MXPA01013235A - Derivados del indol, procedimiento para su preparacion, composiciones farmaceuticas que los contienen y su aplicacion en la medicina. - Google Patents

Abstract

Un compuesto quimico de la formula (I) en donde: R1 y R2 se seleccionan independientemente de hidrogeno y alquilo; R3 es alquilo; R4, R6 y R7 se seleccionan independientemente de hidrogeno, halogeno, hidroxi, alquilo, arilo, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxi, ariloxi, alquiltio, alquilsulfoxilo, alquilsulfonilo, nitro, carbonitrilo, carbo-alcoxi, carbo-ariloxi y carboxilo; R5 se selecciona de hidrogeno, halogeno, hidroxi, alquilo, arilo, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxi, ariloxi, alquiltio, alquilsulfoxilo, alquilsulfonilo, nitro, carbonitrilo, carbo-alcoxi, carbo-ariloxi y carboxilo; A es un anillo heterociclico parcialmente insaturado o aromatico de 5 o 6 miembros o un anillo carbociclico parcialmente insaturado de 5 o 6 miembros, en donde si A es un anillo carbociclico parcialmente insaturado de 6 miembros entonces al menos uno de R4 a R7 es diferente de hidrogeno, y sales, compuestos de adicion y profarmacos farmaceuticamente aceptables del mismo, y el uso del mismo en la terapia, particularmente como un agonista o antagonista de un receptor 5HT, particularmente un receptor 5-HT2C, por ejemplo en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central; dano al sistema nervioso central, trastornos cardiovasculares; trastornos gastrointestinales; diabetes insipida y apnea del sueno, y particularmente para el tratamiento de la obesidad.

Description

DERIVADOS DE INDOL, PROCEDIMIENTO PARA SU PREPARACIÓN, COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE LOS CONTIENEN Y SU APLICACIÓN EN LA MEDICINA DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a derivados de indol, a procedimientos y productos intermedios para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en la medicina. Los compuestos activos de la presente invención son útiles en el tratamiento de la obesidad y otros trastornos. Se ha reconocido que la obesidad es un proceso de enfermedad influenciado por factores ambientales en el cual los métodos de pérdida de peso tradicionales de dieta y ejercicio necesitan ser complementados con productos terapéuticos (S. Parker, "Obesity; Trends and Trea tments", Scrip Reports, PJB Publications Ltd, 1996) . Si alguien es clasificado con sobrepeso u obeso se determina generalmente en base a su índice de masa corporal (BMI) el cual se calcula al dividir el peso corporal (kg) por la altura al cuadrado (m2) . De esta manera, las unidades de BMI son kg/m2 y es posible calcular la gama del BMI asociada con la mortalidad mínima en cada década de la vida. El sobrepeso es definido como un BMI en la gama 25-30 kg/m2, y la obesidad como un BMI mayor que 30 kg/m2. Existen problemas con esta definición en que no se toma en cuenta la proporción de REF: 134941 la masa corporal que es músculo con relación a la grasa (tejido adiposo) . Para explicar esto, la obesidad también puede ser definida en base al contenido de grasa corporal: mayor que 25% y 30% en hombres y mujeres, respectivamente. A medida que el BMI incrementa, existe un riesgo incrementado de muerte por una variedad de causas que son independientes de otros factores de riesgo. La mayoría de enfermedades comunes con obesidad son la enfermedad cardiovascular (particularmente la hipertensión) , diabetes (la obesidad agrava el desarrollo de la diabetes) , enfermedad de la vesícula biliar (particularmente el cáncer) y enfermedades de reproducción. La investigación ha mostrado que aun una reducción modesta en el peso corporal puede corresponder a una reducción significante en el riesgo de desarrollo de una enfermedad cardiaca coronaria. Los compuestos comercializados como agentes anti-obesidad incluyen Orlistat (Reductil ($)) y Sibutramine. El Orlistat (un inhibidor de lipasa) inhibe la absorción de grasa directamente y tiende a producir una incidencia alta de efectos colaterales desagradables (aunque relativamente inofensivos) tal como diarrea. La Sibutramine (un inhibidor de la recaptación de 5-HT/noradrenalina mezclados) puede incrementar la presión sanguínea y la frecuencia cardiaca en algunos pacientes. Se ha reportado que los inhibidores de liberación/recaptación de serotonina, fenfluramina (Pondimin®) y dexfenfluramina (Redux®) disminuyen la ingestión de alimento y el peso corporal durante un período prolongado (mayor de 6 meses) . Sin embargo, ambos productos fueron retirados después de reportes de evidencia preliminar de anormalidades de las válvulas cardiacas asociadas con su uso. Por lo tanto, existe la necesidad de desarrollo de un agente de anti-obesidad más seguro. Se ha mostrado que los agonistas/agonistas parciales del receptor 5-HT2c no selectivos, m-clorofenilpiperazina (mCPP) y trifluorometilfenilpiperazina (TFMPP) reducen la ingestión de alimento en ratas (G.A. Kennett y G. Curzon, Psychopharmacol . , 1988, 98, 93-100; G.A. Kennett, C.T. Dourish y G. Curzon, Eur. J. Pharmacol . , 1987, 141, 429-453) y aceleran la aparición de la secuencia de saciedad del comportamiento (S.J. Kitchener y C.T. Dourish, Psychopharmacol . , 1994, 113, 369-377). Los descubrimientos recientes de estudios con mCPP en voluntarios humanos normales y sujetos obesos también han mostrado disminuciones en la ingestión de alimento. De esta manera, una inyección individual de mCPP disminuyó la ingestión de alimento en voluntarios femeninos (A.E.S. alsh y colaboradores, Psychopharmacol , 1994, 116, 120-122) y disminuyó el apetito y peso corporal de sujetos hombres y mujeres obesos durante el tratamiento subcrónico durante un período de 14 días (P.A. Sargeant y colaboradores, Psychopharmacol . , 1997, 113, 309-312) . La acción anorética de la mCPP está ausente en ratones mutantes sensibilizados o bloqueados con el receptor 5-HT2c (L.H. Tecott y colaboradores, Na ture, 1995, 374, 542-546) y es antagonizada por el antagonista del receptor 5-HT2c SB-242084 en ratas (G.A. Kennett y colaboradores, Neuropharmacol . , 1997, 36, 609-620). Por lo tanto, parece que la mCPP disminuye la ingestión de alimento por medio de una acción agonista en el receptor 5-HT2C. Otros compuestos los cuales han sido propuestos como agonistas del receptor 5-HT2c para el uso en el tratamiento de la obesidad incluyen los 1-aminoetil índoles sustituidos descritos en el documento EP-A-0655440. CA-2132887 y CA-2153937 describen que los derivados de 1-aminoetilpirrol tricíclicos y los derivados de 1-aminoetil pirazol tricíclicos se unen a los receptores 5-HT2c y se pueden utilizar en el tratamiento de la obesidad. La publicación de patente internacional O-A-98/30548 describe compuestos de aminoalquílindazol como agonistas de 5-HT2c para el tratamiento de enfermedades del CNS y trastornos de regulación del apetito. Los 1, 2, 3, -tetrahidrocarbazoles sustituidos han sido reportados como tripanocidas sintéticas en J. Med. Chem . , 1970, 13, 327 y J. Med. Chem . , 1973, 16, 1411. Los 9- (2-dialquilaminopropil) -1, 2, 3, 4-tetrahidrocarbazoles han sido descritos en la patente norteamericana No. 2687414 y la patente norteamericana No. 2541211. Los 9- (2-dialquilaminoetil) -1, 2, 3, 4-tetrahidrocarbazoles 7-sustituidos han sido descritos en el documento DE 930988. El comportamiento farmacológico de 2,3-polimetilenindoles ha sido descrito en J. Med. Chem . , 1964, 69, 2910. Los derivados de Índoles polinucleares han sido descritos como antidepresivos en J. Med. Chem . , 1964, 7, 625. Los pentienoindoles sustituidos en los grupos amino con propiedades farmacológicas se describen en la patente Norteamérica No. 3142678. Los 1, 2, 3, 4-tetrahidro-ciclopent [b] índoles se describen en los documentos FR 2242983 y DE 2438413. El 4- (3-aminobutil) -1, 2, 3, 4-tetrahidrociclopent [b] indol ha sido descrito en Khim . Geterotskikl . Soedin, 1970, 6 371. Es un objetivo de esta invención proporcionar ligandos del receptor 5HT2 que actúan directamente, selectivos para el uso en la terapia y particularmente para el uso como agentes anti-obesidad. Es un objetivo adicional de esta invención proporcionar ligandos que actúan directamente que son selectivos para los receptores 5-HT2B y/o 5-HT2c, para el uso en la terapia y particularmente para el uso como agentes anti-obesidad. Es un objetivo adicional de esta invención proporcionar ligandos del receptor 5-HT2c que actúan directamente, preferiblemente los agonistas del receptor 5-HT2C, para el uso en la terapia y particularmente para el uso como agentes anti-obesidad.

