JP2003146987A - ２−アリールプリン−９−アセトアミド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 ＢＺω₃受容体に選択的に作用し、不安関連
疾患，うつ病，てんかんなどの中枢性疾患治療薬及び予
防薬として有用な化合物の提供。 【解決手段】 下記式（Ｉ）で表される２−アリールプ
リン−９−アセトアミド誘導体又はその製薬学的に許容
される酸付加塩。 【化１】 〔式中、Ｒ¹は低級アルキル基、シクロアルキル基、シ
クロアルキル（低級）アルキル基等、Ｒ²は低級アルキ
ル基、非置換もしくは置換フェニル基等、Ｒ³は水素原
子等、Ｒ⁴は水素原子、低級アルキル基、シクロアルキ
ル基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基等、Ａは非置換
もしくは置換フェニル基等、Ｗは水素原子、低級アルキ
ル基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級アルキル
チオ基、低級アルカノイル基等を意味する。〕

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、末梢型ベンゾジア
ゼピン受容体に選択的に作用する新規な２−アリールプ
リン−９−アセトアミド誘導体に関する。

【０００２】

【従来の技術】ヒトを含む哺乳類の組織には、３つのベ
ンゾジアゼピン(以下、「ＢＺ」と略記することもある)
認識部位があり、それぞれ「中枢型(ω₁,ω₂)」および
「末梢型(ω₃)」ベンゾジアゼピン受容体と称されてい
る(以下、それぞれ「ＢＺω₁受容体」、「ＢＺω₂受容
体」および「ＢＺω₃受容体」と称することもある)。こ
のうち、中枢型ＢＺ受容体は中枢神経のγ−アミノ酪酸
(以下、「ＧＡＢＡ」と称することもある)_A−ＢＺ受容
体−Ｃｌ−イオンチャンネル複合体上に存在するＢＺ系
化合物の結合部位であるのに対し、末梢型ＢＺ受容体
は、中枢、末梢の組織や器官に広く分布している(脳、
腎臓、肝臓、心臓等)。特に、副腎や睾丸等の内分泌系
臓器や肥満細胞、リンパ球、マクロファージ、血小板等
の生体炎症免疫機構に深く関わる細胞には末梢型ＢＺ受
容体が高密度に存在することから、最近、その生理的役
割への関心が高まっている。一方、脳の末梢型ＢＺ受容
体はグリア細胞のミトコンドリア膜に多く存在し、コレ
ステロールのミトコンドリア膜内への取り込みに関与
し、プレグネノロンを経てニューロステロイドと称され
るプロゲステロンやアロプレグナノロン等への生合成経
路に影響を与えると考えられている。従って、末梢型Ｂ
Ｚ受容体を刺激すると、脳内でのニューロステロイドの
生成が促進され、これらのステロイドがＧＡＢＡ_A−Ｂ
Ｚ受容体−Ｃｌ−イオンチャンネル複合体上に存在する
ニューロステロイド認識部位(ベンゾジアゼピン受容体
とは異なる部位)に結合してＣｌイオンチャネル開口過
程に影響を与えると考えられている[Romeo, E.ら, J. P
harmacol. Exp. Ther., 262, 971-978 (1992)参照]。

【０００３】非ＢＺ骨格を有し、末梢型ＢＺ受容体に対
して選択的に親和性を示す化合物は、特開昭５８−２０
１７５６号公報(＝ＥＰ−Ａ−９４２７１)で報告されて
以来、特許出願等において相当数報告されているが、医
薬品として実用化されている化合物はない。

【０００４】非ＢＺ骨格を有し、末梢型ＢＺ受容体に対
して選択的親和性を示す化合物としては、例えば次のも
のが知られている。

【０００５】特開昭６２−５９４６号公報[ＵＳＰ−４
７８８１９９、ＥＰ−Ａ−２０５３７５(パテントファ
ミリー)]には、下記式で表されるアミド類が末梢型ＢＺ
受容体類と結合し、抗不安剤、鎮痙剤および抗狭心症
剤、並びに免疫欠損症状の治療薬として有用であると記
載されている。

【０００６】

【化４】

【０００７】特開平２−３２０５８号公報[＝ＥＰ−Ａ
−３４６２０８、ＵＳＰ−５０２６７１１(パテントフ
ァミリー)]には、下記式で表される４−アミノ−３−カ
ルボキシキノリン類がインビトロおよびインビボで末梢
型ＢＺ受容体に対し親和性を有し、ヒトの心臓血管疾患
の防止および治療、または抗アレルギー薬として、およ
び感染症状の予防もしくは治療、または不安症状の治療
に使用できると記載されている。

【０００８】

【化５】

【０００９】ＷＯ９６−３２３８３号公報には、下記式
で表される酢酸アミド誘導体がＢＺω₃受容体に選択的
に作用すると共に抗不安作用や抗リウマチ作用を有し、
不安関連疾患や免疫疾患の治療に使用できると記載され
ている。

【００１０】

【化６】

【００１１】[式中、Ｘは−Ｏ−または−ＮＲ₄−を意味
し、Ｒ₁は水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル
基またはシクロアルキル(低級)アルキル基を意味し、Ｒ
₂は低級アルキル基、シクロアルキル基、非置換もしく
は置換フェニル基、非置換もしくは置換フェニル(低級)
アルキル基等を意味し、Ｒ₃は水素原子、低級アルキル
基またはヒドロキシ(低級)アルキル基を意味し、Ｒ₄は
水素原子、低級アルキル基等を意味し、

【００１２】Ｒ₅は水素原子、低級アルキル基、低級ア
ルケニル基、ヒドロキシ(低級)アルキル基、非置換もし
くは置換ベンジルオキシ(低級)アルキル基、アシルオキ
シ(低級)アルキル基、低級アルコキシ(低級)アルキル
基、アミノ基、モノもしくはジ低級アルキルアミノ基、
アシルアミノ基、アミノ(低級)アルキル基、ニトロ基、
カルバモイル基、モノもしくはジ低級アルキルカルバモ
イル基、カルボキシル基、保護されたカルボキシル基、
カルボキシ(低級)アルキル基または保護されたカルボキ
シ(低級)アルキル基を意味し、

【００１３】Ｒ₆は水素原子、低級アルキル基、トリフ
ルオロメチル基または非置換もしくは置換フェニル基を
意味するか、或いはＲ₅およびＲ₆は一緒になって−(Ｃ
Ｈ₂)ｎ−(ここにおいて、ｎは３、４、５または６を意
味する)を形成し、Ｒ₇は水素原子、ハロゲン原子、低級
アルキル基、低級アルコキシ基、トリフルオロメチル
基、ヒドロキシ基、アミノ基、モノもしくはジ低級アル
キルアミノ基、シアノ基またはニトロ基を意味し、Ｒ₈
は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級
アルコキシ基を意味する。]

【００１４】ＷＯ９８−０９９６０号公報には、下記式
で表される２，４−ジ置換ピリミジン誘導体が、上記化
６の化合物と同様にＢＺω₃受容体に選択的に作用する
と記載されている。

【００１５】

【化７】

【００１６】[式中、Ａはヘテロアリール基等を意味す
る。他の置換基の定義は省略。]

【００１７】

【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、ＢＺω
₃受容体に選択的かつ強力に作用する化合物を得るべく
鋭意研究を重ねた結果、後記式(Ｉ)で表される２−アリ
ールプリン−９−アセトアミド誘導体がこの目的に合致
することを見いだし、本発明を完成した。

【００１８】

【課題を解決するための手段】本発明によれば、下記式
(Ｉ)で表される２−アリールプリン−９−アセトアミド
誘導体およびその製薬学的に許容される酸付加塩並びに
それを含有する医薬組成物が提供される。

【００１９】

【化８】

【００２０】〔式中、Ｒ¹は低級アルキル基、低級アル
ケニル基、シクロアルキル基、シクロアルキル（低級）
アルキル基、ヒドロキシ（低級）アルキル基、ハロゲノ
（低級）アルキル基またはシアノで置換された低級アル
キル基を意味し、Ｒ²は低級アルキル基、シクロアルキ
ル基、シクロアルキル（低級）アルキル基、非置換もし
くは置換フェニル基または非置換もしくは置換フェニル
(低級)アルキル基を意味するか、或いはＲ¹およびＲ²は
それらが結合する窒素原子と一緒になって１個または２
個の低級アルキル基でそれぞれ置換されてもよいピペリ
ジン環、ピロリジン環、モルホリン環またはピペラジン
環、２，３−ジヒドロインドール環、１，２，３，４−
テトラヒドロキノリン環または１，２，３，４−テトラ
ヒドロイソキノリン環を形成していてもよく、

【００２１】Ｒ³は水素原子、低級アルキル基、ヒドロ
キシ（低級）アルキル基または保護されたヒドロキシ
（低級）アルキル基を意味し、Ｒ⁴は水素原子、低級ア
ルキル基、シクロアルキル基、ハロゲン原子、低級アル
コキシ基、低級アルキルチオ基、アミノ基、モノもしく
はジ(低級)アルキルアミノ基、低級アルコキシカルボニ
ルアミノ基、ヒドロキシ（低級）アルキル基、保護され
たヒドロキシ（低級）アルキル基、低級アルコキシ（低
級）アルキル基、ハロゲノ（低級）アルキル基、非置換
もしくは置換フェニル基、ホルミル基、カルボキシル
基、保護されたカルボキシル基、カルバモイル基または
モノもしくはジ(低級)アルキルカルバモイル基を意味
し、

【００２２】Ａは非置換もしくは置換フェニル基または
非置換もしくは置換ヘテロアリール基を意味し、

【００２３】Ｗは水素原子、低級アルキル基、ハロゲン
原子、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級ア
ルカノイル基、アミノ基、モノもしくはジ(低級)アルキ
ルアミノ基、モノもしくはジ（低級）アルキルアミノ
（低級）アルキルアミノ基、ピロリジニル基、ピペリジ
ニル基、ビニル基、低級アルコキシで置換されたビニル
基または非置換もしくは置換フェニル基を意味する。〕

【００２４】式(Ｉ)で表される化合物の製薬学的に許容
される酸付加塩とは、酸付加塩を形成し得るに十分な塩
基度を有する場合の式(Ｉ)の化合物の製薬学的に許容さ
れる酸付加塩を意味し、例えば、塩酸塩、臭化水素酸
塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩お
よびマレイン酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸
塩、酒石酸塩、乳酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸
塩等の有機酸塩が挙げられる。

【００２５】式(Ｉ)で表される化合物およびその製薬学
的に許容される酸付加塩は、水和物および／または溶媒
和物の形で存在することもあるので、これらの水和物お
よび／または溶媒和物も本発明の化合物に包含される。

【００２６】式(Ｉ)の化合物は、場合により１個以上の
不斉炭素原子を有し、また幾何異性を生ずることがあ
る。従って、式(Ｉ)の化合物は、場合により２種以上の
立体異性体の形で存在し得る。これらの立体異性体、光
学活性体、その混合物およびラセミ体は本発明の化合物
に包含される。

【００２７】本発明の２−アリールプリン−９−アセト
アミド誘導体は、下記式に示すようにプリン環の位置番
号が付与され、本明細書においてはこの位置番号に従っ
て命名する。

【００２８】

【化９】

【００２９】(式中、Ａ、ＷおよびＲ⁴は前掲に同じもの
を意味する。)

【００３０】本明細書における用語を以下に説明する。
低級アルキル基および低級アルキル部分は、特に断らな
い限り炭素原子数１〜６のものを意味し、直鎖状または
分枝鎖状のいずれでもよい。「低級アルキル基」の具体
例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、s-ブチル、tert-ブチル、ペ
ンチル、ヘキシルが挙げられるが、低級アルキル基とし
ては炭素原子数１〜４のものが好ましい。「低級アルコ
キシ基」とは炭素原子数１〜６のアルコキシ基を意味
し、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプ
ロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシが挙げられる。
「低級アルケニル基」とは、１−２位間以外に二重結合
を１個有する炭素原子数３〜６のものを意味し、例え
ば、アリル、２−ブテニルが挙げられる。「シクロアル
キル基」とは炭素原子数３〜８のものを意味し、具体例
としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル
が挙げられる。「シクロアルキル(低級)アルキル基」と
は、上記「シクロアルキル基」が置換している炭素原子
数１〜４のアルキル基を意味し、例えば、シクロプロピ
ルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチ
ルが挙げられる。

【００３１】「低級アルキルチオ基」の具体例として
は、メチルチオ、エチルチオが挙げられる。「ヒドロキ
シ(低級)アルキル基」とは、ヒドロキシ基で置換された
低級アルキル基を意味し、例えば、ヒドロキシメチル、
２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピルが挙げ
られる。「保護されたヒドロキシ（低級）アルキル基」
とは、加水分解または加水素分解により、容易に脱離し
て「ヒドロキシ(低級)アルキル基」に変換される基を意
味し、例えば、アセトキシメチル、ベンジルオキシメチ
ル、２−アセトキシエチル、２−ベンジルオキシエチ
ル、４−クロロベンジルオキシメチル、３−ブロモベン
ジルオキシメチル、４−フルオロベンジルオキシメチ
ル、４−メチルベンジルオキシメチル、４−メトキシベ
ンジルオキシメチルが挙げられる。「低級アルコキシ
（低級）アルキル基」とは、上記「低級アルコキシ基」
で置換された炭素原子数１〜４のアルキル基を意味し、
例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、２−メトキ
シエチル、３−メトキシプロピルが挙げられる。

【００３２】「低級アルカノイル基」とは、炭素原子数
２〜６のアルカノイル基を意味し、例えば、アセチル、
プロピオニル、ブチリルが挙げられる。「低級アルコキ
シカルボニル基」の具体例としては、メトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニルが挙げ
られる。「保護されたカルボキシル基」とは、加水分解
または加水素分解により脱離し得る保護基、例えば、Ｃ
₁〜Ｃ₄アルキル基またはハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキルお
よびＣ₁〜Ｃ₃アルコキシから選ばれる１個または２個で
置換されていてもよいベンジル基で保護されたカルボキ
シル基を意味し、具体例としては、メトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ベン
ジルオキシカルボニル、４−クロロベンジルオキシカル
ボニル、４−メトキシベンジルカルボニルが挙げられる
が、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびベ
ンジルオキシカルボニルが好ましい。「ハロゲン原子」
とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を
意味する。「ハロゲノ（低級）アルキル基」とは、ハロ
ゲン原子で置換されている炭素原子数１〜４のアルキル
基を意味し、例えば、クロロメチル、フルオロメチル、
トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル
が挙げられる。「シアノで置換された低級アルキル基」
とは、シアノ基で置換されている炭素原子数１〜４のア
ルキル基を意味し、例えば、シアノメチル、２−シアノ
エチルが挙げられる。

【００３３】「モノもしくはジ(低級)アルキルアミノ
基」とは、炭素原子数１〜４のアルキル基が１個または
２個置換しているアミノ基を意味し、例えば、メチルア
ミノ、エチアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、
ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、エチルメチルアミ
ノが挙げられる。「モノもしくはジ(低級)アルキルアミ
ノ（低級）アルキルアミノ基」とは、上記「モノもしく
はジ(低級)アルキルアミノ基」で置換された炭素原子数
１〜４のアルキルアミノ基を意味し、例えば２−ジメチ
ルアミノエチルアミノが挙げられる。「低級アルコキシ
カルボニルアミノ基」とは、上記「低級アルコキシカル
ボニル基」で置換されたアミノ基を意味し、例えば、メ
トキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノが
挙げられる。「モノもしくはジ(低級)アルキルカルバモ
イル基」の具体例としては、メチルカルバモイル、エチ
ルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカル
バモイルが挙げられる。

【００３４】「低級アルコキシで置換されたビニル基」
の具体例としては、１−エトキシビニルが挙げられる。

【００３５】「非置換もしくは置換フェニル基」とは、
ハロゲン原子、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフ
ルオロメチル、ヒドロキシ、カルボキシ、低級アルコキ
シカルボニル、アミノ、モノもしくはジ(低級)アルキル
アミノ、シアノおよびニトロから選ばれる１〜３個で置
換されていてもよいフェニル基を意味し、例えば、フェ
ニル；２−、３−または４−クロロフェニル；２−、３
−または４−ブロモフェニル；２−、３−または４−フ
ルオロフェニル；２,４−ジクロロフェニル；２,４−ジ
ブロモフェニル；２,４−ジフルオロフェニル；２−、
３−または４−メチルフェニル；２−、３−または４−
メトキシフェニル；２−、３−または４−トリフルオロ
メチルフェニル；２−、３−または４−ヒドロキシフェ
ニル；２−、３−または４−カルボキシフェニル；２
−、３−または４−メトキシカルボニルフェニル；２
−、３−または４−アミノフェニル；２−、３−または
４−メチルアミノフェニル；２−、３−または４−ジメ
チルアミノフェニル；２−、３−または４−シアノフェ
ニル；２−、３−または４−ニトロフェニルが挙げられ
る。

【００３６】「非置換もしくは置換フェニル基(低級)ア
ルキル基」とは、ハロゲン原子、低級アルキル、低級ア
ルコキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、カルボキ
シ、低級アルコキシカルボニル、アミノ、モノもしくは
ジ(低級)アルキルアミノ、シアノおよびニトロから選ば
れる１〜３個で置換されていてもよいフェニル基で置換
されている炭素原子数１〜４のアルキル基を意味し、例
えば、ベンジル；２−、３−または４−クロロベンジ
ル；２−、３−または４−ブロモベンジル；２−、３−
または４−フルオロベンジル；２,４−ジクロロベンジ
ル；２,４−ジブロモベンジル；２,４−ジフルオロベン
ジル；２−、３−または４−メチルベンジル；２−、３
−または４−メトキシベンジル；２−、３−または４−
トリフルオロメチルベンジル；２−、３−または４−ヒ
ドロキシベンジル；４−カルボキシベンジル、４−メト
キシカルボニルベンジル、２−、３−または４−アミノ
ベンジル；２−、３−または４−メチルアミノベンジ
ル；２−、３−または４−ジメチルアミノベンジル；２
−、３−または４−シアノベンジル；２−、３−または
４−ニトロベンジル；フェネチル；２−(４−クロロフ
ェニル)エチルが挙げられる。

【００３７】後記式[Ａ']および[Ｂ]：

【００３８】

【化１０】

【００３９】

【化１１】

【００４０】で表される基の具体例としては、上記「非
置換もしくは置換フェニル基」をそのまま挙げることが
できるが、好適な具体例としては、フェニル；４−また
は３−クロロフェニル；４−または３−ブロモフェニ
ル；４−または３−フルオロフェニル；４−メトキシフ
ェニル；４−トリフルオロメチルフェニル；４−ヒドロ
キシフェニルが挙げられる。

【００４１】「非置換もしくは置換ヘテロアリール基」
とは、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル、ハロゲン原子またはトリフル
オロメチルで置換されていてもよい、窒素原子、酸素原
子または硫黄原子を少なくとも１個含む５員環ないし６
員環の単環性ヘテロアリール基または５員環ないし６員
環の二環性ヘテロアリール基を意味し、例えば２−、３
−または４−ピリジル；５−メチル−２−ピリジル；２
−または３−チエニル；２−または３−フリル；２−
（５−メチル）フリル；２−、４−または５−ピリミジ
ニル；２−または３−ピラジニル；１−ピラゾリル；２
−イミダゾリル；２−チアゾリル；２−イソキサゾリ
ル；５−メチル−３−イソキサゾリル；キノリル；イソ
キノリルが挙げられる。

【００４２】本発明の化合物のうちで好適なものは、式
(Ｉ)において、Ａが下記式[Ａ']

【００４３】

【化１２】

【００４４】（式中、Ｒ⁵は水素原子、ハロゲン原子、
低級アルキル基、低級アルコキシ基、トリフルオロメチ
ル基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、低級アルコキシ
カルボニル基、アミノ基、モノもしくはジ(低級)アルキ
ルアミノ基、シアノ基またはニトロ基を意味し、Ｒ⁶は
水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコ
キシ基またはヒドロキシ基を意味する。）で表される基
またはそれぞれ低級アルキル基で置換されていてもよい
ピリジル基、チエニル基もしくはフリル基であり、他の
置換基が前掲と同じものである化合物が挙げられる。

【００４５】さらに好適な化合物としては、式（Ｉ）に
おいて、Ｒ¹が低級アルキル基またはシクロアルキル基
であり、Ｒ²が低級アルキル基または下記式[Ｂ]

【００４６】

【化１３】

【００４７】（式中、Ｒ⁷は水素原子、ハロゲン原子、
低級アルキル基、低級アルコキシ基、トリフルオロメチ
ル基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、低級アルコキシ
カルボニル基、アミノ基、モノもしくはジ（低級）アル
キルアミノ基、シアノ基またはニトロ基を意味し、Ｒ⁸
は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アル
コキシ基またはヒドロキシ基を意味する。）で表される
基であるか、或いはＲ ¹およびＲ²はそれぞれ結合する窒
素原子と一緒になって１個または２個の低級アルキル基
でそれぞれ置換されてもよいピペリジン環、ピロリジン
環、モルホリン環またはピペラジン環を形成していても
よく、他の置換基が上記好適な化合物と同じものである
化合物が挙げられる。

【００４８】特に好適な化合物の具体例としては、例え
ば、次の化合物が挙げられる。

【００４９】Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−２−フェニル
−９Ｈ−プリン−９−アセトアミド（実施例１の化合
物）、

【００５０】Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−フェニル−２−
フェニル−９Ｈ−プリン−９−アセトアミド（実施例５
３の化合物）、および

【００５１】Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル
−２−フェニル−９Ｈ−プリン−９−アセトアミド（実
施例６８の化合物）。

【００５２】本発明に含まれる化合物の具体例として、
後記実施例の化合物に加えて下記化１４で表される表１
の化合物およびその製薬学的に許容される酸付加塩が挙
げられる。

【００５３】なお、本明細書の表１および後記参考例お
よび実施例において記載の簡略化のために、次のような
略号を用いることもある。

【００５４】Ｍｅ：メチル基、 Ｅｔ：エチル基、 Ｐｒ：ｎ−プロピル基、 ｉＰｒ：イソプロピル基、 Ｂｕ：ｎ−ブチル基、 ｉＢｕ：イソブチル基、 ｓＢｕ：sec-ブチル基、 ｃＰｒ：シクロプロピル基、 Ａｃ：アセチル基、 Ｐｈ：フェニル基、 Ｂｚｌ：ベンジル基、 Ｐｙ：ピリジル基、 Ｔｈｉ：チエニル基。

【００５５】従って、例えば3-Cl-Phは３−クロロフェ
ニル基、2-F-Phは２−フルオロフェニル基、2-Thiは２
−チエニル基を表す。

【００５６】

【化１４】

【００５７】

【表１】

【００５８】本発明の化合物は、例えば以下の方法によ
り製造することができる。

【００５９】製法(ａ) 式(Ｉ)において、Ｒ⁴が水素原子である化合物は、下記
式(II)

【００６０】

【化１５】

【００６１】（式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，ＡおよびＷは前
掲と同じものを意味する。）で表される化合物をギ酸誘
導体の存在下に環化させ、必要に応じて脱保護すること
により製造することができる。

【００６２】本反応はギ酸誘導体の存在下、通常無溶媒
で行われるが、溶媒の存在下に行うこともできる。ギ酸
誘導体としては、例えば、ホルムアミド、ギ酸、オルト
ギ酸エチルなどが挙げられる。使用する溶媒としては、
例えば、無水酢酸、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチル
ピロリドンが挙げられる。反応温度は、通常約５０℃〜
約２５０℃で、好ましくは約１００℃〜約２２０℃であ
る。

【００６３】必要に応じて行われる脱保護は通常、下記
に示す加水分解または加水素分解により行われる。後記
製法（ｂ）〜（ｅ）においても同様に下記方法を用いて
必要に応じて脱保護することができる。

【００６４】加水分解は常法に従って行うことができ、
例えば適当な溶媒中で酸性または塩基性条件下に水と接
触させることにより行われる。溶媒としては、例えばメ
タノール、エタノール、イソプロパノールのようなアル
コール類、ジオキサン、水またはこれらの混液が用いら
れる。酸の具体例としては、塩酸、硫酸のような鉱酸、
ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸のような有機酸が
挙げられる。塩基の具体例としては、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウムのような水酸化アルカリ、炭酸ナト
リウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリが挙げられ
る。反応温度は、通常約２０℃〜約１００℃である。

【００６５】加水素分解は常法に従って行うことがで
き、例えば適当な溶媒中でパラジウム炭素、ラネーニッ
ケル等の触媒の存在下、水素と反応させることにより行
われる。溶媒としては、例えばエタノール、メタノール
のようなアルコール類、水、酢酸、ジオキサン、テトラ
ヒドロフランが用いられる。反応温度は、通常約０℃〜
約８０℃であり、常圧または加圧下に行われる。

【００６６】従って、式（Ｉ）においてＲ¹、Ｒ²及びＲ
³の一つ以上の置換基が保護されたヒドロキシ（低級）
アルキルである化合物を上記の方法で適宜脱保護するこ
とにより、式（Ｉ）においてＲ¹、Ｒ²、Ｒ³の所望の位
置がヒドロキシ（低級）アルキル基である化合物を得る
ことができる。

【００６７】一方、式（II）の化合物は、ＷＯ９６−３
２３８３号公報の参考例２０および２１並びに実施例１
２１および１２２に記載の方法に準じた方法で製造する
ことができる。

【００６８】製法(ｂ) 式(Ｉ)において、Ｒ⁴が低級アルキル基、シクロアルキ
ル基、低級アルコキシ（低級）アルキル基、ハロゲノ
（低級）アルキル基、ヒドロキシ（低級）アルキル基、
保護されたヒドロキシ（低級）アルキル基、ホルミル基
または非置換もしくは置換フェニル基である化合物は、
下記式（III）

【００６９】

【化１６】

【００７０】（式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁴，ＡおよびＷ
は前掲と同じものを意味する。）で表される化合物を加
熱して環化させたのち、必要に応じて脱保護することに
より製造することができる。

【００７１】本反応は、通常無溶媒で行われるが、場合
により酸触媒の存在下に行われる。酸触媒としては、ポ
リリン酸、濃塩酸、濃硫酸が挙げられる。反応温度は、
通常約１８０℃〜約２２０℃である。

【００７２】式（Ｉ）においてＲ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴の
一つ以上の置換基が保護されたヒドロキシ（低級）アル
キルである化合物を前記の方法で適宜脱保護することに
より、式（Ｉ）においてＲ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴の所望の
位置がヒドロキシ（低級）アルキル基である化合物を得
ることができる。以下、製法（ｃ）〜（ｅ）においても
同様である。

【００７３】上記式（III）の化合物は、下記式(II)

【００７４】

【化１７】

【００７５】（式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，ＡおよびＷは前
掲と同じものを意味する。）で表される化合物に下記式
（IVa）または（IVb）

【００７６】

【化１８】Ｒ⁴−ＣＯＸ （IVa） （Ｒ⁴−ＣＯ）₂Ｏ （IVb）

【００７７】（式中、Ｘはハロゲン原子を意味し、Ｒ⁴
は前掲と同じものを意味する。）で表される化合物を塩
基の存在下に反応させることにより製造することができ
る。

【００７８】本反応は無溶媒中または溶媒の存在下に行
うことができる。溶媒としては、クロロホルム、塩化メ
チレンなどのハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエ
ン、キシレンのような芳香族炭化水素類が挙げられる。
塩基としては、ピリジン、トリエチルアミンなどの有機
塩基が挙げられる。反応温度は、通常約０℃〜約１８０
℃で、好ましくは約２０℃〜約１３０℃である。

【００７９】製法(ｃ) 式(Ｉ)の化合物は、下記式(V)

【００８０】

【化１９】

【００８１】(式中、Ａ、ＷおよびＲ⁴は前掲と同じもの
を意味する。)で表される化合物と下記式(VI)

【００８２】

【化２０】 Ｚ¹−ＣＨ(Ｒ³)−ＣＯＮ(Ｒ¹)(Ｒ²) (VI)

【００８３】(式中、Ｚ¹は脱離原子または脱離基を意味
し、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は前掲と同じものを意味する。)
で表される化合物とを反応させ、必要に応じて脱保護す
ることにより製造することができる。

【００８４】式(VI)においてＺ¹で表される脱離原子ま
たは脱離基とは、反応条件下に式(V)の化合物のＮＨ部
分の水素原子と共にＨＺの形で脱離し得る原子または基
を意味し、例えば、塩素、臭素、ヨウ素のようなハロゲ
ン原子、メタンスルホニルオキシのような低級アルキル
スルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオ
キシのようなトリハロゲノメタンスルホニルオキシ基、
ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオ
キシのようなアリールスルホニルオキシ基が挙げられ
る。

【００８５】式(V)で表される化合物と式(VI)で表され
る化合物との反応は、塩基の存在下、無溶媒下または適
当な溶媒中で常圧または加圧下に行うことができる。使
用する溶媒としては、例えば、トルエン、キシレン、ジ
メトキシエタン、１,２−ジクロロエタン、アセトン、
メチルエチルケトン、ジオキサン、ジグライム、酢酸エ
チル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドが
挙げられる。塩基としては水素化ナトリウム、トリエチ
ルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムが挙げられ
る。反応温度は、通常約−１０℃〜約１５０℃で、好ま
しくは約１０℃〜約７０℃である。

【００８６】式(V)の化合物は、下記式（VII）

【００８７】

【化２１】

【００８８】（式中、ＡおよびＷは前掲と同じものを意
味する。）で表される化合物を前記製法（ａ）または
（ｂ）に記載の方法で環化することにより製造すること
ができる。

【００８９】式(VI)の化合物は、自体公知の方法、例え
ば、特開昭６２−６４号公報記載の方法またはこれらに
準じた方法により製造することができる。

【００９０】式(V)においてＲ⁴がハロゲン原子である化
合物は、下記式(VIII)

【００９１】

【化２２】

【００９２】(式中、ＡおよびＷは前掲と同じものを意
味する。)で表される化合物を、常法に従って、オキシ
塩化リン、五塩化リン、三臭化リンなどのハロゲン化剤
でハロゲン化することにより製造することができる。

【００９３】原料化合物(VIII)は、例えば、下記化２３
で示される方法により製造することができる。

【００９４】

【化２３】

【００９５】(式中、Ｒは低級アルキル基を意味し、Ｚ
はハロゲン原子またはｐ−トルエンスルホニルオキシ
基、メタンスルホニルオキシ基またはトリフルオロメタ
ンスルホニルオキシ基等のアリールスルホニルオキシ基
またはアルカンスルホニルオキシ基を意味し、Ａおよび
Ｗは前掲と同じものを意味する。)

【００９６】工程１：ハロゲン化またはスルホニル化 ハロゲン化は、例えば、式(Ａ)の化合物とハロゲン化剤
(例えば、オキシ塩化リン、三臭化リン)とを反応させる
ことにより行われる。スルホニル化は、例えば、式(Ａ)
の化合物とスルホニル化剤(例えば、メタンスルホニル
クロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、トリフル
オロメタンスルホニルクロリド)とを反応させることに
より行われる。

【００９７】工程２：アミノ化 式(Ｂ)の化合物とアンモニアとの反応は、常圧または加
圧下に、溶媒の不存在下または適当な溶媒中で行われ
る。

【００９８】溶媒の具体例としては、トルエン、キシレ
ンのような芳香族炭化水素類、メチルエチルケトン、メ
チルイソブチルケトンのようなケトン類、ジオキサン、
ジグライムのようなエーテル類、エタノール、イソプロ
パノール、ブタノールのようなアルコール類、アセトニ
トリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド
が挙げられる。本反応は塩基の存在下に行うのが好まし
く、塩基の具体例としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウムのような炭酸アルカリ、炭酸水素ナトリウム、炭酸
水素カリウムのような炭酸水素アルカリ、トリエチルア
ミンのような第三アミンが挙げられるが、アンモニアの
過剰量で兼ねることもできる。反応温度は、原料化合物
の種類、反応条件等により異なるが、通常約０℃〜約20
0℃で、好ましくは約２０℃〜約１００℃である。

【００９９】工程３：加水分解 本加水分解は常法に従って行うことができ、例えば、適
当な溶媒中で酸性または塩基性条件下に水と接触するこ
とにより行われる。溶媒としては、例えば、メタノー
ル、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール
類、ジオキサン、水またはこれらの混液が用いられる。
酸の具体例としては、塩酸、硫酸のような鉱酸、ギ酸、
酢酸、プロピオン酸、シュウ酸のような有機酸が挙げら
れる。塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウムのような水酸化アルカリ、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウムのような炭酸アルカリが挙げられる。反応
温度は、通常約２０℃〜約１００℃である。

【０１００】工程４：環化 本反応は、式（Ｄ）の化合物にアジド化合物を反応させ
ることにより行うことができる。本反応で使用されるア
ジド化合物としては、例えば、ジフェニルリン酸アジ
ド、ナトリウムアジドが挙げられる。本反応は、通常塩
基の存在下、無溶媒下または適当な溶媒中で常圧または
加圧下に行うことができる。使用する溶媒としては、ト
ルエン、キシレン、ジメトキシエタン、１，２−ジクロ
ロエタン、アセトン、メチルエチルケトン、ジオキサ
ン、ジグライム、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシドが挙げられる。塩基としてはトリ
エチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムが挙げら
れる。反応温度は、通常約１０℃〜約１５０℃で、好ま
しくは約３０℃〜約１２０℃である。

【０１０１】出発物質(Ａ)の化合物は市販されている
か、或いは自体公知の方法、例えば、J. Am. Chem. So
c.,74, 842 (1952)；Chem. Ber., 95, 937 (1962)；J.
Org. Chem.,29, 2887 (1964); J. Med. Chem., 35, 475
1 (1992); J. Org. Chem., 58,4490 (1993); Synthesi
s, 86 (1985) 並びにＷＯ９６−３２３８３号公報の参
考例１に記載の方法またはこれに準じた方法により製造
することができる。

【０１０２】また、式(V)においてＷがハロゲン原子で
ある化合物は、Ｎ−低級アルカノイル−２−シアノグリ
シンエチルエステルと非置換もしくは置換ベンズアミジ
ン塩酸塩とを塩基の存在下に反応させ、得られた反応生
成物をオキシ塩化リンの存在下に環化させることにより
製造でき、具体的に後記参考例５９および６２に示す。

【０１０３】製法(ｄ) 式(Ｉ)の化合物は、下記式(IX)

【０１０４】

【化２４】

【０１０５】(式中、Ａ、Ｒ³、Ｒ⁴およびＷは前掲と同
じものを意味する。)で表される化合物またはその反応
性誘導体と下記式(X)

【０１０６】

【化２５】ＨＮ(Ｒ¹³)(Ｒ²³) (X)

【０１０７】(式中、Ｒ¹³およびＲ²³は水素原子または
それぞれ前記Ｒ¹およびＲ²で定義したものと同じものを
意味する。)で表される化合物を反応させ、Ｒ¹³および
Ｒ²³の一方が水素原子である場合には、さらに下記式(X
Ia)または(XIb)

【０１０８】

【化２６】Ｒ²⁴−Ｚ¹ (XIa) Ｒ¹⁴−Ｚ¹ (XIb)

【０１０９】(式中、Ｒ²⁴は低級アルキル基、シクロア
ルキル基、シクロアルキル(低級)アルキル基または非置
換もしくは置換フェニル(低級)アルキル基を意味し、Ｒ
¹⁴は低級アルキル基、低級アルケニル基、シクロアルキ
ル基、シクロアルキル(低級)アルキル基、ヒドロキシ
(低級)アルキル基、ハロゲノ（低級）アルキル基または
シアノで置換された低級アルキル基を意味し、Ｚ¹は前
掲と同じものを意味する。但し、Ｒ¹³が水素原子の場合
には上記式(XIa)の化合物を反応させ、Ｒ²³が水素原子
の場合には上記式(XIb)の化合物を反応させるものとす
る。)で表される化合物とを反応させ、必要に応じて脱
保護することにより製造することができる。

【０１１０】式(IX)の化合物の反応性誘導体としては、
例えば、低級アルキルエステル(特にメチルエステル)、
活性エステル、酸無水物、酸ハライド(特に酸クロリド)
を挙げることができる。活性エステルの具体例としては
ｐ−ニトロフェニルエステル、２,４,５−トリクロロフ
ェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステ
ルが挙げられる。酸無水物としては、対称酸無水物また
は混合酸無水物が用いられ、混合酸無水物の具体例とし
てはクロル炭酸エチル、クロル炭酸イソブチルのような
クロル炭酸アルキルエステルとの混合酸無水物、クロル
炭酸ベンジルのようなクロル炭酸アラルキルエステルと
の混合酸無水物、クロル炭酸フェニルのようなクロル炭
酸アリールエステルとの混合酸無水物、イソ吉草酸、ピ
バリン酸のようなアルカン酸との混合酸無水物が挙げら
れる。

【０１１１】式(IX)の化合物自体を用いる場合には、
Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル
−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩
酸塩、Ｎ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾール、Ｎ,Ｎ'−カ
ルボニルジコハク酸イミド、１−エトキシカルボニル−
２−エトキシ−１,２−ジヒドロキノリン、ジフェニル
ホスホリルアジド、プロパンホスホン酸無水物、ベンゾ
トリアゾール−１−イルオキシ−トリス(ジメチルアミ
ノ)ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェートのよう
な縮合剤の存在下に反応させることができる。

【０１１２】式(IX)の化合物またはその反応性誘導体と
式(X)の化合物との反応は、溶媒中または無溶媒下に行
われる。使用する溶媒は、原料化合物の種類等に従って
適宜選択されるべきであるが、例えば、ベンゼン、トル
エン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエー
テル類、塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン
化炭化水素類、エタノール、イソプロパノールのような
アルコール類、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリ
ル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エ
チレングリコール、水等が挙げられ、これらの溶媒はそ
れぞれ単独で、或いは２種以上混合して用いられる。本
反応は必要に応じて塩基の存在下に行われ、塩基の具体
例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのよう
な水酸化アルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのよ
うな炭酸アルカリ、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリ
ウムのような炭酸水素アルカリ、或いはトリエチルアミ
ン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、
Ｎ−メチルモルホリンのような有機塩基が挙げられる
が、式(IX)の化合物の過剰量で兼ねることもできる。反
応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、通
常、約−３０℃〜約２００℃、好ましくは約−１０℃〜
約１５０℃である。

【０１１３】式(IX)の化合物と式(X)の化合物との反応
で得られる生成物と、式(XIa)または式(XIb)の化合物と
の反応は、前記製法(Ｃ)で述べた方法で行うことができ
る。

【０１１４】式(IX)の化合物は、下記式(V)

【０１１５】

【化２７】

【０１１６】(式中、Ａ、ＷおよびＲ⁴は前掲と同じもの
を意味する。)で表される化合物に下記式(XII)

【０１１７】

【化２８】 Ｚ¹−ＣＨ(Ｒ³)−ＣＯＯＲ (XII)

【０１１８】(式中、Ｒ、Ｒ³およびＺ¹は前掲に同じも
のを意味する。)で表される化合物を反応させた後、生
成物を常法に従って加水分解することにより製造するこ
とができる。

【０１１９】本反応には前記製法(ｃ)に記載した方法を
そのまま使用することができる。式(XIa)および式(XIb)
の化合物は市販されているか、或いは自体公知の方法に
より製造することができる。

【０１２０】製法(ｅ) 式(Ｉ)の化合物は、下記式(XIII)

【０１２１】

【化２９】

【０１２２】(式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＷは前
掲と同じものを意味する。)で表される化合物をジアゾ
化剤と触媒の存在下、下記式（XIV）

【０１２３】

【化３０】Ａ−Ｈ (XIV)

【０１２４】（式中、Ａは前掲と同じものを意味す
る。）で表される化合物を反応させ、必要に応じて脱保
護することにより製造することができる。

【０１２５】本反応は、通常上記式（XIV）の化合物が
溶媒を兼ねるので無溶媒下に行われるが、適当な溶媒を
用いてもよい。本反応に用いられるジアゾ化剤として
は、亜硝酸イソアミル、亜硝酸tert−ブチルのような亜
硝酸アルキルエステルが挙げられる。本反応に用いられ
る触媒としては、酸化第一銅が挙げられる。反応温度
は、通常約５０℃〜約２００℃で、好ましくは約８０℃
〜約１５０℃である。

【０１２６】式（XIII）の化合物は市販されているか、
或いは自体公知の方法で製造することができる。

【０１２７】本発明の化合物は以下に示す方法によって
も製造することができる。

【０１２８】Ｒ⁴が低級アルコキシ基である式(Ｉ)の化
合物は、式(II)の化合物とテトラメトキシメタンを酢酸
ナトリウム存在下に反応させることにより製造すること
ができ、具体的に後記実施例２１および２２に示す。

【０１２９】Ｒ⁴がモノもしくはジ(低級)アルキルアミ
ノ基または低級アルコキシカルボニルアミノ基である式
(Ｉ)の化合物は、式(II)の化合物にイソチオシアネート
類を反応させることにより製造することができ、具体的
に後記実施例２３〜２６に示す。さらに、Ｒ⁴がアミノ
基である化合物は、上記Ｒ⁴が低級アルコキシカルボニ
ルアミノ基である式(Ｉ)の化合物を前記で示した加水分
解による方法で脱保護することにより製造することがで
きる。

【０１３０】式（Ｉ）においてＲ⁴がホルミル基である
化合物は、式（Ｉ）においてＲ⁴がヒドロキシ（低級）
アルキル基である化合物を二酸化マンガンなどの酸化剤
で酸化することにより製造することができ、具体的に後
記実施例４９に示す。

【０１３１】式（Ｉ）においてＲ¹および／またはＡが
ヒドロキシで置換されたフェニル基である化合物は、対
応する置換基がメトキシで置換されたフェニル基である
化合物を三臭化ホウ素または臭化水素酸で脱メチルする
ことにより製造することができ、具体的に後記実施例２
０に示す。

【０１３２】式（Ｉ）においてＲ¹および／またはＡが
アミノで置換されたフェニル基である化合物は、対応す
る置換基がニトロで置換されたフェニル基である化合物
を常法で還元することにより製造することができ、具体
的に後記実施例６０に示す。

【０１３３】式（Ｉ）においてＷがモノもしくはジ（低
級）アルキルアミノ基またはピロリジニル基である化合
物は、式（Ｉ）においてＷがハロゲン原子である化合物
にそれぞれモノもしくはジ（低級）アルキルアミンまた
はピロリジンを反応させることにより製造することがで
き、具体的に後記実施例６１および９８に示す。

【０１３４】式（Ｉ）においてＷまたはＲ⁴が低級アル
コキシ基または低級アルキルチオ基である化合物は、式
（Ｉ）においてＷがハロゲン原子である化合物にそれぞ
れ対応する金属低級アルコキシドまたは金属チオ低級ア
ルコキシドを反応させることにより製造することがで
き、具体的に後記実施例６３、６６および６７に示す。

【０１３５】式（Ｉ）においてＷが低級アルコキシビニ
ル基またはビニル基である化合物は、式（Ｉ）において
Ｗがハロゲン原子である化合物にそれぞれトリブチル
（低級アルコキシビニル）スズまたはトリブチルビニル
スズを反応させることにより製造することができ、具体
的に後記実施例１００および１０２に示す。

【０１３６】式（Ｉ）においてＷが低級アルカノイル基
である化合物は、式（Ｉ）においてＷが低級アルコキシ
ビニル基である化合物を塩酸で処理することにより製造
することができ、具体的に後記実施例１０１に示す。

【０１３７】前記各製法により得られる生成物は、クロ
マトグラフィー、再結晶、再沈殿等の常法により単離・
精製することができる。酸付加塩を形成するに十分は塩
基度を有する場合の式(Ｉ)の化合物は、常法に従って各
種の酸と処理することにより酸付加塩に導くことができ
る。また、式(Ｉ)の化合物の各種立体異性体は、クロマ
トグラフィー等の常法に従って分離・精製することがで
きる。

【０１３８】以下に本発明の代表的化合物の試験結果を
示し、本発明の化合物の薬理作用の特徴について説明す
る。

【０１３９】試験例１：中枢型(ω₁,ω₂)および末梢型
(ω₃)ベンゾジアゼピン受容体結合試験 ＢＺω₁およびω₂受容体結合試験および受容体膜標品の
調製は、Stephens, D.N. らの方法[J. Pharmacol. Exp.
Ther.,253, 334-343 (1990)参照]に準拠し、ＢＺω₃
受容体結合試験および受容体膜標品の調製は、Schoemak
er, H の方法[J. Pharmacol. Exp. Ther., 225, 61-69
(1983)参照]に準拠して行った。

【０１４０】ω₁、ω₂およびω₃受容体膜標品は７〜８
週令のウィスター系雄性ラットの小脳(ω₁)、脊髄(ω₂)
または腎臓(ω₃)からそれぞれ以下の操作により調製し
た。小脳または脊髄に２０倍容の氷冷した緩衝液(５０m
Mトリス−クエン酸緩衝液、pH7.1)を加えホモジナイズ
した後、４０,０００gで１５分間遠心した。得られた沈
渣を同様の操作により４回洗浄後、−６０℃で２４時間
凍結保存した。凍結沈渣を融解後、緩衝液で洗浄・遠心
して得られた沈渣を結合試験用緩衝液Ｉ(１２０mM塩化
ナトリウム、５mM塩化カリウム、２mM塩化カルシウム、
１mM塩化マグネシウムを含む５０mMトリス−塩酸緩衝
液、pＨ７.４)に懸濁(１g組織湿重量／４０ml)したもの
をＢＺω₁またはω₂受容体膜標品として結合試験に用い
た。一方、腎臓に２０倍容の氷冷した結合試験用緩衝液
II(１００mM塩化ナトリウムを含む５０mMリン酸ナトリ
ウム−リン酸カリウム緩衝液、pＨ７.４)を加えホモジ
ナイズした後、４重に重ねたガーゼで濾過した濾液を４
０,０００gで２０分間遠心した。得られた沈渣を緩衝液
IIに懸濁(１g組織湿重量／１００ml)したものをＢＺω₃
受容体膜標品として結合試験に用いた。

【０１４１】標識リガンドおよび非標識リガンドとして
は、ＢＺω₁およびω₂受容体結合試験には[³Ｈ]フルマ
ゼニル(Ro15-1788)[最終濃度(ω₁：０.３nM)(ω₂：１n
M)]とフルニトラゼパム(最終濃度１０μM)を、ＢＺω₃
受容体結合試験には[³Ｈ]４'−クロロジアゼパム：７−
クロロ−１,３−ジヒドロ−１−メチル−５−(４−クロ
ロフェニル)−２Ｈ−１,４−ジアゼピン−２−オン(Ro5
-4864)(最終濃度０.５nM)とジアゼパム(最終濃度１００
μM)をそれぞれ用いた。インキュベーション条件は、Ｂ
Ｚω₁およびω₂受容体結合試験では３７℃で３０分間、
ＢＺω₃受容体結合試験では０℃で１５０分間行った。
なお、ＢＺω₁およびω₂受容体結合試験はビキュクリン
(bicuculline:最終濃度１００μM)存在下に行った。

【０１４２】受容体結合試験は以下の操作手順で行っ
た。各試験管に濃度既知の試験化合物、トリチウム標識
リガンド、受容体膜標品および結合試験用緩衝液Ｉまた
はIIを加えて総量１mlの反応液とし、受容体膜標品の添
加により反応を開始した。インキュベーション後、受容
体に結合した標識リガンドをセルハーベスター(ブラン
デル社製、米国)を用い、ワットマンGF/Bグラスファイ
バーフィルター上に吸引濾過することで反応を停止し
た。直ちに、氷冷した緩衝液[ω₁およびω₂では５０mM
トリス−塩酸緩衝液(ｐＨ７.７)；ω₃では緩衝液II]５m
lで３回洗浄した。放射活性はフィルターをバイアルに
移し、液体シンチレーションカクテル(ACS-II、アマシ
ャム社製、米国)１０mlを加え、一定時間安置した後、
シンチレーションカウンターで測定した。特異的結合量
は同時に測定した非標識リガンド存在下における非特異
的結合量を総結合量から差し引くことにより求めた。な
お、試験化合物が標識リガンドの特異的結合量を５０％
抑制する濃度(ＩＣ₅₀値)はロジット法で求めた。ω₃受
容体結合についてのＩＣ₅₀値を表２に示す。

【０１４３】なお、表２に示した試験化合物のω₁およ
びω₂受容体結合のＩＣ₅₀値は、いずれも１０００ｎＭ
以上の値であった。

【０１４４】

【表２】

【０１４５】^*:実施例１の化合物を意味する。（以下、
それぞれ実施例番号に対応する化合物を意味する。）

【０１４６】試験例２：明・暗箱試験(抗不安作用) Crawley, JとGoodwin, F. K.らの明・暗箱試験法[Pharm
acol. Biochem. Behav.,13, 167-170 (1980)参照]に準
拠し、試験化合物の抗不安作用の有無を検討した。

【０１４７】この明・暗箱試験は、マウスやラット等の
げっ歯類が暗い場所を好む習性を利用し、不快環境であ
る明るい場所での相対的滞留時間の増加を指標として薬
物の抗不安作用を評価する有効でかつ簡便な行動薬理学
的試験方法である。この方法では、コレシストキニン−
Ｂ型の拮抗薬やベンゾジアゼピン系の薬物の多くが陽性
効果を示す。

【０１４８】明・暗箱試験は、白熱電球により照度1700
ルックスに照らされた透明アクリル板製の明箱(20 X 17
X 15cm)と黒色アクリル板製の暗箱(15 X 17 X 15cm)が
連結し、その境にマウスが自由に移動できる関門(4.4 X
5.0cm)を設けた装置(35 X 17 X 15cm)を用いて行っ
た。

【０１４９】試験には体重２５〜３０gのStd-ddY系雄性
マウスを１群１０匹用いた。試験化合物の経口投与３０
分後にマウスを明箱の中央に置き、５分間の試験時間の
うち明箱に留まっていた時間を測定し、全試験時間に対
する明箱滞在時間の割合(明箱滞在率、％)を算出した。

【０１５０】試験化合物の抗不安作用効力は、明箱滞在
率を統計的に有意(ダネット法、５％危険率)に増加させ
る最小有効量(ＭＥＤ)で表した。結果を表３に示す。

【０１５１】

【表３】

【０１５２】^*:実施例１の化合物を意味する。（以下、
それぞれ実施例番号に対応する化合物を意味する。）

【０１５３】上記の薬理試験結果から明らかなように、
式(Ｉ)の化合物は、in vitro試験でＢＺω₃受容体に対
して選択的でかつ顕著な親和性を示すと共に、動物試験
において抗不安作用等の優れた薬理作用を示すので、不
安関連疾患(神経症、心身症、不安障害、およびその
他)、うつ病、てんかんなどの中枢性疾患、多発性硬化
症などの免疫性神経疾患、狭心症、高血圧症などの循環
器系疾患の治療薬および予防薬として有用である。

【０１５４】ＢＺω₃受容体に対して選択的でかつ顕著
な親和性を示すと共に、強い抗不安作用を示す化合物と
しては、例えば、以下の化合物およびその製薬学的に許
容される酸付加塩が挙げられる。

【０１５５】（１） Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−２−
フェニル−９Ｈ−プリン−９−アセトアミド（実施例１
の化合物）

【０１５６】（２） Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−フェニ
ル−２−フェニル−９Ｈ−プリン−９−アセトアミド
（実施例５３の化合物）

【０１５７】（３） Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ
−メチル−２−フェニル−９Ｈ−プリン−９−アセトア
ミド（実施例６８の化合物）

【０１５８】本発明の化合物の投与経路としては、経口
投与、非経口投与あるいは直腸内投与のいずれでもよ
い。投与量は、化合物の種類、投与方法、患者の症状・
年齢等により異なるが、通常０.０１〜５０mg／kg／
日、好ましくは０.０３〜５mg／kg／日である。

【０１５９】本発明の化合物は通常、製剤用担体と混合
して調製した製剤の形で投与される。製剤用担体として
は、製剤分野において常用され、かつ本発明の化合物と
反応しない物質が用いられる。具体的には、例えば、乳
糖、イノシトール、ブドウ糖、マンニトール、デキスト
ラン、シクロデキストリン、ソルビトール、デンプン、
部分アルファー化デンプン、白糖、メタケイ酸アルミン
酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、結晶セルロ
ース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロ
キシプロピルデンプン、カルボキシメチルセルロースカ
ルシウム、イオン交換樹脂、メチルセルロース、ゼラチ
ン、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルセルロース、低
置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビ
ニルアルコール、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、
軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク、
カルボキシビニルポリマー、酸化チタン、ソルビタン脂
肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセリン、
脂肪酸グリセリンエステル、精製ラノリン、グリセロゼ
ラチン、ポリソルベート、マクロゴール、植物油、ロ
ウ、プロピレングリコール、水、エタノール、ポリオキ
シエチレン硬化ヒマシ油(ＨＣＯ)、塩化ナトリウム、水
酸化ナトリウム、塩酸、リン酸一水素ナトリウム、リン
酸二水素ナトリウム、クエン酸、グルタミン酸、ベンジ
ルアルコール、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ
安息香酸エチル等が挙げられる。

【０１６０】剤型としては、錠剤、カプセル剤、顆粒
剤、散剤、シロップ剤、懸濁剤、坐剤、注射剤等が挙げ
られる。これらの製剤は常法に従って調製される。な
お、液体製剤にあっては、用時、水または他の適当な媒
体に溶解または懸濁する形であってもよい。また錠剤、
顆粒剤は周知の方法でコーティングしてもよい。注射剤
の場合には、本発明の化合物を水に溶解させて調製され
るが、必要に応じて等張化剤や溶解補助剤を用いて溶解
させてもよく、またｐＨ調節剤、緩衝剤や保存剤を添加
してもよい。

【０１６１】これらの製剤は、本発明の化合物を０．０
１％以上、好ましくは０．１〜７０％の割合で含有する
ことができる。これらの製剤はまた、治療上有効な他の
成分を含有していてもよい。

【０１６２】以下に参考例および実施例を挙げて本発明
をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例
に限定されるものではない。化合物の同定は元素分析
値、マススペクトル、ＩＲスペクトル、ＮＭＲスペクト
ル等により行った。

【０１６３】また、以下の参考例および実施例におい
て、記載の簡略化のために次の略号を使用することもあ
る。

【０１６４】[再結晶溶媒] Ａ：エタノール、 ＡＮ：アセトニトリル、 Ｅ：ジエチルエーテル、 ＥＡ：酢酸エチル、 ＨＸ：ｎ−ヘキサン、 ＩＰ：イソプロパノール。

【０１６５】参考例１〜１８−− ＷＯ９６／３２３８３号公報の実施例１２１に記載の方
法に従い、対応する原料化合物を用いて化３１で表され
る表４の化合物を得た。

【０１６６】

【化３１】

【０１６７】

【表４】

【０１６８】参考例１９〜３６−− ＷＯ９６／３２３８３号公報の実施例１２２に記載の方
法に従い、対応する原料化合物を用いて化３２で表され
る表５の化合物を得た。

【０１６９】

【化３２】

【０１７０】

【表５】

【０１７１】参考例３７〜４４−− ＷＯ９６／３２３８３号公報の実施例１２５に記載の方
法に従い、対応する原料化合物を用いて化３３で表され
る表６の化合物を得た。

【０１７２】

【化３３】

【０１７３】

【表６】

【０１７４】参考例４５−− ２−（２−フェニル−５−プロピオニルアミノ−４−ピ
リミジニルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセト
アミドの製造

【０１７５】２−（５−アミノ−２−フェニル−４−ピ
リミジニルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセト
アミド3.0 gおよびピリジン30 mlの混合物に、0℃でプ
ロピオニルクロリド0.9 gを滴下した後、室温で３時間
攪拌した。反応混合物に水およびクロロホルムを加え、
クロロホルム層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付し、クロロホルムで溶出・精製し、目
的物3.5 gを得た。

【０１７６】参考例４６〜５６−− 対応する原料化合物を用い、参考例４５と同様に反応・
処理し、化３４で表される表７の化合物を得た。

【０１７７】

【化３４】

【０１７８】

【表７】

【０１７９】参考例５７−− ４−アミノ−５−ニトロ−２−フェニルピリミジンの製
造

【０１８０】４−クロロ−５−ニトロ−２−フェニルピ
リミジン40 g、塩化アンモニウム23g、トリエチルアミ
ン60 gおよびエタノール400 mlの混合物を２時間加熱還
流した。反応混合物を冷却後、水を加え析出物を濾取
し、水洗した後、エタノールから再結晶して目的物36 g
を得た。 融点 ２２３〜２２５℃

【０１８１】参考例５８−− ４−アミノ−２−フェニルピリミジン−５−カルボン酸
エチルの製造

【０１８２】３,４−ジヒドロ−４−オキソ−２−フェ
ニルピリミジン−５−カルボン酸エチル232 g、トリエ
チルアミン339 gおよびジメチルホルムアミド420 mlの
混合物に、ｐ−トルエンスルホニルクロリド200 gのジ
メチルホルムアミド420 ml溶液を室温で滴下した後、同
温で１時間撹拌した。反応混合物に28％アンモニア水を
室温で滴下し、１時間加熱還流した。反応混合物を氷水
中に加え、析出物を濾取し、水洗した後、エタノールか
ら再結晶して目的物180 gを得た。融点 １１６〜１１
８℃

【０１８３】参考例５９−− ５−アセチルアミノ−４−アミノ−６−ヒドロキシ−２
−フェニルピリミジンの製造

【０１８４】ナトリウムメトキシド48 gおよび無水エタ
ノール500 mlの混合物に、0〜5℃でベンズアミジン塩酸
塩69 gを加えた。0℃で３０分間撹拌した後、Ｎ−アセ
チル−２−シアノグリシンエチルエステル75 gを同温で
加え、６時間加熱還流した。反応混合物を減圧で濃縮し
た後、残留物に水を加え、濃塩酸をpH４になるまで滴下
した。析出物を濾取し、水洗した後、エタノール洗浄し
て目的物40 gを得た。融点 ＞３００℃

【０１８５】参考例６０−− ４−アミノ−２−フェニルピリミジン−５−カルボン酸
の製造

【０１８６】参考例５８で得られた４−アミノ−２−フ
ェニルピリミジン−５−カルボン酸エチル179 g、１Ｎ
水酸化ナトリウム水溶液960 mlおよびエタノール240 ml
の混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を減圧で
濃縮した後、残留物に水を加え、濃塩酸で酸性にし、析
出物を濾取し、水洗した後、エタノール洗浄して目的物
149 gを得た。 融点 ２９６〜２９８℃

【０１８７】参考例６１−− ２−フェニル−９Ｈ−プリンの製造

【０１８８】参考例５７で得られた４−アミノ−５−ニ
トロ−２−フェニルピリミジン35 g、10％パラジウム炭
素2 gおよびエタノール500 mlの混合物を、水素雰囲気
下、30℃で６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液
を減圧で濃縮した後、ホルムアミド50 mlを加え、180℃
で１時間加熱撹拌した。反応混合物を氷水中に加え、析
出物を濾取し、水洗した後、アセトニトリルで洗浄して
目的物23.5 gを得た。融点 ２４３〜２４４℃

【０１８９】参考例６２−− ６−クロロ−８−メチル−２−フェニル−９Ｈ−プリン
の製造

【０１９０】参考例５９で得られた５−アセチルアミノ
−４−アミノ−６−ヒドロキシ−２−フェニルピリミジ
ン20 gおよびオキシ塩化リン66 mlの混合物を６時間加
熱還流した。反応混合物を氷水中に加え、水酸化ナトリ
ウム水溶液で中和した後、析出物を濾取し、水洗した
後、エタノールで洗浄して目的物17 gを得た。融点 ＞
３００℃

【０１９１】参考例６３−− ７,９−ジヒドロ−２−フェニル−８Ｈ−プリン−８−
オンの製造

【０１９２】参考例６０で得られた４−アミノ−２−フ
ェニルピリミジン−５−カルボン酸15 g、ジフェニルリ
ン酸アジド20 gおよびジメチルホルムアミド150 mlの混
合物に室温でトリエチルアミン8 gを加え、100℃で５時
間撹拌した。反応混合物を氷水中に加え、析出物を濾取
し、水洗した後、エタノールで洗浄して目的物14 gを得
た。 融点 ＞３００℃

【０１９３】参考例６４−− ８−クロロ−２−フェニル−９Ｈ−プリンの製造

【０１９４】参考例６３で得られた７,９−ジヒドロ−
２−フェニル−８Ｈ−プリン−８−オン6 g、Ｎ,Ｎ−ジ
エチルアニリン6 mlおよびオキシ塩化リン300 mlの混合
物を６時間加熱還流した。反応混合物を減圧で濃縮した
後、残留物を氷水中に加え、水酸化ナトリウム水溶液で
中和した後、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層
を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧で濃縮
した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付し、クロロホルムで溶出・精製し、エタノールから再
結晶して目的物2.3 gを得た。 融点 ＞３００℃

【０１９５】参考例６５−− ２−フェニル−９Ｈ−プリン−９−カルボン酸エチルの
製造

【０１９６】参考例６１で得られた２−フェニル−９Ｈ
−プリン19 gおよびジメチルホルムアミド190 mlの混合
物に、0℃で約60％水素化ナトリウム（油性）4.3 gを加
え、室温で３０分攪拌した。反応混合物を再び氷冷し、
ブロモ酢酸エチル17.8 gを滴下した。滴下終了後、室温
で２時間攪拌した。反応混合物に水を加え、析出物を濾
取し、水洗した後、エタノールから再結晶して目的物15
gを得た。融点 １２９〜１３０℃

【０１９７】参考例６６−− ６−クロロ−８−メチル−２−フェニル−９Ｈ−プリン
−９−カルボン酸メチルの製造

【０１９８】参考例６２で得られた６−クロロ−８−メ
チル−２−フェニル−９Ｈ−プリンおよびブロモ酢酸メ
チルを用い、参考例６５と同様に反応・処理し、イソプ
ロパノールから再結晶して目的物を得た。 融点 １３
６〜１３７℃

【０１９９】参考例６７−− ２−フェニル−９Ｈ−プリン−９−カルボン酸の製造

【０２００】参考例６５で得られた２−フェニル−９Ｈ
−プリン−９−カルボン酸エチル12.8 g、１Ｎ水酸化ナ
トリウム水溶液72 mlおよびエタノール72 mlの混合物を
室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧で濃縮した
後、残留物に水を加え、濃塩酸で酸性にし、析出物を濾
取し、水洗した後、エタノールで洗浄して目的物11 gを
得た。 融点 ２９５〜２９６℃

【０２０１】参考例６８−− ８−メチル−２−フェニル−９Ｈ−プリン−９−カルボ
ン酸の製造

【０２０２】参考例６６で得られた６−クロロ−８−メ
チル−２−フェニル−９Ｈ−プリン−９−カルボン酸メ
チル20 g、10％パラジウム炭素2 g、１Ｎ水酸化ナトリ
ウム水溶液190 mlおよびエタノール160 mlの混合物を水
素雰囲気下、30℃で６時間撹拌した。反応混合物を濾過
し、濾液を濃塩酸で酸性にし、析出物を濾取し、水洗し
た後、エタノールで洗浄して目的物15 gを得た。 融点
２８８〜２９２℃

【０２０３】参考例６９ ２−アミノ−６−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−
９Ｈ−プリン−９−アセトアミドの製造

【０２０４】２−アミノ−６−クロロプリン5 gおよび
ジメチルホルムアミド50 mlの混合物に、0℃で約60％水
素化ナトリウム（油性）1.3 gを加え、室温で３０分攪
拌した。反応混合物を再び氷冷し、２−ブロモ−Ｎ−メ
チル−Ｎ−フェニルアセトアミド7.4 gを滴下した。滴
下終了後、室温で２時間攪拌した。反応混合物に水を加
え、析出物を濾取し、水洗した後、エタノールから再結
晶して目的物6.9 gを得た。 融点 １８６〜１８８℃

【０２０５】実施例１−− Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−２−フェニル−９Ｈ−プリ
ン−９−アセトアミドの製造

【０２０６】２−（５−アミノ−２−フェニル−４−ピ
リミジニルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセト
アミド16 gおよびホルムアミド32 mlの混合物を180℃で
２時間撹拌した。反応混合物を氷水に加え、析出物を濾
取し水洗した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し、クロロホルムおよびメタノールで溶出・精製
し、イソプロパノールから再結晶して目的物10 gを得
た。融点 １３０〜１３２℃

【０２０７】実施例２〜１９−− 対応する原料化合物を用い、実施例１と同様に反応・処
理し、化３５で表される表８の化合物を得た。

【０２０８】

【化３５】

【０２０９】

【表８】

【０２１０】実施例２０−− ２−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フ
ェニル−９Ｈ−プリン−９−アセトアミドの製造

【０２１１】実施例４で得られた２−（４−メトキシフ
ェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−９Ｈ−プリン−
９−アセトアミド1.4 gおよび塩化メチレン20 mlの混合
物に0℃で１Ｍ三臭化ホウ素−塩化メチレン溶液11.2 ml
を加え、室温で２４時間攪拌した。反応混合物に水を加
え、析出物を濾取、水洗した後、メタノールおよびクロ
ロホルムの混液から再結晶して目的物の１／２水和物0.
5gを得た。融点 ２９１〜２９３℃

【０２１２】実施例２１−− ２−（４−クロロフェニル）−８−メトキシ−Ｎ−メチ
ル−Ｎ−フェニル−９Ｈ−プリン−９−アセトアミドの
製造

【０２１３】２−〔５−アミノ−２−（４−クロロフェ
ニル）−４−ピリミジニルアミノ〕−Ｎ−メチル−Ｎ−
フェニルアセトアミド3.0 g、酢酸ナトリウム0.7 g、テ
トラメトキシメタン3.1 gおよび酢酸17 mlの混合物を60
℃で５時間攪拌した。反応混合物を減圧で濃縮し、残留
物に水およびクロロホルムを加え、クロロホルム層を分
取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧で濃縮し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、クロロホルムで溶出・精製し、イソプロパノールか
ら再結晶して目的物1.0 gを得た。 融点 １８５〜１
８７℃

【０２１４】実施例２２−− ８−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メ
チル−Ｎ−フェニル−９Ｈ−プリン−９−アセトアミド
の製造

【０２１５】対応する原料化合物を用い、実施例２１と
同様に反応・処理し、イソプロパノールから再結晶して
目的物を得た。 融点 １８３〜１８５℃

【０２１６】実施例２３−− ８−エトキシカルボニルアミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−フェ
ニル−２−フェニル−９Ｈ−プリン−９−アセトアミド
の製造

【０２１７】（１） ２−（５−アミノ−２−フェニル
−４−ピリミジニルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニ
ルアセトアミド3 gおよびアセトニトリル30 mlの混合物
に、エトキシカルボニルイソチオシアネート1.8 gを室
温で滴下した。滴下終了後、４時間加熱還流した。反応
混合物を室温に戻し、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド2 gおよびアセトニトリル30 mlを同温で滴下し
た。滴下終了後、再び４時間加熱還流した。反応混合物
を減圧で濃縮し、残留物に水およびクロロホルムを加
え、クロロホルム層を分取し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、減圧で濃縮し、２種類の混合物を得た。

【０２１８】（２） 上記混合物をシリカゲルフラッシ
ュカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムで溶
出し、極性の低いフラクションを集め、減圧で濃縮し、
イソプロパノールおよびアセトニトリルの混液から再結
晶して目的物の１／２水和物0.8 gを得た。 融点 １
２８〜１３０℃

【０２１９】実施例２４−− ８−アミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−２−フェニル
−９Ｈ−プリン−９−アセトアミドの製造

【０２２０】実施例２３の（１）で得られた混合物をシ
リカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、
クロロホルムで溶出し、極性の高いフラクションを集
め、減圧で濃縮し、イソプロパノールから再結晶して目
的物0.35 gを得た。融点 ２３７〜２４０℃

【０２２１】実施例２５−− ８−メチルアミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−２−フ
ェニル−９Ｈ−プリン−９−アセトアミドの製造

【０２２２】実施例２３の（１）におけるエトキシカル
ボニルイソチオシアネートの代わりにメチルイソチオシ
アネートを用い、実施例２３と同様に反応・処理し、イ
ソプロパノールから再結晶して目的物を得た。 融点
２００〜２０２℃

【０２２３】実施例２６−− ８−メチルアミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−２−
（４−トリフルオロメチルフェニル）−９Ｈ−プリン−
９−アセトアミドの製造

【０２２４】対応する原料化合物を用い、実施例２５と
同様に反応・処理し、イソプロパノールから再結晶して
目的物を得た。 融点 １８１〜１８２℃

【０２２５】実施例２７−− ８−メチル−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−２−フェニル
−９Ｈ−プリン−９−アセトアミドの製造

【０２２６】（１） ２−（５−アミノ−２−フェニル
−４−ピリミジニルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニ
ルアセトアミド4 g、無水酢酸10 mlおよびピリジン7 ml
の混合物を室温で４時間攪拌した。反応混合物に水およ
びクロロホルムを加え、クロロホルム層を分取し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧で濃縮し、粗製の２−
（５−アセチルアミノ−２−フェニル−４−ピリミジニ
ルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド4.
2 gを得た。

【０２２７】（２） 上記生成物1.5 gを200℃で２時間
撹拌した後、室温まで冷却し、水およびクロロホルムを
加えてクロロホルム層を分取し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、減圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付し、クロロホルムで溶出・精製
し、エタノールから再結晶して目的物1.0 gを得た。融
点 １７５〜１７６℃

【０２２８】実施例２８〜４６−− 参考例３８〜５６の化合物を用い、実施例２７の（２）
と同様に反応・処理し、化３６で表される表９の化合物
を得た。

【０２２９】

【化３６】

【０２３０】

【表９】

【０２３１】実施例４７−− ２−（４−ヒドロキシフェニル）−８−メチル−Ｎ−メ
チル−Ｎ−フェニル−９Ｈ−プリン−９−アセトアミド
の製造

【０２３２】実施例２９で得られた２−（４−メトキシ
フェニル）−８−メチル−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−
９Ｈ−プリン−９−アセトアミドを用い、実施例２０と
同様に反応・処理し、メタノールおよびクロロホルムの
混液から再結晶して目的物を得た。融点 ＞３００℃

【０２３３】実施例４８−− ８−ヒドロキシメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−２
−フェニル−９Ｈ−プリン−９−アセトアミドの製造

【０２３４】実施例３３で得られた８−アセトキシメチ
ル−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−２−フェニル−９Ｈ−
プリン−９−アセトアミド7.8 g、炭酸カリウム3.2 gお
よびメタノール80 mlの混合物を室温で３時間撹拌し
た。反応混合物に水およびクロロホルムを加え、クロロ
ホルム層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧
で濃縮し、イソプロパノールおよびアセトニトリルの混
液から再結晶して目的物の１／２水和物6.6 gを得た。
融点 １８２〜１８４℃

【０２３５】実施例４９−− ８−ホルミル−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−２−フェニ
ル−９Ｈ−プリン−９−アセトアミドの製造

【０２３６】実施例４８で得られた８−ヒドロキシメチ
ル−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−２−フェニル−９Ｈ−
プリン−９−アセトアミド6 g、二酸化マンガン14 gお
よびクロロホルム60 mlの混合物を室温で２４時間攪拌
した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧で濃縮した後、
ジメチルホルムアミドおよびアセトニトリルの混液から
再結晶して目的物3 gを得た。 融点 ２０９〜２１１
℃

【０２３７】実施例５０−− ８−ヒドロキシメチル−Ｎ,Ｎ−ジプロピル−２−フェ
ニル−９Ｈ−プリン−９−アセトアミドの製造

【０２３８】実施例４４で得られた８−アセトキシメチ
ル−Ｎ,Ｎ−ジプロピル−２−フェニル−９Ｈ−プリン
−９−アセトアミドを用い、実施例４８と同様に反応・
処理し、イソプロパノールから再結晶して目的物を得
た。 融点 １４５〜１４６℃

【０２３９】実施例５１−− ８−ホルミル−Ｎ,Ｎ−ジプロピル−２−フェニル−９
Ｈ−プリン−９−アセトアミドの製造

【０２４０】実施例５０で得られた８−ヒドロキシメチ
ル−Ｎ,Ｎ−ジプロピル−２−フェニル−９Ｈ−プリン
−９−アセトアミドを用い、実施例４９と同様に反応・
処理し、ｎ−ヘキサンおよび酢酸エチルの混液から再結
晶して目的物を得た。融点 １０９〜１１０℃

【０２４１】実施例５２−− Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ニトロフェニル）−２−フェニ
ル−９Ｈ−プリン−９−アセトアミドの製造

【０２４２】２−フェニル−９Ｈ−プリン2.3 gおよび
ジメチルホルムアミド20 mlの混合物に約６０％水素化
ナトリウム（油性）0.5 gを0〜5℃で少しづつ加え、室
温で１時間撹拌した後、同温で２−ブロモ−Ｎ−エチル
−Ｎ−（４−ニトロフェニル）アセトアミド3.4 gおよ
びジメチルホルムアミド10 mlを滴下した。滴下終了
後、室温で３時間、次いで70℃で１時間撹拌した。反応
混合物に水およびクロロホルムを加えてクロロホルム層
を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧で濃縮し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、クロロホルムで溶出・精製し、イソプロパノールお
よびアセトニトリルの混液から再結晶して目的物2.6 g
を得た。 融点 １８８〜１９０℃

【０２４３】実施例５３〜５９−− 対応する原料化合物を用い、実施例５２と同様に反応・
処理し、化３７で表される表１０の化合物を得た。

【０２４４】

【化３７】

【０２４５】

【表１０】

【０２４６】実施例６０−− Ｎ−（４−アミノフェニル）−Ｎ−メチル−２−フェニ
ル−９Ｈ−プリン−９−アセトアミドの製造

【０２４７】実施例５２で得られたＮ−メチル−Ｎ−
（４−ニトロフェニル）−２−フェニル−９Ｈ−プリン
−９−アセトアミド0.3 g 、ラネーニッケル−エタノー
ル懸濁液10 mlおよびエタノ−ル5 mlの混合物を水素雰
囲気下、40℃で５時間撹拌した後、反応混合物を濾過し
た。濾液を減圧で濃縮し、残留物に水およびクロロホル
ムを加えてクロロホルム層を分取し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、減圧で濃縮し、イソプロパノールから再結
晶して目的物0.1 gを得た。融点 ２１２〜２１４℃

【０２４８】実施例６１−− ６−ジエチルアミノ−８−メチル−Ｎ−メチル−Ｎ−フ
ェニル−２−フェニル−９Ｈ−プリン−９−アセトアミ
ドの製造

【０２４９】実施例５６で得られた６−クロロ−８−メ
チル−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−２−フェニル−９Ｈ
−プリン−９−アセトアミド1.3 g、ジエチルアミン0.3
g、トリエチルアミン0.4 gおよびイソプロパノール20
mlの混合物を２時間加熱還流した。反応混合物を減圧で
濃縮し、残留物に水およびクロロホルムを加え、クロロ
ホルム層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減
圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付し、クロロホルムで溶出・精製し、イソプロ
パノールから再結晶して目的物0.4 gを得た。融点 １
６４〜１６６℃

【０２５０】実施例６２−− ６−〔２−（Ｎ',Ｎ'−ジメチルアミノ）エチルアミ
ノ〕−８−メチル−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−２−フ
ェニル−９Ｈ−プリン−９−アセトアミドの製造

【０２５１】実施例６１におけるジエチルアミンの代わ
りにＮ,Ｎ−ジメチルエチレンジアミンを用い、実施例
６１と同様に反応・処理し、イソプロパノールから再結
晶して目的物を得た。 融点 １６９〜１７１℃

【０２５２】実施例６３−− Ｎ−エチル−６−メトキシ−８−メチル−Ｎ−フェニル
−２−フェニル−９Ｈ−プリン−９−アセトアミドの製
造

【０２５３】実施例５７で得られた６−クロロ−Ｎ−エ
チル−８−メチル−Ｎ−フェニル−２−フェニル−９Ｈ
−プリン−９−アセトアミド1.7 g、28％ナトリウムメ
トキシド−メタノール溶液1.0 gおよびメタノール20 ml
の混合物を５時間加熱還流した。反応混合物を減圧で濃
縮し、残留物に水およびクロロホルムを加え、クロロホ
ルム層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧
で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付し、クロロホルムで溶出・精製し、イソプロパ
ノールから再結晶して目的物1.2 gを得た。 融点 １
４４〜１４５℃

【０２５４】実施例６４−− Ｎ−エチル−８−メチル−６−ジメチルアミノ−Ｎ−フ
ェニル−２−フェニル−９Ｈ−プリン−９−アセトアミ
ドの製造

【０２５５】実施例５７で得られた６−クロロ−Ｎ−エ
チル−８−メチル−Ｎ−フェニル−２−フェニル−９Ｈ
−プリン−９−アセトアミドを用い、実施例６１と同様
に反応・処理し、イソプロパノールから再結晶して目的
物を得た。融点 １６８〜１７０℃

【０２５６】実施例６５−− Ｎ−エチル−８−メチル−Ｎ−フェニル−２−フェニル
−９Ｈ−プリン−９−アセトアミドの製造

【０２５７】実施例５７で得られた６−クロロ−Ｎ−エ
チル−８−メチル−Ｎ−フェニル−２−フェニル−９Ｈ
−プリン−９−アセトアミド2.0 g、５％パラジウム炭
素0.5g、１Ｎ水酸化ナトリウム5 mlおよびエタノール20
mlの混合物を、水素雰囲気下、室温で２時間撹拌した
後、反応混合物を濾過した。濾液を減圧で濃縮し、残留
物に水およびクロロホルムを加えてクロロホルム層を分
取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧で濃縮し、イ
ソプロパノールから再結晶して目的物1.4 gを得た。
融点 １５６〜１５８℃

【０２５８】実施例６６−− ８−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−２−フェニ
ル−９Ｈ−プリン−９−アセトアミドの製造

【０２５９】実施例５８で得られた８−クロロ−Ｎ−メ
チル−Ｎ−フェニル−２−フェニル−９Ｈ−プリン−９
−アセトアミドおよびナトリウムメトキシドを用い、実
施例６３と同様に反応・処理し、イソプロパノールから
再結晶して目的物を得た。融点 １８７〜１８９℃

【０２６０】実施例６７−− Ｎ−メチル−８−メチルチオ−Ｎ−フェニル−２−フェ
ニル−９Ｈ−プリン−９−アセトアミドの製造

【０２６１】実施例６６におけるナトリウムメトキシド
の代わりにナトリウムチオメトキシドを用い、実施例６
６と同様に反応・処理し、イソプロパノールから再結晶
して目的物を得た。 融点 １２７〜１２９℃

【０２６２】実施例６８−− Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−２−フェニ
ル−９Ｈ−プリン−９−アセトアミドの製造

【０２６３】２−フェニル−９Ｈ−プリン−９−酢酸0.
8 g、Ｎ−メチル−４−クロロアニリン0.6 g、ベンゾト
リアゾール−１−イルオキシ−トリス(ジメチルアミノ)
ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ試
薬）1.5 g、トリエチルアミン0.35 gおよびジメチルホ
ルムアミド10 mlの混合物を室温で１時間攪拌した。反
応混合物を減圧で濃縮し、残留物に水およびクロロホル
ムを加え、クロロホルム層を分取し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、減圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムで溶出・
精製し、イソプロパノールから再結晶して目的物1.1 g
を得た。 融点 １８３〜１８５℃

【０２６４】実施例６９〜７４−− 対応する原料化合物を用い、実施例６８と同様に反応・
処理し、化３８で表される表１１の化合物を得た。

【０２６５】

【化３８】

【０２６６】

【表１１】

【０２６７】実施例７５〜７７−− 対応する原料化合物を用い、実施例６８と同様に反応・
処理し、以下の化合物を得た。

【０２６８】（実施例７５）−− ２,３−ジヒドロ−１−（２−フェニル−９Ｈ−プリン
−９−イル）アセチル−１Ｈ−インドール；融点 ２１
７〜２１８℃（エタノールおよびアセトニトリルの混液
から再結晶）

【０２６９】（実施例７６）−− １,２,３,４−テトラヒドロ−１−（２−フェニル−９
Ｈ−プリン−９−イル）アセチルキノリン；融点 １５
７〜１５９℃（イソプロパノールから再結晶）

【０２７０】（実施例７７）−− １,２,３,４−テトラヒドロ−２−（２−フェニル−９
Ｈ−プリン−９−イル）アセチルイソキノリン；融点
２１０〜２１２℃（エタノールおよびアセトニトリルの
混液から再結晶）

【０２７１】実施例７８−− Ｎ−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−フェ
ニル−９Ｈ−プリン−９−アセトアミドの製造

【０２７２】（１） ２−フェニル−９Ｈ−プリン−９
−酢酸0.8 g、２−フルオロアニリン0.6 g、ＢＯＰ試薬
1.5 g、トリエチルアミン0.35 gおよびジメチルホルム
アミド10 mlの混合物を室温で１時間攪拌した。反応混
合物を水に加え、析出物を濾取し水洗した後、乾燥して
粗製のＮ−（２−フルオロフェニル）−２−フェニル−
９Ｈ−プリン−９−アセトアミド0.76 gを得た。

【０２７３】（２） 約６０％水素化ナトリウム（油
性）0.1 gおよびジメチルホルムアミド10 mlの混合物に
上記生成物0.7 gを0〜5℃で少しづつ加え、室温で１時
間撹拌した後、0℃でヨウ化メチル0.3 gを滴下した。滴
下終了後、室温で３時間撹拌した。反応混合物に水およ
びクロロホルムを加えてクロロホルム層を分取し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧で濃縮した。残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホル
ムで溶出・精製し、イソプロパノールから再結晶して目
的物0.5 gを得た。 融点 １６４〜１６６℃

【０２７４】実施例７９〜９２−− 対応する原料化合物を用い、実施例７８と同様に反応・
処理し、化３９で表される表１２の化合物を得た。

【０２７５】

【化３９】

【０２７６】

【表１２】

【０２７７】実施例９３−− ６−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−２−フェニル
−９Ｈ−プリン−９−アセトアミドの製造

【０２７８】２−アミノ−６−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ
−フェニル−９Ｈ−プリン−９−アセトアミド3 g、酸
化第一銅1.4 g、亜硝酸イソアミル5.3 mlおよびベンゼ
ン200mlの混合物を１時間加熱還流した。反応混合物を
濾過し、濾液を減圧で濃縮した後、残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムで溶出
・精製し、イソプロパノールから再結晶して目的物1.0
gを得た。融点 １７３〜１７５℃

【０２７９】実施例９４−− ６−クロロ−Ｎ−メチル−２−（５−メチル−２−フリ
ル）−Ｎ−フェニル−９Ｈ−プリン−９−アセトアミド
の製造

【０２８０】実施例９３におけるベンゼンの代わりに２
−メチルフランを用い、実施例９３と同様に反応・処理
し、イソプロパノールおよびアセトニトリルの混液から
再結晶して目的物を得た。 融点 １７９〜１８２℃

【０２８１】実施例９５−− ６−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−２−（２−チ
エニル）−９Ｈ−プリン−９−アセトアミドの製造

【０２８２】実施例９３におけるベンゼンの代わりにチ
オフェンを用い、実施例９３と同様に反応・処理し、イ
ソプロパノールおよびアセトニトリルの混液から再結晶
して目的物を得た。 融点 １９１〜１９３℃

【０２８３】実施例９６−− ６−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−２−フェニ
ル−９Ｈ−プリン−９−アセトアミドの製造

【０２８４】実施例９３で得られた６−クロロ−Ｎ−メ
チル−Ｎ−フェニル−２−フェニル−９Ｈ−プリン−９
−アセトアミドを用い、実施例６３と同様に反応・処理
し、イソプロパノールから再結晶して目的物の１／２水
和物を得た。融点 ９０〜９３℃

【０２８５】実施例９７−− Ｎ−メチル−６−ジメチルアミノ−Ｎ−フェニル−２−
フェニル−９Ｈ−プリン−９−アセトアミドの製造

【０２８６】実施例９３で得られた６−クロロ−Ｎ−メ
チル−Ｎ−フェニル−２−フェニル−９Ｈ−プリン−９
−アセトアミドおよび実施例６１におけるジエチルアミ
ンの代わりにジメチルアミンを用い、実施例６１と同様
に反応・処理し、イソプロパノールから再結晶して目的
物を得た。 融点 １７８〜１８１℃

【０２８７】実施例９８−− Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−２−フェニル−６−（１−
ピロリジニル）−９Ｈ−プリン−９−アセトアミドの製
造

【０２８８】実施例９３で得られた６−クロロ−Ｎ−メ
チル−Ｎ−フェニル−２−フェニル−９Ｈ−プリン−９
−アセトアミドおよび実施例６１におけるジエチルアミ
ンの代わりにピロリジンを用い、実施例６１と同様に反
応・処理し、イソプロパノールから再結晶して目的物を
得た。 融点 １６２〜１６５℃

【０２８９】実施例９９−− Ｎ−メチル−６−メチルチオ−Ｎ−フェニル−２−フェ
ニル−９Ｈ−プリン−９−アセトアミドの製造

【０２９０】実施例９３で得られた６−クロロ−Ｎ−メ
チル−Ｎ−フェニル−２−フェニル−９Ｈ−プリン−９
−アセトアミドをおよび実施例６３におけるナトリウム
メトキシドの代わりにナトリウムチオメトキシド用い、
実施例６３と同様に反応・処理し、イソプロパノールか
ら再結晶して目的物を得た。融点 １７２〜１７３℃

【０２９１】実施例１００−− ６−（１−エトキシビニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニ
ル−２−フェニル−９Ｈ−プリン−９−アセトアミドの
製造

【０２９２】実施例９３で得られた６−クロロ−Ｎ−メ
チル−Ｎ−フェニル−２−フェニル−９Ｈ−プリン−９
−アセトアミド1.5 g、二塩化ビス（トリフェニルホス
フィン）パラジウム(II)0.1 g、トリブチル（１−エト
キシビニル）スズ1.9 gおよびジメチルホルムアミド24
mlの混合物をアルゴンガス雰囲気下、100℃で７時間攪
拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧で濃縮した
後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、クロロホルムで溶出・精製し、イソプロパノールか
ら再結晶して目的物1.0 gを得た。 融点 １５７〜１
５８℃

【０２９３】実施例１０１−− ６−アセチル−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−２−フェニ
ル−９Ｈ−プリン−９−アセトアミドの製造

【０２９４】実施例１００で得られた６−（１−エトキ
シビニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−２−フェニル
−９Ｈ−プリン−９−アセトアミド0.7 g、５％塩酸1 m
lおよびエタノール10 mlの混合物を50℃で１時間攪拌し
た。反応混合物に水およびクロロホルムを加えてクロロ
ホルム層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧
で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付し、クロロホルムで溶出・精製し、イソプロパ
ノールから再結晶して目的物0.4 gを得た。融点 １７
９〜１８１℃

【０２９５】実施例１０２−− ６−エチル−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−２−フェニル
−９Ｈ−プリン−９−アセトアミドの製造

【０２９６】（１） 実施例１００におけるトリブチル
（１−エトキシビニル）スズの代わりにトリブチルビニ
ルスズを用い、実施例１００と同様に反応・処理し、Ｎ
−メチル−Ｎ−フェニル−２−フェニル−６−ビニル−
９Ｈ−プリン−９−アセトアミドを得た。

【０２９７】（２） 上記生成物0.5 g、１０％パラジ
ウム炭素0.1 gおよびエタノール10 mlの混合物を水素雰
囲気下、室温で５時間撹拌した後、反応混合物を濾過し
た。濾液を減圧で濃縮し、イソプロパノールから再結晶
して目的物0.2 gを得た。融点 １４５〜１４７℃

【０２９８】製剤例 １： 錠剤の製造―― ・Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−２−フェニル−９Ｈ−プ
リン−９−アセトアミド（１g）、 ・乳糖（８４g）、 ・トウモロコシデンプン（３０ g）、 ・結晶セルロース（２５g）、 ・ヒドロキシプロピルセルロース（３g）。

【０２９９】上記成分を常法により混和造粒後、軽質無
水ケイ酸(０.７g)およびステアリン酸マグネシウム(１.
３g)を加えた後、１錠あたり１４５mgで打錠し、１００
０錠を製する。

【０３００】製剤例 ２： カプセル剤の製造―― ・Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−２−フェニル−９Ｈ−プ
リン−９−アセトアミド（２g）、 ・乳糖（１６５g）、 ・トウモロコシデンプン（２５g）、 ・ヒドロキシプロピルセルロース（３.５g）、 ・軽質無水ケイ酸（１.８g）、 ・ステアリン酸マグネシウム（２.７g）。

【０３０１】常法により、上記成分を混合造粒し、顆粒
２００mgをカプセルに充填し、１０００カプセルを製す
る。

【０３０２】製剤例 ３： 散剤の製造―― ・Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−２−フェニル−９Ｈ−プ
リン−９−アセトアミド（１０g）、 ・乳糖（９６０g）、 ・ヒドロキシプロピルセルロース（２５g）、 ・軽質無水ケイ酸（５g）。

【０３０３】常法により、上記成分を混合した後、散剤
に製する。

【０３０４】

【発明の効果】以上で説明したように、式(Ｉ)で表され
る本発明の化合物およびその製薬学的に許容される酸付
加塩は、末梢型ＢＺω₃受容体に対して選択的でかつ顕
著な親和性を示すと共に、動物試験でも抗不安作用等の
優れた薬理作用を有するので、不安関連疾患(神経症、
心身症、不安障害、およびその他)、うつ病、てんかん
などの中枢性疾患、狭心症、高血圧症などの循環器系疾
患の治療薬および予防薬として有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 473/00 Ｃ０７Ｄ 473/00 473/30 473/30 473/38 473/38 473/40 473/40 (72)発明者 小早川 仁志 大阪府豊中市稲津町２丁目８番地１−302 号 (72)発明者 古川 清 滋賀県滋賀郡志賀町小野水明２丁目12番地 ４ Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 AA03 CB07 MA01 NA05 ZA18

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記式（Ｉ）で表される２−アリールプ
   リン−９−アセトアミド誘導体またはその製薬学的に許
   容される酸付加塩。 【化１】 〔式中、Ｒ¹は低級アルキル基、低級アルケニル基、シ
   クロアルキル基、シクロアルキル（低級）アルキル基、
   ヒドロキシ（低級）アルキル基、ハロゲノ（低級）アル
   キル基またはシアノで置換された低級アルキル基を意味
   し、Ｒ²は低級アルキル基、シクロアルキル基、シクロ
   アルキル（低級）アルキル基、非置換もしくは置換フェ
   ニル基または非置換もしくは置換フェニル(低級)アルキ
   ル基を意味するか、或いはＲ¹およびＲ²はそれらが結合
   する窒素原子と一緒になって、１個または２個の低級ア
   ルキル基でそれぞれ置換されてもよいピペリジン環、ピ
   ロリジン環、モルホリン環またはピペラジン環、２，３
   −ジヒドロインドール環、１，２，３，４−テトラヒド
   ロキノリン環または１，２，３，４−テトラヒドロイソ
   キノリン環を形成していてもよく、Ｒ³は水素原子、低
   級アルキル基、ヒドロキシ（低級）アルキル基または保
   護されたヒドロキシ（低級）アルキル基を意味し、Ｒ⁴
   は水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、ハロ
   ゲン原子、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、ア
   ミノ基、モノもしくはジ(低級)アルキルアミノ基、低級
   アルコキシカルボニルアミノ基、ヒドロキシ（低級）ア
   ルキル基、保護されたヒドロキシ（低級）アルキル基、
   低級アルコキシ（低級）アルキル基、ハロゲノ（低級）
   アルキル基、非置換もしくは置換フェニル基、ホルミル
   基、カルボキシル基、保護されたカルボキシル基、カル
   バモイル基またはモノもしくはジ(低級)アルキルカルバ
   モイル基を意味し、Ａは非置換もしくは置換フェニル基
   または非置換もしくは置換ヘテロアリール基を意味し、
   Ｗは水素原子、低級アルキル基、ハロゲン原子、低級ア
   ルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルカノイル
   基、アミノ基、モノもしくはジ(低級)アルキルアミノ
   基、モノもしくはジ（低級）アルキルアミノ（低級）ア
   ルキルアミノ基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ビ
   ニル基、低級アルコキシで置換されたビニル基または非
   置換もしくは置換フェニル基を意味する。〕
2. 【請求項２】 Ａが下記式[Ａ'] 【化２】 （式中、Ｒ⁵は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル
   基、低級アルコキシ基、トリフルオロメチル基、ヒドロ
   キシ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル
   基、アミノ基、モノもしくはジ(低級)アルキルアミノ
   基、シアノ基またはニトロ基を意味し、Ｒ⁶は水素原
   子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基
   またはヒドロキシ基を意味する。）で表される基または
   それぞれ低級アルキル基で置換されていてもよいピリジ
   ル基、チエニル基もしくはフリル基である請求項１記載
   の化合物。
3. 【請求項３】 Ｒ¹が低級アルキル基またはシクロアル
   キル基であり、Ｒ²が低級アルキル基または下記式[Ｂ] 【化３】 （式中、Ｒ⁷は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル
   基、低級アルコキシ基、トリフルオロメチル基、ヒドロ
   キシ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル
   基、アミノ基、モノもしくはジ（低級）アルキルアミノ
   基、シアノ基またはニトロ基を意味し、Ｒ⁸は水素原
   子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基
   またはヒドロキシ基を意味する。）で表される基である
   か、或いはＲ ¹およびＲ²はそれぞれ結合する窒素原子と
   一緒になって１個または２個の低級アルキル基でそれぞ
   れ置換されてもよいピペリジン環、ピロリジン環、モル
   ホリン環またはピペラジン環を形成していてもよい請求
   項１又は２に記載の化合物。
4. 【請求項４】 請求項１〜３のいずれか一項に記載の化
   合物を含有する医薬組成物。