CN1368960A - 吲哚衍生物、制备它们的方法、含有它们的药用组合物和它们的医疗应用 - Google Patents

吲哚衍生物、制备它们的方法、含有它们的药用组合物和它们的医疗应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供式(I)的化合物,其中:R1和R2独立选自氢和烷基;R3是烷基;R4、R6和R7独立选自氢、卤素、羟基、烷基、芳基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、硝基、腈基、烷氧羰基、芳氧羰基和羧基;R5选自氢、卤素、羟基、烷基、芳基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、硝基、腈基、烷氧羰基、芳氧羰基和羧基;A是5－或6－元部分不饱和或芳族杂环,或5－或6－元部分不饱和碳环,其中如果A是6－元部分不饱和碳环,则R4－R7中至少一个不是氢,和其药学上可接受的盐、加合化合物和前体药物,及其治疗用途,尤其作为5HT受体、特别是5HT2c受体激动剂或拮抗剂,例如在治疗中枢神经系统疾病;对中枢神经系统的损害;心血管疾病;胃肠疾病、尿崩症和睡眠呼吸暂停,特别是治疗肥胖症中的用途。

Description

吲哚衍生物、制备它们的方法、含有 它们的药用组合物和它们的医疗应用
本发明涉及吲哚衍生物、制备它们的方法和中间体、含有它们的药用组合物和它们的医疗用途。本发明的活性化合物用于治疗肥胖症和其它疾病。
已经认识到肥胖症是受环境因素影响的疾病过程，其中传统的规定饮食和锻练以减少体重的方法需要补充治疗药物(S.Parker，“Obesity：Trends and Treatments”，Scrip Reports，PJB Publications Ltd，1996)。
某人是否属于超重或肥胖通常取决于他们体表面积指数(BMI)，该指数用体重(kg)除以体表面积(m2)计算。因此，BMI的单位是kg/m2并且能够计算与每十年生命中最低死亡率相关的BMI值的范围。超重定义为BMI在25-30kg/m2的范围内，肥胖定义为BMI高于30kg/m2。该定义存在的问题在于它没有考虑到体重当中肌肉与脂肪(脂肪组织)的比例。结合这一点考虑，肥胖也可以根据身体脂肪含量来定义：在男性和女性中分别为高于25％和30％。
随着BMI的增加而增加了由于各种原因(与其它危险因素无关)引起死亡的危险性。与肥胖症有关的最常见的疾病是心血管疾病(特别是高血压)、糖尿病(肥胖使糖尿病的发展加快)、胆囊疾病(特别是癌症)和生殖系统疾病。研究已证明平稳适度地减少体重可以相应地明显降低发展为冠状动脉心脏病的危险。
作为减肥药出售的化合物包括奥利司他(Reductil)和西布曲明。奥利司他(脂酶抑制剂)抑制脂肪的直接吸收并且倾向于降低高发生率的不合人意(尽管相对无害)的付作用例如腹泻。西布曲明(混合的5-HT/去甲肾上腺素重摄取抑制剂)可以在一些病人中引起血压和心率增加。有报道认为5-羟色胺释放/重摄取抑制剂芬氟拉明(Pondimin)和右芬氟拉明(ReduxTM)可以长期(超过6个月)减少食物摄取和体重，然而，在报道了与其使用有关的心脏瓣膜异常的早期迹象后，这两种产品已被停止使用。因此，需要开发更安全的减肥药。
已经证明，非选择性的5-HT2c受体激动剂/部分激动剂间-氯苯基哌嗪(mCPP)和三氟甲基苯基哌嗪(TFMPP)可以减少大鼠的食物摄取(GA.Kennett和G.Curzon，Psychopharmacol.，1988，98，93-100；G.A.Kennett，C.T.Dourish和G.Curzon，Eur.J.Pharmacol，1987，141，429-453)并且加速出现饱满感(S.J.Kitchener和C.T.Dourish，Psychopharmacol.，1994，113，369-377)。在正常人志愿者和肥胖症受治疗者中采用mCPP的最新研究发现也表明降低食物摄取。因此，单纯注射mCPP可以降低女性志愿者的食物摄取(A.E.S.Walsh等，Psychopharmacol.，1994，116，120-122)并且在14天期的亚慢性治疗过程中降低男性和女性肥胖症受治疗者的食欲和体重(P.A.Sargeant等，Psychopharmacol.，1997，113，309-312)。mCPP在剔除5-HT2c受体的突变型小鼠体中缺乏厌食作用(L.H. Tecott等，Nature，1995，374，542-546)并且在大鼠体内被5-HT2c受体拮抗剂SB-242084拮抗(G.A.Kennett等，Neuropharmacol.，1997，36，609-620)。因此，mCPP似乎是通过在5-HT2c受体上的激动作用来降低食物摄取。
已经提出作为5-HT2c受体激动剂用于治疗肥胖症的其它化合物包括在EP-A-0655440中公开的取代的1-氨基乙基吲哚。CA-2132887和CA-2153937公开三环1-氨基乙基吡咯衍生物和三环1-氨基乙基吡唑衍生物与5-HT2c受体结合并且可以用于治疗肥胖症。WO-A-98/30548公开氨基烷基吲唑化合物作为5-HT2c激动剂用于治疗中枢系统疾病和食欲调节障碍。在J.Med.Chem.，1970，13，327和J.Med.Chem.，1973，16，1411中报道了作为合成杀锥虫药的取代的1，2，3，4-四氢咔唑。在US2687414和US 2541211中公开了9-(2-二烷基氨基丙基)-1，2，3，4-四氢咔唑。在DE 930988中公开了7-取代-9-(2-二烷基氨基乙基)-1，2，3，4-四氢咔唑。在J.Med.Chem.，1964，69，2910中公开了2，3-聚亚甲基吲哚的药理学性能。在J.Med.Chem.，1964，7，625中介绍了作为抗抑郁药的多环吲哚的衍生物。在US 3142678中公开了具有药理特性的氨基-取代的环戊二烯并噻吩并吲哚(penthienoindole)。在FR 2242983和DE2438413中公开了1，2，3，4-四氢环戊二烯并(cyclopent)[b]吲哚。在Khim.Geterotskikl.Soedin，1970，6，371中介绍了4-(3-氨基丁基)-1，2，3，4-四氢环戊二烯并[b]吲哚。
本发明的目的是提供选择性、直接作用于5HT2受体的配体，该配体用于治疗并且尤其用作减肥药。本发明的另一个目的是提供选择性作用于5-HT2B和/或5-HT2C受体的直接作用配体，该配体用于治疗并且尤其用作减肥药。本发明的另外的一个目的是提供选择性、直接作用于5-HT2C受体的配体，优选5-HT2C受体的激动剂，该配体用于治疗并且尤其用作减肥药。
根据本发明提供以下式(I)的化合物：其中：R1和R2独立选自氢和烷基；R3是烷基；R4、R6和R7独立选自氢、卤素、羟基、烷基、芳基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基(sufoxyl)、烷基磺酰基、硝基、腈基、烷氧羰基、芳氧羰基和羧基；R5选自氢、卤素、羟基、烷基、芳基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、硝基、腈基、烷氧羰基、芳氧羰基和羧基；和A是5-或6-元部分不饱和或芳族杂环，或5-或6-元部分不饱和碳环，其中如果A是6-元部分不饱和碳环，则R4-R7中至少一个不是氢，和其药学上可接受的盐、加合化合物和前体药物。
这里所使用的术语“烷基”指支链或非支链、环状或无环、饱和或不饱和(例如链烯基或炔基)的烃基。当为环状时，所述烷基优选为C3-C12，更优选C5-C10。当无环时，所述烷基优选为C1-C10，更优选C1-C6，更优选为甲基、乙基、丙基(正-丙基或异-丙基)、丁基(正-丁基、异丁基或叔-丁基)或戊基(包括正-戊基和异-戊基)，更优选为甲基。因此可以理解这里所使用的术语“烷基”包括烷基(支链或非支链)、链烯基(支链或非支链)、炔基(支链或非支链)、环烷基、环烯基和环炔基。
这里所使用的术语“低级烷基”指支链或非支链、环状或无环、饱和或不饱和(例如链烯基或炔基)的烃基，其中环状低级烷基是C5、C6或C7和其中无环的低级烷基是甲基、乙基、丙基(正丙基或异丙基)或丁基(正-丁基、异丁基或叔-丁基)，更优选甲基。
这里所使用的术语“芳基”指芳族基团例如苯基或萘基，或含有一个或多个杂原子的杂芳族基团例如吡啶基、吡咯基、喹啉基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、噻二唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、咪唑基或嘧啶基。
这里所使用的术语“烷氧基”指烷基-O-。这里所使用的术语“低级烷氧基”指低级烷基-O-。这里所使用的术语“芳氧基”指芳基-O-。
这里所使用的术语“卤素”指氟、氯、溴或碘基团，优选氟或氯基团。
这里所使用的术语“前体药物”指任何式(I)化合物的药学上可接受的前体药物，该前体药物在体内代谢为式(I)的化合物。
这里所使用的术语“药学上可接受的盐”指任何式(I)化合物的药学上可接受的盐。所述盐可以从药学上可接受的无毒性酸和碱、包括无机和有机酸和碱制备。所述酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、二氯乙酸、乙磺酸、甲酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、半乳糖二酸、硝酸、草酸、扑酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、草酸、对-甲苯磺酸等。特别优选富马酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、琥珀酸、硫酸和甲磺酸，特别是富马酸。可接受的碱的盐包括碱金属(如钠、钾)、碱土金属(如钙、镁)和铝盐。
这里所使用的术语“加合化合物”指任何式(I)化合物的药学上可接受的加合化合物。加合化合物包括那些由式(I)化合物与一个或多个其它分子之间结合形成的化合价没有改变的化合物，特别是溶剂合物、水合物和包合配合物(如环糊精配合物)。
这里所使用的术语“A是5-或6-元环”指总共含有5或6个环原子，即包括在A所稠合的吲哚环中的不饱和位置上的碳原子的环。
这里所使用的术语“碳环”指其中所有环原子都是碳原子的环。
这里所使用的术语“部分不饱和的环”指含有不饱和环原子和一个或多个双键但该双键不是芳族的环，例如环己烯基、环戊烯基或硫杂环己烯基环。因此可以理解部分不饱和环A可以含有一个双键即在环A所稠合的吲哚环的不饱和2和3位之间的双键，在这种情况下，除了在A所稠合的吲哚环的不饱和2和3位的碳原子外的所述环A的原子是饱和的。或者，部分不饱和环A可以含有另一个双键，条件是所述另一个双键不导致所述环A成为芳族。
当R1-R7中任何一个是如上式(I)中所定义的烷基或含有烷基的基团(如烷氧基、烷基氨基或烷硫基)时，那么所述烷基或所述含有烷基基团的烷基可以是取代的或未取代的。当R4-R7中任何一个是如式(I)中所定义的芳基或含有芳基的基团(如芳氧基)时，那么所述芳基或含有芳基基团的芳基可以是取代或未取代的。环A可以是取代或未取代的，优选未取代。当R1-R7中任何一个或A被取代时，通常存在1-3个取代基，优选1个取代基。取代基可以包括：含碳基团如
烷基，
芳基，(如取代和未取代的苯基)，
芳基烷基；(如取代和未取代的苄基)；卤原子和含卤原子的基团如
卤代烷基(如三氟甲基)，
卤代芳基(如氯代苯基)；含氧基团如
氧代基，
醇(如羟基、羟基烷基、羟基芳基、(芳基)(羟基)烷基)，
醚(如烷氧基、芳氧基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、烷氧基芳基、
芳氧基芳基)，
醛(如甲醛)，
酮(如烷基羰基、芳基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰基芳基、芳
基羰基烷基、芳基羰基芳基、芳基烷基羰基、芳基烷基羰基烷基、
芳基烷基羰基芳基)，
酸(如羧基、羧基烷基、羧基芳基)，
酸衍生物例如酯(如烷氧基羰基、芳氧基羰基、烷氧基羰基烷基、
芳氧基羰基烷基、烷氧基羰基芳基、芳氧基羰基芳基、烷基羰基
氧基、烷基羰基氧基烷基)，
酰胺(如氨基羰基、一-或二-烷基氨基羰基、氨基羰基烷基、一
-或二-烷基氨基羰基烷基、芳基氨基羰基或芳基烷基氨基羰基、
烷基羰基氨基、芳基羰基氨基或芳基烷基羰基氨基)，
氨基甲酸酯(如烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、芳基烷氧基
