KR100602929B1 - 알파-1 아드레날린성 길항제로서 퀴나졸린 유도체 - Google Patents
알파-1 아드레날린성 길항제로서 퀴나졸린 유도체 Download PDFInfo
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Abstract
Description
본 발명은 하기 화학식 I을 포함하는 화합물, 그의 전구체, 개별적인 이성질체, 이성질체들의 라세믹 또는 비-라세믹 혼합물, 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1은 수소 또는 (C1-6)-알킬이고;
R2는(C1-C6)-알킬; 비치환된 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 또는 아릴; 또는 (C1-6)-알킬, 알콕시, 할로겐 또는 시아노로 치환된 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 또는 아릴 이고;
R' 및 R"는 각각 서로 독립적으로 (C1-6)-알킬이고;
A는 수소,-(CH2)0-1R3, -C(O)R3, -S02R3, -C(O)OR3, -C(O)NR4R5, -SO2NR4R5, -C(NR
6)R3 또는 -C(NR6)NR4R5이고;
R3는 각각 독립적으로 비치환된 (C1-6)-알킬; 또는 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 하이드록시, 알콕시, 아실옥시, 아미노카보닐, 알콕시카보닐아미노, 니트로 또는 시아노로 치환된 (C1-6)-알킬; 아릴; 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클로알킬이고;
R4 및 R5는 각각 서로 독립적으로 수소이거나, 또는 R4 및 R5는 이들이 부착된 탄소와 함께, N, S 또는 O로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로 환원자를 선택적으로 도입한 5 내지 7원환을 형성하고;
R6은 수소, 저급 알킬 또는 시아노이고;
n은 0 내지 2의 정수이고, m은 0 내지 3의 정수이되, m+n은 2 이상이다.
본 발명에 의해, 화학식 I의 화합물이 알파-1 아드레날린성 수용체 길항제, 특히 알파-1B 아드레날린성 수용체 길항제라는 것이 놀랍게도 밝혀졌다.
알파-1 아드레날린성 수용체는 카테콜아민, 에피네프린 및 노르에피네프린의 결합을 통해 교감신경계의 다양한 작용을 매개하는 G-단백질 결합된 막 수용체이다. 종래, 유전자들이 복제된 알파-1 아드레날린성 수용체의 몇가지 아형이 존재하는 것으로 알려졌다. 즉, 알파-1A(예전에는 알파-1C로 공지됨), 알파-1B 및 알파-1D가 그것이다. 부가적인 아형, 즉 알파-1L 아드레날린성 수용체 아형의 존재가 제안되었으나, 알파-1L 아드레날린성 수용체 아형의 유전자는 아직 복제되지 않았다. 비록 이들 아형이 약리학적으로 구분될 수 있지만, 기존의 아형-선택적 화합물은 단지 보통으로 특이성이고 하나 이상의 알파-1 아드레날린성 수용체 아형과 상호작용할 수 있다(참조: Giardina, D. 등, J. Med. Chem. 1996, 39, 4602-4607). 따라서, 비선택적인 알파-1 아드레날린성 수용체 길항제의 치료적 사용은 이러한 길항제가 바람직하지 못한 상당한 부작용(예: 체위저혈압, 진정 또는 우울증, 증가된 위장운동 및 설사, 사정능 부전, 코막힘, 운동불능증 등)을 만들어낼 수 있기 때문에 주의깊게 관찰해야 한다.
특정 알파-1 아드레날린성 수용체 아형과 더욱 선택적으로 상호작용하는 화합물이 상기 수용체 아형에서 비정상적 활성과 관련된 질환 및 질병을 더욱 선택적으로 치료하는데 임상적으로 유용함이 입증될 수 있다. 예를 들면, 통각 및/또는 신경성 통증을 혈압에 영향을 주거나 또는 체위저혈압을 유발하지 않으면서 선택적으로 개선시킬 수 있는 알파-1 아드레날린성 수용체 길항제가 바람직하다.
선택적인 알파-1B 아드레날린성 수용체 길항제는 또한 CNS 장애(비제한적으로, 불안, 수면장애 및 정신분열증이 있음)의 치료에 유용할 수 있다(참조: 예를 들어, Bakshi 등, Neuroscience 1999,92,113-121; Carasso 등, Neuropharmacol. 1998,37,401-404; 및 Acosta-Martinez 등, Neurochem.Int. 1999,35, 383-391). 최근, 비선택적인 알파-1 아드레날린성 수용체 길항제 프라조신도 외상후 스트레스 장애를 오랫동안 앓던 환자의 전쟁부상 악몽의 개선에 유용하였다(참조: 예를 들면, Raskind 등, J. Clin. Psychiatry 2000,61 (2), 129-133).
본 발명의 화합물들은 알파-1B 아드레날린성 수용체를 선택적으로 길항작용시키는 이들의 능력 때문에, 프라조신, 테라조신 및 독사조신과 같은 비선택적인 알파-1 아드레날린성 수용체 길항제의 부작용이 없다.
다음 문헌에 알파-1B 아드레날린성 수용체 길항제로서 유용한 화합물 또는 화학식 I의 화합물과 관련된 화합물이 개시되어 있다. PCT 출원 공개 제 WO 00/55143 호(Coffen 등)에는 알파-1B 아드레날린성 수용체 길항제로서 특정 옥사졸론 유도체가 개시되어 있다. 고혈압의 치료에 사용되는 특정의 선택적인 알파-1B 아드레날린성 수용체 길항제가 PCT 출원 공개 제 WO 97/11698 호(Merck에게 양도됨)에 개시되어 있다.
PCT 출원 공개공보 제 WO 97/23462 호(Pfizer에게 양도됨)에는 양성 전립성 비대의 치료에 유용한 특정 퀴놀린 및 퀴나졸린 화합물이 개시되어 있다. 문헌(Raskind 등, J. Clin. Psychiatry 2000, 61(2), 129-133)에서는 외상후 스트레스 장애를 오랫동안 앓던 환자의 전쟁부상 악몽을 개선시키기 위한 프라조신의 용도가 언급되었다. 문헌(Brooks 등, Proc. West. Pharmacol. Soc. 1999,42,67-69)은 클로자핀 및 기타 정신병 치료제와 사람 알파-1 아드레날린성 수용체 아형의 상호작용을 기재하였다. 문헌(Acosta-Martinez 등, Neurochem. Int. 1999, 35, 383-391)은 스트레스 및 신경내분비 작용과 관련된 암컷 래트 뇌 부분에서의 알파-1B 아드레날린성 수용체의 편재화에 대해 기록하였다. 문헌(Bakshi, 등, Neuroscience 1999, 92, 113-121)에서는감각과다, 인지분열 및 주의 결핍(모두 정신분열증 및 약물유도된 정신 이상상태에 통상적인 특징이다)을 초래할 것으로 생각되는 알파-1 아드레날린성 수용체 매개 감각운동관문 결핍을 언급하였다. 특정 정신병의 정신병 치료 작용에서의 알파-1 아드레날린 수용체의 역할이 다음 문헌에 개시되어 있다[참조: Carasso 등, Neuropharmacol. 1998,37,401-404].
사이클라조신 거울상 이성질체의 합성 및 이들의 알파-1B 길항제로서의 활성이 다음 문헌에 개시되어 있다[참조: Giardina 등, J. Med. Chem. 1996, 39, 4602-4607]. 문헌(Patane 등, J. Med. Chem. 1998, 41, 1205-1208)은 잠재적이고 선택적인 알파-1B 길항제로서 L-765314를 언급하였다.
척수 신경 부상 후 래트 DRG에서의 특정 알파-1B 아드레날린성 수용체 mRNA 발현이 문헌(Xie 등, Soc. for Neuroscience Abstract 1998,24,2089)에 개시되어 있으며, 특정 수용체 아형이 매개하는 통증 거동의 아드레날린성 민감성이 문헌(Lee 등, J. Neurophysiol. 1999, 81, 2226-2233)에 개시되어 있다.
모든 본원에서 인용된 공보, 특허 및 특허 출원은 각각 그 전문을 본원에서 참조로서 인용한다.
본 발명의 목적은 화학식 I의 퀴나졸린 유도체, 그의 전구체, 개별적인 이성질체, 이성질체들의 라세믹 또는 비-라세믹 혼합물, 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 치료 효과량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 그의 전구체, 개별적인 이성질체, 이성질체들의 라세믹 또는 비-라세믹 혼합물, 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 하나 이상의 적절한 담체와 함께 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 바람직한 실시태양에서, 상기 약학적 조성물은 알파-1 아드레날린 수용체 길항제, 또는 더욱 바람직하게는 알파-1B 아드레날린 수용체 길항제로 치료하여 완화되는 질병상태를 앓는 환자에 투여하는데 적절하다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 알파-1 아드레날린성 수용체 길항제, 더욱 바람직하게는 알파-1B 아드레날린성 수용체 길항제로 치료하여 완화되는 질병상태의 조절 또는 치료에 사용되는 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다. 바람직한 실시태양에서, 상기 질병상태는 요로 장애(예: 실금), 양성 전립성 비대증, 전립선염, 배뇨근 과다반산, 빈뇨, 야간뇨, 뇨절박증, 방광과민증, 골반 과민증, 절박요실금, 요로염, 전립샘통증, 방광염 또는 특발 방광과민증 또는 성기능 장애를 포함한다. 한가지 바람직한 실시태양에서, 상기 질병상태는 염증성 통증, 신경병증 통증, 암 통증, 급성 통증, 만성 통증 또는 복합국소통증 증후군과 같은 통증이다. 또 다른 바람직한 실시태양에서, 상기 질병상태는 정신병, 편집증, 정신분열증, 주의력결핍, 자폐증, 강박증, 식욕부진, 다식증, 외상후 스트레스 장애, 수면장애, 양극장애, 발작증, 우울증, 열광증, 계절정동장애, 또는 불안과 같은 중추신경계 장애를 포함한다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 또한 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 제공하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다:
화학식 I
상기 식에서,
R', R", Rl, R2, m, n 및 A는 본원에서 정의한 바와 같고;
L은 이탈기이다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 추가로 하기 화학식 IV를 갖는 화합물을 일반식 A-L(이때, L은 이탈기임)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 제공하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다:
화학식 I
상기 식에서,
R', R", Rl, R2, m, n 및 A는 본원에서 정의한 바와 같다.
달리 언급하지 않는 한, 명세서 및 청구의 범위를 비롯한 본원에 사용된 용어는 아래에 주어진 정의를 갖는다. 명세서 및 첨부된 청구의 범위에 사용된 단수 형태는, 달리 뚜렷하게 밝히지 않는 한 복수의 개념을 포함한다는 것을 주의해야 한다.
"(C1-6)-알킬"("저급 알킬")은 달리 지시하지 않으면, 탄소수 1 내지 6의 1가 선형, 분지형 또는 환형 포화 탄화수소 라디칼을 의미한다. 저급 알킬 라디칼의 예는 비제한적으로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, sec-부틸, tert-부틸, n-부틸, n-펜틸, n-헥실, 사이클로프로필메틸 등을 포함한다.
"(C1-6)-알킬렌"("저급 알킬렌")은 달리 지시되지 않는 한, 탄소수 1 내지 6의 2가 선형 또는 분지형 포화 탄화수소 라디칼을 의미한다. 저급 알킬렌 라디칼의 예는 비제한적으로 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 2-메틸-프로필렌, 부틸렌, 2-에틸부틸렌 등을 포함한다.
"알콕시"는 라디칼 -O-R(이때, R은 본원에서 정의된 바와 같은 (C1-6)-알킬 라디칼이다)을 의미한다. 알콕시 라디칼의 예는 비제한적으로 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 등을 포함한다.
"아릴"은 달리 언급되지 않는 한, 하나의 개별적인 환, 또는 하나 이상의 환이 사실상 방향족인 하나 이상의 융합환으로 이루어진 1가 방향족 탄화수소 라디칼 을 의미하고, 하이드록시, 시아노, 저급 알킬, 저급 알콕시, 알킬티오, 할로겐, 할로겐알킬, 하이드록시알킬, 니트로, 알콕시카보닐, 아미노, 알킬아미노, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 알킬아미노설포닐, 아릴아미노설포닐, 알킬카보닐아미노, 알킬카보닐아미노, 알킬아미노카보닐, 아릴아미노카보닐, 알킬설포닐아미노, 및 아릴설포닐아미노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상, 바람직하게는 하나 또는 두개의 치 환체로 선택적으로 치환될 수 있다. 선택적으로, 아릴 환의 2개의 인접한 원자는 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시기로 치환될 수 있다. 아릴 라디칼의 예는 비제한적으로, 페닐, 나프틸, 비페닐, 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일, 2,3-디하이드로벤조 [1,4] 디옥신-5-일, 6-메틸벤조 [l,3] 디옥솔-5-일; 1,3-벤조디옥솔릴, 인다닐, 2,4-디메틸-페닐, 2-시아노-페닐 등을 포함한다.
"아릴알킬" (또는 "아르알킬")은 라디칼 R'R"-(이때, R'은 본원에서 정의된 바와 같은 아릴 라디칼이고, R"은 본원에서 정의한 바와 같은 (C1-6)-알킬렌 라디칼이다)을 의미한다. 아릴알킬 라디칼의 예는 비제한적으로 벤질, 페닐에틸, 3-페닐프로필 등을 포함한다.
"사이클로알킬"은 달리 지시되지 않는 한, 하나 이상의 환으로 이루어진 1가 포화된 카보사이클릭 라디칼을 의미하며, 하이드록시, 시아노, 저급 알킬, 저급 알콕시, 알킬티오, 할로겐, 할로겐알킬, 하이드록시알킬, 니트로, 알콕시카보닐, 아미노, 알킬아미노, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 알킬아미노설포닐, 아릴아미노설포닐, 알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 알킬아미노카보닐, 아릴아미노카보닐, 알킬설포닐아미노, 및 아릴설포닐아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다. 사이클로알킬 라디칼의 예는 비제한적으로 사이클로프로필, 사이클로부틸, 3-에틸사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헵틸 등을 포함한다.
"사이클로알킬알킬"은 라디칼 R'R"-(이때, R'은 본원에서 정의된 바와 같은 사이클로알킬 라디칼이고, R"는 본원에서 정의된 바와 같은 (Cl-6)-알킬렌 라디칼이다)을 의미한다. 사이클로알킬알킬 라디칼의 예는 비제한적으로 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로헥실메틸, 사이클로펜틸에틸 등을 포함한다.
"헤테로아릴"은 달리 지시되지 않는 한 환 안에 1, 2 또는 3개의 헤테로 환원자(N, O 및 S로부터 선택된)를 도입하는 하나 이상의 환, 바람직하게는 1 내지 3개의 환(환당 4 내지 8개의 원자를 가짐)을 갖는 1가 방향족 사이클릭 라디칼을 의미하고, 하이드록시, 시아노, 저급 알킬, 저급 알콕시, 알킬티오, 할로겐, 할로겐알킬, 하이드록시알킬, 니트로, 알콕시카보닐, 아미노, 알킬아미노, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 알킬아미노설포닐, 아릴아미노설포닐, 알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 알킬아미노카보닐, 아릴아미노카보닐, 알킬설포닐아미노, 또는 아릴설포닐아미노로부터 독립적으로 선택된 1개 이상, 바람직하게는 하나 또는 두개의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다. 헤테로아릴 라디칼의 예는 비제한적으로 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라지닐, 티에닐, 푸라닐, 피리디닐, 피롤릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조푸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 나프티리디닐 등을 포함한다.
"헤테로아릴알킬" (또는 "헤테로아르알킬")이란 화학식 R'R"-(이때, R'은 본원에서 정의한 헤테로아릴 라디칼이고, R"는 본원에서 정의한 바와 같은 (C1-6)-알킬렌 라디칼이다)의 라디칼을 의미한다. 헤테로아릴알킬 라디칼의 예는 비제한적으로 2-피리디닐메틸, 3-푸라닐에틸, 2-티에닐알킬 등을 포함한다.
"헤테로사이클릴"은 달리 언급되지 않는 한, (N, O 및 S(O)0-2로부터 선택된) 1, 2 또는 3개의 헤테로 환원자를 도입한 1개 이상의 환(환당 3 내지 8개의 원자를 가짐), 바람직하게는 1 내지 2개 환으로 이루어진 1가 포화 사이클릭 라디칼을 의미하고, 하이드록시, 옥소, 시아노, 저급 알킬, 저급 알콕시, 알킬티오, 할로겐, 할로겐알킬, 하이드록시알킬, 니트로, 알콕시카보닐, 아미노, 알킬아미노, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 알킬아미노설포닐, 아릴아미노설포닐, 알킬카보닐아미노, 아릴-카보닐아미노, 알킬아미노카보닐, 아릴아미노카보닐, 알킬설포닐아미노, 또는 아릴설포닐아미노로부터 독립적으로 선택된 1개 이상, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다. 헤테로사이클릭 라디칼의 예는 비제한적으로 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로피라닐, 티오모르폴리닐, 퀴누클리디닐 등을 포함한다.
"헤테로사이클로알킬"(또는 "헤테로사이클릴알킬")은 화학식 R'R"(이때, R'은 본원에서 정의한 바와 같은 헤테로사이클릭 라디칼이고, R"은 본원에서 정의한 바와 같은 (Cl-6)-알킬렌 라디칼이다)의 라디칼을 의미한다. 헤테로사이클로알킬 라디칼의 예는 비제한적으로 1-피페라지닐메틸, 2-모르폴리노메틸 등을 포함한다.
"할로겐"은 라디칼 플루오로, 브로모, 클로로 및/또는 요오도를 의미한다.
"할로겐알킬"은 본원에서 정의한 바와 같은 하나 이상의 할로겐 원자로 임의의 위치에서 치환된 본원에서 정의한 바와 같은 (C1-6)-알킬 라디칼을 의미한다. 할로겐알킬 라디칼의 예는 비제한적으로 1,2-디플루오로프로필, 1,2-디클로로프로필, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸 등을 포함한다.
"하이드록시알킬"은 하나 이상의 하이드록시기로 치환된 본원에서 정의된 바와 같은 (C1-6)-알킬 라디칼을 의미한다. 하이드록시알킬 라디칼의 예는 비제한적으로 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시프로필, 3-하이드록시프로필, 2-하이드록시부틸, 3-하이드록시부틸, 4-하이드록시부틸, 2,3-디하이드록시프로필, 1,3-디하이드록시-2-프로필, 2,3-디하이드록시부틸, 3,4-디하이드록시부틸, 및 2- (하이드록시메틸)-3-하이드록시프로필 등을 포함한다.
