BRPI0706685A2 - benzenosulfonil-cromano, tiocromano, tetraidronaftaleno e inibidores relacionados à secretase de gama - Google Patents

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Chad E Bennett
Duane A Burnett
Mary Ann Caplen
John W Clader
David J Cole
Martin S Domalski
Hubert B Josien
Chad E Knutson
Hongmei Li
Mark D Mcbriar
Dimitri A Pissarnitski
Li Qiang
Murali Rajagopalan
Thavalakulamgar K Sasikumar
Jing Su
Haiqun Tang
Wen-Lian Wu
Ruo Xu
Zhiqiang Zhao
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Abstract

BENZENOSULFONIL-CROMANO, TIOCROMANO, TETRAIDRONAFTALENO E INIBIDORES RELACIONADOS à SECRETASE DE GAMA. A presente invenção refere-se a inibidores da secretase de gama da fórmula: R^2^ e R^3^, ou R^2^ e ^4^, ou R^3^ e R^4^, junto como os átomos aos quais elas estão ligados podem formar um anel de cicloalquila fundida ou heterocicloalquila fundida. O anel de cicloalquila ou o anel de hterocicloalquila pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substuintes. Um ou mais compostos de fórmula (I), ou formulações compreendendo tais compostos, podem ser úteis, por exemplo no tratamento de Doença de Alzheimer.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "BENZENOS-SULFONIL-CROMANO, TIOCROMANO, TETRAIDRONAFTALENO E INI-BIDORES RELACIONADOS À SECRETASE DE GAMMA".
ANTECEDENTES
WO 00/50391, depositado no dia 13 de agosto de 2000, descre-ve compostos tendo uma porção de sulfonamidas que são úteis para o tra-tamento e a prevenção da Doença de Alzheimer e outras doenças relacio-nadas com a deposição de proteína amilóide.
McCombie et al., Tetrahedron Letters1 Vol. 34, No. 50, pp. 8033-8036 (1993) descrevem métodos de preparar cromanos e tiocromanos. En-tretanto, os cromanos e tiocromanos descritos a esse respeito são bastantediferentes dos compostos da presente invenção.
Em vista do interesse atual no tratamento ou prevenção de do-enças neurodegenerativas, tal como a Doença de Alzheimer, uma contribui-ção bem-vinda para a técnica seria compostos para uso em tal tratamentoou prevenção. Esta invenção prove tal contribuição.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Esta invenção provê compostos que são inibidores (por exem-plo, antagonistas) de gama-secretase (também denominados "(-secretase")e que têm a Fórmula (I):
<formula>formula see original document page 2</formula>
ou sal, solvato ou éster do mesmo farmaceuticamente aceitável,em que L1, m, n, Ar, X, R2, R3, e R3 são definidos abaixo.
Esta invenção também provê os compostos de fórmula (I) emforma pura e isolada.
Esta invenção também provê os compostos de fórmula (I) emforma pura.
Esta invenção também provê os compostos de fórmula (I) emforma isolada.
Esta invenção também provê também provê os compostos finaisde Exemplos 1, 1A-1V, 2, 3, 3A-3H, 4, 5, 5A-5C, 6, 6A, 7, 7A-7E, 8, 8A-8Z,9, 9A-9D, 10, 10A-10E, 11, 11A-11E, 12, 13, 13A, 14, 14A, 15, 15A, 16, 17,18, 19, 20, 20D-20K, 21, 22, 23, 24, 24C, 25, 26, 27A, 27B, 28 até 400, e403 to 447.
Esta invenção também provê os compostos finais de Exemplos13A, 14A, 15A, 16, 17, 18, 19, 20, 20D-20K, 21, 22, 23, 24, 24C, 25, 26,27A, 27B, e 28.
Esta invenção também provê os compostos finais da Tabela 93.
Esta invenção também provê os compostos da Tabela 94.
Esta invenção também provê uma composição farmacêuticacompreendendo uma quantidade eficaz de um ou mais compostos de Fórmula (I) e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável.
Esta invenção também provê uma composição farmacêuticacompreendendo uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I) epelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável.
Esta invenção também provê um método para inibir gama-secretase compreendendo administrar uma quantidade eficaz (isto é, tera-peuticamente eficaz) de um ou mais compostos de fórmula (I) para um paci-ente com necessidade de tratamento.
Esta invenção também provê um método para inibir a gama-secretase compreendendo administrar uma quantidade eficaz (isto é, tera-peuticamente eficaz) de um composto de fórmula (I) para um paciente comnecessidade de tratamento.
Esta invenção também provê um método de tratar uma ou maisdoenças neurodegenerativas compreendendo administrar uma quantidadeeficaz (isto é, terapeuticamente eficaz) de um ou mais compostos de fórmula(I) para um paciente com necessidade de tratamento.
Esta invenção também provê um método de tratar uma ou maisdoenças neurodegenerativas compreendendo administrar uma quantidadeeficaz (isto é, terapeuticamente eficaz) de um composto de fórmula (I) paraum paciente com necessidade de tratamento.
