EA026668B1 - Новые бициклические пиридиноны - Google Patents

Abstract

В изобретении представлены соединения и фармацевтически приемлемые соли соединений, где соединения имеют структуру формулы Iкоторая определена в данном документе. Также раскрыты соответствующие фармацевтические композиции, способы лечения, способы синтеза и промежуточные соединения.

Description

Настоящее изобретение относится к лечению болезни Альцгеймера и других нейродегенеративных и/или неврологических расстройств у млекопитающих, включая людей. Данное изобретение также относится к модулированию у млекопитающих, включая людей, продуцирования А-бета-пептидов, которые могут вносить вклад в образование неврологических отложений амилоидного белка. Более конкретно, данное изобретение относится к новым бициклическим пиридиноновым соединениям, полезным для лечения нейродегенеративных и/или неврологических расстройств, таких как болезнь Альцгеймера и синдром Дауна.

Предшествующий уровень техники

Деменция возникает в результате множества различных характерных патологических процессов. Самыми распространенными патологическими процессами, вызывающими деменцию, являются болезнь Альцгеймера (АО), церебральная амилоидная ангиопатия (СМ) и прион-опосредованные заболевания (см., например, Наап е! а1., С1ш. №ита1. №иго8иг§. 1990, 92(4):305-310; С1еииет е! а1., 1. №ита1. 8с1. 1989, 94:1-28). АО поражает почти половину всех людей в возрасте после 85 лет, наиболее быстро растущей части населения Соединенных Штатов. По существу, ожидается, что количество пациентов с АО в Соединенных Штатах увеличится с примерно 4 миллионов до примерно 14 миллионов к 2050 году.

Настоящее изобретение относится к группе модуляторов γ-секретазы, полезных для лечения нейродегенеративных и/или неврологических расстройств, таких как болезнь Альцгеймера и синдром Дауна (см. Апп. Кер. Мей. СЬет. 2007, ОНеи е! а1., 42: 27-47).

Краткое изложение сущности изобретения

Настоящее изобретение относится к модуляторам γ-секретазы формулы I или их фармацевтически приемлемым солям, как представлено ниже

где X представляет собой имидазолил;

К¹ представляет собой С1-С₆алкил или С₃-С₆циклоалкил;

А представляет собой С₃-С₆циклоалкил или 4-10-членный гетероциклоалкил, в котором по меньшей мере один из кольцевых атомов представляет собой гетероатом, выбранный из кислорода или азота; где указанный гетероциклоалкил возможно замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена и С1-С₆алкила;

каждый из К^2а и К^2Ь в каждом случае независимо представляет собой водород, С1-С₆алкил или С₃С6циклоалкил;

К³ представляет собой -(С(К¹⁰)2)Г(С6-С10арил), -(С(К¹⁰)2)_!-(5-10-членный гетероарил), в котором по меньшей мере один из кольцевых атомов представляет собой гетероатом, выбранный из кислорода или серы, или -(С(К¹⁰)₂)_!-ОК¹²; где указанный арил или гетероарил возможно замещен одним-тремя К¹¹;

каждый из К^4а и К^4Ь независимо представляет собой водород или С₁ -С₆алкил; каждый из К^5а и К^5Ь независимо представляет собой водород; каждый из К⁶ и К⁷ независимо представляет собой водород; каждый К¹⁰ независимо представляет собой водород;

каждый К¹¹ независимо представляет собой водород, галоген, -СР3, -8Р5, -ОК¹², С1-С₆алкил или -(С(К¹⁰)₂)_!-(С₃-С₆циклоалкил), где указанный алкил возможно замещен одним-тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена и -СР₃;

каждый К¹² представляет собой водород, С₁-С₆алкил, (С₃-С₆циклоалкил) или (С₆-С₁₀арил); где указанный алкил, циклоалкил или арил возможно замещен одним-тремя К¹⁴;

К¹⁴ независимо представляет собой водород, -СР₃, циано, галоген или С_1-6алкил; и каждый ! означает целое число, независимо выбранное из 0, 1,2 или 3; ζ равно 1;

каждый у означает целое число, независимо выбранное из 0, 1,2,3 или 4.

Также предложены в независимых аспектах изобретения следующие соединения или их фармацевтически приемлемые соли:

- 1 026668

2-[(15)-1 -{(25,5/?)-5-[4-хлор-5-фтор-2-(трифторметил)фенил]тетрагидрофуран-2-ил}этил]-7-(4-метил-1 Н-им ид азол-1 -ил)-3,4-дигид ро-2Нпиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион; 2-[(1 $)-1-{(25,5К)-5-[4-хлОр-2(трифторметил)фенип]тетрагидрофуран-2-ил}этил]-7-(4-метип-1Н-имидазол-1ил)-3,4-дигидро-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион; 2-{(15)-1 -[(25,5К)-5-(4-хлор3,5-дифторфен ил-тетрагид рофуран-2-ил]-этил}-7-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)3,4-дигидро-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион; 2-[(15)-1 -((25,5Д)-5-[3,5-дифтор4-(трифторметил)фенил]-тетрагидрофуран-2-ил}этил]-7-(4-метил-1 Н-имидазол1-ил)-3,4-дигидро-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион; 2-[(15)-1-{(25,5Н)-5-[4фтор-2-(трифторметил)фенил]тетрагидрофуран-2-ил)этил]-7-(4-метил-1Нимидазол-1-ил)-3,4-дигидро-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион; и 2-[(15)-1{(25,5Н)-5-[4,5-дифтор-2-(трифторметил)фенил]-тетрагидрофуран-2-ил}этил]-7(4-матил-1 Н-имид азол-1-ил)-3,4-дигидро-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион.

Настоящее изобретение также относится к соединению формулы И или его фармацевтически приемлемой соли

где К² представляет собой водород или метил; К³ представляет собой -(С(К¹⁰)2)1-(С6-С10арил) или -(С(К¹⁰)2)_г(5-10-членный гетероарил), где указанный арил или гетероарил возможно замещен однимтремя К¹¹, независимо выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, -СР₃, -8Р₅, -ОСН₃, -ОСР₃ и -ОСНР₂; К¹⁰ независимо представляет собой водород; и 1 означает 0 или 1.

Соединения по изобретению включают соединения примеров 1-73 или их фармацевтически приемлемые соли, как описано в данном документе.

Соединения формулы I являются модуляторами γ-секретазы. γ-Секретаза участвует в продуцировании бляшек амилоидного бета-белка (Αβ), ассоциированных с болезнью Альцгеймера.

Соответственно предложено применение соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарственного средства для лечения болезни Альцгеймера.

Предложены также композиции, содержащие фармацевтически эффективное количество одного или более соединений, описанных в данном документе, и фармацевтически приемлемый наполнитель, носитель или эксципиент.

Соединения формулы I полезны в лечении различных нейродегенеративных и/или неврологических расстройств, связанных с продуцированием Αβ.

Другие признаки и преимущества данного изобретения станут понятны из данного описания изобретения и прилагаемой формулы изобретения, которая характеризует изобретение.

Подробное описание изобретения

Заголовки в данном документе использованы только для того, чтобы читателю было легче его анализировать. Их никоим образом не следует толковать как ограничивающие изобретение или притязания.

Определения и пояснения примерами.

Если конкретно не указано иное, использованные в тексте данной заявки, включая формулу изобретения, термины имеют значения, определенные ниже. Множественное и единственное число следует рассматривать как взаимозаменяемые, за исключением указания числовых значений.

Термин С₁-С₆алкил относится к насыщенному углеводородному заместителю с прямой или разветвленной цепью (т. е. к заместителю, получаемому из углеводорода в результате удаления атома водорода), содержащему от 1 до 6 атомов углерода. Примеры таких заместителей включают метил, этил, пропил (включая н-пропил и изопропил), бутил (включая н-бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил), пентил и гексил.

Термин С₁-С₃алкил относится к насыщенному углеводородному заместителю с прямой или разветвленной цепью (т.е. к заместителю, получаемому из углеводорода в результате удаления атома водорода), содержащему от 1 до 3 атомов углерода. Примеры таких заместителей включают метил, этил и пропил (включая н-пропил и изопропил).

Термин С₂-С₆алкенил относится к алифатическому углеводороду, содержащему от 1 до 6 атомов углерода и имеющему по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь, включая группы с прямой цепью или разветвленной цепью, имеющие по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь. Репрезентативные примеры включают, без ограничения, этенил, 1-пропенил, 2-пропенил (аллил),

- 2 026668 изопропенил, 2-метил-1-пропенил, 1-бутенил и 2-бутенил. Когда соединение по изобретению содержит С₂-С_балкенильную группу, тогда соединение может существовать в виде чистой Е (сШдсдсп (напротив)) формы, чистой Ζ (/и^аттсп (вместе)) формы или любых их смесей.

Термин С₂-С_балкинил относится к алифатическому углеводороду, содержащему от 2 до б атомов углерода и имеющему по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь, включая группы с прямой цепью или разветвленной цепью, имеющие по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь. Репрезентативные примеры алкинила включают, без ограничения, ацетиленил, 1-пропинил, 2пропинил, 3-бутинил, 2-пентинил и 1-бутинил.

Термин С₃-С_бциклоалкил относится к карбоциклическому заместителю, получаемому в результате удаления водорода из насыщенной карбоциклической молекулы и имеющему от 3 до б атомов углерода. Циклоалкил может представлять собой одно кольцо, которое обычно содержит от 3 до б кольцевых атомов. Примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Циклоалкил может содержать одну или более двойных или тройных связей в зависимости от количества атомов углерода, составляющих кольцо (например, циклогексен имеет одну углерод-углеродную двойную связь или циклогексин имеет одну углерод-углеродную тройную связь). Альтернативно, циклоалкил может представлять собой спаренное кольцо, такое как бициклоалкил, например С₄-С₈бициклоалкил. Термин С₄С₈бициклоалкил относится к спаренному кольцу, содержащему от 4 до 8 атомов углерода. Бициклоалкил может быть конденсированным, таким как бицикло[1.1.0]бутан, бицикло[2.1.0]пентан, бицикло[2.2.0]гексан, бицикло[3.1.0]гексан, бицикло[3.2.0]гептаны и октогидропентален. Термин бициклоалкил также охватывает мостиковые бициклоалкильные системы, такие как, без ограничения, бицикло[2.2.1]гептан и бицикло[1.1.1]пентан.

Термин С_б-Сюарил относится к ароматическому заместителю, содержащему от б до 10 атомов углерода, содержащему одно кольцо или два конденсированных кольца. Примеры таких арильных заместителей включают, без ограничения, фенил, нафтил и дигидроинденил.

Термин водород относится к водородному заместителю и может быть изображен как -Н.

Термин гидрокси или гидроксил относится к -ОН. При использовании в сочетании с другим(и) термином(ами) префикс гидрокси указывает, что заместитель, к которому присоединен этот префикс, замещен одним или более гидроксильными заместителями. Соединения, несущие на себе углерод, к которому присоединен один или более чем один гидроксильный заместитель, включают, например, спирты, енолы и фенол.

Термин циано (который также упоминается как нитрил) означает -ΟΝ, который также может быть изображен как > .

Термин галоген относится к фтору (который может быть изображен как -Р), хлору (который может быть изображен как -С1), брому (который может быть изображен как -Вг) или йоду (который может быть изображен как -I). В одном воплощении галоген представляет собой хлор. В другом воплощении галоген представляет собой фтор. В другом воплощении галоген представляет собой бром.

Термин (Ц-СЦалкокси в данном документе означает (С1-С_б)алкильную группу, как определено выше, присоединенную к родительской молекулярной группировке через атом кислорода. Примеры включают, без ограничения, метокси, этокси и н-пропокси.

Термин 4-10-членный гетероциклоалкил относится к заместителю, получаемому в результате удаления водорода из насыщенной или частично насыщенной кольцевой структуры, содержащему в сумме от 4 до 10 кольцевых атомов, где по меньшей мере один из кольцевых атомов является гетероатомом, выбранным из атома кислорода, азота или серы. Примеры 4-10-членных гетероциклоалкилов включают, без ограничения, дигидрофуранил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, дигидротиофенил и тетрагидротиофенил. Альтернативно, гетероциклоалкил может содержать 2 или 3 конденсированных кольца, где по меньшей мере одно такое кольцо содержит гетероатом в качестве кольцевого атома (т. е. атом азота, кислорода или серы). В группе, которая имеет гетероциклоалкильный заместитель, кольцевой атом гетероциклоалкильного заместителя, который связан с группой, может представлять собой по меньшей мере один гетероатом, когда гетероатомом является атом азота, или он может представлять собой кольцевой атом углерода, причем этот кольцевой атом углерода может находиться в том же кольце, в котором находится по меньшей мере один гетероатом, или этот кольцевой атом углерода может находиться в другом кольце, не в том, где находится по меньшей мере один гетероатом. Аналогично, если гетероциклоалкильный заместитель, в свою очередь, замещен группой или заместителем, то эта группа или этот заместитель может быть связан(а) по меньшей мере с одним гетероатомом, когда гетероатомом является атом азота, или он(а) может быть связан(а) с кольцевым атомом углерода, причем этот кольцевой атом углерода может находиться в том же кольце, что и по меньшей мере один гетероатом, или этот кольцевой атом углерода может находиться в другом кольце, не в том, где находится по меньшей мере один гетероатом.

Термин 5-14-членный гетероарил относится к ароматической кольцевой структуре, содержащей от 5 до 14 кольцевых атомов, в которой по меньшей мере один из кольцевых атомов представляет собой гетероатом (т. е. атом кислорода, азота или серы), а остальные кольцевые атомы независимо выбраны из

- 3 026668 группы, состоящей из атомов углерода, кислорода, азота и серы. Гетероарил может представлять собой одно кольцо или 2 или 3 конденсированных кольца. Примеры гетероарильных заместителей включают, без ограничения, 6-членные кольцевые заместители, такие как пиридил, пиразил, пиримидинил и пиридазинил; 5-членные кольцевые заместители, такие как триазолил, имидазолил, фуранил, тиофенил (также известный как тиофуранил), пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, 1,2,3-, 1,2,4-, 1,2,5- или 1,3,4-оксадиазолил и изотиазолил; 6/5-членные конденсированные кольцевые заместители, такие как бензотиофуранил, изобензотиофуранил, бензизоксазолил, бензоксазолил, пуринил и антранилил; и 6/6членные конденсированные кольцевые заместители, такие как хинолинил, изохинолинил, циннолинил, хиназолинил и 1,4-бензоксазинил. В группе, которая имеет гетероарильный заместитель, кольцевой атом гетероарильного заместителя, который связан с этой группой, может представлять собой по меньшей мере один гетероатом, когда гетероатомом является атом азота, или он может представлять собой кольцевой атом углерода, причем этот кольцевой атом углерода может находиться в том же кольце, что и по меньшей мере один гетероатом, или этот кольцевой атом углерода может находиться в другом кольце, не в том, в котором находится по меньшей мере один гетероатом. Аналогично, если гетероарильный заместитель, в свою очередь, замещен группой или заместителем, то эта группа или этот заместитель может быть связан(а) по меньшей мере с одним гетероатомом, когда гетероатомом является атом азота, или он(а) может быть связан(а) с кольцевым атомом углерода, причем этот кольцевой атом углерода может находиться в том же кольце, что и по меньшей мере один гетероатом, или этот кольцевой атом углерода может находиться в другом кольце, не в том, в котором находится по меньшей мере один гетероатом. Термин гетероарил также охватывает пиридил-Л-оксиды и группы, содержащие кольцо Ν-оксида пиридина.

Если заместитель описан как замещенный, то на атоме углерода или азота этого заместителя на месте заместителя, представляющего собой водород, находится заместитель, не являющийся водородом. Так, например, замещенный алкильный заместитель представляет собой алкильный заместитель, в котором по меньшей мере один заместитель, не являющийся водородом, находится на месте заместителя, представляющего собой водород, на этом алкильном заместителе. Для иллюстрации, монофторалкил представляет собой алкил, замещенный заместителем фтором, а дифторалкил представляет собой алкил, замещенный двумя заместителями, представляющими собой фтор. Следует понимать, что если имеется более чем одно замещение на заместителе, то каждый заместитель, не являющийся водородом, может быть идентичным или разным (если не указано иное).

Если заместитель описан как возможно замещенный, то этот заместитель может быть либо (1) незамещенным, либо (2) замещенным. Если атом углерода заместителя описан как возможно замещенный одним или более из перечисленных заместителей, то один или более атомов водорода на атоме углерода (если они есть) могут быть по отдельности и/или вместе замещены независимо выбранным возможным заместителем. Если атом азота заместителя описан как возможно замещенный одним или более из перечисленных заместителей, то один или более атомов водорода на атоме азота (если они есть), каждый, могут быть замещены независимо выбранным возможным заместителем.

В данном описании изобретения термины заместитель, радикал и группа использованы взаимозаменяемо.

Если заместитель описан как возможно замещенный заместителями, иными, чем водород, в количестве вплоть до конкретно указанного количества, то этот заместитель может быть либо (1) незамещенным, либо (2) может быть замещен этим конкретным количеством заместителей, иных, чем водород, или вплоть до максимального количества замещаемых положений на заместителе, но не более. Так, например, если заместитель описан как гетероарил, возможно замещенный заместителями, иными, чем водород, в количестве вплоть до 3, то любой гетероарил с менее чем 3 замещаемыми положениями возможно будет замещен настолько большим количеством заместителей, иных, чем водород, насколько гетероарил имеет замещаемых положений. Для иллюстрации, тетразолил (который имеет только одно замещаемое положение) возможно может быть замещен одним заместителем, иным, чем водород. Также для иллюстрации, если атом азота аминогруппы описан как возможно замещенный заместителями, иными, чем водород, в количестве вплоть до 2, то этот атом азота возможно будет замещен заместителями, иными, чем водород, в количестве вплоть до 2, если атом азота аминогруппы является первичным атомом азота, а атом азота аминогруппы возможно будет замещен только 1 заместителем, иным, чем водород, если атом азота аминогруппы является вторичным атомом азота.

Если заместители описаны как независимо выбранные из группы, то каждый заместитель выбран независимо от другого(их). Каждый заместитель может быть идентичным или может отличаться от другого(их) заместителя(ей).

Понятно, что описание любого одного заместителя, такого как К¹, может быть объединено с описаниями любых других заместителей, таких как К², так что всякое и каждое сочетание первого заместителя и второго заместителя приведено здесь равноценно тому, как если бы каждое сочетание было конкретно и индивидуально перечислено. Например, в одном варианте К¹ в сочетании с К² создают воплощение, где К¹ представляет собой метил, а К² представляет собой галоген.

Использованные термины формула I, формула 1а, формула !Ь и формула 1с могут далее упо- 4 026668 минаться как соединение(я) по изобретению. Такие термины также охватывают все формы соединений формул I, Та, 1Ь и 1с, включая их гидраты, сольваты, изомеры, кристаллические и некристаллические формы, изоморфы, полиморфы и метаболиты. Например, соединения формул I, 1а, 1Ь и 1с или их фармацевтически приемлемые соли могут существовать в несольватированной форме и в сольватированных формах. Когда растворитель или вода образует сильную связь, тогда комплекс будет иметь четко определенную стехиометрию независимо от влажности. Однако, когда растворитель или вода слабо связан(а), как в канальных сольватах и гигроскопических соединениях, тогда содержание воды/растворителя будет зависеть от влажности и условий сушки. В таких случаях отсутствие стехиометрии будет нормальным.

Соединения по изобретению могут существовать в виде клатратов или других комплексов. В объем изобретения входят комплексы, такие как клатраты, комплексы включения лекарственное средствохозяин, в которых в отличие от вышеупомянутых сольватов лекарственное средство и хозяин присутствуют в стехиометрическом или нестехиометрическом количестве. Охвачены также комплексы соединений формул I, 1а, 1Ь и 1с, содержащие два или более органических и/или неорганических компонентов, которые могут присутствовать в стехиометрическом или нестехиометрическом количестве. Полученные комплексы могут быть ионизированными, частично ионизированными или неионизированными. Обзор по таким комплексам см. в Т РЬатш. 8с1., 64 (8), 1269-1288 Ьу На1еЬйап (Лидия! 1975).

Соединения по изобретению могут иметь асимметрические атомы углерода. Углерод-углеродные связи соединений по изобретению могут быть изображены сплошной линией (-), сплошным клином () или пунктирным клином (......^....). Использование сплошной линии для изображения связей с асимметрическими атомами углерода указывает на то, что охвачены все возможные стереоизомеры (например, конкретные энантиомеры, рацемические смеси и т. д.) по этому атому углерода. Использование либо сплошного клина, либо пунктирного клина для изображения связей с асимметрическими атомами углерода указывает на то, что присутствует показанный стереоизомер. В рацемических соединениях сплошные и пунктирные клинья используются для определения относительной стереохимии, а не абсолютной стереохимии. Рацемические соединения, обладающие такой указанной относительной стереохимией, отмечены знаком (+/-). Например, если не указано иное, предполагается, что соединения по изобретению могут существовать в виде стереоизомеров, которые включают цис- и транс-изомеры, оптические изомеры, такие как К- и δ-энантиомеры, диастереомеры, геометрические изомеры, ротамеры и конформационные изомеры. Соединения по изобретению могут проявлять более чем один тип изомерии и их смеси (такие как рацематы и диастереомерные пары). Охвачены также соли присоединения кислоты или основания, где противоион является оптически активным, например И-лактат или Ь-лизин, или рацемическим, например ИЬ-тартрат или ИЬ-аргинин.

Когда какой-либо рацемат кристаллизуется, тогда возможны кристаллы двух разных типов. Первым типом является рацемическое соединение (истинный рацемат), когда образуется одна гомогенная форма кристалла, содержащая оба энантиомера в эквимолярных количествах. Вторым типом является рацемическая смесь или конгломерат, где две формы кристалла образуются в эквимолярных количествах, причем каждая содержит единственный энантиомер.

Настоящее изобретение также охватывает меченные изотопом соединения, которые идентичны соединениям формул I, 1а, 1Ь и 1с, но с условием, что один или более атомов заменены атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличающиеся от атомной массы или массового числа, обычно встречающихся в природе. Примерами изотопов, которые могут быть введены в соединения по изобретению, являются изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как, без ограничения, ²Н, ³Н, ¹³С, ¹⁴С, ¹⁵Ν, ¹⁸О, ¹⁷О, ³²Р, ³⁵δ, ¹⁸Р и ³⁶С1. Некоторые меченные изотопом соединения по изобретению, например те, в которые введены радиоактивные изотопы, такие как ³Н и ¹⁴С, полезны в анализах на распределение лекарственных средств и/или субстратов в тканях. Изотопы тритий, т. е. ³Н, и углерод-14, т. е. ¹⁴С, являются особенно предпочтительными в связи с легкостью их получения и детектирования. Далее, замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, т. е. ²Н, за счет более высокой метаболической стабильности может давать определенные терапевтические преимущества, например увеличение срока жизни ίη νίνο или снижение требований по дозировке, и, следовательно, может быть предпочтительным в некоторых обстоятельствах. Меченные изотопом соединения по изобретению обычно могут быть получены по методикам, описанным в приведенных ниже примерах и получениях, с использованием соответствующих меченных радиоактивным изотопом реагентов вместо немеченых реагентов, используемых ранее.

Соединения по данному изобретению могут быть использованы в форме солей, получаемых из неорганических и органических кислот. В зависимости от конкретного соединения соль соединения может иметь преимущество благодаря одному или более физическим свойствам солей, таким как повышенная фармацевтическая стабильность при разных температурах и разной влажности или желаемая растворимость в воде или масле. В некоторых случаях соль соединения может быть использована также для облегчения выделения, очистки и/или разделения соединения.

В тех случаях, когда соль предназначена для введения пациенту (в отличие, например, от использования ίη νίίτο), соль предпочтительно является фармацевтически приемлемой. Термин фармацевтически

- 5 026668 приемлемая соль относится к соли, полученной путем объединения соединения формулы I с кислотой, чей анион обычно считается приемлемым для употребления человеком, или с основанием, чей катион обычно считается приемлемым для употребления человеком. Фармацевтически приемлемые соли особенно полезны в качестве продуктов способов по настоящему изобретению вследствие их более высокой растворимости в воде по сравнению с родительским соединением.

Подходящие фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты соединений по настоящему изобретению, когда они возможны, включают соли, получаемые из неорганических кислот, таких как соляная, бромоводородная, фтороводородная, борная, фторборная, фосфорная, метафосфорная, азотная, угольная, сульфоновая и серная кислоты, и из органических кислот, таких как уксусная, бензолсульфоновая, бензойная, лимонная, этансульфоновая, фумаровая, глюконовая, гликолевая, изотионовая, молочная, лактобионовая, малеиновая, малоновая, метансульфоновая, трифторметансульфоновая, янтарная, толуолсульфоновая, винная и трифторуксусная кислоты. Подходящие органические кислоты обычно включают, без ограничения, алифатические, циклоалифатические, ароматические, аралифатические, гетероциклические, карбоновые и сульфоновые органические кислоты.

Конкретные примеры подходящих солей с органическими кислотами включают, без ограничения, ацетат, трифторацетат, формиат, пропионат, сукцинат, гликолят, глюконат, диглюконат, лактат, малат, тартрат, цитрат, аскорбат, глюкуронат, малеат, фумарат, пируват, аспартат, глутамат, бензоат, соли антраниловой кислоты, стеарат, салицилат, пара-гидроксибензоат, фенилацетат, манделат, эмбонат (памоат), метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, пантотенат, толуолсульфонат, 2гидроксиэтансульфонат, суфанилат, циклогексиламиносульфонат, соли альгиновой кислоты, соли βгидроксимасляной кислоты, галактарат, галактуронат, адипат, альгинат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, циклопентанпропионат, додецилсульфат, гликогептаноат, глицерофосфат, гептаноат, гексаноат, никотинат, 2-нафталинсульфонат, оксалат, пальмоат, пектинат, 3-фенилпропионат, пикрат, пивалат, тиоцианат и ундеканоат.

Кроме того, в тех случаях, когда соединения по изобретению несут на себе кислотную группировку, их подходящие фармацевтически приемлемые соли могут включать соли щелочных металлов, т.е. натриевые или калиевые соли; соли щелочно-земельных металлов, например кальциевые или магниевые соли; и соли, образованные с подходящими органическими лигандами, например четвертичные аммониевые соли. В другом воплощении основные соли образованы из оснований, которые образуют нетоксичные соли, включая соли алюминия, соли, образованные с аргинином, бензатином, холином, диэтиламином, диоламином, глицином, лизином, меглумином, оламином, трометамином и цинковые соли.Органические соли могут быть получены с вторичными, третичными или четвертичными аминами, такими как трометамин, диэтиламин, Ν,Ν'-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, меглумин (Ν-метилглюкамин) и прокаин. Группы, содержащие основной азот, могут быть кватернизированы такими агентами, как низший алкил(С1-Сб)галогениды (например, метил-, этил-, пропил- и бутил-хлориды, -бромиды и -йодиды), диалкилсульфаты (т.е. диметил-, диэтил-, дибутил- и диамилсульфаты), длинноцепочечные галогениды (т.е. децил-, лаурил-, миристил- и стеарилхлориды, -бромиды и -йодиды), арилалкилгалогениды (т.е. бензил- и фенетилбромиды) и другие.

В одном воплощении гемисоли кислот и оснований также могут быть образованы, например, гемисульфатные и гемикальциевые соли.

В типичных случаях соединение по изобретению вводят в количестве, эффективном для лечения состояния, которое описано в данном документе. Соединения по изобретению вводят любым подходящим путем в форме фармацевтической композиции, пригодной введения таким путем, и в дозе, эффективной для назначенного лечения. Терапевтически эффективные дозы соединений, необходимые для лечения прогрессирующего медицинского состояния, без труда определит специалист в данной области с использованием доклинических и клинических подходов, известных медицинскому персоналу. Термин терапевтически эффективное количество здесь относится к количеству вводимого соединения, которое будет ослаблять до некоторой степени один или более симптомов расстройства, которое лечат.

Термин лечение в данном документе, если неуказанно иное, означает реверсирование, облегчение, торможение прогрессирования или предупреждение расстройства или состояния, к которому такой термин применяется, или одного или более симптомов такого расстройства или состояния. Термин лечение в данном документе, если не указано иное, относится к акту лечения, которое определено непосредственно выше. Термин лечение также охватывает вспомогательное и неовспомогательное лечение субъекта.

Соединения.

Для дополнительного разъяснения соединений по настоящему изобретению ниже описаны следующие их подмножества.

Формула 1а отображает подмножество соединений формулы I, где ζ означает 1, и каждый из К^5а, К^5Ь, К⁶ и К⁷ представляет собой водород. В формуле 1а X представляет собой 5-членный гетероарил, выбранный из имидазолила, пиразолила, изотиазолила, тиазолила, изоксазолила, оксазолила или пиридила; К¹ выбран из водорода, галогена или С1-С3алкила; у означает О или 1; каждый из К^2а и К^2Ь независимо представляет собой водород или С1-С₃алкил; каждый из К^4а и К^4Ь независимо представляет собой водо- 6 026668 род или С^Сэалкил; А представляет собой Сз-С_бциклоалкил, выбранный из циклобутила, циклопентила или циклогексила, или А представляет собой 5-6-членный гетероциклоалкил, выбранный из тетрагидрофуранила, тетрагидропиранила или дигидроизоксазолила, где циклобутил, циклопентил циклогексил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил или дигидроизоксазолил возможно замещен одним-тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена или С_гСэалкила; и К³ представляет собой (С(К¹⁰)2)г(Сб-С10-арил), -(С(К¹⁰)2)ф5-10-членный гетероарил) или -(С(К¹⁰)2)гОК¹²; где указанный арил возможно замещен одним-пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из фтора, хлора, -СР3, -ЗР5, -ОСР3, -ОСНР2, -ОСН3, -СР2СР3, -СР2СН3; каждый К¹² независимо представляет собой СбС₁₀арил или 5-10-членный гетероарил, где указанный арил или гетероарил возможно замещен однимпятью атомами фтора, хлора, СР3, метилом или изопропилом; и ΐ означает 0 или 1.

В некоторых воплощениях изобретения в формуле 1а, которая изображена выше, X представляет собой имидазолил; К¹ представляет собой метил; у означает 0; каждый из К^2а и К^2Ъ независимо представляет собой водород; каждый из К^4а и К^4Ъ независимо представляет собой водород; А представляет собой циклобутил; и К³ представляет собой (6,7-дифторнафтилен-1-ил)окси.

В некоторых других воплощениях изобретения в формуле 1а, которая изображена выше, X представляет собой имидазолил; К¹ представляет собой метил; у означает 1; один из К^2а или К^2Ъ представляет собой водород, а другой представляет собой метил; каждый из К^4а и К^4Ъ независимо представляет собой водород; А представляет собой тетрагидрофуранил; и К³ представляет собой 5-трифторметилтиофен-2ил.

Соединения формулы 1Ъ, изображенной ниже, являются подмножеством соединений формулы I, где X представляет собой имидазолил, К³ представляет собой фенил, ζ означает 1, и каждый из К^5а, К^5Ъ, К⁶ и К⁷ представляет собой водород. В формуле 1Ъ, которая изображена ниже, К¹ выбран из водорода, галогена или СгС3алкила; у означает 0 или 1; каждый из К^2а и К^2Ъ независимо представляет собой водород или С1-С3алкил; каждый из К^4а и К^4Ъ независимо представляет собой водород или СгСХ1лкил; А представляет собой С₃-С₆циклоалкил, выбранный из циклопентила или циклогексила, или А представляет собой 5-6членный гетероциклоалкил, выбранный из тетрагидрофуранила, тетрагидропиранила или дигидроизоксазолила, где циклопентил, циклогексил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил или дигидроизоксазолил возможно замещены одним-тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена или С_гС3алкила; т означает 1, 2, или 3; и каждый К¹¹ независимо выбран из водорода, фтора, хлора, -СР3, -ЗР5, -ОСР3, -ОСНР2, -ОСН3, -СР2СР3, -СР2СН3 или циклопропила.

В некоторых воплощениях изобретения в формуле 1Ъ, которая изображена выше, К¹ представляет собой метил; у означает 1; каждый из К^2а и К^2Ъ независимо представляет собой водород; каждый из К^4а и К^4Ъ независимо представляет собой водород; А представляет собой тетрагидропиранил; т означает 1; и К¹¹ представляет собой СР3. В некоторых воплощениях заместитель СР3 присоединен к фенильному кольцу в пара-положении.

В некоторых воплощениях изобретения в формуле 1Ъ, которая изображена выше, К¹ представляет собой метил; у означает 1; каждый из К^2а и К^2Ъ независимо представляет собой водород; каждый из К^4а и К^4Ъ независимо представляет собой водород; А представляет собой циклогексил; т означает 1; и К¹¹ представляет собой хлор. В некоторых воплощениях заместитель хлор присоединен к фенильному кольцу в пара-положении.

Соединения формулы 1с, изображенной ниже, представляют собой подмножество соединений формулы I, где X представляет собой имидазолил, К³ представляет собой фенил, А представляет собой тетрагидрофуранил, ζ означает 1, и каждый из К^5а, К^5Ъ, К⁶ и К⁷ независимо представляет собой водород. В формуле 1с, которая изображена ниже, К¹ выбран из водорода, галогена или С_гС3алкила; каждый из К^2а и К^2Ъ независимо представляет собой водород или метил; каждый из К^4а и К^4Ъ независимо представляет

- 7 026668 собой водород или С1-С₃алкил; тетрагидрофуранильная группировка возможно замещена одним-тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена или С₁-С₃алкила; и К¹¹ выбран из водорода, фтора, хлора, -СР₃, -8Р₅, -ОСР₃, -ОСНР₂, -ОСН₃, -СР₂СР₃, -СР₂СН₃ или циклопропила.

В некоторых других воплощениях изобретения в формуле 1с, которая изображена выше, К¹ представляет собой метил; К^2а и К^2Ь оба представляют собой водород; один из К^4а и К^4Ь представляет собой водород, а другой представляет собой метил; и К¹¹ представляет собой -СР₃. В некоторых воплощениях заместитель -СР₃ на фенильном кольце присоединен в пара-положении.

В некоторых других воплощениях изобретения в формуле 1с, которая изображена выше, К¹ представляет собой метил; К^2а и К^2Ь оба представляют собой водород; К^4а и К^4Ь оба представляют собой водород; тетрагидрофуранильная группировка замещена единственным заместителем фтором или метилом; и К¹¹ представляет собой -СР₃. В некоторых воплощениях заместитель -СР₃ на фенильном кольце присоединен в пара-положении.

В некоторых других воплощениях изобретения в формуле 1с, которая изображена выше, К¹ представляет собой метил; К^2а и К^2Ь оба представляют собой водород; К^4а и К^4Ь оба представляют собой водород; и К¹¹ представляет собой фтор, хлор, -СР₃, -8Р₅ или -ОСН₃.

В некоторых других воплощениях изобретения в формуле 1с, которая изображена выше, К¹ представляет собой метил; один из К^2а и К^2Ь представляет собой водород, а другой представляет собой метил; К² представляет собой водород; К^4а и К^4Ь оба представляют собой водород; и К¹¹ представляет собой фтор, хлор, -СР₃, -ОСР₃, -ОСНР₂ или -ОСН₃.

Соединения формулы И, которая изображена ниже, являются подмножеством соединений формулы I, где X представляет собой имидазолил, А представляет собой тетрагидрофуранил, ζ означает 1, и каждый из К^5а, К^5Ь, К⁶ и К⁷ независимо представляет собой водород. В формуле И, которая изображена ниже, К² представляет собой водород или метил; К³ представляет собой С6-С10арил или 5-6-членный гетероарил, где указанный арил или гетероарил возможно замещен одним-тремя К¹¹, где каждый К¹¹ независимо выбран из группы, состоящей из фтора, хлора, -СР3, -8Р₅, -ОСН₃, -ОСР₃ и -ОСНР₂.

В некоторых воплощениях формулы И, которая изображена выше, К³ представляет собой фенил, возможно замещенный одним-тремя К¹¹ заместителями, независимо выбранными из фтора, хлора, -СР₃, -8Р₅, -ОСН₃, -ОСР₃ и -ОСНР₂.

В некоторых других воплощениях соединений формулы И, которая изображена выше, К³ представляет собой тиофенил, возможно замещенный одним-тремя К¹¹ заместителями, независимо выбранными из фтора, хлора, -СР₃, -8Р₅, -ОСН₃, -ОСР₃ и -ОСНР₂.

Фармакология.

Исследования болезни Альцгеймера (АО) показывают, что это заболевание связано с образованием бляшек различной формы и различных размеров в головном мозге. Первичные бляшки, ассоциированные с АО, представляют собой амилоидный бета-белок (Αβ). Αβ продуцируется, когда предшественник амилоидного белка (АРР) подвергается успешному протеолизу β- и γ-секретазой (Наак, е! а1., ТтаГйскшд апб рго1со1у11с ртосекктд оГ АРР, Со1б 8рппд НагЬот Регкрес! Меб., 2011). γ-Секретаза является крупным комплексом из четырех разных интегральных белков, один из которых идентифицирован как каталитический компонент, который содержит необычный встраиваемый в мембрану компонент (Бе 81тоорет, ВаП. е1 а1, РтекешИпк апб -;'-8есге1а5е: 81тис1иге, Рипсбоп, апб Ко1е ίη АБНеипег ББеахе. Со1б 8ртшд НагЬ Регкрес! Меб 2012;2:а006304). Каталитические компоненты, известные как пресенилины, впервые были обнаружены как участки бессмысленных мутаций, ответственных за раннее начало болезни Альцгеймера (АБ). Впоследствии было обнаружено, что кодируемые многопроходные мембранные белки являются каталитическими компонентами γ-секретаз, встраиваемыми в мембрану аспартилпротеазными комплексами, ответственными за образование карбоксильного конца амилоидного β-белка (Αβ) из предшествен- 8 026668 ника амилоидного белка (АРР) (Ие 81тоорет, Бай, с1 а1, 2012). Соответственно направленное воздействие на γ-секретазные белки в качестве потенциальной мишени для открытия лекарственных средств для лечения болезни Альцгеймера стало главной целью исследований болезни Альцгеймера.

Соединения по настоящему изобретению являются модуляторами γ-секретазы и могут быть использованы для лечения состояний и заболеваний центральной нервной системы с идентифицированной повышенной активностью гамма-секретазы, таких как болезнь Ниманна-Пика типа С; неврологические расстройства (такие как мигрень; эпилепсия; болезнь Альцгеймера; болезнь Паркинсона; травма головного мозга; инсульт; цереброваскулярные заболевания (включая церебральный артериосклероз, церебральную амилоидную ангиопатию, наследственное внутримозговое кровоизлияние и гипоксию-ишемию головного мозга); когнитивные расстройства (включая амнезию, сенильную деменцию, ВИЧассоциированную деменцию, болезнь Альцгеймера, болезнь Гентингтона, деменцию с тельцами Леви, васкулярную деменцию, медикаментозную деменцию, позднюю дискинизию, миоклонические судороги, дистонию, делирий, болезнь Пика, болезнь Крейцфельда-Якоба, ВИЧ-заболевание, синдром Жиля де ля Туретта, эпилепсию, мышечные спазмы и расстройства, ассоциированные с мышечной спастичностью или слабостью, включая треморы, и умеренное когнитивное нарушение); ментальная недостаточность (включая спастичность, синдром Дауна и синдром фрагильной Х-хромосомы); расстройства сна (включая гиперсомнию, нарушение сердечного ритма во сне, инсомнию, парасомнию и депревацию сна) и психиатрические расстройства, такие как тревожность (включая острое стрессовое расстройство, генерализованное тревожное расстройство, социальное тревожное расстройство, паническое расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство, агорафобия и обсессивно-компульсивное расстройство); симулятивные расстройства (включая истерическое сумеречное помрачнение сознания); расстройства контроля над побуждениями (включая компульсивное влечение к азартным играм и синдром эпизодического нарушения контроля); расстройства настроения (включая биполярное расстройство I, биполярное расстройство II, манию, смешанное аффективное состояние, большую депрессию, хроническую депрессию, сезонную депрессию, психотическую депрессию, сезонную депрессию, предменструальный синдром (РМ§), предменструальное дисфорическое расстройство (ΡΌΌ) и послеродовую депрессию); психомоторные расстройства; психотические расстройства (включая шизофрению, шизоаффективное расстройство, шизофрениформное и бредовое расстройство); лекарственная зависимость (включая наркотическую зависимость, алкоголизм, амфетаминную зависимость, пристрастие к кокаину, никотиновую зависимость и синдром отмены); расстройства приема пищи (включая анорексию, булимию, компульсивное переедание, гиперфагию, ожирение, компульсивные расстройства приема пищи и пагофагию); сексуальные дисфункции; недержание мочи; расстройства, связанные с повреждением нейронов (включая глазное повреждение, ретинопатию или дегенерацию желтого пятна глаза, шум в ушах, нарушение и потерю слуха и отек головного мозга) и педиатрические психиатрические расстройства (включая дефицит внимания, расстройство дефицит внимания/гиперактивность, расстройство поведения и аутизм) у млекопитающего, предпочтительно человека, включающего введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формул I, 1а, 1Ь и 1с или его фармацевтически приемлемой соли.

В некоторых воплощениях соединения по настоящему изобретению можно применять для лечения неврологического расстройства (такого как мигрень; эпилепсия; болезнь Альцгеймера; болезнь Паркинсона; болезнь Ниманна-Пика типа С; травма головного мозга; инсульт; цереброваскулярное заболевание; когнитивное расстройство; расстройство сна) или психиатрического расстройства (такого как тревожность, симулятивное расстройство, нарушение контроля над побуждениями, расстройство настроения, психомоторное расстройств, психотическое расстройство, лекарственная зависимость, расстройство приема пищи и педиатрическое психиатрическое расстройство) у млекопитающего, предпочтительно человека, включающего введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.

Соединения по настоящему изобретению могут быть также полезны для улучшения памяти (как краткосрочной, так и долгосрочной) и способности к обучению.