"알킬아미노"는 라디칼 -NR'R"(이때, R'는 본원에서 정의된 바와 같은 (Cl-6)-알킬 라디칼이고, R"는 수소 또는 본원에서 정의된 바와 같은 저급 알킬이다)이다. 알킬아미노 라디칼의 예는 비제한적으로 메틸아미노, (l-메틸프로필)-아미노, 디메틸아미노, 메틸에틸아미노, 디에틸아미노, N,N-하이드록시에틸-에틸-아미노, N,N-메톡시에틸-에틸아미노 등을 포함한다.
"알킬카보닐"("아실")은 라디칼 RC(O)-(이때, R은 본원에서 정의된 바와 같은 선택적으로 치환된 (C1-6)-알킬 라디칼이다)이다. 알킬카보닐 라디칼의 예는 비제한적으로 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, n-부티릴, sec-부티릴, t-부티릴, iso-프로피오닐 등을 포함한다.
"아실옥시"는 라디칼 R-C(O)O-을 의미하고, 이때 R은 본원에서 정의한 바와 같은 (C1-6)-알킬 라디칼이다. 아실옥시 라디칼의 예는 비제한적으로 아세톡시, 프 로피오닐옥시 등을 포함한다.
"알콕시카보닐" 또는 "알킬 에스테르"는 라디칼-C(O)-O-R을 의미하고, 이때 R은 본원에서 정의한 바와 같은 (Cl-6)-알킬 라디칼이다. 알콕시카보닐 라디칼의 예는 비제한적으로 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, sec-부톡시카보닐, 이소프로필-옥시카보닐 등을 포함한다.
"아미노카보닐"은 라디칼-C(O)-NR'R"을 의미하고, 이때 R' 및 R"는 서로 독립적으로 수소 또는 본원에서 정의된 바와 같은 저급 알킬이다. 알킬아미노카보닐의 예는 비제한적으로 메틸아미노카보닐, 디메틸아미노카보닐, t-부틸아미노카보닐, n-부틸아미노카보닐, iso-프로필아미노-카보닐 등을 포함한다.
"알콕시카보닐아미노"는 라디칼-NC(O)-OR'을 의미하고, 이때 R'은 본원에서 정의한 바와 같은 저급 알킬이다. 알콕시카보닐아미노의 예는 비제한적으로 t-부틸옥시카보닐아미노, 메톡시카보닐아미노 등을 포함한다.
"선택적으로 치환된"은 특정 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상, 바람직하게는 하나 또는 두개의 치환체로 치환될 수도 있고 치환되지 않을 수도 있음을 의미한다. 예를 들면, (C1-6)-알킬, 알콕시, 할로겐 또는 시아노로 선택적으로 치환된 페닐이란, 페닐기가 치환되지 않거나 저급 알킬, 알콕시, 할로겐 또는 시아노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상, 바람직하게는 하나 또는 두개의 치환체로 임의의 위치에서 치환됨을 의미한다.
"이탈기"는 합성 유기 화학에서 통상적으로 이와 관련된 의미를 갖는 기, 즉 친핵체에 의해 치환될 수 있는 원자 또는 기를 의미한다. 이탈기의 예는 비제한적으로 할로겐, 알킬- 또는 아릴설포닐옥시, 예를 들면 메탄설포닐옥시, 에탄설포닐옥시, 티오메틸, 벤젠설포닐옥시, 토실옥시, 및 티에닐옥시, 디할로겐포스피노일옥시, 선택적으로 치환된 벤질옥시, 이소프로필옥시, 아실옥시 등을 포함한다.
"보호기"는 합성 화학에서 통상적으로 이와 관련된 의미로, 화학 반응이 다른 비보호된 반응성 자리에서 선택적으로 수행되도록 다작용성 화합물에서 하나의 반응성 자리를 선택적으로 차단하는 기를 의미한다. 보호기의 예는 문헌[T. W. Greene 등, Protective Groups in Organic Chemistry, (J. Wiley, 2nd ed. 1991) 및 Harrison 등, Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols 1-8 (J. Wiley and Sons 1971-1996)]에서 찾아볼 수 있다.
"아미노-보호기"는 합성 과정중에 바람직하지 않은 반응에 대해 질소 원자를 보호하려는 유기기를 일컫는 보호기를 의미하고, 비제한적으로 벤질, 벤질옥시카보닐 (카보벤질옥시, CBZ), p-메톡시벤질옥시카보닐, p-니트로벤질옥시카보닐, t-부톡시카보닐(BOC), 트리플루오로아세틸 등을 포함한다. 아미노 보호기로서, BOC 또는 CBZ를 사용하는 것이, BOC의 경우 에틸 아세테이트중 온화한 산, 예를 들면 트리플루오로아세트산 또는 염화수소산에 의해, CBZ의 경우 촉매적 수소화에 의해 제거하기가 상대적으로 용이하므로 바람직하다.
"탈보호" 또는 "탈보호화"란 선택적 반응이 완결된 후, 보호기를 제거하는 방법을 의미한다. 특정 보호기가 다른 것들보다 제거하기가 용이하기 때문에 바람 직하다.
"불활성 유기 용매" 또는 "불활성 용매"란 관련 반응 조건하에서 불활성인 용매를 의미하고, 예를 들면 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드 또는 디클로로메탄, 디클로로에탄, 디에틸 에테르, 에틸 아세테이트, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, t-부탄올, 디옥산, 피리딘 등을 포함한다. 달리 특정되지 않는 한, 본 발명의 반응에 사용된 용매는 불활성 용매이다.
"이성질체화"란 동일한 분자식을 갖되, 속성 또는 각 원자의 결합 순서 또는 공간에서 원자들의 배열이 상이한 화합물을 의미한다. 공간에서 원자의 배열이 상이한 이성질체는 "입체이성질체"로 칭한다. 서로 거울상이 아닌 입체이성질체는 "부분입체이성질체"로 칭하고, 거울상이지만 완전히 중첩되지 않는 입체이성질체는 "거울상 이성질체" 또는 광학 이성질체로서 칭한다. 4개의 동일하지 않은 치환체에 결합된 탄소원자는 "키랄 중심"으로서 칭한다.
"키랄 화합물"은 하나 이상의 키랄 중심을 갖는 화합물을 의미한다. 반대의 키랄성을 갖는 2개의 거울상 이성질체 형태가 있으며, 이들은 개별적인 거울상 이성질체로서 또는 거울상 이성질체들의 혼합물로서 존재할 수 있다. 반대의 키랄성을 갖는 등량의 개별적인 거울상 이성질체 형태를 갖는 혼합물을 "라세믹 혼합물"로 칭한다. 하나 이상의 키랄 중심을 갖는 화합물은 2n-1개(여기서, n은 키랄 중심의 개수이다)의 거울상 이성질체 쌍을 갖는다. 하나 이상의 키랄 중심을 갖는 화 합물은 개별 부분입체이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있으며, 이는 '부분입체이성질체 혼합물'로서 지칭된다. 키랄 중심이 존재할 경우, 입체이성질체는 그 키랄 중심의 절대 형태(R 또는 S)를 특징으로 할 수 있다. 절대 형태는 키랄 중심에 부착된 치환기의 공간상 배열을 지칭한다. 고려중인, 키랄 중심에 부착된 치환기들은 칸(Cahn), 인골드(Ingold) 및 프레로그(Prelog)의 문헌 'Sequence Rule'에 따라 분류된다. [칸 등의 문헌 Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385; errata 511; 칸 등의 문헌 Angew. Chem. 1966, 78, 413; 칸 및 인골드의 문헌 J. Chem. Soc. (London) 1951, 612; 칸 등의 문헌 Experientia 1956, 12, 81; 칸의 문헌 J. Chem. Educ. 1964, 41, 116].
'아트로픽 이성질체(atropic isomer)'는 중심 결합에 대해 큰 그룹들의 회전 장애에 의해 야기되어 회전이 제한되는 이성질체를 의미한다.
"실질적으로 순수한"이란 다른 가능한 구성과 비교하여 목적하는 거울상 이성질체 또는 입체 이성질체의 약 80몰% 이상, 더욱 바람직하게는 약 90몰% 이상, 가장 바람직하게는 약 95몰% 이상이 존재함을 의미한다.
'약학적으로 허용가능한'이란 일반적으로 안전하고, 무독성이고, 생물학적으로나 달리 해롭지 않은, 약학적 조성물의 제조에 유용한 것을 의미하며, 인간 약학 용도 뿐만 아니라 수의학에서도 허용가능한 것이 포함된다.
화합물의 '약학적으로 허용가능한 염'은 모 화합물의 목적하는 약리학적 활성을 갖고 본원에서 정의한 바와 같이 약학적으로 허용가능한 염을 의미한다. 이러한 염으로는 하기와 같은 것들이 포함된다.
(1) 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산; 또는 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포설폰산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 하이드록시나프토산, 2-하이드록시에탄설폰산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 뮤콘산, 2-나프탈렌설폰산, 프로피온산, 살리실산, 숙신산, 디벤조일-L-타르타르산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산, 트리메틸아세트산, 2,2,2-트리플루오로아세트산 등과 같은 유기산을 사용하여 형성된 산 부가염.
(2) 모 화합물중에 존재하는 산성 양성자가 알칼리 금속 이온 또는 알칼리 토금속 이온과 같은 금속 이온 또는 알루미늄 이온에 의해 대체되거나, 유기 또는 무기 염기와 배위됨으로써 형성된 염. 허용가능한 유기 염기로는 디에탄올아민, 에탄올아민, N-메틸글루카민, 트리에탄올아민, 트로메타민 등이 포함된다. 허용가능한 무기 염기로는 수산화알루미늄, 수산화칼슘, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨 등이 포함된다.
바람직한 약학적으로 허용가능한 염은 염화수소산, 및 2,2,2-트리플루오로아세트산으로부터 형성된 염이다. 약학적으로 허용가능한 염에 대한 모든 언급은 동일한 산 부가염의 본원에서 정의된 용매 부가 형태(용매화물) 또는 결정 형태(동질다형태)를 포함한다는 것을 이해해야 한다.
"결정 형태" (또는 동질 다형태)는 화합물이 상이한 결정 팩킹 정렬로 결정화할 수 있는 결정 구조체들로, 모두가 동일한 원소 조성을 갖는다. 상이한 결정형태는 통상적으로 상이한 X-선 회절 패턴, 적외 스펙트럼, 융점, 밀도, 경도, 결 정 모양, 광학적 및 전기적 성질, 안정성 및 용해도를 갖는다. 재결정 용매, 결정화 속도, 저장 온도 및 다른 요소들은 하나의 결정 형태만을 조성하게 할 수 있다.
"용매화물"은 용매의 화학량론적 또는 비화학량론적 양 둘다를 함유하는 용매 부가형태이다. 몇몇 화합물은 결정질의 고체 상태에서 용매 분자들의 고정된 몰비를 유지하려는 경향이 있으므로, 용매 화합물을 형성하게 된다. 용매가 물인 경우 수화물이 형성되고, 용매가 알콜인 경우 알콜화물이 형성될 수 있다.
"전구체"는 투여 후 환자에 의해 생체내에서, 예를 들면 생물학적 유체 또는 효소에 의해 목적하는 약리학적 효과를 나타내도록 화합물의 약학적 활성 형태로 물질대사되는 화합물의 약학적 불활성 형태를 의미한다. 상기 전구체는 흡수 전, 흡수중, 또는 흡수 후, 또는 특정 자리에서 물질대사될 수 있다. 비록 물질대사가 많은 화합물에 대해 일차적으로 간 안에서 일어나지만, 거의 모든 다른 조직 및 기관, 특히 폐가 다양한 정도의 물질대사를 수행할 수 있다. 예를 들면, 화합물의 전구체 형태가 사용되어 생체이용률을 향상시키고 불쾌한 특성(예: 쓴맛, 위장 자극)을 차단시키거나 감소시키는 등 환자 수용성을 향상시키거나, 정맥주사용과 같이 가용성을 변화시키거나, 연장된 또는 지속된 방출 또는 전달을 제공하거나, 제형의 용이성을 향상시키거나, 화합물의 자리-특이적 전달을 제공한다. 본원에서 화합물에 대해 언급한 것은 화합물의 전구체 형태를 포함한다. 전구체는 문헌 [The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, by Richard B. Silverman, Academic Press, San Diego, 1992. Chapter 8: "Prodrugs and Drug delivery Systems" pp. 352-401; Design of Prodrugs, 편집: H. Bundgaard, Elsevier Science, Amsterdam, 1985; Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs, 편집: E. B. Roche, American Pharmaceutical Association, Washington, 1977; 및 Drug Delivery Systems, 편집: R. L. Juliano, Oxford Univ. Press, Oxford, 1980]에 개시되어 있다.
'환자'는 포유류 및 비포유류를 의미한다. 포유류의 예로는 인간, 비인간의 영장류, 예컨대 침팬지 및 다른 유인원 및 원숭이 종류; 소, 말, 양, 염소, 돼지와 같은 사육 동물; 토끼, 개 및 고양이의 가축 동물; 래트, 마우스 및 기니 피그와 같은 쥐과를 포함하는 실험용 동물 등으로 이루어진 포유류 군의 임의의 일원이 포함되되, 이에 한정되지 않는다. 비포유류의 예로는 조류, 파충류 등이 포함되되, 이에 한정되지 않는다. 상기 용어는 특별히 연령 또는 성별을 표시하지 않는다.
"치료 효과량"은 질병을 치료하기 위해 포유동물에게 투여했을때 상기 질병의 치료에 효과를 나타내기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. '치료 효과량'은 화합물, 치료될 질병상태, 중증도, 치료될 질병, 환자의 연령 및 상대적 건강, 투여 경로 및 투여 형태, 의사 또는 수의사의 판단 및 기타 인자에 의존한다.
'약리학적 효과'는 본원에서 환자에게서 의도하는 치료 목적을 달성한 효과를 내포한다. 바람직한 양태에서, 약리학적 효과는 치료할 환자의 1차 징후가 예방되거나 완화되거나 경감되는 것을 의미한다. 예를 들면, 약리학적 효과는 치료할 환자의 1차 징후가 방지, 완화 또는 경감되는 효과이다. 다른 바람직한 태양에서, 치료할 환자의 1차 징후의 장애 또는 증세가 예방되거나 완화되거나 경감되는 것을 의미한다. 예를 들면, 약리학적 효과는 치료할 환자에게서 1차 징후를 예방 하거나 경감시키는 효과이다.
'질병상태'는 임의의 질환, 상태, 증세 또는 징후를 의미한다.
질병상태의 '치료' 또는 '치료함'이란,
(1) 질병상태의 예방, 즉 질병상태의 임상적 징후가 이 질병상태에 노출될 수 있는 환자 또는 이 질병상태에 걸리기 쉽긴 하지만 아직 상기 질병상태에 걸리지는 않거나 징후를 나타내지 않는 환자에게서 발병되지 않도록 하는 것,
(2) 상기 질병상태의 억제, 즉, 상기 질병상태 또는 임상적 징후의 진행을 저지하는 것, 또는
(3) 상기 질병상태의 경감, 즉 상기 질병상태 또는 그의 임상적 징후를 일시적 또는 영구적으로 완화시키는 것을 포함한다.
본원에서 사용된 "특이적 알파-1 아드레날린성 수용체"란 사람 알파-lA (기존에 알파-1C로서 알려짐), 알파-1B, 알파-ID, 및 알파-1L 아드레날린성 수용체로부터 선택될 수 있는 아드레날린성 수용체의 군 또는 부류중 두드러진 일종을 말한다. 이들중 알파-1-아드레날린성 수용체 아형 폴리펩티드, 유전자 인코딩 및 알파-1 아드레날린성 수용체 아형, 및/또는 하나 이상의 알파-1 아드레날린성 수용체 아형을 발현하는 세포, 조직 및 기관이 유도되거나 단리될 수 있는 바람직한 종은 사람, 소, 래트, 쥐과, 돼지 등을 포함한다. 가장 바람직한 종은 사람이다.
"알파-1B 아드레날린성 수용체" 또는 "알파-1B 아드레날린 수용체"는 수많은 조직, 가장 뚜렷하게는 간, 심장 및 대뇌 피질에서 발현된 특이적 알파-1 아드레날린 수용체를 의미한다. 알파-1B 아드레날린 수용체는 또한 척수의 영역에 존재하 고, 이는 다리뇌 배뇨중추에서 유래하는 교감신경으로부터 입력을 수용한다.
"길항제"는 화합물, 약품, 효소 억제제, 또는 호르몬과 같은 분자를 의미하고, 이는 다른 분자 또는 수용체 자리의 작용을 감소시키거나 방해한다.
"외상"이란, 임의의 상처 또는 부상을 의미한다. 외상은 예를 들면 급성 및/또는 만성 통증, 염증성 통증 및 신경성 통증을 생성한다.
"통증"은 특수 신경 종말의 자극으로부터 발생하는 불안, 피로 또는 고통의 다소 국소화된 감각을 의미한다. 많은 유형의 통증이 있으며, 비제한적으로 가벼운 통증, 전격통증, 환상통증, 슛팅 통증(shooting pain), 급성 통증, 염증성 통증, 신경성 통증, 복합국소동통, 신경통, 신경장애 등이 있다(참조: Dorland's Illustrated Medical Dictionary, 28th Edition, W. B. Saunders Company, Philadelphia, Pa.). 통증의 치료 목적은 환자에 의해 인지된 통증의 중증도를 완화시키는 것이다.
'요로 증세'와 상호교환가능하게 사용되는 '요로 장애' 또는 '요로병증'은 요로에서의 병인학적 변화를 의미한다. 요로 장애의 예로는 실금, 양성 전립선 비대(BPH), 전립선염, 배뇨근 과반사, 배출구 패색, 빈뇨, 야간뇨, 뇨절박증, 방광과민증, 골반 과민증, 급성 실금, 요로염, 전립선통, 방광염, 특발성 방광 과민증 등이 포함되되, 이에 한정되지 않는다.
'방광과민증' 또는 '방광근 활동항진(detrusor hyperactivity)'으로는 급뇨, 빈뇨, 감소된 방광 용량, 배뇨 역치, 불안정한 방광 수축, 괄약근 강직, 배뇨근 과 반사(신경성 방광), 배뇨근 불안정 등으로 통상 명시되는 변화를 포함되되, 이에 한정되지 않는다.