De acuerdo con la presente invención, se proporciona un compuesto químico de la fórmula (I) : (D en donde : Ri y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo; R3 es alquilo; R4, Re y R se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo, arilo, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxi, ariloxi, alquiltio, alquilsulfoxilo, alquilsulfonilo, nitro, carbonitrilo, carbo-alcoxi, carbo-ariloxi y carboxilo; R5 se selecciona de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo, arilo, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxi, ariloxi, alquiltio, alquilsulfoxilo, alquilsulfonilo, nitro, carbonitrilo, carbo-alcoxi, carbo-ariloxi y carboxilo; y A es un anillo heterocíclico parcialmente insaturado o aromático de 5 o 6 miembros o un anillo carbocíclico parcialmente insaturado de 5 o 6 miembros, en donde si A es un anillo carbocíclico parcialmente insaturado de 6 miembros entonces al menos uno de R4 a R es diferente de hidrógeno, y sales, compuestos de adición y profármacos farmacéuticamente aceptables del mismo. Como se utiliza en la presente, el término "alquilo" significa un radical hidrocarbilo ramificado o sin ramificar, cíclico o acíclico, saturado o insaturado (por ejemplo alquenilo o alquinilo) . Donde es cíclico, el grupo alquilo tiene preferiblemente 3 a 12 átomos de carbono, más preferiblemente 5 a 10 átomos de carbono. Donde es acíclico, el grupo alquilo tiene preferiblemente 1 a 10 átomos de carbono, más preferiblemente 1 a 6 átomos de carbono, más preferiblemente metilo, etilo, propilo (n-propilo o isopropilo) , butilo (n-butilo, isobutilo o butilo terciario) o pentilo (que incluye n-pentilo e iso-pentilo) , más preferiblemente metilo. Por lo tanto, será apreciado que el término "alquilo" utilizado en la presente incluye alquilo (ramificado o sin ramificar) , alquenilo (ramificado o sin ramificar) , alquinilo (ramificado o sin ramificar) , cicloalquilo, cicloalquenilo y cicloalquinilo . Como se utiliza en la presente, el término "alquilo inferior" significa un radical hidrocarbilo ramificado o sin ramificar, cíclico o acíclico, saturado o insaturado (por ejemplo alquenilo o alquilo) , en donde un grupo alquilo inferior, cíclico tiene 5, 6 o 7 átomos de carbono, y en donde un grupo alquilo inferior, acíclico es metilo, etilo, propilo (n-propilo o isopropilo) o butilo (n-butilo, isobutilo o butilo terciario), más preferiblemente metilo. Como se utiliza en la presente, el término "arilo" significa un grupo aromático, tal como fenilo o naftilo, o un grupo heteroaromático que contiene uno o más heteroátomos, tales como piridilo, pirrolilo, quinolinilo, furanilo, tienilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, triazolilo, imidazolilo o pirimidinilo . Como se utiliza en la presente, el término "alcoxi" significa alquil-0-. Como se utiliza en la presente, el término "alcoxi inferior" significa alquil-O- inferior. Como se utiliza en la presente, el término "ariloxi" significa aril-O-. Como se utiliza en la presente, el término "halógeno" significa un radical flúor, cloro, bromo o yodo, preferiblemente un radical flúor o cloro. Como se utiliza en la presente, el término "profármaco" significa cualquier profármaco farmacéuticamente aceptable del compuesto de la fórmula (I) el cual es metabolizado in vivo a un compuesto de la fórmula (I) . Como se utiliza en la presente, el término "sal farmacéuticamente aceptable" significa cualquier sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la fórmula (I) . Las sales se pueden preparar a partir de ácidos y bases no tóxicos, farmacéuticamente aceptables que incluyen ácidos inorgánicos y orgánicos y bases. Los ácidos incluyen ácido acético, bencensulfónico, benzoico, camforsulfónico, cítrico, dicloroacético, etanosulfónico, fórmico, fumárico, glucónico, glutámico, hipúrico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, múcico, nítrico, oxálico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, oxálico, p-toluensulfónico y similares. Son particularmente preferidos los ácidos fumárico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, succínico, sulfúrico y metanosulfónico, particularmente el ácido fumárico. Las sales de bases aceptables incluyen sales de metales alcalinos (por ejemplo sodio, potasio) , metales alcalinotérreos (por ejemplo, calcio, magnesio) y sales de aluminio. Como se utiliza en la presente, el término "compuesto de adición" significa cualquier compuesto de adición farmacéuticamente aceptable del compuesto de la fórmula (I) . Los compuestos de adición incluyen aquellos que se forman sin cambio de valencia de la unión entre un compuesto de la fórmula (I) y una o más de otras moléculas, particularmente solvatos, hidratos y complejos de inclusión (tales como complejos de ciclodextrina).

Como se utiliza en la presente, el término "A es un anillo de 5 o 6 miembros" se refiere a un anillo que contiene en total 5 o 6 átomos en el anillo, es decir, que incluye los átomos de carbono en las posiciones insaturadas del anillo de indol al cual se fusiona A. Como se utiliza en la presente, el término "anillo carbocíclico" se refiere a un anillo en donde todos los átomos del anillo son átomos de carbono. Como se utiliza en la presente, el término "anillo parcialmente insaturado" se refiere a un anillo el cual contiene átomos del anillo insaturados y uno o más enlaces dobles pero que no es aromático, por ejemplo un anillo de ciciohexenilo, ciclopentenilo o tiaciclohexenilo . Por lo tanto, será apreciado que un anillo A parcialmente insaturado puede contener un enlace doble, es decir, el enlace doble entre las posiciones 2 y 3 insaturadas del anillo de indol al cual se fusiona el anillo A, caso en el cual los átomos del anillo A, diferentes de los átomos de carbono en las posiciones 2 y 3 insaturadas del anillo de indol al cual se fusiona A, están saturados. Alternativamente, un anillo A parcialmente insaturado puede contener un enlace doble adicional con la condición que este enlace doble adicional no de por resultado el anillo A que es aromático. Donde cualquiera de R a R7 es un grupo alquilo o un grupo que contiene alquilo (tal como alcoxi, alquilamino o alquiltio, por ejemplo) como se define en la fórmula (I) anterior, entonces ese grupo alquilo o el grupo alquilo del grupo que contiene alquilo, puede estar sustituido o sin sustituir. Donde cualquiera de R a R7 es un grupo arilo o un grupo que contiene arilo (tal como ariloxi, por ejemplo) como se define en la fórmula (I) , entonces el grupo arilo, o el grupo arilo del grupo que contiene arilo, puede estar sustituido o sin sustituir. El anillo A puede estar sustituido o sin sustituir, preferiblemente sin sustituir. Donde cualquiera de Rx a R7 o A está sustituido, generalmente estarán presentes 1 a 3 sustituyentes, preferiblemente 1 sustituyente. Los sustituyentes pueden incluir: grupos que contienen carbono tales como alquilo, arilo, (por ejemplo fenilo sustituido y sin sustituir) arilalquilo; (por ejemplo bencilo sustituido y sin sustituir) ; átomos de halógeno y grupos que contienen halógeno tales como haloalquilo (por ejemplo trifluorometilo) , haloarilo (por ejemplo clorofenilo) ; grupos que contienen oxígeno tales como oxo, alcoholes (por ejemplo hidroxi, hidroxialquilo, hidroxiarilo, (aril) (hidroxi) alquilo) , éteres (por ejemplo, alcoxi, ariloxi, alcoxialquilo, ariloxialquilo, alcoxiarilo, ariloxiarilo) , aldehidos (por ejemplo carboxaldehído) , cetonas (por ejemplo alquilcarbonilo, arilcarbonilo, 10 alquilcarbonilalquilo, alquilcarbonilarilo, arilcarbonilalquilo, arilcarbonilarilo, arilalquilcarbonilo, 15 arilalquilcarbonilalquilo, arilalqui1carbonilarilo) ácidos (por ejemplo carboxi, carboxialquilo, carboxiarilo) , derivados de ácido tales como esteres 20 (por ejemplo alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, ariloxicarbonilalquilo, alcoxicarbonilarilo, 25 ariloxicarbonilarilo, alquilcarboniloxi, alquilcarboniloxialquilo) , amidas (por ejemplo aminocarbonilo, mono- o di-alquilaminocarbonilo, aminocarbonilalquilo, mono- o di-alquilaminocarbonilalquilo, arilaminocarbonilo o arilalquilaminocarbonilo, 10 alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino o arilalquilcarbonilamino) , carbamatos (por ejemplo alcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino, arilalquiloxicarbonilamino, aminocarboniloxi, mono- o dialquilaminocarboniloxi, 20 arilaminocarboniloxi o arilalquilaminocarboniloxi) y ureas (por ejemplo mono- o di- alquilaminocarbonilamino, arilaminocarbonilamino o arilalquilaminocarbonilamino) ; grupos que contienen nitrógeno tales como aminas (por ejemplo amino, mono o dialquilamino, arilamino, aminoalquilo, mono- o dialquilaminoalquilo) , azidas, nitrilos (por ejemplo ciano, cianoalquilo) , nitro; grupos que contienen azufre tales como tioles, tioéteres, sulfóxidos y sulfonas (por ejemplo alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltioalquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, ariltio, arilsufinilo, arilsulfonilo, ariltioalquilo, arilsulfinilalquilo, ariisulfonilalquilo) y grupos heterocíclicos que contienen uno o más, preferiblemente un heteroátomo, (por ejemplo tienilo, furanilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, 10 tetrahidrofuranilo, piranilo, pironilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, piperidilo, hexahidroazepinilo, piperazinilo, morfolinilo, tianaftilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, indolilo, oxiindolilo, isoindolilo, indazolilo, indolinilo, 7- azaindolilo, benzopiranilo, coumarinilo, isocoumarinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, naftridinilo, cinolinilo, quinazolinilo, piridopiridilo, benzoxazinilo, quinoxalinilo, cromenilo, cromanilo, isocromanilo, ftalazinilo y carbolinilo) . Se prefiere que los compuestos de la fórmula (I) se seleccionen de aquellos en donde Rx a R7 y A sean como se definen anteriormente con la condición que si A es un anillo carbocíclico parcialmente insaturado de 5 o 6 miembros entonces al menos uno de R4 y R7 es diferente de hidrógeno. En los compuestos de la fórmula (I), preferiblemente Rx y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo inferior (preferiblemente alquilo inferior, acíclico y más preferiblemente metilo) , y preferiblemente de hidrógeno. En una modalidad, los compuestos de la fórmula (I) se seleccionan de los compuestos en los cuales Ri es el mismo como R2. Preferiblemente, R y R2 son ambos hidrógeno. Los compuestos de la fórmula (I) se seleccionan preferiblemente de los compuestos en los cuales R3 es alquilo inferior, preferiblemente alquilo inferior, acíclico, y más preferiblemente metilo. R5 se selecciona de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo (que incluye cicloalquilo, halo-alquilo (tal como trifluorometilo) y arilalquilo) , arilo, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxi (que incluye arilalcoxi) , ariloxi, alquiltio, alquilsulfoxilo, alquilsulfonilo, nitro, carbonitrilo, carbo-alcoxi, carbo-ariloxi y carboxilo.

