UA110688C2

UA110688C2 - Біциклічні піридинони

Info

Publication number: UA110688C2
Application number: UAA201501621A
Authority: UA
Inventors: Енд Крістофер Вільям Ам; Майкл Ерік Ґрін; Дуґлас Скотт Джонсон; Ґреґорі Вейн Кауффман; Крістофер Джон О'Доннелл; Нандіні Чатурбгаї Пател; Мартін Юнджин Петтерссон; Антонія Фрідеріке Степан; Корі Майкл Стіфф; Чакрапані Субраманьям; Туан Фон Тран; Патрік Роберт Вергуст
Original assignee: Пфайзер Інк.
Priority date: 2012-09-21
Filing date: 2013-06-09
Publication date: 2016-01-25
Also published as: AU2013319845B2; TN2015000084A1; DK2897956T3; AP2015008277A0; LT2897956T; HK1206013A1; ECSP15015594A; NI201500038A; US20160024088A1; ME02571B; JP2015529238A; CY1118662T1; UY35039A; HRP20161558T1; KR20150044948A; PE20150686A1; MA37886A1; EA026668B1; DOP2015000069A; BR112015006436A2

Abstract

Розкрито сполуки та фармацевтично прийнятні солі сполук, де сполуки мають структуру формули І, Iякі визначено в описі винаходу. Також розкрито відповідні фармакологічні композиції, способи лікування, способи синтезу та інтермедіати.

Description

Заявлений винахід стосується лікування хвороби Альцгеймера та інших нейродегенеративних та/або неврологічних розладів у ссавців, охоплюючи людей. Цей винахід також стосується модуляції в ссавців, охоплюючи людей, продукування А-/ бета пептидів, які можуть сприяти створенню неврологічних відкладень амілоїдного білку. Конкретніше, цей винахід стосується нових біциклічних сполук піридинону, корисних для лікування нейродегенеративних та/або неврологічних розладів, як--о хвороба Альцгеймера та синдром

Дауна.

Слабоумство виникає внаслідок багатьох характерних патологічних процесів. Найбільш загальними патологічними процесами, які спричиняють деменцію, є: хвороба Альцгеймера (ХА), церебральна амілоідна ангіопатія (ЦАА) та пріон-опосередковані хвороби (дивись, наприклад,

Наап єї аї., Сіїп. МейгоїЇ. Мештозигу. 1990, 92(4):305-310; Сіеппег єї аї., у). Мешгої. сі. 1989, 9471- 28). ХА вражає близько половини всіх людей віком після 85, найбільш швидке зростання долі населення Сполучених Штатів. По суті, у Сполучених Штатах очікується зростання числа пацієнтів з ХА, приблизно, від 4 мільйонів до, приблизно, 14 мільйонів до 2050.

Заявлений винахід стосується групи модуляторів у-секретази, корисних для лікування нейродегенеративних та/або неврологічних розладів, як--о хвороба Альцгеймера та синдром

Дауна. (дивись Апп. Кер. Мей. Спет. 2007, Оїіз5еп еї аї., 42: 27-47).

Заявлений винахід стосується модуляторів у-секретази формули І або їх фармацевтично прийнятних солей, як наведено нижче:

Ге ГФ) ррга Ге о у 3

М7Х 7 ре

Тех х рюгча о діа во

І де:

Х - 5- - 14-членний гетероарил, який містить 1-3 гетероатоми;

А - гідроген, галоген, Сі-Свалкіл, Сз-Сециклоалкіл або Со-Свалкеніл; де алкіл, циклоалкіл або алкеніл необов'язково заміщено замісниками від одного до трьох, коли кожний незалежно вибрано з групи, яка складається з: флуоро, гідроксилу та Сі-Свалкоксилу;

А - Сз-Свециклоалкіл або 4- - 10-членний гетероциклоалкіл; де циклоалкіл або гетероциклоалкіл необов'язково заміщено замісниками від одного до трьох, коли кожний незалежно вибрано з групи, яка складається з: галогену та Сі-Свалкілу; га та 2 у кожному випадку незалежно - гідроген, флуоро, ціано, -СЕз, Сі-Свалкіл, Сео-

Зо Свалкеніл, Сз-Свциклоалкіл, С4-Свбіциклоалкіл, С2-Свалкініл або феніл; де алкіл, алкеніл, циклоалкіл, біциклоалкіл, алкініл або феніл необов'язково заміщено замісниками від одного до трьох, коли кожний незалежно вибрано із групи, яка складається з: ціано, Сі-Сзалкіл та флуоро; або 22 та В25 разом з карбоном, до якого вони приєднані, створюють 3- - 5-членний циклоалкіл, необов'язково заміщений одним - трьома з К8;

ВЗ - гідроген, галоген, Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, -(«С(В9)2)-(Сз-Свциклоалкіл), -(«С(В9)2)-(4- - 10-членний гетероциклоалкіл), -(С(В/9)2)-(Св-Стоарил), -(С(В/9)2)-(5- - 10-членний гетероарил) або -(С(В'92)-ОВ 2; де алкіл, алкеніл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил або гетероарил необов'язково заміщено одним - п'ятьмаз К; ла та Вл кожний незалежно - гідроген, -СЕз або Сі-Свалкіл, де алкіл необов'язково заміщено замісниками від одного до трьох, коли кожний незалежно вибрано з групи, яка складається з: -СЕз, ціано та флуоро; або К"2 та В» разом із карбоном, до якого вони приєднані, створюють 3- - 5-членний циклоалкіл, де циклоалкіл необов'язково заміщено замісниками від одного до трьох, коли кожний незалежно вибрано з групи, яка складається з: -СЕз, ціано, флуоро та С.:.Свалкіл; доза та ВРь у кожному випадку кожний незалежно - гідроген, -СЕз або С:-Свалкіл, де алкіл необов'язково заміщено замісниками від одного до трьох, коли кожний незалежно вибрано з групи, яка складається з: -СЕз, ціано та флуоро; або 2 та ЕР?» разом із карбоном, до якого вони приєднані, створюють 3- - 5-членний циклоалкіл, де циклоалкіл необов'язково заміщено замісниками від одного до трьох, коли кожний незалежно вибрано з групи, яка складається з: -

СЕ», ціано, флуоро та С.:-Свалкіл;

Ве, В" та ЕЗ кожний незалежно - гідроген, -СЕз, ціано, галоген, Сі-Свалкіл або -ОРВ?; за умови, що КК та В" обидва не можуть бути -ОН;

В - гідроген, Сі-Свалкіл або -СЕз; де алкіл необов'язково заміщено замісниками від одного до трьох, коли кожний незалежно вибрано з групи, яка складається з: ціано та флуоро; кожний К'9 незалежно - гідроген, галоген, ціано, -СЕз, Сі-Свалкіл або -5Е5; де алкіл необов'язково заміщено одним - трьома флуоро; кожний КК" незалежно - гідроген, галоген, -СЕз, -5Е5, -5І(СНз)з, -ОВ"2, Сі-Свалкіл, Со-

Свалкеніл, С2-Свалкініл, -(С(В'9)2)-(Сз-Свциклоалкіл),. -(С(В'2)2)-(Св-Стоарил) або -(С(В9)2)-(5- - 10-ч-ленний гетероарил), де -5І(СНвз)»з, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, арил або гетероарил необов'язково заміщено одним-п'ятьма замісниками, коли кожний незалежно вибрано з групи, яка складається з: галоген та -СЕз; кожний Кг - гідроген, Сі-Свалкіл, -«(С(Н'3)2)и-(Сз-Свциклоалкіл), -(«С(А3)2)и-(4- - 10-ч-ленний гетероциклоалкіл), -«С(В'З)2)п-(Св-Стоарил), або -(С(В'3)2)и-(5--10-ч-ленний гетероарил); де алкіл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил або гетероарил необов'язково заміщено одним - п'ятьма з

В'я; кожний В'З незалежно - гідроген, С:і-Свалкіл, Се-Свалкеніл, Со-Свалкініл, галоген, ціано, -СЕз, або -ОСЕ»;

В'ї незалежно - гідроген, -СЕз, ціано, галоген або С:-валкіл; де алкіл необов'язково заміщено замісниками від одного до трьох, коли кожний незалежно вибрано з групи, яка складається з: гідроксил, -СЕз, ціано та флуоро; та кожне ї або п - ціле число, незалежно вибране з 0, 1, 2 або 3; кожне 7 - ціле число, незалежно вибране з 1 або 2; кожне у - ціле число, незалежно вибране з 0, 1, 2, З або 4.

Сполуки винаходу або їх фармацевтично прийнятну сіль охоплено прикладами 1-73, які тут описано.

Також тут запропоновано композиції, які містять фармацевтично ефективну кількість одної

Зо або більше з описаних тут сполук та фармацевтично прийнятні зв'язувач, носій або наповнювач.

Сполуки формули І - модулятори у-секретази. у-Секретаза грає роль у продукуванні бляшок амілоїдного бета-білку (АВ), асоційованих з хворобою Альцгеймера. Відповідно, сполуки формули І є корисними в лікуванні різноманітних нейродегенеративних та/або неврологічних розладів, які стосуються продукування АВ.

Іншим ознакам та перевагам цього винаходу слід бути очевидними з цього опису винаходу та формули винаходу, де описано винахід.

Заголовки в документі застосовано тільки для полегшення огляду читачем Це не слід тлумачити як обмеження винаходу або формули винаходу будь-яким чином.

Наступні терміни, застосовані в цій заяві, охоплюючи формулу винаходу, мають розкриті нижче значення, якщо на вказано інакше. Множинні та одиничні слід трактувати як взаємозамінні:

Термін "Сі-Свалкіл" стосується лінійного або з розгалуженим ланцюгом насиченого гідрогенкарбіл-замісника (тобто, замісника, отриманого з вуглеводню видаленням гідрогену), який містить 1 - 6 атомів карбону. Приклади таких замісників охоплюють метил, етил, пропіл (охоплюючи н-пропіл та ізопропіл), бутил (охоплюючи н-бутил, ізобутил, сек-бутил та трет- бутил), пентил, та гексил.

Термін "Сі-Сзалкіл" стосується лінійного або з розгалуженим ланцюгом насиченого гідрогенкарбіл-замісника (тобто, заміснику отриманого з вуглеводню видаленням гідрогену), який містить 1 - З атомів карбону. Приклади таких замісників охоплюють метил, етил, та пропіл (охоплюючи н-пропіл та ізопропіл).

Термін "Сг-Свалкеніл" стосується аліфатичних вуглеводнів, які містять 1 - б атомів карбону, та які мають, принаймні, один подвійний зв'язок карбон-карбон, охоплюючи прямоланцюгові групи або групи з розгалуженим ланцюгом, які мають, принаймні, один подвійний зв'язок карбон- карбон. Показові приклади охоплюють, але без обмеження, етеніл, 1-пропеніл, 2-пропеніл (аліл), ізопропеніл, 2-метил-1-пропеніл, 1-бутеніл та 2-бутеніл. Якщо сполуки винаходу містять

С2-Свалкеніл, сполука може існувати як чиста форма Е (ентгеген), чиста форма 72 (зусамен), або будь-яка їх суміш.

Термін "Со-Свалкініл" стосується аліфатичного вуглеводню, який містить 2 - 6 атомів карбону та який має, принаймні, один потрійний зв'язок карбон-карбон, охоплюючи бо прямоланцюгові групи або групи з розгалуженим ланцюгом, які мають, принаймні, один потрійний зв'язок карбон-карбон. Показові приклади алкінілу охоплюють, але без обмеження, ацетиленіл, 1-пропініл, 2-пропініл, З-бутиніл, 2-пентиніл та 1-бутиніл.

Термін "Сз-Свциклоалкіл" стосується карбоциклічного замісника, отриманого видаленням гідрогену з насиченої карбоциклічної молекули, та який має 3 - 6 атомів карбону. Циклоалкіл може бути єдиним кільцем, яке типово містить З - б кільцевих атомів. Приклади охоплюють циклопропіл, циклобутил, циклопентил та циклогексил. Циклоалкіл може містити один або більш подвійних або потрійних зв'язків залежно від числа атомів карбону кільця (наприклад. циклогексен має один подвійний зв'язок карбон-карбон, або циклогексин має один потрійний зв'язок карбон-карбон). Альтернативно, циклоалкіл може бути подвійним кільцем, як-то біциклоалкіл, наприклад, С«-Свбіциклоалкіл. Термін "С--Свбіциклоалкіл" стосується подвійного кільця, яке містить 4 - 8 атомів карбону. Біциклоалкіл може бути сплавленим, як-то біцикло|!1,1,0|бутан, біцикло(2,1,О|пентан, біцикло(2,2,дІгексан, біциклоїЇ3,1,О|гексан біциклоЇ3,2,0|гептани та октогідрогенпентален. Термін "біциклоалкіл" також охоплює місткові системи біциклоалкілу, як-то, але без обмеження, біциклої|2,2,1|гептан та біцикло/1,1,1|пентан.

Термін "Св-Сіосарил" стосується ароматичного замісника, який містить 6 - 10 атомів карбону, охоплюючи одне кільце або два сплавлених кільця. Приклади таких арилових замісників охоплюють, але без обмеження, феніл, нафтил та дигідроінденіл.

Термін "гідроген" стосується гідроген-заміснику та може бути зображеним як -Н.

Термін "гідроксил" або "гідроксил" стосується -ОН. Коли застосовано в комбінації з іншим терміном, префікс "гідроксил" означає, що замісник, до якого приєднано префікс, заміщено одним або більше гідроксиловими замісниками. Сполуки, які мають карбон, до якого приєднано один або більше гідроксил-замісників, охоплюють, наприклад, спирти, еноли та фенол.

Термін "ціано" (також найменований як "нітрил") означає -СМ, який також можна зображати 5 св як: .

Термін "галоген" стосується флуору (який можна зображати як -Р), хлору (який можна зображати як -СІ), брому (який можна зображати як -Вг), або іоду (який можна зображати як -Ї).

В одному втіленні галоген - хлор. У ще одному втіленні галоген - флуор. У ще одному втіленні галоген - бром.

Термін "(Сі-Св)акоксил", який тут застосовано, означає (Сі-Св)алкіл, як тут визначено,

Зо приєднаний до вихідної молекулярної часточки через атом оксигену. Приклади охоплюють, але без обмеження, метоксил, етоксил та н-пропоксил.

Термін "4- - 10-ч-ленний гетероциклоалкіл" стосується заміснику, отриманого видаленням гідрогену з насиченої або частково насиченої кільцевої структури, яка містить 4 - 10 кільцевих атомів, де, принаймні, один із кільцевих атомів - гетероатом, вибраний з: оксиген, нітроген, або сульфур. Приклади 4- - 10-членних гетероциклоалкілів охоплюють, але без обмеження, дигідрофураніл, тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл, дигідротіофеніл та тетрагідротіофеніл.

Гетероциклоалкіл альтернативно може містити 2 або 3 сплавлених кільця, де, принаймні, одне таке кільце містить гетероатом як кільцевий атом (тобто, нітроген, оксиген, або сульфур). У групі, яка має гетероциклоалкіл-замісник, кільцевий атом гетероциклоалкіл-замісника, який зв'язано з групою, може бути, принаймні, одним гетероатомом, коли гетероатом - нітроген, або це може бути кільцевим атомом карбону, де кільцевий атом карбону може бути в тому самому кільці, яке має, принаймні, один гетероатом, або де кільцевий атом карбону може бути у кільці, відмінному від кільця, яке має, принаймні, один гетероатом. Подібно, якщо гетероциклоалкіл- замісник у свою чергу заміщено групою або замісником, група або замісник може бути зв'язаним, принаймні, з одним гетероатомом, коли гетероатом - нітроген, або може бути зв'язаним із кільцевим атомом карбону, де кільцевий атом карбону може бути в тому самому кільці, яке має, принаймні, один гетероатом, або де кільцевий атом карбону може бути в кільці, відмінному від кільця, яке має, принаймні, один гетероатом

Термін "5- - 14-членний гетероарил" стосується ароматичної кільцевої структури, яка містить 5 - 14 кільцевих атомів, у якій, принаймні, один із кільцевих атомів - гетероатом (тобто, оксиген, нітроген, або сульфур), з кільцевими атомами, незалежно вибраними з групи, яка складається з: карбон, оксиген, нітроген та сульфур. Гетероарил може бути єдиним кільцем або 2, або 3 сплавленими кільцями. Приклади гетероарил-замісників охоплюють, але без обмеження, замісники б-членного кільця, як-то піридил, піразол, піримідиніл та піримідазиніл; замісники 5-ч-ленного кільця, як-то триазоліл, імідазоліл, фураніл, тіофеніл (також відомий як "тіофураніл"), піразоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, 1,2,3-, 1,2,4-, 1,2,5- або 1,3,4- оксадіазоліл та ізотіазоліл; замісники 6/5-ч-ленного сплавленого кільця, як-то бензотіофураніл, ізобензотіофураніл, бензізоксазоліл, бензоксазоліл, пуриніл та антраніліл; та замісники 6/6- членного сплавленого кільця, як-то хінолініл, ізохінолініл, цинолініл, хіназолініл та 1,4-

бензоксазиніл. У групі, яка має гетероарил-замісник, замісник кільцевого атому гетероарилу, який зв'язаний із групою, може бути, принаймні, одним гетероатомом, коли гетероатом - нітроген, або може бути кільцевим атомом карбону, де кільцевий атом карбону може бути в тому самому кільці, яке має, принаймні, один гетероатом, або де кільцевий атом карбону може бути у кільці, відмінному від кільця, яке має, принаймні, один гетероатом Подібно, якщо гетероарил-замісник є в свою чергу заміщено групою або замісником, група або замісник може бути зв'язаним із, принаймні, одним гетероатомом, коли гетероатом - нітроген, або може бути зв'язаним із кільцевим атомом карбону, де кільцевий атом карбону може бути в тому самому кільці, яке має, принаймні, один гетероатом, або де кільцевий атом карбону може бути у кільці, відмінному від кільця, яке має, принаймні, один гетероатом Термін "гетероарил" також охоплює піридин-М-оксиди та групи, які містять кільце піридин-М-оксиду.

Якщо замісник описано як "заміщений," негідрогеновий замісник є замість гідроген-заміснику на карбоні або нітрогені замісника. Отже, наприклад, заміщений алкіл-замісник - алкіл-замісник де, принаймні, один негідрогеновий замісник є замість гідроген-заміснику на алкіл-заміснику.

Для ілюстрації, монофлуороалкіл є алкілом, заміщеним флуоро-замісником, та дифлуороалкіл є алкілом, заміщеним двома флуоро-замісниками. Слід визнавати, якщо існує більше одного заміщення на заміснику, кожний негідрогеновий замісник може бути однаковим або відмінним (якщо не вказано інакше).

Якщо замісник описано як "необов'язково заміщений," замісник може бути (1) незаміщеним, або (2) заміщеним. Якщо карбон-замісника описано як необов'язково заміщений одним або більше з переліку замісників, один або більше з гідрогенів на карбоні (у будь-якій межі) може бути окремо та/або разом бути заміщеним незалежно вибраним необов'язковим замісником.

Якщо нітроген-замісника описано як необов'язково заміщений одним або більше з переліку замісників, один або більше з гідрогенів на нітрогені "у межах - будь-який) може бути заміщеним незалежно вибраним необов'язковим замісником.

У цьому описі застосовано почергово терміни "замісник", "радикал" та "група".

Якщо замісник описано необов'язково конкретним числом негідрогенових замісників, цей замісник може бути наступним: (1) незаміщений; або (2) заміщений конкретним числом негідрогенових замісників або максимальним числом позицій придатних до заміщення на

Зо заміснику. Отже, наприклад, якщо замісник описано як гетероарил, необов'язково заміщений негідроген-замісниками впритул до 3, тоді будь-який гетероарил із меншими ніж З здатними до заміщення позиціями необов'язково буде заміщеним багатьма не гідроген-замісниками, згідно зі здатними до заміщення позиціями, які має гетероарил. Для ілюстрації, тетразоліл (який має тільки одну здатну до заміщення позицію) необов'язково буде заміщено впритул до одного негідроген-замісника. Далі для ілюстрації, якщо аміно-нітроген описано як необов'язково заміщений до 2 негідроген-замісниками, тоді нітроген необов'язково буде заміщено до 2 негідроген-замісниками, якщо аміно-нітроген - первинний нітроген, тоді як аміно-нітроген необов'язково буде заміщено тільки 1 негідрогеновим замісником, якщо аміно-нітроген є вторинним нітрогеном.

Якщо замісники описано як "незалежно вибрані" з групи, кожний замісник вибрано незалежно від інших. Отже, кожний замісник може бути однаковим або відмінним від інших замісників.

Зрозуміло, що описи будь-якого одного замісника, як-то К", можна комбінувати з описами будь-яких інших замісників, як-то К-, за умови, щоб кожний з них та кожна комбінація першого замісника та другого замісника запропоновано тут однаковими, якщо кожну комбінацію конкретно та окремо описано. Наприклад, у одному запропонованому варіанті К! взятий разом із К2 - втілення, де КЕ! - метил та В- - галоген.

Як тут застосовано, терміни "Формула !", "Формула Іа", "Формула Ір" та "Формула Іс" можуть далі стосуватися "сполук винаходу." Такі терміни також визначено для охоплення форм сполуки

Формул І, Іа, ІБ та Іс, охоплюючи гідрати, сольвати, ізомери, кристалічні та некристалічні форми, ізоморфи, поліморфи та метаболіти цього. Наприклад, сполуки формул І, Іа, ІБ та Іс або їх фармацевтично прийнятні солі, можуть існувати в несольватованих та сольватованих формах.

Коли розчинник або вода є щільно зв'язаними, комплексу слід мати добре визначену стехіометрію незалежно від вологості. Однак, коли розчинник або вода є слабко зв'язаними, як у канальних сольватах та гігроскопічних сполуках, вмісту води/розчиннику слід залежати від вологості та сухості умов. У таких випадках не стехіометрії слід бути нормою.

Сполуки винаходу можуть існувати як клатрати або інші комплекси. Охоплено в межах винаходу комплекси, як-то клатрати, комплекси приєднання ліки-організм хазяїна, де на відміну від згаданих вище сольватів ліки та організм хазяїна присутні в стехіометричних або 60 нестехіометричних кількостях. Також охоплено комплекси формул І, Іа, ІБ та Іс, які містять два або більше органічних та/або неорганічних компонентів, які можуть бути в стехіометричних або нестехіометричних кількостях. Отримані комплекси можуть бути іонізованими, частково іонізованими або неіонізованими. Огляд таких комплексів, дивись у 9. Рпагт. зЗсі., 64 (8), 1269- 1288 Бу НаІебііап (Айдиві 1975).

Сполуки винаходу можуть мати асиметричні атоми карбону. Зв'язки карбон-карбон сполук винаходу можна зображати як тут застосовано суцільною лінією (-----5-), цільним клином (у або пунктирним клином (3, Застосування суцільної лінії для позначення зв'язків асиметричних атомів карбону означає, що при цьому атомі карбону охоплено всі можливі стереоізомери (наприклад, конкретні енантіомери, рацемічні суміші, т.д.). Застосування цільного або пунктирного клину для зображення зв'язків до асиметричних атомів карбону призначено вказати, що показаний стереоізомер є присутнім. Застосовані присутні в рацемічних сполуках цільні та пунктирні клини для визначення відносної стереохімії - кращі ніж для абсолютної стереохімії. Рацемічні сполуки, які володіють такою відносною стереохімією, позначено (ч/-). Наприклад, якщо не встановлено інакше, це означає, що сполуки винаходу можуть існувати як стереоізомери, які охоплюють цис- та транс-ізомери, оптичні ізомери, як-то енантіомери ЕК та 5, діастереоізомери, геометричні ізомери, ротаційні ізомери та конформаційні ізомери. Сполуки винаходу можуть демонструвати більш одного типу ізомеризму; та їх суміші (як-то рацемати та діастереоізомерні пари). Також охоплено кислотно-адитивні або основно- адитивні солі, де протийон - оптично активний, наприклад, Ю-лактат або І-лізин, або рацемічний, наприклад, 0 -тартрат або ОІ -аргінін.

Коли будь-який рацемат кристалізується, можливі кристали двох різних типів. Перший тип - вказана вище рацемічна сполука (правильний рацемат), де одна гомогенна форма кристалу містить обидва енантіомери в еквімолярних кількостях. Другий тип - рацемічна суміш або конгломерат, де дві форми кристалу продуковано в еквімолярних кількостях, де кожна містить єдиний енантіомер.

Заявлений винахід також охоплює мічені ізотопом сполуки, які Є таким, які викладено в формулах |, Іа, ІБ та Іс, але один або більш атомів заміщено атомом, який має атомну масу або масове число відмінне від атомної маси або масового числа, звичайно знайденого в природі.

Приклади ізотопів, які можуть бути введеними в сполуки винаходу, охоплюють наступні ізотопи:

Ко) гідроген, карбон, нітроген, оксиген, фосфор, флуор та хлор, як-то, але без обмеження, 2Н, ЗН, 1305, 140, 19М, 180, 170, гр, 555, 18Е та 360. Певні мічені ізотопом сполуки винаходу, наприклад, в які введено радісактивні ізотопи, як-то ЗН та "7С, є корисними у ліках та/або аналізах розподілу в субстраті тканини. Мічені тритієм, тобто, ЗН та карбон-14, тобто, "С, ізотопи конкретно є кращими для легкості отримання та здатності до виявлення. Крім того, заміщення важчими ізотопами, як-то дейтерій, тобто, "Н, може надавати певні терапевтичні переваги, внаслідок більшої метаболічної стабільності, наприклад, підвищеного періоду напіврозпаду іп мімо або знижених потреб дозування та, отже, можуть бути кращими у деяких умовах. Мічені ізотопом сполуки винаходу звичайно можна отримувати згідно з процедурою, розкритою нижче в схемах та/"або в прикладах та препаратах, заміщенням міченого ізотопом реагенту на немічений ізотопом реагент.

Сполуки цього винаходу можна застосовувати в формі солей, похідних від неорганічних або органічних кислот. Залежно від конкретної сполуки сіль сполуки може бути сприятливою для одної або більше фізичних властивостей солей, як-то покращена фармакологічна стабільність при відмінних температурах та вологостях, або бажана розчинність у воді або олії. В окремих випадках сіль сполуки також можна застосовувати як допомогу при відокремленні, очищенні та/або розчиненні сполуки.

Сіль, призначена пацієнту для застосування, (на відміну, наприклад, при застосуванні у контексті іп міго), переважно є фармацевтично прийнятною. Термін "фармацевтично прийнятна сіль" стосується солі, отриманою комбінацією сполуки формули | з кислотою, чий аніон, або основою, чий катіон, звичайно вважають придатним для споживання людиною. Фармацевтично прийнятні солі конкретно є корисними як продукти способів заявленого винаходу, бо їх розчинність у воді більше ніж у вихідної сполуки.

Придатні фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі сполук заявленого винаходу, якщо можливо, охоплюють похідні неорганічних кислот, як-то хлоридна, бромідна, флуоридна, борна, флуороборна, фосфатна, метафосфатна, нітратна, карбонатна, сульфонова та сульфатна кислоти та органічні кислоти як-то оцтова, бензолсульфонова, бензойна, лимонна, етансульфонова, фумарова, глюконова, гліколева, ізотіонова, молочна, лактобіонова, малеїінова, яблучна, метансульфонова, трифлуорометансульфонова, бурштинова, толуолсульфонова, винна та трифлуорооцтова кислоти. Придатні органічні кислоти звичайно охоплюють, але без обмеження, аліфатичні, циклоаліфатичні, ароматичні, араліфатичні, гетероциклічні, карбонові та сульфонові класи органічних кислот.

Конкретні приклади придатних органічних кислот охоплюють, але без обмеження, ацетат, трифлуороацетат, форміат, пропіонат, сукцинат, гліколят, глюконат, диглюконат, лактат, малат, винна кислота, цитрат, аскорбат, глюкуронат, малеат, фумарат, піруват, аспартат, глутамат, бензоат, антранілова кислота, стеарат, саліцилат, п-гідроксибензоат, фенілацетат, манделат, ембонат (памоат), метансульфонат, етансульфонат, бензолсульфонат, пантотенат, толуолсульфонат, 2-гідроксиетансульфонат, сульфанілат, циклогексиламіносульфонат, альгенова кислота, р-гідроксимасляна кислота, галактарат, галактуронат, адипат, альгінат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, циклопентанпропіонат, додецилсульфат, глікогептаноат, гліцерофофат, гептаноат, гексаноат, нікотинат, 2-нафталінсульфонат, оксалат, пальмоат, пектинат, З-фенілпропіонат, пікрат, півалоат, тіоціанат та ундеканосат.

Крім того, якщо сполуки винаходу містять кислотні часточки, придатні їх фармацевтично прийнятні солі можуть охоплювати солі лужного металу, тобто, солі натрію або калію; солі лужно-земельного металу, наприклад, солі кальцію або магнію; та солі, створені із придатними органічними лігандами, наприклад, четвертинні солі амонію. У ще одному втіленні основні солі створено з основ, як формують нетоксичні солі, охоплюючи солі наступного: алюміній, аргінін, бензатин, холін, діетиламін, діолламін, гліцин, лізин, меглумін, оламін, трометамін та цинк.

Органічні солі можна формувати із вторинними, третинними або четвертинними солями аміну, як-то трометамін, дієтиламін, М,М'-дибензилетилендіамін, хлоропрокаїн, холін, діетаноламін, етилендіамін, меглумін (М-метилглюкамін) та прокаїн. Основні групи, які містять нітроген, можна кватернізувати із засобами, як-то нижчі алкіл (С1-Св)галогеніди (наприклад, метил, етил, пропіл та бутил-хлорид, броміди та іодиди), діалкіл-сульфати (тобто, диметил, діетил, дибутил та діамін-сульфати), довголанцюгові галогеніди (тобто, децил, лаурил, міристил та стеарин-хлориди, броміди та іодиди), арил-алкіл-галогеніди (тобто, бензил та фенетил- броміди) та інші.

В одному втіленні гемісолі кислот та основ також можуть формувати, наприклад, гемісульфат та солі гемікальцію.

Типово, сполуку винаходу застосовано в ефективній кількості для лікування стану, як тут описано. Сполуки винаходу застосовано будь-яким придатним шляхом у формі фармакологічної композиції адаптованої до такого шляху, та в дозі, ефективній для призначеного лікування. Терапевтично ефективні дози сполук, потрібні для лікування прогресування медичного стану, легко встановлює звичайний спеціаліст у рівні техніки, застосовуючи звичайні передклінічні та клінічні досягнення медичних технік. Термін "терапевтично ефективна кількість", як тут застосовано, стосується кількості сполуки, застосованої для полегшення певною мірою одного або більше симптомів хвороби, яку лікують.

Термін "лікування", як тут застосовано, якщо не вказано інакше, означає реверсування, полегшення, затримку розвитку або запобігання хворобі або стану, до яких такий термін застосовують, або щодо одного або більше симптомів такої хвороби, або стану. Термін "лікування", як тут застосовано, якщо не вказано інакше, стосується дії лікування, де "лікування" розкрито безпосередньо вище. Термін "лікування" також охоплює додаткове та неододаткове лікування суб'єкта.

Сполуки

Для подальшого пояснення сполук заявленого винаходу описано подальші підвиди нижче.

Зображена нижче формула Іа - підклас зображеної формули І, де 7 - 1, та кожне за, ІВ5Б, Ве та КК" - гідроген. У формулі Іа Х - 5-членний гетероарил, вибраний з: імідазоліл, піразоліл, ізотіазоліл, тіазоліл, ізоксазоліл, оксазоліл або піридил; К' вибрано з: гідроген, галоген або С.-

Сзалкіл; у - 0 або 1; кожний К22 та В25 незалежно - гідроген або Сі-Сзалкіл; кожний Ба та Ко незалежно - гідроген або С:і-Сзалкіл; А - Сз-Свциклоалкіл, вибраний з: циклобутил, циклопентил або циклогексил, або А - 5- - б-членний гетероциклоалкіл, вибраний з: тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл або дигідроїзоксазоліл, де циклобутил, циклопентил циклогексил, тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл або дигідроізоксазоліл, необов'язково заміщений одним - трьома замісниками, кожний незалежно вибраний з: галоген або С:і-Сзалкіл; та ВЗ - -(С(В'З)2)- (Све-Стоарил), -««С(В9)2)-(5- - 10-членний гетероарил) або -«С(В'"9)2)-ОВ"2; де арил необов'язково заміщено одним - п'ятьма замісниками, кожний незалежно вибраний з: флуоро, хлоро, -СЕз, -

ЗЕ5, -ОСЕз, -«ОСНЕ», -ОСН», -«СЕ2СЕз, -«СЕ2СНаз; кожний К'2 незалежно - Св-Стосарил або 5- - 10- членний гетероарил, де арил або гетероарил необов'язково заміщено одним - п'ятьма 3: флуоро, хлоро, СЕз, метил, або ізопропіл; та ї дорівнює 0 або 1.

(ФІ да 2

ВЗ ов вл в! при: тех ррРна о Іа

У певних втіленнях винаходу у формулі Іа, яку зображено вище, Х - імідазоліл; КЕ! - метил; у - 0; га та Ве кожний незалежно - гідроген; Ба та Б? кожний незалежно - гідроген; А - циклобутил; та КЗ - (6,7-дифлуоронафтилен-1-іл)оксил.

У ще одному певному втіленні винаходу у формулі Іа, яку зображено вище, Х - імідазоліл;

ВА - метил; у - 1; один з К22або 25 - гідроген та інший - метил; 72 та В"? кожний незалежно - гідроген; А - тетрагідрофураніл; та КЗ - 5-трифлуорометилтіофен-2-іл.

Зображена нижче формула ІБ - підгрупа зображеної формули І, де Х - імідазоліл, КЗ - феніл, 7-1, та кожне За, Де, Не та В" - гідроген. У Формулі ІБ, яка зображена нижче, КЕ! вибрано з гідроген, галоген або С:і-Сзалкіл; у - 0 або 1; Кг22а та 25 незалежно - гідроген або Сі-Сзалкіл; кожний ла та В"? незалежно - гідроген або Сі-Сзалкіл; А - Сз-Свециклоалкіл, вибраний з: циклопентил або циклогексил, або А - 5- - б-членний гетероциклоалкіл, вибраний з: тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл або дигідроізоксазоліл, де циклопентил, циклогексил, тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл або дигідроізоксазоліл, необов'язково заміщений одним - трьома замісниками, кожний незалежно вибраний з: галоген або С:і-Сзалкіл; т - 1, 2, або 3; та кожний К" незалежно вибрано з: гідроген, флуоро, хлоро, -СЕз, -5Е5, -ОСЕз, -«ОСНЕ», -ОСН 5, -

СЕ»СЕ:», -СЕ2-СНв, або циклопропіл. (Вт (о! ва роь ре ах Ше

СА

УМ; и

М Кк -- ів)

ІЬ

Е!

У певних втіленнях винаходу у формулі ІБ, яку зображено вище, Е' - метил; у - 1; Бгата Во незалежно - гідроген; Ка та КЕ"? кожний незалежно - гідроген; А - тетрагідропіраніл; т - 1; та

А" - СЕз. У певних втіленнях замісник СЕз приєднано до фенільного кільця на пара-позиції.

У певних втіленнях винаходу у формулі ІБ, яку зображено вище, К' - метил; у - 1; Кгата |ВгЬ незалежно - гідроген; Ка та КЕ"? кожний незалежно - гідроген; А - циклогексил; т - 1 та В" - хлоро. У певних втіленнях замісник хлоро приєднано до фенільного кільця на пара-позиції.

Формула Іс, яку зображено нижче, - підгрупа зображеної формули І, де Х - імідазоліл, ВЗ - феніл, А - тетрагідрофураніл, 7 - 1, та за, ВРБ, ДЯ та В" кожний незалежно - гідроген. у формулі

Іс, яку зображено нижче, ЕВ! вибрано з: гідроген, галоген або С:-Сзалкіл; 22 та В2» незалежно - гідроген або метил; Ка та Б? кожний незалежно - гідроген або С/і-Сзалкіл; частку тетрагідрофуранілу необов'язково заміщено замісниками від одного до трьох, кожний

Зо незалежно вибраний з: галоген або С.-Сзалкіл; та ВЕ"! вибрано з: гідроген, флуоро, хлоро, -СЕз, -

ЗЕ5, -ОСЕз, -ОСНЕ», -«ОСН», -СЕ»2СЕз, -«СЕ»2-СН»з, або циклопропіл.

Ге) дга ге с М о -АУ лю

ОА А М /

УМ ра

М

-щ-- о

Іс в!

У певних інших втіленнях винаходу у формулі Іс, яку зображено вище, ВЕ! - метил; К2а та 25 обидва гідрогени; один із ла та ВЛ - гідроген та інший - метил; та Б" є -СЕз. У певних втіленнях замісник -СЕз на фенільному кільці приєднано на пара-позиції.

У певних інших втіленнях винаходу у формулі Іс, яку зображено вище, В! - метил; 22 та 25 обидва гідрогени; ла та КК"? обидва гідрогени; частку тетрагідрофуранілу заміщено єдиним замісником флуором або метилом; та К'" є -СЕз. У певних втіленнях замісник -СЕз на фенільному кільці приєднано на пара-позиції.

У певних інших втіленнях винаходу у формулі Іс, яку зображено вище, В! - метил; 22 та ІВ2Ь обидва гідрогени; 72 та 25 обидва гідрогени; та В" - флуоро, хлоро, -СЕз, -5Е5, або -ОСН».

У певних інших втіленнях винаходу у формулі Іс, яку зображено вище, К' - метил; один із да та 2 - гідроген та інший - метил; К2 - гідроген; Ба та В? обидва гідрогени; та В" - флуоро, хлоро, -СЕз, -ОСЕз, -ОСНЕ» або -ОСН».

Формула Ід, яку зображено нижче, є підгрупою формули І, як зображено вище, де Х - імідазоліл, А - тетрагідрофураніл, 72 - 1, та за, Ве, Ве та В" кожний незалежно - гідроген. у формулі Іа, яку зображено нижче, В2 - гідроген або метил; КЗ - Се-Стсарил або 5- - б--ленний гетероарил, де арил або гетероарил необов'язково заміщено одним - трьома КК", де кожний В" незалежно вибрано з групи, яка складається з: флуоро, хлоро, -СЕз, -5Е5, -ОСНз, -ОСЕ:з та -

ОСНЕ». (о! в?

Н т 0-0 сх М д3 щу

КАК

І

- (в) 4

У певних втіленнях формули Ід, яку зображено вище, 23 - феніл, необов'язково заміщений одним - трьома В" замісниками, незалежно вибраними з: флуоро, хлоро, -СЕз, -5Е5, -ОСН»5, -

ОСЕ: та -ОСНЕ».

У певних інших втіленнях формули Ід, яку зображено вище, КЗ - тіофеніл, необов'язково Заміщений одним - трьома В" замісниками, незалежно вибраними з: флуоро, хлоро, -СЕз, -ЗЕ5, -ОСН», -ОСЕ:з та -ОСНЕ».

Фармакологія.

Дослідження хвороби Альцгеймера (ХА) вказує, що хворобу асоційовано з нарощуванням бляшок у мозку в мінливих формах та розмірах. Первинні бляшки, асоційовані з ХА, -

Зо амілоїдний бета-білок (АД). АД продуковано, коли прекурсор амілоіїдного білку (ПАБ) піддається наступному протеолізу р- та у-секретазою (Нааб, еї аї., "Збут та протеолітичний процесінг ПАБу (ТгтайскКіпд апа ргоїеоїуїйс ргосезв5зіпд ої АРР)У, Соїй Зргіпд Нагрог Регересі Мей., 2011). у-

Секретаза - великий комплекс чотирьох різних інтегральних білків, один з яких ідентифіковано як каталітичну складову, яка містить незвичайний вбудований у мембрану компонент (Ое зігоорег, Ваг, еї аі, "Пресеніліни та у-Секретаза: Структура, функція та роль в хворобі

Альцгеймера (Ргезепійп5 апа у-Зестеїазе: БігисіШте, Еипсіп, апа Воїє іп АІ2Неїтег5 Оізеазе)"

Со 5ргіпд Нагь Регересї Мей 2012:2:а006304). Каталітичні компоненти, відомі як пресеніліни, першими розкрили як місця місенс-мутацій відповідних за ранній початок хвороби Альцгеймера (ХА). Потім знайшли, що кодовані багатопрохідні білюи мембрани - каталітичні компоненти у-

секретаз, комплекси, вбудовані в мембрану аспартил-протеази, які відповідають за генерування кабоксилового кінці амілоїдного р-білку (АД) із амілоїдного білку прекурсора (ПАБ). (Ое зЗігоорег,

Вап, еї аї, 2012). Відповідно, націлювання на білки у-секретази як потенційної мети для відкриття ліків для лікування хвороби Альцгеймера має стати головним щодо дослідження хвороби Альцгеймера.

Сполуки заявленого винаходу є модуляторами у-секретази, та їх можна застосовувати для лікування станів або хвороб центральної нервової системи, ідентифіковані як такі, що мають підвищену активність щодо гама-секретази, як-то хвороба Німана-Піка типу С; неврологічні хвороби (як-то мігрень; епілепсія; хвороба Альцгеймера; хвороба Паркінсона; мозкове враження; інсульт; церебрально-васкулярні хвороби (охоплюючи наступне: церебральний артеріосклероз, церебральна амілоїдна ангіопатія, спадкоємний геморагічний інсульт та мозкова гіпоксія-ішемія); пізнавальні розлади (охоплюючи: амнезію, старечу деменцію, деменцію, пов'язану з ВІЛ, хворобу Альцгеймера, хворобу Хантинітона, деменцію тілець Леві, судинну деменцію, деменцію, пов'язану з ліками, пізню дискінезію, міоклонус, дистонію, делірій, хворобу Піка, хворобу Крейтцфельда-Якоба, хвороба ВІЛ, синдром Жиля де ла Туретта, епілепсію, м'язові спазми, та хвороби, пов'язані з м'язовою спастичністю або слабкістю, охоплюючи тремор та слабке когнітивне порушення); розумова неповноцінність (охоплюючи: м'язову спастичність, синдром Дауна та синдром слабкості Х); розлади сну (охоплюючи: гіперсомнію, розлад циркадного ритму сну, безсоння, парасомнію та депривацію сну) та психіатричні розлади, як-то тривога (охоплюючи гострий стресовий розлад, генералізований тривожний розлад, соціальний тривожний розлад, панічний розлад, стресовий розлад після травми, агорафобію та обсесивно-компульсивний розлад); штучні розлади (охоплюючи синдром

Ганзера); розлади імпульсного контролю (охоплюючи компульсивний гральний та переміжний вибуховий розлад); розлади настрою (охоплюючи: біполярний І! розлад, біполярний ІЇ розлад, манія, змішаний афективний стан, глибоку депресію, хронічну депресію, сезонну депресію, психотичну депресію, сезонну депресію, передменструальний синдром /(РМ5), передменструальний дисфоричний розлад (РОЮ) та післяродову депресію); психомоторні розлади; психотичні розлади (охоплюючи: шизофренію, шизоафективний розлад, шизофреноподобний та маревний розлад); залежність від ліків (охоплюючи: наркотична залежність, алкоголізм, амфетамінну залежність, звикання до кокаїну, залежність від нікотину та синдром абстиненції ліків); розлади харчування (охоплюючи: анорексію, булімію, розлад внаслідок об'їдання, гіперфагію, ожиріння, пристрасті до їжі та пагофагію); сексуальні дисфункціональні розлади, нетримання сечі; нейрональне враження (охоплюючи: ушкодження очей, ретинопатію або дегенерацію жовтої плями ока, тинітус, порушення та втрата слуху та набряк мозку) та педіатричні психіатричні розлади (охоплюючи розлад дефіциту уваги, гіперактивний розлад недостачі уваги, розлад поведінки та аутизм) у ссавця, переважно у людини, це охоплює застосування до названого ссавця терапевтично ефективної кількості сполуки формули І, формули Іа, формули ІВ та формули Іс або її фармацевтично прийнятної солі.

У певних втіленнях сполуки винаходу можна застосовувати для лікування неврологічного розладу (як-то мігрень; епілепсія; хвороба Альцгеймера; хвороба Паркінсона; хвороба Німана-

Піка типу С; мозкове враження; інсульт; церебрально-васкулярна хвороба; когнітивний розлад; розлад сну) або психіатричний розлад (як-то тривога; штучний розлад; розлад імпульсного контролю розлад; розлад настрою; психомоторний розлад; психотичний розлад; залежність від ліків; розлад харчування; та педіатричний психіатричний розлад) у ссавця, переважно у людини, яке охоплює застосування до ссавця терапевтично ефективної кількості сполуки формули І або її рармацевтично прийнятної солі.

Сполуки заявленого винаходу також можуть бути корисними для покращення пам'яті (короткий строк та довгий строк) та здатності до навчання.

Згідно із оглядом тексту четвертого видання "Посібник по діагностиці та статиці психічних розладів (Оіадповіїс апа аївіса! Мапиаі! ої Мепіа! Оізогаег5 (О5М-ІМ-ТА) (2000, Атетгісап

Рзуспіайгіс А55осіайоп, Умазпіпоаїоп О.С.) запропоновано засіб діагностування для ідентифікації багатьох описаних тут хвороб. Кваліфікованому спеціалісту слід розуміти, що існують альтернативні термінології, класифікації хвороб та системи класифікації описаних тут розладів, охоплюючи описані в ЮМ5-ІМ, та термінологія і системи класифікації, розвинуті внаслідок наукового прогресу в медицині.

Композиції.

Сполуки винаходу можна застосовувати перорально. Пероральне застосування може охоплювати ковтання, внаслідок чого сполука входить до шлунково-кишкового тракту, або можна застосовувати букальне застосування чи застосування під язик, за яким сполука попадає безпосередньо до кровотоку з рота.

