KR100539725B1 - 피롤의 새로운 알킬화 반응 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 비수성 극성용매중에서 특정의 염기 및 촉매 존재하에 하기 화학식 1의 피롤 유도체를 하기 화학식 2의 이미다졸 유도체로 N-알킬화 반응시킴을 특징으로 하여 항암제로서 유용하게 사용될 수 있는 하기 화학식 3의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
상기식에서 R, R1, R2 및 R3 는 각각 명세서에 정의된 바와 같다.

Description

피롤의 새로운 알킬화 반응 {New alkylation of pyrrole compound}
본 발명은 비수성 극성용매중에서 특정의 염기 및 촉매 존재하에 하기 화학식 1의 피롤 유도체를 하기 화학식 2의 이미다졸 유도체로 N-알킬화 반응시킴을 특징으로 하여 항암제로서 유용하게 사용될 수 있는 하기 화학식 3의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
[화학식 1]
[화학식 2]
[화학식 3]
상기식에서
R 은 수소, 탄소수 1 내지 8의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 아릴 또는 아르알킬을 나타내고,
R1 및 R2 는 각각 독립적으로 O, S, SO2 또는 NR4 (R4 는 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알킬이다)에 의해 차단 또는 치환되거나 되지 않은 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알킬을 나타내거나, R1 및 R2 가 이들이 부착된 질소원자와 함께 O, S, SO2 또는 NR4 를 환원으로서 포함하는 5 내지 6원 복소환을 형성할 수 있으며,
R3 는 각각 치환되거나 비치환된 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 알릴 또는 아르알킬을 나타낸다.
좀더 구체적으로, 본 발명은 비수성 극성용매중에서 알칼리금속 t-알콕사이드 염기 및 폴리에틸렌글리콜 모노메틸에테르 촉매 존재하에 피롤-3-카르복사미드의 1번 위치 질소에 다양한 친전자성 분자를 알킬화 반응시킴으로써 파네실 전이효소 억제제 계통의 항암제(참조: Ko, J. S. et al., PCT Int’l Appl. WO 9928315 A1 19990610, p226)를 효과적으로 제조하는 새로운 방법에 관한 것이다.
일반적으로 피롤은 매우 약한 산이며, 물에서의 pKa가 약 17.5이다. 피롤의 질소기는 그 자체로는 친핵반응성이 낮으므로 친전자성 분자와 반응시키기 위해서는 음이온화가 선행되어야 한다. 이러한 이유로, 종래 피롤 화학분야에서 보편적으로 이용되던 N-알킬화는 매우 강한 염기로 탈수소화시킨 후 알킬화하는 것이었다. 예를들어, 액체 암모니아에서 알칼리금속 아미드(나트륨아미드 또는 칼륨아미드)와 반응시키거나 불활성 용매중에서 알칼리금속 자체와 반응시켜 그의 금속염을 이루게 한 후, 주로 이러한 알칼리 금속염과 친전자성 분자간의 반응에 의해 피롤의 N-알킬화 반응이 수행되어 왔다(참조: T. L. Gilchrist, Heterocyclic Chemistry, 2nd Ed., Longman Scientific and Technical, 1992, pp194-3). 그러나, 알칼리금속 아미드 또는 수소화나트륨 등의 강한 염기는 실험실적으로 비록 널리 이용되더라도 통상의 산업적 대량생산 공정에 있어서는 그의 취급 안전성 등의 문제로 인하여 크게 기피되는 반응시약이다.
상술한 알칼리 금속 아미드나 알칼리금속 이외에도 통상의 유기화학 분야에서 피롤의 질소로부터 수소를 떼어낼 수 있는 강한 염기로는 수소화나트륨, 나트륨-칼륨 합금 또는 알킬리튬 등을 언급할 수 있다. 그러나, 알킬리튬은 취급상의 극심한 주의가 필요함은 물론, 생성된 피롤리튬염이 친전자성 분자와 반응할 때, 주로 질소가 아닌 인접 탄소에서 반응이 일어나므로 본 발명자들이 의도하는 용도로는 이용될 수 없다. 또한, 본 연구자들이 실험실적으로 소량의 목적화합물을 얻기 위해 수소화나트륨을 이용하여 보았으나, 이 경우 취급상의 주의는 차치하더라도, 반응 후 반드시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 통해야만 목적화합물의 분리가 용이하였다.
이에, 상기 언급한 반응조건들을 가급적 피하여 피롤의 성질에 부합되면서도 대량생산 공정에 효과적으로 이용될 수 있는 피롤의 N-알킬화 방법을 강구하고자 노력하던 중 본 발명자들은 포타슘-t-부톡사이드와 18-크라운-6를 이용하여 피롤을 알킬화시키는 반응을 문헌(참조: W. C. Guida and D. J. Mathre., J. Org. Chem., 1980, 45, 3172)에서 발견하였다. 그러나, 이 경우 염기로서 포타슘-t-부톡사이드를 이용하는 것은 상당히 개선되고 좋은 점이나, 값비싼 18-크라운-6를 이용하기가 경제적으로 여의치 않았으므로 이 문제를 개선하고자 집중적인 연구를 수행하였으며, 그 결과 염기로서 알칼리금속 t-알콕사이드, 바람직하게는 소듐-t-부톡사이드, 소듐-t-펜톡사이드 및 포타슘-t-부톡사이드 중에서 선택된 1종 이상을 사용하고, 경제적으로 매우 부담이 큰 18-크라운-6 대신에 다양한 분자량범위의 폴리에틸렌글리콜 모노메틸에테르[참조: (a) Hammaide, T. Synth. Comm. 1990, 20, 2913. (b) Sukata, K. Bull. Chem. Soc. Jpn., 1983, 56, 280]를 촉매로서 사용하면 효율적이면서도 경제적으로 피롤의 N-알킬화반응을 수행할 수 있음을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다. 이러한 방법에 따라 피롤 유도체를 N-알킬화시키면 화학식 3의 목적화합물을 전술한 종래방법에서 파생되어온 여러 문제점 없이 안전하고 매우 용이하게 제조할 수 있었다.
따라서, 본 발명은 비수성 극성용매중에서 알칼리금속 t-알콕사이드 염기 및 폴리에틸렌글리콜 모노메틸에테르 촉매 존재하에 하기 화학식 1의 피롤 유도체를 하기 화학식 2의 이미다졸 유도체로 N-알킬화 반응시킴을 특징으로 하여 항암제로서 유용하게 사용될 수 있는 하기 화학식 3의 화합물을 제조하는 방법을 제공함을 목적으로 한다:
[화학식 1]
[화학식 2]
[화학식 3]
상기식에서
R 은 수소를 나타내거나, 각각 치환되거나 비치환된 탄소수 1 내지 8의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 아릴 또는 아르알킬을 나타내고,
R1 및 R2 는 각각 독립적으로 O, S, SO2 또는 NR4 (R4 는 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알킬이다)에 의해 차단 또는 치환되거나 되지 않은 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알킬을 나타내거나, R1 및 R2 가 이들이 부착된 질소원자와 함께 O, S, SO2 또는 NR4 를 환원으로서 포함하는 5 내지 6원 복소환을 형성할 수 있으며,
R3 는 각각 치환되거나 비치환된 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 알릴 또는 아르알킬을 나타낸다.
상기 본 발명에 따른 방법을 반응식으로 나타내면 하기 반응식 1과 같다:
상기식에서 R, R1, R2 및 R3 는 앞에서 정의된 바와 같다. 그러나, 각 치환기는 본 명세서에 정의된 것에 한정되지 않는다. 즉, 본 발명에 따른 방법을 적용하기에 특별히 곤란한 사정이 있다고 인정되는 경우를 제외하고는 아무런 문제없이 상기 정의되지 않는 치환기를 갖는 화학식 3의 화합물도 본 발명의 방법을 적용하여 제조할 수 있다. 다만, R1, R2 및 R3 는 수소 또는 하이드록시기 등을 제외한 통상 강염기에 의해 탈수소화할 가능성이 적은 작용기들이 해당된다.
본 발명에 따른 방법에서 화학식 2의 이미다졸 유도체는 화학식 1의 피롤 유도체에 대해 1 내지 1.5몰배량, 바람직하게는 1.1 내지 1.3몰배량으로 사용한다. 화학식 2의 화합물을 1몰배량 미만으로 사용하면 목적하는 화학식 3의 화합물을 고수율로 얻을 수 없고, 1.5몰배량을 초과하여 사용하면 반응물질의 사용량에 따른 수율의 증가가 너무 적으므로 비효율적이다.
본 발명의 방법에서 염기로 사용하는 알칼리금속 t-알콕사이드로서 바람직한 것으로는 소듐 t-부톡사이드, 포타슘 t-부톡사이드 및 소듐 t-펜톡사이드로 구성된 그룹중에서 선택된 1종 이상을 언급할 수 있으며, 특히 바람직하게는 소듐 t-부톡사이드 또는 소듐 t-펜톡사이드를 언급할 수 있다. 알칼리금속 t-알콕사이드는 사용되는 화학식 2의 화합물이 염산염인 경우 출발물질인 화학식 1의 피롤 유도체를 기준으로 하여 2.0 내지 5.0몰당량, 바람직하게는 2.2 내지 4.5몰당량을 사용한다. 또한, 촉매로 사용하는 폴리에틸렌글리콜 모노메틸에테르로는 평균 분자량 500 내지 5000, 바람직하게는 평균 분자량 1000 내지 2000인 것을 적합하게 사용한다. 폴리에틸렌글리콜 모노메틸에테르의 첨가량은 함께 사용되는 염기를 기준으로 하여 1 내지 10몰%, 바람직하게는 5 내지 10몰%가 적합하다.
비수성 극성용매로는 테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 디메틸포름아미드 및 N-메틸피롤리디논 중에서 선택된 1종 이상, 바람직하게는 테트라하이드로푸란 또는 디메틸포름아미드를 사용한다. 반응 속도면에서는 디메틸포름아미드가 우세하고, 목적화합물의 회수공정 면에서는 테트라하이드로푸란이 조금 더 편리하다.
반응은 0 내지 60℃, 바람직하게는 10 내지 40℃, 특히 바람직하게는 10 내지 30℃에서 8 내지 24시간동안 진행시킨다.
반응이 종결된 후에는 반응 혼합물에 물을 첨가하고 반응용매를 적당히 증류하거나, 또는 이 과정을 생략하고 물과 섞이지 않는 유기용매를 첨가하여 목적화합물을 추출하여 층분리한 뒤 감압증류하여 목적화합물을 수득하거나, 반응 추출액으로부터 바로 목적화합물을 재결정하여 더욱 정제함으로써 쉽게 피롤환의 1-번 위치 질소가 다양하게 치환된 순수한 화학식 3의 화합물을 반응혼합물로부터 회수할 수 있다.
본 발명의 방법에 따라 제조된 화학식 3의 화합물은 그 자체로 공지된 화합물로서 J. S. Ko 등의 특허(참조: Ko, J. S. et al., PCT Int’l Appl. WO 9928315 A1 19990610, p226)에 개시되어 있으며, 특정 파네실 전이효소 억제제 계통의 항암제로 개발된 것이다.
이하, 본 발명을 하기 제조예 및 실시예에 의거하여 보다 구체적으로 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위한 것일 뿐, 어떤 의미로든 본 발명의 범위가 이들 실시예로 한정되는 것은 아니다.
비교예 1: [1-{[1-(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-1H-이미다졸-5-일]메틸 }-4-(1-나프틸)-1H-피롤-3-일](4-메틸-1-피페라지닐)메타논의 제조(수소화나트륨법)
250㎖ 용량 둥근 플라스크에 (4-메틸-1-피페라지닐)[4-(1-나프틸)-1H-피롤-3-일]메타논(9.5g, 30mmol)을 넣고 질소대기하에 디메틸포름아미드 65㎖를 첨가하였다. 잘 교반하면서, 반응액을 0℃로 냉각시킨 다음 수소화나트륨(60% 오일혼합물; 3.0g, 75mmol)을 반응액의 온도가 10℃를 넘지 않도록 주의하고 수소의 발생을 관찰하면서 수회에 걸쳐 첨가하였다. 상기 혼합물을 약 5℃에서 10분간 교반한 다음, 1-(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-5-(클로로메틸)-1H-이미다졸 염산염(9.4g, 32.7 mmol)을 반응액의 온도가 15℃를 넘지 않도록 주의하면서 수회에 나누어 첨가하였다. 첨가가 완료되면 반응액을 상온에서 약 2시간동안 교반한 다음 증류수 약 1㎖를 첨가하여 잔존하는 수소화나트륨을 분해하였다. 반응액을 약 50℃로 가온하여 감압증류함으로써 사용된 용매의 대부분을 제거하였다. 농축된 반응혼합물을 증류수 150㎖와 에틸아세테이트 150㎖를 이용하여 추출, 분리하고 유기층을 증류수 150㎖로 한번 더 씻어주었다. 상기 유기층을 실리카겔 컬럼(실리카겔 150g/에틸아세테이트 500㎖ →메틸렌클로라이드/메탄올=20/1, 300㎖)에 통과시켜 표제화합물을 회수하는 한편, 유기층을 합하고 감압농축하여 조질의 고체를 수득하고 다시 이 고체를 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 약 7.7g의 미색 고체를 수득하였다(수율= 48%, HPLC 순도=95%).
1H-NMR(DMSO-d6, ppm), δ 7.91(1H, d, J=8.3Hz), 7.85(1H, d, J=8.7 Hz), 7.83(1H, d, J=8.3Hz), 7.77(1H, s), 7.47(2H, m), 7.39(1H, m), 7.20(1H, d, J=7.3Hz), 7.11(1H, s), 7.08(1H, s), 6.87(1H, s), 6.77(1H, d, J=7.8Hz), 6.59(1H, s), 6.52(1H, d, J=7.8Hz), 5.90(2H, s), 5.23(2H, s), 5.17(2H, s), 3.03(4H, br), 2.0-1.0(4H, br), 1.81(3H, s)
FAB MS: [M+H]+=534
실시예 1: [1-{[1-(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-1H-이미다졸-5-일]메틸 }-4-(1-나프틸)-1H-피롤-3-일](4-메틸-1-피페라지닐)메타논의 제조
250㎖ 용량 둥근 플라스크에 (4-메틸-1-피페라지닐)[4-(1-나프틸)-1H-피롤-3-일]메타논(9.5g, 30mmol), 1-(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-5-(클로로메틸)-1H-이미다졸 염산염(9.06g, 31.5mmol) 및 폴리에틸렌글리콜 모노메틸에테르(평균 분자량 2000, 12g, 6mmol)을 넣고 질소대기하에서 테트라하이드로푸란 95㎖를 첨가하였다. 반응액을 잘 교반하면서 0℃로 냉각시킨 다음, 소듐-t-부톡사이드(11.5g, 120mmol)를 반응액의 온도가 15℃를 넘지 않도록 주의하면서 여러 번에 걸쳐 나누어 첨가하였다. 상기 혼합물을 약 25℃에서 18시간동안 교반한 다음, 상압증류하여 사용한 용매의 약 2/3를 제거하였다. 반응 농축액에 증류수 약 70㎖와 n-부틸 아세테이트 95㎖를 가하여 추출하고 유기층을 분리하였다. 분리된 유기층을 증류수 50㎖로 세척한 다음 포화 소금물로 세척하고 다시 상압증류하여 잔류 테트라하이드로푸란을 완전히 제거하였다. 가온되어 있는 상태로부터 서서히 교반하면서 상온까지 천천히 식히면 결정이 침전하였다. 침전물을 여과하고 n-부틸아세테이트 20㎖로 2회 세척한 뒤 건조하여 백색 결정성 분말 10.6g(수율=67%, HPLC=97%)을 수득하였다. 목적화합물은 NMR, MS 및 HPLC로 분석함으로써 비교예 1에서 수득한 화합물과 동일하며, 순도는 개선되었음을 확인하였다.
1H-NMR(DMSO-d6, ppm), δ 7.91(1H, d, J=8.3Hz), 7.85(1H, d, J=8.7 Hz), 7.83(1H, d, J=8.3Hz), 7.77(1H, s), 7.47(2H, m), 7.39(1H, m), 7.20(1H, d, J=7.3Hz), 7.11(1H, s), 7.08(1H, s), 6.87(1H, s), 6.77(1H, d, J=7.8Hz), 6.59(1H, s), 6.52(1H, d, J=7.8Hz), 5.90(2H, s), 5.23(2H, s), 5.17(2H, s), 3.03(4H, br), 2.0-1.0(4H, br), 1.81(3H, s)
FAB MS: [M+H]+=534
실시예 2: [1-[1-{2-(2-메톡시페닐)-에틸}-1H-이미다졸-5-일메틸]-4-(1-나프틸)-1H-피롤-3-일](모폴린-4-일)메타논의 제조
250㎖ 용량 둥근 플라스크에 (4-모폴리닐)[4-(1-나프틸)-1H-피롤-3-일]메타논(9.19g, 30mmol), 1-[2-(2-메톡시페닐)-에틸]-5-(클로로메틸)-1H-이미다졸 염산염(8.67g, 31.5mmol) 및 폴리에틸렌글리콜 모노메틸에테르(평균 분자량 2000, 12g, 6mmol)을 넣고 질소대기하에서 테트라하이드로푸란 90㎖를 첨가하였다. 잘 교반하면서 반응액을 0℃로 냉각시킨 다음, 소듐-t-부톡사이드(11.5g, 120mmol)를 반응액의 온도가 15℃를 넘지 않도록 주의하면서 여러 번에 걸쳐 나누어 첨가하였다. 반응액을 약 25℃에서 18시간동안 교반한 다음, 상압증류하여 사용한 용매의 약 2/3를 제거한 뒤 반응 농축액에 증류수 약 70㎖와 n-부틸아세테이트 90㎖를 가하여 추출하고 유기층을 분리하였다. 분리된 유기층을 증류수 50㎖로 세척한 다음 포화 소금물로 세척하고 다시 상압증류하여 잔류 테트라하이드로푸란을 완전히 제거하였다. 가온되어 있는 상태로부터 서서히 교반하면서 상온까지 천천히 식히면 결정이 침전하였다. 침전물을 여과하고 n-부틸아세테이트 20㎖로 2회 세척한 후 건조시켜 백색 결정성 분말 11.2g(수율=73%, HPLC=96%)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3, ppm), δ 8.00(1H, d, J=8.7Hz), 7.84(1H, d, J=8.7Hz) 7.78(1H, d, J=8.3Hz), 7.61(1H, s), 7.42(3H, m), 7.31(1H, d, J=Hz), 7.22(1H, m), 7.10(1H, d, J=2.8Hz), 7.09(1H, d, J=8.7Hz), 6.84(3H, m), 6.69(1H, d, J=2.8Hz), 4.85(2H, s), 4.10(2H, t, J=6.8Hz), 3.79(3H, s), 3.65(1H, br, s), 3.4-2.8(6H, br), 2.90(2H, t, J=6.8Hz), 2.28(1H. br)
FAB MS: [M+H]+=509
이상 설명한 바와 같은 본 발명의 독특한 N-알킬화 반응에 의해 항암제로서 유용하게 사용될 수 있는 화학식 3의 파네실 전이효소 억제제가 순수하고 높은 수율로 제공될 수 있으므로, 본 발명은 합성의 안전성과 신뢰성 측면에서 종전의 기술을 크게 개선시켰다. 더구나, 본 발명의 합성방법에 따르면 위험한 알칼리금속의 사용을 피할 수 있고, 번거롭고 대량생산에 적용하기 곤란한 컬럼 크로마토그래피 과정이 생략될 수 있는 등, 산업적 대량생산에 크게 적합하다.

Claims (9)

  1. 비수성 극성용매중에서 알칼리금속 t-알콕사이드 염기 및 폴리에틸렌글리콜 모노메틸에테르 촉매 존재하에 하기 화학식 1의 피롤 유도체를 하기 화학식 2의 이미다졸 유도체로 N-알킬화 반응시킴을 특징으로 하여 하기 화학식 3의 화합물을 제조하는 방법:
    [화학식 1]
    [화학식 2]
    [화학식 3]
    상기식에서
    R 은 C6-14아릴을 나타내고,
    R1 및 R2 는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 O, S 또는 NR4 (R4는 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알킬이다)를 환원으로서 포함하는 5 내지 6원 복소환을 형성하며,
    R3 는 C6-10아르 C1-4알킬을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 알칼리금속 t-알콕사이드가 소듐 t-부톡사이드, 포타슘 t-부톡사이드 및 소듐 t-펜톡사이드로 구성된 그룹중에서 선택된 1종 이상인 방법.
  3. 제2항에 있어서, 알칼리금속 t-알콕사이드가 소듐 t-부톡사이드 또는 소듐 t-펜톡사이드인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 알칼리금속 t-알콕사이드를 화학식 1의 피롤 유도체를 기준으로 하여 2.0 내지 5.0몰당량 사용하는 방법.
  5. 제1항에 있어서, 폴리에틸렌글리콜 모노메틸에테르가 평균 분자량 500 내지 5000인 것인 방법.
  6. 제5항에 있어서, 폴리에틸렌글리콜 모노메틸에테르가 평균 분자량 1000 내지 2000인 것인 방법.
  7. 제5항 또는 제6항에 있어서, 폴리에틸렌글리콜 모노메틸에테르의 첨가량이 함께 사용되는 염기를 기준으로 하여 1 내지 10몰%인 방법.
  8. 제1항에 있어서, 비수성 극성용매가 테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 디메틸포름아미드 및 N-메틸피롤리디논 중에서 선택된 1종 이상인 방법.
  9. 제1항에 있어서, 반응을 0 내지 60℃의 온도에서 수행하는 방법.
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