KR20100042643A

KR20100042643A - 증식성 질환을 치료하기 위한 삼중치환된 피리미딘 유도체

Info

Publication number: KR20100042643A
Application number: KR1020107002839A
Authority: KR
Inventors: 모리스 레이몬드 버쇼일 핀라이; 커트 고든 파이크
Original assignee: 아스트라제네카 아베
Priority date: 2007-07-09
Filing date: 2008-07-08
Publication date: 2010-04-26
Also published as: CA2692725A1; EA201000090A1; DOP2010000013A; US20100227858A1; BRPI0814503A2; ZA201000087B; CN101801963A; WO2009007751A3; JP2010533161A; NI201000003A; WO2009007751A2; AU2008273892A1; CO6251271A2; SV2010003451A; CR11199A; EP2176256A2; ECSP109934A

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 이의 제조 방법, 이를 함유하는 약학 조성물, 및 예를 들어 증식성 질환 예컨대 암, 특히 mTOR 키나제 및/또는 1 이상의 PI3K 효소가 매개하는 질환의 치료에서 이의 용도에 관한 것이다:
[화학식 I]

Description

증식성 질환을 치료하기 위한 삼중치환된 피리미딘 유도체{TRISUBSTITUTED PYRIMIDINE DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF PROLIFERATIVE DISEASES}

본 발명은 모르폴리노 피리미딘 화합물, 이의 제조 방법, 이를 함유하는 약학 조성물, 및 예를 들어, 증식성 질환 예컨대 암, 특히 mTOR 키나제 및/또는 1 이상의 PI3K 효소가 매개하는 질환의 치료에서 이의 용도에 관한 것이다.

발암유전자 및 종양 억제 유전자의 탈제어가, 예를 들어 세포 증식 증가 또는 세포 생존 증가를 통해 악성 종상 형성에 기여하는 것으로 현재 이해되고 있다. 또한 PI3K/mTOR 패밀리가 매개하는 신호전달 경로는 증식과 생존을 비롯한 다수의 세포 작용에서 중추적인 역할을 하며, 이들 경로의 탈제어가 광범위한 인간 암 및 다른 질환의 요인이라는 것도 알려져 있다.

마크롤라이드 항생제 라파마이신(시롤리무스)의 포유동물 표적은 효소 mTOR이다. 이 효소는 단백질 키나제의 포스파티딜이노시톨(PI) 키나제-관련 키나제 (PIKK) 패밀리에 속하며, 여기에는 또한 ATM, ATR, DNA-PK 및 hSMG-1이 포함된다. 다른 PIKK 패밀리 구성원과 마찬가지로, mTOR은 검출가능한 지질 키나제 활성을 보유하지는 않지만 대신 세린/트레오닌 키나제로서 기능한다. mTOR 신호전달에 대한 대부분의 정보는 라파마이신 사용을 기초로 한 것이다. 라파마이신은 우선 12 kDa 이뮤노필린 FK506-결합 단백질(FKBP12)에 결합하고, 이 복합체는 mTOR 신호경로를 억제한다(Tee and Blenis, Seminars in Cell and Developmental Biology, 2005, 16, 29-37). mTOR 단백질은 촉매 키나제 도메인, FKBP12-라파마이신 결합(FRB) 도메인, C 말단 근방의 추정 억제인자 도메인 및 N 말단의 최대 20의 직렬 반복 HEAT 모티프를 비롯하여 FRAP-ATM-TRRAP(FAT) 및 FAT C 말단 도메인으로 구성된다(Huang and Houghton, Current Opinion in Pharmacology, 2003, 3, 371-377).

mTOR 키나제는 세포 성장의 핵심 조절인자이고 번역, 전사, mRNA 턴오버, 단백질 안정성, 액틴 세포골격 재구성 및 자식 작용을 포함하여 광범위한 세포 기능을 조절하는 것으로 확인되었다(Jacinto and Hall, Nature Reviews Molecular and Cell Biology, 2005, 4, 117-126). mTOR 키나제는 성장 인자(예컨대 인슐린 또는 인슐린 유사 성장 인자) 및 영양소(예컨대 아미노산 및 포도당)로부터의 신호를 통합하여 세포 성장을 조절한다. mTOR 키나제는 PI3K-Akt 경로를 통하여 성장 인자에 의해 활성화된다. 포유동물 세포에서 mTOR 키나제의 가장 특징적인 기능은 2가지 경로, 즉 CAP 의존적 mRNA 번역을 가능하게 하는 4E-BP1의 억제 및 5'-말단 올리고피리미딘 트랙(TOP)을 보유하는 mRNA의 번역 증강을 위한 리보솜 S6K1의 활성화를 통한 번역의 조절이다.

일반적으로, 연구자들은 세포내 표적으로서 mTOR에 대한 특이성을 기초로 하는 라파마이신 및 관련 라파마이신 유사체를 이용한 억제를 사용하여 mTOR의 생리학적 및 병리학적 역할을 조사하였다. 그러나, 최근 자료는 라파마이신이 mTOR 신호전달 기능에 대해 가변적인 억제 작용을 나타낸다는 것을 시사하고 있으며, mTOR 키나제 도메인의 직접 억제가 라파마이신에 의해 얻어지는 것보다 실질적으로 더 넓은 항암 활성을 발휘할 수 있다는 것을 시사한다(Edinger et al ., Cancer Research, 2003, 63, 8451-8460). 이러한 이유로, mTOR 키나제 활성의 강력하고 선택적인 억제제는 mTOR 키나제 기능의 보다 완벽한 이해를 가능하게 하고 효능있는 치료제를 제공하는데 유용하다.

mTOR의 상류 경로, 예컨대 PI3K 경로가 암에서 종종 활성화되어 있다는 것을 나타내는 증거들이 이제는 상당하게 존재한다(Vivanco and Sawyers, Nature Reviews Cnacer, 2002, 2, 489-501; Bjornsti and Houghton, Nature Reviews Cancer, 2004, 4, 335-348; Inoki et al ., Nature Genetics, 2005, 37, 19-24). 예를 들어, 상이한 인간 종양에서 돌연변이된 PI3K 경로의 성분들은 성장 인자 수용체의 활성화 돌연변이 및 PI3K와 Akt의 증폭 및/또는 과발현을 포함한다.

또한 내피 세포 증식도 mTOR 신호전달에 의존적일 수 있다는 증거가 존재한다. 내피 세포 증식은 PI3K-Akt-mTOR 신호전달 경로의 혈관 내피 세포 성장인자(VEGF) 활성화에 의해 자극받는다(Dancey, Expert Opinion on Investigational Drugs, 2005, 14, 313-328). 또한, mTOR 키나제 신호전달은 저산소 유도 인자-1α(HIF-1α)의 발현에 대한 영향을 통해서 VEGF 합성을 부분적으로 제어하는 것으로 여겨진다(Hudson et al ., Molecular and Cellular Biology, 2002, 22, 7004-7014). 따라서, 종양 혈관생성은 종양과 기질 세포에 의한 VEGF의 저산소-유도 합성을 통한 방식, 그리고 PI3K-Akt-mTOR 신호전달을 통한 내피세포 증식과 생존의 VEGF 자극을 통한 방식의, 2가지 방식으로 mTOR 키나제 신호전달에 의존적일 수 있다.

이러한 발견들은 mTOR 키나제의 약리학적 억제제 mTOR 키나제의 약리학적 억제제가 고형 종양 예컨대 암종과 육종, 및 백혈병 및 림프양 악성종양을 포함하는 다양한 형태의 암 치료에서 치료적 가치가 있어야 한다는 것을 시사한다. 구체적으로, mTOR 키나제의 억제제는 예를 들어, 유방암, 직결장암, 폐암(소세포 폐암, 비소세포 폐암 및 기관지폐포암 포함) 및 전립선암, 및 담관암, 골암, 방광암, 두경부암, 신장암, 간암, 위장 조직암, 식도암, 난소암, 췌장암, 피부암, 고환암, 갑상선암, 자궁암, 자궁경부암 및 외음부암, 및 백혈병(ALL 및 CML 포함), 다발성 골수종 및 림프종의 치료를 위해 치료적 가치가 있어야 한다.

종양형성 이외에도, mTOR 키나제는 다수의 과오종 증후군에서 역할을 수행한다는 증거가 존재한다. 최근 연구는 종양 억제 단백질 예컨대 TSC1, TSC2, PTEN 및 LKB1이 mTOR 키나제 신호전달을 단단히 제어한다는 것을 보여주었다. 이러한 종양 억제 단백질의 손실은 mTOR 키나제 신호전달 상승으로 인해 과오종 병태들을 초래하게 된다(Tee and Blenis, Seminars in Cell and Developmental Biology, 2005, 16, 29-37). mTOR 키나제의 이상조절과 분자적 연계가 입증된 증후군은 포이츠-예거 증후군(PJS), 코우덴 질환, 바나얀-릴리-루발카바 증후군(BRRS), 프로테우스 증후군, 레미트-두크로스 질환 및 결절성 경화증(TSC)을 포함한다(Inoki et al., Nature Genetics, 2005, 37, 19-24). 이러한 증후군이 있는 환자는 특징적으로 다수 장기에 양성 과오종성 종양이 발병한다.

최근 연구들은 다른 질환에서 mTOR 키나제의 역할을 밝혔다(Easton & Houghton, Expert Opinion on Therapeutic Targets, 2004, 8, 551-564). 라파마이신은 항체 생산 및 B 세포, T 세포의 항원 유도 증식을 억제하는 강력한 면역억제인 것으로 증명되었으며(Sehgal, Transplantation Proceedings, 2003, 35, 7S-14S) 따라서 mTOR 키나제 억제제도 유용한 면역억제제이다. mTOR의 키나제 활성 억제 역시 혈관구조 질환의 치료에서 스텐트 도입에 반응하는 혈관구조 내 정상 세포의 바람직하지 않은 증식 제어인, 재협착 예방에서 유용할 수 있다(Morice et al., New England Journal of Medicine, 2002, 346, 1773-1780). 또한, 라파마이신 유사체인 에벨로리무스는 심장 이식편 혈관병증의 중증도 및 발병률을 감소시킬 수 있다(Eisen et al ., New England Journal of Medicine, 2003, 349, 847-858). mTOR 키나제 활성 증가는 심부전의 주요 위험 인자로서 임상적으로 중요하고 심근세포의 세포 크기 증가의 결과인 심장 비대증과 연관되어 있다(Tee & Blenis, Seminars in Cell 및 Developmental Biology, 2005, 16, 29-37). 따라서, mTOR 키나제 억제제는 암 이외에도 광범위한 질환의 치료 및 예방에서 가치가 있을 것으로 기대된다.

또한 다수의 이들 모르폴리노 피리미딘 유도체는 키나제의 포스파티딜이노시톨(PI) 3-키나제 패밀리에 대한 억제 활성을 가질 수 있다.

포스파티딜이노시톨(PI) 3-키나제(PI3K)는 세포 표면 수용체 하류의 신호 전달인자로서, 그리고 구조적 세포내막 및 단백질 트래피킹 경로에서 기능하는 편재성 지질 키나제이다. 모든 PI3K는 3-히드록시 위치에서 포스포이노시티드를 인산화하는 지질 키나제 활성을 가지며, 단백질 키나제 활성의 특징은 덜 규명된 이중 특이성 효소이다. 포스파티딜이노시톨 3,4,5-트리스포스페이트[PI(3,4,5)P₃], 포스파티딜이노시톨 3,4-비스포스페이트[PI(3,4)P₂] 및 포스파티딜이노시톨 3-모노포스페이트[PI(3)P]를 포함하는 PI3K-촉매된 반응의 지질 생성물이 세포 증식, 부착, 생존, 세포골격 재배열 및 소포체 트래피킹에 필수적인 것들을 포함하여, 다양한 신호 전달 경로에서 2차 메신저를 구성한다. PI(3)P는 모든 세포에서 항구적으로 존재하고 이의 수준은 작동제 자극이후에 급격하게 변화하지 않는다. 이와 달리, PI(3,4)P₂ 및 PI(3,4,5)P₃은 대부분의 세포에서 명목상 부재하지만 작동제 자극시에 급속하게 축적된다.

PI3K-생성된 3-포스포이노시티드 2차 메신저의 하류 영향은 3-포스포이노시티드 결합 도메인 예컨대 플렉스트린 상동성(pleckstrin homology;PH) 도메인 및 최근 동정된 FYVE 및 phox 도메인을 함유하는 분자를 표적화하여 매개된다. PI3K에 대해 특징규명이 잘된 단백질 표적으로는 PDK1 및 단백질 키나제 B(PKB)가 포함된다. 또한, Btk 및 Itk와 같은 티로신 키나제는 PI3K 활성에 의존적이다.

지질 키나제의 PI3K 패밀리는 그들의 생리적 기질 특이성에 따라 3그룹으로 분류될 수 있다(Vanhaesebroeck et al ., Trends in Biol. Sci., 1997, 22, 267). 클래스 III PI3K 효소는 PI만을 인산화한다. 대조적으로, 클래스 II PI3K 효소는 PI 및 PI 4-포스페이트[PI(4)P] 둘 모두를 인산화한다. 클래스 I PI3K 효소는 PI, PI(4)P 및 PI 4,5-비스포스페이트[PI(4,5)P₂]를 인산화하지만, PI(4,5)P₂ 만이 생리적 세포 기질인 것으로 여겨진다. PI(4,5)P₂의 인산화로 지질 2차 메신저 PI(3,4,5)P₃가 생성된다. 지질 키나제 수퍼패밀리의 보다 먼 관련 구성원은 단백질 기질 내 세린/트레오닌 잔기를 인산화하는 DNA 의존적 키나제 및 mTOR(상기 기술함) 등의 클래스 IV 키나제가 있다. PI3K 지질 키나제 중 가장 연구되고 알려져 있는 것은 클래스 I PI3K 효소이다.

클래스 I PI3K는는 p110 촉매 서브유닛 및 조절 서브유닛으로 이루어진 이종이량체이다. 이 패밀리는 조절 파트너 및 조절 기전을 기존으로 클래스 Ia 및 클래스 Ib 효소로 추가 분류된다. 클래스 Ia 효소는 별개의 5 조절 서브유닛(p85α, p55α, p50α, p85β 및 p55γ)과 이량화되는 별개의 3 촉매 서브유닛(p110α, p110β 및 p110δ)으로 구성되며, 모든 촉매 서브유닛은 모든 조절 서브유닛과 상호작용하여 다양한 이종이량체를 형성할 수 있다. 클래스 Ia PI3K는 대체로 IRS-1 등과 같은 어댑터 단백질 또는 활성화된 수용체의 특이적 인산-티로신 잔기와 그들의 조절 서브유닛 SH2의 상호작용을 통해 수용체 티로신 키나제의 성장 인자-자극에 반응하여 활성화된다. p110α 및 p110β는 모든 세포 유형에서 항구적으로 발현되는 반면, p110δ 발현은 백혈구 개체군 및 일부 상피 세포에 더 국한된다. 대조적으로, 단일 클래스 Ib 효소는 p101 조절 서브유닛과 상호작용하는 p110γ 촉매 서브유닛으로 구성된다. 또한, 클래스 Ib 효소는 G 단백질 커플링된 수용체 시스템(GPCR)에 반응하여 활성화되고 이의 발현은 백혈구 및 심근세포에 한정된 것으로 나타난다.

현재는, 직접적으로 또는 간접적으로 다양한 인간 암에서 클래스 Ia PI3 효소가 종양형성에 기여한다는 것을 암시하는 상당량의 증거가 존재한다(Vivanco and Sawyers, Nature Reviews Cancer, 2002, 2, 489-501). 예를 들어, p110α 서브유닛은 난소 종양(Shayesteh et al ., Nature Genetics, 1999, 21, 99-102) 및 자궁경부 종양(Ma et al ., Oncogene, 2000, 19, 2739-2744) 등의 일부 종양에서 증폭된다. 보다 최근에, p110α 촉매 서브유닛의 촉매 부위 내 활성화 돌연변이가 다양한 다른 종양 예컨대 직결장 영역 및 유방과 폐의 종양(Samuels et al ., Science, 2004, 304, 554)과 관련되어 있었다. p85α 조절 서브유닛에서 종양 관련 돌연변이가 또한 난소와 결장 등의 암에서 확인되었다(Philp et al., Cancer Research, 2001, 61, 7426-7429). 직접적인 영향이외에도, 클래스 Ia PI3K의 활성화는 예를 들어, 수용체 티로신 키나제, GPCR 시스템 또는 인테그린의 리간드 의존적 또는 리간드 비의존적 활성화를 통해서, 신호전달 경로의 상류에서 발생하는 종양형성 사건에 관여하는 것으로 여겨진다(Vara et al ., Cancer Treatment Reviews, 2004, 30, 193-204). 이러한 상류 신호전달 경로의 예는 PI3K-매개 경로의 활성화를 초래하는 다양한 종양에서 수용체 티로신 키나제 erbB2의 과발현(Harari et al., Oncogene, 2000, 19, 6102-6114) 및 ras 발암유전자의 과발현(Kauffmann-Zeh et al ., Nature, 1997, 385, 544-548)을 포함한다. 또한, 클래스 Ia PI3K는 다양한 하류 신호전달 사건이 야기하는 종양형성에 간접적으로 기여할 수 있다. 예를 들어, PI(3,4,5)P₃ 의 PI(4,5)P₂로의 역전환을 촉매하는 PTEN 종양 억제인자 포스파타제의 영향 손실은 PI3K-매개된 PI(3,4,5)P₃ 생성을 탈조절하는 것을 통해 매우 광범위한 범위의 종양과 연관된다(Simpson and Parsons, Exp. Cell Res., 2001, 264, 29-41). 또한, 다른 PI3K-매개 신호전달 사건의 효과 증가가 예를 들어, Akt 활성화를 통해, 다양한 암에 기여하는 것으로 여겨진다(Nicholson and Anderson, Cellular Signalling, 2002, 14, 381-395).

종양 세포에서 증식 및 생존 신호전달을 매개하는 역할 이외에도, 클래스 Ia PI3K 효소가 종양-연관 기질 세포에서의 종양형성에 관여한다는 증거가 존재한다. 예를 들어, PI3K 신호전달은 프로-혈관생성 인자 예컨대 VEGF에 반응하여 내피 세포에서 혈관생성 사건을 매개하는데 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다(Abid et al ., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2004, 24, 294-300). 클래스 I PI3K 효소는 또한 운동성 및 이동성에 관여하기 때문에(Sawyer, Expert Opinion Investig. Drugs, 2004, 13, 1-19), PI3K 효소 억제제는 종양 세포 침윤 및 전이의 억제를 통해 치료적 혜택을 제공해야 한다. 또한, 클래스 I PI3K 효소는 염증 세포의 프로-종양형성 효과에 기여하는 면역 세포의 조절에서 중요한 역할을 한다(Coussens and Werb, Nature, 2002, 420, 860-867).

이러한 발견들은 클래스 I PI3K 효소의 약리학적 억제제가 고형 종양 예컨대 암종과 육종 및 백혈병 및 림프양 악성종양을 포함하는 상이한 형태의 암 질환을 비롯한 다양한 질환 치료를 위해 치료적으로 가치가 있다는 것을 의미한다. 구체적으로, 클래스 I PI3K의 억제제는 예를 들어, 유방암, 직결장암, 폐암(소세포 폐암, 비소세포 폐암 및 기관지폐포암 포함) 및 전립선암, 및 담관암, 골암, 방광암, 두경부암, 신장암, 간암, 위장조직암, 식도암, 난소암, 췌장암, 피부암, 고환암, 갑상선암, 자궁암, 자궁경부암 및 외음부암, 및 백혈병(ALL 및 CML), 다발성 골수병 및 림프종 등을 치료하는데 치료적으로 가치가 있어야 한다.

클래스 Ib PI3K인 PI3Kγ는, 최종적으로 이 효소가 결여된 마우스에서 검증된 바와 같이, GPCR에 의해 활성화된다. 따라서, PI3KΥ-결핍 동물에서 유래한 호중구 및 대식세포는 다양한 주화성 물질(예컨대 IL-8, C5a, fMLP 및 MIP-1a)을 사용한 자극에 반응하여 PI(3,4,5)P₃를 생성하는데 실패한 반면, 클래스 Ia PI3K에 대한 단백질 티로신 키나제 커플링된 수용체를 통한 신호전달은 온전하였다(Hirsch et al., Science, 2000, 287(5455), 1049-1053; Li et al., Science, 2002, 287(5455), 1046-1049; Sasaki et al., Science 2002, 287(5455), 1040-1046). 또한, PKB의 PI(3,4,5)P₃-매개 인산화는 PI3Kg-무효 세포에서 이들 GPCR 리간드에 의해 개시되지 않았다. 이와 함께, 상기 결과들은 적어도 휴지기 조혈 세포에서, PI3Kγ가 생체 내에서 GPCR에 의해 활성화되는 유일한 PI3K 이소폼이라는 것이 확인되었다. 야생형 및 PI3Kγ^-/- 마우스 유래의 마우스 골수 유래 호중구 및 대식세포를 시험관 내 실험한 결과, 주화성 및 부착 분석에서, 감소되었으나 완전하게 폐기되지 않은 기능이 관찰되었다. 그러나, 이는 조직으로의 IL-8 구동된 호중구 침투성이 상당히 손상되었다는 것으로 해석되었다(Hirsch et al., Science, 2000, 287(5455), 1049-1053.). 최근 결과는 PI3Kγ가 결여된 세포에서 무작위인 이동성이 손상되지 않았기 때문에, PI3Kγ가 운동성을 위한 물리적 힘을 생성시키는 것보다는 경로 탐색 과정에 관여한다는 것을 시사한다(Hannigan et al., Proc. Nat. Acad. of Sciences of U.S.A., 2002, 99(6), 3603-8). PI3Kγ가 호흡 질환 병변과 연결되었다는 자료는 PI3Kγ가 엔도톡신 유도된 폐 침투성 조절 및 급성 폐손상을 초래하는 호중구 활성화에서 중추적인 역할을 한다는 것을 증명한 것이다(Yum et al., J. Immunology, 2001, 167(11), 6601-8). PI3Kγ가 백혈구에서 고도로 발현되지만, 이의 손실은 조혈작용을 방해하지 않는 듯 하다는 사실과, PI3Kγ-무효 마우스가 생존하고 번식능력이 있다는 사실은 이 PI3K 이소폼이 강력한 약물 표적이라는 것을 의미한다. 넉아웃 마우스를 사용한 작업 역시 PI3Kγ가 비만 세포 활성화의 필수 증폭인자라는 것을 입증하였다(Laffargue et al., Immunity, 2002, 16(3), 441-451).

따라서, 종양형성 이외에도, 클래스 I PI3K 효소가 다른 질환에서 기능한다는 증거가 존재한다(Wymann et al ., Trends in Pharmacological Science, 2003, 24, 366-376). 2종의 클래스 Ia PI3K 효소 및 1 클래스 Ib 효소가 면역계 세포에서 중요한 역할을 하고(Koyasu, Nature Immunology, 2003, 4, 313-319), 그에 따라 이들은 염증 및 알레르기 증상에 대한 치료 표적이 된다. 최근 보고는 PI3Kγ 및 PI3Kδ 결핍 마우스가 생존가능하지만, 약독화된 염증 및 알레르기 반응을 보인다는 것을 증명하였다(Ali et al ., Nature, 2004, 431(7011), 1007-11). PI3K의 억제도 항염증성 효과를 통해서 또는 직접 심근세포에 영향을 주어서 심혈관 질환을 치료하는데 유용하다(Prasad et al ., Trends in Cardiovascular Medicine, 2003, 13, 206-212). 그러므로, 클래스 I PI3K 효소의 억제제는 암 이외에도 다양한 질환을 치료 및 예방하는데 가치가 있을 것으로 기대된다.

볼트만닌(wortmannin), 퀘르세틴 유도체 LY294002를 포함하여, PI3K 및 포스파티딜이노시톨(PI) 키나제-관련 키나제(PI3KK)를 억제하는 몇몇 화합물이 동정되었다. 이들 화합물은 다른 키나제에 비하여 PI3K 및 PI3KK에 상당히 특이적인 억제제이지만, PI3K 패밀리 내에서 낮은 선택성을 보이고 효능이 빈약하다.

따라서, 암, 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환, 면역 또는 심혈관 질환을 치료하는데 사용하기 위한 유효한 mTOR 및/또는 PI3K 억제제를 더 제공하는 것이 바람직하다.

모르폴리노 피리미딘 유도체 및 PI3K 억제제는 당분야에 공지되어 있다.

국제 공개 특허 제WO 2004/048365호는 PI3K 효소 억제 활성을 보유하고 암치료에 유용한 화합물을 개시하고 있다. 이들 화합물은 이들의 아릴아미노- 및 헤테로아릴아미노 치환기로 인해 본 발명의 화합물과는 다른 아릴아미노- 및 헤테로아릴아미노-치환된 피리미딘이다. WO 2004/048365는 본 발명의 -XR¹ 치환기를 갖는 화합물을 개시하고 있지 않다. 암치료에 유용한 PI3K 활성 억제제가 또한 유럽 특허 출원 제1 277 738호에 개시되어 있는데, 여기서는 단환식 피리미딘 유도체가 아닌, 4-모르폴리노-치환된 이환식 헤테로아릴 화합물, 예컨대 퀴나졸린 및 피리도[3,2-d]피리미딘 유도체 및 4-모르폴리노-치환된 삼환식 헤테로아릴 화합물을 언급하고 있다.

WO2007/080382, WO2008/023180 및 WO2008/023159는 mTOR 및/또는 PI3K 효소 억제 활성을 보유하고 암치료에 유용한 화합물을 개시하고 있다.

다수의 화합물 예컨대 4-모르폴린-4-일-6-(페닐설포닐메틸)-2-피리딘-4-일-피리미딘 및 4-{6-[(페닐설포닐)메틸]-2-피리딘-2-일피리미딘-4-일}모르폴린은 CAS(Chemical Abstracts database)에 등재되어 있지만 효용성이 표시되어 있지 않고 이들 화합물이 mTOR 및/또는 PI3K 억제 활성을 갖거나 또는 유용한 치료적 특성을 갖는다는 주장도 없다.

놀랍게도, 본 출원인은 일정한 모르폴리노 피리미딘 유도체가 유용한 치료적 특성을 보유한다는 것을 발견하였다. 이론적 제한에 구속되지 않으면서, 상기 유도체의 치료적 유용성은 이들의 mTOR 키나제 및/또는 1 이상의 PI3K 효소(예컨대 클래스 Ia 효소 및/또는 클래스 Ib 효소)에 대한 억제 활성에서 유래하는 것으로 여겨진다. PI3K/mTOR 패밀리가 매개하는 신호전달 경로가 증식과 생존을 포함한 다수의 세포 작용에서 핵심적인 역할을 수행하고, 이들 경로의 탈제어가 광범위한 인간 암 및 다른 질환의 원인이 되므로, 상기 유도체가 치료적으로 유용할 것으로 기대된다. 구체적으로, 상기 유도체는 증식성 질환 예컨대 암의 치료에 유용할 것을 의미하는 항증식성 및/또는 아폽토시스 특성을 가질 것으로 예측된다. 본 발명의 화합물은 또한 다양한 비악성 질환 예컨대 염증성 질환, 폐쇄성 기도 질환, 면역 질환 또는 심혈관 질환 등에서 발생하는 비제어적인 세포 증식을 억제하는데 유용할 수 있다.

대체로, 본 발명의 화합물은 mTOR 키나제에 대해서 강력한 억제 활성을 보유하지만, 상기 화합물은 또한 1 이상의 PI3K 효소(예컨대 클래스 Ia 효소 및/또는 클래스 Ib 효소)에 대한 강력한 억제 활성을 보유할 수 있다.

본 발명의 일 측면에 따르면, 증식성 질환을 치료하는 약제로서 사용하기 위한 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:

[화학식 I]

상기 식에서,

X는 -CR⁴=CR⁵-, -CR⁴=CR⁵CR⁶R⁷-, -CR⁶R⁷CR⁵=CR⁴-, -C≡C-, -C≡CCR⁶R⁷-, -CR⁶R⁷C≡C-, -NR⁴CR⁶R⁷-, -OCR⁶R⁷-, -SCR⁶R⁷-, -S(O)CR⁶R⁷-, -S(O)₂CR⁶R⁷-, -C(O)NR⁴CR⁶R⁷-, -NR⁴C(O)CR⁶R⁷-, -NR⁴C(O)NR⁵CR⁶R⁷-, -NR⁴S(O)₂CR⁶R⁷-, -S(O)₂NR⁴CR⁶R⁷-, -C(O)NR⁴-, -NR⁴C(O)-, -NR⁴C(O)NR⁵-, -S(O)₂NR⁴- 및 -NR⁴S(O)₂-에서 선택된 링커기이고;

¹ Y 및 Y ² 는 독립적으로 N 또는 CR⁸이고, 단 ¹Y 및 Y² 중 하나는 N이고 나머지는 CR⁸이며;

R ¹ 은 C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐, C₂ _- ₆알키닐, 카르보시클릴, 카르보시클릴C₁ _- ₆알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C₁ _- ₆알킬에서 선택되고, 여기서 기는 할로, 시아노, 니트로, R⁹, -OR⁹, -SR⁹, -SOR⁹, -SO₂R⁹, -COR⁹, -CO₂R⁹, -CONR⁹R¹⁰, -NR⁹R¹⁰, -NR⁹COR¹⁰, -NR⁹CO₂R¹⁰, -NR⁹CONR¹⁰R¹⁵, -NR⁹COCONR¹⁰R¹⁵ 및 -NR⁹SO₂R¹⁰에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환되고;

R ² 는 C₁ _- ₆알킬, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴에서 선택된 기이고, 여기서 기는 독립적으로 할로, 시아노, 니트로, -R¹¹, -OR¹¹, -SR¹¹, -SOR¹¹, -SO₂R¹¹, -COR¹¹, -CO₂R¹¹, -CONR¹¹R¹², -NR¹¹R¹² 및 -NR¹¹COCONR¹²R¹⁶에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환되며;

R ³ 은 할로, 시아노, 니트로, -R¹³, -OR¹³, -SR¹³, -SOR¹³, -SO₂R¹³, -COR¹³, -CO₂R¹³, -CONR¹³R¹⁴, -NR¹³R¹⁴, -NR¹³COR¹⁴, -NR¹³CO₂R¹⁴ 및 -NR¹³SO₂R¹⁴에서 선택되며;

R ⁴ 및 R ⁵ 은 독립적으로 수소 또는 C₁ _- ₆알킬이거나; 또는

R ¹ 및 R ⁴ 는 이들이 결합하는 원자 또는 원자들과 함께 4원 내지 10원 탄소환 또는 복소환 고리를 형성하고, 여기서 1, 2 또는 3 고리 탄소 원자는 N, O 또는 S로 임의 치환되고, 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 옥소, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, 할로C₁ _- ₆알킬, 할로C₁ _- ₆알콕시, 히드록시C₁ _- ₆알킬, 히드록시C₁ _- ₆알콕시, C₁ _- ₆알콕시C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시C-_1- ₆알콕시, 아미노, C₁ _- ₆알킬아미노, 비스(C_1-6알킬)아미노, 아미노C₁ _- ₆알킬, (C₁ _- ₆알킬)아미노C₁ _- ₆알킬, 비스(C_1-6알킬)아미노C_1- ₆알킬, 시아노C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬설포닐, C₁ _- ₆알킬설포닐아미노, C₁ _-6알킬설포닐(C_1-6알킬)아미노, 설파모일, C₁ _- ₆알킬설파모일, 비스(C_1-6알킬)설파모일, C₁ _- ₆알카노일아미노, C₁ _- ₆알카노일(C₁ _- ₆알킬)아미노, 카바모일, C₁ _- ₆알킬카바모일 및 비스(C_1-6알킬)카바모일에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환되며;

R ⁶ 및 R ⁷ 은 독립적으로 수소, 할로, 시아노, 니트로 및 C₁ _- ₆알킬에서 선택되고;

R ⁸ 은 수소, 할로, 시아노 및 C₁ _- ₆알킬에서 선택되며;

R ⁹ 및 R ¹⁰ 은 독립적으로 수소, 또는 C₁ _- ₆알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴C₁ _- ₆알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C₁ _- ₆알킬에서 선택된 기이고, 여기서 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, 할로C₁ _- ₆알킬, 할로C₁ _- ₆알콕시, 히드록시C_1- ₆알킬, 히드록시C₁ _- ₆알콕시, C₁ _- ₆알콕시C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시C₁ _- ₆알콕시, 아미노, C₁ _- ₆알킬아미노, 비스(C_1-6알킬)아미노, 아미노C₁ _- ₆알킬, (C₁ _- ₆알킬)아미노C₁ _- ₆알킬, 비스(C_1-6알킬)아미노C₁ _- ₆알킬, 시아노C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬설포닐, C₁ _- ₆알킬설포닐아미노, C₁ _- ₆알킬설포닐(C₁ _- ₆알킬)아미노, 설파모일, C₁ _- ₆알킬설파모일, 비스(C_1-6알킬)설파모일, C₁ _- ₆알카노일아미노, C₁ _- ₆알카노일(C₁ _- ₆알킬)아미노, 카바모일, C₁ _- ₆알킬카바모일 및 비스(C_1-6알킬)카바모일에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환되고;

R ¹¹ 및 R ¹² 는 독립적으로 수소, 또는 C₁ _- ₆알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴C₁ _-6알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C₁ _- ₆알킬에서 선택된 기이고, 여기서 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, 할로C₁ _- ₆알킬, 할로C₁ _- ₆알콕시, 히드록시C_1- ₆알킬, 히드록시C₁ _- ₆알콕시, C₁ _- ₆알콕시C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시C₁ _- ₆알콕시, 아미노, C₁ _- ₆알킬아미노, 비스(C_1-6알킬)아미노, 아미노C₁ _- ₆알킬, (C₁ _- ₆알킬)아미노C₁ _- ₆알킬, 비스(C_1-6알킬)아미노C₁ _- ₆알킬, 시아노C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬설포닐, C₁ _- ₆알카노일아미노, C₁ _- ₆알카노일(C₁ _- ₆알킬)아미노, 카바모일, C₁ _- ₆알킬카바모일 및 비스(C_1-6알킬)카바모일에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환되고;

R ¹³ , R ¹⁴ , R ¹⁵ 및 R ¹⁶ 은 독립적으로 수소, 또는 C₁ _- ₆알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴C_1- ₆알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C₁ _- ₆알킬에서 선택된 기이고, 여기서 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, 할로C₁ _- ₆알킬, 할로C₁ _-6알콕시, 히드록시C₁ _-6알킬, 히드록시C₁ _- ₆알콕시, C_1-6알콕시C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시C-_1- ₆알콕시, 아미노, C₁ _- ₆알킬아미노, 비스(C_1-6알킬)아미노, 아미노C_1- ₆알킬, (C₁ _- ₆알킬)아미노C₁ _- ₆알킬, 비스(C_1-6알킬)아미노C₁ _- ₆알킬, 시아노C₁ _- ₆알킬, C_1-6알킬설포닐, C₁ _- ₆알킬설포닐아미노, C₁ _- ₆알킬설포닐(C₁ _- ₆알킬)아미노, 설파모일, C₁ _- ₆알킬설파모일, 비스(C_1-6알킬)설파모일, C₁ _- ₆알카노일아미노, C₁ _- ₆알카노일(C₁ _- ₆알킬)아미노, 카바모일, C₁ _- ₆알킬카바모일 및 비스(C_1-6알킬)카바모일에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환된다.