В іншому втіленні сполуки винаходу також можна застосовувати безпосередньо в кровоток, у м'яз або у внутрішній орган. Придатне означає, що для парентерального застосування охоплено наступне: внутрішньовенне, внутрішньоартеріальне, інтраперитонеальне, інтратекальне, інтравентрикулярне, інтрауретральне, інтрастернальнне, інтракраніальне, внутрішньом'язове та підшкірне застосування. Придатні прилади для парентерального застосування охоплюють наступне: голкові інжектори (охоплюючи мікроголкові), безголкові інжектори та технології інфузії.

В іншому втіленні сполуки винаходу також можна застосовувати місцево до шкіри або слизової оболонки, тобто, дермально або через шкіру. У ще одному втіленні сполуки винаходу також можна застосовувати інтраназально або інгаляцією. У ще одному втіленні сполуки винаходу можна застосовувати ректально або вагінально. У ще одному втіленні сполуки винаходу також можна застосовувати безпосередньо до ока або вуха.

Режим дозування сполук та/або композицій, які містять сполуки, базовано на різноманітних факторах, охоплюючи тип, вік, масу, стать та медичний стан пацієнта; суворість стану; шлях застосування та активність конкретної застосованої сполуки. Отже, режим дозування можна широко змінювати. Рівні дозування є корисними в лікування вказаних вище станів, приблизно, від 0,01 мг, приблизно, до 100 мг на кілограм маси тіла на добу. В одному втіленні загальна добова доза сполуки винаходу (застосована в єдиній або розділеній дозах) типово дорівнює, приблизно, 0,01 - 100 мг/кг. В іншому втіленні загальна добова доза сполуки винаходу дорівнює, приблизно, 0,1 - 50 мг/кг, та у ще одному втіленні дорівнює, приблизно, 0,5 - 30 мг/кг (тобто, мг сполук винаходу на кг маси тіла). В одному втіленні дозування дорівнює 0,01 - 10 мг/кг/добу. В іншому втіленні дозування дорівнює 0,1 - 1,0 мг/кг/добу. Композиції одиничного дозування можуть містити такі кількості або одиниці долі цього щоб поповнювати добову дозу. У багатьох випадках застосування сполуки слід повторювати багато разів на добу (типово - не більше ніж 4 рази). Якщо бажано, типово можна застосовувати множинні дози на добу, щоб підвищити загальну добову дозу.

Композиції для перорального застосування можна застосовувати до пацієнта в формі таблеток, які містять 0,01,0,05, 01, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 75,0, 100, 125, 150, 175, 200, 250 та 500 міліграмів активного інгредієнту для симптоматичного регулювання дозування. Медикамент типово містить, приблизно, 0,01 мг - 500 мг активного інгредієнту, або у ще одному втіленні, приблизно, 1 мг - 100 мг активного інгредієнту. Внутрішньовенні дози можуть змінюватися в діапазоні, приблизно, 0,1 - 10 мг/кг,/хвилину протягом постійної швидкості вливання.

Придатні суб'єкти згідно із заявленим винаходом охоплюють ссавців. Ссавці згідно із заявленим винаходом охоплюють, але без обмеження, наступне: собаки, кішки, корови, кози, коні, вівці, свині, гризуни, зайцеподібні, примати та подібне, та охоплюють внутрішньоутробних ссавців. В одному втіленні люди - придатні суб'єкти. Людські суб'єкти можуть бути будь-якої статі та на будь-якому етапі розвитку.

В іншому втіленні у винаході охоплено застосування одної або більше сполук винаходу для виготовлення медикаменту для лікування вказаних тут станів.

Для лікування вказаних вище станів сполуки винаходу можна застосовувати як такі.

Альтернативно, фармацевтично прийнятні солі є придатними для медичних застосувань внаслідок їх більшої водної розчинності стосовно вихідної сполуки.

В іншому втіленні заявлений винахід містить фармакологічні композиції. Такі фармакологічні композиції містять сполуку винаходу разом із фармацевтично прийнятним носієм. Носій може бути твердим, рідким або його можна формувати зі сполукою як однодозову композицію, наприклад, як таблетку, яка може містити 0,05 95 - 95 95 за масою активних сполук. Сполук винаходу можна поєднувати з придатними полімерами як товарними носіями ліків. Також можуть бути присутніми інші фармакологічно активні речовини.

Сполуки заявленого винаходу можна застосовувати будь-яким придатним шляхом, переважно у формі фармакологічної композиції, адаптованої до такого шляху, та у дозі, яка є ефективною для призначеного лікування. Активні сполуки та композиції, наприклад, можна застосовувати перорально, ректально, парентерально або місцево.

При пероральному застосуванні твердої форми дози, наприклад, її можна надавати в дискретних одиницях, як-то тверді або м'які капсули, пігулки, облатки, коржі або таблетки, які містять заздалегідь визначену кількість, принаймні, одної сполуки заявленого винаходу. У ще одному втіленні пероральне застосування може бути у формі порошку або гранули. У ще бо одному втіленні форма пероральної дози - форма під язик, як-то, наприклад, корж. У таких твердих формах дозування сполуки формули | звичайно комбіновано з одним або більше ад'ювантами. Такі капсули або таблетки можуть містити склад контрольованого вивільнення.

Форми дозування в капсулах, таблетках та пігулках можуть також містити буферувальні засоби, або їх можна отримувати з ентеросолюбільними покриттями.

В іншому втіленні пероральне застосування може бути у рідинній формі дозування. Рідинні форми дозування для перорального застосування охоплюють, наприклад, наступне: фармацевтично прийнятні емульсії, розчини, суспензії, сиропи та еліксири, які містять інертні розчинники, звичайно застосовані у рівні техніки (тобто, воду). Такі композиції також можуть містити ад'юванти, як-то зволожувальні, емульсувальні, суспендувальні, ароматизувальні (наприклад, підсолоджувальні) та/або ароматизувальні засоби.

В іншому втіленні заявлений винахід охоплює парентеральну форму дозування. "Парентеральне застосування" охоплює, наприклад, підшкірні ін'єкції, внутрішньовенні ін'єкції, інтраперитонеальні ін'єкції, внутрішньом'язові ін'єкції, інтрастернальні ін'єкції та вливання.

Ін'єкційні препарати (тобто, стерильні ін'єкційні водні або олійні суспензії) можна створювати згідно з формами, відомими в рівні техніки, застосовуючи придатні диспергувальні, зволожувальні та/або суспендувальні засоби.

В іншому втіленні заявлений винахід містить місцеву форму дозування. "Місцеве застосування" охоплює, наприклад, застосування через шкіру, як-то через шкірні пластири або прилади для іонтофорезу, внутрішньоочне застосування або інтраназальне застосування, або інгаляція. Композиції для місцевого застосування також охоплюють, наприклад, місцеві гелі, аерозолі, мазі та креми. Місцевий лікарський засіб може охоплювати сполуку, яка підсилює абсорбцію або проникнення активного інгредієнту через шкіру або інші вражені місця. Коли сполуки цього винаходу застосовано трансдермальним засобом, застосування слід досягати, застосовуючи пластир ємності та типу пористої мембрани або різновиду твердої матриці. Типові лікарські засоби для цієї мети охоплюють гелі, гідрогелі, лосьйони, розчини, креми, мазі, присипки, пов'язки, піни, плівки, пластирі, вафлі, імплантати, тампони, волокна, пов'язки та мікроемульсії. Також можна застосовувати ліпосоми. Типові носії охоплюють наступне: спирт, вода, мінеральне масло, рідкий вазелін, білий вазелін, гліцерин, поліетиленгліколь та пропіленгліколь. Підсилювачі проникнення розглянуто - дивись, наприклад, Ріппіп та Могдап, 5.

Зо Рпагт. 5сі., 88 (10), 955-958 (1999).

Лікарські засоби, придатні для місцевого застосування до ока, охоплюють, наприклад, краплі для ока, де сполуку цього винаходу розчинено або суспендовано в придатному носії. Типовий лікарський засіб, придатний для застосування до очей або вуха, може бути в формі крапель, тонко помеленої суспензії або розчину в ізотонічному, стерильному фізіологічному розчині з відрегульованим рН. Інші лікарські засоби, придатні для застосування до очей або вуха, охоплюють наступне: мазі, здатні до біологічного розкладу (тобто, тампони з гелем, що розсмоктується, колаген) та не здатні до біологічного розкладу (тобто, силіконові) імплантати, вафлі, кришталики для ока та корпускулярні або везикулярні системи, як-то ніосоми або ліпосоми. Полімер, як-то перехресно-зв'язана поліакрилова кислота, полівініловий спирт, гіалуронова кислота, целюлозний полімер, наприклад, гідроксипропілметилцелюлоза, гідроксиетилцелюлоза або метилцелюлоза, або полімер гетерополісахариду, наприклад, гелева смола, можна вводити разом із консервантом, як-то бензалконіум хлорид. Такі лікарські засоби також можна постачати іонтофорезом.

Для інтраназального застосування або застосування інгаляцією, активні сполуки винаходу зручно постачати у формі розчину або суспензії з контейнеру з гідропультом, який стискає та накачує пацієнт, або як аерозольне обприскування з аерозольної тари або аерозольного апарату із застосуванням придатного газу-витискувачу. Лікарський засоби, придатні для інтраназального застосування, типово застосовано у формі сухого порошку (як такий; як суміш, наприклад, у сухій суміші з лактозою; або як частки компоненту, наприклад, змішані з фосфоліпідами, як-то фосфатидилхолін) з інгалятору сухого порошку, або як аерозольне обприскування з герметизованого контейнера, насоса, аерозоля, розпилювача (переважно розпилювача, застосовуючи електрогідродинаміку, для отримання тонкого димку), або розпилювач із або без застосування придатного газу-витискувача, як-то 1,1,1,2- тетрафлуороетан або 1,1,1,2,3,3,3-гепгтафлуоропропан. Для інтраназального застосування, порошок може містити біоадгезійний засіб, наприклад, хітозан або циклодекстрин.

В іншому втіленні заявлений винахід містить ректальну форму дози. Така ректальна форма дози може бути, наприклад, у формі супозиторію. Масло какао - традиційна основа супозиторію, але можна застосовувати різні придатні варіанти.

Також можна застосовувати інші матеріали носію та способи застосування, відомі в бо фармакології в рівні техніки. Фармакологічні композиції винаходу можна отримувати будь-якими добре відомими в фармації способами, як-то ефективний лікарський засіб та процедури застосування. Наведений вище аналіз стосовно ефективних лікарських засобів та процедур застосування добре відомі у рівні техніки та описані в стандартних посібниках. Склад лікарських засобів розглянуто, наприклад, у Ноомег, дойпп Е., Кетіпдіоп'є Рпагтасецшціїса! бсівєпсе5, Маск

Рибріїзпіпу Со., Еазіоп, Реппзуїмапіа, 1975; І Ірегтап еї а!., Едв5., Рнаптасешіса! Созаде Еоптв,

Магсеї! ОесКег, Мем МоКк, М.У., 1980; апа Кірбе еї аї., Ед5., Напабсок ої Рнаптасецшіїйса! Ехсірієпів (39 Ед.), Атегісап Ріпагтасеціїса! Аззосіайоп, У/азпіпоаюп, 1999.

Сполуки заявленого винаходу можна застосовувати як такі або в комбінації з іншими терапевтичними засобами для лікування різних станів або хвороб. Сполуки заявленого винаходу та інші терапевтичні засоби можна застосовувати одночасно (в тій самій лікарській формі або в окремих лікарських формах) або послідовно. Зразковим терапевтичним засобом може бути, наприклад, агоніст метаботропного глутаматного рецептору.

Застосування двох або більше сполук "у комбінації" означає, що дві сполуки застосовано так близько в часі, що присутність одного змінює біологічні дії іншого. Дві або більше сполук можна застосовувати сумісно, одночасно або послідовно. Крім того, сумісне застосування можна робити змішуванням сполук перед застосуванням або застосуванням сполук одночасно але при різних місцях анатомічного розташування, або застосовуючи відмінні шляхи застосування.

Вислови "сумісне застосування, "співзастосування, " "одночасне застосування" та "застосоване одночасно" означають, що ці сполуки застосовано в комбінації.

Винахід охоплює застосування комбінації сполуки модулятору у-секретази, як передбачено у формулі І, та одного або більше додаткових фармацевтично активних засобів. Якщо застосовано комбінацію активних засобів, тоді їх можна застосовувати послідовно або одночасно, в окремих формах дозування або комбінованих у єдиній формі дозування.

Відповідно, заявлений винахід також охоплює фармакологічні композиції, які містять кількість: (а) перший засіб, який містить сполуку формули | або фармацевтично прийнятну сіль сполуки; (Б) другий фармацевтично активний засіб; та (с) фармацевтично прийнятний носій, зв'язувач або розчинник.

Різні фармацевтично активні засоби можна вибирати для застосування в сполученні зі сполуками формули І, залежно від хвороби, розладу або стану, який лікують. Фармацевтично

Зо активні засоби, які можна застосовувати в комбінації з композиціями заявленого винаходу, охоплюють, але без обмеження, наступне: () інгібітори ацетилхолінестерази, як-то донепезил гідрохлорид (АКІСЕРТ, МЕМАС), фізостигмін саліцилат (АМТІСІКІОМ), фізостигмін сульфат (ЕБЕКІМЕ), метрифонат, неостигмін, ганстигмін, піридостигмін (МЕЗТІМОМ), амбеноніум (МУТЕГАЗЕ), демаркаріум, ЮОебріо 9902 (також відомий як 2-1; ЮОеріорпагт), ривастигмін (ЕХЕГ ОМ), ладостигіл, МР-0361, галантамін гідробромід (КААЮММЕ, КІМІММІ, МІМАГІМ), такрин (СООМЕХ), толсерин, велнакрин малеат, мемохін, хіперзин А (НОР-А; МеигоНітесі), фенсерин, едрофоніум (ЕМ'ОМ, ТЕМБІСОМ) та ІММ- 176; (її) амілоїд-Д (або його фрагменти), як-то Ар:-і5 сполучений з рап НІ А ОВ-сполучений епітоп (РАОВЕ), АСО-001 (ЕІап/м/уеїй), АСІ-0О1, АСІ-24, АМ-1792, афітоп АЮ-01, САЮ106 та М-950; (ії) антитіла до амілоіду-р (або їх фрагменти), як-то понезумаб, соланезумаб, бапінеузумаб (також відомий як ААВ-001), ААВ-002 (УУуєїй/ЕЇІап), АСІ-01-АБ7, ВАМ-2401, внутрішньовенне Ід (САММАСАКО), І 2062430 (гуманізоване т26б; Шу), К1450 (Коспе), АСО-БА5, пиСО91 та розкрите в публікаціях міжнародних заявок МоМо У/О04/032868, УМО05/025616,. М/О06/036291, УММО06/069081, МУО06/118959, публікаціях заявок США МоМо О5З2003/0073655, О52004/0192898, 052005/0048049, 052005/0019328, публікаціях європейських заявок МоМо ЕРОЗЗ4728 та 1257584 та у патенті США Мо 5 750 349; (ім) засоби зниження або інгібування амілоіїду (охоплюючи ті, які зменшують продукування, накопичення та фібрилізацію амілоіду), як-то димебон, давунетид, епродисат, леіпролід, ЗК-РО-

В7ОМ, селекоксиб, ловастатин, анапсос, оксирацетам, прамірацетам, вареніклін, нісерголін, колостринін, біснорцимсерин (також відомий як ВМС), МІС5-15 (Нитапеїісв), Е-2012 (БЕїваї), піоглітазон, кліохінол (також відомий як РВТІ), РВТ2 (Ргапа Віоїесппоіоду), флурбіпрофен (АМ5АІЮ, РКОВЕМ) та його К-енантіомер таренфлурбіл (РІГ ОКІ2АМ), нітрофлурбіпрофен, фенопрофен (РГЕМОРКОМ, МАГ ЕРОМ), ібупрофен (АЮМІ, МОТКІМ, МОКОРЕМ), ібупрофен лізинат, меклофенамікова кислота, натрій меклофенамат (МЕСГОМЕМ), індометацин (ІМООСІМ), натрій диклофенак (МОЇ! ТАКЕМ), калій диклофенак, суліндак (СІ ІМОКІ), суліндак сульфід, дифлунізал (СО ОВІЮ), напроксен (МАРКОБУМ), натрій напроксен (АМАРКОХ,

АГЕМЕ) АНСОЗІ (Агспег РНаптасешісаіє), САЮ-106 (Сую5), 1450139 (Шу), інсулін- деградувальний фермент (також відомий як інсулізин), екстракт гінго білоба ЕСБ-761 (ВОКАМ, 60 ТЕВОМІМ), траміпросат (СЕКЕВРКІЇ, АІ7НЕМЕВБ), епродисат (РІВКІГ ЕХ, КІАСТА), сполука М

(3,5-біс(4-нітрофенокси)бензойна кислота), МОХ-96992, неприлізин (також відомий як нейтральна ендопептидаза (МЕР)), сцило-інозитол (також відомий як сцилотол), аторвастатин (ПРІТОК), симвастатин (2ОСОК), КІ МЕБЕ-(ЕЕХ)З, ЗКЕ-74652, ібутаморен мезилат, інгібітори

ВАСЕ, як-то АЗР-1702, 5СН-745966, 4МО-715754, АМОа-0683, А-12304146, ВМ5-782450, С15К- 188909, МВ-533, Е2609 та ТТР-854; модулятори гамасекретази, як-то ЕЇМО-007; та інгібітори

ЕАСЕ (рецептор для покращених глікозиліруваних кінцевих продуктів), як-то ТТРА88 (Тгапетесп) та ТТРАОО0О (Тгапегесі)), та це розкрито у патенті США Мо 7 285 293, охоплюючи РТІ-777; (м) агоністи альфа-адренергічного рецептора, як-то гіанфацин (ІМТОМІМ, ТЕМЕХ), клонідин (САТАРКЕ5), метарамінол (АКАМІМЕ), метилдопа (АГООМЕТ, СООРАМЕТ, МОМОМЕБОРА), тизанідин (ХАМАРГЕХ), фенілеприн (також відомий як неосинеприн), метоксамін, циразолін, гіанфацин (ІМТОМІМ), лофексідіин, ксилазин, модафініл (РКОМІСІ), адрафініл та армодафініл (МОМІСІ); (м) засоби блокування бета-адренергічного рецептора (бета-блокатори), як-то картеолол, есмолол (ВКЕМІВГОС), лабетолол (МОЕМООУМЕ, ТКАМОАТЕ), окспренолол (ГАКАСОК, ТеКАБАСОК), піндолол (МІЗКЕМ), пропанолол (ІМОЕКАЇ), соталол (ВЕТАРАСЕ, ЗОТАГЕХ,

ЗОТАСОК), тимолол (ВГОСАЮОКЕМ, ТІМОРТІС), ацебутолол (БЕСТКАЇ, РЕЕМТ), надолол (СОКОАКО), метопролол тартрат (ОРКЕЗЗОК), метопролол сукцинат (ТОРКОЇ -ХІ), атенолол (ТЕМОЕМІМ), бутоксамін та ЗК 59230А (Запоїї); (мі) антихолинергічні засоби, як-то амітриптилін (ЕГАМІГ, ЕМОЕР), бутриптилін, бензтропін мезилат (СОСЕМТІМ), тригексифенідил (АКТАМЕ), дифенгідрамін (ВЕМАЮОКУ), орфенадрин (МОКЕГЕХ), хіосциамін, атропін (АТКОРЕМ), скополамін (ТКАМ5ОЕКМ-5СОР), скополамін метилбромід (РАКМІМЕ), дицикловерин (ВЕМТМІ, ВМСІОМІМЕ, бІВЕМТ, ОІСГОМІМЕ), толтеродин (ЮЕТКОЇ), оксибутинін (ОІТКОРАМ, І УКІМЕЇ Хі, ОХУТКОЇ), фентіенат бромід, пропантелін (РКО-ВАМТНІМЕ), циклізин, іміпрамін гідрохлорид (ТОЕКАМІК), іміпрамін малеат (ЗОКМОМТІЇ), лофепрамін, десипрамін (МОКРЕКАМІМ), доксепін (ЗІМЕОШАМ, 2ОМАЇГОМ), триміпрамін (ЗОКМОМТІ|) та глікопіролат (КОВІМИЇ)); (мії) спазмолітичні засоби, як-то карбамазепін (ТЕСКЕТОЇ, САКВАТКОЇ), окскарбазепін (ТАКІ 'ЕРТАМ), натрій фенітоїн (РНЕМУТЕК), фосфенітоїн (СЕКЕВУХ, РКОБІЇГАМТІМ), натрій дивалпроекс (ОЕРАКОТЕ), габапентин (МЕШКОМТІМ), прегебалін (ІМКІСА), топірамат

Зо (ТОРАМАХ), вальпроіїнова кислота (ОЕРАКЕМЕ), натрій вальпроат (ОЕРАСОМ), 1-бензил-5- бромоурацил, прогабід, бекламід, зонісамід (ТКЕКІЕР, ЕХСЕСКАМ), СР-465022, ретигабін, талампанел та примідон (МУЗОЇГ ІМЕ); (їх) нейролептики, як--о лирасидон (ГАТОЮБА, також відомий як 5М-13496; Ваїпірроп зутйото), арипіперазол (АВІГІЕМ), хлорпромазин (ТНОКАЛІМЕ), галоперидол (НАГООЇ), ілоперидон (ГАМАРТА), флупентиксол деканоат (ОЕРІХОГ, ЕГОАМХО/), ресеприн (ЗЕКРІ АМ), пімозид (ОКАР), флуфеназин деканоат, флуфеназин гідрохлорид, прохлорперазин (СОМРКО), асенапін (ЗАРНКІ5), локсапін (ГОХІТАМЕ), моліндон (МОВАМ), перфеназин, тіоридазин, тіотиксин, трифлуоперазин (ЗТЕГАХІМЕ), рамелтеон, клозапін (СГ О2АКІ), норклозапін (АСР- 104), рисперидон (КІЗРЕКОСАЇ), паліперидон (ІММЕСА), мелперон, оланзапін (7УРКЕХА), кветиапін (5ЗЕКООШЕЇ), талнетант, амісулприд, зипрасидон (СЗЕОБОМ), блонансерин (ГОМАЗБЕМ) та АСР-103 (Асадіа Рнаптасецііса!в5); (Х) блокатори кальцієвого каналу, як-то ломеризин, зиконотид, нілвадипипін (ЕЗСОБК,

МІМАОІЇ), дипердипін, амлодипін (МОКМАБЗС, ІЗТІМ, АМІОБІМ), фелодипін (РГЕМОІМ, нікардипін (САКОЕМЕ), ніфедипін (АСАГСАТ, РКОСАКОІА), МЕМ 1003 та його вихідна сполука німодипін (МІМОТОР), нісолдипін (ЗМІ АК), нітрендипін, лацидипін (ГАСІРІЇ, МОТЕМ5), лерканідипін (2АМІОІР), ліфаризин, дилтіазем (САКОІ2ЕМ), верапаміл (САГАМ, МЕКЕГАМ), АК-

ЕК 18565 (Азіга7/епеса) та енекадин; (хі) інгібітори катехол О-метилтрансферази (СОМТ), як-то нітекапон, толкапон (ТАЗМАК), ентакапон (СОМТАМ) та трополон; (хії) стимулятори центральної нервової системи, як-то атомоксетин, ребоксетин, вохімбін, кофеїн, фенметразин, фендиметразин, пемолін, фенкамфамін (СГ ОСОЄЕМЕКСАМ,

КЕАСТІМАМ), фенетилін (САРТАСОМ), піпрадол (МЕКЕТКАМ), деанол (також відомий як диметиламіноетанол), метилфенідат (ОАМТКАМА), метилфенідат гідрохлорид (КІТАГІМ), дексметилфенідат (ГОСАЇГ ІМ), амфетамін (як такий або в комбінації з іншими стимуляторами

ЦНС, наприклад, АОСЕКАГГ (амфетамін аспартат, амфетамін сульфат, декстроамфетамін сахарат та декстроамфетамін сульфат)), декстроамфетамін сульфат (ОЕХЕОКІМЕ,

РЕХТАО5ЗТАТ), метамфетамін (0ЕБОХУМ), лісдексамфетамін (МУМАМЗЕ) та бензфетамін (СІОВЕХ); (хії) кортикостероїди, як-то преднізон (ЗТЕКАРКЕО, ОЕГТАБЗОМЕ), преднізолон (РКЕГОМЕ), бо преднізолон ацетат (ОММІРКЕО, РКЕО МІСО, РКЕО ЕГОКТЕ), преднізолон натрій фосфат

(ОВАРАВЕО О0Т), метилпреднізолон (МЕОКОЇ); метилпреднізолон ацетат (ОЕРО-МЕОКОЇ) та метилпреднізолон натрій сукцинат (А-МЕТНАРАЕВО, 50 О-МЕОВОЇ)); (хім) агоністи рецептору допаміну, як-то апоморфін (АРОКУМ), бромокриптин (РАКГООЕЇ), каберголін (ОЗТІМЕХ), дигідрексидин, дигідроергокріптин, фенолдопам (СОКІ ОРАМ), лізирид (СОРЕКСІМ), тергурид сперголід (РЕЕМАХ), пірибедил (ТКІМАЗТАЇ, ТЕА5ЗТАЇ), праміпексол (МІКАРЕХ), куінпірол, ропінірол (КЕОЦШІР), ротиготин (МЕОРКО), ЗКЕ-82958 (СбіахобтЙНКІЇпе), карипразин, прадопрунокс та саризотан; (хм) антагоністи рецептору допаміну, як-то хлорпромазин, флуфеназин, галоперидол, локсзпін, респеридон, тіоридазин, тіотиксен, трифлуоперазин, тетрабеназин (МІТОМАМ,

ХЕМАЗИН), 7-гідроксиамоксапін, дроперидол (ІМАРБЗІМЕ, ОКІБОЇ, ОКОРІ ЕТАМ), домперидон (МОТІСОМ), л-741742, л-745870, раклоприд, 58-277011А, 5СН-23390, екопіпам, ЗКЕ-83566 та метоклопрамід (КЕСІ АМ); (хмі) інгібітори перепоглинання допаміну, як-то бупропіон, сафінамід, номіфензин малеат (МЕКІТАГУ), ваноксерин (також відомий як ЗВК-12909) та його естер капронової кислоти ОВІ - 583 та амінептин; (хмії) агоністи рецептору гама-аміно-масляної кислоти (САВА), як-то баклофен (ПОКЕЗ5АЇ,

КЕМ5ЗТКО), сиклофен, пентобарбітал (МЕМВИТАГ), прогабід (ЗАВКЕМЕ) та клометіазол; (хмії) антагоністи гістаміну З (НЗ), як-то ципроксифан, типролісант, 5-38093, ірдабісант, пітолісант, 5К-239512, (15К-207040, ОМ9-5207852, 9МО-17216498, НРР-404, 5АВ-110894, транс-3-флуоро-3-(3-флуоро-4-піролідин-1-ілметил-феніл)-циклобутан карбонової кислоти етиламід (РЕ-3654746 та це розкрито в публікаціях заявок США МоМо Ш0БЗ2005-0043354, О52005- 0267095, 052005-0256135, 052008-0096955, 052007-1079175 та О52008-0176925; міжнародних публікаціях МоМо. УМО2006/136924, УМО2007/063385, УМО2007/069053, УО2007/088450,

МО2007/099423, М О2007/105053, МО2007/138431 та УМО2007/088462; та патенті США Мо 7 115 боб); (хіх) імуномодулятори, як-то глатирамер ацетат (також відомий як співполімер-1;

СОРАХОМЕ), МВР-8298 (синтетичний пептид мієлінового основного білку), диметилфумарат, фінголімод (також відомий як ЕТУ 720), рохінімекс (ГІМОМІОЕ), лахінімод (також відомий як АВК- 215062 та 5АІК-М5), АВТ-874 (анти-ІЇ-12 антитіло людини; АБбБрої, ритуксимаб (КІТОХАМ),

Зо алемтузумаб (САМРАТН), даклізумаб (ХЕМАРАХ) та наталізумаб (ТУ5АВКІ); (09 імунодепресанти, як-то метотрексат (ТКЕХАЇЇ, КНЕОМАТКЕХ), мітоксантрон (МОМАМТКОМЕ), мукофенолят мофетил (СЕГГСЕРТ), натрій мукофенолят (МУБОКТІС), азатіоприн (А2АБАМ, ІМОКАМ), меркаптопурин (РОКІ-МЕТНОЇ), циклофосфамід (МЕОЗАК,

СУТОХАМ), хлорамбуцил (І ЕОКЕКАМ), кладрибін (ГЕОЗТАТІМ, МУ ІМАХ), альфа-фетопротеїн, етанерцепт (ЕМВКЕЇ) та 4-бензилокси-5-(5-ундецил-2Н-пірол-2-іліден)метил)-2,2"-рі-1Н-пірол (також відомий як РМО-156804); (ххі) інтерферони, охоплюючи інтерферон бета-1а (АМОМЕХ, РЕВІРЕ) та інтерферон бета-1р (ВЕТАЗБЕНОМ, ВЕТАРЕРОМ); (ххії) леводопа (або його метил- або етил-естер), як такий або в комбінації з інгібітором декарбоксилази СОРА (наприклад карбідопа (ЗІМЕМЕТ, САКВІГЕМ, РАКСОРА), бенсеразид (МАБОРАР), о-метилдопа, монофлуорометилдопа, дифлуорометилдопа, брокресин або м- гідроксибензилгідразин); (ххії) антагоністи рецептору М-метил-О-аспартату (ММОА), як-то мемантин (МАМЕМБА,

АХИиКА, ЕВІХА), амантадин (ЗУММЕТКЕЇ), акампросат (САМРКАЇ), песонпродил, кетамін (КЕТАГАК), делуцемін, дексанабінол, дексефароксан, декстрометорфан, декстрорфан, траксопродил СР-283097, хімантан, ідантадол, іпеноксазон, л-701252 (МегсК), ланцицемін, леворфанол (ЮКОМОКАМ), І М-233536 та І У-235959 (обидва І Шу), метадон, (ФО ОРНІМЕ), нерамексан, перзинфотел, фенциклідин, тіанептин (ЗТАВІ ОМ), дизоцилпін (також відомий як

МК-801), ЕАВ-318 (УУуеїй), ібогаін, воакангін, тілетамін, рилузол (КІ'ОТЕК), аптиганел (СЕКЕ5ОТАТ), гавестинел та ремацимід; (ххім) інгібітори моноаміноксидази (МАС), як-то селегілін (ЕМ5ЗАМ), селегілін гідрохлорид (І- депреніл, ЕГОЕРКМІ, 2БЕГАРАК), диметилселегілен, брофаромін, фенелзин (МАКОМ, транілципромін (РАЕМАТЕ), моклобемід (АОКОКІХ, МАМЕРІХ), бефлоксатон, сафінамід, ізокарбоксазид (МАКРІ АМ), ніаламід (МІАМІЮ), расагілін (А2І'ЕСТ), іпроніазид (МАК5БІНІЮ,

ІРВОЛІОЮ, ІРВОМІОЮ), СНЕ-3381 (СпПіезі Раптасецшіїсі), іпроклозид, толоксатон (НОМОЕМХІ,

РЕКЕМИМ), біфемелан, дезоксипеганін, хармін (також відомий як телепатин або банастерин), хармалін, лінезолід (2УМОХ, 2УМОХІВ) та паргвалін (ЕОСАТІМ, БОРІКОМІ); (хом) агоністи мускаринового рецептору (конкретно підтип Мі), як-то цевімелін, леветирацетам, бетанхол хлорид (ВОМОЇІЮ, ОКЕСНОГІМЕ), ітамелін, пілокарпін (ЗАГАСЕМ), 60 МОХ267, ареколін, л-687306 (МегсК), л-689660 (МегсК), фуртретоніум йодид (РЕОКАМОМ,

ФУРАНОЇ), фуртретоніум бензенсульфонат, фуртретоніум п-толуолсульфонат, МеМ-А-343, оксотреморин, сабсомелін, АС-90222 (Асадіа РІагтасешісаіє) та карбахол (САКВА5ЗТАТ,

МІО5ТАТ, САВВОРТІС); (ххмї) нейропротективні ліки, як-то босутиніб, кондоліаз, аірмокломол, ламотригін, перампанел, анірацетам, мінаприн, вілузол 2,3,4,9-тетрагідро-ІН-карбазол-3З-он оксим, дезмотеплаз, анатибант, астаксантин, нейропептид МАР (наприклад, АЇ-108 та АГ -208; АйПоп

Тпегарешіісв), нейрострол, перампенел, ізпроніклін, біс(4-5-ЮО-глюкопірано силоксибензил)-2-8-ЮО-глюкопіраносил-2-ізобутилтартрат (також відомий як дактилорхін В або рНВ), формобактин, ксаліпроден (ХАРКІГА), лактацистин, димеболін гідрохлорид (ОІМЕВОМ), дисуфентон (СЕКОМІМЕ), очеретяна кислота (0МО-2506, РКОСЦІА, СЕКЕАСТ), цитихолін (також відомий як цитидин 5'-дифосфохолін), едаравон (КАБІСИТ), АЕОЇ -10113 та АЕОІ -10150 (АєоЇй5 РНаптасеціїсаІ5), АСіу-94806 (також відомий як ЗА-450 та М5с-1), стимулювальний фактор колонії гранулоциту (також відомий як АХ-200), ВАМ-38-7271 (також відомий як КМ- 387271; Вауег АС), анкрод (МІРКІМЕХ, АВММІМ), ОР-Б99 (0-Рпапт 4), НЕ-0220 (17-р- гідроксиепіандростерон; Мемлоп РВПагтасешііса!5), НЕ-0420 (також відомий як оліготропін), піридоксал 5'-фосфат (також відомий як МСО-1), мікроплазмін, 5-18986, піклозотан, МРОЗ31112, такролімус, І--серил-і -метіоніл-| --аланіл-І! -лізил-І -глутаміл-гліцил-І -валін, АС-184897 (Асадіа

Ріпаптасешіісаіє), АОМЕ-14 (Маїйопа! Іпбійшев5 ої Неайй), стилбазуленіл нітрон, ЗМ-М8075 (Оаїснпі 5ипіогу Віотедіса! Кезеагсі)) та зонампанел; (ххмії) агоністи нікотинового рецептору, як-то епібатидин, бупропіон, СР-601927, вареніклін,

АВТ-089 (Аррой), АВТ-594, А2О-0328 (Авігта/епеса), ЕМР-6124, К3487 (також відомий як

МЕМ3454; Коспе/Метогу Рпаптасецшііса!5), К4996 (також відомий як МЕМ63908; Коспе/Метогу

Ріпаптасеціісаів), ТО-4959 та ТО-5619 (Тагдасері), та КУК-2403; (ххмії) інгібітори перепоглинання норепінефрину (норадреналіну), як-то атомоксетин (ЗТКАТТЕКА), доксепін (АРОМАГ, АБАРІМ, БІМЕОШАМ), нортриптилін (АМЕМТУГ, РАМЕГОК,

МОКТРАЇІЕМ), амоксапін (АБЕМОЇМ, ОЕМОГОХ, МОХІВІУ), ребоксетин (ЕОВОМАХ, МЕЗТВА), вілоксазин (МІМАГАМ), мапротилін (ОЕРКІ'ЕРТ, ГОбІОМІЇ, РЗММІОМ), бупропіон (МУЕСІ ВОТАІМ) та радаксафін; (ххіх) інгібітори фосфодіестерази (РОЄЕ), охоплюючи наступне: (а) інгібітори РОЕ!1

Зо (наприклад вінпроцетин (САМІМТОМ, СЕКАСТІМ, ІМТЕГЕСТОЇ) та це розкрито у 05 Раїепі Мо 6,235,742, (Б) інгібітори РОЕ2 (наприклад еритро-9-(2-гідроксил-З-ноніл)аденін (ЕНМА), ВАМ 60- 7550 та це описано в патенті США Мо. 6 174 884), (с) інгібітори РОЕЗ (наприклад анагрелід, цилостазол, мілринон, олпринон, парогреліл та пімобендан), (4) інгібітори РОЕ4 (наприклад апреміласт, ібудиластрофлуміласт, роліпрам, Ко 20-1724, ібудиласт (КЕТА5), пікламіласт (також відомий як КР7З401), СОРВА0О, циломіласт (АКІРГО), рофлуміласт, тофіміласт, оглеміласт (також відомий як СКС 3886), тетоміласт (також відомий як ОРС-6535), ліриміфаст, теофілін (МІРНУ, ТНЕОГАЇК), арофілін (також відомий як ГА5Б-31025), доксофілін, КРЕ- 122818, або месембрин) та (є) інгібітори РОЕ5 (наприклад силденафіл (МІАСКА, КЕМАТІО), тадалафіл (СІАСГІ5), варденафіл (ГЕМІТКА, МІМАМ2А), уденафіл, аванафіл, дипіридамол (РЕВЗАМТІМЕ), Е-4010, Е-4021, Е-8010, запринаст, іоденафіл, мікроденафіл, ОА-8159, та це розкрито в міжнародних заявках УУО2002/020521, УуО2005/049616, УО2006/120552,

МО2006/126081, МмО2006/126082, М/О2006/126083 та УМО2007/122466), () інгібітори РОЕ9 (наприклад ВАМ 73-6691 (Вауег АС) та це розкрито в публікаціях заявок США МоМо 052003/0195205, 052004/0220186, 052006/0111372, 0052006/0106035 та 055М 12/118 062 (зареєстровано Травень 9, 2008)) та (9) інгібітор РОЕ10, як-то 2-(4-(1-метил-4-піридин-4-іл-1 Н- піразол-3-ілуфеноксиметиліухінолін (РЕ-2545920) та БСН-1518291; (хох) хіноліни, як-то хінін (охоплюючи його солі: гідрохлорид, дигідрохлорид, сульфат, гідрогенсульфат та глюконат), хлорокуїн, сонтокуїн, гідроксихлорокуін (РЕГАОШЕМІЇ), мефлокуїін (ГАКІАМ) та амодіакуіїн (САМООШІМ, ГГ АМООСИШІМЕ);

БО (хххі) інгібітори р-секретази, як-то АБР-1702, 5СН-745966, 4МО-715754, АМО-0683, А- 12304146, ВвВМ5-782450, (25К-188909, МВ-533, І М-2886721, Е-2609, НРР-854, (--)-фенсерін тартрат (РОБІРНЕМ), І 5М-2434074 (також відомий як І У-2434074), КМІ-574, 5СН-745966, Ас-

ТЕВ (Ме-ацетил-О-аргініл-І -аргінін), локсистатин (також відомий як Еб44) та САО74Ме; (хххії) інгібітори та модулятори у-секретази, як-то ВМ5-708163 (Амадасезі), УУМО20060430064 (Мегск), О5РВ8Б658 (Оаїпірроп), ІТІ-009, л-685458 (МегсК), ЕГАМ-с, ЕГАМ-2, 4-хлоро-М-(2-етил- 1(5)-(гідроксиметил)бутил|бензолсульфонамід; (хххії) антагоністи рецептору серотонін (5-гідрокситриптаміну) ТА (5-НТаА), як-то спіперон, лево-піндонон, ВМУ 7378, МАЮ-299, 5(-)-ОН-301, МАМ 190, лекозотан; (хххім) агоністи рецептору серотонін (5-гідрокситриптаміну) 2С (5-НТ2с), як-то вабікасерин та 60 зикронапін;

(ххху) агоністи рецептору серотонін (5-гідрокситриптаміну) 4 (5-НТа»), як-то РЕХ-03140 (Еріх); (хехуї) антагоністи рецептору серотонін (5-гідрокситриптаміну) 6 (5-НТв), як-то А-964324, АМІ- 101, АММ-211, міансерин (ТОКМОЇ, ВОЇМІСОМ, МОКМАЇ), метіотепін (також відомий як метитепін), ритансерин, АЇХ-1161, АІЇ Х-1175, М5-245, І Х-483518 (також відомий як 555518;

Шу), М5-245, Во 04-6790, Во 43-68544, Во 63-0563, Во 65-7199, Во 65-7674, 58-399885, 5В- 214111, 58-258510, 58-271046, 58-357134, 58-699929, 58-271046, 58-742457 (СіахозтійНКіІїпе), Си АЕ58054 (І ипареск А/5) та РЕХ-07034 (Еріх); (хххмії) інгібітори перепоглинання серотоніну (5-НТ), як-то алапроцелат, циталопрам (СЕГЕХА, СІРКАМІЇМ, есциталопрам (І ЕХАРКО, СІРКАГЕХ), кломіпрамін (АМАЕКАМІМ), дулоксетин (СУМВАГСТА), фемоксетин (МАГЕХІ, фенфлурамін (РОМОІМІМ), норфенфлурамін, флуоксетин (РКО2АС), флувоксамін (ГОМОХ), індалпін, мілнаципран (ХЕ), пароксетин (РАХІЇ.,,

ЗЕКОХАТ), сертралін (2ОГОБЕТ, ГОЗТЕАЇ), тразодон (ОЕБУКЕЇ, МОГ ІРАХІМ), венлафаксин (ЕРРЕХОК), зимелідин (МОКМИЮО, 2ЕЇМІЮ), біцифадин, десвенлафаксин (РКІЗТІО), бразофензин, вілазодон, карипразин, нейралстем та тезофензин; (хххуїйї) трофічні фактори, як-то фактор росту нервів (МОР), фактор росту основного фібробласту (БЕСЕ; ЕКЗОРЕКМІМ), нейротрофін-3 (МТ-3), кардіотрофін-1, нейротрофічний мозковий похідний фактор (ВОМЕ), нейробластин, метеорин та нейротрофічний гліальний похідний фактор (СОМЕ), та засоби, які стимулюють продукування трофічних факторів, як-то пропентофілін, ідебенон, РУМ50028 (СОСАМЕ; Рпуїорпагт) та АІТ-082 (МЕОТРОРІМ); (хххіх) інгібітори переноснику-1 гліцину, як-то паліфлутин, ОКО-25935, УМ.О-17305600 та

Оова-26041; (хХ) модулятори рецептору глутамату АМРА-типу, як-то перампанел, мібампатор, селурампанел, 55К-729327 та М-((35,45)-4-(4-(5-ціанотіофен-2-іл)уфенокси)тетрагідрофуран-3- іл)упропан-2-сульфонамід; та подібне.

Винахід далі містить комплект, який є придатним для застосування застосуванні описаних вище способів лікування. В одному втіленні комплект охоплює першу форму дозування, яка містить одну або більше сполук заявленого винаходу та контейнер для дозування, у кількостях, які відповідають виконанню способів заявленого винаходу.

Зо В іншому втіленні комплект заявленого винаходу містить одну або більше сполук винаходу.

Сполуки формули І, формули Іа, формули ІБ та формули Іс, або їх фармацевтично прийнятні солі можна отримувати описаними нижче способами, разом із способами синтезу, відомими в рівні техніки органічної хімії, або їх модифікаціями та похідними, які добре відомі звичайному спеціалісту в рівні техніки. Застосовані тут вихідні матеріали є в продажу або їх можна отримувати звичайними способами, відомими в рівні техніки (як-то способи, розкриті в звичайних посиланнях книг, як--о ЗБІРНИК ОРГАНІЧНИХ СИНТЕТИЧНИХ МЕТОДІВ (СОМРЕМОІШШМ ОБ ОВОСАМІС ЗУМТНЕТІС МЕТНОЮ5), Мої. І-ХИ (опубліковано Уміеу-

Іп'ег5сіепсе)). Переважні способи охоплюють, але без обмеження, описані нижче.

Протягом будь-яких наступних послідовностей синтезу, можна потребувати та/або бажати захищати чутливі або реакційні групи на будь-якій з молекул. Цього можна досягати позначеними звичайними групами захисту, як-то описані в Т. М/. Сгеепе, Захисні групи в органічній хімії (Ргоїесіїме сгоиМмрз іп Огдапіс Спетівігу), Чопп Уміеу 5 Зоп5, 1981; Т. МУ. Сгеепе та

Р. с. М. Му/шї5, Захисні групи в органічній хімії (Ргоїесіїме сгоцМирз іп Огдапіс Спетівігу), Уопп УМіеу а 5Ооп5, 1991; та Т. МУ. Сгеепе та Р. б. М. Ууцї5, Захисні групи в органічній хімії (Ргоїесіїме Сгоирь іп Огдапіс Спетівігу), ЧУопп УмМіеу 5 5оп5, 1999, які охоплено тут посиланням.

Сполуки формули І, Формули Іа, формули ІБ, формули Іс та формули Ід, або їх фармацевтично прийнятні солі, можна отримувати згідно із схемами реакцій, розглянутих тут нижче. Якщо не вказано інакше, замісники в схемах визначено як вказано вище. Відокремлення та очищення продуктів робили стандартними процедурами, які відомі звичайному спеціалісту- хіміку.

Спеціаліст у рівні техніки розуміє, що різні символи, верхні індекси та субіндекси застосовані в схемах, способах та прикладах, застосовано для зручності зображення та/або послідовності, у якій їх уведено в схеми, та не є необхідними, щоб відповідати символам, верхнім індексам та субиндексам у прикладеній формулі винаходу. Схеми демонструють способи, корисні в синтезі сполук заявленого винаходу. Вони не обмежують межи винаходу будь-яким способом.

Схема 1 дез дов а ж м . . суда ка во до ве в 13

Кк у ие Водна киспота ки ї те ТОН ОН й мо че Кк Ж» МН 0-(7-азабензотриазол- 1-іл)-

З Її М, М.М М-т"етраметилуроніум щи й гексафлуврофосфат, основа 1 15

ВО дов рю | / о дз рда ек ак й ря я Х ан АВМ.

Ж Кї дак! ЩЕ р т їх; "вт г КЗ ци ! я ОХ 0 Кк" ов Ор ря й 14 й формула

На схемі 1 ілюстровано спосіб отримання сполук, зображених формулою І. Сполуку формули 1,1 нагрівали в присутності водної кислоти, як-то хлоридна кислота, для постачання відповідної кислоти піридинону формули 1,2. Поміжну сполуку формули 1,2 піддавали реакції сполучення з амідом та на придатній позиції - реакції циклізації з аміноспиртом формули 1,3, застосовуючи реакцію сполучення реагенту, як-то НАТИ (О-(7-азабензотриазол-1-іл)-М,М,М',М'- тетраметилуроніум гексафлуоро фосфат. Реакцію проводили в присутності придатної основи, як-то діїізопропілетиламін, та в розчиннику, як-то дихлорометан, або М,М'-диметилформамід.

Схема 2 т ШЕ рн щ ки ни Яра ка ке І да вза р відновлювальне амінування ш ша їЗ В л похо сть во с КМ в йо яд» в 1 1 Я ди З и и щи ДИ ас й ше он я й Ж Гн ЧЕ г зи ТА зді ж. й ЕВ Ву зи я косе х й НАТИ, основа ах в

Формула 12 рму де ДОВ п ох

На схемі 2 ілюстровано спосіб отримання сполук формули І. Цей спосіб починається з реакції хлороальдегіду 2,1 та аміну формули 2,2 при застосуванні одного з багатьох способів відновлювального амінування, відомих спеціалісту в рівні техніки. Наприклад, цю реакцію можна робити застосуванням відновлювального засобу, як-то натрій триацетоксиборогідрид, у придатному розчиннику, як-то метанол. Далі - очищення, отриманий хлороалкіламін 2,3 можна відокремлювати та зберігати як його сіль НСІ. Потім кінцеву сполуку формули | можна отримувати обробкою суміші хлороалкіламіну 2,3, кислоти 1,2 та основи, як-то дізопропілетиламін, придатним амід-сполучувальним реагентом, як-то ВОР-СІ К(біс(2-оксо-3-

оксазолідиніл-уфосфоновий хлориді, ТЗР (пропілфосфоновий ангідрид|і або НАТИ (переважно

НАТУ) у розчиннику, як-то дихлорометан.

Схема З о ве да ва до ніг дов ноу роя 2 Г яна ев я лк но я вбуд я х - ай ах, і дя в» , дя р ж 3 34 я відновлювальне гл 7 замінування : зпіпування

Кк (де Незабо ра де 32 гапід або ОМ ув ен) я пара хн)

Й ва дев ред з юбь відновлювальне Ин | А ій К Ж а У амінування не; осююва на бід з

Т850. А х ме тання тні з ка життя жо я Но ді кислота ре ее Їде дізабо Ж їх 2.2 (де діва В НІ он ве) МВ / с й ки 5 3 дя рев 124

Учасник сполучення аміноспирт формули 1,3 можна отримувати багатьма способами синтезу, які легсо може передбачати та вдосконалювати спеціаліст у рівні техніки. Вони охоплюють, але без обмеження, способи, ілюстровані на схемі 3. Наприклад, аміноспирт формули 1,3 можна отримувати відновлювальним амінуванням кетону формули 3,1 з аміном формули 2,2, застосовуючи один із багатьох способів добре відомих спеціалісту в рівні техніки.

Ще один спосіб охоплює відновлювальне амінування альдегіду формули 3,2 з аміном формули 2,2, а потім - видалення захисної групи ТВ5, застосовуючи придатний спосіб, охоплюючи обробку метанольною НСІ або тетрабутиламоній флуоридом. Ще один спосіб синтезу аміноспирту формули 1,3 охоплює алкілування аміну 3,3 галогенідом або мезилатом формули 3,4. Ще один спосіб охоплює алкілування аміну формули 2,2 бромоспиртом 3,5. Способи синтезу різних амінів 2,2, а також альтернативні способи отримання аміноспиртів 1,3 показано в експериментальному розділі. Спеціаліст у рівні техніки, застосовуючи ці розкриття в комбінації з тим, які звичайно відомі в рівні техніки, можуть далі узагальнювати ці синтези для широкого доступу до різних амінів 2,2 та аміноспиртів 1,3, охоплюючи, але без обмеження, варіації 28,

В2Ь, в альтернативних циклоалкілах та гетероциклоалкілах А та по різному заміщених арилах та гетероарилах КЗ.

Схема 4 в! В в! | З

В. мае о и: ВШ НН нн

ЩО фон ді ен Вени ЩО щк сх - ря Ж де М Е КК ; Ї о як шия де шк нау на ВО дея 4 : В

МЕ о; ШКО

Ст с - й 41 44 6; а В! о

В в і г гуй й Що хай. ї ня м К че МНЕ х ща. са, ОВ ге сив ин нн нн ЕН ення В. с и птн МН мед "ре Ди

Кіуоснова де м не вон ки шк Ф.основа ку х

Ом й зей -а

Її Ка й Ка -

Же 46 31 де КУУХ х4-метилімідазол-1-іл

На схемі 4 ілюстровано спосіб отримання сполук формули 1,1 де К/-Х-4-метилімідазол-1-іл.

Сполуку З-амінопіридину формули 4,1 броміновано, застосовуючи М-бромосукцинімід У розчиннику, як--о суміш ДМСО та води. Отриману проміжну сполуку формули 4,2 потім нагрівали з натрій метоксидом у придатному розчиннику, як-то 1,4-діоксан, що дало сполуку формули 4,3. Проміжну сполуку формули 4,3 потім обробляли сумішшю оцтового ангідриду та мурашиної кислоти, що дало формамід формули 4,4, який алкіловано хлороацетоном у присутності калій іодиду та основи, як-то С520Оз, у придатному розчиннику, як-то ДМФ.

Отриману проміжну сполуку формули 4,5 потім нагрівали в присутності МНАОАс в оцтовій кислоті для постачання похідного імідазолу 4,6. Остаточно, сполуку формули 1,1 можна отримувати піддаванням проміжної сполуки формули 4,6 реакції карбонізації. Це перетворення можна робити нагріванням розчину 4,6 та основи, як-то триетиламін у спиртовому розчиннику, як-то Меон, під атмосферою СО у присутності придатного паладієвого каталізатора, як-то

Ра(аррд2СІ2:ОСМ Ц(П,1'-бісідифенілфосфіно)фероцені|дихлоропаладіум(І!), дихлоро метановий комплексі.

Схема 5 в! в В не, ве 5 НВ іш им г стор 05 мен Домен,

ВЕ шк в тро Кг! основа ВГ І са основа в в б в 5.2 53

В вну во во ї З

Во : 6 дибор-ревгент я А й Ї зи оме «МОВ. Я тов пн нні й і у ов

Ж ек кислота Щек: а, а Я; х в с т. вий основ: (в М ук! ке. ч-ф

БА вв ра Б.

Ї каб й ! ду бабов

В 9 8 А | - ша;

Вей це ей !

Ц ре!

А

ВУ спопучення Сузукі: В'ющон,, "РЖ основа І

Д ШИ !

С) СНевктивація: "РЕ, 5ачпемні тетероарили як-то ще о хнежк

ЕЙ сполучення Чан-Ламу: биОь збо Си(Одс)з, 5-членні гетероарили Мак якта діб он

А) опеопучення Сузукі ЖОВ, ва", основа 58 дае хеб-чпенне гетербарильне хільне або б-членне гетероврильне кільце

На схемі 5 зображено спосіб отримання сполуки формули 1,1. Похідне піридилу формули 5, окиснено окиснювальним засобом, як--о тСРВА (|З-хлоропероксибензойна кислота, у придатному розчиннику, як-то дихлоретан, що дало відповідний М-оксид формули 5,2. Проміжну сполуку формули 5,2 потім нагрівали в присутності ТМЗСМ |гриметилсиліл ціаніді та основи, як- то триетиламін, у розчиннику, як-то ацетонітрил, що дало проміжну сполуку формули 5,3. Потім можна отримувати відповідний естер з 5,3 у два етапи піддаванням 5,3 до натрій метоксиду в розчиннику, як-то ТГФ, а потім - обробка спиртом та кислотою, як-то НСІ. Естер формули 5,5 - проміжна сполука, яка дозволяє введення різних гетероциклів К'Х. Наприклад, 5,5 можна піддавати реакції сполучення Сузукі з гетероарилборною кислотою, застосовуючи способи, добре відомі спеціалісту в рівні техніки |дивись Тейапйедгоп 2002, 58, 9633-9695)

Альтернативно, сполуку формули 5,5 можна сполучувати з гетероциклом Х, застосовуючи безпосереднє арилування |дивись О. Іароїпіє еї аїЇ., у). Ога. Спет. 2011, 76, 749-759 та посилання в цьому). Наприклад, 5,5 можна сполучувати з 2-метил-1,3-оксазолом Іформула 5,7, де К'-Ме)| нагріванням у присутності придатного паладієвого каталізатора, як-то димеру алілпаладій хлориду та основи, як-то КаСОз у розчиннику, як-то 1,4-діоксан, що дало проміжну сполуку формули 1,1 де К'Х-2-метил-1,3-оксазол-5-іл.

Альтернативно, сполуку формули 5,5 можна перетворювати до відповідного борату 5,6, застосовуючи каталізовану паладієм перехресну реакцію сполучення з дибор-реагентом, як-то 5,5,5,5-тетраметил-2,2"-6і-14,3,2-діоксаборинан, у присутності калій ацетату та паладієвого каталізатору, як-то Ра(дрр)2СІ.:ОСМ, у розчиннику, як-то 1,4-діоксан. Отриману проміжну сполуку борату формули 5,6 можна піддавати реакції сполучення Сузукі з гетероарил галогенідом, що дало кінцеву сполуку формули 1,1. Ще один спосіб уведення гетероциклу Х охоплює застосування реакції сполучення Чан-Даму |дивись Теїгапейгоп І ей. 2003, 44, 3863- 3865 та Зупіпезіз 2008, 5, 795-799). Наприклад, 5,6 можна сполучувати із заміщеним імідазолом 5,8 нагріванням із придатним джерелом купруму, як-то купрум оксид або купрум ацетат, у розчиннику, як-то метанол, у присутності повітря, що дало проміжну сполуку формули 1,1 де Х - імідазол- 1-іл.

Схема 6 дра чи ней неї і3 а с що 7 З й В Її Водна киспота в К 9 де цех й К Її пе дя - йо ЯН нн оо К ! зусов пнів й т М: "ней ій НАТО, о ; | М ра

Ві" РМ вет щи основа дет тя

НІ р Й ії В

Аа о Овя дае в 52 В. і 84 дібогоп гевдег ре вбо | "Й, основа «КО дар» Я о рад» в хв я 3 ДМ ва

Вешж С або 0 Нх шия . ЗИ ки Ин ся зв -ва крук / В Тен?

Орг р -0 Ор ять

Формула | . ва

Арсполучення Сузую: ХАН, Ва, основа І

ВІ СНіаюивація" Ро" б-членні гетероарили якето т ше

С3 спопучення Чан-Ламу; СцО» або СОГОАс)», з-чпенні гетероарили МА

Е 1 ; фра якто вій

ОЗ) сполучення Сузукі: Н/Х-Ве, "В, основа 58 в) ! Чех Ме у основа та гетероарівя якото З: сен роар ВА ИН сов дон хи | й в. БЕ да хХе:б-зленне гетероарильне кільце : або 5:чпенне тетероврильне кільце

На схемі 6 ілюстровано спосіб синтезу сполук формули І. Спосіб починають нагріванням сполук формули 6,1 в кислоті, як-то хлоридна кислота, що дало піридинон-кислоту, проміжну сполуку 6,2. Кислоту формули 6,2 можна піддавати реакції сполучення/реакції циклізації з аміноспиртом формули 1,3, що дало проміжну сполуку формули 6,3, застосовуючи хімічні реакції, описані на схемі 1. потім можна формувати кінцеву сполуку формули І безпосередньо з

6,3 або через борат 6,4, застосовуючи стратегії, розглянуті на схемі 5. Альтернативно, сполуки формули І де гетероцикл Х приєднано до кільця піридинону через зв'язок С-М, можна формувати нуклеофільним ароматичним заміщенням. Наприклад, триазол 6,5 можна сполучувати з 6,3 нагріванням у присутності основи, як-то К»2СОз, та розчиннику, як--о ДМСО, що дало кінцеву сполуку формули І де Х - триазол-1-іл.

Схема 7 ва р о Во но ді ЕК о рада ві С ТАТ «у з) трон дення КАК 00 Кубу я ув основа й . М. г бігтриметилалюміній) і м.

Ї | | ФАВСО ХО . в; зон 12 14 72

ВО дао 6. м в паеею МИХ

АЖ диня

Х Ми

Од до

Формула ролет, та діа рі а дія ш ДОБ р

На схемі 7 ілюстровано спосіб синтезу сполук формули І, де 2-1 та Кла-8-85а-д-Н.

Спосіб охоплює нагрівання суміші сполуки формули 1,2, дибромоетану та основи, як-то С52СОз, у розчиннику, як--о ДМФ, що дало проміжну сполуку лактону 7,1. Потім лактон формули 7,1 може реагувати з аміном формули 2,2 у присутності реагенту, як-то ОІВАГ. (дізобутилалюміній гідрид) або адукт біс(триметилалюміній)-1,4-діазабіцикло|2,2,2|октан, у розчиннику, як-то ТІФ, що дало спирт аміду формули 7,2. Ця проміжна сполука, у свою чергу, може реагувати з метансульфоніл хлоридом у присутності основи, як-то триетиламін, у розчиннику, як-то ТГФ, потім - обробка основою, як-то 1,3,4,6,7,8-гексагідро-2Н-піримідо|!1,2-а|піримідин, що дало сполуку формули І, де 2-1 та Кла-Н-Н5а-В-Н. Альтернативно, замкнення кільця можна робити поетапно - спочатку перетворення спирту 7,2 до відповідного хлориду обробкою тіонілхлоридом, а потім - депротонування аміду МН придатною основою, як-то літій біс(триметилсиліл)амід, що дало кінцеву сполуку Формула І.

Схема 8 з 7 й щі ї Нежн-Ві- С ЇЇ вн сп ва ; Х он галогенів ва М н о! снення дюн і; Шк нн и еВ гла ї ко Соногашира (. Зв, р Її я "ЗралоганеВкаво!ї Кк ; й я 8 83 85

Її - я ї чно Кі гаї їпа олд. й та я ре киспота Ж а гідрогенування а: й ке ння ВХ Мк доня НІХ я шЕ мо жд фі й а 86 87 28 ле ук сне енд тетрайдрофуранійта Б х арил або гетероврий

На схемі 8 ілюстровано спосіб синтезу амінів формули 8,7 підгрупи загальної формули 2,2.

Синтез починають із депротонування етиніл(триметил)силану, застосовуючи придатну основу, як-то н-бутиллітій у розчиннику, як--о ТГФ. Потім цю суміш додають до розчину епоксиду формули 8,1 (дивись у. Вагісепода еї аї., У. Огд. Спет. 1995, 60, 6696-6699) у розчиннику, як-то

ТГФ. Отриманий алкін формули 8,3 потім піддають реакції сполучення Соногашири з арилом або гетероарилом галогенідом формули 8,4 (де паї! - бром або іод), застосовуючи звичайні умови, відомі спеціалісту в рівні техніки (дивись К. Спіпспійа еї аІ., Спет. бос. Вем. 2011, 40, 5084-5121), що дало сполуку формули 8,5. Цю проміжну сполуку потім піддають реакції циклізації із платиновим каталізатором, як-то ди-н-хлородихлоробіс(етилен)диплатинакці!), та кислотою, як-то трифлуорооцтова кислота, в розчиннику, як-то СНоСі»?, що дало дигідрофуранову проміжну сполуку формули 8,6. Остаточно, робили гідрогенування, застосовуючи амоній форміат та придатний каталізатор, як-то паладій гідроксид на карбоні в розчиннику, як-то метанол, що надає амін 8,7, підгрупу формули 2,2, де у-1, Нга-СНз, В22-Н, А - тетрагідрофураніл, та КЗ - арил або гетероарил.

Схема 9

ЯК вою ЗД ла лявюм ЗЛ сур» бою тю ж ТФ я в Ш б І0А Нв Н р 54 9.3 За о : шк: а "з о да МО; ов з м, шо | кон

ОМАР Н б НО її 87 й о в ши о в Ще бе Кобо; я ок і ет зт и Я пев ех ще

МезАсі вва во Же ц

Її» га ївОон о х : ! - лримечтий : Я я ВРУ галогенів? 4 вч цен пртоформівї а -Ю, й тристипсилан

Соногашлира зла щ "Ре алі і галогенеВе або | ле

Ї н кислота с; | рад» с у М ом З інн са нм ї У, ушева -ИЕЬ г В

Н / Кк ща - НА з: 8 Ж, де ух Ва о», венах тетрагідрофуранітта: В ерил або готероарий.

На схемі 9 ілюстровано альтернативний спосіб синтезу амінів формули 8,7, підгрупи загальної формули 2,2. Метил-естер, формули 9,1 реагує з діаніоном отриманим із депротонування хлорооцтової кислоти (9,2) придатною основою, як-то І БА у розчиннику, як-то 5 ТГФ. Отриманий о-хлорокетон формули 9,3 потім обробляли придатним відновлювальним засобом, як-то літій три-трет-бутоксиалюміній гідрид, у розчиннику, як-то діетилетер, що дало хлоргідрин 9,4, який в свою чергу можна перетворювати до п-нітробензоату 9,6 ацилуванням з п-нітробензоїл хлоридом (9,5) у присутності ОМАР (|4-(диметиламіно)піридину) та основи, як-то триетиламін, у розчиннику, як-то дихлорометан. Проміжну сполуку формули 9,6 потім обробляли основою, як-то калій гідроксид, отриману в утворенні епоксиду формули 9,7.

Аналогічно зі схемою 8 епоксид 9,7 можна піддавати розкриттю кільця ацетиліду, отриманого з депротонування 8,2, основою, як-то н-бутиллітій у присутності диметилалюміній хлориду в розчиннику, як-то толуол, що дало алкін формули 9,8. Потім цю проміжну сполуку, у свою чергу, піддавали видаленню групи триметилсилілу впливом розчиннику, який містить протон, як-то метанол, та основи, як-то калій карбонат, для постачання алкіну 9,9, з якого знято захист. Потім цю проміжну сполуку піддавали реакції сполучення Соногашири з арил галогенідом 8,4, як описано на схемі 8, що дало проміжну сполуку формули 9,10. Потім цю проміжну сполуку піддають реакції циклізації в присутності платинового каталізатору, як-то /ді-н- хлородихлоробіс(етилен) диплатина(Ії), кислоти, як-то п-толуолсульфонова кислота, та триметил ортоформіату в розчиннику, як--о МеоОН, що дало сполуку формули 9,11. Обробка 9,11 бор трифлуорид дієтилетератом та відновлювальним засобом, як-то триетилсилан, у придатному розчиннику, як-то дихлорометан, постачає тетрагідрофуран формули 9,12.

Остаточно, - видалення захисної групи Вос кислотою, як-то трифлуорооцтова кислота або хлоридна кислота, у розчиннику, як-то дихлорометан або 1,4-діоксан, надає амін 8,7, який є підгрупою формули 2,2, де у-1, К2а-СНз, ВН, А - тетрагідрофураніл та КЗ - арил або гетероарил.

Коли інтермедіати, застосовані для синтезу заявленого винаходу, містять основний центр, їх придатні кислотно-адитивні солі можна застосовувати в способах синтезу. Такі додаткові придатні солі охоплюють, але без обмеження, похідне неорганічних кислот, як-то хлоридна, бромідна, флуоридна, гідрогеніодидна, борна, флуороборна, фосфатна, нітратна, карбонатна та сульфатна кислоти, та органічні кислоти, як-то оцтова, бензолсульфонова, бензойна, етансульфонова, фумарова, молочна, малеїінова, метансульфонова, трифлуорометансульфонова, бурштинова, толуолсульфонова та трифлуорооцтова кислоти.

Придатні органічні кислоти звичайно охоплюють, але без обмеження, наступне: аліфатичні, циклоаліфатичні, ароматичні, араліфатичні, гетероциклічні, карбонові та сульфонові класи органічних кислот.

Конкретні приклади придатних органічних кислот охоплюють, але без обмеження, ацетат, трифлуороацетат, форміат, пропіонат, сукцинат, лактат, малеат, фумарат, бензоат, р-гідроксибензоат, фенілацетат, манделат, метансульфонат, етансульфонат, бензолсульфонат, толуолсульфонат, адипат, бутират, камфорат, циклопентан пропіонат, додецилсульфат, гептаноат, гексаноат, нікотинат, 2-нафталінсульфонат, оксалат, 3- фенілпропіонат, півалат та ундеканоат.

Крім того, якщо застосовані інтермедіати для отримання сполуки заявленого винаходу несуть кислотну частку, їх придатні солі можна застосовувати для синтезу. Такі солі охоплюють солі лужного металу, тобто, солі: літій, натрій або калій; солі лужно-земельного металу, наприклад, : кальцій або магній; та солі, створені із придатними органічними лігандами, як-то аміни або четвертинні амонійні катіони. Органічні солі таких кислотних інтермедіатів можна отримувати з первинних, вторинних або третинних амінів, як-то метиламін, діетиламін, етилендіамін або триметиламін. Четвертинні аміни можна отримувати реакцією третинних амінів із засобами, як-то нижчі алкіл (С1-Свє) галогеніди (наприклад, метил, етил, пропіл та бутил хлориди, броміди та іодиди), діалкілсульфати (тобто, диметил, дієтил, дибутил та діамілсульфати), арилалкіл галогеніди (тобто, бензил та фенетил броміди) та інші.

Експерименти та робочі приклади.

Зо Далі ілюстровано синтез різних сполук заявленого винаходу. Додаткові сполуки в межах цього винаходу можна отримувати, застосовуючи способи, ілюстровані в цих прикладах, як такі або в комбінації зі способами, які звичайно відомі в рівні техніки.

Зрозуміло, що зображені вище проміжні сполуки винаходу не обмежено конкретним показаним енантіомером, але також охоплюють усі стереоізомери та їх суміші.

Експерименти

Коли застосовували реагенти або інтермедіати, чутливі до кисню або вологи, експерименти звичайно робили під інертною атмосферою (азоту або аргону). Звичайно застосовували розчинники та реагенти, які е в продажу, без подальшого очищення, охоплюючи безводні розчинники, де вони придатні (звичайно - продукти Зиге-5еа!"М від Аїагісп Спетіса! Сотрапу,

Міїм'"аикеє, Умізсоп5зіп). Перед застосуванням до наступних реакцій продукти звичайно сушили під вакуумом або піддавали біологічному тестуванню. Дані мас-спектрометрії повідомлено з: рідинна хроматографія-мас-спектрометрія (РХМС), хімічна іонізація атмосферного тиску (ХІАТ) або газова хроматографія-мас-спектрометрія (ГХМС). Дані хімічних зсувів для ядерного магнітного резонансу (ЯМР) надано в частках на мільйон (млн", б) стосовно залишкових піків від застосованих дейтерованих розчинників.

Для процедур синтезів в інших прикладах або способах умови реакції (тривалість реакції та температура) може змінюватися. Взагалі реакції відслідковували тонкощаровою хроматографією або мас-спектрометрією та, коли потрібно, піддавали обробці. Очищення може змінюватися залежно від експериментів: взагалі, розчинники та співвідношення розчинників,

БО застосованих для елюентів/градієнтів вибирали для забезпечення придатних Кі5 або часів утримання.

Препарати

Препарат РІ: 5-(4-Метил-1Н-імідазол-1-іл)-6-оксо-1,6-дигідропіридин-2-карбонова кислота, гідрогенбромідна сіль (Р)

о о хх Вг ц | -и ТОМе | и ТОН ле 2 -н- -- 3

М М уже М М МН я ло М й о М . ОО НВ я р я с1 С2 РІ

Етап 1. Синтез сполуки: метил б-метокси-5-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл/упіридин-2-карбосилат (Сг).

До розчину відомого б-бромо-2-метокси-3-(4-метил-1 Н-імідазол-1-іл)піридину (С1, Т. Кітига еї аіІ., публікація заявки США 2009, 005 20090062529 АТ) (44 2 г, 165 ммол) у метанолі (165 мл) додавали триетиламін (46 МЛ, 330 Мммол) та П,1- бісідифенілфосфіно)фероценідихлоропаладіумі(І!), комплекс дихлорометану (6,7 г, 8,2 ммол).

Суміш дегазували кілька разів азотом. Реакцію нагрівали до 70 "С під атмосферою СО (З бар) в апараті Пара. Через 30 хвилин тиск падав до 0,5 бар; додавали додаткове СО поки тиск ставав постійним протягом 30 хвилин. Суміші дозволяли охолоджуватися до кімнатної температури та фільтрували через прокладку целіту. Прокладку целіту промивали двічі метанолом та комбіновані фільтрати концентрували під зниженим тиском. Осад (88 г) розчиняли в етилацетаті (1 л) та воді (700 мл); органічний шар промивали водою (200 мл), та водний шар екстрагували етилацетатом (500 мл). Комбіновані органічні шари сушили над магній сульфатом, фільтрували та концентрували, що дало заголовну сполуку. Вихід: 42,6 г, кількісний.

Етап 2. Синтез сполуки: 5-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-6-оксо-1,6-дигідропіридин-2-карбонова кислота, гідрогенбромідна сіль (Р1).

Розчин С2 (3,82 г, 15,9 ммол) в оцтовій кислоті (30 мл) та водну бромідну кислоту (48 95, 30 мл) нагрівали при дефлегмації протягом 4 годин. Реакції дозволяли охолоджуватися до кімнатної температури та потім охолоджували в льодяній бані; отриманий осад збирали фільтрацією та промивали льодяною водою (30 мл). Рекристалізація з етанолу (20 мл) надавала заголовну сполуку як світлу жовту тверду речовину. Вихід: 3,79 г, 12,6 ммол, 79 Ор.

РХМС т/ 220,1 (М'-1). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав) 5 12,6 (м Бі 5, 1Н), 9,58-9,60 (т, 1Н), 8,07 (й, 9-76 Гц, 1Н), 7,88-7,91 (т, 1Н), 7,09 (а, 9У-7,4 Гц, 1Н), 2,34 (Бг 5, ЗН).

Препарат Р2: 5-(4-Метил-1Н-імідазол-1-іл)-6-оксо-1,6-дигідропіридин-2-карбонова кислота, гідрохлоридна сіль (Рг) о о й: ОМе | й: он --з --. ний " я ре /- ОО» НС

С2 р2

Суміш С2 (12,8 г, 51,8 ммол) та 37 95 хлоридної кислоти (25 мл) нагрівали при дефлегмації протягом 18 годин. Після охолодження реакційної суміші до кімнатної температури тверде

Зо збирали фільтрацією; це перемішували з 1,4-діоксаном (2 х 20 мл) та знов фільтрували, що дало продукт як жовту тверду речовину. Вихід: 13 г, 51 ммол, 98 95. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 9,52 (Бг 5, 1Н), 8,07 (а, 9-7,5 Гц, 1Н), 7,78 (Ббг 5, 1Н), 7,21 (й, 9-7,5 Гц, 1Н), 2,44 (5, ЗН).

Препарат РУ: 7-(4-Метил-1Н-імідазол-1-іл)-3,4-дигідропіридо|(2,1-с|1,4оксазин-1,6-діон (РЗ) о) о)

Вг Вг и ТОН --з | ве.

МН ШЧ-ШИ20 хх М

МТМ МТМ Ф р О "Неї ря о

Р2 РЗ

Сполуку Ра2 (65 г, 250 ммол), 1,2-дибромоетан (52,5 г, 280 ммол) та цезій карбонат (124 г, 381 ммол) комбінували в М,М-диметилформаміді (850 мл) та нагрівали при 90 "С протягом 6 годин. Потім реакційну суміш охолоджували та фільтрували через Целіт. Після концентрування фільтрату у вакуумі осад розчиняли в дихлорометані (500 мл), промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (100 мл), промивали водою (50 мл), сушили над магній сульфатом, фільтрували та концентрували під зниженим тиском. Отримане тверде промивали ацетонітрилом, що дало продукт. Вихід: 46,5 г, 190 ммол, 76 95. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6 8,33 (а, 921,4 Гу, 1Н), 7,43 (АВ квартет, далв-:7,7 Гц, Дмадв-33,4 Гц, 2Н), 7,15-7,17 (т, 1Н), 4,66-4,70 (т, 2Н), 4,38-4,42 (т, 2Н), 2,30 (й, 9-0,8 Гу, ЗН).

Препарат РА: 2-Цис-2-(2-(трифлуорометил)фенокси|циклобутил)аміно)етанол (РІ)

СЕз он (Ф) (Ф) Вг АХ

Б -ж 10. --6Жж9.Б9 сз С4 вс пра не о 7 ЕзС (з-)

ОН вра

Етап 1. Синтез сполуки: 2-бромоциклобутанон (С3).

Розчин циклобутанону (1,28 мл, 17,1 ммол) у хлороформі (20 мл) при 0 С обережно обробляли краплями брому (0,88 мл, 17 ммол) протягом 25 хвилин, нагрівали до кімнатної температури та перемішували протягом 16 годин. Додавали дихлорометан (100 мл) та розчин промивали водним розчином натрій тіосульфату (50 мл) та насиченим водним розчином натрій хлориду (50 мл). Органічний шар сушили над магній сульфатом та концентрували у вакуумі, що дало заголовну сполуку як безбарвну олію. Вихід: 2,45 г, 16,4 ммол, 96 95. "Н ЯМР (400 МГц,

СОФІ») б 4,97-5,04 (т, 1Н), 3,16-3,24 (т, 2Н), 2,69-2,80 (т, 1Н), 2,18-2,30 (т, 1Н).

Етап 2. Синтез сполуки: 2-(2-(трифлуорометил)фенокси|циклобутанон (С4).

Розчин 2-(трирлуорометилуфенолу (2,72 г, 16,8 ммол) в ацетоні (147 мл) при 0"С обробляли цезій карбонатом (5,47 г, 16,8 ммол), а потім - додавання по краплям СЗ (2,5 г, 16,8 ммол). Суміш перемішували при 0 "С протягом 1,5 годин, фільтрували через Целіт та концентрували у вакуумі, що дало заголовну сполуку як безбарвну олію. Вихід: 3,5 г, 15 ммол, 89 95. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 7,56 (Ббг а, 9У-7,7 Гц, 1Н), 7,45-7,50 (т, 1Н), 7,14 (а, 9-83 Гц, 1Н), 7,07 (г аа, у-7,6, 7,6 Гц, 1Н), 5,31-5,37 (т, 1Н), 2,92-3,00 (т, 2Н), 2,55-2,66 (т, 1Н), 2,19- 2,30 (т, 1Н).

Етап 3. Синтез сполуки: 2-((цис-2-(2-(трифлуорометил)фенокси|циклобутил)аміно) етанол (Р4).

Розчин СА (3,5 г, 15 ммол) та 2-аміноетанолу (1,03 г, 16,8 ммол) у 1,2-дихлоретані (100 мл) обробляли натрій триацетоксиборогідридом (5,62 г, 25,2 ммол) та перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Реакцію обробляли оцтовою кислотою (4 мл) та перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Додавали водний розчин натрій гідроксиду (1 М,

Зо 100 мл) та суміш екстрагували дихлорометаном (2 х 100 мл). Комбіновані органічні шари сушили над магній сульфатом та концентрували у вакуумі. Очищення хроматографією на силікагелі (градієнт: 0 бо - 70 о (10 956 2 М аміак в метанолі / 90 95 етилацетат| в етилацетаті) дало заголовну сполуку як світлу бурштинову олію. Вихід: 2,1 г, 7,6 ммол, 51 95. Указану цис- стереохімію встановлювали експериментально на базі експериментів МОЕ (ядерного підсилення Омегпацйзег). "Н ЯМР (400 МГц, СОС») б 7,57 (рг аа, 9-7,7, 1,3 Гц, 1Н), 7,41-7,47 (т, 1Н), 6,99 (рг ад, у-7,6, 7,6 Гц, 1Н), 6,80 (а, 9-8,2 Гц, 1Н), 4,88-4,93 (т, 1Н), 3,54-3,66 (т, ЗН), 2,81-2,88 (т, 1Н), 2,63-2,70 (т, 1Н), 2,22-2,31 (т, 1Н), 1,97-2,16 (т, 2Н), 1,86-1,94 (т, 1Н).

Препарат РБ: 2-(((3-(4-Хлорофеніл)циклогексил|метил)аміно)етанол (РБ)

Ге) ЩІ ру (в) не) зі (Фе) --» - - ж сі с5 сі р св сі я

Етап 1. Синтез сполуки: 1-хлоро-4-ІЗ--(«метоксиметиліден)циклогексиліІбензол (С5).

До розчину (метоксиметил)триметилсилану (694 мг, 5,75 ммол) у тетрагідрофурані (6,8 мл) при -78 "С додавали краплями сек-бутиллітій (1,4 М, 4,45 мл, 6,23 ммол). Розчин нагрівали до -257С, тримали при цій температурі протягом 30 хвилин, потім охолоджували до -78 70. До реакції додавали краплями 3-(4-хлорофеніл)циклогексан (отриманий згідно зі способом 0. А.

МУпШоОскК еї аї!., Віоогу. Мед. Снет. І ей. 2009, 19, 3118-3121) (1,0 г, 4,8 ммол). Реакцію нагрівали до -25"7С та перемішували протягом 30 хвилин, потім дозволяли повільно нагріватися до кімнатної температури та перемішуватися протягом 48 годин. Реакцію розбавляли тетрагідрофураном (10 мл), гасили насиченим водним розчином амоній хлориду та екстрагували три рази етилацетатом. Комбіновані органічні шари сушили над магній сульфатом та концентрували у вакуумі, що дало сиру заголовну сполуку як бліду жовту олію. Вихід: 1,25 г.

Цей матеріал застосовували безпосередньо в наступному етапі. ГХМС пт/ 236 (МУ).

Етап 2. Синтез сполуки: 3-(4-хлорофеніл)циклогексанкарбальдегід (Сб).

Необроблену С5 (1,25 г із попереднього етапу, «4,8 ммол) розчиняли у водній мурашиній кислоті (З М, 2,0 мл), та суміш піддівали дефлегмації протягом 2 годин. Розчин охолоджували до кімнатної температури, розбавляли водою та екстрагували двічі етилацетатом; комбіновані органічні шари сушили над натрій сульфатом та концентрували у вакуумі. Силікагелева хроматографія (градієнт: 0 95 - 100 95 етилацетат у гептанах) дала заголовну сполуку як олію, за "Н ЯМР вважати, приблизно, сумішшю двох стереоізомерів 4:1. Вихід: 338 мг, 1,52 ммол, 32 95 за два етапи. ГХМС т/: 222 (МУ). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 19,65 (й, 9У-1,4 Гу) та 9,79 (Бг 5), повний 1НІ, 7,25-7,30 (т, 2Н), 7,12-7,18 (т, 2Н), 1,21-2,66 (т, ТОН).

Етап 3. Синтез сполуки: 2-((3-(4-хлорофеніл)циклогексил|метил)аміно)етанол (Р5).

До розчину С6 (338 мг, 1,52 ммол) у метанолі (5 мл) додавали 2-аміноетанол (139 мг, 2,28 ммол), а потім - оцтову кислоту (89 мкл, 1,55 ммол). Реакцію перемішували при дефлегмації протягом 2 годин, потім охолоджували до 0 "С. Додавали натрій боргідрид (115 мг, 3,04 ммол), та суміші дозволяли нагріватися до кімнатної температури. Реакцію розбавляли етилацетатом, гасили водою та потім екстрагували три рази етилацетатом. Комбіновані органічні шари сушили над натрій сульфатом та концентрували у вакуумі, що дало сиру заголовну сполуку як рідину.

Зо Вихід: 362 мг, 1,35 ммол, 89 95. Припускали, що це - суміш стереоізомерів. РХМС т/2 268,3 (Ма1). "Н ЯМР (400 МГц, СОС»), характерні піки: б 7,22-7,28 (т, 2Н), 7,10-7,16 (т, 2Н), 3,63 (аа, 9-5,3, 5,1 Гц, 2Н), 2,75 (да, 9У-5,3, 5,1 Гц, 2Н).

Приклади.

Приклад 1 7-(4-Метил-1Н-імідазол-1-іл)-2--транс-2-(2-«(трифлуорометил)фенокси|циклобутил)-3,4- дигідро-2Н-піридо|1,2-а|піразин-1,6-діон, трифлуороацетат, сіль (1)

З СІ д Ко п Ко, 5 8, Ко, б о ---а-пНн0 ж ющо --я-ь 7060.

Ос

ЕзС (н-) ЕЗС ЕзС с4 сС7 св (о; лей | НОМ мно руда МН

ТМ

(в) Гу У о НВ

Гу Б ) - Р ак

Ем м. но-М ск уж О СРС РзС з 1 с9

Етап 1. Синтез сполуки: цис-2-(2-(трифлуорометил)фенокси|циклобутанол (С7).

Сполуку С4 (3,00 г, 13,0 ммол) розчиняли в метанолі (100 мл) та охолоджували до -78 76.

Додавали краплями натрій боргідрид (1,48 г, 39,1 ммол) протягом 10 хвилин, та суміш перемішували при -78"7С протягом додаткових 30 хвилин перед нагріванням до кімнатної температури та перемішували протягом 1 години. Реакцію гасили насиченим водним розчином натрій гідрогенкарбонатом (100 мл) та екстрагували дихлорометаном (2 х 150 мл). Органічні шари комбінували, промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (100 мл), сушили над магній сульфатом, фільтрували та концентрували під зниженим тиском. Два очищення через силікагелеву хроматографію ГІградієнти: 1) 0 90 - 50 95 етилацетат у гептані; 2) 0 95 - 50 95 дихлорометан у гептані| дали заголовну сполуку як безбарвну олію. Указану цис-стереохімію продукту визначали експериментально на базі досліджень МОЕ. Вихід: 650 мг, 2,80 ммол, 22 95.

І"Н ЯМР (400 МГц, СОС») б 7,60 (Бг да, 9У-7,8, 1,2 Гц, 1Н), 7,47 (бг дай, 9-82, 7,8, 1,2 Гц, 1Н), 7,04 (бг ад, У-7,6, 7,6 Гу, 1Н), 6,687 (Бг а, 9У-8,4 Гц, 1Н), 4,86-4,91 (т, 1Н), 4,45-4,53 (т, 1Н), 2,75 (й, 929,2 Гц, 1Н), 2,27-2,36 (т, 1Н), 2,02-2,22 (т, ЗН).

Етап 2. Синтез сполуки: цис-2-(2-(трифлуорометилуфенокси|циклобутил метансульфонат (С8).

Суміш С7 (484 мг, 2,08 ммол), триетиламіну (0,87 мл, 6,3 ммол) та дихлорометану (30 мл) охолоджували до 0 "С, та додавали краплями метансульфоніл хлорид (0,32 мл, 4,2 ммол) протягом 15 хвилин. Через додаткові 30 хвилин при 0 "С реакцію гасили насиченим водним розчином натрій гідрогенкарбонатом (50 мл), та суміш екстрагували дихлорометаном (2 х 50 мл). Комбіновані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (50 мл), сушили над магній сульфатом, фільтрували та концентрували у вакуумі, що дало заголовну сполуку як безбарвну олію. Вихід: 640 мг, 2,06 ммол, 99 95. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 7,60 (Бг аа, У-7,8, 1,2 Гу, 1Н), 7,45-7,51 (т, 1Н), 7,06 (Бг да, 9у-7,7, 7,6 Гц, 1Н), 6,88 (г а, У-8,4

Гу, 1Н), 5,26-5,32 (т, 1Н), 5,01-5,06 (т, 1Н), 2,95 (5, ЗН), 2,53-2,63 (т, 1Н), 2,37-2,46 (т, 1Н), 2,18-2,30 (т, 2Н).

Етап 3. Синтез сполуки: 2-Чтранс-2-(2-«(трифлуорометил)фенокси|циклобутил) аміно)етанол (С9).

Зо Суміш С8 (500 мг, 1,61 ммол) та 2-аміноетанолу (5 мл) нагрівали при 90 "С протягом 18 годин, потім - при 100 "С протягом додаткових 24 годин. Реакцію охолоджували, розбавляли етилацетатом (100 мл) та промивали водним розчином натрій гідроксиду (1 М, 5 х 50 мл).

Органічний шар сушили над магній сульфатом, фільтрували та концентрували у вакуумі.

Очищення через ВЕРХ (Соїштп: Рпепотепех І ипа С18(2), 5 мкм; мобільна фаза А: 0,1 95 мурашина кислота у воді; мобільна фаза В: 0,1 95 мурашина кислота в метанолі; градієнт: 5 95 - 100 95 В) дало заголовну сполуку як тверду речовину. Вихід; 191 мг, 0,694 ммол, 43 95. РХМС т/2 276,3 (М--НТ). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІЗз) б 8,49 (Бг 5, 1Н), 7,56 (бг а, 9-7,6 Гц, 1Н), 7,44-7,50 (т, 1Н), 7,04 (рг ад, 9-76, 7,6 Гц, 1Н), 6,92 (Бг а, 9У-8,4 Гц, 1Н), 4,90-4,97 (т, 1Н), 3,75-3,90 (т, ЗН), 2,99-3,15 (т, 2Н), 2,46-2,56 (т, 1Н), 2,21-2,31 (т, 1Н), 1,90-2,02 (т, 1Н), 1,77-1,89 (т, 1Н).

Етап 4. Синтез сполуки: 7-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-2--їтрансо-2-(2-«(трифлуорометил) фенокси|циклобутил)-3,4-дигідро-2Н-піридо|1,2-а|піразин-1,6-діон, трифлуороацетат, сіль (1).

Суміш РІ (35 мг, 0,13 ммол), С9 (39 мг, 0,14 ммол), О-(7-азабензотриазол-1-іл)-М,М,М',М'- тетраметилуроніум гексафлуорофосфату (НАТО, 149 мг, 0,92 ммол) та М,М- діізопропілетиламіну (0,89 мл, 0,51 ммол) у дихлорометані (2,3 мл) перемішували протягом 20 годин. Додавали воду (5 мл), та суміш екстрагували дихлорометаном (3 х 5 мл). Комбіновані органічні шари сушили над магній сульфатом, фільтрували та концентрували у вакуумі.

Очищення робили, застосовуючи реверсно-фазову ВЕРХ (колонка: Умаїегє Зипіїге С18, 5 мкм; мобільна фаза А: 0,05 95 трифлуорооцтова кислота у воді (об'ємна частка); мобільна фаза В: 0,05 95 трифлуорооцтова кислота в ацетонітрилі (об'ємна частка); градієнт: 10 95 - 100 95 В).

Вихід: 50 мг, 0,11 ммол, 85 95. РХМС т/2 459,1 (М--1). Час утримання: 2,53 хвилин (колонка:

УмМаїег5 АйЦапії5 аС18, 4,6 х 50 мм, 5 мкм; мобільна фаза А: 0,05 95 трифлуорооцтова кислота у воді (об'ємна частка); мобільна фаза В: 0,0595 трифлуорооцтова кислота в ацетонітрилі (об'ємна частка); градієнт: 595 - 9595 В протягом 4,0 хвилин, лінійна; швидкість потоку: 2 мл/хвилину).

Приклад 2 7-(4-Метил-1Н-імідазол-1-іл)-2--їтранс-2-(2--трифлуорометил)фенокси|циклопентил)-3,4- дигідро-2Н-піридо|1,2-а|піразин-1,6б-діон (2)

С те з; одильш и, ----

Нам МО мо он он о е НСІ (/-) (ї-)

ЕзС з сто см (5) г, і з, (4

НМ зло нам се о - -- в) е НСІ е НСІ о

ЕзС (-) ЕзС (т-) с13 се с12

МН ул:

ММ є НВг

У (9) р1 і,

БВ

ЩИТ М. що о 9, вс (н-)

Етап 1. Синтез сполуки: транс-2-(дибензиламіно)циклопентанол (С10).

До розчину транс-2-аміноциклопентанол гідрохлориду (385 мг, 2,82 ммол) у 1,2-дихлоретані додавали бензальдегід (748 мг, 7,04 ммол) та триетиламін (0,51 мл, 3,7 ммол). Суміш нагрівали до дефлегмації протягом 2 годин, охолоджували до кімнатної температури та додавали натрій триацетоксиборогідрид. Реакційну суміш нагрівали при дефлегмації протягом додаткових 18 годин, охолоджували до кімнатної температури, потім брали в дихлорометані. Органічний шар промивали насиченим водним розчином натрій гідрогенкарбонату та водою, потім сушили над магній сульфатом, фільтрували та концентрували у вакуумі. Очищення хроматографією на силікагелі (градієнт: 25 95 - 50 95 етилацетат у гептані) дало заголовну сполуку як золотисту олію. Вихід: 734 мг, 2,61 ммол, 93 95. РХМС п/з 282,2 (М--1). "Н ЯМР (400 МГц, СОС») б 7,35- 7,39 (т, 4Н), 7,32 (рг ад, 9-78, 7,2 Гц, 4Н), 7,21-7,26 (т, 2Н), 4,05-4,12 (т, 1Н), 3,79 (а, 9У-13,9 Гу, 2Н), 3,52 (а, 9-13,9 Гц, 2Н), 2,90-2,99 (т, 1Н), 1,74-1,95 (т, 2Н), 1,52-1,71 (т, ЗН), 1,39-1,49 (т, 1Н).

Етап 2. Синтез сполуки: транс-М,М-дибензил-2-(2-«(трифлуорометил)фенікси)

Коо) циклопентанамін (С11).

До розчину С10 (820 мг, 2,91 ммол) у тетрагідрофурані (20 мл) у трубці під високим тиском додавали натрій гідрид (60 95 в олії, 175 мг, 4,37 ммол). Через 15 хвилин уводили 1-флуоро-2-

(трифлуорометил)бензол (1,43 г, 8,74 ммол), трубку герметизували, та суміш нагрівали до 70 "С протягом 18 годин, після чого це охолоджували до кімнатної температури. Суміш брали в етилацетаті, потім промивали водою та насиченим водним розчином натрій хлориду; органічний шар сушили над магній сульфатом, фільтрували та концентрували у вакуумі. Очищення хроматографією на силікагелі (градієнт: 20 96 - 40 95 етилацетат у гептані) дало заголовну сполуку як золотисту олію. Вихід: 212 мг, 0,498 ммол, 17 95. РХМС т/з 426,2 (М--1). "Н ЯМР (400

МГц, СОСІ») б 7,55 (а, 9У-7,8 Гц, 1Н), 7,41 (да, 9-8,0, 7,8 Гц, 1Н), 7,34-7,39 (т, 4Н), 7,24-7,30 (т,

АН), 7,17-7,23 (т, 2Н), 7,03 (а, У-8,4 Гц, 1Нн), 6,95 (аа, У-7,6, 7,6 Гц, 1Н), 4,76-4,82 (т, 1Н), 3,68 (АВ квартет, Удв-14,0 Гу, Дмдв-41,1 Гц, 4Н), 3,50-3,57 (т, 1Н), 1,85-2,00 (т, 2Н), 1,62-1,84 (т,

АН).

Етап 3. Синтез сполуки: транс-2-(2--(трифлуорометил)фенокси|циклопентанамін, гідрохлорид, сіль (С12).

Розчин СІ11 (212 мг, 0,498 ммол), гідроген хлориду (4 М у 1,4-діоксані, 2 мл) та 10 965 Ра/С (100 мг) у метанолі (5 мл) гідрогенізували при 50 фунтах на квадратний дюйм у струшувачі Пара при 5070. Через З години реакцію фільтрували через Целіт та концентрували у вакуумі, що дало заголовну сполуку як темний осад. Вихід: 156 мг, кількісний. РХМС т/: 246,2 (М'-1).

Етап 4. Синтез сполуки: транс-М-(2-хлороетил)-2-(2-«трифлуорометил)фенокси циклопентанамін, гідрохлоридна сіль (С13).

До розчину С12 (130 мг, 0,463 ммол), триетиламіну (0,097 мл, 0,695 ммол) та натрій триацетоксиборогідриду (238 мг, 1,06 ммол) у метанолі (5 мл) додавали хлороацетальдегід (5595 розчин у воді, 0,071 мл, 0,60 ммол). Через З години реакційну суміш концентрували у вакуумі. Осад брали в дихлорометані та промивали насиченим водним розчином натрій гідрогенкарбонату та водою. Органічний шар сушили над магній сульфатом та фільтрували. До фільтрату додавали гідроген хлорид (2 М у діетилетері, 2 мл), та суміш концентрували у вакуумі, що дало заголовну сполуку як світлу коричневу тверду речовину. Цей матеріал брали до етапу без подальшого очищення. Вихід: 111 мг, 0,323 ммол, 70 95. РХМС т/: 308,1 (М--1).

Етап 5. Синтез сполуки: 1-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-2--трано-2-(2-«(трифлуоро метил)фенокси|циклопентил)-3,4-дигідро-2Н-піридо|1,2-а|піразин-1,6б-діон (2).

До розчину РІ (80 мг, 0,27 ммол) та С13 (110 мг, 0,32 ммол) у дихлорометані (5 мл)

Ко) додавали М,М-діїзопропілетиламін (0,19 мл, 1,07 ммол) та О-(7-азабензотриазол-1-іл)-М,М,М'М'- тетраметилуроніум гексафлуорофосфат (НАТИ, 9795, 124 мг, 0,32 ммол). Реакцію перемішували протягом 5 діб, потім брали в додатковому дихлорометані та промивали насиченим водним розчином натрій гідрогенкарбонату та водою. Органічний шар сушили над магній сульфатом, фільтрували та концентрували у вакуумі. Очищення реверсно-фазовою

ВЕРХ (колонка: Умаїеге ХВгідде С18, 5 мкм; мобільна фаза А: 0,03 95 амоній гідроксид у воді (об'ємна частка); мобільна фаза В: 0,03 95 амоній гідроксид в ацетонітрилі (об'ємна частка); градієнт: 30 95 - 70 95 В) дало заголовну сполуку як олію. Вихід: 3,6 мг, 7,6 мкмол, З 95. РХМС т/2 473,3 (М--1). Час утримання: 2,62 хвилин (колонка: УМаїег5 АМапіїз аС18, 4,6 х 50 мм, 5 мкм; мобільна фаза А: 0,05 95 трифлуорооцтова кислота у воді (об'ємна частка); мобільна фаза В: 0,05 956 трифлуорооцтова кислота в ацетонітрилі (об'ємна частка); градієнт: 595 - 9595 В протягом 4,0 хвилин, лінійна; швидкість потоку: 2 мл/хвилину).

Приклад З 2-їтранс-2-((6,7-Дифлуоронафталін-1-іл)/окси|Їциклобутил)-7-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-3,4- дигідро-2Н-піридо|1,2-а|піразин-1,6б-діон (3)

Зо

(в) ук МН

ОН М енве 9 С о, Ви іш х РІ Мова нн - ж - - ---Ш5.- НМ ОВ ----- БК з М М - / (н-) М (в-) м

ОН 014 С15 он ; ЕЕ (9) о мк до ів: М т М5СЇ хх МО Е Ц 0 бн-я | Омб6 -А- 7 са ї- М | ; (и

У 0 (ке) М (не) км М ств я о ст У 039

Етап 1. Синтез сполуки: 2-Іцис-2-(бензилокси)циклобутиліаміно)етанол (С14).

Розчин 2-(бензилокси)циклобутанону (отриманий згідно зі способом Р. Візеї єї аї., Єик. 9.

Ог9у. Спет. 1998, 4, 729-733; 2,35 г, 13,3 ммол) та 2-аміноетанолу (1,63 г, 26,7 ммол) у дихлорометані (47 мл) обробляли оцтовою кислотою (0,76 мл, 13,3 ммол) та натрій триацетоксиборогідридом (5,95 г, 26,7 ммол) і перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Додавали водний розчин натрій гідроксиду (1 М, 100 мл), та суміш екстрагували дихлорометаном (2 х 100 мл). Комбіновані органічні шари промивали водним розчином натрій гідроксиду (1 М, 100 мл), сушили над магній сульфатом та концентрували у вакуумі, що дало продукт як безбарвну олію. Вихід: 2,9 г, 13 ммол, 98 95. "Н ЯМР (400 МГц,

СОСІ») б 7,28-7,39 (т, 5Н), 4,51 (АВ квартет, дав-11,7 Гц, Дмав-61,1 Гц, 2Н), 4,13-4,18 (т, 1Н), 3,54-3,58 (т, 2Н), 3,32-3,39 (т, 1Н), 2,72-2,78 (т, 2Н), 2,5 (м ріг 5, 2Н), 2,05-2,14 (т, 1Н), 1,83-1,98 (т, ЗН).

Етап 2: Синтез сполуки: 2-|цис-2-(бензилокси)циклобутил|-7-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-3,4- дигідро-2Н-піридо|1,2-а|піразин-1,б-діон (С15).

Сполуку Р1 (2,40 г, 8,00 ммол) та С14 (2,00 г, 9,04 ммол) комбінували в дихлорометані (160 мл) та обробляли М,М-діізопропілетиламіном (6,06 мл, 34,8 ммол) та О-(7-азабензотриазол-1- іл)-М,М,М',М'-тетраметилуроніум гексафлуорофосфатом (НАТИ, 9795, 7,84 г, 20,0 ммол).

Реакцію перемішували при кімнатній температурі протягом 55 годин. Додавали воду (200 мл), та суміш екстрагували дихлорометаном (3 х 150 мл). Комбіновані органічні шари сушили над магній сульфатом та концентрували у вакуумі. Очищення хроматографією на силікагелі (градієнт: 50 95 - 100 95 (10 90 2 М аміак у метанолі / 90 96 етилацетат| в етилацетаті) дало заголовну сполуку як світлу жовту тверду речовину. Вихід: 2,95 г, 7,29 ммол, 91 95. "Н ЯМР (400

МГц, СОСІ»), характерні піки: б 8,35 (а, 9У-1,4 Гу, 1Н), 7,52 (а, 9У-7,8 Гц, 1Н), 7,23-7,35 (т, 6Н), 7,18-7,20 (т, 1Н), 5,22-5,29 (т, 1Н), 4,45 (АВ квартет, дав-11,7 Гц, Дмдв-:52,2 Гц, 2Н), 4,06-4,18 (т, 2Н), 3,68-3,79 (т, 2Н), 2,46-2,58 (т, 1Н), 2,31 (й, 9-0,8 Гу, ЗН).

Етап 3: Синтез сполуки: 2-Іцис-2-гідроксициклобутил|-7-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-3,4- дигідро-2Н-піридо|1,2-а|піразин-1,б-діон (С16).

Сполуку С15 (2,50 г, 6,18 ммол) змішували з дихлорометаном (110 мл), обробляли

Зо метансульфоновою кислотою (27 мл) та перемішували при кімнатній температурі протягом 1,5 годин. Додавали водний натрій гідроксид (6 М) до досягнення рН 12, а потім суміш екстрагували дихлорометаном (3 х 150 мл, потім - 5 х 50 мл). Комбіновані органічні шари сушили над магній сульфатом та концентрували у вакуумі. Силікагелева хроматографія (градієнт: 50 95 - 100 95 (20 90 2 М аміак у метанолі / 80 9о етилацетат)| в етилацетаті) надавала заголовну сполуку як білу тверду речовину. Вихід: 1,40 г, 4,45 ммол, 72 95. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,24 (й, 91,2

Гу, 1Н), 7,36 (а, У-7,6 Гу, 1), 7,15 (а, 9-7,8 Гц, 1Н), 7,03-7,05 (т, 1Н), 4,70-4,78 (т, 2Н), 4,26- 4,40 (т, 2Н), 3,99 (даа, 9У-13,4, 6,9, 4,3 Гц, 1Н), 3,68 (ааа, 9У-13,3, 7,8, 4,3 Гц, 1Н), 2,54-2,65 (т, 1Н), 2,26 (а, 9-0,8 Гц, ЗН), 2,20-2,34 (т, 2Н), 1,89-1,99 (т, 1Н).

Етап 4: Синтез сполуки: цис-2-(7-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-1,6-діоксо-1,3,4,6-тетрагідро-2Н- піридо|1,2-а|Іпіразин-2-іл|циклобутил метансульфонат (С17).

Додавали краплями метансульфоніл хлорид (148 мкл, 1,91 ммол) до 0 "С розчину С16 (150 мг, 0,47 ммол) та триетиламіну (530 мкл, 3,82 ммол) у дихлорометані (15 мл), та суміш перемішували протягом 20 хвилин. Додавали воду (50 мл), та суміш екстрагували дихлорометаном (3 х 50 мл). Комбіновані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду, сушили над магній сульфатом та концентрували у вакуумі, що дало заголовну сполуку як світлу жовту тверду речовину. Вихід: 175 мг, 0,45 ммол, 94 95. РХМС т/27 393,4 (М--1). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,24 (й, 9-1,2 Гц, 1), 7,44 (а, 9-7,8 Гц, 1Н), 7,24 (а, 97,6 Гц, 1), 7,13-7,15 (т, 1Н), 5,30-5,35 (т, 1Н), 5,13-5,20 (т, 1Н), 4,47 (ада, половина зразку

АВХУ, 9У-14,3, 7,6, 4,1 Гц, 1Н), 4,37 (дда, половина зразку АВХУ, 9У-14,4, 7,4, 4,0 Гц, 1Н), 3,96 (ада, 9У-13,3, 7,4, 4,1 Гц, 1Н), 3,74 (ада, 9У-13,2, 7,6, 4,0 Гу, 1Н), 2,99 (5, ЗН), 2,66-2,77 (т, 1Н), 2,29 (а, 9-1,0 Гц, ЗН), 2,24-2,50 (т, ЗН).

Етап 5: Синтез сполуки: 2-(транс-2-((6,7-дифлуоронафталін-1-іл)/уокси|Їциклобутил)-7-(4- метил-1Н-імідазол-1-іл)-3,4-дигідро-2Н-піридої/1,2-а|піразин-1,6-діон (3).

Суміш С17 (20 мг, 51 мкмол), 6,7-дифлуоронафталін-1-олу (9,2 мг, 51 мкмол) та калій карбонату (35,6 мг, 255 мкмол) у диметилсульфоксиді (1,0 мл) нагрівали до 100 "С протягом З годин, фільтрували та очищували реверсно-фазовою ВЕРХ (колонка: Умаїег5 ХВгідде С18, 5 мкм; мобільна фаза А: 0,03 95 амоній гідроксид у воді (об'ємна частка); мобільна фаза В: 0,03 95 амоній гідроксид в ацетонітрилі (об'ємна частка); градієнт: 2095 - 70 95 В). РХМС т/: 477,0 (М-.1). Час утримання: 2,58 хвилин (колонка: Умаїег5 АЦапії5 аС18, 4,6 х 50 мм, 5 мкм; мобільна фаза А: 0,05 95 трифлуорооцтова кислота у воді (об'ємна частка); мобільна фаза В: 0,05 95 трифлуорооцтова кислота в ацетонітрилі (об'ємна частка); градієнт: 5 95 - 95 95 В протягом 4,0 хвилин, лінійна; швидкість потоку: 2 мл/хвилину).

Приклад 4 2-(13-(4-Хлоро-3-«-трифлуорометил)феніл|-4,5-дигідро-1,2-оксазол-5-ілуметил)-7-(4-метил-1 Н- імідазол-1-іл)-3,4-дигідро-2Н-піридо|1,2-а|піразин-1,6-діон (4) (6) (в) аа о -и ТОН ї | вся де ИН -- ок м.

М е НВг М

Ж Ге) / Ге) р1 С18 н он С 7 НО. 2 СЕ о СЕЗ НОМ ши фі З шо ви в о сі

С19 хх М, с20

М хо

М де

С18 (в)

СО;

ММ мо ' / о ух СЕЗ

СІ

Етап 1: Синтез сполуки: 7-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-2-(проп-2-ен-1-іл)-3,4-дигідро-2Н- піридо|1,2-а|піразин-1,6-діон (С18).

Зо Сполуку РІ (2,02 г, 6,73 ммол) та 2-(проп-2-ен-1-іламіно)етанол (отриманий згідно зі способом М. Майешиссі еї аї!., публікація заявки США 2007, 5 20070060534 А1 20070315) (681 мг, 6,73 ммол) комбінували в дихлорометані (40 мл) та М, М-діїзопропілетиламіні (5,86 мл, 33,7 ммол), та суміш перемішували до гомогенного стану. Додавали О-(7-азабензотриазол-1-іл)-

М,М,М',М'-тетраметилуроніум гексафлуорофосфат (НАТИ, 97 95, 7,92 г, 20,2 ммол), та реакцію перемішували при кімнатній температурі протягом 48 годин. Додавали водний розчин натрій гідроксиду (1 М), та суміш екстрагували три рази 20 95 ізопропанолом у хлороформ. Комбіновані органічні шари сушили над натрій сульфатом та концентрували у вакуумі. Очищення робили,

застосовуючи силікагелеву хроматографію (градієнт: 095 - 2095 |(2 М МНз у метанолі| у дихлорометані), а потім - розтирання до порошку з етилацетатом. Вихід: 718 мг, 2,52 ммол, 38 95. Другу порцію отримували з фільтрату через друге розтирання до порошку. Вихід: 221 мг, 0,77 ммол, 11 95. "Н ЯМР (400 МГц, СОС») б 8,28 (й, 9-1,2 Гц, 1Н), 7,47 (а, 9-78 Гц, 1Н), 7,29 (й, 7,6 Гц, 1Н), 7,13-7,15 (т, 1Н), 5,83 (аа, 9У-16,8, 10,5, 6,1 Гц, 1Н), 5,28-5,35 (т, 2Н), 4,34-4,38 (т, 2Н), 4,21 (аада, 9У-6,0, 1,4, 1,2 Гц, 2Н), 3,63-3,67 (т, 2Н), 2,30 (а, 9У-1,0 Гц, ЗН).

Етап 2: Синтез сполуки: (Е)-1-(4-хлоро-3-«трифлуорометил)феніл|-М-гідроксиметанімін (С159).

До розчину /4-хлоро-3-(трифлуорометил)бензальдегіду (93,9 мг, 0,45 ммол) у тетрагідрофурані (0,9 мл) та етанолі (0,9 мл) додавали гідроксиламін (50 95 у воді, 0,20 мл), та реакцію тримали при кімнатній температурі протягом 36 годин. Додавали метанол (3,0 мл), розчинник видаляли у вакуумі та осад розтирали до порошку з толуолом (2 х 1 мл), що дало заголовну сполуку як тверду речовину. Вихід: 101 мг, 0,45 ммол, 100 95.

Етап 3: Синтез сполуки: 4-хлоро-М-гідроксил-3-«(трифлуорометил)бензолкарбокси імідоілхлорид (С20).

До розчину С19 (101 мг, 0,45 ммол) у М.М-диметилформаміді (1,05 мл) додавали М- хлоросукцинімід (0,45 М у М,М-диметилформаміді, 1,05 мл, 0,47 ммол). Реакційну суміш нагрівали до 60 "С протягом З годин, потім охолоджували до кімнатної температури та застосовували безпосередньо в наступному етапі.

Етап 4: Синтез сполуки: 2-(13-(4-хлоро-3--трифлуорометил)феніл|)-4,5-дигідро-1,2-оксазол-5- ілуметил)-7-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-3,4-дигідро-2Н-піридої/1,2-а|піразин-1,6-діон (4).

Розчин С18 (0,4 М у дихлорометані, 0,375 мл, 0,15 ммол) додавали до сирої реакційної суміші з попереднього етапу, а потім - додавання М-метилморфоліну (1,0 М у М,М- диметилформаміді, 0,60 мл, 0,60 ммол), та реакційну суміш залишали при кімнатній температурі протягом 66 годин. Після видалення розчинників у вакуумі осад розчиняли в 1,2- дихлоретані (5,0 мл) та обробляли 50 95 насиченим водним розчином натрій гідрогенкарбонату (4,0 мл). Водний шар екстрагували 1,2-дихлоретаном (4,0 мл), та комбіновані органічні шари концентрували у вакуумі. Очищення через ревесно-фазову рідинну хроматографію високого тиску (ВЕРХ) (колонка: Рпепотепех Сетіпі С18, 5 мкм; мобільна фаза А: 0,1 95 амоній гідроксид у воді (об'ємна частка); мобільна фаза В: 0,1 95 амоній гідроксид у метанолі (об'ємна частка); градієнт: 595 - 100 95 В) дало матеріал, визначений як вказаний ізомер 3,5-двозаміщеного дигідро-1,2-оксазолу на основі 2-розмірних експериментів ЯМР. Це концентрували з етилацетату три рази, що дало заголовну сполуку як жовту тверду речовину. Вихід: 5,7 мг, 0,011 ммол, 7 96. РХМС т/: 505,9 (М--1). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,24 (й, 9-12 Гу, 1Н), 7,87 (й, 9-22 Гц, 1Н), 7,54-7,64 (т, 2Н), 7,45 (й, 9-7,8 Гц, 1Н), 7,26 (а, 9У-8 Гц, 1Н, припустимо; частково закритий піком розчинника), 7,13-7,16 (т, 1Н), 5,11-5,20 (т, 1Н), 4,45 (ада, 9-14,3, 7,0, 41 Гу, 1Н), 4,31 (ада, 9У-14,3, 7,6, 4,3 Гц, 1Н), 3,87-4,04 (т, ЗН), 3,74 (аа, 9У-14,4, 6,7 Гц, 1Н), 3,63 (аа, половина зразку АВХ, 9У-17,5, 10,7 Гц, 1Н), 3,47 (да, половина зразку АВХ, 9У-17,6, 7,2 Гц, 1Н), 2,28 (рі 5, ЗН).

Приклад 5 2-Іциб-2-(4-Флуоро-2-«трифлуорометил)фенокси|циклопентил)- 7-(4-метил-1 Н-імідазол-1-іл)-

З3,4-дигідро-2Н-піридо|1,2-а|піразин-1,6-діон (5) (о;

Ек МН о но до НВ я;

О о найтоН Мн он У ві ГОМ а ДИ обу (н-) М (не) мк сб21 с22 дис о с хх «у СЕз Е () -Чй М. (у С, м/о в

Етап 1. Синтез сполуки: трано-2-К(2-гідроксиетил)аміно|циклопентанол (С21).

Суміш 6б-оксабіцикло!|З3,1,0)гексану (3,00 г, 35,7 ммол) та 2-аміноетанолу (2,18 г, 35,7 ммол) в етанолі (15 мл) перемішували при 80 "С у герметичній трубці протягом 16 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та концентрували у вакуумі. Очищення, застосовуючи силікагелеву хроматографію (елюент: метанол у дихлорометані) дало заголовну сполуку. Вихід: 1,6 г, 11 ммол, 31 95. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 4,43-4,64 (ріг т, 2Н), 3,68- 3,75 (т, 1Н), 3,44 (І, 9-5,6 Гц, 2Н), 2,71-2,77 (т, 1Н), 2,58-2,63 (т, 2Н), 1,73-1,89 (т, 2Н), 1,47- 1,64 (т, 2Н), 1,34-1,44 (т, 1Н), 1,17-1,28 (т, 1Н).

Етап 2. Синтез сполуки: 2-Ітранс-2-гідроксициклопентил)|-7-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-3,4- дигідро-2Н-піридо|1,2-а|піразин-1,б-діон (С22).

Реакцію С21 з РІ1 робили згідно із загальною процедурою синтезу сполуки: 1 у прикладі 1.

Коли реакцію завершували як визначено тонкошаровою хроматографією, реакційну суміш розбавляли водою. Водний шар екстрагували три рази 5 95 метанолом у дихлорометані, та комбіновані органічні шари сушили над натрій сульфатом і концентрували у вакуумі.

Силікагелева хроматографія (елюент: метанол у дихлорометані) та розтирання до порошку з етилацетатом дало заголовну сполуку як не зовсім білу тверду речовину. Вихід: 340 мг, 1,04 ммол, 22 965. РХМС п/2 329,0 (М'-1). "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 5 8,27 (5, 1Н), 7,80 (а, 9У-7,3 Гц, 1Н), 7,42 (5, 1Н), 7,08 (а, 9У-7,3 Гц, 1Н), 4,85-4,98 (ріг т, 1Н), 4,44-4,60 (т, 1Н), 4,03-4,36 (т, ЗН), 3,59-3,68 (т, 2Н), 2,15 (5, ЗН), 1,42-1,96 (т, 6Н).

Етап 3. Синтез сполуки: 2-Іцис-2-(А4-флуоро-2-«-трифлуорометил)фенокси|цикло пентил)-7-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-3,4-дигідро-2Н-піридо|1,2-а|піразин-1,б-діон (5).

Трифенілфосфін (12,2 мг, 0,046 ммол) додавали до розчину С22 (11 мг, 0,033 ммол) та 4- флуоро-2-(трифлуорометил)фенолу (7,4 мг, 0,041 ммол) у тетрагідрофурані (0,5 мл). Реакційну суміш обробляли розчином діїзопропіл азодікарбосилату (9495, 0,015 мл, 0,071 ммол) у тетрагідрофурані та нагрівали при 50 "С протягом 18 годин, потім - при 90 "С протягом 4 годин.

Знов додавали ті самі кількості трифенілфосфіну та діїзопропіл азодикарбосилату, та нагрівання продовжували при 90 "С протягом додаткових 4 діб. Суміш концентрували у вакуумі.

Очищення реверсно-фазовою ВЕРХ (колонка: УМаїег5 ХВгідде С18, 5 мкм; мобільна фаза А: 0,03 95 амоній гідроксид у воді (об'ємна частка); мобільна фаза В: 0,03 95 амоній гідроксид в ацетонітрилі (об'ємна частка); градієнт: 40 95 - 100 95 В) дало заголовну сполуку. Вихід: 2,8 мг,

Зо 5,7 мкмол, 17 96. РХМС т/2 491,1 (М.-1). Час утримання: 2,32 хвилин (колонка: Умаїег5 АЦапіі5 ас18, 4,6 х 50 мм, 5 мкм; мобільна фаза А: 0,05 95 трифлуорооцтова кислота у воді (об'ємна частка); мобільна фаза В: 0,05 95 трифлуорооцтова кислота в ацетонітрилі (об'ємна частка); градієнт: 5 95 - 95 95 В протягом 4,0 хвилин, лінійна; швидкість потоку: 2 мл/хвилину).

Приклад 6 7-(4-Метил-1Н-імідазол-1-іл)-2-((25,35,5Н)-3-метил-5-І(4-(трифлуорометил)фенілі|тетра гідрофуран-2-іл)уметил)-3,4-дигідро-2Н-піридої|1,2-а|піразин-1,6-діон (6) сі о у ХО (о в СНУ зі. бу Я (свв Су - С оро зр

Ше - ) с23 СиВг-Мез5 сг у ен мов, М ув систе ОО 7 с26 с25 СЕз

) Озфо о с27 5 с28 о но. МН, о ММ не г) що о 7 тОо-Куе Рг туту св

МЕМ М КУ --ШВ60ОШ8-- Н ї /- Ов с29

Етап 1. Синтез сполуки: (55)-5-(ЦПгрет-бутилідифеніл)силіл|окси)уметил)фуран-2(5Н)-он (С23).

Імідазол (1,22 г, 17,6 ммол) та трет-бутилідифеніл)силіл хлорид (3,95 мл, 15,4 ммол) додавали до розчину (55)-5-(гідроксиметил)/фуран-2(5Н)-ону (1,60 г, 14,0 ммол) у М,М- диметилформаміді (50 мл), та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. Потім це розподіляли між трет-бутил метил-етером та водою; органічний шар промивали двічі водою, сушили над магній сульфатом, фільтрували та концентрували у вакуумі. Силікагелева хроматографія (градієнт: 5 95 - 30 95 етилацетат у гептані) дала продукт як білу тверду речовину. Вихід: 5,20 г, кількісний. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 7,63-7,66 (т, 4Н), 7,38-7,49 (т, 7Н), 6,19 (да, 9У-5,7, 2,0 Гу, 1Н), 5,06-5,10 (т, 1Н), 3,93 (ад, половина зразку АВХ,

У-10,9, 4,5 Гц, 1Н), 3,88 (ад, половина зразку АВХ, 9-10,8, 5,0 Гц, 1Н), 1,05 (5, 9Н).

Етап 2. Синтез сполуки: (45, 55)-5-(Ігрет-бутил(ідифеніл)силіл|окси)метил)-4- метилдигідрофуран-2(ЗН)-он (С24).

Комплекс купрум(І) бромід-диметил сульфід (9995, 3,65 г, 17,6 ммол) суспендували в дієтилетері (25 мл) та охолоджували до 0 "С. Після додавання по краплям метиллітію (1,6 М розчину в діетилетері, 22,0 мл, 35,2 ммол) реакційну суміш охолоджували до -25 "С. Додавали розчин С23 (3,10 г, 8,79 ммол) у діетилетері (20 мл) при такій швидкості, щоб температура реакції трималась нижче -20 "С. Через 30 хвилин реакцію гасили насиченим водним розчином амоній хлориду (50 мл) та нагрівали до кімнатної температури. Суміш екстрагували діетилетером, та комбіновані органічні шари сушили над магній сульфатом, фільтрували та концентрували під зниженим тиском, що дало продукт як густу олію, яку застосовували в наступному етапі без додаткового очищення. Вихід: 3,20 г, 8,68 ммол, 99 95. "Н ЯМР (400 МГц,

СОбсІі») б 7,65-7,69 (т, 4Н), 7,38-7,48 (т, 6Н), 4,09-4,13 (т, 1Н), 3,87 (да, половина зразку АВХ, 911,5, 3,3 Гц, 1Н), 3,73 (ад, половина зразку АВХ, 9-11,5, 3,5 Гц, 1Н), 2,83 (да, 9У-17,6, 8,8 Гу, 1Н), 2,53-2,64 (т, 1Н), 2,18 (ад, 9У-17,4, 7,0 Гц, 1Н), 1,14 (а, 9-7,0 Гу, ЗН), 1,06 (5, 9Н).

Етап 3. Синтез сполуки: (45,55)-5-(Ігрет-бутил(ідифеніл)силіл|окси)метил)-4-метил-2-І|4- (трифлуорометил)фенілітетрагідрофуран-2-ол (С25).

Тонко подрібнений церій хлорид (95 95, 6,98 г, 26,9 ммол) нагрівали при 135 "С під високим

Зо вакуумом протягом 2 годин, а потім охолоджували до кімнатної температури. Додавали до цього матеріалу розчин С24 (3,20 г, 8,68 ммол) у тетрагідрофурані (40 мл); отриману суміш перемішували протягом 1 години, а потім охолоджували до внутрішньої температури -45 76.

Додавали розчин (4-(трифлуорометил)фенілі|магній броміду (0,48 М у тетрагідрофуран, 54,3 мл, 26,1 ммол) при швидкості, яка тримала температуру реакції нижче -40 "С, та перемішування продовжували протягом 1 години. Реакцію гасили насиченим водним розчином амоній хлориду (30 мл) та фільтрували через Целіт. Фільтрат екстрагували трет-бутил метил-етером, та комбіновані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду, сушили над натрій сульфатом, фільтрували та концентрували у вакуумі. Продукт, отриманий як олію, застосовували без додаткового очищення. Вихід: 4,4 г, 8,6 ммол, 99 9.

Етап 4. Синтез сполуки: трет-бутил(((25,35,52К)-3-метил-5-(4-«(трифлуорометил) фенілі|тетрагідрофуран-2-ілуметокси)дифенілсилан (С26).

Сполуку С25 (4,4 г, 8,6 ммол) розчиняли в дихлорометані (50 мл) та охолоджували до -1718 "С. Додавали триетилсилан (98 95, 6,97 мл, 42,8 ммол), а потім - додавання по краплям бор трифлуорид діетилетерату (98 95, 5,50 мл, 42,7 ммол). Через 1 годину при -78 "С реакцію гасили насиченим водним розчином натрій гідрогенкарбонату, нагрівали до кімнатної температури та екстрагували трет-бутил метил-етером. Комбіновані органічні шари сушили над магній сульфатом, фільтрували, комбінували із продуктом однакової реакції, проведеної на 2,5 г (4,р9 ммол) С25, та концентрували у вакуумі. Два хроматографічні очищення на силікагелі (1) градієнт: 0 95 - 2,5 95 етилацетату в гептані; 2) елюент: 1 95 етилацетат у гептані| дали продукт (ізомер другого елюювання з колонки) як олію. Вихід: 1,19 г, 2,39 ммол, 18 95. Указану відносну стереохімію визначали на основі досліджень "Н ЯМР, зроблених на продукті етапу. Продукти споріднених реакцій (дивись нижче) визначено як сполуки подібної стереохімії. "Н ЯМР (400

МГц, СОС») 6 7,70-7,75 (т, 4Н), 7,51 (в, 4Н), 7,36-7,48 (т, 6Н), 5,10 (аа, У-7,0, 6,8 Гц, 1Н), 3,91 (да, половина зразку АВХ, 9У-10,9, 4,1 Гу, 1Н), 3,80 (да, половина зразку АВХ, У-10,9, 4,3 Гц, 1Н), 3,72 (ада, 957,1, 4,1, 4,0 Гц, 1Н), 2,29-2,41 (т, 1Н), 1,97-2,09 (т, 2Н), 1,09 (5, 9Н), 1,07 (а, 9-6,8

Гц, ЗН).

Етап 5. Синтез сполуки: ц25,35,5К)-3-метил-5-І4-«трифлуорометил)феніл|тетра гідрофуран-2-ілуметанол (С27).

Тетрабутиламоній флуорид (1,0 М розчин у тетрагідрофурані, 2,62 мл, 2,62 ммол) додавали до розчину С26 (1,19 г, 2,39 ммол) у тетрагідрофурані (15 мл). Через 1 годину при кімнатній температурі додавали трет-бутил метил-етер, та суміш промивали водою, сушили над натрій сульфатом, фільтрували та концентрували у вакуумі. Хроматографія на силікагелі (градієнт: 10 95 - 50 95 етилацетат у гептані) надала продукт як безбарвну олію. Вихід: 530 мг, 2,04 ммол, 85 95. Указану відносну стереохімію підтверджували дослідженням МОЕ на С27 та його арил- стереоізомері, який отримували тим же шляхом з ізомеру першого елюювання попереднього етапу. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 7,60 (Бг а, 9У-8,0 Гц, 2Н), 7,44-7,49 (т, 2Н), 5,09 (аа, 9-72, 7,0

Гу, 1Н), 3,84-3,91 (т, 1Н), 3,67-3,75 (т, 2Н), 2,16-2,27 (т, 1Н), 2,05-2,10 (т, 2Н), 1,90 (ре 5, 1Н), 1,13 (а, 9У-6,8 Гц, ЗН).

Етап б. Синтез сполуки: ц25,35,5К)-3-метил-5-І4-«трифлуорометил)феніл|тетра гідрофуран-2-іл)уметил метансульфонат (С28).

Продукт, отриманий як олію, отримували із С27 згідно із загальною процедурою синтезу сполуки: С8 у прикладі 1. Вихід: 689 мг, 2,04 ммол, 100 95. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 7,61 (Бга, 3-81 Гц, 2Н), 7,45-7,49 (т, 2Н), 5,13 (Бг аа, 9У-7,1, 6,9 Гц, 1Н), 4,43 (да, половина зразку АВХ,

У-11,0, 3,4 Гц, 1Н), 4,37 (да, половина зразку АВХ, )-11,0, 5,6 Гц, 1Н), 3,90 (дааа, 9у-7,2, 5,6, 3,3

Зо Гу, 1Н), 3,07 (5, ЗН), 2,18-2,30 (т, 1Н), 2,07-2,12 (т, 2Н), 1,17 (а, 9-6,8 Гу, ЗН).

Етап 1. Синтез сполуки: 2-((25,35,58)-3-метил-5-(4-(трифлуорометил)феніл) тетрагідрофуран-2-ілуметил)аміно|етанол (С29).

Сполуку С28 (689 мг, 2,04 ммол) комбінували з 2-аміноетанолом (96 95, 2 мл, 30 ммол) та нагрівали до 85 "С протягом 2 годин. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш розподіляли між трет-бутил метил-етером та водою (10 мл). Органічний шар сушили над натрій сульфатом, фільтрували та концентрували у вакуумі, що дало продукт як густу олію.

Вихід: 618 мг, 2,04 ммол, 100 95. РХМС т/: 304,2 |МАНУ. "Н ЯМР (400 МГц, СОС») б 7,59 (Ббга, 9-8 Гц, 2Н), 7,42-7,47 (т, 2Н), 5,05 (Бг ад, У-6,8, 6,6 Гц, 1Н), 3,69-3,75 (т, 1Н), 3,67 (Її, 9-53 Гу, 2Н), 2,79-2,94 (т, 4Н), 2,01-2,12 (т, ЗН), 1,11 (а, 9У-6,2 Гц, ЗН).

Етап 8. Синтез сполуки: /7-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-2-((25,35,58)-3-метил-5-І|4- (трифлуорометил)фенілітетрагідрофуран-2-ілуметил)-3,4-дигідро-2Н-піридо|1,2-а) піразин-1,6б-діон (б).

До розчину Р2 (514 мг, 2,01 ммол) та С29 (610 мг, 2,01 ммол) у дихлорометані (20 мл) додавали М,М-діїзопропілетиламін (1,23 мл, 7,06 ммол) та О-(7-азабензотриазол-1-іл)-М,М,М'М'- тетраметилуроніум гексафлуорофосфат (НАТИ, 99 95, 1,78 г, 4,63 ммол). Реакційну суміш нагрівали при дефлегмації протягом 2 годин, потім розбавляли додатковим дихлорометаном та промивали насиченим водним розчином натрій гідрогенкарбонату, водою та насиченим водним розчином натрій хлориду. Органічний шар сушили над натрій сульфатом, фільтрували та концентрували у вакуумі. Осад очищували через силікагелеву хроматографію (градієнт: 0 95 .- 5 95 (70,7 М аміак у метанолі| в етилацетаті). Отриману з колонки не зовсім білу піну обробляли етилацетатом; після відстоювання створено осад. Його відокремлювали фільтрацією та промивали малими кількостями етилацетату та трет-бутил метил-етеру, що дало продукт як білу тверду речовину. Вихід: 243 мг, 0,499 ммол, 25 956. РХМС т/: 487,3 МАН. "Н ЯМР (400

МГц, СОСІ») 6 8,33 (й, 9У-1,3 Гц, 1Н), 7,62 (бБга, 9-81 Гц, 2Н), 7,49 (а, 9-7,7 Гц, 1Н), 7,43 (бга, 9У-8

Гц, 2Н), 7,29 (а, 9-7,7 Гц, 1Н), 7,15-7,17 (т, 1Н), 5,04 (Брг аа, 9-7, 7 Гц, 1Н), 4,40 (ада, половина зразку АВХУ, 9У-14,2, 7,2, 4,2 Гц, 1Н), 4,30 (ада, половина зразку АВХУ, 9-14 2, 7,7, 4,2 Гц, 1Н), 4,22 (аа, 9У-14,0, 2,5 Гц, 1Н), 3,99 (ада, 9У-13,5, 7,9, 4,2 Гц, 1Н), 3,79-3,87 (т, 2Н), 3,46 (ай, 9У-14,0, 8,0 Гу, 1Н), 2,32 (а, 9-1,0 Гу, ЗН), 2,06-2,11 (т, ЗН), 1,19-1,22 (т, ЗН).

Приклад 7

2-25, 48, 55)-4-Флуоро-5-І(4-(трифлуорометил)фенілітетрагідрофуран-2-ілуметил)-7-(4- метил-1 Н-імідазол-1-іл)-3,4-дигідро-2Н-піридо|1,2-а|піразин-1,6-діон (7) (о)

Ма оо; / " 2 5-4 ) о8-М Кф

У б ах о в : зі бе но о --- бі. о ----я Ко)

С вв і с30 С31 Е / ду кВ, КДД зі. зі. пла нина сзз в с32 є СЕЗ 0..0 мя

Стз с є о -ь- ото СЕ но (в) З

ТРТосза с3з5 р о ме ру мим М Її у рР2 но-иМ

Е - --;я3-2-- - / о 7 сзб

Етап 1. Синтез сполуки: (55)-5-(Ігрет-бутил(ідифеніл)силіл|окси)метил)дигідро фуран-2(ЗН)- он (С30). (55)-5-(Гідроксиметил)дигідрофуран-2(ЗН)-он перетворювали до продукту згідно із загальною процедурою синтезу сполуки: С23 у прикладі 6. У цьому випадку сирий продукт перекристалізовували з гексанів, та продукт отримували як білу тверду речовину. Вихід: 10,6 г, 29,9 ммол, 56 95. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 7,65-7,69 (т, 4Н), 7,38-7,48 (т, 6Н), 4,58-4,64 (т, 1Н), 3,89 (да, половина зразку АВХ, 9-11,3, 3,3 Гу, 1Н), 3,70 (да, половина зразку АВХ, 9-11,3, 3,3 Гу, 1Н), 2,69 (ада, половина зразку АВХУ, 9У-17,7, 10,2, 7,1 Гц, 1Н), 2,52 (дда, половина зразку АВХУ, 9У-17,8, 10,0, 6,6 Гц, 1Н), 2,18-2,35 (т, 2Н), 1,07 (5, 9Н).

Етап 2. Синтез сполуки: (32К,55)-5-(Цгрет-бутилідифеніл)силіл|окси)метил)-3- флуородигідрофуран-2(ЗН)-он (С31).

Розчин СЗ30 (5,00 г, 14,1 ммол) та М-флуоро-М-(фенілсульфоніл)бензол сульфонаміду (4,45 г, 14,1 ммол) у тетрагідрофурані (50 мл) охолоджували до -78 "С. Додавали краплями розчин літій біс(триметилсиліл)аміду (1,0 М у тетрагідрофурані, 14,1 мл, 14,1 ммол) протягом 15 хвилин, та реакційну суміш перемішували при -78 "С протягом 2 годин. Реакцію гасили насиченим водним розчином амоній хлориду (15 мл), нагрівали до кімнатної температури та розподіляли між трет-бутил метил-етером та насиченим водним розчином натрій гідрогенкарбонату. Органічний шар промивали насиченим водним розчином натрій гідрогенкарбонату та насиченим водним розчином натрій хлориду, потім сушили над магній сульфатом, фільтрували та концентрували у вакуумі. Очищення хроматографією на силікагелі (градієнт: 5 95 - 30 95 етилацетат у гептані), рекристалізація з гексанів дали продукт як білу тверду речовину. Вихід: 1,64 г, 4,40 ммол, 31 95. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 7,61-7,66 (т, 4Н), 7,39-7,50 (т, 6Н), 5,50 (даа, 9У-52,7, 8,6, 7,6 Гу, 1Н), 4,69-4,74 (т, 1Н), 3,93 (ада, У-11,6,22,22

Гц, 1Н), 3,62 (ай, 9У-11,5, 2,0 Гц, 1Н), 2,71 (дада, ю-13,6, 9,4, 8,6, 2,4 Гц, 1Н), 2,55 (дадча, 9У-27,7, 13,6, 8,8, 7,7 Гц, 1Н), 1,06 (5, 9Н).

Етап 3. Синтез сполуки: (ЗК,55)-5-(ЦІгрет-бутилідифеніл)силіл|окси)метил)-3-флуоро-2-|4- (трифлуорометил)фенілітетрагідрофуран-2-ол (С32).

Сполуку С31 перетворювали до продукту згідно із загальною процедурою синтезу сполуки:

С25 у прикладі 6. Продукт отримували як олію, яку брали безпосередньо до етапу. Вихід: 2,20 г, 4,24 ммол, 99 95.

Етап 4. Синтез сполуки: трет-бутил((25,4Е,55)-4-флуоро-5-(4-(трифлуорометил) фенілі|тетрагідрофуран-2-ілуметокси)дифенілсилан (С33).

Продукт отримували із С32, застосовуючи загальну процедуру для синтезу сполуки: С26 у прикладі 6. У цьому випадку очищення робили, застосовуючи силікагелеву хроматографію (градієнт: 0 95 - 5 95 етилацетат у гептані). Вихід: 890 мг, 1,77 ммол, 42 95. Указана відносна стереохімія відповідала дослідженням МОЕ, зробленим на продукті. "Н ЯМР (400 МГц, СОС») б 7,69-7,74 (т, 4Н), 7,58-7,62 (т, 2Н), 7,53 (рг а, половина квартету Ббг АВ, 9У-8 Гц, 2Н), 7,37-7,49 (т, 6Н), 5,22 (Бг а, 9У-26,6 Гу, 1Н), 4,93-5,11 (т, 1Н), 4,43-4,50 (т, 1Н), 4,10 (аа, 9У-11,4, 3,2 Гц, 1Н), 3,84 (ай, 9У-11,3, 3,5 Гу, 1Н), 2,08-2,32 (т, 2Н), 1,11 (в, 9Н).

Етап 5. Синтез сполуки: (25, 4К, 55)-4-флуоро-5-(4--трифлуорометил)феніл|тетра гідрофуран-2-іл)уметанол (С34).

Продукт, отриманий як густа олія, яка повільно тверділа, отримували із С33 згідно із загальною процедурою синтезу сполуки: С27 у прикладі 6. Вихід: 392 мг, 1,48 ммол, 84 9.

Указав відносна стереохімія відповідала дослідженням МОЕ цього зразку. "Н ЯМР (400 МГц,

СОбсІі») б 7,64 (Бг а, 9-8 Гц, 2Н), 7,52 (Бг а, 9-8 Гц, 2Н), 5,19 (Бг а, У-26,8 Гц, 1Н), 5,04 (аадаа, 9У-55,0, 5,1, 1,8, 1,6 Гц, 1Н), 4,44-4,51 (т, 1Н), 4,03 (да, 9У-12,0, 2,8 Гу, 1Н), 3,77 (ад, 9У-12,0, 4,8

Гу, 1Н), 2,00-2,25 (т, 2Н), 1,81 (ріг 5, 1Н).

Етап 6. Синтез сполуки: (25, 4К, 55)-4-флуоро-5-(4--трифлуорометил)феніл|тетра гідрофуран-2-ілуметил метансульфонат (С35).

Продукт, отриманий як густа олія, яка повільно тверднула, отримували із С34, застосовуючи загальну процедуру для синтезу сполуки: С8 у прикладі 1. Вихід: 505 мг, 1,48 ммол, 100 95. "НН

ЯМР (400 МГц, СОС») б 7,65 (Бг а, 9-8 Гц, 2Н), 7,52 (рг а, 9-8 Гц, 2Н), 5,25 (бг а, 9У-26,6 Гц, 1Н),

Зо 4,98-5,15 (т, 1Н), 4,60-4,67 (т, 1Н), 4,57 (аа, половина зразку АВХ, 9-11,3, 2,9 Гц, 1Н), 4,45 (да, половина зразку АВХ, 9У-11,3, 4,9 Гц, 1Н), 3,10 (5, ЗН), 2,30 (аддаа, 9У-19,9, 14,1, 5,2, 1,2 Гц, 1Н), 2,04 (дада, 9У-36,8, 14,1, 10,7, 5,0 Гц, 1Н).

Етап 1. Синтез сполуки: 2-((4(25,48,55)-4-флуоро-5-(4-«(трифлуорометил)фенілі тетрагідрофуран-2-ілуметил)аміно|етанол (С36).

Продукт, отриманий як олія, отримували із С35, застосовуючи загальну процедуру для синтезу сполуки: С29 у прикладі 6. Вихід: 454 мг, 1,48 ммол, 100 95. РХМС Іп/2 308,1 |(МАНЯ. 'Н

ЯМР (400 МГц, СОС») б 7,63 (Бг а, 9-8 Гц, 2Н), 7,49 (рг а, 9-8 Гу, 2Н), 5,16 (Бг а, 9у-27,3 Гц, 1Н), 4,93-5,10 (т, 1Н), 4,44-4,52 (т, 1Н), 3,69 (да, 9-5,7, 4,9 Гц, 2Н), 3,01 (ад, половина зразку АВХ, у-12,5, 3,5 Гц, 1Н), 2,84-2,96 (т, ЗН), 2,24 (дада, 9-21,1, 14,1,5,0, 1,2 Гу, 1Н), 1,90 (давда, 9У-371, 14,0, 10,8, 5,3 Гц, 1Н).

Етап 8. Синтез сполуки: 2-((25, 48, 55)-4-флуоро-5-(4-«(трифлуорометил)феніл тетрагідрофуран-2-іл)метил)-7-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-3,4-дигідро-2Н-піридо/1,2-а|піразин- 1,6-діон (7).

Сполуку С36 перетворювали до продукту згідно із загальним способом синтезу, описаним для сполуки: 6 у прикладі 6. Продукт отримували як тверду речовину. Вихід: 50 мг, 0,10 ммол, 7 У. РХМС п/з: 491,3 |МАНУЯ. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,39 (Брг 5, 1Н), 7,67 (Бг а, 9-8 Гц, 2Н), 7,51 (а, 20-7,68 Гу, 1Н), 7,48 (Бг а, 9-8 Гц, 2Н), 7,31 (а, 9-7,6 Гу, 1Н), 7,16-7,18 (т, 1Н), 5,17 (рк а, у27,3 Гц, 1Н), 5,04 (рг ад, 9-55, 5 Гу, 1Н), 4,57-4,65 (т, 1Н), 4,32-4,47 (т, 2Н), 4,30 (ай, 9У-14,2, 2,7 Гц, 1Н), 4,02 (ааа, 9У-13,5, 7,6, 4,1 Гц, 1Н), 3,85 (дай, 9У-13,5, 7,2, 4,1 Гц, 1Н), 3,53 (ад, У-141, 8,2 Гу, 1Н), 2,33 (а, 9-1,0 Гу, ЗН), 2,32-2,43 (т, 1Н), 1,77-1,95 (т, 1Н).

Приклад 8 7-(4-Метил-1Н-імідазол-1-іл)-2-(15)-1-(25, 58)-5-(4-«трифлуорометил)фенілі|гетрагідро фуран-2-іл)етил|-3,4-дигідро-2Н-піридої|1,2-а|піразин-1,6-діон (8)

Вг. ко, пе шк он СЕЗ М ОН

М О-- ж з- М - - - жь

С

Сея Ст 000 Сх / СЕЗ

Н в) ММ о у ото. км Їх са с40 СЕЗ

У вв

РЗ

Ін Ін хи МО СЕЗ м МО СЕЗ

Ї кН ж | м.

ММ ва ММ

Ж О са? УЖ Ов

Етап 1. Синтез сполуки: (25,35)-2-(дибензиламіно)гекс-5-іл-3-ол (С38). н-Бутиллітій (2,5 М розчин у гексанах, 131 мл, 328 ммол) додавали краплями, приблизно, за 9 хвилин до -70 "С розчину етиніл(триметил)силану (46,3 мл, 328 ммол) у тетрагідрофурані (1 л), та реакційну суміш перемішували при -70 "С протягом 30 хвилин. Додавали розчин (15)-М,М- дибензил-1-(2А)-оксиран-2-іл|етанаміну (С37, дивись У. Вагіцчепда еї аї., У. Огд. Спет. 1995, 60, 6696-6699) (79,6 г, 298 ммол) у тетрагідрофурані (250 мл); реакційну суміш, яка нагрівалась внаслідок додавання, знов охолоджували, приблизно, до -65 "С та додавали бор трифлуорид діетилетерат (37,6 мл, 298 ммол). Потім реакційну суміш перемішували протягом 1,5 годин при -70 С. Додавали насичений водний розчин амоній хлориду (200 мл), та суміші дозволяли нагріватися до кімнатної температури. Органічний шар промивали насиченим водним розчином натрій хлориду, та водний шар із реакції, яку гасили, екстрагували етилацетатом. Комбіновані органічні шари сушили над магній сульфатом, фільтрували та концентрували у вакуумі. Осад розчиняли в метанолі (500 мл), обробляли калій карбонатом (206 г, 1,49 мол) та перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. Після фільтрації через Целіт та промивання етилацетатом розчин сирого продукту концентрували у вакуумі, розчиняли в діетилетері (1 л), промивали водою (250 мл) та насиченим водним розчином натрій хлориду (75 мл), сушили над магній сульфатом, фільтрували та концентрували під зниженим тиском. Після засівання малим зразком твердого продукту додавали гептан (60 мл), та суміш енергійно перемішували протягом 5 хвилин, потім фільтрували; відокремлене тверде промивали гептаном (50 мл), що дало продукт як бліду помаранчову тверду речовину. Вихід: 37,3 г, 127 ммол, 43 95. "Н ЯМР (400 МГц,

СОФІ») б 7,22-7,36 (т, 1ОН), 4,53 (5, 1Н), 3,84 (й, 9-131 Гц, 2Н), 3,63 (даа, 9У-9,5, 5,8, 4,0 Гц, 1Н), 3,34 (а, 9-13,3 Гц, 2Н), 2,80 (ад, 9У-9,4, 6,6 Гу, 1Н), 2,46 (ада, половина зразку АВХУ, У-17,0, 4,0, 2,6 Гу, 1Н), 2,21 (дда, половина зразку АВХУ, 9У-17,0, 6,0, 2,6 Гц, 1Н), 1,86 (да, У-2,7, 2,5 Гц, 1Н), 1,07 (а, У-6,8 Гц, ЗН).

Етап 2. Синтез сполуки: (25,35)-2-(дибензиламіно)-6-(4-(трифлуорометил) фенілі|гекс-5-іл-3- ол (С39).

Сполуку С38 (25,6 г, 87,2 ммол) додавали до суміші 1-бромо-4-(трифлуорометил)бензолу

Зо (12,2 мл, 87,1 ммол), тетракіс(трифенілфосфін)паладію(0О) (5,04 г, 4,36 ммол) та купрум(ІІ) іодиду (997 мг, 5,24 ммол) у триетиламіні (заздалегідь дегазованій азотом через трубку з дисперсією протягом 20 хвилин, 250 мл), та реакційну суміш перемішували при 75 "С протягом 1,75 годин.

Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш фільтрували через Целіт, та фільтрувальну прокладку промивали діетилетером (300 мл). Фільтрат заливали в насичений водний розчин амоній хлориду (250 мл); водний шар екстрагували дієтилетером (250 мл), та комбіновані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду, сушили над магній сульфатом, фільтрували та концентрували у вакуумі. Додавали до осаду гептан (150 мл), та суміш знов концентрували під зниженим тиском. Цей матеріал комбінували з відповідними твердими від подібної реакції, зробленої на С38 (25,0 г, 85,2 ммол), та очищували силікагелевою хроматографією (Елюент: 25 95 етилацетат у гептані). Відокремлене тверде (-60 г) рекристалізовували з гептану (250 мл), що дало продукт як червонувато-коричневу тверду речовину. Вихід: 47,2 г, 108 ммол, 63 95. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 7,49 (Бг а, 9-8 Гц, 2Н), 7,20- 7,33 (т, 12Н), 4,55 (ріг 5, 1Н), 3,87 (8, 9-13,1 Гц, 2Н), 3,70-3,76 (т, 1Н), 3,36 (а, 9У-13,3 Гц, 2Н), 2,93 (04, 9У-9,4, 6,7 Гц, 1Н), 2,76 (да, половина зразку АВХ, 9У-17,4, 3,9 Гц, 1Н), 2,48 (да, половина зразку АВХ, 9У-17,3, 5,0 Гц, 1Н), 1,12 (а, 9-6,7 Гц, ЗН).

Етап 3. Синтез сполуки: (15)-М,М-дибензил-1-(25)-5-(4-«-(трифлуорометил)феніл|-2,3- дигідрофуран-2-іл)іетанамін (С40).

Трифлуорооцтову кислоту (18 мл, 230 ммол) та ді-н-хлородихлоробіс(етилен)диплатину(І!) (97 Фо, 3,76 г, 6,20 ммол) додавали до розчину С39 (49,4 г, 113 ммол) у дихлорометані (80 мл).

Після 1,5 годин при кімнатній температурі реакційну суміш заливали у водний розчин натрій гідроксиду (0,5 М, 500 мл), та водний шар екстрагували дихлорометаном (250 мл). Комбіновані органічні шари сушили над натрій сульфатом, фільтрували та концентрували у вакуумі. Осад комбінували із сирим продуктом від подібної реакції на С39 (10,0 г, 22,9 ммол) та швидко очищували силікагелевою хроматографією на короткій колонці (елюент: 2 96 етилацетат у гептані), що дало продукт як світлу жовто-помаранчову тверду речовину. Вихід: 46,5 г, 106 ммол, 78 95. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 7,65 (бг АВ квартет, длв-8,2 Гц, Дмдв-40,1 Гц, 4Н), 7,40 (бг а, 9-8 Гу, 4Н), 7,23-7,28 (т, 4Н), 7,16-7,22 (т, 2Н), 5,46 (аа, 9У-2,9, 2,7 Гц, 1Н), 4,80 (ааа, 99,6, 9,6, 7,2 Гу, 1Н), 3,95 (й, 9У-13,68 Гу, 2Н), 3,63 (й, 9-13,68 Гц, 2Н), 2,96-3,04 (т, 1Н), 2,73 (Бі ад, 2-98, 2,5 Гц, 2Н), 1,18 (а, 9У-6,8 Гц, ЗН).

Етап 4. Синтез сполуки: (15)-1-(25, 5Н8)-5-І(4-(трифлуорометил)фенілі|тетрагідро фуран-2- іл)етанамін (С41).

Паладій гідроксид на карбоні (-50 95 вода, 10 мас. 95 паладій, 7,1 г, 5 ммол) додавали до кашки С40 (22,0 г, 50,3 ммол) та амоній форміату (80,2 г, 1,27 мол) у метанолі (500 мл), та реакційну суміш перемішували протягом 2,5 годин при кімнатній температурі, потім комбінували з подібною реакцією на С41 (24,5 г, 56,0 ммол) та фільтрували через Целіт, промиваючи

Зо метанолом (1 л). Фільтрат концентрували у вакуумі та обробляли водним розчином натрій гідроксиду (0,2 М, приблизно, 800 мл), отримуючи рН, приблизно, 9. Це екстрагували три рази етилацетатом (0,5 л, 1 л та 0,5 л), і комбіновані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду, сушили над магній сульфатом та концентрували під зниженим тиском, що дало продукт як світлу жовту олію. Передбачали, що гідрогенізація мала відбуватися на менш блокованій поверхні; також визначену стереохімію підтверджено ІКво, що отримано на кінцевім продукті 8, цим указано, що тетрагідрофуранова частка замісників є в цис- орієнтації (дивись таблицю 1). Вихід: 26,3 г, 101 ммол, 95 95. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 7,53 (Бг

АВ квартет, Улдв-8 Гц, Дмдв-50 Гц, 4Н), 4,96 (аа, 9У-7,4, 7,0 Гу, 1Н), 3,70-3,77 (т, 1Н), 2,93-3,01 (т, 1Н), 2,33-2,43 (т, 1Н), 2,00-2,10 (т, 1Н), 1,66-1,85 (т, 2Н), 1,12 (а, 9-64 Гц, ЗН).

Етап 5. Синтез сполуки: 1-(2-гідроксиетил)-5-(4-метил-1 Н-імідазол-1-іл)-6-оксо-М-(15)-1-(25, 58)-5-І(4-(трифлуорометил)фенілітетрагідрофуран-2-іл)етилі|-1,6-дигідро піридин-2-карбоксамід (С42).

Аддукт біс(триметилалюміній)-1,4-діазабіцикло|2,2,2|октану (9795, 27,8 г, 105 ммол) додавали до розчину С41 (21,0 г, 81,0 ммол) у тетрагідрофурані (800 мл), та суміш нагрівали до 40 "С протягом 45 хвилин. Додавали сполуку РЗ (28 г, 110 ммол), та реакційну суміш нагрівали при дефлегмації протягом 2 годин, потім охолоджували в льодяній бані, приблизно, до 5 "с.

Додавали повільно краплями водну хлоридну кислоту (1 М, 75 мл) при енергійному перемішуванні застереження: виділенню газу не слід починатися негайно), доводили рнН до 7-8.

Додавали водний розчин натрій гідроксиду (1 М, 75 мл), та суміш фільтрували через Целіт, промиваючи етилацетатом (3 х 500 мл). Органічний шар із фільтрату промивали водним розчином натрій гідроксиду (1 М, 150 мл), водою (250 мл) та насиченим водним розчином натрій хлориду (100 мл), потім сушили над магній сульфатом, фільтрували та концентрували у вакуумі.

Отримане тістоподібне тверде сушили під вакуумом при 50 "С, потім охолоджували, перемішували з діетилетером (300 мл) протягом 20 хвилин та фільтрували, що дало продукт як кремову тверду речовину, яка містить згідно з аналізом "Н ЯМР, приблизно, 13 95 діетилетеру за масою. Корегований вихід: 31,0 г, 61,4 ммол, 76 95. Цей матеріал застосовували в наступному етапі. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,19 (Бг а, 9У-8,8 Гу, 1Н), 7,99 (а, 9-1,2 Гц, 1Н), 7,58 (бг АВ квартет, Удв-8,2 Гц, Дмав-28,5 Гц, 4Н), 7,17 (й, 9У-7,6 Гц, 1Н), 6,98-7,00 (т, 1Н), 6,34 (а, 9-76 Гц, 1Н), 5,00 (аа, У-7,4, 6,6 Гу, 1Н), 4,34-4,41 (т, 1Н), 4,28-4,33 (т, 2Н), 4,06-4,14 (т, 1Н), 3,96-4,03

(т, 1Н), 3,71-3,78 (т, 1Н), 2,38-2,47 (т, 1Н), 2,15-2,23 (т, 1Н), 2,12 (а, 9-1,0 Гу, ЗН), 1,80-1,95 (т, 2Н), 1,35 (й, У-6,6 Гц, ЗН).

Етап б. Синтез сполуки: 7-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-2-(15)-1-(25,5Н8)-5-|4- (трифлуорометил)фенілітетрагідрофуран-2-іл)етил/|-3,4-дигідро-2Н-піридої|1,2-а|піразин-1,6-діон (8).

Сполуку С42 (із попереднього етапу; корегована маса: 30,9 г, 61,2 ммол) та триетиламін (16 мл, 110 ммол) комбінували в тетрагідрофурані (1 л) та охолоджували в льодяній дані. Додавали краплями метансульфоніл хлорид (98 95, 8,5 мл, 110 ммол) протягом З - 5 хвилин, після чого охолоджувальну баню видаляли. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 40 хвилин, потім охолоджували знов у льодяній дані, обробляли 1,3,4,6,7,8-гексагідро- 2Н-піримідо/1,2-а|піримідином (97 95, 30,2 г, 210 ммол) та перемішували протягом 2,5 годин.

Додавали до холодної реакційної суміші етилацетат (500 мл), яку потім промивали водою (2 х 500 мл). Водний шар екстрагували етилацетатом (500 мл), та комбіновані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (250 мл), сушили над магній сульфатом, фільтрували та концентрували у вакуумі. Силікагелева хроматографія (елюенти: етилацетат, потім - 595 метанол в етилацетаті) дала фракції, які містять продукт; це концентрували до об'єму, приблизно, 500 мл, та отриману кашку перемішували під азотом протягом 18 годин. Після охолодження до 7 "С кашку фільтрували, що дало білу тверду речовину (22 г). Фільтрат концентрували під зниженим тиском та отримане тверде змішували з діетилетером (70 мл) та відокремлювали фільтрацією; цей матеріал рекристалізовували з етилацетату (60 мл), охолоджували на льоду, фільтрували та промивали охолодженим льодом етилацетатом, що дало кремового кольору тверду речовину (5,5 г). Дві партії комбінували та рекристалізували з етилацетату (330 мл), що дало продукт як білу тверду речовину. Вихід: 24,3 г, 49,9 ммол, 82 95. РХМС Іп/2 487,3 |МАНУ. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,25 (й, 9-1,2 Гу, 1Н), 7,58 (Бг а, 9-8 Гц, 2Н), 7,47 (а, 9-76 Гц, 1Н), 7,42 (Бг а, 9-8 Гц, 2Н), 7,30 (а, 9-76 Гу, 1Н), 7,12- 1,14 (т, 1Н), 4,92 (аа, 9У-7,4, 6,68 Гу, 1Н), 4,82-4,90 (т, 1Н), 4,26-4,39 (т, 2Н), 4,09-4,16 (т, 1Н), 3,79 (ада, половина зразку АВХУ, 9У-13,3, 7,3, 4,3 Гу, 1Н), 3,67 (ада, половина зразку АВХУ, 9У13,3, 7,2, 4,3 Гц, 1Н), 2,37-2,45 (т, 1Н), 2,30 (а, 9-1,0 Гу, ЗН), 2,15-2,24 (т, 1Н), 1,77-1,91 (т, 2Н), 1,33 (9, 9-7,0 Гц, ЗН).

Приклад 9 2-К15)-1-(25, 58)-5-(4-Хлоро-2-(трифлуорометил)фенілітетрагідрофуран-2-іл)етил|-7-(4- метил-1 Н-імідазол-1-іл)-3,4-дигідро-2Н-піридо|1,2-а|піразин-1,6-діон (9) (в) о А сі о о

ОО аа щі о рон

ОМ що ОМ сі о

Но Но

СІ са рр с44

ОХ с щі о МО» со сС45 МО»

о р в о о » о їх о Ху ион Х он (в; М - -- Н --- о М но гро Н сб сат Си уросаво Ж»

ІТ с"

СІ

(е) ()

ЗХ Ін УКХ рон бсж-чучєво Н н - - с5о сле ХО Сз ра СЕЗ сі

СІ

ММ йо

С51 с52 у Ге)

РЗ о Н СЕЗ в) Н СЕз

Же м7 чо, сойб-- | й: м7-о сі м. мим м. ках -тоНн уж Ге 9 у як о с53

Етап 1. Синтез сполуки: трет-бутил ((25)-4-хлоро-3-оксобутан-2-ілікарбамат (С43).

Розчин хлороцтової кислоти (23,2 г, 246 ммол) у тетрагідрофурані (100 мл) додавали протягом 35 хвилин до -78 "С розчину літій дізопропіламіду в тетрагідрофурані (2,05 М, 240 мл, 492 ммол) при швидкості, при якій трималась внутрішня температура нижче -65 "С. Через 30 хвилин реакційну суміш швидко переносили в обгорнуту (сухим льодом) лійку для додавання та додавали протягом 5 хвилин до розчину метил М-(трет-бутоксикарбоніл)-І -аланінату (10,0 г, 49,2 ммол) у тетрагідрофурані (120 мл). Протягом цієї реакції застосовували механічне перемішування. Суміш перемішували протягом 30 хвилин, протягом цього часу реакційну суміш нагрівали до 0"С. Це охолоджували до -78 "С та обробляли протягом 10 хвилин розчином оцтової кислоти (41 мл, 720 ммол) у тетрагідрофурані (41 мл). На цій стадії склянку занурювали в льодяну баню та перемішування продовжували протягом 1,5 годин поки реакція нагрівалася до 5"С. Додавали воду (250 мл), а потім - діетилетер (400 мл); органічний шар промивали насиченим водним розчином натрій гідрогенкарбонату (150 мл) та насиченим водним розчином натрій хлориду (50 мл), сушили над магній сульфатом, фільтрували та концентрували у вакуумі, що дало продукт як воскову світлу жовту тверду речовину. Вихід: 9,47 г, 42,7 ммол, 87 95. "Н

ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 5,11 (Бг а, 9-6 Гу, 1Н), 4,48-4,58 (т, 1Н), 4,28 (АВ квартет, Улв-15,9 Гц,

Дмдв-8,3 Гц, 2Н), 1,44 (5, 9Н), 1,38 (а, 9-71 Гц, ЗН).

Етап 2. Синтез сполуки: трет-бутил ((25,3ЕК)-4-хлоро-3-гідроксибутан-2-ілІікарбамат (С44).

Розчин С43 (16,0 г, 72,2 ммол) у дієтилетері (100 мл) додавали до суміші літій три-трет- бутоксиалюміний гідриду (97 95, 28,4 г, 108 ммол) у дієтилетері (500 мл). Після З годин при кімнатній температурі реакційну суміш охолоджували до 0 "С, гасили водною хлоридною кислотою (1 М, 150 мл) та екстрагували трет-бутил метил-етером. Комбіновані органічні шари сушили над натрій сульфатом, фільтрували та концентрували у вакуумі, що дало густу олію, яку перемішували з метилциклогексаном (45 мл). Отримане тверде відокремлювали фільтрацією та промивали метилциклогексаном, що дало продукт (3,1 г). Фільтрат концентрували, змішували з пентаном (25 мл), нагрівали до дефлегмації, охолоджували з перемішуванням та затравлювали твердим продуктом. Отриманий матеріал фільтрували та промивали пентаном, що дало продукт як тверду речовину (8,1 г). Загальний вихід: 11,2 г, 50,1 ммол, 69 95. "Н ЯМР (400 МГц,

СОсІ») б 4,76 (рг 5, 1Н), 3,77-3,87 (т, 1Н), 3,69-3,76 (т, 1Н), 3,65 (да, половина зразку АВХ,

У-11,3, 3,9 Гц, 1Н), 3,53 (да, половина зразку АВХ, )-11,3, 8,0 Гц, 1Н), 2,95 (Ббг 5, 1Н), 1,45 (5, 9Н), 1,27 (а, 9-6,8 Гу, ЗН).

Альтернативний етап 2. Синтез сполуки: трет-бутил. ((25,3Е)-4-хлоро-3-гідроксибутан-2- іл|карбамат (С44).

Буфер - 0,1 М калій фосфат, 2,0 мМ у магній хлориді, отримували комбінацією калій дигідрогенфосфату (9,86 г, 72,4 ммол), калій гідрогенфосфату (22,2 г, 127 ммол) та магній хлорид гексагідрату (0,812 г, 4,0 ммол) у воді (2 л); рН отриманого розчину - 7,05. До цього фосфатного буферу (1,8 л) додавали нікотинамід аденін-динуклеотид фосфат, двонатрієву сіль тригідрат (1,9 г, 2,4 ммол) та фермент кеторедуктазу (Содехіх, ККЕО-Р1-ЕО5) (8 г), і суміш перемішували протягом 45 хвилин при 22 "С до розчинення кеторедуктази Додавали. розчин трет-бутил ((25)-4-хлоро-3-оксобутан-2-ілікарбамату (С43) (50,0 г, 226 ммол) у 2-пропанолі (200 мл), та отриману суспензію перемішували протягом 46 годин при 30 "С під потоком азоту (10 мл/хвилину) з оббризкувача, який містить 2-пропанол та воду (1:1, 300 мл). На цій стадії до реакційної суміш додавали трет-бутил метил-етер (1 л), це вихрювали протягом 20 хвилин.

Отриману емульсію фільтрували через діатомову землю (200 г) та осад на фільтрі розбивали та промивали трет-бутил метил-етером (3 х 400 мл). Комбіновані органічні шари фільтратів сушили над натрій сульфатом (625 г), фільтрували та концентрували у вакуумі, що дало сирий продукт як червону олію (50 г). Цей матеріал змішували з етилацетатом (80 мл) та обробляли знебарвлюючим вугіллям (5 г) протягом 10 хвилин при м'якому нагріванні. Після фільтрації через Целіт розчин концентрували у вакуумі та змішували з теплими гексанами (40 мл) під перемішуванням. Через 18 годин отримане тверде збирали фільтрацією та промивали пентаном, що дало продукт як білий порошок (14,14 г). Маточну рідину концентрували під зниженим тиском до виходу олії (32 г), яку кристалізували тим самим шляхом, застосовуючи теплі гексани (30 мл) для отримання додаткового продукту як білого порошку (13,65 г).

Загальний вихід: 27,79 г, 124 ммол, 55 95. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 4,77 (Бг 5, 1Н), 3,77-3,87 (т, 1Н), 3,69-3,76 (т, 1Н), 3,65 (ад, половина зразку АВХ, 9У-11,1, 3,9 Гц, 1Н), 3,53 (ай, половина

Зо зразку АВХ, 9У-11,3, 8,0 Гц, 1Н), 3,00 (Бг 5, 1Н), 1,45 (5, 9Н), 1,26 (й, 9-68 Гц, ЗН).

Етап 3. Синтез сполуки: (2Е,35)-3-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-1-хлоробутан-2-іл 4- нітробензоат (С45).

Розчин С44 (15 г, 67 ммол) у дихлорометані (400 мл) охолоджували до 0 "С та обробляли триетиламіном (11,7 мл, 83,9 ммол) та 4-(диметиламіно)піридином (99 95, 827 мг, 6,70 ммол).

Потім додавали розчин 4-нітробензоїл хлориду (15,6 г, 84,1 ммол) у дихлорометані (100 мл), та реакційній суміші дозволяли повільно нагріватися до кімнатної температури протягом 18 годин.

Додавали дихлорометан (500 мл) та розчин промивали водною хлоридною кислотою (1 М, 250 мл), сушили над натрій сульфатом, фільтрували та концентрували у вакуумі. Очищення хроматографією на силікагелі (градієнт: 0 905 - З 95 етилацетат у дихлорометані) дало продукт як бліду жовту тверду речовину. Вихід: 23 г, 62 ммол, 92 95. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,24-8,34 (т, 4Н), 5,28-5,33 (т, 1Н), 4,55 (Бг а, 9-9 Гц, 1Н), 4,19-4,30 (рек т, 1Н), 3,71-3,87 (т, 2Н), 1,38 (рі 5, 9Н), 1,25 (а, 9У-6,8 Гц, ЗН).

Етап 4. Синтез сполуки: трет-бутил (15)-1-(2А)-оксиран-2-іл|Іістил)ікарбамат (С46).

Водний розчин калій гідроксиду (23,9 г, чистота - 85 95, 362 ммол, у 160 мл води) додавали краплями до 0 "С розчину С45 (27 г, 72 ммол) в етанолі (1 л), та реакційну суміш перемішували протягом 1 години при 0 "С. Потім її розбавляли водою (1 л) та екстрагували трет-бутил метил- етером (2 х 500 мл). Комбіновані органічні шари промивали водним розчином натрій гідроксиду (1 М, 2 х 250 мл), сушили над натрій сульфатом, фільтрували та концентрували у вакуумі.

Силікагелева хроматографія (градієнт: 5 95 - 30 96 етилацетат у гептані) надала продукт як безбарвну олію. Вихід: 11,9 г, 63,6 ммол, 88 95. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 4,41 (Брг 5, 1Н), 3,93- 4,06 (рг т, 1Н), 2,99 (даа, 9У-3,9, 2,5, 2,5 Гц, 1Н), 2,74 (аа, 9У-4,7, 4,0 Гц, 1Н), 2,61 (Бг ад, Ю-4,7,2,7

Гц, 1Н), 1,44 (5, 9Н), 1,27 (а, 9У-6,9 Гц, ЗН).

Етап 5. Синтез сполуки: трет-бутил |((25,35)-3-гідроксил-б-(триметилсиліл)гекс-5-іл-2- іл|карбамат (С47). н-Бутиллітій (2,5 М розчин у гексанах, 39,7 мл, 99 ммол) додавали краплями до -207С розчину етиніл(триметил)силану (15 мл, 110 ммол) у толуолі (100 мл) зі швидкістю, при якій температура реакції втримувалась нижче -15 "С. Реакційну суміш при цій температурі перемішували протягом 15 хвилин. Додавали диметилалюміній хлорид (97 905, 1,0 М розчин у гексанах, 96 мл, 96 ммол) та реакційну склянку занурювали в льодяну баню на період 1 годину, бо потім нагрівали до кімнатної температури протягом 30 хвилин. Після охолодження реакційної суміші до 0 "С додавали розчин С46 (6,2 г, 33 ммол) у толуолі (50 мл), та перемішування продовжували при 0 "С протягом 1 години, у цей час реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури протягом 1 години та потім охолоджували до 0 "С. Додавали суміш насиченої водної лимонної кислоти (100 мл) та води (100 мл) та льодяну баню видаляли. Додавали трет- бутил метил-етер (500 мл), та суміш перемішували протягом 15 хвилин; органічний шар потім промивали водою (100 мл), сушили над натрій сульфатом, фільтрували та концентрували у вакуумі, що дало продукт як густу олію. Вихід: 7,2 г, 25 ммол, 76 95. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 4,79 (ріг 5, 1Н), 3,64-3,74 (т, 2Н), 2,48 (да, половина зразку АВХ, 9-16,9, 7,4 Гу, 1Н), 2,43 (аа, половина зразку АВХ, )-16,9, 5,3 Гц, 1Н), 2,36 (рг 5, 1Н), 1,45 (5, 9Н), 1,24 (а, 9-66 Гц, ЗН), 0,17 (5, 9Н).

Етап 6. Синтез сполуки: трет-бутил (25, 35)-3-гідроксигекс-5-іл-2-ілікарбамат (С48).

Калій карбонат (6,97 г, 50,4 ммол) додавали до розчину С47 (7,2 г, 25 ммол) у метанолі (50 мл). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 1,5 годин реакційну суміш розподіляли між водою (50 мл) та трет-бутил метил-етером (400 мл). Водний шар екстрагували трет-бутил метил-етером (100 мл); комбіновані органічні шари сушили над натрій сульфатом, фільтрували та концентрували у вакуумі, що дало продукт як густу олію. Вихід: 5,0 г, 23 ммол, 92 95. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 4,76 (Бг 5, 1Н), 3,67-3,80 (т, 2Н), 2,74 (ріг 5, 1Н), 2,41-2,44 (т, 2Н), 2,06 (аа, 9У-2,7, 2,6 Гц, 1Н), 1,45 (5, 9Н), 1,23 (й, 9-68 Гц, ЗН).

Етап 7. Синтез сполуки: трет-бутил 4(25,35)-6-(4-хлоро-2-«-трифлуорометил)фені|-3- гідроксигекс-5-іл-2-іліукарбамат (С49).

Сполуку С48 піддавали реакції з 4-хлоро-1-іодо-2-«(трифлуорометил)бензолом, застосовуючи звичайний спосіб, описаний для синтезу сполуки: С39 у прикладі 8, за винятком того, що трет-бутил метил-етер застосовували замість діетилетеру та не робили рекристалізацію. Продукт отримували як густу олію. Вихід: 19,2 г, 49,0 ммол, 100 95. "Н ЯМР (400 МГу, СОС») б 7,63 (Бг а, 9У-2,0 Гу, 1Н), 7,44-7,52 (т, 2Н), 4,80 (ріг 5, 1Н), 3,73-3,84 (т, 2Н), 2,63-2,75 (т, 2Н), 1,45 (5, 9Н), 1,27 (рга, 9-66 Гц, ЗН).

Етап 8. Синтез сполуки: трет-бутил ((15)-1-(25)-5-(4-хлоро-2-(трифлуоро метил)феніл|-5- метокситетрагідрофуран-2-іліетилікарбамат (С50). п-Толуолсульфонову кислоту, моногідрат (9695, 1,55 г, 7,802 ммол) та ді-р-

Зо хлородихлоробіс(етилен)диплатинуції) (97 95, 545 мг, 0,900 ммол) додавали до розчину С49 (33 г, 84 ммол) та триметил ортоформіату (40 мл, 360 ммол) у метанолі (400 мл), та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З годин. Уводили додаткову ді-н- хлородихлоробіс(етилен)диплатину(І!) (9795, 500 мг, 0,82 ммол) та перемішування продовжували протягом З годин. Реакційну суміш заливали в насичений водний розчин натрій гідрогенкарбонату (400 мл) та екстрагували трет-бутил метил-етером; комбіновані органічні шари сушили над магній сульфатом, фільтрували та концентрували у вакуумі, що дало продукт як густу олію, яку брали безпосередньо до наступної реакції.

Етап 9. Синтез сполуки: трет-бутил І15)-1-(25,58)-5-(4-хлоро-2-(трифлуоро метил)феніліІтетрагідрофуран-2-іліетилікарбамат (С51).

Сполуку С50 із попереднього етапу перетворювали до продукту, застосовуючи загальний спосіб синтезу сполуки: С26 у прикладі 6. У цьому випадку погашену реакцію екстрагували дихлорометаном; комбіновані органічні шари сушили над магній сульфатом, фільтрували та концентрували у вакуумі. Силікагелева хроматографія (градієнт: 095 - 10 95 етилацетат у гептані) дала тверду речовину (41,8 г), яку розчиняли в метанолі (50 мл) та обробляли водою (77 мл) до помутніння розчину. Після перемішування протягом 2 годин, суміш фільтрували та відокремлене тверде промивали 3:7 сумішшю метанолу та води, що дало продукт як тверду речовину (6,9 г). Фільтрат концентрували до створення осаду; його відокремлювали фільтрацією, що дало 15 г твердого, яке обробляли таким же чином, що дало додатковий продукт як тверду речовину (9,5 г). Загальний вихід за 2 етапи: 16,4 г, 41,6 ммол, 50 95. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз») б 7,77 (рг а, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,61 (Бг а, 9-22 Гу, 1Н), 7,53 (Бг аа, У-8,6, 2,2 Гу, 1Н), 5,13 (рг ад, 9-8, 7 Гц, 1Н), 4,67 (Бг 5, 1Н), 3,84-3,94 (т, 2Н), 2,32-2,42 (т, 1Н), 2,01-2,11 (т, 1Н), 1,78-1,89 (т, 1Н), 1,58-1,68 (т, 1Н), 1,47 (5, 9Н), 1,26 (а, 9-6,5 Гц, ЗН).

Етап 10. Синтез сполуки: (15)-1-425, 5Н8)-5-(4-хлоро-2-(трифлуорометил)феніл) тетрагідрофуран-2-іл)етанамін (С52).

Трифлуорооцтову кислоту (25 мл, 340 ммол) додавали до розчину С51 (16,4 г, 41,6 ммол) у дихлорометані (250 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин, потім заливали у водний розчин натрій гідроксиду (1 М, 350 мл). Додавали додатковий дихлорометан (500 мл), та водний шар екстрагували дихлорометаном (2 х 200 мл). Комбіновані органічні шари сушили над натрій сульфатом, фільтрували та концентрували у вакуумі, що 60 дало продукт як коричневу олію. Вихід: 12 г, 41 ммол, 98 95. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 7,73 (Бг а, 9-84 Гц, 1Н), 7,60 (Бг а, 9-2,2 Гу, 1Н), 7,50-7,54 (т, 1Н), 5,17-5,23 (т, 1Н), 3,67-3,74 (т, 1Н), 3,01-3,09 (т, 1Н), 2,35-2,46 (т, 1Н), 1,98-2,09 (т, 1Н), 1,59-1,74 (т, 2Н), 1,14 (а, 9-6,5 Гу, ЗН).

Етап 11. Синтез сполуки: М-К1 5)-1-25,58)-5-(4-хлоро-2-(трифлуорометил) феніл|тетрагідрофуран-2-іл)етил|-1-(2-гідроксиетил)-5-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-6-оксо-1,6- дигідропіридин-2-карбоксамід (С53).

Сполуку С52 перетворювали до продукту, застосовуючи загальний спосіб, застосований для синтезу сполуки: С42 у прикладі 8, за винятком того, що С53 не перемішували з діетилетером.

Продукт отримували як не зовсім білу тверду речовину. Вихід: 21 г, 39 ммол, 95 95. РХМС т/2 539,3 МАН". "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,12 (Бг а, 9-9 Гц, 1Н), 8,00-8,02 (т, 1Н), 7,89 (рег а, 9У-8,5 Гц, 1Н), 7,62 (й, 9-22 Гц, 1Н), 7,56 (Бг да, 9У-8,5, 2 Гц, 1Н), 7,22 (а, 9-7,5 Гц, 1Н), 7,00-7,02 (т, 1Н), 6,39 (й, 9-7,6 Гц, 1Н), 5,22 (рг аа, 9-8, 7 Гу, 1Н), 4,36-4,46 (т, 1Н), 4,27-4,91 (т, 2Н), 3,93-4,07 (т, 2Н), 3,72-3,78 (т, 1Н), 2,40-2,49 (т, 1Н), 2,16-2,26 (т, 1Н), 2,14 (а, 9-0,9 Гу, ЗН), 1,7-1,9 (т, 2Н), 1,36 (а, 9У-6,7 Гц, ЗН).

Етап 12. Синтез сполуки: /2-(15)-1-(25,58)-5-(4-хлоро-2-(трифлуорометил)феніл тетрагідрофуран-2-іл)етилі|-7-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-3,4-дигідро-2Н-піридо|1,2-а|піразин-1,6- діон (9).

Сполуку С53 перетворювали до продукту, застосовуючи звичайний спосіб, описаний для синтезу сполуки: 8 у прикладі 8, за винятком очищення. У цьому випадку після силікагелевої хроматографії (градієнт: 095 - 5595 метанол у дихлорометані), матеріал із хроматографії рекристалізовували з етилацетату, що дало продукт. Фільтрат із рекристалізації концентрували, розтирали до порошку з діетилетером та рекристалізували з етилацетату, що дало додатковий продукт. Ці дві партії комбінували (25 г), суспендували в трет-бутил метил-етері (50 мл) та нагрівали до 50 С протягом 15 хвилин. Охолодження та відокремлення фільтрацією дало продукт як не зовсім білу тверду речовину. Вихід: 24,7 г, 47,4 ммол, 72 965. РХМС т/: 521,3

ІМ-АНЯ. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,30 (Ббг 5, 1Н), 7,70 (Бг а, 9-84 Гу, 1Н), 7,57 (Бг а, 9-22 Гу, 1Н), 7,52 (да, 9-8,3, 2,1 Гц, 1Н), 7,48 (а, 9У-7,8 Гц, 1Н), 7,30 (а, 9-78 Гц, 1Н), 7,12-7,14 (т, 1Н), 5,14-5,20 (т, 1Н), 4,93 (ад, уУ-9,4, 6,68 Гц, 1Н), 4,43 (дда, половина зразку АВХУ, 9У-14,1, 7,0, 3,9

Гц, 1Н), 4,26 (ада, половина зразку АВХУ, )-14,1, 8,0, 4,1 Гу, 1Н), 4,06 (ада, У-9,3, 71, 6,6 Гц, 1Н), 3,74 (ада, половина зразку АВХУ, У-13,4, 8,0, 4,0 Гу, 1Н), 3,66 (ада, половина зразку АВХ, 9у-13,4, 7,1, 4,1 Гц, 1Н), 2,38-2,48 (т, 1Н), 2,31 (а, 9-1,0 Гу, ЗН), 2,17-2,27 (т, 1Н), 1,70-1,88 (т, 2Н), 1,31 (а, У-6,8 Гц, ЗН).

Приклад 10 2-К15)-1-25,5Н8)-5-ІЗ,5-Дифлуоро-4-(трифлуорометил)феніл|тетрагідрофуран-2-іл)етилі/-7- (4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-3,4-дигідро-2Н-піридо|1,2-а|піразин-1,6б-діон (10)

Вг їх он СЕЗ М он н й - ( Шшт-» -- мо СЕЗ

С моде сз8 с54 с55 Р

СЕЗ

Е Е о Н о СЕЗ Н Е

С ни шив ща МОН Е Хо з /- о | с57 я м. с56 Е

У (в)

РЗ о) Н Е (о) Н Е г єн г Кун --з- сао Е ММ о Е ) ж о с58 Ух о 10

Етап 1. Синтез сполуки: (25,35)-2-(дибензиламіно)-6-ІЗ,5-дифлуоро-4- (трифлуорометил)феніл|гекс-5-іл-3-ол (С54).

Сполуку С38 перетворювали до продукту після реакції із 5-бромо-1,3-дифлуоро-2- (трифлуорометил)бензолом, застосовуючи спосіб, описаний для синтезу сполуки: С49 у прикладі 9. Продукт отримували як тверду речовину. Вихід: 3,10 г, 6,55 ммол, 96 95. РХМС т/7 474,2 |МАНЯ. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 7,22-7,35 (т, 1ОН), 6,74 (й, 9-10,2 Гц, 2Н), 4,56 (5, 1Н), 3,86 (а, 9У-13,3 Гц, 2Н), 3,68-3,76 (т, 1Н), 3,34 (й, 9-13,3 Гц, 2Н), 2,85-2,96 (т, 1Н), 2,79 (аа, 9-17,4, 3,7 Гц, 1Н), 2,47 (аа, 9У-17,4, 4,3 Гц, 1Н), 1,11 (а, 9-6,6 Гц, ЗН).

Етап 2. Синтез сполуки: (15)-М,М-дибензил-1-(25)-5-ІЗ,5-дифлуоро-4- (трифлуорометил)феніл|-2,3-дигідрофуран-2-іл)етанамін (С55).

Сполуку С54 перетворювали до продукту, застосовуючи звичайний спосіб, описаний для синтезу сполуки: Сб40 у прикладі 8. У цьому випадку реакцію гасили насиченим водним розчином натрій гідрогенкарбонату краще ніж водним розчином натрій гідроксиду. Продукт відокремлювали як густу олію. Вихід: 1,96 г, 4,14 ммол, 78 95. РХМС т/; 474,2 |МАНУ. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 7,38 (Бг а, половина квартету АВ, 9-74 Гц, 4Н), 7,25-7,30 (т, 4Н), 7,15-7,23 (т, 4Н), 5,50-5,53 (т, 1Н), 4,78 (ааа, 9У-9,8, 9,8, 7,0 Гц, 1Н), 3,91 (а, 9У-14,0 Гц, 2Н), 3,58 (а, 9-13,7

Гу, 2Н), 2,92-3,01 (т, 1Н), 2,68-2,83 (т, 2Н), 1,19 (а, 9-7,0 Гу, ЗН).

Етап 3. Синтез сполуки: (15)-1-(25,5Н8)-5-ІЗ,5-дифлуоро-4-«(трифлуорометил) фенілітетрагідрофуран-2-іл)іетанамін (С56).

Продукт отримували із С55 згідно із загальною процедурою синтезу сполуки: С41 у прикладі 8, за винятком того, що трет-бутил метил-етер застосовували в обробці краще ніж етилацетат.

Продукт отримували як олію. Вихід: 629 мг, 2,10 ммол, 90 95. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 7,00 (й, у-10,2 Гу, 2Н), 4,91 (да, 9у-7,2, 6,8 Гц, 1Н), 3,70-3,77 (т, 1Н), 2,93-3,01 (т, 1Н), 2,34-2,44 (т, 1Н), 1,99-2,09 (т, 1Н), 1,73-1,87 (т, ЗН), 1,61-1,71 (т, 1Н), 1,11 (а, 9-66 Гу, ЗН).

Етап 4. Синтез сполуки: М-К15)-1-(25,5Н8)-5-ІЗ,5-дифлуоро-4-(трифрлуорометил) феніл|тетрагідрофуран-2-іл)етил|-1-(2-гідроксиетил)-5-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-6-оксо-1,6- дигідропіридин-2-карбоксамід (С57).

У перетворенні С5б до продукту застосовано звичайний спосіб, описаний для синтезу сполуки: С42 у прикладі 8. У цьому випадку охолоджену реакційну суміш гасили водним розчином натрій гідроксиду (1 М, 25 мл), потім екстрагували три рази етилацетатом.

Комбіновані органічні шари сушили над натрій сульфатом, фільтрували та концентрували у

Зо вакуумі. Осад розтирали до порошку із трет-бутил метил-етером, що дало продукт як білу тверду речовину. Вихід: 730 мг, 1,35 ммол, 65 95. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,61 (Бг а, 9-9 Гц, 1Н), 7,96 (г 5, 1Н), 7,17 (а, 9У-7,6 Гц, 1Н), 7,11 (бг а, 9д9-10,3 Гц, 2Н), 6,98-7,00 (т, 1Н), 6,41 (а, 97,4 Гу, 1Н), 4,95 (ай, 9У-7,2, 6,6 Гу, 1Н), 4,30-4,46 (т, ЗН), 4,07-4,18 (т, 2Н), 3,94-4,02 (т, 1Н), 2,41-2,50 (т, 1Н), 2,12-2,22 (т, 1Н), 2,08 (ріг 5, ЗН), 1,74-1,93 (т, 2Н), 1,35 (а, У-6,6 Гц, ЗН).

Етап 5. Синтез сполуки: 1-(2-хлороетил)-М-(15)-1-(25,5Н8)-5-ІЗ,5-дифлуоро-4- (трифлуорометил)феніліІтетрагідрофуран-2-ілуетил|-5-(4-метил-1 Н-імідазол-1-іл)-6-оксо-1,6- дигідропіридин-2-карбоксамід (С58).

