BR112015026257B1 - Uso de um composto dihidropirazino-pirazina e enzalutamida, composição farmacêutica que os compreende, e kit - Google Patents
Uso de um composto dihidropirazino-pirazina e enzalutamida, composição farmacêutica que os compreende, e kit Download PDFInfo
- Publication number
- BR112015026257B1 BR112015026257B1 BR112015026257-0A BR112015026257A BR112015026257B1 BR 112015026257 B1 BR112015026257 B1 BR 112015026257B1 BR 112015026257 A BR112015026257 A BR 112015026257A BR 112015026257 B1 BR112015026257 B1 BR 112015026257B1
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- dihydropyrazine
- pyrazin
- compound
- dihydropyrazino
- methyl
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4166—1,3-Diazoles having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. phenytoin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
- A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oncology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
COMPOSTO DIHIDROPIRAZINO-PIRAZINA EM COMBINAÇÃO COM UM ANTAGONISTA DE RECEPTOR DE ANDRÓGENO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA QUE OS COMPREENDE, USO DOS MESMOS E KIT. São providos neste documento métodos para o tratamento ou prevenção de um câncer, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um Composto Di-hidropirazino-pirazina e uma quantidade eficaz de um antagonista do receptor de andrógeno a um paciente que tem um câncer.
Description
[0001] O presente pedido reivindica o benefício do Pedido Provisório Norte- americano N° 61/813.038, depositado em 17 de abril de 2013 e do Pedido Provisório Norte-americano N° 61/815.509, depositado em 24 de abril de 2013, os conteúdos completes dos mesmos estão incorporados aqui por referência.
[0002] São providos neste documento métodos para o tratamento ou prevenção de um câncer, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um Composto Di-hidropirazino-pirazina e uma quantidade eficaz de um antagonista do receptor de andrógeno a um paciente que tem um câncer.
[0003] A conexão entre a fosforilação de proteína anormal e a causa ou a consequência de doenças é conhecida há mais de 20 anos. Por conseguinte, as proteínas quinases tornaram-se um grupo muito importante de fármacos alvo. Vide Cohen, Nature, 1:309-315 (2002). Vários inibidores da proteína quinase têm sido usados clinicamente no tratamento de uma ampla variedade de doenças, tais como câncer e doenças inflamatórias crônicas, incluindo diabetes e acidente vascular cerebral. Vide Cohen, Eur. J. Biochem., 268:5001-5010 (2001), Protein Kinase Inhibitors for the Treatment of Disease: The Promise and the Problems, Handbook of Experimental Pharmacology, Springer Berlin Heidelberg, 167 (2005).
[0004] As proteínas quinases são uma família grande e diversificada de enzimas que catalisam a fosforilação da proteína e desempenham um papel fundamental na sinalização celular. As proteínas quinases podem exercer efeitos regulatórios positivos ou negativos, dependendo de sua proteína alvo. As proteínas quinases estão envolvidas em caminhos de sinalização específicos que regulam as funções celulares, tais como, entre outras, metabolismo, progressão do ciclo celular, aderência celular, função vascular, apoptose e angiogênese. O mau funcionamento na sinalização celular tem sido associado a várias doenças, a mais caracterizada delas inclui o câncer e a diabetes. A regulação da transdução de sinal por citocinas e a associação das moléculas de sinal com proto-oncogenes e genes supressores de tumor tem sido bem-documentadas. Da mesma forma, a conexão entre a diabetes e as condições relacionadas e os níveis desregulados das proteínas quinases, têm sido demonstrados. Vide, por exemplo, Sridhar et al Pharmaceutical Research, 17 (11):1345-1353 (2000). As infecções virais e as condições relacionadas a elas também têm sido associadas à regulação das proteínas quinases. Park et al. Cell 101 (7): 777-787 (2000).
[0005] Devido ao fato de que as proteínas quinases regulam quase todos os processos celulares, incluindo o metabolismo, a proliferação celular, a diferenciação celular e a sobrevivência celular, elas são alvos atraentes para a intervenção terapêutica de vários estados de doença. Por exemplo, o controle do ciclo celular e a angiogênese, na qual as proteínas quinases desempenham um papel crucial, são processos celulares associados a uma série de condições de doença, tais como, entre outras, câncer, doenças inflamatórias, angiogênese anormal e doenças relacionadas a mesmas, aterosclerose, degeneração macular, diabetes, obesidade e dor.
[0006] As proteínas quinases tornaram-se alvos atraentes para o tratamento de cânceres. Fabbro et al., Pharmacology & Therapeutics 93:79-98 (2002). Tem sido proposto que o envolvimento das proteínas quinases no desenvolvimento de malignidades humanas pode ocorrer por: (1) redisposições genômicas (por exemplo, BCR-ABL em leucemia mieloide crônica), (2) mutações levando a atividade da quinase constitutivamente ativa, tais como leucemia mieloide aguda e tumores gastrointestinais, (3) desregulação da atividade da quinase pela ativação dos oncogenes ou perda das funções do supressor de tumor, tais como em cânceres com RAS oncogênico, (4) desregulação da atividade da quinase por superexpressão, como no caso de EGFR e (5) expressão ectópica dos fatores de crescimento que podem contribuir para o desenvolvimento e manutenção do fenótipo neoplásico. Fabbro et al., Pharmacology & Therapeutics 93:79-98 (2002).
[0007] A elucidação da complexidade dos caminhos da proteína quinase e a complexidade da relação e interação dentre e entre as várias proteínas quinases e os caminhos da quinase destacam a importância de desenvolver agentes farmacêuticos capazes de atuar como moduladores, reguladores ou inibidores da proteína quinase que têm atividade benéfica em múltiplas quinases ou caminhos de quinase múltiplos. Nesse sentido, ainda há uma necessidade de novos moduladores de quinase.
[0008] A proteína chamada mTOR (alvo de mamíferos de rapamicina), que também é chamada FRAP, RAFTI ou RAPT1, é uma proteína quinase Ser/Thr de 2549-aminoácido, que demonstrou ser uma das proteínas mais críticas no caminho mTOR/PI3K/Akt que regula a proliferação e o crescimento celular. Georgakis e Younes Expert Rev. Anticancer Ther. 6(1):131-140 (2006). mTOR existe dentro de dois complexos, mTORC1 e mTORC2. Enquanto, mTORC1 é sensível aos análogos de rapamicina (tal como temsirolimus ou everolimus), mTORC2 é amplamente insensível à rapamicina. Notavelmente, a rapamicina não é um inibidor de quinase TOR. Diversos inibidores de mTOR foram ou estão sendo avaliados em testes clínicos para o tratamento de câncer. O temsirolimus foi aprovado para uso em carcinoma de célula renal em 2007 e sirolimus foi aprovado em 1999 para a profilaxia da rejeição de transplante renal. O everolimus foi aprovado em 2009 para pacientes com carcinoma de célula renal que progrediram em inibidores do receptor de fator de crescimento endotelial vascular, em 2010 para astrocitoma de célula gigante subependimal (SEGA) associado com esclerose tuberosa (TS) em pacientes que necessitam de terapia, mas não são candidatos à resseção cirúrgica, e em 2011 para tumores neuroendócrinos progressivos de origem pancreática (PNET) em pacientes com doença irressecável, localmente avançada ou metastática. Ainda há uma necessidade de inibidores de quinase TOR que inibem tanto complexos de mTORC1 e mTORC2.
[0009] A proteína quinase dependente de DNA (DNA-PK) é uma serina/treonina quinase envolvida na reparação de rupturas em filamentos duplos de DNA (DSBs). As DSBs são consideradas como a lesão de DNA mais letal e ocorre endogenamente ou em resposta à radiação ionizante e quimioterapêutica (para revisão, vide Jackson, S. P., Bartek, J. The DNA-damage response in human biology and disease. Nature Rev 2009; 461:1071-1078). Se deixada sem reparo, as DSBs levarão a suspensão do ciclo celular e/ou morte celular (Hoeijmakers, J. H. J. Genome maintenance mechanisms for preventing cancer. Nature, 2001; 411: 366374; van Gent, D. C., Hoeijmakers, J. H., Kanaar, R. Chromosomal stability and the DNA double-stranded break connection. Nat Rev Genet 2001; 2: 196-206). Em resposta à lesão, as células desenvolveram mecanismos complexos para reparar tais rupturas e esses mecanismos podem formar a base da resistência terapêutica. Existem dois caminhos principais usados para reparar as DSBs, a união terminal não homóloga (NHEJ) e a recombinação homóloga (HR). A NHEJ reúne as extremidades rompidas do DNA e as reúne sem referência a um segundo modelo (Collis, S. J., DeWeese, T. L., Jeggo P. A., Parker, A.R. The life and death of DNA-PK. Oncogene 2005; 24: 949-961). Em contraste, a HR depende da proximidade do cromatídeo irmão que provê um modelo para mediar a reparação fiel (Takata, M., Sasaki, M. S., Sonoda, E., Morrison, C., Hashimoto, M., Utsumi, H., et al. Homologous recombination and non-homologous end-joining pathways of DNA double-strand break repair have overlapping roles in the maintenance of chromosomal integrity in vertebrate cells. EMBO J 1998; 17: 5508-5497; Haber, J. E. Partners and pathways repairing a double-strand break. Trends Genet 2000; 16: 259-264). A NHEJ repara a maioria das DSBs. Em NHEJ, as DSBs são reconhecidas pela proteína Ku que liga e ativa a subunidade catalítica da DNA-PK. Isto leva ao recrutamento e ativação das enzimas de processamento terminais, polimerases e DNA ligase IV (Collis, S. J., DeWeese, T. L., Jeggo P. A., Parker, A.R. The life and death of DNA-PK. Oncogene 2005; 24: 949-961). A NHEJ é controlada principalmente pela DNA-PK e, portanto, a inibição da DNA-PK é uma abordagem atraente para modular a resposta de reparação para as DSBs induzidas de forma exógena. As células deficientes em componentes do caminho de NHEJ são deficientes no reparo da DSB e altamente sensíveis à radiação ionizante e venenos de topoisomerase (revisto por Smith, G. C. M., Jackson, S.P. The DNA-dependent protein kinase. Genes Dev 1999; 13: 916-934; Jeggo, A.A., Caldecott, K., Pidsley, S., Banks, G.R. Sensitivity of Chinese hamster ovary mutants defective in DNA double strand break repair to topoisomerase II inhibitors. Cancer Res 1989; 49: 7057-7063). Relatou-se que um inibidor da DNA-PK tem o mesmo efeito de sensibilizar as células cancerosas as DSBs terapeuticamente induzidas (Smith, G. C. M., Jackson, S.P. The DNA-dependent protein kinase. Genes Dev 1999; 13: 916-934).
[0010] A citação ou identificação de qualquer referência na Seção 2 do presente pedido não deve ser interpretada como uma admissão de que a referência é técnica anterior ao presente pedido.
[0011] São providos neste documento métodos para o tratamento ou prevenção de um câncer, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um Composto Di-hidropirazino-pirazina e uma quantidade eficaz de um antagonista do receptor de andrógeno a um paciente que tem um câncer.
[0012] Em determinadas modalidades, são providos aqui métodos para obter um Critério de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (por exemplo, RECIST 1.1) de resposta completa, resposta parcial ou doença estável em um paciente tendo um tumor sólido, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um Composto Di-hidropirazino-pirazina em combinação com um antagonista do receptor de andrógeno para o dito paciente. Em determinadas modalidades, são providos aqui métodos para obter um Critério de Grupo de Trabalho de Câncer de Próstata 2 (PCWG2) de resposta completa, resposta parcial ou doença estável em um paciente tendo um câncer de próstata, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um Composto Di-hidropirazino-pirazina em combinação com um antagonista do receptor de andrógeno para o dito paciente.
[0013] Em determinadas modalidades, são providos aqui métodos para aumentar a sobrevivência sem a progressão do tumor de um paciente tendo câncer, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um Composto Di- hidropirazino-pirazina em combinação com uma quantidade eficaz de um antagonista do receptor de andrógeno para o dito paciente.
[0014] Determinadas modalidades, o Composto Di-hidropirazino-Pirazina é um composto conforme descrito neste documento. Em determinadas modalidades, o antagonista do receptor de andrógeno é MDV3100.
[0015] As presentes modalidades podem ser entendidas mais plenamente por referência à descrição detalhada e exemplos, que destinam a exemplificar as modalidades não limitativas.
[0016] A figura 1 retrata a monoterapia do Composto 2 e a monoterapia de MDV3100 em um modelo de xenoenxerto de câncer de próstata positivo para ETS.
[0017] A figura 2 retrata a monoterapia do Composto 2, a monoterapia de MDV3100 e a terapia de combinação do Composto 2 + MDV3100 em um modelo de xenoenxerto de câncer de próstata positivo para ETS.
[0018] A figura 3 retrata a sinergia do tratamento de combinação do Composto 2 e MDV3100 na indução de apoptose. Na figura 3A a atividade de Caspase de tratamento único com o Composto 2 ou MDV3100 da linha celular LNCaP (ETS+, andrógeno dependente) é mostrada. As figuras 3B, C e D mostram 3 experimentos que medem a atividade da caspase de tratamento combinado com o Composto 2 e tratamento de MDV3100: Composto 2 sozinho (triângulos), o efeito aditivo esperado do Composto 2 com 30, 10, 3,3 e 1,1 μM MDV3100 (+) e o efeito de combinação real do tratamento com o Composto 2 e MDV3100 (círculos), conforme medido pela indução de caspase. A figura 3E mostra um experimento medindo a atividade de caspase de tratamento com o Composto 2 ou MDV3100 da linha celular VCaP (ETS+, andrógeno dependente): tratamento de Composto 2 sozinho (triângulos), o efeito aditivo esperado do Composto 2 com 30, 10, 3,3 e 1,1 μM MDV3100 (+) e o efeito de combinação real do tratamento com o Composto 2 e MDV3100 (círculos), conforme medido pela indução de caspase.
[0019] A figura 4 retrata a monoterapia do Composto 2, a monoterapia de MDV3100 e a terapia de combinação do Composto 2 + MDV3100 em um modelo de xenoenxerto de câncer de próstata LNCap-HR.
[0020] Um grupo “alquila” é uma cadeia reta saturada, parcialmente saturada ou insaturada ou hidrocarboneto não cíclico ramificado tendo de 1 a 10 átomos de carbono, tipicamente de 1 a 8 carbonos ou, em algumas modalidades, de 1 a 6, de 1 a 4 ou 2 a 6 ou átomos de carbono. Os grupos alquila representativos incluem - metila, -etila, -n-propila, -n-butila, -n-pentila e -n-hexila; enquanto as alquilas ramificadas saturadas incluem -isopropila, - sec- butila, -isobutila, - terc -butila, - isopentila, 2-metilpentila, 3-metilpentila, 4-metilpentila, 2,3-dimetilbutila e similares. Exemplos de grupos alquila insaturados incluem, entre outros, vinila, alila, -CH=CH(CH3), -CH=C(CH3)2, -C(CH3)=CH2, -C(CH3)=CH(CH3), -C(CH2CH3)=CH2, -C=CH, -CEC(CHS), -CEC(CH2CHS), -CH2CECH, - CH2C=C(CHS) e -CH2C=C(CH2CHS), entre outros. Um grupo alquila pode ser substituído ou não substituído. Em determinadas modalidades, quando os grupos alquila aqui descritos forem designados “substituídos”, eles podem ser substituídos com qualquer substituinte ou substituintes, como aqueles encontrados nos compostos exemplares e nas modalidades descritas neste documento, bem como halogênio (cloro, iodo, bromo ou flúor); hidroxila; alcóxi; alcoxialquila; amino; alquilamino; carbóxi; nitro; ciano; tiol; tioéter; imina; imida; amidina; guanidina; enamina; aminocarbonila; acilamino; fosfonato; fosfina; tiocarbonila; sulfonila; sulfona; sulfonamida; cetona; aldeído; éster; ureia; uretano; oxima; hidroxil amina; alcoxiamina; aralcoxiamina; N-óxido; hidrazina; hidrazida; hidrazona; azida; isocianato; isotiocianato; cianato; tiocianato; B(OH)2, ou O(alquil)aminocarbonila.
[0021] Um grupo “alquenila” é uma cadeia reta ou hidrocarboneto não cíclico ramificado tendo de 2 a 10 átomos de carbono, tipicamente de 2 a 8 átomos de carbono e incluindo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono. As (C2-C8)alquenilas ramificadas e de cadeia reta representativas incluem -vinila, -alila, -1-butenila, -2-butenila, - isobutilenila, -1-pentenila, -2-pentenila, -3-metil-1- butenila, -2-metil-2-butenila, - 2,3-dimetil-2-butenila, -1-hexenila, -2-hexenila, -3- hexenila, -1-heptenila, -2-heptenila, -3-heptenila, -1-octenila, -2-octenila, -3- octenila e similares. A ligação dupla de um grupo alquenila pode ser não conjugada ou conjugada a outro grupo não saturado. Um grupo alquenila pode ser não substituído ou substituído.
[0022] Um grupo “cicloalquila” é um grupo alquila cíclico saturado, ou parcialmente saturado de 3 a 10 átomos de carbono, tendo um anel cíclico único ou anéis de ponte ou condensados múltiplos, que podem ser opcionalmente substituídos com 1 a 3 grupos alquila. Em algumas modalidades, o grupo cicloalquila tem 3 a 8 membros de anel, enquanto em outras modalidades o número de átomos de carbono de anel varia de 3 a 5, 3 a 6 ou 3 a 7. Tais grupos cicloalquila incluem, a título de exemplo, estruturas de anel únicas, tais como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, ciclo-octila, 1-metilciclopropila, 2-metilciclopentila, 2-metilciclo-octila e similares ou estruturas de anel de ponte ou múltiplas, tais como adamantila e similares. Exemplos de grupos cicloalquila insaturados incluem ciclo-hexenila, ciclopentenila, ciclo-hexadienila, butadienila, pentadienila, hexadienila, entre outros. Um grupo cicloalquila pode ser substituído ou não substituído. Tais grupos cicloalquila substituídos incluem, a título de exemplo, ciclo-hexanona e similares.
[0023] Um grupo “arila” é um grupo carbocíclico aromático de 6 a 14 átomos de carbono, tendo um anel único (por exemplo, fenila) ou anéis condensados múltiplos (por exemplo, naftila ou antrila). Em algumas modalidades, os grupos arila contêm 6-14 carbonos e em outros de 6 a 12 ou até mesmo de 6 a 10 átomos de carbono nas partes de anel dos grupos. As arilas particulares incluem fenila, bifenila, naftila e similares. Um grupo arila pode ser substituído ou não substituído. A frase “grupos arila” também inclui grupos contendo anéis fundidos, tais como sistemas de anel aromático-alifáticos fundidos (por exemplo, indanila, tetra- hidronaftila e similares).
[0024] Um grupo “heteroarila” é um sistema de anel de arila tendo de um a quatro heteroátomos como átomos de anel em um sistema de anel heteroaromático, em que os restantes dos átomos são átomos de carbono. Em algumas modalidades, os grupos heteroarila contêm de 5 a 6 átomos de anel, e em outros de 6 a 9 ou até mesmo de 6 a 10 átomos nas partes de anel dos grupos. Os heteroátomos adequados incluem oxigênio, enxofre e nitrogênio. Em determinadas modalidades, o sistema de anel heteroarila é monocíclico ou bicíclico. Exemplos não limitativos incluem, entre outros, grupos, tais como pirrolila, pirazolila, imidazolila, triazolila, tetrazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, pirolila, piridila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, tiofenila, benzotiofenila, furanila, benzofuranila (por exemplo, isobenzofurano-1,3-di-imina), indolila, azaindolila (por exemplo, pirrolopiridila ou 1H-pirrolo[2,3-b]piridil), indazolila, benzimidazolila (por exemplo, 1H-benzo[d]imidazolila), imidazopiridila (por exemplo,azabenzimidazolila, 3H-imidazo[4,5-b]piridila ou 1H-imidazo[4,5-b]piridil), pirazolopiridila, triazolopiridila, benzotriazolila, benzoxazolila, benzotiazolila, benzotiadiazolila, isoxazolopiridila, tianaftalenila, purinila, xantinila, adeninila, guaninila, quinolinila, isoquinolinila, tetra-hidroquinolinila, quinoxalinila e quinazolinila.
[0025] Uma “heterociclila” é uma cicloalquila aromática ou não aromática (também referida como heteroarila), em que de um a quatro dos átomos de carbono do anel são substituídos de forma independente com um heteroátomo do grupo consistindo em O, S e N. Em algumas modalidades, os grupos heterociclila incluem de 3 a 10 membros de anel, enquanto outros grupos têm de 3 a 5, 3 a 6 ou 3 a 8 membros de anel. As heterociclila também podem ser ligadas a outros grupos em qualquer átomo de anel (ou seja, em qualquer átomo de carbono ou heteroátomo do anel heterocíclico). Um grupo heterocicloalquila pode ser substituído ou não substituído. Os grupos heterociclila abrangem os sistemas de anel saturados, parcialmente saturados e insaturados, tais como, por exemplo, os grupos imidazolila, imidazolinila e imidazolidinila. A frase heterociclila inclui espécies de anel fundido, incluindo aquelas compreendendo grupos aromáticos e não aromáticos fundidos, tais como, por exemplo, benzotriazolila, 2,3-di- hidrobenzo[l,4]dioxinila e benzo[l,3]dioxolila. A frase também inclui sistemas de anel policíclicos em ponte contendo um heteroátomo tal como, entre outros, quinuclidila. Exemplos representativos de um grupo heterociclila incluem, entre outros, grupos aziridinila, azetidinila, pirrolidila, imidazolidinila, pirazolidinila, tiazolidinila, tetra-hidrotiofenila, tetra-hidrofuranila, dioxolila, furanila, tiofenila, pirrolila, pirrolinila, imidazolila, imidazolinila, pirazolila, pirazolinila, triazolila, tetrazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, tiazolinila, isotiazolila, tiadiazolila, oxadiazolila, piperidila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, tetra-hidropiranila (por exemplo, tetra-hidro-2H-piranila), tetra-hidrotiopiranila, oxatiano, dioxila, ditianila, piranila, piridila, pirimidinila, piridazinila, pirazinila, triazinila, di- hidropiridila, di-hidroditi-inila, di-hidroditionila, homopiperazinila, quinuclidila, indolila, indolinila, isoindolila, azaindolila (pirrolopiridila), indazolila, indolizinila, benzotriazolila, benzimidazolila, benzofuranila, benzotiofenila, benzotiazolila, benzoxadiazolila, benzoxazinila, benzoditi-inila, benzoxati-inila, benzotiazinila, benzoxazolila, benzotiazolila, benzotiadiazolila, benzo[l,3]dioxolila, pirazolopiridila, imidazopiridila (azabenzimidazolila; por exemplo, 1H-imidazo[4,5-b]piridila ou 1H- imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-onil), triazolopiridila, isoxazolopiridila, purinila, xantinila, adeninila, guaninila, quinolinila, isoquinolinila, quinolizinila, quinoxalinila, quinazolinila, cinolinila, ftalazinila, naftiridinila, pteridinila, tianaftalenila, di- hidrobenzotiazinila, di-hidrobenzofuranila, di-hidroindolila, di-hidrobenzodioxinila, tetra-hidroindolila, tetra-hidroindazolila, tetra-hidrobenzimidazolila, tetra- hidrobenzotriazolila, tetra-hidropirrolopiridila, tetra-hidropirazolopiridila, tetra- hidroimidazopiridila, tetra-hidrotriazolopiridila e tetra-hidroquinolinila. Os grupos heterociclila substituídos representativos podem ser monossubstituídos ou substituídos mais de uma vez, tal como, entre outros, grupos piridila ou morfolinila, que são 2-, 3-, 4-, 5-, ou 6-substituídos ou dissubstituídos com vários substituintes, tal como aqueles listados acima.
[0026] Um grupo “cicloalquilalquila” é um radical da fórmula: -alquil- cicloalquila, em que alquila e cicloalquila são definidos acima. Grupos cicloalquilalquila substituídos podem ser substituídos nas partes alquila, cicloalquila, ou tanto na alquila e cicloalquila do grupo. Os grupos cicloalquilalquila representativos incluem, entre outros, ciclopentilmetila, ciclopentiletila, ciclo- hexilmetila, ciclo-hexiletila e ciclo-hexilpropila. Os grupos cicloalquilalquila substituídos representativos podem ser monossubstituídos ou substituídos mais uma vez.
[0027] Um grupo “aralquila” é um radical da fórmula: -alquil-arila, em que alquila e arila são definidas acima. Os grupos aralquila substituídos podem ser substituídos nas partes alquila, arila, ou ambas alquila e arila do grupo. Os grupos aralquila representativos incluem, entre outros, grupos benzila e fenetila e grupos (cicloalquilaril)alquila fundidos, tais como 4-etil-indanila.
[0028] Um grupo “heterociclilalquila” é um radical da fórmula: -alquil- heterociclila, em que alquila e heterociclila são definidas acima. Os grupos heterociclilalquila substituídos podem ser substituídos nas partes alquila, heterociclila, ou tanto alquila e heterociclila do grupo. Os grupos heterocililalquila representativos incluem, entre outros, 4-etil-morfolinila, 4-propilmorfolinila, furan- 2-ila metila, furan-3-ila metila, pirdina-3-il metila, (tetra-hidro-2H-piran-4-il)metila, (tetra-hidro-2H-piran-4-il)etila, tetra-hidrofuran-2-il metila, tetra-hidrofuran-2-il etila e indol-2-il propila.
[0029] Um “halogênio” é cloro, iodo, bromo ou flúor.
[0030] Um grupo “hidroxialquila” é um grupo alquila como descrito acima, substituído com um ou mais grupos hidróxi.
[0031] Um grupo “alcóxi” é -O-(alquil), em que alquila é definida acima.
[0032] Um grupo “alcoxialquila” é -(alquil)-O-(alquil), em que alquila é definida acima.
[0033] Um grupo “amina” é um radical da fórmula: -NH2.
[0034] Um grupo “hidroxil amina” é um radical da fórmula: -N(R#)OH ou - NHOH, onde R# é um grupo alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila ou heterociclilalquila substitituído ou não substituído conforme definido neste documento.
[0035] Um grupo “alcoxiamina” é um radical da fórmula: -N(R#)O-alquila ou - NHO-alquila, em que R# é como definido acima.
[0036] Um grupo “aralcoxiamina” é um radical da fórmula: -N(R#)O-arila ou - NHO-arila, em que R# é como definido acima.
[0037] Um grupo “alquilamina” é um radical da fórmula: -NH-alquila ou - N(alquil)2, em que cada alquila é independentemente, conforme definida acima.
[0038] Um grupo “aminocarbonila” é um radical da fórmula: -C(=O)N(R#)2, -C(=O)NH(R#) ou -C(=O)NH2, em que cada R# é como definido acima.
[0039] Um grupo “acilamino” é um radical da fórmula: -NHC(=O)(R#) ou - N(alquil)C(=O)(R#), em que cada alquila e R# são independentemente, conforme definidos acima.
[0040] Um grupo “O(alquil)aminocarbonila” é um radical da fórmula: -O(alquil)C(=O)N(R#)2, -O(alquil)C(=O)NH(R#) ou -O(alquil)C(=O)NH2, em que cada R# é independentemente, conforme definido acima.
[0041] Um grupo “N-óxido” é um radical da fórmula: -N+-O-.
[0042] Um grupo “carbóxi” é um radical da fórmula: -C(=O)OH.
[0043] Um grupo “cetona” é um radical da fórmula: -C(=O)(R#), em que R# é como definido acima.
[0044] Um grupo “aldeído” é um radical da fórmula: -CH(=O).
[0045] Um grupo “éster” é um radical da fórmula: -C(=O)O(R#) ou -OC(=O)(R#), em que R# é como definido acima.
[0046] Um grupo “ureia” é um radical da fórmula: -N(alquil)C(=O)N(R#)2, -N(alquil)C(=O)NH(R#), -N(alquil)C(=O)NH2, - NHC(=O)N(R#)2, -NHC(=O)NH(R#), ou -NHC(=O)NH2#, em que cada alquila e R# são independentemente, conforme definidos acima.
[0047] Um grupo “imina” é um radical da fórmula: -N=C(R#)2 ou -C(R#)=N(R#), em que cada R# é independentemente, conforme definido acima.
[0048] Um grupo “imida” é um radical da fórmula: -C(=O)N(R#)C(=O)(R#) ou -N((C=O)(R#))2, em que cada R# é independentemente conforme definido acima.
[0049] Um grupo “uretano” é um radical da fórmula: -OC(=O)N(R#)2, -OC(=O)NH(R#), -N(R#)C(=O)O(R#), ou -NHC(=O)O(R#), em que cada R# é independentemente conforme definido acima.
[0050] Um grupo “amidina” é um radical da fórmula: -C(=N(R#))N(R#)2, -C(=N(R#))NH(R#), -C(=N(R#))NH2, -C(=NH)N(R#)2, -C(=NH)NH(R#), - C(=NH)NH2, -N=C(R#)N(R#)2, -N=C(R#)NH(R#), -N=C(R#)NH2, - N(R#)C(R#)=N(R#), -NHC(R#)=N(R#), -N(R#)C(R#)=NH, ou -NHC(R#)=NH, em que cada R# é independentemente conforme definido acima.
[0051] Um grupo “guanidina” é um radical da fórmula: - N(R#)C(=N(R#))N(R#)2, -NHC(=N(R#))N(R#)2, -N(R#)C(=NH)N(R#)2, - N(R#)C(=N(R#))NH(R#), -N(R#)C(=N(R#))NH2, -NHC(=NH)N(R#)2, -NHC(=N(R#))NH(R#), - NHC(=N(R#))NH2, -NHC(=NH)NH(R#), -NHC(=NH)NH2, -N=C(N(R#)2)2, -N=C(NH(R#))2, ou -N=C(NH2)2, em que cada R# é independentemente conforme definido acima.
[0052] Um grupo “enamina” é um radical da fórmula: - N(R#)C(R#)=C(R#)2, -NHC(R#)=C(R#)2, -C(N(R#)2)=C(R#)2, -C(NH(R#))=C(R#)2, - C(NH2)=C(R#)2, -C(R#)=C(R#)(N(R#)2), -C(R#)=C(R#)(NH(R#)) ou -C(R#)=C(R#)(NH2), em que cada R# é independentemente conforme definido acima.
[0053] Um grupo “oxima” é um radical da fórmula: - C(=NO(R#))(R#), -C(=NOH)(R#), -CH(=NO(R#)), ou -CH(=NOH), em que cada R# é independentemente conforme definido acima.
[0054] Um grupo “hidrazida” é um radical da fórmula: - C(=O)N(R#)N(R#)2, -C(=O)NHN(R#)2, -C(=O)N(R#)NH(R#), -C(=O)N(R#)NH2, - C(=O)NHNH(R#)2, ou -C(=O)NHNH2, em que cada R# é independentemente conforme definido acima.
[0055] Um grupo “hidrazina” é um radical da fórmula: - N(R#)N(R#)2, -NHN(R#)2, -N(R#)NH(R#), -N(R#)NH2, -NHNH(R#)2, ou -NHNH2, em que cada R# é independentemente conforme definido acima.
[0056] Um grupo “hidrazona” é um radical da fórmula: -C(=NN(R#)2)(R#)2, -C(=N-NH(R#))(R#)2, -C(=N-NH2)(R#)2, -N(R#)(N=C(R#)2), ou -NH(N=C(R#)2), em que cada R# é independentemente conforme definido acima.
[0057] Um grupo “azida” é um radical da fórmula: -N3.
[0058] Um grupo “isocianato” é um radical da fórmula: -N=C=O.
[0059] Um grupo “isotiocianato” é um radical da fórmula: -N=C=S.
[0060] Um grupo “cianato” é um radical da fórmula: -OCN.
[0061] Um grupo “tiocianato” é um radical da fórmula: -SCN.
[0062] Um grupo “tioéter” é um radical da fórmula; -S(R#), em que R# é conforme definido acima.
[0063] Um grupo “tiocarbonila” é um radical da fórmula: -C(=S)(R#), em que R# é conforme definido acima.
[0064] Um grupo “sulfinila” é um radical da fórmula: -S(=O)(R#), em que R# é conforme definido acima.
[0065] Um grupo “sulfona” é um radical da fórmula: -S(=O)2(R#), em que R# é conforme definido acima.
[0066] Um grupo “sulfonilamino” é um radical da fórmula: -NHSO2(R#) ou -N(alquil)SO2(R#), em que cada alquila e R# são conforme definidos acima.
[0067] Um grupo “sulfonamida” é um radical da fórmula: -S(=O)2N(R#)2, ou -S(=O)2NH(R#), ou -S(=O)2NH2, em que cada R# é independentemente conforme definido acima.
[0068] Um grupo “fosfonato” é um radical da fórmula: -P(=O)(O(R#))2, -P(=O)(OH)2, -OP(=O)(O(R#))(R#), ou -OP(=O)(OH)(R#), em que cada R# é independentemente conforme definido acima.
[0069] Um grupo “fosfina” é um radical da fórmula: -P(R#)2, em que cada R# é independentemente conforme definido acima.
[0070] Quando os grupos descritos aqui, com a exceção do grupo alquila, são denominados “substituídos”, eles podem ser substituídos com qualquer substituinte ou quaisquer substituintes apropriados. Exemplos ilustrativos dos substituintes são aqueles encontrados nos compostos exemplares e modalidades descritas neste documento, bem como halogênio (cloro, iodo, bromo, ou flúor); alquila; hidroxila; alcóxi; alcoxialquila; amino; alquilamino; carbóxi; nitro; ciano; tiol; tioéter; imina; imida; amidina; guanidina; enamina; aminocarbonila; acilamino; fosfonato; fosfina; tiocarbonila; sulfinila; sulfona; sulfonamida; cetona; aldeído; éster; ureia; uretano; oxima; hidroxil amina; alcoxiamina; aralcoxiamina; N-óxido; hidrazina; hidrazida; hidrazona; azida; isocianato; isotiocianato; cianato; tiocianato; oxigênio (=O); B(OH)2, O(alquil)aminocarbonila; cicloalquila, que pode ser monocíclico ou policíclico fundido ou não fundido (por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ou ciclo-hexila), ou uma heterociclila, que pode ser monocíclica ou policíclica fundida ou não fundida (por exemplo, pirrolidila, piperidila, piperazinila, morfolinila, ou tiazinila); arila ou heteroarila monocíclica ou policíclica fundida ou não fundida (por exemplo, fenila, naftila, pirrolila, indolila, furanila, tiofenila, imidazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, triazolila, tetrazolila, pirazolila, piridinila, quinolinila, isoquinolinila, acridinila, pirazinila, piridazinila, pirimidinila, benzimidazolila, benzotiofenila, ou benzofuranila) arilóxi; aralquilóxi; heterociclilóxi; e heterociclil alcóxi.
[0071] Como usado aqui, o termo “sal(is) farmaceuticamente aceitável(is)” refere-se a um sal preparado a partir de uma base ou ácido não tóxico farmaceuticamente aceitável, incluindo uma base e ácido inorgânico e uma base e ácido orgânico. Os sais de adição de base farmaceuticamente aceitável adequados dos Compostos Di-hidropirazino-pirazina incluem, entre outros, sais metálicos feitos de alumínio, cálcio, lítio, magnésio, potássio, sódio e zinco ou sais orgânicos feitos de lisina, N,N’-dibenziletilenodiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilenodiamina, meglumina (N-metilglucamina) e procaína. Os ácidos não tóxicos adequados incluem, entre outros, ácidos inorgânicos e orgânicos, tais como ácido acético, algínico, benzenossulfônico, benzoico, camforsulfônico, cítrico, etenossulfônico, fórmico, fumárico, furoico, galacturônico, glucônico, glucorônico, glutâmico, ácido glicólico, bromídrico, clorídrico, isetiônico, lático, maleico, málico, mandélico, metanossulfônico, múcico, nítrico, pamoico, pantotênico, fenilacético, fosfórico, propiônico, succínico salicílico, esteárico, sulfanílico, ácido sulfúrico, ácido tartárico e ácido p-toluenossulfônico. Os ácidos não tóxicos específicos incluem ácidos clorídricos, bromídricos, fosfóricos, sulfúricos e metanossulfônicos. Exemplos de sais específicos incluem, portanto, sais cloridrato e mesilato. Outros são bem conhecidos na técnica, vide, por exemplo, Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1990) or Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th eds., Mack Publishing, Easton PA (1995).
[0072] Como usado neste documento e salvo indicação em contrário, o termo “clatrato” significa um Composto Di-hidropirazino-pirazina, ou um sal do mesmo, sob a forma de uma treliça de cristal que contém espaços (por exemplo, canais) que têm uma molécula convidada (por exemplo, um solvente ou água) presa dentro ou uma treliça de cristal, em que um Composto Di-hidropirazino-Pirazina é uma molécula convidada.
[0073] Como usado neste documento e salvo indicação em contrário, o termo “solvato” significa um Composto Di-hidropirazino-pirazina, ou um sal do mesmo, que inclui ainda uma quantidade estequiométrica ou não estequiométrica de um solvente ligado por forças intermoleculares não covalentes. Em uma modalidade, o solvato é um hidrato.
[0074] Como usado neste documento e salvo indicação em contrário, o termo “hidrato” significa um Composto Di-hidropirazino-pirazina, ou um sal do mesmo, que inclui ainda uma quantidade estequiométrica ou não estequiométrica de água ligada por forças intermoleculares não covalentes.
[0075] Como usado neste documento e salvo indicação em contrário, o termo “pró-fármaco” significa um derivado do Composto Di-hidropirazino-pirazina que pode hidrolisar, oxidar ou do contrário reagir sob condições biológicas (in vitro ou in vivo) para prover um composto ativo, particularmente um Composto Di- hidropirazino-pirazina. Exemplos de pró-fármacos incluem, entre outros, derivados e metabólitos de um Composto Di-hidropirazino-pirazina que incluem partes bio- hidrolizáveis, tal como amidas bio-hidrolizáveis, ésteres bio-hidrolizáveis, carbamatos bio-hidrolizáveis, carbonatos bio-hidrolizáveis, ureídeos bio- hidrolizáveis e análogos de fosfato bio-hidrolizáveis. Em determinadas modalidades, os pró-fármacos de compostos com grupos funcionais carboxila são os alquil ésteres inferiores do ácido carboxílico. Os carboxilato ésteres são convenientemente formados pela esterificação de qualquer uma das partes de ácido carboxílico presente na molécula. Os pró-fármacos podem tipicamente ser preparados usando métodos bem-conhecidos, tal como os descritos por Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6th ed. (Donald J. Abraham ed., 2001, Wiley) and Design and Application of Prodrugs (H. Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publishers Gmfh).