본 발명의 일 측면에 따르면, 증식성 질환의 치료에서 약제로 사용하기 위한 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다;

[화학식 I]

상기 식에서,

X는 -CR⁴=CR⁵-, -CR⁴=CR⁵CR⁶R⁷-, -CR⁶R⁷CR⁵=CR⁴-, -C≡C-, -C≡CCR⁶R⁷-, -CR⁶R⁷C≡C-, -NR⁴CR⁶R⁷-, -OCR⁶R⁷-, -SCR⁶R⁷-, -S(O)CR⁶R⁷-, -S(O)₂CR⁶R⁷-, -C(O)NR⁴CR⁶R⁷-, -NR⁴C(O)NR⁵CR⁶R⁷-, -S(O)₂NR⁴CR⁶R⁷-, -C(O)NR⁴-, -NR⁴C(O)-, -NR⁴C(O)NR⁵-, -S(O)₂NR⁴- 및 -NR⁴S(O)₂-에서 선택된 링커 기이고;

¹ Y 및 Y ² 는 독립적으로 N 또는 CR⁸이고, 단 ¹Y 및 Y² 중 하나는 N이고 나머지는 CR⁸인 것을 조건으로 하며;

R ¹ 은 C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐, C₂ _- ₆알키닐, 카르보시클릴, 카르보시클릴C₁ _- ₆알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C₁ _- ₆알킬에서 선택된 기이고, 여기서 기는 할로, 시아노, 니트로, R⁹, -OR⁹, -SR⁹, -SOR⁹, -SO₂R⁹, -COR⁹, -CO₂R⁹, -CONR⁹R¹⁰, -NR⁹R¹⁰, -NR⁹COR¹⁰, -NR⁹CO₂R¹⁰, -NR⁹CONR¹⁰R¹⁵, -NR⁹COCONR¹⁰R¹⁵ 및 -NR⁹SO₂R¹⁰에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환되고;

R ² 는 C₁ _- ₆알킬, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴에서 선택된 기이고, 여기서 기는 독립적으로 할로, 시아노, 니트로, -R¹¹, -OR¹¹, -SR¹¹, -SOR¹¹, -SO₂R¹¹, -COR¹¹, -CO₂R¹¹, -CONR¹¹R¹², -NR¹¹R¹², 및 -NR¹¹COCONR¹²R¹⁶에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환되며;

R ¹ 및 R ⁴ 는 이들이 결합하는 원자 또는 원자들과 함께 4원 내지 10원 탄소환 또는 복소환 고리를 형성하고, 여기서 1, 2 또는 3 고리 탄소 원자는 N, O 또는 S로 임의 치환되고 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 옥소, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, 할로C₁ _- ₆알킬, 할로C₁ _- ₆알콕시, 히드록시C₁ _- ₆알킬, 히드록시C₁ _- ₆알콕시, C₁ _- ₆알콕시C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시C-_1- ₆알콕시, 아미노, C₁ _- ₆알킬아미노, 비스(C_1-6알킬)아미노, 아미노C₁ _- ₆알킬, (C₁ _- ₆알킬)아미노C₁ _- ₆알킬, 비스(C_1-6알킬)아미노C_1- ₆알킬, 시아노C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬설포닐, C₁ _- ₆알킬설포닐아미노, C₁ _-6알킬설포닐(C_1-6알킬)아미노, 설파모일, C₁ _- ₆알킬설파모일, 비스(C_1-6알킬)설파모일, C₁ _- ₆알카노일아미노, C₁ _- ₆알카노일(C₁ _- ₆알킬)아미노, 카바모일, C₁ _- ₆알킬카바모일 및 비스(C_1-6알킬)카바모일에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환되며;

R ⁸ 은 수소, 할로, 시아노 및 C₁ _- ₆알킬에서 선택되고;

R ⁹ 및 R ¹⁰ 은 독립적으로 수소, 또는 C₁ _- ₆알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴C₁ _- ₆알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C₁ _- ₆알킬에서 선택된 기이고, 여기서 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, 할로C₁ _- ₆알킬, 할로C₁ _- ₆알콕시, 히드록시C₁ _-6알킬, 히드록시C₁ _- ₆알콕시, C₁ _- ₆알콕시C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시C-_1- ₆알콕시, 아미노, C₁ _- ₆알킬아미노, 비스(C_1-6알킬)아미노, 아미노C₁ _- ₆알킬, (C₁ _- ₆알킬)아미노C₁ _- ₆알킬, 비스(C_1-6알킬)아미노C₁ _- ₆알킬, 시아노C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬설포닐, C₁ _- ₆알킬설포닐아미노, C₁ _- ₆알킬설포닐(C₁ _- ₆알킬)아미노, 설파모일, C₁ _- ₆알킬설파모일, 비스(C_1-6알킬)설파모일, C₁ _- ₆알카노일아미노, C₁ _- ₆알카노일(C₁ _- ₆알킬)아미노, 카바모일, C₁ _- ₆알킬카바모일 및 비스(C_1-6알킬)카바모일에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환되고;

R ¹¹ 및 R ¹² 는 독립적으로 수소, 또는 C₁ _- ₆알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴C₁ _-6알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C₁ _- ₆알킬에서 선택된 기이고, 여기서 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, 할로C₁ _- ₆알킬, 할로C₁ _- ₆알콕시, 히드록시C_1- ₆알킬, 히드록시C₁ _- ₆알콕시, C₁ _- ₆알콕시C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시C₁ _- ₆알콕시, 아미노, C₁ _- ₆알킬아미노, 비스(C_1-6알킬)아미노, 아미노C₁ _- ₆알킬, (C₁ _- ₆알킬)아미노C₁ _- ₆알킬, 비스(C_1-6알킬)아미노C₁ _- ₆알킬, 시아노C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬설포닐, C₁ _- ₆알카노일아미노, C₁ _- ₆알카노일(C₁ _- ₆알킬)아미노, 카바모일, C₁ _- ₆알킬카바모일 및 비스(C_1-6알킬)카바모일에서 선택된 1 이상이 치환기로 임의 치환되고;

R ¹³ , R ¹⁴ , R ¹⁵ 및 R ¹⁶ 은 독립적으로 수소, 또는 C₁ _- ₆알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴C_1- ₆알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C₁ _- ₆알킬에서 선택된 기이고, 여기서 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, 할로C₁ _- ₆알킬, 할로C₁ _-6알콕시, 히드록시C₁ _- ₆알킬, 히드록시C₁ _- ₆알콕시, C₁ _- ₆알콕시C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시C₁ _- ₆알콕시, 아미노, C₁ _- ₆알킬아미노, 비스(C_1-6알킬)아미노, 아미노C₁ _- ₆알킬, (C₁ _- ₆알킬)아미노C₁ _- ₆알킬, 비스(C_1-6알킬)아미노C₁ _- ₆알킬, 시아노C₁ _- ₆알킬, C_1-6알킬설포닐, C₁ _- ₆알킬설포닐아미노, C₁ _- ₆알킬설포닐(C₁ _- ₆알킬)아미노, 설파모일, C₁ _- ₆알킬설파모일, 비스(C_1-6알킬)설파모일, C₁ _- ₆알카노일아미노, C₁ _- ₆알카노일(C₁ _- ₆알킬)아미노, 카바모일, C₁ _- ₆알킬카바모일 및 비스(C_1-6알킬)카바모일에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환된다.

[화학식 I]

상기 식에서,

X는 -CR⁴=CR⁵-, -CR⁴=CR⁵CR⁶R⁷-, -CR⁶R⁷CR⁵=CR⁴-, -C≡C-, -C≡CCR⁶R⁷-, -CR⁶R⁷C≡C-, -NR⁴CR⁶R⁷-, -OCR⁶R⁷-, -SCR⁶R⁷-, -S(O)CR⁶R⁷-, -S(O)₂CR⁶R⁷-, -C(O)NR⁴CR⁶R⁷-, -NR⁴C(O)NR⁵CR⁶R⁷-, -S(O)₂NR⁴CR⁶R⁷-, -C(O)NR⁴-, -NR⁴C(O)-, -NR⁴C(O)NR⁵-, -S(O)₂NR⁴- 및 -NR⁴S(O)₂-에서 선택된 링커이고;

R ¹ 은 C₁ _- ₆알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴C₁ _- ₆알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C_1- ₆알킬에서 선택된 기이고, 여기서 기는 할로, 시아노, 니트로, R⁹, -OR⁹, -COR⁹, -CONR⁹R¹⁰, -NR⁹R¹⁰ 및-NR⁹COR¹⁰에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환되고;

R ² 는 C₁ _- ₆알킬, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴에서 선택된 기이고, 여기서 기는 독립적으로 할로, 시아노, 니트로, -R¹¹, -OR¹¹, -COR¹¹, -CONR¹¹R¹² 및 -NR¹¹R¹²에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환되며;

R ³ 은 할로, 시아노, 니트로, -R¹³, -OR¹³, -COR¹³, -CONR¹³R¹⁴, -NR¹³R¹⁴ 및 -NR¹³COR¹⁴에서 선택되고;

R ⁴ 및 R ⁵ 은 독립적으로 수소 또는 C₁ _- ₆알킬이고;

R ⁸ 은 수소, 할로, 시아노 및 C₁ _- ₆알킬에서 선택되며;

R ⁹ 및 R ¹⁰ 은 독립적으로 수소, 또는 C₁ _- ₆알킬, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴에서 선택된 기이고, 여기서 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, 할로C₁ _- ₆알킬, 할로C₁ _- ₆알콕시, 히드록시C₁ _- ₆알킬, 히드록시C₁ _- ₆알콕시, C₁ _- ₆알콕시C_1- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시C₁ _- ₆알콕시, 아미노, C₁ _- ₆알킬아미노 및 비스(C_1-6알킬)아미노에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환되고;

R ¹¹ 및 R ¹² 는 독립적으로 수소, 또는 C₁ _- ₆알킬, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴에서 선택된 기이고, 여기서 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, 할로C₁ _- ₆알킬, 할로C₁ _- ₆알콕시, 히드록시C₁ _- ₆알킬, 히드록시C₁ _- ₆알콕시, C₁ _- ₆알콕시C_1- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시C₁ _- ₆알콕시, 아미노, C₁ _- ₆알킬아미노 및 비스(C_1-6알킬)아미노에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환되고;

R ¹³ 및 R ¹⁴ 는 독립적으로 수소, 또는 C₁ _- ₆알킬, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴에서 선택된 기이고, 여기서 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, 할로C₁ _- ₆알킬, 할로C₁ _- ₆알콕시, 히드록시C₁ _- ₆알킬, 히드록시C₁ _- ₆알콕시, C₁ _- ₆알콕시C_1- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시C₁ _- ₆알콕시, 아미노, C₁ _- ₆알킬아미노 및 비스(C_1-6알킬)아미노에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환된다.

본 발명의 다른 측면에 따르면, 증식성 질환의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다;

[화학식 I]

상기 식에서,

¹ Y 및 Y ² 는 독립적으로 N 또는 CR⁸이고, 단 ¹Y 및 Y² 중 하나는 N이고 나머지는 CR⁸인 것을 조건으로 하고;

R ¹ 은 C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐, C₂ _- ₆알키닐, 카르보시클릴, 카르보시클릴C₁ _- ₆알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C₁ _- ₆알킬에서 선택된 기이고, 여기서 기는 할로, 시아노, 니트로, -R⁹, -OR⁹, -SR⁹, -SOR⁹, -SO₂R⁹, -COR⁹, -CO₂R⁹, -CONR⁹R¹⁰, -NR⁹R¹⁰, -NR⁹COR¹⁰, -NR⁹CO₂R¹⁰, -NR⁹CONR¹⁰R¹⁵, -NR⁹COCONR¹⁰R¹⁵ 및 -NR⁹SO₂R¹⁰에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환되고;

R ² 는 C₁ _- ₆알킬, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴에서 선택된 기이고, 여기서 기는 독립적으로 할로, 시아노, 니트로, -R¹¹, -OR¹¹, -SR¹¹, -SOR¹¹, -SO₂R¹¹, -COR¹¹, -CO₂R¹¹, -CONR¹¹R¹², -NR¹¹R¹² 및 -NR¹¹COCONR¹²R¹⁶에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환되고;

R ³ 은 할로, 시아노, 니트로, -R¹³, -OR¹³, -SR¹³, -SOR¹³, -SO₂R¹³, -COR¹³, -CO₂R¹³, -CONR¹³R¹⁴, -NR¹³R¹⁴, -NR¹³COR¹⁴, -NR¹³CO₂R¹⁴ 및 -NR¹³SO₂R¹⁴에서 선택되고;

R ⁴ 및 R ⁵ 는 독립적으로 수소 또는 C₁ _- ₆알킬이거나; 또는

R ¹ 및 R ⁴ 는 이들이 결합되는 원자 또는 원자들과 함께 4원 내지 10원 탄소환 또는 복소환 고리를 형성하고, 여기서 1, 2 또는 3 고리 탄소 원자는 N, O 또는 S로 임의 치화되고, 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 옥소, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, 할로C₁ _- ₆알킬, 할로C₁ _- ₆알콕시, 히드록시C₁ _- ₆알킬, 히드록시C₁ _- ₆알콕시, C₁ _- ₆알콕시C_1- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시C₁ _- ₆알콕시, 아미노, C₁ _- ₆알킬아미노, 비스(C_1-6알킬)아미노, 아미노C_1- ₆알킬, (C₁ _- ₆알킬)아미노C₁ _- ₆알킬, 비스(C_1-6알킬)아미노C₁ _- ₆알킬, 시아노C₁ _-6알킬, C₁ _- ₆알킬설포닐, C₁ _- ₆알킬설포닐아미노, C₁ _-6알킬설포닐(C_1-6알킬)아미노, 설파모일, C₁ _- ₆알킬설파모일, 비스(C_1-6알킬)설파모일, C₁ _- ₆알카노일아미노, C₁ _- ₆알카노일(C₁ _- ₆알킬)아미노, 카바모일, C₁ _- ₆알킬카바모일 및 비스(C_1-6알킬)카바모일에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환되며;

R ⁶ 및 R ⁷ 은 독립적으로 수소, 할로, 시아노, 니트로 및 C₁ _- ₆알킬에서 선택되며;

R ⁸ 은 수소, 할로, 시아노 및 C₁ _- ₆알킬에서 선택되고;

R ¹¹ 및 R ¹² 는 독립적으로 수소, 또는 C₁ _- ₆알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴C₁ _-6알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C₁ _- ₆알킬에서 선택된 기이고, 여기서 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, 할로C₁ _- ₆알킬, 할로C₁ _- ₆알콕시, 히드록시C₁ _-6알킬, 히드록시C₁ _- ₆알콕시, C₁ _- ₆알콕시C_1-6알킬, C₁ _- ₆알콕시C-_1- ₆알콕시, 아미노, C₁ _- ₆알킬아미노, 비스(C_1-6알킬)아미노, 아미노C₁ _- ₆알킬, (C₁ _- ₆알킬)아미노C₁ _- ₆알킬, 비스(C_1-6알킬)아미노C₁ _- ₆알킬, 시아노C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬설포닐, C₁ _- ₆알카노일아미노, C₁ _- ₆알카노일(C₁ _- ₆알킬)아미노, 카바모일, C₁ _- ₆알킬카바모일 및 비스(C_1-6알킬)카바모일에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환되며;

R ¹³ , R ¹⁴ , R ¹⁵ 및 R ¹⁶ 은 독립적으로 수소, 또는 C₁ _- ₆알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴C_1- ₆알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C₁ _- ₆알킬에서 선택된 기이고, 여기서 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, 할로C₁ _- ₆알킬, 할로C₁ _- ₆알콕시, 히드록시C₁ _- ₆알킬, 히드록시C₁ _- ₆알콕시, C₁ _- ₆알콕시C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시C-_1-6알콕시, 아미노, C₁ _- ₆알킬아미노, 비스(C_1-6알킬)아미노, 아미노C_1- ₆알킬, (C₁ _- ₆알킬)아미노C₁ _- ₆알킬, 비스(C_1-6알킬)아미노C₁ _- ₆알킬, 시아노C₁ _- ₆알킬, C_1-6알킬설포닐, C₁ _- ₆알킬설포닐아미노, C₁ _- ₆알킬설포닐(C₁ _- ₆알킬)아미노, 설파모일, C₁ _- ₆알킬설파모일, 비스(C_1-6알킬)설파모일, C₁ _- ₆알카노일아미노, C₁ _- ₆알카노일(C₁ _- ₆알킬)아미노, 카바모일, C₁ _- ₆알킬카바모일 및 비스(C_1-6알킬)카바모일에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환된다.

본 발명의 다른 측면은, 증식성 질환이 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다:

[화학식 I]

상기 식에서,

X는 -CR⁴=CR⁵-, -CR⁴=CR⁵CR⁶R⁷-, -CR⁶R⁷CR⁵=CR⁴-, -C≡C-, -C≡CCR⁶R⁷-, -CR⁶R⁷C≡C-, -NR⁴CR⁶R⁷-, -OCR⁶R⁷-, -SCR⁶R⁷-, -S(O)CR⁶R⁷-, -S(O)₂CR⁶R⁷-, -C(O)NR⁴CR⁶R⁷-, -NR⁴C(O)NR⁵CR⁶R⁷-, -S(O)₂NR⁴CR⁶R⁷-, -C(O)NR⁴-, -NR⁴C(O)-, -NR⁴C(O)NR⁵-, -S(O)₂NR⁴- 및 -NR⁴S(O)₂-에서 선택된 링커기이고;

¹ Y 및 Y ² 는 독립적으로 N 또는 CR⁸이고, 단 ¹Y 및 Y² 중 하나는 N이고, 나머지는 CR⁸인 것을 조건으로 하며;

R ² 는 C₁ _- ₆알킬, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴에서 선택된 기이고, 여기서 기는 독립적으로 할로, 시아노, 니트로, -R¹¹, -OR¹¹, - SR¹¹, -SOR¹¹, -SO₂R¹¹, -COR¹¹, -CO₂R¹¹, -CONR¹¹R¹², -NR¹¹R¹² 및 -NR¹¹COCONR¹²R¹⁶에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환되고;

R ³ 은 할로, 시아노, 니트로, -R¹³, -OR¹³, -SR¹³, -SOR¹³, -SO₂R¹³, -COR¹³, -CO₂R¹³, -CONR¹³R¹⁴, -NR¹³R¹⁴, -NR¹³COR¹⁴, -R¹³CO₂R¹⁴ 및 -NR¹³SO₂R¹⁴에서 선택되고;

R ¹ 및 R ⁴ 는 이들이 결합되는 원자 또는 원자들과 함께 4원 내지 10원 탄소환 또는 복소환 고리를 형성하고, 여기서 1, 2 또는 3 고리 탄소 원자는 N, O 또는 S로 임의 치환되며, 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 옥소, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, 할로C₁ _- ₆알킬, 할로C₁ _- ₆알콕시, 히드록시C₁ _- ₆알킬, 히드록시C₁ _- ₆알콕시, C₁ _- ₆알콕시C_1- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시C₁ _- ₆알콕시, 아미노, C₁ _- ₆알킬아미노, 비스(C_1-6알킬)아미노, 아미노C_1- ₆알킬, (C₁ _- ₆알킬)아미노C₁ _- ₆알킬, 비스(C_1-6알킬)아미노C₁ _- ₆알킬, 시아노C₁ _-6알킬, C₁ _- ₆알킬설포닐, C₁ _- ₆알킬설포닐아미노, C₁ _-6알킬설포닐(C_1-6알킬)아미노, 설파모일, C₁ _- ₆알킬설파모일, 비스(C_1-6알킬)설파모일, C₁ _- ₆알카노일아미노, C₁ _- ₆알카노일(C₁ _- ₆알킬)아미노, 카바모일, C₁ _- ₆알킬카바모일 및 비스(C_1-6알킬)카바모일에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환되고;

R ⁸ 은 수소, 할로, 시아노 및 C₁ _- ₆알킬에서 선택되며;

[화학식 I]

상기 식에서,

R ¹ 은 C₁ _- ₆알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴C₁ _- ₆알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C_1- ₆알킬에서 선택된 기이고, 여기서 기는 할로, 시아노, 니트로, R⁹, -OR⁹, -COR⁹, -CONR⁹R¹⁰, -NR⁹R¹⁰ 및 -NR⁹COR¹⁰에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환되고;

R ² 는 C₁ _- ₆알킬, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴에서 선택된 기이고, 여기서 기는 독립적으로 할로, 시아노, 니트로, -R¹¹, -OR¹¹, -COR¹¹, -CONR¹¹R¹² 및 -NR¹¹R¹²에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환되고;

R ⁴ 및 R ⁵ 는 독립적으로 수소 또는 C₁ _- ₆알킬이고;

R ⁸ 은 수소, 할로, 시아노 및 C₁ _- ₆알킬에서 선택되고;

R ¹¹ 및 R ¹² 는 독립적으로 수소, 또는 C₁ _- ₆알킬, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴에서 선택된 기이고, 여기서 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C₁ _- ₆알킬, C₁ _-6알콕시, 할로C₁ _- ₆알킬, 할로C₁ _- ₆알콕시, 히드록시C₁ _- ₆알킬, 히드록시C₁ _- ₆알콕시, C₁ _- ₆알콕시C_1- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시C₁ _- ₆알콕시, 아미노, C₁ _- ₆알킬아미노 및 비스(C_1-6알킬)아미노에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환되고;

본 발명의 추가 측면에 따르면, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:

[화학식 I]

상기 식에서,

X는 -CR⁴=CR⁵-, -CR⁴=CR⁵CR⁶R⁷-, -CR⁶R⁷CR⁵=CR⁴-, -C≡C-, -C≡CCR⁶R⁷-, -CR⁶R⁷C≡C-, -NR⁴CR⁶R⁷-, -OCR⁶R⁷-, -SCR⁶R⁷-, -S(O)CR⁶R⁷-, -S(O)₂CR⁶R⁷-, -C(O)NR⁴CR⁶R⁷-, -NR⁴C(O)CR⁶R⁷-, -NR⁴C(O)NR⁵CR⁶R⁷-, -NR⁴S(O)₂CR⁶R⁷-, -S(O)₂NR⁴CR⁶R⁷-, -C(O)NR⁴-, -NR⁴C(O)-, -NR⁴C(O)NR⁵-, -(O)₂NR⁴- 및 -NR⁴S(O)₂-에서 선택된 링커기이고;

¹ Y 및 Y ² 는 독립적으로 N 또는 CR⁸이고 단, ¹Y 및 Y² 중 하나는 N이고 나머지는 CR⁸이며;

R ¹ 은 C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐, C₂ _- ₆알키닐, 카르보시클릴, 카르보시클릴C₁ _- ₆알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C₁ _- ₆알킬에서 선택된 기이고, 여기서 기는 할로, 시아노, 니트로, -R⁹, -OR⁹, -SR⁹, -SOR⁹, -O₂R⁹, -COR⁹, -CO₂R⁹, -CONR⁹R¹⁰, -NR⁹R¹⁰, -NR⁹COR¹⁰, -NR⁹CO₂R¹⁰, -NR⁹CONR¹⁰R¹⁵, -NR⁹COCONR¹⁰R¹⁵ 및 NR⁹SO₂R¹⁰에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환되고;

R ² 는 C₁ _- ₆알킬, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴에서 선택된 기이고, 여기서 기는 할로, 시아노, 니트로, -R¹¹, -OR¹¹, -SR¹¹, -SOR¹¹, -SO₂R¹¹, -COR¹¹, -CO₂R¹¹, -CONR¹¹R¹², -NR¹¹R¹² 및 -NR¹¹COCONR¹²R¹⁶에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환되고;

R ³ 은 할로, 시아노, 니트로, -R¹³, -OR¹³, -R¹³, -SOR¹³, -SO₂R¹³, -COR¹³, -CO₂R¹³, -CONR¹³R¹⁴, -NR¹³R¹⁴, -NR¹³COR¹⁴, -NR¹³CO₂R¹⁴ 및 -NR¹³SO₂R¹⁴에서 선택되고;

R ¹ 및 R ⁴ 는 이들이 결합되는 원자 또는 원자들과 함께 4원 내지 10원 탄소환 또는 복소환 고리를 형성하고, 여기서 1, 2 또는 3 고리 탄소 원자는 N, O 또는 S로 임의 치환되고, 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 옥소, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, 할로C₁ _- ₆알킬, 할로C₁ _- ₆알콕시, 히드록시C₁ _- ₆알킬, 히드록시C₁ _- ₆알콕시, C₁ _- ₆알콕시C_1- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시C₁ _- ₆알콕시, 아미노, C₁ _- ₆알킬아미노, 비스(C_1-6알킬)아미노, 아미노C_1- ₆알킬, (C₁ _- ₆알킬)아미노C₁ _- ₆알킬, 비스(C_1-6알킬)아미노C₁ _- ₆알킬, 시아노C₁ _-6알킬, C₁ _- ₆알킬설포닐, C₁ _- ₆알킬설포닐아미노, C₁ _-6알킬설포닐(C_1-6알킬)아미노, 설파모일, C₁ _- ₆알킬설파모일, 비스(C_1-6알킬)설파모일, C₁ _- ₆알카노일아미노, C₁ _- ₆알카노일(C₁ _- ₆알킬)아미노, 카바모일, C₁ _- ₆알킬카바모일 및 비스(C_1-6알킬)카바모일에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환되며;

R ⁸ 은 수소, 할로, 시아노 및 C₁ _- ₆알킬에서 선택되고;

R ⁹ 및 R ¹⁰ 은 독립적으로 수소, 또는 C₁ _- ₆알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴C₁ _- ₆알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C₁ _- ₆알킬에서 선택된 기이고, 여기서 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, 할로C₁ _- ₆알킬, 할로C₁ _- ₆알콕시, 히드록시C_1- ₆알킬, 히드록시C₁ _- ₆알콕시, C₁ _- ₆알콕시C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시C₁ _- ₆알콕시, 아미노, C₁ _- ₆알킬아미노, 비스(C_1-6알킬)아미노, 아미노C₁ _- ₆알킬, (C₁ _- ₆알킬)아미노C₁ _- ₆알킬, 비스(C_1-6알킬)아미노C₁ _- ₆알킬, 시아노C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬설포닐, C₁ _- ₆알킬설포닐아미노, C₁ _- ₆알킬설포닐(C₁ _- ₆알킬)아미노, 설파모일, C₁ _- ₆알킬설파모일, 비스(C_1-6알킬)설파모일, C₁ _- ₆알카노일아미노, C₁ _- ₆알카노일(C₁ _- ₆알킬)아미노, 카바모일, C₁ _- ₆알킬카바모일 및 비스(C_1-6알킬)카바모일에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환되며;

본 발명의 추가 측면에 따르면, 또한 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:

[화학식 I]

상기 식에서,

R ³ 은 독립적으로 할로, 시아노, 니트로, -R¹³, -OR¹³, -R¹³, -SOR¹³, -SO₂R¹³, -COR¹³, -CO₂R¹³, -CONR¹³R¹⁴, -NR¹³R¹⁴, -NR¹³COR¹⁴, -NR¹³CO2R¹⁴ 및 -NR¹³SO₂R¹⁴에서 선택되고;

R ¹ 및 R ⁴ 는 이들이 결합하는 원자 또는 원자들과 함께 4원 내지 10원 탄소환 또는 복소환 고리를 형성하고, 여기서 1, 2 또는 3 고리 탄소 원자는 N, O 또는 S로 임의 치환되고, 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 옥소, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, 할로C₁ _- ₆알킬, 할로C₁ _- ₆알콕시, 히드록시C₁ _- ₆알킬, 히드록시C₁ _- ₆알콕시, C₁ _- ₆알콕시C_1- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시C₁ _- ₆알콕시, 아미노, C₁ _- ₆알킬아미노, 비스(C_1-6알킬)아미노, 아미노C_1- ₆알킬, (C₁ _- ₆알킬)아미노C₁ _- ₆알킬, 비스(C_1-6알킬)아미노C₁ _- ₆알킬, 시아노C₁ _-6알킬, C₁ _- ₆알킬설포닐, C₁ _- ₆알킬설포닐아미노, C₁ _-6알킬설포닐(C_1-6알킬)아미노, 설파모일, C₁ _- ₆알킬설파모일, 비스(C_1-6알킬)설파모일, C₁ _- ₆알카노일아미노, C₁ _- ₆알카노일(C₁ _- ₆알킬)아미노, 카바모일, C₁ _- ₆알킬카바모일 및 비스(C_1-6알킬)카바모일에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환되며;

R ⁸ 은 수소, 할로, 시아노 및 C₁ _- ₆알킬에서 선택되며;

R ⁹ 및 R ¹⁰ 은 독립적으로 수소, 또는 C₁ _- ₆알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴C₁ _- ₆알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C₁ _- ₆알킬에서 선택된 기이고, 여기서 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, 할로C₁ _- ₆알킬, 할로C₁ _- ₆알콕시, 히드록시C_1- ₆알킬, 히드록시C₁ _- ₆알콕시, C₁ _- ₆알콕시C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시C₁ _- ₆알콕시, 아미노, C₁ _- ₆알킬아미노, 비스(C_1-6알킬)아미노, 아미노C₁ _- ₆알킬, (C₁ _- ₆알킬)아미노C₁ _- ₆알킬, 비스(C_1-6알킬)아미노C_1- ₆알킬, 시아노C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬설포닐, C₁ _- ₆알킬설포닐아미노, C₁ _- ₆알킬설포닐(C₁ _- ₆알킬)아미노, 설파모일, C₁ _- ₆알킬설파모일, 비스(C_1-6알킬)설파모일, C₁ _- ₆알카노일아미노, C₁ _- ₆알카노일(C₁ _- ₆알킬)아미노, 카바모일, C₁ _- ₆알킬카바모일 및 비스(C_1-6알킬)카바모일에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환되고;

R ¹³ , R ¹⁴ , R ¹⁵ 및 R ¹⁶ 은 독립적으로 수소, 또는 C₁ _- ₆알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴C_1- ₆알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C₁ _- ₆알킬에서 선택된 기이고, 여기서 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, 할로C₁ _- ₆알킬, 할로C₁ _-6알콕시, 히드록시C₁ _- ₆알킬, 히드록시C₁ _- ₆알콕시, C₁ _- ₆알콕시C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시C₁ _- ₆알콕시, 아미노, C₁ _- ₆알킬아미노, 비스(C_1-6알킬)아미노, 아미노C₁ _- ₆알킬, (C₁ _- ₆알킬)아미노C₁ _- ₆알킬, 비스(C_1-6알킬)아미노C₁ _- ₆알킬, 시아노C_1-6알킬, C₁ _- ₆알킬설포닐, C₁ _-6알킬설포닐아미노, C₁ _- ₆알킬설포닐(C₁ _- ₆알킬)아미노, 설파모일, C₁ _- ₆알킬설파모일, 비스(C_1-6알킬)설파모일, C₁ _- ₆알카노일아미노, C₁ _- ₆알카노일(C₁ _- ₆알킬)아미노, 카바모일, C₁ _- ₆알킬카바모일 및 비스(C_1-6알킬)카바모일에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환된다.

본 발명의 추가 측면에 따르면, 또한, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:

[화학식 I]

R ¹ 은 C₁ _- ₆알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴C₁ _- ₆알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C_1- ₆알킬에서 선택된 기이고, 여기서 기는 할로, 시아노, 니트로, R⁹, -OR⁹, -COR⁹, -CONR⁹R¹⁰, -NR⁹R¹⁰ 및 -R⁹COR¹⁰에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환되며;

R ² 는 C₁ _- ₆알킬, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴에서 선택된 기이고 여기서 기는 독립적으로 할로, 시아노, 니트로, -R¹¹, -OR¹¹, -COR¹¹, -CONR¹¹R¹² 및 -NR¹¹R¹²에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환되며;

R ⁴ 및 R ⁵ 은 독립적으로 수소 또는 C₁ _- ₆알킬이고;

R ⁸ 은 수소, 할로, 시아노 및 C₁ _- ₆알킬에서 선택되며;

R ¹¹ 및 R ¹² 는 독립적으로 수소, 또는 C₁ _- ₆알킬, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴에서 선택된 기이고, 여기서 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, 할로C₁ _- ₆알킬, 할로C₁ _- ₆알콕시, 히드록시C₁ _- ₆알킬, 히드록시C₁ _- ₆알콕시, C₁ _- ₆알콕시C_1- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시C₁ _- ₆알콕시, 아미노, C₁ _- ₆알킬아미노 및 비스(C_1-6알킬)아미노에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환되며;

화학식 I의 일정 화합물은 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 화학식 I의 화합물은 라세미화합물을 비롯한 기하 이성질체 및 광학 이성질체 및 이들의 혼합물을 모두 포함하는 것으로 이해한다. 호변체 및 이의 혼합물도 본 발명의 일 측면을 형성한다. 용매화물 및 이의 혼합물도 본 발명의 일 측면을 형성한다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물의 적절한 용매화물은, 예컨대 수화물, 예를 들어 반수화물, 1수화물, 2수화물 또는 3수화물 또는 이의 대체량 등이다.

본 발명은 본 명세서에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물과 이의 염에 관한 것이다. 약학 조성물에 사용하기 위한 염은 약학적으로 허용되는 염이지만, 다른염을 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조에 사용할 수 있다. 본 발명의 약학적으로 허용되는 염은 예를 들어, 이러한 염을 형성하기에 충분하게 염기성인 본 명세서에서 정의한 화학식 I의 화합물의 산부가염을 포함한다. 이러한 산부가염은 이에 제한되는 것은 아니고, 푸마레이트, 메탄설포네이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 시트레이트 및 말레에이트 염 및 인산 및 황산으로 형성된 염 등을 포함한다. 또한, 화학식 I의 화합물이 충분하게 산성인 경우에, 염은 염기성 염이고 이의 예는 이에 제한되는 것은 아니며, 알칼리 금속염, 예컨대 나트륨 또는 칼륨, 알칼리토 금속염 예를 들어, 칼슘 또는 마그네슘, 또는 유기 아민염 예를 들어 트리에틸아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 모르폴린, N-메틸피페리딘, N-에틸피페리딘, 디벤질아민 또는 아미노산 예컨대 리신을 포함한다.

화학식 I의 화합물은 또한 생체 내 가수분해가능한 에스테르로서 제공될 수도 있다. 카르복시 또는 히드록시 기를 함유하는 화학식 I의 화합물의 생체 내 가수분해가능한 에스테르는 인간 또는 동물 신체 내에서 절단되어 모산 또는 알콜을 생성하는 약학적으로 허용되는 에스테르이다. 이러한 에스테르는 예를 들어, 시험 중인 화합물을 시험 동물에게 정맥 내 투여하고 시험 동물의 체액을 조사하여 확인할 수 있다.

카르복시에 대해 적절한 약학적으로 허용되는 에스테르는 C₁ _- ₆알콕시메틸 에스테르 예를 들어 메톡시메틸, C₁ _- ₆알카노일옥시메틸 에스테르 예를 들어 피발로일옥시메틸, 프탈리딜 에스테르, C₃ _- ₈시클로알콕시카르보닐옥시C₁ _- ₆알킬 에스테르 예를 들어 1-시클로헥실카르보닐옥시에틸, 1,3-디옥소렌-2-오닐메틸 에스테르 예를 들어 5-메틸-1,3-디옥소렌-2-오닐메틸, 및 C₁ _- ₆알콕시카르보닐옥시에틸 에스테르 예를 들어 1-메톡시카르보닐옥시에틸를 포함하고; 본 발명의 화합물의 임의 카르복시 기에서 형성될 수 있다.

히드록시에 대해 적절한 약학적으로 허용되는 에스테르는 무기 에스테르 예컨대 포스페이트 에스테르(포르포르아미드 환형 에스테르 포함) 및 α-아실옥시알킬 에테르 및 에스테르의 생체 내 가수분해로 분해되어 모 히드록시 기(들)을 제공하는 관련 화합물을 포함한다. α-아실옥시알킬 에테르는 아세톡시메톡시 및 2,2-디메틸프로피오닐옥시메톡시를 포함한다. 히드록시에 대한 생체 내 가수분해가능한 에스테르 형성기의 선택물은 C₁-₁₀알카노일, 예를 들어 포밀, 아세틸, 벤조일, 페닐아세틸, 치환된 벤조일 및 페닐아세틸; C₁-₁₀알콕시카르보닐(알킬 카르보네이트 에스테르를 제공하기 위함), 예를 들어 에톡시카르보닐; 디-C₁ _- ₄알킬카바모일 및 N-(디-C₁ _- ₄알킬아미노에틸)-N-C₁ _- ₄알킬카바모일(카바메이트를 제공하기 위함); 디-C₁ _- ₄알킬아미노아세틸 및 카르복시아세틸을 포함한다. 페닐아세틸 및 벤조일 상의 고리 치환기의 예는 아미노메틸, C₁ _- ₄알킬아미노메틸 및 디-(C₁ _- ₄알킬)아미노메틸, 및 고리 질소 원자로부터 메틸렌 연결기를 통해 벤조일 고리의 3 또는 4 위치에 연결된 모르폴리노 또는 피페라지노를 포함한다. 다른 관심 있는 생체 내 가수분해가능한 에스테르는 예를 들어, R^AC(O)OC_1- ₆알킬-CO-이고, 여기서 R^A는 예를 들어, 벤질옥시-C₁ _-4알킬 또는 페닐을 포함한다. 이러한 에스테르에서 페닐 기 상의 적절한 치환기는 예를 들어, 4-C₁ _- ₄피페라지노-C₁ _- ₄알킬, 피페라지노-C₁ _- ₄알킬 및 모르폴리노-C₁ _- ₄알킬을 포함한다.

화학식 I의 화합물은 또한 화학식 I의 화합물을 제공하도록 인간 또는 동물 체내에서 분해되는 프로드러그 형태로 투여될 수도 있다. 다양한 형태의 프로드러그가 당분야에 공지되어 있다. 이러한 프로드러그 유도체의 예는 다음을 참조한다:

a) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) and Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985);

b) A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Prodrugs" by H. Bundgaard p. 113-191 (1991);

c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);

d) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); 및

e) N. Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984).

본 명세서에서, 속명 "C_p _-q알킬"은 직쇄 및 분지쇄 알킬 기 둘 모두를 포함한다. 그러나, 개별 알킬 기에 대한 언급 예컨대 "프로필" 등은 직쇄형(즉, n-프로필 및 이소프로필)에만 특정하는 것이고 개별 분지쇄 알킬기 예컨대 "tert-부틸"에 대한 언급은 직쇄형에만 특정되는 것이다.

C_p _-q알킬 및 다른 용어에서 접두부 C_p _-q(여기서, p 및 q는 정수임)는 이러한 기에 존재하는 탄소 원자 범위를 나타내는 것으로서, 예를 들어 C₁ _- ₄알킬은 C₁알킬(메틸), C₂알킬(에틸), C₃알킬(n-프로필 및 이소프로필 등의 프로필) 및 C₄알킬(n-부틸, sec-부틸, 이소부틸 및 tert-부틸)을 포함한다.

용어 C_p _-q알콕시는 -O-C_p _-q알킬 기를 포함한다.

용어 C_p _-q알카노일은 -C(O)알킬 기를 포함한다.

용어 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 포함한다.

"카르보시클릴"은 3∼14개의 고리 원자를 함유하는 포화, 불포화 또는 부분 포화된 단환식, 이환식 또는 삼환식 고리계이고, 여기서 고리 CH₂ 기는 C=O 기로 치환될 수 있다. "카르보시클릴"은 "아릴", "C_p _-q시클로알킬" 및 "C_p _-q시클로알케닐"을 포함한다.

"아릴"은 방향족 단환식, 이환식 또는 삼환식 카르보시클릴 고리계이다.

"C_p _-q시클로알케닐"은 1 이상의 C=C 결합을 함유하는 불포화 또는 부분 포화된 단환식, 이환식 또는 삼환식 카르보시클릴 고리계이고, 여기서 고리 CH₂ 기는 C=O 기로 치환될 수 있다.

