KR100768595B1 - 5-ｈｔ2ｃ 아고니스트로서의 피롤로인돌, 피리도인돌 및아제피노인돌 - Google Patents

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미카엘 존 빅컬디크
이안 안토니 클리페
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Abstract

구조식 (I)의 화합물, 여기에서 n은 1, 2 또는 3; R1 과 R2는 수소 및 알킬로부터 독립적으로 선택되며; R3은 알킬; R4~R7은 수소, 할로겐, 히드록시, 알킬, 아릴, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬설폭실, 알킬설포닐, 아릴설폭시, 아릴설포닐, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 니트로, 시아노, 카르복스알데히드, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐아미노 및 디알킬아미노카르보닐아민으로부터 독립적으로 선택되고; 또는 R5과 R6은 함께 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성한다: 그리고 이의 약제학적으로 적합한 염과 프로드러그(prodrug), 그리고 치료, 특히 중추신경계 질환과 수면성 무호흡(sleep apnea)의 치료 및 특히 비만의 치료에의 이들 화합물의 사용.

Description

5-ＨＴ2Ｃ 아고니스트로서의 피롤로인돌, 피리도인돌 및 아제피노인돌{PYRROLOINDOLES, PYRIDOINDOLES AND AZEPINOINDOLES AS 5-HT2C AGONISTS}
본 발명은 피롤로인돌, 피리도인돌 및 아제피노인돌 유도체, 이들의 제조방법 및 중간체들, 이들을 포함하는 약제학적 조성물 및 이들의 의약적 용도에 관한 것이다. 본 발명의 유효성분들은 비만 및 다른 질환들을 치료하는데 유용하다.
비만은 전통적인 체중감량 방법인 식이요법 및 운동이 치료제에 의해 보충될 필요가 있는 환경적 요인들에 의해 영향받는 질병으로 인식되어 왔다(S. Parker, "비만: 경향 및 치료:, Scrip Reports, PJB 출판사, 1996).
어떤 사람이 과체중인지 비만인지 분류하는 것은 일반적으로 그 사람의 신체 질량지수(BMI)를 기초로 하여 결정되며, 이는 중량(kg)을 키의 제곱(㎡)으로 나누어 계산된다. 따라서, BMI의 단위는 kg/㎡이며 10년 단위로 최소 사망율과 관련된 BMI 범위를 계산하는 것이 가능하다. 과체중은 25~30kg/㎡의 BMI 단위로 정의되고, 비만은 30kg/㎡ 이상의 BMI로 정의된다. 이러한 정의는 지방에 대해 근육(지방조직)인 신체질량 부분의 비율을 고려하지 않는다는 면에서 문제점이 있다. 이를 고려하면, 비만은 체지방 함량을 기준으로 하여, 남자의 경우에 25%, 여자의 경우 30%를 초과하는 경우로 정의될 수 있다.
BMI가 증가함에 따라 다른 위험인자들에 독립적인 다양한 원인들로 인한 사망위험률이 증가하게 된다. 비만과 관련된 가장 흔한 질병들은 심장혈관계 질환(특히 고혈압), 당뇨(비만은 당뇨의 진전을 악화시킨다), 담낭 질환(특히 암), 그리고 생식기 질환이다. 심지어는 체중에서의 약간의 감소가 심장관상동맥 질환의 진전 위험의 현저한 감소에 대응된다는 것이 연구보고에서 밝혀졌다.
항비만제로서 판매되는 화합물들은 오르리스탯(Orlistat)(Reductil?)과 시부트라민(Sibutramine)을 포함한다. 오르리스탯(리파제 억제제)은 지방 재흡수를 직접적으로 억제하고, 설사와 같은 (비교적 무해하긴 하지만) 바람직하지 못한 부작용들의 발생빈도가 높은 경향이 있다. 시부트라민(혼합된 5-HT/노르아드레날린 흡수 억제제)은 어떤 환자들에서 혈압과 심장 박동을 증가시킨다. 세로토닌 방출제/재흡수 억제제들인 펜플루라민(fenfluramine)(Pondimin?)과 덱스펜플루라민(dexfenfluramine)(Redux™)은 음식 섭취 및 장기간에 걸쳐(6개월 이상) 체중을 감소시키는 것으로 보고되어 왔다. 그러나, 이들 제품 모두 이들의 사용과 관련된 심장판막 이상의 초기 징후가 보고된 후에는 철수되었다. 따라서, 보다 안전한 항비만제의 개발이 요구된다.
비선택적인 5-HT2C 수용체 아고니스트(agonist)들/부분 아고니스트들인 m-클로로페닐피페라진(mCPP)과 트리플루오로메틸페닐피페라진(TFMPP)은 쥐에서 음식섭취의 감소(G.A. Kennett과 G. Curzon, Psychopharmacol., 1988, 96, 93~100; G.A. Kennett, C.T. Dourish와 G. Curzon, Eur.J.Pharmacol., 1987, 141, 429~435) 및 거동성 포만 시퀀스(sequence)의 출현을 가속화하는 것으로 나타났다(S.J. Kitchener와 C.T. Dourish, Psychopharmacol., 1994, 113, 369~377). 정상의 지원자들 및 비만의 대상자들에 mCPP를 사용한 연구들로부터의 최근 발견들 또한 식품섭취에서의 감소를 나타내었다. 따라서, 일회의 mCPP 투여는 여자 지원자들에서 식품섭취를 감소시켰으며(A.E.S. Walsh 등, Psychopharmacol., 1994, 116, 120~122), 14일간의 보조-만성 치료동안 비만 남성 및 여성 대상자들의 식욕 및 체중을 감소시켰다(P.A. Sargeant 등, Psychopharmacol., 1997, 133, 309~312). mCPP의 식욕감퇴작용은 5-HT2C 수용체 넉아웃(knockout) 돌연변이 쥐들에서는 일어나지 않으며(L.H. Tecott 등, Nature, 1995, 374, 542~546), 쥐들에서 5-HT2C 수용체 길항제(antagonist) SB-242084에 의해 길항된다(G.A. Kennett 등, Neuropharmacol., 1997, 36, 609~620). 따라서, mCPP는 5-HT2C 수용체에서 아고니스트 작용을 통하여 식품섭취를 감소시킨다.
비만치료에 사용되는 5-HT2C 수용체 아고니스트로서 제안되어온 다른 화합물들은 유럽특허 A-0655440에 개시된 치환된 1-아미노에틸 인돌류를 포함한다. CA-2132887호와 CA-2153937호는 트리시클릭 1-아미노에틸피롤 유도체들과 트리시클릭 1-아미노에틸 피라졸 유도체들이 5-HT2C 수용체들에 결합되어, 비만 치료에 사용될 수 있다는 것을 개시하고 있다. WO-A-98/30548호는 CNS 질환들 및 식욕조절 이상의 치료를 위한 5-HT2C 아고니스트로서 아미노알킬인다졸 화합물을 개시하고 있다. 2- (2,3-디하이드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌-9-일)에틸아민은 J.Med.Chem., 1965, 8, 700에 개시되어 있다. 뇌혈관 이상의 치료에 사용되는 피리도[1,2-a]인돌류는 EP-A-0252643호 및 EP-A-0167901호에 개시되어 있다. 항-빈혈제로서 10-[(아크릴아미노)에틸]테트라하이드로피리도[1,2-a]인돌류의 제조는 EP-A-0279125호에 개시되어 있다.
본 발명의 목적은 치료에 사용되는, 특히 항비만제들로서 사용되는 선택적이고, 직접적으로 작용하는 5-HT2 수용체 리간드들을 제공하는 것이다. 본 발명의 다른 목적은 치료에 사용되는, 특히 항비만제들로서 사용되는 5-HT2B 및/또는 5-HT2C 수용체들에 선택적인, 직접적으로 작용하는 리간드들을 제공하는 것이다. 본 발명의 또다른 목적은 치료, 특히 항비만제로서 치료에 사용되는 선택적이고, 직접적으로 작용하는 5-HT2C 수용체 리간드들, 바람직하게는 5-HT2C 수용체 아고니스트들을 제공하는 것이다.
본 발명에 따르면, 구조식 (I)의 화합물 및 약제학적으로 적합한 이들의 염들 및 프로드러그(prodrug)들이 제공된다.
Figure 112001004399943-pct00001
n은 1, 2 또는 3;
R1 및 R2는 수소 및 알킬로부터 독립적으로 선택된다;
R3 은 알킬;
R4~R7 은 수소, 할로겐, 히드록시, 알킬, 아릴, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬설폭시, 알킬설포닐, 아릴설폭실, 아릴설포닐, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 니트로, 시아노, 카르복스알데히드, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 모노알킬아미노카르보닐옥시, 디알킬아미노카르보닐옥시, 모노알킬아미노카르보닐아미노 및 디알킬아미노카르보닐아미노로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R5~R6 은 함께 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
여기에서 사용된 용어 "알킬"은 분지된 또는 비분지된, 시클릭 또는 비시클 릭, 포화 또는 불포화(예, 알케닐 또는 알키닐) 하이드로카르보닐 라디칼을 의미한다. 시클릭인 경우, 상기 알킬기는 바람직하게는 C3~C12, 보다 바람직하게는 C5 ~C10이며, 보다 바람직하게는 C5, C6 또는 C7이다. 비시클릭인 경우, 상기 알킬기는 바람직하게는 C1~C10, 바람직하게는 C1~C6, 보다 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필 (n-프로필 또는 이소프로필) 또는 부틸(n-부틸, 이소부틸 또는 터셔리-부틸), 보다 더 바람직하게는 메틸이다.
여기에서 사용된 용어 "저급 알킬"은 메틸, 에틸, 프로필(n-프로필 또는 이소프로필) 또는 부틸(n-부틸, 이소부틸 또는 터셔리-부틸)을 의미한다.
여기에서 사용된 용어 "아릴"은 페닐 또는 나프틸과 같은 방향족 그룹 또는 피리딜, 피롤릴(pyrrolyl), 푸라닐(furanyl) 및 티에닐(thienyl)과 같은 하나 이상, 바람직하게는 하나의 헤테로원자를 포함하는 헤테로방향족 그룹을 의미한다.
상기 알킬 및 아릴기들은 치환되거나 또는 치환되지 않을 수 있다. 치환된 경우, 일반적으로 1~3개의 치환기들이 존재하고, 바람직하게는 1개의 치환기가 존재한다. 치환기들은 다음을 포함한다:
알킬, 아릴, 아릴알킬(예로서, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 벤질)과 같은 탄소 포함기;
할로알킬(예로서, 트리플루오로메틸)과 같은 할로겐 원자들 및 할로겐 포함기들;
알콜류(예로서, 히드록실, 히드록시알킬, 아릴(히드록시)알킬), 에테르류(예 로서, 알콕시, 아릴옥시, 알콕시알킬, 아릴옥시알킬), 알데히드류(예로서, 카르복스알데히드), 케톤류(예로서, 알킬카르보닐, 알킬카르보닐알킬, 아릴카르보닐, 아릴알킬카르보닐, 아릴카르보닐알킬), 산류(예로서, 카르복시, 카르복시알킬), 에스테르와 같은 산 유도체들(예로서, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬, 알킬카르보닐옥시, 알킬카르보닐옥시알킬), 아미드류(예로서, 아미노카르보닐, 모노- 또는 디-일킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐알킬, 모노- 또는 디-일킬아미노카르보닐알킬, 아릴아미노카르보닐), 카바메이트류(예로서, 알콕시카르보닐아미노, 아릴옥시카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 모노- 또는 디-알킬아미노카르보닐옥시, 아릴아미노카르보닐옥시) 및 우레아류(예로서, 모노- 또는 디- 알킬아미노카르보닐아미노 또는 아릴아미노카르보닐아미노)와 같은 산소 포함기들;
아민류(예로서, 아미노, 모노- 또는 디-알킬아미노, 아미노알킬, 모노- 또는 디-알킬아미노알킬), 아자이드류, 니트릴류(예로서, 시아노, 시아노알킬), 니트로와 같은 질소 포함기들;
티올류, 티오에테르류, 설폭사이드류 및 설폰류(예로서, 알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 알킬티오알킬, 알킬설피닐알킬, 알킬설포닐알킬, 아릴티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오알킬, 아릴설피닐알킬, 아릴설포닐알킬)와 같은 황 포함기들;
하나 이상, 바람직하게는 하나의 헤테로 원자를 포함하는 헤테로시클릭기들(예로서, 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피 롤리닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 피라닐, 피로닐, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피페리딜, 헥사하이드로아제피닐, 피페라지닐, 모포리닐, 티아나프틸, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 인돌릴, 옥시인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 인돌리닐, 7-아자인돌릴, 벤조피라닐, 쿠마리닐, 이소쿠마리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 나프트리디닐, 시놀리닐, 퀴나졸리닐, 피리도피리딜, 벤즈옥사지닐, 퀴녹사리닐, 크로메닐, 크로매닐, 이소크로매닐, 프탈아지닐 및 카르볼리닐).
여기에서 사용된 용어, "알콕시"는 알킬-O-를 의미하고, "알코일(alkoyl)"은 알킬-CO-를 의미한다. 알콕시 치환기들 또는 알콕시 포함 치환기들은 하나 이상의 알킬기들에 의해 치환될 수 있다.
여기에서 사용된 용어, "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 라디칼을 의미하며, 바람직하게는 불소, 염소 또는 브롬 라디칼을 의미한다.
여기에서 사용된 용어, "프로드러그(prodrug)"는 구조식 (I)의 화합물의 약제학적으로 적합한 프로드러그를 의미한다.
여기에서 사용된 용어, "약제학적으로 적합한 염"은 구조식 (I)의 화합물의 어떤 약제학적으로 적합한 염을 의미한다. 염들은 약제학적으로 적합한 비독성 산들과 염기들로부터 제조될 수 있으며, 이들은 무기 및 유기산들과 염기들을 포함한다. 이러한 산들은 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포설폰산, 시트르산, 에텐설폰산, 디클로로아세트산, 포름산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 히푸르산(hippuric), 하이드로브롬산, 하이드로클로르산, 이세티온산(isethionic), 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 뮤식산(mucic), 질산, 옥살산, 파르노산(parnoic), 판토텐산, 인산, 숙신산, 황산, 타르타르산, 옥살산, p-톨루엔설폰산 등을 포함한다. 특히, 푸마르산, 하이드로클로르산, 하이드로브롬산, 인산, 숙신산, 황산 및 메탄설폰산이 바람직하다. 바람직한 염기의 염들은 알카리 금속(예로서, 나트륨, 칼륨), 알카리 토금속(예로서, 칼슘, 마그네슘) 및 알루미늄 염들을 포함한다.
바람직한 구체예에서, 구조식 (I)의 화합물들은 n이 1인 화합물로부터 선택된다.
바람직하게는, 구조식 (I)의 화합물들은 R1이 R2와 같은 화합물들로부터 선택된다. 바람직하게는, R1과 R2는 모두 수소이다. 본 발명의 구체예에서, R1은 수소이고 R2는 아릴(바람직하게는 치환되거나 또는 치환되지 않은 페닐 또는 티에닐기) 또는 시클로알킬기(바람직하게는 치환되고, 보다 바람직하게는 C3, C4, C5, C6과 C7 시클로알킬기로부터 선택됨)에 의해 임의적으로 치환된 알킬(바람직하게는 저급알킬이고, 보다 바람직하게는 메틸)이다.
바람직하게는, 구조식 (I)의 화합물들은 R3이 저급알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸, 바람직하게는 메틸인 화합물들로부터 선택된다. R3이 결합되어있는 탄소원자는 비대칭 탄소원자이다. 이러한 비대칭 탄소원자는 (S)-구조인 것이 바람직하며, 여기에서 입체화학적 역할은 R3이 치환되지 않은 알킬기인 화합물에 대하여 정 의된다.
R4 내지 R7은 수소, 할로겐, 히드록시, 알킬(시클로알킬, 할로알킬(트리플루오로메틸과 같은) 및 아릴알킬 포함), 아릴, 알콕시(아릴알콕시 포함), 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬설폭실, 알킬설포닐, 아릴설폭실, 아릴설포닐, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 니트로, 시아노, 카르복스알데히드, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 모노알킬아미노카르보닐옥시, 디알킬아미노카르보닐옥시, 모노알킬아미노카르보닐아미노 및 디알킬아미노카르보닐아미노로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R5와 R6는 함께 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
본 발명의 구체예에서, R4~R7은 수소, 할로겐, 히드록시, 알킬(시클로알킬, 할로알킬(트리플루오로메틸과 같은) 및 아릴알킬 포함), 아릴, 알콕시(아릴알콕시 포함), 아릴옥시, 알킬티오, 알킬설폭실 및 알킬설포닐로부터 독립적으로 선택된다.
R4는 수소와 할로겐으로부터, 더 바람직하게는 수소로부터 선택되는 것이 바람직하다.
R5는 수소외의 치환기로부터 선택되는 것이 바람직하며, 더 바람직하게는 할로겐, 알킬, 알콕시, 알킬티오, 알킬설포닐, 모노알킬아미노 및 디알킬아미노로부 터 선택되고, 보다 바람직하게는 할로겐(바람직하게는 플루오로, 클로로 및 브로모), 알킬(바람직하게는 저급알킬 및 바람직하게는 트리플루오로메틸), 알콕시(바람직하게는 저급 알콕시) 및 알킬티오(바람직하게는 저급알킬티오)로부터 선택된다.
R6는 할로겐(바람직하게는 플루오로 및 클로로)과 수소로부터 선택되는 것이 바람직하다. 본 발명의 구체예에서는, R6는 수소외의 치환기이다.
R7은 수소인 것이 바람직하다.
본 발명의 구체예에서, R4, R5, R6과 R7 중 둘 또는 셋, 바람직하게는 R4, R6과 R7 중 둘 또는 셋, 그리고 보다 바람직하게는 적어도 R4와 R7이 수소이다.
본 발명의 구체예에서, R5와 R6는 함께 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리, 바람직하게는 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있다. 이러한 고리는 4, 5, 6 또는 7개 원소 고리일 수 있으며, 바람직하게는 5-, 6-개, 더 바람직하게는 5-개 원소 고리일 수 있다. 상기 고리는 지방족 또는 방향족일 수 있으며, 바람직하게는 지방족이다. 헤테로시클릭인 경우, 상기 고리는 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 포함할 수 있으며, 바람직하게는 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함한다. 상기 헤테로 원자들은 O, S 또는 N으로부터 선택될 수 있다. 상기 고리는 치환 또는 치환되지 않은 것일 수 있으며, 이는 상기 "알킬"기 및 "아릴"기에서 정의된 것과 같다. 바람직한 구체예에서, R5와 R6는 결합되는 페닐기의 인접 탄소원자들과 함께 고리를 형성하는 메틸렌디옥시기를 함께 형성한다. 여기에서 사용된 용어 "카르복실 고리"는 각 고리 원자들이 탄소원자들인 고리를 의미한다.
바람직한 구체예에서, 구조식 (I)의 화합물들은 1-(7-클로로-2,3-디하이드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌-9-일)-2-프로필아민, 1-(6,7-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌-9-일)-2-프로필아민, 1-(7-브로모-2,3-디하이드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌-9-일)-2-프로필아민, 1-(7-메톡시-2,3-디하이드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌-9-일)-2-프로필아민 및 1-(7-메틸티오-2,3-디하이드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌-9-일)-2-프로필아민 및 특히 이의 (S)-거울상 이성질체들로부터 선택된다. 구조식 (I)의 화합물들은 염의 형태이며, 푸마레이트 염이 바람직하다.
본 발명의 화합물들은 하나 이상의 비대칭 탄소원자들을 포함할 수 있으며, 따라서 상기 화합물들은 다른 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 상기 화합물들은 예로서, 라세미체 또는 광학적으로 활성인 형태일 수 있다. 광학적으로 활성인 형태들은 라세미체들의 분해에 의해 또는 비대칭 합성에 의해 얻을 수 있다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 구조식 (I)의 화합물은 실질적으로 이의 (R)-거울상이성질체가 없는 (S)-거울상이성질체의 형태로 존재한다. 여기에서 사용된 "실질적으로 이의 (R)-거울상이성질체가 없는"이라는 표현은 구조식 (I)의 화합물을 포함하는 조성물이 구조식 (I)의 화합물의 (R)-거울상이성질체에 비해 구조식 (I)의 화합물의 (S)-거울상 이성질체를 매우 높은 비율로 포함한다는 것을 의미한다. 본 발명의 바람직한 구체예에서, 여기 사용된 상기 "실질적으로 이의 (R)-거울 상이성질체가 없는"이라는 표현은 그 조성물이 (S)-거울상 이성질체를 적어도 90중량% 포함하고 (R)-거울상 이성질체를 10중량% 포함한다는 것을 의미한다. 보다 바람직한 구체예에서, "실질적으로 이의 (R)-거울상이성질체가 없는"이라는 표현은 그 조성물이 (S)-거울상 이성질체를 적어도 99중량% 포함하고 (R)-거울상 이성질체를 1중량% 이하로 포함한다는 것을 의미한다. 또다른 바람직한 구체예에서, "실질적으로 이의 (R)-거울상이성질체가 없는"이라는 표현은 그 조성물이 (S)-거울상 이성질체를 100중량% 포함한다는 것을 의미한다. 상기 비율들은 조성물 내에 존재하는 구조식 (I)의 화합물의 총량에 기준한 것이다.
본 발명의 또다른 측면에 따르면, 치료에 사용되는 구조식 (I)의 화합물이 제공된다.
구조식 (I)의 화합물들은 5-HT2 수용체 기능과 관련된 질환들의 치료(예방 치료 포함)에 사용될 수 있다. 상기 화합물들은 수용체 아고니스트들 또는 길항제들로서 작용할 수 있다. 바람직하게는, 상기 화합물들은 5-HT2B 및/또는 5-HT2C 수용체 기능과 관련된 질환들의 치료(예방 치료 포함)에 사용될 수 있다. 바람직하게는, 상기 화합물들은 5-HT2C 수용체 아고니스트가 요구되는 질환들의 치료(예방 치료 포함)에 사용될 수 있다.
구조식 (I)의 화합물들은 성적 기능장애, 간질, 비만 또는 병적 과식욕과 같은 중추신경계 장애들; 및 수면성 무호흡증의 치료 또는 보전에 사용될 수 있다.
본 발명의 또다른 측면에 따르면, 상기 언급된 질환들의 치료(예방 포함)를 위한 약제의 제조에 구조식 (I)의 화합물의 사용이 제공된다. 바람직한 구체예에서, 비만의 치료(예방 포함)를 위한 약제 제조에 구조식 (I)의 화합물의 사용이 제공된다.
본 발명의 또다른 측면에 따르면, 이러한 치료 요구되는 환자에게 구조식 (I)의 화합물을 유효량 투여하는 것을 포함하는, 상기 언급된 질환들로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환의 치료(예방 포함)방법이 제공된다. 바람직한 구체예에서, 비만의 치료(예방 포함) 방법이 제공된다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, 약제학적으로 적합한 담체 또는 부형제와 조합되어 사용되는 구조식 (I)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 구조식 (I)의 화합물을 약제학적으로 적합한 담체나 부형제와 함께 조합시키는 것을 포함하는 이러한 조성물의 제조방법이 제공된다.
본 발명의 또다른 측면에 따르면, 구조식 (I)의 화합물의 제조방법이 제공된 다.
본 발명의 화합물들은 아래의 반응 순서 1에 따라 제조될 수 있다. R1~R7은 상기에 정의된 것과 같다. 알데히드(Ⅲ)는 예로서, 디메틸포름아미드 내에서 포스포러스 옥시클로라이드와 인돌(Ⅱ)의 반응에 의해 제조될 수 있다. 클로라이드(Ⅳ)는 디메틸 설폭사이드와 같은 용매 내에서 포타슘 하이드록사이드와 같은 염기 존재하에서 적합한 브로모-클로로-알칸, 아이오도-클로로-알칸 또는 클로로-알칸-설포네이트와의 반응에 의한 알데히드(Ⅲ)로부터 형성될 수 있다. 아이오다이드(V)의 형성은 아세토니트릴과 같은 용매내에서 소듐 아이오다이드와 같은 아이오다이드 염과 상기 클로라이드(Ⅳ)의 반응에 의해 이룰 수 있다. 상기 알데히드(Ⅵ)는 톨루엔과 같은 용매내에서 1,1'-아조비스(시클로헥산카르보니트릴) 또는 아조비스이소부티로니트릴(azobisisobutyronitrile)과 같은 시약의 존재하에서 트리알킬틴(trialkyltin) 하이드라이드와 아이오다이드(V)의 반응에 의해 생성될 수 있다. 니트로알켄(Ⅶ)은 니트로알칸과 알데히드(Ⅵ)와의 반응에 의해 얻을 수 있다. 구조식 (I)의 화합물들은 에테르성 용매내에서 리튬 알루미늄 하이드라이드와 같은 환원제와 니트로알켄(Ⅶ)의 반응에 의해 형성될 수 있다.
반응순서 1
Figure 112001004399943-pct00002
구조식 (I)의 화합물들(R1 및/또는 R2 = 알킬)은 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드, 포름산 또는 소듐 시아노보로하이드라이드와 같은 환원제의 존재하에서 적절한 알데히드 또는 케톤을 사용한 환원성 알킬화반응과 같은 표준방법에 의해 구조식 (I)의 화합물들(R1 = R2 = H)로부터 제조될 수 있다.
여기에서 언급된 어떤 제조과정에서 치환기 R4, R5, R6 또는 R7이 요구되지 않는다면, 치환기는 공지된 방법에 의해 바람직한 치환체로 전환될 수 있다. 치환기들 R4, R5, R6 또는 R7은 또한 반응이 수행되어지는 조건에 대해서 보호될 수 있다. 이러한 경우, 보호기는 반응이 완결된 후에 제거될 수 있다.
상기 언급된 제조과정들은 유리 염기의 형태로 또는 산 부가 염으로서, 본 발명의 화합물을 제공하기 위하여 수행될 수 있다. 본 발명의 화합물이 산 부가 염의 형태로서 얻어진다면, 상기 유리 염기는 산 부가 염 용액을 염기화하므로써 얻을 수 있다. 즉, 상기 제조단계의 생성물이 유리 염기면, 산 부가 염, 특히 약제학적으로 적합한 산 부가 염은 적합한 유기용매에 유리염기를 용해시키고, 염기성 화합물들로부터 산 부가 염들을 제조하는 통상적인 제조단계들에 따라, 상기 용액을 산으로 처리하므로써 얻을 수 있다.
본 발명의 조성물들은 하나 이상의 약제학적으로 적합한 담체들을 사용하여 통상적인 방법으로 제조될 수 있다. 따라서, 본 발명의 유효 화합물들은 경구, 구강(buccal), 비강내, 비경구(예로서, 정맥, 근육내 또는 피하주사), 경피적 또는 직장 투여 또는 흡입 또는 분무(insufflation)에 의한 투여에 적합한 형태로 제조될 수 있다.
경구투여를 위하여, 상기 약제학적 조성물들은 예로서, 결착제들(예로서, 예비 젤라틴화된 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 히드록시프로필메틸셀룰로오즈); 충진제들(예로서, 락토오즈, 미세결정 셀룰로오즈 또는 칼슘 포스페이트); 윤활제들(예로서, 마그네슘 스테아레이트, 탈크 또는 실리카); 정제 분해물질(disintegrant)(예로서, 감자전분 또는 소듐 전분 글리콜레이트); 또는 습윤제들(예로서, 소듐 로릴 설페이트)과 같은 약제학적으로 적합한 부형제들과 함께 통상적인 방법에 의해, 예로서 정제 또는 캡슐의 형태를 취할 수 있다. 정제는 본 기술분야에서 잘 알려진 방법에 의해 코팅될 수 있다. 경구투여용 액체 제제들은 예로서, 용액, 시럽 또는 현탁액의 형태를 취할 수 있으며, 또는 이들은 사용되기 전에 물 또는 다른 적합한 운반물질과 함께 재구조화되는 건조 제품으로서 제공될 수도 있다. 이러한 액체 제제들은 현탁제들(예로서, 솔비톨 시럽, 메틸 셀룰로오즈 또는 수소화된 가식성 지방); 에멀젼화제들(예로서, 레시틴 또는 아카시아); 비수성 운반물질(예로서, 아몬드 오일, 오일성 에스테르 또는 에틸 알콜); 및 보존제들(예로서, 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 또는 솔빈산)과 같은 약제학적으로 적합한 첨가제들을 사용하여 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다.
구강투여용 조성물은 통상적인 방법으로 제조되는 정제 또는 사탕(lozenge)의 형태를 취할 수 있다.
본 발명의 유효 화합물들은 통상적인 카테테르 삽입 기술 또는 주사액을 사용하는 것을 포함하는 주입에 의한 비경구 투여용으로 제제화될 수 있다. 주사용 제제들은 첨가된 보존제와 함께 예로서, 앰플 또는 다회-투여 용기내에 단위 투여 형태로 제공될 수 있다. 상기 조성물들은 오일성 또는 수성 운반물질 내의 현탁액, 용액 또는 에멀젼과 같은 형태를 취할 수 있으며, 현탁화, 안정화 및/또는 분산제들과 같은 제제화 물질들을 포함할 수 있다.
선택적으로는, 상기 유효 성분은 사용 전에 적합한 운반물질, 예로서 멸균된 발열원(pyrogen)이 없는 물로 재구조화되는 분말형태일 수 있다.
본 발명의 유효 화합물들은 예로서, 코코아 버터 또는 다른 글리세라이드류와 같은 통상적인 좌약 기재(base)들을 포함하는 좌약 또는 보유(retention) 관장류와 같은 직장용 조성물들로 제조될 수 있다.
비강 투여 또는 흡입에 의한 투여를 위해 본 발명의 유효 화합물들은 환자에 의해 짜여지거나 펌프되어지는 펌프 분무용기내의 용액 또는 현탁액의 형태로 또는 예로서, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체와 같은 적합한 추진제를 사용하는 가압용기 또는 분사기로부터의 에어로졸 분무형태로서 편리하게 전달될 수 있다. 가압 에어로졸의 경우, 투여량 단위는 계량된 양을 전달하기 위한 밸브를 제공하므로써 결정된다. 가압용기 또는 분사기는 상기 유효 화합물의 용액 또는 현탁액을 포함할 수 있다. 흡입기 또는 분무기에 사용되는 캡슐류 및 카트리지류(예로서, 젤라틴으로 제조됨)는 본 발명의 화합물과 락토오즈 또는 전분과 같은 적합한 분말 기재의 혼합 분말을 포함하는 것으로 제조될 수 있다.
상기에 관련된 상태들(예로서, 비만)의 치료를 위해 평균 성인에게 경구, 비경구 또는 구강 투여를 위해 제안되는 본 발명의 유효 화합물들의 투여량은 예로서, 일일 1~4회 투여될 수 있는 단위 투여당 유효성분 0.1~500㎎이다.
본 발명은 다음의 실시예들을 참조로 하여 상세히 설명될 것이다. 본 발명은 단지 실시예로써 설명되었으며, 본 발명의 범위를 벗어나지 않고도 세부적인 변형들이 이루어질 수 있다는 것을 이해하여야 한다.
실험
실험절차
1. 세로토닌 수용체들에의 결합
구조식 (I)의 화합물들의 세로토닌 수용체들로의 결합을 표준 방법들에 의하 여 시험관내 실험으로 결정하였다. 이 조제물을 이하에 나타낸 분석 방법에 따라 조사하였다.
방법 (a): 5-HT2C 수용체에의 결합을 위하여, 5-HT2C 수용체들을 [3H]-5-HT로 방사성 동위원소 표지를 하였다. CHO 세포주 내에서 5-HT2C 수용체들에 대한 화합물들의 친화력은 D. Hoyer, G. Engel와 H.O. Kalkman, European J. Pharmacol., 1985, 118, 13~23의 방법에 따라 결정하였다.
방법 (b): 5-HT2B 수용체에의 결합을 위하여, 5-HT2B 수용체들을 [3H]-5-HT로 방사성 동위원소 표지를 하였다. CHO 세포주 내에서 5-HT2B 수용체들에 대한 화합물들의 친화력은 K. Schmuck, C. Ullmer, P. Engels와 H. Lubbert, FEBS Lett., 1994, 342, 85~90의 방법에 따라 결정하였다.
방법 (c): 5-HT2A 수용체에의 결합을 위하여, 5-HT2A 수용체들을 [125I]-DOI로 방사성 동위원소 표지를 하였다. CHO 세포주 내에서 5-HT2A 수용체들에 대한 화합물들의 친화력은 D.J. McKenna와 S.J. Peroutka, J. Neurosci., 1989, 9, 3482~90의 방법에 따라 결정하였다.
이렇게 결정된 구조식 (I)의 화합물들의 활성을 표 1에 나타내었다.
Figure 112001004399943-pct00003
2. 기능의 활성
구조식 (I)의 화합물들의 기능의 활성은 형광 이미지 플레이트 판독기(FLIPR)를 사용하여 분석하였다. 융합(confluent) 단일층을 제공하기 위하여 테스트하기 전날에 인간의 5-HT2C 또는 인간의 5-HT2A 수용체들을 발현하는 CHO 세포주들의 수를 세고 표준 96개 웰 미세적정 플레이트 내에 넣었다. 그 후, 상기 세포들은 공급된 칼슘 민감성 염료, Fluo-3-AM로 염색되었다. 통합되지 않고 남은 염료는 자동화된 세포 세척기를 사용하여 제거하여 총 부피 100㎕/웰 분석 버퍼(20mM 헤페스(Hepes) 및 2.5 mM 프로베네시드(probenecid)를 포함하는 행크스(Hanks) 균형 염용액)가 남았다. 상기 약물(50㎕의 분석버퍼에 용해됨)을 형광 측정동안 FLIPR 96 웰 플레이트의 각 웰에 70㎕/초의 속도로 첨가하였다. 상기 측정은 1초간격으로 측정하여 최대 형광 신호를 측정하였고(약물 첨가 후 약 10~15초), 10μM의 5-HT(100%로 정함)에 의해 생성된 반응과 비교하여 백분율 반응으로 나타내었다(상 대 효능). 투여량 반응 곡선들은 Graphpad Prism(Graph Software Inc.) 프로그램을 사용하여 만들었다.
이렇게 결정된 구조식 (I)의 화합물들의 활성을 표 2에 나타내었다.
Figure 112001004399943-pct00004
3. 생체내 효능
쥐에서 세가지 특이적인 거동(5-HT2C 증후군)을 유도하는 상기 화합물들의 능력으로 5-HT2C 아고니스트들의 생체내 효능을 평가하였다.
5-HT2C 증후군은 이들의 쥐에서 세가지 특이적인 거동을 유도하는 능력을 통하여 5-HT2C 아고니스트들의 생체내 효능을 평가하기 위한 신속한 검색 방법이다. 동물들에 양성 제어군(mCPP)으로 실험물질 또는 전달물질을, 피하주사 또는 경구적 으로 투여하였다. 상기 동물들을 개방된 벤치(bench)상에서, 일반적으로 투여 후 30, 60 및 180분에 관찰하였으며, 증상의 정도는 2분간격에 걸쳐, 이 증후군을 구성하는 세가지 특이적인 거동들인 벌어진 다리, 구부러진 자세 및 후굴보행(retro-pulsion)의 존재 및 심각성에 따라 0~3의 점수로 평가하였다. Kruskal-Wallis 분산 분석을 사용하여 데이타를 분석하고 적절한 이후의 시험들을 하였다. 모든 통계 분석은 엑셀 7.0 버젼(Microsoft Corp.)과 스태티스티카(Statistica) 5.0(Statsoft, Inc.)을 사용하여 수행되었다.
이렇게 결정된 상기 예 3의 활성은 20㎎/kg의 투여량을 피하주사로 투여한 후에 상기 화합물이 적어도 180분 동안 현저한 약물학적 효능을 유지한다는 것을 보여준다.
합성 실시예
실시예 1: (RS)-1-(7-클로로-2,3-디하이드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌-9-일)-2-프로필아민 하이드로클로라이드
Figure 112001004399943-pct00005
5-클로로인돌-3-카르복스알데히드
0℃에서 교반된 디메틸포름알데히드(20㎖)에 포스포러스 옥시클로라이드(4.6㎖, 49mmol)를 방울방울 첨가하였다. 상기 혼합물을 10분동안 교반하고 디메틸포름 아미드(5㎖)내의 5-클로로인돌(5.0g. 33mmol) 용액을 방울방울 첨가하였다. 이 혼합물을 45분동안 40℃로 가열하고 상온으로 식힌 후 물(20㎖)내의 소듐 하이드록사이드(5.9g, 148mmol) 용액으로 처리하였다. 이 혼합물을 10분동안 50℃로 가열한 후, 상온으로 식히고 분쇄된 얼음(100㎖)위에 부은 후, 여과하였다. 이 여과 덩어리를 재결정화하여(메탄올) 흰 고체(3.5g, 59%)로서 생성물을 얻었다: 녹는점 215~216℃; 측정치; C, 60.13; H, 3.40; N, 7.75%, C9H6ClNO의 이론치: C, 60.19; H, 3.37; N, 7.79%.
5-클로로-1-(3-클로로프로필)인돌-3-카르복스알데히드
메틸 설폭사이드(20㎖)내의 분말화된 포타슘 하이드록사이드(85%, 2.6g. 39mmol)의 교반 혼합물에 메틸 설폭사이드(5㎖)내의 5-클로로인돌-3-카르복스알데히드(3.5g. 19mmol) 용액을 방울방울 첨가하였다. 이 혼합물을 30분동안 교반하고 1-브로모-3-클로로프로판(2.9㎖, 29mmol)을 방울방울 첨가하였다. 이 혼합물을 1시간동안 교반하고 에틸 아세테이트(3×40㎖)와 물(100㎖)로 분배하였다. 이 조합된 유기 추출물을 세척(물, 소금물), 건조(소듐 설페이트)한 후 진공농축하였다. 고체 잔여물을 재결정화하여(2-프로판올) 흰 고체(4.1g, 82%)로서 생성물을 얻었다: 녹는점 107~108℃; 측정치: C, 56.51; H, 4.26; N, 5.44%, C12H11Cl2NO의 이론치: C, 56.27; H, 4.33; N, 5.47%.
5-클로로-1-(3-아이오도프로필)-인돌-3-카르복스알데히드
아르곤 기체하에서 아세토니트릴(50㎖)내의 5-클로로-1-(3-클로로프로필)인 돌-3-카르복스알데히드(3.8g, 15mmol)와 소듐 아이오다이드(4.5g. 30mmol)의 교반 용액을 18시간동안 환류시키면서 가열한 후, 상온으로 냉각하여 에테르(3×30㎖)와 물(50㎖)로 분배하였다. 이 조합된 유기 추출물들을 세척(수성 소듐 메타바이설파이트 용액, 물, 소금물), 건조(소듐 설페이트) 후 진공 농축하여 황색 오일(5.0g, 96%)로서의 생성물을 얻었으며, 이는 바로 사용되었다.
7-클로로-2,3-디하이드로-1 H -피롤로[1,2- a ]인돌-9-카르복스알데히드
아르곤 기체하에서 환류한 톨루엔(75㎖)내의 5-클로로-1-(3-아이오도프로필)인돌-3-카르복스알데히드 (5.0g, 14mmol)의 교반된 용액에 톨루엔(75㎖)내의 1,1'-아조비스(시클로헥산카르보니트릴)(3.5g, 14mmol)과 트리-n-부틸틴 하이드라이드(7.8㎖, 29mmol) 용액을 2시간동안 방울방울 첨가하였다. 이 혼합물을 3시간동안 교반한 후, 상온으로 냉각하고, 포타슘 플루오라이드(3.5g, 60mmol)와 물(15㎖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 18시간동안 교반하고 규조토 판으로 여과시켰다. 이 여과 덩어리를 세척(에틸 아세테이트)하고, 여과액은 진공 농축한 후 컬럼 크로마토그래피[SiO2; 에틸 아세테이트-헥산(9:1)]로 정제하고 재결정화하여(메탄올) 흰색 고체로서의 생성물(1.1g, 36%)을 얻었다: 녹는점 179~180℃; 측정치: C, 65.54; H, 4.61; N, 6.38%, C12H10ClNO의 이론치: C, 65.61; H, 4.59; N, 6.37%.
1-(7-클로로-2,3-디하이드로-1 H -피롤로[1,2- a ]인돌-9-일)-2-니트로-1-프로펜
니트로에탄(10㎖)내의 7-클로로-2,3-디하이드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌-9-카르복스알데히드(1.0g, 4.6mmol)와 암모늄 아세테이트(0.4g, 5.2mmol)의 교반 용액 을 1시간동안 100℃로 가열한 후 상온으로 냉각하고, 메탄올(30㎖)로 희석하여, 0℃로 냉각하고 여과하였다. 이 여과 덩어리를 재결정화(톨루엔)하여 황색 침상의 생성물(0.58g, 46%)을 얻었다: 녹는점 162~163℃; 측정치: C, 60.68; H, 4.67; N, 9.98%, C14H13ClN2O2의 이론치: C, 60.77; H, 4.73; N, 10.12%.
( RS )-1-(7-클로로-2,3-디하이드로-1 H -피롤로[1,2- a ]인돌-9-일)-2-프로필아민 하이드로클로라이드
아르곤 기체 하에서 첨가된 THF(5㎖)내의 리튬 알루미늄 하이드라이드(THF 2.7㎖내 1.0M, 2.7mmol)의 교반 용액에 THF(10㎖) 내의 1-(7-클로로-2,3-디하이드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌-9-일)-2-니트로-1-프로펜(0.5g, 1.8mmol) 용액을 방울방울 적가하였다. 이 혼합물을 환류하에서 4시간동안 가열하고 0℃로 냉각하였다. 이 혼합물에 수성 포타슘 소듐 타르타레이트 용액(50㎖)을 방울방울 첨가한 후 상기 혼합물을 30분동안 교반하고, 규조토로 여과하였다. 이 여과액을 디클로로메탄(3×30㎖)으로 추출하였다. 상기 조합된 유기 추출물들을 세척(물, 소금물), 건조(소듐 설페이트)하고 진공 농축한 후, 에테르성 수소 클로라이드(1.0M, 2㎖, 2mmol)로 처리하고 진공농축하였다. 상기 농축물을 재결정화하여(2-프로판올) 흰색 고체로서(0.23g, 45%) 상기 제목의 화합물을 얻었다: 녹는점 272~273℃; 측정치: C, 57.86; H, 6.37; N, 9.41%, C14H17ClN2ㆍHClㆍ0.25H2O의 이론치: C, 58.03; H, 6.39; N, 9.67%.
실시예 2: (RS)-1-(6,7-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌-9- 일)-2-프로필아민 하이드로클로라이드
Figure 112001004399943-pct00006
5,6-디플루오로인돌-3-카르복스알데히드
실시예 1에 설명된 방법에 따라 5,6-디플루오로인돌로부터 5,6-디플루오로인돌-3-카르복스알데히드를 제조하여 연황색 고체로서 생성물 2.9g(78%)을 얻었다: 녹는점 236~238℃, 측정치: C, 58.34; H, 2.79; N, 7.27%, C9H5F2NOㆍ0.25H 2O의 이론치: C, 58.23; H, 2.99; N, 7.55%.
5,6-디플루오로-1-(3-클로로프로필)인돌-3-카르복스알데히드
실시예 1에 설명된 방법에 따라 5,6-디플루오르인돌-3-카르복스알데히드로부터 5,6-디플루오로-1-(3-클로로프로필)인돌-3-카르복스 알데히드를 제조하여 황색고체로서 2.9g(78%)의 생성물을 얻었다: 녹는점 111~113℃; 측정치: C, 55.87; H, 3.94; N, 5.40%, C12H10ClF2NO의 이론치: C, 55.94; H, 3.91; N, 5.44%.
5,6-디플루오로-1-(3-아이오도프로필)인돌-3-카르복스알데히드
다음의 변경을 실시하여 실시예 1에 설명된 방법에 따라 5,6-디플루오로-1-(3-클로로프로필인돌)-3-카르복스알데히드로부터 5,6-디플루오로-1-(3-아이오도프로필)인돌-3-카르복스알데히드를 제조하였다: 조생성물을 컬럼 크로마토그래피로[SiO2; 헥산-에틸 아세테이트(3:2)] 정제하여 황색 고체로서의 생성물(2.7g. 87%)을 얻었다. 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화된 시료의 녹는점은 95~97℃였으며; 측정치: C 41.42; H, 2.94; N, 3.99%, C12H10F2INO의 이론치: C, 41.28; H, 2.89; N, 4.01%.
6,7-디플루오로-2,3-디하이드로-1 H -피롤로[1,2- a ]인돌-9-카르복스알데히드
다음의 변경을 실시하여 실시예 1에 설명된 방법에 따라 5,6-디플루오로-1-(3-아이오도프로필)인돌-3-카르복스알데히드로부터 6,7-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌-9-카르복스알데히드를 제조하였다: 조생성물을 컬럼 크로마토그래피[SiO2; 헥산-에틸 아세테이트(1:1)]로 정제하여 연황색 고체(1.1g. 66%)로서 생성물을 얻었으며, 이는 더이상의 정제없이 바로 사용되었다.
1-(6,7-디플루오로-2,3-디하이드로-1 H -피롤로[1,2-a]인돌-9-일)-2-니트로-1-프로펜
다음의 변경을 실시하여 실시예 1에 설명된 방법에 따라 6,7-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌-9-카르복스알데히드로부터 1-(6,7-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌-9-일)-2-니트로-1-프로펜을 제조하였다: 반응 혼합물을 100℃에서 한시간동안 교반한 후, 상온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트(3×30㎖)와 물로 분배하였다. 조합된 유기 추출물들을 세척(소금물), 건조(마그네슘 설페이트)하고 진공농축하여 조생성물을 얻었으며, 이를 컬럼 크로마토그래 피[SiO2; 헥산-에틸아세테이트(3:1)]로 정제하여 황색 고체로서의 생성물(0.9g, 72%)을 얻었다. 메탄올로 시료를 재결정화하였다: 녹는점 156~158℃; 측정치: C, 62.63; H, 5.42; N, 9.30%였다. C14H12F2N2O2ㆍ0.3C 6H14의 이론치: C, 62.40; H, 5.37; N, 9.21%.
( RS )-1-(6,7-디플루오로-2,3-디하이드로-1 H -피롤로[1,2- a ]인돌-9-일)-2-프로필아민 하이드로클로라이드
다음의 변경을 실시하여 실시예 1에 설명된 방법에 따라 1-(6,7-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌-9-일)-2-니트로-1-프로펜으로부터 (RS)-1-(6,7-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌-9-일)-2-프로필아민 하이드로클로라이드를 제조하였다: 반응 혼합물을 4시간동안 환류하에 가열한 후, 0℃로 냉각하고 수상 포타슘 소듐 타르타레이트 용액(150㎖)과 디에틸 에테르(100㎖)내로 부었다. 이 혼합물을 30분동안 교반하고 셀라이트?(celite?)를 통하여 여과시킨 후 이 여과액을 에틸 아세테이트(2×50㎖)로 추출하였다. 이 조합된 유기 추출물들을 세척(소금물), 건조(마그네슘 설페이트)하고 진공농축한 후, 에테르성 수소 클로라이드(1.0M, 2㎖, 2mmol)로 처리하고 진공농축하였다. 잔여물을 재결정화하여(에틸 아세테이트, 2-프로판올) 흰색 고체로서(0.55g, 63%) 상기 제목의 화합물을 얻었다: 녹는점 264~266℃. 측정치: C, 58.67; H, 6.09; N, 9.65%. C14H16F2N 2ㆍHCl의 이론치: C, 58.64; H, 5.98; N, 9.76%.
실시예 3: (RS)-1-(7-메톡시-2,3-디하이드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌-9-일)-2- 프로필아민 푸마레이트
Figure 112001004399943-pct00007
5-메톡시인돌-3-카르복스알데히드
실시예 1에 설명된 방법에 따라 5-메톡시인돌로부터 5-메톡시인돌-3-카르복스알데히드를 제조하여 흰색 고체로서 생성물 5.1g(85%)을 얻었다: 녹는점 179~180℃; 측정치: C, 68.37; H, 5.15; N, 7.98%. C10H9NO2의 이론치: C, 68.56; H, 5.18; N, 7.99%.
1-(3-클로로필)-5-메톡시-인돌-3-카르복스알데히드
다음의 변형을 실시하여 실시예 1에 설명된 방법에 따라 5-메톡시인돌-3-카르복스알데히드로부터 1-(3-클로로필)-5-메톡시-인돌-3-카르복스알데히드를 제조하였다: 이 반응 혼합물을 18시간 동안 교반하여, 얼음물(100㎖)에 부어 여과하였다. 여과 덩어리를 재결정화하여[이소프로필 에테르, 2-프로판올(1:1)] 흰색의 결정 고체로서(4.6g, 63%) 생성물을 얻었다: 녹는점 75~76℃; NMR δH(400MHz, CDCl3)2.29(2H,퀸텟(quintet), J 6Hz) 3.46(2H, t, J 6Hz), 3.87(3H, s) 4.36(2H, t, J 6Hz) 6.95(1H, dd, J 2.5, 9Hz) 7.27(1H, d, J 9Hz) 7.69(1H, s) 7.77(1H, d, J 2.5Hz) 9.94(1H, s).
1-(3-인도프로필)-5-메톡시-인돌-3-카르복스알데히드
다음의 변형을 실시하여 실시예 1에 설명된 방법에 따라 1-(3-클로로필)-5-메톡시-인돌-3-카르복스알데히드로부터 1-(3-아이오도프로필)-5-메톡시-인돌-3-카르복스알데히드를 제조하였다: 이 반응 혼합물을 18시간동안 환류하에서 가열한 후, 상온으로 냉각하고 에테르(3×30㎖)와 물(50㎖)로 분배하였다. 조합된 유기 추출물들을 세척(수상 소듐 메타바이설파이트 용액, 물, 소금물), 건조(소듐 설페이트)하고 진공농축하였다. 이 조생성물을 컬럼 크로마토그래피[SiO2; 헵탄-에틸 아세테이트(3:1)]로 정제하여 황색 오일(4.9g, 78%)로서 생성물을 얻었으며, 이는 바로 사용되었다.
7-메톡시-2,3-디하이드로-1 H -피롤로[1,2- a ]인돌-9-카르복스알데히드
실시예 1에 설명된 방법에 따라 1-(3-아이오도프로필)-5-메톡시-인돌-3-카르복스알데히드로부터 7-메톡시-2,3-디하이드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌-9-카르복스알데히드를 제조하여 흰색 고체로서 생성물 0.41g(13%)을 얻었다: 녹는점 151~152℃; 측정치: C, 72.25; H, 6.10; N, 6.46%. C13H13NO2의 이론치: C, 72.54; H, 6.09; N, 6.50%.
1-(7-메톡시-2,3-디하이드로-1 H -피롤로[1,2- a ]인돌-9-일)-2-니트로-1-프로펜
다음의 변형을 실시하여 실시예 1에 설명된 방법에 따라 7-메톡시-2,3-디하이드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌-9-카르복스알데히드로부터 1-(7-메톡시-2,3-디하이드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌-9-일)-2-니트로-1-프로펜을 제조하였다: 이 반응 혼합물 을 1시간동안 100℃로 가열한 후, 상온으로 냉각하고 에틸 아세테이트(2×20㎖)와 물(30㎖)로 분배하였다. 이 조합된 유기 추출물들을 세척(물, 소금물), 건조(소듐 설페이트)하고 진공농축하여 컬럼 크로마토그래피[SiO2; 에틸 아세테이트-헵탄(1:1)]로 정제하여 황색 침상으로서(0.46g, 91%) 생성물을 얻었다: 녹는점 143℃, 측정치: C, 66.32; H, 5.89; N, 10.27%, C15H16N2O3 의 이론치: C, 66.16; H, 5.92; N, 10.28%.
( RS )-1-(7-메톡시-2,3-디하이드로-1 H -피롤로[1,2- a ]인돌-9-일)-2-프로필아민 푸마레이트
다음의 변형을 실시하여 실시예 1에 설명된 방법에 따라 1-(7-메톡시-2,3-디하이드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌-9-일)-2-니트로-1-프로펜으로부터 (RS)-1-(7-메톡시-2,3-디하이드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌-9-일)-2-프로필아민 푸마레이트를 제조하였다: 이 반응 혼합물을 4시간동안 환류하에서 가열한 후, 0℃로 냉각하고 수상 포타슘 소듐 타르타레이트 용액(50㎖)을 서서히 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 30분동안 교반하고, 규조토 판을 사용하여 여과한 후, 여과액을 디클로로메탄(3×30㎖)으로 추출하였다. 이 조합된 유기 추출물들을 세척(물, 소금물), 건조(소듐 설페이트)하고 진공건조하였다. 이 농축물을 2-프로판올(1㎖)에 용해시킨 후, 50℃에서 2-프로판올(20㎖)내의 푸마르산(0.17g, 1.5mmol) 용액에 첨가하였다. 상기 용액을 0℃로 냉각시키고 여과하였다. 여과 덩어리를 세척(2-프로판올, 에테르)하고 건조시켜 흰색 고체(0.22g, 42%)로서 상기 제목의 화합물을 얻었다: 녹는점 194~196℃; 측정치: C, 63.27; H, 6.80; N, 7.69%, C19H24N2O5의 이론치: C, 63.32; H, 6.71; N, 7.77%.
실시예 4: (RS)-1-(8-클로로-2,3-디하이드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌-9-일)-2-프로필아민 헤미푸마레이트
Figure 112001004399943-pct00008
4-클로로인돌-3-카르복스알데히드
상기 실시예 1에 설명된 방법에 따라 4-클로로인돌로부터 4-클로로인돌-3-카르복스알데히드를 제조하여 7.8g(100%)의 생성물을 얻었으며, 이는 더이상의 정제없이 사용되었다.
4-클로로-1-(3-클로로프로필)인돌-3-카르복스알데히드
상기 실시예 1에 설명된 방법에 따라 4-클로로인돌-3-카르복스알데히드로부터 4-클로로-1-(3-클로로프로필)인돌-3-카르복스알데히드를 제조하여 흰색 고체로서 3.8g(4-클로로인돌로부터 45%)의 생성물을 얻었다: 녹는점 89℃, 측정치: C, 56.16; H, 4.23; N, 5.40%. C12H11Cl2NO의 이론치: C, 56.27; H. 4.33; N, 5.47%.
4-클로로-1-(3-아이오도프로필)인돌-3-카르복스알데히드
상기 실시예 1에 설명된 방법에 따라 4-클로로-1-(3-클로로필)인돌-3-카르복 스알데히드로부터 4-클로로-1-(3-아이오도프로필)인돌-3-카르복스알데히드를 제조하여 황색 고체로서 4.2g(83%)의 생성물을 얻었으며, 이는 더이상의 정제없이 바로 사용되었다.
8-클로로-2,3-디하이드로-1 H -피롤로[1,2-a]인돌-9-카르복스알데히드
상기 실시예 1에 설명된 방법에 따라 4-클로로-1-(3-아이오도프로필)인돌-3-카르복스알데히드로부터 8-클로로-2,3-디하이드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌-9-카르복스알데히드를 제조하여 흰색 고체로서 1.0g(39%)의 생성물을 얻었다: 녹는점 160~161℃, 측정치; C, 65.70; H, 4.54; N, 6.34%, C12H10NClO의 이론치: C, 65.61; H, 4.59; N, 6.37%.
1-(8-클로로-2,3-디;하이드로-1 H -피롤로[1,2- a ]인돌-9-일)-2-니트로-1-프로펜
상기 실시예 3에 설명된 방법에 따라 8-클로로-2,3-디하이드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌-9-카르복스알데히드로부터 1-(8-클로로-2,3-디하이드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌-9-일)-2-니트로-1-프로펜을 제조하여 황색 침상으로서 1.1g(95%)의 생성물을 얻었다: 녹는점 137~138℃; 측정치: C, 60.68; H, 4.73; N, 9.95%, C14H13N2ClO2의 이론치: C, 60.77; H, 4.73; N, 10.12%.
( RS )-1-(8-클로로-2,3-디하이드로-1 H -피롤로[1,2 -a ]인돌-9-일)-2-프로필아민 헤미푸마레이트
상기 실시예 3에 설명된 방법에 따라 1-(8-클로로-2,3-디하이드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌-9-일)-2-니트로-1-프로펜으로부터 (RS)-1-(8-클로로-2,3-디하이드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌-9-일)-2-프로필아민 헤미푸마레이트를 제조하여 흰색 고체로서 0.71g(53%)의 생성물을 얻었다. 시료를 2-프로판올로 재결정화하여 생성물을 얻었다: 녹는점 207~208℃; 측정치: C, 61.67; H, 6.31; N, 8.79%. C14H17N2Clㆍ0.5C4H4O4 ㆍ0.25H2O의 이론치: C, 61.73; H, 6.31; N, 9.00%.
실시예 5: (RS)-1-(7-브로모-2,3-디하이드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌-9-일)-2-프로필아민 푸마레이트
Figure 112001004399943-pct00009
5-브로모인돌-3-카르복스알데히드
상기 실시예 1에 설명된 방법에 따라서 5-브로모인돌로부터 5-브로모인돌-3-카르복스알데히드를 제조하여 베이지색 고체로서 5.1g(89%)의 생성물을 얻었으며, 이는 더이상의 정제없이 바로 사용되었다: IR Vmax(Nujol)/㎝-1 3222, 2925, 2855, 1712, 1644, 1524, 1459, 1441, 1378, 1290, 1129, 1096, 856, 799, 782, 728, 673, 609 및 573; NMR δH(400MHz, CDCl3)6.31(1H, dd, J 2, 8.5Hz) 6.41(1H, d, J 8.5Hz) 7.13(1H, d, J 2Hz) 7.26(1H, s) 8.84(1H, s) 11.21(1H, s).
5-브로모-1-(3-클로로프로필)인돌-3-카르복스알데히드
다음의 변형을 실시하여 상기 실시예 1에 설명된 방법에 따라 5-브로모인돌-3-카르복스알데히드로부터 5-브로모-1-(3-클로로프로필)인돌-3-카르복스알데히드를 제조하였다: 반응 혼합물을 18시간동안 교반하고, 얼음물(200㎖)에 쏟아붓고 여과하였다. 여과 덩어리를 세척(물, 헵탄), 건조하고 컬럼 크로마토그래피(SiO2; 에틸 아세테이트)로 정제하여 흰색 고체로서 4.6g(77%)의 생성물을 얻었다: IR Vmax(Nujol)/㎝-1 2925, 2855, 1660, 1610, 1532, 1469, 1402, 1378, 1302, 1171, 1195, 1035, 968, 818, 786, 722, 666, 622 및 610; NMR δH (400MHz, CDCl3)2.32(2H, m) 3.48(2H, t, J 6.5Hz) 4.41(2H, t, J 6.5Hz) 7.28(1H, d, J 9Hz) 7.44(1H, dd, J 2, 8.5Hz) 7.76(1H, s) 8.47(1H, d, J 3Hz) 9.98(1H, s).
5-브로모-1-(3-아이오도프로필)인돌-3-카르복스알데히드
상기 실시예 1에 설명된 방법에 따라 5-클로로-1-(3-클로로프로필)인돌-3-카르복스알데히드로부터 5-브로모-1-(3-아이오도프로필)인돌-3-카르복스알데히드를 제조하여 황색 오일로서 6.0g(100%)의 생성물을 얻었으며, 이는 바로 사용되었다.
7-브로모-2,3-디하이드로-1 H -피롤로[1,2- a ]인돌-9-카르복스알데히드
상기 실시예 1에 설명된 방법에 따라 5-브로모-1-(3-아이오도프로필)인돌-3-카르복스알데히드로부터 7-브로모-2,3-디하이드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌-9-카르복 스알데히드를 제조하여 흰색 고체로서 1.2g(32%)의 생성물을 얻었다: 녹는점 189~191℃; IR Vmax(Nujol)/㎝-1 2925, 2855, 1651, 1606, 1534, 1452, 1442, 1397, 1377, 1360, 1314, 1288, 1245, 1050, 1038, 802, 775 및 571; NMR δH (400MHz, CDCl3) 2.72(2H, m) 3.25(2H, t, J 7.5Hz) 4.08(2H, t, J 7Hz) 7.07(1H, d, J 8.5Hz) 7.29(1H, d, J 8.5Hz) 8.31(1H, s) 9.90(1H, s).
1-(7-브로모-2,3-디하이드로-1 H -피롤로[1,2- a ]인돌-9-일)-2-니트로-1-프로펜
상기 실시예 1에 설명된 방법에 따라 7-브로모-2,3-디하이드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌-9-카르복스알데히드로부터 1-(7-브로모-2,3-디하이드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌-9-일)-2-니트로-1-프로펜을 제조하여 황색 침상으로서 1.1g(81%)의 생성물을 얻었다: 녹는점 173℃; 측정치: C, 52.44; H, 4.10; N, 8.75%. C14H13N2BrO의 이론치: C, 52.36; H, 4.08; N, 8.72%.
( RS )-1-(7-브로모-2,3-디하이드로-1 H -피롤로[1,2- a ]인돌-9-일)-2-프로필아민 푸마레이트
상기 실시예 3에 설명된 방법에 따라 1-(7-브로모-2,3-디하이드로-1H-피롤로[1.2-a]인돌-9-일)-2-니트로-1-프로펜으로부터 (RS)-1-(7-브로모-2,3-디하이드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌-9-일)-2-프로필아민 푸마레이트를 제조하여 흰색 고체로서 0.38g(60%)의 생성물을 얻었다: 녹는점 181~183℃; IR Vmax(Nujol)/㎝-1 2925, 2855, 1702, 1632, 1580, 1524, 1464, 1378, 1317, 1277, 1222, 1167, 1100, 1049, 986, 897, 783, 722, 652 및 564; NMR δH (400MHz, DMSO-d 6 ) 1.14(3H, d, J 7Hz) 2.56(2H, m) 2.96(3H, m) 3.79(1H, m) 4.05(2H, t, J 7Hz) 6.46(2H, s) 7.15(1H, dd, J 2, 8.5Hz) 7.27(1H, d, J 8.5Hz) 7.72(1H, d, J 2Hz).
실시예 6: (RS)-1-(7-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌-9-일)-2-프로필아민 푸마레이트
Figure 112001004399943-pct00010
5-메틸인돌-3-카르복스알데히드
상기 실시예 1에 설명된 방법에 따라서 5-메틸인돌로부터 5-메틸인돌-3-카르복스알데히드를 분홍색 고체로서 2.06g(42%)의 생성물을 얻었다: 녹는점 148~149℃; IR Vmax(Nujol)/㎝-1 3145, 2924, 1639, 1523, 1450, 1133, 805 및 616; NMR δ H (400MHz, DMSO-d 6 ) 2.41(3H, s), 3.32(3H, s), 7.08(1H, d, J 6.7Hz) 7.39(1H, d, J 8.2 Hz) 7.90(1H, s) 8.22(1H, s), 9.90(1H, s) 및 12.01(1H, br.s): 측정치: C, 75.24; H, 5.67; N. 8.83%. C10H9NO의 이론치: C, 75.45; H, 5.70; N, 8.97%.
1-(3-클로로프로필)-5-메틸-인돌-3-카르복스알데히드
상기 실시예 1에 설명된 방법에 따라서 5-메틸인돌-3-카르복스알데히드로부터 1-(3-클로로프로필)-5-메틸-인돌-3-카르복스알데히드를 제조하여 회백색의 고체로서 2.26g(76%)의 생성물을 얻었다: 녹는점 89~90℃; IR Vmax(Nujol)/㎝-1 2956, 1659, 1536, 1403, 1171, 820 및 786; NMR δH (400MHz, CDCl3) 2.27~2.34(2H, m) 2.47(3H, s), 3.46(2H, t, J 6.2Hz) 4.38(2H, t, J 6.6Hz), 7.16(1H, d, J 10Hz), 7.28(1H, d, J 8.4Hz), 7.70(1H, s), 8.12(1H, s) 및 9.97(1H, s): 측정치: C, 66.12; H, 6.00; N. 5.88%. C13H14ClNO의 이론치: C, 66.24; H, 5.99; N, 5.94%.
1-(3-아이오도프로필)-5-메틸-인돌-3-카르복스알데히드
상기 실시예 1에 설명된 방법에 따라서 1-(3-클로로프로필)-5-메틸-인돌-3-카르복스알데히드로부터 1-(3-아이오도프로필)-5-메틸-인돌-3-카르복스알데히드를 제조하여 분홍색 오일로서 생성물을 얻었으며, 이는 더이상의 정제 없이 바로 사용되었다.
7-메틸-2,3-디하이드로-1 H -피롤로[1,2- a ]인돌-9-카르복스알데히드
상기 실시예 1에 설명된 방법에 따라서 1-(3-아이오도프로필)-5-메틸-인돌-3-카르복스알데히드로부터 7-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌-9-카르복스알데히드를 제조하여 흰색 고체로서 0.74g(40%)의 생성물을 얻었다: 녹는점 148~149℃; IR Vmax(Nujol)/㎝-1 2953, 1643, 1448, 1357, 1033 및 814; NMR δH (400MHz, CDCl3) 2.45(3H, s) 2.68~2.73(2H, m), 3.27(2H, t, J 7.7Hz) 4.09(2H, t, J 7.5Hz), 7.04(1H, d, J 8.5Hz), 7.13(1H, d, J 8.6Hz), 8.00(1H, s) 및 9.96(1H, s)
1-(7-메틸-2,3-디하이드로-1 H -피롤로[1,2- a ]인돌-9-일)-2-니트로-1-프로펜
실시예 1에 설명된 방법에 따라서 7-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌-9-카르복스알데히드로부터 1-(7-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌-9-일)-2-니트로-1-프로펜을 제조하여 오렌지색 고체로서 0.73g(68%)의 생성물을 얻었다: 녹는점 138~139℃; IR Vmax(Nujol)/㎝-1 2925, 1634, 1458, 1266, 1042, 977 및 799; NMR δH (400MHz, CDCl3) 2.42(3H, s) 2.46(3H, s), 2.65~2.70(2H, s) 3.10(2H, t, J 7.0Hz) 4.13(2H, t, J 7.0Hz), 7.04(1H, d, J 7.0Hz), 7.15(1H, d, J 8.0Hz), 7.41(1H, s) 및 8.39(1H, s); 측정치: C, 70.57; H, 6.76; N, 11.14%. C15H16N2O2의 이론치: C, 70.29; H, 6.29; N, 10.92%.
( RS )-1-(7-메틸-2,3-디하이드로-1 H -피롤로[1,2- a ]인돌-9-일)-2-프로필아민 푸마레이트
실시예 3에 설명된 방법에 따라 1-(7-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌-9-일)-2-니트로-1-프로펜으로부터 (RS)-1-(7-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로 [1,2-a]인돌-9-일)-2-프로필아민 푸마레이트를 제조하여 회백색 고체로서 0.61g(71%)의 상기 제목의 생성물을 얻었다: 녹는점은 140℃에서 불투명하게 되며, 156~157℃에서 녹는다; IR Vmax(Nujol)/㎝-1 2922, 1697, 1461, 1378, 979, 791 및 652; NMR δH (400MHz, DMSO-d6) 1.25(3H, d, J 6.5Hz), 2.47(3H, s), 2.63~2.67(1H, m), 2.80~2.85(1H, m), 2.94~3.08(3H, m), 3.43~3.53(2H, m), 4.10(2H, t, J 7.4Hz) 6.52(2H, s), 6.97(1H, d, J 8.1Hz), 7.26(1H, d, J 7.9Hz) 및 7.36(1H, s); 측정치: C, 64.71; H, 7.30; N, 8.12%. C15H20N2.C4 H4O4ㆍ0.5H2O의 이론치: C, 64.57; H, 7.13; N, 7.93%.
실시예 7: (RS)-1-[6,7-(메틸렌디옥시)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌-9-일]-2-프로필아민 푸마레이트
Figure 112001004399943-pct00011
5,6-(메틸렌디옥시)인돌-3-카르복스알데히드
실시예 1에 설명된 방법에 따라 5,6-(메틸렌디옥시)인돌로부터 5,6-(메틸렌디옥시)인돌-3-카르복스알데히드를 제조하여 황색 고체로서 1.9g(85%)의 생성물을 얻었다: 녹는점은 180~190℃에서 불투명하게 되고 분해된다; IR Vmax(nujol)/㎝-1 3233, 2925, 1630, 1472, 1294, 1177 및 937; NMR δH (400MHz, DMSO-d6) 6.01(2H, s), 7.03(1H, s), 7.46(1H, s), 8.08(1H, s), 9.83(1H, s) 및 12.90(1H, br. s).
1-(3-클로로프로필)-5,6-(메틸렌디옥시)-인돌-3-카르복스알데히드
실시예 1에 설명된 방법에 따라 5,6-(메틸렌디옥시)인돌-3-카르복스알데히드로부터 1-(3-클로로프로필)-5,6-(메틸렌디옥시)-인돌-3-카르복스알데히드를 제조하여 연갈색 결정으로서 2.06g(79%)의 생성물을 얻었다: 녹는점 108~109℃; IR Vmax(nujol)/㎝-1 2924, 1656, 1534, 1250, 1163 및 939; NMR δH (400MHz, CDCl3) 2.27~2.30(2H, m), 3.47(2H, t, J 6Hz), 4.30(2H, t, J 6Hz), 5.98(2H, s), 6.82(1H, s), 7.59(1H, s). 7.70(1H, s) 및 9.90(1H, s); 측정치: C, 58.92; H, 4.60; N, 5.23%. C13H12ClNO3의 이론치: C, 58.77; H, 4.55; N, 5.27%.
1-(3-아이오도프로필)-5,6-(메틸렌디옥시)-인돌-3-카르복스알데히드
실시예 1에 설명된 방법에 따라 1-(3-클로로프로필)-5,6-(메틸렌디옥시)-인돌-3-카르복스알데히드로부터 1-(3-아이오도프로필)-5,6-(메틸렌디옥시)-인돌-3-카르복스알데히드를 제조하여 갈색 고체를 얻었으며, 이는 더이상의 정제없이 바로 사용되었다.
6,7-(메틸렌디옥시)-2,3-디하이드로-1 H -피롤로[1,2- a ]인돌-9-카르복스알데히드
실시예 1에 설명된 방법에 따라 1-(3-아이오도프로필)-5,6-(메틸렌디옥시)-인돌-3-카르복스알데히드로부터 제조하여 회백색 고체로서 1.0g(75%)의 생성물을 얻었다: 녹는점 169~170℃; IR Vmax(Nujol)/㎝-1 2924, 1639, 1645, 1244, 1133 및 944; NMR δH (400MHz, CDCl3) 2.68(2H, 퀸트, J 7.2Hz), 7.20(2H, t, J 7.2Hz), 4.05(2H, t, J 7.1Hz), 5.95(2H, s), 6.70(1H, s). 7.63(1H, s) 및 9.89(1H, s).
1-[6,7-(메틸렌디옥시)-2,3-디하이드로-1 H -피롤로[1,2-a]인돌-9-일]-2-니트로-1-프로펜
실시예 1에 설명된 방법에 따라 5,6-(메틸렌디옥시)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌-9-카르복스알데히드로부터 1-[6,7-(메틸렌디옥시)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌-9-일]-2-니트로-1-프로펜을 제조하여 오렌지색 고체로서 0.76g(62%)의 생성물을 얻었다: 녹는점은 202~210℃에서 불투명하게 된다; IR Vmax(Nujol)/㎝-1 2924, 1635, 1458, 1246, 1197 및 861; NMR δH (400MHz, CDCl3) 2.40(3H, s), 2.65(2H, 퀸트, J 7.4Hz), 3.06(2H, t, J 7.6Hz), 4.07(2H, t, J 7.1Hz), 5.95(2H, s), 6.71(1H, s). 7.00(1H, s) 및 8.30(1H, s); 측정치: C, 62.31; H, 5.25; N, 9.93%. C15H14N2O4의 이론치: C, 62.93; H, 4.93; N, 9.78%.
( RS )-1-[(6,7-메틸렌디옥시)-2,3-디하이드로-1 H -피롤로[1,2- a ]인돌-9-일]-2-프로필아민 푸마레이트
실시예 3에 설명된 방법에 따라 1-[6,7-(메틸렌디옥시)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌-9-일]-2-니트로-1-프로펜으로부터 (RS)-1-[(6,7-메틸렌디옥시)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌-9-일]-2-프로필아민 푸마레이트를 제조하여 회백색 고체로서 0.13g(14%)의 상기 제목의 화합물을 얻었다: 녹는점은 135~140℃에서 불투명하게 되며; IR Vmax(Nujol)/㎝-1 2923, 1632, 1466, 1235, 1039 및 652; NMR δH (400MHz, DMSO-d6) 1.12(3H, d, J 6.6Hz), 2.46~2.53(1H, m). 2.63~2.69(1H, dd, J, 14.1, 8.4Hz), 2.81~2.93(3H, m), 3.26~3.39(2H, m), 3.94(2H, t, J 7.0Hz), 5.89(2H, s), 6.40(2H, s), 6.89(1H, s) 및 7.01(1H, s); 측정치: C, 58.48; H, 5.79; N, 7.25%. C15H18N2O4H4O 4ㆍH2O의 이론치: C, 58.16; H, 6.16; N, 7.14%.
실시예 8 과 실시예 9: 1-(7-메톡시-2,3-디하이드로-1H-피롤로[1,2-a] 인돌-9-일]-2-프로필아민 푸마레이트의 거울상 이성질체 1과 거울상 이성질체 2
Figure 112001004399943-pct00012
( RS )-1-(7-메톡시-2,3-디하이드로-1 H -피롤로[1,2- a ]인돌-9-일]-2-(트리플루오로아세트아미도)-프로판
0℃에서 디클로로메탄(10㎖)내의 (RS)-1-(7-메톡시-2,3-디하이드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌-9-일]-2-프로필아민(0.28g, 1.1mmol)의 교반 용액에 트리플루오로아세트산 무수물(0.18㎖, 1.3mmol)을 방울방울 첨가하였다. 이 혼합물을 1시간동안 교반한 후, 진공농축하고 컬럼 크로마토그래피(SiO2;에테르)로 정제하여 베이지색 고체로서 생성물(0.39g, 100%)을 얻었다: 녹는점 131~133℃; IR Vmax(Nujol)/㎝-1 3307, 3105, 2925, 2855, 2727, 1784, 1695, 1501, 1377, 1249, 1228, 1194, 1171, 1041, 844, 784 및 724; NMR δH (400MHz, CDCl3) 1.24(3H, d, J 6.5Hz), 2.60(2H, m), 2.92(4H, m) 3.85(3H, s) 4.03(2H,t, J 7Hz), 4.36(1H, m) 6.37(1H, d, J 6.5Hz, NH), 6.79(1H, dd, J 2.5, 8.5Hz), 6.96(1H, d, J 3Hz), 7.11(1H, d, J 9Hz).
1-(7-메톡시-2,3-디하이드로-1 H -피롤로[1,2- a ]인돌-9-일)-2-(트리플루오로아세트아미도)-프로판의 거울상 이성질체 1과 거울상 이성질체 2
(RS)-(7-메톡시-2,3-디하이드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌-9-일)-2-(트리플루오로아세트아미도)-프로판(0.10g, 0.29mmol)을 디클로로메탄(500㎕)에 녹이고, 이 결과 생성된 용액의 반을 키랄셀(Chiralcel) OD 컬럼(300㎜×4.6㎜) [10㎕ 주입; 1.0㎖/분; 헥산-2-프로판올(90:10); 220nm]에 반복주입하여, 용매를 제거한 후, 회백색 고체로서 (7-메톡시-2,3-디하이드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌-9-일)-2-(트리플루오로아세트아미도)-프로판의 거울상 이성질체 1(0.018g, 36%)를 얻었으며; LC: [키랄셀 OD; 헥산-2-프로판올(90:10); 1.0㎖/분; 220nm] 99.1%(11.59분)와 0.9%(15.90분); [수펠코실(Supelcosil) ABZ+; 메탄올-10mM 수상 암모늄 아세테이트 용액(80:20)] 96.4% (3.08분); 그리고 연녹색 고체로서 (S 또는 R)-(7-메톡시-2,3-디하이드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌-9-일)-2-(트리플루오로아세트아미도)-프로판(0.018g, 36%, 92%, e.e.); LC:(키랄셀 OD; 헥산-2-프로판올(90:10); 1.0㎖/분; 220nm] 4.0%(11.47분) 및 96.0%(15.76분); [수펠코실 ABZ+; 메탄올-10mM 수상 암모늄 아세 테이트 용액(80:20) 94%(3.09분)].
1-(7-메톡시-2,3-디하이드로-1 H -피롤로[1,2- a ]인돌-9-일)-프로필아민 푸마레이트의 거울상 이성질체 1
최초로 용리되는 메탄올(10㎖)내의 트리플루오로아세트아미드 거울상 이성질체(0.018g, 0.05mmol)의 용액에 포타슘 카보네이트(0.02g, 0.14mmol)와 5 방울의 물을 첨가하고, 결과의 현탁액을 18시간동안 교반하였다. 진공으로 용매를 제거하고 잔여물을 에틸 아세테이트에 용해킨 후, 건조(마그네슘 설페이트), 진공농축하여 새로운 컬럼 크로마토그래피로 정제하여[SiO2; 에틸 아세테이트 →에틸 아세테이트-메탄올-0.880 암모니아 용액(90:8:2)]무색의 오일(0.0055g)을 얻었다. 이 오일을 2-프로판올(0.1㎖)에 녹이고 50℃에서 2-프로판올(1㎖)내의 푸마르산(0.0039g, 0.034mmol) 용액에 첨가하였으며, 이 혼합물을 증발시켜 잔류 용매를 제거하였다. 에테르를 첨가하고, 이 혼합물을 여과하였다. 여과 덩어리를 찬 에테르로 세척하여 백색 고체로서 상기 생성물(0.0035g, 43%)을 제조하였다: LC: [수펠코실] ABZ+; 메탄올-10mM 수상 암모늄 아세테이트 용액(70:30)] 94%(1.95분); LC(과량의 트리플루오로아세트산 무수물로 시료 처리함): [키랄셀 OD; 헥산-2-프로판올(90:10); 1.0㎖/분; 220nm] > 99%(12.28분); m/z(ES+)308[(M+Na+MeCN)+, 5%], 245(MH +, 7%) 및 228[(MH-NH3)+, 100%].
1-(7-메톡시-2,3-디하이드로-1 H -피롤로[1,2- a ]인돌-9-일)-프로필아민 푸마레 이트의 거울상 이성질체 2
상기 설명된 방법에 따라 두번째로 용리되는 트리플루오로아세트아미드 거울상이성질체로부터 1-(7-메톡시-2,3-디하이드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌-9-일)-2-프로필아민 푸마레이트의 거울상 이성질체 2를 제조하여 흰색 고체로서 0.0018g(25%)의 생성물을 얻었다: LC: [수펠코실 ABZ+; 메탄올-10mM 수상 암모늄 아세테이트 용액(80:20)]98%(1.69분); LC(과량의 트리플루오로아세트산 무수물로 처리): [키랄셀 OD; 헥산-2-프로판올(90:10); 1.0㎖/분; 220nm] 1%(12.58분) 및 99%(17.07분); m/z(ES+)245[(MH+, 5%) 및 228[(MH-NH3)+, 100%].
실시예 10: (RS)-1-(7-벤질옥시-2,3-디하이드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌-9-일)-2-프로필아민 푸마레이트
Figure 112001004399943-pct00013
5-벤질옥실인돌-3-카르복스알데히드
실시예 1에 설명된 방법에 따라 5-벤질옥시인돌로부터 5-벤질옥실인돌-3-카르복스알데히드를 제조하여 연갈색 고체로서 조생성물을 얻었으며, 이 생성물은 더이상의 정제없이 사용되었다.
5-벤질옥시-1-(3-클로로프로필)인돌-3-카르복스알데히드
실시예 1에 설명된 방법에 따라서 5-벤질옥실인돌-3-카르복스알데히드로부터 5-벤질옥시-1-(3-클로로프로필)인돌-3-카르복스알데히드를 제조하여 갈색 침상으로서 4.4g(5-벤질옥시인돌로부터 68%)의 생성물을 얻었다: 녹는점 134~135℃; IR Vmax(Nujol)/㎝-1 2924, 1655, 1527, 1228, 1036, 787 및 707; NMR δH (400MHz, CDCl3) 2.28(2H, m), 3.45~3.48(2H, t, J 5.9Hz), 4.37(2H, t, J 6.5Hz), 5.13(2H, s). 7.05(1H, dd, J 9.1, 2.5Hz), 7.28~7.48(6H, m), 7.70(1H, s), 7.91(1H, d, J, 2.5Hz), 및 9.96(1H, s); 측정치: C, 69.62; H, 5.58; N, 4.30%. C19H18ClNO2 의 이론치: C, 69.62; H, 5.53; N, 4.27%.
5-벤질옥시-1-(3-아이오도프로필)인돌-3-카르복스알데히드
실시예 1에 설명된 방법에 따라서 5-벤질옥시-1-(3-아이오도프로필)인돌-3-카르복스알데히드로부터 제조하여 오일로서 생성물을 얻었으며, 이는 더이상의 정제없이 바로 사용되었다.
7-벤질옥시-2,3-디하이드로-1 H -피롤로[1,2-a]인돌-9-카르복스알데히드
실시예 1에 설명된 방법에 따라서 5-벤질옥시-1-(3-클로로프로필)인돌-3-카르복스알데히드로부터 7-벤질옥시-2,3-디하이드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌-9-카르복스알데히드를 제조하여 회백색 고체로서 1.55g(40%)의 생성물을 얻었다: 녹는점 165~166℃; IR Vmax(nujol)/㎝-1 2925, 1640, 1458, 1228, 1136, 1033 및 723; NMR δH (400MHz, CDCl3) 2.68~2.72(2H, m), 3.27(2H, t, J 7.5Hz), 4.10(2H, t, J 7.6Hz), 5.12(2H, s). 6.92(1H, d, J 2.6Hz), 6.95~7.48(6H, m), 7.82(1H, s) 및 9.89(1H, s); 측정치: C, 78.02; H, 5.92; N, 4.70%. C19H17NO2의 이론치: C, 78.33; H, 5.88; N, 4.81%.
1-(7-벤질옥시-2,3-디하이드로-1 H -피롤로[1,2- a ]인돌-9-일)-2-니트로-1-프로펜
실시예 1에 설명된 방법에 따라 7-벤질옥시-2,3-디하이드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌-9-카르복스알데히드로부터 1-(7-벤질옥시-2,3-디하이드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌-9-일)-2-니트로-1-프로펜을 제조하여 진갈색 고체로서 0.71g(74%)의 생성물을 얻었다: 녹는점 146~147℃(분해됨); IR Vmax(nujol)/㎝-1 2925, 1626, 1465, 1267, 1208, 및 855; NMR δH (400MHz, CDCl3) 2.37(3H, s), 2.67~2.70(2H, m), 3.09(2H, t, J 7.1Hz), 4.12(2H, t, J 7.1Hz), 5.11(2H, s), 6.95(1H, dd, J 8.7, 2.5Hz), 7.13~7.47(7H, m) 및 8.35(1H, s); 측정치: C, 72.17; H, 5.77; N, 7.95%. C21H20N 2O3의 이론치: C, 72.40; H, 5.79; N, 8.04%.
( RS )-1-(7-벤질옥시-2,3-디하이드로-1 H -피롤로[1,2- a ]인돌-9-일)-2-프로필아민 푸마레이트
실시예 3에 설명된 방법에 따라 1-(7-벤질옥시-2,3-디하이드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌-9-일)-2-니트로-1-프로펜으로 부터 제조하여 회백색 고체로서 0.17g(18%)의 상기 제목의 화합물을 얻었다: 녹는점은 180℃에서 불투명해지며, 188~198℃에 걸쳐 녹는다; IR Vmax(nujol)/㎝-1 2923, 1626, 1464, 1222, 736, 및 650; NMR δH (400MHz, DMSO-d 6) 1.13(3H, d, J 6.6Hz), 2.50~2.56(2H, m), 2.68~2.74(1H, m), 2.87~2.96(3H, m), 3.33~3.39(1H, m), 3.99(2H, t, J 7.5Hz), 5.09(2H, s), 6.43(2H, s), 6.74~6.77(1H, dd, J 8.6, 2.5Hz) 및 7.15~7.48(7H, m); 측정치: C, 67.84; H, 6.37; N, 6.30%. C21H24N2OㆍC4H4O4ㆍ0.5H2O의 이론치: C, 67.40; H, 6.56; N, 6.29%.
실시예 11: (RS)-1-(7-메틸티오-2,3-디하이드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌-9-일)-2-프로필아민 푸마레이트
Figure 112001004399943-pct00014
5-메틸티오인돌-3-카르복스알데히드
실시예 1에 설명된 방법에 따라서 5-메틸인돌(Heterocycles, 1992, 34, 1169~1175)로부터 5-메틸티오인돌-3-카르복스알데히드를 제조하여 흰색 고체로서 1.85g(86%)의 생성물을 얻었다: 녹는점 182~183℃; IR Vmax(Nujol)/㎝-1 3172, 2926, 2807, 1632, 1440, 1130 및 972; NMR δH (400MHz, DMSO-d 6) 2.50(3H, s), 7.24(1H, dd, J 11.4, 2.8Hz), 7.50(1H, d, J, 11.5Hz), 7.96(1H, s), 8.28(1H, s) 및 9.92(1H, s).
1-(3-클로로필)-5-메틸티오-인돌-3-카르복스알데히드
실시예 1에 설명된 방법에 따라서 5-메틸인돌-3-카르복스알데히드로부터 1-(3-클로로프로필)-5-메틸티오-인돌-3-카르복스알데히드를 제조하여 연황색 고체로서 2.36g(94%)의 생성물을 얻었다: 녹는점 64~65℃; IR Vmax(Nujol)/㎝-1 2924, 2809, 1656, 1534, 1399, 1172, 1027, 813 및 786; NMR δH (400MHz, CDCl3) 2.27~2.33(2H, m), 2.54(3H, s), 3.46(2H, t, J 5.7Hz), 4.38(2H, t, J 6.5Hz), 7.29(2H, s), 7.71(1H, s), 8.22(1H, s) 및 9.96(1H, s).
1-(3-아이오도프로필)-5-메틸티오-인돌-3-카르복스알데히드
실시예 1에 설명된 방법에 따라서 1-(3-클로로프로필)-5-메틸티오-인돌-3-카르복스알데히드로부터 1-(3-아이오도프로필)-5-메틸티오-인돌-3-카르복스알데히드를 제조하여 연갈색 오일로서 생성물을 얻었으며, 이는 더이상의 정제 없이 바로 사용되었다.
7-메틸티오-2,3-디하이드로-1 H -피롤로[1,2- a ]인돌-9-카르복스알데히드
실시예 1에 설명된 방법에 따라서 1-(3-아이오도프로필)-5-메틸티오-인돌-3-카르복스알데히드로부터 7-메틸티오-2,3-디하이드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌-9-카르복스알데히드를 제조하여 연황색 고체로서 0.80g(40%)의 생성물을 얻었다: 녹는점 140~141℃; IR Vmax(Nujol)/㎝-1 2924, 2724, 1639, 1465, 1029 및 820; NMR δH (400MHz, CDCl3) 2.53(3H, s), 2.68~2.76(2H, m), 3.28(2H, t, J 7.5), 4.12(2H, t, J 7.1Hz), 7.14~7.22(2H, m), 8.12(1H, s) 및 9.90(1H, s).
1-(7-메틸티오-2,3-디하이드로-1 H -피롤로[1,2- a ]인돌-9-일)-2-니트로-1-프로펜
실시예 1의 방법에 따라 7-메틸티오-2,3-디하이드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌-9-카르복스알데히드로부터 1-(7-메틸티오-2,3-디하이드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌-9-일)-2-니트로-1-프로펜을 제조하여 오렌지색 고체로서 0.60g(80%)의 생성물을 제조하였다: 녹는점 135~136℃; IR Vmax(Nujol)/㎝-1 2924, 1636, 1475, 1277, 979 및 800; NMR δH (400MHz, CDCl3) 2.41(3H, s), 2.52(3H, s), 2.66~2.70(2H, m), 3.10(2H, t, J 7.2Hz), 4.14(2H, t, J 7.1Hz), 7.17~7.23(2H, m), 7.54(1H, s) 및 8.35(1H, s).
( RS )-1-(7-메틸티오-2,3-디하이드로-1 H -피롤로[1,2- a ]인돌-9-일)-2-프로필아민 푸마레이트
실시예 3에 설명된 방법에 따라서 1-(7-메틸티오-2,3-디하이드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌-9-일)-2-니트로-1-프로펜으로부터 (RS)-1-(7-메틸티오-2,3-디하이드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌-9-일)-2-프로필아민 푸마레이트를 제조하여 연황색 결정들로서 0.23g(30%)의 상기 제목의 화합물을 얻었다: 녹는점 204~206℃(분해); IR Vmax(Nujol)/㎝-1 3052, 2924, 1612, 1463, 1310, 992 및 788; NMR δH (400MHz, DMSO-d 6) 1.14(3H, d, J 6.1Hz), 2.46(3H, s), 2.50~2.55(2H, m), 2.71~2.76(1H, m). 2.89~2.99(3H, m), 3.34~3.36(1H, m), 4.02(2H, t, J 7.1Hz), 6.43(2H, s), 7.04(1H, dd, J 8.4, 1.9Hz), 7.24(1H, d, J 8.1Hz) 및 7.50(1H, d, J 1.4Hz).
실시예 12: (RS) N-(2-메틸프로필)-1-[(7-메톡시-2,3-디하이드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌-9-일]-2-프로필아민 하이드로클로라이드
Figure 112001004399943-pct00015
(RS)-(7-메톡시-2,3-디하이드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌-9-일]-2-프로필아민(0.030g. 0.12mmol), 3-메틸프로판올(0.021㎖, 0.24mmol) 및 메탄올(1㎖)을 3시간동안 진탕하였다. 상기 혼합물에 암버라이트(Amberlite) IRA-400 보로하이드라이드 수지(2.5mmol/g-BH4, 0.12g, 0.3mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 18시간동안 진탕하였다. 상기 혼합물에 PS-벤즈알데히드(2.5mmol/g-CHO, 0.12g, 0.3mmol)를 첨가하고 이 혼합물을 18시간 진탕한 후 여과하였다. 여과 덩어리를 디클로로메탄(2×1㎖)과 메탄올(2×1㎖)로 세척하고, 여과액은 진공농축하였다. 농축액은 디클로로메탄(2㎖)에 녹이고 암버리스트(Amberlyst)-15(0.5g)을 첨가하였다. 이 혼합물을 1시간동안 진탕하고 여과하였다. 여과덩어리를 디클로로메탄(2×1㎖)과 메탄올(2×1㎖)로 세척하고, 메탄올성 암모니아 용액(2M, 1㎖, 2mmol)에 현탁한 후 1시간 동안 진탕하고 여과하였다. 여과 덩어리는 세척(디클로로메탄)하고, 여과액은 진공 농축하였다. 이 농축액을 에테르성 수소 클로라이드 용액(1M, 1㎖, 1mmol)으로 처리하고 진공농축하여 베이지색 고체로서(0.02g, 49%) 생성물을 얻었다: 녹는점 178~181℃; NMR δH (400MHz, DMSO-d 6) 1.01(6H, m), 1.17(3H, d, J 6.5Hz), 2.56(2H, m), 2.77(1H, m), 2.77(1H, m), 2.86(1H, m). 2.93(2H, m), 3.22(1H, m), 3.39(1H, m), 3.51(1H, m), 3.78(3H, s), 4.02(2H, t, J 7Hz), 6.71(1H, dd, J 2.5, 8.5Hz), 7.11(1H, s). 7.19(1H, d, J 8.5Hz).
실시예 13: (RS) N-(시클로프로필메틸)-1-[(7-메톡시-2,3-디하이드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌-9-일)]-2-프로필아민 하이드로클로라이드
Figure 112001004399943-pct00016
실시예 12에 설명된 방법에 따라서 (RS)-(7-메톡시-2,3-디하이드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌-9-일)-2-프로필아민 및 시클로프로필카르복스알데히드로부터 (RS) N-(시클로프로필메틸)-1-[(7-메톡시-2,3-디하이드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌-9-일)]-2-프로필아민 하이드로클로라이드를 제조하여 베이지색 고체로서 0.024g(54%)의 생성물을 얻었다: 녹는점 149~151℃; NMR δH (400MHz, DMSO-d 6) 0.41(2H, dd, J 5, 9Hz), 0.62(2H, d, J 9Hz), 1.15(3H, d, J 6.5Hz), 2.56(2H, m), 2.73(1H, dd, J 10.5, 14Hz), 2.93(6H, m). 3.78(3H, s), 4.02(2H, t, J 7Hz), 6.71(1H, dd, J 2.5, 9Hz), 7.07(1H, d, J 2.5Hz), 7.19(1H, d, J 9Hz).
실시예 14: (RS) N-(시클로헥실메틸)-1-[(7-메톡시-2,3-디하이드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌-9-일)]-2-프로필아민 하이드로클로라이드
Figure 112001004399943-pct00017
실시예 12에 설명된 방법에 따라서 (RS)-(7-메톡시-2,3-디하이드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌-9-일)]-2-프로필아민과 시클로헥실카르복스알데히드로부터 (RS)-(7-시클로헥실메틸)-1-[(7-메톡시-2,3-디하이드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌-9-일)]-2-프로필아민 하이드로클로라이드를 제조하여 베이지색 고체로서 0.023g(50%)의 생성물을 얻었다: 녹는점 210~213℃; NMR δH (400MHz, DMSO-d 6) 1.01(2H, m), 1.17(3H, d, J 6.5Hz), 1.22(3H, m), 1.73(6H, m), 2.55(2H, m), 2.77(1H, m), 2.84(2H, m), 2.93(2H, m), 3.24(1H, m), 3.39(1H, m), 3.78(3H, s), 4.02(2H, t, J 7Hz), 6.70(1H, dd, J 2.5, 8.5Hz), 7.13(1H, d, J 2.5Hz), 7.18(1H, d, J 8.5Hz).
실시예 15: (RS) N-(2,2-디메틸프로필)-1-[(7-메톡시-2,3-디하이드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌-9-일)]-2-프로필아민 하이드로클로라이드
Figure 112001004399943-pct00018
실시예 12에 설명된 방법에 따라서 (RS)-(7-메톡시-2,3-디하이드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌-9-일)]-2-프로필아민과 2,2-디메틸프로피온알데히드로부터 (RS) N-(2,2-디메틸프로필)-1-[(7-메톡시-2,3-디하이드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌-9-일)]-2-프로필아민 하이드로클로라이드를 제조하여 베이지색 고체로서 0.030g(70%)의 생성물을 얻었다: 녹는점 226~228℃; NMR δH (400MHz, DMSO-d 6) 1.07(9H, s), 1.17(3H, d, J 6.5Hz), 2.56(2H, m), 2.65(2H, m), 2.80(1H, dd, J 11.5, 13.5Hz), 2.89(2H, t, J 6.5Hz), 2.94(1H, m), 3.25(1H, m), 3.79(3H, s), 4.02(2H, t, J 7Hz), 6.71(1H, dd, J 2.5, 8.5Hz), 7.17(1H, s), 7.20(1H, d, J 8.5Hz).
실시예 16: (RS) N-(3-메틸부틸)-1-(7-메톡시-2,3-디하이드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌-9-일)]-2-프로 필아민 하이드로클로라이드
Figure 112001004399943-pct00019
실시예 12에 설명된 방법에 따라서 (RS)-(7-메톡시-2,3-디하이드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌-9-일)]-2-프로필아민과 3-메틸부틸알데히드로부터 (RS)-N-(3-메틸부틸)-1-(7-메톡시-2,3-디하이드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌-9-일)]-2-프로필아민 하이드로클로라이드를 제조하여 베이지색 고체로서 0.016g(38%)의 생성물을 얻었다: 녹는점 118~121℃; NMR δH (400MHz, DMSO-d 6) 0.92(6H, d, J 14.5Hz), 1.17(3H, d, J 6.5Hz), 1.55(2H, m), 1.67(2H, m), 2.55(2H, m), 2.74(1H, dd, J 10, 14Hz), 2.94(2H, m), 2.97(2H, m). 3.19(1H, dd, J 4, 14Hz), 3.78(3H, s), 4.02(2H, t, J 7Hz), 6.71(1H, dd, J 2.5, 8.5Hz), 7.08(1H, d, J 2.5Hz), 7.19(1H, d, J 8.5Hz).
실시예 17: (RS)-1-(2-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-피리도[1,2-a]인돌- 10-일)-2-프로필아민 푸마레이트
Figure 112001004399943-pct00020
5-메톡시인돌-3-카르복스알데히드
교반된 디메틸포름아미드에 포스포러스 옥시클로라이드를 방울방울 첨가하였다. 상기 혼합물을 10분동안 교반하고 디메틸포름아미드 내의 5-메톡시인돌 용액을 방울방울 첨가하였다. 이 혼합물을 45분동안 40℃로 가열하고, 상온으로 냉각한 후 물 내의 소듐 하이드록사이드 용액으로 처리하였다. 이 혼합물을 10분동안 50℃로 가열하고, 상온으로 냉각한 후 분쇄한 얼음위로 쏟아붓고 여과하였다. 이 여과 덩어리를 재결정화하여(메탄올) 흰색 고체로서의 생성물을 얻었다.
5-메톡시-1-(4-클로로부틸)인돌-3-카르복스알데히드
메틸 설폭사이드 내의 분말화된 포타슘 하이드록사이드의 교반된 혼합물에 메틸 설폭사이드 내의 5-메톡시인돌-3-카르복스알데히드 용액을 방울방울 첨가하였다. 이 혼합물을 30분동안 교반하고 1-브로모-4-클로로부탄을 방울방울 첨가하였다. 이 혼합물을 1시간동안 교반하고 에틸 아세테이트와 물로 분배하였다. 조합된 유기 추출물들을 세척(물, 소금물), 건조(소듐 설페이트)하고 진공농축하여 생성물을 얻었다.
5-메톡시-1-(4-아이오도부틸)인돌-3-카르복스알데히드
아르곤하에서 5-메톡시-1-(4-클로로부틸)인돌-3-카르복스알데히드와 아세토니트릴 내의 소듐 아이오다이드의 교반 용액을 18시간동안 환류하에서 가열한 후, 상온으로 냉각하고 에테르와 물로 분배하였다. 조합된 유기 추출물들을 세척(수성 소듐 메타바이설파이트 용액, 물, 소금물), 건조(소듐 설페이트)하고 진공농축하여 생성물을 얻었다.
2-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-피리도[1,2-a]인돌-10-카르복스알데히드
톨루엔 내의 5-메톡시-1-(4-아이오도부틸)인돌-3-카르복스알데히드를 아르곤하에서 환류시킨 교반 용액에 톨루엔 내의 1,1'-아조비스(시클로헥산카보니트릴)과 트리-n-부틸틴 하이드라이드 용액을 2시간에 걸쳐 방울방울 첨가하였다. 이 혼합물을 3시간동안 교반한 후, 상온으로 냉각시키고 포타슘 플루오라이드와 물을 첨가하였다. 이 혼합물을 18시간동안 교반하고 규조토 판을 통하여 여과시켰다. 이 여과 덩어리를 세척(에틸 아세테이트)하고, 이 여과액은 진공농축하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 얻었다.
1-(2-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-피리도[1,2-a]인돌-10-일)-2-니트로-1-프로펜
니트로에탄 내의 2-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-피리도[1,2-a]인돌-10-카르복스알데히드 및 암모늄 아세테이트의 교반용액을 100℃로 1시간동안 가열한 후, 상온으로 냉각하고 에틸 아세테이트와 물로 분배하였다. 이 조합된 유기 추출물들을 세척(물, 소금물), 건조(소듐 설페이트)한 후, 진공농축하여 생성물을 얻었다.
( RS )-1-(2-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-피리도[1,2-a]인돌-10-일)-2-프로필아민 푸마레이트
아르곤 하에서 테트라하이드로푸란 내의 리튬 알루미늄 하이드라이드의 교반 용액에 테트라하이드로푸란 내의 1-(2-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-1H-피리도[1,2-a]인돌-10-일)-2-니트로-1-프로펜 용액을 방울방울 첨가하였다. 이 혼합물을 환류하에서 4시간동안 가열한 후 0℃로 냉각하였다. 이 혼합물에 수성 포타슘 소듐 타르트레이트 용액을 방울방울 첨가하고, 이 혼합물을 30분동안 교반하고 규조토로 여과하였다. 여과액을 디클로로메탄으로 추출하였다. 조합된 유기 추출물들을 세척(물, 소금물), 건조(소듐 설페이트)한 후 진공농축하고 뜨거운 2-프로판올에 녹이고, 50℃에서 2-프로판올 내의 푸마르 산의 교반 용액에 방울방울 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃로 냉각하고 여과하였다. 이 여과 덩어리를 세척(2-프로판올, 에테르) 및 건조하여 생성물을 얻었다.
실시예 18: (RS)-1-(2-메톡시-7,8,9,10-테트라하이드로-6H-아제피노[1,2-a]인돌-11-일)-2-프로필아민 푸마레이트
Figure 112001004399943-pct00021
5-메톡시인돌-3-카르복스알데히드
교반된 디메틸포름아미드에 포스포러스 옥시클로라이드를 방울방울 첨가하였다. 이 혼합물을 10분동안 교반하고 디메틸포름아미드 내의 5-메톡시인돌 용액을 방울방울 첨가하였다. 이 혼합물을 45분동안 40℃로 가열한 후, 상온으로 냉각하고 물 내의 소듐 하이드록사이드 용액으로 처리하였다. 이 혼합물을 10분동안 50℃로 가열한 후, 상온으로 냉각하고 분쇄된 얼음 위로 쏟아붓고 여과하였다. 이 여과 덩어리를 재결정화하여(메탄올) 흰색 고체로서 생성물을 얻었다.
5-메톡시-1-(5-클로로펜틸)인돌-3-카르복스알데히드
메틸 설폭사이드 내의 분말화된 포타슘 하이드록사이드의 교반용액에 메틸 설폭사이드 내의 5-메톡시인돌-3-카르복스알데히드 용액을 방울방울 첨가하였다. 이 혼합물을 30분동안 교반하고 1-브로모-5-클로로펜탄을 방울방울 첨가하였다. 이 혼합물을 1시간동안 교반하고 에틸 아세테이트와 물로 분배하였다. 이 조합된 유기 추출물들을 세척(물, 소금물), 건조(소듐 설페이트)하고 진공농축하여 생성물을 얻었다.
5-메톡시-1-(5-아이오도펜틸)인돌-3-카르복스알데히드
아세토니트릴 내의 5-메톡시-1-(5-클로로펜틸)인돌-3-카르복스알데히드와 소듐 아이오다이드의 교반 용액을 18시간동안 환류하에서 가열한 후, 상온으로 냉각하고 에테르와 물로 분배하였다. 이 조합된 유기 추출물들을 세척(수상 소듐 메타바이설파이트 용액, 물, 소금물), 건조(소듐 설페이트)한 후, 진공농축하여 생성물을 얻었다.
2-메톡시-7,8,9,10-테트라하이드로-6 H -아제피노[1,2-a]인돌-11-카르복스알데히드
아르곤 하에서 환류하여 톨루엔 내의 5-메톡시-1-(5-아이오도펜틸)인돌-3-카르복스알데히드의 교반된 용액에 1,1'-아조비스(시클로헥산카르보니트릴)과 톨루엔 내의 트리-n-부틸틴 용액을 2시간에 걸쳐서 방울방울 첨가하였다. 이 혼합물을 3시간동안 교반한 후, 상온으로 냉각하고 포타슘 플루오라이드와 물을 첨가하였다. 이 혼합물을 18시간동안 교반하고 규조토를 사용하여 여과하였다. 여과 덩어리는 세척(에틸 아세테이트)하고, 여과액은 진공농축하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 얻었다.
1-(2-메톡시-7,8,9,10-테트라하이드로-6 H -아제피노[1,2-a]인돌-11-일)-2-니트로-1-프로펜
니트로에탄내의 2-메톡시-7,8,9,10-테트라하이드로-6H-아제피노[1,2-a]인돌-11-카르복스알데히드와 암모늄 아세테이트의 교반 용액을 1시간동안 100℃로 가열한 후, 상온으로 냉각하고 에틸 아세테이트와 물로 분배하였다. 이 조합된 유기 추출물들을 세척(물, 소금물), 건조(소듐 설페이트)하고 진공농축하여 생성물을 얻었다.
( RS )-1-(2-메톡시-7,8,9,10-테트라하이드로-6 H -아제피노[1,2-a]인돌-11-일)-2-프로필아민 푸마레이트
아르곤 하에서 테트라하이드로푸란 내의 리튬 알루미늄 하이드라이드의 교반 용액에 테트라하이드로 푸란 내의 1-(2-메톡시-7,8,9,10-테트라하이드로-6H-아제피 노[1,2-a]인돌-11-일)-2-니트로-1-프로펜을 방울방울 첨가하였다. 이 혼합물을 환류하에서 4시간동안 가열한 후, 0℃로 냉각하였다. 이 혼합물에 수상 포타슘 소듐 타르트레이트 용액을 방울방울 첨가하고, 이 혼합물을 30분동안 교반하고 규조토로 여과하였다. 여과액을 디클로로메탄으로 추출하였다. 조합된 유기 추출물들을 세척(물, 소금물), 건조(소듐 설페이트)한 후, 진공농축하고 뜨거운 2-프로판올내에 녹이고 50℃에서 2-프로판올 내의 푸마르 산의 교반된 용액에 방울방울 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃로 냉각하고 여과하였다. 여과 덩어리를 세척(2-프로판올, 에테르)하고 건조하여 생성물을 얻었다.

Claims (31)

  1. 구조식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 적합한 염들:
    Figure 712006001731806-pct00022
    여기에서,
    n은 1, 2 또는 3;
    R1 및 R2는 수소 및 알킬로부터 독립적으로 선택된다;
    R3은 알킬;
    R4~R7은 수소, 할로겐, 히드록시, 알킬, 아릴, 알콕시, 알킬티오 및 알킬카르보닐로부터 독립적으로 선택되거나, R5과 R6은 함께 4, 5, 6 또는 7 원소 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하며,
    상기 알킬과, 상기 알콕시, 알킬티오 및 알킬카르보닐에 존재하는 알킬은 C1~C10 비시클릭알킬 또는 C3~C12 시클릭알킬이고, 상기 아릴은 페닐, 나프틸, 피리딜, 피롤릴, 푸라닐 및 티에닐에서 선택되고, 상기 헤테로시클릭 고리는 O, S 또는 N에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자들을 포함한다.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 n=1인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 R1 및 R2는 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1항에 있어서, 상기 R1은 수소이고, R2는 C1~C10 비시클릭알킬 또는 C3~C12 시클릭알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 삭제
  6. 제 1항에 있어서, 상기 R3은 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 1항에 있어서, 상기 R4~R7은 수소, 할로겐, 히드록시, 알킬, 아릴, 알콕시 및 알킬티오로부터 선택되며, 상기 알킬과, 상기 알콕시 및 알킬티오에 존재하는 알킬은 C1~C10 비시클릭알킬 또는 C3~C12 시클릭알킬이고, 상기 아릴은 페닐, 나프틸, 피리딜, 피롤릴, 푸라닐 및 티에닐에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 1항에 있어서, 상기 R4는 수소 또는 할로겐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 1항에 있어서, 상기 R5는 수소가 아닌 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제 1항에 있어서, 상기 R5는 할로겐, 알킬, 알콕시 및 알킬티오로부터 선택되며, 상기 알킬과, 상기 알콕시 및 알킬티오에 존재하는 알킬은 C1~C10 비시클릭알킬 또는 C3~C12 시클릭알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제 1항에 있어서, 상기 R6는 수소가 아닌 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제 1항에 있어서, 상기 R6는 수소 및 할로겐으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제 1항에 있어서, R5와 R6는 함께 4, 5, 6 또는 7 원소 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 상기 헤테로시클릭 고리는 O, S 또는 N으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자들을 포함하는 헤테로시클릭 고리인 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제 13항에 있어서, 상기 고리는 5 또는 6 원소 고리인 것을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제 1항에 이어서, R7은 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  16. 제 1항에 있어서, R4, R5, R6, R7중 둘 또는 셋은 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  17. 제 1항에 있어서, 구조식 (I)의 화합물들은 1-(7-클로로-2,3-디하이드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌-9-일)-2-프로필아민, 1-(6,7-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌-9-일)-2-프로필아민, 1-(7-브로모-2,3-디하이드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌-9-일)-2-프로필아민, 1-(7-메톡시-2,3-디하이드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌-9-일)-2-프로필아민 및 1-(7-메틸티오-2,3-디하이드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌-9-일)-2-프로필아민으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  18. 제 1항에 있어서, (S)-거울상 이성질체인 것을 특징으로 하는 화합물.
  19. 제 1항 내지 제4항 및 제6항 내지 제 18항 중 어느 한 항에 있어서, 치료에 사용되는 것을 특징으로 하는 구조식 (I)의 화합물.
  20. 성적 기능장애, 간질, 비만 및 병적 과식욕으로부터 선택되는 중추신경계 질환; 및
    수면성 무호흡증
    의 치료용 약제 제조에 사용되는 것을 특징으로 하는 제 1항 내지 제4항 및 제6항 내지 제 18항 중 어느 한 항에 따른 구조식 (I)의 화합물.
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 삭제
  26. 제 20항에 있어서, 상기 약제는 비만 치료에 사용되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  27. 삭제
  28. 제 20항에 있어서, 상기 치료는 예방치료인 것을 특징으로 하는 화합물.
  29. 삭제
  30. 성적 기능장애, 간질, 비만 및 병적 과식욕으로부터 선택되는 중추신경계 질환; 및
    수면성 무호흡증
    의 치료를 위한, 약제학적으로 적합한 담체 또는 부형제와 제 1항 내지 제4항 및 제6항 내지 제 18항 중 어느 한 항에 따른 구조식 (I)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  31. 제 1항 내지 제4항 및 제6항 내지 제 18항 중 어느 한 항에 따른 구조식 (I)의 화합물과 약제학적으로 적합한 담체 또는 부형제를 조합하는 것을 포함하는 제 30항에 따른 약제학적 조성물의 제조방법.
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