Тіонілхлорид (1,0 мл, 14 ммол) додавали до 0"С суміші С57 (1,00 г, 1,85 ммол) у дихлорометані (20 мл). Льодяну баню видаляли, та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин, потім охолоджували до 0 "С та гасили насиченим водним розчином натрій гідрогенкарбонату. Водний шар екстрагували етилацетатом та комбіновані органічні шари сушили над натрій сульфатом, фільтрували та концентрували у вакуумі, що дало продукт як в'язку жовту піну, яку брали безпосередньо до етапу. Вихід: 1,00 г, 1,79 ммол, 97 95. РХМС пт/л 559,1 |МАНУ.

Етап б. Синтез сполуки: 2-К15)-1-(25,5Н8)-5-ІЗ,5-дифлуоро-4-«(трифлуорометил) феніл|тетрагідрофуран-2-іл)етил|-7-(4-метил-1 Н-імідазол-1-іл)-3,4-дигідро-2Н-піридої|1,2- а|піразин-1,б-діон (10).

Літій біс(триметилсиліл)амід (1 М розчин у ТГФ, 2,24 мл, 2,24 ммол) додавали краплями до 0 С розчину С58 (із попереднього етапу, 1,00 г, 1,79 ммол) у тетрагідрофурані (20 мл), та реакційну суміш перемішували при 0 С протягом 15 хвилин. Льодяну баню видаляли та перемішування продовжували протягом 1 години. Після охолодження до 0 "С реакцію гасили насиченим водним розчином амоній хлориду та екстрагували етилацетатом. Комбіновані органічні шари сушили над натрій сульфатом, фільтрували та концентрували у вакуумі.

Силікагелева хроматографія (градієнт: 0 95 - 20 95 метанол в етилацетаті) дала бліду жовту піну (709 мг), яку рекристалізовували з трет-бутил метил-етеру, що дало продукт як білу тверду речовину. Вихід (дві порції): 404 мг, 0,773 ммол, 43 95. РХМС т/7 523,3 |МАНУЇ. "Н ЯМР (400

МГц, СОСІ») б 8,30 (Бг 5, 1Н), 7,49 (а, У-7,8 Гц, 1Н), 7,34 (а, 9-7,8 Гц, 1Н), 7,13-7,15 (т, 1Н), 6,98 (Бг а, 9У-10,3 Гц, 2Н), 4,81-4,89 (т, 2Н), 4,51 (ада, 9У-14,2, 6,2, 4,1 Гу, 1Н), 4,21 (ада, 9У-14,2, 8,2, 4,1 Гу, 1), 4,07-4,14 (т, 1Н), 3,63-3,77 (т, 2Н), 2,38-2,47 (т, 1Н), 2,31 (5, ЗН), 2,17-2,26 (т, 1Н), 60 1,76-1,92 (т, 2Н), 1,31 (а, У-6,8 Гц, ЗН).

Приклади 11 та 12 7-(4-Метил-1Н-імідазол-1-іл)-2-((25, 5А)-5-метил-5-І4-«(трифлуорометил)феніл|тетра гідрофуран-2-іл)метил)-3,4-дигідро-2Н-піридо|1,2-а|піразин-1,6-діон (11) та 7-(4-Метил-1Н- імідазол-1-іл)-2-((2А, 55)-5-метил-5-І(4-(трифлуорометил)фенілітетрагідрофуран-2-ілуметил)-

З3,4-дигідро-2Н-піридо|1,2-а|піразин-1,6-діон (12) я СЕ

СЕЗ Я СЕЗ З ду -- - в

М й оВг но С59 но сво осо

Бод; - СЕ МН СЕЗ о. нота 0,0 ог -- - "в

М Ко) но-/ Н св3 ро (в/-) (з/-) й С61 о СЕЗ

Гр он оо, оз д у -- в) - с62 у Р2 (-) о (в)

СТОК» СТОК»

ММ Мои й ММ м )- 0000" У о 12

Етап 1. Синтез сполуки: 2-(4--трифлуорометил)фенілі|геко-5-ен-2-ол (С59).

Розчин геко-5-ен-2-ону (1,00 г, 10,2 ммол) у тетрагідрофурані (3 мл) додавали до |4- (трифлуорометил)фенілі|магній броміду (0,26 М розчин у тетрагідрофурані, 50 мл, 13 ммол) при 0 "С. Після 15 хвилин при 0 "С реакційну суміш нагрівали при 70 "С протягом 18 годин, потім охолоджували до кімнатної температури, розбавляли етилацетатом та промивали насиченим водним розчином амоній хлориду, водою та насиченим водним розчином натрій хлориду.

Очищення хроматографією на силікагелі (градієнт: 10 95 - 30 96 етилацетат у гептані) дало продукт як темну золоту олію. Вихід: 1,86 г, 7,61 ммол, 75 9». "Н ЯМР сирого продукту (400 МГц,

СОсі»), характерні піки: б 7,59 (Бг АВ квартет, Улв-8 Гц, Дмадв-19 Гц, 4Н), 5,74-5,85 (т, 1Н), 4,93- 5,01 (т, 2Н), 1,59 (5, ЗН).

Етап 2. Синтез сполуки: 5-метил-5-І(4--трирлуорометил)феніліІ|тетрагідрофуран-2- ілуметанол (С60).

З-Хлоропероксибензойну кислоту (70 905, 3,73 г, 15,1 ммол) додавали до розчину С59 (1,85 г, 7,57 ммол) у дихлорометані (50 мл). Після З годин реакційну суміш промивали 10 956 водним розчином натрій сульфіту, насиченим водним розчином натрій гідрогенкарбонату та водою.

Органічний шар сушили над магній сульфатом, фільтрували та концентрували у вакуумі. За "Н

ЯМР цей сирий продукт містив незначну кількість проміжної сполуки епоксиду |характерні піки епоксиду - при 400 МГц, у СОСІ»: 2,87-2,92 (т, 1Н), 2,75 (аа, 9У-4,7, 4,1 Гу, 1Н), 2,45 (да, 9-49,

Зо 2,7 Гц, МН). Сирий продукт розчиняли в дихлорометані (30 мл), обробляли п- толуолсульфоновою кислотою моногідратом (142 мг, 0,746 ммол) та дозволяли перемішувати при кімнатній температурі протягом 18 годин. Потім реакційну суміш промивали насиченим водним розчином натрій гідрогенкарбонату та водою, сушили над магній сульфатом, фільтрували та концентрували під зниженим тиском. Очищення хроматографією на силікагелі (градієнт: 20 95 - 40 95 етилацетат у гептані) дало продукт як жовту олію, яка за аналізом "Н

ЯМР містила, приблизно, 1:1 суміш діастереоізомерів. Вихід: 1,65 г, 6,34 ммол, 84 95. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз), характерні піки: б 7,49-7,61 (т, 4Н), І4,29-4,37 (т) та 4,13-4,20 (т), повний 1НІ,

ІЗ, 78 (бг аа, 9У-11,6, 2,4 Гу) та 3,71 (Бг да, 9У-11,4, 2,8 Гц), повний 1НІ, 3,54-3,64 (т, 1Н), 2,03-2,28 (т, ЗН), 1,55 та 1,53 (2 5, повний ЗН).

Етап 3. Синтез сполуки: /цис-5-метил-5-І(4--(трифлуорометил)фенілі|тетрагідро фуран-2- іл)уметил 4-метилбензолсульфонат (С61). 4-Метилбензолсульфоніл хлорид (98 95, 1,60 г, 8,22 ммол) додавали до розчину СбО (1,65 г, 6,34 ммол) та триетиламіну (1,32 мл, 9,47 ммол) у дихлорометані (25 мл) при 0 "С, та реакційній суміш дозволяли повільно нагріватися до кімнатної температури при плавленні льоду в бані.

Після 18 годин розчин промивали насиченим водним розчином натрій гідрогенкарбонату та водою. Органічний шар концентрували у вакуумі та очищували силікагелевою хроматографією (градієнт: 10 95 - 40 95 етилацетат у гептані). Продукт, який був більш полярним ізомером, отримували як білу тверду речовину. Вихід: 830 мг, 2,00 ммол, 32 95. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 7,719 (бБга, У-8,4 Гц, 2Н), 7,44 (рг АВ квартет, длв-:8,2 Гц, Дмадв-:31,0 Гц, 4Н), 7,34 (рг а, 9-8 Гц, 2Н), 4,37-4 44 (т, 1Н), 4,05 (да, половина зразку АВХ, 9У-10,1, 4,4 Гц, 1Н), 4,00 (аа, половина зразку

АВХ, 9У-10,1, 5,8 Гц, 1Н), 2,47 (5, ЗН), 2,08-2,22 (т, ЗН), 1,62-1,71 (т, 1Н), 1,48 (5, ЗН). Також отримували менш полярний ізомер і(транс-5-метил-5-І(4-«(трифлуорометил)феніл тетрагідрофуран-2-іл)уметил 4-метилбензолсульфонат (С62), як густу безбарвну смолу (878 мгГг).

ІН ЯМР (400 МГц, СОС») б 7,84 (Бг а, 9-84 Гц, 2Н), 7,56 (рг а, 9-8,5 Гц, 2Н), 7,44 (рг а, У-8,5 Гц, 2Н), 7,35-7,39 (т, 2Н), 4,19-4,26 (т, 1Н), 4,06-4,14 (т, 2Н), 2,46 (5, ЗН), 2,16-2,24 (т, 1Н), 2,04- 212 (т, 1Н), 1,82-1,89 (т, 2Н), 1,47 (5, ЗН). Указані відносні стереохімії С61 та С62 визначали дослідженнями, базованими на МОЕ.

Етап 4. Синтез сполуки: 2-(Хцис-5-метил-5-(4-«(трифлуорометил)фенілі| тетрагідрофуран-2- ілуметил)аміно|етанол (С63).

Суміш 2-аміноетанолу (856 мг, 14,0 ммол) та С61 (830 мг, 2,00 ммол) в ацетонітрилі (10 мл) нагрівали при 90 С протягом 18 годин, потім охолоджували до кімнатної температури, розбавляли етилацетатом і промивали водою та насиченим водним розчином натрій хлориду.

Органічний шар сушили над магній сульфатом, фільтрували та концентрували у вакуумі, що дало продукт як світло жовту олію. Вихід: 559 мг, 1,84 ммол, 92 95. РХМС т/: 304,1 |МАНЯ. "НН

Коо) ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 7,56 (Бг АВ квартет, длв-8,4 Гц, Дмадв-15,9 Гц, 4Н), 4,29-4,37 (т, 1Н), 3,65 (І, 9-5,3 Гц, 2Н), 2,79-2,91 (т, 2Н), 2,74 (й, 9-5,9 Гц, 2Н), 2,06-2,25 (т, ЗН), 1,54-1,64 (т, 1Н), 1,52 (5, ЗН).

Етап 5. Синтез сполуки: /7-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-2-((25,5Н8)-5-метил-5-І4-(три флуорометил)феніл|тетрагідрофуран-2-іл)метил)-3,4-дигідро-2Н-піридо|1,2-а|піразин-1,6-діон (11) та 7-(4-метил-1 Н-імідазол-1-іл)-2-((28,55)-5-метил-5-|4- (трифлуорометил)фенілітетрагідрофуран-2-ілуметил)-3,4-дигідро-2Н-піридо|1,2-а|піразин-1,6- діон (12).

Сполуку С63 перетворювали до продуктів, застосовуючи звичайний спосіб, описаний для синтезу сполуки б у прикладі 6. У цьому випадку силікагелеву хроматографію робили, застосовуючи градієнт 0 95 - 20 до метанолу в етилацетаті. Рацемічний продукт розподіляли на його енантіомери через надкритичну хроматографію (колонка: СпігаЇсе! ФО-Н, 5 мкм; елюент: 4:1 карбон діоксид / метанол, який містить 0,2 95 ізопропіламіну). Пік речовини першого елюювання, що відповідав речовині прикладу 11, отримали як тверду речовину. Вихід: 47 мг, 97 мкмол, 5 95.

РХМС ті/ 487,2 (МАНУ. "Н ЯМР (400 МГц, СОС») б 8,23 (й, 9-1,4 Гу, 1Н), 7,57 (Бг АВ квартет,

Удв-8,2 Гц, Дмдв-36,4 Гц, 4Н), 7,46 (а, У-7,6 Гу, 1), 7,28 (й, 9-7,6 Гц, 1Н, припустимий; частково закритий піком розчинника), 7,14-7,15 (т, 1Н), 4,39-4,51 (т, 2Н), 4,28 (дда, половина зразку

АВХУ, 9У-14,3, 8,0, 4,1 Гу, 1Н), 4,10 (да, 9У-13,9, 3,1 Гц, 1Н), 4,01 (аад, 9У-13,5, 8,0, 4,1 Гц, 1Н), 3,60 (ад, 9Ю-13,5, 7,2, 4,1 Гц, 1ТН), 3,34 (ай, 9У-14,0, 8,1 Гц, 1Н), 2,30 (а, 9-1,0 Гц, ЗН), 2,17-2,25 (т, ЗН), 1,63-1,73 (т, 1Н), 1,50 (5, ЗН). Пік речовини другого елюювання, що відповідав речовині прикладу 12, отримали як тверду речовину. Вихід: 39 мг, 80 мкмол, 4 95. РХМС пп/2 487,2 |М'АНЯ.

ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,22 (й, 9-1,2 Гц, 1Н), 7,59-7,63 (т, 2Н), 7,50-7,54 (т, 2Н), 7,46 (а, 97,6 Гу, 1), 7,28 (а, 9-7 Гу, 1Н, припустимий; частково закритий піком розчинника), 7,13-7,15 (т, 1Н), 4,39-4,50 (т, 2Н), 4,28 (дда, половина зразку АВХУ, 4)-14,2, 7,9, 4,0 Гц, 1Н), 4,10 (аа,

У-13,9, 3,1 Гц, 1Н), 4,01 (ада, 9У-13,5, 7,9, 4,0 Гц, 1Н), 3,60 (ада, 9-13,5, 7,2, 4,1 Гу, 1Нн), 3,33 (ай, 914,0, 8,1 Гу, 1Н), 2,29 (а, 9-1,0 Гц, ЗН), 2,17-2,25 (т, ЗН), 1,63-1,73 (т, 1Н), 1,50 (в5, ЗН).

Абсолютні стереохімії цих сполук визначали на базі різниці їх величин Кіхо (дивись таблицю 1); сполуки з конфігурацією (25,5К) навколо кільця тетрагідрофурану звичайно є більш сильними ніж їх (2К, 55) енантіомери.

Приклади 13 та 14

7-(4-Метил-1Н-імідазол-1-іл)-2-((цис-2-метил-5-І4--«трифлуорометил)фенілі|тетрагідро фуран-2-ілуметил)-3,4-дигідро-2Н-піридо|1,2-а|піразин-1,6-діон, форміат, сіль (13) ("та 7-(4-Метил-1Н-імідазол-1-іл)-2-(трансо-2-метил-5-І(4-«"«трифлуорометил)фенілі|гетрагідро фуран-2-іл)уметил)-3,4-дигідро-2Н-піридо/1,2-а|піразин-1,6-діон, форміат, сіль (14) он -В о но ІФ о о

СЕЗ - ІФ) "о о) п-тЙЦ0 | о ізо СЕ »-Вг Й СЕз З с64 СнНуі / сС65

Х 7 Ф о Ге) - 6- но СЕ з -о СЕЗ оо сбб

Я ше МН» о пос о но З

Й СЕ - у-6 1 - - Ьжз3 НМ 80-Х з / о свв сб9

Фін! (в) ле

МН

Же

ММ е НС

У та? ге) р2 в) г» ут усв г и де ї р тра д- ГФ) «нсоОоНн д- Ге) "нсооНн 13 14

Етап 1. Синтез сполуки: метил 5-(4-(трифлуорометил)феніл|фуран-2-карбосилат (С64).

Метил 5-бромофуран-2-карбосилат (497 мг, 2,42 ммол) та 4-(трифлуорометил) феніл|борну кислоту (472 мг, 2,48 ммол) комбінували в 1,4-діоксані (5 мл). Додавали насичений водний розчин натрій гідрогенкарбонату (5,0 мл), а потім - тетракіс(три фенілфосфін)паладій(0) (140 мг, 0,121 ммол), та реакційну суміш нагрівали в мікрохвильовому реакторі при 150 "С протягом 20 хвилин. Після розбавлення дихлорометаном (20 мл) та водою (20 мл) шари відокремлювали, та водний шар екстрагували дихлорометаном (10 мл). Комбіновані органічні шари сушили над магній сульфатом, фільтрували та концентрували у вакуумі. Очищення хроматографією на силікагелі (градієнт: 095 - 50 95 етилацетат у гептані) дало продукт як бліду не зовсім білу тверду речовину. Вихід: 298 мг, 1,10 ммол, 45 95. РХМС т/2 271,0 (МаАНЯ. "Н ЯМР (500 МГц,

СОФІ») б 7,90 (рг а, У-8,3 Гц, 2Н), 7,68 (Бг а, У-8,4 Гц, 2Н), 7,28 (0, 9-3,7 Гу, 1Н), 6,86 (а, У9-3,7 Гц, 1Н), 3,94 (5, ЗН).

Етап 2. Синтез сполуки: метил 5-(4-(трифлуорометил)феніл|тетрагідрофуран-2-карбосилат (С65).

Паладій гідроксид на вугіллі (50 95 вода, 10 масою паладій, 650 мг, 0,46 ммол) додавали до розчину С64 (6,5 г, 32 ммол) в етанолі (170 мл), та реакційну суміш гідрогенізували протягом З годин при кімнатній температурі. Каталізатор видаляли після фільтрації; фільтрат концентрували у вакуумі та очищували через надкритичну хроматографію (колонка: СпПігаІрак

АЮ-Н, 5 мкм; елюент: 9:1 карбон діоксид / метанол), що дало продукт як олію. Вихідний матеріал

С64 також регенерували (2 г). Вихід: 3,0 г, 11 ммол, 34 95 (44 95 базовано на регенерованому вихідному матеріалі). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 7,63 (рг АВ квартет, дав-8,5 Гц, Дмав-15 Гу,

АН), 5,09 (ад, 9У-8,9, 5,68 Гц, 1Н), 4,65-4,69 (т, 1Н), 3,81 (5, ЗН), 2,33-2,45 (т, 2Н), 2,18-2,27 (т, 1Н), 1,84-1,95 (т, 1Н).

Етап 3. Синтез сполуки: метил 2-метил-5-І(4-«(трифлуорометил)фенілі| тетрагідрофуран-2- карбосилат (С6б).

Розчин при -100 "С калій біс(триметилсиліл)аміду (1 М у тетрагідрофурані, 9,1 мл, 9,1 ммол) додавали до розчину С65 (1,25 г, 4,56 ммол) та йодометану (98 95, 2,90 мл, 45,6 ммол) у діетилетері (5 мл) при -100 С, та реакційній суміші дозволяли поступово нагріватися до кімнатної температури. Після завершення реакції додавали водний розчин лимонної кислоти (1

М, 5 мл). Водний шар екстрагували діетилетером (2 х 10 мл), та комбіновані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду, сушили над магній сульфатом, фільтрували та концентрували у вакуумі. Силікагелева хроматографія (елюент: 4:1 гептан / етилацетат) надала продукт. За "Н ЯМР цей матеріал виявлявся сумішшю, приблизно, 1:1, яка, як уважали, містить цис- та транс-ізомери продукту. Вихід: 560 мг, 1,94 ммол, 42 95. "Н ЯМР (400

МГу, СОСІз) б 17,60 (5) та (7,60 (Бг й, 9-8 Гу) та 7,45-7,49 (т)|), повний 4Н), 15,20 (аа, 9У-7,0, 7,0

Гу) та 5,14 (аа, У-9,4, 5,68 Гц), повний 1НІ, 3,80 та 3,79 (2 5, повний ЗН), 2,34-2,58 (т, 2Н), 1,682- 2,07 (т, 2Н), 1,65 та 1,60 (2 5, повний ЗН).

Етап 4. Синтез сполуки: 42-метил-5-І(4--трирлуорометил)фенілІ|тетрагідрофуран-2- ілуметанол (С67).

Літій алюміній гідрид (2 М розчин у тетрагідрофурані, 0,26 мл, 0,52 ммол) додавали до розчину С66 (125 мг, 0,434 ммол) у дієетилетері (2 мл), та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Після підкислювання водною хлоридною кислотою суміш екстрагували етилацетатом, та комбіновані органічні шари сушили над магній сульфатом, фільтрували та концентрували у вакуумі, що дало продукт як олію, яку вважали «1:1 сумішшю стереоізомерів. Вихід: 85 мг, 0,33 ммол, 76 95. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 7,59 (Бг а, У-8,2 Гу, 2Н), 7,43-7,49 (т, 2Н), 4,97-5,08 (т, 1Н), 3,51-3,63 (т, 2Н), 2,32-2,44 (т, 1Н), 2,08-2,19 (т, 1Н), 1,76-1,95 (т, 2Н), 1,34 та 1,33 (2 5, повний ЗН).

Етап 5. Синтез сполуки: (2-метил-5-(4--трифлуорометил)фенілі|тетрагідрофуран-2-ілуметил метансульфонат (С68).

Сполуку С67 перетворювали до продукту, застосовуючи звичайний спосіб, описаний для

Зо синтезу сполуки: С17 у прикладі 3. Продукт, відокремлений, приблизно, як 1:1 суміш стереоізомерів, застосовували без додаткового очищення. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»), характерні піки: б 7,60 (бг а, 9-8,6 Гц, 2Н), 7,44-7,50 (т, 2Н), 5,04-5,10 (т, 1Н), (4,21 (АВ квартет, ОУдв-10,4

Гц, Дмав-17,5 Гц) та 4,19 (5), повний 2НІ, 3,08 та 3,03 (2 5, повний ЗН), 1,44 та 1,41 (2 5, повний

ЗН).

Етап 6. Синтез сполуки: 2-((2-метил-5-(4--трифлуорометил)феніл| тетрагідрофуран-2- ілуметил)аміно|етанол (С69).

Продукт отримували із С68, застосовуючи звичайний спосіб, описаний для синтезу сполуки:

С9 у прикладі 1. У цьому випадку продукт застосовували в наступному етапі без очищення

ВЕРХ. Вихід: 295 мг, 0,973 ммол, 94 95.

Етап 1. Синтез сполуки: 1-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-2-((цис-2-метил-5-І(4-«три флуорометил)феніл|тетрагідрофуран-2-іл)метил)-3,4-дигідро-2Н-піридо|1,2-а|піразин-1,6б-діон, форміат, сіль (13) та 1-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-2-Чтрансо-2-метил-5-|4- (трифлуорометил)фенілітетрагідрофуран-2-ілуметил)-3,4-дигідро-2Н-піридо|1,2-а|піразин-1,6- діон, форміат, сіль (14).

Сполука С69 реагувала з Р2 згідно зі способом, описаним для синтезу сполуки: 1 у прикладі 1. У цьому випадку сиру реакційну суміш легко концентрували у вакуумі та ізомери відокремлювали через ВЕРХ (колонка: Рпепотепех І па С-18(2), 5 мкм; мобільна фаза А: 0,1 95 мурашина кислота у воді; мобільна фаза В: 0,1 95 мурашина кислота в метанолі; градієнт: 5 95 - 9595 В). Приклад 13 - перший елюйований ізомер, відокремлений як скло. Вихід: 38 мг, 71 мкмол, 7 95. РХМС т/з 487,3 (М-АНЯ|. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 8,39 (5, 1Н), 8,23 (Бг 5, 1Н), 7,62 (Бг а, 9-8 Гц, 2Н), 7,51 (а, 9-78 Гу, 1Н), 7,43 (Бг а, 9-8 Гц, 2Н), 7,29 (й, 9-7,7 Гц, 1Н), 7,14-7,18 (т, 1Н), 5,07 (аа, 97,6, 7,2 Гц, 1Н), 4,20-4,35 (т, 2Н), 4,11 (а, 9-14,0 Гу, 1Н), 3,97-4,05 (т, 1Н), 3,78-3,86 (т, 1Н), 3,50 (а, 9У-14,0 Гц, 1Н), 2,44-2,53 (т, 1Н), 2,30 (5, ЗН), 2,04-2,13 (т, 1Н), 1,92- 2,01 (т, 1Н), 1,80-1,91 (т, 1Н), 1,36 (5, ЗН). Другий елюйований ізомер - приклад 14, отриманий як скло. Вихід: 26 мг, 49 мкмол, 5 95. РХМС т/ 487,3 М-АНУ. "Н ЯМР (400 МГц, СОС») б 8,46 (5, 1Н), 8,23 (Бг 5, 1Н), 7,61 (бг а, 9-8 Гц, 2Н), 7,55 (а 9-76 Гу, 1Н), 7,44 (Бг а, 9-8 Гц, 2Н), 7,32 (й, 9У7,8 Гу, 1), 7,16-7,20 (т, 1Н), 5,02 (ай, 9-94, 5,8 Гу, 1Н), 4,28-4,43 (т, 2Н), 4,03 (ада, половина зразку АВХУ, 9У-13,7, 7,3, 4,2 Гц, 1Н), 3,94 (а, 9-14,2 Гц, 1Н), 3,85-3,93 (т, 1Н), 3,62 (й, 914,1 Гц, 1Н), 2,35-2,44 (т, 1Н), 2,32 (5, ЗН), 1,85-2,10 (т, ЗН), 1,38 (5, ЗН). Указані стереохімії 60 визначали на базі досліджень МОЕ, зроблених на обох ізомерах. 5О0

Приклади 15 та 16 7-(4-Метил-1Н-імідазол-1-іл)-2-(транс-6-(4--трифлуорометил)феніл|тетрагідро-2Н-піран-2- іл)уметил)-3,4-дигідро-2Н-піридо/1,2-а|піразин-1,6-діон, форміат, сіль (15) та 7-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-2-(цис-6-(4-«(трифлуорометил)фенілі|тетрагідро-2Н-піран-2- іл)уметил)-3,4-дигідро-2Н-піридо/1,2-а|піразин-1,6-діон, форміат, сіль (16) в) сн

СЕЗ де МОВг СЕз і, СЕЗ

Н -- хх --- | о о он с70 С71

Що но СЕ о З ; с ОН шк 16) ща МН / ж о "неї с72 р2

СЕ СЕ ов ;

СУ , СС 2-м М. (ні-) Х-М М. (ї-) м / 4 « НСООН М о -«нСОоОоН 15 16

Етап 1. Синтез сполуки: 1-(4--трифлуорометил)фенілі|геко-5-ен-1-ол (С70).

Суміш 5-бромопент-1-ену (6,0 г, 40 ммол) та магнію (1,44 г, 59,2 ммол) у тетрагідрофурані (40 мл) перемішували при 0"С протягом 30 хвилин. Додавали краплями «4- (трифлуорометил)бензальдегід (4,6 г, 26 ммол), та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин, потім гасили додаванням води (30 мл). Після екстракції етилацетатом (3 х 15 мл) комбіновані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (10 мл), сушили над натрій сульфатом, фільтрували та концентрували у вакуумі, що дало продукт як жовту олію. Це застосовували без додаткового очищення. Вихід: 2,6 г, 11 ммол, 42 95. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 7,58-7,64 (т, 2Н), 7,44-7,50 (т, 2Н), 5,72-5,84 (т, 1Н), 4,93-5,04 (т, 2Н), 4,73-4,79 (т, 1Н), 2,05-2,13 (т, 2Н), 1,64-1,85 (т, 2Н), 1,47-1,60 (т, 1Н), 1,34- 1,47 (т, 1Н).

Етап 2. Синтез сполуки: 2-(одометил)-6-(4--(трифлуорометил)феніл|тетрагідро-2Н-піран (С71).

До розчину С70О (2,3 г, 9,4 ммол) в ацетонітрилі (25 мл) додавали М-іодосукцинімід (95 Фо, 5,0 г, 21 ммол), та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин.

Після гасіння водою (15 мл) суміш екстрагували етилацетатом (3 х 15 мл), та комбіновані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (15 мл), сушили над натрій сульфатом, фільтрували та концентрували у вакуумі. Очищення хроматографією на силікагелі (градієнт: 1 95 - 10 95 етилацетат у петролейному етері) дало продукт як жовту олію.

За "Н ЯМР, це містило, приблизно, 2:11 суміш ізомерів. Вихід: 1,8 г, 4,9 ммол, 52 9в. "Н ЯМР (400

МгГу, СОСІз), характерні піки: б (7,51 (а, 9У-8,5 Гц) та 7,56-7,67 (т), повний АНІ, 4,51 (Бг а, 9У-11

Зо Гу) та 4,93 (Бг аа, У-5, 5 Гц), повний 1НІ, ІЗ,48-3,57 (т) та 3,78-3,86 (т), повний 1НІ, 3,26-2,42 (т, 2Н).

Етап 3. Синтез сполуки: 2-ІЇ(6-(4-"«трифлуорометил)фенілі|тетрагідро-2Н-піран-2- ілуметил)аміно|етанол (С72).

Сполуку С71 перетворювали до продукту, застосовуючи спосіб, описаний для синтезу сполуки: С29 у прикладі 6. Продукт отримували як жовту олію, яка за "Н ЯМР - приблизно, 3:1 суміш ізомерів. Вихід: 1,1 г, 3,6 ммол, 73 95. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»), характерні піки: б 7,41- 7,66 (т, 4Н), 14,43 (Бг а, 9У-10,5 Гу) та 4,88 (рг да, У-5, 5 Гц), повний 1НІ.

Етап 4. Синтез сполуки: 1-(4-метил-1 Н-імідазол-1-іл)-2-Странсо-6-(4-«трифлуоро метил)феніл|тетрагідро-2Н-піран-2-ілуметил)-3,4-дигідро-2Н-піридої|1,2-а|піразин-1,6-діон, форміат, сіль (15) та 1-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-2-(цис-6-(4--(трифлуорометил) феніл|тетрагідро-2Н-піран-2-ілуметил)-3,4-дигідро-2Н-піридо|1,2-а|піразин-1,6-діон, форміат, сіль (16).

Сполука С72 реагувала з Р, згідно зі способом, описаним для синтезу сполуки: 1 у прикладі 1. У цьому випадку відокремлення стереоізомерів робили через реверсно-фазову ВЕРХ (колонка: Возіоп Апаїміісз, Вовіоп Зуттеїйіх О0О5-Н, 5 мкм; мобільна фаза А: 0,225 95 мурашина кислота у воді; мобільна фаза В: 0,225 956 мурашина кислота в ацетонітрилі; градієнт: 24 95 - 44 95 В). У прикладі 16 видалено колонку перед прикладом 15; в обох отримували речовини як білі тверді. Указану відносну стереохімію визначали на базі досліджень МОЕ. Приклад 15: Вихід, 4,7 мг, 8,8 мкмол, 1,3 95. РХМС т/: 487,0 МаАНУ. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 8,57 (Бг 5, 1Н), 7,82 (а, 98,0 Гц, 1Н), 7,57 (бБг АВ квартет, Улв-8 Гц, АДмав-:21 Гц, 4Н), 7,39-7,42 (т, 1Н), 7,23 (9, 928,0 Гц, 1Н), 5,01-5,06 (т, 1Н), 4,30-4,36 (т, 2Н), 4,17-4,27 (т, 2Н), 3,83-3,88 (т, 2Н), 3,48-3,57 (т, 1Н), 2,28 (ріг 5, ЗН), 1,70-2,0 (т, 5Н), 1,56-1,66 (т, 1Н). Приклад 16: 32,8 мг, 61,6 мкмол, 9 95.

ІН ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 9,05 (рг 5, 1Н), 7,93 (й, 9-7,5 Гц, 1Н), 7,58 (Бг АВ квартет, Удв-8,5 Гц,

Дудв-31 Гц, 4Н), 7,58 (Ббг 5, 1Н), 7,28 (й, 9-7,5 Гц, 1Н), 4,52 (Бг а, 9У-10,5 Гц, 1Н), 4,30-4,38 (т, 1Н), 421-423 (т, 1Н), 3,85-3,98 (т, 4Н), 3,62 (аа, 9-13,8, 8,3 Гу, 1Н), 2,36 (5, ЗН), 1,97-2,05 (т, 1Н), 1,72-1,93 (т, ЗН), 1,34-1,52 (т, 2Н).

Приклад 17 7-(4-Метил-1Н-імідазол-1-іл)-2-((25,45,5Н)-4-метил-5-І(4-(трифлуорометил)фенілі|тетра гідрофуран-2-іл)уметил)-3,4-дигідро-2Н-піридої/1,2-а|піразин-1,6-діон, трифлуороацетат, сіль (17)

МавВг в В; сна -Х ув) що ЗІ ма, : зі, зі. о, он

ВІ. о 0З-Б- (в) о --- ге)

Сет 0-7 би Ко с30 с73 Щ СЕЗ о 9) у 0,,0 - / є / ГФ) 4 о о Ло но-хоо Сун 9-5 се 7 о о

С77 ств С75 СЕЗ (о);

МН но 7 ? | й ОН дм иМн о

МН У Ге! е НСІ -- М о СЕЗ де ств 17 "СЕЗСООН

Етап 1. Синтез сполуки: (35,55)-5-(Ігрет-бутил(ідифеніл)силіл|окси)метил)-3- метилдигідрофуран-2(ЗН)-он (С73).

Розчин СЗ30 (1,02 г, 2,88 ммол) у тетрагідрофурані (15 мл) додавали краплями до -78 С

Зо розчину літій біс(триметилсиліл)аміду (1,0 М у гептан, 3,45 мл, 3,45 ммол) у тетрагідрофурані (12 мл); через 30 хвилин до холодного розчину додавали йодометан (0,215 мл, 3,45 ммол), це потім перемішували при -78 "С протягом 30 хвилин, нагрівали до -50 "С та перемішували при цій температурі протягом З годин. Після гасіння водним розчином амоній хлориду (50 95 насичений, 20 мл) додавали діетилетер (20 мл), та водний шар екстрагували діетилетером (2 х 20 мл). Комбіновані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду, сушили над натрій сульфатом, фільтрували та концентрували у вакуумі. Отриману олію (1,27 г) розчиняли в тетрагідрофурані (15 мл) та додавали краплями до -78"С розчину літій біс(триметилсиліл)аміду (1,0 М у гептані, 5,0 мл, 5,0 ммол) у тетрагідрофурані (10 мл). Після перемішування реакційної суміші при -78С протягом 1 години їй дозволяли коротко нагріватися до -50 "С, потім знов охолоджували до -78 "С. Додавали насичений водний розчин натрій сульфату (10 мл), та суміш дозволяли повільно зігріватися. Додавали воду (10 мл) та діетилетер (20 мл), і водний шар екстрагували діетилетером (2 х 20 мл). Комбіновані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду, сушили над натрій сульфатом, фільтрували та концентрували під зниженим тиском. Очищення силікагелевою хроматографією (095 - 50 95 етилацетат у гептані) дало продукт як безбарвну олію, яка згодом тверднула.

Указану стереохімію визначали згідно з роботою в 5. Р. Мапіп еї аї., У. Огд. Спет. 2000, 65, 1305-1318. Вихід: 558 мг, 1,51 ммол, 52 95. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІв) б 7,66-7,70 (т, 4Н), 7,38- 7,А8 (т, 6Н), 4,44-4,51 (т, 1Н), 3,87 (да, половина зразку АВХ, -11,3, 3,7 Гу, 1Н), 3,74 (да, половина зразку АВХ, 9-11,5, 4,3 Гц, 1Н), 2,71 (аад, У-11,6, 9,1, 7,1 Гц, 1Нн), 2,39 (ааа, 9У-12,5, 9,2, 6,2 Гц, 1Н), 1,86 (дай, 9У-12,5, 11,7, 10,0 Гц, 1Н), 1,30 (а, 9У-7,2 Гц, ЗН), 1,07 (5, 9Н).

Етап 2. Синтез сполуки: (35,55)-5-(Ігрет-бутил(ідифеніл)силіл|окси)метил)-3-метил-2-(4- (трифлуорометил)феніл)тетрагідрофуран-2-ол (С74).

Сполуку С7З перетворювали до продукту, застосовуючи спосіб синтезу сполуки: С25 у прикладі 6. Продукт, отримано як помаранчову олію, яку брали безпосередньо до етапу.

Етап 3. Синтез сполуки: трет-бутил((25,45,5К)-4-метил-5-(4-«(трифлуорометил) фенілі|тетрагідрофуран-2-ілуметокси)дифенілсилан (С75).

Сполуку С74 (х:1,51 ммол) перетворювали до продукту, отриманого як олію, застосовуючи спосіб, описаний для синтезу сполуки: С26 у прикладі 6. Вихід: 336 мг, 0,674 ммол, 45 95 за 2 етапи. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз») б 7,73-7,78 (т, 4Н), 7,53 (Бг й, 9-82 Гц, 2Н), 7,37-7,48 (т, 8Н), 5,06 (а, У-7,4 Гц, 1Н), 4,14-4,21 (т, 1Н), 3,95 (ад, половина зразку АВХ, 9-10,9, 4,1 Гц, 1Н), 3,86 (дд, половина зразку АВХ, )-10,9, 4,7 Гц, 1Н), 2,59-2,71 (т, 1Н), 2,17 (даа, 9У-12,4, 7, 7 Гц, 1Н), 1,66 (дай, У-12,4, 8,8, 7,5 Гц, 1Н), 1,11 (5, 9Н), 0,58 (а, 9У-7,0 Гц, ЗН).

Етап 4. Синтез сполуки: (25, 45, 5К)-4-метил-5-І4-«трифлуорометил) феніл|тетрагідрофуран-2-іл)уметанол (С 76).

Зняття захисту з С75 робили, застосовуючи спосіб, описаний для синтезу сполуки: С27 у прикладі 6. Продукт отримували як олію. Указану стереохімію для групи арилу визначали на базі дослідів МОЕ. Вихід: 139 мг, 0,534 ммол, 81 95. ГХМС т/: 260 МУ). "Н ЯМР (400 МГц, СОС з) б 7,60 (рг а, 9-82 Гу, 2Н), 7,39-7,43 (т, 2Н), 5,06 (а, 9У-7,0 Гц, 1Н), 4,14-4,21 (т, 1Н), 3,90 (аа, половина зразку АВХ, 9-11,7, 3,3 Гу, 1Н), 3,77 (дд, половина зразку АВХ, 9-11,7, 6,2 Гу, 1Н), 2,62-2,73 (т, 1Н), 2,24 (дай, 9у-12,5, 7,6, 7,0 Гц, 1Н), 1,49 (дай, у-12,5, 8,6, 6,6 Гц, 1Н), 0,60 (а,

У-7,0 Гц, ЗН).

Етап 5. Синтез сполуки: (25, 45, 5К)-4-метил-5-І4--трифлуорометил)феніл тетрагідрофуран-2-іл)уметил метансульфонат (С77).

Сполуку С7б перетворювали до продукту, застосовуючи спосіб, описаний для синтезу сполуки: С8 у прикладі 1; продукт отримували як олію. Вихід: 176 мг, 0,520 ммол, 100 95. "Н ЯМР (400 МГу, СОСІ») б 7,61 (бг а, 9-8 Гц, 2Н), 7,38-7,42 (т, 2Н), 5,09 (а, 9у9-7,2 Гу, 1Н), 4,41-4,49 (т, 2Н), 4,30-4,37 (т, 1Н), 3,11 (в, ЗН), 2,63-2,75 (т, 1Н), 2,34 (ааа, 9-12,7, 7,4, 7,4 Гц, 1Н), 1,53 (ада, уУ-12,7, 8,4, 6,6 Гц, 1Н), 0,62 (а, 9-7,0 Гц, ЗН).

Етап б. Синтез сполуки: 2-((4(25,45,58)-4-метил-5-(4-(трифлуорометил)феніл) тетрагідрофуран-2-іл)уметил)аміно|етанол (С78).

Продукт, отриманий як олія, отримували із С77, застосовуючи спосіб синтезу сполуки: С29 у прикладі 6. Вихід: 132 мг, 0,435 ммол, 86 95. РХМС пт/л 304,4 |МАНЯ|. "Н ЯМР (400 МГц, СОС») б 7,59 (рг а, У-8 Гц, 2Н), 7,36-7,41 (т, 2Н), 5,03 (а, 9У-7,4 Гц, 1Н), 4,15-4,23 (т, 1Н), 3,67-3,71 (т, 2Н), 2,82-3,00 (т, 4Н), 2,59-2,71 (т, 1Н), 2,29 (ааа, 9У-12,3, 7,6, 6,8 Гц, 1Н), 1,38 (ада, 9У-12,5, 8,6, 7,0 Гц, 1Н), 0,59 (а, 9-7,0 Гц, ЗН).

Етап 7. Синтез сполуки: /7-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-2-((25,45,58)-4-метил-5-|4- (трифлуорометил)фенілітетрагідрофуран-2-ілуметил)-3,4-дигідро-2Н-піридо|1,2-а|піразин-1,6- діон, трифлуороацетат, сіль (17).

Перетворення С78 до продукту робили, застосовуючи спосіб, описаний для синтезу сполуки: 6 у прикладі 6. Після хроматографії на силікагелі продукт очищували реверсно-фазовою ВЕРХ (колонка: Умаїеге Зипіїге С18, 5 мкм; мобільна фаза А: 0,05 95 трифлуорооцтова кислота у воді (об'ємна частка); мобільна фаза В: 0,05 95 трифлуорооцтова кислота в ацетонітрилі (об'ємна частка); градієнт: 5 95 - 100 95 В), що дало продукт як тверда речовина. Вихід: 12 мг, 20 мкмол, 4 96. РХМС тп/: 487,3 |МАНУЇ. "Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-ав) б 9,37 (Бг 5, 1Н), 8,05 (Бг й, 9У-7,5 Гу, 1Н), 7,81 (Ббг 5, 1Н), 7,70 (Бг а, 9У-7,9 Гц, 2Н), 7,52 (Бг а, У-7,9 Гц, 2Н), 7,20 (а, 9-7,5 Гц, 1Н), 5,04 (а, 9-7,0 Гц, 1Н), 4,21-4,31 (т, ЗН), 3,83-3,96 (т, ЗН), 3,70 (аа, 9-13,8, 8,1 Гу, 1Н), 2,62-2,68 (т, 1Н), 2,91 (5, ЗН), 2,28-2,36 (т, 1Н), 1,36-1,42 (т, 1Н), 0,52 (а, 9-7,0 Гц, ЗН).

Приклад 18

2-((25,5Н8)-5-ІЗ,5-Дифлуоро-4-(трирлуорометил)фенілітетрагідрофуран-2-іл)метил)-7-(4- метил-1 Н-імідазол-1-іл)-3,4-дигідро-2Н-піридо|1,2-а|піразин-1,6-діон (18) в) но зросон с но 1 си І

МН М хе

Це я о | На й го 2 ран ж МН як Он зі сте 17 я О ОН сво (в) (в) й й - ви: фан мим М он --- ща г /- О св2 )я о сві /" Е (о) СЕЗ о Р

Е /Ф) : Е ж

АЮ он ММ м. Е /- ОО св3 СЕЗ Ж О (18

Е

Етап 1. Синтез сполуки: (25)-1-((2-гідроксиетил)аміно|-5-«"триметилсиліл)пент-4-ін-2-ол (С79).

Суміш (25)-1-хлоро-5-(триметилсиліл)пент-4-ін-2-олу (80 г, 420 ммол) та 2-аміноетанолу (110 г, 1,8 мол) перемішували при 80 С протягом 18 годин. Силікагелева хроматографія (градієнт: 1 95 - 10 95 метанол у дихлорометані) дала продукт як жовту олію. Вихід: 30 г, 140 ммол, 33 Уо. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОбр) б 3,80-3,88 (т, 1Н), 3,61-3,72 (т, 2Н), 2,84 (аа, 9У-12,3, 3,3 Гц, 1Н), 2,69-2,81 (т, 2Н), 2,64 (да, 9-12,0, 8,5 Гц, 1Н), 2,45 (да, половина зразку АВХ,

У-16,6, 5,5 Гц, 1Н), 2,37 (да, половина зразку АВХ, )-16,6, 7,0 Гц, 1Н), 0,12 (5, 9Н).

Етап 2. Синтез сполуки: М-(2-гідроксиетил)-М-(25)-2-гідроксил-5-(триметилсиліл) пент-4-ін-1- іл|- 5-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-6-оксо-1,6-дигідропіридин-2-карбоксамід (С80).

Сполуку С79 перетворювали до продукту, застосовуючи загальний спосіб, описаний для отримання 1 у прикладі 1. У цьому синтезі застосовували злегка менше одного еквіваленту

НАТИ, реакцію проводили в ацетонітрилі та екстракції робили етилацетатом. Необроблений розчин продукту сушили над натрій сульфатом, та необроблений продукт брали безпосередньо до етапу.

Етап 3. Синтез сполуки: 2-(25)-2-гідроксил-5-(триметилсиліл)пент-4-ін-1-іл|-7-(4-метил-1 Н- імідазол-1-іл)-3,4-дигідро-2Н-піридо|/1,2-а|піразин-1,6-діон (С81).

Діїзопропіл азодикарбосилат (14 г, 69 ммол) додавали краплями до 0 "С суміші сирого С8О («60 ммол) та трифенілфосфіну (18,9 г, 72,0 ммол) у тетрагідрофурані (500 мл). Після перемішування при 0 "С протягом 2,5 годин, реакційну суміш концентрували у вакуумі; очищення силікагелевою хроматографією (градієнт: 1 Уо - б 96 метанол у дихлорометані) дало продукт як жовту тверду речовину. Вихід: 7,0 г, 18 ммол, 30 95 за два етапи.

Етап 4. Синтез сполуки: 2-М(25)-2-гідроксипент-4-ін-1-іл|-7-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-3,4- дигідро-2Н-піридо|1,2-а|піразин-1,б-діон (С82).

Суміш С81 (6,5 г, 16 ммол) та калій карбонату (2,25 г, 16,3 ммол) у метанолі (150 мл)

Зо перемішували при кімнатній температурі протягом 5 годин. Реакційну суміш концентрували у вакуумі та очищували силікагелевою хроматографією (градієнт: 195 - 2,590 метанол у дихлорометані), що дало продукт як жовту тверду речовину. Вихід: 2,5 г, 7,7 ммол, 48 95. "Н

ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 8,31 (а, 9-1,2 Гу, 1Н), 7,78 (а, 9-78 Гц, 1Н), 7,31-7,33 (т, 1Н), 7,25 (й, 97,6 Гу, 1Н), 4,33-4,39 (т, 2Н), 4,04-4,12 (т, 1Н), 3,82-3,96 (т, ЗН), 3,50 (ай, 9У-13,7, 8,4 Гц, 1Н), 2,41-2,46 (т, 2Н), 2,37 (І, 9-28 Гц, 1Н), 2,24 (й, 9-1,0 Гц, ЗН).

Етап 5. Синтез сполуки: 2-(25)-5-ІЗ,5-дифлуоро-4-(трифлуорометил)феніл|-2-гідроксипент- 4-ін-1-іл)-7-(4-метил-1 Н-імідазол-1-іл)-3,4-дигідро-2Н-піридо|/1,2-а|піразин-1,б-діон (С83).

Сполука С82 реагувала із 5-бромо-1,3-дифлуоро-2-(трифлуорометил)бензолом згідно із загальною процедурою, описаною для синтезу сполуки: С39 у прикладі 8. У цьому випадку реакційний розчинник - 1,6:1 суміш М,М-диметилформаміду та триетиламіну, та застосовували каталізатор дихлоробіс(трифенілфосфін)паладій(І). Екстракцію робили етилацетатом, та продукт, отриманий як світлу помаранчову тверду речовину, очищували силікагелевою хроматографією (градієнт: 0905 - 100945 (1095 (2 М амоній в метанолі) в етилацетаті| в етилацетаті). Вихід: 505 мг, 0,997 ммол, 65 95. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,28 (й, 9-1,2 Гц, 1Н), 7,40 (а, 9-7,8 Гц, 1Н), 7,22 (а, 9-7,6 Гу, 1Н), 7,06-7,08 (т, 1Н), 7,04 (а, 9У-9,8 Гц, 2Н), 4,41 (ааа, половина зразку АВХУ, 9-14,3, 7,2, 4,2 Гц, 1Н), 4,26-4,36 (т, 2Н), 3,92-4,00 (т, 2Н), 3,83 (да, половина зразку АВХУ, 9У-13,5, 7,3, 4,2 Гц, 1Н), 3,55 (да, 9У-14,0, 8,3 Гу, 1Н), 2,68-2,80 (т, 2Н), 2,28 (рі 5, ЗН).

Етап б. Синтез сполуки: 2-((25, 58)-5-ІЗ,5-дифлуоро-4-«трифлуорометил) феніл|тетрагідрофуран-2-ілуметил)-7-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-3,4-дигідро-2Н-піридо П1,2- а|піразин-1,б-діон (18).

Ді-н-хлородихлоробіс(етилен)диплатина(іІ!) (97 95, 60 мг, 99 мкмол), трифлуорооцтову кислоту (380 мкл, 5,0 ммол) та воду (89 мкл, 5,0 ммол) додавали до розчину С83 (250 мг, 0,494 ммол) у дихлорометані (5 мл), та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі до аналізу тонкощаровою хроматографією, яка показала витрату вихідного матеріалу. Реакційну суміш охолоджували до -20 "С та обробляли трифлуорооцтовою кислотою (0,958 мл, 12,4 ммол), а потім - додавали краплями триетилсилан (99 95, 1,19 мл, 7,39 ммол) протягом 5 хвилин. Після повільного нагрівання до кімнатної температури реакції дозволяли продовжуватися протягом 1,5 годин, після чого додавали дихлорометан (50 мл), та суміш промивали водою (25 мл) і насиченим водним розчином натрій хлориду (25 мл). Органічний шар сушили над магній сульфатом, фільтрували та концентрували у вакуумі; Очищення хроматографією на силікагелі (градієнт: О Фо - 70 Фо (10 95 (2 М амоній у метанол) в етилацетаті) в етилацетаті), а потім - ВЕРХ (колонка: Рпепотепех Гих СеїЇшо5е-1, 5 мкм; градієнт: 70 95 - 100 95 етанол у гептані), дали продукт як тверду речовину. Вихід: 40 мг, 79 мкмол, 16 до. РХМС т/2 509,0 (М--НЯ. "Н ЯМР (400 МГц, СОС») б 8,35 (бг 5, 1Н), 7,49 (й, 9-76 Гц, 1Н), 7,29 (й, 9у-7,6

Гу, 1), 7,16 (Бг 5, 1Н), 6,98 (й, 9У-10,4 Гу, 2Н), 4,86-4,92 (т, 1Н), 4,31-4,41 (т, ЗН), 4,14 (аа,

Зо 913,9, 2,7 Гц, 1Н), 3,92-4,01 (т, 1Н), 3,78-3,86 (т, 1Н), 3,47 (ай, 9У-14,0, 8,5 Гу, 1Н), 2,37-2,48 (т, 1Н), 2,91 (5, ЗН), 2,16-2,26 (т, 1Н), 1,69-1,87 (т, 2Н).

Спосіб А

Отримання 2-заміщених 7-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-3,4-дигідро-2Н-піридої/1,2-а|піразин-1,6- діонів М1 після початкового відновлювального амінування (9)

ХД о. ва

ТЕ Н ра в МН - нн ю» в чо -- --- ка с8в4 с85 9)

МН т Щоенве

У р1 о ай мМ Шо и

М1

Етап 1. Синтез сполуки: М-заміщений 2-ЦТгрет-бутил(диметил)силіл|окси)етанамін С84.

Розчин первинного аміну (300 мкмол) у метанолі (1 мл) обробляли Лтрет- бутил(диметил)силіл|оксизацетальдегідом (28 мкл, 150 мкмол) та струшували при 30" протягом 40 хвилин. Реакційну склянку охолоджували до 0 "С, додавали натрій боргідрид (17 мг, 450 мкмол), та реакцію струшували при 30 "С протягом 100 хвилин. Розчинник видаляли у вакуумі, додавали воду (1 мл), та суміш екстрагували етилацетатом (3 х 1 мл). Комбіновані органічні шари сушили над натрій сульфатом, фільтрували, концентрували у вакуумі та очищували тонкошаровою хроматографією.

Етап 2. Синтез сполуки: М-заміщений 2-аміноетанол С85.

Розчин С84 у метанолі (500 мкл) обробляли розчином ацетилхлориду (188 мкл) у метанолі (312 мкл) при 30 "С протягом 16 годин. Розчинник видаляли у вакуумі.

Етап 3. Синтез сполуки: 2-заміщений 7-(4-метил-1 Н-імідазол-1-іл)-3,4-дигідро-2Н-піридо|1,2- а|піразин-1,6-діон М1.

Сполуку С85 обробляли Рі (34,4 мг, 125 мкмол), дихлорометаном (2 мл), дізопропілетиламіном (217 мкл, 1,25 ммол) та О-(7-азабензотриазол-1-іл)-М,М,М'М'- тетраметилуроніум гексафлуорофосфатом (НАТ/И, 97 90, 122 мг, 320 мкмол), потім струшували при 30 "С протягом 16 годин. Розчинник видаляли у вакуумі та осад обробляли насиченим водним розчином натрій гідрогенкарбонату (2 мл) і екстрагували етилацетатом (3 х 1 мл).

Комбіновані органічні шари сушили над натрій сульфатом, фільтрували, концентрували у вакуумі та очищували реверсно-фазовою ВЕРХ. Очищення робили, застосовуючи колонку

Рпепотепех Сетіпі С18 (8-10 мкм), з неводною мобільною фазою, яка містить амоній гідроксид в ацетонітрилі (рН 10), та застосовуючи придатний градієнт.

Таблиця 1 (6, х м мм м. я в)

А - а посіб отримання Ц, з), б (млн); вр2 в2гь Спосіб ІН ЯМР (400 МГц, СОС»), 6 ( !

По 2 некомерційних Мас-спектр, спостережений іон Ітп/2 р. і; вихідних (МА) або час утримання ВЕРХ у АТ матеріалів (хвилини); Мас-спектр іт/2 (М--1) (якщо не вказано інакше)

Е

19 я Приклад 1! 2,20 хвилини-; 426,2 є;

Ка характерні піки: 2,33 (бг 5, ЗН), 3,65

С (рг ад, 3-6, 6 Гц, 2Н), 4,31-4,43 (т, хе, о 2Н), 4,93-4,98 (т, 1Н), 5,17-5,27 (т,

Приклад 13 1Н), 7,05 (рг да, У-8, 2 Гц, 1Н), 7,08- з/ 7,11 (т, 1Н), 7,18-7,23 (т, 2Н), 7,30

Й у -7,8 Гу, 1Н), 7,40 (Бг да, У-8, (не) (а, 9У-7,8 Гц, 1Н), 7,40 (Бг аа, 9-8, 8

ЕзЗС Гц, ТН), 7,56 (а, У-7,8 Гц, 1Н), 8,43 рг 5, 1Н); 473,3

1,37-1,48 (т, 1Н), 1,71-1,89 (т, ЗН), 1,97-2,07 (т, 1Н), 2,12-2,22 (т, 1Н), 2,29 (5, ЗН), 2,50-2,61 (т, 1Н), 3,43 х (49, У-13,7, 6,4 Гц, 1Н), 3,65 (499, ут у-13,3,6,6, 41 Гц, 1Н), 3,80 (аа, о уУ-13,3, 8,4, 3,9 Гц, 1Н), 4,00 (49, у-13,7,9,6 Гц, 1Н), 4,21 (аа, 4 21 Приклад 1 9-14,2, 85,41 Гц, 1Н), 4,44 (ад, у-14,2, 6,5, 4,0 Гц, 1Н), 4,60-4,65 (т,

СЕз 1Н), 6,93-6,98 (т, 2Н), 7,03 (а, У-7,7

Гц, 1), 7,11 (ог 5, 1Н), 7,15 (бг а,

ЧУет,7 Гц, 1Н), 7,32 (бг аа, 9-81, 7,7

Гц, 1), 7,34 (а, 9-7,7 Гц, 1Н), 8,21

Бг 5, 1Н); 487,3

СЕЗ

22 уп но Приклад 1 2,55 хвилини?-; 459,2 4: 1,03-1,49 (т, 4Н), 1,75-2,00 (т, 5Н),

СІ 2,27 (а, 9-0,8 Гц, ЗН), 2,47-2,56 (т, 1Н), 3,44-3,48 (т, 2Н), 3,68 (49, 23 У Приклад 1; Р5 у-5,8, 5,7 Гц, 2Н), 4,28-4,40 (т, 2Н), 7,09-7,13 (т, ЗН), 7,22-7,26 (т, ЗН), (те) 7,АЗ (9, 92-76 Гц, 1Н), 8,21 (9, 9-1,2 гц, 1Н); 45141 24 Я Спосіб де 2,12 хвилини"; 425 со КЗ

Е х є Р

В Спосіб А? 2,85 хвилини"; 439 (в-)

Е

ЕзС Е 26 і ОК Приклад 179 2,65 хвилиниг-; 491,1

Кз - 27 2 Приклад 1; РА 2,44 хвилини?-; 459,2 я/- (--) ЕзС о в Ко

1,04-1,28 (т, 2Н), 1,31-1,50 (т, 2Н), 1,76-2,01 (т, 5Н), 2,29 (рг 5, ЗН),

СІ 2,48-2,58 (т, 1Н), 3,45-3,49 (т, 2Н), 3,67-3,72 (т, 2Н), 4,29-4,42 (т, 2Н), 29 Х Приклад 1; РБ'З 7,11-7,15 (т, 1Н), 7,12 (а, 9-84 Гц, 2Н), 7,25 (а, 9-84 Гц, 2Н), 7,24-7,28 (т, 1Н, припустимий; закритий піком розчинника), 7,44 (а, 9-74 Гц, 1Н), 8,22 (ріг 5, 1Н); 451 о,

І

СІ

Приклад 4 2,49 хвилини?-; 506,3, 508,3

ЕзС о,

З

Е

31 Приклад 4 2,60 хвилини-; 524,3, 526,3

СІ

ЕзС ост й 32 Приклад 4 2,46 хвилини-; 506,3, 508,3

СІ

ЕзС / | СЕЗ 33 х 5-7 Приклад З 2,58 хвилини?-; 459,3 (--)

ХА

34 2-4, а Приклад З 2,60 хвилини?-; 493,0, 493,5 (вас кА о Е Приклад З 2,48 хвилини-; 449,0 (в/-) й Ц сі 36 М 0, Приклад 377 2,61 хвилини-; 457,0, 459,0 (н-)

37 са о Приклад 375 2,85 хвилини?; 467,1, 469,0 (-) 38 (в; «и Приклад З 2,57 хвилини-; 441,1 шо о . 39 Приклад З 2,62 хвилини-; 459,1 е (і

Е о Приклад 377 2,69 хвилини-; 451,2 я/- (ч-) Е ж Ц СІ СЕЗ 41 507 Приклад З 2,65 хвилини-; 493,0, 495,0 (н-)

СІ о сі 42 Приклад 178 2,63 хвилини-; 473,1, 475,1 "СсЕЗСООН 8,29 (а, 9-1,2 Гц, 1Н), 7,62 (бга, 98,2 Гц, 2Н), 7,47 (а, 9-78 Гц, 1Н), 742-746 (т, 2Н), 7,29 (а, 9-7,8 Гц, 1Н), 7,14-7,16 (т, 1Н), 4,92-4,97 (т, 1Н), 4,28-4,43 (т, ЗН), 4,19 (да, х Те) у-14,0, 3,0 Гц, 1Н), 4,00 (ааа, 43 7 тро Приклад 7 половина зразку АВХУ, 9-13,5, 7,6, 4,3 ГЦ, 1Н), 3,82 (да, половина зразку АВХУ, 913,5, 7,2,41 Гц, 1Н), 3,44 (да, 9-14,0, 8,2 Гц, 1Н), 2,37-2,46 (т, 1Н), 2,31 (а, 9-1,0 Гу,

ЗН), 2,16-2,26 (т, 1Н), 1,73-1,89 (т, 2Н); 473,2

8,51 (Бг 5, 1Н), 7,55 (а, 9-76 Гц, 1Н), 7,33 (рг а, половина квартету АВ, 3-8,4 Гц, 2Н), 7,29 (а, 9У-7,8 Гц, 1Н), 7,24-1,28 (т, 2Н, припустимий; частково закритий піком розчинника), 7,17-7,20 (т, 1Н), 4,86 х Го) (ад, 9У-7,4, 6,8 Гу, 1Н), 4,26-4,42 (т, 44 | 7 ру Приклад 77920 ЗН), 4,17 (аа, 9-14,0, 2,9 Гц, 1Н), 3,98 (дда, половина зразку АВХУ,

У-13,5, 7,5, 4,2 Гц, 1Н), 3,81 (ааа, половина зразку АВХУ, 9-13,5, 7,3, 4,2 Гц, 1Н), 3,42 (да, 9-14,0, 8,2 Гц, 1Н), 2,35 (а, 9У-0,8 Гц, ЗН), 2,31-2,40 (т, 1Н), 2,14-2,23 (т, 1Н), 1,72-1,87 т, 2Н); 439,1 8,22 (а, 9-1,2 Гц, 1Н), 7,75 (бга, 3-8,8 Гц, 2Н), 7,45 (а, 9-76 Гц, 1Н), 7,42 (Бг а, 9-8,2 Гц, 2Н), 7,28 (й,

У-7,8 Гц, 1Н), 7,13-7,15 (т, 1Н), 4,91-4,96 (т, 1Н), 4,29-4,43 (т, ЗН), зи о 4,18 (аа, 9У-14,1, 2,9 Гц, 1Н), 3,99 й тру ув Приклад 72122 (дда, половина зразку АВХУ,

У-13,5, 7,3, 4,5 Гц, 1Н), 3,82 (ааа, половина зразку АВХУ, 9-13,4, 71, 4,4 Гц, 1Н), 3,45 (да, 9У-14,0, 8,5 Гц, 1Н), 2,38-2,47 (т, 1Н), 2,29 (рі в,

ЗН), 2,16-2,25 (т, 1Н), 1,72-1,88 (т, 2Н); 531,2 8,22 (а, 9-1,2 Гц, 1Н), 7,45 (а, 9-7,8

Гц, 1Н), 7,33-7,38 (т, 2Н), 7,27-7,30 (т, 1Н, припустимий; частково закритий піком розчинника), 7,19- зичло 7,24 (т, 2Н), 7,13-7,15 (т, 1Н), 4,87- 46 ож Приклад 629524 4,92 (т, 1Н), 4,27-4,43 (т, ЗН), 4,18

З (ад, 9У-13,9, 2,9 Гц, 1Н), 3,94-4,02 (т, 1Н), 3,77-3,84 (т, 1Н), 3,43 (да,

У-13,9, 8,2 Гц, 1Н), 2,34-2,42 (т, 1Н), 2,28-2,31 (т, ЗН), 2,15-2,24 (т, 1Н), 1,73-1,89 (т, 2Н); 489,2 9,45 (а, 9У-1,6 Гц, 1Н), 7,89 (а, 9-7,8

Гц, 1Н), 7,59 (аа, У-7,6, 7,6 Гц, 1Н), 7,38 (а, 9-76 Гц, 1Н), 7,32-7,36 (т, х о 1Н), 7,16-7,21 (т, 2Н), 4,90-4,96 (т, 47 ОА уь Приклад 7 1Н), 4,32-4,42 (т, ЗН), 4,15-4,21 (т, 1Н), 3,98-4,06 (т, 1Н), 3,82-3,90 (т,

Е 1Н), 3,47 (да, У-14,1, 8,6 Гц, 1Н), 2,55 (0, 9-1,0 Гц, ЗН), 2,38-2,48 (т, 1Н), 2,18-2,27 (т, 1Н), 1,71-1,89 (т, 2Н); 491,0 8,22 (Бг 5, 1Н), 7,45 (а, 9-76 Гц, 1Н), 7,27 (а, 9-7,8 Гц, 1Н), 7,21 (бга, у-8,2 Гц, 2Н), 7,12-7,15 (т, 1Н), 7,06 (Бг а, 9У-8,0 Гц, 2Н), 4,82-4,88 (т,

Те) 1Н), 4,21-4,41 (т, ЗН), 4,16 (да, 48 ож Приклад 7 у-14,0, 2,6 Гц, 1Н), 3,93-4,02 (т, 1Н), 3,76-3,84 (т, 1Н), 3,41 (да, у-14, 8 Гц, 1Н), 2,29 (рг 5, ЗН), 2,26- 2,37 (т, 1Н), 2,12-2,22 (т, 1Н), 1,73- 1,94 (т, ЗН), 0,94-1,00 (т, 2Н), 0,67- 0,72 (т, 2Н); 7,45 хвилиниго бо

8,21 (бг5, 1Н), 7,44 (9, 9-7,8 Гц, 1Н), 7,31 (бга, 9-82 Гц, 1Н), 7,26 (а, 9-7,6 Гц, 1Н), 7,11-7,15 (т, 1Н), 6,94 зач ло (аа, 9-81, 1,9 Гц, 1Н), 6,84 (а, 9У-1,8 7 СІ Гц, 1Н), 5,05-5,10 (т, 1Н), 4,23-4,42 49 Приклад 726 (т, ЗН), 4,18 (да, У-13,9, 2,9 Гц, 1Н), о 4,00 (дай, У-13,5, 7,5, 4,4 ГЦ, 1Н), х 3,81 (в, ЗН), 3,78-3,87 (т, 1Н), 3,40- 3,51 (т, 1Н), 2,34-2,45 (т, 1Н), 2,28 (бг 5, ЗН), 2,08-2,18 (т, 1Н), 1,61- 1,73 (т, 2Н); 469,2 8,23 (бг 5, 1Н), 7,46 (9, 9-7,6 Гц, 1Н), 7,33-7,41 (т, 2Н), 7,29 (й, 9-7,6 Гу, 1Н), 7,11-7,14 (т, 1Н), 5,12-5,19 (т, ц 1Н), 4,83-4,93 (т, 1Н), 4,35-4,44 (т, кує 1Н), 4,26-4,35 (т, 1Н), 4,05-4,13 (т, 5О З Приклад 8 1Н), 3,71-3,79 (т, 1Н), 3,62-3,71 (т,

Е 1Н), 2,45-2,57 (т, 1Н), 2,28 (в, ЗН),

Е 2,15-2,25 (т, 1Н), 1,84-1,95 (т, 1Н), 1,71-1,82 (т, 1Н), 1,30 (а, 9У-6,9 ГЦ,

ЗН); 523,3 8,25 (бг 5, 1Н), 7,55 (бг ай, 9-8, 7 Гц, 1Н), 7,47 (а, 9-7,7 Гц, 1Н), 7,32 (а, 9-7,7 Гц, 1Н), 7,12-7,21 (т, ЗН), 4,81-4,93 (т, 2Н), 4,44 (ада, 9-141,

Н 6,9, 4,0 ГЦ, 1Н), 4,24 (дай, 9-14,

З | 8,1, 4,0 Гц, 1Н), 4,08-4,15 (т, 1Н),

БІ кре уя рриклад 87; 3,76 (дад, половина зразку АВХУ, 4-13,4, 8,2, 3,9 Гц, 1Н), 3,67 (да,

Е половина зразку АВХУ, .-134, 6,9, 41 Гц, 1Н), 2,38-2,46 (т, 1Н), 2,30 (а, 9-0,9 Гц, ЗН), 2,16-2,25 (т, 1Н), 1,77-1,91 (т, 2Н), 1,32 (а, 9-69 ГЦ,

ЗН); 505,0 8,42 (бг 5, 1Н), 7,53 (бг а, 9У-7,9 Гц, 1Н)У, 7,51 (а, 9-7,7 Гц, 1Н), 7,33 (й, 9-7,7 ГЦ, 1Н), 7,23 (бга, 9-8 Гц, 1Н), 7,14-7,16 (т, 1Н), 7,02 (бг 5, 1Н), 5,12-5,17 (т, 1Н), 4,85-4,93 (т, 1Н),

Н о 4,40 (діда, половина зразку АВХУ,

Бо ї СЕЗ Приклад 929 у-14, 7, 4 Гц, 1Н), 4,31 (ада, половина зразку АВХУ, 9-14, 7,5, 4 о, ГЦ, 1Н), 4,03-4,10 (т, 1Н), 3,86 (в,

ЗН), 3,82 (даа, 9-13, 7,5, 4 Гц, 1Н), 3,69 (дай, 9-13, 7, 4 Гц, 1Н), 2,43- 2,53 (т, 1Н), 2,34 (а, 9У-0,8 Гц, ЗН), 2,10-2,19 (т, 1Н), 1,67-1,79 (т, 2Н), 1,33 (а, 9-6,9 Гц, ЗН); 517,3

8,31 (рег 5, 1Н), 7,71 (Бга, 9У-8 Гц, 1Н), 7,52-7,59 (т, 2Н), 7,49 (й, 9-7,7

Гц, 1Н), 7,33 (й, 9-7,7 Гц, 1Н), 7,13- 7,15 (т, 1Н), 5,20-5,25 (т, 1Н), 4,94 (ад, 3-9,0, 6,9 Гц, 1Н), 4,44 (дав,

Н половина зразку АВХУ, 9-14,2, 7,2, ка сує 4,0 Гу, 1Н), 4,31 (ада, половина 53 З Приклад 93029 зразку АВХУ, 9У-14,1,7,7,41 Гц, 1Н), 4,06-4,14 (т, 1Н), 3,77 (994,

СІ половина зразку АВХУ, 9-13,3, 7,7, 4,0 Гу, 1Н), 3,69 (ада, половина зразку АВХУ, 9-13,4, 7,2,41 Гц, 1Н), 2,56-2,65 (т, 1Н), 2,31 (ад, У-1,0

Гу, ЗН), 2,15-2,24 (т, 1Н), 1,69-1,687 т, 2Н), 1,32 (а, 9-6,9 Гц, ЗН); 521,2 8,23 (рг5, 1Н), 7,47 (9, 95-74 Гц, 1Н), 7,34 (9, 9-74 Гц, 1Н), 7,27-7,33 (т, 1Н, припустимий; частково закритий

Е піком розчинника), 7,13-7,15 (т,

Н 1Н), 7,07 (ад, 9-92, 6,0 Гц, 1Н), 5) 5,01-5,06 (т, 1Н), 4,82-4,91 (т, 1Н), що єс Приклад 107777 449 аа о 62,43 ге Ін), і 4,23 (ада, 9-14, 8, 4 Гц, 1Н), 4,03-

Р 4,10 (т, 1Н), 3,63-3,79 (т, 2Н), 2,40- 2,49 (т, 1Н), 2,29 (5, ЗН), 2,15-2,24 (т, 1Н), 1,75-1,88 (т, 2Н), 1,32 (а, 9-7,0 Гц, ЗН); 489,2 8,26 (рг 5, 1Н), 7,48 (9, 9-78 Гц, 1Н), 7,33 (а 9-7,6 Гц, 1Н), 7,12-7,15 (т,

Е 1Н), 6,96 (Бг й, 9-7,8 Гц, 2Н), 4,78-

Н о 4,88 (т, 2Н), 4,48 (даа, У-14,2, 6,4, ї СІ Приклад 103732 4,0 Гц, 1Н), 4,20 (ада, 9-14,1, 8,4, 4,1 Гц, 1Н), 4,05-4,12 (т, 1Н), 3,62-

Е 3,77 (т, 2Н), 2,33-2,42 (т, 1Н), 2,30 (5, ЗН), 2,15-2,26 (т, 1Н), 1,76-1,88 (т, 2Н)У, 1,31 (й, 9-6,8 Гц, ЗН); 489,2 8,24 (рг 5, 1Н), 7,46-7,60 (т, 4Н), 7.46 (а, 9-76 Гц, 1Н), 7,28 (й, 9-7,8

Гу, 1Н), 7,13-7,16 (т, 1Н), 4,91-4,97 о (т, 1Н), 4,26-4,42 (т, ЗН), 4,17 (а9, 9-14,0, 2,9 Гц, 1Н), 3,98 (аа, 56 Оу Приклад 6757 -13,5, 7,6, 4,3 Гц, 1Н), 3,82 (499,

СЕз 9-13,5, 7,3, 4,2 Гц, 1Н), 3,46 (да, 914,0, 8,1 Гц, 1Н), 2,37-2,46 (т, 1Н), 2,29 (а, 9-0,8 Гц, ЗН), 2,17-2,25 т, 1Н), 1,74-1,90 (т, 2Н); 473,2 8,35 (бг 5, 1Н), 7,50 (4, 9-78 Гц, 1Н), 7.36 (а, 9-74 Гц, 1Н), 7,23 (й, У-9,8

Гу, 1Н), 7,12-7,18 (т, 1Н), 6,80 (а, 925,6 Гц, 1Н), 5,00-5,06 (т, 1Н), -0 4,81-4,90 (т, 1Н), 4,50 (дад, У-141,

Н о 6,6, 3,9 Гц, 1Н), 4,21 (дай, У-141, 57 Ї сі Приклад 83225,35 8,6, 3,9 Гц, 1Н), 3,99-4,07 (т, 1Н), 3,78 (з, ЗН), 3,73-3,82 (т, 1Н), 3,68

Е (ада, половина зразку АВХУ, 913,3, 6,6, 3,9 Гц, 1Н), 2,38-2,47 (т, 1Н), 2,32 (біг 5, ЗН), 2,12-2,21 (т, 1Н), 1,63-1,80 (т, 2Н), 1,31 (ад, У-7,0

Гц, ЗНУ; 501,2

8,34 (бг5, 1Н), 7,47-7,53 (т, 2Н), 7,31 (9, 92-7,8 Гц, 1Н), 7,25-7,29 (т, 1Н, припустимий; частково закритий піком розчинника), 7,20-7,23 (т, 1Н), 7,13-7,16 (т, 1Н), 5,09 (бг 99, 97,4, 7,0 Гц, 1Н), 4,83-4,92 (т, 1Н), дз 4 АО (ада, половина зразку АВХУ, 229, у-14,1, 7,0, 3,9 Гц, 1Н), 4,29 (ааа, й хо, (о Приклад877777 1. половина зразку АВХУ, 2-14, 7,8, 4,3 Гц, 1Н), 4,02-4,10 (т, 1Н), 3,76 (дда, половина зразку АВХУ, 9-13,5, 7,4, 3,7 Гц, 1Н), 3,67 (да9, половина зразку АВХУ, 9-13,5, 7,2, 3,9 Гу, 1Н), 2,39-2,49 (т, 1Н), 2,32 (5, ЗН), 2,15-2,26 (т, 1Н), 1,72-1,83 (т, 2НУ, 1,31 (а, 9-7,0 Гц, ЗН); 537,2 9,49 (а, 24-1,5 Гц, 1Н), 8,06 (9, 9-7,8

Е Гц, 1Н), 7,76 (бг 5, 1Н), 7,63 (з, 4Н), соус 7,33 (бг 9, 94-7,8 ГЦ, 1Н), 5,01 (бгаа, 97,7 Гу, 1Н), 4,30-4,47 (т, ЗН), 59 Ст | Приклад 1377 3,89-4,04 (т, ЗН), 3,75 (да, 9-13,9, «НС 8,4 Гу, 1Н), 2,40-2,50 (т, 1Н), 2,44 (в, ЗН), 2,18-2,28 (т, 1Н), 1,78-1,90 т, 2Н); 523,3 характерні піки: 8,23 (й, У9-1,2 Гц, 1Н), 7,50 (га, 4-8,4 Гц, 2Н), 7,45 (4,

ЧУ-7,8 Гц, 1Н), 7,38 (бг а, 9-8,3 Гц, 2Н), 7,27 (д, 9-78 Гц, 1Н), 7,12-7,15 о Е (т, 1Н), 4,88-4,94 (т, 1Н), 4,25-4,42

Е Приклад 73839 (т, ЗН), 4,18 (ай, У-13,9, 2,9 Гц, 1Н), еоАух 3,99 (ада, 9У-13,5, 7,7, 4,2 Гц, 1Н), 3,81 (ада, 9-13,5, 7,2,4,2 Гц, 1Н), 3,43 (да, 9У-14,0, 8,1 Гу, 1Н), 2,34- 2,45 (т, 1Н), 2,29 (в, ЗН), 2,14-2,25 (т, 1Н), 1,93 (1, 9-18,2 Гц, ЗН); 469,3

І"Н ЯМР (600 МГц, ДМСО- ав), а 8,24 (рг 5, 1Н), 7,80 (4, 9-74 Гц, 1Н), 7,52 (9, 9-2,6 Гц, 1Н), 7,38-7,40 (т, 1Н), 7,36 (да, 2-8,8, 2,6 Гц, 1Н), 7,19 (ї,

Е У-73,7 Гц, 1Н), 7,17 (а, 9-8,8 Гц, у-Е 1Н), 7,16 (9, У-7,9 Гц, 1Н), 5,00 (аа, о юл? Чет А, 7,0 Гц, 1Н), 4,67-4,73 (т, 1Н), б1 Н о Приклад 9777777 4,34 (444, 2-14,0,61,4,0 ГЦ, 1Н), ї СІ 4,06-4,14 (т, 2Н), 3,77 (да, У-13,6, 6,1, 4,0 Гц, 1Н), 3,64 (ада, 9У-13,6, 8,6, 3,5 Гц, 1Н), 2,33-2,40 (т, 1Н), 2,15 (з, ЗН), 2,10-2,17 (т, 1Н), 1,73- 1,79 (т, 1Н), 1,62-1,70 (т, 18), 1,23 (9, 94-7,0 Гц, ЗН); 519,0, 521,0 8,26 (Бг5, 1Н), 7,46 (9, 4-78 ГЦ, 1Н), 7,28 (а, 9-7,8 Гц, 1Н), 7,15 (бг5, 1Н),

Е 6,96 (а, 4-74 Гц, 2Н), 4,82-4,87 (т, о 1Н), 4,29-4,40 (т, ЗН), 4,15 (да, 62 СІ Приклад 1872 914,0, 2,7 Гц, 1Н), 3,93-4,01 (т, 1Н), 3,77-3,85 (т, 1Н), 3,44 (да,

Е 913,6, 8,4 Гц, 1Н), 2,34-2,43 (т, 1Н), 2,30 (5, ЗН), 2,14-2,24 (т, 1Н), 1,70-1,85 (т, 2Н); 4752

"Н'ЯМР (600 МГц, ДМСО-95), б 9,29 (ог 5, 1Н), 8,02 (а, 9-7,5 Гц, 1Н), 7,87 (4, 9-7,5 Гу, 1Н), 7,77 (рев, 1Н), о; 7,66-7,75 (т, 2Н), 7,50 (да, У-7,9, 7,5 Гц, 1Н), 7,19 (а, У-7,9 Гц, 1Н), 63 Приклад 73 5,11 (огад, 9-7, 7 Гц, 1Н), 4,24-4,32

ЕзС (т, ЗН), 3,82-3,90 (т, ЗН), 3,78 (49, 6 СЕЗСООН половина зразку АВХ, 9У-13,6, 7,9

Гц, 1Н), 2,30 (5, ЗН), 2,3-2,35 (т, 1), 2,10-2,17 (т, 1Н), 1,75-1,82 (т, 1Н), 1,63-1,71 (т, 1Н); 473,2 еру ув 64 Приклад 1774 2,62 хвилини-; 487,3 7 "СЕСООН "Н'ЯМР (600 МГЦ, ДМСО-а5), 5 9,21 (ог 5, 1Н), 8,00 (а, 9-7,9 Гц, 1Н), 7,89 (а, 9-8,3 Гц, 1Н)У, 7,79 (49, 9-8,3, 2,2 подо Гц, тн), 7,73-7,76 (т, 2Н), 7,19 (а, 97,9 Гц, 1Н), 5,06-5,11 (т, 1Н), 65 Приклад 18 4,25-4,32 (т, ЗН), 3,83-3,88 (т, ЗН),

ЕзС 3,78 (дд, половина зразку АВХ, « СЕЗСООН 9-14,0, 7,9 Гц, 1Н), 2,30 (5, ЗН), 2,3- 2,36 (т, 1Н), 2,11-2,18 (т, 1Н), 1,75- 1,82 (т, 1Н), 1,64-1,71 (т, 1Н); 507,2, 509,2

Н ЕзС 2-7 Е Приклад 8 2,67 хвилини?; 523,2

Е

8,36 (бг5, 1Н), 7,50 (а, 9-78 ГЦ, 1Н), 7,35 (9, 9-7,6 Гц, 1Н), 7,21-7,24 (т,

Е 1Н), 7,13-7,16 (т, 1Н), 7,06 (бг (9,

Н 9-95, 1,5 Гц, 1Н), 4,77-4,88 (т, 2Н),

Бе! 4,49 (ада, 9У-14,2,6,4, 4,0 Гц, 1Н), 67 оо Приклад 9 4.20 (444, 4-14,2, 85,42 ГЦ, 1Н), 4,05-4,12 (т, 1Н), 3,62-3,78 (т, 2Н), с 2,33 (г 5, ЗН), 2,3-2,42 (т, 1Н), 2,16-2,26 (т, 1Н), 1,77-1,90 (т, 2Н), 1,31 (9, 9-7,0 Гц, ЗНУ; 505,3 8,33 (Бг 5, 1Н), 7,73 (а9, У-8,8, 5,7

Гц, 1Н), 7,48 (а, 9-7,8 Гц, 1Н), 7,22- 7,32 (т, ЗН, припустимий; частково закритий піком розчинника), 7,12- 7,15 (т, 1Н), 5,14-5,20 (т, 1Н), 4,88- вс 4,97 (т, 1Н), 4,43 (ад, У-14,0, 7,0,

Н З 3,9 ГЦ, 1Н), 4,26 (ада, 9У-14,1, 81, 5Ке, Е Приклад 992 4,0 Гц, 1Н), 4,02-4,09 (т, 1Н), 3,75 (дда, половина зразку АВХУ, у-13,4, 7,9, 3,9 Гц, 1Н), 3,66 (ааа, половина зразку АВХУ, 9-13,3, 7,0, 4,0 Гц, 1Н), 2,37-2,46 (т, 1Н), 2,32 (9, 9-1 Гц, ЗН), 2,17-2,27 (т, 1Н), 1,70-1,89 (т, 2Н), 1,32 (4, 9-6,8 Гц,

ЗН); 505,3

8,28 (Бг 5, 1Н), 7,65 (а, 9-70 Гц, 1Н), 7,61 (а, 9-10,2 Гц, 1Н), 7,48 (а, 9-78

Н ЕзС Гц, 1ТН), 7,36 (а, 9У-7,4 Гу, 1Н), 7,12- о 7,15 (т, 1Н), 5,10-5,16 (т, 1Н), 4,94

СІ п ді (да, 9-9,0, 7,0 Гц, 1Н), 4,52-4,60 (т, риклад 1Н), 4,12-4,20 (т, 1Н), 4,02-4,09 (т,

Е 1Н), 3,63-3,75 (т, 2Н), 2,38-2,48 (т, 1Н), 2,91 (5, ЗН), 2,20-2,3 (т, 1Н), 1,682-1,91 (т, 1Н), 1,70-1,81 (т, 1Н), 1,31 (а, 9-7,0 Гц, ЗН); 539,3 8,27 (рг 5, 1Н), 7,54-7,62 (т, 2Н), 7,47 (а, 9-78 Гц, 1Н), 7,30 (а, 9-7,8

ЕСЕ Гу, 1Н), 7,12-7,15 (т, 1Н), 5,22-5,28

Н З (т, 1Н), 4,90-4,99 (т, 1Н), 4,44 (даа, 70 т,0 СІ Приклад 975 У-14, 7, 4 Гц, 1Н), 4,29 (даа, 9-14, 8, ке у 4 Гц, 1Н), 4,02-4,09 (т, 1Н), 3,63- 3,77 (т, 2Н), 2,45-2,55 (т, 1Н), 2,31 (5, ЗН), 2,13-2,21 (т, 1Н), 1,69-1,86 (т, 2Н), 1,30 (й, У-7,0 Гу, ЗН); 539,3

І"Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-ав), 6 8,24 (а, 9-11 Гц, 1Нн), 7,78 (а, 9У-7,9 Гц, 1Н), 7,53-7,55 (т, 1Н), 7,38-7,40 (т, 1Н), 7,09-7,11 (т, 1Н), 7,08 (й, 9-7,7 ой Гу, 1Н), 5,14-5,18 (т, 1Н), 4,56-4,62 71 о | Приклад 9 (т, 1Н), 4,16-4,24 (т, 2Н), 4,10-4,15

Х (т, 1Н), 3,65-3,75 (т, 2Н), 2,37-2,43 (т, 1Н), 2,15 (а, 9-1 Гц, ЗН), 2,07- 2,14 (т, 1Н), 1,84-1,91 (т, 1Н), 1,75- 1,682 (т, 1Н), 1,22 (а, 9-7,0 Гц, ЗН); 493,4 1. 3,4-Дифлуоро-М-гідроксибензолкарбоксиіїмідоїлхлорид (М. К. Вагтбаснпуп еї аї., ). Меа.

Спет. 2003, 46, 284-302) піддавали циклоприєднанню з етиленом, та продукт ацилували згідно зі способом А. Согзаго еї аї., у. Неїегосусіс Спет. 1989, 26, 1691-9, що дало метил 3-(3,4- дифлуорофеніл)-4,5-дигідро-1,2-оксазол-4-карбосилат. Після амінування амонолізом отриманий первинний амід перетворювали до трет-бутоксикарбоніл-захищеного аміну після перегрупування Хофмана. Зняття захисту та розчинення в (-)-аніцифос ((45)-2-гідроксил-4-(2- метоксифеніл)-5,5-диметил-1,3,2-діоксафосфоринан-2-оксидіЇ дало (4К)-3-(3,4-дифлуорофеніл)- 4,5-дигідро-1,2-оксазол-4-амін. Це перетворювали до потрібного 2-аміноетанолу, застосовуючи загальну процедуру, описану в способі А. 2. Умови ВЕРХ. колонка: Умаїег5 Айапіїз аС18, 4,6 х 50 мм, 5 мкм; мобільна фаза А: 0,05 95 трифлуорооцтова кислота у воді (об'ємна частка); мобільна фаза В: 0,05 95 трифлуорооцтова кислота в ацетонітрилі (об'ємна частка); градієнт: 5 95 - 95 95 В протягом 4,0 хвилин, лінійна; швидкість потоку: 2 мл/хвилину. 3. Реакція трет-бутил Іцис-3-гідроксициклопентилікарбамату (дивись М. Ріпезспі еї аї., Ого.

Ген. 2005, 7, 3605-3607) та 3-(трифлуорометил)уфенолу в умовах Міцунобу дало трет-бутил (транс-3-ІЗ--'трифлуорометилуфенокси|циклопентил)ікарбамат. Зняття захисту, застосовуючи кислі умови, дало транс-3-ІЗ--трифлуорометил)фенокси|циклопентанамін. Це перетворювали до потрібного 2-аміноетанолу, застосовуючи загальну процедуру, описану в способі А. 4. трет-Бутил |(2-гідроксициклопентил)метиліІкарбамат піддавали реакції Міцунобу та знімали захист як описано в примітці З, що дало 1-2-І3- (трифлуорометил)фенокси|циклопентил)уметанамін. Це перетворювали до потрібного 2- аміноетанолу, застосовуючи загальний спосіб, описаний у способі А. Надкритичну рідинну хроматографію робили на кінцевому продукті (колонка: СВпігаїрак АО-Н; елюент: 73 карбон діоксид / пропанол) та збирали енантіомер другого елюювання. Не визначали абсолютну та відносну конфігурацію цієї сполуки. 5. трет-Бутил (транс-3-гідроксициклобутил)карбамат (Р. Гіш, міжнародна публікація УМО 2007062332 А2) обробляли карбон тетрабромідом та трифенілфосфіном, що дало трет-бутил (цис-3-бромоциклобутил)карбамат, який піддавали реакції з 2--(трифлуорометил)фенолом, потім

Зо знімали захист кислотою для виходу транс-3-(2-(трифрлуорометил)фенокси|циклобутанаміну. Це перетворювали до потрібного 2-аміноетанолу, застосовуючи загальний спосіб, описаний у способі А. 6. Потрібний амін можна отримувати згідно з Т. А. Зперпега еї аї., У. Мед. Спет. 2002, 45, 2101-2111. 7. Умови ВЕРХ. колонка: Умаїег5 ХВгідде С18, 2,1 х 50 мм, 5 мкм; мобільна фаза А: 0,0375 95 трифлуорооцтова кислота у воді (об'ємна частка); мобільна фаза В: 0,01875 95 трифлуорооцтова кислота в ацетонітрилі (об'ємна частка); градієнт: 1 95 - 5 95 В протягом 0,6 хвилин, потім 5 905 - 100 95 В протягом 3,4 хвилини; швидкість потоку: 0,8 мл/хвилину. 8. Циклобутанкарбонитрил алкілували 1-(бромометил)-4-флуоробензолом та продукт відновлювали літій алюміній гідридом, що дало 1-(1-(4-рлуоробензил)циклобутил|метанамін. 9. Реакція реагенту Григнарда, отриманого з 1-(бромометил)-3,5-дифлуоро бензолу з 6- оксабіциклоЇ3,1,ФО|гексаном, дала транс-2-(3,5-дифлуоробензил) циклопентанол. Перетворення до мезилату, а потім - заміщення натрій азидом та відновлення трифенілфосфіном дало цис-2- (3,5-дифлуоробензил)циклопентанамін. 10. трет-Бутил Ігранс-3-«гідроксиметил)циклобутилІкарбамат та 4-флуоро-2- (трифлуорометил)фенол застосовували в отриманні подібному до примітки 3. 11. Амін, який є в продажу, перетворювали до потрібного 2-аміноетанолу, застосовуючи загальний спосіб, описаний у способі А. 12. 2-Хлороциклогексан реагував з 4-хлорофенолом, а потім - відновлювальне амінування з 2-аміноетанолом, що дало потрібне похідне 2-аміноетанолу. 13. Надкритичну рідинну хроматографію робили на кінцевому продукті (колонка: СпігаІрак 0О-Н; елюент: 7:3 карбон діоксид / метанол) та збирали перший елюйований енантіомер.

Дослідження МОЄ вказали цис-стереохімію. Довільно визначено вказану абсолютну стереохімію. 14. Безпосереднє метилування 2-хлоро-1-флуоро-4-метоксибензолу н-бутиллітієм та тетраметилетилендіаміном дозволяли конкретне щодо місця введення групи метилу. Наступне розщеплення метил-етеру бор трибромідом дало 3-хлоро-4-флуоро-2-метилфенол. 15. 3-(Пропан-2-ілуфенол хлорували, застосовуючи оксон та калій хлорид, що дало потрібний фенол.

Зо 16. Потрібний нафталінол отримували як описано в .). Т. Керіпе еї аї., Теігапедгоп І ей. 2007, 48, 5539-5541. 17. Метил 2-флуоро-б-гідроксибензоат обробляли метилмагній бромідом, що дало третинний спирт, який гідрогенізували через паладій на вугіллі, що дало потрібний фенол. 18. 5-(3,4-Дихлорофеніл)дигідрофуран-2(ЗН)-он (дивись 0. У. сцаїййсп еї аї.,»У. Огд. Спет. 1990, 55, 4971-4973) відновлювали діїззобутилалюміній гідридом, обробляли оцтовим ангідридом та перетворювали до 5-(3,4-дихлорофеніл)тетрагідрофуран-2-карбонитрилу обробкою триметилсиліл ціанідом та бор трифлуорид діетилетератом. Відновлення діззобутилалюміній гідридом дало 1-(5-(3,4-дихлорофеніл)тетрагідрофуран -2-іл|метанамін, який перетворювали до потрібного 2-аміноетанолу, застосовуючи загальний спосіб, описаний у способі А. 19. Потрібний Іцис-5-(4-хлорофеніл)тетрагідрофуран-2-іл|метанол отримували гідрогенізацією 5-(4-хлорофеніл)фуран-2-карбальдегіду в присутності рутеній(ІМ) оксиду гідрату. 20. Речовину із прикладу 46 відокремлювали з рацемічної суміші через надкритичну хроматографію (колонка: СпПігаІсе! 0)-Н, 5 мкм; елюент: 4:11 карбон діоксид / метанол, який містить 0,2 95 ізопропіламіну), та був другий з енантіомерів, який елюювали з колонки. Перший елюйований матеріал - енантіомер з прикладу 46, експонований як Кізо, 511 нМ. Абсолютну стереохімію в прикладі 46 визначали на базі нижчого Кіхо (дивись таблицю 1) аналогічно з іншими описаними тут сполуками. 21. Потрібний /цис-5-(4-(пентафлуоро-/б-сульфаніл)фенілі|тетрагідрофуран-2-іл)метанол отримували реакцією Сузукі (5-формілфуран-2-іл)борної кислоти з 1-бромо-4-(пентафлуоро-лб- сульфаніл)бензолом, а потім - гідрогенізація у присутності рутеній(ІМ) оксиду гідрату. 22. Сполуку прикладу 47 відокремлювали з рацемічної суміш через надкритичну хроматографію (колонка: СпігаІсе! ФО-Н, 5 мкм; елюент: 65:35 карбон діоксид / пропанол, який містить 0,2 95 ізопропіламін) та другий з енантіомерів елюювали з колонки. Перший елюйований матеріал - енантіомер з прикладу 47, експонований як Ківо при 329 нМ. Абсолютну стереохімію сполуки прикладу 47 визначали на базі його нижчого Кізхо (дивись таблицю 1) аналогічно з іншими описаними тут сполуками. 23. циб-5-(4-"«Трифлуорометокси)фенілітетрагідрофуран-2-ілуметанол отримували з 5- бромофуран-2-карбальдегіду та (|4-(трифлуорометокси)феніл|борної кислоти, застосовуючи бо спосіб, аналогічний описаному в примітці 21.

24. Сполуку прикладу 48 відокремлювали з рацемічної суміші через надкритичну хроматографію (колонка: СпПігаІсе! 0)-Н, 5 мкм; елюент: 3:11 карбон діоксид / метанол, який містить 0,295 ізопропіламін), та другий з енантіомерів елюювали з колонки. Перший елюйований матеріал - енантіомер прикладу 48, експонований як Кіхо при 1230 нМ. Абсолютну стереохімію сполуки прикладу 48 визначали на базі нижчого Кіхо (дивись таблицю 1) аналогічно з іншими описаними тут сполуками. 25. трет-Бутилі (25, 5К)-5-(4-хлоро-2-метоксифеніл)тетрагідрофуран-2-іл|метокси) дифенілсилан отримували З (25)-1-Чтрет-бутилідифеніл)силіл|окси)-5-(4-хлоро-2- метоксифеніл)пент-4-ін-2-олу, застосовуючи загальний спосіб Т. Х. М. Мдиуеп еї аї., І ецегв5 іп

Огдапіс Спетівігу 2009, 6, 630-636. Цей алкін отримували реакцією трет-бутил|(25)-оксиран-2- ілметокси|дифенілсилану з 4-хлоро-1-етиніл-2-метоксибензолом, застосовуючи н-бутиллітій та бор трифлуорид дієтилетерат. 26. У цьому випадку реакція з ді-н-хлородихлоробіс(етилен)диплатиною(іІї) дала (45, 55)-5- (дибензиламіно)-1-ІЗ-флуоро-4-(трифлуорометил)феніл|-4-гідроксигексан-1-он краще ніж відповідний 2,3-дигідрофуран. Реакція з п-толуолсульфоновою кислотою та триметил ортоформіатом, а потім - піддавання триетилсилану та бор трифлуорид дієтилетерату, дали (15)-М,М-дибензил-1-(25)-5-ІЗ-флуоро-4-«-трифлуорометил)феніл|-2,З-дигідрофуран-2- іл)етанамін. 27. Кінцеве замкнення кільця робили реакцією Міцунобу, застосовуючи діїзопропіл азодикарбосилат. 28. Продукт Соногашира в цьому разі перетворювали до наступної проміжної сполуки, застосовуючи водний платинайії) хлорид. 29. Кінцеве замкнення кільця робили із цезій карбонатом у М,М-диметилформаміді краще ніж із літій біс(триметилсиліл)амідом. 30. Потрібний (15)-1-(25, 58)-5-арилтетрагідрофуран-2-іл|етанамін отримували із С48 згідно із прикладом 9, за винятком того, що продукт Соногашира в цьому випадку перетворювали до проміжної сполуки трет-бутил (15)-1-К25)-5-гідроксил-5-арилтетрагідрофуран-2- іл|Стилукарбамату або трет-бутил 115)-1-(25)-5-метокси-5-арилтетрагідрофуран-2- іл|Іістилікарбамату, застосовуючи, відповідно, водний платина(ІІ) хлорид або платинайії) хлорид

Зо та триметил ортоформіат.

З1. 2-ІЯцис-5-ІЗ-"Трифлуорометил)фенілітетрагідрофуран-2-іл)метил)аміно)| етанол отримували реакцією цис-2-(бромометил)-5-ІЗ-«трифлуорометил)феніл|тетра гідрофурану (дивись Н. Ебеї єї аІ.,, міжнародна публікація 2010070032, 24.06.2010) з 2-аміноетанолом. 32. Сполуку прикладу 58 відокремлювали з рацемічної суміші через надкритичну хроматографію (колонка: СпПігаІсе! 0)-Н, 5 мкм; елюент: 4:11 карбон діоксид / метанол, який містить 0,295 ізопропіламін), та другий з енантіомерів елюювали з колонки. Перший елюйований матеріал - енантіомер прикладу 58, експонований як Кіхо при 1040 нМ. Абсолютну стереохімію сполуки прикладу 58 визначали на базі нижчого Кізхо (дивись таблицю 1) аналогічно з іншими описаними тут сполуками. 33. 1-Хлоро-2-флуоро-4-іодо-5-метоксибензол застосовували як вихідний матеріал; дивись

У. М. Віапеу єї аїІ., міжнародна публікація 2008150914, 11.12.2008. 34. Реакція Сандмейера 4-хлоро-2-(трифлуорометокси)аніліну дала потрібний 5-хлоро-2- іодофеніл трифлуорометил-етер. 35. Потрібний (цис-5-(4-(пентафлуороетил)феніл|тетрагідрофуран-2-ілуметанол отримували реакцією Сузукі (5-формілфуран-2-іл)борної кислоти із 1-бромо-4-«(пентафлуороетил)бензолом, а потім - гідрогенізація на паладії на вугіллі. 1-Бромо-4-(пентафлуороетил)бензол отримували згідно зі способом МУ. Гатрегі еї аі., міжнародна публікація 2011017513, 10.02.2011. 36. Потрібний (цис-5-І(4-(1,1-дифлуороетил)фенілігетрагідрофуран-2-іл)уметанол отримували реакцією Сузукі 5-бромофуран-2-карбальдегіду з /2-І4-(1,1-дифлуороетил)феніл|-4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксобороланом, а потім - гідрогенізація в присутності рутеній(ІМ) оксиду гідрату. 37. Сполуку прикладу 62 відокремлювали з рацемічної суміші через ВЕРХ (колонка:

Ріпепотепех их СеїЇшіове-3, 5 мкм; градієнт: 5095 - 100 95 етанол у гептані) та другий з енантіомерів елюювали з колонки. Перший елюйований матеріал - енантіомер прикладу 62, експонований як Кізо при 723 нМ. Абсолютну стереохімію сполуки прикладу 62 визначали на базі нижчого Кіго (дивись таблицю 1) аналогічно з іншими описаними тут сполуками. 38. 1-Бромо-4-хлоро-2-(дифлуорометокси)бензол отримували згідно з М. Се еї аї., публікація

США 20070265332, 15.11.2007.

39. У цьому випадку реакцію робили з ді-н-хлородихлоробіс(етилен)диплатиною(ії) та водою для виходу проміжної сполуки трет-бутил ((15)-1-(25)-5-(4-хлоро-2-(дифлуорометокси)феніл|-5- гідрокситетрагідрофуран-2-іл)етиліІікарбамату. 40. Транс-ізомер прикладу 64 (2-((25,55)-5-(4-хлоро-3,5-дифлуорофеніл)тетрагідрофуран-2- іл|метил)-7-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-3,4-дигідро-2Н-піридо|/1,2-а|піразин-1,6-діон) також відокремлювали з кінцевого етапу. Ця сполука мала Кізо при 184 нМ. 41. (25)-1-Ттрет-Бутил(диметил)силіл|окси)-5-(2-(трифлуорометил)феніл|пент-4-ін-2-ол (отриманий способом як для алкіну, описаним у примітці 26) перетворювали до 25,5Н8)-5-(2- (трифлуорометил)фенілітетрагідрофуран-2-ілуметанолу, застосовуючи бор трифлуорид дієтилетерат та триетилсилан. 42. Сполука прикладу 66 - менший діастереоізомер, відокремлений протягом очищення з прикладу 17, припускали, що це має показану стереохімію. 43. Потрібний вихідний матеріал арилу отримували із придатного флуоринованого аніліну після галогенування М-галогенсукцинімідом, а потім - реакція Сандмейера.

Таблиця 2

Спосіб ВЕРХ, час утримання

Пр. ж Структура (хвилин); Мас-спектр отримання т/2 (М-Н1) (в)

ССО ея 1 2. 72 мим м. А Приклад 7 2,16 хвилини-; 487,3 9 і); 73 МИТ М. Приклад 7! 2,20 хвилини-; 487,3 ло 1. Придатний гомохіральний 2-амінопропан-1-ол застосовували замість 2-аміноетанолу. 2. Умови ВЕРХ. колонка: УмМаїег5 Айапіїз аС18, 4,6 х 50 мм, 5 мкм; мобільна фаза А: 0,05 95 трифлуорооцтова кислота у воді (об'ємна частка); мобільна фаза В: 0,05 95 трифлуорооцтова кислота в ацетонітрилі (об'ємна частка); градієнт: 5 95 - 95 95 В протягом 4,0 хвилин, лінійна; швидкість потоку: 2 мл/хвилину.

Аналіз клітини, базованій на у-секретазі, пристроєм зчитування ЕГІЗА

Здатність сполук модулювати продукування амілоїдного бета-білку, АД(1-42) визначали, застосовуючи людські М/Т-АРР надекспресувальні СНО-клітини. Клітини розміщували при 22,000 клітин/100 мкл у 96-лункові, оброблені культурою тканини чисті планшети (РаїЇсоп) у базоване ОМЕМ/Р12 середовище та інкубували протягом 24 годин при 37 "С. Сполуки для тестування розбавляли в 10095 ДМСО для досягнення одинадцятиточкового, напівлогарифмічного відгуку дози для визначень Кісо. Сполуки додавали у свіже середовище для досягнення 1 95 кінцевого ДМСО. Окремо для контролю комірок додавали придатний

Зо зв'язувач або елементи контролю, щоб отримати мінімум або максимум величин інгібування, відповідно для аналізу сигнального імпульсу спочатку планшети інкубували протягом «24 годин при 37 "С. Ця процедура виробляла кондиціоноване середовище в кожній лунці, яку тестували на рівні АД(1-42) у наступному описаному етапі визначенні ЕГІЗА. Культури клітин у кожній лунці також тестували на токсичність, як описано нижче.

Покриття планшетів для аналізу ЕГІЗА починали додаванням 50 мкл/лунку внутрішнього

АРр(1-42) конкретного антитіла при (3 мкг/мл) у 0,1 М Мансоз (рн 9,0) у чорні 384-лункові планшети Махізогр? (Мипс) та інкубували протягом ночі при 4 "С. Потім імобилізоване антитіло аспірували із планшетів для аналізу ЕГІ5А, та планшети промивали (2 х 100 мкл - 4 х 100 мкл)

промивним буфером (ОціІрессо5 РВ5, 0,05 95 Ту"ееп 20). Потім до планшетів додавали 90 мкл/лунку блокувального буферу (ОцІрессо5 РВ5, 1,095 В5БА (Зідта А7030)). Температуру навколишнього середовища тримали при інкубуванні мінімум дві години. Потім блокувальний буфер видаляли та додавали 20 мкл/лунку аналітичного буферу (Оцрессо5 РВ5, 1,0 95 ВЗА (бБідта А7030), 0,05 95 Тмееп 20). На цій стадії 40 мкл (у двох примірниках) експериментального кондиціонованого середовища (описаного вище) переносили в комірки блокованих планшетів

ЕГІ5А, які містять імобилізоване антитіло, а потім - інкубування при 4 "С протягом ночі.

Токсичність клітини також визначали у відповідних залишених клітинах після видалення кондиціонованого середовища для аналізу АВ (1-42) колориметричним аналізом розповсюдження клітини (СеїЇТйег 962 АСуєосюз Опе Зоїшіоп Сеї! РгоїїїТегайоп Авзау, Рготеда) згідно із інструкціями виробника.

Після інкубування протягом ночі при 4 "С планшетів для аналізу ЕГІ5А незв'язані пептиди

АД видаляли після промивань буфером для промивання (2 х 100 мкл - 4 х 100 мкл). Додавали мічене европієм (Ем) (зроблене мічення, РегкКіп ЕІтег) АДР(1-16) бе10 моноклональне антитіло (Сомапсе Я510-39320), (50 мкл /лунку Еи-бе10 (Ф 1:10,000, 20 мкМ ЕДТА) у аналітичному буфері.

Інкубували при температур навколишнього середовища протягом мінімум 2 годин, а потім - (2 х 100 мкл - 4 х 100 мкл) промивання буфером для промивання перед додаванням 30 мкл/лунку

Оеша Еппапсетепі ЗоїЇшіоп (РегКіп ЕІтег). Після інкубування протягом одної години при температурі навколишнього середовища планшет зчитували на зчитувачі із планшету Епмізіоп (Регкіп ЕІтег), застосовуючи стандартні настановні параметри ОБГ РІА ТЕР. Дані аналізу, охоплюючи ІКбо інгібітору, визначали, застосовуючи придатний нелінійний регресивний аналіз (програма для внутрішнього застосування) та придатні середні величини планшету для контролів максимуму та мінімуму інгібування.

Таблиця З

Біологічні дані для прикладів 1-73 р. ж Назва згідно з Міжнародним союзом теоретичної й прикладної хімії

Ківо (нІМ)? 7-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-2-Ітрано-2-(2- 1 2115 (трифлуорометил)фенокси|циклобутил)-3,4-дигідро-2Н-піридо|1,2- а|піразин-1,6-діон, трифлуороацетат, сіль 7-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-2-Ітрано-2-(2- 2 ЗООЬ (трифлуорометил)фенокси|циклопентил)-3,4-дигідро-2Н-піридої|1,2- а|піразин-1,6-діон 2-Ітранс-2-((6,7-дифлуоронафталін-1-іл)окси|циклобутил)- 7-(4-метил- " 1Н-імідазол-1-іл)-3,4-дигідро-2Н-піридо|1,2-а|піразин-1,6-діон 2-(13-(4-хлоро-3-«(трифлуорометил)феніл|-4,5-дигідро-1,2-оксазол-5- 4 483 іл)уметил)-7-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-3,4-дигідро-2Н-піридої|1,2- а|піразин-1,6-діон 2-Іцис-2-І(4-флуоро-2-(трифлуорометил)фенокси|циклопентил)- 7-(4- метил-1 Н-імідазол-1-іл)-3,4-дигідро-2Н-піридої/1,2-а|Іпіразин-1,6-діон 7-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-2-((25,35,58)-3-метил-5-|4- (трифлуорометил)феніліІтетрагідрофуран-2-ілуметил)-3,4-дигідро-2Н- піридо|1,2-а|піразин-1,6-діон 2-((25,48,55)-4-Флуоро-5-(4-(трифлуорометил)фенілітетрагідрофуран- 7 73,5 2-ілуметил)-7-(4-метил-1 Н-імідазол-1-іл)-3,4-дигідро-2Н-піридо|1,2- а|піразин-1,6-діон 7-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-2-К15)-1-(25,5Н8)-5-І(4- 14,35 (трифлуорометил)феніліІтетрагідрофуран-2-іл)етил/|-3,4-дигідро-2Н- піридо|1,2-а|піразин-1,6-діон

2-К15)-1-(25, 58)-5-(4-хлоро-2- 9,19 (трифлуорометил)феніліІтетрагідрофуран-2-іл)етил|-7-(4-метил-1 Н- імідазол-1-іл)-3,4-дигідро-2Н-піридо|1,2-а|Іпіразин-1,6-діон 2-К15)-1-(25, 58)-5-ІЗ,5-дифлуоро-4- 3,34 (трифлуорометил)феніліІтетрагідрофуран-2-іл)етил|-7-(4-метил-1 Н- імідазол-1-іл)-3,4-дигідро-2Н-піридо|1,2-а|піразин-1,6-діон 7-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-2-((25,58)-5-метил-5-|4- 11 40,5 (трифлуорометил)феніліІтетрагідрофуран-2-ілуметил)-3,4-дигідро-2Н- піридо|1,2-а|піразин-1,6-діон 7-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-2-((28,55)-5-метил-5-|4- 12 725 (трифлуорометил)феніліІтетрагідрофуран-2-ілуметил)-3,4-дигідро-2Н- піридо!/1,2-а|Іпіразин-1,6-діон 7-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-2-цис-2-метил-5-|4- 13 236 (трифлуорометил)феніліІтетрагідрофуран-2-ілуметил)-3,4-дигідро-2Н- піридо|1,2-а|піразин-1,6-діон, форміат, сіль 7-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-2-Чтранс-2-метил-5-|4- 14 10405 (трифлуорометил)феніліІтетрагідрофуран-2-ілуметил)-3,4-дигідро-2Н- піридо|1,2-а|піразин-1,6-діон, форміат, сіль 7-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-2-Странс-6-|4- 29,9 (трифлуорометил)фенілігетрагідро-2Н-піран-2-ілуметил)-3,4-дигідро- 2Н-піридо|1,2-а|піразин-1,6-діон, форміат, сіль 7-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-2-(цис-6-|4- 16 (трифлуорометил)фенілігетрагідро-2Н-піран-2-ілуметил)-3,4-дигідро- 2Н-піридо|1,2-а|піразин-1,6-діон, форміат, сіль 7-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-2-((25,45,58)-4-метил-5-|4- 17 38,4 (трифлуорометил)феніліІтетрагідрофуран-2-ілуметил)-3,4-дигідро-2Н- піридо|1,2-а|піразин-1,6-діон, трифлуороацетат, сіль 2-((25,5Н8)-5-ІЗ,5-дифлуоро-4- 18 16 (трифлуорометил)фенілітетрагідрофуран-2-ілуметил)-7-(4-метил-1 Н- імідазол-1-іл)-3,4-дигідро-2Н-піридо|1,2-а|піразин-1,6-діон 2-І(48)-3-(3,4-дифлуорофеніл)-4,5-дигідроізоксазол-4-іл|-7-(4-метил- 1Н-імідазол-1-іл)-3,4-дигідро-2Н-піридо|1,2-а|піразин-1,6-діон 7-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-2-Ітрано-3-|3- 13605 (трифлуорометил)фенокси|циклопентил)-3,4-дигідро-2Н-піридої|1,2- а|піразин-1,6-діон 7-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-2-((2-І3- 21 188 (трифлуорометил)фенокси|циклопентил)метил)-3,4-дигідро-2Н- піридо|1,2-а|піразин-1,6-діон 7-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-2-Ітрано-3-(2- 22 7895 (трифлуорометил)фенокси|циклобутил)-3,4-дигідро-2Н-піридо|1,2- а|піразин-1,6-діон вів 2-ІІ3-(4-хлорофеніл)циклогексил|метил)у-7-(4-метил-1 Н-імідазол-1-іл)-

З,4-дигідро-2Н-піридо/1,2-а|піразин-1,6-діон 2-Іцис-2-(3,5-дифлуорофеніл)циклопентил|-7-(4-метил-1Н-імідазол-1- іл)-3,4-дигідро-2Н-піридої/1,2-аІпіразин-1,6-діон 2-Іцис-2-(3,5-дифлуоробензил)циклопентилі-7-(4-метил-1Н-імідазол-1- іл)-3,4-дигідро-2Н-піридої|1,2-а|піразин-1,6-діон 2-(трансо-3-Ч4-флуоро-2-«(трифлуорометил)фенокси|метил)циклобутил)- 26 ЗОЗ 7-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-3,4-дигідро-2Н-піридо|1,2-а|піразин-1,6- діон 7-(4-метил-1 Н-імідазол-1-іл)-2-(цис-2-(2- 27 469 (трифлуорометил)фенокси|циклобутил)-3,4-дигідро-2Н-піридо|1,2- а|піразин-1,6-діон 2-(2-(4-хлорофенокси)циклогексил|-7-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-3,4- дигідро-2Н-піридої|1,2-а|піразин-1,6б-діон ге |в 2-Щ(18,35)-3-(4-хлорофеніл)циклогексил|метил)- 7-(4-метил-1 Н- імідазол-1-іл)-3,4-дигідро-2Н-піридо|1,2-а|піразин-1,6-діон

2-(13-(2-хлоро-5-«трифлуорометил)феніл|-4,5-дигідроіїзоксазол-б- 7115 іл)уметил)-7-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-3,4-дигідро-2Н-піридої|1,2- а|піразин-1,6-діон 2-(13-ІЗ-хлоро-2-флуоро-5-«"трифлуорометил)феніл|-4,5-дигідро-1,2- 31 353 оксазол-5-ілуметил)-7-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-3,4-дигідро-2Н- піридо|1,2-а|піразин-1,6-діон 2-(13-(2-хлоро-3-«трифлуорометил)феніл|-4,5-дигідро-1,2-оксазол-5- 32 429 іл)уметил)-7-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-3,4-дигідро-2Н-піридої|1,2- а|піразин-1,б-діон 7-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-2-Ітрано-2-І|3-

З 2175 (трифлуорометил)фенокси|циклобутил)-3,4-дигідро-2Н-піридо|1,2- а|піразин-1,6-діон за 120 2-їтранс-2-(Д-хлоро-2-«(трифлуорометил)фенокси|циклобутил)- 7-(4- метил-1 Н-імідазол-1-іл)-3,4-дигідро-2Н-піридої/1,2-а|піразин-1,6-діон з5 162 2-ітрано-2-К7-флуоро-2,3-дигідро-1 Н-інден-4-іл)окси|циклобутил)-7-(4- метил-1Н-імідазол-1-іл)-3,4-дигідро-2Н-піридої|1,2-а|піразин-1,6-діон зв 1465 2-Ігрансо-2-(3-хлоро-4-флуоро-2-метилфенокси)циклобутилі-7-(4-метил- 1Н-імідазол-1-іл)-3,4-дигідро-2Н-піридо|1,2-а|піразин-1,6-діон 37 158 2-їтранс-2-(Д-хлоро-3-(пропан-2-ілуфенокси|циклобутил)-7-(4-метил-1 Н- імідазол-1-іл)-3,4-дигідро-2Н-піридо|1,2-а|піразин-1,6-діон з8 164 7-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-2-І(гранс-2-(нафталін-1-ілокси)циклобутилі-

З,4-дигідро-2Н-піридо/1,2-а|піразин-1,6-діон 39 112 2-їтрансо-2-К7-флуоронафталін-1-іл)окси|циклобутил)-7-(4-метил-1Н- імідазол-1-іл)-3,4-дигідро-2Н-піридо|1,2-а|піразин-1,6-діон 153 2-Ітранс-2-ІЗ-флуоро-2-(пропан-2-ілуфенокси|циклобутил)-7-(4-метил- 1Н-імідазол-1-іл)-3,4-дигідро-2Н-піридо/1,2-а|піразин-1,6-діон ді 157 2-їтранс-2-(2-хлоро-3-«'трифлуорометил)фенокси|циклобутил)- 7-(4- метил-1 Н-імідазол-1-іл)-3,4-дигідро-2Н-піридої/1,2-а|піразин-1,6-діон 2-Ц(5-(3,4-дихлорофеніл)тетрагідрофуран-2-іл|метил)-7-(4-метил-1 Н- 42 117 імідазол-1-іл)-3,4-дигідро-2Н-піридо|/1,2-а|піразин-1,6-діон, трифлуороацетат, сіль 7-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-2-((25,518)-5-|4- 43 27,69 (трифлуорометил)феніліІтетрагідрофуран-2-ілуметил)-3,4-дигідро-2Н- піридо|1,2-а|піразин-1,6-діон 44 Бо 2-Щ(25,58)-5-(4-хлорофеніл)тетрагідрофуран-2-іл|метил)-7-(4-метил- " 1Н-імідазол-1-іл)-3,4-дигідро-2Н-піридо|1,2-а|піразин-1,6-діон 7-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-2-((25,5Н8)-5-(4-(пентафлуоро-лямбда-6б-- 26,69 сульфаніл)феніл|тетрагідрофуран-2-ілуметил)-3,4-дигідро-2Н- піридо|1,2-а|піразин-1,6-діон 7-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-2-((25,518)-5-|4- 46 60,3 (трифлуорометокси)феніліІтетрагідрофуран-2-ілуметил)-3,4-дигідро-2Н- піридо|1,2-а|піразин-1,6-діон 2-((25,58)-5-ІЗ-флуоро-4-(трифлуорометил)фенілігетрагідрофуран-2- 47 15,72 іл)уметил)-7-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-3,4-дигідро-2Н-піридої|1,2- а|піразин-1,6-діон 48 63 8 2-Щ(25,58)-5-(4-циклопропілфеніл)тетрагідрофуран-2-іл|метил)-7-(4- " метил-1 Н-імідазол-1-іл)-3,4-дигідро-2Н-піридої/1,2-а|Іпіразин-1,6-діон 49 24 6 2-Щ(25,58)-5-(4-хлоро-2-метоксифеніл)тетрагідрофуран-2-іл|метил)-7- " 4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-3,4-дигідро-2Н-піридо|1,2-а|піразин-1,6б-діон

2-К15)-1-25,5Н8)-5-(2,3-дифлуоро-4- 11 (трифлуорометил)феніліІтетрагідрофуран-2-іл)етил|-7-(4-метил-1 Н- імідазол-1-іл)-3,4-дигідро-2Н-піридо|1,2-а|піразин-1,6-діон 2-К15)-1-25,5Н8)-5-ІЗ-флуоро-4- 51 8,352 (трифлуорометил)феніліІтетрагідрофуран-2-іл)етил|-7-(4-метил-1 Н- імідазол-1-іл)-3,4-дигідро-2Н-піридо|1,2-а|піразин-1,6-діон 2-К15)-1-25,58)-5-(2-метокси-4- 52 15 (трифлуорометил)феніліІтетрагідрофуран-2-іл)етил|-7-(4-метил-1 Н- імідазол-1-іл)-3,4-дигідро-2Н-піридо|1,2-а|піразин-1,6-діон 2-К15)-1-25,58)-5-(2-хлоро-4- 53 291 (трифлуорометил)феніліІтетрагідрофуран-2-іл)етил|-7-(4-метил-1 Н- імідазол-1-іл)-3,4-дигідро-2Н-піридої/1,2-аІпіразин-1,6-діон 2-(15)-1-(25,58)-5-(4-хлоро-2,5-дифлуорофеніл)тетрагідрофуран-2- 54 11,4 іл|етил)-7-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-3,4-дигідро-2Н-піридої|1,2- а|піразин-1,6-діон 2-(15)-1-(25,5Н8)-5-(4-хлоро-3,5-дифлуорофеніл)тетрагідрофуран-2- 5,482 іл|етил)-7-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-3,4-дигідро-2Н-піридої|1,2- а|піразин-1,6-діон 7-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-2-((25,518)-5-І3- 56 81,2 (трифлуорометил)феніліІтетрагідрофуран-2-ілуметил)-3,4-дигідро-2Н- піридо|1,2-а|піразин-1,6-діон 2-(15)-1-(25,58)-5-(4-хлоро-5-флуоро-2- 57 11,1 метоксифеніл)тетрагідрофуран-2-іл|єтил)-7-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-

З3,4-дигідро-2Н-піридо(/1,2-а|піразин-1,6-діон 2-К15)-1-25,58)-5-(4-хлоро-2- 58 14,5 (трифлуорометокси)фенілітетрагідрофуран-2-іл)етил|-7-(4-метил-1 Н- імідазол-1-іл)-3,4-дигідро-2Н-піридо|1,2-а|піразин-1,6-діон 7-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-2-(цис-5-|4- 59 157 (пентафлуороєтил)феніл|тетрагідрофуран-2-ілуметил)-3,4-дигідро-2Н- піридо!1,2-аІпіразин-1,б-діон, гідрохлорид, сіль 2-((25,5Н8)-5-І(4-(1,1-дифлуороєтил)фенілітетрагідрофуран-2-іл)уметил)- 73,3 7-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-3,4-дигідро-2Н-піридо|1,2-а|піразин-1,6- діон 2-К15)-1-25,58)-5-(4-хлоро-2- 61 24,6 (дифлуорометокси)фенілі|тетрагідрофуран-2-іл)етил|-7-(4-метил-1 Н- імідазол-1-іл)-3,4-дигідро-2Н-піридо|1,2-а|піразин-1,6-діон 2-Щ(25,58)-5-(4-хлоро-3,5-дифлуорофеніл)тетрагідрофуран-2- 62 135,3 іл|метил)-7-(4-метил-1 Н-імідазол-1-іл)-3,4-дигідро-2Н-піридо|1,2- а|піразин-1,6-діон 7-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-2-((25,5Н8)-5-(2- 63 73,3 (трифлуорометил)феніліІтетрагідрофуран-2-ілуметил)-3,4-дигідро-2Н- піридо|1,2-а|піразин-1,6-діон, трифлуороацетат, сіль 7-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-2-((25,48,5Н8)-4-метил-5-|4- 64 73,5 (трифлуорометил)феніліІтетрагідрофуран-2-ілуметил)-3,4-дигідро-2Н- піридо|1,2-а|піразин-1,6-діон, трифлуороацетат, сіль 2-((25,58)-5-(4-хлоро-2-(трифлуорометил)феніл|Ітетрагідрофуран-2- 65 26,8 іл)уметил)-7-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-3,4-дигідро-2Н-піридої|1,2- а|піразин-1,6-діон, трифлуороацетат, сіль 2-К15)-1-25,5Н8)-5-І4,5-дифлуоро-2- 33,5 (трифлуорометил)феніліІтетрагідрофуран-2-іл)етил|-7-(4-метил-1 Н- імідазол-1-іл)-3,4-дигідро-2Н-піридо|1,2-а|піразин-1,6-діон 2-(15)-1-(25,5Н8)-5-(3,4-дихлоро-5-флуорофеніл)тетрагідрофуран-2- 67 5,78 іл|етил)-7-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-3,4-дигідро-2Н-піридої|1,2- а|піразин-1,6-діон 2-К15)-1-25,5Н8)-5-(4-флуоро-2- 242 (трифлуорометил)феніліІтетрагідрофуран-2-іл)етил|-7-(4-метил-1 Н- імідазол-1-іл)-3,4-дигідро-2Н-піридо|1,2-а|піразин-1,6-діон

2-К15)-1-25,5Н8)-5-(4-хлоро-5-флуоро-2-

7,84 (трифлуорометил)феніліІтетрагідрофуран-2-іл)етил|-7-(4-метил-1 Н- імідазол-1-іл)-3,4-дигідро-2Н-піридо|1,2-а|піразин-1,6-діон 2-К15)-1-25,5Н8)-5-(4-хлоро-3-флуоро-2-

70 10 (трифлуорометил)феніліІтетрагідрофуран-2-іл)етил|-7-(4-метил-1 Н- імідазол-1-іл)-3,4-дигідро-2Н-піридо|1,2-а|піразин-1,6-діон 7-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-2-К15)-1-(25,5Н8)-5-І5-

72 46,4 (трифлуорометил)феніліІтетрагідрофуран-2-ілуметил)-3,4-дигідро-2Н- піридо|1,2-а|піразин-1,6-діон (ЗА)-З-метил-7-(4-метил-1 Н-імідазол-1-іл)-2-((25,5Н8)-5-|4-

73 19,8 (трифлуорометил)феніліІтетрагідрофуран-2-ілуметил)-3,4-дигідро-2Н- піридо|1,2-а|піразин-1,6-діон а.

Надані величини Кізо - геометричне середнє 2 - 4 визначень. р.

Величина Кігво - з єдиного визначення. с.

Надана величина Кігзо - геометричне середнє 25 визначень. а.

Визначення відсутнє

Claims

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Сполука структурної формули І або її фармацевтично прийнятна сіль: в" о ва в 6 З «АЖ в1 | о ач Зх 7 ра а оо в (в) вра Кк її в якій: Хх - 5-14-ч-ленний гетероарил, який містить 1-3 гетероатоми; В" - гідроген, галоген, Сі-Свалкіл, Сз-Сециклоалкіл або Со-Свалкеніл; де алкіл, циклоалкіл або алкеніл необов'язково заміщено замісниками від одного до трьох, кожний незалежно вибрано з групи, що складається з: флуору, гідроксилу та С/-Свалкоксилу; А - Сз-Свециклоалкіл або 4-10--ленний гетероциклоалкіл; вказаний циклоалкіл або гетероциклоалкіл необов'язково заміщено замісниками від одного до трьох, кожний незалежно вибрано з групи, що складається з: галогену та Сі-Свалкілу; га та Вге у кожному випадку незалежно - гідроген, флуор, ціано, -СЕз, Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, Сз-Свциклоалкіл, С.а-Свбіциклоалкіл, Со-Свалкініл або феніл; де вказаний алкіл, алкеніл, циклоалкіл, біциклоалкіл, алкініл або феніл необов'язково заміщено замісниками від одного до трьох, кожний незалежно вибрано з групи, що складається з: ціано, Сі--Сзалкілу та флуору, або Ва та В? разом з карбоном, до якого вони приєднані, утворюють 3-5-ч-ленний циклоалкіл, необов'язково заміщений одним-трьома з Н8; ВЗ - гідроген, галоген, Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, -(С(В'9)2)-(Сз-Свциклоалкіл),. -«С(В9)2)-(4-10- членний гетероциклоалкіл), -(С(В'9)2)-(Св-Стоарил), -(С(В'9)23-(5-10-ч-ленний гетероарил) або - (С(В'92Н-ОВ 2; де алкіл, алкеніл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил або гетероарил необов'язково заміщено одним-п'ятьма з В"; да та В"? кожний незалежно - гідроген, -СЕз або Сі-Свалкіл, де алкіл необов'язково заміщено замісниками від одного до трьох, кожний незалежно вибрано з групи, що складається з: -СЕз, ціано та флуору; або Ва та В» разом із карбоном, до якого вони приєднані, утворюють 3-5- членний циклоалкіл, який необов'язково заміщено замісниками від одного до трьох, кожний незалежно вибрано з групи, що складається з: -СЕз, ціано, флуору та С:і-Свалкілу; Ва та А у кожному випадку кожний незалежно - гідроген, -СЕз або С.і-Свалкіл, де алкіл необов'язково заміщено замісниками від одного до трьох, кожний незалежно вибрано з групи,

що складається з: -СЕз, ціано та флуору, або за та В?» разом з карбоном, до якого вони приєднані, утворюють 3-5-ч-ленний циклоалкіл, який необов'язково заміщено замісниками від одного до трьох, кожний незалежно вибрано з групи, що складається з: -СЕз, ціано, флуору та Сі-Свалкілу; Ве, В" та В? кожний незалежно - гідроген, -СЕз, ціано, галоген, Сі-Свалкіл або -ОВ?; за умови, що Ве та В" обидва не можуть бути -ОН; ВУ - гідроген, Сі-Свалкіл або -СЕз; де алкіл необов'язково заміщено замісниками від одного до трьох, кожний незалежно вибрано з групи, що складається з: ціано та флуору; кожний ВО? незалежно - гідроген, галоген, ціано, -СЕз, Сі-Свалкіл або -5Е5; де алкіл необов'язково заміщено одним-трьома флуорами; кожний В" незалежно - гідроген, галоген, -СЕз, -ЗЕ5, -5(СНв)з, -ОВ'2, Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, С2-Свалкініл, -«С(В/9)2)-(Сз-Свциклоалкіл), -(«С(В'9)2)-(Св-Стоарил) або -(С(А'9)2)-(5-10-ч-ленний гетероарил), де -51(СНз)з, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, арил або гетероарил необов'язково заміщено одним-п'ятьма замісниками, кожний незалежно вибрано з групи, що складається з: галогену та -СЕз; кожний В? - гідроген, Сі-Свалкіл, -(С(В'З)2)и-(Сз-Свциклоалкіл), -(С(В'9)2)и-(4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл), -(С(В'3)2)н-(Св-Стоарил) або -(С(В'3)2)и-(5-10-членний гетероарил); де алкіл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил або гетероарил необов'язково заміщено одним-п'ятьма з В'я; кожний В" незалежно - гідроген, Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, Со-Свалкініл, галоген, ціано, -СЕз або -ОСЕ:»; В"! незалежно - гідроген, -СЕз, ціано, галоген або С:-валкіл; де алкіл необов'язково заміщено замісниками від одного до трьох, кожний незалежно вибрано з групи, що складається з: гідроксилу, -СЕз, ціано та флуору; та кожне ї або п - ціле число, незалежно вибране з 0, 1, 2 або 3; кожне 7 - ціле число, незалежно вибране з 1 або 2; кожне у - ціле число, незалежно вибране з 0, 1, 2, З або 4.

2. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій Х - імідазоліл, піразоліл, ізотіазоліл, тіазоліл, ізоксазоліл, оксазоліл або піридил; та В" - Сі-Свалкіл. Зо З. Сполука за будь-яким з п. 1 або п. 2 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій Х - імідазоліл; та В" - метил.

4. Сполука за будь-яким з пп. 1-3 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій 7 - 1; та ФЩ"2 та Д"Ь кожний незалежно - гідроген або метил.

5. Сполука за будь-яким з пп. 1-4 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій за, рь, Не та В" незалежно - гідроген.

6. Сполука за будь-яким з пп. 1-5 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій у - 0 або 1; та ФНга та В» незалежно - гідроген або метил.

7. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій А - циклобутил, циклопентил або циклогексил.

8. Сполука за будь-яким з пп. 1-6 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій А - дигідроізоксазоліл, тетрагідрофураніл або тетрагідропіраніл.

9. Сполука за п. 8 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій А - тетрагідрофураніл.

10. Сполука за п. 8 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій А - тетрагідропіраніл.

11. Сполука за будь-яким з пп. 6-10 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій ВЗ - -(«С(В'9)2)- (Св-Сіосарил) або -«С(В'9)2)-ОН2; та ї дорівнює 0 або 1.

12. Сполука за п. 11 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій ВЗ - -«(С(В/9)2)-(Св-Стосарил); 1 - 0; та арил - феніл, необов'язково заміщений одним-трьеома В", вибраними з групи, що складається з: флуору, хлору, -СЕз, -ЗЕ5, -ОВ!2, Сі-Сзалкілу та Сз-Свциклоалкілу, де алкіл або циклоалкіл необов'язково та незалежно заміщено одним-трьома замісниками, вибраними з групи, що складається з: галогену та -СЕз.

13. Сполука за п. 11 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій ВЗ - -«С(В/9)23-(5-10-членний гетероарил), та гетероарил - тіофеніл, необов'язково заміщений одним-трьома В", де В" вибрано з групи, що складається з: флуору, хлору та -СЕз.

14. Сполука за п. 11 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій ВЗ - -«С(В8'9)23-ОВ2; І - 0; та В"? вибрано з: фенілу, нафтилу або дигідроінденілу; де феніл, нафтил або дигідроінденіл необов'язково та незалежно заміщено одним-трьома В", вибраними з групи, що складається з: флуору, хлору, -СЕз та Сі-Сзалкілу, де алкіл може бути незалежно заміщений одним-трьома замісниками, вибраними з групи, що складається: галогену та -СЕз.

15. Сполука формули Ід або її фармацевтично прийнятна сіль:

о) в? Н про) Ух ух щу са -ш- (в) та в якій: В2 - гідроген або метил; ВЗ - -«С(В'9)2)-(Св-Стоарил) або -«С(В9)2)-(5-10-членний гетероарил), де арил або гетероарил необов'язково заміщено одним-трьома В", незалежно вибраними з групи, що складається з: флуору, хлору, -СЕз, -5Е5, -«ОСНз, -ОСЕз та -ОСНЕ», В"О незалежно - гідроген, галоген, ціано, -СЕз, Сі-Свалкіл або -5Е5; де алкіл необов'язково заміщено одним-трьома флуорами; та ї - 0 або 1.

16. Сполука за п. 15 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій Її - 0; та ВЗ - феніл, необов'язково заміщений одним-трьома В.

17. Сполука за п. 15 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій ВЗ - тіофеніл, необов'язково заміщений одним-трьома В".

18. Сполука за п. 15 або її фармацевтично прийнятна сіль, вибрана з групи: 7-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-2-К15)-1-(25,58)-5-(4-(трифлуорметил)феніл|тетрагідрофуран-2- іл)етил|-3,4-дигідро-2Н-піридо|1,2-а|піразин-1,6-діон; 2-К15)-1-25,5Н8)-5-(4-хлор-2-(трифлуорметил)феніл|Ітетрагідрофуран-2-ілуіетил|-7-(4-метил-1Н- імідазол-1-іл)-3,4-дигідро-2Н-піридо|/1,2-а|піразин-1,6-діон; 2-К15)-1-25,5Н)-5-ІЗ,5-дифлуор-4-(трифлуорметил)феніл|Ітетрагідрофуран-2-іл)етилі/-7-(4- метил-1Н-імідазол-1-іл)-3,4-дигідро-2Н-піридої|1,2-а|піразин-1,6-діон; 2-(15)-1-(25,5Н8)-5-(4-хлор-3,5-дифлуорфеніл)тетрагідрофуран-2-іл|єтил)-7-(4-метил-1Н- імідазол-1-іл)-3,4-дигідро-2Н-піридо|/1,2-а|піразин-1,6-діон; 2-К15)-1-(25,5Н8)-5-(4,5-дифлуор-2-(трифлуорметил)феніл|Ітетрагідрофуран-2-іл)етилі/-7-(4- метил-1 Н-імідазол-1-іл)-3,4-дигідро-2Н-піридої|1,2-а|піразин-1,6-діон; 2-К15)-1-25,5Н8)-5-(4-флуор-2-«(трифлуорметил)фенілітетрагідрофуран-2-іл)етил|-7-(4-метил- 1Н-імідазол-1-іл)-3,4-дигідро-2Н-піридо|/1,2-а|піразин-1,6-діон; 2-К15)-1-25,58)-5-(4-хлор-5-флуор-2-(трифлуорметил)феніл|Ітетрагідрофуран-2-іл)етилі|-7-(4- метил-1Н-імідазол-1-іл)-3,4-дигідро-2Н-піридої|1,2-а|піразин-1,6-діон; 2-К15)-1-25,58)-5-(4-хлор-3-флуор-2-(трифлуорметил)феніл|Ітетрагідрофуран-2-іл)етилі|-7-(4- метил-1Н-імідазол-1-іл)-3,4-дигідро-2Н-піридої|1,2-а|піразин-1,6-діон.

19. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-18 або її фармацевтично прийнятної солі в Зо отриманні медикаменту для лікування нейродегенеративного та психіатричного розладів, включно з хворобою Альцгеймера або хворобою Німана-Піка типу С.

20. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким з пп. 1-18 або її фармацевтично прийнятну сіль та фармацевтично прийнятний наповнювач.

21. Сполука 2-(15)-1-(25,58)-5-(4-хлор-5-флуор-2-(трифлуорметил)феніл|-тетрагідрофуран-2- іл)етил|-7-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-3,4-дигідро-2Н-піридо|1,2-а|піразин-1,6б-діон або її фармацевтично прийнятна сіль.

22. Сполука 2-(15)-1-(25,58)-5-(4-хлор-2-(трифлуорметил)фенілітетрагідрофуран-2-іл)етил|-7- (4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-3,4-дигідро-2Н-піридо(1,2-а|піразин-1,6-діон або її фармацевтично прийнятна сіль.

23. Сполука 2-(15)-1-К(25,5Н)-5-(4-хлор-3,5-дифлуорфеніл)тетрагідрофуран-2-іл|єтил)- 7-(4- метил-1Н-імідазол-1-іл)-3,4-дигідро-2Н-піридо|1,2-а|піразин-1,б-діон або її фармацевтично прийнятна сіль.

24. Сполука 2-(15)-1-(25,5Н8)-5-ІЗ,5-дифлуор-4-«трифлуорметил)феніл|-тетрагідрофуран-2- іл)етил|-7-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-3,4-дигідро-2Н-піридо|1,2-а|піразин-1,6б-діон або її фармацевтично прийнятна сіль.

25. Сполука 2-(15)-1-(25,5Н8)-5-(4-флуор-2-(трифлуорметил)феніл|-тетрагідрофуран-2-іл)етилі- 7-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-3,4-дигідро-2Н-піридо|(1,2-а|піразин-1,6-діон або її фармацевтично прийнятна сіль.

26. Сполука 2-(15)-1-(25,5Н8)-5-І(4,5-дифлуор-2-(трифлуорметил)феніл|-тетрагідрофуран-2- іл)етил|-7-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-3,4-дигідро-2Н-піридо|1,2-а|піразин-1,6б-діон або її фармацевтично прийнятна сіль.