JP5606734B2 - 医薬化合物 - Google Patents
医薬化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5606734B2 JP5606734B2 JP2009507156A JP2009507156A JP5606734B2 JP 5606734 B2 JP5606734 B2 JP 5606734B2 JP 2009507156 A JP2009507156 A JP 2009507156A JP 2009507156 A JP2009507156 A JP 2009507156A JP 5606734 B2 JP5606734 B2 JP 5606734B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- groups
- formula
- acid
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 0 *C(CC1)CCN1c1ncnc2c1cn[n]2 Chemical compound *C(CC1)CCN1c1ncnc2c1cn[n]2 0.000 description 6
- GAAZJKMOIVSYQD-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(N(CC1)CCC1(c(cc1)ccc1Cl)C#N)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(N(CC1)CCC1(c(cc1)ccc1Cl)C#N)=O GAAZJKMOIVSYQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPOGYYHMJSQCJO-UHFFFAOYSA-N CC(C)NCC(CC1)(CCN1c1c(cc[nH]2)c2ncn1)c(cc1)ccc1Cl Chemical compound CC(C)NCC(CC1)(CCN1c1c(cc[nH]2)c2ncn1)c(cc1)ccc1Cl DPOGYYHMJSQCJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHKACZDKUNMFBD-UHFFFAOYSA-N CCOC(CC(C(OCC)=O)C#N)OCC Chemical compound CCOC(CC(C(OCC)=O)C#N)OCC AHKACZDKUNMFBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKSGXTLNGDMLRR-UHFFFAOYSA-N CCOC(Cc(c(O)n1)c(N)nc1S)OCC Chemical compound CCOC(Cc(c(O)n1)c(N)nc1S)OCC GKSGXTLNGDMLRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJXMUCCZISNYBW-UHFFFAOYSA-N CC[O](CC)C(Cc(c(N)nc(S)n1)c1O)[O](CC)CC Chemical compound CC[O](CC)C(Cc(c(N)nc(S)n1)c1O)[O](CC)CC IJXMUCCZISNYBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMXQUFUYCADCFL-UHFFFAOYSA-N Clc1ncnc2c1cn[nH]2 Chemical compound Clc1ncnc2c1cn[nH]2 YMXQUFUYCADCFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKBQDFAWXLTYKS-UHFFFAOYSA-N Clc1ncnc2c1nc[nH]2 Chemical compound Clc1ncnc2c1nc[nH]2 ZKBQDFAWXLTYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSCDSWQGFDVKHH-UHFFFAOYSA-N N#CC(CC1)(CCN1c1c(cc[nH]2)c2ncn1)c(cc1)ccc1Cl Chemical compound N#CC(CC1)(CCN1c1c(cc[nH]2)c2ncn1)c(cc1)ccc1Cl GSCDSWQGFDVKHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZZPISYIGMLPJB-UHFFFAOYSA-N N#CC1(CCNCC1)c(cc1)ccc1Cl Chemical compound N#CC1(CCNCC1)c(cc1)ccc1Cl PZZPISYIGMLPJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXTQNDHDLSOXJM-UHFFFAOYSA-N NC(CC1)(CCN1c1c(cc[nH]2)c2ncn1)C(N(CCC1)C1c1ccccc1)=O Chemical compound NC(CC1)(CCN1c1c(cc[nH]2)c2ncn1)C(N(CCC1)C1c1ccccc1)=O RXTQNDHDLSOXJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFHQYSKGGQEOCZ-UHFFFAOYSA-N NC(CC1)CCN1c1ncnc2c1cn[nH]2 Chemical compound NC(CC1)CCN1c1ncnc2c1cn[nH]2 CFHQYSKGGQEOCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFEKXAZDKRLRSO-UHFFFAOYSA-N NC(Cc(cc1)ccc1Cl)(CC1)CCN1c1c2nc[nH]c2ncn1 Chemical compound NC(Cc(cc1)ccc1Cl)(CC1)CCN1c1c2nc[nH]c2ncn1 JFEKXAZDKRLRSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAAPPHIELNTYOD-UHFFFAOYSA-N NCC(Cc(cc1)cc(Cl)c1Cl)(CC1)CCN1c1c2nc[nH]c2ncn1 Chemical compound NCC(Cc(cc1)cc(Cl)c1Cl)(CC1)CCN1c1c2nc[nH]c2ncn1 GAAPPHIELNTYOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEMUHJACWBFGQB-UHFFFAOYSA-N NCC(Cc(cc1)cc(Cl)c1Cl)(CC1)CCN1c1ncnc2c1cc[nH]2 Chemical compound NCC(Cc(cc1)cc(Cl)c1Cl)(CC1)CCN1c1ncnc2c1cc[nH]2 MEMUHJACWBFGQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
- C07D473/32—Nitrogen atom
- C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
本発明は、(a)ROCKキナーゼの調節(例えば、阻害)が示される疾患または症状の治療または予防、および/または(b)ROCKキナーゼの調節(例えば、阻害)が示される被験者または患者集団の治療、および/または(c)プロテインキナーゼp70S6Kの調節(例えば、阻害)が示される疾患または症状の治療または予防、および/または(d)プロテインキナーゼp70S6Kの調節(例えば、阻害)が示される被験者または患者集団の治療、におけるプリン、プリノン、およびデアザプリンの使用ならびにデアザプリノン化合物に関する。本発明はまた、前記使用のための前記化合物、ならびに、プリン、プリノン、デアザプリンおよびデアザプリノン化合物を含有する種々の医薬組成物に関する。
プロテインキナーゼ
プロテインキナーゼは、細胞内における様々なシグナル伝達過程の制御に関与する構造的に関連する酵素の大きなファミリーを形成している(ハーディー(Hardie,G.)およびハンクス(Hanks,S.)、1995年、タンパク質キナーゼファクトブックIおよびII(The Protein Kinase Facts Book、I and II)アカデミックプレス(Academic Press)、サンディエゴ、カリフォルニア)。前記キナーゼは、それらがリン酸化する基質により、各ファミリーに分類される(例えば、タンパク質−チロシン、タンパク質−セリン/スレオニン、脂質など)。これらキナーゼファミリーの各々に通常対応する配列モチーフが特定されてきた(例えば、ハンクス(Hanks,S.K.)、ハンター(Hunter,T.)、米国実験生物学協会誌(FASEB J.)、9:576−596、1995年;ナイトン(Knighton)ら、サイエンス(Science)、253:407−414、1991年;ハイルズ(Hiles)ら、セル(Cell)、70:419−429、1992年;クンツ(Kunz)ら、セル(Cell)、73:585−596、1993年;ガルシア−ブストス(Garcia−Bustos)ら、欧州分子生物学機構誌(EMBO J.)、13:2352−2361、1994年)。
70kDaリボソームプロテインキナーゼp70S6K(SK6、p70/p85S6キナーゼ、p70/p85リボソームS6キナーゼおよびpp70S6Kとしても知られる)は、プロテインキナーゼのAGCサブファミリーのメンバーである。p70S6Kは、セリンスレオニンキナーゼであり、ホスファチジルイノシトール3キナーゼ(PI3K)/AKT経路の構成要素である。p70S6KはPI3Kの下流にあり、多数のマイトジェン、ホルモンおよび成長因子に応答して多くの部位でリン酸化によって活性化が起こる。ラパマイシンはp70S6K活性を阻害する作用があり、タンパク質合成を阻止する(特に、リボソームタンパク質をコードするこれらのmRNAの翻訳のダウンレギュレーションの結果として)ので、この応答はmTORに制御されている可能性がある。p70S6Kはまた、PI3Kおよびその下流標的であるAKTにより調節される。ウォルトマンニンおよびラパマイシンは、PI3K経路に依存する部位でp70S6Kリン酸化の低下を引き起こす。変異p70S6Kは、ラパマイシンではなくウォルトマンニンにより阻害され、これはPI3K経路がmTOR活性の調節と無関係にp70S6Kに対して効果を呈し得ることを示唆している。
ROCKキナーゼファミリーは、ROCK1およびROCK2という2つの公知のメンバーを含む。
ROCK1。同義語:Rho関連タンパク質キナーゼ1;p160ROCK;P160ROK;p160ROCK−1、Rho関連、コイルドコイル構造含有プロテインキナーゼ1;Rhoキナーゼ1;ROKベータ。
ROCK2。同義語:Rho関連プロテインキナーゼ2;p164ROCK;p164ROK;p164ROCK−2;Rho関連、コイルドコイル構造含有プロテインキナーゼ2、Rhoキナーゼ2;ROKアルファ。
宿主細胞層への腫瘍細胞の接着およびその後の細胞間移動は、癌浸潤および転移の極めて重要なステップである。低分子GTPアーゼRhoは、アクチン細胞骨格の再編成およびアクトミオシン収縮性の調節により細胞の接着および運動性を制御する。培養ラットMM1ヘパトーマ細胞は、生体外で中皮細胞単層を通って血清依存的およびRho仲介的に移動する。Rhoの推定上の標的分子として単離されたいくつかのタンパク質のうち、ROCKキナーゼは、培養細胞における接着斑およびストレスファイバーの誘発に関与し、ミオシン調節軽鎖のリン酸化の増強により平滑筋収縮のカルシウム増感を仲介すると考えられる。ROCKのドミナントアクティブ変異体をコードするcDNAを有するMM1細胞のトランスフェクションは、血清およびRhoとは無関係に侵入活性をもたらした。対照的に、ドミナントネガティブなキナーゼ欠損ROCK変異体の発現は実質的に侵襲性表現型を減少させた。
高血圧(ウエハタ(Uehata)ら、1997、同上;チタレー(Chitaley)ら、2001a、同上;クリスソボリス(Chrissobolis)および15ソビー(Sobey)、2001 C.サーキュレーションリサーチ(Circ.Res)88:774);
喘息(イイヅカ(Iizuka)ら、2000、ヨーロピアンジャーナルオブファーマコロジー(Eur.J.Pharmacol)406:273;ナカハラ(Nakahara)ら、ヨーロピアンジャーナルオブファーマコロジー(Eur.J.Pharmacol)389:103、2000);
肺血管収縮(タカムラ(Takamura)、2001、肝臓病学(Hepatology)33、577);
血管疾患(ミヤタ(Miyata)ら、2000、血栓および血管生物学(Thromb Vasc Biol)20、2351;ロバートソン(Robertson)ら、2000、ブリティッシュジャーナルオブファーマコロジー(Br.J.Pharmacol)、131:5);
陰茎勃起障害(チタレー(Chitaley)ら、2001b、ネイチャーメディシン(Nature Medicine)7:119;ミルズ(Mills)ら、2001、ジャーナルオブアプライドフィジオロジー(J.Appl.Physiol.)91:1269;リーズ(Rees)ら、ブリティッシュジャーナルオブファーマコロジー(Br.J.Pharmacol)、133:455、2001);
緑内障(ホンジョウ(Honjo)ら、2001、メソッズインエンザイモロジー(Methods Enzymol)42:137;ラオ(Rao)ら、2001、Invest.Opthalmol.Urs.Sci.42:1029);
細胞形質転換(サハイ(Sahai)ら、1999、カレントバイオロジー(Curr.Biol.)、9:136〜5);
前立腺癌転移(ソムリオ(Somlyo)ら、2000、BBRC、269:652);
肝細胞癌および転移(イマムラ(Imamura)ら、2000;タカムラ(Takamura)ら、2001);
肝臓線維症(タダ(Tada)ら、2001、肝臓学ジャーナル(J.Hepatol)34:529;ワン(Wang)ら、2001、アメリカンジャーナルオブレスピラトリーセルアンドモルキュラーバイオロジー(Am.J.Respir.Cell Mol Biol.)25:628);
腎臓線維症(オールシ(Ohlci)ら、ジャーナルオブハートラングトランスプランテーション(J.Heart Lung Transplant)20:956、2001);
心保護および同種移植生着(オールシ(Ohlci)ら、2001、同上);
脳血管痙攣(サトウ(Sato)、2000、サーキュレーションリサーチ(Circ.Res)87:195)。
低分子グアノシン三リン酸結合タンパク質Rhoのすぐ下流の標的であるROCKが心疾患の一因である可能性があるという証拠が増えている。ROCKは、平滑筋収縮、ストレスファイバー形成ならびに細胞移動および増殖などの種々の細胞機能に中心的な役割を果たす。ROCKの過剰活性は、脳虚血、冠攣縮性狭心症、高血圧、血管炎症、動脈硬化症およびアテローム性動脈硬化症において観察される。ROCKはしたがって、心疾患において重要かつなお比較的未調査の治療標的であり得る。Y−27632およびファスジルなどのROCK阻害剤を用いる最近の実験および臨床研究は、胚発育、炎症および腫瘍形成におけるROCKの重大な役割を示した。この総説は、細胞機能におけるROCKの潜能的役割に注目し、心疾患の新たな治療法としてのROCK阻害剤の見通しについて検討することとなる。
Rho/ROCK経路の異常活性化は中枢神経系の様々な疾患で観察されている。成人脊椎動物の脳および脊髄の損傷はROCKを活性化し、これにより神経突起成長および発芽が阻害される。ROCKの阻害は、哺乳動物の脊髄損傷後の再生を早め、機能回復を増強し、Rho/ROCK経路の阻害はまた、卒中、炎症性および脱髄性疾患、アルツハイマー病および神経障害性疼痛の動物モデルにおいて有効であることが証明された。ROCK阻害剤はしたがって、様々な神経疾患における神経変性を防ぎ、神経再生を刺激する潜在的な能力を有する。
Tは、NまたはCR5基であり、
J1−J2は、N=C(R6)、(R7)C=N、(R8)N−C(O)、(R8)2C−C(O)、N=N、および(R7)C=C(R6)から選ばれる基を表し、
Eは、5または6環員の単環炭素環式またはヘテロ環式基であり、前記ヘテロ環式基はO、N、およびSから選ばれる3個までのヘテロ原子を含有し、
Q1は、結合または1〜3個の炭素原子を含有する飽和炭化水素リンカー基であり、前記リンカー基における炭素原子の一つは酸素原子または窒素原子により場合により置き換えられているか、または隣接する炭素原子対はCONRqまたはNRqCOで置き換えられていてもよく、Rqは水素、C1−4アルキルまたはシクロプロピルであり、Rqは、R1とまたはQ1の他の炭素原子と結合して環式部分を形成するC1−4アルキレン鎖であり、前記リンカー基Q1の炭素原子はフッ素およびヒドロキシから選ばれる1個以上の置換基を場合により有してもよく、
Q2は、結合または1〜3個の炭素原子を有する飽和炭化水素リンカー基であり、前記リンカー基における炭素原子の一つは酸素原子または窒素原子により場合により置き換えられていてもよく、前記リンカー基の炭素原子はフッ素およびヒドロキシから選ばれる1個以上の置換基を場合により有してもよく(但しヒドロキシ基は存在する場合はG基に対してα位の炭素原子には位置しない)、
Gは、水素、NR2R3、OHおよびSHから選ばれ(但しEがアリールまたはヘテロアリールでありQ2が結合である場合、Gは水素である)、
R1は、水素またはアリールもしくはヘテロアリール基であり(但しR1が水素でありGがNR2R3である場合、Q2は結合である)、
R2およびR3は、独立して水素、C1−4ヒドロカルビル、およびC1−4アシルから選ばれ、前記ヒドロカルビルおよびアシル基は、フッ素、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシ、単環式もしくは二環式アリール基、および単環式もしくは二環式ヘテロアリール基から選ばれる1個以上の置換基によって場合により置換されていてもよく、または、
R2およびR3は、それらが結合する窒素原子と共に、イミダゾール基と、4〜7環員を有しOおよびNから選ばれる第2のヘテロ原子環員を場合により含有する飽和単環ヘテロ環式基とから選ばれる環式基を形成し、または、
R2およびR3のうち一方は、それらが結合する窒素原子と基Q2の1個以上の原子と共に、4〜7環員を有しOおよびNから選ばれる第2のヘテロ原子環員を場合により含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し、
または存在する場合にはNR2R3は、それが結合するリンカー基Q2の炭素原子と共に、シアノ基を形成し、
R4、R6、およびR8は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、C1−5飽和ヒドロカルビル、シアノ、CONH2、CONHR9、CF3、NH2、NHCOR9、およびNHCONHR9から選ばれ、
R5およびR7は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、C1−5飽和ヒドロカルビル、シアノ、およびCF3から選ばれ、
R9は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−C1−4ヒドロカルビルアミノ、基Ra−Rbから選ばれる1個以上の置換基でそれぞれ場合により置換されているフェニルまたはベンジルであり、Raは結合、O、CO、X1C(X2)、C(X2)X1、X1C(X2)X1、S、SO、SO2、NRc、SO2NRc、またはNRcSO2であり、Rbは水素、3〜12環員を有するヘテロ環式基、ならびにヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−C1−4ヒドロカルビルアミノ、3〜12環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選ばれる1個以上の置換基によって場合により置換されているC1−8ヒドロカルビル基から選ばれ、前記C1−8ヒドロカルビル基の1個以上の炭素原子は、O、S、SO、SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1、またはX1C(X2)X1により場合により置き換えられていてもよく、
Rcは、水素およびC1−4ヒドロカルビルから選ばれ、
X1はO、S、またはNRcであり、X2は=O、=Sまたは=NRcであり、
前記化合物は、(a)ROCKキナーゼまたはプロテインキナーゼP70S6Kの調節(例えば、阻害)が示される疾患または症状の治療または予防、ならびに/あるいは(b)ROCKキナーゼまたはプロテインキナーゼP70S6Kの調節(例えば、阻害)が示される被験者または患者集団の治療に使用する。
Tは、Nまたは基CR5であり、
J1−J2は、N=C(R6)、(R7)C=N、(R8)N−C(O)、(R8)2C−C(O)、N=N、および(R7)C=C(R6)から選ばれる基を表し、
Eは、5または6環員の単環炭素環式またはヘテロ環式基であり、前記ヘテロ環式基はO、N、およびSから選ばれる3個までのヘテロ原子を含有し、
Q1およびQ2は、同一または異なって、それぞれ結合または1〜3個の炭素原子を有する飽和炭化水素リンカー基であり、前記リンカー基における炭素原子の一つは酸素原子または窒素原子により場合により置き換えられていてもよく、各リンカー基Q1およびQ2の炭素原子はフッ素およびヒドロキシから選ばれる1個以上の置換基を場合により有していてもよく(但しヒドロキシ基は存在する場合にはG基に対してα位の炭素原子には位置しない)、
Gは、水素、NR2R3、OH、およびSHから選ばれ(但しEがアリールまたはヘテロアリールでありQ2が結合である場合、Gは水素である)、
R1は、水素またはアリールもしくはヘテロアリール基であり(但しR1が水素であり、GがNR2R3である場合、Q2は結合である)、
R2およびR3は、独立して水素、C1−4ヒドロカルビルおよびC1−4アシルから選ばれ、前記ヒドロカルビルおよびアシル基は、フッ素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシ、単環式もしくは二環式アリール基、および単環式もしくは二環式ヘテロアリール基から選ばれる1個以上の置換基によって場合により置換されていてもよく、または、
R2およびR3は、それらが結合している窒素原子と共に、イミダゾール基と、4〜7環員を有しOおよびNから選ばれる第2のヘテロ原子環員を場合により含有する飽和単環ヘテロ環式基とから選ばれる環式基を形成し、または、
R2およびR3のうち一方は、それらが結合している窒素原子と基Q2からの1個以上の原子と共に、4〜7環員を有しOおよびNから選ばれる第2のヘテロ原子環員を場合により含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し、または、
存在する場合、NR2R3は、それが結合するリンカー基Q2の炭素原子と共に、シアノ基を形成し、
R4、R6、およびR8は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、C1−5飽和ヒドロカルビル、シアノ、CONH2、CONHR9、CF3、NH2、NHCOR9、およびNHCONHR9から選ばれ、
R5およびR7は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、C1−5飽和ヒドロカルビル、シアノ、およびCF3から選ばれ、
R9は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−C1−4ヒドロカルビルアミノ、基Ra−Rbから選ばれる1個以上の置換基によりそれぞれ場合により置換されているフェニルまたはベンジルであり、Raは結合、O、CO、X1C(X2)、C(X2)X1、X1C(X2)X1、S、SO、SO2、NRc、SO2NRc、またはNRcSO2であり、Rbは水素、3〜12環員を有するヘテロ環式基、ならびにヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−C1−4ヒドロカルビルアミノ、3〜12環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選ばれる1個以上の置換基によって場合により置換されているC1−8ヒドロカルビル基から選ばれ、前記C1−8ヒドロカルビル基の1個以上の炭素原子は、O、S、SO、SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1、またはX1C(X2)X1により場合により置き換えられていてもよく、
Rcは、水素およびC1−4ヒドロカルビルから選ばれ、
X1はO、S、またはNRcであり、X2は=O、=Sまたは=NRcであり、
前記化合物は(a)ROCKキナーゼまたはプロテインキナーゼP70S6Kの調節(例えば、阻害)が示される疾患または症状の治療または予防、ならびに/あるいは(b)ROCKキナーゼまたはプロテインキナーゼP70S6Kの調節(例えば、阻害)が示される被験者または患者集団の治療に使用する。
Tは、Nまたは基CR5であり、
J1−J2は、N=C(R6)、(R7)C=N、(R8)N−C(O)、(R8)2C−C(O)、N=N、および(R7)C=C(R6)から選ばれる基を表し、
Eは、5または6環員の単環炭素環式またはヘテロ環式基であり、前記ヘテロ環式基はO、N、およびSから選ばれる3個までのヘテロ原子を含有し、
Q1およびQ2は、同一または異なって、それぞれ結合または1〜3個の炭素原子を含有する飽和炭化水素リンカー基であり、前記リンカー基における炭素原子の一つは酸素原子または窒素原子により場合により置き換えられていてもよく、各リンカー基Q1およびQ2の炭素原子はフッ素およびヒドロキシから選ばれる1個以上の置換基を場合により有してもよく(但しヒドロキシ基は存在する場合にはG基に対してα位の炭素原子には位置しない)、
Gは、水素、NR2R3、OH、およびSHから選ばれ(但しEがアリールまたはヘテロアリールでありQ2が結合である場合、Gは水素である)、
R1は、水素またはアリールもしくはヘテロアリール基であり(但しR1が水素であり、GがNR2R3である場合、Q2は結合である)、