Пересмотренное и исправленное четвертое издание Н1адиокбс и §1абкбса1 Мапиа1 о£ Меи!а1 Όίκοτбегк (Ό§Μ-[ν-ΤΚ) (2000, Атепсап РкусЫабтс Аккотабоп, ХУакЫпдЮп Э.С.) дает представление о средствах диагностики для идентификации многих описанных в данной заявке расстройств. Специалисту будет понятно, что существуют альтернативные номенклатуры, нозологии и системы классификации для описанных в данной заявке расстройств, включая те, которые описаны в ΌΜδ-Γν, и что терминология и системы классификации эволюционируют с развитием медицинской науки.

Композиции.

Соединения по изобретению можно вводить перорально. Пероральное введение может включать проглатывание, так что соединение поступает в желудочно-кишечный тракт, или может быть использовано трансбуккальное или сублингвальное введение, в результате которого соединение поступает прямо в кровоток из ротовой полости.

В другом воплощении соединения по изобретению можно также вводить прямо в кровоток, в мышцу или во внутренний орган. Подходящие способы для парентерального введения включают внутривен- 9 026668 ный, внутриартериальный, интраперитонеальный, интратекальный, интравентрикулярный, интрауретральный, интрастернальный, интракраниальный, внутримышечный и подкожный способы. Подходящие устройства для парентерального введения включают игольные (в том числе микроигольные) инъекторы, безыгольные инъекторы и инфузионные устройства.

В другом воплощении соединения по изобретению можно также вводить местно на кожу или слизистую оболочку, то есть дерамально или трансдермально. В другом воплощении соединения по изобретению можно также вводить интраназально или ингаляцией. В другом воплощении соединения по изобретению можно вводить ректально или вагинально. В другом воплощении соединения по изобретению можно вводить также прямо в глаз или ухо.

Режим дозировки для соединений и/или композиций, содержащих эти соединения, зависит от различных факторов, включая тип, возраст, массу тела, пол и медицинское состояние пациента; тяжесть состояния; путь введения; и активность конкретного соединения, которое используют. Таким образом, режим дозировки может варьировать в широких пределах. Уровни дозировки порядка от примерно 0,01 мг до примерно 100 мг на килограмм массы тела в сутки полезны в лечении вышеуказанных состояний. В одном воплощении суммарная суточная доза соединения по изобретению (вводимого однократной дозой или разделенными дозами) обычно составляет от примерно 0,01 до примерно 100 мг/кг. В другом воплощении суммарная суточная доза соединения по изобретению составляет от примерно 0,1 до примерно 50 мг/кг и в другом воплощении от примерно 0,5 до примерно 30 мг/кг (т. е. мг соединения по изобретению на кг массы тела). В одном воплощении дозировка составляет от 0,01 до 10 мг/кг/сутки. В другом воплощении дозировка составляет от 0,1 до 1,0 мг/кг/сутки. Композиции в стандартной лекарственной форме могут содержать такие количества или их подмножества, которые обеспечивают суточную дозу. Во многих случаях введение соединения будут повторять несколько раз в сутки (обычно не более 4 раз). Многократные дозы в сутки обычно могут быть использованы для увеличения суммарной суточной дозы, если это требуется.

Для перорального введения композиции могут быть представлены в форме таблеток, содержащих 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 75,0, 100, 125, 150, 175, 200, 250 и 500 мг активного ингредиента для симптоматической корректировки дозировки пациенту. Лекарственное средство обычно содержит от примерно 0,01 до примерно 500 мг активного ингредиента или в другом воплощении от примерно 1 до примерно 100 мг активного ингредиента. Внутривенные дозы могут находиться в диапазоне от примерно 0,1 до примерно 10 мг/кг/минута при инфузии с постоянной скоростью.

Подходящие субъекты согласно настоящему изобретению включают субъектов-млекопитающих. Млекопитающие согласно настоящему изобретению включают, без ограничения, собачьих, кошачьих, бычьих, козлиных, лошадиных, овечьих, свиных, грызунов, зайцеобразных, приматов и т.п. и охватывают млекопитающих в матке до рождения. В одном воплощении люди являются подходящими субъектами. Субъекты-люди могут быть любого пола и в любой стадии развития.

В другом воплощении изобретение охватывает применение одного или более соединений по изобретению для приготовления лекарственного средства для лечения перечисленных здесь состояний.

Для лечения состояний, упомянутых выше, соединения по изобретению можно вводить в виде самого соединения. Альтернативно, для медицинских применений пригодны фармацевтически приемлемые соли, благодаря их более высокой растворимости в воде по сравнению с родительским соединением.

В другом воплощении настоящее изобретение охватывает фармацевтические композиции. Такие фармацевтические композиции содержат соединение по изобретению, присутствующее совместно с фармацевтически приемлемым носителем. Носитель может быть твердым, жидким или и тем, и другим и может быть приготовлен вместе с соединением в виде стандартной лекарственной формы, например таблетки, которая может содержать от 0,05 до 95 мас.% активных соединений. Соединение по изобретению может быть связано с подходящими полимерами в качестве носителей, обеспечивающих направленную доставку лекарственного средства к мишени. Другие фармакологически активные вещества также могут присутствовать.

Соединения по настоящему изобретению можно вводить любым подходящим путем, предпочтительно в форме фармацевтической композиции, приготовленной с возможностью введения таким путем, и в дозе, эффективной для назначенного лечения. Например, активные соединения и композиции можно вводить перорально, ректально, парентерально или местно.

Пероральное введение дозы в твердой форме может быть осуществлено, например, в дискретных единицах, таких как твердые и мягкие капсулы, пилюли, облатки, пастилки или таблетки, каждая из которых содержит предопределенное количество по меньшей мере одного соединения по настоящему изобретению. В другом воплощении пероральное введение может быть осуществлено в форме порошка или гранул. В другом воплощении пероральная форма дозы является сублингвальной, такой как, например, пастилка. В таких твердых лекарственных формах соединения формулы I обычным способом объединяют с одним или более вспомогательными веществами. Такие капсулы или таблетки могут содержать композицию контролируемого высвобождения. В случае капсул, таблеток и пилюль лекарственные формы могут также содержать буферные агенты или могут быть приготовлены с энтеросолюбильными покрытиями.

- 10 026668

В другом воплощении пероральное введение может быть осуществлено в жидкой стандартной форме. Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают, например, фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры, содержащие инертные разбавители, обычно используемые в данной области (т.е. воду). Такие композиции могут также содержать вспомогательные вещества, такие как увлажняющие, эмульгирующие, суспендирующие, корригирующие (например подслащивающие) агенты и/или отдушки.

В другом воплощении настоящее изобретение охватывает парентеральную дозированную форму. Парентеральное введение включает, например, подкожные инъекции, внутривенные инъекции, интраперитонеальные инъекции, внутримышечные инъекции, интрастернальные инъекции и инфузию. Инъекционные препараты (т.е. стерильные инъекционные водные или масляные суспензии) могут быть приготовлены способами, известными в данной области, с использованием подходящих диспергирующих, увлажняющих и/или суспендирующих агентов.

В другом воплощении настоящее изобретение охватывает местную дозированную форму. Местное введение включает, например, трансдермальное введение, такое как посредством трансдермальных пластырей или ионтофоретических устройств, внутриглазное введение или интраназальное или ингаляционное введение. Композиции для местного введения также включают, например, местные гели, спреи, мази и кремы. Местная композиция может содержать соединение, которое усиливает всасывание или проникание активного ингредиента через кожу или другие пораженные области. Когда соединения по данному изобретению вводят с помощью трансдермального устройства, введение осуществляют с использованием пластыря либо резервуарного типа, либо типа пористой мембраны или твердой матрицы. Типичные формы композиции для этой цели включают гели, гидрогели, лосьоны, растворы, кремы, мази, пудры, повязки, пенки, пленки, кожные пластыри, диски, имплантаты, губки, тампоны, бандажи и микроэмульсии. Также могут быть использованы липосомы. Типичные носители включают спирт, воду, минеральное масло, вазелиновое масло, вазелин, глицерин, полиэтиленгликоль и пропиленгликоль. В состав могут быть включены усилители проницаемости (см., например, Ρίηηίη апб Могдаи, I РЬатт. δει., 88 (10), 955958 (1999)).

Формы, подходящие для местного введения в глаз, включают, например, глазные капли, где соединение по данному изобретению растворено или суспендировано в подходящем носителе. Типичная композиция, подходящая для введения в глаз или ухо, может быть в форме капель микронизированной суспензии или раствора в изотоническом, рН-скорректированном, стерильном физиологическом растворе. Другие формы, подходящие для введения в глаз или ухо, включают мази, биоразлагаемые (т.е. впитывающие гелевые губки, коллагеновые) и не биоразлагаемые (т.е. силиконовые) имплантаты, диски, линзы и дисперсные или везикулярные системы, такие как ниосомы или липосомы. Полимер, такой как поперечно-сшитая полиакриловая кислота, поливиниловый спирт, гиалуроновая кислота, целлюлозный полимер, например гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза или метилцеллюлоза, или гетерополисахаридный полимер, например гелановая камедь, может быть включен в состав вместе с консервантом, таким как хлорид бензалкония. Такие формы можно также доставлять посредством ионтофореза.

Для интраназального введения или введения ингаляцией активные соединения по изобретению обычно доставляют в форме раствора или суспензии из контейнера нагнетательного распылителя, сжимаемого или сдавливаемого пациентом, или в виде аэрозольного спрея из контейнера под давлением или небулайзера с использованием подходящего пропеллента. Композиции, подходящие для интраназального введения, обычно вводят в форме сухого порошка (либо одного, в виде смеси, например сухой смеси с лактозой, либо в виде частицы из смешанных компонентов, например смешанных с фосфолипидами, такими как фосфатидилхолин) из сухого порошкового ингалятора, или в виде аэрозольного спрея из контейнера под давлением, насоса, спрея, распылителя (предпочтительно распылителя, использующего электрогидродинамику для создания тонкого тумана), или небулайзера, с использованием или без использования подходящего пропеллента, такого как 1,1,1,2-тетрафторэтан или 1,1,1,2,3,3,3гептафторпропан. Для интраназального применения порошок может содержать биоадгезивный агент, например хитозан или циклодекстрин.

В другом воплощении настоящее изобретение охватывает ректальную дозированную форму. Такая ректальная дозированная форма может быть в форме, например, суппозитория. Масло какао является традиционной суппозиторной основой, но могут быть использованы различные альтернативные основы, если это целесообразно.

Другие вещества-носители и способы введения, известные в фармацевтической области, также могут быть использованы. Фармацевтические композиции по изобретению могут быть приготовлены любыми известными в фармации методами, такими как эффективные методы изготовления и введения лекарственных форм. Вышеуказанные соображения в отношении эффективных методов изготовления и введения лекарственных форм общеизвестны в данной области и описаны в стандартных учебниках. Изготовление лекарственных форм рассматривается, например, в Нооуег, 1оЬи Е., Кетшд1ои'8 РЬаттасеийса1 8с1епсе8, Маск РиЬНзЫид Со., ЕаЧоп. Реиизуката, 1975; ЫЬегтаи е! а1., Εάδ., РЬаттасеи1юа1 Иокаде Роттк, Магсе1 Иескег, Ыете Уотк, Ν.Υ., 1980; и КлЪЪе е! а1., Εάδ., НаибЪоок оГ РЬаттасеийса1 Ехс1р1еи18 (3^гб

- 11 026668

Ей.), Атепсап РЬагтасеийса1 Аккошайоп, АакНищЮп, 1999.

Соединения по настоящему изобретению можно использовать само по себе или в комбинации с другими терапевтическими агентами в лечении различных состояний или болезненных состояний. Соединение^) по настоящему изобретению и другой(ие) терапевтический(е) агент(ы) можно вводить одновременно (либо в одной и той же лекарственной форме, либо в отдельных лекарственных формах) или последовательно. Примером терапевтического агента может быть, например, агонист метаботропного глутаматного рецептора.

Введение двух или более соединений в комбинации означает, что два соединения вводят достаточно близко по времени, так что присутствие одного изменяет биологические эффекты другого. Два или более соединений можно вводить одновременно, параллельно или последовательно. Дополнительно, одновременное введение можно проводить путем смешивания соединений перед введением или путем введения соединений в один и тот же момент времени, но в разные анатомические участки или разными путями введения.

Фразы параллельное введение, совместное введение, одновременное введение и вводят одновременно означают, что соединения вводят в комбинации.

Настоящее изобретение охватывает применение комбинации соединения модулятора γ-секретазы формулы I и одного или более дополнительного(ых) фармацевтически активного(ых) агента(ов). Если вводят комбинацию активных агентов, то их можно вводить последовательно или одновременно в отдельных лекарственных формах или вместе в одной лекарственной форме. Соответственно настоящее изобретение также охватывает фармацевтические композиции, содержащие некоторое количество (а) первого агента, содержащего соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль; (б) второго фармацевтически активного агента и (в) фармацевтически приемлемого носителя, наполнителя или разбавителя.

Для использования в комбинации с соединениями формулы I могут быть выбраны различные фармацевтически активные агенты в зависимости от заболевания, расстройства или состояния, которое лечат. Фармацевтически активные агенты, которые можно использовать в комбинации с композициями по настоящему изобретению, включают, без ограничения:

(1) ингибиторы ацетилхолинэстеразы, такие как донепезила гидрохлорид (АК1СЕРТ, МЕМАС), физостигмина салицилат (ΑΝΤΙΕΙΚίυΜ), физостигмина сульфат (Ε8ΕΚΙΝΕ), метрифонат, неостигмин, ганстигмин, пиридостигмин (ΜΕ8ΤΙΝΘΝ), амбенониум (МУТЕЬАЗЕ), демаркариум, ИеЫо 9902 (также известный как ΖΤ-1; ОеЫорНагт), ривастигмин (ЕХЕЕОН), ладостигил, ΝΡ-0361, галантамина гидробромид (КА2А0УЫЕ, ΚΙΜΙΝΥΕ, ΝίνΑΣΙΝ), такрин (СОСЖХ), толсерин, велнакрина малеат, мемоквин, гуперзин А (НиР-А; №игоНИесЬ), фенсерин, эдрофоний (ЕЖОК ТЕЖШОН) и ΙΝΜ-176;

(2) амилоид-β (или его фрагменты), такой как Ав_1-15, конъюгированный с рап НЬА ΌΚсвязывающим эпитопом (РАЭРЕ), АСС-001 (Е1ап/Ауе1й), АС1-01, АС1-24, АЫ-1792, АГПНоре АЭ-01, САЭ106 и ν-950;

(3) антитела к амилоиду-β (или его фрагментам), такие как понезумаб, соланзумаб, бапинеузумаб (также известный как ААВ-001), ААВ-002 (Ауе1й/Е1ап), АСЕ01-АЪ7, ВА^2401, внутривенный Ι§ (ОАММАОАРО), ΕΥ2062430 (гуманизированный т266; ЬШу), Р1450 (Росйе), АСи-5А5, 1шС’091 и те, которые описаны в публикациях Международных патентных заявок №№ АО 04/032868, АО 05/025616, АО 06/036291, АО 06/069081, АО 06/118959, в публикациях патентных заявок США №№ υδ 2003/0073655, υδ 2004/0192898, υδ 2005/0048049, υδ 2005/0019328, в публикациях Европейских патентных заявок №№ ЕР 0994728 и 1257584 и в патенте США № 5750349;

(4) амилоид-снижающие или амилоид-ингибирующие агенты (включая те, которые снижают продуцирование, накопление и фибриллизацию амилоидов), такие как димебон, давунетид, эпродисат, лейпролид, δΚ-Ε0Β70Μ, целекоксиб, ловастатин, анапсос, оксирацетам, прамирацетам, варениклин, ницерголин, колостринин, биснорцимсерин (также известный как ΒNС), ЖС5-15 (НитапеИск), Е-2012 (Е1ка1), пиоглитазон, клиоквинол (также известный как РВТ1), РВТ2 (Ргапа Вю1есЬпо1о§у), флурбипрофен (АЫδΑI^. ЕРОВЕХ) и его Р-энантиомер таренфлурбил (Ε^иРIΖΑN), нитрофлурбипрофен, фенопрофен (ΡΕNОРРОN, НАБЕОи, ибупрофен (АЭ^Ь, ΜОΤР[N, NиРОЕΕN), ибупрофена лизинат, меклофенаминовую кислоту, меклофенамал натрий (ΜΕС^ОΜΕN), индометацин ^ХООСГО), диклофенак натрий иОЕ-ТАРЕН), диклофенак калий, сулиндак (СиЛОКТО), сулиндак сульфид, дифлунизал (ЛОБОВГО), напроксен (NΑРРОδΥN), напроксен натрий (ΑNΑРРОX, Α^ΕVΕ). АРС031 (Агсйег РЬагтасеийсаП), САЭ-106 (СуТок), ΕΥ450139 (ЬШу), инсулин-расщепляющий фермент (также известный как инсулизин), экстракт гинко билоба ЕОЪ-761 (РОКАЯ, ТЕВОМ^), трамипросат (СЕРЕВРШ, Α^ΖНΕΜΕ^), эпродисат (ЕГВРШЬЕХ, ШАСТА), соединение А (3,5-бис(4-нитрофенокси)бензойная кислота), ΝΟΧ-96992, неприлизин (также известный как нейтральная эндопептидаза (ПЕР)), сцилло-инозитол (также известный как сциллитол), аторвастатин (ЫРИОР), симвастатин ^ОСОР), КЕАЕЕ-(ЕЕХ)3, δΚΕ-74652, ибутаморена мезилат, ингибиторы ВАСЕ (фермент, расщепляющий белок-предшественник амилоида по бетасайту), такие как ΑδР-1702, δ^-745966, ΓΝ1-715754, ΑΜΟ-0683, ΑΖ-12304146, ΒΜδ-782450, ΟδΚ188909, Ж-533, Е2609 и ТТР-854; модуляторы гамма-секретазы, такие как ЕЕН0-007; и ингибиторы

- 12 026668

ΚΑΟΕ (рецептор к конечным продуктам усиленной гликации), такие как ТТР488 (ТгапЧссН) и ТТР4000 (ТгапЧссН). и те, которые раскрыты в патенте США № 7285293, включая РТ1-777;

(5) агонисты альфа-адренергических рецепторов, такие как гуанфацин (ΙΝΤυΝίν, ΤΕΝΕΧ), клонидин (САТАРКЕ§), метараминол (ΑΚΑΜΙΝ), метилдопа (ΆΕΌΘΜΕΤ, ΌΘΡΑΜΕΤ, ΝΟνΟΜΕΌΘΡΑ), тизанидин (ΖΑΝΑΕΕΕΧ), фенилэфрин (также известный как неосинефрин), метоксамин, циразолин, гуанфацин (ΙΝΨυΝίν), лофексидин, ксилазин, модафинил (ΡΚΟνΙΟΙΕ), адрафинил и армодафинил (ΝυνίΟΙΕ);

(6) агенты, блокирующие бета-адренергические рецепторы (бета-блокаторы), такие как картеолол, эсмолол (ΒΚΕνΙΒΕΟΟ), лабетолол (ΝΟΚΜΟΌΥΝΕ, ΤΚΑN^ΑΤΕ), окспренолол (ΕΑΚΑΕΟΚ, ^ΑδΑСОК), пиндолол (νΐδΚΕΝ), пропанолол (ΙΝΏΕΚΑΕ), соталол (ВЕТАРАСЕ, δΟΤΑ^ΕX. δΟΤΑСΟΚ), тимолол (Β^ΟСΑ^ΚΕN, ΤIΜΟΡΤIС), ацебутолол (δΕСΤΚΑ^, ΡΚΕΝ^, надолол ^ΟΚΟΑΚΌ), метопролола тартрат (ΕΟΡΚΕδδΟΚ), метопролола сукцинат ^ΟΡΚ-ΟΕ-ΧΕ), атенолол (ΊΈΝΟΚΜΙΝ), бутоксамин и δΚ 59230Α (δαηοΓί);

(7) антихолинергические средства, такие как амитриптилин (ΕΕΑνΙΕ, ΕΝΏΕΡ), бутриптилин, бензтропина мезилат ^ΟΟΕΝΉΝ), тригексифенидил (ΑΚΤΑNΕ), дифенгидрамин (ΒΕΝΑΟΚΥΣ), орфенадрин (ΝΟΚΡΈΕΧ), гиосциамин, атропин (Α^ΟΡΕΝ), скополамин (ΤΡΑNδ^ΕΡΜ-δСΟΡ). скополамина метилбромид (ΡΑΚΜΙΝΕ), дицикловерин (ΒΕ^ΥΣ, ΒΥС^ΟΜINΕ, ΏΙΒΕΝΈ ΏΙΕΟΜΙΝΕ), толтеродин (^ΕΤΚΟ^), оксибутинин (Ό^ΕΟΡΑΝ, ΕΥΚΙΝΕΕ ХЬ, ΟΧΥ^^ΟΕ), пентиената бромид, пропантелин (ΡΚΟ-ΒΑNΤΗINΕ), циклизин, имипрамина гидрохлорид ^ΟΡΚ-ΑΝΙΕ), имипрамина малеат (δυΚΜΟΝТШ), лофепрамин, дезипрамин (ΝΟΚΡΚΑΜΙΝ), доксепин (δΙΝΕΟυΑΝ, ΖΟΝΑΣΟΝ), тримипрамин (δΕΚΜΟΥΠΕ) и гликопирролат (ΚΟΒΙΝυΕ);

(8) противосудорожные средства, такие как карбамазепин (ΤΕΟΚΕΤΟ^, СΑΚΒΑΤΚΟ^), оксарбазепин (ΤΚI^ΕΡΤΑ^), фенитоин натрий (ΡΗΕNΥΤΕΚ), фосфенитоин ^ΕΚΕΒΥΧ, ΡΚΟ^I^ΑNΤIN), дивалпроекс натрий (^ΕΡΑΚΟΤΕ), габапентин (ΝΕυΡ-ΟΝΉΝ), прегабалин (ΕΥΚΚΑ), топиримат (ТОРАМАХ), вальпроевая кислота (ΏΕΡΑΚΕΝΕ), вальпроат натрия (ΏΕΡΑ^Ν), 1-бензил-5-бромоурацил, прогабид, бекламид, зонисамид ^ΚΕΜΕΡ, ΕXСΕΟΚΑN), СР-465022, ретигабин, талампанел и примидон (ΜΥδΟΜΝΕ);

(9) антипсихотические средства, такие как луразидон (ΕΑΡυΠΑ, также известный как δΜ-13496; Ώαίηίρροη δит^ΐοтο), арипипразол (ΑΒΙΕΙΡΥ), хлорпромазин (ΤΗΟΚΑΖINΕ), галоперидол (ΗΑΕΏΟΕ), илоперидон (ΡΑNΑΡΤΑ), флупентиксола деканоат (ΏΕΡΙΧΟΕ, ΡΕυΑΝΧΟΕ), резерпин (δΕΚΡΕΑΝ), пимозид (ΟΚΑΡ), флуфеназина деканоат, флуфеназина гидрохлорид, прохлорперазин ^ΟΜΡΚΟ), азенапин (δΑΡΗΚΙδ), локсапин (ΡΟΧ^ΑΝΕ), молиндон (ΜΟΒΑΝ), перфеназин, тиоридазин, тиотиксин, трифлуоперазин (δΤΕ^ΑΖINΕ), рамелтеон, клозапин ^ΕΟΖΑΚΙΕ), норклозапин (АСР-104), рисперидон (ΚΙδΡΕΚΏΑΕ), палиперидон (ΙΝΥΕΟΑ), мелперон, оланзапин (ΖΥΡΚΕΧΑ), кветиапин (δΕΚΟρυΕΕ), талнетант, амисулприд, зипразидон (ΟΕΟΏΟΝ), блонансерин (ΕΟΝΑδΕΝ) и АСР-103 ^саФа ΡЬа^тасеийсак);

(10) блокаторы кальциевых каналов, такие как ломеризин, зиконотид, нилвадипин (ΕδСΟΚ, ΝΙνΑΌΙΕ), дипердипин, амлодипин (ΝΟΡνΑδΟ ΙδΉΝ, ΑΜΕΟΏΙΝ), фелодипин (ΡΦΕΝΏΙΕ), никардипин ^ΑΚΏΕΝΕ), нифедипин (ΑΏΑΕΑΈ ΡΚΟСΑΚ^IΑ), ΜΕΜ 1003 и его родительское соединение нимодипин (NIΜΟΤΟΡ), низолдипин (δυΦΑΚ), нитрендипин, лацидипин (ΕΑΟΡΙΦ, ΜΟΤΕNδ), лерканидипин (ΖΑΝΙΏΙΡ), лифаризин, дилтиазем ^ΑΚΏΙΖΕΜ), верапамил ^ΑΦΑΝ, νΕΚΕΦΑΝ), ΑΚ-Κ 18565 (ΑκΙταΖеηеса) и энекадин;

(11) ингибиторы катехол-О-метилтрансферазы (СОМТ), такие как нитекапон, толкапон (ΤΑδΜΑΚ), энтакапон (СΟΜΤΑN) и трополон;

(12) стимуляторы центральной нервной системы, такие как атомоксетин, ребоксетин, иогимбин, кофеин, фенметразин, фендиметразин, пемолин, фенкамфамин (ΟΦυ^ΕΝΕΚΟΑΝ, ΚΕΑСΤIVΑN), фенетиллин (СΑΡΤΑΟΟN), пипрадол (ΜΕΚΕΤΚΑN), деанол (также известный как диметиламиноэтанол), метилфенидат (^ΑΥΤΚΑNΑ), метилфенидата гидрохлорид (ΚIΤΑ^IN), дексметилфенидат (ΡΟСΑ^IN), амфетамин (один или в комбинации с другими стимуляторами ЦНС, например ΑΏΏΕΚΑΈΦ (амфетамина аспартат, амфетамина сульфат, декстроамфетамина сахарат и декстроамфетамина сульфат)), декстроамфетамина сульфат (ΏΕΧΕΏΚΙΝΕ, ^ΕXΤΚΟδΤΑΤ), метамфетамин (ΏΕδΟΧΥΝ), лисдексамфетамин (νΥνΑΝδΕ) и бензфетамин (ΏΙΏΚΕΧ);

(13) кортикостероиды, такие как преднизон (δΤΕΚΑΡΚΕ^, ^Ε^ΤΑδΟNΕ), преднизолон (ΡΚΕΕΟΝΕ), преднизолона ацетат (ΟΜΝΙΡΚΕΏ, ΡΚΕΏ ΜΙΦΏ, ΡΚΕΏ ΡΟΚΤΕ), преднизолона натрийфосфат (ΟΚΑΡΚΕΏ ΟΏΈ), метилпреднизолон (ΜΕΏΚΟΦ); метилпреднизолона ацетат (ΏΕΡΟ-ΜΕΏΚΟΦ) и метилпреднизолона натрий сукцинат (Α-ΜΕ^ΑΡΚΕΏ, δΟΦυ-ΜΕΏΚΟΦ);

(14) агонисты рецепторов допамина, такие как апоморфин (ΑΡΟΚΥΝ), бромокриптин (ΡΑΚΦΟΏΕΕ), каберголин (ΌΟδΉΝΕΧ), дигидрексидин, дигидроэргокриптин, фенолдопан (ΥΌΒΕ-ΟΡΑΜ), лизурид (ΏΟΡΕΚΟΙΝ), тергурид сперголид (ΡΕΚΜΑΧ), пирибедил (ΤΚIVΑδΤΑ^, ΤΚΑδΤΑ^), прамипексол (ΜΙΚΑΡΕΧ), квинпирол, ропинирол (ΚΕΟυΙΡ), ротиготин (ΝΕυΡΚΟ), δΚΡ82958 (Ο1аxοδт^ΐЬΚ1^ηе), карипразин, пардопрунокс и саризотан;

(15) антагонисты рецепторов допамина, такие как хлорпромазин, флуфеназин, галоперидол, локсапин, респеридон, тиорадазин, тиотиксен, трифлуоперазин, тетрабеназин (Ν^ΟΜΑ^Ν, ΧΕΝΑΖΙΝΕ), 7- 13 026668 гидроксиамоксапин, дроперидол (ΙΝΑΡδΙΝΕ, ОКГООЬ, ΌΚΘΡΕΕΤΛΝ), домперидон (МОТ1Ь1иМ), Ь741742, Ь-745870, раклоприд, δΒ-277011Α, 8СН-23390, экопипам, δΚΕ-83566 и метоклопрамид (ΚΕОЬАК);

(16) ингибиторы обратного захвата допамина, такие как бупропион, салфинамид, номифензина малеат (ΜΕΚΙΤΑΣ), ваноксерин (также известный как ΟΒΚ-12909) и его деканоатный сложный эфир ΌΒΕ583 и аминптин;

(17) агонисты рецепторов гамма-аминомасляной кислоты (САВА), такие как баклофен (ΕΙΘΚΕδΑΕ ΚΕΜδΤΚΘ), сиклофен, пентобарбитал (ΝΕΜΒυΤΑΣ), прогабид (ΌΑΒΚΕΝΕ) и клометиазол;

(18) антагонисты гистамина 3 (Н3), такие как ципроксифан, типролисант, δ-38093, ирдабисант, питолисант, С8К-239512, С8К-207040, 1Ν1-5207852, 1Ν1-17216498, НРР-404, δΑΚ-110894, этиламид транс3-фтор-3-(3-фтор-4-пирролидин-1-илметил-фенил)циклобутанкарбоновой кислоты (ΡΡ-3654746 и те, которые описаны в публикациях заявок на патент США №№ 2005/0043354, 2005/0267095, 2005/0256135, 2008/0096955, 2007/1079175 и 2008/0176925; в Международных патентных публикациях АО 2006/136924, АО 2007/063385, АО 2007/069053, АО 2007/088450, АО 2007/099423, АО 2007/105053, АО 2007/138431 и АО 2007/088462; и в патенте США № 7115600);

(19) иммуномодуляторы, такие как глатирамера ацетат (также известный как сополимер-1; СОΡΑXОNΕ), МВР-8298 (синтетический пептид основного белка миелина), диметилфумарат, финголимод (также известный как ΡΤΥ720), роквинимекс (^INОΜI^Ε), лаквинимод (также известный как ΑΒΚ215062 и δΑΙΚ-Μδ), АВТ-874 (человеческое анти-Ш-12 антитело; ΑΕΕοΙΙ). ритуксимаб (ΚΙΤυΧΑΝ), алемтузумаб (САМРАТН), даклизумаб (ΖΕΝΑΡΑΧ) и натализумаб (ΤΥδΑΒΚΙ);

(20) иммунодепрессанты, такие как метотрексат (ΤΚΕΧΑΣΕ, ΚΗΕυΜΑΤΚΕΧ), митоксантрон (ХОVΑNΤΚОNΕ), микофенолят мофетила (ΟΕΕΕΟΕΡΤ), микофенолят натрия (ΜΥЕОΚΤIС), азатиоприн (ΑΖΑδΑΝ, ΙΜυΚΑΝ), меркаптопурин (ΡυΚI-NΕΤΗО^), циклофосфамид (NΕОδΑΚ, СΥΤОXΑN), хлорамбуцил (ΕΕυΚΕΚΑΝ), кладрибин (ΕΕυδΤΑΤΙΝ, ΜΥΣΙΝΑΧ), альфа-фетопротеин, этанерсепт (ΕΝΒΚΕΕ) и 4-бензилокси-5-((5-ундецил-2Н-пиррол-2-илиден)метил)-2,2'-би-1Н-пиррол (также известный как ΡΝυ-156804);

(21) интерфероны, включая интерферон бета-1а ^УО^/К, ΚΕΒΙΡ) и интерферон бета-1Ь (ΒΕΤΑδΕΚОN, ΒΕΤΑЕΕΚОN);

(22) леводопа (или ее метиловый или этиловый эфир), одна или в комбинации с ингибитором декарбоксилазы ^ОΡΑ (например карбидопа (δΙΝΕΜΕΤ, СΑΚΒI^ΕV, ΡΑΚΟΌΡΑ), бенсеразид (ΜΑ^ОΡΑΚ), α-метилдопа, монофторметилдопа, дифторметилдопа, брокресин или тгидроксибензилгидразин);

(23) антагонисты рецепторов Ν-метил-О-аспартата (ΝΜΌΑ), такие как мемантин (ΝΑΜΕΝΏΑ, ΑΧυΚΑ, ΕΒΙΧΑ), амантадин (δΥΜΜΕΤΚΕΕ), акампросат ^ΑΜΡΚΑΕ), бесонпродил, кетамин (ΚΕΤΑΕΑΚ), делуцемин, дексанабинол, дексефароксан, декстрометорфан, декстрорфан, траксопродил, СР283097, гимантан, идантадол, ипеноксазон, Ь-701252 (ΜογοΕ), ланцицемин, леворфанол (^ΚОΜОΚΑN), ΕΥ-233536 и ΕΥ-235959 (оба ЬШу), метадон (^О^ОΡΗINΕ), нерамексан, перзинфотел, фенциклидин, тианептин (δΤΑΒ^ОN), дизоцилпин (также известный как МК-801), ЕАВ-318 (АуеШ), ибогаин, воакагин, тилетаамин, рилузол (ΚΙΕυΤΕΚ), аптиганел (СΕΚΕδОΤΑΤ), гавестинел и ремацимид;

(24) ингибиторы моноаминоксидазы (МАО), такие как селегелин (ΕΜδΑΜ), селегелина гидрохлорид (Ι-депренил, ΕΕΏΕΡΚΥΕ, ΖΕΕΑΡΑΚ), диметилселегилен, брофаромин, фенелзин (ΝΑΚΏΙΕ), транилципромин (ΡΑΚΝΑΤΕ), моклобемид (ΑυΚОΚIX, ΜΑΝΕΚΙΧ), бефлоксатон, сафинамид, изокарбоксазид (ΜΑΚΡΕΑΝ), ниаламид (ΝΙΑΜΙΏ), разагилин (ΑΖI^ΕСΤ), ипрониазид (ΜΑΚδΙΕΙΌ, ΙΡ^ΖΙΌ, ШКОМП), СНЕ-3381 (СЫе81 Еагтасеийа), ипроклозид, толоксатон (ΗυΜОΚΥ^, ΡΕΚΕΝυΜ), бифемелан, дезоксипеганин, гармин (также известный как телепатин или банастерин), гармалин, линезолид (ΖΥVОX, ΖΥУО.\Ю) и паргилин (ΕυΌΑΤΙΝ, δΕΡΙΚΟΥΕ);

(25) агонисты мускариновых рецепторов (в частности подтипа М1), такие как цевимелин, леветирацетам, бетанхола хлорид (□ЕУОШ, υΚΕСΗО^INΕ), итамелин, пилокарпин (δΑ^ΑСΕN), NСX267, ареколин, Ь-687306 (Μе^ск), Ь-689660 (Μе^ск), фуртретония йодид (ЕυΚΑΜОN, ЕυΚΑNО^), фуртретония бензолсульфонат, фуртретония пара-толуолсульфонат, ΜсN-Α-343, оксотреморин, сабкомелин, АС90222 ^саФа ΡЬа^тасеиΐ^са18) и карбахол (ί.’ΑΚΒΑδΤΑΤ, ΜIОδΤΑΤ, СΑΚΒОΡΤIС);

(26) нейропротективные лекарственные средства, такие как босутиниб, кондолиаза, аирмокломол, ламотриджин, перампанел, анирацетам, минаприм, вилузол 2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-она оксим, десмотеплаза, анатибант, астаксантин, нейропептид ΝΑΡ (например ΑΌ-108 и ΑΌ-208; оба ΑΙΙοη Τ1β;πιреийсз), нейрострол, перампенел, испрониклин, бис(4-3-О-глюкопираносилоксибензил)-2-3-Оглюкопираносил-2-изобутилтартрат (также известный как дактилорин В или ΌΗΒ), формобактин, ксалипроден (ΧΑΡΚΙΕΑ), лактацистин, димеболина гидрохлорид (^IΜΕΒОN), дисуфентон (СΕΚОVIVΕ), арундииновая кислота (ОNО-2506, ГЕОСЕ-М, СΕΚΕΑСΤ), цитиколин (также известный как цитидин-5'дифосфохолин), эдаравон (ΚΑΌ^υΤ), ΑΕО^-10113 и ΑΕО^-10150 (оба Αеο1и8 ΡЬа^тасеиί^са18), ΑСΥ94806 (также известный как δΑ-450 и Μβα1), гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (также известный как АХ-200), ΒΑΥ-38-7271 (также известный как ΚΝ-387271; Βауе^ ΑΟ), анкрод (ΥΙΡΚΙΝΕΧ,

- 14 026668

ΆΡΑΫΙΝ). ЭР-Ь99 (Ό-РЬагт Ь!й), НР-0220 (17-β-гидроксиэпиандростерон; Ые^гои РЬаттасеийсак), НР0420 (также известный как олиготропин), пиридоксал-5'-фосфат (также известный как МС-1), микроплазмин, 8-18986, пиклозотан, ΝΡ031112, такролимус, Р-серил-Р-метионил-Р-аланил-Р-лизил-Рглутамил-глицил-Ь-валин, АС-184897 (АсаФа РЬаттасеийсаЦ), ΛΌΝΡ-14 (ЫаИоиа1 1и8!Ьи!е8 о£ Неа1!Ь), стибазуленил-нитрон, 8ϋΝ-Ν8075 (ОалсЫ 8ип!огу В1отей1са1 КекеатсЬ) и зонампанел;

(27) агонисты никотиновых рецепторов, такие как эпибатидин, бупропион, СР-601927, варениклин,

АВТ-089 (АЪЪой), АВТ-594, А2О-0328 (А8!га2епеса), ЕУР-6124, К3487 (также известный как МЕМ 3454; КосЬе/Метогу РЬагтасеиИсак), К4996 (также известный как МЕМ63908; КосЬе/Метогу

РЬагтасеиИсак), ТС-4959 и ТС-5619 (оба Тагдасер!) и К1К-2403;

(28) ингибиторы обратного захвата норэпинефрина (норадреналина), такие как атомоксетин (8ТКАТТЕКА), доксепин (АРΟNА^, АВАРГО, 8INΕ^υΛN), нортриптилин (АУЕЭТУЪ, РАМЕБОК, ХОКТКП.ЕХр амоксапин ^ΕΝΌΙΝ, ОЕМОЬОХ, МОХГО1Ь), ребоксетин (Ε^КΟNАX, УЕ8ТКА), вилоксазин (VIVΛ^ΛN). мапротилин (ОЕРМЬЕРТ, РиОЮМШ, Р8ΥМIΟN), бупропион (\\'ЕРРВР'ТК1\) и радаксафин;

(29) ингибиторы фосфодиэстеразы (РЭЕ), включая (а) ингибиторы РОЕ1 (например винпоцетин (САУЮТОК, СЕкАсТГИ, ЮТЕЬЕСТОЬ) и те, которые описаны в патенте США № 6235742, (б) ингибиторы РОЕ2 (например эритро-9-(2-гидрокси-3-нонил)аденин (ΕНNΛ), ВАУ 60-7550 и те, которые описаны в патенте США № 6174884), (в) ингибиторы РОЕ3 (например анагрелид, цилостазол, милринон, олпринон, парогрелил и пимобендан), (г) ингибиторы РОЕ4 (например апремиласт, ибудиласт, рофлумиласт, ролипрам, Ко 20-1724, ибудиласт (КЕТА8), пикламиласт (также известный как КР73401), СЭР840, циломиласт (АКГРБО), рофлумиласт, тофимиласт, оглемиласт (также известный как СКС 3886), тетомиласт (также известный как ОРС-6535), лиримиласт, теофиллин (иМРНУЪ, ТНЕОЬА1К), арофиллин (также известный как ЬА8-31025), доксофиллин, КРК-122818 или мезембрин), (д) ингибиторы РОЕ5 (например силденафил (УМСКА, КЕУАТЮ), тадалафил (С1АЫ8), варденафил (РЕУ1ТКА, УШАЖА), унденафил, аванафил, дипиридамол (РЕК8Ает1МЕ), Е-4010, Е-4021, Е-8010, запринаст, иоденафил, микроденафил, ЭА-8159 и те, которые описаны в Международных патентных заявках \УО 2002/020521, \УО 2005/049616, \\'О 2006/120552, \\'О 2006/126081, \\'О 2006/126082, \\'О 2006/126083 и \\'О 2007/122466), (е) ингибиторы РОЕ9 (например ВАУ 73-6691 (Вауег АС) и те, которые описаны в публикациях заявок на патент США №№ 2003/0195205, 2004/0220186, 2006/0111372 и 2006/0106035 и υ88Ν 12/118062 (подана 9 мая 2008 года)), и (ж) ингибитор РЭЕК), такой как 2-[4-(1 -метил-4-пиридин-4-ил-1 Н-пиразол-3ил)феноксиметил]хинолин (РР-2545920) и 8СН-1518291;

(30) хинолины, такие как хинин (включая его соли гидрохлорид, дигидрохлорид, сульфат, бисульфат и глюконат), хлорохин, сонтохин, гидроксихлорохин ^РАЦиЕШЬ), мефлохин (ЬАК1АМ) и амодиахвин (САМОриШ, РРАУОриПУЕ);

(31) ингибиторы β-секретазы, такие как А8Р-1702, 8СН-745966, 1Ν1-715754, АМС-0683, А212304146, ВМ8-782450, С8К-188909, НВ-533, ЬУ-2886721, Е-2609, НРР-854, (+)-фенсерина тартрат

Ρ8Ν-2434074 (также известный как ЬУ-2434074), КМ1-574, 8СН-745966, Ас-гЕК (Ν²ацетил-О-аргинил-Ь-аргинин), локсистатин (также известный как Е64й) и СА074Ме;

(32) ингибиторы и модуляторы γ-секретазы. такие как ВМ8-708163 (Ауадасек!), \УО 20060430064 (Мегск), О8Р8658 (Оашрроп), Ш-009, Ь-685458 (Мегск), ЕРАЯ-С, ЕРАЯ^, 4-хлор-И-[2-этил-1(8)(гидроксиметил)бутил]бензолсульфонамид;

(33) антагонисты рецептора серотонина (5-гидрокситриптамина) 1А (5-НТ_1А), такие как спиперон, лево-пиндолол, ВМУ 7378, NА^-299, 8(-)-иН-301, NΛN 190, лекозотан;

(34) агонисты рецептора серотонина (5-гидрокситриптамина) 2С (5-НТ2с), такие как вабикасерин и зикронапин;

(35) агонисты рецептора серотонина (5-гидрокситриптамина) 4 (5-НТ₄), такие как РКХ-03140 (Ер1х);

(36) антагонисты рецептора серотонина (5-гидрокситриптамина) 6 (5-НТ6), такие как А-964324, АУ1-101, ΛУN-211, миансерин (ТОКУОЬ, ВОй-УГООК NΟКУΛ^). метиотепин (также известный как метитепин), ритансерин, АЬХ-1161, АЬХ-1175, М8-245, ЬУ-483518 (также известный как 8С8518; ЬШу), М8-245, Ко 04-6790, Ко 43-68544, Ко 63-0563, Ко 65-7199, Ко 65-7674, 8В-399885, 8В-214111, 8В258510, 8В-271046, 8В-357134, 8В-699929, 8В-271046, 8В-742457 (С1ахо8тЬЬКЬпе), Ьи АЕ58054 (ЬипаЪеск А/8) и РКХ-07034 (Ер1х);

(37) ингибиторы обратного захвата серотонина (5-НТ), такие как алапроклат, циталопрам (СЕЬЕХА, С1РКАМ1Ь), эсциталопрам (ЬЕХАРКО, С1РКАЬЕХ), кломипрамин (ΛNΛРКΛNI^). дулоксетин (СУМВАРТА), фемоксетин (МАРЕХ1Ь), фенфлурамин (РОУОРМШ), норфенфлурамин, флуоксетин (РКО2АС), флувоксамин (ЬиУОХ), индалпин, милнаципран (1ХЕЬ), пароксетин (РАХ1Ь, 8ЕКОХАТ), сертралин (2ОЬОРТ, Ри8ТКАЬ), тразодон (ОЕ8УКЕР, МОМРАХШ), венлафаксин (ЕРРЕХОК), зимелидин (\ΌΚ\1ΡΊλ 2ЕЬМГО), бицифадин, десвенлафаксин (РК18Т1Ц), бразофензин, вилазодон, карипразин, нейралстем и тезофензин;

(38) трофические факторы, такие как фактор роста нервов (УСР), основной фактор роста фибробла- 15 026668 стов (ЪРОР; ΕΡδΟΡΕΡΜΙΝ), нейротрофин-3 (ΝΤ-3), кардиотрофин-1, нейротрофический фактор головного мозга (ΒΌΝΡ), неубластин, метеорин и глиальный нейротрофический фактор (ΟΌΝΡ), и агенты, которые стимулируют продуцирование трофических факторов, такие как пропентофиллин, идебенон, ΡΥΜ50028 (СС)ОА\Н; РЬуЮрЬагш) и ΑΙΤ-082 (ΝΡΟΤΗΟΙΊΝ);

(39) ингибиторы переносчика-1 глицина, такие как палифлутин, ОКО-25935, ίΝί-17305600 и ОКО26041;

(40) модуляторы глутаматных рецепторв АМРА-типа, такие как перампанел, мибампатор, селурампанел, О8К-729327 и Ы-((38,48)-4-(4-(5-цианотиофен-2-ил)фенокси)тетрагидрофуран-3-ил)пропан-2сульфонамид и т.п.

