CZ2001772A3 - Pyrroloindoly, pyridoindoly a azepinoindoly jako antagonisty 5-HT2C, způsob přípravy a použití - Google Patents

Pyrroloindoly, pyridoindoly a azepinoindoly jako antagonisty 5-HT2C, způsob přípravy a použití Download PDF

Info

Publication number
CZ2001772A3
CZ2001772A3 CZ2001772A CZ2001772A CZ2001772A3 CZ 2001772 A3 CZ2001772 A3 CZ 2001772A3 CZ 2001772 A CZ2001772 A CZ 2001772A CZ 2001772 A CZ2001772 A CZ 2001772A CZ 2001772 A3 CZ2001772 A3 CZ 2001772A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
percent
dihydro
compound
pyrrolo
Prior art date
Application number
CZ2001772A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ296275B6 (cs
Inventor
David Reginald Adams
Jonathan Mark Bentley
Jonathan Richard Anthony Roffey
Richard John Hamlyn
Suneel Gaur
Matthew Alexander James Duncton
James Edward Paul Davidson
Michael John Bickerdike
Ian Anthony Cliffe
Howard Langham Mansell
Original Assignee
Vernalis Research Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vernalis Research Limited filed Critical Vernalis Research Limited
Publication of CZ2001772A3 publication Critical patent/CZ2001772A3/cs
Publication of CZ296275B6 publication Critical patent/CZ296275B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Pyrroloindoly, pyridoindoly a azepinoindoly jako agonisté
5-HT2C, způsob přípravy a použití
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká derivátů pyrroloindolu, pyrídoindolu a azepinoindolu, způsobů jejich přípravy a « meziproduktů pro jejich přípravu, farmaceutických prostředků obsahujících uvedené sloučeniny a použití těchto farmaceutických prostředků v medicíně. Aktivní sloučeniny podle předmětného vynálezu jsou užitečné při léčbě obezity a jiných chorob.
Dosavadní stav techniky
V minulosti bylo zjištěno, že obezita je chorobný proces vyvolaný faktory prostředí, při kterém je třeba tradiční metody hubnutí, tj. dietu a tělesné cvičení, podpořit terapeutickými produkty (viz. publikace S. Parker, „Obesity: Trends and Treatments, Scrip Reports, PJB Publications Ltd, 1996).
tom jestli je někdo označen za osobu s nadváhou nebo za osobu obézní, se obecně rozhoduje na základě hodnoty indexu tělesné hmotnosti (který se označuje zkratkou BMI z anglického označení body mass index), jehož hodnota se vypočítá vydělením tělesné hmotnosti (v kilogramech) druhou mocninou tělesné výšky (m2). Jednotkou indexu tělesné hmotností (BMI) tedy je kilogram/m2 a pro každou dekádu života je možné vypočítat rozsah hodnot indexu tělesné hmotnosti (BMI), který je spojen s minimální úmrtností. Jako osoby s nadváhou se označují lidé, • · · ·· ···· · · • ♦ · · ·· · ··· jejichž index tělesné hmotnosti (BMI) má hodnotu od kilogramů/m2 do 30 kilogramů/m2 a jako obézní se označují lidé, jejichž index tělesné hmotnosti (BMI) má hodnotu větší než 30 kilogramů/m2. Problémem při použití této definice je skutečnost, že není zohledněn poměr části tělesné hmotnosti, která je tvořena svaly, ku části tělesné hmotnosti, která je tvořena tukem (tukovou tkání). Aby bylo bráno v úvahu i toto hledisko, je obezitu možné definovat také na základě obsahu tělesného tuku: jako obézní se tedy označují osoby mužského pohlaví, jejichž tělesná hmotnost je tvořena z více než procent tukem (tukovou tkání), respektive osoby ženského pohlaví, jejichž tělesná hmotnost je tvořena z více než procent tukem (tukovou tkání).
Se vzrůstající hodnotou indexu tělesné hmotnosti (BMI) se zvyšuje riziko úmrtí, jehož příčiny mohou být různé a jsou nezávislé na ostatních rizikových faktorech. Nejběžnějšími chorobami spojenými s obezitou jsou kardiovaskulární choroby (zejména vysoký krevní tlak), diabetes (obezita podporuje vznik diabetů), onemocnění žlučníku (zejména rakovina) a poruchy reprodukce. Výzkumy prokázaly, že i jen mírné snížení tělesné hmotnosti se může projevit výrazným snížením rizika vzniku koronárního onemocnění srdce.
Skupina sloučenin, které jsou v současné době dostupné na trhu jako antiobezitní činidla, zahrnuje orlistat (Reductil®) a sibutramin. Orlistat (což je inhibitor lipasy) přímo inhibuje absorpci tuku a při jeho užívání se projevují sklony k výskytu nepříjemných (i když relativně neškodných) vedlejších účinků, jako je průjem. Při užívání sibutraminu (což je smíšený inhibitor zpětné absorpce 5-HT/noradrenalinu) může u některých • · · · pacientů dojít ke zvýšení krevního tlaku a tepové frekvence. Dalšími produkty jsou inhibitory uvolňování/zpětné absorpce serotoninu, kterými jsou fenfluramin (Pondimin®) a (Redux®) . Udává se, že tyto produkty snižují dlouhé doby (větší dexfenfluramin a tělesnou hmotnost během příjem potravy než 6 měsíců).
byly staženy z trhu výskytu abnormalit
Avšak oba uvedené výrobky poté, co byly uvedeny předběžné důkazy o srdečních chlopní, k nimž docházelo při jejich užívání. Z těchto důvodů tedy existuje poptávka po bezpečnějších látkách s antiobezitnimi účinky.
Bylo zjištěno, že neselektivní agonisté/částeční agonisté receptoru 5-HT2c, kterými jsou m-chlorfenylpiperazin (mCPP) a trifluormethylfenylpiperazin (TFMPP), vykazují snížení příjmu potravy u krys (viz. publikace G. A. Kennet a G. Curzon, Psychopharmacol., 1988, 96, 93-100; G. A. Kennet,
C. T. Dourish a G. Curzon, Eur.
J. Pharmacol., 1987, 141, 429435) a urychlují výskyt chování (viz. publikace S. J. Kitchener spojeného s pocitem sytosti a C. T. Dourish,
Psychopharmacol., 1994, 113, 369-377). Poslední výsledky studií, provedených s m-chlorfenylpiperazinem (mCPP) na normálních lidských dobrovolnících a obézních jedincích, rovněž prokázaly snížení příjmu potravy. Jediná dávka m-chlor fenylpiperazinu (mCPP) tak snížila příjem potravy u dobrovolníků ženského pohlaví (viz. publikace A. E. S. Walsh a spolupracovníci, Psychopharmacol. , 1994, 116, 120-122) a snížila chuť k jídlu a tělesnou hmotnost obézních jedinců mužského i ženského pohlaví během subchronické léčby trvající
P. A.
133,
Sargeant a spolupracovníci,
309-312). Anorektický účinek m-chlorfenylpiperazinu (mCPP) se neprojevil u mutovaných myši, * · 4 · 4 « u nichž byl vyřazen z funkce receptor 5-HT2c (viz. publikace L. H. Teccot a spolupracovníci, Nátuře, 1995, 374, 542-546) a u krys byl antagonizován antagonistou receptoru 5-HT2c s označením SB-242084 (viz. publikace G. A. Kennet a spolupracovníci, Neuropharmacol., 1997, 36, 609-620). Proto se zdá, že m-chlorfenylpiperazin (mCPP) snižuje příjem potravy právě prostřednictvím agonistického účinku na receptoru 5-HT2c.
Dalšími sloučeninami, které byly navrženy jako agonisté receptoru 5-HT2c pro použití při léčbě obezity, jsou mj. 1-aminoethylindoly, které byly popsány v evropské patentové přihlášce číslo EP 0655440. V kanadských patentech číslo CA 2132887 a CA 2153937 byly popsány tricyklické deriváty 1-aminopyrrolu a tricyklické deriváty 1-aminoethylpyrazolu, které se vážou k receptorům 5-HT2c a mohou být použity při léčbě obezity. Ve zveřejněné mezinárodní přihlášce číslo WO 98/30548 jsou popsány aminoalkylindazolové sloučeniny jako agonisté 5-HT2c, které se používají při léčbě onemocnění centrální nervové soustavy (CNS) a při poruchách regulace chuti k jídlu. V publikaci J. Med, Chem., 1965, 8, 700 byl popsán 2-(2,3-dihydro-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-9-yl)ethylamin. Příprava pyrido[1,2-a]indolů pro léčbu cerebrovaskulárních chorob je popsána v evropských patentových přihláškách číslo EP 0252643 a EP 0167901. Příprava 10-[(acylamino)ethyl]tetrahydropyrido[1,2-a]indolů jakožto antiischemických činidel je popsána v evropské patentové přihlášce číslo EP 0279125.
·· * · · · · · · » « • · · · · · · >·· • · ······· ···· · · · ·· ·· · · ···
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu jsou selektivní přímo působící ligandy receptoru 5-HT2 pro léčebné použití, zejména pro použití jako antiobezitní činidla. Dalším aspektem předmětného vynálezu jsou přímo působící ligandy, které jsou selektivní k receptoru 5-HT2b a/nebo k receptoru 5-HT2c, pro léčebné použití, zejména pro použití jako antiobezitní činidla. Dalším aspektem předmětného vynálezu jsou selektivní přímo působící ligandy receptoru 5-HT2c, výhodně agonisté receptoru 5-HT2c< pro léčebné použití, zejména pro použití jako antiobezitní činidla.
Předmětný vynález se tedy týká chemických sloučenin obecného vzorce (I)
R'\ _R N R;
T4
R 'x / R. / j
Η 1 V
Rf γ W)n
R.
(I)
kde
n j e 1, 2 nebo 3;
Ri a R2 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny
zahrnující atom vodíku a alkylovou skupinu;
• · «··· ··· • · · · ·· · • · · · ·· • · · ···«« * · · · · ·· • · · · ··· · 4
R3 je alkylové skupina;
R4 až R7 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, atomy halogenů, hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, aryloxylovou skupinu, alkylthioskupinu, arylthioskupinu, alkylsulfoxylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu, arylsulfoxylovou skupinu, arylsulfonylovou skupinu, aminoskupinu, monoalkylaminoskupinu, dialkylamínoskupínu, nitroskupinu, kyanoskupinu, karboxaldehydovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylovou skupinu, dialkylaminokarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylaminoskupínu, aminokarbonyloxyskupinu, monoalkylaminokarbonyloxyskupinu, dialkylaminokarbonyloxyskupinu, monoalkylaminokarbonylaminoskupinu a dialkylaminokarbonylaminoskupinu, nebo R5 a R6 spolu tvoří karbocyklický nebo heterocyklický kruh, a z farmaceutického hlediska přijatelných soli a prekurzorů léčiv těchto sloučenin.
Pojmem „alkyl nebo „alkylové skupina se v tomto textu rozumí rozvětvený nebo nerozvětvený, cyklický nebo acyklický, nasycený nebo nenasycený (tj. alkenylový nebo alkinylový) hydrokarbylový zbytek. Pokud je uvedená alkylová skupina cyklická, obsahuje výhodně 3 až 12 atomů uhlíku, výhodněji 5 až 10 atomů uhlíku, ještě výhodněji 5, 6 nebo 7 atomů • · · *····· ·« * ···· ♦ · · ···· • · · · · ··· • ··«« ···· · • · · φ · · · · · • ··· · · · ·· ·· · · ··· uhlíku. Pokud je uvedená alkylová skupina acyklická, obsahuje výhodně 1 až 10 atomů uhlíku, výhodněji 1 až 6 atomů uhlíku, přičemž výhodně je touto skupinou methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina (tj. n-propylová skupina nebo isopropylová skupina) nebo butylová skupina (tj. n-butylová skupina, isobutylová skupina nebo terč, butylová skupina), ještě výhodněji je touto skupinou methylová skupina.
Pojmem „nižší alkyl nebo „nižší alkylová skupina se v tomto textu rozumí methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina (tj. n-propylová skupina nebo isopropylová skupina) nebo butylová skupina (tj. n-butylová skupina, isobutylová skupina nebo terč, butylová skupina).
Pojmem „aryl nebo „arylová skupina se v tomto textu rozumí aromatická skupina, jako je fenylová skupina nebo naftylová skupina, nebo heteroaromatická skupina obsahující jeden nebo více, výhodně jeden, heteroatom, jako je pyridylová skupina, pyrrolylová skupina, furanylová skupina a thienylová skupina.
Uvedené alkylové a arylové skupiny mohou být substituované nebo nesubstituované. Pokud jsou tyto skupiny substituované, obsahuji obecně 1 až 3 substituenty, výhodně 1 substituent. Skupina těchto substituentů může zahrnovat skupiny obsahující atom uhlíku, jako jsou alkylové skupiny, arylové skupiny, arylalkylové skupiny (jako je např. substituovaná a nesubstituované fenylová skupina, substituovaná a nesubstituované benzylová skupina);
atomy halogenů a skupiny obsahující atom halogenu, jako jsou • · ···· · · • · · · · · • · · · « • · · · · · · • ·
haloalkylové skupiny (jako je např. trifluormethylová skupina);
skupiny obsahující atom kyslíku, jako jsou alkoholy (jako je např. hydroxyskupina, hydroxyalkylová skupina, aryl(hydroxy)alkylová skupina), ethery (jako je např. alkoxylová skupina, aryloxylová skupina, alkoxyalkylová skupina, aryloxyalkylová skupina), aldehydy (jako je např. karboxaldehydová skupina), ketony (jako je např. alkylkarbonylová skupina, alkylkarbonylalkylová skupina, arylkarbonylová skupina, arylalkylkarbonylová skupina, arylkarbonylalkylová skupina), kyseliny (jako je např. karboxyskupina, karboxylakylová skupina), deriváty kyselin, jako jsou estery (jako je např. alkoxykarbonylová skupina, alkoxykarbonylalkylová skupina, alkylkarbonyloxyskupina, alkylkarbonyloxyalkylová skupina), amidy (jako je např. aminokarbonylová skupina, mono- nebo dialkylaminokarbonylová skupina, aminokarbonylalkylová skupina, mono- nebo dialkylaminokarbonylalkylová skupina, arylaminokarbonylová skupina), karbamáty (jako je např. alkoxykarbonylaminoskupína, aryloxykarbonylamínoskupina, aminokarbonyloxyskupina, mono- nebo dialkylaminokarbonyloxyskupina, arylaminokarbonyloxyskupina) a močoviny (jako je např. mono- nebo dialkylaminokarbonylaminoskupina nebo arylaminokarbonylaminoskupina) ;
skupiny obsahující atom dusíku, jako jsou aminy (jako je např. aminoskupina, mono- nebo dialkylaminoskupina, aminoalkylová skupina, mono- nebo dialkylaminoalkylová skupina), azidy, nitrily (jako je např. kyanoskupina, kyanoalkylová skupina), niroskupina; skupiny obsahující atom síry, jako jsou thioly, thioethery, sulfoxidy a sulfony (jako je např.
alkylthioskupina, alkylsulfinylová skupina, alkylsulfonylová skupina, alkylthioalkylová skupina, alkylsulfinylalkylová skupina, alkylsulfonylalkylová skupina, arylthioskupina, arylsulfinylová skupina, arylsulfonylová skupina, arylthioalkylová skupina, arylsulfinylalkylová skupina, arylsulfonylalkylová skupina);
a heterocyklické skupiny obsahující jeden nebo více, výhodně jeden heteroatom (jako je např. thienylová skupina, furanylová skupina, pyrrolylová skupina, imidazolylová skupina, pyrazolylová skupina, thiazolylová skupina, isothiazolylová skupina, oxazolylová skupina, oxadiazolylová skupina, thiadiazolylová skupina, aziridinylová skupina, azetidinylová skupina, pyrrolidinylová skupina, pyrrolinylová skupina, imidazolidinylová skupina, imidazolinylová skupina, pyrazolidinylová skupina, tetrahydrofuranylová skupina, pyranylová skupina, pyronylová skupina, pyridylová skupina, pyrazinylová skupina, pyridazinylová skupina, piperidylová skupina, hexahydroazepinylová skupina, piperazinylová skupina, morfolinylová skupina, thianaftylová skupina, benzofuranylová skupina, isobenzofuranylová skupina, indolylová skupina, oxyindolylová skupina, isoindolylová skupina, indazolylová skupina, indolinylová skupina, 7-azaindolylová skupina, benzopyranylová skupina, kumarinylová skupina, isokumarinylová skupina, chinolinylová skupina, isochinolinylová skupina, nafthridinylová skupina, cinnolinylová skupina, chinazolinylová skupina, pyridopyridylová skupina, benzoxazinylová skupina, chinoxalinylová skupina, • · · ····«· · · · • · · · · · · · · · · ·· ··· ··· • φφφ» · · · · · • · ······· ···· ··· ·· ·· ·· ··· chromenylová skupina, chromanylová skupina, isochromanylová skupina, ftalazinylová skupina a karbolinylová skupina).
Pojmem „alkoxy, respektive „alkoxylová skupina se v tomto textu rozumí alkyl-O- skupina a podobně pojmem „alkoyl, respektive „alkoylová skupina se v tomto textu rozumí alkyl-CO- skupina. Alkoxylové substituční skupiny nebo substituční skupiny obsahující alkoxylovou skupinu mohou být substituované jednou nebo více alkylovými skupinami.
Pojmem „halogen, respektive „atom halogenu se v tomto textu rozumí atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu, výhodně atom fluoru, atom chloru nebo atom bromu.
Pojmem „prekurzor léčiva se v tomto textu rozumí z farmaceutického hlediska přijatelný prekurzor léčiva sloučeniny obecného vzorce (I).
Pojmem „farmaceuticky přijatelná sůl se v tomto textu rozumí jakákoli z farmaceutického hlediska přijatelná sůl sloučeniny obecného vzorce (I). Tyto soli je možné připravit z farmaceuticky přijatelných nejedovatých kyselin a zásad, jejichž skupina zahrnuje anorganické a organické kyseliny a zásady. Skupina takovýchto kyselin zahrnuje kyselinu octovou, kyselinu benzensulfonovou, kyselinu benzoovou, kyselinu kafrsulfonovou, kyselinu citrónovou, kyselinu ethensulfonovou, kyselinu dichloroctovou, kyselinu mravenčí, kyselinu fumarovou, kyselinu glukonovou, kyselinu glutamovou, kyselinu hippurovou, kyselinu bromovodíkovou, kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu isethionovou, kyselinu mléčnou, kyselinu maleinovou, kyselinu jablečnou, kyselinu mandlovou, kyselinu • · · · · ···· · · • · · · ·· · ··· • · ······· • ··· · ·· ·· · · ·· ··· methansulfonovou, kyselinu slizovou, kyselinu dusičnou, kyselinu šťavelovou, kyselinu pamoovou, kyselinu pantothenovou, kyselinu fosforečnou, kyselinu skořicovou, kyselinu sírovou, kyselinu vinnou, kyselinu šťavelovou, kyselinu p-toluensulfonovou apod. Skupina zvlášť výhodných kyselin zahrnuje kyselinu fumarovou, kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu bromovodíkovou, kyselinu fosforečnou, kyselinu skořicovou, kyselinu sírovou a kyselinu methansulfonovou. Skupina přijatelných zásaditých solí zahrnuje alkalické soli (jako je např. sodná sůl a draselná sůl), soli kovů alkalických zemin (jako je například vápenatá sůl a horečnatá sůl) a soli hliníku.
Ve výhodném provedení předmětného vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce (I) vybrané ze skupiny sloučenin, kde n je 1.
Sloučeniny obecného vzorce (I) jsou výhodně vybrané ze skupiny sloučenin, ve kterých se skupina Ri shoduje se skupinou R2, přičemž obě tyto skupiny výhodně představují atomy vodíku. Při uskutečňování předmětného vynálezu představuje skupina Ri atom vodíku a skupina R2 představuje alkylovou skupinu (výhodně nižší alkylovou skupinu a ještě výhodněji methylovou skupinu) případně substituovanou arylovou skupinou (výhodně substituovanou nebo nesubstituovanou fenylovou nebo thienylovou skupinou) nebo cykloalkylovou skupinou (výhodně nasycenou cykloalkylovou skupinou, která je výhodně vybraná ze skupiny zahrnující cykloalkylové skupiny obsahující 3, 4, 5, 6 a 7 atomů uhlíku).
Sloučeniny obecného vzorce (I) jsou výhodně vybrané ze skupiny sloučenin, ve kterých skupina R3 představuje nižší • · ···· »· • · · »
·· · · alkylovou skupinu, výhodně methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, výhodněji methylovou skupinu. Atom uhlíku, ke kterému je vázána skupina R3, je asymetrickým atomem uhlíku. Ve výhodném provedení předmětného vynálezu má tento asymetrický atom uhlíku konfiguraci S, přičemž toto stereochemické definované vzhledem ke sloučenině, kde skupina R3 označení je představuj e nesubstituovanou alkylovou skupinu.
R4 až R7 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, atomy halogenů, hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu (včetně cykloalkylové skupiny, haloalkylové skupiny (jako je trifluormethylová skupina) a arylalkylové skupiny), arylovou skupinu, alkoxylovou skupinu (včetně arylalkoxylové skupiny), aryloxylovou skupinu, alkylthioskupinu, arylthioskupinu, alkylsulfoxylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu, arylsulfoxylovou skupinu, arylsulfonylovou skupinu, aminoskupinu, monoalkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, karboxaldehydovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylovou skupinu, dialkylaminokarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylaminoskupinu, aminokarbonyloxyskupinu, monoa1ky1aminokarbonyloxyskupinu, dialky1aminokarbonyl oxyskupinu, monoalkylaminokarbonylaminoskupinu a dialkylaminokarbonylaminoskupinu, nebo R5 a Rg spolu tvoří karbocyklický nebo heterocyklický kruh.
Při uskutečňování předmětného vynálezu jsou skupiny R4 až R7 nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, atomy halogenů, hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu (včetně cykloalkylové skupiny, haloalkylové skupiny (jako je trifluormethylová skupina) a arylalkylové skupiny), arylovou skupinu, alkoxylovou skupinu (včetně arylalkoxylové skupiny), aryloxylovou skupinu, alkylthioskupinu, alkylsulfoxylovou skupinu a alkylsulfonylovou skupinu.
Ve výhodném provedení předmětného vynálezu je skupina R4 vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku a atomy halogenů, ještě výhodněji představuje tato skupina atom vodíku.
Ve výhodném provedení předmětného vynálezu je skupina R5 vybraná ze skupiny substituentů zahrnující jiné skupiny než atom vodíku a ještě výhodněji je tato skupina vybraná ze skupiny zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, alkylthioskupinu, alkylsulfonylovou skupinu, monoalkylaminoskupinu a dialkylaminoskupinu a ještě výhodněji je tato skupina vybraná ze skupiny zahrnující atomy halogenů (výhodně atom fluoru, chloru a bromu), alkylovou skupinu (výhodně nižší alkylovou skupinu a výhodněji trifluormethylovou skupinu), alkoxylovou skupinu (výhodně nižší alkoxylovou skupinu) a alkylthioskupinu (výhodně nižší alkylthioskupinu).
Ve výhodném provedení předmětného vynálezu je skupina Rg vybraná ze skupiny zahrnující atomy halogenů (výhodně atom fluoru, chloru a bromu) a atom vodíku. Při uskutečňování předmětného vynálezu představuje skupina Rg substituční skupinu, kterou není atom vodíku.
Ve výhodném provedení předmětného vynálezu představuje skupina R7 atom vodíku.
•« a ·*···· ·· • · · · « · ··· t · · ♦ < ·· »· · • · · · & · ··· • ··· ··· ·f · · · · ···
Při uskutečňování předmětného vynálezu představují dvě nebo tři ze skupin R4, R5, Rg a R7, výhodně dvě nebo tři ze skupin R4, Rg a R7 a výhodně alespoň skupina R4 a R7 atom vodíku.
Při uskutečňování předmětného vynálezu mohou skupiny R5 a Rg spolu tvořit karbocyklický nebo heterocyklický kruh, přičemž výhodně spolu tvoři heterocyklický kruh. Uvedeným kruhem může být 4-, 5-, 6- nebo 7-členný kruh, výhodně 5- nebo 6-členný kruh a výhodněji 5-členný kruh. Uvedený kruh může být alifatický nebo aromatický, výhodně je tento kruh alifatický. Pokud je tento kruh heterocyklický, pak může obsahovat jeden, dva, nebo tři heteroatomy, přičemž výhodně obsahuje jeden nebo dva heteroatomy. Uvedené heteroatomy mohou být vybrané ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom siry nebo atom dusíku. Tento kruh může být substituovaný nebo nesubstituovaný podle shora uvedených definic „alkylové skupiny a „arylové skupiny. Ve výhodném provedení předmětného vynálezu spolu skupiny R5 a Rg vytvářejí methylendioxylovou skupinu, která tvoří kruh se sousedními atomy uhlíku fenylové skupiny, ke které je vázána. Pojmem „karbocyklický kruh se v tomto textu rozumí kruh, který obsahuje v kruhu pouze atomy uhlíku.
Ve výhodném provedení předmětného vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce (I) vybrané ze skupiny zahrnující l-(7-chlor2,3-dihydro-lH-pyrrolo [1,2-a]indol-9-yl)-2-propylamin, 1-(6,7-difluor-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-9-yl)-2propylamin, 1-(7-brom-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-9yl)-2-propylamin, 1-(7-methoxy-2,3-dihydro-lHpyrrolo[1,2-a]indol-9-yl)-2-propylamin a l-(7-methylthio-2,3dihydro-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-9-yl)-2-propylamin, zejména pak • · • · · · • ·
S-enantiomery uvedených sloučenin. Pokud mají sloučeniny obecného vzorce (I) formu soli, je touto solí výhodně fumarát.
Sloučeniny podle předmětného vynálezu mohou obsahovat jeden nebo více asymetrických atomů uhlíku, takže tyto sloučeniny mohou existovat v různých stereoizomerních formách. Sloučeniny podle předmětného vynálezu mohou tak existovat například ve formě racemátů nebo v opticky aktivních formách. Uvedené opticky aktivní formy je možné získat rezolucí racemátů nebo asymetrickou syntézou.
Ve výhodném provedení předmětného vynálezu má sloučenina obecného vzorce (I) formu S-enantiomeru, který v podstatě neobsahuje R-enantiomer. Výrazem „v podstatě neobsahuje R-enantiomer se rozumí směs zahrnující sloučeninu obecného vzorce (I), která obsahuje větší část S-enantiomeru sloučeniny obecného vzorce (I), než R-enantiomeru sloučeniny obecného vzorce (I). Ve výhodném provedení předmětného vynálezu se výrazem „v podstatě neobsahuje R-enantiomer rozumí směs zahrnující alespoň 90 hmotnostních procent S-enantiomeru a 10 hmotnostních procent nebo méně R-enantiomeru. V dalším výhodném provedení předmětného vynálezu se výrazem „v podstatě neobsahuje R-enantiomer rozumí směs zahrnující alespoň 99 hmotnostních procent S-enantiomeru a 1 hmotnostní procento nebo méně R-enantiomeru. V dalším výhodném provedení předmětného vynálezu se výrazem „v podstatě neobsahuje R-enantiomer rozumí směs zahrnující 100 hmotnostních procent S-enantiomeru. Uvedené hodnoty hmotnostních procent jsou vztaženy na celkové množství sloučeniny obecného vzorce (I), která je přítomná v dané směsi.
Dalším aspektem předmětného vynálezu je sloučenina obecného vzorce (I) pro terapeutické použití.
Sloučeniny obecného vzorce (I) je možné použít při léčbě (včetně preventivní léčby) chorob spojených s funkcí receptoru 5-HT2. Uvedené sloučeniny se mohou chovat jako agonisté nebo antagonisté receptoru. Ve výhodném provedení mohou být sloučeniny podle předmětného vynálezu použity při léčbě (včetně preventivní léčby) chorob spojených s funkcí receptoru 5-HT2B a/nebo 5-HT2c. Výhodně je možné sloučeniny podle předmětného vynálezu použit při takové léčbě (včetně prevence) chorob, kdy je potřeba agonista receptoru 5-HT2c·
Sloučeniny obecného vzorce (I) je možné použít při léčbě nebo prevenci poruch centrální nervové soustavy, jako jsou deprese, atypické deprese, bipolarita, stavy úzkosti, obsesivní neuróza, sociální fóbie nebo panické stavy, poruchy spánku, sexuální dysfunkce, psychózy, schizofrenie, migréna a další stavy spojené s bolestí hlavy nebo jinou bolesti, zvýšený intrakraniální tlak, epilepsie, poruchy osobnosti, poruchy chování spojené se stárnutím, poruchy chování spojené s demencí, organické mentální poruchy, mentální poruchy v dětství, agresivita, poruchy paměti spojené se stárnutím, chronický únavový syndrom, zneužíváni drog a alkoholu, obezita, bulimie, anorexie, nervozita nebo premenstruální tenze; poškození centrální nervové soustavy, které je způsobeno úrazem, mrtvicí, neurodegenerativním onemocněním nebo otravou nebo infekční chorobou napadající centrální nervovou soustavu (CNS), jako je encefalitida nebo meningitida; kardiovaskulárních chorob, jako je trombóza; poruchy gastrointestinálniho traktu, jako je dysfunkce • · « · · • · gastrointestinálni motility; diabetes insipidus; a krátkodobého zastavení dýchání ve spánku.
Dalším aspektem předmětného vynálezu je použití sloučeniny obecného vzorce (I) při výrobě léčiva pro léčení (včetně prevence) výše uvedených nemocí. Výhodně se sloučenina obecného vzorce (I) podle tohoto vynálezu používá při výrobě léčiva pro léčení (včetně prevence) obezity.
Předmětný vynález se dále týká způsobu léčení (včetně prevence) nemoci vybrané ze skupiny zahrnující shora uvedené nemoci, přičemž tento způsob zahrnuje podávání účinné dávky sloučeniny obecného vzorce (I) pacientovi, který potřebuje takovouto léčbu. Výhodně se předmětný vynález dále týká způsobu léčení (včetně prevence) obezity.
Dalším aspektem předmětného vynálezu je farmaceutický prostředek zahrnující sloučeninu obecného vzorce (I) ve směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo pomocnou látkou a způsob výroby tohoto farmaceutického prostředku, který zahrnuje smíchání sloučeniny obecného vzorce (I) s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo pomocnou látkou.
Dalším aspektem předmětného vynálezu je způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (I).
Možný způsob přípravy sloučenin podle předmětného vynálezu je znázorněn na níže uvedeném schématu 1, kde skupiny Ri až R? mají shora definovaný význam. Aldehyd obecného vzorce (III) je možné připravit reakcí indolu obecného vzorce (II) například s oxychloridem fosforečným v dimethylformamidu. Chlorid • ·
obecného vzorce (IV) je možné připravit z uvedeného aldehydu obecného vzorce (II) reakci s vhodným bromchloralkanem, jodchloralkanem nebo chloralkansulfonátem v přítomnosti zásady, jako je hydroxid draselný, v rozpouštědle, jako je dimethylsulfoxid. Přípravu jodidu obecného vzorce (V) je možné provést reakcí uvedeného chloridu obecného vzorce (IV) s jodidovou solí, jako je jodid sodný, v přítomnosti rozpouštědla, jako je acetonitril. Aldehyd obecného vzorce (VI) je možné připravit reakcí uvedeného jodidu obecného vzorce (V) s trialkylcínhydridem v přítomnosti reakčního činidla, jako je 1,1z-azobis(cyklohexankarbonitril) nebo azobisisobutyronitril, v rozpouštědle, jako je toluen. Nitroalken obecného vzorce (VII) je možné připravit reakcí uvedeného aldehydu obecného vzorce (VI) s nitroalkanem. Konečně sloučeninu obecného vzorce (I) je možné připravit reakcí uvedeného nitroalkenu obecného vzorce (VII) a redukčním činidlem, jako je lithiumaluminiumhydrid, v etherickém rozpouštědle.
(V) x = i
R, (VJ)
Sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterých skupina R7 a/nebo R2 představuje alkylovou skupinu, je možné připravit ze sloučenin obecného vzorce (I), ve kterých skupina Ri a/nebo R2 představuje atom vodíku, a to standardními postupy, jako je reduktivní alkylace pomocí vhodného aldehydu nebo ketonu v přítomnosti redukčního činidla, jako je triacetoxyborohydrid sodný, kyselina mravenčí nebo kyanoborohydrid sodný.
Pokud jsou při kterémkoli ze shora uvedených postupů substituenty R4, R5, R6 nebo R7 jiné, než by bylo potřeba, je možné tyto substituenty převést na požadované subtituenty způsoby, které jsou v dané oblasti techniky známé. Rovněž může nastat situace, kdy je třeba substituenty R4, R5, Rě nebo R7 ochránit proti podmínkám, za kterých daná reakce probíhá. V těchto případech je možné po skončení uvedené reakce danou chránící skupinu odstranit.
Shora popsané postupy je možné provádět tak, aby byla získána sloučenina podle předmětného vynálezu ve formě volné báze nebo ve formě adiční soli kyseliny. Pokud je sloučenina podle předmětného vynálezu získána ve formě adiční soli kyseliny, je možné získat příslušnou volnou bázi zalkalizováním roztoku uvedené adiční soli kyseliny. Naopak, pokud je uvedeným postupem získán produkt ve formě volné báze, je možné adiční sůl kyseliny, zejména z farmaceutického hlediska přijatelnou adiční sůl kyseliny, získat rozpuštěním uvedené volné báze ve vhodném organickém rozpouštědle a přidáním kyseliny do tohoto roztoku, přičemž se postupuje běžně používaným způsobem vytváření adičních solí kyselin z bazických sloučenin.
• · · ·· ··♦· · · «··· ·« ♦ ·· • · · · · · · • · · · · ···· • · ···· · · •··· · · · ·· ·· ··
Farmaceutické prostředky podle předmětného vynálezu je možné vytvářet běžně používanými způsoby pomocí jednoho nebo více farmaceuticky přijatelných nosičů. Takto je tedy možné formulovat sloučeniny podle předmětného vynálezu do farmaceutického prostředku pro orální podávání, bukálni podávání, intranasální podávání, parenterální podávání (např. intravenózní podávání, intramuskulární podávání nebo subkutánní podávání), transdermální podávání nebo rektální podávání nebo do formy vhodné pro inhalaci nebo insuflaci.
Farmaceutické prostředky podle tohoto vynálezu pro orální podávání mohou mít formu například tablet nebo kapslí vyrobených běžnými prostředky pomocí farmaceuticky přijatelných excipentů, jako jsou pojivá (jako je např. předem želatinovaný kukuřičný škrob, polyvinylpyrrolidon nebo hydroxypropylmethylcelulosa); plniva (jako je např. laktosa, mikrokrystalická celulosa nebo fosforečnan vápenatý); lubrikační činidla (jako je např. stearát horečnatý, mastek nebo oxid křemičitý); desintegrační činidla (jako je např. bramborový škrob nebo sodná sůl škrobového glykolátu); nebo smáčecí činidla (jako je např. laurylsulfát sodný). Uvedené tablety mohou být potaženy, přičemž toto potahování se provádí způsoby, které jsou v dané oblasti techniky dobře známé. Kapalné přípravky pro orální podávání mohou mít formu například roztoků, sirupů nebo suspenzí, nebo mohou mít formu pevného výrobku určeného pro rozmícháni ve vodě nebo jiném vhodném vehikulu před vlastním použitím. Takovéto kapalné přípravky je možné připravit běžnými způsoby pomocí farmaceuticky přijatelných přísad, jako jsou suspendační činidla (jako je např. sorbitolový sirup, methylcelulosa nebo hydrogenované jedlé tuky); emulgační činidla (jako je např.
lecithin nebo klovatina); nevodná vehikula (jako je např. mandlový olej, olejové estery nebo ethylalkohol); a konzervační činidla (jako je např. methyl-p-hydroxybenzoát nebo propyl-p-hydroxybenzoát nebo kyselina sorbová).
Farmaceutický prostředek podle předmětného vynálezu pro bukální podávání může mít podobu tablet nebo pastilek formulovaných běžným způsobem.
Aktivní sloučeniny podle předmětného vynálezu mohou být formulovány pro parenterální podávání injekcí, což zahrnuje podávání pomocí běžných katetrizačních technik nebo pomocí infúze. Farmaceutické prostředky pro injekční podávání mohou být vyráběny ve formě jediné dávky, například v ampulích, nebo ve formě zásobníků několika dávek, do kterých se navíc přidává konzervační činidlo. Uvedené farmaceutické prostředky mohou mít takové formy, jako jsou suspenze, roztoky nebo emulze v olejových nebo vodných vehikulech, a mohou obsahovat formulační činidla, jako jsou suspendační činidla, stabilizační činidla a/nebo dispergační činidla.
V alternativním případě může mít aktivní složka podobu prášku určeného pro rozmíchání ve vhodném vehikulu, například ve vodě bez obsahu pyrogenů, před vlastním použitím.
Aktivní sloučeniny podle předmětného vynálezu mohou rovněž být formulovány do farmaceutických prostředků pro rektální podávání, jako jsou čípky nebo zásobní střevní nálevy, obsahující například běžné látky sloužící jako čípkový základ, jako je kakaové máslo nebo jiné glyceridy.
• · • · · · · · · • · · · ··· · · · ·
Aktivní sloučeniny podle předmětného vynálezu pro intranasální podávání nebo pro podávání inhalací se snadno podávají ve formě roztoku nebo suspenze ze sprejové nádobky opatřené pumpičkou, přičemž tento roztok nebo suspenze je vymačkáván nebo pumpován pacientem, nebo ve formě aerosolového spreje ze stlačené nádoby nebo nebulizéru, kdy se používá navíc vhodný nosný plyn, jako je dichlordifluormethan, trichlorfluormethan, dichlotetrafluorethan, oxid uhličitý nebo jiný vhodný plyn. V případě použití stlačeného aerosolu je možné dávkovači jednotku určit tak, že je tlaková nádoba opatřena ventilem, kterým je možné dávkovat požadované množství aerosolu. Uvedená tlaková nádoba nebo nebulizér může obsahovat roztok nebo suspenzi aktivní sloučeniny. Kapsle a patrony (vyrobené například ze želatiny) pro použití v inhalátoru nebo insuflátoru mohou být formulovány tak, že obsahují práškovou směs sloučeniny podle předmětného vynálezu a vhodný práškový základ, jako je laktosa nebo škrob.
Navržená velikost dávky sloučenin podle předmětného vynálezu pro orální podávání, parenterální podávání nebo bukálni podávání průměrnému dospělému lidskému jedinci při léčení shora uvedených stavů (např. obezity) je od 0,1 miligramu do 500 miligramů aktivní složky v jednotlivé dávce, kterou je možné podávat například 1 až 4krát denně.
Vynález je dále podrobněji popsán v následujících příkladech, které jsou zde uvedeny jen pro lepší ilustraci předmětného vynálezu, přičemž je možné v uvedených postupech provést drobné změny, aniž by došlo k vybočení z rozsahu tohoto vynálezu.
Testovací postupy
1. Vaznost k serotoninovým receptorům
Vaznost sloučenin obecného vzorce (I) k serotoninovým receptorům byla stanovena in vitro pomocí standardních metod. Přípravky podle předmětného vynálezu byly testovány podle níže popsaných testů.
Způsob (a): Při zkoumání vaznosti k receptorům 5-HT2c, byly tyto receptory 5-HT2c radioaktivně označeny pomocí [3H]-5-HT. Afinita sloučenin podle předmětného vynálezu k receptorům 5-HT2c v CHO buněčné linii byla stanovena postupem popsaným v publikaci D. Hoyer, G. Engel a H. 0. Kalkman, European J. Pharmacol., 1985, 118, 13-23.
Způsob (b): Při zkoumání vaznosti k receptorům 5-HT2b, byly tyto receptory 5-HT2B radioaktivně označeny pomocí [3H]-5-HT. Afinita sloučenin podle předmětného vynálezu k lidským receptorům 5-HT2b v CHO buněčné linii byla stanovena postupem popsaným v publikaci K. Schmuck, C. Ullmer, P. Engels a H. Lubbert, FEBS Lett., 1994, 342, 85-90.
Způsob (b): Při zkoumání vaznosti k receptorům 5-HT2a, byly tyto receptory 5-HT2ft radioaktivně označeny pomocí [125I] — DOI. Afinita sloučenin podle předmětného vynálezu k receptorům 5-HT2a v CHO buněčné linii byla stanovena postupem popsaným v publikaci D. J. McKenna a S. J. Peroutka,
J. Neurosci., 1989, 9, 3482-3490.
Aktivity sloučenin obecného vzorce (I), zjištěné těmito postupy, jsou shrnuty v tabulce 1.
Tabulka 1
Sloučenina Ki (2C) nM Κι (2B) nM Ki (2A) nM
Příklad 1 110 229 457
Příklad 2 97 102 257
Příklad 3 118 220 151
Příklad 5 81 122 448
Příklad 11 84 115 316
2. Funkcionální aktivita
Funkcionální aktivita sloučenin obecného vzorce (I) byla testována pomocí deskového snímače fluorimetrických snímků (FLIPR). Byly spočítány CHO buňky exprimující lidský receptor 5-HT2c nebo lidský receptor 5-HT2a a následně byly tyto buňky jeden den před vlastním testováním naneseny do standardních 96-jímkových mikrotitračních plat, aby byla získána slévající se monovrstva. K buňkám bylo přidáno barvivo citlivé na přítomnost vápníku, kterým byl produkt označovaný jako Fluo-3-AM. Přebytek barviva byl odstraněn pomocí automatického promývače buněk, čímž došlo k přidáni celkem
100 mikrolitrů/jímku testovacího pufru (kterým byl rovnovážný solný roztok Hanks obsahující 20 milimolů/litr Hepesu a
2,5 milimolu/litr probenecidu). Jednotlivé testované látky (rozpuštěné v 50 mikrolitrech uvedeného testovacího pufru) byly za současného měření fluorescence přidávány rychlostí 70 mikrolitrů/sekundu do každé jímky uvedeného 96-jímkového plata FLIPR. Měření probíhalo v intervalech po 1 sekundě a byl změřen maximální fluorescenční signál (přibližně 10 až sekund po přidání léčiva), jehož intenzita byla porovnána s odezvou vyvolanou 10 mikromolárním roztokem 5-HT (jejíž hodnota byla definována jako 100 procent) a vyjádřena jako procento z této 100 procentní odezvy (tzn. jako relativní účinnost). Křivky závislostí odezvy na velikosti dávky byly vytvořeny pomocí programu Graphpad Prism, který je dostupný od firmy Graph Software lne.
Aktivity jednotlivých sloučenin obecného vzorce (I) zjištěné tímto postupem jsou shrnuty v tabulce 2.
·· ··*·
Tabulka 2
Sloučenina h5-HT2A h5-HT2c
EC50 (nanomol/litr) Relativní účinnost (procento) EC50 (nanomol/litr) Relativní účinnost (procento)
Příklad 1 3236 33 96 68
Příklad 2 >1000 12 147 38
Příklad 3 636 22 32 63
Příklad 5 4020 33 94 69
Příklad 6 >10000 - 348 56
Příklad 7 2620 37 227 59
Příklad 8 921 36 33 58
Příklad 9 792 40 7 81
Příklad 11 >10000 - 8 80
3. Účinnost in vivo
Účinnost in vivo agonistů 5-HT2c byla testována schopností sloučenin podle předmětného vynálezu vyvolat tři specifické rysy chování (tzv. 5-HT2c syndrom) u krys.
Uvedený 5-HT2c syndrom slouží jako rychlá metoda hromadného testování in vivo účinnosti agonistů 5-HT2c, a to díky jejich schopnosti vyvolat tři specifické rysy chování. Zvířatům byla podána dávka buď pozitivní kontrolní sloučeniny, kterou byl m-chlorfenylpiperazin (mCPP), nebo testované sloučeniny nebo vehikula, a to buď subkutánně nebo per os. Jednotlivá zvířata byla pozorována na otevřené lavici, obvykle
30, 60 a 180 minut po podáni dávky a během dvou minut byl pomocí stupnice od 0 do 3 hodnocen stupeň syndromu, přičemž toto hodnocení bylo prováděno v závislosti na přítomnosti a intenzitě roztažení nohou, shrbené pozice a retropulze, což jsou uvedené tři specifické rysy chování, které tvoří výše zmíněný syndrom. Zjištěné údaje byly analyzovány analýzou proměnných Kruskal-Wallis, po které následovaly příslušné post-hoc testy. Veškeré statistické analýzy byly provedeny pomocí programu Excel ve verzi 7.0 (což je produkt společnosti Microsoft Corp.) a pomocí programu Statistica ve verzi 5.0 (což je produkt společnosti Statsoft, lne.).
Takto stanovenou aktivitou sloučeniny podle příkladu 3 bylo prokázáno, že po subkutánním podání dávky o velikosti 20 mikrogramů/kilogram vykazovala uvedená sloučenina farmakologickou účinnost po dobu alespoň 180 minut.
Příklad 1
Hydrochlorid (RS)-1-(7-chlor-2,3-dihydro-lHpyrrolo[1,2-a]indol-9-yl)-2-propylaminu
5-Chlorindol-3-karboxaldehyd
K 20 mililitrů míchaného dimethylformamidu bylo při teplotě 0 °C přikapáno 4,6 mililitru (49 milimolů) oxychloridu • · · · fosforečného. Směs byla 10 minut míchána a byl k ni přikapán roztok 5,0 gramů (33 milimolů) 5-chlorindolu v 5 mililitrech dimethylformamidu. Vzniklá směs byla 45 minut zahřívána na teplotu 40 °C, ochlazena na teplotu místnosti a poté k ni byl přidán roztok 5,9 gramu (148 milimolů) hydroxidu sodného ve 20 mililitrech vody. Reakční směs byla 10 minut zahřívána na teplotu 50 °C, ochlazena na teplotu místnosti, vylita na 100 mililitrů ledové drti a přefiltrována. Filtrační koláč byl překrystalizován z methanolu, čímž bylo získáno 3,5 gramu (59 procent) požadovaného produktu ve formě pevné bílé látky: teplota tání 215-216 °C; Nalezeno: C, 60,13; H, 3,40;
N, 7,75 procenta. Vypočteno pro CgHgClNO: C, 60,19; H, 3,37;
N, 7,79 procenta.
5-Chlor-l-(3-chlorpropyl)indol-3-karboxaldehyd
K míchané směsi 2,6 gramu 85 procentního práškového hydroxidu draselného (39 milimolů) ve 20 mililitrech methylsulfoxidu byl přikapán roztok 3,5 gramu (19 milimolů) 5-chlorindol-3-karboxaldehydu v 5 mililitrech methylsulfoxidu. Reakční směs byla 30 minut míchána a následně k ní bylo přikapáno 2,9 mililitru (29 milimolů) l-brom-3-chlorpropanu. Směs byla míchána 1 hodinu a rozdělena mezi 3 x 40 mililitrů ethylacetátu a 100 mililitrů vody. Spojené organické extrakty byly promyty vodou a solankou, vysušeny nad bezvodým síranem sodným a zahuštěny ve vakuu. Získaný pevný zbytek byl překrystalizován z 2-propanolu a bylo získáno 4,1 gramu (82 procent) produktu ve formě pevné bílé látky: teplota tání 107-108 °C; Nalezeno: C, 56,51; H, 4,26; N, 5,44 procenta. Vypočteno pro C12H11CI2NO: C, 56,27; H, 4,33; N, 5,47 procenta.
5-Chlor-l-(3-jodpropyl)indol-3-karboxaldehyd
Míchaný roztok 3,8 gramu (15 milimolů) 5-chlor-l-(3chlorpropyl)indol-3-karboxaldehydu a 4,5 gramu (30 milimolů) jodidu sodného v 50 mililitrech acetonitrilu byl 18 hodin zahříván v argonové atmosféře k refluxu, ochlazen na teplotu místnosti a rozdělen mezi 3 x 30 mililitrů etheru a 50 mililitrů vody. Spojené organické extrakty byly promyty vodným roztokem disiřičitanu sodného, vodou a solankou, vysušeny nad bezvodým síranem sodným a zahuštěny ve vakuu, čímž bylo získáno 5,0 gramů (96 procent) produktu ve formě žlutého oleje, který byl okamžitě použit v následujícím stupni.
7-Chlor-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-9-karboxaldehyd
K míchanému roztoku 5,0 gramů (14 milimolů) 5-chlor-l-(3jodpropyl)indol-3-karboxaldehydu v 75 mililitrech toluenu byl při refluxu v argonové atmosféře přikapán během 2 hodin roztok
3,5 gramu (14 milimolů) 1,1'-azobis(cyklohexankarbonitrilu) a
7,8 mililitru (29 milimolů) tri-n-butylcinhydridu v mililitrech toluenu. Směs byla 3 hodiny míchána, ochlazena na teplotu místnosti a bylo k ní přidáno 3,5 gramu (60 milimolů) fluoridu draselného a 15 mililitrů vody. Směs byla míchána 18 hodin a přefiltrována přes vrstvu křemeliny. Filtrační koláč byl promyt ethylacetátem a filtrát byl zahuštěn ve vakuu, přečištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu s elucí směsi ethylacetát/hexan (9:1) a překrystalizován z methanolu, čímž bylo získáno 1,1 gramu (36 procent) produktu ve formě pevné bilé látky: teplota tání 179-180 °C; Nalezeno: C, 65,54; H, 4,61; N, 6,38 procenta. Vypočteno pro C12H10CINO: C, 65,61; H, 4,59; N, 6,37 procenta.
• · • · • · · · · · ·· • · · Λ ··· ·· ♦· ♦ e
1-(7-Chlor-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-9-yl)-2-nitro-lpropen
Míchaný roztok 1,0 gramu (4,6 milimolu) 7-chlor-2,3dihydro-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-9-karboxaldehydu a 0,4 gramu (5,2 milimolu) octanu amonného v 10 mililitrech nitroethanu byl 1 hodinu zahříván na teplotu 100 °C, ochlazen na teplotu místnosti, zředěn 30 mililitry methanolu, ochlazen na teplotu 0 °C a přefiltrován. Filtrační koláč byl překrystalizován z toluenu a bylo získáno 0,58 gramu (46 procent) produktu ve formě žlutých jehlicových krystalů: teplota tání 162-163 °C; Nalezeno: C, 60,68; H, 4,67; N, 9,98 procenta. Vypočteno pro C14H13CIN2O2: C, 60,77; H, 4,73; N, 10,12 procenta.
Hydrochlorid (RS)-1-(7-chlor-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[1,2a]indol-9-yl)-2-propylaminu
K roztoku 2,7 mililitru míchaného 1,0 molárního roztoku (2,7 milimolu) lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu (THF) v dalších 5 mililitrech (THF) byl v argonové atmosféře přikapán roztok 0,5 gramu (1,8 milimolu) 1-(7-chlor-2,3dihydro-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-9-yl)-2-nitro-1-propenu v 10 mililitrech tetrahydrofuranu (THF). Směs byla 4 hodiny zahřívána k refluxu a ochlazena na teplotu 0 °C. Ke směsi bylo přikapáno 50 mililitrů vodného roztoku vínanu sodno-draselného a výsledná směs byla 30 minut míchána a přefiltrována přes křemelinu. Filtrát byl extrahován 3 x 30 mililitry dichlormethanu. Spojené organické extrakty byly promyty vodou a solankou, vysušeny nad bezvodým síranem sodným a zahuštěny ve vakuu. Ke zbytku byly přidány 2 mililitry 1,0 molárního (2 milimoly) etherického chlorovodíku a směs byla zahuštěna ve vakuu. Získaný koncentrát byl překrystalizován z 2-propanolu a bylo získáno 0,23 gramu (45 procent) konečného produktu ve
formě pevné bílé látky: teplota tání 272-273 °C; Nalezeno: C, 57,8β; H, 6,37; N, 9,41 procenta. Vypočteno pro
Ci4H17C1N2 . HC1.0,25H2O: C, 58,03; H, 6,39; N, 9,67 procenta.
Příklad 2
Hydrochlorid (RS)-1-(6,7-difluor-2,3-dihydro-lHpyrrolo[1,2-a]indol-9-yl)-2-propylaminu
5.6- Difluorindol-3-karboxaldehyd
5.6- Difluorindol-3-karboxaldehyd byl připraven z
5.6- difluorindolu způsobem popsaným v příkladu 1, přičemž bylo získáno 2,9 gramu (78 procent) produktu ve formě světle žluté pevné látky: teplota tání 236-238 °C; Nalezeno: C, 58,34;
H, 2,79; N, 7,27 procenta. Vypočteno pro C9H5F2NO.0,25H2O:
C, 58,23; H, 2,99; N, 7,55 procenta.
5.6- Difluor-l-(3-chlorpropyl)indol-3-karboxaldehyd
5.6- Difluor-l- (3-chlorpropyl)indol-3-karboxaldehyd byl připraven z 5,6-difluorindol-3-karboxaldehydu způsobem popsaným v příkladu 1, přičemž bylo získáno 2,9 gramu (78 procent) produktu ve formě světle žluté pevné látky: teplota tání 111-113 °C; Nalezeno: C, 55,87;
H, 3,94; N, 5,40 procenta. Vypočteno pro C12H10C1F2NO:
C, 55,94; H, 3,91; N, 5,44 procenta.
• · · · · · ·· ···· ··· ·· · · * ·
5, 6-Difluor-l-(3-jodpropyl)indol-3-karboxaldehyd
5, 6-Difluor-l-(3-jodpropyl)indol-3-karboxaldehyd byl připraven z 5,6-difluor-1-(3-chlorpropyl)indol-3karboxaldehydu způsobem popsaným v příkladu 1, s tou výjimkou, že surový produkt byl přečištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu s elucí směsí hexan/ethylacetát (3:2), Bylo získáno
2,7 gramu (87 procent) produktu ve formě žluté pevné látky. Vzorek produktu byl překrystalizován ze směsi ethylacetát/hexan: teplota tání 95-97 °C; Nalezeno: C, 41,42; H, 2,94; N, 3,99 procenta. Vypočteno pro C12Hi0F2INO: C, 41,28; H, 2,89; N, 4,01 procenta.
6,7-Difluor-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-9-karboxaldehyd
6, 7-Difluor-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-9karboxaldehyd byl připraven z 5,6-difluor-1-(3jodpropyl)indol-3-karboxaldehydu způsobem popsaným v příkladu 1, s tou výjimkou, že surový produkt byl přečištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu s elucí směsí hexan/ethylacetát (1:1). Bylo získáno 1,1 gramu (66 procent) produktu ve formě světle žluté pevné látky, který byl bez dalšího přečištění okamžitě použit v následujícím stupni.
1-(6,7-Difluor-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-9-yl)-2nitro-l-propen
1-(6,7-Difluor-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-9-yl)-2nitro-l-propen byl připraven z 6,7-difluor-2,3-dihydro-lHpyrrolo[1,2-a]indol-9-karboxaldehydu způsobem popsaným v příkladu 1, s tou výjimkou, že reakční směs byla 1 hodinu zahřívána na teplotu 100 °C, ochlazena na teplotu místnosti a rozdělena mezi 3 x 30 mililitrů ethylacetátu a vodu. Spojené organické extrakty byly promyty solankou, vysušeny nad • · · ·
bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěny ve vakuu, čímž byl získán surový produkt, který byl přečištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu s elucí směsí hexan/ethylacetát (3:1). Bylo získáno 0,9 gramu (72 procent) produktu ve formě žluté pevné látky. Vzorek produktu byl překrystalizován z methanolu: teplota tání 156-158 °C; Nalezeno: C, 62,63;
H, 5,42; N, 9,30 procenta. Vypočteno pro C14Hi2F2N2O2.0,3H2O: C, 62,40; H, 5,37; N, 9,21 procenta.
Hydrochlorid (RS)-1-(6,7-difluor-2,3-dihydro-lHpyrrolo[1,2-a]indol-9-yl)-2-propylaminu
Hydrochlorid (RS)-1-(6,7-difluor-2,3-dihydro-lHpyrrolo[1,2-a]indol-9-yl)-2-propylaminu byl připraven z 1-(6,7-difluor-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[ 1,2-a]indol-9-yl)-2nitro-l-propenu způsobem popsaným v příkladu 1, s tou výjimkou, že reakční směs byla 4 hodiny zahřívána k refluxu, ochlazena na teplotu 0 °C a vylita do směsi 150 mililitrů vodného roztoku vínanu sodno-draselného a 100 mililitrů diethyletheru. Směs byla míchána 30 minut, přefiltrována přes celit® a filtrát byl extrahován 2 x 50 mililitry ethylacetátu. Spojené organické extrakty byly promyty solankou, vysušeny nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěny ve vakuu. Ke koncentrátu byly přidány 2 mililitry 1,0 molárního (2 milimoly) etherického chlorovodíku a směs byla zahuštěna ve vakuu. Získaný zbytek byl překrystalizován ze směsi ethylacetát/2-propanol, čímž bylo získáno 0,55 gramu (63 procent) produktu ve formě pevné bílé látky: teplota tání 264-266 °C; Nalezeno: C, 58,67; H, 6,09; N, 9,65 procenta. Vypočteno pro Ci4Hi6F2N2 . HCI: C, 58,64; H, 5,98;
N, 9,76 procenta.
Příklad 3
Fumarát (RS)-1-(7-methoxy-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[1,2-a]indol9-yl)-2-propylaminu
5-Methoxyindol-3-karboxaldehyd
5-Methoxyindol-3-karboxaldehyd byl připraven z 5-methoxyindolu způsobem popsaným v příkladu 1, přičemž bylo získáno 5,1 gramu (85 procent) produktu ve formě pevné bílé látky: teplota tání 179-180 °C; Nalezeno: C, 68,37; H, 5,15; N, 7,98 procenta. Vypočteno pro C10H9NO2: C, 68,56; H, 5,18; N, 7,99 procenta.
1- (3-Chlorpropyl)-5-methoxyindol-3-karboxaldehyd
1-(3-Chlorpropyl)-5-methoxyindol-3-karboxaldehyd byl připraven z 5-methoxyindol-3-karboxaldehydu způsobem popsaným v příkladu 1, s tou výjimkou, že reakční směs byla 18 hodin míchána, vylita do 100 mililitrů ledové vody a přefiltrována. Filtrační koláč byl překrystalizován ze směsi isopropylether/
2- propanol (1:1), čímž bylo získáno 4,6 gramu (63 procent) produktu ve formě bílé krystalické látky: teplota tání
75-76 °C; NMR δΗ (400 MHz, CDCI3) 2,29 (2H, kvintet, J=6 Hz);
3,46 (2H, t, J=6 Hz) ; 3,87 (3H,s) ; 4, 36 (2H, t, J=6 Hz) ;
6,95 (1H, dd, J-2,5, 9 Hz) ; 7,27 (1H, d, J=9 Hz) ; 7, 69 (1H,
s); 7,77 (1H, d, J=2, 5 Hz) ; 9,94 (1H, s) .
1-(3-Jodpropyl)-5-methoxyindol-3-karboxaldehyd
1-(3-Jodpropyl)-5-methoxyíndol-3-karboxaldehyd byl připraven z 1-(3-chlorpropyl)-5-methoxyindol-3-karboxaldehydu způsobem popsaným v přikladu 1, s tou výjimkou, že reakční směs byla 18 hodin zahřívána k refluxu, ochlazena na teplotu místnosti a rozdělena mezi 3 x 30 mililitrů etheru a mililitrů vody. Spojené organické extrakty byly postupně promyty vodným roztokem disiřičitanu sodného, vodou a solankou, vysušeny nad bezvodým síranem sodným a zahuštěny ve vakuu. Surový produkt byl přečištěn sloupcovou chromatografii na silikagelu s elucí směsí heptan-ethylacetát (3:1) a bylo získáno 4,9 gramu (78 procent) produktu ve formě žlutého oleje, který byl okamžitě použit v následujícím stupni.
7-Methoxy-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-9-karboxaldehyd
7-Methoxy-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-9- karboxaldehyd byl připraven z 1-(3-jodpropyl)-5-methoxyindol-
3-karboxaldehydu způsobem popsaným v příkladu 1, přičemž bylo získáno 0,41 gramu (13 procent) produktu ve formě pevné bílé látky: teplota tání 151-152 °C; Nalezeno: C, 72,25; H, 6,10; N, 6,46 procenta. Vypočteno pro C13H13NO2: C, 72,54 ; H, 6,09; N, 6,50 procenta.
1-(7-Methoxy-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-9-yl)-2-nitro1-propen
1-(7-Methoxy-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-9-yl)-2nitro-l-propen byl připraven z 7-methoxy-2,3-dihydro-lHpyrrolo[1,2-a]indol-9-karboxaldehydu způsobem popsaným v příkladu 1, s tou výjimkou, že reakční směs byla 1 hodinu zahřívána na teplotu 100 °C, ochlazena na teplotu místnosti a rozdělena mezi 2 x 20 mililitrů ethylacetátu a 30 mililitrů vody. Spojené organické extrakty byly promyty vodou a solankou, vysušeny nad bezvodým síranem sodným, zahuštěny ve vakuu a přečištěny sloupcovou chromatografii na silikagelu s elucí směsí heptan/ethylacetát (1:1), čímž bylo získáno 0,46 gramu (91 procent) produktu ve formě žlutých jehlicovitých krystalů: teplota tání 143 °C; Nalezeno: C, 66,32; H, 5,89; N, 10,27 procenta. Vypočteno pro Ci5H16N2O3: C, 66,16; H, 5,92; N, 10,28 procenta.
Fumarát (RS)-1-(7-methoxy-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[1,2-a]indol9-yl)-2-propylaminu
Fumarát (RS)-1-(7-methoxy-2,3-dihydro-lHpyrrolo[1,2-a]indol-9-yl)-2-propylaminu byl připraven z
1-(7-methoxy-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-9-yl)-2-nitro1-propenu způsobem popsaným v příkladu 1, s tou výjimkou, že reakční směs byla 4 hodiny zahřívána k refluxu, ochlazena na teplotu 0 °C a bylo k ní pomalu přidáno 50 mililitrů vodného roztoku vínanu sodno-draselného. Směs byla 30 minut míchána, přefiltrována přes vrstvu křemeliny a filtrát byl extrahován 3 x 30 mililitry dichlormethanu. Spojené organické extrakty byly promyty vodou a solankou, vysušeny nad bezvodým síranem sodným a zahuštěny ve vakuu. Koncentrát byl rozpuštěn v mililitru 2-propanolu a tento roztok byl přidán při teplotě 50 °C k roztoku 0,17 gramu (1,5 milimolu) kyseliny fumarové ve 20 mililitrech 2-propanolu. Roztok byl ochlazen na teplotu °C a přefiltrován. Filtrační koláč byl promyt 2-propanolem a etherem a usušen, čímž bylo získáno 0,22 gramu (42 procent) produktu ve formě pevné bílé látky: teplota tání 194-196 °C; Nalezeno: C, 63,27; H, 6,80; N, 7,69 procenta. Vypočteno pro C19H24N2O5: C, 63,32; H, 6,71; N, 7,77 procenta.
Přiklad 4
Hemifumarát (RS)-1-(8-chlor-2,3-dihydro-lHpyrrolo[1,2-a]indol-9-yl)-2-propylaminu
4-Chlorindol-3-karboxaldehyd
4-Chlorindol-3-karboxaldehyd byl připraven z
4-chlorindolu způsobem popsaným v příkladu 1, přičemž bylo získáno 7,8 gramu (100 procent) produktu, který byl bez dalšího přečištění použit v dalším stupni.
4-Chlor-l-(3-chlorpropyl)indol-3-karboxaldehyd
4-Chlor-l-(3-chlorpropyl)indol-3-karboxaldehyd byl připraven z 4-chlorindol-3-karboxaldehydu způsobem popsaným v příkladu 1, přičemž bylo získáno 3,8 gramu (45 procent, vztaženo na 4-chlorindol) produktu ve formě pevné bílé látky: teplota tání 89 °C; Nalezeno: C, 56,16; H, 4,23;
N, 5,40 procenta. Vypočteno pro C12HnCl2NO: C, 56,27; H, 4,33; N, 5,47 procenta.
4-Chlor-l-(3-jodpropyl)indol-3-karboxaldehyd
4-Chlor-l-(3-jodpropyl)indol-3-karboxaldehyd byl připraven z 4-chlor-l-(3-chlorpropyl)indol-3-karboxaldehydu způsobem popsaným v příkladu 1, přičemž bylo získáno 4,2 gramu • · · ·
QQ ·······
O O ♦ ········ • · · · · · ·· ···· ··· ·· ·· ♦ · · (83 procent) produktu ve formě pevné žluté látky, která byla bez přečištění okamžitě použita v následujícím stupni.
8-Chlor-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-9-karboxaldehyd
8-Chlor-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-9-karboxaldehyd byl připraven z 4-chlor-l-(3-jodpropyl)indol-3-karboxaldehydu způsobem popsaným v příkladu 1, přičemž byl získán 1,0 gram (39 procent) produktu ve formě pevné bílé látky: teplota tání 160-161 °C; Nalezeno: C, 65,70; H, 4,54; N, 6,34 procenta. Vypočteno pro C12HioNC10: C, 65,61; H, 4,59; N, 6,37 procenta.
1-(8-Chlor-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-9-yl)-2-nitro-lpropen
1-(8-Chlor-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-9-yl)-2nitro-l-propen byl připraven z 8-chlor-2,3-dihydro-lHpyrrolo[1,2-a]indol-9-karboxaldehydu způsobem popsaným v příkladu 3, přičemž bylo získáno 1,1 gramu (95 procent) produktu ve formě žlutých jehlicových krystalů: teplota tání 137-138 °C; Nalezeno: C, 60,68; H, 4,73; N, 9,95 procenta. Vypočteno pro C14H13N2CIO2: C, 60,77; H, 4,73;
N, 10,12 procenta.
Hemifumarát (RS)-1-(8-chlor-2,3-dihydro-lHpyrrolo[1,2-a]indol-9-yl)-2-propylamínu
Hemifumarát (RS)-1-(8-chlor-2,3-dihydro-lHpyrrolo[1,2-a]indol-9-yl)-2-propylaminu byl připraven z
1-(8-chlor-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-9-yl)-2-nitro-1propenu způsobem popsaným v příkladu 3, přičemž bylo získáno
O, 71 gramu (53 procent) produktu ve pevné bílé látky. Vzorek produktu byl překrystalizován z 2-propanolu: teplota tání •4 4·4·
207-208 °C; Nalezeno: C, 61,67; H, 6,31; N, 8,79 procenta.
Vypočteno pro CuHjv^Cl. 0,5Ο4Η4Ο4.0,25H2O: C, 61,73; H, 6,31;
N, 9,00 procenta.
Přiklad 5
Fumarát (RS)-1-(7-brom-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-
9-yl)-2-propylaminu
5-Bromindol-3-karboxaldehyd
5-Bromindol-3-karboxaldehyd byl připraven z
5-bromindolu způsobem popsaným v příkladu 1, přičemž bylo získáno 5,1 gramu (89 procent) produktu ve formě světle hnědé pevné látky, která byla bez dalšího přečištění použita v dalším stupni. IČ vmax (Nujol)/cm_1 3222, 2925, 2855, 1712, 1644, 1524, 1459, 1441, 1378, 1290, 1129, 1096, 856, 799, 782, 728, 673, 609 a 573; NMR δΗ (400 MHz, CDC13) 6,31 (1H, dd, J=2,
8,5 Hz); 6,41 (1H, d, J=8,5 Hz); 7,13 (1H, d, J=2 Hz);
7,26 (1H, s); 8,84 (1H, s); 11,21 (1H, s).
5-Brom-l-(3-chlorpropyl)indol-3-karboxaldehyd
5-Brom-l-(3-chlorpropyl)indol-3-karboxaldehyd byl připraven z 5-bromindol-3-karboxaldehydu způsobem popsaným v příkladu 1, s tou výjimkou, že reakční směs byla 18 hodin • · · · míchána, vylita do 200 mililitrů ledové vody a přefiltrována.
Filtrační koláč byl promyt vodou a heptanem, usušen a přečištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu s elucí ethylacetátem. Bylo získáno 4,6 gramu (77 procent) produktu ve formě pevné bílé látky: IČ vmax (Nujol)/cm'1 2925, 2855, 1660, 1610, 1532, 1469, 1402, 1378, 1302, 1171, 1195, 1035, 968, 818, 786, 722, 666, 622 a 610; NMR δΗ (400 MHz, CDC13) 2,32 (2H, m); 3,48 (2H, t, J=6,5 Hz); 4,41 (2H, t, J=6,5 Hz);
7.28 (1H, d, J=9 Hz); 7,44 (1H, dd, J=2, 8,5 Hz); 7,76 (1H, s); 8,47 (1H, d, J=3 Hz); 9,98 (1H, s) .
5-Brom-l-(3-jodpropyl)indol-3-karboxaldehyd
5-Brom-l-(3-jodpropyl)indol-3-karboxaldehyd byl připraven z 5-chlor-1-(3-chlorpropyl)indol-3-karboxaldehydu způsobem popsaným v příkladu 1, přičemž bylo získáno 6,0 gramů (100 procent) produktu ve formě žlutého oleje, který byl okamžitě použit v následujícím stupni.
7-Brom-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-9-karboxaldehyd
7-Brom-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-9-karboxaldehyd byl připraven z 5-brom-l-(3-jodpropyl)indol-3-karboxaldehydu způsobem popsaným v příkladu 1, přičemž bylo získáno 1,2 gramu (32 procent) produktu ve formě pevné bílé látky: teplota tání 189-191 °C; IČ vmax (NujoD/cm’1 2925, 2855, 1651, 1606, 1534, 1452, 1442, 1397, 1377, 1360, 1314, 1288, 1245, 1050, 1038, 802, 775 a 571; NMR δΗ (400 MHz, CDC13) 2,72 (2H, m); 3,25 (2H, t, J=7,5 Hz); 4,08 (2H, t, J=7 Hz); 7,07 (1H, d, J=8,5 Hz);
7.29 (1H, d, J=8,5 Hz); 8,31 (1H, s); 9,90 (1H, s).
1-(7-Brom-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-9-yl)-2-nitro-lpropen
1-(7-Brom-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[1, 2-a]indol-9-yl)-2nitro-l-propen byl připraven z 7-brom-2,3-dihydro-lHpyrrolo [ 1,2-a] indol-9-karboxaldehydu způsobem popsaným v příkladu 1, přičemž bylo získáno 1,1 gramu (81 procent) produktu ve formě žlutých jehlicových krystalů: teplota tání 173 °C; Nalezeno: C, 52,44; H, 4,10; N, 8,75 procenta. Vypočteno pro C^Hn^BrO: C, 52,36; H, 4,08; N, 8,72 procenta.
Fumarát (RS)-1-(7-brom-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-
9-yl)-2-propylaminu
Fumarát (RS)-1-(7-brom-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[1,2-a]indol9-yl)-2-propylaminu byl připraven z 1-(7-brom-2,3-dihydro-lHpyrrolo[1,2-a]indol-9-yl)-2-nitro-l-propenu způsobem popsaným v příkladu 3, přičemž bylo získáno 0,38 gramu (60 procent) produktu ve formě pevné bílé látky: teplota tání 181-183 °C; IČ vmax (NujoD/cm-1 2925, 2855, 1702, 1632, 1580, 1524, 1464,
1378, 1317, 1277, 1222 , 1167, 1100, 1049, 986, 897, 783, 722,
652 a 564; NMR δΗ (400 MHz, DMSO-dg) 1,14 (3H, d, J= =7 Hz) r
2,56 (2H, m); 2,96 (3H , m) ; 3,79 (1H, m); 4,05 (2H, t,
J=7 Hz) ; 6,46 (2H, s) ; 7,15 (1H, dd, J=2, 8,5 Hz) ; 7,27 (1H,
d, J=8,5 Hz); 7,72 (1H, d, J=2 Hz).
♦ · • · · · « ·♦···· · · * o· · · · ««·· • ♦ · · · · * • ♦ « · ··*· * • «··« ··· ··· ·· · .* * ♦ · ··
Přiklad 6
Fumarát (RS)-1-(7-Methyl-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[1,2-a]indol9-yl)-2-propylaminu
5-Methylindol-3-karboxaldehyd
5-Methylindol-3-karboxaldehyd byl připraven z
5-methylindolu způsobem popsaným v příkladu 1, přičemž bylo získáno 2,06 gramu (42 procent) produktu ve formě růžové pevné látky: teplota tání 148-149 °C; IČ Vmax (Nujol)/cm'1 3145,2924,
1639, 1523, 1450, 1133, 805 a 616; NMR δΗ (400 MHz, DMSO-dg)
2,41 (3H, s); 3,32 (3H, s); 7,08 (1H, d, J=6,7 Hz); 7,39(1H, d, J=8,2 Hz); 7,90 (1H, s); 8,22 (1H, s); 9,90 (1H,s);
12,01 (1H, brs); Nalezeno: C, 75,24; H, 5,67;
N, 8,83 procenta. Vypočteno pro C10H9NO: C, 75,45; H, 5,70;
N, 8,97 procenta.
1-(3-Chlorpropyl)-5-methylindol-3-karboxaldehyd
1-(3-Chlorpropyl)-5-methylindol-3-karboxaldehyd byl připraven z 5-methylindol-3-karboxaldehydu způsobem popsaným v příkladu 1, přičemž bylo získáno 2,26 gramu (76 procent) produktu ve formě pevné bílé látky: teplota tání 89-90 °C; IČ vmax (NujoD/cm'1 2956, 1659, 1536, 1403, 1171, 820 a 786; NMR δΗ (400 MHz, CDCI3) 2,27-2,34 (2H, m) ; 2,47 (3H, s);
·· · ·· · · · · ·« < · ♦ s « · · · ♦ ♦ • ··· « ··· • · · · ··· c · ·· »· ·«*
3,46 (2H, t, J=6,2 Hz); 4,38 (2H, t, J=6,6 Hz); 7,16 (1H, d,
J=10 Hz) ; 7,28 (1H, d, J=8,4 Hz) ; 7, 70 (1H, s) ; 8,12 (1H, s);
9, 97 (1H, s); Nalezeno: C, 66,12; H, 6,00; N, 5,88 procenta.
Vypočteno pro Ci3H14C1NO: C, 66,24; H , 5,99; N, 5,94 procenta.
1-(3-Jodpropyl)-5-methylindol-3-karboxaldehyd
1-(3-Jodpropyl)-5-methylindol-3-karboxaldehyd byl připraven z 1-(3-chlorpropyl)-5-methylindol-3-karboxaldehydu způsobem popsaným v přikladu 1, přičemž byl získán produkt ve formě růžového oleje, který byl okamžitě použit v následujícím stupni.
7-Methyl-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[ 1,2-a]indol-9-karboxaldehyd
7-Methyl-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[1,2-a] indol-9karboxaldehyd byl připraven z 1-(3-jodpropyl)-5-methylindol-3karboxaldehydu způsobem popsaným v příkladu 1, přičemž bylo získáno 0,74 gramu (40 procent) produktu ve formě pevné bílé látky: teplota tání 148-149 °C; IČ vmax (Nujol)/cm”1 2953, 1643, 1448, 1357, 1033 a 814; NMR δΗ (400 MHz, CDC13) 2,45 (3H, s); 2,68-2,73 (2H, m); 3,27 (2H, t, J=1,7 Hz); 4,09 (2H, t, J=7,5 Hz); 7,04 (1H, d, J=8,5 Hz); 7,13 (1H, d, J=8,6 Hz); 8,00 (1H, s) ; 9,96 (1H, s).
1-(7-Methy1-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-9-yl)-2-nitro1-propen
1-(7-Methyl-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-9-yl)-2nitro-l-propen byl připraven z 7-methyl-2,3-dihydro-lHpyrrolo[1,2-a]indol-9-karboxaldehydu způsobem popsaným v příkladu 1, přičemž bylo získáno 0,73 gramu (68 procent) produktu ve formě oranžové pevné látky: teplota tání 138-139 °C; IČ vmax (Nujol)/cm_1 2925, 1634, 1458, 1266, 1042, • · · ·
977 a 799; NMR δΗ (400 MHz, CDCI3) 2,42 ( 3H, s) ; 2,46 (3H, s);
2,65-2,70 (2H, s); 3,10 (2H, t, J=7,0 Hz ) ; 4 ,13 (2H, t,
J=7,0 Hz); 7,04 (1H, d, J=7,0 Hz) ; 7,15 (1H, d, J=8,0 Hz) ;
7,41 (1H, s) ; 8 ,39 (1H, s); Nalezeno: C, 70, 57; H, 6, 7 6; N,
11,14 procenta. Vypočteno pro C15H16N2O2: C, 70,29; H, 6,29; N, 10,92 procenta.
Fumarát (RS)-1-(7-methyl-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[1,2-a]indol9-yl)-2-propylaminu
Fumarát (RS)-1-(7-methyl-2,3-dihydro-lHpyrrolo[1,2-a]indol-9-yl)-2-propylaminu byl připraven z 1—(7— methyl-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-9-yl)-2-nitro-lpropenu způsobem popsaným v přikladu 3, přičemž bylo získáno 0,61 gramu (71 procent) produktu ve formě pevné bílé látky: teplota tání: tmavne při 140 °C, taje při 156-157 °C;
IČ vmax (Nujol) /cm'1 2922, 1697, 1461, 1378, 979, 791 a 652;
NMR δΗ (400 MHz, DMSO-dř) 1,25 (3H, d, J=6,5 Hz); 2,47 (3H, s);
2,63-2,67 (1H, m); 2,80-2,85 (1H, m); 2,94-3,08 (3H, m); 3,43
3,53 (2H, m); 4,10 (2H, t, J=7,4 Hz) ; 6,52 (2H, s); 6,97 (1H,
d, J=8,1 Hz) ; 7,2 6 (1H, d, J=7, 9 Hz) ; 7,36 (1H, s); Nalezeno:
C, 64,71; H, 7,30; N, 8, 12 procenta. Vypočteno pro
C15H20N2 . C4H4O5.0,5H2O : C, 64 ,57; H, 7,13; N, 7, 93 procenta.
Přiklad 7
Fumarát (RS)-1-[6,7-(Methylendioxy)-2,3-dihydro-lHpyrrolo[1,2-a]indol-9-yl]-2-propylaminu
5.6- (Methylendioxy)indol-3-karboxaldehyd
5,6-(Methylendioxy)indol-3-karboxaldehyd byl připraven z
5.6- (methylendioxy)indolu způsobem popsaným v příkladu 1, přičemž bylo získáno 1,9 gramu (85 procent) produktu ve formě žluté pevné látky: teplota tání: tmavne a rozkládá se při teplotě nad 180-190 °C; IČ vmax (NujolJ/cm'1 3233, 2925, 1630, 1472, 1294, 1177 a 937; NMR δΗ (400 MHz, DMSO-d/ 6,01 (2H, s); 7,03 (1H, s); 7,46 (1H, s); 8,08 (1H, s); 9,83 (1H, s);
12, 90 (1H, brs).
1-(3-Chlorpropyl)-5,6-(methylendioxy)indol-3-karboxaldehyd
1-(3-Chlorpropyl)-5,6-(methylendioxy)indol-3-karboxaldehyd byl připraven z 5,6-(methylendioxy)indol-3-karboxaldehydu způsobem popsaným v příkladu 1, přičemž bylo získáno 2,06 gramu (79 procent) produktu ve formě pevné světle hnědé krystalické látky: teplota tání 108-109 °C; IČ vmax (Nujol)/cm_1 2924, 1656, 1534, 1250, 1163 a 939; NMR δΗ (400 MHz, CDC13) 2,27-2,30 (2H, m); 3,47 (2H, t, J=6 Hz); 4,30 (2H, t, J=6 Hz); 5,98 (2H, s); 6,82 (1H, s); 7,59 (1H, s); 7,70 (1H, s);
· · 4 · 4 4 · 4 ··
4 · 4 · 9 9*4 · ···» ···
4··· · 4 · 4« 4« *· »··
9,90 (1H, s); Nalezeno: C, 58,92; H, 4,60; N, 5,23 procenta. Vypočteno pro C13H12CINO3: C, 58,77; H, 4,55; N, 5,27 procenta.
1-(3-Jodpropyl)-5,6-(methylendioxy)indol-3-karboxaldehyd
1-(3-Jodpropyl)-5,6-(methylendioxy)indol-3-karboxaldehyd byl připraven z 1-(3-chlorpropyl)-5,6-(methylendioxy)indol-3karboxaldehydu způsobem popsaným v příkladu 1, přičemž byl získán produkt ve formě pevné hnědé látky, která byla okamžitě použita v následujícím stupni.
6,7-(Methylendioxy)-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-9karboxaldehyd
Uvedená sloučenina byla připravena z 1-(3-jodpropyl)-5,6(methylendioxy)indol-3-karboxaldehydu způsobem popsaným v příkladu 1, přičemž byl získán 1,0 gram (75 procent) produktu ve formě pevné bílé látky: teplota tání 169-170 °C; IČ vmax (NujoD/cm'1 2924, 1639, 1645, 1244, 1133 a 944 ;
NMR δΗ (400 MHz, CDC13) 2,68 (2H, kvintet, J=7,2 Hz); 7,20 (2H, t, J=7,2 Hz); 4,05 (2H, t, J=7,l Hz); 5,95 (2H, s) ; 6,70 (1H, s); 7,63 (1H, s); 9,89 (1H, s).
1-[6,7-(Methylendioxy)-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-9yl]-2-nitro-l-propen
1-[6,7-(Methylendioxy)-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[1,2-a]indol9-yl]-2-nitro-1-propen byl připraven z 5,6-(methylendioxy)2,3-dihydro-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-9-karboxaldehydu způsobem popsaným v příkladu 1, přičemž bylo získáno 0,76 gramu (62 procent) produktu ve formě oranžové pevné látky: teplota tání: tmavne při teplotě nad 202-210 °C; IČ vmax (Nujol)/cm_1 2924, 1635, 1458, 1246, 1197 a 861; NMR δΗ (400 MHz, CDC13) 2,40 (3H, s); 2,65 (2H, kvintet, J=7,4 Hz); 3,06 (2H, t,
<7=7,6 Hz); 4,07 (2H, t, 7=7,1 Hz); 5,95 (2H, s) ; 6,71 (1H, s) ; 7,00 (1H, s); 8,30 (1H, s); Nalezeno: C, 62,31; H, 5,25;
N, 9,93 procenta. Vypočteno pro C15H14N2O4: C, 62,93; H, 4,93; N, 9,78 procenta.
Fumarát (RS)-1-[6,7-(Methylendioxy)-2,3-dihydro-lHpyrrolo[1,2-a]indol-9-yl]-2-propylaminu
Fumarát (RS)-1-[6,7-(Methylendioxy)-2,3-dihydro-lHpyrrolo[1,2-a]indol-9-yl]-2-propylaminu byl připraven z 1-[6,7-(methylendioxy)-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-9yl]-2-nitro-l-propenu způsobem popsaným v příkladu 3, přičemž bylo získáno 0,13 gramu (14 procent) produktu ve formě pevné bílé látky: teplota tání: tmavne při teplotě nad 135-140 °C; IČ vmax (Nujol)/cm1 2923, 1632, 1466, 1235, 1039, 652;
NMR δΗ (400 MHz, DMSO-dř) 1,12 (3H, d, 7=6,6 Hz); 2,46-
2,53 (1H, m) ; 2,63- 2,69 (1H, dd, J=14,l, 8,4 H z); 2,81-
2,93 (3H, m) ; 3,26- 3,39 (2H, m); 3,94 (2H, t, <7=7,0 Hz) ;
5,89 (2H, s) ; 6,40 (2H, s); 6,89 (1H, s); 7,01 (1H, s);
Nalezeno: c, 58,48; H, 5,79; N, 7,25 procenta. Vypočteno pro
Ci5H18 N2O2 · C4H. 4O4. H2O: C, 58,16; H, 6,16; N, 7,14 procenta.
Příklady 8 a 9
Enantiomer 1 a enantiomer 2 fumarátu 1-(7-methoxy-2,3-dihydroIH-pyrrolo[1,2-a]indol-9-yl)-2-propylaminu
NH,
Chirální
(RS)-1-(7-Methoxy-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-9-yl)-2(trifluoracetamido)-propan
K míchanému roztoku 0,28 gramu (1,1 milimolu) (RS)-1-(7-methoxy-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-9-yl)-2propylaminu v 10 mililitrech dichlorethanu bylo při teplotě 0 °C přidáno 0,18 mililitru (1,3 milimolu) anhydridu kyseliny trifluoroctové. Směs byla 1 hodinu míchána, zahuštěna ve vakuu a zbytek byl přečištěn sloupcovou chromatografii na silikagelu s elucí etherem, čímž bylo získáno 0,39 gramu (100 procent) produktu ve formě světle hnědé pevné látky: teplota tání 131-133 °C; IČ vmax (Nujol) /cm”1 3307, 3105, 2925, 2855, 2727, 1784, 1695, 1501, 1377, 1249, 1228, 1194, 1171, 1041, 844, 784 a 724; NMR δΗ (400 MHz, CDC13) 1,24 (3H, d, J=6,5 Hz);
2,60 (2H, m); 2,92 (4H, m) ; 3,85 (3H, s); 4,03 (2H, t, J=7 Hz); 4,36 (1H, m); 6,37 (1H, d, J=6,5 Hz, NH); 6,79 (1H, dd, J=2,5, 8,5 Hz); 6,96 (1H, d, J=3 Hz); 7,11 (1H, d, J=9 Hz) .
Enantiomer 1 a enantiomer 2 1-(7-methoxy-2,3-dihydro-lHpyrrolo[1,2-a]indol-9-yl)-2-(trifluoracetamido)-propanu
0,10 gramu (0,29 milimolu) (RS)-l-(7-methoxy-2,3-dihydroΙΗ-pyrrolo[1,2-a]indol-9-yl)-2-(trifluoracetamido)-propanu bylo rozpuštěno v 500 mikrolitrech dichlormethanu a polovina objemu vzniklého roztoku byla opakovaně nanášena na kolonu Chiralcel OD (o rozměrech 300 milimetrů x 4,6 milimetru) [přičemž tato nanášení bylo prováděno injekčně v dávkách o objemu 10 mikrolitrů, eluce byla prováděna směsí hexan/ 2-propanol (90:10), jejíž průtok byl 1,0 mililitr/minutu a detekce probíhala při vlnové délce 220 nanometrů]. Po odstraněni rozpouštědel bylo získáno 0,018 gramu (36 procent) enantiomeru 1 (7-methoxy-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-9yl)-2-(trifluoracetamido)-propanu ve formě pevné bílé látky; LC: [Chiralcel OD; hexan/2-propanol (90:10);
1,0 mililitr/minutu; 220 nanometrů] 99,1 procenta (11,59 minuty) a 0,9 procenta (15,90 minuty);
[Supelcosil ABZ + ; methanol/10 milimolární vodný roztok octanu amonného (80:20)] 96,4 procenta (3,08 minuty); a 0,018 gramu (36 procent, 96 procent ee.) (R nebo S)-(7-methoxy-2,3dihydro-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-9-yl)-2-(trifluoracetamido)propanu ve formě pevné světle zelené látky; LC: [Chiralcel OD; hexan/2-propanol (90:10); 1,0 mililitr/minutu; 220 nanometrů] 4,0 procenta (11,47 minuty) a 96,0 procent (15,76 minuty);
[Supelcosil ABZ+; methanol/10 milimolární vodný roztok octanu amonného (80:20)] 94 procent (3,09 minuty).
« φ
• φφφ
Enantiomer 1 fumarátu 1-(7-methoxy-2,3-dihydro-lHpyrrolo[1,2-a]indol-9-yl)-propylaminu
K roztoku 0,018 gramu (0,05 milimolu) prvně eluujícího trifluoracetamidového enantiomeru v 10 mililitrech methanolu bylo přidáno 0,02 gramu (0,14 milimolu) uhličitanu draselného a 5 kapek vody. Vzniklá suspenze byla míchána 18 hodin, rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu, vysušen nad bezvodým síranem horečnatým, zahuštěn ve vakuu a přečištěn mžikovou chromatografii na sloupci silikagelu s elucí nejprve samotným ethylacetátem a postupně až směsi ethylacetát/methanol/0,880 roztok amoniaku (90:8:2). Bylo získáno 0,0055 gramu bezbarvého oleje, který byl rozpuštěn v 0,1 mililitru 2-propanolu a přidán při teplotě 50 °C k roztoku 0,0039 gramu (0,034 milimolu) kyseliny fumarové v 1 mililitru 2-propanolu a ze vzniklé směsi bylo odpařeno maximální možné množství rozpouštědla. Ke zbytku byl přidán ether a směs byla přefiltrována. Filtrační koláč byl promyt studeným etherem a bylo získáno 0,0035 gramu (43 procent) produktu ve formě pevné bílé látky:
LC: [Supelcosil ABZ + ; methanol/10 milimolární vodný roztok octanu amonného (70:30)] 94 procent (1,95 minuty); LC (vzorek smíchán s přebytkem anhydridu kyseliny trifluoroctové): Chiralcel OD; hexan/2-propanol (90:10); 1,0 mililitr/minutu; 220 nanometrů] > 99 procent (12,28 minuty); tr/z (ES + ) 308 [(M+Na+MeCN)+, 5 procent], 245 (MH+, 7 procent) a 228 [ (MH-NH3)+, 100 procent].
• · · · · · • · • · · ·
Enantiomer 2 fumarátu 1-(7-methoxy-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[1,2a]indol-9-yl)-propylaminu
Enantiomer 2 fumarátu l-(7-methoxy-2,3-dihydro-lHpyrrolo[1,2-a]indol-9-yl)-propylaminu byl připraven z trifluoracetamidového enantiomeru, který eluoval jako druhy, a to shora popsaným způsobem. Bylo získáno 0,0018 gramu (25 procent) produktu ve formě pevné bílé látky.
LC: [Supelcosil ABZ + ; methanol/10 milimolárni vodný roztok octanu amonného (80:20)] 98 procent (1,69 minuty); LC (vzorek smíchán s přebytkem anhydridu kyseliny trifluoroctové): Chiralcel OD; hexan/2-propanol (90:10); 1,0 mililitr/minutu; 220 nanometrů] 1 procento (12,58 minuty) a 99 procent (17,07 minuty); m/z (ES+) 245 (MH+, 5 procent) a 228 [(MH-NH3)+, 100 procent].
Příklad 10
Fumarát (RS)-1-(7-Benzyloxy-2,3-dihydro-lHpyrrolo[1,2-a]indol-9-yl)-2-propylaminu
5-Benzyloxyindol-3-karboxaldehyd
5-Benzyloxyindol-3-karboxaldehyd byl připraven z
5-benzyloxyindolu způsobem popsaným v přikladu 1, přičemž byl získán surový produkt ve formě světle hnědé pevné látky, která byla bez přečištění okamžitě použita v následujícím stupni.
5-Benzyloxy-l-(3-chlorpropyl)indol-3-karboxaldehyd
5-Benzyloxy-l-(3-chlorpropyl)indol-3-karboxaldehyd byl připraven z 5-benzyloxyindol-3-karboxaldehydu způsobem popsaným v přikladu 1, přičemž bylo získáno 4,4 gramu (68 procent, vztaženo na 5-benzyloxyindol) produktu ve formě hnědých jehlicovitých krystalů: teplota tání 134-135 °C; IČ vmax (Nujol) /cm'1 2924, 1655, 1527, 1228, 1036, 787 a 707;
NMR 5h (400 MHz, CDC13) 2,28 (2H, nť ) ; 3,45-3, 48 (2H, t,
J=5, 9 Hz) ; 4,37 (2H, t, J=6, 5 Hz) ; 5, 13 (2H, s) ; 7,05 (1H, dd,
J=9,l, 2,5 Hz) ; 7,28-7, 48 (6H, m); 7, 70 (1H, s) ; 7,91 (1H, d,
J=2,5 Hz) ; 9, 96 (1H, s) ; Nalezeno: c, 69,62; H, 5,58;
N, 4,30 procenta. Vypočteno pro CigHxgClNC^: C, 69,62; H, 5,53; N, 4,27 procenta.
5-Benzyloxy-l-(3-jodpropyl)indol-3-karboxaldehyd
5-Benzyloxy-l-(3-jodpropyl)indol-3-karboxaldehyd byl připraven z 5-benzyloxy-l-(3-jodpropyl)indol-3-karboxaldehydu způsobem popsaným v příkladu 1, přičemž byl získán produkt ve formě oleje, který byl bez přečištění okamžitě použit v následujícím stupni.
7-Benzyloxy-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-9-karboxaldehyd
7-Benzyloxy-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-9karboxaldehyd byl připraven z 5-benzyloxy-l-(3chlorpropyl)indol-3-karboxaldehydu způsobem popsaným v příkladu 1, přičemž bylo získáno 1,55 gramu (40 procent) produktu ve formě pevné bílé látky: teplota tání 165-166 °C; Ič Vmax (Nujol)/cm_1 2925, 1640, 1458, 1228, 1136, 1033 a 723;
NMR δΗ (400 MHz, CDC13) 2,68-2,72 (2H, m); 3,27 (2H, t,
J=7,5 Hz); 4,10 (2H, t, J=7,6 Hz); 5,12 (2H, s); 6,92 (1H, d,
J=2,6 Hz); 6,95-7,48 (6H, m); 7,82 (1H, s); 9,89 (1H, s) ; Nalezeno: C, 78,02; H, 5,92; N, 4,70 procenta. Vypočteno pro C19H17NO2: C, 78,33; H, 5,88; N, 4,81 procenta.
1-(7-Benzyloxy-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-9-yl)-2nitro-1-propen
1-(7-Benzyloxy-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-9-yl)-2nitro-l-propen byl připraven z 7-benzyloxy-2,3-dihydro-lHpyrrolo[1,2-a]indol-9-karboxaldehydu způsobem popsaným v příkladu 1, přičemž bylo získáno 0,71 gramu (74 procent) produktu ve formě tmavě hnědé pevné látky: teplota tání 146-147 °C (rozklad); IČ vmax (Nujol)/cm_1 2925, 1626, 1465,
1267, 1208 a 855; NMR δΗ (400 MHz, CDCI3) 2,37 (3H, s); 2,67-
2,70 (2H, m) ; 3,09 (2H, t, J=7,1 Hz); 4,12 (2H , t, J=7,1 Hz) ;
5, 11 (2H, s) ; 6,95 (1H, dd, J=8,7, 2,5 Hz); 7, 13-7, 47 (7H, m);
8,35 (1H, s) ; Nalezeno: C, 72,17; H, 5,77; N, 7,95 procenta.
Vypočteno pro C21H20N2O3: C, 72,40; H, 5,79; N, 8,04 procenta.
Fumarát (RS)-1-(7-benzyloxy-2,3-dihydro-lHpyrrolo[1,2-a]indol-9-yl)-2-propylamínu
Uvedená sloučenina byla připravena z 1-(7-benzyloxy-2,3dihydro-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-9-yl)-2-nitro-l-propenu způsobem popsaným v příkladu 3, přičemž bylo získáno 0,17 gramu (18 procent) produktu ve formě pevné bílé látky: teplota tání: tmavne při teplotě 180 °C, taje při teplotě vyšší než 188-198 °C; IČ vmax (Nujol)/cm_1 2923, 1626, 1464, 1222, 736, 650; NMR δΗ (400 MHz, DMSO-d6) 1,13 (3H, d, J=6,6 Hz); 2,50-2,56 (2H, m); 2,68-2,74 (1H, m); 2,87
2,96 (3H, m); 3,33-3,39 (1H, m); 3,99 (2H, t, J=7,5 Hz);
5,09 (2H, s); 6,43 (2H, s) ; 6, 74-6, 77 (1H, dd, J=8,6, 2,5 Hz);
7,15-7,48 (7H, m) ; Nalezeno: C, 67,84; H, 6,37;
N, 6,30 procenta. Vypočteno pro C21H24N2O. C4H4O4.0,5H2O:
C, 67,40; H, 6,56; N, 6,29 procenta.
Příklad 11
Fumarát (RS)-1-(7-methylthio-2,3-dihydro-lHpyrrolo[1,2-a]indol-9-yl)-2-propylaminu
5-Methylthioindol-3-karboxaldehyd
5-Methylthioindol-3-karboxaldehyd byl připraven z
5-methylthioindolu (jehož příprava byla popsána v publikaci Heterocycles, 1992, 34, 1169-1175) způsobem popsaným v příkladu 1, přičemž bylo získáno 1,85 gramu (86 procent) produktu ve formě bílé pevné látky: teplota tání 182-183 °C; IČ vmax (NujoD/cm'1 3172, 2926, 2807, 1632, 1440, 1130 a 972; NMR δΗ (400 MHz, DMSO-d6) 2,50 (3H, s); 7,24 (1H, dd, J=ll,4,
2,8 Hz); 7,50 (1H, d, J=ll,5 Hz); 7,96 (1H, s); 8,28 (1H, s); 9,92 (1H, s);
1-(3-Chlorpropyl)-5-methylthíoindol-3-karboxaldehyd
1-(3-Chlorpropyl)-5-methylthioindol-3-karboxaldehyd byl připraven z 5-methylthioindol-3-karboxaldehydu způsobem • · · · · ···· ·· ···· ·· · ♦ · · popsaným v přikladu 1, přičemž bylo získáno 2,36 gramu (94 procent) produktu ve formě světle žluté pevné látky: teplota táni 64-65 °C; IČ vraax (Nujol)/cm_1 2924, 2809, 1656, 1534, 1399, 1172, 1027, 813 a 786; NMR δΗ (400 MHz, CDC13) 2,27-2,33 (2H, m); 2,54 (3H, s); 3,46 (2H, t, J=5,7 Hz);
4,38 (2H, t, J=6,5 Hz); 7,29 (2H, s); 7,71 (1H, s); 8,22 (1H, s); 9,96 (1H, s).
1-(3-Jodpropyl)-5-methylthioindol-3-karboxaldehyd
1-(3-Jodpropyl)-5-methylthioindol-3-karboxaldehyd byl připraven z 1-(3-chlorpropyl)-5-methylthioindol-3karboxaldehydu způsobem popsaným v příkladu 1, přičemž byl získán produkt ve formě světle hnědého oleje, který byl bez přečištění okamžitě použit v následujícím stupni.
7-Methylthio-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-9karboxaldehyd
7-Methylthio-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-9karboxaldehyd byl připraven z 1- (3-jodpropyl)-5methylthioindol-3-karboxaldehydu způsobem popsaným v příkladu 1, přičemž bylo získáno 0,80 gramu (40 procent) produktu ve formě pevné světle žluté látky: teplota tání 140-141 °C; IČ vmax (NujoD/cm'1 2 2924, 2724, 1639, 1465, 1029 a 820; NMR δΗ (400 MHz, CDC13) 2,53 (3H, s); 2,68-2,76 (2H, m) ; 3,28 (2H, t, J=7,5 Hz); 4,12 (2H, t, J=7,l Hz); 7,14-7,22 (2H, m) ; 8,12 (1H, s) ; 9, 90 (1H, s) .
1- (7-Methylthio-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-9-yl)-2nitro-1-propen
1-(7-Methylthio-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-9-yl)2- nitro-l-propen byl připraven z 7-methylthio-2,3-dihydro-lH56 tt * · · ···· ·· ···· ·· · · · · • · · · « « · • · ······ • ••Φ ··· ·· ·· ·· · pyrrolo[1,2-a]indol-9-karboxaldehydu způsobem popsaným v příkladu 1, přičemž bylo získáno 0,60 gramu (80 procent) produktu ve formě oranžové pevné látky: teplota táni 135-136 °C; IČ vmax (Nujol) /cm’1 2924, 1636, 1475, 1277, 979 a 800; NMR δΗ (400 MHz, CDC13) 2,41 (3H, s); 2,52 (3H, s); 2,662,70 (2H, m); 3,10 (2H, t, J=7,2 Hz); 4,14 (2H, t, J=7,l Hz); 7,17-7,23 (2H, m); 7,54 (1H, s) ; 8,35 (1H, s).
Fumarát (RS)-1-(7-methylthio-2,3-dihydro-lHpyrrolo[1,2-a]indol-9-yl)-2-propylaminu
Fumarát (RS)-1-(7-methylthio-2,3-dihydro-lHpyrrolo[1,2-a]indol-9-yl)-2-propylaminu byl připraven z
1-(7-methylthio-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-9-yl)-2nitro-l-propenu způsobem popsaným v příkladu 3, přičemž bylo získáno 0,23 gramu (30 procent) produktu ve formě světle žlutých krystalů: teplota tání 204-206 °C (rozklad) ;
IČ vmax (Nujol)/cm'1 3052, 2924, 1612, 1463, 1310, 992, 788;
NMR δΗ (400 MHz, DMSO-de) 1,14 (3H, d, J=6, 1 Hz); 2,46 (3H, s); 2,50-2,55 (2H, m) ; 2,71-2,76 (1H, m); 2,89-2, 99 (3H, m) ; 3,343,36 (1H, m); 4,02 (2H, t, J=7,l Hz); 6,43 (2H, s) ; 7,04 (1H, dd, J=8,4, 1,9 Hz); 7,24 (1H, d, J=8,l Hz); 7,50 (1H, d, J=l,4 Hz).
Přiklad 12
Hydrochlorid (RS) N-(2-methylpropyl)-1-[(7-methoxy-2,3dihydro-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-9-yl)]-2-propylaminu
Směs 0,030 gramu (0,12 milimolu) (RS)-(7-methoxy-2,3dihydro-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-9-yl)-2-propylaminu, 0,021 mililitru (0,24 milimolu) 3-methylpropanalu a mililitru methanolu byla 3 hodiny třepána. Ke směsi bylo přidáno 0,12 gramů borohydridové pryskyřice Amberlit IRA-400 (obsahující 2,5 milimolu -BH4 skupin/gram; 0,3 milimolu) a směs byla 18 hodin třepána. K reakční směsi bylo přidáno 0,12 gramu PS-benzaldehydu (obsahujícího 2,5 milimolu -CHO skupin/gram;
0,3 milimolu) a směs byla 18 hodin třepána a následně přefiltrována. Filtrační koláč byl promyt 2x1 mililitrem dichlormethanu a 2 x 1 mililitrem methanolu a získaný filtrát byl zahuštěn ve vakuu. Koncentrát byl rozpuštěn ve mililitrech dichlormethanu a k roztoku bylo přidáno
0,5 gramu pryskyřice Amberlyst-15. Směs byla 1 hodinu míchána a přefiltrována. Filtrační koláč byl promyt 2x1 mililitrem dichlormethanu a 2 x 1 mililitrem methanolu, suspendován v mililitru 2 molárního methanolického roztoku amoniaku (2 milimoly), vzniklá suspenze byla třepána 1 hodinu a přefiltrována. Filtrační koláč byl promyt dichlormethanem a filtrát byl zahuštěn ve vakuu. Ke koncentrátu byl přidán mililitr 1 molárniho etherického roztoku chlorovodíku (1 milimol) a směs byla zahuštěna ve vakuu, čímž bylo získáno
0,02 gramu (49 procent) produktu ve formě světle hnědé látky: teplota tání 178-181 °C; NMR δΗ (400 MHz, DMSO-d6) 1,01 (6H,
m); 1,17 (3H, d, J=6,5 Hz) ; 2,56 (2H, m) ; 2,77 (1H, m) ;
2,86 (1H, m) ; 2,93 (2H, m) ; 3,22 (1H, m) ; 3,39 (1H, m) ;
3,51 (1H, m) ; 3,78 (3H, s) ; 4,02 (2H, t, J=7 Hz ); 6,71 (1H,
dd, J=2,5 , 8, 5 Hz); 7,11 ( 1H, s); 7,19 ( 1H, d, J=8,5 Hz) .
Příklad 13
Hydrochlorid (RS) N-(cyklopropylmethyl)-1-[(7-methoxy-2,3dihydro-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-9-yl)]-2-propylaminu
Hydrochlorid (RS) N-(cyklopropylmethyl)-1-[(7-methoxy-2,3dihydro-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-9-yl)]-2-propylaminu byl připraven z (RS)-(7-methoxy-2,3-dihydro-lHpyrrolo[1,2-a]indol-9-yl)]-2-propylaminu a cyklopropylkarboxaldehydu způsobem popsaným v příkladu 12, přičemž bylo získáno 0,024 gramu (54 procent) produktu ve formě světle hnědé pevné látky: teplota tání 149-151 °C; NMR δΗ (400 MHz, DMSO-dg) 0,41 (2H, dd, J=5, 9 Hz); 0,62 (2H, d, J=9 Hz); 1,15 (3H, d, J=6,5 Hz); 2,56 (2H, m) ; 2,73 (1H, dd, J=10,5, 14 Hz);
2,93 (6H, m); 3,78 (3H, s); 4,02 (2H, t, J=7 Hz); 6,71 (1H, dd, J=2,5, 9 Hz); 7,07 (1H, d, J=2,5 Hz); 7,19 (1H, d, J=9 Hz) .
Přiklad 14
Hydrochlorid (RS) N-(cyklohexylmethyl)-1-[(7-methoxy-2,3dihydro-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-9-yl)]-2-propylaminu
Hydrochlorid (RS) N-(cyklohexylmethyl)-1-[(7-methoxy-2,3dihydro-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-9-yl)]-2-propylaminu byl připraven z (RS)-(7-methoxy-2,3-dihydroΙΗ-pyrrolo[1,2-a]indol-9-yl)]-2-propylaminu a cyklohexylkarboxaldehydu způsobem popsaným v příkladu 12, přičemž bylo získáno 0,023 gramu (50 procent) produktu ve formě světle hnědé pevné látky: teplota tání 210-213 °C;
NMR δΗ (400 MHz, DMSO-de) 1,01 (2H, m) ; 1,17 (3H, d, J=6,5 Hz);
1,22 (3H, m); 1,73 (6H, m); 2,55 (2H, m); 2,77 (1H, m);
2,84 (2H, m); 2,93 (2H, m); 3,24 (1H, m); 3,39 (1H, m);
3,78 (3H, s); 4,02 (2H, t, J=7 Hz); 6,70 (1H, dd, J=2,5,
8,5 Hz); 7,13 (1H, d, J=2,5 Hz); 7,18 (1H, d, J=8,5 Hz).
Přiklad 15
Hydrochlorid (RS) N-(2,2-dimethylpropyl)-1-[(7-methoxy-2,3dihydro-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-9-yl)]-2-propylaminu
Hydrochlorid (RS) N-(2,2-dimethylpropyl)-1-[(7-methoxy2,3-dihydro-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-9-yl)]-2-propylaminu byl připraven z (RS)-(7-methoxy-2,3-dihydroΙΗ-pyrrolo[1,2-a]indol-9-yl)]-2-propylaminu a 2,2-dimethylpropionaldehydu způsobem popsaným v příkladu 12, přičemž bylo získáno 0,030 gramu (70 procent) produktu ve formě světle hnědé pevné látky: teplota tání 226-228 °C; NMR δΗ (400 MHz, DMSO-dg) 1,07 (9H, s); 1,17 (3H, d, J=6,5 Hz); 2,56 (2H, m) ; 2,65 (2H, m); 2,80 (1H, dd, J=ll,5, 13,5 Hz); 2,89 (2H, t, J=6,5 Hz); 2,94 (1H, m) ; 3,25 (1H, m) ; 3,79 (3H, s); 4,02 (2H, t, J=7 Hz); 6,71 (1H, dd, J=2,5, 8,5 Hz); 7,17 (1H, s);
7,20 (1H, d, J=8,5 Hz).
• · * ·
Příklad 16
Hydrochlorid (RS) N-(3-methylbutyl)-1-[(7-methoxy-2,3-dihydroΙΗ-pyrrolo[1,2-a]indol-9-yl)]-2-propylaminu
Hydrochlorid (RS) N-(3-methylbutyl)-1-[(7-methoxy-2,3dihydro-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-9-yl)]-2-propylaminu byl připraven z (RS)-(7-methoxy-2,3-dihydroΙΗ-pyrrolo[1,2-a]indol-9-yl)-2-propylaminu a 3-methylbutyraldehydu způsobem popsaným v příkladu 12, přičemž bylo získáno 0,016 gramu (38 procent) produktu ve formě světle hnědé pevné látky: teplota tání 118-121 °C; NMR δΗ (400 MHz, DMSO-dg) 0,92 (6H, d, J=14,5 Hz); 1,17 (3H, d, J=6,5 Hz);
1,55 (2H, m); 1,67 (2H, m); 2,55 (2H, m); 2,74 (1H, dd, J=10,
Hz); 2,94 (2H, m); 2,97 (2H, m); 3,19 (1H, dd, J=4, 14 Hz);
3,78 (3H, s); 4,02 (2H, t, J=7 Hz); 6,71 (1H, dd, J=2,5,
8,5 Hz); 7,08 (1H, d, J=2,5 Hz); 7,19 (1H, d, J=8,5 Hz).
« · • · « · *
Přiklad 17
Fumarát (RS)-1-(2-methoxy-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl)-2-propylaminu
5-Methoxyindol-3-karboxaldehyd
K míchanému dimethylformamidu byl přikapán oxychlorid fosforečný. Směs byla 10 minut míchána a byl k ní přikapán roztok 5-methoxyindolu v dimethylformamidu. Vzniklá směs byla 45 minut zahřívána na teplotu 40 °C, ochlazena na teplotu místnosti a poté k ní byl přidán roztok hydroxidu sodného ve vodě. Reakční směs byla 10 minut zahřívána na teplotu 50 °C, ochlazena na teplotu místnosti, vylita na ledovou drť a přefiltrována. Filtrační koláč byl překrystalizován z methanolu, čímž byl získán produkt ve formě pevné bílé látky.
5-Methoxy-l-(4-chlorbutyl)indol-3-karboxaldehyd
K míchané směsi práškového hydroxidu draselného v methylsulfoxidu byl přikapán roztok 5-methoxyindol-3karboxaldehydu v methylsulfoxidu. Reakční směs byla míchána 30 minut a následně k ní byl přikapán l-brom-4-chlorbutan. Směs byla míchána 1 hodinu a rozdělena mezi ethylacetát a vodu. Spojené organické extrakty byly promyty vodou a solankou, vysušeny nad bezvodým síranem sodným a zahuštěny ve vakuu, čímž byl získán požadovaný produkt.
5-Methoxy-l-(4-jodbutyl)indol-3-karboxaldehyd
Míchaný roztok 5-methoxy-l-(4-chlorbutyl)indol-3karboxaldehydu a jodidu sodného v acetonitrilu byl 18 hodin zahříván v argonové atmosféře k refluxu, ochlazen na teplotu místnosti a rozdělen mezi ether a vodu. Spojené organické extrakty byly promyty vodným roztokem disiřičitanu sodného, vodou a solankou, vysušeny nad bezvodým síranem sodným a zahuštěny ve vakuu, čímž byl získán produkt.
2-Methoxy-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10karboxaldehyd
K míchanému roztoku 5-methoxy-l-(4-jodbutyl)indol-3karboxaldehydu v toluenu byl při refluxu v argonové atmosféře přikapán během 2 hodin roztok 1,1'-azobis(cyklohexankarbonitrilu) a tri-n-butylcínhydridu v toluenu. Směs byla 3 hodiny míchána, ochlazena na teplotu místnosti a byl k ní přidán fluorid draselný a voda. Směs byla míchána 18 hodin a přefiltrována přes vrstvu křemeliny. Filtrační koláč byl promyt ethylacetátem, filtrát byl zahuštěn ve vakuu a přečištěním sloupcovou chromatografií byl získán požadovaný produkt.
1-(2-Methoxy-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl)-2nitro-1-propen
Míchaný roztok 2-methoxy-6,7,8,9-tetrahydropyrido [1,2-a]indol-10-karboxaldehydu a octanu amonného v nitroethanu byl 1 hodinu zahříván na teplotu 100 °C, ochlazen na teplotu místnosti a rozdělen mezi ethylacetát a vodu.
• · • · a solankou, •· • ·· •· • · zahuštěním ve • · • · a 4 * · <
Spojené organické extrakty byly promyty vodou vysušeny nad bezvodým síranem sodným a jejich vakuu byl získán produkt.
Fumarát (RS)-1-(2-methoxy-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl)-2-propylamínu
K míchanému lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu (THF) byl v argonové atmosféře přikapán roztok 1-(2-methoxy6,7,8, 9-tetrahydro-lH-pyrido[1,2-a]indol-10-yl)-2-nitro-1propenu v tetrahydrofuranu (THF). Směs byla 4 hodiny zahřívána k refluxu a ochlazena na teplotu 0 °C. Ke směsi byl přikapán vodný roztok vínanu sodno-draselného a výsledná směs byla 30 minut míchána a přefiltrována přes křemelinu. Filtrát byl extrahován dichlormethanem. Spojené organické extrakty byly promyty vodou a solankou, vysušeny nad bezvodým síranem sodným a zahuštěny ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn v horkém 2-propanolu a přikapán při teplotě 50 °C k míchanému roztoku kyseliny fumarové v 2-propanolu. Směs byla ochlazena na teplotu 0 °C a přefiltrována. Filtrační koláč byl promyt 2-propanolem a etherem a usušen, čímž byl získán konečný produkt.
Příklad 18
Fumarát (RS)-1-(2-methoxy-7,8,9,10-tetrahydro-6Hazepino[1,2-a]indol-ll-yl)-2-propylaminu
5-Methoxyindol-3-karboxaldehyd
K míchanému dimethylformamidu byl přikapán oxychlorid fosforečný. Směs byla 10 minut míchána a byl k ní přikapán roztok 5-methoxyindolu v dimethylformamidu. Vzniklá směs byla 45 minut zahřívána na teplotu 40 °C, ochlazena na teplotu místnosti a poté k ní byl přidán roztok hydroxidu sodného ve vodě. Reakční směs byla 10 minut zahřívána na teplotu 50 °C, ochlazena na teplotu místnosti, vylita na ledovou drť a přefiltrována. Filtrační koláč byl překrystalizován z methanolu, čímž byl získán produkt ve formě pevné bílé látky.
5-Methoxy-l-(5-chlorpentyl)indol-3-karboxaldehyd
K míchané směsi práškového hydroxidu draselného v methylsulfoxidu byl přikapán roztok 5-methoxyindol-3karboxaldehydu v methylsulfoxidu. Reakční směs byla míchána 30 minut a následně k ní bylo přikapán l-brom-5-chlorpentan. Směs byla míchána 1 hodinu a rozdělena mezi ethylacetát a vodu. Spojené organické extrakty byly promyty vodou a solankou, vysušeny nad bezvodým síranem sodným a zahuštěny ve vakuu, čímž byl získán požadovaný produkt.
5-Methoxy-l-(5-jodpentyl)indol-3-karboxaldehyd
Míchaný roztok 5-methoxy-l-(5-chlorpentyl)indol-3karboxaldehydu a jodidu sodného v acetonitrilu byl 18 hodin zahříván v argonové atmosféře k refluxu, ochlazen na teplotu místnosti a rozdělen mezi ether a vodu. Spojené organické extrakty byly promyty vodným roztokem disiřičitanu sodného, vodou a solankou, vysušeny nad bezvodým síranem sodným a zahuštěny ve vakuu, čímž byl získán produkt.
2-Methoxy-7,8,9,10-tetrahydro-6H-azepino[1,2-a]indol-11karboxaldehyd
K míchanému roztoku 5-methoxy-l-(5-jodpentyl)indol-3karboxaldehydu v toluenu byl při refluxu v argonové atmosféře přikapán během 2 hodin roztok 1,1'-azobis(cyklohexankarbonitrilu) a tri-n-butylcínhydridu v toluenu. Směs byla 3 hodiny míchána, ochlazena na teplotu místnosti a byl k ní přidán fluorid draselný a voda. Směs byla míchána 18 hodin a přefiltrována přes vrstvu křemeliny. Filtrační koláč byl promyt ethylacetátem, filtrát byl zahuštěn ve vakuu a přečištěním sloupcovou chromatografií byl získán požadovaný produkt.
1-(2-Methoxy-7,8,9,10-tetrahydro-6H-azepino[1,2-a]indol-11yl)-2-nitro-l-propen
Míchaný roztok 2-methoxy-7,8,9,10-tetrahydro-6Hazepino[1,2-a]indol-ll-karboxaldehydu a octanu amonného v nitroethanu byl 1 hodinu zahříván na teplotu 100 °C, ochlazen na teplotu místnosti a rozdělen mezi ethylacetát a vodu.
• · »
Spojené organické extrakty byly promyty vodou a solankou, vysušeny nad bezvodým síranem sodným a jejich zahuštěním ve vakuu byl získán produkt.
Fumarát (RS)-1-(2-methoxy-7,8,9,10-tetrahydro-6Hazepino[1,2-a]indol-ll-yl)-2-propylaminu
K míchanému lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu (THF) byl v argonové atmosféře přikapán roztok 1-(2-methoxy7,8,9,10-tetrahydro-6H-azepino[1,2-a]indol-ll-yl)-2-nitro-1propenu v tetrahydrofuranu (THF). Směs byla 4 hodiny zahřívána k refluxu a ochlazena na teplotu 0 °C. Ke směsi byl přikapán vodný roztok vínanu sodno-draselného a výsledná směs byla 30 minut míchána a přefiltrována přes křemelinu. Filtrát byl extrahován dichlormethanem. Spojené organické extrakty byly promyty vodou a solankou, vysušeny nad bezvodým síranem sodným a zahuštěny ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn v horkém 2-propanolu a přikapán při teplotě 50 °C k míchanému roztoku kyseliny fumarové v 2-propanolu. Směs byla ochlazena na teplotu 0 °C a přefiltrována. Filtrační koláč byl promyt 2-propanolem a etherem a usušen, čímž byl získán konečný produkt.

Claims (5)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    Λδκ. MUoOSETKŮ» jjgwkál
  2. 2. HáKůova ž
    1. Chemické sloučeniny obecného vzorce (I) kde n je 1, 2 nebo 3;
    Ri a R2 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku a alkylovou skupinu;
    R3 je alkylová skupina;
    R4 až R? jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, atomy halogenů, hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, aryloxylovou skupinu, alkylthioskupinu, arylthioskupinu, alkylsulfoxylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu, arylsulfoxylovou skupinu, arylsulfonylovou skupinu, aminoskupinu, monoalkylamínoskupinu, dialkylaminoskupínu, nitroskupinu, kyanoskupinu, karboxaldehydovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, arylkarbonylovou • · · · skupinu, aminokarbonylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylovou skupinu, dialkylaminokarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylaminoskupinu, aminokarbonyloxyskupinu, monoalkylaminokarbonyloxyskupinu, dialkylaminokarbonyloxyskupinu, monoalkylaminokarbonylaminoskupinu a dialkylamínokarbonylaminoskupinu, nebo R5 a Rg spolu tvoří karbocyklický nebo heterocyklický kruh,
    < a z farmaceutického hlediska přijatelné soli léčiv těchto sloučenin. a prekurzory 2 . Sloučenina podle nároku 1, kde n = 1. 3. Sloučenina podle nároku 1 nebo představuji atomy vodíku. 2, kde Ri a R2 4. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, kde Ri představuje atom vodíku a R2 představuje alkylovou skupinu.
  3. 5. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, kde Ri představuje atom vodíku a R2 představuje arylalkylovou skupinu.
  4. 6. Sloučenina podle kteréhokoli z předcházejicích nároků 1 až 5, kde R3 představuje methylovou skupinu.
  5. 7. Sloučenina podle kteréhokoli z předcházejících nároků 1 až 6, kde skupiny R4 až R7 jsou vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, atomy halogenů, hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, aryloxylovou skupinu,
    alkylthioskupinu, alkylsulfoxylovou skupinu a alkylsulfonylovou skupinu. 8. Sloučenina podle kteréhokoli z předcházejicich nároků 1 až 7, kde skupina R4 představuje atom vodíku nebo atom halogenu. • 9. Sloučenina podle kteréhokoli z předcházejících nároků 1 až 8, kde skupina R5 představuje jinou skupinu než je atom vodíku. 10. Sloučenina podle kteréhokoli z předcházejících nároků 1 až 9, kde skupina R5 představuje skupinu vybranou ze skupiny zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu a alkylthioskupinu. 11. Sloučenina podle kteréhokoli z předcházejících nároků 1 až 10, kde skupina R6 představuje jinou skupinu než je atom vodíku. 12. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 10, kde skupina R6 představuje skupinu vybranou ze skupiny zahrnující atom vodíku a atomy halogenů. 13. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 8, kde 4 skupiny R5 a R6 spolu tvoří heterocyklický kruh obsahující atom kyslíku, atom síry nebo atom dusíku. 14 . Sloučenina podle nároku 13, kde uvedený heterocyklický kruh obsahuje pět nebo šest heteroatomů.
    • · · · · ···· · · ···· 9 9 · ···
    15.
    16.
    17.
    18.
    19.
    20.
    Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 14, kde skupina R7 představuje atom vodíku.
    Sloučenina podle kteréhokoli z předcházejících nároků 1 až 15, kde dvě nebo tři ze skupin R4, R5, Rg a R7 představují atomy vodíku.
    Sloučenina podle nároku 1, kterou je sloučenina obecného vzorce (I) vybraná ze skupiny zahrnující 1-(7-chlor-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-9-yl)-2propylamin, 1-(6,7-difluor-2,3-dihydro-lHpyrrolo[1,2-a]indol-9-yl)-2-propylamin, 1-(7-brom-2,3dihydro-lH-pyrrolo [1,2-a]indol-9-yl)-2-propylamin, 1-(7-methoxy-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-9-yl)-2propylamin a 1-(7-methylthio-2,3-dihydro-lHpyrrolo[1,2-a]indol-9-yl)-2-propylamin.
    Sloučenina podle kteréhokoli z předcházejících nároků 1 až 17, kterou je S-enantiomer uvedené sloučeniny.
    Sloučenina obecného vzorce (I) podle kteréhokoli z nároků 1 až 18 pro použití při léčení.
    Použití sloučeniny obecného vzorce (I) podle kteréhokoli z nároků 1 až 18 pro výrobu léčiva pro léčení poruch centrální nervové soustavy; poškození centrální nervové soustavy; kardiovaskulárních chorob; gastrointestinálnich poruch; diabetes insipidus a krátkodobého zastavení dýchání ve spánku.
    • · * « * « • 4
    21. Použití podle nároku 20, vyznačující se tím, že uvedené poruchy centrální nervové soustavy jsou vybrané ze skupiny zahrnující deprese, atypické deprese, bipolaritu, stavy úzkosti, obsesivní neurózu, sociální fóbie nebo panické stavy, poruchy spánku, sexuální dysfunkci, psychózy, schizofrenii, migrénu a další stavy spojené s bolestí hlavy nebo jinou bolestí, zvýšený intrakraniální tlak, epilepsii, poruchy osobnosti, poruchy chování spojené se stárnutím, poruchy chování spojené s demencí, organické mentální poruchy, mentální poruchy v dětství, agresivitu, poruchy paměti spojené se stárnutím, chronický únavový syndrom, zneužívání drog a alkoholu, obesitu, bulimii, anorexii, nervozitu nebo premenstruální tenzi.
    22. Použití podle nároku 20, vyznačující se tím, že uvedené poškození centrální nervové soustavy je způsobeno traumatem, mrtvicí, neurodegenerativním onemocněním nebo otravou nebo infekční chorobou napadající centrální nervovou soustavu (CNS).
    23. Použití podle nároku 22, vyznačující se tím, že uvedenou infekční chorobou napadající centrální nervovou soustavu (CNS) je encefalitida nebo meningitida.
    24. Použití podle nároku 20, vyznačující se tím, že uvedenou kardiovaskulární chorobou je trombóza.
    25. Použití podle nároku 20, vyznačující se tím, že uvedenou gastrointestinální poruchou je dysfunkce gastrointestinální motility.
    • ·
    26. Použiti podle nároku 20, vyznačující se tím, že se uvedené léčivo používá pro léčení obezity.
    27. Způsob léčení kterékoli nemoci podle nároků 20 až 26, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání účinné dávky sloučeniny obecného vzorce (I) podle kteréhokoli z nároků 1 až 8 pacientovi, který potřebuje takovouto léčbu.
    28. Použití nebo způsob podle kteréhokoli z nároků 20 až
    27, vyznačující se tím, že se jedná o preventivní léčbu.
    29. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (I) podle kteréhokoli z nároků 1 až 18.
    30. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že zahrnuje sloučeninu obecného vzorce (I) podle kteréhokoli z nároků 1 až 18 spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo excipientem.
    31. Způsob výroby farmaceutického prostředku podle nároku 30, vyznačující se tím, že zahrnuje smíchání sloučeniny obecného vzorce (I) podle kteréhokoli z nároků 1 až 18 s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo excipientem.
CZ20010772A 1998-09-01 1999-09-01 Pyrroloindoly, pyridoindoly a azepinoindoly jako agonisté 5-HT2C a jejich pouzití CZ296275B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9819035.8A GB9819035D0 (en) 1998-09-01 1998-09-01 Chemical compounds VII

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ2001772A3 true CZ2001772A3 (cs) 2001-07-11
CZ296275B6 CZ296275B6 (cs) 2006-02-15

Family

ID=10838167

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20010772A CZ296275B6 (cs) 1998-09-01 1999-09-01 Pyrroloindoly, pyridoindoly a azepinoindoly jako agonisté 5-HT2C a jejich pouzití

Country Status (30)

Country Link
US (1) US6433175B1 (cs)
EP (1) EP1109813B1 (cs)
JP (1) JP2002523508A (cs)
KR (2) KR20070062609A (cs)
CN (1) CN1165537C (cs)
AT (1) ATE273308T1 (cs)
AU (1) AU758084B2 (cs)
BR (1) BR9913477A (cs)
CA (1) CA2341991C (cs)
CZ (1) CZ296275B6 (cs)
DE (1) DE69919364T2 (cs)
DK (1) DK1109813T3 (cs)
ES (1) ES2226430T3 (cs)
GB (1) GB9819035D0 (cs)
HK (1) HK1034967A1 (cs)
HR (1) HRP20010126B1 (cs)
HU (1) HUP0103333A3 (cs)
ID (1) ID28842A (cs)
IL (2) IL141659A0 (cs)
MX (1) MXPA01002101A (cs)
NO (1) NO321527B1 (cs)
NZ (1) NZ510097A (cs)
PL (1) PL346427A1 (cs)
PT (1) PT1109813E (cs)
RU (1) RU2232162C2 (cs)
SI (1) SI1109813T1 (cs)
TR (2) TR200100659T2 (cs)
WO (1) WO2000012510A1 (cs)
YU (1) YU16001A (cs)
ZA (1) ZA200101457B (cs)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6960579B1 (en) 1998-05-19 2005-11-01 Alcon Manufacturing, Ltd. Serotonergic 5HT7 receptor compounds for treating ocular and CNS disorders
GB9902047D0 (en) * 1999-01-29 1999-03-17 Cerebrus Ltd Chemical compounds XI
US6465467B1 (en) 1999-05-21 2002-10-15 Biovitrum Ab Certain aryl-aliphatic and heteroaryl-aliphatic piperazinyl pyrazines and their use in the treatment of serotonin-related diseases
GB9918965D0 (en) * 1999-08-11 1999-10-13 Cerebrus Ltd Chemical compounds xxi
SE0002754D0 (sv) * 2000-07-21 2000-07-21 Pharmacia & Upjohn Ab New pharmaceutical combination formulation and method of treatment with the combination
US6818639B2 (en) 2000-07-21 2004-11-16 Biovitrum Ab Pharmaceutical combination formulation and method of treatment with the combination
SE0004245D0 (sv) 2000-11-20 2000-11-20 Pharmacia Ab Novel compounds and their use
JP4204315B2 (ja) 2000-11-20 2009-01-07 ビオヴィトルム・アクチボラゲット（プブリクト） セロトニン５−ｈｔ２レセプターのアンタゴニストとしてのピペラジニルピラジン化合物
US6780862B2 (en) 2000-12-20 2004-08-24 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Aryl and aminoaryl substituted serotonin receptor agonist and antagonist ligands
KR100539143B1 (ko) * 2000-12-27 2005-12-26 에프. 호프만-라 로슈 아게 인돌 유도체 및 그의 5-ｈｔ2ｂ 및 5-ｈｔ2ｃ 수용체리간드로서의 용도
WO2002098400A1 (en) 2001-06-01 2002-12-12 Alcon, Inc. Novel arylaminopropane analogues and their use for the treatment of glaucoma
RU2273641C2 (ru) 2001-06-01 2006-04-10 Алькон, Инк. Пираноиндазолы, фармацевтическая композиция на их основе и их использование при лечении глаукомы
EP1392658A4 (en) 2001-06-01 2004-10-13 Alcon Inc NOVEL FUSED INDAZOLES AND INDOLES AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF GLAUCOMES
TW593302B (en) 2001-12-20 2004-06-21 Alcon Inc Novel benzodifuranimidazoline and benzofuranimidazoline derivatives and their use for the treatment of glaucoma
CA2485537A1 (en) 2002-06-19 2003-12-31 Biovitrum Ab Novel compounds, their use and preparation
JP2006501245A (ja) * 2002-08-30 2006-01-12 アルコン，インコーポレイテッド 置換された５−クロマン−５−イル−エチルアミン化合物および緑内障の治療のためのその使用
BR0316775A (pt) 2002-12-13 2005-11-01 Alcon Inc Novos análogos de benzopirano e seu uso para o tratamento de glaucoma
CL2004000826A1 (es) 2003-04-25 2005-03-04 Pfizer Uso de un agonista para el receptor 5-ht2c para preparar un medicamento util en el tratamiento de la incontinencia urinaria provocada por estres, con la condicion de que el agonista no sea 1-[6-cloro-5-(trifluorometil)-2-piridinil]piperazina (org-129
GB0314967D0 (en) * 2003-06-26 2003-07-30 Hoffmann La Roche Piperazine derivatives
US7435837B2 (en) * 2003-10-24 2008-10-14 Wyeth Dihydrobenzofuranyl alkanamine derivatives and methods for using same
WO2005053688A1 (en) 2003-11-26 2005-06-16 Alcon, Inc. Substituted furo[2,3-g] indazoles for the treatment of glaucoma
US7129257B1 (en) 2003-12-15 2006-10-31 Alcon, Inc. Pyrazolo[3,4- e]benzoxazoles for the treatment of glaucoma
US6989445B2 (en) 2003-12-15 2006-01-24 Alcon, Inc. Substituted [1,4]oxazino[2,3-g]indazoles for the treatment of glaucoma
US7338972B1 (en) 2003-12-15 2008-03-04 Alcon, Inc. Substituted 1-alkylamino-1H-indazoles for the treatment of glaucoma
WO2006022420A1 (ja) 2004-08-25 2006-03-02 Takeda Pharmaceutical Company Limited 腹圧性尿失禁の予防・治療剤及びそのスクリーニング方法
EP1807427A2 (en) 2004-11-01 2007-07-18 Wyeth Substituted indolizines and derivatives as cns agents
US7425572B2 (en) 2004-12-08 2008-09-16 Alcon, Inc. Use of dioxindoindazoles and dioxoloindazoles for treating glaucoma
AU2006228378A1 (en) 2005-03-31 2006-10-05 Pfizer Products Inc. Cyclopentapyridine and tetrahydroquinoline derivatives
PE20061319A1 (es) * 2005-04-22 2006-12-28 Wyeth Corp Cristales formados de clorhidrato de {[(2r)-7-(2,6-diclorofenil)-5-fluoro-2-3-dihidro-1-benzofurano-2-il]metil}amina
ATE514698T1 (de) * 2005-05-03 2011-07-15 Hoffmann La Roche Tetracyclische azapyrazinoindoline als 5-ht2- liganden
EP2742936A1 (en) 2006-05-16 2014-06-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compound and use thereof
EP2044029B1 (en) * 2006-07-14 2011-01-26 Pfizer Products Inc. Tartrate salt of (7s)-7-[(5-fluoro-2-methyl-benzyl)oxy]-2-[(2r)-2-methylpiperazin-1-yl]-6,7-dihydro-5h-cyclopenta[b]pyridine
US20100266504A1 (en) 2007-11-15 2010-10-21 Takahiro Matsumoto Condensed pyridine derivative and use thereof
KR101062376B1 (ko) 2008-04-10 2011-09-06 한국화학연구원 신규 인돌 카르복실산 비스피리딜 카르복사마이드 유도체,이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 조성물
WO2011071136A1 (ja) 2009-12-11 2011-06-16 アステラス製薬株式会社 線維筋痛症治療剤
US20130267500A1 (en) 2010-09-01 2013-10-10 Arena Pharmaceuticals, Inc. 5-ht2c receptor agonists in the treatment of disorders ameliorated by reduction of norepinephrine level
CN102964352B (zh) * 2012-11-23 2015-04-08 华中师范大学 具有生物活性的手性2,3-二氢吡咯[1,2-a]吲哚衍生物及其不对称合成方法
WO2015066344A1 (en) 2013-11-01 2015-05-07 Arena Pharmaceuticals, Inc. 5-ht2c receptor agonists and compositions and methods of use
US20210052600A1 (en) 2017-12-27 2021-02-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited Therapeutic agents for stress urinary incontinence and incotinence of feces
US11485734B2 (en) 2018-10-02 2022-11-01 Northwestern University Beta-carbolines as positive allosteric modulators of the human serotonin receptor 2C (5-HT2C)

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3250783A (en) * 1964-09-21 1966-05-10 American Cyanamid Co Novel pyrrolo (1, 2-alpha) indoles
US4134894A (en) * 1978-05-04 1979-01-16 Warner-Lambert Company Pyrrolo[1,2-a]indole compounds
GB8416724D0 (en) * 1984-06-30 1984-08-01 Sorbio Sa Lab Active compounds
US4778812A (en) * 1987-06-12 1988-10-18 American Home Products Corporation 2,3-dihydro-9-methyl-1H-pyrrolo[1,2-a]indol-1-amines and derivatives thereof
GB8802127D0 (en) * 1988-02-01 1988-03-02 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
JP2831467B2 (ja) * 1992-03-12 1998-12-02 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー ５ｈｔ▲下４▼−受容体アンタゴニストとしての縮合インドール誘導体
EP0572863A1 (de) * 1992-06-05 1993-12-08 F. Hoffmann-La Roche Ag ZNS Pyrazinoindole
HUT68293A (en) * 1993-03-08 1995-06-28 Fujisawa Pharmaceutical Co 5-ht antagonists as acting agent against cerebrovascular deseases
US5629427A (en) * 1993-08-26 1997-05-13 Peterson; Dwight M. 2,7-diaminomitosene analogues

Also Published As

Publication number Publication date
ES2226430T3 (es) 2005-03-16
BR9913477A (pt) 2001-10-09
TR200501110T2 (tr) 2005-07-21
ATE273308T1 (de) 2004-08-15
WO2000012510A1 (en) 2000-03-09
ID28842A (id) 2001-07-05
IL141659A0 (en) 2002-03-10
AU758084B2 (en) 2003-03-13
EP1109813B1 (en) 2004-08-11
GB9819035D0 (en) 1998-10-28
ZA200101457B (en) 2002-02-21
DK1109813T3 (da) 2004-12-20
CA2341991A1 (en) 2000-03-09
IL141659A (en) 2007-10-31
KR20010079715A (ko) 2001-08-22
HRP20010126B1 (en) 2005-06-30
CN1165537C (zh) 2004-09-08
US6433175B1 (en) 2002-08-13
NO20010991D0 (no) 2001-02-27
HUP0103333A2 (hu) 2002-01-28
HUP0103333A3 (en) 2002-07-29
DE69919364D1 (de) 2004-09-16
NZ510097A (en) 2003-06-30
PT1109813E (pt) 2004-11-30
PL346427A1 (en) 2002-02-11
CN1325399A (zh) 2001-12-05
KR100768595B1 (ko) 2007-10-18
DE69919364T2 (de) 2005-08-04
NO20010991L (no) 2001-04-23
JP2002523508A (ja) 2002-07-30
KR20070062609A (ko) 2007-06-15
HRP20010126A2 (en) 2002-02-28
CA2341991C (en) 2009-04-07
TR200100659T2 (tr) 2001-10-22
HK1034967A1 (en) 2001-11-09
CZ296275B6 (cs) 2006-02-15
MXPA01002101A (es) 2002-08-20
YU16001A (sh) 2003-10-31
AU5637599A (en) 2000-03-21
NO321527B1 (no) 2006-05-15
RU2232162C2 (ru) 2004-07-10
SI1109813T1 (en) 2005-02-28
EP1109813A1 (en) 2001-06-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ2001772A3 (cs) Pyrroloindoly, pyridoindoly a azepinoindoly jako antagonisty 5-HT2C, způsob přípravy a použití
US6800627B1 (en) Pirazino indole derivatives
US6365598B1 (en) Pyrroloquinolines for treatment of obesity
US7173056B2 (en) Condensed indoline derivatives and their use as 5HT, in particular 5HT2C, receptor ligands
US20010025039A1 (en) Aza- indolyl derivatives for treating obesity
KR20030020954A (ko) 피페라진 유도체
AU2002360618A1 (en) Azaindolylalkylamine derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
US7732435B2 (en) Chromone derivatives useful as antagonists of VR1 receptors

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20090901