R2およびR3は、独立して水素、C1−4ヒドロカルビルおよびC1−4アシルから選ばれ、前記ヒドロカルビルおよびアシル基は、単環式もしくは二環式アリール基および単環式もしくは二環式ヘテロアリール基により場合により置換されていてもよく、または、
R2およびR3は、それらが結合する窒素原子と共に、4〜7環員を有しOおよびNから選ばれる第2のヘテロ原子環員を場合により含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し、または、
R2およびR3のうち一方は、それらが結合する窒素原子と基Q2からの1個以上の原子と共に、4〜7環員を有しOおよびNから選ばれる第2のヘテロ原子環員を場合により含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し、または、
存在する場合、NR2R3は、それが結合するリンカー基Q2の炭素原子と共に、シアノ基を形成し、
R4、R6、およびR8は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、C1−5飽和ヒドロカルビル、シアノ、CONH2、CONHR9、CF3、NH2、NHCOR9、またはNHCONHR9から選ばれ、
R5およびR7は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、C1−5飽和ヒドロカルビル、シアノ、およびCF3から選ばれ、
R9は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−C1−4ヒドロカルビルアミノ、基Ra−Rbから選ばれる1個以上の置換基によりそれぞれ場合により置換されているフェニルまたはベンジルであり、Raは結合、O、CO、X1C(X2)、C(X2)X1、X1C(X2)X1、S、SO、SO2、NRc、SO2NRc、またはNRcSO2であり、Rbは水素、3〜12環員を有するヘテロ環式基、ならびにヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−C1−4ヒドロカルビルアミノ、3〜12環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選ばれる1個以上の置換基によって場合により置換されているC1−8ヒドロカルビル基から選ばれ、前記C1−8ヒドロカルビル基の1個以上の炭素原子は、O、S、SO、SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1、またはX1C(X2)X1により場合により置き換えられていてもよく、
Rcは水素およびC1−4ヒドロカルビルから選ばれ、
X1はO、S、またはNRcであり、X2は=O、=S、または=NRcであり、
前記化合物は(a)ROCKキナーゼまたはプロテインキナーゼP70S6Kの調節(例えば、阻害)が示される疾患または症状の治療または予防、ならびに/あるいは(b)ROCKキナーゼまたはプロテインキナーゼP70S6Kの調節(例えば、阻害)が示される被験者または患者集団の治療に使用する。
Tは、Nまたは基CR5であり、
J1−J2は、N=C(R6)、(R7)C=N、(R8)N−C(O)、(R8)2C−C(O)、N=N、および(R7)C=C(R6)から選ばれる基を表し、
Eは、5または6環員の単環炭素環式またはヘテロ環式基であり、前記ヘテロ環式基はO、N、およびSから選ばれる3個までのヘテロ原子を含有し、
Q1は、結合または1〜3個の炭素原子を含有する飽和炭化水素リンカー基であり、前記リンカー基における炭素原子の一つは酸素原子または窒素原子により場合により置き換えられているか、または隣接する炭素原子対はCONRqまたはNRqCOで置き換えられていてもよく、Rqは水素、C1−4アルキルまたはシクロプロピルであり、Rqは、R1とまたはQ1の他の炭素原子と結合して環式部分を形成するC1−4アルキレン鎖であり、前記リンカー基Q1の炭素原子はフッ素およびヒドロキシから選ばれる1個以上の置換基を場合により有していてもよく、
Q2は、結合または1〜3個の炭素原子を有する飽和炭化水素リンカー基であり、前記リンカー基における炭素原子の一つは酸素原子または窒素原子により場合により置き換えられていてもよく、前記リンカー基の炭素原子はフッ素およびヒドロキシから選ばれる1個以上の置換基を場合により有していてもよく(但しヒドロキシ基は存在する場合にはG基に対してα位の炭素原子には位置せず、Eがアリールまたはヘテロアリールである場合は、Q2は結合ではない)、
R1は、アリールまたはヘテロアリール基であり、
R2およびR3は、独立して水素、C1−4ヒドロカルビル、およびC1−4アシルから選ばれ、前記ヒドロカルビルおよびアシル基はフッ素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシ、単環式もしくは二環式アリール基、および単環式もしくは二環式ヘテロアリール基から選ばれる1個以上の置換基によって場合により置換されていてもよく、または、
R2およびR3は、それらが結合する窒素原子と共に、4〜7環員を有しOおよびNから選ばれる第2のヘテロ原子環員を場合により含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し、または、
R2およびR3のうち一方は、それらが結合する窒素原子と基Q2からの1個以上の原子と共に、4〜7環員を有しOおよびNから選ばれる第2のヘテロ原子環員を場合により含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し、または、
NR2R3は、それが結合するリンカー基Q2の炭素原子と共に、シアノ基を形成し、
R4、R6、およびR8は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、C1−5飽和ヒドロカルビル、シアノ、CONH2、CONHR9、CF3、NH2、NHCOR9、またはNHCONHR9から選ばれ、
R5およびR7は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、C1−5飽和ヒドロカルビル、シアノ、およびCF3から選ばれ、
R9は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−C1−4ヒドロカルビルアミノ、基Ra−Rbから選ばれる1個以上の置換基によりそれぞれ場合により置換されているフェニルまたはベンジルであり、Raは結合、O、CO、X1C(X2)、C(X2)X1、X1C(X2)X1、S、SO、SO2、NRc、SO2NRc、またはNRcSO2であり、Rbは水素、3〜12環員を有するヘテロ環式基、およびヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−C1−4ヒドロカルビルアミノ、3〜12環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選ばれる1個以上の置換基によって場合により置換されているC1−8ヒドロカルビル基から選ばれ、前記C1−8ヒドロカルビル基の1個以上の炭素原子は、O、S、SO、SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1、またはX1C(X2)X1により場合により置き換えられていてもよく、
Rcは、水素およびC1−4ヒドロカルビルから選ばれ、
X1はO、S、またはNRcであり、X2は=O、=S、または=NRcであり、
前記化合物は(a)ROCKキナーゼまたはプロテインキナーゼP70S6Kの調節(例えば、阻害)が示される疾患または症状の治療または予防、ならびに/あるいは(b)ROCKキナーゼまたはプロテインキナーゼP70S6Kの調節(例えば、阻害)が示される被験者または患者集団の治療に使用する。
Tは、Nまたは基CR5であり、
J1−J2は、N=C(R6)、(R7)C=N、(R8)N−C(O)、(R8)2C−C(O)、N=N、および(R7)C=C(R6)から選ばれる基を表し、
Eは、5または6環員の単環炭素環式またはヘテロ環式基であり、前記ヘテロ環式基はO、N、およびSから選ばれる3個までのヘテロ原子を含有し、
Q1およびQ2は、同一または異なって、それぞれ結合または1〜3個の炭素原子を有する飽和炭化水素リンカー基であり、前記リンカー基における炭素原子の一つは酸素原子または窒素原子により場合により置き換えられていてもよく、各リンカー基Q1およびQ2の炭素原子はフッ素およびヒドロキシから選ばれる1個以上の置換基を場合により有していてもよく(但しヒドロキシ基は存在する場合にはG基に対してα位の炭素原子には位置せず、Eがアリールまたはヘテロアリールである場合は、Q2は結合ではない)、
R1は、アリールまたはヘテロアリール基であり、
R2およびR3は、独立して水素、C1−4ヒドロカルビル、およびC1−4アシルから選ばれ、前記ヒドロカルビルおよびアシル基はフッ素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシ、単環式もしくは二環式アリール基、および単環式もしくは二環式ヘテロアリール基から選ばれる1個以上の置換基によって場合により置換されていてもよく、または、
R2およびR3は、それらが結合する窒素原子と共に、4〜7環員を有しOおよびNから選ばれる第2のヘテロ原子環員を場合により含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し、または、
R2およびR3のうち一方は、それらが結合する窒素原子と基Q2からの1個以上の原子と共に、4〜7環員を有しOおよびNから選ばれる第2のヘテロ原子環員を場合により含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し、または、
NR2R3は、それが結合するリンカー基Q2の炭素原子とが共に、シアノ基を形成し、
R4、R6、およびR8は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、C1−5飽和ヒドロカルビル、シアノ、CONH2、CONHR9、CF3、NH2、NHCOR9、またはNHCONHR9から選ばれ、
R5およびR7は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、C1−5飽和ヒドロカルビル、シアノ、およびCF3から選ばれ、
R9は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−C1−4ヒドロカルビルアミノ、基Ra−Rbから選ばれる1個以上の置換基によりそれぞれ場合により置換されているフェニルまたはベンジルであり、Raは結合、O、CO、X1C(X2)、C(X2)X1、X1C(X2)X1、S、SO、SO2、NRc、SO2NRc、またはNRcSO2であり、Rbは水素、3〜12環員を有するヘテロ環式基、ならびにヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−C1−4ヒドロカルビルアミノ、3〜12環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選ばれる1個以上の置換基によって場合により置換されているC1−8ヒドロカルビル基から選ばれ、前記C1−8ヒドロカルビル基の1個以上の炭素原子は、O、S、SO、SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1、またはX1C(X2)X1により場合により置き換えられていてもよく、
Rcは、水素およびC1−4ヒドロカルビルから選ばれ、
X1はO、S、またはNRcであり、X2は=O、=S、または=NRcであり、
前記化合物は(a)ROCKキナーゼまたはプロテインキナーゼP70S6Kの調節(例えば、阻害)が示される疾患または症状の治療または予防、ならびに/あるいは(b)ROCKキナーゼまたはプロテインキナーゼP70S6Kの調節(例えば、阻害)が示される被験者または患者集団の治療に使用する。
(a)ROCKキナーゼまたはプロテインキナーゼP70S6Kの調節(例えば、阻害)が示される疾患または症状の治療または予防、ならびに/あるいは(b)ROCKキナーゼまたはプロテインキナーゼP70S6Kの調節(例えば、阻害)が示される被験者または患者集団の治療に用いる化合物である、本明細書で定義される式(I)の化合物自体、
(a)ROCKキナーゼまたはプロテインキナーゼP70S6Kの調節(例えば、阻害)が示される疾患または症状の治療または予防、ならびに/あるいは(b)ROCKキナーゼまたはプロテインキナーゼP70S6Kの調節(例えば、阻害)が示される被験者または患者集団の治療に用いる化合物である、本明細書で定義される式(I)の化合物、
(a)ROCKキナーゼまたはプロテインキナーゼP70S6Kの調節(例えば、阻害)が示される疾患または症状の治療または予防用、ならびに/あるいは(b)ROCKキナーゼまたはプロテインキナーゼP70S6Kの調節(例えば、阻害)が示される被験者または患者集団の治療用薬剤の製造のための本明細書で定義される式(I)の化合物の使用、
予防または治療を必要とする被験者に本明細書で定義される式(I)の化合物を投与することを含む、ROCKキナーゼまたはプロテインキナーゼP70S6Kが仲介する病態または症状の予防または治療方法、
ROCKキナーゼまたはプロテインキナーゼP70S6K活性の阻害に有効な量の本明細書で定義される式(I)の化合物を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における異常な細胞増殖または異常な細胞停止による細胞死を含むまたはそれに起因する疾患または症状の治療方法、
ROCKキナーゼまたはプロテインキナーゼP70S6Kに本明細書で定義される式(I)のキナーゼ阻害化合物を接触させることを含む、ROCKキナーゼまたはプロテインキナーゼP70S6Kの阻害方法、
本明細書で定義される式(I)の化合物を使用して、ROCKキナーゼまたはプロテインキナーゼP70S6Kの活性を阻害することによる、細胞過程(例えば、細胞分裂)の調節方法、
ROCKキナーゼまたはプロテインキナーゼP70S6Kが仲介する病態または症状の予防または治療で用いる本明細書で定義される式(I)の化合物、
ROCKキナーゼまたはプロテインキナーゼP70S6Kが仲介する病態または症状の予防または治療用薬剤の製造のための本明細書で定義される式(I)の化合物の使用、
ROCKキナーゼまたはプロテインキナーゼP70S6Kが仲介する異常な細胞増殖または異常な細胞停止による細胞死に起因する病態または症状の予防または治療用薬剤の製造のための本明細書で定義される式(I)の化合物の使用、
異常な細胞増殖の阻害に有効な量の本明細書で定義される式(I)の化合物を哺乳動物に投与することを含む、ROCKキナーゼまたはプロテインキナーゼP70S6Kが仲介する哺乳動物における異常な細胞増殖または異常な細胞停止による細胞死を含むまたはそれに起因する疾患または症状の罹患率の減少または低減方法、
本明細書で開示されるいずれの病態または症状の予防または治療用薬剤の製造のための本明細書で定義される式(I)の化合物の使用、
患者(例えば、予防または治療を必要とする患者)に本明細書で定義される式(I)の化合物を(例えば、治療上有効な量で)投与することを含む、本明細書で開示されるいずれの病態または症状の治療または予防方法、
患者(例えば、予防または治療を必要とする患者)に本明細書で定義される式(I)の化合物を(例えば、治療上有効な量で)投与することを含む、本明細書で開示される病態または症状の罹患率の減少または低減方法、
(i)患者が罹患している、または罹患している可能性のある疾患または症状がROCKキナーゼまたはプロテインキナーゼP70S6K対して活性を有する化合物による治療に感受性があるものかどうかを判定すべく患者をスクリーニングすること、および(ii)患者の疾患または症状がそのような感受性を有することが示された場合に、その後、患者に本明細書で定義される式(I)の化合物を投与することを含む、ROCKキナーゼまたはプロテインキナーゼP70S6Kが仲介する病態または症状の診断および治療方法、
スクリーニングされ、ROCKキナーゼまたはプロテインキナーゼp70S6Kに対して活性を有する化合物による治療に感受性のある疾患または症状に罹患している、または罹患するリスクがあると判定された患者における病態または症状の治療または予防用薬剤の製造のための本明細書で定義される式(I)の化合物の使用、
を提供する。
以下の任意の条件のうちのいずれか1つまたは複数は、本明細書で定義される式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)のいずれか1つならびにサブグループおよび実施形態のいずれにも任意の組合せで適用され得る。
(i)J1−J2が(R7)C=C(R6)であり、R1がアリールまたはヘテロアリール基である場合、前記アリールまたはヘテロアリール基は、本明細書で定義される1つまたは複数の置換基(すなわち水素以外の部分)を有する。
(ii)Q1が結合であり、Eがピペラジン基である場合、R1は、ピペラジン基の窒素原子に結合した置換ピリジル基以外のものであり、ここで置換ピリジル基はアミド部分により置換されている。
(iii)Q1が窒素原子を含み、部分Q2Gがヘテロ環基を含む場合、R1は置換アミノキノキサリン基以外のものである。
ROCKおよびプロテインキナーゼp70S6K)に関して(そして、例えば、様々な生理的な過程、疾患、状態、症状、処置、治療あるいは診療に対して)使用される「仲介される」なる語は、制限的に作用することを意味し、それによりその用語が使用される様々な過程、疾患、状態、症状、治療および診療で、前記キナーゼが生物学的役割を果たすものである。その用語が疾患、状態あるいは症状に対して使用される場合、キナーゼが仲介する生物学的役割は直接的あるいは間接的であってもよく、また、その疾患、状態あるいは症状(あるいはその病因または進行)の発現に必要および/または十分な程度であってもよい。したがって、キナーゼ活性(特に、異常なキナーゼ活性レベル、例えばキナーゼ過剰発現)は、必ずしも疾患、状態あるいは症状の近因である必要はなく、むしろ、ROCKまたはプロテインキナーゼp70S6Kが仲介する疾患、状態または症状は、多要因的な病因や複雑な進展を有するものを含み、その中で問題となっているキナーゼは部分的にのみ関係している、と理解される。その用語が治療、予防あるいは診療に対して使用される場合(例えば、本発明の「ROCKが仲介する治療」、「ROCKが仲介する予防」、「プロテインキナーゼp70S6Kが仲介する治療」および「p70S6Kが仲介する予防」において)、キナーゼが奏する役割は直接的あるいは間接的であってもよく、また、治療、予防の作用あるいは診療の成果に必要および/または十分な程度であってもよい。本発明のROCKが仲介する多くの生理的プロセス、疾患、状態、症状、治癒、治療または診療には、(本明細書に定義される)Rhoシグナル経路が関与しており、したがって、拡大解釈すれば「Rhoが仲介する」生理的プロセス、疾患、状態、症状、治癒、治療または診療と呼ばれ得る。
a)1、2または3環ヘテロ原子を含む5員または6員環と縮合したベンゼン環、
b)1、2または3環ヘテロ原子を含む5員または6員環と縮合したピリジン環、
c)1または2環ヘテロ原子を含む5員または6員環と縮合したピリミジン環、
d)1、2または3環ヘテロ原子を含む5員または6員環と縮合したピロール環、
e)1または2環ヘテロ原子を含む5員または6員環と縮合したピラゾール環、
f)1または2環ヘテロ原子を含む5員または6員環と縮合したピラジン環、
g)1または2環ヘテロ原子を含む5員または6員環と縮合したイミダゾール環、
h)1または2環ヘテロ原子を含む5員または6員環と縮合したオキサゾール環、
i)1または2環ヘテロ原子を含む5員または6員環と縮合したイソキサゾール環、
j)1または2環ヘテロ原子を含む5員または6員環と縮合したチアゾール環、
k)1または2環ヘテロ原子を含む5員または6員環と縮合したイソチアゾール環、
l)1、2または3環ヘテロ原子を含む5員または6員環と縮合したチオフェン環、
m)1、2または3環ヘテロ原子を含む5員または6員環と縮合したフラン環、
n)1、2または3環ヘテロ原子を含む5員または6員環と縮合したシクロヘキシル環、および
o)1、2または3環ヘテロ原子を含む5員または6員環と縮合したシクロペンチル環。
ハロゲン、
ヒドロキシ、
トリフルオロメチル、
シアノ、
アミノ、モノまたはジ−C1−4アルキルアミノ、
シクロプロピルアミノ、
環員のうち0、1、または2個は、O、N、およびSから選ばれ、残りは炭素原子である3〜7環員を有する単環炭素環式およびヘテロ環式基(前記単環炭素環式およびヘテロ環式基はハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、およびメトキシから選ばれる1個以上の置換基によって場合により置換されている)、および
基Ra−Rb;
Raは結合、O、CO、OC(O)、NRcC(O)、OC(NRc)、C(O)O、C(O)NRc、S、SO、SO2、NRc、SO2NRc、またはNRcSO2であり、
Rbは、水素ならびに、環員のうち0、1、または2個はO、N、およびSから選ばれ、残りは炭素原子である3〜7環員を有する単環炭素環式およびヘテロ環式基(前記単環炭素環式およびヘテロ環式基は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、およびメトキシから選ばれる1個以上の置換基によって場合により置換されていてもよい)から選ばれ、
またRbはさらにヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、アミノ、モノまたはジ−C1−4アルキルアミノ、ならびに環員のうち0、1、または2個はO、N、およびSから選ばれ、残りは炭素原子である3〜7環員を有する単環炭素環式およびヘテロ環式基(前記単環炭素環式およびヘテロ環式基は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、およびメトキシから選ばれる1個以上の置換基によって場合により置換されていてもよい)から選ばれる1個以上の置換基によって場合により置換されているC1−8ヒドロカルビル基から選ばれ、前記C1−8ヒドロカルビル基の1または2個の炭素原子は、O、S、またはNRcにより置き換えられていてもよく(但しRbが水素である場合Raは結合ではない)、
Rcは水素およびC1−4アルキルから選ばれる。
T
本明細書で定義される式(I)において、Tは窒素または基CR5であり、J1−J2はN=C(R6)、(R7)C=N、(R8)N−C(O)、(R8)2C−C(O)、および(R7)C=C(R6)から選ばれる基を表し得る。したがって、二環式基は、例えば以下の形態をとり得る:
プリン(TはNであり、J1−J2は、N=C(R6)である)、
3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(TはCR5であり、J1−J2はN=C(R6)である)、
7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(TはNであり、J1−J2は(R7)C=C(R6)である)、
1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(TはCR5であり、J1−J2は(R7)C=C(R6)である)、
5,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−オン(TはNであり、J1−J2は(R8)2C−C(O)である)、
3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(TはNであり、J1−J2はN=Nである)、
3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン(TはCR5であり、J1−J2はN=Nである)、
7,9−ジヒドロプリン−8−オン(TはNであり、J1−J2は(R8)N−C(O)である)、
1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(TはNであり、J1−J2は(R7)C=Nである)、または
ピラゾロ[3,4−b]ピリジン(TはCR5であり、J1−J2は(R7)C=Nである)。
R4は、水素;ハロゲン;ハロゲン、ヒドロキシ、またはC1−2アルコキシにより場合により置換されているC1−6ヒドロカルビル;シアノ;CONH2;CONHR9;CF3;NH2;NHCOR9;およびNHCONHR9から選ばれる。より典型的には、R4は水素、塩素、フッ素、およびメチルから選ばれ、好ましくはR4は水素である。
R5は、水素;ハロゲン;ハロゲン、ヒドロキシ、またはC1−2アルコキシにより場合により置換されているC1−6ヒドロカルビル;シアノ;CONH2;CONHR9;CF3;NH2;NHCOR9;およびNHCONHR9から選ばれる。より典型的には、R5は、水素、ハロゲン、C1−5飽和ヒドロカルビル、シアノ、およびCF3から選ばれる。好ましくはR5は、水素、塩素、フッ素、およびメチルから選ばれ、より好ましくはR5は水素である。
R6は、水素;ハロゲン;ハロゲン、ヒドロキシ、またはC1−2アルコキシにより場合により置換されているC1−6ヒドロカルビル;シアノ;CONH2;CONHR9;CF3;NH2;NHCOR9;およびNHCONHR9から選ばれる。より典型的には、R6は、水素、塩素、フッ素、およびメチルから選ばれ、好ましくは、R6は水素である。
R7は、水素;ハロゲン;ハロゲン、ヒドロキシ、またはC1−2アルコキシにより場合により置換されているC1−6ヒドロカルビル;シアノ;CONH2;CONHR9;CF3;NH2;NHCOR9;およびNHCONHR9から選ばれる。より典型的には、R7は、水素、ハロゲン、C1−5飽和ヒドロカルビル、シアノ、およびCF3から選ばれる。好ましくは、R7は水素、塩素、フッ素、およびメチルから選ばれ、より好ましくは、R7は水素である。
R8は、水素、ハロゲン、C1−5飽和ヒドロカルビル(例えば、アルキル)、シアノ、CONH2、CONHR9、CF3、NH2、NHCOR9、およびNHCONHR9から選ばれる。一実施形態において、窒素原子に結合する場合、R8は、水素およびC1−5飽和ヒドロカルビル(例えば、アルキル)から選ばれ、より典型的には水素、メチル、およびエチルから選ばれ、好ましくは水素である。他の実施形態においては、炭素原子に結合する場合、R8は、水素、塩素、フッ素、メチル、およびエチルから選ばれ、好ましくは水素である。