Настоящее изобретение также охватывает наборы, которые пригодны для использования в осуществлении способов лечения, описанных выше. В одном воплощении набор содержит первую лекарственную форму, содержащую одно или более соединений по настоящему изобретению, и контейнер для дозировки, в количествах, достаточных для осуществления способов по настоящему изобретению.

В другом воплощении набор по настоящему изобретению содержит одно или более соединений по изобретению.

Соединения формулы I, формулы 1а, формулы 1Ъ и формулы 1с или их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены способами, описанными ниже, в сочетании с методами синтеза, известными в области органической химии, или модификациями и дериватизациями, о которых знают специалисты в данной области. Использованные исходные вещества коммерчески доступны или могут быть получены обычными способами, известными в данной области (например способами, описанными в стандартных учебниках, таких как ΟΟΜΡΕΝΏΙυΜ ΟΡ ОКОАЫ1С δΎΝΤΗΕΤΙΟ ΜΕΤΗΟΌδ, νοί. Ι-ΧΙΙ (риЪПкНеБ Ъу \УПеу-1п1егкс1епсе)). Предпочтительные способы включают, без ограничения, те способы, которые описаны ниже.

В ходе выполнения описанных ниже последовательностей синтеза может быть необходимо и/или желательно защитить чувствительные или реакционноспособные группы на любой из молекул, имеющих к этому отношение. Этого можно достичь с помощью обычных защитных групп, таких как группы, описанные в Т.У. Огеепе, РгоЮсГО'е Огоирк ίη Ογ^πιχ СЬеш1к1гу, ίοΐιη \УПеу & δοηκ, 1981; Τ.^. Огеепе апБ Р.О.М. ХУиК Рго1ес1йе Огоирк ίη Οτ^ηκ СЬеш1к1гу, ίοΐιη ХУПеу & δοηκ, 1991; и Т.У. Огеепе апБ Р.О.М. ХУиК Рго1ес1Ае Сгоирк ίη Ο^даη^с СЬешББу, ίοΐιη ХУПеу & δοηκ, 1999, которые включены в данное описание посредством ссылки на них.

Соединения формулы Ι, формулы Ι;·ι, формулы ΙΚ формулы к и формулы И или их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены по реакционным схемам, рассмотренным ниже. Если не указано иное, заместители на схемах такие, как определено выше. Выделение и очистку продуктов осуществляют стандартными методами, которые известны специалисту-химику.

Специалисту в данной области будет понятно, что различные символы, надстрочные индексы и подстрочные индексы, использованные на схемах, в способах и примерах, использованы для удобства представления и/или для отображения порядка, в котором они появляются на схемах, и они необязательно соответствуют символам, надстрочным индексам и подстрочным индексам в прилагаемой формуле изобретения. Схемы иллюстрируют репрезентативные способы, используемые в синтезе соединений по настоящему изобретению. Они никоим образом не ограничивают объем изобретения.

Схема 1 иллюстрирует способ получения соединений формулы Ι. Соединение формулы 1.1 нагревают в присутствии водного раствора кислоты, такой как соляная кислота, для получения соответствующей пиридинонкарбоновой кислоты формулы 1.2. Промежуточное соединение формулы 1.2 подвергают реакции амидного сочетания и ίη κίΐιι циклизации с аминоспиртом формулы 1.3, используя реагент сочетания, такой как ΗΑΤυ [гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония]. Реакцию проводят в присутствии подходящего основания, такого как диизопропилэтиламин, и в раствори- 16 026668 теле, таком как дихлорметан или Ν,Ν'-диметилформамид.

Схема 2 иллюстрирует способ получения соединений формулы I. Этот способ начинается с реакции хлоральдегида 2.1 и амина формулы 2.2, которую проводят с использованием многих протоколов восстановительного аминирования, известных специалистам в данной области. Например, эта реакция может быть проведена с использованием восстановителя, такого как триацетоксиборгидрид натрия, в подходящем растворителе, таком как метанол. После очистки полученный хлоралкиламин 2.3 можно выделить и хранить в виде его НС1 соли. Конечное соединение формулы I затем может быть получено путем обработки смеси хлоралкиламина 2.3, кислоты 1.2 и основания, такого как диизопропилэтиламин, подходящим реагентом амидного сочетания, таким как ВОР-С1 [хлорангидрид (бис-(2-оксо-3оксазолидинил)фосфоновой кислоты], ТЗР [ангидрид пропилфосфоновой кислоты] или НАТИ (предпочтительно НАТИ) в растворителе, таком как дихлорметан.

Партнер сочетания аминоспирт формулы 1.3 может быть получен большим множеством различных способов синтеза, которые специалист в данной области легко может представить себе и разработать. Эти способы включают, без ограничения, способы, проиллюстрированные на схеме 3. Например, аминоспирт формулы 1.3 может быть получен в результате восстановительного аминирования кетона формулы 3.1 амином формулы 2.2, используя одну из многих методик, известных специалистам в данной области. Другой способ включает в себя восстановительное аминирование альдегида формулы 3.2 амином формулы 2.2 с последующим удалением защитной группы ТВ8, используя подходящую методику, включающую обработку метанольным раствором НС1 или фторидом тетрабутиламмония. Другой способ синтеза аминоспирта формулы 1.3 включает алкилирование амина 3.3 галогенидом или мезилатом формулы 3.4. Еще один способ включает алкилирование амина формулы 2.2 бромспиртом 3.5. Способы синтеза различных аминов 2.2, а также альтернативные способы получения аминоспиртов 1.3 иллюстрируются в Экспериментальном разделе. Специалист в данной области, используя эту информацию в сочетании с теми сведениями, которые известны в данной области, может также создать способы синтеза, которые дают возможность получать широкий спектр аминов 2.2 и аминоспиртов 1.3, включая, без ограничения, варианты К^2а, К^2Ь, у, альтернативных циклоалкилов и гетероциклоалкилов А, и по-разному замещенных арилов и гетероарилов К³.

- 17 026668

Схема 4 иллюстрирует способ получения соединений формулы 1.1, где К¹-Х=4-метилимидазол-1ил. Соединение 3-аминопиридин формулы 4.1 бромируют, используя Ν-бромсукцинимид в растворителе, таком как смесь ΌΜδΟ и воды. Полученное промежуточное соединение формулы 4.2 затем нагревают с метоксидом натрия в подходящем растворителе, таком как 1,4-диоксан, с получением соединения формулы 4.3. Промежуточное соединение формулы 4.3 затем обрабатывают смесью уксусного ангидрида и муравьиной кислоты с получением формамида формулы 4.4, который алкилируют хлорацетоном в присутствии йодида калия и основания, такого как Сδ₂СΟ₃, в подходящем растворителе, таком как ΌΜΡ. Полученное промежуточное соединение формулы 4.5 затем нагревают в присутствии NН₄ΟΑс в уксусной кислоте с получением имидазольного производного 4.6. Наконец, соединение формулы Г1 может быть получено в результате реакции карбонилирования промежуточного соединения формулы 4.6. Это превращение может быть осуществлено путем нагревания раствора соединения 4.6 и основания, такого как триэтиламин, в спиртовом растворителе, таком как МеОН, в атмосфере СО в присутствии подходящего палладиевого катализатора, такого как Ρά(άρρΓ)₂Ο₂·Όί'Μ [комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]-дихлорпалладия(П) с дихлорметаном].

А) сочетание Сузуки: К?Х-В(ОН)₂, Ρά, основание,

В) СН-активация: Ρά, 5-членные гетероарилы. такие как

С) сочетание Чана-Лама: СиО₂ или Си(ОАс)₂, 5-членные гетероарилы, такие как ^к’ ⁵-⁸ ,

Ό) сочетание Сузуки: К¹Х-Вг, Ρά, основание где X - 6-членное гетероарильное кольцо или 5членное гетероарильное кольцо.

Схема 5 отображает способ получения соединений формулы 1.1. Производное пиридина формулы 5.1 окисляют окислителем, таким как тСРВА [3-хлорпероксибензойная кислота] в подходящем растворителе, таком как дихлорэтан, с получением соответствующего Ν-оксида формулы 5.2. Промежуточное соединение формулы 5.2 затем нагревают в присутствии ΤΜδСN [триметилсилилцианид] и основания, такого как триэтиламин, в растворителе, таком как ацетонитрил, с получением промежуточного соединения формулы 5.3. Соответствующий сложный эфир затем может быть получен из соединения 5.3 в две стадии в результате взаимодействия соединения 5.3 с метоксидом натрия в растворителе, таком как ТНР, и последующей обработки спиртом и кислотой, такой как НС1. Сложный эфир формулы 5.5 является ва- 18 026668 рьируемым промежуточным соединением, которое позволяет вводить различные гетероциклы кА. Например, соединение формулы 5.5 может быть подвергнуто реакции сочетания Сузуки с гетероарилбороновой кислотой, используя методы, известные специалистам в данной области |см.ДгаНебгоп 2002, 58, 9633-9695]. Альтернативно, соединение формулы 5.5 может быть подвергнуто реакции сочетания с гетероциклом X, используя подход прямого арилирования [см. Ό. БароиНе с1 а1., I. Огд. СНст. 2011, 76, 749759, и приведенные там источники информации]. Например, соединение формулы 5.5 может быть подвергнуто реакции сочетания с 2-метил-1,3-оксазолом [формулы 5.7, где К¹ - Ме] путем нагревания в присутствии подходящего палладиевого катализатора, такого как хлорид аллилпалладия, димер, и основания, такого как К₂СО₃, в растворителе, таком как 1,4-диоксан, с получением промежуточного соединения формулы 1.1, где КА - 2-метил-1,3-оксазол-5-ил.

Альтернативно, соединение формулы 5.5 может быть превращено в соответствующий боронат 5.6, используя катализируемое палладием поперечное связывание с дибороновым реагентом, таким как 5,5,5',5'-тетраметил-2,2'-би-1,3,2-дилксаборинан, в присутствии ацетата калия и палладиевого катализатора, такого как Рб(бррГ)₂С1₂-ОС’М. в растворителе, таком как 1,4-диоксан. Полученное боронатное промежуточное соединение формулы 5.6, в свою очередь, может быть подвергнуто реакции сочетания Сузуки с гетероарилгалогенидом с получением конечного соединения формулы 1.1. Другой способ введения гетероцикла X включает в себя использование реакции сочетания Чана-Лама (СЬаи-Ьат) [см. ТейаЬебтои Ьей 2003, 44, 3863-3865, и §уйЬе818 2008, 5, 795-799]. Например, соединение формулы 5.6 может быть подвергнуто реакции сочетания с замещенным имидазолом 5.8 путем нагревания с подходящим источником меди, таким как оксид меди или ацетат меди, в растворителе, таком как метанол, в присутствии воздуха, с получением промежуточного соединения формулы 1.1, где X - имидазол-1-ил.

А) сочетание Сузуки: КА-В^НЦ Рб, основание,

В) СН-активация: Рб, 5-членные гет-ероарильг такие как

С) сочетание Чана-Лама: СиО₂ или Си(ОАс)₂, 5-членные гетероарилы, такие как ^а Ό) сочетание Сузуки: КА-Вг Рб, основание,

у=\ или^к

где X - 6-членное гетероаЕ) основание и гетероарил, такой как ⁶·⁵ рильное кольцо или 5-членное гетероарильное кольцо.

Схема 6 иллюстрирует способ синтеза соединений формулы I. Способ начинается с нагревания соединения формулы 6.1 в кислоте, такой как соляная кислота, с получением промежуточной пиридинкарбоновой кислоты 6.2. Кислота формулы 6.2 может быть подвергнута реакции сочетания/циклизации с аминоспиртом формулы 1.3 с получением промежуточного соединения формулы 6.3, используя химические превращения, показанные на схеме 1. Конечное соединение формулы I затем может быть образовано непосредственно из соединения формулы 6.3 или через боронат 6.4, используя стратегию, представленную на схеме 5. Альтернативно, соединения формулы I, где гетероцикл X связан с пиридиноновым кольцом посредством С-Ν связи, могут быть образованы в результате нуклеофильного ароматического замещения. Например, триазол формулы 6.5 может быть подвергнут реакции сочетания с соединением формулы 6.3 путем нагревания в присутствии основания, такого как К₂СО₃, и растворителя, такого как ОМ§О, с получением конечного соединения формулы I, где X - триазол-1-ил.

- 19 026668

1.2

Схема 7 к⁷ о

К* дибромэтан

ОН >¹ основание

Формула I, где х=1, и ^5Ь₌ |_|

К⁷ 0 р2ар2

Схема 7 иллюстрирует способ синтеза соединений формулы I, где ζ=1, и К^4а=К^4Ъ=К^5а=К^5Ъ=Н. Способ включает нагревание смеси соединения формулы 1.2, дибромэтана и основания, такого как С82СО3, в растворителе, таком как БМР, с получением промежуточного лактона 7.1. Лактон формулы 7.1 затем может быть подвергнут взаимодействию с амином формулы 2.2 в присутствии реагента, такого как Б1ΒΛΙ. (гидрид диизобутилалюминия) или аддукт бис(триметилалюминий)-1,4-диазабицикло[2.2.2]октан, в растворителе, таком как ТНР, с получением амидоспирта формулы 7.2. Это промежуточное соединение, в свою очередь, может быть подвергнуто взаимодействию с метансульфонилхлоридом в присутствии основания, такого как триэтиламин, в растворителе, таком как ТНР, с последующей обработкой основанием, таким как 1,3,4,6,7,8-гексагидро-2Н-пиримидо[1,2-а]пиримидин, с получением соединения формулы I, где ζ=1, и К^4а=К^4Ъ=К^5а=К^5Ъ=Н. Альтернативно, циклизация может быть проведена поэтапно, сначала путем превращения спирта 7.2 в соответствующий хлорид в результате обработки тионилхлоридом с последующим депротонированием амида НН с использованием подходящего основания, такого как бис(триметилсилил)амид лития, с получением конечного соединения формулы I.

Схема 8 иллюстрирует способ синтеза аминов формулы 8.7, которые представляют собой подмножество соединений общей структуры формулы 2.2. Синтез начинается с депротонирования этинил(триметил)силана с использованием подходящего основания, такого как н-бутиллитий, в растворителе, таком как ТНР. Эту смесь затем добавляют в раствор эпоксида формулы 8.1 (см. I. Ваг1иепда е! а1., I. Огд. СРет. 1995, 60, 6696-6699) в растворителе, таком как ТНР. Полученный алкин формулы 8.3 затем может быть подвергнут реакции сочетания Соногашира с арил- или гетероарил-галогенидом формулы 8.4 (где галоген - бром или йод) в стандартных условиях, известных специалистам в данной области (см. К. СРтсРШа е! а1., СРет. 8ос. Кеу. 2011, 40, 5084-5121), с получением соединения формулы 8.5.

Это промежуточное соединение затем подвергают реакции циклизации в присутствии платинового катализатора, такого как ди-ц-хлордихлорбис(этилен)диплатина(П), и кислоты, такой как трифторуксусная кислота, в растворителе, таком как СН2С12, с получением промежуточного дигидрофурана формулы 8.6. Наконец, в результате гидрирования с переносом водорода с использованием формиата аммония и подходящего катализатора, такого как гидроксид палладия на углероде, в растворителе, таком как метанол, образуется амин формулы 8.7, который представляет собой подмножество формулы 2.2, где у=1, К^2а=СНз, К^2Ъ=Н, А - тетрагидрофуранил и К³ - арил или гетероарил.

- 20 026668

Схема 9 иллюстрирует альтернативный способ синтеза аминов формулы 8.7, подмножества общей структуры формулы 2.2. Метиловый эфир формулы 9.1 подвергают взаимодействию с дианионом, образованным в результате депротонирования хлоруксусной кислоты (9.2) с использованием подходящего основания, такого как ЬБЛ, в растворителе, таком как ТНР. Полученный α-хлоркетон формулы 9.3 затем обрабатывают подходящим восстановителем, таким как три-трет-бутоксиалюмогидрид лития, в растворителе, таком как диэтиловый эфир, с получением хлоргидрина 9.4, который, в свою очередь, может быть превращен в паранитробензоат 9.6 путем ацилирования паранитробензоилхлоридом (9.5) в присутствии БМЛР [4-(диметиламино)пиридин] и основания, такого как триэтиламин, в растворителе, таком как дихлорметан. Промежуточное соединение формулы 9.6 затем обрабатывают основанием, таким как гидроксид калия, в результате чего образуется эпоксид формулы 9.7. По аналогии со схемой 8 эпоксид 9.7 может быть подвергнут реакции раскрытия кольца с использованием ацетилида, образованного в результате депротонирования соединения 8.2 основанием, таким как н-бутиллитий, в присутствии хлорида диметилалюминия в растворителе, таком как толуол, с получением алкина формулы 9.8. Это промежуточное соединение, в свою очередь, затем подвергают реакции удаления триметилсилильной группы под действием протонного растворителя, такого как метанол, и основания, такого как карбонат калия, с образованием депротонированного алкина 9.9. Это промежуточное соединение затем подвергают реакции сочетания Соногашира с арилгалогенидом 8.4, как показано на схеме 8, с получением промежуточного соединения формулы 9.10. Это промежуточное соединение затем подвергают реакции циклизации в присутствии платинового катализатора, такого как ди-ц-хлордихлорбис(этилен)диплатина(П), кислотой, такой как паратолуолсульфоновая кислота, и триметилортоформиатом в растворителе, таком как МеОН, с получением соединения формулы 9.11. Обработка соединения формулы 9.11 диэтилэфиратом трифторида бора и восстановителем, таким как триэтилсилан, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, приводит к получению тетрагидрофурана формулы 9.12. Наконец, удаление защитной группы Вое под действием кислоты, такой как трифторуксусная кислота или соляная кислота, в растворителе, таком как дихлорметан или 1,4-диоксан, приводит к получению амина формулы 8.7, которая представляет подмножество формулы 2.2 где у=1, К^2а=СНз, К^2Ъ=Н, А - тетрагидрофуранил, и К³ - арил или гетероарил.

Когда промежуточные соединения, используемые для синтеза соединений по настоящему изобретению, имеют основной центр, тогда в путях синтеза могут быть использованы подходящие соли присоединения кислоты. Такие подходящие соли присоединения кислоты включают, без ограничения, соли из неорганических кислот, таких как соляная, бромоводородная, фтороводородная, йодоводородная, борная, фтороборная, фосфорная, азотная, угольная и серная кислоты, и органических кислот, таких как уксусная, бензолсульфоновая, бензойная, этансульфоновая, фумаровая, молочная, малеиновая, метансульфоновая, трифторметансульфоновая, янтарная, толуолсульфоновая и трифторуксусная кислоты. Подходящие органические кислоты обычно включают, без ограничения, алифатические, циклоалифатические, ароматические, аралифатические, гетероциклические, карбоциклические и сульфоновые классы органических кислот.

Конкретными примерами солей с подходящими органическими кислотами, являются, без ограничения, ацетат, трифторацетат, формиат, пропионат, сукцинат, лактат, малеат, фумарат, бензоат, парагидро- 21 026668 ксибензоат, фенилацетат, манделат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, толуолсульфонат, адипат, бутират, камфорат, циклопентанпропионат, додецилсульфат, гептаноат, гексаноат, никотинат, 2нафталинсульфонат, оксалат, 3-фенилпропионат, пивалат и ундеканоат.

Кроме того, в тех случаях, когда промежуточные соединения, используемые для получения соединений по изобретению, несут на себе кислотную группировку, тогда для синтеза могут быть использованы их подходящие соли. Такие соли включают соли щелочных металлов, т.е. литиевые, натриевые или калиевые соли; соли щелочно-земельных металлов, например кальциевые или магниевые соли; и соли, образованные с подходящими органическими лигандами, такими как амины или четвертичные аммониевые катионы. Органические соли таких кислотных промежуточных соединений могут быть получены из первичных, вторичных или третичных аминов, таких как метиламин, диэтиламин, этилендиамин или триметиламин. Четвертичные амины могут быть получены в результате реакции третичных аминов с такими агентами, как низший алкил(С₁-С₆)галогениды (например, метил, этил, пропил и бутилхлориды, бромиды и йодиды), диалкилсульфаты (т.е. диметил, диэтил, дибутил и диамилсульфаты), арилалкилгалогениды (т.е. бензил и фенетилбромиды) и другие.

Экспериментальные методики и рабочие примеры.

Далее следует иллюстрация синтеза различных соединений по настоящему изобретению. Дополнительные соединения в пределах объема данного изобретения могут быть получены способами, проиллюстрированными в этих примерах, одни или в комбинации с методами, известными в данной области.

Следует иметь в виду, что промежуточные соединения по изобретению, изображенные выше, не ограничены показанным конкретным энантиомером и включают также все стереоизомеры и их смеси.

Экспериментальные методики.

Эксперименты проводили, как правило, в инертной атмосфере (азот или аргон), особенно в случаях, когда использовали чувствительные к кислороду или влаге реагенты или промежуточные соединения. Коммерческие растворители и реагенты обычно использовали без дополнительной очистки, в том числе безводные растворители, если это было нужно (обычно продукты §иге-8еа1™ от А1бпсН СНетюа1 Сотрапу, МПтаикее, ХУйсопкт). Перед проведением реакций или биологического тестирования продукты, как правило, сушили в вакууме. Масс-спектрометрические данные регистрировали на приборах либо жидкостной хроматографии/масс-спектрометрии (ЖХМС) с химической ионизацией при атмосферном давлении (АРО) либо газовой хроматографии/масс-спектрометрии (ГХМС). Химические сдвиги для данных ядерного магнитного резонанса (ЯМР) выражены в миллионных долях (м.д., δ), отнесенных к резидуальным пикам от использованных дейтерированных растворителей.

Что касается синтезов, ссылающихся на методики, описанные в других примерах или способах, реакционные условия (длительность реакции и температура) могут варьировать. Как правило, протекание реакций отслеживали по результатам тонкослойной хроматографии или масс-спектрометрии, и при необходимости реакции доводили до конца. Процедуры очистки могут варьировать от эксперимента к эксперименту, и, как правило, выбирали такие растворители и соотношения растворителей, используемые для элюентов/градиентов, которые обеспечивают соответствующие Р+к или времена удерживания.

Получения.

Получение Р1. 5-(4-Метил-1Н-имидазол-1-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-2-карбоновой кислота, гидробромидная соль (Р1)

Стадия 1. Синтез метил-6-метокси-5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)пиридин-2-карбоксилата (С2).

В раствор известного 6-бром-2-метокси-3-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)пиридина (С1, Т. Кгтига е1 а1., и.8. Ра£ Арр1. РиЬ1. 2009, И8 20090062529 А1) (44,2 г, 165 ммоль) в метаноле (165 мл) добавляли триэтиламин (46 мл, 330 ммоль) и комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) с дихлорметаном (6,7 г, 8,2 ммоль). Смесь дегазировали несколько раз азотом. Реакционную смесь нагревали до 70°С в атмосфере СО (3 бар (300 кПа)) в аппарате Парра. Через 30 мин давление упало до 0,5 бар (50 кПа). Дополнительно добавляли СО до тех пор, пока давление не стало постоянным, в течение периода времени 30 мин. Смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и фильтровали через слой СеШе. Слой СеП1е промывали дважды метанолом, и объединенные фильтраты концентрировали при пониженном давлении. Остаток (88 г) растворяли в этилацетате (1 л) и воде (700 мл). Органический слой промывали водой (200 мл), и водный слой экстрагировали этилацетатом (500 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения. Выход: 42,6 г, количественный.

Стадия 2. Синтез 5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-2-карбоновой кислоты, гидробромидной соли (Р1).

Раствор С2 (3,82 г, 15,9 ммоль) в уксусной кислоте (30 мл) и водном растворе бромоводородной ки- 22 026668 слоты (48%, 30 мл) нагревали при температуре дефлегмации в течение 4 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и затем охлаждали в ледяной бане. Образовавшийся осадок собирали фильтрованием и промывали ледяной водой (30 мл). После перекристаллизации из этанола (20 мл) получили указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого твердого вещества. Выход: 3,79 г, 12,б ммоль, 79%. ЖХМС т/ζ 220,1 (М+1). ^!Н ЯМР (400 МГц, 1)М8О-с1_б) δ 12.б (ν Ьг 5, 1Н), 9.58-9.б0 (т, 1Н), 8.07 (Д, Л=7.б Гц, 1Н), 7.88-7.91 (т, 1Н), 7.09 (ά, 1=7.4 Гц, 1Н),2.34(Ьг5,3Н).

Получение Р2. 5-(4-Метил-1Н-имидазол-1-ил)-б-оксо-1,б-дигидропиридин-2-карбоновая кислота, гидрохлоридная соль(Р2)

Смесь С2 (12,8 г, 51,8 ммоль) и 37%-ной соляной кислоты (25 мл) нагревали при температуре дефлегмации в течение 18 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры твердое вещество собирали фильтрованием, его перемешивали с 1,4-диоксаном (2x20 мл) и снова фильтровали с получением продукта в виде желтого твердого вещества. Выход: 13 г, 51 ммоль, 98%. 'Н ЯМР (400 МГц, СО₃ОЭ) δ 9.52 (Ьг 5, 1Н), 8.07 (ά, 1=7.5 Гц, 1Н), 7.78 (Ьг 5, 1Н), 7.21 (ά, 1=7.5 Гц, 1Н), 2.44 (5, 3Н).

Получение Р3. 7-(4-Метил-1Н-имидазол-1-ил)-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,4]оксазин-1,б-дион (Р3)

Соединение Р2 (б5 г, 250 ммоль), 1,2-дибромэтан (52,5 г, 280 ммоль) и карбонат цезия (124 г, 381 ммоль) объединяли в Ν,Ν-диметилформамиде (850 мл) и нагревали при 90°С в течение б ч. Реакционную смесь затем охлаждали и фильтровали через Се1т1е. После концентрирования фильтрата в вакууме остаток растворяли в дихлорметане (500 мл), промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (100 мл), промывали водой (50 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученное твердое вещество промывали ацетонитрилом с получением продукта. Выход: 4б,5 г, 190 ммоль, 7б%. ^!Н ЯМР (400 МГц, СОС1_;) δ 8.33 (ά, 1=1.4 Гц, 1Н), 7.43 (АВ квартет, 1_ав=7.7 Гц, Δν_ΑΒ=33.4 Гц, 2Н), 7.15-7.17 (т, 1Н), 4.бб-4.70 (т, 2Н), 4.38-4.42 (т, 2Н), 2.30 (ά, 1=0.8 Гц, 3Н).

Получение Р4. 2-({цис-2-[2-(Трифторметил)фенокси]циклобутил)амино)этанол (Р4)

Стадия 1. Синтез 2-бромциклобутанона (С3).

Раствор циклобутанона (1,28 мл, 17,1 ммоль) в хлороформе (20 мл) при 0°С обрабатывали по каплям бромом (0,88 мл, 17 ммоль) в течение 25 мин, нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1б ч. Добавляли дихлорметан (100 мл), и раствор промывали водным раствором тиосульфата натрия (50 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл). Органический слой сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла. Выход: 2,45 г, 1б,4 ммоль, 9б%. ¹Н ЯМР (400 МГц, СЭС1₃) δ 4.97-5.04 (т, 1Н), 3.1б-3.24 (т, 2Н), 2.б9-2.80 (т, 1Н), 2.18-2.30 (т, 1Н).

Стадия 2. Синтез 2-[2-(трифторметил)фенокси]циклобутанона (С4).

Раствор 2-(трифторметил)фенола (2,72 г, 1б,8 ммоль) в ацетоне (147 мл) при 0°С обрабатывали карбонатом цезия (5,47 г, 1б,8 ммоль), затем по каплям добавляли С3 (2,5 г, 1б,8 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 1,5 ч, фильтровали через СеП1е и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла. Выход: 3,5 г, 15 ммоль, 89%. ¹Н ЯМР (400 МГц, СОСЪ) δ 7.5б (Ьг ά, 1=7.7 Гц, 1Н), 7.45-7.50 (т, 1Н), 7.14 (ά, 1=8.3 Гц, 1Н), 7.07 (Ьг άά, ί=7.ό, 7.б Гц, 1Н), 5.31-5.37 (т, 1Н), 2.92-3.00 (т, 2Н), 2.55-2.бб (т, 1Н), 2.19-2.30 (т, 1Н).

Стадия 3. Синтез 2-({цис-2-[2-(трифторметил)фенокси]циклобутил}амино)этанола (Р4).

- 23 026668

Раствор С4 (3,5 г, 15 ммоль) и 2-аминоэтанола (1,03 г, 16,8 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (100 мл) обрабатывали триацетоксиборгидридом натрия (5,62 г, 25,2 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь обрабатывали уксусной кислотой (4 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Добавляли водный раствор гидроксида натрия (1н., 100 мл), и смесь экстрагировали дихлорметаном (2x100 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. После очистки хроматографией на силикагеле (градиент: от 0 до 70% [10% 2н. аммиака в метаноле/90% этилацетата] в этилацетате) получили указанное в заголовке соединение в виде масла светло-янтарного цвета. Выход: 2,1 г, 7,6 ммоль, 51%. Указанная цисстереохимия была в предварительном порядке определена на основе данных ЫОЕ (ядерный эффект Оверхаузера)-экспериментов. ^!Н ЯМР (400 МГц, СЭС1₃) δ 7.57 (Ьг бб, 1=7.7, 1.3 Гц, 1Н), 7.41-7.47 (т, 1Н), 6.99 (Ьг бб, 1=7.6, 7.6 Гц, 1Н), 6.80 (б, 1=8.2 Гц, 1Н), 4.88-4.93 (т, 1Н), 3.54-3.66 (т, 3Н), 2.81-2.88 (т, 1Н), 2.63-2.70 (т, 1Н), 2.22-2.31 (т, 1Н), 1.97-2.16 (т, 2Н), 1.86-1.94 (т, 1Н).

Получение Р5. 2-({[3-(4-Хлорфенил)циклогексил]метил)амино)этанол (Р5)

Стадия 1. Синтез 1 -хлор-4-[3-(метоксиметилиден)циклогексил]бензола (С5)

В раствор (метоксиметил)триметилсилана (694 мг, 5,75 ммоль) в тетрагидрофуране (6,8 мл) при -78°С добавляли по каплям втор-бутиллитий (1,4М, 4,45 мл, 6,23 ммоль). Раствор нагревали до -25°С, выдерживали при этой температуре в течение 30 мин, затем охлаждали до -78°С. В реакционную смесь добавляли по каплям 3-(4-хлорфенил)циклогексанон (полученный способом из О. А. ХПнЙоск е! а1., Вюогд. Меб. СНет. ЬеИ. 2009, 19, 3118-3121) (1,0 г, 4,8 ммоль). Реакционную смесь нагревали до -25°С и перемешивали в течение 30 мин, затем оставляли медленно нагреваться до комнатной температуры при перемешивании в течение 48 ч. Реакционную смесь разбавляли тетрагидрофураном (10 мл), гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония и экстрагировали три раза этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме с получением неочищенного указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла. Выход: 1,25 г. Это вещество напрямую использовали на следующей стадии. ГХМС т/ζ 236 (М+).

Стадия 2. Синтез 3-(4-хлорфенил)циклогексанкарбальдегида (С6).

Неочищенный С5 (1,25 г с предыдущей стадии, <4,8 ммоль) растворяли в водном растворе муравьиной кислоты (3М, 2,0 мл), и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Раствор охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали дважды этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. После хроматографии на силикагеле (градиент: от 0 до 100% этилацетата в гептанах) получили указанное в заголовке соединение в виде масла, которое по данным *Н ЯМР представляет собой смесь двух стереоизомеров в соотношении приблизительно 4:1. Выход: 338 мг, 1,52 ммоль, 32% за две стадии. ГХМС т/ζ 222 (М+). *Н ЯМР (400 МГц, СБС1э) δ [9.65 (б, 1=1.4 Гц) и 9.79 (Ьг з), общий 1Н], 7.25-7.30 (т, 2Н), 7.12-7.18 (т, 2Н), 1.21-2.66 (т, 10Н).

Стадия 3. Синтез 2-({[3-(4-хлорфенил)циклогексил]метил}амино)этанола (Р5).

В раствор С6 (338 мг, 1,52 ммоль) в метаноле (5 мл) добавляли 2-аминоэтанол (139 мг, 2,28 ммоль), затем уксусную кислоту (89 мкл, 1,55 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре дефлегмации в течение 2 ч, затем охлаждали до 0°С. Добавляли боргидрид натрия (115 мг, 3,04 ммоль), и смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, гасили водой и затем экстрагировали три раза этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением неочищенного указанного в заголовке соединения в виде жидкости. Выход: 362 мг, 1,35 ммоль, 89%. Предполагается, что полученное соединение представляет собой смесь стереоизомеров. ЖХМС т/ζ 268,3 (М+1). *Н ЯМР (400 МГц, СЭС1₃), характеристические пики: δ 7.22-7.28 (т, 2Н), 7.10-7.16 (т, 2Н), 3.63 (бб, 1=5.3, 5.1 Гц, 2Н), 2.75 (бб, 1=5.3, 5.1 Гц, 2Н).

Примеры

Пример 1. 7-(4-Метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-{транс-2-[2-(трифторметил)фенокси]циклобутил)-3,4дигидро-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион, трифторацетатная соль (1)

- 24 026668

Стадия 1. Синтез цис-2-[2-(трифторметил)фенокси]циклобутанола (С7).

Соединение С4 (3,00 г, 13,0 ммоль) растворяли в метаноле (100 мл) и охлаждали до -78°С. Порциями добавляли боргидрид натрия (1,48 г, 39,1 ммоль) в течение 10 мин, и смесь перемешивали при -78°С в течение еще 30 мин, после чего оставляли нагреваться до комнатной температуры при перемешивании в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (100 мл) и экстрагировали дихлорметаном (2x150 мл). Органические слои объединяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (100 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. После двух очисток хроматографией на силикагеле [градиенты: 1) от 0 до 50% этилацетата в гептане; 2) от 0 до 50% дихлорметана в гептане] получили указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла. Продукт гипотетически имел цис-стереохимию на основе данных NΟΕ-исследований. Выход: 650 мг, 2,80 ммоль, 22%. 'Н ЯМР (400 МГц, СЭС1₃) δ 7.60 (Ьг άά, 1=7.8, 1.2 Гц, 1Н), 7.47 (Ьг άάά, 1=8.2, 7.8, 1.2 Гц, 1Н), 7.04 (Ьг άά, 1=7.6, 7.6 Гц, 1Н), 6.87 (Ьг ά, 1=8.4 Гц, 1Н), 4.864.91 (т, 1Н), 4.45-4.53 (т, 1Н), 2.75 (ά, 1=9.2 Гц, 1Н), 2.27-2.36 (т, 1Н), 2.02-2.22 (т, 3Н).

Стадия 2. Синтез цис-2-[2-(трифторметил)фенокси]циклобутилметансульфоната (С8).

Смесь С7 (484 мг, 2,08 ммоль), триэтиламина (0,87 мл, 6,3 ммоль) и дихлорметана (30 мл) охлаждали до 0°С и по каплям добавляли метансульфонилхлорид (0,32 мл, 4,2 ммоль) в течение 15 мин. После дополнительных 30 мин при 0°С реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл), и смесь экстрагировали дихлорметаном (2x50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла. Выход: 640 мг, 2,06 ммоль, 99%. 'Н ЯМР (400 МГц, СЭС1₃) δ 7.60 (Ьг άά, 1=7.8, 1.2 Гц, 1Н), 7.45-7.51 (т, 1Н), 7.06 (Ьг άά, 1=7.7, 7.6 Гц, 1Н), 6.88 (Ьг ά, 1=8.4 Гц, 1Н), 5.26-5.32 (т, 1Н), 5.01-5.06 (т, 1Н), 2.95 (я, 3Н), 2.53-2.63 (т, 1Н), 2.37-2.46 (т, 1Н), 2.18-2.30 (т, 2Н).

Стадия 3. Синтез 2-({транс-2-[2-(трифторметил)фенокси]циклобутил}амино)этанола (С9).

Смесь С8 (500 мг, 1,61 ммоль) и 2-аминоэтанола (5 мл) нагревали при 90°С в течение 18 ч, затем при 100°С в течение еще 24 ч. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли этилацетатом (100 мл) и промывали водным раствором гидроксида натрия (1М, 5x50 мл). Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. После очистки методом ВЭЖХ (колонка: РНепотепех Ьипа С18(2), 5 мкм; подвижная фаза А: 0,1% муравьиной кислоты в воде; подвижная фаза В: 0,1% муравьиной кислоты в метаноле; градиент: от 5 до 100% В) получили указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества. Выход; 191 мг, 0,694 ммоль, 43%. ЖХМС т/ζ 276,3 (М+1). 'Н ЯМР (400 МГц, СПС1₃) δ 8.49 (Ьг я, 1Н), 7.56 (Ьг ά, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.44-7.50 (т, 1Н), 7.04 (Ьг άά, 1=7.6, 7.6 Гц, 1Н), 6.92 (Ьг ά, 1=8.4 Гц, 1Н), 4.90-4.97 (т, 1Н), 3.75-3.90 (т, 3Н), 2.99-3.15 (т, 2Н), 2.46-2.56 (т, 1Н), 2.21-2.31 (т, 1Н), 1.90-2.02 (т, 1Н), 1.77-1.89 (т, 1Н).

Стадия 4. Синтез 7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-{транс-2-[2-(трифторметил)фенокси]циклобутил}-3,4-дигидро-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион, трифторацетатная соль (1).

Смесь Р1 (35 мг, 0,13 ммоль), С9 (39 мг, 0,14 ммоль), гексафторфосфата О-(7-азабензотриазол-1ил)-КК№^-тетраметилурония (НАТИ, 149 мг, 0,392 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0,89 мл, 0,51 ммоль) в дихлорметане (2,3 мл) перемешивали в течение 20 ч. Добавляли воду (5 мл), и смесь экстрагировали дихлорметаном (3x5 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистку проводили методом обращенно-фазовой ВЭЖХ (колонка: \Уа1егя §ипйте С18, 5 мкм; подвижная фаза А: 0,05% трифторуксусной кислоты в воде (об./об.); подвижная фаза В: 0,05% трифторуксусной кислоты в ацетонитриле (об./об.); градиент: от 10 до 100% В). Выход: 50 мг, 0,11 ммоль, 85%. ЖХМС т/ζ 459,1 (М+1). Время удерживания: 2,53 мин (колонка: \Уа!егя АНапйя άί'Ί8. 4,6x50 мм, 5 мкм; подвижная фаза А: 0,05% трифторуксусной кислоты в воде (об./об.); подвижная фаза В: 0,05% трифторуксусной кислоты в ацетонитриле (об./об.); градиент: от 5 до 95% В за 4,0 мин, линейный; скорость потока: 2 мл/мин).

Пример 2. 7-(4-Метил-1 Н-имидазол-1-ил)-2-{транс-2-[2-(трифторметил)фенокси]циклопентил)-3,4дигидро-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион (2)

- 25 026668

Стадия 1. Синтез транс-2-(дибензиламино)циклопентанола (С10).

В раствор гидрохлорида транс-2-аминоциклопентанола (385 мг, 2,82 ммоль) в 1,2-дихлорэтане добавляли бензальдегид (748 мг, 7,04 ммоль) и триэтиламин (0,51 мл, 3,7 ммоль). Смесь нагревали до температуры дефлегмации в течение 2 ч, охлаждали до комнатной температуры и добавляли триацетоксиборгидрид натрия. Реакционную смесь нагревали при температуре дефлегмации в течение еще 18 ч, охлаждали до комнатной температуры, затем переносили в дихлорметан. Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и водой, затем сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. После очистки хроматографией на силикагеле (градиент: от 25 до 50% этилацетата в гептане) получили указанное в заголовке соединение в виде золотистого масла. Выход: 734 мг, 2,61 ммоль, 93%. ЖХМС т/ζ 282,2 (М+1). 'Н ЯМР (400 МГц, СССР) δ 7.35-7.39 (т, 4Н), 7.32 (Ьг άά, 1=7.8, 7.2 Гц, 4Н), 7.21-7.26 (т, 2Н), 4.05-4.12 (т, 1Н), 3.79 (ά, 1=13.9 Гц, 2Н), 3.52 (ά, 1=13.9 Гц, 2Н), 2.90-2.99 (т, 1Н), 1.74-1.95 (т, 2Н), 1.52-1.71 (т, 3Н), 1.39-1.49 (т, 1Н).

Стадия 2. Синтез транс^^-дибензил-2-[2-(трифторметил)фенокси]циклопентанамина (С11).

В раствор С10(820 мг, 2,91 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) в трубке для работы при высоком давлении добавляли гидрид натрия (60% в масле, 175 мг, 4,37 ммоль). Через 15 мин вводили 1-фтор-2(трифторметил)бензол (1,43 г, 8,74 ммоль), пробирку запаивали, и смесь нагревали до 70°С в течение 18 ч, после чего ее охлаждали до комнатной температуры. Смесь переносили в этилацетат, затем промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. После очистки хроматографией на силикагеле (градиент: от 20 до 40% этилацетата в гептане) получили указанное в заголовке соединение в виде золотистого масла. Выход: 212 мг, 0,498 ммоль, 17%. ЖХМС т/ζ 426,2 (М+1). Ή ЯМР (400 МГц, СССР) δ 7.55 (ά, 1=7.8 Гц, 1Н), 7.41 (άά, 1=8.0, 7.8 Гц, 1Н), 7.34-7.39 (т, 4Н), 7.24-7.30 (т, 4Н), 7.17-7.23 (т, 2Н), 7.03 (ά, 1=8.4 Гц, 1Н), 6.95 (άά, 1=7.6, 7.6 Гц, 1Н), 4.76-4.82 (т, 1Н), 3.68 (АВ квартет, Э_Ав=14.0 Гц, Δν_ΑΒ=41.1 Гц, 4Н), 3.50-3.57 (т, 1Н), 1.85-2.00 (т,2Н), 1.62-1.84 (т,4Н).

Стадия 3. Синтез транс-2-[2-(трифторметил)фенокси]циклопентанамина, гидрохлоридной соли (С12).

Раствор С11 (212 мг, 0,498 ммоль), хлористого водорода (4 н. в 1,4-диоксане, 2 мл) и 10% Р6/С (100 мг) в метаноле (5 мл) гидрировали при 50 фунт/кв.дюйм (450 кПа) в шейкере Парра при 50°С. Через 3 ч реакционную смесь фильтровали через СеШе и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде темного остатка. Выход: 156 мг, количественный. ЖХМС т/ζ 246,2 (М+1).

Стадия 4. Синтез транс-^(2-хлорэтил)-2-[2-(трифторметил)фенокси]циклопентанамина, гидрохлоридной соли (С13).

В раствор С12 (130 мг, 0,463 ммоль), триэтиламина (0,097 мл, 0,695 ммоль) и триацетоксиборгидрида натрия (238 мг, 1,06 ммоль) в метаноле (5 мл) добавляли хлорацетальдегид (55%-ный раствор в воде, 0,071 мл, 0,60 ммоль). Через 3 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток переносили в дихлорметан и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и водой. Органический слой сушили над сульфатом магния и фильтровали. В фильтрат добавляли хлористый водород (2 н. раствор в диэтиловом эфире, 2 мл), и смесь концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-коричневого твердого вещества. Это вещество переносили на следующую стадию без дополнительной очистки. Выход: 111 мг, 0,323 ммоль, 70%. ЖХМС т/ζ 308,1 (М+1).

- 26 026668

Стадия 5. Синтез 7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-{транс-2-[2-(трифторметил)фенокси]циклопентил} -3,4-дигидро-2Н-пиридо [ 1,2-а]пиразин-1,6-диона (2).

В раствор Р1 (80 мг, 0,27 ммоль) и С13 (110 мг, 0,32 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли Ν,Νдиизопропилэтиламин (0,19 мл, 1,07 ммоль) и гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)-КК№.№тетраметилурония (НАТи, 97%, 124 мг, 0,32 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 суток, затем переносили в дополнительную порцию дихлорметана и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и водой. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. После очистки обращенно-фазовой ВЭЖХ (колонка: \Уа1ег$ ХВпДде С18, 5 мкм; подвижная фаза А: 0,03% гидроксида аммония в воде (об./об.); подвижная фаза В: 0,03% гидроксида аммония в ацетонитриле (об./об.); градиент: от 30 до 70% В) получили указанное в заголовке соединение в виде масла. Выход: 3,6 мг, 7,6 мкмоль, 3%. ЖХМС т/ζ 473,3 (М+1). Время удерживания: 2,62 мин (колонка: \Уа1ег$ АИапДк ДС18, 4,6x50 мм, 5 мкм; подвижная фаза А: 0,05% трифторуксусной кислоты в воде (об./об.); подвижная фаза В: 0,05% трифторуксусной кислоты в ацетонитриле (об./об.); градиент: от 5 до 95% В за 4,0 мин, линейный; скорость потока: 2 мл/мин).

Пример 3. 2-{транс-2-[(6,7-Дифторнафталин-1-ил)окси] циклобутил)-7 -(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)3,4-дигидро-2Н-пиридо [ 1,2-а]пиразин-1,6-дион (3)

Стадия 1. Синтез 2-{[цис-2-(бензилокси)циклобутил]амино}этанола (С14).

Раствор 2-(бензилокси)циклобутанона (полученного методом, описанным в Ρ. Βίδβΐ с1 а1., Еиг. 1. Огд. СНет. 1998, 4, 729-733; 2,35 г, 13,3 ммоль) и 2-аминоэтанола (1,63 г, 26,7 ммоль) в дихлорметане (47 мл) обрабатывали уксусной кислотой (0,76 мл, 13,3 ммоль) и триацетоксиборгидридом натрия (5,95 г, 26,7 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Добавляли водный раствор гидроксида натрия (1 н., 100 мл), и смесь экстрагировали дихлорметаном (2x100 мл). Объединенные органические слои промывали водным раствором гидроксида натрия (1 н., 100 мл), сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме с получением продукта в виде бесцветного масла. Выход: 2,9 г, 13 ммоль, 98%. ^!Н ЯМР (400 МГц, СЭС1₃) δ 7.28-7.39 (т, 5Н), 4.51 (АВ квартет, Э_АВ=11.7 Гц, Δν_ΑΒ=61.1 Гц, 2Н), 4.13-4.18 (т, 1Н), 3.54-3.58 (т, 2Н), 3.32-3.39 (т, 1Н), 2.72-2.78 (т, 2Н), 2.5 (ν Ьг 5, 2Н), 2.05-2.14 (т, 1Н), 1.83-1.98 (т, 3Н).

Стадия 2. Синтез 2-[цис-2-(бензилокси)циклобутил]-7-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)-3,4-дигидро2Н-пиридо [ 1,2-а]пиразин-1,6-диона (С15).

Соединение Р1 (2,40 г, 8,00 ммоль) и соединение С14 (2,00 г, 9,04 ммоль) объединяли в дихлорметане (160 мл) и обрабатывали Ν,Ν-диизопропилэтиламином (6,06 мл, 34,8 ммоль) и гексафторфосфатом О-(7-азабензотриазол-1-ил)-КК№А-тетраметилурония (НАТИ, 97%, 7,84 г, 20,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 55 ч. Добавляли воду (200 мл), и смесь экстрагировали дихлорметаном (3x150 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. После очистки хроматографией на силикагеле (градиент: от 50 до 100% [10% 2 н. аммиака в метаноле/90% этилацетата] в этилацетате) получили указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого твердого вещества. Выход: 2,95 г, 7,29 ммоль, 91%. ¹Н ЯМР (400 МГц, СЭС1₃), характеристические пики: δ 8.35 (Д, 1=1.4 Гц, 1Н), 7.52 (Д, 1=7.8 Гц, 1Н), 7.23-7.35 (т, 6Н), 7.18-7.20 (т, 1Н), 5.22-5.29 (т, 1Н), 4.45 (АВ квартет, Д_АВ=11.7 Гц, Δν_ΑΒ=52.2 Гц, 2Н), 4.06-4.18 (т, 2Н), 3.68-3.79 (т, 2Н), 2.46-2.58 (т, 1Н), 2.31 (Д, 1=0.8 Гц, 3Н).

Стадия 3. Синтез 2-[цис-2-гидроксициклобутил]-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-3,4-дигидро-2Нпиридо [1,2-а] пиразин-1,6-диона (С16).

Соединение С15 (2,50 г, 6,18 ммоль) смешивали с дихлорметаном (110 мл), обрабатывали метансульфоновой кислотой (27 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Добавляли водный раствор гидроксида натрия (6 н.) до достижения рН 12, и затем смесь экстрагировали дихлорметаном (3x150 мл, затем 5x50 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. После хроматографии на силикагеле (градиент: от 50 до 100% [20% 2н. аммиака в метаноле/80% этилацетата] в этилацетате) получили указанное в заголовке соединение в виде

- 27 026668 белого твердого вещества. Выход: 1,40 г, 4,45 ммоль, 72%. ¹Н ЯМР (400 МГц, СЭС1₃) δ 8.24 (б, 1=1.2 Гц, 1Н), 7.36 (б, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.15 (б, 1=7.8 Гц, 1Н), 7.03-7.05 (т, 1Н), 4.70-4.78 (т, 2Н), 4.26-4.40 (т, 2Н), 3.99 (ббб, 1=13.4, 6.9, 4.3 Гц, 1Н), 3.68 (ббб, 1=13.3, 7.8, 4.3 Гц, 1Н), 2.54-2.65 (т, 1Н), 2.26 (б, 1=0.8 Гц, 3Н), 2.20-2.34 (т, 2Н), 1.89-1.99 (т, 1Н).

Стадия 4. Синтез цис-2-[7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-1,6-диоксо-1,3,4,6-тетрагидро-2Нпиридо [1,2-а] пиразин-2-ил] циклобутилметансульфоната (С17).

Метансульфонилхлорид (148 мкл, 1,91 ммоль) добавляли по каплям в имеющий температуру 0°С раствор С16 (150 мг, 0,47 ммоль) и триэтиламина (530 мкл, 3,82 ммоль) в дихлорметане (15 мл), и смесь перемешивали в течение 20 мин. Добавляли воду (50 мл), и смесь экстрагировали дихлорметаном (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества. Выход: 175 мг, 0,45 ммоль, 94%. ЖХМС т/ζ 393,4 (М+1). ^!Н ЯМР (400 МГц, С1)С1_;) δ 8.24 (б, 1=1.2 Гц, 1Н), 7.44 (б, 1=7.8 Гц, 1Н), 7.24 (б, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.13-7.15 (т, 1Н), 5.30-5.35 (т, 1Н), 5.13-5.20 (т, 1Н), 4.47 (ббб, половина ΑΒΧΥ системы, 1=14.3, 7.6, 4.1 Гц, 1Н), 4.37 (ббб, половина ΑΒΧΥ системы, 1=14.4, 7.4, 4.0 Гц, 1Н), 3.96 (ббб, 1=13.3, 7.4, 4.1 Гц, 1Н), 3.74 (ббб, 1=13.2, 7.6, 4.0 Гц, 1Н), 2.99 (5, 3Н), 2.66-2.77 (т, 1Н), 2.29 (б, 1=1.0 Гц, 3Н), 2.24-2.50 (т, 3Н).

Стадия 5. Синтез 2-{транс-2-[(6,7-дифторнафталин-1-ил)окси]циклобутил}-7-(4-метил-1Нимидазол-1 -ил)-3,4-дигидро-2Н-пиридо [ 1,2-а]пиразин-1,6-диона (3).

Смесь С17 (20 мг, 51 мкмоль), 6,7-дифторнафталин-1-ола (9,2 мг, 51 мкмоль) и карбоната калия (35,6 мг, 255 мкмоль) в диметилсульфоксиде (1,0 мл) нагревали до 100°С в течение 3 ч, фильтровали и очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ (колонка: \Уа1сг5 ХВпбде С18, 5 мкм; подвижная фаза А: 0,03% гидроксида аммония в воде (об./об.); подвижная фаза В: 0,03% гидроксида аммония в ацетонитриле (об./об.); градиент: от 20 до 70% В) ЖХМС т/ζ 477,0 (М+1). Время удерживания: 2,58 мин (колонка: \Уа1ег8 Абаийз бС18, 4,6x50 мм, 5 мкм; подвижная фаза А: 0,05% трифторуксусной кислоты в воде (об./об.); подвижная фаза В: 0,05% трифторуксусной кислоты в ацетонитриле (об./об.); градиент: от 5 до 95% В за 4,0 мин, линейный; скорость потока: 2 мл/мин).

Пример 4. 2-({3-[4-Хлор-3-(трифторметил)фенил]-4,5-дигидро-1,2-оксазол-5-ил)метил)-7-(4-метил1Н-имидазол-1 -ил)-3,4-дигидро-2Н-пиридо [ 1,2-а]пиразин-1,6-дион (4)

Стадия 1. Синтез 7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-(проп-2-ен-1-ил)-3,4-дигидро-2Н-пиридо[1,2а]пиразин-1,6-диона (С18).

Соединение Р1 (2,02 г, 6,73 ммоль) и 2-(проп-2-ен-1-иламино)этанол (полученный методом, описанным в М. МаИеиса е! а1., и.8. Ра!. Арр1. РиЪ1. 2007, И8 20070060534 Α1 20070315) (681 мг, 6,73 ммоль) объединяли в дихлорметане (40 мл) и Ν,Ν-диизопропилэтиламине (5,86 мл, 33,7 ммоль), и смесь перемешивали до гомогенного состояния. Добавляли гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)Ν,Ν,Ν',Ν-тетраметилурония (НАТИ, 97%, 7,92 г, 20,2 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Добавляли водный раствор гидроксида натрия раствор (1 н.), и смесь экстрагировали три раза 20%-ным раствором изопропанола в хлороформе. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Проводили очистку хроматографией на силикагеле (градиент: от 0 до 20% [2 М ΝΉ₃ в метаноле] в дихлорметане), затем растиранием с этилацетатом. Выход: 718 мг, 2,52 ммоль, 38%. Вторая порция была получена из фильтрата посредством второго растирания. Выход: 221 мг, 0,77 ммоль, 11%. 'Н ЯМР (400 МГц, СЭС1₃) δ 8.28 (б, 1=1.2 Гц, 1Н), 7.47 (б, 1=7.8 Гц, 1Н), 7.29 (б, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.13-7.15 (т, 1Н), 5.83 (бб!, 1=16.8, 10.5, 6.1 Гц, 1Н), 5.28-5.35 (т, 2Н), 4.34-4.38 (т, 2Н), 4.21 (ббб, 1=6.0, 1.4, 1.2 Гц, 2Н), 3.63-3.67 (т, 2Н), 2.30 (б, 1=1.0 Гц, 3Н).

Стадия 2. Синтез (Е)-1-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]-Х-гидроксиметанимина (С19).

В раствор 4-хлор-3-(трифторметил)бензальдегида (93,9 мг, 0,45 ммоль) в тетрагидрофуране (0,9 мл)

- 28 026668 и этаноле (0,9 мл) добавляли гидроксиламин (50% в воде, 0,20 мл), и реакционную смесь выдерживали при комнатной температуре в течение 36 ч. Добавляли метанол (3,0 мл), растворитель удаляли в вакууме, и остаток растирали с толуолом (2х 1 мл) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества. Выход: 101 мг, 0,45 ммоль, 100%.

Стадия 3. Синтез 4-хлор-Х-гидрокси-3-(трифторметил)бензолкарбоксимидоилхлорида (С20).

В раствор С19 (101 мг, 0,45 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (1,05 мл) добавляли Νхлорсукцинимид (0,45М в Ν,Ν-диметилформамиде, 1,05 мл, 0,47 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 60°С в течение 3 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и напрямую использовали на следующей стадии.

Стадия 4. Синтез 2-({3-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]-4,5-дигидро-1,2-оксазол-5-ил}метил)-7-(4метил-1Н-имидазол-1 -ил)-3,4-дигидро-2Н-пиридо [ 1,2-а]пиразин-1,6-диона (4).

Раствор С18 (0,4М в дихлорметане, 0,375 мл, 0,15 ммоль) добавляли в неочищенную реакционную смесь с предыдущей стадии, затем добавляли Ν-метилморфолин (10М в Ν,Ν-диметилформамиде, 0,60 мл, 0,60 ммоль), и реакционную смесь выдерживали при комнатной температуре в течение 66 ч. После удаления растворителей в вакууме остаток растворяли в 1,2-дихлорэтане (5,0 мл) и обрабатывали 50%ным насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (4,0 мл). Водный слой экстрагировали 1,2дихлорэтаном (4,0 мл), и объединенные органические слои концентрировали в вакууме. После очистки обращенно-фазовой жидкостной хроматографией (ВЭЖХ) (колонка: РЬеиотеиех Сетий С18, 5 мкм; подвижная фаза А: 0,1% гидроксида аммония в воде (об./об.); подвижная фаза В: 0,1% гидроксида аммония в метаноле (об./об.); градиент: от 5 до 100% В) получили вещество, которое было определено как указанный 3,5-дизамещенный изомер дигидро-1,2-оксазола на основе ЯМР-экспериментов. Это вещество концентрировали из этилацетата три раза с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. Выход: 5,7 мг, 0,011 ммоль, 7%. ЖХМС т/ζ 505,9 (М+1). 'Н ЯМР (400 МГц, СЭС1₃) δ

8.24 (б, 1=1.2 Гц, 1Н), 7.87 (б, 1=2.2 Гц, 1Н), 7.54-7.64 (т, 2Н), 7.45 (б, 1=7.8 Гц, 1Н), 7.26 (б, 1=8 Гц, 1Н, гипотетический; частично скрыт пиком растворителя), 7.13-7.16 (т, 1Н), 5.11-5.20 (т, 1Н), 4.45 (ббб, 1=14.3, 7.0, 4.1 Гц, 1Н), 4.31 (ббб, 1=14.3, 7.6, 4.3 Гц, 1Н), 3.87-4.04 (т, 3Н), 3.74 (бб, 1=14.4, 6.7 Гц, 1Н), 3.63 (бб, половина АВХ системы, 1=17.5, 10.7 Гц, 1Н), 3.47 (бб, половина АВХ системы, 1=17.6, 7.2 Гц, 1Н), 2.28 (Ъг 5, 3Н).

Пример 5. 2-{цис-2-[4-Фтор-2-(трифторметил)фенокси]циклопентил)-7-(4-метил-1Н-имидазол-1ил)-3,4-дигидро -2Н -пиридо [1,2-а1 пиразин-1,6-дио н (5)

Стадия 1. Синтез транс-2-[(2-гидроксиэтил)амино]циклопентанола (С21).

Смесь 6-оксабицикло[3.1.0]гексана (3,00 г, 35,7 ммоль) и 2-аминоэтанола (2,18 г, 35,7 ммоль) в этаноле (15 мл) перемешивали при 80°С в запаянной трубке в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. После очистки хроматографией на силикагеле (элюент: метанол в дихлорметане) получили указанное в заголовке соединение. Выход: 1,6 г, 11 ммоль, 31%. Ή ЯМР (400 МГц, ЪМ8О-б₆) δ 4.43-4.64 (Ъг т, 2Н), 3.68-3.75 (т, 1Н), 3.44 (ΐ, 1=5.6 Гц, 2Н), 2.712.77 (т, 1Н), 2.58-2.63 (т, 2Н), 1.73-1.89 (т, 2Н), 1.47-1.64 (т, 2Н), 1.34-1.44 (т, 1Н), 1.17-1.28 (т, 1Н).

Стадия 2. Синтез 2-[транс-2-гидроксициклопентил]-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-3,4-дигидро-2Нпиридо [1,2-а] пиразин-1,6-диона (С22).

Реакцию С21 с Р1 проводили согласно общей методике, описанной для синтеза соединения 1 в примере 1. Когда по результатам тонкослойной хроматографии реакция закончилась, реакционную смесь разбавляли водой. Водный слой экстрагировали три раза 5%-ным метанолом в дихлорметане, и объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. После хроматографии на силикагеле (элюент:метанол в дихлорметане) и растирания с этилацетатом получили указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества. Выход: 340 мг, 1,04 ммоль, 22%. ЖХМС т/ζ 329,0 (М+1). ' Н ЯМР (300 МГц, ЪМ8О-б₆) δ 8.27 (5, 1Н), 7.80 (б, 1=7.3 Гц, 1Н), 7.42 (5, 1Н), 7.08 (б, 1=7.3 Гц, 1Н), 4.85-4.98 (Ъг т, 1Н), 4.44-4.60 (т, 1Н), 4.03-4.36 (т, 3Н), 3.59-3.68 (т, 2Н), 2.15 (5, 3Н), 1.42-1.96 (т, 6Н).

Стадия 3. Синтез 2-{цис-2-[4-фтор-2-(трифторметил)фенокси]циклопентил}-7-(4-метил-1Н- 29 026668 имидазол-1 -ил)-3,4-дигидро-2Н-пиридо [ 1,2-а]пиразин-1,6-диона (5).

Трифенилфосфин (12,2 мг, 0,046 ммоль) добавляли в раствор С22 (11 мг, 0,033 ммоль) и 4-фтор-2(трифторметил)фенола (7,4 мг, 0,041 ммоль) в тетрагидрофуране (0,5 мл). Реакционную смесь обрабатывали раствором диизопропилазодикарбоксилата (94%, 0,015 мл, 0,071 ммоль) в тетрагидрофуране и нагревали при 50°С в течение 18 ч, затем при 90°С в течение 4 ч. Снова добавляли те же количества трифенилфосфина и диизопропилазодикарбоксилата, и нагревание продолжали при 90°С в течение еще 4 суток. Смесь концентрировали в вакууме. После очистки обращенно-фазовой ВЭЖХ (колонка: \Уа1ег5 ХВпбде С18, 5 мкм; подвижная фаза А: 0,03% гидроксида аммония в воде (об./об.); подвижная фаза В: 0,03% гидроксида аммония в ацетонитриле (об./об.); градиент: от 40 до 100% В) получили указанное в заголовке соединение. Выход: 2,8 мг, 5,7 мкмоль, 17%. ЖХМС т/ζ 491,1 (М+1). Время удерживания: 2,32 мин (колонка: \Уа1ег5 АИапИк бС18, 4,6x50 мм, 5 мкм; подвижная фаза А: 0,05% трифторуксусной кислоты в воде (об./об.); подвижная фаза В: 0,05% трифторуксусной кислоты в ацетонитриле (об./об.); градиент: от 5 до 95% В за 4,0 мин, линейный; скорость потока: 2 мл/мин).

Пример 6. 7-(4-Метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-(((2§,3§,5К)-3-метил-5-[4-(трифторметил)фенил]тетрагидрофуран-2-ил)метил)-3,4-дигидро-2Н-пиридо [ 1,2-а]пиразин-1,6-дион (6)

Стадия 1. Синтез (5§)-5-({[трет-бутил(дифенил)силил]окси}метил)фуран-2(5Н)-она (С23).

Имидазол (1,22 г, 17,6 ммоль) и трет-бутил(дифенил)силилхлорид (3,95 мл, 15,4 ммоль) добавляли в раствор (5§)-5-(гидроксиметил)фуран-2(5Н)-она (1,60 г, 14,0 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (50 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Ее затем распределяли между трет-бутил-метиловым эфиром и водой. Органический слой промывали дважды водой, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. После хроматографии на силикагеле (градиент: от 5 до 30% этилацетата в гептане) получили продукт в виде белого твердого вещества. Выход: 5,20 г, количественный. Ή ЯМР (400 МГц, СИС1₃) δ 7.63-7.66 (т, 4Н), 7.38-7.49 (т, 7Н), 6.19 (бб, 1=5.7, 2.0 Гц, 1Н), 5.06-5.10 (т, 1Н), 3.93 (бб, половина АВХ системы, 6=10.9, 4.5 Гц, 1Н), 3.88 (бб, половина АВХ системы, 1=10.8, 5.0 Гц, 1Н), 1.05 (8, 9Н).

Стадия 2. Синтез (4§,5§)-5-({[трет-бутил(дифенил)силил]окси}метил)-4-метилдигидрофуран-2(3Н)она (С24).

Бромид меди(1)-диметилсульфидный комплекс (99%, 3,65 г, 17,6 ммоль) суспендировали в диэтиловом эфире (25 мл) и охлаждали до 0°С. После добавления по каплям метиллития (1,6М раствор в диэтиловом эфире, 22,0 мл, 35,2 ммоль) реакционную смесь охлаждали до -25°С. Раствор С23 (3,10 г, 8,79 ммоль) в диэтиловом эфире (20 мл) добавляли с такой скоростью, чтобы температура реакционной смеси оставалась ниже -20°С. Через 30 мин реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония (50 мл) и нагревали до комнатной температуры. Смесь экстрагировали диэтиловым эфиром, и объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением продукта в виде густого масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Выход: 3,20 г, 8,68 ммоль, 99%. 'Н ЯМР (400 МГц, СИС1₃) δ 7.657.69 (т, 4Н), 7.38-7.48 (т, 6Н), 4.09-4.13 (т, 1Н), 3.87 (бб, половина АВХ системы, 1=11.5, 3.3 Гц, 1Н),

- 30 026668

3.73 (ББ, половина АВХ системы, 1=11.5, 3.5 Гц, 1Н), 2.83 (ББ, 1=17.6, 8.8 Гц, 1Н), 2.53-2.64 (т, 1Η), 2.18 (ББ, 1=17.4, 7.0 Гц, 1Н), 1.14 (Б, 1=7.0 Гц, 3Н), 1.06 (к, 9Η).

Стадия 3. Синтез (4δ,5δ)-5-({[трет-бутил(дифенил)силил]окси}метил)-4-метил-2-[4-(трифторметил)фенил]тетрагидрофуран-2-ола (С25).

Тонкоизмельченный хлорид церия (95%, 6,98 г, 26,9 ммоль) нагревали при 135°С в глубоком вакууме в течение 2 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. К этому веществу добавляли раствор С24 (3,20 г, 8,68 ммоль) в тетрагидрофуране (40 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч и затем охлаждали до внутренней температуры -45°С. Бромид [4-(трифторметил)фенил]магния (0,48М раствор в тетрагидрофуране, 54,3 мл, 26,1 ммоль) добавляли со скоростью, обеспечивающей поддерживание температуры реакционной смеси ниже -40°С, и перемешивание продолжали в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония (30 мл) и фильтровали через Се1Пе. Фильтрат экстрагировали трет-бутил-метиловым эфиром, и объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Продукт, полученный в виде масла, использовали без дополнительной очистки. Выход: 4,4 г, 8,6 ммоль, 99%.

Стадия 4. Синтез трет-бутил({^^,5К)-3-метил-5-[4-(трифторметил)фенил]тетрагидрофуран-2ил}метокси)дифенилсилана (С26).

Соединение С25 (4,4 г, 8,6 ммоль) растворяли в дихлорметане (50 мл) и охлаждали до -78°С. Добавляли триэтилсилан (98%, 6,97 мл, 42,8 ммоль), затем по каплям добавляли диэтилэфират трифторида бора (98%, 5,50 мл, 42,7 ммоль). После 1 ч при -78°С реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, нагревали до комнатной температуры и экстрагировали трет-бутилметиловым эфиром. Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали, объединяли с продуктом идентичной реакции, проведенной с использованием 2,5 г (4,9 ммоль) С25, и концентрировали в вакууме. После двух хроматографических очисток на силикагеле [1) градиент: от 0 до 2,5% этилацетата в гептане; 2) элюент: 1% этилацетата в гептане] получили продукт (изомер, элюировавшийся вторым из колонки) в виде масла. Выход: 1,19 г, 2,39 ммоль, 18%. Указанная относительная стереохимия была определена на основе ¹Н ЯМР-исследований, проведенных на продукте следующей стадии. Продуктам родственных реакций (смотри ниже) была присвоена соответствующая стереохимия. ^!Н ЯМР (400 МГц, СИС1₃) δ 7.70-7.75 (т, 4Η), 7.51 (к, 4Η), 7.36-7.48 (т, 6Н), 5.10 (ББ, 1=7.0, 6.8 Гц, 1Н), 3.91 (ББ, половина АВХ системы, 1=10.9, 4.1 Гц, 1Н), 3.80 (ББ, половина АВХ системы, 1=10.9, 4.3 Гц, 1Н), 3.72 (БББ, 1=7.1, 4.1, 4.0 Гц, 1Н), 2.29-2.41 (т, 1Н), 1.97-2.09 (т, 2Н), 1.09 (к, 9Η), 1.07 (Б, 1=6.8 Гц, 3Н).

Стадия 5. Синтез {^^,5К)-3-метил-5-[4-(трифторметил)фенил]тетрагидрофуран-2-ил}метанола (С27).

Фторид тетрабутиламмония (1,0М раствор в тетрагидрофуране, 2,62 мл, 2,62 ммоль) добавляли в раствор С26 (1,19 г, 2,39 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл). После 1 ч при комнатной температуре добавляли трет-бутил-метиловый эфир, и смесь промывали водой, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. После хроматографии на силикагеле (градиент: от 10 до 50% этилацетата в гептане) получили продукт в виде бесцветного масла. Выход: 530 мг, 2,04 ммоль, 85%. Указанная относительная стереохимия была подтверждена ΝΟΕ-исследованиями С27 и его арил-стереоизомера, который был получен таким же способом из элюировавшегося первым изомера предыдущей стадии. ¹Н ЯМР (400 МГц, СИС1₃) δ 7.60 (Ъг Б, 1=8.0 Гц, 2Н), 7.44-7.49 (т, 2Η), 5.09 (ББ, 1=7.2, 7.0 Гц, 1Н), 3.84-3.91 (т, 1Η), 3.67-3.75 (т, 2Η), 2.16-2.27 (т, 1Η), 2.05-2.10 (т, 2Η), 1.90 (Ъг к, 1Η), 1.13 (Б, 1=6.8Гц, 3Н).

Стадия 6. Синтез {^^,5К)-3-метил-5-[4-(трифторметил)фенил]-тетрагидрофуран-2-ил}метилметансульфоната (С28).

Продукт, полученный в виде масла, был получен из С27 согласно общей методике, описанной для синтеза С8 в примере 1. Выход: 689 мг, 2,04 ммоль, 100%. ¹Н ЯМР (400 МГц, СИС1₃) δ 7.61 (Ъг Б, 1=8.1 Гц, 2Н), 7.45-7.49 (т, 2Η), 5.13 (Ъг ББ, 1=7.1, 6.9 Гц, 1Н), 4.43 (ББ, половина АВХ системы, 1=11.0, 3.4 Гц, 1Н), 4.37 (ББ, половина АВХ системы, 1=11.0, 5.6 Гц, 1Н), 3.90 (БББ, 1=7.2, 5.6, 3.3 Гц, 1Η), 3.07 (к, 3Н), 2.18-2.30 (т, 1Η), 2.07-2.12 (т, 2Η), 1.17 (Б, 1=6.8 Гц, 3Н).

Стадия 7. Синтез 2-[({^^,5К)-3-метил-5-[4-(трифторметил)фенил]тетрагидрофуран-2ил}метил)амино]этанола (С29).

Соединение С28 (689 мг, 2,04 ммоль) объединяли с 2-аминоэтанолом (96%, 2 мл, 30 ммоль) и нагревали до 85°С в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь распределяли между трет-бутил-метиловым эфиром и водой (10 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением продукта в виде густого масла. Выход: 618 мг, 2,04 ммоль, 100%. ЖХМС т/ζ 304,2 [М+Н+]. ^!Н ЯМР (400 МГц, СИС1₃) δ 7.59 (Ъг Б, 1=8 Гц, 2Н), 7.42-7.47 (т, 2Н), 5.05 (Ъг ББ, 1=6.8, 6.6 Гц, 1Η), 3.69-3.75 (т, 1Η), 3.67 (1, 1=5.3 Гц, 2Η), 2.79-2.94 (т, 4Η), 2.01-2.12 (т, 3Н), 1.11 (Б, 1=6.2 Гц, 3Н).

Стадия 8. Синтез 7-(4-метил-1Η-имидазол-1-ил)-2-({(2δ,3δ,5К)-3-метил-5-[4-(трифторметил)фенил]тетрагидрофуран-2-ил}метил)-3,4-дигидро-2Η-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-диона (6).

- 31 026668

В раствор Р2 (514 мг, 2,01 ммоль) и С29 (б10 мг, 2,01 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (1,23 мл, 7,0б ммоль) и гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметилурония (НАТИ, 99%, 1,78 г, 4,б3 ммоль). Реакционную смесь нагревали при температуре дефлегмации в течение 2 ч, затем разбавляли дополнительным количеством дихлорметана и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (градиент: от 0 до 5% [примерно 0,7М раствор аммиака в метаноле] в этилацетате). Не совсем белую пену, полученную из колонки, обрабатывали этилацетатом, и после стояния образовался осадок. Этот осадок выделяли фильтрованием и промывали небольшими количествами этилацетата и трет-бутил-метилового эфира с получением продукта в виде белого твердого вещества. Выход: 243 мг, 0,499 ммоль, 25%. ЖХМС т/ζ 487,3 [М+Н+]. ¹Н ЯМР (400 МГц, СПС1₃) δ 8.33 (ά, 1=1.3 Гц, 1Н), 7.б2 (Ьг ά, 1=8.1 Гц, 2Н), 7.49 (ά, 1=7.7 Гц, 1Н), 7.43 (Ьг ά, 1=8 Гц, 2Н), 7.29 (ά, 1=7.7 Гц, 1Н), 7.15-7.17 (т, 1Н), 5.04 (Ьг άά, 1=7,7 Гц, 1Н), 4.40 (άάά, половина ΑΒΧΥ системы, 1=14.2, 7.2, 4.2 Гц, 1Н), 4.30 (άάά, половина ΑΒΧΥ системы, 1=14.2, 7.7, 4.2 Гц, 1Н), 4.22 (άά, 1=14.0, 2.5 Гц, 1Н), 3.99 (άάά, 1=13.5, 7.9, 4.2 Гц, 1Н), 3.79-3.87 (т, 2Н), 3.4б (άά, 1=14.0, 8.0 Гц, 1Н), 2.32 (ά, 1=1.0 Гц, 3Н), 2.0б-2.11 (т, 3Н), 1.19-1.22 (т, 3Н).

Пример 7. 2-({(28,4К,58)-4-Фтор-5-[4-(трифторметил)фенил]тетрагидрофуран-2-ил)метил)-7-(4метил-1Н-имидазол-1 -ил)-3,4-дигидро-2Н-пиридо [ 1,2-а]пиразин-1,б-дион (7)

Стадия 1. Синтез (58)-5-({[трет-бутил(дифенил)силил]окси}метил)дигидрофуран-2(3Н)-она (С30).

(58)-5-(Гидроксиметил)дигидрофуран-2(3Н)-он превращали в продукт согласно общей методике, описанной для синтеза С23 в примере б. В этом случае неочищенный продукт подвергали перекристаллизации из гексанов, и продукт получили в виде белого твердого вещества. Выход: 10,б г, 29,9 ммоль, 5б%. ^!Н ЯМР (400 МГц, СПС1₃) δ 7.б5-7.б9 (т, 4Н), 7.38-7.48 (т, бН), 4.58-4.б4 (т, 1Н), 3.89 (άά, половина АВХ системы, 1=11.3, 3.3 Гц, 1Н), 3.70 (άά, половина АВХ системы, 1=11.3, 3.3 Гц, 1Н), 2.б9 (άάά, половина ΑΒΧΥ системы, 1=17.7, 10.2, 7.1 Гц, 1Н), 2.52 (άάά, половина ΑΒΧΥ системы, 1=17.8, 10.0, б.б Гц, 1Н), 2.18-2.35 (т,2Н), 1.07 (5, 9Н).

Стадия 2. Синтез (3К,58)-5-({[трет-бутил(дифенил)силил]окси}метил)-3-фтордигидрофуран-2(3Н)она (С31).

Раствор С30 (5,00 г, 14,1 ммоль) и ^фтор-Ы-(фенилсульфонил)бензолсульфонамида (4,45 г, 14,1 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) охлаждали до -78°С. По каплям добавляли бис(триметилсилил)амид лития (1,0М раствор в тетрагидрофуране, 14,1 мл, 14,1 ммоль) в течение 15 мин, и реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония (15 мл), нагревали до комнатной температуры и распределяли между трет-бутилметиловым эфиром и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. После очистки хроматографией на силикагеле (градиент: от 5 до 30% этилацетата в гептане), перекристаллизации из гексанов получили продукт в виде белого твердого вещества. Выход: 1,б4 г, 4,40 ммоль, 31%. ¹Н ЯМР (400 МГц, СПС1₃) δ 7.б1-7.бб (т, 4Н), 7.39-7.50 (т, бН), 5.50 (άάά, 1=52.7, 8.б, 7.б Гц, 1Н), 4.б9-4.74 (т, 1Н), 3.93 (άάά, 1=11.б, 2.2, 2.2 Гц, 1Н), 3.б2 (άά, 1=11.5, 2.0 Гц, 1Н), 2.71 (άάάά, 1=13.б, 9.4, 8.б, 2.4 Гц, 1Н),

- 32 026668

2.55 (бббб, 1=27.7, 13.6, 8.8, 7.7 Гц, 1Н), 1.06 (к, 9Н).

Стадия 3. Синтез (3Р,5§)-5-({[трет-бутил(дифенил)силил]окси}метил)-3-фтор-2-[4-(трифторметил)фенил]тетрагидрофуран-2-ола (С32).

Соединение С31 превращали в продукт согласно общей методике, описанной для синтеза С25 в примере 6. Продукт, полученный в виде масла, прямо переносили на следующую стадию. Выход: 2,20 г,

4.24 ммоль, 99%.

Стадия 4. Синтез трет-бутил-({(2§,4Р,5§)-4-фтор-5-[4-(трифторметил)фенил]тетрагидрофуран-2ил}метокси)дифенилсилана (С33).

Продукт получали из С32 по общей методике, описанной для синтеза С26 в примере 6. В этом случае очистку проводили хроматографией на силикагеле (градиент: от 0 до 5% этилацетата в гептане). Выход: 890 мг, 1,77 ммоль, 42%. Указанная относительная стереохимия согласуется с ΝΟΕ-исследованиями продукта. ^!Н ЯМР (400 МГц, СОС1_;) δ 7.69-7.74 (т, 4Н), 7.58-7.62 (т, 2Н), 7.53 (Ьг б, половина Ьг АВ квартета, 1=8 Гц, 2Н), 7.37-7.49 (т, 6Н), 5.22 (Ьг б, 1=26.6 Гц, 1Н), 4.93-5.11 (т, 1Н), 4.43-4.50 (т, 1Н), 4.10 (бб, 6=11.4, 3.2 Гц, 1Н), 3.84 (бб, 1=11.3, 3.5 Гц, 1Н), 2.08-2.32 (т, 2Н), 1.11 (к, 9Н).

Стадия 5. Синтез {(2§,4Р,5§)-4-фтор-5-[4-(трифторметил)фенил]тетрагидрофуран-2-ил}метанола (С34).

Продукт, полученный в виде густого масла, которое медленно затвердевало, был получен из С33 согласно общей методике, описанной для синтеза С27 в примере 6. Выход: 392 мг, 1,48 ммоль, 84%. Указанная относительная стереохимия согласуется с ΝΟΕ-исследованиями этого образца. 'Н ЯМР (400 МГц, СОСЪ) δ 7.64 (Ьг б, 1=8 Гц, 2Н), 7.52 (Ьг б, 1=8 Гц, 2Н), 5.19 (Ьг б, 1=26.8 Гц, 1Н), 5.04 (бббб, 1=55.0, 5.1, 1.8, 1.6 Гц, 1Н), 4.44-4.51 (т, 1Н), 4.03 (бб, 1=12.0, 2.8 Гц, 1Н), 3.77 (бб, 1=12.0, 4.8 Гц, 1Н), 2.00-2.25 (т, 2Н), 1.81 (Ьг к, 1Н).

Стадия 6. Синтез {(2§,4Р,5§)-4-фтор-5-[4-(трифторметил)фенил]тетрагидрофуран-2-ил}метил метансульфоната (С35).

Продукт, полученный в виде густого масла, которое медленно затвердевало, был получен из С34 по общей методике, описанной для синтеза С8 в примере 1. Выход: 505 мг, 1,48 ммоль, 100%. ¹Н ЯМР (400 МГц, СОС1_;) δ 7.65 (Ьг б, 1=8 Гц, 2Н), 7.52 (Ьг б, 1=8 Гц, 2Н), 5.25 (Ьг б, 1=26.6 Гц, 1Н), 4.98-5.15 (т, 1Н), 4.60-4.67 (т, 1Н), 4.57 (бб, половина АВХ системы, 1=11.3, 2.9 Гц, 1Н), 4.45 (бб, половина АВХ системы, 1=11.3, 4.9 Гц, 1Н), 3.10 (к, 3Н), 2.30 (бббб, 1=19.9, 14.1, 5.2, 1.2 Гц, 1Н), 2.04 (бббб, 1=36.8, 14.1, 10.7, 5.0 Гц, 1Н).

Стадия 7. Синтез 2-[({(2§,4Р,5§)-4-фтор-5-[4-(трифторметил)фенил]тетрагидрофуран-2ил}метил)амино]этанола (С36).

Продукт, полученный в виде масла, был получен из С35 по общей методике, описанной для синтеза С29 в примере 6. Выход: 454 мг, 1,48 ммоль, 100%. ЖХМС т/ζ 308,1 [М+Н+]. ^!Н ЯМР (400 МГц, СОС1_;) δ 7.63 (Ьг б, 1=8 Гц, 2Н), 7.49 (Ьгб, 1=8 Гц, 2Н), 5.16 (Ьг б, 1=27.3 Гц, 1Н), 4.93-5.10 (т, 1Н), 4.44-4.52 (т, 1Н), 3.69 (бб, 1=5.7, 4.9 Гц, 2Н), 3.01 (бб, половина АВХ системы, 1=12.5, 3.5 Гц, 1Н), 2.84-2.96 (т, 3Н),

2.24 (бббб, 1=21.1, 14.1, 5.0, 1.2 Гц, 1Н), 1.90 (бббб, 1=37.1, 14.0, 10.8, 5.3 Гц, 1Н).

Стадия 8. Синтез 2-({(2§,4Р,5§)-4-фтор-5-[4-(трифторметил)фенил]тетрагидрофуран-2-ил}метил)-7(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)-3,4-дигидро-2Н-пиридо [ 1,2-а]пиразин-1,6-диона (7).

Соединение С36 превращали в продукт общим способом, описанным для синтеза 6 в пример 6. Продукт был получен в виде твердого вещества. Выход: 50 мг, 0,10 ммоль, 7%. ЖХМС т/ζ 491,3 [М+Н+]. ¹Н ЯМР (400 МГц, СОС1_;) δ 8.39 (Ьг к, 1Н), 7.67 (Ьг б, 1=8 Гц, 2Н), 7.51 (б, 1=7.8 Гц, 1Н), 7.48 (Ьг б, 1=8 Гц, 2Н), 7.31 (б, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.16-7.18 (т, 1Н), 5.17 (Ьг б, 1=27.3 Гц, 1Н), 5.04 (Ьг бб, 1=55,5 Гц, 1Н), 4.574.65 (т, 1Н), 4.32-4.47 (т, 2Н), 4.30 (бб, 1=14.2, 2.7 Гц, 1Н), 4.02 (ббб, 1=13.5, 7.6, 4.1 Гц, 1Н), 3.85 (ббб, 1=13.5, 7.2, 4.1 Гц, 1Н), 3.53 (бб, 1=14.1, 8.2 Гц, 1Н), 2.33 (б, 1=1.0 Гц, 3Н), 2.32-2.43 (т, 1Н), 1.77-1.95 (т, 1Н).

Пример 8. 7-(4-Метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-[(1§)-1-{(2§,5Р)-5-[4-(трифторметил)фенил]тетрагидрофуран-2-ил)этил] -3,4-дигидро-2Н-пиридо [ 1,2-а]пиразин-1,6-дион (8)

- 33 026668

Стадия 1. Синтез (28,38)-2-(дибензиламино)гекс-5-ин-3-ола (С38).

п-Бутиллитий (2,5М раствор в гексанах, 131 мл, 328 ммоль) добавляли по каплям в течение приблизительно 9 мин в имеющий температуру -70°С раствор этинил(триметил)силана (46,3 мл, 328 ммоль) в тетрагидрофуране (1 л), и реакционную смесь перемешивали при -70°С в течение 30 мин. Добавляли раствор (18)-Н,Ы-дибензил-1-[(2К)-оксиран-2-ил]этанамина (С37, см. 1. Ваг1иепда е! а1., 1. Огд. СНет. 1995, 60, 6696-6699) (79,6 г, 298 ммоль) в тетрагидрофуране (250 мл). Реакционную смесь, которая нагревалась при добавлении, снова охлаждали до приблизительно -65°С и добавляли диэтилэфират трифторида бора (37,6 мл, 298 ммоль). Реакционную смесь затем перемешивали в течение 1,5 ч при -70°С. Добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония (200 мл), и смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, и погашенный водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в метаноле (500 мл), обрабатывали карбонатом калия (206 г, 1,49 моль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. После фильтрования через СеШе и промывки этилацетатом неочищенный продукт раствор концентрировали в вакууме, растворяли в диэтиловом эфире (1 л), промывали водой (250 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (75 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. После затравки небольшим образцом твердого продукта добавляли гептан (60 мл), и смесь энергично перемешивали в течение 5 мин, затем фильтровали. Выделенное твердое вещество промывали гептаном (50 мл) с получением продукта в виде бледно-оранжевого твердого вещества. Выход: 37,3 г, 127 ммоль, 43%. ¹Н ЯМР (400 МГц, СБС1₃) δ 7.22-7.36 (т, 10Н), 4.53 (з, 1Н), 3.84 (б, 1=13.1 Гц, 2Н), 3.63 (ббб, 1=9.5, 5.8, 4.0 Гц, 1Н), 3.34 (б, 1=13.3 Гц, 2Н), 2.80 (бф 1=9.4, 6.6 Гц, 1Н), 2.46 (ббб, половина АВХУ системы, 1=17.0, 4.0, 2.6 Гц, 1Н), 2.21 (ббб, половина АВХУ системы, 1=17.0, 6.0, 2.6 Гц, 1Н), 1.86 (бб, 1=2.7, 2.5 Гц, 1Н), 1.07 (б, 1=6.8 Гц, 3Н).

Стадия 2. Синтез (28,38)-2-(дибензиламино)-6-[4-(трифторметил)фенил]-гекс-5-ин-3-ола (С39).

Соединение С38 (25,6 г, 87,2 ммоль) добавляли в смесь 1-бром-4-(трифторметил)бензола (12,2 мл, 87,1 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (5,04 г, 4,36 ммоль) и йодида меди(1) (997 мг, 5,24 ммоль) в триэтиламине (предварительно дегазировали азотом через дисперсионную трубку в течение 20 мин, 250 мл), и реакционную смесь перемешивали при 75°С в течение 1,75 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтровали через СеШе, и фильтр промывали диэтиловым эфиром (300 мл). Фильтрат вливали в насыщенный водный раствор хлорида аммония (250 мл). Водный слой экстрагировали диэтиловым эфиром (250 мл), и объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. К остатку добавляли гептан (150 мл), и смесь снова концентрировали при пониженном давлении. Это вещество объединяли с соответствующим твердым веществом, полученным в результате аналогичной реакции, проведенной с С38 (25,0 г, 85,2 ммоль), и очищали хроматографией на силикагеле (элюент: 25% этилацетата в гептане). Выделенное твердое вещество (примерно 60 г) подвергали перекристаллизации из гептана (250 мл) с получением продукта в виде красновато-коричневого твердого вещества. Выход: 47,2 г, 108 ммоль, 63%. ¹Н ЯМР (400 МГц, СБС1₃) δ 7.49 (Ьг б, 1=8 Гц, 2Н), 7.20-7.33 (т, 12Н), 4.55 (Ьг з, 1Н), 3.87 (б, 1=13.1 Гц, 2Н), 3.70-3.76 (т, 1Н), 3.36 (б, 1=13.3 Гц, 2Н), 2.93 (бср 1=9.4, 6.7 Гц, 1Н), 2.76 (бб, половина АВХ системы, 1=17.4, 3.9 Гц, 1Н), 2.48 (бб, половина АВХ системы, 1=17.3, 5.0 Гц, 1Н), 1.12 (б, 1=6.7 Гц, 3Н).

Стадия 3. Синтез (18)-М,Ы-дибензил-1-{(28)-5-[4-(трифторметил)фенил]-2,3-дигидрофуран-2ил}этанамина (С40).

Трифторуксусную кислоту (18 мл, 230 ммоль) и ди-ц-хлордихлорбис(этилен)диплатину(П) (97%, 3,76 г, 6,20 ммоль) добавляли в раствор С39 (49,4 г, 113 ммоль) в дихлорметане (80 мл). После 1,5 ч при

- 34 026668 комнатной температуре реакционную смесь вливали в водный раствор гидроксида натрия (0,5М, 500 мл), и водный слой экстрагировали дихлорметаном (250 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток объединяли с неочищенным продуктом аналогичной реакции с использованием С39 (10,0 г, 22,9 ммоль) и быстро очищали на короткой колонке хроматографией на силикагеле (элюент: 2% этилацетата в гептане) с получением продукта в виде светло-оранжевого твердого вещества. Выход: 46,5 г, 106 ммоль, 78%. ¹Н ЯМР (400 МГц, СЭС1₃) δ 7.65 (Ъг АВ квартет, 1_АВ=8.2 Гц, Ау_ав=40.1 Гц, 4Н), 7.40 (Ъг й, 1=8 Гц, 4Н), 7.23-7.28 (т, 4Н), 7.16-7.22 (т, 2Н), 5.46 (йй, 1=2.9, 2.7 Гц, 1Н), 4.80 (ййй, 1=9.8, 9.6, 7.2 Гц, 1Н), 3.95 (й, 1=13.8 Гц, 2Н), 3.63 (й, 1=13.8 Гц, 2Н), 2.96-3.04 (т, 1Н), 2.73 (Ъг йй, 1=9.8, 2.5 Гц, 2Н), 1.18 (й, 1=6.8 Гц, 3Н).

Стадия 4. Синтез (Ш)-1-{^,5Р)-5-[4-(трифторметил)фенил]тетрагидрофуран-2-ил}этанамина (С41).

Гидроксид палладия на углероде (примерно 50% воды, 10 мас.% палладия, 7,1 г, 5 ммоль) добавляли в суспензию С40 (22,0 г, 50,3 ммоль) и формиата аммония (80,2 г, 1,27 моль) в метаноле (500 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение 2,5 ч при комнатной температуре, затем сочетали с аналогичными реакциями на С41 (24,5 г, 56,0 ммоль) и фильтровали через Се1йе, промывая метанолом (1 л). Фильтрат концентрировали в вакууме и обрабатывали водным раствором гидроксида натрия (0,2М, приблизительно 800 мл), поддерживая рН приблизительно 9. Его экстрагировали три раза этилацетатом (0,5, 1 и 0,5 л), и объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением продукта в виде светло-желтого масла. Предполагалось, что гидрирование происходило по менее затрудненной грани; присвоенная стереохимия также была подтверждена значением Κ₅₀, полученным на конечном продукте 8, которое показало, что тетрагидрофурановая группировка несет на себе заместители в цисориентации (см. табл. 1). Выход: 26,3 г, 101 ммоль, 95%. ¹Н ЯМР (400 МГц, СЭС1₃) δ 7.53 (Ъг АВ квартет, .1-,..8 Гц, Ау_ав=50 Гц, 4Н), 4.96 (йй, 1=7.4, 7.0 Гц, 1Н), 3.70-3.77 (т, 1Н), 2.93-3.01 (т, 1Н), 2.33-2.43 (т, 1Н), 2.00-2.10 (т, 1Н), 1.66-1.85 (т, 2Н), 1.12 (й, 1=6.4 Гц, 3Н).

Стадия 5. Синтез 1-(2-гидроксиэтил)-5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-6-оксо-Х-[(Ш)-1-{^,5Р)-5-[4(трифторметил)фенил]тетрагидрофуран-2-ил}этил]-1,6-дигидропиридин-2-карбоксамида (С42).

Бис(триметилалюминий)-1,4-диазабицикло[2.2.2]октановый аддукт (97%, 27,8 г, 105 ммоль) добавляли в раствор С41 (21,0 г, 81,0 ммоль) в тетрагидрофуране (800 мл), и смесь нагревали до 40°С в течение 45 мин. Добавляли соединение Р3 (28 г, 110 ммоль), и реакционную смесь нагревали при температуре дефлегмации в течение 2 ч, затем охлаждали в ледяной бане до приблизительно 5°С. При энергичном перемешивании медленно по каплям добавляли водный раствор соляной кислоты (1н., 75 мл) {Предостережение: газовыделение не начинается немедленно!}, доводя рН до значения 7-8. Добавляли водный раствор гидроксида натрия (1М, 75 мл), и смесь фильтровали через Се1йе, промывая этилацетатом (3x500 мл). Органический слой из фильтрата промывали водным раствором гидроксида натрия (1М, 150 мл), водой (250 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (100 мл), затем сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученную пасту сушили в вакууме при 50°С, затем охлаждали, перемешивали диэтиловым эфиром (300 мл) в течение 20 мин и фильтровали с получением продукта в виде твердого вещества кремового цвета, все еще содержащего приблизительно 13 мас.% диэтилового эфира по результатам ¹Н ЯМР-анализа. Скорректированный выход: 31,0 г, 61,4 ммоль, 76%. Это вещество использовали на следующей стадии. ¹Н ЯМР (400 МГц, СЭС1₃) δ 8.19 (Ъг й, 1=8.8 Гц, 1Н), 7.99 (й, 1=1.2 Гц, 1Н), 7.58 (Ъг АВ квартет, 1_АВ=8.2 Гц, Ау_ав=28.5 Гц, 4Н), 7.17 (й, 1=7.6 Гц, 1Н), 6.98-7.00 (т, 1Н), 6.34 (й, 1=7.6 Гц, 1Н), 5.00 (йй, 1=7.4, 6.6 Гц, 1Н), 4.34-4.41 (т, 1Н), 4.28-4.33 (т, 2Н), 4.06-4.14 (т, 1Н), 3.96-4.03 (т, 1Н), 3.71-3.78 (т, 1Н), 2.38-2.47 (т, 1Н), 2.15-2.23 (т, 1Н), 2.12 (й, 1=1.0 Гц, 3Н), 1.80-1.95 (т, 2Н), 1.35 (й, 1=6.6 Гц, 3Н).

Стадия 6. Синтез 7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-[(Ш)-1-{^,5Р)-5-[4-(трифторметил)фенил]тетрагидрофуран-2-ил}этил]-3,4-дигидро-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-диона (8).

Соединение С42 (с предыдущей стадии; скорректированная масса: 30,9 г, 61,2 ммоль) и триэтиламин (16 мл, 110 ммоль) объединяли в тетрагидрофуране (1 л) и охлаждали в ледяной бане. Метансульфонилхлорид (98%, 8,5 мл, 110 ммоль) добавляли по каплям в течение 3-5 мин, после чего охлаждающую баню удаляли. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 40 мин, затем снова охлаждали в ледяной бане, обрабатывали 1,3,4,6,7,8-гексагидро-2Н-пиримидо[1,2-а]пиримидином (97%, 30,2 г, 210 ммоль) и перемешивали в течение 2,5 ч. Этилацетат (500 мл) добавляли в холодную реакционную смесь, которую впоследствии промывали водой (2x500 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (500 мл), и объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (250 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. После хроматографии на силикагеле (элюенты: этилацетат, затем 5% метанола в этилацетате) получили фракции, содержащие продукт. Эти фракции концентрировали до объема приблизительно 500 мл, и полученную суспензию перемешивали в атмосфере азота в течение 18 ч. После охлаждения до 7°С суспензию фильтровали с получением белого твердого вещества (22 г). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и полученное твердое вещество суспендировали в диэтиловом эфире (70 мл) и выде- 35 026668 ляли фильтрованием. Это вещество подвергали перекристаллизации из этилацетата (60 мл), охлаждали во льду, фильтровали и промывали ледяным этилацетатом с получением твердого вещества кремового цвета (5,5 г). Две партии объединяли и подвергали перекристаллизации из этилацетата (330 мл) с получением продукта в виде белого твердого вещества. Выход: 24,3 г, 49,9 ммоль, 82%. ЖХМС т/ζ 487,3 [М+Н+]. ' Н ЯМР (400 МГц, СОС1₃) δ 8.25 (ά, 1=1.2 Гц, 1Н), 7.58 (Ьг ά, 1=8 Гц, 2Н), 7.47 (ά, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.42 (Ьг ά, 1=8 Гц, 2Н), 7.30 (ά, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.12-7.14 (т, 1Н), 4.92 (άά, 1=7.4, 6.8 Гц, 1Н), 4.82-4.90 (т, 1Н), 4.26-4.39 (т, 2Н), 4.09-4.16 (т, 1Н), 3.79 (άάά, половина ΑΒΧΥ системы, 1=13.3, 7.3, 4.3 Гц, 1Н), 3.67 (άάά, половина ΑΒΧΥ системы, 1=13.3, 7.2, 4.3 Гц, 1Н), 2.37-2.45 (т, 1Н), 2.30 (ά, 1=1.0 Гц, 3Н), 2.15-2.24 (т, 1Н), 1.77-1.91 (т, 2Н), 1.33 (ά, 1=7.0 Гц, 3Н).

Пример 9. 2-[(1§)-1-{(2§,5К)-5-[4-Хлор-2-(трифторметил)фенил]тетрагидрофуран-2-ил)этил]-7-(4метил-1Н-имидазол-1-ил)-3,4-дигидро-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион (9)

Стадия 1. Синтез трет-бутил-[(2§)-4-хлор-3-оксобутан-2-ил]карбамата (С43).

Раствор хлоруксусной кислоты (23,2 г, 246 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл) добавляли в течение 35 мин в имеющий температуру -78°С раствор диизопропиламида лития в тетрагидрофуране (2,05М, 240 мл, 492 ммоль) со скоростью, при которой сохранялась внутренняя температура ниже -65°С. Через 30 мин реакционную смесь быстро переносили в капельную воронку с (сухой лед)-рубашкой и добавляли в течение 5 мин в раствор метил-^(трет-бутоксикарбонил)-Ь-аланината (10,0 г, 49,2 ммоль) в тетрагидрофуране (120 мл). Для этой реакции использовали механическое перемешивание. Смесь перемешивали в течение 30 мин, и за это время реакционная смесь нагревалась до 0°С. Ее охлаждали до -78°С и обрабатывали в течение 10 мин раствором уксусной кислоты (41 мл, 720 ммоль) в тетрагидрофуране (41 мл). В этой точке колбу погружали в ледяную баню, и перемешивание продолжали в течение 1,5 ч, и в это время реакционная смесь нагревалась до 5°С. Добавляли воду (250 мл), затем добавляли диэтиловый эфир (400 мл). Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (150 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением продукта в виде воскообразного светло-желтого твердого вещества. Выход: 9,47 г, 42,7 ммоль, 87%. 'Н ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ 5.11 (Ьг ά, 1=6 Гц, 1Н), 4.484.58 (т, 1Н), 4.28 (АВ квартет, 1_ΑΒ=15.9 Гц, Δν_ΑΒ=8.3 Гц, 2Н), 1.44 (к, 9Н), 1.38 (ά, 1=7.1 Гц, 3Н).

Стадия 2. Синтез трет-бутил-[(2§,3К)-4-хлор-3-гидроксибутан-2-ил]карбамата (С44).

Раствор С43 (16,0 г, 72,2 ммоль) в диэтиловом эфире (100 мл) добавляли в смесь три-третбутоксиалюмогидрида лития (97%, 28,4 г, 108 ммоль) в диэтиловом эфире (500 мл). После 3 ч при комнатной температуре реакционную смесь охлаждали до 0°С, гасили водным раствором соляной кислоты

- 36 026668 (1М, 150 мл) и экстрагировали трет-бутил-метиловым эфиром. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением густого масла, которое перемешивали с метилциклогексаном (45 мл). Полученное твердое вещество выделяли фильтрованием и промывали метилциклогексаном с получением продукта (3,1 г). Фильтрат концентрировали, смешивали с пентаном (25 мл), нагревали до температуры дефлегмации, охлаждали при перемешивании и затравливали твердым продуктом. Полученное вещество фильтровали и промывали пентаном с получением продукта в виде твердого вещества (8,1 г). Суммарный выход: 11,2 г, 50,1 ммоль, 69%. ¹Н ЯМР (400 МГц, СЭСЕ,) δ 4.76 (Ьг я, 1Н), 3.77-3.87 (т, 1Н), 3.69-3.76 (т, 1Н), 3.65 (άά, половина АВХ системы, 1=11.3, 3.9 Гц, 1Н), 3.53 (άά, половина АВХ системы, 1=11.3, 8.0 Гц, 1Н), 2.95 (Ьг я, 1Н), 1.45 (я, 9Н), 1.27 (ά, 1=6.8 Гц, 3Н).

Альтернативная стадия 2. Синтез трет-бутил-[(2§,3К)-4-хлор-3-гидроксибутан-2-ил]карбамата (С44).

0,1М калийфосфатный буфер, 2,0 мМ в хлориде магния получали путем объединения дигидрофосфата калия (9,86 г, 72,4 ммоль), гидрофосфата калия (22,2 г, 127 ммоль) и гексагидрата хлорида магния (0,812 г, 4,0 ммоль) в воде (2 л). рН полученного раствора был равен 7,05. К этому фосфатному буферу (1,8 л) добавляли никотинамидадениндинуклеотид фосфат, тригидрат динатриевой соли (1,9 г, 2,4 ммоль) и фермент кеторедуктазу (С'^е.мя, ККЕО-Р1-Е05) (8 г), и смесь перемешивали в течение 45 мин при 22°С до растворения кеторедуктазы. Добавляли раствор трет-бутил-[(2§)-4-хлор-3-оксобутан-2ил]карбамата (С43) (50,0 г, 226 ммоль) в 2-пропаноле (200 мл), и полученную суспензию перемешивали в течение 46 ч при 30°С в потоке азота (10 мл/мин) из продувочного канала, содержащего 2-пропанол и воду (1:1, 300 мл). В этот момент в реакционную смесь добавляли трет-бутил-метиловый эфир (1 л), который впрыскивали с завихрением в течение 20 мин. Полученную эмульсию фильтровали через диатомитовую землю (200 г), и остаток на фильтре разрыхляли и промывали трет-бутил-метиловым эфиром (3x400 мл). Объединенные органические слои из фильтратов сушили с использованием сульфата натрия (625 г), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта в виде красного масла (50 г). Это вещество смешивали с этилацетатом (80 мл) и обрабатывали обесцвечивающим углеродом (5 г) в течение 10 мин при умеренном нагревании. После фильтрования через Се1Пе раствор концентрировали в вакууме и смешивали с теплыми гексанами (40 мл) при перемешивании. Через 18 ч полученное твердое вещество собирали фильтрованием и промывали пентаном с получением продукта в виде белого порошка (14,14 г). Маточную жидкость концентрировали при пониженном давлении с получением масла (32 г), которое подвергали кристаллизации тем же способом с использованием гексанов (30 мл) с получением дополнительного продукта в виде белого порошка (13,65 г). Суммарный выход: 27,79 г, 124 ммоль, 55%. Ή ЯМР (400 МГц, СОСЕ) δ 4.77 (Ьг я, 1Н), 3.77-3.87 (т, 1Н), 3.69-3.76 (т, 1Н), 3.65 (άά, половина АВХ системы, 1=11.1, 3.9 Гц, 1Н), 3.53 (άά, половина АВХ системы, 1=11.3, 8.0 Гц, 1Н), 3.00 (Ьг я, 1Н), 1.45 (я, 9Н), 1.26 (ά, 1=6.8 Гц, 3Н).

Стадия 3. Синтез (2К,3§)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-1-хлорбутан-2-ил4-нитробензоата (С45).

Раствор С44 (15 г, 67 ммоль) в дихлорметане (400 мл) охлаждали до 0°С и обрабатывали триэтиламином (11,7 мл, 83,9 ммоль) и 4-(диметиламино)пиридином (99%, 827 мг, 6,70 ммоль). Затем добавляли раствор 4-нитробензоилхлорида (15,6 г, 84,1 ммоль) в дихлорметане (100 мл), и реакционную смесь оставляли медленно нагреваться до комнатной температуры в течение 18 ч. Добавляли дихлорметан (500 мл), и раствор промывали водным раствором соляной кислоты (1М, 250 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. После очистки хроматографией на силикагеле (градиент: от 0 до 3% этилацетата в дихлорметане) получили продукт в виде бледно-желтого твердого вещества. Выход: 23 г, 62 ммоль, 92%. Ή ЯМР (400 МГц, СОСЕ) δ 8.24-8.34 (т, 4Н), 5.28-5.33 (т, 1Н), 4.55 (Ьг ά, 1=9 Гц, 1Н), 4.19-4.30 (Ьг т, 1Н), 3.71-3.87 (т, 2Н), 1.38 (Ьгя, 9Н), 1.25 (ά, 1=6.8Гц, 3Н).

Стадия 4. Синтез трет-бутил-{(18)-1-[(2К)-оксиран-2-ил]этил}карбамата (С46).

Водный раствор гидроксида калия (23,9 г 85%-ной чистоты, 362 ммоль, в 160 мл воды) добавляли по каплям в имеющий температуру 0°С раствор С45 (27 г, 72 ммоль) в этаноле (1 л), и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°С. В этот момент ее разбавляли водой (1 л) и экстрагировали трет-бутил-метиловым эфиром (2x500 мл). Объединенные органические слои промывали водным раствором гидроксида натрия (1М, 2x250 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. После хроматографии на силикагеле (градиент: от 5 до 30% этилацетата в гептане) получили продукт в виде бесцветного масла. Выход: 11,9 г, 63,6 ммоль, 88%. ¹Н ЯМР (400 МГц, СОС1₃) δ 4.41 (Ьгя, 1Н), 3.93-4.06 (Ьгт, 1Н), 2.99 (άάά, 1=3.9, 2.5, 2.5 Гц, 1Н), 2.74 (άά, 1=4.7, 4.0 Гц, 1Н), 2.61 (Ьг άά, 1=4.7, 2.7 Гц, 1Н), 1.44 (я, 9Н), 1.27 (ά, 1=6.9 Гц, 3Н).

Стадия 5. Синтез трет-бутил-[(2§,3§)-3-гидрокси-6-(триметилсилил)гекс-5-ин-2-ил]карбамата (С47). н-Бутиллитий (2,5М раствор в гексанах, 39,7 мл, 99 ммоль) добавляли по каплям в имеющий температуру -20°С раствор этинил(триметил)силана (15 мл, 110 ммоль) в толуоле (100 мл) со скоростью, при которой сохраняется температура реакционной смеси ниже -15°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин при этой температуре. Добавляли хлорид диметилалюминия (97%, 1,0М раствор в гекса- 37 026668 нах, 96 мл, 96 ммоль), и колбу с реакционной смесью погружали в ледяную баню на 1 ч, затем нагревали до комнатной температуры в течение 30 мин. После охлаждения реакционной смеси до 0°С добавляли раствор С46 (6,2 г, 33 ммоль) в толуоле (50 мл), и перемешивание продолжали при 0°С в течение 1 ч, после чего реакционную смесь нагревали до комнатной температуры в течение 1 ч и затем охлаждали до 0°С. Добавляли смесь насыщенного водного раствора лимонной кислоты (100 мл) и воды (100 мл), и ледяную баню удаляли. Добавляли трет-бутил-метиловый эфир (500 мл), и смесь перемешивали в течение 15 мин. Органический слой затем промывали водой (100 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением продукта в виде густого масла. Выход: 7,2 г, 25 ммоль, 76%. Ίί ЯМР (400 МГц, С1)С1_;) δ 4.79 (Ъг 5, 1Н), 3.64-3.74 (т, 2Н), 2.48 (бб, половина АВХ системы, 1=16.9, 7.4 Гц, 1Н), 2.43 (бб, половина АВХ системы, 1=16.9, 5.3 Гц, 1Н), 2.36 (Ъг 5, 1Н), 1.45 (5, 9Н), 1.24 (б, 1=6.6 Гц, 3Н), 0.17 (5, 9Н).

Стадия 6. Синтез трет-бутил-[(2§,3§)-3-гидроксигекс-5-ин-2-ил]карбамата (С48).

Карбонат калия (6,97 г, 50,4 ммоль) добавляли в раствор С47 (7,2 г, 25 ммоль) в метаноле (50 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1,5 ч реакционную смесь распределяли между водой (50 мл) и трет-бутил-метиловым эфиром (400 мл). Водный слой экстрагировали трет-бутилметиловым эфиром (100 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением продукта в виде густого масла. Выход: 5,0 г, 23 ммоль, 92%. 'Н ЯМР (400 МГц, СПС1₃) δ 4.76 (Ъг 5, 1Н), 3.67-3.80 (т, 2Н), 2.74 (Ъг 5, 1Н), 2.41-2.44 (т, 2Н), 2.06 (бб, 1=2.7, 2.6 Гц, 1Н), 1.45 (5, 9Н), 1.23 (б, 1=6.8 Гц, 3Н).

Стадия 7. Синтез трет-бутил-{(2§,3§)-6-[4-хлор-2-(трифторметил)фенил]-3-гидроксигекс-5-ин-2ил}карбамата (С49).

Соединение С48 подвергали взаимодействию с 4-хлор-1-йод-2-(трифторметил)бензола общим способом, описанным для синтеза С39 в примере 8, за исключением того, что вместо диэтилового эфира использовали трет-бутил-метиловый эфир, и перекристаллизацию не проводили в этом случае. Продукт был получен в виде густого масла. Выход: 19,2 г, 49,0 ммоль, 100%. 'Н ЯМР (400 МГц, СИС1₃) δ 7.63 (Ъг б, 1=2.0 Гц, 1Н), 7.44-7.52 (т, 2Н), 4.80 (Ъг 5, 1Н), 3.73-3.84 (т, 2Н), 2.63-2.75 (т, 2Н), 1.45 (5, 9Н), 1.27 (Ъг б, 1=6.6 Гц, 3Н).

Стадия 8. Синтез трет-бутил-[(18)-1-{(2§)-5-[4-хлор-2-(трифторметил)фенил]-5-метокситетрагидрофуран-2-ил}этил]карбамата (С50).

Моногидрат паратолуолсульфоновой кислоты (96%, 1,55 г, 7,82 ммоль) и ди-μхлордихлорбис(этилен)диплатину(П) (97%, 545 мг, 0,900 ммоль) добавляли в раствор С49 (33 г, 84 ммоль) и триметилортоформиата (40 мл, 360 ммоль) в метаноле (400 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Вводили дополнительное количество ди-μхлордихлорбис(этилен)диплатины(П) (97%, 500 мг, 0,82 ммоль), и перемешивание продолжали в течение 3 ч. Реакционную смесь вливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (400 мл) и экстрагировали трет-бутил-метиловым эфиром. Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением продукта в виде густого масла, которое прямо использовали в следующей реакции.

Стадия 9. Синтез трет-бутил-[(18)-1-{(2§,5К)-5-[4-хлор-2-(трифторметил)фенил]тетрагидрофуран2-ил}этил]карбамата (С51).

Соединение С50 с предыдущей стадии превращали в продукт общим способом, описанным для синтеза С26 в примере 6. В этом случае погашенную реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. После хроматографии на силикагеле (градиент: от 0 до 10% этилацетата в гептане) получили твердое вещество (41,8 г), которое растворяли в метаноле (50 мл) и обрабатывали водой (примерно 7 мл) до тех пор, пока раствор не стал мутным. После перемешивания в течение 2 ч смесь фильтровали, и выделенное твердое вещество промывали смесью 3:7 метанола и воды с получением продукта в виде твердого вещества (6,9 г). Фильтрат концентрировали до образования осадка. Его выделяли фильтрованием с получением 15 г твердого вещества, которое обрабатывали тем же способом с получением дополнительной порции продукта в виде твердого вещества (9,5 г). Суммарный выход за 2 стадии: 16,4 г, 41,6 ммоль, 50%. ' Н ЯМР (400 МГц, СОС1_;) δ 7.77 (Ъг б, 1=8.4 Гц, 1Н), 7.61 (Ъг б, 1=2.2 Гц, 1Н), 7.53 (Ъг бб, 1=8.6, 2.2 Гц, 1Н), 5.13 (Ъг бб, 1=8, 7 Гц, 1Н), 4.67 (Ъг 5, 1Н), 3.84-3.94 (т, 2Н), 2.32-2.42 (т, 1Н), 2.01-2.11 (т, 1Н), 1.78-1.89 (т, 1Н), 1.58-1.68 (т, 1Н), 1.47 (5, 9Н), 1.26 (б, 1=6.5 Гц, 3Н).

Стадия 10. Синтез (18)-1-{(2§,5К)-5-[4-хлор-2-(трифторметил)фенил]тетрагидрофуран-2ил}этанамина (С52).

Трифторуксусную кислоту (25 мл, 340 ммоль) добавляли в раствор С51 (16,4 г, 41,6 ммоль) в дихлорметане (250 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, затем вливали в водный раствор гидроксида натрия (1, 350 мл). Снова добавляли дихлорметан (500 мл), и водный слой экстрагировали дихлорметаном (2x200 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением продукта в виде коричневого масла. Выход: 12 г, 41 ммоль, 98%. Ή ЯМР (400 МГц, СПС1₃) δ 7.73 (Ъг б, 1=8.4 Гц, 1Н), 7.60 (Ъг б,

- 38 026668

1=2.2 Гц, 1Н), 7.50-7.54 (т, 1Н), 5.17-5.23 (т, 1Н), 3.67-3.74 (т, 1Н), 3.01-3.09 (т, 1Н), 2.35-2.46 (т, 1Н), 1.98-2.09 (т, 1Н), 1.59-1.74 (т,2Н), 1.14(Д, 1=6.5 Гц, 3Н).

Стадия 11. Синтез 0-[(18)-1-{(28,5К)-5-[4-хлор-2-(трифторметил)фенил]тетрагидрофуран-2ил}этил]-1-(2-гидроксиэтил)-5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-2-карбоксамида (С53).

Соединение С52 превращали в продукт общим способом, описанным для синтеза С42 в примере 8, за исключением того, что С53 не перемешивали с диэтиловым эфиром. Продукт был получен в виде не совсем белого твердого вещества. Выход: 21 г, 39 ммоль, 95%. ЖХМС т/ζ 539,3 [М+Н+]. ¹Н ЯМР (400 МГц, СИСЕ) δ 8.12 (Ьг Д, 1=9 Гц, 1Н), 8.00-8.02 (т, 1Н), 7.89 (Ьг Д, 1=8.5 Гц, 1Н), 7.62 (Д, 1=2.2 Гц, 1Н), 7.56 (Ьг ДД, 1=8.5, 2 Гц, 1Н), 7.22 (Д, 1=7.5 Гц, 1Н), 7.00-7.02 (т, 1Н), 6.39 (Д, 1=7.6 Гц, 1Н), 5.22 (Ьг ДД, 1=8, 7 Гц, 1Н), 4.36-4.46 (т, 1Н), 4.27-4.31 (т, 2Н), 3.93-4.07 (т, 2Н), 3.72-3.78 (т, 1Н), 2.40-2.49 (т, 1Н), 2.162.26 (т, 1Н), 2.14 (Д, 1=0.9 Гц, 3Н), 1.7-1.9 (т, 2Н), 1.36 (Д, 1=6.7 Гц, 3Н).

Стадия 12. Синтез 2-[(18)-1-{(28,5К)-5-[4-хлор-2-(трифторметил)фенил]тетрагидрофуран-2ил}этил]-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-3,4-дигидро-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-диона (9).

Соединение С53 превращали в продукт общим способом, описанным для синтеза 8 в примере 8, за исключением очистки. В этом случае после хроматографии на силикагеле (градиент: от 0 до 5% метанола в дихлорметане) вещество, полученное в результате хроматографии, подвергали перекристаллизации из этилацетата с получением продукта. Фильтрат от перекристаллизации концентрировали, растирали с диэтиловым эфиром и подвергали перекристаллизации из этилацетата с получением дополнительной порции продукта. Эти две порции объединяли (25 г), суспендировали в трет-бутил-метиловом эфире (50 мл) и нагревали до 50°С в течение 15 мин. После охлаждения и выделения фильтрованием получили продукт в виде не совсем белого твердого вещества. Выход: 24,7 г, 47,4 ммоль, 72%. ЖХМС т/ζ 521,3 [М+Н+]. ^!Н ЯМР (400 МГц, СПС1₃) δ 8.30 (Ьг 5, 1Н), 7.70 (Ьг Д, 1=8.4 Гц, 1Н), 7.57 (Ьг Д, 1=2.2 Гц, 1Н), 7.52 (ДД, 1=8.3, 2.1 Гц, 1Н), 7.48 (Д, 1=7.8 Гц, 1Н), 7.30 (Д, 1=7.8 Гц, 1Н), 7.12-7.14 (т, 1Н), 5.14-5.20 (т, 1Н), 4.93 (Дд, 1=9.4, 6.8 Гц, 1Н), 4.43 (ДДД, половина ΑΒΧΥ системы, 1=14.1, 7.0, 3.9 Гц, 1Н), 4.26 (ДДД, половина ΑΒΧΥ системы, 1=14.1, 8.0, 4.1 Гц, 1Н), 4.06 (ДДД, 1=9.3, 7.1, 6.6 Гц, 1Н), 3.74 (ДДД, половина ΑΒΧΥ системы, 1=13.4, 8.0, 4.0 Гц, 1Н), 3.66 (ДДД, половина АВХ системы, 1=13.4, 7.1, 4.1 Гц, 1Н), 2.38-2.48 (т, 1Н), 2.31 (Д, 1=1.0 Гц, 3Н), 2.17-2.27 (т, 1Н), 1.70-1.88 (т, 2Н), 1.31 (Д, 1=6.8 Гц, 3Н).

Пример 10. 2-[(18)-1-{(2§,5К)-5-[3,5-Днфтор-4-(трифторметил)фенил]тетрагидрофуран-2-ил)этил]7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-3,4-дигидро-2Н-пиридо [ 1,2-а]пиразин-1,6-дион (10)

Стадия 1. Синтез (2§,38)-2-(дибензиламино)-6-[3,5-дифтор-4-(трифторметил)фенил]гекс-5-ин-3-ола (С54).

Соединение С38 превращали в продукт путем проведения реакции 5-бром-1,3-дифтор-2(трифторметил)бензолом способом, описанным для синтеза С49 в примере 9. Продукт был получен в виде твердого вещества. Выход: 3,10 г, 6,55 ммоль, 96%. ЖХМС т/ζ 474,2 [М+Н+]. ¹Н ЯМР (400 МГц, СПС1₃) δ 7.22-7.35 (т, 10Н), 6.74 (Д, 1=10.2 Гц, 2Н), 4.56 (5, 1Н), 3.86 (Д, 1=13.3 Гц, 2Н), 3.68-3.76 (т, 1Н), 3.34 (Д, 1=13.3 Гц, 2Н), 2.85-2.96 (т, 1Н), 2.79 (ДД, 1=17.4, 3.7 Гц, 1Н), 2.47 (ДД, 1=17.4, 4.3 Гц, 1Н), 1.11 (Д, 1=6.6 Гц, 3Н).

Стадия 2. Синтез (18)-Н0-дибензил-1-{(2§)-5-[3,5-дифтор-4-(трифторметил)фенил]-2,3дигидрофуран-2-ил}этанамина (С55).

Соединение С54 превращали в продукт общим способом, описанным для синтеза С40 в примере 8. В этом случае реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, а не водным раствором гидроксида натрия. Продукт был выделен в виде густого масла. Выход: 1,96 г, 4,14 ммоль, 78%. ЖХМС т/ζ 474,2 [М+Н+]. Ή ЯМР (400 МГц, СПС1₃) δ 7.38 (Ьг Д, Ьа1Г ο£ ΑΒ квартет, 1=7.4 Гц, 4Н), 7.25-7.30 (т, 4Н), 7.15-7.23 (т, 4Н), 5.50-5.53 (т, 1Н), 4.78 (ДДД, 1=9.8, 9.8, 7.0 Гц, 1Н), 3.91 (Д,

- 39 026668

1=14.0 Гц, 2Н), 3.58 (б, 1=13.7 Гц, 2Н), 2.92-3.01 (т, 1Н), 2.68-2.83 (т, 2Н), 1.19 (б, 1=7.0 Гц, 3Н).

Стадия 3. Синтез (18)-1-{(28,5К)-5-[3,5-дифтор-4-(трифторметил)фенил]тетрагидрофуран-2ил}этанамина (С56).

Продукт получали из С55 согласно общей методике, описанной для синтеза С41 в примере 8, за исключением того, что для обработки использовали трет-бутил-метиловый эфир, а не этилацетат. Продукт был получен в виде масла. Выход: 629 мг, 2,10 ммоль, 90%. ¹Н ЯМР (400 МГц, СЭС1₃) δ 7.00 (б, 1=10.2 Гц, 2Н), 4.91 (бб, 1=7.2, 6.8 Гц, 1Н), 3.70-3.77 (т, 1Н), 2.93-3.01 (т, 1Н), 2.34-2.44 (т, 1Н), 1.99-2.09 (т, 1Н), 1.73-1.87 (т, 3Н), 1.61-1.71 (т, 1Н), 1.11 (б, 1=6.6 Гц, 3Н).

Стадия 4. Синтез ^[(13)-1-{(23,5К)-5-[3,5-дифтор-4-(трифторметил)фенил]тетрагидрофуран-2ил}этил] -1 -(2-гидроксиэтил)-5-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-2-карбоксамида (С57).

Для превращения С56 в продукт использовали общий способ, описанный для синтеза С42 в примере 8. В этом случае охлажденную реакционную смесь гасили водным раствором гидроксида натрия (1М, 25 мл), затем экстрагировали три раза этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток растирали с трет-бутилметиловым эфиром с получением продукта в виде белого твердого вещества. Выход: 730 мг, 1,35 ммоль, 65%. ^!Н ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ 8.61 (Ъг б, 1=9 Гц, 1Н), 7.96 (Ъг 5, 1Н), 7.17 (б, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.11 (Ъг б, 1=10.3 Гц, 2Н), 6.98-7.00 (т, 1Н), 6.41 (б, 1=7.4 Гц, 1Н), 4.95 (бб, 1=7.2, 6.6 Гц, 1Н), 4.30-4.46 (т, 3Н), 4.07-4.18 (т, 2Н), 3.94-4.02 (т, 1Н), 2.41-2.50 (т, 1Н), 2.12-2.22 (т, 1Н), 2.08 (Ъг 5, 3Н), 1.74-1.93 (т, 2Н), 1.35 (б, 1=6.6 Гц, 3Н).

Стадия 5. Синтез 1-(2-хлорэтил)-Н-[(18)-1-{(28,5К)-5-[3,5-дифтор-4-(трифторметил)фенил]тетрагидрофуран-2-ил}этил]-5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-2-карбоксамида (С58).

Тионилхлорид (1,0 мл, 14 ммоль) добавляли в имеющую температуру 0°С смесь С57 (1,00 г, 1,85 ммоль) в дихлорметане (20 мл). Ледяную баню удаляли, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем охлаждали до 0°С и гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Водный слой экстрагировали этилацетатом, и объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением продукта в виде липкой желтой пены, которую прямо переносили на следующую стадию. Выход: 1,00 г, 1,79 ммоль, 97%. ЖХМС т/ζ 559,1 [М+Н+].

Стадия 6. Синтез 2-[(18)-1-{(28,5К)-5-[3,5-дифтор-4-(трифторметил)фенил]тетрагидрофуран-2ил}этил]-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-3,4-дигидро-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-диона (10).

Бис(триметилсилил)амид лития (1М раствор в ТНР, 2,24 мл, 2,24 ммоль) добавляли по каплям в имеющий температуру 0°С раствор С58 (с предыдущей стадии, 1,00 г, 1,79 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл), и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин. Ледяную баню удаляли, и перемешивание продолжали в течение 1 ч. После охлаждения до 0°С реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. После хроматографии на силикагеле (градиент: от 0 до 20% метанола в этилацетате) получили бледно-желтую пену (709 мг), которую подвергали перекристаллизации из трет-бутил-метилового эфира с получением продукта в виде белого твердого вещества. Выход (две порции): 404 мг, 0,773 ммоль, 43%. ЖХМС т/ζ 523,3 [М+Н+]. ¹Н ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ 8.30 (Ъг 5, 1Н), 7.49 (б, 1=7.8 Гц, 1Н), 7.34 (б, 1=7.8 Гц, 1Н), 7.13-7.15 (т, 1Н), 6.98 (Ъг б, 1=10.3 Гц, 2Н), 4.81-4.89 (т, 2Н), 4.51 (ббб, 1=14.2, 6.2, 4.1 Гц, 1Н), 4.21 (ббб, 1=14.2, 8.2, 4.1 Гц, 1Н), 4.07-4.14 (т, 1Н), 3.63-3.77 (т, 2Н), 2.38-2.47 (т, 1Н), 2.31 (5, 3Н), 2.17-2.26 (т, 1Н), 1.76-1.92 (т, 2Н), 1.31 (б, 1=6.8 Гц, 3Н).

Примеры 11 и 12. 7-(4-Метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-({(28,5К)-5-метил-5-[4-(трифторметил)фенил]тетрагидрофуран-2-ил)метил)-3,4-дигидро-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион (11) и 7-(4-метил-1Нимидазол-1-ил)-2-({(2К,58)-5-метил-5-[4-(трифторметил)фенил]тетрагидрофуран-2-ил)метил)-3,4дигидро-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион (12)

- 40 026668

Стадия 1. Синтез 2-[4-(трифторметил)фенил]гекс-5-ен-2-ола (С59).

Раствор гекс-5-ен-2-она (1,00 г, 10,2 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) добавляли к бромиду [4(трифторметил)фенил]магния (0,26М раствор в тетрагидрофуране, 50 мл, 13 ммоль) при 0°С. После 15 мин при 0°С реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 18 ч, затем охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония, водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. После очистки хроматографией на силикагеле (градиент: от 10 до 30% этилацетата в гептане) получили продукт в виде темно-золотистого масла. Выход: 1,86 г, 7,61 ммоль, 75%. ¹Н ЯМР неочищенного продукта (400 МГц, СЭС1э), характеристические пики: δ 7.59 (Ьг АВ квартет, Ιαβ=8 Гц, Δυαβ=19 Гц, 4Н), 5.74-5.85 (т, 1Н), 4.93-5.01 (т, 2Н), 1.59 (з, 3Н).

Стадия 2. Синтез {5-метил-5-[4-(трифторметил)фенил]тетрагидрофуран-2-ил}метанола (С60).

3- Хлорпероксибензойную кислоту (70%, 3,73 г, 15,1 ммоль) добавляли в раствор С59 (1,85 г, 7,57 ммоль) в дихлорметане (50 мл). Через 3 ч реакционную смесь промывали 10%-ным водным раствором сульфита натрия, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и водой. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. По данным ¹Н ЯМР этот неочищенный продукт содержал незначительное количество промежуточного эпоксида [характеристические пики эпоксида при 400 МГц, в СЭС1₃: 2.87-2.92 (т, 1Н), 2.75 (άά, 1=4.7, 4.1 Гц, 1Н), 2.45 (άά, 1=4.9, 2.7 Гц, 1Н)]. Этот неочищенный продукт растворяли в дихлорметане (30 мл), обрабатывали моногидратом паратолуолсульфоновой кислоты (142 мг, 0,746 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь затем промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и водой, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. После очистки хроматографией на силикагеле (градиент: от 20 до 40% этилацетата в гептане) получили продукт в виде желтого масла, которое по данным ¹Н ЯМР-анализа состояло из приблизительно 1:1 смеси диастереомеров. Выход: 1,65 г, 6,34 ммоль, 84%. ¹Н ЯМР (400 МГц, СЭС1э), характеристические пики: δ 7.49-7.61 (т, 4Н), [4.29-4.37 (т) и 4.13-4.20 (т), общий 1Н], [3.78 (Ьг άά, 1=11.6, 2.4 Гц) и 3.71 (Ьг άά, 1=11.4, 2.8 Гц), общий 1Н], 3.54-3.64 (т, 1Н), 2.03-2.28 (т, 3Н), 1.55 и 1.53 (2з, общий 3Н).

Стадия 3. Синтез {цис-5-метил-5-[4-(трифторметил)фенил]тетрагидрофуран-2-ил}метил 4метилбензолсульфоната (С61).

4- Метилбензолсульфонилхлорид (98%, 1,60 г, 8,22 ммоль) добавляли в раствор С60 (1,65 г, 6,34 ммоль) и триэтиламина (1,32 мл, 9,47 ммоль) в дихлорметане (25 мл) при 0°С, и реакционную смесь оставляли медленно нагреваться до комнатной температуры по мере таяния льда в бане. Через 18 ч раствор промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и водой. Органический слой концентрировали в вакууме и очищали хроматографией на силикагеле (градиент: от 10 до 40% этилацетата в гептане). Продукт, представляющий собой более полярный изомер, был получен в виде белого твердого вещества. Выход: 830 мг, 2,00 ммоль, 32%. ¹Н ЯМР (400 МГц, СОС1₃) δ 7.79 (Ьг ά, 1=8.4 Гц, 2Н), 7.44 (Ьг ΑΒ квартет, Ιαβ=8.2 Гц, Δυαβ=31.0 Гц, 4Н), 7.34 (Ьг ά, 1=8 Гц, 2Н), 4.37-4.44 (т, 1Н), 4.05 (άά, половина АВХ системы, 1=10.1, 4.4 Гц, 1Н), 4.00 (άά, половина АВХ системы, 1=10.1, 5.8 Гц, 1Н), 2.47 (з, 3Н), 2.082.22 (т, 3Н), 1.62-1.71 (т, 1Н), 1.48 (з, 3Н). Также был получен менее полярный изомер {транс-5-метил5-[4-(трифторметил)фенил]тетрагидрофуран-2-ил}метил 4-метилбензолсульфонат (С62) в виде густой бесцветной смолы (878 мг). ¹Н ЯМР (400 МГц, СЭС1э) δ 7.84 (Ьг ά, 1=8.4 Гц, 2Н), 7.56 (Ьг ά, 1=8.5 Гц, 2Н),

7.44 (Ьг ά, 1=8.5 Гц, 2Н), 7.35-7.39 (т, 2Н), 4.19-4.26 (т, 1Н), 4.06-4.14 (т, 2Н), 2.46 (з, 3Н), 2.16-2.24 (т, 1Н), 2.04-2.12 (т, 1Н), 1.82-1.89 (т, 2Н), 1.47 (з, 3Н). Указанные относительные стереохимии С61 и С62 были присвоены на основе ИОИ-исследований.

Стадия 4. Синтез 2-[({цис-5-метил-5-[4-(трифторметил)фенил]тетрагидрофуран-2-ил}метил)- 41 026668 амино]этанола (Сб3).

Смесь 2-аминоэтанола (85б мг, 14,0 ммоль) и Сб1 (830 мг, 2,00 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) нагревали при 90°С в течение 18 ч, затем охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом и промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением продукта в виде светложелтого масла. Выход: 559 мг, 1,84 ммоль, 92%. ЖХМС т/ζ 304,1 [М+Н+]. ^!Н ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ 7.5б (Ьг АВ квартет, 1_АВ=8.4 Гц, Δν_ΑΒ=15.9 Гц, 4Н), 4.29-4.37 (т, 1Н), 3.б5 (ΐ, 1=5.3 Гц, 2Н), 2.79-2.91 (т, 2Н), 2.74 (ά, 1=5.9 Гц, 2Н), 2.0б-2.25 (т, 3Н), 1.54-1.04 (т, 1Н), 1.52 (5, 3Н).

Стадия 5. Синтез 7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-({(28,5К)-5-метил-5-[4-(трифторметил)фенил]тетрагидрофуран-2-ил}метил)-3,4-дигидро-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,б-диона (11) и 7-(4-метил-1Нимидазол-1-ил)-2-({(2К,58)-5-метил-5-[4-(трифторметил)фенил]тетрагидрофуран-2-ил}метил)-3,4-дигидро-2Н-пиридо [ 1,2-а]пиразин-1,б-диона (12).

Соединение Сб3 превращали в продукты общим способом, описанным для синтеза б в примере б. В этом случае хроматографию на силикагеле проводили с использованием градиента от 0 до 20% метанола в этилацетате. Рацемический продукт разделяли на его энантиомеры посредством суперкритической флюидной хроматографии (колонка: СЫга1се1 О1-Н. 5 мкм; элюент: 4:1 диоксид углерода/метанол, содержащий 0,2% изопропиламина). Первым элюировалось соединение примера 11, полученное в виде твердого вещества. Выход: 47 мг, 97 мкмоль, 5%. ЖХМС т/ζ 487,2 [М+Н+]. ¹Н ЯМР (400 МГц, СЭС1₃) δ 8.23 (ά, 1=1.4 Гц, 1Н), 7.57 (Ьг АВ квартет, 1_АВ=8.2 Гц, Δν^όΛ Гц, 4Н), 7.4б (ά, 1=7.б Гц, 1Н), 7.28 (ά, 1=7.б Гц, 1Н, гипотетический; частично скрыт пиком растворителя), 7.14-7.15 (т, 1Н), 4.39-4.51 (т, 2Н),

4.28 (άάά, половина ΛΒΧΥ системы, 1=14.3, 8.0, 4.1 Нг, 1Н), 4.10 (άά, 1=13.9, 3.1 Нг, 1Н), 4.01 (άάά, 1=13.5, 8.0, 4.1 Н, 1Н), 3.80 (άάά, 1=13.5, 7.2, 4.1 Ш, 1Н), 3.34 (άά, 1=14.0, 8.1 Н, 1Н), 2.30 (ά, 1=1.0 Н, 3Н), 2.17-2.25 (т, 3Н), 1.б3-1.73 (т, 1Н), 1.50 (5, 3Н). Вторым элюировалось соединение примера 12, полученное в виде твердого вещества. Выход: 39 мг, 80 мкмоль, 4%. ЖХМС т/ζ 487,2 [М+Н+]. ¹Н ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ 8.22 (ά, 1=1.2 Гц, 1Н), 7.59-7.б3 (т, 2Н), 7.50-7.54 (т, 2Н), 7.4б (ά, 1=7.б Гц, 1Н), 7.28 (ά, 1=7 Гц, 1Н, гипотетический; частично скрыт пиком растворителя), 7.13-7.15 (т, 1Н), 4.39-4.50 (т, 2Н),

4.28 (άάά, половина ΛΒΧΥ системы, 1=14.2, 7.9, 4.0 Гц, 1Н), 4.10 (άά, 1=13.9, 3.1 Гц, 1Н), 4.01 (άάά, 1=13.5, 7.9, 4.0 Гц, 1Н), 3.80 (άάά, 1=13.5, 7.2, 4.1 Гц, 1Н), 3.33 (άά, 1=14.0, 8.1 Гц, 1Н), 2.29 (ά, 1=1.0 Гц, 3Н), 2.17-2.25 (т, 3Н), 1.б3-1.73 (т, 1Н), 1.50 (5, 3Н). Абсолютная стереохимия этих соединений была определена на основе различия их значений 1С₅₀ (см. табл.1); соединения с конфигурацией (28,5К) по тетрагидрофурановому кольцу обычно являются более эффективными, чем их (2К,58) энантиомеры.

Примеры 13 и 14. 7-(4-Метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-({цис-2-метил-5-[4-(трифторметил)фенил]тетрагидрофуран-2-ил)метил)-3,4-дигидро-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,б-дион, формиатная соль (13) и 7-(4метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-({транс-2-метил-5-[4-(трифторметил)фенил]тетрагидрофуран-2-ил)метил)3,4-дигидро-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,б-дион, формиатная соль (14)

Стадия 1. Синтез метил-5-[4-(трифторметил)фенил]фуран-2-карбоксилата (Сб4). Метил-5-бромфуран-2-карбоксилат (497 мг, 2,42 ммоль) и 4-(трифторметил)фенил]бороновую кислоту (472 мг, 2,48 ммоль) объединяли в 1,4-диоксане (5 мл). Добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (5,0 мл), затем добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (140 мг, 0,121

- 42 026668 ммоль), и реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе при 150°С в течение 20 мин. После разбавления дихлорметаном (20 мл) и водой (20 мл) слои разделяли, и водный слой экстрагировали дихлорметаном (10 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. После очистки хроматографией на силикагеле (градиент: от 0 до 50% этилацетата в гептане) получили продукт в виде бледного не совсем белого твердого вещества. Выход: 298 мг, 1,10 ммоль, 45%. ЖХМС т/ζ 271,0 [М+Н+]. ^!Н ЯМР (500 МГц, СОСЪ) δ 7.90 (Ъг б, 1=8.3 Гц, 2Н), 7.68 (Ъг б, 1=8.4 Гц, 2Н), 7.28 (б, 1=3.7 Гц, 1Н), 6.86 (б, 1=3.7 Гц, 1Н), 3.94 (5, 3Н).

Стадия 2. Синтез метил-5-[4-(трифторметил)фенил]тетрагидрофуран-2-карбоксилата (С65).

Гидроксид палладия на углероде (примерно 50% воды, 10 (мас.%) палладия, 650 мг, 0,46 ммоль) добавляли в раствор С64 (6,5 г, 32 ммоль) в этаноле (170 мл), и реакционную смесь гидрировали в течение 3 ч при комнатной температуре. Катализатор удаляли фильтрованием, и фильтрат концентрировали в вакууме и очищали суперкритической флюидной хроматографией (колонка: СЫга1рак АЭ-Н, 5 мкм; элюент: 9:1 диоксида углерода/метанол) с получением продукта в виде масла. Исходное вещество С64 также было выделено (2 г). Выход: 3,0 г, 11 ммоль, 34% (44% в расчете на исходное вещество). ¹Н ЯМР (400 МГц, СОС1_;) δ 7.63 (Ъг АВ квартет, 1_АВ=8.5 Гц, Δν_ΑΒ=15 Гц, 4Н), 5.09 (бб, 1=8.9, 5.8 Гц, 1Н), 4.65-4.69 (т, 1Н), 3.81 (5, 3Н), 2.33-2.45 (т, 2Н), 2.18-2.27 (т, 1Н), 1.84-1.95 (т, 1Н).

Стадия 3. Синтез метил-2-метил-5-[4-(трифторметил)фенил]тетрагидрофуран-2-карбоксилата (С66).

Имеющий температуру -100°С раствор бис(триметилсилил)амида калия (1М в тетрагидрофуране, 9,1 мл, 9,1 ммоль) добавляли в раствор С65 (1,25 г, 4,56 ммоль) и йодметана (98%, 2,90 мл, 45,6 ммоль) в диэтиловом эфире (5 мл) при -100°С, и реакционную смесь оставляли постепенно нагреваться до комнатной температуры. По окончании реакции добавляли водный раствор лимонной кислоты (1М, 5 мл). Водный слой экстрагировали диэтиловым эфиром (2x10 мл), и объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. После хроматографии на силикагеле (элюент: 4:1 гептан/этилацетат) получили продукт. По данным ¹Н ЯМР это вещество по всей вероятности представляет собой смесь, состоящую из цис- и транс-изомеров продукта в соотношении приблизительно 1:1. Выход: 560 мг, 1,94 ммоль, 42%. ^!Н ЯМР (400 МГц, СОС1_;) δ {7.60 (5) и [7.60 (Ъг б, 1=8 Гц) и 7.45-7.49 (т)], общий 4Н}, [5.20 (бб, 1=7.0, 7.0 Гц) и 5.14 (бб, 1=9.4, 5.8 Гц), общий 1Н], 3.80 и 3.79 (2 5, общий 3Н), 2.34-2.58 (т, 2Н), 1.82-2.07 (т, 2Н), 1.65 и 1.60 (2 5, общий 3Н).

Стадия 4. Синтез {2-метил-5-[4-(трифторметил)фенил]тетрагидрофуран-2-ил}метанола (С67).

Алюмогидрид лития (2М раствор в тетрагидрофуране, 0,26 мл, 0,52 ммоль) добавляли в раствор С66 (125 мг, 0,434 ммоль) в диэтиловом эфире (2 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После подкисления водным раствором соляной кислоты смесь экстрагировали этилацетатом, и объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением продукта в виде масла, которое предположительно представляет собой смесь стереоизомеров в соотношении примерно 1:1. Выход: 85 мг, 0,33 ммоль, 76%. ¹Н ЯМР (400 МГц, СОСЪ) δ 7.59 (Ъг б, 1=8.2 Гц, 2Н), 7.43-7.49 (т, 2Н), 4.97-5.08 (т, 1Н), 3.51-3.63 (т, 2Н), 2.322.44 (т, 1Н), 2.08-2.19 (т, 1Н), 1.76-1.95 (т, 2Н), 1.34 и 1.33 (2 5, общий 3Н).

Стадия 5. Синтез {2-метил-5-[4-(трифторметил)фенил]тетрагидрофуран-2-ил}метилметансульфоната (С68).

Соединение С67 превращали в продукт общим способом, описанным для синтеза С17 в примере 3. Продукт, выделенный в виде смеси стереоизомеров в соотношении приблизительно 1:1, использовали без дополнительной очистки. ¹Н ЯМР (400 МГц, СИС1₃), характеристические пики: δ 7.60 (Ъг б, 1=8.6 Гц, 2Н), 7.44-7.50 (т, 2Н), 5.04-5.10 (т, 1Н), [4.21 (АВ квартет, 1_АВ=10.4 Гц, Δν_ΑΒ=17.5 Гц) и 4.19 (5), общий 2Н], 3.08 и 3.03 (2 5, общий 3Н), 1.44 и 1.41 (2 5, общий 3Н).

Стадия 6. Синтез 2-[({2-метил-5-[4-(трифторметил)фенил]тетрагидрофуран-2-ил}метил)амино]этанола (С69).

Продукт получали из С68 общим способом, описанным для синтеза С9 в примере 1. В этом случае продукт использовали на следующей стадии без ВЭЖХ очистки. Выход: 295 мг, 0,973 ммоль, 94%.

Стадия 7. Синтез 7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-({цис-2-метил-5-[4-(трифторметил)фенил]тетрагидрофуран-2-ил}метил)-3,4-дигидро-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-диона, формиатной соли (13) и 7-(4метил-1 Н-имидазол-1-ил)-2-({транс-2-метил-5-[4-(трифторметил)фенил]тетрагидрофуран-2-ил}метил)3,4-дигидро-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-диона, формиатной соли (14).

Соединение С69 подвергали взаимодействию с Р2 согласно способу, описанному для синтеза 1 в примере 1. В этом случае неочищенную реакционную смесь просто концентрировали в вакууме, и изомеры разделяли методом ВЭЖХ (колонка: РЬеиотеиех Ьииа С-18(2), 5 мкм; подвижная фаза А: 0,1% муравьиной кислоты в воде; подвижная фаза В: 0,1% муравьиной кислоты в метаноле; градиент: от 5 до 95% В). Соединение примера 13 было первым элюировавшимся изомером, и было выделено в виде стекла. Выход: 38 мг, 71 мкмоль, 7%. ЖХМС т/ζ 487,3 [М+Н+]. ^!Н ЯМР (400 МГц, СОС1_;) δ 8.39 (5, 1Н), 8.23 (Ъг 5, 1Н), 7.62 (Ъг б, 1=8 Гц, 2Н), 7.51 (б, 1=7.8 Гц, 1Н), 7.43 (Ъг б, 1=8 Гц, 2Н), 7.29 (б, 1=7.7 Гц, 1Н), 7.147.18 (т, 1Н), 5.07 (бб, 1=7.6, 7.2 Гц, 1Н), 4.20-4.35 (т, 2Н), 4.11 (б, 1=14.0 Гц, 1Н), 3.97-4.05 (т, 1Н), 3.78- 43 026668

3.86 (т, 1Н), 3.50 (й, 1=14.0 Гц, 1Н), 2.44-2.53 (т, 1Н), 2.30 (5, 3Н), 2.04-2.13 (т, 1Н), 1.92-2.01 (т, 1Н), 1.80-1.91 (т, 1Н), 1.36 (5, 3Н). Вторым элюировавшимся изомером было соединение примера 14, полученное в виде стекла. Выход: 26 мг, 49 мкмоль, 5%. ЖХМС т/ζ 487,3 [М+Н+]. ¹Н ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) δ 8.46 (5, 1Н), 8.23 (Ъг 5, 1Н), 7.61 (Ъг й, 1=8 Гц, 2Н), 7.55 (й 1=7.6 Гц, 1Н), 7.44 (Ъг й, 1=8 Гц, 2Н), 7.32 (й, 1=7.8 Гц, 1Н), 7.16-7.20 (т, 1Н), 5.02 (йй, 1=9.4, 5.8 Гц, 1Н), 4.28-4.43 (т, 2Н), 4.03 (ййй, половина АВХУ системы, 1=13.7, 7.3, 4.2 Гц, 1Н), 3.94 (й, 1=14.2 Гц, 1Н), 3.85-3.93 (т, 1Н), 3.62 (й, 1=14.1 Гц, 1Н), 2.352.44 (т, 1Н), 2.32 (5, 3Н), 1.85-2.10 (т, 3Н), 1.38 (5, 3Н). Указанная стереохимия была определена на основе NΟΕ-исследований, проведенных на обоих изомерах.

Примеры 15 и 16. 7-(4-Метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-({транс-6-[4-(трифторметил)фенил]тетрагидро2Н-пиран-2-ил)метил)-3,4-дигидро-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион, формиатная соль (15), и 7-(4метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-({цис-6-[4-(трифторметил)фенил]тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)метил)-3,4дигидро-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион, формиатная соль (16)

Стадия 1. Синтез 1-[4-(трифторметил)фенил]гекс-5-ен-1-ола (С70).

Смесь 5-бромпент-1-ена (6,0 г, 40 ммоль) и магния (1,44 г, 59,2 ммоль) в тетрагидрофуране (40 мл) перемешивали при 0°С в течение 30 мин. По каплям добавляли 4-(трифторметил)бензальдегид (4,6 г, 26 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, затем гасили добавлением воды (30 мл). После экстракции этилацетатом (3x15 мл) объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (10 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением продукт в виде желтого масла. Его использовали без дополнительной очистки. Выход: 2,6 г, 11 ммоль, 42%. ¹Н ЯМР (400 МГц, СЭС1₃) δ 7.58-7.64 (т, 2Н), 7.44-7.50 (т, 2Н), 5.72-5.84 (т, 1Н), 4.93-5.04 (т, 2Н), 4.73-4.79 (т, 1Н), 2.05-2.13 (т, 2Н), 1.64-1.85 (т, 2Н), 1.47-1.60 (т, 1Н), 1.34-1.47 (т, 1Н).

Стадия 2. Синтез 2-(йодметил)-6-[4-(трифторметил)фенил]тетрагидро-2Н-пирана (С71).

В раствор С70 (2,3 г, 9,4 ммоль) в ацетонитриле (25 мл) добавляли Ν-йодсукцинимид (95%, 5,0 г, 21 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. После гашения водой (15 мл) смесь экстрагировали этилацетатом (3x15 мл), и объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (15 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. После очистки хроматографией на силикагеле (градиент: от 1 до 10% этилацетата в петролейном эфире) получили продукт в виде желтого масла. По данным ¹Н ЯМР оно состояло из смеси изомеров в соотношении приблизительно 2:1. Выход: 1,8 г, 4,9 ммоль, 52%. ¹Н ЯМР (400 МГц, СЭСЕ,), характеристические пики: δ [7.51 (й, 1=8.5 Гц) и 7.56-7.67 (т), общий 4Н], [4.51 (Ъг й, 1=11 Гц) и 4.93 (Ъг йй, 1=5, 5 Гц), общий 1Н], [3.48-3.57 (т) и 3.78-3.86 (т), общий 1Н], 3.26-2.42 (т, 2Н).

Стадия 3. Синтез 2-[({6-[4-(трифторметил)фенил]тетрагидро-2Н-пиран-2-ил}метил)амино]этанола (С72).

Соединение С71 превращали в продукт способом, описанным для синтеза С29 в примере 6. Продукт был получен в виде желтого масла, которое по данным ¹Н ЯМР представляло собой смесь изомеров в соотношении приблизительно 3:1. Выход: 1,1 г, 3,6 ммоль, 73%. ¹Н ЯМР (400 МГц, СЭСЕ,), характеристические пики: δ 7.41-7.66 (т, 4Н), [4.43 (Ъг й, 1=10.5 Гц) и 4.88 (Ъг йй, 1=5, 5 Гц), общий 1Н].

Стадия 4. Синтез 7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-({транс-6-[4-(трифторметил)фенил]тетрагидро2Н-пиран-2-ил}метил)-3,4-дигидро-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-диона, формиатной соли (15), и 7-(4метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-({цас-6-[4-(трифторметил)фенил]тетрагидро-2Н-пиран-2-ил}метил)-3,4дигидро-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-диона, формиатной соли (16).

Соединение С72 подвергали взаимодействию с Р2 способом, описанным для синтеза 1 в примере 1. В этом случае разделение стереоизомеров проводили обращенно-фазовой ВЭЖХ (колонка: Во5!оп Апа1уИс5, Во5!оп 8утте!г1х ОЭ8-Н, 5 мкм; подвижная фаза А: 0,225% муравьиной кислоты в воде; подвиж- 44 026668 ная фаза В: 0,225% муравьиной кислоты в ацетонитриле; градиент: от 24 до 44% В). Соединение примера 16 элюировалось из колонки перед соединением примера 15; оба были получены в виде белого твердого вещества. Указанная относительная стереохимия была определена на основе ΝΟΕ-исследований. Соединение примера 15: Выход: 4,7 мг, 8,8 мкмоль, 1,3%. ЖХМС т/ζ 487,0 [М+Н+]. ¹Н ЯМР (400 МГц, СБ3ОБ) δ 8.57 (Ьг к, 1Н), 7.82 (б, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.57 (Ьг АВ квартет, 1ав=8 Гц, ΔνΑΒ=21 Гц, 4Н), 7.39-7.42 (т, 1Н), 7.23 (б, 1=8.0 Гц, 1Н), 5.01-5.06 (т, 1Н), 4.30-4.36 (т, 2Н), 4.17-4.27 (т, 2Н), 3.83-3.88 (т, 2Н), 3.48-3.57 (т, 1Н), 2.28 (Ьг к, 3Н), 1.70-2.0 (т, 5Н), 1.56-1.66 (т, 1Н). Пример 16: 32,8 мг, 61,6 мкмоль, 9%. ¹Н ЯМР (400 МГц, СП3ОБ) δ 9.05 (Ьг к, 1Н), 7.93 (б, 1=7.5 Гц, 1Н), 7.58 (Ьг АВ квартет, 1ав=8.5 Гц, Ауав=31 Гц, 4Н), 7.58 (Ьг к, 1Н), 7.28 (б, 1=7.5 Гц, 1Н), 4.52 (Ьг б, 1=10.5 Гц, 1Н), 4.30-4.38 (т, 1Н), 4.214.29 (т, 1Н), 3.85-3.98 (т, 4Н), 3.62 (бб, 1=13.8, 8.3 Гц, 1Н), 2.36 (к, 3Н), 1.97-2.05 (т, 1Н), 1.72-1.93 (т, 3Н), 1.34-1.52 (т, 2Н).

Пример 17. 7-(4-Метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-({(28,48,5К)-4-метил-5-[4-(трифторметил)фенил]тетрагидрофуран-2-ил)метил)-3,4-дигидро-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион, трифторацетатная соль (17)

Стадия 1. Синтез (38,58)-5-({[трет-бутил(дифенил)силил]окси}метил)-3-метилдигидрофуран-2(3Н)она (С73).

Раствор С30 (1,02 г, 2,88 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл) добавляли по каплям в имеющий температуру -78°С раствор бис-(триметилсилил)амида лития (1,0М в гептане, 3,45 мл, 3,45 ммоль) в тетрагидрофуране (12 мл). Через 30 мин в холодный раствор добавляли йодметан (0,215 мл, 3,45 ммоль), и раствор затем перемешивали при -78°С в течение 30 мин, нагревали до -50°С и перемешивали при этой температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь гасили водным раствором хлорида аммония (50%-ный насыщенный, 20 мл), добавляли диэтиловый эфир (20 мл), и водный слой экстрагировали диэтиловым эфиром (2x20 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученное масло (1,27 г) растворяли в тетрагидрофуране (15 мл) и по каплям добавляли в имеющий температуру -78°С раствор бис-(триметилсилил)амида лития (1,0М в гептане, 5,0 мл, 5,0 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл). После перемешивания реакционной смеси при -78°С в течение 1 ч ее оставляли нагреваться быстро до -50°С, затем опять охлаждали до -78°С. Добавляли насыщенный водный раствор сульфата натрия (10 мл), и смесь оставляли медленно оттаивать. Добавляли воду (10 мл) и диэтиловый эфир (20 мл), и водный слой экстрагировали диэтиловым эфиром (2x20 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. После очистки хроматографией на силикагеле (от 0 до 50% этилацетата в гептане) получили продукт в виде бесцветного масла, которое впоследствии затвердевало. Указанная стереохимия была определена в соответствии с работой δ.Ρ. Магйп е! а1., I. Огд. СЬет. 2000, 65, 1305-1318. Выход: 558 мг, 1,51 ммоль, 52%. ¹Н ЯМР (400 МГц, СБС1₃) δ 7.66-7.70 (т, 4Н), 7.38-7.48 (т, 6Н), 4.44-4.51 (т, 1Н), 3.87 (бб, половина АВХ системы, 1=11.3, 3.7 Гц, 1Н), 3.74 (бб, половина АВХ системы, 1=11.5, 4.3 Гц, 1Н), 2.71 (ббя, 1=11.6, 9.1, 7.1 Гц, 1Н), 2.39 (ббб, 1=12.5, 9.2, 6.2 Гц, 1Н), 1.86 (ббб, 1=12.5, 11.7, 10.0 Гц, 1Н), 1.30 (б, 1=7.2 Гц, 3Н), 1.07 (к, 9Н).

Стадия 2. Синтез (38,58)-5-({[трет-бутил(дифенил)силил]окси}метил)-3-метил-2-(4-(трифторметил)фенил)тетрагидрофуран-2-ола (С74).

Соединение С73 превращали в продукт способом, описанным для синтеза С25 в примере 6. Продукт, полученный в виде оранжевого масла, прямо переносили на следующую стадию.

Стадия 3. Синтез трет-бутил({(28,48,5К)-4-метил-5-[4-(трифторметил)фенил]тетрагидрофуран-2ил}метокси)дифенилсилана (С75).

Соединение С74 (<1,51 ммоль) превращали в продукт, полученный в виде масла, способом, описанным для синтеза С26 в примере 6. Выход: 336 мг, 0,674 ммоль, 45% за 2 стадии. ¹Н ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 7.73-7.78 (т, 4Н), 7.53 (Ьг б, 1=8.2 Гц, 2Н), 7.37-7.48 (т, 8Н), 5.06 (б, 1=7.4 Гц, 1Н), 4.14-4.21 (т, 1Н), 3.95 (бб, половина АВХ системы, 1=10.9, 4.1 Гц, 1Н), 3.86 (бб, половина АВХ системы, 1=10.9, 4.7

- 45 026668

Гц, 1Н), 2.59-2.71 (т, 1Н), 2.17 (ййй, 1=12.4, 7, 7 Гц, 1Н), 1.66 (ййй, 1=12.4, 8.8, 7.5 Гц, 1Н), 1.11 (κ, 9Η), 0.58 (й, 1=7.0 Гц, 3Н).

Стадия 4. Синтез {(2δ,4δ,5Κ)-4-метил-5-[4-(трифторметил)фенил]тетрагидрофуран-2-ил}метанола (С76).

Удаление защитной группы с С75 проводили способом, описанным для синтеза С27 в примере 6. Продукт был получен в виде масла. Указанная стереохимия для арильной группы была определена на основе ΝΟΕ-экспериментов. Выход: 139 мг, 0,534 ммоль, 81%. ГХМС т/ζ 260 [М+]. ¹Н ЯМР (400 МГц, СЭС1₃) δ 7.60 (Ьг й, 1=8.2 Гц, 2Н), 7.39-7.43 (т, 2Η), 5.06 (й, 1=7.0 Гц, 1Η), 4.14-4.21 (т, 1Н), 3.90 (йй, половина АВХ системы, 1=11.7, 3.3 Гц, 1Н), 3.77 (йй, половина АВХ системы, 1=11.7, 6.2 Гц, 1Н), 2.62-2.73 (т, 1Η), 2.24 (ййй, 1=12.5, 7.6, 7.0 Гц, 1Н), 1.49 (ййй, 1=12.5, 8.6, 6.6 Гц, 1Н), 0.60 (й, 1=7.0 Гц, 3Н).

Стадия 5. Синтез {(2δ,4δ,5Κ)-4-метил-5-[4-(трифторметил)фенил]тетрагидрофуран-2-ил}метилметансульфоната (С77).

Соединение С76 превращали в продукт способом, описанным для синтеза С8 в примере 1. Продукт был получен в виде масла. Выход: 176 мг, 0,520 ммоль, 100%. ¹Н ЯМР (400 МГц, СЭС1₃) δ 7.61 (Ьг й, 1=8 Гц, 2Н), 7.38-7.42 (т, 2Η), 5.09 (й, 1=7.2 Гц, 1Н), 4.41-4.49 (т, 2Η), 4.30-4.37 (т, 1Η), 3.11 (к, 3Н), 2.632.75 (т, 1Η), 2.34 (ййй, 1=12.7, 7.4, 7.4 Гц, 1Н), 1.53 (ййй, 1=12.7, 8.4, 6.6 Гц, 1Η), 0.62 (й, 1=7.0Гц, 3Н).

Стадия 6. Синтез 2-[({(2δ,4δ,5Κ)-4-метил-5-[4-(трифторметил)фенил]тетрагидрофуран-2ил}метил)амино]этанола (С78).

Продукт, полученный в виде масла, был получен из С77 способом, использованным для синтеза С29 в примере 6. Выход: 132 мг, 0,435 ммоль, 86%. ЖХМС т/ζ 304,4 [М+Н+]. ^!Н ЯМР (400 МГц, СЭС1₃) δ 7.59 (Ьг й, 1=8 Гц, 2Н), 7.36-7.41 (т, 2Η), 5.03 (й, 1=7.4 Гц, 1Н), 4.15-4.23 (т, 1Η), 3.67-3.71 (т, 2Η), 2.823.00 (т, 4Η), 2.59-2.71 (т, 1Η), 2.29 (ййй, 1=12.3, 7.6, 6.8 Гц, 1Н), 1.38 (ййй, 1=12.5, 8.6, 7.0 Гц, 1Н), 0.59 (й, 1=7.0 Гц, 3Н).

Стадия 7. Синтез 7-(4-метил-1Η-имидазол-1-ил)-2-({(2δ,4δ,5Κ)-4-метил-5-[4-(трифторметил)фенил]тетрагидрофуран-2-ил}метил)-3,4-дигидро-2Η-пиридо [ 1,2-а]пиразин-1,6-диона, трифторацетатной соли (17).

Превращение С78 в продукт проводили способом, описанным для синтеза 6 в примере 6. После хроматографии на силикагеле продукт очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ (колонка: \Уа1сгк διιηΓίΐΌ С18, 5 мкм; подвижная фаза А: 0,05% трифторуксусной кислоты в воде (об./об.); подвижная фаза В: 0,05% трифторуксусной кислоты в ацетонитриле (об./об.); градиент: от 5 до 100% В), с получением продукта в виде твердого вещества. Выход: 12 мг, 20 мкмоль, 4%. ЖХМС т/ζ 487,3 [М+Н+]. ¹Н ЯМР (600 МГц, ΏΜδΟ-ώ,) δ 9.37 (Ьг к, 1Н), 8.05 (Ьг й, 1=7.5 Гц, 1Η), 7.81 (Ьг к, 1Η), 7.70 (Ьг й, 1=7.9 Гц, 2Н), 7.52 (Ьг й, 1=7.9 Гц, 2Η), 7.20 (й, 1=7.5 Гц, 1Η), 5.04 (й, 1=7.0 Гц, 1Η), 4.21-4.31 (т, 3Η), 3.83-3.96 (т, 3Η), 3.70 (йй, 1=13.8, 8.1 Гц, 1Η), 2.62-2.68 (т, 1Η), 2.31 (к, 3Η), 2.28-2.36 (т, 1Η), 1.36-1.42 (т, 1Η), 0.52 (й, 1=7.0 Гц, 3Н).

Пример 18. 2-({(2δ,5Κ)-5-[3,5-Дифτор-4-(τрифτормеτил)фенил]τеτрагидрофуран-2-ил)меτил)-7-(4метил-1Η-имидазол-1-ил)-3,4-дигидро-2Η-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион (18)

Стадия 1. Синтез (2δ)-1-[(2-гидроксиэтил)амино]-5-(триметилсилил)пент-4-ин-2-ола (С79).

Смесь (2δ)-1-хлор-5-(Ίриметилсилил)пент-4-ин-2-ола (80 г, 420 ммоль) и 2-аминоэтанола (110 г, 1,8 моль) перемешивали при 80°С в течение 18 ч. После хроматографии на силикагеле (градиент: от 1 до 10% метанола в дихлорметане) получили продукт в виде желтого масла. Выход: 30 г, 140 ммоль, 33%. ¹Н ЯМР (400 МГц, (ΊΈΟΙ)) δ 3.80-3.88 (т, 1Η), 3.61-3.72 (т, 2Η), 2.84 (йй, 1=12.3, 3.3 Гц, 1Н), 2.69-2.81 (т, 2Н), 2.64 (йй, 1=12.0, 8.5 Гц, 1Н), 2.45 (йй, половина АВХ системы, 1=16.6, 5.5 Гц, 1Н), 2.37 (йй, половина АВХ системы, 1=16.6, 7.0 Гц, 1Н), 0.12 (к, 9Η).

Стадия 2. Синтез N-(2-гидроксиэтил)-N-[(2δ)-2-гидрокси-5-(триметилсилил)пент-4-ин-1-ил]-5-(4метил-Ш-имидазол-1 -ил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-2-карбоксамида (С80).

- 46 026668

Соединение С79 превращали в продукт общим способом, описанным для получения соединения 1 в примере 1. В этом синтезе использовали немного менее одного эквивалента НΑΤυ, реакцию проводили в ацетонитриле, и экстракции выполняли этилацетатом. Неочищенный продукт раствор сушили над сульфатом натрия в этом случае, и неочищенный продукт прямо переносили на следующую стадию.

Стадия 3. Синтез 2-[(2§)-2-гидрокси-5-(триметилсилил)пент-4-ин-1-ил]-7-(4-метил-1Н-имидазол-1ил)-3,4-дигидро-2Н-пиридо [ 1,2-а]пиразин-1,6-диона (С81).

Диизопропилазодикарбоксилат (14 г, 69 ммоль) добавляли по каплям в имеющую температуру 0°С смесь неочищенного С80 (<60 ммоль) и трифенилфосфина (18,9 г, 72,0 ммоль) в тетрагидрофуране (500 мл). После перемешивания при 0°С в течение 2,5 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме, и после очистки хроматографией на силикагеле (градиент: от 1 до 6% метанола в дихлорметане) получили продукт в виде желтого твердого вещества. Выход: 7,0 г, 18 ммоль, 30% за две стадии.

Стадия 4. Синтез 2-[(2§)-2-гидроксипент-4-ин-1-ил]-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-3,4-дигидро-2Нпиридо [1,2-а] пиразин-1,6-диона (С82).

Смесь С81 (6,5 г, 16 ммоль) и карбоната калия (2,25 г, 16,3 ммоль) в метаноле (150 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали хроматографией на силикагеле (градиент: от 1 до 2,5% метанола в дихлорметане) с получением продукта в виде желтого твердого вещества. Выход: 2,5 г, 7,7 ммоль, 48%. ¹Н ЯМР (400 МГц, ί.Ό₃ΘΌ) δ 8.31 (ά, 1=1.2 Гц, 1Н), 7.78 (ά, 1=7.8 Гц, 1Н), 7.31-7.33 (т, 1Н), 7.25 (ά, 1=7.8 Гц, 1Н), 4.33-4.39 (т, 2Н), 4.04-4.12 (т, 1Н), 3.82-3.96 (т, 3Н), 3.50 (άά, 1=13.7, 8.4 Гц, 1Н), 2.41-2.46 (т, 2Н), 2.37 (!, 1=2.8 Гц, 1Н), 2.24 (ά, 1=1.0 Гц, 3Н).

Стадия 5. Синтез 2-{(2§)-5-[3,5-дифтор-4-(трифторметил)фенил]-2-гидроксипент-4-ин-1-ил}-7-(4метил-1Н-имидазол-1-ил)-3,4-дигидро-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-диона (С83).

Соединение С82 подвергали взаимодействию с 5-бром-1,3-дифтор-2-(трифторметил)бензолом по общей методике, описанной для синтеза С39 в примере 8. В этом случае реакционным растворителем была 1,6:1 смесь Ν,Ν-диметилформамида и триэтиламина, и используемым катализатором был дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(11). Экстракцию проводили этилацетатом, и продукт, полученный в виде светло-оранжевого твердого вещества, очищали хроматографией на силикагеле (градиент: от 0 до 100% [10% (2М раствора аммиака в метаноле) в этилацетате] в этилацетате). Выход: 505 мг, 0,997 ммоль, 65%. ^!Н ЯМР (400 МГц, СЭС1₃) δ 8.28 (ά, 1=1.2 Гц, 1Н), 7.40 (ά, 1=7.8 Гц, 1Н), 7.22 (ά, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.06-7.08 (т, 1Н), 7.04 (ά, 1=9.8 Гц, 2Н), 4.41 (άάά, половина ΑΒΧΥ системы, 1=14.3, 7.2, 4.2 Гц, 1Н), 4.26-4.36 (т, 2Н), 3.92-4.00 (т, 2Н), 3.83 (άάά, половина ΑΒΧΥ системы, 1=13.5, 7.3, 4.2 Гц, 1Н), 3.55 (άά, 1=14.0, 8.3 Гц, 1Н), 2.68-2.80 (т, 2Н), 2.28 (Ьг к, 3Н).

Стадия 6. Синтез 2-({(2§,5К)-5-[3,5-дифтор-4-(трифторметил)фенил]-тетрагидрофуран-2-ил}метил)7-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)-3,4-дигидро-2Н-пиридо [ 1,2-а]пиразин-1,6-диона (18).

Ди-ц-хлордихлорбис(этилен)диплатину(П) (97%, 60 мг, 99 мкмоль), трифторуксусную кислоту (380 мкл, 5,0 ммоль) и воду (89 мкл, 5,0 ммоль) добавляли в раствор С83 (250 мг, 0,494 ммоль) в дихлорметане (5 мл), и эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока анализ методом тонкослойной хроматографии не показал расходование исходного вещества. Реакционную смесь охлаждали до -20°С и обрабатывали трифторуксусной кислотой (0,958 мл, 12,4 ммоль), после чего по каплям добавляли триэтилсилан (99%, 1,19 мл, 7,39 ммоль) в течение 5 мин. После медленного нагревания до комнатной температуры реакцию продолжали проводить в течение 1,5 ч, затем добавляли дихлорметан (50 мл), и смесь промывали водой (25 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (25 мл). Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. После очистки хроматографией на силикагеле (градиент: от 0 до 70% [10% (2М раствор аммиака в метаноле) в этилацетате] в этилацетате) выполняли ВЭЖХ (колонка: РЬеиотеиех Ьих Се11и1оке-1, 5 мкм; градиент: от 70 до 100% этанола в гептане) с получением продукта в виде твердого вещества. Выход: 40 мг, 79 мкмоль, 16%. ЖХМС т/ζ 509,0 [М+Н+]. Ή ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ 8.35 (Ьг к, 1Н), 7.49 (ά, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.29 (ά, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.16 (Ьг к, 1Н), 6.98 (ά, 1=10.4 Гц, 2Н), 4.86-4.92 (т, 1Н), 4.31-4.41 (т, 3Н), 4.14 (άά, 1=13.9, 2.7 Гц, 1Н), 3.92-4.01 (т, 1Н), 3.78-3.86 (т, 1Н), 3.47 (άά, 1=14.0, 8.5 Гц, 1Н), 2.37-2.48 (т, 1Н), 2.31 (к, 3Н), 2.16-2.26 (т, 1Н), 1.69-1.87 (т, 2Н).

Способ А. Получение 2-замещенных 7-(4-метил-1 Н-имидазол-1-ил)-3,4-дигидро-2Н-пиридо[1,2а]пиразин-1,6-дионов М1 через начальное восстановительное аминирование

- 47 026668

Стадия 1. Синтез Ν-замещенного 2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-этанамина С84.

Раствор первичного амина (300 мкмоль) в метаноле (1 мл) обрабатывали {[третбутил(диметил)силил]окси}ацетальдегидом (28 мкл, 150 мкмоль) и встряхивали при 30°С в течение 40 мин. Реакционный сосуд охлаждали до 0°С, добавляли боргидрид натрия (17 мг, 450 мкмоль), и реакционную смесь встряхивали при 30°С в течение 100 мин. Растворитель удаляли в вакууме, добавляли воду (1 мл), и смесь экстрагировали этилацетатом (3x1 мл).

Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали в вакууме и очищали препаративной тонкослойной хроматографией.

Стадия 2. Синтез Ν-замещенного 2-аминоэтанола С85.

Раствор С84 в метаноле (500 мкл) обрабатывали раствором ацетилхлорида (188 мкл) в метаноле (312 мкл) при 30°С в течение 16 ч. Растворитель удаляли в вакууме.

Стадия 3. Синтез 2-замещенного 7-(4-метил-1Η-имидазол-1-ил)-3,4-дигидро-2Η-пиридо[1,2а]пиразин-1,6-диона М1.

Соединение С85 обрабатывали соединением Р1 (34,4 мг, 125 мкмоль), дихлорметаном (2 мл), диизопропилэтиламином (217 мкл, 1,25 ммоль) и гексафторфосфатом О-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'тетраметилурония (ΗΑΤυ, 97%, 122 мг, 320 мкмоль), затем встряхивали при 30°С в течение 16 ч. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток обрабатывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x1 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали в вакууме и очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ. Очистки проводили на колонке РНегютепех Оеший С18 (8-10 мкм) с неводной подвижной фазой, состоящей из гидроксида аммония в ацетонитриле (рН 10), используя соответствующий градиент.

Таблица 1

О

	к =	Способ	1Н ЯМР (400 МГц, сосу, δ (м.д );
Пр. №	о2а о2Ь	получения; некоммерчески	масс-спектр, регистрируемый ион т/ζ (М+1); или ВЭЖХ время
	/А	е исходные вещества	удерживания (минуты); масс- спектр т/ζ (М+1) (если не указано иное)

- 48 026668

19		Пример 11	2,20 минут2; 426,2
20	.\Οχ ,ч 0 Р3С	Пример 13	характеристические пики: 2.33 (Ьг 5, ЗН), 3.65 (Ьг РР, и=6, 6 Гц, 2Н), 4.31-4.43 (т,2Н), 4.93-4.98 (т, 1Н), 5.17-5.27 (т, 1Н), 7.05 (Ьг аа, 7=8, 2 Гц, 1Н), 7.08-7.11 (т, 1Н), 7.18-7.23 (т, 2Н), 7.30 (ά, 7=7.8 Гц, 1Н), 7.40 (Ьг аа, 7=8, 8 Гц, 1Н), 7.56 (а, 7=7.8 Гц, 1Н), 8.43 (Ьг 5, 1Н); 473,3
21	4> о ^ХсР3	Пример 14	1.37-1.48(т, 1Н), 1.71-1.89 (т, ЗН), 1.97-2.07 (т, 1Н), 2.12-2.22 (т, 1Н), 2.29 (5, ЗН), 2.50-2.61 (т, 1Н), 3.43 (аа, х/=13.7, 6.4 Гц,1Н), 3.65 (ааа, 7=1 з.з, 6.6,4.1 гц, 1 н), з.8о (ааа, ^=13.3,8.4, з.э гц, 1 н), 4.00 (аа, 7=13.7, 9.6 Гц, 1Н), 4.21 (ааа, 7=14.2, 8.5, 4.1 Гц, 1Н), 4.44 (ааа, 7=14.2,6.5,4.0 гц, 1 н), 4.604.65 (т, 1Н), 6.93-6.98 (т, 2Н), 7.03 (а, 7=7.7 Гц, 1Н), 7.11 (Ьг 5, 1Н), 7.15 (Ьга, 7=7.7 Гц, 1Н), 7.32 (Ьг аа, 7=8.1, 7.7 Гц, 1Н), 7.34 (а, 7=7.7 Гц, 1Н), 8.21 (Ьг 5, 1Н); 487,3
22	СР3 лО'Х	Пример Г	2,55 минут2; 459,2

23		Пример 1; Р5	1.03-1.49 (т,4Н), 1.75-2.00 (т, 5Н), 2.27 (а, 7=0.8 Гц, ЗН), 2.472.56 (т, 1Н), 3.44-3.48 (т, 2Н), 3.68 (аа, 7=5.8, 5.7 Гц, 2Н), 4.284.40 (т, 2Н), 7.09-7.13 (т, ЗН), 7.22-7.26 (т, ЗН), 7.43 (а, 7=7.6 Гц, 1Н), 8.21 (а, 7=1.2 Гц, 1Н); 451,1
24	<+/-)р£Хр	Способ А6	2,72 минут7; 425
25	Р	Способ А9	2,85 минут7; 439
26	γχζ	Пример 110	2,65 минут2; 491,1
27	(+/-> РзС	Пример 1; Р4	2,44 минут2; 459,2
28		Пример 112	2,26 минут2; 453,0, 455,0

- 49 026668

29		Пример 1; Р513	1.04-1.28 (т,2Н), 1.31-1.50 (т, 2Н), 1.76-2.01 (т, 5Н), 2.29 (Ьг 5, ЗН), 2.48-2.58 (т, 1Н), 3.45-3.49 (т, 2Н), 3.67-3.72 (т, 2Н), 4.294.42 (т, 2Н), 7.11-7.15 (т, 1Н), 7.12(8, 7=8.4 Гц, 2Н), 7.25 (8, 7=8.4 Гц, 2Н), 7.24-7.28 (т, 1Н, гипотетический; скрыт пиком растворителя), 7.44 (8, 7=7.4 Гц, 1Н), 8.22 (Ьг з, 1Н); 451
30	д_ ζα Ο г3с:	Пример 4	2,49 минут2; 506,3, 508,3
31	0Ν κ г3с:	Пример 4	2,60 минут2; 524,3, 526,3
32	Ύ> С|~\~У Ε3σ~^	Пример 4	2,46 минут2; 506,3, 503,3
33	(+/-)	Пример 3	2,58 минут2; 459,3
34	А /=χ °Ч^С| <+/-> Р3С	Пример 3	2,60 минут2; 493,0, 493,5
35	•Ш (+/-)	Пример 3	2,48 минут2; 449,0
36	'ч °л3^р (+/-)	Пример З14	2,61 минут2; 457,0, 459,0
37	л Λ °А>С| (+/-)	Пример З15	2,85 минут2; 467,1,469,0
38	°Ч/ (+/-> О	Пример 3	2,57 минут2; 441,1
39	Αθ/η °ч? <+/-> р ρζ	Пример З16	2,62 минут2; 459,1
40	Ао/=\ °Ч/ (ТА)	Пример З17	2,69 минут2; 451,2
41	Γη С1 СГ3 °лЭ (+/-)	Пример 3	2,65 минут2; 493,0, 495,0
42	• СР3СООН	Пример 118	2,63 минут2; 473,1,475,1

- 50 026668

43		Пример 7	3.29 (а, 7=1.2 Гц, 1Н), 7.62 (Ьг а, 7=3.2 Гц, 2Н), 7.47 (ά, 7=7.8 Гц, 1Н), 7.42-7.46 (т, 2Н), 7.29 (ό, 7=7.8 Гц, 1Н), 7.14-7.16 (т, 1Н), 4.92-4.97 (т, 1Н), 4.28-4.43 (т, ЗН), 4.19 (аа, 7=14.0, 3.0 Гц, 1Н), 4.00 (ааа, половина ΑΒΧΥ системы, 7=13.5, 7.6, 4.3 Гц, 1Н), 3.82 (ааа, половина ΑΒΧΥ системы, 7=13.5, 7.2, 4.1 Гц, 1Н), 3.44 (аа, 7=14.0, 8.2 Гц, 1Н), 2.372.46 (т, 1Н), 2.31 (а, 7=1.0 Гц, ЗН), 2.16-2.26(т, 1Н), 1.73-1.89 (т, 2Н); 473,2
44		Пример 719,20	8.51 (Ьг 5, 1Н), 7.55 (а, 7=7.6 Гц, 1Н), 7.33 (Ьг а, ЬаИ οί АВ квартет, 7=8.4 Гц, 2Н), 7.29 (а, 7=7.8 Гц, 1Н), 7.24-7.28 (т, 2Н, гипотетический; частично скрыт пиком растворителя), 7.17-7.20 (т, 1Н), 4.86 (аа, 7=7.4, 6.8 Гц, 1Н), 4.26-4.42 (т, ЗН), 4.17 (аа, 7=14.0,2.9 гц, 1 н), 3.98 (ааа, половина ΑΒΧΥ системы, 7=13.5, 7.5,4.2 гц, 1Н), 3.81 (ааа, половина ΑΒΧΥ системы, 7=13.5, 7.3, 4.2 Гц, 1Н), 3.42 (аа, 7=14.0, 8.2 Гц, 1Н), 2.35 (а, 7=0.8 Гц, ЗН), 2.31-2.40 (т, 1Н), 2.14-2.23 (т, 1Н), 1.72-1.87 (т, 2Н); 439,1

45		Пример 721’22	8.22 (а, 7=1.2 Гц, 1Н), 7.75 (Ьг а, 7=8.8 Гц, 2Н), 7.45 (а, 7=7.6 Гц, 1Н), 7.42 (Ьг а, 7=8.2 Гц, 2Н), 7.28 (а, 7=7.8 Гц, 1Н), 7.13-7.15 (т, 1Н), 4.91Л.96 (т, 1Н), 4.29-4.43 (т, ЗН), 4.18 (аа, 7=14.1,2.9 Гц, 1Н), 3.99 (ааа, половина ΑΒΧΥ системы, 7=13.5, 7.3, 4.5 Гц, 1Н), 3.82 (ааа, половина ΑΒΧΥ системы, 7=13.4, 7.1, 4.4 Гц, 1Н), 3.45 (аа, 7=14.0, 8.5 Гц, 1Н), 2.382.47 (гп, 1Н), 2.29 (Ьг з, ЗН), 2.162.25 (т, 1Н), 1.72-1.88 (т, 2Н); 531,2
46		Пример 623,24	8.22 (а, 7=1.2 Гц, 1Н), 7.45 (ό, 7=7.8 Гц, 1Н), 7.33-7.38 (т, 2Н), 7.27-7.30 (т, 1Н, гипотетический; частично скрыт пиком растворителя), 7.19-7.24 (т, 2Н), 7.13-7.15 (т, 1Н), 4.87-4.92 (т, 1 Η), 4.27Л.43 (т, ЗН), 4.18 (аа, 7=13.9, 2.9 Гц, 1Н), 3.94-4.02 (т, 1Н), 3.77-3.84 (т, 1Н), 3.43 (ΰύ, 7=13.9, 8.2 Гц, 1Н), 2.34-2.42 (т, 1Н), 2.28-2.31 (т, ЗН), 2.15-2.24 (т, 1Н), 1.73-1.89 (т, 2Н); 489,2

- 51 026668

47	Х!ИХСРз Ρ	Пример 7	9.45 (ό, 7=1.6 Гц. 1Н), 7.89 (а, 7=7.8 Гц, 1Н), 7.59 (аа, 7=7.6, 7.6 Гц, 1Н), 7.38 (ό, 7=7.6 Гц, 1Н), 7.32-7.36 (т, 1Н), 7.16-7.21 (т, 2Н), 4.90-4.96 (т, 1Н), 4.32-4.42 (т, ЗН), 4.15-4.21 (т, 1Н), 3.984.06 (т, 1Н), 3.82-3.90 (т, 1Н), 3.47 (όό, 7=14.1, 8.6 Гц, 1Н), 2.55 (ό, ^=1.0 Гц, ЗН), 2.38-2.48 (т, 1Н), 2.18-2.27 (т, 1Н), 1.71-1.89 (т, 2Н); 491,0
48		Пример 7	8.22 (Ьг 5, 1Н), 7.45 (а, 7=7.6 Гц, 1Н), 7.27 (ό, 7=7.8 Гц, 1Н), 7.21 (Ьг ό, 7=8.2 Гц, 2Н), 7.12-7.15 (т, 1Н), 7.06 (Ьг а, 7=8.0 Гц, 2Н), 4.82-4.88 (т, 1Н), 4.21-4.41 (т, ЗН), 4.16 (аа, ,у=14.о, 2.6 гц, 1 н), 3.93^.02 (т, 1Н), 3.76-3.84 (т, 1Н), 3.41 (аа, 7=14, 8 Гц, 1Н), 2.29 (Ьг 5, ЗН), 2.26-2.37 (т, 1Н), 2.12-2.22 (т, 1Н), 1.73-1.94 (т, ЗН), 0.94-1.00 (т, 2Н), 0.67-0.72 (т, 2Н); 7,45 минут25
49	°х	Пример 726	8.21 (Ьг 5, 1Н), 7.44 (а, 7=7.8 Гц, 1Н), 7.31 (Ьг а, 7=8.2 Гц, 1Н), 7.26 (а, 7=7.6 Гц, 1Н), 7.11-7.15 (т, 1Н), 6.94 (аа, 7=8.1, 1.9 Гц, 1Н), 6.84 (а, 7=1.8 Гц, 1Н), 5.05-5.10 (т, 1Н), 4.23-4.42 (т, ЗН), 4.18 (аа, 7=13.9, 2.9 гц, 1 н), 4.00 (ааа, 7=13.5,7.5, 4.4 Гц, 1Н), 3.81 (5, ЗН), 3.78-3.87 (т, 1Н), 3.40-3.51 (т, 1Н), 2.34- 2.45 (т, 1Н), 2.28 (Ьг 5, ЗН), 2.08- 2.18 (т, 1Н), 1.61-1.73 (т, 2Н); 469,2
50	СРз Р^Ρ	Пример 8	8.23 (Ьг 5, 1Н), 7.46 (а, 7=7.6 Гц, 1Н), 7.33-7.41 (т, 2Н), 7.29 (а, 7=7.6 Гц, 1Н), 7.11-7.14 (т, 1Н), 5.12-5.19 (т, 1Н), 4.83-4.93 (т, 1Н), 4.35-4.44 (т, 1Н), 4.26^.35 (т, 1Н), 4.05-4.13 (т, 1Н), 3.713.79 (т, 1Н), 3.62-3.71 (т, 1Н), 2.45-2.57 (т, 1Н), 2.28 (5, ЗН), 2.15-2.25(т, 1Н), 1.84-1.95 (т, 1Н), 1.71-1.82 (т, 1Н), 1.30 (а, 7=6.9 Гц, ЗН); 523,3

- 52 026668

51	^Р	Пример 827·28·29; РЗ	8.25 (Ьг δ, 1Н), 7.55 (Ьг άά, 7=8, 7 Гц, 1Н), 7.47 (ά, 1=7.7 Гц, 1Н), 7.32 (Ь, 1=7.7 Гц, 1Н), 7.12-7.21 (т, ЗН), 4.81-4.93 (т, 2Н), 4.44 (с)ск), Л=14.1,6.9, 4.0 Гц, 1Н), 4.24 (сЩ 7=14.1, 8.1,4.0 Гц, 1Н), 4.084. 15 (т, 1Н), 3.76 (сад половина ΑΒΧΥ системы, 7=13.4, 8.2, 3.9 Гц, 1Н), 3.67 (άάά, половина ΑΒΧΥ системы, 7=13.4, 6.9, 4.1 Гц, 1Н), 2.38-2.46 (т, 1Н), 2.30 (ό, 7=0.9 Гц, ЗН), 2.16-2.25 (т, 1Н), 1.771.91 (т, 2Н), 1.32 (ό, 7=6.9 Гц, ЗН); 505,0
52	°х	Пример 929	8.42 (Ьг 5, 1Н), 7.53 (Ьг Ь, 1=7.9 Гц, 1Н), 7.51 (ό, 1=7.7 Гц, 1Н), 7.33 (Ь, 1=7.7 Гц, 1Н), 7.23 (ЬгЬ, 1=8 Гц, 1Н), 7.14-7.16 (т, 1Н), 7.02 (Ьг э, 1Н), 5.12-5.17 (т, 1Н), 4.85-4.93 (т, 1Н), 4.40 (<ад половина ΑΒΧΥ системы, 7=14, 7, 4 Гц, 1Н), 4.31 (Ьс1с1, половина ΑΒΧΥ системы, 7=14, 7.5, 4 Гц, 1Н), 4.034.10 (т, 1Н), 3.86 (5, ЗН), 3.82 (с)ск), 7=13, 7.5, 4 Гц, 1Н), 3.69 (сад 7=13, 7, 4 Гц, 1Н), 2.43-2.53 (т, 1Н), 2.34 (ά, 7=0.8 Гц, ЗН), 2.10-2.19 (т, 1Н), 1.67-1.79 (т, 2Н), 1.33 (ό, 1=6.9 Гц, ЗН); 517,3
53	4:!ΗΧΡ3 С1	Пример 930’29	8.31 (Ьг 5, 1Н), 7.71 (Ьг с), 1=8 Гц, 1Н), 7.52-7.59 (т, 2Н), 7.49 (ό, 7=7.7 Гц, 1Н), 7.33 (Ь, 1=7.7 Гц, 1Н), 7.13-7.15 (т, 1Н), 5.20-5.25 (т, 1Н), 4.94 (Ьц, 7=9.0, 6.9 Гц, 1Н), 4.44 (сад половина ΑΒΧΥ системы, 7=14.2, 7.2, 4.0 Гц, 1Н), 4.31 (όόό, половина ΑΒΧΥ системы, 7=14.1, 7.7, 4.1 Гц, 1Н), 4.064.14 (т, 1Н), 3.77 (скЦ половина ΑΒΧΥ системы, 7=13.3, 7.7,4.0 Гц, 1Н), 3.69 (ЬЬЬ, половина ΑΒΧΥ системы, 7=13.4, 7.2, 4.1 Гц, 1Н), 2.56-2.65 (т, 1Н), 2.31 (Ь, 7=1.0 Гц, ЗН), 2.15-2.24 (т, 1Н), 1.69-1.87 (т, 2Н), 1.32 (ό, 1=6.9 Гц, ЗН); 521,2
54	Р ^γΆα,Ο С| Р	Пример 1031·32	8.23 (Ьг 5, 1Н), 7.47 (Ь, 1=7.4 Гц, 1Н), 7.34 (Ь, 7=7.4 Гц, 1Н), 7.277.33 (т, 1Н, гипотетический; частично скрыт пиком растворителя), 7.13-7.15 (т, 1Н), 7.07 (όό, 7=9.2, 6.0 Гц, 1Н), 5.01 - 5.06 (т, 1Н), 4.824.91 (т, 1Н), 4.49 (сад, 7=14.0, 6.2, 4.3 Гц, 1Н), 4.23 (сад, 7=14, 8, 4 Гц, 1Н), 4.034.10 (т, 1Н), 3.63-3.79 (т, 2Н), 2.40-2.49 (т, 1Н), 2.29 (5, ЗН), 2.15-2.24 (т, 1Н), 1.75-1.88 (т, 2Н), 1.32 (ά, 7=7.0 Гц, ЗН); 489,2

- 53 026668

55	. Ρ эуРл.,0 С1 Р	Пример 1031·32	8.26 (Ьг 5, 1Н), 7.48 (ά, 7=7.8 Гц. 1Н), 7.33(0 7=7.6 Гц, 1Н), 7.12- 7.15(т, 1Н), 6.96 (Ьг ά, 7=7.8 Гц, 2Н), 4.78-4.88 (т, 2Н), 4.48 (άάά, 7=14.2, 6.4, 4.0 Гц, 1Н), 4.20 (άάά, 7=14.1,8.4,4.1 Гц, 1Н), 4.05-4.12 (т, 1Н), 3.62-3.77 (т, 2Н), 2.332.42 (т, 1Н), 2.30 (5, ЗН), 2.15-2.26 (т, 1Н), 1.76-1.88 (т, 2Н), 1.31 (ά, 7=6.8 Гц, ЗН); 489,2
56	СР3	Пример б33,34	8.24 (Ьг 5, 1Н), 7.46-7.60 (т, 4Н), 7.46 (ά, 7=7.6 Гц, 1Н), 7.28 (ά, 7=7.8 Гц, 1Н), 7.13-7.16 (т, 1Н), 4.91-4.97 (т, 1Н), 4.26-4.42 (т, ЗН), 4.17 (άά, 7=14.0, 2.9 Гц, 1Н), 3.98 (άάά, 7=13.5, 7.6, 4.3 Гц, 1Н), 3.82 (άάά, 7=13.5, 7.3, 4.2 Гц, 1Н), 3.46 (άά, 7=14.0, 8.1 Гц, 1Н), 2.372.46 (т, 1Н), 2.29 (ά, 7=0.8 Гц, ЗН), 2.17-2.25 (т, 1Н), 1.74-1.90 (т, 2Н); 473,2
57		Пример 832’29’35	8.35 (Ьг 5, 1Н), 7.50 (ά, 7=7.8 Гц, 1Н), 7.36 (ά, 7=7.4 Гц, 1Н), 7.23 (ά, 7=9.8 Гц, 1Н), 7.12-7.18 (т, 1Н), 6.80 (ά, 7=5.8 Гц, 1Н), 5.00-5.06 (т, 1Н), 4.81-4.90 (т, 1Н), 4.50 (άάά, 7=14.1,6.6, 3.9 Гц, 1Н), 4.21 (άάά, 7=14.1,8.6, 3.9 Гц, 1Н), 3.994.07 (т, 1Н), 3.78 (э, ЗН), 3.73-3.82 (т, 1Н), 3.68 (άάά, половина ΑΒΧΥ системы, 7=13.3, 6.6, 3.9 Гц, 1Н), 2.38-2.47 (т, 1Н), 2.32 (Ьг 5, ЗН), 2.12-2.21 (т, 1Н), 1.63-1.80 (т, 2Н), 1.31 (ά, 7=7.0 Гц, ЗН); 501,2
58	СР3	Пример 832,29'36	8.34 (Ьг 5, 1Н), 7.47-7.53 (т, 2Н), 7.31 (ά, 7=7.8 Гц, 1Н), 7.25-7.29 (т, 1Н, гипотетический; частично скрыт пиком растворителя), 7.20- 7.23(т, 1Н), 7.13-7.16(т, 1Н), 5.09 (Ьг άά, 7=7.4, 7.0 Гц, 1Н), 4.83-4.92 (т, 1Н), 4.40 (άάά, половина ΑΒΧΥ системы, 7=14.1, 7.0, 3.9 Гц, 1Н), 4.29 (άάά, половина ΑΒΧΥ системы, 7=14.1, 7.8, 4.3 Гц, 1Н), 4.02-4.10 (т, 1Н), 3.76 (άάά, половина ΑΒΧΥ системы, 7=13.5, 7.4, 3.7 Гц, 1Н), 3.67 (άάά, половина ΑΒΧΥ системы, 7=13.5, 7.2, 3.9 Гц, 1Н), 2.39-2.49 (т, 1Н), 2.32 (5, ЗН), 2.15-2.26 (т, 1Н), 1.72-1.83 (т, 2Н), 1.31 (ά, 7=7.0 Гц, ЗН); 537,2

- 54 026668

59	•НС1	Пример 1337	9.49 (О, 7=1.5 Гц, 1Н), 8.06 (ά, 7=7.8 Гц, 1Н), 7.76 (Ьг 5, 1Н), 7.63 (5, 4Н), 7.33 (Ьг ό, 7=7.8 Гц, 1Н), 5.01 (Ьг άά, 7=7, 7 Гц, 1Н), 4.304.47 (т, ЗН), 3.89-4.04 (т, ЗН), 3.75 (άά, 7=13.9, 8.4 Гц, 1Н), 2.402.50 (т, 1Н), 2.44 (5, ЗН), 2.18-2.28 (т, 1Н), 1.78-1.90 (т, 2Н); 523,3
60		Пример 738,39	характеристические пики: 8.23 (ά, 7=1.2 Гц, 1Н), 7.50 (Ьг ό, 7=8.4 Гц, 2Н), 7.45 (ά, 7=7.8 Гц, 1Н), 7.38 (Ьг ό, 7=8.3 Гц, 2Н), 7.27 (ό, 7=7.8 Гц, 1Н), 7.12-7.15 (т, 1Н), 4.88-4.94 (т, 1Н), 4.25-4.42 (т, ЗН), 4.18 (άά, 7=13.9, 2.9 Гц, 1Н), 3.99 (άάά, 7=13.5, 7.7, 4.2 Гц, 1Н), 3.81 (άάά, 7=13.5, 7.2, 4.2 Гц, 1Н), 3.43 (άά, 7=14.0, 8.1 Гц, 1Н), 2.34-2.45 (т, 1Н), 2.29 (5, ЗН), 2.14-2.25 (т, 1Н), 1.93 (1, 7=18.2 Гц, ЗН); 469,3

61		Пример э40’41’29	Ή ЯМР (600 МГц, ϋΜδΟ-άβ), ά 8.24 (Ьг 5, 1Н), 7.80 (ά, 7=7.4 Гц, 1Н), 7.52 (ά, 7=2.6 Гц, 1Н), 7.387.40 (т, 1Н), 7.36 (άά, 7=8.8, 2.6 Гц, 1Н), 7.19(1, 7=73.7 Гц, 1Н), 7.17 (ά, 7=8.8 Гц, 1Н), 7.16 (ά, 7=7.9 Гц, 1Н), 5.00 (άά, 7=7.4, 7.0 Гц, 1Н), 4.67-4.73 (т, 1Н), 4.34 (άάά, 7=14.0, 6.1, 4.0 Гц, 1Н), 4.064.14 (т, 2Н), 3.77 (άάά, 7=13.6, 6.1, 4.0 Гц, 1Н), 3.64 (άάά, 7=13.6, 8.8, 3.5 Гц, 1Н), 2.33-2.40 (т, 1Н), 2.15 (5, ЗН), 2.10-2.17 (т, 1Н), 1.73-1.79 (т, 1Н), 1.62-1.70 (т, 1Н), 1.23 (ά, 7=7.0 Гц, ЗН); 519,0, 521,0
62	Р	Пример 1842	8.26 (Ьг 5, 1Н), 7.46 (ά, 7=7.8 Гц, 1Н), 7.28 (ά, 7=7.8 Гц, 1Н), 7.15 (Ьг 5, 1Н), 6.96 (ά, 7=7.4 Гц, 2Н), 4.824.87 (т, 1Н), 4.29-4.40 (т, ЗН), 4.15 (άά, 7=14.0, 2.7 Гц, 1Н), 3.934.01 (т, 1Н), 3.77-3.85 (т, 1Н), 3.44 (άά, 7=13.8, 8.4 Гц, 1Н), 2.342.43 (т, 1Н), 2.30 (5, ЗН), 2.14-2.24 (т, 1Н), 1.70-1.85 (т, 2Н); 475,2

- 55 026668

63	Р3С • СР3СООН	Пример 743	1н ямр (600 мгц, ом$о-с/в), δ 9.29 (Ьг 5, 1Н), 8.02 (ά, 3=7.5 Гц, 1Н), 7.87 (ά, 3=7.5 Гц, 1Н), 7.77 (Ьг 5, 1Н), 7.66-7.75 (т, 2Н), 7.50 (РР, ^=7.9, 7.5 Гц, 1Н), 7.19(6, 3=7.9 Гц, 1Н), 5.11 (Ьг РР, 3=7, 7 Гц, 1Н), 4.24-4.32 (т, ЗН), 3.82-3.90 (т, ЗН), 3.78 (РР, половина АВХ системы, Д=13.6, 7.9 Гц, 1Н), 2.30 (5, ЗН), 2.3-2.35 (т, 1Н), 2.10-2.17 (т, 1Н), 1.75-1.82 (т, 1Н), 1.631.71 (т, 1Н); 473,2
64	АХИ’ ’СРзСООН	Пример 1744	2,62 минут2; 487,3
65	ХХ^С| Р3С • СР3СООН	Пример 18	1н ямр (600 мгц, ϋΜδθ-Рб), δ 9.21 (Ьг 5, 1 Н), 8.00 (Р, 3=7.9 Гц, 1Н), 7.89 (Р, 7=8.3 Гц, 1Н), 7.79 (РР, 3=8.3, 2.2 Гц, 1Н), 7.73-7.76 (т, 2Н), 7.19 (ό, 3=7.9 Гц, 1Н), 5.06-5.11 (т, 1Н), 4.25-4.32 (т, ЗН), 3.83-3.88 (т, ЗН), 3.78 (РР, половина АВХ системы, 7=14.0, 7.9 Гц, 1Н), 2.30(5, ЗН), 2.3-2.36 (т, 1Н), 2.11-2.18 (т, 1Н), 1.751.82 (т, 1Н), 1.64-1.71 (т, 1Н); 507,2, 509,2
66	Г	Пример 8	2,67 минут2; 523,2

67	Р	Пример 9	8.36 (Ьг 5, 1Н), 7.50 (Р, 3=7.8 Гц, 1Н), 7.35 (Р, 7=7.6 Гц, 1Н), 7.217.24 (т, 1Н), 7.13-7.16 (т, 1Н), 7.06 (Ьг РР, 7=9.5, 1.5 Гц, 1Н), 4.77-4.88 (т, 2Н), 4.49 (РРР, 7=14.2, 6.4, 4.0 Гц, 1Н), 4.20 (РРР, 7=14.2, 8.5, 4.2 Гц, 1Н), 4.05Л.12 (т, 1Н), 3.62-3.78 (т, 2Н), 2.33 (Ьг 5, ЗН), 2.3-2.42 (т, 1Н), 2.16-2.26 (т, 1Н), 1.77-1.90 (т,2Н), 1.31 (Р, 7=7.0 Гц, ЗН); 505,3
68		Пример 932	8.33 (Ьг 5, 1Н), 7.73 (РР, 7=8.8, 5.7 Гц, 1Н), 7.48 (Р, 7=7.8 Гц, 1Н), 7.22-7.32 (т, ЗН, гипотетический; частично скрыт пиком растворителя), 7.12-7.15 (т, 1Н), 5.14-5.20 (т, 1Н), 4.88-4.97 (т, 1Н), 4.43 (РРР, 7=14.0, 7.0, 3.9 Гц, 1Н), 4.26 (РРР, 7=14.1, 8.1, 4.0 Гц, 1Н), 4.02-4.09 (т, 1Н), 3.75 (РРР, половина ΑΒΧΥ системы, 7=13.4, 7.9, 3.9 Гц, 1Н), 3.66 (РРР, половина ΑΒΧΥ системы, 7=13.3, 7.0, 4.0 Гц, 1Н), 2.37-2.46 (т, 1Н), 2.32 (Р, 7=1 Гц, ЗН), 2.17-2.27 (т, 1Н), 1.70-1.89 (т, 2Н), 1.32 (Р, 7=6.8 Гц, ЗН); 505,3

- 56 026668

69	V	Пример 945	8.28 (Ьг 5, 1Н), 7.65 (с), 7=7.0 Гц, 1Н), 7.61 (0, 7=10.2 Гц, 1Н), 7.48 (ό, 7=7.8 Гц, 1Н), 7.36 (ά, 7=7.4 Гц, 1Н), 7.12-7.15 (т, 1Н), 5.10-5.16 (т, 1Н), 4.94 (Рц, 7=9.0, 7.0 Гц, 1Н), 4.52-4.60 (т, 1Н), 4.12-4.20 (т, 1Н), 4.02-4.09 (т, 1Н), 3.633.75 (т, 2Н), 2.38-2.48 (т, 1Н), 2.31 (5, ЗН), 2.20-2.3 (т, 1Н), 1.821.91 (т, 1Н), 1.70-1.81 (т, 1Н), 1.31 (Р, 7=7.0 Гц, ЗН); 539,3
70		Пример 945	8.27 (Ьг 5, 1Н), 7.54-7.62 (т, 2Н), 7.47 (Р, 7=7.8 Гц, 1Н), 7.30 (Р, 7=7.8 Гц, 1Н), 7.12-7.15 (т, 1Н), 5.22-5.28 (т, 1Н), 4.90Л.99 (т, 1Н), 4.44 (РРР, 7=14, 7, 4 Гц, 1Н), 4.29 (РРР, 7=14, 8, 4 Гц, 1Н), 4.024.09 (т, 1Н), 3.63-3.77 (т, 2Н), 2.45-2.55 (т, 1Н), 2.31 (5, ЗН), 2.13-2.21 (т, 1Н), 1.69-1.86 (т, 2Н), 1.30 (Р, 7=7.0 Гц, ЗН); 539,3
71		Пример 9	1Н ЯМР (600 МГц, ϋΜ5Ο-Ρ6), δ 8.24 (Ρ, 7=1.1 Гц, 1Н), 7.78 (Р, 7=7.9 Гц, 1Н), 7.53-7.55 (т, 1Н), 7.38-7.40 (т, 1Н), 7.09-7.11 (т, 1Н), 7.08 (Р, 7=7.7 Гц, 1Н), 5.145.18 (т, 1Н), 4.56-4.62 (т, 1Н), 4.16-4.24 (т, 2Н), 4.10-4.15 (т, 1Н), 3.65-3.75 (т, 2Н), 2.37-2.43 (т, 1Н), 2.15 (Р, 7=1 Гц, ЗН), 2.072.14 (т, 1Н), 1.84-1.91 (т, 1Н), 1.75-1.82 (т, 1Н), 1.22 (Р, 7=7.0 Гц, ЗН); 493,4

1) 3,4-Дифтор-Ы-гидроксибензолкарбоксимидоилхлорид (М.К. ВагЬасЬуп е( а1., I. Меб. СНет. 2003, 46, 284-302) подвергали реакции циклоприсоединения с этиленом, и продукт ацилировали способом, описанным в А. Согзаго е( а1., I. Не(егосусйс СНет. 1989, 26, 1691-9, с получением метил-3-(3,4дифторфенил)-4,5-дигидро-1,2-оксазол-4-карбоксилата. После аммонолиза полученный первичный амид превращали в трет-бутоксикарбонил-защищенный амин посредством перегруппировки Гофмана. После удаления защитной группы и растворения (-)-аницифос-[(48)-2-гидрокси-4-(2-метоксифенил)-5,5диметил-1,3,2-диоксафосфоринан-2-оксид]ом получили (4К)-3-(3,4-дифторфенил)-4,5-дигидро-1,2оксазол-4-амин. Его превращали в требуемый 2-аминоэтанол по общей методике, описанной в способе А.

2) Условия ВЭЖХ: колонка: АйЛегз Айапйз бС18, 4,6x50 мм, 5 мкм; подвижная фаза А: 0,05% трифторуксусной кислоты в воде (об./об.); подвижная фаза В: 0,05% трифторуксусной кислоты в ацетонитриле (об./об.); градиент: от 5 до 95% В за 4,0 мин, линейный; скорость потока: 2 мл/мин.

3) Реакция трет-бутил-[цис-3-гидроксициклопентил]карбамата (см. М. РтезсЫ е( а1., Огд. Ьей. 2005, 7, 3605-3607) с 3-(трифторметил)фенолом в условиях Мицунобу обеспечивала получение трет-бутил{транс-3-[3-(трифторметил)фенокси]циклопентил}карбамата. После удаления защитной группы в кислотных условиях получали транс-3-[3-(трифторметил)фенокси]циклопентанамин. Его превращали в требуемый 2-аминоэтанол по общей методике, описанной в способе А.

4) трет-Бутил-[(2-гидроксициклопентил)метил]карбамат подвергали реакции Мицунобу и лишали защиты, как описано в сноске 3, с получением 1-{2-[3-(трифторметил)фенокси]циклопентил}метанамина. Его превращали в требуемый 2-аминоэтанол по общей методике, описанной в способе А. Проводили суперкритическую флюидную хроматографию конечного продукта (колонка: СЫга1рак АБ-Н; элюент: 7:3 диоксид углерода/пропанол) и собирали энантиомер, который элюировался вторым. Абсолютную и относительную конфигурацию этого соединения не определяли.

5) трет-Бутил-(транс-3-гидроксициклобутил)карбамат (Р. Ьш, РСТ Ιηΐ. Арр1. 2007, А'О 2007062332 А2) обрабатывали тетрабромидом углерода и трифенилфосфином с получением трет-бутил-(цис-3бромциклобутил)карбамата, который подвергали реакции с 2-(трифторметил)фенолом, затем защитную группу удаляли с использованием кислоты с получением транс-3-[2-(трифторметил)фенокси]циклобутанамина. Его превращали в требуемый 2-аминоэтанол по общей методике, описанной в способе А.

- 57 026668

6) Требуемый амин может быть получен согласно Т.А. 8РерРегб е! а1., 1. Меб. СРет. 2002, 45, 21012111.

7) Условия ВЭЖХ: колонка: \Уа1ег5 ХВпбде С18, 2,1x50 мм, 5 мкм; подвижная фаза А: 0,0375% трифторуксусной кислоты в воде (об./об.); подвижная фаза В: 0,01875% трифторуксусной кислоты в ацетонитриле (об./об.); градиент: от 1 до 5% В за 0,6 мин, затем от 5 до 100% В за 3,4 мин; скорость потока: 0,8 мл/мин.

8) Циклобутанкарбонитрил алкилировали 1-(бромметил)-4-фторбензолом и продукт восстанавливали алюмогидридом лития с образованием 1-[1-(4-фторбензил)циклобутил]метанамина.

9) В результате реакции реагента Гриньяра, полученного из 1-(бромметил)-3,5-дифторбензола, с 6оксабицикло[3.1.0]гексаном получали транс-2-(3,5-дифторбензил)циклопентанол. После превращения в мезилат с последующим замещением азидом натрия и восстановлением трифенилфосфином получили цис-2-(3,5-дифторбензил)циклопентанамин.

10) трет-Бутил-[транс-3-(гидроксиметил)циклобутил]карбамат и 4-фтор-2-(трифторметил)фенол использовали в получении, аналогичном описанному в сноске 3.

11) Коммерчески доступный амин превращали в требуемый 2-аминоэтанол по общей методике, описанной в способе А.

12) 2-Хлорциклогексанон подвергали реакции с 4-хлорфенолом с последующим восстановительным аминированием 2-аминоэтанолом с получением требуемого производного 2-аминоэтанола.

13) Проводили суперкритическую флюидную хроматографию конечного продукта (колонка: СРРа1рак О1-Н; элюент: 7:3 диоксид углерода/метанол) и собирали энантиомер, который элюировался первым. ΝΟΕ-исследования показали цис-стереохимию. Указанная абсолютная стереохимия была установлена произвольно.

14) Направленное металлирование 2-хлор-1-фтор-4-метоксибензола н-бутиллитием и тетраметилэтилендиамином обеспечило региоспецифическое введение метильной группы. Последующее отщепление метилэфирной группы с использованием трибромида бора привело к получению 3-хлор-4-фтор-2метилфенола.

15) 3-(Пропан-2-ил)фенол хлорировали с использованием оксона и хлорида калия с получением требуемого фенола.

16) Требуемый нафталинол был получен как описано в 1.Т. Керше е! а1., ТеКаРебгоп Ьей. 2007, 48, 5539-5541.

17) Метил-2-фтор-6-гидроксибензоат обрабатывали бромидом метилмагия с получением третичного спирта, который гидрировали над палладием на углероде с получением требуемого фенола.