"C_p _-q시클로알킬"은 포화된 단환식, 이환식 또는 삼환식 카르보시클릴 고리계이고, 여기서 고리 CH₂ 기는 C=O 기로 치환될 수 있다.

"헤테로시클릴"은 1, 2, 3 또는 4 고리 원자가 질소, 황 또는 산소에서 선택되는 3∼14개 고리 원자를 함유하는 포화, 불포화 또는 부분 포화된 단환식, 이환식 또는 삼환식 고리계이고, 여기서 고리는 탄소 또는 질소 연결될 수 있고, 이때 고리 질소 또는 황 원자는 산화될 수 있으며, 고리 CH₂ 기는 C=O 기로 치환될 수 있다. "헤테로시클릴"은 "헤테로아릴", "시클로헤테로알킬" 및 "시클로헤테로알케닐"을 포함한다.

"헤테로아릴"은 특히 고리 원자가 5∼10개인 방향족 단환식, 이환식 또는 삼환식 헤테로시클릴이고, 여기서 1, 2, 3 또는 4 고리 원자는 질소, 황 또는 산소에서 선택되고, 여기서 고리 질소 또는 황은 산화될 수 있다.

"시클로헤테로알케닐"은 특히 고리 원자가 5∼10개인, 불포화 또는 부분 포화된 단환식, 이환식 또는 삼환식 헤테로시클릴고리계이고, 여기서 1, 2, 3 또는 4 고리 원자는 질소, 황 또는 산소에서 선택되며, 고리는 탄소 또는 질소 연결될 수 있으며, 이때 고리 질소 또는 황 원자는 산화될 수 있고, 고리 CH₂ 기는 C=O 기로 치환될 수 있다.

"시클로헤테로알킬"은 특히 고리 원자가 5∼10개인 포화된 단환식, 이환식 또는 삼환식 복소환 고리계이고, 여기서 1, 2, 3 또는 4 고리 원자는 질소, 황 또는 산소에서 선택되고, 고리는 탄소 또는 질소 연결될 수 있고, 고리 질소 또는 황 원자는 산화될 수 있으며, 고리 CH₂ 기는 C=O 기로 치환될 수 있다.

본 명세서는 1 이상의 작용기를 포함하여 기들을 설명하기 위해 복합적인 용어를 사용할 수 있다. 본 명세서에서 달리 설명하지 않으면, 이러한 용어는 당분야에서 이해되는 대로 해석되어야 한다. 예를 들어, 카르보시클릴C_p _-q알킬은 카르보시클릴로 치환된 C_p _-q알킬을 포함하고, 헤테로시클릴C_p _-q알킬은 헤테로시클릴로 치환된 C_p-q알킬을 포함하고, 비스(C_p-q알킬)아미노는 동일하거나 상이할 수 있는 2 C_p _-q알킬 기 치환된 아미노를 포함한다.

할로C_p _-q알킬은 1 이상의 할로 치환기, 특히 1, 2 또는 3 할로 치환기로 치환된 C_p _-q알킬 기이다. 유사하게, 할로 예컨대 할로C_p _-q알콕시를 함유하는 다른 속명은 1 이상의 할로 치환기, 특히 1, 2 또는 3 할로 치환기를 함유할 수 있다.

히드록시C_p _-q알킬은 1 이상의 히드록실 치환기, 특히 1, 2 또는 3 히드록시 치환기로 치환된 C_p _-q알킬 기이다. 유사하게, 히드록시 예컨대 히드록시C_p _-q알콕시를 함유하는 다른 속명은 1 이상, 특히 1, 2 또는 3 히드록시 치환기를 함유할 수 있다.

C_p _-q알콕시C_p _-q알킬은 1 이상의 C_p _-q알콕시 치환기, 특히 1, 2 또는 3 C_p _-q알콕시 치환기에 의해 치환된 C_p _-q알킬 기이다. 유사하게 C_p _-q알콕시, 예컨대 C_p _-q알콕시C_p _-q알콕시를 함유하는 다른 속명은 1 이상의 C_p _-q알콕시 치환기, 특히 1, 2 또는 3 C_p _-q알콕시 치환기를 함유할 수 있다.

임의의 치환기는 "1 또는 2", "1, 2 또는 3", 또는 "1, 2, 3 또는 4" 기 또는 치환기에서 선택되는 경우, 이러한 정의는 특정 기 중 하나에서 선택된 모든 치환기를 포함하는 것으로 이해해야 하는데, 즉, 모든 치환기는 동일하거나 또는 치환기는 특정 기 중 2 이상에서 선택될 수 있으며, 다시 말해 치환기는 동일하지 않을 수 있다.

본 발명의 화합물은 컴퓨터 소프트웨어(ACD/Name version 8.0)의 도움으로 명명하였다.

"증식성 질환(들)"은 악성 질환(들) 예컨대 암과 비악성 질환(들) 예컨대 염증성 질환, 폐쇄성 기도 질환, 면역 질환 또는 심혈관 질환을 포함한다.

임의의 R 기 또는 이러한 기에 대한 임의 부분 또는 치환기에 대해 적절한 값은 다음을 포함한다:

C₁ _- ₄알킬에 대해: 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 2-메틸프로필 및 tert-부틸;

C₁ _- ₆알킬에 대해: C₁ _- ₄알킬, 펜틸, 2,2-디메틸프로필, 3-메틸부틸 및 헥실;

C₃ _- ₆시클로알킬에 대해: 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실;

C₃ _- ₆시클로알킬C₁ _- ₄알킬에 대해: 시클로프로필메틸, 시클로프로필에틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸 및 시클로헥실메틸;

아릴에 대해: 페닐 및 나프틸;

아릴C₁ _- ₄알킬에 대해: 벤질, 펜에틸, 나프틸메틸 및 나프틸에틸;

카르복실릴: 아릴, 시클로헥세닐 및 C₃ _- ₆시클로알킬;

할로에 대해: 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도;

C₁ _- ₄알콕시에 대해: 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 이소프로폭시;

C₁ _- ₆알콕시에 대해: C₁ _- ₄알콕시, 펜틸옥시, 1-에틸프로폭시 및 헥실옥시;

C₁ _- ₆알카노일에 대해 :아세틸, 프로판오일 및 2-메틸프로판오일;

헤테로아릴에 대해: 피리딜, 이미다졸릴, 퀴놀리닐, 시노릴, 피리미디닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 티아졸일, 티아졸일, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 푸라닐, 피리다지닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 디벤조푸라닐 및 벤조티에닐;

헤테로아릴C₁ _- ₄알킬에 대해: 피롤릴메틸, 피롤릴에틸, 이미다졸릴메틸, 이미다졸릴에틸, 피라졸릴메틸, 피라졸릴에틸, 푸라닐메틸, 푸라닐에틸, 티에닐메틸, 테이닐에틸, 피리딜메틸, 피리딜에틸, 피라지닐메틸, 피라지닐에틸, 피리미디닐메틸, 피리미디닐에틸, 피리미디닐프로필, 피리미디닐부틸, 이미다졸릴프로필, 이미다졸릴부틸, 퀴놀리닐프로필, 1,3,4-트리아졸릴프로필 및 옥사졸릴메틸;

헤테로시클릴에 대해: 헤테로아릴, 피롤리디닐, 이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 벤조티아졸일, 벤조옥사졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 아제티디닐, 모르폴리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 인돌리닐, 디히드로-2H-피라닐 및 테트라히드로푸란일.

이러한 설명에서 사용하는 용어에 대해 주어진 예들은 이에 제한되는 것이 아니다.

m, X, ¹Y 및 Y², XR¹, R¹, X-R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹ 및 R¹²에 대한 특정 값은 다음과 같다. 이러한 값은 본 발명의 임의 측면, 또는 이의 일부, 및 본 명세서에서 정의한 임의 정의, 청구항 또는 구체예와 관련하여, 개별적으로 또는 적절한 경우에는 조합하여 사용할 수 있다.

X

본 발명의 일 측면에서, X는 -NR⁴CR⁶R⁷-, -OCR⁶R⁷-, -SCR⁶R⁷-, -S(O)CR⁶R⁷-, -S(O)₂CR⁶R⁷-, -C(O)NR⁴CR⁶R⁷-, -NR⁴C(O)NR⁵CR⁶R⁷-, -S(O)₂NR⁴CR⁶R⁷-, -NR⁴C(O)-, -C(O)NR⁴-, -S(O)₂NR⁴- 및 -NR⁴S(O)₂-에서 선택된 링커기이다.

다른 측면에서, X는 -NR⁴CR⁶R⁷-, -OCR⁶R⁷-, -SCR⁶R⁷-, -S(O)CR⁶R⁷-, -S(O)₂CR⁶R⁷-, -C(O)NR⁴CR⁶R⁷-, -NR⁴C(O)NR⁵CR⁶R⁷-, -S(O)₂NR⁴CR⁶R⁷, -C(O)NR⁴- 및 -NR⁴C(O)-에서 선택된 링커기이다.

추가 측면에서, X는 -NR⁴CR⁶R⁷-, -OCR⁶R⁷-, -SCR⁶R⁷-, -S(O)CR⁶R⁷-, -S(O)₂CR⁶R⁷-, -C(O)NR⁴-, 및 -NR⁴C(O)-에서 선택된 링커기이다.

추가 측면에서, X는 -NR⁴CR⁶R⁷-, -OCR⁶R⁷-, -SCR⁶R⁷-, -S(O)CR⁶R⁷- 및 -S(O)₂CR⁶R⁷-에서 선택된 링커기이다.

다른 측면에서, X는 -SCR⁶R⁷-, -S(O)CR⁶R⁷- 및 -S(O)₂CR⁶R⁷-에서 선택된다.

다른 측면에서, X는 -NR⁴CH₂-, -OCH₂-, -SCH₂-, -S(O)CH₂-, -S(O)₂CH₂-, -C(O)NR⁴- 및 -NR⁴C(O)-에서 선택된 링커기이다.

다른 측면에서, X는 -NR⁴CH₂-, -OCH₂-, -SCH₂-, -S(O)CH₂- 및 -S(O)₂CH₂-에서 선택된 링커기이다.

추가 측면에서, X는 -NHCH₂-, -N(CH₃)CH₂-, -OCH₂-, -SCH₂-, -S(O)CH₂-, -S(O)₂CH₂-, -C(O)NH-, -C(O)N(CH₃)-, -NHC(O)- 및 -N(CH₃)C(O)-에서 선택된 링커기이다.

추가 측면에서, X는 -NHCH₂-, -N(CH₃)CH₂-, -OCH₂-, -SCH₂- 및 -S(O)₂CH₂-에서 선택된 링커기이다.

다른 측면에서, X는 -SCH₂- 또는 -S(O)₂CH₂-이다.

다른 측면에서, X는 -S(O)₂CH₂-이다.

추가 측면에서, X는 -S(O)₂CR⁶R⁷- 및 -C(O)NR⁴-에서 선택된 링커기이다.

¹ Y 및 Y ²

본 발명의 일 측면에서, ¹Y는 N이고 Y²는 CR⁸이다.

다른 측면에서, ¹Y는 N이고, Y²는 CH이다.

다른 측면에서, ¹Y는 CR⁸이고,Y²는 N이다.

추가 측면에서, ¹Y는 CH이거나 또는 CF이고, Y²는 N이다.

추가 측면에서, ¹Y는 CH이고 Y²는 N이다.

R ¹

본 발명의 일 측면에서, R¹은 C₁ _- ₄알킬, C₃ _- ₆시클로알킬, 아릴, C₃ _- ₆시클로알킬C_1-4알킬, 아릴C₁ _- ₄알킬, 시클로헤테로알킬, 헤테로아릴, 시클로헤테로알킬C₁ _- ₄알킬, 헤테로아릴C_1- ₄알킬에서 선택된 기이고, 여기서 기는 할로, 시아노, 니트로, R⁹, -OR⁹, -COR⁹, -CONR⁹R¹⁰, -NR⁹R¹⁰ 및 -NR⁹COR¹⁰에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환된다.

다른 측면에서, R¹은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 벤질, 펜에틸, 피롤리디닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 푸라닐, 티에닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피롤리디닐메틸, 피롤리디닐에틸, 피롤릴메틸, 피롤릴에틸, 이미다졸릴메틸, 이미다졸릴에틸, 피라졸릴메틸, 피라졸릴에틸, 푸라닐메틸, 푸라닐에틸, 티에닐메틸, 티에닐에틸, 피리디닐메틸, 피리디닐에틸, 피리미디닐메틸, 피리미디닐에틸, 피라지닐메틸 및 피라지닐에틸에서 선택된 기이고, 여기서 기는 할로, 시아노, 니트로, R⁹, -OR⁹, -COR⁹, -CONR⁹R¹⁰, -NR⁹R¹⁰ 및 -NR⁹COR¹⁰에서 선택된 1, 2 또는 3 치환기로 임의 치환된다.

추가 측면에서, R¹은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 시클로헥실, 페닐, 벤질, 펜에틸, 피리디닐, 피라졸릴에틸, 푸라닐메틸, 티에닐메틸, 및 피라지닐에틸에서 선택된 기이고, 할로, 시아노, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, -NHCONHC₆H₅, -NHCOCH₃, -CONH₂ 및 -CONHCH₃에서 선택된 1 또는 2 치환기로 임의 치환된다.

추가 측면에서, R¹은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 시클로헥실, 페닐, 벤질, 펜에틸, 피리디닐, 피라졸릴에틸, 푸라닐메틸, 티에닐메틸, 및 피라지닐에틸에서 선택된 기이고, 여기서 기는 할로, 시아노, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, -CONH₂ 및 -CONHCH₃에서 선택된 1 또는 2 치환기로 임의 치환된다.

추가 측면에서, R¹은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 시클로헥실, -CH₂CN, -CH₂C(O)NH₂, -CH₂CH₂NC(O)CH₃, 페닐, 4-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 2-클로로-6-플루오로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 4-브로모-2-플루오로페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐, 4-시아노페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 4-(N-메틸아미노카르보닐)페닐, 벤질, 4-플루오로벤질, 2-클로로벤질, 2-클로로-6-플루오로벤질, 4-메톡시벤질, 펜에틸, 3-트리플루오로펜에틸, 퓨란-2일메틸, 티엔-2-일메틸, 2-피라진-2-일에틸, 피리딘-3-일, 2-메틸피리딘-3-일, 2-아미노카르보닐피리딘-3-일, 2-메톡시페닐, 3-플루오로-4-메톡시페닐, 4-메톡시-3-트리플루오로메틸페닐, 2-메톡시피리딘-5-일, 2-메톡시피리딘-4-일, 2-메톡시피리딘-4-일, 2-아세트아미도피리딘-5-일, 2-아세트아미도피리딘-4-일 및 4-[(아닐리노카르보닐)아미노]페닐에서 선택된 기이다.

추가 측면에서, R¹은 메틸, 에틸, 이소프로필, sec-부틸, 이소부틸, 페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 3-플루오로-4-메톡시페닐, 4-메톡시-3-트리플루오로메틸페닐, 2-메톡시피리딘-5-일, 2-메톡시피리딘-4-일, 2-메톡시피리딘-4-일, 2-아세트아미도피리딘-5-일, 2-아세트아미도피리딘-4-일 및 4-[(아닐리노카르보닐)아미노]페닐에서 선택된 기이다.

-X- R ¹

또 다른 측면에서, -XR¹은 -CH₂SO₂-R¹ 및 -C(CH₃)₂SO₂-R¹에서 선택된 기이고, 여기서 R¹은 메틸, 에틸, 이소프로필, sec-부틸, 이소부틸 또는 페닐이다.

다른 측면에서, -XR¹는 -NHCO-R¹이고, 여기서 R¹은 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 3-플루오로-4-메톡시페닐, 4-메톡시-3-트리플루오로메틸페닐, 2-메톡시피리딘-5-일, 2-메톡시피리딘-4-일, 2-메톡시피리딘-4-일, 2-아세트아미도피리딘-5-일, 2-아세트아미도피리딘-4-일 또는 4-[(아닐리노카르보닐)아미노]페닐이다.

R ²

본 발명의 일 측면에서, R²는 아릴 및 헤테로아릴에서 선택되고, 여기서 기는 독립적으로 할로, 시아노, 니트로, -R¹¹, -OR¹¹, -COR¹¹, -CONR¹¹R¹² 및 -NR¹¹R¹²에서 선택되는 1 이상의 치환기로 임의 치환된다.

다른 측면에서, R²는 페닐, 나프틸, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 푸라닐, 티에닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 아자인돌릴, 인돌릴, 퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 디벤조푸라닐, 벤조티에닐에서 선택되고, 여기서 기는 독립적으로 할로, 시아노, 니트로, -R¹¹, -OR¹¹, -COR¹¹, -CONR¹¹R¹² 및 -NR¹¹R¹²에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환된다.

다른 측면에서, R²는 모르폴리닐, 피페리디닐, 페닐, 나프틸, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 푸라닐, 티에닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 아자인돌릴, 인돌릴, 퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 디벤조푸라닐, 벤조티에닐에서 선택되고, 여기서 기는 할로, 메틸, 메톡시, 히드록시메틸, 시아노메틸, 페녹시, 피롤리디닐, -CONH₂, -CONHCH₃ 및 -CON(CH₃)₂에서 독립적으로 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환된다.

또 다른 측면에서, R²는 페닐, 나프틸, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 푸라닐, 티에닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 아자인돌릴, 인돌릴, 퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 디벤조푸라닐, 벤조티에닐에서 선택되고, 여기서 기는 할로, 메틸, 메톡시, 히드록시메틸, 시아노메틸, 페녹시, 피롤리디닐, -CONH₂, -CONHCH₃ 및 -CON(CH₃)₂에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환된다.

또 다른 측면에서, R²는 3-(히드록시메틸)페닐, 4-(히드록시메틸)페닐, 4-(시아노메틸)페닐, 3,4-디메톡시페닐, 3-플루오로-4-메톡시페닐, 4-페녹시페닐, 3-피롤리딘-1일페닐, 3-(아미노카르보닐)페닐, 4-(디메틸아미노카르보닐)페닐, 퓨란-3-일, 티엔-3-일, 5-(히드록시메틸)티엔-2-일, 피리딘-2-일, 피리딘-4-일, 2-메톡시피리딘-5-일, 2-메톡시피리미딘-5-일, 2-메톡시나프트-6-일, 5,7-디아자비시클로[4.3.0]노나-2,4,8,10-테트라에닐, 아자인돌릴, 인돌-5-일, 1-메틸인돌-5-일, 퀴놀린-6-일, 벤즈이미다졸릴, 벤조퓨란-2-일, 디벤조퓨란-1-일 및 벤조티엔-3-일이다.

추가 측면에서, R²는 피리딘-2-일, 3-히드록시페닐, 4-히드록시페닐, 3-히드록시메틸페닐, 4-히드록시메틸페닐 또는 인돌-5-일이다.

다른 측면에서, R²는 페닐, 피라졸-3일, 피라졸-4-일, 히드록시피페리디닐, 인돌-5-일, 아자인돌릴, 3-(피라졸-4-일)페닐, 4-(피라졸-4-일)페닐, 2-아미노카르보닐인돌-5-일, 3-아미노카르보닐인돌-5-일 모르폴리닐, 2-(피라졸-4-일)티아졸-5일, 메틸모르폴리닐 또는 디메틸모르폴리닐이다.

다른 측면에서, R²는 (피라졸-3일)아미노, 히드록시피페리디닐, 인돌-4-일, 인돌-5-일, 인돌-6-일, 아자인돌릴, 벤즈이미다졸-5-일, 3-(피라졸-4-일)페닐, 4-(피라졸-4-일)페닐, 2-아미노카르보닐인돌-5-일, 3-아미노카르보닐인돌-5-일, 2-아미노카르보닐인돌-6-일, 3-아미노카르보닐인돌-6-일, 모르폴리닐, 2-(피라졸-4-일)티아졸-5일 또는 메틸모르폴리닐이다.

추가 측면에서, R²는 아자인돌릴, 인돌-5-일, 벤즈이미다졸릴, 3-히드록시페닐, 4-히드록시페닐, 3-히드록시메틸페닐 또는 4-히드록시메틸페닐이다.

다른 측면에서, R²는 피리딘-2-일이다.

추가 측면에서, R²는 3-히드록시페닐 또는 4-히드록시페닐이다.

다른 측면에서, R²는 3-히드록시메틸페닐 또는 4-히드록시메틸페닐이다.

추가 측면에서, R²는 인돌-5-일이다.

일 측면에서, R²는 모르폴리닐이다.

다른 측면에서, R²는 모르폴리닐, 메틸모르폴리닐 또는 디메틸모르폴리닐이다.

R ³

본 발명의 일 측면에서, R³은 메틸이다.

R ⁴

본 발명의 일 측면에서, R⁴는 수소 또는 메틸이다.

다른 측면에서, R⁴는 수소이다.

R ⁵

본 발명의 일 측면에서, R⁵은 수소 또는 메틸이다.

다른 측면에서, R⁵는 수소이다.

R ⁶

본 발명의 일 측면에서, R⁶은 수소 또는 메틸이다.

다른 측면에서, R⁶은 수소이다.

R ⁷

본 발명의 일 측면에서, R⁷은 수소 또는 메틸이다.

다른 측면에서, R⁷은 수소이다.

본 발명의 다른 측면에서, R⁶이 메틸일 때, R⁷은 메틸이다.

R ⁸

본 발명의 일 측면에서, R⁸은 수소 또는 할로이다.

다른 측면에서, R⁸은 수소 또는 플루오로이다.

추가 측면에서, R⁸은 수소이다.

R ⁹

본 발명의 일 측면에서, R⁹는 수소, 또는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C_1-4알콕시, 아미노, C₁ _- ₄알킬아미노 및 비스(C_1-4알킬)아미노에서 선택된 1, 2 또는 3 치환기로 임의 치환된 C₁ _- ₄알킬이다.

다른 측면에서, R⁹는 수소, 또는 1, 2 또는 3 할로 치환기로 임의 치환된 C₁ _- ₄알킬이다.

추가 측면에서, R⁹는 수소, 메틸 또는 트리플루오로메틸이다.

R ¹⁰

본 발명의 일 측면에서, R¹⁰은 수소이다.

R ¹¹

본 발명의 일 측면에서, R¹¹은 수소, 또는 C₁ _- ₄알킬, 아릴 및 시클로헤테로알킬에서 선택된 기이고 여기서 기는 할로, 히드록시 및 시아노에서 선택된 1, 2 또는 3 기로 임의 치환된다.

다른 측면에서, R¹¹은 수소, 히드록시 또는 시아노로 임의 치환된 메틸, 페닐 또는 피롤리디닐이다.

다른 측면에서, R¹¹은 수소 또는 메틸이다.

R ¹²

본 발명의 일 측면에서, R¹²는 수소 또는 메틸이다.

화학식 I의 화합물의 특정 부류 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 있어서,

X는 -NR⁴CR⁶R⁷-, -OCR⁶R⁷-, -SCR⁶R⁷-, -S(O)CR⁶R⁷-, -S(O)₂CR⁶R⁷-, -C(O)NR⁴CR⁶R⁷-, -NR⁴C(O)NR⁵CR⁶R⁷-, -S(O)₂NR⁴CR⁶R⁷-, -NR⁴C(O)-, -C(O)NR⁴-, -S(O)₂NR⁴- 및 -NR⁴S(O)₂-에서 선택된 링커기이다;

¹ Y 및 Y ² 는 독립적으로 N 또는 CR⁸이고, 단 ¹Y 및 Y² 중 하나는 N이고 나머지는 CR⁸이다.

R ¹ 은 C₁ _- ₆알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴C₁ _- ₆알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C_1- ₆알킬에서 선택된 기이고, 여기서 기는 할로, 시아노, 니트로, R⁹, -OR⁹, -COR⁹, -CONR⁹R¹⁰, -NR⁹R¹⁰ 및 -NR⁹COR¹⁰에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환된다;

R ² 는 아릴 및 헤테로아릴에서 선택되고, 여기서 기는 독립적으로 할로, 시아노, 니트로, -R¹¹, -OR¹¹, -COR¹¹, -CONR¹¹R¹² 및 -NR¹¹R¹²에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환된다;

R ³ 은 메틸이다;

R ⁴ 및 R ⁵ 는 독립적으로 수소 또는 C₁ _- ₆알킬이다;

R ⁶ 및 R ⁷ 은 독립적으로 수소, 할로, 시아노, 니트로 및 C₁ _- ₆알킬에서 선택된다;

R ⁸ 은 수소, 할로, 시아노 및 C₁ _- ₆알킬에서 선택된다;

R ⁹ 및 R ¹⁰ 은 독립적으로 수소, 또는 C₁ _- ₆알킬, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴에서 선택된 기이고, 여기서 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, 할로C₁ _- ₆알킬, 할로C₁ _- ₆알콕시, 히드록시C₁ _- ₆알킬, 히드록시C₁ _- ₆알콕시, C₁ _- ₆알콕시C_1-6알킬, C₁ _- ₆알콕시C₁ _- ₆알콕시, 아미노, C₁ _- ₆알킬아미노 및 비스(C_1-6알킬)아미노에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환된다;

R ¹¹ 및 R ¹² 는 독립적으로 수소, 또는 C₁ _- ₆알킬, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴에서 선택된 기이고, 여기서 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, 할로C₁ _- ₆알킬, 할로C₁ _- ₆알콕시, 히드록시C₁ _- ₆알킬, 히드록시C₁ _- ₆알콕시, C₁ _- ₆알콕시C_1- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시C₁ _- ₆알콕시, 아미노, C₁ _- ₆알킬아미노 및 비스(C_1-6알킬)아미노에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환된다;

화학식 I의 화합물의 다른 특정 부류, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 있어서,

X는 -NR⁴CR⁶R⁷-, -OCR⁶R⁷-, -SCR⁶R⁷-, -S(O)CR⁶R⁷-, -S(O)₂CR⁶R⁷-, -C(O)NR⁴CR⁶R⁷-, -NR⁴C(O)NR⁵CR⁶R⁷-, -S(O)₂NR⁴CR⁶R⁷, -C(O)NR⁴- 및 -NR⁴C(O)-에서 선택된 링커기이다;

¹ Y는 CR⁸이고, Y ² 는 N이다;

R ¹ 은 C₁ _- ₄알킬, C₃ _- ₆시클로알킬, 아릴, C₃ _- ₆시클로알킬C₁ _- ₄알킬, 아릴C₁ _- ₄알킬, 시클로헤테로알킬, 헤테로아릴, 시클로헤테로알킬C₁ _- ₄알킬, 헤테로아릴C₁ _- ₄알킬에서 선택된 기이고, 여기서 기는 할로, 시아노, 니트로, R⁹, -OR⁹, -COR⁹, -CONR⁹R¹⁰, -NR⁹R¹⁰ 및-NR⁹COR¹⁰에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환된다;

R ³ 은 메틸이다;

R ⁴ 및 R ⁵ 은 독립적으로 수소 또는 C₁ _- ₆알킬이다;

R ⁸ 은 수소, 할로, 시아노 및 C₁ _- ₆알킬에서 선택된다;

화학식 I의 화합물의 추가 특정 부류 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에서,

X는 -NR⁴CR⁶R⁷-, -OCR⁶R⁷-, -SCR⁶R⁷-, -S(O)CR⁶R⁷-, -S(O)₂CR⁶R⁷-, -C(O)NR⁴- 및 -NR⁴C(O)-에서 선택된 링커기이다;

¹ Y는 CH 또는 CF이고 Y ² 는 N이다;

R ¹ 은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 시클로헥실, 페닐, 벤질, 펜에틸, 피리디닐, 피라졸릴에틸, 푸라닐메틸, 티에닐메틸 및 피라지닐에틸에서 선택된 기이고, 여기서 기는 할로, 시아노, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, -NHCONHC₆H₅, -NHCOCH₃, -CONH₂ 및 -CONHCH₃에서 선택된 1 또는 2 치환기로 임의 치환된다;

R ² 는 모르폴리닐, 피페리디닐, 페닐, 나프틸, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 푸라닐, 티에닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 아자인돌릴, 인돌릴, 퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 디벤조푸라닐, 벤조티에닐에서 선택되고, 여기서 기는 독립적으로 할로, 메틸, 메톡시, 히드록시메틸, 시아노메틸, 페녹시, 피롤리디닐, -CONH₂, -CONHCH₃ 및 -CON(CH₃)₂에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환된다;

R ³ 은 메틸이다;

R ⁴ 는 수소 또는 메틸이다;

R ⁶ 는 수소 또는 메틸이다;

R ⁷ 은 수소 또는 메틸이다.

화학식 I의 화합물의 다른 특정 부류 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 있어서,

¹ Y는 CR⁸이고, Y ² 는 N이다;

R ¹ 은 C₁ _- ₄알킬, C₃ _- ₆시클로알킬, 아릴, C₃ _- ₆시클로알킬C₁ _- ₄알킬, 아릴C₁ _- ₄알킬, 시클로헤테로알킬, 헤테로아릴, 시클로헤테로알킬C₁ _- ₄알킬, 헤테로아릴C₁ _- ₄알킬에서 선택된 기이고, 여기서 기는 할로, 시아노, 니트로, R⁹, -OR⁹, -COR⁹, -CONR⁹R¹⁰, -NR⁹R¹⁰ 및 -NR⁹COR¹⁰에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환된다;

R ² 는 아릴 및 헤테로아릴에서 선택되고, 이 기는 독립적으로 할로, 시아노, 니트로, -R¹¹, -OR¹¹, -COR¹¹, -CONR¹¹R¹² 및 -NR¹¹R¹²에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환된다;

R ³ 은 메틸이다;

R ⁴ 및 R ⁵ 는 독립적으로 수소 또는 C₁ _- ₆알킬이다;

R ⁸ 은 수소, 할로, 시아노 및 C₁ _- ₆알킬에서 선택된다;

R ¹³ 및 R ¹⁴ 는 독립적으로 수소, 또는 C₁ _- ₆알킬, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴에서 선택된 기이고, 여기서 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, 할로C₁ _- ₆알킬, 할로C₁ _- ₆알콕시, 히드록시C₁ _- ₆알킬, 히드록시C₁ _- ₆알콕시, C₁ _- ₆알콕시C_1- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시C₁ _- ₆알콕시, 아미노, C₁ _- ₆알킬아미노 및 비스(C_1-6알킬)아미노에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환된다;

화학식 I의 화합물의 추가 특정 부류, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 있어서,

X는 -S(O)₂CR⁶R⁷-, -C(O)NR⁴- 및 -NR⁴C(O)-에서 선택된 링커기이다;

¹ Y는 CH이거나 또는 CF이고 Y ² 는 N이다;

R ¹ 은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 시클로헥실, 페닐, 벤질, 펜에틸, 피리디닐, 피라졸릴에틸, 푸라닐메틸, 티에닐메틸 및 피라지닐에틸에서 선택된 기이고, 여기서 기는 할로, 시아노, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, -NHCONHC₆H₅, -NHCOCH₃, -CONH₂ 및-CONHCH₃에서 선택된 1 또는 2 치환기로 임의 치환된다;

R ³ 은 메틸이다;

R ⁴ 는 수소 또는 메틸이다;

R ⁶ 은 수소 또는 메틸이다;

R ⁷ 은 수소 또는 메틸이다.

X는 -S(O)₂CR⁶R⁷- 및 -C(O)NR⁴-에서 선택된 링커기이다;

¹ Y는 CH이고 Y ² 는 N이다;

R ¹ 은 메틸, 에틸, 이소프로필, sec-부틸, 이소부틸, 페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 3-플루오로-4-메톡시페닐, 4-메톡시-3-트리플루오로메틸페닐, 2-메톡시피리딘-5-일, 2-메톡시피리딘-4-일, 2-메톡시피리딘-4-일, 2-아세트아미도피리딘-5-일, 2-아세트아미도피리딘-4-일 및 4-[(아닐리노카르보닐)아미노]페닐에서 선택된 기이다;

R ² 는 (피라졸-3일)아미노, 히드록시피페리디닐, 인돌-4-일, 인돌-5-일, 인돌-6-일, 아자인돌릴, 벤즈이미다졸-5-일, 3-(피라졸-4-일)페닐, 4-(피라졸-4-일)페닐, 2-아미노카르보닐인돌-5-일, 3-아미노카르보닐인돌-5-일, 2-아미노카르보닐인돌-6-일, 3-아미노카르보닐인돌-6-일, 모르폴리닐, 2-(피라졸-4-일)티아졸-5일 또는 메틸모르폴리닐이다;

R ³ 은 메틸이다;

R ⁴ 는 수소 또는 메틸이다;

R ⁶ 은 수소 또는 메틸이다;

R ⁷ 은 수소 또는 메틸이다.

화학식 I의 화합물의 추가 특정 부류, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 있어서;

¹ Y는 CH이고 Y ² 는 N이다;

R ³ 은 메틸이다;

R ⁴ 는 수소 또는 메틸이다;

R ⁶ 는 수소 또는 메틸이다;

R ⁷ 은 수소 또는 메틸이다; 그리고

- XR ¹ 은 -CH₂SO₂-R¹ 및 -C(CH₃)₂SO₂-R¹에서 선택된 기이고, 여기서 R¹은 메틸, 에틸, 이소프로필, sec-부틸, 이소부틸 또는 페닐이거나; 또는

- XR ¹ 은 -NHCO-R¹이고, 여기서 R¹은 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 3-플루오로-4-메톡시페닐, 4-메톡시-3-트리플루오로메틸페닐, 2-메톡시피리딘-5-일, 2-메톡시피리딘-4-일, 2-메톡시피리딘-4-일, 2-아세트아미도피리딘-5-일, 2-아세트아미도피리딘-4-일 또는 4-[(아닐리노카르보닐)아미노]페닐이다.

본 발명의 다른 측면은 임의의 예 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에서 선택된, 화합물, 또는 화합물의 조합을 제공한다.

본 발명의 다른 측면은 하기 임의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에서 선택된, 화합물 또는 화합물의 조합을 제공한다:

N-[4,6-비스[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]-4-메톡시-벤즈아미드,

N-[2,6-비스[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]-4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,

N-[2,6-비스[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]-3-메톡시-벤즈아미드,

N-[4,6-비스[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]-4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,

N-[4,6-비스[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]-3-메톡시-벤즈아미드,

N-[4,6-비스[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]-6-메톡시-피리딘-3-카르복사미드,

N-[2,6-비스[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]-2-메톡시-피리딘-4-카르복사미드,

6-아세트아미도-N-[2,6-비스[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]피리딘-3-카르복사미드,

N-[2,6-비스[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]-2-메톡시-벤즈아미드,

2-아세트아미도-N-[2,6-비스[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]피리딘-4-카르복사미드,

N-[2,6-비스[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]-3-플루오로-4-메톡시-벤즈아미드,

N-[4,6-비스[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]-2-메톡시-피리딘-4-카르복사미드,

6-아세트아미도-N-[4,6-비스[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]피리딘-3-카르복사미드,

N-[4,6-비스[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]-2-메톡시-벤즈아미드,

2-아세트아미도-N-[4,6-비스[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]피리딘-4-카르복사미드,

N-[4,6-비스[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]-3-플루오로-4-메톡시-벤즈아미드,

N-[2,6-비스[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]-4-(페닐카바모일아미노)벤즈아미드,

N-[4,6-비스[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]-4-(페닐카바모일아미노)벤즈아미드,

N-[2,6-비스[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]-4-메톡시-벤즈아미드,

2-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘,

1-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘-2-일]피페리딘-3-올,

4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐메틸)-2-모르폴린-4-일-피리미딘,

3-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘-2-일]-5,7-디아자비시클로[4.3.0]노나-1,3,5,8-테트라엔,

5-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘-2-일]-1H-인돌,

5-[4-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘-2-일]-1H-인돌,

5-[4-(부탄-2-일설포닐메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]-1H-인돌,

5-[4-(부탄-2-일설피닐메틸)-6-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]-1H-인돌,

5-[4-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(프로판-2-일설포닐메틸)피리미딘-2-일]-1H-인돌,

5-[4-(에틸설포닐메틸)-6-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]-1H-인돌,

4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐메틸)-N-(1H-피라졸-3-일)피리미딘-2-아민,

4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐메틸)-2-[4-(1H-피라졸-4-일)페닐]피리미딘,

4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐메틸)-2-[3-(1H-피라졸-4-일)페닐]피리미딘,

5-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘-2-일]-1H-인돌-3-카르복사미드,

4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐메틸)-2-[2-(1H-피라졸-4-일)-1,3-티아졸-5-일]피리미딘,

6-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘-2-일]-1H-인돌,

6-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘-2-일]-1H-인돌-3-카르복사미드,

5-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘-2-일]-1H-인돌-2-카르복사미드,

6-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘-2-일]-1H-인돌-2-카르복사미드,

5-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(2-메틸설포닐프로판-2-일)피리미딘-2-일]-1H-벤조이미다졸,

3-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(2-메틸설포닐프로판-2-일)피리미딘-2-일]-5,7-디아자비시클로[4.3.0]노나-1,3,5,8-테트라엔,

5-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(2-메틸설포닐프로판-2-일)피리미딘-2-일]-1H-인돌,

4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(2-메틸설포닐프로판-2-일)피리미딘-2-일]-1H-인돌,

6-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(2-메틸설포닐프로판-2-일)피리미딘-2-일]-1H-인돌,

4-[4-(벤젠설포닐메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]-1H-인돌,

5-[4-(벤젠설포닐메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]-1H-인돌,

3-[4-(벤젠설포닐메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]-5,7-디아자비시클로[4.3.0]노나-1,3,5,8-테트라엔,

6-[4-(벤젠설포닐메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]-1H-인돌, 및

5-[4-(벤젠설포닐메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]-1H-벤조이미다졸.

본 발명의 일 측면은, 증식성 질환의 치료를 위한 약제로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 또는 증식성 질환의 치료에서 사용하기 위한 약제의 제조에서 화학식 I의 화합물의 용도이다.

본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법을 제공한다.

X = -S(O)₂CR⁶R⁷-인 화학식 I의 화합물은 예를 들어, 물과 에탄올의 혼합 용매계에 실온에서 Oxone^®을 사용하여 X = SCR⁶R⁷-인 화학식 I의 화합물을 산화시켜 제조할 수 있다:

R¹X = R¹OCR⁶R⁷-인 화학식 I의 화합물은 경우에 따라 적절한 염기 예컨대 트리에틸아민 및 용매 예컨대 테트라히드로푸란 또는 N,N-디메틸포름아미드의 존재하에서, L¹이 이탈기(예컨대 할로, 토실, 메실 등)인 화학식 II의 화합물과 R¹X = HOCR⁶R⁷-인 화학식 I의 화합물을 반응시켜 제조할 수 있다.

R¹X = R¹R⁴NCR⁶R⁷-인 화학식 I의 화합물은 경우에 따라 적절한 염기 예컨대 트리에틸아민 및 용매 예컨대 테트라히드로푸란 또는 N,N-디메틸포름아미드 존재하에서 L¹이 이탈기(예컨대 할로, 토실, 메실 등)인 화학식 II의 화합물과, R¹X = HR⁴NCR⁶R⁷-인 화학식 I의 화합물을 반응시켜서; 또는 적절한 환원제 예컨대 NaCNBH₃존재 하에서 화학식 III의 화합물과, R¹X = HR⁴NCR⁶R⁷-인 화학식 I의 화합물을 반응시켜 제조할 수 있다.

X¹ = -S(O)₂CR⁶R⁷-, -SCR⁶R⁷-, -OCR⁶R⁷-, -R⁴NCR⁶R⁷-, -S(O)CR⁶R⁷-인 화학식 I의 화합물은 경우에 따라 적절한 염기 예컨대 트리에틸아민 및 용매 예컨대 테트라히드로푸란 또는 N,N-디메틸포름아미드의 존재하에서 화학식 V의 화합물과, L¹이 이탈기(예컨대 할로, 토실, 메실 등)인 화학식 IV의 화합물을 반응시켜 제조할 수 있다.

X = -SCR⁶R⁷-인 화학식 I의 화합물은 적절한 용매 예컨대 에탄올 중 티오우레아와 L¹이 이탈기(예컨대 할로, 토실, 메실 등)인 화학식 IV의 화합물을 반응시켜 화학식 VI의 화합물을 생성하고 이어서, 이를 적절한 염기 예컨대 수산화나트륨 및 용매 예컨대 N,N-디메틸포름아미드의 존재 하에서 화학식 II의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.

X = -R⁴NC(O)-인 화학식 I의 화합물은 화학식 R¹R⁴NH의 아민과 화학식 VII의 화합물을 반응시킨 후 문헌에 공지된 방법 예컨대 HATU 등의 커플링제를 사용하여 카르복실산을 적절하게 활성화시키거나 또는 염화아실로의 전환을 통해 제조할 수 있다.

X = -S(O)₂CR⁶R⁷-인 화학식 I의 화합물은 적절한 용매 예컨대 테트라히드로푸란 또는 N,N-디메틸포름아미드 중 적절한 염기 예컨대 수소화나트륨 또는 칼륨 tert-부톡시드 존재하에서, X = -S(O)₂CH₂-인 화학식 I의 화합물과 화학식 VIII의 화합물의 반응 이후 L¹이 이탈기(예컨대 할로, 토실, 메실 등)인 화학식 IX의 화합물과의 반응이 후속되는 순차적 반응을 통해 제조할 수 있다.

R¹X = HOCR⁶R⁷-인 화학식 I의 화합물은 화학식 X의 화합물을, 적절한 용매 중 그리냐드 시약 등과 같은 화학식 XII 및 화학식 XI의 적절한 유기금속 시약과 반응시켜 제조할 수 있다. R⁶ 및 R⁷이 상이한 경우, 문헌에 공지된 기술 예컨대 화학식 X의 화합물을 Weinreb 아미드로 전환시키고 화학식 XI의 유기금속 시약과 반응시킨 후 후속 단계에서 화학식 XII의 유기금속 시약과 반응시키는 등의 방법을 사용하는 것이 가능하다.

화학식 I의 화합물은 적절한 용매 예컨대 1,4-디옥산 중 적절한 금속 촉매(예컨대 팔라듐 또는 구리) 존재 하에서 적절한 유기금속 시약(예컨대, 보론산R²B(OH)₂ 또는 보론산 에스테르R²B(OR)₂ 등)과, L²이 이탈기(예컨대 할로, 토실, 메실, -SMe, -S(O)₂Me 등)인 화학식 XIII의 화합물로부터 제조할 수 있다. 다르게는, R²가 질소, 산소 또는 황 원자를 통해 피리미딘 고리에 연결된 경우, 화학식 I의 화합물은 적절한 용매 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 중에 적절한 염기 예컨대 탄산칼륨 존재 하에 필요한 아민, 알콜 또는 티올과 반응시켜, L²가 이탈기(예컨대 할로, 토실, 메실, -SMe, -S(O)₂Me 등)인 화학식 XIII의 화합물로부터 제조할 수 있다.

화학식 XIII의 화합물을 예컨대 산화, 알킬화, 환원 아민화 등 상기 열거하거나 또는 문헌에 공지 방법을 통해 화학식 XIII의 다른 화합물로 변형시킬 수 있다는 것을 이해할 것이다.

X¹ = -S(O)₂CR⁶R⁷-, -SCR⁶R⁷-, -OCR⁶R⁷-, -R⁴NCR⁶R⁷-, -S(O)CR⁶R⁷-인 화학식 XIII의 화합물은 경우에 따라 적절한 염기 예컨대 트리에틸아민 및 용매 예컨대 테트라히드로푸란 또는 N,N-디메틸포름아미드의 존재 하에서 화학식 V의 화합물과, L¹이 이탈기(예컨대 할로, 토실, 메실 등)인 화학식 XIV의 화합물을 반응시켜 제조할 수 있다.

X = -SCR⁶R⁷-인 화학식 XIII의 화합물은 L¹가 이탈기(예컨대 할로, 토실, 메실 등)인 화학식 XIV의 화합물을 적절한 용매 예컨대 에탄올 중 티오우레아와 반응시켜 화학식 XV의 화합물을 생성한 후, 이어서 적절한 염기 예컨대 수산화나트륨 및 용매 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 존재 하에 화학식 II의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.

X = -R⁴NC(O)-인 화학식 XIII의 화합물은 화학식 R¹R⁴NH의 아민과 화학식 XVI의 화합물을 반응시킨 후 문헌에 공지된 방법 예컨대 커플링제 예컨대 HATU의 사용하는 카르복실산의 적절한 활성화 또는 염화아실로의 전환을 통해 제조할 수 있다.

X = -S(O)₂CR⁶R⁷-인 화학식 XIII의 화합물은 X = -S(O)₂CH₂-인 화학식 XIII의 화합물을, 화학식 VIII의 화합물과 반응시킨 후, 적절한 용매 예컨대 테트라히드로푸란 또는 N,N-디메틸포름아미드 중 적절한 염기 예컨대 수소화나트륨 또는 칼륨 tert-부톡시드 존재 하에서, L¹이 이탈기(예컨대 할로, 토실, 메실 등)인 화학식 IX의 화합물과 반응시키는 순차적 반응을 통해 제조할 수 있다.

R¹X = HOCR⁶R⁷-인 화학식 XIII의 화합물은 예컨대 적절한 용매 중 그리냐드 시약 등과 같은 화학식 XII 및 화학식 XI의 적절한 유기금속 시약과, 화학식 XVII의 화합물을 반응시켜 제조할 수 있다. 여기서, R⁶ 및 R⁷이 상이한 경우면, 예컨대 화학식 XVII의 화합물을 Weinreb 아미드로 전환시키고, 화학식 XI의 유기금속 시약과 반응시킨 후 후속 단계에서 화학식 XII의 유기금속 시약과 반응시키는 등 문헌에 공지된 방법을 사용하는 것도 가능하다.

화학식 IV의 화합물은 적절한 용매 예컨대 1,4-디옥산 중 적절한 금속 촉매(예컨대 팔라듐 또는 구리) 존재 하에 적절한 유기금속 시약(예컨대 보론산R²B(OH)₂ 또는 보론산 에스테르R²B(OR)₂ 등)과, L²가 이탈기(예컨대 할로, 토실, 메실, -SMe, -S(O)₂Me 등)이고 L¹이 이탈기(예컨대 할로, 토실, 메실 등)인 화학식 XIV로부터 제조할 수 있다. 다르게, R²가 질소, 산소 또는 황 원자를 통해서 피리미딘과 연결된 경우에, 화학식 IV의 화합물은 적절한 용매 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 중 적절한 염기 예컨대 탄산칼륨의 존재 하에 필요한 아민, 알콜 또는 티올과 반응시켜서, L²가 이탈기(예컨대 할로, 토실, 메실, -SMe, -S(O)₂Me 등)인 화학식 XIV의 화합물로부터 제조할 수 있다.

화학식 X의 화합물은 적절한 용매 예컨대 1,4-디옥산 중 적절한 금속 촉매(예컨대 팔라듐 또는 구리) 존재 하에서, 적절한 유기금속 시약(예컨대 보론산R²B(OH)₂ 또는 보론산 에스테르R²B(OR)₂ 등)과, L²가 이탈기(예컨대 할로, 토실, 메실, -SMe, -S(O)₂Me 등)이고 R이 수소 또는 C₁ _-4알킬기인 화학식 XVII의 화합물로부터 제조할 수 있다. 다르게, R²가 질소, 산소 또는 황 원자를 통해서 피리미딘 고리에 연결된 경우, 화학식 X의 화합물은 적절한 용매 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 중 적절한 염기 예컨대 탄산칼륨 존재 하에 필요한 아민, 알콜 또는 티올과 반응시켜, L²가 이탈기(예컨대 할로, 토실, 메실, -SMe, -S(O)₂Me 등)인 화학식 XVII의 화합물로부터 제조할 수 있다.

화학식 XVIII의 화합물은 적절한 용매 예컨대 1,4-디옥산 중 적절한 금속 촉매(예컨대 팔라듐 또는 구리) 존재하에 적절한 유기금속 시약(예컨대 보론산R²B(OH)₂ 또는 보론산 에스테르R²B(OR)₂ 등)과, L² 가 이탈기(예컨대 할로, 토실, 메실, -SMe, -S(O)₂Me 등)인 화학식 XIX의 화합물로부터 제조할 수 있다. 다르게, R²가 질소, 산소 또는 황 원자를 통해 피리미딘 고리에 연결된 경우, 화학식 XVIII의 화합물은 적절한 용매 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 중 적절한 염기 예컨대 탄산칼륨 존재하에, 필요한 아민, 알콜 또는 티올과의 반응을 통해서, L²가 이탈기(예컨대 할로, 토실, 메실, -SMe, -S(O)₂Me 등)인 화학식 XIX의 화합물로부터 제조할 수 있다.

화학식 XX의 화합물은, 적절한 용매 예컨대 1,4-디옥산 중 적절한 금속 촉매(예컨대 팔라듐 또는 구리) 존재 하에서 적절한 유기 금속 시약(예컨대 보론산R²B(OH)₂ 또는 보론산 에스테르R²B(OR)₂ 등)과, L²가 이탈기(예컨대 할로, 토실, 메실, -SMe, -S(O)₂Me 등)인 화학식 XXI의 화합물로부터 제조할 수 있다. 다르게, R² 가 질소, 산소 또는 황 원자를 통해서 피리미딘 고리에 연결된 경우, 화학식 XX의 화합물은 적절한 용매 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 중 적절한 염기 예컨대 탄산칼륨 등의 존재 하에서, 필요한 아민, 알콜 또는 티올과 반응시켜, L²가 이탈기(예컨대 할로, 토실, 메실, -SMe, -S(O)₂Me 등)인 화학식 XXI의 화합물로부터 제조할 수 있다.

L¹이 이탈기(예컨대 할로, 토실, 메실 등)인 화학식 I의 화합물은 경우에 따라 적절한 용매 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 중 적절한 염기 예컨대 트리에틸아민의 존재 하에서 화학식 XXIII의 화합물과 화학식 XXII의 화합물을 반응시켜 제조할 수 있다.

화학식 XXII의 화합물을 예컨대 산화, 알킬화, 환원 아민화 등, 상기 열거한 방법 또는 문헌에 공지된 방법을 통해 화학식 XXII의 다른 화합물로 변형시킬 수 있다.

L¹이 이탈기(예컨대 할로, 토실, 메실 등)인 화학식 IV의 화합물은 경우에 따라 적절한 용매 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 중 적절한 염기 예컨대 트리에틸아민 존재 하에서 화학식 XXIII의 화합물과 화학식 XXIV의 화합물을 반응시켜 제조할 수 있다.

L¹이 이탈기(예컨대 할로, 토실, 메실 등)이고 R이 수소 또는 C₁ _-4알킬기인 화학식 X의 화합물은 경우에 따라 적절한 용매 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 중 적절한 염기 예컨대 트리에틸아민의 존재 하에서 화학식 XXIII의 화합물과 화학식 XXV의 화합물을 반응시켜 제조할 수 있다.

L¹이 이탈기(예컨대 할로, 토실, 메실 등)인 화학식 XVIII의 화합물은 경우에 따라 적절한 용매 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 중 적절한 염기 예컨대 트리에틸아민의 존재 하에서 화학식 XXIII의 화합물과 화학식 XXVI의 화합물을 반응시켜 제조할 수 있다.

L¹이 이탈기(예컨대 할로, 토실, 메실 등)이고 L²가 이탈기(예컨대 할로, 토실, 메실, -SMe, -S(O)₂Me 등)인 화학식 XX의 화합물은 경우에 따라 적절한 용매 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 중 적절한 염기 예컨대 트리에틸아민의 존재 하에서 화학식 XXIII의 화합물과 화학식 XXVII의 화합물을 반응시켜 제조할 수 있다.

L¹이 이탈기(예컨대 할로, 토실, 메실 등)이고 L²가 이탈기(예컨대 할로, 토실, 메실, -SMe, -S(O)₂Me 등)인 화학식 XIII의 화합물은 경우에 따라 적절한 용매 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 중 적절한 염기 예컨대 트리에틸아민의 존재 하에서 화학식 XXIII의 화합물과 화학식 XXVIII의 화합물을 반응시켜 제조할 수 있다.

화학식 XIII의 화합물은 예컨대 산화, 알킬화, 환원 아민화 등, 상기 열거한 방법 또는 문헌에 공지된 방법 등을 통해 화학식 XIII의 다른 화합물로 변형시킬 수 있다는 것을 이해할 것이다.

L¹이 이탈기(예컨대 할로, 토실, 메실 등)이고 L²가 이탈기(예컨대 할로, 토실, 메실, -SMe, -S(O)₂Me 등)인 화학식 XIV의 화합물은 경우에 따라 적절한 용매 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 중 적절한 염기 예컨대 트리에틸아민의 존재 하에서 화학식 XXIII의 화합물과 화학식 XXIX의 화합물을 반응시켜 제조할 수 있다.

L¹이 이탈기(예컨대 할로, 토실, 메실 등)이고 L²가 이탈기(예컨대 할로, 토실, 메실, -SMe, -S(O)₂Me 등)이며 R이 수소 또는 C₁ _-4알킬기인 화학식 XVII의 화합물은 경우에 따라 적절한 용매 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 중 적절한 염기 예컨대 트리에틸아민의 존재 하에서 화학식 XXIII의 화합물과 화학식 XXX의 화합물을 반응시켜 제조할 수 있다.

L¹이 이탈기(예컨대 할로, 토실, 메실 등)이고 L²가 이탈기(예컨대 할로, 토실, 메실, -SMe, -S(O)₂Me 등)인 화학식 XIX의 화합물은 경우에 따라 적절한 용매 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 중 적절한 염기 예컨대 트리에틸아민의 존재 하에서 화학식 XXIII의 화합물과 화학식 XXXI의 화합물을 반응시켜 제조할 수 있다.

L¹이 이탈기(예컨대 할로, 토실, 메실 등)이고 L²가 이탈기(예컨대 할로, 토실, 메실, -SMe, -S(O)₂Me 등)인 화학식 XXI의 화합물은 경우에 따라 적절한 용매 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 중 적절한 염기 예컨대 트리에틸아민의 존재 하에서 화학식 XXIII의 화합물과 화학식 XXXII의 화합물을 반응시켜 제조할 수 있다.

R¹X = H₂NCH₂-인 화학식 I의 화합물은 에탄올 등의 적절한 용매 중 탄소산 팔라듐 등과 같은 적절한 촉매 및 수소 가스를 사용한 수소화 등의 환원을 통해 화학식 XVIII의 화합물로부터 제조할 수 있다.

R¹X = H₂NC(O)-인 화학식 I의 화합물은 예를 들어, 물 에탄올 혼합물 등의 적절한 용매 중 수산화나트륨을 사용한 가수분해를 통해서 화학식 XVIII의 화합물로부터 제조할 수 있다.

R¹X = H₂NCR⁶R⁷-인 화학식 I의 화합물은 유기금속 시약 XI 및 XII과 반응시켜 화학식 XVIII의 화합물로부터 제조할 수 있다.

R¹X = H₂NCH₂-인 화학식 XIII의 화합물은 적절한 용매 예컨대 에탄올 중 탄소상 팔라듐 등의 적절한 촉매 및 수소 가스를 사용한 수소화 등의 환원을 통해 화학식 XIX의 화합물로부터 제조할 수 있다.

R¹X = H₂NC(O)-인 화학식 XIII의 화합물은, 예를 들어 물 에탄올 혼합물 등의 적절한 용매 중 수산화나트륨을 사용한 가수분해를 통해 화학식 XIX의 화합물로부터 제조할 수 있다.

R¹X = H₂NCR⁶R⁷-인 화학식 XIII의 화합물은 유기금속 시약 XI 및 XII와의 반응을 통해 화학식 XIX의 화합물로부터 제조할 수 있다.

R² 기를 도입하고 이어서 문헌에 공지된 방법을 사용하여 합성의 후속 단계에서 R²의 다른 기로 전환시킬 수 있다는 것을 이해할 것이다.

본 발명의 화합물에서 다양한 일정 고리 치환기는 표준 방향족 치환 반응을 통해 도입되거나 또는 상기 언급한 방법 전 또는 직후에 통상의 작용기 변형을 통해 생성시킬 수 있고, 이는 본 발명의 방법 측면에 포함된다는 것을 이해할 것이다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물을 표준 방향족 치환 반응 또는 통상의 작용기 변형을 통해서 화학식 I의 다른 화합물로 전환시킬 수 있다. 이러한 반응 및 변형은 예를 들어, 방향족 치환 반응, 치환기의 환원, 치환기의 알킬화 및 치환기의 산화를 통한 치환기 도입을 포함한다. 이러한 방법을 위한 시약 및 반응 조건은 확학 분야에 공지되어 있다. 방향족 치환 반응의 특정예는 예를 들어, 농축 질산을 사용한 니트로기의 도입, 프라이델 크래프트 조건 하에서 아실 할라이드와 루이스산(예컨대 삼염화알루미늄)을 사용한 아실 기의 도입; 프라이델 크래프트 조건 하에서 알킬 할라이드 및 루이스산(예컨대 삼염화알루미늄)을 사용한 알킬기의 도입; 및 할로겐 기의 도입 등을 포함한다. 변형의 특정예는 예를 들어, 니켈 촉매를 이용한 접촉 수소화 또는 염산 존재하에 가열 철 처리 등에 의한 니트로기의 아미노기로의 환원; 알킬티오의 알킬설피닐 또는 알킬설포닐로의 산화를 포함한다.

본 명세서에 언급한 반응 중 일부는 화합물의 임의 감응성기를 보호하기 위해 필수적/바람직할 수 있다는 것을 이해할 것이다. 보호 반응이 필요하거나 또는 바람직한 경우의 예 및 보호반응을 위해 적절한 방법은 당분야의 당업자에게 공지이다. 통상의 보호기는 표준 실시법에 따라 사용할 수 있다(예를 들어, 문헌 [T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991] 참조). 따라서, 반응물이 예컨대 아미노, 카르복시 또는 히드록시 등의 기를 포함하는 경우, 본 명세서에서 언급한 일부 반응에서 상기 기를 보호하는 것이 바람직할 수 있다.

아미노 또는 알킬아미노 기에 적절한 보호기는 예를 들어, 아실 기, 예를 들어 알카노일 기 예컨대 아세틸, 알콕시카르보닐 기, 예를 들어 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 또는 tert-부톡시카르보닐 기, 아릴메톡시카르보닐 기, 예를 들어 벤질옥시카르보닐, 또는 아로일 기, 예를 들어 벤조일 등이다. 상기 보호기에 대한 탈보호 조건은 보호기 선택에 따라 필수적으로 다양하다. 따라서, 예를 들어 아실 기 예컨대 알카노일 또는 알콕시카르보닐 기 또는 아로일 기 등의 아실 기는 예를 들어, 적절한 염기 예컨대 알칼리 금속 수산화물, 예컨대 수산화리튬 또는 수산화나트륨을 사용한 가수분해를 통해 제거할 수 있다. 다르게, 아실 기 예컨대 tert-부톡시카르보닐 기는 적절한 산 예컨대 염산, 황산 또는 인산 또는 삼불화아세트산을 처리하여 제거할 수 있고, 아릴메톡시카르보닐 기 예컨대 벤질옥시카르보닐 기는 예를 들어, 탄소상 팔라듐 등과 같은 촉매 상에서 수소화, 또는 붕소 트리스(트리플루오로아세테이트)를 처리하여 제거할 수 있다. 1차 아미노기에 대해 적절한 다른 보호기는 예를 들어, 알킬아민, 예를 들어 디메틸아미노프로필아민, 또는 히드라진을 처리하여 제거할 수 있는 프탈로일 기이다.

히드록시 기에 적절한 보호기는 예를 들어, 아실 기, 예를 들어 알카노일 기 예컨대 아세틸, 아로일 기, 예를 들어 벤조일, 또는 아릴메틸 기, 예를 들어 벤질이다. 상기 보호기에 대한 탈보호 조건은 보호기 선택에 따라 필수적으로 다양하게 된다. 따라서, 예를 들어, 아실 기 예컨대 알카노일 또는 아로일 기는 적절한 염기 예컨대 알칼리 금속 수산화물, 예를 들어 수산화리튬 또는 수산화나트륨를 사용한 가수분해를 통해 제거할 수 있다. 다르게, 아릴메틸 기 예컨대 벤질 기는 예컨대 탄소상 팔라듐 등가 같은 촉매 상에서 수소화를 통해 제거할 수 있다.

카르복시 기에 대해 적절한 보호기는 예를 들어, 에스테르화 기, 예를 들어 염기 예컨대 수산화나트륨으로 가수분해하여 제거할 수 있는 메틸 또는 에틸 기, 또는 예를 들어 산, 예컨대 유기산, 예를 들어, 트리플루오로아세트산을 처리하여 제거할 수 있는 tert-부틸 기, 또는 탄소상 팔라듐 등과 같은 촉매 상에서 수소화를 통해 제거할 수 있는 벤질기 등이다.

상기 보호기는 화학 분야에 공지된 통상의 방법을 사용하여 합성 중 임의의 편리한 단계에서 제거할 수 있다.

본 명세서에서 정의한 수많은 중간체들은 신규한 것이며 이들을 본 발명의 추가 특징으로 제공한다.

생물학적 분석

다음의 분석법을 사용하여 mTOR 키나제 억제제로서, PI3 키나제 억제제로서, PI3 키나제 신호전달 결로 활성화의 시험관 내 억제제, 및 MDA-MB-468 인간 유방 선암종 세포 증식의 시험관 내 억제제로서, 본 발명의 화합물의 효능을 측정하였다.

(a)(i) 시험관 내 mTOR 키나제 분석

이 분석법은 AlphaScreen 방법(Gray et al ., Analytical Biochemistry, 2003, 313: 234-245)을 사용하여 재조합 mTOR에 의한 인산화를 억제하는 테스트 화합물의 능력을 측정하였다.

mTOR의 아미노산 잔기 1362 내지 2549(EMBL 기탁번호 L34075)를 포함하는 mTOR의 C 말단 절단형을 문헌 [Vilella-Bach et al ., Journal of Biochemistry, 1999, 274, 4266-4272]에 기술된 바와 같이 HEK293 세포에서 FLAG 태그된 융합체로 안정하게 발현시켰다. HEK293 FLAG-태깅된 mTOR(1362-2549) 안정한 세포주는 대체로 10% 가열 불활성화된 태아소혈청(FCS; Sigma, Poole, Dorset, UK, Catalogue No. F0392), 1% L-글루타민(Gibco, Catalogue No. 25030-024) 및 2 mg/ml 제네티신(G418 설페이트; Invitrogen Limited, UK Catalogue No. 10131-027)를 함유하는 Dulbecco 변형 이글 성장 배지(DMEM; Invitrogen Limited, Paisley, UK Catalogue No. 41966-029) 중에서 70∼90%의 성장 포화율(confluency) 이하로 37℃에 5% CO₂에서 유지시켰다. 포유동물 HEK293 세포주에서 발현 후, 발현된 단백질은 표준 정제법을 사용하여 FLAG 에피토프를 이용해 정제하였다.

테스트 화합물은 DMSO 중 10 mM 스톡 용액으로 준비하고 최종 분석 농도 범위가 되도록 필요시 물에 희석하였다. 각 화합물 희석액의 분취액(2 ㎕)을 Greiner 384-웰 저용량(LV) 백색 폴리스티렌 플레이트(Greiner Bio-one)의 웰에 위치시켰다. 재조합 정제 mTOR 효소, 1 μM 비오틴화 펩티드 기질(비오틴-Ahx-Lys-Lys-Ala-Asn-Gln-Val-Phe-Leu-Gly-Phe-Thr-Tyr-Val-Ala-Pro-Ser-Val-Leu-Glu-Ser-Val-Lys-Glu-NH₂; Bachem UK Ltd), ATP (20 mM) 및 완충액[Tris-HCl pH7.4 완충액(50 mM), EGTA (0.1 mM), 소 혈청 알부민(0.5 mg/mL), DTT (1.25 mM) 및 염화망간(10 mM) 포함]의 혼합물 30 ㎕를 90분간 실온에서 교반하였다.

최대 효소 활성에 상응하는 최대 신호를 생성하는 대조군 웰은 테스트 화합물대신 5% DMSO를 사용하여 만들었다. 완전하게 억제된 효소에 상응하는 최소 신호를 발생하는 대조군은 테스트 화합물 대신 EDTA(83 mM)를 첨가하여 만들었다. 이들 분석 용액을 2시간 동안 실온에서 항온반응시켰다.

각 반응은 p70 S6 키나제 (T389) 1A5 단일클론 항체(Cell Signalling Technology, Catalogue No. 9206B)를 함유하는 Tris-HCl pH7.4 완충액(50 mM), 소 혈청 알부민(BSA; 0.5 mg/mL) 및 EDTA(50 mM)의 혼합물 10 ㎕를 부가하여 중지시키고 AlphaScreen 스트렙타비딘 도너 및 단백질 A 억셉터 비드(200 ng; Perkin Elmer, 각각 Catalogue No. 6760002B 및 6760137R)를 첨가한 후 분석 플레이트를 약 20시간 동안 실온 암실에 방치시켰다. 680 nm에서 레이저 광 여기로 발생되어 얻어진 신호를 Packard Envision 장치로 판독하였다.

인산화된 비오틴화 펩티드가 mTOR 매개 인산화 결과로서 인시츄에서 형성되었다. AlphaScreen 스트렙타비딘 도너 비드와 연합된 인산화된 비오틴화 펩티드는 Alphascreen 단백질 A 억셉터 비드와 연합된 p70 S6 키나제(T389) 1A5 단일클론 항체와 착체를 형성하였다. 680 nm에서 레이저 광 여기시에, 도너 비드 : 억셉터 비드 착체는 측정할 수 있는 신호를 생성하였다. 따라서, mTOR 키나제 활성의 존재로 분석 신호가 발생되었다. mTOR 키나제 억제제 존재 하에서는, 신호 강도가 감소하였다. 주어진 테스트 화합물에 대한 mTOR 효소 억제는 IC₅₀ 값으로 나타내었다.

(a)(ii) 시험관 내 mTOR 키나제 분석( Echo )

이 분석은 AlphaScreen 방법(Gray et al ., Analytical Biochemistry, 2003, 313: 234-245)을 사용하여 재조합 mTOR에 의한 인산화를 억제하는 테스트 화합물의 능력을 확인하였다.

mTOR의 아미노산 잔기 1362 내지 2549(EMBL 기탁번호 L34075)를 포함하는 mTOR의 C 말단 절단형을 문헌 [Vilella-Bach et al ., Journal of Biochemistry, 1999, 274, 4266-4272]에 기술된 바와 같이 HEK293 세포에서 FLAG 태그된 융합체로 안정하게 발현시켰다. HEK293 FLAG-태깅된 mTOR(1362-2549) 안정한 세포주는 대체로 10% 가열 불활성화된 태아소혈청(FCS; Sigma, Poole, Dorset, UK, Catalogue No. F0392), 1% L-글루타민(Gibco, Catalogue No. 25030-024) 및 2 mg/ml 제네티신(G418 설페이트; Invitrogen Limited, UK Catalogue No. 10131-027)를 함유하는 Dulbecco 변형 이글 성장 배지(DMEM; Invitrogen Limited, Paisley, UK Catalogue No. 41966-029) 중에서 70∼90%의 성장 포화율 이하로 37℃에 5% CO₂에서 유지시켰다. 포유동물 HEK293 세포주에서 발현 후, 발현된 단백질은 표준 정제법을 사용하여 FLAG 에피토프를 이용해 정제하였다.

테스트 화합물은 DMSO 중 10 mM 스톡 용액으로 준비하고 최종 분석 농도 범위가 되도록 필요시 물에 희석하였다. 각 화합물 희석액의 분취액(120nl2 ㎕)을 Labcyte Echo 550을 사용하여 Greiner 384-웰 저용량(LV) 백색 폴리스티렌 플레이트(Greiner Bio-one)의 웰에 어쿠스틱적으로(acoustically) 분배하여 위치시켰다. 재조합 정제 mTOR 효소, 1 μM 비오틴화 펩티드 기질(비오틴-Ahx-Lys-Lys-Ala-Asn-Gln-Val-Phe-Leu-Gly-Phe-Thr-Tyr-Val-Ala-Pro-Ser-Val-Leu-Glu-Ser-Val-Lys-Glu-NH₂; Bachem UK Ltd), ATP (20 mM) 및 완충액[Tris-HCl pH7.4 완충액(50 mM), EGTA(0.1 mM), 소 혈청 알부민(0.5 mg/mL), DTT(1.25 mM) 및 염화망간(10 mM) 포함]의 혼합물 1230 ㎕를 12090분간 실온에서 항온반응시켰다.

최대 효소 활성에 상응하는 최대 신호를 생성하는 대조군 웰은 테스트 화합물대신 1005% DMSO를 사용하여 만들었다. 완전하게 억제된 효소에 상응하는 최소 신호를 발생하는 대조군은 LY294002EDTA(100uM83 mM) 화합물을 첨가하여 만들었다. 이들 분석 용액을 2시간 동안 실온에서 항온반응시켰다.

각 반응은 p70 S6 키나제 (T389) 1A5 단일클론 항체(Cell Signalling Technology, Catalogue No. 9206B)를 함유하는 Tris-HCl pH7.4 완충액(50 mM), 소 혈청 알부민(BSA; 0.5 mg/mL) 및 EDTA(50 mM)의 혼합물 510 ㎕를 부가하여 중지시키고 AlphaScreen 스트렙타비딘 도너 및 단백질 A 억셉터 비드(200 ng; Perkin Elmer, 각각 Catalogue No. 6760002B 및 6760137R)를 첨가한 후 분석 플레이트를 밤새 실온 암실에 방치시켰다. 680 nm에서 레이저 광 여기로 발생되어 얻어진 신호를 Packard Envision 장치로 판독하였다.

(b)(i) 시험관 내 PI3K 효소 분석

이 분석에서는 AlphaScreen 방법(Gray et al ., Analytical Biochemistry, 2003, 313: 234-245)을 사용하여 지질 PI(4,5)P2의 재조합 I형 PI3K 효소에 의한 인산화를 억제하는 테스트 화합물의 능력을 확인하였다.

인간 PI3K 촉매 및 조절 서브유닛을 코딩하는 DNA 단편을 표준 분자 생물학 및 PCR 클로닝 방법을 사용하여 cDNA 라이브러리로부터 분리하였다. 선별된 DNA 단편을 사용하여 배큘로바이러스 발현 벡터를 생성하였다. 구체적으로, p110α, p110β 및 p110δ Ia형 인간 PI3K p110 이소폼(p110α, p110β 및 p110δ에 대한 EMBL 기탁 번호는 각각 HSU79143, S67334, Y10055) 각각의 전체 길이 DNA를 pDEST10 벡터(Invitrogen Limited, Fountain Drive, Paisley, UK)에 서브클로닝하였다. 이 벡터는 6-His 에피토프 태그를 함유하는 Fastbac1의 게이트웨어-적합형이다. 아미노산 잔기 144-1102(EMBL 기탁 번호 X8336A)에 상응하는 Ib형 인간 PI3K p110γ 이소폼의 절단형 및 전체 길이 인간 p85α 조절 서브유닛(EMBL 기탁 번호 HSP13KIN)도 6-His 에피토프 태그를 함유하는 pFastBac1 벡터에 서브클로닝하였다. Ia형 p110 구성체는 p85α 조절 서브유닛과 공동 발현시켰다. 표준 배큘로바이러스 발현 방법을 사용하여 배큘로바이러스 시스템에서 발현시킨 후, 발현된 단백질을 표준 정제 방법을 사용하여 His 에피토프 태그를 이용해 정제하였다.

포스포이노시티드(Grp1) PH 도메인에 대한 인간 일반 수용체의 아미노산 263 내지 380에 상응하는 DNA는 표준 분자 생물학 및 PCR 클로닝 방법을 사용하여 cDNA 라이브러리에서 분리하였다. 얻어진 DNA 단편을 문헌 [Gray et al ., Analytical Biochemistry, 2003, 313: 234-245]에 기술된 바와 같이 GST 에피토프 태그(Amersham Pharmacia Biotech, Rainham, Essex, UK)를 함유하는 pGEX 4T1 E. coli 발현 벡터에 서브클로닝하였다. 표준 방법을 사용하여 GST-태깅된 Grp1 PH 도메인을 발현시키고 정제하였다.

테스트 화합물은 DMSO 중 10 mM 스톡 용액으로 제조하고 최종 분석 농도 범위가 되도록 필요시에 물에 희석하였다. 각 화합물 희석물의 분취액(2 ㎕)을 Greiner 384-웰 저용량(LV) 백색 폴리스티렌 플레이트(Greiner Bio-one, Brunel Way, Stonehouse, Gloucestershire, UK Catalogue No. 784075)의 웰에 위치시켰다. 각각 선별된 재조합 정제 PI3K 효소(15 ng), DiC8-PI(4,5)P2 기질 (40 μM; Cell Signals Inc., Kinnear Road, Columbus, USA, Catalogue No. 901), 아데노신 트리포스페이트 (ATP; 4 μM) 및 완충액[Tris-HCl pH7.6 완충액(40 mM, 10 ㎕), 3-[(3-콜라미드프로필)디메틸암모니오]-1-프로판설포네이트(CHAPS; 0.04%), 디티오트레이톨(DTT; 2 mM) 및 염화마그네슘(10 mM) 포함]의 혼합물을 20분간 실온에서 교반하였다.

최대 효소 활성에 상응하는 최소 신호를 발생하는 대조군 웰은 테스트 화합물 대신 5% DMSO를 사용하여 생성시켰다. 완전하게 억제된 효소에 상응하는 최대 신호를 생성하는 대조군 웰은 테스트 화합물 대신 볼트만닌(6 μM; Calbiochem / Merck Bioscience, Padge Road, Beeston, Nottingham, UK, Catalogue No. 681675)을 부가하여 만들었다. 이들 분석 용액을 또한 실온에서 20분간 교반하였다.

각 반응은 EDTA(100 mM), 소 혈청 알부민(BSA, 0.045 %) 및 Tris-HCl pH7.6 완충액(40 mM)의 혼합물 10 ㎕를 부가하여 중지시켰다.

비오틴화-DiC8-PI(3,4,5)P3(50 nM; Cell Signals Inc., Catalogue No. 107), 재조합 정제 GST-Grp1 PH 단백질 (2.5 nM) 및 AlphaScreen Anti-GST 도너와 억셉터 비드(100 ng; Packard Bioscience Limited, Station Road, Pangbourne, Berkshire, UK, Catalogue No. 6760603M)를 부가하고 분석 플레이트를 약 5 내지 20시간 동안 실온의 암실에 방치하였다. 680 nm에서 레이저 광 여기로 발생하여 얻어진 신호를 Packard AlphaQuest 장치를 사용하여 판독하였다.

PI(3,4,5)P3은 PI(4,5)P2의 PI3K 매개된 인산화 결과로 인해 인시츄 발생하였다. AlphaScreen 항-GST 도너 비드와 연합된 GST-Grp1 PH 도메인 단백질은 Alphascreen 스트렙타비딘 억셉터 비드와 연합된 비오틴화 PI(3,4,5)P3과 착체를 형성하였다. 효소적으로 생성된 PI(3,4,5)P3은 PH 도메인 단백질과의 결합에 대해 비오틴화 PI(3,4,5)P3과 경쟁하였다. 680 nm 레이저 광 여기시에, 도너 비드 : 억셉터 비드 착체는 측정할 수 있는 신호를 생성하였다. 따라서, PI(3,4,5)P3을 형성하는 PI3K 효소 활성과 이후 비오틴화 PI(3,4,5)P3과의 경쟁으로 신호가 감소되었다. PI3K 효소 억제제의 존재 하에서, 신호 강도가 회복되었다. 주어진 테스트 화합물에 대한 PI3K 효소 억제성은 IC₅₀ 값으로 나타내었다.

(b)(ii) 시험관 내 PI3K 효소 분석법( Echo )

테스트 화합물은 DMSO 중 10 mM 스톡 용액으로 제조하고 최종 분석 농도 범위가 되도록 필요시에 DMSO 내지 물에 희석하였다. 각 화합물 희석물의 분취액(120nl2 ㎕)을 Labcyte Echo550을 사용하여 Greiner 384-웰 저용량(LV) 백색 폴리스티렌 플레이트(Greiner Bio-one, Brunel Way, Stonehouse, Gloucestershire, UK Catalogue No. 784075)의 웰에 어쿠스틱적으로 분배하였다. 각각 선별된 재조합 정제 PI3K 효소(15 ng), DiC8-PI(4,5)P2 기질(40 μM; Cell Signals Inc., Kinnear Road, Columbus, USA, Catalogue No. 901), 아데노신 트리포스페이트(ATP; 4 μM) 및 완충액[Tris-HCl pH7.6 완충액(40 mM, 10 ㎕), 3-[(3-콜라미드프로필)디메틸암모니오]-1-프로판설포네이트(CHAPS; 0.04%), 디티오트레이톨(DTT; 2 mM) 및 염화마그네슘(10 mM) 포함]의 혼합물을 20분간 실온에서 교반하였다.

최대 효소 활성에 상응하는 최소 신호를 발생하는 대조군 웰은 테스트 화합물 대신 1005% DMSO를 사용하여 생성시켰다. 완전하게 억제된 효소에 상응하는 최대 신호를 생성하는 대조군 웰은 테스트 화합물 대신 볼트만닌(6 μM; Calbiochem / Merck Bioscience, Padge Road, Beeston, Nottingham, UK, Catalogue No. 681675)을 부가하여 만들었다. 이들 분석 용액을 또한 실온에서 20분간 교반하였다.

각 반응은 EDTA(100 mM), 소 혈청 알부민(BSA, 0.045 %) 및 Tris-HCl pH7.6 완충액(40 mM)의 혼합물 10 10 ㎕를 부가하여 중지시켰다.

비오틴화-DiC8-PI(3,4,5)P3(50 nM; Cell Signals Inc., Catalogue No. 107), 재조합 정제된 GST-Grp1 PH 단백질(2.5 nM) 및 AlphaScreen 항-GST 도너와 억셉터 비드(100 ng; Packard Bioscience Limited, Station Road, Pangbourne, Berkshire, UK, Catalogue No. 6760603M)를 부가하고 분석 플레이트를 약 5 내지 밤새 20시간 동안 실온의 암실에 방치하였다. 680 nm에서 레이저 광 여기로 발생하여 얻어진 신호를 Packard AlphaQuest 장치를 사용하여 판독하였다.

(c) 시험관 내 인산- Ser473 Akt 분석법

이 분석법은 레이저 스캐닝을 통해 생성된 영상의 특징을 신속하게 정량화하는데 사용할 수 있는 플레이트 리더인, Acumen Explorer technology(Acumen Bioscience Limited)를 사용하여 평가함으로서 Akt의 세린 473의 인산화를 억제하는 테스트 화합물의 능력을 확인하였다.

MDA-MB-468 인간 유방 선암종 세포주(LGC Promochem, Teddington, Middlesex, UK, Catalogue No. HTB-132)를 통상 10% 가열 불활성화된 FCS 및 1% L-글루타민을 함유하는 DMEM 중에서 성장 포화율 70∼90% 이하로 37℃에 5% CO₂에서 유지시켰다.

분석을 위해서, 표준 조직 배양법을 사용하고 'Accutase'(Innovative Cell Technologies Inc., San Diego, CA, USA; Catalogue No. AT104)를 사용하여 세포를 배양 플라스크로부터 탈착시키고 배지에 재현탁시켜 mL 당 1.7x10⁵ 세포를 만들었다. 분취물(90 ㎕)을 검은색 Packard 96웰 플레이트(PerkinElmer, Boston, MA, USA; Catalogue No. 6005182)의 내부 60웰 각각에 파종하여 웰 당 ∼15000 세포 밀도가 되도록 하였다. 배양 배지의 분취물(90 ㎕)을 모서리 효과를 피하기 위해 외부웰에 위치시켰다. 세포를 이들이 부착되도록 37℃에 5% CO₂에서 밤새 항온배양하였다.

2일경, 세포를 테스트 화합물로 처리하고 37℃에 5% CO₂에서 2시간 동안 항온 반응시켰다. 테스트 화합물은 DMSO 중 10 mM 스톡 용액으로 준비하고 필요한 최종 테스트 농도의 10배의 농도 범위가 되도록 필요에 따라 성장 배지로 연속 희석하였다. 각 화합물 희석물의 분취액(10 ㎕)을 웰(3쌍)에 위치시켜 최종 필요한 농도가 되도록 하였다. 최소 반응 대조군으로서, 각 플레이트에 최종 농도가 100 μM인 LY294002(Calbiochem, Beeston, UK, Catalogue No. 440202)를 갖는 웰을 포함시켰다. 최대 반응 대조군으로서, 테스트 화합물 대신 웰에 1% DMSO를 포함시켰다. 항온반응후, 플레이트 함유물은 실온에서 1시간 동안 1.6% 포름알데히드 수용액(Sigma, Poole, Dorset, UK, Catalogue No. F1635)으로 처리하여 고정시켰다.

모든 후속 흡인 및 세정 단계는 Tecan 96 웰 플레이트 세정기(흡인 속도 10 mm/sec)를 사용하여 수행하였다. 고정 용액을 제거하고 플레이트 함유물은 인산 완충 염수(PBS; 50 ㎕; Gibco, Catalogue No. 10010015)로 세정하였다. 플레이트 함유물을 실온에서 10분간 PBS와 0.5% Tween-20의 혼합물로 이루어진 세포 투과성 완충액의 분취액(50 ㎕)으로 처리하였다. '투과성' 완충액을 제거하고 비특이적 결합 부위는 1시간 동안 실온에서 PBS와 0.05% Tween-20의 혼합물 중 5% 탈지유['Marvel'(등록 상표명); Premier Beverages, Stafford, GB]로 구성된 블로킹 완충액의 분취액(50 ㎕)으로 처리하여 블로킹하였다. '블로킹' 완충액을 제거하고 세포를 1시간 동안 실온에서 '블로킹' 완충액 중 1:500으로 희석된 토끼 항 인산-Akt(Ser473) 항체 용액(웰 당 50 ㎕; Cell Signalling, Hitchin, Herts, U.K., Catalogue No 9277)과 항온반응시켰다. 세포를 PBS와 0.05% Tween-20의 혼합물로 3회 세정하였다. 이후, 세포를 1시간 동안 실온에서 '블로킹' 완충액 중에 1:500으로 희석시킨 Alexafluor488 표지된 염소 항-토끼 IgG(웰 당 50 ㎕; Molecular Probes, Invitrogen Limited, Paisley, UK, Catalogue No. A11008)와 항온반응시켰다. 세포를 PBS와 0.05% Tween-20의 혼합물로 3회 세정하였다. PBS의 분취액(50 ㎕)을 각 웰에 부가하고 플레이트를 검은색 플레이트 씰러로 밀봉하고 형광 신호를 검출하여 분석하였다.

각 화합물을 사용하여 얻은 형광 용량 반응 자료를 분석하고 Akt의 세린 473의 억제도를 IC₅₀ 값으로 나타내었다.

(d) 시험관 내 MDA - MB -468 인간 유방 선암종 증식 분석법

이 분석법은 Cellomics Arrayscan 방법으로 통해 평가된 세포 증식을 억제하는 테스트 화합물의 능력을 확인한 것이다. MDA-MB-468 인간 유방 선암종 세포주(LGC Promochem, Catalogue No. HTB-132)는 대체로 본 명세서의 생물학적 분석법 (b)에 기술한 바와 같이 유지시켰다.

증식 분석을 위해서, 세포를 Accutase를 사용하여 배양 플라스크로부터 탈착하고 완전 성장 배지 100 ㎕ 중에 웰 당 8000 세포 밀도로 흑색 Packard 96 웰 플레이트의 내부 60 웰에 파종하였다. 외부 웰은 멸균된 PBS 100 ㎕를 포함시켰다. 이 세포를 37℃에 5% CO₂에서 밤새 항온배양하여 세포가 부착되도록 하였다.

2일 경, 세포를 테스트 화합물로 처리하고 48시간 동안 37℃에 5% CO₂에서 항온반응시켰다. 테스트 화합물은 DMSO 중 10 mM 스톡 용액으로 준비하고 테스트 농도 범위가 되도록 성장 배지를 사용하여 필요시 연속 희석하였다. 각 화합물 희석물의 분취액(50 ㎕)을 웰에 위치시키고 세포를 2일 동안 37℃에 5% CO₂에서 항온반응시켰다. 각 플레이트는 테스트 화합물이 없는 대조군 웰을 포함한다.

4일 경, 1:1000의 최종 희석율의 BrdU 표지화 시약(Sigma, Catalogue No. B9285)을 부가하고 세포를 2시간 동안 37℃에서 항온반응시켰다. 배지를 제거하고 각 웰의 세포를 30분간 실온에서 에탄올과 빙초산(90% 에탄올, 5% 빙초산 및 5% 물)의 혼합물 100 ㎕로 처리하여 고정하였다. 각 웰의 세포를 PBS(100 ㎕)로 2회 세정하였다. 수성 염산(2 M, 100 ㎕)을 각 웰에 부가하였다. 실온에서 20분 후, 세포를 PBS로 2회 세정하였다. 과산화수소(3%, 50 ㎕; Sigma, Catalogue No. H1009)를 각 웰에 부가하였다. 실온에서 10분 이후, 웰을 다시 PBS로 세정하였다.

BrdU 유입은 1% BSA 및 0.05% Tween-20을 함유하는 PBS 중에 1:40으로 희석한 마우스 항-BrdU 항체(50 ㎕; Caltag, Burlingame, CA, US; Catalogue No. MD5200)와 실온에서 1시간 동안 항온반응하여 검출하였다. 미결합 항체는 PBS로 2회 세정하여 제거하였다. 유입된 BrdU를 시각화하기 위해서, Alexa fluor 488-표지된 염소 항-마우스 IgG의 1:1000 희석물을 함유하는 PBS(50 ㎕) 및 0.05% Tween-20 완충액으로 실온에서 1시간 동안 세포를 처리하였다. 세포 핵의 시각화를 위해서, Hoechst 염료(Molecular Probes, Catalogue No. H3570)의 1:1000 희석물을 부가하였다. 이어서, 각 플레이트를 PBS로 세정하였다. 이후, PBS(100 ㎕)를 각 웰에 부가하고 플레이트를 Cellomics 어레이 스캔을 사용하여 분석하여 총 세포 수 및 BrdU 양성 세포의 수를 측정하였다.

각 화합물을 사용하여 얻은 형광 용량 반응 자료를 분석하였고 MDA-MB-468 세포 성장의 억제도를 IC₅₀ 값으로 나타내었다.

화학식 I의 화합물의 약리학적 특성이 예상되는 구조적 변화에 따라 다양할 수 있지만, 대체로, 화학식 I의 화합물이 보유하는 활성은 상기 테스트 (a) 내지 (d) 중 1 이상의 테스트에 있어 하기 농도 또는 용량에서 입증할 수 있을 것으로 여겨진다.

테스트 (a)(i): 많은 화합물에 대해 10 μM 이하, 특히 0.001∼0.5 μM에서 mTOR 키나제에 대한 IC₅₀; 실시예 35의 경우 IC₅₀은 2 경우에 대해 측정하였고, 값은 0.566 및 0.404 μM였다;

테스트 (b)(i): 많은 화합물에 대해 10 μM 이하, 특히 0.001∼0.5 μM에서 p110γIb형 인간 PI3K에 대한 IC₅₀; 많은 화합물에 대해 10 μM, 특히 0.001∼0.5 μM에서 p110αIa형 인간 PI3K에 대한 IC₅₀; 실시예 35에 대해 IC₅₀은 2 경우에 대해 측정하였고, 그 값은 37 및 > 127 μM이었다.

테스트 (c): 많은 화합물에 대해 10 μM 이하, 특히 0.1∼20 μM에서 Akt의 세린 473에 대한 IC₅₀; 실시예 35에 대해, 한 경우에 대해 IC₅₀을 측정하였고, 그 값은 3.357 μM이었다;

테스트 (d): 20 μM 이하에서 IC₅₀

하기 실시예들은 효소 분석 테스트 (a)(i)에서 시험하였다.

일부 경우에서, 이들 값은 2 이상의 측정값의 평균으로 나타낼 수 있다.

비교를 위해서, 상응하는 미치환된 모르폴린 화합물(R3은 수소임)은 다음과 같은 값을 갖는다: 테스트(a) 2.007 및 0.650 μM; 테스트(b) 131.992, 11.134, 79.939, 31.705, 및 32.644 μM; 테스트(c) 16.170 μM.

본 발명의 화합물은 이들이 약리학적 활성을 보유한다는 점에서 유리하다. 구체적으로, 본 발명의 화합물은 mTOR 키나제 및/또는 포스파티딜이노시톨-3-키나제(PI3K) 효소, 예컨대 클래스 Ia PI3K 효소(예를 들어, PI3K알파, PI3K베타 및 PI3K델타) 및 클래스 Ib PI3K 효소(PI3K감마)를 조절(특히, 억제)한다. 보다 구체적으로, 본 발명의 화합물은 mTOR 키나제를 조절(특히, 억제)한다. 보다 구체적으로, 본 발명의 화합물은 1 이상의 PI3K 효소를 조절(특히, 억제)한다. 화학식 I의 화합물의 억제 특성은 본 명세서에 기술한 테스트 절차 및 실험 섹션을 사용하여 검증할 수 있다. 따라서, 화학식 I의 화합물은 mTOR 키나제 및/또는 1 이상의 PI3K 효소(들), 특히 mTOR 키나제가 매개하는 인간 및 인간 이외의 동물에서 병태/질환을 치료(치료상 또는 예방상)하는데 사용할 수 있다.

본 발명은 또한 본 발명에서 정의한 바와 같은, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.

본 발명의 조성물은 경구용(예를 들어, 정제, 로젠지, 경질 또는 연질 캡슐, 수성 또는 유성 현탁제, 에멀션, 분산성 분말 또는 과립, 시럽 또는 엘릭시르 등), 국소용(예를 들어, 크림, 연고, 겔, 수성 또는 유성 용액제 또는 현탁제 등), 흡입 투여용(예를 들어, 미분 분말 또는 액상 에어로졸 등), 통기 투여용(예를 들어, 미분 분말 등) 또는 비경구 투여용(예를 들어, 정맥, 피하, 복막내 또는 근육내 투약용 멸균된 수성 또는 유성 용액제 또는 직장 투약용 좌제 등)으로 적합한 형태일 수 있다.

본 발명의 조성물은 당분야에 공지된 통상의 약학 부형제를 사용하여 통상의 절차를 통해 얻을 수 있다. 따라서, 경구용으로 사용하고자 하는 조성물은 예를 들어, 1 이상의 착색제, 감미제, 향미제 및/또는 보존제를 함유할 수 있다.

단일 제형을 제조하기 위해 1 이상의 부형제와 배합되는 활성 성분의 양은 필수적으로 치료되는 숙주 및 구체적인 투여 경로에 따라서 다양하게 된다. 예를 들어, 인간에게 경구 투여하고자 하는 제형은 대체로 예를 들어, 총 조성물 중량의 약 5 내지 약 98 중량%로 다양할 수 있는 부형제의 통상적이고 적절한 양과 배합되는, 활성 제제를 1 mg 내지 1 g(보다 적절하게는 1 내지 250 mg, 예를 들어 1 내지 100 mg)으로 함유할 수 있다.

화학식 I의 화합물의 치료 또는 예방 목적을 위한 용량 크기는 본질적으로 공지된 의학 이론에 따라서, 질환 상태의 성질 및 중증도, 환자 또는 동물의 성별 및 연령, 그리고 투여 경로에 따라서 다양하다.

치료 또는 예방 목적으로 화학식 I의 화합물을 사용하는데 있어서, 대체로, 1일 투여 용량 범위는 예를 들어, 분할 투여가 요구되는 경우, 체중 1 kg 당 1 mg∼100 mg이 되도록 투여된다. 대체로, 비경구 경로를 적용할 경우에는 저용량이 투여된다. 따라서, 정맥 내 투여인 경우, 용량 범위는 예를 들어, 대체로, 체중 1 kg 당 1 mg∼25 mg이 사용된다. 유사하게, 흡입 투여의 경우, 용량 범위는 예를 들어, 체중 1 kg 당 1 mg∼25 mg이 사용된다. 대체로, 단위 제형은 본 발명의 화합물을 약 10 mg∼0.5 g 함유하게 된다.

본 명세서에 기술한 바와 같이, mTOR 키나제 및 PI3K 효소는 종양형성을 비롯하여 수많은 다른 질환에서 기능한다. 본 발명자들은, 화학식 I의 화합물이 강력한 항종양 활성을 보유한다는 것을 발견하였으며, 이러한 활성은 mTOR 키나제 및/또는 1 이상의 PI3K 효소의 억제를 통해서 얻어지는 것으로 여겨진다.

따라서, 본 발명의 화합물은 항종양제로서 가치가 있다. 특히, 본 발명의 화합물은 고형 및/또는 액상 종양 질환의 치료 및/또는 억제(containment)에서 항증식, 아폽토시스 및/또는 항침윤제로서 가치가 있다. 특히 본 발명의 화합물은 mTOR 및/또는 1 이상의 PI3K 효소 예컨대 클래스 Ia PI3K 효소 및 클래스 Ib PI3K 효소의 억제에 민감한 종양의 예방 또는 치료에 유용할 것으로 기대된다. 또한, 본 발명의 화합물은 mTOR 및/또는 1 이상의 PI3K 효소, 예컨대 클래스 Ia PI3K 효소 및 클래스 Ib PI3K 효소에 의해서 단독으로 또는 부분적으로 매개되는 종양의 예방 또는 치료에 유용할 것으로 기대된다. 따라서, 상기 화합물들은 이러한 치료를 필요로하는 온혈 동물에서 mTOR 효소 억제 효능을 일으키는데 사용할 수 있다. 일정 화합물을 사용하여 이러한 치료를 필요로 하는 온혈 동물에서 PI3K 효소 억제 효과를 일으킬 수 있다.

본 명세서에 기술한 바와 같이, mTOR 키나제 및/또는 1 이상 PI3K 효소의 억제제는 증식성 질환 예컨대 암, 특히 고형 종양 예를 들어 암종 및 육종, 및 백혈병 및 림프양 악성 종양의 치료, 구체적으로 예를 들어 유방암, 직결장암, 폐암(소세포 폐암, 비소세포 폐암 및 기관지폐포암 포함) 및 전립선암, 및 담관암, 골암, 방광암, 두경부암, 신장암, 간암, 위장 조직암, 식도암, 난소암, 췌장암, 피부암, 고환암, 갑상선암, 자궁암, 자궁경부암 및 외음부암, 및 백혈병(급성 림프성 백혈병(ALL) 및 만성 골수성 백혈병(CML) 포함], 다발성 골수종 및 림프종의 치료에서 치료적으로 가치가 있다.

본 발명의 추가 측면에 따르면, 온혈 동물 예컨대 인간에서 약제로서 사용하기 위한 본 명세서에서 정의한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.

본 발명의 추가 측면에 따르면, 온혈동물 예컨대 인간에서 항증식성 효능을 생성하는데 사용하기 위한, 본 명세서에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.

본 발명의 추가 측면에 따르면, 온혈동물 예컨대 인간에서 아폽토시스 효능을 생성하는데 사용하기 위한, 본 명세서에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.

본 발명의 추가 특징에 따르면, 증식성 질환 예컨대 암의 억제 및/또는 치료에서 항침윤제로서, 온혈동물 예컨대 인간에서 사용하기 위한, 본 명세서에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.

본 발명의 추가 측면에 따르면, 온혈동물 예컨대 인간에서 항증식성 효능을 생성하기 위한, 본 명세서에 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.

본 발명의 이러한 측면의 추가 특징에 따르면, 온혈동물 예컨대 인간에서 항증식성 효능을 생성하는데 사용하기 위한 약제의 제조에서, 본 명세서에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.

본 발명의 추가 측면에 따르면, 온혈동물 예컨대 인간에서 아폽토시스 효능을 생성하기 위한, 본 명세서에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.

본 발명의 이러한 측면의 추가 특징에 따르면, 온혈동물 예컨대 인간에서 아폽토시스 효과를 생성하는데 사용하기 위한 약제의 제조에서, 본 명세서에서 정의한 바와 같은, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.

본 발명의 추가 특징에 따르면, 증식성 질환 예컨대 암의 억제 및/또는 치료에서 항침윤제로서, 온혈동물 예컨대 인간에서 사용하기 위한 약제의 제조에서, 본 명세서에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.

본 발명의 이러한 측면의 추가 특정에 따르면, 항증식성 효능을 생성하는 치료를 필요로 하는 온혈 동물, 예컨대 인간에서 항증식성 효능을 생성하는 방법을 제공하며, 이 방법은 본 명세서에서 정의한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 상기 동물에게 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 이러한 측면의 추가 특정에 따르면, 고형 종양 질환의 억제 및/또는 치료를 통해 항침윤성 효능을 생성하는 치료를 필요로 하는 온혈동물, 예컨대 인간에서 고형 종양 질환의 억제 및/또는 치료를 통해 항침윤성 효능을 생성하는 방법을 제공하고, 이 방법은 본 명세서에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 상기 동물에게 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 추가 측면에 따르면, 온혈동물 예컨대 인간에서 암 등의 증식성 질환의 예방 또는 치료에서 사용하기 위한 약제의 제조에서, 본 명세서에서 정의한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.

본 발명의 이러한 측면의 추가 특징에 따르면, 증식성 질환 예컨대 암의 예방 또는 치료를 필요로 하는 온혈동물 예컨대 인간에서 증식성 질환 예컨대 암의 예방 또는 치료하는 방법을 제공하고, 이 방법은 본 명세서에서 정의하는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 상기 동물에게 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 추가 측면에 따르면, 종양 세포의 증식, 침윤 및 이동능을 유도하는 신호 전달 단계에 관여하는 mTOR 키나제 및/또는 1 이상의 PI3K 효소(예컨대 클래스 Ia 효소 및/또는 클래스 Ib PI3K 효소)의 억제에 민감한 종양의 예방 또는 치료에서 사용하기 위한, 본 명세서에 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.

본 발명의 이러한 측면의 추가 특징에 따르면, 종양 세포의 증식, 생존, 침윤 및 이동능을 유도하는 신호 전달 단계에 관여하는 mTOR 키나제 및/또는 1 이상의 PI3K 효소(클래스 Ia 효소 및/또는 클래스 Ib PI3K 효소)의 억제에 민감한 종양의 예방 또는 치료에서 사용하기 위한 약제의 제조에서, 본 명세서에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.

본 발명의 이러한 측면의 추가 특징에 따르면, 종양 세포의 증식, 생존, 침윤 및 이동능을 유도하는 신호 전달 단계에 관여하는 mTOR 키나제 및/또는 1 이상의 PI3K 효소(클래스 Ia 효소 및/또는 클래스 Ib PI3K 효소)의 억제에 민감한 종양을 예방 또는 치료하기 위한 방법을 제공하며, 이 방법은 본 명세서에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 동물에게 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 추가 측면에 따르면, mTOR 키나제 억제 효능 및/또는 PI3K 효소 억제 효능(예컨대 클래스 Ia PI3K 효소 또는 클래스 Ib PI3K 효소 억제 효능)을 제공하는데 사용하기 위한, 본 명세서에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.

본 발명의 이러한 측면의 추가 특징 따르면, mTOR 키나제 억제 효능 및/또는 PI3K 효소 억제 효능(예컨대 클래스 Ia PI3K 효소 또는 클래스 Ib PI3K 효소 억제 효능)을 제공하는데 사용하기 위한 약제의 제조에서, 본 명세서에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.

본 발명의 추가 측면에 따르면, 본 명세서에 정의된 바와 같은, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, mTOR 키나제 억제 효능 및/또는 PI3K 효소 억제 효능(예컨대 클래스 Ia PI3K 효소 또는 클래스 Ib PI3K 효소 억제 효능)을 제공하는 방법을 제공한다.

본 발명의 추가 특징에 따르면, 암, 염증성 질환, 폐쇄성 기도 질환, 면역 질환 또는 심혈관 질환의 치료에 사용하기 위한, 본 명세서에 정의된 바와 같은, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.

본 발명의 추가 특징에 따르면, 고형 종양 예컨대 암종 및 육종, 및 백혈병 및 림프양 악성종양의 치료에 사용하기 위한, 본 명세서에 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.

본 발명의 추가 특징에 따르면, 유방암, 직결장암, 폐암(소세포폐암, 비소세포 폐암 및 기관지폐포암을 포함) 및 전립선암의 치료에서 사용하기 위한, 본 명세서에 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.

본 명세서의 추가 특징에 따르면, 담관암, 골암, 방광암, 두경부암, 신장암, 간암, 위장 조직암, 식도암, 난소암, 췌장암, 피부암, 고환암, 갑상선암, 자궁암, 자궁경부암 및 외음부암, 및 백혈병(ALL 및 CML 포함), 다발성 골수종 및 림프종의 치료에 사용하기 위한, 본 명세서에 기술된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.

본 발명의 추가 특징에 따르면, 암, 염증성 질환, 폐쇄성 기도 질환, 면역 질환 또는 심혈관 질환의 치료에서 사용하기 위한 약제의 제조에서, 본 명세서에서 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.

본 발명의 추가 특징에 따르면, 고형 종양 예컨대 암종 및 육종, 및 백혈병 및 림프양 악성종양의 치료에서 사용하기 위한 약제의 제조에서, 본 명세서에 정의된, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.

본 발명의 추가 특징에 따르면, 유방암, 직결장암, 폐암(소세포 폐암, 비소세포 폐암 및 기관지폐포암 포함) 및 전립선 암의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서, 본 명세서에 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.

본 발명의 추가 특징에 따르면, 담관암, 골암, 방광암, 두경부암, 신장암, 간암, 위장 조직암, 식도암, 난소암, 췌장암, 피부암, 고환암, 갑상선암, 자궁암, 자궁경부암 및 외음부암, 및 백혈병(ALL 및 CML 포함), 다발성 골수종 및 림프종의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.

본 발명의 추가 특징에 따르면, 본 명세서에 정의된, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 암, 염증성 질환, 폐쇄성 기도 질환, 면역 질환 또는 심혈관 질환의 치료를 필요로 하는 온혈동물 예컨대 인간에서, 상기 질환들을 치료하는 방법을 제공한다.

본 발명의 추가 특징에 따르면, 본 명세서에 정의된, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 고형 종양 예컨대 암종 및 육종, 및 백혈병 및 림프양 악성종양의 치료를 필요로 하는 온혈동물 예컨대 인간에서 상기의 질환을 치료하는 방법을 제공한다.

본 발명의 추가 특징에 따르면, 본 명세서에 정의된, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 유방암, 직결장암, 폐암(소세포 폐암, 비소세포 폐암 및 기관지폐포암) 및 전립선 암의 치료를 필요로 하는 온혈동물 예컨대 인간에서 상기 질환을 치료하는 방법을 제공한다.

본 발명의 추가 특징에 따르면, 본 명세서에 정의된, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 담관암, 골암, 방광암, 두경부암, 신장암, 간암, 위장 조직암, 식도암, 난소암, 췌장암, 피부암, 고환암, 갑상선암, 자궁암, 자궁경부암 및 외음부암, 및 백혈병(ALL 및 CML 포함), 다발성 골수종 및 림프종의 치료를 필요로 하는 온혈동물 예컨대 인간에서 상기 질환을 치료하는 방법을 제공한다.

본 명세서에 기술한 바와 같이, 화학식 I의 화합물의 생체 내 효능은 화학식 I의 화합물의 투여 이후에 인간 또는 동물 신체 내에서 형성된 1 이상의 대사산물에 의해 부분적으로 발휘될 수 있다.

본 발명은 또한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 화학식 I의 화합물을 포함하는 약학 조성물 또는 제형을 종양성 질환의 제어에 사용되는 다른 치료제와 동시에 또는 순차적으로 또는 조합된 조제물로서 투여하는 병용 요법에 관한 것이다.

구체적으로, 본 명세서에서 정의된 치료는 단독 요법으로 적용되거나 또는 본 발명의 화합물 이외에도, 통상의 수술 또는 방사선요법 또는 화학요법을 포함할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 또한 암 치료를 위하여 기존의 치료제와 조합하여 사용될 수 있다.

조합하여 사용되는 적절한 제제는 하기 (i) 내지 (ix)를 포함한다:

(i) 의학 종양학에서 사용되는 항증식/항신생물성 약물 및 이의 조합물 예컨대 알킬화제(예를 들어, 시스플라틴, 카르보플라틴, 시클로포스파미드, 질소 머스타드, 멜팔란, 클로람부실, 부설판 및 니트로소우레아); 항대사산물(예를 들어, 항엽산제 예컨대 플루오로피리미딘, 예컨대 5-플루오로우라실 및 테가푸어, 랄티트렉세드, 메토트렉세이트, 시토신 아라비노시드, 히드록시우레아 및 젬시타빈); 항종양 항생제(예를 들어, 안트라시클린 예컨대 아드리아마이신, 블레오마이신, 독소루비신, 다우노마이신, 에피루비신, 이다루비신, 미토마이신-C, 닥티노마이신 및 미트라마이신); 세포유사분열 억제제(예를 들어, 빈카 알칼로이드 예컨대 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신 및 비노렐빈 및 탁소이드 예컨대 팍클리탁셀 및 탁소테어); 및 토포이소머라제 억제젱(예를 들어, 에피포도필로톡신 예컨대 에토폭시드 및 테니폭시드, 암사크린, 토포테칸 및 캠프토테신);

(ii) 세포증식 억제제 예컨대 항에스트로겐(예를 들어, 타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜 및 요옥시펜), 에스테로겐 수용체 하향 조절제(예를 들어, 풀버스트란트), 항안드로겐(예를 들어, 비칼루타미드, 플루타미드, 닐루타미드 및 시프로테론 아세테이트), LHRH 길항제 또는 LHRH 작동제(예를 들어, 고세렐린, 류프로렐린 및 부세렐린), 프로게스토겐(예를 들어, 메게스트롤 아세테이트), 아로마타제 억제제(예를 들어, 아나스트로졸, 레트로졸, 보라졸 및 엑세메스탄) 및 5α-리덕타제의 억제제 예컨대 피나스테리드;

(iii) 항침윤제(예를 들어, c-Src 키나제 패밀리 억제제 예컨대 4-(6-클로로-2,3-메틸렌디옥시아닐리노)-7-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린(AZD0530; 국제 공개 특허 출원 WO　01/94341) 및 N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-{6-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]-2-메틸피리미딘-4-일아미노}티아졸-5-카르복사미드(다사티닙, BMS-354825; J. Med . Chem ., 2004, 47, 6658-6661), 및 메탈로프로테아제 억제제 예컨대 마리마스타트 및 우로키나제 플라스미노겐 활성인자 수용체 기능의 억제제);

(iv) 성장 인자 기능 억제제: 예를 들어 이러한 억제제는 성장 인자 항체 및 성장 인자 수용체 항체(예를 들어, 항-erbB2 항체 트라스투주맙[Herceptin™] 및 항-erbB1 항체 세툭시맙[C225])을 포함한다; 이러한 억제제는 또한 예를 들어, 티로신 키나제 억제제, 예를 들어, 상피 성장 인자 패밀리의 억제제(예를 들어, EGFR 패밀리 티로신 키나제 억제제 예컨대 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민(제피티닙, ZD1839), N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민(에를로티닙, OSI-774) 및 6-아크릴아미도-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민(CI 1033) 및 erbB2 티로신 키나제 억제제 예컨대 라파티닙), 간세포 성장 인자 패밀리의 억제제, 혈소판 유래 성장 인자 패밀리의 억제제, 예컨대 이마티닙, 세린/트레오닌 키나제의 억제제(예를 들어 Ras/Raf 신호전달 억제제 예컨대 파르네실 트랜스퍼라제 억제제, 예를 들어 소라페닙(BAY 43-9006)) 및 MEK 및/또는 Akt 키나제를 통한 세포 신호전달 억제제를 포함한다;

(v) 혈관생성 억제제, 예컨대 혈관 내피 성장 인자의 효능을 억제하는 제제, [예를 들어, 항-혈관 내피 세포 성장 인자 항체 베바시주맙(Avastin™) 및 VEGF 수용체 티로신 키나제 억제제 예컨대 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린(ZD6474; WO 01/32651의 실시예 2), 4-(4-플루오로-2-메틸인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)퀴나졸린(AZD2171; WO 00/47212의 실시예 249), 바탈라닙(PTK787; WO 98/35985) 및 SU11248(수니티닙; WO 01/60814), 및 다른 기전으로 작용하는 화합물(예를 들어 리노미드, 인테그린 αγβ3 기능 및 안지오스타틴의 억제제)];

(vi) 혈관 손상제 예컨대 콤프레타스타틴 A4 및 국제 공개 특허 출원 WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 및 WO 02/08213에 개시된 화합물;

(vii) 안티센스 요법 예컨대, 상기 열거한 표적에 대한 것들, 예컨대 ISIS 2503, 항-ras 안티센스 제제;

(viii) 이상 유전자 예컨대 이상 p53 또는 이상 BRCA1 또는 BRCA2, GDEPT(gene-directed enzyme pro-drug therapy)를 교체하는 접근법, 시토신 디아미나제, 티미딘 키나제 또는 박테리아 니트로리덕타제 효소를 사용하는 접근법 및 화학요법 또는 방사선 요법에 대한 환자 내성을 증가시키는 접근법 예컨대 다중 약물 내성 유전자 요법을 포함하는 유전자 치료법; 및

(ix) 환자 종양 세포의 면역원성 증가를 위한 생체 외 및 생체 내 접근법, 예컨대 사이토카인 예를 들어 인터루킨 2, 인터루킨 4 또는 과립구-마크로파지 콜로니 자극 인자의 형질감염, T 세포 아네르기 감소를 위한 접근법, 형질감염된 면역 세포 예컨대 사이토카인 형질감염 수지상 세포를 이용한 접근법, 사이토카인 형질감염된 종양 세포주를 이용한 접근법 및 항-이디오타입 항체를 이용한 접근법을 포함하는 면역치료적 접근법.

본 발명을 이하 실시예를 참조하여 보다 상세하게 설명한다.

달리 언급하지 않으면, 출발 물질은 구매하였다. 모든 용매 및 시판 시약은 실험실 등급이고 받아서 바로 사용하였다.

실시예에서, ¹H NMR 스펙트럼은 Bruker DPX 300(300 MHz), Bruker DRX 400(400 MHz) 장치 또는 Bruker DRX 500(500 MHz) 장치에서 기록하였다. 클로로포름-d(δ_H 7.27 ppm), 디메틸설폭시드-d₆(δ_H 2.50 ppm) 또는 아세톤-d₆(δ_H 2.05 ppm)을 내부 기준으로 사용하였다. 다음의 약어를 사용하였다: s, 단일항; d, 이중항; t, 삼중항; q, 사중항; m, 다중항; br, 광범위.

컬럼 크로마토그래피는 실리카겔(0.04-0.063 mm, Merck)을 사용하여 수행하였다. 대체로, Kromasil KR-100-5-C18 역상 컬럼(250 x 20 mm, Akzo Nobel)을 분취용 HPLC로 사용하였는데 이때 용리액은 아세토니트릴과 물의 혼합물[0.1% 트리플루오로아세트산(TFA)]을 사용하였고, 유속은 10 ㎖/분이었다. 하기 방법을 액상 크로마토그래피(LC)/질량 분광(MS) 분석법에 대해 사용하였다.

HPLC: Agilent 1100 또는 Water Alliance HT (2790 & 2795)

질량 분광분석계: Waters ZQ ESCi

HPLC 컬럼

사용된 표준 HPLC 컬럼은 Phemonenex Gemini C18 5 ㎛, 50 x 2 mm이다.

산성 HPLC 방법

사용된 이동상은 다음과 같다;

이동상 A: 물

이동상 B: 아세토니트릴

이동상 C: 50:50 물:MeCN (v/v) 중 1% 포름산

각 방법은 0.45분 동안 5 ㎖ 유속을 사용하여 급속 평형화를 후속하였다.

4종의 일반 HPLC 방법이 이용가능하다:

염기성 HPLC 방법

일부 예에서, 표준 산성 방법은 필요한 크로마토그래피 분리 또는 화합물 이온화에는 적절하지 않을 수 있다. 이러한 경우에는 4종류의 유사한 염기성 HPLC 방법이 이용가능하다.

사용된 이용상은 다음과 같다:

이동상 A: 물

이동상 B: 아세토니트릴

이동상 D: 아세토니트릴 중 0.1% 880 암모니아

하기 방법을 액상 크로마토그래피(LC)/질량 분광(MS) 분석을 위해 사용하였다: 장치: Agilent 1100; 컬럼: Waters 'Symmetry' 2.1 x 30 mm; 화학 이온화를 사용하는 질량분광 분석법(APCI); 유속: 0.7 ㎖/분; 흡광 파장: 254 nm; 용매 A: 물 + 0.1% TFA; 용매 B: 아세토니트릴 + 0.1% TFA; 용매 농도 구배: 2.7분 동안 15∼95% 용매 B 이후 0.3분 동안 95% 용매.

하기 방법을 LC 분석에 사용하였다:

방법 A: 장치: Agilent 1100; 컬럼: Kromasil C18 역상 실리카, 100 x 3 mm, 5 ㎛ 입자 크기; 용매 A: 0.1% TFA/물, 용매 B: 0.08% TFA/아세토니트릴; 유속: 1 ㎖/분; 용매 농도구배: 20분간 10∼100% 용매 B 이후 1분간 100% 용매 B; 흡광 파장: 220, 254 및 280 nm. 대체로, 생성물의 체류시간은 기재하였다.

방법 B: 장치: Agilent 1100; 컬럼: Waters 'Xterra' C8 역상 실리카, 100 x 3 mm, 5 ㎛ 입자 크기; 용매 A: 수중 0.015M 암모니아, 용매 B: 아세토니트릴; 유속: 1 ㎖/분, 용매 농도구배: 20분간 10∼100% 용매 B 이후 1분 동안 100% 용매 B; 흡광 파장: 220, 254 및 280 nm. 대체로, 생성물의 체류 시간은 기재하였다.

이하 실시예 또는 본 명세서에서 하기 약어를 사용하였다:

HPLC : 고성능 액상 크로마토그래피

HBTU : O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N' , N' -테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트;

HATU : O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N' , N' -테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트;

HOBT : 1-히드록시벤조트리아졸;

HOAT : 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸;

NMP : N-메틸피롤리딘-2-온;

DMSO : 디메틸설폭시드;

DMF : N,N-디메틸포름아미드;

DMA : N,N-디메틸아세트아미드;

THF : 테트라히드로푸란;

DME : 1,2-디메톡시에탄;

DCCI : 디시클로헥실카보디이미드;

MeOH : 메탄올;

MeCN : 아세토니트릴;

DCM : 디클로로메탄;

DIPEA : N,N-디이소프로필에틸아민;

DBU : 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔;

RT : 실온(대략 17∼25℃);

tR : 체류 시간;

m/z : 질량/전하 비율.

화학 명칭은 IUPAC 관용명을 생성시키기 위해 OpenEye Scientific Software(www.eyesopen.com)의 Lexichem Toolkit(v. 1.40)를 사용하여 생성시켰다.

실시예 1: N -[4,6- 비스[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘 -2-일]-4- 메톡시 -벤즈아미드

4,6-비스[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-아민(150 mg)을 피리딘(5 mL)에 용해시키고 4-메톡시벤조일 클로라이드(96 mg)를 부가하였다. 반응물을 1시간 동안 90℃로 가열하였다. 추가의 4-메톡시벤조일 클로라이드(96 mg)를 부가하고 반응물을 추가 3시간 동안 90℃에서 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 증발 건조시킨 후 메탄올에 용해시켰다. 이 물질을 SCX-2 컬럼을 통과시키고 메탄올 중 7N 암모니아로 용리하였다. 분획을 진공 농축시키고 DCM 중 2.5% 메탄올로 용리하면서 실리카 상에서 크로마토그래피하여 연한 파란색 고체로서 목적 화합물(107 mg)을 얻었다.

NMR 스펙트럼: ¹H NMR (400.13 MHz, DMSO-d₆) δ 1.11 - 1.15 (6H, m), 3.01 - 3.08 (2H, m), 3.40 (2H, q), 3.54 - 3.57 (2H, m), 3.68 (2H, d), 3.84 (3H, s), 3.87 - 3.91 (2H, m), 3.93 (1H, s), 3.96 (1H, s), 4.35 (2H, t), 5.57 (1H, s), 6.98 - 7.02 (2H, m), 7.86 - 7.88 (2H, m), 9.79 (1H, s)

질량 스펙트럼; M+H⁺ 428.

4,6-비스[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-아민의 제조법을 하기에 기술하였다.

4,6- 비스[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘 -2-아민

2-아미노-4,6-디클로로피리미딘(3.28 g) 및 (3S)-3-메틸모르폴린(4.44 g)을 질소 하에서 NMP(15 mL)에 용해하였다. 탄산칼슘 분말(4.4 g)을 부가하고 교반 혼합물을 200℃로 2.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 에틸아세테이트 및 탄산수소나트륨의 포화된 수용액으로 분리하였다. 고형 잔류물을 여과로 제거하고 층들을 분리하였다. 수성층을 에틸아세테이트로 세정한 후, 유기물을 배합하고 10% 수성 염수(1 x 50 mL), 50% 염수(1 x 50 mL) 및 염수(2 x 50 mL)로 세정한 후, 건조(MgSO₄) 및 진공농축하였다. 잔류물을 DCM 중 0∼2% 이소프로판올(트리에틸아민 수 액적을 부가함)으로 용리하면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 무색 오일로서 목적 화합물(2.76 g)을 얻었다.

NMR 스펙트럼: ¹H NMR (400.13 MHz, CDCl₃) δ 1.22 - 1.28 (6H, d), 3.12 - 3.19 (2H, m), 3.51 - 3.57 (2H, m), 3.67 - 3.75 (4H, m), 3.81 - 3.85 (2H, m), 3.92 - 3.96 (2H, m), 4.26 (2H, q), 4.46 (2H, br.s), 5.03 (1H, s)

질량 스펙트럼; M+H⁺ 295

실시예 2: N -[2,6- 비스[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘 -4-일]-4- 메톡시 -3-(트 리플루오로메 틸) 벤즈아미드

2,6-비스[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-아민)(120 mg)을 피리딘(5 mL)에 용해시키고 4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드(196 mg)를 부가하였다. 이 반응물을 2시간 동안 90℃에서 가열한 후 반응물을 냉각시키고 진공 농축시켰다. 잔류물을 메탄올에 용해시키고, SCX-2 컬럼을 통과시키고 메탄올 중 7N 암모니아를 사용하여 목적하는 물질을 용리하였다. 분획을 진공 농축시키고 잔류물을 prep-HPLC(염기성)로 정제하여 백색 고체의 목적 화합물(97 mg)을 얻었다.

NMR 스펙트럼: ¹H NMR (400.13 MHz, DMSO-d₆) δ 1.18 - 1.20 (6H, m), 3.07 - 3.10 (1H, m), 3.11 - 3.14 (1H, m), 3.40 (1H, d), 3.43 (1H, d), 3.55 - 3.61 (1H, m), 3.58 - 3.62 (1H, m), 3.68 - 3.74 (2H, m), 3.87 - 3.95 (2H, m), 3.94 (1H, d), 3.99 (3H, s), 4.21 - 4.22 (1H, m), 4.25 - 4.28 (1H, m), 4.62 - 4.64 (1H, m), 6.93 (1H, s), 7.39 (1H, d), 8.24 (2H, d), 10.28 (1H, s)

질량 스펙트럼; M+H⁺ 496.

하기 화합물은 4,6-비스[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-아민 또는 2,6-비스[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-아민 및 적절한 산 클로라이드로부터 유사한 방식으로 제조하였다.

실시예 3: ¹H NMR (400.13 MHz, DMSO-d₆) δ 1.19 (6H, t), 3.06 - 3.15 (2H, m), 3.36 - 3.40 (1H, m), 3.42 - 3.47 (1H, m), 3.53 - 3.62 (2H, m), 3.67 - 3.74 (2H, m), 3.85 (3H, s), 3.90 - 3.96 (2H, m), 4.23 (1H, d), 4.28 (1H, d), 4.61 - 4.63 (1H, m), 6.93 (1H, s), 7.15 - 7.18 (1H, m), 7.42 (1H, t), 7.50 (1H, t), 7.54 - 7.57 (1H, m), 10.06 (1H, s)

실시예 4: ¹H NMR (400.13 MHz, DMSO-d₆) δ 1.13 - 1.14 (6H, m), 3.04 (1H, d), 3.07 (1H, s), 3.37 (1H, s), 3.40 (1H, d), 3.53 - 3.57 (2H, m), 3.67 (2H, d), 3.86 - 3.90 (2H, m), 3.92 - 3.95 (1H, m), 3.98 (4H, s), 4.34 (2H, t), 5.58 (1H, s), 7.35 (1H, d), 8.11 (1H, d), 8.14 - 8.17 (1H, m), 10.15 (1H, s)

실시예 5: ¹H NMR (400.13 MHz, DMSO-d₆) δ 1.13 - 1.14 (6H, m), 3.01 - 3.07 (2H, m), 3.37 - 3.42 (2H, m), 3.53 - 3.57 (2H, m), 3.68 (2H, d), 3.82 (3H, s), 3.87 - 3.90 (2H, m), 3.92 (1H, s), 4.34 (2H, t), 5.58 (1H, s), 7.09 - 7.12 (1H, m), 7.37 (1H, d), 7.40 - 7.43 (1H, m), 7.39 - 7.45 (1H, m), 9.95 (1H, s)

4,6-비스[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-아민의 제조는 앞서 기술하였고, 2,6-비스[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-아민은 이하에 기술하였다.

2,6- 비스[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘 -4-아민

NMP(15 mL) 중 4-아미노-2,6-디클로로피리미딘(4.33 g), (3S)-3-메틸모르폴린(6.00 g) 및 탄산칼슘(5.81 g)의 혼합물을 질소 하에서 플라스크에 구비된 수냉각 응축기를 사용하여 질소 하에서 3.5시간 동안 170∼180℃에서 가열하였다. 이 혼합물을 냉각하고 에틸아세테이트 및 탄산수소나트륨의 포화 수용액으로 분리하였다. 고체 잔류물을 여과 제거하고 층을 분리하였다. 수성층을 에틸아세테이트로 세정한 후 유기물을 배합하고, 20% 수성 염수(1 x 50 mL), 50% 염수(1 x 50 mL) 및 염수(2 x 50 mL)로 세정하였으며, 건조(MgSO₄) 및 진공 농축하였다. 잔류물은 DCM 중 0∼2.4% 이소프로판올(수 액적의 트리에틸아민 부가)로 용리하면서, 실리카 상에서 크로마토그래피하여 밝은 갈색 검으로 목적 화합물(4.5 g)을 얻었다.

NMR 스펙트럼: ¹H NMR (400.13 MHz, CDCl₃) δ 1.23 - 1.25 (6H, m), 3.13 - 3.21 (2H, m), 3.48 - 3.58 (2H, m), 3.65 - 3.75 (4H, m), 3.86 - 3.96 (3H, m), 4.14 - 4.17 (1H, m), 4.23 - 4.30 (3H, m), 4.59 - 4.64 (1H, m), 5.03 (1H, s)

질량 스펙트럼; M+H⁺ 295

실시예 6: N -[4,6- 비스[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘 -2-일]-6- 메톡시 -피리딘-3- 카르복사미드

2-메톡시-5-피리딘카르복실산(180 mg)을 DMA(2 mL)에 용해시키고 DIPEA(0.216 mL) 및 HATU(350 mg)를 상기 용액에 부가하였다. 이 반응물을 10분간 실온에서 교반한 후 4,6-비스[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-아민(120 mg)을 부가하고 반응물을 18시간 동안 40℃에서 교반하였다. 이 반응물을 SCX-2 컬럼을 통과시키고, 메탄올로 세정한 후 메탄올 중 7N 암모니아로 목적 물질을 용리하였다. 분획을 진공 농축하고 잔류물을 prep-HPLC(염기성)로 정제하여 연한 적색 고체로서 목적 화합물(28 mg)을 얻었다.

NMR 스펙트럼: ¹H NMR (400.13 MHz, DMSO-d₆) δ 1.10 - 1.14 (6H, m), 3.00 - 3.08 (2H, m), 3.53 - 3.57 (2H, m), 3.67 (2H, d), 3.86 - 3.87 (1H, m), 3.88 (1H, d), 3.90 (1H, s), 3.93 - 3.95 (5H, m), 4.16 (1H, d), 4.33 (2H, d), 5.57 (1H, s), 7.18 (1H, d), 8.09 - 8.12 (1H, m), 8.65 - 8.66 (1H, m), 10.05 (1H, s)

질량 스펙트럼; M+H⁺ 429.

하기 화합물은 유사한 방식으로 4,6-비스[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-아민 또는 2,6-비스[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-아민 및 적절한 카르복실산으로부터 제조하였다.

실시예 7: ¹H NMR (400.13 MHz, DMSO-d₆) δ 0.94 (3H, d), 1.24 (3H, d), 2.67 - 2.69 (1H, m), 2.96 (1H, d), 3.10 (1H, s), 3.13 - 3.21 (1H, m), 3.35 - 3.38 (1H, m), 3.39 - 3.45 (1H, m), 3.50 (1H, d), 3.57 - 3.60 (1H, m), 3.71 (1H, d), 3.90 (5H, s), 3.88 - 3.96 (1H, m), 4.33 (1H, d), 4.66 (1H, d), 6.80 (1H, d), 7.02 - 7.03 (1H, m), 7.50 (1H, s), 8.25 - 8.26 (1H, m)

실시예 8: ¹H NMR (400.13 MHz, DMSO-d₆) δ 0.97 (3H, d), 1.24 (3H, d), 2.14 (3H, s), 2.33 - 2.35 (1H, m), 2.61 (1H, s), 2.67 - 2.69 (1H, m), 2.96 (1H, d), 3.14 - 3.19 (2H, m), 3.39 - 3.46 (1H, m), 3.50 (1H, d), 3.57 - 3.60 (1H, m), 3.71 (1H, d), 3.87 (1H, s), 3.88 - 3.92 (1H, m), 4.32 (1H, d), 4.64 (1H, d), 7.88 - 7.91 (1H, m), 7.50 (1H, s), 8.14 (1H, d), 8.40 (1H, d), 10.74 (1H, s)

실시예 9: ¹H NMR (400.13 MHz, DMSO-d₆) δ 1.17 - 1.21 (6H, m), 3.05 - 3.15 (2H, m), 3.36 - 3.48 (2H, m), 3.54 - 3.62 (2H, m), 3.67 - 3.74 (2H, m), 3.86 - 3.95 (3H, m), 4.00 (3H, s), 4.17 - 4.21 (1H, m), 4.24 (1H, d), 4.54 (1H, d), 6.95 (1H, s), 7.11 - 7.15 (1H, m), 7.25 (1H, d), 7.56 - 7.61 (1H, m), 7.88 - 7.90 (1H, m), 10.08 (1H, s)

실시예 10: ¹H NMR (400.13 MHz, DMSO-d₆) δ 0.94 (3H, d), 1.24 (3H, d), 2.10 (3H, s), 2.64 (1H, d), 2.68 (1H, q), 2.94 - 3.01 (1H, m), 2.98 (1H, d), 3.09 (1H, d), 3.14 - 3.21 (3H, m), 3.58 - 3.61 (1H, m), 3.71 (1H, d), 3.89 - 3.93 (2H, m), 4.33 (1H, d), 4.66 (1H, d), 7.14 - 7.16 (1H, m), 7.50 (1H, s), 8.17 (1H, s), 8.39 - 8.40 (1H, m), 10.59 (1H, s)

실시예 11: ¹H NMR (400.13 MHz, DMSO-d₆) δ 0.98 (3H, d), 1.23 (3H, d), 2.34 (1H, t), 2.53 - 2.57 (1H, m), 2.69 (1H, q), 2.71 (1H, s), 2.94 (1H, s), 3.13 - 3.18 (1H, m), 3.15 - 3.18 (1H, m), 3.34 (1H, d), 3.42 (1H, d), 3.50 (1H, d), 3.57 - 3.60 (1H, m), 3.71 (1H, d), 3.91 (3H, s), 4.29 (1H, d), 4.63 - 4.65 (1H, m), 7.23 (1H, t), 7.31 (1H, s), 7.33 (2H, d)

실시예 12: ¹H NMR (400.13 MHz, DMSO-d₆) δ 1.10 (6H, d), 2.97 - 3.04 (2H, m), 3.33 - 3.40 (2H, m), 3.50 - 3.53 (2H, m), 3.65 (2H, d), 3.84 - 3.85 (2H, m), 3.87 - 3.90 (5H, m), 4.24 (2H, t), 5.55 (1H, s), 7.08 (1H, s), 7.22 - 7.24 (1H, m), 8.24 - 8.26 (1H, m), 10.24 (1H, s)

실시예 13: ¹H NMR (400.13 MHz, DMSO-d₆) δ 1.10 - 1.14 (6H, m), 2.14 (3H, d), 3.00 - 3.08 (2H, m), 3.36 - 3.43 (2H, m), 3.53 - 3.56 (2H, m), 3.66 (2H, q), 3.84 - 3.94 (5H, m), 4.33 (2H, d), 5.57 (1H, s), 8.12 (1H, d), 8.17 - 8.20 (1H, m), 10.10 (1H, s), 10.75 (1H, s)

실시예 14: ¹H NMR (400.13 MHz, DMSO-d₆) δ 1.08 (6H, d), 2.95 - 2.99 (2H, m), 3.34 - 3.38 (1H, m), 3.48 - 3.51 (2H, m), 3.63 (2H, d), 3.76 (1H, s), 3.79 - 3.82 (6H, m), 3.84 (1H, d), 3.86 (1H, s), 4.15 - 4.17 (2H, m), 5.49 (1H, s), 7.01 - 7.05 (1H, m), 7.09 - 7.11 (1H, m), 7.43 (1H, d), 9.87 (1H, s)

실시예 15: ¹H NMR (400.13 MHz, DMSO-d₆) δ 1.08 - 1.13 (6H, m), 2.11 - 2.12 (3H, m), 2.99 - 3.03 (2H, m), 3.33 - 3.39 (2H, m), 3.48 - 3.52 (2H, m), 3.63 (2H, d), 3.80 - 3.87 (4H, m), 4.21 (2H, d), 5.53 (1H, s), 7.28 - 7.29 (1H, m), 8.27 (1H, s), 8.36 - 8.37 (1H, m), 10.26 (1H, s), 10.60 (1H, s)

실시예 16: ¹H NMR (400.13 MHz, DMSO-d₆) δ 1.14 - 1.15 (6H, m), 3.01 - 3.09 (2H, m), 3.37 - 3.44 (2H, m), 3.54 - 3.58 (2H, m), 3.68 (2H, d), 3.87 - 3.94 (3H, m), 3.92 (4H, s), 4.36 (2H, t), 5.58 (1H, s), 7.25 (1H, t), 7.74 - 7.75 (1H, m), 7.77 (1H, s), 9.92 (1H, s)

실시예 19: N -[2,6- 비스[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘 -4-일]-4- 메톡시 -벤 즈아미드

2,6-비스[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-아민)(150 mg)을 피리딘(5 mL)에 용해시키고 4-메톡시벤조일 클로라이드(96 mg)를 반응물에 부가한 후 1 시간 동안 90℃로 가열하였다. 추가 4-메톡시벤조일 클로라이드(96 mg)를 부가하고 추가 1시간 동안 계속 가열하였다. 반응물을 냉각시킨 후 증발 건조시키고 화합물을 메탄올에 용해시켜 SCX-2 컬럼(20g)에 충전시켰다. 화합물을 메탄올 중 7N 암모니아로 분리하고, 진공 농축한 후, 잔류물을 DCM 중 2.5% 메탄올로 용리하면서 실리카 상에서 크로마토그래피하여 연한 파란색 고체로서 목적 화합물(136 mg)을 얻었다.

NMR 스펙트럼: ¹H NMR (400.13 MHz, DMSO-d₆) δ 1.18 - 1.20 (6H, m), 3.08 - 3.14 (2H, m), 3.37 - 3.43 (2H, m), 3.57 - 3.61 (3H, m), 3.69 (2H, d), 3.85 (3H, s), 3.87 - 3.94 (2H, m), 4.25 (2H, d), 4.61 - 4.64 (1H, m), 6.93 (1H, s), 7.03 - 7.05 (2H, m), 7.97 - 7.99 (2H, m), 9.87 (1H, s)

질량 스펙트럼; M+H⁺ 428.

실시예 20: 2-[(2 R ,6 S )-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-4-[(3 S )-3- 메틸모르폴린 -4-일]-6-( 메틸설포닐메틸 )피리미딘

DMA(3 mL) 중 2-클로로-4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘(150 mg), cis-2,6-디메틸모르폴린(0.263 mL) 및 탄산나트륨(104 mg)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응기 중에 180℃에서 0.5시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 SCX-2 컬럼 상에 충전하고, 이 컬럼을 메탄올로 세정한 후 목적 물질을 메탄올 중 7N 암모니아로 용리하였다. 분획을 진공 농축하고 잔류물을 prep-HPLC(염기성)로 정제하여 고체의 목적 화합물(151 mg)을 얻었다.

NMR 스펙트럼: (DMSO-d₆) 1.14 - 1.16 (6H, m), 1.18 - 1.19 (3H, m), 2.44 (2H, d), 3.12 (4H, s), 3.43 (1H, d), 3.52 - 3.58 (2H, m), 3.55 - 3.61 (1H, m), 3.72 - 3.75 (1H, m), 3.96 (2H, s), 4.26 (3H, s), 4.42 - 4.45 (2H, m), 6.20 (1H, s)

질량 스펙트럼; M+H⁺ 385.

하기 화합물은 적절한 아민을 사용하여 유사한 방식으로 제조하였다.

실시예 21: ¹H NMR (400.13 MHz, DMSO-d₆) δ 1.16 - 1.18 (3H, m), 1.35 (2H, d), 1.68 (1H, s), 1.89 (1H, s), 2.73 - 2.79 (1H, m), 2.91 - 2.95 (1H, m), 3.09 (1H, s), 3.12 (3H, s), 3.40 - 3.45 (2H, m), 3.56 - 3.59 (1H, m), 3.72 (1H, d), 3.90 - 3.94 (2H, m), 4.06 (1H, q), 4.22 (2H, s), 4.27 (1H, d), 4.39 - 4.43 (1H, m), 4.78 (1H, d), 6.12 (1H, s)

실시예 22: ¹H NMR (400.13 MHz, DMSO-d₆) δ 1.16 - 1.18 (3H, m), 3.12 (4H, s), 3.18 (2H, d), 3.63 (8H, s), 3.71 (1H, d), 3.90 - 3.94 (2H, m), 4.25 (3H, s), 6.21 (1H, s)

2-클로로-4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘의 제조는 이하에 기술하였다.

2- 클로로 -4-[(3 S )-3- 메틸모르폴린 -4-일]-6-( 메틸설포닐메틸 )피리미딘

2,4-디클로로-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘(30 g, 0.13 mol)을 디클로로메탄에 용해시키고 -5℃에서 교반하였다(질소 하). 트리에틸아민(17.4 mL, 0.13 mol)을 부가하여 투명한 갈색 용액을 얻었다. (3S)-3-메틸모르폴린을 디클로로메탄에 용해시키고 반응을 -5℃ 이하로 유지하면서 점적하였다. 다음으로 냉각조에서 분리하고 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 2시간 동안 환류 가열한 후, 반응 혼합물을 물로 세정하고 건조 증발시켰다. 미정제 물질을 분취용 HPLC로 정제하여 목적 물질의 고체(19.3 g)를 얻었다.

NMR 스펙트럼: ¹H NMR (400.13 MHz, DMSO-d₆) δ 1.21 - 1.23 (m, 3H), 3.11 (s, 3H), 3.19 - 3.26 (m, 1H), 3.42 - 3.49 (m, 1H), 3.58 - 3.62 (1H, m), 3.73 (d, 1H), 3.92 - 3.96 (m, 2H), 4.27 - 4.31 (m, 1H), 4.45 (s, 2H), 6.92 (s, 1H)

LCMS 스펙트럼: MH+ 306, 체류 시간 1.42 분, 방법; 5분 산성

2,4- 디클로로 -6-( 메틸설포닐메틸 )피리미딘

6-(메틸설포닐메틸)-1H-피리미딘-2,4-디온(132 g, 0.65 mol)을 옥시염화인(1.2 L)에 부가하고 이 혼합물을 16시간 동안 환류 가열한 후, 실온으로 냉각하였다. 여분의 옥시염화인을 진공 제거하고, 잔류물을 톨루엔과 공비혼합하고(2 x 500 mL), 디클로로메탄에 용해시켰다. 이 혼합물을 이후 서서히 얼음에 붓고(4 L), 20분간 교반한 후, 디클로로메탄(3 x 1 L)(불용성 흑색 물질을 여과하여 버림) 및 에틸아세테이트(2 x 1 L)로 추출하였다. 추출물을 배합하고, 건조한 후 증발하여 암갈색 고체로서 목적 화합물(51 g)을 얻었다. 이 물질을 추가 정제없이 사용하였다.

NMR 스펙트럼: ¹H NMR (400.13 MHz, DMSO-d₆) δ 3.13 (s, 3H), 4.79 (s, 2H), 7.87 (s, 1H)

LCMS 스펙트럼: MH+ 239, 체류 시간 1.21 분, 방법; 5분 산성

6-( 메틸설포닐메틸 )-1 H -피리미딘-2,4- 디온

6-(클로로메틸)-1H-피리미딘-2,4-디온(175 g, 1.09 mol)을 DMF(2L)에 용해시키고 메탄설핀산 나트륨 염(133.5 g, 1.31 mol)을 부가하였다. 이 반응물을 2시간 동안 125℃로 가열한 후 냉각하고 현탁물을 여과하고 진공 농축하여 노란색 고체를 얻었다. 미정제 물질을 물로 세정하고, 여과한 후, 톨루엔으로 연화하였다. 고체를 여과한 후 이소헥산으로 연화하여 노란 고체로서 목적 화합물(250 g)을 얻었다. 이 물질을 추가 정제없이 사용하였다.

실시예 23: 3-[4-[(3 S )-3- 메틸모르폴린 -4-일]-6-( 메틸설포닐메틸 )피리미딘-2-일]-5,7- 디아자비시클로[4.3.0]노나 -1,3,5,8- 테트라엔

1,4 디옥산(12 mL) 중 5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(250 mg), 칼륨 아세테이트(374 mg) 및 비스(피나콜레이토)디보론(387 mg)의 혼합물을 5분간 탈가스화한 후 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물을 부가하였다(63 mg). 반응물을 80℃로 4시간 동안 가열하였다. 2-클로로-4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘(388 mg), 에탄올(0.75 mL), 2M 탄산나트륨 용액(3.2 mL) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물(63 mg)을 부가하고 16시간 동안 연속 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 2M 염산으로 중화하였다 반응 혼합물을 SCX-2 컬럼을 통과시키고, 이 컬럼을 메탄올로 세정한 후, 메탄올 중 7N 암모니아로 목적 물질을 용리하였다. 분획을 진공 농축한 후 DCM 중 2.5% 메탄올로 용리하면서, 실리카 상에서 크로마토그래피하여, 백색 고체로서 목적 화합물(176 mg)을 얻었다.

NMR 스펙트럼: (DMSO-d₆) δ 1.27 (3H, d), 3.23 (3H, s), 3.51 (1H, d), 3.67 (1H, d), 3.80 (1H, d), 4.01 (1H, d), 4.25 (1H, s), 4.52 (3H, s), 5.75 (1H, s), 6.59 (1H, s), 6.83 (1H, s), 7.52 (1H, s), 8.85 (1H, s), 9.22 - 9.23 (1H, m), 11.83 (1H, s)

질량 스펙트럼; M+H⁺ 388.

실시예 24: 5-[4-[(3 S )-3- 메틸모르폴린 -4-일]-6-( 메틸설포닐메틸 )피리미딘-2-일]-1 H -인돌

THF(4 mL) 중 5-[4-클로로-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘-2-일]-1H-인돌(97 mg,0.30 mmol) 및 DIPEA(174.5 mg, 1.35 mmol)의 용액에 3S-3-메틸모르폴린(106 mg, 1.05 mmol)을 점적한 후 반응물을 밤새 70℃로 승온시켰다. 이 반응 혼합물을 증발 건조하고 물/MeCN 농도구배를 사용하여 정제를 위한 염기성 prep HPLC 시스템에 직접 적용하였다. 표제 화합물을 크림색 고체(38 mg)로서 얻었다.

NMR 스펙트럼: ¹H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 1.27 (3H, d), 3.24 (1H, s), 3.28 (3H, s), 3.52 (1H, td), 3.67 (1H, dd), 3.80 (1H, d), 4.01 (1H, dd), 4.21 (1H, d), 4.51 (3H, s), 6.55 (1H, d), 6.77 (1H, s), 7.39 (1H, m), 7.45 (1H, d), 8.16 (1H, dd), 8.61 (1H, s), 11.24 (1H, s)

LCMS 스펙트럼: MH+ 387.5 체류 시간 1.29 방법: 모니터 중간 염기성

하기 화합물을 유사한 방식으로 5-[4-클로로-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘-2-일]-1H-인돌 및 적절한 아민으로부터 제조하였다.

실시예 25: ¹H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 1.26 (3H, d), 3.24 (3H, s), 3.43 - 3.55 (1H, m), 3.67 (1H, dd), 3.80 (1H, d), 3.98 - 4.08 (2H, m), 4.21 (1H, d), 4.50 (3H, s), 6.55 (1H, d), 6.77 (1H, s), 7.39 (1H, d), 7.45 (1H, d), 8.16 (1H, dd), 8.61 (1H, s), 11.24 (1H, s)

5-[4-클로로-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘-2-일]-1H-인돌의 제조법을 하기에 기술하였다.

5-[4- 클로로 -6-( 메틸설포닐메틸 )피리미딘-2-일]-1H-인돌

2-(1H-인돌-5-일)-6-(메틸설포닐메틸)-3H-피리미딘-4-온(626 mg, 2.06 mmol)을 옥시염화인(15 mL) 중에서 1시간 동안 환류하고, 이 혼합물을 냉각시키고, 옥시염화인을 감압하에 제거하였다. 혼합물을 톨루엔과 공비혼합하고, 물을 부가한 후 6N 수산화나트륨 용액을 사용하여 이 혼합물을 염기성(pH=10)이 되도록 하였다. 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하고, 염수로 세정한 후 건조(MgSO₄) 및 감압 증발하여 고정된 상태에서 고형화된 노란색 검으로서 목적 물질을 얻었다(547 mg).

NMR 스펙트럼: ¹H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 3.23 (3H, s), 4.80 (2H, s), 6.61 - 6.62 (1H, m), 7.45 (1H, t), 7.53 (1H, d), 7.59 (1H, s), 8.16 (1H, dd), 8.66 (1H, s), 11.40 (1H, s)

LCMS 스펙트럼: MH+ 322.43 체류 시간 1.36 방법: 모니터 중간 산성

2-(1H-인돌-5-일)-6-( 메틸설포닐메틸 )-3H-피리미딘-4-온

1,4 디옥산(17 mL) 중 2-메틸설파닐-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘-4-올(657 mg, 2.80 mmol), 5-인돌릴 보론산(992 mg, 6.16 mmol), 구리 (1) 티오펜-2-카르복실레이트(1.39 g, 7.28 mmol) 및 팔라듐 테트라키스 트리페닐포스핀(259 mg, 0.08 mmol)을 마이크로웨이브 튜브에 넣고, 질소를 사용하여 탈가스화한 후, 밀봉하고 45분 동안 130℃에서 조사하였다. 이 반응 혼합물을 NMP(8 mL)로 용해시키고 사전 평형화된 SCX-2 컬럼에 충전하였다. 이 물질을 메탄올 중 0∼6% 수산화암모늄의 농도구배를 사용하여 용리하였다. 잔류물을 소량의 에틸 아세테이트로 연화하고, 여과한 후 고체를 디에틸에테르로 세정하여 연갈색 고체로서 목적 물질(626 mg)을 얻었다.

NMR 스펙트럼: ¹H NMR (300.132 MHz, DMSO-d₆) δ 3.20 (3H, s), 4.47 (2H, s), 6.38 (1H, s), 6.58 (1H, d), 7.47 (1H, t), 7.51 (1H, d), 7.91 (1H, d), 8.43 (1H, s), 11.43 (1H, s), 12.43 (1H, s)

LCMS 스펙트럼: MH+ 304.5 체류 시간 2.03 방법: 모니터 초기 산성

2- 메틸설파닐 -6-( 메틸설포닐메틸 )피리미딘-4-올

6-(클로로메틸)-2-메틸설파닐-피리미딘-4-올(19.07 g, 100 mmol)을 아세토니트릴(400 mL)에 현탁하였다. 이 교반 현탁액에 메탄설핀산 나트륨 염(12.26 g, 120 mmol) 및 DMF(100 mL)를 부가하였다. 다음으로, 반응물을 100℃로 가열하여 어두운색의 현탁액을 얻고 LCMS로 모니터링하였다. 완료시에, 용매를 제거하고, 얻어진 생성물을 1:1 메탄올:DCM(200 mL)에 부가하고 아세트산(10 mL)으로 산성화하였다. 최종 침전물을 회수하고 물(200 mL) 및 메탄올(100 mL)로 세정한 후 밤새 진공 건조하여 백색 고체로서 표제 화합물(16.45 g)을 얻었다.

NMR 스펙트럼: ¹H NMR (300.132 MHz, DMSO-d₆) δ 2.50 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 4.39 (s, 2H), 6.25 (s, 1H), 13.09 (s, 1H)

LCMS 스펙트럼: MH+ 235.2, 체류 시간 0.5 분, 방법: 5분 초기 염기

6-( 클로로메틸 )-2- 메틸설파닐 -피리미딘-4-올

S-메틸-2-티오슈도우레아 설페이트(20 g, 71.85 mmol), 에틸 4-클로로아세토아세테이트(10.76 ml, 79.04 mmol) 및 탄산나트륨(13.93 g, 107.78 mmol)을 물(100 mL)에 용해시키고 RT에서 밤새 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고, 완료시, 반응 침천물을 회수한 후 상등액을 6N 염산으로 중성화시켜서 반응 침전물을 더 산출하고 이를 또한 회수하였다. 모인 침전물을 물로 세정하고 회백색 고체를 얻었다. 이를 60℃에서 48시간 동안 진공 건조하여 연한 노란색/백색 고체로서 목적 화합물(43.2 g)을 얻었다.

NMR 스펙트럼: ¹H NMR (300.132 MHz, CDCl₃) δ 2.59 (s, 3H), 4.35 (s, 2H), 6.41 (s, 1H), 12.70 (s, 1H)

질량 스펙트럼: M+190

실시예 26: 5-[4-(부탄-2- 일설포닐메틸 )-6-[(3 S )-3- 메틸모르폴린 -4-일]피리미딘-2-일]-1 H -인돌

sec-부틸 티올(25 mg , 0.28 mmol)을 DMF(1 mL)에 용해시키고 수소화나트륨(미네랄유 중 60% 현탁액)(12 mg, 0.3 mmol)을 부가하였다. 이 반응물을 10분 동안 교반한 후 5-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐옥시메틸)피리미딘-2-일]-1H-인돌(101 mg, 0.25 mmol)을 부가하였다. 반응물을 추가 16시간 동안 RT에서 교반하여 설피드 중간체의 용액을 얻었다. 물(1 mL)을 반응물에 부가한 후 m-클로로퍼벤조산(0.5 mmol)을 부가하고 1시간 동안 RT에서 반응물을 교반하였다. 반응 혼합물을 아세토니트릴을 사용하여 5 mL 부피로 희석하고 염기성 prep HPLC로 정제하여 연한 노란색 고체로서 목적 생성물(17 mg)을 얻었다.

LCMS 스펙트럼: MH+ 429.52, 체류 시간 1.77 방법: 모니터 염기성

하기 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다.

* 이 물질은 5-[4-(부탄-2-일설포닐메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]-1H-인돌을 얻은 동일 제조물로부터 분리하였다.

5-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐옥시메틸)피리미딘-2-일]-1H-인돌의 제조법을 하기에 기술하였다.

5-[4-[(3 S )-3- 메틸모르폴린 -4-일]-6-( 메틸설포닐옥시메틸 )피리미딘-2-일]-1 H -인돌

[2-(1H-인돌-5-일)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]메탄올(340 mg, 1.05 mmol)을 DCM(8 mL)에 현탁하고 메탄 설포닐클로라이드(0.125 mL, 1.57 mmol) 및 트리에틸아민(0.219 mL, 1.57 mmol)으로 처리하였다. 15분 후, 이 현탁액을 증발시켜 점착성 고체로서 목적 생성물(180 mg)을 얻었다.

LCMS 스펙트럼: MH+ 403.61, 체류 시간 2.26 방법: 모니터 염기성

[2-(1 H -인돌-5-일)-6-[(3 S )-3- 메틸모르폴린 -4-일]피리미딘-4-일]메탄올

무수 THF(40 mL)에 현탁된 2-(1H-인돌-5-일)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-카르복실산(1 g, 2.96 mmol)을 보란-THF 착체(THF 중 1 M, 18 mL, 18 mmol)에 부가하였다. 이 반응 혼합물을 20분 동안 서서히 50℃로 가열한 후 에틸아세테이트 및 탄산수소나트륨 수용액으로 분리하였다. 유기물을 건조(MgSO₄), 여과하고 농축하여 진한 오일을 얻었다. 이 오일을 이소헥산 중 20∼100% 에틸아세테이트로 용리하면서, 실리카 상에서 크로마토그래피하여 연한 백색 고체로서 목적 물질(350 mg)을 얻었다.

NMR 스펙트럼: ¹H NMR (300.132 MHz, DMSO-d₆) δ 1.25 (3H, d), 3.21 (1H, td), 3.51 (1H, td), 3.66 (1H, dd), 3.79 (1H, d), 4.00 (1H, dd), 4.20 (1H, d), 4.48 (2H, d), 4.51 - 4.57 (1H, m), 5.39 (1H, t), 6.54 (1H, dd), 6.66 (1H, s), 7.37 (1H, t), 7.42 (1H, d), 8.16 (1H, dd), 8.60 (1H, s), 11.18 (1H, s)

LCMS 스펙트럼: MH+ 325.49, 체류 시간 1.72 방법: 모니터 염기성

2-(1 H -인돌-5-일)-6-[(3 S )-3- 메틸모르폴린 -4-일]피리미딘-4- 카르복실산

메틸 2-클로로-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일] 피리미딘-4-카르복실레이트(1 g, 3.68 mmol), 인돌-5-보론산(711 mg, 4.42 mmol) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(130 mg, 0.18 mmol)을 7:3:2 DME:물:EtOH(15 mL) 중 18% DMF에 용해시키고 수성 탄산나트륨(2M, 5 mL)을 부가하였다. 이 반응물을 밀봉하고 마이크로웨이브 반응기에서 30분 동안 125℃로 가열하였다. 다음으로 반응물을 증발시키고 혼합물을 7:2:1 DMSO:아세토니트릴:물에 용해시킨 후 염산을 사용하여 pH=2로 산성화시켰다. 얻어진 침전물을 여과하여 회수하고 건조해서 연한 노란색 고체로서 표제 화합물(1.1 g)을 얻었다.

NMR 스펙트럼: ¹H NMR (300.132 MHz, DMSO-d₆) δ 1.28 (3H, d), 3.14 - 4.85 (7H, m), 6.57 (1H, s), 7.13 (1H, s), 7.30 - 7.86 (3H, m), 8.23 (1H, d), 8.70 (1H, s), 11.30 (1H, s)

LCMS 스펙트럼: MH+ 339.40, 체류 시간 1.31 방법: 모니터 염기성

메틸 2- 클로로 -6-[(3 S )-3- 메틸모르폴린 -4-일]피리미딘-4- 카르복실레이트

DCM(20 mL) 중 메틸 2,6-디클로로피리미딘-4-카르복실레이트(4.4 g, 21.25 mmol)를 얼음에서 냉각시키고 3S-3-메틸모르폴린(2.37g, 23.4 mmol) 및 DIPEA(8.15 mL, 46.8 mmol)를 점적하여 처리하였다. 3시간 이후, 중합체 지지된 이소시아네이트 스캐빈저 수지(1g)를 부가하고 이 혼합물을 30분간 교반하고 여과하였다. 용액을 증발시키고 DCM 중 5∼20% 메탄올로 용리하면서 플래시 실리카 크로마토그래피를 통해 정제해서 백색 고체로서 목적 물질(5.0 g)을 얻었다.

NMR 스펙트럼: ¹H NMR (300.132 MHz, DMSO-d₆) δ 1.23 (3H, d), 3.16 - 3.36 (2H, m), 3.45 (1H, td), 3.59 (1H, dd), 3.71 (1H, d), 3.87 (3H, s), 3.93 (1H, dd), 4.33 - 4.56 (1H, m), 7.28 (1H, s)

LCMS 스펙트럼: MH+ 272.38, 체류 시간 1.52 방법: 모니터 염기성

실시예 30: 4-[(3 S )-3- 메틸모르폴린 -4-일]-6-( 메틸설포닐메틸 )- N -(1 H - 피라졸 -3-일)피리미딘-2-아민

2-클로로-4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘(1.00 g), 1H-피라졸-3-아민(300 mg) 및 탄산칼륨(498 mg)을 부티로니트릴(20 mL)에 용해시켰다. 이 혼합물을 24시간 동안 환류(117℃) 가열하였다. 이 반응물을 에틸아세테이트(20 mL)로 희석하고 물(20 mL)로 세정하였다. 물을 에틸아세테이트(20 mL)로 추출하고 배합된 유기 추출층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켰다. 미정제 생성물을 DCM 중 0∼5% 메탄올로 용리하면서, 실리카 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 소수의 이성질체가 회수되었고 노란색 검으로서 목적 물질(45 mg)을 얻었다.

NMR 스펙트럼: ¹H NMR (400.13 MHz, CDCl₃) δ 1.32 - 1.37 (3H, m), 1.68 (1H, s), 3.02 (3H, s), 3.07 (1H, m), 3.34 - 3.41 (1H, m), 3.55 - 3.62 (1H, m), 3.71 - 3.75 (1H, m), 3.81 (1H, d), 4.02 - 4.06 (1H, m), 4.28 (2H, s), 4.31 (1H, m), 5.30 (1H, s), 5.51 (1H, d), 5.75 (2H, s), 6.48 (1H, s), 7.48 (1H, d)

LCMS 스펙트럼: MH+ 353, 체류 시간 1.01분, 방법: 모니터 산

실시예 31: 4-[(3 S )-3- 메틸모르폴린 -4-일]-6-( 메틸설포닐메틸 )-2-[4-(1 H - 피라졸 -4-일) 페닐 ]피리미딘

10분 동안 디옥산 중 2-클로로-4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘(210 mg, 0.69 mmol), tert-부틸 4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]피라졸-1-카르복실레이트(270 mg, 0.73 mmol), 인산칼륨 3염기(511 mg, 2.4 mmol)의 혼합물에 질소를 통과시켜 기포화하였다. 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(0)(18 mg)을 부가하고 반응물을 수 회 탈가스화한 후 16시간 동안 80℃에서 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하고 물로 세정한 후, 건조(MgSO₄), 여과 및 증발시켰다. 미정제 물질을 헥산 중 60∼75% 에틸아세테이트로 용리하면서, 실리카 상에서 크로마토그래피하여 백색 고체로서 목적 물질(71 mg)을 얻었다.

NMR 스펙트럼: ¹H NMR (400.13 MHz, DMSO-d₆) δ 1.26 (3H, d), 3.22 (2H, s), 3.25-3.30 (2H, m), 3.55 (1H.dd), 3.68 (1H, d), 3.78 - 3.81 (1H, d), 4.03 (1H, dd), 4.15 (1H, s), 4.50 (3H, s), 6.84 (1H, s), 7.71 - 7.73 (2H, d), 8.00 (1H, s), 8.27 (1H, s), 8.30 - 8.33 (2H, d)

LCMS 스펙트럼; MH+414, 체류 시간 1.81분, 방법: 모니터 염기성

2-클로로-4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘의 제조법은 앞서 기술하였다.

tert-부틸 4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]피라졸-1-카르복실레이트의 제조는 하기에 기술하였다.

tert -부틸 4-[4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일) 페닐 ] 피라졸 -1-카 르복실레이 트

디옥산(15 mL) 중 tert-부틸 4-(4-브로모페닐)피라졸-1-카르복실레이트(1.1 g, 3.4 mmol), 비스피나콜레이토 디보란(1.04 g, 4.1 mmol), 칼륨 아세테이트(1 g, 10.2 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물(167 mg)의 혼합물을 5시간 동안 90℃에서 가열하였다. 이 혼합물을 물로 희석하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기물을 건조(MgSO₄), 여과 및 증발시키고 잔류물을 헥산 중 30% 에틸아세테이트를 사용하여 용리하면서, 실리카 상에서 크로마토그래피하여, 목적 화합물(835 mg)을 얻었다.

NMR 스펙트럼: ¹H NMR (400.13 MHz, DMSO-d₆) δ 1.31 (12H, s), 1.61 (9H, s), 7.68 (2H, d), 7.75 (2H, d), 8.30 (1H, s), 8.78 (1H, s).

LCMS 스펙트럼; MH+ 이온 관찰되지 않음, 체류 시간 2.82분, 방법: 모니터 염기성

tert -부틸 4-(4- 브로모페닐 ) 피라졸 -1- 카르복실레이트

THF(20 mL) 중 4-(4-브로모페닐)-1H-피라졸(800 mg, 3.6 mmol), (2-메틸프로판-2-일)옥시카르보닐 tert-부틸 카르보네이트(1.18 g, 5.38 mmol) 및 DMAP(100 mg)의 혼합물을 3시간 동안 80℃에서 가열하였다. 이 혼합물을 증발시키고, DCM에 용해시킨 후, 헥산 중 40% 에틸아세테이트로 용리하면서 실리카 상에서 크로마토그래피하여 목적 물질(960 mg)을 얻었다.

NMR 스펙트럼: ¹H NMR (400.13 MHz, DMSO-d₆) δ 1.61 (9H, s), 7.58 (2H, d), 7.70 (2H, s), 8.30 (1H, s), 8.80 (1H, s).

LCMS 스펙트럼 MH+ 없음, 체류 시간 2.81분, 방법: 모니터 염기성

실시예 32: 4-[(3 S )-3- 메틸모르폴린 -4-일]-6-( 메틸설포닐메틸 )-2-[3-(1 H - 피라졸 -4-일) 페닐 ]피리미딘

톨루엔(2 mL), 에탄올(4 mL) 및 물(2 mL) 중 tert-부틸 4-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]피라졸-1-카르복실레이트(270 mg, 0.73 mmol), 2-클로로-4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘(210 mg, 0.69 mmol), 인산칼륨 3염기(511 mg, 2.4 mmol), 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(0)(18 mg)의 혼합물 16시간 동안 80℃에서 교반하였다. 냉각 후, 이 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하고, 물로 세정한 후, 유기물을 건조(MgSO₄), 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 헥산 중 70∼100 % 에틸아세테이트로 용리하여, 실리카 상에서 크로마토그래피해서 목적 물질(116 mg)을 얻었다.

NMR 스펙트럼 ¹H NMR (400.13 MHz, DMSO-d₆) δ 1.26 - 1.28 (3H, d), 3.24 (2H, s), 3.52 (2H, d), 3.55 (1H, dd), 3.66 - 3.69 (1H, dd), 3.80 (1H, d), 3.99 - 4.03 (1H, dd), 4.20 (1H, s), 4.54 (3H, s), 6.88 (1H, s), 7.48 (1H, dd), 7.72 - 7.75 (1H, d), 7.95 (1H, s), 8.16 (1H, d), 8.22 (2H, s), 8.50 (1H, s), 12.99 (1H, s)

LCMS 스펙트럼 MH+ 414, 체류 시간 1.86분, 방법: 모니터 염기성

tert-부틸 4-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]피라졸-1-카르복실레이트의 제조를 이하에 기술하였다.

tert -부틸 4-[3-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일) 페닐 ] 피라졸 -1-카 르복실레이 트

디옥산(15 mL) 중 tert-부틸 4-(3-브로모페닐)피라졸-1-카르복실레이트(1.1 g, 3.4 mmol), 비스피나콜레이토디보란(1.038 g, 4 mmol), 칼륨 아세테이트(1 g, 10.2 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물(167 mg)의 혼합물을 5시간 동안 90℃에서 가열하였다. 이 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기물을 건조(MgSO₄), 여과 및 증발시키고, 잔류물을 헥산 중 30% 에틸아세테이트로 여과하면서, 실리카 상에서 크로마토그래피하여 목적 화합물(1.1 g)을 얻었다.

NMR 스펙트럼: ¹H NMR (400.13 MHz, DMSO-d₆) δ 1.33 (12H, s), 1.62 (9H, s), 7.40 (1H, dd), 7.60 (1H, d), 7.88 (1H, d), 7.92 (1H, d), 8.29 (1H, s), 8.70 (1H, s).

LCMS 스펙트럼; MH+ 이온 관찰되지 않음, 체류 시간 2.89분, 방법: 모니터 염기성

tert -부틸 4-(3- 브로모페닐 ) 피라졸 -1- 카르복실레이트

THF(20 mL) 중 4-(3-브로모페닐)-1H-피라졸(800 mg, 3.6 mmol), (2-메틸프로판-2-일)옥시카르보닐 tert-부틸 카르보네이트(1.18 g, 5.38 mmol) 및 DMAP(100 mg)의 혼합물을 3시간 동안 80℃에서 가열하였다. 혼합물을 증발시키고, DCM에 용해시킨 후, 헥산 중 40% 에틸아세테이트로 용리하면서, 실리카 상에서 크로마토그래피하여, 목적 물질(1.1 g)을 얻었다.

NMR 스펙트럼: ¹H NMR (400.13 MHz, DMSO-d₆) δ 1.62 (9H, s) 7.35 (1Hdd), 7.50 (1H, dd), 7.78 (1H, dd), 8.05 (1, d), 8.35 (1H, s), 8.84 (1H, s).

LCMS 스펙트럼; MH+ 이온 관찰되지 않음, 체류 시간 2.67분, 방법: 모니터 염기성

실시예 33: 5-[4-[(3 S )-3- 메틸모르폴린 -4-일]-6-( 메틸설포닐메틸 )피리미딘-2-일]-1 H -인돌-3- 카르복사미드

RT에서 트리에틸아민(0.064 mL, 0.52 mmol) 및 HATU(95 mg, 0.25 mmol)를 DCM(8 mL) 중 5-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘-2-일]-1H-인돌-3-카르복실산(90 mg, 0.2 mmol)의 교반 현탁액에 부가하였다. 10분 후, 암모니아 수용액(1 mL)을 부가하고 반응물을 45분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 탄산수소나트륨의 포화 수용액으로 세척하고, 유기물을 건조(MgSO₄), 여과 및 증발시켰다. 잔류물은 에틸아세테이트 중 0∼10% 메탄올로 용리하여 실리카 상에서 크로마토그래피하였고, 얻어진 고체를 디에틸에테르 및 헥산의 혼합물로 연화하여 목적 화합물(11 mg)을 얻었다.

NMR 스펙트럼: ¹H NMR (500.13 MHz, DMSO-d₆) δ 1.27 (3H, d), 3.27 - 3.28 (4H, m), 3.6 (1H, t), 3.69 (1H, d), 3.78 (1H, d), 4.0 (1H, d), 4.20 (1H, s), 4.49 (1H, s), 4.51 (3H, s), 6.75 (2H, s), 7.48 (1H, s), 8.09 (1H, s), 8.18 (1H, d), 9.20 (1H, s), 11.62 (1H, s).

LCMS 스펙트럼; MH+ 430, 체류 시간 1.45분, 방법: 모니터 염기성

5-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘-2-일]-1H-인돌-3-카르복실산의 제조법을 이하에 기술하였다.

5-[4-[(3 S )-3- 메틸모르폴린 -4-일]-6-( 메틸설포닐메틸 )피리미딘-2-일]-1 H -인돌-3- 카르복실산

2M 수산화나트륨 용액(3 mL), 메탄올(7 mL) 및 THF(5 mL) 중 메틸 5-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘-2-일]-1H-인돌-3-카르복실레이트(177 mg, 0.4 mmol)의 혼합물을 4시간 동안 90℃에서 가열한 후 16시간 동안 RT에서 교반하였다. 유기물을 진공 제거하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 수층을 산성화(pH = 4-6)하고 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기물을 물로 세척하고, 건조(MgSO₄) 및 증발시켜 목적 물질(90 mg)을 얻고 추가 정제없이 사용하였다.

LCMS 스펙트럼 MH+ 431, 체류 시간 0.73분, 방법: 모니터 염기성

메틸 5-[4-[(3 S )-3- 메틸모르폴린 -4-일]-6-( 메틸설포닐메틸 )피리미딘-2-일]-1 H -인돌-3- 카르복실레이트

톨루엔(2 mL), 에탄올(4 mL) 및 물(2 mL) 중 메틸 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-3-카르복실레이트(250 mg, 0.83 mmol), 2-클로로-4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘(230 mg, 0.75 mmol), 인산칼륨 3염기(560 mg), 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(0)(24 mg)의 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세척한 후, 유기물을 건조(MgSO₄), 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 헥산 중 65 % 에틸아세테이트로 용리하면서, 실리카 상에서 크로마토그래피하여 목적 물질(190 mg)을 얻었다.

NMR 스펙트럼: ¹H NMR (400.13 MHz, DMSO-d₆) δ 1.28 (3H, d), 3.25 (4H, d), 3.53 (1H, d), 3.66 (1H, d), 3.84 (4H, s), 4.03 (1H, d), 4.20 (1H, d), 4.55 (3H, s), 6.82 (1H, s), 7.55 (1H, d), 8.13 (1H, d), 8.25 (1H, d), 9.09 (1H, d), 12.05 (1H, s)

LCMS 스펙트럼; MH+ 445, 체류 시간 1.93분, 방법: 모니터 염기성

메틸 5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)-1 H -인돌-3- 카르복실레이트

디옥산(10 mL) 중 메틸 tert-부틸 5-브로모인돌-1,3-디카르복실레이트(600 mg, 1.7 mmol), 비스피나콜레이토디보란(516 mg, 2.3 mmol), 칼륨 아세테이트(498 mg, 5.1 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물(83 mg)의 혼합물을 수 회 탈가스화하고 90℃에서 14시간 동안 가열하였다. 반응물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출한 후, 유기물을 건조(MgSO₄), 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 헥산 중 50% 에틸아세테이트로 용리하면서, 실리카 상에서 크로마토그래피하여 목적 물질을 얻었다.

NMR 스펙트럼: ¹H NMR (400.13 MHz, DMSO-d₆) δ 1.32 (12H, s), 3.82 (3H, s), 7.46 (1H, d), 7.50 (1H, d), 8.10 (1H, s), 8.43 (1H, s), 12.00 (1H, s)

LCMS 스펙트럼; MH+ 302, 체류 시간 2.23분, 모니터 염기성.

메틸 tert -부틸 5- 브로모인돌 -1,3- 디카르복실레이트

DMF(15 mL) 중 5-브로모-1-[(2-메틸프로판-2-일)옥시카르보닐]인돌-3-카르복실산(1 g, 2.9 mmol), 탄산칼륨(609 mg, 4.4 mmol) 및 요오도메탄(626 mg, 4.4. mmol)의 혼합물을 1.5 시간 동안 70℃에서 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, 물로 희석한 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기물을 물로 세척하고, 건조(MgSO₄), 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 헥산 중 15∼20% 에틸아세테이트로 용리하면서, 실리카 상에서 크로마토그래피하여 백색 고체로서 목적 물질(600 mg)을 얻었다.

NMR 스펙트럼: ¹H NMR (400.13 MHz, DMSO-d₆) δ 1.65 (9H, s), 3.89 (3H, s), 7.58 (1H, dd), 8.07 (1H, d), 8.19 (1H, d), 8.26 (1H, s)

LCMS 스펙트럼; MH+ 이온 관찰 안됨, 체류 시간 3.32분, 방법: 모니터 염기성

실시예 34: 4-[(3 S )-3- 메틸모르폴린 -4-일]-6-( 메틸설포닐메틸 )-2-[2-(1 H - 피라졸 -4-일)-1,3-티아졸-5-일]피리미딘

DMF(2 mL), DME(4 mL), 물(1.5 mL) 및 에탄올(2 mL) 중 2-(2-브로모-1,3-티아졸-5-일)-4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘(150 mg, 0.346 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(100 mg, 0.515 mmol), 2M 탄산수소나트륨 수용액(1 mL), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(20 mg)의 혼합물을 수 회 탈가스화하고 질소 분위기 하에 95℃에서 가열하였다. 반응물을 냉각하고 물로 희석한 후 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기물을 물로 세정하고, 건조(MgSO₄), 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 용리하면서, 실리카 상에서 크로마토그래피하였고, 얻어진 고체를 에틸아세테이트와 헥산 혼합물로 연화하여 목적 물질(50 mg)을 얻었다.

NMR 스펙트럼: ¹H NMR (400.13 MHz, DMSO-d₆) δ 1.25 (3H, d), 3.20 (1H, d), 3.28 (3H, s), 3.50 (1H, dd), 3.62 (1H, dd), 3.78 (1H, d), 4.00 (1H, dd), 4.15 (1H, s), 4.40 (1H, s), 4.50 (2H, s), 6.81 (1H, s), 8.05 (1H, s), 8.42 (1H, s), 8.46 (1H, s), 13.35 (1H, s).

LCMS 스펙트럼; MH+ 421, 체류 시간 1.59분, 방법: 모니터 염기성

2-(2-브로모-1,3-티아졸-5-일)-4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘의 제조법을 이하에 기술하였다.

2-(2- 브로모 -1,3-티아졸-5-일)-4-[(3 S )-3- 메틸모르폴린 -4-일]-6-( 메틸설포닐메틸 )피리미딘

tert-부틸 니트라이트(0.921 mL)를 아세토니트릴(8 mL) 중 구리 (I) 브로마이드(282 mg, 2 mmol)의 혼합물에 부가하였다. 45분 교반한 후, 5-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘-2-일]-1,3-티아졸-2-아민(600 mg, 1.38 mmol)을 부가하였다. 반응물을 45분간 교반한 후 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이 반응물을 냉각시키고 에틸아세테이트와 물로 분리한 후, 유기물을 건조(MgSO₄), 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 헥산 중 50∼60% 에틸아세테이트로 용리하면서, 실리카 상에서 크로마토그래피하였고, 얻어진 고체를 디에틸에테르 및 헥산의 혼합물로 연화하여 연노란색 고체로서 목적 물질(255 mg)을 얻었다.

NMR 스펙트럼: ¹H NMR (400.13 MHz, DMSO-d₆) δ 1.24 (3H, d), 3.17 (3H, s), 3.23 (1H, d), 3.46 - 3.51 (1H, dd), 3.65 (1H, d), 3.77 (1H, d), 3.96 - 3.99 (1H, d), 4.12 (1H, s), 4.40 (1H, s), 4.49 (2H, s), 6.88 (1H, s), 8.30 (1H).

LCMS 스펙트럼; MH+ 435, 체류 시간 2.11분, 방법: 모니터 염기성

5-[4-[(3 S )-3- 메틸모르폴린 -4-일]-6-( 메틸설포닐메틸 )피리미딘-2-일]-1,3-티아졸-2-아민

DCM(15 mL) 중 tert-부틸 N-[5-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘-2-일]-1,3-티아졸-2-일]-N-[(2-메틸프로판-2-일)옥시카르보닐]카바메이트(1.7 g, 2.9 mmol) 및 TFA(8 mL)의 용액을 16시간 동안 RT에서 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고 잔류물을 암모니아 수용액을 사용하여 염기성으로 만들었다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 여과 및 증발하여 백색 고체로서 목적 물질(1 g)을 얻었다.

NMR 스펙트럼: ¹H NMR (400.13 MHz, DMSO-d₆) δ 1.16 - 1.22 (3H, m), 3.13 - 3.18 (1H, m), 3.19 (3H, s), 3.43 - 3.50 (1H, m), 3.60 - 3.63 (1H, m), 3.75 (1H, d), 3.94 - 3.97 (1H, dd), 4.04 (1H, d), 4.37 (1H, s), 4.40 (2H, s), 5.75 (1H, s), 6.64 (1H, s), 7.40 (2H, s), 7.73 (1H, s)

LCMS 스펙트럼; MH+ 370, 체류 시간 1.38분, 방법: 모니터 염기성

tert -부틸 N -[5-[4-[(3 S )-3- 메틸모르폴린 -4-일]-6-( 메틸설포닐메틸 )피리미딘-2-일]-1,3-티아졸-2-일]- N -[(2- 메틸프로판 -2-일) 옥시카르보닐 ] 카바메이트

톨루엔(10 mL) 중 tert-부틸 N-[(2-메틸프로판-2-일)옥시카르보닐]-N-(5-트리부틸스태닐-1,3-티아졸-2-일)카바메이트(3 g, 5.1 mmol), 2-클로로-4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘(1 g, 3.2 mmol) 및 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀)(50 mg)의 혼합물을 질소 하에서 2시간 동안 105℃에서 가열하였다. 이 혼합물을 실리카 상에서 크로마토그래피하여 목적 물질(1.7 g)을 얻었다.

NMR 스펙트럼: ¹H NMR (400.13 MHz, DMSO-d₆) δ 1.20 (3H, d), 1.53 (9H, s), 3.18 (3H, s), 3.55 (1H, t), 3.62 (1H, d), 3.75 (1H, d), 3.98 (1H, d), 4.10 (1H, s), 3.90 (1H, s), 3.98 (2H, s), 6.80 (1H, s), 8.18 (1H, s)

LCMS 스펙트럼; MH+ 570, 체류 시간 2.89분, 방법: 모니터 염기성.

tert -부틸 N -[(2- 메틸프로판 -2-일) 옥시카르보닐 ]- N -(5- 트리부틸스태닐 -1,3-티아졸-2-일) 카바메이트

n-부틸 리튬(헥산 중 1.6M, 30 mL, 0.48 mol)을 0℃에서 THF(480 mL) 중 디이소프로필아민(6.7 mL, 0.48mol)에 부가하였다. 이 혼합물을 30분간 0℃에서 교반한 후 -78℃로 냉각하였다. tert-부틸 N-[(2-메틸프로판-2-일)옥시카르보닐]-N-(1,3-티아졸-2-일)카바메이트(12 g, 0.05 mol)를 부가하고 30분간 용액을 교반하였다. 트리부틸주석 클로라이드(16.3 mL)를 부가하고 30분간 교반한 후 RT로 승온시켰다. 반응물을 염화암모늄(20 mL)의 포화된 수용액으로 급냉하고 생성물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 농축하였으며, 헥산 중 5∼15% 에틸아세테이트로 용리하면서, 실리카 상에서 크로마토그래피하여 투명 오일로서 목적 물질(9 g)을 얻었다.

NMR 스펙트럼: ¹H NMR (400.13 MHz, DMSO-d₆) δ 1.49 (18H, s), 7.50 (1H, d), 7.55 (1H, d)

tert -부틸 N -[(2- 메틸프로판 -2-일) 옥시카르보닐 ]- N -(1,3-티아졸-2-일) 카바메이트

THF(100 mL) 중 2-아미노티아졸(5 g, 0.05 mol), (2-메틸프로판-2-일)옥시카르보닐 tert-부틸 카르보네이트(27.8 g, 0.15 mol) 및 DMAP(100 mg)의 용액을 밤새 환류 교반하였다. 혼합물을 냉각하고 진공 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 8% 에틸아세테이트로 용리하면서, 실리카 상에서 크로마토그래피하여 백색 고체로서 목적 물질(12 g)을 얻었다.

LCMS 스펙트럼 MH- 299, 체류 시간 2.6 분, 방법: 모니터 염기성

실시예 35: 6-[4-[(3 S )-3- 메틸모르폴린 -4-일]-6-( 메틸설포닐메틸 )피리미딘-2-일]-1 H -인돌

DMF(2 mL), DME(4 mL), 물(2 mL) 및 에탄올(2 mL) 중 2-클로로-4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘(350 mg, 1.15 mmol), 1H-인돌-6-일보론산(277 mg, 1.72 mmol), 2M 탄산수소나트륨 수용액(1.5 mL), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(45 mg)의 혼합물을 수 회 탈가스화한 후 질소 분위기하에 95℃에서 가열하였다. 이 반응물을 냉각시키고, 물로 희석한 후 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기물을 물로 세척하고, 건조(MgSO₄), 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트로 용리하면서, 실리카 상에서 크로마토그래피하고, 얻어진 고체를 에틸아세테이트와 헥산의 혼합물로 연화하여 베이지색 고체로서 목적 물질(390 mg)을 얻었다.

NMR 스펙트럼: ¹H NMR (400.13 MHz, DMSO-d₆) δ 1.35 (3H, d), 3.18-3.28 (4H, m), 3.51 (1H, dd), 3.68 (1H, dd), 3.79 (1H, d), 4.00 (1H, dd), 4.20 (1H, d), 4.52 (3H, s), 6.48 (1H, s), 6.79 (1H, s), 7.45 (1H, s), 7.58 (1H, d), 8.07 (1H, d), 8.45 (1H, s), 11.30 (1H, s).

LCMS 스펙트럼; MH+ 387, 체류 시간 2.12분 방법: 모니터 염기성

실시예 36: 6-[4-[(3 S )-3- 메틸모르폴린 -4-일]-6-( 메틸설포닐메틸 )피리미딘-2-일]-1 H -인돌-3- 카르복사미드

30%의 과산화수소 용액(2 mL), 수성 암모니아(1.5 mL) 및 에탄올(2 mL) 중 6-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘-2-일]-1H-인돌-3-카보니트릴(43 mg, 0.10 mmol)의 현탁액을 RT에서 7시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 희석하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기물을 건조(MgSO₄), 여과 및 증발시키고, 잔류물을 디에틸에테르 및 헥산의 혼합물로 연화하여 노란색 고체로서 목적 물질(27 mg)을 얻었다.

NMR 스펙트럼: ¹H NMR (500.13 MHz, DMSO-d₆) δ 1.33 (3H, d), 3.19 (3H, s), 3.30 (1H, dd), 3.40 (1H, t), 3.55 (1H, dd), 3.70 (1H, d), 3.75 (1H, d), 3.99 (1H, d), 4.18 (1H, d), 4.45 (2H, s), 4.53 (1H, s), 6.68 (1H, s), 6.72 (1H, s), 8.05 (1H, s), 8.12 (2H, s), 8.43 (1H, s), 9.80 (1H, s), 11.40 (1H, s).

LCMS 스펙트럼; MH+ 430, 체류 시간 1.46분, 방법: 모니터 염기성.

6-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘-2-일]-1H-인돌-3-카보니트릴의 제조법을 하기에 기술하였다.

6-[4-[(3 S )-3- 메틸모르폴린 -4-일]-6-( 메틸설포닐메틸 )피리미딘-2-일]-1 H -인돌-3- 카보니트릴

무수 아세토니트릴(15 mL) 중 6-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘-2-일]-1H-인돌(200 mg, 0.52 mmol)의 현탁액을 모든 물질이 용해될 때까지 따뜻하게 하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고 클로로설포닐 이소시아네이트(0.045 mL)를 부가한 후, 무수 DMF(3 mL)를 부가하였다. 3.5시간 후, 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하고 유기물을 물로 세척한 후, 건조(MgSO₄), 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 헥산 중 70% 에틸아세테이트로 용리하면서, 실리카 상에서 크로마토그래피하여 크림색 고체로서 목적 물질(45 mg)을 얻었다.

LCMS 스펙트럼: ¹H NMR (500.13 MHz, DMSO-d₆) δ 1.30 (3H, t), 3.15 (3H, s), 3.30 (1H, dd), 3.58 (1H, dd), 3.70 (1H, d), 3.80 (1H, d), 4.0 (1H, dd), 4.18 (1H, d), 4.47 (2H, s), 4.53 (1H, s), 6.79 (1H, s), 7.68 (1H, d), 8.20 (1H, s), 8.25 (1H, d), 8.55 (1H, s), 12.0 (1H, s).

LCMS 스펙트럼; MH+ 412, 체류 시간 2.01분, 방법: 모니터 염기성.

6-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘-2-일]-1H-인돌의 제조법은 앞서 기술하였다.

실시예 37: 5-[4-[(3 S )-3- 메틸모르폴린 -4-일]-6-( 메틸설포닐메틸 )피리미딘-2-일]-1 H -인돌-2- 카르복사미드

RT에서 트리에틸아민(0.1 mL, 0.73 mmol) 및 HATU(222 mg, 0.58 mmol)를 DCM(10 mL) 중 5-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘-2-일]-1H-인돌-2-카르복실산(210 mg, 0.48 mmol)의 교반 현탁액에 부가하였다. 10분 후, 암모니아 수용액(2 mL)을 부가하고 반응물을 45 분간 교반하였다. 이 혼합물을 탄산수소나트륨의 포화 수용액으로 세척하고, 유기물을 건조(MgSO₄), 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트 중 0∼5% 메탄올로 용리하면서 실리카 상에서 크로마토그래피하고, 얻어진 고체를 디에틸에테르 및 헥산으로 연화하여 목적 물질(85 mg)을 얻었다.

NMR 스펙트럼: ¹H NMR (400.13 MHz, DMSO-d₆) δ 1.27 (3H, d), 3.24 - 3.26 (3H, m), 3.55 (1H, dd), 3.68 (1H, dd), 3.80 (1H, d), 4.0 (1H, dd), 4.20 (1H, d), 4.5 (3H, s), 6.80 (1H, s), 7.21 (1H, s), 7.35 (1H, s), 7.48 (1H, d), 7.95 (1H, s), 8.24 (1H, d), 8.65 (1H, s), 11.70 (1H, s).

LCMS 스펙트럼; MH+ 430, 체류 시간 1.59분, 방법: 모니터 염기성.

5-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘-2-일]-1H-인돌-2-카르복실산의 제조법을 이하에 기술하였다.

5-[4-[(3 S )-3- 메틸모르폴린 -4-일]-6-( 메틸설포닐메틸 )피리미딘-2-일]-1 H -인돌-2- 카르복실산

2M 수산화나트륨 수용액(3 mL) 및 메탄올(10 mL) 중 에틸 5-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘-2-일]-1H-인돌-2-카르복실레이트(390 mg, 0.85 mmol)의 혼합물을 4시간 동안 환류하였다. 유기물을 진공 제거하고, 혼합물을 2M 염산을 사용하여 pH = 5로 조정하였다. 이 혼합물을 DCM으로 추출하고 유기물을 건조(MgSO₄), 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 디에틸에테르 및 헥산의 혼합물로 연화하여 크림색 고체로서 목적 물질(210 mg)을 얻었다.

NMR 스펙트럼: ¹H NMR (400.13 MHz, DMSO-d₆) δ 1.22 (3H, d), 3.22 (3H, s), 3.38 (1H, t), 3, 50 (1H, dd), 3.68 (1H, dd), 3.80 (1H, d), 4.0 (1H, dd), 4.21` (1H, d), 4.51 (3H, s), 6.78 (1H, s), 7.03 (1H, s), 7.45 (1H, d), 8.24 (1H, d), 8.65 (1H, s), 11.

LCMS 스펙트럼; MH+ 431, 체류 시간 0.79분, 방법: 모니터 염기성.

에틸 5-[4-[(3 S )-3- 메틸모르폴린 -4-일]-6-( 메틸설포닐메틸 )피리미딘-2-일]-1 H -인돌-2- 카르복실레이트

TFA(6 mL) 및 DCM(20 mL) 중 에틸 tert-부틸 5-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘-2-일]인돌-1,2-디카르복실레이트(600 mg, 1.07 mmol)의 용액을 2시간 동안 RT에서 교반하였다. 혼합물을 진공 농축하고 잔류물을 수성 암모니아를 사용하여 염기성으로 만들었다. 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하고 유기물을 건조(MgSO₄), 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 디에틸에테르로 연화하고 여과하여 연노란색 고체로서 목적 물질(450 mg)을 얻었다.

NMR 스펙트럼: ¹H NMR (400.13 MHz, DMSO-d₆) δ 1.28 (3H, d), 1.36 31H, t), 3.23 (3H, s), 3.55 (1H, dd), 3.68 (1H, dd), 3.78 (1H, d), 3.89 (1H, s), 4.0 (1H, dd), 4.21 (1H, s), 4.38 (2H, q), 4.52 (3H, s), 6.81 (1H, s), 7.29 (1H, s), 7.52 (1H, d), 8.31 (1H, d), 8.71 (1H, s).

LCMS 스펙트럼; MH+ 459, 체류 시간 2.26분, 방법: 모니터 염기성.

에틸 tert -부틸 5-[4-[(3 S )-3- 메틸모르폴린 -4-일]-6-( 메틸설포닐메틸 )피리미딘-2-일]인돌-1,2- 디카르복실레이트

톨루엔(5 mL), 에탄올(10 mL) 및 물(5 mL) 중 에틸 tert-부틸 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌-1,2-디카르복실레이트(1.2 g, 2.9 mmol), 2-클로로-4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘(450 mg, 1.45 mmol), 인산칼륨 3염기(1 g, 4.7 mmol) 및 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(0)(50 mg)의 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 냉각후, 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하고, 물로 세척한 후, 유기물을 건조(MgSO₄), 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 헥산 중 50∼70% 에틸아세테이트로 용리하면서, 실리카 상에서 크로마토그래피하여, 에틸 5-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘-2-일]-1H-인돌-2-카르복실레이트(600 mg)로 오염된 목적 물질을 얻었다. 이 미정제 혼합물을 추가 정제없이 사용하였다.

LCMS 스펙트럼: MH+559, 체류 시간 2.91분, 방법: 모니터 염기성.

에틸 tert -부틸 5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)인돌-1,2-디카르복실레이트

디옥산(30 mL) 중 에틸 tert-부틸 5-클로로인돌-1,2-디카르복실레이트(1.45 g, 4.5 mmol), 비스피나콜레이토디보란(1.4 g, 5.5 mmol) 트리시클로헥실포스핀(93 mg, 0.33 mol), 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(80 mg) 및 칼륨 아세테이트(684 mg, 6.97 mmol)의 혼합물을 수 회 탈가스화한 후, 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 냉각한 후, 물로 희석하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기물을 물로 세척하고, 건조(MgSO₄), 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 헥산 중 15% 에틸아세테이트로 용리하면서, 실리카 상에서 크로마토그래피하여, 연노란색 고체로서 목적 물질(1.2 g)을 얻었다.

LCMS 스펙트럼: MH+ 이온 관찰되지 않음, 체류 시간 2.53분, 방법: 모니터 염기성.

실시예 38: 6-[4-[(3 S )-3- 메틸모르폴린 -4-일]-6-( 메틸설포닐메틸 )피리미딘-2-일]-1 H -인돌-2- 카르복사미드

RT에서 트리에틸아민(0.095 mL, 0.68 mmol) 및 HATU(205 mg, 0.54 mmol)를 DCM(10 mL) 중 6-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘-2-일]-1H-인돌-2-카르복실산(195 mg, 0.43 mmol)의 교반 현탁액에 부가하였다. 10분 후, 암모니아 수용액(2 mL)을 부가하고, 이 반응물을 45분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 탄산수소나트륨의 포화 수용액으로 세척하고, 유기물을 건조(MgSO₄), 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트 중 0∼10% 메탄올로 용리하면서, 실리카 상에서 크로마토그래피하여, 노란색 고체로서 목적 물질(10 mg)을 얻었다.