R9は、本明細書で定義されているように、それぞれ場合により置換されているフェニルまたはベンジルである。具体的な基R9は、非置換であるか、あるいはアミノ、置換アミノ、カルボン酸、またはスルホン酸基を有するアルキルまたはアルコキシ基のような溶解基により置換された、フェニルおよびベンジル基である。溶解基の具体例としては、アミノ−C1−4アルキル、モノ−C1−2アルキルアミノ−C1−4アルキル、ジ−C1−2アルキルアミノ−C1−4アルキル、アミノ−C1−4アルコキシ、モノ−C1−2アルキルアミノ−C1−4アルコキシ、ジ−C1−2アルキルアミノ−C1−4アルコキシ、ピペリジニル−C1−4アルキル、ピペラジニル−C1−4アルキル、モルホリニル−C1−4アルキル、ピペリジニル−C1−4アルコキシ、ピペラジニル−C1−4アルコキシ、およびモルホリニル−C1−4アルコキシが挙げられる。
Q1は、結合または1〜3個の炭素原子を有する飽和炭化水素リンカー基であり、前記リンカー基における炭素原子の一つは酸素原子または窒素原子により場合により置き換えられているか、または隣接する炭素原子対はCONRqまたはNRqCOで置き換えられていてもよく、Rqは水素、C1−4アルキルまたはシクロプロピルであり、Rqは、R1とまたはQ1の他の炭素原子と結合して環式部分を形成するC1−4アルキレン鎖であり、前記リンカー基Q1の炭素原子はフッ素およびヒドロキシから選ばれる1個以上の置換基を場合により有していてもよい。
部分Gは、水素、NR2R3、OH、およびSHから選ばれる(但しEがアリールまたはヘテロアリールであり、Q2が結合である場合、Gは水素である)。したがって、本明細書で定義される式(I)の化合物において、アミノ基NR2R3あるいはSHまたはOH基は、Eがアリールまたはヘテロアリールである場合、Eへは直接結合されない。
基R1は、水素またはヘテロアリール基であり、前記アリールまたはヘテロアリール基は一般的な選択肢および定義と題された部分で開示したこのような基のリストから選択され得る。
式(I)において、Eは5または6環員の単環炭素環式またはヘテロ環式基であり、前記ヘテロ環式基はO、N、およびSから選ばれる3個までのヘテロ原子を含有している。
式(I)の化合物の一つのサブグループは下記式(II)で表される。
Gは、NR2R3、OH、およびSHから選ばれ、
R4、Q1、Q2、T、J1、およびJ2は、上記で定義したものと同義である。
Tは、好ましくはNであり、かつ/または
R4は、水素であり、かつ/または
J1−J2は、N=CH、HN−C(O)、(Me)NC(O)、(Et)NC(O)、およびHC=CHから選ばれる基を表し、かつ/または
Q1は、結合またはC1−2アルキレン基であり、Q2は、結合またはメチレン基であり、かつ/または
Gは、NR2R3であり、より好ましくは、GはNH2またはNHMeである。
メチル[1−(9H−プリン−6−イル)ピペリジン−4−イル]アミン、
ベンジル[1−(9H−プリン−6−イル)ピペリジン−4−イル]アミン、
1−(9H−プリン−6−イル)ピペリジン−4−イルアミン、
6−(4−アミノピペリジン−1−イル)−7,9−ジヒドロプリン−8−オン、
6−(4−ベンジル−4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−7,9−ジヒドロプリン−8−オン、
6−(ピペラジン−1−イル)−7,9−ジヒドロプリン−8−オン、
(3S)−6−(3−ベンジルオキシメチルピペラジン−1−イル)−7,9−ジヒドロプリン−8−オン、
6−(4−フェネチルアミノピペリジン−1−イル)−7,9−ジヒドロプリン−8−オン、
6−[4−(2−クロロベンジルアミノ)ピペリジン−1−イル]−7,9−ジヒドロプリン−8−オン、
6−[4−(3−クロロベンジルアミノ)ピペリジン−1−イル]−7,9−ジヒドロプリン−8−オン、
1−(1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イルアミン、
1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イルアミン、
1−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)ピペリジン−4−イルアミン、
C−[4−(4−クロロフェニル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル]メチルアミン、
C−[4−(4−クロロフェニル)−1−(9H−プリン−6−イル)ピペリジン−4−イル]メチルアミン、
4−ベンジル−1−(9H−プリン−6−イル)ピペリジン−4−イルアミン、
4−(4−クロロベンジル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イルアミン、
4−(4−クロロベンジル)−1−(9H−プリン−6−イル)ピペリジン−4−イルアミン、
C−[4−(4−クロロベンジル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル]メチルアミン、
6−[4−アミノメチル−4−(4−クロロフェニル)ピペリジン−1−イル]−7,9−ジヒドロプリン−8−オン、
C−[4−(4−クロロフェニル)−1−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)ピペリジン−4−イル]メチルアミン、
6−[4−アミノメチル−4−(4−クロロフェニル)ピペリジン−1−イル]−7−ベンジル−7,9−ジヒドロプリン−8−オン、
6−[4−アミノメチル−4−(4−クロロフェニル)ピペリジン−1−イル]−7−エチル−7,9−ジヒドロプリン−8−オン、
C−[4−(4−クロロベンジル)−1−(9H−プリン−6−イル)ピペリジン−4−イル]メチルアミン、
4−(4−クロロフェニル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボニトリル、
4−(4−クロロフェニル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イルアミン、
C−[4−(3−クロロフェニル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル]メチルアミン、
C−[4−(3−クロロフェニル)−1−(9H−プリン−6−イル)ピペリジン−4−イル]メチルアミン、
C−[4−(3,4−ジクロロフェニル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル]メチルアミン、
C−[4−(3,4−ジクロロフェニル)−1−(9H−プリン−6−イル)ピペリジン−4−イル]メチルアミン、
C−[1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4−トリフルオロメトキシフェニル)ピペリジン−4−イル]メチルアミン、
C−[1−(9H−プリン−6−イル)−4−(4−トリフルオロメトキシフェニル)ピペリジン−4−イル]メチルアミン、
1−(5−フェニル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イルアミン、
C−[1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピペリジン−4−イル〕メチルアミン、
C−[1−(9H−プリン−6−イル)−4−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピペリジン−4−イル]メチルアミン、
C−[1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4−(3−トリフルオロメチルフェニル)ピペリジン−4−イル]メチルアミン、
C−[1−(9H−プリン−6−イル)−4−(3−トリフルオロメチルフェニル)ピペリジン−4−イル]メチルアミン、
C−[4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル〕メチルアミン、
C−[4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(9H−プリン−6−イル)ピペリジン−4−イル]メチルアミン、
C−[4−(4−メトキシフェニル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル]メチルアミン、
C−[4−(4−メトキシフェニル)−1−(9H−プリン−6−イル)ピペリジン−4−イル]メチルアミン、
C−[4−(4−ベンジルオキシフェニル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル]メチルアミン、
C−[4−(4−ベンジルオキシフェニル)−1−(9H−プリン−6−イル)ピペリジン−4−イル]メチルアミン、
[4−(4−クロロフェニル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イルメチル]メチル−アミン、
[4−(4−クロロフェニル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イルメチル]イソプロピルアミン、
[4−(4−クロロベンジル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル]ジメチルアミン、
C−[4−(3,4−ジクロロベンジル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル]メチルアミン、
C−[4−(3,4−ジクロロベンジル)−1−(9H−プリン−6−イル)ピペリジン−4−イル]メチルアミン、
C−[1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4−(4−トリフルオロメトキシベンジル)ピペリジン−4−イル]メチルアミン、
C−[1−(9H−プリン−6−イル)−4−(4−トリフルオロメトキシベンジル)ピペリジン−4−イル]メチルアミン、
4−(3,4−ジクロロベンジル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イルアミン、
4−(3,4−ジクロロベンジル)−1−(9H−プリン−6−イル)ピペリジン−4−イルアミン、
1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4−(4−トリフルオロメトキシベンジル)ピペリジン−4−イルアミン、
1−(9H−プリン−6−イル)−4−(4−トリフルオロメトキシベンジル)ピペリジン−4−イルアミン、
1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4−(3−クロロベンジル)ピペリジン−4−イルアミン、
4−(4−クロロベンジル)−1−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)ピペリジン−4−イルアミン、
4−(2−クロロベンジル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イルアミン、
4−(4−t−ブチルベンジル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イルアミン、
4−(3−メトキシベンジル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イルアミン、
4−(3−トリフルオロメトキシベンジル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イルアミン、
4−(2,4−ジクロロベンジル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イルアミン、
4−(2−クロロ−4−フルオロベンジル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イルアミン、
4−(2,6−ジクロロベンジル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イルアミン、
[4−(4−クロロベンジル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル]メチルアミン、
1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4−(2−トリフルオロメトキシベンジル)ピペリジン−4−イルアミン、
4−(2,5−ジクロロベンジル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イルアミン、
4−(2,3−ジクロロベンジル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イルアミン、
4−(4−t−ブチルベンジル)−1−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)ピペリジン−4−イルアミン、
4−(2,4−ジクロロベンジル)−1−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)ピペリジン−4−イルアミン、
C−[4−(4−クロロフェニル)−1−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)ピペリジン−4−イル]メチルアミン、
4−アミノ−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボン酸4−クロロベンジルアミド、
4−アミノ−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボン酸3−クロロベンジルアミド、
4−アミノ−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボン酸4−トリフルオロメチルベンジルアミド、
4−アミノ−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボン酸4−フルオロベンジルアミド、
4−アミノ−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボン酸2−クロロベンジルアミド、
4−アミノ−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボン酸4−トリフルオロメトキシベンジルアミド、
4−アミノ−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボン酸(4−クロロベンジル)メチルアミド、
4−アミノ−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボン酸4−t−ブチルベンジルアミド、
4−アミノ−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボン酸2,4−ジクロロベンジルアミド、
4−アミノ−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボン酸3,4−ジクロロベンジルアミド、および
4−(4−クロロベンジルオキシメチル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イルアミン、
[4−アミノ−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル]−(3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)メタノン、
[4−アミノ−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル]−(2−フェニルピロリジン−1−イル)メタノン、
4−(4−クロロベンジル)−1−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)ピペリジン−4−イルアミン、
4−(4−t−ブチルベンジル)−1−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)ピペリジン−4−イルアミン、
4−(4−t−ブチルベンジル)−1−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)ピペリジン−4−イルアミン、
N−[4−アミノ−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イルメチル]−4−クロロベンズアミド、
4−ビフェニル−4−イルメチル−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イルアミン、
4−ビフェニル−2−イルメチル−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イルアミン、
4−(2−メトキシベンジル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イルアミン、
4−ナフタレン−1−イルメチル−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イルアミン、
4−アミノ−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボン酸4−クロロ−2−フルオロベンジルアミド、
4−アミノ−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボン酸(ビフェニル−3−イルメチル)アミド、
4−ビフェニル−3−イルメチル−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イルアミン、および
4−(6−クロロビフェニル−3−イルメチル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イルアミン、ならびに
それらの塩、溶媒和物、互変異性体、およびN−オキシド。
特に断りのない限り、具体的な化合物への言及は、例えば、以下に検討されるそのイオン、塩、溶媒和物、および保護された形態も含む。
C1−7アルキル(例えば、−Me、−Et、−nPr、−iPr、−nBu、−sBu、−iBu、−tBu)、
C1−7アミノアルキル(例えば、アミノエチル、2−(N,N−ジエチルアミノ)エチル、2−(4−モルホリノ)エチル)、および
アシルオキシ−C1−7アルキル(例えば、アシルオキシメチル、
アシルオキシエチル、
ピバロイルオキシメチル、
アセトキシメチル、
1−アセトキシエチル、
1−(1−メトキシ−1−メチル)エチル−カルボニルオキシエチル、
1−(ベンゾイルオキシ)エチル、イソプロポキシ−カルボニルオキシメチル、
1−イソプロポキシ−カルボニルオキシエチル、シクロヘキシル−カルボニルオキシメチル、
1−シクロヘキシル−カルボニルオキシエチル、
シクロヘキシルオキシ−カルボニルオキシメチル、
1−シクロヘキシルオキシ−カルボニルオキシエチル、
(4−テトラヒドロピラニルオキシ)カルボニルオキシメチル、
1−(4−テトラヒドロピラニルオキシ)カルボニルオキシエチル、
(4−テトラヒドロピラニル)カルボニルオキシメチル、および
1−(4−テトラヒドロピラニル)カルボニルオキシエチル)である。
この項において、式(I)の化合物への言及は、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、本明細書で定義される式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)ならびにそれぞれのサブグループおよび実施形態を含む。
上記の反応の多くのものでは、分子の望まない位置で反応が起こらないように1以上の基を保護する必要のある場合がある。保護基の例ならびに官能基を保護および脱保護する方法は、「有機合成における保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)」(グリーン(T.Green)およびワッツ(P.Wuts);第3版、ジョンワイリー&サンズ、1999年)に見出すことができる。
本発明による使用のための化合物は、当業者に周知の標準的な手法によって単離し精製することができる。化合物の精製における特に有用な技術は、クロマトグラフィーカラムから出てくる精製された化合物を検出する手段として質量分析法を使用する、分取液体クロマトグラフィーである。
本発明の使用のための化合物は単独で投与することもできるが、1種以上の薬学上許容される担体、アジュバント、賦形剤、希釈剤、フィラー、緩衝剤、安定剤、保存剤、滑沢剤、または当業者に周知の他の物質と、場合により他の治療または予防剤と一緒に、本発明の使用のための少なくとも1種の活性化合物を含有する医薬組成物(例えば、製剤)として提供することが好ましい。
式(I)の化合物は、ROCKキナーゼまたはプロテインキナーゼp70S6Kの活性を調節(例えば、阻害)する。したがって、化合物は、(a)ROCKキナーゼまたはプロテインキナーゼp70S6Kの調節(例えば、阻害)が見られる疾患または症状の治療または予防、および/または(b)ROCKキナーゼまたはプロテインキナーゼp70S6Kの調節(例えば阻害)が見られる被験者または患者集団の治療、および/または(c)Rhoシグナル伝達経路の調節(例えば阻害)が見られる疾患または症状の治療または予防、および/または(d)Rhoシグナル伝達経路の調節(例えば、阻害)が見られる被験者または患者集団の治療に適用される。
本発明はしたがって(a)腫瘍転移、(b)腫瘍浸潤、(c)腫瘍進展、(d)腫瘍接着(例えば、腫瘍細胞接着)、(e)アクチノマイシン収縮依存性腫瘍転移、浸潤または進展、(f)細胞形質転換、(g)ROCKが仲介する腫瘍転移、浸潤、進展または接着、(h)ROCKが仲介するアクチノマイシン収縮依存性腫瘍転移、浸潤または進展、(i)ROCKが仲介する細胞形質転換から選ばれる疾患および症状に関して適用される。
本発明はしたがって、(a)癌(例えば、p70S6Kが仲介する癌)、(b)腫瘍転移、(c)免疫機能不全、(d)組織損傷(例えば、炎症から起こる)、(e)染色体17q23増幅(またはこれから起こるかまたはこれに関連する症状)、(f)ポイツイエーガー症候群(またはこれから起こるかまたはこれに関連する症状)、(g)LKB1変異(またはこれから起こるかまたはこれに関連する症状)、(h)BRCA1変異(またはこれから起こるかまたはこれに関連する症状)、(i)BRCA2変異(またはこれから起こるかまたはこれに関連する症状)、(j)機能不全性アポトーシス性プログラム、(k)腫瘍組織における成長因子受容体のシグナル伝達、過剰発現および活性化、(l)代謝病または疾患、(m)異常細胞増殖および/または代謝に関連したもの、および(n)神経細胞疾患から選ばれる症状に関連して適用される。
本発明は、ROCKが仲介するいかなる種類の診療、治療または予防も包含する。本発明はしたがって、(a)ROCKキナーゼの調節(例えば、阻害)、または(b)ROCKキナーゼの活性レベルでの診療、または(c)Rhoシグナル伝達経路レベルでの(例えば、RhoAおよび/またはRhoCレベルでの)診療を含む治療または予防に関連して適用される。
本発明は、p70S6Kが仲介するいかなる種類の診療、治療または予防も包含する。本発明はしたがって、(a)プロテインキナーゼp70S6Kの調節(例えば、阻害)、(b)プロテインキナーゼp70S6Kの活性レベルでの診療、(b)生体内での細胞周期におけるG1期からS期への進行の阻害、(c)細胞周期のG1期からS期での細胞周期増殖の阻害、(d)ラパマイシン代用薬としての式(I)の化合物の使用、(e)ウォルトマンニン代用薬としての式(I)の化合物の使用、(f)適切なアポトーシス性プログラムの再構築、(g)腫瘍組織中での成長因子受容体シグナル伝達、過剰発現および活性化の阻害、(h)神経細胞分化の調節、(i)細胞運動の調節、(j)細胞応答の調節、および(k)インスリン感受性の増強を含む治療または予防に関して適用される。
被験者または患者集団は、(a)ROCKキナーゼが機能不全(例えば、過活性)のもの、そして(b)ROCK機能不全(例えば、ROCK活性亢進)の診断テストの対象になったもの、(c)Rhoシグナル伝達経路が機能不全のもの、そして(d)Rhoシグナル伝達経路機能不全の診断テストの対象になったものから選ばれ得る。
被験者または患者集団は、(a)プロテインキナーゼp70S6Kが機能不全(例えば、過活性)のもの、(b)p70S6K機能不全(例えば、p70S6K活性亢進)の診断テストの対象になったもの、(c)染色体17q23が増幅されているもの、そして(d)染色体17q23の増幅の診断テストの対象になったもの、(e)BRCA1変異を有するもの、(f)BRCA1変異の診断テストの対象になったもの、(g)BRCA2変異を有するもの、(h)BRCA2変異の診断テストの対象になったもの、(i)LKB1変異を有するもの、(j)LKB1変異の診断テストの対象になったもの、および(k)本明細書に定義されるようにスクリーニングされたものから選ばれ得る。
本明細書で定義される式(I)の化合物およびサブグループは、ROCKキナーゼまたはタンパク質キナーゼp70S6Kによって仲介される様々な病状または症状の予防または治療において有用である。そのような病状および症状の例は上述されている。
トポイソメラーゼI阻害剤;
代謝拮抗剤;
チューブリン標的化薬剤;
DNA結合剤およびトポイソメラーゼII阻害剤;
アルキル化剤;
モノクローナル抗体;
抗ホルモン;
シグナル伝達阻害剤;
プロテアソーム阻害剤;
DNAメチルトランスフェラーゼ;
サイトカインおよびレチノイド;
クロマチン標的化療法;
放射線療法;および
他の治療薬または予防薬;例えば、化学療法と関連する副作用のいくつかを減少または緩和する薬剤。そのような薬剤の特定の例としては、制吐剤、および化学療法関連の好中球減少の期間を防止または減少させる薬剤、および赤血球レベルまたは白血球レベルの減少から生じる合併症を予防する薬剤、例えば、エリスロポエチン(EPO)、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)、および顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)が挙げられる。また、ビスフォスフォネート剤(例えば、ゾレドネート、パミドロネート、イバンドロネート)のような骨吸収を阻害する薬剤、炎症反応を抑制する薬剤(デキサメタゾン、プレドニゾンおよびプレドニゾロンなど)、および天然ホルモンのソマトスタチンの薬理学的特性を模倣する薬理学的特性を備えた長時間作用性のオクタペプチドである酢酸オクトレオチドを含む、脳ホルモンソマトスタチンの合成型のような、先端肥大症患者において成長ホルモンおよびIGF−Iの血中濃度を減少させるために使用される薬剤が挙げられる。さらには、ロイコボリン(葉酸レベルを減少させる薬剤に対する解毒剤として使用される)またはフォリン酸それ自体のような薬剤、および浮腫および血栓塞栓症発作を含む副作用の治療のために使用することができる酢酸メゲストロールのような薬剤が挙げられる。
本明細書で定義される式(I)の化合物の投与前に、患者が罹患している、または罹患している可能性のある疾患または症状が治療に感受性がある病態または症状かどうかを判定するために患者をスクリーニングしてもよい。例えば、患者は、本明細書に記載のように、ROCK活性の機能不全(例えば、上昇したまたはアップレギュレートされたROCK発現、ROCK遺伝子における変異、またはROCK遺伝子調節要素)またはRhoシグナル伝達の機能不全に関してスクリーニングされてもよい。
DNAシークエンシングはLKB1変異に関する遺伝子検査の実験室内での診断において実施可能な方法である(例えば、ジャーナルオブメディカルジェネティクス(Am.J.Med.Genet.)36、365〜368、1999年)。この文献は、12人のポイツイエーガー症候群の患者からなるグループのLKB1における生殖系列変異に関するスクリーニングを記載し、このスクリーニングの結果を報告している。そのようなプロトコルは本発明に適用される。
ROCKの検出はmRNAレベルまたはタンパク質レベルのいずれかで行なわれてもよい。
p70S6Kの検出はmRNAレベルまたはタンパク質レベルのいずれかで行なわれてもよい。
HPLCシステム:Waters2795
質量分析検出器:Micromass Platform LC
PDA検出器:Waters2996 PDA
極性分析条件:
溶離剤A:H2O(0.1%ギ酸)
溶離剤B:CH3CN(0.1%ギ酸)
勾配:3分で00〜50%溶離剤B
流速:1.5ml/分
カラム:Phenomenex Synergi 4μ Hydro80A、50×4.6mm
MS条件:
キャピラリー電圧:3.5kV
コーン電圧:30V
ソース温度:120℃
走査範囲:165〜700amu
イオン化モード:エレクトロスプレーネガティブ、ポジティブまたはポジティブ&ネガティブ
システム:Waters Fraction Lynx(デュアル分析/分取)
HPLCポンプ:Waters2525
インジェクター−オートサンプラー:Waters2767
質量分析検出器:Waters−Micromass ZQ
PDA検出器:Waters2996PDA
酸性分析条件:
溶離剤A:H2O(0.1%ギ酸)
溶離剤B:CH3CN(0.1%ギ酸)
勾配:5分で5〜95%溶離剤B
流速:2.0ml/分
カラム:Phenomenex Synergi 4μ Max−RP80A、50×4.6mm
MS条件:
キャピラリー電圧:3.5kV
コーン電圧:25V
ソース温度:120℃
走査範囲:125〜800amu
イオン化モード:エレクトロスプレーポジティブまたはエレクトロスプレーポジティブ&ネガティブ
HPLCシステム:Waters Alliance2795 Separations Module
質量分析検出器:Waters/Micromass LCT
UV検出器:Waters2487 Dual λ Absorbance Detector
極性分析条件:
溶離剤A:メタノール
溶離剤B:水中0.1%ギ酸
勾配:
時間(分) A B
0 10 90
0.5 10 90
6.5 90 10
10 90 10
10.5 10 90
15 10 90
流速:1.0ml/分
カラム:Supelco DISCOVERY C18 5cm×4.6mm i.d.5μm
MS条件:
キャピラリー電圧:3500V(+ve ESI)、3000v(−ve ESI)
コーン電圧:40V(+ve ESI)、50v(−ve ESI)
ソース温度:100℃
走査範囲:50〜1000amu
イオン化モード:+ve/−veエレクトロスプレーESI(Lockspray(商標))
HPLCシステム:Waters Alliance 2795 Separations Module
質量分析検出器:Waters/Micromass LCT
UV検出器:Waters 2487 Dual λ Absorbance Detector
分析条件:
溶離剤A:メタノール
溶離剤B:水中0.1%ギ酸
勾配:
時間(分) A B
0 10 90
0.6 10 90
1.0 20 80
7.5 90 10
9 90 10
9.5 10 90
10 10 90
流速:1ml/分
カラム:Supelco DISCOVERY C18 5cm×4.6mm i.d.5μm
MS条件:
キャピラリー電圧:3500V(+ve ESI)、3000v(−ve ESI)
コーン電圧:40V(+ve ESI)、50v(−ve ESI)
ソース温度:100℃
走査範囲:50〜1000amu
イオン化モード:+ve/−veエレクトロスプレーESI(Lockspray(商標))
PS−P プラットフォームシステム−極性分析条件
FL−A Fraction Lynx システム−酸性分析条件
LCT1 LCTシステム1−極性分析条件
LCT2 LCTシステム2−極性分析条件
メチル[1−(9H−プリン−6−イル)ピペリジン−4−イル]アミン
1A.{1−[9−(テトラヒドロピラン−2−イル)−9H−プリン−6−イル]ピペリジン−4−イル}カルバミン酸t−ブチルエステル
1H NMR(MeOD)δ1.33−1.58(2H,m)、2.01(2H,d,J=12.5Hz)、2.97−3.15(1H,m)、3.15−3.32(2H,m)、5.38(2H,d,J=13Hz)、8.01(1H,s)、8.21(1H,s)
6−(4−アミノピペリジン−1−イル)−7,9−ジヒドロプリン−8−オン
4A.[1−(8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−イル)ピペリジン−4−イル〕カルバミン酸t−ブチルエステル
1H NMR(MeOD)δ1.39−1.60(2H,m)、1.92−2.07(2H,m)、2.95−3.30(3H,m)、4.30−4.45(2H,m)、8.09(1H,s)
6−(4−ベンジル−4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−7,9−ジヒドロプリン−8−オン
5A.6−(4−ベンジル−4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−7,9−ジヒドロプリン−8−オン
1H NMR(DMSO)δ1.38−1.60(4H,m)、2.70(2H,s)、3.22−3.35(2H,m)、3.94(2H,d,J=13Hz)、4.44(1H,br s)、7.18−7.33(5H,m)、8.05(1H,s)
6−(ピペラジン−1−イル)−7,9−ジヒドロプリン−8−オン
1H NMR(d6−DMSO)δ2.75(4H,br s)、3.41(4H,br s)、8.02(1H,s)
(3S)−6−(3−ベンジルオキシメチルピペラジン−1−イル)−7,9−ジヒドロプリン−8−オン
1H NMR(MeOD)δ2.59−3.08(5H,m)、3.36−3.50(2H,m)、3.94−4.11(2H,m)、4.46(2H,s)、7.13−7.34(5H,m)、8.02(1H,s)
1H NMR(MeOD)δ1.34−1.40(2H,m)、1.92−1.97(2H,m)、2.61−3.00(7H,m)、4.20−4.25(2H,m)、7.11−7.24(5H,m)、8.01(1H,s)
1H NMR(MeOD)δ1.30−1.46(2H,m)、1.95−2.00(2H,m)、2.70−2.79(1H,m)、2.92−3.01(2H,m)、3.88(2H,s)、4.18−4.23(2H,m)、7.14−7.41(4H,m)、8.00(1H,s)
1H NMR(MeOD)δ1.19−1.44(2H,m)、1.81−1.96(2H,m)、2.61−2.76(1H,m)、2.29−3.00(2H,m)、4.74(2H,s)、4.17−4.23(2H,m)、7.15−7.27(3H,m)、7.33(1H,s)、8.00(1H,s)
1−(1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イルアミン
11A.[1−(1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル〕カルバミン酸t−ブチルエステル
C−[4−(4−クロロフェニル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル]メチルアミン
14A.4−(4−クロロフェニル)−4−シアノピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
1H NMR(MeOD)δ1.87−1.98(2H,m)、2.33−2.43(2H,m)、2.82(2H,s)、3.45−3.55(2H,m)、4.43−4.46(2H,m)、6.65(1H,d,J=4Hz)、7.13(1H,d,J=4Hz)、7.44−7.52(4H,m)、8.13(1H,s)
1H NMR(MeOD)δ1.85−1.95(2H,m)、3.31−2.46(2H,m)、2.83(2H,s)、3.57−3.70(2H,m)、4.85−5.00(2H,m)、7.45−7.57(4H,m)、8.01(1H,s)、8.20(1H,s)
1H NMR(DMSO)δ1.51−1.78(4H,m)、2.88(2H,s)、3.97−4.21(4H,m)、7.25−7.40(5H,m)、8.12(1H,s)、8.20(1H,s)
THF(110ml)中、イソプロピルアミン(3.71ml、26.45mmol)の溶液に0℃でn−ブチルリチウム(ヘキサン中、2.5M溶液10.1ml、25.25mmol)を添加した。得られたLDA溶液をTHF(110ml)およびHMPA(20ml)中、ピペリジン−1,4−ジカルボン酸1−t−ブチルエステル4−メチルエステル(5.85g、24.04mmol)の溶液に−78℃でカニューレを通して添加し、攪拌を1時間続けた。THF(20ml)中、4−クロロベンジルクロリド(6.4ml、50.49mmol)を添加し、溶液を2時間かけて室温まで加温した。18時間攪拌後、飽和水性塩化アンモニウム(500ml)を加え、水相をジエチルエーテル(2×200ml)で抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮乾固した。シリカカラムクロマトグラフィー(DCM中0.5%メタノール)による精製により、油状物としてエステルを得た(3.03g、34%)。LC−MS(LCT1)m/z390[M+Na+]、Rt8.02分
ジオキサン(20ml)、メタノール(10ml)、および水(10ml)中、4−(4−クロロベンジル)ピペリジン−1,4−ジカルボン酸1−t−ブチルエステル4−メチルエステル(1.515g、4.117mmol)の溶液に室温で水酸化リチウム一水和物(3.455g、82.341mmol)を添加した。50℃で2日間攪拌後、溶液を2M HClでpH6に酸性化し、得られた白色沈殿物をジエチルエーテル(2×100ml)で抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固して、白色固形物として酸を得た(1.460g、100%)。LC−MS(LCT)m/z376[M+Na+]、Rt7.62分
THF(41ml)中、酸(1.46g、4.126mmol)およびトリエチルアミン(1.15ml、8.252mmol)の混合液に−15℃でイソブチルクロロホルメート(0.812ml、6.189mmol)を添加した。1時間後に水(10ml)中アジ化ナトリウム(0.536g、8.252mmol)の溶液を添加し、溶液を室温まで一晩加温した。水(100ml)を加え、水相をジエチルエーテル(3×50ml)で抽出した。有機相を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム(50ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。トルエン(100ml)を添加し、全容量を約90mlに減らした。得られた溶液を90℃まで2時間加温し、次いで冷却し、10%塩酸(70ml)に添加した。二相混合液を90℃まで24時間加温した。有機相を分離し、濃縮乾固して、粗アミン塩(1.109g)を得た。
1H NMR(MeOD)δ7.48−7.44(m,2H)、7.35−7.32(m,2H)、3.53−3.47(4H,m)、3.21(s,2H)、2.18−2.13(4H,m)
n−ブタノール(2.0ml)中、4−(4−クロロベンジル)ピペリジン−4−イルアミン塩酸塩(0.060g、0.2016mmol)、4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(0.031g、0.2016mmol)、およびトリエチルアミン(0.140ml、1.0079mmol)の溶液を100℃まで24時間加熱した。濃縮と分取シリカTLCによる精製により白色固形物を得た(0.034g、49%)。LC−MS(LCT)m/z342[M+H+]、Rt3.25分
1H NMR(MeOD)δ1.53−1.94(4H,m)、2.81(2H,s)、3.75−3.90(2H,m)、4.21−4.41(2H,m)、6.64(1H,d,J=4Hz)、7.13(1H,J=4Hz)、7.27−7.36(4H,m)、8.14(1H,s)
1H NMR(MeOD)δ1.40−1.74(4H,m)、2.68(2H,s)、3.79−3.89(2H,m)、4.59−4.77(2H,m)、7.10−7.23(4H,m)、7.89(1H,s)、8.08(1H,s)
THF(30ml)中、イソプロピルアミン(1.53ml、10.94mmol)の溶液に−78℃でn−ブチルリチウム(ヘキサン中、2.5M溶液4.38ml、10.938mmol)を添加した。10分後、THF(12ml)中4−シアノピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステルの溶液を添加した。さらに1時間後、THF(5ml)中4−クロロベンジルクロリド(1.84g、11.4mmol)の溶液を添加し、溶液を15時間かけて室温まで加温した。水(150ml)を添加し、水相をジエチルエーテル(150ml)で抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、粗固形物を得、これを2バッチでジエチルエーテル/ヘキサンから再結晶化により精製して、白色固形物として生成物を得た(2.650g、83%)。LC−MS(LCT2)m/z357[M+Na+]、235[M−Boc]+、Rt8.02分
メタノール(3ml)中、4−(4−クロロベンジル)−4−シアノピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(0.500g、1.493mmol)の溶液にジオキサン(10ml)中4M HClを添加した。19時間攪拌後、溶液を濃縮して、塩酸塩として脱保護アミンを得た(0.405g)。
n−ブタノール(2.0ml)中、C−[4−(4−クロロベンジル)ピペリジン−4−イル]メチルアミン塩酸塩(0.063g、0.2016mmol)、4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(0.031g、0.2016mmol)、およびトリエチルアミン(0.140ml、1.0079mmol)の溶液を100℃まで24時間加熱した。濃縮および、1M NH3/MeOHで溶出するSCX−2Isoluteカラム(2g)、次いでシリカカラムクロマトグラフィー(DCM中15%メタノール)による精製により、白色固形物を得た(0.040g、56%)。LC−MS(LCT2)m/z356[M+H+]、Rt2.97分
1H NMR(MeOD)δ1.61(4H,br s)、2.62(2H,s)、2.79(2H,s)、3.90−3.94(2H,m)、4.05−4.08(2H,m)、6.63(1H,d,J=3Hz)、7.12(J=3Hz)、7.22−7.32(4H,m)、8.13(1H,s)
1H NMR(MeOD)δ1.84−1.98(2H,m)、2.30−2.42(2H,m)、2.82(2H,s)、3.24−3.40(2H,m)、3.94−4.10(2H,m)、7.42−7.49(4H,m)、8.11(1H,s)
1H NMR(MeOD)δ1.98−2.13(2H,m)、2.37−2.49(2H,m)、2.84(2H,s)、3.18−3.28(2H,m)、3.76−3.90(2H,m)、6.46(1H,d,J=6Hz)、6.54(1H,d,J=3.5Hz)、7.18(1H,d,J=3.5Hz)、7.42−7.51(4H,m)、7.91(1H,d,J=6Hz)
水素化ナトリウム(55%、0.17g、4.0mmol)を、無水DMF(3ml)中の(4,6−ジクロロピリミジン−5−イル)アミン(0.61g、3.72mmol)およびヨウ化エチル(0.30ml、3.8mmol)の溶液に一度に添加した。懸濁液を18時間攪拌し、次いで飽和水性塩化アンモニウム(5ml)および水(20ml)で希釈した。混合液をジエチルエーテル(30ml)で抽出し、抽出液を乾燥、濾過、および濃縮した。シリカフラッシュカラムクロマトグラフィーにより10%酢酸エチル−ヘキサンで溶出して、エチル(4,6−ジクロロピリミジン−5−イル)アミンを得た(0.321g、1.67mmol、45%)。LC−MS(LCT2)m/z192、194[M+H+]、Rt6.07分
エタノール(3ml)中、エチル(4,6−ジクロロピリミジン−5−イル)アミン(0.31g、1.61mmol)および濃縮アンモニア水溶液(10ml)の懸濁液を密封管中において100℃まで16時間加熱した。溶液を冷却し、蒸発乾固した。残渣を酢酸エチル(20ml)と希塩水(10ml)とに分離した。有機層を乾燥、濾過、および濃縮して、ロウ状固形物としてN5−エチル−6−クロロピリミジン−4,5−ジアミンを得た(0.214g、1.24mmol、77%)。LC−MS(LCT2)m/z173,175[M+H+]、Rt3.97
1,4−ジオキサン(5ml)中、N5−エチル−6−クロロピリミジン−4,5−ジアミン(0.21g、1.22mmol)および1,1−カルボニルジイミダゾール(0.40g、2.44mmol)の溶液を脱気し、窒素洗浄し、窒素下で22時間還流した。溶液を冷却し、酢酸エチル(15ml)、1M塩酸(10ml)、および塩水(5ml)とに分離した。有機層を乾燥、濾過、および濃縮して、黄色固形物として7−エチル−6−クロロ−7,9−ジヒドロプリン−8−オンを得た(0.146g,0.735mmol,60%)。LC−MS(LCT2)m/z199、201[M+H+]、Rt4.62分
n−ブタノール(0.5ml)中、7−ベンジル−6−クロロ−7,9−ジヒドロプリン−8−オン(0.015g、0.075mmol)、C−[4−(4−クロロフェニル)ピペリジン−4−イル]メチルアミン二塩酸塩(0.025g、0.085mmol)、およびトリエチルアミン(0.11ml、0.85mmol)の溶液をマイクロ波反応器中150℃で3時間加熱した。冷却した混合液を酢酸エチル(30ml)と水(5ml)とに分離し、有機層を乾燥、濾過、および濃縮した。SCX−II酸性樹脂でメタノール、次いで1Mアンモニア/メタノールで溶出して精製し、クリーム色の固形物として6−[4−アミノメチル−4−(4−クロロフェニル)ピペリジン−1−イル]−7−エチル−7,9−ジヒドロプリン−8−オンを得た(0.016g、0.041mmol、56%)。LC−MS(LCT2)m/z387[M+H+]、Rt4.18分
1H NMR(MeOD)δ1.57−1.62(4H,m)、2.64(2H,s)、2.82(2H,s)、4.20−4.28(2H,m)、4.39−4.47(2H,m)、7.21−7.33(4H,m)、7.98(1H,s)、8.18(2H,s)
メタノール(5ml)中、4−(4−クロロフェニル)−4−シアノピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(1.000g、3.12mmol)の溶液に室温でジオキサン中4M HCl(15ml)を添加した。20時間攪拌後、溶液を濃縮して、塩酸塩として脱保護アミンを得た(0.785g、98%)。LC−MS(LCT2)m/z221[M+H+]、Rt2.84分
n−ブタノール(2.0ml)中、4−(4−クロロフェニル)ピペリジン−4−カルボニトリル塩酸塩(0.055g、0.2155mmol)、4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(0.033g、0.2155mmol)、およびトリエチルアミン(0.150ml、1.0775mmol)の溶液を100℃まで2日間加熱した。濃縮とメタノール(3ml)での粉状化とにより、白色固形物を得た(0.058g,80%)。LC−MS(LCT2)m/z338[M+H+]、Rt6.17分
1H NMR(DMSO)δ2.03−2.15(2H,m)、2.26−2.31(2H,m)、3.36−3.41(2H,m)、4.91(2H,d,J=14Hz)、6.66−6.68(1H,m)、7.23−7.25(1H,m)、7.50−7.63(4H,m)、8.21(1H,s)
6M HCl(20ml)中、4−(4−クロロフェニル)−4−シアノピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(0.683g、2.129mmol)の溶液を4日間還流した。溶液を冷却し、NaOHにより塩基性化し、ジ−t−ブチルジカーボネート(0.558g、2.555mmol)を添加した。24時間攪拌後、溶液をジエチルエーテル(2×75ml)で抽出した。有機相を合わせ、塩水(50ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィー(DCM中5%メタノール)による精製により、白色発泡体として酸を得た(0.339g、47%)。LC−MS(LCT2)m/z362[〔M+Na+]、Rt8.17分
例17Cで記載された方法を用いて標題化合物を製造した。1H NMR(MeOD)δ7.74−7.70(m,2H)、7.65−7.61(m,2H)、3.61−3.52(m,2H)、3.07−2.93(m,4H)、2.56−2.44(m,2H)
n−ブタノール(1.0ml)中、4−(4−クロロフェニル)ピペリジン−4−イルアミン塩酸塩(0.030g、0.1058mmol)、4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(0.016g、0.1058mmol)、およびトリエチルアミン(0.074ml、0.5289mmol)の溶液を100℃まで2日間加熱した。濃縮および、1M NH3/MeOHで溶出するSCX−2Isoluteカラム(2g)、次いでシリカカラムクロマトグラフィー(DCM中20%メタノール)による精製により、白色固形物を得た(0.026g、74%)。LC−MS(LCT2)m/z328[M+H+]、Rt2.59分
1H NMR(MeOD)δ1.90−1.95(2H,m)、2.18−2.34(2H,m)、3.93−4.03(2H,m)、4.20−4.29(2H,m)、6.67(1H,d,J=4Hz)、7.15(1H,d,J=4Hz)、7.16−7.58(4H,m)、8.16(1H,s)
1H NMR(MeOD)δ1.86−1.91(2H,m)、2.30(2H,d,J=14Hz)、2.78(2H,s)、3.43−3.50(2H,m)、4.29−4.33(2H,m)、6.59−6.60(1H,m)、7.10−7.11(1H,m)、7.27−7.29(1H,m)、7.36−7.41(2H,m)、7.47(1H,s)、8.13(1H,s)
1H NMR(DMSO)δ1.81−1.90(2H,m)、2.12−2.19(2H,m)、2.70(2H,s)、3.33(2H,br s)、3.52(2H,br s)、4.69(2H,br s)、7.29−7.45(4H,m)、8.10(1H,s)、8.19(1H,s)
1H NMR(DMSO)δ1.83−1.91(2H,m)、2.16−2.25(2H,m)、2.78(2H,s)、3.39−3.47(2H,m)、4.20−4.25(2H,m)、6.58(1H,d,J=3Hz)、7.17(1H,d,J=3Hz)、7.41−7.45(1H,m)、7.57−7.65(2H,m)、8.13(1H,s)
1H NMR(DMSO)δ1.88−1.97(2H,m)、2.23−2.28(2H,m)、3.00(2H,s)、3.66(2H,br s)、7.73(2H,br s)、7.46−7.50(1H,m)、7.58−7.73(2H,m)、8.09(1H,s)、8.21(1H,s)
1H NMR(MeOD)δ1.17−1.21(2H,m)、1.61−1.64(2H,m)、2.08(2H,s)、2.73−2.78(2H,m)、3.59−3.63(2H,m)、5.88(1H,d,J=3.5Hz)、6.38(1H,d,J=3.5Hz)、6.59−6.61(2H,m)、6.83−6.84(2H,m)、7.38(1H,s)
1H NMR(MeOD)δ1.88−1.99(2H,m)、2.35−2.41(2H,m)、2.83(2H,s)、3.62−3.71(2H,m)、4.79−4.95(2H,m)、7.34−7.57(2H,m)、7.57−7.66(2H,m)、7.99(1H,s)、8.20(1H,s)
1H NMR(MeOD)δ 1.93−2.04(2H,m)、2.40−2.46(2H,m)、2.87(2H,s)、3.47−3.58(2H,m)、4.36−4.43(2H,m)、6.65(1H,d,J=3.5Hz)、7.13(1H,d,J=3.5Hz)、7.68−7.77(4H,m)、8.13(1H,s)
1H NMR(MeOD)δ1.92−2.03(2H,m)、2.41−2.46(2H,m)、2.87(2H,s)、3.62−3.71(2H,m)、4.79−4.87(2H,m)、7.69−7.78(4H,m)、8.02(1H,s)、8.21(1H,s)
1H NMR(MeOD)δ1.96−2.07(2H,m)、2.40−2.45(2H,m)、2.89(2H,s)、3.49−3.59(2H,m)、4.33−4.42(2H,m)、6.66(1H,d,J=3.5Hz)、7.14(1H,d,J=3.5Hz)、7.61−7.81(4H,m)、8.14(1H,s)
1H NMR(MeOD)δ1.94−2.05(2H,m)、2.39−2.44(2H,m)、2.89(2H,s)、3.65−3.73(2H,m)、4.80−5.10(2H,m)、7.51−7.81(4H,m)、8.02(1H,s)、8.21(1H,s)
1H NMR(MeOD)δ1.88−1.99(2H,m)、2.32−2.37(2H,m)、2.84(2H,s)、3.45−3.57(2H,m)、4.34−4.41(2H,m)、6.64(1H,d,J=3.5Hz)、7.13(1H,d,J=3.5Hz)、7.31−7.47(3H,m)、8.14(1H,s)
1H NMR(MeOD)δ1.87−1.98(2H,m)、2.31−2.36(2H,m)、2.82(2H,s)、3.64−3.72(2H,m)、4.79−4.95(2H,m)、7.29−7.48(3H,m)、8.02(1H,s)、8.21(1H,s)
1H NMR(MeOD)δ1.82−1.93(2H,m)、2.36−2.42(2H,m)、2.81(2H,s)、3.41−3.51(2H,m)、3.83(3H,s)、4.38−4.45(2H,m)、6.63(1H,d,J=3.5Hz)、7.00−7.03(2H,m)、7.12(1H,d,J=3.5Hz)、7.39−7.42(2H,m)、8.13(1H,s)
1H NMR(MeOD)δ1.81−1.91(2H,m)、2.37−2.42(2H,m)、2.77(2H,s)、3.53−3.63(2H,m)、3.84(3H,s)、4.80−5.10(2H,m)、7.02(2H,d,J=9Hz)、7.41(2H,d,J=9Hz)、8.01(1H,s)、8.20(1H,s)
1H NMR(MeOD)δ1.84−1.89(2H,m)、2.36−2.38(2H,m)、2.78(2H,s)、3.44−3.49(2H,m)、4.37−4.40(2H,m)、5.11(2H,s)、6.62−6.64(1H,m)、7.07−7.13(3H,m)、7.30−7.46(7H,m)、8.12(1H,s)
1H NMR(MeOD)δ 1.81−1.91(2H,m)、2.37−2.42(2H,m)、2.73(2H,s)、3.54−3.63(2H,m)、4.80−5.10(2H,m)、5.13(2H,s)、7.09(2H,d,J=9Hz)、7.32−7.48(7H,m)、8.01(1H,s)、8.20(1H,s)
ジクロロメタン(42ml)中、ビス(2−クロロエチル)アミン塩酸塩(5g、0.028mol)の懸濁液を氷浴中で10%水酸化ナトリウム水溶液(28ml)と共に急速攪拌し、それにジクロロメタン(28ml)中ジ−t−ブチルジカーボネート(6.11g、0.028mol)を添加した。室温で18.5時間攪拌後、ジクロロメタン(30ml)を反応混合液に添加し、二相を分離した。水相をジクロロメタン(30ml)でさらに抽出した。合わせた有機層を乾燥(Mg2SO4)、濾過、濃縮して、ビス(2−クロロエチル)カルバミン酸t−ブチルエステルを得た(6.74g、0.028mol、100%)。1H NMR(250MHz、CDCl3):1.48(9H,s)、3.62−3.68(8H,m)
無水ジメチルホルムアミド(25ml)中、ビス(2−クロロエチル)カルバミン酸t−ブチルエステル(6.74g、28mmol)および4−クロロベンジルシアニド(3.8g、25mmol)の溶液に水素化ナトリウム(鉱油中60%分散物、2.9g、72.3mmol)を1時間かけて少量ずつ添加した。反応混合液を65℃で1時間加熱し、次いで室温で89時間攪拌した。この後、反応混合液を氷/水(60ml)に注ぎ、酢酸エチル(2×100ml)で抽出した。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥、濾過、および濃縮した。シリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによりヘキサン/ジクロロメタン/酢酸エチル(8:1:1)で溶出して、白色固形物として4−(4−クロロフェニル)−4−シアノピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステルを得た(5.6g、17.5mmol、70%)。LC−MS(LCT)m/z320[M+]、Rt7.71分
無水トルエン(30ml)中、4−(4−クロロフェニル)−4−シアノピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(2.0g、6.2mmol)の溶液を窒素下−78℃でDIBAL−H(10ml、10mmol、トルエン中1M溶液)の溶液により処理した。反応液を−78℃で3時間維持し、次いでそれを塩化アンモニウムの飽和溶液(7.3ml)をゆっくりと添加して停止させ、室温まで加温した。反応混合液を水(50ml)に注ぎ、酢酸エチル(2×100ml)で抽出した。有機層を分離し、乾燥(Mg2SO4)、濾過および濃縮した。シリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによりヘキサン中20%酢酸エチルで溶出して、白色固形物として4−(4−クロロフェニル)−4−ホルミルピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステルを得た(453mg、1.4mmol、22%)。LC−MS(LCT2)m/z346[M+Na+]、Rt8.49分
エタノール中、メチルアミン(18ml,エタノール中33%)と4−(4−クロロフェニル)−4−ホルミルピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(206mg、0.62mmol)との混合液を室温で一晩攪拌した。溶媒を濃縮した。粗物質をメタノール(18ml)に再溶解し、次いで水素化ホウ素ナトリウム(49mg、1.29mmol)を添加した。室温で40分間攪拌後、混合液を酢酸エチル(100ml)および炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液(100ml)とに分離した。二相の分離後、水相を酢酸エチル(100ml)で再抽出した。合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)、濾過、および濃縮した。シリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン中10%メタノールで溶出して、4−(4−クロロフェニル)−4−メチルアミノメチルピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステルを得た(142mg、0.42mmol、68%)。GC−MS m/z239[(M−Boc)+]、Rt5.18分.1H NMR(250MHz、CDCl3):1.43(9H,s)、1.80−1.88(2,m)、2.15−2.24(2,m)、2.31(3H,s)、2.81(2H,s)、2.98−3.09(2H,m)、3.72−3.78(2H,m)、7.32(2H,d,9Hz)、7.38(2H,d,9Hz)
ジオキサン中塩酸の4M溶液(10ml)をメタノール(10ml)中4−(4−クロロフェニル)−4−メチルアミノメチルピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(142mg、0.42mmol)の溶液に滴下した。反応液を室温で一晩攪拌した。この後、溶媒を濃縮して、[4−(4−クロロフェニル)ピペリジン−4−イルメチル]メチルアミン二塩酸塩を得た(132mg、0.42mmol、100%)。この化合物をさらなる精製なしでその後の工程で使用した。LC−MS(LCT2)m/z239[M+H+]、Rt0.53分
n−ブタノール(1ml)中、4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(15.5mg,0.1mmol)、[4−(4−クロロフェニル)ピペリジン−4−イルメチル]メチルアミン二塩酸塩(34mg、0.11mmol)、およびトリエチルアミン(150μL、0.7mmol)の溶液をマイクロ波反応器中100℃で60分間加熱した。反応液を冷却後、溶媒を濃縮した。SCX−II酸性樹脂によりメタノール、次に2Mアンモニア/メタノールで溶出して精製し、次にシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン中15%メタノールで溶出してさらに精製し、[4−(4−クロロフェニル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イルメチル]メチルアミン得た(12.3mg、0.034mmol、34%)。LC−MS(LCT2)m/z356[M+H+]、Rt2.64分
1H NMR(MeOD)δ1.94−2.05(2H,m),2.28(3H,s),2.36−2.41(2H,m),2.80(2H,s),3.50−3.61(2H,m),4.30−4.39(2H,m),6.65(1H,d,J=4Hz),7.14(1H,d,J=4Hz),7.42−7.52(4H,m),8.13(1H,s)
1H NMR(MeOD)δ 0.97(6H,d,J=8Hz)、1.96−2.07(2H,m)、2.35−2.41(2H,m)、2.61(1H,セプテット,J=8Hz)、2.83(2H,s)、3.52−3.62(2H,s)、4.31−4.37(2H,m)、6.65(1H,d,J=4Hz)、7.14(1H,d,J=4Hz)、7.43(2H,d,J=8Hz)、7.52(2H,d,J=8Hz)、8.13(1H,s)
実施例17からの4−(4−クロロベンジル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イルアミン(20mg、0.06mmol)、ギ酸(0.16ml、96%)、およびホルムアルデヒド(4μl、0.05mmol、水中37%)の混合液を100℃で48時間加熱した。反応混合液を室温まで冷却後、混合液を水酸化ナトリウムの1M水溶液の添加によりpH10に塩基性化し、次いで酢酸エチル(20ml)で抽出した。有機層を(Mg2SO4)で洗浄、濾過および濃縮した。シリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン中15%メタノールで溶出して、[4−(4−クロロベンジル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル]ジメチルアミン得た(3.8mg、0.01mmol、17%)。LC−MS(LCT2)m/z370[M+H+]、Rt2.62分
1H NMR(MeOD)δ1.42−1.53(2H,m)、2.02−2.18(2H,m)、2.43(6H,s)、2.81(2H,s)、3.51−3.61(2H,m)、4.30−4.35(2H,m)、6.60(1H,d,J=4Hz)、7.09(1H,d,J=4Hz)、7.17−7.28(4H,m)、8.06(1H,s)
1H NMR(MeOD)δ1.48−1.64(4H,m)、2.63(2H,s)、2.81(2H,s)、3.85−4.16(4H,m)、6.64(1H,d,J=3.5Hz)、7.12−7.21(2H,m)、7.44−7.47(2H,m)、8.13(1H,s)
1H NMR(MeOD)δ1.40−1.53(4H,m)、2.51(2H,s)、2.69(2H,s)、4.00−4.11(2H,m)、4.30−4.40(2H,m)、7.03−7.08(1H,m)、7.30−7.35(2H,m)、7.88(1H,s)、8.08(1H,s)
1H NMR(MeOD)δ1.61−1.65(4H,m)、2.63(2H,s)、2.86(2H,s)、3.89−4.15(4H,m)、6.64(1H,d,J=4Hz)、7.13(1H,d,J=4Hz)、7.21−7.37(4H,m)、8.13(1H,s)
1H NMR(MeOD)δ1.54−1.63(4H,m)、2.64(2H,s)、2.86(2H,s)、4.18−4.28(2H,m)、4.40−4.50(2H,m)、7.20−7.36(4H,m)、8.01(1H,s)、8.21(1H,s)
1H NMR(MeOD)δ1.54−1.61(2H,m)、1.72−1.83(2H,m)、2.79(2H,s)、3.73−3.84(2H,m)、4.28−4.37(2H,m)、6.64(1H,d,J=3.5Hz)、7.13(1H,d,J=3.5Hz)、7.18−7.22(1H,m)、7.46−7.54(2H,m)、8.14(1H,s)
1H NMR(MeOD)δ1.37−1.46(2H,m)、1.58−1.69(2H,m)、2.67(2H,s)、3.76−3.85(2H,m)、4.65−4.75(2H,m)、7.05−7.09(1H,m)、7.32−7.36(2H,m)、7.88(1H,s)、8.08(1H,s)
1H NMR(MeOD)δ1.56−1.61(2H,m)、1.74−1.85(2H,m)、2.85(2H,s)、3.76−3.87(2H,m)、4.26−4.35(2H,m)、6.64(1H,d,J=3.5Hz)、7.13(1H,d,J=3.5Hz)、7.23−7.39(4H,m)、8.14(1H,s)
1H NMR(MeOD)δ1.55−1.60(2H,m)、1.72−1.92(2H,m)、2.85(2H,s)、3.92−4.02(2H,m)、4.76−4.88(2H,m)、7.23−7.38(4H,m)、8.01(1H,s)、8.21(1H,s)
無水THF(5ml)中、N−BOC−ピペリドン(0.205g、1.03mmol)、t−ブチルスルフィンアミド(0.13g、1.07mmol)、およびチタンテトラエトキシド(0.42ml、2.0mmol)の溶液を窒素下で5時間還流した。冷却した溶液を塩水(10ml)および酢酸エチル(10ml)で希釈した。懸濁液を振とうし、セライト濾過し、酢酸エチル(10ml)で洗浄した。二相濾液を分離し、有機層を乾燥(Na2SO4)、濾過および濃縮して、粗スルフィンイミン(0.293g)を得た。粗スルフィンイミン(0.293g)を無水THF(2ml)に懸濁し、窒素下室温で攪拌した。3−クロロベンジルマグネシウムブロミド(約4mmol)の溶液(新たに3−クロロベンジルブロミドおよびマグネシウム屑からジエチルエーテル中の溶液として調製)を加えて、オレンジ色の溶液を得た。3時間後、混合液を飽和水性塩化アンモニウム(20ml)で希釈、酢酸エチル(20ml)で抽出した。抽出液を水(20ml)、塩水(10ml)で洗浄、乾燥(Na2SO4)、濾過、および濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより50%酢酸エチル−ヘキサンで溶出し、麦わら色の発泡体として4−(3−クロロベンジル)−4−(2−メチルプロパン−2−スルフィニルアミノ)ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステルを得た(0.139g、0.324mmol、31%)。LC−MS(LCT)m/z451,453[M+Na+]、Rt8.22分
無水メタノール(2ml)中、4−(3−クロロベンジル)−4−(2−メチルプロパン−2−スルフィニルアミノ)ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(0.134g、0.312mmol)およびジオキサン中4M HCl(2ml、8mmol)の溶液を室温で5時間攪拌した。混合液を濃縮し、次いで酸性樹脂カートリッジ(SCX−II,5g)に供し、メタノールおよび2Mアンモニア−メタノールで溶出した。アミン含有フラクションを塩基性樹脂カートリッジ(NH2、2g)に供し、メタノールで溶出してさらに精製し、黄色油状物として粗アミンを得た(0.063g)。無水1−ブタノール(1ml)中粗アミン(0.063g)、トリエチルアミン(0.3ml、2mmol)、および4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(0.039g、0.25mmol)の溶液を窒素下で16時間還流した。溶液を濃縮し、酸性樹脂カラム(SCX,2g)に供し、次いでメタノールおよび1Mアンモニア−メタノールで溶出した。塩基性画分を合わせ、濃縮した。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより10%メタノール−ジクロロメタンで溶出し、黄色油状物として生成物を得た。ジエチルエーテルでの粉状化および洗浄によりクリーム色の固形物を得た(0.031g、0.0907mmol、29%)。LC−MS(LCT)m/z344,342[M+H+]、Rt2.90分
1H NMR(MeOD)δ1.45(2H,d,J=13Hz)、1.63−1.68(2H,m)、2.69(2H,s)、3.65−3.69(2H,m)、4.19(2H,d,J=14Hz)、6.52(1H,d,J=4Hz)、7.01(1H,d,J=4Hz)、7.08(1H,d,J=7Hz)、7.15−7.21(3H,m)、8.01(1H,s)
1H NMR(CDCl3)δ 0.98−1.47(2H,m)、1.76−1.80(2H,m)、2.65(2H,s)、3.43−3.48(2H,m)、3.78−3.81(2H,m)、6.37(1H,d,J=6Hz)、6.46(1H,d,J=4Hz)、7.05−7.07(3H,m)、7.23−7.25(2H,m)、7.86(1H,d,J=6Hz)
1H NMR(MeOD)δ1.61−1.63(2H,m)、1.82−1.87(2H,m)、3.01(2H,s)、3.68−3.73(2H,m)、4.37−4.40(2H,m)、6.60−6.62(1H,m)、7.11−7.12(1H,m)、7.23−7.29(2H,m)、7.37−7.43(2H,m)、8.11(1H,s)
1H NMR(MeOD)δ1.32(9H,s)、1.55−1.58(2H,m)、1.75−1.81(2H,m)、2.78(2H,s)、3.79−3.85(2H,m)、4.24−4.29(2H,m)、6.63(1H,d,J=4Hz)、7.13(1H,d,J=4Hz)、7.37(2H,d,J=8Hz)、7.37(2H,d,J=8Hz)、8.12(1H,s)
1H NMR(MeOD)δ1.53−1.55(2H,m)、1.72−1.77(2H,m)、2.73(2H,s)、3.75−3.79(2H,m)、3.78(3H,s)、4.23−4.26(2H,m)、6.58−6.59(1H,m)、6.80−6.82(3H,m)、7.09−7.10(1H,m)、7.20−7.21(1H,m)、8.12(1H,s)
1H NMR(MeOD)δ1.40−1.43(2H,m)、1.59−1.65(2H,m)、2.68(2H,s)、3.60−3.64(2H,m)、4.16−4.18(2H,m)、6.47(1H,d,J=3.5Hz)、6.98(1H,d,J=3.5Hz)、7.03−7.12(2H,m)、7.26−7.29(1H,m)、8.01(1H,s)
1H NMR(MeOD)δ1.59−1.62(2H,m)、1.79−1.84(2H,m)、2.98(2H,s)、3.67−3.72(2H,m)、4.38−4.41(2H,m)、6.62−6.63(1H,m)、7.11−7.13(1H,m)、7.30−7.48(3H,m)、8.11(1H,s)
1H NMR(MeOD)δ1.56−1.59(2H,m)、1.76−1.81(2H,m)、2.92(2H,s)、3.64−3.68(2H,m)、4.36−4.38(2H,m)、6.58−6.59(1H,m)、7.01−7.05(1H,m)、7.09−7.10(1H,m)、7.19−7.21(1H,m)、7.35−7.38(1H,m)、8.11(1H,s)
1H NMR(MeOD)δ1.70−1.73(2H,m)、1.86−1.90(2H,m)、3.24(2H,s)、3.59−3.64(2H,m)、4.41−4.44(2H,m)、6.58−6.59(1H,m)、7.08−7.09(1H,m)、7.17−7.20(1H,m)、7.38−7.40(2H,m)、8.09(1H,s)
実施例53に記載のように標題化合物を製造した。LC−MS(LCT2)m/z451[M+Na+]、Rt8.39分
DMF(4.8ml)中、4−(4−クロロベンジル)−4−(2−メチルプロパン−2−スルフィニルアミノ)ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(205mg、0.478mmol)の溶液に0℃で水素化ナトリウム(鉱油中60%分散物25mg、0.621mmol)を添加した。15分間後、ヨウ化メチル(33μl、0.526mmol)を添加し、溶液を室温まで加温した。12時間後、水素化ナトリウム(120mg、鉱油中60%分散物、3.00mmol)およびヨウ化メチル(165μl、2.65mmol)を添加した。30分間後、水(20ml)を添加し、溶液を酢酸エチル(3×20ml)で抽出した。有機抽出液を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、得られた粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィーにより66%酢酸エチル−ヘキサンで溶出して精製し、油状物として標題生成物を得た(163mg、77%)。LC−MS(LCT2)m/z465[M+Na+]、Rt8.41分
62Bの生成物をHClで処理し、例53に記載のように標題化合物を製造した。LC−MS(LCT2)m/z239[M+H+]、Rt0.59分
実施例53において記載されたように標題化合物を製造した。LC−MS(LCT2)m/z356[M+H+]、Rt2.72分
1H NMR(MeOD)δ1.62−1.65(4H,m)、2.44(3H,s)、2.82(2H,s)、3.74−3.78(2H,m)、4.21−4.34(2H,m)、6.61−6.62(1H,m)、7.10−7.12(1H,m)、7.17−7.19(2H,m)、7.30−7.32(2H,m)、8.12(1H,s)
1H NMR(MeOD)δ1.57−1.59(2H,m)、1.74−1.78(2H,m)、2.90(2H,s)、3.73−3.78(2H,m)、4.30−4.34(2H,m)、6.59−6.61(1H,m)、7.11−7.13(1H,m)、7.33−7.44(4H,m)、8.12(1H,s)
1H NMR(MeOD)δ1.59−1.61(2H,m)、1.79−1.84(2H,m)、3.04(2H,s)、3.64−3.69(2H,m)、4.38−4.41(2H,m)、6.59−6.60(1H,m)、7.10−7.12(1H,m)、7.21−7.25(1H,m)、7.30−7.32(1H,m)、7.41−7.43(1H,m)、8.12(1H,s)
1H NMR(MeOD)δ1.58−1.61(2H,m)、1.79−1.84(2H,m)、2.95(2H,s)、3.64−3.69(2H,m)、4.38−4.41(2H,m)、6.59−6.60(1H,m)、7.10−7.11(1H,m)、7.21−7.25(1H,m)、7.36−7.43(2H,m)、8.11(1H,s)
1H NMR(MeOD)δ1.33(9H,s)、1.60−1.65(2H,m)、1.85−1.92(2H,m)、2.81(2H,s)、3.48−3.52(2H,m)、3.70−3.78(2H,s)、6.52−6.52(2H,m)、7.17−7.21(3H,m)、7.38−7.40(2H,m)、7.90−7.91(1H,m)
1H NMR(MeOD)δ1.52−1.55(2H,m)、1.81−1.86(2H,m)、2.90(2H,s)、3.31−3.35(2H,m)、3.68−3.70(2H,m)、6.38−6.39(2H,m)、7.06(1H,d,J=4)、7.21(1H,dd,J=8,2Hz)、7.29(1H,d,J=8Hz)、7.38(1H,d,J=2)、7.80(1H,d,J=6Hz)
TFA(20ml)中、4−クロロ−1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボン酸エチルエステル(ジャーナルオブヘテロサイクリックケミストリ(J.Heterocycl.Chem.)、1972、235およびバイオオーガニック&メディシナルケミストリーレターズ(Bioorg.Med.Chem.Lett.)、2003、2405で記載されたように製造)(3.48g、10mmol)の溶液に濃H2SO4(1.5ml)およびアニソール(3ml)を室温で添加した。得られた溶液をこの温度において3時間攪拌し、次いで氷冷NaHCO3水溶液を添加してゆっくりと塩基性化した。水溶液を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。残渣を濾過し、n−ヘキサンで洗浄して、黄色固形物を得た(1.04g、46%)。LC−MS(LCT2)m/z226[M+H+]、Rt6.22分
n−ブタノール(2ml)中、4−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボン酸エチルエステル(34mg、0.15mmol)、2−[4−(4−クロロフェニル)ピペリジン−1−イルメチル]イソインドール−1,3−ジオン(実施例14の工程CのC−[4−(4−クロロフェニル)ピペリジン−4−イル]メチルアミン塩酸塩を120℃で酢酸中の無水フタル酸で処理することにより製造)(54mg、0.15mmol)およびトリエチルアミン(0.1ml)の混合液を、同時に空冷しながら、マイクロ波反応器(300W)中120℃で1時間照射した。得られた固形物を粉砕し、メタノールで洗浄し、濾過および乾燥して、クリーム色の固形物を得た(49mg、60%)。LC−MS(LCT2)m/z544[M+H+]、Rt7.83分
4−[4−(4−クロロフェニル)−4−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロイソインドール−2−イルメチル)ピペリジン−1−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボン酸エチルエステル(49mg、0.09mmol)を2M NaOH(1ml)および1,4−ジオキサン(1ml)の混合液中80℃で一晩加水分解した。溶液に濃HClを滴下して酸性化した。溶媒を蒸発させ、得られた固形物を濾過し、水で洗浄し、次いで乾燥した。白色固形物(45mg)が得られ、これをさらなる精製なしで次の工程で使用した。
粗4−[4−(4−クロロフェニル)−4−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロイソインドール−2−イルメチル)ピペリジン−1−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボン酸(12.8mg、0.025mmol)および水(1ml)の混合液をマイクロ波反応器(250W)中180℃で2時間照射した。得られた懸濁液を濾過し、濾液を濃縮した。分取TLCにおいて生成物を得た(4mg、47%)。LC−MS(LCT2)m/z342[M+H+]、Rt2.19分
1H NMR(MeOD)δ2.00(2H,m)、2.42(2H,m)、2.85(2H,s)、3.40(2H,m)、4.00(2H,m)、6.45(1H,d,J=5.8Hz)、7.50(4H,m)、8.06(1H,d,J=5.8Hz)、8.2(1H,s)
無水DMF(1ml)を窒素下で4−t−ブトキシカルボニルアミノピペリジン−1,4−ジカルボン酸モノt−ブチルエステル(151mg、0.44mmol)およびHATU(220mg、0.58mmol)の混合液に添加した。N−エチルジイソプロピルアミン(0.38ml、2.1mmol)をその溶液に加え、反応混合液を15分間攪拌した。4−クロロベンジルアミン(70μL、0.57mmol)を添加し、溶液を窒素下で室温で23時間攪拌した。反応混合液をジクロロメタン(10ml)と水(10ml)とに分離した。水相をジクロロメタン(20ml)でさらに抽出した。合わせた有機層を乾燥(Mg2SO4)、濾過および濃縮した。シリカフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中4%メタノールで溶出して、4−t−ブトキシカルボニルアミノ−4−(4−クロロベンジルカルバモイル)ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステルを得た(177mg、0.38mmol,86%)。LC−MS(LCT2)m/z490[M+H+]、Rt8.09分
ジオキサン中HClの4M溶液(7.7ml、31mmol)をメタノール(7.7ml)中4−t−ブトキシカルボニルアミノ−4−(4−クロロベンジルカルバモイル)ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(96mg、0.20mmol)の溶液に滴下し、室温で17時間攪拌した。溶媒を濃縮して4−アミノピペリジン−4−カルボン酸4−クロロベンジルアミド二塩酸塩(71mg、0.20mmol,100%)を得、これをさらなる精製なしで次の工程で使用した。
1H NMR(500MHz、CD3OD):2.18(2H,m)、2.64(2H,m)、3.44(4H,m)、4.47(2H,s)、7.36(4H,m)
4−アミノピペリジン−4−カルボン酸4−クロロベンジルアミド二塩酸塩(48mg、0.13mmol)、4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(21mg、0.12mmol)、トリエチルアミン(126μL、0.9mmol)、およびn−ブタノール(1.2ml)の脱気混合液を100℃で18時間攪拌した。溶媒を蒸発により除去し、粗混合物をまず、メタノールその後2Mアンモニア/メタノールで溶出するSCX−II酸性樹脂上で、次にジクロロメタン中10%メタノールで溶出する分取TLCにより精製して、4−アミノ−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピペリジン−4−カルボン酸4−クロロベンジルアミド(37mg、0.096mmol、80%)。LC−MS(LCT2)m/z385[M+H+]、Rt2.84分
1H NMR(MeOD)δ1.60−1.62(2H,m)、2.19−2.25(2H,m)、3.65−3.71(2H,m)、4.38(2H,s)、4.47−4.50(2H,m)、6.65(1H,d,J=4Hz)、7.14(1H,d,J=4Hz)、7.27−7.33(4H,m)、8.14(1H,s)
1H NMR(MeOD)δ1.60−1.63(2H,m)、2.20−2.25(2H,m)、3.65−3.71(2H,m)、4.39(2H,s)、4.48−4.51(2H,m)、6.65(1H,d,J=4)、7.14(1H,d,J=4Hz)、7.22−7.32(4H,m)、8.14(1H,s)
1H NMR(MeOD)δ1.62−1.64(2H,m)、2.20−2.26(2H,m)、3.65−3.71(2H,m)、4.48−4.51(4H,m)、6.65(1H,d,J=4)、7.14(1H,d,J=4Hz)、7.49(2H,d,J=8Hz)、7.63(2H,d,J=8Hz)、8.14(1H,s)
1H NMR(MeOD)δ1.59−1.62(2H,m)、2.19−2.25(2H,m)、3.65−3.70(2H,m)、4.38(2H,s)、4.47−4.50(2H,m)、6.65(1H,d,J=4Hz)、7.05(2H,dd,J=8.5Hz)、7.14(1H,d,J=4Hz)、7.30−7.33(2H,m)、8.14(1H,s)
1H NMR(MeOD)δ1.61−1.64(2H,m)、2.21−2.26(2H,m)、3.66−3.71(2H,m)、4.49−4.50(4H,m)、6.65(1H,d,J=4Hz)、7.14(1H,d,J=4Hz)、7.27−7.41(4H,m)、8.14(1H,s)
1H NMR(MeOD)δ1.61−1.63(2H,m)、2.20−2.25(2H,m)、3.66−3.71(2H,m)、4.42(2H,s)、4.48−4.51(2H,m)、6.65(1H,d,J=4Hz)、7.14(1H,d,J=4Hz)、7.24(2H,d,J=7Hz)、7.40(2H,d,J=7Hz)、8.14(1H,s)
1H NMR(MeOD)δ1.76−1.78(2H,m)、2.33−2.37(2H,m)、3.18(3H,br s)、4.02−4.11(4H,m)、4.95(2H,s)、6.62−6.64(1H,m)、7.10−7.13(1H,m)、7.22−7.26(2H,m)、7.32−7.36(2H,m)、8.13(1H,s)
1H NMR(MeOD)δ1.31(9H,s)、1.56−1.63(2H,m)、2.18−2.25(2H,m)、3.60−3.70(2H,m)、4.37(2H,s)、4.40−4.50(2H,m)、6.65(1H,d,J=4Hz)、7.14(1H,d,J=4Hz)、7.24(2H,d,J=8Hz)、7.36(2H,d,J=8Hz)、8.14(1H,s)
1H NMR(MeOD)δ1.62−1.64(2H,m)、2.17−2.25(2H,m)、3.65−3.71(2H,m)、4.47−4.51(4H,m)、6.65(1H,d,J=4Hz)、7.14(1H,d,J=4Hz)、7.31−7.33(2H,m)、7.47−7.47(1H,d,J=1.5Hz)、8.14(1H,s)
1H NMR(MeOD)δ1.60−1.62(2H,m)、2.18−2.24(2H,m)、3.65−3.70(2H,m)、4.37(2H,s)、4.48−4.50(2H,m)、6.64(1H,d,J=4Hz)、7.13(1H,d,J=4Hz)、7.22−7.24(1H,m)、7.46−7.48(2H,m)、8.14(1H,s)
テトラヒドロフラン中、水素化アルミニウムリチウムの1M溶液(1.66ml、1.66mmol)を無水テトラヒドロフラン(5ml)中4−t−ブトキシカルボニルアミノピペリジン−1,4−ジカルボン酸モノt−ブチルエステル(400mg、1.1mmol)の冷却(0℃)溶液に滴下した。溶液を窒素下で室温で3時間攪拌した。水(172μL)および10%水酸化ナトリウム水溶液(232μL)を添加し、混合液を2時間攪拌した。さらに水(172μL)を添加し、混合液をセライトパッドで濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。粗生成物をシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン中10%メタノールで溶出して精製し、4−t−ブトキシカルボニルアミノ−4−ヒドロキシメチルピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステルを得た(178mg、0.54mmol、49%)。LC−MS(LCT2)m/z353[M+Na+]、Rt6.67分
水素化ナトリウム(油中60%懸濁物、4.9mg、0.11mmol)を無水DMF(0.2ml)中4−t−ブトキシカルボニルアミノ−4−ヒドロキシメチルピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(19mg、0.057mmol)の冷却(0℃)溶液に少量ずつ添加した。懸濁液を0℃で15分間激しく攪拌し、次いで4−クロロベンジルブロミド(14mg、0.066mmol)を添加した。0℃で45分間攪拌後、反応混合液を室温まで加温した。TLCが出発物質の完全消費を示したとき、反応混合液を酢酸エチル(5ml)と水(2ml)とに分離した。水相をさらに酢酸エチル(5ml)で抽出した。合わせた有機層を乾燥(Mg2SO4)、濾過および濃縮した。シリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン中1%メタノールで溶出して、4−t−ブトキシカルボニルアミノ−4−(4−クロロベンジルオキシメチル)ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステルを得た(6mg、0.013mmol、22%)。LC−MS(LCT2)m/z477[M+Na+]、Rt8.74分
ジオキサン中HClの4M溶液(0.68ml、2.7mmol)をメタノール(1ml)中4−t−ブトキシカルボニルアミノ−4−(4−クロロベンジルオキシメチル)ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(12mg、0.028mmol)の溶液に滴下した。溶液を室温で17時間攪拌した。溶媒を蒸発により除去し、4−(4−クロロベンジルオキシメチル)ピペリジン−4−イルアミン二塩酸塩(9.2mg、0.028mmol、100%)を得、これをさらなる精製なしで次の工程で使用した。
1H NMR(500MHz,CD3OD):2.12−2.24(4H,m)、3.22−3.32(2H,m)、3.42−3.45(2H,m)、3.75(2H,s)、4.66(2H,s)、7.38−7.43(4H,m)
4−(4−クロロベンジルオキシメチル)ピペリジン−4−イルアミン二塩酸塩(9.2mg、0.028mmol)、4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(5.9mg、0.035mmol)、トリエチルアミン(36μL、0.2mmol)およびn−ブタノール(0.35ml)の脱気混合液を100℃で17時間攪拌した。溶媒を蒸発により除去した。粗混合物を、メタノール次に2Mアンモニア/メタノールで溶出するSCX−II酸性樹脂、そしてジクロロメタン中10%メタノールで溶出する分取TLCにより精製して、4−(4−クロロベンジルオキシメチル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イルアミンを得た(8.2mg、0.022mmol,78%)。LC−MS(LCT2)m/z372[M+H+]、Rt3.19分
1H NMR(MeOD)δ1.66−1.70(2H,m)、1.86−1.88(2H,m)、3.47(2H,s)、3.95−3.98(2H,m)、4.03−4.06(2H,m)、4.57(2H,s)、6.62(1H,d,J=4Hz)、7.13(1H,d,J=4Hz)、7.34−7.37(4H,m)、8.14(1H,s)
1H NMR(MeOD)δ1.59−1.61(2H,m)、2.18−2.24(2H,m)、3.66−3.71(2H,m)、4.43(2H,s)、4.46−4.49(2H,m)、6.63(1H,d,J=4Hz)、6.92−6.96(2H,m)、7.13(1H,d,J=4Hz)、7.84−7.87(1H,m)、8.14(1H,s)
1H NMR(CD3OD)δ1.70−1.80(2H,m),2.25−2.35(2H,m),2.80−2.95(2H,m),4.04−4.08(6H,m),4.90−5.00(2H,m),6.63(1H,s),7.05−7.16(5H,m),8.14(1H,s)
1H NMR(CD3OD)δ1.50−2.31(8H,m),3.65−4.04(5H,m),4.20−4.40(1H,m),5.10−5.20(1H,m),6.63(1H,s),7.12−7.29(6H,m),8.11(1H,s)
n−ブタノール(1.5ml)中、4−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボン酸エチルエステル(実施例例68A)(50mg、0.22mmol)、4−(4−クロロベンジル)ピペリジン−4−イルアミン塩酸塩(65mg、0.22mmol)およびトリエチルアミン(150μ)の混合液をマイクロ波反応器(200W)中100℃で1時間照射した。冷却後、溶媒を蒸発させた。得られた固形物を酢酸エチルに溶解し、有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、塩水で洗浄し、次いで乾燥した(Na2SO4)。有機溶液の蒸発により、オフホワイト色の固形物として4−[4−アミノ−4−(4−クロロベンジル)ピペリジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボン酸エチルエステルを得た(80mg、87%)。LC−MS(LCT2)m/z415[M+H+]、Rt3.99分
1H NMR(d6−DMSO)δ1.30(3H,t,J=7Hz),1.36(2H,m),1.68(2H,m),2.68(2H,s),3.50(2H,m),3.60(2H,m),4.25(2H,q,J=7Hz),7.25(2H,d,J=8.3Hz),7.35(2H,d,J=8.3Hz),8.20(1H,s),8.40(1H,s),13.50(1H,s)
4−[4−アミノ−4−(4−クロロベンジル)ピペリジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボン酸エチルエステル(55mg、0.13mmol)を2M水酸化カリウム(1.5ml)に懸濁し、マイクロ波反応器(250W)中120℃で2時間照射した。冷却後、水(2ml)を添加し、形成した固形物を濾取した。濾液を酢酸エチル(2×4ml)で抽出し、乾燥した(Na2SO4)。抽出液を蒸発し、得られた黄色固形物を先の物質と合わせ、アセトン(10ml)およびn−ヘキサン(2ml)に溶解した。沈殿が生じるまで溶媒を濃縮した。固形物を濾取し、n−ヘキサンで洗浄して、淡黄色粉末として4−(4−クロロベンジル)−1−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)ピペリジン−4−イルアミンを得た(26mg、57%)。LC−MS(LCT2)m/z342[M+H+]、Rt2.07分
1H NMR(d6−DMSO)δ1.38(2H,m),1.62(2H,m),2.65(2H,s),3.50(2H,m),3.85(2H,m),6.35(1H,d,J=5Hz),7.27(2H,d,J=8Hz),7.34(2H,d,J=8Hz),8.02(1H,d,J=5Hz),8.15(1H,s),13.13(1H,s)
n−ブタノール(1.5ml)中、4−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボン酸エチルエステル(実施例68A)(50mg、0.22mmol)、4−(4−t−ブチルベンジル)ピペリジン−4−イルアミン塩酸塩(70.8mg、0.22mmol)およびトリエチルアミン(150μL)の混合液をマイクロ波反応器(200W)中100℃で1時間照射した。冷却後、溶媒を蒸発し、残渣をカラムクロマトグラフィー(EtOAc−MeOH4:1)で精製して、オフホワイト色の固形物を得た(63mg、65%)。LC−MS(LCT2)m/z436[M+H+]、Rt5.01分
1H NMR(d6−DMSO)δ1.38(9H,s),1.38(3H,t,J=7Hz),1.85(4H,m),3.0(2H,s),3.62(2H,m),3.70(2H,m),4.25(2H,q,J=7Hz),7.15(2H,d,J=8.2Hz),7.30(2H,d,J=8.2Hz),8.20(1H,s),8.40(1H,s),13.45(1H,s)
4−[4−アミノ−4−(4−t−ブチルベンジル)ピペリジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボン酸エチルエステル(23mg、0.053mmol)を2M水酸化カリウム(1ml)に懸濁し、マイクロ波反応器(250W)中120℃で2時間照射した。冷却後、水(2ml)を添加し、水層を酢酸エチル(2×4ml)で抽出した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、濃縮して、黄色固形物を得た(9mg、47%)。LC−MS(LCT2)m/z364[M+H+]、Rt2.80分
1H NMR(CD3OD)δ1.32(9H,s),1.63(2H,m),1.86(2H,m),2.80(2H,s),3.70(2H,m),3.95(2H,m),6.46(1H,d,J=5.8Hz),7.20(2H,J=8Hz),7.40(2H,J=8Hz),8.08(1H,d,J=5.8Hz),8.20(1H,s)
1H NMR(CD3OD)δ1.33(9H,s),1.60−1.65(2H,m),1.85−1.90(2H,m),2.81(2H,s),3.48−3.52(2H,m),3.72−3.78(2H,m),6.50−6.52(2H,m),7.17−7.21(3H,m),7.39(2H,d,J=8Hz),7.92(1H,d,J=5Hz)
1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(150mg、1.1mmol)および1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(214mg、1.1mmol)をDMF(9ml)中、4−t−ブトキシカルボニルアミノピペリジン−1,4−ジカルボン酸モノt−ブチルエステル(149mg、0.44mmol)の攪拌溶液に添加した。反応混合液を80分間攪拌し、水酸化アンモニウム(1.2ml、アンモニア水溶液)を添加した。室温でさらに20時間攪拌後、塩水(18ml)および水(3ml)を反応混合液に添加した。水相を酢酸エチル(2×12ml)で抽出し、合わせた有機相を乾燥(Mg2SO4)、濾過および濃縮して、4−t−ブトキシカルボニルアミノ−4−カルバモイルピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステルを得た(147mg、0.43mmol、97%)。LC−MS(LCT2)m/z366[M+Na+]、Rt6.63分
THF中ボラン錯体の1M溶液(2.25ml、2.25mmol)をTHF(4.3ml)中4−t−ブトキシカルボニルアミノ−4−カルバモイルピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(107mg、0.3mmol)の冷却溶液(0℃)に添加した。0℃で5分間攪拌後、反応混合液を室温まで加温した。反応混合液をさらに60℃まで加温し、一晩攪拌した。反応混合液を室温まで冷却し、メタノール(5.1ml)を添加した。30分間攪拌後、溶媒を蒸発により除去した。反応混合液を塩化アンモニウムの飽和水溶液(10ml)とジクロロメタン(10ml)とに分離した。水相をジクロロメタン(20ml)によりさらに抽出後、合わせた有機相を乾燥(Mg2SO4)、濾過、および濃縮した。シリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン中5%メタノールで溶出して、4−アミノメチル−4−t−ブトキシカルボニルアミノピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステルを得た(5.5mg、0.017mmol、6%)。LC−MS(LCT2)m/z352[M+Na+]、Rt7.16分
無水ジクロロメタン(4ml)中、4−アミノメチル−4−t−ブトキシカルボニルアミノピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(12.2mg、0.037mmol)およびトリエチルアミン(16μL、0.12mmol)の溶液に4−クロロベンゾイルクロリド(5μL、0.037mmol)を添加した。室温で18時間攪拌後、反応混合液をジクロロメタン(2mL)と10%水酸化ナトリウム(0.1ml)含有水(1mL)とに分離した。二層を分離し、水相をジクロロメタン(2ml)でさらに抽出した。合わせた有機層を乾燥(Mg2SO4)、濾過、および濃縮した。分取TLCにより10%メタノール−ジクロロメタンで溶出して、4−t−ブトキシカルボニルアミノ−4−[(4−クロロベンゾイルアミノ)メチル]ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステルを得た(6mg、0.013mmol、35%)。LC−MS(LCT2)m/z490[M+Na+]、Rt8.20分
ジオキサン中HClの4M溶液(0.3ml、1.2mmol)をメタノール(0.5ml)中4−t−ブトキシカルボニルアミノ−4−[(4−クロロベンゾイルアミノ)メチル]ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(5.8mg、0.012mmol)の溶液に滴下した。溶液を室温で17時間攪拌した。溶媒を濃縮してN−(4−アミノピペリジン−4−イルメチル)−4−クロロベンズアミド二塩酸塩(6.1mg、定量)を得、これをさらなる精製なしで次の工程で使用した。1H NMR(CD3OD)δ2.23−2.30(4H,m),3.46−3.61(4H,m),3.89(2H,s),7.58(2H,d,J=7Hz),8.03(2H,d,J=7Hz)
粗N−(4−アミノピペリジン−4−イルメチル)−4−クロロベンズアミド二塩酸塩(6.1mg)、4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(2.6mg、0.016mmol)、トリエチルアミン(16μL、0.09mmol)、およびn−ブタノール(0.3ml)の脱気混合液を100℃で17時間攪拌した。溶媒を濃縮した。粗混合物をまず、メタノールその後2Mアンモニアメタノールで溶出するSCX−II酸性樹脂上で、そして15%メタノール-ジクロロメタンで溶出する分取TLCにより精製して、N−[4−アミノ−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イルメチル]−4−クロロベンズアミドを得た(3.3mg、0.009mmol、2工程にわたり69%)。LC−MS(LCT2)m/z385[M+H+]、Rt2.58分
1H NMR(CD3OD)δ1.79−1.81(2H,m),1.95−1.97(2H,m),3.67(2H,s),4.20−4.17(4H,m),6.72(1H,d,J=5Hz),7.23(1H,d,J=5Hz),7.58(2H,d,J=7Hz),7.96(2H,d,J=7Hz),8.24(1H,s)
上述の方法あるいはそれに類似の方法に従って、実施例87〜90の化合物を製造した。
上述の方法あるいはそれに類似の方法に従って、実施例91〜94の化合物を製造する。
(実施例95)
抗増殖活性
多くの細胞株において細胞成長を阻害しうる化合物の能力を測定することにより、本発明による使用のための化合物の抗増殖活性が測定される。細胞成長の阻害はアラマーブルー(Alamar Blue)アッセイ(ノシアリ(Nociari,M.M)、シャレフ(Shalev,A.)、ベナイアス(Benias,P.)、ルッソ(Russo,C.)、ジャーナルオブイミュノロジカルメソッズ(Journal of Immunological Methods)、1998年、213、157〜167)を用いて測定される。前記方法はレザズリンをその蛍光産物レゾルフィンへ還元する生細胞の能力に基づいている。各増殖アッセイにおいては、細胞を96ウェルプレートに入れ、16時間培養してから、さらに72時間阻害剤化合物を加える。インキュベーションの終了時に10%(v/v)アラマーブルー(Alamar Blue)を加え、さらに6時間インキュベートしてから、535nM ex/590nM emにより蛍光産物を調べる。非増殖細胞アッセイの場合には、細胞を96時間集密状態で維持してから、さらに72時間阻害剤化合物を加える。生細胞の数を前記のようにアラマーブルー(Alamar Blue)アッセイで調べる。全ての細胞株はECACC(ヨーロピアンコレクションオブセルカルチャー(European Collection of cell Cultures))またはATCCから入手される。
(実施例96)
(i)錠剤製剤
式(I)の化合物を含有する錠剤組成物は、化合物50mgと、希釈剤としてのラクトース(BP)197mgと、滑沢剤としてのステアリン酸マグネシウム3mgとを混合し、公知の方法で打錠することにより製造される。
(ii)カプセル製剤
カプセル製剤は、式(I)の化合物100mgとラクトース100mgを混合し、得られた混合物を標準的な不透明硬ゼラチンカプセルに充填することにより製造される。
(iii)注射用製剤I
注射投与用の非経口組成物は、式(I)の化合物(例えば、塩形態)を、10%プロピレングリコールを含有する水に溶解し、活性化合物濃度1.5重量%とすることにより製造することができる。この溶液を次に濾過除菌し、アンプルに充填し、密閉する。
(iv)注射用製剤II
注射用の非経口組成物は、式(I)の化合物(例えば、塩形態)(2mg/ml)およびマンニトール(50mg/ml)を水に溶解し、溶液を濾過滅菌し、密封可能な1mlバイアルまたはアンプルへ充填することにより製造される。
(v)注射用製剤III
注射または注入によるiv送達用の製剤は、水に式(I)の化合物(例えば、塩形態)を20mg/mlで溶解することにより製造できる。次いで、バイアルを密封し、オートクレーブ処理により滅菌する。
(vi)注射用製剤IV
注射または注入によるiv送達用の製剤は、緩衝剤(例えば、0.2M酢酸pH4.6)を含有した水に式(I)の化合物(例えば、塩形態)を20mg/mlで溶解することにより製造できる。次いで、バイアルを密封し、オートクレーブ処理により滅菌する。
(vii)皮下注射用製剤
式(I)の化合物と医薬用コーン油とを混合し濃度を5mg/mlとすることにより皮下投与用組成物を調製する。得られた組成物を殺菌し、適切な容器に充填する。
(viii)凍結乾燥製剤
式(I)の処方化合物のアリコートを50mlバイアルへ入れ、凍結乾燥する。凍結乾燥に際しては、−45℃でワンステップ凍結プロトコールを用いて組成物を凍結する。温度をアニーリングのために−10℃に上げ、次いで低下させて−45℃で凍結し、次いで約3400分かけて+25℃で一次乾燥させ、徐々に50℃まで昇温して二次乾燥を行う。一次乾燥および二次乾燥中の圧力は80ミリトルに設定する。
25μlの最終反応体積で、ROCK−II(h)(5−10mU)を、50mMトリス、pH7.5、0.1mM EGTA、30μM KEAKEKRQEQIAKRRRLSSLRASTSKSGGSQK、10mM酢酸マグネシウムおよび[γ−33P−ATP](比活性:約500cpm/pmol、必要に応じて濃縮)でインキュべートする。反応をMgATPミックスの添加により開始する。40分間の室温でのインキュベーション後、反応を5μlの3%リン酸溶液の添加により停止する。10μlの反応物でP30フィルターマット(filtermat)上に斑点を付け、75mMのリン酸中で5分間3回そしてメタノール中で1回洗浄し、乾燥およびシンチレーションカウントを行う。
概説
P70S6酵素をアップステート(Upstate)から購入し、アッセイ中2nMで使用する。
アップステート(Upstate)からP70S6キナーゼ(T412E)、活性、(#14−486)
アップステート(Upstate)からS6キナーゼ基質カクテル(#20−122)
アッセイ緩衝液
10mM MOPS pH7.0
0.1mg/ml BSA
0.001% Brij−35
0.5% グリセロール
0.2mM EDTA
10mM MgCl2
0.01% β−メルカプトエタノール
10倍原液として作成、2mlアリコート中20℃で保存
15μM ATP
ATP(10mM原液)を濃縮原液から新たに添加する。
ATPは時間とともに分解する、できるだけ氷上に維持し、原液が新しいことを確実にするため小さなアリコートを使用する。
γ33P−ATP APバイオテック(APBiotech)(BF−1000)
12.5%のオルトリン酸
0.5%のオルトリン酸
マイクロシント(Microscint)20(パッカード(Packard))
酵素ミックス(1ml−100アッセイポイント):
743.75μl H20
250μl 10倍アッセイ緩衝液
3.75μl 10mM ATP
2.5μl酵素
基質ミックス(1ml−100アッセイポイント):
250μl S6カクテル基質
750μl H20
3.5μl 33P−ATP(APバイオテック(APBiotech)からのBF1000)
添加した33P−ATPの量を参照日とする。正確な量は経時的に調整する必要がある。
化合物−40倍の最終アッセイ濃度(最終DMSO2.5%)に対するポリプロピレン96ウェルプレート中のDMSOにおける希釈曲線を作成する。
水中で1:8に希釈する(35μlの水に5μlの化合物の添加で十分)。
ポリプロピレン96ウェルプレート中に次の順番で添加する。
5μl化合物
10μl基質ミックス
10μl酵素ミックス
50μlの0.5%オルトリン酸洗浄緩衝液でミリポアMAPH NOBプレートのウェルをあらかじめ湿らせる。ミリポア真空濾過ユニットに液体を通し濾過する。停止した反応物を全てウェルに移す。濾過する。200μlの0.5%オルトリン酸洗浄緩衝液で2度洗浄する。ほぼ乾固するまで脱気する。プレート支持体を取り除き、ティッシュペーパー上でさらにフィルターを乾燥する。パッカードトップカウント用アダプターへプレートを折り入れる。20μlのマイクロシント20シンチラントを添加し、トップシールAで封をし、トップカウント上で30秒間カウントする。
上記の実施例は、本発明を説明する目的で記載したものであり、本発明の範囲を何ら限定するものではない。上記に記載し、また、実施例で示す本発明の特定の実施形態に対して、本発明の原理から逸脱することなく、多くの改変および変更をなし得ることは容易に明らかである。このような改変および変更は総て本願に含まれるものとする。
Claims (4)
- (a)腫瘍転移、(b)腫瘍浸潤、または(c)腫瘍接着から選ばれる疾患または症状の治療に使用するための医薬組成物であって、式(IIa)で表される化合物:
(式中、Tは、Nまたは基CHであり、
J1−J2は、N=CH、HC=N、HC=CH、およびHN−C(O)から選ばれ、 Q1およびQ2は、同一または異なって、それぞれ結合または1〜3個の炭素原子を有する飽和炭化水素リンカー基であり、前記リンカー基における炭素原子の一つは酸素原子または窒素原子により場合により置き換えられていてもよく、各リンカー基Q1およびQ2の炭素原子はフッ素およびヒドロキシから選ばれる1個以上の置換基を場合により有していてもよく(但しヒドロキシ基は存在する場合にはNR2R3基に対してα位の炭素原子には位置せず)、
R1は、非置換または1個以上の置換基R10により置換されたアリールまたはヘテロアリール基であり、
R2およびR3は、独立して水素、C1−4ヒドロカルビル、およびC1−4アシルから選ばれ、前記ヒドロカルビルおよびアシル基はフッ素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシ、単環式もしくは二環式アリール基、および単環式もしくは二環式ヘテロアリール基から選ばれる1個以上の置換基によって場合により置換されていてもよく、ここで、炭素環式基またはヘテロ環式基は、非置換または1個以上の基R10により置換され、または、
R2およびR3は、それらが結合する窒素原子と共に、4〜7環員を有し、OおよびNから選ばれる第2のヘテロ原子環員を場合により含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し、ここで、炭素環式基またはヘテロ環式基は、非置換または1個以上の基R10により置換され、または、
R2およびR3のうち一方は、それらが結合する窒素原子と基Q2からの1個以上の原子と共に、4〜7環員を有しOおよびNから選ばれる第2のヘテロ原子環員を場合により含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し、または、
NR2R3はそれが結合するリンカー基Q2の炭素原子と共に、シアノ基を形成し、
R4は、水素であり、
R10は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−C1−4ヒドロカルビルアミノ、3〜12環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基、基Ra−Rbから選ばれ、前記Raは結合、O、CO、X1C(X2)、C(X2)X1、X1C(X2)X1、S、SO、SO2、NRc、SO2NRc、またはNRcSO2であり、前記Rbは水素、3〜12環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基、およびヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−C1−4ヒドロカルビルアミノ、3〜12環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選ばれる1個以上の置換基によって場合により置換されているC1−8ヒドロカルビル基から選ばれ、前記C1−8ヒドロカルビル基の1個以上の炭素原子はO、S、SO、SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1、またはX1C(X2)X1により場合により置き換えられていてもよく、但し、R10が炭素環式基またはヘテロ環式基を含んでなるか、または含む場合、前記炭素環式基またはヘテロ環式基は非置換であるか、または1個以上の別の置換基R10によりそれ自体が置換され、(i)別の置換基R10は、炭素環式基またはヘテロ環式基を含んでよく、これらの炭素環式基またはヘテロ環式基はさらに置換されず、または(ii)別の置換基R10は、炭素環式基またはヘテロ環式基を含まないが、上記R10で定義された基から選ばれ、
Rcは、水素およびC1−4ヒドロカルビルから選ばれ、
X1はO、S、またはNRcであり、X2は=O、=S、または=NRcである)を含んでなる、医薬組成物。 - TがNである、請求項1に記載の医薬組成物。
- R2およびR3が独立して水素およびメチルから選ばれ、したがって、NR2R3がアミノ、メチルアミノ、またはジメチルアミノ基になり得る、請求項1または2に記載の医薬組成物。
- 式(IIa)で表される化合物が、4−アミノ−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボン酸4−クロロベンジルアミドである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB0608179A GB0608179D0 (en) | 2006-04-25 | 2006-04-25 | Pharmaceutical compounds |
GB0608179.8 | 2006-04-25 | ||
GB0608176.4 | 2006-04-25 | ||
GB0608176A GB0608176D0 (en) | 2006-04-25 | 2006-04-25 | Pharmaceutical Compounds |
PCT/GB2007/001518 WO2007125321A2 (en) | 2006-04-25 | 2007-04-25 | Purine and deazapurine derivatives as pharmaceutical compounds |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2009534455A JP2009534455A (ja) | 2009-09-24 |
JP2009534455A5 JP2009534455A5 (ja) | 2010-06-17 |
JP5606734B2 true JP5606734B2 (ja) | 2014-10-15 |
Family
ID=38255445
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2009507156A Active JP5606734B2 (ja) | 2006-04-25 | 2007-04-25 | 医薬化合物 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8796293B2 (ja) |
EP (3) | EP3421471B1 (ja) |
JP (1) | JP5606734B2 (ja) |
DK (1) | DK3421471T3 (ja) |
ES (1) | ES2878130T3 (ja) |
HK (1) | HK1257844A1 (ja) |
WO (1) | WO2007125321A2 (ja) |
Families Citing this family (44)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MY179032A (en) | 2004-10-25 | 2020-10-26 | Cancer Research Tech Ltd | Ortho-condensed pyridine and pyrimidine derivatives (e.g.purines) as protein kinase inhibitors |
EP3421471B1 (en) | 2006-04-25 | 2021-05-26 | Astex Therapeutics Limited | Purine and deazapurine derivatives as pharmaceutical compounds |
US8227603B2 (en) | 2006-08-01 | 2012-07-24 | Cytokinetics, Inc. | Modulating skeletal muscle |
US8299248B2 (en) | 2006-08-02 | 2012-10-30 | Cytokinetics, Incorporated | Certain 1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2(3H)-ones and 1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2-ols and methods for their use |
ES2558517T3 (es) * | 2006-08-02 | 2016-02-04 | Cytokinetics, Inc. | Ciertas entidades químicas, composiciones y métodos que comprenden imidazopirimidinas |
EP2139478A4 (en) | 2007-03-30 | 2010-05-05 | Cytokinetics Inc | CHEMICAL ENTITIES, COMPOSITIONS AND METHODS |
UA99284C2 (ru) | 2007-05-11 | 2012-08-10 | Елі Ліллі Енд Компані | ИНГИБИТОРЫ р70 S6-КИНАЗЫ |
CN101861321B (zh) | 2007-10-11 | 2013-02-06 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 作为蛋白激酶b抑制剂的吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物 |
CN101903384A (zh) * | 2007-11-02 | 2010-12-01 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 作为蛋白激酶Cθ抑制剂的[1H-吡唑并[3,4-B]吡啶-4-基]-苯基或-吡啶-2-基衍生物 |
CN101959887B (zh) | 2008-01-08 | 2013-07-31 | 阵列生物制药公司 | 作为激酶抑制剂的吡咯并吡啶 |
ES2392014T3 (es) | 2008-01-09 | 2012-12-03 | Array Biopharma, Inc. | Pirazolopiridinas como inhibidores de la cinasa |
US8193202B2 (en) * | 2008-04-21 | 2012-06-05 | Lexicon Pharmaceuticals, Inc. | LIMK2 inhibitors, compositions comprising them, and methods of their use |
AR071717A1 (es) * | 2008-05-13 | 2010-07-07 | Array Biopharma Inc | Pirrolo[2,3-b]piridinas inhibidoras de quinasas chk1 y chk2,composiciones farmaceuticas que las contienen,proceso para prepararlas y uso de las mismas en el tratamiento y prevencion del cancer. |
AU2013218743B2 (en) * | 2008-05-13 | 2016-04-28 | Array Biopharma Inc. | Pyrrolopyridines as kinase inhibitors |
GB0906579D0 (en) * | 2009-04-16 | 2009-05-20 | Vernalis R&D Ltd | Pharmaceuticals, compositions and methods of making and using the same |
AR074072A1 (es) | 2008-11-11 | 2010-12-22 | Lilly Co Eli | Compuesto de imidazol -piperidin -pirrol-pirimidin-6-ona, composicion farmaceutica que lo comprende y su uso para preparar un medicamento util para tratar el glioblastoma multiforme |
AU2010310786B2 (en) | 2009-10-23 | 2014-03-27 | Eli Lilly And Company | AKT inhibitors |
NZ601581A (en) * | 2010-02-03 | 2014-03-28 | Signal Pharm Llc | Identification of lkb1 mutation as a predictive biomarker for sensitivity to tor kinase inhibitors |
EP2651417B1 (en) * | 2010-12-16 | 2016-11-30 | Calchan Limited | Ask1 inhibiting pyrrolopyrimidine derivatives |
BR112013025410A2 (pt) | 2011-04-01 | 2016-12-20 | Astrazeneca Ab | tratamento terapêutico |
WO2013010015A2 (en) | 2011-07-13 | 2013-01-17 | Cytokinetics, Inc. | Combination als therapy |
ES2646759T3 (es) * | 2011-09-12 | 2017-12-15 | Merck Patent Gmbh | Derivados de aminopirimidina para uso como moduladores de la actividad de la quinasa |
US9199975B2 (en) | 2011-09-30 | 2015-12-01 | Asana Biosciences, Llc | Biaryl imidazole derivatives for regulating CYP17 |
US8809372B2 (en) | 2011-09-30 | 2014-08-19 | Asana Biosciences, Llc | Pyridine derivatives |
MX367640B (es) | 2011-11-30 | 2019-08-29 | Astrazeneca Ab | Tratamiento combinado del cáncer. |
AU2013204533B2 (en) | 2012-04-17 | 2017-02-02 | Astrazeneca Ab | Crystalline forms |
AU2013203714B2 (en) | 2012-10-18 | 2015-12-03 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Inhibition of phosphorylation of PRAS40, GSK3-beta or P70S6K1 as a marker for TOR kinase inhibitory activity |
MX2015002975A (es) * | 2012-10-26 | 2015-06-22 | Hoffmann La Roche | Inhibidores de la tirosina cinasa de bruton. |
WO2014086453A1 (en) * | 2012-12-07 | 2014-06-12 | Merck Patent Gmbh | Azaheterobicyclic compounds |
CA2909625C (en) | 2013-04-17 | 2021-06-01 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Combination therapy comprising a tor kinase inhibitor and a 5-substituted quinazolinone compound for treating cancer |
BR112015026257B1 (pt) | 2013-04-17 | 2022-12-20 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Uso de um composto dihidropirazino-pirazina e enzalutamida, composição farmacêutica que os compreende, e kit |
US9358232B2 (en) | 2013-04-17 | 2016-06-07 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Methods for treating cancer using TOR kinase inhibitor combination therapy |
EP2986298A1 (en) | 2013-04-17 | 2016-02-24 | Signal Pharmaceuticals, LLC | Treatment of cancer with dihydropyrazino-pyrazines |
SG11201508527VA (en) | 2013-04-17 | 2015-11-27 | Signal Pharm Llc | Pharmaceutical formulations, processes, solid forms and methods of use relating to 1-ethyl-7-(2-methyl-6-(1h-1,2,4-triazol-3-yl) pyridin-3-yl) -3,4-dihydropyrazino[2,3-b]pyrazin-2(1h)-one |
BR112015026247B1 (pt) | 2013-04-17 | 2022-08-23 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Uso de compostos em combinação com um análogo de citidina, composição farmacêutica que os compreende, e kit |
WO2014172425A1 (en) | 2013-04-17 | 2014-10-23 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Treatment of cancer with dihydropyrazino-pyrazines |
CN113831345A (zh) | 2013-05-29 | 2021-12-24 | 西格诺药品有限公司 | 二氢吡嗪并吡嗪化合物的药物组合物、其固体形式和它们的用途 |
NZ714742A (en) | 2014-04-16 | 2017-04-28 | Signal Pharm Llc | Solid forms of 1-ethyl-7-(2-methyl-6-(1h-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrazino[2,3-b]pyrazin-2(1h)-one, compositions thereof and methods of their use |
WO2015160880A1 (en) | 2014-04-16 | 2015-10-22 | Signal Pharmaceuticals, Llc | SOLID FORMS COMPRISING 1-ETHYL-7-(2-METHYL-6-(1H-1,2,4-TRIAZOL-3-YL) PYRIDIN-3-YL)-3,4-DIHYDROPYRAZINO(2,3-b)PYRAZIN-2(1H)-ONE, AND A COFORMER, COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF |
CN107428750A (zh) * | 2015-03-04 | 2017-12-01 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 三唑并吡啶化合物及其使用方法 |
AU2018289539B2 (en) | 2017-06-22 | 2024-07-04 | Celgene Corporation | Treatment of hepatocellular carcinoma characterized by hepatitis B virus infection |
