JP2017511367A - 1−エチル−7−(2−メチル−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン及び共形成物を含む固体形態、その組成物及び使用方法 - Google Patents
1−エチル−7−(2−メチル−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン及び共形成物を含む固体形態、その組成物及び使用方法 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本明細書に提供されるのは、1-エチル-7-(2-メチル-6-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン及び共形成物を含む固体形態である。そのような固体形態(例えば、共結晶)を含む医薬組成物、並びに様々な障害を治療、予防、及び管理するための使用方法も本明細書に提供される。
固体形態の変化が、数ある重要な医薬特性の中でも特に、加工、製剤化、安定性、及びバイオアベイラビリティの点で利益又は欠点を提供し得る、種々の物理的及び化学的特性に影響を及ぼし得るということを考慮すると、医薬化合物の固体形態の同定及び選択は込み入ったことである。潜在的な医薬固体には、結晶性固体及び非晶質固体が含まれる。非晶質固体が長い範囲の構造的秩序の欠如を特徴とするのに対し、結晶性固体は構造的周期性を特徴とする。医薬固体の所望のクラスは、具体的な用途によって決まり;非晶質固体が、例えば、溶解プロファイルの改善に基づいて選択されることがある一方、結晶性固体は、例えば、物理的又は化学的安定性などの特性にとって望ましい場合がある(例えば、S. R. Vippaguntaらの文献、Adv. Drug. Deliv. Rev.,(2001) 48:3-26; L. Yuの文献、Adv. Drug. Deliv. Rev.,(2001) 48:27-42を参照されたい)。
本明細書に提供されるのは、その互変異性体を含む1-エチル-7-(2-メチル-6-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンという名前を有する式1の化合物及び共形成物を含む固体形態(例えば、共結晶形態又はその混合物)である:
(5.1 定義)
本明細書で使用される場合、本明細書及び添付の特許請求の範囲において、不定冠詞「a」及び「an」並びに定冠詞「the」は、文脈上、そうでないことが明確に示されない限り、単数の指示物だけでなく、複数の指示物も含む。
本明細書に提供される固体形態、製剤、及び使用方法は、その互変異性体を含め、1-エチル-7-(2-メチル-6-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンという名前を有する化合物1の固体形態(例えば、共結晶)に関するものである:
任意の特定の理論によって束縛されることを意図するものではないが、特定の固体形態共結晶は、医薬剤形及び治療剤形に適した物理的特性、例えば、安定性、溶解度、及び溶解速度によって特徴付けられる。さらに、任意の特定の理論によって束縛されることを望むものではないが、特定の固体形態共結晶は、固体剤形の製造に好適な特定の固体形態共結晶を作製する特定のプロセス(例えば、産出、濾過、洗浄、乾燥、粉砕、混合、錠剤化、流動性、溶解性、製剤化、及び凍結乾燥)に影響を及ぼす物理的特性(例えば、密度、圧縮性、硬度、形態、切断、粘着性、溶解性、吸水、電気特性、熱挙動、固体反応性、物理的安定性、及び化学的安定性)によって特徴付けられる。そのような特性は、本明細書に記載の及び当技術分野で公知の、固体状態分析技法(例えば、X線回折、顕微鏡法、分光法、及び熱分析)を含む、特定の分析化学的技法を用いて決定することができる。
本明細書に提供されるのは、化合物1及び安息香酸を含む共結晶形態1である。一実施態様において、本明細書に提供されるのは、化合物1及び安息香酸を含み、実質的に結晶性である共結晶である。一実施態様において、本明細書に提供されるのは、(i)化合物1及び安息香酸を含む共結晶並びに(ii)化合物1の非晶質形態を含む固体形態である。一実施態様において、本明細書に提供されるのは、(i)化合物1及び安息香酸を含む共結晶並びに(ii)化合物1の1以上のさらなる結晶形態を含む固体形態である。本明細書に提供されるのは、化合物1及び安息香酸を含む共結晶の様々な実施態様、調製物、又は修飾物である。
本明細書に提供されるのは、化合物1及びフマル酸を含む共結晶形態2である。一実施態様において、本明細書に提供されるのは、化合物1及びフマル酸を含み、実質的に結晶性である共結晶である。一実施態様において、本明細書に提供されるのは、(i)化合物1及びフマル酸を含む共結晶並びに(ii)化合物1の非晶質形態を含む固体形態である。一実施態様において、本明細書に提供されるのは、(i)化合物1及びフマル酸を含む共結晶並びに(ii)化合物1の1以上のさらなる結晶形態を含む固体形態である。本明細書に提供されるのは、化合物1及びフマル酸を含む共結晶の様々な実施態様、調製物、又は修飾物である。
本明細書に提供されるのは、化合物1及びフマル酸を含む共結晶形態3である。一実施態様において、本明細書に提供されるのは、化合物1及びフマル酸を含み、実質的に結晶性である固体形態である。一実施態様において、本明細書に提供されるのは、(i)化合物1及びフマル酸を含む共結晶並びに(ii)化合物1の非晶質形態を含む固体形態である。一実施態様において、本明細書に提供されるのは、(i)化合物1及びフマル酸を含む共結晶並びに(ii)化合物1の1以上のさらなる結晶形態を含む固体形態である。本明細書に提供されるのは、化合物1及びフマル酸を含む共結晶の様々な実施態様、調製物、又は修飾物である。
本明細書に提供されるのは、化合物1及びゲンチジン酸を含む共結晶形態4である。一実施態様において、本明細書に提供されるのは、化合物1及びゲンチジン酸を含み、実質的に結晶性である固体形態である。一実施態様において、本明細書に提供されるのは、(i)化合物1及びゲンチジン酸を含む共結晶並びに(ii)化合物1の非晶質形態を含む固体形態である。一実施態様において、本明細書に提供されるのは、(i)化合物1及びゲンチジン酸を含む共結晶並びに(ii)化合物1の1以上のさらなる結晶形態を含む固体形態である。本明細書に提供されるのは、化合物1及びゲンチジン酸を含む共結晶の様々な実施態様、調製物、又は修飾物である。
本明細書に提供されるのは、化合物1及びゲンチジン酸を含む共結晶形態5である。一実施態様において、本明細書に提供されるのは、化合物1及びゲンチジン酸を含み、実質的に結晶性である固体形態である。一実施態様において、本明細書に提供されるのは、(i)化合物1及びゲンチジン酸を含む共結晶並びに(ii)化合物1の非晶質形態を含む固体形態である。一実施態様において、本明細書に提供されるのは、(i)化合物1及びゲンチジン酸を含む共結晶並びに(ii)化合物1の1以上のさらなる結晶形態を含む固体形態である。本明細書に提供されるのは、化合物1及びゲンチジン酸を含む共結晶の様々な実施態様、調製物、又は修飾物である。
本明細書に提供されるのは、化合物1及びニコチンアミドを含む、共結晶形態6である。一実施態様において、本明細書に提供されるのは、化合物1及びニコチンアミドを含み、実質的に結晶性である固体形態である。一実施態様において、本明細書に提供されるのは、(i)化合物1及びニコチンアミドを含む共結晶並びに(ii)化合物1の非晶質形態を含む固体形態である。一実施態様において、本明細書に提供されるのは、(i)化合物1及びニコチンアミドを含む共結晶並びに(ii)化合物1の1以上のさらなる結晶形態を含む固体形態である。本明細書に提供されるのは、化合物1及びニコチンアミドを含む共結晶の様々な実施態様、調製物、又は修飾物である。
本明細書に提供されるのは、化合物1及びコハク酸を含む共結晶形態7である。一実施態様において、本明細書に提供されるのは、化合物1及びコハク酸を含み、実質的に結晶性である固体形態である。一実施態様において、本明細書に提供されるのは、(i)化合物1及びコハク酸を含む共結晶並びに(ii)化合物1の非晶質形態を含む固体形態である。一実施態様において、本明細書に提供されるのは、(i)化合物1及びコハク酸を含む共結晶並びに(ii)化合物1の1以上のさらなる結晶形態を含む固体形態である。本明細書に提供されるのは、化合物1及びコハク酸を含む共結晶の様々な実施態様、調製物、又は修飾物である。
本明細書に提供されるのは、化合物1及びマレイン酸を含む共結晶形態8である。一実施態様において、本明細書に提供されるのは、化合物1及びマレイン酸を含み、実質的に結晶性である固体形態である。一実施態様において、本明細書に提供されるのは、(i)化合物1及びマレイン酸を含む共結晶並びに(ii)化合物1の非晶質形態を含む固体形態である。一実施態様において、本明細書に提供されるのは、(i)化合物1及びマレイン酸を含む共結晶並びに(ii)化合物1の1以上のさらなる結晶形態を含む固体形態である。本明細書に提供されるのは、化合物1及びマレイン酸を含む共結晶の様々な実施態様、調製物、又は修飾物である。
本明細書に提供される固体形態及び医薬組成物は、本明細書に提供される全ての方法で使用することができる。本明細書に提供される固体形態及び医薬組成物は、本明細書に提供される全ての疾患、障害、又は疾病の治療において使用することができる。
本明細書に提供される化合物1の固体形態は、有効量の化合物1の固体形態及び医薬として許容し得る担体又はビヒクルを含む医薬組成物の調製に有用である。いくつかの実施態様において、本明細書に記載の医薬組成物は、経口、非経口、粘膜、経皮、又は局所投与に好適である。
XRPDパターンを、Crystallics T2ハイスループットXRPD設定を用いて得た。プレートを、Hi-Starエリア検出器を備えたBruker GADDS回折計に取り付けた。XRPDプラットフォームを、長いd-間隔にはSilver Behenateを、短いd-間隔にはCorundumを用いて較正した。データ収集を、XRPDパターンの最も特徴的な部分である1.5°〜41.5°の2θ領域で、単色のCuKα放射線を用いて室温で実施した。各ウェルの回折パターンを、各フレームについて90秒の露光時間で、2つの2θ範囲(第1のフレームについては1.5°≦2θ≦21.5°、及び第2のフレームについては19.5°≦2θ≦41.5°)で収集した。バックグラウンド減算又は曲線スムージングは、XRPDパターンに適用されなかった。XRPD分析の間に使用された担体材料は、X線に対して透過性がよく、バックグラウンドにわずかに寄与しただけであった。
合計316種の共結晶形成実験を4つの異なる結晶化方法に分けた。化合物1の化学構造に基づいて、15の異なる共形成物を選択した(表5)。共結晶形成実験を§6.3に記載されている通りに実施した。
124回の冷却蒸発実験、64種のスラリー実験、64種の粉末の飽和溶液実験、及び64種の粉砕実験を含む、合計316種の実験を行った。全ての方法において、4種の溶媒(表6参照)及び15種の共形成物を試験し(表5参照)、1つの方法当たり4種のブランク実験を含めた。使用された共形成物及び溶媒は、4つ全ての方法で同じであった。共形成物は、そのH-結合能、多様性、医薬としての許容性、及び提案された溶媒中での溶解性に基づいて選択されたものである。使用された方法と溶媒の組合せのあらましを表5及び表6に提供する。多形スクリーンで使用された溶媒は、HPLC等級又は試薬等級のいずれかであった。
冷却蒸発実験では、6種の共形成物、4種の溶媒、及び2つの化合物1:共形成物比が利用された(表8参照)。化合物1の遊離塩基(出発材料)及び共形成物を1.8mL実験バイアルに固体投入した。飽和状態に近い溶液に達するように、好適な容量の溶媒を添加した。その後、HPLCバイアルに蓋をし、Crystal16(登録商標)システムの中に配置して、表7に記載されているような温度プロファイルを経させた。また、4種の対照実験を行った。温度プロファイルの最後に、固体を液体から分離し、乾燥させ、XRPD及びデジタルイメージングにより分析した。固体の分離後の母液を蒸発させ、残存する固体もまた、XRPD及びデジタルイメージングにより分析した。
これらの実験において、6種の共形成物及び4種の溶媒を試験した(表9参照)。各々の溶媒において、化合物1の飽和溶液を調製した。該飽和溶液に、固体共形成物がもはや溶解しなくなるか又は沈殿が生じるまで、該共形成物を添加した。試料を、撹拌しながら、周囲温度で4時間保った。さらに、6種の対照実験を行った。その後、固体を液体から分離した。該固体を乾燥させ、母液を真空下で蒸発させた。その後、得られた固体を全て、XRPD及びデジタルイメージングにより分析した。
化合物1の遊離塩基を1.8mLスケールの実験バイアルに固体投入した。共形成物を1:1.1(化合物1:共形成物)の比で添加した。溶媒及び撹拌子をバイアルに添加した。実験では、6種の共形成物及び4種の溶媒(表10参照)を使用し、共形成物を使用しない4種の対照実験も行った。その後、バイアルに蓋をし、周囲条件で3日間撹拌した。固体を液体から分離した後、該固体をXRPD及びデジタルイメージングにより湿式分析した。その後、固体と母液の両方を乾燥させ、真空下、周囲温度で(10mbarで24時間)、蒸発させた。その後、得られた固体をXRPD及びデジタルイメージングにより分析した。その後、該固体を、気候室中、40℃及び75%RHで48時間インキュベートし、XRPD及びデジタルイメージングにより再分析した。
6種の共形成物及び4種の溶媒を用いて、64種の単一溶媒滴粉砕実験を行った。さらに、4種の対照実験を行った。化合物1の遊離塩基を、2個のステンレス鋼の粉砕ボールを含む金属製の粉砕バイアルに量り入れた。共形成物及び溶媒を添加した(表11参照)。化合物1の遊離塩基と共形成物のモル比は1:1.1である。実験物を30Hzの周波数で1時間振盪させた。1時間の振盪の後、試料をXRPD及びデジタルイメージングにより分析した。その後、試料を加速劣化条件(40℃、75%RH)に48時間曝露させ、XRPD及びデジタルイメージングにより再分析した。
形態1は、安息香酸を共形成物として用い、メタノールと水(50/50)の混合物を溶媒として用いたときの粉砕実験で調製された。形態1は、化合物1及び安息香酸のメタノール溶媒和共結晶形態である。
形態2は、フマル酸を共形成物として用い、メタノールと水(50/50)の混合物を溶媒として用いたときの粉砕実験で調製された。形態2は、化合物1及びフマル酸の水和共結晶形態である。
形態3は、フマル酸を共形成物として用い、メタノールを溶媒として用いたときの冷却蒸発実験で調製された。形態3は、化合物1及びフマル酸のメタノール及び水溶媒和共結晶形態である。
形態4は、ゲンチジン酸を共形成物として用い、メタノールと水(50/50)の混合物を溶媒として用いたときの冷却蒸発実験で調製された。形態4は、化合物1及びゲンチジン酸の水和共結晶形態である。
形態5は、ゲンチジン酸を共形成物として用い、メタノールを溶媒として用いたときの冷却蒸発実験で調製された。形態5は、化合物1及びゲンチジン酸の水和共結晶形態である。
形態6は、ニコチンアミドを共形成物として用い、THFと水(50/50)の混合物を溶媒として用いたときの粉砕実験で調製された。形態6は、化合物1及びニコチンアミドのTHF/水溶媒和共結晶形態である。
形態7は、コハク酸を共形成物として用い、メタノールと水(50/50)の混合物を溶媒として用いたときの粉砕実験で調製された。形態7は、化合物1及びコハク酸の水和共結晶形態である。
形態8は、マレイン酸を共形成物として用い、メタノールと水(50/50)の混合物を溶媒として用いたときの粉砕実験で調製された。形態8は、化合物1及びマレイン酸の水和共結晶形態である。
(6.4.1 生化学アッセイ)
TOR HTR-FRETアッセイ。以下は、化合物1の固体形態のTORキナーゼ阻害活性を決定するために使用することができるアッセイの例である。化合物1の固体形態をDMSOに溶解させ、10mMストックとして調製し、実験用に適切に希釈する。試薬を次のように調製する:
Promega DNA-PKアッセイキット(カタログ# V7870)に供給されている手順を用いて、DNA-PKアッセイを行う。DNA-PK酵素は、Promega(Promegaカタログ#V5811)から購入することができる。
化合物1の固体形態を含む特定の製剤を調製し、いくつかの物理的及び化学的特性について試験する。修飾を行い、その後に得られる製剤も、望ましい物理的及び化学的特性を保持する製剤が見つかるまで試験する。以下の例は、これらの製剤及びその試験を説明したものである。
23-1試験は、錠剤の物理的特性及び化学的安定性に対する希釈剤、崩壊剤、及び薬物負荷の効果を評価するものである。製剤組成の例を表20に示す。初期の錠剤開発は、通常の室内UV光の中で実施される。
製剤化された製品中の化合物1の固体形態の安定性に対する酸化防止剤(例えば、ブチル化ヒドロキシルトルエン、BHT)及びキレート化剤(例えば、エデト酸二ナトリウム、Na2-EDTA)の効果を評価するために、試験を実施する。化合物1の固体形態の安定性に対する剤形(錠剤対カプセル剤)の影響を評価する。
化合物1の錠剤の安定性に対するコーティング及び乾燥剤の影響を調べるために、さらなる試験を実施することができる。全てのプロセスを黄色光の下で実施して、化合物1の製剤に対するUV光曝露を妨げることができる。
表24〜表29によるブレンドを、次のように調製する。微結晶性セルロースを計量し、側面が真っ直ぐな琥珀色のガラスジャーに添加する。蓋を閉め、ジャーの内側をコーティングするためにジャーを振盪させる。活性成分(化合物1の固体形態)を添加し、Turbulaミキサーを用いて46rpmで10分間ブレンドする。このブレンドを25メッシュスクリーンに通し、Turbulaミキサーを用いて46rpmで10分間再びブレンドする。得られたブレンドを35メッシュスクリーンに通す。滑沢剤(ステアリン酸マグネシウム)を除いて、残りの賦形剤を添加する。得られた混合物を、Turbulaミキサーを用いて46rpmで10分間ブレンドする。得られたブレンドのうちの6グラムを琥珀色のガラスジャーに添加する。滑沢剤を添加し、Turbulaミキサーを用いて46rpmで1分35秒間ブレンドする。低強度の錠剤製剤については、7.14mmの杵と臼を用いて、140mg錠を調製する。高強度の錠剤製剤については、10.3mmの杵と臼を用いて、400mg錠を調製する。
Claims (79)
- (a)1-エチル-7-(2-メチル-6-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;及び(b)共形成物を含む固体形態。
- 前記共形成物が、安息香酸、フマル酸、ゲンチジン酸、ニコチンアミド、コハク酸、又はマンデル酸である、請求項1記載の固体形態。
- 前記共形成物が安息香酸である、請求項2記載の固体形態。
- 前記共形成物がフマル酸である、請求項2記載の固体形態。
- 前記共形成物がゲンチジン酸である、請求項2記載の固体形態。
- 前記共形成物がニコチンアミドである、請求項2記載の固体形態。
- 前記共形成物がコハク酸である、請求項2記載の固体形態。
- 前記共形成物がマンデル酸である、請求項2記載の固体形態。
- 実質的に結晶性である、請求項1〜8のいずれか一項記載の固体形態。
- 実質的に共結晶である、請求項9のいずれか一項記載の固体形態。
- 共結晶の80重量%超、90重量%超、95重量%超、97重量%超、又は99重量%超である、請求項10のいずれか一項記載の固体形態。
- 実質的に物理的に純粋である、請求項11のいずれか一項記載の固体形態。
- 1-エチル-7-(2-メチル-6-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンの他の固体形態を実質的に含まない、請求項12のいずれか一項記載の固体形態。
- 非晶質の1-エチル-7-(2-メチル-6-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンをさらに含む、請求項13のいずれか一項記載の固体形態。
- 実質的に結晶性である、請求項14のいずれか一項記載の固体形態。
- 請求項1〜15のいずれか一項記載の固体形態を含む医薬組成物。
- 医薬として許容し得る賦形剤又は担体をさらに含む、請求項16記載の医薬組成物。
- 単一単位剤形である、請求項17記載の医薬組成物。
- 錠剤である、請求項18記載の医薬組成物。
- カプセル剤である、請求項18記載の医薬組成物。
- 約13.54、24.26、及び26.1°の2θにピークをさらに含むX線粉末回折パターンを有する、請求項21記載の結晶形態。
- 約25℃から約300℃に加熱したときに、前記結晶形態の全質量のうちの約5%の全質量損失を含む熱重量分析サーモグラムを有する、請求項21記載の結晶形態。
- 約25℃から約300℃に加熱したときに、約89℃で最大値を有する約35℃〜約105℃での吸熱を含む単一示差熱分析サーモグラムを有する、請求項21記載の結晶形態。
- メタノールで溶媒和されている、請求項21記載の結晶形態。
- 実質的に純粋である、請求項21記載の結晶形態。
- 約14.02、17.46、及び24.06°の2θにピークをさらに含むX線粉末回折パターンを有する、請求項27記載の結晶形態。
- 約25℃から約300℃に加熱したときに、前記結晶形態の全質量のうちの約5.1%の全質量損失を含む熱重量分析サーモグラムを有する、請求項27記載の結晶形態。
- 約25℃から約300℃に加熱したときに、約115℃で最大値を有する約35℃〜約135℃での吸熱を含む単一示差熱分析サーモグラムを有する、請求項27記載の結晶形態。
- 前記単一示差熱分析サーモグラムが、約177℃で最大値を有する吸熱をさらに含む、請求項30記載の結晶形態。
- メタノールと水で溶媒和されている、請求項27記載の結晶形態。
- 実質的に純粋である、請求項27記載の結晶形態。
- 約22.74、24.58、及び26.9°の2θにピークをさらに含むX線粉末回折パターンを有する、請求項34記載の結晶形態。
- 約25℃から約300℃に加熱したときに、前記結晶形態の全質量のうちの約4.2%の全質量損失を含む熱重量分析サーモグラムを有する、請求項34記載の結晶形態。
- 約25℃から約300℃に加熱したときに、約93℃で最大値を有する約35℃〜約105℃での吸熱を含む単一示差熱分析サーモグラムを有する、請求項34記載の結晶形態。
- 前記単一示差熱分析サーモグラムが、約178.1℃で最大値を有する吸熱をさらに含む、請求項37記載の結晶形態。
- メタノールで溶媒和されている、請求項34記載の結晶形態。
- 実質的に純粋である、請求項34記載の結晶形態。
- 約7.58、12.22、及び24.22°の2θにピークをさらに含むX線粉末回折パターンを有する、請求項41記載の結晶形態。
- 約25℃から約300℃に加熱したときに、前記結晶形態の全質量のうちの約1.7%の全質量損失を含む熱重量分析サーモグラムを有する、請求項41記載の結晶形態。
- 約25℃から約300℃に加熱したときに、約101.3℃で最大値を有する約110℃〜約150℃での吸熱を含む単一示差熱分析サーモグラムを有する、請求項41記載の結晶形態。
- 前記単一示差熱分析サーモグラムが、約141.6℃で最大値を有する吸熱をさらに含む、請求項44記載の結晶形態。
- 水で溶媒和されている、請求項41記載の結晶形態。
- 実質的に純粋である、請求項41記載の結晶形態。
- 約10.82、19.3、及び30.86°の2θにピークをさらに含むX線粉末回折パターンを有する、請求項48記載の結晶形態。
- 約25℃から約300℃に加熱したときに、前記結晶形態の全質量のうちの約1.6%の全質量損失を含む熱重量分析サーモグラムを有する、請求項48記載の結晶形態。
- 約25℃から約300℃に加熱したときに、約180℃で最大値を有する約35℃〜約155℃での吸熱を含む単一示差熱分析サーモグラムを有する、請求項48記載の結晶形態。
- 前記単一示差熱分析サーモグラムが、約236℃で最大値を有する吸熱をさらに含む、請求項51記載の結晶形態。
- 水で溶媒和されている、請求項48記載の結晶形態。
- 実質的に純粋である、請求項48記載の結晶形態。
- 約14.9、24.18、及び26.1°の2θにピークをさらに含むX線粉末回折パターンを有する、請求項55記載の結晶形態。
- 約25℃から約300℃に加熱したときに、前記結晶形態の全質量のうちの約3.8%の全質量損失を含む熱重量分析サーモグラムを有する、請求項55記載の結晶形態。
- 約25℃から約300℃に加熱したときに、約89℃で最大値を有する約35℃〜約145℃での吸熱を含む単一示差熱分析サーモグラムを有する、請求項55記載の結晶形態。
- 前記単一示差熱分析サーモグラムが、約200℃で最大値を有する吸熱をさらに含む、請求項58記載の結晶形態。
- THFで溶媒和されている、請求項55記載の結晶形態。
- 水で溶媒和されている、請求項55記載の結晶形態。
- 実質的に純粋である、請求項55記載の結晶形態。
- 約13.82、19.34、及び24.26°の2θにピークをさらに含むX線粉末回折パターンを有する、請求項63記載の結晶形態。
- 約25℃から約300℃に加熱したときに、前記結晶形態の全質量のうちの約3.8%の全質量損失を含む熱重量分析サーモグラムを有する、請求項63記載の結晶形態。
- 約25℃から約300℃に加熱したときに、約108.8℃で最大値を有する約35℃〜約145℃での吸熱を含む単一示差熱分析サーモグラムを有する、請求項63記載の結晶形態。
- 前記単一示差熱分析サーモグラムが、約164.3℃で最大値を有する吸熱をさらに含む、請求項66記載の結晶形態。
- 水で溶媒和されている、請求項63記載の結晶形態。
- 実質的に純粋である、請求項63記載の結晶形態。
- 約22.18、26.22、及び26.98°の2θにピークをさらに含むX線粉末回折パターンを有する、請求項70記載の結晶形態。
- 約25℃から約300℃に加熱したときに、前記結晶形態の全質量のうちの約4.2%の全質量損失を含む熱重量分析サーモグラムを有する、請求項70記載の結晶形態。
- 約25℃から約300℃に加熱したときに、約118.7℃で最大値を有する約35℃〜約145℃での吸熱を含む単一示差熱分析サーモグラムを有する、請求項70記載の結晶形態。
- 水で溶媒和されている、請求項70記載の結晶形態。
- 実質的に純粋である、請求項70記載の結晶形態。
- 癌、炎症性疾患、免疫学的疾患、神経変性疾患、糖尿病、肥満、神経学的障害、加齢関連疾患、心血管疾患、又はキナーゼ経路の阻害によって治療可能もしくは予防可能な疾患を治療又は予防する方法であって、請求項1〜15又は21〜75のいずれか一項記載の固体形態の有効量を、それを必要としている対象に投与することを含む、前記方法。
- 前記キナーゼ経路がTORキナーゼ経路である、請求項76記載の方法。
- 完全奏功、部分奏功、又は安定の固形腫瘍における治療効果判定基準(RECIST 1.1)を対象において達成する方法であって、請求項1〜15又は21〜75のいずれか一項記載の固体形態の有効量を、固形腫瘍を有する対象に投与することを含む、前記方法。
- NHLの国際ワークショップ基準(IWC)、多発性骨髄腫の治療効果判定国際統一基準(IURC)、東部共同腫瘍学グループのパフォーマンスステータス(ECOG)、又はGBMの神経腫瘍学治療効果評価(RANO)ワーキンググループを改善する方法であって、請求項1〜15又は21〜75のいずれか一項記載の固体形態の有効量を、それを必要としている対象に投与することを含む、前記方法。
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