'배출구 패색'으로는 양성 전립선 비대(BPH), 요로 협착증, 종양, 낮은 유동율, 배뇨 개시의 어려움, 급함, 치골상 동통 등을 포함한다.
'배출구 기능부전'으로는 요로 과운동성, 내인성 괄약근 결핍증, 혼합형 실금, 스트레스성 실금이 포함되되, 이에 한정되지 않는다.
'골반 과민증'으로는 골반 동통, 간질성 (세포) 방광염, 전립선통, 전립선염, 외음통(vulvadynia), 요로염, 고환통, 방광 과민증 등이 포함되되, 이에 한정되지 않는다.
'중추 신경계(CNS) 관련 질병상태' 또는 'CNS 질병상태'는 뇌 및 척수와 같은 CNS내에서의 신경 및/또는 정신학적 변화를 의미하며, 다양한 증세들로 명시된다. CNS 질환의 예로는 비제한적으로 뇌혈관 결핍; 편집증 및 정신분열증과 같은 정신병; 집중력 결여 및 자폐증; 양극장애; 예기불안(수술, 치과 치료 전 등)을 비롯한 불안장애; 강박성 질환; 외상후 스트레스 장애; 식욕감퇴 및 다식증과 같은 식욕 장애; 수면장애; 간질과 같은 경련성 질환; 중독성 물질로부터의 금단현상, 파킨슨병 및 치매를 포함하는 인지장애; 우울증; 열광증; 계절정동장애(SAD); 중독성 물질(예: 아편제, 벤조디아제핀, 니코틴, 알콜, 코카인 및 기타 남용물질)의 금단에 의한 강박 및 불안; 및 부적절한 체온조절이 포함된다.
본 발명의 화합물의 명명 및 번호매김은 다음과 같다:
일반적으로, 본원에 사용된 명명법은 IUPAC 분류 명명법 세대를 위한 바일스타인 인스티튜트(Beilstein Institute) 계산 시스템인 오토놈(Autonom; 등록상표)을 기초로 한다.
예를 들면, R1이 CH3이고 R2가 페닐이고 m이 2이고 n이 2이고 A가 COR3
(이때, R3은 (CH2)30H이다)인 화학식 I의 화합물은 다음과 같이 명명된다:
1-(4-[[(4-아미노-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-메틸-아미노]-메틸]-4-페닐-피페리딘-1-일)-4-하이드록시-부탄-1-온.
마찬가지로, R1이 CH3이고 R2이 페닐이고 m이 2이고 n이 2이고 A이 COR
3(이때, R3은 푸라닐이다)인 화학식 I의 화합물은 다음과 같이 명명한다: 1-[4-[(4-아미노-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일아미노)-메틸]-4-페닐-피페리딘-1-일]-1-푸란-2-일-메탄온.
R1이 CH3이고 R2가 페닐이고 m이 2이고 n이 2이고 A가 SO2R
3(이때, R3는 이소 프로필이다)인 화학식 I의 화합물은 다음과 같이 명명된다: 6,7-디메톡시-N2-메틸-N2-[l'-(프로판-2-설포닐)-2',3',5',6'-테트라하이드로-l'H-[2,4']비피리디닐-4'-일메틸]-퀴나졸린-2,4-디아민.
또한, R1이 CH3이고 R2이 페닐이고 m이 2이고 n이 2이고 A가 CH2R
3(이때, R3은 벤질이다)인 화학식 I의 화합물은 다음과 같은 명명된다: 1-(4-[[(4-아미노-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-메틸-아미노]-메틸]-4-페닐-피페리딘-1-일)-2-페닐-에탄온.
앞에서 설명한 본 발명의 화합물중에서, 특정 화학식 I의 화합물, 또는 그의 전구체, 개별적인 이성질체, 이성질체들의 라세믹 또는 비-라세믹 혼합물, 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 바람직하다.
R1은 수소 또는 (C1-6)-알킬이고; 바람직하게는, R1은 (C1-6)-알킬이고, 더욱 바람직하게는 R1은 메틸이다.
R2는 (C1-6)-알킬; 비치환된 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 또는 아릴; 또는 저급 알킬, 알콕시, 할로겐 또는 시아노로 치환된 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 또는 아릴이고; 더욱 바람직하게는, R2는 비치환된 아릴 또는 (C1-6)-알킬, 알콕시, 할로겐 또는 시아노로 치환된 아릴이고; 더욱 바람직하게는 R2는 (C1-6)-알킬, 알콕시, 할로겐 또는 시아노로 선택적으로 치환된 페닐이다.
R' 및 R"는 각각 독립적으로 (C1-6)-알킬이고; 더욱 바람직하게는 R' 및 R"는 각각 독립적으로 메틸이다.
A는 바람직하게는 수소, -(CH2)0-1R3, -C(O)R3, -S02R
3, -C(O)OR3, -C(O)NR4R5, -SO2NR4R5, -C(NR6)R3 또는 -C(NR6)NR
4R5이고; 더욱 바람직하게는, A는 -(CH2)0-1R3, -C(O)R3, -S02R3, -C(O)NR4R5, -S02NR
4R5, -C(NR6)R3 또는 -C(NR6)NR4R5
이고; 더욱 바람직하게는, A는 -C(O)R3 또는 -SO2R3이다.
R3은 서로 독립적으로 (C1-6)-알킬, 또는 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 하이드록시, 알콕시, 아실옥시, 아미노카보닐, 알콕시카보닐아미노, 니트로, 또는 시아노로 치환된 (C1-6)-알킬; 또는 아릴; 아릴알킬; 헤테로아릴; 헤테로아릴알킬; 사이클로알킬; 사이클로알킬알킬; 헤테로사이클릴; 또는 헤테로사이클로알킬이고; 더욱 바람직하게는, R3은 (C1-6)-알킬 또는 사이클로알킬, 또는 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 하이드록시, 알콕시, 아실옥시, 아미노카보닐, 알콕시카보닐아미노, 니트로, 또는 시아노로 치환된 (C1-6)-알킬 또는 사이클로알킬이고; 더욱 바람직하게는, R3은 서로 독립적으로 (C1-6)-알킬, 또는 플루오로, 하이드록시 또는 알콕시로 치환된 (C1-6)-알킬이다.
R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소이거나, 또는 R4 및 R5는 이들이 부착된 탄소와 함께, N, S, 또는 O로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 환원자가 선택적으로 도입된 5 내지 7원환을 형성한다.
R6은 수소, 저급 알킬 또는 시아노이다.
n은 0 내지 2의 정수이고 m은 0 내지 3의 정수이며, 단 m + n은 2 이상이다. 더욱 바람직하게는, n은 2이고 m은 2이다.
화학식 I의 바람직한 화합물은 R2가 비치환된 아릴, 또는 (C1-6)-알킬, 알콕시, 할로겐 또는 시아노로 치환된 아릴인 것이다.
또한 바람직한 화학식 I의 화합물은 R1이 (C1-6)-알킬인 것이다. 더욱 바람직한 것은 R1이 메틸인 것이다.
특히 바람직한 화합물은 R1이 메틸이고 R2가 비치환된 페닐, 또는 (C1-6)-알킬, 알콕시, 할로겐 또는 시아노로 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물이다.
가장 바람직한 태양에서, R1은 메틸이고, R2는 비치환된 페닐, 또는 (C1-6)-알킬, 알콕시, 할로겐 또는 시아노로 치환된 페닐이고 A는 -C(O)R3이다. 더욱 바람직하게는, R1은 메틸이고, R2는 비치환된 페닐 또는 (C1-6)-알킬, 알콕시, 할로겐 또는 시아노로 치환된 페닐이고 A는 -C(O)R3(이때, R3은 비치환된 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 또는 헤테로사이클릴; 또는 (C1-6)-알킬, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 하이드록시, 알콕시, 아실옥시, 아미노카보닐, 알콕시카보닐아미노, 니트로, 또는 시아노로 치환되거나, 이들이 부착된 탄소와 함께 N 또는 O로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 환원자가 도입된 5 또는 6원환 구조를 형성하는 2개의 인접한 치환체에 의해 치환된 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로사이클릴이다)이다.
다음은 이러한 화합물의 예이다.
1-(4-[[(4-아미노-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-메틸-아미노]-메틸]-4-페닐-피페리딘-1-일)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)-메탄온;
1-(4-[[(4-아미노-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-메틸-아미노]-메틸]-4-페닐-피페리딘-1-일)-1-피롤리딘-2-일-메탄온; 또는
1-(4-[[(4-아미노-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-메틸-아미노]-메틸]-4-페닐-피페리딘-1-일)-1-페닐-메탄온.
또 다른 바람직한 실시태양에서, R1은 메틸이고, R2는 비치환된 페닐, 또는 (C1-6)-알킬, 알콕시, 할로겐 또는 시아노로 치환된 페닐이고 A는-C(O)R3이다. 더욱 바람직하게는, R1은 메틸이고, R2는 비치환된 페닐, 또는 (C1-6)-알킬, 알콕시, 할로겐 또는 시아노로 치환된 페닐이고 A는 -C(O)R3(이때, R3는 (C1-6)-알킬 또는 사이클로알킬; 또는 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 하이드록시, 알콕시, 아실옥시, 아미노카보닐, 알콕시카보닐아미노, 니트로, 또는 시아노로 치환된 (C1-6)-알킬 또는 사이클로알킬이다)이다.
이러한 화합물의 예는
1-(4-[[(4-아미노-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-메틸-아미노]-메틸]-4-페닐-피페리딘-1-일)-l-사이클로프로필-메탄온;
1-(4-[[(4-아미노-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-메틸-아미노]-메틸]-4-페닐-피페리딘-1-일)-4,4,4-트리플루오로-부탄-1-온;
(S)-1-(4-[[(4-아미노-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-메틸-아미노]-메틸]-4-페닐-피페리딘-1-일)-3-하이드록시-부탄-l-온;
(R)-1-(4-[[(4-아미노-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-메틸-아미노]-메틸]-4-페닐-피페리딘-1-일)-3-하이드록시-부탄-l-온;
N2-(1-사이클로프로판설포닐-4-페닐-피페리딘-4-일메틸)-6,7-디메톡시-N2-메틸-퀴나졸린-2,4-디아민;
1-(4-[[(4-아미노-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-메틸-아미노]-메틸]-4-페닐-피페리딘-1-일)-부탄-l-온; 또는
1-[4-[[(4-아미노-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-메틸-아미노]-메틸]-4-(4-플루오로페닐)-피페리딘-1-일]-부탄-1-온이다.
특히 바람직한 것은 R1이 메틸이고 R2가 비치환된 페닐, 또는 (C1-6)-알킬, 알콕시, 할로겐 또는 시아노로 치환된 페닐이고 A가 -C(O)R3(이때, R3은 비치환된 (C
1-6)-알킬, 또는 플루오로, 하이드록시 또는 알콕시로 치환된 (C1-6)-알킬이다)인 화학식 I의 화합물이다.
다른 바람직한 실시태양에서, R1은 메틸이고 R2는 비치환된 페닐, 또는 (C1-6)-알킬, 알콕시, 할로겐 또는 시아노로 치환된 페닐이고 A는 SO2R3이다. 바람직한 실시태양에서, R1은 메틸이고 R2는 비치환된 페닐, 또는 (C1-6)-알킬, 알콕시, 할로겐 또는 시아노로 치환된 페닐이고 A는 -SO2R3(이때, R3은 비치환된 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로사이클릴; 또는 (C1-6)-알킬, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 하이드록시, 알콕시, 아실옥시, 아미노카보닐, 알콕시카보닐아미노, 니트로, 또는 시아노로 치환되거나, 이들이 부착된 탄소와 함께 N 또는 O로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 환원자를 도입한 5 또는 6원환을 형성하는 2개의 인접한 치환체에 의해 치환된 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로사이클릴이다)이다. 또한 바람직한 화학식 I의 화합물은 R1이 메틸이고, R2가 비치환된 페닐, 또는 (C1-6)-알킬, 알콕시, 할로겐 또는 시아노로 치환된 페닐이고, A가 -SO2R3(이때, R3은 비치환된 (C1-6)-알킬 또는 사이클로알킬; 또는 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 하이드록시, 알콕시, 아실옥시, 아미노카보닐, 알콕시카보닐아미노, 니트로, 또는 시아노로 치환된 (C1-6)-알킬 또는 사이클로알킬이다)인 것이다. 더욱 바람직하게는, R3은 비치환된 (C1-6)알킬 또는 플루오로, 하이드록시 또는 알콕시로 치환된 (C1-6)-알킬이다)인 것이다. 6,7-디메톡시-N-메틸-N-[4-페닐-1-(프로판-2-설포닐)-피페리딘-4-일메틸]-퀴나졸린-2,4-디아민이 이러한 화합물의 예이다.
추가로 바람직한 실시태양에서, R1은 메틸이고, R2는 비치환된 페닐, 또는 (C1-6)-알킬, 알콕시, 할로겐 또는 시아노로 치환된 페닐이고 A는 -(CH2)0-1R
3이다. 이러한 화합물의 예는 N2-[1-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일메틸)-4-페닐-피페리딘-4-일메틸]-6,7-디메톡시-N2-메틸-퀴나졸린-2,4-디아민이다.
또 다른 바람직한 실시태양에서, R1은 메틸이고 R2는 비치환된 페닐, 또는 (C1-6)-알킬, 알콕시, 할로겐 또는 시아노로 치환된 페닐이고 A는 -C(O)NR4R5
이다. 4-[[(4-아미노-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-메틸-아미노]-메틸]-4-페닐-피페리딘-l-카복실산 피리딘-3-일아미드는 이러한 화합물의 예이다.
추가로 바람직한 화학식 I의 화합물은 R1이 메틸이고 R2가 비치환된 페닐, 또는 (C1-6)-알킬, 알콕시, 할로겐 또는 시아노로 치환된 페닐이고 A가 -SO2NR4
R5인 것이다. 이러한 화합물의 예는 4-[[(4-아미노-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-메틸-아미노]-메틸]-4-페닐-피페리딘-1-설폰산 디메틸아미드이다.
또한 바람직한 것은 R1이 메틸이고 R2가 비치환된 페닐, 또는 (C1-6)-알킬, 알콕시, 할로겐 또는 시아노로 치환된 페닐이고 A가 C(NR6)R3이거나 -C(NR6)NR
4R5인 화학식 I의 화합물이다. 이러한 화합물의 예는 다음을 포함한다:
N2-[1-(2-사이클로프로필-l-이미노-에틸)-4-페닐-피페리딘-4-일메틸]-6,7-디메톡시-N2-메틸-퀴나졸린-2,4-디아민; 또는
4-[[(4-아미노-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-메틸-아미노]-메틸]-N-메틸-4-페닐-피페리딘-1-카복사미딘.
본 발명의 다른 바람직한 화합물은 바람직한 약학적으로 허용가능한 염이 염 화수소산 또는 트리플루오로아세트산으로부터 형성된 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
예시적인 특히 바람직한 화합물, 또는 개별적인 이성질체, 이성질체들의 라세믹 또는 비라세믹 혼합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물은 다음을 포함한다:
1-(4-[[(4-아미노-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-메틸-아미노]-메틸]-4-페닐-피페리딘-1-일)-1-사이클로프로필-메탄온;
6,7-디메톡시-N2-메틸-N2-[4-페닐-1-(프로판-2-설포닐)-피페리딘-4-일메틸]-퀴나졸린-2,4-디아민;
1-(4-[[(4-아미노-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-메틸-아미노]-메틸]-4-페닐 피페리딘-1-일)-4,4,4-트리플루오로-부탄-1-온;
(S)-1-(4-[[(4-아미노-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-메틸-아미노]-메틸]-4-페닐-피페리딘-1-일)-3-하이드록시-부탄-1-온;
(R)-1-(4-[[(4-아미노-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-메틸-아미노]-메틸]-4-페닐-피페리딘-1-일)-3-하이드록시-부탄-1-온;
1-(4-[[(4-아미노-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-메틸-아미노]-메틸]-4-페닐-피페리딘-1-일)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)-메탄온;
1-(4-[[(4-아미노-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-메틸-아미노]-메틸]-4-페닐- 피페리딘-1-일)-1-피롤리딘-2-일-메탄온;
N2-(l-사이클로프로판설포닐-4-페닐-피페리딘-4-일메틸)-6,7-디메톡시-N2-메틸- 퀴나졸린-2,4-디아민;
4-[[(4-아미노-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-메틸-아미노]-메틸]-4-페닐-피페리딘-1-설폰산 디메틸아미드;
1-(4-[[(4-아미노-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-메틸-아미노]-메틸]-4-페닐-피페리딘-1-일)-부탄-l-온;
1-[4-[[(4-아미노-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-메틸-아미노]-메틸]-4-(4-플루오로- 페닐)-피페리딘-1-일]-부탄-1-온;
1-(4-[[(4-아미노-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-메틸-아미노]-메틸]-4-페닐-피페리딘-1-일)-1-페닐-메탄온;
4-[[(4-아미노-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-메틸-아미노]-메틸]-4-페닐-피페리딘-1-카복실산 피리딘-3-일아미드;
N2-[1-(2-사이클로프로필-1-이미노-에틸)-4-페닐-피페리딘-4-일메틸]-6,7-디메톡시-N2-메틸-퀴나졸린-2,4-디아민;
4-[[(4-아미노-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-메틸-아미노]-메틸]-N-메틸-4-페닐-피페리딘-1-카복사미딘; 또는
N2-[1-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일메틸)-4-페닐-피페리딘-4-일메틸]-6,7-디메톡시-N2-메틸-퀴나졸린-2,4-디아민.
본 발명의 화합물은 아래 나타내고 설명한 서술적 합성 반응식으로 나타낸 방법에 의해 제조될 수 있다.
이들 화합물을 제조하는데 사용된 출발물질 및 시약은 알드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Co.)와 같은 상업 공급자로부터 구입가능하거나, 문헌[예컨대 Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals; 및 Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40]에 개시된 절차에 따라 당해 분야의 숙련자에게 공지된 방법에 의해 제조된다. 이들 합성 반응식은 단지 본 발명의 화합물을 합성하는 방법을 설명하는 것이고, 이들 합성 반응식에 다양한 변형이 가해질 수 있고, 이런 개시내용을 참고하도록 당해 분야의 숙련자에게 제안될 것이다.
합성반응의 출발물질 및 중간체는 단리될 수 있고, 필요하다면 비제한적으로 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 포함하는 통상의 기법을 사용하여 정제될 수 있다. 이러한 물질은 물리적 상수 및 분광 데이터와 같은 통상의 수단을 사용함을 특징으로 한다.
