JP2007519707A - ヒスタミン−３受容体モジュレーター - Google Patents

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Abstract

本発明は、本明細書中に定義される式Ｉの化合物またはその製薬上許容される塩; 式Ｉの化合物を含有する医薬組成物、ヒスタミンH3受容体を調節することにより治療され得る障害または状態の治療方法であって、上記治療を必要とする哺乳動物に上記のような式Ｉの化合物を投与することからなる上記方法、ならびに鬱病、気分障害、統合失調症、不安障害、アルツハイマー病、注意欠陥多動性障害（ADHD）、精神病性障害、睡眠障害、肥満、めまい、癲癇、乗物酔い、呼吸疾患、アレルギー、アレルギー誘導された気道反応、アレルギー性鼻炎、鼻の欝血、アレルギー性鬱血、欝血、低血圧、心血管疾患、GＩ管の疾患、運動過剰および運動低下ならびに胃腸管の酸性分泌からなる群より選択される障害または状態の治療方法であって、上記治療の必要な哺乳動物に上記の式Ｉの化合物を投与することを含む上記方法に関する。
【化１】

Description

本発明は本明細書中に記載される式Ｉの化合物、該化合物を含有する医薬組成物、および該化合物を用いてヒスタミンH3受容体を調節することにより治療され得る障害または状態の治療方法に関する。
ヒスタミンは、ヒスタミンのアンタゴニストまたは「抗ヒスタミン」で一般に治療される、過敏反応、例えばアレルギー、枯草熱および喘息における周知のメディエイターである。ヒスタミン受容体がH受容体、またはHR、およびH2受容体、またはH2Rとも称される少なくとも２つの異なる型で存在することもまた立証された。
第3のヒスタミン受容体、H3受容体は中枢神経系の神経伝達において役割を果たすと考えられ、ここでH3受容体は、ヒスタミン感作性神経終末において、シナプス前部に配置されていると考えられる(Nature, 302, S32-837 (1983))。H3受容体の存在は、選択的なH3受容体アゴニストおよびアンタゴニストの開発によって確認され(Nature, 327, 117-123(1987))、そしてその後、中枢神経系および末梢器官の両方、特に肺、心血管系および胃腸管の神経伝達物質の放出を調節することが示された。
多くの疾患または状態は、H3リガンドがアンタゴニスト、逆アゴニスト、アゴニストまたは不完全アゴニストであり得るヒスタミンH3受容体リガンドで治療することができ、以下を参照のこと: (Imamura他, Circ.Res., (1996) 78, 475-481); (Imamura他, Circ.Res., (1996) 78, 863-869); (Lin他, Brain Res. (1990) 523, 325-330); (Monti他, Neuropsychopharmacology (1996) 15, 31 35); (Sakai,他, Life Sci. (1991) 48, 2397-2404); (Mazurkiewiez- Kwilecki and Nsonwah, Can. J. Physiol. Pharmacol. (1989) 67, 75-78); (Panula, P.他, Neuroscience (1998) 44, 465-481); (Wada他, Trends in Neuroscience (1991) 14,415); (Monti他, Eur. J. Pharmacol. (1991) 205, 283); (Mazurkiewicz-Kwilecki and Nsonwah, Can. J. Physiol. Pharmacol. (1989) 67, 75-78); (Haas他, Behav. Brain Res. (1995) 66, 41-44); (De Almeida and Izquierdo, Arch. Int. Pharmacodyn. (1986) 283, 193-198); (Kamei他, Psychopharmacology (1990) 102, 312-318); (Kamei and Sakata, Jpn. J. Pharmacol. (199 1) 57, 437-482); (Schwartz他, Psychopharmacology; The fourth Generation of Progress, Bloom and Kupfer (eds.), Raven Press, New York, (1995) 3 97); (Shaywitz他, Psychopharmacology (1984) 82, 73-77); (Dumery and Blozovski, Exp. Brain Res. (1987) 67, 61-69); (Tedford他, J. Pharmacol. Exp. Ther. (1995) 275, 598-604); (Tedford他, Soc. Neurosci. Abstr. (1996) 22, 22); (Yokoyama他, Eur. J. Pharmacol. (1993) 234,129); (Yokoyama and linuma, CNS Drugs (1996) 5, 321); (Onodera他, Prog. Neurobiol. (1994) 42, 685); (Leurs and Timmerman, Prog. Drug Res. (1992) 39,127); (The Histamine H3 Receptor, Leurs and Timmerman (編), Elsevier Science, Amsterdam, The Netherlands (1998); (Leurs他, Trends in Pharm. Sci. (1998) 19, 177-183); (Phillips他 , Annual Reports in Medicinal Chemistry (1998) 33, 31-40); (Matsubara他 , Eur. J. Pharmacol. (1992) 224, 145); (Rouleau他, J. Pharmacol. Exp. Ther. (1997) 281, 1085); (Adam Szelag,「Role of histamine H3-receptors in the proliferation of neoplastic cells in vitro」, Med. Sci. Monit., 4(5): 747-755, (1998)); (Fitzsimons, C., H. Duran, F. Labombarda, B. Molinari and E. Rivera,「Histamine receptors signalling in epidermal tumor celllines with H-ras gene alterations」, Inflammation Res., 47 (SuppI.
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H3受容体アンタゴニストはまた、例えばWO 03/050099、WO 02/0769252およびWO 02/12224において以前に記載されている。ヒスタミンH3受容体またはH3Rは、ヒスタミンならびにセロトニンおよびアセチルコリンを含む他の神経伝達物質の放出を調節する。H3Rは、相対的にニューロン特異的であり、そしてヒスタミンのような特定のモノアミンの放出を阻害する。H3Rの選択的な拮抗作用は、脳ヒスタミンレベルを上げて、そして食品消費のような活性を阻害するが、非特異的な末梢性の結果(peripheral consequences)を最小化する。受容体のアンタゴニストは、脳のヒスタミンおよび他のモノアミンの合成および放出を増大させる。この機構によって、それらは持続性の覚醒状態、改善された認識機能、食品摂取の減少および前庭性反射の正常化を誘導する。したがって、受容体は、アルツハイマー病、気分および注意力調整、例えば注意欠陥多動性障害（ADHD）、認識欠陥、肥満、めまい、統合失調症、癲癇、睡眠障害、ナルコレプシーおよび乗物酔い、ならびに不安の種々の形態における新規治療のための重要な標的である。
大多数のヒスタミンH3受容体アンタゴニストは、現在までのところ、例えばWO96/38142に記載されたように、置換され得るイミダゾール環を有することの点でヒスタミンに似ている。ベータヒスタミンのような非イミダゾール神経刺激性化合物(Arrang, Eur. J. Pharm. 1985, 111:72-84) は、効力は弱いが、いくらかのヒスタミンH3受容体活性を示す。EP 978512およびEP 0982300A2は、ヒスタミンH3受容体アンタゴニストとしての非イミダゾールアルキルアミンを開示する。WO 00/06254は、非イミダゾールアルキルアミンをヒスタミン-3受容体リガンドとして記載する。他の受容体アンタゴニストは、WO02/32893およびWO02/06233に記載されている。
本発明は、前の段落に列挙される状態を治療するために有用な、ヒスタミンH3受容体モジュレータ、例えばアンタゴニストおよび逆アゴニストに関する。本発明の化合物は、他のヒスタミン受容体に対してヒスタミンH3受容体に非常に選択的であり、そして著しい薬物動態特性（薬物動態）を備えている。特に、本発明の化合物は、選択的にH3Rと他の受容体サブタイプH1R、H2Rを区別する。ヒスタミンH3受容体アゴニスト、逆アゴニストおよびアンタゴニストにおける技術的関心からみて、ヒスタミンH3受容体と相互作用する新規化合物は、技術に対するたいへん望ましい貢献である。本発明は、シクロブチルアリールジアミンの新規クラスがヒスタミンH3受容体に対する高くかつ特異的な親和性を有する発見に基づく、当該技術に対する上記貢献を提供する。
本発明は、式Ｉ
Figure 2007519707
 の化合物またはその製薬上許容される塩に関し、式中:
R1はN3、OR4、およびNR2R3からなる群より選択され;
R2およびR3は各々独立して、
水素;
1〜4個のハロゲンで場合により置換されたC1-C8アルキル;
OH、1〜4個のC1-C4アルキル、C3-C7シクロアルキル、C1-C4ジアルキルアミノ、ハロゲンで場合により置換されそして1〜2個のハロゲンで場合により置換されたC6-C10アリールオキシで場合により置換されたC6-C14アリール、およびC6-C10アリール基で場合により置換されそして1〜3個のC1-C4アルキル基で場合により置換された5-10-員のヘテロアリールからなる群より選択される置換基で場合により置換されたC1-C4アルキル基;
C3-C7シクロアルキル;
C6-C14アリール;
1またはそれ以上のC1-C4アルキル-カルボニル基で場合により置換された3-8-員のヘテロシクロアルキル;
1またはそれ以上のC1-C2アルキルで場合により置換されたC6-C10アリールスルホニル; 5-10-員のヘテロアリール;および
C6-C14アリール-C0-C4アルキレン-O-C0-C4アルキル(ここで各C0-C4アルキルおよび各C0-C4アルキレンは1〜4個のC1-C4アルキルで場合により置換される)
からなる群より選択され;
ここでR3は、さらに、
C6-C14アリールカルボニル-C6-C14アリール; C6-C14アリールカルボニル-3-8-員のヘテロシクロアルキル; C3-C8シクロアルキルカルボニル-C6-C14アリール; C3-C8シクロアルキルカルボニル-3-8-員のヘテロシクロアルキル; 3-8-員のヘテロシクロアルキルカルボニル-C6-C14アリール; および3-8-員のヘテロシクロアルキルカルボニル-3-8-員のヘテロシクロアルキル
からなる群より選択されてもよく;
またはR3およびR2はNR2R3基の窒素と一緒になって、第1の5-、6-、または7-員の脂肪族環を形成し、ここで第1の5-、6-、または7-員の脂肪族環中の炭素の1つは場合によりO、S、NR2'、またはCOで置換され、そして第1の5-、6-、または7-員の脂肪族環は場合によりC6-C10アリーレンに縮合され、そして場合により、環炭素において、以下:
1またはそれ以上のハロゲンで場合により置換されそして1またはそれ以上のC1-C2アルキルで場合により置換された5-10-員のヘテロアリール、
1またはそれ以上のC1-C2アルコキシで場合により置換されそして1またはそれ以上のC1-C4ジアルキルアミノカルボニルで場合により置換されたC1-C4アルコキシ、および
場合によりかつ独立して1またはそれ以上のC1-C2アルコキシで置換された1または2個のC1-C4アルキル
からなる群より選択される置換基で置換され;
ここでR2'は
水素;
1〜4個のハロゲンで場合により置換されたC1-C8アルキル;
ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C2アルコキシ、C6-C10アリール、C1-C4アルキルアミノカルボニル、およびシアノからなる群より選択される置換基で場合により置換された5-10-員のヘテロアリール;
C1-C2アルコキシカルボニル、1またはそれ以上のC1-C2アルキルで場合により置換された5-10-員のヘテロアリール、1〜4個のC1-C4アルキル、C3-C7シクロアルキル、およびC6-C14アリールからなる群より選択される置換基で場合により置換されたC1-C4アルキル基;
1または2個のC1-C2アルキルで場合により置換されたC6-C10アリール;
C1-C4アルキルカルボニル;
またはC6-C14アリール-C0-C4アルキレン-O-C0-C4アルキル(ここで各C0-C4アルキルおよび各C0-C4アルキレンは1〜4個のC1-C4アルキルで場合により置換される)
であり;
R4は、
水素;
1〜4個のハロゲンで場合により置換されたC1-C8アルキル;
以下:
C3-C7シクロアルキル、
5-10-員のヘテロアリール、および
1、2または3個のハロゲン、シアノ、1または2個のC1-C2アルコキシ、C1-C2ジ-またはトリ-フルオロアルキル、C6-C10アリールスルホニルで場合により置換された C1-C4アルキル、ニトロ、および5-10-員のヘテロアリールからなる群より選択される置換基で場合により置換されたC6-C14アリール
からなる群より選択される置換基で場合により置換されたC1-C4アルキル;
1もしくはそれ以上のハロゲンまたは1もしくはそれ以上のC1-C2アルコキシで場合により置換されたC6-C10アリーレン基に場合により縮合された5-10-員のヘテロアリール(ここで、5-10-員のヘテロアリールは以下:
1もしくはそれ以上のハロゲン、1もしくはそれ以上のC1-C2アルコキシ、または1もしくはそれ以上のC1-C2アルキルで場合により置換されたC6-C10アリール;
1またはそれ以上のハロゲンで場合により置換されたC6-C10アリールカルボニル;
1またはそれ以上のハロゲン;
場合によりかつ独立して1もしくはそれ以上のハロゲンまたは1もしくはそれ以上のC1-C2アルコキシで置換された1またはそれ以上のC6-C10アリールで場合により置換された1〜3個のC1-C4アルキル基;
C1-C2ジ-またはトリ-フルオロアルキル;
1〜2個のC1-C2アルコキシ基;
3-8-員のヘテロシクロアルキル;
5-10-員のヘテロアリールアミノ;
C1-C2アルキルアミノカルボニル-C1-C2-アルキルアミノ;
C6-C10アリールアミノカルボニル;
C6-C10アリールアミノカルボニルのC6-C10アリール部分構造において1またはそれ以上のハロゲンで場合により置換されたC6-C10アリールアミノカルボニル-C1-C2-アルキルアミノ;
1もしくはそれ以上のC6-C10アリールまたは1もしくはそれ以上のC1-C2アルキルで場合により置換された5-10-員のヘテロアリール;
1もしくはそれ以上のC1-C2アルコキシまたは1もしくはそれ以上のハロゲンで場合により置換されたC6-C10アリールオキシ; および
C1-C4ジアルキルアミノ
からなる群より選択される置換基で場合により置換される);
1またはそれ以上のハロゲンで場合により置換されそして場合によりかつ独立して1〜2個のハロゲンで置換された1またはそれ以上のC6-C10アリールオキシで場合により置換されたC6-C14アリール;
C6-C14アリール-C0-C4アルキレン-O-C0-C4アルキル(ここで各C0-C4アルキルおよび各C0-C4アルキレンは1〜4個のC1-C4アルキルで場合により置換される);
または
C1-C2アルキルで場合により置換されたC6-C10アリールスルホニル
であり;
R6は水素、C1-C4アルキルまたはハロゲンであり;
R7は水素、SO2C1-C10アルキル、1〜4個のハロゲンで場合により置換されたC1-C8アルキル、C3-C7シクロアルキル-C0-C4アルキル、C6-C14アリール-C0-C4アルキル、5-10-員のヘテロアリール-C0-C4アルキル、またはC6-C14アリール-C0-C4アルキレン-O-C0-C4アルキルであり、ここで各C0-C4アルキルおよび各C0-C4アルキレンは1〜4個のC1-C4アルキルで場合により置換され;
R10はOH、ハロゲンまたは水素であり;
R8はCN、-CHR7'NR2''R3''またはC(=NR12)-NR13R13'であり、ここでR13およびR13'は各々独立して、水素またはC1-C6アルキルであり、そしてR12は水素、C1-C6アルキル OH、O-C1-C6アルキル、NH2、NHC1-C6アルキル、またはN(C1-C6アルキル)2であり、
またはここでC(=NR12)-NR13R13'は5-員のヘテロアリール基を表し、ここでR12はO、NH、またはNC1-C6アルキルであり、R13およびR13'は一緒になって、NR13R13'基の窒素に二重結合されたNまたはCR13''を表し、そしてR13''は水素またはC1-C6アルキルであり;
またはR8がR6に対してオルト位である場合、R6およびR8はR6およびR8が結合する芳香族環の炭素と一緒になって、5-員の炭素環を形成してもよく;
R2''は水素、1〜4個のハロゲンで場合により置換されたC1-C8アルキル 、C3-C7シクロアルキル-C0-C4アルキル、C6-C14アリール-C0-C4アルキル、5-10-員のヘテロアリール-C0-C4アルキル、またはC6-C14アリール-C0-C4アルキレン-O-C0-C4アルキルであり、ここで各C0-C4アルキルおよび各C0-C4アルキレンは1〜4個のC1-C4アルキルで場合により置換され;
R3''は水素、1〜4個のハロゲンで場合により置換されたC1-C8アルキル、C6-C14アリール、C6-C14アリールカルボニル-C6-C14アリール、C6-C14アリールカルボニル-3-8-員のヘテロシクロアルキル、C3-C8シクロアルキルカルボニル-C6-C14アリール、C3-C8シクロアルキルカルボニル-3-8-員のヘテロシクロアルキル、3-8-員のヘテロシクロアルキル、3-8-員のヘテロシクロアルキルカルボニル-C6-C14アリール、または3-8-員のヘテロシクロアルキルカルボニル-3-8-員のヘテロシクロアルキルであるか;
またはR3''およびR2''はCHR7'NR2''R3''基の窒素と一緒になって、第2の5-、6-または7-員の脂肪族環を形成し、ここで第2の5-、6-、または7-員の脂肪族環中の炭素の1つは場合によりO、S、NR11、またはC=Oで置換され、そして第2の5-、6-、または7-員の脂肪族環は1または2個のC1-C4アルキルで場合により置換されるか、またはOHで場合により置換され、ここでR11は水素、1〜4個のハロゲンで場合により置換されたC1-C8アルキル、C3-C7シクロアルキル-C0-C4アルキル、C6-C14アリール-C0-C4アルキル、5-10-員のヘテロアリール-C0-C4アルキル、またはC6-C14アリール-C0-C4アルキレン-O-C0-C4アルキルであり、ここで各C0-C4アルキルおよび各C0-C4アルキレンは1〜4個のC1-C4アルキルで場合により置換され; そして
R7'は水素、1〜4個のハロゲンで場合により置換された C1-C8アルキル、C3-C7シクロアルキル-C0-C4アルキル、C6-C14アリール-C0-C4アルキル、5-10-員のヘテロアリール-C0-C4アルキル、C6-C14アリール-C0-C4アルキレン-O-C0-C4アルキルであり、ここで各C0-C4アルキルおよび各C0-C4アルキレンは1〜4個のC1-C4アルキル、またはSO2C1-C10アルキルで場合により置換される。
本発明はまた、
例えば、ヒスタミンH3受容体を調節することによって治療され得る障害または状態を治療するための医薬組成物であって、上記の式Ｉの化合物、および場合により製薬上許容される担体を含有する組成物;
ヒスタミンH3受容体を調節することによって治療され得る障害または状態の治療方法であって、上記の式Ｉの化合物を上記治療の必要な哺乳動物に投与することを含む方法;および
例えば、鬱病、気分障害、統合失調症、不安障害、アルツハイマー病、注意欠陥多動性障害（ADHD）、精神病性障害、睡眠障害、肥満、めまい、癲癇、乗物酔い、呼吸疾患、アレルギー、アレルギー誘導された気道反応、アレルギー性鼻炎、鼻の欝血、アレルギー性鬱血、欝血、低血圧、心血管疾患、GI管の疾患、運動過剰および運動低下ならびに胃腸管の酸性分泌からなる群より選択される障害または状態を治療するための医薬組成物であって、上記の式Ｉの化合物および場合により薬学的に許容できる担体を含有する組成物;
に関する。
本発明はまた、本明細書中に列挙される障害または状態からなる群より選択される障害または状態の治療方法に関し、該方法は、上記の式Ｉの化合物を上記治療の必要な哺乳動物に投与することを含む。
本発明はまた、式Ｉの化合物、ヒスタミンH1アンタゴニスト、および場合により製薬上許容される担体を含有する組成物に関する。
本発明はまた、哺乳動物におけるアレルギー性鼻炎、鼻の欝血およびアレルギー性の欝血からなる群より選択される状態の治療方法に関し、該方法は、上記治療を必要とする哺乳動物に式Ｉの化合物およびヒスタミンH1アンタゴニストを投与することを含む。
本発明はまた、式Ｉの化合物、神経伝達物質再取り込み遮断薬および場合により製薬上許容される担体を含有する組成物に関する。
本発明はまた、哺乳動物における欝病、気分障害および統合失調症からなる群より選択される状態の治療方法に関し、該方法は、上記治療を必要とする哺乳動物に式Ｉの化合物および神経伝達物質再取り込み遮断薬を投与することを含む。
本発明の医薬組成物および方法はまた、前段落に記載される障害または状態の再発を予防するためにも使用することができる。このような再発の予防は、上記予防の必要な哺乳動物に、上記の式Ｉの化合物を投与することにより達成され、そして治療方法として意図される。
発明の詳細な説明
本発明の化合物は、光学中心を有してもよく、したがって異なる鏡像異性的立体配置を生じてもよい。上記のように、式Ｉは全ての鏡像異性体、ジアステレオマーおよび構造式Ｉにおいて表される化合物の他の立体異性体、ならびにラセミおよびそれらのその他の混合物を含む。個々の異性体は、公知の方法、例えば光学分解、光学的に選択的な反応、または最終的な生成物もしくはその中間体の製造におけるクロマトグラフィ分離によって得ることができる。
PETまたはSPECTによって検出可能である同位元素で標識された式Ｉの化合物を含む、同位元素で標識された式Ｉの化合物もまた、本発明の範囲内にある。
式Ｉの本発明の化合物のシスおよびトランス異性体もまた、本発明の範囲内である。
第一の基または置換基が２つまたはそれ以上の基または置換基により置換される場合、本発明は限定されるものではないが、上記基または置換基の組合せがある実施形態を含む。例えば、「ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C2アルコキシ、C6-C10アリール、C1-C4アルキルアミノカルボニル、およびシアノ」からなる群より選択される置換基で場合により置換された5-10-員のヘテロアリールは、引用符内の置換基のいずれかで、または引用符内の置換基の組み合わせで置換され得る5-10-員のヘテロアリールである。
第一の基または置換基が２つまたはそれ以上の基または置換基で置換される場合、上記置換基の数は置換のために利用可能な第一の基または置換基中の位置の数を超えることはできない。
用語「アルキル」は炭素原子の直鎖または分枝鎖を示す。例示的なアルキル基はC1-C6飽和アルキル基であり、これはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル等を含み、その全ての位置異性体形、ならびにその直鎖および分枝鎖形を含む。用語「アルキル」はまた、1またはそれ以上の炭素-炭素二重結合を有する炭素原子の直鎖または分枝鎖、例えばビニル、アリル、ブテニル等、ならびに1またはそれ以上の炭素-炭素三重結合を有する炭素原子の直鎖または分枝鎖、例えばエチニル、プロパルギル、ブチニル等を示すために用いられる。用語「アリール」は環状芳香族炭化水素を示す。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル等を含む。用語「アルコキシ」および「アリールオキシ」は、それぞれ「O-アルキル」および「O-アリール」を示す。用語「シクロアルキル」は炭素原子の環状基を示し、ここで炭素原子により形成された環は飽和でもよいし、または環中に1またはそれ以上の炭素-炭素二重結合を含んでもよい。シクロアルキル基の例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル等、ならびにシクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロブタジエニル等を含む。本明細書中で使用される場合、用語「シクロアルキル」はまた、少なくも2つの縮合環を含む環状基、例えばアダマンタニル、デカヒドロナフタリニル、ノルボルナニルを示すことが意図され、ここで環状基はまた、1つまたは両方の環に1またはそれ以上の炭素-炭素二重結合を有してもよく、例えばビシクロ[4.3.0]ノナ-3,6(1)-ジエニル、ジシクロペンタジエニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフタリニル(テトラリニル), インデニル等である。用語「ハロゲン」はクロロ、フルオロ、ブロモ、およびヨードを表す。用語「ヘテロアリール」は単環式または二環式芳香族基を示し、ここで1またはそれ以上の炭素原子は窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択されるヘテロ原子で置換される。ヘテロアリール基が2つ以上のヘテロ原子を含む場合、ヘテロ原子は同一または異なってもよい。好ましいヘテロアリール基は、酸素、窒素、および硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5-および6-員の環である。好ましい5-および6-員のヘテロアリール基の例はベンゾ[b]チエニル、クロメニル、フリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサジニル、オキサゾリル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キノリジニル、キノリル、キノキサリニル、チアゾリル, チエニル、トリアジニル、トリアゾリルおよびキサンテニルを含む。
用語「ヘテロシクロアルキル」はシクロアルキル系を示し、ここで「シクロアルキル」は上記で定義され、ここで1またはそれ以上の環炭素原子は、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択されるヘテロ原子で置換される。上記ヘテロシクロアルキル基の例は、アザビシクロヘプタニル、アゼチジニル、ベンゾアゼピニル、1,3-ジヒドロイソインドリル、インドリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジル、ピロリジニル、および、テトラヒドロ-2H-1,4-チアジニルを含む。
環状基は、２つ以上の方法で別の基に結合され得る。特定の結合配置が明示されていない場合、このとき、全ての可能な配置が意図される。例えば、用語「ピリジル」は2-、3-、または4-ピリジルを含み、そして用語「チエニル」は2-または3-チエニルを含む。
用語「C0-C4」は鎖中に炭素のない実施形態を含む。したがって、例えば、基「C3-C7シクロアルキル-C0-C4アルキル」、「C6-C14アリール-C0-C4アルキル」、「5-10-員のヘテロアリール-C0-C4アルキル」および「C6-C14アリール-C0-C4アルキレン-O-C0-C4アルキル」は、それぞれC3-C7シクロアルキル、C6-C14アリール、5-10-員のヘテロアリール、およびC6-C14アリール- O-C0-C4アルキルを含む。
用語「C1-C4ジアルキルアミノ」は、各アルキル基が独立してC1-C4アルキル基であるジアルキルアミノ基を示す。
本明細書中で使用される「ヒスタミンH3受容体を調節する」は、ヒスタミンH3受容体モジュレーターとして作用することを示す。ヒスタミンH3受容体モジュレーターの例は、ヒスタミンH3受容体アンタゴニストおよびヒスタミンH3受容体逆アゴニストを含む。同様に、「ヒスタミンH3受容体を調節する」は、ヒスタミンH3受容体アンタゴニストとして作用することを含み、そしてヒスタミンH3受容体逆アゴニストとして作用することを含む。
本明細書中で使用される「単位剤形」は式Ｉの化合物の単位用量を含む任意の形態である。単位剤形は、例えば錠剤またはカプセル剤の形態であってよい。単位剤形はまた、液体形態、例えば溶液または懸濁液であってよい。
本発明のヒスタミンH3受容体モジュレーターは、特に、ADHD、肥満、不安障害および呼吸器疾患を治療するために有用である。本発明により治療され得る呼吸器疾患は、成人呼吸窮迫症候群、急性呼吸障害症候群、気管支炎、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、喘息、気腫、鼻炎および慢性副鼻腔炎を含む。
不安障害は、例えば、全般性不安障害、パニック障害、PTSDおよび社会的不安障害を含む。気分調整障害は、例えば気分の落ち込み、不安と気分の落ち込みの混合型、行為障害、および行為障害と気分の落ち込みの混合型を含む。注意力の調整障害は、例えば、ADHDに加え、注意欠陥障害または一般的な医学的状態に起因した他の認識障害を含む。精神障害は、例えば、分裂情動障害および統合失調症を含み; 睡眠障害は、例えば、ナルコレプシーおよび夜尿症を含む。
本発明の化合物、組成物および方法により治療され得る障害または状態の例は以下の通りである: 鬱病、例えば、癌患者の鬱病、パーキンソンの患者の鬱病、心筋梗塞後鬱病、ヒト免疫不全ウイルス（HＩV）に罹った患者の鬱病、鬱病亜症候群性鬱病(Subsyndromal Symptomatic depression)、不妊の女性の鬱病、小児鬱病、大鬱病、シングルピソード鬱病、再発性鬱病、幼児虐待で誘導された鬱病、産後鬱病、DSM-IV大鬱病、治療難治性大鬱病、重度鬱病、心因性鬱病、脳卒中後鬱病、神経障害疼痛、躁鬱病、例えば、混合形エピソードとの躁鬱病および抑鬱エピソードとの躁鬱病、季節性感情障害、双極性鬱病BP I、双極性鬱病BP IIまたは気分変調を伴う大鬱病;気分変調;例えば、広場恐怖症、社会的恐怖症または単純恐怖症を含む恐怖症;例えば、神経性食欲不振症または過食症を含む摂食障害;例えば、アルコール、コカイン、アンフェタミンおよびその他覚醒剤、モルヒネ、ヘロインおよび他のオピオイドアゴニスト、フェノバルビタールおよび他のバルビツール剤、ニコチン、ジアゼパム、ベンゾジアゼピンおよび他の精神活性物質に対する中毒を含む、薬物依存;例えば、パーキンソン病における痴呆、神経弛緩誘導されたパーキンソン症候群または遅行性運動障害を含むパーキンソン病;例えば、血管障害に伴う頭痛を含む頭痛;離脱症候群;年齢関連の学習および精神障害;無感情;双極性障害;慢性疲労症候群;慢性または急性ストレス;行為障害;循環気質障害;身体型障害、例えば身体化症、変調障害、疼痛障害、心気症、身体不機嫌性障害(body disphormic disorder)、未分化障害および身体型NOS;失禁;吸入障害;中毒障害;躁病;反抗的行為障害;末梢神経障害;心的外傷後ストレス障害;月経前不快気分障害(late luteal phase dysphoric disorder);特定の発達障害; SSRI 疲労症候群(“poop out” syndrome)、または満足な反応の最初の期間後のSSRI療法に対する満足な反応を維持できない患者の不全;およびツレット病を含むチック障害。
本明細書中に使用される「哺乳動物」は、哺乳類の任意のメンバーである。一例として、治療または予防を必要とする哺乳動物はヒトであってもよい。別の例として、治療または予防を必要とする哺乳動物は、ヒト以外の哺乳動物であってもよい。
本来は塩基性である式Ｉの化合物は、種々の無機酸および有機酸との広範な種々の異なる塩を形成することができる。酸付加塩は、水性溶媒媒質中、または適当な有機溶媒、例えばメタノールまたはエタノール中、塩基性化合物を実質的に等量の選択された鉱酸または有機酸により処理することにより、容易に製造される。溶媒の慎重な蒸発により、所望の固体塩が得られる。
本来は塩基性である本発明の医薬組成物を製剤化するために使用される活性化合物の製薬上許容される酸塩を製造するために使用される酸は、非毒性酸付加塩、すなわち、薬理学的に許容されるアニオンを含む塩を形成する酸である。塩の非限定的例は、酢酸塩、安息香酸塩、β-ヒドロキシブチラート、重硫酸塩、重亜硫酸塩、臭化物、ブチン-1,4-ジオエート、カルポエート、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、リン酸二水素、ジニトロベンゾエート、フマル酸塩、グリコール酸塩、ヘプタノエート、ヘキシン-1,6-ジオエート、ヒドロキシベンゾエート、ヨウ化物、乳酸塩、マレイン酸塩、マロネート、マンデレート、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メトキシベンゾエート、メチルベンゾエート、リン酸一水素、ナフタレン-1-スルホネート、ナフタレン-2-スルホネート、シュウ酸塩、フェニルブチラート、フェニルプロピオネート、リン酸塩、フタル酸塩、フェニルアセテート、プロパンスルホネート、プロピオレート(propiolate)、プロピオン酸塩、ピロリン酸塩、ピロ硫酸塩、セバケート（sebacate）、スベリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、亜硫酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、キシレンスルホネート、酸性リン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸水素塩、コハク酸塩、グルコン酸塩、サッカラート、硝酸塩、メタンスルホン酸塩およびパモエート[すなわち1,1'-メチレン-ビス-(2-ヒドロキシ-3-ナフトエート)塩]を含む。
式Ｉの化合物、ヒスタミンH1アンタゴニスト、および場合により製薬上許容される担体を含有する本発明の組成物の好ましい実施形態において、組み合わせた量の式Ｉの化合物およびヒスタミンH1アンタゴニストは、アレルギー性鼻炎、鼻の欝血およびアレルギー性欝血からなる群より選択される状態の治療に有効である。組成物の例示的実施形態において、ヒスタミンH1アンタゴニストはロルアチジン(loratidine)(ClaritinTM)、デスロラチジン(desloratidine)(ClarinexTM)、フェキソフェナジン(fexofenadin)(AllegraTM)およびセチリジン(cetirizine)(ZyrtecTM)を含む。
式Ｉの化合物を含有する本発明の組成物の好ましい実施形態において、神経伝達物質再取り込み遮断薬および場合により製薬上許容される担体、組み合わせた量の式Ｉの化合物および神経伝達物質再取り込み遮断薬は、鬱病、気分障害および統合失調症からなる群より選択される状態の治療に有効である。例示的神経伝達物質再取り込み遮断薬は、選択的セロトニン再取り込み阻害剤(SSRＩs)または非選択的セロトニン、ドーパミン、またはノルエピネフリン再取り込み阻害剤、例えばフルオキセチン(fluoxetine) (ProzacTM); 本明細書中に参照により加入されるPfizer Inc.に譲渡された米国特許第4,536,518号に記載されるセルトラリン(sertraline) (ZoloftTM); パロキセチン(paroxetine) (PaxilTM); および本明細書中に参照により加入される米国特許第4,831,031号、同第4,883,795号、および同第6,245,766号に記載されるジプラシドン（ziprasidone) (GeodonTM)を含む。
本発明の例示的実施形態は、次の式Ｉの化合物を含む：
(A) R10は水素、FまたはOHであり;
(B) R6は水素であり;
(C) R7は水素またはC1-C6アルキル、例えばメチルであり;
(D) R8はCHR7'NR2''R3''であり、好ましくは、ここでR7'は水素であり、そしてR3''およびR2''は、CHR7'NR2''R3''基の窒素と一緒になって、第2の5-、6-または7-員の脂肪族環を形成し、ここで第2の5-、6-、または7-員の脂肪族環中の炭素の1つは場合によりO、S、NR11、またはC=Oで置換され、そして第2の5-、6-、または7-員の脂肪族環は1または2個のC1-C4アルキルで場合により置換されるか、またはOHで場合により置換され、ここでR11は水素、1〜4個のハロゲンで場合により置換されたC1-C8アルキル、C3-C7シクロアルキル-C0-C4アルキル、C6-C14アリール-C0-C4アルキル、5-10-員のヘテロアリール-C0-C4アルキル、またはC6-C14アリール-C0-C4アルキレン-O-C0-C4アルキルであり、ここで各C0-C4アルキルおよび各C0-C4アルキレンは1〜4個のC1-C4アルキルで場合により置換され; そして最も好ましくは、ここでR7'は水素であり、そしてR3''およびR2''は、CHR7'NR2''R3''基の窒素と一緒になって、ピロリジニル、モルホリニル、3-ヒドロキシピロリジニル、またはピペリジニル基を形成し;
またはここでR7'は水素であり、そしてR3''およびR2''は、各々同一または異なるC1-C4アルキル基、例えばR3''およびR2''の各々について、メチル基であるか;
またはここでR7'は水素またはC1-C6アルキル、例えばメチルであり;
および／または
(E) R1は以下:
a) NR2R3(ここでR2およびR3は各々独立して、以下:
OH、C3-C7シクロアルキル、C1-C4ジアルキルアミノ、1またはそれ以上のハロゲンで場合により置換されそして1〜2個のハロゲンで場合により置換されたC6-C10アリールオキシで場合により置換されたC6-C14アリール、およびC6-C10アリール基で場合により置換されそして1〜3個のC1-C4アルキル基で場合により置換された5-10-員のヘテロアリールからなる群より選択される置換基で場合により置換されたC1-C4アルキル;
C3-C7シクロアルキル;
1またはそれ以上のC1-C4アルキルカルボニル基で場合により置換された3-8-員のヘテロシクロアルキル; および
1またはそれ以上のC1-C2アルキルで場合により置換されたC6-C10アリールスルホニルからなる群より選択されるか;
またはR3およびR2は、NR2R3基の窒素と一緒になって、第一の5、6、または7-員の脂肪族環を形成し、ここで第1の5、6、または7-員の脂肪族環中の炭素の1つは場合によりO、S、NR2'、またはCOで置換され、そして第1の5、6、または7-員の脂肪族環は場合によりC6-C10アリーレンに縮合し、そして場合により、環炭素において、以下:
1またはそれ以上のハロゲンで場合により置換され、そして1またはそれ以上のC1-C2アルキルで場合により置換された5-10-員のヘテロアリール、
1またはそれ以上のC1-C2アルコキシで場合により置換され、そして1またはそれ以上のC1-C4ジアルキルアミノカルボニルで場合により置換されたC1-C4アルコキシ、および
場合によりかつ独立して1またはそれ以上のC1-C2アルコキシで置換された1または2個のC1-C4アルキル
からなる群より選択される置換基で置換され;
ここでR2'は以下:
ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C2アルコキシ、C6-C10アリール、C1-C4アルキルアミノカルボニル、およびシアノからなる群より選択される置換基で場合により置換された5-10-員のヘテロアリール;
1またはそれ以上のC1-C2アルキルで場合により置換された、C1-C2アルコキシカルボニルおよび5-10-員のヘテロアリールからなる群より選択される置換基で場合により置換されたC1-C4アルキル;
1または2個のC1-C2アルキルで場合により置換されたC6-C10アリール; または
C1-C4アルキルカルボニル
であり;
好ましくはここでR2およびR3は各々独立して、C1-C4アルキルであるか、またはR3およびR2は、NR2R3基の窒素と一緒になって、第1の5、6、または7-員の脂肪族環を形成し、ここで第1の5、6、または7-員の脂肪族環中の炭素の１つは場合によりO、S、NR2',またはCOで置換され、
ここでR2'はC1-C4アルキルであり; より好ましくはここでR3およびR2は、NR2R3基の窒素と一緒になって、ピロリジニル、モルホリニル、3-ヒドロキシピロリジニル、またはピペリジニル基を形成する);
b) OR4［ここでR4は以下:
1、2または3個のハロゲン、シアノ、1または2個のC1-C2アルコキシ、C1-C2ジ-またはトリ-フルオロアルキル、およびC6-C10アリールスルホニル、ニトロ、または5-10-員のヘテロアリールで場合により置換されたC1-C4アルキルからなる群より選択される置換基で場合により置換されたC6-C14アリールで場合により置換されたC1-C4アルキル;
1もしくはそれ以上のハロゲンまたは1もしくはそれ以上のC1-C2アルコキシで場合により置換されたC6-C10アリーレン基に場合により縮合された5-10-員のヘテロアリール(ここで5-10-員のヘテロアリールは以下:
1もしくはそれ以上のハロゲン、1もしくはそれ以上のC1-C2アルコキシ、または1もしくはそれ以上のC1-C2アルキルで場合により置換されたC6-C10アリール;
1またはそれ以上のハロゲンで場合により置換された C6-C10アリールカルボニル;
1またはそれ以上のハロゲン;
1もしくはそれ以上のハロゲンまたは1もしくはそれ以上のアルコキシで場合により置換された1またはそれ以上のC6-C10アリールで場合により置換された1〜3個のC1-C4アルキル基;
C1-C2ジ-またはトリ-フルオロアルキル;
1または2個のC1-C2アルコキシ基;
3-8-員のヘテロシクロアルキル;
5-10-員のヘテロアリール-アミノ;
C1-C2アルキルアミノカルボニル-C1-C2-アルキルアミノ;
C6-C10アリールアミノカルボニル;
C6-C10アリールアミノカルボニルのC6-C10アリール部分構造において1またはそれ以上のハロゲンで場合により置換されたC6-C10アリールアミノカルボニル-C1-C2-アルキルアミノ;
1もしくはそれ以上のC6-C10アリールまたは1もしくはそれ以上のC1-C2アルキルで場合により置換された5-10-員のヘテロアリール;
1もしくはそれ以上のC1-C2アルコキシまたは1もしくはそれ以上のハロゲンで場合により置換されたC6-C10アリールオキシ; および
C1-C4ジアルキルアミノ
からなる群より選択される置換基で場合により置換される);
または
C1-C2アルキルで場合により置換されたC6-C10アリールスルホニル
であり;
好ましくはここでR1はOR4であり、ここでR4はC1-C4アルキルである］
並びに、
c) N3
からなる群より選択される。
本発明の例示的実施形態はまた、上記実施形態(A)-(E)の任意の組み合わせを含む。
本発明による式(Ｉ)の例示的化合物は、スキーム1により製造することができる:
Figure 2007519707
スキーム１において、式(Ｉ)の化合物は次のように製造される。
工程A:
一般式(Ｉ)の化合物は3,3-ジメトキシ-シクロブタンカルボン酸メチルエステル、(1)から合成される(J. Org. Chem. 1988, 53, 3841 and J. Org. Chem. 1996, 61, 2174)。このエステル (1)は適当な還元剤、例えば水素化アルミニウムリチウム、またはダイグライム中の水素化ホウ素ナトリウムおよび三塩化アルミニウムにより還元される。この反応は、通常、非プロトン性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、またはジエチルエーテル中で、約0℃〜使用される溶媒の還流温度以下の反応温度において行い、アルコール(2)を生じる。
工程B:
アルコール(2)の保護基は、当該分野で公知であり、そして文献(例えばT.W Greene; P.
G. Wuts, Protective groups in Organic Synthesis, 第3版, John Wiley&Sons Inc. New York, 1999)に記載される保護基から選択され得る。例えばアルコール(2)の保護/アルキル化は、反応不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン中の(2)の、塩基、すなわち水素化ナトリウム、カリウムt-ブトキシドとの、およびアルキルハライド、例えばベンジルブロミド、またはスルフニルクロリド、例えばp-トルエンスルホニルクロリドとの反応により達成され、それぞれエーテルまたはトシレート(3)を得ることができる。
工程C:
(3)のケタール保護基を、当該分野で公知の方法(例えばT.W Greene; P. G. Wuts, Protective groups in Organic Synthesis, 第3版, John Wiley&Sons Inc. New York, 1999)により除去する。ケタール除去の好ましい方法は、アセトン中の(3)の、酸、例えば塩化水素, p-トルエンスルホン酸一水和物、またはピリジニウムp-トルエンスルホネートとの、約室温〜使用される溶媒のおよその還流温度における反応により、ケトン(4)を得る。
工程D:
ケトン(4)を、有機金属系試薬、例えば有機リチウム、ハロゲン化有機マグネシウム、有機セリウム、有機チタン、有機亜鉛、有機銅、または有機アルミニウム試薬の存在下で、アリールブロミドと反応させ、アルコール(5)を形成する。ハロゲン化有機マグネシウム (グリニャール試薬)または有機リチウム試薬が好ましい。典型的に、反応は、反応不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、温度約-78℃〜約室温において行い、(5)、式(Ｉ)の化合物を得る。
工程E:
ベンジルアルコール(5)の還元は、(5)の、酸との、好ましくはトリフルオロ酢酸との反応により、ニートまたは反応不活性溶媒、例えば塩化メチレンもしくは1,2-ジクロロエタン中のいずれかで、および還元剤、例えばシラン、好ましくはトリエチルシラン、トリイソプロピルシラン、またはトリフェニルシランの存在下、反応温度約室温〜使用される溶媒の還流温度において達成され、ここで約65℃が好ましい反応温度であり、(6)、式(Ｉ)
の化合物を得る。
工程F:
(6)のR4が保護基である場合、この基は当該分野で公知の方法により除去される (例えばT.W Greene; P. G. Wuts, Protective groups in Organic Synthesis, 第3版, John Wiley&Sons Inc. New York, 1999)。例えば、保護基がベンジルエーテルである場合、除去の好ましい方法は、標準的な水素化条件下、好ましくはパラジウム黒を用いて、水素の存在下、約45 psiの圧力で、エチルアルコールまたは酢酸エチル中、(6)の反応により、(7)、式(Ｉ)の化合物を得る。保護基がトシラートである場合、除去の好ましい方法は、室温における、プロトン性溶媒、好ましくはメタノール中の(6)の、マグネシウム金属との反応により、(7)、式(Ｉ)の化合物を得る。
工程G:
タイプ(7)の化合物を、好ましい溶媒がテトラヒドロフランである反応不活性溶媒中の塩基、すなわち水素化ナトリウム、カリウムt-ブトキシドブトキシド、トリエチルアミンにより、およびハロゲン化アルキル、ハロゲン化ヘテロアリール、酸塩化物、または塩化スルホニル、例えば臭化ベンジル、2-ブロモピリジン、塩化アセチル、またはp-トルエンスルホニルクロリドにより処理し、式(Ｉ)の化合物であるタイプ(8)の化合物を得る。
工程H:
-OR4が脱離基、例えばトシル基と等しいタイプ(8)の化合物の、好ましい溶媒がジメチルアセトアミドである反応不活性溶媒中のアミドまたはアミンとの反応は、(10)、式(Ｉ)の化合物を得る。
工程I:
R2および/またはR3がHであるタイプ(10)の化合物を、トリアルキル塩基、例えばトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン、水素化ナトリウムの存在下、カルボニルドナー、例えばクロロギ酸アルキル、酸クロリド、酸無水物、スルホニルクロリド、イソシアネート、またはカルボン酸から製造される活性化されたカルボン酸誘導体および活性化剤、例えばポリマー-支持されたカップリング試薬、または、代わりに、ジシクロヘキシルカルボジイミド、1,1カルボニルジイミダゾール、トリプロピルホスホン酸無水物、クロロギ酸アルキル、ビス-(2-オキソ-3-オキサゾリジニル)ホスホン酸クロリド、またはベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートと、反応不活性溶媒、例えば塩化メチレン、酢酸エチル、ピリジン、テトラヒドロフランまたはジエチルエーテル中で反応させ、式(Ｉ)の化合物を得た。
工程J:
タイプ(5)の化合物を、110℃が例示的な反応温度である反応温度、室温〜使用される溶媒の還流温度において、好ましい溶媒がトルエンである反応不活性溶媒中、N-フルオロベンゼンスルホンイミドと反応させ、(9)、式(Ｉ)の化合物を得る。
本発明による式(Ｉ)の例示的化合物はまた、スキーム２により製造することができる:
Figure 2007519707
スキーム2において、式(Ｉ)の化合物を次のように製造する。
工程A:
一般式(Ｉ)の化合物を3,3-ジメトキシ-シクロブタンカルボン酸メチルエステル、(1)から合成する(J. Org. Chem. 1988, 53, 3841およびJ. Org. Chem. 1996, 61, 2174)。エステル(1)を、臭化マグネシウムの存在下、好ましい溶媒がアセトニトリルである反応不活性溶媒中、油浴の好ましい温度が90℃である反応温度、約室温〜使用される溶媒の還流温度において、アミン、第1級または第2級と反応させ、アミド (11)を得る。
工程B:
アミド (11)を、適当な還元剤、例えば水素化アルミニウムリチウム、またはテトラヒドロフラン中のボランにより還元する。反応を、通常、非プロトン性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、またはジエチルエーテル中、反応温度、約0℃〜使用される溶媒の還流温度において行い、アミン(12)を得る。
工程C:
(12)のケタール保護基を当該分野で公知の方法により除去する(例えばT.W Greene; P. G. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 第3版, John Wiley&Sons Inc. New York, 1999)。ケタール除去の好ましい方法は、温度、約室温〜使用される溶媒のおよその還流温度において、アセトン中の(12)の、酸、例えば塩化水素、p-トルエンスルホン酸一水和物、またはピリジニウムp-トルエンスルホネートとの反応により、ケトン(13)を得た。
工程D:
ケトン(13)を、有機金属試薬、例えば有機リチウム、ハロゲン化有機マグネシウム、有機セリウム、有機チタン、有機亜鉛、有機銅、または有機アルミニウム試薬の存在下、アリールブロミドと反応させ、アルコール(14)を形成する。ハロゲン化有機マグネシウム(グリニャール試薬)または有機リチウム試薬が好ましい。反応は、典型的には、反応不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、温度、約-78℃〜約室温において行い、(14)、式(Ｉ)の化合物を得る。
工程E:
ベンジルアルコール(14)の還元は、ニートまたは反応不活性溶媒（例えば塩化メチレンまたは1,2-ジクロロエタン）中のいずれかにおいて、および還元剤、例えばシラン、好ましくはトリエチルシラン、トリイソプロピルシラン、またはトリフェニルシランの存在下、約65℃が好ましい反応温度である反応温度、約室温〜使用される溶媒の還流温度において、(14)の、酸との、好ましくはトリフルオロ酢酸との反応により達成され、(15)、式(Ｉ)の化合物を得る。あるいは、(14)のヒドロキシル基の除去は2工程手順において達成される: 第1に、アルコール(14)を、メタンスルホン酸が好ましい酸により、1,2-ジクロロエタンが好ましい反応不活性溶媒中、反応温度約65℃において処理する。生じた粗製物質を、十分確立した条件を用いて還元する。パラジウム炭素の存在下および水素、45 psiの存在下、1,2-ジクロロエタン中の粗製オレフィンの反応により、(15)、式(Ｉ)の化合物を得る。
工程F:
約70℃の反応温度における、塩基、好ましくは重炭酸ナトリウムの存在下、低級アルコール溶媒が好ましく、すなわちメチルアルコールである極性プロトン性溶媒中の、R8がCNであるタイプ(15)の化合物の、ヒドロキシルアミン塩酸塩との反応により、(17)、式(Ｉ)の化合物を得る。
工程G:
使用される溶媒の還流温度における、(17)の、反応不活性溶媒、例えば1,2-ジクロロエタン中の酢酸無水物との反応により、(18)、式(Ｉ)の化合物を得る。
工程H:
タイプ(14)の化合物を、110℃が好ましい反応温度、室温〜使用される溶媒の還流温度において、好ましい溶媒がトルエンである反応不活性溶媒中、N-フルオロベンゼンスルホンイミドと反応させ、(16)、式(Ｉ)の化合物を得る。
本発明による例示的な式Ｉの化合物は以下である:
3-ベンジルオキシメチル-1-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブタノール,
1-[4-(3-ベンジルオキシメチル-シクロブチル)-ベンジル]-ピロリジン,
1-[4-(3-ベンジルオキシメチル-シクロブチル)-ベンジル]-ピロリジン,
[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチル]-メタノール,
トルエン-4-スルホン酸3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチルエステル,
3-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシメチル]-ベンゾニトリル,
2-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシメチル]-ベンゾニトリル,
4-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシメチル]-ベンゾニトリル,
1-｛4-[3-(3-メトキシ-ベンジルオキシメチル)-シクロブチル]-ベンジル｝-ピロリジン,
1-｛4-[3-(3-フルオロ-ベンジルオキシメチル)-シクロブチル]-ベンジル｝-ピロリジン,
1-｛4-[3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジルオキシメチル)-シクロブチル]-ベンジル｝-ピロリジン,
1-(4-｛3-[(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)メトキシメチル]-シクロブチル｝-ベンジル)-ピロリジン,
1-｛4-[3-(3-メトキシ-ベンジルオキシメチル)-シクロブチル]-ベンジル｝-ピロリジン,
1-(4-｛3-[(3,4-ジクロロ-フェニル)メトキシメチル]-シクロブチル｝-ベンジル)-ピロリジン,
1-(4-｛3-[(3,5-ジフルオロ-フェニル)メトキシメチル]-シクロブチル｝-ベンジル)-ピロリジン,
1-｛4-[3-(3-メチル-ベンジルオキシメチル)-シクロブチル]-ベンジル｝-ピロリジン,
1-｛4-[3-(3-フルオロ-ベンジルオキシメチル)-シクロブチル]-ベンジル｝-ピロリジン,
1-｛4-[3-(4-フルオロ-ベンジルオキシメチル)-シクロブチル]-ベンジル｝-ピロリジン,
1-｛4-[3-(4-トリフルオロメチル-ベンジルオキシメチル)-シクロブチル]-ベンジル｝-ピロリジン,
1-(4-｛3-[(2,4-ジフルオロ-フェニル)メトキシメチル]-シクロブチル｝-ベンジル)-ピロリジン,
1-(4-｛3-[(3,4-ジフルオロ-フェニル)メトキシメチル]-シクロブチル｝-ベンジル)-ピロリジン,
1-｛4-[3-(3-トリフルオロメチル-ベンジルオキシメチル)-シクロブチル]-ベンジル｝-ピロリジン,
1-｛4-[3-(4-tert-ブチル-ベンジルオキシメチル)-シクロブチル]-ベンジル｝-ピロリジン,
1-｛4-[3-(2-フルオロ-ベンジルオキシメチル)-シクロブチル]-ベンジル｝-ピロリジン,
1-｛4-[3-(3-ジフルオロメトキシ-ベンジルオキシメチル)-シクロブチル]-ベンジル｝-ピロリジン,
1-｛4-[3-(2-ベンゼンスルホニルメチル-ベンジルオキシメチル)-シクロブチル]-ベンジル｝-ピロリジン,
1-｛4-[3-(1-フェニル-エトキシメチル)-シクロブチル]-ベンジル｝-ピロリジン,
1-｛4-[3-(4-メチル-ベンジルオキシメチル)-シクロブチル]-ベンジル｝-ピロリジン,
1-｛4-[3-(3-ニトロ-ベンジルオキシメチル)-シクロブチル]-ベンジル｝-ピロリジン,
1-(4-｛3-[(2-メトキシ-5-ニトロ-フェニル)メトキシメチル]-シクロブチル｝-ベンジル)-ピロリジン,
1-｛4-[3-(3-トリフルオロメトキシ-ベンジルオキシメチル)-シクロブチル]-ベンジル｝-ピロリジン,
1-(4-｛3-[(3,5-ジメトキシ-フェニル)メトキシメチル]-シクロブチル｝-ベンジル)-ピロリジン,
2-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシメチル]-ピリジン,
1-(4-｛3-[(2,3,4-トリフルオロ-フェニル)メトキシメチル]-シクロブチル｝-ベンジル)-ピロリジン,
1-｛4-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシメチル]-フェニル｝-1H-ピラゾール,
1-(4-｛3-[(3,5-ジメチル-フェニル)メトキシメチル]-シクロブチル｝-ベンジル)-ピロリジン,
2-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-ピリミジン,
8-メトキシ-2-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-キノリン,
7-フルオロ-4-メチル-2-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-キノリン,
4,6-ジメチル-2-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-ピリミジン,
2-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-ピラジン,
2,5-ジメチル-3-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-ピラジン,
2-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-ピリジン,
2-メチル-6-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-ピリジン,
3-メトキシ-6-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-ピリダジン,
1-｛4-[3-(2-ブロモ-ベンジルオキシメチル)-シクロブチル]-ベンジル｝-ピロリジン,
2,4-ジメトキシ-6-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-ピリミジン,
シス-トルエン-4-スルホン酸3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチルエステル,
トランス-トルエン-4-スルホン酸3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチルエステル,
トランス-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチル]-メタノール,
シス-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチル]-メタノール,
シス-4,6-ジメチル-2-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-ピリミジン,
シス-2-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-ピリミジン,
シス-5-エチル-2-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-ピリミジン,
シス-3-メチル-6-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-ピリダジン,
トランス-4,6-ジメチル-2-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-ピリミジン,
トランス-2-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-ピリミジン,
トランス-5-エチル-2-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-ピリミジン,
トランス-3-メチル-6-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-ピリダジン,
シス-5-メチル-4-ピペリジン-3-イル-2-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-ピリミジン,
シス-ピリジン-4-イル-｛6-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-ピリダジン-3-イル｝-アミン,
シス-2-｛[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]オキシ｝-4-トリフルオロメチル-ピリミジン,
シス-5-フェニル-2-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-ピリミジン,
シス-(4-クロロ-フェニル)-｛6-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-ピリダジン-3-イル｝-メタノン,
シス-1,3-ジメチル-1-｛6-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-ピリダジン-3-イル｝-ウレア,
シス-4-ピロリジン-3-イル-2-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-ピリミジン,
シス-4-メチル-6-ピロリジン-3-イル-2-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-ピリミジン,
シス-4-(3-クロロ-フェニル)-2-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-キナゾリン,
シス-3-(3-クロロ-フェニル)-1-メチル-1-｛6-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-ピリダジン-3-イル｝-ウレア,
シス-5-(4-メトキシ-フェノキシ)-2-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-ピリミジン,
シス-4-ピリジン-2-イル-2-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-キナゾリン,
シス-5-(3-クロロ-フェノキシ)-2-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-ピリミジン,
シス-4-フェニル-6-ピペリジン-4-イル-2-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-ピリミジン,
シス-3-(3-メチル-5-フェニル-ピラゾール-1-イル)-6-｛[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]オキシ｝-ピリダジン,
5-フルオロ-4-ピペリジン-4-イル-2-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-ピリミジン,
シス-3-ピペラジン-1-イル-6-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-ピリダジン,
シス-4-フェニル-2-｛[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]オキシ｝-6-トリフルオロメチル-ピリミジン,
シス-4-メチル-6-ピペリジン-4-イル-2-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-ピリミジン,
シス-1-メチル-4-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-フタラジン,
シス-2-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-4-o-トリル-ピリミジン,
シス-5-(5-ヨード-2-メトキシ-ベンジル)-3-｛[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチル]メトキシ｝-ピリダジン,
シス-5-メチル-4-ピペリジン-4-イル-2-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-ピリミジン,
シス-4-(2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-2-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-キナゾリン,
シス-6-メチル-2-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-ピリミジン-4-カルボン酸フェニルアミド,
シス-4-フェニル-2-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-ピリミジン,
シス-3-(2-メトキシ-ベンジル)-6-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-ピリダジン,
シス-ジメチル-｛6-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-ピリダジン-3-イル｝-アミン,
シス-4-メチル-6-フェニル-2-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-ピリミジン,
シス-5-メチル-4-ピロリジン-3-イル-2-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-ピリミジン,
シス-3-(3,5-ジメチル-ピラゾール-1-イル)-6-｛[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]オキシ｝-ピリダジン,
シス-3-(2,5-ジメチル-ピロール-1-イル)-6-｛[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]オキシ｝-ピリダジン,
シス-5-(3-クロロ-フェニル)-2-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-ピリミジン,
シス-5-(4-メトキシ-フェニル)-2-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-ピリミジン,
シス-4-フェニル-6-ピリジン-2-イル-2-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-ピリミジン,
シス-4-フェニル-6-ピペリジン-3-イル-2-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-ピリミジン,
2-｛4-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-ピペラジン-1-イル｝-ピリミジン,
ジメチル-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-アミン,
1-｛4-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-ピペラジン-1-イル｝-エタノン,
4-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-モルホリン,
5-フルオロ-2-｛4-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-ピペラジン-1-イル｝-ピリミジン,
シス-4-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-モルホリン,
シス-1-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-ピペラジン,
シス-5-フルオロ-2-｛4-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-ピペラジン-1-イル｝-ピリミジン,
シス-1-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-ピロリジン,
シス-1-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-ピペリジン,
シス-2-｛1-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-ピロリジン-2-イル｝-ピリジン,
シス-(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-モルホリン,
トランス-1-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-ピロリジン,
トランス-1-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-ピペリジン,
トランス-2-｛1-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-ピロリジン-2-イル｝-ピリジン,
トランス-4-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-モルホリン,
トランス-1-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-ピペラジニルパラ-トルエンスルホネート,
トランス-5-フルオロ-2-｛4-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-ピペラジン-1-イル｝-ピリミジン,
トランス-2-｛エチル-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-アミノ｝-エタノール,
トランス-3,5-ジメチル-1-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-ピペリジン,
トランス-シクロヘキシル-メチル-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-アミン,
トランス-ベンジル-メチル-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-アミン,
トランス-2-メチル-1-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-ピペリジン,
トランス-3-メチル-1-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-ピペリジン,
トランス-4-メチル-1-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-ピペリジン,
トランス-2-メチル-1-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-ピロリジン,
トランス-2,6-ジメチル-1-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-ピペリジン,
トランス-メチル-ピリジン-3-イルメチル-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-アミン,
トランス-(2R,5R)-2,5-ジメチル-1-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-ピロリジン,
トランス-シクロプロピルメチル-プロピル-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-アミン,
トランス-2-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール,
トランス-(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-モルホリン,
トランス-4-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-ピペラジン-2-オン,
トランス-(S)-2-メトキシメチル-1-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-ピロリジン,
トランス-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-｛[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチル]メチル｝-アミン,
トランス-(5-メチル-ピラジン-2-イルメチル)-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-アミン,
トランス-(2-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-アミン,
トランス-ピリジン-2-イルメチル-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-アミン,
トランス-トランス-2-｛4-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-ピペラジン-1-イル｝-イソニコチノニトリル,
トランス-メチル-ピリジン-2-イルメチル-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-アミン,
トランス-(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルメチル)-｛[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチル]メチル｝-アミン,
トランス-3-エチル-5-｛(R)-1-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-ピロリジン-2-イル｝-[1,2,4]オキサジアゾール,
トランス-(6-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-アミン,
トランス-(2-クロロ-6-フルオロ-ベンジル)-プロピル-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-アミン,
トランス-[3-(3,5-ジメチル-ピラゾール-1-イル)-ベンジル]-メチル-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-アミン,
トランス-1-(5-クロロ-2-メトキシ-ベンジル)-4-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-ピペラジン,
トランス-(3S,4aS,8aS)-2-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-デカヒドロ-イソキノリン-3-カルボン酸tert-ブチルアミド,
トランス-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イルメチル)-メチル-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-アミン,
トランス-(S)-1-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-ピロリジン-2-カルボン酸アミド,
トランス-(8-メトキシ-キノリン-5-イルメチル)-メチル-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-アミン,
トランス-4-(4-クロロ-フェノキシ)-1-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-ピペリジン,
トランス-4-(2-メトキシ-フェノキシ)-1-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-ピペリジン,
トランス-4-(3-クロロ-フェノキシ)-1-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-ピペリジン,
トランス-メチル-(4-フェノキシ-ベンジル)-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-アミン,
トランス-[1-(2-メトキシ-エチル)-ピペリジン-4-イルメチル]-メチル-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-アミン,
トランス-1-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-4-p-トリルオキシ-ピペリジン,
トランス-2-｛ベンジル-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-アミノ｝-エタノール,
トランス-[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-メチル-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-アミン,
トランス-メチル-プロパ-2-イニル-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-アミン,
トランス-4-ピロリジン-1-イル-1-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-ピペリジン,
トランス-イソプロピル-(2-メトキシ-エチル)-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-アミン,
トランス-1-ベンジル-4-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-ピペラジン,
トランス-1-エチル-4-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-ピペラジン,
トランス-2-｛イソプロピル-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-アミノ｝-エタノール,
トランス-(2-メトキシ-エチル)-プロピル-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-アミン,
トランス-メチル-((R)-1-フェニル-エチル)-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-アミン,
トランス-(4S,4aS)-4-フェニル-1-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-デカヒドロ-キノリン-4-オール,
トランス-1-｛4-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-ピペラジン-1-イル｝-エタノン,
トランス-1-メチル-4-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-[1,4]ジアゼパン,
トランス-2-｛4-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-ピペラジン-1-イル｝-ニコチノニトリル,
トランス-エチル-(2-メトキシ-エチル)-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-アミン,
トランス-メチル-(3-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-アミン,
トランス-ジエチル-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-アミン,
トランス-ベンジル-イソプロピル-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-アミン,
トランス-(S)-2-ピロリジン-1-イルメチル-1-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-ピロリジン,
トランス-((S)-1-ベンジル-ピロリジン-3-イル)-エチル-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-アミン,
トランス-tert-ブチル-(2-メトキシ-エチル)-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-アミン,
トランス-4-(2-クロロ-フェノキシ)-1-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-ピペリジン,
トランス-N-エチル-N',N'-ジメチル-N-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-エタン-1,2-ジアミン,
トランス-ジシクロプロピルメチル-メチル-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-アミン,
トランス-ブチル-メチル-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-アミン,
トランス-N,N,N'-トリメチル-N'-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-エタン-1,2-ジアミン,
トランス-1-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-4-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-ピペラジン,
トランス-2,5-ジメチル-1-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール,
トランス-((S)-1-ベンジル-ピロリジン-3-イル)-メチル-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-アミン,
トランス-(4-フルオロ-ベンジル)-メチル-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-アミン,
トランス-1-フェニル-8-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-1,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]デカン-4-オン,
トランス-2-｛メチル-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-アミノ｝-エタノール,
トランス-3-ベンジル-7-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン,
トランス-3-｛ベンジル-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-アミノ｝-プロパン-1-オール,
トランス-イソブチル-メチル-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-アミン,
トランス-エチル-イソプロピル-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-アミン,
トランス-ジメチル-｛(R)-1-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-ピロリジン-3-イル｝-アミン,
トランス-イソプロピル-メチル-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-アミン,
トランス-メチル-(5-プロピル-1H-ピラゾール-3-イルメチル)-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-アミン,
トランス-(1R,2S)-2-｛メチル-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-アミノ｝-1-フェニル-プロパン-1-オール,
トランス-2-｛1-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-ピペリジン-4-イル｝-ベンゾオキサゾール,
トランス-3-プロピル-7-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン,
トランス-ベンジル-((R)-1-フェニル-エチル)-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-アミン,
トランス-tert-ブチル-エチル-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-アミン,
トランス-1-メチル-4-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-ピペラジン,
トランス-イソプロピル-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イルメチル)-アミン,
トランス-4-｛ベンジル-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-アミノ｝-ブタン-1-オール,
トランス-(1R,2R)-2-｛メチル-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-アミノ｝-1-フェニル-プロパン-1-オール,
トランス-ベンジル-エチル-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-アミン,
トランス-6-｛4-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-ピペラジン-1-イル｝-ニコチノニトリル,
トランス-メチル-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-アミン,
トランス-3-(3-メトキシ-フェニル)-6-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-1,2,3a,6-テトラアザ-アズレン,
トランス-メチル-フェネチル-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-アミン,
トランス-3-｛ピリジン-2-イルメチル-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-アミノ｝-プロパン-1-オール,
トランス-ビス-ピリジン-2-イルメチル-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-アミン,
トランス-ビス-(3-クロロ-ベンジル)-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-アミン,
トランス-シクロプロピル-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イルメチル)-アミン,
トランス-メチル-ピリジン-4-イルメチル-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-アミン,
トランス-3-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-6-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-1,2,3a,6-テトラアザ-アズレン,
3-ピロリジン-1-イルメチル-1-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブタノール,
1-(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェニル)-3-ピロリジン-1-イルメチル-シクロブタノール、
1-(4-ベンジルオキシメチル-フェニル)-3-ピロリジン-1-イルメチル-シクロブタノール,
4-(1-ヒドロキシ-3-ピロリジン-1-イルメチル-シクロブチル)-ベンゾニトリル,
1-(4-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-3-ピペリジン-1-イルメチル-シクロブタノール,
3-モルホリン-4-イルメチル-1-(4-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-シクロブタノール,
1-(4-ジメチルアミノメチル-フェニル)-3-ピロリジン-1-イルメチル-シクロブタノール、
3-(4-ピリミジン-2-イル-ピペラジン-1-イルメチル)-1-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブタノール,
1-[4-(3-ピロリジン-1-イルメチル-シクロブチル)-ベンジル]-ピロリン,
4-[4-(3-ピペリジン-1-イルメチル-シクロブチル)-ベンジル]-モルホリン,
1-[4-(3-ピロリジン-1-イルメチル-シクロブチル)-ベンジル]-ピペリジン,
ジメチル-[4-(3-ピロリジン-1-イルメチル-シクロブチル)-ベンジル]-アミン,
4-(3-ピロリジン-1-イルメチル-シクロブチル)-ベンゾニトリル,
4-(3-ピロリジン-1-イルメチル-シクロブチル)-N-ヒドロキシ-ベンズアミジン,
5-メチル-3-[4-(3-ピロリジン-1-イルメチル-シクロブチル)-フェニル]-[1,2,4]オキサジアゾール,
4-(3-ピロリジン-1-イルメチル-シクロブチル)-ベンジルアミン,
1-(3-p-トリル-シクロブチルメチル)-ピロリジン,
トランス-1-[4-(3-ベンジルオキシメチル-シクロブチル)-ベンジル]-ピロリジン, および
トランス-1-[4-(3-アジドメチル-シクロブチル)-ベンジル]-ピロリジン。
本発明による化合物の好ましい例は以下を含む:
トランス-2-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-ピリミジン;
トランス-5-エチル-2-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-ピリミジン;
トランス-3-メチル-6-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-ピリダジン;
シス-5-メチル-4-ピペリジン-3-イル-2-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-ピリミジン;
シス-ピリジン-4-イル-｛6-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-ピリダジン-3-イル｝-アミン;
シス-2-｛[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]オキシ｝-4-トリフルオロメチル-ピリミジン;
シス-5-フェニル-2-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-ピリミジン;
シス-(4-クロロ-フェニル)-｛6-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-ピリダジン-3-イル｝-メタノン;
シス-1, 3-ジメチル-1-｛6-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-ピリダジン-3-イル｝-ウレア;
シス-4-ピロリジン-3-イル-2-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-ピリミジン;
シス-4-メチル-6-ピロリジン-3-イル-2-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-ピリミジン;
シス-4-(3-クロロ-フェニル)-2-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-キナゾリン;
シス-3-(3-クロロ-フェニル)-1-メチル-1- ｛6-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-ピリダジン-3-イル｝-ウレア;
シス-5-(4-メトキシ-フェノキシ)-2-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-ピリミジン;
シス-4-ピリジン-2-イル-2-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-キナゾリン;
シス-5-(3-クロロ-フェノキシ)-2-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-ピリミジン;
シス-4-フェニル-6-ピペリジン-4-イル-2-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-ピリミジン;
シス-3-(3-メチル-5-フェニル-ピラゾール-1-イル)-6-｛[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]オキシ｝-ピリダジン;
5-フルオロ-4-ピペリジン-4-イル-2-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-ピリミジン;
シス-3-ピペラジン-1-イル-6-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-ピリダジン;
シス- 4-フェニル-2-｛[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]オキシ｝-6-トリフルオロメチル-ピリミジン;
シス-4-メチル-6-ピペリジン-4-イル-2-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-ピリミジン;
シス-1-メチル-4-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-フタラジン;
シス-2-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-4-o-トリル-ピリミジン;
シス-5-(5-ヨード-2-メトキシ-ベンジル)-3-｛[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチル] メトキシ｝-ピリダジン;
シス-5-メチル-4-ピペリジン-4-イル-2-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-ピリミジン;
シス-4-(2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-2-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-キナゾリン;
シス-6-メチル-2[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-ピリミジン-4-カルボン酸フェニルアミド;
シス-4-フェニル-2-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-ピリミジン;
シス-3-(2-メトキシ-ベンジル)-6-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-ピリダジン;
シス-ジメチル- ｛6-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-ピリダジン-3-イル｝-アミン;
シス-4-メチル-6-フェニル-2-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-ピリミジン;
シス-5-メチル-4-ピロリジン-3-イル-2-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-ピリミジン;
シス-3-(3,5-ジメチル-ピラゾール-1-イル)-6-｛[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]オキシ｝-ピリダジン;
シス-3-(2,5-ジメチル-ピロール-1-イル)-6-｛[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]オキシ｝-ピリダジン;
シス-5-(3-クロロ-フェニル)-2-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-ピリミジン;
シス-5-(4-メトキシ-フェニル)-2-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-ピリミジン;
シス-4-フェニル-6-ピリジン-2-イル-2-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-ピリミジン;
シス-4-フェニル-6-ピペリジン-3-イル-2-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-ピリミジン;
2-｛4-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-ピペラジン-1-イル｝-ピリミジン;
ジメチル-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-アミン;
1-｛4-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-ピペラジン-1-イル｝- エタノン;
4-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-モルホリン;
5-フルオロ-2- ｛4-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-ピペラジン-1-イル｝-ピリミジン;
シス-4-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-モルホリン;
トランス-4-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-チオモルホリン;
トランス-6-｛4-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-ピペラジン-1-イル｝-ニコチノニトリル;
トランス-1-メタンスルホニル-4-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-ピペラジン;
トランス-1-エタンスルホニル-4-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-ピペラジン;
トランス-1-(プロパン-2-スルホニル)-4-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-ピペラジン;
トランス-2-メチル-1-｛4-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-ピペラジン-1-イル｝-プロパン-1-オン;
トランス-(1S,4S)-2-メタンスルホニル-5-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン;
シス-1-｛4-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-ピペラジン-1-イル｝-エタノン; および
シス-4-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-チオモルホリン。
以下の例において、下記の用語は、下記の一般的意味を有することが意図される:
DIPEA: ジイソプロピルエチルアミン
DMF: ジメチルホルムアミド
MgSO4: 硫酸マグネシウム
DMA: ジメチルアセトアミド
LRMS: 低解像度質量分析
℃: 摂氏温度
calcd; 計算値
d; 日; 二重項(スペクトル)
DCE: 1,2-ジクロロエタン
EtOAc: 酢酸エチル
g: グラム
hr; 時間
Hz: ヘルツ
J: 結合定数(NMRにおける)
L: リットル
LAH: 水素化アルミニウムリチウム
MHz: メガヘルツ
Min: 分
m/z: 質量対電荷比(質量分析における)
obsd: 実測値
PPTs: ピリジニウムp-トルエンスルホネート:
TsO: p-トルエンスルホネート
Rf: 保持因子(クロマトグラフィーにおける)
Rt: 保持時間(クロマトグラフィーにおける)
rt: 室温
s: 一重項(NMR)、秒(s)
t: 三重項
TFA: トリフルオロ酢酸
TFAA: トリフルオロ酢酸無水物
THF: テトラヒドロフラン
TLC: 薄層クロマトグラフィー
Ts: トシル, p-トルエンスルホニル
TsOH: p-トルエンスルホン酸
溶媒を購入し、そして精製することなく用いた。収率を薄層クロマトグラフィーおよびNMRにより均質と判断された物質について算出した。薄層クロマトグラフィーは、示された溶媒で溶出するMerck Kieselgel 60 F 254プレートにおいて実施し、254 nm UVランプにより可視化し、そしてKMnO4水溶液または12-モリブドリン酸のエタノール溶液のいずれかで染色する。フラッシュカラムクロマトグラフィーを、示されたサイズを用いるプレパックBiotage またはISCO カラムのいずれかを使用して実施した。核磁気共鳴(NMR)スペクトルを、Unity 400または500で、それぞれ1Hについて400 MHzまたは500 MHzにおいておよびそれぞれ13C NMRについて100 MHzまたは125 MHzにおいて得た。プロトン1H NMRスペクトルについての化学シフトは、百万分率において、7.24 ppmにおけるCDCl3の一重項と比較して報告した。13C NMRスペクトルについての化学シフトは、ppm(parts per million)ダウンフィールドにおいて、77.0 ppmにおけるCDClの三重項の中心線と比較して報告した。質量スペクトル分析を、APCI Gilson 215、micromass ZMD (50% アセトニトリル / 50%水) スペクトロメーターにおいて実行した。
HPLCを、以下の方法に従って実行した:
方法A: 分取条件(Waters 600 & Waters 2767 Sample Manager); カラム: Waters Symmetry C18, 5μm, 30 x 150 mmスチールカラム, 部品番号WAT248000, シリアル番号M12921A01; 溶媒A - 0.1% トリフルオロ酢酸/水; 溶媒B - アセトニトリル; 注入容量: 850 □L; 時間0.0, 100%溶媒A, 0%溶媒B, フロー20; 時間2.0, 100%溶媒A, 0%溶媒B, フロー20; 時間12.0, 0%溶媒A, 100%溶媒B, フロー20; 時間15.0, 0%溶媒A, 100%溶媒B, フロー20; 時間15.1, 100%溶媒A, 0%溶媒B, フロー20; 時間20.0, 100%溶媒A, 0%溶媒B, フロー20。
マススペクトル(micromassZO)条件; キャピラリー(kV): 3.0; コーン(V): 20; 抽出器(V): 3.0; RFレンズ(V): 0.5; ソース温度(℃): 120; 脱溶媒和温度(℃): 360; 脱溶媒和ガスフロー(L/hr): 450; コーンガスフロー(L/hr): 150; LM解像度: 15; HM解像度: 15; イオンエネルギー: 0.2; 増倍管: 550。
スプリッター; Acurate by LC Packings, 1/10,000; アップチャーチニードルバルブセッティング: 14; メイクアップポンプ(Waters 515) フロー(ml/分): 1。
PDA (Waters 996)セッティング; 開始/終了波長(nm): 200/600;解像度: 1.2; サンプルレート: 1; チャネル: TIC, 254 nmおよび220 nm。
方法B: 分取条件 (Waters 600 & Waters 2767 Sample Manager); カラム: Waters Xterra PrepMS C18 カラム, 5□m, 30 x 150 mm スチールカラム, 部品番号186001120, シリアル番号T22881T 09; 溶媒A - 0.1% トリフルオロ酢酸/水; 溶媒B - アセトニトリル; 注入容量: 1050 μL; 時間0.0, 100%溶媒A, 0%溶媒B, フロー20; 時間2.0, 100%溶媒A, 0%溶媒B, フロー20; 時間12.0, 0%溶媒A, 100%溶媒B, フロー20; 時間14.0, 0%溶媒A, 100%溶媒B, フロー20; 時間14.1, 100%溶媒A, 0%溶媒B, フロー20; 時間19.1, 100%溶媒A, 0%溶媒B, フロー20。
マススペクトル(micromassZO)条件; キャピラリー(kV): 3.0; コーン(V): 20; 抽出器(V): 3.0; RFレンズ(V): 0.5; ソース温度(℃): 120; 脱溶媒和温度(℃): 360; 脱溶媒和ガスフロー(L/hr): 450; コーンガスフロー(L/hr): 150; LM解像度: 15; HM解像度: 15; イオンエネルギー: 0.2; 増倍管: 550。
スプリッター; Acurate by LC Packings, 1/10,000; アップチャーチニードルバルブセッティング: 14; メイクアップポンプ(Waters 515) フロー(ml/分): 1。
PDA (Waters 996)セッティング; 開始/終了波長(nm): 200/600;解像度: 1.2; サンプルレート: 1; チャネル: TIC, 254 nmおよび220 nm。
方法C: 分取条件 (Waters 600 & Waters 2767 Sample Manager); カラム: Waters Symmetry C18, 5□m, 30 x 150 mm スチールカラム, 部品番号WAT248000, シリアル番号M12921A01; 溶媒A - 0.1% トリフルオロ酢酸/水; 溶媒B - アセトニトリル; 注入容量: 850 □L; 時間0.0, 90%溶媒A, 10%溶媒B, フロー20; 時間10.0, 0%溶媒A, 100%溶媒B, フロー20; 時間12.0, 0%溶媒A, 100%溶媒B, フロー20。
マススペクトル(micromassZO)条件; キャピラリー(kV): 3.0; コーン(V): 20; 抽出器(V): 3.0; RFレンズ(V): 0.5; ソース温度(℃): 120; 脱溶媒和温度(℃): 360; 脱溶媒和ガスフロー(L/hr): 450; コーンガスフロー(L/hr): 150; LM解像度: 15; HM解像度: 15; イオンエネルギー: 0.2; 増倍管: 550。
スプリッター; Acurate by LC Packings, 1/10,000; アップチャーチニードルバルブセッティング: 14; メイクアップポンプ(Waters 515) フロー(ml/分): 1。
PDA (Waters 996)セッティング; 開始/終了波長(nm): 200/600;解像度: 1.2; サンプルレート: 1; チャネル: TIC, 254 nmおよび220 nm。
以下の中間体を以下に示される手順により製造することができる:
中間体1 - 一般手順A:
工程A:
(3,3-ジメトキシ-シクロブチル)-メタノール
0℃(氷/水浴)で、テトラヒドロフラン40 mL中の 3,3-ジメトキシ-シクロブタンカルボン酸メチルエステル、(J. Org. Chem. 1988, 53, 3841およびJ. Org. Chem. 1996, 61, 2174) (15.0 g, 86.1 mmol)の攪拌溶液に、水素化アルミニウムリチウム (103.3 mL, 1M テトラヒドロフラン)の溶液を滴下した。添加が終了した後、反応物を室温に温め、そして12時間攪拌した。反応物を、Feiser and Feiserの方法を用いて後処理し(worked-up)、次いでセライトのプラグに通してろ過し、そして減圧濃縮し、無色油状物として (3,3-ジメトキシ-シクロブチル)-メタノール (12.4 g, 99%粗製収率)を得た。この物質をさらに精製することなく使用した。
500 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 3.64 (d, J = 5.7Hz, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.13 (s, 3H),
2.32-2.23 (m, 3H), 1.94 (bs, 1H), 1.92-1.84 (m, 2H); 125 MHz 13C NMR (CDCl3) δ
101.0, 66.9, 48.7, 48.4, 34.3, 27.0; C7 H14 O3, 146.185, MS Low res (M-OCH3) = 115.1;
中間体2 - 一般手順A:
工程B:
[(3,3-ジメトキシ-シクロブチル)メトキシメチル]-ベンゼン
室温で、テトラヒドロフラン100 mL中の粗製(3,3-ジメトキシ-シクロブチル)-メタノール (11.9 g, 81.5 mmol)の攪拌溶液に、カリウムt-ブトキシド(163 mL, 1M テトラヒドロフラン)の溶液を添加した。反応物を30分間攪拌し、次いで臭化ベンジル(10.2 mL, 85.6 mmol) を添加した。30分後、TLC分析は出発物質の完全な消費を示した。反応を水でクエンチし、そして塩化メチレンで希釈した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、そして減圧濃縮した。この物質の精製を、Biotageカラム75メジウムを用い
、ヘキサン〜5% EtOAc/ヘキサンの勾配で溶出する、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより達成した。画分を含む生成物を回収し、そして減圧濃縮し、無色油状物として表題化合物(13.2 g, 69%収率)を得た。
Rf = 0.75 (40% EtOAc / ヘキサン); 500 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 7.36-7.25 (m, 5H),
4.52 (s, 2H), 3.48 (d, J = 7.0Hz, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 2.44-2.26 (m, 3H), 1.90-1.84 (m, 2H); 100 MHz 13C NMR (CDCl3) δ 138.8, 128.6, 127.9, 127.8, 101.1, 74.7, 73.2, 48.6, 48.4, 34.9, 24.9; C14 H20 O3, 236.309, MS Low res (M-OCH3) = 205.3.
中間体3 - 一般手順A:
工程C
3-ベンジルオキシメチル-シクロブタノン
アセトン:水(3:1)の混合物200 mL中の[(3,3-ジメトキシ-シクロブチル)メトキシメチル]-ベンゼン(13.0 g, 55.1 mmol)の攪拌溶液に、p-トルエンスルホン酸一水和物(2.1 g, 11.0 mmol)を添加した。反応混合物を65℃に45分間加熱した。TLCおよびGS/MS分析の両方は出発物質の完全な消費を示した。反応物を室温に冷やし、次いでアセトンを減圧下で除去した。生じた混合物を酢酸エチルで希釈し、そして5% NaOH水溶液で洗浄した。層を分離し、そして有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ガラス漏斗に通してろ過し、次いで減圧濃縮した。この物質の精製を、Biotage カラム 75スモールを用いて、10% EtOAc/ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより達成した。画分を含む生成物を回収し、そして減圧濃縮し、無色油状物として表題化合物(6.0 g, 58 %収率)を得た。
Rf = 0.35 (30% EtOAc / ヘキサン); 500 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 7.39-7.27 (m, 5H),
4.56 (s, 2H), 3.59 (d, J = 6.3Hz, 2H), 3.18-3.08 (m, 2H), 2.92-2.84 (m, 2H), 2.75-2.64 (m, 1H); 100 MHz 13C NMR (CDCl3) δ 207.6, 138.3, 128.7, 127.9, 127.8, 73.4, 73.1, 50.2, 23.9; C12 H14 O2, 190.241, GC/MS 190, 保持時間= 2.46分(固定相: HP-1, 溶融シリカ, 種類: 12m x 0.202mm x 0.33um. 温度範囲: -60℃〜325℃, ランプレート= 30 C/分, 溶媒遅延(delay) = 0.4分)
以下の化合物を以下の手順により製造し得る:
実施例1 - 一般手順A:
工程D:
3-ベンジルオキシメチル-1-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブタノール
-78℃ (iPrOH/ドライアイス)で、テトラヒドロフラン13 mL中の1-(4-ブロモ-ベンジル)-ピロリジン(1.9 g, 7.9 mmol)の攪拌溶液に、n-ブチルリチウムの溶液(3.2 mL, 7.9 mmol, THF中の2.5 M)をフラスコの側面に沿ってゆっくり添加した。30分後、予冷された-78℃(iPrOH/CO2アイス) 3-ベンジルオキシメチル-シクロブタノン(1.0 g, 5.3 mmol, THF(1 mL)中)溶液を、カニューレを介して、フラスコの側面に沿って(洗浄液1 mL)添加した。生じた溶液を-78℃で、30分間攪拌し、次いでNH4OHの飽和水溶液でクエンチし、そしてEtOAcで希釈した。層を分離し、そして有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ガラス漏斗に通してろ過し、次いで減圧濃縮した。この物質の精製を、Biotage カラムを用いて、2% MeOH/CH2Cl2 w/ 0.1% NH4OH〜30% MeOH/CH2Cl2 w/ 0.1% NH4OHの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより達成した。画分を含む生成物を回収し、そして減圧濃縮し、無色油状物として表題化合物(1.3 g, 71%収率)およびシス:トランス異性体の3:1混合物を得た。
Rf = 0.45 (15%MeOH/CH2Cl2 w/ 0.1% NH4OH); 1H NMR; シス:トランス異性体, 特徴的
ピーク400 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 7.36-7.25 (m), 7.22-7.06 (m), 6.57-6.54 (m), 4.59 (s), 4.50 (s), 3.64-3.58 (m), 3.53 (s), 2.56-2.50 (m), 2.42-2.21 (m), 1.82-1.77 (m); LRMS m/z C23 H29 N O2に対する計算値, 351.487; 実測値 LRMS (M+1) 352.4;
実施例2 - 一般手順A:
工程E
1-[4-(3-ベンジルオキシメチル-シクロブチル)-ベンジル]-ピロリジン
1,2-ジクロロエタン10 mL中の3-ベンジルオキシメチル-1-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブタノール (1.0 g, 2.8 mmol)の攪拌溶液に、トリエチルシラン(4.5 mL, 28.5 mmol)を添加し、引き続きトリフルオロ酢酸 (4.4 mL, 57.0 mmol)を添加した。次いで、反応物を75℃(油浴)に加熱した。1時間後、反応物を室温に冷やし、次いで減圧濃縮した。組成物質をEtOAc中に取り、そして1M NaOH水溶液で洗浄した。層を分離し、そして有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ガラス漏斗に通してろ過し、そして減圧濃縮した。この物質の精製を、45 g ISCO カラムを用い、2% MeOH/CH2Cl2 w/ 0.1% NH4OH〜10% MeOH/CH2Cl2 w/ 0.1% NH4OHの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより達成した。画分を含む生成物を回収し、そして濃縮し、無色油状物として表題化合物(収率はTFAの存在に起因して決定されなかった)およびシス:トランス異性体の1:1混合物を得た。さらなるこの物質の精製は要しない。
スケールアップ: ニートなトリエチルシラン(49 mL, 307 mmol)中の3-ベンジルオキシメチル-1-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブタノール (21.6g, 61.5 mmol)の攪拌溶液に、トリフルオロ酢酸 (47 mL, 615 mmol) を添加した。次いで、反応物を75℃(油浴)に加熱した。30分後、反応物を室温に冷やし、次いで減圧濃縮し、そしてさらに精製することなく使用した。
Rf = 0.3 (10%MeOH/CH2Cl2 w/ 0.1%NH4OH); シス:トランス異性体, 特徴的ピーク400 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 7.36-7.29 (m), 7.27-7.16 (m), 4.57 (s), 4.48 (s), 4.08 (s), 3.60 (d, J = 7.5 Hz), 3.42 (d, J = 5.8Hz), 2.61-2.53 (m), 2.48-2.41 (m), 2.24-2.19 (m); シス:トランス異性体, 特徴的ピーク100 MHz 13C NMR (CDCl3) δ 148, 138.8, 130.4, 128.6, 127.4, 74.3, 73.3, 58.2, 52.9, 36.6, 33.1, 31.5, 30.9, 23.1; LRMS m/z C23 H29 N Oに対する計算値, 335.488; 実測値 LRMS (M+1), 336.4.
実施例3 - 一般手順A:
工程F:
[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチル]-メタノール
エチルアルコール250 mL中の上記で製造された粗製1-[4-(3-ベンジルオキシメチル-シクロブチル)-ベンジル]-ピロリジンTFA塩 (61.5 mmol)の攪拌溶液に、パラジウム黒(4.0 g, 20質量%)を添加した。次いで、パーボトルをH2で45 psiに加圧した。LRMSにより明らかとなる出発物質の完全な消費後、反応容器を排気し (H2気体の除去)、次いで反応物をセライトのプラグに通してろ過し、そして減圧濃縮した。残留物をCH2Cl2で希釈し、そしてNaHCO3の飽和溶液で洗浄した。水層を3:1 CHCl3:iPrOHで逆抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ガラス漏斗に通してろ過し、そして減圧濃縮した。この物質の精製をBiotage カラム75ラージを用い、2% MeOH/CH2Cl2 w/ 0.2% NH4OH〜20% MeOH/CH2Cl2 w/ 0.2% NH4OHの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより達成した。画分を含む生成物を回収し、そして濃縮し、13C NMRはTFAの存在を示した。生成物を水性K2CO3との反応により遊離ベースにし、そして3:1 CHCl3:iPrOHで抽出し、無色油状物として表題化合物(11.9 g, 79%収率)およびシス:トランス異性体の混合物を得た。
Rf = 0.33 (10% MeOH/CH2Cl2 w/ 0.1% NH4OH); 1H NMR; シス:トランス異性体, 特徴的ピーク400 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 7.3 (m), 3.65-3.64 (m), 3.46-3.45 (m), 2.60-2.58
(m), 1.81-1.80 (m); シス:トランス異性体, 特徴的ピーク100 MHz 13C NMR (CDCl3)
δ 145.7, 145.2, 135.2, 129.5, 126.6, 67.3, 66.7, 60.3, 54.1, 36.6, 35.9, 33.5, 33.1, 31.2, 23.4; ; LRMS m/z C16 H23 N Oに対する計算値 245.364; 実測値 LRMS (M+1) 246.3.
実施例4 - 一般手順A:
工程G:
トルエン-4-スルホン酸3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチルエステル
ジクロロメタン5 mL中の上記で製造された [3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチル]-メタノール (0.56 g, 2.3 mmol)の攪拌溶液に、トリエチルアミン(1.6 mL, 2.7 mmol)、引き続き4-(ジメチルアミノ)ピリジン(2.8 mg, 0.23 mmol)およびp-トルエンスルホニルクロリド (0.52g, 2.7mmol)を添加した。1時間後、反応物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチした。反応物を希釈し、そしてジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ガラス漏斗に通してろ過し、そして減圧濃縮した。この物質の精製を、40g ISCO カラムを用い、4%、6%、および10% MeOH/CH2Cl2の勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより達成した。画分を含む生成物を回収し、そして減圧濃縮し、無色油状物として表題化合物(0.82 g, 93%収率)およびシス:トランス異性体の混合物を得た。
Rf = 0.29 (10%MeOH/CH2Cl2 w/ 0.1% NH4OH); 1H NMR; シス:トランス異性体, 特徴的ピーク400 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 7.83-7.77 (m), 7.37-7.32 (m), 7.27-7.23 (m), 7.13-7.06 (m), 4.18 (s), 3.99 (s), 3.59 (bs), 3.53-3.49 (m), 2.64-2.55 (m), 2.52 (bs), 2.45 (d, J = 3.7 Hz), 2.29-2.12 (m), 1.86-1.72 (m); シス:トランス異性体, 特徴的ピーク100 MHz 13C NMR (CDCl3) δ 144.9, 133.4, 130.1, 129.2, 129.1, 128.1, 74.2, 73.8, 60.5, 54.4, 36.1, 35.9, 32.4, 30.9, 23.6, 21.9; LRMS m/z C23 H29 N O3 Sに対する計算値 399.56; 実測値 LRMS (M+1) 400.3.
実施例5 - 一般手順A:
工程G:
3-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシメチル]-ベンゾニトリル
テトラヒドロフラン3 mL中の上記(工程F)で製造された [3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチル]-メタノール (50.0 mg, 0.20 mmol)の攪拌溶液に、KotBuの溶液(0.42 mL, 0.41 mmol, 1M THF)を添加した。30分後、THF(1 mL)中の3-(ブロモメチル)-ベンゾニトリル (42.0 mg, 0.21 mmol)を添加し、次いで反応物を40℃ (油浴)に加熱した。3時間後、反応物を水でクエンチし、そしてEtOAcで希釈した。層を分離し、そして有機層をMgSO4上で乾燥させ、ガラス漏斗に通してろ過し、そして減圧濃縮した。この物質を4 g ISCO カラムを用いて、2%、4%、8% MeOH/CH2Cl2 w/ 0.1 % NH4OHの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。画分を含む生成物を回収し、そして濃縮し、無色油状物として表題化合物(29.0 mg, 39%収率)およびシス:トランス異性体の混合物を得た。
Rf = 0.63 (10% MeOH/CH2Cl2 w/ 0.1% NH4OH); 1H NMR; シス:トランス異性体, 特徴的ピーク400 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 7.66-7.55 (m), 7.48-7.42 (m), 7.29-7.25 (m), 7.2
0-7.14 (m), 4.58 (s), 4.53 (s),3.66 (d J = 7.0 Hz), 3.62 (s), 2.62-2.47 (m), 2.32-2.20 (m), 1.94-1.86 (m), 1.81-1.78 (m); シス:トランス異性体, 特徴的ピーク100 MHz 13C NMR (CDCl3) δ 140.5, 131.9, 131.8, 131.4, 131.3, 131.1, 129.4, 126.5, 119.1, 112.7, 75.6, 74.9, 72.1, 71.9, 60.5, 54.3, 36.7, 36.2, 33.2, 31.6, 23.6; LRMS m/z C24 H28 N2 Oに対する計算値 360.498 実測値 LRMS (M+1) 361.4.
実施例6
2-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシメチル]-ベンゾニトリル
実施例5、一般手順A、工程Gに記載される製造。
Rf = 0.54 (10% MeOH/CH2Cl2 w/ 0.1% NH4OH); シス:トランス異性体, 特徴的ピーク400 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 7.67-7.58 (m), 7.41-7.36 (m), 7.28-7.14 (m), 4.75 (s), 4.70 (s), 3.74 (d, J = 7.0 Hz), 3.60 (s), 2.66-2.61 (m), 2.52-2.45 (m), 2.32-2.25 (m), 1.97-1.89 (m), 1.80-1.77 (m);シス:トランス異性体, 特徴的ピーク100 MHz 13C NMR (CDCl3) δ 142.6, 133.1, 132.9, 129.2, 128.2, 126.5, 126.4, 111.7, 75.8, 75.3, 70.9, 70.7 60.6, 54.3, 36.7, 36.3, 31.6, 30.8, 23.6; LRMS m/z C24 H28 N2 Oに対する計算値 360.498: 実測値 LRMS (M+1) 361.4.
実施例7
4-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシメチル]-ベンゾニトリル
実施例5、一般手順A、工程Gに記載される製造。
Rf = 0.29 (10% MeOH/CH2Cl2 w/ 0.1% NH4OH); シス:トランス異性体, 特徴的ピーク400 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 7.66-7.62 (m), 7.48-7.42 (m), 7.28 -7.24 (m), 7.19-7.13 (m), 4.61 (s), 4.56 (s), 3.47 (d, J = 6.2 Hz), 3.66 (d, J = 7.5 Hz), 3.61 (s, 2H), 2.64-2.44 (m), 2.33-2.17 (m), 1.95-1.87 (m), 1.81-1.78 (m); シス:トランス異性体, 特徴的ピーク100 MHz 13C NMR (CDCl3) δ 144.5, 132.4, 129.2, 127.9, 127.8, 126.5, 75.6, 75.0, 72.2 60.5, 54.3, 36.7, 33.2, 30.9, 23.6; LRMS m/z C24 H28 N2 Oに対する計算値 360.498; 実測値 LRMS (M+1) 361.4.
実施例8
1-｛4-[3-(3-メトキシ-ベンジルオキシメチル)-シクロブチル]-ベンジル｝-ピロリジン
実施例5、一般手順A、工程Gに記載される製造。
Rf = 0.40 10%MeOH/CH2Cl2 w/ 0.1% NH4OH); シス:トランス異性体, 特徴的ピーク400
MHz 1H NMR (CDCl3) δ 7.35-7.16 (m), 6.95-6.80 (m), 4.55 (s), 4.49 (s), 3.81 (d, J = 5.4 Hz), 3.75 (bs), 2.70-2.55 (m), 2.50-2.44 (m), 2.31-2.19 (m), 1.90-1.84 (m); シス:トランス異性体, 特徴的ピーク100 MHz 13C NMR (CDCl3) δ 140.5, 129.6, 126.8, 120.1, LRMS m/z C24 H31 N O2に対する計算値 365.514; 実測値 LRMS (M+1) 366.4.
実施例9
1-｛4-[3-(3-フルオロ-ベンジルオキシメチル)-シクロブチル]-ベンジル｝-ピロリジン
実施例5、一般手順A、工程Gに記載される製造。
Rf = 0.29 (10%MeOH/CH2Cl2 w/ 0.1% NH4OH); シス:トランス異性体, 特徴的ピーク400 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 7.32-7.24 (m), 7.19 -7.08 (m), 6.97-6.95 (m), 4.55 (s), 4.50 (s), 3.63 (d, J = 7.5 Hz), 3.59 (s), 2.60-2.59 (m), 2.51-2.44 (m), 2.31-2.21 (m), 1.91-1.88 (m), 1.79-1.76 (m); シス:トランス異性体, 特徴的ピーク100 MHz 13C NMR (CDCl3) δ 130.1, 129.0, 126.5, 123.1, 114.6, 114.4, 75.3, 72.5, 60.6, 54.4, 36.7, 36.2, 33.3, 31.7, 23.6, LRMS m/z C23 H28 F N Oに対する計算値 353.478; 実測値 LRMS (M+1) 354.4.
実施例10 - 一般手順A
工程G
代替のハイスループット手順:
臭化ベンジル(0.132 mmol, 1.05当量)を予め量って2-ドラムバイアルに入れた。[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチル]-メタノールおよびKotBuのストック溶液を製造した。以下の量、時間、番号又は反応作業を用い、(30.7 mg, 0.125 mmol, 1当量)を乾燥THF(0.75 ml)中に溶解し、そしてKOtBu溶液 (THF中の1 N, 0.25 ml, 0.25 mmol, 2当量)を添加した。この混合物を室温で、〜15分間振とうした(黄色濁った溶液)。〜15分後、このストック溶液1 mlを各ブロミド出発物質に添加した。生じた反応物を加熱し、そして45℃で、20時間振とうした。20時間後、反応物をMeOH(0.5 ml)でクエンチし、そしてSilicycle SCX SPEカートリッジに手動で充填し、次いでCH2Cl2でリンスした。バイアルを換え、そしてMeOH(5 ml)で溶出し、次いで風袋計量されたバイアル(tared vial)に交換し、そしてMeOH中の1 N TEA(7.5 ml)で溶出した。溶媒を取り除き、評価した。精製をHPLCの報告される方法を用いて達成した。画分を含む生成物を風袋計量されたバイアルに圧縮して詰めた。
1-｛4-[3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジルオキシメチル)-シクロブチル]-ベンジル｝-ピロリジン
Rt = 4.48分 HPLC方法 A; LRMS m/z C24 H28 F3 N O2に対する計算値 419.491 実測値 LRMS (M+1) 420.13.
実施例11
1-(4-｛3-[(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)メトキシメチル]-シクロブチル｝-ベンジル)-ピロリジン
実施例10、一般手順A、工程Gに記載される製造。
Rt = 4.72分 HPLC方法 A; LRMS m/z C23 H27 Cl F N Oに対する計算値 387.929; 実測値 LRMS (M+1) 388.13.
実施例12
1-｛4-[3-(3-メトキシ-ベンジルオキシメチル)-シクロブチル]-ベンジル｝-ピロリジン
実施例10、一般手順A、工程Gに記載される製造。
Rt = 4.63分 HPLC方法 A; LRMS m/z C24 H31 N O2に対する計算値 365.52; 実測値 LRMS (M+1) 366.16.
実施例13
1-(4-｛3-[(3,4-ジクロロ-フェニル)メトキシメチル]-シクロブチル｝-ベンジル)-ピロリジン
実施例10、一般手順A、工程Gに記載される製造。
Rt = 4.85分 HPLC方法 A; LRMS m/z C23 H27 Cl2 N Oに対する計算値 403.00; 実測値 LRMS (M+1) 404.08.
実施例14
1-(4-｛3-[(3,5-ジフルオロ-フェニル) メトキシメチル]-シクロブチル｝-ベンジル)-ピ
ロリジン
実施例10、一般手順A、工程Gに記載される製法。
Rt = 4.7分 HPLC方法 A; LRMS m/z C23 H27 F2 N Oに対する計算値 371.475; 実測値 LRMS (M+1) 372.15.
実施例15
1-｛4-[3-(3-メチル-ベンジルオキシメチル)-シクロブチル]-ベンジル｝-ピロリジン
実施例10、一般手順A、工程Gに記載される製造。
Rt = 9.19分 HPLC方法 C; LRMS m/z C24 H31 N Oに対する計算値 349.521; 実測値 LRMS (M+1) 350.4.
実施例16
1-｛4-[3-(3-フルオロ-ベンジルオキシメチル)-シクロブチル]-ベンジル｝-ピロリジン
実施例10、一般手順A、工程Gに記載される製造。
Rt = 9.63分 HPLC方法 C; LRMS m/z C23 H28 F N Oに対する計算値 353.484; 実測値 LRMS (M+1) 354.4.
実施例17
1-｛4-[3-(4-フルオロ-ベンジルオキシメチル)-シクロブチル]-ベンジル｝-ピロリジン
実施例10、一般手順A、工程Gに記載される製造。
Rt = 8.91分 HPLC方法 C; LRMS m/z C23 H28 F N Oに対する計算値 353.484; 実測値 LRMS (M+1) 354.4.
実施例18
1-｛4-[3-(4-トリフルオロメチル-ベンジルオキシメチル)-シクロブチル]-ベンジル｝-ピロリジン
実施例10、一般手順A、工程Gに記載される製造。
Rt = 9.50分 HPLC方法 C; LRMS m/z C24 H28 F3 N Oに対する計算値 403.492; 実測値 LRMS (M+1) 404.4.
実施例19
1-(4-｛3-[(2,4-ジフルオロ-フェニル)メトキシメチル]-シクロブチル｝-ベンジル)-ピロリジン
実施例10、一般手順A、工程Gに記載される製造。
Rt = 9.03分 HPLC方法 C; LRMS m/z C23 H27 F2 N Oに対する計算値 371.475; 実測値 LRMS (M+1) 372.4.
実施例20
1-(4-｛3-[(3,4-ジフルオロ-フェニル)メトキシメチル]-シクロブチル｝-ベンジル)-ピロリジン
実施例10、一般手順A、工程Gに記載される製造。
Rt = 9.06分 HPLC方法 C; LRMS m/z C23 H27 F2 N Oに対する計算値 371.475 実測値 LRMS (M+1) 372.4.
実施例21
1-｛4-[3-(3-トリフルオロメチル-ベンジルオキシメチル)-シクロブチル]-ベンジル｝-ピロリジン
実施例10、一般手順A、工程Gに記載される製造。
Rt = 9.45分 HPLC方法 C; LRMS m/z C24 H28 F3 N Oに対する計算値 403.492; 実測値
LRMS (M+1) 404.4.
実施例22
1-｛4-[3-(4-tert-ブチル-ベンジルオキシメチル)-シクロブチル]-ベンジル｝-ピロリジン
実施例10、一般手順A、工程Gに記載される製造。
Rt = 10.15分 HPLC方法 C; LRMS m/z C27 H37 N Oに対する計算値 391.602; 実測値 LRMS(M+1) 392.5.
実施例23
1-｛4-[3-(2-フルオロ-ベンジルオキシメチル)-シクロブチル]-ベンジル｝-ピロリジン
実施例10、一般手順A、工程Gに記載される製造。
Rt = 8.89分 HPLC方法 C; LRMS m/z C23 H28 F N Oに対する計算値 353.484; 実測値 LRMS (M+1) 354.4.
実施例24
1-｛4-[3-(3-ジフルオロメトキシ-ベンジルオキシメチル)-シクロブチル]-ベンジル｝-ピロリジン
実施例10、一般手順A、工程Gに記載される製造。
Rt = 9.09分 HPLC方法 C; LRMS m/z C24 H29 F2 N O2に対する計算値 401.501; 実測値 LRMS (M+1) 402.4.
実施例25
1-｛4-[3-(2-ベンゼンスルホニルメチル-ベンジルオキシメチル)-シクロブチル]-ベンジル｝-ピロリジン
実施例10、一般手順A、工程Gに記載される製造。
Rt = 8.95分 HPLC方法 C; LRMS m/z C30 H35 N O3 Sに対する計算値 489.682; 実測値 LRMS (M+1) 490.5.
実施例26
1-｛4-[3-(1-フェニル-エトキシメチル)-シクロブチル]-ベンジル｝-ピロリジン
実施例10、一般手順A、工程Gに記載される製造。
Rt = 9.09分 HPLC方法 C;
実施例27
1-｛4-[3-(4-メチル-ベンジルオキシメチル)-シクロブチル]-ベンジル｝-ピロリジン
実施例10、一般手順A、工程Gに記載される製造。
Rt = 9.19分 HPLC方法 C; LRMS m/z C24 H31 N Oに対する計算値 349.521; 実測値 LRMS (M+1) 350.4.
実施例28
1-｛4-[3-(3-ニトロ-ベンジルオキシメチル)-シクロブチル]-ベンジル｝-ピロリジン
実施例10、一般手順A、工程Gに記載される製造。
Rt = 8.83分 HPLC方法 C;
実施例29
1-(4-｛3-[(2-メトキシ-5-ニトロ-フェニル)メトキシメチル]-シクロブチル｝-ベンジル)-ピロリジン
実施例10、一般手順A、工程Gに記載される製造。
Rt = 8.89分 HPLC方法 C; LRMS m/z C24 H30 N2 O4に対する計算値 410.518; 実測値 LRMS (M+1) 411.4.
実施例30
1-｛4-[3-(3-トリフルオロメトキシ-ベンジルオキシメチル)-シクロブチル]-ベンジル｝-ピロリジン
実施例10、一般手順A、工程Gに記載される製造。
Rt = 9.09分 HPLC方法 C; LRMS m/z C24 H28 F3 N O2に対する計算値 419.491; 実測値 LRMS (M+1) 420.4.
実施例31
1-(4-｛3-[(3,5-ジメトキシ-フェニル)メトキシメチル]-シクロブチル｝-ベンジル)-ピロリジン
実施例10、一般手順A、工程Gに記載される製造。
Rt = 8.95分 HPLC方法 C; LRMS m/z C25 H33 N O3に対する計算値 395.547; 実測値 LRMS (M+1) 396.4.
実施例32
2-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシメチル]-ピリジン
実施例10、一般手順A、工程Gに記載される製造。
Rt = 9.09分 HPLC方法 C; LRMS m/z C22 H28 N2 Oに対する計算値 336.481; 実測値 LRMS (M+1) 337.4.
実施例33
1-(4-｛3-[(2,3,4-トリフルオロ-フェニル)メトキシメチル]-シクロブチル｝-ベンジル)-ピロリジン
実施例10、一般手順A、工程Gに記載される製造。
Rt = 9.19分 HPLC方法 C; LRMS m/z C23 H26 F3 N Oに対する計算値 389.465; 実測値 LRMS (M+1) 390.4.
実施例34
1-｛4-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシメチル]-フェニル｝-1-H-ピラゾール
実施例10、一般手順A、工程Gに記載される製造。
Rt = 8.83分 HPLC方法 C; LRMS m/z C26 H31 N3 Oに対する計算値 401.556; 実測値 LRMS (M+1) 402.4.
実施例35
1-(4-｛3-[(3,5-ジメチル-フェニル)メトキシメチル]-シクロブチル｝-ベンジル)-ピロリジン
実施例10、一般手順A, 工程に記載される製造。
Rt = 9.56分 HPLC方法 C; LRMS m/z C25 H33 N Oに対する計算値 363.548 実測値 LRMS (M+1) 364.4.
実施例36 - 一般手順A:
工程G:
2-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-ピリミジン
THF(1.5 mL)中の上記(工程F)で製造された [3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチル]-メタノール (38.0 mg, 0.16 mmol)の攪拌溶液に、2-クロロピリミジン(21.3 mg, 0.19 mmol)、引き続きKotBu溶液(310 uL, 0.31 mmol, 1 M THF)を添加した。反応物はすぐにダークピンク/乳白色溶液に変わった。マススペクトル分析が出発物のアルコールの完全な消費を示すと(15分)、反応物をNH4Cl水溶液でクエンチした。反応物をクロロホルム/イソプロピルアルコール3:1混合物で希釈した。層を分離し、そして有機層をMgSO4上で乾燥させ、フリット化ガラスフィルターに通してろ過し、そして減圧濃縮し、シス:トランス異性体の混合物として表題化合物を得た。HCl塩への変換をEtOAc中の遊離塩基を溶解し、次いで1当量のHCl (1 M THF)溶液を添加することにより達成した。無色固体を回収し、そして減圧下で乾燥させ、無色固体45 mg、および異性体の混合物として得た。
Rf = 0.25 (25% MeOH/CH2Cl2w/0.2%NH4OH); シス:トランス異性体, 特徴的ピーク400 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 8.46 (d, J = 5.0Hz), 8.44 (d, J = 5.0Hz), 7.43-7.39 (m), 7.21-7.14 (m), 6.90-6.86 (m), 4.46 (d, J = 7.5Hz), 4.28 (d, J = 6.2Hz), 3.95 (s), 3.67-3.58 (m), 3.42-3.35 (m), 2.80-2.71 (m), 2.52-2.46 (m), 2.34-2.25 (m), 1.99-1.91 (m); シス:トランス異性体, 特徴的ピーク100 MHz 13C NMR (CDCl3) δ 165.6, 159.5, 147.1, 130.3, 127.1, 115.2, 71.5, 70.1, 58.9, 53.3, 36.5, 32.8, 31.3, 30.1, 23.4; LRMS m/z C20 H25 N3 Oに対する計算値 323.438; 実測値 LRMS (M+1) 324.4.
実施例37
8-メトキシ-2-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-キノ
リン
適当な出発物質を用いる実施例36、一般手順A、工程Gに記載される製造。
Rf = 0.30 (10% MeOH/ CH2Cl2 w/0.2% NH4OH); シス:トランス異性体, 特徴的ピーク50
0 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 7.92-7.88 (m), 7.52-7.42 (m), 7.27-7.19 (m), 7.0-6.95 (m), 6.90-6.87 (m), 4.62 (d, J = 7.1Hz, メジャーな異性体), 4.44 (d, J = 5.8Hz, マイナーな異性体), 4.03 (s), 3.70-3.62 (m, メジャーな異性体), 3.43-3.34 (m, マイナーな異性体), 3.04 (bs), 2.80-2.70 (m, メジャーな異性体), 2.52-2.44 (m, マイナーな異性体), 2.37-2.24 (m), 2.02-1.92 (m); シス:トランス異性体, 特徴的ピーク125 MHz 13C NMR (CDCl3) δ 162.1, 154.1, 147.7, 139.1, 130.5, 127.4, 124.1, 119.8, 113.7, 109.2, 69.3, 56.5, 53.1, 36.6, 32.9, 31.5, 30.4, 23.3; LRMS m/z C26 H30 N2 O2に対する計算値 402.535; 実測値 LRMS (M+1) 403.4.
実施例38
7-フルオロ-4-メチル-2-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-キノリン
適当な出発物質を用いる実施例36、一般手順A、工程Gに記載される製造。
Rf = 0.25 (10% MeOH/ CH2Cl2 w/0.2% NH4OH); シス:トランス異性体, 特徴的ピーク400 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 7.79-7.74 (m), 7.50-7.40 (m), 7.30-7.20 (m), 7.10-7.05 (m), 4.54 (d, J = 7.4Hz, メジャーな異性体), 4.36 (d, J = 5.8Hz, マイナーな異性体), 4.04 (s), 3.72-3.62 (m, メジャーな異性体), 3.45-3.35 (m, マイナーな異性体), 2.80-2.82 (m), 2.70-2.67 (m), 2.51 (s), 2.53-2.45 (m), 2.35-2.26 (m), 2.04-1.95 (m); シス:トランス異性体, 特徴的ピーク100 MHz 13C NMR (CDCl3) δ 130.5, 130.4, 127.3, 127.2, 125.8, 125.7, 113.4, 113.2, 112.6, 112.1, 111.9, 69.5, 69.2, 58.6, 53.2, 36.6, 32.9, 31.4, 30.3, 23.3, 19.0; LRMS m/z C26 H29 F N2 Oに対する計算値 404.526; 実測値 LRMS (M+1) 405.4.
実施例39
4,6-ジメチル-2-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-ピ
リミジン
適当な出発物質を用いる実施例36、一般手順A、工程Gに記載される製造。
Rf = 0.20 (10% MeOH/ CH2Cl2 w/0.2% NH4OH); シス:トランス異性体, 特徴的ピーク400 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 7.43-7.34 (m), 7.23-7.11 (m), 6.61 (s, メジャーな異性体), 6.59 (s, マイナーな異性体), 4.44 (d, J = 7.0Hz, メジャーな異性体), 4.25 (d, J = 6.6Hz, マイナーな異性体), 3.90 (s), 3.66-3.57 (m, メジャーな異性体), 3.43-3.34 (m, マイナーな異性体), 2.88 (bs), 2.77-2.69 (m), 2.52-2.46 (m), 2.35 (s), 2.33 (s), 1.97-1.88 (m); シス:トランス異性体, 特徴的ピーク100 MHz 13C NMR (CDCl3) δ 169.3, 165.4, 130.1, 127.1, 114.1, 71.3, 70.6, 59.1, 53.4, 36.3, 31.4, 30.7, 30.3, 24.1, 23.4; LRMS m/z C22 H29 N3 Oに対する計算値 351.491; 実測値 LRMS (M+1) 352.4.
実施例40
2-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-ピラジン
適当な出発物質を用いる実施例36、一般手順A、工程Gに記載される製造。
Rf = 0.25 (10% MeOH/ CH2Cl2 w/0.2% NH4OH); シス:トランス異性体, 特徴的ピーク500 MHz 1H NMR (CDCl3) δ8.16 (d, J = 1.7Hz, メジャーな異性体), 8.14 (d, J = 1.3Hz, マイナーな異性体), 8.04-7.97 (m), 7.52-7.40 (m), 7.20-7.15 (m), 4.39 (d, J = 7.1Hz, メジャーな異性体), 4.21 (d, J = 6.2Hz, マイナーな異性体), 4.04 (s, メジャーな異性体), 4.03 (s, マイナーな異性体), 3.64-3.56 (m, メジャーな異性体), 3.42-3.32 (m, マイナーな異性体), 3.04 (bs), 2.76-2.64 (m), 2.45 (dddd, J = 2.9, 2.9, 2.9, 2.9Hz), 2.31-2.21 (m), 2.02-1.94 (m), 1.92 (dddd, J = 2.5, 2.5, 2.5, 2.5Hz); シス:トランス異性体, 特徴的ピーク100 MHz 13C NMR (CDCl3) δ 160.6, 160.5, 147.3, 146.9, 140.7, 136.6, 136.1, 130.5, 127.2, 70.1, 69.7, 58.5, 53.2, 36.5, 36.1, 32.7, 31.2, 30.1, 23.3; LRMS m/z C20 H25 N3 Oに対する計算値 323.438; 実測値 LRMS (M+1) 324.3.
実施例41
2,5-ジメチル-3-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-ピラジン
適当な出発物質を用いる実施例36、一般手順A、工程Gに記載される製造。
Rf = 0.28 (10% MeOH/ CH2Cl2 w/0.2% NH4OH); シス:トランス異性体, 特徴的ピーク500 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 7.78 (s, メジャーな異性体), 7.76 (s, マイナーな異性体), 7.44-7.35 (m), 7.22-7.15 (m), 4.40 (d, J = 7.1Hz, メジャーな異性体), 4.22 (d, J = 5.8Hz, マイナーな異性体), 3.90 (s, メジャーな異性体), 3,88 (s, マイナーな異性体), 3.68-3.59 (m, メジャーな異性体), 3.43-3.34 (m, マイナーな異性体), 2.92-2.84 (bm), 2.76-2.65 (m), 2.45 (dddd, J = 2.5, 2.5, 2.5, 2.5Hz), 2.38-2.26 (m), 1.98 (dddd, J = 2.5, 2.5, 2.5, 2.5Hz), 1.95-1.87 (m); シス:トランス異性体, 特徴的ピーク100 MHz 13C NMR (CDCl3) δ 158.1, 157.9, 147.7, 146.8, 141.1, 134.4, 130.2, 127.1, 69.3, 59.1, 53.5, 36.6, 36.2, 32.8, 31.4, 30.2, 23.4, 20.9, 19.0; LRMS m/z C22 H29 N3 Oに対する計算値 351.491; 実測値 LRMS (M+1) 352.3.
実施例42
2-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-ピリジン
適当な出発物質を用いる実施例36、一般手順A、工程Gに記載される製造。
Rf = 0.25 (10% MeOH/ CH2Cl2 w/0.2% NH4OH); シス:トランス異性体, 特徴的ピーク500 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 8.11 (dd, J = 1.3, 1.3Hz), 8.08 (dd, J = 1.7, 1.7Hz), 7.54-7.48(m), 7.44-7.38 (m), 6.846.77 (m), 6.73-6.67 (m), 4.40 (d, J = 6.5Hz, メジャーな異性体), 4.21 (d, J = 6.2Hz, マイナーな異性体), 3.91 (s), 3.68-3.58 (m, メジャーな異性体), 3.44-3.25 (m, マイナーな異性体), 2.89 (bm), 2.77-2.65 (m), 2.47 (dddd, J = 2.5, 2.5, 2.5, 2.5Hz), 2.32-2.24 (m), 1.96 (dddd, J = 2.9, 2.9, 2.9, 2.9Hz), 1.98-1.87 (m); シス:トランス異性体, 特徴的ピーク100 MHz 13C NMR (CDCl3) δ 164.3, 147.0, 138.7, 130.1, 127.1, 116.8, 111.3, 69.4, 59.1, 53.5, 36.6, 32.9, 31.4, 30.7, 23.4; LRMS m/z C21 H26 N2 Oに対する計算値 322.449; 実測値 LRMS (M+1) 323.3.
実施例43
2-メチル-6-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-ピリジ
ン
適当な出発物質を用いる実施例36、一般手順A、工程Gに記載される製造。
Rf = 0.25 (10% MeOH/ CH2Cl2 w/0.2% NH4OH); シス:トランス異性体, 特徴的ピーク500 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 7.47-7.38 (m), 7.25-7.18 (m), 6.69-6.64 (m), 6.52-6.47 (m), 4.38 (d, J = 7.5Hz, メジャーな異性体), 4.20 (d, J = 6.2Hz, マイナーな異性体), 3.98 (s), 3.69-3.59 (m, メジャーな異性体), 3.44-3.34 (m, マイナーな異性体), 3.00 (bs), 2.77-2.66 (m), 2.48 (dddd, J = 2.5, 2.5, 2.5, 2.5Hz), 2.41 S, メジャーな異性体), 2.39 (s, マイナーな異性体), 2.34-2.26 (m), 2.02-1.92 (m); シス:トランス異性体, 特徴的ピーク100 MHz 13C NMR (CDCl3) δ 163.8, 156.5, 147.4, 139.0, 130.4, 127.2, 115.9, 107.3, 69.2, 58.8, 53.3, 36.6, 33.0, 31.4, 30.4, 23.4; LRMS m/z C22 H28 N2 Oに対する計算値 336.476; 実測値 LRMS (M+1) 337.4.
実施例44
3-メトキシ-6-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-ピリダジン
適当な出発物質を用いる実施例36、一般手順A、工程Gに記載される製造。
Rf = 0.25 (10% MeOH/ CH2Cl2 w/0.2% NH4OH); シス:トランス異性体, 特徴的ピーク50
0 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 7.45-7.38 (m), 7.22-7.15 (m), 6.92-6.86 (m), 4.52 (d, J = 8.0Hz, メジャーな異性体), 4.33 (d, J = 5.8Hz, マイナーな異性体), 3.99 (s, メジャーな異性体), 3.97 (s, マイナーな異性体), 3.93 (s), 3.67-3.54 (m, メジャーな異性体), 3.44-3.33 (m, マイナーな異性体), 2.82 (bm), 2.80-2.70 (m), 2.47 (dddd, J = 2.5, 2.5, 2.5, 2.5Hz), 2.33-2.23 (m), 1.99-1.88 (m); シス:トランス異性体, 特徴的ピーク100 MHz 13C NMR (CDCl3) δ 162.1, 146.9, 131.0, 130.3, 129.0, 127.1, 121.7, 70.6, 59.1, 54.7, 53.7, 53.4, 36.5, 36.1, 32.7, 31.3, 30.5, 30.1, 28.5, 23.4; LRMS m/z C21 H27 N3 O2に対する計算値 353.463; 実測値 LRMS (M+1) 354.4.
実施例45
1-｛4-[3-(2-ブロモ-ベンジルオキシメチル)-シクロブチル]-ベンジル｝-ピロリジン
実施例10、一般手順A、工程Gに記載される製造。
Rt = 4.75分 HPLC方法 A; LRMS m/z C23 H28 Br N Oに対する計算値414.39; 実測値 LRMS (M+2) 416.04.
実施例46
2,4-ジメトキシ-6-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-
ピリミジン
適当な出発物質を用いる実施例36、一般手順A、工程Gに記載される製造。
Rf = 0.3 (10% MeOH/CH2Cl2 w/0.2% NH4OH); シス:トランス異性体, 特徴的ピーク400 MHz 1H NMR (CDCl3) δ7.49-7.43 (m), 7.25-7.18 (m), 4.02 (bs), 3.68-3.56 (m, メジャーな異性体), 3.44-3.34 (m, マイナーな異性体), 3.07 (bs), 2.33-2.22 (m), 2.05-1.98 (m); シス:トランス異性体, 特徴的ピーク100 MHz 13C NMR (CDCl3) δ 173.0, 147.5, 130.6, 127.3, 70.1, 58.6, 53.1, 36.5, 31.4, 31.2, 28.9, 23.3; LRMS m/z C22 H29 N3 O3に対する計算値 383.489; 実測値 LRMS (M+1) 384.4
実施例47および実施例48
実施例4 (一般手順A、工程G)のシス:トランス異性体の分離を、10 cm x 25 cm Chiralpak AD カラムを用い、流速275 mL/分において85/15 ヘプタン/EtOHで溶出する分取HPLCにより達成した。サンプル情報: 充填/注入 1.8グラム, 溶解度: 1.8 g/ 10 mL (4:1 MeOH/CH2Cl2).
実施例47
シス-トルエン-4-スルホン酸3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメ
チルエステル
分析Rt= 8.5分, UV max 250 (Chiralpak AD, 4.6x250 mm, 0.25% DEAを含む85/15 ヘプタン/エタノール, 1 mL/分); Rf=0.35 (10% MeOH/ CH2Cl2 w/0.2% NH4OH); 400 MHz 1H NMR (CDCl3) δ7.77 (d, J= 8.3Hz, 2H), 7.31 (d, J = 9.9Hz, 2H), 7.22 (d, J = 7.9Hz, 2H), 7.06 (d, J = 7.9Hz, 2H), 3.98 (d, J = 6.2Hz, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.39-3.30 (m, 1H), 2.61-2.52 (m, 1H), 2.50-2.44 (m, 4H), 2.41 (s, 3H), 2.40-2.35 (m, 2H), 1.86-1.77 (m, 2H), 1.76-1.69 (m, 4H); 100 MHz 13C NMR (CDCl3) δ 145.0, 143.7, 137.4, 133.4, 130.1, 129.1, 128.1, 126.4, 74.2, 60.6, 54.4, 35.9, 32.5, 30.3, 23.7, 21.9; LRMS m/z C23 H29 N O3 Sに対する計算値 399.552; 実測値 LRMS (M+1) 400.3.
実施例48
トランス-トルエン-4-スルホン酸3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチルエステル
分析Rt = 12.9分, UV max 250 ((Chiralpak AD, 4.6x250 mm, 0.25% DEAを含む85/15 ヘプタン/エタノール, 1 mL/分)); Rf = 0.35 (10% MeOH/ CH2Cl2 w/0.2% NH4OH); 400 M
Hz 1H NMR (CDCl3) δ 7.82 (d, J= 8.1Hz, 2H), 7.35 (d, J = 7.8Hz, 2H), 7.25 (d, J
= 8.2Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.2Hz, 2H), 4.18 (d, J = 7.4Hz, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.56-3.47 (m, 1H), 2.66-2.56 (m, 1H), 2.51-2.46 (m, 4H), 2.44 (s, 3H), 2.30-2.10 (m, 2H), 2.20-2.12 (m, 2H), 1.80-1.70 (m, 4H); 100 MHz 13C NMR (CDCl3) δ 145.0,
144.1, 137.4, 133.4, 130.1, 129.1, 128.1, 126.4, 73.9, 60.6, 54.4, 36.1, 32.1, 30.9, 23.7, 14.4; LRMS m/z C23 H29 N O3 Sに対する計算値 399.552 実測値 LRMS (M+1) 400.3.
実施例49 - 一般手順A:
工程F
トランス-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチル]-メタノール
メチルアルコール(12.5 mL)中のトランス-トルエン-4-スルホン酸3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチルエステル(実施例48)(0.5 g, 1.2 mmol)の攪拌溶液に、削り屑状マグネシウム(magnesium turning)を添加した。16時間後、反応物は無色溶液から乳状白色溶液に変わった。反応物を15 % NaOHおよび水の水溶液1 mLの添加によりクエンチした。固体をセライトのプラグに通して濾別し、そして水層を3:1 CH3Cl:イソプロピルアルコールで抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、ガラス漏斗に通してろ過し、そして減圧濃縮し、無色油状物として表題化合物(242 mg, 79 %収率)を得た。この物質をさらに精製することなく処理した。
Rf = 0.26 ( 10% MeOH/CH2Cl2 w/ 0.1% NH4OH; mono HCl塩 500 MHz 1H NMR (CD3OD)
δ 7.45 (d, 8.3 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.71 (d, J = 7.0 Hz, 2H0, 3.62 (dddd, J= 8.3, 8.3, 8.3, 8.3 Hz, 1H), 3.48-3.44 (m, 2H), 3.21-3.14 (m, 2H), 2.47(app sep. J = 7.0 Hz, 1H), 2.26-2.22 (m, 4H), 2.19-2.15 (m, 2H), 2.05-1.94 (m, 2H); 100 MHz 13C NMR (CDCl3) δ 145.5, 135.9, 129.4, 126.5, 66.5, 60.5, 54.2, 36.6, 33.2, 31.3, 23.5; LRMS m/z C16 H23 N Oに対する計算値, 245.364; 実測値 LRMS (M+1) 246.4.
実施例50
シス-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチル]-メタノール
出発物質として実施例47を用いる実施例49、一般手順A、工程Fに記載される製造。
Rf = 0.26 (10%MeOH/CH2Cl2 w/ 0.1% NH4OH); 400 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 7.60 (d, J
= 7.9 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.60 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.40 (dddd, J = 8.3, 8.3, 8.3, 8.3 Hz, 1H), 2.76 (bs), 2.55 -2.43 (m), 1.90-1.81 (m); LRMS m/z C16 H23 N Oに対する計算値 245.364; 実測値 LRMS (M+1) 246.4.
実施例51
シス4,6-ジメチル-2-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-ピリミジン
適当な出発物質、およびアルコール実施例50 (シス-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチル]-メタノール)を用いる実施例36、一般手順A、工程Gに記載される製造。
Rf = 0.21(10%MeOH/CH2Cl2 w/ 0.1%NH4OH); 500 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 7.27 (d, J =
7.9 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.63 (s, 1H), 4.30 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.47-3.37 (m, 1H), 2.82-2.72 (m, 1H), 2.62-2.49 (m, 6H), 2.37 (s, 6H), 2.02-1.97 (m, 2H), 1.83-1.78 (m, 4H); 100 MHz 13C NMR (CDCl3) δ 169.3, 165.3, 145.0, 129.3, 126.6, 114.0, 71.6, 60.2, 54.1, 36.4, 33.2, 30.7, 24.0, 23.5; LRMS m/z C22 H29 N3 Oに対する計算値 351.491; 実測値 LRMS (M+1) 352.4.
実施例52
シス-2-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-ピリミジン
適当な出発物質、およびアルコール実施例50 (シス-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチル]-メタノール)を用いる実施例36、一般手順A、工程Gに記載される製造。
Rf = 0.39 (10%MeOH/CH2Cl2 w/ 0.1% NH4OH); 500 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 8.48 (d, J
= 4.9 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.90 (t, 1H), 4.33 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.48-3.38 (m, 1H), 2.85-2.72 (m, 1H), 2.60-2.47 (m, 6H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.81-1.72 (m, 4H); 100 MHz 13C NMR (CDCl3) δ 165.6, 159.4, 144.6, 136.4, 129.2, 126.5, 115.1, 71.8, 60.5, 54.2, 36.4, 33.1, 30.5, 23.6; LRMS m/z C20 H25 N3 Oに対する計算値 323.438; 実測値 LRMS (M+1) 324.3.
実施例53
シス-5-エチル-2-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-ピリミジン
適当な出発物質、およびアルコール実施例50(シス-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチル]-メタノール)を用いる実施例36、一般手順A、工程Gに記載される製造。
Rf = 0.24 (10%MeOH/CH2Cl2 w/ 0.1% NH4OH); 500 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 8.32 (s, 2H), 7.26 (d, J = 8.3Hz, 2H), 7.16 (d, J = 7.9Hz, 2H), 4.30 (d, J = 6.2Hz, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.48-3.37 (m, 1H), 2.84-2.72 (m, 1H), 2.60-2.48 (m, 8H), 2.04-1.94 (m, 2H), 1.84-1.74 (m, 4H), 1.22 (t, 3H); 100 MHz 13C NMR (CDCl3) δ 169.4, 129.4, 126.7, 114.0, 70.7, 60.2, 54.1, 36.6, 31.5, 30.3, 24.1, 23.6; LRMS m/z C22 H29 N3 Oに対する計算値 351.491; 実測値 LRMS (M+1) 352.3.
実施例54
シス-3-メチル-6-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-ピリダジン
適当な出発物質、およびアルコール実施例50 (シス-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチル]-メタノール)を用いる実施例36、一般手順A、工程Gに記載される製造。
Rf = 0.46 (10%MeOH/CH2Cl2 w/ 0.1% NH4OH); 500 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 7.32 (d, J
= 8.3 Hz, 2H), 7.21-7.15 (m, 3H), 6.86 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 6.2 Hz, 2H)), 3.75 (s, 2H), 3.48-3.36 (m, 1H), 2.84-2.68 (m, 5H), 2.57 (s, 3H), 2.55-2.46 (m, 2H), 2.06-1.95 (m, 2H), 1.90-1.82 (m, 4H); 100 MHz 13C NMR (CDCl3) δ 164.0, 155.3, 145.5, 130.1, 129.6, 129.0, 126.8, 117.7, 70.9, 59.8, 53.9, 36.2, 32.9, 30.6, 23.5, 21.7; LRMS m/z C21 H27 N3 Oに対する計算値 337.464; 実測値 LRMS (M+1) 338.4.
実施例55
トランス-4,6-ジメチル-2-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-ピリミジン
適当な出発物質、およびアルコール実施例49 (トランス-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチル]-メタノール)を用いる実施例36、一般手順A、工程Gに記載される製造。
Rf = 0.28 (10%MeOH/CH2Cl2 w/ 0.2% NH4OH); 500 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 7.29 (d, J
= 8.3 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.66 (s, 1H), 4.49 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 3.72-3.60 (m, 3H), 2.86-2.72 (m, 1H), 2.64-2.52 (m, 4H), 2.41(s, 6H), 2.38-2.33 (m, 4H), 1.85-1.78 (m, 4H); 100 MHz 13C NMR (CDCl3) δ 169.4, 129.4, 126.7, 114.0, 70.7, 60.2, 54.1, 36.6, 31.5, 30.3, 24.1, 23.6; LRMS m/z C22 H29 N3 Oに対する計算値 351.491; 実測値 LRMS (M+1) 352.4.
実施例56
トランス-2-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-ピリミジン
適当な出発物質、およびアルコール実施例49 (トランス-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチル]-メタノール)を用いる実施例36、一般手順A、工程Gに記載される製造。
Rf = 0.32 (10%MeOH/CH2Cl2 w/ 0.2% NH4OH); 500 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 8.51 (d, J
= 4.6 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.93 (dd, J = 2.1, 2.1Hz, 1H), 4.51 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 3.72-3.60 (m, 3H), 2.87-2.76 (m, 1H), 2.64-2.56 (m, 4H), 2.38-2.30 (m, 4H), 1.86-1.76 (m, 4H); 100 MHz 13C NMR
(CDCl3) δ 165.7, 159.5, 159.4, 145.4, 129.4, 126.7, 115.1, 71.2, 60.2, 54.1, 36.4, 30.1, 23.6; LRMS m/z C20 H25 N3 Oに対する計算値 323.438; 実測値 LRMS (M+1) 324.4.
実施例57
トランス-5-エチル-2-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-ピリミジン
適当な出発物質、およびアルコール実施例49 (トランス-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチル]-メタノール)を用いる実施例36、一般手順A、工程Gに記載される製造。
Rf = 0.35 (10%MeOH/CH2Cl2 w/ 0.2% NH4OH; 500 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 8.34 (s, 2H), 7.29 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.48 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 3.70-3.62 (m, 3H), 2.86-2.74 (m, 1H), 2.66-2.54 (m, 6H), 2.36-2.32 (m, 4H), 1.86-1.78 (m, 4H), 1.23 (t, 3H); 100 MHz 13C NMR (CDCl3) δ164.4, 158.7, 145.6, 129.9, 129.4, 126.6, 71.03, 60.2, 54.1, 36.5, 31.5, 30.2, 23.5, 22.9, 15.5; LRMS m/z C22 H29 N3 Oに対する計算値 351.491; 実測値 LRMS (M+1) 352.4.
実施例58
トランス-3-メチル-6-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-ピリダジン
適当な出発物質、およびアルコール実施例49 (トランス-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチル]-メタノール)を用いる実施例36、一般手順A、工程Gに記載される製造。
Rf = 0.35 (10%MeOH/CH2Cl2 w/ 0.2% NH4OH; 500 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 7.24 (d, 7.9 Hz, 2H), 7.20-7.15 (m, 3H), 6.85 (d, J = 9.1Hz, 1H), 4.61 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 3.70-3.58 (m, 1H), 3.57 (s, 2H), 2.83-2.72 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.53-2.44 (m, 4H), 2.38-2.44 (m, 4H), 1.79-1.71 (m, 4H); 100 MHz 13C NMR (CDCl3) δ 164.1, 155.3, 144.9, 136.7, 130.1, 129.2, 126.5, 117.7, 70.7, 60.5, 54.3, 36.6, 31.5, 30.1, 23.6, 21.7; LRMS m/z C21 H27 N3 Oに対する計算値 337.461; 実測値 LRMS (M+1) 338.2;
実施例59 - 一般手順A:
工程G
シス-5-メチル-4-ピペリジン-3-イル-2-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-ピリミジン
代替ハイスループット手順を記載する。
適当な出発物のヘテロアリールクロリド (0.15 mmol, 3当量)を予め量り、2-ドラムバイアルに入れた。アルコールのストック溶液(実施例50, シス-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチル]-メタノール) (0.5 mL, 12.3 mg, 0.05 mmol, 1当量) を出発物のヘテロアリールクロリドに添加した。この溶液に、KotBuのTHF溶液 (0.15 mL, 0.15 mmol, THF中1N, 3当量)を添加した。反応物を室温で、一晩振とうした。次いで、反応物をMeOH(0.5 ml)の添加によりクエンチし、そしてSilicycle SCX SPEカートリッジに充填した。このカートリッジをCH2Cl2でリンスした。バイアルを交換し、そしてMeOH(5 ml)で溶出した。風袋計量されたバイアルに移し、そしてMeOH中の1 N TEA(7.5 ml)で溶出した。溶媒を減圧下で除去した。保護基を含む出発物のヘテロアリール-クロリドを、1:1 CH2Cl2/TFA(0.5 ml)を添加し、そして室温で、〜1時間振とうすることにより脱保護した。残ったサンプルのTFA塩を製造した。精製をHPLCで報告される方法を用いて達成した。画分を含む生成物を、圧縮して風袋計量されたバイアルに入れ、表題化合物を得た。
Rt = 6.83分 HPLC方法 B; LRMS m/z C26 H36 N4 Oに対する計算値 420.597; 実測値 LRMS (M+1) 421.59;
実施例60
シス-ピリジン-4-イル-｛6-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-ピリダジン-3-イル｝-アミン
実施例59、一般手順A、工程Gに記載される製造。
実施例61
シス-2-｛[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]オキシ｝-4-トリフルオロメチル-ピリミジン
実施例59、一般手順A、工程Gに記載される製造。
Rt = 8.69分 HPLC方法 B; ; LRMS m/z C21 H24 F3 N3 Oに対する計算値 391.435; 実測値 LRMS (M+1). 392.4;
実施例62
シス-5-フェニル-2-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-ピリミジン
実施例59、一般手順A、工程Gに記載される製造。
Rt = 4.15分 HPLC方法 B; LRMS m/z C26 H29 N3 Oに対する計算値 399.535; 実測値 LRMS (M+1). 400.25.
実施例63
シス-(4-クロロ-フェニル)-｛6-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-ピリダジン-3-イル｝-メタノン
実施例59、一般手順A、工程Gに記載される製造。
Rt = 9.49分 HPLC方法 B; LRMS m/z C27 H28 Cl N3 O2に対する計算値 461.99; 実測値 LRMS (M+1). 462.5;
実施例64
シス-1,3-ジメチル-1-｛6-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-ピリダジン-3-イル｝-ウレア
実施例59、一般手順A、工程Gに記載される製造。
実施例65
シス-4-ピロリジン-3-イル-2-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-ピリミジン
実施例59、一般手順A、工程Gに記載される製造。
Rt = 3.68分 HPLC方法 B; LRMS m/z C24 H32 N4 Oに対する計算値 392.544; 実測値 LRMS (M+1) 393.29.
実施例66
シス-4-メチル-6-ピロリジン-3-イル-2-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-ピリミジン
実施例59、一般手順A、工程Gに記載される製造。
Rt = 3.73分 HPLC方法 B; LRMS m/z C25 H34 N4 Oに対する計算値 406.571;実測値 LRMS (M+1) 407.34.
実施例67
シス-4-(3-クロロ-フェニル)-2-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-キナゾリン
実施例59、一般手順A、工程Gに記載される製造。
Rt = 4.44分 HPLC方法 B; LRMS m/z C30 H30 Cl N3 Oに対する計算値 483.00; 実測値 LRMS (M+1) 484.22.
実施例68
シス- 3-(3-クロロ-フェニル)-1-メチル-1- ｛6-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-ピリダジン-3-イル｝-ウレア
実施例59、一般手順A、工程Gに記載される製造。
Rt = 4.13分 HPLC方法 B; LRMS m/z C28 H32 Cl N5 O2に対する計算値 505.00; 実測値 LRMS (M+1) 506.23.
実施例69
シス-5-(4-メトキシ-フェノキシ)-2-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-ピリミジン
実施例59、一般手順A、工程Gに記載される製造。
Rt = 4.17分 HPLC方法 B; LRMS m/z C27 H31 N3 O3に対する計算値 445.56; 実測値 LRMS (M+1) 446.26.
実施例70
シス-4-ピリジン-2-イル-2-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-キナゾリン
実施例59、一般手順A、工程Gに記載される製造。
Rt = 4.10分 HPLC方法 B; LRMS m/z C29 H30 N4 Oに対する計算値 450.583; 実測値 LRMS (M+1) 451.26.
実施例71
シス-5-(3-クロロ-フェノキシ)-2-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-ピリミジン
実施例59、一般手順A、工程Gに記載される製造。
Rt = 4.28分 HPLC方法 B; LRMS m/z C26 H28 Cl N3 O2に対する計算値 449.979; 実測値 LRMS (M+1) 450.23.
実施例72
シス-4-フェニル-6-ピペリジン-4-イル-2-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-ピリミジン
実施例59、一般手順A、工程Gに記載される製造。
Rt = 3.89分 HPLC方法 B; LRMS m/z C31 H38 N4 Oに対する計算値 482.668; 実測値 LRMS (M+1) 483.33.
実施例73
シス-3-(3-メチル-5-フェニル-ピラゾール-1-イル)-6-｛[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]オキシ｝-ピリダジン
実施例59、一般手順A、工程Gに記載される製造。
Rt = 4.19分 HPLC方法 B; LRMS m/z C30 H33 N5 Oに対する計算値 479.625; 実測値 LRMS (M+1) 480.29.
実施例74
5-フルオロ-4-ピペリジン-4-イル-2-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-ピリミジン
実施例59、一般手順A、工程Gに記載される製造。
Rt = 3.74分 HPLC方法 B; LRMS m/z C25 H33 F N4 Oに対する計算値 424.561; 実測値 LRMS (M+1) 425.31.
実施例75
シス- 3-ピペラジン-1-イル-6-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-ピリダジン
実施例59、一般手順A、工程Gに記載される製造。
Rt = 3.65分 HPLC方法 B; LRMS m/z C24 H33 N5 Oに対する計算値 407.559; 実測値 LRMS (M+1) 408.32.
実施例76
シス- 4-フェニル-2-｛[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]オキシ｝-6-トリフルオロメチル-ピリミジン
実施例59、一般手順A、工程Gに記載される製造。
Rt = 4.41分 HPLC方法 B; LRMS m/z C27 H28 F3 N3 Oに対する計算値 467.532; 実測値 LRMS (M+1). 468.24
実施例77
シス-4-メチル-6-ピペリジン-4-イル-2-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-ピリミジン
実施例59、一般手順A、工程Gに記載される製造。
Rt = 3.72分 HPLC方法 B; LRMS m/z C26 H36 N4 Oに対する計算値 420.597; 実測値 LRMS (M+1) 421.33.
実施例78
シス-1-メチル-4-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-フタラジン
実施例59、一般手順A、工程Gに記載される製造。
Rt = 3.73分 HPLC方法 B; LRMS m/z C25 H29 N3 Oに対する計算値 387.524; 実測値 LRMS (M+1) 388.26.
実施例79
シス-2-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-4-o-トリル-ピリミジン
実施例59、一般手順A、工程Gに記載される製造。
Rt = 4.17分 HPLC方法 B; LRMS m/z C27 H31 N3 Oに対する計算値 413.562; 実測値 LRMS (M+1) 414.31.
実施例80
シス-5-(5-ヨード-2-メトキシ-ベンジル)-3-｛[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチル] メトキシ｝-ピリダジン
実施例59、一般手順A、工程Gに記載される製造。
Rt = 4.13分 HPLC方法 B; LRMS m/z C28 H32 I N3 O2に対する計算値 569.48; 実測値 LRMS (M+1) 570.21.
実施例81
シス-5-メチル-4-ピペリジン-4-イル-2-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-ピリミジン
実施例59、一般手順A、工程Gに記載される製造。
Rt = 3.73分 HPLC方法 B; LRMS m/z C26 H36 N4 Oに対する計算値 420.597; 実測値 LRMS (M+1) 421.35.
実施例82
シス-4-(2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-2-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-キナゾリン
実施例59、一般手順A、工程Gに記載される製造。
Rt = 4.08分 HPLC方法 B; LRMS m/z C28 H31 N5 Oに対する計算値 453.587; 実測値 LRMS (M+1) 454.30.
実施例83
シス-6-メチル-2[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-ピリミジン-4-カルボン酸フェニルアミド
実施例59、一般手順A、工程Gに記載される製造。
Rt = 4.18分 HPLC方法 B; LRMS m/z C28 H32 N4 O2に対する計算値 456.587; 実測値 LRMS (M+1) 457.27.
実施例84
シス-4-フェニル-2-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-ピリミジン
実施例59、一般手順A、工程Gに記載される製造。
Rt = 4.13分 HPLC方法 B; LRMS m/z C26 H29 N3 Oに対する計算値 399.535; 実測値 LRMS (M+1) 400.29.
実施例85
シス- 3-(2-メトキシ-ベンジル)-6-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-ピリダジン
実施例59、一般手順A、工程Gに記載される製造。
Rt = 3.93分 HPLC方法 B; LRMS m/z C28 H33 N3 O2に対する計算値 443.588; 実測値 LRMS (M+1) 444.29.
実施例86
シス-ジメチル- ｛6-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-ピリダジン-3-イル｝-アミン
実施例59、一般手順A、工程Gに記載される製造。
Rt = 3.67分 HPLC方法 B; LRMS m/z C22 H30 N4 Oに対する計算値 366.506; 実測値 LRMS (M+1) 367.27.
実施例87
シス-4-メチル-6-フェニル-2-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-ピリミジン
実施例59、一般手順A、工程Gに記載される製造。
Rt = 4.15分 HPLC方法 B; LRMS m/z C27 H31 N3 Oに対する計算値 413.562; 実測値 LRMS (M+1) 414.30.
実施例88
シス-5-メチル-4-ピロリジン-3-イル-2-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-ピリミジン
実施例59、一般手順A、工程Gに記載される製造。
Rt = 3.72分 HPLC方法 B; LRMS m/z C25 H34 N4 Oに対する計算値 406.571; 実測値 LRMS (M+1) 407.32.
実施例89
シス-3-(3,5-ジメチル-ピラゾール-1-イル)-6-｛[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]オキシ｝-ピリダジン
実施例59、一般手順A、工程Gに記載される製造。
Rt = 4.06分 HPLC方法 B; LRMS m/z C25 H31 N5 Oに対する計算値 417.554; 実測値 LRMS (M+1) 418.29.
実施例90
シス-3-(2,5-ジメチル-ピロール-1-イル)-6-｛[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]オキシ｝-ピリダジン
実施例59、一般手順A、工程Gに記載される製造。
Rt = 4.13分 HPLC方法 B; LRMS m/z C26 H32 N4 Oに対する計算値 416.566; 実測値 LRMS (M+1) 417.28.
実施例91
シス-5-(3-クロロ-フェニル)-2-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-ピリミジン
実施例59、一般手順A、工程Gに記載される製造。
Rt = 4.24分 HPLC方法 B; LRMS m/z C26 H28 Cl N3 Oに対する計算値 433.98; 実測値 LRMS (M+1) 434.23.
実施例92
シス-5-(4-メトキシ-フェニル)-2-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-ピリミジン
実施例59、一般手順A、工程Gに記載される製造。
Rt = 4.14 HPLC方法 B; LRMS m/z C27 H31 N3 O2に対する計算値 429.561; 実測値 LRMS (M+1) 430.29.
実施例93
シス-4-フェニル-6-ピリジン-2-イル-2-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-ピリミジン
実施例59、一般手順A、工程Gに記載される製造。
Rt = 4.26分 HPLC方法 B; LRMS m/z C31 H32 N4 Oに対する計算値 476.621; 実測値 LRMS (M+1) 477.29.
実施例94
シス-4-フェニル-6-ピペリジン-3-イル-2-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-ピリミジン
実施例59、一般手順A、工程Gに記載される製造。
Rt = 3.89分 HPLC方法 B; LRMS m/z C31 H38 N4 Oに対する計算値 482.668; 実測値 LRMS (M+1) 483.33.
実施例95 - 一般手順A:
工程H:
2-｛4-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-ピペラジン-1-イル｝-ピリミジン
THF(2 mL)中の上記(実施例4、一般手順A、工程G)で製造されたトルエン-4-スルホン酸3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチルエステル (159.9 mg, 0.40 mmol)の攪拌溶液に、1-(2-ピリミジル)ピペリジン(136.2 mg, 0.8 mmol)、引き続きKOtBu (136 uL, 0.8 mmol, 1M THF)の溶液を添加した。反応物を70℃(油浴)に加熱した。1時間後、DMF (1 mL)をK2CO3 (2当量)と共に添加した。次いで、反応物を100℃に加熱した。3時間後、反応物をrtに冷やし、そして減圧濃縮した。生じた混合物をCH2Cl2で希釈し、NaHCO3飽和水溶液でクエンチした。2層を分離し、そして水層を3:1 クロロホルム:イソプロピルアルコールで逆抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、ガラス漏斗に通してろ過し、そして減圧濃縮した。この物質の精製を、10 g ISCOカラムを用いて、5%、10%、20% MeOH/CH2Cl2 w/ 0.1 % NH4OHの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより達成した。画分を含む生成物を回収し、そして減圧濃縮し、無色油状物として表題化合物(70.0 mg, 44%)およびシス:トランス異性体の混合物を得た。ビス-HCl塩を、EtOAc中に表題化合物を溶解することにより製造し、次いでHClの溶液(2当量, 1M HCl, THF)を添加した。無色固体を回収し、そして減圧下で乾燥させた。
Rf = 0.44 (20% MeOH/CH2Cl2 w/ 0.1% NH4OH; 特徴的ピーク, シス:トランス異性体400 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 8.28 (d, J = 5.0 Hz), 6.45 (dd, J= 5.0, 5.0 Hz), 3.60-3.51 (m), 3.35-3.40 (m); 特徴的ピーク; シス:トランス異性体 13C NMR 125 MHz (CDCl3) δ 157.9, 129.3, 109.9, 65.6, 43.8, 23.5; LRMS m/z C24 H33 N5に対する計算値 391.56; 実測値 LRMS (M+1) 392.5.
実施例96
ジメチル-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-アミン
実施例95、一般手順A、工程Hに記載される製造。
Rf = 0.43 (20%MeOH/CH2Cl2 w/ 0.1% NH4OH); LRMS m/z C18 H28 N2に対する計算値 272.433; 実測値 LRMS (M+1) 273.4.
実施例97
1-｛4-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-ピペラジン-1-イル｝- エタノン
実施例95、一般手順A、工程Hに記載される製造。
Rf = 0.11 (20%MeOH/CH2Cl2 w/ 0.1%NH4OH); LRMS m/z C22 H33 N3 Oに対する計算値 355.523;実測値 LRMS (M+1) 356.4.
実施例98
4-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-モルホリン
実施例95、一般手順A、工程Hに記載される製造。
Rf = 0.25 (15%MeOH/CH2Cl2 w/ 0.1% NH4OH); LRMS m/z C20 H30 N2 Oに対する計算値 314.47; 実測値 LRMS (M+1) 315.4.
実施例99
5-フルオロ-2- ｛4-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-ピペラジン-1-イル｝-ピリミジン
実施例95、一般手順A、工程Hに記載される製造。
Rf = 0.11 (10% MeOH/CH2Cl2 w/ 0.1% NH4OH; 3:1 (シス:トランス) 400 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 特徴的ピーク8.17 (s), 3.60-3.51 (m), 3.42-3.35 (m); 3:1 (シス:トランス) 125 Mz 13C NMR (CDCl3) δ 特徴的ピーク159.1, 153.0, 150.5, 145.4, 126.6, 64.6, 23.6; LRMS m/z C24 H32 F N5に対する計算値 409.55; 実測値 LRMS (M+1) 410.4;
実施例100 - 一般手順A:
工程H
シス-4-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-モルホリン
DMA (5 mL)中の攪拌したシス-トルエン-4-スルホン酸3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチルエステル(実施例47) (0.41 g, 1.0 mmol)に、アミン、例えばモルホリン(0.18 g, 2 mmo)を添加した。次いで、反応物を100℃ (油浴)に加熱した。4時間後、反応物をrtに冷やし、そして減圧濃縮した。この物質の精製を、45 g ISCO カラムを用い、0.1 % NH4OHを含む5%、10%、20%、60% MeOH/CH2Cl2の勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより達成した。画分を含む生成物を回収し、そして濃縮し、TsOH塩として表題化合物(214 mg)を得た。この物質を、固体K2CO3およびMeOH中で2時間攪拌することにより遊離ベースにした。2時間後、メタノール性溶液を濃縮し、CH2Cl2で希釈し、ろ過し、そして減圧濃縮し、遊離塩基を得た。HCl塩を、EtOAc中に遊離塩基を取り、次いでHClの溶液(2当量, 1 M HCl, THF)を添加し、無色固体を得ることにより製造した。
Rf = 0.48 (10% MeOH/CH2Cl2 w/0.1% NH4OH); 400 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 7.23 (d, J
= 7.9 Hz, 2H), 7.11 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 3.70-3.65 (m, 4H), 3.56 (s, 2H), 3.41-3.34 (m, 1H), 2.53-2.36 (m, 13H), 1.81-.174 (m, 6H); 100 MHz 13C NMR (CDCl3) δ 144.4, 137.0 129.0, 126.3, 67.2, 65.9, 60.7, 54.4, 54.1, 36.7, 35.9, 29.8, 23.6; LRMS m/z C20 H30 N2 Oに対する計算値 314.47; 実測値 LRMS (M+1) 315.3.
実施例101
シス-1-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-ピペラジン
実施例100、一般手順A、工程Hに記載される製造。
Rf = 0.14 (20 % MeOH/CH2Cl2 w/ 0.1 % NH4OH; 400 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 7.21 (d,
J= 8.3 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.57 (bs, 1H) 3.56 (s, 2H), 3.39-3.29
(m, 1H), 2.94-2.92 (m 4H), 2.49-2.40 (m, 13H), 1.79-1.70 (m, 6H); LRMS m/z C20 H31 N3に対する計算値, 313.486; 実測値 LRMS (M+1) 314.3.
実施例102
シス-5-フルオロ-2- ｛4-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-ピペラジン-1-イル｝-ピリミジン
実施例100、一般手順A、工程Hに記載される製造。
Rf = 0.27 (10% MeOH/CH2Cl2); 400 MHz 1H NMR (CDCl3) δ8.17 (s, 2H), 7.24 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 3.77-3.74 (m, 4H), 3.59 (s, 2H), 3.42-3.33 (m, 1H), 2.54-2.46 (m, 13 H), 1.81-1.75 (m, 6H); 100 MHz 13C NMR (CDCl3) δ 159.1, 153.0, 150.5, 145.4, 145.2, 144.6, 136.7, 129.1, 126.4, 65.6, 60.6, 54.3,
53.3, 44.5, 35.9, 30.0, 23.6; LRMS m/z C24 H32 F N5に対する計算値 409.55; 実測値 LRMS (M+1) 410.4.
実施例103
シス-1-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-ピロリジン
実施例100、一般手順A、工程Hに記載される製造。
Rf = 0.2 (15% MeOH/CH2Cl2 w/0.1% NH4OH); 400 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 7.22 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.39-3.30 (m, 1H), 2.52-2.48 (bm, 13H), 1.81-1.71 (bm, 10H); 100 MHz 13C NMR (CDCl3) δ 144.7, 136.8, 129.0, 126.4, 63.2, 60.6, 54.7, 54.3, 36.5, 35.7, 31.5, 23.6; LRMS m/z C20 H30 N2に対する計算値 298.471; 実測値 LRMS (M+1) 299.4.
実施例104
シス-1-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-ピペリジン
実施例100、一般手順A、工程Hに記載される製造。
Rf = 0.28 (15% MeOH/CH2Cl2 w/0.1% NH4OH); 400 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 7.22 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.38-3.29 (m, 1H), 2.53-2.30 (m, 13H), 1.80-1.71 (m, 6H), 1.59-1.54 (m, 4H), 1.42-1.40 (m, 2H); 100 MHz 13C NMR (CDCl3) δ 144.7, 136.8, 129.0, 126.4, 66.3, 60.6, 54.9, 54.3, 36.7, 36.2, 30.2, 26.0, 24.5, 23.6; LRMS m/z C21 H32 N2に対する計算値 312.498; 実測値 LRMS (M+1) 313.4.
実施例105
シス-2- ｛1-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-ピロリジン-2-イル｝-ピリジン
実施例100、一般手順A、工程Hに記載される製造。
Rf = 0.25 (15% MeOH/CH2Cl2 w/0.1% NH4OH); LRMS m/z C25 H33 N3に対する計算値 375.557; 実測値 LRMS (M+1) 376.4.
実施例106
シス-(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-モルホリン
実施例100、一般手順A、工程Hに記載される製造。
Rf = 0.29 (10% MeOH/CH2Cl2 w/ 0.1% NH4OH; 400 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 7.25 (d, J
= 7.9 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 3.70-3.62 (m, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.34 (dddd, J = 7.9, 7.9, 7.9, 7.9 Hz, 1H), 2.70-2.66 (m, 2H), 2.53-2.48 (m, 7H), 2.39-2.35 (m, 2H), 1.80-1.67 (m, 8H), 1.13 (d, J = 6.2 Hz, 6H); 100 MHz 13C NMR (CDCl3) δ 144.6, 136.7, 129.1, 126.4, 71.8, 65.5, 60.6, 59.9, 54.3, 36.7, 35.9, 29.8, 23.6, 19.5; LRMS m/z C22 H34 N2 Oに対する計算値 342.524; 実測値 LRMS (M+1) 343.4:
実施例107
トランス-1-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-ピロリジン
DMA(1.5 mL)中の実施例48 (トランス-トルエン-4-スルホン酸3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチルエステル) (200 mg, 0.5 mmol)の攪拌溶液に、適当なアミン、例えばピロリジン(84 uL, 1.0 mmol)を添加した。次いで、反応物を110℃(
油浴)に加熱した。12時間後、反応物をrtに冷やし、そして減圧濃縮した。この物質を固体K2CO3およびMeOH中で2時間攪拌することにより遊離ベースにした。攪拌の2時間後、シリカゲルを容器(乾パック)に添加し、そしてメタノール性スラリーを濃縮した。この物質の精製を、12 g ISCO カラムを用いて、0.2 % NH4OHを含む5%-10% MeOH/CH2Cl2の勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより達成した。画分を含む生成物を回収し、そして濃縮し、無色油状物として表題化合物を得た。HCl塩を、EtOAc中に遊離塩基を取り、次いでHClの溶液(2当量, 1 M HCl, THF)を添加し、無色固体を得ることにより製造した。
Rf = 0.2 (15% MeOH/CH2Cl2 w/ 0.1% NH4OH); 500 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 7.25 (d, J
= 7.9 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.52 (dddd, J = 7.9, 7.9, 7.9, 7.9 Hz, 1), 2.66 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.56-2.47 (m, 9H), 2.33-2.25 (m, 2H), 2.21-2.14 (m, 2H), 1.80-1.72 (m, 8H); 100 MHz 13 C NMR (CDCl3) δ 145.3, 136.8, 129.1, 126.5, 62.5, 60.6, 54.8, 54.4, 36.5, 33.5, 30.9, 23.6; LRMS m/z C20 H30 N2に対する計算値 298.471; 実測値 LRMS (M+1) 299.4.
実施例108
トランス-1-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-ピペリジン
適当なアミンおよびトシラート実施例48(トランス-トルエン-4-スルホン酸3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチルエステル)を用いる実施例107に記載される製造。
Rf = 0.25 (15% MeOH/CH2Cl2 w/ 0.1% NH4OH); 500 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 7.25 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.52 (dddd, J = 7.9, 7.9, 7.9, 7.9 Hz, 1H), 2.61-2.13 (m, 15H), 1.80-1.72 (m, 4H), 1.59-1.55 (m, 4H), 1.44-1.41 (m, 2H); 100 MHz 13 C NMR (CDCl3) δ 145.3, 136.9, 129.1, 126.5, 65.7, 60.7, 55.1, 54.4, 36.5, 34.0, 29.5, 26.1, 24.6, 23.6; LRMS m/z C21 H32 N2に対す
る計算値 312.498; 実測値 LRMS (M+1) 313.3.
実施例109
トランス-2- ｛1-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-ピロリジン-2-イル｝-ピリジン
適当なアミンおよびトシラート実施例48(トランス-トルエン-4-スルホン酸3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチルエステル)を用いる実施例107に記載される製造。
Rf = 0.3 (15% MeOH/CH2Cl2 w/ 0.1% NH4OH); 100 MHz 13 C NMR (CDCl3) δ164.9, 149.1, 145.3, 136.8, 129.0, 126.4, 122.0, 121.6, 121.3, 71.6, 60.9, 60.6, 54.6, 54.4, 36.3, 34.0, 33.5, 32.9, 30.7, 23.6, 23.4; LRMS m/z C25 H33 N3に対する計算値 375.557; 実測値 LRMS (M+1) 376.4.
実施例110
トランス-4-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-モルホリン
適当なアミンおよびトシラート実施例48(トランス-トルエン-4-スルホン酸3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチルエステル)を用いる実施例107に記載される製造。
Rf 0.25 (15%MeOH/CH2Cl2 w/ 0.1% NH4OH); 400 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 7.25 (d, J =
7.9Hz, 2H), 7.17 (d, J = 7.1Hz, 2H), 3.71-3.66 (m, 4H), 3.57 (bs, 2H), 3.57-3.49 (m, 1H), 2.58-2.38 (m, 11H), 2.30-2.21 (m, 2H), 2.20-2.12 (m, 2H), 1.81-1.69 (bm, 4H); 100 MHz 13 C NMR (CDCl3) δ 145.1, 136.9, 129.1, 126.4, 67.2, 64.9, 60.6, 54.4, 54.1, 36.5, 33.5, 28.9, 23.6; LRMS m/z C20 H30 N2 Oに対する計算値 314.47; 実測値 LRMS (M+1) 315.2
実施例111
トランス-1-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-ピペラジン-TsOH
適当なアミンおよびトシラート実施例48(トランス-トルエン-4-スルホン酸3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチルエステル)を用いる実施例107に記載される製造。
Rf = 0.15 (20% MeOH/CH2Cl2 w/ 0.1% NH4OH); 400 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 7.70 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.12-7.09 (m, 4H), 4.60 (bs, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.43 (dddd, J = 7.9, 7.9, 7.9, 7.9 Hz, 1H), 3.13-3.06 (m, 4H), 2.88-2.68 (m, 4H), 2.56-2.35 (m, 7H) 2.26 (s, 3H), 2.15-2.00 (m, 4H), 1.84-1.78 (m, 4H); mono TsOH塩 100 MHz 13C NMRδ 146.1, 142.0, 140.6, 133.2, 129.8, 129.2, 126.8, 126.1, 63.7, 59.5, 53.9, 50.4, 44.1, 36.3, 33.0, 28.5, 23.3, 21.5; LRMS m/z C20 H31 N3に対する計算値 313.486; 実測値 LRMS (M+1) 314.4.
実施例112
トランス-5-フルオロ-2- ｛4-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-ピペラジン-1-イル｝-ピリミジン
適当なアミンおよびトシラート実施例48(トランス-トルエン-4-スルホン酸3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチルエステル)を用いる実施例107に記載される製造。
Rf = 0.35 (10% MeOH/CH2Cl2 w/ 0.1% NH4OH); 500 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 8.17 (s, 2H), 7.26 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 3.76 (dd, J = 5.0, 5.0 Hz, 4H), 3.58 (s, 2H), 3.58-3.51 (m, 1H), 2.61-2.56 (m, 3H), 2.48-2.43 (m, 8H), 2.32-2.15 (m, 4H), 1.78-1.72 (m, 4H); 100 MHz 13C NMR (CDCl3) δ 159.1, (153.0, 150.5), 145.4, 145.2, 136.8, 129.1, 126.5, 64.6, 60.6, 54.4, 53.4, 44.5, 36.5, 33.6, 29.1, 23.6; LRMS m/z C24 H32 F N5に対する計算値 409.55; 実測値 LRMS (M+1) 410.4.
実施例113
トランス-2- ｛エチル-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-アミノ｝-エタノール
適当なアミンおよびトシラート実施例48(トランス-トルエン-4-スルホン酸3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチルエステル)を用いる実施例107に記載される製造。
Rf = 0.12 (10% MeOH/CH2Cl2 w/ 0.1% NH4OH); 500 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 7.27 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.58 -3.50 (m, 1H), 3.54 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.10 (bs, 1H), 2.65-2.48 (m, 11H), 2.29-2.22 (m, 2H), 2.15-2.09 (m, 2H), 1.79-1.73 (m, 4H), 1.03 (t, J = 7.0 Hz, 3H); 100 MHz 13C NMR (CDCl3) δ 145.1, 136.8, 129.1, 126.5, 60.6, 59.1, 58.5, 55.1, 54.4, 47.8, 36.5, 32.8, 29.3, 23.6, 11.9; LRMS m/z C20 H32 N2 Oに対する計算値 316.486; 実測値 LRMS (M+1) 317.4.
実施例114
トランス-3, 5-ジメチル-1-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-ピペリジン
適当なアミンおよびトシラート実施例48(トランス-トルエン-4-スルホン酸3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチルエステル)を用いる実施例107に記載される製造。
Rf = 0.15 (10% MeOH/CH2Cl2 w/ 0.1% NH4OH); LRMS m/z C23 H36 N2に対する計算値 340.551; 実測値 LRMS (M+1) 341.5.
実施例115
トランス-シクロヘキシル-メチル-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-アミン
適当なアミンおよびトシラート実施例48(トランス-トルエン-4-スルホン酸3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチルエステル)を用いる実施例107に記載される製造。
Rf = 0.15 (10% MeOH/CH2Cl2 w/ 0.1% NH4OH); 100 MHz 13C NMR (CDCl3) δ 145.4, 136.9, 129.1, 126.5, 63.4, 60.7, 59.1, 54.4, 38.8, 36.6, 33.3, 29.9, 28.8, 26.7, 26.4, 23.6; LRMS m/z C23 H36 N2に対する計算値 340.551; 実測値 LRMS (M+1) 341.5.
実施例116
トランス-ベンジル-メチル-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-アミン
適当なアミンおよびトシラート実施例48(トランス-トルエン-4-スルホン酸3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチルエステル)を用いる実施例107に記載される製造。
Rf = 0.5 (10% MeOH/CH2Cl2 w/ 0.1% NH4OH); 100 MHz 13C NMR (CDCl3) δ 145.2, 139.6, 136.7, 129.3, 129.2, 128.4, 127.1, 126.5, 63.2, 62.9, 60.6, 54.4, 42.8, 36.5, 33.2, 29.5, 23.6; LRMS m/z C24 H32 N2に対する計算値 348.531; 実測値 LRMS (M+1) 349.4.
実施例117
トランス-2-メチル-1-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-ピペリジン
適当なアミンおよびトシラート実施例48(トランス-トルエン-4-スルホン酸3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチルエステル)を用いる実施例107に記載される製造。
Rf = 0.15 (10% MeOH/CH2Cl2 w/ 0.1% NH4OH); LRMS m/z C22 H34 N2に対する計算値 326.525; 実測値 LRMS (M+1) 327.5.
実施例118
トランス-3-メチル-1-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-ピペリジン
適当なアミンおよびトシラート実施例48(トランス-トルエン-4-スルホン酸3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチルエステル)を用いる実施例107に記載される製造。
Rf = 0.15 (10% MeOH/CH2Cl2 w/ 0.1% NH4OH); 100 MHz 13C NMR (CDCl3) δ 145.3, 136.8, 129.1, 126.5, 65.4, 62.6, 60.7, 54.4, 36.4, 33.9, 33.3, 31.3, 29.5, 25.8, 23.6, 20.1; LRMS m/z C22 H34 N2に対する計算値 326.525; 実測値 LRMS (M+1) 327.5.
実施例119
トランス-4-メチル-1-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-ピペリジン
適当なアミンおよびトシラート実施例48(トランス-トルエン-4-スルホン酸3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチルエステル)を用いる実施例107に記載される製造。
Rf = 0.15 (10% MeOH/CH2Cl2 w/ 0.1% NH4OH); 100 MHz 13C NMR (CDCl3) δ 145.3, 136.8, 129.1, 126.5, 65.3, 60.7, 54.3, 36.5, 34.5, 34.0, 31.0, 29.6, 23.6, 22.2; LRMS m/z C22 H34 N2に対する計算値 326.525; 実測値 LRMS (M+1) 327.5.
実施例120
トランス-2-メチル-1-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-ピロリジン
適当なアミンおよびトシラート実施例48(トランス-トルエン-4-スルホン酸3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチルエステル)を用いる実施例107に記載される製造。
Rf = 0.14 (10% MeOH/CH2Cl2 w/ 0.1% NH4OH); 100 MHz 13C NMR (CDCl3) δ 145.4, 136.8, 129.1, 126.5, 60.7, 54.8, 54.4, 36.5, 33.9, 33.5, 32.2, 30.8, 23.6, 22.0,
19.5; LRMS m/z C21 H32 N2に対する計算値 312.498; 実測値 LRMS (M+1) 313.5.
実施例121
トランス-2, 6-ジメチル-1-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-ピペリジン
適当なアミンおよびトシラート実施例48(トランス-トルエン-4-スルホン酸3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチルエステル)を用いる実施例107に記載される製造。
Rf = 0.15 (10% MeOH/CH2Cl2 w/ 0.1% NH4OH); LRMS m/z C23 H36 N2に対する計算値 340.551; 実測値 LRMS (M+1) 341.5.
実施例122
トランス-メチル-ピリジン-3-イルメチル-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-アミン
適当なアミンおよびトシラート実施例48(トランス-トルエン-4-スルホン酸3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチルエステル)を用いる実施例107に記載される製造。
Rf = 0.2 (10% MeOH/CH2Cl2 w/ 0.1% NH4OH); LRMS m/z C23 H31 N3に対する計算値 349.519; 実測値 LRMS (M+1) 350.4.
実施例123
トランス-(2R, 5R)-2,5-ジメチル-1-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-ピロリジン
適当なアミンおよびトシラート実施例48(トランス-トルエン-4-スルホン酸3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチルエステル)を用いる実施例107に記載される製造。
Rf = 0.25 (15 % MeOH/CH2Cl2 w/ 0.1% NH4OH); LRMS m/z C22 H34 N2に対する計算値 326.525; 実測値 LRMS (M+1) 327.5.
実施例124
トランス-シクロプロピルメチル-プロピル- 3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-アミン
適当なアミンおよびトシラート実施例48(トランス-トルエン-4-スルホン酸3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチルエステル)を用いる実施例107に記載される製造。
Rf = 0.15 (10% MeOH/CH2Cl2 w/ 0.1% NH4OH); 400 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 7.26 (d,
J = 7.9 Hz, 2H), 7.18 (d, 7.9 Hz, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.51 (dddd, J = 7.9, 7.9, 7.9, 7.9 Hz, 1H), 2.70 (d, J = 7.5Hz, 2H), 2.58-2.46 (m, 7H), 2.29 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.28-2.13 (m, 4H), 1.80-1.76 (m, 4H), 1.52-1.43 (m, 2H), 0.89-0.83 (m, 4H), 0.51-0.46 (m, 2H), 0.11-0.07 (m, 2H); 100 MHz 13C NMR (CDCl3) δ 145.5, 136.8, 129.1, 126.5, 60.7, 59.9, 59.5, 56.6, 54.4, 36.5, 33.4, 29.5, 23.6, 20.1, 12.2, 8.8, 4.1; LRMS m/z C23 H36 N2に対する計算値 340.551; 実測値 LRMS (M+1) 341.5.
実施例125
トランス-2-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール
適当なアミンおよびトシラート実施例48(トランス-トルエン-4-スルホン酸3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチルエステル)を用いる実施例107に記載される製造。
Rf = 0.35 (10% MeOH/CH2Cl2 w/ 0.1% NH4OH); 500 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 7.31-7.17
(m, 8H), 3.96 (s, 4H), 3.66-3.58 (m, 1H), 3.61 (s, 2H), 2.95 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.66-2.58 (m, 1H), 2.56-2.48 (m, 4H), 2.38-2.24 (m, 4H), 1.84-1.76 (m, 4H); 100 MHz 13C NMR (CDCl3) δ 145.3, 140.4, 136.9, 129.1, 126.9, 126.5, 122.5, 61.9, 60.7, 59.6, 54.4, 36.6, 33.2, 30.8, 23.7; LRMS m/z C24 H30 N2に対する計算値 346.515; 実測値 LRMS (M+1) 347.5.
実施例126
トランス-(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-モルホリン
適当なアミンおよびトシラート実施例48(トランス-トルエン-4-スルホン酸3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチルエステル)を用いる実施例107に記載される製造。
Rf = 0.35 (10% MeOH/CH2Cl2 w/ 0.1% NH4OH); 500 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 7.26 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.70-3.64 (m, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.53
(dddd, J = 7.9, 7.9, 7.9, 7.9 Hz, 1H), 2.70-2.67 (m, 2H), 2.59-2.47 (m, 7H), 2.30-2.12 (m, 4H), 1.79-1.68 (m, 6H), 1.13 (d, J = 6.2 Hz, 6H); 100 MHz 13C NMR (CDCl3) δ 145.2, 136.8, 129.1, 126.5, 71.8, 64.6, 60.6, 60.0, 54.3, 36.4, 33.5, 28.9, 23.6, 19.4; LRMS m/z C22 H34 N2 Oに対する計算値 342.524; 実測値 LRMS (M+1) 343.5.
実施例127
トランス-4-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-ピペラジン-2-オン
適当なアミンおよびトシラート実施例48(トランス-トルエン-4-スルホン酸3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチルエステル)を用いる実施例107に記載される製造。
Rf = 0.15 (10% MeOH/CH2Cl2 w/ 0.1% NH4OH); 100 MHz 13C NMR (CDCl3) δ 170.3, 144.9, 136.9, 129.1, 126.4, 63.2, 60.6, 57.2, 54.3, 49.9, 49.5, 43.0, 42.5, 41.4, 36.5, 33.1, 28.8, 23.6; LRMS m/z C20 H29 N3 Oに対する計算値 327.469; 実測値 LRMS (M+1) 328.5.
実施例128
トランス-(S)-2-メトキシメチル-1-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-ピロリジン
適当なアミンおよびトシラート実施例48(トランス-トルエン-4-スルホン酸3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチルエステル)を用いる実施例107に記載される製造。
Rf = 0.15 (10% MeOH/CH2Cl2 w/ 0.1% NH4OH); 500 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 7.25 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.51 (dddd, J = 7.9, 7.9, 7.9, 7.9 Hz, 1H), 3.42 (dd, J = 9.5, 5.0 Hz, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.27 (dd, J = 9.1, 6.6 Hz, 1H), 3.12-3.02 (m, 2H), 2.61-2.44 (m, 7H), 2.30-2.09 (m, 6H), 1.93-1.84 (m, 1H), 1.80-1.58 (m, 6H); 100 MHz 13C NMR (CDCl3) δ 145.4, 136.8, 129.1, 126.5, 63.9, 61.9, 60.7, 59.4, 55.32, 54.4, 36.5, 33.6, 33.3, 30.9, 28.6, 23.6, 23.3; LRMS m/z C22 H34 N2 Oに対する計算値 342.524; 実測値 LRMS (M+1) 343.3.
実施例129
トランス-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-｛[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチル]メチル｝-アミン
適当なアミンおよびトシラート実施例48(トランス-トルエン-4-スルホン酸3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチルエステル)を用いる実施例107に記載される製造。
Rf = 0.72 (20%MeOH/CH2Cl2 w/ 0.1% NH4OH); 500 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 7.84 (bs, 2H), 7.77 (bs, 1H), 7.27 (d, J = 8.3Hz, 2H), 7.18 (d, J = 7.9Hz, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.59-3.52 (m, 1H), 2.84 (d, J = 7.5Hz, 2H), 2.55-2.43 (m, 5H), 2.34-2.26 (m, 2H), 2.19-2.11 (m, 2H), 1.83-1.74 (m,4H); LRMS m/z C25 H28 F6 N2に対する計算値 470.498; 実測値 LRMS (M+1) 471.4.
実施例130
トランス-(5-メチル-ピラジン-2-イルメチル)-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-アミン
適当なアミンおよびトシラート実施例48(トランス-トルエン-4-スルホン酸3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチルエステル)を用いる実施例107に記載される製造。
Rf = 0.58 (20%MeOH/CH2Cl2 w/ 0.1%NH4oH);500 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 8,48 (d, J =
1.2Hz, 1H), 8.39 (d, 0.8Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.3Hz, 2H), 7.16 (d, J = 7.9Hz, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.60-3.50 (m, 1H), 2.84 (d, J = 7.5Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.52-2.45 (m, 5H), 2.33-2.24 (m 2H), 2.28-2.20 (m, 2H), 1.80-1.72 (m, 2H); LRMS m/z C22 H30 N4に対する計算値 350.507; 実測値 LRMS (M+1) 351.5;
実施例131
トランス-(2-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-アミン
適当なアミンおよびトシラート実施例48(トランス-トルエン-4-スルホン酸3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチルエステル)を用いる実施例107に記載される製造。
Rf = 0.13 (20%MeOH/CH2Cl2 w/ 0.1% NH4OH); 500 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 8.39 (dd,
J = 1.7, 1.7Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 1.7, 1.7Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.9Hz, 2H), 7.18 (d, J =7.9Hz, 2H), 7.15-7.08 (m, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.62-3.52 (m, 1H), 2.86 (d, J = 7.5Hz, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.56-2.44 (m, 5H), 2.36-2.25 (m,2H), 2.19-2.11 (m,2H), 1.82-1.74 (m,4H); LRMS m/z C23 H31 N3に対する計算値 349.519; 実測値 LRMS (M+1) 350.5;
実施例132
トランス-ピリジン-2-イルメチル-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-アミン
適当なアミンおよびトシラート実施例48(トランス-トルエン-4-スルホン酸3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチルエステル)を用いる実施例107に記載される製造。
Rf = 0.28 (20% MeOH/CH2Cl2 w/ 0.1% NH4OH); 500 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 8.56 (dd J = 0.8, 0.8Hz, 1H), 7.65 (ddd, J = 2.1, 2.1, 2.1Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.5Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.9Hz, 2H), 7.17 (d, J = 7.9Hz, 2H), 7.20-7.12 (m, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.52-3.50 (m, 1H), 2.86 (d, J = 7.5Hz, 2H), 2.51-2.42 (m, 5H), 2.32-2.24 (m, 2H), 2.20-2.10 (m, 2H), 1.88 (bs, 1H), 1.80-1.72 (m, 4H); LRMS m/z C22 H29 N3に対する計算値 335.492; 実測値 LRMS (M+1) 336.4;
実施例133
トランス-2-｛4-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-ピペラジン-1-イル｝-イソニコチノニトリル
適当なアミンおよびトシラート実施例48(トランス-トルエン-4-スルホン酸3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチルエステル)を用いる実施例107に記載される製造。
Rf = 0.97 (20%MeOH/CH2Cl2 w/ 0.1% NH4OH); 500 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 8.26 (d, J
= 5.8Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.3Hz, 2H), 7.20 (d, J = 7.9Hz, 2H), 6.79 (s, 1H), 6.73 (d, J = 6.2Hz, 1H), 3.62 (s, 2H), 3.60-3.50 (m, 6H), 2.60 (s, 3H), 2.60-2.45 (m, 7H), 2.34-2.15 (m, 4H), 1.85-1.72 (m, 4H); LRMS m/z C26 H33 N5に対する計算値 415.582; 実測値 LRMS (M+1) 416.5;
実施例134
トランス-メチル-ピリジン-2-イルメチル-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-アミン
適当なアミンおよびトシラート実施例48(トランス-トルエン-4-スルホン酸3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチルエステル)を用いる実施例107に記載される製造。
Rf = 0.15 (10% MeOH/CH2Cl2 w/ 0.1% NH4OH); 500 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 8.55-8.52
(m, 1H), 7.67-7.62 (m, 1H), 7.45 (d, J = 7.9Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.9Hz, 2H), 7.17 (d, J = 7.9Hz, 2H), 7.17-7.12 (m,1H), 3.66 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.48 (dddd, J = 8.7, 8.7, 8.7, 8.7Hz, 1H), 2.65-2.46 (m, 7H), 2.26 (s, 3H), 2.25-2.08 (m, 4H), 1.82-1.70 (m, 4H); LRMS m/z C23 H31 N3に対する計算値 349.519; 実測値 LRMS (M+1) 350.4;
実施例135
トランス-(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルメチル)-｛[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチル]メチル｝-アミン
適当なアミンおよびトシラート実施例48(トランス-トルエン-4-スルホン酸3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチルエステル)を用いる実施例107に記載される製造。
Rf = 0.34 (10% MeOH/CH2Cl2 w/ 0.1% NH4OH); 500 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 8.75 (d, J = 0.8Hz, 1H), 7.89 (d, J = 1.7Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.9Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.3Hz, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.53-3.51 (m, 1H), 2.90 (d, J = 7.5Hz, 2H), 2.60-2.48 (m, 5H), 2.36-2.25 (m, 2H), 2.22-2.15 (m, 2H), 1.85-1.75 (m, 4H); LRMS m/z C23 H27 Cl F3 N3に対する計算値 437.934; 実測値 LRMS (M+1) 438.3;
実施例136
トランス-3-エチル-5-｛(R)-1-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-ピロリジン-2-イル｝-[1,2,4]オキサジアゾール
適当なアミンおよびトシラート実施例48(トランス-トルエン-4-スルホン酸3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチルエステル)を用いる実施例107に記載される製造。
Rf = 0.55 (10% MeOH/CH2Cl2 w/ 0.1% NH4OH; 500 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 7.26 (d, J
= 7.9Hz, 2H), 7.15 (d, J = 7.9Hz, 2H), 3.88 (dd, J = 5.8, 5.8Hz, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.53-3.43 (m, 1H), 3.25-3.18 (m, 1H), 2.83-2.77 (m, 2H), 2.75-2.62 (m, 1H),
2.53-2.40 (m, 6H), 2.35-2.00 (m, 8H), 1.95-1.85 (m,1H), 1.84-1.75 (m, 4H), 1.33
(t, 3H); LRMS m/z C24 H34 N4 Oに対する計算値 394.56; 実測値 LRMS (M+1) 395.5.
実施例137
トランス-(6-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-アミン
適当なアミンおよびトシラート実施例48(トランス-トルエン-4-スルホン酸3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチルエステル)を用いる実施例107に記載される製造。
Rf = 0.27 (10% MeOH/CH2Cl2 w/ 0.1% NH4OH); 500 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 7.50 (dd,
J = 7.5, 7.5Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.9Hz, 2H), 7.17 (d, J = 7.9Hz, 2H), 7.12 (d,
J = 7.9Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.5Hz, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.60-3.50 (m, 1H), 2.86 (d, J = 7.5Hz, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.52-2.45 (m, 5H), 2.32-2.23 (m,
2H), 2.20-2.10 (m, 2H), 1.87 (bs, 1H), 1.80-1.73 (m, 4H); LRMS m/z C23 H31 N3
に対する計算値 349.519; 実測値 LRMS (M+1) 350.2.
実施例138 (一般手順A)
工程H (代替高速合成手順).
トランス-(2-クロロ-6-フルオロ-ベンジル)-プロピル-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-アミン
2-ドラムバイアル中の予め量ったアミン(0.2 mmol, 2当量)に、DMA(0.4 ml)中に溶解された実施例48のトシラート(トランス-トルエン-4-スルホン酸3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチルエステル)の溶液 (39.9 mg, 0.1 mmol, 1当量)を添加し、次いでTEAの溶液 (0.014 ml, 0.1 mmol, 1当量, DMA( 0.1 mL)中)を添加した。次いで、反応物を振とうしながら100℃に加熱した。終夜加熱後、反応物を、バイアルに窒素流を吹き付けることにより濃縮した。次いで、生じた粘性物をMeOH(1 ml)中に溶解し、そしてK2CO3 (15.2 mg, 0.11 mmol) を添加した。生じたスラリーを30分間振とうし、次いで溶媒を減圧下で除去した。残留物をCH2Cl2中にスラリー化し、空のSPEカートリッジに通してろ過し、CH2Cl2(2.5 mL)で洗浄し、次いでSCX SPEカートリッジに充填した。カートリッジをCH2Cl2 (1.5 mL)(廃棄)、MeOH(5 ml) (廃棄)で洗浄し、次いでカートリッジをMeOH中の1 N TEAで洗浄し、風袋計量されたバイアルに入れた。溶媒を減圧下で除去し、次いでTFA塩を、CH2Cl2(0.25 mL)中にサンプルを溶解し、そしてTFA(0.015 mL)/ CH2Cl2(0.5 mL)を添加することにより製造した。溶液を室温で、15分間振とうし、次いで溶媒を、サンプルに窒素流を吹き付けることにより除去した。生じたサンプルの精製を示された方法を用いて達成し、画分を含む生成物を回収し、次いで減圧下で濃縮し、TFA塩として表題化合物を得た。
Rt = 4.18分 HPLC方法 B; LRMS m/z C26 H34 Cl F N2に対する計算値 428.00; 実測値 LRMS (M+1) 429.25.
実施例139
トランス-[3-(3,5-ジメチル-ピラゾール-1-イル)-ベンジル]-メチル-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-アミン
適当なアミンおよび実施例48のトシラート(トランス-トルエン-4-スルホン酸3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチルエステル)を用いる実施例138に記載される製造。
Rt = 4.15分 HPLC方法 B; LRMS m/z C29 H38 N4に対する計算値 442.647; 実測値 LRMS (M+1) 443.32.
実施例140
トランス-1- 5-クロロ-2-メトキシ-ベンジル)-4-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-ピペラジン
適当なアミンおよび実施例48のトシラート(トランス-トルエン-4-スルホン酸3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチルエステル)を用いる実施例138に記載される製造。
Rt = 4.10分 HPLC方法 B; TFA塩 125 MHz 13C NMR (CD3OD) δ 161.6 (q, J (C-F) = 35.3Hz, TFA), 157.3, 147.4, 131.7, 130.7, 130.4, 128.7, 127.2, 125.5, 120.8, 116.8 (q, J (C-F) = 291.6Hz, TFA), 112.6, 61.3, 57.7, 55.3, 54.3, 53.5, 50.1, 49.0, 35.7, 32.2, 26.7, 22.5; LRMS m/z C28 H38 Cl N3 Oに対する計算値 467.00; 実測値 LRMS (M+1) 468.26.
実施例141
トランス-(3S,4aS,8aS)-2-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-デカヒドロ-イソキノリン-3-カルボン酸tert-ブチルアミド
適当なアミンおよび実施例48のトシラート(トランス-トルエン-4-スルホン酸3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチルエステル)を用いる実施例138に記載される製造。
Rt = 4.25分 HPLC方法 B; LRMS m/z C30 H47 N3 Oに対する計算値 465.721; 実測値 LRMS (M+1) 466.40.
実施例142
トランス-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イルメチル)-メチル-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-アミン
適当なアミンおよび実施例48のトシラート(トランス-トルエン-4-スルホン酸3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチルエステル)を用いる実施例138に記載される製造。
Rt = 3.98分 HPLC方法 B; TFA塩 100 MHz 13C NMR (CD3OD) δ 161.6 (q, J (C-F) = 35.3Hz, TFA), 147.3, 131.2, 130.5, 130.1, 129.2, 129.0, 128.7, 127.2, 116.8 (q, J (C-F) = 291.6Hz, TFA), 61.4, 60.6, 57.7, 53.5, 51.4, 40.1, 35.6, 32.4, 29.4, 27.1, 26.8, 22.6; LRMS m/z C30 H43 N3に対する計算値 445.691; 実測値 LRMS (M+1) 446.35.
実施例143
トランス-(S)-1-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-ピロリジン-2-カルボン酸アミド
適当なアミンおよび実施例48のトシラート(トランス-トルエン-4-スルホン酸3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチルエステル)を用いる実施例138に記載される製造。
Rt = 3.80分 HPLC方法 B; TFA塩 125 MHz 13C NMR (CD3OD) δ 169.8, 161.6 (q, J (C-F) = 35.3Hz, TFA), 147.3, 130.4, 128.7, 127.2, 116.8 (q, J (C-F) = 291.6Hz, TFA), 67.5, 59.9, 57.7, 55.2, 53.5, 35.6, 31.8, 29.5, 28.0, 22.8, 22.6;LRMS m/z C21 H31 N3 Oに対する計算値 341.496; 実測値 LRMS (M+1) 342.27.
実施例144
トランス-(8-メトキシ-キノリン-5-イルメチル)-メチル-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-アミン
適当なアミンおよび実施例48のトシラート(トランス-トルエン-4-スルホン酸3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチルエステル)を用いる実施例138に記載される製造。
Rt =3.90分 HPLC方法 B; LRMS m/z C28 H35 N3 Oに対する計算値 429.604; 実測値 LRMS (M+1) 430.27.
実施例145
トランス-4-(4-クロロ-フェノキシ)-1-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-ピペリジン
適当なアミンおよび実施例48のトシラート(トランス-トルエン-4-スルホン酸3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチルエステル)を用いる実施例138に記載される製造。
Rt = 4.28分 HPLC方法 B; LRMS m/z C27 H35 Cl N2 Oに対する計算値 438.00; 実測値 LRMS (M+1) 439.24.
実施例146
トランス-4-(2-メトキシ-フェノキシ)-1-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-ピペリジン
適当なアミンおよび実施例48のトシラート(トランス-トルエン-4-スルホン酸3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチルエステル)を用いる実施例138に記載される製造。
Rt = 4.18分 HPLC方法 B; LRMS m/z C28 H38 N2 O2に対する計算値 434.62; 実測値 LRMS (M+1) 435.30.
実施例147
トランス-4-(3-クロロ-フェノキシ)-1-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-ピペリジン
適当なアミンおよび実施例48のトシラート(トランス-トルエン-4-スルホン酸3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチルエステル)を用いる実施例138に記載される製造。
Rt = 4.32分 HPLC方法 B; LRMS m/z C27 H35 Cl N2 Oに対する計算値 438.00; 実測値 LRMS (M+1) 439.26.
実施例148
トランス-メチル-(4-フェノキシ-ベンジル)-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-アミン
適当なアミンおよび実施例48のトシラート(トランス-トルエン-4-スルホン酸3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチルエステル)を用いる実施例138に記載される製造。
Rt = 4.32分 HPLC方法 B; LRMS m/z C30 H36 N2 Oに対する計算値 440.627; 実測値 LRMS (M+1) 441.29.
実施例149
トランス-[1-(2-メトキシ-エチル)-ピペリジン-4-イルメチル]-メチル-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-アミン
適当なアミンおよび実施例48のトシラート(トランス-トルエン-4-スルホン酸3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチルエステル)を用いる実施例138に記載される製造。
Rt = 3.83分 HPLC方法 B; TFA塩 100 MHz 13C NMR (CD3OD) δ 161.6 (q, J (C-F) = 35.3Hz, TFA), 147.3, 130.5, 128.7, 127.3, 116.8 (q, J (C-F) = 291.6Hz, TFA), 65.6, 61.4, 60.6, 57.7, 56.6, 53.5, 52.2, 40.1, 35.6, 32.3, 29.3, 27.1, 26.8, 22.5; LRMS m/z C26 H43 N3 Oに対する計算値 413.646; 実測値 LRMS (M+1) 414.33.
実施例150
トランス-1-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-4-#p!-トリルオキシ-ピペリジン
適当なアミンおよび実施例48のトシラート(トランス-トルエン-4-スルホン酸3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチルエステル)を用いる実施例138に記載される製造。
Rt = 4.30分 HPLC方法 B; LRMS m/z C28 H38 N2 Oに対する計算値 418.621; 実測値 LRMS (M+1) 419.31.
実施例151
トランス-2- ｛ベンジル-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-アミノ｝-エタノール
適当なアミンおよび実施例48のトシラート(トランス-トルエン-4-スルホン酸3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチルエステル)を用いる実施例138に記載される製造。
Rt = 3.70分 HPLC方法 B; LRMS m/z C25 H34 N2 Oに対する計算値 378.557; 実測値 LRMS (M+1) 379.30.
実施例152
トランス-[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-メチル-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-アミン
適当なアミンおよび実施例48のトシラート(トランス-トルエン-4-スルホン酸3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチルエステル)を用いる実施例138に記載される製造。
Rt = 3.76分 HPLC方法 B; TFA塩 100 MHz 13C NMR (CD3OD) δ 161.6 (q, J (C-F) = 35.3Hz, TFA), 149.7, 148.6, 147.3, 130.5, 128.9, 128.7, 127.2, 121.1, 116.8 (q, J (C-F) = 291.6Hz, TFA), 112.5, 112.2, 60.7, 57.7, 57.6, 55.3, 53.5, 39.6, 35.7, 32.2, 31.9, 29.7, 26.8, 22.6; LRMS m/z C27 H38 N2 O2に対する計算値 422.609; 実測
値 LRMS (M+1) 423.28.
実施例153
トランス-メチル-プロパ-2-イニル-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-アミン
適当なアミンおよび実施例48のトシラート(トランス-トルエン-4-スルホン酸3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチルエステル)を用いる実施例138に記載される製造。
Rt = 3.60分 HPLC方法 B; TFA塩 125 MHz 13C NMR (CD3OD) δ 161.6 (q, J (C-F) = 35.3Hz, TFA), 147.3, 130.5, 128.8, 127.2, 116.8 (q, J (C-F) = 291.6Hz, TFA), 80.3, 71.7, 59.8, 57.7, 53.5, 45.0, 39.6, 35.6, 31.9, 26.8, 22.6; LRMS m/z C20 H28 N2に対する計算値 296.455; 実測値 LRMS (M+1) 297.20.
実施例154
トランス-4-ピロリジン-1-イル-1-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-ピペリジン
適当なアミンおよび実施例48のトシラート(トランス-トルエン-4-スルホン酸3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチルエステル)を用いる実施例138に記載される製造。
Rt = 3.50分 HPLC方法 B; TFA塩 125 MHz 13C NMR (CD3OD) δ 161.6 (q, J (C-F) = 35.3Hz, TFA), 147.3,, 130.5, 128.7, 127.2, 116.8 (q, J (C-F) = 291.6Hz, TFA), 61.5, 58.9, 57.7, 53.5, 52.0, 50.7, 35.6, 32.3, 26.8, 26.2, 22.7, 22.5; LRMS m/z C25 H39 N3に対する計算値 381.604; 実測値 LRMS (M+1) 382.34.
実施例155
トランス-イソプロピル-(2-メトキシ-エチル)-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-アミン
適当なアミンおよび実施例48のトシラート(トランス-トルエン-4-スルホン酸3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチルエステル)を用いる実施例138に記載される製造。
Rt = 3.62分 HPLC方法 B; LRMS m/z C22 H36 N2 Oに対する計算値 344.539; 実測値 LRMS (M+1) 345.20.
実施例156
トランス-1-ベンジル-4-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-ピペラジン
適当なアミンおよび実施例48のトシラート(トランス-トルエン-4-スルホン酸3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチルエステル)を用いる実施例138に記載される製造。
Rt = 3.63分 HPLC方法 B; TFA塩 400 MHz 1H NMR (CD3OD) δ 7.52-7.35 (m, 9H), 4.33 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.72-3.60 (m, 1H), 3.58-3.11 (m, 14H), 2.91-2.79 (m, 1H), 2.46-2.30 (m, 4H), 2.22-2.10 (m, 2H), 2.05-1.92 (m, 2H); TFA塩 125 MHz 13C NMR (CD3OD) δ 161.6 (q, J (C-F) = 35.3Hz, TFA), 147.4, 131.1, 130.6, 130.4, 129.5, 128.9, 128.7, 127.2, 116.8 (q, J (C-F) = 291.6 Hz, TFA), 61.2, 60.5, 57.7, 53.5, 49.8, 35.7, 32.2, 26.7, 22.5; LRMS m/z C27 H37 N3に対する計算値 403.61; 実測値 LRMS (M+1) 404.33.
実施例157
トランス-1-エチル-4-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-ピペラジン
適当なアミンおよび実施例48のトシラート(トランス-トルエン-4-スルホン酸3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチルエステル)を用いる実施例138に記載
される製造。
Rt = 3.47分 HPLC方法 B; LRMS m/z C22 H35 N3に対する計算値 341.539; 実測値 LRMS (M+1) 342.28.
実施例158
トランス-2- ｛イソプロピル-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-アミノ｝-エタノール
適当なアミンおよび実施例48のトシラート(トランス-トルエン-4-スルホン酸3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチルエステル)を用いる実施例138に記載される製造。
Rt = 3.64分 HPLC方法 B; LRMS m/z C21 H34 N2 Oに対する計算値 330.513; 実測値 LRMS (M+1) 331.30.
実施例159
トランス-(2-メトキシ-エチル)-プロピル-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-アミン
適当なアミンおよび実施例48のトシラート(トランス-トルエン-4-スルホン酸3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチルエステル)を用いる実施例138に記載される製造。
Rt = 3.63分 HPLC方法 B; LRMS m/z C22 H36 N2 Oに対する計算値 344.539; 実測値 LRMS (M+1) 345.26.
実施例160
トランス-メチル-((R)-1-フェニル-エチル)-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-アミン
適当なアミンおよび実施例48のトシラート(トランス-トルエン-4-スルホン酸3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチルエステル)を用いる実施例138に記載される製造。
Rt = 3.70分 HPLC方法 B; LRMS m/z C25 H34 N2に対する計算値 362.558; 実測値 LRMS (M+1) 363.30.
実施例161
トランス-(4S,4aS)-4-フェニル-1-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-デカヒドロ-キノリン-4-オール
適当なアミンおよび実施例48のトシラート(トランス-トルエン-4-スルホン酸3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチルエステル)を用いる実施例138に記載される製造。
Rt = 3.80分 HPLC方法 B; LRMS m/z C31 H42 N2 Oに対する計算値 458.686; 実測値 LRMS (M+1) 459.33.
実施例162
トランス-1- ｛4-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-ピペラジン-1-イル｝-エタノン
適当なアミンおよび実施例48のトシラート(トランス-トルエン-4-スルホン酸3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチルエステル)を用いる実施例138に記載される製造。
Rt = 3.57分 HPLC方法 B; TFA塩 125 MHz 13C NMR (CD3OD) δ 170.6, 161.6 (q, J (C-F) = 35.3Hz, TFA), 147.3, 130.5, 128.7, 127.2, 116.8 (q, J (C-F) = 291.6Hz, TFA), 61.4, 57.7, 53.5, 51.5, 43.0, 38.2, 35.6, 32.2, 26.6, 22.6, 19.7; LRMS m/z C22 H33 N3 Oに対する計算値 355.523; 実測値 LRMS (M+1) 356.28.
実施例163
トランス-1-メチル-4-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-[1,4]ジアゼパン
適当なアミンおよび実施例48のトシラート(トランス-トルエン-4-スルホン酸3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチルエステル)を用いる実施例138に記載される製造。
Rt = 3.46分 HPLC方法 B; TFA塩 125 MHz 13C NMR (CD3OD) δ 161.6 (q, J (C-F) = 35.3Hz, TFA), 147.3, 130.5, 128.7, 127.2, 116.8 (q, J (C-F) = 291.6Hz, TFA), 62.0, 57.7, 55.5, 53.5, 53.3, 50.4, 43.4, 35.6, 32.0, 26.9, 22.5, 20.6; LRMS m/z C22 H35 N3に対する計算値 341.539; 実測値 LRMS (M+1) 342.28.
実施例164
トランス-2- ｛4-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-ピペラジン-1-イル｝-ニコチノニトリル
適当なアミンおよび実施例48のトシラート(トランス-トルエン-4-スルホン酸3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチルエステル)を用いる実施例138に記載される製造。
Rt = 3.65分 HPLC方法 B; LRMS m/z C26 H33 N5に対する計算値 415.582 実測値 LRMS (M+1) 416.24.
実施例165
トランス-エチル-(2-メトキシ-エチル)-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-アミン
適当なアミンおよび実施例48のトシラート(トランス-トルエン-4-スルホン酸3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチルエステル)を用いる実施例138に記載される製造。
Rt = 3.56分 HPLC方法 B; LRMS m/z C21 H34 N2 Oに対する計算値 330.513; 実測値 LRMS (M+1) 331.25.
実施例166
トランス-メチル-(3-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-アミン
適当なアミンおよび実施例48のトシラート(トランス-トルエン-4-スルホン酸3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチルエステル)を用いる実施例138に記載される製造。
Rt = 3.64分 HPLC方法 B; TFA塩 100 MHz 13C NMR (CD3OD) δ 161.6 (q, J (C-F) = 35.3Hz, TFA), 148.4, 147.3, 146.4, 138.0, 132.1, 130.5, 128.7, 127.2, 123.8, 116.8 (q, J (C-F) = 291.6Hz, TFA), 61.4, 57.7, 57.5, 53.5, 41.3, 35.7, 32.0, 27.1, 22.6; LRMS m/z C24 H33 N3に対する計算値 363.546; 実測値 LRMS (M+1) 364.27.
実施例167
トランス-ジエチル-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-アミン
適当なアミンおよび実施例48のトシラート(トランス-トルエン-4-スルホン酸3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチルエステル)を用いる実施例138に記載される製造。
Rt = 3.57分 HPLC方法 B; LRMS m/z C20 H32 N2に対する計算値 300.487; 実測値 LRMS (M+1) 301.23.
実施例168
トランス-ベンジル-イソプロピル-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-アミン
適当なアミンおよび実施例48のトシラート(トランス-トルエン-4-スルホン酸3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチルエステル)を用いる実施例138に記載される製造。
Rt = 3.70分 HPLC方法 B; LRMS m/z C26 H36 N2に対する計算値 376.584; 実測値 LRMS (M+1) 377.30.
実施例169
トランス-(S)-2-ピロリジン-1-イルメチル-1-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-ピロリジン
適当なアミンおよび実施例48のトシラート(トランス-トルエン-4-スルホン酸3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチルエステル)を用いる実施例138に記載される製造。
Rt = 3.48分 HPLC方法 B; TFA塩 125 MHz 13C NMR (CD3OD) δ 161.6 (q, J (C-F) = 35.3Hz, TFA), 147.3, 130.5, 128.7, 127.2, 116.8 (q, J (C-F) = 291.6Hz, TFA), 64.2, 58.9, 57.8, 57.7, 55.0, 53.5, 35.6, 32.3, 31.7, 28.7, 28.1, 22.8, 22.5, 21.8; LRMS m/z C25 H39 N3に対する計算値 381.604; 実測値 LRMS (M+1) 382.30.
実施例170
トランス-((S)-1-ベンジル-ピロリジン-3-イル)-エチル-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-アミン
適当なアミンおよび実施例48のトシラート(トランス-トルエン-4-スルホン酸3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチルエステル)を用いる実施例138に記載される製造。
Rt = 3.63分 HPLC方法 B; LRMS m/z C29 H41 N3に対する計算値 431.664; 実測値 LRMS (M+1) 432.30.
実施例171
トランス-tert-ブチル-(2-メトキシ-エチル)-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-アミン
適当なアミンおよび実施例48のトシラート(トランス-トルエン-4-スルホン酸3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチルエステル)を用いる実施例138に記載される製造。
Rt = 3.60分 HPLC方法 B; LRMS m/z C23 H38 N2 Oに対する計算値 358.566; 実測値 LRMS (M+1) 359.30.
実施例172
トランス-4-(2-クロロ-フェノキシ)-1-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-ピペリジン
適当なアミンおよび実施例48のトシラート(トランス-トルエン-4-スルホン酸3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチルエステル)を用いる実施例138に記載される製造。
Rt = 3.80分 HPLC方法 B; TFA塩 125 MHz 13C NMR (CD3OD) δ 161.6 (q, J (C-F) = 35.3Hz, TFA), 152.3, 147.4, 130.5, 128.2, 128.1, 127.2, 124.1, 122.8, 122.6, 116.8 (q, J (C-F) = 291.6Hz, TFA), 116.4, 69.8, 68.3, 61.9, 57.7, 53.5, 40.3, 35.7, 32.2, 26.9, 22.6; LRMS m/z C27 H35 Cl N2 Oに対する計算値 438.00; 実測値 LRMS (M+1) 439.20.
実施例173
トランス-N-エチル-N, N'-ジメチル-N-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-エタン-1,2-ジアミン
適当なアミンおよび実施例48のトシラート(トランス-トルエン-4-スルホン酸3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチルエステル)を用いる実施例138に記載される製造。
Rt = 3.51分 HPLC方法 B; LRMS m/z C22 H37 N3に対する計算値 343.555; 実測値 LRMS (M+1) 344.28.
実施例174
トランス-ジシクロプロピルメチル-メチル-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-アミン
適当なアミンおよび実施例48のトシラート(トランス-トルエン-4-スルホン酸3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチルエステル)を用いる実施例138に記載される製造。
Rt = 3.68分 HPLC方法 B; LRMS m/z C24 H36 N2に対する計算値 352.562; 実測値 LRMS (M+1) 353.28.
実施例175
トランス-ブチル-メチル-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-アミン
適当なアミンおよび実施例48のトシラート(トランス-トルエン-4-スルホン酸3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチルエステル)を用いる実施例138に記載される製造。
Rt = 3.62分 HPLC方法 B; LRMS m/z C21 H34 N2に対する計算値 314.514; 実測値 LRMS (M+1) 315.26.
実施例176
トランス-N, N,N'-トリメチル-N'-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-エタン-1,2-ジアミン
適当なアミンおよび実施例48のトシラート(トランス-トルエン-4-スルホン酸3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチルエステル)を用いる実施例138に記載される製造。
Rt = 3.56分 HPLC方法 B; TFA塩 125 MHz 13C NMR (CD3OD) δ 161.6 (q, J (C-F) = 35.3Hz, TFA), 147.3, 130.5, 128.7, 127.2, 116.8 (q, J (C-F) = 291.6Hz, TFA), 61.5, 57.7, 53.5, 51.2, 50.4, 42.8, 39.8, 35.6, 32.0, 26.8, 22.5; LRMS m/z C21 H35 N3に対する計算値 329.528; 実測値 LRMS (M+1) 330.29.
実施例177
トランス-1-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-4-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-ピペラジン
適当なアミンおよび実施例48のトシラート(トランス-トルエン-4-スルホン酸3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチルエステル)を用いる実施例138に記載される製造。
Rt = 3.50分 HPLC方法 B; TFA塩 125 MHz 13C NMR (CD3OD) δ 161.6 (q, J (C-F) = 35.3Hz, TFA), 147.3, 143.7, 130.5, 128.7, 127.2, 124.5, 118.5 116.8 (q, J (C-F) = 291.6Hz, TFA), 61.3, 57.7, 53.5, 51.8, 50.0, 49.5, 35.6, 33.8, 32.3, 26.6, 22.6; LRMS m/z C25 H37 N5に対する計算値 407.602; 実測値 LRMS (M+1) 408.32.
実施例178
トランス-2, 5-ジメチル-1-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール
適当なアミンおよび実施例48のトシラート(トランス-トルエン-4-スルホン酸3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチルエステル)を用いる実施例138に記載される製造。
Rt = 3.59分 HPLC方法 B; LRMS m/z C22 H32 N2に対する計算値 324.509; 実測値 LRMS (M+1) 325.26.
実施例179
トランス-((S)-1-ベンジル-ピロリジン-3-イル)-メチル-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-アミン
適当なアミンおよび実施例48のトシラート(トランス-トルエン-4-スルホン酸3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチルエステル)を用いる実施例138に記載される製造。
Rt =3.59分 HPLC方法 B; TFA塩 125 MHz 13C NMR (CD3OD) δ 161.6 (q, J (C-F) = 35.3Hz, TFA), 147.3, 130.5, 130.2, 130.1, 129.2, 128.7, 127.2, 116.8 (q, J (C-F) = 291.6Hz, TFA), 62.8, 59.9, 58.4, 57.7, 53.5, 52.7, 52.2, 37.8, 35.5, 32.0, 26.9, 25.9, 22.5; LRMS m/z C28 H39 N3に対する計算値 417.637; 実測値 LRMS (M+1) 418.31.
実施例180
トランス-(4-フルオロ-ベンジル)-メチル-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-アミン
適当なアミンおよび実施例48のトシラート(トランス-トルエン-4-スルホン酸3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチルエステル)を用いる実施例138に記載される製造。
Rt = 3.67分 HPLC方法 B; LRMS m/z C24 H31 F N2に対する計算値 366.521; 実測値 LRMS (M+1) 367.23.
実施例181
トランス-1-フェニル-8-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-1,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]デカン-4-オン
適当なアミンおよび実施例48のトシラート(トランス-トルエン-4-スルホン酸3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチルエステル)を用いる実施例138に記載される製造。
Rt = 3.70分 HPLC方法 B; LRMS m/z C29 H38 N4 Oに対する計算値 458.646; 実測値 LRMS (M+1) 459.26.
実施例182
トランス-2- ｛メチル-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-アミノ｝-エタノール
適当なアミンおよび実施例48のトシラート(トランス-トルエン-4-スルホン酸3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチルエステル)を用いる実施例138に記載される製造。
Rt = 3.55分 HPLC方法 B; TFA塩 125 MHz 13C NMR (CD3OD) δ161.6 (q, J (C-F) = 35.3Hz, TFA), 147.4, 130.5, 128.7, 127.2, 116.8 (q, J (C-F) = 291.6Hz, TFA), 60.7, 57.7, 57.6, 55.1, 53.5, 40.2, 35.7, 32.1, 26.8, 22.6; LRMS m/z C19 H30 N2 Oに対する計算値 302.459; 実測値 LRMS (M+1) 303.23.
実施例183
トランス-3-ベンジル-7-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン
適当なアミンおよび実施例48のトシラート(トランス-トルエン-4-スルホン酸3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチルエステル)を用いる実施例138に記載される製造。
Rt = 3.66分 HPLC方法 C; LRMS m/z C28 H35 N5に対する計算値 441.619; 実測値 LRMS (M+1) 442.25.
実施例184
トランス-3-｛ベンジル-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-アミノ｝-プロパン-1-オール
適当なアミンおよび実施例48のトシラート(トランス-トルエン-4-スルホン酸3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチルエステル)を用いる実施例138に記載
される製造。
Rt = 3.65分 HPLC方法 B; LRMS m/z C26 H36 N2 Oに対する計算値 392.583; 実測値 LRMS (M+1) 393.29.
実施例185
トランス-イソブチル-メチル-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-アミン
適当なアミンおよび実施例48のトシラート(トランス-トルエン-4-スルホン酸3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチルエステル)を用いる実施例138に記載される製造。
Rt = 3.61分 HPLC方法 B; LRMS m/z C21 H34 N2に対する計算値 314.514; 実測値 LRMS (M+1) 315.26.
実施例186
トランス-エチル-イソプロピル-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-アミン
適当なアミンおよび実施例48のトシラート(トランス-トルエン-4-スルホン酸3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチルエステル)を用いる実施例138に記載される製造。
Rt = 3.56分 HPLC方法 B; LRMS m/z C21 H34 N2に対する計算値 314.514; 実測値 LRMS (M+1) 315.26.
実施例187
トランス-ジメチル- ｛(R)-1-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-ピロリジン-3-イル｝-アミン
適当なアミンおよび実施例48のトシラート(トランス-トルエン-4-スルホン酸3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチルエステル)を用いる実施例138に記載される製造。
Rt = 3.47分 HPLC方法 B; LRMS m/z C22 H35 N3に対する計算値 341.539; 実測値 LRMS (M+1) 342.28.
実施例188
トランス-イソプロピル-メチル-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-アミン
適当なアミンおよび実施例48のトシラート(トランス-トルエン-4-スルホン酸3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチルエステル)を用いる実施例138に記載される製造。
Rt = 3.56分 HPLC方法 B; LRMS m/z C20 H32 N2に対する計算値 300.487; 実測値 LRMS (M+1) 301.22.
実施例189
トランス-メチル-(5-プロピル-1H-ピラゾール-3-イルメチル)-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-アミン
適当なアミンおよび実施例48のトシラート(トランス-トルエン-4-スルホン酸3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチルエステル)を用いる実施例138に記載される製造。
Rt = 3.65分 HPLC方法 B; LRMS m/z C24 H36 N4に対する計算値 380.576; 実測値 LRMS (M+1) 381.30.
実施例190
PF-00580378: トランス-(1R,2S)-2-｛メチル-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-アミノ｝-1-フェニル-プロパン-1-オール
適当なアミンおよび実施例48のトシラート(トランス-トルエン-4-スルホン酸3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチルエステル)を用いる実施例138に記載される製造。
Rt = 3.70分 HPLC方法 B; LRMS m/z C26 H36 N2 Oに対する計算値 392.583; 実測値 LRMS (M+1) 393.29.
実施例191
トランス-2- ｛1-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-ピペリジン-4-イル｝-ベンゾオキサゾール
適当なアミンおよび実施例48のトシラート(トランス-トルエン-4-スルホン酸3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチルエステル)を用いる実施例138に記載される製造。
Rt = 3.70分 HPLC方法 C; LRMS m/z C28 H35 N3 Oに対する計算値 429.604; 実測値 LRMS (M+1) 430.24.
実施例192
トランス-3-プロピル-7-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン
適当なアミンおよび実施例48のトシラート(トランス-トルエン-4-スルホン酸3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチルエステル)を用いる実施例138に記載される製造。
Rt = 3.57分 HPLC方法 C; LRMS m/z C24 H35 N5に対する計算値 393.575; 実測値 LRMS (M+1) 394.25.
実施例193
トランス-ベンジル-((R)-1-フェニル-エチル)-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-アミン
適当なアミンおよび実施例48のトシラート(トランス-トルエン-4-スルホン酸3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチルエステル)を用いる実施例138に記載される製造。
Rt = 3.82分 HPLC方法 B; LRMS m/z C31 H38 N2に対する計算値 438.655; 実測値 LRMS (M+1) 439.27.
実施例194
トランス-tert-ブチル-エチル-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-アミン
適当なアミンおよび実施例48のトシラート(トランス-トルエン-4-スルホン酸3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチルエステル)を用いる実施例138に記載される製造。
Rt = 3.61分 HPLC方法 B; LRMS m/z C22 H36 N2に対する計算値 328.54; 実測値 LRMS (M+1) 329.25.
実施例195
トランス-1-メチル-4-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-ピペラジン
適当なアミンおよび実施例48のトシラート(トランス-トルエン-4-スルホン酸3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチルエステル)を用いる実施例138に記載される製造。
Rt = 3.55分 HPLC方法 B; TFA塩 125 MHz 13C NMR (CD3OD) δ 161.6 (q, J (C-F) = 35.3Hz, TFA), 147.6, 130.4, 128.6, 127.2, 116.8 (q, J (C-F) = 291.6Hz, TFA), 61.4, 57.8, 53.5, 51.1, 49.3, 42.4, 35.8, 32.2, 27.0, 22.5 LRMS m/z C21 H33 N3に対する計算値 327.51 3; 実測値 LRMS (M+1) 328.29.
実施例196
トランス-イソプロピル-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イルメチル)-アミン
適当なアミンおよび実施例48のトシラート(トランス-トルエン-4-スルホン酸3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチルエステル)を用いる実施例138に記載される製造。
Rt = 3.62分 HPLC方法 B; LRMS m/z C26 H40 N4に対する計算値 408.63; 実測値 LRMS (M+1) 409.32.
実施例197
トランス-4- ｛ベンジル-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-アミノ｝-ブタン-1-オール
適当なアミンおよび実施例48のトシラート(トランス-トルエン-4-スルホン酸3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチルエステル)を用いる実施例138に記載される製造。
Rt = 3.66分 HPLC方法 B; LRMS m/z C27 H38 N2 Oに対する計算値 406.61; 実測値 LRMS (M+1) 407.28.
実施例198
トランス-(1R, 2R)-2-｛メチル-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチ
ルメチル]-アミノ｝-1-フェニル-プロパン-1-オール
適当なアミンおよび実施例48のトシラート(トランス-トルエン-4-スルホン酸3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチルエステル)を用いる実施例138に記載される製造。
Rt = 3.69分 HPLC方法 B; LRMS m/z C26 H36 N2 Oに対する計算値392.583; 実測値 LRMS (M+1) 393.29.
実施例199
トランス-ベンジル-エチル-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-アミン
適当なアミンおよび実施例48のトシラート(トランス-トルエン-4-スルホン酸3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチルエステル)を用いる実施例138に記載される製造。
Rt = 3.68分 HPLC方法 B; LRMS m/z C25 H34 N2に対する計算値 362.558; 実測値 LRMS (M+1) 363.31.
実施例200
トランス-6- ｛4-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-ピペラジン-1-イル｝-ニコチノニトリル
適当なアミンおよび実施例48のトシラート(トランス-トルエン-4-スルホン酸3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチルエステル)を用いる実施例138に記載される製造。
Rt = 3.66分 HPLC方法 B; TFA塩 100 MHz 13C NMR (CD3OD) δ 161.6 (q, J (C-F) = 35.3Hz, TFA), 159.0, 152.4, 147.3, 140.6, 130.5, 128.7, 127.2, 117.8, 116.8 (q, J (C-F) = 291.6Hz, TFA), 106.9, 98.1, 61.4, 57.7, 53.5, 51.4, 41.5, 35.7, 32.2, 26.6, 22.6; LRMS m/z C26 H33 N5に対する計算値 415.582; 実測値 LRMS (M+1) 416.25.
実施例201
トランス-メチル-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-アミン
適当なアミンおよび実施例48のトシラート(トランス-トルエン-4-スルホン酸3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチルエステル)を用いる実施例138に記載される製造。
Rt = 3.73分 HPLC方法 C; LRMS m/z C25 H31 F3 N2に対する計算値 416.528; 実測値 LRMS (M+1) 417.20.
実施例202
トランス-3-(3-メトキシ-フェニル)-6-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-1,2,3a,6-テトラアザ-アズレン
適当なアミンおよび実施例48のトシラート(トランス-トルエン-4-スルホン酸3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチルエステル)を用いる実施例138に記載される製造。
Rt = 3.64分 HPLC方法 C; LRMS m/z C29 H37 N5 Oに対する計算値 471.645; 実測値 LRMS (M+1) 472.28.
実施例203
トランス-メチル-フェネチル-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-アミン
適当なアミンおよび実施例48のトシラート(トランス-トルエン-4-スルホン酸3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチルエステル)を用いる実施例138に記載される製造。
Rt = 3.51分 HPLC方法 B; TFA塩 125 MHz 13C NMR (CD3OD) δ 161.6 (q, J (C-F) = 35.3Hz, TFA), 147.3, 136.3, 130.5, 128.9, 128.7, 128.6, 127.2, 127.1, 116.8 (q, J (C-F) = 291.6Hz, TFA), 60.7, 57.7, 57.5, 53.5, 39.6, 35.6, 32.1, 31.9, 30.1, 26.9, 22.6; LRMS m/z C25 H34 N2に対する計算値 362.558; 実測値 LRMS (M+1) 363.24.
実施例204
トランス-3- ｛ピリジン-2-イルメチル-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-アミノ｝-プロパン-1-オール
適当なアミンおよび実施例48のトシラート(トランス-トルエン-4-スルホン酸3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチルエステル)を用いる実施例138に記載される製造。
Rt = 3.59分 HPLC方法 B; TFA塩 125 MHz 13C NMR (CD3OD) δ161.6 (q, J (C-F) = 35.3Hz, TFA), 150.5, 149.5, 147.3, 138.0, 130.3, 128.7, 127.2, 124.2, 123.7, 116.8 (q, J (C-F) = 291.6Hz, TFA), 59.8, 59.1, 57.7, 57.1, 54.3, 53.5, 35.6, 31.8, 30.8, 26.9, 25.7, 22.6; LRMS m/z C25 H35 N3 Oに対する計算値 393.571; 実測値 LRMS (M+1) 394.25.
実施例205
トランス-ビス-ピリジン-2-イルメチル-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-アミン
適当なアミンおよび実施例48のトシラート(トランス-トルエン-4-スルホン酸3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチルエステル)を用いる実施例138に記載される製造。
Rt = 3.60分 HPLC方法 B; LRMS m/z C28 H34 N4に対する計算値 426.605; 実測値 LRMS (M+1) 427.27.
実施例206
トランス-ビス-(3-クロロ-ベンジル)-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-アミン
適当なアミンおよび実施例48のトシラート(トランス-トルエン-4-スルホン酸3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチルエステル)を用いる実施例138に記載される製造。
Rt = 3.87分 HPLC方法 B; LRMS m/z C30 H34 Cl2 N2に対する計算値 492.00; 実測値 LRMS (M+1) 493.16.
実施例207
トランス-シクロプロピル-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イルメチル)-アミン
適当なアミンおよび実施例48のトシラート(トランス-トルエン-4-スルホン酸3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチルエステル)を用いる実施例138に記載される製造。
Rt = 3.62分 HPLC方法 B; LRMS m/z C26 H38 N4に対する計算値 406.614; 実測値 LRMS (M+1) 407.29.
実施例208
トランス-メチル-ピリジン-4-イルメチル-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-アミン
適当なアミンおよび実施例48のトシラート(トランス-トルエン-4-スルホン酸3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチルエステル)を用いる実施例138に記載される製造。
Rt = 3.49分 HPLC方法 C; LRMS m/z C23 H31 N3に対する計算値 349.519; 実測値 LRMS (M+1) 350.25
実施例209
トランス-3-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-6-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-1,2,3a,6-テトラアザ-アズレン
適当なアミンおよび実施例48のトシラート(トランス-トルエン-4-スルホン酸3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチルエステル)を用いる実施例138に記載される製造。
Rt = 3.67分 HPLC方法 C; LRMS m/z C28 H33 F2 N5に対する計算値 477.6; 実測値 LRMS (M+1) 478.23
中間体4 - 一般手順B
工程A:
(3,3-ジメトキシ-シクロブチル)-ピロリジン-1-イル-メタノン
アセトニトリル (200 mL)中の3, 3-ジメトキシ-シクロブタンカルボン酸メチルエステル (J. Org. Chem. 1988, 53, 3841 and J. Org. Chem. 1996, 61, 2174) (1.0 g, 5.7 mmol)の攪拌溶液に、ピロリジン(951 uL, 11.5 mmol)、引き続き臭化マグネシウム(0.53 g, 2.9 mmol)を添加した。次いで、反応物を60℃(油浴)に18時間加熱した。18時間後、ピロリジン(1.9 mL, 23 mmol)および臭化マグネシウム(0. 8 g, 4.3 mmol)の第2の部分を添加した。次いで、反応物を80℃(油浴)に48時間加熱した。TLCおよびMS分析は出発物質の完全な消費を示した。反応物を室温に冷やし、そしてNaHCO3の飽和溶液でクエンチし、そしてCH2Cl2で希釈した。層を分離し、そして有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ガラス漏斗に通してろ過し、そして減圧濃縮した。この物質の精製を、40M Biotage カラムを用いて、70% EtOAc/トルエンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより達成した。画分を含む生成物を回収し、そして減圧濃縮し、無色油状物として表題化合物(1.0 g, 86 %収率)を得た。
Rf = 0.25 (30% トルエン/ EtOAc); 400 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 3.40 (dd, J = 6.6, 7.1Hz, 2H), 3.30 (dd, J = 6.6, 7.1Hz, 2H), 3.12 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 2.83 (dddd, J = 8.7, 8.7, 8.7, 8.7Hz, 1H), 2.40-2.26 (m, 4H), 1.87 (dddd, J = 7.1, 7.1, 7.1, 7.1Hz, 2H), 1.78 (dddd, J = 6.6, 6.6, 6.6, 6.6Hz, 2H); 125 MHz 13C NMR (CDCl3) δ 172.2, 99.8, 48.9, 48.6, 46.2, 46.1, 34.9, 29.0, 26.3, 24.4; C11 H19 N O3 213.275 GC/MS 213, 保持時間= 3.42分( 固定相: HP-1, 溶融シリカ, 種類: 12m x 0.202mm x0.33um. 温度範囲: -60℃〜325℃, ランプレート= 30 C/分, 溶媒遅延= 0.4分).
中間体5 - 一般手順B
工程B:
1-[(3,3-ジメトキシ-シクロブチル)メチル]-ピロリジン
THF (50 mL)中の(3,3-ジメトキシ-シクロブチル)-ピロリジン-1-イル-メタノン(中間体4、一般手順B、工程A) (1.7 g, 8.0 mmol)の攪拌溶液に、水素化アルミニウムリチウムの溶液(12 mL, 12 mmol, 1M THF)をゆっくり添加した。30分後、反応物をH2O:15% NaOH: H2Oの滴下でクエンチした(Fieser and Fieser方法)。生じた固体を、ガラス漏斗およびセライトを用いて濾別し、そしてフィルターパッドをEtOAcで洗浄した。有機層を減圧濃縮し、無色油状物として表題化合物(1.6 g, 定量的収率)を得た。この物質をさらに精製することなく処理した。
400 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 3.07 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 2.45-2.35 (m, 6H), 2.29-2.22 (m, 2H), 2.17 (dddd, J = 7.1, 7.1, 7.1, 7.1Hz, 1H), 1.72-1.64 (m ,6H); 100 MHz 13C NMR (CDCl3) δ 100.9, 63.0, 54.6, 48.6, 48.3, 36.9, 24.7, 23.5; C11 H21 N O2 199.292; GC/MS 199, 保持時間= 2.05分( 固定相: HP-1, 溶融シリカ, 種類: 12m x
0.202mm x0.33um. 温度範囲: -60℃〜325℃, ランプレート= 30 C/分, 溶媒遅延= 0.4分).
中間体6 - 一般手順B
工程C:
3-ピロリジン-1-イルメチル-シクロブタノン
3:1 アセトン:H2O (100 mL)中の1-[(3,3-ジメトキシ-シクロブチル)メチル]-ピロリジン(中間体5, 一般手順B、工程B) (1.6 g, 8.0 mmol)の攪拌溶液に、p-トルエンスルホン酸一水和物(1.5 g, 8.0 mmol)を添加した。反応混合物を65℃に1時間加熱した。TLCおよびGS/MS分析の両方は出発物質の完全な消費を示した。反応物を室温に冷やし、次いでアセトンを減圧下で除去した。生じた混合物をCH2Cl2で希釈し、そしてNaHCO3水溶液で洗浄した。水層を3:1 CHCl3: イソ-プロピルアルコールで逆抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ガラス漏斗に通してろ過し、次いで減圧濃縮し、無色油状物として表題化合物(0.94 g, 76%収率)を得た。この物質をさらに精製することなく処理した。
400 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 3.19-3.10 (m, 2H), 2.85-2.77 (m, 2H), 2.74 (d, 2H), 2.66-2.56 (m, 5H), 1.90-1.77 (m, 4H); 100 MHz 13C NMR (CD3OD) δ 207.9, 61.4, 54.0, 51.2, 29.8, 23.0; C9 H15 N O 153.223 GC/MS 153, 保持時間= 1.60分(固定相: HP-1, 溶融シリカ, 種類: 12m x 0.202mm x 0.33um. 温度範囲: -60℃〜325℃, ランプレート= 30 C/分, 溶媒遅延= 0.4分).
中間体7 (一般手順B)
工程C
3-ピペリジン-1-イルメチル-シクロブタノン
適当な出発物質を用いる中間体6(一般手順B, 工程A-C)に記載される製造。
Rf = 0.30 (10% MeOH / CH2Cl2, 0.1% NH4OH);500 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 3.14-3.04 (m, 2H), 2.76-2.66 (m, 2H), 2.62-2.51 (m, 1H), 2.50-2.44 (m, 2H), 2.43-2.28 (m, 4H), 1.58-1.48 (m, 4H), 1.44-1.34 (m, 2H); 100 MHz 13C NMR (CDCl3) δ 208.4, 65.0, 54.9, 52.2, 26.1, 24.5, 21.9; C10 H17 N O 167.25; GC/MS 167, 保持時間= 1.57分(固定相: HP-1, 溶融シリカ, 種類: 12m x 0.202mm x0.33um. 温度範囲: -60℃〜325℃, ランプレート= 30 C/分, 溶媒遅延= 1.0分)
実施例210 - 一般手順B
工程D:
3-ピロリジン-1-イルメチル-1-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブタノール
-78℃で(イソプロパノール/CO2)、THF (13 mL)中の1-(4-ブロモ-ベンジル)-ピロリジン(Lednicer, Daniel; Lyster, Stanley C.; Duncan, Gordon W. Mammalian antifertility
agents. IV. 塩基性3,4-ジヒドロナフタレンおよび1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフトール. Journal of Medicinal Chemistry (1967), 10(1), 78-84, J. Org. Chem; EN; 46; 17; 1981; 3571-3574) (0.71 g, 2.96 mmol)の攪拌溶液に、n-ブチルリチウムの溶液(1.6 mL, 3.93 mmol, 2.5 M ヘキサン) を添加した。15分後、3-ピロリジン-1-イルメチル-シクロブタノン(中間体6、一般手順B 工程C) (0.2 g, 1.3 mmol, THF(3 mL)中)の予冷された(-78℃)溶液を、フラスコの側面に沿って添加した。TLC分析が出発物質の完全な消費を示した後、反応をNH4Clの飽和溶液の添加により冷やしてクエンチした。次いで、反応物を室温に温め、そしてCH2Cl2で希釈した。層を分離し、そして水層をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層を廃棄した。次いで、水層を3:1 (CHCl3: イソプロピルアルコール)で抽出し、そして合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ガラス漏斗に通してろ過し、そして減圧濃縮した。物質をエーテル:ヘキサンを用いた摩砕により精製し、無色固体として表題化合物 (0.24 mg, 58 %収率)およびシス:トランス異性体の混合物を得た。
Rf = 0.22 (20 % MeOH/CH2Cl2 w/ 0.1% NH4OH); シス:トランス異性体, 特徴的ピーク400 MHz 1H NMR (CD3OD) δ 7.58 (d, J = 7.9 Hz), 3.30-4.10 (m), 2.37-2.25 (m), 2.01-1.91 (m); シス:トランス異性体, 特徴的ピーク100 MHz 13C NMR (CD3OD) δ 146.8, 132.7, 130.0, 125.7, 60.6, 58.4, 41.9; LRMS m/z C20 H30 N2 Oに対する計算値 314.47; 実測値 LRMS (M+1) 315.2.
実施例211
1-(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェニル)-3-ピロリジン-1-イルメチル-シクロブタノール
適当な出発物質、3-ピロリジン-1-イルメチル-シクロブタノン(中間体6、一般手順 、工程C)およびPF-549393-00: 1-(4-ブロモ-ベンジル)-ピペリジン(Maier, Roland; Woitun, Eberhard; Mueller, Peter; Hurnaus, Rudolf; Mark, Michael; Eisele, Bernhard; Budzinski, Ralph-Michael. Preparation of N-acylphenylcyclohexylamines as cholesterol biosynthesis inhibitors. Ger. Offen. (1996))を用いる実施例210に記載される製造。
Rf = 0.15 (40% MeOH/CH2Cl2 w/ 0.1% NH4OH; シス:トランス, 異性体, 特徴的ピーク500 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 7.42 (d, J = 6.2 Hz), 4.10 (bs), 3.42 (s), 2.8-2.33 (m); シス:トランス異性体, 特徴的ピーク125 MHz 13C NMR (CDCl3) δ 145.1, 137.3, 129.5, 125.1, 124.8, 73.4, 63.7, 62.8, 62.2, 42.5, 41.6, 26.1, 24.5, 23.7, 23.5; LRMS m/z C21 H32 N2 Oに対する計算値 328.497; 実測値 LRMS (M+1) 329.4.
実施例212
1-(4-ベンジルオキシメチル-フェニル)-3-ピロリジン-1-イルメチル-シクロブタノール
適当な出発物質、3-ピロリジン-1-イルメチル-シクロブタノン(中間体6、一般手順B、工程C)を用いる実施例210に記載される製造。
Rf = 0.15 (25 % MeOH/CH2Cl2 w/ 0.1% NH4OH); シス:トランス異性体, 特徴的ピーク,
500 Mz 1H NMR (CDCl3) δ 7.47 (d, J = 8.3 Hz), 2.65-2.63 (m), 2.50 (d, J = 5.4 Hz), 2.40-2.37 (m); シス:トランス異性体, 特徴的ピーク125 MHz 13C NMR (CDCl3) δ 146.5, 138.5, 137.0, 128.6, 127.9, 125.6, 125.3, 72.6, 72.1, 72.0, 62.8, 54.7, 43.0, 25.6, 23.6; LRMS m/z C23 H29 N O2に対する計算値 351.487l; 実測値 LRMS (M+1) 352.2.
実施例213
4-(1-ヒドロキシ-3-ピロリジン-1-イルメチル-シクロブチル)-ベンゾニトリル
適当な出発物質、3-ピロリジン-1-イルメチル-シクロブタノン(中間体6、一般手順B、工程C)および4-ブロモベンゾニトリルを用いる実施例210に記載される製造。
Rf = 0.12 (25 % MeOH/CH2Cl2 w/ 0.1% NH4OH); シス:トランス異性体, 特徴的ピーク,
500 Mz 1H NMR (CDCl3) δ 7.63-7.69 (bs), 4.76 (bs), 3.42 (s), 2.74-2.68 (m), 2.
66-2.61 (m), 2.33-2.26 (m), 1.80-1.74 (m); シス:トランス異性体, 特徴的ピーク125 MHz 13C NMR (CDCl3) δ 152.1, 132.3, 126.0, 119.2, 110.7, 73.5, 61.5, 55.9, 54.6, 50.8, 42.5, 27.0, 23.8, 23.5; LRMS m/z C16 H20 N2 Oに対する計算値 256.347 実測値 LRMS (M+1) 257.2.
実施例214
1-(4-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-3-ピペリジン-1-イルメチル-シクロブタノール
適当な出発物質、3-ピペリジン-1-イルメチル-シクロブタノン(中間体7)および4-(4-ブロモベンジル) モルホリン(Bioorg. Med. Chem. Lett. EN; 12; 20; 2002; 2987-2992)を用いる実施例210に記載される製造。
Rf = 0.22 (10% MeOH/CH2Cl2 w/ NH4OH;混合物, トランス：シス異性体, 特徴的ピーク、400 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 7.26-7.19 (m), 4.38 (s)および3.37(s);混合物, シス:トランス異性体, 特徴的ピーク100 MHz 13C NMR (CDCl3) δ 146.7, 145.7, 129.3, 125.4, 124.9, 67.0, 65.8, 55.5, 54.6; LRMS m/z C21 H32 N2 O2に対する計算値 344.496; 実測値 LRMS (M+1) 345.5.
実施例215
3-モルホリン-4-イルメチル-1-(4-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-シクロブタノール
適当な出発物質、3-モルホリン-4-イルメチル-シクロブタノンおよび4-(4-ブロモベンジル)モルホリン(Bioorg. Med. Chem. Lett. EN; 12; 20; 2002; 2987-2992)を用いる実施例210に記載される製造。
Rf = 0.24(10%MeOH/CH2Cl2 w/ 0.1% NH4OH); シス:トランス異性体, 特徴的ピーク, 500 Mz 1H NMR (CDCl3) δ 7.46-7.43 (m), 7.31-7.25(m), 3.73-3.67 (m), 3.44 (s), 2.48-2.37 (m); シストランス異性体, 特徴的ピーク, 13C NMR 125 MHz (CDCl3) δ 145.1, 129.6, 125.3, 73.6, 67.1, 53.7; LRMS m/z C20 H30 N2 O3に対する計算値 346.468; 実測値 LRMS (M+1) 347.4.
実施例216
1-(4-ジメチルアミノメチル-フェニル)-3-ピロリジン-1-イルメチル-シクロブタノール
適当な出発物質、3-ピロリジン-1-イルメチル-シクロブタノン(中間体6、一般手順B、工程C)および(4-ブロモ-ベンジル)-ジメチル-アミン(J. Amer. Chem. Soc.; EN; 105; 13; 1983; 4136-4142)を用いる実施例210に記載される製造。
Rf = 0.1 (30% MeOH/CH2Cl2 w/ 0.1% NH4OH); シス:トランス異性体, 特徴的ピーク 400 MHz 1H NMR (CD3OD) δ7.53 メジャーな異性体 (d, J = 8.3 Hz), 7.31 メジャーな異性体 (d, J = 8.3 Hz), 2.23 (s), 2.21 (s); LRMS m/z C18 H28 N2 Oに対する計算値 288.432;実測値 LRMS (M+1) 289.4.
実施例217
3-(4-ピリミジン-2-イル-ピペラジン-1-イルメチル)-1-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブタノール
適当な出発物質を用いる実施例210に記載される製造。
Rf = 0.3 (20 % MeOH/CH2Cl2 w/ 0.1% NH4OH); シス:トランス異性体, 特徴的ピーク, 400 Mz 1H NMR (CDCl3) δ 8.13 (d, J = 4.6 Hz), 7.35 (d, J = 7.9 Hz), 7.22-7.14 (m), 6.34 (dd, J = 4.1, 4.1 Hz), 4.16 (bs), 3.67-3.65 (m), 3.47 メジャーな異性体 (s), 3.45 マイナーな異性体(s), 2.63-2.59 (m), 2.37-2.32 (m) 1.63-1.62 (m); シス:トランス異性体, 特徴的ピーク100 MHz 13C NMR (CDCl3) δ 157.9, 145.3, 136.9, 129.3, 124.9, 110.1, 65.0, 54.0, 43.5, 23.3 ; LRMS m/z C24 H33 N5 Oに対する計算値 407.559; 実測値 LRMS (M+1) 408.3.
実施例218 - 一般手順
工程E
1-[4-(3-ピロリジン-1-イルメチル-シクロブチル)-ベンジル]-ピロリジン
1,2-ジクロロエタン(3.2 mL)中の3-ピロリジン-1-イルメチル-1-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブタノール(実施例210、一般手順B、工程D) (0.10 g, 0.32 mmol)の攪拌溶液に、メタンスルホン酸(0.31 g, 3.2 mmol)を添加した。次いで、反応物を65℃(油浴)に30分間加熱した。次いで、反応物を室温に冷やし、そしてパールボトルに移した。この粗製溶液に、MeOH(5 ml)、10% Pd/C (100 mg)を添加し、次いで反応容器をH2で45 psiに加圧した。30分後、反応物をN2でパージし、セライトのパッドに通してろ過し、そして減圧濃縮した。この物質の精製は、15 g ISCO カラム、シリカのプレパックした物質を用い、0.1 % NH4OHを含む20%-45% MeOH/CH2Cl2の勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより行った。画分を含む生成物を回収し、そして濃縮し、ビス-メタンスルホン酸塩として表題化合物(0.97 mg)を得た。
あるいは、TFA (5.4 mL, 70.1 mmol)中の3-ピロリジン-1-イルメチル-1-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブタノール(実施例8、一般手順B、工程D) (1.1 g, 3.5 mmol)の攪拌溶液に、トリエチルシラン(5.6 mL, 35.0 mmol)を添加した。次いで、反応物を75℃(油浴)に14時間加熱した。次いで、反応物をrtに冷やし、そして減圧濃縮した。残留物をCH2Cl2中に取り、そしてNaHCO3で洗浄した。水層を3:1 (CH3Cl: イソプロパノール)で逆抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、ガラス漏斗に通してろ過し、そして減圧濃縮した。この物質の精製を、40 M Biotageカラムを用いて、0.3% NH4OHを含む10%-20% MeOH/CH2Cl2の勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより達成した。画分を含む生成物を回収し、そして濃縮し、ビス-TFA塩として表題化合物(324 mg, 18%)を得た。EtOAc中のこの物質に、HCl (2当量, 2M THF)の溶液を添加した。生じた溶液を終夜攪拌し、次いでガラス漏斗に通してろ過した。固体を回収し、そして減圧下で乾燥させ、ビス-HCl塩としておよび異性体の混合物として表題化合物を得た。
Rf = 0.3 (30 % MeOH/CH2Cl2 w/ 0.1% NH4OH); シス:トランス異性体, TFA塩, 特徴的ピーク, 400 Mz 1H NMR (CDCl3) δ 7.40-7.11 (m), 4.15 (s), 4.14 (s), 3.56-3.36 (m), 3.26 (d, J = 7.8 Hz), 3.08 (d, J = 7.05 Hz); シス:トランス異性体, TFA塩, 特徴的ピーク100 MHz 13C NMR (CDCl3) δ 146.7, 130.6, 128.1, 127.5, 127.3, 60.3, 57.9, 53.8, 52.9, 36.0, 34.7, 32.4; LRMS m/z C20 H30 N2に対する計算値 298.471, 実測値 LRMS (M+1) 299.4.
実施例219
4-[4-(3-ピペリジン-1-イルメチル-シクロブチル)-ベンジル]-モルホリン
実施例214の適当な出発物質、1-(4-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-3-ピペリジン-1-イルメチル-シクロブタノールを用いる実施例218 (一般手順A、工程E)に記載される製造。
Rf = 0.23 (10% MeOH/CH2Cl2 w/ 0.1% NH4OH); HCl塩,混合物 トランス：シス異性体, 特徴的ピーク 400 MHz 1H NMR (CD3OD) δ 7.60 (d, J = 8.3 Hz), 7.43 (d, J = 7.9 Hz) ワンセット, 7.52 (d, J = 8.3 Hz), 7.37 (d, J = 8.4 Hz), 4.36 (s), 4.35 (s); LRMS m/z C21 H32 N2 Oに対する計算値 328.497; 実測値 LRMS (M+1) 329.5.
実施例220
1-[4-(3-ピロリジン-1-イルメチル-シクロブチル)-ベンジル]-ピペリジン
実施例211の適当な出発物質、1-(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェニル)-3-ピロリジン-1-イルメチル-シクロブタノールを用いる実施例218 (一般手順A、工程E)に記載される製造。
Rf = 0.3 (30 % MeOH/CH2Cl2 w/ 0.1% NH4OH); シス:トランス異性体, TFA塩, 特徴的ピーク, 400 Mz 1H NMR (CDCl3) δ 7.20 メジャーな異性体 (d, J= 7.9 Hz), 7.13 マイナーな異性体(d, 8.3 Hz), 7.06 メジャーな異性体 (d, J = 7.9 Hz), 3.78 (s), 3.76 (s), 2.52-2.49 (m), 1.97-1.94 (m), 1.83-1.75 (m); シス:トランス異性体, TFA塩, 特徴的ピーク, 100 Mz 13C NMR (CDCl3) δ 145.3, 130.7, 126.8, 61.8, 53.9, 36.1, 23.4; LRMS m/z C21 H32 N2に対する計算値 312.498 実測値 LRMS (M+1) 313.4.
実施例221
ジメチル-[4-(3-ピロリジン-1-イルメチル-シクロブチル)-ベンジル]-アミン
実施例216の適当な出発物質、1-(4-ジメチルアミノメチル-フェニル)-3-ピロリジン-1-イルメチル-シクロブタノールを用いて、実施例218 (一般手順A、工程E)に記載される製造。
Rf = 0.15 (30 % MeOH/CH2Cl2 w/ 0.1% NH4OH); シス:トランス異性体, TFA塩, 特徴的ピーク, 400 Mz 1H NMR (CDCl3) δ 7.20 メジャーな異性体 (d J = 9.5 Hz), 3.47 マイナーな異性体(s), 3.46 メジャーな異性体 (s), 3.30-3.28 (m), 2.83-2.80 (m), 2.56-2.53 (m), 2.24 マイナーな異性体(s), 2.23 メジャーな異性体 (s); LRMS m/z C18 H28 N2に対する計算値 272.433; 実測値 LRMS (M+1) 273.4.
実施例222
4-(3-ピロリジン-1-イルメチル-シクロブチル)-ベンゾニトリル
実施例213の適当な出発物質、4-(1-ヒドロキシ-3-ピロリジン-1-イルメチル-シクロブチル)-ベンゾニトリルを用いる実施例218 (一般手順A、工程E)に記載される製造。
Rf = 0.22 (10 % MeOH/CH2Cl2 w/ 0.1% NH4OH); シス:トランス異性体, 特徴的ピーク,
500 Mz 1H NMR (CDCl3) δ 7.53 (d, J = 6.6 Hz), 7.51 (d, J = 8.3 Hz), 7.29 (d, J
= 8.3 Hz), 7.22 (d, J = 8.3 Hz), 3.58 (dddd, J = 7.9, 7.9, 7.9, 7.9 Hz), 3.43-3.36 (m), 2.60-2.48 (m), 2.80-1.76 (m); シス:トランス異性体, 特徴的ピーク125 MHz 13C NMR (CDCl3) δ 151.4, 132.5, 132.3, 127.4, 119.4, 109,7, 62.8, 62.0, 54.7, 36.6, 35.2, 33.0, 23.6; LRMS m/z C16 H20 N2に対する計算値 240.348 実測値 LRMS (M+1) 241.3.
実施例223 - 一般手順B:
工程F
4-(3-ピロリジン-1-イルメチル-シクロブチル)-N-ヒドロキシ-ベンズアミジン
MeOH (1.5 mL)中の実施例222 (4-(3-ピロリジン-1-イルメチル-シクロブチル)-ベンゾニトリル) (150 mg, 0.62 mmol)の攪拌溶液に、NaHCO3 (58 mg, 0.62 mmol)、引き続きヒドロキシルアミンヒドロクロリド(43.4 mg, 0.62 mmol)を添加した。次いで、反応物を70℃に終夜加熱した。TLCおよびMS分析の両方が出発物質の完全な消費を示した。反応物を室温に冷やし、そして減圧濃縮した。水を添加し、そして粘着性固体を形成させた。水を除去し、そして残留物をMeOH中に取り、そして減圧濃縮し、表題化合物(50 mg, 29%収率)を得た。この物質をさらに精製することなく使用した。
Rf = 0.22 (15 % MeOH/CH2Cl2 w/ 0.1% NH4OH); シス:トランス異性体, 特徴的ピーク,
400 Mz 1H NMR (CD3OD) δ 7.60-7.52 (m), 7.30-7.15 (m), 3.58-3.41 (m), 2.64 (bs), 1.83 (bs); シス:トランス異性体, 特徴的ピーク100 MHz 13C NMR (CD3OD) δ 154.2, 126.3, 62.2, 22.9; LRMS m/z C16 H23 N3 Oに対する計算値 273.378; 実測値 LRMS (M+1) 274.3.
実施例224 - 一般手順B
工程G
5-メチル-3-[4-(3-ピロリジン-1-イルメチル-シクロブチル)-フェニル]-[1,2,4] オキサ
ジアゾール
1,2-ジクロロエタン(1 mL)中の実施例223 (4-(3-ピロリジン-1-イルメチル-シクロブチル)- N-ヒドロキシ-ベンズアミジン) (89 mg, 0.33 mmol)の攪拌溶液に、酢酸無水物 (20
0 uL, 2.1 mmol)を添加した。反応物を加熱還流し(油浴 100℃)。2.5時間後、反応物を室温に冷やし、減圧濃縮し、そして精製した。この物質の精製を、10 g ISCO カラムを用いて、0.2 % NH4OHを含む2%-5% MeOH/CH2Cl2の勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより達成した。画分を含む生成物を回収し、そして濃縮し、表題化合物(45 mg, 46%収率)を異性体の混合物として得た。このHCl塩を、EtOAc中に遊離塩基を取り、そしてHClの溶液(1当量, 2M Et2O中)を添加することにより製造し、エーテルを用いて粘性固体を沈殿させ、減圧下で乾燥させ、褐色固体を得た。
Rf = 0.3 (10 % MeOH/CH2Cl2 w/ 0.1% NH4OH); シス:トランス異性体, 特徴的ピーク, 500 Mz 1H NMR (CDCl3) δ 3.61-3.57 (m), 3.45-3.39 (m); シス:トランス異性体, 特徴的ピーク, 125 Mz 13C NMR (CDCl3) δ 176.6, 168.5, 127.6, 127.5, 54.6, 36.6, 35.4, 33.2, 31.0, 23.6; LRMS m/z C18 H23 N3 Oに対する計算値 297.4; 実測値 LRMS (M+1) 298.2.
実施例225
4-(3-ピロリジン-1-イルメチル-シクロブチル)-ベンジルアミン
各々MeOHおよびEtOH 20 mL中の実施例213、(4-(1-ヒドロキシ-3-ピロリジン-1-イルメチル-シクロブチル)-ベンゾニトリル) (500 mg, 1.9 mmol)の攪拌溶液に、メタンスルホン酸(1.3 mL, 19.5 mmol)、引き続き10% パラジウム/炭素125 mgを添加した。反応容器をN2で数回パージし、次いで45 psi H2で加圧した。1時間後、反応混合物をN2でパージし、セライトのプラグに通してろ過し、そして減圧濃縮した。この混合物をEtOH (20 mL)中に再溶解し、次いで10% Pd/C (125 mg) を添加した。前の通り、反応容器をN2で数回パージし、45 psi H2で加圧し 、次いで50℃に加熱した。2時間後、反応混合物をN2でパージし、セライトのプラグに通してろ過し、そして減圧濃縮し、粘着性油状物を得た。この油状物をMeOH中に取り、そして固体NaOH (780 mg, 19.5 mmoL)を添加した。この混合物を一晩攪拌した。次いで、固体を濾別し、そして濾液を濃縮した。HCl塩を第1に残留化合物をEtOAc中に溶解し、次いでHCl (Et2O中2N)の溶液を添加することにより製造した。固体を回収し、そして減圧下で乾燥させた。この物質の精製を、40 g ISCO カラムを用いて、0.2% NH4OHを含む10%-40% MeOH/CH2Cl2の勾配で溶出する乾パック方法フラッシュカラムクロマトグラフィーにより達成した。画分を含む生成物を回収し、そして濃縮し、無色固体として表題化合物(350 mg, 74%収率)を得た。表題化合物のHCl塩を、EtOAc中の表題化合物をHCl溶液 (Et2O中2N)で処理して製造した。
Rf = 0.12 (40 % MeOH/CH2Cl2 w/ 0.1% NH4OH); シス:トランス異性体, 特徴的ピーク,
400 Mz 1H NMR (CD3OD) δ 7.43 (d, J = 8.3 Hz), 7.37 マイナーな異性体(d, J = 7.9
Hz), 7.32 メジャーな異性体 (d, 8.3 Hz), 4.11(s), メジャーな異性体 4.10 (s), 2.08 (bs), 2.01-1.93 (m); シス:トランス異性体, 特徴的ピーク100 MHz 13C NMR (CD3OD) δ 145.9, 131.2, 129.2, 127.0, 59.6, 48.6, 43.0, 38.5, 22.8; LRMS m/z C16 H24 N2に対する計算値 244.38; 実測値 LRMS (M+1) 245.3.
実施例226
1-(3-p-トリル-シクロブチルメチル)-ピロリジン
EtOH (10 mL)中の実施例212、(1-(4-ベンジルオキシメチル-フェニル)-3-ピロリジン-1-イルメチル-シクロブタノール) (200 mg, 0.57 mmol)の攪拌溶液に、メタンスルホン酸(370 uL, 5.7 mmol)、引き続き10% Pd/C (200 mg)を添加した。反応容器をN2でパージし、次いで45 psi H2で加圧した。30分後、反応容器を窒素でパージした。反応物をセライトのプラグに通してろ過し、次いで減圧濃縮した。残留物をEtOAc中に溶解し、そしてHCl (エーテル中2 N)の溶液を添加した。溶液をデカントし、そして残留物を精製した。この物質の精製を、40 g ISCO カラムを用いて、0.2% NH4OHを含む5%-15% MeOH/CH2Cl2の勾配で溶出する乾パックフラッシュカラムクロマトグラフィーにより達成した。画分を含む生成物を回収し、そして濃縮し、無色油状物として表題化合物(100 mg, 77%収率)を得た。表題化合物のHCl塩を、酢酸エチル中の表題化合物を溶解し、次いでHCl溶液(エーテル中2N)を添加することにより製造し、生じた無色固体を回収し、そして減圧下で乾燥させた。
Rf = 0.5 (25 % MeOH/CH2Cl2 w/ 0.1% NH4OH); シス:トランス異性体, 特徴的ピーク,
400 Mz 1H NMR (CD3OD) δ 7.11-7.07 (m), 3.41-3.23 (m), 3.28 (d, J = 7.0 Hz), 2.69 (s), 2.67-2.53 (m), 2.07-2.23 (m); シス:トランス異性体, 特徴的ピーク100 MHz 13C NMR (CD3OD) δ 141-8, 135.5, 128.8, 126.2, 60.0, 54.0, 38.5, 38.4, 36.2, 34.5, 28.3, 22.7; LRMS m/z C16 H23 Nに対する計算値 229.365; 実測値 LRMS (M+1) 230.2.
実施例227
トランス-4-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-チオモルホリン
適当なアミンおよび実施例48のトシラート(トランス-トルエン-4-スルホン酸3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチルエステル)を用いる実施例138に記載される製造。
Rf = 0.33 (10% MeOH/CH2Cl2 w/ 0.1% NH4OH); 400 MHz 1H NMR (CDCl3) δ7.24 (d, J
= 7.94Hz, 2H), 7.20 (d, J = 7.9Hz, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.5 (dddd, J = 8.1, 7.9, 7.9, 8.1Hz, 1H), 3.09-3.06 (m, 2H), 2.69-2.61 (m, 4H), 2.58-2.43 (m, 5H), 2.27-2.19 (m, 2H), 2.15-2.08 (m, 2H), 1.79-1.70 (m, 4H); 100 MHz 13C NMR (CDCl3) δ145.2, 136.7, 129.1, 126.5, 65.2, 60.6, 55.3, 54.3, 48.1, 36.4, 33.6, 28.1, 23.6; LRMS m/z C20 H30 N2 Sに対する計算値 330.5; 実測値 LRMS APCI (M+1) m/z 331.
実施例228
トランス-6-｛4-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-ピペラジン-1-イル｝-ニコチノニトリル
適当なアミンおよび実施例48のトシラート(トランス-トルエン-4-スルホン酸3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチルエステル)を用いる実施例138に記載される製造。
Rf =0.25 (20% MeOH/CH2Cl2 w/ 0.4% NH4OH); 500 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 8.36 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 2.5, 2.5Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.3Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.3Hz, 2H), 6.54 (dd, J = 0.8Hz, 1H), 3.66-3.62 (m, 4H), 3.54 (s, 2H), 3.41-3.32 (m, 1H), 2.55-2.41 (m, 13H), 1.84-1.70 (m, 6H); 125 MHz 13C NMR (CDCl3) δ 159.5, 152.9, 144.4, 138.9, 137.1, 129.0, 126.3, 118.9, 105.9, 96.3, 65.3, 60.6, 54.3, 53.1, 44.6, 36.7, 35.9, 29.9, 23.6; LRMS m/z C26 H33 N5に対する計算値 415.6; 実測値 LRMS APCI (M+1) m/z 416.
実施例229
トランス-1-メタンスルホニル-4-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-ピペラジン
1,2-ジクロロエタン(3 mL)中の実施例111の化合物, (3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-ピペラジン)(121 mg, 0.38 mmol)の攪拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(129 uL, 0.77 mmol)、引き続きジメチル4-アミノピリジン(DMAP) (2 mg, 0.02 mmol)、引き続きメチルスルホニルクロリド (45 uL, 0.77 mmol)を添加した。次いで、反応物を65℃に加熱した。1時間後、反応物をrtに冷やし、EtOAcで希釈し、そして1 N NaOHでクエンチした。水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、そして減圧濃縮した。この物質の精製を、ジ-HCl塩を生成することにより達成した。ビス-HCl塩を、EtOAc中に粗製ジ-アミンを取り、そして2当量のHCl (2 M THF)を添加することにより、生成した。固体を濾過し、そしてEtOAcで洗浄した。固体を、1N NaOHを用いて遊離塩基にし、次いでEtOAcで抽出し、乾燥させ、濾過し、そして濃縮し、褐色固体として表題化合物を得た。
Rf = 0.55 (30% MeOH/CH2Cl2 w/ 0.1% NH4OH); 500 MHz 1H NMR (CDCl3) δ7.26 (d, J = 7.9Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.3Hz, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.54 (dddd, J = 8.3, 7.9, 7
.9, 8.3Hz, 1H), 3.24-3.20 (m, 4H), 2.76 (s, 3H), 2.62-2.48 (m, 11H), 2.32-2.23(m, 2H), 2.19-2.11 (m, 2H), 1.81-1.74 (m, 4H); 125 MHz 13C NMR (CDCl3) δ 145.0, 136.7, 128.2, 126.5, 64.0, 60.6, 54.3, 52.8, 46.1,36.4, 34.3, 33.3, 28.9, 23.6; LRMS m/z C21 H33 N3 O2 Sに対する計算値 391.6;実測値 LRMS APCI (M+1) m/z 392.
実施例230
トランス-1-エタンスルホニル-4-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-ピペラジン
上記化合物を得るために適当なエチルスルホニルクロリドを用いる実施例229に記載される製造。
Rf =0.29 (10% MeOH/CH2Cl2 w/ 0.2% NH4OH); 500 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 7.25 (d, J
= 8.3Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.3Hz, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.53 (dddd, J = 8.3, 7.9, 7.9,8.3Hz, 1H), 3.30-3.26 (m, 4H), 2.92 (dd, J = 7.5, 7.1Hz, 2H), 2.60-2.46 (m, 12H), 2.30-2.21 (m, 2H), 2.18-2.10 (m, 2H), 1.80-1.72 (m, 4H), 1.35 (dd, J = 7.5, 7.5Hz, 3H); 100 MHz 13C NMR (CDCl3) δ 145.0, 136.8, 128.1, 126.5, 64.1, 60.6, 54.4, 53.2, 46.0, 43.7, 36.4, 33.4, 28.9, 23.6, 8.0; LRMS m/z C22 H35 N3 O2 Sに対する計算値 405.6; 実測値 LRMS APCI (M+1) m/z 406.
実施例231
トランス-1-(プロパン-2-スルホニル)-4-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-ピペラジン
適当なイソプロピルスルホニルクロリドを用いる実施例229に記載される製造により、表題化合物を得た。
Rf =0.32 (10% MeOH/CH2Cl2 w/ 0.1% NH4OH); 400 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 7.27 (d, J
= 7.9Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.3Hz, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.55 (dddd, J = 8.3, 7.9, 7.9, 8.3Hz, 1H), 3.39-3.34 (m, 4H), 3.18 (septet, J = 7.1Hz), 2.62-2.46 (m, 11H), 2.32-2.23 (m, 2H), 2.19-2.12 (m, 2H), 1.82-1.76 (m, 4H), 1.33 (d, J = 6.6Hz, 6H); 100 MHz 13C NMR (CDCl3) δ 145.2, 136.6, 129.2, 126.5, 64.2, 60.5, 54.5, 53.6, 53.4, 46.5, 36.4, 33.4, 28.9, 23.6, 17.0; LRMS m/z C23 H37 N3 O2 Sに対する計算値 419.6; 実測値 LRMS APCI (M+1) m/z 420.
実施例232
トランス-2-メチル-1-｛4-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-ピペラジン-1-イル｝-プロパン-1-オン
1,2-ジクロロエタン(4 mL)中の実施例111、(3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-ピペラジン)(100 mg, 0.32 mmol)の攪拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(111 uL, 0.64 mmol)を添加し、引き続きイソブチリルクロリド (50 uL, 0.48 mmol)を添加した。15分後、反応物を1N NaOHでクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、ガラス漏斗に通してろ過し、そして減圧濃縮した。この物質の精製を、12 g ISCOカラムを用いて、0.2% NH4OHを含む4% MeOH/CH2Cl2で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより達成した。画分を含む生成物を回収し、そして濃縮し、無色油状物として表題化合物(118 mg, 97%収率)を得た。
Rf = 0.27 (10% MeOH/CH2Cl2 w/ 0.2% NH4OH); 500 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 7.23 (d,
J = 8.3Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.3Hz, 2H), 3.61-3.44 (m, 7H), 2.74 (septet, J = 7.1Hz, 1H), 2.56-2.45 (m, 7H), 2.42-2.34 (m, 4H), 2.28-2.20 (m, 2H), 2.17-2.09 (m, 2H), 1.79-1.70 (m, 4H), 1.08 (d, J = 7.1Hz, 6H); 125 MHz 13C NMR (CDCl3) δ 175.5, 145.1, 136.7, 129.1, 126.5, 64.3, 60.5, 54.3, 45.6, 41.8, 36.5, 33.4, 30.1, 29.0, 23.6, 19.6; LRMS m/z C24 H37 N3 Oに対する計算値 383.6; 実測値 LRMS APCI (M+1) m/z 384.
実施例233
トランス-(1S,4S)-2-メタンスルホニル-5-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン
適当なアミンおよび実施例48のトシラート(トランス-トルエン-4-スルホン酸3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチルエステル)を用いる実施例138に記載される製造。
Rf = 0.24 (10% MeOH/CH2Cl2 w/ 0.2% NH4OH); 500 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 7.21 (d, J = 7.9Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.3Hz, 2H), 4.21 (bs, 1H), 3.56-3.45 (m, 5H), 3.15 (dd, J = 2.5Hz, 1H), 2.90 (dd, J = 2.5Hz, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.80-2.65 (m, 3H), 2.49-2.42 (m, 4H), 2.39-2.28 (m, 1H), 2.25-2.06 (m, 4H), 1.86 (d, J = 9.0Hz, 1H), 1.77-1.68 (m, 4H), 1.65 (d, J = 9.9Hz, 1H); 125 MHz 13C NMR (CDCl3) δ 145.0, 136.9, 129.1, 126.4, 62.0, 60.6, 59.5, 54.3, 50.9, 38.5, 36.6, 36.4, 32.9, 32.7, 30.8, 23.6; LRMS m/z C22 H33 N3 O2 Sに対する計算値 403.6; 実測値 LRMS APCI (M+1) m/z 404.
実施例234
シス-1-｛4-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-ピペラジン-1-イル｝-エタノン
適当なアミンおよび実施例47のトシラート(シス-トルエン-4-スルホン酸3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチルエステル)のトシラートを用いる実施例100、一般手順A、工程Hに記載される製造。
Rf =0.24 (20% MeOH/CH2Cl2 w/ 0.5% NH4OH); LRMS m/z C22 H33 N3 Oに対する計算値 355.5; 実測値 LRMS APCI (M+1) m/z 356.
実施例235
シス-4-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-チオモルホリン
適当なアミンおよび実施例47のトシラート(シス-トルエン-4-スルホン酸3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチルエステル)を用いる実施例100、一般手順A、工程Hに記載される製造。
Rf =0.25 (20% MeOH/CH2Cl2 w/ 0.5% NH4OH); 400 MHz 1H NMR (CD3OD) δ 7.47 (d, J
= 7.9Hz, 2H), 7.36 (d, J = 7.9Hz), 4.34 (s, 2H), 3.75 (d, J = 12.0Hz, 2H), 3.58-3.42 (m, 3H), 3.31-3.10 (m, 8H), 2.92-2.74 (m, 3H), 2.68-2.60 (m, 2H), 2.22-2.11 (m, 2H), 2.05-1.94 (m, 4H); 100 MHz 13C NMR (CD3OD) δ 146.6, 130.4, 128.8, 127.2, 62.3, 57.8, 54.0, 53.6, 36.4, 34.7, 26.4, 24.5, 22.6; LRMS m/z C20 H30 N2 Sに対する計算値 330.5; 実測値 LRMS APCI (M+1) m/z 331.
本発明の組成物は式Ｉの化合物および場合により製薬上許容される担体を含有する組成物であってよい。本発明の組成物はまた、式Ｉの化合物、ヒスタミンH1アンタゴニストおよび場合により製薬上許容される担体を含有する組成物であってよい。本発明の組成物はまた式Ｉの化合物、神経伝達物質再取り込み遮断薬および場合により製薬上許容される担体を含有する組成物であってもよい。
本発明の組成物は1またはそれ以上の製薬上許容される担体を用いて、従来法において製剤化し得る。組成物は、経口、口内、鼻腔内、非経口（例えば静脈、筋肉内、腹膜内または皮下または移植片を介して）、鼻、膣、舌下、直腸もしくは局所投与のため、または吸入もしくは通気による投与のために適当な形態において製剤化することができる。
経口投与のために、医薬組成物は、製薬上許容される賦形剤を含み、例えば、従来の手段により製造される錠剤またはカプセル剤の形をとってもよく、該賦形剤は例えば結合剤、例えば予めゼラチン化されたトウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンもしくはヒドロキシプロピルメチルセルロース;充填剤、例えばラクトース、微結晶性セルロースもしくはリン酸カルシウム;潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、タルクもしくはシリカ;崩壊剤、例えばジャガイモデンプンもしくはナトリウムデンプングリコレート;または湿潤剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムである。錠剤は、当該分野で周知の方法によりコーティングされ得る。経口投与のための液体製剤は、例えば液剤、シロップ剤または懸濁剤の形をとってもよく、またはそれらは使用前に水または他の適当なビークルとの構成のための乾燥製品として存在してもよい。上記の液体製剤は、製薬上許容される添加剤を含み、従来の手段により製造することができ、該添加剤は例えば懸濁剤、例えばソルビトールシロップ剤、メチルセルロースまたは水素化された食用脂肪;乳化剤、例えばレシチンまたはアカシア、非水溶性ビークル、例えばアーモンド油、油性エステルまたはエチルアルコール;および防腐剤、例えばメチルもしくはプロピルp-ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン酸である。
口内投与のために、組成物は従来の方法で製剤化される錠剤またはトローチ剤の形をとってもよい。
本発明の組成物は、従来のカテーテル導入技術または輸液を使用することを含む注入によって、非経口投与のために製剤化されてもよい。注入のための製剤は、防腐剤を添加して、単位剤形において、例えばアンプルにおいて、または複数用量容器において示されてもよい。組成物は、懸濁剤、液剤または油性もしくは水性ビークルの乳剤のような形態をとってもよく、そして製剤化剤(formulating agent)、例えば懸濁剤、安定化剤および/または分散剤を含有してもよい。あるいは、例えば、組成物中の活性成分は、使用前、適当なビークル、例えば滅菌したパイロジェンフリーの水と再構成される粉末形態であってもよい。本願明細書において使用される用語「活性成分」は、式Ｉの化合物、ヒスタミンH1アンタゴニスト、または神経伝達物質再取り込み遮断薬を示す。
本発明の組成物はまた、例えば、従来の坐薬基剤、例えばカカオバターまたは他のグリセリドを含む直腸組成物、例えば坐薬または停留浣腸に製剤化されてもよい。好ましくは、膣投与のための組成物は活性成分に加えて、賦形剤、例えばカカオバターまたは坐薬ワックスを含んでもよい坐薬である。鼻または舌下投与のための組成物はまた、当該分野で周知の標準賦形剤を用いて製造される。
鼻腔内投与または吸入による投与のために、組成物は、液剤または懸濁剤形態で、患者により圧搾もしくはポンピングされるポンプスプレー容器から、または加圧された容器もしくはネブライザーからのエアロゾルスプレープレゼンテーションとして、適当な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素またはその他の適当なガスを用いて、都合よく送達され得る。加圧されたエアロゾルの場合、投薬単位は、計量された量を送達する弁を提供することによって決定されてもよい。加圧された容器またはネブライザーは、活性成分の液剤または懸濁剤を含んでもよい。吸入器または通気器における使用のために、例えば、ゼラチンから製造されるカプセルおよびカートリッジは、活性成分および適当な粉末基剤、例えばラクトースまたはデンプンの粉末混合物を含んで製剤化されてもよい。組成物中の活性成分は、大きさにおいてナノパーティクルから微小粒子までの範囲に及ぶ。
本願明細書において参照される状態の治療のための、平均的な成人のヒトに対する、経口、非経口または口腔投与のための、式Ｉの化合物を含む本発明の組成物の例示的用量は、例えば、1日あたり1〜3回投与され得る単位用量あたり、約0.01〜約1000mgの式Ｉの化合物である。
本願明細書において参照される状態の治療のための、平均的な成人のヒトに対する、経口、非経口または口腔投与のための、式Ｉの化合物およびヒスタミンH1アンタゴニストまたは神経伝達物質再取り込み遮断薬を含有する本発明の組成物の例示的用量は、例えば、1日あたり1〜3回投与され得る単位用量あたり、約0.01〜約500mgの式Ｉの化合物、および約0.01〜約500mgのヒスタミンH1アンタゴニストまたは神経伝達物質再取り込み遮断薬である。
好ましくは、平均的な成人のヒトにおける本願明細書において参照される状態の治療のためのエアロゾル製剤は、各計量された用量またはエアロゾルの「パフ」が約20μg〜約1000μgの式Ｉの化合物を含むようにアレンジされる。エアロゾルによる全体の日用量は、約100μg〜約10μgまでの範囲内にある。投与は毎日数回、例えば2、3、4または8回であって、各場合、例えば1、2または3用量を与えてよい。好ましくは、式Ｉの化合物およびヒスタミンH1アンタゴニストまたは神経伝達物質再取り込み遮断薬を含有するエアロゾル製剤は、各計量された用量またはエアロゾルの「パフ」が約100μg〜約10,000μgの式Ｉの化合物および約100μg〜約30,000μgのヒスタミンH1アンタゴニストまたは神経伝達物質再取り込み遮断薬を含むようにアレンジされる。投与は毎日数回、例えば1、3、4または8回であって、各場合、例えば1、2または3用量を与えてよい。式Ｉの化合物およびヒスタミンH1アンタゴニストまたは神経伝達物質再取り込み遮断薬を含有する本発明の組成物は、場合により製薬上許容される担体を含むことができ、そして種々の異なる剤形、例えば錠剤、カプセル剤、ロゼンジ、トローチ剤、飴玉、散剤、噴霧剤、水性の懸濁剤、注射可能な液剤、エリキシル、シロップ剤等として、単回および複数回用量で投与され得る。製薬上許容される担体は、固体の希釈剤または充填剤、滅菌の水性媒質および種々の非中毒性有機溶媒等を含む。経口医薬製剤は、上記の目的のために共通に使用されるタイプの種々の薬剤によって、適当に甘くしても、そして／または風味をつけてもよい。一般に、式Ｉの化合物は、上記剤形において、全組成物の約0.1質量%〜約99.9質量％の範囲の濃度レベルで、すなわち、所望の単位用量を提供するために十分な量で存在し、そしてヒスタミンH1アンタゴニストまたは神経伝達物質再取り込み遮断薬は、上記剤形において、全組成物の約0.1質量%〜約99.9質量％の範囲の濃度レベルで、すなわち、所望の単位用量を提供するために十分な量で存在する。
式Ｉの化合物およびヒスタミンH1アンタゴニストは、一緒にまたは別々に投与され得る。別々に投与される場合、2種の活性成分の第1の投与後、第2の活性成分が24時間以下、好ましくは12時間以下の内に投与されるならば、式Ｉの化合物およびヒスタミンH1アンタゴニストは、いずれの順番でも投与し得る。式Ｉの化合物および神経伝達物質再取り込み遮断薬は、一緒にまたは別々に投与され得る。別々に投与される場合、2種の活性成分の第1の投与後、第2の活性成分が24時間以下、好ましくは12時間以下の内に投与されるならば、式Ｉの化合物および神経伝達物質再取り込み遮断薬は、いずれの順番でも投与し得る。
本願明細書において参照される状態の治療のための、平均的な成人のヒトに対する、経口、非経口または口腔投与のための、式Ｉの化合物対ヒスタミンH1アンタゴニストまたは対神経伝達物質I再取り込み遮断薬は、約0.001〜約1000、好ましくは約0.01〜約100である。
組成物は均一でもよく、ここで均一とは、組成物が等しく有効な単位剤形、例えば錠剤、丸剤およびカプセル剤に容易に小分けされ得るように、活性成分が組成物全体に均一に分散されることを意味する。次いで、固体組成物は、約0.1〜約1000 mgの活性成分を含有する本明細書に記載されるタイプの単位剤形に小分けされる。典型的な単位剤形は、約1〜300mg、例えば約1、2、5、10、25、50または100 mgの活性成分を含む。新規組成物の錠剤または丸剤は、コーティングされてもよく、そうでなければ持続作用の利点を与える剤形を提供するために調合してもよい。例えば、錠剤または丸剤は、内部調合成分および外部調合成分を含んでよく、後者は前者に対するエンベロープの形態であってよい。2成分が、胃での分解に耐えるために働き、そして内部成分を十二指腸中に無傷で通過させるか、または放出を遅延させる腸溶性層により分離されてもよい。様々な物質を上記腸溶性層またはコーティングのために使用することができ、上記物質は多数のポリマー酸およびポリマー酸とセラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースのような物質との混合物を含む。
組成物および本発明の方法における活性成分の投薬量は、変更されてもよいが、しかし、上記組成物中の活性成分の量は、適当な剤形が得られる量であることが必要である。選択された投薬量は、所望の治療的効果に、投与経路、投与される特定の化合物、治療の期間および他の要因に依存する。本願明細書において述べられる全ての投薬量範囲および投薬量レベルは、本発明の医薬組成物中に存在する各々の活性成分、ならびに本発明の方法に使用される活性成分に帰する。通常、毎日約0.01〜約100mg/kg体重の投薬量レベルが、ヒトおよび他の哺乳動物に投与される。ヒトの好適な投薬量範囲は、毎日約0.1〜約50mg/kg体重であり、単回投与としてまたは複数回投与に分割されて投与できる。ヒト以外の哺乳動物の好適な投薬量範囲は、毎日約0.01〜約10.0mg/kg体重であり、単回投与としてまたは複数回投与に分割されて投与できる。ヒト以外の哺乳動物のより好適な投薬量範囲は、毎日約0.1〜約5.0 mg/kg体重であり、単回投与としてまたは複数回投与に分割されて投与できる。
式Ｉの化合物およびヒスタミンH1アンタゴニストまたは神経伝達物質再取り込み遮断薬を含有する医薬組成物を、単回または分割投与において、治療的有効量の式Ｉの化合物および治療的有効量の第2の活性成分の投薬量で投与し得る。
任意の特定の患者に対する具体的な治療的に有効な用量レベルは、治療される障害およびその障害の重さ;使用される特定の化合物の活性; 使用される特定の組成物; 年齢を含む種々の因子による。しかし、投薬量のいくらかの変動は、治療される被験体の状態に依存して、必然的に生じるだろう。投与に責任をもつ者は、いずれにしても、個々の被験体のために適当な用量を決定する。
この詳細な説明および添付の請求の範囲に示される投薬量は、例えば体重約65kg〜約70kgの平均的なヒト被験体に対して使用され得る。熟練した開業医は被験体の医療履歴に基づき、体重が約65kg〜約70kgの範囲外の被験者に要求される投薬量のいかなる変動も速やかに決定することができるであろう。医薬の組み合わせは１日に６回まで、好ましくは１日に１〜３回、例えば１日２回または１回の投薬計画に基づき処方されるであろう。
生物学的活性の決定
ラットまたはヒトのヒスタミンH3受容体における本発明の化合物のインビトロ親和性は、以下の手順に従って決定することができる。凍結ラット前頭脳または凍結したヒトの死後の前頭脳を、2 mM MgCl2を含む20容量の冷50 mMトリスHCl(4℃でpH 7.4)中に均質化した。次いで、このホモジェネートを45,000 Gで10分間遠心分離した。上清を移し、そして膜ペレットを2 mM MgCl2を含む冷50 mMトリスHCl (4℃でpH 7.4)中のPolytronにより再懸濁し、再び遠心分離した。最終的なペレットを12 mg/mLの濃度の2 mM MgCl2を含む50 mMトリスHCl(25℃でpH 7.4)中に再懸濁した。化合物を10% DMSO / 50 mMトリス緩衝液(pH 7.4)中に希釈した(10 x 最終濃度、最終DMSO濃度を1%とする)。膜(200マイクロリットル)
を、薬物希釈溶液25マイクロリットルおよび放射性リガンド25マイクロリットル(1 nM最
終濃度3H-N-メチル-ヒスタミン)を含む96ウェルV-底ポリプロピレンプレートに添加することにより、インキュベーションを開始した。1時間のインキュベーション後、アッセイサンプルをWhatman GF/Bフィルターに通して迅速にろ過し、そしてSkatronセルハーベスターを用いて氷冷50 mMトリス緩衝液(pH 7.4)でリンスした。放射能強度をBetaPlateシンチレーションカウンターを用いて定量した。次いで、特異的結合の百分率阻害を算出できる。
当業者は、上記手順を他のアッセイに適応できる。
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Claims (13)

  1. 式Ｉ
    Figure 2007519707
     の化合物またはその製薬上許容される塩。
    式中:
    R1はN3、OR4、およびNR2R3からなる群より選択され;
    R2およびR3は各々独立して、
    水素;
    1〜4個のハロゲンで場合により置換されたC1-C8アルキル;
    OH、1〜4個のC1-C4アルキル、C3-C7シクロアルキル、C1-C4ジアルキルアミノ、ハロゲンで場合により置換されそして1〜2個のハロゲンで場合により置換されたC6-C10アリールオキシで場合により置換されたC6-C14アリール、およびC6-C10アリール基で場合により置換されそして1〜3個のC1-C4アルキル基で場合により置換された5-10-員のヘテロアリールからなる群より選択される置換基で場合により置換されたC1-C4アルキル基;
    C3-C7シクロアルキル;
    C6-C14アリール;
    1またはそれ以上のC1-C4アルキル-カルボニル基で場合により置換された3-8-員のヘテロシクロアルキル;
    1またはそれ以上のC1-C2アルキルで場合により置換されたC6-C10アリールスルホニル;
    5-10-員のヘテロアリール;および
    C6-C14アリール-C0-C4アルキレン-O-C0-C4アルキル（ここで各C0-C4アルキルおよび各C0-C4アルキレンは1〜4個のC1-C4アルキルで場合により置換される）
    からなる群より選択され;
    ここでR3は、さらに、
    C6-C14アリールカルボニル-C6-C14アリール; C6-C14アリールカルボニル-3-8-員のヘテロシクロアルキル; C3-C8シクロアルキルカルボニル-C6-C14アリール; C3-C8シクロアルキルカルボニル-3-8-員のヘテロシクロアルキル; 3-8-員のヘテロシクロアルキルカルボニル-C6-C14アリール; および3-8-員のヘテロシクロアルキルカルボニル-3-8-員のヘテロシクロアルキル
    からなる群より選択することができ;
    またはR3およびR2はNR2R3基の窒素と一緒になって、第1の5-、6-、または7-員の脂肪族環を形成し、ここで第1の5-、6-、または7-員の脂肪族環中の炭素の1つは場合によりO、S、NR2'、またはCOで置換され、そして第1の5-、6-、または7-員の脂肪族環は場合によりC6-C10アリーレンに縮合し、そして場合により、環炭素において
    1またはそれ以上のハロゲンで場合により置換されそして1またはそれ以上のC1-C2アルキルで場合により置換された5-10-員のヘテロアリール、
    1またはそれ以上のC1-C2アルコキシで場合により置換されそして1またはそれ以上のC1-C4ジアルキルアミノカルボニルで場合により置換されたC1-C4アルコキシ、および
    場合によりかつ独立して1またはそれ以上のC1-C2アルコキシで置換された1または2個のC1-C4アルキル
    からなる群より選択される置換基で置換され;
    ここでR2'は
    水素;
    1〜4個のハロゲンで場合により置換されたC1-C8アルキル;
    ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C2アルコキシ、C6-C10アリール、C1-C4アルキルアミノカルボニル、およびシアノからなる群より選択される置換基で場合により置換された5-10-員のヘテロアリール;
    C1-C2アルコキシカルボニル、1またはそれ以上のC1-C2アルキルで場合により置換された5-10-員のヘテロアリール、1〜4個のC1-C4アルキル、C3-C7シクロアルキル、およびC6-C14アリールからなる群より選択される置換基で場合により置換されたC1-C4アルキル基;
    1または2個のC1-C2アルキルで場合により置換されたC6-C10アリール;
    C1-C4アルキルカルボニル;
    またはC6-C14アリール-C0-C4アルキレン-O-C0-C4アルキル（ここで各C0-C4アルキルおよび各C0-C4アルキレンは1〜4個のC1-C4アルキルで場合により置換される）
    であり;
    R4は
    水素;
    1〜4個のハロゲンで場合により置換されたC1-C8アルキル;
    以下からなる群より選択される置換基:
    C3-C7シクロアルキル、
    5-10-員のヘテロアリール、および
    1、2または3個のハロゲン、シアノ、1または2個のC1-C2アルコキシ、C1-C2ジ-またはトリ-フルオロアルキル、C6-C10アリールスルホニルで場合により置換された C1-C4アルキル、ニトロ、および5-10-員のヘテロアリールからなる群より選択される置換基で場合により置換されたC6-C14アリール
    で場合により置換されたC1-C4アルキル;
    1もしくはそれ以上のハロゲンまたは1もしくはそれ以上のC1-C2アルコキシで場合により置換されたC6-C10アリーレン基に場合により縮合された5-10-員のヘテロアリール（ここで、5-10-員のヘテロアリールは以下からなる群より選択される置換基:
    1もしくはそれ以上のハロゲン、1もしくはそれ以上のC1-C2アルコキシ、または1もしくはそれ以上のC1-C2アルキルで場合により置換されたC6-C10アリール;
    1またはそれ以上のハロゲンで場合により置換されたC6-C10アリールカルボニル;
    1またはそれ以上のハロゲン;
    場合によりかつ独立して1もしくはそれ以上のハロゲンまたは1もしくはそれ以上のC1-C2アルコキシで置換された1またはそれ以上のC6-C10アリールで場合により置換された1〜3個のC1-C4アルキル基;
    C1-C2ジ-またはトリ-フルオロアルキル;
    1〜2個のC1-C2アルコキシ基;
    3-8-員のヘテロシクロアルキル;
    5-10-員のヘテロアリールアミノ;
    C1-C2アルキルアミノカルボニル-C1-C2-アルキルアミノ;
    C6-C10アリールアミノカルボニル;
    C6-C10アリールアミノカルボニルのC6-C10アリール部分構造において1またはそれ以上のハロゲンで場合により置換されたC6-C10アリールアミノカルボニル-C1-C2-アルキルアミノ;
    1もしくはそれ以上のC6-C10アリールまたは1もしくはそれ以上のC1-C2アルキルで場合により置換された5-10-員のヘテロアリール;
    1もしくはそれ以上のC1-C2アルコキシまたは1もしくはそれ以上のハロゲンで場合により置換されたC6-C10アリールオキシ; および
    C1-C4ジアルキルアミノ
    で場合により置換される）;
    1またはそれ以上のハロゲンで場合により置換されそして場合によりかつ独立して1〜2個のハロゲンで置換された1またはそれ以上のC6-C10アリールオキシで場合により置換されたC6-C14アリール;
    C6-C14アリール-C0-C4アルキレン-O-C0-C4アルキル（ここで各C0-C4アルキルおよび各C0-C4アルキレンは1〜4個のC1-C4アルキルで場合により置換される）;
    または
    C1-C2アルキルで場合により置換されたC6-C10アリールスルホニル
    であり;
    R6は水素、C1-C4アルキルまたはハロゲンであり;
    R7は水素、SO2C1-C10アルキル、1〜4個のハロゲンで場合により置換されたC1-C8アルキル、C3-C7シクロアルキル-C0-C4アルキル、C6-C14アリール-C0-C4アルキル、5-10-員のヘテロアリール-C0-C4アルキル、またはC6-C14アリール-C0-C4アルキレン-O-C0-C4アルキルであり、ここで各C0-C4アルキルおよび各C0-C4アルキレンは1〜4個のC1-C4アルキルで場合により置換され;
    R10はOH、ハロゲンまたは水素であり;
    R8はCN、-CHR7'NR2''R3''またはC(=NR12)-NR13R13'であり、ここでR13およびR13'は各々独立して、水素またはC1-C6アルキルであり、そしてR12は水素、C1-C6アルキル OH、O-C1-C6アルキル、NH2、NHC1-C6アルキル、またはN(C1-C6アルキル)2であるか、
    またはここでC(=NR12)-NR13R13'は5-員のヘテロアリール基を表し、ここでR12はO、NH、またはNC1-C6アルキルであり、R13およびR13'は一緒になって、NR13R13'基の窒素に二重結合したNまたはCR13''を表し、そしてR13''は水素またはC1-C6アルキルであるか;
    またはR8がR6に対してオルト位である場合、R6およびR8はR6およびR8が結合する芳香族環の炭素と一緒になって、5-員の炭素環を形成してもよく;
    R2''は水素、1〜4個のハロゲンで場合により置換されたC1-C8アルキル、C3-C7シクロアルキル-C0-C4アルキル、C6-C14アリール-C0-C4アルキル、5-10-員のヘテロアリール-C0-C4アルキル、またはC6-C14アリール-C0-C4アルキレン-O-C0-C4アルキルであり、ここで各C0-C4アルキルおよび各C0-C4アルキレンは1〜4個のC1-C4アルキルで場合により置換され;
    R3''は水素、1〜4個のハロゲンで場合により置換されたC1-C8アルキル、C6-C14アリール、C6-C14アリールカルボニル-C6-C14アリール、C6-C14アリールカルボニル-3-8-員のヘテロシクロアルキル、C3-C8シクロアルキルカルボニル-C6-C14アリール、C3-C8シクロアルキルカルボニル-3-8-員のヘテロシクロアルキル、3-8-員のヘテロシクロアルキル、3-8-員のヘテロシクロアルキルカルボニル-C6-C14アリール、または3-8-員のヘテロシクロアルキルカルボニル-3-8-員のヘテロシクロアルキルであるか;
    またはR3''およびR2''はCHR7'NR2''R3''基の窒素と一緒になって、第2の5-、6-または7-員の脂肪族環を形成し、ここで第2の5-、6-、または7-員の脂肪族環中の炭素の1つは場合によりO、S、NR11、またはC=Oで置換され、そして第2の5-、6-、または7-員の脂肪族環は1または2個のC1-C4アルキルで場合により置換されるか、またはOHで場合により置換され、ここでR11は水素、1〜4個のハロゲンで場合により置換されたC1-C8アルキル、C3-C7シクロアルキル-C0-C4アルキル、C6-C14アリール-C0-C4アルキル、5-10-員のヘテロアリール-C0-C4アルキル、またはC6-C14アリール-C0-C4アルキレン-O-C0-C4アルキルであり、ここで各C0-C4アルキルおよび各C0-C4アルキレンは1〜4個のC1-C4アルキルで場合により置換され; そして
    R7'は水素、1〜4個のハロゲンで場合により置換された C1-C8アルキル、C3-C7シクロアルキル-C0-C4アルキル、C6-C14アリール-C0-C4アルキル、5-10-員のヘテロアリール-C0-C4アルキル、C6-C14アリール-C0-C4アルキレン-O-C0-C4アルキルであり、ここで各C0-C4アルキルおよび各C0-C4アルキレンは1〜4個のC1-C4アルキル、またはSO2C1-C10アルキルで場合により置換される。
  2. R10が水素、FまたはOHである、請求項１記載の化合物。
  3. R6が水素である、請求項１記載の化合物。
  4. R7がメチルである、請求項１記載の化合物。
  5. R8がCHR7'NR2''R3''であり、そしてここでR7'は水素であり、そしてR3''およびR2''は、CHR7'NR2''R3''基の窒素と一緒になって、第2の5-、6-または7-員の脂肪族環を形成し、ここで第2の5-、6-、または7-員の脂肪族環中の炭素の1つは場合によりO、S、NR11、またはCOで置換され、そして第2の5-、6-、または7-員の脂肪族環は1または2個のC1-C4アルキルで場合により置換されるか、またはOHで場合により置換され、ここでR11は水素、1〜4個のハロゲンで場合により置換されたC1-C8アルキル、C3-C7シクロアルキル-C0-C4アルキル、C6-C14アリール-C0-C4アルキル、5-10-員のヘテロアリール-C0-C4アルキル、またはC6-C14アリール-C0-C4アルキレン-O-C0-C4アルキルであり、ここで各C0-C4アルキルおよび各C0-C4アルキレンは1〜4個のC1-C4アルキルで場合により置換されるか; またはR7'は水素であり、そしてR3''およびR2''は、CHR7'NR2''R3''基の窒素と一緒になって、ピロリジニル、3-ヒドロキシピロリジニル、モルホリニル、またはピペリジニル基を形成するか：またはR7'は水素であり、そしてR3''およびR2''の各々はメチル基である、請求項１記載の化合物。
  6. 以下:
    3-ベンジルオキシメチル-1-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブタノール、
    1-[4-(3-ベンジルオキシメチル-シクロブチル)-ベンジル]-ピロリジン、
    1-[4-(3-ベンジルオキシメチル-シクロブチル)-ベンジル]-ピロリジン、
    [3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチル]-メタノール、
    トルエン-4-スルホン酸3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチルエステル、
    3-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシメチル]-ベンゾニトリル、
    2-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシメチル]-ベンゾニトリル、
    4-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシメチル]-ベンゾニトリル、
    1-｛4-[3-(3-メトキシ-ベンジルオキシメチル)-シクロブチル]-ベンジル｝-ピロリジン、
    1-｛4-[3-(3-フルオロ-ベンジルオキシメチル)-シクロブチル]-ベンジル｝-ピロリジン、
    1-｛4-[3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジルオキシメチル)-シクロブチル]-ベンジル｝-ピロリジン、
    1-(4-｛3-[(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)メトキシメチル]-シクロブチル｝-ベンジル)-ピロリジン、
    1-｛4-[3-(3-メトキシ-ベンジルオキシメチル)-シクロブチル]-ベンジル｝-ピロリジン、
    1-(4-｛3-[(3,4-ジクロロ-フェニル)メトキシメチル]-シクロブチル｝-ベンジル)-ピロリジン、
    1-(4-｛3-[(3,5-ジフルオロ-フェニル)メトキシメチル]-シクロブチル｝-ベンジル)-ピロリジン、
    1-｛4-[3-(3-メチル-ベンジルオキシメチル)-シクロブチル]-ベンジル｝-ピロリジン、
    1-｛4-[3-(3-フルオロ-ベンジルオキシメチル)-シクロブチル]-ベンジル｝-ピロリジン、
    1-｛4-[3-(4-フルオロ-ベンジルオキシメチル)-シクロブチル]-ベンジル｝-ピロリジン、
    1-｛4-[3-(4-トリフルオロメチル-ベンジルオキシメチル)-シクロブチル]-ベンジル｝-ピロリジン、
    1-(4-｛3-[(2,4-ジフルオロ-フェニル)メトキシメチル]-シクロブチル｝-ベンジル)-ピロリジン、
    1-(4-｛3-[(3,4-ジフルオロ-フェニル)メトキシメチル]-シクロブチル｝-ベンジル)-ピロリジン、
    1-｛4-[3-(3-トリフルオロメチル-ベンジルオキシメチル)-シクロブチル]-ベンジル｝-ピロリジン、
    1-｛4-[3-(4-tert-ブチル-ベンジルオキシメチル)-シクロブチル]-ベンジル｝-ピロリジン、
    1-｛4-[3-(2-フルオロ-ベンジルオキシメチル)-シクロブチル]-ベンジル｝-ピロリジン、
    1-｛4-[3-(3-ジフルオロメトキシ-ベンジルオキシメチル)-シクロブチル]-ベンジル｝-ピロリジン、
    1-｛4-[3-(2-ベンゼンスルホニルメチル-ベンジルオキシメチル)-シクロブチル]-ベンジル｝-ピロリジン、
    1-｛4-[3-(1-フェニル-エトキシメチル)-シクロブチル]-ベンジル｝-ピロリジン、
    1-｛4-[3-(4-メチル-ベンジルオキシメチル)-シクロブチル]-ベンジル｝-ピロリジン、
    1-｛4-[3-(3-ニトロ-ベンジルオキシメチル)-シクロブチル]-ベンジル｝-ピロリジン、
    1-(4-｛3-[(2-メトキシ-5-ニトロ-フェニル)メトキシメチル]-シクロブチル｝-ベンジル)-ピロリジン、
    1-｛4-[3-(3-トリフルオロメトキシ-ベンジルオキシメチル)-シクロブチル]-ベンジル｝-ピロリジン、
    1-(4-｛3-[(3,5-ジメトキシ-フェニル)メトキシメチル]-シクロブチル｝-ベンジル)-ピロリジン、
    2-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシメチル]-ピリジン、
    1-(4-｛3-[(2,3,4-トリフルオロ-フェニル)メトキシメチル]-シクロブチル｝-ベンジル)-ピロリジン、
    1-｛4-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシメチル]-フェニル｝-1H-ピラゾール、
    1-(4-｛3-[(3,5-ジメチル-フェニル)メトキシメチル]-シクロブチル｝-ベンジル)-ピロリジン、
    2-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-ピリミジン、
    8-メトキシ-2-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-キノリン、
    7-フルオロ-4-メチル-2-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-キノリン、
    4,6-ジメチル-2-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-ピリミジン、
    2-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-ピラジン、
    2,5-ジメチル-3-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-ピラジン、
    2-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-ピリジン、
    2-メチル-6-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-ピリジン、
    3-メトキシ-6-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-ピリダジン、
    1-｛4-[3-(2-ブロモ-ベンジルオキシメチル)-シクロブチル]-ベンジル｝-ピロリジン、
    2,4-ジメトキシ-6-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-ピリミジン、
    シス-トルエン-4-スルホン酸3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチルエステル、
    トランス-トルエン-4-スルホン酸3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチルエステル、
    トランス-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチル]-メタノール、
    シス-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチル]-メタノール、
    シス4,6-ジメチル-2-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-ピリミジン、
    シス-2-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-ピリミジン、
    シス-5-エチル-2-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-ピリミジン、
    シス-3-メチル-6-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-ピリダジン、
    トランス-4,6-ジメチル-2-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-ピリミジン、
    トランス-2-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-ピリミジン、
    トランス-5-エチル-2-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-ピリミジン、
    トランス-3-メチル-6-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-ピリダジン、
    シス-5-メチル-4-ピペリジン-3-イル-2-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-ピリミジン、
    シス-ピリジン-4-イル-｛6-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-ピリダジン-3-イル｝-アミン、
    シス-2-｛[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]オキシ｝-4-トリフルオロメチル-ピリミジン、
    シス-5-フェニル-2-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-ピリミジン、
    シス-(4-クロロ-フェニル)-｛6-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-ピリダジン-3-イル｝-メタノン、
    シス-1,3-ジメチル-1-｛6-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-ピリダジン-3-イル｝-ウレア,
    シス-4-ピロリジン-3-イル-2-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-ピリミジン、
    シス-4-メチル-6-ピロリジン-3-イル-2-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-ピリミジン、
    シス-4-(3-クロロ-フェニル)-2-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-キナゾリン、
    シス-3-(3-クロロ-フェニル)-1-メチル-1-｛6-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-ピリダジン-3-イル｝-ウレア、
    シス-5-(4-メトキシ-フェノキシ)-2-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-ピリミジン、
    シス-4-ピリジン-2-イル-2-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-キナゾリン、
    シス-5-(3-クロロ-フェノキシ)-2-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-ピリミジン、
    シス-4-フェニル-6-ピペリジン-4-イル-2-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-ピリミジン、
    シス-3-(3-メチル-5-フェニル-ピラゾール-1-イル)-6-｛[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]オキシ｝-ピリダジン、
    5-フルオロ-4-ピペリジン-4-イル-2-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-ピリミジン、
    シス-3-ピペラジン-1-イル-6-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-ピリダジン、
    シス- 4-フェニル-2-｛[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]オキシ｝-6-トリフルオロメチル-ピリミジン、
    シス-4-メチル-6-ピペリジン-4-イル-2-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-ピリミジン、
    シス-1-メチル-4-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-フタラジン、
    シス-2-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-4-o-トリル-ピリミジン、
    シス-5-(5-ヨード-2-メトキシ-ベンジル)-3-｛[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチル]メトキシ｝-ピリダジン、
    シス-5-メチル-4-ピペリジン-4-イル-2-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-ピリミジン、
    シス-4-(2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-2-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-キナゾリン、
    シス-6-メチル-2-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-ピリミジン-4-カルボン酸フェニルアミド、
    シス-4-フェニル-2-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-ピリミジン、
    シス-3-(2-メトキシ-ベンジル)-6-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-ピリダジン、
    シス-ジメチル-｛6-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-ピリダジン-3-イル｝-アミン、
    シス-4-メチル-6-フェニル-2-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-ピリミジン、
    シス-5-メチル-4-ピロリジン-3-イル-2-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-ピリミジン、
    シス-3-(3,5-ジメチル-ピラゾール-1-イル)-6-｛[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]オキシ｝-ピリダジン、
    シス-3-(2,5-ジメチル-ピロール-1-イル)-6-｛[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]オキシ｝-ピリダジン、
    シス-5-(3-クロロ-フェニル)-2-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-ピリミジン、
    シス-5-(4-メトキシ-フェニル)-2-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-ピリミジン、
    シス-4-フェニル-6-ピリジン-2-イル-2-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-ピリミジン、
    シス-4-フェニル-6-ピペリジン-3-イル-2-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメトキシ]-ピリミジン、
    2-｛4-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-ピペラジン-1-イル｝-ピリミジン、
    ジメチル-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-アミン、
    1-｛4-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-ピペラジン-1-イル｝-エタノン、
    4-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-モルホリン、
    5-フルオロ-2-｛4-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-ピペラジン-1-イル｝-ピリミジン、
    シス-4-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-モルホリン、
    シス-1-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-ピペラジン、
    シス-5-フルオロ-2-｛4-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-ピペラジン-1-イル｝-ピリミジン、
    シス-1-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-ピロリジン、
    シス-1-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-ピペリジン、
    シス-2-｛1-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-ピロリジン-2-イル｝-ピリジン、
    シス-(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-モルホリン、
    トランス-1-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-ピロリジン、
    トランス-1-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-ピペリジン、
    トランス-2-｛1-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-ピロリジン-2-イル｝-ピリジン、
    トランス-4-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-モルホリン、
    トランス-1-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-ピペラジニルパラトルエンスルホネート,
    トランス-5-フルオロ-2-｛4-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-ピペラジン-1-イル｝-ピリミジン、
    トランス-2-｛エチル-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-アミノ｝-エタノール、
    トランス-3,5-ジメチル-1-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-ピペリジン、
    トランス-シクロヘキシル-メチル-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-アミン、
    トランス-ベンジル-メチル-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-アミン、
    トランス-2-メチル-1-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-ピペリジン、
    トランス-3-メチル-1-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-ピペリジン、
    トランス-4-メチル-1-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-ピペリジン、
    トランス-2-メチル-1-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-ピロリジン、
    トランス-2,6-ジメチル-1-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-ピペリジン、
    トランス-メチル-ピリジン-3-イルメチル-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-アミン、
    トランス-(2R,5R)-2,5-ジメチル-1-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-ピロリジン、
    トランス-シクロプロピルメチル-プロピル-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-アミン、
    トランス-2-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール、
    トランス-(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-モルホリン、
    トランス-4-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-ピペラジン-2-オン、
    トランス-(S)-2-メトキシメチル-1-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-ピロリジン、
    トランス-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-｛[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチル]メチル｝-アミン、
    トランス-(5-メチル-ピラジン-2-イルメチル)-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-アミン、
    トランス-(2-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-アミン、
    トランス-ピリジン-2-イルメチル-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-アミン、
    トランス-トランス-2-｛4-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-ピペラジン-1-イル｝-イソニコチノニトリル、
    トランス-メチル-ピリジン-2-イルメチル-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-アミン、
    トランス-(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルメチル)-｛[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチル]メチル｝-アミン、
    トランス-3-エチル-5-｛(R)-1-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-ピロリジン-2-イル｝-[1,2,4]オキサジアゾール、
    トランス-(6-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-アミン、
    トランス-(2-クロロ-6-フルオロ-ベンジル)-プロピル-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-アミン、
    トランス-[3-(3,5-ジメチル-ピラゾール-1-イル)-ベンジル]-メチル-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-アミン、
    トランス-1-(5-クロロ-2-メトキシ-ベンジル)-4-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-ピペラジン、
    トランス-(3S,4aS,8aS)-2-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-デカヒドロ-イソキノリン-3-カルボン酸tert-ブチルアミド、
    トランス-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イルメチル)-メチル-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-アミン、
    トランス-(S)-1-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-ピロリジン-2-カルボン酸アミド、
    トランス-(8-メトキシ-キノリン-5-イルメチル)-メチル-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-アミン、
    トランス-4-(4-クロロ-フェノキシ)-1-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-ピペリジン、
    トランス-4-(2-メトキシ-フェノキシ)-1-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-ピペリジン、
    トランス-4-(3-クロロ-フェノキシ)-1-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-ピペリジン、
    トランス-メチル-(4-フェノキシ-ベンジル)-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-アミン、
    トランス-[1-(2-メトキシ-エチル)-ピペリジン-4-イルメチル]-メチル-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-アミン、
    トランス-1-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-4-p-トリルオキシ-ピペリジン、
    トランス-2-｛ベンジル-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-アミノ｝-エタノール、
    トランス-[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-メチル-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-アミン、
    トランス-メチル-プロパ-2-イニル-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-アミン、
    トランス-4-ピロリジン-1-イル-1-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-ピペリジン、
    トランス-イソプロピル-(2-メトキシ-エチル)-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-アミン、
    トランス-1-ベンジル-4-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-ピペラジン、
    トランス-1-エチル-4-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-ピペラジン、
    トランス-2-｛イソプロピル-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-アミノ｝-エタノール、
    トランス-(2-メトキシ-エチル)-プロピル-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-アミン、
    トランス-メチル-((R)-1-フェニル-エチル)-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-アミン、
    トランス-(4S,4aS)-4-フェニル-1-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-デカヒドロ-キノリン-4-オール、
    トランス-1-｛4-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-ピペラジン-1-イル｝-エタノン、
    トランス-1-メチル-4-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-[1,4]ジアゼパン、
    トランス-2-｛4-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-ピペラジン-1-イル｝-ニコチノニトリル、
    トランス-エチル-(2-メトキシ-エチル)-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-アミン、
    トランス-メチル-(3-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-アミン、
    トランス-ジエチル-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-アミン、
    トランス-ベンジル-イソプロピル-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-アミン、
    トランス-(S)-2-ピロリジン-1-イルメチル-1-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-ピロリジン、
    トランス-((S)-1-ベンジル-ピロリジン-3-イル)-エチル-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-アミン、
    トランス-tert-ブチル-(2-メトキシ-エチル)-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-アミン、
    トランス-4-(2-クロロ-フェノキシ)-1-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-ピペリジン、
    トランス-N-エチル-N',N'-ジメチル-N-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-エタン-1,2-ジアミン、
    トランス-ジシクロプロピルメチル-メチル-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-アミン、
    トランス-ブチル-メチル-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-アミン、
    トランス-N,N,N'-トリメチル-N'-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-エタン-1,2-ジアミン、
    トランス-1-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-4-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-ピペラジン、
    トランス-2,5-ジメチル-1-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール、
    トランス-((S)-1-ベンジル-ピロリジン-3-イル)-メチル-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-アミン、
    トランス-(4-フルオロ-ベンジル)-メチル-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-アミン、
    トランス-1-フェニル-8-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-1,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]デカン-4-オン、
    トランス-2-｛メチル-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-アミノ｝-エタノール、
    トランス-3-ベンジル-7-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン、
    トランス-3-｛ベンジル-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-アミノ｝-プロパン-1-オール、
    トランス-イソブチル-メチル-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-アミン、
    トランス-エチル-イソプロピル-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-アミン、
    トランス-ジメチル-｛(R)-1-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-ピロリジン-3-イル｝-アミン、
    トランス-イソプロピル-メチル-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-アミン、
    トランス-メチル-(5-プロピル-1H-ピラゾール-3-イルメチル)-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-アミン、
    トランス-(1R,2S)-2-｛メチル-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-アミノ｝-1-フェニル-プロパン-1-オール、
    トランス-2-｛1-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-ピペリジン-4-イル｝-ベンゾオキサゾール、
    トランス-3-プロピル-7-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン、
    トランス-ベンジル-((R)-1-フェニル-エチル)-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-アミン、
    トランス-tert-ブチル-エチル-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-アミン、
    トランス-1-メチル-4-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-ピペラジン、
    トランス-イソプロピル-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イルメチル)-アミン、
    トランス-4-｛ベンジル-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-アミノ｝-ブタン-1-オール、
    トランス-(1R,2R)-2-｛メチル-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-アミノ｝-1-フェニル-プロパン-1-オール、
    トランス-ベンジル-エチル-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-アミン、
    トランス-6-｛4-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-ピペラジン-1-イル｝-ニコチノニトリル、
    トランス-メチル-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-アミン、
    トランス-3-(3-メトキシ-フェニル)-6-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-1,2,3a,6-テトラアザ-アズレン、
    トランス-メチル-フェネチル-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-アミン、
    トランス-3-｛ピリジン-2-イルメチル-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-アミノ｝-プロパン-1-オール、
    トランス-ビス-ピリジン-2-イルメチル-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-アミン、
    トランス-ビス-(3-クロロ-ベンジル)-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-アミン、
    トランス-シクロプロピル-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イルメチル)-アミン、
    トランス-メチル-ピリジン-4-イルメチル-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-アミン、
    トランス-3-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-6-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-1,2,3a,6-テトラアザ-アズレン、
    3-ピロリジン-1-イルメチル-1-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブタノール、
    1-(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェニル)-3-ピロリジン-1-イルメチル-シクロブタノール、
    1-(4-ベンジルオキシメチル-フェニル)-3-ピロリジン-1-イルメチル-シクロブタノール、
    4-(1-ヒドロキシ-3-ピロリジン-1-イルメチル-シクロブチル)-ベンゾニトリル、
    1-(4-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-3-ピペリジン-1-イルメチル-シクロブタノール、
    3-モルホリン-4-イルメチル-1-(4-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-シクロブタノール、
    1-(4-ジメチルアミノメチル-フェニル)-3-ピロリジン-1-イルメチル-シクロブタノール、
    3-(4-ピリミジン-2-イル-ピペラジン-1-イルメチル)-1-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブタノール、
    1-[4-(3-ピロリジン-1-イルメチル-シクロブチル)-ベンジル]-ピロリン、
    4-[4-(3-ピペリジン-1-イルメチル-シクロブチル)-ベンジル]-モルホリン、
    1-[4-(3-ピロリジン-1-イルメチル-シクロブチル)-ベンジル]-ピペリジン、
    ジメチル-[4-(3-ピロリジン-1-イルメチル-シクロブチル)-ベンジル]-アミン、
    4-(3-ピロリジン-1-イルメチル-シクロブチル)-ベンゾニトリル、
    4-(3-ピロリジン-1-イルメチル-シクロブチル)-N-ヒドロキシ-ベンズアミジン、
    5-メチル-3-[4-(3-ピロリジン-1-イルメチル-シクロブチル)-フェニル]-[1,2,4]オキサジアゾール、
    4-(3-ピロリジン-1-イルメチル-シクロブチル)-ベンジルアミン、
    1-(3-p-トリル-シクロブチルメチル)-ピロリジン、
    トランス-1-[4-(3-ベンジルオキシメチル-シクロブチル)-ベンジル]-ピロリジン、
    トランス-1-[4-(3-アジドメチル-シクロブチル)-ベンジル]-ピロリジン
    からなる群より選択される、請求項１記載の化合物。
  7. 以下:
    トランス-4-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-チオモルホリン;
    トランス-6-｛4-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-ピペラジン-1-イル｝-ニコチノニトリル;
    トランス-1-メタンスルホニル-4-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-ピペラジン;
    トランス-1-エタンスルホニル-4-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-ピペラジン;
    トランス-1-(プロパン-2-スルホニル)-4-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-ピペラジン;
    トランス-2-メチル-1-｛4-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-ピペラジン-1-イル｝-プロパン-1-オン;
    トランス-(1S,4S)-2-メタンスルホニル-5-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン;
    シス-1-｛4-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-ピペラジン-1-イル｝-エタノン; および
    シス-4-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-シクロブチルメチル]-チオモルホリン
    からなる群より選択される、請求項１記載の化合物。
  8. 請求項１記載の式Ｉの化合物、および場合により製薬上許容される担体を含有する医薬組成物。
  9. ヒスタミンH3受容体を調節することにより治療され得る障害または状態の治療方法であって、該治療の必要な哺乳動物に請求項１記載の式Ｉの化合物を投与することを含む、上記方法。
  10. 鬱病、気分障害、統合失調症、不安障害、アルツハイマー病、注意欠陥多動性障害（ADHD）、精神病性障害、睡眠障害、肥満、めまい、癲癇、乗物酔い、呼吸疾患、アレルギー、アレルギー誘導された気道反応、アレルギー性鼻炎、鼻の欝血、アレルギー性鬱血、欝血、低血圧、心血管疾患、GI管の疾患、運動過剰および運動低下ならびに胃腸管の酸性分泌からなる群より選択される障害または状態の治療方法であって、該治療の必要な哺乳動物に請求項１記載の式Ｉの化合物を投与することを含む、上記方法。
  11. 請求項１記載の式Ｉの化合物、セロトニン再取り込み阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤、およびノルエピネフリン再取り込み阻害剤からなる群より選択される神経伝達物質再取り込み遮断薬、および場合により製薬上許容される担体を含有する組成物。
  12. 式4
    Figure 2007519707
     （式中、R1はOR4またはNR2R3である）の化合物を、有機金属試薬の存在下、ハロゲン化アリール（ここでハロゲン化アリールのアリール基は式20
    Figure 2007519707
     を有する）と反応させる工程を含む、R10がOHである請求項１記載の式Ｉの化合物の製造方法。
  13. 請求項１記載の式Ｉの化合物、ヒスタミンH1アンタゴニスト、および場合により製薬上許容される担体を含有する組成物。
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