NMR 스펙트럼: ¹H NMR (500.13 MHz, DMSO-d₆) δ 1.28 (3H, d), 3.27 (4H, m), 3.55 (1H, dd), 3.68 (1H, s), 3.78 (1H, d), 4.0 (1H, d), 4.19 (1H, s), 4.52 (3H, s), 6.80 (1H, s), 7.14 (1H, s), 7.35 (1H, s), 7.64 (1H, d), 7.95 (1H, s), 8.05 (1H, d), 8.48 (1H, s, ), 11.65 (1H, s).

LCMS 스펙트럼; MH+ 430, 체류 시간 1.72분, 방법: 모니터 염기성.

6-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘-2-일]-1H-인돌-2-카르복실산의 제조법을 하기에 기술하였다.

6-[4-[(3 S )-3- 메틸모르폴린 -4-일]-6-( 메틸설포닐메틸 )피리미딘-2-일]-1 H -인돌-2- 카르복실산

2M 수산화나트륨 수용액(3 mL) 및 메탄올(15 mL) 중 에틸 6-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘-2-일]-1H-인돌-2-카르복실레이트(480 mg, 1 mmol)의 혼합물을 4시간 동안 환류하였다. 유기물을 진공 제거하고 혼합물을 2 M 염산을 사용하여 pH = 5로 조정하였다. 이 혼합물을 DCM으로 추출하고 유기물을 건조(MgSO₄), 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 디에틸에테르 및 헥산의 혼합물로 연화하여 크림색 고체로서 목적 물질(200 mg)을 얻었다.

NMR 스펙트럼: ¹H NMR (400.13 MHz, DMSO-d₆) δ 1.25 (3H, d), 3.26 (4H, s), 3.52 (1H, dd), 3.69 (1H, d), 3.79 (1H, d), 4.0 (1H, dd), 4.20 (1H, d), 4.52 (3H, s), 6.82 (1H, s), 6.85 (1H, s), 7.62 (1H, d), 8.09 (1H, d), 8.52 (1H, s), 11.40 (1H, s).

LCMS 스펙트럼; MH+ 431, 체류 시간 0.91분, 방법: 모니터 염기성

에틸 6-[4-[(3 S )-3- 메틸모르폴린 -4-일]-6-( 메틸설포닐메틸 )피리미딘-2-일]-1 H -인돌-2- 카르복실레이트

TFA(4 mL) 및 DCM(10 mL) 중 에틸 tert-부틸 6-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘-2-일]인돌-1,2-디카르복실레이트(800 mg, 1.43 mmol)의 용액을 RT에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 농축하고 잔류물을 수성 암모니아를 사용하여 염기성화하였다. 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하고 유기물을 건조(MgSO₄), 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 디에틸에테르로 연화하고 여과하여 백색 고체로서 목적 물질(480 mg)을 얻었다.

NMR 스펙트럼: ¹H NMR (400.13 MHz, DMSO-d₆) δ 1.28 (3H, d), 1.35 (3H, t), 3.25 (3H, s), 3.55 (1H, dd), 3.70 (1H, dd), 3.79 (1H, d), 4.02 (1H, dd), 4.20 (1H, d), 4.48 (1H, q), 4.55 (3H, s), 6.85 (1H, s), 7.18 (1H, s), 7.72 (1H, d), 8.13 (1H, d), 8.55 (1H, s), 12.00 (1H, s).

LCMS 스펙트럼; MH+ 459, 체류 시간 2.39분, 방법: 모니터 염기성.

에틸 tert -부틸 6-[4-[(3 S )-3- 메틸모르폴린 -4-일]-6-( 메틸설포닐메틸 )피리미딘-2-일]인돌-1,2- 디카르복실레이트

톨루엔(5 mL), 에탄올(10 mL) 및 물(5 mL) 중 에틸 tert-부틸 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌-1,2-디카르복실레이트(918 mg, 2.2 mmol), 2-클로로-4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘(450 mg, 1.45 mmol), 인산칼륨 3염기(1.1 g, 5.1 mmol) 및 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(0)(50 mg)의 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세정한 후, 유기물을 건조(MgSO₄), 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 헥산 중 50∼70% 에틸아세테이트로 용리하면서, 실리카 상에서 크로마토그래피하여 백색 고체로서 목적 물질(800 mg)을 얻었다.

NMR 스펙트럼: ¹H NMR (400.13 MHz, DMSO-d₆) δ 1.25 (3H, d), 1.32 (3H, t), 1.63 (9H, s), 3.28 (3H, s), 3.52 (1H, dd), 3.68 (1H, dd), 3.80 (1H, d), 3.88 (1H, s), 4.0 (1H, dd), 4.22 (1H, d), 4.35 (1H, q), 4.52 (3H, s), 6.88 (1H, s), 7.32 (1H, s), 7.80 (1H, d), 8.34 (1H, d), 8.98 (1H, s).

LCMS 스펙트럼; MH+ 559, 체류 시간 2.97분 방법: 모니터 염기성

에틸 tert -부틸 6-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)인돌-1,2- 디카르복실레이트

디옥산(25 mL) 중 에틸 tert-부틸 6-브로모인돌-1,2-디카르복실레이트(3 g, 8.1 mmol), 비스피나콜레이토디보란(2.48 g, 0.97 mmol), 칼륨 아세테이트(3.2g, 0.032mol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물(200 mg)의 혼합물을 수 회 탈가스화하고, 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 냉각하고, 물로 희석한 후, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기물을 물로 세정하고, 건조(MgSO₄), 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 헥산 중 15% 에틸아세테이트로 용리하면서, 실리카 상에서 크로마토그래피하여 무색 검으로서 목적 물질(2.17 g)을 얻었다.

NMR 스펙트럼: ¹H NMR (400.13 MHz, DMSO-d₆) δ 1.33 (15H, s), 1.57 (9H, s), 4.33 (2H, q), 7.28 (1H, s), 7.58 (1H, d), 7.70 (1H, d), 8.89 (1H, s).

LCMS 스펙트럼; MH+ 이온 관찰 안됨, 체류 시간 2.78분, 방법: 모니터 염기성

실시예 39: 5-[4-[(3 S )-3- 메틸모르폴린 -4-일]-6-(2- 메틸설포닐프로판 -2-일)피리미딘-2-일]-1 H - 벤조이미다졸

15분간 DME(4 mL) 및 물(0.5 mL) 중 tert-부틸 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조이미다졸-1-카르복실레이트 (464 mg, 1.34 mmol), 2-클로로-4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(2-메틸설포닐프로판-2-일)피리미딘(250 mg, 0.75 mmol), 탄산나트륨(397 mg, 3.75 mmol), 팔라듐 테트라키스 트리페닐포스핀(50 mg)의 혼합물을 통해 질소를 기포화시킨 후, 16시간 동안 90℃에서 가열하였다. 혼합물을 진공 농축시키고, DCM에 용해시켰다. TFA(6 mL)를 부가하고 40℃에서 30분간 가열한 후 진공 농축시키고 DCM 및 2M 염산으로 분리하였다. 수성층은 암모니아를 사용하여 염기성으로 만들고 DCM으로 추출하였다. 유기층은 건조(MgSO₄), 여과 및 증발시켜, 크림색 고체로서 목적 물질(280 mg)을 얻었다.

NMR 스펙트럼: ¹H NMR (400.13 MHz, DMSO-d₆) δ 1.25 (3H, d), 1.78 (6H, s), 3.05 (3H, s), 3.25 (1H, m), 3.52 (1H, dd), 3.68 (1H, d), 3.78 (1H, d), 4.0 (1H, d), 4.25 (1H, d), 4.65 (1H, s), 6.78 (1H, s), 7.65 (1H, s), 8.30 (2h, S), 8.62 (1H, s), 12.55 (1H, s).

LCMS 스펙트럼; MH+ 416, 체류 시간 1.84분, 방법: 모니터 염기성.

tert-부틸 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조이미다졸-1-카르복실레이트의 제조법을 이하에 기술하였다.

tert -부틸 5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일) 벤조이미다졸 -1-카르복실레이트

디옥산(25 mL) 중 tert-부틸 5-브로모벤조이미다졸-1-카르복실레이트(2.5 g, 8.5 mmol), 비스피나콜레이토디보란(2.56 g, 10.07 mmol), 칼륨 아세테이트(3.3 g, 33.67 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물(200 mg)의 혼합물을 수 회 탈가스화한 후 16시간 동안 80℃에서 가열하였다. 이 혼합물을 증발시키고 DCM에 용해시키고 여과한 후, 여과물을 헥산 중 20% 에틸아세테이트로 용리하면서 실리카 상에서 크로마토그래피하여 연노란색 검으로서 목적 물질(2.65 g)을 얻었다.

LCMS 스펙트럼 M(-BOC)H+ 245, 체류 시간 1.90분, 방법: 모니터 염기성.

tert -부틸 5- 브로모벤조이미다졸 -1- 카르복실레이트

THF(30 mL) 중 5-브로모-1H-벤조이미다졸(2 g, 10.1 mmol), (2-메틸프로판-2-일)옥시카르보닐 tert-부틸 카르보네이트(3.3 g, 15.1 mmol) 및 DMAP(200 mg)의 용액을 16시간 동안 환류가열하였다. 이 반응물을 냉각시키고 에틸아세테이트로 희석한 후 물로 세척하였다. 유기물을 건조(MgSO₄), 여과 및 증발시킨 후, 잔류물을 헥산 중 20% 에틸아세테이트로 용리하면서 실리카 상에서 크로마토그래피하여 이성질체의 혼합물로서 목적 물질(2.5 g)을 얻었다. 이 물질을 추가 정제없이 사용하였다.

LCMS 스펙트럼: MH+ 이온 관찰 안됨, 체류 시간 2.67분, 방법: 모니터 염기성.

2-클로로-4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(2-메틸설포닐프로판-2-일)피리미딘의 제조법을 이하에 기술하였다.

2- 클로로 -4-[(3 S )-3- 메틸모르폴린 -4-일]-6-(2- 메틸설포닐프로판 -2-일)피리미딘

2-클로로-4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘(2.1 g, 6.87 mmol)을 DMF(20 mL)에 용해시키고 이 반응물을 -5℃로 냉각시켰다. 온도를 -5℃로 유지시키면서, 나트륨 tert-부톡시드(650 mg, 6.87 mmol)를 반응물에 첨가한 후, 요오도메탄(0.4 mL, 6.87 mmol)을 첨가하였다. 나트륨 tert-부톡시드(650 mg, 6.87 mmol) 및 요오도메탄(0.4 mL, 6.87 mmol)의 2차 등량을 부가한 후 반응물을 1시간 동안 -5℃에서 교반하고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. DCM(20 mL)을 부가하고 반응물을 2M 수성 염산(20 mL)으로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과 및 진공 농축시켰다. 미정제 고체를 DCM 중 0∼50% 에틸아세테이트로 용리하면서, 실리카 상에서 크로마토그래피하여 목적 물질(2.2 g)을 얻었다.

NMR 스펙트럼: ¹H NMR (400.13 MHz, DMSO-d₆) δ 1.21 (d, 3H), 1.68 (s, 6H), 2.74 (s, 3H), 3.21 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.73 (d, 1H), 3.94 (m, 1H), 4.07 (d, 1H), 4.45 (s, 1H), 6.86 (s, 1H)

LCMS 스펙트럼: MH+ 334, 체류 시간 1.85 분, 방법: 5분 염기성

실시예 40: 3-[4-[(3 S )-3- 메틸모르폴린 -4-일]-6-(2- 메틸설포닐프로판 -2-일)피리미딘-2-일]-5,7- 디아자비시클로[4.3.0]노나 -1,3,5,8- 테트라엔

DME(4 mL) 및 물(0.6 mL) 중 2-클로로-4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(2-메틸설포닐프로판-2-일)피리미딘(150 mg, 0.45 mmol), 5,7-디아자비시클로[4.3.0]노나-1,3,5,8-테트라엔-3-일보론산(130 mg, 0.81 mmol), 탄산나트륨(238 mg, 2.2 mmol) 및 팔라듐 테트라키스 트리페닐포스핀(50 mg)의 혼합물을 4시간 동안 90℃에서 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기물을 물로 세척하고, 건조(MgSO₄), 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 염기성 prep HPLC로 정제하여 목적 물질(148 mg)을 얻었다.

NMR 스펙트럼: ¹H NMR (400.13 MHz, DMSO-d₆) δ 1.25 (3H.d), 1.80 (6H, s), 3.03 (3H, s), 3.25 (1H, m), 3.52 (1H, m), 3.68 (1H, dd), 3.80 (1H, d), 4.0 (1H, d), 4.30 (1H, d), 4.55 (1H, s), 6.58 (1H, d), 6.80 (1H, s), 7.55-7.70 (2H, m), 8.87 (1H, s), 9.25 (1H, s), 11.85 (1H, s).

LCMS 스펙트럼; MH+ 416, 체류 시간 1.94분, 방법: 모니터 염기성.

하기 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다.

실시예 41: ¹H NMR (400.13MHz DMSO-d₆) δ 1.25 (3H, d), 1.75 (6H, s), 3.05 (3H, s), 3.22 (1H, dd), 3.52 (1H, dd), 3.65 (1H, dd), 3.78 (1H, d), 4.0 (1H, dd), 4.28 (1H, d), 4.65 (1H, s), 6.55 (1H, s), 6.72 (1h, S), 7.38 (1H, d), 7.42 (1H, d), 8.20 (1H, d), 8.62 (1H, s), 11.20 (1H, s).

실시예 42: ¹H NMR (400.13MHz DMSO-d₆) δ 1.28 (3H, d), 1.80 (6H, s), 3.0 (3H, s), 3.25 (1H, dd), 3.52 (1H, dd), 3.68 (1H, d), 3.80 (1H, d), 4.01 (1H, d), 4.25 (1H, d), 4.65 (1H, s), 6.80 (1H, s), 7.18 (1H, dd), 7.82 (1H, d), 7.40 (1H, d), 7.52 (1H, d), 8.12 (1H, s), 11.20 (1H, s).

실시예 43: ¹H NMR (400.13MHz DMSO-d₆) δ 1.25 (3H,d), 1.79 (6H,s), 3.08 (3H,s), 3.20-3.30 (4H,m), 3.52 (1H,dd), 3.69 (1H,dd), 3.79 (1H,d), 4.02 (1H,d), 4.25 (1H,d), 4.64 (1H,s), 6.48 (1H,s), 6.79 (1H,s), 7.45 (1H,d), 7.61 (1H,d), 8.10 (1H,d), 8.47(1H,s), 11.25(1H,s).

2-클로로-4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(2-메틸설포닐프로판-2-일)피리미딘의 제조법은 앞서 기술하였다.

실시예 44: 4-[4-( 벤젠설포닐메틸 )-6-[(3 S )-3- 메틸모르폴린 -4-일]피리미딘-2-일]-1 H -인돌

에탄올 중 4-(벤젠설포닐메틸)-2-클로로-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(200 mg, 0.54 mmol)의 용액에 톨루엔(1 mL), 물(1 mL), 1H-인돌-4-일보론산(219 mg, 1.36 mmol), 트리-칼륨 오르쏘포스페이트(404 mg, 1.90 mmol) 및 팔라듐비스(트리-t-부틸포스핀)(16.74 mg, 0.03 mmol)을 부가하였다. 반응물을 탈가스화하고 질소로 퍼징한 후 80℃에서 2시간 동안 가열하였다.

반응 혼합물을 RT로 냉각하고 에틸아세테이트(10 mL)로 희석한 후 물(5 mL)로 세척하였다. 유기층을 건조(MgSO4), 여과 및 증발시켰다. 미정제 생성물을 DCM 중 농도구배 0∼10%(메탄올 중 3.5M 암모니아)로 용리하여, 플래시 실리카 크로마토그래피를 통해 정제해서, 베이지색 고체로서 목적 물질(130 mg)을 얻었다.

NMR 스펙트럼: ¹H NMR (400.132 MHz, DMSO-d₆) δ 1.22 (3H, d), 3.22 (1H, m), 3.50 (1H, t), 3.66 (1H, m), 3.79 (1H, d), 4.00 (1H, m), 4.06 (1H, m), 4.39 (1H, s), 4.75 (2H, s), 6.60 (1H, s), 7.08 (1H, t), 7.14 (1H, s), 7.36 (1H, t), 7.49 (1H, d), 7.61 (2H, t), 7.71 (2H, t), 7.85 (2H, d), 11.15 (1H, s)

LCMS 스펙트럼: MH+ 449, 체류 시간 1.96분

하기 화합물은 유사한 방식으로 적절한 보론산 또는 보론산 에스테르로부터 제조하였다.

실시예 45: ¹H NMR (400.132 MHz, DMSO-d₆) δ 1.21 (3H, d), 3.22 (1H, m), 3.49 (1H, m), 3.64 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.99 (1H, m), 4.13 (1H, d), 4.40 (1H, s), 4.72 (2H, s), 6.49 (1H, s), 6.60 (1H, s), 7.32 (1H, d), 7.38 (1H, t), 7.64 (2H, t), 7.79 (2H, m), 7.85 (2H, d), 8.15 (1H, s), 11.17 (1H, s)

실시예 46: ¹H NMR (400.132 MHz, DMSO-d₆) δ 1.24 (3H, d), 3.26 (1H, m), 3.50 (1H, m), 3.65 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.99 (1H, m), 4.15 (1H, d), 4.42 (1H, s), 4.74 (2H, s), 6.52 (1H, m), 6.69 (1H, s), 7.50 (1H, t), 7.64 (2H, t), 7.77 (1H, m), 7.85 (2H, m), 8.36 (1H, d), 8.82 (1H, d), 11.76 (1H, s)

실시예 47: ¹H NMR (400.132 MHz, DMSO-d₆) δ 1.22 (3H, d), 3.19 (1H, m), 3.50 (1H, m), 3.65 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.99 (1H, m), 4.11 (1H, d), 4.38 (1H, s), 4.72 (2H, s), 6.45 (1H, m), 6.59 (1H, s), 7.44 (1H, t), 7.48 (2H, d), 7.64 (1H, t), 7.71 (1H, m), 7.76 (1H, m), 7.84 (2H, m), 8.14 (1H, s), 11.19 (1H, s)

실시예 48: ¹H NMR (400.132 MHz, DMSO-d₆) δ 1.22 (3H, d), 3.20 (1H, m), 3.50 (1H, t), 3.65 (1H, d), 3.78 (1H, d), 3.99 (1H, d), 4.12 (1H, d), 4.40 (1H, s), 4.73 (2H, s), 6.64 (1H, s), 7.63 (3H, m), 7.75 (1H, m), 7.87 (3H, m), 8.25 (2H, m), 12.51 (1H, s)

4-(벤젠설포닐메틸)-2-클로로-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘의 제조법을 하기에 기술하였다.

4-( 벤젠설포닐메틸 )-2- 클로로 -6-[(3 S )-3- 메틸모르폴린 -4-일]피리미딘

4-(벤젠설포닐메틸)-2,6-디클로로-피리미딘(2.8 g, 9.24 mmol)을 DCM(20 mL)에 용해시키고 -5℃에서 교반하였다(질소 하). 트리에틸아민(1.42 mL, 10.17 mmol)을 부가하여 투명한 갈색 용액을 얻었다. (3S)-3-메틸모르폴린(935 mg, 9.24 mmol)을 DCM에 용해시키고 반응물을 -5℃ 이하로 유지하면서 점적하였다. 냉각조를 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 이어서 물(50 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과 및 진공 농축시켰다. 미정제 물질을 DCM 중 0∼50% 에틸아세테이트로 용리하면서, 실리카 상에서 크로마토그래피하여 백색 고체로서 목적 물질(2.6 g)을 얻었다.

NMR 스펙트럼: ¹H NMR (400.13 MHz, DMSO-d₆) δ 1.15 (d, 3H), 3.15 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.72 (d, 1H), 3.92 (m, 2H), 4.15 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 6.66 (s, 1H), 7.74 (t, 1H), 7.76 (t, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.80 (m, 2H)

LCMS 스펙트럼: MH+ 368, 체류 시간 1.95분, 방법: 5분 염기성

4-( 벤젠설포닐메틸 )-2,6- 디클로로 -피리미딘

6-(벤젠설포닐메틸)-1H-피리미딘-2,4-디온(13.3 g, 49 mmol)을 옥시염화인(100 mL)에 부가하고 혼합물을 16시간 동안 환류가열하였다. 이 반응물을 실온으로 냉각시킨 후, 여분의 옥시염화인은 진공 제거하였다. 잔류물을 톨루엔(2 x 100 mL)과 공비혼합하고 DCM에 용해시켰다. 이 혼합물을 서서히 얼음 상에서 적가하고(1 L) 20분간 교반한 후, DCM(3 x 500 mL)으로 추출하였다. 이 추출물을 배합하고, 황산마그네슘 상에서 건조한 후, 진공 농축시켜 갈색 고체로서 목적 물질(12 g)을 얻었다. 이 물질은 추가 정제없이 사용하였다.

NMR 스펙트럼: ¹H NMR (400.13 MHz, DMSO-d₆) δ 4.97 (s, 2H), 7.65 (t, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.79 (m, 3H)

LCMS 스펙트럼: M-H 301, 체류 시간 2.08분, 방법; 5분 염기성

6-( 벤젠설포닐메틸 )-1 H -피리미딘-2,4- 디온

6-(클로로메틸)-1H-피리미딘-2,4-디온(8 g, 50 mmol)을 DMF(200 mL)에 용해시키고 벤젠설핀산 나트륨 염(9.8 g, 60 mmol)을 부가하였다. 이 반응물을 2시간 동안 125℃로 가열한 후 냉각시키고, 현탁액을 여과 및 진공 농축하여 노란색 고체를 얻었다. 미정제 물질을 물(100 mL)로 세척하고, 여과한 후, 아세토니트릴로 연화하여 크림색 고체로서 목적 물질을 얻었다(13.2 g). 이 물질을 추가 정제없이 사용하였다.

NMR 스펙트럼: ¹H NMR (400.13 MHz, DMSO-d₆) δ 4.46 (s, 2H), 7.69 (t, 2H), 7.81 (m, 1H), 7.87 (m, 3H), 10.85 (s, 1H), 11.11 (s, 1H)

Claims

하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
[화학식 I]

(상기 식에서,
X는 -CR⁴=CR⁵-, -CR⁴=CR⁵CR⁶R⁷-, -CR⁶R⁷CR⁵=CR⁴-, -C≡C-, -C≡CCR⁶R⁷-, -CR⁶R⁷C≡C-, -NR⁴CR⁶R⁷-, -OCR⁶R⁷-, -SCR⁶R⁷-, -S(O)CR⁶R⁷-, -S(O)₂CR⁶R⁷-, -C(O)NR⁴CR⁶R⁷-, -NR⁴C(O)CR⁶R⁷-, -NR⁴C(O)NR⁵CR⁶R⁷-, -NR⁴S(O)₂CR⁶R⁷-, -S(O)₂NR⁴CR⁶R⁷-, -C(O)NR⁴-, -NR⁴C(O)-, -NR⁴C(O)NR⁵-, -S(O)₂NR⁴- 및 -NR⁴S(O)₂-에서 선택된 링커기이고;
¹ Y 및 Y ² 는 독립적으로 N 또는 CR⁸이고, 단 ¹Y 및 Y² 중 하나는 N이고 다른 하나는 CR⁸인 것을 조건으로 하며;
R ¹ 은 C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐, C₂ _- ₆알키닐, 카르보시클릴, 카르보시클릴C₁ _- ₆알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C₁ _- ₆알킬에서 선택된 기이고, 여기서 기는 할로, 시아노, 니트로, R⁹, -OR⁹, -SR⁹, -SOR⁹, -SO₂R⁹, -COR⁹, -CO₂R⁹, -CONR⁹R¹⁰, -NR⁹R¹⁰, -NR⁹COR¹⁰, -NR⁹CO₂R¹⁰, -NR⁹CONR¹⁰R¹⁵, -NR⁹COCONR¹⁰R¹⁵ 및 -NR⁹SO₂R¹⁰에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환되고;
R ² 는 C₁ _- ₆알킬, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴에서 선택된 기이고, 여기서 기는 할로, 시아노, 니트로, -R¹¹, -OR¹¹, -SR¹¹, -SOR¹¹, -SO₂R¹¹, -COR¹¹, -CO₂R¹¹, -CONR¹¹R¹², -NR¹¹R¹², 및 -NR¹¹COCONR¹²R¹⁶에서 독립적으로 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환되며;
R ³ 은 할로, 시아노, 니트로, -R¹³, -OR¹³, -SR¹³, -SOR¹³, -SO₂R¹³, -COR¹³, -CO₂R¹³, -CONR¹³R¹⁴, -NR¹³R¹⁴, -NR¹³COR¹⁴, -NR¹³CO₂R¹⁴ 및 -NR¹³SO₂R¹⁴에서 선택되고;
R ⁴ 및 R ⁵ 은 독립적으로 수소 또는 C₁ _- ₆알킬이거나; 또는
R ¹ 및 R ⁴ 는 이들이 부착된 원자 또는 원자들과 함께 4원 내지 10원 탄소환 또는 복소환 고리를 형성하고, 여기서 1, 2 또는 3 고리 탄소 원자는 N, O 또는 S로 임의 치환되고 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 옥소, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, 할로C_1-6알킬, 할로C₁ _- ₆알콕시, 히드록시C₁ _- ₆알킬, 히드록시C₁ _- ₆알콕시, C₁ _- ₆알콕시C₁ _- ₆알킬, C_1-6알콕시C-_1- ₆알콕시, 아미노, C₁ _- ₆알킬아미노, 비스(C_1-6알킬)아미노, 아미노C₁ _- ₆알킬, (C₁ _- ₆알킬)아미노C₁ _- ₆알킬, 비스(C_1-6알킬)아미노C₁ _- ₆알킬, 시아노C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬설포닐, C₁ _- ₆알킬설포닐아미노, C₁ _- ₆알킬설포닐(C₁ _- ₆알킬)아미노, 설파모일, C₁ _- ₆알킬설파모일, 비스(C_1-6알킬)설파모일, C₁ _- ₆알카노일아미노, C₁ _- ₆알카노일(C₁ _- ₆알킬)아미노, 카바모일, C₁ _- ₆알킬카바모일 및 비스(C_1-6알킬)카바모일에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환되며;
R ⁶ 및 R ⁷ 은 독립적으로 수소, 할로, 시아노, 니트로 및 C₁ _- ₆알킬에서 선택되고;
R ⁸ 은 수소, 할로, 시아노 및 C₁ _- ₆알킬에서 선택되며;
R ⁹ 및 R ¹⁰ 은 독립적으로 수소, 또는 C₁ _- ₆알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴C₁ _- ₆알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C₁ _- ₆알킬에서 선택된 기이고, 여기서 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, 할로C₁ _- ₆알킬, 할로C₁ _- ₆알콕시, 히드록시C_1- ₆알킬, 히드록시C₁ _- ₆알콕시, C₁ _- ₆알콕시C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시C₁ _- ₆알콕시, 아미노, C₁ _- ₆알킬아미노, 비스(C_1-6알킬)아미노, 아미노C₁ _- ₆알킬, (C₁ _- ₆알킬)아미노C₁ _- ₆알킬, 비스(C_1-6알킬)아미노C_1-6알킬, 시아노C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬설포닐, C₁ _- ₆알킬설포닐아미노, C₁ _-6알킬설포닐(C₁ _- ₆알킬)아미노, 설파모일, C₁ _- ₆알킬설파모일, 비스(C_1-6알킬)설파모일, C₁ _- ₆알카노일아미노, C₁ _- ₆알카노일(C₁ _- ₆알킬)아미노, 카바모일, C₁ _- ₆알킬카바모일 및 비스(C_1-6알킬)카바모일에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환되고;
R ¹¹ 및 R ¹² 는 독립적으로 수소, 또는 C₁ _- ₆알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴C₁ _-6알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C₁ _- ₆알킬에서 선택된 기이고, 여기서 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, 할로C₁ _- ₆알킬, 할로C₁ _- ₆알콕시, 히드록시C₁ _-6알킬, 히드록시C_1- ₆알콕시, C₁ _- ₆알콕시C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시C-_1- ₆알콕시, 아미노, C₁ _- ₆알킬아미노, 비스(C_1-6알킬)아미노, 아미노C₁ _- ₆알킬, (C₁ _- ₆알킬)아미노C₁ _- ₆알킬, 비스(C_1-6알킬)아미노C_1-6알킬, 시아노C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬설포닐, C₁ _- ₆알카노일아미노, C₁ _- ₆알카노일(C₁ _- ₆알킬)아미노, 카바모일, C₁ _- ₆알킬카바모일 및 비스(C_1-6알킬)카바모일에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환되며;
R ¹³ , R ¹⁴ , R ¹⁵ 및 R ¹⁶ 은 독립적으로 수소, 또는 C₁ _- ₆알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴C_1- ₆알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C₁ _- ₆알킬에서 선택된 기이고, 여기서 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, 할로C₁ _- ₆알킬, 할로C₁ _-6알콕시, 히드록시C₁ _- ₆알킬, 히드록시C₁ _- ₆알콕시, C₁ _- ₆알콕시C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시C₁ _- ₆알콕시, 아미노, C₁ _- ₆알킬아미노, 비스(C_1-6알킬)아미노, 아미노C₁ _- ₆알킬, (C₁ _- ₆알킬)아미노C₁ _- ₆알킬, 비스(C_1-6알킬)아미노C_1- ₆알킬, 시아노C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬설포닐, C₁ _- ₆알킬설포닐아미노, C₁ _-6알킬설포닐(C_1-6알킬)아미노, 설파모일, C₁ _- ₆알킬설파모일, 비스(C_1-6알킬)설파모일, C₁ _- ₆알카노일아미노, C₁ _- ₆알카노일(C₁ _- ₆알킬)아미노, 카바모일, C₁ _- ₆알킬카바모일 및 비스(C_1-6알킬)카바모일에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환된다.)
제1항에 있어서, ¹Y는 CH이고 Y²는 N인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
제1항 또는 제2항에 있어서, X는 -S(O)₂CR⁶R⁷- 또는 -C(O)NHR⁴-인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
제3항에 있어서, X는 -S(O)₂CH₂-, -S(O)₂CH(CH₃)-, -S(O)₂C(CH₃)₂- 또는 -C(O)NH-인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, R¹은 메틸, 에틸, 이소프로필, sec-부틸, 이소부틸, 페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 3-플루오로-4-메톡시페닐, 4-메톡시-3-트리플루오로메틸페닐, 2-메톡시피리딘-5-일, 2-메톡시피리딘-4-일, 2-메톡시피리딘-4-일, 2-아세트아미도피리딘-5-일, 2-아세트아미도피리딘-4-일 및 4-[(아닐리노카르보닐)아미노]페닐에서 선택된 기인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
제5항에 있어서, -XR¹은 -CH₂SO₂-R¹ 및 -C(CH₃)₂SO₂-R¹에서 선택된 기이고, 여기서 R¹은 메틸, 에틸, 이소프로필, sec-부틸, 이소부틸 또는 페닐이거나; 또는 -XR¹은 -NHCO-R¹이고, 여기서 R¹은 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 3-플루오로-4-메톡시페닐, 4-메톡시-3-트리플루오로메틸페닐, 2-메톡시피리딘-5-일, 2-메톡시피리딘-4-일, 2-메톡시피리딘-4-일, 2-아세트아미도피리딘-5-일, 2-아세트아미도피리딘-4-일 또는 4-[(아닐리노카르보닐)아미노]페닐인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, R²는 모르폴리닐, 피페리디닐, 페닐, 나프틸, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 푸라닐, 티에닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 아자인돌릴, 인돌릴, 퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 디벤조푸라닐, 벤조티에닐에서 선택되고, 여기서 기는 독립적으로 할로, 메틸, 메톡시, 히드록시메틸, 시아노메틸, 페녹시, 피롤리디닐, -CONH₂, -CONHCH₃ 및 -CON(CH₃)₂에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환되는 것인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, R²는 (피라졸-3일)아미노, 히드록시피페리디닐, 인돌-4-일, 인돌-5-일, 인돌-6-일, 아자인돌릴, 벤즈이미다졸-5-일, 3-(피라졸-4-일)페닐, 4-(피라졸-4-일)페닐, 2-아미노카르보닐인돌-5-일, 3-아미노카르보닐인돌-5-일, 2-아미노카르보닐인돌-6-일, 3-아미노카르보닐인돌-6-일, 모르폴리닐, 2-(피라졸-4-일)티아졸-5일 또는 메틸모르폴리닐인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
제1항에 있어서,
N-[4,6-비스[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]-4-메톡시-벤즈아미드,
N-[2,6-비스[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]-4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
N-[2,6-비스[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]-3-메톡시-벤즈아미드,
N-[4,6-비스[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]-4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
N-[4,6-비스[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]-3-메톡시-벤즈아미드,
N-[4,6-비스[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]-6-메톡시-피리딘-3-카르복사미드,
N-[2,6-비스[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]-2-메톡시-피리딘-4-카르복사미드,
6-아세트아미도-N-[2,6-비스[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]피리딘-3-카르복사미드,
N-[2,6-비스[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]-2-메톡시-벤즈아미드,
2-아세트아미도-N-[2,6-비스[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]피리딘-4-카르복사미드,
N-[2,6-비스[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]-3-플루오로-4-메톡시-벤즈아미드,
N-[4,6-비스[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]-2-메톡시-피리딘-4-카르복사미드,
6-아세트아미도-N-[4,6-비스[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]피리딘-3-카르복사미드,
N-[4,6-비스[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]-2-메톡시-벤즈아미드,
2-아세트아미도-N-[4,6-비스[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]피리딘-4-카르복사미드,
N-[4,6-비스[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]-3-플루오로-4-메톡시-벤즈아미드,
N-[2,6-비스[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]-4-(페닐카바모일아미노)벤즈아미드,
N-[4,6-비스[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]-4-(페닐카바모일아미노)벤즈아미드,
N-[2,6-비스[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]-4-메톡시-벤즈아미드,
2-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘,
1-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘-2-일]피페리딘-3-올,
4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐메틸)-2-모르폴린-4-일-피리미딘,
3-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘-2-일]-5,7-디아자비시클로[4.3.0]노나-1,3,5,8-테트라엔,
5-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘-2-일]-1H-인돌,
5-[4-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘-2-일]-1H-인돌,
5-[4-(부탄-2-일설포닐메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]-1H-인돌,
5-[4-(부탄-2-일설피닐메틸)-6-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]-1H-인돌,
5-[4-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(프로판-2-일설포닐메틸)피리미딘-2-일]-1H-인돌,
5-[4-(에틸설포닐메틸)-6-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]-1H-인돌,
4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐메틸)-N-(1H-피라졸-3-일)피리미딘-2-아민,
4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐메틸)-2-[4-(1H-피라졸-4-일)페닐]피리미딘,
4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐메틸)-2-[3-(1H-피라졸-4-일)페닐]피리미딘,
5-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘-2-일]-1H-인돌-3-카르복사미드,
4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐메틸)-2-[2-(1H-피라졸-4-일)-1,3-티아졸-5-일]피리미딘,
6-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘-2-일]-1H-인돌,
6-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘-2-일]-1H-인돌-3-카르복사미드,
5-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘-2-일]-1H-인돌-2-카르복사미드,
6-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘-2-일]-1H-인돌-2-카르복사미드,
5-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(2-메틸설포닐프로판-2-일)피리미딘-2-일]-1H-벤조이미다졸,
3-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(2-메틸설포닐프로판-2-일)피리미딘-2-일]-5,7-디아자비시클로[4.3.0]노나-1,3,5,8-테트라엔,
5-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(2-메틸설포닐프로판-2-일)피리미딘-2-일]-1H-인돌,
4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(2-메틸설포닐프로판-2-일)피리미딘-2-일]-1H-인돌,
6-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(2-메틸설포닐프로판-2-일)피리미딘-2-일]-1H-인돌,
4-[4-(벤젠설포닐메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]-1H-인돌,
5-[4-(벤젠설포닐메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]-1H-인돌,
3-[4-(벤젠설포닐메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]-5,7-디아자비시클로[4.3.0]노나-1,3,5,8-테트라엔,
6-[4-(벤젠설포닐메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]-1H-인돌, 및
5-[4-(벤젠설포닐메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]-1H-벤조이미다졸,
또는 이의 약학적으로 허용되는 염
중 어느 하나에서 선택된 것인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제9항 중 어느 하나의 항에 있어서, 증식성 질환의 치료에서 약제로 사용하기 위한 것인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
증식성 질환의 치료에서 사용하기 위한 약제 제조에서의, 제1항 내지 제9항 중 어느 하나의 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도.
온혈동물 예컨대 인간에서 항증식성 효능의 생성을 위한, 제1항 내지 제9항 중 어느 하나의 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도.
온혈동물 예컨대 인간에서 항증식성 효능을 생성하는데 사용하기 위한 약제 제조에서의, 제1항 내지 제9항 중 어느 하나의 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도.
항증식성 효능 생성 치료를 필요로 하는 온혈 동물, 예컨대 인간에서 항증식성 효능을 생성하는 방법으로서, 상기 동물에게 제1항 내지 제9항 중 어느 하나의 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 것인 방법.
암, 염증성 질환, 폐쇄성 기도 질환, 면역 질환 또는 심혈관 질환의 치료를 필요로 하는 온혈동물 예컨대 인간에서, 암, 염증성 질환, 폐쇄성 기도 질환, 면역 질환 또는 심혈관 질환을 치료하는 방법으로서, 제1항 내지 제9항 중 어느 하나의 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 것인 방법.
제1항 내지 제9항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 약학 조성물.
제1항 내지 제9항 중 어느 하나의 항에 있어서, 약제로 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.