달리 지적되지 않는다면, 본원에 기술된 반응은 약 -20 내지 환류, 더욱 바람직하게는 그리고 통상적으로 거의 실온(또는 상온), 약 20℃에서 대기압하에서 수행한다.
일반적으로, 화학식 I의 화합물은 반응식 A에 설명한 방법으로 제조한다.
반응식 A
반응식 A는 A, R1, R2, R' 및 R"이 상기 기술한 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조방법을 설명한다.
화학식 I의 화합물은, 문헌[DeGraw 등, J. Med. Chem. 1967,10,174]에 따라 제조될 수 있는 화합물(2)의 유리 아민기를 화학식 I(이때, X는 할로겐, 바람직하게는 클로로와 같은 이탈기이다)의 화합물과 염기(예: 탄산나트륨, 탄산칼륨, 디이소프로필에틸아민, 트리부틸아민, 또는 트리에틸아민)의 존재하에 저급 알칸올, DMSO 또는 DMF와 같은 불활성 용매중에서 반응시켜 화합물(3)을 수득하여 제조될 수 있다. 화합물(3)의 벤질기를 당해 기술분야의 숙련인들에게 공지된 절차에 의해 제거되어 유리 아미노기(4)를 수득한다. 예를 들면, 탈벤질화 방법은 수소화에 의해 수행될 수 있다. 수소화는 적절한 촉매(예를 들면, 10% 탄소상 팔라듐(Pd/C), 수산화팔라듐, 팔라듐 아세테이트 등, 바람직하게는 10% Pd/C)로 암모늄 포르메이트의 존재하에 적절한 용매, 일반적으로 알콜, 바람직하게는 메탄올중에서, 바람직하게는 약 20 내지 약 100℃에서, 더욱 바람직하게는 환류에서 수행될 수 있다. 선택적으로, 벤질기는 보호된 화합물을 촉매와 수소 대기압하에서 1 내지 50 psi에서, 바람직하게는 약 15 psi에서 약 20 내지 약 100℃, 바람직하게는 약 20 내지 약 60℃에서 처리하여 제거될 수 있다. A가 벤질이나 수소가 아닌 화학식 I의 화합물은 화합물(4)로부터 수득될 수 있고, 2급 질소 원자를 적절한 시약으로 당해 기술분야에 숙련된 사람들에게 공지된 절차에 의해 작용화하여 화학식 I의 아미드, 우레아, 카바메이트, 설폰아미드, 구아니딘, 설파미드 및 아미딘을 형성할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 예시적 제조가 실시예 1 내지 13에 제시된다.
본 발명의 화합물은 알파-1 아드레날린 수용체 길항제이다. 알파-1 아드레날린성 수용체는 연질 근육 조직의 수축 상태를 매개하고 사람 전립선, 방광목 및 요로에 존재한다. 교감 활성은 혈압 상승을 유도하는 혈관 연질 근육의 수축을 생성한다. 알파-1 아드레날린성 수용체는 또한 글리코겐 분해, 성장 및 심장근육세포 비대, 및 요로 및 방광목 연질 근육의 수축을 생성하여 뇨 배출에 증가된 저항 을 유도한다. 따라서, 알파-1 아드레날린 수용체 길항제는 요로병증과 관련된 장애 또는 증세(예: 양성전립선 비대(BPH)로 인한 폐색)를 치료하는데 유용할 수 있다(참조: 미국 특허 제 5,859,014 호; Lepor, H., The Prostate Supplement 1990,3,75-84 및 국제특허공보 WO 95/25726)
실험적 증거가 알파-1 아드레날린성 수용체 길항제의 전립선 비대의 치료에 대한 치료 역할을 입증한다(참조: 예를 들면, Lepor, H., The Prostate Supplement 1990,3,75-84). 요로 폐색은 전립선 비대 및 요로의 과잉 전립선 수축의 결과로서 발생할 수 있다. 이는 또한 뇨 배출 속도를 감소시키고 급뇨, 잦은 배뇨를 증가시킨다.
바람직한 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 알파-1 아드레날린 수용체의 조절, 바람직하게는 봉쇄에 의해 개선될 수 있는 질병상태를 치료하는데 유용하다[예: 요로 장애, 예를 들면 골반 과민증(사이질방광염, 전립선염, 골반통증증후군, 감염성 방광염, 전립샘통증 등), 방광과민증, 빈뇨, 야간뇨, 뇨절박증, 배뇨근과다반사, 출구막힘, 전립선염, 급뇨실금, 요로염, 특발성 방광 과민증 등의 감소 또는 완화]. 본 발명의 화합물은 또한 남성의 발기부전 및 여성의 성기능장애의 치료에 유용하다.
더욱 바람직한 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 알파-1B 아드레날린 수용체의 봉쇄에 의해 개선될 수 있는 질병상태의 치료에 유용하다. 알파-1B 아드레날린 수용체는 간, 심장 및 대뇌피질에 존재하고 혈관수축 및 혈압 반응을 매개하는 것과 관련 있는 것으로 생각된다. 또한, 알파-1B 아드레날린 수용체는 또한 척수 의 영역에 존재하고, 이는 다리뇌 배뇨중추에서 유래하는 교감신경으로부터 입력을 수용하며, 방광 기능의 조절과 관련 있는 것으로 생각된다. 알파-1B 아드레날린 수용체의 선택적 봉쇄는 골반 과민증(사이질방광염, 전립선염, 골반통증증후군, 감염성 방광염, 전립샘통증 등), 요로염, 방광 과민증(급뇨실금으로 증명됨), 배뇨근과다반사, 출구막힘(양성전립성비대 및 전립선염으로부터 야기됨) 및 특발성 방광 과민증의 기타 질병의 증세를 치료한다.
또한, 알파-1B 아드레날린 수용체 길항제는 급성 통증, 염증성 통증, 신경성 통증(열적 및 기계적 통각과민 뿐만 아니라 열적 및 기계적 무해자극통증 포함), 복합국소동통 증후군(반사교감퇴행, 작열통 및 교감유지 통증을 포함)의 증세를 비롯한 통증의 진통/통각과민진통 치료에 유용하다(참조: PCT 출원공보 WO 00/55143, 본원에서 참조로서 인용함).
또한, 알파-1B 아드레날린 수용체 길항제는 비제한적으로 일반적 불안장애, 공황장애, 수면장애, 외상후 스트레스 장애 및 정신분열을 포함하는 CNS 장애의 치료에 유용하다.
이들 및 기타 치료용도는 예를 들면 문헌[Goodman & Gilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics, ninth edition, McGraw-Hill, New York, 1996,Chapter 26,601-616; 및 Coleman, R. A., Pharmacological Reviews 1994,46,205-229]에 개시되어 있다.
본 발명의 화합물의 약리학은 기술분야에 인지된 절차에 의해 결정되었다. 방사리간드 결합 및 기능 시험에서 알파-1 아드레날린 수용체 아형에서 생체외 시 험 화합물의 친화력 측정 기술은 실시예 21에 개시되어 있다.
혈압에 미치는 본 발명의 화합물의 영향은 당해 기술분야에 공지된 임의의 방법에 의해 평가될 수 있다. 이러한 방법의 예는 래트 생체내 혈압 시험, 래트 생체내 틸트-반응 시험 및 개 생체내 혈 및 요로내압 시험이다. 정상압 래트에서 시험 화합물의 혈압 강하 효과를 측정하기 위한 생체내 시험은 실시예 22에 개시되어 있다.
본 발명의 화합물의 진통 활성은 당해 기술분야에 공지된 임의의 방법에 의해 평가될 수 있다. 이러한 방법의 예는 다음과 같다[Tail-flick Test(D'Amour 등, J. Pharmacol. Exp. and Ther. 1941, 72,74-79), Rat Tail Immersion Model, Carrageenan-induced Paw Hyperalgesia Model, Formalin Behavioral Response Model(Dubuisson 등, Pain 1977,4,161-174), Von Frey Filament Test(Kim 등, Pain 1992,50,355-363), Chronic Constriction Injury, Radian Heat Model, 및 Cold Allodynia Model(Gogas 등, Analgesia 1997,3,111-118)]. 신경병증 래트에서 방사열에 대한 통증 응답에 미치는 시험 화합물의 효과를 측정하기 위한 생체내 시험은 실시예 23에 설명되어 있다.
체위저혈압을 유도하기 위한 알파-1 아드레날린 수용체 길항제의 능력을 예를 들면 의식이 있는 래트중 혈 절회모델로 평가할 수 있다. 의식있는 쥐의 체위저혈압에 대한 시험 화합물의 효과를 측정하기 위한 생체내 시험은 실시예 24에 나타나 있다.
본 발명의 바람직한 화합물은 일반적으로 알파-1A 및 알파-1D 아형보다 알파-1B 아형에 대해 선택성을 보인다. 하기 표 1은 본 발명의 특정 화합물에 대한 알파-lA, 알파-1B 및 알파-1D 아드레날린 수용체를 향한 [3H] 프라조신 결합 데이터를 나타낸다.
화합물 | 알파-1B 아드레날린 수용체에 대한 친화력(pKi) | 알파-1A 아드레날린 수용체에 대한 친화력(pKi) | 알파-1D 아드레날린 수용체에 대한 친화력(pKi) |
11 | 7.99 | 6.52 | 6.60 |
14 | 8.86 | 6.5 | 6.9 |
43 | 9.15 | 7.35 | 7.95 |
68 | 9.11 | 7.1 | 7.2 |
69 | 9.26 | 6.9 | 7.6 |
70 | 9.14 | 6.9 | 7.35 |
90 | 8.09 | 6.61 | 6.60 |
92 | 8.55 | 6.75 | 6.6 |
93 | 8.65 | 6.72 | 7.07 |
94 | 9.11 | 6.4 | 7.3 |
95 | 8.24 | 6.6 | 6.8 |
130 | 9.23 | 7.92 | 7.5 |
146 | 8.11 | 6.33 | 6.66 |
148 | 7.73 | 6.11 | 6.27 |
160 | 9.26 | 7.63 | 7.85 |
164 | 9.15 | 7.6 | 7.86 |
본 발명의 화합물은 BPH 환자에 있어서 폐색적이고 자극적인 증세를 감소시킬 수 있다. 또한, 이는 통증의 치료 또는 CNS 장애의 치료에 유용할 수 있다. 알파-1A 및 알파-1D의 아드레날린 수용체 길항작용의 감소는 비-아형-선택적 시약의 사용과 관련된 것보다 부작용이 덜하거나 거의 없게 되도록 할 것으로 예상된다.
본 발명은 본 발명의 화합물을 하나 이상 포함하는 약학적 조성물, 그의 전구체, 개별적인 이성질체, 이성질체들의 라세믹 또는 비-라세믹 혼합물, 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 뿐만 아니라, 하나 이상의 약학적으로 허용가 능한 담체, 및 선택적으로는 기타 치료 성분 및/또는 예방 성분을 포함하는 약학적 조성물을 포함한다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 유사한 용도를 제공하는 시약의 임의의 허용된 투여 방식에 의해 치료효과량으로 투여될 것이다. 적합한 투여량은 다수의 요인들, 예컨대 치료될 질환의 위중성, 환자의 연령 및 상대적 건강 상태, 사용되는 화합물의 포텐시, 투여 경로 및 형태, 투여되는 처방, 및 관련된 의료 담당자의 선호도 및 경험에 따라, 1 내지 500 ㎎/일, 바람직하게는 1 내지 100 ㎎/일, 가장 바람직하게는 1 내지 30 ㎎/일이다. 이러한 질환을 치료하는 당해 분야의 숙련자는, 부적절한 경험에 따르지 않고 개인 지식 및 본원의 개시내용에 의존하여 소정의 질환에 대한 본 발명의 화합물의 치료효과량을 확정할 수 있을 것이다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 경구 투여(협측 투여 및 설하 투여를 포함), 직장 투여, 비강 투여, 국부 투여, 폐 투여, 질내 투여 또는 비경구 투여(근내 투여, 동맥내 투여, 경막내 투여, 피하 투여 및 정맥내 투여)에 적합한 것들, 또는 흡입법 또는 통기법에 의한 투여에 적합한 형태가 포함된 약학 제형으로서 투여될 것이다. 바람직한 투여 방식은 통증의 정도에 따라 조정될 수 있는 편리한 일일 투여 요법을 사용하는 경구 투여 방식이다.
본 발명의 화합물은 통상의 보조제, 담체 또는 희석제와 함께 약학적 조성물 및 단위 투여 형태로 제공될 수 있다. 상기 약학적 조성물 및 단위 투여 형태는 추가의 활성 화합물 또는 원소를 가지거나 갖지 않고 통상의 비율로 통상의 성분들을 포함할 수 있고, 단위 투여 형태는 사용될 목적하는 일일 투여 범위에 적절한 임의의 적합한 효과량의 활성 성분을 함유할 수 있다. 약학적 조성물은 경구 투여를 위한 고체형(예컨대, 정제 또는 충전된 캡슐, 반고형물, 분말, 서방성 제형), 액체형(예컨대, 용액, 현탁액, 유화액, 엘릭시르제) 또는 충전된 캡슐; 직장내 또는 질내 투여를 위한 좌제의 형태; 또는 비경구 사용을 위한 멸균 주사제 용액의 형태로 사용될 수 있다. 따라서, 적합한 대표적인 단위 투여 형태로는 약 1 ㎎/정, 더욱 광범위하게는 약 0.01 내지 약 100 ㎎/정의 활성 성분을 함유하는 제형이 있다.
본 발명의 화합물은 매우 다양한 경구 투여 형태로 배합될 수 있다. 약학적 조성물 및 투여 형태는 활성 성분으로서 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 형태 제제로는 분말, 정제, 환제, 캡슐, 카세제(cachet), 좌제 및 분산가능한 과립이 포함된다. 고체 담체로는 희석제, 풍미제, 가용화제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 보존제, 정제 붕괴제 또는 캡슐화 물질로서 작용할 수도 있는 하나 이상의 물질일 수 있다. 분말에서, 담체는 미분된 활성 성분과의 혼합물인 미분된 고형물이다. 정제에서, 활성 성분은 적합한 비율로 필요한 결합능을 갖는 담체와 혼합되고, 목적하는 형상 및 크기로 조밀화된다. 분말 및 정제는 활성 화합물을 약 1 내지 약 70 %로 함유하는 것이 바람직하다. 적합한 담체로는 비제한적으로 마그네슘 카보네이트, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 설탕, 락토즈, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸쓰, 메틸셀룰로즈, 소듐 카복시메틸셀룰로즈, 저융점 왁스, 코코아 버터 등이 있다. '제제'라는 용어는 담체로서 캡슐화 물질을 갖는 활성 화합물의 제형을 포함하는 의미로서, 활성 성분이 담체들과 함께 또는 담체들이 없이 담체에 의해 둘러싸인 캡슐을 제공한다. 유사하게, 카세제 및 로젠지가 포함된다. 경구 투여에 적합한 고체 형태로는 정제, 분말, 캡슐, 환제, 카세제 및 로젠지일 수 있다.
경구 투여에 적합한 기타 형태로는 유화액, 시럽, 엘릭시르제, 수용액, 수성 현탁액을 포함하는 액체형 제제, 또는 사용되기 바로 전에 액체형 제제로 전환될 수 있는 고체형 제제가 포함된다. 유화액은 프로필렌 글리콜 수용액중의 용액중에서 제조될 수 있거나, 또는 레시틴, 소르비탄 모노올레에이트 또는 아카시아와 같은 유화제를 함유할 수 있다. 수용액은 수중에 활성 성분을 용해시키고 적합한 착색제, 풍미제, 안정화제 및 농조화제를 첨가함으로써 제조될 수 있다. 수성 현탁액은 미분된 활성 성분을 천연 검 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로즈, 소듐 카복시메틸셀룰로즈 및 기타 잘 알려진 현탁제와 같은 점성 물질과 함께 수중에 분산시킴으로써 제조될 수 있다. 고체형 제제로는 용액, 현탁액 및 유화액이 포함되며, 활성 성분, 착색제, 풍미제, 안정화제, 완충액, 인조 감미제 및 천연 감미제, 분산제, 농조화제, 가용화제 등을 추가로 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 (예컨대 일시주사(bolus injection) 또는 지속성 주입(continuous infusion)과 같은 주사에 의한) 비경구 투여를 위해 배합될 수 있고, 추가의 보존제를 사용하여 앰플, 예비-충전된 주사기, 소량의 주입 또는 다중-투여 콘테이너의 단위 투여 형태로 제공될 수 있다. 상기 조성물은 유성 비히클 또는 수성 비히클중의 현탁액, 용액 또는 유화액과 같은 형태, 예컨대 수성 폴리에 틸렌 글리콜중의 용액을 취할 수 있다. 유성 또는 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예로는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물유(예: 올리브유) 및 주사용 유기 에스테르(예: 에틸 올레에이트)가 포함되며, 보존제, 습윤제, 유화제 또는 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 배합제를 함유할 수 있다. 다르게는, 활성 성분은 멸균 고형물을 무균 단리시키거나, 또는 사용 전에 구성을 위해 적합한 비히클(예: 멸균, 발열인자-부재(pyrogen-free) 물)을 사용하여 용액으로부터 동결건조시킴으로써 수득된 분말 형태로 존재할 수 있다.
본 발명의 화합물은 연고, 크림 또는 로션으로서 또는 경피반(transdermal patch)으로서 표피에 국부 투여하기 위해 배합될 수 있다. 연고 및 크림은 예컨대 적합한 농조화제 및/또는 겔화제를 첨가하면서 수성 염기 또는 유성 염기와 배합될 수 있다. 로션은 수성 또는 유성 염기와 배합될 수 있으며, 일반적으로 하나 이상의 유화제, 안정화제, 분산제, 현탁제, 농조화제 또는 착색제를 함유할 것이다. 구강내 국부 투여에 적합한 제형으로는, 풍미화된 염기, 통상 수크로즈 및 아카시아 또는 트라가칸쓰중에 활성화제를 포함한 로젠지; 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로즈 및 아카시와 같은 불활성 염기중에 활성 성분을 포함한 향정(pastille); 및 적합한 액체 담체중에 활성 성분을 포함한 함수제(mouthwash)가 포함된다.
본 발명의 화합물은 좌제로서 투여하기 위해 배합될 수 있다. 지방산 글리세라이드 또는 코코아 버터의 혼합물과 같은 저융점 왁스는 우선 녹이고, 활성 성분을 예컨대 교반시켜 균질하게 분산시킨다. 이어, 용융된 균질한 혼합물을 편리한 크기의 몰드내에 붓고, 냉각시키고, 고형화시킨다.
본 발명의 화합물은 질내 투여를 위해 배합될 수 있다. 페서리, 탐폰, 크림, 젤, 페이스트, 포움 또는 스프레이는 당해 분야에 적절한 것으로 공지되어 있는 바와 같은 담체와 함께 활성 성분을 추가로 함유한다.
본 발명의 화합물은 비강 투여를 위해 배합될 수 있다. 용액 또는 현탁액은 통상의 수단, 예컨대 적하기, 피펫 또는 스프레이를 사용하여 비강에 직접 투여된다. 제형은 단일 투여 형태 또는 다중 투여 형태로 제공될 수 있다. 후자인 적하기 또는 피펫의 경우, 적절히 예정된 양의 용액 또는 현탁액을 환자에게 투여함으로써 달성될 수 있다. 스프레이의 경우, 예컨대 칭량용 분무 스프레이 펌프를 사용하여 달성될 수 있다.
본 발명의 화합물은 에어로졸 투여, 특히 호흡계로의 투여, 및 비강내 투여를 비롯한 투여를 위해 배합될 수 있다. 화합물은 일반적으로 예컨대 5 ㎛ 이하의 미립자 크기를 가질 것이다. 이러한 입자 크기는 당해 분야에 공지된 수단, 예컨대 미립자화(micronization)에 의해 수득될 수 있다. 활성 성분은 클로로플루오로카본(CFC), 예컨대 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄 또는 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 기타 적합한 기체와 같은 적합한 분사제를 사용하여 가압된 팩내에 제공된다. 에어로졸은 또한 편리하게 레시틴과 같은 계면활성제를 함유할 수 있다. 약제의 투여량은 칭량된 값에 의해 조절될 수 있다. 다르게는, 활성 성분은 건조한 분말, 예컨대 락토즈, 전분, 전분 유도체(예: 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈 및 폴리비닐피롤리딘(PVP))와 같은 적합한 분말중의 화합물의 분말 혼합물의 형태로 제공될 수 있다. 분말 담체는 비강내에서 젤을 형성 할 것이다. 분말 조성물은 분말이 흡입기를 사용하여 투입될 수 있는 젤라틴 또는 블리스터 팩과 같은 캡슐 또는 카트리지(cartridge)내에서 단일 투여 형태로 제공될 수 있다.
필요할 경우, 제형은 활성 성분의 지속형 또는 조절형 방출 투여를 위해 채택된 장용 코팅물을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 경피 또는 피하 약품 전달 장치로 제형될 수 있다. 이러한 전달 시스템은 화합물의 지연된 방출이 필요한 경우나 치료 요법에 대한 환자의 순응성이 어려울 경우 유리하다. 경피 전달 시스템에서의 화합물은 피부-접착성 고체 지지체에 자주 부착된다. 중요한 화합물은 또한 침투 증진제, 예를 들면 아존(1-도데실아자사이클로헵탄-2-온)와 결합될 수 있다. 지연된 방출 전달 시스템은 수술 또는 주입에 의해 피하층에 피하 삽입된다. 피하 임플란트는 액체 가용성 막, 예를 들면 실리콘 고무, 또는 생체분해가능한 중합체, 예를 들면 폴리락트산중 화합물을 캡슐화한다.
약학 제제는 단위 투여 형태로 존재하는 것이 바람직하다. 이러한 유형에서, 상기 제제는 적정량의 활성 성분을 함유하는 단위 투여량으로 나뉜다. 단위 투여 형태는 패킹된 제제, 개별량의 제제를 함유하는 패키지, 예컨대 패킷화된(packeted) 정제, 캡슐 및 바이알 또는 앰플내의 분말일 수 있다. 또한, 단위 투여 형태는 캡슐, 정제, 카세제 또는 로젠지 그 자체일 수 있거나, 또는 이들중 적정수의 패킹된 형태의 임의의 것일 수 있다.
기타 적합한 약학 담체 및 그들의 제형은 레밍톤(Remington)의 문헌[The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania]에 기술되어 있다. 본 발명의 화합물을 함유하는 대표적인 약학 제형은 실시예 13 내지 19에 기술되고 있다.
하기 제조예 및 실시예는 당해 분야의 숙련자가 본 발명을 더욱더 이해하기 쉽고 수행하기 쉽게 할 수 있도록 제공된다. 이들은 본 발명의 범주를 한정하지 않고 다만 이를 예시하고 대표하는 것으로만 간주해야 한다.
실시예 1
N
2
-1-(벤질-4-페닐-피페리딘-4-일메틸)-6,7-디메톡시-N
2
-메틸-퀴나졸린-2,4-디아민(
10
)
1-부탄올(20㎖)중 2-클로로-6,7-디메틸-퀴나졸린-4-일아민(1)(X=Cl)(900 mg), (1-벤질-4-페닐-피페리딘-4-일메틸)-메틸-아민(2a)(R1 = CH3 및 R2
= 페닐) (440 mg) 및 탄산칼륨(250 mg)의 혼합물을 18시간 동안 환류하였다. 상기 냉각된 반응 혼합물을 여과하고, 이 여액을 증발시키고 잔사를 물과 디클로로메탄 사이에 분배하였다. 상기 유기상을 탄산칼륨상에서 건조시키고 여과하고 증발시켰다. 상기 잔사를 실리카겔 상에서 속성 크로마토그래피에 의해 정제하여 N2-(1-벤질-4-페닐-피페리딘-4-일메틸)-6,7-디메톡시-N2-메틸-퀴나졸린-2,4-디아민(10) 1.3 g을 오일로서 수득하였다. MS: 485(M+).
마찬가지로, 상기한 바와 같은 절차에 따르되, (1-벤질-4-페닐-피페리딘-4-일메틸)-메틸-아민(2a)을 다른 적절한 일반식 2의 화합물로 대체하고 당해 기술분야에 공지된 변형을 사용하여 A가 벤질인 화학식 I의 추가의 화합물을 제조하였다:
N2-(1-벤질-4-모르폴린-4-일-피페리딘-4-일메틸)-6,7-디메톡시-N2-메틸-퀴나린-2,4-디아민(23), MS: 507 ( [M + H]+);
N2-(1'-벤질-[1,4']비피페리디닐-4'-일메틸)-6,7-디메톡시-N2-메틸-퀴나졸린-2,4-디아민(24), MS: 504 ([M + H]+);
N2-(1-벤질-4-페닐-피페리딘-4-일메틸)-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2,4-디아민(25), MS:483(M');
N2-[1-벤질-4-(2-메톡시-페닐)-피페리딘-4-일메틸]-6,7-디메톡시-N2-메틸-퀴나졸린-2,4-디아민(26), MS: 527(M+) ;
N2-(1'-벤질-2',3',5',6'-테트라하이드로-1H-[3,4']비피리디닐-4'-일메틸)- 6,7-디메톡시-N2-메틸-퀴나졸린-2,4-디아민(27), MS: 499([M + H]+);
N2-[1-벤질-4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-4-일메틸]-6,7-디메톡시-N2-메틸-퀴나졸린-2,4-디아민(28), MS: 516([M + H]+);
N2-[1-벤질-4-(4-메톡시-페닐)-피페리딘-4-일메틸]-6,7-디메톡시-N2-메틸-퀴나졸린-2,4-디아민(29), MS: 528([M + H]+);
N2-(1'-벤질-2',3',5',6'-테트라하이드로-1H-[2,4']비피리디닐-4'-일메틸)-6,7-디메톡시-N2-메틸-퀴나졸린-2,4-디아민(30), MS: 499 ([M + H]+);
N2-(1-벤질-4-메틸-피페리딘-4-일메틸)-6,7-디메톡시-N2-메틸퀴나졸린-2,4-디아민(31), MS: 436 ([M + H]+); 또는
N2-(1-벤질-4-티오펜-2-일-피페리딘-4-일메틸)-6,7-디메톡시-N2-메틸퀴나졸린-2,4-디아민(32), MS: 504([M + H]+).
실시예 2
6,7-디메톡시-N
2
-(4-페닐-피페리딘-4-일메틸)-N
2
-메틸-퀴나졸린-2,4-디아민(
11
)
메탄올 24㎖ 및 물 6㎖중 N2-(1-벤질-4-페닐-피페리딘-4-일메틸)-6,7-디메톡시-N2-메틸-퀴나졸린-2,4-디아민(10)(1.3 g) 및 암모늄 포르메이트(2.2 g)의 용액에 10% Pd-C(250 mg)을 첨가하였다. 환류하에 2시간 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 냉각시키고 셀라이트를 통해 여과하였다. 이 여액을 작은 부피로 농축하고 탄산칼륨으로 염기성으로 만들고 디클로로메탄으로 추출하였다. 상기 추출물을 탄산칼륨상에서 건조시키고 여과하고 증발시켰다. 상기 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 6,7-디메톡시-N2-(4-페닐-피페리딘-4-일메틸)-N2-메틸-퀴나졸린-2,4-디아민(11) 800 mg을 백색 분말로서 수득하였다. MS: 407(M+).
마찬가지로 실시예 2에서 설명한 절차에 따르되, N2-(1-벤질-4-페닐-피페리딘-4-일메틸)-6,7-디메톡시-N2-메틸-퀴나졸린-2,4-디아민(10)을 다른 일반식 3의 적절한 화합물로 대체하고 당해 기술분야에 공지된 변형을 사용하여 A가 수소인 화학식 I의 추가의 화합물을 제조하였다:
6,7-디메톡시-N2-(4-페닐-피페리딘-4-일메틸)-퀴나졸린-2,4-디아민(33), MS: 393(M+);
N2-[1,4']비피페리디닐-4'-일메틸-6,7-디메톡시-N2~메틸-퀴나졸린-2,4-디아민(34), MS: 415(M+);
6,7-디메톡시-N2-[4-(2-메톡시-페닐)-피페리딘-4-일메틸]-N2-메틸-퀴나졸린-2,4-디아민(35), MS: 437(M+);
6,7-디메톡시-N2-메틸-N2-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-4-일메틸)-퀴나졸린-2,4-디아민(36), MS: 417([M + H]+);
6,7-디메톡시-N2-메틸-N2-(2',3',5',6'-테트라하이드로-1H-[3,4']-비피리디닐-4'-일메틸)-퀴나졸린-2,4-디아민(37), MS: 409([M + H]+);
N2-[4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-4-일메틸l-6,7-디메톡시-N2-메틸-퀴나졸린-2,4-디아민(38), MS: 426([M + H]+);
6,7-디메톡시-N2-[4-(4-메톡시-페닐)-피페리딘-4-일메틸]-N2-메틸-퀴나졸린-2,4-디아민(39), MS: 438 ([M + H]+);
6,7-디메톡시-N2-메틸-N2-(2',3',5',6'-테트라하이드로-1H-[2,4']-비피리디닐 -4'-일메틸)-퀴나졸린-2,4-디아민(40), MS: 409 ([M + H]+);
6,7-디메톡시-N2-메틸-N2-(4-티오펜-2-일-피페리딘-4-일메틸)-퀴나졸린-2,4-디아민(41), MS: 414([M + H]+); 또는
6,7-디메톡시-N2-메틸-N2-(4-메틸-피페리딘-4-일메틸)-퀴나졸린-2,4-디아민(42), MS: 346( [M + H]+).
실시예 3
1-(4-[[(4-아미노-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-메틸-아미노]-메틸]-4-페닐-피페리딘-1-일)-1-사이클로프로필-메탄온(
12
)
6,7-디메톡시-N2-(4-페닐-피페리딘-4-일메틸)-N2-메틸-퀴나졸린-2,4-디아민(11)(125 mg), 에틸 아세테이트(10 ml) 및 수성 중탄산나트륨(10 ml)의 혼합물을 격렬하게 교반하면서 사이클로프로필카보닐 클로라이드 40 ㎕를 서서히 주사기를 통해 첨가하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 통상적으로 워크업하여 1-(4-[[(4-아미노-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-메틸-아미노]-메틸]-4-페닐-피페리 딘-1-일)-1-사이클로프로필-메탄온(12)을 수득하였다. MS: 476([M + H]+). 상기 조질 염기는 백색 분말의 하이드로클로라이드 염으로 변하였다(120 mg).
마찬가지로 실시예 3에서 설명한 절차에 따르되, 사이클로프로필카보닐 클로라이드를 다른 적절한 카보닐 클로라이드로 대체하고, 선택적으로 6,7-디메톡시-N2-(4-페닐-피페리딘-4-일메틸)-N2-메틸-퀴나졸린-2,4-디아민(11)을 실시예 2로부터의 퀴나졸린으로 대체하고 당해 기술분야에 공지된 변형을 사용하여 A가 -C(O)R3인 화학식 I의 추가의 화합물을 제조하였다:
1-(4-[[(4-아미노-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-메틸-아미노]-메틸]-4-페닐-피페리딘-1-일)-1-푸란-2-일-메탄온(43), MS: 501 (M+);
1-[4-[(4-아미노-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일아미노)-메틸]-4-페닐-피페리딘-l-일]-1-푸란-2-일-메탄온 44, MS: 488([M + H]+);
1-(4'-[[(4-아미노-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-메틸-아미노]-메틸]-[1,4'] 비피페리디닐-1'-일)-1-푸란-2-일-메탄온(45), MS: 508 (M+);
1-(4-[[(4-아미노-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-메틸-아미노]-메틸]-4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-1-푸란-2-일-메탄온(46), MS: 511([M + H]+);
1-(4-[[(4-아미노-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-메틸-아미노]-메틸]-4-페닐- 피페리딘--1-일)-2-페닐-에탄온(47), MS: 526 ([M + H]+);
1-(4-[[(4-아미노-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-메틸-아미노]-메틸]-4-페닐-피페리딘-1-일)-부탄-1-온(48), MS: 478 ( [M + H]+);
1-(4-[[(4-아미노-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-메틸-아미노]-메틸]-4-페닐-피페리딘-1-일)-에탄온(49), MS: 450 ([M + H]+);
1-(4-[[(4-아미노-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-메틸-아미노]-메틸]-4-페닐-피페리딘-l-일)-프로판-1-온(50), MS: 464([M + H]+);
1-(4-[[(4-아미노-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-메틸-아미노]-메틸]-4-페닐-피페리딘-1-일)-2-메틸-프로판-1-온(51), MS: 478 ([M + H]+);
1-(4-[[(4-아미노-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-메틸-아미노]-메틸]-4-페닐-피페리딘-1-일)-2,2-디메틸-프로판-1-온(52), MS: 492 ([M + H]+);
1-(4-[[(4-아미노-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-메틸-아미노]-메틸]-4-페닐-피페리딘-1-일)-1-피리딘-3-일-메탄온(53), MS: 513 ([M + H]+);
1-(4-[[(4-아미노-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-메틸-아미노]-메틸]-4-페닐-피페리딘-1-일)-1-(4-메톡시-페닐)-메탄온(54), MS: 542 ([M + H]+);
4-[[(4-아미노-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-메틸-아미노]-메틸]-4-페닐-피 페리딘-1-카복실산 디에틸아미드(55), MS: 507 ([M + H]+);
1-(4-[[(4-아미노-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-메틸-아미노]-메틸]-4-페닐-피페리딘-1-일)-1-페닐-메탄온(56), MS: 512 ([M + H]+);
1-(4-[[(4-아미노-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-메틸-아미노]-메틸]-4-페닐-피페리딘-1-일)-1-(4-클로로-페닐)-메탄온(57), MS: 546([M + H]+);
1-(4-[[(4-아미노-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-메틸-아미노]-메틸]-4-페닐-피페리딘-1-일)-1-티오펜-2-일-메탄온(58), MS: 518([M + H]+);
1-[4-[[(4-아미노-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-메틸-아미노]-메틸]-4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-부탄-1-온(59), MS: 496([M + H]+);
1-(4-[[(4-아미노-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-메틸-아미노]-메틸]-4-메틸-피페리딘-l-일)-부탄-l-온(60), MS: 416([M + H]+);
1-(4'-[[(4-아미노-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-메틸-아미노]-메틸]-3',4',5',6'-테트라하이드로-2'H-[2,4']비피리디닐-1'-일)-프로판-1-온(61), MS: 464 (M+);
1-(4'-[[(4-아미노-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-메틸-아미노]-메틸]-3',4',5',6'-테트라하이드로-2'H-[2,4']비피리디닐-1'-일)-1-푸란-2-일-메탄온(62), MS: 502 (M+);
1-(4'-[[(4-아미노-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-메틸-아미노]-메틸]-3',4',5',6'-테트라하이드로-2'H-[2,4']비피리디닐-1'-일)-2-메틸-프로판-l-온(63), MS: 478
1-(4'-[[(4-아미노-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-메틸-아미노]-메틸]-3',4',5',6'-테트라하이드로-2'H-[2,4']비피리디닐-1'-일)-에탄온(64), MS: 450(M+);
1-(4'-[[(4-아미노-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-메틸-아미노]-메틸]-3',4',5',6'-테트라하이드로-2'H-[2,4']비피리디닐-1'-일)-부탄-1-온(65), MS: 478 (M+);
1-(4'-[[(4-아미노-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-메틸-아미노]-메틸]-3',4',5',6'-테트라하이드로-2'H-[2,4']비피리디닐-1'-일)-2,2-디메틸-프로판-1-온(66), MS: 492
1-(4'-[[(4-아미노-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-메틸-아미노]-메틸]-3',4',5',6'-테트라하이드로-2'H-[2,4']비피리디닐-1'-일)-1-페닐-메탄온(67), MS: 512 (M+);
1-(4-[[(4-아미노-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-메틸-아미노]-메틸]-4-페닐-피페리딘-1-일)-2-사이클로프로필-에탄온(68), MS: 490 ([M + H]+);
1-(4-[[(4-아미노-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-메틸-아미노]-메틸]-4-페닐- 피페리딘-1-일)-1-사이클로펜틸-메탄온(69), MS: 504([M + H]+);
1-(4-[[(4-아미노-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-메틸-아미노]-메틸]-4-페닐-피페리딘-1-일)-1-사이클로부틸-메탄온(70), MS: 490([M + H]+);
1-(4-[[(4-아미노-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-메틸-아미노]-메틸]-4-페닐-피페리딘-1-일)-1-사이클로프로필-메탄온(71), MS: 476([M + H]+);
1-[4-[[(4-아미노-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-메틸-아미노]-메틸]-4-(2-메톡시-페닐)-피페리딘-l-일]-부탄-l-온(72), MS: 507 (M+);
1-[4-[[(4-아미노-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-메틸-아미노]-메틸]-4-(4-메톡시-페닐)-피페리딘-1-일]-부탄-1-온(73), MS: 508 ( [M + H]+);
1-[4-[[(4-아미노-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-메틸-아미노]-메틸]-4-(4-메톡시-페닐)-피페리딘-1-일]-1-사이클로프로필-메탄온(74), MS: 506 ([M + H]+); 또는
1-(4-[[(4-아미노-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-메틸-아미노]-메틸]-4-티오펜-2-일-피페리딘-1-일)-부탄-1-온(75), MS: 507 (M+).
실시예 4
6,7-디메톡시-N
2
-메틸-N
2
-[4-페닐-1-(프로판-2-설포닐)-피페리딘-4-일메틸] 퀴나졸 린-2,4-디아민(
13
)
트리에틸아민 250㎕을 함유하는 디클로로메탄 20㎖중 6,7-디메톡시-N2-(4-페닐-피페리딘-4-일메틸)-N2-메틸-퀴나졸린-2,4-디아민(11) (250 mg)의 용액에 디클로로메탄 7㎖중 이소프로필설포닐 클로라이드 70㎕의 용액을 교반하면서 적가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 워크업하고 조잘 생성물을 속성 크로마토그래피에 도입하였다. 생성된 6,7-디메톡시-N2-메틸-N2-[4-페닐-1-(프로판-2-설포닐)-피페리딘-4-일메틸]-퀴나졸린-2,4-디아민(13), MS: 514 ([M + H]+)은 하이드로클로라이드 염으로 변했고, 이는 에탄올/에테르로부터 흐린 황색 결정의 퍼니쉬 300㎎으로 결정화되었다. 마찬가지로, 실시예 4에서 설명한 절차에 따르되, 이소프로필설포닐 클로라이드를 다른 적절한 설포닐 클로라이드로 대체하고 선택적으로 6,7-디메톡시-N2-(4-페닐-피페리딘-4-일메틸)-N2-메틸-퀴나졸린-2,4-디아민 (11)을 실시예 2로부터의 퀴나졸린으로 대체하고 당해 기술분야에 공지된 변형을 사용하여 A가 -S(O)2R3인 화학식 I의 추가의 화합물을 제조하였다:
N2-(1-메탄설포닐-4-페닐-피페리딘-4-일메틸)-6,7-디메톡시-N2-메틸-퀴나졸린-2,4-디아민(76), MS: 514([M + H]+);
N2-(1-에탄설포닐-4-페닐-피페리딘-4-일메틸)-6,7-디메톡시-N2-메틸-퀴나졸린-2,4-디아민(77), MS: 500 ([M + H]+);
6,7-디메톡시-N2-메틸-N2-[4-페닐-1-(프로판-1-설포닐)-피페리딘-4-일메틸]-퀴나졸린-2,4-디아민(78), MS: 514 ([M + H]+);
N2-(1'-메탄설포닐-2',3',5',6'-테트라하이드로-1'H-[2,4']비피리디닐-4'-일메틸)-6,7-디메톡시-N2-메틸-퀴나졸린-2,4-디아민(79), MS: 486 ([M + H]+);
6,7-디메톡시-N2-메틸-N2-[1'-(프로판-l-설포닐)-2',3',5',6'-테트라하이드로-1'H-[2,4']비피리디닐-4'-일메틸]-퀴나졸린-2,4-디아민(80), MS: 514([M + H]+);
6,7-디메톡시-N2-메틸-N2-[1'-(프로판-2-설포닐)-2',3',5',6'-테트라하이드로-1'H-[2,4']비피리디닐-4'-일메틸]-퀴나졸린-2,4-디아민(81), MS: 514 ([M + H]+);
N2-(1'-에탄설포닐-2',3',5',6'-테트라하이드로-1'H-[2,4']비피리디닐-4'-일메틸)-6,7-디메톡시-N2-메틸-퀴나졸린-2,4-디아민(82), MS: 500([M + H]+); 또는
N2-(1-사이클로프로판설포닐-4-페닐-피페리딘-4-일메틸)-6,7-디메톡시-N2-메틸-퀴나졸린-2,4-디아민(83), MS: 512([M + H] +).
실시예 5
1-(4-[[(4-아미노-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-메틸-아미노]-메틸]-4-페닐 피페리딘-l-일)-l-(테트라하이드로-푸란-2-일)-메탄온(
14
)
디클로로메탄중 6,7-디메톡시-N2-(4-페닐-피페리딘-4-일메틸)-N2-메틸-퀴나졸린-2,4-디아민(11)(210 mg), 테트라하이드로-2-푸론산(70 mg) 및 트리에틸아민 (180 ㎕)의 용액에 BOP 시약(벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노) 포스포늄 헥사플루오로포스페이트)(250 mg)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하고 건조해질때까지 증발시키고 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 상기 유기상을 중탄산나트륨, 염수로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시켰다. 상기 조질 생성물을 속성 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(4-[[(4-아미노-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-메틸-아미노]-메틸]-4-페닐-피페리딘-1-일)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)-메탄온(14), MS: 506 ([M + H]+)을 수득하였고, 이는 HC1 염 으로 변하였다: 백색 결정으로서 180 mg.
마찬가지로, 실시예 5에서 설명한 절차에 따르되, 테트라하이드로-2-푸론산을 다른 적절한 산으로 대체하고 선택적으로 6,7-디메톡시-N2-(4-페닐-피페리딘-4-일메틸)-N2-메틸-퀴나졸린-2,4-디아민(11)을 실시예 2로부터의 퀴나졸린으로 대체하고 당해 기술분야에 공지된 변형을 사용하여 A가 -C(O)R3인 화학식 I의 추가의 화합물을 제조하였다:
아세트산 2-(4-[[(4-아미노-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-메틸-아미노]-메틸]-4-페닐-피페리딘-1-일)-1,1-디메틸-2-옥소-에틸 에스테르(84), MS: 536 ([M + H]+);
1-(4-[[(4-아미노-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-메틸-아미노]-메틸]-4-페닐-피페리딘-1-일)-2-메톡시-에탄온(85), MS: 480 ([M + H]+);
1-(4-[[(4-아미노-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-메틸-아미노]-메틸]-4-페닐-피페리딘-1-일)-1-모르폴린-4-일-메탄온(86), MS: 521 ([M + H]+);
1-(4-[[(4-아미노-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-메틸-아미노]-메틸]-4-페닐-피페리딘-1-일)-2-하이드록시-2-메틸-프로판-1-온(87), MS: 494 ( [M + H]+);
1-(4'-[[(4-아미노-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-메틸-아미노]-메틸]-3',4',5',6'-테트라하이드로-2'H-[2,4']비피리디닐-1'-일)-1-피리딘-3-일-메탄온(8 8), MS: 513(M+);
3-아미노-1-(4-[[(4-아미노-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-메틸-아미노]메틸]-4-페닐-피페리딘-1-일)-프로판-1-온(89), MS: 478 (M+);
1-(4-[[(4-아미노-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-메틸-아미노]-메틸]-4-페닐-피페리딘-1-일)-2-메틸아미노-에탄온(90), MS: 479 ([M + H]+);
1-(4-[[(4-아미노-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-메틸-아미노]-메틸]-4-페닐-피페리딘-1-일)-3-하이드록시-부탄-1-온(91), MS: 494([M + H]+);
2-아미노-1-(4-[[(4-아미노-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-메틸-아미노]메틸]-4-페닐-피페리딘-1-일)-에탄온(92), MS: 465 ([M + H]+);
1-(4-[[(4-아미노-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-메틸-아미노]-메틸l-4-페닐-피페리딘-1-일)-4,4,4-트리플루오로-부탄-1-온(93), MS: 532( [M + H]+);
1-(4-[[(4-아미노-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-메틸-아미노]-메틸]-4-페닐-피페리딘-1-일)-1-(테트라하이드로-피란-4-일)-메탄온(94), MS: 520 ([M + H]+);
1-(4-[[(4-아미노-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-메틸-아미노]-메틸]-4-페닐-피페리딘-1-일)-1-피리딘-2-일-메탄온(95), MS: 513 ([M + H]+);
1-(4-[[(4-아미노-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-메틸-아미노]-메틸]-4-페닐- 피페리딘-1-일)-1-피롤리딘-2-일-메탄온(96), MS: 505([M + H]+);
2-아미노-1-(4-[[(4-아미노-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-메틸-아미노]메틸]-4-페닐-피페리딘-1-일)-3-페닐-프로판-1-온(97), MS: 555([M + H]+);
1-(4-[[(4-아미노-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-메틸-아미노]-메틸]-4-페닐-피페리딘-1-일)-4-하이드록시-부탄-1-온(98), MS: 494([M + H]+);
1-(4-[[(4-아미노-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-메틸-아미노]-메틸]-4-페닐-피페리딘-1-일)-1-(테트라하이드로-푸란-3-일)-메탄온(99), MS: 505(M+);
1-(4-[[(4-아미노-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-메틸-아미노]-메틸]-4-페닐-피페리딘-1-일)-부탄-1,3-디온(100), MS: 528 (M+);
1-(4-[[(4-아미노-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-메틸-아미노]-메틸]-4-페닐-피페리딘-1-일)-3-메틸-부탄-1-온(101), MS: 491(M+);
1-(4-[[(4-아미노-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-메틸-아미노]-메틸]-4-페닐-피페리딘-1-일)-2-하이드록시-에탄온(102), MS: 465(M+);
1-(4-[[(4-아미노-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-메틸-아미노]-메틸]-4-페닐-피페리딘-1-일)-1-(S)-테트라하이드로-푸란-2-일-메탄온(103), MS: 505(M+);
1-(4-[[(4-아미노-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-메틸-아미노]-메틸]-4-페닐- 피페리딘-1-일)-1-(R)-테트라하이드로-푸란-2-일-메탄온(104), MS: 505 (M+);
1-(4-[[(4-아미노-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-메틸-아미노]-메틸]-4-페닐-피페리딘-1-일)-1-(R)-피롤리딘-2-일-메탄온(105), MS: 504(M+);
1-(4-[[(4-아미노-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-메틸-아미노]-메틸]-4-페닐-피페리딘-1-일)-1-(S)-피롤리딘-2-일-메탄온(106), MS: 504(M+);
1-(4-[[(4-아미노-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-메틸-아미노]-메틸]-4-페닐-피페리딘-1-일)-3-하이드록시-프로판-1-온(107), MS: 480([M + H]+);
1-(4-[[(4-아미노-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-메틸-아미노]-메틸]-4-페닐-피페리딘-l-일)-3-하이드록시-3-메틸-부탄-1-온(108), MS: 507 (M+);
1-(4-[[(4-아미노-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-메틸-아미노]-메틸]-4-페닐-피페리딘-1-일)-3-하이드록시-2,2-디메틸-프로판-1-온(109), MS: 507 (M+);
3-아미노-1-(4-[[(4-아미노-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-메틸-아미노]메틸]-4-페닐-피페리딘-1-일)-3-메틸-부탄-1-온(110), MS: 507 ([M + H]+);
[3-(4-[[(4-아미노-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-메틸-아미노]-메틸]-4-페닐-피페리딘-1-일)-1,1-디메틸-3-옥소-프로필]-카밤산 t-부틸 에스테르(111), MS: 607 ([M + H]+);
1-(4-[[(4-아미노-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-메틸-아미노]-메틸]-4-페닐-피페리딘-l-일)-1-(4,5-디하이드로-lH-이미다졸-2-일)-메탄온(112), MS: 504([M + H]+);
(S)-1-(4-[[(4-아미노-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-메틸-아미노]-메틸]-4-페닐-피페리딘-1-일)-3-하이드록시-부탄-1-온(113), MS: 504([M + H]+); 또는
(R)-1-(4-[[(4-아미노-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-메틸-아미노]-메틸]-4-페닐-피페리딘-l-일)-3-하이드록시-부탄-1-온(114), MS: 494( [M + H]+).
실시예 6
4-[[(4-아미노-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-메틸-아미노l-메틸]-4-페닐-피페리딘-1-카복실산 피리딘-3-일아미드(
15
)
디클로로메탄(5㎖)중 6,7-디메톡시-N2-(4-페닐-피페리딘-4-일메틸)-N2-메틸-퀴나졸린-2,4-디아민(11)(340 mg)의 용액에 톨루엔중 3-피리딜이소시아네이트의 묽은 용액을 교반하면서 서서히 적가하였다. 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응이 완결된 후, 수성 탄산나트륨을 첨가하고 상기 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 상기 추출액을 물로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 증발시켰다. 상기 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 4-[[(4-아미노-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)메틸-아미노]-메틸]-4-페닐-피페리딘-1-카복실산 피리딘-3-일아미드(15), MS: 528 ( [M + H] +)를 수득하였다. 생성물을 메탄올/에틸 아세테이트중 HCl로 처리하여 하이드로클로라이드 염 242 ㎎을 수득하였다.
마찬가지로, 실시예 6에서 설명한 절차에 따르되, 3-피리elf이소시아네이트를 다른 적절한 이소시아네이트로 대체하고, 선택적으로 6,7-디메톡시-N2-(4-페닐-피페리딘-4-일메틸)-N2-메틸-퀴나졸린-2,4-디아민(11)을 실시예 2로부터의 퀴나졸린으로 대체하고 당해 기술분야에 공지된 변형을 사용하여 A가 -C(O)NR4R5인 화학식 I의 추가의 화합물을 제조하였다:
4-[[(4-아미노-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-메틸-아미노]-메틸]-4-페닐-피페리딘-1-카복실산 디메틸아미드(115); MS: 479([M + H]+);
4-[[(4-아미노-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-메틸-아미노]-메틸]-4-페닐-피페리딘-1-카복실산 메틸아미드(116), MS: 465([M + H]+);
4-[[(4-아미노-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-메틸-아미노]-메틸]-4-페닐-피페리딘-1-카복실산 t-부틸아미드(117), MS: 507([M + H]+);
4-[[(4-아미노-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-메틸-아미노]-메틸]-4-페닐-피페리딘-1-카복실산 페닐아미드(118), MS: 527([M + H]+);
4-[[(4-아미노-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-메틸-아미노]-메틸]-4-페닐-피페리딘-1-카복실산 부틸아미드(119), MS: 507([M + H]+);
4-[[(4-아미노-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-메틸-아미노]-메틸]-4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-카복실산 페닐아미드(120), MS: 536 ([M + H]+);
4'-[[(4-아미노-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-메틸-아미노]-메틸]-3',4',5',6'-테트라하이드로-2'H-[3,4']비피리디닐-1'-카복실산 페닐아미드(121), MS: 528([M + H]+);
4'-[[(4-아미노-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-메틸-아미노]-메틸]-3',4',5',6'-테트라하이드로-2'H-[2,4']비피리디닐-1'-카복실산 프로필아미드(122), MS: 493 (M+);
4'-[[(4-아미노-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-메틸-아미노]-메틸]-3',4',5',6'-테트라하이드로-2'H-[2,4']비피리디닐-1'-카복실산 t-부틸아미드(123), MS: 507 (M+);
4'-[[(4-아미노-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-메틸-아미노]-메틸]-3',4',5',6'-테트라하이드로-2'H-[2,4']비피리디닐-1'-카복실산 이소프로필아미드(124), MS: 493 (M+);
4'-[[(4-아미노-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-메틸-아미노]-메틸]- 3',4',5',6'테트라하이드로-2'H-[2,4']비피리디닐-1'-카복실산 에틸아미드(125), MS: 479 (M+);
4'-[[(4-아미노-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-메틸-아미노]-메틸]-3',4',5',6'-테트라하이드로-2'H-[2,4']비피리디닐-1'-카복실산 부틸아미드(126), MS: 507 (M+);
4'-[[(4-아미노-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-메틸-아미노]-메틸]-3',4',5',6'-테트라하이드로-2'H-[2,4']비피리디닐-1'-카복실산 페닐아미드( 127), MS: 527 (M+);
4'-[[(4-아미노-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-메틸-아미노]-메틸]-3',4',5',6'-테트라하이드로-2'H-[2,4']-비피리디닐-1'-카복실산(3-플루오로-페닐)-아미드(128), MS: 545(M+);
4-[[(4-아미노-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-메틸-아미노]-메틸]-4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-카복실산 피리딘-3-일아미드(129) MS: 546 ([M + H]+);
4-[[(4-아미노-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-메틸-아미노]-메틸]-4-페닐-피페리딘-1-카복실산 피리딘-2-일아미드(130), MS: 528 ([M + H]+); 또는
1-(4-[[(4-아미노-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-메틸-아미노]-메틸]-4-페닐-피페리딘-1-일)-1-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온(131), MS: 534 ([M + H]+).
실시예 7
N
2
-[1-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일메틸)-4-페닐-피페리딘-4-일메틸]-6,7-디메톡시-N
2
-메틸-퀴나졸린-2,4-디아민(
16
)
1,2-디클로로에탄(5㎖)중 6,7-디메톡시-N2- (4-페닐-피페리딘-4-일메틸)-N2-메틸-퀴나졸린-2,4-디아민(11)(250 mg) 및 1,4-벤조디옥산-6-카복스알데히드(105 mg)의 용액에 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(140 mg)을 한번에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 수성 NaOH(1N, 5 ml)를 첨가하고 1시간 동안 계속 교반하였다. 상기 생성물을 디클로로메탄으로 추출에 의해 단리시키고 속성 크로마토그래피에 의해 정제하여 N2-[1-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥 신-6-일메틸)-4-페닐-피페리딘-4-일메틸]-6,7-디메톡시-N2-메틸-퀴나졸린-2,4-디아민(16), MS: 556([M + H]+)을 수득하였다. 생성물을 메탄올/에틸 아세테이트중 HCl로 처리하여 디하이드로클로라이드 염 320 mg을 수득하였다.
마찬가지로, 실시예 7에서 설명한 절차에 따르되, 1,4-벤조디옥산-6-카복스알데히드를 기타 적절한 카복스알데히드로 대체하고, 선택적으로 6,7-디메톡시-N2- (4-페닐-피페리딘-4-일메틸)-N2-메틸-퀴나졸린-2,4-디아민(11)을 실시예 2로부터 퀴나졸린으로 대체하고 당해 기술분야에 공지된 변형을 사용하여 A가 -(CH2)0-1R3
인 화학식 I의 추가의 화합물을 제조하였다:
1-(4-[[(4-아미노-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-메틸-아미노]-메틸]-4-페닐-피페리딘-1-일)-1-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일)-메탄온(132); MS: 570([M + H]+);
N2-[1-(2,5-디메틸-벤질)-4-페닐-피페리딘-4-일메틸]-6,7-디메톡시-N2-메틸-퀴나졸린-2,4-디아민(133), MS: 526([M + H]+);
N2-[1-(2,4-디메틸-벤질)-4-페닐-피페리딘-4-일메틸]-6,7-디메톡시-N2-메틸-퀴나졸린-2,4-디아민(134), MS: 526([M + H]+);
N2-[1-(3-클로로-벤질)-4-페닐-피페리딘-4-일메틸]-6,7-디메톡시-N2-메틸-퀴나졸린-2,4-디아민(135) MS: 533([M + H]+);
N2-[1-(3,5-디메톡시-벤질)-4-페닐-피페리딘-4-일메틸]-6,7-디메톡시-N2-메틸-퀴나졸린-2,4-디아민(136), MS: 558([M + H]+);
N2-[1-(2-클로로-벤질)-4-페닐-피페리딘-4-일메틸]-6,7-디메톡시-N2-메틸-퀴 나졸린-2,4-디아민(137), MS: 533([M + H]+);
N2-(1-사이클로헥실메틸-4-페닐-피페리딘-4-일메틸)-6,7-디메톡시-N2-메틸-퀴나졸린-2,4-디아민(138), MS: 504([M + H]+);
6,7-디메톡시-N2-[1-(2-메톡시-벤질)-4-페닐-피페리딘-4-일메틸]-N2-메틸-퀴나졸린-2,4-디아민(139), MS: 528 ([M + H]+);
6,7-디메톡시-N2-메틸-N2-[1-(2-메틸-벤질)-4-페닐-피페리딘-4일메틸]-퀴나졸린-2,4-디아민(140), MS: 512 ( [M + H]+);
2-(4-[[(4-아미노-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-메틸-아미노]-메틸]-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-벤조니트릴(141), MS: 523([M + H]+);
N2-[1-(2-에톡시-벤질)-4-페닐-피페리딘-4-일메틸]-6,7-디메톡시-N2-메틸-퀴나졸린-2,4-디아민(142), MS: 542([M + H]+);
N2-[1-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-5-일메틸)-4-페닐-피페리딘-4-일메틸]-6,7-디메톡시-N2-메틸-퀴나졸린-2,4-디아민(143), MS: 556 ([M + H]+);
6,7-디메톡시-N2-메틸-N2-[l-(6-메틸-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)-4-페닐-피페리딘-4-일메틸]-퀴나졸린-2,4-디아민(144), MS: 556 ([M + H]+);
1-(4-[[(4-아미노-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-메틸-아미노]-메틸]-4-페닐-피페리딘-1-일)-2-피리딘-2-일-에탄온(145), MS: 527([M + H]+);
N2-(1-사이클로프로필메틸-4-페닐-피페리딘-4-일메틸)-6,7-디메톡시-N2-메틸-퀴나졸린-2,4-디아민(146), MS: 462([M + H]+);
N2-(1-부틸-4-페닐-피페리딘-4-일메틸)-6,7-디메톡시-N2-메틸-퀴나졸린-2,4-디아민(147), MS: 464([M + H]+); 또는
N2-[1-(1H-이미다졸-2-일메틸)-4-페닐-피페리딘-4-일메틸]-6,7-디메톡시-N2-메틸-퀴나졸린-2,4-디아민(148); MS: 488([M + H]+).
실시예 8
N
2
-[1-(1-이미노-부틸)-4-페닐-피페리딘-4-일메틸]-6,7-디메톡시-N
2
-메틸-퀴나졸린-2,4-디아민(
17
)
6,7-디메톡시-N2-(4-페닐-피페리딘-4-일메틸)-N2-메틸-퀴나졸린-2,4-디아민( 11)(129.8 mg)에 CuCl(31.8 mg), 부티로니트릴(84 ㎕), 및 에탄올(1.0 ml)을 첨가하였다. 이를 1일 동안 90℃ 블록중에 가열하였다. 추가의 CuCl(31.8 mg) 및 부티로니트릴(84 ㎕)를 첨가하고 반응을 추가로 1일동안 가열하였다. 이를 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 N2-[1-(1-이미노-부틸)-4-페닐-피페리딘-4-일메틸]-6,7-디메톡시-N2-메틸-퀴나졸린-2,4-디아민(17)을 수득하였다. 1H-NMR에 의해 지시되고 MS: 477([M+H]+)임. 이 물질을 제조용 HPLC에 의해 추가로 정제하여 상응하는 트리플루오로아세트산 염을 수득하였다.
마찬가지로, 실시예 8에서 설명한 절차에 따르되, 부티로니트릴을 다른 적절한 니트릴로 대체하고, 선택적으로 6,7-디메톡시-N2-(4-페닐-피페리딘-4-일메틸)-N2-메틸-퀴나졸린-2,4-디아민(11)을 실시예 2로부터의 퀴나졸린으로 대체하고 당해 기술분야에 공지된 변형을 사용하여 A가 -C(NR6)R3인 화학식 I의 추가의 화합물을 제조하였다:
N2-[1-(2-사이클로프로필-1-이미노-에틸)-4-페닐-피페리딘-4-일메틸]-6,7-디메톡시-N2-메틸-퀴나졸린-2,4-디아민(149), MS: 489 ([M + H]+); 또는
N2-[1-(1-사이클로부틸-1-이미노-메틸)-4-페닐-피페리딘-4-일메틸]-6,7-디메톡시-N2-메틸-퀴나졸린-2,4-디아민(150), MS: 489([M + H]+).
실시예 9
4-[[(4-아미노-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-메틸-아미노]-메틸]-N-(3,4-디클로로페닐)-4-페닐-피페리딘-1-카복사미딘(
18
)
1-(3,4-디클로로페닐)-2-티오우레아(66.3 mg, 0.30 mmol)에 순차적으로 DMF(600㎕), 트리에틸아민(84㎕), 및 최종적으로 DMF(0.50 M, 600 ㎕)중 HgCl2의 용액을 첨가하였다. 생성된 용액(250 ㎕)의 일부를 6,7-디메톡시-N2-(4-페닐-피페리딘-4-일메틸)-N2-메틸-퀴나졸린-2,4-디아민(11)을 함유하는 바이알에 즉시 첨가하고 혼합물을 55℃ 블록안에서 밤새 가열하였다. 냉각시킬 때 Celite(등록상표) 및 실리카겔을 첨가하고, 혼합물을 실리카겔(CH2Cl2:MeOH:NH40H, 80:20:5)로 여과하였다. 용매를 제거한 후, 생성물을 제조용 HPLC로 추가로 정제하여 4-[[(4-아미노-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-메틸-아미노]-메틸]-N-(3,4-디클로로-페닐)-4-페닐-피페리딘-1-카복사미딘(18)의 상응하는 트리플루오로아세트산 염을 수득하였다. MS: 595 ([M+H]+).
마찬가지로, 실시예 9에서 설명한 절차에 따르되, 1-(3,4-디클로로페닐)-2- 티오우레아를 기타 적절한 티오우레아로 대체하고, 선택적으로 6,7-디메톡시-N2-(4-페닐-피페리딘-4-일메틸)-N2-메틸-퀴나졸린-2,4-디아민(11)을 실시예 2로부터의 퀴나졸린으로 대체하고 당해 기술분야에 공지된 변형을 사용하여 A가 -C(NR6)NR4R5
인 화학식 I의 추가의 화합물을 제조하였다:
4-[[(4-아미노-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-메틸-아미노]-메틸]-4-페닐-피페리딘-N-메틸-N-시아노-1-카복사미딘(151), MS: 525 (M+);
4-[[(4-아미노-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-메틸-아미노]-메틸]-4-페닐-피페리딘-1-카복실산 에틸아미드(152), MS: 479 ([M + H]+);
4-[[(4-아미노-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-메틸-아미노]-메틸]-4-페닐-피페리딘-1-카복사미딘(153), MS: 563(M+);
4-[[(4-아미노-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-메틸-아미노]-메틸]-N-메틸-4-페닐-피페리딘-1-카복사미딘(154), MS: 577(M+);
4-[[(4-아미노-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-메틸-아미노]-메틸]-N-에틸-4-페닐-피페리딘-1-카복사미딘(155), MS: 477 (M+);
4-[[(4-아미노-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-메틸-아미노]-메틸]-4,N-디페닐-피페리딘-1-카복사미딘(156), MS: 525(M+);
4-[[(4-아미노-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-메틸-아미노]-메틸]-N-(4-플루오로-페닐)-4-페닐-피페리딘-1-카복사미딘(157), MS: 657 (M+);
N2-[1-(1-이미노-l-모르폴린-4-일-메틸)-4-페닐-피페리딘-4-일메틸]-6,7-디메톡시-N2-메틸-퀴나졸린-2,4-디아민(158), MS: 633 (M+);
N2-[1-(1-이미노-l-피롤리딘-1-일-메틸)-4-페닐-피페리딘-4-일메틸]-6,7-디메톡시-N2-메틸-퀴나졸린-2,4-디아민(159), MS: 504([M + H]+);
4-[[(4-아미노-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-메틸-아미노]-메틸]-N-(2-에틸-페닐)-4-페닐-피페리딘-1-카복사미딘(160), MS: 554([M + H]+); 또는
4-[[(4-아미노-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-메틸-아미노]-메틸]-N-(3-클로로-페닐)-4-페닐-피페리딘-1-카복사미딘(161), MS: 561 ( [M + H]+).
실시예 10
4-[[(4-아미노-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-메틸-아미노]-메틸]-4-페닐-피페리딘-1-설폰산 디메틸아미드(
19
)
테트라하이드로푸란 (10ml)중 6,7-디메톡시-N2-(4-페닐-피페리딘-4-일메틸)-N2-메틸-퀴나졸린-2,4-디아민(11)(350 mg), 디메틸설파모일 클로라이드(140㎕) 및 트리에틸아민(240 ㎕)의 용액을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 생성물을 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 4-[[(4-아미노-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-메틸-아미노]-메틸]-4-페닐-피페리딘-1-설폰산 디메틸아미드(19)를 수득하였다. MS: 515([M + H]+).
마찬가지로, 실시예 10에서 설명한 절차에 따르되, 디메틸설파모일 클로라이드를 다른 적절한 설파모일 클로라이드로 대체하고, 선택적으로 6,7-디메톡시-N2-(4-페닐-피페리딘-4-일메틸)-N2-메틸-퀴나졸린-2,4-디아민(11)을 실시예 2로부터의 퀴나졸린으로 대체하고 당해 기술분야에 공지된 변형을 사용하여 A가 -SO2NR4R5
인 화학식 I의 추가의 화합물을 제조하였다:
4'-[[(4-아미노-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-메틸-아미노]-메틸]-3',4',5',6'-테트라하이드로-2'H-[2,4']비피리디닐-1'-설폰산 디메틸아미드(162), MS: 515([M + H]+).
실시예 11
4-[[(4-아미노-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-메틸-아미노]-메틸]-4-페닐 피페리딘-l-카복실산 에틸 에스테르(
20
)
디클로로메탄(10㎖)중 6,7-디메톡시-N2-(4-페닐-피페리딘-4-일메틸)-퀴나졸린-2,4-디아민(11)(375 mg), 에틸 클로로포르메이트 및 트리에틸아민 (250 ㎕)의 용액을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 생성물을 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 4-[[(4-아미노-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-메틸-아미노]-메틸]-4-페닐-피페리딘-1-카복실산 에틸 에스테르(20), MS: 479 (M+)을 수득하엿다.
마찬가지로, 실시예 11에서 설명한 절차에 따르되, 에틸클로로포르메이트를 다른 적절한 클로로포르메이트로 대체하고, 선택적으로 6,7-디메톡시-N2-(4-페닐-피페리딘-4-일메틸)-N2-메틸-퀴나졸린-2,4-디아민(11)을 실시예 2로부터의 퀴나졸린으 로 대체하고 당해 기술분야에 공지된 변형을 사용하여 A가 -C(O)OR3인 화학식 I의 추가의 화합물을 제조하였다:
4'-[[(4-아미노-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-메틸-아미노]-메틸]-3',4',5',6'-테트라하이드로-2'H-[2,4']비피리디닐-1'-카복실산 에틸 에스테르 (163), MS: 480 ([M + H]+).
실시예 12
N
2
-[1-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)-4-페닐-피페리딘-4-일메틸]-6,7-디메톡시-N
2
-메틸-퀴나졸린-2,4-디아민(
21
)
아세토니트릴(7.5ml)중 6,7-디메톡시-N2-(4-페닐-피페리딘-4-일메틸)-N2-메틸-퀴나졸린-2,4-디아민(11)(174 mg) 및 2-클로로이미다졸린 수소 설페이트(108 mg)의 용액에 트리에틸아민(180 ㎕)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 55℃에서 20시간 동안 가열하였다. 물(20㎖)을 첨가하고 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 상기 생성물, N2-[1-(4,5-디하이드 로-lH-이미다졸-2-일)-4-페닐-피페리딘-4-일메틸]-6,7-디메톡시-N2-메틸-퀴나졸린-2,4-디아민(21)을 디하이드로클로라이드 염으로서 단리시키고, MS: 476 ( [M + H] +), 이를 에탄올/아세톤으로부터 결정화하였다.
실시예 13
6,7-디메톡시-N
2
-메틸-N
2
-(4-페닐-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일메틸-퀴나졸린-2,4-디아민(
22
)
N-메틸 피롤리돈(5ml)중 6,7-디메톡시-N2-(4-페닐-피페리딘-4-일메틸)-N2-메틸-퀴나졸린-2,4-디아민(11)(250 mg) 및 2-클로로피리딘의 용액을 48시간 동안 질소하에서 130℃에서 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 물로 희석하고 클로로포름으로 추출하였다. 상기 추출물을 실리카겔상에서 크로마토그래피하고 6,7-디메톡시-N2-메틸-N2-(4-페닐-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일메틸)-퀴나졸린-2,4-디아민(22), MS: 485 ( [M + H] +)을 수득하였다.
마찬가지로, 실시예 13에서 설명한 절차에 따르되, 2-클로로피리딘을 다른 적절한 클로로피리딘으로 대체하고, 선택적으로 6,7-디메톡시-N2-(4-페닐-피페리딘-4-일메틸)-N2-메틸-퀴나졸린-2,4-디아민(11)을 실시예 2로부터 퀴나졸린으로 대체하고 당해 기술분야에 공지된 변형을 사용하여 A가 헤테로아릴인 화학식 I의 추가의 화합물을 제조하였다:
4-[[(4-아미노-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-메틸-아미노]-메틸]-4-페닐-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피리디닐-5'-카복실산 아미드(164), MS: 528 ([M + H]+) 또는
4-[[(4-아미노-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-메틸-아미노]-메틸]-4-페닐-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피리디닐-3'-카복실산 디메틸아미드(165), MS: 556 ([M + H]+).
실시예 14
경구 투여용 조성물
성분 | 중량%/중량% |
활성 성분 | 20.0 % |
락토즈 | 79.5 % |
마그네슘 스테아레이트 | 0.5 % |
성분들을 혼합하고, 각각 약 100 ㎎을 함유하는 캡슐로 분산시켰다; 하나의 캡슐을 총 일일 투여량에 근접시킨다.
실시예 15
경구 투여용 조성물
성분 | 중량%/중량% |
활성 성분 | 20.0% |
마그네슘 스테아레이트 | 0.5 % |
크로스카르멜로즈 소듐(crosscarmellose sodium) | 2.0 % |
락토즈 | 76.5 % |
PVP(폴리비닐피롤리딘) | 1.0 % |
성분들을 합치고, 메탄올과 같은 용매를 사용하여 과립화시켰다. 배합물을 건조시키고, 적절한 타정기를 사용하여 정제(활성 화합물 약 20 ㎎을 함유함)로 형성시켰다.
실시예 16
경구 투여용 조성물
성분 | 양 |
활성 화합물 | 1.0 g |
푸마르산 | 0.5 g |
염화나트륨 | 2.0 g |
메틸 파라벤 | 0.15 g |
프로필 파라벤 | 0.05 g |
과립 설탕 | 25.5 g |
소르비톨(70 %의 용액) | 12.85 g |
비검(Veegum) K(반데르빌트 캄파니(Vanderbilt Co.) | 1.0 g |
풍미제 | 0.035 ㎖ |
착색제 | 0.5 ㎎ |
증류수 | 100 ㎖까지 적당량 |
성분들을 혼합하여 경구용 현탁액을 형성시킨다.
실시예 17
비경구 제형(IV)
성분 | 중량%/중량% |
활성 성분 | 0.25 g |
염화나트륨 | 등장액이 조성될 때까지 적정량 |
주사용 물 | 100 ㎖이 될 때까지의 양 |
활성 성분을 약간의 주사용 물에 용해시킨다. 충분한 양의 염화나트륨을 교반하면서 첨가하여 등장액을 만든다. 용액을 잔여 주사용 물로 더 무겁게 하고, 0.2 ㎛의 막 필터를 통해 여과하고, 멸균 조건하에서 패킹하였다.
실시예 18
좌제 제형
성분 | 중량%/중량% |
활성 성분 | 1.0 % |
폴리에틸렌글리콜 1000 | 74.5 % |
폴리에틸렌 글리콜 4000 | 24.5 % |
성분들을 함께 용융시키고, 스팀 욕상에서 혼합하고, 2.5 g의 총량을 함유하는 몰드내에 부었다.
실시예 19
국부용 제형
성분 | g |
활성 화합물 | 0.2 내지 2 |
스판(Span) 60 | 2 |
트윈(Tween) 60 | 2 |
광유 | 5 |
와세린 | 10 |
메틸 파라벤 | 0.15 |
프로필 파라벤 | 0.05 |
BHA(부틸화 하이드록시 아니솔) | 0.01 |
물 | 100까지 적정량 |
물을 제외한 모든 성분들을 합치고, 교반하면서 약 60 ℃로 가열한다. 약 60 ℃에서 충분한 양의 물을 격렬하게 교반하면서 첨가하여 성분들을 유화시킨 후, 약 100 g까지 적정량의 물을 첨가한다.
실시예 20
비강 분무 제형
약 0.025 내지 0.5 %의 활성 화합물을 함유하는 몇몇 수성 현탁액을 비강 분무 제형으로 제조한다. 제형은 미세결정질 셀룰로즈, 소듐 카복시메틸셀룰로즈, 덱스트로즈 등과 같은 불활성 성분들을 선택적으로 함유한다. 염산을 첨가하여 pH을 조정할 수 있다. 작동시에 통상 약 50 내지 100 ㎖의 제형을 전달하는 비강 분무 칭량 펌프를 통해 비강 분무 제형을 전달할 수 있다. 통상 투여는 매 4 내지 12 시간 마다 2 내지 4회 분무하도록 계획한다.
실시예 21
[
3
H]프라조신 결합(알파-1 아드레날린 수용체) 시험
문헌[Chang 등, FEBS Lett. 1998,422,279-283]에 개시된 방법에 따라 제조된 알파-lA, 알파-1B, 및 알파-lD 아드레날린 수용체 진핵형질전환된 CHO-K1 세포를 성장시켜 7% CO2중에서 37℃에서 10% 소태아 혈청, 제네티신(150 ㎛/㎖) 및 스트렙토마이신/페니실린(30㎍/㎖/30㎍/㎖)로 보충된 Ham's F-12 배지에 T-162 조직 배양 플라스크중에 합류시켰다. 세포를 37℃에서 5 내지 10분 동안 30㎕ EDTA를 함유하는 포스페이트-완충된 염수(PBS)로 항온처리하여 수확하였다. 세포를 5분 동안 50xg에서 원심분리하여 펠렛화하고, 상기 펠렛화 세포를 10 vol(w/v)의 50 mM Tris, 1 mM EDTA(균질화 완충액, pH 7.4, 4℃)중 균질화하였다(폴리트론(Polytron) 균질화기). 균질화물을 45,000xg으로 20분 동안 원심분리하였다. 상기 펠렛을 50 mM Tris 완충액(pH 7.4, 4℃)중에 재현탁시키고, 분취하고, 동결시키고 추가의 사용을 위해 -80℃에서 저장하였다.
이러한 막을 실온에서 녹이고 시험 완충액(50 mM Tris 완충액, pH 4)중에서 37℃에서 30분 동안 희석하였다. 상기 막을 이어서 폴리에틸렌이민-처리된 GF/B 유니필터판상에서 팩카드 필터메이트 하비스터(Packard Filtermate Harvester)를 사용하여 여과하고 빙냉 50 mM Tris-HCl, 1 mM EDTA 완충액(3 x 3 초 Washes)으로 세척하였다. 섬광방출 칵테일을 상기 필터판에 첨가하고 액체 섬광방출 분광계에 의해 결정된 방사 리간드에 결합시켰다.
각각의 실험에 대해, 총 결합(어떠한 시험 또는 참조 화합물도 없음) 및 비-특이적 결합(10 μM 펜톨아민)을 결정하였다. 각각의 시험된 샘플에 대해, 결합의 50% 억제를 생성하는 농도(IC50) 및 HillSlope(nH)를 칼레이다그래프(Kaleidagraph (Synergy Software)) 또는 기타 적절한 소프트웨어로 반복 비선형 커브 피팅 기술을 사용하여 측정하였다. 방사리간드(KD)를 알면, 각 리간드의 억제해리상수(Ki)는 쳉 및 프루소프의 방법[Cheng 및 Prusoff(Cheng, Y-C. 및 Prusoff, W. H., Biochem. Pharmacol.1973,22,3099-3108)]에 따라 측정하였다.
실시예 21에 따라 진행하여 화학식 I의 화합물을 시험하고 선택적 알파-1B 아드레날린 수용체 길항제임을 알게 되었다.
실시예 22
생체내 래트 혈압 시험
정상혈압의 래트(0.25 내지 0.45 kg)를 18시간 동안 단식시키고 에테르로 마취하였다. 우측 대퇴부 정맥을 분리하고 유체-충전된 폴리에틸렌 삽관으로 시험 물질의 일시 투여를 위해 삽관하였다. 우측 대퇴부 동맥을 분리하고 평균 동맥 혈압(MAP)을 모니터링하기 위해 외압 변환기에 연결된 유체-충전된 폴리에틸렌 삽관으로 삽관하였다.
삽관에 이어서, 래트를 문헌[Blue 등(Br. J. Pharmacol. (Proceedings Supplement) 1997,120,107P)]에 개시된 바와 같이 안지오텐신 수용체 길항제, 베타-아드레날린 수용체 길항제 및 알파-2 아드레날린 수용체 길항제로 전처리(정맥 경로)하였다.
상기 래트를 억제물 안에 넣고 마취에서 깨어나게 한다. 30분 정도 안정화한 후, 시험 화합물 또는 비히클을 정맥내 투여하고 혈압을 투여후 적어도 4시간 동안 연속적으로 모니터링하였다.
실시예 22에서와 같이 진행하여, 화학식 I의 화합물을 시험하고 혈압 강하 효과를 생성할 때 프라조신보다 효력이 덜함을 알게 되었다.
실시예 23
방사열 모델
일반적으로, CCI 래트를 열 통각과민에 대해 수술후 10일 이상 지난 후 시험한다. 시험 장치는 승온 가열된(80 내지 82℉) 유리 플랫폼으로 구성된다. 동시에 모든 시험군을 나타내는 8마리의 래트를 시험 전 적어도 15분에 플랫폼의 유리 바닥상에 거꾸로 된 플라스틱 케이지 안에 각각 감금하였다. 유리 아래 방사열 공급원 자리에 각 래트의 뒷발 발바닥이 위치하도록 하였다. 열을 발이 물러설 때까지(철회 잠복기) 또는 시간이 20초 경과할 때까지 계속 가하였다. 이러한 시도를 겉보기 수술(sham operated)한 다리에 행하였다. 2 내지 4번의 시도가 교호적으로 각 시도간 5분 이상의 간격을 두고 각각의 발에 수행되었다. 이들 값의 평균은 철회 잠복기를 나타낸다.
실시예 23과 같이 진행하여, 화학식 I의 화합물을 시험하고 방사열 모델 평가에서 상당한 효과에 대해 시험하였다.
실시예 24
의식있는 래트의 혈압 강하 모델
자세 변화, 예를 들면 서 있는 중 짧은 시간의 혈압 유지-심장으로의 정맥 복귀가 다리에서 혈액 고임에 의해 상충될 때-는 알파1-아드레날린 수용체를 통해 매개된 교감 혈관수축에 중요하게 의존한다. 비-아형 선택적 알파1-아드레날린 수용체 길항제의 임상적 사용이 체위저혈압의 발병과 상당히 관련있는 것으로 공지되어 있기 때문에, 이러한 모델, 즉 정맥 고임이 혈압 강하로 보이는 모델을 사용하여 이러한 부작용을 유발하기 위한 알파-1 아드레날린 수용체 길항제의 능력을 평가해본다.
수컷 스프라그-돌리 래트((360-540g)를 메토팬으로 마취하였다. 서혜 피부 절개를 상기 동물의 뒷발상에 행하였다. 좌측 및 우측 대퇴부 동맥 및 좌측 대퇴부 정맥을 분리하고 혈압 측정, 혈액의 물러남 및 화합물의 투여 각각에 대한 측정을 위해 PE-50 유체-충전된 삽관으로 삽관하였다. 상기 절개자리를 9 mm 오토클립 을 사용하여 봉하였다. 이어서 동물을 볼만(Bollman) 케이지 안에 넣고 그 꼬리를 마스킹 테잎으로 고정시켰다.
마취가 깨어난 후, 1시간 안정화를 취하였다. 이어서 혈액 4㎖를 헤파린 첨가된 주사기 안으로 빨아들이고, 혈압 및 심박에 미치는 영향을 주목하였다. 5 내지 7분 후, 혈액을 다시 래트에게 되돌렸다. 또 다시 1시간 안정화한 후, 시험 화합물 또는 비히클을 투여하였다(정맥내 투여). 상기 혈액 물러남 과정을 비히클 또는 시험 화합물의 투여 후 10분에 반복하였다. 혈압 및 심박을 굴드(Gould) 폴리그래프(Model MK200A) 및 북소(Buxco) 데이터 획득 컴퓨터 시스템을 사용하여 실험 내내 모니터링하였다. 혈압 강하후 혈압 변화를 시험 화합물을 투여하기 전후로 비교하였다.
실시예 24에서와 같이 진행하여, 화학식 I의 화합물을 체위저혈압에 대해 시험하였다.
본 발명을 특정 실시태양을 참조하여 기술하였지만, 당해 분야의 숙련자라면, 다양하게 변화될 수 있고, 등가물이 본 발명의 취지 및 범주에 벗어남없이 대체될 수 있다고 생각할 것이다. 또한, 특정 상황, 물질, 물질 조성, 제조방법, 제조단계(들)가 본 발명의 목적하는 취지 및 범주에 채택되도록 많은 변형이 가능하다. 이러한 모든 변형된 양태는 본원에 첨부된 청구의 범위내에 속할 것이다.
Claims (32)
- 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 개별적인 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염:화학식 I상기 식에서,R1은 수소 또는 (C1-6)-알킬이고;R2는 (C1-C6)-알킬; 또는 (C1-6)-알킬, 알콕시, 할로겐 또는 시아노로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 또는 아릴이고;R' 및 R"는 각각 서로 독립적으로 (C1-6)-알킬이고;A는 수소, -(CH2)0-1R3, -C(O)R3, -S02R3, -C(O)OR3, -C(O)NR4R5, -SO2NR4R5, -C(NR6)R3 또는 -C(NR6)NR4R5이고;R3는 각각 독립적으로 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 하이드록시, 알콕시, 아실옥시, 아미노카보닐, 알콕시카보닐아미노, 니트로 또는 시아노로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-6)-알킬; 아릴; 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클로알킬이고;R4 및 R5는 각각 서로 독립적으로 수소이거나, 또는 이들이 연결된 탄소와 함께, N, S 및 O로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로 환원자를 포함하거나 포함하지 않은 5 내지 7원환을 형성하고;R6은 수소, (C1-6)-알킬 또는 시아노이고;n은 2의 정수이고, m은 2의 정수이고;상기 사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 3-에틸사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헵틸이고;상기 헤테로사이클릴은 N, O 및 S(O)0-2로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 환원자를 포함하고, 환당 3 내지 8개의 원자를 갖는 1 내지 3개 환으로 이루어진 1가 포화 사이클릭 라디칼이고;상기 아릴은 페닐이고;상기 헤테로아릴은 환 안에 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 환원자를 포함하고, 환당 4 내지 8개의 원자를 갖는 환을 1 내지 3개 포함하는 1가 방향족 사이클릭 라디칼이고;상기 아릴알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로아릴알킬 및 헤테로사이클로알킬은 화학식 R'R"-(이때, R'은 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이고, R"은 (C1-6)-알킬렌이다)의 기이고;상기 알콕시는 화학식 -O-R(이때, R은 (C1-6)-알킬이다)의 기이고;상기 알킬아미노는 화학식 -NR'R"(이때, R'은 (C1-6)-알킬이고, R"은 수소 또는 (C1-6)-알킬이다)의 기이고;상기 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 하이드록시, 시아노, (C1-6)-알킬, (C1-6)-알콕시, (C1-6)-알킬티오, 할로겐, 할로겐-(C1-6)-알킬, 하이드록시-(C1-6)-알킬, 니트로, (C1-6)-알콕시카보닐, 아미노, (C1-6)-알킬아미노, (C1-6)-알킬설포닐, 아릴설포닐, (C1-6)-알킬아미노설포닐, 아릴아미노설포닐, (C1-6)-알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, (C1-6)-알킬아미노카보닐, 아릴아미노카보닐, (C1-6)-알킬설포닐아미노 및 아릴설포닐아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않거나, 또는 상기 아릴 환의 2개의 인접한 원자가 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시기로 치환된다.
- 제 1 항에 있어서,R1이 수소 또는 (C1-6)-알킬이고;R2가 (C1-C6)-알킬; 또는 (C1-6)-알킬, (C1-6)-알콕시, 할로겐 또는 시아노로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 또는 아릴이고;R' 및 R"가 각각 서로 독립적으로 (C1-6)-알킬이고;A가 수소, -(CH2)0-1R3, -C(O)R3, -S02R3, -C(O)OR3, -C(O)NR4R5, -SO2NR4R5 또는 -C(NR6)NR4R5이고;R3가 각각 독립적으로 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 하이드록시, 알콕시, 아실옥시, 아미노카보닐, 알콕시카보닐아미노, 니트로 또는 시아노로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-6)-알킬; 아릴; 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클로알킬이고;R4 및 R5가 각각 서로 독립적으로 수소이거나, 또는 이들이 연결된 탄소와 함께, N, S 및 O로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로 환원자를 포함하거나 포함하지 않은 5 내지 7원환을 형성하고;R6이 수소, (C1-6)-알킬 또는 시아노이고;n이 2의 정수이고, m이 2의 정수인 화합물, 그의 개별적인 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
- 제 1 항에 있어서,R2가 비치환된 아릴; 또는 (C1-6)-알킬, 알콕시, 할로겐 또는 시아노로 치환된 아릴 인 화합물.
- 제 1 항에 있어서,R1이 (C1-6)-알킬인 화합물
- 제 1 항에 있어서,R1이 메틸이고,R2가 비치환된 페닐; 또는 (C1-6)-알킬, 알콕시, 할로겐 또는 시아노로 치환된 페닐인 화합물.
- 제 5 항에 있어서,A가 -C(O)R3인 화합물.
- 제 6 항에 있어서,R3가 비치환된 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로사이클릴; 또는 (C1-6)-알킬, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 하이드록시, 알콕시, 아실옥시, 아미노카보닐, 알콕시카보닐아미노, 니트로 또는 시아노로 치환되거나, 또는 이들이 연결된 탄소 원자와 함께 N 및 O로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 환원자를 포함하는 5 또는 6원환 구조를 형성하는 2개의 인접한 치환체로 치환된, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로사이클릴인 화합물.
- 제 7 항에 있어서,1-[4-[[(4-아미노-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-메틸-아미노]-메틸]-4-페닐-피페리딘-1-일]-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)-메탄온;1-[4-[[(4-아미노-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-메틸-아미노]-메틸]-4-페닐-피페리딘-1-일]-1-피롤리딘-2-일-메탄온; 및1-(4-[[(4-아미노-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-메틸-아미노]-메틸]-4-페닐-피페리딘-1-일)-1-페닐-메탄온으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
- 제 6 항에 있어서,R3이 (C1-6)-알킬 또는 사이클로알킬; 또는 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 하이드록시, 알콕시, 아실옥시, 아미노카보닐, 알콕시카보닐아미노, 니트로 또는 시아노로 치환된 (C1-6)-알킬 또는 사이클로알킬인 화합물.
- 제 9 항에 있어서,R3이 비치환된 (C1-6)-알킬; 또는 플루오로, 하이드록시 또는 알콕시로 치환된 (C1- 6)-알킬인 화합물.
- 제 9 항에 있어서,1-(4-[[(4-아미노-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-메틸-아미노]-메틸]-4-페닐-피페리딘-1-일)-l-사이클로프로필-메탄온;1-(4-[[(4-아미노-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-메틸-아미노]-메틸]-4-페닐-피페리딘-1-일)-4,4,4-트리플루오로-부탄-1-온;(S)-1-(4-[[(4-아미노-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-메틸-아미노]-메틸]-4-페닐-피페리딘-1-일)-3-하이드록시-부탄-l-온;(R)-1-(4-[[(4-아미노-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-메틸-아미노]-메틸]-4-페닐-피페리딘-1-일)-3-하이드록시-부탄-l-온;N2-(1-사이클로프로판설포닐-4-페닐-피페리딘-4-일메틸)-6,7-디메톡시-N2-메틸-퀴나졸린-2,4-디아민;1-(4-[[(4-아미노-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-메틸-아미노]-메틸]-4-페닐-피페리딘-1-일)-부탄-l-온; 및1-[4-[[(4-아미노-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-메틸-아미노]-메틸]-4-(4-플루오로페닐)-피페리딘-1-일]-부탄-1-온으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
- 제 5 항에 있어서,A가 -SO2R3인 화합물.
- 제 12 항에 있어서,R3이 비치환된 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로사이클릴이거나; 또는 (C1-6)-알킬, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 하이드록시, 알콕시, 아실옥시, 아미노카보닐, 알콕시카보닐아미노, 니트로 또는 시아노로 치환되거나, 또는 이들이 연결된 탄소 원자와 함께 N 및 O로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하는 5 또는 6원환 구조를 형성하는 2개의 인접한 치환체에 의해 치환된, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로사이클릴인 화합물.
- 제 12 항에 있어서,R3이 비치환된 (C1-6)-알킬 또는 사이클로알킬; 또는 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 하이드록시, 알콕시, 아실옥시, 아미노카보닐, 알콕시카보닐아미노, 니트로 또는 시아노로 치환된 (C1-6)-알킬 또는 사이클로알킬인 화합물.
- 제 14 항에 있어서,R3이 (C1-6)-알킬; 또는 플루오로, 하이드록시 또는 알콕시로 치환된 (C1-6)-알킬인 화합물.
- 제 15 항에 있어서,6,7-디메톡시-N-메틸-N-[4-페닐-1-(프로판-2-설포닐)-피페리딘-4-일메틸]-퀴나졸린-2,4-디아민인 화합물.
- 제 5 항에 있어서,A가 -(CH2)0-1R3인 화합물.
- 제 17 항에 있어서,N2-[1-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일메틸)-4-페닐-피페리딘-4-일메틸]-6,7-디메톡시-N2-메틸-퀴나졸린-2,4-디아민인 화합물.
- 제 5 항에 있어서,A가 -C(O)NR4R5인 화합물.
- 제 19 항에 있어서,4-[[(4-아미노-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-메틸-아미노]-메틸]-4-페닐-피페리딘- l-카복실산 피리딘-3-일아미드인 화합물.
- 제 5 항에 있어서,A가 -SO2NR4R5인 화합물.
- 제 21 항에 있어서,4-[[(4-아미노-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-메틸-아미노]-메틸]-4-페닐-피페리딘-1-설폰산 디메틸아미드인 화합물.
- 제 5 항에 있어서,A가 -C(NR6)R3 또는 -C(NR6)NR4R5인 화합물.
- 제 23 항에 있어서,N2-[1-(2-사이클로프로필-l-이미노-에틸)-4-페닐-피페리딘-4-일메틸]-6,7-디메톡시-N2-메틸-퀴나졸린-2,4-디아민; 및4-[[(4-아미노-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-일)-메틸-아미노]-메틸]-N-메틸-4-페닐-피페리딘-1-카복사미딘으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
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Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
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