En una modalidad, R5 se selecciona de halógeno, hidroxi, alquilo (que incluye cicloalquilo, halo-alquilo (tal como trifluorometilo) y arilalquilo) , arilo, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxi (que incluye arilalcoxi) , ariloxi, alquiltio, alquilsulfoxilo, alquilsulfonilo, nitro, carbonitrilo, carbo-alcoxi, carbo-ariloxi y carboxilo. Preferiblemente R5 se selecciona de hidrógeno, halógeno y alcoxi, preferiblemente de alcoxi y halógeno, y preferiblemente de alcoxi. Donde R5 es halógeno, se prefiere que R5 se seleccione de flúor, cloro y bromo, preferiblemente de fluoro y cloro y más preferiblemente de fluoro. Donde R5 se selecciona de alcoxi, se prefiere que R5 se seleccione de alcoxi inferior, preferiblemente alcoxi inferior, acíclico. R, e y 7 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo (que incluye cicloalquilo, halo-alquilo (tal como trifluorometilo) y arilalquilo) , arilo, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxi (que incluye arilalcoxi) , ariloxi, alquiltio, alquilsulfoxilo, alquilsulfonilo, nitro, carbonitrilo, carbo-alcoxi, carbo-ariloxi y carboxilo. Preferiblemente R4 se selecciona de hidrógeno, halógeno, alquilo y alcoxi, y es preferiblemente hidrógeno. Donde R4 es alquilo, se prefiere que R4 sea alquilo inferior, preferiblemente alquilo inferior, acíclico. Donde R4 es alcoxi, se prefiere que R4 sea alcoxi inferior, preferiblemente alcoxi inferior, acíclico. Preferiblemente R6 se selecciona de hidrógeno y halógeno. Donde R6 se selecciona de halógeno, R6 es preferiblemente fluoro o cloro, preferiblemente fluoro. Preferiblemente R7 se selecciona de hidrógeno, halógeno y alcoxi, preferiblemente de hidrógeno y halógeno, y preferiblemente de halógeno. Donde R7 es alcoxi, se prefiere que R sea alcoxi inferior, preferiblemente alcoxi inferior, acíclico. Donde R7 es halógeno, se prefiere que R7 se seleccione de flúor, cloro y bromo, preferiblemente de cloro y bromo y preferiblemente cloro. Se prefiere que al menos uno de R4 a R7 sea un grupo diferente de hidrógeno. Donde A es un anillo heterociclo, A puede contener uno o más heteroátomos y preferiblemente solo un heteroátomo. Donde A contiene uno o más heteroátomos, se prefiere que los heteroátomos se seleccionen de N, 0 y S. Donde A está parcialmente insaturado, se prefiere que A no contenga heteroátomos. Se prefiere que A sea un anillo de 5 miembros. Se prefiere que A esté parcialmente insaturado, preferiblemente en donde los átomos del anillo A, diferentes de los átomos de carbono en las posiciones 2 y 3 insaturadas del anillo de indol al cual se fusiona el anillo A, estén insaturados . En una modalidad, los compuestos de la fórmula (I) se seleccionan de los compuestos en donde A es un anillo carbocíclico parcialmente insaturado de 5 miembros, un anillo heterocíclico de 5 miembros (preferiblemente aromático) o un anillo carbocíclico parcialmente insaturado de 6 miembros, preferiblemente de los compuestos en donde A es un anillo carbocíclico parcialmente insaturado de 5 miembros o un anillo heterocíclico de 5 miembros, y más preferiblemente de los compuestos en donde A es un anillo carbocíclico parcialmente insaturado de 5 miembros. En una modalidad adicional, los compuestos de la fórmula (I) se seleccionan de los compuestos en donde A se selecciona del grupo que consiste de ciclopentenilo (que incluye oxociclopentenilo (particularmente l-oxociclopent-4-enilo) ) , ciciohexenilo, tiaciclohexenilo (particularmente 4-tiaciclohexenilo) y tienilo. Los compuestos de la invención pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricos, de modo que los compuestos pueden existir en diferentes formas estereoisoméricas . Los compuestos pueden ser, por ejemplo, racematos o formas ópticamente activas. Las formas ópticamente activas se pueden obtener por resolución de los racematos o por la síntesis asimétrica. En una modalidad preferida de la invención, donde la totalidad de R a R7 son hidrógeno, la estereoquímica preferida en el átomo de carbono al cual se unen R3 y NR?R2 es {R) . En una modalidad alternativa, donde R5 a R7 es un grupo diferente de hidrógeno, la estereoquímica preferida en el átomo de carbono al cual se unen R3 y NR?R2 es (5) . En una modalidad de la invención, los compuestos de la fórmula (li) se seleccionan preferiblemente de: (5) -1- (7, 8-difluoro-1, 2, 3, 4-tetrahidrociclopent [b] indol-4-il) -2-propilamina, ( S) -1- (7-fluoro-l, 2, 3, 4-tetrahidrociclopent [b] indol-4-il) -2-propilamina, (S) -1- (8-cloro-l, 2, 3, 4-tetrahidrociclopent [b] indol-4-il) -2-propilamina, (S) -1- (6-metoxi-l, 2, 3, 4-tetrahidrociclopent [jb] indol-4-il) -2-propilamina, (S) -1- (7-fluoro-6-metoxi-l, 2, 3, 4-tetrahidrociclopent [jb] indol- 4-il) -2-propilamina, (S) -1- (7-fluoro-8-metoxi-l, 2,3, 4-tetrahidrociclopent [Jb] indol-4-il) -2-propilamina, (S) -1- (8-cloro-7-fluoro-1, 2,3, 4-tetrahidrociclopent [b] indol- 4-il) -2-propilamina, (S) -1- (1, 2, 3, 4-tetrahidrociclopent [b] indol-4-il) -2-propilamina, y {R) -1- (1,2,3, 4-tetrahidrociclopent [b] indol-4-il) -2-propilamina . De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) para el uso en la terapia. Los compuestos de la fórmula (I) se pueden utilizar en el tratamiento (que incluye el tratamiento profiláctico) de trastornos asociados con la función del receptor 5-HT2. Los compuestos pueden actuar como agonistas o antagonistas del receptor, preferiblemente agonistas del receptor. Preferiblemente, los compuestos se pueden utilizar en el tratamiento (que incluye el tratamiento profiláctico) de trastornos asociados con la función del receptor 5-HT2B y 5-HT^c. Preferiblemente, los compuestos se pueden utilizar en el tratamiento (que incluyen el tratamiento profiláctico) de trastornos donde se requiere la actividad del receptor 5-HT2c, y preferiblemente donde se requiere un agonista del receptor 5HT2C. Los compuestos de la fórmula (I) se pueden utilizar en el tratamiento o prevención de trastornos del sistema nervioso central tal como depresión, depresión atípica, trastornos bipolares, trastornos de ansiedad, trastornos obsesivo-compulsivos, fobias sociales o estados de pánico, trastornos del sueño, disfunción sexual, psicosis, esquizofrenia, migraña y otras condiciones asociadas con el dolor cefálico u otro dolor, presión intracranial elevada, trastornos de personalidad, trastornos de comportamiento relacionados con la edad, trastornos de comportamiento asociados con la demencia, trastornos mentales orgánicos, trastornos mentales en la niñez, agresividad, trastornos de la memoria relacionados con la edad, síndrome de fatiga crónica, adicción a fármacos y alcohol, obesidad, bulimia, anorexia nerviosa o tensión premenstrual; daño del sistema nervioso central tal como por trauma, apoplejía, enfermedades neurodegenerativas o enfermedades tóxicas o infecciosas del SNC tales como encefalitis o meningitis; trastornos cardiovasculares tales como trombosis; trastornos gastrointestinales tales como disfuncióp de motilidad gastrointestinal; diabetes insípida; y apnea del sueño. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) en la preparación de un medicamento para el tratamiento (que incluye la profilaxis) de los trastornos mencionados anteriormente. En una modalidad preferida, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) en la preparación de un medicamento para el tratamiento (que incluye la profilaxis) de la obesidad. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un método para tratar un trastorno seleccionado del grupo que consiste de los trastornos mencionados anteriormente que comprende administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento, una dosis efectiva de un compuesto de la fórmula (I) . En una modalidad preferida, se proporciona un método de tratamiento (que incluye la profilaxis) de la obesidad. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) en combinación con un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable y un método para hacer tal composición que comprende combinar un compuesto de la fórmula (I) con un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un método para preparar un compuesto de la fórmula (I), por ejemplo de una manera descrita posteriormente en los Esquemas de Reacción. R a R7 son como se ha definido previamente. Como se utiliza en la presente, el término "índoles fusionados con un anillo en las posiciones 2 y 3 saturadas" se refiere a un compuesto tricíclico que tiene un anillo A como se ha definido en la presente, el cual está fusionado a un anillo de indol a través del enlace doble en las posiciones 2 y 3 del anillo de indol, en donde los átomos del anillo A, diferentes de los átomos de carbono en las posiciones 2 y 3 insaturadas del anillo de indol al cual se fusiona A, están insaturados. Como se utiliza en la presente, el término "índoles fusionados con un anillo en las posiciones 2 y 3 insaturadas" se refiere a un compuesto tricíclico que tiene un anillo A como se ha definido en la presente el cual está fusionado a un anillo de indol a través del doble enlace en las posiciones 2 y 3 del anillo de indol, en donde uno o más de los átomos del anillo A, diferentes de los átomos de carbono en las posiciones 2 y 3 insaturadas del anillo de indol al cual se fusiona A, son insaturados. Será entendido que el término "Índoles fusionados con un anillo en las posiciones 2 y 3 insaturadas" incluyen los compuestos en donde el anillo A es aromático. En el Esquema de Reacción 1, los Índoles fusionados con un anillo en las posiciones 2 y 3 saturadas (IV) se pueden formar mediante la reacción secuencial de N-2-bromofenil acetamida adecuadamente sustituida (por ejemplo R = CF3) (II) con metillitio y la cetona 2-halo-cíclica apropiada (III), seguido por el te -butillitio y luego ácido trifluoroacético. El indol fusionado con un anillo N-alquilo (V) (por ejemplo R= ter-Bu) entonces se puede obtener mediante la reacción de (IV) con un carbamiletilsulfonato apropiado en la presencia de una base fuerte tal como hidróxido de potasio en un solvente tal como sulfóxido de metilo. El indol (I) (Rx = R2 = H) entonces se puede obtener mediante la reacción del indol (V) con un reactivo adecuado para revelar la función de la amina protegida.

