CN1909909A - 作为5－羟色胺受体(5－ht)调节剂用于治疗中枢神经系统疾病的1－苄基－5－哌嗪－1－基－3,4二氢－1h－喹唑啉－2－酮衍生物和各个1h－苯并(1,2,6)噻二嗪－2,2－二氧化物和1,4－二氢－苯并(d)(1,3) 噁嗪－2－酮衍生物 - Google Patents

作为5－羟色胺受体(5－ht)调节剂用于治疗中枢神经系统疾病的1－苄基－5－哌嗪－1－基－3,4二氢－1h－喹唑啉－2－酮衍生物和各个1h－苯并(1,2,6)噻二嗪－2,2－二氧化物和1,4－二氢－苯并(d)(1,3) 噁嗪－2－酮衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式(I)的被取代的喹唑啉酮化合物或其可药用的盐，其中Y是C或S；当Y是C时m是1，当Y是S时m是2；n是1或2；p是0至3；q是1至3；Z是－(CRaRb) r－或－SO2－，其中r是0至2且Ra和Rb各自独立地是氢或烷基；X是CH或N；R2是任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂芳基；R2优选地是芳基，并且更优选地是任选地被一个或多个三氟甲基、卤素、氰基、C1－C6烷基或C1－C6烷氧基取代的苯基；A是－NR3－或－O－，其中R3是：氢、烷基、酰基、酰氨基烷基、羟基烷基或烷氧基烷基；其它取代基如权利要求书中所定义。该化合物是5－羟色胺受体的调节剂，可用于治疗中枢神经系统疾病如精神病、精神分裂症、躁狂抑郁症、神经障碍、记忆障碍、注意力缺陷障碍、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化、阿尔茨海默病、进食障碍和亨廷顿舞蹈病。

Description

作为5-羟色胺受体(5-HT)调节剂用于治疗中枢神经系统疾病的 1-苄基-5-哌嗪-1-基-3，4二氢-1H-喹唑啉-2-酮衍生物和各个1H-苯并(1，2，6) 噻二嗪-2，2-二氧化物和1，4-二氢-苯并(D)(1，3)嗪-2-酮衍生物
本发明涉及式I的被取代的喹唑啉酮化合物或其可药用的盐、溶剂合物或前体药物：
其中：
Y是C或S；
当Y是C时m是1，当Y是S时m是2；
n是1或2；
p是0至3；
q是1至3；
Z是-(CRaRb)r-或-SO2-，其中r是0至2，Ra和Rb各自独立地是氢或烷基；
X是CH或N；
各个R1独立地是：卤素；烷基；卤代烷基；杂烷基；烷氧基；氰基；-S(O)s-Rc；-C(＝O)-NRcRd；-SO2-NRcRd；-N(Rc)-C(＝O)-Rd；或-C(＝O)Rc；其中s是0至2，Rc和Rd各自独立地是氢或烷基；
R2是任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂芳基；
R2优选地是芳基，并且更优选地是任选地被一个或多个三氟甲基、卤素、氰基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代的苯基；
A是-NR3-或-O-，其中R3是：氢；烷基、酰基、酰氨基烷基、羟基烷基或烷氧基烷基；R3优选地是氢、烷基或酰氨基烷基；
R4和R5各自独立地是氢或烷基，或者R4和R5中的一个与R3和其之间的原子一起可形成任选地包含氮或氧杂原子的3至7元环；且
R6、R7、R8、R9和R10各自独立地是氢或烷基，或者R6和R7中的一个与R10和它们所连接的原子一起可形成3至7元环，或者R6和R7中的与它们所连接的原子一起可形成3至7元环，或者R6和R7中的一个与R8和R9中的一个和它们所连接的原子一起可形成3至7元环。
本发明还涉及包含本发明化合物的组合物、本发明化合物用于制备药物的用途以及制备本发明化合物的方法。
在脑中作为主要调节性神经递质的5-羟色胺(5-HT)的作用是通过许多被称为5-HT1、5-HT2、5-HT3、5-HT4、5-HT5、5-HT6和5-HT7的受体家族介导的。基于脑中5-HT6受体mRNA的高水平，已经提出5-HT6受体可能在中枢神经系统障碍的病理学和治疗中发挥作用。具体而言，已经确定5-HT2-选择性和5-HT6选择性配体对某些CNS障碍的治疗可能有用，例如帕金森病、亨廷顿舞蹈病、焦虑、抑郁症、躁狂抑郁症、精神病、癫痫、强迫症、心境障碍、偏头痛、阿尔茨海默病(认知记忆增强)、睡眠障碍、进食障碍如食欲缺乏、食欲过盛和肥胖、惊恐发作、静坐不能、注意缺陷多动症(ADHD)、注意力缺陷障碍(attention deficit disorder，ADD)、滥用药物如可卡因、乙醇、尼古丁和苯并二氮杂类引起的脱瘾性脑综合征、精神分裂症以及与脊柱创伤和/或头部损伤有关的障碍如脑积水。预计这类化合物还可用于治疗某些胃肠(GI)障碍例如功能性肠病。参见例如B.L.Roth等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1994，268，1403-14120页、A.J.Sleight等人，Neurotransmission，1995，11，1-5和A.J.Sleight等人，Serotonin IDResearch Alert，1997，2(3)，115-8。
虽然已经公开了一些5-HT6和5-HT2A调节剂，但是仍然需要可用于调节5-HT6受体、5-HT2A受体或这二者的化合物。
本发明提供了式I的化合物或其可药用的盐、溶剂合物或前体药物：
其中：
Y是C或S；
当Y是C时m是1，当Y是S时m是2；
n是1或2；
p是0至3；
q是1至3；
Z是-(CRaRb)r-或-SO2-，其中r是0至2，Ra和Rb各自独立地是氢或烷基；
X是CH或N；
各个R1独立地是：卤素；烷基；卤代烷基；杂烷基；烷氧基；氰基；-S(O)s-Rc；-C(＝O)-NRcRd；-SO2-NRcRd；-N(Rc)-C(＝O)-Rd；或-C(＝O)Rc；其中s是0至2，Rc和Rd各自独立地是氢或烷基；
R2是任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂芳基；
R2优选地是芳基，并且更优选地是任选地被一个或多个三氟甲基、卤素、氰基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代的苯基；
A是-NR3-或-O-，其中R3是：氢；烷基、酰基、酰氨基烷基、羟基烷基或烷氧基烷基；R3优选地是氢、烷基或酰氨基烷基；
R4和R5各自独立地是氢或烷基，或者R4和R5中的一个与R3和其之间的原子一起可形成任选地包含氮或氧杂原子的3至7元环；且
R6、R7、R8、R9和R10各自独立地是氢或烷基，或者R6和R7中的一个与R10和它们所连接的原子一起可形成3至7元环，或者R6和R7中的与它们所连接的原子一起可形成3至7元环，或者R6和R7中的一个与R8和R9中的一个和它们所连接的原子一起可形成3至7元环。
本发明还提供了制备上述化合物的方法。在某些实施方案中，主题方法可包括：
使其中Y、A、R1、R4、R5、R11、Ra、Rb、m、n、p、r和s如本文所定义的下式的化合物：
Figure A20058000261200161
与其中R6、R7、R8、R9和R10如本文所定义的下式的杂环胺反应：
Figure A20058000261200162
得到式(IV)的化合物：
Figure A20058000261200163
本发明还提供了包含本发明化合物的组合物以及本发明的化合物用于制备药物的用途。
本发明提供了被取代的喹啉酮化合物、相关组合物、作为治疗剂使用的方法以及制备其的方法。在具体的实施方案中，本发明提供了哌嗪基-取代的喹啉酮化合物和相关的药物组合物以及使用其治疗中枢神经系统(CNS)疾病和胃肠道障碍的方法。
本公开物中所引用的所有出版物均被全文引入本文作为参考。
除非另有说明，否则本申请(包括说明书和权利要求书)中所用的下列术语具有下文所给出的定义。必需注意的是，在本说明书和所附权利要求书中使用时，除非在上下文中清楚地表明，否则单数形式也包括复数指代物。
“激动剂”指的是增强另一个化合物或受体位点的活性的化合物。
“烷基”意指仅由碳原子和氢原子组成的含有1至12个碳原子的单价的直链或支链的饱和烃部分。“低级烷基”指的是1至6个碳原子的烷基(即，“C1-C6烷基”)。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、正-己基、辛基、十二烷基等。
“亚烷基”意指1至6个碳原子的饱和的直链二价烃基或3至6个碳原子的饱和的支链二价烃基，例如亚甲基、亚乙基、2，2-二甲基亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、亚丁基、亚戊基等。
“亚链烯基”意指2至6个碳原子的不饱和的直链二价烃基或3至6个碳原子的饱和的支链二价烃基，例如亚乙烯基(-CH＝CH-)、2，2-二甲基亚乙烯基、亚丙烯基、2-甲基亚丙烯基、亚丁烯基、亚戊烯基等。
“烷氧基”意指式-OR的部分，其中R是本文所定义的烷基部分。烷氧基部分的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。
“拮抗剂”指的是减少或防止另一种化合物或受体位点的作用的化合物。
“芳基”意指由单-、二-或三环芳族环组成的单价环状芳族烃部分。芳基可任选地如本文所定义的那样被取代。芳基部分的实例包括但不限于苯基、萘基(naphthyl)、萘基(naphthalenyl)、菲基、芴基、茚基、并环戊二烯基、薁基、氧基二苯基(oxydiphenyl)、联苯基、亚甲基二苯基、氨基二苯基、二苯基亚磺酰基(sulfidyl)、二苯基磺酰基、二苯基亚异丙基、苯并二烷基、苯并呋喃基、苯并二氧戊环基(benzodioxylyl)、苯并吡喃基、苯并嗪基、苯并嗪酮基、苯并哌啶基(benzopiperadinyl)、苯并哌嗪基、苯并吡咯烷基、苯并吗啉基、亚甲二氧基苯基、亚乙二氧基苯基等，包括其部分氢化的衍生物。
“亚芳基”意指其中芳基如本文所定义的二价芳基。“亚芳基”包括例如邻-、间-和对-亚苯基(分别为1，2-亚苯基、1，3-亚苯基和1，4-亚苯基)，其可以任选地如本文所定义的那样被取代。
可以互换使用的“芳基烷基”和“芳烷基”意指基团-RaRb，其中Ra是本文所定义的亚烷基，Rb是本文所定义的芳基；例如，苄基、苯基乙基、3-(3-氯苯基)-2-甲基戊基等是芳基烷基的实例。
“环烷基”意指由单-或二环的环组成的饱和碳环部分。除非另有说明，否则环烷基可任选地被一个或多个取代基取代，其中各取代基独立地是羟基、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基。环烷基部分的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等，包括其部分不饱和的衍生物如环己烯基、环戊烯基等。
“环烷基烷基”意指式-R’-R”的部分，其中R’是亚烷基，R”是本文所定义的环烷基。
“杂烷基”意指其中一个、两个或三个氢原子已经被独立地选自-ORa、-NRbRc和-S(O)nRd(其中n是0至2的整数)的取代基替代的本文所定义的烷基，应当清楚的是，杂烷基的连接点是碳原子，其中Ra是氢、酰基、烷基、环烷基或环烷基烷基；Rb和Rc彼此独立地是氢、酰基、烷基、环烷基或环烷基烷基；并且当n是0时，Rd是氢、烷基、环烷基或环烷基烷基，并且当n是1或2时，Rd是烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基、酰基氨基、单烷基氨基或二烷基氨基。代表性的实例包括但不限于2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-羟基-1-羟基甲基乙基、2，3-二羟基丙基、1-羟基甲基乙基、3-羟基丁基、2，3-二羟基丁基、2-羟基-1-甲基丙基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、2-甲基磺酰基乙基、氨基磺酰基甲基、氨基磺酰基乙基、氨基磺酰基丙基、甲基氨基磺酰基甲基、甲基氨基磺酰基乙基、甲基氨基磺酰基丙基等。
“杂芳基”意指具有至少一个芳族环的5至12个环原子的单环或二环的单价基团，所述的芳族环含有1、2或3个选自N、O或S的杂原子，其余环原子是C，应当清楚的是，杂芳基的连接点将位于芳族环上。杂芳基环可以任选地如本文所定义的那样被取代。杂芳基部分的实例包括但不限于咪唑基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、二唑基、噻二唑基、吡嗪基、噻吩基、苯并噻吩基、噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡啶基、吡啶基、哒嗪基(pyridazyl)、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻喃基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并二唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并吡喃基、吲哚基、异吲哚基、三唑基、三嗪基、喹喔啉基、嘌呤基、喹唑啉基、喹嗪基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、氮杂基、二氮杂基、吖啶基等，包括其部分氢化的衍生物。
“亚杂芳基”意指其中杂芳基如本文所定义的二价杂芳基。“亚杂芳基”可以任选地如本文所定义的那样被取代。“亚杂芳基”包括例如亚吲哚基、亚嘧啶基等。
可以互换使用的术语“卤代”和“卤素”指的是取代基氟、氯、溴或碘。
“卤代烷基”意指其中一个或多个氢已经被相同或不同的卤素代替的本文所定义的烷基。卤代烷基的实例包括-CH2Cl、-CH2CF3、-CH2CCl3、全氟代烷基(例如，-CF3)等。
“杂环氨基”意指其中至少一个环原子是N、NH或N-烷基并且剩余环原子形成亚烷基的饱和环。
“杂环基”意指由1至3个环组成的包含1、2、3或4个杂原子(选自氮、氧或硫)的单价饱和部分。杂环基环可以任选地如本文所定义的那样被取代。杂环基部分的实例包括但不限于哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基(homopiperazinyl)、氮杂基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、唑烷基、异唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、奎宁环基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑烷基(thiadiazolylidinyl)、苯并噻唑烷基、benzoazolylidinyl、二氢呋喃基、四氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、硫吗啉基、硫吗啉基亚砜、硫吗啉基砜、二氢喹啉基、二氢异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基等，包括其部分不饱和的衍生物。
当与“芳基”、“亚芳基”、“苯基”、“亚苯基”、“杂芳基”、“亚杂芳基”或“杂环基”联用时，“任选地被取代的”意指任选地独立地被一至四个、优选一或两个取代基取代的芳基、亚芳基、苯基、亚苯基、杂芳基、亚杂芳基或杂环基，所述的取代基选自烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基、羟基烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、烷氧基、氨基、酰基氨基、单-烷基氨基、二-烷基氨基、卤代烷基、卤代烷氧基、杂烷基、-COR(其中R是氢、烷基、苯基或苯基烷基)、-(CR’R”)n-COOR(其中n是0至5的整数，R’和R”独立地是氢或烷基，R是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基或苯基烷基)或者-(CR’R”)n-CONRaRb(其中n是0至5的整数，R’和R”独立地是氢或烷基，Ra和Rb彼此独立地是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基或苯基烷基)。
“离去基团”意指具有合成有机化学中与其有关的常规含义的基团，即在取代反应条件下可替换的原子或基团。离去基团的实例包括但不限于卤素、链烷烃-或亚芳基磺酰氧基，如甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、硫甲基、苯磺酰氧基、甲苯磺酰氧基和噻吩氧基、二卤代膦酰氧基(dihalophosphinoyloxy)、任选地被取代的苄氧基、异丙氧基、酰氧基等。
“调节剂”意指与靶标相互作用的分子。所述相互作用包括但不限于本文所定义的激动剂、拮抗剂等。
“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或条件可以发生但是不必需发生，并且该描述包括其中事件或条件发生的情况和不发生的情况。
“疾病状态”意指任何疾病、病症、症状或适应征。
“惰性有机溶剂”或“惰性溶剂”意指在与其有关的所述反应条件下为惰性的溶剂，包括例如苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔-丁醇、二烷、吡啶等。除非作出相反的说明，否则本发明的反应中所用的溶剂是惰性溶剂。
“可药用的”意指可用于制备药物组合物，所述药物组合物一般为安全无毒的，并且在生物学或其它方面没有不希望的性质，包括对兽医学和人药学用途而言均是可接受的。
化合物的“可药用的盐”意指本文所定义的药学上可接受的并且具有所需的母体化合物的药理学活性的盐。该类盐包括：
与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成的酸加成盐；或者与有机酸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羟基萘甲酸(hydroxynaphtoic acid)、2-羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、2-萘磺酸、丙酸、水杨酸、琥珀酸、酒石酸、对-甲苯磺酸、三甲基乙酸等形成的盐；或者
当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子替换时所形成的盐；或者与有机或无机碱配位所形成的盐。可接受的有机碱包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺、氨基丁三醇等。可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠和氢氧化钠。
优选的可药用的盐是与乙酸、盐酸、硫酸、甲磺酸、马来酸、磷酸、酒石酸、柠檬酸、钠、钾、钙、锌和镁形成的盐。
应当清楚的是，在涉及可药用的盐时也均包括本文所定义的相同酸加成盐的溶剂加成形式(溶剂合物)或结晶形式(多晶型)。
可以互换使用的术语“前药”和“前体药物”指的是当被施用于哺乳动物个体时能在体内释放出式I的活性母体药物的任何化合物。式I化合物的前体药物可以通过以所述修饰可以在体内裂解释放出母体化合物的方式对式I化合物中存在的一个或多个官能团进行修饰来制备。前体药物包括这样的式I化合物，其中式I化合物中的羟基、氨基或巯基与可在体内裂解从而分别产生游离的羟基、氨基或巯基的任何基团键合。前体药物的实例包括但不限于式I化合物中羟基官能团的酯类(例如乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物)、氨基甲酸酯类(例如N，N-二甲基氨基羰基)、氨基官能团的N-酰基衍生物(例如N-乙酰基)N-曼尼希碱、席夫碱和烯胺酮(enaminone)、式I化合物酮和醛官能团的肟、缩醛、缩酮和烯醇酯等，参见Bundegaard，H.“前体药物的设计(Design of Prodrugs)”，第1-92页，Elesevier，New York-Oxford(1985)等。
“保护基团”或“保护基”意指具有合成化学中与之有关的常规含义的选择性阻断多官能团化合物中的一个反应性位点从而使得可以在另一个未被保护的反应位点选择性地进行化学反应的基团。本发明的某些方法就依赖于用保护基阻断反应物中存在的反应性氮和/或氧原子。例如，术语“氨基-保护基”和“氮保护基”在本文中可以互换使用，指的是那些用于在合成操作中保护氮原子防止其发生不希望的反应的有机基团。氮保护基的实例包括但不限于三氟乙酰基、乙酰氨基、苄基(Bn)、苄氧羰基(苄酯基，CBZ)、对-甲氧基苄氧羰基、对-硝基苄氧羰基、叔-丁氧基羰基(BOC)等。本领域技术人员将知道如何选择易于除去并且具有抵抗以下反应的能力的基团。
“溶剂合物”意指含有化学计量或非化学计量的溶剂的溶剂加成形式。一些化合物具有在结晶固体状态中捕获固定摩尔比的溶剂分子、从而形成溶剂合物的趋势。如果溶剂是水，则所形成的溶剂合物是水合物，如果溶剂是醇，所形成的溶剂合物是醇合物。水合物是通过将一分子或多分子水与一种物质结合到一起所形成的，其中水保持其H2O的分子状态，这类结合能形成一种或多种水合物。
“个体”意指哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物意指哺乳动物类的任何成员，包括但不限于人；非人灵长类动物如黑猩猩和其它猿类和猴类；农场动物如牛、马、绵羊、山羊和猪；家养动物如兔、犬和猫；实验室动物，包括啮齿动物，如大鼠、小鼠和豚鼠；等。非哺乳动物的实例包括但不限于鸟类等。“术语”个体并不表示特定的年龄或性别。
“治疗有效量”意指当施用于个体以治疗疾病状态时，足以对疾病状态产生这类治疗作用的化合物的量。“治疗有效量”将随着化合物、所治疗的疾病状态、所治疗的疾病的严重程度、个体的年龄和相关健康状况、施用途径和方式、主治医师或兽医从业者的判断等因素而变化。
当涉及变量时术语“上文所定义的那些”和“本文所定义的那些”包括所述变量的宽定义以及优选的、更优选的和最优选的定义(如果有的话)。
“治疗”疾病状态或疾病状态的“治疗”包括：
(i)预防疾病状态，即，使疾病状态的临床症状在可能暴露于或易于罹患该疾病状态但尚未感受到或显示出该疾病状态症状的个体中不发生。
(ii)抑制疾病状态，即，阻止疾病状态或其临床症状发生，或者
(iii)减轻疾病状态，即，使疾病状态或其临床症状暂时性或永久性消退。
当涉及化学反应时，术语“处理”、“接触”和“反应”意指将两种或多种试剂在适宜的条件下加到一起或进行混合，从而制备出所示的和/或所需的产物。应当意识到的是，制备所示的和/或所需的产物的反应不一定是直接由最初加入的两种试剂的组合所产生的，即，在该混合物中可能会产生一种或多种中间体，其最终导致所示的和/或所需的产物形成。
本文所示的化学结构均是用ISIS 2.2版做出的。在本文的结构中，碳、氧或氮原子上出现的任何空价键均表示存在氢。
本发明提供了式I的化合物或其可药用的盐、溶剂合物或前体药物：
其中：
Y是C或S；
当Y是C时m是1，当Y是S时m是2；
n是1或2；优选地，n是1；
p是0至3；
q是1至3；优选地，q是2；
Z是-(CRaRb)r-或-SO2-，其中r是0至2，Ra和Rb各自独立地是氢或烷基；优选地，Z是-(CRaRb)r-，r是1，Ra和Rb是氢；
X是CH或N；
各个R1独立地是：卤素；烷基；卤代烷基；杂烷基；烷氧基；氰基；-S(O)s-Rc；-C(＝O)-NRcRd；-SO2-NRcRd；-N(Rc)-C(＝O)-Rd；或-C(＝O)Rc；其中s是0至2，Rc和Rd各自独立地是氢或烷基；优选地，各个R1独立地是卤素、烷基或烷氧基；
R2是任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂芳基；
R2优选地是芳基，并且更优选地是任选地被一个或多个三氟甲基、卤素、氰基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代的苯基；
A是-NR3-或-O-，其中R3是：氢；烷基、酰基、酰氨基烷基、羟基烷基或烷氧基烷基；优选地，R3是氢、烷基或酰氨基烷基；
R4和R5各自独立地是氢或烷基，或者R4和R5中的一个与R3和其之间的原子一起可形成任选地包含氮或氧杂原子的3至7元环；且
R6、R7、R8、R9和R10各自独立地是氢或烷基，或者R6和R7中的一个与R10和它们所连接的原子一起可形成3至7元环，或者R6和R7中的与它们所连接的原子一起可形成3至7元环，或者R6和R7中的一个与R8和R9中的一个和它们所连接的原子一起可形成3至7元环。
在某些实施方案中，式I的化合物更特定地是式II的化合物：
其中X、Y、Z、A、R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、m、n和p如本文所定义。
在式I和式II的许多实施方案中，n可以是1。在该类实施方案中，Z可以是-(CRaRb)r-，在该类实施方案中，Ra和Rb优选地是氢。在式I和式II的许多实施方案中，X是N且q是2，并且在某些情况下，r是1。
在式I和式II的许多实施方案中，X与喹唑啉酮环系的5-位连接。
在式I和式II的某些实施方案中，R2是任选地被取代的苯基或任选地被取代的萘基。在该类实施方案中，优选的R2包括苯基、2-卤代苯基、3-卤代苯基、4-卤代苯基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2，3-二卤代苯基、2，4-二卤代苯基、2，5-二卤代苯基、2，6-二卤代苯基、3，4-二卤代苯基、3，5-二卤代苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基和2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃基，其中各个卤代基团独立地是氟或氯。在其它实施方案中，R2可以是任选地被一个或多个三氟甲基、卤素、氰基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代的杂芳基。
在式I和式II的某些实施方案中，p是0或1且R1是卤素、烷基、卤代烷基或烷氧基。优选地，R1是氟、氯、甲基、乙基、三氟甲基或甲氧基。
在式I和式II的某些实施方案中，A是-NR3。在该类实施方案中，R4和R5是氢。在该类实施方案中，R3可以是氢，或者R3可以是烷基。在许多实施方案中，R6、R7、R8和R9是氢。
在式I和式II的某些实施方案中，A是-O-。
在式I和式II的某些实施方案中，Y是C且m是1。在该类实施方案中，R2可以是任选地被取代的苯基或任选地被取代的萘基。该类实施方案中，优选的R2在包括苯基、2-卤代苯基、3-卤代苯基、4-卤代苯基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2，3-二卤代苯基、2，4-二卤代苯基、2，5-二卤代苯基、2，6-二卤代苯基、3，4-二卤代苯基、3，5-二卤代苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基和2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃基，其中各卤代基团独立地是氟或氯。在其中Y是C且m是1的实施方案中，p可以是0或1，而R1是卤素、烷基、卤代烷基或烷氧基。在该类实施方案中，R4和R5可以是氢。在许多其中Y是C且m是1的实施方案中，A是-NR3-，且R3可以是氢，或者R3可以是烷基。在该类实施方案中，R6、R7、R8和R9优选地是氢。
在式I和式II的某些实施方案中，Y是S且m是2。在该类实施方案中，A是-O-，而在其它实施方案中，A是-NR3-。在该类实施方案中，R2可以是任选地被取代的苯基或任选地被取代的萘基。优选的R2包括苯基、2-卤代苯基、3-卤代苯基、4-卤代苯基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2，3-二卤代苯基、2，4-二卤代苯基、2，5-二卤代苯基、2，6-二卤代苯基、3，4-二卤代苯基、3，5-二卤代苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基或2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃基，其中各卤代基团独立地是氟或氯。
在Y是S、m是2且A是-NR3-的式I和式II的实施方案中，p优选地是0或1，且R1是卤素、甲基或甲氧基。在该类实施方案中，R4和R5可以是氢。R6、R7、R8和R9也可以是氢。在一些实施方案中，R3可以是氢，而在其它实施方案中，R3可以是烷基。
在某些实施方案中，主题化合物可以更特定地是式III的化合物：
Figure A20058000261200271
其中：
s是0至4；
各个R11独立地是烷基、烷氧基、卤素、氰基或卤代烷基；且
X、Y、A、R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、Ra、Rb、m、n、p和r如本文所定义。
在其中X是N且与喹唑啉酮环系的5-位连接的式III的实施方案中，主题化合物可以用式IV表示：
其中Y、A、R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、Ra、Rb、m、n、p、r和s如本文所定义。
在式III和式IV的许多实施方案中，n可以是1。在该类实施方案中，Ra和Rb优选地是氢。在式III和式IV的许多实施方案中，r是1。在式III和式IV的许多实施方案中，R4和R5是氢。
在式III和式IV的某些实施方案中，s是0、1或2，且R11是卤素、烷基、卤代烷基或烷氧基。优选地，R11是氟、氯、甲基、三氟甲基或甲氧基。
在式III和式IV的某些实施方案中，p是0或1且R1是卤素、烷基、卤代烷基或烷氧基。优选地，R1是氟、氯、甲基、乙基、三氟甲基或甲氧基。
在式III和式IV的某些实施方案中，A是-NR3-。在该类实施方案中，R4和R5是氢。在该类实施方案中，R3可以是氢，或者R3可以是烷基。在许多实施方案中，R6、R7、R8和R9是氢。
在式III和式IV的某些实施方案中，A是-O-。
在式III和式IV的某些实施方案中，Y是S且m是2。在一些实施方案中，A是-O-，而在其它实施方案中，A是-NR3-。在许多该类实施方案中，变量s是0、1或2，且R11是卤素、烷基、卤代烷基或烷氧基。优选地，R11是氟、氯、甲基、三氟甲基或甲氧基。
在其中Y是S、m是2且A是-NR3-的式III和式IV的实施方案中，p优选地是0或1，且R1是卤素、甲基或甲氧基。在该类实施方案中，R4和R5可以是氢。R6、R7、R8和R9也可以是氢。在一些实施方案中，R3可以是氢，而在其它实施方案中，R3可以是烷基。在该类实施方案中，s优选地是0、1或2，且R11是卤素、烷基、卤代烷基或烷氧基。优选地，R11是氟、氯、甲基、三氟甲基或甲氧基。
在某些实施方案中，主题化合物更特定地是式V的化合物：
其中R1、R2、R3、R6、R7、R8、R9、R10、R11、p和s如本文所定义。
在式V的某些实施方案中，s是0、1或2，且R11是卤素、烷基、卤代烷基或烷氧基。优选地，R11是氟、氯、甲基、三氟甲基或甲氧基。
在式V的某些实施方案中，p是0或1且R1是卤素、烷基、卤代烷基或烷氧基。优选地，R1是氟、氯、甲基、乙基、三氟甲基或甲氧基。
在式V的某些实施方案中，R4和R5是氢。在该类实施方案中，R3可以是氢，或者R3可以是烷基。在该类实施方案中，R3可以是氨基羰基甲基(acetamidyl)。在许多实施方案中，R6、R7、R8和R9是氢。
在某些实施方案中，主题化合物更特定地是式VI的化合物：
Figure A20058000261200291
其中R1、R2、R3、R6、R7、R8、R9、R10、R11、p和s如本文所定义。
在式VI的某些实施方案中，s是0、1或2，且R11是卤素、烷基、卤代烷基或烷氧基。优选地，R11是氟、氯、甲基、三氟甲基或甲氧基。
在式VI的某些实施方案中，p是0或1且R1是卤素、烷基、卤代烷基或烷氧基。优选地，R1是氟、氯、甲基、乙基、三氟甲基或甲氧基。
在式VI的某些实施方案中，R4和R5是氢。在许多实施方案中，R6、R7、R8和R9是氢。
在其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、Ra、Rb、Rc和Rd中的任何一个是烷基或烷基部分的本发明的实施方案中，该类烷基优选地是低级烷基，即C1-C6烷基，并且更优选地是C1-C4烷基。在Y是S的实施方案中，A优选地是-NR3-。
应当清楚的是，本发明的范围不仅包括可以存在的各种异构体，而且还包括可以形成的各种异构体的混合物。此外，本发明的范围还包括式I的溶剂合物和盐。
本发明的代表性化合物如表1所示，在表1中还给出了其熔点或质谱M+H以及与各化合物有关的实验实施例(如下文所述)。除非另有说明，否则所示的熔点是相应盐酸盐的熔点。
                            表1
Figure A20058000261200311
Figure A20058000261200331
Figure A20058000261200361
Figure A20058000261200371
Figure A20058000261200391
Figure A20058000261200431
Figure A20058000261200441
Figure A20058000261200451
Figure A20058000261200461
Figure A20058000261200471
本发明的另一方面提供了一种组合物，其包含治疗有效量的至少一种式(I)化合物和可药用的载体。
本发明的另一方面还提供了一种治疗个体的中枢神经系统(CNS)疾病状态的方法，其包括给所述个体施用治疗有效量的式I化合物。所述的疾病状态可包括例如精神病、精神分裂症、躁狂抑郁症、神经障碍、记忆障碍、注意力缺陷障碍、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化、阿尔茨海默病或亨廷顿舞蹈病。
本发明的另一方面还提供了一种治疗个体的胃肠道障碍的方法，其包括给所述个体施用治疗有效量的式(I)化合物。
本发明的另一方面提供了一种制备式(I)化合物的方法。
本发明的化合物可以通过下文所示和所述的举例说明性反应流程图中所述的各种方法制备。