WO2021143680A1 (zh) | 2020-01-16 | 2021-07-22 | 浙江海正药业股份有限公司 | 杂芳基类衍生物及其制备方法和用途 |
EP4125910A4 (en) * | 2020-03-25 | 2024-05-01 | Woolsey Pharmaceuticals, Inc. | METHODS OF USING RHO-ASSOCIATED KINASE INHIBITORS TO TREAT FRONTO-TEMPORAL DEMENTIA |
WO2023183394A1 (en) * | 2022-03-24 | 2023-09-28 | Curasen Therapeutics, Inc. | Alpha 1a-adrenergic receptor agonists and methods of use |
Family Cites Families (63)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL297170A (ja) | 1963-04-04 | 1900-01-01 | ||
US4666828A (en) | 1984-08-15 | 1987-05-19 | The General Hospital Corporation | Test for Huntington's disease |
US4683202A (en) | 1985-03-28 | 1987-07-28 | Cetus Corporation | Process for amplifying nucleic acid sequences |
US4801531A (en) | 1985-04-17 | 1989-01-31 | Biotechnology Research Partners, Ltd. | Apo AI/CIII genomic polymorphisms predictive of atherosclerosis |
US5272057A (en) | 1988-10-14 | 1993-12-21 | Georgetown University | Method of detecting a predisposition to cancer by the use of restriction fragment length polymorphism of the gene for human poly (ADP-ribose) polymerase |
US5192659A (en) | 1989-08-25 | 1993-03-09 | Genetype Ag | Intron sequence analysis method for detection of adjacent and remote locus alleles as haplotypes |
IT1252567B (it) | 1991-12-20 | 1995-06-19 | Italfarmaco Spa | Derivati di 5-isochinolinsolfonammidi inibitori delle protein-chinasi |
GB9312853D0 (en) | 1993-06-22 | 1993-08-04 | Euro Celtique Sa | Chemical compounds |
US6218529B1 (en) | 1995-07-31 | 2001-04-17 | Urocor, Inc. | Biomarkers and targets for diagnosis, prognosis and management of prostate, breast and bladder cancer |
AU715202B2 (en) | 1996-04-03 | 2000-01-20 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
CA2744096C (en) | 1996-07-31 | 2013-07-30 | Laboratory Corporation Of America Holdings | Biomarkers and targets for diagnosis, prognosis and management of prostate disease |
US6432947B1 (en) * | 1997-02-19 | 2002-08-13 | Berlex Laboratories, Inc. | N-heterocyclic derivatives as NOS inhibitors |
DE69830409T2 (de) | 1997-08-05 | 2006-01-26 | Pfizer Products Inc., Groton | 4-aminopyrrole[3,2-d]pyrimidine als neuropeptid rezeptor antagonisten |
US6162804A (en) | 1997-09-26 | 2000-12-19 | Merck & Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
AR020590A1 (es) | 1998-06-02 | 2002-05-22 | Cadus Pharmaceutical Corp | 7-diazapurina-n-6 sustituida, un metodo para su preparacion, composiciones farmaceuticas que la comprenden |
SK18542000A3 (sk) | 1998-06-04 | 2001-12-03 | Abbott Laboratories | Protizápalové zlúčeniny inhibujúce bunkovú adhéziu |
PA8474101A1 (es) | 1998-06-19 | 2000-09-29 | Pfizer Prod Inc | Compuestos de pirrolo [2,3-d] pirimidina |
AU3951899A (en) | 1998-06-19 | 2000-01-05 | Pfizer Products Inc. | Pyrrolo(2,3-d)pyrimidine compounds |
US6262066B1 (en) | 1998-07-27 | 2001-07-17 | Schering Corporation | High affinity ligands for nociceptin receptor ORL-1 |
WO2000075145A1 (en) | 1999-06-03 | 2000-12-14 | Abbott Laboratories | Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds |
US7160890B2 (en) * | 1999-12-02 | 2007-01-09 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof |
US6610688B2 (en) * | 1999-12-21 | 2003-08-26 | Sugen, Inc. | 4-substituted 7-aza-indolin-2-ones and their use as protein kinase inhibitors |
JP3971299B2 (ja) | 2000-08-31 | 2007-09-05 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | α−1アドレナリン作動性拮抗薬としてのキナゾリン誘導体 |
US6673802B2 (en) * | 2000-12-01 | 2004-01-06 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof |
EA007254B1 (ru) | 2000-12-01 | 2006-08-25 | Оси Фармасьютикалз, Инк. | Соединения, специфические к аденозиновому а, аи арецептору, и их применение |
US6680324B2 (en) | 2000-12-01 | 2004-01-20 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Compounds specific to adenosine A1 receptors and uses thereof |
JP4411455B2 (ja) | 2002-01-07 | 2010-02-10 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | デアザプリンおよびそれらの用途 |
TW200403058A (en) | 2002-04-19 | 2004-03-01 | Bristol Myers Squibb Co | Heterocyclo inhibitors of potassium channel function |
US8765783B2 (en) * | 2002-06-26 | 2014-07-01 | Ono Pharmaceuticals Co., Ltd. | Pharmaceutical composition for treatment of disease due to vascular constriction or vasodilation |
US20040138238A1 (en) | 2002-08-08 | 2004-07-15 | Dhanoa Dale S. | Substituted aminopyrimidine compounds as neurokinin antagonists |
US20030139427A1 (en) * | 2002-08-23 | 2003-07-24 | Osi Pharmaceuticals Inc. | Bicyclic pyrimidinyl derivatives and methods of use thereof |
US7129239B2 (en) | 2002-10-28 | 2006-10-31 | Pfizer Inc. | Purine compounds and uses thereof |
JP4796301B2 (ja) | 2002-11-08 | 2011-10-19 | プレジデント アンド フェロウズ オブ ハーバード カレッジ | テクネチウム−99m及びレニウムで標識した小型作用剤及び組織、臓器及び腫瘍の画像化方法 |
NZ540495A (en) | 2002-12-04 | 2007-09-28 | Eisai R&D Man Co Ltd | 1,3-Dihydro-imidazole fused-ring compound |
EP1444982A1 (de) * | 2003-02-06 | 2004-08-11 | Merckle Gmbh | Verwendung von Purinderivaten als selektive Kinase-Inhibitoren |
SE0300457D0 (sv) | 2003-02-19 | 2003-02-19 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
WO2004080463A1 (en) | 2003-03-10 | 2004-09-23 | Schering Corporation | Heterocyclic kinase inhibitors: methods of use and synthesis |
JP2006517918A (ja) | 2003-04-21 | 2006-08-03 | ウスタブ オルガニケ ケミエ ア ビオケミエ ア カデミエ ベド チェスケ レプブリキ | (プリン−6−イル)アミノ酸およびその製造方法 |
FR2856685B1 (fr) | 2003-06-25 | 2005-09-23 | Merck Sante Sas | Derives de thiazolylpiperidine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
WO2005020921A2 (en) | 2003-08-29 | 2005-03-10 | Exelixis, Inc. | C-kit modulators and methods of use |
WO2005044181A2 (en) | 2003-09-09 | 2005-05-19 | Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education | Protection of tissues and cells from cytotoxic effects of ionizing radiation by abl inhibitors |
TW200526626A (en) * | 2003-09-13 | 2005-08-16 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
RU2006121990A (ru) | 2003-11-21 | 2007-12-27 | Эррэй Биофарма Инк. (Us) | Ингибиторы протеинкиназ акт |
JP4792974B2 (ja) * | 2003-12-25 | 2011-10-12 | 小野薬品工業株式会社 | アゼチジン環化合物およびその医薬 |
AU2005249380C1 (en) | 2004-04-23 | 2012-09-20 | Exelixis, Inc. | Kinase modulators and methods of use |
UY29177A1 (es) | 2004-10-25 | 2006-05-31 | Astex Therapeutics Ltd | Derivados sustituidos de purina, purinona y deazapurina, composiciones que los contienen métodos para su preparación y sus usos |
MY179032A (en) * | 2004-10-25 | 2020-10-26 | Cancer Research Tech Ltd | Ortho-condensed pyridine and pyrimidine derivatives (e.g.purines) as protein kinase inhibitors |
WO2006071819A1 (en) * | 2004-12-28 | 2006-07-06 | Exelixis, Inc. | [1h-pyrazolo[3, 4-d]pyrimidin-4-yl]-piperidine or -piperazine compounds as serine-theoronine kinase modulators (p70s6k, atk1 and atk2) for the treatment of immunological, inflammatory and proliferative diseases |
FR2880540B1 (fr) * | 2005-01-13 | 2008-07-11 | Aventis Pharma Sa | Utilisation de derives de la purine comme inhibiteurs de la proteine hsp90 |
FR2880626B1 (fr) * | 2005-01-13 | 2008-04-18 | Aventis Pharma Sa | Derives de la purine, compositions les contenant et utilisation |
WO2006091450A1 (en) * | 2005-02-18 | 2006-08-31 | Lexicon Genetics Incorporated | 4-piperidin-1-yl-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds |
US20060281768A1 (en) | 2005-06-10 | 2006-12-14 | Gaul Michael D | Thienopyrimidine and thienopyridine kinase modulators |
EP1910358A2 (en) | 2005-07-14 | 2008-04-16 | Astellas Pharma Inc. | Heterocyclic janus kinase 3 inhibitors |
WO2007025090A2 (en) * | 2005-08-25 | 2007-03-01 | Kalypsys, Inc. | Heterobicyclic and - tricyclic inhibitors of mapk/erk kinase |
US20070208053A1 (en) | 2006-01-19 | 2007-09-06 | Arnold Lee D | Fused heterobicyclic kinase inhibitors |
EP3421471B1 (en) | 2006-04-25 | 2021-05-26 | Astex Therapeutics Limited | Purine and deazapurine derivatives as pharmaceutical compounds |
JP2009536161A (ja) | 2006-04-25 | 2009-10-08 | アステックス、セラピューティックス、リミテッド | 医薬化合物 |
JP2009534454A (ja) | 2006-04-25 | 2009-09-24 | アステックス、セラピューティックス、リミテッド | 医薬化合物 |
JP2009536620A (ja) | 2006-04-25 | 2009-10-15 | アステックス、セラピューティックス、リミテッド | 医薬組み合わせ物 |
US20100016340A1 (en) | 2006-04-25 | 2010-01-21 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical compounds |
AR064416A1 (es) | 2006-12-21 | 2009-04-01 | Cancer Rec Tech Ltd | Derivados de purina, piridina y pirimidina condensadas con heterociclos, moduladores de pka y/o pkb, composiciones farmaceuticas que los contienen, y usos para el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas. |
AR064415A1 (es) | 2006-12-21 | 2009-04-01 | Cancer Rec Tech Ltd | Derivados de pirrolo-piperidinas y purinas,composiciones farmaceuticas que los contienen y usos en trastornos y/o enfermedades mediadas por pka y pkb. |
CN101861321B (zh) | 2007-10-11 | 2013-02-06 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 作为蛋白激酶b抑制剂的吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物 |
-
2007
- 2007-04-25 EP EP18182786.6A patent/EP3421471B1/en active Active
- 2007-04-25 WO PCT/GB2007/001518 patent/WO2007125321A2/en active Application Filing
- 2007-04-25 EP EP07732555A patent/EP2043655A2/en not_active Withdrawn
- 2007-04-25 JP JP2009507156A patent/JP5606734B2/ja active Active
- 2007-04-25 ES ES18182786T patent/ES2878130T3/es active Active
- 2007-04-25 EP EP19216213.9A patent/EP3719018A1/en active Pending
- 2007-04-25 DK DK18182786.6T patent/DK3421471T3/da active
- 2007-04-25 US US12/298,462 patent/US8796293B2/en active Active
-
2009
- 2009-08-20 HK HK19100201.4A patent/HK1257844A1/zh unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP3421471A1 (en) | 2019-01-02 |
EP2043655A2 (en) | 2009-04-08 |
WO2007125321A3 (en) | 2007-12-27 |
US8796293B2 (en) | 2014-08-05 |
DK3421471T3 (da) | 2021-06-14 |
EP3421471B1 (en) | 2021-05-26 |
JP2009534455A (ja) | 2009-09-24 |
WO2007125321A2 (en) | 2007-11-08 |
EP3719018A1 (en) | 2020-10-07 |
ES2878130T3 (es) | 2021-11-18 |
HK1257844A1 (zh) | 2019-11-01 |
US20100022564A1 (en) | 2010-01-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5606734B2 (ja) | 医薬化合物 | |
JP5128284B2 (ja) | プロテインキナーゼ阻害剤としてのオルト縮合ピリジンおよびピリミジン誘導体(例えばプリン類) | |
JP2009536161A (ja) | 医薬化合物 | |
US20100093748A1 (en) | Substituted piperidines having protein kinase inhibiting activity | |
JP2008517983A (ja) | プロテインキナーゼ阻害剤としてのオルト縮合ピリジンおよびピリミジン誘導体(例えば、プリン類) | |
TW201819383A (zh) | Cdk2/4/6抑制劑 | |
JP2009534454A (ja) | 医薬化合物 | |
JP2009534456A (ja) | 医薬化合物 | |
EP1814552A2 (en) | Compounds for treating protein-kinase mediated disorders | |
JP2010513453A (ja) | ヘテロアリールアミドまたはヘテロアリールフェニル部分を含む置換ピペリジン | |
CN101489559B (zh) | 作为药物化合物的嘌呤和脱氮嘌呤衍生物 | |
CN101479263A (zh) | 药用化合物 | |
ES2368493T3 (es) | Derivados de piridina y pirimidina ortocondensados (por ejemplo purinas) como inhibidores de proteína-quinasas. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100426 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20100426 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20121002 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20121002 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20121228 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20130110 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20130301 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20130308 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130329 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A132 Effective date: 20130920 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20131205 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20131212 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140310 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20140729 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20140827 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5606734 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |