NO321527B1 - Pyrroloindoler, pyridoindoler og azepinoindol-derivater, anvendelse av disse ved fremstilling av et medikament, farmasoytisk preparat omfattende slike og fremgangsmate for fremstilling av preparatet. - Google Patents

Pyrroloindoler, pyridoindoler og azepinoindol-derivater, anvendelse av disse ved fremstilling av et medikament, farmasoytisk preparat omfattende slike og fremgangsmate for fremstilling av preparatet. Download PDF

Info

Publication number
NO321527B1
NO321527B1 NO20010991A NO20010991A NO321527B1 NO 321527 B1 NO321527 B1 NO 321527B1 NO 20010991 A NO20010991 A NO 20010991A NO 20010991 A NO20010991 A NO 20010991A NO 321527 B1 NO321527 B1 NO 321527B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
dihydro
alkyl
disorders
hydrogen
carboxaldehyde
Prior art date
Application number
NO20010991A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20010991D0 (no
NO20010991L (no
Inventor
David Reginald Adams
Jonathan Mark Bentley
Jonathan Richard Anthon Roffey
Richard John Hamlyn
Suneel Gaur
Matthew Alexander Jame Duncton
James Edward Paul Davidson
Michael John Bickerdike
Ian Anthony Cliffe
Howard Langham Mansell
Original Assignee
Vernalis Res Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vernalis Res Ltd filed Critical Vernalis Res Ltd
Publication of NO20010991D0 publication Critical patent/NO20010991D0/no
Publication of NO20010991L publication Critical patent/NO20010991L/no
Publication of NO321527B1 publication Critical patent/NO321527B1/no

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04Ortho-condensed systems
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06Antimigraine agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08Antiepileptics; Anticonvulsants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20Hypnotics; Sedatives
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22Anxiolytics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24Antidepressants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32Alcohol-abuse
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04Anorexiants; Antiobesity agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04Ortho-condensed systems
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/14Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Kjemisk forbindelse med formel hvor n er 1, 2 eller 3, Ri og Rer uavhengig av hverandre valgt blant hydrogen og alkyl, Rer alkyl, R-Rer uavhengig av hverandre valgt blant hydrogen, halogen, hydroksy, alkyl, aryl, alkoksy, aryloksy, alkyltio, aryltio, alkylsulfoksyl, ahtylsulfonyl, arylsulfoksyl, arylsulfonyl, amino, monoalkylamino, dialkylamino, nitro, cyan, karboksaldehyd, alkylkarbonyl, arylkarbonyl, aminokarbonyl, monoalkylaminokarbonyl, dialkylaminokarborryl, alkoksykarborrylamino, aminokarbonyloksy, monoaltylaminokarboriyioksy, dialkylaminokarboriyloksy, monoaltylammokaroriylamino og dialtylanimokarboriylamino, eller Rog Re danner sammen en karbosyklisk eller heterosyklisk ring, og farmasøytisk akseptable salter og promedikamenter derav, og anvendelse derav ved terapi, særlig for behandling av forstyrrelser eller skader på sentralnervesystemet, kardiovaskulære forstyrrelser, gastrointestinale forstyrrelser, diabetes insipidus og søvnapné, og særlig for behandling av fedme.

Description

Den foreliggende oppfinnelse angår pyrrolindol-, pyridindol- og azepinindol-derivater, anvendelse av slike ved fremstilling av et medikament, farmasøytisk preparat som inneholder slike, og fremgangsmåte for fremstiling av preparatet. De aktive forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse er anvendelige ved behandling av fedme og andre forstyrrelser.
Det er erkjent at fedme er en sykdomsprosess påvirket av miljøfaktorer hvor de tradisjonelle vekttapsmetoder med diett og mosjon må suppleres med terapeutiske produkter (S. Parker, "Obesity: Trends and Treatments", Scrip Reports, PJB Publications Ltd., 1996).
Om noen klassifiseres som overvektige eller fete, bestemmes generelt på basis av kroppsmasseindeksen (BMI) som beregnes ved å dividere kroppsvekten (kg) med kvadratet av høyden (m<2>). Enheten for BMI er således kg/m<2>, og det er mulig å beregne BMI-området forbundet med minimum mortalitet i hver dekade av livet. Overvekt defineres som BMI i området 25-30 kg/m<2>, og fedme som BMI over 30 kg/m<2>. Problemene med denne definisjon er at den ikke tar hensyn til den andel av kroppsmassen som er muskler i forhold til fett (fettvev). For å ta hensyn til dette kan fedme også defineres på grunnlag av innholdet av kroppsfett: mer enn 25 % og 30 % hos henholdsvis menn og kvinner.
Ettersom BMI øker, er det en økt risiko for død av forskjellige årsaker som er uavhengige av andre risikofaktorer. De vanligste sykdommer i forbindelse med fedme er kardiovaskulær sykdom (særlig høyt blodtrykk), diabetes (fedme fremmer utvikling av diabetes), galleblæresykdommer (særlig cancer) og reproduksjonssykdommer. Forskning har vist at selv en moderat reduksjon av kroppsvekt kan korrespondere med en signifikant reduksjon i risiko for å utvikle hjerte-kar-sykdommer.
Forbindelser markedsført som midler mot fedme, innbefatter "Orlistat"
("Reductil") og "Sibutramine". "Orlistat" (en lipaseinhibitor) hindrer direkte absorpsjon av fett og tenderer til å gi en høy grad av ubehagelige bivirkninger (selv om de er forholdsvis harmløse), slik som diaré. "Sibutramine" (en blandet 5-HT/noradrenalin-reopptaksinhibitor) kan øke blodtrykket og pulsen hos noen pasienter. Det er rapportert at serotoninfrigjører/reopptaks-inhibitorene fenfluramin ("Pondimin") og deksfenfluramin ("Redux") minsker næringsopptak og kroppsvekt over en lengre tidsperiode (mer enn 6 måneder). Begge produkter er imidlertid blitt trukket tilbake etter rapporter om foreløpig bevis på hjerteklaff-abnormaliteter i forbindelse med anvendelsen. Det er derfor behov for å utvikle et sikrere middel mot fedme.
Det er vist at de ikke-selektive 5-HT2c-reseptoragonister/partialagonister m-klorfenylpiperazin (mCPP) og trifluormetylfenylpiperazin (TFMPP) reduserer næringsopptaket hos rotter (G.A. Kennett og G. Curzon, Psychopharmacol., 1988, 96, 93-100; G.A. Kennett, C.T. Dourish og G. Curzon, Eur. J. Pharmacol., 1987, 141,429-435) og akselererer forekomsten av metningssekvensen (S.J. Kitchener og C.T. Dourish, Psychopharmacol., 1994, 113, 369-377). Senere undersøkelser med mCPP gitt til frivillige normale og fete mennesker, har også vist minskning i næringsopptak. En enkelt dose med mCPP minsket således næringsopptaket hos frivillige kvinner (A.E.S. Walsh et al., Psychopharmacol., 1994, 116, 120-122) og minsket appetitten og kroppsvekten hos fete kvinner og menn under subkronisk behandling i en 14 dagers periode (P.A. Sargeant et al., Psychopharmacol., 1997, 133, 309-312). Den anorektiske virkning av mCPP er fraværende i mutante mus med 5-HT2C-reseptorawisning (L.H. Tecott et al., Nature, 1995, 374, 542-546) og er antagonisert av 5-HT2C-reseptorantagonist SB-242084 i rotter (G.A. Kennett et al., Neuropharmacol., 1997, 36,609-620). Det synes derfor som om mCPP minsker næringsopptaket via en agonistvirkning ved 5-HT2c-reseptoren.
Andre forbindelser som er blitt foreslått som 5-HT2c-reseptoragonister for anvendelse ved behandling av fedme, innbefatter de substituerte 1-aminoetylindoler beskrevet i EP-A-0655440.1CA-2132887 og CA-2153937 beskrives at trisykliske 1-aminoetylpyrrol-derivater og trisykliske 1-aminoetylpyrazol-derivater binder seg til 5-HT2c-reseptorer og kan anvendes ved behandling av fedme. IWO-A-98/30548 beskrives aminoalkylindazolforbindelser som 5-HT2C-agonister for behandling av CNS-sykdommer og appetittregulerende forstyrrelser. 2-(2,3-dihydro-lH-pyrrol[l,2-a]indol-9-yl)etylamin er beskrevet i J. Med. Chem., 1965, 8, 700. Fremstilling av pyrid[l,2-a]indoler for behandling av cerebrovaskulære forstyrrelser er beskrevet i EP-A-0252643 og EP-A-0167901. Fremstilling av 10-[(acylamino)etyl]tetrahydropyrid[l,2-a]indoler som anti-iskemiske midler er beskrevet i EP-A-0279125.
Det er et mål med oppfinnelsen å tilveiebringe selektive, direkte virkende 5HT2-reseptorligander for anvendelse ved fremstilling av et medikament for terapi, og særlig midler mot fedme. Et ytterligere mål med oppfinnelsen er å tilveiebringe direkte virkende ligander som er selektive for 5-HT2B- og/eller 5-HT2C-reseptorer, for anvendelse ved fremstilling av et medikament for terapi og særlig midler mot fedme. Et ytterligere mål med oppfinnelsen er å tilveiebringe selektive, direkte virkende 5-HT2c-reseptor-ligander, fortrinnsvis 5-HT2C-reseptoragonister, for anvendelse ved fremstilling av et medikament for terapi og særlig for anvendelse som midler mot fedme.
Ifølge den foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en kjemisk forbindelse med formel (I):
hvor:
ner 1,2 eller 3,
Ri og R2 er uavhengig av hverandre valgt blant hydrogen, Ci„6-alkyl og C3.7-sykloalkyl-CM-alkyl,
R3erC,.6-alkyl,
R4-R7 er uavhengig av hverandre valgt blant hydrogen, halogen, hydroksy, Ci^-alkyl, Ci.6-alkoksy, Ci.6-alkyltio, fenyl-C(^-alkoksy og C3.7-sykloalkyl-CM-alkyl, eller Rs og R$ danner sammen en Ci.3-alkylendioksygruppe,
og farmasøytisk akseptable salter derav.
Anvendt her, betyr betegnelsen "alkyl" et forgrenet eller uforgrenet, syklisk eller asyklisk, mettet eller umettet (f.eks. alkenyl eller alkynyl) hydrokarbylradikal. Når alkylgruppen er syklisk, så er den fortrinnsvis C3.7. Når den er asyklisk, er alkylgruppen fortrinnsvis Ci.6, mer foretrukket metyl, etyl, propyl (n-propyl eller isopropyl) eller butyl (n-butyl, isobutyl eller tert.-butyl), mer foretrukket metyl.
Anvendt her, betyr betegnelsen "lavere alkyl" metyl, etyl, propyl (n-propyl eller isopropyl) eller butyl (n-butyl, isobutyl eller tert.-butyl).
Anvendt her, betyr betegnelsen "aryl" en aromatisk gruppe som fenyl eller naftyl, eller en heteroaromatisk gruppe som inneholder ett eller flere, fortrinnsvis ett, heteroatom, som pyridyl, pyrrolyl, furanyl og tienyl.
Alkyl- og aryl-gruppene kan være substituerte eller usubstituerte. Når de er substituerte, vil det generelt være til stede 1-3 substituenter, fortrinnsvis 1 substituent. Substituentene kan innbefatte:
karbonholdige grupper som
alkyl,
aryl,
arylalkyl (f.eks. substituert og usubstituert fenyl, substituert og usubstituert
benzyl);
halogenatomer og halogenholdige grupper som
halogenalkyl (f.eks. trifluormeryl);
oksygenholdige grupper som
alkoholer (hydroksy,hydroksyalkyl,aryl(hydroksy)alkyl),
etere (alkoksy, aryloksy, alkoksyalkyl, aryloksyalkyl),
aldehyder (karboksaldehyd),
ketoner (allcylkarbonyl,alkylkarbonylalkyl,arylkarbonyl, arylalkylkarbonyl, arylkarbonylalkyl),
syrer (karboksy, karboksyalkyl),
syrederivater som estere (alkoksykarbonyl, alkoksykarbonylalkyl, alkyl-karbonyloksy, alkylkarbonyloksyalkyl),
amider (aminokarbonyl, mono- eller di-alkylaminokarbonyl, amino
karbonylalkyl, mono- eller di-alkylaminokarbonylalkyl, arylamino-karbonyl),
karbamater (alkoksykarbonylamino, aryloksykarbonylamino, aminokarbonyloksy, mono- eller di-alkylaminokarbonyloksy, arylamino karbonyloksy)
og ureaer (mono- eller di-alkylaminokarbonylamino eller arylamino-karbonylamino);
nitrogenholdige grupper som
aminer (amino, mono- eller di-alkylamino,aminoalkyl, mono- eller di-alkylaminoalkyl),
azider,
nitriler (cyan, cyanalkyl),
nitro;
svovelholdige grupper som
tioler, tioetere, sulfoksider og sulfoner (alkyltio, alkylsulfinyl, alkyl-sulfonyl, alkyltioalkyl, alkylsulfinylalkyl, alkylsulfonylalkyl, aryltio,
arylsulfinyl, arylsulfonyl, aryltioalkyl, arylsulfinylalkyl, arylsulfonylalkyl); og heterosykliske grupper med ett eller flere, fortrinnsvis ett, heteroatom,
(tienyl, furanyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, oksa-zolyl, oksadiazolyl, tiadiazolyl, aziridinyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, pyrrol-inyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, pyrazolidinyl, tetrahydrofuranyl, pyranyl, pyronyl, pyridyl, pyrazinyl, pyridazinyl, piperidyl, heksahydroazepinyl, piperazinyl, morfolinyl, tianaftyl, benzofuranyl, isobenzo-furanyl, indolyl, oksyindolyl, isoindolyl, indazolyl, indolinyl, 7-azaindolyl, benzopyranyl, kumarinyl, isokumarinyl, kinolinyl, isokinolinyl, naftridinyl, cinnolinyl, kinazolinyl, pyridpyridyl, benzoksazinyl, kinoksalinyl, kromenyl, kromanyl, isokromanyl, ftalazinyl og karbolinyl).
Som anvendt her, vil betegnelsen "alkoksy" bety alkyl-O- og "alkoyl" bety alkyl-CO-. Alkoksy-substituentgrupper eller alkoksy-holdige substituentgrupper kan være substituert med én eller flere alkylgrupper.
Som anvendt her, vil betegnelsen "halogen" bety et fluor-, klor-, brom- eller jod-radikal, fortrinnsvis et fluor-, klor- eller brom-radikal.
Som anvendt her, vil betegnelsen "promedikament" bety ethvert farmasøytisk akseptabelt promedikament med forbindelsen som har formel (I).
Som anvendt her, vil betegnelsen "farmasøytisk akseptabelt salt" bety ethvert farmasøytisk akseptabelt salt av forbindelsen med formel (I). Salter kan fremstilles av farmasøytisk akseptable ikke-toksiske syrer og baser innbefattende uorganiske og organiske syrer og baser. Slike syrer innbefatter eddiksyre, benzensulfonsyre, benzosyre, kamfersulfonsyre, sitronsyre, etensulfonsyre, dikloreddiksyre, maursyre, fumarsyre, glukonsyre, glutaminsyre, hippursyre, hydrobromsyre, saltsyre, isetionsyre, melkesyre, maleinsyre, eplesyre, mandelsyre, metansulfonsyre, mucinsyre, salpetersyre, oksalsyre, pamosyre, pantotensyre, fosforsyre, ravsyre, svovelsyre, tartarsyre, oksalsyre, p-toluensulfonsyre og lignende. Særlig foretrukket er fumarsyre, saltsyre, hydrobromsyre, fosforsyre, ravsyre, svovelsyre og metansulfonsyre. Akseptable basiske salter innbefatter salter med alkalimetall (f.eks. natrium, kalium), jordalkalimetall (f.eks. kalsium, magnesium) og aluminium.
I en foretrukket utførelsesform er forbindelsene med formel (I) valgt blant forbindelser hvor n er 1.
Fortrinnsvis er forbindelsene med formel (I) valgt blant forbindelser hvor både Ri og R2 er hydrogen. I en utførelsesform av oppfinnelsen vil R! være hydrogen og R2 være Ci^-alkyl.
Fortrinnsvis er forbindelsene med formel (I) valgt blant forbindelser hvor R3 er lavere alkyl, fortrinnsvis metyl. Karbonatomet som R3 er bundet til, er et asymmetrisk karbonatom. Det foretrekkes at dette asymmetriske karbonatom er i (S)-konfigurasjon, hvor den stereokjemiske konfigurasjon er definert med hensyn til en forbindelse hvor R3 er en usubstituert alkylgruppe.
R4 til R7 er uavhengig av hverandre valgt blant hydrogen, halogen, hydroksy, Ci_6-alkyl, Ci„6-alkoksy, Ci_6-alkyltio, fenyl-Ci.4-alkoksy og C3.7-sykloalkyl-Ci. 4-alkyl, eller R5 og R<j danner sammen en Ci_3-alkylendioksygruppe,
I en utførelsesform av oppfinnelsen er R4 til R7 uavhengig av hverandre valgt blant hydrogen, halogen, hydroksy, Ci.6-alkyl, Ci.6-alkoksy og Ci.6-alkyltio.
Det foretrekkes at R4 er valgt blant hydrogen og halogen, fortrinnsvis er det hydrogen.
Det foretrekkes at R5 er forskjellig fra hydrogen og at den er valgt blant substituentgruppene halogen, Ci.6-alkyl, Ci.6-alkoksy, Ci_6-alkyltio.
Det foretrekkes at Ré er valgt blant halogen (fortrinnsvis fluor og klor) og hydrogen. I en utførelsesform av oppfinnelsen er R$ en substituentgruppe som er forskjellig fra hydrogen.
Det foretrekkes at R7 er hydrogen.
I en utførelsesform av oppfinnelsen er to eller tre av R4, R5, Ré og R7 lik hydrogen.
I en foretrukket utførelsesform er forbindelsene med formel (I) valgt blant 1-(7-klor-2,3-dihydro-lH-pyrrol[l,2-a]indol-9-yl)-2-propylamin, l-(6,7-difluor-2,3-dihydro-lH-pyrrol[l,2-a]indol-9-yl)-2-propylamin, l-(7-brom-2,3-dihydro-lH-pyrrol-[ 1,2-a]indol-9-y l)-2-propy lamin, 1 -(7-metoksy-2,3-dihydro-1 H-pyrrol[ 1,2-a]indol-9-yl)-2-propylamin og 1 -(7-metyltio-2,3-dihydro-1 H-pyrrol[ 1,2-a]indol-9-yl)-2-propylamin, og særlig (S)-enantiomerene av disse. Når forbindelsene med formel (I) er i saltform, foretrekkes fumaratsalter.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan inneholde ett eller flere asymmetriske karbonatomer slik at forbindelsene kan eksistere i forskjellige stereoispmere former. Forbindelsene kan f.eks. være racemater eller optisk aktive former. De optisk aktive former kan oppnås ved å spalte racematene eller ved asymmetrisk syntese.
I en foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen er forbindelsen med formel (I) i form av sin (S)-enantiomer.
Ifølge et ytterligere aspekt ved oppfinnelsen tilveiebringes en forbindelse med formel (I) for anvendelse ved terapi.
Oppfinnelsen angår også anvendelse av en forbindelse med formel (I) ved fremstilling av et medikament for behandling av forstyrrelser i sentralnervesystemet, skade på sentralnervesystemet, kardiovaskulære forstyrrelser, gastrointestinale forstyrrelser, diabetes insipidus og søvnapné.
Et medikament omfattende forbindelsen med formel (I) kan anvendes ved behandling (innbefattende profylaktisk behandling) av forstyrrelser i forbindelse med 5-HT2-reseptorfunksjon. Forbindelsene kan virke som reseptor-agonister eller -antagonister. Forbindelsene kan anvendes ved behandling (innbefattende profylaktisk behandling) av forstyrrelser i forbindelse med 5-HT2b- og/eller 5-HT2C-reseptor-funksjonen, fortrinnsvis hvor en 5-HT2c-reseptoragonist er påkrevet.
Et medikament omfattende en forbindelse med formel (I) kan anvendes ved behandling eller forhindring av sentrale nervøse lidelser som depresjon, atypisk depresjon, bipolare lidelser, angstlidelser, tvangsforstyrrelser, sosial fobi eller panikktilstander, søvnlidelser, seksuell dysfunksjon, psykoser, schizofreni, migrene og andre betingelser i forbindelse med cefalisk smerte eller annen smerte, økt trykk i kraniet, epilepsi, personlighetslidelser, aldersrelaterte forstyrrelser i oppførsel, oppførselsfor-styrrelser i forbindelse med demens, organiske mentale lidelser, mentale lidelser i barndommen, aggressivitet, aldersrelaterte minneforstyrrelser, kronisk matthetssyndrom, narkotika- og alkohol-avhengighet, fedme, bulimi, anorexia nervosa eller premenstruell spenning, skade på det sentrale nervesystem som traumer, slag, neurodegenerative lidelser, toksiske eller infeksiøse CNS-lidelser som encefalitt eller meningitt, kardiovaskulære lidelser som trombose, gastrointestinale forstyrrelser som dysfunksjon i gastrointestinal motilitet, diabetes insipidus, og søvnapné.
