 Ο 3-iPr-Fenil
160 1 S 2-iPr-Fenil 436 1 S 3-iPr-Fenil
161 2 S 2-iPr-Fenil 437 2 S 3-iPr-Fenil
162 3 S 2-iPr-Fenil 438 3 S 3-iPr-Fenil
163 1 SO 2-iPr-Fenil 439 1 SO 3-iPr-Fenil
164 2 SO 2-iPr-Fenil 440 2 SO 3-iPr-Fenil
165 3 SO 2-iPr-Fenil 441 3 SO 3-iPr-Fenil
166 1 SO2 2-iPr-Fenil 442 1 SO2 3-iPr-Fenil
167 2 SO2 2-iPr-Fenil 443 2 SO2 3-iPr-Fenil
168 3 SO2 2-iPr-Fenil 444 3 SO2 3-iPr-Fenil
169 1 0 4-iPr-Fenil 445 1 Ο 4-NH2-Fenil
170 2 0 4-iPr-Fenil 446 2 0 4-NH2-Fenil
171 3 0 4-iPr-Fenil 447 3 0 4-NH2-Fenil
172 1 s 4-iPr-Fenil 448 1 s 4-NH2-Fenil
Petição 870190055001, de 14/06/2019, pág. 124/252
121/246
173 2 S 4-iPr-Fenil 449 2 S 4-NH2-Fenil
174 3 S 4-iPr-Fenil 450 3 S 4-NH2-Fenil
175 1 SO 4-iPr-Fenil 451 1 SO 4-NH2-Fenil
176 2 SO 4-iPr-Fenil 452 2 SO 4-NH2-Fenil
177 3 SO 4-iPr-Fenil 453 3 SO 4-NH2-Fenil
178 1 SO2 4-iPr-Fenil 454 1 SO2 4-NH2-Fenil
179 2 SO2 4-iPr-Fenil 455 2 SO2 4-NH2-Fenil
180 3 SO2 4-iPr-Fenil 456 3 SO2 4-NH2-Fenil
181 1 0 3-NH2-Fenil 457 1 O 2-NH2-Fenil
182 2 0 3-NH2-Fenil 458 2 O 2-NH2-Fenil
183 3 0 3-NH2-Fenil 459 3 O 2-NH2-Fenil
184 1 S 3-NH2-Fenil 460 1 S 2-NH2-Fenil
185 2 S 3-NH2-Fenil 461 2 S 2-NH2-Fenil
186 3 S 3-NH2-Fenil 462 3 S 2-NH2-Fenil
187 1 SO 3-NH2-Fenil 463 1 SO 2-NH2-Fenil
188 2 SO 3-NH2-Fenil 464 2 SO 2-NH2-Fenil
189 3 SO 3-NH2-Fenil 465 3 SO 2-NH2-Fenil
190 1 SO2 3-NH2-Fenil 466 1 SO2 2-NH2-Fenil
191 2 SO2 3-NH2-Fenil 467 2 SO2 2-NH2-Fenil
192 3 SO2 3-NH2-Fenil 468 3 SO2 2-NH2-Fenil
193 1 Ο 2,4-di-Me-Fenil 469 1 O 2,6-di-Me-Fenil
194 2 Ο 2,4-di-Me-Fenil 470 2 O 2,6-di-Me-Fenil
195 3 Ο 2,4-di-Me-Fenil 471 3 O 2,6-di-Me-Fenil
196 1 S 2,4-di-Me-Fenil 472 1 s 2,6-di-Me-Fenil
197 2 S 2,4-di-Me-Fenil 473 2 s 2,6-di-Me-Fenil
198 3 S 2,4-di-Me-Fenil 474 3 s 2,6-di-Me-Fenil
199 1 so 2,4-di-Me-Fenil 475 1 so 2,6-di-Me-Fenil
200 2 so 2,4-di-Me-Fenil 476 2 so 2,6-di-Me-Fenil
201 3 so 2,4-di-Me-Fenil 477 3 so 2,6-di-Me-Fenil
202 1 SO2 2,4-di-Me-Fenil 478 1 SO2 2,6-di-Me-Fenil
Petição 870190055001, de 14/06/2019, pág. 125/252
122/246
203 2 SO2 2,4-di-Me-Fenil 479 2 SO2 2,6-di-Me-Fenil
204 3 SO2 2,4-di-Me-Fenil 480 3 SO2 2,6-di-Me-Fenil
205 1 0 2,6-di-iPr-Fenil 481 1 O 2-Ph-Fenil
206 2 0 2,6-di-iPr-Fenil 482 2 O 2-Ph-Fenil
207 3 0 2,6-di-iPr-Fenil 483 3 O 2-Ph-Fenil
208 1 S 2,6-di-iPr-Fenil 484 1 S 2-Ph-Fenil
209 2 S 2,6-di-iPr-Fenil 485 2 S 2-Ph-Fenil
210 3 S 2,6-di-iPr-Fenil 486 3 S 2-Ph-Fenil
211 1 SO 2,6-di-iPr-Fenil 487 1 SO 2-Ph-Fenil
212 2 SO 2,6-di-iPr-Fenil 488 2 SO 2-Ph-Fenil
213 3 SO 2,6-di-iPr-Fenil 489 3 SO 2-Ph-Fenil
214 1 SO2 2,6-di-iPr-Fenil 490 1 SO2 2-Ph-Fenil
215 2 SO2 2,6-di-iPr-Fenil 491 2 SO2 2-Ph-Fenil
216 3 SO2 2,6-di-iPr-Fenil 492 3 SO2 2-Ph-Fenil
217 1 0 3-Ph-Fenil 493 1 Ο 4-Ph-Fenil
218 2 0 3-Ph-Fenil 494 2 Ο 4-Ph-Fenil
219 3 0 3-Ph-Fenil 495 3 Ο 4-Ph-Fenil
220 1 S 3-Ph-Fenil 496 1 S 4-Ph-Fenil
221 2 S 3-Ph-Fenil 497 2 S 4-Ph-Fenil
222 3 S 3-Ph-Fenil 498 3 S 4-Ph-Fenil
223 1 SO 3-Ph-Fenil 499 1 SO 4-Ph-Fenil
224 2 SO 3-Ph-Fenil 500 2 SO 4-Ph-Fenil
225 3 SO 3-Ph-Fenil 501 3 SO 4-Ph-Fenil
226 1 SO2 3-Ph-Fenil 502 1 SO2 4-Ph-Fenil
227 2 SO2 3-Ph-Fenil 503 2 SO2 4-Ph-Fenil
228 3 SO2 3-Ph-Fenil 504 3 SO2 4-Ph-Fenil
229 1 0 2-morfolino-fenil 505 1 Ο 3-morfolino-fenil
230 2 0 2-morfolino-fenil 506 2 0 3-morfolino-fenil
231 3 0 2-morfolino-fenil 507 3 0 3-morfolino-fenil
232 1 s 2-morfolino-fenil 508 1 s 3-morfolino-fenil
Petição 870190055001, de 14/06/2019, pág. 126/252
123/246
233 2 S 2-morfolino-fenil 509 2 S 3-morfolino-fenil
234 3 S 2-morfolino-fenil 510 3 S 3-morfolino-fenil
235 1 SO 2-morfolino-fenil 511 1 SO 3-morfolino-fenil
236 2 SO 2-morfolino-fenil 512 2 SO 3-morfolino-fenil
237 3 SO 2-morfolino-fenil 513 3 SO 3-morfolino-fenil
238 1 SO2 2-morfolino-fenil 514 1 SO2 3-morfolino-fenil
239 2 SO2 2-morfolino-fenil 515 2 SO2 3-morfolino-fenil
240 3 SO2 2-morfolino-fenil 516 3 SO2 3-morfolino-fenil
241 1 0 4-morfolino-fenil 517 1 O 2-pirazinil
242 2 0 4-morfolino-fenil 518 2 O 2-pirazinil
243 3 0 4-morfolino-fenil 519 3 O 2-pirazinil
244 1 S 4-morfolino-fenil 520 1 S 2-pirazinil
245 2 S 4-morfolino-fenil 521 2 S 2-pirazinil
246 3 S 4-morfolino-fenil 522 3 S 2-pirazinil
247 1 SO 4-morfolino-fenil 523 1 SO 2-pirazinil
248 2 SO 4-morfolino-fenil 524 2 SO 2-pirazinil
249 3 SO 4-morfolino-fenil 525 3 SO 2-pirazinil
250 1 SO2 4-morfolino-fenil 526 1 SO2 2-pirazinil
251 2 SO2 4-morfolino-fenil 527 2 SO2 2-pirazinil
252 3 SO2 4-morfolino-fenil 528 3 SO2 2-pirazinil
253 1 Ο 2-pirimidinil 529 1 O 5-indolil
254 2 Ο 2-pirimidinil 530 2 O 5-indolil
255 3 Ο 2-pirimidinil 531 3 O 5-indolil
256 1 S 2-pirimidinil 532 1 S 5-indolil
257 2 S 2-pirimidinil 533 2 s 5-indolil
258 3 S 2-pirimidinil 534 3 s 5-indolil
259 1 so 2-pirimidinil 535 1 so 5-indolil
260 2 so 2-pirimidinil 536 2 so 5-indolil
261 3 so 2-pirimidinil 537 3 so 5-indolil
262 1 SO2 2-pirimidinil 538 1 SO2 5-indolil
Petição 870190055001, de 14/06/2019, pág. 127/252
124/246
263 2 SO2 2-pirimidinil 539 2 SO2 5-indolil
264 3 SO2 2-pirimidinil 540 3 SO2 5-indolil
265 1 0 2-metil-1 Hbenzo[d]imidazol4-il 541 1 0 1Hbenzo[d]imidazol4-il
266 2 0 2-metil-1 Hbenzo[d]imidazol4-il 542 2 0 1Hbenzo[d]imidazol4-il
267 3 0 2-metil-1 Hbenzo[d]imidazol4-il 543 3 0 1Hbenzo[d]imidazol4-il
268 1 S 2-metil-1 Hbenzo[d]imidazol4-il 544 1 S 1Hbenzo[d]imidazol4-il
269 2 S 2-metil-1 Hbenzo[d]imidazol4-il 545 2 S 1Hbenzo[d]imidazol4-il
270 3 S 2-metil-1 Hbenzo[d]imidazol4-il 546 3 S 1Hbenzo[d]imidazol4-il
271 1 SO 2-metil-1 Hbenzo[d]imidazol4-il 547 1 SO 1Hbenzo[d]imidazol4-il
272 2 SO 2-metil-1 Hbenzo[d]imidazol4-il 548 2 SO 1Hbenzo[d]imidazol4-il
273 3 SO 2-metil-1 Hbenzo[d]imidazol4-il 549 3 SO 1Hbenzo[d]imidazol4-il
274 1 SO2 2-metil-1 H- 550 1 SO2 1H-
Petição 870190055001, de 14/06/2019, pág. 128/252
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benzo[d]imidazol- 4-il benzo[d]imidazol- 4-il
275 2 SO2 2-metil-1 Hbenzo[d]imidazol4-il 551 2 SO2 1Hbenzo[d]imidazol4-il
276 3 SO2 2-metil-1 Hbenzo[d]imidazol4-il 552 3 SO2 1Hbenzo[d]imidazol4-il
[333] Modalidades exemplares incluem compostos com a fórmula (XXIV) o
Figure BR112019009908A2_D0040
ou uma forma de sal farmaceuticamente aceitável do mesmo definida abaixo na
Tabela 8.
Tabela 8
Entrada n X R3 Entrada n R R3
1 1 O Fenil 277 1 O 4-OH-Fenil
2 2 O Fenil 278 2 O 4-OH-Fenil
3 3 O Fenil 279 3 O 4-OH-Fenil
4 1 S Fenil 280 1 S 4-OH-Fenil
5 2 S Fenil 281 2 S 4-OH-Fenil
6 3 S Fenil 282 3 S 4-OH-Fenil
7 1 SO Fenil 283 1 SO 4-OH-Fenil
8 2 SO Fenil 284 2 SO 4-OH-Fenil
9 3 SO Fenil 285 3 SO 4-OH-Fenil
10 1 SO2 Fenil 286 1 SO2 4-OH-Fenil
11 2 SO2 Fenil 287 2 SO2 4-OH-Fenil
12 3 SO2 Fenil 288 3 SO2 4-OH-Fenil
13 1 Ο 3-OH-Fenil 289 1 O 2-OH-Fenil
14 2 Ο 3-OH-Fenil 290 2 O 2-OH-Fenil
Petição 870190055001, de 14/06/2019, pág. 129/252
126/246
15 3 0 3-OH-Fenil 291 3 O 2-OH-Fenil
16 1 S 3-OH-Fenil 292 1 S 2-OH-Fenil
17 2 S 3-OH-Fenil 293 2 S 2-OH-Fenil
18 3 S 3-OH-Fenil 294 3 S 2-OH-Fenil
19 1 SO 3-OH-Fenil 295 1 SO 2-OH-Fenil
20 2 SO 3-OH-Fenil 296 2 SO 2-OH-Fenil
21 3 SO 3-OH-Fenil 297 3 SO 2-OH-Fenil
22 1 SO2 3-OH-Fenil 298 1 SO2 2-OH-Fenil
23 2 SO2 3-OH-Fenil 299 2 SO2 2-OH-Fenil
24 3 SO2 3-OH-Fenil 300 3 SO2 2-OH-Fenil
25 1 0 4-NO2-Fenil 301 1 O 4-OMe-Fenil
26 2 0 4-NO2-Fenil 302 2 O 4-OMe-Fenil
27 3 0 4-NO2-Fenil 303 3 O 4-OMe-Fenil
28 1 S 4-NO2-Fenil 304 1 S 4-OMe-Fenil
29 2 S 4-NO2-Fenil 305 2 S 4-OMe-Fenil
30 3 S 4-NO2-Fenil 306 3 S 4-OMe-Fenil
31 1 SO 4-NO2-Fenil 307 1 SO 4-OMe-Fenil
32 2 SO 4-NO2-Fenil 308 2 SO 4-OMe-Fenil
33 3 SO 4-NO2-Fenil 309 3 SO 4-OMe-Fenil
34 1 SO2 4-NO2-Fenil 310 1 SO2 4-OMe-Fenil
35 2 SO2 4-NO2-Fenil 311 2 SO2 4-OMe-Fenil
36 3 SO2 4-NO2-Fenil 312 3 SO2 4-OMe-Fenil
37 1 Ο 3-OMe-Fenil 313 1 O 2-OMe-Fenil
38 2 Ο 3-OMe-Fenil 314 2 O 2-OMe-Fenil
39 3 Ο 3-OMe-Fenil 315 3 0 2-OMe-Fenil
40 1 S 3-OMe-Fenil 316 1 s 2-OMe-Fenil
41 2 S 3-OMe-Fenil 317 2 s 2-OMe-Fenil
42 3 S 3-OMe-Fenil 318 3 s 2-OMe-Fenil
43 1 so 3-OMe-Fenil 319 1 so 2-OMe-Fenil
44 2 so 3-OMe-Fenil 320 2 so 2-OMe-Fenil
Petição 870190055001, de 14/06/2019, pág. 130/252
127/246
45 3 SO 3-OMe-Fenil 321 3 SO 2-OMe-Fenil
46 1 SO2 3-OMe-Fenil 322 1 SO2 2-OMe-Fenil
47 2 SO2 3-OMe-Fenil 323 2 SO2 2-OMe-Fenil
48 3 SO2 3-OMe-Fenil 324 3 SO2 2-OMe-Fenil
49 1 0 4-CN-Fenil 325 1 O 3-CN-Fenil
50 2 0 4-CN-Fenil 326 2 O 3-CN-Fenil
51 3 0 4-CN-Fenil 327 3 O 3-CN-Fenil
52 1 S 4-CN-Fenil 328 1 S 3-CN-Fenil
53 2 S 4-CN-Fenil 329 2 S 3-CN-Fenil
54 3 S 4-CN-Fenil 330 3 S 3-CN-Fenil
55 1 SO 4-CN-Fenil 331 1 SO 3-CN-Fenil
56 2 SO 4-CN-Fenil 332 2 SO 3-CN-Fenil
57 3 SO 4-CN-Fenil 333 3 SO 3-CN-Fenil
58 1 SO2 4-CN-Fenil 334 1 SO2 3-CN-Fenil
59 2 SO2 4-CN-Fenil 335 2 SO2 3-CN-Fenil
60 3 SO2 4-CN-Fenil 336 3 SO2 3-CN-Fenil
61 1 Ο 2-CN-Fenil 337 1 O 2-Me-Fenil
62 2 Ο 2-CN-Fenil 338 2 O 2-Me-Fenil
63 3 Ο 2-CN-Fenil 339 3 O 2-Me-Fenil
64 1 S 2-CN-Fenil 340 1 S 2-Me-Fenil
65 2 S 2-CN-Fenil 341 2 S 2-Me-Fenil
66 3 S 2-CN-Fenil 342 3 S 2-Me-Fenil
67 1 SO 2-CN-Fenil 343 1 SO 2-Me-Fenil
68 2 SO 2-CN-Fenil 344 2 SO 2-Me-Fenil
69 3 SO 2-CN-Fenil 345 3 SO 2-Me-Fenil
70 1 SO2 2-CN-Fenil 346 1 SO2 2-Me-Fenil
71 2 SO2 2-CN-Fenil 347 2 SO2 2-Me-Fenil
72 3 SO2 2-CN-Fenil 348 3 SO2 2-Me-Fenil
73 1 0 3-Me-Fenil 349 1 0 4-Me-Fenil
74 2 0 3-Me-Fenil 350 2 0 4-Me-Fenil
Petição 870190055001, de 14/06/2019, pág. 131/252
128/246
75 3 0 3-Me-Fenil 351 3 O 4-Me-Fenil
76 1 S 3-Me-Fenil 352 1 S 4-Me-Fenil
77 2 S 3-Me-Fenil 353 2 S 4-Me-Fenil
78 3 S 3-Me-Fenil 354 3 S 4-Me-Fenil
79 1 SO 3-Me-Fenil 355 1 SO 4-Me-Fenil
80 2 SO 3-Me-Fenil 356 2 SO 4-Me-Fenil
81 3 SO 3-Me-Fenil 357 3 SO 4-Me-Fenil
82 1 SO2 3-Me-Fenil 358 1 SO2 4-Me-Fenil
83 2 SO2 3-Me-Fenil 359 2 SO2 4-Me-Fenil
84 3 SO2 3-Me-Fenil 360 3 SO2 4-Me-Fenil
85 1 0 2-F-Fenil 361 1 O 3-F-Fenil
86 2 0 2-F-Fenil 362 2 O 3-F-Fenil
87 3 0 2-F-Fenil 363 3 O 3-F-Fenil
88 1 S 2-F-Fenil 364 1 S 3-F-Fenil
89 2 S 2-F-Fenil 365 2 S 3-F-Fenil
90 3 S 2-F-Fenil 366 3 S 3-F-Fenil
91 1 SO 2-F-Fenil 367 1 SO 3-F-Fenil
92 2 SO 2-F-Fenil 368 2 SO 3-F-Fenil
93 3 SO 2-F-Fenil 369 3 SO 3-F-Fenil
94 1 SO2 2-F-Fenil 370 1 SO2 3-F-Fenil
95 2 SO2 2-F-Fenil 371 2 SO2 3-F-Fenil
96 3 SO2 2-F-Fenil 372 3 SO2 3-F-Fenil
97 1 Ο 4-F-Fenil 373 1 O 2-CI-Fenil
98 2 Ο 4-F-Fenil 374 2 O 2-CI-Fenil
99 3 Ο 4-F-Fenil 375 3 0 2-CI-Fenil
100 1 S 4-F-Fenil 376 1 s 2-CI-Fenil
101 2 S 4-F-Fenil 377 2 s 2-CI-Fenil
102 3 S 4-F-Fenil 378 3 s 2-CI-Fenil
103 1 so 4-F-Fenil 379 1 so 2-CI-Fenil
104 2 so 4-F-Fenil 380 2 so 2-CI-Fenil
Petição 870190055001, de 14/06/2019, pág. 132/252
129/246
105 3 SO 4-F-Fenil 381 3 SO 2-CI-Fenil
106 1 SO2 4-F-Fenil 382 1 SO2 2-CI-Fenil
107 2 SO2 4-F-Fenil 383 2 SO2 2-CI-Fenil
108 3 SO2 4-F-Fenil 384 3 SO2 2-CI-Fenil
109 1 0 3-CI-Fenil 385 1 O 4-CI-Fenil
110 2 0 3-CI-Fenil 386 2 O 4-CI-Fenil
111 3 0 3-CI-Fenil 387 3 O 4-CI-Fenil
112 1 S 3-CI-Fenil 388 1 S 4-CI-Fenil
113 2 S 3-CI-Fenil 389 2 S 4-CI-Fenil
114 3 S 3-CI-Fenil 390 3 S 4-CI-Fenil
115 1 SO 3-CI-Fenil 391 1 SO 4-CI-Fenil
116 2 SO 3-CI-Fenil 392 2 SO 4-CI-Fenil
117 3 SO 3-CI-Fenil 393 3 SO 4-CI-Fenil
118 1 SO2 3-CI-Fenil 394 1 SO2 4-CI-Fenil
119 2 SO2 3-CI-Fenil 395 2 SO2 4-CI-Fenil
120 3 SO2 3-CI-Fenil 396 3 SO2 4-CI-Fenil
121 1 Ο 2-Br-Fenil 397 1 O 3-Br-Fenil
122 2 Ο 2-Br-Fenil 398 2 O 3-Br-Fenil
123 3 Ο 2-Br-Fenil 399 3 O 3-Br-Fenil
124 1 S 2-Br-Fenil 400 1 S 3-Br-Fenil
125 2 S 2-Br-Fenil 401 2 S 3-Br-Fenil
126 3 S 2-Br-Fenil 402 3 S 3-Br-Fenil
127 1 SO 2-Br-Fenil 403 1 SO 3-Br-Fenil
128 2 SO 2-Br-Fenil 404 2 SO 3-Br-Fenil
129 3 SO 2-Br-Fenil 405 3 SO 3-Br-Fenil
130 1 SO2 2-Br-Fenil 406 1 SO2 3-Br-Fenil
131 2 SO2 2-Br-Fenil 407 2 SO2 3-Br-Fenil
132 3 SO2 2-Br-Fenil 408 3 SO2 3-Br-Fenil
133 1 0 4-Br-Fenil 409 1 0 2-CF3-Fenil
134 2 0 4-Br-Fenil 410 2 0 2-CF3-Fenil
Petição 870190055001, de 14/06/2019, pág. 133/252
130/246
135 3 0 4-Br-Fenil 411 3 O 2-CFs-Fenil
136 1 S 4-Br-Fenil 412 1 S 2-CFs-Fenil
137 2 S 4-Br-Fenil 413 2 S 2-CFs-Fenil
138 3 S 4-Br-Fenil 414 3 S 2-CFs-Fenil
139 1 SO 4-Br-Fenil 415 1 SO 2-CFs-Fenil
140 2 SO 4-Br-Fenil 416 2 SO 2-CFs-Fenil
141 3 SO 4-Br-Fenil 417 3 SO 2-CFs-Fenil
142 1 SO2 4-Br-Fenil 418 1 SO2 2-CFs-Fenil
143 2 SO2 4-Br-Fenil 419 2 SO2 2-CFs-Fenil
144 3 SO2 4-Br-Fenil 420 3 SO2 2-CFs-Fenil
145 1 0 3-CFs-Fenil 421 1 O 4-CFs-Fenil
146 2 0 3-CFs-Fenil 422 2 O 4-CFs-Fenil
147 3 0 3-CFs-Fenil 423 3 O 4-CFs-Fenil
148 1 S 3-CFs-Fenil 424 1 S 4-CFs-Fenil
149 2 S 3-CFs-Fenil 425 2 S 4-CFs-Fenil
150 3 S 3-CFs-Fenil 426 3 S 4-CFs-Fenil
151 1 SO 3-CFs-Fenil 427 1 SO 4-CFs-Fenil
152 2 SO 3-CFs-Fenil 428 2 SO 4-CFs-Fenil
153 3 SO 3-CFs-Fenil 429 3 SO 4-CFs-Fenil
154 1 SO2 3-CFs-Fenil 430 1 SO2 4-CFs-Fenil
155 2 SO2 3-CFs-Fenil 431 2 SO2 4-CFs-Fenil
156 3 SO2 3-CFs-Fenil 432 3 SO2 4-CFs-Fenil
157 1 Ο 2-iPr-Fenil 433 1 O 3-iPr-Fenil
158 2 Ο 2-iPr-Fenil 434 2 O 3-iPr-Fenil
159 3 Ο 2-iPr-Fenil 435 3 0 3-iPr-Fenil
160 1 S 2-iPr-Fenil 436 1 s 3-iPr-Fenil
161 2 S 2-iPr-Fenil 437 2 s 3-iPr-Fenil
162 3 S 2-iPr-Fenil 438 3 s 3-iPr-Fenil
163 1 so 2-iPr-Fenil 439 1 so 3-iPr-Fenil
164 2 so 2-iPr-Fenil 440 2 so 3-iPr-Fenil
Petição 870190055001, de 14/06/2019, pág. 134/252
131/246
165 3 SO 2-iPr-Fenil 441 3 SO 3-iPr-Fenil
166 1 SO2 2-iPr-Fenil 442 1 SO2 3-iPr-Fenil
167 2 SO2 2-iPr-Fenil 443 2 SO2 3-iPr-Fenil
168 3 SO2 2-iPr-Fenil 444 3 SO2 3-iPr-Fenil
169 1 0 4-iPr-Fenil 445 1 O 4-NH2-Fenil
170 2 0 4-iPr-Fenil 446 2 O 4-NH2-Fenil
171 3 0 4-iPr-Fenil 447 3 O 4-NH2-Fenil
172 1 S 4-iPr-Fenil 448 1 S 4-NH2-Fenil
173 2 S 4-iPr-Fenil 449 2 S 4-NH2-Fenil
174 3 S 4-iPr-Fenil 450 3 S 4-NH2-Fenil
175 1 SO 4-iPr-Fenil 451 1 SO 4-NH2-Fenil
176 2 SO 4-iPr-Fenil 452 2 SO 4-NH2-Fenil
177 3 SO 4-iPr-Fenil 453 3 SO 4-NH2-Fenil
178 1 SO2 4-iPr-Fenil 454 1 SO2 4-NH2-Fenil
179 2 SO2 4-iPr-Fenil 455 2 SO2 4-NH2-Fenil
180 3 SO2 4-iPr-Fenil 456 3 SO2 4-NH2-Fenil
181 1 Ο 3-NH2-Fenil 457 1 O 2-NH2-Fenil
182 2 Ο 3-NH2-Fenil 458 2 O 2-NH2-Fenil
183 3 Ο 3-NH2-Fenil 459 3 O 2-NH2-Fenil
184 1 S 3-NH2-Fenil 460 1 S 2-NH2-Fenil
185 2 S 3-NH2-Fenil 461 2 S 2-NH2-Fenil
186 3 S 3-NH2-Fenil 462 3 S 2-NH2-Fenil
187 1 SO 3-NH2-Fenil 463 1 SO 2-NH2-Fenil
188 2 SO 3-NH2-Fenil 464 2 SO 2-NH2-Fenil
189 3 SO 3-NH2-Fenil 465 3 SO 2-NH2-Fenil
190 1 SO2 3-NH2-Fenil 466 1 SO2 2-NH2-Fenil
191 2 SO2 3-NH2-Fenil 467 2 SO2 2-NH2-Fenil
192 3 SO2 3-NH2-Fenil 468 3 SO2 2-NH2-Fenil
193 1 0 2,4-di-Me-Fenil 469 1 0 2,6-di-Me-Fenil
194 2 0 2,4-di-Me-Fenil 470 2 0 2,6-di-Me-Fenil
Petição 870190055001, de 14/06/2019, pág. 135/252
132/246
195 3 0 2,4-di-Me-Fenil 471 3 O 2,6-di-Me-Fenil
196 1 S 2,4-di-Me-Fenil 472 1 S 2,6-di-Me-Fenil
197 2 S 2,4-di-Me-Fenil 473 2 S 2,6-di-Me-Fenil
198 3 S 2,4-di-Me-Fenil 474 3 S 2,6-di-Me-Fenil
199 1 SO 2,4-di-Me-Fenil 475 1 SO 2,6-di-Me-Fenil
200 2 SO 2,4-di-Me-Fenil 476 2 SO 2,6-di-Me-Fenil
201 3 SO 2,4-di-Me-Fenil 477 3 SO 2,6-di-Me-Fenil
202 1 SO2 2,4-di-Me-Fenil 478 1 SO2 2,6-di-Me-Fenil
203 2 SO2 2,4-di-Me-Fenil 479 2 SO2 2,6-di-Me-Fenil
204 3 SO2 2,4-di-Me-Fenil 480 3 SO2 2,6-di-Me-Fenil
205 1 0 2,6-di-iPr-Fenil 481 1 O 2-Ph-Fenil
206 2 0 2,6-di-iPr-Fenil 482 2 O 2-Ph-Fenil
207 3 0 2,6-di-iPr-Fenil 483 3 O 2-Ph-Fenil
208 1 S 2,6-di-iPr-Fenil 484 1 S 2-Ph-Fenil
209 2 S 2,6-di-iPr-Fenil 485 2 S 2-Ph-Fenil
210 3 S 2,6-di-iPr-Fenil 486 3 S 2-Ph-Fenil
211 1 SO 2,6-di-iPr-Fenil 487 1 SO 2-Ph-Fenil
212 2 SO 2,6-di-iPr-Fenil 488 2 SO 2-Ph-Fenil
213 3 SO 2,6-di-iPr-Fenil 489 3 SO 2-Ph-Fenil
214 1 SO2 2,6-di-iPr-Fenil 490 1 SO2 2-Ph-Fenil
215 2 SO2 2,6-di-iPr-Fenil 491 2 SO2 2-Ph-Fenil
216 3 SO2 2,6-di-iPr-Fenil 492 3 SO2 2-Ph-Fenil
217 1 Ο 3-Ph-Fenil 493 1 O 4-Ph-Fenil
218 2 Ο 3-Ph-Fenil 494 2 O 4-Ph-Fenil
219 3 Ο 3-Ph-Fenil 495 3 0 4-Ph-Fenil
220 1 S 3-Ph-Fenil 496 1 s 4-Ph-Fenil
221 2 S 3-Ph-Fenil 497 2 s 4-Ph-Fenil
222 3 S 3-Ph-Fenil 498 3 s 4-Ph-Fenil
223 1 so 3-Ph-Fenil 499 1 so 4-Ph-Fenil
224 2 so 3-Ph-Fenil 500 2 so 4-Ph-Fenil
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133/246
225 3 SO 3-Ph-Fenil 501 3 SO 4-Ph-Fenil
226 1 SO2 3-Ph-Fenil 502 1 SO2 4-Ph-Fenil
227 2 SO2 3-Ph-Fenil 503 2 SO2 4-Ph-Fenil
228 3 SO2 3-Ph-Fenil 504 3 SO2 4-Ph-Fenil
229 1 0 2-morfolino-fenil 505 1 O 3-morfolino-fenil
230 2 0 2-morfolino-fenil 506 2 O 3-morfolino-fenil
231 3 0 2-morfolino-fenil 507 3 O 3-morfolino-fenil
232 1 S 2-morfolino-fenil 508 1 S 3-morfolino-fenil
233 2 S 2-morfolino-fenil 509 2 S 3-morfolino-fenil
234 3 S 2-morfolino-fenil 510 3 S 3-morfolino-fenil
235 1 SO 2-morfolino-fenil 511 1 SO 3-morfolino-fenil
236 2 SO 2-morfolino-fenil 512 2 SO 3-morfolino-fenil
237 3 SO 2-morfolino-fenil 513 3 SO 3-morfolino-fenil
238 1 SO2 2-morfolino-fenil 514 1 SO2 3-morfolino-fenil
239 2 SO2 2-morfolino-fenil 515 2 SO2 3-morfolino-fenil
240 3 SO2 2-morfolino-fenil 516 3 SO2 3-morfolino-fenil
241 1 Ο 4-morfolino-fenil 517 1 O 2-pirazinil
242 2 Ο 4-morfolino-fenil 518 2 O 2-pirazinil
243 3 Ο 4-morfolino-fenil 519 3 O 2-pirazinil
244 1 S 4-morfolino-fenil 520 1 S 2-pirazinil
245 2 S 4-morfolino-fenil 521 2 S 2-pirazinil
246 3 S 4-morfolino-fenil 522 3 S 2-pirazinil
247 1 SO 4-morfolino-fenil 523 1 SO 2-pirazinil
248 2 SO 4-morfolino-fenil 524 2 SO 2-pirazinil
249 3 SO 4-morfolino-fenil 525 3 SO 2-pirazinil
250 1 SO2 4-morfolino-fenil 526 1 SO2 2-pirazinil
251 2 SO2 4-morfolino-fenil 527 2 SO2 2-pirazinil
252 3 SO2 4-morfolino-fenil 528 3 SO2 2-pirazinil
253 1 0 2-pirimidinil 529 1 0 5-indolil
254 2 0 2-pirimidinil 530 2 0 5-indolil
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255 3 0 2-pirimidinil 531 3 O 5-indolil
256 1 S 2-pirimidinil 532 1 S 5-indolil
257 2 S 2-pirimidinil 533 2 S 5-indolil
258 3 S 2-pirimidinil 534 3 S 5-indolil
259 1 SO 2-pirimidinil 535 1 SO 5-indolil
260 2 SO 2-pirimidinil 536 2 SO 5-indolil
261 3 SO 2-pirimidinil 537 3 SO 5-indolil
262 1 SO2 2-pirimidinil 538 1 SO2 5-indolil
263 2 SO2 2-pirimidinil 539 2 SO2 5-indolil
264 3 SO2 2-pirimidinil 540 3 SO2 5-indolil
265 1 0 2-metil-1 Hbenzo[d]imidazol4-il 541 1 Ο 1Hbenzo[d]imidazol4-il
266 2 0 2-metil-1 Hbenzo[d]imidazol4-il 542 2 Ο 1Hbenzo[d]imidazol4-il
267 3 0 2-metil-1 Hbenzo[d]imidazol4-il 543 3 Ο 1Hbenzo[d]imidazol4-il
268 1 S 2-metil-1 Hbenzo[d]imidazol4-il 544 1 S 1Hbenzo[d]imidazol4-il
269 2 S 2-metil-1 Hbenzo[d]imidazol4-il 545 2 S 1Hbenzo[d]imidazol4-il
270 3 S 2-metil-1 Hbenzo[d]imidazol4-il 546 3 S 1Hbenzo[d]imidazol4-il
271 1 SO 2-metil-1 Hbenzo[d]imidazol- 547 1 SO 1Hbenzo[d]imidazol-
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4-il 4-il
272 2 SO 2-metil-1 Hbenzo[d]imidazol4-il 548 2 SO 1Hbenzo[d]imidazol4-il
273 3 SO 2-metil-1 Hbenzo[d]imidazol4-il 549 3 SO 1Hbenzo[d]imidazol4-il
274 1 SO2 2-metil-1 Hbenzo[d]imidazol4-il 550 1 SO2 1Hbenzo[d]imidazol4-il
275 2 SO2 2-metil-1 Hbenzo[d]imidazol4-il 551 2 SO2 1Hbenzo[d]imidazol4-il
276 3 SO2 2-metil-1 Hbenzo[d]imidazol4-il 552 3 SO2 1Hbenzo[d]imidazol4-il
[334] Modalidades exemplares incluem compostos com a fórmula (XXV) o
Figure BR112019009908A2_D0041
ou uma forma de sal farmaceuticamente aceitável do mesmo definida abaixo na Tabela 9
Tabela 9
Entrada R2d R3 Entrada R2d R3
1 etil 4-CH3-fenil 256 etil 2-CH3-fenil
2 n-propil 4-CH3-fenil 257 n-propil 2-CH3-fenil
3 isopropil 4-CH3-fenil 258 isopropil 2-CH3-fenil
4 CH2CH(CH3)2 4-CH3-fenil 259 -CH2CH(CH3)2 2-CH3-fenil
5 cf3 4-CH3-fenil 260 cf3 2-CH3-fenil
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6 -ch2 cf3 4-CH3-fenil 261 -ch2 cf3 2-CH3-fenil
7 -CH2CH2CF3 4-CH3-fenil 262 -ch2ch2cf3 2-CH3-fenil
8 ciclopropil 4-CH3-fenil 263 ciclopropil 2-CH3-fenil
9 Ciclobutil 4-CH3-fenil 264 Ciclobutil 2-CH3-fenil
10 ciclopentil 4-CH3-fenil 265 ciclopentil 2-CH3-fenil
11 ciclohexil 4-CH3-fenil 266 ciclohexil 2-CH3-fenil
12 3-piridil 4-CH3-fenil 267 3-piridil 2-CH3-fenil
13 1 -metil-1 Hpirazol-4-il 4-CH3-fenil 268 1-metil-1 Hpirazol-4-il 2-CH3-fenil
14 1 H-imidazol- 4-il 4-CH3-fenil 269 1 H-imidazol- 4-il 2-CH3-fenil
15 2-furanil 4-CH3-fenil 270 2-furanil 2-CH3-fenil
16 etil 3-CH3-fenil 271 etil 4-OH-Fenil
17 n-propil 3-CH3-fenil 272 n-propil 4-OH-Fenil
18 isopropil 3-CH3-fenil 273 isopropil 4-OH-Fenil
19 CH2CH(CH3)2 3-CH3-fenil 274 -CH2CH(CH3)2 4-OH-Fenil
20 -cf3 3-CH3-fenil 275 -cf3 4-OH-Fenil
21 -ch2cf3 3-CH3-fenil 276 -ch2cf3 4-OH-Fenil
22 -ch2ch2cf3 3-CH3-fenil 277 -ch2ch2cf3 4-OH-Fenil
23 ciclopropil 3-CH3-fenil 278 ciclopropil 4-OH-Fenil
24 Ciclobutil 3-CH3-fenil 279 Ciclobutil 4-OH-Fenil
25 ciclopentil 3-CH3-fenil 280 ciclopentil 4-OH-Fenil
26 ciclohexil 3-CH3-fenil 281 ciclohexil 4-OH-Fenil
27 3-piridil 3-CH3-fenil 282 3-piridil 4-OH-Fenil
28 1-metil-1 Hpirazol-4-il 3-CH3-fenil 283 1-metil-1 Hpirazol-4-il 4-OH-Fenil
29 1 H-imidazol- 4-il 3-CH3-fenil 284 1 H-imidazol- 4-il 4-OH-Fenil
30 2-furanil 3-CH3-fenil 285 2-furanil 4-OH-Fenil
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31 etil 3-OH-Fenil 286 etil 2-OH-Fenil
32 n-propil 3-OH-Fenil 287 n-propil 2-OH-Fenil
33 isopropil 3-OH-Fenil 288 isopropil 2-OH-Fenil
34 CH2CH(CH3)2 3-OH-Fenil 289 -CH2CH(CH3)2 2-OH-Fenil
35 -cf3 3-OH-Fenil 290 -cf3 2-OH-Fenil
36 -ch2cf3 3-OH-Fenil 291 -ch2cf3 2-OH-Fenil
37 -ch2ch2cf3 3-OH-Fenil 292 -ch2ch2cf3 2-OH-Fenil
38 ciclopropil 3-OH-Fenil 293 ciclopropil 2-OH-Fenil
39 Ciclobutil 3-OH-Fenil 294 Ciclobutil 2-OH-Fenil
40 ciclopentil 3-OH-Fenil 295 ciclopentil 2-OH-Fenil
41 ciclohexil 3-OH-Fenil 296 ciclohexil 2-OH-Fenil
42 3-piridil 3-OH-Fenil 297 3-piridil 2-OH-Fenil
43 1 -metil-1 Hpirazol-4-il 3-OH-Fenil 298 1-metil-1 Hpirazol-4-il 2-OH-Fenil
44 1 H-imidazol- 4-il 3-OH-Fenil 299 1 H-imidazol- 4-il 2-OH-Fenil
45 2-furanil 3-OH-Fenil 300 2-furanil 2-OH-Fenil
46 etil 4-OMe-Fenil 301 etil 3-OMe-Fenil
47 n-propil 4-OMe-Fenil 302 n-propil 3-OMe-Fenil
48 isopropil 4-OMe-Fenil 303 isopropil 3-OMe-Fenil
49 CH2CH(CH3)2 4-OMe-Fenil 304 -CH2CH(CH3)2 3-OMe-Fenil
50 -cf3 4-OMe-Fenil 305 -cf3 3-OMe-Fenil
51 -ch2cf3 4-OMe-Fenil 306 -ch2cf3 3-OMe-Fenil
52 -ch2ch2cf3 4-OMe-Fenil 307 -ch2ch2cf3 3-OMe-Fenil
53 ciclopropil 4-OMe-Fenil 308 ciclopropil 3-OMe-Fenil
54 Ciclobutil 4-OMe-Fenil 309 Ciclobutil 3-OMe-Fenil
55 ciclopentil 4-OMe-Fenil 310 ciclopentil 3-OMe-Fenil
56 ciclohexil 4-OMe-Fenil 311 ciclohexil 3-OMe-Fenil
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57 3-piridil 4-OMe-Fenil 312 3-piridil 3-OMe-Fenil
58 1 -metil-1 Hpirazol-4-il 4-OMe-Fenil 313 1-metil-1 Hpirazol-4-il 3-OMe-Fenil
59 1 H-imidazol- 4-il 4-OMe-Fenil 314 1 H-imidazol- 4-il 3-OMe-Fenil
60 2-furanil 4-OMe-Fenil 315 2-furanil 3-OMe-Fenil
61 etil 2-OMe-Fenil 316 etil 4-CN-Fenil
62 n-propil 2-OMe-Fenil 317 n-propil 4-CN-Fenil
63 isopropil 2-OMe-Fenil 318 isopropil 4-CN-Fenil
64 CH2CH(CH3)2 2-OMe-Fenil 319 -CH2CH(CH3)2 4-CN-Fenil
65 -cf3 2-OMe-Fenil 320 -cf3 4-CN-Fenil
66 -ch2cf3 2-OMe-Fenil 321 -ch2cf3 4-CN-Fenil
67 -ch2ch2cf3 2-OMe-Fenil 322 -ch2ch2cf3 4-CN-Fenil
68 ciclopropil 2-OMe-Fenil 323 ciclopropil 4-CN-Fenil
69 Ciclobutil 2-OMe-Fenil 324 Ciclobutil 4-CN-Fenil
70 ciclopentil 2-OMe-Fenil 325 ciclopentil 4-CN-Fenil
71 ciclohexil 2-OMe-Fenil 326 ciclohexil 4-CN-Fenil
72 3-piridil 2-OMe-Fenil 327 3-piridil 4-CN-Fenil
73 1-metil-1 Hpirazol-4-il 2-OMe-Fenil 328 1-metil-1 Hpirazol-4-il 4-CN-Fenil
74 1 H-imidazol- 4-il 2-OMe-Fenil 329 1 H-imidazol- 4-il 4-CN-Fenil
75 2-furanil 2-OMe-Fenil 330 2-furanil 4-CN-Fenil
76 etil 3-CN-Fenil 331 etil 2-CN-Fenil
77 n-propil 3-CN-Fenil 332 n-propil 2-CN-Fenil
78 isopropil 3-CN-Fenil 333 isopropil 2-CN-Fenil
79 CH2CH(CH3)2 3-CN-Fenil 334 -CH2CH(CH3)2 2-CN-Fenil
80 -cf3 3-CN-Fenil 335 -cf3 2-CN-Fenil
Petição 870190055001, de 14/06/2019, pág. 142/252
139/246
81 -CH2CF3 3-CN-Fenil 336 -CH2CF3 2-CN-Fenil
82 -CH2CH2CF3 3-CN-Fenil 337 -CH2CH2CF3 2-CN-Fenil
83 ciclopropil 3-CN-Fenil 338 ciclopropil 2-CN-Fenil
84 Ciclobutil 3-CN-Fenil 339 Ciclobutil 2-CN-Fenil
85 ciclopentil 3-CN-Fenil 340 ciclopentil 2-CN-Fenil
86 ciclohexil 3-CN-Fenil 341 ciclohexil 2-CN-Fenil
87 3-piridil 3-CN-Fenil 342 3-piridil 2-CN-Fenil
88 1 -metil-1 Hpirazol-4-il 3-CN-Fenil 343 1-metil-1 Hpirazol-4-il 2-CN-Fenil
89 1 H-imidazol- 4-il 3-CN-Fenil 344 1 H-imidazol- 4-il 2-CN-Fenil
90 2-furanil 3-CN-Fenil 345 2-furanil 2-CN-Fenil
91 etil 2-F-Fenil 346 etil 3-F-Fenil
92 n-propil 2-F-Fenil 347 n-propil 3-F-Fenil
93 isopropil 2-F-Fenil 348 isopropil 3-F-Fenil
94 CH2CH(CH3)2 2-F-Fenil 349 -CH2CH(CH3)2 3-F-Fenil
95 -cf3 2-F-Fenil 350 -cf3 3-F-Fenil
96 -CH2CF3 2-F-Fenil 351 -CH2CF3 3-F-Fenil
97 -CH2CH2CF3 2-F-Fenil 352 -CH2CH2CF3 3-F-Fenil
98 ciclopropil 2-F-Fenil 353 ciclopropil 3-F-Fenil
99 Ciclobutil 2-F-Fenil 354 Ciclobutil 3-F-Fenil
100 ciclopentil 2-F-Fenil 355 ciclopentil 3-F-Fenil
101 ciclohexil 2-F-Fenil 356 ciclohexil 3-F-Fenil
102 3-piridil 2-F-Fenil 357 3-piridil 3-F-Fenil
103 1-metil-1 Hpirazol-4-il 2-F-Fenil 358 1-metil-1 Hpirazol-4-il 3-F-Fenil
104 1 H-imidazol- 4-il 2-F-Fenil 359 1 H-imidazol- 4-il 3-F-Fenil
105 2-furanil 2-F-Fenil 360 2-furanil 3-F-Fenil
Petição 870190055001, de 14/06/2019, pág. 143/252
140/246
106 etil 4-F-Fenil 361 etil 2-CI-Fenil