羰基氨基、氨基羰基氧基、一-或二-烷基氨基羰基氧基、芳基氨
基羰基氧基或芳基烷基氨基羰基氧基)
和脲(如一-或二-烷基氨基羰基氨基、芳基氨基羰基氨基或芳基
烷基氨基羰基氨基)；含氮基团如
胺(如氨基、一-或二-烷基氨基、芳基氨基、氨基烷基、一-或二-
烷基氨基烷基)，
叠氮化物，
腈(如氰基、氰基烷基)，
硝基；含硫的基团如
硫醇、硫醚、亚砜和砜(如烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、
烷硫基烷基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基、芳硫基、
芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基烷基、芳基亚磺酰基烷基、
芳基磺酰基烷基)和含有一个或多个、优选一个杂原子的杂环基团(如噻吩基、呋喃基、
吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、噁二唑
基、噻二唑基、吖丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡咯啉基、
咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、四氢呋喃基、吡喃基、吡喃酮
基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、哌啶基、六氢氮杂基、哌嗪基、
吗啉基、硫代萘基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、吲哚基、羟基
吲哚基、异吲哚基、吲唑基、二氢吲哚基、7-氮杂吲哚基、苯并
吡喃基、香豆素基、异香豆素基、喹啉基、异喹啉基、1，5-二氮
杂萘基、噌啉基、喹唑啉基、吡啶并吡啶基、苯并噁嗪基、喹喔
啉基、苯并吡喃基、苯并二氢吡喃基、异苯并二氢吡喃基、2，3-
二氮杂萘基和咔啉基)。
优选的式(I)化合物选自其中R1-R7和A如上所定义的化合物，条件是如果A是5-或6-元部分不饱和的碳环，则R4-R7中至少一个不是氢。
在式(I)的化合物中，优选的R1和R2独立选自氢和低级烷基(优选无环的低级烷基和更优选甲基)，优选氢。
在一个实施方案中，所述式(I)的化合物选自其中R1与R2相同的化合物。优选R1和R2都是氢。
式(I)的化合物优先选自其中R3是低级烷基，优选无环的低级烷基并更优选甲基的化合物。
R5选自氢、卤素、羟基、烷基(包括环烷基、卤代烷基(如三氟甲基)和芳基烷基)、芳基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基(包括芳基烷氧基)、芳氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、硝基、腈基、烷氧羰基、芳氧羰基和羧基。
在一个实施方案中，R5选自卤素、羟基、烷基(包括环烷基、卤代-烷基(如三氟甲基)和芳基烷基)、芳基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基(包括芳基烷氧基)、芳氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、硝基、腈基、烷氧羰基、芳氧羰基和羧基。
R5优先选自氢、卤素和烷氧基，优选烷氧基和卤素并更优选烷氧基。当R5是卤素时，R5优先选自氟、氯和溴，优选氟和氯并且更优选氟。当R5选自烷氧基时，R5优先选自低级烷氧基，优选无环的低级烷氧基。
R4、R6和R7独立选自氢、卤素、羟基、烷基(包括环烷基、卤代-烷基(如三氟甲基)和芳基烷基)、芳基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基(包括芳基烷氧基)、芳氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、硝基、腈基、烷氧羰基、芳氧羰基和羧基。
R4优先选自氢、卤素、烷基和烷氧基，优选氢，当R4是烷基时，优选R4是低级烷基，优选无环低级烷基。当R4是烷氧基时，优选R4是低级烷氧基，优选无环低级烷氧基。
R6优先选自氢和卤素。当R6选自卤素时，优选R6是氟或氯，优选氟。
R7优先选自氢、卤素和烷氧基，优选氢和卤素并更优选卤素。当R7是烷氧基时，优选R7是低级烷氧基，优选无环低级烷氧基。当R7是卤素时，R7优先选自氟、氯和溴，优选氯和溴并更优选氯。
优选R4-R7中至少一个是非氢基团。
当A是杂环时，A可以含有一个或多个杂原子并优选只有一个杂原子。当A含有一个或多个杂原子时，所述杂原子优先选自N、O和S。当A是部分不饱和时，优选A不含有杂原子。
优选A是5-元环。
优选A是部分不饱和的，优选其中除了在所述环A所稠合的吲哚环的不饱和2和3位的碳原子外，环A的原子为饱和的。
在一个实施方案中，式(I)的化合物选自其中A是5-元部分不饱和碳环、5-元杂环(优选芳族)或6-元部分不饱和碳环的化合物，优选其中A是5-元部分不饱和碳环或5-元杂环的化合物，更优选其中A是5-元部分不饱和碳环的化合物。
在另一实施方案中，式(I)的化合物选自其中A选自环戊烯基(包括氧代环戊烯基(优选1-氧代环戊-4-烯基))、环己烯基、硫杂环己烯基(优选4-硫杂环己烯基)和噻吩基的化合物。
本发明的化合物可以含有一个或多个不对称碳原子，所以该化合物可以存在不同的立体异构形式。所述化合物例如可以是外消旋物或旋光体。该旋光体可以通过外消旋物的拆分或通过不对称合成得到。在本发明优选的实施方案中，当所有R4-R7是氢时，R3和NR1R2所连接的碳原子的优选的立体化学是(R)。在另一实施方案中，当R5或R7为非氢基团时，R3和NR1R2所连接的碳原子的优选的立体化学是(S)。
在本发明的一个实施方案中，式(I)的化合物优先选自如下的化合物：(S)-1-(7，8-二氟代-1，2，3，4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-4-基)-2-丙胺，(S)-1-(7-氟代-1，2，3，4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-4-基)-2-丙胺，(S)-1-(8-氯代-1，2，3，4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-4-基)-2-丙胺，(S)-1-(6-甲氧基-1，2，3，4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-4-基)-2-丙胺，(S)-1-(7-氟代-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-4-基)-2-丙胺，(S)-1-(7-氟代-8-甲氧基-1，2，3，4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-4-基)-2-丙胺，(S)-1-(8-氯代-7-氟代-1，2，3，4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-4-基)-2-丙胺，(S)-1-(1，2，3，4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-4-基)-2-丙胺和(S)-1-(1，2，3，4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-4-基)-2-丙胺。
根据本发明的另一方面，提供用于治疗的式(I)的化合物。
所述式(I)的化合物可以用于治疗(包括预防性治疗)与5-HT2受体功能有关的疾病。该化合物可以作为受体激动剂或拮抗剂，优选受体激动剂。所述化合物优选用于治疗(包括预防性治疗)与5-HT2B和5-HT2C受体功能有关的疾病。所述化合物可优选用于治疗(包括预防性治疗)其中需要5-HT2C受体活性的疾病并且优选其中需要5-HT2C受体激动剂的疾病。
式(I)的化合物可以用于治疗或预防中枢神经系统疾病如抑郁症、非典型抑郁症、双相性精神障碍、焦虑症、强迫性障碍、社会恐怖症或恐慌症、睡眠障碍、性功能障碍、精神病、精神分裂症、偏头痛和其它与头痛或其它疼痛有关的疾病、颅内压增高、人格障碍、与年令有关的行为障碍、与痴呆有关的行为障碍、器质性精神障碍、儿童精神障碍、攻击行为、与年令有关的记忆障碍、慢性疲劳综合征、药物和酒精成瘾、肥胖症、贪食症、神经性厌食症或经前期紧张；中枢神经系统的损害如外伤、中风、精神变性性疾病或者中毒性或感染性中枢神经系统疾病如脑炎或脑膜炎；心血管疾病如血栓形成；胃肠疾病如胃肠动力功能障碍；尿崩症；和睡眠呼吸暂停。
根据本发明的另一方面，提供式(I)的化合物在制备用于治疗(包括预防)上述疾病的药物中的用途。在优选的实施方案中，提供式(I)的化合物在制备用于治疗(包括预防)肥胖症的药物中的用途。
根据本发明的另一方面，提供治疗选自以上所述疾病的一种疾病的方法，该方法包括给予需要此治疗的病人有效剂量的式(I)化合物。在优选的实施方案中，提供治疗(包括预防)肥胖症的方法。
根据本发明的另一个方面，提供包含式(I)化合物和与之混合的药学上可接受的载体或赋形剂的药用组合物和制备该组合物的方法，该方法包括将式(I)的化合物与药学上可接受的载体或赋形剂混合。
根据本发明的又一个方面，提供制备式(I)化合物的方法，例如以下反应方案中所述的方法。R1-R7如前所定义。
本文所使用的术语“饱和的2，3-环-稠合吲哚”指具有如本文所定义的环A的三环化合物，所述环A跨过吲哚环的2-和3-位中的双键稠合到吲哚环上，其中，除了在A所稠合的吲哚环的不饱和2-和3-位中的碳原子外，所述环A的原子是饱和的。
本文所使用的术语“不饱和的2，3-环-稠合吲哚”指具有本文所定义的环A的三环化合物，所述环A跨过吲哚环的2-和3-位中的双键稠合到吲哚环上，其中，除了在A所稠合的吲哚环的不饱和2-和3-位中的碳原子外，所述环A的一个或多个原子是不饱和的。可以理解术语“不饱和的2，3-环稠合吲哚”包括其中所述环A是芳族的化合物。
在反应方案1中，通过使合适取代的N-2-溴代苯基乙酰胺(如R＝CF3)(II)与甲基锂和合适的2-卤代-环酮(III)，随后与叔-丁基锂，然后与三氟乙酸顺续反应，可以形成饱和的2，3-环-稠合吲哚(IV)。然后，通过使(IV)与合适的氨基甲酰乙基磺酸酯在强碱如氢氧化钾存在下，在溶剂如二甲亚砜中反应可以得到N-烷基环稠合吲哚(V)(如R＝叔丁基)。然后，通过使所述吲哚(V)与适合显示保护的胺功能的试剂反应可以得到吲哚(I)(R1＝R2＝H)。
        反应方案1
式(I)的化合物(R1和/或R2＝烷基)可以由式(I)(R1＝R2＝H)的化合物通过标准方法如还原烷基化，采用合适的醛或酮在还原剂如三乙酰氧基硼氢化钠、甲酸或氰基硼氢化钠存在下制备。
以与饱和2，3-环-稠合吲哚(I)类似的方法，通过从饱和2，3-环-稠合吲哚(IV)得到的不饱和2，3-环-稠合吲哚(IV)中间体，在标准脱氢条件如通过分别用DDQ或披钯碳在合适的溶剂如二噁烷和二甲苯中处理可以制备不饱和2，3-环-稠合吲哚(I)。
或者，本发明的化合物可以根据反应方案2方便地制备。用环酮在酸性条件下，在合适的溶剂如乙醇或水中处理苯肼(II)产生吲哚(III)。使吲哚(III)与烷基化剂如[2-[(1-甲磺酰基)氧基]丙基]氨基甲酸叔丁酯，在碱如氢氧化钾存在下，在合适的溶剂如二甲亚砜中反应，得到吲哚-氨基甲酸酯(IV)。其中R1＝R2＝H的式(I)的化合物可以通过用酸如盐酸在合适的溶剂如甲醇中或通过使用强碱如叔-丁醇钾在溶剂如二甲亚砜中处理(IV)制备。其中R1和/或R2＝烷基的式(I)的化合物可以通过使用醛或酮在还原剂如甲酸、氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠存在下还原烷基化制备。反应方案2
Figure A0081151500171
在本文所述任何其它方法中，如果取代基R1、R2、R3、R4、R5、R6或R7不是所需要的取代基，则该取代基可以通过已知方法转变为所需的取代基。取代基R1、R2、R3、R4、R5、R6或R7也可以针对所进行反应的条件加以保护。在此情况下，可以在反应完成后将所述保护基团除去。
进行以上所述步骤可以得到游离碱或酸加成盐形式的本发明化合物。如果得到的本发明的化合物为酸加成盐，可以通过碱化酸加成盐的溶液得到游离碱。相反，如果所述步骤的产物是游离碱，可以通过将游离碱溶于合适的有机溶剂中并用酸处理所述溶液，根据从碱性化合物制备酸加成盐的常规方法得到酸加成盐。
本发明的组合物可以以常规方法，用一种或多种药学上可接受的载体配制。因此，可以配制本发明的活性化合物，以便用于口服、颊部、鼻内、肠胃外(如静脉内、肌内或皮下)、经皮或直肠给药或者以合适的剂型通过吸入或吹入给药。
对于口服给药而言，所述药用组合物可以采用如片剂或胶囊形式，所述片剂和胶囊可以通过常规方法用药学上可接受的赋形剂如粘合剂(如预胶凝的玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)、填料(如乳糖、微晶纤维素或磷酸钙)、润滑剂(如硬脂酸镁、滑石或硅石)、崩解剂(如马铃薯淀粉或羟基乙酸淀粉钠)或湿润剂(如十二烷基硫酸钠)制备。可通过本领域已知的方法将所述片剂包衣。用于口服给药的液体制剂可以采用例如溶液、糖浆或悬浮液形式或它们可以制成在使用前用水或其它合适的溶媒复制的干品。所述液体制剂可以通过常规方法，用药学上可接受的添加剂如悬浮剂(如山梨醇糖浆、甲基纤维素或氢化食用脂肪)、乳化剂(如卵磷脂或金合欢树胶)、非水性溶媒(如杏仁油、油性酯或乙醇)和防腐剂(如对-羟基苯甲酸甲基或丙基酯或山梨酸)制备。
对于颊部给药而言，所述组合物可以采用以常规方法制成片剂或锭剂形式。
本发明的活性化合物可以制备成经注射、包括使用常规导管插入术或输注用于肠胃外给药的剂型。用于注射的制剂可以为单位剂量形式如与附加的防腐剂一起装在安瓿中或多剂量容器中。所述组合物可以采用如溶于油性或水性溶媒中的悬浮液、溶液或乳剂形式，并可以含有配制剂如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。
或者，所述活性成分可以是粉末形式，使用合适的溶媒如无菌无热原水在使用前重新配制。
本发明的活性化合物也可以制备成用于直肠的组合物如含有常用的栓剂基质如可可脂或其它甘油酯的栓剂或保留灌肠剂。
对于鼻内给药或经吸入给药而言，本发明的活性化合物可以以溶液或悬浮液形式由病人从泵喷雾容器中挤压或泵出，或以气雾剂喷雾形式从加压容器或雾化器中，借助合适的抛射剂如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适的气体方便地传递。在加压气溶胶的情况下，通过提供输送计量量的阀门来确定剂量单位。所述加压容器或雾化器可以含有所述活性化合物的溶液或悬浮液。可以配制用于吸入器或吹入器的胶囊和药筒(如由明胶制成)，它们含有本发明的化合物和合适的粉末基质如乳糖或淀粉的粉状混合物。
对于治疗以上所述的疾病(如肥胖症)而言，对于普通成人口服、肠胃外或颊部给药的本发明活性化合物的建议剂量是每单位剂量0.1-500mg活性成分，所述剂量例如每天给药1-4次。
现在将参考以下实施例详细介绍本发明。本发明仅通过实施例来说明，并且在不超出本发明范围情况下可以对细节进行修改是可以理解的。试验测定方法1.结合5-羟色胺受体
通过标准方法在体外测定式(I)化合物与5-羟色胺受体的结合。根据以下测定方法研究所述制剂。
方法(a)：对于与5-HT2C受体的结合而言，用[3H]-5-HT将5-HT2C受体作放射性标记。根据D.Hoyer，G.Engel和H.O.Kalkman，EuropeanJ.Pharmacol.，1985，118，13-23的方法测定在CHO细胞系中所述化合物对5-HT2C受体的亲合力。
方法(b)：对于与5-HT2B受体的结合而言，用[3H]-5-HT将5-HT2B受体作放射性标记。根据K.Schmuck，C.Ullmer，P.Engels和H.Lubbert，FEBS Lett.，1994，342，85-90的方法测定在CHO细胞系中所述化合物对人体5-HT2B受体的亲合力。
方法(c)：对于与5-HT2A受体的结合而言，用[125I]-DOI将5-HT2A受体作放射性标记。根据D.J.McKenna和S.J.Peroutka，J.Neurosci.，1989，9/10，3482-90的方法测定在CHO细胞系中所述化合物对5-HT2A受体的亲合力。
表1中给出由此所测定的式(I)化合物的活性。表1：放射性配体结合数据化合物       Ki(2C)/nM     Ki(2A)/nM   Ki(2B)/nM实施例1         65              122           40实施例11        63              314          210实施例14        64              375          180实施例26       106              144          127实施例27       141              545          496实施例29       474              823          653实施例30        19               48           31实施例31        65              550          161实施例32        27              106           58实施例33        63              233          152实施例37        41               86           65实施例43        62              167          1622.功能活性
用以下方法中的荧光测定成像板读出器(FLIPR)测定式(I)化合物的功能活性。
将表达h5-HT2C或h5-HT2A受体的CHO细胞计数并在试验日前接种到标准96孔微量滴定板上以便得到成片的单层细胞。次日，通过在37℃下、CO2培养箱中，在95％的湿度下，用含有溶于DMSO中的pluronic酸和Fluo 3-AM无血清维持培养基温育大约90分钟用钙敏感染料Fluo 3-AM使细胞染色。通过使用自动细胞洗涤器，用含有20mMHEPES和2.5mM 4-(二丙基氨磺酰基)苯甲酸(测定缓冲液)的Hanks平衡盐溶液洗涤以除去未结合的染料，剩余总体积为100μL/孔。
在荧光测定期间，以70μL/秒的速度将药物(溶于50μL测定缓冲液中)加入到FLIPR 96孔板的每个孔中。每间隔一秒测定一次并测定(加入药物后大约10-15秒)最大荧光信号并与由10μM 5-HT(定义为100％)产生的反应对比，表达为百分反应率(相对效能)。用GraphpadPrism(Graph Software Inc.)绘制剂量-反应曲线。
在表2中给出了由此测定的式(I)化合物的活性。表2：功能数据化合物                  h5-HT2A                  h5-HT2C
       EC50(nM)  相对效能(％) EC50(nM)   相对效能(％)实施例1    10000           0         272            77实施例2    10000           0         347            85实施例4    10000          60         179            65实施例11    1686          25          89            85实施例14    6247          48         252            80实施例15   10000           0        1732            93实施例16   10000           0         307            86实施例18    2102          63          36            75实施例30     361          43          90            72实施例33   10000          22         316            81实施例36    1339          25         189            64实施例37    2990          28         127            84实施例42     805          51          87            74合成实施例实施例1：(S)-1-(7，8-二氟代-1，2，3，4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-4-基)-2-丙胺富马酸盐2’-溴代-2，2，2-三氟代N-乙酰苯胺
在0℃下，向搅拌的2-溴代-4，5-二氟代苯胺[H.Ishikawa，T.Uno，H，Miyamoto，H.Hiraki，H.Tamaoka，M.Tominaga和K.Nakagawa，Chem.Pharm.Bull.，1990，38(9)，2459-2462](7.2g，34mmol)的醚(50mL)溶液中加入碳酸钠(5.4g，44mmol)和三氟乙酐(6.2mL，44mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌1小时。加入水(100mL)并将该混合物用二氯甲烷(3×100mL)萃取。合并有机萃取液，干燥(硫酸镁)，过滤并在真空中浓缩，得到产物(9.9g，94％)为白色固体。IR vmax(液体石蜡)/cm-13270，1716，1550，1489，1465，1226，1181，919，876和821；NMRδH(400MHz，CDCl3)7.45-7.5(1H，dd，J 7.5Hz)，8.28-8.34(1H，dd，J 8Hz)和8.36(1H，br s)。7，8-二氟代-1，2，3，3a，4，8a-六氢-8a-羟基-环戊二烯并[b]吲哚
将搅拌的2’-溴代-2，2，2-三氟代N-乙酰苯胺(5.3g，35mmol)的四氢呋喃(200mL)溶液冷却至-78℃。加入甲基锂溶液(12.5mL，35mmol，1.4M于乙醚中)并保持反应温度在-75℃以下。10分钟后，用5分钟加入叔-丁基锂溶液(20.5mL，70mmol，1.7M于戊烷中)并将该反应物在-78℃下搅拌1小时。将该混合物温热至-50℃并滴加入2-氯代环戊酮(2.1mL，42mmol)。将该反应物缓慢温热至室温并再搅拌2小时。加入氢氧化钾的甲醇溶液(10％，20mL)并将该混合物在室温下搅拌12小时。将混合物倒入稀盐酸(5％，150mL)中并用二氯甲烷(3×150mL)洗涤。将含水层碱化(15％氢氧化钠水溶液)并用二氯甲烷(3×150mL)萃取。合并有机萃取液，干燥(硫酸镁)，过滤并在真空中浓缩，得到产物(0.85g，11％)为浅棕色固体。Rf0.39[SiO2；庚烷-乙酸乙酯(10∶3)]；NMRδH(400MHz，CDCl3)1.53-1.67(2H，m)，1.78-1.89(1H，m)，2.02-2.17(2H，m)，2.29-2.37(1H，m)，4.04(1H，dd，J 6Hz)，6.21-6.26(1H，m)和6.86-6.94(1H，m)。7，8-二氟代-1，2，3，4-四氢环戊二烯并[b]吲哚
将搅拌的7，8-二氟代-1，2，3，3a，4，8a-六氢-8a-羟基-环戊二烯并[b]吲哚(1.1g，5.2mmol)的二氯甲烷(150mL)溶液冷却至0℃。加入三氟乙酸(20滴)并将该反应混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠溶液(20mL)中并用二氯甲烷(3×50mL)萃取。合并有机萃取液，干燥(硫酸镁)，过滤，在真空中浓缩并经柱层析[SiO2；乙酸乙酯-庚烷(1∶5)]纯化，得到产物(0.78g，78％)为白色晶状固体。IR vmax(液体石蜡)/cm-1 3467，2925，2854，1565，1515，1450，1348，1327，1244，1053，1025，977，857，783，630和516；NMR δH(400MHz，CDCl3)2.49-2.58(2H，m)，2.79-2.87(2H，m)，2.9-2.96(2H，m)，6.81-6.95(2H，m)和7.83(1H，br s)。(S)-4-[2-(叔-丁氧基羰基氨基)丙基]-7，8-二氟代-1，2，3，4-四氢环戊二烯并[b]吲哚
将7，8-二氟代-1，2，3，4-四氢环戊二烯并[b]吲哚(0.56g，2.9mmol)分批加入到二甲亚砜(15mL)和压碎的氢氧化钾(0.57g，10.2mmol)的混合物中。将该混合物温热至35℃并搅拌30分钟。用1小时加入(S)甲磺酸2-(叔-丁氧基羰基氨基)丙酯(1.85g，7.3mmol)的二甲亚砜(5mL)溶液，然后将该混合物在35℃下搅拌20小时。加入水(30mL)并将混合物用乙醚(3×50mL)萃取。合并有机萃取液，干燥(硫酸镁)，过滤，在真空中浓缩并经柱层析[SiO2；庚烷-乙酸乙酯(5∶1)]纯化，得到产物(0.55g，52％)为白色晶状固体。IR vmax(液体石蜡)/cm-1 3366，1684，1516，1456，1248，1022和773；NMRδH(400MHz，CDCl3)1.1(3H，d，J7Hz)，1.43(9H，br s)，2.48-2.57(2H，m)，2.79-2.87(2H，m)，2.91-2.98(2H，m)，3.84-3.92(1H，dd，J 7Hz)，3.96-4.07(1H，m)，4.08(1H，br s)，4.4(1H，br s)，6.83-6.92(1H，m)和6.94-7.08(1H，br s)。(S)-1-(7，8-二氟代-1，2，3，4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-4-基)-2-丙胺富马酸盐
将(S)-4-[2-(叔-丁氧基羰基氨基)丙基]-7，8-二氟代-1，2，3，4-四氢环戊二烯并[b]吲哚(0.4g，1.1mmol)和三氟乙酸(5mL)的二氯甲烷(15mL)溶液在室温下搅拌1小时。经加入氢氧化钠水溶液(2N)将该混合物碱化，然后用二氯甲烷(3×50mL)萃取。合并有机萃取液，干燥(硫酸镁)，过滤并在真空中浓缩得到橙色油状物。将该油状物溶于2-丙醇(5mL)中并将所述溶液加热至沸，然后加入富马酸(0.38g，3.3mmol)。将该混合物冷却至室温并过滤。洗涤(2-丙醇、乙醚)滤饼并在真空中干燥得到标题化合物(0.89g，68％)，为浅橙色固体。mp.154-156℃(分解)；NMRδH(400MHz，DMSO-d6)1.13(3H，d，J 7Hz)，2.43-2.52(2H，m)，2.78-2.94(4H，m)，3.5-3.57(1H，m)，4.13(1H，d，J 8Hz)，4.29(1H，dd，J 6.5Hz)，6.55(2H，s)，7.01-7.10(1H，m)和7.26-7.31(1H，m)。
这里所提及的(S)-1-(7，8-二氟代-1，2，3，4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-4-基)-2-丙胺富马酸盐可以理解为通过以上合成方法制备的化合物。
这里所定义的其它的式(I)化合物可以根据以下合成方法制备。苯肼的制备(通用方法A)
使用可购买到的取代的苯肼，不包括下表3中所列出的化合物。根据得到以下化合物36a、37a和42a的方法(通用合成方法A)合成表3中所列出的化合物。化合物36a、37a和42a：4-氟代-3-甲氧基苯肼盐酸盐
在0℃下，向搅拌的盐酸(100mL)中加入3-甲氧基-4-氟代苯胺(10g，71mmol)，随后加入水(10mL)并再加入盐酸(10mL)。将该混合物温热至室温，搅拌20分钟，然后冷却至-5℃。滴加亚硝酸钠(5.14g，75mmol)的水(25mL)溶液以使内温保持在0℃以下。将混合物温热至室温并搅拌2小时。将混合物冷却至-5℃并滴加氯化锡(II)二水合物(64g，284mmol)的盐酸(200mL)溶液以使内温保持在0℃以下。将混合物温热至室温，搅拌3小时，然后过滤。将滤饼用盐酸洗涤并在真空下干燥，得到粉色固体(7.4g)。将沉淀物从合并的滤液中滤出，洗涤(盐酸)并在真空下干燥得到另一批产物(1.8g，共得到9.2g，67％)。对于4-氟代-3-甲氧基苯肼盐酸盐的数据包括在以下表3中。表3：苯肼(通过通用方法A制备)
在以上结构式中，可以有多个R基团，详见以下表3。
化合物 R 收率 数据
23a 3-OBn 72％ 盐酸盐。NMR(400MHz，CDCl3)δH 7.43(2H，d，J 7.5Hz)，7.38(2H，t，J 7.5Hz)，7.32(1H，t，J7Hz)，7.13(1H，t，J 8Hz)，6.48(1H，t，J 2.5Hz)，6.45(1H，dd，J 8，2.5Hz)，6.41(1H，dd，J 8，2.5Hz)，5.04(2H，s)；HPLC[Supelcosil ABZ+；1.0ml/分，甲醇-10mM乙酸铵水溶液(80∶20)]90％(2.62分)。
24a 3-O’Pr 52％ 盐酸盐。NMR(400MHz，DMSO-d6)δH 10.24(3H，br s，NH3)，8.26(1H，br s，NH)，7.16(1H，t，J 8.2Hz)，6.61(1H，t，J 2.1Hz)，6.54(1H，dd，
J 8.0，1.6Hz)，6.50(1H，dd，J 8.3，2.0Hz)，4.57(1H，五重峰，J 6.0Hz)，1.27(6H，d，J 6.0Hz)；HPLC[Supelcosil ABZ+；1.0ml/分，甲醇-10mM乙酸铵水溶液(80∶20)]90％(2.55分)。
25a 3-O’Pr 同24a 同化合物24a
28a 2-OCF3 77％ 盐酸盐。NMR(400MHz，DMSO-d6)δH10.56(3H，br s，NH3)，8.41(1H，br s，NH)，7.37-7.31(3H，m)，7.03(1H，dq，J 8.6，4.3Hz)；HPLC[Supelcosil ABZ+；1.0ml/分，甲醇-10mM乙酸铵水溶液(80∶20)]99％(2.38分)。
29a 4-OCF3 84％ m.p 216℃；实测值：C，34.04；H，3.42；N，11.11％。C7H7F3N2O.1.5H2O理论值：C，34.06；H，3.47；N，11.35％。
33a 3，4-二-F 70％ NMR(400MHz，CDCl3)δH 3.56(2H，br s)，5.13(1H，br s)，6.47(1H，m)，6.69(1H，m)，6.99(1H，dd，J 8.53Hz，17.57Hz)；IR Vmax(液体石蜡)/cm-13258，1613，1516，1465，1265，1222和771。
36a 4-F，3-OMe 67％ m.p 250+℃(分解)；NMR(400MHz，DMSO-d6)δH 10.17(3H，s，NH3)，8.14(1H，s，NH)，7.15(1H，dd，J 11.6，8.6Hz)，6.95(1H，dd，J7.6，3.0Hz)，6.54(1H，dt，J 8.6，3.0Hz)，3.83(3H，s，MeO)。
37a 4-F，3-Ome 同36a 同化合物36a
42a 4-F，3-Ome 同36a 同化合物36a
吲哚的费歇尔合成法(通用方法B)
根据以下得到化合物14b、30b、11b和12b的合成方法(通用方法B(i)和B(ii))，合成在以下表4中所列出的吲哚化合物。方法B(i)：含水硫酸化合物14b和30b：1，2，3，4-四氢环戊二烯并[b]吲哚
将苯肼(32.44g，300mmol)的2-丙醇(300mL)溶液用环戊酮(27mL，25.7g，305mmol)处理。将该溶液在20℃下搅拌1小时并倒在冰(900g)和水(300mL)的混合物上。搅拌冷却的混合物直至冰溶化，然后过滤。将滤饼用水(2×300mL)洗涤得到灰白色、潮湿的固体(85g)。将该固体加入水(540mL)中并将搅拌的悬浮液用浓硫酸(33mL，61g，600mmol)处理。然后将该悬浮液在回流下加热30分钟，冷却至0℃，然后搅拌15分钟。将深红色的固体滤出，用水(2×60mL)洗涤并风干18小时。将粗制产物加入到搅拌的二氯甲烷(300mL)中，搅拌30分钟并过滤。将焦油状残余物用二氯甲烷(100mL)洗涤并将滤液用硅胶(48g)处理，搅拌1小时并过滤。将硅胶残余物用二氟甲烷(400mL)洗涤并将滤液浓缩得到固体，将该固体用己烷研磨，得到1，2，3，4-四氢环戊二烯并[b]吲哚(30g，65％)，为粉红色固体。对于1，2，3，4-四氢环戊二烯并[b]吲哚的分析数据包括在以下表4中。用以下方法得到中间体腙，为油状物：
将芳基肼(100mmol)的苯(100mL)溶液用环戊酮(9mL，8.6g，102mmol)处理。将该溶液在回流下加热，共沸除去水30-60分钟。将该溶液冷却并在真空中浓缩，得到芳基腙为油状物，该油状物直接用于如上所述的下一步骤中。方法B(ii)：乙醇作为溶剂化合物11b和12b：1，2，3，4-四氢-6-甲氧基-环戊二烯并[b]吲哚和1，2，3，4-四氢-8-甲氧基-环戊二烯并[b]吲哚
在避光、氩气氛、室温下，向搅拌、脱气的乙醇(20mL)中加入3-甲氧基苯肼盐酸盐(1.0g，5.6mmol)和环戊酮(0.5mL，5.7mmol)。将该混合物在回流下加热24小时，冷却至室温，然后倒在300mL冰-水上并用饱和碳酸氢钠水溶液使其碱化(至pH8)。将该悬浮液过滤并将得到的固体用水洗涤，干燥得到粗制产物为深棕色固体(0.95g，89％)，将其经快速柱层析[SiO2；异己烷-二氯甲烷(3∶2→1∶1)]纯化，得到分离的异构吲哚产物。另外，将该粗制产物经二氯甲烷溶液通过硅胶垫过滤并在真空中浓缩，随后用甲苯研磨，过滤并将得到的固体用冰冷的甲苯-庚烷(1∶1)洗涤，仅仅得到6-异构体。对于1，2，3，4-四氢-6-甲氧基-环戊二烯并[b]吲哚和1，2，3，4-四氢-8-甲氧基-环戊二烯并[b]吲哚的分析数据包括在以下表4中。
对于合适的实施例而言，将通过使用不对称芳基肼产生的环戊二烯并吲哚区域异构体通过柱层析，从甲苯、环己烷、异己烷或乙醇中重结晶或通过用甲苯或戊烷研磨分离。表4：使用通用方法B(i)和B(ii)形成的吲哚
在所述结构式中，在与吲哚环稠合的5-或6-元环中可以具有另外一个双键。在以下表4中，除了在第2栏中另外说明外，所述取代基R4-R7是氢。
Figure A0081151500291
7b R5＝Br(i) 1 12％ m.p.199.5-200℃(分解)；实测值：C，55.48；H，4.21；N，5.85％。C11H10BrN.0.125H2O 理论值：C，55.43，H，4.33；N，5.86％。
8b R5＝Br(i) 2 3.4％ NMR(400MHz，CDCl3)δH 7.67(1H，m，NH)，7.41(1H，d，J1.5Hz)，7.30(1H，d，J8.5Hz)，7.16(1H，dd，J1.5，8.5Hz)，2.73-2.64(4H，m)，1.95-1.82(4H，m)；HPLC[Supelcosil ABZ+；1.0ml/分，甲醇-10mM乙酸铵水溶液(80∶20)]99％(10.12分)。
9b R6＝Cl(i) 2 35％ NMR(400MHz，CDCl3)δH 7.67(1H，m，NH)，7.40(1H，d，J2Hz)，7.16(1H，d，J8.5Hz)，7.04(1H，dd，J2，8.5Hz)，2.74-2.69(2H，m)，2.67-2.63(2H，m)，1.94-1.82(4H，m)；HPLC[SupelcosilABZ+；1.0ml/分，甲醇-10mM乙酸铵水溶液(80∶20)]99％(9.28分)。
10b R6＝Cl(i) 1 42％ NMR(400MHz，CDCl3)δH 7.84(1H，m，NH)，7.39(1H，d，J2Hz)，7.19(1H，d，J8.5Hz)，7.03(1H，dd，J8.5，2Hz)，2.86(2H，m)，2.79(2H，tt，J6.5，1.5Hz)；HPLC[Supelcosil ABZ+；1.0ml/分，甲醇-10mM乙酸铵水溶液(80∶20)]99％(7.67分)。
11b R5＝OMe(ii) 1 30％ m.p.136-137.5℃；NMR(400MHz，CDCl3)δH7.68(1H，m，NH)，7.29(1H，d，J8.5Hz)，6.81(1H，d，J2Hz)，6.74(1H，dd，J2，8.5Hz)，3.83(3H，s)，2.85-
(i) 63.87；H，4.46；N，6.18％。C12H10FN理论值：C，64.00，H，4.48；N，6.22％。
18b R7＝Cl；R6＝F(i) 1 40％ 低熔点固体。NMR(400MHz，CDCl3)δH7.86(1H，m，NH)，7.07(1H，dd，J3.5，9Hz)，6.86(1H，t，J9Hz)，3.03(2H，tt，J1.5，7Hz)，2.84(2H，t，J7Hz)和2.53(2H，五重峰，J7Hz)；HPLC[Xterra；2.0ml/分，甲醇-10mM乙酸铵水溶液(80∶20)]99.5％(8.29分)。
19b R5＝R6＝Cl(i) 1 12％ m.p.169℃(甲苯)；实测值：C，58.45；H，3.95；N，6.19％。C11H9Cl2N理论值：C，58.43，H，4.01；N，6.19％。
20b R6＝OMe(i*) 1 85％ (*同方法(i)，但在室温下和在水中)。NMR(400MHz，CDCl3)δH7.71(1H，m，NH)，7.18(1H，d，J8.5Hz)，6.91(1H，d，J2.5Hz)，6.74(1H，dd，J8.5，2.5Hz)，3.85(3H，s)，2.87-2.78(4H，m)，2.56-2.49(2H，m)；HPLC[SupelcosilABZ+；1.0ml/分，甲醇-10mM乙酸铵水溶液(80∶20)]94％(3.81分)。
21b R7＝CF3(i) 1 50％ NMR(400MHz，CDCl3)δH8.05(1H，m，NH)，7.44(1H，d，J8Hz)，7.37(1H，d，J8Hz)，7.12(1H，t，J8Hz)，2.95-2.87(4H，m)，2.60-2.50(2H，m)；HPLC[Supelcosil ABZ+；1.0ml/分，甲醇-10mM乙酸铵水溶液(80∶20)]99％(6.63分)。
22b R6＝R7＝Cl(i) 1 6％ (与7，8-二氯代产物的混合物)。m.p.107-114℃；HPLC[Supelcosil ABZ+；
1.0ml/分，甲醇-10mM乙酸铵水溶液(80∶20)]50％(12.25分)。
23b R7＝OBn(ii) 1 10％ NMR(400MHz，CDCl3)δH 7.79(1H，m，NH)，7.50(2H，d，J 7.5Hz)，7.38(2H，t，J 7.5Hz)，6.97(1H，t，J8Hz)，6.93(1H，dd，J8，1Hz)，6.56(1H，dd，J8，1Hz)，5.18(2H，s)，3.01(2H，t，J7Hz)，2.83(2H，t，J 7Hz)，2.52(2H，五重峰，J7Hz)；HPLC[Supelcosil ABZ+；1.0ml/分，甲醇-10mM乙酸铵水溶液(80∶20)]97％(9.24分)。
24b R7＝O1Pr(ii) 1 4％ NMR(400MHz，CDCl3)δH7.74(1H，br s，NH)，6.94(1H，t，J7.8Hz)，6.88(1H，dd，J8.2，0.9Hz)，6.50(1H，d，J6.9Hz)，4.57(1H，五重峰，J6.0Hz)，2.93(2H，不清楚的tt，J6.9，1.5Hz)，2.80(2H，不清楚的tt，J6.5，1.5Hz)，2.52-2.45(2H，m)，1.34(6H，d，J6.0Hz)；HPLC[Supelcosil ABZ+；1.0ml/分，甲醇-10mM乙酸铵水溶液(80∶20)]77％(4.87分)，该化合物在温和的酸性条件下分解。
25b R5＝O1Pr(ii) 1 2％ MS[实测值：(m/z)＝215。C14H17NO理论值：M+215]；HPLC[Supelcosil ABZ+；1.0ml/分，甲醇-10mM乙酸铵水溶液(80∶20)]40％(4.62分)，该化合物在温和的酸性含氧条件下分解。
26b R5＝R7＝Cl(i) 1 51％ m.p.61-62℃(己烷)；实测值：C，58.28；
33b R5＝R6＝F(ii) 1 52％ 不能分离的区域异构体的混合物，未经进一步纯化而使用。
34b R7＝Cl，R6＝Me(i) 1 25％ 低熔点固体。NMR(400MHz，CDCl3)δH7.61(1H，m，NH)，6.97(1H，d，J8Hz)，6.87(1H，d，J8Hz)，3.01(2H，tt，J1.5，7Hz)，2.75(2H，tt，J1.5，7Hz)，2.47(2H，m)和2.41(3H，s)；HPLC[Supelcosil ABZ+；1.0ml/分，甲醇-10mM乙酸铵水溶液(80∶20)]90％(8.90分)[和6-氯代-7-甲基10％(8.54分)]。
35b R7＝Cl，R6＝Me(i) 1 同34b 同化合物34b
36b R6＝F，R5＝OMe(ii) 1 44％ NMR(400MHz，DMSO-d6)δH10.69(1H，s，NH)，7.08(1H，d，J12.0Hz)，6.98(1H，d，J7.6Hz)，3.83(3H，s，MeO)，2.79(2H，m)，2.69(2H，t，J7.0Hz)，2.50(2H，m)。
37b R6＝F，R5＝OMe(ii) 1 同36b 同化合物36b
39b R5＝Cl；R6＝F(i) 1 同16b 同化合物16b
40b R7＝Cl；R6＝F(i) 1 同18b 同化合物18b
41b R7＝Br 1 37％ NMR(400MHz，CDCl3)δH7.82(1H，
(i) s，NH)，7.19(1H，d，J8Hz)，7.16(1H，d，J8Hz)，6.89(1H，t，J8Hz)，3.08-3.03(2H，m)，2.88-2.77(2H，m)，2.55-2.46(2H，m)；HPLC[Supelcosil ABZ+；1.0ml/分，甲醇-10mM乙酸铵水溶液(80∶20)]95％(2.33分)。
42b R6＝F，R7＝OMe(ii) 1 通过柱层析从实施例38b和39b的母液中得到的物质。该物质未经进一步纯化或分析立即使用。
43b R4＝Cl(i) 1 20％ m.p.64-66℃(乙醇-水)；实测值：C，68.81；H，5.24；N，7.32％。C11H10ClN理论值：C，68.94，H，5.26；N，7.30％。
44b R4＝Cl(i) 1 同43b 同化合物43b
化合物27b：6-乙硫基-1，2，3，4-四氢环戊二烯并[b]吲哚1，2，3，4-四氢-6-(三异丙基甲硅烷基)硫基-环戊二烯并[b]-吲哚
将二亚苄基丙酮合钯(0.155g，5mol％)和三环己基膦(0.19g，20mol％)称出倒入用氩气预冲洗的瓶中并随后用氩气冲洗5分钟，之后溶于甲苯(20mL)中。将该深红色混合物在室温、氩气氛下搅拌5分钟，然后一次性加入6-溴代-1，2，3，4-四氢环戊二烯并[b]吲哚(0.8g，3.4mmol)。再过5分钟后，用注射器经4分钟加入(三异丙基甲硅烷基)硫化钾(Tetrahedron Letts.，1994，35(20)，3221-3224和3225-6))的四氢呋喃(6mL)溶液。将该混合物在室温下搅拌45分钟，在80℃(浴温)下加热70分钟，然后经16小时冷却至室温。将混合物分配在甲苯(40mL)和水(60mL)之间。将分离的水层用甲苯(30mL)萃取并用盐水(20mL)洗涤合并的有机萃取液，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。将残余物经柱层析[SiO2；庚烷-乙酸乙酯(98∶2)-(96∶4)]纯化，得到1，2，3，4-四氢-6-(三异丙基甲硅烷基)硫基环戊二烯并[b]吲哚，为浅黄色固体(0.85g，73％)；NMR(400MHz，CDCl3)δH7.76(1H，br s，NH)，7.43(1H，d，J1.5Hz)，7.27-7.25(1H，m)，7.18(1H，dd，J8.2，1.5Hz)，2.85(2H，不清楚的dt，J6.9，1.6Hz)，2.79(2H，不清楚的t，J7.0Hz)，2.52(2H，不清楚的五重峰，J7.0Hz)，1.29-1.19(3H，m)，1.08(18H，d，J7.0Hz)；HPLC：[Supelcosil ABZ+；1.0ml/分，甲醇-10mM乙酸胺水溶液，(90∶10)]99％(11.1分)。6-乙硫基-1，2，3，4-四氢环戊二烯并[b]吲哚
将1，2，3，4-四氢-6-三异丙基甲硅烷基硫基-环戊二烯并[b]吲哚(439mg，1.31mmol)和氟化铯(395mg，2.62mmol)的二甲基甲酰胺溶液在室温下搅拌30分钟。将碘代乙烷(0.21mL，2.62mmol)滴加入到所述悬浮液中并将反应物在室温下搅拌16小时。将该反应混合物倒在冰-水(50mL)上，然后用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并有机萃取液，干燥(硫酸镁)并在真空中浓缩。将残余物经柱层析[SiO2；庚烷-乙酸乙酯(5∶1)]纯化，得到标题化合物(158mg，56％)为白色固体；NMR(400MHz，CDCl3)δH1.26(3H，t，J7.03Hz)，2.53(2H，m)，2.78-2.93(6H，m)，7.15(1H，dd，J1.51Hz，8.03Hz)，7.39(1H，d，J1.51Hz)，7.81(1H，br s)；IRvmax(液体石蜡)/cm-13403，3382，2925，2854，1456，1376和808。吲哚烷基化(通用方法C)
根据以上合成方法制备的吲哚可以根据以下得到化合物30c的通用合成方法(通用方法C)烷基化。表5中给出了以此方式制备化合物的细节。化合物30c：(R)4-[2-(叔-丁氧基羰基氨基)丙基]-1，2，3，4-四氢环戊二烯并[b]吲哚
将二甲亚砜(40mL)温热至40℃15分钟并用粉碎的氢氧化钾(85％，2.64g，40mmol)处理。将该悬浮液搅拌5分钟，然后加入1，2，3，4-四氢环戊二烯并[b]吲哚(1.57g，10mmol)。将悬浮液在40℃下搅拌60分钟，然后以每10分钟一次、共用90分钟滴加(R)-[2-[(1-甲磺酰基)氧基]丙基]氨基甲酸叔-丁基酯(6.33g，25mmol)的二甲亚砜(13mL)溶液。将得到的悬浮液在40℃下搅拌18小时，然后冷却。加入二碳酸二叔丁基酯(2.3mL，2.2g，10mmol)并将该悬浮液在20℃下再搅拌2小时并倒在冰(165g)和水(55mL)的混合物上。将该悬浮液搅拌1小时，然后将粗制产物滤出，用水(2×25mL)洗涤并风干5分钟[或者用乙酸乙酯萃取处理并层析(SiO2；乙酸乙酯-二氯甲烷(0∶1→1∶19))]。将粗制产物溶于乙酸乙酯中，干燥(硫酸镁)并浓缩得到固体，将该固体用己烷研磨得到产物，为灰白色固体(2.34g，74％)。在表5中列出对于(R)4-[2-(叔-丁氧基羰基氨基)丙基]-1，2，3，4-四氢环戊二烯并[b]吲哚的数据。表5：根据通用方法C合成的吲哚-氨基甲酸酯
Figure A0081151500381
在以上结构式中，在与吲哚环稠合的5-或6-元环中可具有另外一个双键。在以下表5中，除了另外说明外(参见第2栏)，所述取代基R4-R7是氢。在以下表5中，在第3栏中标明了侧链上的立体化学。
化合物 取代方式 n 收率 数据
2c R6＝F 1(S) 79％ m.p.169-170℃(环己烷，2-丙醇)；实测值：C，68.61；H，7.68；N，8.39％。C19H25FN2O2理论值：C，68.65，H，7.58；N，8.42％。
3c R5＝Cl 2(S) 83％ m.p.165-166℃(乙醇)；实测值：C，66.16；H，7.53；N，7.72％。C20H27ClN2O2理论值：C，66.19，H，7.50；N，7.72％。
4c R7＝Cl 1(S) 78％ NMR(400MHz，CDCl3)δH7.22(1H，m)，7.01(1H，dd，J1.5，8Hz)，6.98(1H，t，J8Hz)，4.39(1H，m，NH)，4.16(1H，m)，4.03(1H，七重峰，J7Hz)，3.92(1H，q，J7Hz)，3.06(2H，t，J7Hz)，2.85(2H，t，J7Hz)，2.52(2H，五重峰，J7Hz)，1.42(9H，s)，1.10(3H，d，J7Hz)；HPLC[Xterra，2.0mL/分，甲醇-10mM乙酸铵水溶液从(50∶50)到(80∶20)4分钟，然后(80∶20)]94％(7.87分)。
5c R5＝Cl 1(S) 94％ m.p.172-174℃；NMR(400MHz，CDCl3)δH 7.29(1H，m)，7.29(1H，d，J8Hz)，7.01(1H，dd，J1.5，8Hz)，4.42(1H，m，NH)，4.12-3.89(3H，m)，2.85(2H，t，J7Hz)，2.81(2H，t，J7Hz)，2.52(2H，五重峰，J7Hz)，1.42(9H，s)，1.11(3H，d，J6.5Hz)。
6c R5＝Cl；在以上式中的n不适用； - 未分离，就地用过量氢氧化钾将该物质去保护。
14.5，7.5Hz)，2.72(2H，不清楚的t，J6Hz)，2.66(2H，不清楚的t，J6Hz)，196-1.89(2H，m)，1.88-1.81(2H，m)，1.42(9H，s)，1.08(3H，d，J6.5Hz)；HPLC[Supelcosil ABZ+；1.0ml/分，甲醇-10mM乙酸铵水溶液(50∶50)]96％(9.58分)。
10c R6＝Cl 1(S) 29％ NMR(400MHz，CDCl3)δH 7.37(1H，br.d，J2Hz)，7.26(1H，m)，7.04(1H，dd，J8.5，2Hz)，4.41(1H，m，NH)，4.16(1H，m)，4.03(1H，m)，3.92(1H，q，J7Hz)，2.86(2H，t，J7Hz)，2.81(2H，t，J7Hz)，2.52(2H，五重峰，J7Hz)，1.44(9H，s)，1.09(3H，d，J6.5Hz)；HPLC[SupelcosilABZ+；1.0ml/分，甲醇-10mM乙酸铵水溶液(80∶20)]97％(7.82分)。
11c R5＝OMe 1(S) 64％ NMR(400MHz，CDCl3)δH 7.28(1H，d，J8.5Hz)，6.94(1H，m)，6.73(1H，dd，J2.5，8.5Hz)，4.48(1H，m，NH)，4.12(1H，m)，4.05(1H，m)，3.88(1H，dd，J6.5，14Hz)，3.87(3H，s)，2.86-2.78(4H，m)，2.55-2.46(2H，m)，1.43(9H，s)，1.11(3H，d，J7Hz)；HPLC[Supelcosil ABZ+；1.0ml/分，甲醇-10mM乙酸铵水溶液(80∶20)]96％(3.87分)。
12c R7＝OMe 1(S) 95％ NMR(400MHz，CDCl3)δH7.01(1H，t，J7.5Hz)，6.98(1H，m)，6.48(1H，dd，J7，1Hz)，4.44(1H，m，NH)，4.14(1H，m)，4.04(1H，m)，3.91(1H，m)，3.90(3H，s)，
Figure A0081151500421
H2O理论值：C，62.08，H，6.64；N，7.24％。
18c R7＝ClR6＝F 1(S) 88％ m.p.161-162℃(2-丙醇)；NMR(400MHz，CDCl3)δH 7.17(1H，m)，6.88(1H，t，J9Hz)，4.40(1H，m)，4.17(1H，m)，4.01(1H，dt，J7，12.5Hz)，3.89(1H，q，J7Hz)，3.05(2H，t，J7Hz)，2.84(2H，t，J7Hz)，2.52(2H，五重峰，J7Hz)，1.42(9H，s)和1.10(3H，d，J6.5Hz)。
19c R5＝R6＝Cl 1(S) 81％ m.p.183-184℃(己烷)；实测值：C，59.45；H，6.29；N，7.25％。C19H24Cl2N2O2理论值：C，59.54，H，6.31；N，7.30％。
20c R6＝OMe 1(S) 63％ m.p.121℃；实测值：C，69.66；H，8.36；N，7.94％。C20H28N2O3理论值：C，69.74，H，8.19；N，8.13％。
21c R7＝CF3 1(S) 62％ m.p.154-155℃(己烷)；实测值：C，61.71；H，6.60；N，7.13％。C20H25F3N2O2.0.5H2O理论值：C，61.37，H，6.70；N，7.16％。
22c R6＝R7＝Cl 1(S) 65％ m.p.152-154℃(己烷)；实测值：C，59.01；H，6.27；N，7.08％。C19H24Cl2N2O2.0.25H2O理论值：C，58.84，H，6.37；N，7.22％。
23c R7＝OBn 1(S) NMR(400MHz，CDCl3)δH 7.49(2H，d，J7Hz)，7.38(2H，t，J7Hz)，7.30(1H，t，J7Hz)，6.99(2H，m)，6.55(1H，m)，5.18(2H，s)，4.44(1H，m，NH)，4.15(1H，m)，
4.05(1H，不清楚的七重峰，J6.5Hz)，3.92(1H，q，J7Hz)，3.02(2H，t，J7Hz)，2.84(2H，t，J7Hz)，2.51(2H，五重峰，J7Hz)，1.44(9H，s)，1.10(3H，d，J7Hz)；HPLC[Supelcosil ABZ+；1.0ml/分，甲醇-10mM乙酸铵水溶液(80∶20)]97％(9.80分)。
24c R7＝O1Pr 1(S) 4％ 未经纯化或鉴定立即使用。
25c R5＝O1Pr 1(S) 2％ 未经纯化或鉴定立即使用。
26c R5＝R7＝Cl 1(S) 75％ m.p.166-166.5℃(己烷)；实测值：C，58.90；H，6.22；N，7.16％。C19H24Cl2N2O2.0.25H2O理论值：C，58.84，H，6.37；N，7.22％。
27c R5＝EtS 1(S) 33％ NMR(400MHz，CDCl3)δH1.11(3H，d，J6.02Hz)，1.25(3H，t，J 6.53Hz)，1.41(9H，br s)，2.5(2H，m)，2.77-2.94(6H，m)，3.91-4.16(3H，m)，7.12(1H，d，J7.53Hz)，7.32(1H，d，J 7.53Hz)，7.4(1H，br s)；HPLC[Supelcosil ABZ+；1.0ml/分，甲醇-10mM乙酸铵水溶液(80∶20)]91％(7.61分)。
28c R4＝OCF3 1(S) 78％ NMR(400MHz，CDCl3)δH7.28(1H，dd，J6.2，2.9Hz)，6.96-6.95(2H，m)，4.39(1H，br s)，4.15(2H，br s)，4.00(1H，br d，J6.4Hz)，2.87(2H，br s)，2.79(2H，不清楚的t，J7.2Hz)，2.50(2H，不清楚的t，J6.7Hz)，1.32(9H，br s)，1.13(3H，
Figure A0081151500451
33c R5＝R6＝F 1(S) 43％ 不可分离的区域异构体的混合物(带有7，8-二氟代)。
34c R7＝ClR6＝Me 1(S) 70％ NMR(400MHz，CDCl3)δH 7.12(1H，d，J8Hz)，6.92(1H，d，J8Hz)，4.40(1H，m，NH)，4.14(1H，m)，4.02(1H，dt，J 6.5，12Hz)，3.90(1H，q，J7Hz)，3.06(2H，t，J7Hz)，2.83(2H，t，J7Hz)，2.50(2H，五重峰，J7Hz)，2.42(3H，s)，1.43(9H，s)和1.08(3H，d，J6.5Hz)；HPLC[Supelcosil ABZ+；1.0ml/分，甲醇-10mM乙酸铵水溶液(80∶20)]98％(8.70分)。
35c R7＝ClR6＝Me 1(R) 92％ NMR(400MHz，CDCl3)δH 7.12(1H，d，J8Hz)，6.91(1H，d，J8Hz)，4.41(1H，m，NH)，4.12(1H，m)，4.02(1H，m)，3.98(1H，q，J7Hz)，3.06(2H，t，J7Hz)，2.82(2H，t，J7Hz)，2.50(2H，五重峰，J7Hz)，2.42(3H，s)，1.43(9H，s)和1.08(3H，d，J6.5Hz)；HPLC[Supelcosil ABZ+；1.0 ml/分，甲醇-10mM乙酸铵水溶液(80∶20)]98％(8.62分)。
36c R6＝FR5＝OMe 1(R) 40％ 从乙醇/水(5∶1)中结晶；NMR(400MHz，CDCl3)δH 7.05(2H，d，J12.2Hz)，4.48-4.34(1H，m)，4.2-3.98(2H，m)，3.92(3H，s，MeO)，3.84(1H，dd，J14.0，7.1Hz)，2.80(2H，t，J7.0Hz)，2.76(2H，t，J7.2Hz)，2.48(2H，m)，1.40(9H，br s)，1.09(3H，d，J6.5Hz)；HPLC[Supelcosil ABZ+；1.0ml/分，甲醇-10mM乙酸铵水溶液
(70∶30)]99％(8.82分)和[Xterra；2.0mL/分，甲醇-10mM乙酸铵水溶液，梯度洗脱，开始4分从50％至80％，然后80∶20]96％(6.89分)。
37c R6＝FR5＝OMe 1(S) 36％ NMR(400MHz，CDCl3)δH7.08(1H，br.s)，7.07(1H，d，J12Hz)，4.41(1H，m，NH)，4.16(1H，m)，4.12(1H，m)，3.94(3H，s)，4.04(1H，dt，J6.5，12Hz)，3.84(1H，q，J7Hz)，2.80(4H，m)，2.50(2H，五重峰，J7Hz)，1.42(9H，s)，1.11(3H，d，J6.5Hz)；HPLC[Xterra；2.0ml/分，梯度洗脱，甲醇-10mM乙酸铵水溶液(50∶50)至(80∶20)4分钟，然后(80∶20)]97％(6.33分)。
39c R5＝R6＝F 1(R) 58％ m.p.176-176.5℃(己烷)；实测值：C，61.71；H，6.59；N，7.49％。C19H24ClFN2O2.0.25 H2O理论值：C，61.45；H，6.65；N，7.54％。
40c R7＝ClR6＝F 1(R) 64％ m.p.160-161℃(己烷)；实测值：C，62.00；H，6.61；N，7.56％。C19H24ClFN2O2理论值：C，62.21；H，6.59；N，7.63％。
41c R7＝Br 1(S) 29％ m.p.178℃(2-丙醇)；实测值：C，58.02；H，6.45；N，7.09％。C19H25BrN2O2理论值：C，58.02；H，6.41；N，7.12％。
42c R6＝FR7＝OMe 1(S) 69％ NMR(400MHz，CDCl3)δH6.99-6.94(1H，m)，6.84(1H，dd，J11.3，9.4Hz)，4.44-4.37(1H，m，NH)，4.16-4.00(2H，
m)，4.00(3H，s)，3.87(1H，dd，J14.0，7.2Hz)，2.96(2H，不清楚的t，J6.6Hz)，2.83(2H，不清楚的t，J7.3Hz)，2.51(2H，五重峰，J7.0Hz)，1.42(9H，br s)，1.11(3H，d，J6.8Hz)；HPLC[Xterra；2.0mL/分，甲醇-10mM乙酸铵水溶液，梯度洗脱，首先4分从50％至80％，然后80∶20]99.7％(6.55分)。
43c R4＝Cl 1(R) 31％ m.p.193-194℃；实测值：C，65.27；H，7.24；N，7.96％。C19H25ClN2O2理论值：C，65.41；H，7.22；N，8.03％。
44c R4＝Cl 1(S) 25％ m.p.192-193℃；NMR(400MHz，CDCl3)δH7.27(1H，dd，J1，8Hz)，7.04(1H，dd，J1，8Hz)，6.93(1H，t，J8Hz)，4.80-4.40(3H，m)，4.20-4.00(2H，m)，2.89(2H，m)，2.81(2H，t，J7Hz)，2.51(2H，五重峰，J7Hz)，1.28(9H，s)，1.17(3H，d，J6.5Hz)。
化合物45c：(S)4-[2-(叔-丁氧基-羰基氨基)丙基]-1-氧代-1，2，3，4-四氢环戊二烯并[b]吲哚
向TEMPO.四氟硼酸盐(2.8g，11.5mmol)的乙腈/水(9∶1，50mL)溶液中滴加入(S)4-[2-(叔-丁氧基-羰基氨基)丙基]-1，2，3，4-四氢环戊二烯并[b]吲哚(1.5g，5.1mmol)的乙腈-水(9∶1，50mL)溶液。将该混合物搅拌16小时，然后在真空中除去溶剂并将残余物吸附到氧化铝(20g)上并经柱层析[Al2O3；庚烷-乙酸乙酯(10∶3)]纯化，得到产物(0.7g，42％)，为白色固体；NMR(400 MHz，DMSO-d6)δH1.13(3H，d，J6.53Hz)，1.21(9H，br s)，2.82(2H，m)，3.09(2H，m)，3.83-4.28(3H，m)，6.94(1H，d，J8.03Hz)，7.19(1H，t，J7.53Hz)，7.27(1H，dt，J1.0Hz，7.53Hz)，7.58-7.71(2H，m)；IR vmax(液体石蜡)/cm-1 3365，2924，2854，1685，1538，1524，1478，1452，1366，1248，1168，1052和743。胺的脱保护(通用方法D)
将如以上所述制备的保护的胺根据以下用于实施例23、36和45的合成方法(通用方法D(i)、D(ii)和D(iii))脱保护，得到式(I)的化合物。在表6中给出这些实施例的数据。方法D(i)：使用氢氯酸脱保护实施例23：(S)-1-(8-苄氧基-1，2，3，4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-4-基)-2-丙胺盐酸盐
在氩气氛、室温下，向搅拌的(S)8-苄氧基-4-[2-(叔-丁氧基-羰基氨基)丙基]-1，2，3，4-四氢环戊二烯并[b]吲哚(250mg，0.59mmol)的甲醇(10mL)溶液中加入氢氯酸(4M于二噁烷中；1.4mL，5.6mmol)，然后将该混合物搅拌16小时。加入乙醚(20mL)并将得到的悬浮液冷却(冰-水浴)，过滤，将该固体用冰-冷的乙醚洗涤，得到产物(183mg，89％)，为淡绿松石色粉末。对于(S)-1-(8-苄氧基-1，2，3，4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-4-基)-2-丙胺盐酸盐的数据包括在以下表6中。方法D(ii)：使用叔丁醇钾脱保护实施例36：(R)-1-(7-氟代-1，2，3，4-四氢-6-甲氧基-环戊二烯并[b]吲哚-4-基)-2-丙胺半富马酸盐
在氩气氛、0℃下，向搅拌的(R)4-[2-(叔-丁氧基-羰基氨基)丙基]-7-氟代-1，2，3，4-四氢-6-甲氧基-环戊二烯并[b]吲哚(0.405g，1.12mmol)的二甲亚砜(10mL)溶液中，用4分钟分批加入叔丁醇钾(0.126g，1.12mmol)。将该反应物在氩气氛、室温下搅拌20小时，倒入冰/水(2∶1，150mL)中并搅拌直至所有的冰溶化。将该含水悬浮液用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的有机萃取液用水(2×20mL)、盐水(20mL)连续洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩。将残余物溶于热的2-丙醇(5mL)中并滴加入到搅拌的富马酸(0.12g，1mmol)的热的2-丙醇(5mL)溶液中。将该混合物冷却至0℃，用乙醚(50mL)稀释并过滤。洗涤(冰冷的2-丙醇、乙醚)滤饼并在真空中干燥，得到半富马酸盐，为灰白色固体(0.27g，75％)。以下表6中包括了(R)-1-(7-氟代-1，2，3，4-四氢-6-甲氧基-环戊二烯并[b]吲哚-4-基)-2-丙胺半富马酸盐的数据。方法D(iii)：使用三氟乙酸脱保护实施例45：(S)-1-(3，4-二氢-1-氧代-2H-氢化环戊二烯并[b]吲哚-4-基)-2-丙胺盐酸盐
将搅拌的(S)4-[2-(叔-丁氧基-羰基氨基)丙基]-3，4-二氢-1-氧代-2H-环戊二烯并[b]吲哚(0.1g，0.3mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液冷却至0℃(冰)。将三氟乙酸(2mL，26mmol)滴加入到以上混合物中并在0℃下继续搅拌5小时。将该混合物倒在冰-水(10mL)上，用氢氧化钠水溶液(2N)碱化(pH8-9)，然后用二氟甲烷(2×10mL)萃取。合并有机萃取液，干燥(MgSO4)，蒸发至干燥，然后溶于甲醇-二氯甲烷(1∶9，10mL)中，用氯化氢的乙醚溶液(1M，1mmol)处理并在真空中浓缩，得到标题化合物，为白色固体(0.057g，72％)。实施例45的数据列于以下表6中。表6：使用通用方法D合成式(I)的吲哚-丙胺
Figure A0081151500501
在以上结构式中，在与吲哚环稠合的5-或6-元环中可具有另外一个双键。在以下表6中，除了另外说明外(参见第2栏)，所述取代基R4-R7是氢。在以下表6中，在第3栏中标明了侧链上的立体化学。
s)，4.08(1H，dd，J14.5，6.5Hz)，3.98(dd，J14.5，7Hz)，3.35(4H，m)，2.86(2H，m)，2.76(2H，m)，2.48(2H，五重峰，J7Hz)，1.05(3H，d，J6.5Hz)。HPLC[SupelcosilABZ+；1.0ml/分，甲醇-10mM乙酸铵水溶液(80∶20)]97％(4.38分)。
8 R5＝Br 2(S) 51％(i) 半富马酸盐。NMR(400MHz，DMSO-d6)δH7.73(1H，d，J1.5Hz)，7.34(1H，d，J8.5Hz)，7.12(1H，dd，J8.5，1.5Hz)，6.48(1H，s)，4.13(1H，dd，J14.5，6.5Hz)，4.04(1H，dd，J14.5，7.5Hz)，3.41(1H，不清楚的六重峰，J7Hz)，2.80-2.68(2H，m)，2.63(2H，m)，1.82(2H，m)，1.79(2H，m)，1.06(3H，d，J6.5Hz)。HPLC[Supelcosil ABZ+；1.0ml/分，甲醇-10mM乙酸铵水溶液(80∶20)]97％(5.17分)。
9 R6＝Cl 2(S) 78％(i) 富马酸盐。NMR(400MHz，DMSO-d6)δH7.49(1H，d，J8.5Hz)，7.42(1H，d，J2Hz)，7.08(1H，dd，J8.5，2Hz)，6.50(2H，s)，4.23(1H，dd，J14.5，6.5Hz)，4.11(1H，dd，J14.5，8.5Hz)，3.47(1H，不清楚的六重峰，J7Hz)，2.8 1-2.66(2H，m)，2.65-2.59(1H，m)，1.91-1.83(2H，m)，1.83-1.74(2H，m)，1.07(3H，d，J6.5Hz)。HPLC[Supelcosil ABZ+；1.0ml/分，甲醇-10mM乙酸铵水溶液(80∶20)]97％(5.10分)。
10 R6＝Cl 1(S) 62％(i) 富马酸盐。NMR(400MHz，DMSO-d6)δH7.49(1H，d，J8.5Hz)，7.39(1H，d，J2Hz)，7.06(1H，dd，J8.5，2Hz)，6.50(2H，s)，
4.25(1H，dd，J14.5，6.5Hz)，4.09(1H，dd，J14.5，8Hz)，3.47(1H，不清楚的六重峰，J7Hz)，2.92(1H，dd，J15.5，7Hz)，2.84(1H，dd，J15.5，7.5Hz)，2.76(2H，t，J7Hz)，2.47(2H，五重峰，J7Hz)，1.09(3H，d，J6.5Hz)。HPLC[Supelcosil ABZ+；1.0ml/分，甲醇-10mM乙酸铵水溶液(80∶20)]97％(4.48分)。
11 R5＝OMe 1(S) 73％(i) 富马酸盐。m.p.182℃；实测值：C，63.37；H，6.75；N，7.76％。C19H24N2O5理论值：C，63.32；H，6.71；N，7.77％。
12 R7＝OMe 1(S) 75％(i) 富马酸盐。NMR(400MHz，DMSO-d6)δH7.05(1H，d，J8Hz)，6.96(1H，t，J8Hz)，6.51(1H，d，J8Hz)，6.50(2H，s)，4.24(1H，dd，J14.5，6Hz)，4.04(1H，14.5，8Hz)，3.82(3H，s)，3.47(1H，六重峰，J7Hz)，2.90-2.75(4H，m)，2.45(2H，五重峰，J7Hz)，1.08(3H，d，J6.5Hz)。HPLC[Supelcosil ABZ+；1.0ml/分，甲醇-10mM乙酸铵水溶液(80∶20)]96％(2.90分)。
13 R4＝R5＝Cl 1(S) 84％(i) 盐酸盐。m.p.288-291℃；实测值：C，52.84；H，5.38；N，8.76；Cl，33.48％。C14H17Cl3N2理论值：C，52.60；H，5.36；N，8.76；Cl，33.27％。
14 1(S) 90％(i) 盐酸盐。m.p.233℃(乙酸乙酯)；实测值：C，65.29；H，7.52；N，10.81％。C14H18N2.盐酸盐.0.375H2O理论值：C，65.30；H，7.73；N，10.88％。
Figure A0081151500541
51.87；H，5.44；N，8.64％。
20 R6＝OMe 1(S) 79％(i) 盐酸盐。m.p.260℃(分解)；NMR(400MHz，DMSO-d6)δH8.37(3H，m，NH3)，7.40(1H，d，J8.5Hz)，6.88(1H，d，J2.5Hz)，6.71(1H，dd，J8.5，2.5Hz)，4.36(1H，dd，J14.5，6Hz)，4.11(1H，dd，J14.5，8Hz)，3.76(3H，s)，3.54(1H，m)，3.39(1H，m)，2.94-2.78(2H，m)，2.75(2H，t，J7Hz)，2.47(2H，五重峰，J7Hz)，1.16(3H，d，J6.5Hz)。
21 R7＝CF3 1(S) 59％(i) 盐酸盐。m.p.238-242℃；NMR(400MHz，DMSO-d6)δH 8.40(3H，m，NH3)，7.89(1H，d，J8Hz)，7.39(1H，d，J8Hz)，7.23(1H，t，J7Hz)，4.47(1H，dd，J14.5，6.5Hz)，4.28(1H，dd，J14.5，7.5Hz)，3.61(1H，m)，3.39(1H，m)，3.04-2.86(2H，m)，2.82(2H，t，J7Hz)，2.50(2H，五重峰，J7Hz)，1.22(3H，d，J6.5Hz)。
22 R6＝R7＝Cl 1(S) 74％(i) 盐酸盐。m.p.243-248℃(乙酸乙酯)；实测值：C，51.20；H，5.30；N，8.28％。C14H16Cl2N2.HCl.0.5H2O理论值：C，51.16；H，5.52；N，8.52％。
23 R7＝OBr 1(S) 86％ 盐酸盐。NMR(400MHz，DMSO-d6)δH8.35(3H，m，NH3)，7.50(2H，d，J7.5Hz)，7.42(2H，t，J7.5Hz)，7.33(1H，t，J7.5Hz)，7.12(1H，d，J8.5Hz)，6.98(1H，t，J 8Hz)，6.63(1H，d，J8Hz)，5.19(2H，s)，4.36(1H，dd，J14.5，6Hz)，4.13(1H，dd，J14.5，8Hz)，3.56(1H，m)，3.44(1H，m)，2.96-
2.77(4H，m)，2.48(2H，五重峰，J7Hz)，1.17(3H，d，J6.5Hz)；HPLC[SupelcosilABZ+；1.0ml/分，甲醇-10mM乙酸铵水溶液(80∶20)]97％(5.15分)。
24 R7＝O1Pr 1(S) 43％(iii) 富马酸盐。m.p.189℃(分解)；NMR(400MHz，DMSO-d6)δH7.02(1H，d，J8.0Hz)，6.93(1H，t，J7.4Hz)，6.49(2H，s)，4.58(1H，五重峰，J6.0Hz)，4.17(1H，dd，J14.4，6.2Hz)，4.00(1H，dd，J14.4，7.8Hz)，3.44(1H，不清楚的六重峰，J6.7Hz)，2.91-2.76(4H，m)，2.44(2H，不清楚的五重峰，J7.0Hz)，1.30(6H，d，J6.0Hz)，1.08(3H，d，J6.5Hz)。HPLC[Supelcosil ABZ+；1.0ml/分，甲醇-10mM乙酸铵水溶液(80∶20)]98.4％(3.33分)；实测值：C，65.31；H，7.36；N，7.36％。C21H28N2O5理论值：C，64.93；H，7.26；N，7.21％。
25 R5＝O1Pr 1(S) 35％(ii) 半富马酸盐。m.p.163℃(分解)；NMR(400MHz，DMSO-d6)δH 7.19(1H，d，J8.6Hz)，7.02(1H，d，J2.0Hz)，6.61(1H，dd，J8.6，2.0Hz)，6.46(1H，s)，4.61(1H，五重峰，J6.0Hz)，4.07(1H，dd，J14.3，6.2Hz)，3.92(1H，dd，J14.3，7.5Hz)，3.34(1H，q，J6.7Hz)，2.88-2.78(2H，m)，2.73(2H，不清楚的t，J6.8Hz)，2.45(2H，不清楚的五重峰，J6.9Hz)，1.27(6H，d，J6.0Hz)，1.04(3H，d，J6.7Hz)；HPLC[Supelcosil ABZ+；1.0ml/分，甲醇-10mM乙酸铵水溶液
(80∶20)]97％(3.35分)。实测值：C，69.04；H，7.92；N，8.42％。C19H26N2O3理论值：C，69.07；H，7.93；N，8.47％。
26 R5＝R7＝Cl 1(S) 99％(i) 盐酸盐。m.p.258℃(乙酸乙酯)；实测值：C，52.02；H，5.28；N，8.53％。C14H16Cl2N2.HCl.0.25 H2O理论值：C，51.87；H，5.44；N，8.64％。
27 R5＝EtS 1(s) 46％ 盐酸盐。m.p.115-119℃ NMR(400MHz，DMSO-d6)δH1.17(6H，m)，2.46(2H，m)，2.73(2H，m)，2.85(2H，m)，2.95(2H，q，J7.53Hz)，3.53(1H，m)，4.14(1H，dd，J7.53，14.05Hz)，4.36(1H，dd，J6.53Hz，14.05Hz)，7.02(1H，d，J8.53Hz)，7.29(1H，d，J8.53Hz)，7.56(1H，br s)，8.34(3H，br s)。
28 R4＝OCF3 1(S) 70％(i) 盐酸盐。m.p.281℃(分解)；NMR(400MHz，DMSO-d6)δH8.45(3H，m，NH3)，7.38(1H，dd，J7.2，1.5Hz)，7.11-7.05(2H，m)，4.37(1H，dd，J14.8，7.1Hz)，4.29(1H，dd，J14.8，6.9Hz)，3.52(1H，q，J6.5Hz)，3.00(1H，不清楚的五重峰，J7.5Hz)，2.89(1H，不清楚的五重峰，J6.9Hz)，2.81-2.78(2H，m)，2.53-2.47(2H，m)，1.16(3H，d，J6.7Hz)；HPLC[Supelcosil ABZ+；1.0ml/分，甲醇-10mM乙酸铵水溶液(80∶20)]99.8％(3.80分)。
29 R6＝OCF3 1 95％(i) 盐酸盐。m.p.166-169℃；NMR(400MHz，DMSO-d6)δH 8.43(3H，m，NH3)，7.66(1H，d，J9Hz)，7.33(1H，d，J1.5Hz)，7.05(1H，
Figure A0081151500581
J7.03Hz，12.05Hz)，8.35(3H，br s)。
34 R7＝ClR6＝Me 1(S) 62％(i) 盐酸盐。m.p.250+℃(分解)；NMR(400MHz，DMSO-d6)δH8.14(3H，m，-NH3)，7.36(1H，d，J8.5Hz)，7.02(1H，d，J8.5Hz)，4.30(1H，dd，J6.5，15Hz)，4.14(1H，dd，J7.5，14.5Hz)，3.57(1H，m)，2.98(2H，不清楚的t，J7Hz)，2.92-2.80(2H，m)，2.48(2H，五重峰，J7Hz)，2.38(3H，s)，1.17(3H，d，J6.5Hz)。
35 R7＝ClR6＝Me 1(R) 44％(i) 盐酸盐。m.p.250+℃(分解)；NMR(400MHz，DMSO-d6)δH 8.28(3H，m，-NH3)，7.38(1H，d，J8.5Hz)，7.01(1H，d，J8.5Hz)，4.34(1H，dd，J6.5，14.5Hz)，4.15(1H，dd，J1.5，14.5Hz)，3.56(1H，m)，2.98(2H，不清楚的t，J7Hz)，2.93-2.80(2H，m)，2.48(2H，五重峰，J7Hz)，2.38(3H，s)，1.17(3H，d，J6.5Hz)。
36 R6＝FR5＝OMe 1(R) 75％(ii) 富马酸盐。NMR(400MHz，DMSO-d6)δH7.30(1H，d，J7.4Hz)，7.14(1H，d，J12.1Hz)，6.51(2H，s)，4.26(1H，dd，J14.6，5.8Hz)，4.07(1H，dd，J14.6，7.0Hz)，3.88(3H，s，MeO)，3.52(1H，br s)，2.91-2.78(2H，m)，2.74-2.68(2H，m)，2.45(2H，不清楚的五重峰，J7.1Hz)，1.11(3H，d，J6.3Hz)。HPLC[Xterra；2.0ml/分，甲醇-10mM乙酸铵水溶液，梯度洗脱首先4分钟从(50∶50)至(80∶20)，然后(80∶20)]97％(2.40分)。
37 R6＝F 1 100％ 富马酸盐。m.p.213℃(分解)；实测值：C，
R5＝OMe (S) (ii) 59.99；H，6.24；N，7.08％。C19H23N2O5F理论值：C，60.31；H，6.13；N，7.40％。
39 R5＝ClR6＝F 1(R) 58％(i) 富马酸盐。NMR(400MHz，DMSO-d6)δH7.75(1H，d，J6.5Hz)，7.32(1H，d，J10Hz)，6.51(2H，s)，4.20(1H，dd，J6.5，14.5Hz)，4.07(1H，dd，J1，14.5Hz)，3.46(1H，m)，2.96-2.80(2H，m)，2.75(2H，表观t，J7Hz)，2.47(2H，五重峰，J7Hz)，1.11(3H，d，J6.5Hz)。HPLC[Xterra；2.0ml/分，甲醇-10mM乙酸铵水溶液，梯度洗脱首先4分钟从(50∶50)至(80∶20)，然后(80∶20)]96％(4.72分)。
40 R7＝ClR6＝F 1(R) 98％(i) 盐酸盐。m.p.261-264℃(乙酸乙酯)；实测值：C，53.92；H，5.61；N，8.97％。C14H16ClFN2.HCl.0.5H2O理论值：C，53.86；H，5.49；N，8.97％。
41 R7＝Br 1(S) 97％(i) 盐酸盐。m.p.246-252℃(乙酸乙酯)；实测值：C，49.55；H，5.45；N，8.17％。C14H17BrN2.HCl.0.5H2O理论值：C，49.65；H，5.36；N，8.27％。
42 R6＝FR7＝OMe 1(S) 37％(ii) 半富马酸盐。NMR(400MHz，DMSO-d6)δH7.14(1H，dd，J8.8，3.4Hz)，6.90(1H，dd，J11.7，8.8Hz)，6.47(1H，s)，4.07(1H，dd，J14.5，5.8Hz)，3.99-3.94(1H，m)，3.90(3H，s，MeO)，3.35(1H，br s)，2.90-2.79(4H，m)，2.47(2H，不清楚的五重峰，J7.1Hz)，1.04(3H，d，J5.4Hz)。HPLC[Xterra；2.0ml/分，甲醇-10mM乙酸铵水溶液，梯
度洗脱首先4分钟从(50∶50)至(80∶20)，然后(80∶20)]99.4％(1.61分)。
43 R4＝Cl 1(R) 37％(i) m.p.299-302℃(2-丙醇)；实测值：C，58.79；H，6.52；N，9.48，Cl，24.51％。C14H18N2Cl2理论值：C，58.96；H，6.36；N，9.82；Cl，24.86％。
44 R4＝Cl 1(S) 33％(i) m.p.296-299℃(2-丙醇)；NMR(400MHz，DMSO-d6)δH 8.45(3H，m，NH3)，7.32(1H，dd，J1，8Hz)，7.07(1H，dd，J1，8Hz)，6.99(1H，t，J8Hz)，4.62(1H，dd，J6.5，14.5Hz)，4.47(1H，dd，J6.5，14.5Hz)，3.62(1H，m)，3.32(1H，m)，3.00-2.80(2H，m)，2.76(2H，m)，2.50-2.43(2H，m)，1.13(3H，d，J7Hz)。
45 1-酮 1(S) 72％(iii) NMR(400MHz，DMSO-d6)δH1.29(3H，d，J6.53Hz)，2.85(2H，m)，3.05-3.13(1H，m)，3.18-3.27(1H，m)，3.71(1H，m)，4.38(1H，dd，J6.53Hz，14.56Hz)，4.55(1H，dd，J7.03Hz，15.06Hz)，7.25(1H，m)，7.32(1H，dt，J1.0Hz，7.03Hz)，7.72(1H，d，J7.53Hz)，7.77(1H，d，J8.03Hz)，8.58(3H，br s)；HPLC[Xterra；2.0ml/分，甲醇-10mM乙酸铵水溶液(50∶50)]98％(2.11分)。

Claims (30)

1.一种式(I)的化合物：
Figure A0081151500021
其中：R1和R2独立选自氢和烷基；R3是烷基；R4、R6和R7独立选自氢、卤素、羟基、烷基、芳基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基(sulfoxyl)、烷基磺酰基、硝基、腈基、烷氧羰基、芳氧羰基和羧基；R5选自氢、卤素、羟基、烷基、芳基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、硝基、腈基、烷氧羰基、芳氧羰基和羧基；和A是5-或6-元部分不饱和或芳族杂环，或5-或6-元部分不饱和碳环，其中如果A是6-元部分不饱和碳环，则R4-R7中至少一个不是氢，和其药学上可接受的盐、加合化合物和前体药物。
2.一种权利要求1的化合物，其中R1和R2选自氢和低级烷基。
3.一种权利要求1的化合物，其中R1和R2是氢。
4.一种权利要求1、2或3的化合物，其中R3是低级烷基。
5.一种权利要求1、2或3的化合物，其中R3是甲基。
6.一种根据任一上述权利要求的化合物，其中R4选自氢、卤素、烷基和烷氧基。
7.一种根据任一上述权利要求的化合物，其中R4是氢。
8.一种根据任一上述权利要求的化合物，其中R6选自氢和卤素。
9.一种根据任一上述权利要求的化合物，其中R7选自氢、卤素和烷氧基。
10.一种根据任一上述权利要求的化合物，其中A是5-元环。
11.一种根据任一上述权利要求的化合物，其中A是部分不饱和的。
12.一种根据任一上述权利要求的化合物，其中A含有选自N、O和S的杂原子。
13.一种权利要求1-9中任一项的化合物，其中A是5-元部分不饱和碳环、5-元部分不饱和或芳族杂环或6-元部分不饱和碳环。
14.一种权利要求1-9中任一项的化合物，其中A选自环戊烯基、环己烯基、硫杂环己烯基和噻吩基。
15.一种权利要求1的化合物，它选自(S)-1-(7，8-二氟代-1，2，3，4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-4-基)-2-丙胺、(S)-1-(7-氟代-1，2，3，4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-4-基)-2-丙胺、(S)-1-(8-氯代-1，2，3，4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-4-基)-2-丙胺、(S)-1-(6-甲氧基-1，2，3，4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-4-基)-2-丙胺、(S)-1-(7-氟代-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-4-基)-2-丙胺、(S)-1-(7-氟代-8-甲氧基-1，2，3，4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-4-基)-2-丙胺、(S)-1-(8-氯代-7-氟代-1，2，3，4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-4-基)-2-丙胺、(S)-1-(1，2，3，4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-4-基)-2-丙胺、(R)-1-(1，2，3，4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-4-基)-2-丙胺。
16.用于治疗的一种权利要求1-15中任一项所述的式(I)化合物。
17.一种权利要求1-15中任一项所述的式(I)化合物，在制备用于治疗中枢神经系统疾病、对中枢神经系统的损害、心血管疾病、胃肠疾病、尿崩症和睡眠呼吸暂停的药物中的用途。
18.权利要求17的用途，其中所述中枢神经系统疾病选自抑郁症、非典型抑郁症、双相性精神障碍、焦虑症、强迫性障碍、社会恐怖症或恐慌症、睡眠障碍、性功能障碍、精神病、精神分裂症、偏头痛和其它与头痛或其它疼痛有关的疾病、颅内压增高、癫痫、人格障碍、与年今有关的行为障碍、与痴呆有关的行为障碍、器质性精神障碍、儿童精神障碍、攻击行为、与年令有关的记忆障碍、慢性疲劳综合征、药物和酒精成瘾、肥胖症、贪食症、神经性厌食症和经前期紧张。
19.权利要求17的用途，其中所述对中枢神经系统的损害是由于外伤、中风、精神变性性疾病或中毒性或感染性中枢神经系统疾病引起的。
20.权利要求19的用途，其中所述中毒性或感染性中枢神经系统疾病是脑炎或脑膜炎。
21.权利要求17的用途，其中所述心血管疾病是血栓形成。
22.权利要求17的用途，其中所述胃肠疾病是胃肠动力功能障碍。
23.权利要求17的用途，其中所述药物用于治疗肥胖症。
24.权利要求17-23中任一项的用途，其中所述治疗是预防性治疗。
25.一种治疗权利要求17-22中所述的任一疾病的方法，该方法包括给予需要此治疗的病人有效剂量的如权利要求1-15中任一项所述的式(I)化合物。
26.一种权利要求25的治疗方法，其中所述疾病是肥胖症。
27.一种权利要求25或26的方法，其中所述治疗是预防性治疗。
28.一种制备如在权利要求1-15中任一项所述的式(I)化合物的方法。
29.一种药用组合物，它包含如在权利要求1-15中任一项所述的式(I)化合物以及与之混合的药学上可接受的载体或赋形剂。
30.一种制备权利要求29的组合物的方法，该方法包括将权利要求1-15中任一项所述的式(I)化合物与药学上可接受的载体或赋形剂混合。
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