Esquema de Reacción 1 Los compuestos de la fórmula (I) (Rx y/o R2 = alquilo) se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula (I) (Rx = R2 = H) por métodos normales tales como la alquilación reductiva con un aldehido o cetona apropiado en la presencia de un agente reductor tal como triacetoxiborohidruro sódico, ácido fórmico o cianoborohidruro sódico. Los índoles fusionados con un anillo en las posiciones 2 y 3 insaturadas (I) se pueden formar de una manera similar a los índoles fusionados con un anillo en las posiciones 2 y 3 saturadas (I), a través de la mediación del indol fusionado con un anillo en las posiciones 2 y 3 insaturadas (IV) obtenido a partir del indol fusionado con un anillo en las posiciones 2 y 3 saturadas (IV) bajo condiciones de deshidrogenación normales tales como a través del tratamiento con DDQ o Pd sobre carbono en un solvente adecuado tal como dioxano y xileno respectivamente. Alternativamente, los compuestos de la invención se pueden preparar convenientemente de acuerdo con el Esquema de Reacción 2. El tratamiento de fenilhidrazina (II) con una cetona cíclica bajo condiciones acídicas en un solvente adecuado, tal como etanol o agua, produce el indol (III) . La reacción del indol (III) con un agente de alquilación tal como [2- [ (1-metanosulfonil) oxi] propil] carbamato de ter-butilo en la presencia de una base tal como hidróxido de potasio en un solvente adecuado, por ejemplo sulfóxido de metilo da el indol-carbamato (IV) . Un compuesto de la fórmula (I) donde Rx = R2 = H se puede preparar mediante el tratamiento de (IV) con un ácido tal como ácido clorhídrico en un solvente adecuado tal como metanol o mediante el uso de una base fuerte tal como ter-butóxido de potasio en un solvente tal como sulfóxido de metilo. Un compuesto de la fórmula (I) donde Rx y/o R2 = alquilo se puede preparar mediante la alquilación reductiva utilizando un aldehido o cetona en la presencia de un agente reductor tal como ácido fórmico, cianoborohidruro sódico o triacetoxiborohidruro sódico.

Esquema de Reacción 2 Si, en cualquiera de los otros procedimientos mencionados en la presente, los grupos sustituyentes Rx, R2, R3, R4, R5, R6 o R7 son diferentes del requerido, el grupo sustituyente se puede convertir al sustituyente deseado por los métodos conocidos. También puede ser necesario proteger los sustituyentes Rx, R2, R3, R4, R5, R6 o R7 contra las condiciones bajo las cuales se lleva a cabo la reacción. En tal caso, el grupo protector se puede remover después de que se ha completado la reacción.

Los procesos descritos anteriormente se pueden llevar a cabo para dar un compuesto de la invención en la forma de una base libre o como una sal de adición de ácido. Si el compuesto de la invención se obtiene como una sal de adición de ácido, la base libre se puede obtener mediante la basificación de una solución de la sal de adición de ácido. A la inversa, si el producto del procedimiento es una base libre, una sal de adición de ácido se puede obtener mediante la disolución de la base libre en un solvente orgánico adecuado y el tratamiento de la solución con un ácido, de acuerdo con los procedimientos convencionales para preparar las sales de adición de ácido de los compuestos básicos. Las composiciones de la presente invención se pueden formular de una manera convencional utilizando uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. De esta manera, los compuestos activos de la invención se pueden formular para la administración oral, bucal, intranasal, parenteral {por ejemplo, intravenosa, intramuscular o subcutánea) transdérmica o rectal o en una forma adecuada para la administración mediante la inhalación o insuflación. Para la administración oral, las composiciones farmacéuticas pueden tomar la forma de, por ejemplo, tabletas o cápsulas preparadas por medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes de unión (por ejemplo almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropilmetilcelulosa) ; rellenadores {por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina o fosfato calcico) ; lubricantes {por ejemplo estearato magnésico, talco o sílice) ; desintegrantes {por ejemplo glicolato de almidón de papa o almidón sódico) ; o agentes humectantes {por ejemplo lauril sulfato sódico) . Las tabletas pueden ser revestidas por métodos bien conocidos en la técnica. Las preparaciones líquidas para la administración oral pueden tomar la forma de, por ejemplo, soluciones, jarabes o suspensiones, o estas se pueden presentar como un producto seco para la constitución con agua u otro vehículo antes del uso. Estas preparaciones líquidas se pueden preparar por un medio convencional con aditivos farmacéuticamente aceptables tales como agentes de suspensión {por ejemplo jarabe de sorbitol, metil celulosa o grasas comestibles hidrogenadas) ; agentes de la emulsificación {por ejemplo lecitina o acacia) ; vehículos no acuosos {por ejemplo aceite de almendra, esteres aceitosos o alcohol etílico) ; y conservadores {por ejemplo p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo o ácido sórbico) . Para la administración bucal, la composición puede tomar la forma de tabletas o pastillas formuladas de manera convencional . Los compuestos activos de la invención se pueden formular para la administración parenteral mediante la inyección, que incluye el uso de técnicas de caracterización convencionales o la infusión. Las formulaciones para la inyección se pueden presentar en la forma de dosificación unitaria, por ejemplo en ampollas o en recipientes de dosis múltiples, con un conservador adicionado. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilización y/o dispersión. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para la reconstitución con un vehículo adecuado, por ejemplo agua estéril libre de pirógenos, antes del uso. Los compuestos activos de la invención también se pueden formular en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención, por ejemplo, que contienen bases para supositorio convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos. Para la administración intranasal o la administración por inhalación, los compuestos activos de la invención se suministran convencionalmente en la forma de una solución o suspensión de un recipiente de rocío con bomba que es apretado o bombeado por el paciente o como una presentación de roció en aerosol de un recipiente presurizado o un nebulizador, con el uso de un impelente adecuado, por ejemplo diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación se puede determinar al proporcionar una válvula para suministrar una cantidad medida. El recipiente presurizado o nebulizador puede contener una solución o suspensión del compuesto activo. Las cápsulas o cartuchos (hechos, por ejemplo, de gelatina) para el uso en un inhalador o insuflador se pueden formular para que contengan una mezcla de polvo de un compuesto de la invención y una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón. Una dosis propuesta de los compuestos activos de la invención para la administración oral, parenteral o bucal para el humano adulto promedio para el tratamiento de las condiciones referidas anteriormente {por ejemplo, obesidad) es 0.1 a 500 mg del ingrediente activo por dosis unitaria la cual podría ser administrada, por ejemplo, 1 a 4 veces al día. La invención ahora será descrita en detalle con referencia a los siguientes ejemplos. Será apreciado que la invención se describe a manera de ejemplo únicamente y se puede hacer la modificación de detalles sin apartarse del alcance de la invención.

EXPERIMENTAL Procedimientos de Ensayo 1. Unión a los Receptores de serotonina La unión de compuestos de la fórmula (I) a los receptores de serotonina se determinó in vi tro por métodos normales. Las preparaciones fueron investigadas de acuerdo con los ensayos dados más adelante. Método (a) : Para la unión al receptor 5-HT2c, los receptores 5-HT2c fueron radioetiquetados con [3H]-5-HT. La afinidad de los compuestos por los receptores 5-HT2c en una línea de células CHO se determinó de acuerdo con el procedimiento de D. Hoyer, G. Engel y H.O. Kalkman, European J. Pharmacol . , 1985, 118, 13-23. Método (b) : Para la unión al receptor 5-HT2B, los receptores 5-HT2B fueron radioetiquetados con [3H]-5-HT. La afinidad de los compuestos por los receptores 5-HT2B de humano en una línea de células CHO se determinó de acuerdo con el procedimiento de K. Schmuck, C. Ullmer, P. Engels y H. Lubbert, FEBS Lett . , 1994, 342, 85-90. Método (c) : Para la unión al receptor 5-HT2A, los receptores 5-HT2A fueron radioetiquetados con [125I]-DOI. La afinidad de los compuestos por los receptores 5-HT2a en una línea de células CHO se determinó de acuerdo con el procedimiento de D. J. McKenna y S.J. Peroutka, J. Neurosci . , 1989, 9/10, 3482-90. La actividad de esta manera determinada de los compuestos de la fórmula (I) se muestra en la Tabla 1.

Tabla 1: Datos de Unión del Radioligando Compuesto K?(2C) /nM K?(2A) /nM K?(2B) /nM Ejemplo 1 65 122 40 Ejemplo 11 63 314 210 Ejemplo 14 64 375 180 Ejemplo 26 106 144 127 Ejemplo 27 141 545 496 Ejemplo 29 474 823 653 Ejemplo 30 19 48 31 Ejemplo 31 65 550 161 Ejemplo 32 27 106 58 Ejemplo 33 63 233 152 Ejemplo 37 41 86 65 Ejemplo 43 62 167 162 2. Actividad funcional La actividad funcional de los compuestos de la fórmula (I) se sometió a ensayo utilizando un lector de Placas de Formación de Imágenes Fluorimétrico (FLIPR) de la siguiente manera.

Las células CHO que expresan los receptores ya sea h5-HT2c, o h5-HT2A se contaron y se colocaron en placas de microtítulo de 96 pocilios, estándar antes del día de prueba para dar una monocapa confluente. Al siguiente día, las células se cargaron con tinte con el tinte sensible al calcio Fluo 3-AM mediante la incubación con medios de mantenimiento de cultivo libres de suero que contienen ácido plurónico y Fluo 3-AM disuelto en DMSO a 37 °C en un incubador de C02 a una humedad del 95% durante aproximadamente 90 minutos. El tinte no incorporado se removió mediante el lavado con solución salina balanceada Hanks que contiene HEPES 20 mM y probenecid 2.5 mM (el tampón de ensayo) utilizando un lavador de células automatizado para dejar un volumen total de 100 µl/pocillo. El fármaco (disuelto en 50 µL de tampón de ensayo) se adicionó a una velocidad de 70 µL/segundo a cada pocilio de la placa de 96 pocilios FLIPR durante las mediciones de fluorescencia. Las mediciones se tomaron en intervalos de 1 segundo y la señal de fluorescencia máxima se midió (aproximadamente 10-15 segundos después de la adición del fármaco) y se compararon con la respuesta producida por 5-HT 10 µM (definido como 100%) a la cual se expresó como un porcentaje de respuesta (eficacia relativa) . Las curvas de respuesta a la dosis se construyeron utilizando Graphpad Prism (Graph Software Inc.).

La actividad de esta manera determinada de los compuestos de la fórmula (I) se muestra en la Tabla 2.