[0076] Como usado neste documento e salvo indicação em contrário, o termo “estereoisômero” ou “estereomericamente puro” significa um estereoisômero de um Composto Di-hidropirazino-pirazina que é substancialmente livre de outros estereoisômeros deste composto. Por exemplo, um composto estereomericamente puro, tendo um centro quiral será substancialmente livre do enantiômero oposto do composto. Um composto estereomericamente puro, tendo dois centros quirais será substancialmente livre de outros diastereômeros do composto. Um composto estereomericamente puro típico compreende mais que cerca de 80% em peso de um estereoisômero do composto e menos que cerca de 20% em peso de outros estereoisômeros do composto, mais que cerca de 90% em peso de um estereoisômero do composto e menos que cerca de 10% em peso dos outros estereoisômeros do composto, mais que cerca de 95% em peso de um estereoisômero do composto e menos que cerca de 5% em peso, dos outros estereoisômeros do composto, ou mais que cerca de 97% em peso de um estereoisômero do composto e menos que cerca de 3% em peso dos outros estereoisômeros do composto. Os Compostos Di-hidropirazino-pirazina podem ter centros quirais e podem ocorrer como racematos, enantiômeros individuais ou diastereômeros e as misturas dos mesmos. Todas essas formas isoméricas são incluídas dentro das modalidades descritas neste documento, incluindo as misturas das mesmas. O uso de formas estereomericamente puras de tais Compostos Di- hidropirazino-pirazina, bem como o uso de misturas dessas formas está abrangido pelas modalidades descritas neste documento. Por exemplo, as misturas compreendendo quantidades iguais ou desiguais dos enantiômeros de um determinado Composto Di-hidropirazino-pirazina podem ser usadas nos métodos e composições descritos neste documento. Estes isômeros podem ser sintetizados assimetricamente ou resolutos usando técnicas padrão, tal como colunas quirais ou agentes de resolução quirais. Vide, por exemplo, Jacques, J., et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience, New York, 1981); Wilen, S. H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E. L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); e Wilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972).
[0077] Também deve ser observado que os Compostos Di-hidropirazino- pirazina podem incluir isômeros E e Z, ou uma mistura dos mesmos e cis e trans isômeros ou uma mistura dos mesmos. Em determinadas modalidades, os Compostos Di-hidropirazino-Pirazina são isolados como tanto o cis ou trans isômero. Em outras modalidades, os Compostos Di-hidropirazino-Pirazina são uma mistura do cis ou trans isômeros.
[0078] “Tautômeros” referem-se a formas isoméricas de um composto que está em equilíbrio um com o outro. As concentrações das formas isoméricas dependerão do ambiente que o composto é encontrado e pode ser diferente dependendo, por exemplo, se o composto é um sólido ou está em uma solução aquosa ou orgânica. Por exemplo, em solução aquosa, os pirazóis podem apresentar as seguintes formas isoméricas, que são referidas como tautômeros um do outro:
[0079] Como prontamente compreendido por uma pessoa versada na técnica, uma ampla variedade de grupos funcionais e outras estruturas podem apresentar tautomerismo e todos os tautômeros dos Compostos Di-hidropirazino- pirazina estão dentro do escopo da presente invenção.
[0080] Também deve ser observado que os Compostos Di-hidropirazino- pirazina podem conter proporções incomuns de isótopos atômicos em um ou mais dos átomos. Por exemplo, os compostos podem ser radiomarcados com isótopos radioativos, tais como, por exemplo, trítio (3H), iodo-125 (125I), enxofre-35 (35S), ou carbono-14 (14C), ou podem ser isotopicamente enriquecidos, tais como com deutério (2H), carbono-13 (13C), ou nitrogênio-15 (15N). Como usado aqui, um “isotopólogo” é um composto isotopicamente enriquecido. O termo“isotopicamente enriquecido” refere-se a um átomo, tendo uma composição isotópica diferente da composição isotópica natural de tal átomo. “Isotopicamente enriquecido” também pode ser referir a um composto contendo pelo menos um átomo, tendo uma composição isotópica diferente da composição isotópica natural de tal átomo. O termo “composição isotópica” refere-se à quantidade de cada isótopo presente para um determinado átomo. Os compostos enriquecidos isotopicamente e radiomarcados são úteis como agentes terapêuticos, por exemplo, agentes terapêuticos de câncer e inflamação, reagentes de pesquisa, por exemplo, reagentes de ensaio de ligação, agentes de diagnósticos, por exemplo, agentes de imagem in vivo. Todas as variações isotópicas dos Compostos Di- hidropirazino-pirazina conforme descritas neste documento, se radioativas ou não, se destinam a estar abrangidas dentro do escopo das modalidades providas aqui. Em algumas modalidades, são providos isotopólogos dos Compostos Di- hidropirazino-pirazina, por exemplo, os isotopólogos são Compostos Di-hidropirazino-pirazina enriquecidos com deutério, carbono-13, ou nitrogênio-15.
[0081] Deve-se observar que, se há uma discrepância entre uma estrutura retratada e um nome para essa estrutura, deve ser concedido mais peso à estrutura retratada.
[0082] “Tratamento” como usado aqui significa um alívio no todo ou em parte, de um câncer ou um sintoma associado a um câncer, ou retardar, ou parar a progressão ou piora de tais sintomas.
[0083] “Prevenção” como usada aqui significa a prevenção do início, recorrência ou propagação, no todo ou em parte, de um câncer ou um sintoma do mesmo.
[0084] O termo “quantidade eficaz” em conexão com um Composto Di- hidropirazino-pirazina ou um antagonista do receptor de andrógeno significa uma quantidade sozinha ou em combinação capaz de aliviar, no todo ou em parte, um sintoma associado com um câncer, ou retardar ou parar a progressão ou piora de tais sintomas, ou tratar ou prevenir um câncer em um indivíduo tendo ou em risco de ter um câncer. A quantidade eficaz do Composto Di-hidropirazino-pirazina ou um antagonista do receptor de andrógeno, por exemplo, em uma composição farmacêutica, pode estar a um nível que irá exercer o efeito desejado; por exemplo, cerca de 0,005 mg/kg do peso corporal de um indivíduo a cerca de 100 mg/kg de peso corporal de um paciente em dose unitária para ambas administração oral e parenteral.
[0085] O termo “câncer” refere-se a quaisquer variações de neoplasmas malignos caracterizados pela proliferação de células que podem invadir o tecido ao redor e dar metástase a novos locais do corpo. Ambos os tumores maligno e benigno são classificados de acordo com o tipo de tecido, no qual eles são encontrados. Por exemplo, os fibromas são neoplasmas de tecido de conectividade fibrosa e melanomas são crescimentos anormais de células de pigmento (melanina). Os tumores malignos originários do tecido epitelial, por exemplo, na pele, brônquios e estômago são denominados carcinomas. As malignidades do tecido epitelial glandular, tais como são encontrados na mama, próstata e cólon, são conhecidos como adenocarcinomas. Os crescimentos malignos de tecido de conectividade, por exemplo, músculo, cartilagem, tecido linfático e osso, são chamados de sarcomas. Os linfomas e leucemias são malignidades decorrentes entre glóbulos brancos. Por meio do processo de metástase, a migração da célula de tumor para outras áreas do corpo estabelece neoplasmas em áreas longe do local de aparecimento inicial. Os tecidos ósseos são um dos locais mais favorecidos de metástase de tumores malignos, ocorrendo em cerca de 30% de todos os casos de câncer. Entre os tumores malignos, os cânceres de pulmão, seio, próstata ou similares são particularmente conhecidos como prováveis de dar metástase para o osso.
[0086] No contexto de neoplasma, câncer, crescimento celular do tumor ou crescimento do tumor, inibição pode ser avaliada pela aparência tardia de tumores primários ou secundários, desenvolvimento retardado de tumores primários ou secundários, ocorrência diminuída de tumores primários ou secundários, gravidade retardada ou diminuída dos efeitos secundários da doença, crescimento de tumor suspenso e regressão de tumores, entre outros. No extremo, a inibição completa é referida neste documento como prevenção ou quimioprevenção. Neste contexto, o termo “prevenção” inclui prevenir o início de neoplasia clinicamente evidente por completo ou prevenir o início de um estágio pré-clínico evidente da neoplasia em indivíduos em risco. Destina-se também abranger, por esta definição, a prevenção da transformação em células malignas, ou a suspensão ou reversão da progressão de células pré-malignas em células malignas. Isso inclui o tratamento profilático das pessoas em risco de desenvolver a neoplasia.
[0087] Como usado aqui e a menos que especificado de outra forma, o termo “em combinação com” inclui a administração de dois ou mais agentes terapêuticos simultaneamente, concomitantemente ou sequencialmente sem limite de tempo específico a menos que indicado de outra forma. Em uma modalidade, um Composto Di-hidropirazino-Pirazina é administrado em combinação com um antagonista do receptor de andrógeno. Em uma modalidade, os agentes estão presentes na célula ou no corpo do indivíduo ao mesmo tempo ou exercem seu efeito biológico ou terapêutico ao mesmo tempo. Em uma modalidade, os agentes terapêuticos estão na mesma composição ou forma de dosagem unitária. Em outras modalidades, os agentes terapêuticos estão em composições separadas ou em formas de dosagem unitárias. Em determinadas modalidades, um primeiro agente pode ser administrado antes de (por exemplo, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas, ou 12 semanas antes), essencialmente de forma concomitante com, ou posterior a (por exemplo, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas, ou 12 semanas depois) a administração de um segundo agente terapêutico, ou qualquer combinação dos mesmos. Por exemplo, em uma modalidade, o primeiro agente pode ser administrado antes do segundo agente terapêutico, por exemplo, 1 semana. Em outra, o primeiro agente pode ser administrado antes do (por exemplo, 1 dia antes) e, então, concomitante com o segundo agente terapêutico.
[0088] Os termos “paciente” e “indivíduo”, conforme usados aqui, incluem um animal, incluindo, entre outros, um animal, tal como uma vaca, macaco, cavalo, ovelha, porco, frango, peru, codorna, gato, cão, camundongo, rato, coelho ou porquinho-da-índia, em uma modalidade um mamífero, em outra modalidade um ser humano. Em uma modalidade, um “paciente” ou “indivíduo” é um ser humano tendo um câncer. Em uma modalidade, o “paciente” ou “indivíduo” é um ser humano tendo câncer de próstata resistente à castração metastática que tenha recebido previamente docetaxel.
[0089] No contexto de um câncer, a inibição pode ser avaliada pela inibição da progressão da doença, inibição de crescimento do tumor, redução do tumor primário, alívio dos sintomas relacionados ao tumor, inibição dos fatores secretados pelo tumor (incluindo hormônios secretados pelo tumor, tais como aqueles que contribuem para a síndrome carcinoide), aparição tardia de tumores primários ou secundários, desenvolvimento retardado de tumores primários ou secundários, ocorrência diminuída de tumores primários ou secundários, gravidade retardada ou diminuída dos efeitos secundários da doença, crescimento de tumor suspenso e regressão de tumores, Tempo até a Progressão (TTP) aumentado, Sobrevida Livre de Progressão (PFS) aumentada, Sobrevida Global (OS) aumentada, entre outros. OS como usada aqui significa o tempo de randomização até a morte por qualquer causa, e é medida na população com intenção de tratar. TTP como usado aqui significa o tempo de randomização até a progressão do tumor objetiva; TTP não inclui mortes. Como usada aqui, PFS significa o tempo de randomização até a progressão ou morte do tumor objetiva. Em uma modalidade, as taxas de PFS serão computadas usando as estimativas de Kaplan-Meier. No extremo, a inibição completa é referida neste documento como prevenção ou quimioprevenção. Neste contexto, o termo “prevenção” inclui tanto prevenir o início de câncer avançado clinicamente evidente por completo ou prevenir o início de um estágio pré-clínico evidente de um câncer. Destina-se também abranger, por esta definição, a prevenção da transformação em células malignas, ou a suspensão ou reversão da progressão de células pré-malignas em células malignas. Isso inclui o tratamento profilático das pessoas em risco de desenvolver um câncer.
[0090] Em determinadas modalidades, o tratamento de um câncer pode ser avaliado pelos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST 1.1) (Vide Thereasse P., et al. New Guidelines to Evaluate the Response to Treatment in Solid Tumors. J. of the National Cancer Institute; 2000; (92) 205-216 e Eisenhauer E.A., Therasse P., Bogaerts J., et al. New response evaluation criteria in solid tumours: Revised RECIST guideline (version 1.1). European J. Cancer; 2009; (45) 228-247). As respostas globais para todas as combinações possíveis de respostas de tumor em lesões alvo e não alvo com, sem o aparecimento de novas lesões são como segue:
CR = resposta completa; PR = resposta parcial; SD = doença estável; e PD = doença progressiva.
[0091] No que diz respeito à avaliação das lesões alvo, a resposta completa (CR) é o desaparecimento de todas as lesões alvo, a resposta parcial (PR) é pelo menos uma diminuição de 30% na soma do maior diâmetro das lesões alvo, tomando como referência o maior diâmetro da soma de referência, doença progressiva (PD) é pelo menos um aumento de 20% na soma do maior diâmetro das lesões alvo, tomando como referência o maior diâmetro da menor soma registrada, desde que começou o tratamento ou a aparência de uma ou mais novas lesões e doença estável (SD) não é uma redução suficiente para qualificar a resposta parcial nem o aumento suficiente para qualificar a doença progressiva, tomando como referência o maior diâmetro da menor soma, desde que o tratamento começou.
[0092] No que diz respeito à avaliação de lesões não alvo, a resposta completa (CR) é o desaparecimento de todas as lesões não alvo e a normalização do nível de marcador do tumor; resposta incompleta/doença estável (SD) é a persistência de uma ou mais lesão(ões) não alvo e/ou a manutenção do nível de marcador do tumor acima dos limites normais, e a doença progressiva (PD) é o aparecimento de uma ou mais novas lesões e/ou a progressão inequívoca das lesões não alvo existentes.
[0093] Em determinadas modalidades, o tratamento de um câncer pode ser avaliado pela inibição da fosforilação de S6RP, 4E-BP1, AKT e/ou DNA-PK na circulação de sangue e/ou células tumorais, e/ou biópsias de pele ou biópsias/aspiradores de tumor, antes, durante e/ou após o tratamento com um Composto Di-hidropirazino-pirazina. Por exemplo, a inibição da fosforilação de S6RP, 4E-BP1, AKT e/ou DNA-PK é avaliada em células B, células T e/ou monócitos. Em outras modalidades, o tratamento de um câncer pode ser avaliado pela inibição da atividade de proteína quinase dependente de DNA (DNA-PK) em amostras de pele e/ou biópsias/aspiradores de tumor, tal como pela avaliação da quantidade de pDNA-PK S2056 como um biomarcador dos caminhos de dano de DNA, antes, durante e/ou após o tratamento com o Composto Di-hidropirazino-pirazina. Em uma modalidade, a amostra de pele é irradiada por luz UV.
[0094] No extremo, a inibição completa é referida neste documento como prevenção ou quimioprevenção. Neste contexto, o termo “prevenção” inclui tanto prevenir o início de câncer clinicamente evidente por completo ou prevenir o início de um estágio pré-clínico evidente de um câncer. Destina-se também abranger, por esta definição, a prevenção da transformação em células malignas, ou a suspensão ou reversão da progressão de células pré-malignas em células malignas. Isso inclui o tratamento profilático das pessoas em risco de desenvolver um câncer.
[0095] Os compostos providos neste documento são geralmente referidos como “Composto(s) Di-hidropirazino-pirazina”.
[0096] Em uma modalidade, os Compostos Di-hidropirazino-pirazina incluem compostos tendo a seguinte fórmula (I):
e sais farmaceuticamente aceitáveis, clatratos, solvatos, estereoisômeros, tautômeros, metabólitos, isotopólogos e pró-fármacos dos mesmos, em que: R1 é C1-8 alquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterociclila substituída ou não substituída ou heterociclilalquila substituída ou não substituída; R2 é H, C1-8 alquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterociclila substituída ou não substituída, heterociclilalquila substituída ou não substituída, aralquila substituída ou não substituída ou cicloalquilalquila substituída ou não substituída; R3 é H, ou um C1-8 alquila substituída ou não substituída, em que, em determinadas modalidades, os Compostos Di-hidropirazino- pirazina não incluem 7-(4-hidroxifenil)-1-(3-metoxibenzil)-3,4-di-hidropyrazino[2,3- b]pirazin-2(1H)-ona, retratado abaixo:
[0097] Em algumas modalidades dos compostos de fórmula (I), R1 é arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída. Por exemplo, R1 é fenila, piridila, pirimidila, benzimidazolila, 1H-pirrolo[2,3-b]piridila, indazolila, indolila, 1H-imidazo[4,5-b]piridila, 1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-onila, 3H-imidazo [4,5-b] piridila, ou pirazolila, cada uma, opcionalmente, substituída. Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em C1-8 alquila substituída ou não substituída (por exemplo, metila), heterociclila substituída ou não substituída (por exemplo, uma triazolila ou pirazolila substituída ou não substituída), aminocarbonila, halogênio (por exemplo, flúor), ciano, hidroxialquila e hidróxi. Em outras modalidades, R1 é piridila substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em C1-8 alquila substituída ou não substituída (por exemplo, metila), heterociclila substituída ou não substituída (por exemplo, uma triazolila substituída ou não substituída), halogênio, aminocarbonila, ciano, hidroxialquila (por exemplo, hidroxipropila), -OR, e -NR2, em que cada R é independentemente H, ou uma C1-4 alquila substituída ou não substituída. Em algumas modalidades, R1 é 1H- pirrolo[2,3-b] piridila ou benzimidazolila, opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em C1-8 alquila substituída ou não substituída e -NR2, em que R é independentemente H, ou uma C1-4 alquila substituída ou não substituída.
[0098] Em algumas modalidades, R1 é
em que, R é em cada ocorrência independentemente H, ou uma C1-4 alquila substituída ou não substituída (por exemplo, metila); R’ é em cada ocorrência independentemente uma C1-4 alquila substituída ou não substituída (por exemplo, metila), halogênio (por exemplo, flúor), ciano, -OR, ou - NR2; m é 0-3; e n é 0-3. Ficará entendido por aqueles versados na técnica que qualquer um dos substituintes R’ pode ser fixado a qualquer átomo adequado de qualquer um dos anéis nos sistemas de anel fundido.
[0099] Em algumas modalidades dos compostos de fórmula (I), R1 é
em que, R é em cada ocorrência independentemente H, ou uma C1-4 alquila substituída ou não substituída; R’ é em cada ocorrência independentemente uma C1-4 alquila substituída ou não substituída, halogênio, ciano, -OR ou - NR2; m é 0-3; e n é 0-3.
[00100] Em algumas modalidades dos compostos de fórmula (I), R2 é H, C1-8 alquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterociclila substituída ou não substituída, C1-4 alquil-heterociclila substituída ou não substituída, C1-4 alquil-arila substituída ou não substituída ou C1-4 alquil- cicloalquila substituída ou não substituída. Por exemplo, R2 é H, metila, etila, n- propila, isopropila, n-butila, sec-butila, isobutila, terc-butila, n-pentila, isopentila, ciclopentila, ciclo-hexila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila, (C1-4 alquil)-fenila, (C1-4 alquil)-ciclopropila, (C1-4 alquil)-ciclobutila, (C1-4 alquil)-ciclopentila,(C1-4 alquil)-ciclo-hexila, (C1-4 alquil)-pirrolidila, (C1-4 alquil)-piperidila, (C1-4 alquil)- piperazinila, (C1-4 alquil)-morfolinila, (C1-4 alquil)-tetra-hidrofuranila, ou (C1-4 alquil)- tetra-hidropiranila, cada opcionalmente substituída.
[00101] Em outras modalidades, R2 é H, C1-4 alquila, (C1-4alquil)(OR),
em que, R é em cada ocorrência independentemente H, ou uma C1-4 alquila substituída ou não substituída (por exemplo, metila); R’ é em cada ocorrência independentemente H, -OR, ciano ou uma C1-4 alquila substituída ou não substituída (por exemplo, metila); e p é 0-3.
[00102] Em outras modalidades dos compostos de fórmula (I), R2 é H, C1-4 alquila, (C1-4alquil)(OR),
em que, R é em cada ocorrência independentemente H, ou uma C1-2 alquila substituída ou não substituída; R’ é em cada ocorrência independentemente H, - OR, ciano, ou uma C1-2 alquila substituída ou não substituída, e p é 0-1.
[00103] Em outras modalidades dos compostos de fórmula (I), R3 é H.
[00104] Em algumas modalidades descritas aqui, R1 é arila substituída ou não substituída, ou heteroarila substituída ou não substituída. Por exemplo, R1 é fenila, piridila, pirimidila, benzimidazolila, 1H-pirrolo[2,3-b]piridila, indazolila, indolila, 1H- imidazo[4,5-b]piridina, 1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-onila, 3H-imidazo[4,5- b]piridila, ou pirazolila, cada uma, opcionalmente, substituída. Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em C1-8 alquila substituída ou não substituída, heterociclila substituída ou não substituída aminocarbonila, halogênio, ciano, hidroxialquila e hidróxi. Em outras, R1 é piridila substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em C1-8 alquila, heterociclila substituída ou não substituída, halogênio, aminocarbonila, ciano, hidroxialquila, -OR, e -NR2, em que cada R é independentemente H, ou uma C1-4 alquila substituída ou não substituída. Em ainda outras, R1 é 1H-pirrolo[2,3-b]piridila ou benzimidazolila, opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em C1-8 alquila substituída ou não substituída e -NR2, em que R é independentemente H, ou uma C1-4 alquila substituída ou não substituída.
[00105] Em determinadas modalidades, os compostos de fórmula (I) tem um grupo R1 aqui estabelecido e um grupo R2 aqui estabelecido.
[00106] Em algumas modalidades dos compostos de fórmula (I), o composto inibe a TOR quinase. Em outras modalidades dos compostos de fórmula (I), o composto inibe DNA-PK. Em determinadas modalidades dos compostos de fórmula (I), o composto inibe tanto TOR quinase quanto DNA-PK.
[00107] Em algumas modalidades dos compostos de fórmula (I), o composto a uma concentração de 10 μM inibe a TOR quinase, DNA-PK, PI3K ou uma combinação das mesmas por pelo menos cerca de 50%. Os compostos de fórmula (I) podem se apresentar como inibidores das quinases acima em qualquer sistema de ensaio adequado.
[00108] Os Compostos Di-hidropirazino-pirazina representativos de fórmula (I) incluem os compostos da Tabela A Tabela A. 7-(5-flúor-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-((trans-4-metoxiciclo- hexil)metil)-3,4-di-hidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1-(cis-4-metoxiciclo-hexil)-3,4-di- hidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-1-(2-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-di- hidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(5-flúor-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-((cis-4-metoxiciclo- hexil)metil)-3,4-di-hidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 1-etil-7-(1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-il)-3,4-di-hidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)- ona; 7-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1-((cis-4-metoxiciclo-hexil)metil)-3,4-di- hidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(1H-benzo[d]imidazol-4-il)-1-(2-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-di- hidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1-(2-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-di- hidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1-((trans-4-metoxiciclo-hexil)metil)-3,4- di-hidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1-((trans-4-hidroxiciclo-hexil)metil)-3,4- di-hidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1-(cis-4-hidroxiciclo-hexil)-3,4-di- hidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(5-flúor-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-(cis-4-hidroxiciclo-hexil)-3,4- di-hidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-3,4-di- hidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1-(2-metoxietil)-3,4-di- hidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1-etil-3,4-di-hidropirazino[2,3-b]pirazin- 2(1H)-ona; 7-(5-flúor-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-((cis-4-hidroxiciclo- hexil)metil)-3,4-di-hidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(5-flúor-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)- 3,4-di-hidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(1H-indol-4-il)-1-(2-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-di-hidropirazino[2,3- b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(5-flúor-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-((trans-4-hidroxiciclo- hexil)metil)-3,4-di-hidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1-((cis-4-hidroxiciclo-hexil)metil)-3,4-di- hidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1-(trans-4-hidroxiciclo-hexil)-3,4-di- hidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1-(trans-4-metoxiciclo-hexil)-3,4-di- hidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1-isopropil-3,4-di-hidropirazino[2,3- b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(5-flúor-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-(trans-4-metoxiciclo-hexil)- 3,4-di-hidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(5-flúor-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-(trans-4-hidroxiciclo-hexil)- 3,4-di-hidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(5-flúor-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-(2-metoxietil)-3,4-di- hidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(5-flúor-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-isopropil-3,4-di- hidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 1-etil-7-(5-flúor-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4-di-hidropirazino[2,3- b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(2-hidroxipiridin-4-il)-1-(2-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-di- hidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 1-isopropil-7-(4-metil-6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-di- hidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 5-(8-isopropil-7-oxo-5,6,7,8-tetra-hidropirazino[2,3-b]pirazin-2-il)-4- metilpicolinamida; 7-(1H-indazol-4-il)-1-(2-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-di- hidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(2-aminopirimidin-5-il)-1-(2-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-di- hidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(2-aminopiridin-4-il)-1-(2-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-di- hidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(6-(metilamino)piridin-3-il)-1-(2-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-di- hidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(6-hidroxipiridin-3-il)-1-(2-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-di- hidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(4-(1H-pirazol-3-il)fenil)-1-(2-metoxietil)-3,4-di-hidropirazino[2,3-b]pirazin- 2(1H)-ona; 7-(piridin-3-il)-1-(2-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-di-hidropirazino[2,3- b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(1H-indazol-4-il)-1-(2-metoxietil)-3,4-di-hidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)- ona; 7-(1H-indazol-6-il)-1-(2-metoxietil)-3,4-di-hidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)- ona; 7-(pirimidin-5-il)-1-(2-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-di-hidropirazino[2,3- b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(6-metoxipiridin-3-il)-1-(2-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-di- hidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 1-(2-metoxietil)-7-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-3,4-di-hidropirazino[2,3- b]pirazin-2(1H)-ona; 1-etil-7-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-3,4-di-hidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)- ona; 1-etil-7-(1H-indazol-4-il)-3,4-di-hidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(piridin-4-il)-1-(2-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-di-hidropirazino[2,3- b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(6-aminopiridin-3-il)-1-(2-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-di- hidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 1-metil-7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-di- hidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 2-(2-hidroxipropan-2-il)-5-(8-(trans-4-metoxiciclo-hexil)-7-oxo-5,6,7,8-tetra- hidropirazino[2,3-b]pirazin-2-il)piridina 1-óxido; 4-metil-5-(7-oxo-8-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-5,6,7,8-tetra- hidropirazino[2,3-b]pirazin-2-il)picolinamida; 5-(8-((cis-4-metoxiciclo-hexil)metil)-7-oxo-5,6,7,8-tetra-hidropirazino[2,3- b]pirazin-2-il)-4-metilpicolinamida; 7-(1H-pirazol-4-il)-1-(2-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-di- hidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 1-(trans-4-metoxiciclo-hexil)-7-(4-metil-6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)- 3,4-di-hidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 3-((7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-2-oxo-3,4-di- hidropirazino[2,3-b]pirazin-1(2H)-il)metil)benzonitrila; 1-((trans-4-metoxiciclo-hexil)metil)-7-(4-metil-6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin- 3-il)-3,4-di-hidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 3-(7-oxo-8-(2-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)etil)-5,6,7,8-tetra-hidropirazino[2,3- b]pirazin-2-il)benzamida; 5-(8-((trans-4-metoxiciclo-hexil)metil)-7-oxo-5,6,7,8-tetra-hidropirazino[2,3- b]pirazin-2-il)-4-metilpicolinamida; 3-((7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-2-oxo-3,4-di-hidropirazino[2,3- b]pirazin-1(2H)-il)metil)benzonitrila; 7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-((1R,3R)-3-metoxiciclopentil)-3,4-di- hidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-((1S,3R)-3-metoxiciclopentil)-3,4-di- hidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-((1S,3S)-3-metoxiciclopentil)-3,4-di- hidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-((1R,3S)-3-metoxiciclopentil)-3,4-di- hidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(1H-indazol-6-il)-1-(2-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-di- hidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1-(2-morfolinoetil)-3,4-di- hidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 1-(trans-4-hidroxiciclo-hexil)-7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)- 3,4-di-hidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 1-(cis-4-hidroxiciclo-hexil)-7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4- di-hidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-(2-morfolinoetil)-3,4-di- hidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 1-isopropil-7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-di- hidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-1-(2-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-di- hidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 1-((cis-4-metoxiciclo-hexil)metil)-7-(2-metil-6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3- il)-3,4-di-hidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 1-(trans-4-hidroxiciclo-hexil)-7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-3,4-di- hidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 1-(cis-4-hidroxiciclo-hexil)-7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-3,4-di- hidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 4-(7-oxo-8-(2-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)etil)-5,6,7,8-tetra-hidropirazino[2,3- b]pirazin-2-il)benzamida; 7-(1H-indazol-5-il)-1-(2-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-di- hidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1-(2-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-di- hidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)- 3,4-di-hidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 1-((1S,3R)-3-metoxiciclopentil)-7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)- 3,4-di-hidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 1-((1R,3R)-3-metoxiciclopentil)-7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)- 3,4-di-hidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 1-((1R,3S)-3-metoxiciclopentil)-7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)- 3,4-di-hidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 1-((1S,3S)-3-metoxiciclopentil)-7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)- 3,4-di-hidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(1H-indol-5-il)-1-(2-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-di-hidropirazino[2,3- b]pirazin-2(1H)-ona; 1-etil-7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-di-hidropirazino[2,3- b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(1H-indol-6-il)-1-(2-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-di-hidropirazino[2,3- b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(4-(2-hidroxipropan-2-il)fenil)-1-(trans-4-metoxiciclo-hexil)-3,4-di- hidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-3,4-di- hidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 1-((trans-4-metoxiciclo-hexil)metil)-7-(2-metil-6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin- 3-il)-3,4-di-hidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-((cis-4-metoxiciclo-hexil)metil)-3,4-di- hidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 1-(2-metoxietil)-7-(4-metil-2-(metilamino)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,4-di- hidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(7-metil-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-1-((tetra-hidro-2H- piran-4-il)metil)-3,4-di-hidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(2-metil-4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4-di-hidropirazino[2,3-b]pirazin- 2(1H)-ona; 1-(2-metoxietil)-7-(4-metil-6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-di- hidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 1-benzil-7-(2-metil-4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4-di-hidropirazino[2,3- b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(3-flúor-4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-(2-metoxietil)-3,4-di- hidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(3-flúor-4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-(2-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)etil)- 3,4-di-hidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(3-flúor-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-(2-metoxietil)-3,4-di- hidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 1-(trans-4-metoxiciclo-hexil)-7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)- 3,4-di-hidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-(trans-4-metoxiciclo-hexil)-3,4-di- hidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(5-flúor-2-metil-4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-(2-(tetra-hidro-2H-piran-4- il)etil)-3,4-di-hidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(3-flúor-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-(2-(tetra-hidro-2H-piran-4- il)etil)-3,4-di-hidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 1-(2-metoxietil)-7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-di- hidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-((trans-4-metoxiciclo-hexil)metil)-3,4- di-hidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 1-(ciclopentilmetil)-7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-3,4-di- hidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(4-(2-hidroxipropan-2-il)fenil)-1-(2-metoxietil)-3,4-di-hidropirazino[2,3- b]pirazin-2(1H)-ona; (S)-7-(6-(1-hidroxietil)piridin-3-il)-1-(2-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-di- hidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; (R)-7-(6-(1-hidroxietil)piridin-3-il)-1-(2-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-di- hidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1-((tetra-hidro-2H-piran-4- il)metil)-3,4-di-hidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(4-(2-hidroxipropan-2-il)fenil)-1-(2-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-di- hidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-(4-(trifluorometil)benzyl)-3,4-di- hidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-(3-(trifluorometil)benzil)-3,4-di- hidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-(3-metoxipropil)-3,4-di- hidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(4-metil-6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1-(2-(tetra-hidro-2H-piran-4- il)etil)-3,4-di-hidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-(2-metoxietil)-3,4-di- hidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-3,4- di-hidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(4-metil-2-(metilamino)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-1-((tetra-hidro-2H-piran- 4-il)metil)-3,4-di-hidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(2-amino-4-metil-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-1-((tetra-hidro-2H-piran-4- il)metil)-3,4-di-hidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1-(2-(tetra-hidro-2H-piran-4- il)etil)-3,4-di-hidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; (R)-7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-3-metil-1-(2-(tetra-hidro-2H-piran- 4-il)etil)-3,4-di-hidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; (S)-7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-3-metil-1-(2-(tetra-hidro-2H-piran- 4-il)etil)-3,4-di-hidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-3,3-dimethyl-1-(2-(tetra-hidro-2H- piran-4-il)etil)-3,4-di-hidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(2-amino-4-metil-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-1-(2-(tetra-hidro-2H-piran-4- il)etil)-3,4-di-hidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-(2-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4- di-hidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-(2-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)etil)- 3,4-di-hidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(4-(1H-1,2,4-triazol-5-il)fenil)-1-(2-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-di- hidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 1-(1-hidroxipropan-2-il)-7-(2-metil-6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-di- hidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; e 1-(2-hidroxietil)-7-(2-metil-6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-di- hidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona,e sais farmaceuticamente aceitáveis, clatratos, solvatos, estereoisômeros, tautômeros, metabólitos, isotopólogos e pró-fármacos dos mesmos.
[00109] Os compostos Di-hidropirazino-Pirazina podem ser obtidos via metodologia sintética padrão bem-conhecida, vide, por exemplo, March, J. Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms, and Structure, 4- ed., 1992. Os materiais de partida úteis para a preparação dos compostos de fórmula (III) e intermediários, portanto, estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados a partir dos materiais comercialmente disponíveis usando reagentes e métodos sintéticos conhecidos.
[00110] Métodos particulares para a preparação dos compostos de fórmula (I) estão descritos na Patente Norte-americana N° 8.110.578, emitida em 7 de fevereiro de 2012 e a Patente Norte-americana N° 8.569.494, emitido em 29 de outubro de 2013, cada uma incorporada aqui por referência em sua totalidade.
[00111] Em uma modalidade, o antagonista do receptor de andrógeno é enzalutamida (comercializado como Xtandi®, Astellas Pharma US, Inc.), também conhecido como e referido como MDV3100, tendo o nome químico 4-(3-(4-ciano- 3-(trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-flúor-N- metilbenzamida e a estrutura:
[00112] São providos neste documento métodos para o tratamento ou prevenção de um câncer, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um Composto Di-hidropirazino-pirazina e uma quantidade eficaz de um antagonista do receptor de andrógeno a um paciente que tem um câncer.
[00113] Em determinadas modalidades, o câncer é câncer de próstata.
[00114] Em outras modalidades, o câncer é um tumor sólido. Em determinadas modalidades, o tumor sólido é um tumor sólido reincidente ou refratário. Em uma modalidade, o câncer é metastático. Em outra, o câncer é hormônio refratário. Em ainda outra, o câncer é um câncer de superexpressão E- vinte e seis (ETS).
[00115] Em uma modalidade, o tumor sólido é um tumor sólido avançado.
[00116] Em outra modalidade, o câncer é um câncer de próstata resistente à castração de superexpressão E-vinte e seis (ETS).
[00117] Em outras modalidades, o câncer é um câncer associado com os caminhos que envolvem mTOR, PI3K, ou Akt quinases e mutantes ou isoformas dos mesmos. Outros cânceres dentro do escopo dos métodos providos aqui incluem aqueles associados com os caminhos das quinases a seguir: PI3Kα, PI3Kβ, PI3Kδ, KDR, GSK3α, GSK3β, ATM, ATX, ATR, cFMS, and/or DNA-PK quinases e mutantes ou isoformas das mesmas. Em algumas modalidades, os cânceres associados com os caminhos mTOR/ PI3K/Akt incluem tumores sólidos, por exemplo, câncer de próstata.
[00118] Em outras modalidades, o câncer é câncer de próstata resistente à castração metastático.
[00119] Em outras modalidades, o câncer é câncer de mama.
[00120] Em determinadas modalidades, são providos neste documento métodos para a obtenção de um Critério de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (por exemplo, RECIST 1.1) de resposta completa, resposta parcial ou doença estável em um paciente tendo um tumor sólido, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um composto Di-hidropirazino-Pirazina em combinação com um antagonista do receptor de andrógeno ao dito paciente. Em determinadas modalidades, são providos aqui métodos para a obtenção de Critério de Grupo de Trabalho de Câncer de Próstata 2 (PCWG2) de resposta completa, resposta parcial ou doença estável em um paciente tendo câncer de próstata, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um composto Di- hidropirazino-Pirazina em combinação com um antagonista do receptor de andrógeno ao dito paciente.
[00121] Em determinadas modalidades, são providos aqui métodos para aumentar a sobrevivência sem a progressão do tumor de um paciente tendo um câncer, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um Composto Di-hidropirazino-pirazina em combinação com uma quantidade eficaz de um antagonista do receptor de andrógeno para o dito paciente.
[00122] Em uma modalidade, são providos neste documento métodos para a prevenção ou retardo de um Critério de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (por exemplo, RECIST 1.1) de doença progressiva em um paciente, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um Composto Di- hidropirazino-Pirazina em combinação com uma quantidade eficaz de um antagonista do receptor de andrógeno a um paciente tendo um câncer. Em uma modalidade, a prevenção ou retardo da doença progressiva é caracterizada ou obtida por uma alteração no tamanho global das lesões alvo de, por exemplo, entre -30% e +20% comparada ao pré-tratamento. Em outra modalidade, a alteração no tamanho das lesões alvo é uma redução no tamanho global de mais de 30%, por exemplo, mais de 50% de redução no tamanho da lesão alvo comparado ao pré-tratamento. Em outra, a prevenção é caracterizada ou obtida por uma redução no tamanho ou um retardo na progressão das lesões não alvo comparadas ao pré-tratamento. Em uma modalidade, a prevenção é obtida ou caracterizada por uma redução no número de lesões alvo comparado ao pré- tratamento. Em outra, a prevenção é obtida ou caracterizada por uma redução no número ou qualidade de lesões não alvo comparadas ao pré-tratamento. Em uma modalidade, a prevenção é obtida ou caracterizada por uma ausência ou o desaparecimento das lesões alvo comparadas ao pré-tratamento. Em outra, a prevenção é obtida ou caracterizada pela ausência ou o desaparecimento das lesões alvo comparadas ao pré-tratamento. Em outra, a prevenção é obtida ou caracterizada pela prevenção de novas lesões comparada ao pré-tratamento. Em ainda outra modalidade, a prevenção é obtida ou caracterizada pela prevenção de sinais clínicos ou sintomas de progressão da doença comparada ao pré-tratamento, tais como caquexia relacionada ao câncer ou aumento de dor.
[00123] Em determinadas modalidades, são providos aqui métodos para a diminuição do tamanho das lesões alvo em um paciente comparados ao pré- tratamento, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um Composto Di-hidropirazino-pirazina em combinação com uma quantidade eficaz de um antagonista do receptor de andrógeno a um paciente tendo um câncer.
[00124] Em determinadas modalidades, são providos aqui métodos para a diminuição do tamanho das lesões não alvo em um paciente comparados ao pré- tratamento, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um Composto Di-hidropirazino-pirazina em combinação com uma quantidade eficaz de um antagonista do receptor de andrógeno a um paciente tendo um câncer.
[00125] Em determinadas modalidades, são providos aqui métodos para a obtenção da redução no número de lesões alvo em um paciente comparados ao pré-tratamento, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um Composto Di-hidropirazino-pirazina em combinação com uma quantidade eficaz de um antagonista do receptor de andrógeno a um paciente tendo um câncer.
[00126] Em determinadas modalidades, são providos aqui métodos para a obtenção da redução no número de lesões não alvo em um paciente comparados ao pré-tratamento, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um Composto Di-hidropirazino-pirazina em combinação com uma quantidade eficaz de um antagonista do receptor de andrógeno a um paciente tendo um câncer.
[00127] Em determinadas modalidades, são providos aqui métodos para a obtenção da ausência de todas as lesões alvo em um paciente, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um Composto Di-hidropirazino-pirazina em combinação com uma quantidade eficaz de um antagonista do receptor de andrógeno a um paciente tendo um câncer.
[00128] Em determinadas modalidades, são providos aqui métodos para a obtenção da ausência de todas as lesões não alvo em um paciente, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um Composto Di-hidropirazino- pirazina em combinação com uma quantidade eficaz de um antagonista do receptor de andrógeno a um paciente tendo um câncer.
[00129] Em determinadas modalidades, são providos neste documento métodos para o tratamento de um câncer, os métodos compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um Composto Di-hidropirazino-Pirazina em combinação com uma quantidade eficaz de um antagonista do receptor de andrógeno a um paciente tendo um câncer, em que o tratamento resulta em uma resposta completa, resposta parcial ou doença estável, conforme determinado pelo Critério de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (por exemplo, RECIST 1.1).
[00130] Em determinadas modalidades, são providos aqui métodos para o tratamento de um câncer, os métodos compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um Composto Di-hidropirazino-Pirazina em combinação com uma quantidade eficaz de um antagonista do receptor de andrógeno a um paciente tendo um câncer, em que os resultados do tratamento em uma redução no tamanho da lesão alvo, uma redução no tamanho da lesão não alvo e/ou a ausência de novas lesões alvo e/ou não alvo, comparadas ao pré-tratamento.
[00131] Em determinadas modalidades, são providos aqui métodos para o tratamento de um câncer, os métodos compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um Composto Di-hidropirazino-Pirazina em combinação com uma quantidade eficaz de um antagonista do receptor de andrógeno a um paciente tendo um câncer, em que o tratamento resulta na prevenção ou retardo da progressão clínica, tal como caquexia relacionada ao câncer ou aumento de dor.
[00132] Em algumas modalidades, são providos aqui métodos para o tratamento de um câncer, os métodos compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um Composto Di-hidropirazino-Pirazina em combinação com uma quantidade eficaz de um antagonista do receptor de andrógeno a um paciente tendo um câncer, em que o tratamento resulta em uma ou mais de inibição da progressão da doença, inibição do crescimento do tumor, redução do tumor primário, alívio dos sintomas relacionados ao tumor, inibição dos fatores secretados do tumor (incluindo os hormônios secretados do tumor, tais como aqueles que contribuem para a síndrome carcinoide), aparecimento tardio de tumores primários ou secundários, desenvolvimento retardado de tumores primários ou secundários, ocorrência diminuída de tumores primários ou secundários, gravidade retardada ou diminuída dos efeitos secundários da doença, crescimento do tumor suspenso e regressão de tumores, Tempo até a Progressão (TTP) aumentado, Sobrevida Livre de Progressão (PFS) aumentada, e/ou Sobrevida Global (OS) aumentada, entre outros.
[00133] Em algumas modalidades, o Composto Di-hidropirazino-Pirazina é um composto conforme descrito neste documento. Em uma modalidade, o Composto Di-hidropirazino-Pirazina é um composto de fórmula (I). Em uma modalidade, o Composto Di-hidropirazino-Pirazina é um composto da Tabela A. Em uma modalidade, o Composto Di-hidropirazino-Pirazina é Composto 1 (um Composto Di-hidropirazino-Pirazina estabelecido neste documento, tendo a fórmula molecular C21H27N5O3). Em uma modalidade, o composto Di-hidropirazino- Pirazina é Composto 2 (um Composto Di-hidropirazino-Pirazina estabelecido neste documento, tendo a fórmula molecular C16H16N8O). Em uma modalidade, o Composto Di-hidropirazino-Pirazina é Composto 3 (um Composto Di-hidropirazino- Pirazina estabelecido neste documento, tendo a fórmula molecular C20H25N5O3). Em uma modalidade, o Composto 1 é 7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-((1r,4r)- 4-metoxiciclo-hexil)-3,4-di-hidropirazino-[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona, alternativamente designado 7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-((trans)-4-metoxiciclo-hexil)-3,4-di-hidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona, ou 7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-((1R*,4R*)-4-metoxiciclo-hexil)-3,4-di- hidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona. Em outra modalidade, o Composto 2 é 1- etil-7-(2-metil-6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-di-hidropirazino[2,3- b]pirazin-2(1H)-ona, ou um tautômero do mesmo, por exemplo, 1-etil-7-(2-metil-6- (4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-di-hidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona ou 1- etil-7-(2-metil-6-(1H-1,2,4-triazol-5-il)piridin-3-il)-3,4-di-hidropirazino[2,3- b]pirazin-2(1H)-ona. Em outra modalidade, o Composto 3 é 1-((trans)-4- hidroxiciclo-hexil)-7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-3,4-di-hidropirazino[2,3- b]pirazin-2(1H)-ona, alternativamente designado 1-((1r,4r)-4-hidroxiciclo-hexil)-7- (6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-3,4-di-hidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona. Em uma modalidade, o Composto 3 é um metabólito do Composto 1.
[00134] Em uma modalidade, o antagonista do receptor de andrógeno é MDV-3100.
[00135] Um Composto de Di-hidropirazino-Pirazina administrado em combinação com um antagonista do receptor de andrógeno pode ainda ser combinado com cirurgia ou radioterapia. Em determinadas modalidades, um Composto Di-hidropirazino-Pirazina é administrado em combinação com um antagonista do receptor de andrógeno ao paciente que está sendo submetido à radioterapia, que foi submetido previamente à radioterapia ou que será submetido à radioterapia. Em determinadas modalidades, um Composto Di-hidropirazino- Pirazina é administrado em combinação com um antagonista do receptor de andrógeno a um paciente que foi submetido à cirurgia, tal como cirurgia de remoção de tumor.
[00136] São ainda providos aqui métodos para o tratamento de pacientes que foram previamente tratados de um câncer, bem como aqueles que não foram previamente tratados. São ainda providos aqui métodos para o tratamento de pacientes que foram submetidos à cirurgia em uma tentativa de tratar um câncer, bem como aqueles que não foram. Porque os pacientes com um câncer têm manifestações clínicas heterogêneas e resultados clínicos variados, o tratamento fornecido a um paciente pode variar, dependendo de seu prognóstico. O médico versado será capaz de determinar prontamente sem agentes secundários específicos de experimentação indevida, os tipos de cirurgia e tipos de não- fármacos com base na terapia padrão que pode ser efetivamente usada para tratar um determinado paciente com um câncer.
[00137] Em determinadas modalidades, um Composto Di-hidropirazino- Pirazina é administrado em combinação com um antagonista do receptor de andrógeno a um paciente em ciclos. A terapia em ciclo envolve a administração de um(ns) agente(s) ativo(s) por um período de tempo, seguido de um intervalo por um período de tempo e repetindo esta administração sequencial. A terapia em ciclo pode reduzir o desenvolvimento da resistência, evitar ou reduzir os efeitos colaterais, e/ou melhorar a eficácia do tratamento.
[00138] Em uma modalidade, um Composto Di-hidropirazino-Pirazina é administrado em combinação com um antagonista do receptor de andrógeno diariamente em doses divididas ou únicas por cerca de 3 dias, cerca de 5 dias, cerca de uma semana, cerca de duas semanas, cerca de três semanas, cerca de quatro semanas, (por exemplo, 28 dias), cerca de cinco semanas, cerca de seis semanas, cerca de sete semanas, cerca de oito semanas, cerca de dez semanas, cerca de quinze semanas, ou cerca de vinte semanas, seguido por um período de intervalo de cerca de 1 dia a cerca de dez semanas. Em uma modalidade, os métodos providos aqui contemplam os tratamentos em ciclo de cerca de uma semana, cerca de duas semanas, cerca de três semanas, cerca de quatro semanas, cerca de cinco semanas, cerca de seis semanas, cerca de oito semanas, cerca de dez semanas, cerca de quinze semanas ou cerca de vinte semanas. Em algumas modalidades, um Composto Di-hidropirazino-Pirazina é administrado em combinação com um antagonista do receptor de andrógeno em doses divididas ou únicas por cerca de 3 dias, cerca de 5 dias, cerca de uma semana, cerca de duas semanas, cerca de três semanas, cerca de quatro semanas (por exemplo, 28 dias), cerca de cinco semanas, ou cerca de seis semanas com um período de intervalo de cerca de 1, 2, 3, 4, 5, 6 , 7, 8, 9, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 29 ou 30 dias. Em algumas modalidades, o período de intervalo é de 1 dia. Em algumas modalidades, o período de intervalo é de 3 dias. Em algumas modalidades, o período de intervalo é de 7 dias. Em algumas modalidades, o período de intervalo é de 14 dias. Em algumas modalidades, o período de intervalo é de 28 dias. A frequência, o número e a duração dos ciclos de dosagem podem ser aumentados ou diminuídos.
[00139] Em uma modalidade, os métodos providos aqui compreendem: i) administração ao indivíduo de uma primeira dose diária de um Composto Di- hidropirazino-Pirazina em combinação com um antagonista do receptor de andrógeno; ii) opcionalmente um intervalo por um período de pelo menos um dia onde um antagonista do receptor de andrógeno não é administrado ao indivíduo; iii) administração de uma segunda dose de um Composto Di-hidropirazino-Pirazina em combinação com um antagonista do receptor de andrógeno ao indivíduo; e iv) etapas de repetição ii) a iii) uma pluralidade de vezes.
[00140] Em uma modalidade, os métodos providos neste documento compreendem a administração ao indivíduo de uma dose de um antagonista do receptor de andrógeno no dia 1, seguido pela administração de um Composto Di- hidropirazino-Pirazina em combinação com um antagonista do receptor de andrógeno ao indivíduo no dia 2 e dias subsequentes.
[00141] Em determinadas modalidades, um Composto Di-hidropirazino- Pirazina em combinação com um antagonista do receptor de andrógeno é administrado continuamente dentre cerca de 1 e cerca de 52 semanas. Em determinadas modalidades, um Composto Di-hidropirazino-Pirazina em combinação com um antagonista do receptor de andrógeno é administrado continuamente por cerca de 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, ou 12 meses. Em determinadas modalidades, um Composto Di-hidropirazino-Pirazina em combinação com um antagonista do receptor de andrógeno é administrado continuamente por cerca de 7, cerca de 14, cerca de 21, cerca de 28, cerca de 35, cerca de 42, cerca de 84 ou cerca de 112 dias.
[00142] Em determinadas modalidades, quando um Composto Di- hidropirazino-Pirazina é administrado em combinação com um antagonista do receptor de andrógeno, o Composto Di-hidropirazino-Pirazina é administrado em uma quantidade de cerca de 2,5 mg a cerca de 50 mg por dia (tal como, cerca de 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 4 mg, 8 mg, 10 mg, 15 mg, 16 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 45 mg 60 mg, 90 mg, 120 mg ou 128 mg por dia) e um antagonista do receptor de andrógeno é administrado a uma quantidade de cerca de 50 mg a cerca de 200 mg por dia (tal como, cerca de 80 mg, cerca de 120 mg ou cerca de 160 mg por dia). Em determinadas modalidades, cerca de 2,5 mg por dia de um Composto Di- hidropirazino-Pirazina são administrados em combinação com cerca de 80 mg, cerca de 120 mg, ou cerca de 160 mg por dia de um antagonista do receptor de andrógeno. Em determinadas modalidades, cerca de 10 mg por dia de um Composto Di-hidropirazino-Pirazina são administrados em combinação com cerca de 80 mg, cerca de 120 mg, ou cerca de 160 mg por dia de um antagonista do receptor de andrógeno. Em determinadas modalidades, cerca de 15 mg por dia de um Composto Di-hidropirazino-Pirazina são administrados em combinação com cerca de 80 mg, cerca de 120 mg, ou cerca de 160 mg por dia de um antagonista do receptor de andrógeno. Em determinadas modalidades, cerca de 16 mg por dia de um Composto Di-hidropirazino-Pirazina são administrados em combinação com cerca de 80 mg, cerca de 120 mg, ou cerca de 160 mg por dia de um antagonista do receptor de andrógeno. Em determinadas modalidades, cerca de 20 mg por dia de um Composto Di-hidropirazino-Pirazina são administrados em combinação com cerca de 80 mg, cerca de 120 mg, ou cerca de 160 mg por dia de um antagonista do receptor de andrógeno. Em determinadas modalidades, cerca de 25 mg por dia de um Composto Di-hidropirazino-Pirazina são administrados em combinação com cerca de 80 mg, cerca de 120 mg, ou cerca de 160 mg por dia de um antagonista do receptor de andrógeno. Em determinadas modalidades, cerca de 30 mg por dia de um Composto Di-hidropirazino-Pirazina são administrados em combinação com cerca de 80 mg, cerca de 120 mg, ou cerca de 160 mg por dia de um antagonista do receptor de andrógeno. Em determinadas modalidades, cerca de 45 mg por dia de um Composto Di-hidropirazino-Pirazina são administrados em combinação com cerca de 80 mg, cerca de 120 mg, ou cerca de 160 mg por dia de um antagonista do receptor de andrógeno. Em determinadas modalidades, quando um antagonista do receptor de andrógeno é administrado em combinação com um Composto Di- hidropirazino-Pirazina, o antagonista do receptor de andrógeno é administrado como quatro cápsulas discretas. Por exemplo, quando uma dose de 160 mg por dia de um antagonista do receptor de andrógeno é administrada em combinação com um Composto Di-hidropirazino-Pirazina, ela pode ser administrada como quatro cápsulas de 40 mg. Um Composto Di-hidropirazino-Pirazina e um antagonista do receptor de andrógeno podem ser cada um administrado independentemente uma (QD), duas (BD), três vezes (TID) ou quatro vezes por dia.
[00143] Em determinadas modalidades, quando um Composto Di- hidropirazino-Pirazina é administrado em combinação com um antagonista do receptor de andrógeno, a razão de Composto Di-hidropirazino-Pirazina:antagonista do receptor de andrógeno é de cerca de 1:1 a cerca de 1:10. Em determinadas modalidades, quando o Composto Di-hidropirazino-Pirazina é administrado em combinação com um antagonista do receptor de andrógeno, a razão de Composto Di-hidropirazino-Pirazina:antagonista do receptor de andrógeno é inferior a cerca de 1:1, inferior a cerca de 1:3 ou inferior a cerca de 1:10. Em determinadas modalidades, quando um Composto Di-hidropirazino-Pirazina é administrado em combinação com um antagonista do receptor de andrógeno, a razão de Composto Di-hidropirazino-Pirazina:antagonista do receptor de andrógeno é de cerca de 1:1, cerca de 1:3 ou cerca de 1:10.
[00144] Em determinadas modalidades, quando um Composto Di- hidropirazino-Pirazina é administrado em combinação com um antagonista do receptor de andrógeno, a razão de Composto Di-hidropirazino-Pirazina:antagonista do receptor de andrógeno é de cerca de 1:1 a cerca de 1:30. Em determinadas modalidades, quando o Composto Di-hidropirazino-Pirazina é administrado em combinação com um antagonista do receptor de andrógeno, a razão de Composto Di-hidropirazino-Pirazina:antagonista do receptor de andrógeno é inferior a cerca de 1:1, inferior a cerca de 1:10 ou inferior a cerca de 1:30. Em determinadas modalidades, quando um Composto Di-hidropirazino-Pirazina é administrado em combinação com um antagonista do receptor de andrógeno, a razão de Composto Di-hidropirazino-Pirazina:antagonista do receptor de andrógeno é de cerca de 1:1, cerca de 1:10 ou cerca de 1:30.
[00145] São providas neste documento composições compreendendo uma quantidade eficaz de um Composto Di-hidropirazino-Pirazina e uma quantidade eficaz de um antagonista do receptor de andrógeno e composições, compreendendo uma quantidade eficaz de um Composto Di-hidropirazino-Pirazina e um antagonista do receptor de andrógeno e um veículo ou portador farmaceuticamente aceitável.
[00146] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas descritas aqui são adequadas para administração oral, parenteral, mucosal, transdermal, ou tópica.
[00147] As composições podem ser administradas a um paciente oral ou parenteralmente na forma convencional de preparações, tais como cápsulas, microcápsulas, comprimidos, grânulos, pós, pastilhas, pílulas, supositórios, injeções, suspensões e xaropes. As formulações adequadas podem ser preparadas por métodos comumente empregados usando aditivos orgânicos ou inorgânicos convencionais, tais como um excipiente (por exemplo, sacarose, amido, manitol, sorbitol, lactose, glicose, celulose, talco, fosfato de cálcio ou carbonato de cálcio), um aglutinante (por exemplo, celulose, metilcelulose, hidroximetilcelulose, polipropilpirrolidona, polivinilpirrolidona, gelatina, goma arábica, polietilenoglicol, sacarose ou amido), um desintegrador (por exemplo, amido, carboximetilcelulose, hidroxipropilamido, hidroxipropilcelulose substituída inferior, bicarbonato de sódio, fosfato de cálcio ou citrato de cálcio), um lubrificante (por exemplo, estearato de magnésio, ácido silícico anidro leve, talco ou laurel sulfato de sódio), um agente flavorizante (por exemplo, ácido cítrico, mentol, glicina ou pó laranja), um conservante (por exemplo, benzoato de sódio, bissulfito de sódio, metilparabeno ou propilparabeno), um estabilizante (por exemplo, ácido cítrico, citrato de sódio ou ácido acético), um agente de suspensão (por exemplo, metilcelulose, polivinil pirroliclone or estearato de alumínio), um agente dispersante (por exemplo, hidroxipropilmetilcelulose), um diluente (por exemplo, água), e cera base (por exemplo, manteiga de cacau, petrolato branco ou polietileno glicol). A quantidade eficaz do Composto Di-hidropirazino-pirazina em uma composição farmacêutica, pode estar a um nível que irá exercer o efeito desejado; por exemplo, cerca de 0,005 mg/kg do peso corporal de um paciente a cerca de 10 mg/kg de peso corporal de um paciente em dose unitária para ambas administração oral e parenteral.
[00148] A dose de um Composto Di-hidropirazino-Pirazina e a dose de um antagonista do receptor de andrógeno a ser administrada a um paciente é bastante variável, e pode ser sujeita ao julgamento de um profissional da saúde. Em geral, os Compostos Di-hidropirazino-Pirazina e um antagonista do receptor de andrógeno podem ser administrados uma a quatro vezes por dia em uma dose de cerca de 0,005 mg/kg do peso corporal de um paciente a cerca de 10 mg/kg do peso corporal de um paciente em um paciente, mas a dosagem acima pode variar devidamente dependendo da idade, peso corporal e condição médica do paciente e o tipo de administração. Em uma modalidade, a dose é de cerca de 0,01 mg/kg do peso corporal de um paciente a cerca de 5 mg/kg do peso corporal de um paciente, de cerca de 0,05 mg/kg do peso corporal de um paciente a cerca de 1 mg/kg do peso corporal de um paciente, de cerca de 0,1 mg/kg do peso corporal de um paciente a cerca de 0,75 mg/kg do peso corporal de um paciente ou cerca de 0,25 mg/kg do peso corporal de um paciente a cerca de 0,5 mg/kg do peso corporal de um paciente. Em uma modalidade, uma dose é fornecida por dia. Em qualquer determinado caso, a quantidade do Composto Di-hidropirazino-Pirazina administrada vai depender de tais fatores como a solubilidade do componente ativo, da formulação usada e da via de administração.
[00149] Em outra modalidade, são providas aqui formulações de dosagem unitárias que compreendem entre cerca de 1 mg e cerca de 2000 mg, cerca de 1 mg e 200 mg, cerca de 35 mg e cerca de 1400 mg, cerca de 125 mg e cerca de 1000 mg, cerca de 250 mg e cerca de 1000 mg, cerca de 500 mg e cerca de 1000 mg, cerca de 1 mg a cerca de 30 mg , cerca de 1 mg a cerca de 25 mg ou cerca de 2,5 mg a cerca de 20 mg de um Composto Di-hidropirazino-Pirazina sozinho ou em combinação com um antagonista do receptor de andrógeno. Em outra modalidade, são providas aqui formulações de dosagem unitárias que compreendem 1 mg, 2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg, 8 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg, 35 mg, 45 mg, 50 mg, 70 mg, 100 mg, 125 mg, 140 mg, 175 mg, 200 mg, 250 mg, 280 mg, 350 mg, 500 mg, 560 mg, 700 mg, 750 mg, 1000 mg ou 1400 mg de um Composto Di-hidropirazino-Pirazina sozinho ou em combinação com um antagonista do receptor de andrógeno. Em outra modalidade, são providas aqui formulações de dosagem unitárias que compreendem cerca de 2,5 mg, cerca de 10 mg, cerca de 15 mg, cerca de 20 mg, cerca de 30 mg ou cerca de 45 mg de um Composto Di-hidropirazino-Pirazina sozinho ou em combinação com um antagonista do receptor de andrógeno. Em uma modalidade particular, são providas aqui formulações de dosagem unitárias que compreendem cerca de 5 mg, cerca de 7,5 mg e cerca de 10 mg de um Composto Di-hidropirazino-Pirazina sozinho ou em combinação com um antagonista do receptor de andrógeno.
[00150] Em uma modalidade particular, são providas aqui formulações de dosagem unitárias que compreendem cerca de 10 mg, cerca de 15 mg, cerca de 30 mg, cerca de 45 mg, cerca de 50 mg, cerca de 75 mg, cerca de 100 mg ou cerca de 400 mg de um Composto Di-hidropirazino-Pirazina sozinho ou em combinação com um antagonista do receptor de andrógeno.
[00151] Em uma modalidade particular, são providas aqui formulações de dosagem unitárias que compreendem cerca de 20 mg a cerca de 60 mg de um antagonista do receptor de andrógeno em combinação com um Composto Di- hidropirazino-Pirazina. Em uma modalidade particular, são providas aqui formulações de dosagem unitárias que compreendem cerca de 40 mg de um antagonista do receptor de andrógeno em combinação com um Composto Di- hidropirazino-Pirazina.
[00152] Em determinadas modalidades, são providas aqui formulações de dosagem unitárias, em que a razão de Composto Di-hidropirazino- Pirazina:antagonista do receptor de andrógeno é de cerca de 1:1 a cerca de 1:10. Em determinadas modalidades, são providas aqui formulações de dosagem unitárias, em que a razão de Composto Di-hidropirazino-Pirazina:antagonista do receptor de andrógeno é inferior a cerca de 1:1, inferior a cerca de 1:3 ou inferior a cerca de 1:10. Em determinadas modalidades, são providas aqui formulações de dosagem unitárias, em que a razão de Composto Di-hidropirazino- Pirazina:antagonista do receptor de andrógeno é de cerca de 1:1, cerca de 1:3 ou cerca de 1:10.
[00153] Um Composto Di-hidropirazino-Pirazina pode ser administrado em combinação com um antagonista do receptor de andrógeno uma, duas, três, quatro ou mais vezes por dia.
[00154] Um Composto Di-hidropirazino-Pirazina pode ser administrado em combinação com um antagonista do receptor de andrógeno oralmente por razões de conveniência. Em uma modalidade, quando administrado oralmente, um Composto Di-hidropirazino-Pirazina em combinação com um antagonista do receptor de andrógeno é administrado com uma refeição e água. Em outra modalidade, o Composto Di-hidropirazino-Pirazina em combinação com um antagonista do receptor de andrógeno é disperso em água ou suco (por exemplo, suco de maçã ou suco de laranja) e administrado oralmente como uma suspensão. Em outra modalidade, quando administrado oralmente, um Composto Di- hidropirazino-Pirazina em combinação com um antagonista do receptor de andrógeno é administrado em um estado rápido.
[00155] O Composto Di-hidropirazino-Pirazina também pode ser administrado em combinação com um antagonista do receptor de andrógeno por via intravenosa, como infusão intravenosa, ou por via subcutânea, tal como injeção subcutânea. O modo de administração é deixado ao critério do profissional da saúde e pode depender em parte do local da condição médica.
[00156] Em uma modalidade, são providas aqui cápsulas contendo um Composto Di-hidropirazino-Pirazina em combinação com um antagonista do receptor de andrógeno sem um portador, excipiente ou veículo adicional.
[00157] Em outra modalidade, são providas aqui composições compreendendo uma quantidade eficaz de um Composto Di-hidropirazino-Pirazina, uma quantidade eficaz de um antagonista do receptor de andrógeno e um portador ou veículo farmaceuticamente aceitável, em que um portador ou veículo farmaceuticamente aceitável pode compreender um excipiente, diluente ou uma mistura do mesmo. Em uma modalidade, a composição é uma composição farmacêutica.
[00158] As composições podem estar na forma de comprimidos, comprimidos mastigáveis, cápsulas, soluções, soluções parenterais, pastilhas, supositórios e suspensões e similares. As composições podem ser formuladas para conter uma dose diária, ou uma fração conveniente de uma dose diária, em uma dose unitária, que pode ser um comprimido ou cápsula únicos ou volume conveniente de um líquido. Em uma modalidade, as soluções são preparadas de sais solúveis em água, tal como o sal de cloridrato. Em geral, todas as composições são preparadas, de acordo com os métodos conhecidos na química farmacêutica. As cápsulas podem ser preparadas misturando um Composto Di-hidropirazino- Pirazina com um portador ou diluente adequado e preenchendo a quantidade apropriada da mistura em cápsulas. Os portadores e diluentes habituais incluem, entre outros, substâncias em pó inertes, tais como amido de muitos tipos diferentes, celulose em pó, especialmente celulose microcristalina e cristalina, açúcares, tais como frutose, manitol e sacarose, grãos de farinhas e pós comestíveis similares.
[00159] Os comprimidos podem ser preparados por compressão direta, por granulação úmida ou por granulação seca. As formulações geralmente incorporam diluentes, aglutinantes, lubrificantes e desintegradores, bem como o composto. Os diluentes típicos incluem, por exemplo, vários tipos de amido, lactose, manitol, caulim, fosfato ou sulfato de cálcio, sais inorgânicos, tais como cloreto de sódio e açúcar em pó. Os derivados de celulose em pó também são úteis. Em uma modalidade, a composição farmacêutica é livre de lactose. Os aglutinantes em comprimido típicos são substâncias, tais como amido, gelatina e açúcares, tais como lactose, frutose, glicose e similares. As gomas naturais e sintéticas também são convenientes, incluindo a acácia, alginatos, metilcelulose, polivinilpirrolidina e similares. Polietileno glicol, etilcelulose e ceras também podem servir como aglutinantes. As formulações de comprimido ilustrativas compreendendo o Composto 2 são providas neste documento.
[00160] Um lubrificante pode ser necessário em uma formulação de comprimido para evitar que o comprimido e os puncionadores grudem no molde. O lubrificante pode ser escolhido de tais sólidos de deslizamento, tais como talco, magnésio e estearato de cálcio, ácido esteárico e óleos vegetais hidrogenados. Os desintegradores de comprimido são substâncias que incham quando molhados para quebrar o comprimido e liberar o composto. Eles incluem amidos, argilas, celuloses, alginas e gomas. Mais particularmente, podem ser usados, por exemplo, amidos de milho e de batata, metilcelulose, ágar, bentonita, celulose de madeira, esponja natural em pó, resinas de troca catiônica, ácido algínico, goma guar, polpa cítrica e carboximetil celulose, bem como lauril sulfato de sódio. Os comprimidos podem ser revestidos com açúcar como um selante e flavorizante, ou com agentes de proteção formadores de película para modificar as propriedades de dissolução do comprimido. As composições também podem ser formuladas como comprimidos mastigáveis, por exemplo, usando substâncias, tais como manitol na formulação.
[00161] Quando se deseja administrar um Composto Di-hidropirazino- Pirazina em combinação com um antagonista do receptor de andrógeno como um supositório, bases típicas podem ser usadas. A manteiga de cacau é uma base supositória tradicional, que pode ser modificada pela adição de ceras para aumentar ligeiramente seu ponto de fusão. As bases supositórias miscíveis em água compreendendo, particularmente, polietileno glicóis de vários pesos moleculares são amplamente usadas.
[00162] O efeito do Composto Di-hidropirazino-Pirazina em combinação com um antagonista do receptor de andrógeno pode ser retardado ou prolongado por formulação adequada. Por exemplo, um pélete lentamente solúvel do Composto Di-hidropirazino-Pirazina em combinação com um antagonista do receptor de andrógeno pode ser preparado e incorporado em um comprimido ou cápsula, ou como um dispositivo implantável de liberação lenta. A técnica também inclui fabricar péletes de várias taxas de dissolução diferentes e preencher cápsulas com uma mistura dos péletes. Os comprimidos ou cápsulas podem ser revestidos com uma película que resiste à dissolução por um período de tempo previsível. Mesmo as preparações parenterais podem ser feitas à ação prolongada, pela dissolução ou suspensão do Composto Di-hidropirazino-Pirazina em combinação com um antagonista do receptor de andrógeno, em veículos oleosos ou emulsificados que os permitem dispersar lentamente no soro.
[00163] Em determinadas modalidades, o Composto Di-hidropirazino- Pirazina é administrado em uma formulação estabelecida no Publicação do Pedido de Patente N° 2013-0142873, publicado em 6 de junho de 2013, que é incorporado aqui em sua totalidade (vide particularmente o parágrafo [0323] ao parágrafo [0424] e parágrafo [0636] ao parágrafo [0655]). Em outras modalidades, o Composto Di-hidropirazino-Pirazina é administrado em uma formulação estabelecida no Pedido de Patente Provisório N° 61/828.506, depositado em 29 de maio de 2013, que é incorporado aqui em sua totalidade (vide particularmente o parágrafo [0246] ao parágrafo [0403] e parágrafo [0571] ao parágrafo [0586]).
[00164] Em determinadas modalidades, o Composto Di-hidropirazino- Pirazina é administrado em uma formulação estabelecida no Pedido Provisório N° 61/813.064, depositado em 17 de abril de 2013, que é incorporado aqui em sua totalidade (vide particularmente o parágrafo [0168] ao parágrafo [0189] e parágrafo [0262] ao parágrafo [0294]). Em outras modalidades, o Composto Di- hidropirazino-Pirazina é administrado em uma formulação estabelecida no Pedido de Patente Provisório N° 61/911.201, depositado em 3 de dezembro de 2013, que é incorporado aqui em sua totalidade (vide particularmente o parágrafo [0170] ao parágrafo [0190] e parágrafo [0264] ao parágrafo [0296]).
[00165] Em determinadas modalidades, são providos neste documento kits compreendendo um Composto Di-hidropirazino-Pirazina e um antagonista do receptor de andrógeno.
[00166] Em determinadas modalidades, são providos aqui kits compreendendo uma ou mais formas de dosagem unitárias de um Composto Di- hidropirazino-Pirazina, tais como aquelas descritas aqui e uma ou mais formas de dosagem unitárias de um antagonista do receptor de andrógeno, tais como as descritas neste documento.
[00167] Em determinadas modalidades, os kits providos neste documento compreendem ainda instruções para uso, tais como a administração de um Composto Di-hidropirazino-Pirazina e um antagonista do receptor de andrógeno.
[00168] Ensaio de mTOR HTR-FRET. O seguinte é um exemplo de um ensaio que pode ser usado para determinar a atividade inibitória da TOR quinase de um composto de teste. Os Compostos Di-hidropirazino-Pirazina foram dissolvidos em DMSO e preparados como estoques de 10 mM e diluídos adequadamente para os experimentos. Os reagentes foram preparados como segue:
[00169] “Tampão de TOR simples” (usado para diluir alta fração de glicerol TOR): 10 mM de Tris a pH 7,4, 100 mM de NaCl, 0,1% Tween-20, 1 mM de DTT. Invitrogen mTOR (cat#PV4753) foi diluído nesse tampão a uma concentração de ensaio de 0,200 μg/mL.
[00170] Solução de ATP/substrato: 0,075 mM de ATP, 12,5 mM de MnCl2, 50 mM de Hepes, pH 7,4, 50mM de β-GOP, 250 nM de microcistina LR, 0,25 mM de EDTA, 5 mM de DTT e 3,5 μg/mL de GST-p70S6.
[00171] Solução do reagente de detecção: 50 mM de HEPES, pH 7,4, 0,01% de Triton X-100, 0,01% de BSA, 0,1 mM de EDTA, 12,7 μg/mL de Cy5-aGST Amersham (cat#PA92002V), 9 ng/mL de a-fosfo p70S6 (Thr389) (Sinalização Celular de Camundongo Monoclonal #9206L) 627 ng/mL a-camundongo, Lance Eu (Perkin Elmer Cat#AD0077).
[00172] A 20 μL do tampão de TOR simples é adicionado 0,5 μL do composto de teste em DMSO. Para iniciar a reação, 5 μL da solução de ATP/substrato foram adicionados a 20 μL da solução tampão de TOR simples (controle) e à solução do composto preparada acima. O ensaio foi interrompido após 60 min pela adição de 5 μL de uma solução de 60 mM de EDTA; 10 μL de solução reagente de detecção foram então adicionados e a mistura foi deixada descansar por pelo menos 2 horas antes da leitura em um Leitor de Microplaca Envision da Perkin-Elmer estabelecido para detectar LANCE Eu TR-FRET (excitação a 320 nm e emissão a 495/520 nm).
[00173] Os Compostos Di-hidropirazino-Pirazina foram testados no ensaio mTOR HTR-FRET e descobriu-se atividade nele com certos compostos tendo um IC50 abaixo de 10 μM no ensaio, com alguns compostos tendo um IC50 entre 0,005 nM e 250 nM, outros tendo um IC50 entre 250 nM e 500 nM, outros tendo um IC50 entre 500 nM e 1 μM, e outros tendo um IC50 entre 1 μM e 10 μM.
[00174] Ensaio de DNA-PK. O ensaio de DNA-PK é realizado usando os procedimentos fornecidos no kit de ensaio de Promega DNA-PK (catálogo # V7870). A enzima de DNA-PK pode ser comprada da Promega (Promega cat#V5811).
[00175] Os Compostos Di-hidropirazino-Pirazina selecionados conforme descritos neste documento têm ou deverão ter, um IC50 abaixo de 10 μM neste ensaio, com alguns Compostos Di-hidropirazino-Pirazina como descritos neste documento, tendo um IC50 abaixo de 1 μM e outros tendo um IC50 abaixo de 0,10 μM.
[00176] O aumento das concentrações do composto (Composto 2 e/ou MDV3100: 30 μM) foi identificada via um dispenser acústico (EDC ATS-100) em uma placa vazia de 384 poços em uma forma de diluição em série de 10 pontos (diluição tripla) em duplicata dentro da placa. As células (LNCaP, PC3 ou VCAP) foram então semeadas diretamente a densidades desejadas às placas de 384 poços identificados pelo composto. As células foram cultivadas por 48 horas a 37 °C/5% de CO2 e foram avaliadas via Caspase 3/7-Glo (Promega) e lida para luminescência. Os resultados estão mostrados na Figura 3B, C e D para LNCAP e na Figura 3E para VCAP, em que o tratamento de combinação de Composto 2 e MDV3100 induz de forma sinérgica a apoptose.
[00177] Modelo de xenoenxerto de câncer de próstata positivo para ETS. Os resultados estão mostrados nas Figuras 1 e 2.
[00178] Modelo de tumor LNCap-HR. Foi realizado um estudo de xenoenxerto com ratos com tumor LNCaP (LNCaP-HR) resistente à castração. Os tumores LNCaP-HR resistentes à castração foram desenvolvidos por vários ciclos de transplante em série e passagem in vivo de células tumorais LNCaP parentais em ratos castrados com SCID (imunodeficiência combinada grave). Para os estudos de xenoenxerto, os animais com tumor foram gerados injetando precisamente um determinado número de células ou tamanho exato de fragmentos de tumor de forma subcutânea na região do flanco acima da pata traseira direita em ratos castrados com SCID. Após a inoculação dos animais, os tumores foram deixados crescer a um determinado tamanho antes da randomização. Os ratos com tumores de xenoenxerto LNCaP-HR variando entre 200 e 600 mm3 foram agrupados e randomizados em vários grupos de tratamento. Um projeto de estudo de eficácia típico envolveu administrar um ou mais compostos com vários níveis de dose aos ratos com tumor. Além disso, os controles negativos (controle positivo) dos agentes quimioterapêuticos de referência foram administrados e mantidos de forma similar. As vias de administração podem incluir intraperitoneal (IP) ou oral (PO). As medições do tumor e pesos corporais foram medidas ao longo do estudo e a morbidade e mortalidade foram registradas. A necropsia, histopatologia, western blots, mesoescala, imuno-histoquímica e PCR também podem ser realizadas para intensificar a compreensão da doença e ação do fármaco. Para um estudo de xenoenxerto típico, os ratos com SCID com tumores LNCaP-HR foram randomizados e dosados com compostos variando de, por exemplo, 100 mg/kg a 0,1 mg/kg com cronograma de dose diferente, incluindo, entre outros, qd, q2d, q3d, q5d, q7d e duas vezes por dia. Em determinados estudos, uma combinação de dois ou mais agentes foram dosadas simultaneamente. Os compostos foram formulados em vários tipos de formulação. Algumas das formulações incluíram CMC-Tween (0,5% de CMC/0,25% de Tween), NPS (n-metilpirrolidona, PEG, solução salina), DMSO-CMC-Tween (1% de CMC, 0,1% de Tween 80 e 5% de dimetilsulfóxido em água) e foram distribuídas oral ou intraperitonialmente. Os ratos foram dosados por 2-4 semanas. Os tumores foram medidos duas vezes por semana usando pinças e os volumes do tumor foram calculados usando a fórmula W2 x L / 2. A análise estatística foi realizada usando uma análise unidirecional de variância (ANOVA) seguida pela comparação post-hoc de Dunnett com o grupo de controle tratado pelo veículo.
[00179] O estudo de xenoenxerto foi realizado com ratos com tumor LNCaP resistente à castração. Os ratos com SCID machos castrados foram inoculados por via subcutânea com células LNCaP-HR na região de flanco acima da pata traseira direita. Após a inoculação dos animais, os tumores foram deixados crescer a cerca de 325 mm3 antes da randomização. No dia 26, após a inoculação da célula tumoral, os ratos com tumores LNCaP-HR variando entre 98 e 530 mm3 foram agrupados e randomizados em vários grupos de tratamento. O Composto 2 foi formulado em 0,5% de CMC e 0,25% de Tween 80 em água (como uma suspensão). Um veículo (CMC-Tween) ou Composto 2 foi administrado aos animais uma vez por dia (QD) por até 15 dias. As doses do Composto 2 variaram entre 1 e 5 mg/kg. O controle positivo MDV-3100 (50 mg/kg, Q4D) foi administrado por via oral. MDV 3100 foi formulado em 1% de CMC, 0,1% de Tween 80 e 5% de dimetil sulfóxido (DMSO) em água (como uma suspensão). Os tumores foram medidos duas vezes por semana usando pinças e os volumes do tumor foram calculados usando a fórmula W2 x L / 2. A análise estatística foi realizada usando uma análise unidirecional de variância (ANOVA) seguida pela comparação post-hoc de Dunnett com o grupo de controle tratado pelo veículo. Os resultados estão mostrados na Figura 4.
[00180] As formulações ilustrativas do Composto 1, úteis nos métodos providos neste documento, estão estabelecidas nas Tabelas 1-4, abaixo. Tabela 1
Tabela 2
Tabela 3
Tabela 4
[00181] As formulações ilustrativas do Composto 2, úteis nos métodos providos neste documento, estão estabelecidas na Tabela 5, abaixo. Tabela 5: Formulações Exemplares de Comprimido
[00182] Uma série de referências foram citadas, as descrições das mesmas estão incorporadas neste documento por referência em sua totalidade. As modalidades descritas neste documento, não devem ser limitadas, no escopo, pelas modalidades específicas descritas nos exemplos que se destinam como ilustrações de alguns aspectos das modalidades descritas, e quaisquer modalidades que são funcionalmente equivalentes estão abrangidas pela presente descrição. De fato, várias modificações das modalidades descritas aqui estão em adição àquelas mostradas e as descritas neste documento se tornarão aparentes àqueles versados na técnica e se destinam a estar dentro do escopo das reivindicações em anexo.
Claims (8)
1. Uso de um composto Dihidropirazino-Pirazina 1-etil-7-(2-metil-6-(1H- 1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-di-hidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona e de enzalutamida, o referido uso sendo caracterizado pelo fato de ser para a preparação de uma composição única ou forma de dosagem unitária ou para a preparação de composições separadas ou formas de dosagem unitárias, em que as composições separadas ou formas de dosagem unitárias são para administração em combinação para tratamento ou prevenção de câncer de próstata.
2. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o câncer de próstata é um câncer de próstata recidivo ou refratário.
3. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o câncer de próstata é câncer de próstata resistente à castração.
4. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o câncer de próstata é um câncer de próstata que superexpressa E-vinte e seis (ETS).
5. Uso de acordo com a reivindicação 1 ou 3, caracterizado pelo fato de que o câncer de próstata é um câncer de próstata resistente à castração metastático.
6. Composição farmacêutica, caracterizada por compreender um composto Dihidropirazino-Pirazina 1-etil-7-(2-metil-6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4- di-hidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona e enzalutamida e, opcionalmente, um carreador ou veículo farmaceuticamente aceitável.
7. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 6, caracterizada por ser na forma de cápsula sem um carreador, excipiente ou veículo adicional.
8. Kit, caracterizado por compreender: (i) um composto Dihidropirazino-Pirazina 1-etil-7-(2-metil-6-(1H-1,2,4- triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-di-hidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; (ii) enzalutamida; e (iii) opcionalmente, instruções para uso no tratamento ou prevenção de câncer de próstata, em que o composto Dihidropirazino-Pirazina e enzalutamida estão incluídos em uma composição única ou forma de dosagem unitária ou em composições separadas ou formas de dosagem unitárias.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201361813038P | 2013-04-17 | 2013-04-17 | |
| US61/813,038 | 2013-04-17 | ||
| US201361815509P | 2013-04-24 | 2013-04-24 | |
| US61/815,509 | 2013-04-24 | ||
| PCT/US2014/034316 WO2014172431A1 (en) | 2013-04-17 | 2014-04-16 | Combination therapy comprising a dihydropyrazino-pyrazine compound and an androgen receptor antagonist for treating prostate cancer |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BR112015026257A2 BR112015026257A2 (pt) | 2017-07-25 |
| BR112015026257B1 true BR112015026257B1 (pt) | 2022-12-20 |
Family
ID=50736200
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BR112015026257-0A BR112015026257B1 (pt) | 2013-04-17 | 2014-04-16 | Uso de um composto dihidropirazino-pirazina e enzalutamida, composição farmacêutica que os compreende, e kit |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US9937169B2 (pt) |
| EP (1) | EP2986320A1 (pt) |
| JP (1) | JP6382947B2 (pt) |
| KR (1) | KR102221005B1 (pt) |
| CN (1) | CN105377299B (pt) |
| AU (1) | AU2014254058B2 (pt) |
| BR (1) | BR112015026257B1 (pt) |
| CA (1) | CA2908957C (pt) |
| EA (1) | EA029072B1 (pt) |
| HK (1) | HK1221149A1 (pt) |
| IL (1) | IL242022B (pt) |
| MX (1) | MX364101B (pt) |
| MY (1) | MY189663A (pt) |
| NI (1) | NI201500151A (pt) |
| NZ (1) | NZ629469A (pt) |
| PH (1) | PH12015502342A1 (pt) |
| SA (1) | SA515370011B1 (pt) |
| SG (2) | SG10201708111YA (pt) |
| TW (1) | TWI674897B (pt) |
| UA (1) | UA115805C2 (pt) |
| WO (1) | WO2014172431A1 (pt) |
| ZA (1) | ZA201507734B (pt) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9505764B2 (en) | 2013-04-17 | 2016-11-29 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Treatment of cancer with dihydropyrazino-pyrazines |
| CA2908353C (en) | 2013-04-17 | 2021-11-02 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Treatment of cancer with dihydropyrazino-pyrazines |
| WO2014172436A1 (en) | 2013-04-17 | 2014-10-23 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Combination therapy comprising a tor kinase inhibitor and a 5-substituted quinazolinone compound for treating cancer |
| CN105324381A (zh) | 2013-04-17 | 2016-02-10 | 西格诺药品有限公司 | 有关1-乙基-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮的药物制剂、程序、固体形式和使用方法 |
| JP6401250B2 (ja) * | 2013-05-29 | 2018-10-10 | シグナル ファーマシューティカルズ，エルエルシー | ７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（ｔｒａｎｓ）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン、その固体形態の医薬組成物、及びその使用方法 |
| NZ714742A (en) | 2014-04-16 | 2017-04-28 | Signal Pharm Llc | Solid forms of 1-ethyl-7-(2-methyl-6-(1h-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrazino[2,3-b]pyrazin-2(1h)-one, compositions thereof and methods of their use |
| EP3131552B1 (en) | 2014-04-16 | 2020-07-15 | Signal Pharmaceuticals, LLC | Methods for treating cancer using tor kinase inhibitor combination therapy |
| JP2017511367A (ja) | 2014-04-16 | 2017-04-20 | シグナル ファーマシューティカルズ，エルエルシー | １−エチル−７−（２−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン及び共形成物を含む固体形態、その組成物及び使用方法 |
| US20180369241A1 (en) * | 2015-06-24 | 2018-12-27 | Celgene Corporation | Treatment of cancer with dnapk inhibitors |
| EP3641772B1 (en) | 2017-06-22 | 2023-08-02 | Celgene Corporation | Treatment of hepatocellular carcinoma characterized by hepatitis b virus infection |
Family Cites Families (132)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE262026C (pt) | ||||
| US3507866A (en) | 1967-08-08 | 1970-04-21 | Merck & Co Inc | 1h - imidazo(4,5-b)pyrazin - 2 - one and processes for their preparation |
| US3567725A (en) | 1968-11-20 | 1971-03-02 | Merck & Co Inc | Process for preparation of 1h-imidazo-(4,5-b)pyrazin-2-ones |
| US4294836A (en) | 1980-03-24 | 1981-10-13 | Sterling Drug Inc. | 1,3-Dihydro-6-(pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ones and -imidazo[4,5-b]-pyridine-2-thiones and their cardiotonic use |
| US4317909A (en) | 1980-03-24 | 1982-03-02 | Sterling Drug Inc. | Preparation of 1,3-dihydro-5-(pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ones |
| US4294837A (en) | 1980-03-28 | 1981-10-13 | Sterling Drug Inc. | 1,3-Dihydro-6-(pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ones and -imidazo[4,5-b]pyridine-2-thiones and their cardiotonic use |
| US4309537A (en) | 1980-03-28 | 1982-01-05 | Sterling Drug Inc. | Production of imidazo[4,5-b]pyridin-2-ones or thiones |
| GB8709448D0 (en) | 1987-04-21 | 1987-05-28 | Pfizer Ltd | Heterobicyclic quinoline derivatives |
| JPS63275582A (ja) | 1987-05-02 | 1988-11-14 | Naade Kenkyusho:Kk | ２−アミノイミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン誘導体の製造方法 |
| DD262026A1 (de) | 1987-07-10 | 1988-11-16 | Akad Wissenschaften Ddr | Verfahren zur herstellung von 4-substituierten 6-(pyrid-4-yl)-2,4-dihydro-1h-imidazo[4,5-b]pyrid-2-onen |
| FR2643903A1 (fr) | 1989-03-03 | 1990-09-07 | Union Pharma Scient Appl | Nouveaux derives de benzimidazole, leurs procedes de preparation, intermediaires de synthese, compositions pharmaceutiques les contenant, utiles notamment pour le traitement des maladies cardiovasculaires, et des ulceres duodenaux |
| US4963561A (en) | 1990-02-28 | 1990-10-16 | Sterling Drug Inc. | Imidazopyridines, their preparation and use |
| TW274550B (pt) | 1992-09-26 | 1996-04-21 | Hoechst Ag | |
| DE19601627A1 (de) | 1996-01-18 | 1997-07-24 | Bayer Ag | Heteroatomhaltige Cyclopentanopyridyl-Oxazolidinone |
| US6031105A (en) | 1996-04-09 | 2000-02-29 | Pfizer Inc | Substituted pyridines |
| CA2305370C (en) | 1997-09-26 | 2006-11-28 | Gerald Mcmahon | Azabenzimidazole-based compounds for modulating serine/threonine protein kinase function |
| CA2311414A1 (en) | 1997-11-27 | 1999-06-10 | Chugai Research Institute For Molecular Medicine, Inc. | Diagnostic method, diagnostic reagent and therapeutic preparation for diseases caused by variation in lkb1 gene |
| ZA9810490B (en) | 1997-12-03 | 1999-05-20 | Dainippon Pharmaceutical Co | 2-Aryl-8-oxodihydropurine derivative process for the preparation thereof pharmaceutical composition containing the same and intermediate therefor |
| AU4951300A (en) | 1999-05-31 | 2000-12-18 | Chugai Research Institute For Molecular Medicine, Inc. | Lkb1 gene knockout animals |
| JP2003146987A (ja) | 1999-05-31 | 2003-05-21 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | ２−アリールプリン−９−アセトアミド誘導体 |
| JP3814125B2 (ja) | 1999-06-02 | 2006-08-23 | 大日本住友製薬株式会社 | ２−アリール−８−オキソジヒドロプリン誘導体からなる医薬 |
| JP2002100363A (ja) | 2000-09-25 | 2002-04-05 | Mitsubishi Chemicals Corp | リチウム二次電池用正極材料、リチウム二次電池用正極及びリチウム二次電池 |
| JP2002167387A (ja) | 2000-11-29 | 2002-06-11 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | ２−（７，８−ジヒドロ−８−オキソ−９ｈ−プリン−９−イル）酢酸誘導体 |
| ATE310004T1 (de) | 2000-12-12 | 2005-12-15 | Neurogen Corp | Spiro(isobenzofuran-1,4'-piperidin)-3-one und 3h- spiroisobenzofuran-1,4'-piperidine |
| WO2002076954A1 (en) | 2001-03-23 | 2002-10-03 | Smithkline Beecham Corporation | Compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of hyperproliferative diseases |
| WO2003020722A1 (de) | 2001-09-04 | 2003-03-13 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue dihydropteridinone, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel |
| US6825184B2 (en) | 2001-10-18 | 2004-11-30 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | 1,4-Disubstituted benzo-fused urea compounds |
| MY156407A (en) | 2002-02-28 | 2016-02-26 | Novartis Ag | 5-phenylthiazole derivatives and use as p13 kinase inhibitors |
| US7247621B2 (en) | 2002-04-30 | 2007-07-24 | Valeant Research & Development | Antiviral phosphonate compounds and methods therefor |
| AU2003232071A1 (en) | 2002-05-06 | 2003-11-17 | Genelabs Technologies, Inc. | Nucleoside derivatives for treating hepatitis c virus infection |
| WO2004042002A2 (en) | 2002-08-05 | 2004-05-21 | University Of Massachusetts | Compounds for modulating rna interference |
| WO2004041285A1 (en) | 2002-10-31 | 2004-05-21 | Amgen Inc. | Antiinflammation agents |
| WO2004048365A1 (en) | 2002-11-21 | 2004-06-10 | Chiron Corporation | 2,4,6-trisubstituted pyrimidines as phosphotidylinositol (pi) 3-kinase inhibitors and their use in the treatment of cancer |
| BRPI0406809A (pt) | 2003-01-17 | 2005-12-27 | Warner Lambert Co | Heterociclos substituìdos de 2-aminopiridina como inibidores da proliferação celular |
| CA2517020C (en) | 2003-02-26 | 2012-06-26 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Dihydropteridinones, method for the production and use thereof in the form of drugs |
| GB0305152D0 (en) | 2003-03-06 | 2003-04-09 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB2400101A (en) | 2003-03-28 | 2004-10-06 | Biofocus Discovery Ltd | Compounds capable of binding to the active site of protein kinases |
| TW200519106A (en) | 2003-05-02 | 2005-06-16 | Novartis Ag | Organic compounds |
| PT1633766T (pt) | 2003-05-30 | 2019-06-04 | Gilead Pharmasset Llc | Análogos de nucleósido fluorado modificado |
| ATE461196T1 (de) | 2003-06-26 | 2010-04-15 | Merck Sharp & Dohme | Benzodiazepin-cgrp-rezeptor-antagonisten |
| ATE392433T1 (de) | 2003-07-17 | 2008-05-15 | Univ Dundee | Verfahren zur anwendung eines an lkb1/strad/mo25- komplexes |
| GB0320197D0 (en) | 2003-08-28 | 2003-10-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US20080194019A1 (en) | 2003-09-09 | 2008-08-14 | Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. | Tumor Suppressor Lkb1 Kinase Directly Activates Amp-Activated Kinase |
| JP2008501707A (ja) | 2004-06-04 | 2008-01-24 | アイコス、コーポレーション | マスト細胞障害を処置するための方法 |
| DE102004029784A1 (de) | 2004-06-21 | 2006-01-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue 2-Benzylaminodihydropteridinone, Verfahren zur deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| WO2006001266A1 (ja) | 2004-06-23 | 2006-01-05 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | ２－アリールプリン誘導体の製造方法 |
| US20060058311A1 (en) | 2004-08-14 | 2006-03-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation |
| GB0420719D0 (en) | 2004-09-17 | 2004-10-20 | Addex Pharmaceuticals Sa | Novel allosteric modulators |
| JP2008514628A (ja) | 2004-09-24 | 2008-05-08 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | 蛋白質キナーゼ類のイミダゾ｛４，５−ｂ｝ピラジノン阻害剤 |
| GB0423653D0 (en) | 2004-10-25 | 2004-11-24 | Piramed Ltd | Pharmaceutical compounds |
| ES2508766T3 (es) | 2004-10-29 | 2014-10-16 | Janssen R&D Ireland | Derivados de pirimidina bicíclicos que inhiben el VIH |
| WO2006050076A1 (en) | 2004-10-29 | 2006-05-11 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Pyrimidinyl substituted fused-pyrrolyl compounds useful in treating kinase disorders |
| SE0403006D0 (sv) | 2004-12-09 | 2004-12-09 | Biovitrum Ab | New compounds |
| AU2005316668B2 (en) | 2004-12-13 | 2012-09-06 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Pyrido pyrimidinones, dihydro pyrimido pyrimidinones and pteridinones useful as RAF kinase inhibitors |
| PT1853588E (pt) | 2005-02-16 | 2008-08-25 | Astrazeneca Ab | Compostos químicos |
| WO2006091737A1 (en) | 2005-02-24 | 2006-08-31 | Kemia, Inc. | Modulators of gsk-3 activity |
| CA2599320A1 (en) | 2005-02-25 | 2006-08-31 | Kudos Pharmaceuticals Limited | Hydrazinomethyl, hydr zonomethyl and 5-membered heterocylic compounds which act as mtor inhibitors and their use as anti cancer agents |
| WO2006090169A1 (en) | 2005-02-25 | 2006-08-31 | Kudos Pharmaceuticals Limited | 2,4-diamino-pyridopyrimidine derivatives and their use as mtor inhibitors |
| AU2006232105A1 (en) | 2005-04-05 | 2006-10-12 | Pharmacopeia, Inc. | Purine and imidazopyridine derivatives for immunosuppression |
| US7709517B2 (en) * | 2005-05-13 | 2010-05-04 | The Regents Of The University Of California | Diarylhydantoin compounds |
| EP1931670B1 (en) | 2005-10-07 | 2012-09-12 | Exelixis, Inc. | Pyridopyrimidinone inhibitors of pi3k |
| EA024305B1 (ru) | 2005-10-07 | 2016-09-30 | Экселиксис, Инк. | Ингибиторы фосфатидилинозит-3-киназы и их применение |
| EP2322523B1 (en) | 2005-10-07 | 2019-01-02 | Exelixis, Inc. | Process for the preparation of Pyridopyrimidinone Inhibitors of PI3Kalpha |
| EP1946120A2 (en) | 2005-10-18 | 2008-07-23 | George Mason Intellectual Properties, Inc. | Mtor pathway theranostic |
| MY148491A (en) | 2005-11-17 | 2013-04-30 | Osi Pharm Inc | FUSED BICYCLIC mTOR INHIBITORS |
| JP5161102B2 (ja) | 2005-11-22 | 2013-03-13 | クドス ファーマシューティカルズ リミテッド | ｍＴＯＲ阻害剤としてのピリドピリミジン、ピラゾピリミジンおよびピリミドピリミジン誘導体 |
| GB0525080D0 (en) | 2005-12-09 | 2006-01-18 | Astrazeneca Ab | Pyrimidine derivatives |
| GB0525083D0 (en) | 2005-12-09 | 2006-01-18 | Astrazeneca Ab | Pyrimidine derivatives |
| AU2007204208A1 (en) | 2006-01-11 | 2007-07-19 | Astrazeneca Ab | Morpholino pyrimidine derivatives and their use in therapy |
| US20090281075A1 (en) | 2006-02-17 | 2009-11-12 | Pharmacopeia, Inc. | Isomeric purinones and 1h-imidazopyridinones as pkc-theta inhibitors |
| EP2043655A2 (en) | 2006-04-25 | 2009-04-08 | Astex Therapeutics Limited | Purine and deazapurine derivatives as pharmaceutical compounds |
| NZ572812A (en) | 2006-04-26 | 2010-09-30 | Hoffmann La Roche | THIENO [3, 2-D] PYRIMIDINE Indazole DERIVATIVE USEFUL AS PI3K INHIBITOR |
| CN101484452A (zh) | 2006-05-03 | 2009-07-15 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 噻唑衍生物及其作为抗肿瘤药物的用途 |
| JP2009535388A (ja) | 2006-05-03 | 2009-10-01 | アストラゼネカ アクチボラグ | ピラゾール誘導体、及びそのｐｉ３ｋ阻害薬としての使用 |
| JP2009537621A (ja) | 2006-05-22 | 2009-10-29 | アストラゼネカ アクチボラグ | インドール誘導体 |
| RS54542B1 (en) | 2006-08-02 | 2016-06-30 | Cytokinetics, Inc. | CERTAIN CHEMICAL ENTITIES, COMPOSITIONS AND METHODS INCLUDING IMIDAZOPYRIMIDINE |
| JP5227321B2 (ja) | 2006-08-23 | 2013-07-03 | クドス ファーマシューティカルズ リミテッド | Ｍｔｏｒ阻害剤としての２−メチルモルホリンピリド−、ピラゾ−及びピリミド−ピリミジン誘導体 |
| US20100144738A1 (en) | 2006-09-05 | 2010-06-10 | William Bornmann | Inhibitors of c-met and uses thereof |
| JP5600004B2 (ja) | 2006-09-05 | 2014-10-01 | エモリー ユニバーシティー | 感染の予防または治療のためのチロシンキナーゼ阻害剤 |
| US20090270390A1 (en) | 2006-09-14 | 2009-10-29 | Astrazeneca | Pyrimidine derivatives |
| WO2008032091A1 (en) | 2006-09-14 | 2008-03-20 | Astrazeneca Ab | 4-benzimidaz0lyl-6-m0rph0lin0-2-piperidin-4-ylpyrimidine derivatives as pi3k and mtor inhibitors for the treatment of proliferative disorders |
| US20090233926A1 (en) | 2006-09-14 | 2009-09-17 | Astrazeneca | 2-benzimidazolyl-6-morpholino-4-piperidin-4-ylpyrimidine derivatives as pi3k and mtor inhibitors for the treatment of proliferative disorders |
| WO2008032089A1 (en) | 2006-09-14 | 2008-03-20 | Astrazeneca Ab | 4-benzimidaz0lyl-2-m0rph0lin0-6-piperidin-4-ylpyrimidine derivatives as pi3k and mtor inhibitors for the treatment of proliferative disorders |
| WO2008032027A1 (en) | 2006-09-14 | 2008-03-20 | Astrazeneca Ab | Pyrimidine derivatives |
| WO2008032033A1 (en) | 2006-09-14 | 2008-03-20 | Astrazeneca Ab | 4-benzimidazolyl-2-morpholino-6-piperazinylpyrimidine derivatives as pi3k and mtor inhibitors for the treatment of proliferative disorders |
| WO2008032060A1 (en) | 2006-09-14 | 2008-03-20 | Astrazeneca Ab | 4-benzimidaz0lyl-6-m0rph0lin0-2-piperazinylpyrimidine derivatives as p13k and mtor inhibitors for the treatment of proliferative disorders |
| WO2008032077A1 (en) | 2006-09-14 | 2008-03-20 | Astrazeneca Ab | Pyrimidine derivatives |
| CN101563339A (zh) | 2006-09-14 | 2009-10-21 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 作为 p i 3 k和 m t o r抑制剂用于治疗增殖性疾病的 2 -苯并咪唑基 - 6 -吗啉代 - 4 - (氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶或氮杂)嘧啶衍生物 |
| WO2008032036A1 (en) | 2006-09-14 | 2008-03-20 | Astrazeneca Ab | 6-benzimidaz0lyl-2-m0rph0lin0-4- (azetidine, pyrrolidine, piperidine or azepine) pyrimidine derivatives as pi3k and mtor inhibitors for the treatment of proliferative disorders |
| TW200831104A (en) | 2006-10-04 | 2008-08-01 | Pharmacopeia Inc | 6-substituted 2-(benzimidazolyl)purine and purinone derivatives for immunosuppression |
| US7902187B2 (en) | 2006-10-04 | 2011-03-08 | Wyeth Llc | 6-substituted 2-(benzimidazolyl)purine and purinone derivatives for immunosuppression |
| ATE543819T1 (de) * | 2006-10-19 | 2012-02-15 | Signal Pharm Llc | Heteroarylverbindungen, zusammensetzungen daraus und behandlungsverfahren damit |
| AU2007309468B2 (en) | 2006-10-19 | 2012-05-17 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Heteroaryl compounds, compositions thereof, and use thereof as protein kinase inhibitors |
| EP2094700B1 (en) | 2006-11-20 | 2014-04-02 | Novartis AG | Crystalline monotosylate salt of 2-methyl-2-[4-(3-methyl-2-oxo-8-quinolin-3-yl-2,3-dihydro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)-phenyl]-propionitrile |
| US20080234262A1 (en) | 2007-03-21 | 2008-09-25 | Wyeth | Pyrazolopyrimidine analogs and their use as mtor kinase and pi3 kinase inhibitors |
| UA99284C2 (ru) | 2007-05-11 | 2012-08-10 | Елі Ліллі Енд Компані | ИНГИБИТОРЫ р70 S6-КИНАЗЫ |
| KR20100042643A (ko) | 2007-07-09 | 2010-04-26 | 아스트라제네카 아베 | 증식성 질환을 치료하기 위한 삼중치환된 피리미딘 유도체 |
| JP2010533158A (ja) | 2007-07-09 | 2010-10-21 | アストラゼネカ アクチボラグ | 化合物類−９４５ |
| US8138183B2 (en) | 2007-07-09 | 2012-03-20 | Astrazeneca Ab | Morpholino pyrimidine derivatives used in diseases linked to mTOR kinase and/or PI3K |
| KR20100083170A (ko) | 2007-10-16 | 2010-07-21 | 와이어쓰 엘엘씨 | 티에노피리미딘 및 피라졸로피리미딘 화합물 및 이의 ｍＴＯＲ 키나제 및 ＰＩ3 키나제 억제제로서의 용도 |
| EP2219646A4 (en) | 2007-12-21 | 2010-12-22 | Univ Rochester | METHOD FOR MODIFYING THE LIFETIME OF EUKARYOTIC ORGANISMS |
| JP2011510010A (ja) | 2008-01-15 | 2011-03-31 | ワイス・エルエルシー | ３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン化合物、ｍＴＯＲキナーゼおよびＰＩ３キナーゼ阻害剤としてのそれらの使用、ならびにそれらの合成 |
| WO2009102986A1 (en) | 2008-02-15 | 2009-08-20 | Catholic Healthcare West (D/B/A St. Joseph's Hospital And Medical Center) | Treatment of adenocarcinoma expressing lkb1 with mtor inhibitor in combination with cox1 inhibitor |
| US20110224223A1 (en) | 2008-07-08 | 2011-09-15 | The Regents Of The University Of California, A California Corporation | MTOR Modulators and Uses Thereof |
| EP2349984A1 (en) * | 2008-10-17 | 2011-08-03 | Merck & Co. | Combination therapy |
| US8110578B2 (en) * | 2008-10-27 | 2012-02-07 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Pyrazino[2,3-b]pyrazine mTOR kinase inhibitors for oncology indications and diseases associated with the mTOR/PI3K/Akt pathway |
| CA2744498C (en) | 2008-11-25 | 2017-10-24 | University Of Rochester | Mlk inhibitors and methods of use |
| PL2477987T3 (pl) | 2009-09-14 | 2018-06-29 | Gilead Sciences, Inc. | Modulatory receptorów toll-podobnych |
| MX341704B (es) * | 2009-10-26 | 2016-08-31 | Signal Pharm Llc | Métodos de síntesis y purificación de compuestos de heteroarilo. |
| EP2516441B1 (en) | 2009-12-23 | 2015-01-21 | Elan Pharmaceuticals Inc. | Pteridinones as inhibitors of polo-like kinase |
| NZ601581A (en) | 2010-02-03 | 2014-03-28 | Signal Pharm Llc | Identification of lkb1 mutation as a predictive biomarker for sensitivity to tor kinase inhibitors |
| US20110318336A1 (en) | 2010-03-29 | 2011-12-29 | George Mason Intellectual Properties, Inc. | Identification and Treatment of Aggressive Lung Cancer Tumors |
| US20120028972A1 (en) * | 2010-07-30 | 2012-02-02 | Lilly Wong | Biomarker assays for detecting or measuring inhibition of tor kinase activity |
| EP3430907A1 (en) * | 2011-07-29 | 2019-01-23 | Medivation Prostate Therapeutics LLC | Treatment of breast cancer |
| MX2014001246A (es) | 2011-08-03 | 2014-06-11 | Signal Pharm Llc | Identificación del perfil de la expresión génica como biomarcador predictivo del estatus de lkb1. |
| CN103998036B (zh) * | 2011-10-19 | 2017-05-31 | 西格诺药品有限公司 | 利用tor激酶抑制剂治疗癌症 |
| CA2857155C (en) | 2011-12-02 | 2021-09-21 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Pharmaceutical compositions of 7-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-1-((trans)-4-methoxycyclohexyl)-3,4-dihydropyrazino [2,3-b]pyrazin-2(1h)-one, a solid form thereof and methods of their use |
| JP6114317B2 (ja) | 2012-02-24 | 2017-04-12 | シグナル ファーマシューティカルズ，エルエルシー | Ｔｏｒキナーゼ阻害剤の組合せ療法を用いて、非小細胞肺がんを処置する方法 |
| NZ628407A (en) | 2012-03-15 | 2016-04-29 | Signal Pharm Llc | Treatment of cancer with tor kinase inhibitors |
| SG11201405707XA (en) | 2012-03-15 | 2014-10-30 | Signal Pharm Llc | Treatment of cancer with tor kinase inhibitors |
| NZ628420A (en) | 2012-03-15 | 2016-04-29 | Signal Pharm Llc | Treatment of cancer with tor kinase inhibitors |
| TWI664968B (zh) | 2012-03-15 | 2019-07-11 | 標誌製藥公司 | 使用tor激酶抑制劑之癌症治療 |
| HUE057701T2 (hu) * | 2012-09-11 | 2022-05-28 | Medivation Prostate Therapeutics Llc | Enzalutamid kiszerelési formái |
| AU2013203714B2 (en) | 2012-10-18 | 2015-12-03 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Inhibition of phosphorylation of PRAS40, GSK3-beta or P70S6K1 as a marker for TOR kinase inhibitory activity |
| US9505764B2 (en) | 2013-04-17 | 2016-11-29 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Treatment of cancer with dihydropyrazino-pyrazines |
| NZ631082A (en) | 2013-04-17 | 2017-06-30 | Signal Pharm Llc | Methods for treating cancer using tor kinase inhibitor combination therapy |
| CN105324381A (zh) | 2013-04-17 | 2016-02-10 | 西格诺药品有限公司 | 有关1-乙基-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮的药物制剂、程序、固体形式和使用方法 |
| WO2014172436A1 (en) | 2013-04-17 | 2014-10-23 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Combination therapy comprising a tor kinase inhibitor and a 5-substituted quinazolinone compound for treating cancer |
| TW201526894A (zh) | 2013-04-17 | 2015-07-16 | Signal Pharm Llc | 藉二氫吡并吡治療癌症 |
| AU2014254057A1 (en) | 2013-04-17 | 2015-11-05 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Combination therapy comprising a TOR kinase inhibitor and N-(3-(5-fluoro-2-(4-(2-methoxyethoxy)phenylamino)pyrimidin-4-ylamino)phenyl)acrylamide for treating cancer |
| TW201526897A (zh) | 2013-04-17 | 2015-07-16 | Signal Pharm Llc | 使用ｔｏｒ激酶抑制劑組合療法以治療癌症之方法 |
| CA2908353C (en) | 2013-04-17 | 2021-11-02 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Treatment of cancer with dihydropyrazino-pyrazines |
-
2014
- 2014-04-16 UA UAA201511272A patent/UA115805C2/uk unknown
- 2014-04-16 WO PCT/US2014/034316 patent/WO2014172431A1/en active Application Filing
- 2014-04-16 KR KR1020157030054A patent/KR102221005B1/ko active IP Right Grant
- 2014-04-16 NZ NZ629469A patent/NZ629469A/en unknown
- 2014-04-16 CN CN201480034564.5A patent/CN105377299B/zh active Active
- 2014-04-16 AU AU2014254058A patent/AU2014254058B2/en active Active
- 2014-04-16 SG SG10201708111YA patent/SG10201708111YA/en unknown
- 2014-04-16 SG SG11201508302PA patent/SG11201508302PA/en unknown
- 2014-04-16 MX MX2015014595A patent/MX364101B/es active IP Right Grant
- 2014-04-16 CA CA2908957A patent/CA2908957C/en active Active
- 2014-04-16 US US14/254,017 patent/US9937169B2/en active Active
- 2014-04-16 BR BR112015026257-0A patent/BR112015026257B1/pt active IP Right Grant
- 2014-04-16 EA EA201591967A patent/EA029072B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2014-04-16 JP JP2016509056A patent/JP6382947B2/ja active Active
- 2014-04-16 MY MYPI2015703664A patent/MY189663A/en unknown
- 2014-04-16 TW TW103113964A patent/TWI674897B/zh active
- 2014-04-16 EP EP14725326.4A patent/EP2986320A1/en active Pending
-
2015
- 2015-10-08 PH PH12015502342A patent/PH12015502342A1/en unknown
- 2015-10-12 IL IL242022A patent/IL242022B/en active IP Right Grant
- 2015-10-15 SA SA515370011A patent/SA515370011B1/ar unknown
- 2015-10-15 ZA ZA2015/07734A patent/ZA201507734B/en unknown
- 2015-10-16 NI NI201500151A patent/NI201500151A/es unknown
-
2016
- 2016-08-02 HK HK16109227.8A patent/HK1221149A1/zh unknown
-
2018
- 2018-02-28 US US15/907,619 patent/US10391092B2/en active Active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10391092B2 (en) | Methods for treating cancer using dihydropyrazino-pyrazine compound combination therapy | |
| ES2894958T3 (es) | Tratamiento del cáncer con inhibidores de la quinasa TOR | |
| US10183019B2 (en) | Treatment of cancer with dihydropyrazino-pyrazines | |
| JP6838085B2 (ja) | Ｔｏｒキナーゼ阻害剤組み合わせ療法を使用して癌を治療する方法 | |
| BR112014022697A2 (pt) | Uso de uma quantidade eficaz de um inibidor de quinase tor,método para melhorar o critério de avaliação de resposta,método para a inibição da fosforilação, método para a inibiçãoda atividade da proteína, método para a medição da inibição dafosforilação, kit | |
| BR112014022700A2 (pt) | uso de uma quantidade eficaz de um inibidor da quinase tor, método para melhorar o critério do grupo de trabalho 2 do antígeno prostático específico (psawg2), método para a inibição da fosforilação de s6rp, 4e-bp1 e/ou de akt, método para a inibição da atividade da proteína quinase dependente do dna (dna-pk), método para a medição da inibição da fosforilação de s6rp, 4e-bp1 ou akt, método para a medição da inibição da fosforilação de dna-pk s2056 e kit | |
| BR112014022707A2 (pt) | uso de uma quantidade eficaz de um inibidor de quinase tor, método para melhorar os critérios de avaliação, método para a inibição da fosforilação, método para a inibição da atividade de proteína, método para a medição da inibição da fosforilação, kit | |
| US20140314673A1 (en) | Treatment of cancer with dihydropyrazino-pyrazines | |
| US20160008356A1 (en) | Treatment of cancer with tor kinase inhibitors | |
| ES2881863T3 (es) | Métodos para tratar cáncer usando terapia de combinación de inhibidor de quinasa TOR con un inhibidor de histona desacetilasa |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B07D | Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette] | ||
| B06F | Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette] | ||
| B350 | Update of information on the portal [chapter 15.35 patent gazette] | ||
| B07G | Grant request does not fulfill article 229-c lpi (prior consent of anvisa) [chapter 7.7 patent gazette] |
Free format text: NOTIFICACAO DE DEVOLUCAO DO PEDIDO EM FUNCAO DA REVOGACAO DO ART. 229-C DA LEI NO 9.279, DE 1996, POR FORCA DA LEI NO 14.195, DE 2021 |
|
| B06U | Preliminary requirement: requests with searches performed by other patent offices: procedure suspended [chapter 6.21 patent gazette] | ||
| B07A | Application suspended after technical examination (opinion) [chapter 7.1 patent gazette] | ||
| B06A | Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette] | ||
| B09A | Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette] | ||
| B16A | Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette] |
Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 16/04/2014, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS |