JPH08508275A

JPH08508275A - ５ＨＴ▲下２▼▲下ｃ▼および５ＨＴ▲下２▼▲下ｂ▼アンタゴニストとしてのチエノ−インドール誘導体

Info

Publication number: JPH08508275A
Application number: JP6521640A
Authority: JP
Inventors: フォーブズ，イアン・トムソン; マーティン，ロジャー・トーマス; ジョンズ，グラハム・エルジン
Original assignee: スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー
Priority date: 1993-03-29
Filing date: 1994-03-22
Publication date: 1996-09-03
Also published as: WO1994022871A1; GB9306460D0; EP0691973A1

Abstract

(57)【要約】５ＨＴ_2cおよび５ＨＴ_2bアンタゴニストである新規チエノ−インドール化合物、それらの合成法、それらよりなる組成物および哺乳動物の治療におけるそれらの使用。

Description

【発明の詳細な説明】５ＨＴ_2cおよび５ＨＴ_2bアンタゴニストとしてのチエノーインドール誘導体本発明は、薬理学的活性を有する新規化合物、それらの製造方法、それらを含有する組成物および哺乳動物の治療におけるそれらの使用に関する。ピー・フルジンスキ（P.Fludzinski）ら,ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（J.Med.Chem.）,１９８６年,第２９巻２４１５〜２４１８頁には、ラット・胃底部のセロトニン受容体に対する選択性を有するＮ−（１,２−ジメチル−３−エチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ'−（３−トリフルオロメチルフェニル）ウレアが記載されている。ＷＯ９２／０５１７０には、５ＨＴ_1c受容体アンタゴニスト活性を有するものとして、ある種の尿素誘導体が記載されている［ピー・ハーティグ（P.Hartig）ら,トレンズ・イン・ファーマコロジカル・サイエンシズ（ＴＩＰＳ）（Trends in Parmacological Sciences(TIPS)）,１９９３年］。５ＨＴ_2c受容体アンタゴニスト活性を有することがわかった構造的に異なる化合物のクラスが見いだされた。さらに本発明のある種の化合物は５ＨＴ_2Bアンタゴニスト活性を示す。５ＨＴ_2C/2B受容体アンタゴニストは、不安症、鬱病、強迫観念性疾患、偏頭痛、食欲不振、アルツハイマー症、睡眠障害、病的飢餓、恐怖発作、コカイン、エタノール、ニコチンならびにベンゾジアゼピンのごとき薬物耽溺症、分裂症、さらには脊髄外傷および／または水頭症のごとき頭部損傷のごとき中枢神経系（ＣＮＳ）疾患の治療において潜在的に有用であると考えられている。したがって、本発明は、式（Ｉ）：［式中、Ｐはキノリンまたはイソキノリン残基または窒素、酸素もしくは硫黄から選択される３個までのヘテロ原子を有する５もしくは６員の環芳香族複素環；Ｒ₁は水素、Ｃ_1〜6アルキル、ハロゲン、ＯＲ₇またはＮＲ₈Ｒ₉であり、Ｒ₇、Ｒ₈およびＲ₉は独立して水素またはＣ_1〜6アルキル；Ｒ₂は水素またはＣ_1〜6アルキル；Ｒ₃は水素、Ｃ_1〜6アルキル、Ｃ_1〜6アルコキシ、またはハロゲン；Ｒ₄は水素またはＣ_1〜6アルキル；Ｒ₅およびＲ₆はそれそれ独立して水素またはＣ_1〜6アルキル；ｎは２または３の数を意味する］で示される化合物またはその塩を提供する。Ｃ_1〜6アルキル基は、それのみで、または別の基の一部として、直鎖または分枝鎖であってよく、好ましくは、メチル、エチル、ｎ−ならびにイソ−プロピルのごときＣ_1〜3アルキル、最も好ましくは、メチルである。好ましくは、Ｒ₁は水素、Ｃ_1〜6アルキルまたはハロゲンである。最も好ましくは、Ｒ₁は水素、メチルまたは臭素である。好ましくは、Ｒ₂およびＲ₃は水素である。好ましくは、Ｒ₅およびＲ₆は両方とも水素であり、ｎは２、すなわち、基−( ＣＲ₅Ｒ₆)_n−がエチレン結合を形成するものである。基−(ＣＲ₅Ｒ₆)_n−はベンゾチオフェン環の４または６位に結合することができる。尿素残基は炭素に結合することができ、あるいは、使用可能であれば、環Ｐの窒素原子に結合しうるが、好ましくは、尿素残基は炭素原子に結合する。環Ｐが５または６員環の芳香族複素環である場合、適当な残基はピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリルおよびトリアゾリルを包含する。Ｐがキノリンまたはイソキノリン残基である場合、尿素残基は環のいずれの位置にも結合することができ、好ましくは、４位に結合する。好ましくは、Ｐはピリジル、キノリルまたはイソチアゾリルである。置換基Ｒ₃はベンゾチオフェン環のフェニル部分の空いているいずれの位置にも結合することができ、すなわち、ベンゼン環の４、６または７位に結合することができる。置換基Ｒ₄はチオフェン環の２または３位に結合することができる。式（Ｉ）の好ましい化合物は、７,８−ジヒドロ−６−（３−ピリジルカルバモイル）−チエノ［３,２−ｅ］− インドール、６,７−ジヒドロ−５−（３−ピリジルカルバモイル）−５Ｈ−チエノ［２,３− ｆ］インドール、７,８−ジヒドロ−６−（５−キノリルカルバモイル）−６Ｈ−チエノ［３,２− ｅ］インドール、７,８−ジヒドロ−６−（３−メチル−５−イソチアゾリルカルバモイル）−６Ｈ−チエノ［３,２−ｅ］インドール、６,７−ジヒドロ−５−（５−ブロモ−３−ピリジルカルバモイル）−５Ｈ−チエノ［２,３−ｆ］インドール、７,８−ジヒドロ−６−（２−メチル−４−キノリルカルバモイル）−６Ｈ−チエノ［３,２−ｅ］インドール、６,７−ジヒドロ−５−（２−メチル−４−キノリルカルバモイル）−５Ｈ−チエノ［２,３−ｆ］インドール、６,７−ジヒドロ−５−（４−ピリジルカルバモイル）−５Ｈ−チエノ［２,３− ｆ］インドール、およびそれらの医薬上許容される許容される塩を包含する。式（Ｉ）の化合物は、慣用的な医薬上許容される酸、例えば、マレイン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、酢酸、フマル酸、サリチル酸、クエン酸、乳酸、マンデリン酸、酒石酸およびメタンスルホン酸のごとき酸と、酸付加塩を形成することができる。さらに式（Ｉ）の化合物は、Ｎ−オキシド、Ｓ−オキシドまたは水和物のごとき溶媒和物を形成してもよく、本発明はこれらの形態を包含する。本明細書で用いる「式（Ｉ）の化合物」は、さらにこれらの形態を包含する。式（Ｉ）のある種の化合物は、エナンチオマーをはじめとする立体異性体として存在することができ、本発明はこれらの立体異性体およびラセミ体をはじめとするそれらの混合物のそれぞれを包含する。異なった立体異性体につき、通常の方法を用いて、１の異性体からもう１つの異性体を分離することができ、あるいは、立体特異的合成または不斉合性により一定の異性体を得ることができる。Ｒ₂ が水素であるかまたはＲ₁が水素もしくはＮＲ₇Ｒ₈でありＲ₇およびＲ₈のうちの少なくとも１つが水素である場合、式（Ｉ）の化合物は１種より多い互変異性体として存在することができる。さらに本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の製造方法であって、（ａ）式（II）で示される化合物を、式（III）［式中、ＡおよびＢは、結合した場合に残基−ＮＲ₂'ＣＯを形成するために必要である適当な官能基を有し、Ｒ₂'は式（Ｉ）において定義したＲ₂と同じであるか、またはそれらに変換可能な基であり、Ｒ₁'、Ｒ₃'、Ｒ₄'、Ｒ₅'およびＲ₆'は、それぞれ、式（Ｉ）において定義したＲ₁、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₆と同じであるか、またはそれに変換可能な基を意味する］で示される化合物と反応させ、次いで、所望によりそして必要に応じて、Ｒ₁'、Ｒ₂'、Ｒ₃'、Ｒ₄'、Ｒ₅'およびＲ₆'がＲ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₆以外の場合に、Ｒ₁'、Ｒ₂'、Ｒ₃'、Ｒ₄'、Ｒ₅'およびＲ₆'を適当な順番でＲ₁、Ｒ₂、Ｒ₃ 、Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₆に変換し、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₆を相互変換し、次いで、医薬上許容される塩を形成すること、あるいは（ｂ）式（IV）：［式中、Ｒ₁'、Ｒ₂'、Ｒ₃'、Ｒ₅'およびＲ₆'は式（II）および式（III）における定義に同じ、ＣおよびＤは、式（III）において定義されたＲ₃'およびＲ₄'により置換されたチオフェン環を形成するために必要である適当な官能基を有する］で示される化合物を環化させ、次いで、所望によりそして必要に応じて、Ｒ₁' 、Ｒ₂'、Ｒ₃'、Ｒ₄'、Ｒ₅'およびＲ₆'がＲ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₆以外の場合に、Ｒ₁'、Ｒ₂'、Ｒ₃'、Ｒ₄'、Ｒ₅'およびＲ₆'を適当な順番でＲ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₆に変換し、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₆を相互変換し、次いで、医薬上許容される塩を形成することからなる方法を提供する。基ＡおよびＢの適当な例は：（i）Ａが−Ｎ＝Ｃ＝Ｏで、Ｂが−Ｈ（ii）Ａが−ＮＲ₂'ＣＯＬで、ＢがＨ（iii）Ａが−ＮＨＲ₂'で、ＢがＣＯＬ、（iv）Ａがハロゲンで、Ｂが−ＣＯＮＨＲ₂' を包含し、Ｒ₂'は上記定義に同じであり、Ｌは脱離基を意味する。適当な脱離基Ｌの例は、イミダゾール、塩素もしくは臭素のごときハロゲン、または所望により、例えばハロゲンで置換されていてもよいフェノキシもしくはフェニルチオを包含する。Ａが−Ｎ＝Ｃ＝Ｏで、ＢがＨである場合、適当には、不活性溶媒、例えばジクロロメタンまたはトルエン中、室温において反応を行う。Ａが−ＮＲ₂'ＣＯＬで、ＢがＨである場合、またはＡが−ＮＨＲ₂'で、ＢがＣＯＬである場合、適当には、所望によりトリエチルアミンのごとき塩基の存在下で、不活性溶媒、例えばジクロロメタンまたはトルエン中、室温において、あるいはジメチルホルムアミド中、室温において、または昇温して、反応を行う。Ａがハロゲンで、ＢがＣＯＮＨＲ₂'である場合、適当には、所望により塩基の存在下で、トルエンのごとき不活性溶媒中、昇温して、反応を行う。ベンゾチオフェン類の合成に用いられる式（IV）の化合物の例は、ＣがＳＣＨ₂ ＣＯ₂Ｒ₅でありＲ₅がＣ_1〜6アルキルでありＤがＣＨＯであるか、またはＣがＳＣＨ₂ＣＨ（ＯＲ₅）₂でありＤが水素である化合物を包含する。Ｒ₁、Ｒ₃およびＲ₄アルキル基に変換可能な基Ｒ₁'、Ｒ₃'およびＲ₄'の適当な例は、慣用的に導入され、不活性溶媒中の水素化ホウ素ナトリウムを用いるような慣用的な還元、次いで不活性溶媒中での加水素分解により対応するアルキル基に変換されうるアシル基を包含する。加水分解および脱カルボキシル化により水素に変換されうるアルキルカルボニル基から水素置換基を得てもよい。Ｒ₁がヒドロキシである場合、好ましくは、Ｒ₁は、例えば水素添加により開裂されるベンシルオキシのごとく式（II）の化合物において保護されている。Ｒ₂に変換可能な基Ｒ₂'の適当な例は、アルコキシカルボニルおよびベンジルまたはパラーメトキシベンジルであり、それらは慣用的条件を用いてＲ₂に変換される。Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄の相互変換を慣用的方法により行う。例えば、Ｒ₂が水素である場合、１モル当量のハロゲン化Ｃ_1〜6アルキルおよび１モル当量の塩基を用い、不活性溶媒中で、慣用的なアルキル化により、Ｃ_1〜6アルキル基をＲ₂ の位置に導入することができる。相互変換される必要のないＲ₁からＲ₄までの水素変数のいずれかを保護する必要がありうることが理解されるべきである。結合および除去について、適当な保護基および方法が有機化学の分野において慣用されており、例えば、グリーン・ティー・ダブリュウ（Greene T.W.），「プロテキティブ・グループス・インオーガニック．シンセシス（Protective groups in organic synthesis）」（ニューヨークのウィリー（Wily）（１９８１年）に記載されている。しかしながら、式（II）および（III）の化合物のカップリングの前、または式（IV）の化合物の環化の前に、基Ｒ₁からＲ₄までをを導入し相互変換することが好ましい。ＡがＮＨＲ₂'である式（II）の化合物は既知化合物であるか、または既知化合物と同様にして合成することができる。例えば、ＷＯ９２／０５１７０参照。以下のように式（II）の化合物を処理することにより、Ａが−Ｎ＝Ｃ＝Ｏである式（II）の化合物を得ることができる： i）Ａがアミノならば、不活性溶媒中、過剰の塩基の存在下でホスゲンまたはホスゲン等価物で処理する ii）Ａがアルアジド（すなわちＣＯＮ₃）ならば、慣用的方法（エル・エス・トリフォノフ（L.S.Trifonov）ら,ヘルベ・キミ・アクタ（Helv.Chim.Acta），１９８７年,第７０巻２６２頁参照）を用いる熱転位により、ニトレンを経由する iii）ＡがＣＯＮＨ₂ならば、慣用的方法を用いて、ニトレン中間体を経由する。ホスゲン等価物の例は、カルボニルジイミダゾールおよびクロロギ酸フェニルを包含する。不活性溶媒中、低温で、必要ならばトリエチルアミンのごとき塩基１当量の存在下で、Ａが−ＮＨＲ₂'である式（II）の化合物をホスゲンまたはホスゲン等価物と反応させることにより、Ａが−ＮＲ₂'ＣＯＬである式（II）の化合物を合成することができる。式（III）の化合物を、（ａ）式（Ｖ）：［式中、ＱはＣＲ₅Ｒ₆Ｌ、ＣＲ₅ＯまたはＣＯ₂Ｒ、ここにＬは脱離基であり、Ｒ₅ およびＲ₆は式（Ｉ）における定義に同じ、ｍは１または２、Ｒ₃'、Ｒ₄'、Ｒ₅' 、Ｒ₆'およびＢは上記式（III）に関する定義に同じ、Ｒはアリールまたはアルキル基を意味する］で示される化合物を環化させ、次いで、必要ならばアミンにまで還元すること、あるいは（ｂ）式（VI）：［式中、Ｒ₃'、Ｒ₅'、Ｒ₆'およびＢは上記式（III）に関する定義に同じ、ＣおよびＤは上記式（IV）に関する定義に同じ］で示される化合物を環化させることにより合成することができる。式（Ｖ）の化合物の環化を、適当には、室温において、または昇温して、不活性溶媒中、所望により塩基の存在下において行うことができる。必要であれば、慣用的還元法を用いて還元を行ってもよい。式（VI）の化合物の環化を、適当には、上記式（IV）の化合物の環化について述べたような方法を用いて行うことができる。Ａがハロゲンで、Ｂが水素である式（II）の化合物は市販されている。式（II I）および（IV）の新規中間体も、本発明を形成する。医薬上許容される塩を、適当な酸または酸誘導体との反応により、慣用的に調製することができる。過酸化水素または過カルボン酸との反応により、慣用的にＮ−オキシドを調製することができる。式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される塩は５ＨＴ_2C/2B受容体アンタゴニスト活性を有し、不安症、鬱病、強迫観念性疾患、偏頭痛、食欲不振、アルツハイマー症、睡眠障害、病的飢餓、恐怖発作、コカイン、エタノール、ニコチンならびにベンゾジアゼピンのごとき薬物耽溺症、分裂症、さらには脊髄外傷および／または水頭症のごとき頭部損傷のごとき中枢神経系（ＣＮＳ）疾患の治療および予防において潜在的に有用であると考えられる。かくして、さらに本発明は、特に、不安症、鬱病、強迫観念性疾患、偏頭痛、食欲不振、アルツハイマー症、睡眠障害、病的飢餓、恐怖発作、コカイン、エタノール、ニコチンならびにベンゾジアゼピンのごとき薬物耽溺症、分裂症、さらには脊髄外傷および／または水頭症のごとき頭部損傷のごとき中枢神経系（ＣＮＳ）疾患の治療および予防における治療物質として用いる、式（Ｉ）またはその医薬上許容される塩を提供する。さらに本発明は、ヒトを含む哺乳動物における不安症、鬱病、強迫観念性疾患、偏頭痛、食欲不振、アルツハイマー症、睡眠障害、病的飢餓、恐怖発作、コカイン、エタノール、ニコチンならびにベンゾジアゼピンのごとき薬物耽溺症、分裂症、さらには脊髄外傷および／または水頭症のごとき頭部損傷のごとき中枢神経系（ＣＮＳ）疾患の治療および予防方法であって、病んでいるものに治療上有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することからなる方法を提供する。別の態様において、本発明は、不安症、鬱病、強迫観念性疾患、偏頭痛、食欲不振、アルツハイマー症、睡眠障害、病的飢餓、恐怖発作、コカイン、エタノール、ニコチンならびにベンゾジアゼピンのごとき薬物耽溺症、分裂症、さらには脊髄外傷および／または水頭症のごとき頭部損傷のごとき中枢神経系（ＣＮＳ）疾患の治療および予防のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。さらに本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、および医薬上許容される担体からなる医薬組成物を提供する。本発明組成物は、適当には室温かつ大気圧下での混合により製造され、経口、非経口または直腸投与に適合しており、錠剤、カプセル、経口用液剤、粉末、顆粒、トローチ、再構成可能な粉末、注射可能および輸液可能な溶液または懸濁液もしくは坐薬の形態であってよい。経口投与用の錠剤およびカプセルは剤型にして提供され、それらは、結合剤、充填剤、希釈剤、錠剤化剤、潤滑剤、崩壊剤、着色料、および湿潤剤のごとき慣用的な賦形剤を含有する。通常の医薬製造における慣例においてよく知られた方法により錠剤をコーティングしてもよい。経口用液体標品は、例えば、水性もしくは油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップ、またはエリキシルの形態であってよく、あるいは、使用前に水または適当な担体で復元する乾燥製品として提供してもよい。かかる液体標品は、懸濁化剤、乳化剤、非水性担体（食用油を包含）、保存料、そして、所望ならば慣用的な香料または着色料を含有していてもよい。非経口投与用には、本発明化合物またはその医薬上許容される塩および滅菌担体を用いて液体剤型を製造する。担体および濃度によるが、化合物を単体中に懸濁または溶解することができる。溶液の製造においては、注射用水に化合物を溶解し、適当なバイアルまたはアンプルに充填し密封する前に滅菌濾過することができる。有利には、局所麻酔剤のごときアジュバント、保存料および緩衝剤を担体に溶解する。安定性を増大させるために、バイアルに充填後、組成物を凍結し、真空下で水を除去することができる。化合物を担体に溶解するかわりに懸濁すること、および滅菌担体に懸濁する前にエチレンオキシドにより滅菌することを除いては、実質的に同じやり方で経口用懸濁液を製造する。滅菌担体に懸濁する前にエチレンオキシドに曝露することにより、化合物を滅菌することができる。有利には、界面活性剤または湿潤剤を組成物中に含有させて本発明化合物の均一な分配を容易にする。投与方法にもよるが、組成物は、０.１ないし９９重量％、好ましくは１０ないし６０重量％の活性化合物を含有していてもよい。通常は、上記疾患の治療に用いる組成物の用量は、疾患の重さ、対象の体重、および同様の因子により変更されるであろう。しかしながら、一般的指標として、適当な１回分の用量は、０.０５ないし１０００ｍｇ、より適当には０.０５ないし２０.０ｍｇ、例えば０.２ないし５ｍｇであり、かかる１回分の用量を１日１回以上、例えば１日２または３回投与して１日の全用量が０.０１ないし１００ｍｇ／ｋｇとなるようにし、かかる治療が何週間または何ヵ月間かにわたってもよい。以下の実施例は本発明を説明する。記載例１５−ニトロベンゾ［ｂ］チオフェン（Ｄ１）エス・ロッシ（S.Rossi）およびアール・トラベ（R.Trave）（イル・ファルマコ（Il Farmaco）−エディ・サイ（Ed.Sci）,１９６０年,第１５巻,３９６頁）により記載されているようにして、５−ニトロベンゾ［ｂ］チオフェンカルボン酸エチルを調製し、加水分解して対応する酸とした。キノリン（２５ｍｌ）中で、５−ニトロベンゾ［ｂ］チオフェンカルボン酸（４.３２ｇ,１９.４ミリモル）を銅粉末（１.２ｇ,減圧下、１６０℃で数時間加熱することにより活性化）とともに１８０〜１９０℃で２時間加熱した。冷却後、混合物をエーテルで希釈し、５Ｎ塩酸で完全に洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発させ、次いで、粗生成物をエーテルから結晶化して標記化合物（３.２４ｇ,７７％）を得た。融点１４２〜１４５℃。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７.５２（１Ｈ,ｄ,Ｊ６），７.６８（１Ｈ,ｄ,Ｊ６），８.００（１Ｈ,ｄ,Ｊ８），８.２２（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ８,２），８.７４（１Ｈ,ｄ,Ｊ２）。記載例２４−メチル−５−ニトロベンゾ［ｂ］チオフェン（Ｄ２） −２０℃に冷却した乾ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の５−ニトロベンゾ［ｂ］チオフェン（Ｄ１）（１.７９ｇ,１０ミリモル）の溶液に、内部温度が−１５より低くなるようにして臭化メチルマグネシウム（エーテル中３Ｍ，６.６６ｍｌ,２０ミリモル）を添加した。次いで、この温度で混合物を３０分攪拌した。２,３− ジクロロ−５,６−ジシアノベンゾキノリン（２.７２ｇ,１２ミリモル）を添加し、混合物を室温で１５分攪拌した。次いで、混合物を希酢酸（水溶液）中に注ぎ、ジクロロメタンで３回抽出した。抽出物を合わせ、重炭酸ナトリウムで２回、次いで水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残渣を１：１のペトロール／ジクロロメタンで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーに供して標記化合物（１.３５ｇ,２つの標品を合わせた収率４７％）。融点１０４〜１０５℃（エーテル／ペトロール）。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２.８８（３Ｈ,ｓ），７.６０（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝６），７ .６４（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝６），７.８１（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１０），７.９２（１Ｈ,ｄ, Ｊ＝１０）。記載例３４−（２−ヒドロキシエチル）−５−ニトロベンゾ［ｂ］チオフェン（Ｄ３）ＤＭＳＯ（１０ｍｌ）中の４−メチル−５−ニトロベンゾチオフェン（Ｄ２）（１.０４５ｇ,５.５ミリモル）、パラホルムアルデヒド（０.１８ｇ,６ミリモル）および水酸化カリウム（エタノール中０.５Ｍ,１.２ｍｌ,０.６ミリモル）からなる混合物を室温で４時間攪拌した。次いで、混合物を酢酸エチルで希釈し、水で完全に洗浄した。有機相を乾燥させ、蒸発させ、残渣を０〜１.５％メタノール／ジクロロメタンで溶離するシリカゲル（６０ｇ）上のクロマトグラフィーに供して標記化合物（０.９２ｇ,７５％）を得た。融点８３〜８５℃。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１.８２（１Ｈ,ｔ,Ｊ＝６），３.５１（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝６），７.６６（２Ｈ,ｓ），７.８４（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１０），７.９１（１Ｈ,ｄ, Ｊ＝１０）。記載例４４−（２−メチルスルホニルオキシエチル）−５−ニトロベンゾ［ｂ］チオフェン（Ｄ４）ジクロロメタン（２０ｍｌ）中のヒドロキシエチル化合物（Ｄ３）（１.０３ｇ,４.６ミリモル）、塩化メチルスルホニル（０.４ｍｌ,５.２ミリモル）およびトリエチルアミン（０.７ｍｌ,５ミリモル）からなる混合物を室温で１時間攪拌した。さらにトリエチルアミン（０.２ｍｌ）を添加し、３０分攪拌を継続した。次いで、水（１０ｍｌ）を添加し、混合物を約１０分間攪拌し、その後、５Ｍ塩酸で酸性にし、相分離させた。有機相を希塩酸で洗浄し、乾燥させ、次いで、蒸発させた。残渣をエーテルから再結晶して標記化合物（１.０ｇ,７２％）を得た。融点１０８〜１１０℃。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２.９７（３Ｈ,ｓ），３.７２（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝６），４ .６７（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝６），７.７１（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝６），７.４４（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝６），７.９２（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１０），７.９９（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１０）。記載例５７,８−ジヒドロチエノ［３,２−ｅ］インドール（Ｄ５）エタノール（５０ｍｌ）中のメタンスルホナート（Ｄ４）（１.０ｇ,３.３ミリモル）および炭素上１０％パラジウム（０.１ｇ）からなる混合物を、４７ｐｓｉの水素下で６.５時間攪拌した。さらに５０ｍｇのパラジウム／活性炭を添加し、水素化を７時間継続した。混合物をキーゼルグール（kieselguhr）で濾過し、蒸発させた。残渣をジクロロメタンおよび水間に分配させ、有機相を希塩酸て抽出した。合わせた水性抽出物を１０％水酸化ナトリウムで塩基性にし、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を乾燥させ、蒸発させて標記化合物（０.１８ｇ, ３１％）を緑色油状物質として得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：３.３１（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８），３.７８（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８），４.７５（ブロードｓ），６.９６（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１０），７.１８（１Ｈ ,ｄ,Ｊ＝６），７.４８（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝６），７.６０（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１０）。記載例６ *２−ブロモ−４−メチルベンゼンカルボキシアルデヒド（Ｄ６）水（８０ｍｌ）中の亜硝酸ナトリウム（４５.０ｇ,６５０ミリモル）を、２− ブロモ−４−メチルアニリン（１００.０ｇ,５３０ミリモル）、濃塩酸（１２５ｍｌ）および氷水（４００ｍｌ）からなる混合物に３０分以上かけて、品温を５ ℃未満に保ちながら滴下した。混合物を０℃においてさらに３０分攪拌し、酢酸ナトリウム３水和物（５０.０ｇ,３６０ミリモル）を添加した。次いで、ジアゾニウム溶液／懸濁液をトランスファーチューブ（transfer tub e）通して激しく攪拌しながら品温を１５℃未満に保ちながら少しずつホルムアルドオキシム溶液［ホルムアミドオキシムは、パラホルムアルデヒド（３２.５ｇ,１０００ミリモル）および塩酸ヒドロキシルアミン（７４.０ｇ,１０５０ミリモル）から、水（４００ｍｌ）中で、酢酸ナトリウム３水和物（１５０.０ｇ, １０８０ミリモル）、硫酸銅５水和物（１６.３ｇ）、亜硫酸ナトリウム（２.２ｇ）および無水酢酸ナトリウム（２１０ｇ,２５６０ミリモル）とともに２０分間還流下で加熱することにより調製］に添加した（反応物が非常に発泡性であることに注意）。混合物を室温で１時間攪拌し、濃塩酸（４７０ｍｌ）を添加した。次いで、混合物を還流下で加熱した。反応物から生成物を３時間水蒸気蒸留し、次いで、ジエチルエーテル（２ｘ１０００ｍｌ）で抽出し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、蒸発乾固した。５ｍｍＨｇにおける減圧蒸留により標記化合物（５７ｇ,５３％）を得た。融点１０２〜１０８℃。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２.４１（３Ｈ,ｓ），７.２２（１Ｈ,ｄ,Ｊ８），７.４８（１Ｈ,ｓ），７.８１（１Ｈ,ｄ,Ｊ８），１０.３０（１Ｈ,ｓ）。 *エス・ディー・ジョラド（S.D.Jolad）、エス・ラジャゴパル（S.Rajagopal）, オーガ・シンセ・コレ（Org Synth Coll）,第Ｖ巻,１３９頁（１９７３年）記載例７２−ブロモ−４−メチル−５−ニトロベンゼンカルホキシアルデヒド（Ｄ７）濃硝酸（３６ｍｌ,５７０ミリモル）を濃硫酸（３００ｍｌ）中の２−ブロモ −４−メチルベンゼン−カルボキシアルデヒド（Ｄ６）（５７ｇ,２８５ミリモル）に、品温を１５℃未満に保ちつつ攪拌しながら添加した。混合物をさらに２０分攪拌し、次いで、氷／水（２５０ｍｌ）中に激しく攪拌しながら注いだ。混合物を５％メタノール／クロロホルム（３ｘ１０００ｍｌ）で抽出し、重炭酸ナトリウム飽和溶液で洗浄し、濾過し、蒸発乾固した。残渣を酢酸エチル／６０〜８０ペトロールから再結晶を行って標記化合物（４４.２ｇ,６３％）を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２.６３（３Ｈ,ｓ），７.６８（１Ｈ,ｓ），８.４９（１,ｓ），１０.３０（１Ｈ,ｓ）。記載例８５−ニトロ−６−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチル（Ｄ８）２−メルカプト酢酸エチル（２０ｍｌ,１８２ミリモル）を、品温を５℃未満に保ちながら、ナトリウムエトキシド溶液［エタノール（１５０ｍｌ）を金属ナトリウム（４.３ｇ,１８０ミリモル）で処理することにより調製］に添加した。２０分後、エタノール（３００ｍｌ）を添加し、次いで、２−ブロモ−４−メチル−５−ニトロベンゼン−カルボキシアルデヒド（Ｄ７）（４４.２ｇ,１８０ミリモル）を１０分かけて少しずつ添加し、濃黄色沈殿を得た。さらにエタノール（２００ｍｌ）を添加し、混合物を還流下で３時間加熱した。混合物を冷却し、エタノールを減圧除去した。残渣をジクロロメタンおよび水の間に分配させ、分離し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、蒸発乾固して標記化合物（４６.０ｇ,９６％）を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１.４２（３Ｈ,ｔ,Ｊ６），２.７２（３Ｈ,ｓ），４. ４２（２Ｈ,ｑ,Ｊ６），７.８０（１Ｈ,ｓ），８.１０（１Ｈ,ｓ），８.５３（１Ｈ,ｓ）。記載例９５−ニトロ−６−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン（Ｄ９）エタノール（５００ｍｌ）および水（３００ｍｌ）中の５−ニトロ−６−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチル（Ｄ８）（４６.０ｇ,１７０ミリモル）を水酸化ナトリウム（２７.０ｇ,６８０ミリモル）とともに還流下で３時間加熱した。次いで、混合物を激しく攪拌しながら希塩酸（２５０ｍｌ）および氷／水（１００ｍｌ）の混合物中に注いだ。得られた細かい沈殿を濾別し、乾燥させた。次いで、乾燥固体を銅粉末（２５ｇ,３９０ミリモル）とともにキノリン（３００ｍｌ）中で１９０℃に３時間攪拌しながら加熱した。次いで、混合物を冷却し、ジエチルエーテル（１００ｍｌ）で希釈し、キーゼルグール（ki eselguhr）で濾過した。濾液を希塩酸（３ｘ５００ｍｌ）、水（５００ｍｌ）、次いで、飽和塩化ナトリウム（５００ｍｌ）で洗浄し、分離し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、濾過し、次いで、蒸発乾固して標記化合物（２９.６ｇ,８８％）を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２.７０（３Ｈ,ｓ），７．４０（１Ｈ,ｄ,Ｊ６），７.５５（１Ｈ,ｄ,Ｊ６），７.８０（１Ｈ,ｓ），８.４９（１Ｈ,ｓ）。記載例１０２−（５−ニトロ−６−ベンゾ［ｂ］チエニル）アセトアルデヒド（Ｄ１０）ジメチルホルムアミド（３００ｍｌ）中の５−ニトロ−６−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン（Ｄ９）を、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（６１ｍｌ ,４６０ミリモル）およびピロリジン（２５.７ｍｌ,３００ミリモル）で処理し、アルゴン下で１５０℃で３時間加熱した。次いで、混合物を冷却し、蒸発乾固させた。トルエン（６００ｍｌ）、水（８００ｍｌ）および希塩酸（３００ｍｌ）を残渣に添加し、混合物を還流下で３０分加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチル（２ｘ６００ｍｌ）で抽出した。有機層を水（５００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、蒸発乾固させた。ジクロロメタンで溶離するＴＬＣシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより標記化合物（２６.４ｇ,７８％）を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：４.２１（２Ｈ,ｓ），７.４８（１Ｈ,ｄ,Ｊ６），７ .６３（１Ｈ,ｄ,Ｊ６），７.７９（１Ｈ,ｓ），８.６３（１Ｈ,ｓ），９.９０（１Ｈ,ｓ）。記載例１１２−（５−ニトロ−６−ベンゾ［ｂ］チエニル）エタノール（Ｄ１１）エタノール中の２−（５−ニトロ−６−ベンゾ［ｂ］チエニル）アセトアルデヒド（Ｄ１０）（２５.３ｇ,１１４ミリモル）を、水素化ホウ素ナトリウム（８ .７ｇ,２２８ミリモル）で、室温で攪拌しながら処理した。攪拌を１時間継続し、次いで、減圧下で大部分のエタノールを除去した。水（５００ｍｌ）を添加した。次いで、希塩酸を注意深く添加することにより（気体が発生）、混合物を酸性にし、次いで、酢酸エチル（２ｘ４００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（５００ｍｌ）、次いで、塩化ナトリウム飽和溶液（５００ｍｌ）で洗浄し、分離し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、次いで、蒸発乾固させた。これにより標記化合物（２５.０ｇ,９８％）を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：３.２８（２Ｈ,ｔ,Ｊ８），３.９５（２Ｈ,ｔ,Ｊ８），７.４０（１Ｈ,ｄ,Ｊ６），７.５８（１Ｈ,ｄ,Ｊ６），７.８９（１Ｈ,ｓ），８.４５（１Ｈ,ｓ）。記載例１２メタンスルホン酸２−（５−ニトロ−６−ベンゾ［ｂ］チエニル）エチル（Ｄ１２）ジクロロメタン（５００ｍｌ）中の２−（５−ニトロ−６−ベンゾ［ｂ］チエニル）エタノール（Ｄ１１）（２５.０ｇ,１１８ミリモル）をトリエチルアミン（１６.４ｍｌ,１１８ミリモル）で処理した。次いで、塩化メタンスルホニル（９.２ｍｌ,１１８ミリモル）を、攪拌しながら１５分かけて滴下した。混合物をさらに１時間攪拌し、次いで、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２ｘ５００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、次いで蒸発乾固して標記化合物（１９.６ｇ, ８８％）を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２.９８（３Ｈ,ｓ），３.４５（２Ｈ,ｄ,Ｊ８），４ .６０（２Ｈ,ｄ,Ｊ８），７.４５（１Ｈ,ｄ,Ｊ６），７.６３（１Ｈ,ｄ,Ｊ６），７.８９（１Ｈ,ｓ），８.５１（１Ｈ,ｓ）。記載例１３６,７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２,３−ｆ］インドール（Ｄ１３）メタンスルホナート（Ｄ１２）（２４.０ｇ,８０ミリモル）を、トリエチルアミン（４０ｍｌ）を含有する酢酸エチル（６００ｍｌ）中、大気圧、５０℃において、活性炭上１０％パラジウム触媒で３時間水素化した。次いで、触媒を濾別し、濾液を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、次いで、蒸発乾固して標記化合物（１２.７ｇ,９１％）をわずかに灰色がかった白色の固体として得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：３.１２（２Ｈ,ｔ,Ｊ８），３.４０〜３.６０（１Ｈ ,ｂｒｓ），３.６５（２Ｈ,ｔ,Ｊ８），７.０１（１Ｈ,ｓ），７.１１（１Ｈ,ｄ,Ｊ６），７.２５（１Ｈ,ｄ,Ｊ６），７.５３（１Ｈ,ｓ）。実施例１７,８−ジヒドロ−６−（３−ピリジルカルバモイル）−チエノ［３,２−ｅ］− インドール（Ｅ１）トルエン（７ｍｌ）中のニコチン酸アジド（０.１６ｇ,１.１ミリモル）を還流下で１.５時間加熱した。溶液を冷却し、少量のジメチルホルムアミドを含有するジクロロメタン（７ｍｌ）中のチエノインドール（Ｄ５）（０.１８ｇ,１. ０３ミリモル）を添加した。混合物を室温で２.５時間攪拌した。次いで、混合物を水洗し、水相をジクロロメタン／メタノールで抽出した。トルエン相およびジクロロメタン抽出物を合わせ、乾燥し、蒸発させた。残渣をエタノール／水から再結晶させて標記化合物（０.１８ｇ,５９％）を得た。融点１９２〜１９７℃ 。実測値：Ｃ,６４.９７；Ｈ,４.６３；Ｎ,１４.０５％Ｃ₁₆Ｈ₁₃Ｎ₃ＯＳとして、Ｃ,６５.０６；Ｈ,４.４４；Ｎ,１４.２３％ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ：３.４５（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８），４.３０（２Ｈ,ｔ, Ｊ＝８），７.３３（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝６），７.７８（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝６），７.８０（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝６），８.０１（１Ｈ,ｍ,Ｊ＝７），８.０７（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝７），８.２４（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝４），８.７４（１Ｈ,ｓ），８.７８（１Ｈ,ｓ）。実施例２６,７−ジヒドロ−５−（３−ピリジルカルバモイル）−５Ｈ−チエノ［２,３− ｆ］インドール（Ｅ２）トルエン（３ｍｌ）中のアジ化ニコチニル（０.０６ｇ,０.４ミリモル）を還流下で１時間加熱し、次いで、冷却した。ジクロロメタン中の６,７−ジヒドロ −５Ｈ−チエノ［２,３−ｆ］インドール（０.０７ｇ,０.４ミリモル）を添加し、混合物を室温で１時間攪拌した。少量のペトロールを添加し、固体生成物を濾別し、ペトロールで洗浄し、減圧乾燥して標記化合物（０.０８５ｇ,７２％）を得た。融点１８３〜１８５℃。実測値：Ｃ,６４.９４；Ｈ,４.７３；Ｎ,１４.２６％Ｃ₁₆Ｈ₁₃Ｎ₃ＯＳとして、Ｃ,６５.０６；Ｈ,４.４４；Ｎ,１４.２３％ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ：３.２８（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝９），４.２２（２Ｈ,ｔ, Ｊ＝９），７.３４（１Ｈ,ｍ），７.３７（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝５），７.６３（１Ｈ, ｄ,Ｊ＝５），７.７７（１Ｈ,ｓ），８.０１（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８），８.２３（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝５），８.３３（１Ｈ,ｓ），８.７５（２Ｈ,ｍ）。実施例３７,８−ジヒドロ−６−（５−キノリルカルバモイル）−６Ｈ−チエノ［３,２− ｅ］インドール（Ｅ３）５−アミノキノリン（０.２７ｇ,１.９ミリモル）および１,１'−カルボニルジイミダゾール（０.３１ｇ,１.９ミリモル）を、乾ジクロロメタン（１０ｍｌ）中、Ａｒ下で、還流させて２.５時間攪拌した。混合物を蒸発乾固し、残渣を乾ＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解した。７,８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３,２−ｅ］インドール（Ｄ５）（０.３０ｇ,１.７ミリモル）を添加し、好ましくは混合物を１１５℃において１時間攪拌し、水（２００ｍｌ）中に注いだ。沈殿を濾別し、減圧乾燥した。０〜１％メタノール／酢酸エチルで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより標記化合物（０.３１ｇ,５２％）を緑がかったは灰色の粉末として得た。融点２４３〜２４４℃。ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ₆）（δ）：３.４９（２Ｈ,ｔ,Ｊ８），４.４４（２Ｈ,ｔ ,Ｊ８），７.３６（１Ｈ,ｄ,Ｊ５），７.５３（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ８,４），７ .６４（１Ｈ,ｄ,Ｊ７,７），７.７〜７.８５（３Ｈ,ｍ），７.９２（１Ｈ,ｄ, Ｊ８），８.０３（１Ｈ,ｄ,Ｊ９），８.４８（１Ｈ,ｄ,Ｊ８），８.８５（１Ｈ,ｓ），８.９２（１Ｈ,ｍ）。実測値：Ｃ,６６.７；Ｈ,４.４；Ｎ,１１.７％Ｃ₂₀Ｈ₁₅Ｎ₃ＯＳ０.７５Ｈ₂Ｏとして、Ｃ,６６.９；Ｈ,４.６；Ｎ,１１.７％実施例４７,８−ジヒドロ−６−（３−メチル−５−イソチアゾリルカルバモイル）−６Ｈ−チエノ［３,２−ｅ］インドール（Ｅ４）最初のステップにおいて１当量のトリエチルアミンを含めること以外は実施例３の方法に従い、この化合物を、５−アミノ−３−メチルイソチアゾール塩酸塩（０.２６ｇ,１.７ミリモル）および７,８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３,２− ｅ］インドール（Ｄ５）から調製した。メタノール／ジクロロメタンからの再結晶により所望物質を得た。ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ₆）（δ）：２.３０（３Ｈ,ｓ），３.４７（２Ｈ,ｔ,Ｊ８），４.２６（２Ｈ,ｔ,Ｊ８），６.７７（１Ｈ,ｓ），７.３６（１Ｈ,ｄ,Ｊ６），７.８（２Ｈ,ｍ），８.０６（１Ｈ,ｄ,Ｊ８），１０.５５（１Ｈ,ｂｓ）。実測値：Ｃ,５７.１；Ｈ,４.３；Ｎ,１３.４％Ｃ₁₅Ｈ₁₃ＮＯＳ₂として、Ｃ,５７.１；Ｈ,４.２；Ｎ,１３.３％。実施例５６,７−ジヒドロ−５−（５−ブロモ−３−ピリジルカルバモイル）−５Ｈ−チエノ［２,３−ｆ］インドール（Ｅ５）実施例２の方法に従い、６,７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２,３−ｆ］インドール（Ｄ１３）（０.２８ｇ,１.６ミリモル）およびアジ化５−ブロモニコチニル０.３８,１.７ミリモル）から、この化合物を調製した。エタノール／石油エーテル（沸点６０〜８０℃）からの粗生成物の再結晶により標記化合物（０.１６ｇ,３４％）をわずかに灰色がかった白色の固体として得た。融点２０３〜２０５℃（分解）。ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ₆）（δ）：３.３４（２Ｈ,ｔ,Ｊ８），４.２３（２Ｈ,ｔ ,Ｊ８），７.３９（１Ｈ,ｄ,Ｊ４），７.６５（１Ｈ,ｄ,Ｊ４），７.８０（１Ｈ,ｓ），８.３５（３Ｈ,ｍ），８.７８（１Ｈ,ｄ,Ｊ２），８,９７（１Ｈ,ｓ）。実測値：Ｃ,５１.２；Ｈ,３.４,Ｎ,１１.０％Ｃ₁₆Ｈ₁₂ＢｒＮ₃ＯＳとして：Ｃ,５１.４；Ｈ,３.２；Ｎ,１１.２％。実施例６７_,８−ジヒドロ−６−（２−メチル−４−キノリルカルバモイル）−６Ｈ−チエノ［３,２−ｅ］インドール（Ｅ６）乾ジクロロメタン（１５ｍｌ）中の１,１'−カルボニルジイミダゾール（０. ４７ｇ,２.８６ミリモル）の氷冷溶液に、ジクロロメタン（３０ｍｌ）中の４− アミノキナルジン（０.４１ｇ,２.６ミリモル）を添加した。混合物を１.７５時間攪拌し、その間、０℃から室温まで暖めた。次いで、溶媒を蒸発させ、乾ＤＭＦ（１０ｍｌ）と置換した。乾ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の７,８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３,２−ｅ］インドール（Ｄ５,０.４５ｇ,２.５７ミリモル）の溶液を添加し、混合物を１００〜１２０℃において１.２５時間攪拌した。次いで、混合物を冷却し、水中に注いだ。固体生成物を濾別し、水洗し、乾燥し、次いで、ジクロロメタン／ペトロールから２回再結晶して標記化合物（０. ３５ｇ,３８％）を得た。融点２２９〜２３１℃。ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ₆）（δ）：２.６５（３Ｈ,ｓ），３.４９（２Ｈ,ｔ,Ｊ８），７.３８（１Ｈ,ｄ,Ｊ６），７.５４（１Ｈ,ｔ,Ｊ７），７.７２（１Ｈ, ｔ,Ｊ７），７.８０（３Ｈ,ｍ），７.９２（１Ｈ,ｄ,Ｊ７），８.０７（１Ｈ,ｄ,Ｊ７），８.１８（１Ｈ,ｄ,Ｊ７），８.８７（１Ｈ,ｓ）。実測値：Ｃ,７０.０４；Ｈ,５.０２；Ｎ,１１.６６％Ｃ₂₁Ｈ₁₇Ｎ₃ＯＳとして、Ｃ,７０.１７；Ｈ,４.７７；Ｎ,１１.６９％。実施例７６,７−ジヒドロ−５−（２−メチル−４−キノリルカルバモイル）−５Ｈ−チエノ［２,３−ｆ］インドール（Ｅ７）実施例３の方法により、２−メチル−４−アミノキノリン（０.４６ｇ,２９ミリモル）および６,７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２,３−ｆ］インドール（Ｄ１３）（０.５ｇ,２９ミリモル）らら標記化合物を調製した。メタノール／ジクロロメタンからの再結晶により標記化合物（０.５１ｇ,４９％）を白色結晶として得た。融点２３７〜２３８℃。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：２.６０（３Ｈ,ｓ），３.３０（２Ｈ,ｔ,Ｊ８），４.４０（２Ｈ,ｔ,Ｊ８），７.３５（１Ｈ,ｄ,Ｊ６）、７.４５〜７.５５（１Ｈ,ｍ），７.６０〜７.９５（５Ｈ,ｍ），８.１０〜８.２１（１Ｈ,ｍ），８.３５（１Ｈ,ｓ），８.３０〜８.４５（１Ｈ,ｂｒｓ）。実測値：Ｃ,６９.８７；Ｈ,４.８９；Ｎ,１１.７０％Ｃ₂₁Ｈ₁₇Ｎ₃ＯＳとして、Ｃ,７０.１７；Ｈ,４.７７；Ｎ,１１.６９％実測Ｍ+,Ｃ₂₁Ｈ₁₇Ｎ₃ＯＳとして３５９。実施例８６,７−ジヒドロ−５−（４−ピリジルカルバモイル）−５Ｈ−チエノ［２,３− ｆ］インドール（Ｅ８）実施例３の方法により、４−アミノピリジン（０.２７ｇ,２９ミリモル）および６,７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２,３−ｆ］インドール（０.５ｇ,２９ミリモル）から標記化合物を調製した。メタノール／ジクロロメタンからの再結晶により標記化合物（０.４５ｇ,５３％）をうす緑色結晶として得た。融点＞２４０ ℃。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：３.３０（２Ｈ,ｔ,Ｊ８），４.２２（２Ｈ,ｔ, Ｊ８），７.３９（１Ｈ,ｄ,Ｊ６），７.５９〜７.６８（３Ｈ,ｍ），７.８０（１Ｈ,ｓ），８.３０〜８.４４（３Ｈ,ｍ），８.９５（１Ｈ,ｓ）。実測値：Ｃ,６３.９１；Ｈ,４.６３；Ｎ,１４.１０％Ｃ₁₆Ｈ₁₃Ｎ₃ＯＳ 1/3Ｈ₂Ｏとして、Ｃ,６３.７９；Ｈ,４.５４；Ｎ,１３.９５％。実測Ｍ⁺２９５,Ｃ₁₆Ｈ₁₃Ｎ₃ＯＳとして２９５。薬理学的データＭＣＰＰにより誘導される運動低下ラットへのｍ−（クロロフェニル）ピペラジン（ｍＣＰＰ）の投与は、関連薬剤である１−（ｍ−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン（ＴＦＭＰＰ）に関して見られる（ルッキ（Lucki）およびフレイザー（Frazer）１９８２年、ケネット（Kennett）およびカーゾン（Curzon）１９８８年）のと同様に運動低下を引き起こす（ケネット（Kennett）およびカーゾン（Curzon）１９８８年、ルッキ（Lucki）ら１９８９年）。この効果は、非特異的５−ＨＴ_2c／５−ＨＴ_2A 受容体アンタゴニストであるミアンセリン（mianserin）、シプロヘプタジン（cyp roheptadine）およびメターゴリン（metergoline）により、そしておそらくメスラーギン（mesulergin）によりブロックされた。それは、同等の用量の５−ＨＴ_2A 受容体アンタゴニストであるケタンセリン（ketanserin）およびリタンセリン（ritanserin）によってもブロックされず（ケネット（Kennett）およびカーゾン（Curzon）１９９１年）、５−ＨＴ_1A、５−ＨＴ_1B、５−ＴＨ₃、α₂アドレナリン作用受容体またはドーパミンＤ₂受容体によってもブロックされない。それゆえ、引き続いての研究（ルッキ（Lucki）ら，１９８９年）により確認されたように、ｍＣＰＰの効果は、５−ＨＴ_2c受容体により媒介されると考えられる（ケネット（Kennett）およびカーゾン（Curzon）１９８８年）。ｍＣＰＰは大脳の脳室に注入された場合に運動低下を引き起こすので、おそらくこの効果は中枢神経により媒介されるのであろう（ケネット（Kennett）およびカーゾン（Curzo n）１９８８年）。ｍＣＰＰにより誘導される運動低下を、長さ５６ｃｍｘ幅１６ 1/2ｃｍｘ高さ２５ｃｍの黒色パースペックス（perspex）製の自動運動ケージ（aut omated locomotion cages）において測定した。基底レベルのいずれかの端において２本の光線がケージの幅方向に横切っている。これらの光線を連続的に遮断することにより、ケージの移動が測定される。オスのスプラグ・ダウリー・ラット（Sprague Dawley rats）（体重２００〜２５０ｇ）（チャールズ・リバー（Charles River）社）を６匹の群にして飼育した。試験１時間前およびｍＣＰＰ投与（７ｍｇ／ｋｇ、腹腔内投与）４０分後に、ラットに薬剤を経口投与した。さらに２０分後、ラットを、隣り合った部屋にある、赤色光下の４群の独立した自動ケージに入れた。１０分後に試験を終了した。ｍＣＰＰにより誘導された運動低下の逆転を、インビボにおける中枢の５ −ＨＴ_2c受容体アンタゴニスト特性の証拠と見なした。ケネット，ジー・エイ（Kennett,G.A.）、カーゾン,ジー（Curzon,G.），（１９８８年）.ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Brit.J. Pharmacol.）第９４巻,１３７〜１４７頁。ケネット,ジー・エイ（Kennett,G.A.）、カーゾン,ジー（Curzon,G.）,（１９９１年）.ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Brit.J.Pharma col.）第１０３巻,２０１６〜２０２０頁。ルッキ,アイ（Lucki,I.）、フレイザー,エイ（Frazer,A.）,（１９８２年）.アメリカン・ソサエティー・オブ・ニューロサイエンス（Am.Soc.Neurosci.）第８巻（アフストラクト）,１０１頁。ルッキ,アイ（Lucki,I.）、ウォード,エム・アール（Ward,M.R.）、フレイザー，エイ（Frazer,A.）,（１９８９年）.ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・アンド・イクスペリメンタル・セラピューティクス（J.Pharmacol.Exp.Therap. ）第２４９巻,１５５〜１６４頁。実施例１、２および５の化合物は、経口的に、１.４ないし９.６ｍｇ／ｋｇのＩＤ５０値を有していた。インビトロにおいて２９３細胞により発現されたラットまたはヒトの５−ＨＴ_2c クローンへの［³Ｈ］−メスラーギンの結合文献による証拠は、５−ＨＴ_2cアンタゴニストが、不安、偏頭痛、鬱病、摂食障害および強迫観念疾患（カーゾンおよびケネット,１９９０年；フォザード（F ozard）およびグレイ（Gray）,１９８９年）ならびにアルツハイマー症（ラウラー（Lawlor）,１９８９年,ジャーナル・オブ・アーカイブス・オブ・ジェネラル・シカイアトリー（J.Arch.Gen.Psychiat.）第４６巻，５４２頁）の治療をはじめとする多くの治療的特徴を有しているかもしれないことを示唆している。５−ＨＴ_2c結合部位に対する試験薬剤の親和性を、２９３細胞において発現された５−ＨＴ_2cクローンから［³Ｈ］−メスラーギンを除去して置き換わる能力を評価することにより測定することができる（ジュリアス（Julius）ら,１９８８年）。用いた方法はパゾス（Pazos）ら,１９８４年のものと類似の方法であった。細胞懸濁液（５０ｍｌ）を［³Ｈ］−メスラーギン（０.５ｎＭ）とともに、Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７.４）中、３７℃においてインキュベーションした。非特異的結合をミアンセリン（１０^-6Ｍ）存在下で測定した。１０種の濃度（最終濃度３ｘ１０^-9ないし１０^-4Ｍ）の試験薬剤を５０ｍｌの体積中に添加した。全アッセイ体積は５００ｍｌであった。ブランデル・セル・ハーベスター（ Brandell cell harvester）を用いる急速濾過によりインキュベーションを停止した。４パラメーター記号論理学的プログラム（four parameter logistic Prog ram）（ド・リーン（DeLean）１９７８年）を用いてＩＣ₅₀値を決定し、ｐＫｉ（阻害定数の負の対数）を、チェン・プルソフ（Cheng Prusoff）等式：［式中、Ｋｉ＝阻害定数Ｃ＝［³Ｈ］−メスラーギン濃度Ｋｄ＝５−ＨＴ_2c結合部位に対するメスラーギンの親和性］により計算した。カーゾン,ジー・エイおよびケネット,ジー・エイ（１９９０年）.ＴＩＰＳ,第１１巻,１８１〜１８２頁。フォザード,ジェイ・アール（Fozard,J.R.）およびグレイ,ジェイ・エイ（Gray, J.A.）（１９８９年）.ＴＩＰＳ,第１０巻,３０７〜３０９頁。パゾス,エイ（Pazos,A.）ら（１９８４年）.ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Eur.J.Pharmacol.）第１０６巻，５３１〜５３８頁。ジュリアス（Julius）ら（１９８８年）サイエンス第２４１巻,５５８〜５６４頁。ド・リーン,エイ（DeLean A.）、マンソン，ピー・ジェイ（Munson,P.J.）、ロドバウド,ディー（Rodbaud,D.）（１９７８年）アメリカン・ジャーナル・オブ・フィジオロジー（Am.J.Physiol.）第２３５巻,Ｅ９７〜Ｅ１０２。実施例１ないし８の化合物は、５.１ないし８.４のＫｉ値を有していた。ゲラー−ザイフター法（Geller-Seifter procedure）ゲラーおよびザイフター（１９６０年）サイコファーマコロジア（Psychophar macologia）,第１巻,４８２〜４９２頁により最初に記載された方法に基づいて、ゲラー−ザイフター法を用いて潜在的な不安緩解特性を評価する。この方法は、不安緩解特性を有する薬剤に選択的であることが示されている（クック（Cook ）およびセピンウォール（Sepinwall），（１９７５年）「メカニズム・オブ・アクション・オブ・ベンゾジアゼピンズ（Mechanism of Action of Benzodiazep ins）」１〜２８頁（コスタ・イー（Costa,E.）およびグリーンガード,ピー（Gr eengard,P.）編）（ニューヨークのラベン・プレス(Raven Press)）。ラットを、報酬として餌を得るためにレバーを押すように種々の間隔の３０秒スケジュール（ＶＩ３０）で訓練する。ＶＩ３０の５分間のセッションを２〜５分間のスケジュール（ＦＲ５）（５回目のレーバーを押した後、０.５秒間の穏やかな足への衝撃を伴って餌が提供される）に変更した。研究は全部で約３０分間継続した。典型的に、ラットは、ＶＩ３０スケジュールにおいてはレバーを押す応答が速やかで、ＦＲ５「葛藤（conflict）」セッションにおいては応答が遅れる。不安緩解剤は、「葛藤」セッションにおける抑制された応答速度を増加させる。薬剤を、３〜８匹の群のラットに、試験３０分前に、腹腔内または経口投与する。ＦＥ５「葛藤」セッションにおいてレバーを押す全回数の平方根の増加パーセンテージとして結果を示す。平方根への変換は、パラメーター法を用いる統計学的分析用にデータを正規化するために必要である。実施例１および２の化合物は、１ないし２ｍｇ／ｋｇの範囲の用量レベルの経口投与で、「葛藤」セッションにおける応答の増加を示した。ラット・胃底部：５−ＨＴ_2B受容体ラット・胃底部切片（ＲＦＳ）における５−ＨＴ受容体は、５−ＨＴ_2Bであると特徴づけられている。それゆえ、この組織を用いて化合物の５−ＨＴ_2Bアンタゴニスト特性を評価することができる。オスのＣＤラット（チャールズ・リバー社，体重２５０〜３５０ｇ）から胃全体を得た。胃底部切片（２ｃｍｘ０.５ｃｍ）を大弯から切り取り、粘膜を注意深く除去した。次いで、組織をさらに小片（２ｍｍｘ２０ｍｍ）へと切断し、これを、インドメタシン（indomethacin）（３μＭ）を含有する３７℃の酸素飽和されたタイロード溶液の入ったオーガン・バス（organ baths）中に置いた。標品を静張力０.５ｇの下に維持し、不可逆的ＭＡＯ阻害剤であるパーギリン（pargyline）（１００μＭ）に曝露した（３０分曝露、次いで洗浄した）。１時間の平衡化時間中、標準アゴニストである５−ＨＴ（１ｘ１０^-10Ｍ以上）積算濃度−効能曲線が描かれて各標品に対する個体の感受性が決定されるまで、１５分間隔でラット・胃底部切片を１ｘ１０^-8Ｍの５−ＨＴに曝露した。５− ＨＴまたは他のアゴニストに対するさらなる濃度−効能曲線を、前の曲線の完成後１時間たってからすぐに作成した。必要な場合、この１時間の間、アンタゴニストで組織を平衡化した。アンタゴニストの親和性をｐＡ₂評価値として表す。実施例２の化合物はｐＡ₂値７.９７を有する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＡ６１Ｋ 31/47 ＡＣＭ 9454−4ＣＡ６１Ｋ 31/47 ＡＣＭ 31/495 ＡＤＲ 9454−4Ｃ 31/495 ＡＤＲ 31/50 ＡＥＮ 9454−4Ｃ 31/50 ＡＥＮ 31/505 9454−4Ｃ 31/505 Ｃ０７Ｄ 495/04 １０５ 9165−4ＣＣ０７Ｄ 495/04 １０５Ａ (72)発明者マーティン，ロジャー・トーマスイギリス国エセックス・シーエム19・５エイディー、ハーロウ、ザ・ピナクルズ、コールドハーバー・ロード（番地の表示なし）スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ (72)発明者ジョンズ，グラハム・エルジンイギリス国エセックス・シーエム19・５エイディー、ハーロウ、ザ・ピナクルズ、コールドハーバー・ロード（番地の表示なし）スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ

Claims

【特許請求の範囲】１．式（Ｉ）：［式中、Ｐはキノリンまたはイソキノリン残基または窒素、酸素もしくは硫黄から選択される３個までのヘテロ原子を有する５もしくは６員の環芳香族複素環；Ｒ₁は水素、Ｃ_1〜6アルキル、ハロゲン、ＯＲ₇またはＮＲ₈Ｒ₉であり、Ｒ₇、Ｒ₈およびＲ₉は独立して水素またはＣ_1〜6アルキル；Ｒ₂は水素またはＣ_1〜6アルキル；Ｒ₃は水素、Ｃ_1〜6アルキル、Ｃ_1〜6アルコキシ、またはハロゲン；Ｒ₄は水素またはＣ_1〜6アルキル；Ｒ₅およびＲ₆はそれそれ独立して水素またはＣ_1〜6アルキル；ｎは２または３の数を意味する］で示される化合物またはその塩。２．Ｒ₁が水素、Ｃ_1〜6アルキルまたはハロゲンである請求項１記載の化合物。３．Ｒ₂およびＲ₃が水素である請求項１または２記載の化合物。４．Ｒ₅およびＲ₆がともに水素であり、ｎが２である請求項１ないし３のいずれか１項に記載の化合物。５．Ｐがピリジル、キノリルまたはイソチアゾリルである請求項１ないし４のいずれか１項に記載の化合物。６．７，８−ジヒドロ−６−（３−ピリジルカルバモイル）−チエノ［３，２−ｅ］−インドール、６，７−ジヒドロ−５−（３−ピリジルカルバモイル）−５Ｈ−チエノ［２，３−ｆ］インドール、７，８−ジヒドロ−６−（５−キノリルカルバモイル）−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール、７，８−ジヒドロ−６−（３−メチル−５−イソチアゾリルカルバモイル）−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール、６，７−ジヒドロ−５−（５−ブロモ−３−ピリジルカルバモイル）− ５Ｈ−チエノ［２，３−ｆ］インドール、７，８−ジヒドロ−６−（２−メチル−４−キノリルカルバモイル）− ６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール、６，７−ジヒドロ−５−（２−メチル−４−キノリルカルバモイル）− ５Ｈ−チエノ［２，３−ｆ］インドール、６，７−ジヒドロ−５−（４−ピリジルカルバモイル）−５Ｈ−チエノ［２，３−ｆ］インドール、およびそれらの医薬上許容される許容される塩である請求項１記載の化合物。７．治療に用いられる請求項１ないし６のいずれか１項に記載の化合物。８．請求項１ないし６のいずれか１項に記載の化合物および医薬上許容される担体もしくは賦形剤からなる医薬組成物。９．（ａ）式（II）で示される化合物を、式（III）［式中、ＡおよびＢは、結合した場合に残基−ＮＲ₂'ＣＯを形成するために必要である適当な官能基を有し、Ｒ₂'は式（Ｉ）において定義したＲ₂と同じであるか、またはそれらに変換可能な基であり、Ｒ₁'、Ｒ₃'、Ｒ₄'、Ｒ₅'およびＲ₆'は、それぞれ、式（Ｉ）において定義したＲ₁、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₆と同じであるか、またはそれに変換可能な基を意味する］で示される化合物と反応させ、次いで、所望によりそして必要に応じて、Ｒ₁'、Ｒ₂'、Ｒ₃'、Ｒ₄'、Ｒ₅'およびＲ₆'がＲ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₆以外の場合に、Ｒ₁'、Ｒ₂'、Ｒ₃'、Ｒ₄'、Ｒ₅'およびＲ₆'を適当な順番でＲ₁、Ｒ₂、Ｒ₃ 、Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₆に変換し、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₆を相互変換し、次いで、医薬上許容される塩を形成すること、あるいは（ｂ）式（IV）：［式中、Ｒ₁'、Ｒ₂'、Ｒ₃'、Ｒ₅'およびＲ₆'は式（II）および式（III）における定義に同じ、ＣおよびＤは、式（III）において定義されたＲ₃'およびＲ₄'により置換されたチオフェン環を形成するために必要である適当な官能基を有する］で示される化合物を環化させ、次いで、所望によりそして必要に応じて、Ｒ₁'、Ｒ₂'、Ｒ₃'、Ｒ₄'、Ｒ₅'およびＲ₆'がＲ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₆以外の場合に、Ｒ₁'、Ｒ₂'、Ｒ₃'、Ｒ₄'、Ｒ₅'およびＲ₆'を適当な順番でＲ₁、Ｒ₂、Ｒ₃ 、Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₆に変換し、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₆を相互変換し、次いで、医薬上許容される塩を形成することからなる、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の製造方法。