107 n-propil 4-F-Fenil 362 n-propil 2-CI-Fenil
108 isopropil 4-F-Fenil 363 isopropil 2-CI-Fenil
109 CH2CH(CH3)2 4-F-Fenil 364 -CH2CH(CH3)2 2-CI-Fenil
110 -cf3 4-F-Fenil 365 -cf3 2-CI-Fenil
111 -ch2cf3 4-F-Fenil 366 -ch2cf3 2-CI-Fenil
112 -ch2ch2cf3 4-F-Fenil 367 -ch2ch2cf3 2-CI-Fenil
113 ciclopropil 4-F-Fenil 368 ciclopropil 2-CI-Fenil
114 Ciclobutil 4-F-Fenil 369 Ciclobutil 2-CI-Fenil
115 ciclopentil 4-F-Fenil 370 ciclopentil 2-CI-Fenil
116 ciclohexil 4-F-Fenil 371 ciclohexil 2-CI-Fenil
117 3-piridil 4-F-Fenil 372 3-piridil 2-CI-Fenil
118 1 -metil-1 Hpirazol-4-il 4-F-Fenil 373 1-metil-1 Hpirazol-4-il 2-CI-Fenil
119 1 H-imidazol- 4-il 4-F-Fenil 374 1 H-imidazol- 4-il 2-CI-Fenil
120 2-furanil 4-F-Fenil 375 2-furanil 2-CI-Fenil
121 etil 3-CI-Fenil 376 etil 4-CI-Fenil
122 n-propil 3-CI-Fenil 377 n-propil 4-CI-Fenil
123 isopropil 3-CI-Fenil 378 isopropil 4-CI-Fenil
124 CH2CH(CH3)2 3-CI-Fenil 379 -CH2CH(CH3)2 4-CI-Fenil
125 -cf3 3-CI-Fenil 380 -cf3 4-CI-Fenil
126 -ch2cf3 3-CI-Fenil 381 -ch2cf3 4-CI-Fenil
127 -ch2ch2cf3 3-CI-Fenil 382 -ch2ch2cf3 4-CI-Fenil
128 ciclopropil 3-CI-Fenil 383 ciclopropil 4-CI-Fenil
129 Ciclobutil 3-CI-Fenil 384 Ciclobutil 4-CI-Fenil
130 ciclopentil 3-CI-Fenil 385 ciclopentil 4-CI-Fenil
131 ciclohexil 3-CI-Fenil 386 ciclohexil 4-CI-Fenil
Petição 870190055001, de 14/06/2019, pág. 144/252
141/246
132 3-piridil 3-CI-Fenil 387 3-piridil 4-CI-Fenil
133 1 -metil-1 Hpirazol-4-il 3-CI-Fenil 388 1-metil-1 Hpirazol-4-il 4-CI-Fenil
134 1 H-imidazol- 4-il 3-CI-Fenil 389 1 H-imidazol- 4-il 4-CI-Fenil
135 2-furanil 3-CI-Fenil 390 2-furanil 4-CI-Fenil
136 etil 2-Br-Fenil 391 etil 3-Br-Fenil
137 n-propil 2-Br-Fenil 392 n-propil 3-Br-Fenil
138 isopropil 2-Br-Fenil 393 isopropil 3-Br-Fenil
139 CH2CH(CH3)2 2-Br-Fenil 394 -CH2CH(CH3)2 3-Br-Fenil
140 -cf3 2-Br-Fenil 395 -cf3 3-Br-Fenil
141 -ch2cf3 2-Br-Fenil 396 -ch2cf3 3-Br-Fenil
142 -ch2ch2cf3 2-Br-Fenil 397 -ch2ch2cf3 3-Br-Fenil
143 ciclopropil 2-Br-Fenil 398 ciclopropil 3-Br-Fenil
144 Ciclobutil 2-Br-Fenil 399 Ciclobutil 3-Br-Fenil
145 ciclopentil 2-Br-Fenil 400 ciclopentil 3-Br-Fenil
146 ciclohexil 2-Br-Fenil 401 ciclohexil 3-Br-Fenil
147 3-piridil 2-Br-Fenil 402 3-piridil 3-Br-Fenil
148 1-metil-1 Hpirazol-4-il 2-Br-Fenil 403 1-metil-1 Hpirazol-4-il 3-Br-Fenil
149 1 H-imidazol- 4-il 2-Br-Fenil 404 1 H-imidazol- 4-il 3-Br-Fenil
150 2-furanil 2-Br-Fenil 405 2-furanil 3-Br-Fenil
151 etil 4-Br-Fenil 406 etil 2-CF3-Fenil
152 n-propil 4-Br-Fenil 407 n-propil 2-CF3-Fenil
153 isopropil 4-Br-Fenil 408 isopropil 2-CF3-Fenil
154 CH2CH(CH3)2 4-Br-Fenil 409 -CH2CH(CH3)2 2-CF3-Fenil
155 -cf3 4-Br-Fenil 410 -cf3 2-CF3-Fenil
Petição 870190055001, de 14/06/2019, pág. 145/252
142/246
156 -CH2CF3 4-Br-Fenil 411 -CH2CF3 2-CFs-Fenil
157 -CH2CH2CF3 4-Br-Fenil 412 -CH2CH2CF3 2-CFs-Fenil
158 ciclopropil 4-Br-Fenil 413 ciclopropil 2-CFs-Fenil
159 Ciclobutil 4-Br-Fenil 414 Ciclobutil 2-CFs-Fenil
160 ciclopentil 4-Br-Fenil 415 ciclopentil 2-CFs-Fenil
161 ciclohexil 4-Br-Fenil 416 ciclohexil 2-CFs-Fenil
162 3-piridil 4-Br-Fenil 417 3-piridil 2-CFs-Fenil
163 1 -metil-1 Hpirazol-4-il 4-Br-Fenil 418 1-metil-1 Hpirazol-4-il 2-CFs-Fenil
164 1 H-imidazol- 4-il 4-Br-Fenil 419 1 H-imidazol- 4-il 2-CFs-Fenil
165 2-furanil 4-Br-Fenil 420 2-furanil 2-CFs-Fenil
166 etil 3-CFs-Fenil 421 etil 4-CFs-Fenil
167 n-propil 3-CFs-Fenil 422 n-propil 4-CFs-Fenil
168 isopropil 3-CFs-Fenil 423 isopropil 4-CFs-Fenil
169 CH2CH(CH3)2 3-CFs-Fenil 424 -CH2CH(CH3)2 4-CFs-Fenil
170 -cf3 3-CFs-Fenil 425 -cf3 4-CFs-Fenil
171 -CH2CF3 3-CFs-Fenil 426 -CH2CF3 4-CFs-Fenil
172 -CH2CH2CF3 3-CFs-Fenil 427 -CH2CH2CF3 4-CFs-Fenil
173 ciclopropil 3-CFs-Fenil 428 ciclopropil 4-CFs-Fenil
174 Ciclobutil 3-CFs-Fenil 429 Ciclobutil 4-CFs-Fenil
175 ciclopentil 3-CFs-Fenil 430 ciclopentil 4-CFs-Fenil
176 ciclohexil 3-CFs-Fenil 431 ciclohexil 4-CFs-Fenil
177 3-piridil 3-CFs-Fenil 432 3-piridil 4-CFs-Fenil
178 1-metil-1 Hpirazol-4-il 3-CFs-Fenil 433 1-metil-1 Hpirazol-4-il 4-CFs-Fenil
179 1 H-imidazol- 4-il 3-CFs-Fenil 434 1 H-imidazol- 4-il 4-CFs-Fenil
180 2-furanil 3-CFs-Fenil 435 2-furanil 4-CFs-Fenil
Petição 870190055001, de 14/06/2019, pág. 146/252
143/246
181 etil 2-iPr-Fenil 436 etil 3-iPr-Fenil
182 n-propil 2-iPr-Fenil 437 n-propil 3-iPr-Fenil
183 isopropil 2-iPr-Fenil 438 isopropil 3-iPr-Fenil
184 CH2CH(CH3)2 2-iPr-Fenil 439 -CH2CH(CH3)2 3-iPr-Fenil
185 -cf3 2-iPr-Fenil 440 -cf3 3-iPr-Fenil
186 -ch2cf3 2-iPr-Fenil 441 -ch2cf3 3-iPr-Fenil
187 -ch2ch2cf3 2-iPr-Fenil 442 -ch2ch2cf3 3-iPr-Fenil
188 ciclopropil 2-iPr-Fenil 443 ciclopropil 3-iPr-Fenil
189 Ciclobutil 2-iPr-Fenil 444 Ciclobutil 3-iPr-Fenil
190 ciclopentil 2-iPr-Fenil 445 ciclopentil 3-iPr-Fenil
191 ciclohexil 2-iPr-Fenil 446 ciclohexil 3-iPr-Fenil
192 3-piridil 2-iPr-Fenil 447 3-piridil 3-iPr-Fenil
193 1 -metil-1 Hpirazol-4-il 2-iPr-Fenil 448 1-metil-1 Hpirazol-4-il 3-iPr-Fenil
194 1 H-imidazol- 4-il 2-iPr-Fenil 449 1 H-imidazol- 4-il 3-iPr-Fenil
195 2-furanil 2-iPr-Fenil 450 2-furanil 3-iPr-Fenil
196 etil 4-iPr-Fenil 451 etil 2-morfolino- fenil
197 n-propil 4-iPr-Fenil 452 n-propil 2-morfolino- fenil
198 isopropil 4-iPr-Fenil 453 isopropil 2-morfolino- fenil
199 CH2CH(CH3)2 4-iPr-Fenil 454 -CH2CH(CH3)2 2-morfolino- fenil
200 -cf3 4-iPr-Fenil 455 -cf3 2-morfolino- fenil
201 -ch2cf3 4-iPr-Fenil 456 -ch2cf3 2-morfolino- fenil
Petição 870190055001, de 14/06/2019, pág. 147/252
144/246
202 -CH2CH2CF3 4-iPr-Fenil 457 -CH2CH2CF3 2-morfolino- fenil
203 ciclopropil 4-iPr-Fenil 458 ciclopropil 2-morfolino- fenil
204 Ciclobutil 4-iPr-Fenil 459 Ciclobutil 2-morfolino- fenil
205 ciclopentil 4-iPr-Fenil 460 ciclopentil 2-morfolino- fenil
206 ciclohexil 4-iPr-Fenil 461 ciclohexil 2-morfolino- fenil
207 3-piridil 4-iPr-Fenil 462 3-piridil 2-morfolino- fenil
208 1 -metil-1 Hpirazol-4-il 4-iPr-Fenil 463 1-metil-1 Hpirazol-4-il 2-morfolino- fenil
209 1 H-imidazol- 4-il 4-iPr-Fenil 464 1 H-imidazol- 4-il 2-morfolino- fenil
210 2-furanil 4-iPr-Fenil 465 2-furanil 2-morfolino- fenil
211 etil 3-morfolino- fenil 466 etil 4-morfolino- fenil
212 n-propil 3-morfolino- fenil 467 n-propil 4-morfolino- fenil
213 isopropil 3-morfolino- fenil 468 isopropil 4-morfolino- fenil
214 CH2CH(CH3)2 3-morfolino- fenil 469 -CH2CH(CH3)2 4-morfolino- fenil
215 -cf3 3-morfolino- fenil 470 -cf3 4-morfolino- fenil
216 -ch2cf3 3-morfolino- fenil 471 -ch2cf3 4-morfolino- fenil
Petição 870190055001, de 14/06/2019, pág. 148/252
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217 -CH2CH2CF3 3-morfolino- fenil 472 -CH2CH2CF3 4-morfolino- fenil
218 ciclopropil 3-morfolino- fenil 473 ciclopropil 4-morfolino- fenil
219 Ciclobutil 3-morfolino- fenil 474 Ciclobutil 4-morfolino- fenil
220 ciclopentil 3-morfolino- fenil 475 ciclopentil 4-morfolino- fenil
221 ciclohexil 3-morfolino- fenil 476 ciclohexil 4-morfolino- fenil
222 3-piridil 3-morfolino- fenil 477 3-piridil 4-morfolino- fenil
223 1 -metil-1 Hpirazol-4-il 3-morfolino- fenil 478 1-metil-1 Hpirazol-4-il 4-morfolino- fenil
224 1 H-imidazol- 4-il 3-morfolino- fenil 479 1 H-imidazol- 4-il 4-morfolino- fenil
225 2-furanil 3-morfolino- fenil 480 2-furanil 4-morfolino- fenil
226 etil 4-ciano-2morfolino-fenil 481 etil 4-metil-2morfolinofenil
227 n-propil 4-ciano-2morfolino-fenil 482 n-propil 4-metil-2morfolinofenil
228 isopropil 4-ciano-2morfolino-fenil 483 isopropil 4-metil-2morfolinofenil
229 CH2CH(CH3)2 4-ciano-2morfolino-fenil 484 -CH2CH(CH3)2 4-metil-2morfolinofenil
Petição 870190055001, de 14/06/2019, pág. 149/252
146/246
230 -cf3 4-ciano-2morfolino-fenil 485 -cf3 4-metil-2morfolinofenil
231 -ch2cf3 4-ciano-2morfolino-fenil 486 -ch2cf3 4-metil-2morfolinofenil
232 -ch2ch2cf3 4-ciano-2morfolino-fenil 487 -ch2ch2cf3 4-metil-2morfolinofenil
233 ciclopropil 4-ciano-2morfolino-fenil 488 ciclopropil 4-metil-2morfolinofenil
234 Ciclobutil 4-ciano-2morfolino-fenil 489 Ciclobutil 4-metil-2morfolinofenil
235 ciclopentil 4-ciano-2morfolino-fenil 490 ciclopentil 4-metil-2morfolinofenil
236 ciclohexil 4-ciano-2morfolino-fenil 491 ciclohexil 4-metil-2morfolinofenil
237 3-piridil 4-ciano-2morfolino-fenil 492 3-piridil 4-metil-2morfolinofenil
238 1 -metil-1 Hpirazol-4-il 4-ciano-2morfolino-fenil 493 1-metil-1 Hpirazol-4-il 4-metil-2morfolinofenil
239 1 H-imidazol- 4-il 4-ciano-2morfolino-fenil 494 1 H-imidazol- 4-il 4-metil-2morfolinofenil
Petição 870190055001, de 14/06/2019, pág. 150/252
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240 2-furanil 4-ciano-2morfolino-fenil 495 2-furanil 4-metil-2morfolinofenil
241 etil 4-hidroxi-2morfolino-fenil
242 n-propil 4-hidroxi-2morfolino-fenil
243 isopropil 4-hidroxi-2morfolino-fenil
244 CH2CH(CH3)2 4-hidroxi-2morfolino-fenil
245 -cf3 4-hidroxi-2morfolino-fenil
246 -CH2CF3 4-hidroxi-2morfolino-fenil
247 -CH2CH2CF3 4-hidroxi-2morfolino-fenil
248 ciclopropil 4-hidroxi-2morfolino-fenil
249 Ciclobutil 4-hidroxi-2morfolino-fenil
250 ciclopentil 4-hidroxi-2morfolino-fenil
251 ciclohexil 4-hidroxi-2morfolino-fenil
252 3-piridil 4-hidroxi-2morfolino-fenil
253 1 -metil-1 Hpirazol-4-il 4-hidroxi-2morfolino-fenil
254 1 H-imidazol- 4-hidroxi-2-
Petição 870190055001, de 14/06/2019, pág. 151/252
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4-il morfolino-fenil
255 2-furanil 4-hidroxi-2morfolino-fenil
[335] Modalidades exemplares incluem compostos com a fórmula (XXVI) o
Figure BR112019009908A2_D0042
ou uma forma de sal farmaceuticamente aceitável do mesmo definida abaixo na Tabela 10.
Tabela 10
Entrada R2d R3 Entrada R2d R3
1 etil 4-CH3-fenil 256 etil 2-CH3-fenil
2 n-propil 4-CH3-fenil 257 n-propil 2-CH3-fenil
3 isopropil 4-CH3-fenil 258 isopropil 2-CH3-fenil
4 -CH2CH(CH3)2 4-CH3-fenil 259 -CH2CH(CH3)2 2-CH3-fenil
5 cf3 4-CH3-fenil 260 cf3 2-CH3-fenil
6 -ch2 cf3 4-CH3-fenil 261 -ch2 cf3 2-CH3-fenil
7 -ch2ch2cf3 4-CH3-fenil 262 -ch2ch2cf3 2-CH3-fenil
8 ciclopropil 4-CH3-fenil 263 ciclopropil 2-CH3-fenil
9 Ciclobutil 4-CH3-fenil 264 Ciclobutil 2-CH3-fenil
10 ciclopentil 4-CH3-fenil 265 ciclopentil 2-CH3-fenil
11 ciclohexil 4-CH3-fenil 266 ciclohexil 2-CH3-fenil
12 3-piridil 4-CH3-fenil 267 3-piridil 2-CH3-fenil
13 1 -metil-1 Hpirazol-4-il 4-CH3-fenil 268 1-metil-1 Hpirazol-4-il 2-CH3-fenil
14 1 H-imidazol-4- il 4-CH3-fenil 269 1 H-imidazol- 4-il 2-CH3-fenil
15 2-furanil 4-CH3-fenil 270 2-furanil 2-CH3-fenil
16 etil 3-CH3-fenil 271 etil 4-OH-Fenil
17 n-propil 3-CH3-fenil 272 n-propil 4-OH-Fenil
Petição 870190055001, de 14/06/2019, pág. 152/252
149/246
18 isopropil 3-CH3-fenil 273 isopropil 4-OH-Fenil
19 -CH2CH(CH3)2 3-CH3-fenil 274 -CH2CH(CH3)2 4-OH-Fenil
20 -cf3 3-CH3-fenil 275 -cf3 4-OH-Fenil
21 -ch2cf3 3-CH3-fenil 276 -ch2cf3 4-OH-Fenil
22 -ch2ch2cf3 3-CH3-fenil 277 -ch2ch2cf3 4-OH-Fenil
23 ciclopropil 3-CH3-fenil 278 ciclopropil 4-OH-Fenil
24 Ciclobutil 3-CH3-fenil 279 Ciclobutil 4-OH-Fenil
25 ciclopentil 3-CH3-fenil 280 ciclopentil 4-OH-Fenil
26 ciclohexil 3-CH3-fenil 281 ciclohexil 4-OH-Fenil
27 3-piridil 3-CH3-fenil 282 3-piridil 4-OH-Fenil
28 1 -metil-1 Hpirazol-4-il 3-CH3-fenil 283 1-metil-1 Hpirazol-4-il 4-OH-Fenil
29 1 H-imidazol-4- il 3-CH3-fenil 284 1 H-imidazol- 4-il 4-OH-Fenil
30 2-furanil 3-CH3-fenil 285 2-furanil 4-OH-Fenil
31 etil 3-OH-Fenil 286 etil 2-OH-Fenil
32 n-propil 3-OH-Fenil 287 n-propil 2-OH-Fenil
33 isopropil 3-OH-Fenil 288 isopropil 2-OH-Fenil
34 -CH2CH(CH3)2 3-OH-Fenil 289 -CH2CH(CH3)2 2-OH-Fenil
35 -cf3 3-OH-Fenil 290 -cf3 2-OH-Fenil
36 -ch2cf3 3-OH-Fenil 291 -ch2cf3 2-OH-Fenil
37 -ch2ch2cf3 3-OH-Fenil 292 -ch2ch2cf3 2-OH-Fenil
38 ciclopropil 3-OH-Fenil 293 ciclopropil 2-OH-Fenil
39 Ciclobutil 3-OH-Fenil 294 Ciclobutil 2-OH-Fenil
40 ciclopentil 3-OH-Fenil 295 ciclopentil 2-OH-Fenil
41 ciclohexil 3-OH-Fenil 296 ciclohexil 2-OH-Fenil
42 3-piridil 3-OH-Fenil 297 3-piridil 2-OH-Fenil
43 1-metil-1 Hpirazol-4-il 3-OH-Fenil 298 1-metil-1 Hpirazol-4-il 2-OH-Fenil
44 1 H-imidazol-4- 3-OH-Fenil 299 1 H-imidazol- 2-OH-Fenil
Petição 870190055001, de 14/06/2019, pág. 153/252
150/246
il 4-il
45 2-furanil 3-OH-Fenil 300 2-furanil 2-OH-Fenil
46 etil 4-OMe-Fenil 301 etil 3-OMe-Fenil
47 n-propil 4-OMe-Fenil 302 n-propil 3-OMe-Fenil
48 isopropil 4-OMe-Fenil 303 isopropil 3-OMe-Fenil
49 -CH2CH(CH3)2 4-OMe-Fenil 304 -CH2CH(CH3)2 3-OMe-Fenil
50 -cf3 4-OMe-Fenil 305 -cf3 3-OMe-Fenil
51 -ch2cf3 4-OMe-Fenil 306 -ch2cf3 3-OMe-Fenil
52 -ch2ch2cf3 4-OMe-Fenil 307 -ch2ch2cf3 3-OMe-Fenil
53 ciclopropil 4-OMe-Fenil 308 ciclopropil 3-OMe-Fenil
54 Ciclobutil 4-OMe-Fenil 309 Ciclobutil 3-OMe-Fenil
55 ciclopentil 4-OMe-Fenil 310 ciclopentil 3-OMe-Fenil
56 ciclohexil 4-OMe-Fenil 311 ciclohexil 3-OMe-Fenil
57 3-piridil 4-OMe-Fenil 312 3-piridil 3-OMe-Fenil
58 1-metil-1 Hpirazol-4-il 4-OMe-Fenil 313 1-metil-1 Hpirazol-4-il 3-OMe-Fenil
59 1 H-imidazol-4- il 4-OMe-Fenil 314 1 H-imidazol- 4-il 3-OMe-Fenil
60 2-furanil 4-OMe-Fenil 315 2-furanil 3-OMe-Fenil
61 etil 2-OMe-Fenil 316 etil 4-CN-Fenil
62 n-propil 2-OMe-Fenil 317 n-propil 4-CN-Fenil
63 isopropil 2-OMe-Fenil 318 isopropil 4-CN-Fenil
64 -CH2CH(CH3)2 2-OMe-Fenil 319 -CH2CH(CH3)2 4-CN-Fenil
65 -cf3 2-OMe-Fenil 320 -cf3 4-CN-Fenil
66 -ch2cf3 2-OMe-Fenil 321 -ch2cf3 4-CN-Fenil
67 -ch2ch2cf3 2-OMe-Fenil 322 -ch2ch2cf3 4-CN-Fenil
68 ciclopropil 2-OMe-Fenil 323 ciclopropil 4-CN-Fenil
69 Ciclobutil 2-OMe-Fenil 324 Ciclobutil 4-CN-Fenil
70 ciclopentil 2-OMe-Fenil 325 ciclopentil 4-CN-Fenil
71 ciclohexil 2-OMe-Fenil 326 ciclohexil 4-CN-Fenil
Petição 870190055001, de 14/06/2019, pág. 154/252
151/246
72 3-piridil 2-OMe-Fenil 327 3-piridil 4-CN-Fenil
73 1 -metil-1 Hpirazol-4-il 2-OMe-Fenil 328 1-metil-1 Hpirazol-4-il 4-CN-Fenil
74 1 H-imidazol-4- il 2-OMe-Fenil 329 1 H-imidazol- 4-il 4-CN-Fenil
75 2-furanil 2-OMe-Fenil 330 2-furanil 4-CN-Fenil
76 etil 3-CN-Fenil 331 etil 2-CN-Fenil
77 n-propil 3-CN-Fenil 332 n-propil 2-CN-Fenil
78 isopropil 3-CN-Fenil 333 isopropil 2-CN-Fenil
79 -CH2CH(CH3)2 3-CN-Fenil 334 -CH2CH(CH3)2 2-CN-Fenil
80 -cf3 3-CN-Fenil 335 -cf3 2-CN-Fenil
81 -ch2cf3 3-CN-Fenil 336 -ch2cf3 2-CN-Fenil
82 -ch2ch2cf3 3-CN-Fenil 337 -ch2ch2cf3 2-CN-Fenil
83 ciclopropil 3-CN-Fenil 338 ciclopropil 2-CN-Fenil
84 Ciclobutil 3-CN-Fenil 339 Ciclobutil 2-CN-Fenil
85 ciclopentil 3-CN-Fenil 340 ciclopentil 2-CN-Fenil
86 ciclohexil 3-CN-Fenil 341 ciclohexil 2-CN-Fenil
87 3-piridil 3-CN-Fenil 342 3-piridil 2-CN-Fenil
88 1-metil-1 Hpirazol-4-il 3-CN-Fenil 343 1-metil-1 Hpirazol-4-il 2-CN-Fenil
89 1 H-imidazol-4- il 3-CN-Fenil 344 1 H-imidazol- 4-il 2-CN-Fenil
90 2-furanil 3-CN-Fenil 345 2-furanil 2-CN-Fenil
91 etil 2-F-Fenil 346 etil 3-F-Fenil
92 n-propil 2-F-Fenil 347 n-propil 3-F-Fenil
93 isopropil 2-F-Fenil 348 isopropil 3-F-Fenil
94 -CH2CH(CH3)2 2-F-Fenil 349 -CH2CH(CH3)2 3-F-Fenil
95 -cf3 2-F-Fenil 350 -cf3 3-F-Fenil
96 -ch2cf3 2-F-Fenil 351 -ch2cf3 3-F-Fenil
97 -ch2ch2cf3 2-F-Fenil 352 -ch2ch2cf3 3-F-Fenil
Petição 870190055001, de 14/06/2019, pág. 155/252
152/246
98 ciclopropil 2-F-Fenil 353 ciclopropil 3-F-Fenil
99 Ciclobutil 2-F-Fenil 354 Ciclobutil 3-F-Fenil
100 ciclopentil 2-F-Fenil 355 ciclopentil 3-F-Fenil
101 ciclohexil 2-F-Fenil 356 ciclohexil 3-F-Fenil
102 3-piridil 2-F-Fenil 357 3-piridil 3-F-Fenil
103 1 -metil-1 Hpirazol-4-il 2-F-Fenil 358 1-metil-1 Hpirazol-4-il 3-F-Fenil
104 1 H-imidazol-4- il 2-F-Fenil 359 1 H-imidazol- 4-il 3-F-Fenil
105 2-furanil 2-F-Fenil 360 2-furanil 3-F-Fenil
106 etil 4-F-Fenil 361 etil 2-CI-Fenil
107 n-propil 4-F-Fenil 362 n-propil 2-CI-Fenil
108 isopropil 4-F-Fenil 363 isopropil 2-CI-Fenil
109 -CH2CH(CH3)2 4-F-Fenil 364 -CH2CH(CH3)2 2-CI-Fenil
110 -cf3 4-F-Fenil 365 -cf3 2-CI-Fenil
111 -ch2cf3 4-F-Fenil 366 -ch2cf3 2-CI-Fenil
112 -ch2ch2cf3 4-F-Fenil 367 -ch2ch2cf3 2-CI-Fenil
113 ciclopropil 4-F-Fenil 368 ciclopropil 2-CI-Fenil
114 Ciclobutil 4-F-Fenil 369 Ciclobutil 2-CI-Fenil
115 ciclopentil 4-F-Fenil 370 ciclopentil 2-CI-Fenil
116 ciclohexil 4-F-Fenil 371 ciclohexil 2-CI-Fenil
117 3-piridil 4-F-Fenil 372 3-piridil 2-CI-Fenil
118 1-metil-1 Hpirazol-4-il 4-F-Fenil 373 1-metil-1 Hpirazol-4-il 2-CI-Fenil
119 1 H-imidazol-4- il 4-F-Fenil 374 1 H-imidazol- 4-il 2-CI-Fenil
120 2-furanil 4-F-Fenil 375 2-furanil 2-CI-Fenil
121 etil 3-CI-Fenil 376 etil 4-CI-Fenil
122 n-propil 3-CI-Fenil 377 n-propil 4-CI-Fenil
123 isopropil 3-CI-Fenil 378 isopropil 4-CI-Fenil
Petição 870190055001, de 14/06/2019, pág. 156/252
153/246
124 -CH2CH(CH3)2 3-CI-Fenil 379 -CH2CH(CH3)2 4-CI-Fenil
125 -cf3 3-CI-Fenil 380 -cf3 4-CI-Fenil
126 -ch2cf3 3-CI-Fenil 381 -ch2cf3 4-CI-Fenil
127 -ch2ch2cf3 3-CI-Fenil 382 -ch2ch2cf3 4-CI-Fenil
128 ciclopropil 3-CI-Fenil 383 ciclopropil 4-CI-Fenil
129 Ciclobutil 3-CI-Fenil 384 Ciclobutil 4-CI-Fenil
130 ciclopentil 3-CI-Fenil 385 ciclopentil 4-CI-Fenil
131 ciclohexil 3-CI-Fenil 386 ciclohexil 4-CI-Fenil
132 3-piridil 3-CI-Fenil 387 3-piridil 4-CI-Fenil
133 1 -metil-1 Hpirazol-4-il 3-CI-Fenil 388 1-metil-1 Hpirazol-4-il 4-CI-Fenil
134 1 H-imidazol-4- il 3-CI-Fenil 389 1 H-imidazol- 4-il 4-CI-Fenil
135 2-furanil 3-CI-Fenil 390 2-furanil 4-CI-Fenil
136 etil 2-Br-Fenil 391 etil 3-Br-Fenil
137 n-propil 2-Br-Fenil 392 n-propil 3-Br-Fenil
138 isopropil 2-Br-Fenil 393 isopropil 3-Br-Fenil
139 -CH2CH(CH3)2 2-Br-Fenil 394 -CH2CH(CH3)2 3-Br-Fenil
140 -cf3 2-Br-Fenil 395 -cf3 3-Br-Fenil
141 -ch2cf3 2-Br-Fenil 396 -ch2cf3 3-Br-Fenil
142 -ch2ch2cf3 2-Br-Fenil 397 -ch2ch2cf3 3-Br-Fenil
143 ciclopropil 2-Br-Fenil 398 ciclopropil 3-Br-Fenil
144 Ciclobutil 2-Br-Fenil 399 Ciclobutil 3-Br-Fenil
145 ciclopentil 2-Br-Fenil 400 ciclopentil 3-Br-Fenil
146 ciclohexil 2-Br-Fenil 401 ciclohexil 3-Br-Fenil
147 3-piridil 2-Br-Fenil 402 3-piridil 3-Br-Fenil
148 1-metil-1 Hpirazol-4-il 2-Br-Fenil 403 1-metil-1 Hpirazol-4-il 3-Br-Fenil
149 1 H-imidazol-4- il 2-Br-Fenil 404 1 H-imidazol- 4-il 3-Br-Fenil
Petição 870190055001, de 14/06/2019, pág. 157/252
154/246
150 2-furanil 2-Br-Fenil 405 2-furanil 3-Br-Fenil
151 etil 4-Br-Fenil 406 etil 2-CF3-Fenil
152 n-propil 4-Br-Fenil 407 n-propil 2-CF3-Fenil
153 isopropil 4-Br-Fenil 408 isopropil 2-CF3-Fenil
154 -CH2CH(CH3)2 4-Br-Fenil 409 -CH2CH(CH3)2 2-CF3-Fenil
155 -cf3 4-Br-Fenil 410 -cf3 2-CF3-Fenil
156 -ch2cf3 4-Br-Fenil 411 -ch2cf3 2-CF3-Fenil
157 -ch2ch2cf3 4-Br-Fenil 412 -ch2ch2cf3 2-CF3-Fenil
158 ciclopropil 4-Br-Fenil 413 ciclopropil 2-CF3-Fenil
159 Ciclobutil 4-Br-Fenil 414 Ciclobutil 2-CF3-Fenil
160 ciclopentil 4-Br-Fenil 415 ciclopentil 2-CF3-Fenil
161 ciclohexil 4-Br-Fenil 416 ciclohexil 2-CF3-Fenil
162 3-piridil 4-Br-Fenil 417 3-piridil 2-CF3-Fenil
163 1-metil-1 Hpirazol-4-il 4-Br-Fenil 418 1-metil-1 Hpirazol-4-il 2-CF3-Fenil
164 1 H-imidazol-4- il 4-Br-Fenil 419 1 H-imidazol- 4-il 2-CF3-Fenil
165 2-furanil 4-Br-Fenil 420 2-furanil 2-CF3-Fenil
166 etil 3-CF3-Fenil 421 etil 4-CF3-Fenil
167 n-propil 3-CF3-Fenil 422 n-propil 4-CF3-Fenil
168 isopropil 3-CF3-Fenil 423 isopropil 4-CF3-Fenil
169 -CH2CH(CH3)2 3-CF3-Fenil 424 -CH2CH(CH3)2 4-CF3-Fenil
170 -cf3 3-CF3-Fenil 425 -cf3 4-CF3-Fenil
171 -ch2cf3 3-CF3-Fenil 426 -ch2cf3 4-CF3-Fenil
172 -ch2ch2cf3 3-CF3-Fenil 427 -ch2ch2cf3 4-CF3-Fenil
173 ciclopropil 3-CF3-Fenil 428 ciclopropil 4-CF3-Fenil
174 Ciclobutil 3-CF3-Fenil 429 Ciclobutil 4-CF3-Fenil
175 ciclopentil 3-CF3-Fenil 430 ciclopentil 4-CF3-Fenil
176 ciclohexil 3-CF3-Fenil 431 ciclohexil 4-CF3-Fenil
177 3-piridil 3-CF3-Fenil 432 3-piridil 4-CF3-Fenil
Petição 870190055001, de 14/06/2019, pág. 158/252
155/246
178 1-metil-1 Hpirazol-4-il 3-CF3-Fenil 433 1-metil-1 Hpirazol-4-il 4-CF3-Fenil
179 1 H-imidazol-4- il 3-CF3-Fenil 434 1 H-imidazol- 4-il 4-CF3-Fenil
180 2-furanil 3-CF3-Fenil 435 2-furanil 4-CF3-Fenil
181 etil 2-iPr-Fenil 436 etil 3-iPr-Fenil
182 n-propil 2-iPr-Fenil 437 n-propil 3-iPr-Fenil
183 isopropil 2-iPr-Fenil 438 isopropil 3-iPr-Fenil
184 -CH2CH(CH3)2 2-iPr-Fenil 439 -CH2CH(CH3)2 3-iPr-Fenil
185 -cf3 2-iPr-Fenil 440 -cf3 3-iPr-Fenil
186 -ch2cf3 2-iPr-Fenil 441 -ch2cf3 3-iPr-Fenil
187 -ch2ch2cf3 2-iPr-Fenil 442 -ch2ch2cf3 3-iPr-Fenil
188 ciclopropil 2-iPr-Fenil 443 ciclopropil 3-iPr-Fenil
189 Ciclobutil 2-iPr-Fenil 444 Ciclobutil 3-iPr-Fenil
190 ciclopentil 2-iPr-Fenil 445 ciclopentil 3-iPr-Fenil
191 ciclohexil 2-iPr-Fenil 446 ciclohexil 3-iPr-Fenil
192 3-piridil 2-iPr-Fenil 447 3-piridil 3-iPr-Fenil
193 1-metil-1 Hpirazol-4-il 2-iPr-Fenil 448 1-metil-1 Hpirazol-4-il 3-iPr-Fenil
194 1 H-imidazol-4- il 2-iPr-Fenil 449 1 H-imidazol- 4-il 3-iPr-Fenil
195 2-furanil 2-iPr-Fenil 450 2-furanil 3-iPr-Fenil
196 etil 4-iPr-Fenil 451 etil 2-morfolino- fenil
197 n-propil 4-iPr-Fenil 452 n-propil 2-morfolino- fenil
198 isopropil 4-iPr-Fenil 453 isopropil 2-morfolino- fenil
199 -CH2CH(CH3)2 4-iPr-Fenil 454 -CH2CH(CH3)2 2-morfolino- fenil
Petição 870190055001, de 14/06/2019, pág. 159/252
156/246
200 -cf3 4-iPr-Fenil 455 -cf3 2-morfolino- fenil
201 -CH2CF3 4-iPr-Fenil 456 -CH2CF3 2-morfolino- fenil
202 -CH2CH2CF3 4-iPr-Fenil 457 -CH2CH2CF3 2-morfolino- fenil
203 ciclopropil 4-iPr-Fenil 458 ciclopropil 2-morfolino- fenil
204 Ciclobutil 4-iPr-Fenil 459 Ciclobutil 2-morfolino- fenil
205 ciclopentil 4-iPr-Fenil 460 ciclopentil 2-morfolino- fenil
206 ciclohexil 4-iPr-Fenil 461 ciclohexil 2-morfolino- fenil
207 3-piridil 4-iPr-Fenil 462 3-piridil 2-morfolino- fenil
208 1 -metil-1 Hpirazol-4-il 4-iPr-Fenil 463 1-metil-1 Hpirazol-4-il 2-morfolino- fenil
209 1 H-imidazol-4- il 4-iPr-Fenil 464 1 H-imidazol- 4-il 2-morfolino- fenil
210 2-furanil 4-iPr-Fenil 465 2-furanil 2-morfolino- fenil
211 etil 3-morfolino- fenil 466 etil 4-morfolino- fenil
212 n-propil 3-morfolino- fenil 467 n-propil 4-morfolino- fenil
213 isopropil 3-morfolino- fenil 468 isopropil 4-morfolino- fenil
214 -CH2CH(CH3)2 3-morfolino- fenil 469 -CH2CH(CH3)2 4-morfolino- fenil
Petição 870190055001, de 14/06/2019, pág. 160/252
157/246
215 -cf3 3-morfolino- fenil 470 -CF3 4-morfolino- fenil
216 -ch2cf3 3-morfolino- fenil 471 -ch2cf3 4-morfolino- fenil
217 -ch2ch2cf3 3-morfolino- fenil 472 -ch2ch2cf3 4-morfolino- fenil
218 ciclopropil 3-morfolino- fenil 473 ciclopropil 4-morfolino- fenil
219 Ciclobutil 3-morfolino- fenil 474 Ciclobutil 4-morfolino- fenil
220 ciclopentil 3-morfolino- fenil 475 ciclopentil 4-morfolino- fenil
221 ciclohexil 3-morfolino- fenil 476 ciclohexil 4-morfolino- fenil
222 3-piridil 3-morfolino- fenil 477 3-piridil 4-morfolino- fenil
223 1 -metil-1 Hpirazol-4-il 3-morfolino- fenil 478 1-metil-1 Hpirazol-4-il 4-morfolino- fenil
224 1 H-imidazol-4- il 3-morfolino- fenil 479 1 H-imidazol- 4-il 4-morfolino- fenil
225 2-furanil 3-morfolino- fenil 480 2-furanil 4-morfolino- fenil
226 etil 4-ciano-2morfolinofenil 481 etil 4-metil-2morfolinofenil
227 n-propil 4-ciano-2morfolinofenil 482 n-propil 4-metil-2morfolinofenil
228 isopropil 4-ciano-2- morfolino- 483 isopropil 4-metil-2- morfolino-
Petição 870190055001, de 14/06/2019, pág. 161/252
158/246
fenil fenil
229 -CH2CH(CH3)2 4-ciano-2morfolinofenil 484 -CH2CH(CH3)2 4-metil-2morfolinofenil
230 -cf3 4-ciano-2morfolinofenil 485 -cf3 4-metil-2morfolinofenil
231 -ch2cf3 4-ciano-2morfolinofenil 486 -ch2cf3 4-metil-2morfolinofenil
232 -ch2ch2cf3 4-ciano-2morfolinofenil 487 -ch2ch2cf3 4-metil-2morfolinofenil
233 ciclopropil 4-ciano-2morfolinofenil 488 ciclopropil 4-metil-2morfolinofenil
234 Ciclobutil 4-ciano-2morfolinofenil 489 Ciclobutil 4-metil-2morfolinofenil
235 ciclopentil 4-ciano-2morfolinofenil 490 ciclopentil 4-metil-2morfolinofenil
236 ciclohexil 4-ciano-2morfolinofenil 491 ciclohexil 4-metil-2morfolinofenil
237 3-piridil 4-ciano-2morfolinofenil 492 3-piridil 4-metil-2morfolinofenil
238 1-metil-1 Hpirazol-4-il 4-ciano-2- morfolino- 493 1-metil-1 Hpirazol-4-il 4-metil-2- morfolino-
Petição 870190055001, de 14/06/2019, pág. 162/252
159/246
fenil fenil
239 1 H-imidazol-4- il 4-ciano-2morfolinofenil 494 1 H-imidazol- 4-il 4-metil-2morfolinofenil
240 2-furanil 4-ciano-2morfolinofenil 495 2-furanil 4-metil-2morfolinofenil
241 etil 4-hidroxi-2morfolinofenil
242 n-propil 4-hidroxi-2morfolinofenil
243 isopropil 4-hidroxi-2morfolinofenil
244 -CH2CH(CH3)2 4-hidroxi-2morfolinofenil
245 -cf3 4-hidroxi-2morfolinofenil
246 -ch2cf3 4-hidroxi-2morfolinofenil
247 -ch2ch2cf3 4-hidroxi-2morfolinofenil
248 ciclopropil 4-hidroxi-2morfolino-
Petição 870190055001, de 14/06/2019, pág. 163/252
160/246
fenil
249 Ciclobutil 4-hidroxi-2morfolinofenil
250 ciclopentil 4-hidroxi-2morfolinofenil
251 ciclohexil 4-hidroxi-2morfolinofenil
252 3-piridil 4-hidroxi-2morfolinofenil
253 1-metil-1 Hpirazol-4-il 4-hidroxi-2morfolinofenil
254 1 H-imidazol-4- il 4-hidroxi-2morfolinofenil
255 2-furanil 4-hidroxi-2morfolinofenil
[336] Para fins de demonstração da maneira pela qual os compostos da presente invenção são nomeados e referidos neste documento, o composto com a fórmula:
o
Figure BR112019009908A2_D0043
tem o nome químico 8-(metilsulfonil)-3-(2-(4-fenilpiperazin-1-il)etil)-2-oxa-8
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161/246 azaspiro[4.5]decan-1 -ona.
[337] Para fins de demonstração da maneira pela qual os compostos da presente invenção são nomeados e referidos neste documento, o composto com a fórmula:
Figure BR112019009908A2_D0044
tem o nome químico 8-(metilsulfonil)-3-(2-(5-fenil-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol2(1 H)-il)etil)-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-1 -ona.
[338] Para fins da presente invenção, um composto representado pela fórmula racêmica, por exemplo:
o
Figure BR112019009908A2_D0045
servirá igualmente bem para qualquer um dos dois enantiômeros com a fórmula:
o
Figure BR112019009908A2_D0046
ou a fórmula:
o
Figure BR112019009908A2_D0047
ou misturas dos mesmos, ou, no caso em que um segundo centro quiral está presente, todos os diastereômeros.
[339] Em todas as modalidades apresentadas neste documento, exemplos
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162/246 de substituintes opcionais adequados não se destinam a limitar o escopo da invenção reivindicada. Os compostos da invenção podem conter qualquer um dos substituintes, ou combinações de substituintes, fornecidos neste documento.
Processo para preparar os moduladores da atividade do receptor 7 de 5hidroxitriptamina da invenção [340] A presente invenção se refere ainda a um processo para preparar os moduladores da atividade do receptor 7 de 5-hidroxitriptamina da presente invenção.
[341] Os compostos dos presentes ensinamentos podem ser preparados de acordo com os procedimentos delineados neste documento, a partir de matérias primas comercialmente disponíveis, compostos conhecidos na literatura ou intermediários prontamente disponíveis, empregando-se métodos e procedimentos sintéticos padrão conhecidos pelos versados na técnica. Métodos e procedimentos sintéticos padrão para a preparação de moléculas orgânicas e transformações e manipulações de grupos funcionais podem ser prontamente obtidos a partir da literatura científica relevante ou de apostilas padrão na área. Será apreciado que, onde condições de processo típicas ou preferenciais (isto é, temperaturas de reação, tempos, razões molares de reagentes, solventes, pressões, etc.) são fornecidas, outras condições de processo também podem ser usadas, a menos que indicado em contrário. As condições de reação ideais podem variar com os reagentes ou solvente específicos usados, mas tais condições podem ser determinadas por um versado na técnica pelos procedimentos de otimização de rotina. Aqueles versados na técnica de síntese orgânica reconhecerão que a natureza e a ordem das etapas sintéticas apresentadas podem variar com a finalidade de otimizar a formação dos compostos descritos neste documento.
[342] Os processos descritos neste documento podem ser monitorados de acordo com qualquer método adequado conhecido na técnica. Por exemplo, a formação do produto pode ser monitorada por meios espectroscópicos, tais como espectroscopia de ressonância magnética nuclear (por exemplo, 1H ou 13C), espectroscopia de infravermelho, espectrofotometria (por exemplo, UV-visível),
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163/246 espectrometria de massa, ou por cromatografia, tais como cromatografia líquida de alta pressão (HPLC), cromatografia gasosa (GC), cromatografia de permeação por gel (GPC), ou cromatografia de camada fina (TLC).
[343] A preparação dos compostos pode envolver proteção e desproteção de vários grupos químicos. A necessidade de proteção e desproteção e a seleção de grupos de proteção apropriados podem ser facilmente determinadas por um versado na técnica. A química dos grupos de proteção pode ser encontrada, por exemplo, em Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed. (Wiley & Sons, 1991), cuja divulgação é incorporada neste documento por referência para todos os fins.
[344] As reações ou os processos descritos neste documento podem ser realizados em solventes adequados que podem ser prontamente selecionados por um versado na técnica da síntese orgânica. Solventes adequados normalmente são substancialmente não reativos com os reagentes, intermediários e/ou produtos nas temperaturas em que as reações são realizadas, isto é, temperaturas que podem variar desde a temperatura de congelamento do solvente até a temperatura de ebulição do solvente. Uma determinada reação pode ser realizada em um solvente ou uma mistura de mais de um solvente. Dependendo da etapa de reação específica, solventes adequados para uma etapa de reação específica podem ser selecionados.
[345] Os compostos destes ensinamentos podem ser preparados por métodos conhecidos na técnica de química orgânica. Os reagentes usados na preparação dos compostos destes ensinamentos podem ser obtidos comercialmente ou podem ser preparados pelos procedimentos padrão descritos na literatura. Por exemplo, os compostos da presente invenção podem ser preparados de acordo com o método ilustrado nos Esquemas Sintéticos Gerais:
Esquemas Sintéticos Gerais para Preparação de Compostos [346] Os reagentes usados na preparação dos compostos desta invenção podem ser obtidos comercialmente ou podem ser preparados por meio de procedimentos padrão descritos na literatura. De acordo com esta invenção, os compostos no gênero podem ser produzidos por um dos esquemas de reação a
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164/246 seguir.
[347] Os compostos da divulgação podem ser preparados de acordo com o processo delineado no Esquema 1-x.
Figure BR112019009908A2_D0048
Figure BR112019009908A2_D0049
o [348] Um composto de fórmula (1) adequadamente substituído, um composto conhecido ou composto preparado por métodos conhecidos, em que X1 é um alquil C1-6, é reagido com brometo de benzil na presença de uma base tal como trietilamina, di-isopropiletilamina, piridina, 2,6-lutidina e similares, na presença de um solvente tal como etanol, metanol, isopropanol, tetrahidrofurano,
1,4-dioxano, cloreto de metileno, Ν,Ν-dimetil formamida e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com radiação de micro-ondas para fornecer um composto de fórmula (2). Um composto de fórmula (2) é reagido com um composto de fórmula (3), um composto conhecido ou um composto preparado por métodos conhecidos, em que LG é um grupo de saída, tal como cloro, bromo, iodo, mesilato, tosilato e similares, na presença de uma base tal como diisopropilamida de lítio, diisopropilamida de sódio, diisopropilamida de potássio, bis(trimetilsilil)amida de lítio, bis(trimetilsilil)amida de sódio, bis(trimetilsilil)amida de potássio, hidreto de sódio e similares, em um solvente orgânico tal como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, dimetilformamida, dimetilacetamida, e similares, para fornecer um composto de fórmula (4). Um composto de fórmula (4) é então tratado com paraformaldeído na presença de um ácido tal como ácido sulfúrico, ácido clorídrico e similares, na presença de ácido acético e, opcionalmente, em um solvente orgânico, tal como metanol, etanol, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, N,Ndimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida, e similares, opcionalmente com
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165/246 aquecimento, opcionalmente com radiação de micro-ondas para fornecer um composto de fórmula (5). Um composto de fórmula (5) é então tratado com uma base tal como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de lítio e similares, em um solvente tal como água, metanol, etanol, isopropanol e similares, opcionalmente com aquecimento, e então tratado com um ácido tal como ácido sulfúrico, ácido clorídrico e similares, em um solvente tal como água, metanol, etanol, isopropanol e similares, para fornecer um composto de fórmula (6). Um composto de fórmula (6) é reagido com terc-butildimetilclorossilano na presença de imidazol, na presença de um solvente tal como cloreto de metileno, 1,2dicloroetano, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, N,Ndimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com a irradiação de micro-ondas para fornecer um composto de fórmula (7). Alternativamente, um composto de fórmula (6) é reagido com trifluorometanossulfonato de terc-butildimetilsilil na presença de uma base tal como piridina, 2,6-lutidina, trietilamina, di-isopropiletilamina e similares, em um solvente tal como cloreto de metileno, 1,2-dicloroetano, tetrahidrofurano, 1,4dioxano, 1,2-dimetoxietano, N,N-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida, e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com radiação de micro-ondas para fornecer um composto de fórmula (7).
Figure BR112019009908A2_D0050
[349] Um composto de fórmula (7) é reagido com gás hidrogênio na presença de um catalisador de paládio, tal como paládio em carbono, paládio em sulfato de bário, acetato de paládio (II), tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0), diclorobis (trifenilfosfina)paládio(ll), paládio em carbono, bis(acetonitrila)dicloropaládio(ll) e similares, em um solvente orgânico tal como metanol, etanol, acetato de etil, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, Ν,Ν-dimetilformamida, e similares, para fornecer um composto de fórmula (8). Um composto de fórmula (8) é reagido com dicarbonato de Di-terc-butil na presença de uma base, tal como piridina, 2,6-lutidina,
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166/246 trietilamina, diisopropiletilamina e similares, em um solvente tal como cloreto de metileno, 1,2-dicloroetano, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, N,Ndimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida, metanol, etanol, isopropanol e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com radiação de micro-ondas para fornecer um composto de fórmula (9). Um composto de fórmula (9) é reagido com fluoreto de Tetra-n-butilamônio na presença de solvente, tal como cloreto de metileno, 1,2-dicloroetano, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, N,Ndimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida, metanol, etanol, isopropanol e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com radiação de micro-ondas para fornecer um composto de fórmula (10).
Figure BR112019009908A2_D0051
[350] Um composto de fórmula (10) é tratado com tetrabrometo de carbono na presença de trifenilfosfina, em um solvente tal como cloreto de metileno, 1,2dicloroetano, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, N,Ndimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com radiação de micro-ondas para fornecer um composto de fórmula (11). Um composto de fórmula (11) é reagido com um composto de fórmula (12), um composto conhecido ou um composto preparado por métodos conhecidos, na presença de uma base, tal como carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de lítio, bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, bicarbonato de lítio, trietilamina, diisopropiletilamina, piridina e similares, em um solvente tal como cloreto de metileno, 1,2-dicloroetano, tetrahidrofurano,
1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, N,N-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida, acetonitrila, metanol, etanol, isopropanol e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com radiação de micro-ondas para fornecer um composto de fórmula (13). Um composto de fórmula (13) é reagido com um ácido tal como ácido trifluoroacético, ácido fórmico, ácido acético, ácido clorídrico, ácido sulfúrico e similares, opcionalmente em um solvente tal como cloreto de metileno,
1,2-dicloroetano, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, N,N
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167/246 dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida, acetonitrila, metanol, etanol, isopropanol, e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com radiação de micro-ondas para fornecer um composto de fórmula (14).
Figure BR112019009908A2_D0052
[351] Um composto de fórmula (14) é reagido com um composto de fórmula (15), um composto conhecido ou um composto preparado por métodos conhecidos, na presença de uma base, tal como trietilamina, di-isopropiletilamina, piridina, e similares, em um solvente tal como cloreto de metileno, 1,2dicloroetano, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, N,Ndimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida, acetonitrila e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com radiação de micro-ondas para fornecer um composto de fórmula (16).
Figure BR112019009908A2_D0053
[352] Um composto de fórmula (14) é reagido com um composto de fórmula (17), um composto conhecido ou um composto preparado por métodos conhecidos, na presença de uma base, tal como trietilamina, di-isopropiletilamina, piridina, e similares, em um solvente tal como cloreto de metileno, 1,2dicloroetano, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, N,Ndimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida, acetonitrila e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com radiação de micro-ondas para fornecer um composto de fórmula (18).
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168/246
Figure BR112019009908A2_D0054
[353] Um composto de fórmula (14) é reagido com um composto de fórmula (19), um composto conhecido ou um composto preparado por métodos conhecidos, na presença de uma base, tal como trietilamina, di-isopropiletilamina, piridina, e similares, em um solvente tal como cloreto de metileno, 1,2dicloroetano, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, N,Ndimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida, acetonitrila e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com radiação de micro-ondas para fornecer um composto de fórmula (20).
Figure BR112019009908A2_D0055
[354] Um composto de fórmula (14) é reagido com um composto de fórmula (21), um composto conhecido ou um composto preparado por métodos conhecidos, na presença de uma base, tal como trietilamina, di-isopropiletilamina, piridina e similares, em um solvente tal como cloreto de metileno, 1,2-dicloroetano, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, N,N-dimetilformamida, Ν,Νdimetilacetamida, acetonitrila e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com radiação de micro-ondas para fornecer um composto de
Figure BR112019009908A2_D0056
[355] Um composto de fórmula (14) é reagido com um composto de fórmula
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169/246 (23), um composto conhecido ou um composto preparado por métodos conhecidos, em um solvente tal como cloreto de metileno, 1,2-dicloroetano, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, Ν,Ν-dimetilformamida, N,Ndimetilacetamida, acetonitrila e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com radiação de micro-ondas para fornecer um composto de
Figure BR112019009908A2_D0057
[356] Um composto de fórmula (14) é reagido com um composto de fórmula (25), um composto conhecido ou um composto preparado por métodos conhecidos, na presença de uma base, tal como trietilamina, di-isopropiletilamina, piridina, e similares, em um solvente tal como cloreto de metileno, 1,2dicloroetano, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, Ν,Νdimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida, acetonitrila e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com radiação de micro-ondas para fornecer um composto de fórmula (26).
Figure BR112019009908A2_D0058
Figure BR112019009908A2_D0059
[357] Um composto de fórmula (27) adequadamente substituído, um composto conhecido ou um composto preparado por métodos conhecidos, em que X1 é um alquil Ci-e, é reagido com um composto de fórmula (28), um composto conhecido ou um composto preparado por métodos conhecidos em que LG é um grupo de saída, tal como cloro, bromo, iodo, mesilato, tosilato e similares, na presença de uma base tal como diisopropilamida de lítio, diisopropilamida de
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170/246 sódio, diisopropilamida de potássio, bis(trimetilsilil)amida de lítio, bis(trimetilsilil)amida de sódio, bis(trimetilsilil)amida de potássio, hidreto de sódio, e similares, em um solvente orgânico tal como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2dimetoxietano, dimetilformamida, dimetilacetamida e similares, para fornecer um composto de fórmula (29). Um composto de fórmula (29) é então tratado com paraformaldeído na presença de um ácido tal como ácido sulfúrico, ácido clorídrico e similares, na presença de ácido acético e, opcionalmente, em um solvente orgânico, tal como metanol, etanol, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2dimetoxietano, N,N-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida, e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com radiação de micro-ondas para fornecer um composto de fórmula (30). Um composto de fórmula (30) é então tratado com uma base tal como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de lítio e similares, em um solvente tal como água, metanol, etanol, isopropanol e similares, opcionalmente com aquecimento, e então tratado com um ácido tal como ácido sulfúrico, ácido clorídrico e similares, em um solvente tal como água, metanol, etanol, isopropanol e similares, para fornecer um composto de fórmula (31). Um composto de fórmula (31) é tratado com tetrabrometo de carbono na presença de trifenilfosfina, em um solvente tal como cloreto de metileno, 1,2-dicloroetano, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, N,Ndimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com radiação de micro-ondas para fornecer um composto de fórmula (32). Um composto de fórmula (32) é reagido com um composto de fórmula (33), um composto conhecido ou um composto preparado por métodos conhecidos, na presença de uma base, tal como carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de lítio, bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, bicarbonato de lítio, trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, e similares, em um solvente tal como cloreto de metileno, 1,2-dicloroetano, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, N,N-dimetilformamida, Ν,Νdimetilacetamida, acetonitrila, metanol, etanol, isopropanol, e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com radiação de micro-ondas para fornecer um composto de fórmula (34).
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171/246
Figure BR112019009908A2_D0060
[358] Um composto de fórmula (29) é então reagido com iodo na presença de uma base tal como bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, bicarbonato de lítio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, bicarbonato de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de lítio e similares, na presença de um solvente tal como tetrahidrofurano, éter etílico, 1,4-dioxano, e similares para fornecer um composto de fórmula (35). Um composto de fórmula (35) é reagido com um composto de fórmula (36), um composto conhecido ou composto preparado por métodos conhecidos, em um solvente orgânico, tal como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, dimetilformamida, dimetilacetamida e similares, opcionalmente na presença de uma base tal como trietilamina, di-isopropiletilamina, piridina, 2,6 lutidina e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com radiação de micro-ondas para fornecer um composto de fórmula (37).
Figure BR112019009908A2_D0061
[359] Um composto de fórmula (4) é então reagido com iodo na presença de uma base tal como bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, bicarbonato de lítio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, bicarbonato de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de lítio e similares, na presença de um solvente tal como tetrahidrofurano, éter etílico, 1,4-dioxano, e similares para fornecer um composto de fórmula (38). Um composto de fórmula (38) é reagido com um composto de fórmula (39), um composto conhecido ou composto preparado por métodos conhecidos, em um solvente orgânico, tal como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, dimetilformamida, dimetilacetamida e similares, opcionalmente na presença de uma base tal como trietilamina, di-isopropiletilamina, piridina, 2,6 lutidina e similares, opcionalmente
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172/246 com aquecimento, opcionalmente com radiação de micro-ondas para fornecer um composto de fórmula (40). Um composto de fórmula (40) é reagido com gás hidrogênio na presença de um catalisador de paládio, tal como paládio em carbono, paládio em sulfato de bário, acetato de paládio (II), tetraquiis(trifenilfosfina)palãdio(0), diclorobis (trifenilfosfina)paládio(lI), paládio em carbono, bis(acetonitrila)dicloropaládio(lI) e similares, em um solvente orgânico tal como metanol, etanol, acetato de etil, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, Ν,Ν-dimetilformamida, e similares, para fornecer um composto de fórmula (41).
Figure BR112019009908A2_D0062
[360] Um composto de fórmula (41) é reagido com um composto de fórmula (42), um composto conhecido ou um composto preparado por métodos conhecidos, na presença de uma base, tal como trietilamina, di-isopropiletilamina, piridina, e similares, em um solvente tal como cloreto de metileno, 1,2dicloroetano, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, Ν,Νdimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida, acetonitrila e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com radiação de micro-ondas para fornecer um composto de fórmula (43).
Figure BR112019009908A2_D0063
[361] Um composto de fórmula (41) é reagido com um composto de fórmula (44), um composto conhecido ou um composto preparado por métodos conhecidos, na presença de uma base, tal como trietilamina, di-isopropiletilamina, piridina, e similares, em um solvente tal como cloreto de metileno, 1,2dicloroetano, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, Ν,Νdimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida, acetonitrila e similares, opcionalmente
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173/246 com aquecimento, opcionalmente com radiação de micro-ondas para fornecer um composto de fórmula (45).
Figure BR112019009908A2_D0064
[362] Um composto de fórmula (41) é reagido com um composto de fórmula (46), um composto conhecido ou um composto preparado por métodos conhecidos, na presença de uma base, tal como trietilamina, di-isopropiletilamina, piridina, e similares, em um solvente tal como cloreto de metileno, 1,2dicloroetano, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, N,Ndimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida, acetonitrila e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com radiação de micro-ondas para fornecer um composto de fórmula (47).
Figure BR112019009908A2_D0065
[363] Um composto de fórmula (41) é reagido com um composto de fórmula (48), um composto conhecido ou um composto preparado por métodos conhecidos, na presença de uma base, tal como trietilamina, di-isopropiletilamina, piridina, e similares, em um solvente tal como cloreto de metileno, 1,2dicloroetano, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, N,Ndimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida, acetonitrila e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com radiação de micro-ondas para fornecer um composto de fórmula (49).
Figure BR112019009908A2_D0066
[364] Um composto de fórmula (41) é reagido com um composto de fórmula
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174/246 (50), um composto conhecido ou um composto preparado por métodos conhecidos, em um solvente tal como cloreto de metileno, 1,2-dicloroetano, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, Ν,Ν-dimetilformamida, N,Ndimetilacetamida, acetonitrila e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com radiação de micro-ondas para fornecer um composto de fórmula (51).
Figure BR112019009908A2_D0067
[365] Um composto de fórmula (41) é reagido com um composto de fórmula (52), um composto conhecido ou um composto preparado por métodos conhecidos, na presença de uma base, tal como trietilamina, di-isopropiletilamina, piridina, e similares, em um solvente tal como cloreto de metileno, 1,2dicloroetano, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, Ν,Νdimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida, acetonitrila e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com radiação de micro-ondas para fornecer um composto de fórmula (53).
Figure BR112019009908A2_D0068
[366] Um composto de fórmula (4) é reagido com cloreto de rutênio na presença de periodato de sódio em um solvente tal como acetonitrila, metanol, etanol, isopropanol e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com radiação de micro-ondas, para fornecer um composto de fórmula (54). Um composto de fórmula (54) é reagido com um composto de fórmula (55), um composto conhecido ou composto preparado por métodos conhecidos, em que X2 é um halogênio, na presença de um solvente tal como éter etílico, tetrahidrofurano,
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1,4-dioxano e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com radiação de micro-ondas, para fornecer um composto de fórmula (56). Um composto de fórmula (56) é reagido com cloreto de rutênio na presença de periodato de sódio em um solvente tal como acetonitrila, metanol, etanol, isopropanol e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com radiação de micro-ondas, para fornecer um composto de fórmula (57). Um composto de fórmula (57) é reagido com um agente redutor, tal como borohidreto de lítio, borohidreto de sódio, cianoborohidreto de sódio e similares, em um solvente tal como metanol, etanol, isopropanol, acetonitrila e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com radiação de micro-ondas, para fornecer um composto de fórmula (58). Um composto de fórmula (58) é tratado com tetrabrometo de carbono na presença de trifenilfosfina, em um solvente tal como cloreto de metileno, 1,2-dicloroetano, tetrahidrofurano, 1,4dioxano, 1,2-dimetoxietano, N,N-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com radiação de micro-ondas para fornecer um composto de fórmula (59). Um composto de fórmula (59) é reagido com um composto de fórmula (60), um composto conhecido ou um composto preparado por métodos conhecidos, na presença de uma base, tal como carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de lítio, bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, bicarbonato de lítio, trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, e similares, em um solvente tal como cloreto de metileno, 1,2-dicloroetano, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, N,Ndimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida, acetonitrila, metanol, etanol, isopropanol, e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com radiação de micro-ondas para fornecer um composto de fórmula (61).
Figure BR112019009908A2_D0069
[367] Um composto de fórmula (62) é então convertido em um composto de fórmula (63), em que LG é um mesilato, tosilato, nosilato e similares, usando
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176/246 métodos que são conhecidos por um versado na técnica. Assim, um composto de fórmula (62) é tratado com um cloreto de sulfonil, tal como cloreto de metanossulfonil, cloreto de toluenossulfonil, cloreto de p-nitrofenil sulfonil, e similares, na presença de uma base tal como trietilamina, diisopropilamina, piridina, 2,6-lutidina e similares, em um solvente orgânico tal como cloreto de metileno, dicloroetano, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, N, N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano e similares para fornecer um composto de fórmula (63). Um composto de fórmula (63) é reagido com um composto de fórmula (64), um composto conhecido ou um composto preparado por métodos conhecidos, na presença de uma base, tal como carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de lítio, bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, bicarbonato de lítio, trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, e similares, em um solvente tal como cloreto de metileno, 1,2-dicloroetano, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2dimetoxietano, N,N-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida, acetonitrila, metanol, etanol, isopropanol, e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com radiação de micro-ondas para fornecer um composto de fórmula (65).
Figure BR112019009908A2_D0070
[368] Um composto de fórmula (4) é reagido com cloreto de rutênio na presença de periodato de sódio em um solvente tal como acetonitrila, metanol, etanol, isopropanol e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com radiação de micro-ondas, para fornecer um composto de fórmula (66). Um composto de fórmula (66) é reagido com um composto de fórmula (67), um composto conhecido ou composto preparado por métodos conhecidos, em que X2 é um halogênio, na presença de um solvente tal como éter etílico, tetrahidrofurano,
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1,4-dioxano e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com radiação de micro-ondas, para fornecer um composto de fórmula (68). Um composto de fórmula (68) é reagido com cloreto de rutênio na presença de periodato de sódio em um solvente tal como acetonitrila, metanol, etanol, isopropanol e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com radiação de micro-ondas, para fornecer um composto de fórmula (69). Um composto de fórmula (69) é reagido com um agente redutor, tal como borohidreto de lítio, borohidreto de sódio, cianoborohidreto de sódio e similares, em um solvente tal como metanol, etanol, isopropanol, acetonitrila e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com radiação de micro-ondas, para fornecer um composto de fórmula (70). Um composto de fórmula (70) é reagido com terc-butildimetilclorossilano na presença de imidazol, na presença de um solvente tal como cloreto de metileno, 1,2-dicloroetano, tetrahidrofurano, 1,4dioxano, 1,2-dimetoxietano, N,N-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com radiação de micro-ondas para fornecer um composto de fórmula (71). Alternativamente, um composto de fórmula (70) é reagido com trifluorometanossulfonato de tercbutiIdimetiIsilil na presença de uma base tal como piridina, 2,6-lutidina, trietilamina, di-isopropiletilamina e similares, em um solvente tal como cloreto de metileno, 1,2dicloroetano, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, N,Ndimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida, e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com radiação de micro-ondas para fornecer um composto de fórmula (71).
Figure BR112019009908A2_D0071
[369] Um composto de fórmula (71) é reagido com gás hidrogênio na presença de um catalisador de paládio, tal como paládio em carbono, paládio em sulfato de bário, acetato de paládio (II), tetraquis(trifenilfosfina)palãdio(0), diclorobis (trifenilfosfina)paládio(ll), paládio em carbono, bis(acetonitrila)dicloropaládio(ll) e similares, em um solvente orgânico tal como
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178/246 metanol, etanol, acetato de etil, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, Ν,Ν-dimetilformamida, e similares, para fornecer um composto de fórmula (72). Um composto de fórmula (72) é reagido com dicarbonato de Di-terc-butil na presença de uma base, tal como piridina, 2,6lutidina, trietilamina, diisopropiletilamina e similares, em um solvente tal como cloreto de metileno, 1,2-dicloroetano, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2dimetoxietano, Ν,Ν-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida, metanol, etanol, isopropanol e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com radiação de micro-ondas para fornecer um composto de fórmula (73). Um composto de fórmula (73) é reagido com fluoreto de Tetra-n-butilamônio na presença de solvente, tal como cloreto de metileno, 1,2-dicloroetano, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, Ν,Ν-dimetilformamida, Ν,Νdimetilacetamida, metanol, etanol, isopropanol e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com radiação de micro-ondas para fornecer um composto de fórmula (74).
Figure BR112019009908A2_D0072
[370] Um composto de fórmula (74) é tratado com tetrabrometo de carbono na presença de trifenilfosfina, em um solvente tal como cloreto de metileno, 1,2dicloroetano, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, Ν,Νdimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com radiação de micro-ondas para fornecer um composto de fórmula (75). Um composto de fórmula (75) é reagido com um composto de fórmula (76), um composto conhecido ou um composto preparado por métodos conhecidos, na presença de uma base, tal como carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de lítio, bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, bicarbonato de lítio, trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, e similares, em um solvente tal como cloreto de metileno, 1,2-dicloroetano, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, Ν,Ν-dimetilformamida, Ν,Νdimetilacetamida, acetonitrila, metanol, etanol, isopropanol, e similares,
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179/246 opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com radiação de micro-ondas para fornecer um composto de fórmula (77). Um composto de fórmula (77) é reagido com um ácido tal como ácido trifluoroacético, ácido fórmico, ácido acético, ácido clorídrico, ácido sulfúrico e similares, opcionalmente em um solvente tal como cloreto de metileno, 1,2-dicloroetano, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2dimetoxietano, N,N-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida, acetonitrila, metanol, etanol, isopropanol, e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com radiação de micro-ondas para fornecer um composto de fórmula (78).
Figure BR112019009908A2_D0073
[371] Um composto de fórmula (78) é reagido com um composto de fórmula (79), um composto conhecido ou um composto preparado por métodos conhecidos, na presença de uma base, tal como trietilamina, di-isopropiletilamina, piridina, e similares, em um solvente tal como cloreto de metileno, 1,2dicloroetano, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, N,Ndimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida, acetonitrila e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com radiação de micro-ondas para fornecer um composto de fórmula (80).
Figure BR112019009908A2_D0074
[372] Um composto de fórmula (78) é reagido com um composto de fórmula (81), um composto conhecido ou um composto preparado por métodos conhecidos, na presença de uma base, tal como trietilamina, di-isopropiletilamina, piridina, e similares, em um solvente tal como cloreto de metileno, 1,2dicloroetano, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, N,N
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180/246 dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida, acetonitrila e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com radiação de micro-ondas para fornecer um composto de fórmula (82).
Figure BR112019009908A2_D0075
[373] Um composto de fórmula (78) é reagido com um composto de fórmula (83), um composto conhecido ou um composto preparado por métodos conhecidos, na presença de uma base, tal como trietilamina, di-isopropiletilamina, piridina, e similares, em um solvente tal como cloreto de metileno, 1,2dicloroetano, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, Ν,Νdimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida, acetonitrila e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com radiação de micro-ondas para fornecer um composto de fórmula (84).
Figure BR112019009908A2_D0076
[374] Um composto de fórmula (78) é reagido com um composto de fórmula (85), um composto conhecido ou um composto preparado por métodos conhecidos, na presença de uma base, tal como trietilamina, di-isopropiletilamina, piridina, e similares, em um solvente tal como cloreto de metileno, 1,2dicloroetano, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, Ν,Νdimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida, acetonitrila e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com radiação de micro-ondas para fornecer um composto de fórmula (86).
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Figure BR112019009908A2_D0077
[375] Um composto de fórmula (78) é reagido com um composto de fórmula (87), um composto conhecido ou um composto preparado por métodos conhecidos, em um solvente tal como cloreto de metileno, 1,2-dicloroetano, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, Ν,Ν-dimetilformamida, N,Ndimetilacetamida, acetonitrila e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com radiação de micro-ondas para fornecer um composto de fórmula (88).
Figure BR112019009908A2_D0078
[376] Um composto de fórmula (78) é reagido com um composto de fórmula (89), um composto conhecido ou um composto preparado por métodos conhecidos, na presença de uma base, tal como trietilamina, di-isopropiletilamina, piridina, e similares, em um solvente tal como cloreto de metileno, 1,2dicloroetano, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, Ν,Νdimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida, acetonitrila e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com radiação de micro-ondas para fornecer um composto de fórmula (90).
Figure BR112019009908A2_D0079
[377] Dietanolamina (91) é reagida com cloreto de 4-nitrobenzenossulfonil (NosCI) na presença de uma base tal como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, 2,6-lutidina e similares em um solvente tal como tetrahidrofurano, 1,4dioxano, cloreto de metileno e similares para fornecer um composto de fórmula
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182/246 (92) . Um composto de fórmula (92) é então reagido com um composto de fórmula (93) , um composto conhecido ou um preparado por métodos conhecidos, na presença de uma base, tal como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, 2,6lutidina e similares, em um solvente tal como acetonitrila, metanol, etanol, dimetilformamida, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com radiação de micro-ondas para fornecer um composto de fórmula (94). Um composto de fórmula (94) é reagido com um tiofenol na presença de uma base tal como bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, bicarbonato de lítio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, bicarbonato de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de lítio e similares, na presença de um solvente tal como tetrahidrofurano, éter etílico, 1,4-dioxano, acetonitrila e similares, opcionalmente na presença de dimetilsulfóxido, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com a irradiação de micro-ondas, para fornecer um composto de fórmula (95).
r3x3 (97) / \
Boc-N^__/NH----► Boc-N^__^N-R3 (96) (98)
HN N-R3 (99) [378] Um composto de fórmula (96), um composto conhecido ou um composto preparado por métodos conhecidos, é reagido com um composto de fórmula (97), um composto conhecido ou um composto preparado por métodos conhecidos em que X3 é selecionado do grupo consistindo em cloro, bromo, iodo e metanotrifluorosulfonato, na presença de uma base tal como terc-butóxido de sódio, terc-butóxido de lítio, terc-butóxido de potássio e similares, opcionalmente na presença de uma base tal como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, 2,6lutidina e similares, na presença de um catalisador de paládio, tal como acetato de paládio (II), tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0), diclorobis (trifenilfosfina)paládio(ll), paládio em carbono, bis(acetonitrila)dicloropaládio(ll)), tris(dibenzilideneacetona)dipaládio(0), e similares, na presença de um solvente tal como tolueno, benzeno, cloreto de metileno, 1,2-dicloroetano, tetrahidrofurano,
1,4-dioxano, Ν,Ν-dimetilformamida, e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com radiação de micro-ondas, para fornecer um composto de fórmula (98). Um composto de fórmula (98) é reagido com um ácido tal como ácido
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183/246 trifluoroacético, ácido fórmico, ácido acético, ácido clorídrico, ácido sulfúrico e similares, opcionalmente em um solvente tal como cloreto de metileno, 1,2dicloroetano, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, N,Ndimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida, acetonitrila, metanol, etanol, isopropanol, e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com radiação de micro-ondas para fornecer um composto de fórmula (99).
r3x3 /——\ (101) \ /T-—\
Boc-N I NH ----► Boc-N I N-R3 ---► Boc-N I N-R3 (100) (102) (103) [379] Um composto de fórmula (100), um composto conhecido ou um composto preparado por métodos conhecidos, é reagido com um composto de fórmula (101), um composto conhecido ou um composto preparado por métodos conhecidos em que X3 é selecionado do grupo consistindo em cloro, bromo, iodo e metanotrifluorosulfonato, na presença de uma base tal como terc-butóxido de sódio, terc-butóxido de lítio, terc-butóxido de potássio e similares, opcionalmente na presença de uma base tal como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, 2,6lutidina e similares, na presença de um catalisador de paládio, tal como acetato de paládio (II), tetraquis(trifenilfosfina)palãdio(0), diclorobis (trifenilfosfina)paládio(ll), paládio em carbono, bis(acetonitrila)dicloropaládio(ll)), tris(dibenzilideneacetona)dipalãdio(0), e similares, na presença de um solvente tal como tolueno, benzeno, cloreto de metileno, 1,2-dicloroetano, tetrahidrofurano,
1,4-dioxano, Ν,Ν-dimetilformamida, e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com radiação de micro-ondas, para fornecer um composto de fórmula (102). Um composto de fórmula (102) é reagido com um ácido tal como ácido trifluoroacético, ácido fórmico, ácido acético, ácido clorídrico, ácido sulfúrico e similares, opcionalmente em um solvente tal como cloreto de metileno, 1,2dicloroetano, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, Ν,Νdimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida, acetonitrila, metanol, etanol, isopropanol, e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com radiação de micro-ondas para fornecer um composto de fórmula (103).
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HN-^(C^)n2o 1n(H2C)-^J^XOX (104) (105)
BocN^^O \ I JI v4 1n(H2C)~^J^ O
Figure BR112019009908A2_D0080
[380] Um composto de fórmula (104), um composto conhecido ou um composto preparado por métodos conhecidos em que X4 é um alquil Ci-e, é reagido com dicarbonato de di-terc-butil na presença de uma base tal como trietilamina, di-isopropiletilamina, piridina, 2,6-lutidina e similares, em um solvente tal como metanol, etanol, cloreto de metileno, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com radiação de micro-ondas para fornecer um composto de fórmula (105). Um composto de fórmula (105) é reagido com um composto de fórmula (106), um composto conhecido ou um composto preparado por métodos conhecidos, em que LG1 é um grupo de saída, tal como cloro, bromo, iodo, mesilato, tosilato e similares, na presença de uma base tal como diisopropilamida de lítio, diisopropilamida de sódio, diisopropilamida de potássio, bis(trimetilsilil)amida de lítio, bis(trimetilsilil)amida de sódio, bis(trimetilsilil)amida de potássio, hidreto de sódio e similares, em um solvente orgânico tal como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2dimetoxietano, dimetilformamida, dimetilacetamida, e similares, para fornecer um composto de fórmula (107).
Figure BR112019009908A2_D0081
[381] Um composto de fórmula (107) é reagido com uma base tal como hidróxido de sódio, hidróxido de lítio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio, carbonato de lítio, carbonato de potássio e similares em um solvente tal como metanol, etanol, isopropanol, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, N,N-dimetilformamida e similares, opcionalmente na presença de água, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com radiação de micro-ondas para fornecer um composto de fórmula (108). Um composto de fórmula (108) é então reagido com
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185/246 iodo na presença de uma base tal como bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, bicarbonato de lítio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, bicarbonato de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de lítio e similares, na presença de um solvente tal como tetrahidrofurano, éter etílico, 1,4dioxano, e similares para, fornecer um composto de fórmula (109).
Figure BR112019009908A2_D0082
[382] Um composto de fórmula (109) é reagido com um composto de fórmula (110), um composto conhecido ou composto preparado por métodos conhecidos, em um solvente orgânico, tal como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2dimetoxietano, dimetilformamida, dimetilacetamida e similares, opcionalmente na presença de uma base tal como trietilamina, di-isopropiletilamina, piridina, 2,6 lutidina e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com radiação de micro-ondas para fornecer um composto de fórmula (111). Um composto de fórmula (111) é reagido com um ácido tal como ácido trifluoroacético, ácido fórmico, ácido acético, ácido clorídrico, ácido sulfúrico e similares, opcionalmente em um solvente tal como cloreto de metileno, 1,2-dicloroetano, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, Ν,Ν-dimetilformamida, N,Ndimetilacetamida, acetonitrila, metanol, etanol, isopropanol, e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com radiação de micro-ondas para fornecer um composto de fórmula (112).
Figure BR112019009908A2_D0083
[383] Um composto de fórmula (113) é reagido com cloreto de rutênio na
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186/246 presença de periodato de sódio em um solvente tal como acetonitrila, metanol, etanol, isopropanol e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com radiação de micro-ondas, para fornecer um composto de fórmula (114). Um composto de fórmula (114) é reagido com um composto de fórmula (115), um composto conhecido ou composto preparado por métodos conhecidos, em que X5 é um halogênio, na presença de um solvente tal como éter etílico, tetrahidrofurano,
1,4-dioxano e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com radiação de micro-ondas, para fornecer um composto de fórmula (116). Um composto de fórmula (116) é reagido com cloreto de rutênio na presença de periodato de sódio em um solvente tal como acetonitrila, metanol, etanol, isopropanol e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com radiação de micro-ondas, para fornecer um composto de fórmula (117). Um composto de fórmula (117) é reagido com um agente redutor, tal como borohidreto de lítio, borohidreto de sódio, cianoborohidreto de sódio e similares, em um solvente tal como metanol, etanol, isopropanol, acetonitrila e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com radiação de micro-ondas, para fornecer um composto de fórmula (118).
Figure BR112019009908A2_D0084
Figure BR112019009908A2_D0085
[384] Um composto de fórmula (7) é reagido com gás hidrogênio na presença de um catalisador de paládio, tal como paládio em carbono, paládio em sulfato de bário, acetato de paládio (II), tetraquis(trifenilfosfina)palãdio(0), diclorobis (trifenilfosfina)paládio(ll), paládio em carbono, bis(acetonitrila)dicloropaládio(ll) e similares, em um solvente orgânico tal como metanol, etanol, acetato de etil, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, Ν,Ν-dimetilformamida, e similares, para fornecer um
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187/246 composto de fórmula (119). Um composto de fórmula (119) é reagido com um composto de fórmula (15), um composto conhecido ou um composto preparado por métodos conhecidos, na presença de uma base, tal como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, e similares, em um solvente tal como cloreto de metileno, 1,2-dicloroetano, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, Ν,Νdimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida, acetonitrila e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com radiação de micro-ondas para fornecer um composto de fórmula (120). Um composto de fórmula (120) é reagido com fluoreto de tetra-n-butilamônio na presença de solvente, tal como cloreto de metileno, 1,2dicloroetano, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, Ν,Νdimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida, metanol, etanol, isopropanol e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com radiação de micro-ondas para fornecer um composto de fórmula (121). Um composto de fórmula (121) é tratado com tetrabrometo de carbono na presença de trifenilfosfina, em um solvente tal como cloreto de metileno, 1,2-dicloroetano, tetrahidrofurano, 1,4dioxano, 1,2-dimetoxietano, Ν,Ν-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com radiação de micro-ondas para fornecer um composto de fórmula (122). Um composto de fórmula (122) é reagido com um composto de fórmula (12), um composto conhecido ou um composto preparado por métodos conhecidos, na presença de uma base, tal como carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de lítio, bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, bicarbonato de lítio, trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, e similares, em um solvente tal como cloreto de metileno, 1,2-dicloroetano, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, Ν,Νdimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida, acetonitrila, metanol, etanol, isopropanol, e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com radiação de micro-ondas para fornecer um composto de fórmula (123).
[385] Os Exemplos fornecidos abaixo fornecem métodos representativos para preparar compostos exemplares da presente invenção. O versado na técnica saberá como substituir reagentes, materiais de partida e métodos de purificação apropriados conhecidos pelos versados na técnica, a fim de preparar os
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188/246 compostos da presente invenção.
EXEMPLOS [386] A prática da invenção é ilustrada pelos exemplos não limitantes a seguir. Os Exemplos fornecidos abaixo fornecem métodos representativos para preparar compostos exemplares da presente invenção. O versado na técnica saberá como substituir reagentes, materiais de partida e métodos de purificação apropriados conhecidos pelos versados na técnica, a fim de preparar os compostos da presente invenção.
[387] Nos exemplos a seguir, os espectros 1H-NMR foram obtidos em uma NMR de 300 MHz Varian Mercury. Os dados de pureza (%) e de espectro de massa foram determinados com uma Waters Alliance 2695 HPLC/MS (Waters Symmetry C18, 4,6 x 75 mm, 3,5 pm) com um detector de matriz de 2996 diodos de 210-400 nm.
[388] Exemplo 1: Preparação de 1-benzilpiperidina-4-carboxilato de etil: A uma solução de piperidina-4-carboxilato de etil (5,0 g, 31,8 mmol, 1,0 eq) e etanol (15,0 mL), brometo de benzil (7,07 g, mmol, 1,3 eq) foi adicionado gota a gota a 0 °C. Em seguida, trietilamina (1,06 g, 10,5 mmol, 1,5 eq) foi adicionada em uma porção a 0 °C. A mistura resultante foi deixada aquecer à TA e agitada durante a noite. A reação foi concentrada in vacuo para remover a presença de etanol. O resíduo resultante foi suspenso em uma mistura de acetato de etil: água D.l. (20 mL:20 mL). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etil (2x10 mL). O extrato combinado foi seco sobre Na2SÜ4 e, em seguida, filtrado através de um tampão de gel de silica e lavado com acetato de etil. O filtrado foi concentrado in vacuo para fornecer o produto que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. 1H NMR (400 MHz, CDCb) δ 7,41-7,20 (m, 5H), 4,14 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,51 (s, 2H), 2,87 (dt, J = 3,5, 11,8 Hz, 2H), 2,29 (m, 1H), 2,04 (td, J= 2,5, 11,4 Hz, 2H), 1,95-1,85 (m, 2H), 1,85-1,70 (m, 2H), 1,26 (t, J= 7,1 Hz, 3H),
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189/246
Figure BR112019009908A2_D0086
[389] Exemplo 2: Preparação de 4-aliltetrahidro-2H-pirano-4-carboxilato de metil: Esta reação foi realizada em vidro seco em forno sob uma atmosfera de nitrogênio. A uma solução de diisopropilamida de lítio (1M, 1,20 equiv) em tetrahidrofurano seco (4,16 mL), tetraidro-2H-pirano-4-carboxilato de metil (0,5 g, 3,47 mmol, 1,0 equiv) em 5 mL de THF seco foi adicionado gota a gota durante 0,5 horas a -78 °C. A mistura foi deixada agitar nesta temperatura por 1 hora, seguida pela adição de brometo de alil (0,457 g, 3,78 mmol, 1,1 eq) gota a gota. A mistura de reação foi deixada aquecer à TA durante um período de 1 h. A reação foi interrompida com HCI 10% (durante resfriamento em banho de gelo) até ficar ácida (pH = 2). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etil (3 x 10 mL). O extrato foi seco sobre Na2SC>4 e então concentrado in vacuo para fornecer o produto que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. 1H NMR (400 MHz, CDCh) δ 5,68-5,52 (m, 1H), 5,03-
4,91 (m, 2H), 3,75 (dt, J= 3,7, 11,8 Hz, 2H), 3,63 (s, 3H), 3,37 (td, J= 2,1, 11,6 Hz, 2H), 2,21 (d, J= 7,4 Hz, 2H), 2,03-1,95 (m, 2H), 1,53-1,40 (m, 2H).
Figure BR112019009908A2_D0087
[390] Exemplo 3: Preparação de 4-alil-1-benzilpiperidina-4-carboxilato de etil: Esta reação foi realizada em vidro seco em forno sob uma atmosfera de nitrogênio. A uma solução de 1 -benzilpiperidina-4-carboxilato de etila (6,24 g, 26,7 mmol, 1,0 eq) e THF seco (50 mL), diisopropilamida de lítio (1M, 1,10 equiv) em tetrahidrofurano seco (29,3 mL) foi adicionada gota a gota durante 0,5 horas a 78 °C. A mistura foi deixada agitar nesta temperatura por 1 hora, seguida pela adição de iodeto de alil (6,73 g, 3,78 mmol, 1,5 eq) gota a gota. A mistura de reação foi deixada aquecer à TA e agitada por 2 horas. A reação foi interrompida com NH4CI sat. aq. até 0 pH neutro (durante resfriamento em banho de gelo). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etil
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190/246 (2 x 50 ml_). O extrato combinado foi seco sobre Na2SC>4 e, em seguida, filtrado através de um tampão de gel de silica e lavado com acetato de etil. O filtrado foi concentrado in vacuo para fornecer o produto que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. 1H NMR (400 MHz, CDCh) δ 7,37-7,20 (m, 5H), 5,78-
5,62 (m, 1H), 5,10-4,97 (m, 2H), 4,17 (q, J= 7,1 Hz, 2H), 3,47 (s, 2H), 2,78-2,64 (m, 2H), 2,28 (d, J= 7,4 Hz, 2H), 2,18-2,03 (m, 4H), 1,61-1,46 (m, 2H), 1,26 (t, J=
7,1 Hz, 3H).
o
Figure BR112019009908A2_D0088
OH [391] Exemplo 4: Preparação de 3-(2-hidroxietil)-2,8-dioxaspiro[4.5]decan-
1-ona: Uma mistura de ácido acético glacial (10,9 g, 180 mmol, 53,6 eq), paraformaldeído (0,309 g, 10,3 mmol, 3,0 eq) e H2SO4 (0,191 g, 1,95 mmol, 0,57 eq) foi agitada por 30 min a 70 °C antes de 4-aliltetrahidro-2H-pirano-4-carboxilato de metil (0,632 g, 3,43 mmol, 1,0 equiv) ser adicionado gota a gota durante 10 min. A mistura de reação foi então mantida a 70~80 °C e deixada agitar durante a noite. Ácido acético foi removido sob pressão reduzida e a reação foi interrompida com solução de 10% NaHCO3. A mistura foi então extraída com acetato de etil (3x10 ml_) e a fase orgânica combinada foi concentrada in vacuo para gerar um óleo bruto. O óleo bruto foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
[392] Uma mistura de óleo bruto (715 mg) e solução aquosa de 30% NaOH (2,86 g NaOH, 4x óleo bruto) foi submetida a refluxo por 2 horas. A mistura foi resfriada em um banho de gelo e excesso de 30% H2SO4 foi adicionado até ficar ácida (pH < 2). A mistura resultante foi extraída com acetato de etil (3 x 25 ml_), a fase orgânica combinada foi lavada com 10% de NaHCOs, (50 ml_), salmoura (50 ml_), seca sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo para fornecer um produto bruto que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. 1H NMR (400 MHz, CDCh) δ 4,57 (m, 1H), 3,91 (dt, J= 4,5, 11,8 Hz, 1H), 3,79 (dt, J= 4,5, 12,0 Hz, 1H), 3,66 (t, J= 6,0 Hz, 2H), 3,54-3,44 (m, 1H), 3,43-3,34 (m, 1H), 3,13 (b, 1H),
2,41 (dd, J=6,1, 13,2 Hz, 1H), 2,01-1,91 (m, 1H), 1,89-1,64 (m, 4H), 1,54-1,44 (m, 1H), 1,42-1,33 (m, 1H).
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Figure BR112019009908A2_D0089
ΌΗ [393] Exemplo 5: Preparação de 8-benzil-3-(2-hidroxietil)-2-oxa-8azaspiro[4.5]decan-1-ona: Uma mistura de ácido acético glacial (78,1 g, 1,3 mol, 53,6 eq), paraformaldeido (2,21 g, 73,5 mmol, 3,0 eq) e H2SO4 (3,63 g, 37 mmol,
1,5 eq) foi agitada por 30 min a 70 °C antes de 4-alil-1-benzilpiperidina-4carboxilato de etil (7,03 g, 24,5 mmol, 1,0 equiv) ser adicionado gota a gota durante 10 min. A mistura de reação foi então mantida a 70~80 °C e deixada agitar durante a noite. Ácido acético foi removido sob pressão reduzida e a reação foi interrompida com solução de 10% NaHCOs. A mistura foi então extraída com acetato de etil (3 x 40 ml_) e a fase orgânica combinada foi concentrada in vacuo para gerar um óleo bruto. O óleo bruto foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
[394] Uma mistura de óleo bruto (7,07 mg) e solução aquosa de 30% NaOH (28 g NaOH, 4x óleo bruto) foi submetida a refluxo por 2 horas. A mistura foi resfriada em um banho de gelo e excesso de 30% H2SO4 foi adicionado até ficar ácida (pH < 2). A mistura resultante foi neutralizada (pH= 8-9) com solução de NaHCOs sat. aq. e então extraída com acetato de etil (3 x 100 ml_), a fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo para fornecer um produto bruto que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,39-7,22 (m, 5H), 4,65 (m, 1H), 3,83 (t, J= 5,6 Hz, 2H), 3,54 (s, 2H), 2,95-2,84 (m, 1H), 2,83-2,73 (m, 1H), 2,42 (dd, J= 6,1, 13,0 Hz, 1H), 2,302,07 (m, 4H), 2,00-1,84 (m, 3H), 1,75-1,59 (m, 2H), 1,58-1,48 (m, 1H).
o
Figure BR112019009908A2_D0090
OTBS [395] Exemplo 6: Preparação de 8-benzil-3-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)-
2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-1-ona: A uma solução de 8-benzil-3-(2-hidroxietil)-2oxa-8-azaspiro[4,5]decan-1-ona (10,0 g, 34,6 mmol, 1,0 eq.), imidazol (2,47 g,
36,3 mmol, 1,05 eq) e diclorometano (70 ml_) foi adicionada uma solução de cloreto de terc-Butildimetilsilil (1M, 5,47 g, 36,3 mmol, 1,05 eq.) em diclorometano
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192/246 (36,3 ml_). A reação foi deixada agitar à TA por 2 horas, antes de ser interrompida com água D.l. (50 ml_). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (2 x 50 ml_). A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo para fornecer um produto bruto que foi purificado adicionalmente por cromatografia em coluna (acetato de etil/Hexanos, 0% ~ 20%). 1H NMR (400 MHz, CDCh) 07,32-7,11 (m, 5H), 4,52 (m, 1H), 3,73-3,65 (m, 2H),
3,46 (s, 2H), 2,87-2,76 (m, 1H), 2,72 (dt, J= 4,5, 11,8 Hz, 1H), 2,31 (dd, J= 6,2, 12,9 Hz, 1H), 2,22-2,08 (m, 1H), 2,08-1,97 (m, 2H), 1,91-1,70 (m, 3H), 1,62 (dd, J= 9,8, 12,8 Hz, 1H), 1,59-1,50 (m, 1H), 1,49-1,38 (m, 1H), 0,83 (s, 9H), 0,00 (s, 6H).
o
OTBS [396] Exemplo 7: Preparação de 3-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)-1 -oxo-2oxa-8-azaspiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butil: Uma mistura de 8-benzil-3(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-1-ona (4,77 g, 11,8 mmol, 1 eq.), Pd/C (954 mg, 20% em peso) e MeOH (79 ml_) foi agitada à TA sob 1 atm de H2 (balão preenchido) durante a noite. A mistura foi filtrada através de um tampão de Celite, lavada com MeOH (50 ml_) e concentrada in vacuo para gerar um óleo bruto. O óleo bruto (3,78 g) foi dissolvido em diclorometano (79 ml_) e resfriado a 0 °C antes da adição de dicarbonato de Di-terc-butil (2,83 g, 13,0 mmol, 1,1 eq) e trimetilamina (1,8 g, 17,7 mmol, 1,5 eq.). A reação foi deixada aquecer à TA e agitada por 45 min. Nesse ponto a reação foi diluída com solução de NaHCOs sat. aq. e então extraída com acetato de etil (3 x 50 ml_), a fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SC>4 e concentrada in vacuo para fornecer um produto bruto que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. 1H NMR (400 MHz, CDCh) δ 4,57 (m, 1H), 3,91 (b, 1H), 3,77 (b, 1H), 3,73-3,66 (m, 2H), 3,17-3,05 (m, 1H), 3,04-2,93 (m, 1H), 2,31 (dd, J= 6,2, 13,0 Hz, 1H), 1,961,81 (m, 2H), 1,81-1,64 (m, 3H), 1,59-1,48 (m, 1H), 1,48-1,32 (m, 10H), 0,83 (s, 9H), 0,00 (s, 6H).
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193/246 [397] Exemplo 8: Preparação de 3-(2-hidroxietil)-1-oxo-2-oxa-8azaspiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butil: A uma solução de 3-(2-((tercbutildimetilsilil)oxi)etil)-1 -oxo-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decano-8-carboxilato de tercbutil (4,88 g, 11,8 mmol, 1 eq.) e THF (70 mL) foi adicionado fluoreto de tetra-nbutilamônio (3,24 g, 12,4 mmol, 1,05 eq.); usando THF (10 mL) para completar a transferência. A solução resultante foi deixada agitar à TA por 30 min antes de ser concentrada in vacuo para fornecer um produto bruto que foi purificado adicionalmente por cromatografia em coluna (MeOH/DCM, 0% ~ 10%). 1H NMR (400 MHz, CDCh) δ 4,67 (m, 1H), 3,95 (dt, J= 5,0, 13,6 Hz, 1H), 3,87-3,73 (m, 3H), 3,23-3,10 (m, 1H), 3,09-2,98 (m, 1H), 2,39 (dd, J= 6,0, 13,0 Hz, 1H), 1,99-
1,84 (m, 4H), 1,83-1,68 (m, 2H), 1,63-1,53 (m, 1H), 1,53-1,36 (m, 10H).
[398] Exemplo 9: Preparação de 3-(2-bromoetil)-2,8-dioxaspiro[4.5]decan-
1-ona: Uma solução de 3-(2-hidroxietil)-2,8-dioxaspiro[4,5]decan-1-ona (0,320 g, 1,60 mmol, 1 eq.) e THF (15 mL) foi resfriada a 0 °C antes que trifenilfosfina (0,630 g, 2,4 mmol, 1,5 eq) e tetrabrometo de carbono (0,795 g, 2,4 mmol, 1,5 eq) fossem adicionados sequencialmente à solução. A solução de reação foi deixada aquecer à TA e agitada durante a noite. A mistura resultante foi então filtrada e concentrada in vacuo para gerar uma mistura bruta. Esta mistura foi suspensa em éter dietílico (50 mL) e filtrada 2x usando éter dietílico para lavar os bolos de filtração. O filtrado final foi carregado em Celite in vacuo e purificado adicionalmente por cromatografia em coluna (acetato de etil/hexanos, 0% ~ 40%). 1H NMR (400 MHz, CDCh) δ 4,67 (m, 1H), 4,04 (dt, J= 4,6, 11,8 Hz, 1H), 3,91 (dt, J= 4,6, 12,1 Hz, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,56-3,45 (m, 3H), 2,50 (dd, J= 6,1, 12,9 Hz, 1H), 2,30-2,02 (m, 3H), 1,91 (m, 1H), 1,76 (dd, J= 9,8, 13,0 Hz, 1H), 1,64-1,55 (m, 1H), 1,52-1,44 (m, 1H).
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194/246 [399] Exemplo 10: Preparação de 3-(2-bromoetil)-1-oxo-2-oxa-8azaspiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butil: O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento para 3-(2-bromoetil)-2,8-dioxaspiro[4,5]decan-1ona, exceto que 3-(2-hidroxietil)-1-oxo-2-oxa-8-azaspiro[4,5]decano-8-carboxilato de terc-butil foi substituído por 3-(2-hidroxietil)-2,8-dioxaspiro[4,5] decan-1 -ona:1H NMR (400 MHz, CDCh) δ 4,68 (m, 1H), 3,97 (dt, J= 5,0, 13,5 Hz, 1H), 3,83 (dt, J= 5,0, 13,7 Hz, 1H), 3,54 (dd, J= 5,3, 7,5 Hz, 2H), 3,27-3,14 (m, 1H), 3,13-3,01 (m, 1H), 2,42 (dd, J= 6,0, 13,0 Hz, 1H), 2,31-2,20 (m, 1H), 2,20-2,09 (m, 1H), 2,01-
1,90 (m, 1H), 1,89-1,78 (m, 1H), 1,74 (dd, J= 9,8, 12,8 Hz, 1H), 1,66-1,56 (m, 1H), 1,54-1,36 (m, 10H).
HCOOH Q [400] Exemplo 11: Preparação de formato de 8-benzil-3-(2-bromoetil)-2oxa-8-azaspiro[4.5]decan-1-ona: Uma solução de 3-(2-hidroxietil)-2,8dioxaspiro[4,5]decan-1-ona (2,07 g, 7,16 mmol, 1 eq.) e THF (70 ml_) foi resfriada a 0 °C antes que trifenilfosfina (2,83 g. 10,8 mmol, 1,5 eq.) e tetrabrometo de carbono (3,58 g, 10,8 mmol, 1,5 eq.) fossem adicionados sequencialmente à solução. A solução de reação foi deixada aquecer à TA e agitada durante a noite. A mistura resultante foi então filtrada e concentrada in vacuo para gerar uma mistura bruta. Esta mistura foi suspensa em éter dietílico (50 ml_) e filtrada 2x usando éter dietílico para lavar os bolos de filtração. O filtrado final foi carregado em Celite in vacuo e purificado adicionalmente por cromatografia em uma coluna C18. (ACN/H)2O, 0% ~ 100%, c/ 0,1% ácido fórmico). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,53 (b, 2H), 7,47 (b, 3H), 4,75 (m, 1H), 4,27 (s, 2H), 3,64-3,47 (m, 3H), 3,34 (m, 1H), 3,19 (b, 1H), 3,08 (b, 1H), 2,52 (m, 1H), 2,35-2,15 (m, 3H), 2,15-1,97 (m, 2H), 1,96-1,81 (m, 2H).
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195/246 [401] Exemplo 12: Preparação de 3-(2-(4-fenilpiperazin-1-il)etil)-2,8dioxaspiro[4.5]decan-1-ona: Uma solução de 3-(2-bromoetil)-2,8- dioxaspiro[4,5]decan-1-ona (0,050 g, 0,190 mmol, 1 eq.), THF (4 mL) e 1fenilpiperazina (0,065 g, 0,399 mmol, 2,1 eq.) foi aquecida e agitada em 60 °C por 3 dias. A mistura resultante foi então filtrada e concentrada in vacuo para gerar um resíduo bruto que foi purificado adicionalmente por cromatografia em coluna (metanol/diclorometano, 0% ~ 10%). 1H NMR (400 MHz, CDCh) δ 7,27 (m, 2H), 6,93 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 6,86 (t, J= 7,3 Hz, 1H), 4,58 (m, 1H), 4,06 (dt, J= 4,6, 11,9 Hz, 1H), 3,93 (dt, J= 4,6, 12,0 Hz, 1H), 3,61 (m, 1H), 3,51 (m, 1H), 3,21 (t, J= 5,0 Hz, 4H), 2,70-2,52 (m, 6H), 2,47 (dd, J= 6,0, 12,8 Hz, 1H), 2,11 (m, 1H), 2,01-1,83 (m, 3H), 1,79 (dd, J= 9,7, 13,1 Hz, 1H), 1,65-1,54 (m, 1H), 1,54-1,45 (m, 1H); MS (LC/MS, M+H+): 344,8.
o.
ro
o.
[402] Exemplo 13: Preparação de 3-(2-(4-(4-hidroxifenil)piperazin-1 -il)etil)2,8-dioxaspiro[4.5]decan-1-ona: O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento para 3-(2-(4-fenilpiperazin-1-il)etil)-2,8-dioxaspiro[4.5]decan-
1-ona, exceto que 4-(piperazin-1 -il)fenol foi substituído por 1-fenilpiperazina: 1H NMR (400 MHz, CDCh) δ 6,74 (d, J= 8,9 Hz, 2H), 6,63 (d, J= 8,9 Hz, 2H), 4,45 (m, 1H), 3,97 (dt, J= 4,6, 11,8 Hz, 1H), 3,83 (dt, J= 4,5, 12,3 Hz, 1H), 3,51 (m, 1H),
3,42 (m, 1H), 3,00 (t, J= 4,7 Hz, 4H), 2,67-2,42 (m, 6H), 2,35 (dd, J= 6,1, 12,1 Hz, 1H), 2,00 (m, 1H), 1,92-1,74 (m, 3H), 1,67 (dd, J= 9,6, 12,9 Hz, 1H), 1,52-1,43 (m, 1H), 1,43-1,34 (m, 1H); MS (LC/MS, M+H+): 360,8.
N
O . Ao n i
L [403] Exemplo 14: Preparação de 8-benzil-3-(2-(4-(p-tolil)piperazin-1-il)etil)-
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2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-1-ona: Uma solução de 8-benzil-3-(2-bromoetil)-2oxa-8-azaspiro[4,5]decan-1-ona formato (0,545 g, 1,37 mmol, 1 eq.), THF (13,7 ml_), 1-(p-tolil)piperazina (0,507 g, 2,88 mmol, 2,1 eq.) e trietilamina (0,107 g, 1,5 mmol, 1,1 eq.) foi aquecida e agitada a 60 °C por 3 dias. A mistura resultante foi então filtrada e concentrada in vacuo para gerar um resíduo bruto que foi purificado adicionalmente por cromatografia em coluna (metanol/diclorometano, 0% ~ 10%). 1H NMR (400 MHz, CDCb) δ 7,39-7,23 (m, 5H), 7,10 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 6,87 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 4,53 (m, 1H), 3,54 (s, 2H), 3,17 (t, J= 5,0 Hz, 4H), 2,95-2,85 (m, 1H), 2,84-2,75 (m, 1H), 2,70-2,49 (m, 6H), 2,40 (dd, J= 6,2, 12,8 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,27-2,05 (m, 3H), 2,01-1,79 (m, 3H), 1,76-1,58 (m, 2H), 1,58-
1,46 (m, 1H); MS (LC/MS, M+H+): 447,8.
o . z~O
N j [404] Exemplo 15: Preparação de 3-(2-(4-(p-tolil)piperazin-1-il)etil)-2-oxa-8azaspiro[4.5]decan-1-ona: Uma mistura de 8-benzil-3-(2-(4-(p-tolil)piperazin-1il)etil)-2-oxa-8-azaspiro[4,5]decan-1-ona (445 mg, 0,993 mmol, 1 eq.), Pd/C (90 mg, 20% em peso) e EtOH (6,6 mL) foi agitada à TA sob 1 atm de H2 (balão preenchido) por 48 horas. A mistura foi filtrada através de um tampão de Celite, lavada com MeOH (50 mL) e concentrada in vacuo para gerar um óleo bruto. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 6,95 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 6,77 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 4,56 (m, 1H), 3,47 (m, 1H), 3,28-3,18 (m, 1H), 3,17-3,09 (m, 1H), 3,08-2,96 (m, 5H), 2,66-2,46 (m, 6H), 2,42 (dd, J= 6,0, 13,0 Hz, 1H), 2,14 (s, 3H), 2,10-2,00 (m, 1H), 2,00-1,91 (m, 1H), 1,91-1,80 (m, 4H), 1,80-1,70 (m, 1H); MS (LC/MS, M+H+):
357,8.
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197/246 [405] Exemplo 16: Preparação de 1 -oxo-3-(2-(4-(p-tolil)piperazin-1 -il)etil)-2oxa-8-azaspiro[4.5]decano-8-carboxilato de metil: Uma solução de 3-(2-(4-(ptolil)piperazin-1-il)etil)-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-1-ona (0,05 g, 0,14 mmol, 1 eq.), diclorometano (2 ml_) e trietilamina (0,44 g, 0,41 mmol, 3 eq.) foi resfriada a 0 °C antes que cloroformato de metil (0,027 g. 0,28 mmol, 2 eq.) fosse adicionado à solução. A solução de reação foi deixada aquecer à TA e agitada por 3 horas. A reação foi diluída com diclorometano e carregada em Celite in vacuo e purificada adicionalmente por cromatografia em coluna em uma coluna C18. (ACN/H)2O, 0% ~ 100%, c/ 0,1% ácido fórmico). O sal ácido de formato resultante foi dissolvido em MeOH (2 ml_) e resina Amberlite IRA-400(OH) foi adicionada. Esta mistura foi deixada agitar à TA por 30 min e, em seguida, filtrada e concentrada in vacuo para gerar produto puro de base livre. 1H NMR (400 MHz, CDCh) δ 7,08 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 6,85 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 4,59 (m, 1H), 4,02 (b, 1H), 3,85 (b, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,35-3,24 (m, 1H), 3,23-3,10 (m, 5H), 2,71-2,50 (m, 6H), 2,38 (dd, J= 6,0, 12,8 Hz, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,07-1,72 (m, 5H), 1,69-1,47 (m, 2H); MS (LC/MS, M+H+): 415,8.
o.
[406] Exemplo 17: Preparação de 8-acetil-3-(2-(4-(p-tolil)piperazin-1-il)etil)-
2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-1-ona: O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento para 1-oxo-3-(2-(4-(p-tolil)piperazin-1-il)etil)-2-oxa-8azaspiro[4.5]decano-8-carboxilato de metil, exceto que anidrido acético foi substituído por cloroformato de metil: 1H NMR (400 MHz, CDCh) δ 7,08 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 6,85 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 4,60 (m, 1H), 4,19 (m, 0,5 H), 4,04-3,84 (m, 1H),
3,72 (m, 0,5H), 3,45-3,22 (m, 2H), 3,15 (t, J= 4,8 Hz, 4H), 2,70-2,49 (m, 6H), 2,43-
2,32 (m, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 2,05-1,72 (m, 5H), 1,69-1,49 (m, 2H); MS (LC/MS, M+H+): 399,8.
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Figure BR112019009908A2_D0091
[407] Exemplo 18: Preparação de N-metil-1-oxo-3-(2-(4-(p-tolil)piperazin-1il)etil)-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decano-8-carboxamida: O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento para 1-oxo-3-(2-(4-(p-tolil)piperazin-1il)etil)-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decano-8-carboxilato de metil, exceto que N-metil-1 Himidazol-1-carboxamida foi substituído por cloroformato de metil: 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 6,96 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 6,78 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 4,52 (m, 1H), 3,79 (dt, J= 4,7, 13,8 Hz, 1H), 3,68 (dt, J= 4,5, 13,8 Hz, 1H), 3,22 (m, 1H), 3,16-2,86 (m, 6H), 2,63 (s, 3H), 2,59-2,36 (m, 7H), 2,15 (s, 3H), 1,91-1,67 (m, 3H), 1,66-1,50 (m, 2H), 1,50-1,38 (m, 1H); MS (LC/MS, M+H+): 414,8.
Figure BR112019009908A2_D0092
[408] Exemplo 20: Preparação de 3-(2-(4-(2-isopropilfenil)piperazin-1il)etil)-1-oxo-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butil: Uma mistura de 3-(2-bromoetil)-1-oxo-2-oxa-8-azaspiro[4,5]decano-8-carboxilato de terc-butil (0,500 g, 1,38 mmol, 1 eq.), ACN (7 mL), 1-(2-isopropilfenil)piperazina (0,337 g,
1,65 mmol, 1,2 eq.) e K2CO3 (0,954 g, 6,9 mmol, 5 eq.) foi aquecida e agitada a 80 °C por 3 dias. A mistura resultante foi então filtrada e concentrada in vacuo para gerar um resíduo bruto que foi purificado adicionalmente por cromatografia em coluna (metanol/diclorometano, 0% ~ 10%). 1H NMR (400 MHz, CDCh) δ 7,16 (dd, J= 1,6, 7,4 Hz, 1H), 7,09-6,94 (m, 3H), 4,49 (m, 1H), 3,89 (b, 1H), 3,75 (b, 1H), 3,40 (sep, J= 6,9 Hz, 1H), 3,09 (m, 1H), 2,98 (m, 1H), 2,81 (t, J= 4,6 Hz, 4H), 2,65-2,39 (m, 5H), 2,30 (dd, J= 6,1, 12,8 Hz, 1H), 1,99-1,60 (m, 5H), 1,51 (m, 1H), 1,46-1,29 (m, 11H), 1,12 (s, 3H), 1,10 (s, 6H); MS (LC/MS, M+H+): 485,8
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Figure BR112019009908A2_D0093
[409] Exemplo 21: Preparação de 3-(2-(3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)il)etil)-1-oxo-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butil: O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento para 3-(2-(4-(2isopropilfenil)piperazin-1-il)etil)-1-oxo-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butil, exceto que cloridrato de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina foi substituído por 1-(2-isopropilfenil)piperazina: 1H NMR (400 MHz, CDCh) δ 7,07-6,96 (m, 3H), 6,95-6,87 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 3,87 (b, 1H), 3,72 (b, 1H), 3,60-3,46 (m, 2H), 3,06 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,80 (t, J= 5,8 Hz, 2H), 2,64 (t, J= 6,0 Hz, 2H), 2,58 (t, J=
7,3 Hz, 2H), 2,28 (dd, J= 6,1, 12,9 Hz, 1H), 1,97-1,75 (m, 3H), 1,74-1,58 (m, 2H), 1,54-1,26 (m, 11H); MS (LC/MS, M+H+): 414,8
Figure BR112019009908A2_D0094
[410] Exemplo 22: Preparação de 1-oxo-3-(2-(4-(p-tolil)piperazin-1 -il)etil)-2oxa-8-azaspiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butil: Uma solução de 3-(2bromoetil)-1-oxo-2-oxa-8-azaspiro[4,5]decano-8-carboxilato de terc-butil (1,5 g,
4,11 mmol, 1,1 eq.), THF (36 mL), 1-(p-tolil)piperazina (0,660 g, 3,74 mmol, 1 eq.) e trietilamina (0,416 g, 4,11 mmol, 1,1 eq.) foi aquecida e agitada a 70 °C por 3 dias. A mistura resultante foi então filtrada e concentrada in vacuo para gerar um resíduo bruto que foi purificado adicionalmente por cromatografia em coluna (metanol/diclorometano, 0% ~ 10%). 1H NMR (400 MHz, CDCh) δ 7,05 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 6,82 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 4,55 (m, 1H), 3,96 (m, 1H), 3,81 (m, 1H), 3,22-
2,98 (m, 6H), 2,67-2,45 (m, 6H), 2,36 (dd, J= 6,2, 12,9 Hz, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,00-
1,66 (m, 5H), 1,57 (m, 1H), 1,53-1,34 (m, 10H); MS (LC/MS, M+H+): 457,8
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Figure BR112019009908A2_D0095
[411] Exemplo 23: Preparação de 3-(2-(4-(2-metil-1 H-benzo[d]imidazol-7 il)piperazi n-1 -il)etil)-1 -oxo-2-oxo-8-azaspiro[4.5]decano-8-carboxilato de tercbutil: Uma solução de 3-(2-bromoetil)-1-oxo-2-oxa-8-azaspiro[4,5]decano-8carboxilato de terc-butil (0,5 g, 1,38 mmol, 1. eq.), THF (12 mL), 2-metil-7(piperazin-1-il)-1H-benzo[d]imidazol (0,549 g, 1,65 mmol, 1,2 eq.) e trietilamina (0,500 g, 4,95 mmol, 3,5 eq) foi aquecida e agitada a 70 °C por 3 dias. A mistura resultante foi então filtrada e concentrada in vacuo para gerar um resíduo bruto que foi primeiramente purificado por cromatografia em coluna (metanol/diclorometano, 0% ~ 10%). As frações resultantes foram adicionalmente purificadas por cromatografia em coluna em uma coluna C18. (ACN/H2O, 0% ~ 100%, c/ 0,1% NH4OH) 1H NMR (400 MHz, CDCh) δ 7,16-6,97 (m, 2H), 6,65 (m,
1H), 4,54 (m, 1H), 3,98 (m, 1H), 3,83 (m, 1H), 3,40 (b, 4H), 3,17 (t, J= 11,1 Hz, 1H), 3,06 (t, J= 11,5 Hz, 1H), 2,68-2,42 (m, 9H), 2,36 (dd, J= 6,2, 13,0 Hz, 1H), 1,99-1,66 (m, 5H), 1,58 (m, 1H), 1,54-1,33 (m, 10H); MS (LC/MS, M+H+): 497,8
Figure BR112019009908A2_D0096
[412] Exemplo 24: Preparação de 3-(2-(4-(2-morfolinofenil)piperazin-1il)etil)-1-oxo-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butil: O composto do título foi preparado de acordo com 0 procedimento para 3-(2-(4-(2-metil-1Hbenzo[d]imidazol-7-il)piperazin-1-il)etil)-1-oxo-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decano-8carboxilato de terc-butil, exceto que 4-(2-(piperazin-1-il)fenil)morfolina foi substituída por 2-metil-7-(piperazin-1-il)-1H-benzo[d]imidazol: 1H NMR (400 MHz, CDCh) δ 6,94-6,87 (m, 2H), 6,87-6,78 (m, 2H), 4,51 (m, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,81 -
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3,66 (m, 5H), 3,34-2,84 (m, 10H), 2,67-2,37 (m, 6H), 2,31 (dd, J= 6,2, 12,9 Hz, 1H), 1,93-1,59 (m, 5H), 1,52 (m, 1H), 1,47-1,30 (m, 10H); MS (LC/MS, M+H+):
528,8
Figure BR112019009908A2_D0097
[413] Exemplo 25: Preparação de 3-(2-(4-(2-isopropilfenil)piperazin-1il)etil)-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-1-ona: A uma solução de 3-(2-(4-(2isopropilfenil)piperazin-1-il)etil)-1-oxo-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butil (0,450 g, 0,930 mmol, 1 eq.) em diclorometano (3 ml_) a 0 °C foi adicionado ácido trifluoroacético (3 ml_). A reação foi deixada agitar à TA por 30 min antes de ser diluída com MeOH e concentrada in vacuo para gerar o produto como um sal de TFA. O sal de TFA resultante foi dissolvido em MeOH (2 ml_) e resina Amberlite IRA-400(OH) foi adicionada. Esta mistura foi deixada agitar à TA por 30 min e, em seguida, filtrada e concentrada in vacuo para gerar produto puro de base livre. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,16 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 7,07-6,93 (m, 3H), 4,50 (m, 1H), 3,44 (sep, J= 6,9 Hz, 1H), 2,99 (dt, J= 4,3, 12,6 Hz, 1H), 2,89 (dt, J= 4,3, 13,2 Hz, 1H), 2,82 (t, J= 4,7 Hz, 4H), 2,74-2,37 (m, 9H), 1,91-1,78 (m, 3H), 1,77-1,50 (m, 3H), 1,42 (m, 1H), 1,12 (s, 3H), 1,10 (s, 3H); MS (LC/MS, M+H+): 385,8
Figure BR112019009908A2_D0098
[414] Exemplo 26: Preparação de 3-(2-(3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)il)etil)-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-1-ona: O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento para 3-(2-(4-(2-isopropilfenil)piperazi n-1 -il)etil)-2-oxa8-azaspiro[4.5]decan-1-ona, exceto que 3-(2-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il)etil)-
1-oxo-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butil foi substituído por
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3-(2-(4-(2-isopropilfenil)piperazin-1-il)etil)-1-oxo-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decano-8carboxilato de terc-butil: 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,18-7,09 (m, 3H), 7,097,03 (m, 1H), 4,64 (m, 1H), 3,68 (s, 2H), 3,25 (dt, J= 5,0, 13,1 Hz, 1H), 3,10 (dt, J= 5,0, 13,4 Hz, 1H), 2,99-2,88 (m, 3H), 2,85-2,61 (m, 5H), 2,55 (dd, J= 6,1, 12,9 Hz, 1H), 2,09-1,95 (m, 3H), 1,90-1,70 (m, 3H), 1,63 (m, 1H); MS (LC/MS, M+H+):
314,8
O.
HCOOH
O2S—N, [415] Exemplo 27: Preparação de formato de 8-(metilsulfonil)-3-(2-(4-(ptolil)piperazin-1-il)etil)-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-1-ona: Uma solução de 3-(2(4-(p-tolil)piperazin-1 -il)etil)-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-1 -ona (0,05 g, 0,14 mmol, 1 eq.), diclorometano (2 mL) e trietilamina (0,44 g, 0,41 mmol, 3 eq.) foi resfriada a 0 °C antes de cloreto de metanossulfonil (0,032 g. 0,28 mmol, 2 eq) ser adicionado à solução. A solução de reação foi deixada aquecer à TA e agitada por 3 horas. A reação foi diluída com diclorometano e carregada em Celite in vacuo e purificada adicionalmente por cromatografia em coluna em uma coluna C18. (ACN/H)2O, 0% ~ 100%, c/ 0,1% ácido fórmico). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7,01 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 6,82 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 4,59 (m, 1H), 3,58-3,45 (m, 1H), 3,44-3,33 (m, 1H), 3,13-2,95 (m, 5H), 2,88 (s, 3H), 2,86-2,78 (m, 1H), 2,62-2,31 (m, 7H), 2,19 (s, 3H), 1,97-1,57 (m, 7H); MS (LC/MS, M+H+): 435,8
o.
HCOOH
HCOOH
O2S^N / [416] Exemplo 28: Preparação de formato de 3-(2-(4-(2isopropilfenil)piperazin-1-il)etil)-8-(metilsulfonil)-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-1ona: O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento para o
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203/246 formato de 8-(metilsulf onil)-3-(2-(4-(p-tolil)piperazi η-1 -il)etil)-2-oxa-8azaspiro[4.5]decan-1-ona, exceto que 3-(2-(4-(2-isopropilfenil)piperazin-1-il)etil)-
2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-1-ona foi substituída por 3-(2-(4-(p-tolil)piperazin-1 il)etil)-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-1-ona: 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,34-7,27 (m, 1H), 7,23-7,08 (m, 3H), 4,67 (m, 1H), 3,70 (dt, J= 4,8, 12,3 Hz, 1H), 3,61-3,47 (m, 2H), 3,40-3,09 (m, 11H), 3,04 (m, 1H), 2,88 (s, 3H), 2,56 (dd, J= 6,4, 12,8 Hz, 1H), 2,29-2,10 (m,2H), 2,05 (m, 1H), 1,96-1,80 (m, 3H), 1,75 (m, 1H), 1,24 (s, 3H),
1,22 (s, 3H); MS (LC/MS, M+H+): 463,7
Figure BR112019009908A2_D0099
[417] Exemplo 29: Preparação de formato de 8-(metilsulfonil)-3-(2-(4-(2morfolinofenil)piperazin-1 -il)etil)-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-1 -ona: O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento para o formato de 8(metilsulfonil)-3-(2-(4-(p-tolil)piperazin-1-il)etil)-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-1-ona, exceto que 3-(2-(4-(2-morfolinofenil)piperazin-1 -il)etil)-2-oxa-8azaspiro[4.5]decan-1-ona foi substituída por 3-(2-(4-(p-tolil)piperazin-1-il)etil)-2oxa-8-azaspiro[4.5]decan-1-ona: 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,13-6,90 (m, 4H),
4,67 (m, 1H), 3,86 (t, J= 4,6 Hz, 4H), 3,70 (dt, J= 4,7, 12,3 Hz, 1H), 3,61-3,08 (m, 16H),3,04(m, 1H), 2,88 (s, 3H), 2,56 (dd, J= 5,9, 13,0 Hz, 1H), 2,29-2,11 (m, 2H), 2,05 (m, 1H), 1,97-1,81 (m, 3H), 1,75 (m, 1H); MS (LC/MS, M+H+): 507,2
Figure BR112019009908A2_D0100
[418] Exemplo 30: Preparação de formato de 3-(2-(4-(2-metil-1 Hbenzo[d]imidazol-7-il)piperazin-1-il)etil)-8-(metilsulfonil)-2-oxa-8azaspiro[4.5]decan-1-ona: O composto do título foi preparado de acordo com o
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204/246 procedimento para o formato de 8-(metilsulfonil)-3-(2-(4-(p-tolil)piperazin-1 -il)etil)-
2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-1-ona, exceto que 3-(2-(4-(2-metil-1 Hbenzo[d]imidazol-7-il)piperazin-1 -il)etil)-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-1 -ona foi substituída por 3-(2-(4-(p-tolil)piperazin-1 -il)etil)-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-1 ona: 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,47-7,26 (m, 2H), 7,04 (d, J= 6,7 Hz, 1H), 4,69 (m, 1H), 3,79-3,28 (m, 12H), 3,14 (m, 1H), 3,01 (m, 1H), 2,87 (s, 3H), 2,79 (s, 3H),
2,58 (dd, J= 5,9, 12,9 Hz, 1H), 2,38-2,14 (m, 2H), 2,12-1,98 (m, 1H), 1,96-1,80 (m, 3H), 1,75 (m, 1H); MS (LC/MS, M+H+): 476,2
Figure BR112019009908A2_D0101
[419] Exemplo 31: Preparação de formato de 3-(2-(3,4-dihidroisoquinolina2(1H)-il)etil)-8-(metilsulfonil)-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-1-ona: O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento para o formato de 8(metilsulfonil)-3-(2-(4-(p-tolil)piperazin-1-il)etil)-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-1-ona, exceto que 3-(2-(3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-il)etil)-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-
1-ona foi substituída por 3-(2-(4-(p-tolil)piperazin-1-il)etil)-2-oxa-8azaspiro[4.5]decan-1-ona: 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,31-7,21 (m, 3H), 7,20-
7,15 (m, 1H), 4,67 (m, 1H), 4,26 (s, 2H), 3,70 (dt, J= 4,9, 12,3 Hz, 1H), 3,53 (dt, J= 5,2, 12,5 Hz, 1H), 3,39 (t, J= 6,2 Hz, 2H), 3,31-3,10 (m, 5H), 3,03 (m, 1H), 2,88 (s, 3H), 2,56 (dd, J= 6,0, 12,9 Hz, 1H), 2,30-2,12 (m, 2H), 2,05 (m, 1H), 1,97-1,80 (m, 3H), 1,75 (m, 1H); MS (LC/MS, M+H+): 392,7.
Figure BR112019009908A2_D0102
[420] Exemplo 32: Preparação de 8-(fenilsulfonil)-3-(2-(4-(p-tolil)piperazin-
1-il)etil)-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-1-ona: O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento para o formato de 8-(metilsulfonil)-3-(2-(4-(p
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205/246 tolil)piperazin-1 -il)etil)-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-1 -ona, exceto que cloreto de benzenossulfonil foi substituído por cloreto de metanossulfonila e o composto do título foi purificado por cromatografia em coluna em uma coluna de gel de silica. (MeOH/DCM, 0% ~ 10%): 1H NMR (400 MHz, CDCh) δ 7,69 (m, 2H), 7,53 (m, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,00 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 6,75 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 4,44 (m, 1H),
3,46 (m, 1H), 3,22 (m, 1H), 3,10 (t, J= 4,7 Hz, 4H), 2,97 (m, 1H), 2,87 (m, 1H), 2,75-2,44 (m, 6H), 2,19 (s, 3H), 2,12 (dd, J= 6,1, 13,0 Hz, 1H), 2,02-1,77 (m, 4H), 1,72-1,53 (m, 3H); MS (LC/MS, M+H+): 498,2.
Figure BR112019009908A2_D0103
[421] Exemplo 33: Preparação de 8-((4-metoxifenil)sulfonil)-3-(2-(4-(ptolil)piperazin-1-il)etil)-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-1-ona: O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento para o formato de 8-(metilsulfonil)-3-(2(4-(p-tolil)piperazin-1 -il)etil)-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-1 -ona, exceto que cloreto de 4-metoxibenzenossulfonil foi substituído por cloreto de metanossulfonil e o composto do título foi purificado por cromatografia em coluna em uma coluna de gel de silica. (MeOH/DCM, 0% ~ 10%): 1H NMR (400 MHz, CDCh) δ 7,62 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 6,99 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 6,91 (d, J= 8,9 Hz, 2H), 6,75 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 4,45 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,42 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 3,04 (t, J= 4,9 Hz, 4H),
2,95 (m, 1H), 2,86 (m, 1H), 2,57-2,39 (m, 6H), 2,19 (s, 3H), 2,11 (dd, J= 6,1, 12,9 Hz, 1H), 2,01-1,86 (m, 2H), 1,86-1,50 (m, 5H); MS (LC/MS, M+H+): 528,2.
ci
Figure BR112019009908A2_D0104
[422] Exemplo 34: Preparação de 8-((4-clorofenil)sulfonil)-3-(2-(4-(p-
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206/246 tolil)piperazin-1 -il)etil)-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-1 -ona: O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento para o formato de 8-(metilsulfonil)-3-(2(4-(p-tolil)piperazin-1 -il)etil)-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-1 -ona, exceto que cloreto de 4-clorobenzenossulfonil foi substituído por cloreto de metanossulfonil e o composto do título foi purificado por cromatografia em coluna em uma coluna de gel de silica. (MeOH/DCM, 0% ~ 10%): 1H NMR (400 MHz, CDCh) δ 7,56 (d, J=
8,6 Hz, 2H), 7,37 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 6,93 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 6,69 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 4,40 (m, 1H),3,37(m, 1H),3,10(m, 1H),3,02 (t, J=4,7Hz, 4H), 2,96 (m, 1H),
2,87 (m, 1H), 2,59-2,34 (m, 6H), 2,13 (s, 3H), 2,06 (dd, J= 5,9, 12,9 Hz, 1H), 1,951,81 (m, 2H), 1,81-1,67 (m, 2H), 1,66-1,49 (m, 3H); MS (LC/MS, M+H+): 532,2.
o.
[423] Exemplo 35: Preparação de 8-((tetrahidro-2H-pirano-4-il)sulfonil)-3(2-(4-(p-tolil)piperazin-1-il)etil)-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-1-ona: O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento para o formato de 8(metilsulfonil)-3-(2-(4-(p-tolil)piperazin-1-il)etil)-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-1-ona, exceto que o cloreto de tetrahidro-2H-pirano-4-sulfonil foi substituído por cloreto de metanossulfonil e o composto do título foi purificado por cromatografia em coluna em uma coluna de gel de silica. (MeOH/DCM, 0% ~ 10%): 1H NMR (400 MHz, CDCh) δ 7,08 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 6,84 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 4,60 (m, 1H), 4,08 (dd, J= 3,6, 11,5 Hz, 2H), 3,80 (m, 1H), 3,57-3,42 (m, 4H), 3,41 -3,30 (m, 3H), 3,223,06 (m, 5H), 2,69-2,47 (m, 6H), 2,30 (dd, J= 6,1, 12,9 Hz, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,03-
1,65 (m, 9H); MS (LC/MS, M+H+): 506,2.
o.
O2S—N,
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207/246 [424] Exemplo 36: Preparação de 8-(tiofen-2-ilsulfonil)-3-(2-(4-(ptolil)piperazin-1-il)etil)-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-1-ona: O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento para o formato de 8-(metilsulfonil)-3-(2(4-(p-tolil)piperazin-1-il)etil)-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-1-ona, exceto que o cloreto de tiofeno-2-sulfonil foi substituído por cloreto de metanossulfonil e o composto do título foi purificado por cromatografia em coluna em uma coluna de gel de silica. (MeOH/DCM, 0% ~ 10%): 1H NMR (400 MHz, CDCh) δ 7,53 (dd, J= 1,2, 5,0 Hz, 1H), 7,46 (dd, 1,3, 3,8 Hz, 1H), 7,06 (dd, J= 3,8, 5,0 Hz, 1H), 6,99 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 6,75 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 4,46 (m, 1H), 3,49 (m, 1H), 3,24 (m, 1H), 3,12-2,97 (m, 5H), 2,92 (m, 1H), 2,61-2,41 (m, 6H), 2,19 (s, 3H), 2,14 (dd, J= 6,0, 13,0 Hz, 1H), 2,04-1,88 (m, 2H), 1,88-1,73 (m, 2H), 1,73-1,57 (m, 3H); MS (LC/MS,
Figure BR112019009908A2_D0105
[425] Exemplo 37: Preparação de 4-((1-oxo-3-(2-(4-(p-tolil)piperazin-1il)etil)-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-il)sulfonil)benzonitrila: O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento para o formato de 8-(metilsulfonil)-
3-(2-(4-(p-tolil)piperazin-1 -il)etil)-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-1 -ona, exceto que cloreto de 4-cianobenzenossulfonil foi substituído por cloreto de metanossulfonil e o composto do título foi purificado por cromatografia em coluna em uma coluna de gel de silica. (MeOH/DCM, 0% ~ 10%): 1H NMR (400 MHz, CDCh) δ 7,89 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 7,85 (d, 7,8 Hz, 2H), 7,08 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 6,84 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 4,57 (m, 1H), 3,53 (m, 1H), 3,24 (m, 2H), 3,20-3,07 (m, 5H), 2,68-2,48 (m, 6H), 2,28 (s, 3H), 2,21 (dd, J= 6,0, 13,0 Hz, 1H), 2,08-1,97 (m, 2H), 1,97-1,65 (m, 5H); MS (LC/MS, M+H+): 523,2.
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208/246
Figure BR112019009908A2_D0106
il)sulfonil)-3-(2-(4-(p-tolil)piperaziη-1 -il)etil)-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-1 -ona: Ο composto do título foi preparado de acordo com o procedimento para 8(metilsulfonil)-3-(2-(4-(p-tolil)piperazin-1-il)etil)-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-1-ona formato, exceto que o cloreto de 6-cloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfonil foi substituído por cloreto de metanossulfonil e o composto do título foi purificado por cromatografia em coluna em uma coluna de gel de silica. (MeOH/DCM, 0% ~ 10%): 1H NMR (400 MHz, CDCh) δ 7,90 (d, J= 4,5 Hz, 1H), 7,11-7,02 (m, 3H),
6,84 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 4,57 (m, 1H), 3,74 (m, 1H), 3,52 (m, 1H), 3,26 (m, 1H), 3,20-3,06 (m, 5H), 2,67-2,47 (m, 6H), 2,32-2,21 (m, 4H), 2,13-1,97 (m, 2H), 1,97-
1,82 (m, 2H), 1,82-1,65 (m, 3H); MS (LC/MS, M+H+): 578,1.
Figure BR112019009908A2_D0107
[427] Exemplo 39: Preparação de 8-(((metilsulfonil)metil)sulfonil)-3-(2-(4-(ptolil)piperazin-1-il)etil)-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-1-ona: O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento para o formato de 8-(metilsulfonil)-3-(2(4-(p-tolil)piperazin-1 -il)etil)-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-1 -ona, exceto que cloreto de (metilsulfonil)metanossulfonil foi substituído por cloreto de metanossulfonil e o composto do título foi purificado por cromatografia em coluna em uma coluna de gel de silica. (MeOH/DCM, 0% ~ 10%): 1H NMR (400 MHz, CDCh) δ 7,09 (d, J=
8,3 Hz, 2H), 6,86 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 4,61 (m, 1H), 4,45 (s, 2H), 3,89 (m, 1H), 3,66 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,34 (m, 1H), 3,23 (s, 3H), 3,17 (t, J= 4,9 Hz, 4H), 2,73-2,52
Petição 870190055001, de 14/06/2019, pág. 212/252
209/246 (m, 6H), 2,37 (dd, J= 6,1, 12,9 Hz, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,15-1,85 (m, 4H), 1,85-1,65 (m, 3H); MS (LC/MS, M+H+): 514,2.
Figure BR112019009908A2_D0108
[428] Exemplo 40: Preparação de 2-((1-oxo-3-(2-(4-(p-tolil)piperazin-1il)etil)-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-il)sulfonil)acetonitrila: O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento para o formato de 8-(metilsulfonil)-3-(2(4-(p-tolil)piperazin-1 -il)etil)-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-1 -ona, exceto que cloreto de cianometanossulfonil foi substituído por cloreto de metanossulfonil e o composto do título foi purificado por cromatografia em coluna em uma coluna de gel de silica. (MeOH/DCM, 0% ~ 10%): 1H NMR (400 MHz, CDCh) δ 7,09 (d, J=
8,3 Hz, 2H), 6,86 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 4,64 (m, 1H), 4,02-3,91 (m, 3H), 3,69 (m, 1H),
3,58 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,18 (t, J= 4,9 Hz, 4H), 2,73-2,54 (m, 6H), 2,34 (dd, J= 6,1, 13,0 Hz, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,13-2,02 (m, 2H), 2,02-1,89 (m, 2H), 1,89-1,71 (m, 3H); MS (LC/MS, M+H+): 461,2.
Figure BR112019009908A2_D0109
[429] Exemplo 41: Preparação de 8-(propilsulfonil)-3-(2-(4-(p-tolil)piperazin-
1-il)etil)-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-1-ona: O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento para o formato de 8-(metilsulfonil)-3-(2-(4-(ptolil)piperazin-1-il)etil)-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-1-ona, exceto que cloreto de 1propanossulfonil foi substituído por cloreto de metanossulfonil e o composto do título foi purificado por cromatografia em coluna em uma coluna de gel de silica. (MeOH/DCM, 0% ~ 10%): 1H NMR (400 MHz, CDCh) δ 7,09 (d, J= 8,3 Hz, 2H),
6,85 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 4,61 (m, 1H), 3,73 (m, 1H), 3,48-3,35 (m, 2H), 3,34-3,25 (m, 1H), 3,16 (t, J= 4,8 Hz, 4H), 2,92 (m, 2H), 2,69-2,50 (m, 6H), 2,30 (dd, J= 6,0, 12,9 Hz, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,07-1,65 (m, 9H), 1,07 (t, J= 7,4 Hz, 3H); MS (LC/MS,
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210/246
M+H+): 464
Figure BR112019009908A2_D0110
[430] Exemplo 42: Preparação de 3-(2-(4-(p-tolil)piperazin-1-il)etil)-8((trifluorometil)sulfonil)-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-1-ona: O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento para o formato de 8-(metilsulfonil)-
3-(2-(4-(p-tolil)piperazin-1-il)etil)-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-1-ona, exceto que o cloreto de trifluorometanossulfonil foi substituído por cloreto de metanossulfonil e o composto do título foi purificado por cromatografia em coluna em uma coluna de gel de silica. (MeOH/DCM, 0% ~ 10%): 1H NMR (400 MHz, CDCb) δ 6,96 (d, J=
8,3 Hz, 2H), 6,72 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 4,50 (m, 1H), 3,87 (m, 1H), 3,70-3,23 (b, 3H), 3,03 (t, J= 4,9 Hz, 4H), 2,56-2,38 (m, 6H), 2,19 (dd, J= 6,2, 12,9 Hz, 1H), 2,15 (s, 3H), 1,98-1,86 (m, 2H), 1,86-1,52 (m, 5H);; MS (LC/MS, M+H+): 490
Figure BR112019009908A2_D0111
[431] Exemplo 43: Preparação de 8-(isopropilsulfonil)-3-(2-(4-(ptolil)piperazin-1-il)etil)-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-1-ona: O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento para o formato de 8-(metilsulfonil)-3-(2(4-(p-tolil)piperazin-1 -il)etil)-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-1 -ona, exceto que cloreto de 2-propanossulfonil foi substituído por cloreto de metanossulfonil e o composto do título foi purificado por cromatografia em coluna em uma coluna de gel de silica. (MeOH/DCM, 0% ~ 10%): 1H NMR (400 MHz, CDCb) δ 6,95 (d, J= 8,2 Hz, 2H),
6,72 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 4,47 (m, 1H), 3,67 (m, 1H), 3,44 (m, 1H), 3,35 (m, 1H),
3,25 (m, 1H), 3,12-2,94 (m, 5H), 2,58-2,36 (m, 6H), 2,18 (dd, J= 6,0, 12,9 Hz, 1H),
2,14 (s, 3H), 1,92-1,71 (m, 4H), 1,71-1,45 (m, 3H); MS (LC/MS, M+H+): 464
Figure BR112019009908A2_D0112
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211/246 [432] Exemplo 44: Preparação de 8-(ciclopropilsulfonil)-3-(2-(4-(ptolil)piperazin-1-il)etil)-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-1-ona: O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento para o formato de 8-(metilsulfonil)-3-(2(4-(p-tolil)piperazin-1 -il)etil)-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-1 -ona, exceto que cloreto de ciclopropanossulfonil foi substituído por cloreto de metanossulfonila e o composto do título foi purificado por cromatografia em coluna em uma coluna de gel de silica. (MeOH/DCM, 0% ~ 10%): 1H NMR (400 MHz, CDCh) δ 7,08 (d, J=
8,3 Hz, 2H), 6,85 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 4,61 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,37 (m, 1H), 3,28 (m, 1H), 3,16 (t, J= 4,9 Hz, 4H), 2,70-2,50 (m, 6H), 2,36-2,25(m, 5H), 2,10-1,98 (m, 2H), 1,98-1,65 (m, 5H), 1,23-1,11 (m, 2H), 1,07-0,95 (m, 2H); MS (LC/MS, M+H+): 462
Figure BR112019009908A2_D0113
[433] Exemplo 45: Preparação de 3-(2-(4-(p-tolil)piperazin-1-il)etil)-8((3,3,3-trifluoropropil)sulfonil)-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-1-ona: O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento para o formato de 8(metilsulfonil)-3-(2-(4-(p-tolil)piperazin-1-il)etil)-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-1-ona, exceto que o cloreto de 3,3,3-trifluoropropano-1-sulfonil foi substituído por cloreto de metanossulfonil e o composto do título foi purificado por cromatografia em coluna em uma coluna de gel de silica. (MeOH/DCM, 0% ~ 10%): 1H NMR (400 MHz, CDCh) δ 6,95 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 6,72 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 4,49 (m, 1H), 3,64 (m, 1H), 3,38-3,27 (m, 2H), 3,23 (m, 1H), 3,09-2,93 (m, 6H), 2,59-2,36 (m, 8H),
2,17 (dd, J= 5,9, 13,0 Hz, 1H), 2,15 (s, 3H), 1,96-1,85 (m, 2H), 1,85-1,56 (m, 5H); MS (LC/MS, M+H+): 518
Figure BR112019009908A2_D0114
[434] Exemplo 46: Preparação de 8-(isobutilsulfonil)-3-(2-(4-(ptolil)piperazin-1-il)etil)-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-1-ona: O composto do título foi
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212/246 preparado de acordo com o procedimento para o formato de 8-(metilsulfonil)-3-(2(4-(p-tolil)piperazin-1-il)etil)-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-1-ona, exceto que o cloreto de isobutanossulfonil foi substituído por cloreto de metanossulfonil e o composto do título foi purificado por cromatografia em coluna em uma coluna de gel de silica. (MeOH/DCM, 0% ~ 10%): 1H NMR (400 MHz, CDCh) δ 7,08 (d, J=
8,3 Hz, 2H), 6,85 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 4,61 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,45-3,33 (m, 2H),
3,29 (m, 1H) 3,16 (t, J= 4,8 Hz, 4H), 2,79 (dd, J= 2,2, 6,6 Hz, 2H), 2,70-2,49 (m, 6H), 2,37-2,20 (m, 5H), 2,07-1,97 (m, 2H), 1,97-1,67 (m, 5H), 1,12 (d, J= 6,7 Hz, 6H); MS (LC/MS, M+H+): 478
O,S^N· o
y—o
N 1 l Λ [435] Exemplo 47: Preparação de 8-(ciclopentilsulfonil)-3-(2-(4-(ptolil)piperazin-1-il)etil)-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-1-ona: O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento para o formato de 8-(metilsulfonil)-3-(2(4-(p-tolil)piperazin-1 -il)etil)-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-1 -ona, exceto que cloreto de ciclopentanossulfonil foi substituído por cloreto de metanossulfonil e o composto do título foi purificado por cromatografia em coluna em uma coluna de gel de silica. (MeOH/DCM, 0% ~ 10%): 1H NMR (400 MHz, CDCh) δ 6,95 (d, J=
8,3 Hz, 2H), 6,72 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 4,47 (m, 1H), 3,64 (m, 1H), 3,42-3,22 (m, 3H),
3,18 (m, 1H) 3,03 (t, J= 4,9 Hz, 4H), 2,57-2,37 (m, 6H), 2,18 (dd, J= 6,1, 12,9 Hz, 1H), 2,15 (s, 3H), 1,95-1,42 (m, 15H); MS (LC/MS, M+H+): 490 o
y—o n i
L Λ [436] Exemplo 48: Preparação de 8-(ciclohexilsulfonil)-3-(2-(4-(ptolil)piperazin-1-il)etil)-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-1-ona: O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento para o formato de 8-(metilsulfonil)-3-(2(4-(p-tolil)piperazin-1-il)etil)-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-1-ona, exceto que o cloreto de ciclohexanossulfonil foi substituído por cloreto de metanossulfonil e o
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213/246 composto do título foi purificado por cromatografia em coluna em uma coluna de gel de silica. (MeOH/DCM, 0% ~ 10%): 1H NMR (400 MHz, CDCh) δ 6,95 (d, J=
8,3 Hz, 2H), 6,72 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 4,47 (m, 1H), 3,66 (m, 1H), 3,38 (m, 1H), 3,27 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 3,03 (t, J= 4,9 Hz, 4H), 2,77 (tt, J= 3,4, 12,0 Hz, 1H), 2,59-
2,36 (m, 6H), 2,19 (dd, J= 6,0, 12,9 Hz, 1H), 2,15 (s, 3H), 2,06-1,94 (b, 2H), 1,91-
1,72 (m, 6H), 1,72-1,49 (m, 4H), 1,37 (qd, J= 3,3, 12,3 Hz, 2H), 1,23-0,99 (m, 3H); MS (LC/MS, M+H+): 504
Figure BR112019009908A2_D0115
[437] Exemplo 49: Preparação de 8-(etilsulfonil)-3-(2-(4-(p-tolil)piperazin-1 il)etil)-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-1-ona: O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento para o formato de 8-(metilsulfonil)-3-(2-(4-(ptolil)piperazin-1-il)etil)-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-1-ona, exceto que cloreto de etanossulfonil foi substituído por cloreto de metanossulfonil e o composto do título foi purificado por cromatografia em coluna em uma coluna de gel de silica. (MeOH/DCM, 0% ~ 10%): 1H NMR (400 MHz, CDCh)õ 7,08 (d, J= 8,2 Hz, 2H),
6,85 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 4,61 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,51-3,35 (m, 2H), 3,30 (m, 1H), 3,15 (t, J= 4,9 Hz, 4H), 2,98 (q, J= 7,4 Hz, 2H), 2,70-2,48 (m, 6H), 2,31 (dd, J= 6,2, 13,0 Hz, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,07-1,96 (m, 2H), 1,96-1,66 (m, 5), 1,38 (t, J=
7,4 Hz, 3H); MS (LC/MS, M+H+): 450
Figure BR112019009908A2_D0116
[438] Exemplo 50: Preparação de 8-(piridin-3-ilsulfonil)-3-(2-(4-(ptolil)piperazin-1-il)etil)-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-1-ona: O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento para o formato de 8-(metilsulfonil)-3-(2(4-(p-tolil)piperazin-1 -il)etil)-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-1 -ona, exceto que cloreto de piridina-3-sulfonil foi substituído por cloreto de metanossulfonil e o composto do título foi purificado por cromatografia em coluna em uma coluna de gel de silica.
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214/246 (MeOH/DCM, 0% ~ 10%): 1H NMR (400 MHz, CDCh) δ 9,00 (d, J= 2,3 Hz, 1H), 8,84 (dd, J= 1,5, 4,8 Hz, 1H), 8,06 (dt, J= 1,9, 8,0 Hz, 1H), 7,5 (dd, J= 4,9, 7,9 Hz, 1H), 7,08 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 6,84 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 4,55 (m, 1H), 3,56 (m, 1H),
3,29 (m, 1H), 3,24-3,05 (m, 6H), 2,66-2,47 (m, 6H), 2,27 (s, 3H) 2,09 (dd, J= 6,0, 13,0 Hz, 1H), 2,09-1,96 (m, 2H), 1,96-1,64 (m, 5H); MS (LC/MS, M+H+): 499
Figure BR112019009908A2_D0117
[439] Exemplo 51: Preparação de 8-((1 -metil-1 H-pirazol-4-il)sulfonil)-3-(2(4-(p-tolil)piperazin-1-il)etil)-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-1-ona: O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento para o formato de 8(metilsulfonil)-3-(2-(4-(p-tolil)piperazin-1-il)etil)-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-1-ona, exceto que o cloreto de 1-metil-1 H-pirazol-4-sulfonil foi substituído por cloreto de metanossulfonil e o composto do título foi purificado por cromatografia em coluna em uma coluna de gel de silica. (MeOH/DCM, 0% ~ 10%): 1H NMR (400 MHz, CDCh) δ 7,75 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,07 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 6,84 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 4,55 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,48 (m, 1H), 3,23 (m, 1H), 3,13 (t, J= 4,9 Hz, 4H), 3,02 (m, 1H), 2,93 (m, 1H), 2,67-2,48 (m, 6H), 2,27 (s, 3H), 2,22 (dd, J= 6,1, 12,9 Hz, 1H), 2,11-1,96 (m, 2H), 1,96-1,64 (m, 5H); MS (LC/MS, M+H+): 502
Figure BR112019009908A2_D0118
[440] Exemplo 52: Preparação de formato de 8-((1 H-imidazol-4-il)sulfonil)-
3-(2-(4-(p-tolil)piperazin-1 -il)etil)-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-1 -ona: O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento para o formato de 8(metilsulfonil)-3-(2-(4-(p-tolil)piperazin-1-il)etil)-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-1-ona, exceto que o cloreto de 1H-imidazol-4-sulfonil foi substituído por cloreto de metanossulfonil: 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,88 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,09 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 6,90 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 4,58 (b, 1H), 3,67 (m, 1H), 3,53 (m, 1H),
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3,40-3,05 (m, 10H), 2,99 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,38 (dd, J= 5,7, 12,9 Hz, 1H),
2,26 (s, 3H), 2,19-1,91 (m, 3H), 1,90-1,72 (m, 3H), 1,72-1,58 (m, 1H); MS (LC/MS, M+H+): 488
Figure BR112019009908A2_D0119
[441] Exemplo 53: Preparação de 8-(furan-2-ilsulfonil)-3-(2-(4-(ptolil)piperazin-1-il)etil)-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-1-ona: O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento para o formato de 8-(metilsulfonil)-3-(2(4-(p-tolil)piperazin-1-il)etil)-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-1-ona, exceto que ο cloreto de furano-2-sulfonil foi substituído por cloreto de metanossulfonil e o composto do título foi purificado por cromatografia em coluna em uma coluna de gel de silica. (MeOH/DCM, 0% ~ 10%): 1H NMR (400 MHz, CDCb) δ 7,59 (s, 1H), 7,07 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,02 (d, J= 3,4 Hz, 1H), 6,84 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 6,52 (dd, J= 1,7, 3,3 Hz, 1H), 4,56 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,47 (m, 1H), 3,24 (m, 1H), 3,193,07 (m, 5H), 2,68-2,46 (m, 6H), 2,33-2,18 (m, 4H), 2,07-1,79 (m, 4H), 1,79-1,60 (m, 3H); MS (LC/MS, M+H+): 488 o
Figure BR112019009908A2_D0120
OTBS [442] Exemplo 54: Preparação de 3-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)-8(metilsulfonil)-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-1-ona: Uma mistura de 8-benzil-3-(2((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-1-ona (3,25 g, 8,04 mmol, 1 eq.), Pd/C (0,65 g, 20% em peso) e MeOH (54 mL) foi agitada à TA sob 1 atm de H2 (balão preenchido) durante a noite. A mistura foi filtrada através de um tampão de Celite, lavada com MeOH (50 mL) e concentrada in vacuo para gerar um óleo bruto. O óleo bruto (2,43 g) foi dissolvido em diclorometano (50 mL), seguido pela adição de trietilamina (5,55 mL, 38,8 mmol, 5 eq). Resfriado a 0 °C antes da adição de cloreto de metanossulfonil (2,83 g, 13,0 mmol, 1,1 eq.). A reação foi deixada aquecer a TA e agitada por 30 min. Neste ponto a reação foi
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216/246 diluída com água D.I. e, em seguida, extraída com diclorometano (3 x 50 ml_), a fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo para fornecer um produto bruto que foi adicionalmente purificado por cromatografia em coluna (EtOAc/DCM, 0% ~ 10%). 1H NMR (400 MHz, CDCh) δ 4,61 (m, 1H), 3,75-
3,65 (m, 2H), 3,60 (m, 1H), 3,37-3,18 (m, 3H), 2,75 (s, 3H), 2,21 (dd, J= 6,0, 13,0 Hz, 1H), 2,02-1,91 (m, 2H), 1,91-1,62 (m, 5H), 0,83 (s, 9H), 0,00 (s, 6H).
o
Figure BR112019009908A2_D0121
OH [443] Exemplo 55: Preparação de 3-(2-hidroxietil)-8-(metilsulfonil)-2-oxa-8azaspiro[4.5]decan-1-ona: O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento para 3-(2-hidroxietil)-1 -oxo-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decano-8carboxilato de terc-butil, exceto que 3-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)-8(metilsulfonil)-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-1-ona foi substituída por 3-(2-((tercbutildimetilsilil)oxi)etil)-1 -oxo-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decano-8-carboxilato de tercbutil e o produto foi inicialmente purificado por cromatografia em coluna em uma coluna C18. (ACN/H2O, 0% ~ 100%, c/ 0,1% ácido fórmico), seguido de purificação em uma coluna de gel de silica (MeOH/DCM, 0% ~ 10%). 1H NMR (400 MHz, CDCh) δ 4,73 (m, 1H), 3,84 (t, J= 5,5 Hz, 2H), 3,68 (m, 1H), 3,41-3,32 (m, 2H), 3,29 (m, 1H), 2,83 (s, 3H), 2,33 (dd, J= 6,0, 13,0 Hz, 1H), 2,10-2,00 (m, 2H), 2,10-1,71 (m, 6H).
o
Figure BR112019009908A2_D0122
Br [444] Exemplo 56: Preparação de 3-(2-bromoetil)-8-(metilsulfonil)-2-oxa-8azaspiro[4.5]decan-1-ona: Uma solução de 3-(2-hidroxietil)-8-(metilsulfonil)-2oxa-8-azaspiro[4,5]decan-1-ona (0,890 g, 3,21 mmol, 1 eq.) e diclorometano (12 ml_) foi resfriada a 0°C antes que trifenilfosfina (1,26 g. 4,81 mmol, 1,5 eq) e tetrabrometo de carbono (1,6 g, 4,81 mmol, 1,5 eq) fossem adicionados sequencialmente à solução. A solução de reação foi deixada aquecer à TA e por
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217/246 horas. A mistura resultante foi então filtrada e concentrada in vacuo para gerar uma mistura bruta. Esta mistura foi suspensa em éter dietílico (50 mL) e filtrada 2x usando éter dietílico para lavar os bolos de filtração. O filtrado final foi carregado em Celite in vacuo e purificado adicionalmente por cromatografia em coluna (EtOAc/DCM, 0% ~ 40%). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 4,72 (m, 1H), 3,67 (m, 1H), 3,54 (dd, J= 5,3, 7,6 Hz, 2H), 3,44-3,25 (m, 3H), 2,82 (s, 3H), 2,34 (dd, J= 6,0, 12,9 Hz, 1H), 2,31-2,21 (m, 1H), 2,21-2,10 (m, 1H), 2,10-1,98 (m, 2H), 1,88-1,71 (m, 3H).
o
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O N í A-N 'och3 [445] Exemplo 57: Preparação de 3-(2-(4-(4-metoxifenil)piperazin-1 -il)etil)8-(metilsulfonil)-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-1-ona: Uma solução de 3-(2bromoetil)-8-(metilsulfonil)-2-oxa-8-azaspiro[4,5]decan-1-ona (50 mg, 0,147 mmol, 1 eq.), 1-(4-metoxifenil)-piperazina (59,33 mg, 0,308 mmol, 2,1 eq.) e Acetonitrila (2 mL) foi exposta a micro-ondas por 1 hora a 120 °C. O solvente foi então evaporado in vacuo e o produto foi suspenso em 15 mL de NaHCCh saturado e extraído em diclorometano (3x15 mL). A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo para fornecer uma mistura bruta que foi então dissolvida em diclorometano e purificada por cromatografia em coluna (metanol/diclorometano, 0% ~ 10%). 1H NMR (400 MHz, CDCh) δ 7,4 (d, J= 9,2 Hz, 2H), 6,5 (d, J= 9,2 Hz, 2H), 4,61 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,67 (m, 1H), 3,36 (m, 2H), 3,29 (m, 1H), 3,1 (t, J= 7,1 Hz, 4H), 2,8 (s, 3H), 2,62 (m, 4H), 2,56 (t, J= 7,1 Hz, 2H), 2,29 (dd, J= 7,2, 6 Hz, 1H), 2,05 (m, 2H), 1,99-1,71 (m, 6H); MS (LC/MS, M+H+): 452.
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218/246 [446] Exemplo 58: Preparação de 3-(2-(4-(4-metoxifenil)piperazin-1 -il)etil)8-(metilsulfonil)-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-1-ona: O composto do título foi preparado e purificado de acordo com o procedimento para 3-(2-(4-(4metoxifenil)piperazin-1-il)etil)-8-(metilsulfonil)-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-1-ona exceto que a 1-(4-trifluorometil)-piperazina foi substituída por 1-(4-metoxifenil)piperazina. 1H NMR (400 MHz, CDCb) δ 7,5 (d, J= 8,76 Hz, 2H), 6,94 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 4,64 (m, 1H), 3,68 (m, 1H), 3,,46-3,28 (m, 7H), 2,83 (s, 3H), 2,67-2,55 (m, 6H), 2,3 (dd, J= 7,1,6,1 Hz, 1H), 2,11-2,01 (m, 2H), 2,0-1,74 (m, 5H); MS (LC/MS, M+H+): 490 o
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S-N
II '
O [447] Exemplo 59: Preparação de 4-(4-(2-(8-(metilsulfonil)-1-oxo-2-oxa-8azaspiro[4,5]decan-3-il)etil)piperazin-1-il)benzonitrila: O composto do título foi preparado e purificado de acordo com o procedimento para 3-(2-(4-(4metoxifenil)piperazin-1-il)etil)-8-(metilsulfonil)-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-1-ona, exceto que trietilamina (0,06 mL, 0,44 mmol, 3 eq.) foi adicionada na mistura de micro-ondas e 1-(4-cianofenil)-piperazina foi substituída por 1-(4-metoxifenil)piperazina. 1H NMR (400 MHz, CDCb) δ 7,49 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 6,85 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 4,61 (m, 1H), 3,65 (m, 1H), 3,43-3,26 (m, 7H), 2,81 (s, 3H), 2,64-2,52 (m, 6H), 2,28 (m, J= 6,8, 5,9 Hz, 1H), 2,02 (m, 2H), 1,96-1,74 (m, 5H); MS (LC/MS, M+H)+): 447
Ό
O
II /
S-N
II '
O
N \j
L___N
I [448] Exemplo 60: Preparação de 8-(metilsulfonil)-3-(2-(4-(4nitrofenil)piperazin-1-il)etil)-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-1-ona: O composto do título foi preparado e purificado de acordo com o procedimento para 3-(2-(4-(4metoxifenil)piperazin-1-il)etil)-8-(metilsulfonil)-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-1-ona,
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219/246 exceto que foi exposto a micro-ondas por 1,5 hora a 120 °C e 1-(4-nitrofenil)piperazina foi substituída por 1-(4-metoxifenil)-piperazina. 1H NMR (400 MHz, CDCh) δ 8,13 (d, J= 9,3 Hz, 2H), 6,82 (d, J= 9,3 Hz, 2H), 4,62 (m, 1H), 3,66 (m, 1H), 3,46-3,36 (m, 4H), 3,36-3,28 (m, 3H), 2,8 (s, 3H), 2,67-2,5 (b, 6H), 2,28 (dd, J= 6,8, 5,9 Hz, 1H), 2,08-1,98 (m, 2H), 1,95-1,72 (m, 5H); MS (LC/MS, M+H+): 467
Figure BR112019009908A2_D0123
ci [449] Exemplo 61: Preparação de 3-(2-(4-(4-clorofenil)piperazin-1-il)etil)-8(metilsulfonil)-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-1-ona: O composto do título foi preparado e purificado de acordo com o procedimento para 3-(2-(4-(4metoxifenil)piperazin-1-il)etil)-8-(metilsulfonil)-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-1-ona, exceto que foi exposto a micro-ondas por 2 horas a 120 °C e 1-(4-clorofenil)piperazina foi substituída por 1-(4-metoxifenil)-piperazina. 1H NMR (400 MHz, CDCh) δ 7,19 (d, J= 8,9 Hz, 2H), 6,82 (d, J= 8,9 Hz, 2H), 4,6 (m, 1H), 3,65 (m, 1H), 3,42-3,26 (m, 3H), 3,15 (t, J= 4,9 Hz, 4H), 2,8 (s, 3H), 2,66-2,52 (m, 6H), 2,27 (dd, J= 6,8, 5,9 Hz, 1H), 2,07-1,98 (m, 2H), 1,97-1,7 (m, 5H); MS (LC/MS, M+H+): 456 o
Figure BR112019009908A2_D0124
[450] Exemplo 62: Preparação de 3-(2-(4-(4-iodofenil)piperazin-1-il)etil)-8(metilsulfonil)-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-1-ona: O composto do título foi preparado e purificado de acordo com o procedimento para 3-(2-(4-(4clorofenil)piperazin-1-il)etil)-8-(metilsulfonil)-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-1-ona, exceto que 1-(4-iodofenil)-piperazina foi substituída por 1-(4-metoxifenil)piperazina. 1H NMR (400 MHz, CDCh) δ 7,49 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 6,65 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 4,58 (m, 1H), 3,64 (m, 1H), 3,4-3,24 (m, 3H), 3,15 (t, J= 4,8 Hz, 4H), 2,79
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220/246 (s, 3H), 2,62-2,5 (m, 6H), 2,26 (dd, J= 6,8, 6 Hz, 1H), 2,0-1,96 (m, 2H), 1,95-1,69 (m, 5H); MS (LC/MS, M+H+): 548
Figure BR112019009908A2_D0125
[451] Exemplo 63: Preparação de 3-(2-(4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il)etil)-8(metilsulfonil)-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-1-ona: O composto do título foi preparado e purificado de acordo com o procedimento para 3-(2-(4-(4clorofenil)piperazin-1-il)etil)-8-(metilsulfonil)-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-1-ona, exceto que 1-(4-fluorofenil)-pipazina foi substituída por 1-(4-metoxifenil)piperazina. 1H NMR (400 MHz, CDCh) δ 6,94 (m, 2H), 6,85 (m, 2H), 4,59 (m, 1H),
3,65 (m, 1H), 3,4-3,24 (m, 3H), 3,1 (t, J= 4,8 Hz, 4H), 2,8 (s, 3H), 2,65-2,5 (m, 6H),
2,27 (dd, J= 6,7, 5,9 Hz, 1H), 2,0 (m, 2H), 1,97-1,69 (m, 5H); MS (LC/MS, M+H+): 440.
NC----NO2
N---\
Q [452] Preparação de 3-morfolino-4-nitrobenzonitrila: Uma solução de 3fluoro-4-nitrobenzonitrila (0,6 g, 3,61 mmol, 1 eq.) e morfolina (0,629 g, 7,22 mmol, 2 eq) em dimetilsulfóxido (6,57 mL) foi aquecida a 60 °C por 4 horas. A solução de reação foi diluída com 20 mL de água e extraída com acetato de etil (3x20 mL). A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo para fornecer um produto bruto que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. 1H NMR (400 MHz, CDCh) δ 7,82 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,40 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 7,33 (dd, J= 1,6, 8,3 Hz, 1H), 3,86 (m, 4H), 3,11 (m, 4H); MS (LC/MS, M+H+): 234
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221/246
--—N°2
Ο [453] Preparação de 4-(5-metil-2-nitrofenil)morfolina: O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento para 3-morfolino-4-nitrobenzonitrila, exceto que 2-fluoro-4-metil-1 -nitrobenzene foi substituído por 3-fluoro-4nitrobenzonitrila. 1H NMR (400 MHz, CDCh) δ 7,76 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 6,93 (b, 1H), 6,88 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 3,86 (m, 4H), 3,06 (m, 4H), 2,40 (s, 3H); MS (LC/MS,
M+H+): 223
HO --NOg
O [454] Preparação de 3-morfolino-4-nitrofenol: O composto do título foi preparado de acordo com 0 procedimento para 3-morfolino-4-nitrobenzonitrila, exceto que 3-fluoro-4-nitrofenol foi substituído por 3-fluoro-4-nitrobenzonitrila. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,90 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 6,56 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 6,49 (dd, J= 2,5, 9,0 Hz, 1H), 3,83 (m, 4H), 3,02 (m, 4H); MS (LC/MS, M+H+): 225
Figure BR112019009908A2_D0126
[455] Preparação de 4-(2-nitro-5-((2- (trimetilsilil)etoxi)metoxi)fenil)morfolina: Uma solução de 3-morfolino-4-nitrofenol (1,34 g, 5,98 mmol, 1 eq.), cloreto de 2-(trimetilsilil)etoximetil (1,05 g, 6,28 mmol, 1,05 eq) e N,N-di-isopropiletilamina (2,31 g, 17,9 mmol, 3 eq) em diclorometano (30,0 mL) foi agitada a 25°C por 16 horas. A solução de reação foi diluída com 40 mL de água e extraída com diclorometano (3 x 40 mL). A fase orgânica combinada foi seca sobre NasSCh e concentrada in vacuo para fornecer um produto bruto que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. 1H NMR (400 MHz, CDCh)
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222/246 δ 7,93 (d, J= 9,7 Hz, 1H), 6,68 (m, 2H), 5,24 (s, 2H), 3,85 (m, 4H), 3,74 (m, 2H), 3,04 (m, 4H), 0,94 (m, 2H), 0,00 (s, 9H); MS (LC/MS, M+H)+): 355
Figure BR112019009908A2_D0127
[456] Preparação de 4-(5-metil-2-(4-((4-nitrofenil)sulfonil)piperazin-1il)fenil)morfolina: Uma mistura de 4-(5-metil-2-nitrofenil)morfolina (1,58 g, 7,11 mmol, 1 eq.), Pd em carbono (316 mg, 20% em peso) e metanol (72 mL) foi agitada a 25°C abaixo de 1 atm de H2 (balão preenchido) durante 48 horas. A mistura foi filtrada através de um plugue de Celite, lavada com metanol (50 mL) e concentrada in vacuo para gerar o intermediário bruto 4-metil-2-morfolinoanilina.
[457] (((4-nitrofenil)sulfonil)azanodiil)bis(etano-2,1 -diil) bis(4- nitrobenzenossulfonato) (1,0 g, 1,5 mmol, 1 eq.), 4-metil-2-morfolinoanilina (0,346 g, 1,8 mmol, 1,2 eq), N,N-di-isopropiletilamina (1,55 g, 12,0 mmol, 4 eq.) e acetonitrila (4,7 mL) foram misturados em um frasco de reação de micro-ondas (10 mL) equipado com uma tampa de frasco não invasivo. Os frascos de reação contendo a mistura foram reagidos no micro-ondas por 1 ha 175°C. Após 1 h, o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em diclorometano e lavado com Hcl (10%, 3 x 30 mL) e NaHCOs saturado (40 mL). A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo para gerar o produto bruto. O composto do título foi purificado por cromatografia em coluna em uma coluna de gel de silica, (acetato de etil/diclorormetano, 0% ~ 10%): 1H NMR (400 MHz, CDCh) δ 8,44 (d, J= 8,9 Hz, 2H), 8,02 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 6,82 (m, 2H), 6,74 (b, 1H), 3,71 (t, J= 4,2 Hz, 4H), 3,24 (b, 8H), 3,05 (m, 4H), 2,29 (s, 3H); MS (LC/MS, M+H)+): 447
Figure BR112019009908A2_D0128
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223/246 [458] Preparação de 3-morfolino-4-(4-((4-nitrofenil)sulfonil)piperazin-1il)benzonitrila: O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento para 4-(5-metil-2-(4-((4-nitrofenil)sulfonil)piperazin-1 -il)fenil)morfolina, exceto que
3- morfolino-4-nitrobenzonitrila foi substituída por 4-(5-metil-2-nitrofenil)morfolina e
4- amino-3-morfolinobenzonitrila para 4-metil-2-morfolinoanilina. 1H NMR (400 MHz, CDCh) δ 8,43 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 8,01 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,30 (dd, J= 1,8,
8,2 Hz, 1H), 7,14 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 6,90 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 3,73 (t, J= 4,5 Hz, 4H), 3,36 (m, 4H), 3,26 (m, 4H), 3,02 (t, J= 4,3 Hz, 4H); MS (LC/MS, M+H+): 458
Figure BR112019009908A2_D0129
[459] Preparação de 4-(2-(4-((4-nitrofenil)sulfonil)piperazin-1-il)-5-((2(trimetilsilil)etoxi)metoxi)fenil)morfolina: O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento para 4-(5-metil-2-(4-((4-nitrofenil)sulfonil)piperazin-1il)fenil)morfolina, exceto que 4-(2-nitro-5-((2- (trimetilsilil)etoxi)metoxi)fenil)morfolina foi substituída por 4-(5-metil-2nitrofenil)morfolina e 2-morfolino-4-((2-(trimetilsilil)etoxi)metoxi)anilina por 4-metil-
2-morfolinoanilina. 1H NMR (400 MHz, CDCh) δ 8,41 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 8,01 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 6,80 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 6,67 (dd, J= 2,7, 8,7 Hz, 1H), 6,60 (d, J=
2,6 Hz, 1H), 5,14 (s, 2H), 3,74 (m, 2H). 3,68 (t, J= 4,4 Hz, 4H), 3,23 (b, 4H), 3,16 (b, 4H), 3,03 (b, 4H), 0,95 (m, 2H), 0,00 (s, 9H); MS (LC/MS, M+H+): 579
Figure BR112019009908A2_D0130
[460] Preparação de 4-(5-metil-2-(piperazin-1-il)fenil)morfolina: Carbonato de potássio (1,5 g, 10,8 mmol 12 eq.) foi adicionado a uma mistura de acetonitrila e dimetilsulfóxido (CH3CN/DMSO 49:1,2,4 mL) e aquecido a 50°C. Tiofenol (0,988 g, 8,96 mmol, 10 eq.) foi adicionado gota a gota via seringa à mistura com
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224/246 agitação. Após 30 minutos, uma solução de 4-(5-metil-2-(4-((4nitrofenil)sulfonil)piperazin-1-il)fenil)morfolina (0,410 g, 0,896 mmol, 1 eq.) em acetonitrila e dimetilsulfóxido (acetonitrila/dimetilsulfóxido 49:1, 4,5 mL) foi adicionado gota a gota. A mistura de reação foi agitada por 3 horas, temperada com solução de NaOh em excesso (40%) e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi extraído com diclorometano (5x30mL) e a fase orgânica foi seca sobre MgSChe concentrada in vacuo para gerar um óleo bruto. O óleo foi purificado por cromatografia de fase reversa (acetonitrila em H2O, gradiente de 1 %~ 100% com 0,1% ácido fórmico) para gerar o sal de ácido fórmico da piperazina desejada. O sal foi dissolvido em diclorometano, lavado com solução de NaHCCh saturada e a fase orgânica concentrada in vacuo para fornecer o produto. 1H NMR (400 MHz, CDCh) δ 6,87-6,76 (m, 2H), 6,71 (s, 1H), 3,84 (t, J= 4,5 Hz, 4H), 3,18 (b, 4H), 3,07 (b, 4H), 2,98 (b, 4H), 2,29 (s, 3H); MS (LC/MS, M+H+): 262
Figure BR112019009908A2_D0131
[461] Preparação de 3-morfolino-4-(piperazin-1-il)benzonitrila: O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento para 4-(5-metil-2-(piperazin1 -il)fenil)morfolina, exceto que 3-morfolino-4-(4-((4-nitrofenil)sulfonil)piperazin-1il)benzonitrila foi substituído por 4-(5-metil-2-(4-((4-nitrofenil)sulfonil)piperazin-1 il)fenil)morfolina. 1H NMR (400 MHz, CDCh) δ 7,24 (dd, J= 1,8, 8,2 Hz, 1H), 7,08 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 6,88 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 3,81 (t, J= 4,6 Hz, 4H), 3,21 (b, 4H),
3,11 (b, 4H), 3,00 (b, 4H); MS (LC/MS, M+H+): 273
Figure BR112019009908A2_D0132
[462] Preparação de 4-(2-(piperazin-1-il)-5-((2- (trimetilsilil)etoxi)metoxi)fenil)morfolina: O composto do título foi preparado de
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225/246 acordo com o procedimento para 4-(5-metil-2-(piperazin-1-il)fenil)morfolina, exceto que 4-(2-(4-( (4-nitrofenil)sulfonil)piperazi n-1 -il)-5-((2(trimetilsilil)etoxi)metoxi)fenil)morfolina foi substituída por 4-(5-metil-2-(4-((4nitrofenil)sulfonil)piperazina-1 -il)fenil)morfolina. 1H NMR (400 MHz, CDCh) δ 6,83 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 6,67 (dd, J= 2,7, 8,5 Hz, 1H), 6,59 (d, J= 2,8 Hz, 1H), 3,82 (t, J= 4,7 Hz, 4H), 3,74 (m, 2H), 3,18 (b, 4H), 3,10-2,92 (b, 8H), 0,95 (m, 2H), 0,00 (s, 9H); MS (LC/MS, M+H+): 394
Figure BR112019009908A2_D0133
[463] Preparação de 3-(2-(4-(4-metil-2-morfolinofenil)piperazin-1 -il)etil)-1 oxo-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butil: Uma solução de 3(2-bromoetil)-1-oxo-2-oxa-8-azaspiro[4,5]decano-8-carboxilato de terc-butil (0,05 g, 0,138 mmol, 1 eq), 4-(5-metil-2-(piperazin-1-il)fenil)morfolina (0,044 g, 0,166 mmol, 1,2 eq) e trietilamina (0,070 g, 0,69 mmol, 5 eq.) em acetonitrila (2 mL) foi exposta micro-ondas a 120 °C por 1 hora. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado in vacuo para dar um produto bruto. O composto do título foi purificado por cromatografia em coluna em uma coluna de gel de silica, (metanol/diclorometano, 0% ~ 10%) 1H NMR (400 MHz, CDCh) δ 6,87-6,76 (m, 2H), 6,71 (s, 1H), 4,59 (m, 1H), 3,98 (m, 1H), 3,90-3,73 (m, 5H), 3,31-2,94 (m, 10H), 2,70-2,47 (m, 6H), 2,39 (dd, J= 6,2, 12,8 Hz, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,03-1,70 (m, 5H), 1,60 (m, 1H), 1,55-1,38 (m, 10H); MS (LC/MS, M+H+): 543
Figure BR112019009908A2_D0134
[464] Preparação de 3-(2-(4-(4-ciano-2-morfolinofenil)piperazin-1-il)etil)-1oxo-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butil: O composto do título
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226/246 foi preparado de acordo com o procedimento para 3-(2-(4-(4-metil-2morfolinofenil)piperazin-1-il)etil)-1-oxo-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butil, exceto 3-morfolino-4-(piperazin-1-il)benzonitrila foi substituído por 4(5-metil-2-(piperazin-1-il)fenil)morfolina. 1H NMR (400 MHz, CDCh) δ 7,26 (dd, J=
1,8, 8,3 Hz, 1H), 7,09 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 6,89 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 4,57 (m, 1H),
3,96 (m, 1H), 3,89-3,73 (m, 5H), 3,40-2,98 (m, 10H), 2,72-2,45 (m, 6H), 2,37 (dd, J= 6,1, 12,8 Hz, 1H), 2,03-1,67 (m, 5H), 1,58 (m, 1H), 1,54-1,38 (m, 10H); MS (LC/MS, M+H+): 554
o.
o
II /
S—N
II o
0'
0' [465] Preparação de 8-(metilsulfonil)-3-(2-(4-(2-morfolino-4-((2(trimetilsilil)etoxi)metoxi)fenil)piperazin-1-il)etil)-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-1ona: O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento para 3-(2(4-(4-metil-2-morfolinofenil)piperazin-1-il)etil)-1-oxo-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decano8-carboxilato de terc-butil, exceto que 4-(2-(piperazin-1-il)-5-((2(trimetilsilil)etoxi)metoxi)fenil)morfolina foi substituída por 4-(5-metil-2-(piperazin1 -il)feniI)morfolina e 3-(2-bromoetil)-8-(metilsulfonil)-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan1-ona por 3-(2-bromoetil)-1-oxo-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butil. 1H NMR (400 MHz, CDCh) δ 6,83 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 6,66 (dd, J= 2,7,
8,6 Hz, 1H), 6,59 (d, J= 2,7 Hz, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,61 (m, 1H), 3,81 (t, J= 4,4 Hz, 4H), 3,74 (m, 2H), 3,66 (m, 1H), 3,35 (m, 2H), 3,26 (m, 1H), 3,21-2,94 (b, 8H), 2,80 (s, 3H), 2,70-2,41 (m, 6H), 2,30 (dd, J= 5,6, 12,9 Hz, 1H), 2,08-1,67 (m, 7H), 0,95 (m, 2H), 0,00 (s, 9H); MS (LC/MS, M+H+): 653
O2S—N,
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227/246 [466] Preparação de 3-(2-(4-(4-metil-2-morfolinofenil)piperazin-1-il)etil)-8(metilsulfonil)-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-1-ona: Uma solução de 3-(2-(4-(4metil-2-morfolinofenil)piperazin-1-il)etil)-1-oxo-2-oxo-8-azaspiro[4.5]decano-8carboxilato de terc-butil (0,077 g, 0,142 mmol, 1 eq) em ácido trifluoroacético:diclorometano (1:3, 2 mL) foi deixada em agitação a 25°C por 30 minutos. A solução de reação foi diluída com metanol (2 mL) e concentrada in vacuo para dar um intermediário bruto como um sal de ácido trifluoroacético. O material resultante foi dissolvido em diclorometano (10 mL) e lavado com solução sat. de NaHCOs (aq.) (10 mL). A camada aquosa foi lavada novamente com diclorometano (2x10 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre NasSO4 e concentrado in vacuo para dar um intermediário bruto como base livre.
[467] A base livre resultante (0,052 g, 0,114 mmol, 1 eq.) foi dissolvida em diclorometano (2 mL) e resfriada até 0°C, e trimetilamina (0,058 g, 0,57 mmol, 5 eq.) e cloreto de metanossulfonil (0,026, 0,228 mmol, 2 eq) foram adicionados. A solução de reação foi deixada agitar a 25°C por 30 minutos e então concentrada in vacuo para gerar um sólido bruto. O composto do título foi purificado por cromatografia em coluna em uma coluna de gel de silica, (metanol/diclorometano, 0% ~ 10%) 1H NMR (400 MHz, CDCh) δ 6,79-6,68 (m, 2H), 6,64 (s, 1H), 4,54 (m, 1H), 3,75 (t, J= 4,4 Hz, 4H), 3,59 (m, 1H), 3,37-2,88 (b, 11H), 2,74 (s, 3H), 2,69-
2,33 (b, 6H), 2,27-2,16 (m, 4H), 2,02-1,92 (m, 2H), 1,92-1,62 (m, 5H); MS (LC/MS, M+H+): 521
Figure BR112019009908A2_D0135
[468] Preparação de 4-(4-(2-(8-(metilsulfonil)-1-oxo-2-oxa-8azaspiro[4,5]decan-3-il)etil)piperazin-1-il)-3-morfolinobenzonitrila: O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento para 3-(2-(4-(4-metil-2morfolinofenil)piperazin-1-il)etil)-8-(metilsulfonil)-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-1ona, exceto que 3-(2-(4-(4-ciano-2-morfolinofenil)piperazin-1-il)etil)-1-oxo-2-oxa
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8-azaspiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butil foi substituído por 3-(2-(4-(4metil-2-morfolinofenil)piperazin-1-il)etil)-1-oxo-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decano-8carboxilato. 1H NMR (400 MHz, CDCh) δ 7,29 (dd, J= 1,8, 8,3 Hz, 1H), 7,12 (d, J=
1,7 Hz, 1H), 6,91 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 4,63 (m, 1H), 3,85 (t, J= 4,3 Hz, 4H), 3,67 (m, 1H), 3,55-2,96 (b, 11H), 2,83 (s, 3H), 2,75-2,40 (b, 6H), 2,30 (dd, J= 6,0, 12,9 Hz, 1H), 2,12-1,99 (m, 2H), 1,99-1,71 (m, 5H); MS (LC/MS, M+H+): 532
Figure BR112019009908A2_D0136
[469] Preparação de 3-(2-(4-(4-hidroxi-2-morfolinofenil)piperazin-1 -il)etil)-8(metilsulfonil)-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-1-ona: A um frasco pequeno, 8(metilsulfonil)-3-(2-(4-(2-morfolino-4-((2-(trimetilsilil)etoxi)metoxi)fenil)piperazin-1il)etil)-2-oxa-8-azaspiro [4,5]decan-1-ona (0,190 g, 0,291 mmol, 1 eq.) foi adicionada e dissolvida em hexametilfosforamida (1,5 mL). Tetra-/7(0,230 g, 0,873 mmol, 3 eq) de fluoreto de butilamônio foi adicionado, seguido por 300 mg de peneiras moleculares 4Á. A mistura de reação foi agitada a 60°C por 48 horas antes de ser filtrada e concentrada in vacuo para gerar um óleo bruto. O composto do título foi purificado por cromatografia em coluna em uma coluna de gel de silica, (metanol/diclorometano, 0% ~ 10%) 1H NMR (400 MHz, CDCh) δ 6,70 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 6,40-6,32 (m, 2H), 4,53 (m, 1H), 3,75 (t, J= 4,3 Hz, 4H), 3,58 (m, 1H), 3,38-2,84 (b, 11H), 2,74 (s, 3H), 2,70-2,33 (b, 6H), 2,21 (dd, J= 5,9, 12,8 Hz, 1H), 2,01-1,80 (m, 4H), 1,79-1,60 (m, 3H); MS (LC/MS, M+H+): 523.
Formulações [470] A presente invenção também se refere a composições ou formulações que compreendem os moduladores de atividade do receptor 7 de 5hidroxitriptamina de acordo com a presente invenção. Em geral, as composições da presente invenção compreendem uma quantidade eficaz de um ou mais compostos da divulgação e sais destes, de acordo com a presente invenção, que são eficazes para prover a modulação da atividade do receptor 7 de 5
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229/246 hidroxitriptamina; e um ou mais excipientes.
[471] Para os fins da presente invenção, o termo excipiente e carreador são usados permutavelmente em toda a descrição da presente invenção e os referidos termos são definidos neste documento como ingredientes que são usados na prática de formulação de uma composição farmacêutica segura e eficaz.
[472] O formulador compreenderá que os excipientes são usados principalmente para servir na entrega de um produto farmacêutico seguro, estável e funcional, servindo não apenas como parte do veículo em geral para a administração, mas também como um meio para se obter uma absorção eficaz pelo recipiente do ingrediente ativo. Um excipiente pode preencher uma função simples e direta como sendo um excipiente inerte, ou um excipiente como usado neste documento pode ser parte de um sistema de estabilização de pH ou revestimento para assegurar a entrega dos ingredientes com segurança ao estômago. O formulador também pode tirar proveito do fato de que os compostos da presente invenção têm melhor potência celular, propriedades farmacocinéticas, bem como biodisponibilidade oral melhorada.
[473] Os presentes ensinamentos também fornecem composições farmacêuticas que incluem pelo menos um composto descrito neste documento e um ou mais carreadores, excipientes ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis. Exemplos de tais carreadores são bem conhecidos por aqueles versados na técnica e podem ser preparados de acordo com procedimentos farmacêuticos aceitáveis, tais como, por exemplo, aqueles descritos em Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17a edição, ed. Alfonoso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, PA (1985), cuja divulgação é incorporada neste documento por referência para todos os fins. Como usado neste documento, farmaceuticamente aceitável refere-se a uma substância que é aceitável para uso em aplicações farmacêuticas a partir de uma perspectiva toxicológica e que não interage adversamente com o ingrediente ativo. Assim, carreadores farmaceuticamente aceitáveis são aqueles que são compatíveis com os outros ingredientes na formulação e são biologicamente aceitáveis. Ingredientes ativos suplementares também podem ser incorporados nas composições farmacêuticas.
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230/246 [474] Compostos dos presentes ensinamentos podem ser administrados oralmente ou por via parentérica, puros ou em combinação com carreadores farmacêuticos convencionais. Carreadores sólidos aplicáveis podem incluir uma ou mais substâncias que também podem atuar como aromatizantes, lubrificantes, solubilizantes, agentes de suspensão, preenchedores, deslizantes, auxiliares de compressão, aglutinantes ou agentes de desintegração de tabletes, ou materiais de encapsulamento. Os compostos podem ser formulados de maneira convencional, por exemplo, de uma maneira similar àquela usada para moduladores de atividade conhecidos do receptor 7 de 5-hidroxitriptamina. Formulações orais contendo um composto divulgado neste documento podem compreender qualquer forma oral convencionalmente usada, incluindo comprimidos, cápsulas, formas bucais, tabletes, pastilhas e líquidos orais, suspensões ou soluções. Em pós, o carreador pode ser um sólido finamente dividido, que é uma mistura com um composto finamente dividido. Nos comprimidos, um composto divulgado neste documento pode ser misturado com um carreador com as propriedades de compressão necessárias em proporções adequadas e compactado na forma e tamanho desejados. Os pós e os comprimidos podem conter até 99% do composto.
[475] As cápsulas podem conter misturas de um ou mais compostos divulgados neste documento com enchimento(s) inerte(s) e/ou diluente(s), tais como amidos farmaceuticamente aceitáveis (por exemplo, milho, batata ou amido de tapioca), açúcares, agentes adoçantes artificiais, celuloses em pó (por exemplo, celuloses cristalinas e microcristalinas), farinhas, gelatinas, gengivas e similares.
[476] Formulações de tabletes úteis podem ser feitas por compressão convencional, métodos de granulação úmida ou granulação seca, e utilizar diluentes farmaceuticamente aceitáveis, agentes de ligação, lubrificantes, desintegrantes, agentes modificadores de superfície (incluindo surfactantes), agentes de suspensão ou estabilização, incluindo, mas não limitados a, estearato de magnésio, ácido esteárico, lauril sulfato de sódio, talco, açúcares, lactose, dextrina, amido, gelatina, celulose, metil celulose, celulose microcristalina,
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231/246 carboximetilcelulose sódica, carboximetilcelulose cálcica, polivinilpirrolidina, ácido algínico, goma acácia, goma xantana, citrato de sódio, silicatos complexos, carbonato de sódio, glicina, sucrose, sorbitol, fosfato dicálcico, sulfato de cálcio, lactose, kaolina, manitol, cloreto de sódio, ceras de baixa fusão e resinas de troca iônica. Agentes modificadores de superfície incluem agentes modificadores de superfície aniônicos e não iônicos. Exemplos representativos de agentes modificadores de superfície incluem, mas não estão limitados a, poloxâmero 188, cloreto de benzalcônio, estearato de cálcio, álcool cetoestearílico, cera emulsificante de cetomacrogol, ésteres de sorbitano, dióxido de silício coloidal, fosfatos, dodecilsulfato de sódio, silicato de magnésio e alumínio e trietanolamina. Formulações orais neste documento podem utilizar formulações padrão de liberação lenta ou sustentada para alterar a absorção do(s) composto(s). A formulação oral também pode consistir na administração de um composto divulgado neste documento em água ou suco de frutas, contendo solubilizantes ou emulsificantes apropriados, conforme necessário.
[477] Carreadores líquidos podem ser usados na preparação de soluções, suspensões, emulsões, xaropes, elixires e para distribuição por inalação. Um composto dos presentes ensinamentos pode ser dissolvido ou suspenso em um carreador líquido farmaceuticamente aceitável, tal como água, um solvente orgânico ou uma mistura de ambos, ou óleos ou gorduras farmaceuticamente aceitáveis. O carreador líquido pode conter outros aditivos farmacêuticos adequados, tais como solubilizantes, emulsificantes, tampões, conservantes, edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes de suspensão, agentes espessantes, corantes, reguladores de viscosidade, estabilizadores e osmoreguladores. Exemplos de carreadores líquidos para administração oral e parenteral incluem, mas não estão limitados a, água (particularmente contendo aditivos conforme descritos neste documento, por exemplo, derivados de celulose, tais como uma solução de carboximetilcelulose de sódio), álcoois (incluindo álcoois mono-hídricos e álcoois poli-hídricos, por exemplo, glicóis) e seus derivados e óleos (por exemplo, óleo de amendoim e óleo de coco fracionado). Para administração parenteral, o carreador pode ser um éster oleoso,
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232/246 tal como oleato de etil e miristato de isopropil. Carreadores líquidos estéreis são usados em composições de forma líquida estéril para administração parenteral. O carreador líquido para composições pressurizadas pode ser hidrocarboneto halogenado ou outros propelentes farmaceuticamente aceitáveis.
[478] Composições farmacêuticas líquidas, que são soluções estéreis ou suspensões, podem ser utilizadas por meio de, por exemplo, injeção intramuscular, intraperitoneal ou subcutânea. Soluções estéreis também podem ser administradas por via intravenosa. As composições para administração oral podem estar em forma líquida ou sólida.
[479] Preferencialmente, a composição farmacêutica encontra-se na forma de dosagem unitária, por exemplo, como comprimidos, cápsulas, pós, soluções, suspensões, emulsões, grânulos ou supositórios. Em tal forma, a composição farmacêutica pode ser subdividida em dose(s) unitária(s) contendo quantidades apropriadas do composto. As formas de dosagem unitária podem ser composições embaladas, por exemplo, pós embalados, frascos, ampolas, seringas pré-preenchidas ou sachês contendo líquidos. Alternativamente, a forma de dosagem unitária pode ser uma cápsula ou um comprimido, ou pode ser um número apropriado de tais composições na forma de uma embalagem. Tal forma de dosagem unitária pode conter de cerca de 1 mg/kg de composto a cerca de 500 mg/kg de composto e pode ser administrada em uma dose única ou em duas ou mais doses. Essas doses podem ser administradas de qualquer maneira útil no direcionamento do(s) composto(s) para a corrente sanguínea do recipiente, incluindo por via oral, por meio de implantes, por via parentérica (incluindo injeções intravenosas, intraperitoniais e subcutâneas), retal, vaginal e transdérmica.
[480] Quando administrada para o tratamento ou inibição de um estado de doença ou distúrbio em particular, entende-se que uma dosagem eficaz pode variar dependendo do composto específico utilizado, do modo de administração e da gravidade da condição sendo tratada, bem como dos vários fatores físicos relacionados ao indivíduo sendo tratado. Em aplicações terapêuticas, um composto dos presentes ensinamentos pode ser fornecido a um paciente que já
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233/246 sofre de uma doença em uma quantidade suficiente para curar ou, pelo menos, melhorar parcialmente os sintomas da doença e suas complicações. A dosagem a ser usada no tratamento de um indivíduo específico normalmente deve ser determinada de forma subjetiva pelo médico responsável. As variáveis envolvidas incluem a condição específica e seu estado, bem como o tamanho, idade e padrão de resposta do paciente.
[481] Em alguns casos, pode ser desejável administrar um composto diretamente às vias aéreas do paciente, usando dispositivos tais como, mas não limitados a, inaladores de dose controlada, inaladores operados por ar, inaladores de pó seco multidose, bombas, dispensadores de pulverização nebulizada atuados por compressão, dispensadores de aerossol e nebulizadores de aerossol. Para administração por inalação intranasal ou intracromopirial, os compostos dos presentes ensinamentos podem ser formulados em uma composição líquida, uma composição sólida ou uma composição de aerossol. A composição líquida pode incluir, a título de ilustração, um ou mais compostos dos presentes ensinamentos dissolvidos, parcialmente dissolvidos ou suspensos em um ou mais solventes farmaceuticamente aceitáveis e podem ser administrados por, por exemplo, uma bomba ou um dispensador pulverizador de nebulização com acionamento por compressão. Os solventes podem ser, por exemplo, solução salina isotônica ou água bacteriostática. A composição sólida pode ser, a título de ilustração, uma preparação em pó incluindo um ou mais compostos dos presentes ensinamentos misturados com lactose ou outros pós inertes que são aceitáveis para uso intrabronquial e podem ser administrados por meio de, por exemplo, um dispensador de aerossol ou um dispositivo que rompe ou perfura uma cápsula que envolve a composição sólida e entrega a composição sólida para inalação. A composição de aerossol pode incluir, a título de ilustração, um ou mais compostos dos presentes ensinamentos, propelentes, surfactantes e co-solventes e pode ser administrada por, por exemplo, um dispositivo dosado. Os propelentes podem ser clorofluorocarbono (CFC), um hidrofluoroalcano (HFA), ou outros propelentes que sejam fisiologicamente e ambientalmente aceitáveis.
[482] Os compostos descritos neste documento podem ser administrados
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234/246 por via parentérica ou intraperitoneal. Soluções ou suspensões destes compostos ou sais, hidratos ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados em água, adequadamente misturados com um surfactante, tal como hidroxilpropilcelulose. Dispersões também podem ser preparadas em glicerol, polietilenoglicóis líquidos e misturas dos mesmos em óleos. Sob condições normais de armazenamento e uso, estas preparações normalmente contêm um conservante para inibir o crescimento de micro-organismos.
[483] As formas farmacêuticas adequadas para injeção podem incluir soluções aquosas estéreis ou dispersões e pós estéreis para a preparação extemporânea de soluções ou dispersões injetáveis estéreis. Em algumas modalidades, a forma pode estéril e sua viscosidade permite que esta flua através de uma seringa. A forma é preferencialmente estável sob as condições de fabricação e armazenamento e pode ser preservada contra a ação de contaminação de micro-organismos, tais como bactérias e fungos. O carreador pode ser um solvente ou meio de dispersão contendo, por exemplo, água, etanol, poliol (por exemplo, glicerol, propileno glicol e polietilenoglicol líquido), misturas adequadas dos mesmos e óleos vegetais.
[484] Os compostos descritos neste documento podem ser administrados transdermicamente, ou seja, administrados através da superfície do corpo e dos revestimentos internos de passagens corporais incluindo tecidos epiteliais e mucosas. Essa administração pode ser realizada usando os compostos dos presentes ensinamentos, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos ou ésteres dos mesmos, em loções, cremes, espumas, emplastros, suspensões, soluções e supositórios (retais e vaginais).
[485] A administração transdérmica pode ser realizada por uso de um adesivo transdérmico contendo um composto, tal como um composto divulgado neste documento, e um carreador que pode ser inerte ao composto, pode ser não tóxico para a pele e pode permitir a entrega do composto para absorção sistêmica no fluxo sanguíneo através da pele. O carreador pode ter qualquer número de formas, tais como cremes e pomadas, pastas, géis e dispositivos oclusivos. Os cremes e pomadas podem ser emulsões líquidas ou semissólidas viscosas de
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235/246 óleo em água ou de água em óleo. Pastas compostas de pós de absorção dispersas em petróleo ou petróleo hidrofílico contendo o composto também podem ser adequadas. Uma variedade de dispositivos oclusivos pode ser usada para liberar o composto no fluxo sanguíneo, tal como uma membrana semipermeável cobrindo um reservatório contendo o composto com ou sem um carreador, ou uma matriz contendo o composto. Outros dispositivos oclusivos são conhecidos na literatura.
[486] Os compostos descritos neste documento podem ser administrados por via retal ou vaginal na forma de um supositório convencional. As formulações supositórias podem ser feitas de materiais tradicionais, incluindo manteiga de cacau, com ou sem a adição de ceras para alterar o ponto de fusão do supositório, e glicerina. Bases supositórias solúveis em água, tais como polietilenoglicóis de vários pesos moleculares, também podem ser usadas.
[487] Formulações lipídicas ou nanocápsulas podem ser usadas para introduzir compostos dos presentes ensinamentos em células hospedeiras in vitro ou in vivo. Formulações lipídicas e nanocápsulas podem ser preparadas por métodos conhecidos na técnica.
[488] Para aumentar a eficácia dos compostos dos presentes ensinamentos, pode ser desejável combinar um composto com outros agentes eficazes no tratamento da doença alvo. Por exemplo, outros compostos ativos (isto é, outros agentes ou ingredientes ativos) eficazes no tratamento da doença alvo podem ser administrados com compostos dos presentes ensinamentos. Os outros agentes podem ser administrados ao mesmo tempo ou em momentos diferentes dos compostos divulgados neste documento.
[489] Os compostos dos presentes ensinamentos podem ser úteis no tratamento ou inibição de uma condição patológica ou distúrbio em um mamífero, por exemplo, um sujeito humano. Os presentes ensinamentos fornecem, em conformidade, métodos para tratar ou inibir uma condição patológica ou distúrbio, fornecendo a um mamífero um composto dos presentes ensinamentos, incluindo um sal farmaceuticamente aceitável deste ou uma composição farmacêutica que inclui um ou mais compostos dos presentes ensinamentos em combinação ou
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236/246 associação com carreadores farmaceuticamente aceitáveis. Os compostos dos presentes ensinamentos podem ser administrados isoladamente ou em combinação com outros compostos terapeuticamente eficazes ou terapias para o tratamento ou inibição da condição patológica ou distúrbio.
[490] Exemplos não limitantes de composições de acordo com a presente invenção incluem de cerca de 0,001 mg a cerca de 1000 mg de um ou mais compostos da divulgação de acordo com a presente invenção e um ou mais excipientes; de cerca de 0,01 mg a cerca de 100 mg de um ou mais compostos da divulgação de acordo com a presente invenção e um ou mais excipientes; e de cerca de 0,1 mg a cerca de 10 mg de um ou mais compostos da divulgação de acordo com a presente invenção; e um ou mais excipientes.
Procedimentos [491] Os procedimentos a seguir podem ser utilizados na avaliação e seleção de compostos como moduladores de atividade do receptor 7 de 5hidroxitriptamina.
Estudos de Ligação por Radiomarcação para Receptores 5HT7 de Serotonina, método 1:
[492] Uma solução do composto da divulgação a ser testada é preparada como um estoque de 1 mg/mL em Tampão de Ensaio ou DMSO de acordo com sua solubilidade. Um estoque similar do composto de referência clorpromazina também é preparado como um controle positivo. Onze diluições (5 x concentração de ensaio) do composto da divulgação e clorpromazina são preparadas no Tampão de Ensaio por diluição serial para render concentrações de ensaio finais correspondentes variando de 10 pM a 10 μΜ.
[493] Uma concentração de estoque de 5 nM [3H]LSD (ácido lisérgico dietil amida) é preparada em 50 mM de Tris-HCI, 10 mM de MgCh, 1 mM de EDTA, pH
7,4 (Tampão de Ensaio). Alíquotas (50 μΙ) de radioligante são dispensadas nos poços de uma placa de 96 poços contendo 100 pl de Tampão de Ensaio. Alíquotas duplicadas de 50 μΙ do composto do teste da divulgação e diluições em série do composto de referência de controle positivo de clorpromazina são adicionadas.
[494] Frações de membrana das células que expressam receptores 5HT7
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237/246 recombinantes (50μΙ_) são distribuídas em cada poço. As membranas são preparadas a partir de linhagens celulares transfectadas de forma estável que expressam receptores 5HT7 cultivados em placas de 10 cm por colheita de monocamadas enxaguadas com PBS, ressuspensão e lise em Tris-HCI 50 mM hipotônico, pH 7,4, com centrifugação a 20.000 x g, decantando o sobrenadante e armazenando a -80 °C; as preparações de membrana são ressuspensas em 3 mL de Tampão de Ensaio resfriado e homogeneizadas por várias passagens através de uma agulha de calibre 26 antes da utilização no ensaio.
[495] As reações de 250 μΙ são incubadas à temperatura ambiente por 1,5 hora e, em seguida, colhidas por filtração rápida em tapetes de filtro de 96 poços tratados com polietilenoimina a 0,3% usando uma colhedora Filtermate de 96 poços. Quatro lavagens rápidas de 500 μΙ são realizadas com Tampão de Ensaio resfriado para reduzir a ligação não específica. Os tapetes de filtro são secos e, então, cintilante é adicionado aos filtros e a radioatividade retida nos filtros é contada em um contador de cintilação Microbeta.
[496] Dados brutos (dpm) representando a ligação total de radioligante (ou seja, ligação específica + não específica) são plotados como uma função do logaritmo da concentração molar do concorrente (ou seja, composto de teste ou de referência). Regressão não linear dos dados brutos normalizados (ou seja, percentual de ligação de radioligante em comparação ao observado na ausência do composto de referência ou de teste) é realizada no Prism 4.0 (GraphPad Software) usando o modelo de logística de três parâmetros integrado que descreve a ligação de competição de ligante a sítios marcados com radioligante:
y = fundo + [(topo-fundo)/(1 + Wx-loglCso)] em que o fundo é igual à ligação de radioligante residual medida na presença de 10 μΜ de composto de referência (ou seja, ligação não específica) e o topo é igual à ligação de radioligante total observada na ausência de concorrente. O log IC50 (ou seja, 0 log da concentração de ligante que reduz a ligação de radioligantes em 50%) é, assim, estimado a partir dos dados e usado para obter ο Ki aplicando-se a aproximação de Cheng-Prusoff:
K\ = ICõo/(1 + [ligante]//<D)
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238/246 em que [ligante] é igual ao ensaio de concentração de radioligante e KD é igual à constante de afinidade do radioligante para o receptor alvo.
[497] Os compostos da divulgação também são selecionados a uma única concentração de 10 μΜ usando o mesmo método descrito para os Estudos de Ligação por Radiomarcação para receptores 5HT7 de serotonina para determinar o percentual de inibição de ligação de [3H]LSD.
Estudos de Ligação por Radiomarcação para Receptores 5-HT7 de Serotonina, método 2:
[498] Uma solução do composto da divulgação a ser testada é preparada como um estoque de 1 mg/mL em Tampão de Ensaio ou DMSO de acordo com sua solubilidade. Um estoque similar do composto de referência clorpromazina também é preparado como um controle positivo. Onze diluições (5 x concentração de ensaio) do composto da divulgação e clorpromazina são preparadas no Tampão de Ensaio por diluição serial para render concentrações de ensaio finais correspondentes variando de 10 pM a 10 μΜ.
[499] Uma concentração de estoque de 5 nM [3H]-5-Hidroxitriptamina ([3H]5HT) é preparada em 50 mM de Tris-HCI, 10 mM de MgCh, 1 mM de EDTA, pH
7,4 (Tampão de Ensaio). Alíquotas (50 μΙ) de radioligante são dispensadas nos poços de uma placa de 96 poços contendo 100 μΙ de Tampão de Ensaio. Alíquotas duplicadas de 50 μΙ do composto do teste da divulgação e diluições em série do composto de referência de controle positivo de clorpromazina são adicionadas.
[500] Frações de membrana das células que expressam receptores 5HT7 recombinantes (50pL) são distribuídas em cada poço. As membranas são preparadas a partir de linhagens celulares transfectadas de forma estável que expressam receptores 5HT7 cultivados em placas de 10 cm por colheita de monocamadas enxaguadas com PBS, ressuspensão e lise em Tris-HCI 50 mM hipotônico, pH 7,4, com centrifugação a 20.000 x g, decantando o sobrenadante e armazenando a -80 °C; as preparações de membrana são ressuspensas em 3 mL de Tampão de Ensaio resfriado e homogeneizadas por várias passagens através de uma agulha de calibre 26 antes da utilização no ensaio.
[501] As reações de 250 μΙ são incubadas à temperatura ambiente por 1,5
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239/246 hora e, em seguida, colhidas por filtração rápida em tapetes de filtro de 96 poços tratados com polietilenoimina a 0,3% usando uma colhedora Filtermate de 96 poços. Quatro lavagens rápidas de 500 μΙ são realizadas com Tampão de Ensaio resfriado para reduzir a ligação não específica. Os tapetes de filtro são secos e, então, cintilante é adicionado aos filtros e a radioatividade retida nos filtros é contada em um contador de cintilação Microbeta.
[502] Dados brutos (dpm) representando a ligação total de radioligante (ou seja, ligação específica + não específica) são plotados como uma função do logaritmo da concentração molar do concorrente (ou seja, composto de teste ou de referência). Regressão não linear dos dados brutos normalizados (ou seja, percentual de ligação de radioligante em comparação ao observado na ausência do composto de referência ou de teste) é realizada no Prism 4.0 (GraphPad Software) usando o modelo de logística de três parâmetros integrado que descreve a ligação de competição de ligante a sítios marcados com radioligante:
y = fundo + [(topo-fundo)/(1 + Wx-loglCso)] em que o fundo é igual à ligação de radioligante residual medida na presença de 10 μΜ de composto de referência (ou seja, ligação não específica) e o topo é igual à ligação de radioligante total observada na ausência de concorrente. O log IC50 (ou seja, 0 log da concentração de ligante que reduz a ligação de radioligantes em 50%) é, assim, estimado a partir dos dados e usado para obter ο Ki aplicando-se a aproximação de Cheng-Prusoff:
K\ = ICõo/(1 + [ligante]//<D) em que [ligante] é igual ao ensaio de concentração de radioligante e KD é igual à constante de afinidade do radioligante para 0 receptor alvo.
[503] Os compostos da divulgação também são selecionados a uma única concentração de 10 μΜ usando 0 mesmo método descrito para os Estudos de Ligação por Radiomarcação para receptores 5HT7 de serotonina para determinar 0 percentual de inibição de ligação de [3H]-5HT.
[504] Os resultados para compostos representativos de acordo com a presente invenção estão listados na Tabela 11.
Tabela 11: Resultados de Estudos de Ligação por Radiomarcação para
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240/246 receptores 5HT7 de serotonina para compostos exemplares da divulgação
Entrada Estrutura 5-HT7 % de inibição a 10 uM 5- ht7 IC50 (nm)
1 z^ V-o 0 96,5 18
2 0 /—Λ~Ο HN^JVAn^ XX 88,8 149
3 o O'—( ^“Z I 90 81
4 z^^ \—-o C) 88,5 122
5 0 )—n —NH l XX 91,6 102
6 o HCOOH __. y--O °2S— / ___ 90,5 93
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241/246
7 O HCOOH z°\ OCL O O2S—\ f / I /Ν\>Χ Lj N.D. 34
8 0 HCOOH __ y—Ό / o2s—n\ Hy / L 100 46
9 0 —/—0 11 XI N.D. 303
10 0 ___ y—o O2S—N /XX^z^^N-^X ó X N.D. 64
11 0 ^--\ y—o o2s— O\ N.D. 77
12 o ___ r—o °2s— <7 XX Cl N.D. 108
13 0 HCOOH ___ y-O °2s— 1 N.D. 96
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242/246
14 0 HCOOH __. χ—-0 o2s—n^jA/XX^/^ ó X. N.D. 47
15 0 __. }—0 o2s— NC N.D. 131
16 0 __. f—0 ci °2S Ny_yXXXxNZx^ Ό N.D. 56
17 o !--\ /--° O2s—N /X/XX^ °/S / ^ζ''Νχζ'Ζ^| WXl N.D. 116
18 0 —X /—0 o2s—n /xx^-^x^x NC^ X N.D. 86
19 O CO \ z^. \__o o 0-0 o z N.D. 461
20 O2s—\ /X^\^O^N-^X N / l XX N.D. 67
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243/246
Figure BR112019009908A2_D0137
[505] Ensaio de 5HT7 de Serotonina Funcional, método 1:
[506] Linhagens celulares que expressam receptores de 5HT7 humanos de maneira estável são semeadas em placas revestidas com poli-L-lisina de 96 poços 48 horas antes do ensaio (40.000 células por poço) em meio Eagle modificado (DMEM) da Dulbecco contendo 5% de soro dialisado. Vinte horas antes do ensaio, o meio é alterado para DMEM livre de soro. No dia do ensaio, o DMEM é lavado e substituído por 30 μΙ de tampão de ensaio (tampão de glicose e bicarbonato 1X Krebs-Ringer, 0,75 Mm IBMX, pH 7,4). Uma pré-incubação de 10 min é realizada em uma incubadora umidificada de 37 graus. Em seguida, as células são estimuladas pela adição de 30 μΙ de diluições 2X de compostos da divulgação ou clorpromazina (concentrações finais variando de 0,1 nM a 10 μΜ, cada concentração analisada em triplicado). Um controle positivo (100 μΜ forscolina) também está incluído. O acúmulo de cAMP é deixado continuar por 15 min, após os quais o tampão é removido e as células são lisadas com tampão de lise celular (kit de ensaio CatchPoint cAMP, Molecular Devices). Em seguida, os lisados são transferidos para placas de fundo de vidro de 96 poços revestidas com IgG anticoelho de cabra e adsorvidos com anti-cAMP de coelho (Molecular Devices). Após uma incubação de 5 minutos, o conjugado de peroxidase de raiz-forte-cAMP é adicionado (Molecular Devices) e uma incubação de 2 horas é realizada à temperatura ambiente. Então, após três lavagens com tampão de lavagem (Molecular Devices), o substrato Stoplight Red (Molecular Devices), reconstituído em tampão de substrato (Molecular Devices) contendo 1 mM de H2O2 recém
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244/246 adicionado, é adicionado e, após uma incubação de 15 min à temperatura ambiente, a fluorescência é medida (excitação de 510-545 nm, emissão de 565625 nm). Para cada ensaio, uma curva de calibração de cAMP é gerada e controles sem lisado e sem anticorpo são incluídos.
[507] Para testes de agonista, os dados brutos (fluorescência máxima, unidades de fluorescência) para cada concentração dos compostos da divulgação ou clorpromazina são normalizados para a fluorescência basal (estimulada pelo veículo) (relatada como aumento em vezes sobre a basal) e plotados como uma função do logaritmo da concentração molar da droga (isto é, o composto de referência ou de teste). A regressão não linear dos dados normalizados é executada no Prism 4.0 (GraphPad Software) usando o modelo de logística de três parâmetros integrado (isto é, resposta por concentração sigmoidal) que descreve a ativação estimulada por agonista de uma população de receptor:
y = fundo + [(topo-fundo)/(1 + 10x-logEC50)] em que o fundo é igual à fluorescência basal de melhor ajuste e o topo é igual à fluorescência máxima de melhor ajuste estimulada pelo composto da divulgação ou clorpromazina. O log EC50 (isto é, o log da concentração de droga que aumenta a fluorescência em 50% da fluorescência máxima observada para o composto da divulgação ou clorpromazina) é, portanto, estimado a partir dos dados e o EC50 (potência de agonista) é obtido. Para obter uma estimativa da eficácia relativa do composto de teste (Rei. Emax), seu topo de melhor ajuste é comparado e expresso como uma razão deste para a clorpromazina (Rei. Emax do agonista de referência é 1,00).
[508] Para verificar se os compostos da divulgação são antagonistas, um paradigma de adição dupla é empregado. Primeiro, 30 pl de um composto da divulgação (20 μΜ) são adicionados (concentração final de 10 μΜ) e uma incubação de 15 minutos é realizada. Em seguida, 30 μΙ de clorpromazina (3X; EC90) são adicionados (a concentração final de agonista é EC30) e 0 acúmulo de cAMP é deixado prosseguir por 15 minutos. As amostras são então processadas para medições de cAMP conforme detalhado acima. Medições de acúmulo de cAMP induzido por clorpromazina são comparadas com os sinais provocados pela
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245/246 clorpromazina após a adição do veículo em vez do composto de teste e expressadas como uma razão. Hits (compostos que antagonizam os aumentos estimulados por clorpromazina na fluorescência normalizada para a linha de base em pelo menos 50%) são então caracterizados por uma análise de Schild modificada.
[509] Para análise de Schild modificada, uma família de isotermas de resposta por concentração de clorpromazina é gerada na ausência e presença de concentrações graduais do composto de teste (adicionado 15 min antes do agonista de referência). Teoricamente, os compostos que são antagonistas competitivos causam uma mudança dextral de isotermas de resposta por concentração de agonista sem reduzir a resposta máxima ao agonista (isto é, antagonismo intransponível). No entanto, ocasionalmente, fatores como antagonismo não competitivo, hemiequilibria e/ou reserva de receptor causam um antagonismo intransponível aparente. Para considerar tais desvios, aplicamos o método de Lew-Angus modificado para verificar a potência antagonista (Christopoulos et al., 1999). Resumidamente, concentrações equieficazes de agonista (concentrações de agonista que provocam uma resposta igual a EC25% da curva de controle de agonista) são plotadas em função da concentração do composto da divulgação presente nos poços em que foram medidas. A regressão não linear dos dados normalizados para a linha de base é executada no Prism 4.0 usando a seguinte equação:
pEC25% = -log ([B] + 10-pK) - log c em que EC25% é igual à concentração de agonista que provoca uma resposta igual a 25% da resposta da curva de controle de agonista máxima e [B] é igual à concentração antagonista; K, c e s são parâmetros de ajuste. Os parâmetros são iguais ao fator de inclinação de Schild. Se s não for significativamente diferente da unidade, pK é igual a pKB; caso contrário, pA2 é calculado (pA2= pK/s). O parâmetro c é igual à razão EC25%/[B].
Ensaio de eficácia funcional para receptores de 5-HT7, método 2:
[510] Eficácia funcional dos compostos da divulgação em receptores de serotonina 5-HT7 receptores de serotonina foi medida em um ensaio de
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246/246 complementação de fragmento de enzima cAMP com base em células usando ο ensaio HitHunter cAMP (Discoverx). Células que expressam receptores de 5HT7 humanos de maneira estável foram plaqueadas em placas de 96 poços a 4000 células/poço, 16-20 horas antes do ensaio em meio de cultura (meio Ultraculture, 2 mM GlutaMax e G418 1 mg/mL. Diluições em série do agonista, 5carboxamidotriptamina (5-CT), foram preparadas em uma faixa de concentração final de 10 μΜ a 10 nM. Os compostos da divulgação foram preparados em diluições em série em 3 vezes para se obter uma faixa de concentração final de 10μΜ a 0,1 nM. Os compostos da divulgação são testados para atividade agonista na ausência de 5-CT e atividade antagonista na presença de 5-CT. Para o ensaio de cAMP, o protocolo foi seguido de acordo com as instruções fornecidas pelo fornecedor. Brevemente, as células foram incubadas com um composto da divulgação por 30 minutos a 37°C antes da adição de concentração EC70 de 5CT. Após 30 minutos adicionais, solução de anticorpo cAMP/lise celular foi adicionada (20 pL/poço) e incubada por 60 minutos à temperatura ambiente. Reagente cAMP XS + EA é adicionado (20 pL/poço) e incubado por 2 horas à temperatura ambiente. A luminescência foi lida no leitor de placas Envision Multilabel.
[511] As divulgações de cada patente, pedido de patente e publicação citada neste documento são incorporadas neste documento por referência em sua totalidade.
[512] Embora esta invenção tenha sido divulgada com referência a modalidades específicas, é evidente que outras modalidades e variações desta invenção podem ser concebidas por outros versados na técnica sem se afastar do verdadeiro espírito e escopo da invenção. As reivindicações anexas devem ser interpretadas como incluindo todas essas modalidades e variações equivalentes.

Claims (28)

  1. REMNDSCAÇÕES
    1. Composto com a fórmula (I):
    Figure BR112019009908A2_C0001
    (1) incluindo hidratos, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis, pró-drogas e complexos do mesmo, caracterizado pelo fato de que:
    A é selecionado de um grupo consistindo em ’
    R’a
    Figure BR112019009908A2_C0002
    X é selecionado do grupo consistindo em O, S, SO, SO2, NR;
    n1 é 0, 1,2;
    n2é0, 1,2;
    R é selecionado do grupo consistindo em H, C1-6 alquil linear, C3-7 alquil ramificado, C3-7 cicloalquil, R13
    Rle'Xj^Rle Rld , COR2, CO2R2a, CONR2bR2c, SO2NR2bR2c, e SO2R2d;
    R1a, R1b, R1c, R1d, e R1e são, em cada ocorrência, independentemente selecionados do grupo consistindo em H, OH, NO2, halogênio, CN, C1-6 alquil linear, C3-7 alquil ramificado, C3-7 cicloalquil, C1-6 alcóxi linear, C3-7 alcóxi ramificado, C3-7 cicloalcóxi, C1-6 haloalquil linear, C3-7 haloalquil ramificado, C1-6 haloalcóxi linear, -S(Ci-e alquil linear), S(C3-z alquil ramificado), -S(C3“ 7 cicloalquil), COR6, CO2R7, CONR8aR8b, SO2NR8aR8b, NR9aR9b, NR9aCOR10, NR9aS02Rn, e NR9aSO2NR12aR12b;
    R2 é selecionado do grupo consistindo em H, C1-6 alquil linear, C3-7 alquil
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  2. 2/28 ramificado, e C3-7 cicloalquil;
    R2a é selecionado do grupo consistindo em C1-6 alquil linear, C3-7 alquil ramificado, e C3-7 cicloalquil;
    R2b é selecionado do grupo consistindo em H, C1-6 alquil linear, C3-7 alquil ramificado, e C3-7 cicloalquil;
    R2c é selecionado do grupo consistindo em H, C1-6 alquil linear, C3-7 alquil ramificado, e C3-7 cicloalquil;
    R2d é selecionado do grupo consistindo em C1-6 alquil linear, C3-7 alquil ramificado, C3-7 cicloalquil, C1-6 haloalquil linear, C3-7 haloalquil ramificado, -
    Figure BR112019009908A2_C0003
    R3 é selecionado de um grupo consistindo em
    Ct-6 alquil linear, C3-7 alquil ramificado, C3-7 cicloalquil, aril opcionalmente substituído,
    Figure BR112019009908A2_C0004
    Figure BR112019009908A2_C0005
    Petição 870190045619, de 15/05/2019, pág. 8/255
  3. 3/28
    Figure BR112019009908A2_C0006
    R4 é urn aril opcionalmente substituído;
    R5a e R5b são, cada um, independentemente um aril opcionalmente substituído;
    R6 é, em cada ocorrência, índependentemente selecionado do grupo consistindo em H, C1-6 alquil linear, C3-7 alquil ramificado, e C3-7 cicloalquil;
    R7 é, em cada ocorrência, independentemente selecionado do grupo consistindo em C1-6 alquil linear, C3-7alquil ramificado, e C3-7cicloalquil;
    R8a é, em cada ocorrência, independentemente selecionado do grupo consistindo em H, C1-6alquil linear, C3-7alquil ramificado, e C3-7 cicloalquil;
    R8b é, em cada ocorrência, independentemente selecionado do grupo consistindo em H, C1.6 alquil linear, C3-7alquil ramificado, e C3-7cicloalquil;
    R9a é, em cada ocorrência, independentemente selecionado do grupo consistindo em H, C.-6 alquil linear, C3-7alquil ramificado, e C3-7 cicloalquil;
    R9b é, em cada ocorrência, independentemente selecionado do grupo consistindo em H, C1-6alquil linear, C3-7alquil ramificado, e C3-7 cicloalquil;
    R10 é, em cada ocorrência, independentemente selecionado do grupo consistindo em H, C1-6alquil linear, C3-7alquil ramificado, e C3-7cicloalquil;
    R11 é, em cada ocorrência, independentemente selecionado do grupo consistindo em C1-6alquil linear, C3-7 alquil ramificado, e C3-7 cicloalquil;
    R12a é, em cada ocorrência, independentemente selecionado do grupo consistindo em C1-6 alquil linear, C3-7 alquil ramificado, e C3-7cicloalquil;
    R12b é, em cada ocorrência, independentemente selecionado do grupo consistindo em C1-6alquil linear, C3-7 alquil ramificado, e C3-7 cicloalquil;
    R13 é selecionado do grupo consistindo em C1-6 alquil linear, C3-7 alquil ramificado, e C3-7cicloalquil;
    R14 é selecionado do grupo consistindo em C1-6 alquil linear, C3-7 alquil ramificado, e C3-7 cicloalquil;
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  4. 4/28 n é 1,2, ou 3;
    m é 1 ou 2;
    e q é 1,2, ou 3.
    2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, com a fórmula (II):
    Figure BR112019009908A2_C0007
    caracterizado pelo fato de que inclui hidratos, solvatos, enantiômeros, diastereômeros, sais farmaceutícamente aceitáveis, pró-drogas e complexos do mesmo.
    3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, com a fórmula (III):
    Figure BR112019009908A2_C0008
    caracterizado pelo fato de que inclui hidratos, solvatos, enantiômeros, diastereômeros, sais farmaceutícamente aceitáveis, pró-drogas e complexos do mesmo.
    4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, com a fórmula (IV):
    Figure BR112019009908A2_C0009
    caracterizado pelo fato de que inclui hidratos, solvatos, enantiômeros, diastereômeros, sais farmaceutícamente aceitáveis, pró-drogas e complexos do mesmo.
  5. 5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, com a fórmula (V):
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    5/28
    Figure BR112019009908A2_C0010
    caracterizado pelo fato de que inclui hidratos, solvatos, enantiômeros, diastereômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, pró-drogas e complexos do mesmo.
  6. 6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, com a fórmula (Ví):
    Figure BR112019009908A2_C0011
    caracterizado pelo fato de que inclui hidratos, solvatos, enantiômeros, diastereômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, pró-drogas e complexos do mesmo.
  7. 7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, com a fórmula (VII):
    Figure BR112019009908A2_C0012
    caracterizado pelo fato de que inclui hidratos, solvatos, enantiômeros, diastereômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, pró-drogas e complexos do mesmo.
  8. 8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, com a fórmula (VIII):
    Figure BR112019009908A2_C0013
    caracterizado pelo fato de que inclui hidratos, solvatos, enantiômeros, diastereômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, pró-drogas e complexos do
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    6/28 mesmo.
  9. 9. Composto, de acordo com a reivindicação 1, com a fórmula (IX):
    R'N^(C\2)P2O (H2C) n1(H2C) (IX) caracterizado pelo fato de que inclui hidratos, solvatos, enantiômeros, diastereômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, pró-drogas e complexos do mesmo.
  10. 10. Composto, de acordo com a reivindicação 1, com a fórmula (X):
    (X) |2o caracterizado pelo fato de que inclui hidratos, solvatos, enantiômeros, diastereômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, pró-drogas e complexos do mesmo.
  11. 11. Composto, de acordo com a reivindicação 1, com a fórmula (XI): y^(CH2)n2o n1(H2C).
    (XI) caracterizado pelo fato de que inclui hidratos, solvatos, enantiômeros, diastereômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, pró-drogas e complexos do mesmo.
  12. 12. Composto, de acordo com a reivindicação 1, com a fórmula (XH):
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    7/28
    Figure BR112019009908A2_C0014
    caracterizado pelo fato de que inclui hidratos, solvatos, enantiômeros, diastereômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, pró~drogas e complexos do mesmo.
  13. 13. Composto, de acordo com a reivindicação 1, com a fórmula (Xhí):
    Figure BR112019009908A2_C0015
    caracterizado pelo fato de que inclui hidratos, solvatos, enantiômeros, diastereômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, pró-drogas e complexos do mesmo.
  14. 14. Composto, de acordo com a reivindicação 1, com a fórmula (XIV):
    Figure BR112019009908A2_C0016
    caracterizado pelo fato de que inclui hidratos, solvatos, enantiômeros, diastereômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, pró-drogas e complexos do mesmo.
  15. 15. Composto, de acordo com a reivindicação 1, com a fórmula (XV):
    Figure BR112019009908A2_C0017
    caracterizado pelo fato de que inclui hidratos, solvatos, enantiômeros, diastereômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, pró-drogas e complexos do
    Petição 870190045619, de 15/05/2019, pág. 13/255
    8/28 mesmo.
  16. 16. Composto, de acordo com a reivindicação 1, com a fórmula (XVI):
    Figure BR112019009908A2_C0018
    caracterizado pelo fato de que inclui hidratos, solvatos, enantiômeros, diastereômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, pró-drogas e complexos do mesmo.
  17. 17. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o composto é selecionado do grupo consistindo em:
  18. 18.
    (R)”3(2(4“fenilpiperazin~1~il)etil)2,8~dioxaspiro[4.5]decan“1“Ona, (R)-3-(2-(4-(4-hidroxifenil)piperazin-1-il)etil)-2>8-dioxaspiro[4.5]decan-1ona, (R)-8”benzil-3-(2-(4-(p-tolil)piperazin-1-il)etil)-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan” 1-ona, (R)-3-(2~(4-(p-tolil)piperazin-1-il)etil)-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-1-ona,
    1”OxO“3“(2-(4(P”tolil)piperazin“1“il)etil)2Oxa8azaspiro[4.5]decanO8 carboxilato de (R)-metila, (R)-1-oxo~3~(2-(4-(p-tolil)piperazin~1~il)etil)-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decano-8“ carboxilato,
    ^)-8-3θθ1ίΗ3-(2-(4-(ρ4οΙίΙ)ρίρθΓ3ζίη-1-ίΙ)θΐίΙ)2-οχ3-8-3Ζ38ρίΓθ[4.5]όθθ3η-1ona,
    Ρ)-Ν^ιβυ-1-οχο-3-(2-(4-(ρ4οΙίΙ)ρίρθΓ3Ζίη-1-ίΙ)θ1Π)-2-οχ38 azaspiro[4.5]decanO8Carboxamida,
    3-(2-(4-(2~isopropilfenH)piperazin-1 -il)etil)~1 -oxo-2-oxa-8azaspiro[4.5]decano8-carboxilato de (R)-terc~butila,
    3-(2-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H )-il )etil)~1 -oxo-2-oxa-8azaspiro[4.5]decano-8~carboxilato de (R)-terc-butila,
    1~oxO“3“(2-(4-(p~tolil)piperazin-1-il)etil)-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decano-8Petição 870190045619, de 15/05/2019, pág. 14/255
    9/28 carboxHato de (R)-terc-butila,
    3-(2-(4-(2~metil· 1 H-benzo^djimidazol-Z-iOpiperazin-l -il )etil)-1 -oxo~2~oxa-8azaspiro[4.5]decano-8-carboxilato de (R)-terc-butila,
    3-(2~(4-(2-morfolinofenii)piperazin-1 -ii)etii)-1 -oxo-2-oxa-8azaspiro[4.5]decanO“8~carboxHato de (R)-terc-butHa, (R)-3-(2-(4-(2-!Sopropilfenil)piperazin-1-il)etil)-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan“
    1-ona, (R)-3(2-(3i4-dihidroisoquinohn-2(1H)-il)etil)-2-oxa-8-azaspko[4.5]decan-1ona, (R)8(metnsulfonH)~3(2(4~(p4oHI)p!perazin~1~n)etn)~2~oxa~8~ azaspiro[4.5]decan-1 -ona, (R)-3-(2-(4-(2-isopropilfeníl)píperazin-1-íl)et!l)-8-(metílsulfoníl)-2-oxa-8azaspiro[4,5]decan-1 -ona, (R)-8-(metilsulfoniS)-3-(2-(4-(2-morfoiinofenil)piperazin-1-il)et!l)-2-oxa-8azaspiro[4.5 ]decan~1~ona, (R)~3-(2-(4-(2~metil-1H-benzo[d]!m!dazol-7-!l)p!peraz!n-1-!l)et!l)~8~ (metilsulfonil)-2-oxa-8-azaspiro[4.5 ]decan-1 -ona, (R)3~(2~(3!4~dihidroisoqu!nolin2(1H)H)etn)~8(metnsulfonn)~2--oxa8 azaspiro[4.5]decan-1 -ona, (R)8“(fenilsulfonil)“3“(2-(4~(PtoHI)p!perazin“1“H)etn)-2-oxa8 azaspiro[4.5]decan~1 -ona, (R)-8-((4-metoxifenil)sulfonH)-3“(2-(4-(p-toH0piperazin-1-il)etn)-2-oxa-8azaspiro[4.5]decan-1 -ona, (R)-8-((4”CÍorofenil)sulfon!l)-3”(2-(4-(p~toÍ!Í)p!peraz!n-1-!Í)et!Í)-2-oxa-8azaspiro[4.5]decan-1 -ona, (R)-8-((tetrah!drO2H-píran-4-iS)sulfoníl)-3(2-(4-(p-toHi)piperazín-1-ii)etii)-2oxa-8-azaspiro[4.5 ]decan-1-ona, (R)-8-(tiofen-2-nsulfonH)-3“(2-(4-(p-toH0piperazin-1-n)etn)-2-oxa-8azaspiro[4.5]decan-1 -ona, (R)-4-((1-oxo-3-(2-(4~(p-toin)piperazin-1-n)etn)~2~oxa~8~azaspiro[4.5]decan8H)sulfonil)benzonitrila,
    Petição 870190045619, de 15/05/2019, pág. 15/255
    10/28 (R)-8-((6-doroimidazo[2,1 -b]tiazol~5~n)sulfonH)~3~(2-(4-(p-tdn)piperaz!n~1 i0eti0~2~oxa-8-azaspiro[4,5 ]decan-1 -ona, (R)-8-(((metilsulfoniS)met!l)sulfonil)-3-(2-(4-(p-tolil)piperazin-1-ii)etii)-2-oxa8-azaspiro[4.5]decan-1-ona, e (R)“2“((1Oxo-3-(2“(4~(PtoH0piperazin-1-n)etn)~2~oxa~8~azaspira[4.5]decan 8-il)sulfonil)aceton!tnla, (R)-8-(propilsulfonil)-3-(2~(4-(p-toni)piperazin-1-ii)etii)-2-oxa-8azaspiro[4.5]decan-1 -ona, (R)-3-(2-(4-(p-toHI)piperazin-1-il)etil)-8-((trifluorometii)sulfoniS)-2-oxa-8azaspiro[4.5]decan-ona, (R)-8-(isopropilsulfonil)-3-(2-(4-(p-tolil)piperazin-1-il)etii)-2-oxa-8azaspiro[4.5]decan-1 -ona, (R)-8”(cicloprop!lsulfon!l)-3”(2-(4-(p~toN)piperaz!n”1-H)et!l)-2-oxa-8azaspiro[4.5]decan-1 -ona, (R)-3-(2-(4-(p-toni)piperazin-1-il)etii)-8-((3,3!3-trifluoropropil)sulfonil)~2-oxa8-azaspiro[4.5]decan-1 -ona, (R)-8-(isobutilsulfonii)-3-(2-(4-(p-toH)piperazin-1-n)etii)-2-oxa-8azaspiro[4.5]decan~1 -ona, (R)-8-(cidopentHsulfonn)“3~(2-(4-(p-toH0piperazin~1“H)etil)-2-oxa-8azaspiro[4.5]decan-1 -ona, (R)-8-(ddohexnsulfonn)~3~(2-(4-(p~toHI)piperaz!n~1~H)etn)-2-oxa-8azaspiro[4.5]decan-1 -ona, (R)-8-(etilsulfonil)-3-(2-(4-(p-tolil)piperazin-1-il)etil)-2-oxa-8azaspiro[4.5]decan~1 -ona, (R)-8-(pindin-3-nsdfonH)-3-(2-(4-(p-toHI)piperazin-1-n)etn)-2-oxa-8azaspiro[4.5]decan-1 -ona, (R)-8-((1 -metil-1 H-pirazol-4-il )sulfonil)-3-(2~(4-(p--tolil)piperazin-1 -il)etil )-2oxa-8-azaspiro[45]decan-1 -ona, (R)-8-((1H-imidazol·4-il)suifonil)-3-(2~(4-(p-toΠi)piperazin-1-ii)etii)-2-oxa-8azaspiro[4.5]decan~1 -ona, (R)-8-(furan-2ilsulfonil)-3-(2-(4-(p-tolil)piperazin-1-il)etil)2Oxa-8Petição 870190045619, de 15/05/2019, pág. 16/255
    11/28 azaspiro[4.5]decan-1 -ona, (R)-3-(2~(4-(4-metoxifenH)piperaz!n~1~n)etn)-8-(metnsulfonn)-2-oxa-8azaspiro[4.5]decan-1 -ona, (R)-3-(2-(4-(4~metox!fenH)p!perazin-1-n)etn)-8~(metnsulfonn)~2~oxa-8azaspiro[4.5]decan~1 -ona, (R)4(4~(2(8“(metilsulfonil)1Oxo-2~oxa~8~azaspiro[4.5]decan“3“ iOetHjpiperazin-l-HjbenzonitrHa, (R)-8-(metilsulfoniS)-3-(2-(4-(4-nitrofenil)piperazin-1-il)etil)-2-oxa-8azaspiro[4.5]decan~1 -ona, (R)-3-(2-(4-(4-clorofenil)piperazin-1-il)et!l)-8-(metilsulfonil)-2-oxa~8~ azaspiro[4.5]decan-1 -ona, (R)-3-(2-(4-(4-iodofenil)piperazin-1-il)etii)-8-(metilsulfoniS)-2-oxa-8azaspiro[4,5]decan-1 -ona, (R) -3(2-(4-(4-fluorofenH)piperazin-1-H)etn)-8-(metnsulfoniO-2-oxa-8 azaspiro[4.5]decan~1 -ona, (S) -3~(2-(4-fenHpiperazin-1-H)etH )-2,8-dioxaspiro[4.5]decan-1-ona, (S)-3-(2-(4-(4-hidroxifenii)piperazin-1-ii)etiS)-2,8-dioxaspiro[4.5]decan-1ona, (S)-8-benz!l-3-(2-(4-(p-tol!l)p!perazin-1-!l)etil)-2”Oxa-8-azasp!ro[4.5]decan1-ona, (S)-3-(2-(4~(p-toHI)p!perazin-1-n)etn)-2-oxa~8~azaspiro[4.5]decan-1-ona,
    1-oxo-3“(2-(4-(p-toH0piperazin-1-n)etn)-2-oxa-8-azaspko[4.5]decano-8carboxHato de (S)-metiia, (S)-1-oxo-3-(2-(4-(p-toHI)piperazin-1-il)etil)~2~oxa-8-azaspiro[4,5]decano-8carboxHato, (S)-8-acetH-3-(2-(4-(p4oSiS)piperazin-1-iS)etil)-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-1ona, (S)-N-metil-1-oxo-3-(2-(4-(p-tolii)piperazin-1-il)etii)-2-oxa-8azaspiro[4.5]decano-8-carboxamida,
    3-(2-(4-(2~isopropnfenH)piperazin-1 -H)etH)~1 -oxo-2-oxa-8azaspiro[4.5]decano8-carboxilato de (Sj-terc-butila,
    Petição 870190045619, de 15/05/2019, pág. 17/255
    12/28
    3-(2-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-ii)etil)~1 -oxo-2-oxa-8azaspiro[4.5]decano-8~carboxHato de (S)-terc-butHa,
    1-oxo-3-(2-(4-(p-toHI)piperazin-1-il)etil)-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decano-8carboxHato de (S)-terc~butHa3
    3-(2-(4-(2~metil· 1 H-benzo^djimidazol^-iOpiperazin-l -il)etil)-1 -oxo~2~oxa-8azaspiro[4.5]decano-8-carboxilato de (S)-terc-butila,
    3-(2~(4-(2-morfolinofenii)piperazin-1 -il 1 -oxo-2-oxa-8azaspiro[4.5]decanO“8“CarboxHato de (S)-terc-butila, (S)-3-(2-(4-(2-isopropilfenil)piperazin-1-il)etil)-2-oxa-8“azasp!ro[4.5]decan1-ona, (S)-3-(2-(3,4-dihidroisoquinoHn-2(1H)-n)etn)-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-1ona, (S)-8~(met!lsulfonil)~3~(2-(4-(p~tohl)piperazin~1~il)etil)-2-oxa-8azaspiro[4.5]decan-1 -ona, (S)-3-(2-(4~(2-isoprop!lfenil)piperazin-1-il)etil)-8-(metilsulfonil)-2-oxa-8azaspiro[4.5]decan-1 -ona, (S)-8-(metilsulfonil)-3-(2-(4-(2-morfohnofenil)piperazin-1-il)etil)-2-oxa-8azaspiro[4.5]decan~1 -ona, (S)-3-(2-(4-(2-met!l”1 H-benzo[d]!m!dazol”7”!l)piperaz!n”1 -H)etil)-8(metilsulfonil)-2-oxa-8-azasp!ro[4.5]decan-1-ona, (S)-3-(2-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il)etil)-8-(metilsulfonil)~2~oxa~8azaspiro[4.5]decan-1 -ona, (S)8-(fen!lsulfonil)-3-(2-(4-(p-tohl)piperaz!n-1-il)etil)-2-oxa8 azaspiro[4.5]decan~1 -ona, (S)-8“((4-metoxifenH)sulfonH)-3-(2-(4-(p-tolil)piperazin-1-n)etil)-2-oxa-8azaspiro[4.5]decan-1 -ona, (S)”8-((4-clorofen!l)sulfonil)-3-(2-(4-(p-tol!l)p!perazin-1-!l)et!l)”2”Oxa-8azaspiro[4.5]decan-1 -ona, (S)-8~((tetrahidro-2H-piran-4-n)sulfonH)-3-(2-(4~(p-toHI)piperazin-1 -H)etH)-2oxa-8-azaspiro[4.5]decan-1 -ona, (S)-8-(tiofen-2-iisulfonii)-3-(2-(4(p-tol!l)p!perazin-1-!l)etiS)-2-oxa-8
    Petição 870190045619, de 15/05/2019, pág. 18/255
    13/28 azaspiro[4.5]decan-1 -ona, (S)-4-((1~oxo~3~(2-(4-(p~tohl)piperazin~1~n)etn)-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan8-il)sulfonH)benzonitrila, (S)-8~((6-ctoroimidazo[2, 1 -ό]1!3ζοΗ5Π)δυΙίοηΠ)-3-(2-(4~(ρ-1οΗΙ)ρ!ρθΓ3ζϊπ-1 n)etn)~2~oxa-8-azaspiro[4.5]decan--1“Ona! (S)“8“(((metnsulfonH)metil)sulfonn)~3-(2(4“(Ptolil)piperazin~1~il)etü)“2“Oxa“
    8azaspiro[4.5]decan1Ona, e (S)-2-((1-oxo-3-(2-(4-(p-tohl)piperazin-1-il)etH)-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan8il)sulfonil)aceton!tnla, (S)-8~(propiisulfonil)-3-(2-(4-(p-tol!l)piperazin-1-!l)etil)-2-oxa~8~ azaspiro[4.5]decan-1 -ona, (S)“3“(2(4(p4oHI)piperazin“1“H)etil)8((tnfluorometil)sulfonH)~2~oxa8 azaspiro[4.5]decan-1 -ona, (S)-8-(isopropilsulfonH)-3-(2-(4-(p-toH0piperazin-1-H)etn)-2-oxa-8azaspiro[4.5]decan~1 -ona, (S)-8-(c!clopropilsulfon!l)-3-(2-(4-(p-tol!l)piperazin-1-!l)et!l)-2”Oxa-8azaspiro[4.5]decan-1 -ona, (S)-3(2(4~(p-toHI)p!perazin-1~n)etil)-8-((3!3!3trifluoropropn)sulfonH)2Oxa8-azaspiro[4.5]decan-1 -ona, (S)-8-(íSobutílsuSfoníl)-3-(2-(4-(ptolil)piperazín-1-il)etil)-2-oxa-8azaspiro[4.5]decan~1 -ona, (S)“8-(cidopentnsulfonn)3”(2“(4-(p-toHI)piperazin”1H)etn)“2-oxa-8azaspiro[4.5]decan-1 -ona, (S)”8-(c!clohex!Ísulfon!Í)-3-(2~(4”(p-tol!l)p!peraz!n-1-!l)et!l)~2~oxa”8” azaspiro[4.5]decan-1 -ona, (S)8-(etüsulfonil)-3“(2-(4-(p-toHI)piperazin“1“H)etil)2Oxa-8azaspiro[4.5]decan~1 -ona, (S)-8-(piridin3”ilsulfonil)-3-(2(4-(p-toh0piperazin-1-i0etn)2Oxa-8“ azaspiro[4 ]decan-1-ona, (S )-8-((1 -metH-1 Η-ρίΓ3ζοΗ4-Π)3υΙίοηΠ)-3-(2-(4~(ρ-ίοΗΙ)ρ!ρβΓ3ζϊη-1 -il)etil)-2oxa-8azaspiro[4.5 ]decan-1-ona,
    Petição 870190045619, de 15/05/2019, pág. 19/255
    14/28 (S )-8-((1 H-imidazol-4-il)sulfonil)-3-(2-(4~(p~tolil)piperazin-1 -il)etil)-2-oxa~8~ azaspiro[4.5]decan~1 -ona, (S)8-(furan-2-ilsulfonil)-3-(2-(4-(p-tolil)piperazin-1-il)etil)-2-oxa-8azaspiro[4.5]decan-1 -ona, (S)-3-(2-(4~(4-metoxifenil)piperazin-1-il)et!l)~8~(metilsulfonil)-2-oxa-8azaspiro[4.5]decan~1 -ona, (S)-3~(2-(4-(4-metoxifenil)piperazin~1~il)etil)-8-(metilsulfonil)-2-oxa-8azaspiro[4.5]decan-1 -ona, (S)“4“(4-(2-(8-(metnsdfonH)-1“OxO“2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-3n)etil)piperazin~1~il)benzonitrila, (S)-8-(metilsulfonn)-3-(2-(4-(4-nitrofenil)piperazin-1-il)etH)-2-oxa-8azaspiro[4.5]decan~1 -ona, (S)-3~(2-(4-(4-clorofenil)piperazin-1“il)etil)-8-(metilsulfonil)-2-oxa-8azaspiro[4.5]decan-1 -ona, (S)-3-(2-(4~(4-iodofen!l)p!perazin-1-!l)etil)-8~(metilsulfonil)~2~oxa-8azaspiro[4.5]decan-1 -ona, (S)-3-(2-(4-(4-fluorofeníl)píperazin-1-íl)etíl)-8-(metílsulfonil)-2-oxa-8azaspiro[4.5]decan~1 -ona, ou uma forma farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  19. 19. Composição caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade eficaz de pelo menos um composto, de acordo com a reivindicação
    1.
  20. 20. Composição, de acordo com a reivindicação 19, caracterizada pelo fato de que compreende pelo menos um exciplente.
  21. 21. Composição, de acordo com a reivindicação 20, caracterizada pelo fato de que o pelo menos um composto é pelo menos um membro que compreende:
    (R)-3-(2-(4-fenílpiperazin-1-il)etil)-2,8-dioxaspiro[4-5]decan-1-ona, (R)-3-(2-(4-(4-hidroxifenil)piperazin-1-il)etil)-2,8-dioxaspiro[4.5]decan-1ona, (R)-8-benzil-3(2-(4-(p-tolil)piperazin-1-il)etil)-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decanPetição 870190045619, de 15/05/2019, pág. 20/255
    15/28
    1-ona, (R)-3-(2-(4”(p-tol!l)p!peraz!n-1-!l)etil)-2-oxa”8”azaspiro[4.5]decan-1-ona,
    1-oxo-3-(2-(4(p-toH0piperazin-1-H)etH)-2-oxa-8-azaspko[4.5]decano-8carboxHato de (R)-metHa, (R)-1-oxo~3~(2-(4-(p-toHI)piperaz!n~1~H)etn)-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decano-8carboxHato, (R)-8-acet!l-3-(2-(4~(p-tol!l)piperazin-1-!l)etil)-2-oxa~8~azasp!ro[4.5]decan-1ona, (R)N~metiM “OxO3(2~(4(p4oHI)piperazin-1 H)etH)~2~oxa“8“ azaspiro[4.5]decano-8Carboxamida,
    3-(2-(4-(2-isopropHfenH)piperazin-1 -ii)etii)-1 -oxo-2-oxa-8azaspiro[4.5]decano-8-carboxilato de (R)-terc-butiia,
    3-(2-(3,4-dihidroisoquinoHn-2(1 H)-il)etil)-1 -oxo-2-oxa-8azaspiro[4.5]decano-8-carboxHato de (R)-terc-butHa,
    1~oxO3(2-(4-(p~toHI)piperazin-1-H)etH)-2-oxa~8~azaspiro[4.5]decanO8 carboxHato de (Rj-terc-butila,
    3-(2-(4-(2-metH-1 H-benzoidjimidazol-Z-iOpiperazin-l -H)etH)-1 -oxo-2-oxa-8azaspiro[4.5]decano-8~carboxHato de (R)-terc-butHa,
    3-(2-(4-(2-morfol!nofen!l)piperaz!n-1 -il 1 -oxo-2-oxa-8azaspiro[4.5]decano-8“CarboxHato de (R)~terc-butHa, (R)-3-(2-(4-(2-isopropilfenH)piperazin-1-H)etil)-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan1-ona, (R)-3-(2-(3,4-dihidroisoquinoiin-2(1H)-il)et!l)-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-1ona, (R)-8-(metnsulfonH)-3-(2-(4-(p-toin)piperazin-1-H)etn)-2-oxa-8azaspiro[4.5]decan-1 -ona, (R)-3-(2~(4”(2-!Soprop!lfen!i)piperaz!n-1-!i)et!l)-8-(met!isulfon!l)-2-oxa-8~ azaspiro[4.5]decan-1 -ona, (R)~8(metnsulfonH)-3-(2-(4~(2~morfoHnofenH)p!perazin-1-H)etH)~2~oxa8 azaspiro[4.5]decan~1 -ona, (R)-3-(2-(4-(2-metil·1H-benzo[d]!mídazol·7-íl)píperazin-1-íl)et!l)-8Petição 870190045619, de 15/05/2019, pág. 21/255
    16/28 (metilsulfonil)-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan~1~ona, (R)-3-(2~(3,4“d!h!droisoquinol!n-2(1H)-!l)et!l)~8-(met!lsulfon!l)”2”Oxa-8azaspiro[4.5]decan-1 -ona, (R)-8-(fenilsulfonH)-3-(2-(4~(p-toHI)p!perazin-1-!l)et!l)~2~oxa-8azaspiro[4.5]decan~1 -ona, (R)8((4“metoxifenil)sulfonil)“3“(2(4~(P“toHI)piperazin“1-!l)etil)~2~oxa~8 azaspiro[4.5]decan-1 -ona, (R)-8-((4-clorofeniS)sulfoníi)-3-(2-(4-(p-tolil)píperazín-1-íl)etíl)-2-oxa-8azaspiro[4.5]decan~1 -ona, (R)-8-((tetrahidro-2H-piran-4~il)sulfonil)-3-(2~(4-(p-tolil)piperazin-1 -H)etii)-2oxa-8-azaspiro[4.5]decan-1 -ona, (R)8(tiofen2~ilsulfonil)“3“(2(4~(P“toHI)piperazin“1“il)etil)2Oxa~8~ azaspiro[4.5]decan-1 -ona, (R)4“((1-oxO3(2“(4-(p-toHI)piperazin~1~H)etH)-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan” 8-il)sulfonil)benzon!trHa, (R)-8-((6-doroimidazo[2,1 ~b]tiazol~5~n)sulfonn)~3~(2~(4-(p-toiH)piipera^iin~1 n)ed)-2-o;<a-8-azasphOÍ4.5]decan-1-onas (R)-8-(((metilsulfonil)metil)sulfonil)-3-(2-(4-(p-iolil)piperazin-1 -il)etil)-2-oxae-azaspiroH.õldecan-l-ona, e (R)2“((1Oxo-3-(2“(4-(Ptolil)piperazin~1~il)etil)“2“Oxa“8“azaspira[4.5]decan~ 8~n)sirifonn)acetonitrHas (R)~8-(propiisulfonil)-3-(2-(4~(p-tolil)piperazin-1 -il)etil)-2-oxa-8azaspiro[4.5]decan-1 -ona, (R)-3-(2~(4”(p-tol!l)p!peraz!n-1-!l)et!l)-8-((trifluoromet!l)sulfonil)-2-oxa-8azaspiro[4.5]decan-1 -ona, (R)“8“(!SopropHsulfonn)“3“(2(4~(p-toHI)piperazin“1“H)etn)2Oxa-8azaspiro[4.5]decan~1 -ona, (R)-8-(ciclopropilsulfonil)~3-(2-(4-(p-tolil)piperazin-1 ~il)etii)-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-1 -ona, (R)-3-(2~(4”(p-tol!l)p!peraz!n-14l)et!l)-8-((3,3,3~trifluoropropH)sulfonil)-2~oxa8-azaspiro[4.5]decan~1 -ona,
    Petição 870190045619, de 15/05/2019, pág. 22/255
    17/28 (R)-8-(isobutilsulfonil)-3-(2-(4~(p~tolil)piperazin-1 -il)etil)-2-oxa~8~ azaspiro[4.5]decan~1 -ona, (R)-8-(ciclopentilsulfonil)-3-(2-(4-(p-tolil)p!perazin-1-il)etii)-2-oxa-8azaspiro[4.5]decan-1 -ona, (R)-8-(c!dohexilsulfonil)~3~(2-(4-(p~tohl)piperazin~1~n)etn)-2-oxa-8azaspiro[4.5]decan-1 -ona, (R)-8-(etilsulfonil)-3-(2-(4-(p-tolii)piperazin-1-il)etii)-2-oxa-8azaspiro[4.5]decan-1 -ona, (R)8-(piddin-3“Hsulfonn)-3-(2-(4-(p-tolil)piperazin-1 -il)etü)-2-oxa-8azaspiro[4.5]decan-1 -ona, (R)-8-((1 -metii-1 H-pkazol-4-n)sulfonn)-3-(2-(4-(p-toHI)piperazin-1 -il)etii)-2oxa-8-azaspiro[4.5]decan-1 -ona, (R)-8”((1H-!m!dazol-4-!l)sulfon!l)-3-(2-(4-(p-tol!l)piperaz!n-1-!l)et!l)~2~oxa”8” azaspiro[4.5]decan-1 -ona, (R)-8~(furan-2-ilsulfonH)-3-(2-(4-(p-toHI)piperazin-1-il)etil)-2-oxa~8~ azaspiro[4,5]decan-1 -ona, (R)-3-(2-(4-(4-metoxifenn)piperazin-1-H)etn)-8-(metnsulfonn)-2-oxa-8azaspiro[4.5]decan~1 -ona, (R)-3-(2-(4-(4~metoxifenH)p!perazin-1-n)etn)-8-(metnsulfonil)~2~oxa-8azaspiro[4.5]decan-1 -ona, (R)-4-(4~(2-(8-(metilsulfonil)-1-oxo~2~oxa~8~azaspiro[4.5]decan-3H)etn)piperazin-1-n)benzonitrHa, (R)-8-(metüsulfonil)-3“(2(4-(4-nÍtrafenü)piperazin-1-ü)etil)-2-oxa-8“ azaspiro[4.5]decan~1 -ona, (R)-3-(2-(4-(4-clorofenil)piperazin-1-il)etil)-8-(metilsulfonil)-2-oxa-8azaspiro[4.5]decan-1 -ona, (R)-3-(2~(4-(4-iodofenH)piperazin-1-n)etil)-8-(metnsulfonn)-2-oxa-8azaspiro[4.5]decan-1 -ona, (R) -3-(2-(4-(4~fluorofenH)p!perazin-1-n)etn)-8~(metnsulfonn)~2~oxa-8azaspiro[4.5]decan~1 -ona, (S) -3“(2(4-fenilpiperaz!n-1-il)etil)-2,8-dioxaspiro[4.5]decan-1-ona,
    Petição 870190045619, de 15/05/2019, pág. 23/255
    18/28 (S)-3~(2-(4-(4-hidroxifen!l)p!perazin-1-!l)eíil)-2,8-dioxaspiro[4.5]decan~1~ ona, (S)-8-benzil-3-(2-(4-(p-tolil)piperazin-1-il)etil)-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan1-ona, (S)-3-(2-(4~(P”tolil)piperazin-1-il)etil)-2-oxa~8~azasplro[4.5]decan-1-ona,
    1~oxO“3“(2-(4(p~toHI)piperazín1il)etil)2Oxa-8-azaspira[4.5]decanO8 carboxilato de (S)-metiia, (S)-1-oxo-3-(2-(4-(p-tolil)piperazln-1-il)etil)-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decano-8carboxilato, (8)-8~3θθίΠ~3~(2-(4-(ρ-ίοΙΐΙ)ρΐρθΓ3ζϊη~1~ΐΙ)ΘίϊΙ)-2-οχ3-8-3Ζ38ρϊΓθ[4.5]άΘθ3η-1ona, (S)-N-metil-l -oxo-3-(2-(4-(p-tolil)piperazin-1 -H)etH)-2-oxa-8azaspiro[4.5]decano8-carboxamida,
    3-(2-(4-(2-lsopropHfenil)piperazin-1 -il)etil)-1 -oxo-2-oxa-8azaspiro[4.5]decano-8~carboxilato de (S)-terc-butila,
    3-(2-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il)etil)~1 -oxo-2-oxa-8azaspiro[4.5]decano-8-carboxílato de (S)-terc-butíla,
    1-oxo-3-(2-(4-(p~tolil)piperazin-1-il)etil)-2-oxa~8~azaspiro[4.5]decanO8 carboxilato de (S)-terc-butila,
    3“(2-(4-(2~nietn-1 H-benzo[d]imidazol-7-il)piperazin-1 -il)etil)-1 -oxo-2-oxa-8 azaspiro[4.5]decano-8~carboxilato de (S)-terc-butila,
    3-(2-(4-(2-morfolinofenil)piperazín-1-il)etil)-1-oxo-2-oxa-8azaspiro[4.5]decano-8“CarboxHato de (SJ-terc-butila, (S)3-(2-(4~(2”isoprapilfenH)piperazin-1-n)etil)”2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan~ 1-ona, (S )-3-(2-(3,4-dihídroisoquinolín-2(1H)-il)etn)-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-1ona, (S)“8-(metilsulfonil)-3-(2-(4-(p-tolil)piperazin-1-ll)etil)-2-oxa-8azaspiro[4.5]decan-1 -ona, (S)-3-(2-(4~(2”isoprapilfenH)piperazin-1-n)etil)”8-(metnsulfonil)-2-oxa-8azaspiro[4.5]decan~1 -ona,
    Petição 870190045619, de 15/05/2019, pág. 24/255
    19/28 (S)-8~(metHsulfonn)~3~(2-(4-(2~morfolinofenil)piperaz!n-1-il)etn)-2-oxa-8azaspiro[4.5]decan~1 -ona, (8)-3-(2-(4-(2-ηθ1ίΙ-1Η-όθηζο[ά]ίπΊίά3ζοΙ-7-ίΙ)ρίρΘΓ3ζΐη-1-ίΙ)θ1ίΙ)-8(metilsulfonil)”2-oxa-8-azasp!ro[4.5]decan~1~ona, (S)”3-(2-(3,4-dih!droisoqu!nol!n-2(1H)”il)et!Í)-8-(metilsulfonil)-2-oxa~8azaspíro[4.5]decan~1 -ona, (S)-8~(fennsulfonil)-3-(2-(4-(p~toHI)piperaz!n~1-il)etn)-2-oxa-8azaspiro[4.5]decan-1 -ona, (S)“8“((4~metoxifenil)sulfonH)~3(2“(4(p~tolil)piperaz!n1il)etil)“2“Oxa8 azaspiro[4.5]decan-1 -ona, (S)-8-((4-clorofenil)sulfonil)-3-(2-(4-(p-tolil)piperazin-1-il)etil)-2-oxa-8azaspíro[4.5]decan~1 -ona, (S)“8~((tetrahidrO2H”piran-4il)sulfonn)-3(2(4~(P”toHI)piperazin-1-H)etil)-2“ oxa-8-azaspiro[4.5 ]decan-1-ona, (S)-8-(t!ofen-2-nsulfonn)~3~(2-(4-(p~toHI)piperaz!n~1~H)etn)-2-oxa-8azaspiro[4.5]decan-1 -ona, (S )-4-((1 “Oxo-3-(2~(4-(P“toh0piperazin-1-H)etn)”2”OX3“8“azaspiro[4.5]decan 8-il)sulfonH)benzon!trHa! (5)“8~((6-οΙθΓθίΓηίά3ζο[2!1~ό]1Ϊ3ζοΙ“5“ϋ)3υΙίοηΠ)3(2“(4~(ρ-ίοΗΙ)ρΐρθΓ3ζίη1 n)eW)-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan1Ona, (S)-8-(((metnsulfonn)metn)sulfonH)~3~(2”(4-(p-toHI)piperaz!n~1~n)etn)-2-oxa8-azaspíro[4.5]decan-1-ona, e (S )-2-((1 “OxO“3“(2-(4(P“toHI)p!perazin“1“H)etn)~2~oxa8azaspiro[4.5]decan 8-ü)sulfonH)acetonitnla, (S)-8-(propíisuSfonil)-3-(2-(4-(p-tolil)piperazin-1-il)etil)-2-oxa-8azaspiro[4.5]decan-1 -ona, (S)-3-(2-(4~(p-toHI)p!perazin-1-n)etn)“8“((trifluorometn)sulfonH)~2~oxa-8azaspíro[4.5]decan-1 -ona, (S)-8~(isopropHsulfonn)~3~(2”(4-(p-toHI)piperaz!n~1~n)etn)-2-oxa-8azaspiro[4.5]decan~1 -ona, (S)-8-(c!clopropilsulfonil)-3-(2(4-(p-tolil)piperazin-1-il)etil)2-oxa-8Petição 870190045619, de 15/05/2019, pág. 25/255
    20/28 azaspiro[4.5]decan-1 -ona, (S)”3-(2-(4-(p-tol!l)piperaz!n-1-il)et!l)-8-((3,3,3-trifluoroprop!l)sulfon!l)-2-oxa8-azaspiro[4.5]decan-1 -ona, (S)-8~(isobutilsulfonil)-3-(2-(4-(p-tolil)piperazin-1 -il)etii)-2-oxa-8azaspiro[4.5]decan~1 -ona, (S)“8“(ddopentnsulfonH)~3~(2(4“(Ptolil)piperazin~1~il)eU)2“Oxa“8“ azaspiro[4.5]decan-1 -ona, (S)-8~(cíclohexílsulfoníl)-3-(2-(4-(p-tolil)piperazín-1 -il)etil)-2-oxa-8azaspiro[4.5]decan~1 -ona, (S)-8~(etHsuifonH)-3-(2-(4~(p-toHI)piperazin-1-H)etH)-2-oxa-8azaspiro[4.5]decan-1 -ona, (S)“8“(pindin~3~ilsulfonil)“3“(2~(4(P“toHI)p!perazin“1“H)etn)~2~oxa8 azaspiro[4.5]decan-1 -ona, (S )-8-((1 -metil-1 Η-ρίΓ3ζοΙ-4-ίΙ)5υΙίοηΠ)-3-(2-(4-(ρ4οΙΠ)ρίρβΓ3ζϊη-1 -il)etil)-2oxa~8~azaspiro[4.5]decan-1 -ona, (S)-8-((1 H-im8dazol-4-8l)sulfonil)-3-(2-(4-(p~tolil)piperazin-1 -il)etil)-2-oxa-8azaspiro[4.5]decan-1 -ona, (S)8(furan2~ilsulfonn)~3~(2-(4~(p-toHI)piperaz!n~1~H)etn)~2~oxa8 azaspiro[4.5]decan-1 -ona, (S)-3-(2(4“(4metoxifenil)piperaz!n~il)etil)“8“(metilsulfonil)“2Oxa-8azaspiro[4.5]decan~1 -ona, (S)3-(2-(4-(4-metoxifenH)piperazin-1-n)etn)-8-(metnsulfonn)-2-oxa8 azaspiro[4.5]decan-1 -ona, (S)-4-(4-(2~(8-(metnsulfonH)-1-oxO2Oxa“8“azaspiro[4.5]decan-3iOetihpiperazin-l-ihbenzonitrHa, (S)-8-(metnsulfonn)~3~(2“(4“(4-nitrofenn)piperazin“1“H)etil)-2-oxa~8~ azaspiro[4.5]decan~1 -ona, (S)3-(2-(4-(4-dorofenn)piperazin-1-n)etn)-8-(metnsulfonH)-2-oxa-8azaspiro[4.5]decan-1 -ona, (S)-3-(2-(4~(4-iodofenH)p!perazin-1-n)etn)-8~(metnsulfonil)~2~oxa-8azaspiro[4.5]decan~1 -ona,
    Petição 870190045619, de 15/05/2019, pág. 26/255
    21/28 (S)“3~(2-(4-(4fluorofenil)piperazin~1~il)etil)-8-(metilsulfonil)2Oxa-8~ azaspiro[4.5]decan~1 -ona, ou uma forma farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  22. 22. Método de tratamento de uma doença associada à desregulação da atividade do receptor 7 da 5-hidroxitriptamlna, sendo o referido método caracterizado pelo fato de que compreende a administração, a um sujeito, de uma quantidade eficaz de pelo menos um composto, de acordo com a reivindicação 1, para tratar a doença.
  23. 23. Método, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que o pelo menos um composto é administrado em uma composição que compreende ainda pelo menos um excipiente.
  24. 24. Método, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que o pelo menos um composto é pelo menos um membro que compreende:
    (R)-3(2-(4-fenilpiperazin-1-il)etil)-2,8-dioxaspiro[4.5]decan-1-ona, (R)3~(2~(4~(4hidroxifenil)piperazin~1~il)etil)2,8~dioxaspiro[4.5]decan~1~ ona, (R)-8-benzil-3-(2-(4-(p-tolil)piperazin-1-il)etil)-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan1-ona, (R)-3-(2-(4-(p~tolil)piperazin-1-il)etil)-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-1-ona, 1-oxO3(2~(4(P“toHI)piperazin1il)etil)2Oxa“8“azaspiro[4.5]decanO8 carboxilato de (R)-metila, (R)-1-oxO3(2(4-(p-tolil)piperazin~1~il)etil)“2-oxa-8-azaspiro[4.5]decanO8 carboxilato, (R)-8-acetil-3-(2~(4-(p-tolil)piperazin-1-il)etil)-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan~1~ ona, (R)N~nietil~1~oxO3(2“(4(p~tolil)piperazin~1il)etil)“2“Oxa8 azaspiro[4.5]decano-8~carboxamida,
    3-(2-(4-(2-isopropilfenil)piperazin-1 -i I )eti I)-1 -oxo-2-oxa-8azaspiro[4.5]decano8carboxilato de (R)-terc-butila,
    3-(2-(3,4”dihidroisoquinolin-2(1 H)-il)etil)-1 -oxo-2-oxa-8~ azaspiro[4.5]decano-8-carboxilato de (R)-terc~butila,
    Petição 870190045619, de 15/05/2019, pág. 27/255
    22/28
    1-oxo-3-(2-(4-(p-tolil)piperazin-1-il)etii)-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decano-8carboxilato de (R)-terc-butna,
    3-(2-(4-(2-metiM H-benzo[d]imidazol-7-H)piperazin-1 -Π )etH)-1 -oxo-2-oxa-8azaspiro[4.5]decano-8-carboxilato de (R)~terc-butHa,
    3-(2-(4-(2~morfoHnofenH)piperazin-1 -oxo-2-oxa~8~ azaspiro[4.5]decano-8-carboxilato de (R)-terc-butiia, (R)-3-(2-(4-(2~isopropilfenil)piperazin-1-il)etn)~2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan1-ona, (R)-3-(2-(3,4-dihidroisoquinoHn-2(1H)-il)etn)-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-1ona, (R)-8-(metHsulfonH)-3-(2-(4-(p-toH0piperazín-1-n)etü)-2-oxa-8azaspiro[4.5]decan-1 -ona, (R)-3”(2-(4-(2~!Sopropilfen!l)p!peraz!n-1-!l)et!l)~8-(met!lsulfon!l)”2”Oxa-8azaspiro[4.5]decan-1 -ona, (R)-8“(metilsulfonn)~3~(2-(4-(2-morfoHnofenH)piperaz!n~1~n)etn)-2-oxa-8azaspiro[4,5]decan-1 -ona, (R)-3-(2-(4-(2-metil-1H-benzo[d]imidazol-7-il)piperazin-1-il)etil)-8(metilsulfonil)-2~oxa~8~azaspiro[4.5]decan-1-ona, (R)-3”(2-(3!4-d!h!dro!Soquinol!n~2(1H)-!i)et!l)-8-(met!isulfonil)-2-oxa-8~ azaspiro[4.5]decan-1 -ona, (R)-8~(fenHsulfonn)~3~(2-(4-(p~toHI)piperaz!n~1~n)etH)-2-oxa-8azaspiro[4.5]decan-1 -ona, (R)-8-((4-metoxifenil)sulfonH)-3-(2-(4-(p-tolil)piperazin-1 -il)etil)-2-oxa-8azaspiro[4.5]decan~1 -ona, (R)-8-((4-ciorofenil)sulfonil)-3-(2-(4-(p-toH)piperazin-1-n)etn)-2-oxa-8azaspiro[4.5]decan-1 -ona, (R)“8“((tetrahidro-2H~piran-4-n)sulfonn)-3-(2-(4“(p~tohl)piperazin-1-H)etn)-2oxa-8-azaspko[4.5]decan-1 -ona, (R)-8-(t!ofen-2-Hsulfonn)~3~(2-(4-p-tolil)piperazin-1-il)etn)~2~oxa-8azaspiro[4.5]decan~1 -ona, (R)-4-((1-oxO“3“(2-(4-(p-tol!l)piperazin-1-!l)etil)-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decanPetição 870190045619, de 15/05/2019, pág. 28/255
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    8-il)sulfonil)benzonitrila, (R)“8“((6doroimidazo[2,1 -bjisazohS-iOsulfoniO-S-^-^p-toHOpiperazin-l íl)etil)-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-1-ona, (R)-8-(((metilsulfonil)metil)sulfonil)-3-(2-(4-(p-tolil)piperazin-1-il)etil)-2-oxa8-azaspiro[4.5]decan~1~ona, e (R)-2-((1-oxo-3“(2-(4-(p-toHI)piperazin-1-il)etil)-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan“ 8-il)sulfonil)acetonitnla, (R)-8-(propilsulfonil)-3-(2-(4-(p-tolíl)píperazin-1 -n)etH)-2-oxa-8·· azaspiro[4.5]decan-1 -ona, (R)-3-(2-(4-(p~tolil)piperazin-1-il)etil)-8-((tnfluorometil)sulfonil)~2~oxa~8~ azaspiro[4.5]decan-1 -ona, (R)-8-(isopropilsulfonil)-3-(2-(4-(p-tolil)piperazin-1-il)etil)-2-oxa-8azaspiro[4.5]decan-1 -ona, (R)-8-(ciclopropilsulfonil)-3-(2-(4-(p-tolil)piperazin-1-il)etil)-2-oxa-8azaspiro[4.5]decan~1 -ona, (R)-3-(2-(4-(p-tolil)piperazin-1-il)etil)-8-((3,3!3-trifluoropropil)sulfonil)-2-oxa8-azaspiro[4.5]decan-1 -ona, (R)-8-(isobutilsulfonil)-3-(2~(4-(p-tolil)piperazin-1-il)etil)-2-oxa-8azaspiro[4.5]decan-1 -ona, (R)-8-(ciclopentílsuSfoníl)-3-(2-(4-(p-tolil)piperazín-1-il)etii)-2-oxa-8azaspiro[4.5]decan~1 -ona, (R)-8-(cidohexüsulfoni0-3-(2-(4-(p-tohl)píperazin-1-íl)etn)-2-oxa-8azaspiro[4.5]decan-1 -ona, (R)-8-(etilsulfonil)-3”(2-(4-(p~tolil)piperazin~1 -il)etíl)-2-oxa-8azaspíro[4.5]decan-1 -ona, (R)-8-(piridin-3-ilsulfonil)-3-(2-(4-(p-toH0piperazin-1 -H)etH)-2-oxa-8azaspiro[4.5]decan~1 -ona, (R)-8-((1 -metil-1 H-pirazol-4-85 )su Sfonil )-3-(2-(4-( p-tolíl )píperazin-1 -íl )etíl )-2oxa-8-azaspiro[4.5]decan-1 -ona, (R)-8-((1H-imidazol-4-il)sulfonil)~3-(2-(4-(p-tolil)piperazin-1-il)etil)-2-oxa-8azaspiro[4.5]decan-1 -ona,
    Petição 870190045619, de 15/05/2019, pág. 29/255
    24/28 (R)-8-(furan-2-ilsulfonil)-3-(2-(4-(p-tolil)piperazin-1 -il)etii)-2-oxa-8azaspiro[4.5]decan~1 -ona, (R)-3-(2-(4-(4-metoxífenH)píperazin-1-n)etn)-8(metHsulfoníl)-2-oxa-8azaspiro[4.5]decan-1 -ona, (R)-3-(2~(4-(4-metoxifenH)piperaz!n~1~n)etn)-8-(metnsulfonn)-2-oxa-8azaspiro[4.5]decan~1 -ona, (R)-4-(4-(2-(8~(metilsulfonil)-1-oxo-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan~3~ ii)eiii)piperazin-1 -il)benzonitrila, (R)8(metilsulfonn)~3-(2(4“(4nitrofenil)piperazin“1“il)etil)2Oxa-8azaspiro[4.5]decan-1 -ona, (R)-3-(2-(4-(4-cSorofeníi)píperazin-1-íi)etii)-8-(metíisulfonil)-2-oxa-8azaspiro[4.5]decan~1 -ona, (R)-3”(2-(4-(4~!odofen!l)piperaz!n”1”!l)et!i)-8-(met!lsulfonil)-2-oxa~8~ azaspiro[4.5]decan-1 -ona, (R) 3“(2~(4~(4-fluorofenn)piperaz!n~1~n)etn)~8(metnsulfonH)-2-oxa8“ azaspiro[4,5]decan-1 -ona, (S) -3-(2-(4-fenilpiperazin-1 )-2,8-dioxaspiro[4.5]decan-1 -ona, (S)-3-(2-(4~(4-hidroxifenn)p!perazin-1-n)etH)~2,8-d!Oxaspiro[4.5]decan-1ona, (8)-8-όθηζϊΗ3-(2-(4-(ρ-1οΙίΙ)ρίρθΓ3Ζίη-1-ίΙ)θ1Π)-2-οχ3-8-3Ζ38ρϊΓθ[4.5]άθθ3η1-ona, (S)“3-(2-(4-(p-toH0piperazin-1-H)etü)-2-oxa-8-azaspíro[4.5]decan-1-ona,
    1-oxo-3-(2-(4-(p-tolil)piperazin-1-il)etH)-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decanO8 carboxilato de (S)-metiia, (S)-1-oxo-3-(2-(4-(p-toin)piperazin-1-H)etn)2-oxa-8-azaspiro[4.5]decano-8carboxilato, (S)-8-acetn-3-(2-(4~(p-toin)p!perazin-1-H)etn)-2~oxa~8~azaspiro[4.5]decan-1ona, (S)-N-metil-1-oxo-3-(2-(4-(p-tolii)piperazin-1-il)etii)-2-oxa-8azaspiro[4.5]decano-8~carboxamida,
    3~(2“(4(2~isopropilfenH)p!perazin-1 -H)etH)~1 -OXO-2-OX3-8Petição 870190045619, de 15/05/2019, pág. 30/255
  25. 25/28 azaspiro[4.5]decano8carboxilato de (S)-terc-butUa,
    3-(2-(3,4dih!droisoqu!nolin-2(1 H)-il)etil)-1 -oxo-2-oxa-8~ azaspiro[4.5]decano-8CarboxHato de (S)-ierc-butiia,
    1-oxo-3-(2-(4-(p-tolil)piperazin-1-il)etii)-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decano-8carboxilato de (S)-terc-butila,
    3~(2“(4(2~ΠΊθϋΜ H-benzoldjimidazol-T-iOpiperazin-l -oxo~2~oxa--8“ azaspiro[4.5]decano8carboxilato de (S)-terc-butUa,
    3-(2-(4-(2-morfolinofenil )piperazin-1 -il )etil)-1 -oxo-2-oxa-8azaspiro[4.5]decano8-carboxilato de (Sj-terc-butila, (S)-3~(2-(4-(2-isopropilfenil)piperazin-1-!l)etil)-2-oxa~8~azasp!ro[4.5]decan1-ona, (S)3“(2-(3,4“dihkiroisoqinnoHn2(1H)H)etH)-2-oxa“8azaspko[4.5ldecan“1“ ona, (S)-8(metnsulfoniO”3”(2“(4-(Ptohl)piperazin”1”il)etn)-2-oxa-8azaspiro[4.5]decan~1 -ona, (S)-3-(2-(4-(2-!Sopropilfenil)piperaz!n-1-!l)et!i)-8-(metilsulfonil)-2-oxa~8azaspiro[4.5]decan-1 -ona, (S)8(metnsulfonH)3(2“(4~(2morfohnofenil)piperazin1il)etn)~2~oxa8 azaspiro[4.5]decan-1 -ona, (8)-3-(2-(4-(2-ηβ1!ΐ-1Η-όθηζομ]ίΓηίά3ζοΙ-7-ίΙ)ρίρθΓ3ζίη-1-ίΙ)θΐίΙ)-8(metHsulfonn)2-oxa~8~azaspiro[4.5]decan-1-ona, (S)-3-(2-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)etn)-8-(metilsuifonil)-2-oxa-8azaspiro[4.5]decan-1 -ona, (S)-8-(fen!lsulfon!i)-3-(2-(4-(p-tol!l)piperaz!n-1-!l)et!l)~2~oxa-8azaspiro[4.5]decan-1 -ona, (S)-8-((4-metoxifenil)suifon!l)-3-(2-(4-(p-toN)piperaz!n-1-H)etii)-2-oxa-8azaspiro[4.5]decan~1 -ona, (S)-8-((4-clorofenii)suSfonil)-3-(2-(4-(p-tolil)piperazin-1-il)etil)-2-oxa-8azaspiro[4.5]decan-1 -ona, (S)-8-((tetrah!dro-2H-piran-4~!l)sulfon!l)-3-(2~(4-(p-tol!l)p!perazin-1-!l)et!l)-2oxa-8azaspiro[4.5]decan-1 -ona,
    Petição 870190045619, de 15/05/2019, pág. 31/255
  26. 26/28 (S)“8~(tiofen~2~nsulfonn)-3-(2~(4-(p-toHI)p!perazin-1-n)etH)~2~oxa-8azaspiro[4.5]decan~1 -ona, (S)“4-((1-oxo-3-(2-(4-(p-tohl)piperazin-1-il)etn)-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan8il)sulfonH)benzonitrna, (S)8-((6~doroimidazo[2,1-b]tiazol-5-n)sulfonn)~3~(2-(4(p~tohl)piperazin~1H)etn)~2~oxa8“azaspiro[4.5]decan1Ona, (S)~8~(((metnsulfonn)metn)sdfonn)3(2(4~(PtoHI)p!perazin1H)etn)~2~oxa~
    8-azaspiro[4.5]decan-1-ona, e (S)“2“((1~oxo~3~(2“(4(p~tohl)piperaz!n~1~il)etil)“2“Oxa8azaspiro[4.5]decan 8-il)sulfonH)acetonitnla, (S)-8-(propilsulfonil)-3-(2-(4-(p-tolil)piperazin-1-il)etii)-2-oxa-8azaspiro[4.5]decan~1 -ona, (S)-3~(2-(4-(p-toHI)piperazin-1~n)etn)-8-((trifluorometil)sulfonH)-2-oxa-8azaspiro[4.5]decan-1 -ona, (S)8(isopropnsulfonn)~3(2(4~(p~toHI)p!perazin~1~H)etil)-2~oxa~8~ azaspiro[4.5]decan-1 -ona, (S)-8-(cicSopropilsuSfonil)-3-(2-(4-(p-tolil)piperazin-1-il)etil)-2-oxa-8azaspiro[4.5]decan~1 -ona, (S)-3~(2-(4-(p-tolH)piperazin-1~il)etn )-8-((3,3,3-tnfkJoropropH)sulfonn)~2-oxa8-azaspiro[4.5]decan-1 -ona, (S)-8-(isobutiisulfonil)-3-(2-(4-(p-tolil)piperazin-1 -H)etH)-2-oxa~8~ azaspiro[4.5]decan-1 -ona, (S)8-(c!dopentilsulfonil)“3“(2(4~(P“toHI)p!perazin“1“H)etil)2~oxa~8~ azaspiro[4.5]decan~1 -ona, (S)-8-(ciclohexíisulfoníi)-3-(2-(4-(p-tofil)piperazín-1-íl)etil)-2-oxa-8azaspiro[4.5]decan-1 -ona, (S)-8-(etnsulfonH)~3~(2-(4-(p-toHI)piperazin-1~n)etn)-2-oxa-8azaspiro[4.5]decan-1 -ona, (S)“8~(pindin-3-nsulfonn)~3~(2-(4-(p~toHI)piperaz!n~1~H)etn)-2-oxa-8azaspiro[4.5]decan~1 -ona, (S )-8-(( 1 -metiM Η-ρίΓ3ζοΙ-4-ϊί)8υΙίοηϊϊ)-3-(2(4-(ρ-ΐοΐ!ΐ)ρ!ρθΓ3ζϊη-1 -il)etil)-2
    Petição 870190045619, de 15/05/2019, pág. 32/255
  27. 27/28 oxa-8-azaspiro[4.5]decan-1 -ona, (S)8-((1H“imidazol~4~n)sulfonH)3“(2~(4(PtoHI)piperazin“1“H)etü)”2”Oxa-8azaspíro[4.5]decan-1 -ona, (S)-8~(furan-2-ilsulfonil)-3-(2-(4~(p-tolil)piperazin-1-il)etil)-2-oxa~8~ azaspiro[4.5]decan~1 -ona, (S)“3“(2-(4-(4-metoxifenil)piperazin-1-il)etil)-8-(metilsulfonil)-2-oxa-8“ azaspiro[4.5]decan-1 -ona, (S)-3-(2-(4-(4-metoxifeníl)píperazin-1-íl)etil)-8-(metílsulfonil)-2-oxa-8azaspiro[4.5]decan~1 -ona, (S)-4~(4-(2-(8-(metilsulfonil)-1~oxo~2~oxa-8-azaspiro[4.5]decan-3il)etii)piperazin-1 -il)benzonitrila, (S)“8“(metilsulfonÍI)-3“(2-(4~(4“nitrofenil)piperazin~1-il)etü)-2“Oxa-8“ azaspiro[4.5]decan-1 -ona, (S)-3-(2-(4-(4-clorofenil)piperazin-1-il)etíl)-8-(metilsulfoniS)-2-oxa-8azaspiro[4.5]decan~1 -ona, (S)“3~(2-(4-(4-iodofenil)piperazin~1~il)etil)-8-(metilsulfonil)-2-oxa-8“ azaspiro[4.5]decan-1 -ona, (S)-3-(2-(4~(4-fluorofenil)piperazin-1-il)etil)~8~(metilsulfonil)-2-oxa-8azaspiro[4.5]decan-1 -ona, ou uma forma farmaceuticamente aceitável do mesmo.
    25. Método, de acordo com a reivindicação 22, caracterizada pelo fato de que a doença associada à desregulação da atividade do receptor 7 da 5hidroxitriptamina compreende: doença inflamatória intestinal, distúrbio do ritmo circadiano, depressão, esquizofrenia, inflamação neurogênica, hipertensão, doenças vasculares, periféricas, enxaqueca, dor neuropática, dor periférica, alodinia, distúrbio de termorregulação, distúrbios de aprendizagem, distúrbio de memória, distúrbio de sinalização do hipocampo, distúrbio do sono, déficit de atenção/transtorno de hiperatividade, ansiedade, distúrbio de personalidade esquiva, ejaculação precoce, transtorno alimentar, síndrome pré-menstrual, distúrbio disfórico pré-menstrual, transtorno afetivo sazonal, ou transtorno bipolar.
    Petição 870190045619, de 15/05/2019, pág. 33/255
  28. 28/28
    26. Método, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que a doença associada à desregulação da atividade do receptor 7 da 5hidroxitríptamina compreende: doença inflamatória intestinal, distúrbio do ritmo circadiano, depressão, esquizofrenia, inflamação neurogênica, hipertensão, doenças vasculares, periféricas, enxaqueca, dor neuropática, dor periférica, alodinia, distúrbio de termorregulação, distúrbios de aprendizagem, distúrbio de memória, distúrbio de sinalização do hipocampo, distúrbio do sono, déficit de atenção/transtorno de hiperatívídade, ansiedade, distúrbio de personalidade esquiva, ejaculação precoce, transtorno alimentar, síndrome pré-menstrual, distúrbio disfórico pré-menstrual, transtorno afetivo sazonal, ou transtorno bipolar.
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