18) 5-(3,4-Дихлорфенил)дигидрофуран-2(3Н)-он (см. С.1. ЦиаШсР е! а1., 1. Огд. СРет. 1990, 55, 4971-4973) восстанавливали диизобутилалюмогидридом, обрабатывали уксусным ангидридом и превращали в 5-(3,4-дихлорфенил)тетрагидрофуран-2-карбонитрил путем обработки триметилсилилцианидом и диэтилэфиратом трифторида бора. После восстановления диизобутилалюмогидридом получили 1-[5-(3,4дихлорфенил)тетрагидрофуран-2-ил]метанамин, который превращали в требуемый 2-аминоэтанол с использованием общего подхода, описанного в способе А.

19) Требуемый [цис-5-(4-хлорфенил)тетрагидрофуран-2-ил]метанол был получен путем гидрирования 5-(4-хлорфенил)фуран-2-карбальдегида в присутствии гидрата оксида рутенияДУ).

20) Соединение примера 46 выделяли из рацемической смеси суперкритической флюидной хроматографией (колонка: СРРа1се1 О1-Н, 5 мкм; элюент: 4:1 диоксид углерода/метанол, содержащий 0,2% изопропиламина) в виде второго из энантиомеров, который элюировался из колонки. Веществом, элюировавшимся первым, был энантиомер соединения примера 46, и он показал Κ.'₅₀ 511 нМ. Абсолютная стереохимия соединения примера 46 была определена на основе низшей Κ.'₅₀ (см. табл.1), по аналогии с другими соединениями, описанными здесь.

21) Требуемый {цис-5-[4-(пентафтор-Х⁶-сульфанил)фенил]-тетрагидрофуран-2-ил}метанол был получен в результате реакции Сузуки (5-формилфуран-2-ил)бороновой кислоты с 1-бром-4-(пентафтор-Х⁶сульфанил)бензолом с последующим гидрированием в присутствии гидрата оксида рутенияДУ).

22) Соединение примера 47 выделяли из рацемической смеси суперкритической флюидной хроматографией (колонка: СРРа1се1 О1-Н, 5 мкм; элюент: 65:35 диоксид углерода/пропанол, содержащий 0,2% изопропиламина), и оно было вторым из энантиомеров, которые элюировались из колонки. Первым элюировался энантиомер соединения примера 47, который показал Κ.'₅₀ 329 нМ. Абсолютная стереохимия соединения примера 47 была определена на основе ее низшей Ю₅₀ (см. табл. 1), по аналогии с другими соединениями, описанными здесь.

23) {цис-5-[4-(Трифторметокси)фенил]тетрагидрофуран-2-ил}метанол был получен из 5бромфуран-2-карбальдегида и [4-(трифторметокси)фенил]бороновой кислоты способом, аналогичным способу, описанному в сноске 21.

24) Соединение примера 48 было выделено из рацемической смеси суперкритической флюидной хроматографией (колонка: СРРа1се1 О1-Н, 5 мкм; элюент: 3:1 диоксид углерода/метанол, содержащий 0,2% изопропиламина) и было вторым из энантиомеров, которые элюировались из колонки. Первым

- 58 026668 элюировался энантиомер соединения примера 47, который показал Κ'₅₀ 1230 нМ. Абсолютная стереохимия соединения примера 48 была установлена на основе низшего Κ.'₅₀ (см. табл.1), по аналогии с другими соединениями, описанными здесь.

25) трет-Бутил{[(2§,5Р)-5-(4-хлор-2-метоксифенил)тетрагидрофуран-2-ил]метокси}дифенилсилан был получен из (28)-1-{[трет-бутил(дифенил)силил]окси}-5-(4-хлор-2-метоксифенил)пент-4-ин-2-ола общим способом, описанным в Т.Х.М. Nдиуеη е! а1., Ье!!егк ш Огдатс СНетМгу 2009, 6, 630-636. Этот алкин был получен в результате реакции трет-бутил[(2§)-оксиран-2-илметокси]дифенилсилана с 4-хлор1- этинил-2-метоксибензолом, используя н-бутиллитий и диэтилэфират трифторида бора.

26) В этом случае в результате реакции ди-ц-хлордихлорбис-(этилен)диплатины(П) получили (4§,5§)-5-(дибензиламино)-1-[3-фтор-4-(трифторметил)фенил]-4-гидроксигексан-1-он, а не соответствующий 2,3-дигидрофуран. В результате реакции паратолуолсульфоновой кислоты и триметилортоформиата и затем с триэтилсиланом и диэтилэфиратом трифторида бора получили (1§)^Х-дибензил-1{(28)-5-[3-фтор-4-(трифторметил)фенил]-2,3-дигидрофуран-2-ил}этанамин.

27) Конечную реакцию циклизации проводили посредством реакции Мицунобу с использованием диизопропилазодикарбоксилата.

28) Продукт реакции Соногашира в этом случае превращали в следующее промежуточное соединение с использованием водного хлорида платины(П).

29) Конечную циклизацию осуществляли с использованием карбоната цезия в Ν,Νдиметилформамиде, а не бис-(триметилсилил)амида лития.

30) Требуемый (1§)-1-[(2§,5Р)-5-арилтетрагидрофуран-2-ил]этанамин был получен из С48 согласно примеру 9, за исключением того, что продукт реакции Соногашира в этом случае превращали в промежуточный трет-бутил-{(18)-1-[(2§)-5-гидрокси-5-арилтетрагидрофуран-2-ил]этил}карбамат или третбутил-{(18)-1-[(2§)-5-метокси-5-арилтетрагидрофуран-2-ил]этил}карбамат с использованием соответственно водного хлорида платины(П) или хлорида платины(П) и триметилортоформиата.

31) 2-[({цис-5-[3-(Трифторметил)фенил]тетрагидрофуран-2-ил}метил)-амино]этанол был получен в результате реакции цис-2-(бромметил)-5-[3-(трифторметил)фенил]тетрагидрофурана (см. Н. ЕЬе1 е! а1., РСТ Ш!. Арр1., 2010070032, 1ипе 24, 2010) с 2-аминоэтанолом.

32) Соединение примера 58 выделяли из рацемической смеси суперкритической флюидной хроматографией (колонка: СЫга1се1 О1-Н. 5 мкм; элюент: 4:1 диоксид углерода/метанол, содержащий 0,2% изопропиламина), и оно было вторым из энантиомеров, которые элюировались из колонки. Первым элюировался энантиомер соединения примера 58, который показал Κ.'₅₀ 1040 нМ. Абсолютная стереохимия соединения примера 58 была определена на основе его низшей Κ'₅₀ (см. табл.1), по аналогии с другими соединениями, описанными здесь.

33) 1-Хлор-2-фтор-4-йод-5-метоксибензол использовали в качестве исходного вещества (см. РМ. В1апеу е! а1., РСТ Ш. Арр1., 2008150914, Пес 11,2008).

34) В результате реакции Сандмейера (8апбтеуег) 4-хлор-2-(трифторметокси)анилина получили требуемый 5-хлор-2-йодфенил-трифторметиловый эфир.

35) Требуемый {цис-5-[4-(пентафторэтил)фенил]тетрагидрофуран-2-ил}метанол был получен в результате реакции Сузуки (5-формилфуран-2-ил)бороновой кислоты с 1-бром-4-(пентафторэтил)бензолом с последующим гидрированием над палладием на углероде. 1 -Бром-4-(пентафторэтил)бензол был получен способом, описанным в ЬатЬей е! а1., РСТ Ш!. Арр1., 2011017513, РеЬ 10, 2011.

36) Требуемый {цис-5-[4-(1 ,1-дифторэтил)фенил]тетрагидрофуран-2-ил}метанол был получен в результате реакции Сузуки 5-бромфуран-2-карбальдегида с 2-[4-(1,1-дифторэтил)фенил]-4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксабороланом с последующим гидрированием в присутствии гидрата оксида рутения(^).

37) Соединение примера 62 было выделено из рацемической смеси методом ВЭЖХ (колонка: РЬепотепех Ьих Се11и1оке-3, 5 мкм; градиент: от 50 до 100% этанола в гептане), и было вторым из энантиомеров, которые элюировались из колонки. Первым элюировался энантиомер соединения примера 62, и он показал Κ'₅₀ 723 нМ. Абсолютная стереохимия соединения примера 62 была определена на основе его низшей Ю50 (см. табл. 1), по аналогии с другими соединениями, описанными здесь.

38) 1-Бром-4-хлор-2-(дифторметокси)бензол был получен согласно М. Ое е! а1., И.8. Ра!. Арр1. РиЬ1., 20070265332, №» 15, 2007.

39) В этом случае реакцию проводили с ди-ц-хлордихлорбис-(этилен)диплатиной(П) и водой с получением промежуточного трет-бутил-[(18)-1-{(28)-5-[4-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-5-гидрокситетрагидро фуран-2 -ил} этил] карбамата.

40) Транс-изомер соединения примера 64 (2-{[(2§,5§)-5-(4-хлор-3,5-дифторфенил)тетрагидрофуран2- ил]метил}-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-3,4-дигидро-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион) также был выделен на конечной стадии. Это соединение имело Κ'₅₀ 184 нМ.

41) (28)-1-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}-5-[2-(трифторметил)-фенил]пент-4-ин-2-ол (полученный способом, аналогичным способу получения алкина, описанному в сноске 26) превращали в {(28,5Р)5-[2-(трифторметил)фенил]тетрагидрофуран-2-ил}метанол, используя диэтилэфират трифторида бора и

- 59 026668 триэтилсилан.

42) Соединение примера 66 являлось меньшим диастереомером, выделенным в процессе очистки соединения примера 17, и гипотетически имеет показанную стереохимию.

43) Требуемое арильное исходное вещество было получено из соответствующего фторированного анилина в результате галогенирования Ν-галогенсукцинимидом и последующей реакции Сандмейера (8апйтеуег).

Таблица 2

Пр. №	Структура	Способ получения	ВЭЖХ время удерживания (минуты); масс- спектр т/ζ (М+1)
72	о	Пример 71	2,16 минут2; 487,3
73	Г' о	Пример 71	2,20 минут2; 487,3

1) Соответствующий гомохиральный 2-аминопропан-1-ол использовали вместо 2-аминоэтанола.

2) Условия ВЭЖХ: колонка: \\''а1ег5 А!1ап!15 йС18, 4,6x50 мм, 5 мкм; подвижная фаза А: 0,05% трифторуксусной кислоты в воде (об./об.); подвижная фаза В: 0,05% трифторуксусной кислоты в ацетонитриле (об./об.); градиент: от 5 до 95% В за 4,0 мин, линейный; скорость потока: 2 мл/мин.

Анализ γ-секретазы на клетках с ЕЫ8А считыванием данных.

Способность соединений модулировать продуцирование амилоидного бета-белка Ав(1-42) определяли с использованием клеток СНО, сверхэкспрессирующих ^Т-АРР человека. Клетки высевали в количестве 22000 клеток на 100 мкл лунку в 96-луночные, обработанные культурой ткани, прозрачные планшеты (Ра1соп) в среде на основе БМЕМ/Р12 и инкубировали в течение 24 ч при 37°С. Соединения для тестирования разводили в 100% БМ8О для построения одиннадцатиточечной, полулогарифмической кривой доза-эффект для определений 1С50. Соединения добавляли в свежей среде до достижения конечной концентрации БМ8О 1%. Соответствующие контроли носителя или ингибитора добавляли в контрольные лунки по отдельности для получения значений минимального или максимального ингибирования соответственно для анализа окна сигналов, после чего планшеты инкубировали в течение примерно 24 ч при 37°С. Эта процедура создает кондиционированную среду в каждой лунке, которую тестировали в отношении уровней Ав(1-42) на стадии ЕЬ^А-детектирования, описанной далее. Остальные клеточные культуры также тестировали в отношении клеточной токсичности, как описано ниже.

Покрытие планшетов для ЕЫ8А-анализа начинали добавлением 50 мкл на лунку собственного Ав(1-42) специфического антитела при (3 мкг/мл) в 0,1М №ПС(О (рН 9,0) в черные 384-луночные планшеты Мах15огр® (Иипс) и инкубировали в течение ночи при 4°С. Иммобилизованное антитело затем аспирировали из планшетов для ЕЫ8А-анализа, и планшеты промывали (от 2x100 до 4x100 мкл) промывочным буфером (Би1Ъессо'5 РВ8 (забуференный фосфатами физиологический раствор Дульбекко), 0,05% Т^ееп 20). Затем в планшеты добавляли 90 мкл на лунку блокирующего буфера (Би1Ъессо'5 РВ8, 1,0% В8А (бычий сывороточный альбумин) (81§та А7030)). Инкубирование при температуре окружающей среды осуществляли в течение минимум двух часов. Блокирующий буфер затем удаляли и добавляли 20 мкл на лунку аналитического буфера (Би1Ъессо'5 РВ8, 1,0% В8А (81§та А7030), 0,05% Т^ееп 20). В этот момент 40 мкл (в двух повторах) экспериментальной кондиционированной среды (которая описана выше) переносили в лунки блокированных планшетов для ЕЫ8А, содержащих иммобилизованное антитело, и затем инкубировали в течение ночи при 4°С. Клеточную токсичность также измеряли в соответствующих остальных клетках после удаления кондиционированной среды для анализа Ав(1-42) колориметрическим методом анализа пролиферации клеток (СеПТКег 96® ^а!ег Опе 8о1и!юп Се11 РгоН1ега!юп А55ау, Рготеда) согласно инструкциям производителя.

После инкубирования в течение ночи планшеты для ЕЫ8А-анализа при 4°С несвязанные Ав пептиды удаляли посредством (от 2x100 мкл до 4x100 мкл) промывок промывочным буфером. Добавляли меченное европием (Ей) (меченое по заказу, Регкт Е1тег) Ав(1-16) 6е10 моноклональное антитело (Соуапсе #81С-39320), (50 мкл на лунку Еи-6е10 @ 1:10,000, 20 мкМ ЕБТА (этилендиаминтетрауксусная кислота)) в аналитическом буфере. После инкубирования при температуре окружающей среды в течение минимум 2 ч выполняли промывки (от 2x100 до 4x100 мкл) промывочным буфером, после чего добавляли 30 мкл на лунку усиливающего раствора БеШа (Регкт Е1тег). После инкубирования в течение одного часа при температуре окружающей среды планшеты считывали на планшет-ридере ЕпУ15юп (Регкт Е1тег), используя стандартные установки БЕЬР^ ТКР. Анализ данных, включающий определение ингибирующей концентрации 1С50, осуществляли, используя нелинейный регрессионный анализ (собствен- 60 026668 ное программное обеспечение) и соответствующие средние значения для контролей, показывающих максимальное и минимальное ингибирование.

Таблица 3

Биологические данные для соединений примеров 1-73

Пр. №	Αβ 42В 1С50 (нМ)а	Название согласно номенклатуре ШРАС
1	211ь	7-(4-метил-1 Н-имидазол-1 -ип)-2-{транс-2-[2- (трифторметил)фенокси]цикпобутил}-3,4-дигидро-2Н- пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион, трифторацетатная соль
2	300ь	7-(4-метил-1 Н-имидазол-1 -ил)-2-{транс-2-[2- (трифторметил )фенокси]циклопентил}-3,4-дигидро-2Н- пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион
3	60,6Ь	2-{транс-2-[(6,7-дифторнафталин-1- ил)окси]циклобутил}-7-(4-метил-1 Н-имидазол-1 -ил )-3,4- дигидро-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион
4	433	2-({3-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]-4,5-дигид ро-1,2- оксазол-5-ил}метил)-7-(4-метил-1 Н-имидазол-1 -ил )-3,4- дигидро-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион
5	140	2-{цус-2-[4-фтор-2- (трифторметил)фенокси]циклопентил}-7-(4-метил-1Н- имидазол-1 -ил)-3,4-дигидро-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин- 1,6-дион
6	25	7-(4-метил-1 Н-имидазол-1 -ил )-2-(((25,35,5Н)-3-метил-5- [4-(трифторметил)фенил]тетрагидрофуран-2-ил}метил)- 3,4-дигидро-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион

7	73,5	2-({(25,4Н,55)-4-Фтор-5-[4- (трифторметил)фенил]тетрагидрофуран-2-ил}метил)-7- (4-метил-1 Н-имидазол-1-ил )-3,4-дигидро-2Н-пиридо[1,2- а]пиразин-1,6-дион
3	14,3е	7-(4-метил-1 Н-имидазол-1 -ил)-2-[(15)-1 -{(25,5Е)-5-[4- (трифторметил)фенил]тетрагидрофуран-2-ил}этил]-3,4- дигидро-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион
9	9,1е	2-[(15)-1-{(25,5Я)-5-[4-хлор-2- (трифторметил)фенил]тетрагидрофуран-2-ил}этил]-7- (4-метил-1 Н-имидазол-1-ил )-3,4-дигидро-2Н-пиридо[1,2- а]пиразин-1,6-дион
10	3,34	2-[(15)-1-{(25,5Я)-5-[3,5-дифтор-4- (трифторметил)фенил]тетрагидрофуран-2-ил}этил]-7- (4-метил-1 Н-имидазол-1 -ил )-3,4-дигидро-2Н-пиридо[1,2- а]пиразин-1,6-дион
11	40,5	7-(4-метил-1 Н-имидазол-1 -ил )-2-(((25,5Я)-5-метил-5-[4- (трифторметил)фенил]тетрагидрофуран-2-ил}метил)- 3,4-дигидро-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион
12	725	7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-({(2Я,55)-5-метил-5-[4- (трифторметил)фенил]тетрагидрофуран-2-ил}метил)- 3,4-дигидро-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион
13	236	7-(4-метил-1 Н-имидазол-1 -ил)-2-({цис-2-метил-5-[4- (трифторметил)фенил]тетрагидрофуран-2-ил}метил)- 3,4-дигидро-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион, формиатная соль
14	1040ь	7-(4-метил-1 Н-имидазол-1 -ил)-2-({транс-2-метил-5-[4- (трифторметил)фенил]тетрагидрофуран-2-ил}метил)- 3,4-дигидро-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион, формиатная соль
15	29,9	7-(4-метил-1 Н-имидазол-1 -ил)-2-({л?ранс-6-[4- (трифторметил)фенил]тетрагидро-2Н-пиран-2- ил}метил)-3,4-дигидро-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6- дион, формиатная соль

- 61 026668

16	96,6	7-(4-метил-1 Н-имидазол-1 -ил)-2-({цис-6-[4- (трифторметил)фенил]тетрагидро-2Н-пиран-2- ил}метил)-3,4-дигидро-2/-/-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6- дион, формиатная соль
17	38,4	7-(4-метил-1 /-/-имидазол-1 -ил)-2-({(25,45,5Я)-4-метил-5- [4-(трифторметил)фенил]тетрагидрофуран-2-ил}метил)- 3,4-дигидро-2/-/-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион, трифторацетатная соль
18	16	2-({(25,5/?)-5-[3,5-дифтор-4- (трифторметил)фенил]тетрагидрофуран-2-ил}метил)-7- (4-метил-1 /-/-имидазол-1 -ил)-3,4-дигидро-2/-/-пиридо[1,2- а]пиразин-1,6-дион
19	1460	2-[(4Я)-3-(3,4-дифторфенилН,5-дигидроизоксазол-4- ил]-7-(4-метил-1 /7-имидазол-1 -ил)-3,4-дигидро-2/7- пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион
20	1360”	7-(4-метил-1 Н-имидазол-1 -ил)-2-{транс-3-[3- (трифторметил)фенокси]циклопентил}-3,4-дигидро-2/-/- пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион
21	188	7-(4-метил-1 Н-имид азол-1 -ил)-2-({2-[3- (трифторметил)фенокси]циклопентил}метил )-3,4- дигидро-2/-/-пиридо[1,2-э]пиразин-1,6-дион
22	789ь	7-(4-метил-1 /-/-имидазол-1 -ил)-2-{л?ранс-3-[2- (трифторметил)фенокси]циклобутил}-3,4-дигидро-2Н- пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион
23	98	2-{[3-(4-хлорфенил)циклогексил]метил}-7-(4-метил-1 Н- имидазол-1 -ил)-3,4-дигидро-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин- 1,6-дион
24	563	2-[цис-2-(3,5-дифторфенил)циклопентил]-7-(4-метил- 1 Н-имидазол-1 -ил )-3,4-дигид ро-2Н-пиридо[1,2- а]пиразин-1,6-дион
25	561	2-[цис-2-(3,5-дифторбензил)циклопентил]-7-(4-метил- 1 Н-имидазол-1 -ил )-3,4-дигид ро-2/-/-пиридо[1,2- а]пиразин-1,6-дион
26	303	2-(транс-3-{[4-фтор-2- (трифторметил)фенокси]метил}циклобутил )-7-( 4-метил- 1 Н-имидазол-1 -ил )-3,4-дигид ро-2/-/-пиридо[1,2- а]пиразин-1,6-дион
27	469	7-(4-метил-1 /-/-имидазол-1 -ил)-2-{цис-2-[2- (трифторметил)фенокси]циклобутил}-3,4-дигидро-2Н- пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион
28	591	2-[2-(4-хлорфенокси)циклогексил]-7-(4-метил-1Н- имидазол-1 -ил)-3,4-дигидро-2/-/-пиридо[1,2-а]пиразин- 1,6-дион
29	80	2-{[(1К,35)-3-(4-хлорфенил)циклогексил]метил}-7-(4- метил-1 /7-имидазол-1 -ил)-3,4-дигидро-2/-/-пиридо[1,2- а]пиразин-1,6-дион
30	711'	2-({3-[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]-4,5- дигидроизоксазол-5-ил}метил)-7-(4-метил-1 /-/-имидазол- 1 -ил)-3,4-дигидро-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион
31	353	2-({3-[3-хлор-2-фтор-5-(трифторметил)фенил]-4,5- дигидро-1,2-оксазол-5-ил}метил)-7-(4-метил-1 Н- имидазол-1 -ил)-3,4-дигидро-2/-/-пиридо[1,2-а]пиразин- 1,6-дион
32	429	2-({3-[2-хлор-3-(трифторметил)фенил]-4,5-дигид ро-1,2- оксазол-5-ил}метил)-7-(4-метил-1 /7-имидазол-1 -ил )-3,4- дигидро-2/-/-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион
33	217ь	7-(4-метил-1 Н-имидазол-1 -ил)-2-{транс-2-[3- (трифторметил)фенокси]циклобутил}-3,4-дигидро-2Н- пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион
34	120	2-{транс-2-[4-хпор-2- (трифторметил)фенокси]циклобутил}-7-(4-метил-1/7- имидазол-1 -ил)-3,4-дигидро-2/7-пиридо[1,2-а]пиразин- 1,6-дион
35	162	2-{транс-2-[(7-фтор-2,3-дигидро-1 Н-инден-4- ил)окси]циклобутил}-7-(4-метил-1 Н-имидазол-1 -ил )-3,4- дигидро-2/-/-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион

- 62 026668

36	146ь	2-[л?ранс-2-(3-хлор-4-фтор-2- метилфенокси)циклобутил]-7-(4-метил-1 /7-имидазол-1 - ил)-3,4-дигидро-2/-/-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион
37	158	2-{л?ранс-2-[4-хлор-3-(ргорап-2- ил)фенокси]циклобутил}-7-(4-метил-1 Н-имидазол-1 -ил)- 3,4-дигидро-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион
38	164	7-(4-метил-1 Н-имидазол-1 -ил)-2-[/пранс-2-(нафталин-1 - илокси)циклобутил]-3,4-дигид ро-2Н-лиридо(1,2- а]пиразин-1,6-дион
39	112	2^транс-2-[(7-фторнафталин-1-ил)окси]циклобутил}-7(4-метил-1 Н-имидазол-1 -ил)-3,4-дигидро-2Н-пиридо[1,2- а]пиразин-1,6-дион
40	153	2-{/пранс-2-[3-фтор-2-(пропан-2- ил)фенокси]циклобутил}-7-(4-метил-1 Н-имидазол-1 -ил)- 3,4-дигидро-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион
41	157	2-{транс-2-[2-хпор-3- (трифторметил)фенокси]циклобутил}-7-(4-метил-1Н- имидазол-1 -ил)-3,4-дигидро-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин- 1,6-дион
42	117	2-{[5-(3,4-дихлорфенил)тетрагидрофуран-2-ил]метил}-7- (4-метил-1 Н-имидазол-1 -ил)-3,4-дигидро-2Н-пиридо[1,2- а]пиразин-1,6-дион, трифторацетатная соль
43	27,6е	7-(4-метил-1 /-/-имидазол-1 -ил)-2-({(25,5Я)-5-[4- (трифторметил)фенил]тетрагидрофуран-2-ил}метил)- 3,4-дигидро-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион
44	52,1	2-{[(25,5Я)-5-(4-хлорфенил)тетрагидрофуран-2- ил]метил}-7-(4-метил-1 /-/-имидазол-1 -ил )-3,4-дигид ро- 2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион
45	26,6е	7-(4-метил-1 Н-имидазол-1 -ил)-2-({(25,5Е)-5-[4- (пентафтор-лямбда-6- сульфанил)фенил]тетрагидрофуран-2-ил}метил )-3,4- дигидро-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион
46	60,3	7-(4-метил-1 /-/-имидазол-1 -ил)-2-({(25,5Я)-5-[4- (трифторметокси)фенил]тетрагидрофуран-2-ил}метил)- 3,4-дигидро-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион
47	15,7е	2-({(25,5Е)-5-[3-фтор-4- (трифторметил)фенил]тетрагидрофуран-2-ил}метил)-7- (4-метил-1 Н-имидазол-1 -ил)-3,4-дигидро-2/-/-пиридо[1,2- а]пиразин-1,6-дион
48	63,8	2-{[(25,5Я)-5-(4-циклопропилфенил)тетрагидрофуран-2- ил]метил}-7-(4-метил-1 Н-имидазол-1 -ил )-3,4-дигид ро- 2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион
49	21,6	2-{[(25,5К)-5-(4-хлор-2- метоксифенил)тетрагидрофуран-2-ил]метил}-7-(4- метил-1 Н-имидазол-1 -ил)-3,4-дигидро-2Н-пиридо[1,2- а]пиразин-1,6-дион
50	11	2-[(15)-4(25,5/?)-5-[2,3-дифтор-4- (трифторметил)фенил]тетрагидрофуран-2-ил}этил]-7- (4-метил-1 Н-имидазол-1 -ил)-3,4-дигидро-2Н-пиридо[1,2- а]пиразин-1,6-дион
51	8,35е	2-[(15)-1-{(25,5К)-5-[3-фтор-4- (трифторметил)фенил]тетрагидрофуран-2-ил}этил]-7- (4-метил-1 Н-имидазол-1 -ил)-3,4-дигидро-2/-/-пиридо[1,2- а]пиразин-1,6-дион
52	15	2-[(15)-1 -{(25,5К)-5-[2-метокси-4- (трифторметил)фенил]тетрагидрофуран-2-ил}этил]-7- (4-метил-1 Н-имидазол-1 -ил)-3,4-дигидро-2/7-пиридо[1,2- а]пиразин-1,6-дион
53	29,1	2-[( 15)-1 -{(25,5Я)-5-[2-хлор-4- (трифторметил)фенил]тетрагидрофуран-2-ил}этил]-7- (4-метил-1 Н-имидазол-1 -ил)-3,4-дигидро-2Н-пиридо[1,2- а]пиразин-1,6-дион

- 63 026668

54	11,4	24(15)-1-((25,5Я)-5-(4-хлор-2,5- дифторфенил)тетрагидрофуран-2-ил]этил}-7-(4-метил- 1 /7-имидазол-1 -ил )-3,4-дигид ро-2/7-пиридо[1,2- а]пиразин-1,6-дион
55	5,48е	24(15)-1-((25,5К)-5-(4-хлор-3,5- дифторфенил)тетрагидрофуран-2-ил]этил}-7-(4-метил- 1 Н-имидазол-1 -ил )-3,4-дигид ро-2/-/-пиридо[1,2- а]пиразин-1,6-дион
56	81,2	7-(4-метил-1 /-/-имидазол-1 -ил )-2-(((25,5Я)-5-[3- (трифторметил)фенил]тетрагидрофуран-2-ил}метил)- 3,4-дигидро-2/7-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион
57	11,1	2-{(15)-1 -[(25,5/?)-5-(4-хлор-5-фтор-2- метоксифенил)тетрагидрофуран-2-ил]этил}-7-(4-метил- 1 /-/-имидазол-1 -ил )-3,4-дигид ро-2/-/-пиридо[1,2- а]пиразин-1,6-дион
58	14,5	2-[( 15)-14(25,5К)-5-[4-хлор-2- (трифторметокси)фенил]тетрагидрофуран-2-ил}этил]-7- (4-метил-1 /7-имидазол-1 -ил)-3,4-дигидро-2/7-пиридо[1,2- а]пиразин-1,6-дион
59	157	7-(4-метил-1 Н-имидазол-1 -ил)-2-({цис-5-[4- (реп1афторэтил)фенил]тетрагидрофуран-2-ил}метил)- 3,4-дигидро-2/-/-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион, соль гидрохлорид
60	73,3	2-({(25,5Я)-5-[4-(1,1- дифторэтил )фенил]тетрагидрофуран-2-ил }метил )-7-(4- метил-1 /7-имидазол-1 -ил)-3,4-дигидро-2/-/-пиридо[1,2- а]пиразин-1,6-дион
61	24,6	2-[( 15)-14(25,5К)-5-[4-хлор-2- (дифторметокси)фенил]тетрагидрофуран-2-ил}этил]-7- (4-метил-1 /-/-имидазол-1 -ил)-3,4-дигидро-2/-/-пиридо[1,2- а]пиразин-1,6-дион
62	13,3	24((25,5К)-5-(4-хлор-3,5- дифторфенил)тетрагидрофуран-2-ил]метил}-7-(4- метил-1 /7-имидазол-1 -ил)-3,4-дигидро-2/-/-пиридо[1,2- а]пиразин-1,6-дион
63	73,3	7-(4-метил-1 Н-имидазол-1 -ил )-2-(((25,5К)-5-[2- (трифторметил)фенил]тетрагидрофуран-2-ил}метил)- 3,4-дигидро-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион, трифторацетатная соль
64	73,5	7-(4-метил-1/7-имидазол-1-ил )-2-(((25,4Я,5Я)-4-метил-5- [4-(трифторметил)фенил]тетрагидрофуран-2-ил}метил)- 3,4-дигидро-2/-/-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион, трифторацетатная соль
65	26,8	2-({(25,5К)-5-[4-хлор-2- (трифторметил)фенил]тетрагидрофуран-2-ил}метил)-7- (4-метил-1 /-/-имидазол-1 -ил)-3,4-дигидро-2/-/-пиридо[1,2- а]пиразин-1,6-дион, трифторацетатная соль
66	33,5	2-((15)-14(25,5К)-5-[4,5-дифтор-2- (трифторметил)фенил]тетрагидрофуран-2-ил}этил]-7- (4-метил-1 /7-имидазол-1 -ил)-3,4-дигидро-2/7-пиридо[1,2- а]пиразин-1,6-дион
67	5,78	24(15)-14(25,5К)-5-(3,4-дихлор-5- фторфенил)тетрагидрофуран-2-ил]этил}-7-(4-метил-1 Н- имидазол-1 -ил)-3,4-дигидро-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин- 1,6-дион
68	24,2	2-((15)-1 -{(25,5Е)-5-[4-фтор-2- (трифторметил)фенил]тетрагидрофуран-2-ил}этил]-7- (4-метил-1 /-/-имидазол-1 -ил)-3,4-дигидро-2/-/-пиридо[1,2- а]пиразин-1,6-дион
69	7,84	2-((15)-14(25,5/?)-5-[4-хлор-5-фтор-2- (трифторметил)фенил]тетрагидрофуран-2-ил}этил]-7- (4-метил-1 /7-имидазол-1 -ил)-3,4-дигидро-2/7-пиридо[1,2- а]пиразин-1,6-дион

- 64 026668

70	10	2-[(15)-1-{(25,5Н)-5-[4-хлор-3-фтор-2- (трифторметил)фенил]тетрагидрофуран-2-ил}этил]-7- (4-метил-1 Н-имидазол-1-ил )-3,4-д игидро-2Н-пиридо[1,2- а]пиразин-1,6-дион
71	52,4	7-(4-метил-1 Н-имидазол-1 -ил)-2-[(15)-1 -{(25,5Я)-5-[5- (трифторметил)тиорМеп-2-ил]тетрагидрофуран-2- ил}этил]-3,4-дигидро-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион
72	46,4	(3$)-3-метил-7-(4-метил-1 Н-имидазол-1 -ил)-2-({(2$,5Н)- 5-[4-(трифторметил)фенил]тетрагидрофуран-2- ил}метил)-3,4-дигид ро-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6- дион
73	19,8	(ЗЯ)-3-метил-7-(4-метил-1 Н-имидазол-1 -ил)-2-({(25,5К)- 5-[4-(трифторметил)фенил]тетрагидрофуран-2- ил}метил)-3,4-дигидро-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6- дион

а - указанные значения Ю,·, представляют собой геометрическое среднее из 2-4 определений, Ь. - значение Ю50 из единственного определения, с - указанное значение Ю50 представляет собой геометрическое среднее из >5 определений, б - не определяли.

Claims (24)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Соединение, имеющее структуру формулы I, или его фармацевтически приемлемая соль где X представляет собой имидазолил;

   К¹ представляет собой С1-С₆алкил или С₃-С₆циклоалкил;

   А представляет собой С₃-С₆циклоалкил или 4-10-членный гетероциклоалкил, в котором по меньшей мере один из кольцевых атомов представляет собой гетероатом, выбранный из кислорода или азота; где указанный гетероциклоалкил возможно замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена и С1-С6алкила;

   каждый из К^2а и К^2Ь в каждом случае независимо представляет собой водород, С1-С₆алкил или С₃С6циклоалкил;

   К³ представляет собой -(С(К¹⁰)2)!-(С6-С10арил), -(С(К¹⁰)2)_!-(5-10-членный гетероарил), в котором по меньшей мере один из кольцевых атомов представляет собой гетероатом, выбранный из кислорода или серы, или -(С(К¹⁰)₂)_!-гОК¹²; где указанный арил или гетероарил возможно замещен одним-тремя К¹¹;

   каждый из К^4а и К^4Ь независимо представляет собой водород или С1-С₆алкил; каждый из К^5а и К^5Ь независимо представляет собой водород; каждый из К⁶ и К⁷ независимо представляет собой водород; каждый К¹⁰ независимо представляет собой водород;

   каждый К¹¹ независимо представляет собой водород, галоген, -СР3, -δΡ5, -ОК¹², С1-С6алкил или (С(К¹⁰)₂)_!-(С₃-С₆циклоалкил), где указанный алкил возможно замещен одним-тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена и -СР₃;

   каждый К¹² представляет собой водород, С1-С₆алкил, (С₃-С₆циклоалкил) или (С₆-С1₀арил); где указанный алкил, циклоалкил или арил возможно замещен одним-тремя К¹⁴;

   К¹⁴ независимо представляет собой водород, -СР₃, циано, галоген или С1_-6алкил; каждый I означает целое число, независимо выбранное из 0, 1, 2 или 3; ζ равно 1;

   каждый у означает целое число, независимо выбранное из 0, 1, 2, 3 или 4.
2. 2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где К¹ представляет собой метил.
3. 3. Соединение по любому из пп.1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый из К^4а и К^4Ь независимо представляет собой водород или метил.
4. 4. Соединение по любому из пп.1-3 или его фармацевтически приемлемая соль, где у означает 0 или 1 и К^2а и К^2Ь независимо представляют собой водород или метил.
5. 5. Соединение по любому из пп.1-4 или его фармацевтически приемлемая соль, где А представляет собой циклобутил, циклопентил или циклогексил.
6. 6. Соединение по любому из пп.1-5 или его фармацевтически приемлемая соль, где А представляет

   - 65 026668 собой дигидроизоксазолил, тетрагидрофуранил или тетрагидропиранил.
7. 7. Соединение по п.б или его фармацевтически приемлемая соль, где А представляет собой тетрагидрофуранил.
8. 8. Соединение по п.б или его фармацевтически приемлемая соль, где А представляет собой тетрагидропиранил.
9. 9. Соединение по любому из пп.4-8 или его фармацевтически приемлемая соль, где К³ представляет собой -(С(К¹⁰)2)г(Сб-Сюарил) или -(С(К¹⁰)2)гОК¹² и ΐ означает 0 или 1.
10. 10. Соединение по п.9 или его фармацевтически приемлемая соль, где К³ представляет собой (С(К¹⁰)2)г(Сб-Сюарил); ΐ означает 0; и указанный арил представляет собой фенил, возможно замещенный одним-тремя К¹¹, где К¹¹ выбран из группы, состоящей из фтора, хлора, -СР3, -8Р5, -ОК¹², С_гС3алкила и С3-Сбциклоалкила; где указанный алкил или указанный циклоалкил возможно и независимо замещен одним-тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена и -СР3.
11. 11. Соединение по п.9 или его фармацевтически приемлемая соль, где К³ представляет собой (С(К¹⁰)2)г(5-10-членный гетероарил) и указанный гетероарил представляет собой тиофенил, возможно замещенный одним-тремя К¹¹, где К¹¹ выбран из группы, состоящей из фтора, хлора и -СР3.
12. 12. Соединение по п.9 или его фармацевтически приемлемая соль, где К³ представляет собой (С(К¹⁰)2)гОК¹²; ΐ означает 0; К¹² выбран из фенила, нафтила или дигидроинденила; где указанный фенил, нафтил или дигидроинденил возможно и независимо замещен одним-тремя К¹⁴, выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, -СР3 и С_гС3алкила.
13. 13. Соединение 2-[(18)-1-{(28,5К)-5-[4-хлор-5-фтор-2-(трифторметил)фенил]тетрагидрофуран-2ил}этил] -7 -(4 -метил-1 Н-имидазол-1 -ил)-3,4 -дигидро-2Н-пиридо [ 1,2 -а] пиразин-1 ,б-дион или его фармацевтически приемлемая соль.
14. 14. Соединение 2-[(18)-1-{(28,5К)-5-[4-хлор-2-(трифторметил)фенил]тетрагидрофуран-2-ил}этил]7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-3,4-дигидро-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,б-дион или его фармацевтически приемлемая соль.
15. 15. Соединение 2-{(18)-1-[(28,5К)-5-(4-хлор-3,5-дифторфенил)тетрагидрофуран-2-ил]этил}-7-(4метил-1Н-имидазол-1-ил)-3,4-дигидро-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,б-дион или его фармацевтически приемлемая соль.
16. 16. Соединение 2-[(18)-1-{(28,5К)-5-[3,5-дифтор-4-(трифторметил)фенил]тетрагидрофуран-2ил}этил]-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-3,4-дигидро-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,б-дион или его фармацевтически приемлемая соль.
17. 17. Соединение 2-[(18)-1-{(28,5К)-5-[4-фтор-2-(трифторметил)фенил]тетрагидрофуран-2-ил}этил]7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-3,4-дигидро-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,б-дион или его фармацевтически приемлемая соль.
18. 18. Соединение 2-[(18)-1-{(28,5К)-5-[4,5-дифтор-2-(трифторметил)фенил]тетрагидрофуран-2ил}этил]-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-3,4-дигидро-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,б-дион или его фармацевтически приемлемая соль.
19. 19. Соединение формулы Ιά или его фармацевтически приемлемая соль где К² представляет собой водород или метил; К³ представляет собой -(С(К¹⁰)2)г(Сб-Сюарил) или (С(К¹⁰)2)г(5-10-членный гетероарил), где указанный арил или гетероарил возможно замещен однимтремя К¹¹, независимо выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, -СР3, -8Р5, -ОСН3, -ОСР3 и ОСНР2; К¹⁰ независимо представляет собой водород и ΐ означает 0 или 1.
20. 20. Соединение по п.19 или его фармацевтически приемлемая соль, где ΐ означает 0; К³ представляет собой фенил, возможно замещенный одним-тремя К¹¹.
21. 21. Соединение по п.19 или его фармацевтически приемлемая соль, где К³ представляет собой тиофенил, возможно замещенный одним-тремя К¹¹.
22. 22. Соединение по п.19 или его фармацевтически приемлемая соль, представляющее собой

    7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-[(18)-1-{(28,5К)-5-[4-(трифторметил)фенил]тетрагидрофуран-2ил}этил]-3,4-дигидро-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,б-дион;

    2-[(18)-1-{(28,5К)-5-[4-хлор-2-(трифторметил)фенил]тетрагидрофуран-2-ил}этил]-7-(4-метил-1Нимидазол-1-ил)-3,4-дигидро-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,б-дион;

    2-[(18)-1-{(28,5К)-5-[3,5-дифтор-4-(трифторметил)фенил]тетрагидрофуран-2-ил}этил]-7-(4-метил1Н-имидазол-1-ил)-3,4-дигидро-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,б-дион;

    - бб 026668

    2-{(1§)-1-[(2§,5К)-5-(4-хлор-3,5-дифторфенил)тетрагидрофуран-2-ил]этил}-7-(4-метил-1Нимидазол-1-ил)-3,4-дигидро-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион;

    2-[(1§)-1-{(2§,5К)-5-[4,5-дифтор-2-(трифторметил)фенил]тетрагидрофуран-2-ил}этил]-7-(4-метил1Н-имидазол-1 -ил)-3,4-дигидро-2Н-пиридо [ 1,2-а]пиразин-1,6-дион;

    2-[(1§)-1-{(2§,5К)-5-[4-фтор-2-(трифторметил)фенил]тетрагидрофуран-2-ил}этил]-7-(4-метил-1Нимидазол-1 -ил)-3,4-дигидро-2Н-пиридо [ 1,2-а]пиразин- 1,6-дион;

    2-[(1§)-1-{(2§,5К)-5-[4-хлор-5-фтор-2-(трифторметил)фенил]тетрагидрофуран-2-ил}этил]-7-(4метил-1Н-имидазол-1 -ил)-3,4-дигидро-2Н-пиридо [ 1,2-а]пиразин-1,6-дион;

    2-[(1§)-1-{(2§,5К)-5-[4-хлор-3-фтор-2-(трифторметил)фенил]тетрагидрофуран-2-ил}этил]-7-(4метил-1Н-имидазол-1-ил)-3,4-дигидро-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион.
23. 23. Применение соединения по любому из пп.1-22 или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарственного средства для лечения болезни Альцгеймера.
24. 24. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-22 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый эксципиент.