制备这些化合物时所用的起始材料和试剂一般可以通过商业途径获得，如得自Aldrich Chemical Co.，或者可以用本领域技术人员已知的方法按照参考资料中所述的方法制备，所述的参考资料例如Fieser and Fieser’sReagents for Organic Synthesis；Wiley & Sons：纽约，1991，第1-15卷；Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds，Elsevier Science Publishers，1989，第1-5卷和增刊；和Organic Reactions，Wiley & Sons：纽约，1991，第1-40卷。以下合成反应流程图仅仅是对能合成本发明化合物的一些方法进行举例说明，可以对这些合成反应流程图进行各种调整，本领域技术人员参考本申请中所包含的公开内容将可以得到这些调整的启示。
如果需要的话，可以用常规技术对合成反应流程图中的起始材料和中间体进行分离和纯化，所述的常规技术包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱法等。可以用包括物理常数和光谱数据在内的常规手段来表征该类材料。
除非做出相反的说明，否则本文所述的反应优选地是在惰性气氛下在大气压力下在约-78℃至约150℃、更优选约0℃至约125℃、最优选和方便地在约室温(或环境温度)例如约20℃的反应温度下进行的。
下面的流程图A说明了一种能用来制备其中p、q、R1、R2、R6、R7、R8、R9和R10如本文所定义的本发明化合物的合成方法。许多合成喹唑啉酮类化合物和相应磺酰胺的合成途径都是已知的，并且可用于制备主题化合物，流程图A的方法仅仅是举例性的。在下面的实验部分中提供了流程图A的方法的具体实例。
                            流程图A
在流程图A的步骤1中，使二硝基苄腈 a与杂环胺 b反应，得到氨基硝基苄腈 c。该反应可以通过在极性质子惰性溶剂条件下进行加热来完成。如果希望R10取代基为氢，可以用BOC或其它可除去的保护基来保护与R10结合的氮。
在步骤2中，将步骤1中制得的氨基硝基苄腈 c选择性地还原，得到苯胺化合物 d。步骤2的还原可以例如用氢在存在披钯活性炭的情况下在温和的压力和乙醇性溶剂条件下来进行。
在步骤3中，通过使步骤2的苯胺 d与芳基(或杂芳基)酰基卤 e反应，得到芳基(或杂芳基)酰胺化合物 f。步骤3的反应可以在极性质子惰性溶剂如四氢呋喃中在存在三乙胺或其它胺的情况下完成。
在步骤4中，将芳基酰胺 f进行第二次更严格的还原，从而将化合物 f的羰基转化成亚甲基，将化合物 f的腈基转化成胺，从而得到苄基胺化合物 g。步骤4的还原可以例如用硼氢化物或类似的还原剂在干燥的极性质子惰性溶剂条件下来进行。
在步骤5中，使步骤4的苄基胺 g与光气反应，得到环状脲或本发明的喹唑啉酮化合物 h。喹唑啉酮 h是其中Y是碳、X是氮、Z是-(CRaRb)r-、m、n和r是1且R3、R4、R5、Ra和Rb是氢的式(I)化合物。
作为步骤5的替代选择，可以进行步骤6，其中用硫酰胺或磺酰氯处理苄基胺化合物 g，形成磺酰胺化合物 i，磺酰胺 i是其中Y是硫、X是氮、Z是-(CRaRb)r-、m是2、n是1、r是1且R3、R4、R5、Ra和Rb是氢的式(I)化合物。
可以对流程图A的方法进行许多变化，本领域技术人员可以得到关于这些变化的启示。例如，在步骤4或步骤5之后，可以用众所周知的技术进行选择性N-烷基化，从而引入所需的氢以外的式(I)的R3取代基。也可以用众所周知的技术进行化合物 i的苄型碳的选择性烷基化以引入R4和/或R5取代基。
用苯甲酰氯(R2＝任选地被取代的苯基)或其它苯甲酰基卤化物作为步骤3中的芳基卤化物 e得到其中Z是-(CRaRb)r-、r是1且Ra和Rb是氢(即，Z是亚甲基)的式(I)化合物。或者，可以用苯基乙酰基卤化物或苯基丙酰基卤化物如2-甲基-2-苯基丙酰基卤化物作为芳基卤化物 e，从而得到其中r是2或3和其中Ra和Rb中的一个或多个可以是烷基的式(I)化合物。作为另一种替代选择，可以用芳基(或杂芳基)磺酰基卤代替酰基卤 e，从而得到其中Z是-SO2-的式(I)化合物。
在某些实施方案中，杂环胺 b可以是式 i的哌嗪：
(即，在式(I)中，q是2)。在这类R2是任选地被取代的苯基的情况中，化合物 h更特定地是上述式(V)的化合物。类似地，在其中R2是任选地被取代的苯基的情况中，化合物 i更特定地是上述式(VI)的化合物。许多这类被取代的哌嗪(例如包括N-甲基哌嗪和3，5-二甲基哌嗪)可以通过商业途径获得或者可以用众所周知的技术进行制备，并且可用于流程图A的方法中。
流程图B给出了另一种合成主题化合物的方法，其中A是离去基团并且在每次出现时可以相同或不同，并且p、q、R1、R2、R3、R6、R7、R8、R9、R10、Ra和Rb如本文所定义。
Figure A20058000261200521
                        流程图B
在流程图B的步骤1中，使溴硝基苄基溴化合物 k与被保护的胺 l反应，得到被保护的硝基苄基胺 m。该反应可以在存在氢化钠或其它金属氢化物的情况下在干燥的极性质子惰性溶剂条件下进行。化合物 k可以通过用N-溴琥珀酰胺在存在过氧化苯甲酰的情况下处理相应的甲苯以得到苄基溴来制备。
在步骤2中，将由此制得的被保护的硝基苄基胺 m还原，得到苯胺化合物 n。步骤2的还原可以用阮内镍和肼在极性质子溶剂条件下来完成。
在步骤3中，通过除去Boc基团而将苯胺化合物 n的苄型胺官能团去保护，以得到氨基苄基胺 o。在该步骤中，可以用在乙醇性溶剂中的盐酸除去Boc基团。
然后，在步骤4中，可以使去保护的氨基苄基胺 o与光气反应，得到环状脲或喹唑啉酮化合物 p。该反应可以在极性质子惰性溶剂中用三光气或其它光气源来完成。
在步骤5中，环状脲化合物 p的N-烷基化是通过以下方法进行的：用强碱在干燥的极性质子惰性条件下处理化合物 p，然后与α-卤代烷基芳基化合物 q反应，得到N-芳基烷基-喹唑啉酮化合物 r。根据所需的Ra和Rb取代基构型，卤代烷基芳基化合物 q可包括例如苄基卤化物(使得r＝1且Ra和Rb为氢)、3-卤代-3-苯基丙烷(使得r＝2且Ra，Rb为氢)、α-甲基苄基卤化物(使得r＝1，Ra为氢且Rb为甲基)或者其它α-卤代烷基苯基卤化物。化合物 q在性质上也可以是杂芳基，如卤代烷基吡啶、卤代烷基噻吩(thiene)、卤代烷基呋喃、卤代烷基喹啉等。
在步骤6中，进行交叉偶联的氨基化反应，其中杂环胺 b置换了化合物 r的溴基，从而得到喹唑啉酮化合物 s。在存在钯催化剂和非极性溶剂的条件下可以促进该反应。喹唑啉酮 s是其中Y是碳、X是氮、Z是-(CRaRb)r-、m和n是1且R4和R5是氢的式(I)化合物。
作为步骤4的替代选择，可以进行步骤7，其中将氨基苄基胺化合物 o用硫酰胺或磺酰氯进行处理，形成磺酰胺化合物 t。然后，在步骤8中，通过用强碱处理、然后以上述步骤5所述的方式与α-卤代烷基芳基(或杂芳基)化合物 q反应来使磺酰胺 t进行N-烷基化，从而得到N-芳基烷基-磺酰胺化合物 u。在步骤9中，以上文步骤6所述的方法进行N-芳基烷基-磺酰胺化合物 u的交叉偶联氨基化，然后得到磺酰胺化合物 v。磺酰胺 v是其中Y是硫、X是氮、Z是-(CRaRb)r-、m是2、n是1且R4和R5是氢的式(I)化合物。
显而易见的是，可以对流程图B的方法进行许多变化。例如，步骤1中化合物 k的苄型溴可以被其它离去基团代替，Boc基团可以被其它可除去的保护基代替。
步骤6和9的交叉偶联氨基化如流程图B所示，在喹唑啉酮系统的5-位上进行，其中溴离去基团是由化合物 u和 r提供的。该氨基化反应在其它环位置上也是有效的，因此，也可以在喹唑啉环系统的6-、7-或8-位上引入杂环胺 b。在“用于芳族碳-氮键形成的改良催化剂系统：作为关键中间体可能涉及双(膦)钯复合物(An Improved Catalyst System For AromaticCarbon-Nitrogen Bond Formation：The Possible Involvement OfBis(Phosphine)Palladium Complexes As Key Intermediates)”Wolfe等人，J.Am.Chem.Soc.(1996)，118(30)，7215-7216中对流程图B的步骤6和9中所用的交叉偶联氨基化反应进行了描述。
与流程图A的情况中一样，流程图B中所用的杂环胺 b可以是式 i的哌嗪。在这类R2是任选地被取代的苯基、r是1且Ra和Rb是氢的情况中，化合物 s更特定地是上述式(V)的化合物。类似地，在R2是任选地被取代的苯基、r是1且Ra和Rb是氢的情况中，化合物 v更特定地是上述式(VI)的化合物。
关于流程图C，其给出了可用来制备本发明化合物的另一种方法，p、q、r、R2、R3、R6、R7、R8、R9、R10、Ra和Rb如本文所定义。流程图3的方法提供了其中X是碳而不是氮的式(I)化合物。
                           流程图C
在流程图C的步骤1中，将喹唑啉酮 w用烷基锂试剂如正丁基锂在无水极性质子惰性条件和干冰/丙酮温度下进行处理，得到其中溴基被锂代替的锂化中间体(未给出)。然后，将该锂化中间体在原位直接与杂环酮 x反应来进行烷基化，得到杂环基-取代的喹唑啉酮 y。杂环酮 x可包括例如吡咯烷酮(q＝1)或哌啶酮(q＝2)或氮杂酮(q＝3)，它们都可以通商业途径获得。许多被取代的吡咯烷酮和哌啶酮也是可通过商业途径获得的或者可容易地通过已知的合成途径来制备，并且可用于该步骤中。在R10是氢的情况中，可以用Boc保护或其它可除去的保护策略来保护杂环酮 x中的暴露的氮和杂环基-取代的喹唑啉酮 y上的相应的氮。
在步骤2中，通过用温和的酸进行处理将杂环基-取代的喹唑啉酮 y脱水，得到其中杂环基部分是部分不饱和的化合物 z。在某些实施方案中，该脱水作用可以自发地发生，从而使得步骤2不是必需的。
在步骤3中，将步骤3的化合物z氢化，得到喹唑啉酮化合物 aa。该反应可以通过用铂或钯催化剂在温和的乙醇性条件下进行氢化来完成。喹唑啉酮 aa是其中X是碳、Z是-(CRaRb)r、m和n是1且R4和R5是氢的式(I)化合物。
在流程图D中给出了获得本发明化合物的另一种途径，其中p、q、R1、R2、R6、R7、R8、R9、R10Ra和Rb如本文所定义。
Figure A20058000261200551
                            流程图D
在流程图D的步骤1中，通过用乙酸钾或其它烷基乙酸盐在极性溶剂条件下进行处理而将溴硝基苄基溴化合物 k转化成硝基苄基酯化合物 bb。化合物 k可以通过将相应的甲苯用N-溴琥珀酰胺在存在过氧化苯甲酰的情况下进行处理来制备。
在步骤2中，将溴硝基苄基酯 bb水解，得到溴硝基苄基醇 cc。该水解作用可以通过用KOH或类似的碱在水性条件下进行处理来进行。
然后，在步骤3中，将溴硝基苄基醇 cc还原，得到溴氨基苄基醇 dd。该还原可以通过用阮内镍在存在肼的情况下进行处理或者通过用其它还原剂进行处理来完成。
在步骤4中，通过使溴氨基苄基醇 dd与光气反应来制备苯并嗪酮化合物 ee。该环化可以在干燥的极性质子惰性条件下进行。
在步骤5中，进行交叉偶联氨基化反应，其中杂环胺 b置换了化合物ee的溴基，得到杂环基-取代的苯并嗪酮 ff。该反应可以在存在钯催化剂的情况下在非极性溶剂条件下进行。
在步骤6中，杂环基-取代的苯并嗪酮 ff的N-烷基化可以通过以下方法进行：用强碱在干燥的极性质子惰性条件下处理化合物 ff，然后与α-卤代烷基芳基化合物 q反应，得到N-芳基烷基苯并嗪酮化合物 gg。如以上流程图B中所述的那样，在该步骤中可以使用各种卤代烷基化合物 q。化合物 gg是其中A是O、X是N、Y是C且m是1的式(I)化合物。
可以对流程图D的方法进行许多变化。在一种该类变化中，可以以流程图C所述的方法将苯并嗪酮化合物 ee用环状酮x进行处理。然后，可以将所得的烷基化产物脱水并如流程图C所示的那样进行还原，从而得到其中X是CH且A是O的式(I)化合物。
关于制备式(I)化合物的更具体的细节，在以下的实施例部分有描述。
本发明的化合物对5-HT受体(包括5-HT6受体、5-HT2A受体或这二者)具有选择亲和性，因此预期可用于治疗某些CNS障碍如帕金森病、亨廷顿舞蹈病、焦虑、抑郁症、躁狂抑郁症、精神病、癫痫、强迫症、心境障碍、偏头痛、阿尔茨海默病(认识记忆增强)、睡眠障碍、进食障碍如食欲缺乏、食欲过盛和肥胖、惊恐发作、静坐不能、注意缺陷多动症(ADHD)、注意力缺陷障碍(ADD)、滥用药物例如可卡因、乙醇、尼古丁和苯并二氮杂类引起的脱瘾性脑综合征、精神分裂症以及与脊柱损伤和/或头部损伤有关的障碍如脑积水。预期该类化合物也可用于治疗某些GI(胃肠)障碍如功能性肠病和肠易激惹综合征。
本发明化合物的药理学可通过本领域公认的方法测定。在放射性配体结合、FLIPR和功能分析中用于测定供试化合物对5-HT6受体和5-HT2A受体的亲和性的体外技术在下文中有描述。
本发明包括药物组合物，其包含至少一种本发明的化合物或其单个异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或可药用的盐或溶剂合物和至少一种可药用的载体以及任选地其它治疗性和/或预防性成分。
一般而言，本发明的化合物通过用于发挥类似效用的物质的任何可接受的施用方式以治疗有效量被施用。适宜的剂量范围通常为每天1-500mg，优选每天1-100mg，最优选每天1-30mg，这取决于多种因素，例如所治疗疾病的严重性、个体的年龄和有关健康状况、所用化合物的效力、施用的途径和形式、施用所针对的适应症以及相关医学从业者的偏好和经验。治疗该类疾病领域的普通技术人员无需过多实验依靠个人知识和本申请的公开内容即能确定用于给定疾病的本发明化合物的治疗有效量。
一般而言，本发明的化合物以药物制剂的形式被施用，所述的药物制剂包括那些适于口服(包括口含和舌下)、直肠、鼻、局部、肺、阴道或胃肠外(包括肌内、动脉内、鞘内、皮下和静脉内)施用的药物制剂或适于吸入或吹入施用形式的药物制剂。优选的施用方式一般为口服，使用合适的日剂量方案，可根据疾痛程度对其进行调整。
可将本发明的一种或多种化合物与一种或多种常规助剂、载体或稀释剂一起置于药物组合物和单位剂量形式中。药物组合物和单位剂量形式可包含常规比例的常规成分，含有或不含有另外的活性化合物或成分，单位剂量形式可以含有与所应用的计划日剂量范围相称的任何适宜的有效量的活性成分。药物组合物的应用形式可以是固体例如片剂或填充胶囊剂、半固体、粉末、缓释制剂或液体例如溶液剂、混悬剂、乳剂、酏剂或口服使用的填充胶囊剂；或是用于直肠或阴道施用的栓剂形式；或是用于胃肠外使用的无菌注射用溶液形式。因此，每片中含有约一(1)毫克活性成分或更宽地，约0.01至约一百(100)毫克活性成分的制剂是适宜的代表性的单位剂量形式。
本发明的化合物可以配制成各种口服施用的剂量形式。药物组合物和剂量形式可以包含一种或多种本发明的化合物或其可药用盐作为活性成分。可药用的载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括散剂、片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂和可分散的颗粒剂。固体载体可以是一种或多种物质，其也可以用作稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包囊材料。在散剂中，载体一般为研细的固体，其与研细的活性成分形成混合物。在片剂中，活性成分一般与适宜的比例的具有必需粘合能力的载体相混合并被压制成所需的形状和大小。散剂和片剂优选含有约1％至约70％的活性化合物。适宜的载体包括但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语“制剂”旨在包括含有包囊材料作为载体以提供胶囊的活性化合物的制剂，在所述胶囊中带有或不带有载体的活性成分被与之结合的该载体所包围。类似地，还包括扁囊剂和锭剂。片剂、散剂、胶囊剂、丸剂、扁囊剂和锭剂均是适于口服施用的固体形式。
其它适于口服施用的形式包括液体形式的制剂(包括乳剂、糖浆、酏剂、水性溶液剂、水性混悬剂)或旨在在使用前即刻转变为液体形式制剂的固体形式的制剂。乳剂可以在溶液例如丙二醇水溶液中制备或可以含有乳化剂例如卵磷脂、脱水山梨醇单油酸酯或阿拉伯胶。水性溶液剂可通过将活性成分溶解在水中并加入适宜的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂来制备。水性混悬剂可通过用粘性物质例如天然或合成的胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它公知的悬浮剂将研细的活性成分分散在水中来制备。液体形式的制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂，除了活性成分外其还可以包含着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、人造的和天然的甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
本发明的化合物可被配制用于胃肠外施用(例如，通过注射如快速浓注或连续输注施用)，并且可以以单位剂量形式存在于安瓿、预先灌装的注射器、小容量输液中或存在于添加了防腐剂的多剂量容器中。组合物可采用的形式如在油性或水性介质中的混悬剂、溶液剂或乳剂，例如在聚乙二醇水溶液中的溶液剂。油性或非水性载体、稀释剂、溶剂或介质的例子包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄榄油)和注射用有机酯(例如油酸乙酯)，并且可含有制剂物质如防腐剂、湿润剂、乳化剂或悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分可以为粉末形式，其获得方法是将无菌固体进行无菌分装或通过将溶液冻干以便在使用前用适宜的介质例如无菌、无热原的水进行构建。
本发明的化合物可被配制用于以软膏剂、乳膏剂或洗剂形式或以透皮贴剂形式局部施用于表皮。软膏剂和乳膏剂可以例如用添加了适宜的增稠剂和/或胶凝剂的水性或油性基质进行配制。洗剂可以用水性或油性基质配制并且通常还含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。适于在口中局部施用的制剂包括包含处于矫味基质、通常为蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶中的活性成分的锭剂；包含处于惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中的活性成分的软锭剂；以及包含处于适宜液体载体中的活性成分的漱口剂。
本发明的化合物可被配制用于以栓剂形式施用。可首先将低熔点蜡如脂肪酸甘油酯混合物或可可脂熔化，并将活性成分例如通过搅拌均匀分散于其中。然后将熔融的均匀混合物倒入合适大小的模具中，使其冷却并固化。
本发明的化合物可被配制用于阴道施用。除活性成分外还含有本领域公知载体的阴道栓、卫生栓、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂(foam)或喷雾剂是适宜的。
本发明的化合物可被配制用于鼻施用。可将溶液剂或混悬剂通过常规方法、例如用滴管、吸管或喷雾器直接应用于鼻腔。制剂可以是单剂量或多剂量形式。对于滴管或吸管的多剂量形式，这可以通过由患者施用适宜的、预定体积的溶液剂或混悬剂来实现。对于喷雾器，这可以例如通过计量雾化喷雾泵来实现。
本发明的化合物可被配制用于气雾剂施用，特别是施用于呼吸道并且包括鼻内施用。化合物一般具有小的粒度，例如5微米或更小数量级的粒度。所述的粒度可通过本领域公知的方法、例如通过微粉化获得。活性成分以含有适宜抛射剂如含氯氟烃(CFC)例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷或者二氧化碳或其它适宜气体的加压包装提供。气雾剂还可适当地含有表面活性剂如卵磷脂。药物剂量可通过计量阀控制。或者，活性成分可以以干燥粉末形式、例如在适宜粉末基质如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)中的化合物的粉末混合物形式提供。粉末载体将在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可以以单位剂量形式例如以例如明胶胶囊剂或药筒或者泡罩包装形式存在，可通过吸入器由其中施用粉末。
需要时，制剂可以用适于缓释或控释施用活性成分的肠溶包衣进行制备。例如，本发明的化合物可被配制成透皮或皮下药物递送装置。当必须缓释化合物时和当患者对治疗方案的依从性至关重要时，这些递送系统是有利的。透皮递送系统中的化合物经常附着在皮肤粘着性固体支撑物上。所关注的化合物也可以与渗透促进剂例如月桂氮酮(1-十二烷基氮杂环庚-2-酮)组合使用。可通过手术或注射将缓释递送系统皮下插入到皮下层。皮下植入物将化合物包囊在液体可溶性膜例如硅橡胶或生物可降解的聚合物例如聚乳酸中。
药物制剂优选为单位剂量形式。在该形式中，制剂被细分为含有适宜量活性成分的单位剂量。单位剂量形式可以是成套包装的制剂，包装中含有离散量的制剂，例如成套包装的片剂、胶囊剂和在小瓶中的粉末或安瓿剂。另外，单位剂量形式可以是胶囊剂、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者其可以是成套包装形式中适宜数量的这些形式中的任何一种。
其它适宜的药用载体和它们的制剂在Remington：The Science andPractice of Pharmacy 1995，E.W.Martin编辑，Mack Publishing Company，第19版，Easton，Pennsylvania中有描述。含有本发明的化合物的代表性药物制剂在下文的实施例中有描述。
                            实施例
给出以下制备和实施例的目的是使本领域技术人员能够更清楚地理解和实施本发明。它们不应被认为是对本发明范围的限制，而仅仅是其举例性和代表性实例。
                            制备例1
                      甲基-氨基甲酸叔丁酯
Figure A20058000261200611
将焦碳酸二叔丁酯(29.314g，134.27mmol)在THF(250ml)中的溶液冷却至0℃并通过漏斗向其中加入甲胺(71ml，2M THF溶液)。在0℃下搅拌2小时后，使该反应混合物温热至室温，用旋转蒸发器除去溶剂。将所得的残余物用快速色谱法进行纯化，得到苍白色油状物形式的甲基氨基甲酸叔丁酯(11.518g，65％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：2.73(d，3H，J＝4.93Hz)，1.45(s，9H)。
                            制备例2
                    1-溴-2-溴甲基-3-硝基-苯
Figure A20058000261200612
将1-溴-2-甲基-3-硝基-苯(16.095g，74.5mmol)、1-溴-吡咯烷-2，5-二酮(13.26g，74.5mmol)、过氧化苯甲酰(180mg，0.74mmol)在CCl4(100ml)中的溶液在回流下加热一整夜。在用旋转蒸发器除去溶剂后，将残余物在水和乙酸乙酯之间进行分配。将有机层用水和盐水进行洗涤。在用MgSO4干燥后，将有机级分真空浓缩并将所得的棕色残余物用快速色谱法进行纯化，得到黄色固体形式的1-溴-2-溴甲基-3-硝基-苯(17.55g，80％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：4.89(s，2H)，7.35(dd，1H，J1＝J2＝8.1Hz)，7.88(dd，2H，J1＝1.6Hz，J2＝8.1Hz)。
                             实施例1
      1-(4-氟-苄基)-5-哌嗪-1-基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮
根据流程图E所示的方法来进行本实施例中所述的合成操作。
Figure A20058000261200621
                            流程图E
步骤1：
4-(2-氰基-3-硝基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure A20058000261200622
将1-BOC-哌嗪(哌嗪-1-甲酸叔丁酯，20.0g，107.4mmol)加入到2，6-二硝基苄腈(10.277g，53.2mmol)在干燥DMF(200ml)中的溶液中。在50℃下搅拌一整夜后，将该反应混合物冷却至室温并将其倾倒到水/乙酸乙酯的混合物中。将有机级分用水和盐水进行洗涤。在用MgSO4干燥后，将有机级分真空浓缩并将所得的棕色残余物用快速色谱法进行纯化，得到橙色固体形式的4-(2-氰基-3-硝基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(12.172g，69％)。MS：(M+H)+277.1。
步骤2：
4-(3-氨基-2-氰基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure A20058000261200631
将得自步骤1的4-(2-氰基-3-硝基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(12.172g，36.6mmol)溶解于位于Parr烧瓶中的乙醇(300ml)中。将该烧瓶用N2充溢，并向其中加入Pd/C(1.3g)。将该溶液用H2在Parr装置上于30psi下处理一整夜。将该混合物用硅藻土过滤，然后用EtOAc洗涤。浓缩后，将残余物用快速色谱法进行纯化，得到4-(3-氨基-2-氰基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯。(7.585g，69％)MS：(M+H)+303.2。
步骤3
4-[2-氨基甲基-3-(4-氟-苄基氨基)-苯基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向4-(3-氨基-2-氰基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.976g，3.23mmol)和NEt3(0.9ml，6.48mmol)在THF(40ml)中的溶液中加入4-氟-苯甲酰氯(0.42ml，0.355mmol)。将该溶液用磁力搅拌器在室温下搅拌一整夜并将反应混合物在水和乙酸乙酯之间进行分配。将有机层用水(2×30ml)和盐水(30ml)进行洗涤。在用MgSO4干燥后，将有机级分真空浓缩并将所得的棕色残余物用快速色谱法进行纯化，得到黄色固体形式的4-[2-氰基-3-(4-氟-苯甲酰基氨基)-苯基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.189g，87％)。MS：(M+H)+425.2。
用不同的苯甲酰氯由4-(3-氨基-2-氰基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯开始用类似的方式制备下列化合物：
4-(3-苯甲酰基氨基-2-氰基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，MS(M+H)+：407.2；
4-[2-氰基-3-(2-氟-苯甲酰基氨基)-苯基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，MS(M+H)+：425.2；
4-[2-氰基-3-(3-氟-苯甲酰基氨基)-苯基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，MS(M+H)+：425.2；
4-[2-氰基-3-(3-氯-苯甲酰基氨基)-苯基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，MS(M+H)+：441.2；
4-[2-氰基-3-(2-氯-苯甲酰基氨基)-苯基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，MS(M+H)+：441.2；
4-[2-氰基-3-(4-氯-苯甲酰基氨基)-苯基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，MS(M+H)+：441.2；
4-[2-氰基-3-(3，4-二氟-苯甲酰基氨基)-苯基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，MS(M+H)+：443.1；
4-[2-氰基-3-(3，4-氯-苯甲酰基氨基)-苯基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，MS(M+H)+：475.2；
4-[2-氰基-3-(2，3-二氟-苯甲酰基氨基)-苯基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，MS(M+H)+：443.1；
4-[2-氰基-3-(2，3-氯-苯甲酰基氨基)-苯基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，MS(M-H)-：473.2；
4-[3-(3-氯-2-氟-苯甲酰基氨基)-2-氰基-苯基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，MS(M+H)+：459.2；
4-[2-氰基-3-(2-甲基-苯甲酰基氨基)-苯基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，MS(M+H)+：365.2；和
4-[2-氰基-3-(3-甲基-苯甲酰基氨基)-苯基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
步骤4
4-[2-氨基甲基-3-(2-氟-苄基氨基)-苯基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure A20058000261200651
向4-[2-氰基-3-(2-氟苯甲酰基氨基)-苯基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.282g，3.02mmol)的溶液中加入BH3·DMS(10M THF溶液)。在一个开口烧瓶中于70℃下加热20分钟除去二甲硫后，将该反应在回流下加热4小时。向冷却的溶液中缓慢加入MeOH，将所得的混合物在室温下搅拌1小时。将该反应混合物在水和乙酸乙酯之间进行分配。将有机层用水和盐水进行洗涤。在用MgSO4干燥后，将有机级分真空浓缩并将所得的棕色残余物用快速色谱法进行纯化，得到黄色固体形式的4-[2-氨基甲基-3-(2-氟-苄基氨基)-苯基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(858mg，67％)。MS(M+H)+：415.3
用类似的方式制备下列化合物：
4-(2-氨基甲基-3-苄基氨基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯.MS(M+H)+：397.3；
4-[2-氨基甲基-3-(3-氟-苄基氨基)-苯基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯.MS(M+H)+：415.3；
4-[2-氨基甲基-3-(4-氟-苄基氨基)-苯基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯.MS(M+H)+：415.3；
4-[2-氨基甲基-3-(2-氯-苄基氨基)-苯基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯.MS(M+H)+：431.3；
4-[2-氨基甲基-3-(3-氯-苄基氨基)-苯基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯.MS(M+H)+：431.3；
4-[2-氨基甲基-3-(4-氯-苄基氨基)-苯基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯.MS(M+H)+：431.3；
4-[2-氨基甲基-3-(2，3-二氟-苄基氨基)-苯基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯.MS(M+H)+：433.2；
4-[2-氨基甲基-3-(3，4-二氟-苄基氨基)-苯基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯.MS(M+H)+：433.2；
4-[2-氨基甲基-3-(2，3-二氯-苄基氨基)-苯基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯.MS(M+H)+：465.2；
4-[2-氨基甲基-3-(3，4-二氯-苄基氨基)-苯基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯.MS(M+H)+：465.2；
4-[2-氨基甲基-3-(3-氯-2-氟-苄基氨基)-苯基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯.MS(M+H)+：449.2；
4-[2-氨基甲基-3-(2-甲基-苄基氨基)-苯基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯.MS(M+H)+：411.3；和
4-[2-氨基甲基-3-(3-甲基-苄基氨基)-苯基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
步骤5
1-(4-氟-苄基)-5-哌嗪-1-基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮
Figure A20058000261200661
将4-[2-氨基甲基-3-(4-氟-苄基氨基)-苯基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(255mg，0.62mmol)在CH2Cl2(6ml)中的溶液冷却至0℃并向其中加入NEt3(0.19ml，1.36mmol)和三光气(64mg，0.22mmol)。在0℃下搅拌半小时后，使该反应混合物温热至室温并将其在水和乙酸乙酯之间进行分配。将有机层用水和盐水洗涤。在用MgSO4干燥后，将有机级分真空浓缩并将所得的棕色残余物用快速色谱法进行纯化，得到黄色固体形式的4-[1-(4-氟-苄基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹唑啉-5-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(179mg，66％)。
将4-[1-(4-氟-苄基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹唑啉-5-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(179mg，0.41mmol)溶解于4ml乙醇中。向该溶液中加入2M盐酸的乙醇溶液(3ml)。将该反应混合物在100℃下加热20分钟，这时，形成晶状固体。使该溶液冷却至室温，收集到77mg淡黄色粉末形式的1-(4-氟-苄基)-5-哌嗪-1-基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮盐酸盐。MS(M+H)+：341。
用类似的方式制备下列化合物：
1-(2-氟-苄基)-5-哌嗪-1-基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮盐酸盐.MS(M+H)+：341；
1-(3-氟-苄基)-5-哌嗪-1-基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮盐酸盐.MS(M+H)+：341；
1-(2-氯-苄基)-5-哌嗪-1-基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮盐酸盐.MS(M+H)+357；
1-(3-氯-苄基)-5-哌嗪-1-基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮盐酸盐.MS(M+H)+：357；
1-(4-氯-苄基)-5-哌嗪-1-基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮盐酸盐.MS(M+H)+：357；
1-(3，4-二氟-苄基)-5-哌嗪-1-基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮盐酸盐.MS(M+H)+：359；
1-(2，3-二氟-苄基)-5-哌嗪-1-基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮盐酸盐.MS(M+H)+：359；
1-(2，3-二氯-苄基)-5-哌嗪-1-基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮盐酸盐.MS(M+H)+：391；
1-(3，4-二氯-苄基)-5-哌嗪-1-基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮盐酸盐.MS(M+H)+：391；
1-(3-氯-2-氟-苄基)-5-哌嗪-1-基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮盐酸盐.MS(M+H)+：375；
1-(2-甲基-苄基)-5-哌嗪-1-基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮盐酸盐.MS(M+H)+：337；和
1-(2-甲基-苄基)-5-哌嗪-1-基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮，盐酸盐.MS(M+H)+：337。
用实施例1的操作方法，但是用4-甲基-2，6-二硝基-苄腈、4-乙基-2，6-二硝基-苄腈和4-三氟甲基-2，6-二硝基-苄腈代替步骤1中的2，6-二硝基-苄腈制备另外的化合物，这些化合物如表1所示。
                            实施例2
1-苄基-5-哌嗪-1-基-3，4-二氢-1H-苯并[1，2，6]噻二嗪2，2-二氧化物
Figure A20058000261200681
向4-(2-氨基甲基-3-苄基氨基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(245mg，0.62mmol，得自实施例1的步骤4)在吡啶(6ml)中的溶液中加入硫酰胺(178mg，1.85mmol)。然后，将该反应混合物在回流下加热一整夜并使之冷却至室温。向该混合物中加入2N HCl溶液和乙酸乙酯，将有机层用2N HCl溶液、水和盐水进行洗涤。在用MgSO4干燥后，将有机级分真空浓缩并将所得的棕色残余物用快速色谱法进行纯化，得到黄色固体形式的boc保护的产物(124mg，44％)。将该中间体溶解于3ml乙醇中，向该溶液中加入2M盐酸的乙醇溶液(2ml)。将该反应混合物在100℃下加热20分钟，这时，形成晶状固体。使该溶液冷却至室温，收集获得90mg灰白色粉末形式的1-苄基-5-哌嗪-1-基-3，4-二氢-1H-苯并[1，2，6]噻二嗪2，2-二氧化物盐酸盐。MS(M+H)+：359。
用类似的方式制备下列化合物：
1-(2-氟-苄基)-5-哌嗪-1-基-3，4-二氢-1H-苯并[1，2，6]噻二嗪2，2-二氧化物盐酸盐.MS(M+H)+：377。
1-(3-氟-苄基)-5-哌嗪-1-基-3，4-二氢-1H-苯并[1，2，6]噻二嗪2，2-二氧化物盐酸盐.MS(M+H)+：377。
1-(4-氟-苄基)-5-哌嗪-1-基-3，4-二氢-1H-苯并[1，2，6]噻二嗪2，2-二氧化物盐酸盐.MS(M+H)+：377。
1-(2-氯-苄基)-5-哌嗪-1-基-3，4-二氢-1H-苯并[1，2，6]噻二嗪2，2-二氧化物盐酸盐.MS(M+H)+：393。
1-(3-氯-苄基)-5-哌嗪-1-基-3，4-二氢-1H-苯并[1，2，6]噻二嗪2，2-二氧化物盐酸盐.MS(M+H)+：393。
1-(4-氯-苄基)-5-哌嗪-1-基-3，4-二氢-1H-苯并[1，2，6]噻二嗪2，2-二氧化物盐酸盐.MS(M+H)+：393。
1-(2，3-二氟-苄基)-5-哌嗪-1-基-3，4-二氢-1H-苯并[1，2，6]噻二嗪2，2-二氧化物盐酸盐.MS(M+H)+：395。
1-(3，4-二氟-苄基)-5-哌嗪-1-基-3，4-二氢-1H-苯并[1，2，6]噻二嗪2，2-二氧化物盐酸盐.MS(M+H)+：395。
1-(2，3-二氯-苄基)-5-哌嗪-1-基-3，4-二氢-1H-苯并[1，2，6]噻二嗪2，2-二氧化物盐酸盐.MS(M+H)+：427。
1-(3，4-二氯-苄基)-5-哌嗪-1-基-3，4-二氢-1H-苯并[1，2，6]噻二嗪2，2-二氧化物盐酸盐.MS(M+H)+：427。
1-(3-氯-2-氟-苄基)-5-哌嗪-1-基-3，4-二氢-1H-苯并[1，2，6]噻二嗪2，2-二氧化物盐酸盐.MS(M+H)+：411；和
1-(2-甲基-苄基)-5-哌嗪-1-基-3，4-二氢-1H-苯并[1，2，6]噻二嗪2，2-二氧化物盐酸盐.MS(M+H)+：373。
                           实施例3
1-(3-氟-苄基)-3-甲基-5-哌嗪-1-基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮
根据流程图F中所示的方法进行本实施例中所述的合成操作。
                        流程图F
步骤1
(2-溴-6-硝基-苄基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯
Figure A20058000261200702
在0℃下，向得自制备例1的甲基-氨基甲酸叔丁酯(5.347g，40.76mmol)在200ml无水二甲基甲酰胺中的溶液中分批加入氢化钠(2g 60％的位于矿物油中的混悬液，50mmol)。将该溶液用磁力搅拌器在0℃下搅拌30分钟，这时最初的脱气已经结束。一次性加入1-溴-2-溴甲基-3-硝基-苯(12g，40.7mmol)并将该反应混合物在0℃下搅拌1小时。使该溶液温热至室温并将该反应混合物在水和乙酸乙酯之间进行分配。将水层用乙酸乙酯萃取并将合并的有机级分用水和盐水进行洗涤。在用MgSO4干燥后，将有机级分真空浓缩并将所得的棕色残余物用快速色谱法进行纯化，得到黄色油状物形式的(2-溴-6-硝基-苄基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(11.761g，84％)。MS：(M+H)+345.1。
步骤2
(2-氨基-6-溴-苄基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯
向得自制备例2的(2-溴-6-硝基-苄基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(589mg，1.71mmol)和少量(催化量)Ra(Ni)在THF/MeOH(8ml/9ml)中的温溶液中加入H2NNH2(110μl，3.5mmol)。在搅拌的情况下，将该溶液在回流下加热1小时，然后使之冷却至室温。将该反应混合物用硅藻土过滤并用乙酸乙酯进行洗涤。将浓缩的滤液用快速色谱法进行纯化，得到(2-氨基-6-溴-苄基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(371mg，69％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.48(s，9H)，2.80(s，3H)，4.67(s，2H)，6.56(m，1H)，6.90(m，2H)。
步骤3
3-溴-2-甲基氨基甲基-苯基胺
将(2-氨基-6-溴-苄基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(371mg)溶解于50ml乙醇中。向该溶液中加入2M盐酸的乙醇溶液(10ml)。将该反应混合物在100℃下加热30分钟，这时去保护已经完成。使该溶液冷却至室温并将其倾倒到饱和NaHCO3溶液和乙酸乙酯的混合物中。将水层用EtOAc萃取三次并将有机级分浓缩，得到棕色油状物形式的3-溴-2-甲基氨基甲基-苯基胺(1.938g，76％)。MS：(M+H)+217.1。
步骤4
5-溴-3-甲基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮
Figure A20058000261200713
在0℃下，向3-溴-2-甲基氨基甲基-苯基胺(1.153g，5.36mmol)在CH2Cl2(50ml)中的溶液中加入NEt3(1.5ml，10.76mmol)、三光气(555mg，1.87mmol)。使该反应温热至室温并将其搅拌一整夜。在用旋转蒸发器除去溶剂后，将残余物在水和乙酸乙酯之间进行分配。将有机层用H2O和盐水进行洗涤。在用MgSO4干燥后，将有机级分真空浓缩并将所得的棕色残余物用快速色谱法进行纯化，得到白色固体形式的5-溴-3-甲基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮(650mg，50％)MS：(M+H)+241.1。
步骤5
5-溴-1-(3-氟-苄基)-3-甲基-3，4-三氢-1H-喹唑啉-2-酮
Figure A20058000261200721
在0℃下，向5-溴-3-甲基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮(132mg，0.55mmol)在5ml无水二甲基甲酰胺中的溶液中分批加入氢化钠(33mg 60％的位于矿物油中的混悬液，0.83mmol)。将该溶液用磁力搅拌器在0℃下搅拌20分钟，这时最初的脱气结束。一次性加入3-氟苄基溴(0.08ml，0.65mmol)并将反应混合物在0℃下搅拌1小时。使该溶液温热至室温并将该反应混合物在水和乙酸乙酯之间进行分配。将水层用乙酸乙酯萃取并将合并的有机级分用水和盐水洗涤。在用MgSO4干燥后，将有机级分真空浓缩并将所得的残余物用快速色谱法进行纯化，得到156mg黄色固体形式的5-溴-1-(3-氟-苄基)-3-甲基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮(81％)。MS：349.1(M+H)+。
用类似的方式制备下列化合物：
1-苄基-5-溴-3-甲基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮.MS：333.0(M+H)+。
5-溴-1-(2-氟-苄基)-3-甲基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮.MS：349.1(M+H)+。
5-溴-1-(4-氟-苄基)-3-甲基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮.MS：351.1(M+H)+。
3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-3，4-二氢-2H-喹唑啉-1-基甲基)-苄腈.MS：356.1(M+H)+。
步骤6
1-(3-氟-苄基)-3-甲基-5-哌嗪-1-基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮
Figure A20058000261200731
将5-溴-1-(3-氟-苄基)-3-甲基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮(156mg，0.45mmol)和1-Boc-哌嗪(100mg，0.54mmol)在1ml甲苯中的溶液中加入Pd2(dba)3(8mg，0.009mmol)、BINAP(2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘(14mg，0.022mmol)和NaOt-Bu(65mg，0.67mmol)的混合物中。在搅拌的情况下，将该溶液在95℃-100℃下加热1小时并使之冷却至室温。将该反应混合物用硅藻土过滤并用乙酸乙酯进行洗涤。将滤液用水和盐水洗涤。在用MgSO4干燥后，将有机级分真空浓缩并将所得的棕色残余物用制备TLC纯化，得到72mg黄色固体形式的4-[1-(3-氟-苄基)-3-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹唑啉-5-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(75mg，35％)。
将4-[1-(3-氟-苄基)-3-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹唑啉-5-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(75mg，0.16mmol)溶解于4ml乙醇中。向该溶液中加入2M盐酸的乙醇溶液(2ml)。将该反应混合物在100℃下加热20分钟，这时形成晶状固体。使该溶液冷却至室温，收集获得45mg淡黄色粉末形式的1-(3-氟苄基)-3-甲基-5-哌嗪-1-基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮盐酸盐。MS：355(M+H)+。
类似地制备下列化合物：
1-苄基-3-甲基-5-哌嗪-1-基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮盐酸盐.MS：337(M+H)+；
1-(2-氟-苄基)-3-甲基-5-哌嗪-1-基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮盐酸盐.MS：355(M+H)+；
1-(4-氟-苄基)-3-甲基-5-哌嗪-1-基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮盐酸盐.MS：355(M+H)+；和
3-(3-甲基-2-氧代-5-哌嗪-1-基-3，4-二氢-2H-喹唑啉-1-基甲基)-苄腈盐酸盐.MS：362(M+H)+。
用步骤1中适宜的被保护的胺代替甲基-氨基甲酸叔丁酯制备下列化合物。
3-乙基-1-(4-氟-苄基)-5-哌嗪-1-基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮盐酸盐.MS：368(M+H)+；；
2-(1-苄基-2-氧代-5-哌嗪-1-基-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-乙酰胺盐酸盐.MS：379(M+H)+；
1-苄基-3-乙基-5-哌嗪-1-基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮盐酸盐.MS：350(M+H)+；；
2-[1-(3-氟-苄基)-2-氧代-5-哌嗪-1-基-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-乙酰胺盐酸盐.MS：398(M+H)+；
1-苄基-3-异丙基-5-哌嗪-1-基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮盐酸盐.MS：364(M+H)+；；
1-(2-氟-苄基)-3-异丙基-5-哌嗪-1-基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮盐酸盐.MS：382(M+H)+；；
1-(3-氯-苄基)-3-异丙基-5-哌嗪-1-基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮盐酸盐.MS：398(M+H)+；；
1-(2，3-二氟-苄基)-3-异丙基-5-哌嗪-1-基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮盐酸盐.MS：400(M+H)+；；
1-(4-氟-苄基)-3-异丙基-5-哌嗪-1-基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮盐酸盐.MS：382(M+H)+；；和
1-(3-氟-苄基)-3-异丙基-5-哌嗪-1-基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮盐酸盐.MS：382(M+H)+；
                            实施例4
1-苄基-3-甲基-5-哌嗪-1-基-3，4-二氢-1H-苯并[1，2，6]噻二嗪2，2-二氧化物盐
                        酸盐.MS：373(M+H)+
根据流程图G所示的方法进行本实施例中所示的合成操作。
Figure A20058000261200751
                            流程图G
步骤1
5-溴-3-甲基-3，4-二氢-1H-苯并[1，2，6]噻二嗪2，2-二氧化物
Figure A20058000261200752
向得自实施例3的步骤3的3-溴-2-甲基氨基甲基-苯基胺(2.615g，12.2mmol)在吡啶(50ml)中的溶液中加入硫酰胺(3.5g，36.4mmol)。将该溶液在回流下加热一整夜，然后将冷却的反应混合物在2N HCl水溶液和乙酸乙酯之间进行分配。将有机层用2N HCl溶液、水、盐水进行洗涤。在用MgSO4干燥后，将有机级分真空浓缩并将所得的棕色残余物用快速色谱法进行纯化，得到白色固体形式的5-溴-3-甲基-3，4-二氢-1H-苯并[1，2，6]噻二嗪2，2-二氧化物(2.32g，69％)MS：(M+H)+277.1。
步骤2
1-苄基-5-溴-3-甲基-3，4-二氢-1H-苯并[1，2，6]噻二嗪2，2-二氧化物
用实施例3的步骤5的苄基化操作得到了1-苄基-5-溴-3-甲基-3，4-二氢-1H-苯并[1，2，6]噻二嗪2，2-二氧化物。MS：367.0(M+H)+。
步骤3
1-苄基-3-甲基-5-哌嗪-1-基-3，4-二氢-1H-苯并[1，2，6]噻二嗪2，2-二氧化物
Figure A20058000261200762
用实施例3的步骤6的交叉偶联氨基化操作得到了1-苄基-3-甲基-5-哌嗪-1-基-3，4-二氢-1H-苯并[1，2，6]噻二嗪2，2-二氧化物MS：373(M+H)+。
                            实施例5
1-苄基-5-哌嗪-1-基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]嗪-2-酮
根据流程图H所示的方法来进行本实施例中所述的合成操作。
Figure A20058000261200763
                            流程图H
步骤1
乙酸2-溴-6-硝基-苄酯
Figure A20058000261200771
向1-溴-2-溴甲基-3-硝基-苯(3.39g，11.53mmol)在DMF(50nml)中的溶液中加入KOAc(7.6g，77.4mmol)。将该反应在70C下加热1小时。在冷却至室温后，将该混合物在水和乙酸乙酯之间进行分配。将有机层用水和盐水进行洗涤，用MgSO4干燥。在真空下浓缩后，得到棕色油状物形式的乙酸2-溴-6-硝基-苄酯(3.1g)(～100％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：2.06(s，3H)，5.46(s，2H)，7.377(t，J＝8.1Hz)，7.778(dd，J＝1.23Hz，8.14Hz)，7.856(dd，J＝1.23Hz，8.07Hz)。
步骤2
2-溴-6-硝基-苯基甲醇
向乙酸2-溴-6-硝基-苄酯(536mg，1.96mmol)在水(20ml)中的溶液中加入KOH溶液(10％，1.5ml)。将该反应在回流下加热一整夜。在冷却至室温后，将该反应混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物用MgSO4进行处理并将其在真空下浓缩，得到黄色固体形式的(2-溴-6-硝基-苯基)-甲醇(389mg，86％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：4.93(d，J＝7.43Hz)，7.354(t，J＝8.10Hz)，7.84(dd，J＝1.23Hz，8.17Hz)，7.89(dd，J＝1.22Hz，8.03Hz)。
步骤3
(2-氨基-6-溴-苯基)-甲醇
Figure A20058000261200773
向(2-溴-6-硝基-苯基)-甲醇(751mg，3.24mmol)和催化量的阮内镍在THF/MeOH(10ml/10ml)中的温溶液中加入H2NNH2(0.2ml，6.37mmol)。在搅拌的情况下，将该溶液在加热下回流1小时，然后使之冷却至室温。将该反应混合物用硅藻土过滤并用乙酸乙酯进行洗涤。将浓缩的滤液用快速色谱法进行纯化，得到(2-氨基-6-溴-苯基)-甲醇(549mg，84％)。MS：202.1(M+H)+。
步骤4
5-溴-1，4-三氢-苯并[d][1，3]嗪-2-酮
将(2-氨基-6-溴-苯基)-甲醇(549mg，2.72mmol)和三光气(282mg，0.95mmol)在THF(20ml)中的溶液在50℃下加热1小时。在冷却至室温后，将该反应混合物在水和乙酸乙酯之间进行分配。将有机层用水和盐水洗涤。在用MgSO4干燥后，将该溶液在真空下浓缩，得到白色固体形式的5-溴-1，4-二氢-苯并[d][1，3]嗪-2-酮(582mg，94％)。MS：226.1(M-H)-。
步骤5
4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]嗪-5-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将5-溴-1，4-二氢-苯并[d][1，3]嗪-2-酮(96mg，0.42mmol)和1-Boc-哌嗪(100mg，0.54mmol)在2ml甲苯中的溶液加入到Pd2(dba)3(8mg，0.009mmol)、BINAP(13mg，0.022mmol)、NaOt-Bu(121mg，1.26mmol)的混合物中。在搅拌的情况下，将该溶液在95℃-100℃下加热4小时，然后使之冷却至室温。将该反应混合物用硅藻土过滤并用乙酸乙酯进行洗涤。将滤液用水和盐水洗涤。在用MgSO4干燥后，将有机级分真空浓缩并将所得的棕色残余物用制备TLC纯化，得到黄色固体形式的43mg 4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]嗪-5-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(31％)。
步骤6
1-苄基-5-哌嗪-1-基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]嗪-2-酮
Figure A20058000261200791
在0℃下，向4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]嗪-5-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(43mg，0.13mmol)在2ml无水二甲基甲酰胺中的溶液中分批加入氢化钠(8mg 60％的位于矿物油中的混悬液，0.2mmol)。将该溶液用磁力搅拌器在0℃下搅拌20分钟，这时最初的脱气结束。一次性加入苄基溴(0.02ml，0.17mmol)并将该反应混合物在0℃下搅拌1小时。使该溶液温热至室温并将该反应混合物在水和乙酸乙酯之间进行分配。将水层用乙酸乙酯萃取并将合并的有机级分用水和盐水进行洗涤。在用MgSO4干燥后，将有机级分真空浓缩并将所得的棕色残余物用制备TLC进行纯化，得到33mg白色固体形式的4-(1-苄基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]嗪-5-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(60％)。MS：424(M+H)+。
步骤7
1-苄基-5-哌嗪-1-基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]嗪-2-酮
Figure A20058000261200792
将4-(1-苄基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]嗪-5-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(33mg，0.08mmol)溶解于4ml乙醇中。向该溶液中加入2M盐酸的乙醇溶液(1ml)。将该反应混合物在100℃下加热20分钟，这时形成晶状固体。使该溶液冷却至室温，收集获得13mg淡黄色粉末形式的1-苄基-5-哌嗪-1-基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]嗪-2-酮盐酸盐。MS：324(M+H)+。
用类似的方式制备下列化合物：
1-(2-氟-苄基)-5-哌嗪-1-基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]嗪-2-酮盐酸盐.MS：342(M+H)+；和
1-(3-氟-苄基)-5-哌嗪-1-基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]嗪-2-酮盐酸盐.MS：342(M+H)+。
                            实施例6
       1-苄基-6-氟-5-哌嗪-1-基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮
根据流程图I所示的方法进行本实施例中所述的合成操作。
                            流程图I
步骤1
4-(2-氰基-3，6-二氟-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向溶解于10ml DMF中的1.0g(6.36mmol)2，3，6-三氟苄腈中加入1.05g(1.2eq.，7.63mmol)碳酸钾和1.18g(1eq.，6.36mmol)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。将该混合物搅拌30分钟使其反应完全，在乙酸乙酯和水之间进行分配，用硫酸镁干燥并将其在减压下浓缩。通过柱色谱法(用乙酸乙酯/己烷洗脱)得到665mg 4-(2-氰基-3，6-二氟-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
步骤2
4-(3-苄基氨基-2-氰基-6-氟-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure A20058000261200812
向溶解于10ml DMF中的655mg(2.03mmol)4-(2-氰基-3，6-二氟-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯中加入560mg(2eq.，4.06mmol)碳酸钾和243□L(1.1eq.，2.22mmol)苄胺。将该混合物加热至100℃达5天，冷却至室温并在乙酸乙酯和水之间进行分配，用硫酸镁干燥并将其浓缩。用二氯甲烷/己烷沉淀，得到4-(3-苄基氨基-2-氰基-6-氟-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(288mg)。
步骤3
4-(2-氨基甲基-3-苄基氨基-6-氟-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure A20058000261200821
向溶解于7ml四氢呋喃中的288mg(0.7mmol)4-(3-苄基氨基-2-氰基-6-氟-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯中加入1.4ml(2eq.，1.4mmol，1M的四氢呋喃溶液)硼烷。将该混合物回流10小时并用甲醇猝灭，将其在乙酸乙酯和水之间进行分配，用硫酸镁干燥并浓缩，得到4-(2-氨基甲基-3-苄基氨基-6-氟-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯粗品，将其直接用于下一步骤。
步骤4
4-(1-苄基-6-氟-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹唑啉-5-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure A20058000261200822
将步骤3的4-(2-氨基甲基-3-苄基氨基-6-氟-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯粗品溶解于10ml二氯甲烷中并将其冷却至0℃。加入三乙胺(293□L，3eq.，2.1mmol)和69mg(1eq.，0.233mmol)三光气。将该反应混合物搅拌10分钟。将该混合物在乙酸乙酯和水之间进行分配，用硫酸镁干燥并进行浓缩。通过柱色谱法(用丙酮/二氯甲烷洗脱)得到141mg 4-(1-苄基-6-氟-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹唑啉-5-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
步骤5
1-苄基-6-氟-5-哌嗪-1-基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮
Figure A20058000261200831
将4-(1-苄基-6-氟-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹唑啉-5-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(141mg)溶解于4ml 2N HCl/乙醇中并加热至80℃达20分钟，然后将其冷却至室温。加入乙醚，沉淀出115mg 1-苄基-6-氟-5-哌嗪-1-基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮盐酸盐。MP：285.6-290.0℃。MS：341(M+H)+。
                            实施例7
1-(3-氟-苄基)-7-甲氧基-5-哌嗪-1-基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮
根据流程图J所示的方法来进行本实施例所述的合成操作。
                            流程图J
步骤1
2-氯-5-氟-1，3-二硝基-苯
Figure A20058000261200841
向溶解于20ml苯中的1.9ml(24.74mmol)二甲基甲酰胺中加入2.7ml(37.11mmol)亚硫酰氯。将该混合物搅拌10分钟并加入5.0g(24.74mmol)4-氟-2，6-二硝基苯酚。将该混合物回流6小时，冷却，减压浓缩。将残余物用乙醇重结晶，得到2-氯-5-氟-1，3-二硝基-苯(5.39g)。
步骤2
4-氟-2，6-二硝基苄腈
向溶解于20ml二甲基甲酰胺中的5.39g(24.44mmol)2-氯-5-氟-1，3-二硝基-苯中加入2.63g(1.2eq.，29.27mmol)氰化铜。将该混合物在140℃下搅拌2小时，冷却并在乙酸乙酯和水之间进行分配，用硫酸镁干燥并减压浓缩。通过柱色谱法(用乙酸乙酯/己烷洗脱)得到1.44g 4-氟-2，6-二硝基苄腈。
步骤3
4-甲氧基-2，6-二硝基苄腈
Figure A20058000261200843
历经1小时向在0℃下的溶解于20ml甲醇和3ml二甲基甲酰胺中的1.92g(9.11mmol)4-氟-2，6-二硝基苄腈中加入1.87ml(1eq.，4.87M的甲醇溶液)甲醇钠。将该混合物在0℃下再搅拌1小时，在乙酸乙酯和水之间进行分配，用硫酸镁干燥并减压浓缩。通过柱色谱法(用乙酸乙酯/己烷洗脱)得到1.32g 4-甲氧基-2，6-二硝基苄腈。
步骤4
4-(2-氰基-5-甲氧基-3-硝基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure A20058000261200851