Ifølge et ytterligere aspekt av oppfinnelsen tilveiebringes et farmasøytisk
preparat som omfatter en forbindelse med formel (I) i kombinasjon med en farmasøytisk akseptabel bærer eller eksipiens. Med oppfinnelsen tilveiebringes også en fremgangsmåte for fremstilling av et slikt preparat, som omfatter å kombinere en forbindelse med formel (I) med en farmasøytisk akseptabel bærer eller eksipiens.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan fremstilles i henhold til reaksjonsskjema 1 nedenfor. Ri til R7 er som definert tidligere. Aldehydet (III) kan fremstilles ved omsetning av indol (II) med f.eks. fosforoksyklorid i dimetylformamid. Kloridet (IV) kan dannes av aldehydet (III) ved omsetning med et egnet brom-klor-alkan, jod-klor-alkan eller klor-alkan-sulfonat i nærvær av en base, så som kaliumhydroksid, i et løsnings-middel som dimetylsulfoksid. Dannelse av jodidet (V) kan oppnås ved omsetning av kloridet (IV) med et jodidsalt, så som natriumjodid, i et løsningsmiddel som acetonitril. Aldehydet (VI) kan dannes ved omsetning av jodidet (V) med et trialkyltinnhydrid i nærvær av et reagens, så som l,l'-azobis(sykloheksankarbonitril) eller azobisisobutyro-nitril i et løsningsmiddel som toluen. Nitroalkenet (VII) kan oppnås ved omsetning av aldehydet (VI) med et nitroalkan. Forbindelser med formel (I) kan dannes ved omsetning av nitroalkenet (VII) med et reduksjonsmiddel som litiumaluminiumhydrid i et eter-løsningsmiddel.
Reaksjonsskjema 1
Forbindelsene med formel (I) (Ri og/eller R2 = alkyl) kan fremstilles av forbindelser med formel (I) (Ri = R2 = H) ved standardmetoder som reduserende alkyleiing med et passende aldehyd eller keton i nærvær av et reduksjonsmiddel som natriumtriacetoksyborhydrid, maursyre eller natriumcyanborhydrid.
Dersom substituentgruppene R4, R5, R* eller R7 er en annen enn den som er påkrevet ved noen av prosessene nevnt her, kan substituentgruppen bli konvertert til den ønskede substituent med kjente metoder. Substituentene R4, R5, R< eller R7 kan også behøve beskyttelse mot betingelsene som reaksjonen utføres under. I et slikt tilfelle kan den beskyttende gruppe fjernes etter at reaksjonen er fullstendig.
Ved fremgangsmåtene beskrevet over, kan det oppnås en forbindelse i form av en fri base eller som et salt med addisjon av en syre. Dersom forbindelsen oppnås som et syreaddisjonssalt, kan den frie base oppnås ved at en oppløsning av saltet med addert syre gjøres basisk. Motsatt, dersom produktet er en fri base, kan et syreaddisjonssalt, særlig et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt, oppnås ved å oppløse den fri base i et egnet organisk løsningsmiddel og behandle oppløsningen med en syre i henhold til konvensjonelle utførelser for fremstilling av syreaddisjonssalter av basiske forbindelser.
Preparatene ifølge den foreliggende oppfinnelse kan formuleres på konvensjonell måte ved å anvende én eller flere farmasøytisk akseptable bærere. Således kan de aktive forbindelser ifølge oppfinnelsen bli formulert for oral, bukkal, intranasal, parenteral (f.eks. intravenøs, intramuskulær eller subkutan), transdermal eller rektal administrasjon, eller i en form som er egnet for administrasjon ved inhalering eller inn-blåsing.
For oral administrasjon kan de farmasøytiske preparater være i form av f.eks. tabletter eller kapsler fremstilt på konvensjonell måte med farmasøytisk akseptable eksipienser som bindemidler (f.eks. pregelatinert maisstivelse, polyvinylpyrrolidon eller hydroksypropylmetylcellulose), fyllstoffer (f.eks. laktose, mikrokrystallinsk cellulose eller kalsiumfosfat), smøremidler (f.eks. magnesiumstearat, talkum eller silika), desinte-grerende midler (f.eks. potetstivelse eller natriumstivelseglykollat), eller fuktemidler (f.eks. natriumlaurylsulfat). Tablettene kan være overtrukket ved hjelp av metoder som er velkjente i faget. Flytende preparater for oral administrasjon kan være i form av f.eks. oppløsninger, siruper eller suspensjoner, eller de kan være i form av et tørt produkt som blandes med vann eller en annen egnet bærer før bruk. Slike flytende preparater kan fremstilles på konvensjonell måte med farmasøytisk akseptable additiver, så som suspensjonsmidler (f.eks. sorbitolsirup, metylcellulose eller hydrogenert spiselig fett), emulgeringsmidler (f.eks. lecitin eller akasie), ikke-vandige bærere (f.eks. mandelolje, oljeestere eller etylalkohol), og preserveringsmidler (f.eks. metyl- eller propyl-p-hydroksybenzoater eller sorbinsyre).
For bukkal administrasjon kan preparatet være i form av tabletter eller karameller formulert på konvensjonell måte.
De aktive forbindelser ifølge oppfinnelsen kan være formulert for parenteral administrasjon ved injeksjon, innbefattende anvendelse av konvensjonelle kateteri-seringsteknikker eller infusjon. Formuleringer for injeksjon kan være i form av enhetsdoser, f.eks. i ampuller eller i flerdosebeholdere, med tilsatt preserveringsmiddel. Preparatene kan ha slike former som suspensjoner, oppløsninger eller emulsjoner i olje eller vandige bærere, og kan inneholde formuleringsmidler som suspensjons-, stabiliserings- og/eller dispergeringsmidler.
Alternativt kan den aktive ingrediens være i pulverform for rekonstitusjon med en egnet bærer, f.eks. sterilt pyrogenfritt vann, før bruk.
De aktive forbindelser ifølge oppfinnelsen kan også være formulert i rektalpreparater som stikkpiller eller retensjonsenema, som f.eks. inneholder konvensjonelle basisstoffer for stikkpiller, som kakaosmør eller andre glyserider.
For intranasal administrasjon eller administrasjon ved inhalering blir de aktive forbindelser ifølge oppfinnelsen hensiktsmessig avgitt i form av en oppløsning eller suspensjon som en dusj fra en beholder som kan klemmes eller som kan pumpes ut av pasienten, eller som en aerosolspray fra en trykksatt beholder eller som en tåke, med anvendelse av et egnet drivmiddel, f.eks. diklordifluormetan, triklorfluormetan, diklor-tetrafiuoretan, karbondioksid eller en annen egnet gass. I tilfellet en trykksatt aerosol, kan doseringsenheten bestemmes ved å anordne en ventil som avgir en utmålt mengde. Trykkbeholderen eller forstøveren kan inneholde en oppløsning eller suspensjon av den aktive forbindelse. Kapsler og patroner (fremstilt f.eks. av gelatin) for anvendelse i en inhalator eller innånder, kan være formulert slik at den inneholder en pulverblanding av en forbindelse ifølge oppfinnelsen og en egnet pulverbase som laktose eller stivelse.
En foreslått dose med aktiv forbindelse ifølge oppfinnelsen for oral, parenteral eller bukkal administrasjon til en gjennomsnittlig, voksen person for behandling av betingelsene angitt over (f.eks. fedme), er 0,1 til 500 mg aktiv ingrediens pr. enhetsdose, som kan administreres f.eks. 1 til 4 ganger pr. døgn.
Oppfinnelsen skal nå beskrives nærmere med henvisning til de følgende eksempler.
EKSPERIMENTELT
Analvseutførelser
1. Binding til serotoninreseptorer
Bindingen av forbindelser med formel (I) til serotoninreseptorer ble bestemt med standardmetoder in vitro. Preparatene ble undersøkt i henhold til analysene gitt nedenfor.
Metode (a): For binding til 5-HT2c-reseptoren ble 5-HT2c-reseptorene radiomerket med [<3>H]-5-HT. Forbindelsenes affinitet til 5-HT2C-reseptorer i en CHO-cellelinje ble bestemt i henhold til utførelsen gitt av D. Hoyer, G. Engel og H.O. Kalk-man, European J. Pharmacol., 1985, 118, 13-23.
Metode (b): For binding til 5-HT2B-reseptoren ble 5-HT2B-reseptorene radiomerket med [<3>H]-5-HT. Forbindelsenes affinitet for humane 5-HT2B-reseptorer i en CHO-cellelinje ble bestemt i henhold til utførelsen gitt av K. Schmuck, C. Ullmer, P. Engels og H. Lubbert, FEBS Lett., 1994, 342, 85-90.
Metode (c): For binding til 5-HT2A-reseptoren ble 5-HT2A-reseptorene radiomerket med [<125>I]-DOI. Forbindelsenes affinitet til 5-HT2A-reseptorene i en CHO-cellelinje ble bestemt i henhold til utførelsen gitt av DJ. McKenna og S.J. Peroutka, J. Neurosci., 1989, 9, 3482-90.
Den således bestemte aktivitet for forbindelsene med formel (I) er vist i tabell 1.
2. Funksjonell aktivitet
Den funksjonelle aktivitet av forbindelser med formel (I) ble analysert ved å anvende en fluorimetrisk bildeplateleser (FLIPR). CHO-celler som viser humane 5-HT2c-eller humane 5-HT2A-reseptorer, ble tellet og anbrakt i standard 96-brønns mikro-titerplater 1 døgn før testing for å oppnå et sammenflytt monolag. Cellene ble deretter farget med kalsiumsensitiv farge, "Fluo-3-AM". Ikke opptatt farge ble fjernet ved å anvende en automatisert cellevasker slik at det ble oppnådd et totalvolum på 100 ul/brønn med analysebuffer (Hanks balanserte saltløsning som inneholdt 20 mM Hepes og 2,5 mM probenecid). Medikamentet (oppløst i 50 ul analysebuffer) ble tilsatt med en hastighet på 70 ul/s i hver brønn i FLIPR 96-brønnsplaten under fluorescensmålinger. Målingene ble tatt med 1 sekunds intervall, og maksimum fluorescentsignal ble målt (ca. 10-15 s etter medikamenttilsetning) og sammenlignet med responsen produsert av 10 uM 5-HT (definert som 100 %), og uttrykt som prosent respons (relativ effekt). Kurver for doserespons ble konstruert ved å anvende "Graphpad Prism" (Graph Software Inc.).
Den således bestemte aktivitet for forbindelser med formel (I) er vist i tabell 2.
3. Effekt in vivo
Virkningen in vivo av 5-HT2c-agonister ble bedømt ut fra evnen forbindelsen hadde til å indusere tre spesifikke oppførsler (5-HT2c-syndrom) hos rotter.
5-HT2c-syndromet er en hurtig utvelgelsesmetode for å bedømme virkningen in vivo av 5-HT2C-agonister ved deres evne til å indusere tre spesifikke oppførsler hos rotter. Dyrene ble gitt en dose med enten en positiv kontrollprøve (mCPP), testforbindelse eller bærer, enten subkutant eller p.o. Dyrene ble observert på en åpen benk, typisk 30, 60 og 180 minutter etter at dosen var gitt, og graden av syndrom ble bedømt over en 2 minutters periode etter en skala på 0 til 3, avhengig av tilstedeværelse og alvorlighet av sprikende lemmer, sammenkrøpethet og retropulsjon, de tre spesifikke oppførsler som utgjør syndromet. Data ble analysert ved å anvende Kruskal-Wallis-variansanalyse, fulgt av hensiktsmessige post-hoc-tester. Alle statistiske analyser ble utført ved å benytte Excel versjon 7,0 (Microsoft Corp.) og Statistica versjon 5,0 (Statsoft, Inc.).
Den således bestemte aktivitet i eksempel 3 viser at etter en dosering med 20 mg/kg s.c. gir forbindelsen en vedvarende signifikant farmakologisk virkning i minst 180 minutter.
Synteseeksempler
Eksempel 1: (RS)-1 -(7-klor-2,3-dihydro-lH-pyrrol[ 1,2-a]indol-9-yl)-2-propylamin-hydroklorid
5- klorindol- 3- karboksaldehvd
Til omrørt dimetylformamid (20 ml) ved 0 °C ble fosforoksyklorid (4,6 ml, 49 mmol) tilsatt dråpevis. Blandingen ble omrørt i 10 min, og en løsning av 5-klorindol (5,0 g, 33 mmol) i dimetylformamid (5 ml) ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble oppvarmet til 40 °C i 45 min, avkjølt til romtemperatur og deretter behandlet med en oppløsning av natriumhydroksid (5,9 g, 148 mmol) i vann (20 ml). Blandingen ble oppvarmet til 50 °C i 10 min, avkjølt til romtemperatur, helt på knust is (100 ml) og filtrert. Filterkaken ble rekrystallisert (metanol), og det ble oppnådd et produkt i form av et hvitt, fast stoff (3,5 g, 59 %): smp. 215-216 °C; funnet: C 60,13; H 3,40; N 7,75 %. C9H6C1N0 krever: C 60,19; H 3,37; N 7,79 %.
5- klor- 1 -( 3- klorpropvnindol- 3- karboksaldehvd
Til en omrørt blanding av pulverisert kaliumhydroksid (85 %, 2,6 g, 39 mmol) i metylsulfoksid (20 ml) ble det tilsatt dråpevis en oppløsning av 5-klorindol-3-karboksaldehyd (3,5 g, 19 mmol) i metylsulfoksid (5 ml). Blandingen ble omrørt i 30 min, og l-brom-3-klorpropan (2,9 ml, 29 mmol) ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble omrørt i 1 h og lagdelt mellom etylacetat (3 x 40 ml) og vann (100 ml). De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket (vann, saltlake), tørket (natriumsulfat) og konsentrert i vakuum. Den faste rest ble rekrystallisert (2-propanol), og det ble oppnådd et produkt i form av et hvitt, fast stoff (4,1 g, 82 %): smp. 107-108 °C; funnet: C 56,51; H 4,26; N 5,44 %. C12H„C12N0 krever: C 56,27; H 4,33; N 5,47 %.
5- klor- 1 -( 3- jodpropyl) indol- 3- karboksaldehyd
En omrørt oppløsning av 5-klor-l-(3-klorpropyl)indol-3-karboksaldehyd (3,8 g, 15 mmol) og natriumjodid (4,5 g, 30 mmol) i acetonitril (50 ml) under argon ble oppvarmet under refluks i 18 h, avkjølt til romtemperatur og fordelt mellom eter (3 x 30 ml) og vann (50 ml). De kombinerte, organiske ekstrakter ble vasket (vandig natriummetabisulfittløsning, vann, saltlake), tørket (natriumsulfat) og konsentrert i vakuum, og produktet var en gul olje (5,0 g, 96 %) som ble anvendt umiddelbart.
7- klor- 2. 3- dihvdro- 1 H- pvrroir 1. 2- a1indol- 9- karboksaldehvd
Til en omrørt oppløsning av 5-klor-l-(3-jodpropyl)indol-3-karboksaldehyd (5,0 g, 14 mmol) i toluen (75 ml) ble det ved refluksbetingelser under argon i løpet av 2 h tilsatt dråpevis en oppløsning av l,r-azobis(sykloheksankarbonitril) (3,5 g, 14 mmol) og tri-n-butyltinnhydrid (7,8 ml, 29 mmol) i toluen (75 ml). Blandingen ble omrørt i 3 h, avkjølt til romtemperatur, og det ble tilsatt kaliumfluorid (3,5 g, 60 mmol) og vann (15 ml). Blandingen ble omrørt i 18 h og filtrert gjennom en pute av kiselgur. Filterkaken ble vasket (etylacetat) og filtratet konsentrert i vakuum, renset med kolonnekromatografi [Si02; etylacetat-heksan (9:1)] og rekrystallisert (metanol), hvorved produktet ble oppnådd som et hvitt, fast stoff (1,1 g, 36 %): smp. 179-180 °C; funnet: C 65,54; H 4,61; N 6,38 %. C12H10C1NO krever: C 65,61; H 4,59; N 6,37 %.
1 -( 7- klor- 2. 3- dihvdro- lH- pvrroir 1. 2- a1indol- 9- vlV2- nitro- 1 - propen
En omrørt oppløsning av 7-klor-2,3-dihydro-lH-pyrrol[l,2-a]indol-9-karboksaldehyd (1,0 g, 4,6 mmol) og ammoniumacetat (0,4 g, 5,2 mmol) i nitroetan (10 ml) ble oppvarmet til 100 °C i 1 h, avkjølt til romtemperatur, fortynnet med metanol (30 ml), avkjølt til 0 °C og filtrert. Filterkaken ble rekrystallisert (toluen), hvorved produktet ble oppnådd som gule nåler (0,58 g, 46 %): smp. 162-163 °C; funnet: C 60,68; H 4,67; N 9,98 %. Ci4H13ClN202 krever: C 60,77; H 4,73; N 10,12 %.
( RSV1 -( 7- klor- 2. 3- dihvdro- 1 H- pvrroir 1. 2- alindol- 9- vn- 2- propvlamin- hvdroklorid
Til en omrørt oppløsning av litiumaluminiumhydrid (1,0 M i THF, 2,7 ml, 2,7 mmol) i tilsatt THF (5 ml) under argon, ble det tilsatt dråpevis en oppløsning av l-(7-klor-2,3-dihydro-lH-pyrrol[l,2-a]indol-9-yl)-2-nitro-l-propen (0,5 g, 1,8 mmol) i THF (10 ml). Blandingen ble oppvarmet under refluksbetingelser i 4 h og avkjølt til 0 °C. Til blandingen ble vandig kaliumnatriumtartratløsning (50 ml) tilsatt dråpevis, og blandingen ble omrørt i 30 min og filtrert gjennom kiselgur. Filtratet ble ekstrahert med diklormetan (3 x 30 ml). De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket (vann, saltlake), tørket (natriumsulfat), konsentrert i vakuum, behandlet med hydrogenklorid i eter (1,0 M, 2 ml, 2 mmol) og konsentrert i vakuum. Konsentratet ble rekrystallisert (2-propanol), hvilket ga tittelforbindelsen i form av et hvitt, fast stoff (0,23 g, 45 %): smp. 272-273 °C; funnet: C 57,86; H 6,37; N 9,41 %. C14Hi7ClN2 HC10,25 H20 krever: C 58,03; H 6,39; N 9,67 %.
Eksempel 2: (RS)-1 -(6,7-difluor-2,3-dihydro-lH-pyrrol[ 1,2-a]indol-9-yl)-2-propylamin-hydroklorid
5, 6- difluorindol- 3- karboksaldehvd
5,6-difluorindol-3-karboksaldehyd ble fremstilt av 5,6-difluorindol ifølge utførelsen beskrevet i eksempel 1, hvilket ga 2,9 g (78 %) av produktet som et gult, fast stoff: smp. 236-238 °C; funnet: C 58,34; H 2,79; N 7,27 %. C9H5F2NO 0,25 H20 krever: C 58,23; H 2,99; N 7,55 %.
5. 6- difluor- 1 -( 3- klorpropvl) indol- 3- karboksaldehvd
5,6-difluor-l-(3-klorpropyl)indol-3-karboksaldehyd ble fremstilt av 5,6-difluorindol-3-karboksaldehyd ifølge utførelsen beskrevet i eksempel 1, hvilket ga 2,9 g (78 %) av produktet som et gult, fast stoff: smp. 111-113 °C; funnet: C 55,87; H 3,94; N 5,40 %. C12H10C1F2NO krever: C 55,94; H 3,91; N 5,44 %.
5. 6- difluor- l-( 3- jodpropyOindol- 3- karboksaldehyd
5.6- difluor-l-(3-jodpropyl)indol-3-karboksaldehyd ble fremstilt av 5,6-difluor-l-(3-klorpropyl)indol-3-karboksaldehyd ifølge utførelsen beskrevet i eksempel 1, men med følgende modifikasjon: råproduktet ble renset med kolonnekromatografi [Si02, heksan-etylacetat (3:2)], hvilket ga produktet som et gult, fast stoff (2,7 g, 87 %). En prøve rekrystallisert fra etylacetat-heksan ga smp. 95-97 °C; funnet: C 41,42; H 2,94;
N 3,99 %. Ci2Hi0F2INO krever: C 41,28; H 2,89; N 4,01 %.
6. 7- difluor- 2. 3- dihvdro- lH- pvrroiri. 2- alindol- 9- karboksaldehvd
6.7- difluor-2,3-dihydro- lH-pyrrol[ 1,2-a]indol-9-karboksaldehyd ble fremstilt av 5,6-difluor-l-(3-jodpropyl)indol-3-karboksaldehyd ifølge utførelsen beskrevet i eksempel 1, med følgende modifikasjon: råproduktet ble renset med kolonnekromatografi [Si02, heksan-etylacetat (1:1)], hvilket ga produktet som et blekgult, fast stoff (1,1 g, 66 %) som ble brukt umiddelbart uten ytterligere rensing.
1 -( 6, 7- difluor- 2. 3- dihy dro- 1 H- pyrroir 1, 2- a] indol- 9- vl)- 2- nitro- 1 - propen 1 -(6,7-difluor-2,3-dihydro- lH-pyrrol[ 1,2-a]indol-9-yl)-2-nitro- 1-propen ble fremstilt av 6,7-difluor-2,3-dihydro-lH-pyrrol[l,2-a]indol-9-karboksaldehyd ifølge utførelsen beskrevet i eksempel 1, med følgende modifikasjoner: reaksjonsblandingen ble omrørt ved 100 °C i 1 h, avkjølt til romtemperatur og fordelt mellom etylacetat (3 x 30 ml) og vann. De kombinerte, organiske ekstrakter ble vasket (saltlake), tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert i vakuum, hvilket ga råproduktet som ble renset med kolonnekromatografi [Si02, heksan-etylacetat (3:1)], hvilket ga produktet som et gult, fast stoff (0,9 g, 72 %). En prøve rekrystallisert fra metanol, ga smp. 156-8 °C; funnet: C 62,63; H 5,42; N 9,30 %. C14H12F2N2O2-0,3 C6Hi4 krever: C 62,40; H 5,37; N 9,21 %. ( RSV1 -( 6. 7- difluor- 2. 3- dihvdro- lH- pvrroir 1. 2- alindol- 9- vn- 2- propvlamin- hvdroklorid (RS)-1 -(6,7-difluor-2,3-dihydro-1 H-pyrrol[ 1,2-a]indol-9-yl)-2-propylamin-hydroklorid ble fremstilt av l-(6,7-difluor-2,3-dihydro-lH-pyrrol[l,2-a]indol-9-yl)-2-nitro-1-propen ifølge utførelsen beskrevet i eksempel 1, med følgende modifikasjoner: reaksjonsblandingen ble oppvarmet under refluks i 4 h, avkjølt til 0 °C og helt i vannløsning av kaliumnatriumtartrat (150 ml) og dietyleter (100 ml). Blandingen ble omrørt i 30 min, filtrert gjennom "Celite", og filtratet ble ekstrahert med etylacetat (2 x 50 ml). De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket (saltlake), tørket (magnesiumsulfat), konsentrert i vakuum, behandlet med hydrogenklorid i eter (1,0 M, 2 ml, 2 mmol) og konsentrert i vakuum. Residuet ble rekrystallisert (etylacetat, 2-propanol), hvilket ga tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (0,55 g, 63 %): smp. 264-266 °C; funnet: C 58,67; H 6,09; N 9,65 %. C14Hi6F2N2 HCl krever: C 58,64; H 5,98; N 9,76 %. Eksempel 3: (RS)-l-(7-metoksy-2,3-dihydro-lH-pyrrol[l,2-a]indol-9-yl)-2-propylamin-fumarat
5- metoksyindol- 3- karboksaldehvd
5-metoksyindol-3-karboksaldehyd ble fremstilt av 5-metoksyindol i henhold til utførelsen beskrevet i eksempel 1, hvilket ga 5,1 g (85 %) av produktet som et hvitt, fast stoff: smp. 179-180 °C; funnet: C 68,37; H 5,15; N 7,98 %. Ci0H9NO2 krever C 68,56; H 5,18; N 7,99%.
l-( 3- klorpropvl)- 5- metoksvindol- 3- karboksaldehvd l-(3-klorpropyl)-5-metoksy-3-karboksaldehyd ble fremstilt av 5-metoksyindol-3-karboksaldehyd ifølge utførelsen beskrevet i eksempel 1, med følgende modifikasjoner: reaksjonsblandingen ble omrørt i 18 h, helt ned i isvann (100 ml) og filtrert. Filterkaken ble rekrystallisert [isopropyleter, 2-propanol (1:1)], hvilket ga produktet som et hvitt, krystallinsk, fast stoff (4,6 g, 63 %): smp. 75-76 °C; NMR 5H (400 MHz, CDC13), 2,29 (2H, kvintett, J 6 Hz), 3,46 (2H, t, J 6 Hz), 3,87 (3H, s), 4,36 (2H, t, J 6 Hz), 6,95 (1H, dd, J 2,5, 9 Hz), 7,27 (1H, d, J 9 Hz), 7,69 (1H, s), 7,77 (1H, d, J 2,5 Hz), 9,94 (1H, s). l-( 3- iodpropyl)- 5- metoksyindol- 3- karboksaldehyd l-(3-jodpropyl)-5-metoksyindol-3-karboksaldehyd ble fremstilt av l-(3-klorpropyl)-5-metoksyindol-3-karboksaldehyd ifølge utførelsen beskrevet i eksempel 1, med følgende modifikasjon: reaksjonsblandingen ble oppvarmet under refluks i 18 h, avkjølt til romtemperatur og delt mellom eter (3 x 30 ml) og vann (50 ml). De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket (vandig natriummetabisulfittløsning, vann, saltlake), tørket (natriumsulfat) og konsentrert i vakuum. Råproduktet ble renset med kolonnekromatografi [Si02, heptan-etylacetat (3:1)], hvilket ga produktet som en gul olje (4,9 g, 78 %) som ble brukt umiddelbart. 7- metoksy- 2, 3- dihvdro- lH- pvrroiri. 2- a1indol- 9- karboksaldehvd 7-metoksy-2,3-dihydro-lH-pyrrol[l,2-a]indol-9-karboksaldehydble fremstilt av l-(3-jodpropyl)-5-metoksyindol-3-karboksaldehyd ifølge utførelsen beskrevet i eksempel 1, hvilket ga 0,41 g (13 %) av produktet som et hvitt, fast stoff: smp. 151-152 °C; funnet: C 72,25; H 6,10; N 6,46 %. Ci3H13N02 krever: C 72,54; H 6,09; N 6,50 %. l-( 7- metoksv- 2>3- dihydro- lH- pvrroiri. 2- a1indol- 9- vn- 2- nitro- l- propen l-(7-metoksy-2,3-dihydro- lH-pyrrol[ 1,2-a]indol-9-yl)-2-nitro-1-propen ble fremstilt av 7-metoksy-2,3-dihydro-lH-pyrrol[l,2-a]indol-9-karboksaldehyd ifølge utførelsen beskrevet i eksempel 1, med følgende modifikasjon: reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 100 °C i 1 h, avkjølt til romtemperatur og delt mellom etylacetat (2 x 20 ml) og vann (30 ml). De kombinerte, organiske ekstrakter ble vasket (vann, saltlake), tørket (natriumsulfat), konsentrert i vakuum og renset med kolonnekromatografi [Si02, etylacetat-heptan (1:1)], hvilket ga produktet som gule nåler (0,46 g, 91 %): smp. 143 °C; funnet: C 66,32; H 5,89; N 10,27 %. C15Hi6N203 krever: C 66,16; H 5,92; N 10,28 %.
( RS)- 1 -( 7- metoksy- 2, 3- dihvdro- lH- pvrrol[ 1. 2- a1indol- 9- viy2- propvlamin- fumarat
(RS)-1 -(7-metoksy-2,3-dihydro-1 H-pyrrol[ 1,2-a]indol-9-yl)-2-propylamin-fumarat ble fremstilt av l-(7-metoksy-2,3-dihydro-lH-pyrrol[l,2-a]indol-9-yl)-2-nitro-l-propen ifølge utførelsen beskrevet i eksempel 1, med følgende modifikasjoner: reaksjonsblandingen ble oppvarmet under refluks i 4 h, avkjølt til 0 °C, og vannløsning av
kaliumnatriumtartrat (50 ml) ble tilsatt sakte. Blandingen ble omrørt i 30 min, filtrert gjennom en pute av kiselgur, og filtratet ble ekstrahert med diklormetan (3 x 30 ml). De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket (vann, saltlake), tørket (natriumsulfat) og konsentrert i vakuum. Konsentratet ble oppløst i 2-propanol (1 ml) og tilsatt til en oppløsning av fumarsyre (0,17 g, 1,5 mmol) i 2-propanol (20 ml) ved 50 °C.
Oppløsningen ble avkjølt til 0 °C og filtrert. Filterkaken ble vasket (2-propanol, eter) og tørket, hvilket ga tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (0,22 g, 42 %): smp. 194-196 °C; funnet: C 63,27; H 6,80; N 7,69 %. C^NzOj krever: C 63,32; H 6,71; N 7,77 %.
Eksempel 4: (RS)-1 -(8-klor-2,3-dihydro-1 H-pyrrol[ 1,2-a]indol-9-yl)-2-propylamin-hemifumarat
4- klorindol- 3- karboksaldehvd
4-klorindol-3-karboksaldehyd ble fremstilt av 4-klorindol ifølge utførelsen beskrevet i eksempel 1, hvilket ga 7,8 g (100 %) produkt som ble brukt uten ytterligere rensing.
4- klor- 1 -( 3- klorpropvOindol- 3- karboksaldehvd
4-klor-l-(3-klorpropyl)indol-3-karboksaldehyd ble fremstilt av 4-klorindol-3- karboksaldehyd ifølge utførelsen beskrevet i eksempel 1, hvilket ga 3,8 g (45 % av 4-klorindol) produkt som et hvitt, fast stoff: smp. 89 °C; funnet: C 56,16; H 4,23; N 5,40 %. C12Hi,Cl2NO krever: C 56,27; H 4,33; N 5,47 %.
4- klor- 1 -( 3- jodpropyOindol- 3- karboksaldehyd
4-klor-l-(3-jodpropyl)indol-3-karboksaldehyd ble fremstilt av 4-klor-1-(3-klorpropyl)indol-3-karboksaldehyd ifølge utførelsen beskrevet i eksempel 1, hvilket ga 4,2 g (83 %) produkt som et gult, fast stoff som ble brukt umiddelbart uten ytterligere rensing.
8- klor- 2. 3- dihvdro- lH- pvrroir 1. 2- a1indol- 9- karboksaldehvd
8-klor-2,3-dihydro-lH-pyrrol[l,2-a]indol-9-karboksaldehyd ble fremstilt av 4-klor-l-(3-jodpropyl)indol-3-karboksaldehyd ifølge utførelsen beskrevet i eksempel 1,
hvilket ga 1,0 g (39 %) produkt som et hvitt, fast stoff: smp. 160-161 °C; funnet: C 65,70; H 4,54; N 6,34 %. C12Hi0NClO krever: C 65,61; H 4,59; N 6,37 %.
1 -( 8- klor- 2. 3- dihvdro- lH- pvrroir 1. 2- alindol- 9- vn- 2- nitro- 1 - propen
l-(8-klor-2,3-dihydro-lH-pyrrol[l,2-a]indol-9-yl)-2-nitro-l-propenble fremstilt av 8-klor-2,3-dihydro-lH-pyrrol[l,2-a]indol-9-karboksaldehyd ifølge utførelsen beskrevet i eksempel 3, hvilket ga 1,1 g (95 %) produkt som gule nåler: smp. 137-138 °C; funnet: C 60,68; H 4,73; N 9,95 %. C14H13N2C102 krever: C 60,77; H 4,73; N 10,12 %. ( RSVl-( 8- ldor- 23- dihvdro- lH- pvrroiri. 2- alindol- 9- vn- 2- propvlamin- hemifumarat (RS)-1 -(8-klor-2,3-dihydro- lH-pyrrol[ 1,2-a]indol-9-yl)-2-propylamin-hemifumarat ble fremstilt av l-(8-klor-2,3-dihydro-lH-pyrrol[l,2-a]indol-9-yl)-2-nitro-1-propen ifølge utførelsen beskrevet i eksempel 3, hvilket ga 0,71 g (53 %) produkt som et hvitt, fast stoff. En prøve rekrystallisert fra 2-propanol, ga smp. 207-208 °C; funnet: C 61,67; H 6,31; N 8,79 %. d4H17N2Cl-0,5 C4H4O4 0,25 H20 krever: C 61,73; H 6,31; N 9,00 %. Eksempel 5: (RS)-1 -(7-brom-2,3-dihydro-lH-pyrrol[ 1,2-cc]indol-9-yl)-2-propylamin-fumarat
5- bromindol- 3- karboksaldehyd
5-bromindol-3-karboksaldehyd ble fremstilt av 5-bromindol ifølge utførelsen beskrevet i eksempel 1, hvilket ga 5,1 g (89 %) produkt som et beige, fast stoff som ble brukt uten ytterligere rensing: IR vmaks. (Nujoiycm'<1> 3222,2925,2855,1712, 1644, 1524, 1459, 1441, 1378, 1290, 1129, 1096, 856, 799, 782, 728, 673, 609 og 573; NMR 8H (400 MHz, CDC13) 6,31 (1H, dd, J 2, 8,5 Hz), 6,41 (1H, d, J 8,5 Hz), 7,13 (1H, d, J 2 Hz), 7,26 (1H, s), 8,84 (1H, s), 11,21 (1H, s).
5- brom- 1 -( 3- klorpropyQindol- 3- karboksaldehyd
5-brom-l-(3-klorpropyl)indol-3-karboksaldehyd ble fremstilt av 5-bromindol-3-karboksaldehyd ifølge utførelsen beskrevet i eksempel 1, med følgende modifikasjon: reaksjonsblandingen ble omrørt i 18 h, helt ned i isvann (200 ml) og
filtrert. Filterkaken ble vasket (vann, heptan), tørket og renset med kolonnekromatografi (Si02, etylacetat), hvilket ga 4,6 g (77 %) produkt som et hvitt, fast stoff: IR vmaks.
(Nujoiycm-<1> 2925, 2855, 1660,1610,1532, 1469,1402, 1378, 1302, 1171,1195,1035, 968, 818, 786, 722, 666,622 og 610; NMR 8H (400 MHz, CDC13) 2,32 (2H, m), 3,48 (2H, t, J 6,5 Hz), 4,41 (2H, t, J 6,5 Hz), 7,28 (1H, d, J 9 Hz), 7,44 (1H, dd, J 2, 8,5 Hz), 7,76 (1H, s), 8,47 (1H, d, J 3 Hz), 9,98 (1H, s).
5-brom- 1 -( 3- iodpropvOindol- 3- karboksaldehyd
5-brom-l-(3-jodpropyl)indol-3-karboksaldehyd ble fremstilt av 5-klor-1-(3-klorpropyl)indol-3-karboksaldehyd ifølge utførelsen beskrevet i eksempel 1, hvilket ga 6,0 g (100 %) produkt som en gul olje som ble brukt umiddelbart.
7- brom- 2. 3- dih. vdro- lH- pvrrol[ 1, 2- a1indol- 9- karboksaldehvd
7-brom-2,3 -dihydro-1 H-pyrrol[ 1,2-ct]indol-9-karboksaldehyd ble fremstilt av 5-brom-l-(3-jodpropyl)indol-3-karboksaldehyd ifølge utførelsen beskrevet i eksempel 1, hvilket ga 1,2 g (32 %) produkt som et hvitt, fast stoff: smp. 189-191 °C; IR vmaks.
(Nujoiycm-<1> 2925, 2855, 1651,1606, 1534,1452,1442, 1397, 1377, 1360,1314,1288, 1245, 1050,1038, 802, 775 og 571; NMR 5H (400 MHz, CDC13) 2,72 (2H, m), 3,25 (2H, t, J 7,5 Hz), 4,08 (2H, t, J 7 Hz), 7,07 (1H, d, J 8,5 Hz), 7,29 (1H, d, J 8,5 Hz), 8,31 (1H, s), 9,90 (1H, s).
l-( 7- brom- 2. 3- dihvdro- lH- pvrroin. 2- a1indol- 9- vn- 2- nitro- l- propen
1 -(7-brom-2,3-dihydro-1 H-pyrrol[ 1,2-a]indol-9-yl)-2-nitro-1 -propen ble fremstilt av 7-brom-2,3-dihydro-lH-pyrrol[l,2-a]indol-9-karboksaldehyd ifølge utførelsen beskrevet i eksempel 1, hvilket ga 1,1 g (81 %) produkt som gule nåler: smp. 173 °C; funnet: C 52,44; H 4,10; N 8,75 %. C,4H13N2BrO krever: C 52,36; H 4,08; N 8,72 %. ( RSV1 -( 7- brom- 2. 3- dih. vdro- lH- pvrroir 1. 2- a1indol- 9- vl)- 2- propvlamin- fumarat (RS)-1 -(7-brom-2,3-dihydro- lH-pyrrol[ 1,2-a]indol-9-yl)-2-propylamin-fumarat ble fremstilt av l-(7-brom-2,3-dihydro-lH-pyrrol[l,2-a]indol-9-yl)-2-nitro-l-propen ifølge utførelsen beskrevet i eksempel 3, hvilket ga 0,38 g (60 %) produkt som et hvitt, fast stoff: smp. 181-183 °C; IR vmaks. (Nujol)/cm_<1> 2925,2855, 1702, 1632,1580, 1524,1464, 1378, 1317, 1277,1222, 1167, 1100,1049, 986, 897, 783, 722,652 og 564; NMR 8H (400 MHz, DMSO-d6) 1,14 (3H, J 7 Hz), 2,56 (2H, m), 2,96 (3H, m), 3,79 (1H, m), 4,05 (2H, t, J 7 Hz), 6,46 (2H, s), 7,15 (1H, dd, J 2, 8,5 Hz), 7,27 (1H, d, J 8,5 Hz), 7,72 (1H, d, J 2 Hz). Eksempel 6: (RS)-l-(7-metyl-2,3-dmydro-lH-pyrrol[l,2-a^ fumarat
5- metvlindol- 3- karboksaldehvd
5-metylindol-3-karboksaldehyd ble fremstilt av 5-metylindol ifølge utførelsen beskrevet i eksempel 1, hvilket ga 2,06 g (42 %) produkt som et lyserødt, fast stoff: smp. 148-149 °C; IR vmaks. (Nujoiycm'<1> 3145,2924, 1639, 1523, 1450, 1133, 805 og 616; NMR 5H (400 MHz, DMSO-d6) 2,41 (3H, s), 3,32 (3H, s), 7,08 (1H, d, J 6,7 Hz), 7,39 (1H, d, J 8,2 Hz), 7,90 (1H, s), 8,22 (1H, s), 9,90 (IH, s) og 12,01 (1H, br. s); funnet: C 75,24; H 5,67; N 8,83 %. ClttH9NO krever: C 75,45; H 5,70; N 8,97 %.
l-( 3- klorpropvn- 5- metvlindol- 3- karboksaldehvd l-(3-klorpropyl)-5-metylindol-3-karboksaldehyd ble fremstilt av 5-metytindol-3-karboksaldehyd ifølge utførelsen beskrevet i eksempel 1, hvilket ga 2,26 g (76 %) produkt som et gråhvitt, fast stoff: smp. 89-90 °C; IR v,^. (Nujoiycm<*1> 2956, 1659,1536, 1403, 1171, 820 og 786; NMR 6H (400 MHz, CDC13) 2,27-2,34 (2H, m), 2,47 (3H, s), 3,46 (2H, t, J 6,2 Hz), 4,38 (2H, t, J 6,6 Hz), 7,16 (1H, d, J 10 Hz), 7,28 (1H, d, J 8,4 Hz), 7,70 (1H, s), 8,12 (1H, s) og 9,97 (1H, s); funnet: C 66,12; H 6,00; N 5,88 %. C13H14CINO krever: C 66,24; H 5,99; N 5,94 %. l-( 3- fodpropvlV5- metvlmdol- 3- karboksaldehvd l-(3-jodpropyl)-5-metylindol-3-karboksaldehyd ble fremstilt av l-(3-klorpropyl)-5-metylindol-3-karboksaldehyd ifølge utførelsen beskrevet i eksempel 1, hvilket ga produktet som en lyserød olje som ble brukt umiddelbart uten ytterligere rensing.
7- metvl- 2. 3- dihvdro- lH- pvrroiri. 2- a1indol- 9- karboksaldehvd
7-metyl-2J3-dihydro-1 H-pyrrol[l,2-a]indol-9-karboksaldehyd ble fremstilt av l-(3-jodpropyI)-5-metylindol-3-karboksaldehyd ifølge utførelsen beskrevet i eksempel 1, hvilket ga 0,74 g (40 %) produkt som et hvitt, fast stoff: smp. 148-149 °C; IR vmaks.
(Nujoiycm-<1> 2953, 1643, 1448,1357,1033 og 814; NMR 8H (400 MHz, CDC13) 2,45
(3H, s), 2,68-2,73 (2H, m), 3,27 (2H, t, J 7,7 Hz), 4,09 (2H, t, J 7,5 Hz), 7,04 (1H, d, J 8,5 Hz), 7,13 (1H, d, J 8,6 Hz), 8,00 (1H, s) og 9,96 (1H, s).
l-( 7- metvl- 2. 3- dihvdro- lH- pvrroiri, 2- a1indol- 9- vl)- 2- nitro- l- propen
1 -(7-metyl-2,3-dihydro- lH-pyrrol[ 1,2-a]indol-9-yl)-2-nitro-1 -propen ble fremstilt av 7-metyl-2,3-dihydro-lH-pyrrol[l,2-a]indol-9-karboksaldehyd ifølge utførelsen beskrevet i eksempel 1, hvilket ga 0,73 g (68 %) produkt som et orange, fast stoff: smp. 138-139 °C; IR (Nujoiycm-<1> 2925, 1634, 1458, 1266, 1042, 977 og 799; NMR 6H (400 MHz, CDC13) 2,42 (3H, s), 2,46 (3H, s), 2,65-2,70 (2H, s), 3,10 (2H, t, J 7,0 Hz), 4,13 (2H, t, J 7,0 Hz), 7,04 (1H, d, J 7,0 Hz), 7,15 (1H, d, J 8,0 Hz), 7,41 (1H, s) og 8,39 (1H, s); funnet: C 70,57; H 6,76; N 11,14 %. C15H,6N202 krever: C 70,29; H 6,29; N 10,92 %. ( RS)- 1 -( 7- metvl- 2. 3- dihvdro- lH- pvrrol[ 1. 2- a1indol- 9- vn- 2- propvlamin- fumarat (RS)-1 -(7-metyl-2,3-dihydro- lH-pyrrol[ 1,2-a]indol-9-yl)-2-propyIamin-fumarat ble fremstilt av l-(7-metyl-2,3-dihydro-lH-pyrrol[l,2-a]indol-9-yl)-2-nitro-l-propen ifølge utførelsen beskrevet i eksempel 3, hvilket ga 0,61 g (71 %) av tittelforbindelsen som et gråhvitt, fast stoff: smp. mørkner ved 140 °C, smelter ved 156-157 °C; IR Vmaks. (Nujoiycm-1 2922, 1697,1461,1378, 979, 791 og 652; NMR 8H (400 MHz, DMSO-de) 1,25 (3H, d, J 6,5 Hz), 2,47 (3H, s), 2,63-2,67 (1H, m), 2,80-2,85 (1H, m), 2,94-3,08 (3H, m), 3,43-3,53 (2H, m), 4,10 (2H, t, J 7,4 Hz), 6,52 (2H, s), 6,97 (1H, d, J 8,1 Hz), 7,26 (1H, d, J 7,9 Hz) og 7,36 (1H, s); funnet: C 64,71; H 7,30; N 8,12 %. Ci5H2oNrC4H4CyO,5 H20 krever: C 64,57; H 7,13; N 7,93 %. Eksempel 7: (RS)-l-[6,7-(metylendioksy)-2,3-dihydro-lH-pyrrol[l,2-a]indol-9-yl]-2-propylamin-fumarat
5, 6-( metylendioksy) indol- 3- karboksaldehyd
5,6-(metylendioksy)indol-3-karboksaldehyd ble fremstilt av 5,6-(metylendioksy)indol ifølge utførelsen beskrevet i eksempel 1, hvilket ga 1,9 g (85 %) produkt som et gult, fast stoff: smp. mørkner og spalter over 180-190 °C; IR vmaks
(Nujoiycm"<1> 3233, 2925, 1630,1472,1294,1177 og 937; NMR 8H (400 MHz, DMSO-de) 6,01 (2H, s), 7,03 (1H, s), 7,46 (1H, s), 8,08 (1H, s), 9,83 (1H, s) og 12,90 (1H, br. s). l-( 3- klorpropvl)- 5, 6-( metvlendioksvMndol- 3- karboksaldehvd l-(3-klorpropyl)-5,6-(metylendioksy)indol-3-karboksaldehyd ble fremstilt av 5,6-(metylendioksy)indol-3-karboksaldehyd ifølge utførelsen beskrevet i eksempel 1, hvilket ga 2,06 g (79 %) produkt som lysebrune krystaller: smp. 108-109 °C; IR vmaks. (Nujoiycm-1 2924, 1656,1534, 1250, 1163 og 939; NMR 5H (400 MHz, CDC13) 2,27-2,30 (2H, m), 3,47 (2H, t, J 6 Hz), 4,30 (2H, t, J 6 Hz), 5,98 (2H, s), 6,82 (1H, s), 7,59 (1H, s), 7,70 (1H, s) og 9,90 (1H, s); funnet: C 58,92; H 4,60; N 5,23 %. Ci3Hi2ClN03 krever: C 58,77; H 4,55; N 5,27 %. l-( 3- iodpropvO- 5, 6-( metylendioksv) indol- 3- karboksaldehyd l-(3-jodpropyl)-5,6-(metylendioksy)indol-3-karboksaldehyd ble fremstilt av l-(3-klorpropyl)-5,6-(metylendioksy)indol-3-karboksaldehyd ifølge utførelsen beskrevet i eksempel 1, hvilket ga produktet som et brunt, fast stoff som ble brukt umiddelbart uten ytterligere rensing.
6. 7-( metvlendioksv)- 2. 3- dihvdro- lH- pvrroiri. 2- a1indol- 9- karboksaldehvd
Dette ble fremstilt av l-(3-jodpropyl)-5,6-(metylendioksy)indol-3-karboksaldehyd ifølge utførelsen beskrevet i eksempel 1, hvilket ga 1,0 g (75 %) produkt som et gråhvitt, fast stoff: smp. 169-170 °C; IR vmaks. (Nujol)/cm<-1> 2924,1639, 1645, 1244, 1133 og 944; NMR 6H (400 MHz, CDC13) 2,68 (2H, kvint., J 7,2 Hz), 7,20 (2H, t, J 7,2 Hz), 4,05 (2H, t, J 7,1 Hz), 5,95 (2H, s), 6,70 (1H, s), 7,63 (1H, s) og 9,89 (1H, s). 1 - r6. 7-( metvlendioksv)- 2. 3- dihvdro- lH- pvrroir 1. 2- a1indol- 9- vD- 2- nitro- 1 - propen 1 -[6,7-(metylendioksy)-2,3-dihydro- lH-pyrrol[ 1,2-a]indol-9-yl)-2-nitro-1 - propen ble fremstilt av 5,6-(metylendioksy)-2,3-dihydro-lH-pyrrol[l,2-a]indol-9-karboksaldehyd ifølge utførelsen beskrevet i eksempel 1, hvilket ga 0,76 g (62 %) produkt som et orange, fast stoff: smp. mørkner over 202-210 °C; IR vmaks. (Nujol)/cm<-1 >2924,1635, 1458, 1246, 1197 og 861; NMR 8H (400 MHz, CDC13) 2,40 (3H, s), 2,65 (2H, kvint., J 7,4 Hz), 3,06 (2H, t, J 7,6 Hz), 4,07 (2H, t, J 7,1 Hz), 5,95 (2H, s), 6,71 (1H, s), 7,00 (1H, s) og 8,30 (1H, s); funnet: C 62,31; H 5,25; N 9,93 %. CjsHmNzC^ krever: C 62,93; H 4,93; N 9,78 %.
( RS)- 1 -[ Y 6. 7- metvlendioksvV 2. 3- dihvdro- 1 H- pvrroir 1. 2- a1indol- 9- vn- 2- propvlamin-fumarat
(RS)-1 -[(6,7-metylendioksy)-2,3-dihydro- lH-pyrrol[ 1,2-a]indol-9-yl)-2-propylamin-fumarat ble fremstilt av l-[6,7-(metylendioksy)-2,3-dihydro-lH-pyrrol[l,2-
a]indol-9-yl)-2-nitro-l -propen ifølge utførelsen beskrevet i eksempel 3, hvilket ga 0,13 g (14 %) av tittelforbindelsen som et gråhvitt, fast stoff: smp. mørkner over 135-140 °C; IR Vmaks. (Nujoi<y>cm"<1> 2923, 1632,1466, 1235,1039 og 652; NMR 6H (400 MHz, DMSO-d6) 1,12 (3H, d, J 6,6 Hz), 2,46-2,53 (1H, m), 2,63-2,69 (1H, dd, J, 14,1, 8,4 Hz), 2,81-2,93
(3H, m), 3,26-3,39 (2H, m), 3,94 (2H, t, J 7,0 Hz), 5,89 (2H, s), 6,40 (2H, s), 6,89 (1H, s) og 7,01 (1H, s); funnet: C 58,48; H 5,79; N 7,25 %. C^H^NzOz QH^ HzO krever:
C 58,16; H 6,16; N 7,14%. Eksempel 8 og 9: Enantiomer 1 og enantiomer 2 av l-(7-metoksy-2,3-dihydro-lH-pyrrol[ 1,2-a]indol-9-yl)-2-propylamin-fumarat
( RS)- 1 -( 7- metoksv- 2. 3- dihvdro- lH- pvrroir 1. 2- a1indol- 9- vlV2-( trifluoracetamid) propan
Til en omrørt oppløsning av (RS)-l-(7-metoksy-2,3-dihydro-lH-pyrrol[l,2-a]indol-9-yl)-2-propylamin (0,28 g, 1,1 mmol) i diklormetan (10 ml) ved 0 °C ble trifluoreddiksyreanhydrid (0,18 ml, 1,3 mmol) tilsatt dråpevis. Blandingen ble omrørt i 1 h, konsentrert i vakuum og renset med kolonnekromatografi (SiC>2, eter), hvilket ga produktet (0,39 g, 100 %) som et beige, fast stoff: smp. 131-3 °C; IR vmaks. (Nujoiycm"<1 >3307, 3105,2925, 2855, 2727, 1784,1695, 1501,1377, 1249,1228, 1194, 1171,1041, 844, 784 og 724; NMR 8H (400 MHz, CDC13) 1,24 (3H, d, J 6,5 Hz), 2,60 (2H, m), 2,92 (4H, m), 3,85 (3H, s), 4,03 (2H, t, J 7 Hz), 4,36 (1H, m), 6,37 (1H, d, J 6,5 Hz, NH), 6,79 (1H, dd, J 2,5, 8,5 Hz), 6,96 (1H, d, J 3 Hz), 7,11 (1H, d, J 9 Hz).
Enantiomer 1 og enantiomer 2 av l-( 7- metoksv- 2t3- dihvdro- lH- pvrrol|" l, 2- a1indol- 9- yl)-2-( trifluoracetamid) propan
(RS)-(7-metoksy-2,3-dihydro-lH-pyrrol[l,2-a]indol-9-yl)-2-(trifluoracetamid)propan (0,10 g, 0,29 mmol) ble oppløst i diklormetan (500 ul), og halvparten av den resulterende oppløsning ble gjentatte ganger fylt i en "Chiralcel OD"-kolonne (300 mm x 4,6 mm) [10 ul injeksjoner, 1,0 ml/min, heksan-2-propanol (90:10), 220 nm], hvilket ga etter gjentatt fjerning av løsningsmiddel, enantiomer 1 (7-metoksy-2,3-dihydro-lH-pyrrol[l,2-a]indol-9-yl)-2-(trifluoracetamid)propan (0,018 g, 36 %) som et gråhvitt, fast stoff, LC: ["Chiralcel OD", heksan-2-propanol (90:10), 1,0 ml/min, 220 nm] 99,1 % (11,59 min) og 0,9 % (15,90 min), ["Supelcosil ABZ+", metanol-10 mM
vannløsning av ammoniumacetat (80:20)] 96,4 % (3,08 min), og (S eller R)-(7-metoksy-2,3-dmydro-lH-pyrrol[l,2-a]indol-9-yl)-2-(trifluoracetamido)propan (0,018 g, 36 %, 92 % e.e.) som et blekgrønt, fast stoff, LC: ["Chiralcel OD", heksan-2-propanol (90:10),
1,0 ml/min, 220 nm] 4,0 % (11,47 min) og 96,0 % (15,76 min), ["Supelcosil AJ3Z+", metanol-10 mM vannløsning av ammoniumacetat (80:20)] 94 % (3,09 min).
Enantiomer av 1 -( 7- metoksv- 2. 3- dihvdro- 1 H- pvrroir 1. 2- a1indol- 9- vD- propvlamin-fumarat
Til en oppløsning av den første-eluerende trifluoracetamidenantiomer (0,018 g, 0,05 mmol) i metanol (10 ml) ble det tilsatt kaliumkarbonat (0,02 g, 0,14 mmol) og 5 dråper vann, og den resulterende suspensjon ble omrørt i 18 h. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum, og residuet ble oppløst i etylacetat, tørket (magnesiumsulfat), konsentrert i vakuum og renset med forstøvnings-kolonnekromatografi [Si02, etylacetat -> etylacetat-metanol-0,880 ammoniumløsning (90:8:2)], hvilket ga en fargeløs olje (0,0055 g). Oljen ble oppløst i 2-propanol (0,1 ml) og tilsatt til en oppløsning av fumarsyre (0,0039 g, 0,034 mmol) i 2-propanol (1 ml) ved 50 °C, og blandingen ble inndampet til en restmengde med løsningsmiddel. Eter ble tilsatt, og blandingen ble filtrert. Filterkaken ble vasket med kald eter, hvilket ga produktet (0,0035 g, 43 %) som et hvitt, fast stoff: LC: ["Supelcosil ABZ+", metanol-10 mM vannløsning av acetat (70:30)] 94 % (1,95 min), LC (prøve behandlet med overskudd av eddiksyreanhydrid): ["Chiralcel OD", heksan-2-propanol (90:10), 1,0 ml/min, 220 nm] >99 % (12,28 min), m/z (ES<+>) 308 [(M + Na + MeCN)<+>, 5 %], 245 (MH<+>, 7 %) og 228 [(MH - NH3)<+>, 100 %].
Enantiomer 2 av l-( 7- metoksv- 2. 3- dihvdro- lH- pvrroiri. 2- alindol- 9- vl)- 2- propvlamin-fumarat
Enantiomer av 1 -(7-metoksy-2,3-dihydro-1 H-pyrrol[ 1,2-cc]indol-9-yl)-2-propylamin-fumarat ble fremstilt av den andre- eluerende trifluoracetamid-enantiomer ifølge utførelsen beskrevet over, hvilket ga 0,0018 g (25 %) produkt som et hvitt, fast stoff: LC: ["Supelcosil ABZ+", metanol-10 mM vannløsning av ammoniumacetat (80:20)] 98 % (1,69 min), LC (prøve behandlet med overskudd av trifluoreddiksyreanhydrid): ["Chiralcel OD", heksan-2-propanol (90:10), 1,0 ml/min, 220 nm] 1 % (12,58 min) og 99 % (17,07 min), m/z (ES<+>) 245 (MH<*>, 5 %) og 228 [(MH - NH3)<+>, 100 %].
Eksempel 10: (RS)-l-(7-benzyloksy-2,3-dihydro-lH-pyrrol[l,2-a]indol-9-yl)-2-propylamin-fumarat
5- benzyloksvindol- 3- karboksaldehvd
5-benzyloksyindol-3-karboksaldehyd ble fremstilt av 5-benzyloksyindol ifølge utførelsen beskrevet i eksempel 1, hvilket ga råproduktet i form av et blekbrunt fast stoff som ble brukt umiddelbart uten ytterligere rensing.
5- benzyloksv- 1 -( 3- klorpropvl) indol- 3- karboksaldehyd
5-benzyloksy-l-(3-ldorpropyl)indol-3-karboksaldehyd ble fremstilt av 5-benzyloksyindol-3-karboksaldehyd ifølge utførelsen beskrevet i eksempel 1, hvilket ga 4,4 g (68 % av 5-benzyloksyindol) produkt som brune nåler: smp. 134-135 °C; IR vmaks.
(Nujoiycm"1 2924, 1655,1527, 1228, 1036, 787 <p>g 707; NMR 8H (400 MHz, CDC13) 2,28 (2H, m), 3,45-3,48 (2H, t, J 5,9 Hz), 4,37 (2H, t, J 6,5 Hz), 5,13 (2H, s), 7,05 (1H, dd, J 9,1,2,5 Hz), 7,28-7,48 (6H, m), 7,70 (1H, s), 7,91 (1H, d, J 2,5 Hz) og 9,96 (1H, s); funnet: C 69,62; H 5,58; N 4,30 %. Ci9H18ClN02 krever: C 69,62; H 5,53; N 4,27 %.
5- benzyloksy- 1 -( 3- jodpropyl) indol- 3- karboksaldehyd
Dette ble fremstilt av 5-benzyloksy-l-(3-jodpropyl)indol-3-karboksaldehyd ifølge utførelsen beskrevet i eksempel 1, hvilket ga produktet i form av en olje som ble brukt umiddelbart uten ytterligere rensing.
7- benzvloksv- 2. 3- dihvdro- lH- pvrroiri. 2- a1indol- 9- karboksaldehvd
7-benzyloksy-2,3-dihydro- lH-pyrrol[ 1,2-a]indol-9-karboksaldehyd ble fremstilt av 5-benzyloksy-l-(3-klorpropyl)indol-3-karboksaldehyd ifølge utførelsen beskrevet i eksempel 1, hvilket ga 1,55 g (40 %) produkt i form av et gråhvitt, fast stoff: smp. 165-166 °C; IR vmaks. (Nujoiycm"<1> 2925,1640, 1458, 1228,1136, 1033 og 723; NMR 5H (400 MHz, CDC13) 2,68-2,72 (2H, m), 3,27 (2H, t, J 7,5 Hz), 4,10 (2H, t, J 7,6 Hz), 5,12 (2H, s), 6,92 (1H, d, J 2,6 Hz), 6,95-7,48 (6H, m), 7,82 (1H, s) og 9,89 (1H, s); funnet: C 78,02; H 5,92; N 4,70 %. Ci9H17N02 krever: C 78,33; H 5,88; N 4,81 %.
1 -( 7- benzvloksv- 2. 3- dihvdro- 1 H- pvrroir 1, 2- a1indol- 9- vD- 2- nitro- 1 - propen l-(7-benzyloksy-2,3-dihydro-lH-pyrrol[l,2-a]indol-9-yl)-2-nitro-l-propen ble fremstilt av 7-benzyloksy-2,3-dihydro-lH-pyrrol[l,2-a]indol-9-karboksaldehyd ifølge utførelsen beskrevet i eksempel 1, hvilket ga 0,71 g (74 %) produkt som et mørkebrunt, fast stoff: smp. 146-147 °C (dekomp.): IR vmaks. (Nujoiycm"<1> 2925, 1626, 1465,1267,1208 og 855; NMR 6H (400 MHz, CDC13) 2,37 (3H, s), 2,67-2,70 (2H, m), 3,09 (2H, t, J 7,1 Hz), 4,12 (2H, t, J 7,1 Hz), 5,11 (2H, s), 6,95 (1H, dd, J 8,7, 2,5 Hz), 7,13-7,47 (7H, m) og 8,35 (1H, s); funnet: C 72,17; H 5,77; N 7,95 %. C21H20N2O3 krever: C 72,40; H 5,79; N 8,04 %.
( RS)- 1 -( 7- benzvloksv- 2. 3- dihvdro- 1 H- pvrroir 1. 2- alindol- 9- vn- 2- propvlamin- fumarat
Dette ble fremstilt av l-(7-benzyloksy-2,3-dihydro-lH-pyrrol[l,2-a]indol-9-yl)-2-nitro-l-propen ifølge utførelsen beskrevet i eksempel 3, hvilket ga 0,17 g (18 %) av tittelforbindelsen som et gråhvitt, fast stoff: smp. mørkner ved 180 °C, smelter over 188-198 °C; IR vmaks. (Nujoi<y>cm"<1> 2923, 1626, 1464, 1222,736 og 650; NMR 8H (400 MHz, DMSO-d6) 1,13 (3H, d, J 6,6 Hz), 2,50-2,56 (2H, m), 2,68-2,74 (1H, m), 2,87-2,96 (3H, m), 3,33-3,39 (1H, m), 3,99 (2H, t, J 7,5 Hz), 5,09 (2H, s), 6,43 (2H, s), 6,74-6,77 (1H, dd, J 8,6,2,5 Hz) og 7,15-7,48 (7H, m); funnet: C 67,84; H 6,37; N 6,30 %. C21H24N2O C4H4O4 0,5 H20 krever: C 67,40; H 6,56; N 6,29 %.
Eksempel 11: (RS)-1 -(7-metyltio-2,3-dihydro-lH-pyrrol[ 1,2-a]indol-9-yl)-2-propylamin-fumarat
5- metyltioindol- 3- karboksaldehyd
5-metyltioindol-3-karboksaldehyd ble fremstilt av 5-metyltioindol (Heterocycles, 1992, 34,1169-1175) ifølge utførelsen beskrevet i eksempel 1, hvilket ga 1,85 g (86 %) produkt som et hvitt, fast stoff: smp. 182-183 °C; IR vmaks. (Nujoiycm"<1 >3172,2926, 2807, 1632, 1440, 1130 og 972; NMR 5H (400 MHz, DMSO-d6) 2,50 (3H, s), 7,24 (1H, dd, J 11,4, 2,8 Hz), 7,50 (1H, d, J 11,5 Hz), 7,96 (1H, s), 8,28 (1H, s) og 9,92 (1H, s).
l-( 3- klorpropyn- 5- metyltioindol- 3- karboksaldehvd l-(3-klorpropyl)-5-metyltioindol-3-karboksaldehyd ble fremstilt av 5-metyltioindol-3-karboksaldehyd ifølge utførelsen beskrevet i eksempel 1, hvilket ga 2,36 g (94 %) produkt som et blekgult, fast stoff: smp. 64-65 °C; IR vmaks. (Nujoiycm"<1>2924, 2809, 1656, 1534, 1399, 1172,1027, 813 og 786; NMR 8H (400 MHz, CDC13) 2,27-2,33 (2H, m), 2,54 (3H, s), 3,46 (2H, t, J 5,7 Hz), 4,38 (2H, t, J 6,5 Hz), 7,29 (2H, s), 7,71 (1H, s), 8,22 (1H, s) og 9,96 (1H, s). l-( 3- jodpropvO- 5- metyltioindol- 3- karboksaldehvd l-(3-jodpropyl)-5-metyltioindol-3-karboksaldehyd ble fremstilt av l-(3-klorpropyl)-5-metyltioindol-3-karboksaldehyd ifølge utførelsen beskrevet i eksempel 1, hvilket ga produktet i form av en blekbrun olje som ble brukt umiddelbart uten ytterligere rensing. 7- metvltio- 2, 3- dihydro- lH- pvrrol|" 1. 2- a1indol- 9- karboksaldehvd 7-metyltio-2,3-dihydro-1 H-pyrrol[ 1,2-a]indol-9-karboksaldehyd ble fremstilt av l-(3-jodpropyl)-5-metyltioindol-3-karboksaldehyd ifølge utførelsen beskrevet i eksempel 1, hvilket ga 0,80 g (40 %) produkt som et blekgult, fast stoff: smp. 140-141 °C; IR vmaks. (Nujoiycm"<1> 2924,2724,1639,1465,1029 og 820; NMR 8H (400 MHz, CDC13) 2,53 (3H, s), 2,68-2,76 (2H, m), 3,28 (2H, t, J 7,5), 4,12 (2H, t, J 7,1 Hz), 7,14-7,22 (2H, m), 8,12 (1H, s) og 9,90 (1H, s). 1 -( 7- metyltio- 2, 3- dihvdro- lH- pyrrolf 1. 2- alindol- 9- yl)- 2- nitro- 1 - propen 1 -(7-metyltio-2,3-dihydro- lH-pyrrol[l ,2-a]indol-9-yl)-2-nitro-1 -propen ble fremstilt av 7-metyltio-2,3-dihydro-lH-pyrrol[l,2-a]indol-9-karboksaldehyd ifølge utførelsen beskrevet i eksempel 1, hvilket ga 0,60 g (80 %) produkt som et orange, fast stoff: smp. 135-136 °C; IR vmaks. (Nujoiycm"<1> 2924,1636,1475, 1277, 979 og 800; NMR 6H (400 MHz, CDCI3) 2,41 (3H, s), 2,52 (3H, s), 2,66-2,70 (2H, m), 3,10 (2H, t, J 7,2 Hz), 4,14 (2H, t, J 7,1 Hz), 7,17-7,23 (2H, m), 7,54 (1H, s) og 8,35 (1H, s). ( RS V1 -( 7- metvltio- 2. 3- dihvdro- 1 H- pvrroir 1. 2- alindol- 9- vD- 2- propvlamin- fumarat (RS)- l-(7-metyltio-2,3-dihydro-1 H-pyrrol[ 1,2-a]indol-9-yl)-2-propylamin-fumarat ble fremstilt av l-(7-metyltio-2,3-dihydro-lH-pyrrol[l,2-a]indol-9-yl)-2-nitro-l-propen ifølge utførelsen beskrevet i eksempel 3, hvilket ga 0,23 g (30 %) av tittelforbindelsen som blekgule krystaller: smp. 204-206 °C (dekomp.); IR vmaks, (Nujoiycm"<1> 3052, 2924,1612,1463, 1310, 992 og 788; NMR 8H (400 MHz, DMSO-de) 1,14 (3H, d, J 6,1 Hz), 2,46 (3H, s), 2,50-2,55 (2H, m), 2,71-2,76 (1H, m), 2,89-2,99 (3H, m), 3,34-3,36 (1H, m), 4,02 (2H, t, J 7,1 Hz), 6,43 (2H, s), 7,04 (lH, dd, J 8,4, 1,9 Hz), 7,24 (1H, d, J 8,1 Hz) og 7,50 (1H, d, J 1,4 Hz). Eksempel 12: (RS)-N-(2-metylpropyl)-l-[(7-metoksy-2,3-dihydro-1 H-pyrroI[ 1,2-a]indol-9-yl)]-2-propylamin-hydroklorid
En blanding av (RS)-(7-metoksy-2,3-dihydro-lH-pyrrol[l,2-a]indol-9-yl)-2-propylamin (0,030 g, 0,12 mmol), 3-metylpropanal (0,021 ml, 0,24 mmol) og metanol (1 ml) ble rystet i 3 h. Blandingen ble tilsatt "Amberlite IRA-400" borhydridharpiks (2,5 mmol/g -BH4,0,12 g, 0,3 mmol) og rystet i 18 h. Blandingen ble tilsatt PS-benzaldehyd (2,5 mmol/g -CHO, 0,12 g, 0,3 mmol), rystet i 18 h og filtrert. Filterkaken ble vasket med diklormetan (2x1 ml) og metanol (2 x 1 ml), og filtratet ble konsentrert i vakuum. Konsentratet ble oppløst i diklormetan (2 ml) og "Amberlyst-15" (0,5 g) ble tilsatt. Blandingen ble rystet i 1 h og filtrert. Filterkaken ble vasket med diklormetan (2x1 ml) og metanol (2x1 ml), suspendert i metanolisk ammoniumløsning (2 M, 1 ml, 2 mmol), rystet i 1 h og filtrert. Filterkaken ble vasket (diklormetan) og filtratet konsentrert i vakuum. Konsentratet ble behandlet med hydrogenklorid i eter (1 M, 1 ml, 1 mmol) og konsentrert i vakuum, hvilket ga produktet som et beige, fast stoff (0,02 g, 49 %): smp. 178-181 °C; NMR 8H (400 MHz, DMSO-d6) 1,01 (6H, m), 1,17 (3H, d, J 6,5 Hz), 2,56 (2H, m), 2,77 (1H, m), 2,77 (1H, m), 2,86 (1H, m), 2,93 (2H, m), 3,22 (1H, m), 3,39 (1H, m), 3,51 (1H, m), 3,78 (3H, s), 4,02 (2H, t, J 7 Hz), 6,71 (1H, d, J 2,5, 8,5 Hz), 7,11 (1H, s), 7,19 (1H, d, J 8,5 Hz).
Eksempel 13: (RS)-N-(syklopropylmetyl)-1 -[(7-metoksy-2,3-dihydro-lH-pyrrol[l,2-a]indol-9-yl)]-2-propylamin-hydroklorid
(RS)-N-(syklopropylmetyl)-1 -[(7-metoksy-2,3-dihydro- lH-pyrrol[ 1,2-a]indol-9-yI)]-2-propylamin-hydroklorid ble fremstilt av (RS)-(7-metoksy-2,3-dihydro-lH-pyrrol[l,2-a]indol-9-yl)-2-propylamin og syklopropylkarboksaldehyd ifølge utførelsen beskrevet i eksempel 12, hvilket ga 0,024 g (54 %) produkt som et beige, fast
stoff: smp. 149-151 °C; NMR 8H (400 MHz, DMSO-d*) 0,41 (2H, dd, J 5,9 Hz), 0,62 (2H, d, J 9 Hz), 1,15 (3H, d, J 6,5 Hz), 2,56 (2H, m), 2,73 (1H, dd, J 10,5, 14 Hz), 2,93 (6H, m), 3,78 (3H, s), 4,02 (2H, t, J 7 Hz), 6,71 (1H, dd, J 2,5, 9 Hz), 7,07 (1H, d, J 2,5 Hz), 7,19 (1H, d,J9Hz).
Eksempel 14: (RS)-N-(sykloheksylmetyl)-l-[(7-metoksy-2,3-dihydro-lH-pyrrol[l,2-a]indol-9-yl)]-2-propylamin-hydroklorid
(RS)-N-(sykloheksy lmety 1)-1 -[(7-metoksy-2,3-dihydro-1 H-pyrrol[ 1,2-a]indol-9-yl)]-2-propylamin-hydroklorid ble fremstilt av (RS)-(7-metoksy-2,3-dihydro-lH-pyrrol[l,2-a]indol-9-yl)-2-propylamin og sykloheksylkarboksaldehyd ifølge utførelsen beskrevet i eksempel 12, hvilket ga 0,023 g (50 %) produkt som et beige, fast stoff: smp. 210-3 °C; NMR 8H (400 MHz, DMSO-d*) 1,01 (2H, m), 1,17 (3H, d, J 6,5 Hz), 1,22 (3H, m), 1,73 (6H, m), 2,55 (2H, m), 2,77 (1H, m), 2,84 (2H, m), 2,93 (2H, m), 3,24 (1H, m), 3,39 (1H, m), 3,78 (3H, s), 4,02 (2H, t, J 7 Hz), 6,70 (1H, dd, J 2,5, 8,5 Hz), 7,13 (1H, d, J 2,5 Hz), 7,18 (1H, d, J 8,5 Hz). Eksempel 15: (RS)-N-(2,2-dimetylpropyl)-l-[(7-metoksy-2,3-dihydro-lH-pyrrol[l,2-a]indol-9-yl)]-2-propylamin-hydroklorid
(RS)-N-(2,2-dimetylpropyl)-1 -[(7-metoksy-2,3-dihydro- lH-pyrrol[ 1,2-a]indol-9-yl)]-2-propylamin-hydroklorid ble fremstilt av (RS)-(7-metoksy-2,3-dihydro-lH-pyrrol[l,2-a]indol-9-yl)-2-propylamin og 2,2-dimetylpropionaldehyd ifølge utførelsen beskrevet i eksempel 12, hvilket ga 0,030 g (70 %) produkt som et beige, fast stoff: smp. 226-228 °C; NMR 8H (400 MHz, DMSO-de) 1,07 (9H, s), 1,17 (3H, d, J 6,5
Hz), 2,56 (2H, m), 2,65 (2H, m), 2,80 (1H, dd, J 11,5, 13,5 Hz), 2,89 (2H, t, J 6,5 Hz), 2,94 (1H, m), 3,25 (1H, m), 3,79 (3H, s), 4,02 (2H, t, J 7 Hz), 6,71 (1H, dd, J 2,5, 8,5 Hz), 7,17 (1H, s), 7,20 (1H, d, J 8,5 Hz).
Eksempel 16: (RS)-N-(3-metyIbutyl)-l-(7-metoIcsy-2,3-dihydro-lH-pyrroI[l,2-a]indol-9-yl)]-2-propylamin-hydroklorid
(RS)-N-(3-metylbutyl> 1 -(7-metoksy-2,3-dihydro- lH-pyrrol[ 1,2-a]indol-9-yl)]-2-propylamin-hydroklorid ble fremstilt av (RS)-(7-metoksy-2,3-dihydro-lH-pyrrol[l,2-a]indol-9-yl)-2-propylamin og 3-metylbutyraldehyd ifølge utførelsen beskrevet i eksempel 12, hvilket ga 0,016 g (38 %) produkt som et beige, fast stoff: smp. 118-121 °C; NMR 6H (400 MHz, DMSO-d6) 0,92 (6H, d, J 14,5 Hz), 1,17 (3H, d, J 6,5 Hz), 1,55 (2H, m), 1,67 (2H, m), 2,55 (2H, m), 2,74 (1H, dd, J 10, 14 Hz), 2,94 (2H, m), 2,97 (2H, m), 3,19 (1H, dd, J 4, 14 Hz), 3,78 (3H, s), 4,02 (2H, t, J 7 Hz), 6,71 (1H, dd, J 2,5, 8,5 Hz), 7,08 (1H, d, J 2,5 Hz), 7,19 (1H, d, J 8,5 Hz). Eksempel 17: (RS)-1 -(2-metoksy-6,7,8,9-tetrahydropyrid[ 1,2-cc]indoI-10-yl)-2-propylamin-fumarat
5- metoksvindol- 3- karboksaldehyd
Til omrørt dimetylformamid ble fosforoksyklorid tilsatt dråpevis. Blandingen ble omrørt i 10 min, og en oppløsning av 5-metoksyindol i dimetylformamid ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble varmet ved 40 °C i 45 min, avkjølt til romtemperatur og deretter behandlet med en vannløsning av natriumhydroksid. Blandingen ble varmet ved 50 °C i 10 min, avkjølt til romtemperatur, helt på knust is og filtrert. Filterkaken ble rekrystallisert (metanol) for å oppnå produktet som et hvitt, fast stoff.
5- metoks v- 1 -( 4- klorbutyl) indol- 3- karboksaldehvd
Til en omrørt blanding av pulverisert kaliumhydroksid i metylsulfoksid ble det tilsatt dråpevis en oppløsning av 5-metoksyindol-3-karboksaldehyd i metylsulfoksid. Blandingen ble omrørt i 30 min, og l-brom-4-klorbutan ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble omrørt i 1 h og separert mellom etylacetat og vann. De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket (vann, saltlake), tørket (natriumsulfat) og konsentrert i vakuum for å oppnå produktet.
5- metoksv- 1 -( 4- iodbutyl) indol- 3- karboksaldehyd
En omrørt oppløsning av 5-metoksy-l-(4-klorbutyl)indol-3-karboksaldehyd og natriumjodid i acetonitril under argon ble oppvarmet under tilbakeløp i 18 h, avkjølt til romtemperatur og separert mellom eter og vann. De kombinerte, organiske ekstrakter ble vasket (vandig natriummetabisulfittløsning, vann, saltlake), tørket (natriumsulfat) og konsentrert i vakuum for å oppnå produktet.
2- metoksv- 6. 7. 8. 9- tetrahvdropvridr 1. 2- al indol- 10- karboksaldehvd
Til en omrørt oppløsning av 5-metoksy-l-(4-jodbutyl)indol-3-karboksaldehyd i toluen ble det ved refluksbetingelser under argon i løpet av 2 h tilsatt dråpevis en oppløsning av l,r-azobis(sykloheksankarbonitril) og tri-n-butyltinnhydrid i toluen. Blandingen ble omrørt i 3 h, avkjølt til romtemperatur, og kaliumfluorid og vann ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 18 h og filtrert gjennom en pute av kiselgur. Filterkaken ble vasket (etylacetat) og filtratet konsentrert i vakuum og renset med kolonnekromatografi for å oppnå produktet.
1 -( 2- metoksy- 6J. 8. 9- tetrahvdropvirdf 1. 2- cc] indol- 10- yl)- 2- nitro- 1 - propen
En omrørt oppløsning av 2-metoksy-6,7,8,9-tetrahydropyrid[l,2-a]indol-10-karboksaldehyd og ammoniumacetat i nitroetan ble varmet ved 100 °C i 1 h, avkjølt til romtemperatur og separert mellom etylacetat og vann. De kombinerte, organiske ekstrakter ble vasket (vann, saltlake), tørket (natriumsulfat) og konsentrert i vakuum for å oppnå produktet.
( RS)- 1 -( 2- metoksv- 6. 7. 8. 9- tetrahvdropvridf 1. 2- alindol- 10- vl)- 2- propvlamin- fumarat
Til en omrørt oppløsning av litiumaluminiumhydrid i tetrahydrofuran under argon ble det tilsatt dråpevis en oppløsning av l-(2-metoksy-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrid[l,2-a]indol-10-yl)-2-nitro-l-propen i tetrahydrofuran. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 4 h og avkjølt til 0 °C. En vannløsning av kaliumnatriumtartrat ble tilsatt dråpevis til blandingen, og denne ble omrørt i 30 min og filtrert gjennom kiselgur. Filtratet ble ekstrahert med diklormetan. De kombinerte, organiske ekstrakter ble vasket (vann, saltlake), tørket (natriumsulfat), konsentrert i vakuum, oppløst i varm 2-propanol og tilsatt dråpevis til en omrørt oppløsning av fumarsyre i 2-propanol ved 50 °C. Blandingen ble avkjølt til 0 °C og filtrert. Filterkaken ble vasket (2-propanol, eter) og tørket for å oppnå produktet.
Eksempel 18: (RS)-l-(2-metoksy-7,8,9,10-tetrahy(iro-6H-azepin[l,2-a]indol-l l-yl)-2-propylamin-fumarat
5- metoksvindol- 3- karboksaldehvd
Til omrørt dimetylformamid ble fosforoksyklorid tilsatt dråpevis. Blandingen ble omrørt i 10 min, og en oppløsning av 5-metoksyindol i dimetylformamid ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble varmet ved 40 °C i 45 min, avkjølt til romtemperatur og deretter behandlet med en vannløsning av natriumhydroksid. Blandingen ble varmet ved 50 °C i 10 min, avkjølt til romtemperatur, helt på knust is og filtrert. Filterkaken ble rekrystallisert (metanol) for å oppnå produktet som et hvitt, fast stoff.
5- metoksv- 1 -( 5- klorpentvl) indol- 3- karboksaldehvd
Til en omrørt blanding av pulverisert kaliumhydroksid i metylsulfoksid ble det tilsatt dråpevis en oppløsning av 5-metoksyindol-3-karboksaldehyd i metylsulfoksid. Blandingen ble omrørt i 30 min, og l-brom-5-klorpentan ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble omrørt i 1 h og separert mellom etylacetat og vann. De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket (vann, saltlake), tørket (natriumsulfat) og konsentrert i vakuum for å oppnå produktet.
5- metoksv- l-( 5- jodpentyl) indol- 3- karboksaldehyd
En omrørt oppløsning av 5-metoksy-l-(5-klorpentyl)indol-3-karboksaldehyd og natriumjodid i acetonitril under argon ble oppvarmet under tilbakeløp i 18 h, avkjølt til romtemperatur og separert mellom eter og vann. De kombinerte, organiske ekstrakter ble vasket (vandig natriummetabisulfittløsning, vann, saltlake), tørket (natriumsulfat) og konsentrert i vakuum for å oppnå produktet.
2- metoksv- 7. 8. 9. 10- tetrahvdro- 6H- azepinf 1. 2- alindol- 11- karboksaldehvd
Til en omrørt oppløsning av 5-metoksy-l-(5-jodpentyl)indol-3-karboksaldehyd i toluen ble det ved refluksbetingelser under argon i løpet av 2 h tilsatt dråpevis en oppløsning av l,r-azobis(sykloheksankarbonitril) og tri-n-butyltinnhydrid i toluen. Blandingen ble omrørt i 3 h, avkjølt til romtemperatur, og kaliumfluorid og vann ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 18 h og filtrert gjennom en pute av kiselgur. Filterkaken ble vasket (etylacetat) og filtratet konsentrert i vakuum og renset med kolonnekromatografi for å oppnå produktet.
1 -( 2»metoksv- 7. 8. 9. 10- tetrahvdro- 6H- azepinr 1. 2- alindol- 1 l- vlV2- nitro- 1 - prooen
En omrørt oppløsning av 2-metoksy-7,8,9,10-tetrahydro-6H-azepin[l,2-a] indol-11-karboksaldehyd og ammoniumacetat i nitroetan ble varmet ved 100 °C i 1 h, avkjølt til romtemperatur og separert mellom etylacetat og vann. De kombinerte, organiske ekstrakter ble vasket (vann, saltlake), tørket (natriumsulfat) og konsentrert i vakuum for å oppnå produktet.
( RSl l-( 2- metoksv- 7. 8. 9. 10- tetrahvdro- 6H- azepinr 1. 2- alindol- 1 l- vn- 2- propvlamin- fumarat
Til en omrørt oppløsning av litiumaluminiumhydrid i tetrahydrofuran under argon ble det tilsatt dråpevis en oppløsning av l-(2-metoksy-7,8,9,10-tetrahydro-6H-azepin[l,2-a]indol-l l-yl)-2-nitro-l-propen i tetrahydrofuran. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 4 h og avkjølt til 0 °C. En vannløsning av kaliumnatriumtartrat ble tilsatt dråpevis til blandingen, og denne ble omrørt i 30 min og filtrert gjennom kiselgur. Filtratet ble ekstrahert med diklormetan. De kombinerte, organiske ekstrakter ble vasket (vann, saltlake), tørket (natriumsulfat), konsentrert i vakuum, oppløst i varm 2-propanol og tilsatt dråpevis til en omrørt oppløsning av fumarsyre i 2-propanol ved 50 °C. Blandingen ble avkjølt til 0 °C og filtrert. Filterkaken ble vasket (2-propanol, eter) og tørket for å oppnå produktet.

Claims (26)

1. Kjemisk forbindelse, karakterisert ved at den har formelen (I): hvor: n er 1,2 eller 3, Ri og R2 er uavhengig av hverandre valgt blant hydrogen, Ci.6-alkyl og C3.7-sykloalkyl-Ci_4-alkyl, R3 er C^-alkyl, R4-R7 er uavhengig av hverandre valgt blant hydrogen, halogen, hydroksy, Ci_6-alkyl, Ci.6-alkoksy, Ci.6-alkyltio, fenyl-CM-alkoksy og C3.7-sykloalkyl-Ci.4-alkyl, eller R5 og Ré danner sammen en Ci_3-alkylendioksygruppe, og farmasøytisk akseptable salter derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1, hvor n= 1.
3. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2, hvor Ri og R2 er hydrogen.
4. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2, hvor Ri er hydrogen og R2 er Ci.6-alkyl.
5. Forbindelse ifølge krav 1-4, hvor R3 er metyl.
6. Forbindelse ifølge krav 1-5, hvor R4 til R7 er valgt blant hydrogen, halogen, hydroksy, Ci_6-alkyl, Ci.6-alkoksy og Ci.6-alkyltio.
7. Forbindelse ifølge krav 1-6, hvor R4 er hydrogen eller halogen.
8. Forbindelse ifølge krav 1 -7, hvor R5 er forskjellig fra hydrogen.
9. Forbindelse ifølge krav 1-8, hvor R5 er valgt blant halogen, Ci^-alkyl, C1.6-alkoksy og Ci.6-alkyltio.
10. Forbindelse ifølge krav 1-9, hvor R$ er forskjellig fra hydrogen.
11. Forbindelse ifølge krav 1 -9, hvor R$ er valgt blant hydrogen og halogen.
12. Forbindelse ifølge krav 1-11, hvor R7 er hydrogen.
13. Forbindelse ifølge krav 1-12, hvor to eller tre av R4, R5, R$ og R7 er hydrogen.
14. Forbindelse ifølge krav 1, hvor forbindelsene med formel (I) er valgt blant 1 -(7-klor-2,3-dihydro- lH-pyrrolo[ 1,2-a]indol-9-yl)-2-propylamin, 1 -(6,7-difluor-2,3-dihydro-1 H-pyrrolo[ 1,2-a]indol-9-yl)-2-propylamin, 1 -(7-brom-2,3-dihydro-1 H-pyrrolo-[ 1,2-a]indol-9-yl)-2-propylamin, 1 -(7-metoksy-2,3-dihydro- lH-pyrrolo[ 1,2-a]indol-9-yl)-2-propylamin og 1 -(7-metyltio-2,3-dihydro- lH-pyrrolo[ 1,2-a]indol-9-yl)-2-propylamin.
15. Forbindelse ifølge krav 1-14, hvor forbindelsen er (S)-enantiomeren av forbindelsen.
16. Forbindelse med formel (I) som angitt i hvilke som helst av krav 1-15, for anvendelse ved terapi.
17. Anvendelse av en forbindelse med formel (I) som angitt i krav 1-16, ved fremstilling av et medikament for behandling av forstyrrelser i sentralnervesystemet, skade på sentralnervesystemet, kardiovaskulære forstyrrelser, gastrointestinale forstyrrelser, diabetes insipidus og søvnapné.
18. Anvendelse ifølge krav 17, hvor forstyrrelsene i sentralnervesystemet er valgt blant depresjon, atypisk depresjon, bipolare forstyrrelser, angstforstyrrelser, tvangsforstyrrelser, sosiale fobier eller panikktilstander, søvnforstyrrelser, seksuell dysfunksjon, psykoser, schizofreni, migrene og andre betingelser i forbindelse med cefalisk smerte eller annen smerte, økt trykk i kraniet, epilepsi, personlighetsforstyrrelser, aldersrelaterte forstyrrelser i oppførsel, forstyrrelser i oppførsel i forbindelse med demens, organiske mentale forstyrrelser, mentale forstyrrelser i barndommen, aggressivitet, aldersrelaterte forstyrrelser i minnet, kronisk matthetssyndrom, narkotika- og alkohol-avhengighet, fedme, bulimi, anorexia nervosa og premenstruell spenning.
19. Anvendelse ifølge krav 17, hvor skaden på sentralnervesystemet er skjedd ved traume, slag, neurodegenerative sykdommer eller toksiske eller infeksiøse CNS-sykdommer.
20. Anvendelse ifølge krav 19, hvor den toksiske eller infeksiøse CNS-sykdom er encefalitt eller meningitt.
21. Anvendelse ifølge krav 17, hvor den kardiovaskulære forstyrrelse er trombose.
22. Anvendelse ifølge krav 17, hvor den gastrointestinale forstyrrelse er dysfunksjon i gastrointestinal motilitet.
23. Anvendelse ifølge krav 17, hvor medikamentet er for behandling av fedme.
24. Anvendelse ifølge krav 17-23, hvor behandlingen er profylaktisk behandling.
25. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter en forbindelse med formel (I) angitt i hvilke som helst av krav 1-15, i kombinasjon med en farmasøytisk akseptabel bærer eller eksipiens.
26. Fremgangsmåte for fremstilling av et preparat ifølge krav 25, karakterisert ved at den omfatter å kombinere en forbindelse med formel (I) angitt i hvilke som helst av krav 1-15, med en farmasøytisk akseptabel bærer eller eksipiens.
NO20010991A 1998-09-01 2001-02-27 Pyrroloindoler, pyridoindoler og azepinoindol-derivater, anvendelse av disse ved fremstilling av et medikament, farmasoytisk preparat omfattende slike og fremgangsmate for fremstilling av preparatet. NO321527B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9819035.8A GB9819035D0 (en) 1998-09-01 1998-09-01 Chemical compounds VII
PCT/GB1999/002884 WO2000012510A1 (en) 1998-09-01 1999-09-01 Pyrroloindoles, pyridoindoles and azepinoindoles as 5-ht2c agonists

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20010991D0 NO20010991D0 (no) 2001-02-27
NO20010991L NO20010991L (no) 2001-04-23
NO321527B1 true NO321527B1 (no) 2006-05-15

Family

ID=10838167

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20010991A NO321527B1 (no) 1998-09-01 2001-02-27 Pyrroloindoler, pyridoindoler og azepinoindol-derivater, anvendelse av disse ved fremstilling av et medikament, farmasoytisk preparat omfattende slike og fremgangsmate for fremstilling av preparatet.

Country Status (30)

Country Link
US (1) US6433175B1 (no)
EP (1) EP1109813B1 (no)
JP (1) JP2002523508A (no)
KR (2) KR100768595B1 (no)
CN (1) CN1165537C (no)
AT (1) ATE273308T1 (no)
AU (1) AU758084B2 (no)
BR (1) BR9913477A (no)
CA (1) CA2341991C (no)
CZ (1) CZ296275B6 (no)
DE (1) DE69919364T2 (no)
DK (1) DK1109813T3 (no)
ES (1) ES2226430T3 (no)
GB (1) GB9819035D0 (no)
HK (1) HK1034967A1 (no)
HR (1) HRP20010126B1 (no)
HU (1) HUP0103333A3 (no)
ID (1) ID28842A (no)
IL (2) IL141659A0 (no)
MX (1) MXPA01002101A (no)
NO (1) NO321527B1 (no)
NZ (1) NZ510097A (no)
PL (1) PL346427A1 (no)
PT (1) PT1109813E (no)
RU (1) RU2232162C2 (no)
SI (1) SI1109813T1 (no)
TR (2) TR200501110T2 (no)
WO (1) WO2000012510A1 (no)
YU (1) YU16001A (no)
ZA (1) ZA200101457B (no)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6960579B1 (en) 1998-05-19 2005-11-01 Alcon Manufacturing, Ltd. Serotonergic 5HT7 receptor compounds for treating ocular and CNS disorders
GB9902047D0 (en) * 1999-01-29 1999-03-17 Cerebrus Ltd Chemical compounds XI
US6465467B1 (en) 1999-05-21 2002-10-15 Biovitrum Ab Certain aryl-aliphatic and heteroaryl-aliphatic piperazinyl pyrazines and their use in the treatment of serotonin-related diseases
GB9918965D0 (en) * 1999-08-11 1999-10-13 Cerebrus Ltd Chemical compounds xxi
US6818639B2 (en) 2000-07-21 2004-11-16 Biovitrum Ab Pharmaceutical combination formulation and method of treatment with the combination
SE0002754D0 (sv) * 2000-07-21 2000-07-21 Pharmacia & Upjohn Ab New pharmaceutical combination formulation and method of treatment with the combination
SE0004245D0 (sv) 2000-11-20 2000-11-20 Pharmacia Ab Novel compounds and their use
CN1227237C (zh) 2000-11-20 2005-11-16 比奥维特罗姆股份公司 作为五羟色胺5-ht2受体拮抗剂的哌嗪基吡嗪化合物
EP1343768A1 (en) 2000-12-20 2003-09-17 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Aryl and aminoaryl substituted serotonin receptor agonist and antagonist ligands
MXPA03005915A (es) * 2000-12-27 2003-09-10 Hoffmann La Roche Derivados de indol y su uso como ligandos receptores de 5-ht2b y 5-ht2c.
MXPA03010807A (es) 2001-06-01 2004-11-22 Alcon Inc Piranoidazoles y su uso para el tratamiento del glaucoma.
CN1512879A (zh) 2001-06-01 2004-07-14 �Ƹ��� 新的芳氨基丙烷类似物及其用于治疗青光眼的用途
WO2002098860A1 (en) 2001-06-01 2002-12-12 Alcon, Inc. Novel fused indazoles and indoles and their use for the treatment of glaucoma
TW593302B (en) 2001-12-20 2004-06-21 Alcon Inc Novel benzodifuranimidazoline and benzofuranimidazoline derivatives and their use for the treatment of glaucoma
AU2003243089B2 (en) 2002-06-19 2010-01-07 Biovitrum Ab (Publ) Novel compounds, their use and preparation
CA2495192A1 (en) * 2002-08-30 2004-03-11 Alcon, Inc. Substituted 5-chroman-5-yl-ethylamine compounds and their use for the treatment of glaucoma
MXPA05006277A (es) 2002-12-13 2005-09-08 Alcon Inc Analogos de benzopirano novedosos y su uso para el tratamiento de glaucoma.
CL2004000826A1 (es) 2003-04-25 2005-03-04 Pfizer Uso de un agonista para el receptor 5-ht2c para preparar un medicamento util en el tratamiento de la incontinencia urinaria provocada por estres, con la condicion de que el agonista no sea 1-[6-cloro-5-(trifluorometil)-2-piridinil]piperazina (org-129
GB0314967D0 (en) * 2003-06-26 2003-07-30 Hoffmann La Roche Piperazine derivatives
US7435837B2 (en) * 2003-10-24 2008-10-14 Wyeth Dihydrobenzofuranyl alkanamine derivatives and methods for using same
US7476687B2 (en) 2003-11-26 2009-01-13 Alcon, Inc. Substituted furo[2,3-g]indazoles for the treatment of glaucoma
US7129257B1 (en) 2003-12-15 2006-10-31 Alcon, Inc. Pyrazolo[3,4- e]benzoxazoles for the treatment of glaucoma
AR046890A1 (es) 2003-12-15 2005-12-28 Alcon Inc [1,4] oxazino [2,3-g] indazoles sustituidos para el tratamiento del glaucoma.
US7338972B1 (en) 2003-12-15 2008-03-04 Alcon, Inc. Substituted 1-alkylamino-1H-indazoles for the treatment of glaucoma
EP1792629A4 (en) 2004-08-25 2010-08-25 Takeda Pharmaceutical PREVENTIVE / REMEDY AGENTS FOR INCONTINENCE OF STRESS AND SELECETING METHOD THEREOF
MX2007005199A (es) 2004-11-01 2007-05-11 Wyeth Corp Indolizinas sustituidas y derivados como agentes del sistema nervioso central.
US7425572B2 (en) 2004-12-08 2008-09-16 Alcon, Inc. Use of dioxindoindazoles and dioxoloindazoles for treating glaucoma
CA2602348C (en) 2005-03-31 2011-03-01 Pfizer Products Inc. Cyclopentapyridine and tetrahydroquinoline derivatives
MX2007013179A (es) * 2005-04-22 2008-01-16 Wyeth Corp Formas cristalinas de clorhidrato de {[(2r)-7-(diclorofenil)-5- fluoro-2,3-dihidro-1-benzofurano-2-il]metil}amina.
ATE514698T1 (de) * 2005-05-03 2011-07-15 Hoffmann La Roche Tetracyclische azapyrazinoindoline als 5-ht2- liganden
EP2018863B9 (en) 2006-05-16 2015-02-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compound and use thereof
CA2657640A1 (en) * 2006-07-14 2008-01-24 Pfizer Products Inc. Tartrate salt of (7s)-7-[(5-fluoro-2-methyl-benzyl)oxy]-2-[(2r)-2-methylpiperazin-1-yl]-6,7-dihydro-5h-cyclopenta[b]pyridine
US20100266504A1 (en) 2007-11-15 2010-10-21 Takahiro Matsumoto Condensed pyridine derivative and use thereof
KR101062376B1 (ko) 2008-04-10 2011-09-06 한국화학연구원 신규 인돌 카르복실산 비스피리딜 카르복사마이드 유도체,이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 조성물
JPWO2011071136A1 (ja) 2009-12-11 2013-04-22 アステラス製薬株式会社 線維筋痛症治療剤
US20130267500A1 (en) 2010-09-01 2013-10-10 Arena Pharmaceuticals, Inc. 5-ht2c receptor agonists in the treatment of disorders ameliorated by reduction of norepinephrine level
CN102964352B (zh) * 2012-11-23 2015-04-08 华中师范大学 具有生物活性的手性2,3-二氢吡咯[1,2-a]吲哚衍生物及其不对称合成方法
WO2015066344A1 (en) 2013-11-01 2015-05-07 Arena Pharmaceuticals, Inc. 5-ht2c receptor agonists and compositions and methods of use
JPWO2019131902A1 (ja) 2017-12-27 2020-12-10 武田薬品工業株式会社 腹圧性尿失禁および便失禁の治療薬
WO2020072675A1 (en) 2018-10-02 2020-04-09 Northwestern University Beta-carbolines as positive allosteric modulators of the human serotonin receptor 2c (5-ht2c)

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3250783A (en) * 1964-09-21 1966-05-10 American Cyanamid Co Novel pyrrolo (1, 2-alpha) indoles
US4134894A (en) * 1978-05-04 1979-01-16 Warner-Lambert Company Pyrrolo[1,2-a]indole compounds
GB8416724D0 (en) * 1984-06-30 1984-08-01 Sorbio Sa Lab Active compounds
US4778812A (en) * 1987-06-12 1988-10-18 American Home Products Corporation 2,3-dihydro-9-methyl-1H-pyrrolo[1,2-a]indol-1-amines and derivatives thereof
GB8802127D0 (en) * 1988-02-01 1988-03-02 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
AP401A (en) * 1992-03-12 1995-08-29 Smithkline Beecham Plc Condensed indole derivatives as 5H4-receptor antagonists.
EP0572863A1 (de) * 1992-06-05 1993-12-08 F. Hoffmann-La Roche Ag ZNS Pyrazinoindole
EP0688216A1 (en) * 1993-03-08 1995-12-27 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Medicament for treating or preventing cerebrovascular diseases
US5629427A (en) * 1993-08-26 1997-05-13 Peterson; Dwight M. 2,7-diaminomitosene analogues

Also Published As

Publication number Publication date
US6433175B1 (en) 2002-08-13
JP2002523508A (ja) 2002-07-30
HK1034967A1 (en) 2001-11-09
KR20070062609A (ko) 2007-06-15
CA2341991A1 (en) 2000-03-09
PL346427A1 (en) 2002-02-11
CN1325399A (zh) 2001-12-05
KR20010079715A (ko) 2001-08-22
EP1109813B1 (en) 2004-08-11
HRP20010126B1 (en) 2005-06-30
KR100768595B1 (ko) 2007-10-18
AU5637599A (en) 2000-03-21
NO20010991D0 (no) 2001-02-27
ZA200101457B (en) 2002-02-21
DE69919364D1 (de) 2004-09-16
YU16001A (sh) 2003-10-31
ATE273308T1 (de) 2004-08-15
DE69919364T2 (de) 2005-08-04
MXPA01002101A (es) 2002-08-20
CN1165537C (zh) 2004-09-08
TR200501110T2 (tr) 2005-07-21
NZ510097A (en) 2003-06-30
AU758084B2 (en) 2003-03-13
EP1109813A1 (en) 2001-06-27
HRP20010126A2 (en) 2002-02-28
GB9819035D0 (en) 1998-10-28
HUP0103333A3 (en) 2002-07-29
RU2232162C2 (ru) 2004-07-10
CA2341991C (en) 2009-04-07
CZ296275B6 (cs) 2006-02-15
DK1109813T3 (da) 2004-12-20
TR200100659T2 (tr) 2001-10-22
BR9913477A (pt) 2001-10-09
WO2000012510A1 (en) 2000-03-09
SI1109813T1 (en) 2005-02-28
IL141659A (en) 2007-10-31
NO20010991L (no) 2001-04-23
IL141659A0 (en) 2002-03-10
ES2226430T3 (es) 2005-03-16
HUP0103333A2 (hu) 2002-01-28
ID28842A (id) 2001-07-05
PT1109813E (pt) 2004-11-30
CZ2001772A3 (cs) 2001-07-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO321527B1 (no) Pyrroloindoler, pyridoindoler og azepinoindol-derivater, anvendelse av disse ved fremstilling av et medikament, farmasoytisk preparat omfattende slike og fremgangsmate for fremstilling av preparatet.
US7166632B2 (en) Condensed indoline derivatives and their use as 5HT, in particular 5HT2C, receptor ligands
EP1109809B1 (en) Pyrroloquinolines for treatment of obesity
US20020183349A1 (en) Indoline derivatives and method of treating obesity
MXPA01013235A (es) Derivados del indol, procedimiento para su preparacion, composiciones farmaceuticas que los contienen y su aplicacion en la medicina.
ZA200106202B (en) Pirazino (AZA) indole derivatives.

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees