WO2006001266A1

WO2006001266A1 - ２－アリールプリン誘導体の製造方法

Info

Publication number: WO2006001266A1
Application number: PCT/JP2005/011320
Authority: WO
Inventors: Takahiro Itoh; Kimihiko Sato; Toshiaki Mase
Original assignee: Banyu Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 2004-06-23
Filing date: 2005-06-21
Publication date: 2006-01-05

Description

2 _ァリ一ルブリン誘導体の製造方法

技術分野

[0001] 本発明は、医薬品又はその合成中間体として有用な、 2位にァリール基又はへテロァリール基が置換したプリン誘導体の効率的、且つ新規な製造方法に関するものである。

背景技術

[0002] 2位にァリール基又はへテロアリール基が置換したプリン誘導体としては、数多くの化合物が、医薬品として有用であると開示されている。例えば、以下の化学構造式で表される 2位にフエニル基が置換したプリン誘導体が、抗不安剤又は抗うつ剤として有用であることが開示されている。（特許文献 1)

[化 1]

[0003] さらに、例えば、以下の化学構造式で表される、 2位にフニル基が置換したプリン誘導体が、過食症、肥満症又は糖尿病の治療薬として有用であることが知られている。（特許文献 2)

[0004] 一方、 4, 5—ジァミノピリミジンの 2位にァリール基を導入する製造法として、 Suzuk i (スズキ）—Miyaum (ミヤゥラ)反応を利用する製造法が知られている。（特許文献 3 参照）

[化 3]

収率 : 3 1

当該 Suzuki (スズキ）— Miyaum (ミヤゥラ)反応を利用する製造法の場合、パラジゥム化合物として Pd(PPh ) を、塩基としてフッ化セシウム水溶液を使用して実施さ

3 4

れているが、収率が低くいため、工業的な製法として不適当である。

特許文献 1：国際公開特許公報 WO99Z28320

特許文献 2：国際公開特許公報 WO2004Z002986

特許文献 3：国際公開特許公報 WO02Z096867

発明の開示

発明が解決しょうとする課題

[0005] 例えば、医薬品として有用な、 2位にァリール基又はへテロアリール基が置換したプリン誘導体を効率よく製造することができる、製造方法を開発することにある。課題を解決するための手段

[0006] そこで、本発明者らは、 2位にァリール基又はへテロアリール基が置換したプリン誘導体の製造方法について、鋭意検討した結果、特定のパラジウム化合物、特定のリン化合物、及び特定の塩基の組合せの存在下に下記式 (V)で表される化合物又はその塩と下記式 (IV)で表される化合物又はその塩とを反応させて生成する式 (III)で表される化合物又はその塩を還元して得られる化合物 (Π)又はその塩を式 (I)で表される化合物又はその塩に変換することにより、 2位にァリール基又はへテロアリール基が置換したプリン誘導体を効率よく製造できる、新規な製造方法を見出して、さらに検討して本発明を完成した。

[0007] すなわち、本発明は、（1)項〜（4)項に関するものである。

(1)一般式 (V) :

[化 4]

(式中、 Xは、ハロゲン原子を意味する。）で表されるピリミジン誘導体又はその塩を、酢酸パラジウム、 Pd (dba) 、Pd (dba) 、Pd (dppf) Cl、及び Pd (PPh )からなる

2 3 2 2 3 4 群力も選ばれるパラジウム化合物、

DPPF、 P (t-Bu) 、 DPPE、 DPPB、 D— t— BPF、 D— i— PrPF、式

3

[化 5]

で表される化合物、式

[化 6]

で表される化合物及び DPPPからなる群から選ばれるリン化合物、及び

リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシゥム、炭酸ナトリウム及び炭酸カリウムからなる群から選ばれる塩基の存在下で、一般式

(IV) :

[化 7]

HO

_/B— R ( IV)

HO

(式中、 Rは、ァリール基又はへテロアリール基を示し、これらの基はハロゲン原子、ニトロ基、水酸基、炭素数 1〜6のアルキル基、炭素数 1〜6のアルコキシ基、炭素数 2 〜6のアルカノィル基、炭素数 1〜6のハロアルキル基、ァリールォキシ基、炭素数 1 〜6のヒドロキシアルキル基及び炭素数 1〜6のハロアルコキシ基からなる群から選ばれる 1〜3個の置換基で置換されていてもよい。）で表されるボロン酸誘導体と反応させて、一般式 (III) :

[化 8]

(式中、 Rは、前記の意味を有する）で表されるピリミジン誘導体又はその塩を製造し、次いで得られた一般式 (III)で表されるピリミジン誘導体又はその塩を還元して、一般式 (Π) :

[化 9]

(式中、 Rは、前記の意味を有する）で表されるピリミジン誘導体又はその塩を製造し、次いで得られた一般式 (Π)で表されるピリミジン誘導体又はその塩を、一般式 (I) : [化 10]

(式中、 Rは、前記の意味を有し、 R¹は、水素原子、水酸基、メルカプト基、炭素数 1 〜6のアルキル基、ァリール基又はァリールアミノ基を意味する）で表されるプリン誘導体又はその塩に変換することを特徴とする一般式 (I)で表されるプリン誘導体又はその塩の製造法。なお、 Rで示されるァリール基又はへテロアリール基の置換基としてハロゲン原子、ニトロ基、水酸基、炭素数 1〜6のアルキル基、炭素数 2〜6のアルカノィル基、炭素数 1〜6のハロアルキル基、ァリールォキシ基、炭素数 1〜6のヒドロキシアルキル基及び炭素数 1〜6のハロアルコキシ基から 1〜3個の種類が選択されるが、同一種類の置換基 (例えばノヽロゲン原子）の数は 1〜 3個であつてよ、。

(2)—般式 (V) :

[化 11]

(式中、 Xは、ハロゲン原子を意味する。）で表されるピリミジン誘導体又はその塩を、酢酸パラジウム、 Pd (dba) 、 Pd (dba)、 Pd (dppf) Cl、及び Pd (PPh ) からなる群

2 3 2 2 3 4 から選ばれるノ《ラジウム化合物、

DPPF、 P (t-Bu) 、 DPPE、 DPPB、 D— t— BPF、 D— i— PrPF、式 [化 12]

で表される化合物、式

[化 13]

(IV) :

[化 14]

HO

_/B— R ( IV)

HO

(式中、 Rは、ァリール基又はへテロアリール基を示し、これらの基はハロゲン原子、ニトロ基、水酸基、炭素数 1〜6のアルキル基、炭素数 1〜6のアルコキシ基、炭素数 2 〜6のアルカノィル基、炭素数 1〜6のハロアルキル基、ァリールォキシ基、炭素数 1 〜6のヒドロキシアルキル基及び炭素数 1〜6のハロアルコキシ基からなる群から選ばれる 1〜3個の置換基で置換されていてもよい。）で表されるボロン酸誘導体と反応させることを特徴とする一般式 (ΠΙ)：

[化 15]

(式中、 Rは、前記の意味を有する）で表されるピリミジン誘導体又はその塩の製造方法。

[0009] (3)パラジウム化合物力酢酸パラジウム又は Pd (dppf) Clである（1)項又は（2)項

2

記載の製造方法。

(4)リン化合物力 DPPF、 0— 1ー？又は0— 1;ー8? でぁる（1)項又は（2)項記載の製造方法。

[0010] 以下に、本明細書において用いられる用語の意味を記載し、本発明について更に詳細に説明する。

[0011] 「ァリール基」としては、例えばフエニル基又はナフチル基等が挙げられ、炭素数 6 〜 10のァリール基が好ましい。

[0012] 「ヘテロァリール基」とは、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子力なる群より、同一若しくは異なって選ばれる 1若しくは 2以上、好ましくは 1な、し 3の複素原子を含有する 5員若しくは 6員の単環式芳香族複素環基又は該単環式芳香族複素環基と前記ァリール基が縮合した、若しくは同一若しくは異なる該単環式芳香族複素環基が互いに縮合した縮合環式芳香族複素環基を意味し、例えばピロリル基、フリル基、チェニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ォキサゾリル基、イソォキサゾリル基、トリァゾリル基、テトラゾリル基、ォキサジァゾリル基、 1, 2, 3—チアジアゾリノレ基、 1, 2, 4ーチアジアゾリノレ基、 1, 3, 4ーチアジアゾリノレ基、ピリジル基、ピラジュル基、ピリミジ -ル基、ピリダジ -ル基、 1, 2, 4—トリアジ-ル基、 1 , 3, 5—トリアジ-ル基、インドリル基、ベンゾフラ-ル基、ベンゾチェ-ル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾォキサゾリル基、ベンゾイソォキサゾリル基、ベンゾ [1, 3]ジォキソール基、ジベンゾフラ -ル基、チアアンスレ-ル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、インダゾリル基、プリニル基、キノリル基、イソキノリル基、フタラジュル基、ナフチリジ-ル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、シンノリ-ル基、プテリジ -ル基又はピリド [3, 2— b]ピリジル基等が挙げられる。

[0013] 「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する

[0014] 「炭素数 1〜6のアルキル基」とは、炭素数 1〜6の直鎖状又は分岐状のアルキル基を意味し、例えばメチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、 n—ブチル基、ィソブチル基、 sec ブチル基、 tert ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、へキシル基又はイソへキシル基等が挙げられる。

[0015] 「炭素数 1〜6のアルコキシ基」として、例えばメトキシ基、エトキシ基、 n—プロポキシ基、 i プロポキシ基、 n ブトキシ基又は t ブトキシ基等が挙げられる。

[0016] 「炭素数 2〜6のアルカノィル基」とは、炭素数 2〜6の直鎖状又は分岐状のアルカノィル基を意味し、例えばァセチル基、プロピオ-ル基、プチリル基、イソプチリル基、バレリル基、イソバレリル基又はビバロイル基等が挙げられる。

[0017] 「炭素数 1〜6のハロアルキル基」とは、 1〜3個のハロゲン原子が置換した、炭素数 1〜6の直鎖状又は分岐状のアルキル基を意味し、例えばクロロメチル基、フルォロメチル基、ジフルォロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、トリフルォロメチル基、トリブロモメチル基、 2, 2, 2—トリフルォロェチル基、 2, 2, 2—トリクロ口ェチル基、 2, 2, 2 トリフルォロェチル基、 3 フルォロプロピル基、 4 フルォロブチル基、 4—ブロモブチル基、 4—クロロブチル基、 5—フルォロペンチル基、 5—クロ口ペンチル基、 6—フルォ口へキシル基又は 6—ブロモへキシル基等が挙げられる。

[0018] 「ァリールォキシ基」とは、例えばフエノキシ基、 1 ナフチルォキシ基又は 2 ナフチルォキシ基等を意味する。

[0019] 「炭素数 1〜6のヒドロキシアルキル基」としては、例えばヒドロキシメチル基、 2 ヒドロキシェチル基、 1ーヒドロキシェチル基、 3 ヒドロキシプロピル基又は 2 ヒドロキシ 2—プロピル基が挙げられる。

[0020] 「炭素数 1〜6のハロアルコキシ基」としては、例えばクロロメトキシ基、 2 クロ口エトキシ基、 2 ブロモエトキシ基、ブロモメトキシ基、フルォロメトキシ基、 3 クロ口プロポキシ基、 3 ブロモプロポキシ基、 2 クロロー 2 プロポキシ基又は 2 フルォロェトキシ基等が挙げられる。

[0021] 「ハロゲン原子、ニトロ基、水酸基、炭素数 1〜6のアルキル基、炭素数 1〜6のアルコキシ基、炭素数 2〜6のアルカノィル基、炭素数 1〜6のハロアルキル基、ァリールォキシ基、炭素数 1〜6のヒドロキシアルキル基及び炭素数 1〜6のハロアルコキシ基からなる群力も選ばれる 1〜3個の置換基で置換されていてもよいァリール基又はへテロアリール基」としては、例えばフエ-ル基、 2 フルオロフェニル基、 3 フルオロフェ-ル基、 4 フルオロフヱニル基、 2, 3 ジフルオロフヱ-ル基、 2, 4 ジフルォロフエ-ル基、 2, 6 ジフルオロフェ-ル基、 3, 5 ジフルオロフェ-ル基、 2 クロ口フエ-ル基、 3 クロ口フエ-ル基、 4 クロ口フエ-ル基、 2 ブロモフエ-ル基、 3— ブロモフエ-ル基、 4 ブロモフエ-ル基、 2 クロ口一 4 フルオロフェ-ル基、 2— クロ口一 5 フ /レ才ロフエ二ノレ基、 2 クロ口一 6 フノレ才ロフエ二ノレ基、 2 ブロモー 4 フルオロフェニノレ基、 2 ブロモ 5 フノレオロフェニノレ基、 2—メチノレフエ二ノレ基、 3 メチルフエ-ル基、 4 メチルフエ-ル基、 5 フルオロー 2 メチルフエニル基、 3 フルォロメチルフエ-ル基、 2 トリフルォロメチルフエ-ル基、 3 トリフルォロメチルフエ-ル基、 4 トリフルォロメチルフエ-ル基、 2—メトキシフエ-ル基、 3—メトキシフエ-ル基、 4—メトキシフエ-ル基、 5 フルオロー 2—メトキシフエ二ル基、 3— フルォロメトキシフエ二ル基、 2 ジフルォロメトキシフエ二ル基、 3 ジフルォロメトキシフエ-ル基、 2 ヒドロキシ— 4 フルオロフェニル基、 2 ヒドロキシメチルフエニル基、 3—ヒドロキシメチルフエ-ル基、 3—ヒドロキシフエ-ル基、 4ーヒドロキシフエ-ル基、 3 -トロフエ-ル基、 1 ナフチル基、 2 イミダゾリル基、 2 フリル基、 4 フエノキシフエ-ル基、 2 チェニル基、 1, 2, 4 ォキサジァゾ一ルー 5—ィル基、 1， 3 ， 4 ォキサジァゾ一ルー 2—ィル基、 1, 2, 4 チアジアゾールー 5—ィル基、 1， 3 , 4 チアジアゾール—2—ィル基、 2 ピリジル基、 3 ピリジル基、 4 ピリジル基、 2 フノレ才口 5 ピリジノレ基、 3 フノレ才口 6 ピリジノレ基、 2 ピリミジェノレ基、 4 一べンゾ [b]フラ-ル基、 5—べンゾ [b]フラ-ル基、 7—べンゾ [b]フラ-ル基、ベンゾ [1, 3]ジォキソールー 5—ィル基、ジベンゾフラ-ルー 1ーィル基、チアアンスレニノレ 1ーィノレ基、 2 キノリノレ基、 3 キノリノレ基、 4ーキノリノレ基、 5 キノリ/レ基、 6— キノリル基、 8 キノリル基等が挙げられ、中でもフエニル基、 2 フルオロフェエル基、 4 フルオロフェニノレ基、 2, 4 ジフルオロフェニノレ基、 2, 5 ジフルオロフェニノレ基、 2 クロ口一 4 フノレ才ロフエ-ノレ基、 2 クロ口一 5 フノレ才ロフエ-ノレ基、 2 トリフルォロメチルフエ-ル基、 2 ジフルォロメトキシフエ-ル基、 3 ジフルォロメトキシフエ-ル基、 3 ヒドロキシフエ-ル基、 4 ヒドロキシフエ-ル基、 2 ピリジル基、 2 フルオロー 5—ピリジル基、 3—フルオロー 6—ピリジル基、 7—べンゾ [b]フラニル基、 2 キノリル基又は 3 キノリル基等が好適である。

[0022] 「塩」とは、具体的には酸との塩又は塩基との塩であって、例えば塩酸、硫酸、硝酸等の無機酸又は例えばナトリウム、カリウム等の無機塩基との塩、又は、例えば酢酸、メタンスルホン酸、 p トルエンスルホン酸等の有機酸又は例えばジメチルァミン、ジエタノールァミン等の有機塩基との塩を意味する。

[0023] 「dba」とは、 dibenzylideneacetone (ジベンジリデンアセトン）を意味する。

[0024] 「DPPE」とは、 1, 2 - bis (diphenylphosphino) ethane ( 1 , 2 ビス（ジフエ-ノレホスフイノ）工タン）を意味する。

[0025] 「DPPP」とは、 1, 3 - bis (diphenylphosphino) propane ( 1 , 3 ビス（ジフエ-ルホスフイノ）プロパン）を意味する。

[0026] 「DPPB」とは、 1, 4 - bis (diphenylphosphino) butane ( 1 , 2 ビス（ジフエ-ルホスフイノ）ブタン）を意味する。

[0027] 「DPPF」又は「dppf」とは、 1, 1，一 Bis (diphenylphosphino) ferrocene (l, 1，

—ビス（ジフエ-ルホスフイノ）フエ口セン）を意味する。

[0028] 「D— t— BPF」とは、 1, 1，一 bis (di— tert— butylphosphino) ferrocene (l, 1，ビス（ジ—ターシャリ一一ブチルホスフイノ）フエ口セン）を意味する。

[0029」「D— i— PrPF」とは、 1, 1 ― bis (di― iso― propylphosphino) ferrocene ( 1 , 1

—ビス（ジ一イソ一プロピルホスフイノ）フエ口セン）を意味する。

[0030] rphjとはフエ-ル基を、「t— Bu」は t—ブチル基を意味する。他の個所も同じ。

発明の効果

[0031] 本発明の方法によれば、医薬品又はその合成中間体として有用なプリン誘導体を収率よぐ工業的有利に製造することができる。

発明を実施するための最良の形態

[0032] 次ぎに、本発明の製造方法について説明する。

[0033] 一般式 (V) :

[化 16]

(式中、 Xは、ハロゲン原子を意味する。）で表されるピリミジン誘導体又はその塩を、酢酸パラジウム、 Pd (dba) 、 Pd (dba) 、 Pd (dppf) Cl、及び Pd (PPh ) からなる群

2 3 2 2 3 4 から選ばれるノ《ラジウム化合物、

DPPF、 P (t-Bu) 、 DPPE、 DPPB、 D— t— BPF、 D— i— PrPF、式

3

[化 17]

で表される化合物、式

[化 18]

(IV) :

[化 19]

HO

_/B— R ( IV)

HO

(式中、 Rは、ァリール基又はへテロアリール基を示し、これらの基は、ハロゲン原子、ニトロ基、水酸基、炭素数 1〜6のアルキル基、炭素数 1〜6のアルコキシ基、炭素数 2 〜6のアルカノィル基、炭素数 1〜6のハロアルキル基、ァリールォキシ基、炭素数 1 〜6のヒドロキシアルキル基及び炭素数 1〜6のハロアルコキシ基からなる群から選ばれる 1〜3個の置換基で置換されていてもよい。）で表されるボロン酸誘導体と反応させて、一般式 (III) :

[化 20]

(式中、 Rは、前記の意味を有する）で表されるピリミジン誘導体又はその塩を製造する工程は、一般式 (V)で表されるピリミジン誘導体に対して、一般式 (IV)で表されるボロン酸誘導体を約 1. 5〜2当量、パラジウム化合物を約 0. 3〜10mol%、リン化合物を約 0. 3〜： L0mol%、及び塩基を約 1. 5〜2当量を、好ましくは不活性溶媒に溶解し、約 80〜120°Cで、好ましくは約 80〜100°C、約 1〜15時間、好ましくは約 1〜4 時間反応させること〖こより実施することができる。

[0034] パラジムゥム化合物としては、酢酸パラジウム、 Pd (dba) 、 Pd (dba)、 Pd(dppf)

2 3 2

CI又は Pd (PPh ) が挙げられ、好ましくは酢酸パラジウム又は Pd (dppf) Clである

[0035] リン化合物としては、 DPPF、 P (t-Bu) 、 DPPE、 DPPB、 D— t— BPF、 D— i—

PrPF、式

[化 21]

で表される化合物、式

[化 22]

で表される化合物又は DPPPが挙げられる。

[0036] 不活性溶媒としては、反応に支障を与えないものならどのようなものでもよいが、好ましくは、一般式 (V)で表される化合物に対して 0〜約 5当量の水を含む以下の溶媒であり、当該溶媒としては、 1, 2 ジエトキシェタン、 1, 2 ジメトキシェタン、 1, 4 ジォキサン、シクロペンチルメチルエーテル、トルエン、テトラヒドロフラン、 2—メチルテトラヒドロフラン又はそれらの混合物が挙げられ、好ましくは 0〜約 3当量の水を含む 1, 2 ジメトキシェタン、 1, 4 ジォキサン又は 2—メチルテトラヒドロフランである。

[0037] 一般式 (III) :

[化 23]

(式中、 Rは、前記の意味を有する）で表されるピリミジン誘導体又はその塩を還元して、一般式 (Π) :

[化 24]

(式中、 Rは、前記の意味を有する）で表されるピリミジン誘導体又はその塩を製造する工程は、例えば、 1, 2—ジメトキシェタン、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール又はトルエン等の不活性溶媒中で、例えば 10%パラジウム—炭素（Pd—C)等の水素添加反応に使用される金属触媒の存在下で、室温〜約 50°Cで、水素圧が約 0. 1 〜0. 15MPaである水素雰囲気下で一般式 (III)で表される化合物中の当該ニトロ基をァミノ基に還元することにより、実施することができる。

[0038] ついで、得られた一般式 (II)

[化 25]

(式中、 Rは、前記の意味を有する）で表されるピリミジン誘導体又はその塩を、一般式 (I) :

[化 26]

(式中、 Rは、前記の意味を有し、 R¹は、水素原子、水酸基、メルカプト基、炭素数 1〜6のアルキル基、ァリール基又はァリールアミノ基を意味する）で表されるプリン誘導体又はその塩に変換する工程は、実施例 18〜実施例 23に開示した製法及びそれに準ずる方法、並びにそれ自体公知の方法、例えば、

シングー，ビー（Singh, B. )ら，シンセシス（Synthesis) , 1991年，第 3卷， 211〜

213ページ、

デュクシー.エル. （Due, C. L. )ら、フアルマコ，エディジオンサイェンテフイカ（ Farmaco, Edizione Scientifica) , 1978年，第 33卷， 516〜521ページ、スゥェンソンディー.ェイチ. （Swenson, D. H. )ら，ケミカルリサーチイントキシコロジー（Chemical Research inn Toxicol. ) , 1993年，第 6卷， 480〜485 ぺ ~~ジ、

ガリンジエイ. (Garin, J. )ら，シンセシス（Synthesis) , 1985年， 867〜870ぺージ、

レビンジー. （Levin, G. ) ,ジャーナルオルガニックケミストリー（J. Org. Chem . ) , 1960年，第 25卷， 1752〜1754ページに記載の方法に従い、例えば以下の（ィ)〜（ト）のいずれかの製法により、実施することができる。（ィ)〜（ト）の方法は、一般式 (Π)で表わされるピリミジン誘導体又はその塩と一般式 (a)、（b)、（c)、（d)もしくは（e)、 (f)又は式 (g)もしくは (h)又はその塩とを下記のように反応させることにより行われる。

(ィ) R¹力炭素数 1〜6のアルキル基又はァリール基である一般式 (I)で

表される化合物を製造する場合、

一般式 (a) :

[化 27]

R^a-C00H (a)

(式中、 R^aは、炭素数 1〜6のアルキル基又はァリール基を意味する）で表される化合物又は、一般式 (b) :

[化 28]

(式中、 R^b及び R^eは、同一又は異なっていてもよぐ炭素数 1〜6のアルキル基又はァリール基を意味する）で表される化合物又はその塩 (例えば一般式 (a)で表される化合物のナトリウム塩、カリウム塩)と一般式 (Π)で表される化合物又はその塩とを反応させて、製造する。

当該工程は、例えば、トルエン、ジメチルホルムアミド又はそれらの混合溶媒中で、一般式 (a)で表される化合物又は一般式 (b)で表される化合物 (一般式 (Π)で表される化合物に対して、約 3〜5当量)を、一般式 (Π)で表される化合物又はその塩と約 10 0〜200°Cで約 3〜： L0時間反応させ、室温に冷却し、ついで、得られた反応混合物を、水酸ィ匕カリウム水溶液又は水酸ィ匕ナトリウム水溶液に溶解して、約 70〜： L00°Cに加温し、その後酢酸で処理することにより、実施することができる。

または、当該工程は、例えば、ピリジン中で、化合物 (b) (—般式 (Π)で表される化合物に対して、約 1〜2当量)と一般式 (Π)で表される化合物又はその塩とを、室温で約 10〜20時間反応させ、ついで、得られた反応混合物を、カリウム tーブトキサイド又はナトリウムメトキサイドで、約 70〜100°Cで、約 10〜20時間処理することにより、実施することができる。

[0040] (口) R¹が、水素原子である一般式 (I)で表される化合物を製造する場合、一般式 (c)： [化 29]

( R^dO )₃0 (c)

(式中、 R^dは、炭素数 1〜6のアルキル基を意味する)で表される化合物と一般式 (II) で表される化合物又はその塩とを反応させて、製造する。

当該工程は、例えば、トルエン、ジメチルホルムアミド又はそれらの混合溶媒中で、化合物）（一般式 (Π)で表される化合物に対して、約 1. 2〜2. 0当量)を、一般式 (I I)で表される化合物又はその塩と約 80〜 120°Cで約 10〜 15時間反応させることにより、実施することができる。

[0041] (ハ) R¹が、チオール基である一般式 (I)で表される化合物を製造する場合、一般式 (d )：

[化 30]

S

R^e -。八 SH ^(d)

(式中、 R^eは、炭素数 1〜6のアルキル基を意味する)で表される化合物又はその塩（ここで、塩としては、例えばナトリウム塩又はカリウム塩が挙げられる。）と一般式 (Π)で表される化合物又はその塩とを反応させて、製造する。

当該工程は、例えば、メタノール、エタノール又は n—ブタノール中で、化合物（d) ( 一般式 (Π)で表される化合物に対して、約 1. 5〜3. 0当量)を、一般式 (Π)で表される化合物又はその塩と約 80°Cで約 15〜25時間還流させることにより、実施することができる。

[0042] (二) R¹が、ァリールアミノ基である一般式 (I)で表される化合物を製造する場合、

一般式 (e) : [化 31]

(式中、 R^fは、ァリール基を、は、炭素数 1〜6のアルキル基を意味する）で表される化合物と一般式 (Π)で表される化合物又はその塩とを反応させて、製造する。当該工程は、化合物）（一般式 (Π)で表される化合物に対して、約 1〜1. 5当量）と一般式 (Π)で表される化合物又はその塩とを、約 3〜10時間還流させることにより、実施することができる。

[0043] (ホ) R¹が、ァリールアミノ基である一般式 (I)で表される化合物を製造する場合、一般式 (f) :

[化 32]

R^h-N=C=S (f)

(式中、 R^hは、ァリール基を意味する)で表される化合物と一般式 (Π)で表される化合物又はその塩とを反応させて、製造する。

当該工程は、トリェチルァミンにて、一般式 (Π)で表される化合物を、例えばジメチルホルムアミド等の溶媒に溶解後、化合物 (f) (一般式 (II)で表される化合物に対して、約 1. 5〜2. 0当量)をカ卩え、室温下で約 1〜3時間反応させ、ついで生じた沈殿を精製後、例えばジメチルホルムアミド等の溶媒に溶解し、メチルアイオダイド等のアルキルハライド (一般式 (Π)で表される化合物に対して、約 8〜15当量)と、室温下で約 1〜3時間反応させることにより、実施することができる。

[0044] (へ) R¹が、水酸基である一般式 (I)で表される化合物を製造する場合、式 (g)： [化 33]

H₂N

>0 (g)

H₂N で表される化合物と一般式 (π)で表される化合物又はその塩とを反応させて、製造する。

当該工程は、一般式 (Π)で表される化合物又はその塩と、一般式 (Π)で表される化合物に対して、約 3〜10当量の式 (g)で表される化合物とを、約 180〜200°Cで約 0 . 5〜3時間反応させることにより、実施することができる。

[0045] (ト) R¹が、水酸基である一般式 (I)で表される化合物を製造する場合、式 (h)： [化 34]

で表される化合物と一般式 (Π)で表される化合物又はその塩とを反応させて、製造する。

当該工程は、例えば、トルエン又はテトラヒドロフラン中で、式 (h)で表される化合物 (一般式 (Π)で表される化合物に対して、約 1. 2〜2. 0当量)を、一般式 (Π)で表される化合物又はその塩と室温で約 1〜5時間還流させることにより、実施することができる。

[0046] 以上の工程で得られる生成物は、それ自体既知の方法、例えばシリカゲル又は吸着榭脂等を用いるカラムクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、薄層クロマトダラフィ一、溶媒抽出又は再結晶'再沈殿等の常用の分離精製方法を必要に応じて単独又は適宜組み合わせて用いることにより精製'単離することができる。

[0047] なお、本発明の製造方法の原料は、市販品を利用することができる。

[0048] 以下に実施例を挙げて、本発明を具体的に説明する力本発明は、これらにより何ら限定されるものではない。

実施例

[0049] 実施例 1〜16

以下に示す製造方法にて、実施例 1〜16の化合物を製造した。丸底フラスコに 2 クロ口一 4 ァミノ 5 -トロピリミジン（ lg)、表 1に示したボロン酸化合物（1. 5当量)及びリン酸カリウム（2. 0当量）を 1, 4 ジォキサン（20ml) に溶解後、窒素置換及び減圧化を 3回繰り返し、脱酸素処理を行う。

次に、酢酸パラジウム（5mol%)及び D—t—BPF (5mol%)をカ卩え、窒素置換及び減圧化を 2回繰り返し、脱酸素処理を行い、 100°Cで 4時間還流させる。ついで、室温に冷却後、不溶物を濾取し、酢酸イソプロピルで当該不溶物を洗浄する。濾液と洗液を合せ、液量が約 20mほで減圧下で濃縮する。得られた濃縮液に酢酸イソプロピル及び 1規定水酸ィ匕ナトリウムを加えて、ボロン酸を除去する。次に、有機層を分液し、得られた有機層を、新たに用意した 0. 1規定の水酸化ナトリウムで洗浄し、ついで 20%食塩水で洗浄する。ついで、得られた有機層を濃縮乾固する。適宜、結晶化溶媒に結晶化する力、又はシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製する。

なお、酢酸パラジウム及び D— t— BPFは、ジョンソンマッセイ (Johnson Matth ey)から、リン酸カリウムは、和光純薬工業 (株)から購入して使用した。その他の試薬は、東京化成 (株)、和光純薬工業 (株)、ストレムケミカルスインク. (Strem Chem icals Inc. )より購入した。有機溶媒は、東京化成 (株)から購入し、モレキュラー'シーブ 4Aで乾燥後、脱酸素処理を行い、使用した。すべての反応は、窒素雰囲気下で実施した。

[0050] 実施例 1

4 -ァミノ 5 二トロ一 2— (4 メトキシフエ-ル）ピリミジン

結晶化溶媒：酢酸イソプロピル n ヘプタン

性状:無色結晶，

^XH NMR (500MHz, DMSO d ) S ppm: 9. 17 (s, 1H) , 8. 69 (s, 1

6

H) , 8. 35 (d, J = 8. 8Hz, 2H) , 8. 29 (s, 1H) , 7. 09 (d, J = 8. 8Hz, 2H) , 3. 86 (s, 3H)

¹³C NMR( 125MHz, DMSO d ) S ppm: 165. 62, 162. 95, 156. 66,

6

156. 17, 131. 16, 128. 58, 125. 18, 114. 45, 55. 81 ;

[0051] 実施例 2

4 -ァミノ 5 二トロ一 2— (3 メトキシフエ-ル）ピリミジン結晶化溶媒：酢酸イソプロピル n ヘプタン

性状:無色結晶

^XH NMR(500MHZ, DMSO-d ) 6ppm: 9.21 (s, 1H), 8.79

6

1H), 8.35 (bs, 1H), 7.98 (dd, J = 7.7Hz, 1H), 7.92

= 1. 1, 1.2Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.7, 8.1Hz, 1H), 7.

, J = 8.1Hz, 1H), 3.84 (s, 3H)

¹³C NMR( 125MHz, DMSO-d ) Sppm: 165.60, 159.84, 156.68,

6

156.18, 137.68, 130.14, 125.79, 121.57, 118.31, 113.9 4, 55.61;

[0052] 実施例 3

4 -ァミノ 5 二トロ一 2— (4 フエノキシフエ-ノレ）ピリミジン

結晶化溶媒：酢酸イソプロピル n ヘプタン

性状:無色結晶

NMR (500MHz, DMSO d ) Sppm: 9.19 (s, 1H), 8.76 (s, 1

6

H), 8.39 (d, J = 6.9Hz, 2H), 8.33 (s, 1H), 7.47 (d, J = 7. 5Hz, 2H), 7.24 (dd, J = 7.4Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.6Hz, 2 H), 7.11 (d, J = 6.9Hz, 2H)

¹³C NMR( 125MHz, DMSO-d ) Sppm: 164.84, 160.46, 156.24,

6

155.77, 155.21, 130.92, 130.41, 130.21, 124.99, 124.4 5, 119.74, 117.45

[0053] 実施例 4

4 ァミノ 5 -トロー 2 フエ-ノレピリミジン

結晶化溶媒：酢酸イソプロピル n ヘプタン

性状:無色結晶

^XH NMR (500MHz, DMSO d ) Sppm: 9.22 (s, 1H), 8.79 (s, 1

6

H), 8.39 (d, J = 7.2, 8.7Hz, 2H), 8.35 (s, 1H), 7.62— 7. 54 (m, 3H)

13

C NMR (125MHz, DMSO-d ) 6ppm: 165.86, 156.72, 156.22 136.19, 132.40, 129.12, 129.04, 125.74;

HRMS calcd for C HNO (M⁺+H), 217.0725. Found, 217.0

10 8 4 2

744.

[0054] 実施例 5

4 ァミノ一 5 -トロ一 2— (4—メチルフエ-ル）ピリミジン

結晶化溶媒：酢酸イソプロピル n ヘプタン

性状:無色結晶

¾ NMR (500MHZ, DMSO— d ) Sppm: 9.19 (s, 1H), 8.74

6

H), 8.32 (s, 1H), 8.28 (d, J = 8.2Hz, 2H), 7.35 (d,

3Hz, 2H), 2.39 (s, 3H)

¹³C NMR (125MHz, DMSO— d ) Sppm: 165.89, 156.69, 156.19,

6

142.61, 133.52, 129.67, 129. 19, 125.52, 21.47

[0055] 実施例 6

4 -ァミノ 5 二トロ一 2— (4 フルオロフェ -ル）ピリミジン

結晶化溶媒：酢酸イソプロピル n ヘプタン

性状:無色結晶

¾ NMR (500MHZ, CDCl ) 6ppm: 9.31 (s, 1H), 8.47 (d, J = 8.

3

9Hz, 1H), 8.46 (d, J = 8.9Hz, 1H), 7.93 (bs, 1H), 7.18 ( d, J = 8.7Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.7Hz, 1H), 6. 10 (bs, 1H) [0056] 実施例 7

4 ァミノ一 5 二トロ一 2— (2, 5 ジフルオロフェ -ル）ピリミジン

結晶化溶媒：酢酸イソプロピル n ヘプタン

性状:灰色が力つた白色固体

^XH NMR (500MHz, CDCl ) Sppm: 9.35 (s, 1H), 7.94 (bs, 1H)

3

, 6.22 (bs, 1H)

¹³C NMR (125MHz, CDCl ) Sppm: 156.45, 155.78, 120.05, 119

3

.97, 119.85, 119.78, 118.59, 118.50, 118.39, 118.30

[0057] 実施例 8 4 -ァミノ 5 二トロ一 2— (4 ァセチルフエ-ル）ピリミジン

結晶化溶媒：酢酸イソプロピル n ヘプタン

性状:無色結晶

^XH NMR (500MHz, CDC1 ) Sppm: 9.25 (s, 1H), 8.89 (bs, 1H)

3

, 8.49 (d, J=6.8Hz, 1H), 8.48 (d, J = 6.8Hz, 1H), 8.41 ( bs, 1H), 8. 12 (d, J = 6.8Hz, 1H), 8.11 (d, J = 6.8Hz, 1H), 2.65 (s, 3H)

¹³C NMR( 125MHz, CDC1 ) 6ppm: 198.13, 164.90, 156.74, 156

3

.27, 140.09, 139.39, 129.26, 128.86, 126.05, 27.34

[0058] 実施例 9

4 -ァミノ 5 二トロ一 2— (4 トリフルォロメチルフエ-ル）ピリミジン

結晶化溶媒：酢酸イソプロピル n ヘプタン

性状:無色結晶

¾ NMR (500MHz, DMSO d ) Sppm: 9.25 (s, 1H), 8.92 (s, 1

6

H), 8.55 (d, J = 8.2Hz, 2H), 8.43 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8. 5Hz, 2H)

¹³C NMR( 125MHz, DMSO d ) Sppm: 164.43, 156.75, 156.30,

6

139.98, 129.71, 126.21, 126.03, 126.00

[0059] 実施例 10

4—アミノー 5— -トロ一 2— (3— -トロフエ-ル）ピリミジン

結晶化溶媒：酢酸イソプロピル n ヘプタン

性状:無色結晶

NMR (500MHz, DMSO d ) Sppm: 9.26 (s, 1H), 9.11 (s, 1

6

H), 8.99 (s, 1H), 8.75 (d, J = 7.8Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8 .0Hz, 1H)

¹³C NMR( 125MHz, DMSO d) Sppm: 163.70, 156.76, 156.38

6

, 148.57, 137.83, 134.96, 130.89, 126.69, 126.30, 123. 37 [0060] 実施例 11

4 ァミノ一 5 -トロ一 2— (2—メチルフエ-ル）ピリミジン

結晶化溶媒：酢酸イソプロピル n ヘプタン

性状:無色結晶

^XH NMR (500MHZ, CDCl ) 6ppm: 9. 32 (s, 1H), 7. 85 (d, J = 8

3

. OHz, 1H), 7.84 (bs, 1H), 7.39 (dd, J = 7.5Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8. OHz, 1H), 7.29 (d, J=7.5Hz, 1H), 6.43 (bs, 1H ), 2.57 (s, 3H)

¹³C NMR (125MHz, CDCl ) 6ppm: 170.99, 156.66, 155.83, 138

3

.48, 136.72, 132.05, 131.15, 131.04, 126.38, 125.65, 2 1.81

[0061] 実施例 12

4 ァミノ一 5 -トロ一 2— (1—ナフチル）ピリミジン

結晶化溶媒：酢酸イソプロピル n ヘプタン

性状:無色結晶

¾ NMR (500MHZ, CDCl ) 6ppm: 9.41 (s, 1H), 8. 68 (d, J = 8.

3

6Hz, 1H), 8. 13 (dd, J=l.0, 7.2Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 7.5Hz), 7.91 (s, 1H), 7.59— 7.52 (m , 3H), 6.37 (s, 1H)

¹³C NMR (125MHz, CDCl ) 6ppm: 170.14, 156.41, 155.66, 134

3

.09, 134.04, 132.11, 130.80, 130.24, 128.73, 127.26, 1 26.21, 125.67, 125.45, 125.04

[0062] 実施例 13

4 -ァミノ 5 二トロ一 2— (4 ジベンゾフラ -ル）ピリミジン

結晶化溶媒：酢酸イソプロピル n ヘプタン

性状:無色結晶

¾ NMR (500MHz, DMSO d ) Sppm: 9.34 (s, 1H), 8.88 (s, 1

6

H), 8.41 (s, 1H), 8.39 (d, J = 7.5Hz, 1H), 8.31 (d, J = 7. 7Hz, 1H), 8.23 (d, J = 7.7Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.0Hz, 1H ), 7.59 (dd, J = 7.5, 8.0Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.7Hz, 1H),

7.46 (d, J = 7.5Hz, 1H)

1³C NMR( 125MHz, DMSO d ) Sppm: 165.31, 156.68, 156.09,

6

154.18, 129.49, 128.41, 125.75, 125.60, 124.83, 123.7 1, 123.34, 123.30, 122.32, 121.60, 112.19

[0063] 実施例 14

4 アミノー 5 -トロ一 2— (3—チェ-ル）ピリミジン

結晶化溶媒：酢酸イソプロピル n ヘプタン

性状:無色結晶

¾ NMR (500MHz, DMSO d ) Sppm: 9.16 (s, 1H), 8.74 (s, 1

6

H), 8.44 (dd, J=l.1, 3.0Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.76 (d d, J=l.0, 5.0Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 3.0, 5.0Hz, 1H)

¹³C NMR( 125MHz, DMSO d ) Sppm: 162.55, 156.40, 155.89,

6

140.04, 131.36, 127.47, 127.31, 124.73

[0064] 実施例 15

4 アミノー 5 -トロ一 2— (ベンゾ [1, 3]ジォキソール 5—ィル）ピリミジン結晶化溶媒：酢酸イソプロピル n ヘプタン

性状:無色結晶

^XH NMR (500MHz, DMSO d ) Sppm: 9.16 (s, 1H), 8.70 (s, 1

6

H), 8.30 (s, 1H), 8.03 (dd, J=l.6, 8.3Hz, 1H), 7.81 (d , J=l.6Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.3Hz, 1H), 6.14 (s, 2H) 1³C NMR( 125MHz, DMSO d ) Sppm: 165.20, 156.59, 156.13,

6

151.17, 148.18, 130.38, 125.29, 124.86, 108.74, 108.4 8, 102.27

[0065] 実施例 16

4 -ァミノ 5 二トロ一 2 (チアンスレン 1—ィル）ピリミジン

結晶化溶媒：酢酸イソプロピル n ヘプタン

Z9 ' ΖΙ ' S ΊΖΙ '6， '821 'ZL ' Ζ\ 'S6 '821 '90 '621 '£

0 Όεχ 'ιι ·χεχ ' ^εχ 'ε9 ·9εχ '86 ·9εχ 'Ζ9 'ζεχ '8ε ·8εχ

'09 '991 '6Ι '991 'Ζ8 '991 ： υ Μρ ( p-OSPVO 'ZH 9SI)H N Ο_εΐ

• (HI 'ΖΗ9 'Ζ = Γ

'ΡΡ) 6Ζ Ί '(HI 'ΖΗ9 Ί = ί 'ΡΡ) Ί ' (UZ ^<ΖΗΖ Ί '9 'Ζ = Γ ' ΡΡ) Ί '(HI 'ΖΗ8 ' Ί Ί = ί 'ΡΡ) 89 ' '(ΗΙ 'ΖΗ8 'Ζ = Γ 'Ρ Ρ) 9Ζ ' '(ΗΙ 'ΖΗ ' '9 Ί = ί 'ΡΡ) 88 ' '(HI 's) 9 ·8 '(Η

1 's) 96 ·8 '(HI 's) '6 ： uidcjg ( -OS a 'ZH 009)H N H_x

0ZCll0/S00Zdf/X3d 93 99ΖΪ00/900Ζ OAV

Meはメチル基を示す。他の個所も同じ。

[0067] 実施例 17

丸底フラスコに 2 フエ-ル 4 ァミノ 5 ニトロピリミジン（21. 6g)及び 10%P d-C (50%wet) (2. 2g)を 1, 2 ジメトキシェタン（324mL)に溶解後、窒素置換及び減圧化を 3回繰り返した後に、水素置換を行う。 0. 1〜0. 15MPaの水素加圧下、 40°Cで 5時間攪拌させる。ついで、室温に冷却後、不溶物 (パラジウム触媒)を濾取し、 1, 2 ジメトキシェタン（216mL)で当該不溶物を洗浄する。濾液と洗液を合せ、液量が約 324mlまで減圧下で濃縮する。得られた濃縮液に活性炭（白鷺 P、 2 . 16g)を加え、 1時間攪拌する。活性炭を濾取し、 1, 2 ジメトキエタン（216mL)で当該活性炭を洗浄する。濾液と洗液を合せ、液量が約 324mほで減圧下で濃縮する。得られた濃縮液にメタノール（32mL)をカ卩ぇ希釈し、 4N塩酸 (86. 4mL、酢酸溶液)を室温でゆっくり滴下する。得られたスラリーを室温で 1時間攪拌したのちに、濾過分取し、 1, 2 ジメトキシェタン 216mLで洗浄し、目的物のジァミン塩酸塩、すなわち 4, 5 ジァミノ 2 フエ-ルビリミジン塩酸塩（20. 7g、 80%)を得た。

[0068] 実施例 18

2—フエ-ルブリンの製造

4, 5 ジァミノ 2—フエ-ルビリミジン塩酸塩（223mg, lmmol)をトルエン—ジメチルホルムアミド混液（2 : l(v/v), 3mL)に懸濁させ、次いでオルソギ酸ェチル（0. 2 5mL, 1. 5mmol)を室温で添カ卩し、 90°Cで 13時間撹拌した。高速液体クロマトダラフィ一により、原料が消失したことを確認後、得られた反応液を、減圧下で濃縮乾固し、得られた残渣を酢酸ェチルで希釈し、 n—ヘプタンをカ卩えて結晶化し、 2—フエ- ルブリン (収率： 92%)を得た。

NMR (500MHz, DMSO d ) S ppm: 13. 53 (bs, 1H) , 9. 22 (s,

6

1H) , 8. 61 (bs, 1H) , 8. 46 (d, J = 8. 4Hz, 1H) , 8. 46 (d, J =8. 0Hz, 1H) , 7. 55— 7. 49 (m, 3H)

¹³C NMR( 125MHz, DMSO d ) S ppm: 158. 57, 157. 99, 136. 78,

6

136. 28, 130. 29, 128. 96, 127. 95, 122. 36

[0069] 実施例 19 2, 8 ジフエ-ルブリンの製造

4, 5 ジアミノー 2 フエ-ルビリミジン塩酸塩（223mg, lmmol)を安息香酸無水物（250mg, 1. lmmol)とともにピリジン（2. 2mL)及びテトラヒドロフラン（4mL)に懸濁させ、室温下で 15時間撹拌した。高速液体クロマトグラフィーにより、原料が消失したことを確認した。ついで、得られた反応液を減圧下で濃縮乾固した。得られた残渣に、カリウム tーブトキサイド（337mg, 3mmol)を含むイソプロパノール（2. 2m L)を加え、 50°Cで 15時間撹拌した。ついで、得られた反応液の溶媒を減圧下で留去し、得られた残渣に酢酸ェチルを加えた後、水で洗浄した。有機層を分取し、減圧下で濃縮乾固した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して、 2, 8 ジフエ-ルブリンを白色固体として得た。（240mg ;収率： 88%) ¾ NMR (500MHz, DMSO d ) S ppm: 9. 20 (s, 1H) , 8. 48 (d, J

6

=8. 5Hz, 1H) , 8. 48 (d, J = 8. 1Hz, 1H) , 8. 30 (d, J = 7. 9Hz, 1H) , 8. 30 (d, J = 7. 3Hz, 1H) , 7. 64— 7. 59 (m, 3H) , 7. 56 - 7. 46 (m, 3H)；

¹³C NMR( 125MHz, DMSO d ) S ppm: 157. 84, 138. 50, 131. 60,

6

130. 24, 129. 50, 128. 98, 127. 88, 127. 53 ;

実施例 20

2 フエ-ル 8 メチルプリンの製造

4, 5 ジアミノー 2 フエ-ルビリミジン塩酸塩（223mg, lmmol)を酢酸無水物（0 . ImL, 1. lmmol)とともにピリジン（2. 2mL)に懸濁させ、室温下で 15時間撹拌した。高速液体クロマトグラフィーで原料が消失したことを確認後、得られた反応液を減圧下で濃縮乾固した。

得られた残渣に、カリウム tーブトキサイド（337mg, 3mmol)を含むイソプロパノール（2. 2mL)をカ卩え、 50°Cで 15時間撹拌した。ついで、得られた反応液の溶媒を減圧下で留去し、得られた残渣に酢酸ェチルを加えた後、水で洗浄した。有機層を分取し、減圧下で濃縮乾固した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一にて精製して、 2 フエ-ル一 8—メチルプリンを白色固体として得た。 (178mg; 収率： 85%) Ή NMR (500MHz, DMSO d ) S ppm: 8. 96 (s, 1H) , 8. 42 (d, J

6

= 7. 2Hz, 2H) , 7. 51 - 7. 43 (m, 3H) , 2. 57 (s, 3H)

¹³C NMR( 125MHz, DMSO d ) S ppm: 158. 28, 156. 62, 143. 49,

6

138. 97, 129. 76, 128. 81, 127. 72, 16. 07

[0071] 実施例 21

8 ァ-リノ 2 フエ-ルブリンの製造

4, 5 ジァミノ 2 フエ-ルビリミジン塩酸塩（223mg, lmmol)及びトリェチルァミン（0. lmL)を溶解したジメチルフオルムアミド（4. 5mL)に、ベンジルイソシァ- ド（230mg, 1. 7mmol)を懸濁させ、室温下で 2時間撹拌し、赤色の反応液が得られた。ついでトルエンを加え、 0〜5°Cで 2時間放置して、生じた沈殿を濾取した。当該沈殿をトルエンで洗浄後、水に再度懸濁させ、冷却すると黄褐色の沈殿が形成され、これを濾取し、減圧下で乾燥すると 1—フエ-ル— 3— (2 ァミノ 5—フエ-ルピリミジン一 4—ィル)チォゥレア（257mg；収率： 80%)が得られた。得られた 1 フエ -ル 3— (2—ァミノ一 5—フエ-ルピリミジン 4—ィル）チォゥレアをジメチルフォルムアミド（5mL)に溶解後、メチルアイオダイド（0. 5mL, 8mmol)を加え、室温で 1 時間反応させた。っ、で高速液体クロマトグラフィーで原料が消失したことを確認後、得られた反応液を減圧下で濃縮し、クロ口ホルムに懸濁させた。ついで、得られた懸濁液を 90°Cで 3時間加熱後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開剤：酢酸ェチル Zn—ヘプタン = 1： 2)にて精製し、目的とする 8 ァ-リノ一 2 フエニルプリン ( 177mg；収率： 62 % (4 , 5 ジアミノー 2 フエ-ルビリミジン塩酸塩より））を白色固体として得た。

NMR (500MHz, DMSO d ) S ppm: 13. 54 (bs, 1H) , 8. 97 (s,

6

1H) , 8. 42— 8. 40 (m, 3H) , 8. 34— 8. 32 (m, 1H) , 7. 53— 7. 4 5 (m, 6H)

¹³C NMR( 125MHz, DMSO d ) S ppm: 171. 60, 157. 34, 152. 73,

6

137. 29, 135. 04, 129. 99, 129. 67, 128. 52, 128. 47, 127. 3 2, 127. 22, 123. 51, 13. 39

[0072] 実施例 22 8 -ヒドロキシ - 2—フエ-ルブリン塩酸塩の製造

4, 5 ジァミノ 2—フエ-ルビリミジン塩酸塩（223mg, lmmol)及び 1, 1—カルボ-ルビス一 1H—イミダゾール（243mg, 1. 5mmol)をテトラヒドロフラン（2. 2mL) に懸濁させ、室温下で 2時間撹拌した。得られた反応液から固形物を濾取し、得られた固形物をテトラヒドロフランで洗浄後、真空下で乾燥すると、目的とする 8—ヒドロキシ— 2 フエ-ルブリン塩酸塩 (204mg；収率： 82%)を得た。

NMR (500MHz, DMSO d ) S ppm: 11. 91 (bs, 1H) , 11. 19 (b

6

s, 1H) , 8. 66 (s, 1H) , 8. 29 (d, J = 6. 1Hz, 1H) , 7. 49— 7. 43 (m, 4H)

¹³C NMR( 125MHz, DMSO d ) S ppm: 156. 28, 154. 37, 151. 70,

6

138. 22, 132. 98, 129. 94, 128. 84, 127. 32, 121. 99, 120. 3

6

[0073] 実施例 23

8 メルカプト— 2 -フエ-ルブリン塩酸塩の製造

4, 5 ジアミノー 2 フエ-ルビリミジン塩酸塩（260mg, lmmol)及びェチルキサント酸カリウム（EtOCS K) (243mg, 1. 8mmol)をエタノール（4. 5mL)に加え、撹

2

拌下、一夜還流した。得られた反応液を減圧下で濃縮乾固後、残渣を水に溶かし、不溶物を濾去した。得られた濾液に酢酸を加え、酸性化することにより生ずる黄色固体を濾取し、水で洗浄後、減圧下で乾燥すると目的の 8 メルカプト 2 フエニルプリン塩酸塩（198mg ;収率: 87%)を得た。（Etは、ェチル基を意味する。 )

NMR (500MHz, DMSO d ) S ppm: 8. 34— 8. 32 (m, 2H) , 8. 2

6

6 (s, 1H) , 7. 46- 7. 37 (m, 4H, Ar—H) ;

¹³C NMR( 125MHz, DMSO d ) S ppm: 155. 27, 139. 49, 133. 08,

6

129. 10, 128. 58, 127. 32, 126. 67

[0074] 比較例 1〜6 :

下記する化合物 A (350mg, 2mmol)及び化合物 B (420mg, 3mmol)をジメトキシェタン（10. 5mL)にカ卩え、表 2に示した、パラジウム化合物（10mol%)及びリンィ匕合物（10mol%)、並びに塩基を加え、 2時間還流した。その結果を表 2に示す。その結果、目的とする C化合物は得られず、副生成物である D化合物が得られたににすぎない。

したがって、目的とする C化合物を高収率で製造するためには、通常 Suzuki (スズキ )—Miyaum (ミヤゥラ)反応で採用される水性条件は適用できないことが明らかである。

[化 35]

リン化合物 C D

[0075] [表 2]

Acはァセチル基を示す。他の個所も同じ。

[0076] 比較例 7〜21

下記する化合物 A (350mg, 2mmol)及び化合物 B (420mg, 3mmol)を無水溶媒（10. 5mL)に加え、さらに表 3に示した、ノラジウム化合物（10mol%)及びリン化合物（10mol%)、並びに塩基を加え、 2時間還流した。その結果を表 3に示す。その結果、目的とする C化合物は得られず、得られたとしても低収率であった。

[化 36]

パラジウム化合物

A

リン化合物 C 無水溶媒

3] パラジウムリン C化合物比較例塩基無水溶媒

化合物化合物の収率ジメトキシ

7 P d (OAc) DPPF N a CO_s 微量ェタン

Na₂C0₃ ジメトキシ

8 P d (OAc) DP P F 微量

TBAB ェタン

ジメ卜キシ

9 P d (OAc) ₂ DPPF E t ₃N 検出されずェタン

ジメトキシ

1 0 P d (OAc) DPPF C s ₂ C0₃ 検出されずェタン

1, 4 -ジ

1 1 P d (OAc) ₂ B I NAP C s ₂C0₃ 検出されずォキサン

1, 4 -ジ

12 P d ₂ (d b a) a C s ₂C0₃ 検出されずォキサン

,cy₂

1 , 4 -ジ

1 3 P (OAc) _z K₃ PO₄ 15% ォキサン

1 , 4 -ジ

1 4 P d (OAc) K₃ PO₄ 微量ォキサン

1, 4 -ジ

15 P d (OAc) P ( t -B u) ₃ PO₄ 微量ォキサン

1 , 4 -ジ

16 P d (OAc) DPPF Na₂C0₃ 12% ォキサン

1 , 4 -ジ

1 7 P d (OAc) DPPF K₂CO₃ 28% ォキサン

1 , 4 -ジ

1 8 P d (OAc) D P P F ₃ PO₄ 31 % ォキサン

1 , 4 -ジ

1 9 P d (OAc) D P P E K₃ P0₄ 微量ォキサン

1, 4 -ジ

20 P d (OAc) ₂ D P P P ₃ P O₄ 微量ォキサン

1, 4 -ジ

21 P d (OAc) ₂ K₃ PO₄ 40% ォキサン BINAP : 2,2' -ビス (ジフエ-ルホスフイノ) -1 , 1， -ビナフチル [2,2，

-Bis(diphenylphosphino -i , 1 -binaphythyl]をす。

Cy ：シクロへキシルを示す。

TBAB ：テトラブチルアンモ -ゥムブロミドを示す。

DMSO ：ジメチルスルホキサイドを示す。

他の個所も同じ。

産業上の利用可能性

本発明の製造方法により、医薬品として有用なプリン誘導体を工業的に安価に製造できる。

Claims

請求の範囲 [1] 一般式 (V) :

[化 1]

2 3 2 2 3 4 から選ばれるノ《ラジウム化合物、

DPPF、 P (t-Bu) 、 DPPE、 DPPB、 D— t— BPF、 D— i— PrPF、式

3

[化 2]

₂、で表される化合物、式

[化 3]

(IV) :

[化 4]

\

B― R

HO (式中、 Rは、ァリール基又はへテロアリール基を示し、これらの基はハロゲン原子、ニトロ基、水酸基、炭素数 1〜6のアルキル基、炭素数 1〜6のアルコキシ基、炭素数 2 〜6のアルカノィル基、炭素数 1〜6のハロアルキル基、ァリールォキシ基、炭素数 1 〜6のヒドロキシアルキル基及び炭素数 1〜6のハロアルコキシ基からなる群から選ばれる 1〜3個の置換基で置換されていてもよい。）で表されるボロン酸誘導体と反応させて、一般式 (III) :

[化 5]

[化 6]

(式中、 Rは、前記の意味を有する）で表されるピリミジン誘導体又はその塩を製造し、次いで得られた一般式 (Π)で表されるピリミジン誘導体又はその塩を、一般式 (I) :

[化 7]

(式中、 Rは、前記の意味を有し、 ITは、水素原子、水酸基、メルカプト基、炭素数 1 〜6のアルキル基、ァリール基又はァリールアミノ基を意味する）で表されるプリン誘導体又はその塩に変換することを特徴とする一般式 (I)で表されるプリン誘導体又はその塩の製造法。

一般式 (V) :

[化 8]

2 3 2 2 3 4 から選ばれるノ《ラジウム化合物、

DPPF、 P (t-Bu) 、 DPPE、 DPPB、 D— t— BPF、 D— i— PrPF、式

3

[化 9]

で表される化合物、式

[化 10]

(IV) :

[化 11]

HO

ノ B— R ( IV)

HO (式中、 Rは、ァリール基又はへテロアリール基を示し、これらの基は、ハロゲン原子、ニトロ基、水酸基、炭素数 1〜6のアルキル基、炭素数 1〜6のアルコキシ基、炭素数 2 〜6のアルカノィル基、炭素数 1〜6のハロアルキル基、ァリールォキシ基、炭素数 1 〜6のヒドロキシアルキル基及び炭素数 1〜6のハロアルコキシ基からなる群から選ばれる 1〜3個の置換基で置換されていてもよい。）で表されるボロン酸誘導体と反応させることを特徴とする一般式 (ΠΙ)：

[化 12]

[3] パラジウム化合物力酢酸パラジウム又は Pd(dppf) C1である請求の範囲第 1項又

2

は第 2項記載の製造方法。

[4] リン化合物が、 DPPF、 D— i— PrPF又は D— t— BPF

である請求の範囲第 1項又は第 2項記載の製造方法。