TW200530222A - Quinazolinone and benzoxazinone derivatives and uses thereof - Google Patents

Description

200530222 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係闞於下式I之經取代喳唑啉酮化合物：

或其醫藥可接受性鹽、溶劑化物或前藥 其中： Y為C或S ; m在Y為C時為1，且m在γ為s時為2 ; η為1或2 ; ρ為0至3 ; q為1至3 ; Z為-(CRaRb)r-或_s〇2_，其中r為〇至2，且各ri Rb獨立 為氫或烷基； X為CH或N ; 各R1獨立為··鹵基；烷基；鹵烷基；雜烷基；烷氧基； 氰基；-S(0)s-Rc ; -C( = 0)-NRcRd ; -S02-NRcRd ; -N(RC) -C(=0)-Rd ;或_c(=0)Rc ;其中s為〇至2，且各Rc及Rd均獨 立為氫或烧基； 98303.doc 200530222 為2視情況取代之芳基或視情況取代之雜芳基’較㈣ c…:更好為經一或多個三氟Μ、鹵基、氰基、

Ci-6烷基或Cw烷氧基取代之苯基； A為_NR3_或·〇_，其中R3為氯 〜 飞坑基，醯基；醯胺基烷 ；:美㈣或炫氧基烧基，較好R3為氫、烧基或醯胺基 院基； 各R4及R5係獨立為氫或燒基，或r>r5之—可^r3及直

間之原6子—起形成視情聽含氮錢雜料之3至7員環；且、 各 R、R7、r8、r9及 可與R8及R9之一及其所附接 、 〆 谈又原子一起可形成3至7員 〇 ’、蜀為氫或燒基，或R6及R7 之-7可與R1。及其所附接之原子_起形成3至7員環，或r6 及R可與其所附接之原子一起形成…員環，或 一可輿 R8>5 T?9夕一U 廿《 環 本發明亦有闞含本發明化合物之組合物，其用於製備醫 藥之用途及其製法。 【先前技術】 5-經基色胺（5·ΗΤ)作為腦部主要調節用神經傳送物之作 用係經由許多稱之為5_ΗΤ1、5_ΗΤ2、5 ΗΤ3、5 ητ4、^ ΗΤ5、5-ΗΤ6及5_ΗΤ7之受體族群控制。依據腦部中的高程 度5-ΗΤ6受體mRNA，已提出5_町6受體可能在令拖神經系 統疾病之病變及治療上扮演主要角色。尤其，5_ht2_選擇 性及5-ΗΤ6選擇性配位子已被較可用於治療某些咖疾 病，如帕金森氏（Parkinson's)疾病、亨丁頓氏（Humingt〇n，s)疾 病、焦慮、抑t、狂燥抑鬱症、精神病、癲癇、妄想破壞 98303.doc 200530222 症、心情不適、偏頭痛、阿茲海默氏（Alzheimer’s)疾病（認 知記憶之提升）、睡眠失調、飲食失調如厭食症、貪食症 及肥胖症、驚恐侵襲、靜坐不能、注意力缺乏之過動疾病 (ADHD)、注意力缺乏障礙（ADD)、戒除藥物濫用如古柯 鹼、酒精、尼古丁及苯并二吖庚因、精神分裂症，以及因 脊髓外傷及/或頭部受傷產生之疾病如腦水腫。亦希望該 等化合物可用於治療某些腸胃道（GI)障礙，如功能性腸障 礙。例如見 1994 年 B.L. Roth等人之 J· Pharmacol· Exp. Ther·， 268，第 1403-14120 頁；D. R. Sibley 等人之 Mol. Pharmacol·， 1993，43，320-327 ; A· J· Sleight 等人之Neurotransmission，1995, 11，1-5及 A. J. Sleight等人之Serotonin ID Research Alert，1997, 2(3)，115-8。 雖然已揭不有些5 - Η T 6及5 · Η T 2 A調節劑，但仍持續需要 可用於調節5-HT6受體、5-HT2A受體或二者之化合物。 【發明内容】 本發明提供一種式I之化合物：

或其醫藥可接受性鹽、溶劑化物或前藥， 98303.doc 200530222 其中： Y為C或s ; m在Y為C時為1，且㈤在γ為s時為2 ; η為1或2 ; ρ為0至3 ; q為1至3 ; z為_(cr Rb)r-或·s〇2_，其中〇至2，且各Ra&Rb均獨 立為氫或烷基； X為CH或N ; 各R1獨立為鹵基；烷基；4烷基；雜烷基；烷氧基；氰 基；_S(0)s_R、_C(==〇)_NRCRd; _s〇2_NRCRd; (〇) R，或-C(—〇)r，其中8為〇至2，且各…及Rd均獨 立為氫或烷基； 、為視ft况取代之芳基或視情況取代之雜芳&，較好 為方基’且更好為經-或多個三氟甲基、i基、氰基、 Cl·6烷基或Ci·6烷氧基取代之笨基； 其八為视3·或·〇_’其中R3為氫；烧基；Si基；醯胺基烧 二=基烧基；或Μ総基，較好R3為氫、㈣或 基烷基； 獨立為氫或烧基，或R4及R5之-可與…及其 錢?況包含氮或氧雜原子之㈣環;且 之-可盘R1。及其所R及…❶係獨立為氫或烷基’ MiR7 附接之原子—起形成3至7員環，或R6 及R可與其所附接 人 原子一起形成3至7員環，或R6及R7之 98303.doc 200530222 一可與V及R9之一芬* ^ r 及其所附接之原子一起 本發明亦提供一種制借^、f仆人榀 成3至7貝％。 稷衣備刖述化合物之方法。本方法依某 些具體例可包含使下式之化合物：

其中 Y、A、Rl、R4、R5、R11、Ra、Rb、m、n、P、s均 如本文之定義， 與下式之雜環狀胺反應：

其中R6、R7、R8、R9及R10係如本文之定義 獲得下式（IV)之化合物：

98303.doc -10- 200530222 化合物之组合物 及本發明化 本發明另提供包括本發明 合物供製備醫藥之用途。 【實施方式】 發明提供—種經取代之峻唾啦鲷化合物、相關組合物 及其作為治療劑之方法，及其製備方法。於特定具體例 中’本發明提供-種經基取代之❹伽化合物及相

關之醫藥組合物’及使用彼等治療中樞神經系統(CNS)疾 病及腸胃道障礙之方法。 本揭示中敘述之所有公報均倂入本文供參考。 »除非另有說明，否則本申請案（包含說明書及申請專利 範圍）中所用之以下名詞定義如下。t 了解如說明書及附 屬申請專利範圍中利之單—形式之，，— "及”此，，包含複數 對象’除非文中另有清楚標示。 政動劑係指可增進另一化合物或受體位置活性之化合 物0 ▼’烷基"意指僅由碳及氫原子構成且具有1至12個碳原子 之單價直鏈或支鏈飽和烴基團。”低級烷基”係指1至6個碳 原子之烷基（亦即"Cw烷基”）。烷基之實例包含（但不限於） 曱基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、第二丁基、第三丁 基、戍基、正己基、辛基、十二烷基等。 伸烧基思指含1至6個碳原子之直鍵飽和二價烴基，或 含3至6個碳原子之支鏈飽和二價烴基，例如亞曱基、伸乙 基、2,2-二曱基伸乙基、伸丙基、2-曱基伸丙基、伸丁 基、伸戊基等。 98303.doc -11 - 200530222 伸烯基ff意指含2至6個碳原子之直鏈不飽和二價烴基， . 或含3至6個碳原子之支鏈飽和二價烴基，例如伸乙烯基 • 2,2-二甲基伸乙烯基、伸丙烯基、2-甲基伸丙 烯基、伸丁烯基、伸戊烯基等。 ”烷氧基”意指式-OR之基團，其中R為本文定義之烷基基 團。烷氧基基團之實例包含（但不限於）甲氧基、乙氧基、 異丙氧基等。 • ”拮抗劑"係指可消除或避免另一化合物或受體位置作用 之化合物。 Π方基’’意指由單_、雙-或三環芳族環組成之單價環狀芳 族烴基團。芳基可視情況如本文定義般經取代。芳基基團 之實例包含（但不限於）苯基、萘基、菲基、苟基、茚滿 基、戊搭烯基、莫基、氧基二苯基、聯苯基、亞甲基二苯 基、胺基二苯基、二苯基硫醚基、二笨基磺醯基、二苯基 異亞丙基、苯并二噚烷基、苯并呋喃基、苯并二氧^ • (benZ〇di〇Xylyl)、苯并吡喃基、苯并吟畊基、苯并呤啩_ 基、苯并旅咬基、苯并^井基、笨并峨洛咬基、笨并嗎淋 基、亞曱二氧基苯基、伸乙二氧基笨基等，且包含其部份 氫化之衍生物。 ”伸芳基"意指其中芳基為如本文定義之二價芳基殘基。 "伸芳基"包含例如鄰_、間-及對_伸笨基（1，2_伸苯基、i 3 t 伸苯基及伸笨基），其均可視情況如本文^義般經取 方基烷基”及”芳烷基，，（可交互使用）意指_RaRb基，其中 98303.doc -12- 200530222

Ra為伸烷基’且Rb為本文定義之芳基；例如节基、苯基乙 基、3-(3·氯苯基）·2_甲基戊基等為芳基烧基之實例。 ’丨環烧基”意指由單-哎錐援业 又衣狀裱組成之飽和碳環基團。環 烧基:視情況經-或多個取代基取代，其中各取代基係獨 立為羟基烷基、烷氧基、鹵基、鹵烷基、胺基、單烷基 胺基或二絲絲，除非另有說明。我基基團之實例包 含（但不限於）環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基 等，且包含其部分不飽和之衍生物，如環己稀基、環戊稀 基等。 ”環烷基烷基”意指示-R，_R，，之基團，其中R，為伸烷基， 且厂為本文定義之環烷基。 •’雜烷基”意指本文定義之烷基，且其中之一、二或三個 氫原子已經獨立選自由-〇Ra、—NRbRc^ _s(〇)nRd(其中11為〇 至2之整數）組成之群組之取代基置換，且須了解雜烷基之 附接點係經由碳原子，其中Ra為氫、醯基、烷基、環烷基 或環烷基烷基；Rb&Re彼此獨立為氫、醯基、烷基、環烷 基或環烷基烷基；且當η為〇時，Rd為氫、烷基、環烷基或 環烷基烷基，且當η為1或2時，Rd為烷基、環烷基、環烷 基烷基、胺基、醯基胺基、單烷基胺基或二烷基胺基。代 表性實例包含（但不限於）2-經基乙基、3-羥基丙基、2-羥 基-1-羥基甲基乙基、2,3-二羥基丙基、1-羥基甲基乙基、 3-羥基丁基、2,3-二羥基丁基、2-羥基-1-曱基丙基、2-胺 基乙基、3-胺基丙基、2-甲基磺醯基乙基、胺基磺醯基甲 基、胺基磺醯基乙基、胺基磺醯基丙基、甲基胺基磺醯基 98303.doc -13- 200530222 甲基、曱基胺基賴基乙基、甲基胺基伽基丙基等。 、，芳基”意指具有至少一個含有一、二或三個選自n、〇 或Si衣雜原子且其餘環原子為c之芳族環之^至a個環原子 之單％或雙％單價基，且須了解雜芳基之附接點係在芳族 環上。雜芳基環可視情況如本文定義般經取代。雜芳基基

團之實例包含（但不限於）咪唑基、噚唑基、異噚唑基、噻 唑基、異嘍唑基、噚二唑基、噻二唑基、σ比畊基、噻吩 基、苯并噻吩基、嘧吩基、呋喃基、吡喃基、吡啶基、噠 畊基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、喹啉基、異喳啉基、笨 并呋喃基、苯并噻吩基、苯并嘧喃基、苯并咪唑基、苯并 π唑基、笨并噚二唑基、苯并嘧唑基、苯并嘧二唑基、笨 并吡喃基、吲哚基、異啕哚基、三唑基、三畊基、喹吟啉 基、嘌呤基、喹唑啉基、喹啉畊基、萘啶基、喋啶基、咔 唑基、吖庚因基、二吖庚因基、吖啶基等，且包含其部分 氫化之衍生物。 伸雜芳基”意指其中之雜芳基係如本文定義之二價雜芳 基殘基。”伸雜芳基，，可視情況如本文定義般經取代。 4基’’及” _素”一詞（可交互使用）係指取代基氟、氣、 溴或碘基。 齒燒基”意指其中之一或多個氫原子已經相同或不同之 齒素置換之本文定義之烷基。列舉之鹵烷基包含-CH2C1、 _en2c:p3、_CH2CC13、全氟烷基（例如 _CFj等。 雜％、胺基”意指其中至少一個環原子為N、NH或N-烷 基’且其餘環原子形成伸烷基之飽和環。 98303.doc -14· 200530222 "雜環基π意指由一至三個環組成且併入一、二或三或四 個雜原子（選自氮、氧或硫）之單價飽和基團。雜環基環可 視情況如本文之定義般經取代。雜環基基團之實例包含 (但不限於）喊咬基、喊p井基、均喊ρ井基、ρ丫庚因基、4σ各 σ定基、峨嗤σ定基、味17坐淋基、味峻σ定基、？比σ定基、塔12井 基、σ密咬基、吟嗤σ定基、異崎唾σ定基、嗎淋基、隹唾σ定 基、異嘧唑啶基、喹寧環基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪 σ坐基、隹二唾σ定基、苯并Ρ塞嗤σ定基、苯并亞偶氮基 (benzoazolylidinyl)、二氫嗅喃基、四氫吱喃基、二氫？比喃 基、四氮1?比喃基、硫嗎淋基、硫嗎淋基亞；5風、硫嗎淋/5風、 二氫峻p林基、二氫異峻淋基、四氫卩奎琳基、四氫異p奎淋基 等，包含其部分不飽和衍生物。 當與’’芳基”、’’伸芳基”、”苯基”、”伸苯基”雜芳基’’、 ’’伸雜芳基’’或”雜環基”倂用時之’’視情況經取代’’意指視情 況獨立經一至四個，較好經一或二個選自烷基、環烷基、 環烧基院基、雜烧基、經基烧基、基、确基、氰基、經 基、烧氧基、胺基、酿基胺基、单-烧基胺基、二-烧基胺 基、鹵烷基、鹵烷氧基、雜烷基、-COR(其中R為氫、烷 基、苯基或苯基烷基）、-(CR’R’’）n-COOR(其中η為0至5之 整數，11’及11’’獨立為氫或烷基，且R為氫、烷基、環烷 基、環烷基烷基、苯基或苯基烷基）或-(cw’v CONRaRb(其中η為0至5之整數，R，及R，，獨立為氫或烷基， 且Ra及Rb彼此獨立為氫、烷基、環烷基、環烷基烷基、苯 基或苯基烷基）取代基取代之芳基、伸芳基、苯基、伸笨 98303.doc -15- 200530222 基、雜芳基、伸雜芳基或雜環基。 ’’離去基”意指其意一般與合成有機化學有關之基，亦即 可在取代之反應條件下置換之原子或基。離去基之實例包 含（但不限於）_素、烧基-或伸芳基績酿基氧基，如甲垸石^ 酉版氧基、乙院石買酿氧基、硫甲基、苯磺驢氧基、甲苯石黃酉藍 氧基及噻吩基氧基、二鹵遴醯基氧基、視情況取代之苄氧 基、異丙基氧基、醯氧基等。

”調節劑”意指與標地相互作用之分子。該相互作用包含 (但不限於）激動劑、拮抗劑等，如本文之定義。 視情況”或”視情況地”意指後續所述之狀況或環境可能 未必會發生，且該敘述包含狀況或環境發生之例及不會發 生之例。 "疾病狀態"意指任一種疾病、病況、徵候群或適應症。 ’’惰性有機溶劑”或”惰性溶劑"意指在與其有關之所述反 應條件下為惰性之溶劑’包含例如苯、甲$、乙腈、四氫 吱喘、N，N-二甲基甲醢胺、氯仿、二氣甲燒、二氯乙烧、 乙醚、乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮、甲醇、乙醇、丙 醇、異丙醇、第三丁醇、二㈣”以等。除非另有說 明’否則本發明反應中所用之溶劑為惰性溶劑。 ’’醫藥可接受性"意指可用於製備醫藥組合物且通常安 全、無毒^不會有生物或其他不必要作用，且包含獸醫以 及人類醫藥用途可接受者。 化合物之”醫藥可接受性鹽 接受性，且帶有原化合物所 ”意指如本文所定義之醫藥可 需醫藥活性之鹽。該等鹽包 98303.doc -16- 200530222 含： 與然枝&L形成之酸加成鹽’如鹽酸、氯溴酸、硫 酸、梢酸、礎酸等形成之酸加成鹽；或與有機酸形成 之酸加成鹽如乙酸、苯磺酸、苯f酸、樟腦磺酸、择 檬酸、乙烷磺酸、富馬酸、葡糖庚酸、葡糖酸、榖胺 酸、乙醇酸、經基萘f酸、2-羥基乙燒績酸、乳酸、 馬來酸、蘋果酸、丙二酸、扁桃酸、甲烷磺酸、黏康 φ 酸、孓萘磺酸、丙酸、水揚酸、琥珀酸、酒石酸、 對-甲笨〜酸、二甲基乙酸等形成之酸加成鹽，或 當原化合物中存在之酸性質子經金屬離子置換例如 鹼金屬離子、鹼土離子、或鋁離子所形成之鹽；或與 有機或無機鹼配位形成之鹽。可接受之有機鹼包含二 乙醇胺、乙醇胺' N_甲基葡糖胺、三乙醇胺、胺基丁 三醇f hamine)等。可接受之無機驗包含氣氧化 鋁、虱氧化两、氫氧化鉀、碳酸納及氣氧化納。 # 較佳之醫藥可接受性鹽為由乙酸、鹽酸、硫酸、甲燒碏 酸、，馬來酸、磷酸、酒石酸、檸檬酸、鈉、鉀、詞、鋅及 鎮形成之鹽。 :::醫藥可接受性鹽之所有參考包含相同酸加成鹽之 ，二疋義之溶劑加成形式(溶劑化㈣結晶形式(多晶 ^ 在本文中可交互使用之”前 _ 前筚j ^次則驅物” 一詞係指當該 • 柰杈樂於哺乳動物個體時，可在您 藥物之任何化人％ ， 了在體内釋出式I之活性原 σ 。式1化合物之前藥係依改質作用可在 98303.doc -17- 200530222 體内斷裂以釋出原化合物之方式，將式i化合物中存在之 一或多個官能基改質而製備。前藥包含其中式I化合物中 之羥基、胺基或氫硫基係與可在體内斷裂分別再生游離羥 基、胺基或氫硫基之任何基結合之式I化合物。前藥之實 例包含（但不限於）式I化合物中之經基官能基之醋（例如， 乙酸酯、甲酸酯及苯甲酸酯衍生物）、胺基甲酸酯（例如， N，N-二甲基胺基羰基），胺基官能基之N-醯基衍生物（例 如，N-乙醯基）N-曼尼（N-Mannich)鹼，薛福（Schiff)鹼及 對映體，式I化合物中之酮及醛官能基之肟、乙縮醛、縮 駿及稀醇酯等，參見紐約-牛津Elesevier (1985)，Bundegaard， H-之 f’前藥設計（Design of Pro drugs) π，第 1 - 92 頁等。 π保護基’’意指可選擇性封阻多官能基化合物之一反應位 置，使化學反應可依所用相關合成化學之慣用方法，選擇 性的在另一未經保護之反應位置進行反應之基。本發明之 某些方法需依賴保護基以封阻反應物中存在之反應性氮及 /或氧原子。例如，π胺基保護基”及’’氮保護基’’一詞在本文 中可交互使用，且係指可在合成程序過程中保護氮原子免 於不必要反應之該等有機基。氮保護基之實例包含（但不 限於）三氟乙醯基、乙醯胺基、苄基（Bn)、苄氧基羰基（碳 苄基氧基，CBZ)、對-甲氧基苄氧基羰基、對-硝基苄氧基 羰基、第三丁氧羰基（B0C)等。熟習本技藝者將了解如何 選擇容易移除及可承受以下反應之基。 ’’溶劑化物’f意指含有化學計量或非化學計量之量之溶劑 之溶劑加成形式。某些化合物會在其結晶固態中捕捉固定 98303.doc -18- 200530222 莫耳比之溶劑分子， ^ ψ ^ ^ ^ ^ 而形成溶劑化物。若溶劑為水，則 所形成之溶劑化物為水人 ^〜卞丨& > 則 劑化物為醇化物。水人;則彳杨，則所形成之溶 水可以直Η Ο八工 错由使一或多個水分子與其中 Πη2〇分子態保留之物質之一 形成-或多個水合物。 成Μ合可 ”個體"意指哺乳動物或 動物類之任-成員，^ 哺絲物意指哺乳

如^ 3^甘、^但不限於）人類、非人類靈長類 ，:、、：猩及其他猿猴類；飼養動物如牛、馬、羊、山羊及 白家畜動物如兔、狗及貓；實驗用動物包含嚅齒動物如 大既I畎及天竺鼠等。非哺乳動物實例包含(但不限於) 鳥類等。”個體”一詞並不表示特定之年齡或性別。 上”治療有效量"意指當投藥於個體以治療疾病狀態時，對 ，疾病狀態^以使該治療起作用之化合物量。"治療有效 ΐ”會隨著化合物、欲治療之疾病狀態、治療病症之嚴重 性及個體之年齡以及相對健康狀況、投藥路徑及方式、主 治醫師或獸醫之判斷及其他因子而變。 有關變數之名詞”如以上定義者，，及，，本文定義者”是以變 數之最廣定義以及若存在之較佳、更佳以及最佳定義供參 考0 疾病狀態之Π治療Π包含： ⑴預防疾病狀態，亦即使疾病狀態之臨床徵候不會在 可能暴露於疾病狀態或有病症傾向但尚未罹患或呈 現病症之個體中發展該徵候， (11)抑制疾病狀態，亦即遏止疾病狀態或其臨床徵候之 -19- 98303.doc 200530222 發展；或 (m)減輕疾病狀態，亦即，使及病狀態或其臨床徵候暫 時或永久復原。 9 化學反應相關之”處理”、，，接觸”及，，反應,,一詞意指在適 需產物。應、了解產生所示及/或所需產物之反應可能未必 為起初添加之二試劑結合之直接結果，亦即，可能為一或 多種在混合物中產生且最後會形成所示及/或所需產物之 中間物。 本文所示之化學結構係使用ISIS® 2 2版製備。本文結構 中之碳、氧或氮原子上出現之任何開放價數顯示氫之存 在。 本發明提供下式I之化合物： r N (r9r8c)2〈〉cr6r'

或其醫藥可接受性鹽、溶劑化物或前藥， 其中： Y為C或S ; m在Y為C時為1，且111在丫為s時為2 ; η為1或2，較好η為1 ; 98303.doc -20- 200530222 P為0至3 ; q為1至3，較好q為2 ; 2為-(〇1^1115)^或-8〇2-，其中1'為0至2，且各1^及1^均獨 立為氫或烷基，較好Z為-(CRaRb)r-，r為1且Ra及Rb為氫； X為CH或N ; 各R1獨立為鹵基；烷基；鹵烷基；雜烷基；烷氧基；氰 基；-S(0)s-R。； -C( = 0)_NW; _s〇2_NRCRd; _n(rc) -C( = 〇)-Rd ; 4-C( = 〇)rC ;其中 8為〇至 2，且各 R(^Rd 均獨 立為氫或烷基；較好各R〖獨立為齒基、烷基或烷氧基； R為視情況取代之芳基或視情況取代之雜芳基，較好r2 為芳基，且更好為經一或多個三氟甲基、鹵基、氰基、 ci4烧基或Cu烷氧基取代之苯基； A為-NR3-或-〇-，其中R3為氫；烷基； 基；經基烷基或烷氧基烷基， 燒基； ，酿基；醯胺基燒 較好R3為氫、燒基或醯胺基 _ 各R及R5係獨立為氫或烧基，或r4 及R5之一與R3及其間

98303.doc -21 - 200530222

其中 X、Υ、Z、A、Ri、R2、R4、R5、R6、r7、R8、R9、 R10、m、n及p如本文之定義。 • 式I及式II之許多具體例中，n可為1。該具體例中，z可 為-(CRaRb)r-，且該具體例中之Ra及Rb較好為氫。式I及式 II之許多具體例中，X為N且q為2，且某些具體例中，1>為 1 ° 式I及式II之許多具體例中，X係與喹唑啉酮環系統之5_ 位置鍵結。 式I及式II之許多具體例中，R2為視情況取代之苯基或視 情況取代之萘基。該具體例中較佳之R2包含苯基、2_ _苯 _ 基、3_鹵苯基、4-鹵苯基、2-氰基笨基、3 -氰基苯基、仁 氰基笨基、2-甲氧基苯基、％甲氧基笨基、‘甲氧基笨 基、2,3_二!g 苯基、2,4-二 ώ 苯基、2,5_二 _ 苯基、2,6_二 鹵苯基、3,4-二^苯基、3,5_二_笨基、2·甲基苯基、3_甲 • &笨基及2,2_二甲基_2,3_二氫苯并呋喃基，其中各函基係 , 獨立為氟或氣。其他具體例中之R2可為視情況經一或多個 •三氟？基、自基、祕、‘烧基或Cl•成氧絲代之雜芳 * 基0 98303.doc •22- 200530222 式I或式II之某些具體例中，p為，且Rl為鹵基、烷 基、_烷基或烷氧基。較好Ri為氟、氯、甲基、乙基、三 氟甲基或甲氧基。 式I或式II之某些具體例中，A*_NR3·。該具體例中之R4 及R5為氫。R3在該具體例中可為氫，或R3可為烷基。許多 具體例中之R6、R7、R8及R9為氫。 式I或式II之某些具體例中，八為_〇_。式J或式Π之某些 具體例中，Υ為C且m為1。該具體例巾，r2可為視情況取 代之苯基或視情況取代之萘基。該具體例中較佳之R2包含 苯基'2-鹵苯基、3-鹵笨基、4_鹵苯基、2_氰基苯基、％ 氰基苯基、4-氰基苯基、2_甲氧基苯基、3_甲氧基苯基、 4-甲氧基苯基、2,3-二*苯基、2,4_二画苯基、2,5_二_苯 基、2,6-二鹵苯基、3,4_二_苯基、3,5_二鹵苯基、2_甲基 本基' 甲基苯基及2’2·二甲基_2,3_二氫苯并咬喃基，其 中各鹵基係獨立為氟或氯。其中¥為（：且工為丨之具體例 中，P可為0或1，且Ri為齒基、烷基、齒烷基或烷氧基。 該具體例中之RW可為氫。其中Y為C且…之許多具 體例中，八為_皿3-，^3可為氫，或R3可為烧基。該具體 例中之R6、R7、R8及R9較好為氫。 式I及式II之某些具體例中，丫為s且以為2。該具體例 中，A為-Ο- ’而其他具體例中，A為_nr3_。該具體例中之 R可為視It况取代之笨基或視情況取代之萘基。較佳之r2 包含苯基、2-商笨基、3悄苯基、“苯基、2_氰基笨 基、3-氰基苯基、4_氰基苯基、2·甲氧基苯基、％甲氧基 98303.doc -23- 200530222 苯基、4-甲氧基苯基、2,3-二_苯基、2,4-二鹵苯基、2,5-二鹵苯基、2,6-二i苯基、3,4-二鹵苯基、3，5-二鹵苯基、 2-甲基苯基、3-甲基苯基或2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃 # 基，其中各齒基係獨立為氟或氯。 其中Y為S，m為2且A為-NR、之式I及式Π具體例中，p較 好為0或1，且R1為鹵基、甲基或甲氧基。該具體例中之R4 及R5可為氫。R6、R7、R8及R9亦可為氫。部分具體例中之 I R3可為氫，而其他具體例中之R3可為烷基。 某些具體例中之本化合物可更好為下式III :

s為0至4 ; 各R11獨立為烧基、烧氧基、鹵基、氰基或鹵烧 基；及 X、Y、A、R1、R2、R4、V、R6、R7、R8、R9、 R10、Ra、Rb、m、η、p及r如本文定義。 其中X為N且附接在喹唑啉酮環系統之5-位置處之式ΙΠ 98303.doc -24- 200530222 具體例中，本化合物可以了式Iv代表： R10 I Μ

其中 Υ、A、Ri、R2、R4、R5、R6、r7、r8、r9、Rl0、 R11、Ra、Rb、m、n、p、r及 s 如本文定義。 式III及式IV之許多具體例中，n可為i。該具體例中2Ra 及…較好為氫。式III及式IV之許多具體例中，J•為1。式⑴ 及式IV之許多具體例中，R4及R5為氫。 式III及式IV之某些具體例中，8為〇、1或2，且r"為鹵 基、烷基、鹵烷基或烷氧基。較好為氟、氣、甲基、 三氟甲基或甲氧基。 式III及式IV之某些具體例中，p為〇或1，且…為鹵基、 烧基、li烧基或烷氧基。較好R1為氟、氣、甲基、乙基、 三氟甲基或甲氧基。 式III及式IV之某些具體例中，A為-NR3-。該具體例中， R4及R5為氫。該具體例中之R3可為氫，或R3可為烷基。許 多具體例中，R6、R7、R^R9為氫。 式III及式IV之某些具體例中，a為-〇-。 98303.doc -25- 200530222 式111及式1V之某些具體例中，Y為S且m為2。某些該具 體例中A為-〇·，但其他具體例中之a為_NR3_。許多該具體 例中之變數s為〇、丨或2，且Rii為鹵基、烷基、鹵烷基或烷 氧基。較好RU為氟、氣、甲基、三氟甲基或甲氧基。

其中Y為S，m為2且a為-NR3-之式III及式IV之具體例 中’P較好為〇或}，且Ri為鹵基、甲基或甲氧基。該具體 例中之R及尺5可為氫。R6、R7、R8及R9亦可為氫。有些具 體例中之R可為氫，但其他具體例中之R3可為烷基。該具 體例中之8較好為0、1或2，且R11為鹵基、烧基、齒烷基或 院氧基。車乂好汉11為氧、氣、甲基、三氣甲基或甲氧基。 某些具體例中之本化合物更好為下式V ··

其中 R1、R2、R3 文定義。

R10

、ρ及s如本 式V之某些具體例中 基、鹵烧基或垸氧基。 基或甲氧基。 ，8為〇、1或2，且R"為鹵基、烷 較好R11為氟、氯、甲基、三氟甲 98303.doc 26-

200530222 式V之某些具體例中，？為〇或1，且R1為i基、烷基、齒 院基或院氧基。較好R1為氟、氣、甲基、乙基、三氣甲基 或甲氧基。 式V之某些具體例中，R4及5 ^ A 丄3 及R為虱。邊具體例中R3可為 氫，或R3可為烧基。某些I辦 3 具體例中，R3可為乙醯胺基。許 多具體例中，R6、R7、R8&R9為氣。 某些具體例中，本化合物更好 VI :

式…之某些具體例中，4〇、lsi^R"為齒基、烧 基、鹵烧基或烧氧基。較好Rll為氟、氯、甲基、三氣甲 基或曱氧基。 式…某些具體例中’ ？為0或⑽丨為齒基、烷基、齒院 基或烷氧基。較好R1為氟、氣、甲基、乙基、三氟甲基或 曱氧基。 土一 W某些具體例中，RjR5為氫。許多具中，r6、 98303.doc -27- 200530222 R7、R8及R9為氫。 其中 Rl、R2、R3、R4、R5、R6、R7、r8、r9、Rl〇、 M、Re及Rd之任一者為烧基或烧基基團之本發明具體 例t ’該烷基較好為低級烷基，亦即Cl C0烷基，且更好 為CbC4烷基。其中之γ為s之具體例中，A較好為。

應了解本發明之範圍不僅包含可能存在之各種異構物， 且包含可能形成之異構物之各種混合物。再者，本發明範 圍亦包含式I化合物之溶劑化物及鹽。 本發明之代表性化合物與其溶點或質譜M+H及與各化人 物有關之實驗例（如後述）一起列於表1中。所示之炼點為對 應之鹽酸鹽，除非另有說明。 表1

實例 名稱(Autonom) MP(°C) t苄基-5舍井-1-基-3,4-二 氫-1H_峻唾啦 ^苄基_3-甲基-5-哌畊-l〉3〇〇。〇 土 _3,4-一氣-lH_p奎唾琳 _2_ 98303.doc -28- 200530222

4

1-(3-氟-苄基)-5-哌畊 _1-〉300°C 1 基-3,4-二氮-1H-峻哇琳-2- 1-(4-氟-苄基)-5-哌畊-1-〉300°C 1 基-3,4-二氫-1H-喹唑啉-2-

5

1_(2_氟·苄基)-5-哌畊-1- 1 基-3,4-二氫-1H_喹唑啉-2- 酮 6

1-(4-氯-苄基)-5-哌畊小〉300°C 1 基-3,4-二氫-lH-p奎峻淋-2- 98303.doc -29- 200530222

1-(2-氯-苄基)-5-哌畊-1-基-3,4-二氯-1H-峻唾琳-2- 酮

1-(3_ 氣-苄基)-5-哌畊-1- 281.0-基-3,4-二氩-1H-喹唑啉-2- 282.8 1-(3,4-二氟-苄基)-5-哌畊->300°C 1- 基-3,4-二氣-111-^1奎。坐^7林- 2- 酮 1-(3,4-二氯-苄基)-5-哌畊-〉300°C 1- 基-3,4·二氮-lH-p奎唾'7林_ 2- 酮 1 1 1 98303.doc -30- 200530222 11

12

l-(2,3-二氟-苄基)-5-哌畊->30(TC 1- 基-3,4_二氫-1H-峻嗤琳- 2- 酮

1<2,3-二氣-苄基)-5-哌畊-290.3-1_基-3,4-二氫-1H-喹唑啉-300°C

1-(3-氯冬氟-苄基)-5-哌292.4-啩小基-3,4-二氫-1H-喹唑298.8 p林-2-晒 C

H2-1-苄基)各甲基-5-哌>300°C 啡-1-基_3,4_二氮 口林-2,麵I 98303.doc •31 - 3

200530222 15 16 17 18

1-(3-氟-苄基)-3-甲基-5-哌 畊-1_基_3,4_二氫-1H-喹唑 1-(4-氟-节基)各甲基-5-口瓜 畊-1_基-3,4-二氫-1H-喹唑 琳-2-酮 3-(3-曱基冬氧代-5-哌啡-1-基-3,4-二氫_2H-喹唑啉-1-基甲基)-节腈 3

3-乙基小(4-敗-苄基)-5-哌 畊-1-基-3,4-二氫-1H-喹唑 口林-2-0¾ 19

2- (1*卞基-2-氧代-5-口底口井-1-基-1，4-二鼠-21*1_0奎11坐;7林- 3- 基)-乙酿胺 3 98303.doc -32- 200530222 20 21

22

1-苄基-3-乙基-5-哌畊小 基-3,4-二鼠-111-峻。坐琳-2- 酮 2-[1-(3-氟-节基)-2-氧代-5-哌畊小基-1，4-二氫-2H-峻唾淋-3-基]-乙醯胺 1-(3•氟-苄基)-5-哌畊小 基-3,4-二氮-1H-峻。坐淋-2- 酮 1-苄基-3-甲基-5-哌畊-1-基_3,4_二氮-1H-苯弁 [1，2,6]噻二畊 2,2-二氧化 物

250.0- 250.4 °C 98303.doc -33- 200530222 24 25

26

27

1-(3-氟-苄基)-5-哌畊-1- 285.1- 2 基-3,4-二氫-1H-苯并 288.3 [1，2,6]嘧二畊2,2-二氧化 °C 物 1_(4_ 氟-苄基)-5-哌畊-1- 253.6- 2 基-3,4-二氫-1H-苯并 254.7 [1，2,6]噻二畊 2,2-二氧化 °C 物 1-(2-氟-苄基)-5-哌畊-1-〉300°C 2 基-3,4-二氫-1H-苯并 [1，2,6]嘧二畊 2,2-二氧化 物 1-苄基_5_哌畊小基-3,4·二 2 氫-1Η-苯并[1，2,6]噻二畊 2,2-二氧化物 98303.doc -34- 200530222 28 29

30

31

1-(2-氯-苄基)-5-哌畊-1-〉300°C 基-3,4-二氫-1H-苯并 [1，2,6]噻二畊 2,2-二氧化 物

264.7- 265.5 °C 1_(3_ 氣-苄基)-5-哌畊-1- 278.2-基 _3,4_ 二氫-1H-苯并 286.4 [1，2,6]嘧二畊2,2-二氧化 °C 物 1-(4-氯-苄基)-5-哌畊小〉300°C 基-3,4-二氫-1H-苯并 [1，2,6]嘧二畊 2,2-二氧化 物 98303.doc -35- 200530222 32

l-(3,4-二氯-苄基)-5-哌畊-〉30(TC 2 1-基-3,4-二氯-1H-苯并 [1，2,6]嘧二畊 2,2-二氧化 物 33

H2,3-二氟_苄基)-5-哌畊- 2 1-基-3,4-二氯_1H-苯并 [1，2,6]嘍二畊 2,2-二氧化 物 34

1-(2,3-二氯-苄基)-5-哌畊-263.2- 2 1-基-3,4-二氫-1H-苯并 265.9 [1，2,6]噻二畊2,2-二氧化 °C 物 35

1-(3-氣-2-鼠-卡基)-5-。瓜 261.8- 2 畊小基-3,4-二氫-1Η-苯并262.2 [1，2,6]噻二畊2,2-二氧化 °C 物 98303.doc -36- 2200530222 36 37

38

39

1-(3-氣-卞基)-5-喊呼-1-基-3,4-二氫-1H-苯并 [1，2,6]嘧二畊 2,2-二氧化 物 1-卞基-5-17展呼-1_ 基-1，4-二 氫-苯并[d][l，3]噚畊-2-酉同 5 1-(2-說-节基)-5-喊p井-1-基-1，4-二氫-苯并[d][l，3] 11号_-2-酮

1-(3-氣-节基)-5-喊呼-1-基-1，4-二氫-苯并[d][l，3] 十井-2-顯I 5 98303.doc -37- 3200530222 40 41

42

43

1-苄基各異丙基-5-哌畊-1-基-3,4-二氫-1H-喹唑啉- 2-酮 1-(2-氣-节基)-3-異丙基-5-口辰1^井-1-基-3,4-二氮-1H-峻 3 1-(3_氣-苄基:)各異丙基各 口底呼-1-基-3,4_二氮-lH-p奎 嗤淋-2-嗣 1-(2,3-二氟-苄基)-3-異丙 基-5-0底哨 -1-基-3,4-«鼠-111<奎。坐淋-2-_ 3 98303.doc -38- 200530222 44

1-(2-甲基苄基)-5·哌畊小 基-3,4-二氮-1Η-^σ坐淋-2-

45

1-(4-氟-节基)-3-異丙基-5-喊哨-1-基-3,4-二氮-1Η_ρ奎 吐淋-2-酮 46

1-(3-氟-苄基)-3-異丙基-5-哌畊小基-3,4-二氫-1H-喹 唾淋-2-_ 47

1-(2-甲基-节基)-5-喊啡-1-基-3,4-二氮-lH-ίr奎嗤ί7林-2- 酉同

ch3 98303.doc -39- 200530222 48 49

50

51

1-(2-氯-苄基)-7·甲基-5-哌 ρ井-1-基-3,4-二氮 p林-2-0¾ H2-1苄基)-7-甲基-5-哌 啡-1-基-3,4-二氯-111-峻17坐 p林-2-0¾ 1-(2-甲基-苄基)-5-哌畊小 基-3,4-二氫-1H_苯并 [1，2,6]嘧二畊 2,2-二氧化 物 2 1_(2,3_二甲基-节基)-5-哌 呼-1-基-3,4-二氮-1^1-^1奎。坐 p林-2-酮 98303.doc -40 - 1200530222 52

53 54

2-酮 1_(2,6_二甲基-苄基)各哌 畊小基-3,4-二氫-1Η-喹唑 1-节基展呼-1-基-7-二 氟甲基-3,4_二氫-1H-喹唑 ?林-2-酉同 l-(2,2-二甲基-2,3-二氫-苯 并吱喃-7-基甲基)-5π瓜+ 1-基-3,4-二氫-1Η-喹唑啉· 1 98303.doc -41 - 200530222 55 56

57 58

1-(3-氟-节基)-7-曱基_5_哌 口井-1-基-3,4-二氮-111-峻〇坐 口林-2-酉同 1-苄基-7-乙基-5-哌畊小 基-3,4-二氫-1H-喹唑啉-2-

7-乙基小(3-苄基：)-5-哌 畊小基-3,4-二氫4H-喹唑 11 林-2-酸I 7-乙基-1_(2-氣-卞基)-5-口底 畊小基-3,4-二氫-1Η_喹唑 淋-2-酮 98303.doc -42- 200530222 59 60

61

62

2-酮 1-(2-氟基)-5-哌_-1-基_7_三氟甲基-3,4-二氫-1Η-ρ奎吐琳_2-_ 1 -(2-氣-卞基)-7-乙基-5-口底 _-1-基-3,4-二氫-1H-喹唑 口林-2-0¾ K3-敗-苄基)_7_甲氧基-5-喊呼-1-基-3,4-二氫-lH-p奎 唾琳-2-酮 1-(2,6-二敗-节基)-5-喊呼-1-基-3,4-二氫-1H-喹唑啉- 7 98303.doc -43- 200530222 63 64

65

66

1-(3-氟-苄基)-5-哌畊-1-基-7-三氟甲基-3,4-二氫-1H-峻唾淋-2-酮 1-卞基-6-氣-基-3,4-二氮-11^-峻17坐琳-2-酉同

285.6- 6 290.0 °C 1-(3-氣-苄基)_7_乙基-5-哌 畊小基-3,4-二氫-1H-喹唑 琳-2-酮 1-(2,3-二氣-苄基)-7-乙基-5-喊ϊI井-l_基-3,4-二氮-lH-峻唾琳-2-西同 98303.doc -44- 200530222 67

1-(2-氟-苄基)-7-甲基-5-(4-甲基-哌畊-1·基)-3,4-二 氫-lH-p奎嗤淋-2-酮 68

1-(3-氟-节基)-5-(4- 甲基-t7底tr井-l-基)-3,4_二鼠-lH-p奎υ坐琳-2-酉同 69

1 -(2,6-二氣-卞基)-7-乙基-5-哌畊-1·基-3,4-二氫-ΙΗ- P奎峻17林-2-酮 70

7-乙基-5-哌畊-1-基-1-(2-三氟曱基-节基)-3,4-二氫-11^奎唆淋-2-酮 98303.doc -45- 200530222 71 1-(3-氯-节基)-5-嗓_ + 基-7-三氣f基_3,4_二氯_ 1Η-ρ奎唾琳-2-_ :::另一目的係提供一種包括治療有效量之至少-種 式（）5物及醫藥可接受性載劑之組合物。 本發明5 η Ω 的係提供一種治療個體中樞神 (CNS)疾病狀態之 仲、，工糸統

“之方法，包括對個體投予治療有 化合物。該疰讫灿〜 ^双里之式I % ⑮可包括例如精神病、精神分裂症、狂 知抑營症、神經姓暗 料域、兒憶失調、注意力缺乏障礙、帕 二疾病、肌委縮性脊趙側索硬化症、阿兹海默氏疾病 或亨丁頓氏疾病。 、

本U又再3目的係提供一種治療個體腸胃道障礙之 方法’包括對個體投予治療有效量之式⑴化合物。 本發明另一目的係提供一種製造式⑴化合物之方法。 本毛月之化。物可藉由以下所示及下述之說明用合成反 應圖敘述之各種方法製備。 製備此等化合物所用之起始物質及試劑通常係購自市售 供應商如Aldnch Chemical Co，或者以熟習本技藝者已知 之方法，依據下列參考文獻所列之程序製備：有機合成之 Fieser 及 Fieser，^劑；Wiley & s_ :紐約，1991，卷卜 98303.doc -46- 200530222 15 ’ Rodds Chemistry of Carbon Compounds，Elsevier科學 出版社，1989，卷1-5及增補版補充；及有機反應（〇rganic

Reactions)，Wiley & Sons :紐約，1991，卷 1-40。以下合 成反應圖僅說明可由其合成本發明化合物之某些方法，且 熟習本技藝者參考本申請案中之揭示後可對此等合成反應 圖之各種改良提出建議。 合成反應圖之起始物質及中間物若需要可使用慣用之技 術分離及純化，包含（但不限於）過濾、蒸餾、結晶、層析 等。該等物質可使用慣用之方法特徵化，包含物理常數及 光譜數據。 除非另有說明’本文中所述之反應較好在大氣壓之惰性 氣體中，反應溫度約-7 8 °C至約15 0 °C，更好自約0 °C至約 125°C，且最好及一般在約室溫（或周圍溫度）例如約2〇它下 進行。 以下之反應圖A說明可用於製備本發明化合物之一種合 成程序’其中 p、q、Ri、r2、r6、r7、r8、r9及 Rl0如本 文定義。4：唾啉酮及相對應之磺醯胺之許多合成路徑為已 知’且可用於製備本化合物，且反應圖A之程序僅為列舉 用。反應圖A程序之特定實例係以下列實驗段提供。 98303.doc -47- 200530222

步驟1 胺化

R10 N (RVc)2< )(cr6r7) N

no2 έτ (R^ N〇2 + R，0

/N

(R9R8C)2< ^{CK^X N H b

步驟3 醯胺形成

R10 Ν (RVC)Z< ^(CR6R7)q .ON

Cl mp Λ R10 R10 N N (rVc)2< ^crV), (rVc)2< )(CRV)q 步驟4 N 步驟·， 還原 ^]^NH2尿素形成(Μ ζ2 a

反應圊A 反應圖A之步驟l中，係使二确基苄腈a與雜環狀胺&反 應’獲得胺基硝基苄腈e。該反應可藉由在極性非質子溶 劑條件下加熱進行。若需要氫作為Ri〇之取代基，則可使

用BOC或其他可移除之保護基以保護與rig鍵結之氮。 步驟1中產生之胺基硝基苄腈c於步驟2中選擇性還原， 獲得苯胺化合物d。步驟2之還原可例如在中度壓力及乙醇 溶劑條件下，於鈀/活性碳存在下使用氫進行。 步驟3中，係藉由使步驟2之苯胺d與芳基（或雜芳基）醯 鹵e反應而製備芳基（或雜芳基）醯胺化合物£。步驟3之反應 可在極性非質子溶劑如四氫呋喃中在三乙胺或其他胺存在 下達成。 步私4中，係使芳基醯胺f進行第二次更激烈之還原，將 98303.doc -48- 200530222 化合物£之羰基轉化成亞甲基’將化合物£之腈基轉化成 胺，且因此獲得苄基胺化合物g。步驟4之還原可例如使用 氫化硼或類似之還原劑，在無水極性非質子溶劑條件下進 行。 步驟5中，使步驟4之苄基胺£與碳醯氣反應，獲得環狀 尿素或本發明之喹唑啉酮化合物h。該喹唑啉酮h為其中γ 為石反’ X為氮，Z為-(CRaRb)r_，m、η及r為1，且r3、及4、 R5、Ra及Rb為氫之式⑴化合物。 至於步驟5之另一選擇，可使用步驟6替代進行，其中之 节基胺化合物良以磺醯胺或硫醯氯處理，形成磺醯胺化合 物i。磺醯胺為其中Y為硫，X為氮，Z為-(CRaRb)r-，❿為 2，η為1，r為1，且尺3、R4、R5、Ra&Rb為氫之式⑴化合 物。 反應圖A程序之許多變體均為可能，且熟習本技藝者本 身及可提出建議。例如，選擇性N-烷化反應可使用習知之 技術，依循步驟4或步驟5進行，導入除氫以外之式（I)所需 R3取代基。化合物L之苄基碳之選擇性烷化亦可使用習知 之技術進行，導入R4及/或R5取代基。 使用苯甲醯氣（R2=視情況取代之苯基）或其他苯曱醯鹵 化物作為步驟3中之芳基鹵化物e，可獲得其中Z為 -(CRaRb)r-，r為1且Ra及Rb為氫（亦即Z為亞甲基）之式⑴化 合物。笨基乙醯鹵化物或苯基丙醯i化物如2-甲基-2-苯基 丙醯函化物另可選作為芳基iS化物e，獲得其中r為2或3且 其中Ra及Rb之一或多個可為烷基之式⑴化合物。至於另一 98303.doc -49- 200530222 认擇可使用芳基（或雜芳基）石黃醯鹵化物置換醯鹵化物^，獲 得其中Z為4〇2_之式⑴化合物。 某些具體例中，雜環狀胺b可為下式丄之哌喑··

之裳其P 士式⑴中之^2)。該實例中，當R2為視情況取代 為二、丁化合物h為更特定之上述式（V)。同樣的，當R2 仵多：二代之本基時，化合物1*為更特定之上述式(VI)。 ==經=例如包含㈣綱一

之程序中。 3 ° 乂習知技術製備，且可用於反應圖A 參見反應圖B，係顯示 A為離去基，且各次出現 R2、R3、R6、R7、R8、R9 本化合物之另一反應路徑，其中 日^可相同或不同，且P、q、Ri、 、、Ra及Rb如本文定義。 98303.doc '5〇· 200530222

Br R4

步驟 胺化 N〇2 H2NR3-Boc (R1)p

Br R4

N02

.Boc 步铱3 去保護 (R1)p Br R4

n^r3 1^1 Nh2展素形成(RVt (R1)P R4

R3 步驟5

N也化(Ri)p A R4

,.R3 步驟6 o 胺化 \步脒7 碏酿胺形成\

Br R4 (R1)p H‘〇 R10 (R9R8C)2〈）(CRV)q

V a b I _vR2 n r2二(cr-r\ r (R9R*c)/ )(CRV)q (CR:'

R10 (R1), Η M 步騍8

人R3 Q^O 步驟9 R10 N (R9RsC)2< )(CRV)q 攸 Q2〇(crV\VV)Lr?

反應圖B 反應圖B之步驟1中，使溴石肖基苄基溴化合物匕與經保護 之胺1反應，獲得經保護之硝基节基胺m。該反應可在氫化 鈉或其他金屬氫化物存在及於無水極性非質子溶劑條件下 進行。化合物k可藉由在苯甲醯過氧化物存在下，以N-溴 琥珀醯胺處理相對應之甲苯，獲得苄基溴。 因而製備之經保護硝基苄基胺m於步驟2中還原，獲得 苯胺化合物η。步驟2之還原可在極性質子溶劑條件下，使 用阮尼鎳及聯胺達成。 步驟3中’苯胺化合物^之苄基胺官能基係藉由移除B〇c 基去保護’獲得胺基苄基胺〇。該步驟中移除Boc可使用含 鹽酸之乙醇溶劑。 經去保護之胺基苄基胺〇可再經步驟4中與碳醯氣反應， ^得環狀尿素或喹唑琳酮化合物p。該反應可在極性非質 98303.doc -51 - 200530222 子溶劑中，使用三碳醯氣或其他碳醯氣源進行。 步驟5中，環狀尿素化合物p之N -烧化係藉由在無水、極 性非質子條件下以強驗處理化合物p，接著與α -鹵烧基芳 基化合物q反應，獲得Ν-芳基烷基喹唑啉酮化合物L。鹵烷 基芳基化合物q可包括例如苄基鹵化物（獲得r=；[，且Ra及 Rb為氫）、3-鹵-3-笨基丙烷（獲得r=2且R^Rb為氫）、α -甲 基苄基鹵化物（獲得r=l，Ra為氫且Rb為甲基）、或依所需Ra _ 及Rb取代基結構之其他α _鹵烷基苯基鹵。化合物辽性質上 亦可能為雜芳基，如_烷基吡啶、鹵烷基噻吩、鹵烷基呋 喃、鹵烷基喹啉等。 步驟6中’交聯偶合胺化反應係在其中雜環狀胺l置換化 合物L之溴基下進行，獲得喳唑啉酮化合物該反應係在 鈀觸媒存在及非極性溶劑條件下予以促進。喹唑啉酮&為 其中Y為碳，X為氮，Z為_(CRaRb)r_，m及福i，且r4&r5 為氲之式（I)化合物。 • 至於步驟4之另一選擇為可進行步驟7，其中之胺基苄基 胺化σ物辽以嶒醯胺或硫醯氣處理，形成磺醯胺化合物 磺醯胺t可在步驟8中以強鹼處理經歷N-烷化反應，接著依 上述乂驟5所述方式與α _齒烷基芳基（或雜芳基）化合物q反 應，獲得N-芳基院基-續醯胺化合物1。N_芳基烧基__ ㈣合^於步驟9中以上述步驟6之方式交叉偶合胺化， #著獲彳于h 胺化合物v。磺醯胺v為其中Y為硫，X為 鼠’ Z為-(CRaRV’瓜為2,咖且^及^為氫之式⑴化合 98303.doc •52- 200530222 應了解依反應圖B之程序為準之許多變化均為可能。例 如，步驟1中化合物k之苄基溴可以其他離去基置換，且 Boc基可以其他可移除之保護基置換。 步驟6及9之交叉偶合胺化反應示於反應圖B，如在峻唾 啉酮系統之5-位置處進行，其中溴離去基係由化合物及ί 提供。該胺化反應同樣可在其他環位置處進行，且因此亦 可在喹唑啉環系統之6-、7-或8-位置處導入雜環狀胺b。反 應圖B之步驟6及9中所用之交叉偶合胺化反應係敘述於芳 族碳-氮鍵形成離子用之改良催化系統：雙（遴）鈀錯何物作 為主要中間物之可能改善（An Improved Catalyst System For Aromatic Carbon-Nitrogen Bond Formation: The Possible Involvement Of Bis(Phosphine) Palladium Complexes As Key Intermediates).Wolfe 等人，J. Am. Chem. Soc. (1996)， 118(30)，7215-7216 中。 如反應圖A之例，反應圖B中所用之雜環狀胺k可為式丄之 哌畊。該例中當R2為視情況取代之苯基，r為1且Ra及Rb為 氫時，化合物S更好為上述式（V)之化合物。同樣的，當R2 為視情況取代之苯基，r為1且Ra及Rb為氫時，化合物兑將 更佳為上述式（VI)者。 參見反應圖C，顯示可用於製備本發明化合物（p、q、 r、R2、R3、R6、R7、R8、R9、R10、Ra及 Rb如本文定義）之 另一種程序。反應圖3之程序可獲得其中X為碳而非氮之式 (I)化合物。 98303.doc -53- 200530222

反應圖c

反應圖C之步驟1中，係在無水極性非質子條件及乾冰/ 丙嗣溫度下，以烷基鋰試劑如正丁基鋰處理喹唑琳， 獲得其中溴基以鋰置換之經化中間物（未顯示）。該鐘化中 _ 間物接著直接就地與雜環狀酮X反應，進行垸化且_得雜 環基取代之喹嗤啉酮y。雜環狀酮X可包括例如峨洛咬綱 (q=l)或哌啶酮（q=2)或吖庚因酮（q=3)，所有均為市售。許 多經取代吡咯啶酮及哌啶酮亦為市售，或可經由已知合成 路徑輕易的製備，且可用於該步驟中。當Rl0為氫，可使 用保護或其他可移除之保護方法，以保護雜環狀酮叉之 外路氮及雜環基取代之喳唑啉酮7上之相對應氮。 參 步驟2中，以溫和酸處理使雜環基取代之喹唑啉酮乂脫 水，獲得其中雜環基基團為部份不飽和之化合物&。某些 具體例中，脫水可自動發生，因而步驟2並非必要。 v驟3中，步驟3之化合物^經氳化獲得喳唑啉酮化合物 此反應可在溫和乙醇條件下使用鉑或鈀觸媒，經氫化 ’ 達成4”奎唾琳綱aa為其甲X為碳，Z為-(CRaRb)r-，r^n為 , 1且R及R5為氫之式⑴化合物。 本I明化合物之另-路徑說明於反應圖D中，其中p、 q R R、R、R7、r8、R9、R1()、Rl Rb如本文定義。 98303.doc -54- 200530222

R10 步驟4 苯并呤畊形成

0 步驟6 N·烷化 A 反應圖D R10 N (RVc)2< >CR6R7)q

Φ 反應圖D之步驟1中，係藉由在極性溶劑條件下以乙酸鉀 或其他烷基乙酸鹽處理溴硝基苄基溴化合物匕，轉化成硝 基苄基酯化合物bb。化合物k可藉由在苯甲醯過氧化物存 在下，以N-溴琥珀醯胺處理相對應之甲苯製備。 步驟2中，溴硝基苄基酯肋經水解，獲得溴硝基苄基醇 cc。該水解可藉由在含水條件下以K〇H或類似之鹼處理進 行0

演硝Ή基醇cc可接著於步驟3中還原，獲得漠胺基节 基醇^。該還原可藉由在聯胺存在下以阮尼錄處理達成， 或藉由以其他還原劑處理達成。 烟中，苯并，相化合物⑼係藉由使漠胺基节基醇 dd與碳酿氯反應製備。 進行。 冑以化可在無水極性非質子條件下 換化合物ee之》.L ^ 狀胺》>置 男基獲得雜環基取代贫 反應可在非極性溶劍 k本开㈣㈣。該 條件下，於鈀觸媒存在下進行。 98303.doc -55- 200530222 步驟6中，係藉由在無水極性非質子條件下，以強鹼處 理化合物ff，接著與a _ i烷基芳基化合物q反應進行雜環 基取代之苯并号呼《ff之N-烧化，獲得^芳基烷基笨并气 畊酮化合物gg。各種i烷基化合物q均可用於上述反應圖B 之該步驟中。化合物gg為其中八為〇, 乂為^^，丫為（：且1^為 1之式（I)化合物。 反應圖D之程序之許多變化均為可能。依其一變化，苯 并嘮畊酮化合物ee可依反應圖C中所述方式，以環狀酮^處 理。所得烷化產物可如反應圖C所示般脫水及還原，獲得 其中X為CH且A為〇之式（I)化合物。 製備式（I)化合物之更詳細細節係述於以下實例段中。 本發明化合物具有5-HT受體之選擇性親和性，包含5_ ΗΤΑ5·ΗΤ2α受體或二者，且此預期可用於治療某些cns P早礙如帕金森氏疾病、亨丁頓氏疾病、焦慮、抑鬱、狂燥 抑鬱症、精神病、癲癇、妄想破壞症、心情不適、偏頭 痛、阿茲海默氏疾病（認知記憶之提升）、睡眠失調、飲食 失調如厭食、貪食及肥胖症、驚恐侵襲、靜坐不能、注意 力缺乏之過動疾病（ADHD)、注意力缺乏障礙（add)、戒除 藥物濫用如古柯鹼、酒精、尼古丁及苯并二吖庚因、精神 分裂症，以及因脊㈣傷及/或頭部受傷產m病如腦 水腫。亦預期該化合物可用於治療某些GI(腸胃道）障礙， 如功能性腸障礙及腸燥症。 本發明化合物之藥理性可藉由技藝已知之程序測定。於 放射配位子結合、FLIPR及功能分析在5_ht6受體及5 98303.doc -56- 200530222 受體處測定試驗化合物親和性之體外技術敘述於下。 本發明包含一種醫藥組合物，包括至少一種本發明化合 物或個別異構物、異構物之消旋或非消旋混合物或其醫藥 可接受性鹽或溶劑化物，以及至少一種醫藥可接受性載劑 及視情況之其他治療及/或預防成分。 通常，本發明化合物將藉由提供類似利用性之藥劑之任 一可接受投藥模式，依治療有效量投藥。適用之劑量範圍

通常為每天1-500毫克，較好為每天ι」〇0毫克，且最好為 每天1 -30宅克，依許多因素而定如欲治療疾病之嚴重性、 個體年齡及相對健康狀況，所用化合物之效力，投藥路徑 及形式，投藥引導之適應症及參與之主治醫師之偏好及經 驗而疋。热習该疾病治療之技藝者並不需過多經驗，且依 個人知識及本申請案之揭示及可確定本發明化合物對既定 疾病之治療有效量。 通常，本發明化合物將以醫藥調配物投 〇US用於 口服（包含頰内及舌下）、直腸、鼻内、局部、肺部、陰道 或非經腸道（包含肌肉内、動脈内、鞘内、皮下及靜脈内） 投藥者’或適用於吸入或吹入投藥者。投藥之較佳方式一 般為可依據罹患程度調節使用適宜之每日攝取劑量口服。 人月化合物可與一或多種適宜之佐藥、載劑或稀釋劑 在一起形成醫藥組合物及單位劑型。醫藥 劑型可依習知比例，在入 早位 T _ ^ a 在3有或不含額外活性化合物或成分 貝用之成分，且單位劑型可含與欲使用之各"， 誌图榮旦 > , "、紙使用之母日劑晉 摩巳圍寺篁之任何適用有 文里之/舌性成分。該醫藥組合物口 98303.doc -57- 200530222 服用可以固體如錠劑或填充膠囊、半固態、粉劑、持續釋 • 出之調配物，或㈣如溶液、料液、乳液、甘草劑或填 充膠囊使用，或直腸或陰道投藥用检劑形式；或以非經腸 c使用之無囷/主射溶液形式使用。每鍵含約一（1)毫克活性 成分，或更廣泛而言含約心01至約一百（100)毫克之調配物 因此為適用之代表性單位劑型。 本發明化合物可依各種口服投藥劑型調配。醫藥組合物 • 及劑型可包括本發明化合物或諸化合物或其醫藥可接受性 鹽作為活性成分。醫藥可接受性載劑可為固體或液體。固 恶製劑包含粉劑、錠劑、藥丸、膠囊、扁藥劑、栓劑及可 分散顆粒劑。固態載劑可為一種或多種亦可作為稀釋劑、 調味劑、溶解劑、潤滑劑、懸浮劑、結合劑、保存劑、錠 劑崩解劑或包封物質之物質。粉末中之載劑一般為與細微 活性成分混合之細微固體。錠劑中之活性成分一般係依適 田之比例與具有所需結合力之載劑混合，且壓縮成所需形 • 狀及大小。粉末及錠劑較好含有約一（1)至約七十（70)。/〇之 活性化合物。適用之載劑包含（但不限於）碳酸鎂、硬脂酸 鎂、滑石、蔗糖、乳糖、果膠、糊精、澱粉、明膠、黃耆 膠、甲基纖維素、羧基甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可^ 奶油等。’’製劑"一詞將包含活性化合物與作為載劑之包封 貝之凋配物，以獲得其中化合物（含或不含載劑）被載劑 • 匕圍之膠囊，其相互締合。同樣的，包含扁藥劑或喉片。 • 錠劑、粉劑、膠囊、藥丸、扁藥劑及喉片可為適用作口服 投藥用之固態形式。 98303.doc -58- 200530222 其他適用作Π服投藥之形式包含液態製劑，包含乳液、 糖水甘草劑、水溶液、水性懸浮液、或可在使用前立刻 轉化成液I、衣劍之固態製劑。乳液於例如丙二醇水溶液之 /合液中衣備，或可含有乳化劑例如卵磷脂、山梨糖醇酐單 油酉夂酉曰或阿拉伯膠。水溶液可藉由將活性成分溶於水中， 且添加適用之著色劑、矯味劑、安定劑及增稠劑製備。水 性懸浮液可藉由將細微活性成分分散於具有黏稠物質如天 然或合成膠、樹脂、甲基纖維素、叛基甲基纖維素納及其 Τ習知懸浮劑之水t製備。液態製劑包含溶液、懸浮液及 1夜且除活性成分外可含著色劑、矯味劑、安定劑、緩 衝片！ 口成及天然甜味劑、分散劑、增祠劑、溶解劑等。 本發明化合物可以非你胳田 $ 、 F、、'工知月才又樂（例如注射，如點滴注 身:或持續注射）調配，且可以安瓶、預充填注射、小體積 灌注或添加保存劑之多劑量容器之單位劑型存在。該組合 物可以油性或水性載劑之懸浮液、溶液或乳液之形式服 用，例如水性聚乙二醇之溶液。油性或非水性載劑、稀釋 劑、溶劑或載劑之實例包含丙二醇、聚乙二醇、植物油 (例如撖欖油）及可注射有機酯（例如油酸乙酯），且可含調 配劑如保存劑、潤濕劑、乳化劑或懸浮劑、安定劑及/或 ::劍。或者’活性成分可為藉由消毒固體之無菌分離所 仔或自溶液束乾所得之粉末狀形式，而在使用前與適用載 劑如消毒無熱源水復水。 、切明化合物可調配為局部投藥於表皮之軟膏、乳霜或 礼液，或調配成經皮貝占片。軟膏及乳霜可與例如添加適用 98303.doc -59· 200530222 增稠及/或膠凝劑之水性或油性基劑調配。乳液可與水性 或油f生基賓“周配’且_般亦含有一或多種乳化劑、安定 劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑或著色劑。適用於口腔令局 卩才又藥之。周配物包含在續味基劑（通常為簾糖及阿拉伯膝 或黃耆膠)中包括活性劑之喉片；含藥錠劑包括在惰性基 劑如明膠及甘油或蔗糖及阿拉伯膠中之活性成分；且漱口 水包括在適用液態載劑中之活性成分。 本發明化合物可調配為栓劑投藥。先使低㈣❹㈣ I甘油酉曰或可可亞奶油之混合物嫁化，且藉由例如授摔均 t分散活性成分。再將融炫之均句混合物倒入適宜尺寸之 模具中，使之冷卻且固化。 本發明化合物可調配為供陰道投藥。除活性成分外之含 有載劑之陰道藥栓、棉球、乳霜、凝膠、糊劑、發泡體或 喷劑均為本技藝中已知而適用。 本發明化合物可調配為鼻内投藥。可以慣用方式將溶液 或懸浮液直接施加於鼻腔中’例如以滴管、移液管或喷霧 器。調配物可以單或多劑型提供。對於後面之滴管或移L 官’可藉由對病患投予適當、預定體積之溶液或懸浮液達 成。對於噴霧器，可藉由例如計量霧化之喷魏浦達成。 本發明化合物可調配為氣溶膠投藥，尤其是呼吸道且包 含鼻内投藥。化合物-般具有小粒徑，例如五(5)微米二 小。該粒徑可藉由技藝中已知之方 乃沄獲侍，例如微米化。

活性成分係以具有適當推進劑如氯I碳（cfc)例如二氣二 复甲烧、三氯氟甲院或二氣四敦乙燒，或二氧化碳或其I 98303.doc -60- 200530222 適用之氣體之加壓包裝提供。氣溶膠—般亦可含有界面活 性劑如㈣醋。藥物之劑量可以計量閥控制。或者活性成 分可以乾粉形式提供，例如在適用粉末基劑如乳糖、殿 粉、澱粉衍生物如經基丙基甲基纖維素及聚乙稀基料唆 叩VP)中之化合物之粉末混合物提供。粉末載劑將在鼻 腔内形成凝膠。粉末組合物可以單位劑型例如膝囊或例如 明膠之藥£或可藉由吸氣方式自其投予粉末之發泡包裝。

若需要則可製備具有適用於使活性成分持續或控制釋出 投樂之腸衣包衣調配物。例如’本發明化合物可調配為經 皮或皮下藥物輸送裝置。此等輸送系統在需要持續釋出化 合物時有利，且在病患順應治療療程時相當重要。經皮輸 送系統之化合物經常附接於皮膚黏著劑之固體支撐物上。 受矚目之化合物亦可與滲透促進劑併用，例如Az0♦十 二烧基氮雜環庚院_2•酮）。適用之釋出輸送系統係藉由外 科手術或注射經皮下插入下皮層中。皮下植入物將使化合 物包封在脂質可溶之薄膜令，例如石夕酮橡膠，或生物可降 解之聚合物例如聚乳酸中。 醫藥=劑較好為單位劑型。依該形式，可將製劑再分成 3有適里活性成分之單位劑型。該單位劑型可為包裝製 劑、含分開製劑量如包裝錠劑、膠囊及粉末之包裝，如小 藥瓶或安瓶。而且，單位劑型可為膠囊、錠劑、扁藥劑或 喉片本身，或者可為適當數目之任何此等包裝形式。 其他適用之醫藥載劑及其調配物敘述於由賓州Easton之 Mack出版公司之e. w Manin編輯之:醫藥科學 98303.doc -61 · 200530222 及實務（The Science and Practice of Pharmacy) 1995，第 19 版中。含本發明化合物之代表性醫藥調配物敘述於以下實 例中。 實例 以下製備例及實例可使熟習本技藝者更清楚了解且執行 本發明。此等實例不應視同限制本發明範圍，僅作為其說 明及代表。 製備例1

曱基·胺基甲酸第三丁酯

H2NMe + Boc50 -- \

2 2 THF N 將含二碳酸二_第三丁酯（29.314克，134.27毫莫耳）之 THF(250毫升）溶液冷卻至〇°c，且經由漏斗添加甲基胺（71 毫升，2M於THF中）。在0°C下攪拌2小時後，使反應混合 物升溫至室溫，且使用旋轉蒸發移除溶劑。所得殘留物以 快速層析純化，獲得淺色油狀甲基胺基甲酸第三丁酉旨 (11.518 克，65%)。hNMR (CDC13，300MHz) δ: 2.73(d， 3Η，J=4.93Hz)，1.45(s，9Η)。 製備例2

1-溴-2-溴甲基-3-硝基-苯

Br

苯甲醯基過氧化物 使含1_溴_2_曱基-3-硝基-苯（16.095克，74.5毫莫耳）、u 溴-吡咯啶-2,5-二酮（13.26克，74.5毫莫耳）、笨曱醯過氧化 98303.doc -62- 200530222 物（180毫克，〇·74毫莫耳）之cci4(100毫升）溶液回流加熱隔 夜°使用旋轉蒸發移除溶劑後，殘留物分配在水及乙酸乙 酉1間。有機層以水及食鹽水洗滌。以MgS04脫水後，真空 - 濃縮有機溶離份，所得棕色殘留物以快速層析純化，獲得 黃色固體之卜溴-2-溴甲基-3-硝基-苯（17.55克，80%)。b NMR (CDC13, 300MHz) δ: 4.89(s，2H)，7.35(dd，1H，J1=J2 =8·1Ηζ)，7.88(dd，2H，J1 = 1.6Hz，J2 = 8.1Hz)。 實例1 卜(4 -氟-节基h5·17辰呼-1-基- 3,4_二氮_1Η-ρ奎嗤琳-2·酉同 此實例中所述合成程序係依據反應圖Ε中所示之方法進 行0

B〇c Boc I

反應圖E 步驟1 : 4-(2-氣基-3_頌基-苯基）_哌畊+羧酸第三丁酯 98303.doc -63- 200530222

將1-BOC-哌畊（哌畊小羧酸第三丁酯，2〇·〇克，ι〇74毫 莫耳）添加於含2,6-二硝基苄腈（1〇·277克，53 2毫莫耳）之 無水DMF(200毫升）溶液中。在5(rc攪拌隔夜後，使反應 混合物冷卻至室溫、，且倒入水/乙酸乙酯之混合物中。有 機溶離份以水及食鹽洗滌。以MgS〇4脫水後，真空濃縮有 機溶離份，所得棕色殘留物以快速層析純化，獲得橘色固 體4-(2-氰基-3-硝基-笨基）_哌啡羧酸第三丁酯（12172 克，69%)。MS: (M+H)+ 277.1。 步驟2 : 4-(3•胺基-2-氰基-苯基）-喊π井-1-叛酸第三丁酯

將步驟1之4-(2-乳基-3-硝基-苯基瓜味-1-幾酸第三丁 g旨 (12.172克，36.6毫莫耳）溶於parr瓶内之乙醇（3〇〇毫升） 中。該瓶以％沖洗，且添加Pd/C(1.3克）。溶液以在Parr裝 置上以30 psi H2處理隔夜。混合物經矽藻土過濾，再以 EtOAc洗滌。濃縮後’殘留物以快速層析純化，獲得4-(> 98303.doc -64- 200530222 胺基-2-氰基-苯基）-哌畊-1_羧酸第三丁酯（7.585克， 69%)。MS: (M+H)+ 303.2 〇 步驟3 4-[2-胺基甲基-3-(4 -氟-苄基胺基）-苯基]-喊π井-1-緩酸第三 丁酯

於含4-(3-胺基-2-氣基·苯基）_u底π井_i-竣酸第三丁酉旨 (0.976克’ 3.23宅莫耳）及NEt3(0.9毫升，6.48毫莫耳）之 THF(40宅升）浴液中添加4-1-苯甲隨氣（0 42毫升，〇·355毫 莫耳）。溶液在室溫下以磁攪拌器攪拌隔夜，且將反應混 合物分配在水及乙酸乙酯間。有機層以水（2χ3〇毫升）及食 鹽水（30毫升）洗滌。以MgS〇4脫水後，真空濃縮有機部 分’所得標色殘留物以快速層析純化，獲得黃色固體4-[2-胺基甲基-3-(4-氟-苯曱醯基胺基 >苯基]•哌畊_^羧酸第三 丁酷（1.189克，87%)。MS: (M+H)+ 425.2。 以下化合物係依類似方式，以4-(3_胺基氰基_苯基）_ 哌畊-1-羧酸第三丁酯起始，且使用各種苯甲醯氣製備： 4-(3 -笨甲醯基胺基氰基·苯基）_喊畊-卜羧酸第三丁 酯，MS (M+H)+ ·· 407.2 ; 4-[2-氰基_3-(2-氟-笨曱醯基胺基）_苯基]_哌，井-卜羧酸第 98303.doc -65- 200530222 三 丁醋，MS (M+H)+ :425.2 ; 4-[2-氰基-3-(3-氟-苯甲醯基胺基）-苯基]-哌畊-1-羧酸第 三 丁 酯，MS (M+H)+ 425.2 ; 4-[2-氰基-3-(3-氯-苯甲醯基胺基）-苯基]-哌畊-1-羧酸第 三 丁酷，MS (M+H)+ :441.2 ; 4-[2-氰基-3-(2-氯-苯甲醯基胺基）-苯基]-哌畊-卜羧酸第 三丁 g旨，MS (M+H)+ :441.2 ; 4-[2-氰基-3-(4-氯-苯甲醯基胺基）-苯基]-哌啡-卜羧酸第 三 丁醋，MS (Μ+Η)+:441·2 ; 4-[2-氰基-3-(3,4-二氟-苯曱醯基胺基）-苯基]-哌畊-1-叛 酸第三丁 酉旨，MS (M+H)+ :443.1 ; 4-[2-氰基_3_(3,4-二氣-苯甲醯基胺基）_苯基l·哌畊-1-羧 酸第三 丁酯，MS (M+H)+ :475.2 ; 4-[2-氰基_3_(2,3-二氟-苯甲醯基胺基l·苯基]_哌畊-1·羧 酸第三丁 S旨 ’ MS (M+H) :443.1 ; 4-[2 -氰基-3-(2,3-二氣-苯甲酿基胺基）-苯基]-峰_-1-魏 酸第三 丁酯，MS (M-Η)· :473.2 ; 心[3-(3-氣-2_氟-苯甲醯基胺基）-2-氰基-苯基]-哌畊-卜羧 酸第三 丁酯，MS (M+H)+ :459.2 ; 4-[2 -氰基- -甲基-苯甲酿基胺基）-苯基]-峰。井- I-魏酸 第：r 丁醋，MS (M+H)+ :365.2 ;及 4-[2 -氰基-甲基-苯甲酿基胺基）_苯基]-喊p井-1-魏酸 第三丁酯。 步驟4 98303.doc -66- 200530222 4-[2-胺基甲基-3-(2-氟-苄基胺基）_苯基]_喊畊-丨_羧酸第 三丁 S旨

Boc

步驟4 BHj.DMS, THF

Boc

6；r

於4-[2-氰基-3-(2-氟-苯甲醯基胺基）_苯基]_旅畊-丨_緩酸 第三丁酯（1·282克，3.02毫莫耳）之溶液中添加bh3 · DMS(10M於THF中）。在開口瓶中7〇。〇下加熱20分鐘移除 二甲基硫醚後，再使反應回流加熱4小時。冷卻之溶液中 緩慢添加MeOH，且使所得混合物在室温下授拌一小時。 反應混合物分配於水及乙酸乙酯間。有機層以水及食鹽水 洗滌。以MgS〇4脫水後，真空濃縮有機部分，所得棕色溶 液以快速層析純化，獲得黃色固體4吖2-胺基甲基-3-(2-氟-苄基胺基）-苯基]-哌畊-1-羧酸第三丁酯（858毫克，67%)。 MS (M+H)+ :415.3。 以下化合物係依類似方式製備： 4-(2-胺基甲基-3-苄基胺基-苯基 >哌畊-羧酸第三丁 酯，MS (M+H)+ :397.3 ; 4-[2-胺基曱基-3-(3-氟-苄基胺基）_苯基卜哌畊_丨_羧酸第 三 丁酯，MS (M+H)+ :415.3 ; 98303.doc -67- 200530222 4-[2-胺基甲基-3-(4 -氟-节基胺基）-苯基]-喊π井-i-魏酸第 三 丁酯，MS (M+H)+ :415.3 ; • 4-[2-胺基甲基-3-(2-氣-苄基胺基）-苯基]-哌畊-；μ羧酸第 - 三 丁酯，MS (M+H)+ :431.3 ; 4-[2-胺基甲基-3-(3-氣-节基胺基）-苯基]-岐p井-1-魏酸第 三 丁酯，MS (M+H)+ :431.3 ; 4-[2-胺基甲基-3-(4-氣-卡基胺基）-苯基]-π底呼-1-緩酸第 三 丁酯，MS (M+H)+ :431.3 ; 鲁 4-[2-胺基甲基-3-(2,3-二就-节基胺基）-苯基]-旅_-1-魏 酸第三 丁酯，MS (M+H)+ :433.2 ; 4-[2-胺基甲基-3-(3，4-二氟-苄基胺基）-苯基]-哌畊-1-羧 酸第三 丁酯，MS (M+H)+ :433.2 ; 4-[2-胺基甲基-3-(2,3-二氣-节基胺基）—苯基]-喊_-1-魏 酸第三 丁酯，MS (M+H)+ :465.2 ; 4-[2-胺基甲基-3-(3，4-二氣-节基胺基）-苯基]-成p井-1-魏 酸第三 丁酯，MS (M+H)+ :465.2 ; 4-[2-胺基甲基-氣-2_氟-节基胺基）-苯基]-喊。井-1-叛 酸第三 丁酯，MS (M+H)+ :449.2 ; 4-[2-胺基甲基-3-(2-甲基-苄基胺基）-苯基]-哌畊-卜羧酸 第三 丁酯，MS (Μ+Η)+:411·3 ;及 ， 4-[2-胺基曱基-3-(3-曱基-苄基胺基）-苯基]-哌畊-1-羧酸 . 第三丁酯。 步驟5 ^ 1-(4-氟-苄基）-5-哌畊-1-基-3,4-二氫-1Η-喹唑啉-2-酮 98303.doc -68- 200530222

使含4-[2-胺基甲基-3-(4-氟-苄基胺基）-苯基]-哌啩-1·•羧 酸第三丁酯（255毫克，〇·62毫莫耳）之CH2C12(6毫升）溶液冷 卻至0°C，且添加NEt3(0.19毫升，1.36毫莫耳）及三碳醯氯 (64毫克，0.22毫莫耳）。在〇°C下攪拌半小時後，使反應混 合物升温至室溫，且分配在水及乙酸乙酯間。有機層以水 及食鹽水洗滌。以MgSCU脫水後，真空濃縮有機部分，所 得棕色殘留物以快速層析純化，獲得黃色固體氣_ 卞基）·2 -氧代-1，2,3,4 -四氲p奎唾琳-5-基]-喊呼_1_竣酸第二 丁酯（179毫克，66%)。 將4-[1-(4-氟-节基）-2-氧代-1,2,3,4-四氫喳唑啉_5_基]_喊 畊-1-羧酸第三丁酯（179毫克，0.41毫莫耳）溶於4毫升乙醇 中。於該溶液中添加2M鹽酸之乙醇溶液（3毫升）。反應混

合物在UHTC下加熱20分鐘，此時形成結晶固體。使S 液冷卻至室溫’收集到77毫克淡黃色粉末节基/)· 5-哌畊小基_3,4_二氫·m_喳唑啉·鹽酸赜，Mg (M+H)+ :341。 孤 氫_1Η-喹唑琳-2•酮鹽 以下化合物係以類似方式製備： 1-(2-氟-节基）_5_喊Ρ井小基_3，心二 98303.doc -69- 200530222 酸鹽，MS (M+H)+ :341 ; 1-(3-氟-苄基）-5-哌畊-1-基-3,4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮鹽 酸鹽，MS (M+H)+ :341 ; 1-(2-氣-苄基）-5-哌畊-1-基-3,4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮鹽 酸鹽，MS (M+H)+ :357 ; 1-(3-氣-卞基）-5-喊呼-1 -基-3,4 -二氯- lH-^吐淋-2-嗣鹽 酸鹽，MS (M+H)+ :357 ; 1-(4-氯-苄基）-5-哌畊-1-基-3,4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮鹽 酸鹽，MS (M+H)+ :357 ; 1-(3,4-二氟-苄基）_5-哌畊-1-基-3,4-二氫-111-喹唑啉-2-酮鹽酸鹽，MS (M+H)+ :359 ; 1 -(2,3- -氣-卞基）_ 5 - ^辰 p井-1 -基-3，4 -二氮-1Η - ρ 奎 σ坐 ^林-2 -酮鹽酸鹽，MS (M+H)+ :359 ; 1 - (2，3 - 一氣-卞基）_ 5 -σ辰呼-1 -基-3，4 -二氮-1Η -峻唾淋-2 _ 酮鹽酸鹽，MS (M+H)+ :391 ; 1-(3,4-二氯-苄基）-5-哌畊-1-基-3,4-二氫-111-喹唑啉-2-酮鹽酸鹽，MS (M+H)+ :391 ; 1-(3-氣-2_氣-节基）-5-峰呼-1-基- 3,4_二氮-1Η -峻嗤淋-2_ 酮鹽酸鹽，MS (M+H)+ :375 ; 1-(2-甲基-节基）-5 -17辰ρ井-1-基-3,4·二氮-1Η-^σ坐淋-2 -酉同 鹽酸鹽，MS (M+H)+ :337 ;及 1-(2-曱基-苄基）-5-哌畊-1-基-3,4-二氫-111-喹唑啉-2-酮 鹽酸鹽，MS (M+H)+ :337。 使用實例1之程序，但以4-甲基-2,6-二硝基-苄腈、4-乙 98303.doc •70- 200530222 基-2,6-二頌基_节腈及4_三氣甲基_2,6_二硝基苄腈置換步 驟1中之2,6-二硝基-苄腈，製備額外化合物且示於表丨中。 實例2 1-苄基哌畊-1-基-3,4-二氫苯并[nq喳二啡2,2 二氧化物

於含4-(2-胺基曱基-3-苄基胺基-苯基）_哌畊—^羧酸第三 丁酯（245毫克，〇·62毫莫耳，實例i之步驟4)之吡啶（6毫 升）溶液中添加硫醯胺（178毫克，1.85毫莫耳）。反應混合 物再回流加熱隔夜，且冷卻至室溫。將2N HC1溶液及乙酸 乙醋添加於混合物中，有機層以2N HC1溶液、水及食鹽水 洗條。以MgSCU脫水後，真空濃縮有機部分，所得棕色殘 留物以快速層析純化，獲得黃色固體B〇c保護之產物（124 毫克’ 44%)。將該中間物溶於3毫升乙醇中，於此溶液中 添加2M鹽酸之乙醇溶液（2毫升）。反應混合物在1〇〇。(：加熱 20分鐘’此時形成結晶固體。使溶液冷卻至室溫，且收集 9〇愛克灰白色粉末狀1_节基哌畊-1-基-3,4-二氫-1H-苯 并Π，2,6>塞二畊2,2-二氧化物鹽酸鹽。MS (M+H)+:359。 以下化合物係依類似方式製備： 98303.doc -71 - 200530222 氟-苄基）-5-哌畊-1-基-3,4-二氫-1H-苯并[1，2,6]嘍二 啡2,2-二氧化物鹽酸鹽。(M+H)+ :377。 1-(3-氟-苄基）_5_哌畊-卜基-3,心二氫-1H_苯并[12,6]嘧二 命2,2-二氧化物鹽酸鹽。ms (M+H)+ :377。 1-(4-氟-苄基）巧_哌畊-1-基-3,4_二氫-1^[-苯并|；1，2,6]噻二 畊2,2-二氧化物鹽酸鹽。ms (M+H)+ :3 77。 卜仏氯-节基）-5-哌畊-1-基-3,4-二氫-1H-苯并[1，2,6]嘍二 畊2,2-二氧化物鹽酸鹽。ms (M+H)+ :393。 1-(3-氣-苄基）-5_哌畊 _1_基-3,4-二氫-1H-苯并[1，2,6]嘧二 畊2,2-二氧化物鹽酸鹽。MS (M+H)+ :393。 1-(4-氣-苄基）_5-哌畊-1-基-3,4-二氫-1H-苯并[1，2,6]嘧二 畊2,2-二氧化物鹽酸鹽。MS (M+H)+ :393。 1-(2,3_二氟-苄基）-5_哌畊-1-基-3,4-二氫-1H-苯并[1，2,6] 嘧二畊2,2_二氧化物鹽酸鹽。MS (M+H)+ :3 95。 1-(3,4-二氟-苄基）-5_哌畊-1-基 _3,4_二氫-1H-苯并[1，2,6] 嘍二畊2,2-二氧化物鹽酸鹽。MS (M+H)+ :3 95。 1-(2,3-二氯-苄基）-5-哌畊-1-基-3,4·二氫-1H-苯并[1，2,6] 嘍二畊2,2-二氧化物鹽酸鹽。MS (M+H)+ :427。 1-(3,4-二氯-苄基）-5-哌畊-1-基·3,4·二氫 _1Η-苯并[1，2,6] 嘍二畊2,2-二氧化物鹽酸鹽。MS (M+H)+ :427。 1-(3-氣-2-氟苄基）-5-哌畊-1-基-3，4-二氫-1Η-苯并 [1，2,6]嘍二畊2,2-二氧化物鹽酸鹽。MS (M+H)+ :411 ;及 1-(2 -曱基-节基）_5 -喊畔-1-基- 3,4 -二氫-1H -苯并[1，2,6]遠 二畊2,2-二氧化物鹽酸鹽。MS (M+H)+ :3 73。 98303.doc -72- 200530222

實例3 1-(3-氟-苄基）-3-甲基-5-哌畊·1-基_3,4·二氫-1 Η-喹唑啉· 此實例中所述之合成程序係依據反應圖F中所示方法進

步驟1 (2-溴-6-硝基-苄基）-甲基-胺基甲酸第三丁酯

步驟1 H2NMe-Boc NaH, DMF 0〇C

在0 L下於含製備例 克，40.76毫莫耳）之200毫升無水二甲基甲醯胺溶液中滴加 氫化鈉（2克之礦物油中60%懸浮液，5〇毫莫耳）。溶、夜在〇 t下以磁搜拌器攪拌30分鐘，此時初期除氣已經完成。一 次添加㈠臭士漠甲基〜肖基-苯（12克，4〇7毫莫耳） 反應混合物在0 °C搜採一 /1、日车。 料小日守。使溶液升溫至室溫，且將 98303.doc -73- 200530222 反應混合物分配在水及乙酸乙酯間。水層以乙酸乙酯萃 取，合併之有機部分以水及食鹽水洗滌。以MgS〇4脫水 後，真空濃縮有機溶離份’所得棕色殘留物以快速層析純 化，獲得黃色油狀溴-6-硝基-苄基）-甲基-胺基甲酸第三 丁酯（11.761克，84%)。^^:(^1+11)+ 345.1。 步驟2 (2-胺基-6-溴-苄基）-甲基-胺基甲酸第三丁酯

於含製備例2之（2-溴-6-硝基-苄基）·甲基-胺基甲酸第 二丁醋（589¾克’ 1.71¾莫耳）及小（催化）量Ra(Ni)之 THF/MeOH(8毫升/9毫升）溫熱溶液中添加h2NNH2(11〇 微升’ 3 · 5毫莫耳）。配合擾拌使溶液回流加熱一小時， 且使之冷卻至室溫。反應混合物經石夕藻土過濾，且以 乙fee乙S曰洗務。濃縮之遽液以快速層析純化，獲得（2· 胺基-6-溴-苄基）-甲基·胺基甲酸第三丁酯（371毫克， 69%)。咕 NMR(CDC13, 300MHz) δ: 1.48 (s，9H)，2.80 (s， 3Η)，4·67 (s，2Η)，6.56 (m，lH)，6.90(m，2Η)。 步驟3 3-溴-2-曱基胺基曱基-苯基胺

98303.doc -74- 200530222 將（2-胺基-6-溴-苄基）-甲基-胺基甲酸第三丁酯（371毫克） 溶於5 0毫升乙醇中。於此溶液中添加2M鹽酸之乙醇溶液 (10毫升）。反應混合物在1〇〇。(：下加熱3〇分鐘，此時已完成 去保護。使溶液冷卻至室溫，且倒入飽和NaHC〇3溶液及 乙酸乙酯之混合物中。水層以EtOAc萃取三次’且濃縮有 機部分，獲得棕色油狀3-溴-2-甲基胺基甲基-苯基胺（1.938 克，76%)。MS: (M+H)+ 217.1。 步驟4 5-溴-3 -甲基-3,4_二氫- lH-p奎唾淋-2-酮

在0°C下於含3-溴-2-甲基胺基甲基-苯基胺53克， 5.36毫莫耳）之(^2(：12(50毫升）溶液中添加^^3(1.5毫升， 10.76毫莫耳）、三碳醯氯（555毫克，1·87毫莫耳）。使反應 升溫至室溫且攪拌隔夜。使用旋轉蒸發移除溶劑後，將殘 留物分配在水及乙酸乙S旨間。有機層以Η2〇及食鹽水洗 滌。以MgS〇4脫水後，真空濃縮有機部分，所得掠色殘留 物以快速層析純化’獲得白色固體5 -漠_ 3 _甲基-3 4 --氮_ 1H-喳唑啉 酮（650毫克，50%)。MS: (M+H)+ 241 1。 步驟5 5->臭-1-(3-氟-节基）-3_甲基-3,4-二氫-Up查唾琳 98303.doc -75- 200530222

在0°C下於含5-溴-3-曱基-3,4_二氫_1H-喳唑啉_2-酮（132 宅克’ 0.55¾莫耳）之5毫升無水二甲基甲醯胺溶液中滴加 氫化鈉（33毫克之礦物油中60%懸浮液，〇·83毫莫耳）。溶 液在0°C下以磁攪拌器攪拌20分鐘，此時完成初期除氣。 一次添加3-氟苄基溴（〇·〇8毫升，〇·65毫莫耳），且使反應混 合物在0°C攪拌一小時。使溶液升溫至室溫，且將反應混 合物分配在水及乙酸乙酯間。水層以乙酸乙g旨萃取，合併 之有機部分以水及食鹽水洗滌。以MgS〇4脫水後，真空濃 縮有機溶離份，所得殘留物以快速層析純化，獲得156毫 克貫色固體5_溴-1-(3 -氟-苄基）-3_甲基_3,4_二氫-m_喹唑 p林-2-嗣（81%)。MS: 349.1 (M+H)+。 以下化合物係以類似方式製備： 1-苄基-5 - >臭-3-甲基_3,4-二氫·1Η-喹唑啉_2_酉同。MS: 333.0 (M+H)、 5_溴-1-(2-氟-节基）-3-甲基_3,4_二氫]H_喹唑啉_2_酮。 MS: 349.1 (M+H)+ 〇 5溴-1-(4-氟-节基）-3-甲基_3,4-二氫奎唾琳-2-酮。 MS: 351·1 (M+H)+。 3-（5-漠-3-f基-2-氧代-3,4_二氫]H_喹唑啉基甲基）_ 苄腈。MS: 356·1 (M+H)+。 98303.doc -76- 200530222 步驟6

1-(3-氟-苄基）-3-甲基-5-哌畊-1-基-3,4-二氫-1H-喹唑啉_2

Br

1. Boc-喊呼 Pd2(dba)3 BINAP 2. HCI/EtOH 步驟6

將含5_溴-1-(3-氟-苄基）-3-甲基_3,4_二氫-1H_喳唑琳_2_ 酮（156毫克，〇·45毫莫耳哌畊（100毫克，〇54毫 莫耳）之1毫升甲苯溶液添加於#Pd2(dba)3(8毫克，〇〇〇9毫 莫耳）、BINAP(2,2’-雙（二苯基遴醯基）-1^-聯萘（14毫克， 0.022毫莫耳）及NaOt-Bu(65毫克，0.67毫莫耳）之混合物 中。配合攪拌使溶液在95°C-100°C下加熱1小時，且使之 冷卻至室溫。反應混合物經矽藻土過濾，且以乙酸乙g旨洗 滌。濾液以水及食鹽水洗滌。以MgSCU脫水後，真空濃縮 有機溶離份，所得棕色殘留物以製備用TLC純化，獲得72 毫克黃色固體4-[1-(3-氟-苄基）-3-甲基-2-氧代-1，2,3,4-四 氫-喹唑啉-5-基]-哌啡_1_羧酸第三丁酯（75毫克，35%)。 將该4-[1-(3 -氣-卡基）-3 -甲基-2-氧代-1，2,3,4 -四氯-p查σ坐 啉-5-基]•哌啡-1-羧酸第三丁酯（75毫克，0·16毫莫耳）溶於4 毫升乙醇中。於該溶液中添加2Μ鹽酸之乙醇溶液（2毫 升）。反應混合物在l〇〇°C下加熱20分鐘，此時形成結晶狀 固體。使溶液冷卻至室溫，收集到45毫克淡黃色粉末狀ΙΟ- It 节基 ）-3- 曱基 -5-p底 ρ 井 -1-基 -3,4-二氫 -1H-口奎唾琳 -2- 98303.doc -77- 200530222 酮。MS: 355 (M+H)+。 同樣的製備以下化合物： β 1-苄基-3-甲基-5-哌畊-1-基-3,4-二氫-1 Η-喹唑啉-2-酮鹽 • 酸鹽，MS: 337 (Μ+Η)+ ; 1-(2-氟-苄基）-3·甲基-5-哌畊_1_基-3,4-二氫-1Η-喹唑啉- 2-酮鹽酸鹽，MS: 355 (M+H)+ ; 1- (4-氟-苄基）-3-甲基-5-哌畊-1-基-3,4-二氫-111-喹唑啉-2-酮鹽酸鹽，MS: 355 (M+H)+ ;及 • 3-(3-甲基-2-氧代-5-哌畊-1-基-3,4-二氫-2H-哇唑啉-1-基 甲基）-苄腈鹽酸鹽，MS: 362 (M+H)+。 於步驟1中使用適宜之經保護胺替代甲基-胺基甲酸第三 丁酯，製備以下化合物。 3-乙基-1-(4-氟-苄基）-5-哌畊-1-基-3,4-二氫_1H-喹唑啉-2-酮鹽酸鹽，MS: 368 (M+H)+ ; 2- (1-苄基-2-氧代-5-哌畊-1-基-1，4-二氫-2H-喳唑啉-3-基）-乙醯胺鹽酸鹽，MS: 379 (M+H)+ ; 1- 苄基-3-乙基-5-哌畊-1-基-3，4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮鹽 酸鹽，MS: 350 (M+H)+ ; 2- [l-(3 -氣-卞基）-2 -氧代-5 - 口底喷-1 -基-1，4 -二氣-2 Η - ?奎°坐 啉-3-基]-乙醯胺鹽酸鹽，MS: 3 98 (Μ+Η)+ ; * 1-苄基-3-異丙基-5-哌畊-1-基-3，4-二氫-1Η-喳唑啉-2-酮 . 鹽酸鹽，MS: 364 (M+H)+ ; 1-(2-氟-苄基）-3-異丙基-5-哌畊-1-基-3,4 -二氫-1H-喹唑 ‘ 啉-2-酮鹽酸鹽，MS: 382 (M+H)+ ; 98303.doc -78- 200530222 1-(3-氯-苄基）-3-異丙基-5-哌畊-1-基-3，4-二氫-1H-4唑 啉-2-酮鹽酸鹽，MS: 3 98 (M+H)+ ; • l-(2,3-二氟-苄基）-3-異丙基-5-哌畊-1-基-3,4-二氫-1H- - 喹唑啉-2-酮鹽酸鹽，MS: 400 (M+H)+ ; 1-(4-氣-卞基）-3-異丙基-5-喊17井-1-基-3,4 -二氮_1Η-ρ奎嗤 啉-2-酮鹽酸鹽，MS: 3 82 (M+H)+ ;及 1-(3 -氣-卡基）-3-異丙基-5-17瓜哨^-1-基-3,4 -二氮-111-0奎唾 啉-2-酮鹽酸鹽，MS: 382 (M+H)+。 ® 實例4 1-苄基-3-甲基-5_哌啡-1-基-3,4 -二氫-1H-苯并[1，2,6]嘧 二畊2,2-二氧化物鹽酸鹽。MS: 373 (M+H)+ 此實例所述之合成程序係依據反應圖G進行。

反應圖G 步驟1 5-溴-3-甲基-3,4-二氫-1H-苯并[1，2,6]嘧二畊2,2-二氧化物 98303.doc -79- 200530222

於含貫例3步驟3之3-溴-2-甲基胺基甲基_苯基胺（2·615 克，12.2毫莫耳）之吡啶（5〇毫升）溶液中添加磺醯胺（3·5 克36·4毫莫耳）。》谷液回流加熱隔夜，且將冷卻之反應混 合物刀配在2Ν HC1水溶液及乙酸乙酯間。有機層以2N HC1 浴液、水、食鹽水洗滌。以MgS〇4脫水後，真空濃縮有機 邛分，所知標色殘留物以快速層析純化，獲得白色固態5 _ 漠-3 -甲基-3,4-二氫-1H-苯并[1，2,6]嘧二畊2,2-二氧化物 (2.32克，69%) MS: (M+H)+ 277.1。 步驟2 1-苄基-5_溴-3-曱基-3,4-二氫 _1H-苯并[1，2,6]噻二畊 2,2-二 氧化物

使用貫例3步驟5之苄基化程序，獲得苄基溴曱 基-3,4-二氫-1H-苯并[1，2,6]嘍二畊2,2-二氧化物。MS: 367.0 (M+H)+ 〇 1-苄基_3-曱基-5-哌畊-1-基-3,4_二氫_1H-苯并[^,6]嘧二 畊2,2-二氧化物 98303.doc -80- 200530222 Η

Br

步驟3 1 Boo 喊 _

Pd2(dba)3 BINAP 2. HCl/EtOH 使用實例3步驟6之交叉偶合胺化程序，獲得1-苄基-3-甲 基-5-哌畊-1-基-3,4-二氫-1H-苯并[1，2,6]噻二畊2,2-二氧化 物。MS: 373 (M+H)+。 實例5

1-苄基-5-哌畊-1_基-1，4-二氫-苯并[d][l，3]噚畊-2-酮 此實例中所述之合成程序係依據反應圖Η中所示方法進 行0

反應圖Η 步驟1 乙酸2 - >臭-6 -石肖基-节酉旨 98303.doc -81 - 200530222

於含1_溴-2_溴甲基-3-硝基·苯（3.39克，11.53毫莫耳）之 DMF(50毫升）溶液中添加KOAc(7.6克，77.4毫莫耳反應 在7 0 C加熱一小時。冷卻至室溫後，將混合物分配在水及 乙酸乙酯間。有機層以水及食鹽水洗務，且以MgS04脫 水。真空濃縮後獲得棕色油狀乙酸2-漠-6_硝基-节基g旨（3.1 克）(〜100%)。咕 NMR (CDC13，300MHz) δ: 2.06(S，3H)， 5.46 (s，2H)，7.377( t，J = 8.1Hz)，7.778( dd，J = 1·23Ηζ， 8·14Ηζ)，7.856( dd，J = 1·23Ηζ，8·07Ηζ)。 步驟2 2 -漠-6 -石肖基-苯基甲醇

於含乙酸2-溴-6-硝基·苄基酯（536毫克，1.96毫莫耳）之 水（20毫升）溶液中添加ΚΟΗ溶液（10%，1.5毫升）。反應在 回流下加熱隔夜。冷卻至室溫後，以乙酸乙酯萃取反應混 合物。合併之萃取液以MgS04處理，且真空濃縮，獲得黃 色固體（2-漠-6-硝基-苯基 > 甲醇（389毫克，86%)。4 NMR (CDC13? 300ΜΗζ) δ: 4.93 (d, J = 7.43Hz)? 7.354 (t5 J = 8.10Hz)，7.84 (dd，J == 1.23Hz, 8.17Hz)，7.89(dd，J = 1.22Hz, 8.03Hz)。 步驟3 98303.doc -82- 200530222 (2-胺基-6-溴-苯基）-甲醇

於含（2-溴-6-硝基-苯基）-甲醇（751毫克，3·24毫莫耳）及 催化量之阮尼（Ni)之THF/MeOH(10毫升/10毫升）溫熱溶液 中添加Η2ΝΝΗ2(0·2毫升，6·37毫莫耳）。配合攪拌使溶液 回流加熱一小時，且使之冷卻至室溫。反應混合物經矽藻 土過濾，且以乙酸乙酯洗滌。濃縮之濾液以快速層析純 化，獲得（2-胺基-6-溴-苯基）-甲醇（549毫克，84%)。MS: 202.1 (M+H)+ 〇 步驟4 5-溴-1，4-二氫-苯并[d][l，3]崎畊-2-酮

使含（2-胺基-6-溴-苯基）-甲醇（549毫克，2.72毫莫耳）及 三碳醯氣（282毫克，〇·95毫莫耳）之THF(20毫升）溶液在50 °C下加熱一小時。冷卻至室溫後，將反應混合物分配在水 及乙酸乙酯間。有機層以水及食鹽水洗滌。以Mgs〇4脫水 後，真空濃縮溶液，獲得白色固體5-溴-1，4-二氫苯并 [(1][1，3]4畊-2-酮（582毫克，94%)。_:226.1 (]\/[-11)。 步驟5 98303.doc -83- 200530222 心(2-氧代-1，4-二氫-2H-笨并[d][l，3]噚畊-5-基）-哌畊-1-羧 酸第三丁酯

於含5-溴-l，4-二氫苯并[幻[1，3]噚畊-2-酮（96毫克，0.42 毫莫耳）及1-Boc-喊畊（100毫克，〇·54毫莫耳）之2毫升甲苯 溶液中添加含Pd2(dba)3(8毫克，0.009毫莫耳）、ΒΙΝΑΡ( 13 毫克，0.022毫莫耳）及NaOt-Bu(121毫克，1.26毫莫耳）之 混合物中。配合攪拌使溶液在95°C -lOOt下加熱4小時， 且使之冷卻至室溫。反應混合物經矽藻土過濾，且以乙酸 乙酯洗滌。濾液以水及食鹽水洗滌。以MgS04脫水後，真 空濃縮有機部分，所得棕色殘留物以製備用TLC純化，獲 得43毫克黃色固體4-(2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1.3]噚 畊-5-基）-哌畊-1-羧酸第三丁酯（31%)。 步驟6 1-T基-5-喊β井-1-基-1，4-二氫-笨并号啡-2 -酮

在0°C下於含心(2-氧代_1，4-二氫-2H_苯并[d][l，3]嘮啡-5- 98303.doc -84- 200530222 基）-哌畊-1-羧酸第三丁酯（43毫克，〇·13毫莫耳）之2毫升無 水二甲基甲醯胺溶液中滴加氫化鈉（8毫克之礦物油中6〇% 懸浮液，0.2毫莫耳）。溶液在〇°C下以磁攪拌器攪拌2〇分 鐘，此時初期除氣已經完成。一次添加苄基溴（〇 〇2毫升， 0.17毫莫耳）’且使反應混合物在〇°C攪拌一小時。使溶液 升溫至室溫’且將反應混合物分配在水及乙酸乙g旨間。水 層以乙酸乙醋萃取，合併之有機部分以水及食鹽水洗條。 以MgS〇4脫水後，真空濃縮有機部分，所得棕色殘留物以 製備用TLC純化，獲得33毫克白色固體4-(1-苄基_2-氧代_ 1，4-二氫-2H_苯并[d][l，3]4畊-5_基）-喊畊-1-羧酸第三丁醋 (60%)。MS: 424 (M+H)+ 〇 步驟7 1-苄基-5-哌畊-1-基_1，4_二氫-苯并[d][l，3]噚畊_2-酉同

將4-(1-苄基-2-氧代_1，4_二氫-2H-苯并[d][l，3]吟畊 基）-哌畊-1-羧酸第三丁酯（33毫克，0.08毫莫耳）溶於4毫升 乙醇中。於該溶液中添加2 Μ鹽酸之乙醇溶液（1毫升）。反 應混合物在1 〇〇 °C下加熱20分鐘，此時形成結晶固體。使 溶液冷卻至室溫，且收集13毫克淡黃色粉末狀丨_苄基_5_口辰 98303.doc -85 - 200530222 畊-1-基-1，4-二氫-苯并[d][l，3]吟畊-2-酮鹽酸鹽。MS: 324 (M+H)+。 以下化合物係依類似方式製備： 1-(2-氟-苄基）-5-哌畊-1-基-1，4-二氫-苯并[d][l，3]呤畊-2-酮鹽酸鹽。MS: 342 (M+H)+ ;及 1-(3-氟-苄基）-5-哝啡-1-基-1，4_二氫-苯并[d][l，3]哼畊-2-酮鹽酸鹽。MS: 342 (M+H)+。 實例6

1-节基-6-氟-5·喊呼-1-基- 3,4 -二氮-1Η-^σ坐淋_2_晒 此實例所述之合成程序係依據反應圖I中所示方法進 行。 •Boc Boc

反應圖I

反應圖I 步驟1 98303.doc -86- 200530222 4-(2 -氰基- 3,6·二I -苯基）_u辰p井-1-魏酸第三丁醋

Boc

於含1·〇克（6.36毫莫耳）2,3,6-三氟苄腈之10毫升DMF中 添加1·05克（1.2當量，7.63毫莫耳）碳酸鉀及1.18克（1當 量，6·36毫莫耳）哌畊_1_羧酸第三丁酯。混合物攪拌30分 鐘使之完全，分配在乙酸乙酯及水間，以硫酸鎂脫水且減 壓濃縮。管柱層析，以乙酸乙酯/己烷溶離，獲得665毫克 4-(2 -氰基·3,6-二氟-苯基）-略ρ井_1_魏酸第三丁 g旨。 步驟2 4-(3-苄基胺基-2-氰基-6-氟-苯基）-峰畊-1-魏酸第三丁酯

於含655毫克（2.03毫莫耳）4·(2_氰基_3,6_二氟_苯基）_哌 呼-1-羧酸第三丁酯之1〇毫升DMF中添加560毫克（2當量， 4.06毫莫耳）碳酸鉀及243微升（11當量，2·22毫莫耳）苄美 胺。使混合物加熱至l〇(TC歷時5天，冷卻至室溫且分配2 9g303.doc -87- 200530222 乙酸乙酯及水間，以硫酸鎂脫水且濃縮，自二氣甲烷/己 烷沉澱出4-(3-苄基胺基-2-氰基-6-氟-苯基）-哌畊-1-羧酸第 三丁酯（288毫克）。 步驟3 4-(2-胺基甲基-3-卞基胺基-6 -氣-苯基底呼-1-叛酸第三丁酉旨

Boc

Boc I

於含288毫克（0.7毫莫耳）4-(3-苄基胺基-2-氰基-6-氟-笨 基）_哌畔-1-羧酸第三丁酯之7毫升四氫呋喃中添加1.4毫升 (2當量，1·4毫升，1M於四氫呋喃中）硼烷。使混合物回流 10小時且以甲醇終止反應，分配在乙酸乙酯及水間，以硫 酸鎂脫水且濃縮，獲得粗製4-(2-胺基甲基-3-节基胺基-6- 氟-苯基）-哌畊-1-羧酸第三丁酯，其可直接用於下一步驟 中。 步驟4 4-(1-苄基-6-氟-2-氣代_i，2,3,4-四氫·峻唾琳-5-基瓜呼小 羧酸第三丁酯 98303.doc •88- 200530222

Boc I

使步驟3之粗製4-(2-胺基甲基_3·节基胺基冬氣_苯基）4 畊-1-羧酸第三丁酯溶於10毫升二氣甲烷，·且冷卻至〇它。 添加二乙胺（293微升，3當量，2·1毫莫耳）及69毫克（1當 ϊ ’ 0.233毫莫耳）三碳醯氣。使反應混合物攪拌1〇分鐘。 將混合物分配在乙酸乙酯及水間，以硫酸鎂脫水且濃縮。 經管柱層析（以丙酮/二氣甲烷溶離）獲得141毫克4-(1-苄基- 氟氧代-1，2,3,4-四氫·喹唑啉-5-基）-哌畊-1-羧酸第三 丁酯。 步驟5 1-卞基-6-貌-5-喊基- 3,4-二氫-1Η-4σ坐琳-2-酮

98303.doc -89- 200530222 將4-(1-苄基-6_氟_2_氧代，2,3,‘四氫_喹唑啉基）_哌 畊-1-羧酸第三丁酯（141毫克）溶於4毫升2N HC1/乙醇中， 且加熱至80 C歷時20分鐘，接著冷卻至室溫。添加乙醚， 沉澱出115毫克1-苄基-6-氟-5-哌畊-丨-基」,‘二氫-1H-喹唑 啉-2-酮鹽酸鹽。MP·· 285·6-290·〇 〇c· MS: 341 (M+H)+。 實例7 1-(3-氟-苄基）_7_甲基哌畊基_3,4-二氫-1H_喹唑啉_ 2-酮 此實例所述成合私序係依反應圖J中所示方法進行。

步驟3 ；-^ Na〇Me N02

98303.doc •90- 200530222 步驟1 2 -氣-5-氣-1，3 -二碗基-苯

於含1.9毫升（24.74毫莫耳）二甲基甲醯胺之2〇毫升笨 添加2.7毫升（37.11毫莫耳）亞硫醯氯。使混合物攪拌I 鐘，且添加5.0克（24.74毫莫耳）4-氟-2,6-二硝基酚。使混八 物回流6小時，經冷卻且減壓濃縮。殘留物自乙醇再、= 晶，獲得2-氣-5-氟-1，3-二硝基-苯（5·39克）。 步驟2 4-氟-2,6-二确基苄腈

於含5·39克（24.44毫莫耳）2-氯-5-氟-1，3-二硝基-苯之2〇 毫升二甲基甲醯胺中添加2.63克（1.2當量，29.27毫莫耳）氛 化銅。使混合物在140°C下攪拌2小時，經冷卻且分配在乙 酸乙酯及水間，以硫酸鎂脫水且減壓濃縮。經管柱層析 (以乙酸乙酯/己烷溶離）獲得丨.44克4-氟-2,6-二硝基苄腈。 步驟3 4-甲氧基-2,6-二硝基苄腈 98303.doc -91 - 200530222

在〇°C下及1小時内，於含1·92克（9·11毫莫耳）4-氟-2,6-二 硝基苄腈之20毫升甲醇及3毫升二甲基甲醯胺中添加1.87 毫升（1當量，4.87M於甲醇中）甲氧化鈉。使混合物於〇。〇 下再授拌一小時，分配在乙酸乙酯及水間，以硫酸鎖脫水 且減壓濃縮。經管柱層析（以乙酸乙酯/己烧溶離）獲得1 ·32 克4-甲氧基-2,6-二硝基苄腈。 步驟4 4-(2 -氰基-5-曱氧基-3-頌基-苯基）-喊叛酸第三丁西旨

Boc

於含1·32克（5.92毫莫耳）4-甲氧基-2,6-二硝基节腈之8毫 升二曱基甲醯胺中添加2.2克（2當量，11.83毫莫耳^底哨^ 羧酸第三丁酯。使混合物加熱至50°C，且攪拌隔夜，再分 配於乙酸乙酯及水中，以硫酸鎂脫水且減壓濃縮。經管才主 層析（以乙酸乙酯/己烷溶離）獲得1·48克4-(2·氰基甲氣 基-3-硝基-苯基）-哌畊-1-羧酸第三丁酯。 步驟5 4-(3-胺基-2-氣基-5-甲氧基-苯基）-峰0井-1-緩酸第二丁酉旨 98303.doc •92- 200530222

於s 37〇毫克（1·02毫莫耳）4-(2-氰基-5-甲氧基-3-确基-苯 基）_哌啩_1_綾酸第三丁酯之5毫升乙醇及5毫升乙酸乙酯中 添加一滴管之含阮尼鎳漿料之水，接著添加64微升（2當 置’ 2.04毫莫耳）聯胺。使混合物攪拌3〇分鐘使之完全，經 夕冰土過濾、且減壓濃縮，獲得3〇〇毫克粗製4_(3_胺基·2_氰 基-5-甲氧基-苯基）_喊啡―丨-羧酸第三丁酯。 步驟6 4 (%本甲酿基胺基-2-氰基-5-甲氧基-苯基）-喊呼緩酸第 三丁酯

於含300毫克（0.856毫莫耳）粗產物11之1〇毫升二氣曱烧 中添加138微升（2當量，ι·71毫莫耳）吡啶，接著添加1〇4微 升（1當量，0.856毫莫耳）3-氟苯曱醯氣。使混合物授拌1小 98303.doc -93- 200530222 時，分配在乙酸乙酯及水間，以硫酸鎂脫水且濃縮。經管 柱層析（以乙酸乙酯/己烷溶離）獲得186毫克4-(3-苯甲醯基 • 胺基-2-氰基-5-甲氧基-苯基）_喊p井-1 _叛酸第三丁 g旨。 • 步驟7 4-(2-胺基甲基-3-苄基胺基-5 -甲氧基-苯基）-喊p井-1-魏酸第 三丁醋

於含186毫克（0.39毫莫耳）4-(3-苯甲醯基胺基-2-氰基-5-甲氧基-苯基）-哌畔-1-羧酸第三丁酯之10毫升四氫呋喃中 添加1·57 mM(4當量，1.57毫莫耳）硼烷（1M於四氫吱喃 中）。使混合物加熱回流隔夜，經冷卻且以甲醇終止反 應，分配在乙酸乙酯及水間，以硫酸鎂脫水且減壓濃縮， 獲得153毫克粗製4-(2-胺基甲基-3-苄基胺基-5-甲氧基-苯 基）-峰畊-1-羧酸第三丁酯。 步驟8 4-[1-(3 -氣-卞基）-7 -甲氧基-2-氧代-1，2,3,4 -四氮·^查σ坐琳 基]-哌畊-1-羧酸第三丁酯 98303.doc -94- 200530222 B〇c Boc

將4_(l胺基甲基-3-苄基胺基-5-甲氧基-苯基）-哌呼4_緩 酸第二丁酯（153毫克）溶於6毫升二氣甲院中，且冷卻至〇 °C。添加三乙胺（138微升，3當量，〇·99毫莫耳）及33毫克 (1當量，0.11毫莫耳）三碳醯氣。使反應攪拌30分鐘。混合 物分配在乙酸乙酯及水間，以硫酸鎮脫水且減壓濃縮。妒 管柱層析（以乙酸乙酯/己烷溶離）獲得43毫克4-[1-(3-氟-苄 基）-7-甲氧基_2-氧代-1，2,3,4-四氫-喹唑啉-5-基]•哌啩-卜羧 酸第三丁酯。 步驟9 1- (3-氟基）-7_甲氧基-5-哌畊-1-基-3,4·二氫-1H_喳唑啉_ 2- 酮

Boc

98303.doc -95- 200530222 將4-[l-(3-氟-苄基）-7-甲氧基-2-氧代-1，2,3,4-四氫-喹唑 啉-5-基]-哌畊-1-羧酸第三丁酯（43毫克）溶於4毫升2N HC1/ 乙醇中，且加熱至80°C歷時20分鐘。使反應混合物冷卻至 室溫且添加乙醚，沉澱出18毫克1-(3-氟-苄基）-7-甲氧基-5_哌畊-1-基-3,4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮。MS: 371 (M+H)+。 實例8 如下表中所示般調配以各種路徑輸送之醫藥製劑。表中 所用之”活性成分”或”活性化合物”意指一或多種式I之化合 物。 口服投藥用組合物 成分 %wt/wt 活性成分 20.0% 乳糖 79.5% 硬脂酸鎂 0.5% 成分經混合且分配成各含約100毫克之膠囊；一顆膠囊 約為總曰劑量。 口服投藥用組合物 成分 %wt/wt 活性成分 20.0% 硬脂酸鎂 0.5% 交聯羧曱基纖維素鈉 2.0% 乳糖 76.5% PVP(聚乙烯基吡咯啶） 1.0% 結合成分且使用溶劑如甲醇造粒。接著使調配物乾燥且 以適用之打錠機形成錠劑（含約20毫克活性化合物）。 98303.doc -96- 200530222 口服投藥用組合物 成分 %wt/wt 活性化合物 1.0克 富馬酸 0.5克 氯化納 2.0克 對-羥基苯甲酸甲酯 0.15 克 對-羥基苯甲酸丙酯 0.05 克 細顆粒糖 25.5 克 山梨糖醇(70%溶液） 12.85 克 Veegum K(Vanderbilt Co.) 1.0克 矯味劑 0.035毫升 著色劑 0.5毫克 蒸餾水 適量至100毫升 使諸成分混合形成口服投藥用懸浮液。 非經腸道用調配物 成分 %wt/wt 活性成分 0.25 克 氣化鈉 適量至等滲透壓 注射用水 100毫升 將活性成分溶於一部分注射用水中。在配合攪拌添加足 量氣化鈉使溶液等滲透壓。溶液以剩餘注射用水補足重 量，經0.2微米薄膜過濾器過濾且在殺菌條件下包裝。 栓劑調配物 成分 %wt/wt 活性成分 1.0% 聚乙二醇1000 74.5% 聚乙二醇4000 24.5% 在蒸汽浴上使成分一起融熔且混合，且倒入模具中成總 重含2.5克。 98303.doc -97- 200530222 局部用調配物 成分 克 活性化合物 0.2-2 Span 60 2 Tween 60 2 礦物油 5 石油腦 10 對-羥基苯甲酸甲酯 0.15 對-羥基苯甲酸丙酯 0.05 BHA(丁基化羥基苯甲醚） 0.01 水 適量至100 合併除了水以外之成分，且攪拌加熱至約60°C。接著在 約60°C下劇烈攪拌添加足量之水使成分乳化，接著加水適 量至約100克。 鼻腔喷霧調配物 製備含約0.025-0.5%活性化合物之數種水性懸浮液成鼻 腔喷霧調配物。該調配物視情況含非活性成分例如為結晶 纖維素、羧基甲基纖維素鈉、糊精等。可添加鹽酸調整 pH。鼻腔喷霧調配物可經由一般每次作動輸送約50-100微 升調配物之鼻槍喷霧計量泵浦輸送。典型之投藥時程為每 4-12小時喷霧2-4次。 實例9 放射配位子結合分析 此實例說明式I化合物之活體外放射配位子結合研究。 本發明化合物之體外結合活性測定如下。藉由於衍生自 穩定表現重組體人類5-HT6受體之HEK293細胞之細胞膜中 98303.doc -98- 200530222 對[3H]LSD之結合競爭而重複2次測定5-ΗΤ6配位子親和 性。5-HT2A配位子親和性之測定係藉由於穩定表現重組人 類5-HT2A受體之CHO-K1細胞衍生之細胞膜中對 [3H]Ketanserin (3-(2-(4-(4-氟苄基）哌啶醇）乙基)-2,4_(1Η，3Η)-喹唑啉二酮）之結合競爭進行2次測定。薄膜係以Monsma等 人之分子藥理學（Molecular Pharmacology)，卷 43 第 320-327 頁（1993)所述之方法，由HEK293細胞株製備及如Bonhaus等 人，BrJ Pharmacol· Jun; 115(4):622-8 (1995)所述般由 CHO-K1細胞株製備。 就估算對5-HT6受體之親和性而言，所有測定均在含50 mM Tris-HCl、10 mM MgS04、0·5 mM EDTA、1 mM 抗 壞血酸，pH 7.4之分析緩衝液中，於37°C下於250微升反 應體積中進行。就估算對5-HT2A受體之親和性而言，所有 測定均於含50 mM Tris-HCl、5 mM抗壞jk酸、4 mM CaCl2，pH 7·4之分析緩衝液中於32〇C下於250微升反應體 積中進行。 於含[3H] LSD或[3H]Ketanserin (5 nM)、競爭配位子及 薄膜之分析管於搖晃之水浴中在37°C (針對5-HT6)下培養75 分鐘或在32°C下（針對5-HT2A)培養60分鐘，於使用96孔細 胞收取器之Packard GF-B板（預浸泡0·3%ΡΕΙ)上過濾，且於 冰冷卻之50 mM Tris-HCl中洗滌3次。結合之[3H]LSD或 [3H]Ketanserin係使用Packard TopCount以每分鐘之放射活 性數測定。 結合位置之[3H]LSD或[3H]Ketansedn之置換係藉由將濃 98303.doc -99- 200530222 度-結合數據導入以下4-參數對數方程式中量化： 从人_甘游.i Bmax-基準 ' ，、口 a =基準'1 + 1〇-所//(1〇§丨配> 其中Hill為Hill斜率’[配位子]為競爭性放射配位子之濃 度，ICw為產生放射配位子之最大特異結合之一半時之放 射配位子濃度。特定結合窗為Bmax及基準參數間之差。 使用此實例之程序，可試驗式I化合物且發現為5-11丁6及/ 或5-HT2a之拮抗劑。例如化合物i-(2,3-二氟-节基）_7-乙基_ 5-乘畊-1-基-3,4-二氫-1H-峻唑琳_2_酮對5-HT6受體呈現之 pKi約為9·89，且1-(3-氣-苄基）-5_哌畊-1-基_7_三氟甲基_ 3,4_二氫-1H-喹唑啉-2-酮對5-HTm受體呈現之pKi約為 8.89 〇 實例10 認知提升 本發明化合物之提升認知性質可為動物認知之模型：客 觀認知操作模型。使用4個月大雄性wistar鼠（紐西蘭 Charles河）。每日製備化合物且溶於生理食鹽水中，且以 三次劑量試驗。投藥通常為丁丨前㈧分鐘經ip•投予（注射體 積1毫升/公斤）。注射化合物後3〇分鐘注射氫溴酸東良宕 驗。二相等試驗群組以24隻老鼠進行，且以二實驗試驗。 劑畺之试驗順序隨機決定。實驗使用雙盲方法進行。所有 老既均以各投藥條件處理一次。客觀認知試驗係如 Ennaceur，A·，DelaC0UI·，j·，1988，對老氬記憶之神經生物研究 98303.doc -100- 200530222 之新穎一次試驗測試所述般進行。1 :行A * 订马數據。Behav.

Brain Res· 31，47_59 〇 雖然本發明已經參考其特定具體例敘述，但熟習本技获 者應了解可進行各種改變且可取代對等物，但均不離本發 明精神及範圍。另外，可對本發明之目標精神及範圍進行 許多改良以適用特殊情況、物質、物質之組合物、製程、 製程步驟。所有該等改良均屬於附屬之申請專利範圍内。

98303.doc '101 -

Claims (1)

1. 200530222 十、申請專利範圍： 1· 一種下式（I)之化合物：

   (r9r8c;

   取具醫樂可接受鹽， 其中： y為c或s ; m在Y為c時為1，且m在Y為S時為2 ; η為1或2 ; Ρ為0至3 ; q為1至3 ; Z 為-(CRaRb)r-或 _s〇2-，其中 r為 〇至2，且各Ra& R 獨立為氫或燒基； X為CH或N ; 一各R1獨立為鹵基、烷基、鹵烷基、雜烷基、烷氧基 氰基 S(〇)s-R、_C(=〇)_NRcRd、_S〇2_NRCRd、_n(b C(=〇)-Rd、或·c(=q)rc，盆 立為氫或烧基； ，、中8為。至2，且各_均 視情況取代之芳基或視情 A為-败-或·〇·，其中，立為氫、^方基， ^ 垸基、醯基、 98303.doc 200530222 胺基烷基、羥基烷基或烷氧基烷基； 山各R及R係獨立為氫或烷基，或R4及R5與其所共用之 尺之形成視情況包含氮或氧雜原子之3至ό員環；且 R R、R及RlG係獨立為氫或烷基，或R6及R7 7 及其所附接之原子一起形成3至7員環，或R6及 =與8其所9附接之原子一起形成3至7員環，或rir7之一 /、及R之及其所附接之原子一起形成3至7員環。 2·如請求項1之化合物，其中η為1。 3·如明求項2之化合物，其中Ζ為_(CRaRb)r_。 (如請求項3之化合物，其中χ為NXq為2\ 5·如請求項4之化合物，其中r為1。 6·如請求項5之化合物，其中Ra及Rb為氫。 7·如請求項6之化合物，其中r2為視情況經一或多個三氟 甲基自基、氰基、CVC6烧基或Cl_C6烧氧基取代之笨 基或萘基。 8·如咕求項7之化合物，其中r2為苯基u苯基、笨 基、4苯基、I氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基笨 基甲氧基苯基、3·曱氧基苯基、4-甲氧基苯基、2,3_ -函本基、2,4_二鹵苯基、2,5_二鹵苯基、2，卜二鹵笨 f苯基、3，^^笨基、2_甲基苯基、％甲基 “土或2,2…甲基々，3-二氫苯并嗅喃基，其巾各函基係 獨立為氟或氣。 9.如請求項7之化合物，其中以⑷，且以_基、燒 基、^烷基或烷氧基。 98303.doc 200530222 1〇·如睛求項7之化合物，其中A為-NR3-。 η·如請求項10之化合物，其中R4及R5為氫。 12·如請求項11之化合物，其中R3為氫。 13·如請求項11之化合物，其中R3為烷基。 14·如請求項10之化合物，其中R6、R7、R8及R9為氫。 15·如請求項6之化合物，其中R2為視情況取代之雜芳基。 16·如請求項7之化合物，其中八為_〇_。 17·如凊求項6之化合物，其中Υ為C且m為1。 18.如請求項17之化合物，其中R2為視情況取代之苯基或視 情況取代之萘基。 19·如請求項18之化合物，其中R2為苯基、孓鹵苯基、3_鹵 苯基、4-_苯基、2-氰基苯基、3 -氰基苯基、4-氰基苯 基、甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基笨基、2,3_ 二齒笨基、2,4-二鹵苯基、2,5_二i笨基、2,6_二鹵苯 基、二鹵苯基、3,5-二ii苯基、2 -甲基笨基、3 -甲基 苯基或2,2-二曱基-2,3-二氫苯并呋喃基，其中各函基係 獨立為氟或氯。 2〇·如睛求項18之化合物，其中p為0或1，且R1為鹵基烷 基、_烷基或烷氧基。 21·如請求項18之化合物，其中R4&R5為氫。 22·如請求項21之化合物，其中A為-NR3-。 23·如請求項22之化合物，其中R3為氫。 24.如請求項22之化合物，其中R3為烷基。 25·如請求項21之化合物，其中R6、r7、R8&R9為氫。 98303.doc 200530222 26·如請求項26之化合物，其中Y為S且m為2。 27.如請求項26之化合物，其中A為-〇-。 28·如請求項26之化合物，其中R2為視情況取代之苯基或視 情況取代之萘基。 29.如請求項28之化合物，其中R2為苯基、2-鹵苯基、3-鹵 苯基、4-鹵苯基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯 基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2,3-二鹵苯基、2,4-二幽苯基、2,5-二齒苯基、2,6-二鹵苯 基、3,4-二_苯基、3，5-二鹵苯基、2 -甲基苯基、3 -甲基 本基或2,2-二甲基-2,3 -二氫苯并咬喃基，其中各該鹵基 係獨立為氟或氣。 3〇·如請求項28之化合物，其中P為〇或1，且汉1為鹵基、甲 基、乙基、三氟甲基或甲氧基。 3 h如請求項28之化合物，其中R4及R5為氫。 32·如請求項31之化合物，其中A為-NR3-。 33·如請求項32之化合物，其中R3為氫。 34_如請求項32之化合物，其中R3為烷基。 35·如請求項31之化合物，其中R6、R7、為氫。 36·如請求項丨之化合物，其中該化合物為下式之化合 98303.doc 200530222

   其中 X、Υ、Z、A、R1、R2、R4、R5、r6、r7 r8、 R、RlG、m、n及p如請求項工所述。

   37.如請求項1之化合物，其中該化合物為下式⑴之化合 物：

   且其中

   s為〇至4 ; 各RU獨立為烷基、烷氧基、函基、氰基或_烷基；且 X、Y、A、R1、R2、R4、R5、R6、R7、r8、r9、Rl〇、 R R、m、n、P及r如請求項1所述。 月长項37之化合物，其中該化合物為下式（IV)之化合 物： 98303.doc 10200530222 R - N ^VR7

   IV； 且其中 Y、A、R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、 # R1。、R11、Ra、、m、n、p、^及8如請求項 37所述。 39. 如請求項38之化合物，其中r為1，且Ra及Rb為氫。 40. 如請求項39之化合物，其中η為1且R4及R5為氫。 41. 如請求項40之化合物，其中X為Ν。 42. 如請求項41之化合物，其中R6、R7、R8及R9為氫。 43.如請求項38之化合物，其中該化合物為下式（V)之化合 物：

   R10

   V; 且其中 Rl、R2、R3、R6、R7、R8、R9、R10、R11、卩及 s 98303.doc 200530222 如請求項38所述。 44.如請求項43之化合物，其中R6、R7、R8及R9為氫。 45·如請求項44之化合物，其中R3為氫。 46·如請求項44之化合物，其中R3為烷基。 47·如請求項44之化合物，其中R3為乙醯胺基。 48·如請求項44之化合物，其中p為〇或1，且Ri為烷基、自 基、燒氧基或ή烧基。 49·如請求項44之化合物，其中s為1且Rn為烷基、鹵基、燒 氧基、氰基或鹵烷基。 50. 如請求項44之化合物，其中8為〇、，且各r11獨立為 烧基、i基、烷氧基、氰基或鹵烷基。 51. 如請求項44之化合物，其中8為〇、，且各r11獨立為 II或氯。 52.如請求項44之化合物，其令心…，且…為甲基、乙 基甲氣基、氟或三氣曱基。

   53·如請求項38之化合物 物： 其中遠化合物為下式（VI)之化合

   98303.doc VI； 200530222 Ο 且其中 R1、R2、R3、R 如請求項38所述。 54·如請求項53之化合物， 55·如請求項53之化合物， 56·如請求項54之化合物， 57·如請求項54之化合物 58. 如請求項54之化合物 基、燒氣基或i烷基。 59. 如請求項54之化合物，其中8為〇、，且r”為烷基、 ^ ^ '烷氧基、氰基或_烷基。 60. 如請求項54之化合物，其中，且各rU獨立為烧基、 Λ ^ '烷氧基、氰基或鹵烷基。 A如請求項54之化合物，其中p“siu，且^甲基、 基甲氧基、氟或三氟甲基。 62·!=項58之化合物，其中3為〇、1或〗，且各R"獨立為 亂或氣。 R R8、R9、Rl〇、R11、p及 其中R6、R7、R8及R9為氫。 其中R3為氫。 其中R3為烷基。 其中R3為乙醯胺基。 其中P為0或1，且R1為烷基、鹵 乙 63 .:請求項38之化合物，其中該化合物為下式㈤）之化合

   98303.doc VII 200530222 且其中 Rl、R6、R7、R8、R9、R10、R11、口及 s如請求項 38之定義。 64.如請求項1之化合物，其中該化合物係選自： 1 -卞基-5 - ^辰呼-1 -基-3，4 -二鼠-1Η - p奎σ坐^林-2 -嗣， 1 -卞基-3 -甲基-5 - ρ底17井-1 -基-3，4 -二氯-1Η - ρ奎σ坐ρ林-2 _ 酮； 1-(3 -氣-卞基）_ 5 -17底呼-1 -基-3，4 _二氯-1Η -峻σ坐淋-2 _ 酮； 1_(4-氣-卞基）-5 _ 喊味-1 _ 基-3，4 _ 二氮-1Η - ρ奎 17坐淋-2 -酮； 1-(2-氟-苄基）-5-哌啡-1-基-3,4-二氫-1Η-喹唑啉-2- 酮； 1-(4-氣-卞基）-5 -喊呼-1 -基-3，4 _二氮-1Η -峻°坐淋-2 _ 酮； 1-(2-氣-节基）-5_17底呼-1-基-3,4 -二氮-1Η -峻σ坐淋-2_ 酮； 〇 1-(3 -氯-苄基）-5-哌啡-1-基-3,4-二氫-1Η-喳唑啉-2-酮； 1-(3,4-二氟-苄基）-5-哌畊-1-基-3,4-二氫-111-喹唑啉-2- 酮； • 1-(3,4-二氣-苄基）_5_喊畊-1-基-3,4-二氫-111-喳唑淋-2- ， 酮； 1-(2,3-二氟-苄基）-5-哌畊-1-基-3,4-二氩-111-喹唑淋-2- 酮； 98303.doc 200530222 1-(2,3-二氯-苄基）-5-味畊-1-基-3,4-二氫-111-喹唑啉-2- 酮； 1-(3-氣-2 -氣-卞基）-5 -喊啡* 1 -基-3，4 -二鼠-1Η -峻吐淋- 2-酮； 1-(2-氟-苄基）-3-甲基-5-哌畊-1-基-3，4-二氫-1Η-喳唑 淋-2 -酮； 1- (3-氟-苄基）-3-甲基-5-哌畊-1-基-3,4-二氫-1H-喳唑 p林-2 -酿J， # 1-(4-氟-苄基）-3-甲基-5-哌畊-1-基-3,4-二氫-1H-喹唑 β林-2 - 0¾， 3-(3-甲基-2-氧代-5-哌啡-1-基-3,4-二氫-2H-喹唑啉-1-基曱基）-苄腈； 3-乙基-(4-氟-苄基）-5-哌畊-1-基-3,4-二氫-1H-喹唑啉- 2-酮； 2- (1-苄基-2-氧代-5-哌畊-1_基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基）-乙醯胺； η 1- 苄基-3 -乙基-5-哌啡-1-基-3,4-二氫-1 Η-喹唑啉-2- 酮； 2- [1-(3-氟-苄基）-2-氧代-5-哌畊-1-基-1，4-二氫-2Η-喹 嗤淋-3 -基]-乙酿胺， • 1-(3 -氟-苄基）-5-哌啩-1-基-3,4-二氫-1Η-喹唑啉-2- 酮； >r 1-苄基-3-甲基-5-哌畊-1-基_3,4_二氫-1H-苯并[1，2,6]噻 二畊2,2-二氧化物； 98303.doc -10- 200530222 1-(3-氟-苄基）-5-哌畊-1-基-3,4-二氫-111-苯并[1，2,6>塞 二畊2,2-二氧化物； 1·(4-氟-苄基）-5-哌畊-1-基-3,4-二氫-1H_苯并[1，2,6]嘧 二畊2,2-二氧化物； 1-(2-氟-节基）-5-哌畊_1-基-3,4-二氫-1H-苯并[1，2,6]嘧 二畊2,2-二氧化物； 1-苄基-5-哌畊-1-基-3,4_二氫-1H-苯并[1，2,6]嘧二畊 2,2-二氧化物； Ο 1-(2-氯-苄基）-5-哌畊-1-基-3,4-二氫-111-苯并[1，2,6]噻 二畊2,2-二氧化物； 1-(3_氯-苄基）-5-哌畊_1-基-3,4-二氫-111-苯并[1，2,6]嘧 二畊2,2-二氧化物； 1-(4-氯-苄基）_5_哌畊-1-基-3,4-二氫-1H-苯并[1，2,6]嘍 二畊2,2-二氧化物； 1-(3,4-二氯-苄基）-5-哌畊-1-基-3,4-二氫-1H-苯并 [1，2,6]嘧二畊2,2-二氧化物； Γ 1-(2,3-二氟-苄基）-5-哌畊-1-基-3,4-二氫-1H-苯并 [1，2,6]嘧二畊2,2·二氧化物； 1-(2,3-二氯-苄基）-5•哌畊-1-基-3,4-二氫-1H-苯并 [1，2,6]噻二畊2,2-二氧化物； ^ 1-(3 -氯-2-氟-苄基）-5-哌畊-1_基-3,4-二氫-1H-苯并 ， [1，2,6]嘧二畊2,2-二氧化物； 1-(3-氟-苄基）-5-哌畊-1-基-3,4-二氫_1H-苯并[1，2,6]嘧 二畊2,2-二氧化物； 98303.doc -11 - 200530222 1-苄基-5-哌啡-1-基-1，4-二氫-苯并[d][l,3]呤畊-2-酮； 1_(2 -氣-卞基）-5-p瓜呼-1-基-1，4-二氯-苯弁[(^[1,3]57号1^井 _ 2-酮； 1-(3-氟-苄基）-5-哌畊-1-基-1，4-二氫-苯并[d][l，3]噚畊-2-酮； 1 -卞基-3 -異丙基-5 -17辰111井-1 -基-3，4 -二氯_ 1Η - ρ奎嗤ρ林-2 _ 酮； 1-(2 -氣-卞基）-3-異丙基-5 -喊呼-1 -基-3,4 -二氮-1Η - ρ奎 σ坐 p林-2 - 8¾， 1-(3-氣-苄基）-3-異丙基-5-哌畊-1-基-3,4-二氫-1H-喹 哇淋-2 - _ ; 1-(2,3-二氟_苄基）-3-異丙基-5-哌畊-1-基_3,4-二氫-111-峻嗤淋-2 -酮； 1 _ (2 -甲基-卞基）-5 -17展17井-1 -基-3，4 -二氮-1Η -。奎°坐琳-2 _ 酮； 1-(4 -氣-卞基）-3-異丙基-5 -喊呼-l -基-3,4 -二氮-1Η -峻 r 唾淋-2 -酮； 1-(3 -氣-节基）-3-異丙基-5 -喊呼-1-基-3,4 -二氮-1H -口奎 。坐淋-2 -嗣； 1-(2-甲基-卞基）-5 -p底 17井-1-基-3,4 -二氮- lH-p奎 σ坐 1(7林-2_ • 酮； ， 1-(2-氣-苄基）_7_曱基-5-哌畊-1-基-3,4-二氫-1Η-喹唑 p林-2 -酉同， 1-(2-氟-苄基）-7-甲基-5·|畊-1-基-3,4-二氫-1H·喹唑 98303.doc -12· 200530222 p林-2 - ， 1 -(2-甲基-节基）-5-17底呼-1 -基-3,4 -二鼠-1H -本弁[1，2,6] 碟二p井2，2 -二氧化物； 1-(2,3-二甲基-苄基）-5-哌畊-1-基-3,4-二氫-111-喹唑啉-2-酮； 1_(2,2-二甲基-2,3-二氫-苯并呋喃-7-基甲基）-5-哌畊-1-基-3，4 -二 -1Η - ^奎。坐 p林-2 -酉同， 1-(2,6-二甲基-苄基）-5-哌畊-1-基-3，4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮； 1 -节基-5 -。瓜p井-1 -基-7 -二氣甲基-3，4 -二鼠-1Η -峻唾^林-2-酮； 1-(3-氟-苄基）-7-甲基-5-哌畊-1-基-3,4-二氫-1Η-喹唑 ρ林-2 - 0¾， 1-苄基-7-乙基-5-哌畊-1-基-3,4-二氫-1H-喹唑啉-2- 酮； 7 -乙基-1-(3 -氣-卞基）-5 - p辰呼-1 -基-3，4 -二鼠-1Η - ρ奎σ坐 p林-2 - 8¾， 7-乙基-1-(2-氟-苄基）-5-哌畊-1-基-3，4-二氫-1H-喹唑 β林-2 - S同， 1-(2-氯-苄基）-7-乙基-5-哌畊-1-基-3，4-二氫-1Η-喹唑 p林-2 - §1^， 1-(3-氟-苄基）-7-曱氧基-5-哌畊-1-基-3,4-二氫-1H-喹 嗤淋-2 -嗣； 1-(2,6-二氟-苄基）-5-哌畊-1-基_3,4-二氫-1114奎唑琳-2- 98303.doc -13- 200530222 酮； 1-(2-氟-苄基）-5-哌畊-1-基-7-三氟甲基-3，4-二氫-1 Η- 峻σ坐淋-2 -酮； 1-(3 -氣-节基）-5-略呼-1 ·基-7-二氣甲基-3,4 -二鼠-1Η- p奎tj圭π林-2 - ί同； 1-苄基-6-氟-5-哌畊-1-基-3,4-二氫-1Η-喹唑啉-2-酮； 1-(3-氣-苄基）-7-乙基-5-哌畊-1·基-3,4-二氫-1Η-喹唑 p林-2 - 01¾， 1 - (2，3 -二氣-卞基）-7 -乙基-5 -略呼-1 -基-3，4 -二鼠-1Η - 口奎 0坐 ρ林-2 - 0¾， 1-(2 -亂-卞基）-7-甲基-5-(4-甲基·峰啡-1 -基）-3，4-二鼠_ 1Η -峻σ坐淋-2 -嗣； 1-(3-氟-苄基）-5-(4-甲基-哌畊-1-基）-3,4-二氫-1Η-喹唑 口林-2 - ， 1-(2，6-二氣-卞基）-7 -乙基-5 -喊1^井-1 -基-3，4 -二鼠-1Η - 口奎 嗤琳-2 -酮； 7 -乙基-5 - p瓜17井-1-基-1-(2-二氣甲基-节基）-3,4-二氮_ 1H-喹唑啉-2-酮；及 1-(3 -氣-卞基）-5· p底啡-1-基-7·二氣甲基-3,4 -二鼠-1H_ pr奎嗤淋-2 -銅。 65· —種醫藥組合物，包括有效量之如請求項1之化合物與 醫藥可接受載劑之預混合物。 66. —種如請求項1至64中任一項之化合物在製備用於治療 個體中樞神經系統疾病狀態之醫藥上之用途。 98303.doc -14- 200530222 67.=㈣66之料，其中疾病狀㈣選自精神病、精神 刀衣症、狂燥抑營症、神經性障礙、記憶失調、注意力 較障礙、帕金森氏疾病、肌㈣性脊_索硬化^、 阿兹海默氏疾病、食物攝取障礙及亨丁頓氏疾病。 队-種如請求们之化合物在製備用於治療個體腸胃道障 礙之醫藥上之用途。 69. -種製備如請求項38化合物之方法，包括使下式之化合 物：

   、R R1 R Ra、Rb、 11 、n、p、r及s如請求項^所述； 與下式之雜環狀胺反應： 、 R10 I Μ R8

   R7 獲得如請求項38之化合物 98303.doc -15- 200530222 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式: (R

   0)m \/lv 98303.doc