Tabla 2: Datos Funcionales Compuesto h5-HT2A h5-HT2c Cr]aj(nM) E Efificcacia Re tíva(%) CE^ ) Eficacia Relativa (%) Ejemplo 1 10000 0 272 77 Ejemplo 2 10000 0 347 85 Ejemplo 4 10000 60 179 65 Ejemplo 11 1686 25 89 85 Ejemplo 14 6247 48 252 80 Ejemplo 15 10000 0 1732 93 Ejemplo 16 10000 0 307 86 Ejemplo 18 2102 63 36 75 Ejemplo 30 361 43 90 72 Ejemplo 33 10000 22 316 81 Ejemplo 36 1339 25 189 64 Ejemplo 37 2990 28 127 84 Ejemplo 42 805 51 87 74 Ejemplos Sintéticos Ejemplo 1: Fumarato de (S) -1- (7,8-difluoro-l,2 ,3,4-tetrahidrociclopent[Jb] indol-4-il) -2-propilamina 2' -Bromo-2 ,2 , 2-trif luoroacetanilida A una solución agitada de 2-bromo-4,5-difluoroanilina [H. Ishikawa, T. Uno, H, Miyamoto, H. Hiraki, H. Tamaoka, M. Tominaga y K. Nakagawa, Chem . Pharm . Bull . , 1990, 38(9), 2459-2462] (7.2 g, 34 mmoles) en éter (50 mL) a 0°C se adicionó carbonato sódico (5.4 g, 44 mmoles) y anhídrido trifluoroacético (6.2 mL, 44 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se adicionó agua (100 mL) y la mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 100 mL) . Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (sulfato magnésico) , se filtraron y se concentraron in vacuo para dar el producto (9.9 g, 94%) como un sólido color blanco. IR vmax (Nujol) /cm"1 3270, 1716, 1550, 1489, 1465, 1226, 1181, 919, 876 y 821; RMN dH (400 MHz, CDC13) 7.45-7.5 (1H, dd, J 7.5 Hz) , 8.28-8.34 (1H, dd, J 8 Hz) y 8.36 (1 H, s amplio) . 7 , 8-Difluoro-l , 2 , 3, 3a , 4 , 8a -hexahidro- 8a~hidroxi -ci cl open t [b] indol Una solución agitada de 2' -bromo-2, 2, 2-trifluoroacetanilida (5.3 g, 35 mmoles) en tetrahidrofurano (200 mL) se enfrió a -78°C. Una solución de metillitio (12.5 mL, 35 mmoles, 1.4 M en éter) se adicionó manteniendo la temperatura de reacción abajo de -75 °C. Después de 10 minutos se adicionó una solución de ter-butillitio (20.5 L, 70 mmoles, 1.7 M en pentano) durante 5 minutos y la reacción se agitó durante 1 hora a -78 °C. La mezcla se calentó a -50 °C y se adicionó gota a gota 2-clorociclopentanona (2.1 mL, 42 mmoles) . La reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas adicionales. Una solución de hidróxido de potasio en metanol (10%, 20 mL) se adicionó y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla se vació en ácido clorhídrico diluido (5%, 150 mL) y se lavó con diclorometano (3 x 150 mL) . La capa acuosa se basificó (solución acuosa de hidróxido sódico 15%) y se extrajo con diclorometano (3 x 150 mL) . Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (sulfato de magnesio) , se filtraron y se concentraron in vacuo para dar el producto (0.85 g, 11%) como un sólido color café pálido. Rf 0.39 [Si02; heptano-acetato de etilo (10:3)]; RMN dH (400 MHz, CDC13) 1.53-1.67 (2H, m) , 1.78-1.89 (1H, m) , 2.02-2.17 (2H, m) , 2.29-2.37 (1H, m) , 4.04 (1H, dd, J 6 Hz) , 6.21-6.26 (1H, m) y 6.86-6.94 (1H, m) . 7 , 8 -Dif luoro- 1 ,2,3, 4-tetrahidrociclopent [b] indol Una solución agitada de 7, 8-difluoro-1, 2, 3, 3a, 4, 8a-hexahidro-8a-hidroxi-ciclopent [b] indol (1.1 g, 5.2 mmoles) en diclorometano (150 mL) se enfrió a 0°C. Se adicionó ácido trifluoroacético (20 gotas) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se vació en una solución saturada de carbonato ácido de sodio (20 mL) y se extrajo con diclorometano (3 x 50 mL) . Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (sulfato de magnesio) , se filtraron, se concentraron in vacuo y se purificaron mediante la cromatografía en columna [Si02; acetato de etilo-heptano (1:5)] para dar el producto -(0.78 g, 78%) como un sólido cristalino color blanco. IR vma? (Nujol) /cm"1 3467, 2925, 2854, 1565, 1515, 1450, 1348, 1327, 1244, 1053, 1025, 977, 857, 783, 630 y 516; RMN dH (400 MHz, CDC13) 2.49-2.58 (2H, m) , 2.79-2.87 (2H, m) , 2.9-2.96 (2H, m) , 6.81-6.95 (2H, m) , y 7.83 (1H, s amplio) .

(S) -4- [2- (ter-Butoxicarbonilamino) propil [-7 , 8-dif luoro-1,2,3, 4-tetrahidrociclopent [b] indol El 7, 8-difluoro-1, 2, 3, 4-tetrahidrociclopent [b] indol (0.56 g, 2.9 mmoles) se adicionó en porciones a una mezcla de sulfóxido de metilo (15 mL) e hidróxido potásico triturado (0.57 g, 10.2 mmoles). La mezcla se calentó a 35°C y se agitó durante 30 minutos. Una solución de metanosulfonato de (S)-2- (ter-butoxicarbonilamino) propano (1.85 g, 7.3 mmoles) en sulfóxido de dimetilo (5 mL) se adicionó durante un período de 1 hora, la mezcla luego se agitó a 35°C durante 20 horas.

Se adicionó agua (30 mL) y la mezcla se extrajo con éter (3 x 50 mL) . Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (sulfato de magnesio) , se filtraron, se concentraron in vacuo y se purificaron mediante la cromatografía en columna [Si02; heptano-acetato de etilo (5:1)] para dar el producto (0.55 g, 52%) como un sólido cristalino color blanco; IR vmax (Nujol) /cm"1 3366, 1684, 1516, 1456, 1248, 1022 y 773; RMN dH (400 MHz, CDC13) 1.1 (3H, d, J 1 Hz) , 1.43 (9H, s amplio), 2.48-2.57 (2H, m) , 2.79-2.87 (2H, m) , 2.91-2.98 (2H, m) , 3.84-3.92 (1H, dd, J 7 Hz) , 3.96-4.07 (1H, m) , 4.08 (1H, s amplio), 4.4 (1H, s amplio), 6.83-6.92 (1H, m) y 6.94-7.08 (1H, s amplio) .

Fumarato de (S) -1 - (7 , 8-dif luoro-1 ,2 , 3 , 4-tetrahidrociclopent-[b] indol-4-il) -2-propi lamina Una solución de (S) { 4- [2- ( er-butoxicarbonilamino) propil] -7, 8-difluoro-1, 2,3,4-tetrahidrociclopent [b] indol (0.4 g, 1.1 mmol) y ácido trifluoroacético (5 mL) en diclorometano (15 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se hizo básica por la adición de una solución acuosa de hidróxido sódico (2 N) , luego se extrajo con diclorometano (3 x 50 mL) . Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (sulfato de magnesio) , se filtraron y se concentraron in vacuo para dar un aceite color anaranjado. El aceite se disolvió en 2-propanol (5 mL) y la solución se calentó a ebullición, luego se adicionó ácido fumárico (0.38 g, 3.3 mmoles). La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. La torta del filtro se lavó (2-propanol, éter) y se secó in vacuo para dar el compuesto del título (0.89 g, 68%) como un sólido color anaranjado pálido, p.f. 154-156°C (desc.); RMN dH (400 MHz, DMSO-dg) 1.13 (3H, d, J 1 Hz) , 2.43-2.52 (2H, m) , 2.78-2.94 (4H, m) , 3.5-3.57 (1H, m) , 4.13 (1H, d, J 8 Hz) , 4.29 (1H, dd, J 6.5 Hz), 6.55 (2H, s) , 7.01-7.10 (1H, m) y 7.26-7.31 (1H, m) .

Será entendido que la referencia en la presente al fumarato de (S) -1- (7, 8-difluoro-1, 2, 3, 4-tetrahidrociclopent [b] indol-4-il) -2-propilamina significa un compuesto preparado por el procedimiento sintético anterior.

Otros compuestos de la fórmula (I) definida en la presente se pueden preparar de acuerdo con los siguientes métodos sintéticos.

Preparación de fenilhidrazina (Método General A) Las fenilhidrazinas sustituidas, comercialmente disponibles se utilizaron con la excepción de los compuestos listados anteriormente en la Tabla 3. Los compuestos listados en la Tabla 3 se sintetizaron de acuerdo con el método (método sintético general A) dado posteriormente para los compuestos 36a, 37a y 42a.

Compuestos 36a, 37a y 42a: Clorhidrato de 4-fluoro-3-metoxifenilhidrazina Al ácido clorhídrico agitado (100 mL) a 0°C se adicionó 3-metoxi-4-fluoroanilina (10 g, 71 mmoles) seguido por agua (10 mL) y más ácido clorhídrico (10 mL) . La mezcla se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 20 minutos, luego se enfrió a -5°C. Una solución de nitrito sódico (5.14 g, 75 mmoles) en agua (25 mL) se adicionó gota a gota tal que la temperatura interna permaneció abajo de 0°C. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La mezcla se enfrió a -5°C y se adicionó gota a gota una solución de dihidrato de cloruro de estaño (II) (64 g, 284 mmoles) en ácido clorhídrico (200 mL) tal que la temperatura interna permaneció abajo de 0°C. La mezcla se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 3 horas, luego se filtró. La torta del filtro se lavó con ácido clorhídrico y se secó bajo vacío para dar un sólido color rosa (7.4 g) . El producto precipitado de los filtrados combinados se filtró, se lavó (ácido clorhídrico) y se secó bajo vacío para dar un lote adicional del producto (1.8 g, para dar un rendimiento combinado de 9.2 g, 67%) . Los datos para el clorhidrato de 4-fluoro-3-metoxifenilhidrazina hidracina se incluyen en la Tabla 3 a continuación: Tabla 3 : Fenilhidrazinas (preparadas por el Método General A) En esta fórmula estructural puede existir una pluralidad de grupos R, como se detalla en la Tabla 3 a continuación.

Síntesis Fisher de Índoles (Método General B) Los índoles listados en la Tabla 4 posterior se sintetizaron de acuerdo con los siguientes métodos sintéticos (Métodos Generales B(i) y B(ii) dados posteriormente para los compuestos 14b, 30b, llb y 12b.

Método B (i) : Acido Sulfúrico Acuoso Compuestos 14b y 30b : 1,2,3, 4-Tetrahidrociclopent [Jb] indol Una solución de fenilhidrazina (32.44 g, 300 mmoles) en 2-propanol (300 mL) se trató con ciclopentanona (27 mL, 25.7 g, 305 mmoles). La solución se agitó a 20°C durante 1 hora y se vació en una mezcla de hielo (900 g) y agua (300 mL) . La mezcla enfriada se agitó hasta que se fundió el hilo y luego se filtró. La torta del filtro se lavó con agua (2 x 300 mL) para dar un sólido húmedo blanquecino (85 g) . El sólido se adicionó a agua (540 mL) y la suspensión agitada se trató con ácido sulfúrico concentrado (33 mL, 61 gr 600 mmoles) . La suspensión luego se calentó bajo reflujo durante 30 minutos, se enfrió a 0°C y luego se agitó durante 15 minutos. El sólido color rojo oscuro se filtró, se lavó con agua (2 x 60 mL) y se secó con aire durante 18 horas. El producto crudo se adicionó a diclorometano agitado (300 mL) , se agitó durante 30 minutos y se filtró. El residuo bituminoso se lavó con diclorometano (100 mL) y el filtrado se trató con sílice (48 g) , se agitó durante 1 hora y se filtró. El residuo de sílice se lavó con diclorometano (400 mL) y el filtrado se concentró para dar un sólido, el cual se trituró con hexano para dar el 1,2,3,4-tetrahidrociclopent [b] indol (30 g, 65%) como un sólido color rosa. Los datos analíticos para el 1,2,3,4-tetrahidrociclopent [d] indol se incluyen en la Tabla 4 posterior. Donde la hidrazona intermedia se obtuvo como un aceite se utilizó el siguiente método: Una solución de arilhidrazina (100 mmoles) en benceno (100 mL) se trató con ciclopentanona (9 mL, 8.6 g, 102 mmoles) . La solución se calentó bajo reflujo con remoción azeotrópica de agua durante 30-60 minutos. La solución se dejó enfriar y se concentró in vacuo para dar la arilhidrazona como un aceite el cual se utilizó directamente en el paso subsiguiente como se describe posteriormente.

Método B (±i) : Etanol como solvente Compuestos llb y 12b: l,2,3,4-tetrahidro-6-metoxi-ciclopent [Jb] indol y l,2,3,4-tetrahidro-8-metoxi-ciclopent [Jb] indol A etanol desgasificado, agitado (20 mL) protegido de la luz y bajo una atmósfera de Ar a temperatura ambiente, se adicionó clorhidrato de 3-metoxifenilhidrazina (1.0 g, 5.6 mmoles) y ciclopentanona (0.5 mL, 5.7 mmoles) . La mezcla se calentó a reflujo durante 24 horas, se enfrió a temperatura ambiente, luego es vació en 300 mL de agua helada y se hizo básica con solución saturada, acuosa de bicarbonato sódico (a pH 8). La suspensión se filtró y el sólido resultante se lavó con agua y se secó para dar el producto crudo como un sólido color café oscuro (0.95 g, 89%) el cual se purificó mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea [Si02; isohexano-diclorometano (3:2 —>• 1:1)] dio los productos de indol isoméricos, separados. Alternativamente, el producto crudo se purificó mediante la filtración de una solución de diclorometano a través de un tapón de sílice y la concentración in vacuo seguida por la trituración con tolueno, la filtración y el lavado del sólido resultante con tolueno-heptano enfriado con hielo (1:1) para dar exclusivamente el 6-isómero. Los datos analíticos para el 1, 2, 3, 4-tetrahidro-6-metoxi-ciclopent [b] indol y 1,2,3,4-tetrahidro-8-metoxi-ciclopent [b] indol se incluyen en la Tabla 4 posterior. Para los ejemplos apropiados, los regioisómeros de pentindol que surgen del uso de arilhidrazinas no simétricas se separaron mediante la cromatografía en columna, la recristalización de tolueno, ciciohexano, isohexano o etanol o mediante la trituración con tolueno o pentano.

Tabla 4 : índoles ormados utilizando los Métodos Generales B(i) y B(ii) En esta fórmula estructural, puede existir un enlace doble adicional en el anillo de 5 o 6 miembros fusionado al anillo de indol. En la Tabla 4 posterior, los sustituyentes R4 a R7 son hidrógeno a menos que se indique de otra manera en la columna 2. (2H, t, J 7 Hz), 2.52 (2H, quinteto, J 1 Hz); HPLC: [Supelcosil ABZ+; 1.0 ml/min metanol-solución acuosa de acetato de amonio 10 mM (80:20) ] 97% (9.24 min) . b R7=01Pr 4% RMN (400 MHz, CDC13) dH 7.74 .11, (1H, s amplio, NH) , 6.94 (1H, t, J 7.8 Hz), 6.88 (1H, dd, J 8.2, 0.9 Hz), 6.50 (1H, d, J 6.9 Hz), 4.57 (1H, quinteto, J 6.0 Hz), 2.93 (2H, obs tt, J 6.9, 1.5 Hz), 2.8 (2H, obs tt, J 6.5, 1.5 Hz), 2.52-2.45 (2H, m) 1.34 (6H, d, J 6.0 Hz) ; HPLC: [Supelcosil ABZ+; 1.0 ml/min, metanol-solución acuosa de acetato de amonio 10 mM (80:20)] 77% (4.87 min), el material descompone bajo condiciones suavemente acídicas b R5=01Pr 2% EM [Encontrado: (m/z) = 215. (ü) C?H?7N0 requiere: M+ 215]; HPLC: [Supelcosil ABZ+; 1.0 Compuesto 27b: 6-Etiltio-l,2,3,4-tetrahidrociclopent [Jb] indol 1 ,2, 3, 4-Tetrahidro-6- (triisopropilsilil) tio-ciclopent- [b] - indol La dibencilideno de paladio-acetona (0.155 g, 5% en mol) y triciclohexilfosfina (0.19 g, 20%), se pesaron en un matraz pre-llenado o inundado con argón, y subsecuentemente se llenó o inundó con argón durante 5 minutos antes de la disolución en tolueno (20 mL) . La mezcla color rojo intenso se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos bajo argón, luego el 6-bromo-l, 2, 3, 4-tetrahidrociclopent [b] indol (0.8 g, 3.4 mmoles) se adicionó en una porción. Después de 5 minutos adicionales, se adicionó una solución de (triisopropilsilil) sulfuro de potasio { Tetrahedron Letts . , 1994, 35(20), 3221-3224 y 3225-6)) en tetrahidrofurano (6 mL) por medio de una jeringa durante 4 minutos. La mezcla se agitó durante 45 minutos a temperatura ambiente, se calentó a 80°C (temperatura del baño) durante 70 minutos, luego se enfrió a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se dividió entre tolueno (40 mL) y agua (60 mL) . La capa acuosa, separada se extrajo con tolueno (30 mL) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 mL) , se secaron (Na2S0 ) , se filtraron y se concentraron in vacuo . El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna [Si02; heptano-acetato de etilo (98: 2) a (96:4)] para producir 1,2,3, 4-tetrahidro-6- (triisopropilsilil) tio ciclopent [Jb] indol como un sólido color amarillo pálido (0.85 g, 73%); RMN (400 MHz, CDC13) dH 7.76 (1H, s amplio, NH) , 7.43 (1H, d, J 1.5 Hz), 7.27-7.25 (1H, m) , 7.18 (1H, dd, J 8.2, 1.5 Hz) , 2.85 (2H, obs dt, J 6.9, 1.6 Hz) , 2.79 (2H, obs t, J 7.0 Hz) , 2.52 (2H, obs quinteto, J 7.0 Hz) , 1.29-1.19 (3H, m) , 1.08 (18H, d, J 7.0 Hz) ; HPLC: [Supelcosil ABZ+; 1.0 ml/min, metanol-solución acuosa de acetato de amonio 10 mM (90:20)] 99% (11.1 min) . 6-Etiltio-l , 2 , 3 , 4-tetrahidrociclopent [b] indol Una solución de 1, 2, 3, 4-tetrahidro-6-triisopropilsililtio-ciclopent- [b] -indol (439 mg, 1.31 mmoles) y fluoruro de cesio (395 mg, 2.62 mmoles) en dimetil formamida se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se adicionó gota a gota yodoetano (0.21 mL, 2.62 mmoles) a la suspensión y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se vació en agua helada (50 mL) y luego se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL) . Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (sulfato de magnesio) y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna [Si02; heptano - acetato de etilo (5:1)] para dar el compuesto del título (158 mg, 56%) como un sólido blanco; RMN (400MHz, CDC13) dH 1.26 (3H, t, J 7.03Hz), 2.53 (2H, m) , 2.78-2.93 (6H, m) , 7.15 (1H, dd, J 1.51Hz 8.03Hz), 7.39 (1H, d, J 1.51Hz), 7.81 (1H, s amplio); IR vmax (nujol) /cm"1 3403, 3382, 2925, 2854, 1456, 1376 y 808.

Alquilación de Indol (Método General C) Los índoles preparados de acuerdo con los métodos sintéticos anteriores se pueden alquilar de acuerdo con el método sintético general (Método General C) dado posteriormente para el compuesto 30c. La Tabla 5 da los detalles de los compuestos preparados de esta manera.

Compuesto 30c: (JR) -4- [2- ( ter-butoxicarbonilamino)propil] -1,2,3, 4-te rahidrociclopen [b] indol El' sulfóxido de metilo (40 mL) se calentó a 40 °C durante 15 minutos y se trató con hidróxido de potasio en polvo (85%, 2.64 g, 40 mmoles). La suspensión se agitó durante 5 minutos y luego se adicionó 1,2,3,4-tetrahidrociclopent [b] indol (1.57 g, 10 mmoles). La suspensión se agitó a 40 °C durante 60 minutos, luego se adicionó gota a gota una solución de [2-[(l-metanosulfonil) oxi] propil] carbamato de {R) -ter-butilo (6.33 g, 25 mmoles) en sulfóxido de dimetilo (13 mL) en porciones cada 10 minutos durante 90 minutos. La suspensión resultante se agitó a 40°C durante 18 horas y luego se enfrió. El dicarbonato de di-ter-butilo (2.3 mL, 2.2 g, 10 mmoles) se adicionó y la suspensión se agitó durante 2 horas adicionales a 20°C y se vació en una mezcla de hielo (165 g) y agua (55 mL) . La suspensión se agitó durante 1 hora y luego el producto crudo se filtró, se lavó con agua (2 x 25 mL) y se secó con aire durante 5 minutos [alternativamente, la elaboración empleó la extracción de acetato de etilo y la cromatografía (Si02; acetato de etilo - diclorometano (0:1 — 1:19)]. El producto crudo se disolvió en acetato de etilo, se secó (sulfato de magnesio) y se concentró para dar un sólido el cual se trituró con hexano para dar el producto como un sólido blanquecino (2.34 g, 74%). Los datos para (R)-4-[2-( ter-butoxicarbonilamino) propil] -1,2,3,4-tetrahidrociclopent [b] indol se listan en la Tabla 5.

Tabla 5 : Indol-carbamatos sintetizados de acuerdo con el Método General C En esta fórmula estructural, puede existir un enlace doble adicional en el anillo de 5 o 6 miembros fusionado al anillo de indol. En la Tabla 5 posterior, los sustituyentes R4 y R7 son hidrógeno a menos que se indique de otra manera (ver columna 2) . En la Tabla 5 a continuación, la estereoquímica en la cadena lateral se indica en la columna 3. ml/min, metanol-solución acuosa de acetato de amonio 10 mM (80:20)] 99% (8.07 min) . R5=Br 24% RMN (400 MHz, CDC13) dH 7.45 (S) (1H, m) , 7.29 (1H, d, J 8 Hz), 7.14 (1H, dd, J 8, 1.5 Hz), 4.42 (1H, m, NH) , 4.11 (1H, m) , 4.02 (1H, obs. septeto, J 1 Hz) , 3.87 (1 H, q, J 1 Hz) , 2.68 (4H, q, J 6 Hz), 1.96-1.88 (2H, m) , 1.88- 1.80 (2H, m) , 1.40 (9H, s), 1.10 (3H, d, J 6.5 Hz); HPLC: [Supelcosil ABZ+ 1.0 ml/min, metanol-solución acuosa de acetato de amonio 10 mM (80:20) ] 97% (10.12 min) . R6=C1 30% RMN (400 MHz, CDC13) dH 7.40 (5) (1H, d, J 2 Hz), 7.29 (1H, m) , 7.07 (1H, dd, J 8.5, 2 Hz), 4.42 (1H, m, NH) , 4.18 (1H, m) , 4.02 (1H, dq, J 20, 7 Hz) , 3.85 (dd, J 14.5, 7.5 Hz), 2.72 (2H, obs. t, J 6 Hz), 2.66 (2H, obs. t, J 6 Hz), 1.96-1.89 (2H, m) , 1.88- 1.81 (2H, m) , 1.42 (9H, s) , 1.08 (3H, d, J 6.5 Hz); HPLC: [Supelcosil ABZ+ 1.0 ml/min, metanol-solución acuosa de acetato de amonio 10 mM (50:50) ] 96% (9.58 min) . c R6=C1 1 29% RMN (400 MHz, CDC13) dH 7.37 (S) (1H, d amplio, J 2 Hz) , 7.26 (1H, m) , 7.04 (1H, dd, J 8.5, 2 Hz), 4.41 (1H, m, NH) , 4.16 (1H, m) , 4.03 (1H, m) , 3.92 (1H, q, J 1 Hz) , 2.86 (2H, t, J 7 Hz), 2.81 (2H, t, J 1 Hz), 2.52 (2H, quinteto, J 7 Hz), 1.44 (9H, s), 1.09 (3H, d, J 6.5 Hz) ; HPLC: [Supelcosil ABZ+ 1.0 ml/min, metanol-solución acuosa de acetato de amonio 10 mM (80:20) ] 97% (7.82 min) . c R5=OMe 1 64% RMN (400 MHz, CDC13) dH 7.28 (S) (1H, d, J 8.5 Hz) , 6.94 (1H, m) , 6.73 (1H, dd, J 2.5, 8.5 10 c R7=CF3 62% p.f. 154-155°C (hexano) ; (S) Encontrado: C, 61.71; H, 6.60; N, 7.13%. C20H25F3N2O2.0.5H20 requiere: C, 61.37; H, 6.70; N, 7.16%. c R6=R-7=C1 65% p.f. 152-154°C (hexano) ; (S) Encontrado: C, 59.01; H, 6.27; N, 7.08%. C?9H24Cl2N202.0.25H2O requiere: C, 58.84; H, 6.37; N, 7.22%. c R7=OBn RMN (400 MHz, CDC13) dH 7.49 (S) (2H, d, J 1 Hz) , 7.38 (2H, t, J 7 Hz), 7.30 (1H, t, J 7 Hz), 6.99 (2H, m) , 6.55 (1H, m) , 5.18 (2H, s) , 4.44 (1H, m, NH) , 4.15 (1H, m) , 4.05 (1H, obs. septeto, J 6.5 Hz) , 3.92 (1H, q, J 7 Hz) , 3.02 (2H, t, J 7 Hz) , 2.84 (2H, t, J 1 Hz), 2.51 (2H, quinteto, J 7 Hz) , 1.44 (9H, s) , 1.10 (3H, d, J 7 Hz); HPLC: [Supelcosil ABZ+; 1.0 mL/min, metanol-solución acuosa de acetato de amonio 10 mM (80:20) ] 97% (9.80 min) . acuosa de acetato de amonio 10 mM (80:20)] 98% (8.62 min Rs=F 40% Cristalizado de etanol/agua R5=OMe (R) (5:1); RMN (400 MHz, CDC13) dH 7.05 (2H, d, J 12.2 Hz) , 4.48-4.34 (1H, m) , 4.2-3.98 (2H, m) , 3.92 (3H, s, MeO), 3.84 (1H, dd, J 14.0, 7.1 Hz) , 2.80 (2H, t, J 7.0 Hz) , 2.76 (2H, t, J 7.2 Hz) , 2.48 (2H, m) , 1.40 (9H, s amplio), 1.09 (3H, d, J 6.5 Hz) ; ) . HPLC: [Supelcosil ABZ+; 1.0 ml/min, metanol-solución acuosa de acetato de amonio 10 mM (70:30)] 99%. (8.82 min) y [Xterra; 2.0 mL/min, metanol-solución acuosa de acetato de amonio 10 mM, gradiente de elusión 50% a 80% de metanol durante los primeros 4 min. luego 80:20] 96% (6.89 min) .

Compuesto 45c: (S) 4 [2- (ter-butoxicarbonilamino)propil] -1- oxo-1 ,2,3, 4-tetrahidrociclopent[Jb] indol A una solución de TEMPO. tetrafluoroborato (2.8 g, 11.5 mmoles) en acetonitrilo/agua (9:1, 50 mL) se adicionó gota a gota una solución de ( S) 4- [2- ( er-butoxicarbonilamino) propil] -1,2,3, 4-tetrahidrociclopent [b] -indol (1.5 g, 5.1 mmoles) en acetonitrilo - agua (9:1, 50 mL) . La mezcla se agitó durante 16 horas, luego el solvente se removió in vacuo y el residuo se adsorbió en alúmina (20 g) y se purificó mediante la cromatografía en columna [A1203; heptano - acetato de etilo (10:3)] para dar el producto (0.7 g, 42%) como un sólido blanco; RMN (400MHz DMSO-d^) dH 1.13 (3H, d, J 6.53Hz), 1.21 (9H, s amplio), 2.82 (2H, m) , 3.09 (2H, m) , 3.83-4.28 (3H, m) , 6.94 (1H, d, J 8.03Hz), 7.19 (1H, t, J 7.53Hz), 7.27 (1H, d t, J l.OHz, 7.53Hz), 7.58-7.71 (2H, ) ; IR Vmax (nujol) /cm"1 3365, 2924, 2854, 1685, 1538, 1524, 1478, 1452, 1366, 1248, 1168, 1052 y 743.

Desprotecsión de la Amina (Método General D) Las amidas protegidas preparadas como se describe anteriormente se desprotegieron de acuerdo con los siguientes métodos sintéticos (Métodos Generales D(I), D(ii) y D(iii)) dados posteriormente para los Ejemplo 23, 36 y 45 para dar los compuestos de la fórmula (I) . Los datos para estos Ejemplos se dan en la Tabla 6.

Método D(i) : Desprotección utilizando Cloruro de Hidrógeno Ejemplo 23: Clorhidrato (S) -1- (8-benciloxi-l,2 ,3,4-tetrahidrociclopent[Jb] indol-4-il) -2-propilamina A una solución agitada de (S) 8-benciloxi-4- [2-( ter-butoxi-carbonilamino) propil] -1,2,3,4-tetrahidrociclopent [jb] indol (250 mg, 0.59 mmoles) en metanol (10 mL) bajo una atmósfera de Ar a temperatura ambiente se adicionó cloruro de hidrógeno (4 M en dioxano; 1.4 mL, 5.6 mmoles) y luego la mezcla se agitó durante 16 horas. Se adicionó éter (20 mL) y la suspensión resultante se enfrió (baño de agua helada) , se filtró y el sólido se lavó con éter enfriado con hielo para dar el producto (183 mg, 89%) como un polvo color turquesa pálido. Los datos para el clorhidrato de (S) -1- (8-benciloxi-l, 2, 3, 4-tetrahidrociclopent [b] indol-4-il) -2-propilamina se incluyen posteriormente en la Tabla 6.

Método D (ii) : Desprotección utilizando ter-butóxido de potasio Ejemplo 36: hemifumarato de (R) -1- (7- luoro-l,2 ,3,4-tetrahidro-6-metoxi-ciclopent [Jb] indol-4-il) -2-propilamina A una solución agitada de (i?) 4- [2- ( ter-butoxicarbonilamino) propil] -7-fluoro-l, 2,3, 4-tetrahidro-6-metoxi-ciclopent [b] indol (0.405 g, 1.12 mmoles) en sulfóxido de metilo (10 mL) , bajo argón a 0°C se adicionó ter-butóxido de potasio (0.126 g, 1.12 mmoles) en porciones durante 4 minutos. La reacción se agitó bajo argón a temperatura ambiente durante 20 horas, se vació en hielo/agua (2:1, 150 mL) y se agitó hasta que se había fundido todo el hielo. La suspensión acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron sucesivamente con agua (2 x 20 mL) , salmuera (20 mL) luego se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron in vacuo . El residuo se disolvió en 2-propanol caliente (5 mL) y se adicionó gota a gota a una solución agitada de ácido fumárico (0.12 g, 1 mmoles) en 2-propanol caliente (5 mL) . La mezcla se enfrió a 0°C, se diluyó con éter (50 mL) y se filtró. La torta del filtro se lavó (2-propanol enfriado con hielo, éter) y se secó in vacuo para producir el hemifumarato como un sólido blanquecino (0.27 g, 75%) . Los datos para el hemifumarato de {R) -1- (7-fluoro-l, 2, 3, 4-tetrahidro-6-metoxi-ciclopent [b] indol-4-il) -2-propilamina se incluyen en la Tabla 6 posterior.

Método D(iii) : Desprotección utilizando Acido Trifluoroacético Ejemplo 45: Clorhidrato de (S) -1- (3,4-dihidro-l-oxo-2H-hidrociclopent [2J] indol-4-il) -2-propilamina Una solución agitada de (S) 4- [2- (ter-butoxicarbonilamino) propil] -3, 4-dihidro-l-oxo-2H-ciclopent [b] indol (0.1 g, 0.3 mmoles) en diclorometano (5 mL) se enfrió a 0°C (hielo) . El ácido trifluoroacético (2 mL, 26 mmoles) se adicionó gota a gota a la mezcla y la agitación se continuó a 0°C durante 5 horas. La mezcla se vació en agua helada (10 mL) , se basificó (pH 8-9) utilizando una solución acuosa de hidróxido sódico (2 N) luego se extrajo con diclorometano (2 x 10 mL) . Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (MgS0 ) , se evaporaron a sequedad, luego se disolvieron en metanol - diclorometano (1:9, 10 mL) , se trataron con una solución de cloruro ácido etéreo (1 M, 1 mmoles) y se concentró in vacuo para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0.057 g, 72%). Los datos para el Ejemplo 45 se listan posteriormente en la Tabla 6.

Tabla 6: Indol-propilaminas de la fórmula (I) sintetizadas utilizando el Método General D En esta fórmula estructural, puede existir un enlace doble adicional en el anillo de 5 o 6 miembros fusionado al anillo de indol. En la Tabla 6 posterior, los sustituyentes R a R7 son hidrógeno a menos que se indique de otra manera (ver columna 2) . En la Tabla 6 posterior, la estereoquímica en la cadena lateral es indicada en la columna R5=C1 1 58% Fumarato. RMN (400 MHz, R6=F {R) :Í) DMSO-de) dH 7.75 (1H, d, J 6.5 Hz), 7.32 (1H, d, J 10 Hz), 6.51 (2H, s), 4.20 (1H, dd, J 6.5, 14.5 Hz), 4.07 (1H, dd, J 1, 14.5 Hz) , 3.46 (1H, m) , 2.96-2.80 (2H, m) , 2.75 (2H, app. t, J 7 Hz), 2.47 (2H, quinteto, J 7 Hz), 1.11 (3H, d, J 6.5 Hz); HPLC: [Xterra; 2.0 ml/min, metanol-solución acuosa de acetato de amonio 10 mM, gradiente de elusión (50:50) a (80:20) durante los primeros 4 minutos, luego (80:20) ] 96% (4.72 min) . R7=C1 1 Clorhidrato. p.f. 261-264°C R6=F {R) (i) (acetato de etilo) ; Encontrado: C, 53.92; H, 5.61; N, 8.97%. C14H?6ClFN2. HCl .0.5H20 requiere: C, 53.86; H, 5.49; N, 8.97%.

R7=Br 1 97% Clorhidrato. p.f. 246-252°C (S) (i) (acetato de etilo) ; Encontrado: C, 49.55; H, 5.45; N, 8.17%. C?4H?7BrN2.HC1.0.5H20 requiere: C, 49.65; H, 5.36; N, 8.27%.

R6-F 37% Hemifumarato. RMN (400 MHz, R7=OMe :s) (Ü: DMSO-de) dH 7.14 (1H, dd, J 8.8, 3.4 Hz), 6.90 (1H, dd, J 11.7, 8.8 Hz), 6.47 (1H, s), 4.07 (1H, dd, J 14.5, 5.8 Hz), 3.99-3.94 (1H, m) , 3.90 (3H, s, MeO), 3.35 (1H, s amplio), 2.90-2.79 (4H, m) , 2.47 (2H, obs quinteto, J 7.1 Hz) , 1.04 (3H, d, J 5.4 Hz) ; HPLC: [Xterra; 2.0 ml/min, metanol-solución acuosa de acetato de amonio 10 mM, gradiente de elusión (50:50) a (80:20) durante los primeros 4 minutos, luego 80:20] 99.4% (1.61 min) .

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (30)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Una compuesto químico de la fórmula (I):
2. (I) caracterizado porque: Ri y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo; R3 es alquilo; R, R6 y R se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo, arilo, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxi, ariloxi, alquiltio, alquilsulfoxilo, alquilsulfonilo, nitro, carbonitrilo, carbo-alcoxi, carbo-ariloxi y carboxilo; R5 se selecciona de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo, arilo, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxi, ariloxi, alquiltio, alquilsulfoxilo, alquilsulfonilo, nitro, carbonitrilo, carbo-alcoxi, carbo-ariloxi y carboxilo; y A es un anillo heterocíclico parcialmente insaturado o aromático de 5 o 6 miembros o un anillo carboxíclico parcialmente insaturado de 5 o 6 miembros, en donde si A es un anillo carbocíclico parcialmente insaturado de 6 miembros entonces al menos uno de R4 a R es diferente de hidrógeno, y sales, compuestos de adición y profármacos farmacéuticamente aceptables del mismo. 2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Rx y R2 se seleccionan de hidrógeno y alquilo inferior.
3. 3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Rx y R2 son hidrógeno.
4. 4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, 2 o 3, caracterizado porque R3 es alquilo inferior.
5. 5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, 2 o 3, caracterizado porque R3 es metilo.
6. 6. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque R se selecciona de hidrógeno, halógeno, alquilo y alcoxi.
7. 7. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque R es hidrógeno.
8. 8. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque Re se selecciona de hidrógeno y halógeno.
9. 9. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque R7 se selecciona de hidrógeno, halógeno y alcoxi.
10. 10. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque A es un anillo de 5 miembros.
11. 11. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque A es parcialmente insaturado.
12. 12. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque A contiene un heteroátomo seleccionado de N, O y S.
13. 13. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque A es un anillo carbocíclico parcialmente insaturado de 5 miembros, un anillo heterocíclico parcialmente insaturado o aromático de 5 miembros o un anillo carbocíclico parcialmente insaturado de 6 miembros.
14. 14. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque A se selecciona de ciclopentenilo, ciciohexenilo, tiaciclohexenilo y tienilo.
15. 15. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de (S)-1- (7, 8-difluoro-1, 2,3, 4-tetrahidrociclopent [£>] indol-4-il) -2-propilamina, (S) -1- (7-fluoro-1, 2,3, 4-tetrahidrociclopent-[jb]indol-4-il) -2-propilamina, (S) -1- (8-cloro-l, 2, 3, 4-tetrahidrociclopent [b] indol-4-il) -2-propilamina, (S) -1- (6-metoxi-1, 2,3, 4-tetrahidrociclopent [Jb] indol-4-il) -2-propilamina, (S) -1- (7-fluoro-6-metoxi-l, 2,3,4-tetrahidrociclopent [b] indol-4-il) -2-propilamina, (5) -1- (7-fluoro-8-metoxi-l, 2, 3, 4-tetrahidrociclopent [jb] indol-4-il) -2-propilamina, (S) -1- (8-cloro-7-fluoro-1, 2, 3, 4-tetrahidrociclopent [Jb] indol-4-il) -2-propilamina, (S) -1- (1,2,3, 4-tetrahidrociclopent [b] indol-4-il) -2-propilamina, y (í?) -1- (1, 2, 3, 4-tetrahidroc.Lclopent [b] indol-4-il) -2-propilamina.
16. 16. Un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 para el uso en la terapia.
17. 17. El uso de un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central; daño del sistema nervioso central, trastornos cardiovasculares; trastornos gastrointestinales; diabetes insípida; y apnea del sueño.
18. 18. El uso de conformidad con la reivindicación 17, en donde los trastornos del sistema nervioso central se seleccionan de la depresión, depresión atípica, trastornos bipolares, trastornos de ansiedad, trastornos obsesivo-compulsivos, fobias sociales o estados de pánico, trastornos del sueño, disfunción sexual, psicosis, esquizofrenia, migraña y otras condiciones asociadas con el dolor cefálico u otro dolor, presión intracranial elevada, epilepsia, trastornos de personalidad, trastornos de comportamiento relacionados con la edad, trastornos de comportamiento asociados con la demencia, trastornos mentales orgánicos, trastornos mentales en la niñez, agresividad, trastornos de la memoria relacionados con la edad, síndrome de fatiga crónica, adicción a fármacos y alcohol, obesidad, bulimia, anorexia nerviosa o tensión premenstrual.
19. 19. Un uso de conformidad con la reivindicación 17, en donde el daño al sistema nervioso central es por trauma, apoplejía, enfermedades neurodegenerativas o enfermedades tóxicas o infecciosas de SNC.
20. 20. Un uso de conformidad con la reivindicación 19, en donde la enfermedad tóxica o infecciosa del SNC es la encefalitis o meningitis.
21. 21. Un uso de conformidad con la reivindicación 17, en donde el trastorno cardiovascular es la trombosis.
22. 22. Un uso de conformidad con la reivindicación 17, en donde el trastorno gastrointestinal es la disfunción de motilidad gastrointestinal.
23. 23. Un uso de conformidad con la reivindicación 17, en donde el medicamento es para el tratamiento de la obesidad.
24. 24. Un uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 17 a 23 en donde el tratamiento es un tratamiento profiláctico.
25. 25. Un método para el tratamiento de cualquiera de los trastornos de conformidad con las reivindicaciones 17 a 22, caracterizado porque comprende administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento una dosis efectiva de un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15.
26. 26. Un método para el tratamiento de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque el trastorno es la obesidad.
27. 27. Un método de conformidad con la reivindicación 25 o 26, caracterizado porque el tratamiento es un tratamiento profiláctico.
28. 28. Un método para preparar un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15.
29. 29. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 en combinación con un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.
30. 30. Un método para elaborar una composición de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque comprende combinar un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 con un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. RESUMEN DE LA INVENCIÓN Un compuesto químico de la fórmula (I) en donde: R y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo; R3 es alquilo; R, Re y R se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo, arilo, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxi, ariloxi, alquiltio, alquilsulfoxilo, alquilsulfonilo, nitro, carbonitrilo, carbo-alcoxi, carbo-ariloxi y carboxilo; R5 se selecciona de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo, arilo, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxi, ariloxi, alquiltio, alquilsulfoxilo, alquilsulfonilo, nitro, carbonitrilo, carbo-alcoxi, carbo-ariloxi y carboxilo; A es un anillo heterocíclico parcialmente insaturadó o aromático de 5 o 6 miembros o un anillo carbocíclico parcialmente insaturado de 5 o 6 miembros, en donde si A es un anillo carbocíclico parcialmente insaturado de 6 miembros entonces al menos uno de R4 a R7 es diferente de hidrógeno, y sales, compuestos de adición y profármacos farmacéuticamente aceptables del mismo, y el uso del mismo en la terapia, particularmente como un agonista o antagonista de un receptor 5HT, particularmente un receptor 5-HT2c, por ejemplo en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central; daño al sistema nervioso central, trastornos cardiovasculares; trastornos gastrointestinales; diabetes insípida y apnea del sueño, y particularmente para el tratamiento de la obesidad.