向溶解于8ml二甲基甲酰胺中的1.32g(5.92mmol)4-甲氧基-2，6-二硝基苄腈中加入2.2g(2eq.，11.83mmol)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。将该混合物加热至50℃并搅拌一整夜，然后在乙酸乙酯和水之间进行分配，用硫酸镁干燥并减压浓缩。通过柱色谱法(用乙酸乙酯/己烷洗脱)得到1.48g 4-(2-氰基-5-甲氧基-3-硝基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
步骤5
4-(3-氨基-2-氰基-5-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向溶解于5ml乙醇和5ml乙酸乙酯中的370mg(1.02mmol)4-(2-氰基-5-甲氧基-3-硝基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯中加入一移液管在水中的阮内镍浆液，然后加入64μL(2eq.，2.04mmol)肼。将该混合物搅拌30分钟使反应完全，用硅藻土过滤并减压浓缩，得到300mg 4-(3-氨基-2-氰基-5-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯粗品。
步骤6
4-(3-苯甲酰基氨基-2-氰基-5-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure A20058000261200861
向溶解于10ml二氯甲烷中的300mg(0.856mmol)粗产物11中加入138□L(2eq.，1.71mmol)吡啶，然后加入104μL(1eq.，0.856mmol)3-氟苯甲酰氯。将该混合物搅拌1小时，在乙酸乙酯和水之间进行分配，用硫酸镁干燥并进行浓缩。通过柱色谱法(用乙酸乙酯/己烷洗脱)得到186mg 4-(3-苯甲酰基氨基-2-氰基-5-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
步骤7
4-(2-氨基甲基-3-苄基氨基-5-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure A20058000261200862
向溶解于10ml四氢呋喃中的186mg(0.39mmol)4-(3-苯甲酰基氨基-2-氰基-5-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯中加入1.57mM(4eq.，1.57mmol)硼烷(1M的四氢呋喃溶液)。将该混合物加热至回流达一整夜，冷却并用甲醇猝灭，在乙酸乙酯和水之间进行分配，用硫酸镁干燥并减压浓缩，得到153mg 4-(2-氨基甲基-3-苄基氨基-5-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯粗品。
步骤8
4-[1-(3-氟-苄基)-7-甲氧基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹唑啉-5-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将4-(2-氨基甲基-3-苄基氨基-5-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(153mg)溶解于6ml二氯甲烷中并将其冷却至0℃。加入三乙胺(138□L，3eq.，0.99mmol)和33mg(1eq.，0.11mmol)三光气。将该反应搅拌30分钟。将该混合物在乙酸乙酯和水之间进行分配，用硫酸镁干燥并减压浓缩。通过柱色谱法(用乙酸乙酯/己烷洗脱)得到43mg 4-[1-(3-氟-苄基)-7-甲氧基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹唑啉-5-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
步骤9
1-(3-氟-苄基)-7-甲氧基-5-哌嗪-1-基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮
Figure A20058000261200872
将4-[1-(3-氟-苄基)-7-甲氧基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹唑啉-5-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(43mg)溶解于4ml 2N HCl/乙醇中并加热至80℃达20分钟。将该反应混合物冷却至室温，加入乙醚，沉淀出18mg 1-(3-氟-苄基)-7-甲氧基-5-哌嗪-1-基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮。MS：371(M+H)+。
                            实施例8
如下表所示配制用于通过各种途径递送的药物制剂。表中所用的“活性成分”或“活性化合物”意指一种或多种式I化合物。
     用于口服施用的组合物
  成分   ％重量/重量
  活性成分   20.0％
  乳糖   79.5％
  硬脂酸镁   0.5％
将各成分混合并分配入胶囊中，每粒胶囊的内含物约100mg；一粒胶囊大约为一个总的日剂量。
         用于口服施用的组合物
  成分   ％重量/重量
  活性成分   20.0％
  硬脂酸镁   0.5％
  交联羧甲基纤维素钠   2.0％
  乳糖   76.5％
  PVP(聚乙烯吡咯烷)   1.0％
将各成分合并到一起并用溶剂如甲醇制粒。然后，将颗粒干燥并用适宜的压片机将其制成片剂(含有约20mg活性化合物)。
        用于口服给药的组合物
  成分   量
  活性化合物   1.0g
  富马酸   0.5g
  氯化钠   2.0g
  对羟基苯甲酸甲酯   0.15g
  对羟基苯甲酸丙酯   0.05g
  砂糖(granulated sugar)   25.5g
  山梨醇(70％溶液)   12.85g
  Veegum K(Vanderbilt Co.)   1.0g
  矫味剂   0.035ml
  着色剂   0.5mg
  蒸馏水   适量至100ml
将各成分混合到一起，形成用于口服施用的混悬液。
           胃肠外制剂
  成分   ％重量/重量
  活性成分   0.25g
  氯化钠   适量至使其等渗
  注射用水   100ml
将活性成分溶解于一部分注射用水中。然后，在搅拌的情况下加入足够量的氯化钠以使该溶液等渗。用剩余的注射用水将该溶液定容至所示的重量，用0.2微米膜滤器过滤并在无菌条件下进行包装。
             栓剂制剂
  成分   ％重量/重量
  活性成分   1.0％
  聚乙二醇1000   74.5％
  聚乙二醇4000   24.5％
将各成分在蒸气浴上一起熔化并混合，倾倒到包含2.5g总重量的模具中。
             局部用制剂
  成分   克
  活性化合物   0.2-2
  司盘60   2
  吐温60   2
  矿物油   5
  矿脂   10
  对羟基苯甲酸甲酯   0.15
  对羟基苯甲酸丙酯   0.05
  BHA(丁基化羟基苯甲醚)   0.01
  水   适量至100
将除了水以外的所有成分合并到一起并在搅拌的情况下加热至约60℃。然后，在约60C下，在剧烈搅拌的情况下加入足够量的水以将这些成分乳化，然后加入适量的水至约100g。
                        鼻喷雾制剂
将一些包含约0.025-0.5％活性化合物的水性混悬液制备为鼻喷雾制剂。这些制剂任选地包含无活性的成分，如，例如微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、葡萄糖等。可以加入盐酸来调节pH。该鼻喷雾制剂可以经由每喷通常递送约50-100微升制剂的鼻喷雾计量泵来递送。一种典型的给药方案为每4-12小时喷雾2-4次。
                         实施例9
放射性配体结合研究
本实施例阐述了式I化合物的体外放射性配体结合研究。
本发明化合物的结合活性的体外测定如下进行。通过竞争性结合得自稳定表达重组人5-HT6受体的HEK293细胞的细胞膜中的[3H]LSD一式两份地测定5-HT6配体亲和性。通过竞争性结合得自稳定表达重组人5-HT2A受体的CHO-K1细胞的细胞膜中的[3H]酮舍林(3-(2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶醇)乙基)-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮)一式两份地测定5-HT2A配体亲和性。所述膜是由HEK 293细胞系用Monsma等人，Molecular Pharmacology，第43卷第320-327页(1993)所述的方法、由CHO-K1细胞系如Bonhaus等人，Br J Pharmacol.Jun；115(4)：622-8(1995)所述制得的。
为了评估对5-HT6受体的亲和性，所有测定均在包含50mM Tris-HCl、10mM MgSO4、0.5mM EDTA、1mM抗坏血酸的测定缓冲液(pH 7.4)中在37℃下以250微升的反应体积进行。为了评估对5-HT2A受体的亲和性，所有测定均在包含50mM Tris-HCl、5mM抗坏血酸、4mM CaCl2的测定缓冲液(pH 7.4)中在32℃下以250微升的反应体积进行。
将包含[3H]LSD或[3H]酮舍林(5nM)、竞争配体和膜的测定试管在振荡水浴中于37℃下温育75分钟(对于5-HT6而言)或者于32℃下温育60分钟(对于5-HT2A而言)，用Packard 96孔细胞收获器过滤到Packard GF-B板(预先用0.3％PEI浸泡)上并用冰冷的50mM Tris-HCl洗涤3次。用Packard TopCount测定结合的[3H]LSD或[3H]酮舍林，为每分钟的放射活性计数。
通过将浓度-结合数据拟合成一种4-参数对数方程来对从结合位点上被置换下来的[3H]LSD或[3H]酮舍林进行定量：
其中Hill是Hill斜率，[配体]是竞争性放射性配体的浓度，IC50是产生半数放射性配体的最大特异性结合的放射性配体的浓度。特异性结合窗是Bmax和本底参数之间的差。
用本实施例中的方法对式I化合物进行了试验，发现其是5-HT6和/或5-HT2A拮抗剂。例如，化合物1-(2，3-二氟-苄基)-7-乙基-5-哌嗪-1-基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮对5-HT6受体表现出约9.89的pKi，1-(3-氯-苄基)-5-哌嗪-1-基-7-三氟甲基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮对5-HT2A受体表现出约8.89的pKi。
                            实施例10
认知增强
本发明化合物的认知增强性质可以在动物认知模型：物体识别任务模型(object recognition task model)中证实。使用4月龄的雄性Wistar大鼠(Charles River，荷兰)。每日制备化合物，将其溶解在生理盐水中，在3个剂量下进行试验。总是在T1前60分钟经腹膜内进行施用(注射体积1ml/kg)。在注射化合物后30分钟注射氢溴酸东莨菪碱。两个相同的试验组由24只大鼠组成，由两名实验员进行试验。随机确定剂量的试验顺序。使用双盲方案进行实验。将所有大鼠用每种剂量条件处理一次。如Ennaceur，A.，Delacour，J.，1988，用于大鼠记忆神经生物学研究的新的一次性试验.1：行为数据.(A new one-trial test for neurobiological studies ofmemory in rats.1：Behavioral data.) Behav.Brain Res.31，47-59中所述进行物体识别试验。
虽然已经参考其具体实施方案对本发明进行了描述，但本领域技术人员应当清楚的是：在不超出本发明的精神实质和范围的情况下，可进行多种改变和等同替代。另外，可进行许多修改以调整特定的条件、材料、物质组成、方法、一个或多个方法步骤以符合本发明的客观精神和范围。所有这些修改均包括在其所附的权利要求的范围内。

Claims (69)

1.式(I)化合物或其可药用的盐：
Figure A2005800026120002C1
其中：
Y是C或S；
当Y是C时m是1，当Y是S时m是2；
n是1或2；
p是0至3；
q是1至3；
Z是-(CRaRb)r-或-SO2-，其中r是0至2，Ra和Rb各自独立地是氢或烷基；
X是CH或N；
各个R1独立地是卤素、烷基、卤代烷基、杂烷基、烷氧基、氰基、-S(O)s-Rc、-C(＝O)-NRcRd、-SO2-NRcRd、-N(Rc)-C(＝O)-Rd或-C(＝O)Rc，其中s是0至2，Rc和Rd各自独立地是氢或烷基；
R2是任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂芳基；
A是-NR3-或-O-，其中R3独立地是氢、烷基、酰基、酰氨基烷基、羟基烷基或烷氧基烷基；
R4和R5各自独立地是氢或烷基，或者R4和R5与它们共有的碳一起可形成任选地包含氮或氧杂原子的3至6元环；且
R6、R7、R8、R9和R10各自独立地是氢或烷基，或者R6和R7中的一个与R10和它们所连接的原子一起可形成3至7元环，或者R6和R7中的与它们所连接的原子一起可形成3至7元环，或者R6和R7中的一个与R8和R9中的一个和它们所连接的原子一起可形成3至7元环。
2.权利要求1的化合物，其中n是1。
3.权利要求2的化合物，其中Z是-(CRaRb)r-。
4.权利要求3的化合物，其中X是N且q是2。
5.权利要求4的化合物，其中r是1。
6.权利要求5的化合物，其中Ra和Rb是氢。
7.权利要求6的化合物，其中R2是任选地被一个或多个三氟甲基、卤素、氰基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代的苯基或萘基。
8.权利要求7的化合物，其中R2是苯基、2-卤代苯基、3-卤代苯基、4-卤代苯基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2，3-二卤代苯基、2，4-二卤代苯基、2，5-二卤代苯基、2，6-二卤代苯基、3，4-二卤代苯基、3，5-二卤代苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基或2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃基，其中所述的卤代基团各自独立地是氟或氯。
9.权利要求7的化合物，其中p是0或1且R1是卤素、烷基、卤代烷基或烷氧基。
10.权利要求7的化合物，其中A是-NR3-。
11.权利要求10的化合物，其中R4和R5是氢。
12.权利要求11的化合物，其中R3是氢。
13.权利要求11的化合物，其中R3是烷基。
14.权利要求10的化合物，其中R6、R7、R8和R9是氢。
15.权利要求6的化合物，其中R2是任选地被取代的杂芳基。
16.权利要求7的化合物，其中A是-O-。
17.权利要求6的化合物，其中Y是C且m是1。
18.权利要求17的化合物，其中R2是任选地被取代的苯基或任选地被取代的萘基。
19.权利要求18的化合物，其中R2是苯基、2-卤代苯基、3-卤代苯基、4-卤代苯基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2，3-二卤代苯基、2，4-二卤代苯基、2，5-二卤代苯基、2，6-二卤代苯基、3，4-二卤代苯基、3，5-二卤代苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基或2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃基，其中所述的卤代基团各自独立地是氟或氯。
20.权利要求18的化合物，其中p是0或1且R1是卤素、烷基、卤代烷基或烷氧基。
21.权利要求18的化合物，其中R4和R5是氢。
22.权利要求21的化合物，其中A是-NR3-。
23.权利要求22的化合物，其中R3是氢。
24.权利要求22的化合物，其中R3是烷基。
25.权利要求21的化合物，其中R6、R7、R8和R9是氢。
26.权利要求6的化合物，其中Y是S且m是2。
27.权利要求26的化合物，其中A是-O-。
28.权利要求26的化合物，其中R2是任选地被取代的苯基或任选地被取代的萘基。
29.权利要求28的化合物，其中R2是苯基、2-卤代苯基、3-卤代苯基、4-卤代苯基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2，3-二卤代苯基、2，4-二卤代苯基、2，5-二卤代苯基、2，6-二卤代苯基、3，4-二卤代苯基、3，5-二卤代苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基或2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃基，其中所述的卤代基团各自独立地是氟或氯。
30.权利要求28的化合物，其中p是0或1且R1是卤素、甲基、乙基、三氟甲基或甲氧基。
31.权利要求28的化合物，其中R4和R5是氢。
32.权利要求31的化合物，其中A是-NR3-。
33.权利要求32的化合物，其中R3是氢。
34.权利要求32的化合物，其中R3是烷基。
35.权利要求31的化合物，其中R6、R7、R8和R9是氢。
36.权利要求1的化合物，其中所述的化合物是式(II)的化合物
并且其中X、Y、Z、A、R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、m、n和p如权利要求1中所述。
37.权利要求1的化合物，其中所述的化合物是式(III)的化合物：
Figure A2005800026120005C2
并且其中：
s是0至4；
各个R11独立地是烷基、烷氧基、卤素、氰基或卤代烷基；且
X、Y、A、R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、Ra、Rb、m、n、p和r如权利要求1中所述。
38.权利要求37的化合物，其中所述的化合物是式(IV)的化合物：
并且其中Y、A、R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、Ra、Rb、m、n、p、r和s如权利要求37中所述。
39.权利要求38的化合物，其中r是1且Ra和Rb是氢。
40.权利要求39的化合物，其中n是1且R4和R5是氢。
41.权利要求40的化合物，其中X是N。
42.权利要求41的化合物，其中R6、R7、R8和R9是氢。
43.权利要求38的化合物，其中所述的化合物是式(V)的化合物：
并且其中R1、R2、R3、R6、R7、R8、R9、R10、R11、p和s如权利要求38中所述。
44.权利要求43的化合物，其中R6、R7、R8和R9是氢。
45.权利要求44的化合物，其中R3是氢。
46.权利要求44的化合物，其中R3是烷基。
47.权利要求44的化合物，其中R3是氨基羰基甲基。
48.权利要求44的化合物，其中p是0或1且R1是烷基、卤素、烷氧基或卤代烷基。
49.权利要求44的化合物，其中s是1且R11是烷基、卤素、烷氧基、氰基或卤代烷基。
50.权利要求44的化合物，其中s是0、1或2且各个R11独立地是烷基、卤素、烷氧基、氰基或卤代烷基。
51.权利要求44的化合物，其中s是0、1或2且各个R11独立地是氟或氯。
52.权利要求44的化合物，其中p是0或1且R1是甲基、乙基、甲氧基、氟或三氟甲基。
53.权利要求38的化合物，其中所述的化合物是式(VI)的化合物：
Figure A2005800026120007C1
并且其中R1、R2、R3、R6、R7、R8、R9、R10、R11、p和s如权利要求38中所述。
54.权利要求53的化合物，其中R6、R7、R8和R9是氢。
55.权利要求54的化合物，其中R3是氢。
56.权利要求54的化合物，其中R3是烷基。
57.权利要求54的化合物，其中R3是氨基羰基甲基。
58.权利要求54的化合物，其中p是0或1且R1是烷基、卤素、烷氧基或卤代烷基。
59.权利要求54的化合物，其中s是0、1或2且R11是烷基、卤素、烷氧基、氰基或卤代烷基。
60.权利要求54的化合物，其中s是2且各个R11独立地是烷基、卤素、烷氧基、氰基或卤代烷基。
61.权利要求54的化合物，其中p是0或1且R1是甲基、乙基、甲氧基、氟或三氟甲基。
62.权利要求58的化合物，其中s是0、1或2且各个R11独立地是氟或氯。
63.权利要求38的化合物，其中所述的化合物是式(VII)的化合物：
Figure A2005800026120008C1
其中R1、R6、R7、R8、R9、R10、R11、p和s如权利要求38中所定义。
64.权利要求1的化合物，其中所述的化合物选自：
1-苄基-5-哌嗪-1-基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；
1-苄基-3-甲基-5-哌嗪-1-基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；
1-(3-氟-苄基)-5-哌嗪-1-基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；
1-(4-氟-苄基)-5-哌嗪-1-基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；
1-(2-氟-苄基)-5-哌嗪-1-基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；
1-(4-氯-苄基)-5-哌嗪-1-基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；
1-(2-氯-苄基)-5-哌嗪-1-基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；
1-(3-氯-苄基)-5-哌嗪-1-基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；
1-(3，4-二氟-苄基)-5-哌嗪-1-基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；
1-(3，4-二氯-苄基)-5-哌嗪-1-基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；
1-(2，3-二氟-苄基)-5-哌嗪-1-基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；
1-(2，3-二氯-苄基)-5-哌嗪-1-基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；
1-(3-氯-2-氟-苄基)-5-哌嗪-1-基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；
1-(2-氟-苄基)-3-甲基-5-哌嗪-1-基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；
1-(3-氟-苄基)-3-甲基-5-哌嗪-1-基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；
1-(4-氟-苄基)-3-甲基-5-哌嗪-1-基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；
3-(3-甲基-2-氧代-5-哌嗪-1-基-3，4-二氢-2H-喹唑啉-1-基甲基)-苄腈；
3-乙基-1-(4-氟-苄基)-5-哌嗪-1-基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；
2-(1-苄基-2-氧代-5-哌嗪-1-基-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-乙酰胺；
1-苄基-3-乙基-5-哌嗪-1-基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；
2-[1-(3-氟-苄基)-2-氧代-5-哌嗪-1-基-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-乙酰胺；
1-(3-氟-苄基)-5-哌嗪-1-基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；
1-苄基-3-甲基-5-哌嗪-1-基-3，4-二氢-1H-苯并[1，2，6]噻二嗪2，2-二氧化物；
1-(3-氟-苄基)-5-哌嗪-1-基-3，4-二氢-1H-苯并[1，2，6]噻二嗪2，2-二氧化物；
1-(4-氟-苄基)-5-哌嗪-1-基-3，4-二氢-1H-苯并[1，2，6]噻二嗪2，2-二氧化物；
1-(2-氟-苄基)-5-哌嗪-1-基-3，4-二氢-1H-苯并[1，2，6]噻二嗪2，2-二氧化物；
1-苄基-5-哌嗪-1-基-3，4-二氢-1H-苯并[1，2，6]噻二嗪2，2-二氧化物；
1-(2-氯-苄基)-5-哌嗪-1-基-3，4-二氢-1H-苯并[1，2，6]噻二嗪2，2-二氧化物；
1-(3-氯-苄基)-5-哌嗪-1-基-3，4-二氢-1H-苯并[1，2，6]噻二嗪2，2-二氧化物；
1-(3-氯-苄基)-5-哌嗪-1-基-3，4-二氢-1H-苯并[1，2，6]噻二嗪2，2-二氧化物；
1-(4-氯-苄基)-5-哌嗪-1-基-3，4-二氢-1H-苯并[1，2，6]噻二嗪2，2-二氧化物；
1-(3，4-二氯-苄基)-5-哌嗪-1-基-3，4-二氢-1H-苯并[1，2，6]噻二嗪2，2-二氧化物；
1-(2，3-二氟-苄基)-5-哌嗪-1-基-3，4-二氢-1H-苯并[1，2，6]噻二嗪2，2-二氧化物；
1-(2，3-二氯-苄基)-5-哌嗪-1-基-3，4-二氢-1H-苯并[1，2，6]噻二嗪2，2-二氧化物；
1-(3-氯-2-氟-苄基)-5-哌嗪-1-基-3，4-二氢-1H-苯并[1，2，6]噻二嗪2，2-二氧化物；
1-(3-氟-苄基)-5-哌嗪-1-基-3，4-二氢-1H-苯并[1，2，6]噻二嗪2，2-二氧化物；
1-苄基-5-哌嗪-1-基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]嗪-2-酮；
1-(2-氟-苄基)-5-哌嗪-1-基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]嗪-2-酮；
1-(3-氟-苄基)-5-哌嗪-1-基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]嗪-2-酮；
1-苄基-3-异丙基-5-哌嗪-1-基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；
1-(2-氟-苄基)-3-异丙基-5-哌嗪-1-基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；
1-(3-氯-苄基)-3-异丙基-5-哌嗪-1-基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；
1-(2，3-二氟-苄基)-3-异丙基-5-哌嗪-1-基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；
1-(2-甲基-苄基)-5-哌嗪-1-基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；
1-(4-氟-苄基)-3-异丙基-5-哌嗪-1-基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；
1-(3-氟-苄基)-3-异丙基-5-哌嗪-1-基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；
1-(2-甲基-苄基)-5-哌嗪-1-基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；
1-(2-氯-苄基)-7-甲基-5-哌嗪-1-基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；
1-(2-氟-苄基)-7-甲基-5-哌嗪-1-基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；
1-(2-甲基-苄基)-5-哌嗪-1-基-3，4-二氢-1H-苯并[1，2，6]噻二嗪2，2-二氧化物；
1-(2，3-二甲基-苄基)-5-哌嗪-1-基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；
1-(2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基甲基)-5-哌嗪-1-基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；
1-(2，6-二甲基-苄基)-5-哌嗪-1-基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；
1-苄基-5-哌嗪-1-基-7-三氟甲基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；
1-(3-氟-苄基)-7-甲基-5-哌嗪-1-基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；
1-苄基-7-乙基-5-哌嗪-1-基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；
7-乙基-1-(3-氟-苄基)-5-哌嗪-1-基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；
7-乙基-1-(2-氟-苄基)-5-哌嗪-1-基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；
1-(2-氯-苄基)-7-乙基-5-哌嗪-1-基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；
1-(3-氟-苄基)-7-甲氧基-5-哌嗪-1-基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；
1-(2，6-二氟-苄基)-5-哌嗪-1-基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；
1-(2-氟-苄基)-5-哌嗪-1-基-7-三氟甲基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；
1-(3-氟-苄基)-5-哌嗪-1-基-7-三氟甲基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；
1-苄基-6-氟-5-哌嗪-1-基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；
1-(3-氯-苄基)-7-乙基-5-哌嗪-1-基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；
1-(2，3-二氟-苄基)-7-乙基-5-哌嗪-1-基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；
1-(2-氟-苄基)-7-甲基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；
1-(3-氟-苄基)-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；
1-(2，6-二氟-苄基)-7-乙基-5-哌嗪-1-基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；
7-乙基-5-哌嗪-1-基-1-(2-三氟甲基-苄基)-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；和
1-(3-氯-苄基)-5-哌嗪-1-基-7-三氟甲基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮。
65.药物组合物，其包含有效量的权利要求1的化合物以及与之组合的可药用载体。
66.权利要求1至64中任意一项所述的化合物在制备药物中的用途，所述药物可用于治疗个体的中枢神经系统疾病状态。
67.权利要求66的用途，其中所述的疾病状态选自精神病、精神分裂症、躁狂抑郁症、神经障碍、记忆障碍、注意力缺陷障碍、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化、阿尔茨海默病、进食障碍和亨廷顿舞蹈病。
68.权利要求1的化合物在制备药物中的用途，所述药物可用于治疗个体的胃肠道障碍。
69.制备权利要求38的化合物的方法，其包括：
使其中Y、A、R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、Ra、Rb、m、n、p、r和s如权利要求37所述的下式的化合物：
与下式的杂环胺反应：
Figure A2005800026120012C1
得到权利要求38的化合物。
CN2005800026123A 2004-01-16 2005-01-07 作为5-羟色胺受体(5-ht)调节剂用于治疗中枢神经系统疾病的1-苄基-5-哌嗪-1-基-3，4二氢-1h-喹唑啉-2-酮衍生物和各个1h-苯并(1，2，6)噻二嗪-2，2-二氧化物和1，4-二氢-苯并(d)(1，3)*嗪-2-酮衍生物 Expired - Fee Related CN1909909B (zh)

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