Esta invenção também provê um método de inibir a deposiçãode proteína amilóide (por exemplo, proteína beta-amilóide) em, sobre ou emtorno do tecido neurológico (por exemplo, o cérebro) compreendendo admi-nistrar uma quantidade eficaz (isto é, terapeuticamente eficaz) de um oumais compostos de fórmula (I) para um paciente em necessidade de trata-mento.
Esta invenção também provê um método de inibir a deposiçãode proteína amilóide (por exemplo, proteína beta-amilóide) em, sobre ou emtorno do tecido neurológico (por exemplo, o cérebro) compreendendo admi-nistrar uma quantidade eficaz (isto é, terapeuticamente eficaz) de um com-posto de fórmula (I) para um paciente com necessidade de tratamento.
Esta invenção também provê um método de tratar doença deAlzheimer compreendendo administrar uma quantidade eficaz (isto é, tera-peuticamente eficaz) de um ou mais compostos de fórmula (I) para um paci-ente com necessidade de tratamento.
Esta invenção também provê um método de tratar doença deAlzheimer compreendendo administrar uma quantidade eficaz (isto é, tera-peuticamente eficaz) de um composto de fórmula (I) para um paciente comnecessidade de tratamento.
Esta invenção também provê um método de tratar doença deAlzheimer compreendendo administrar uma quantidade eficaz (isto é, tera-peuticamente eficaz) de um ou mais compostos de fórmula (I), em combina-ção com uma quantidade eficaz (isto é, terapeuticamente eficaz) de um oumais inibidores de colinesterase (tal como, por exemplo, cloridrato de (±)-2,3-diidro-5,6-dimetóxi-2-[[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]metil]-1 H -inden-1 -ona,isto é, cloridrato de donepezil, disponível como a marca Aricept ® de clori-drato de donepezil), para um paciente com necessidade de tratamento paraum paciente com necessidade de tratamento.
Esta invenção também provê um método de tratar doença deAlzheimer compreendendo administrar uma quantidade eficaz (isto é, tera-peuticamente eficaz) de um composto de fórmula (I), em combinação comuma quantidade eficaz (isto é, terapeuticamente eficaz) de um ou mais (porexemplo, ona) inibidores de colinesterase (tais como, por exemplo, cloridratode (±)-2,3-diidro-5,6-dimetóxi-2-[[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]metil]-1 H -inden-1-ona, isto é, coridrato de donepezil, disponível como a marca Aricept ® decloridrato de donepezil), para um paciente com necessidade de tratamento.
Esta invenção também provê qualquer um dos métodos de tra-tamento mencionados acima em que o composto de fórmula I é selecionadodo grupo consistindo nos compostos da Tabela 93.
Esta invenção também provê qualquer um dos métodos de tra-tamento mencionados acima em que o composto de fórmula I é selecionadodo grupo que consististindo nos compostos da Tabela 94.
Esta invenção também provê qualquer um dos métodos de tra-tamento mencionados acima em que o composto de fórmula I é selecionadodo grupo que consististindo nos compostos finais de Exemplos 1, 1A-1V, 2,3, 3A-3H, 4, 5, 5A-5C, 6, 6A, 7, 7A-7E, 8, 8A-8Z, 9, 9A-9D, 10, 10A-10E, 11,11A-11E, 12, 13, 13A, 14, 14A, 15, 15A, 16, 17, 18, 19, 20, 20D-20K, 21, 22,23, 24, 24C, 25, 26, 27A, 27B, 28 até 400, e 403 até 447.
Esta invenção também provê qualquer um dos métodos de tra-tamento mencionados acima em que o composto de fórmula I é selecionadodo grupo que consististindo nos compostos finais de Exemplos 13A, 14A,15A, 16, 17, 18, 19, 20, 20D-20K, 21, 22, 23, 24, 24C, 25, 26, 27A, 27B, e28.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Esta invenção provê compostos que são inibidores (por exem-plo, antagonistas) de gamma-secretase (também denominados "also termed"y-secretase") e tem a Formula (I):
<formula>formula see original document page 5</formula>
ou um sal, solvato ou éster do mesmo farmaceuticamente acei-tável, em que:
X é selecionado do grupo consistindo em -C(R1)2-, -O-, -S-, -S(02)-, -NR1-, e -N(C(O)RI)-;
cada R1 é independentemente selecionado do grupo consistindoem H e aiquila;
R2, R3, ε R4 são cada um independentemente selecionado dogrupo consistindo em: (1) H, (2) aiquila, (3) -0R5, (4) alquileno-OR5, (5) -alquileno-R6, (6) -C(0)-alquila, (7) -alquileno-C(0)-alquila, (8) -C(0)-R6, (9) -alquileno-C(0)-R6, (10) -C(0)0-alquila, (11) -alquileno-C(0)0-alquila, (12) -C(O)NH -aiquila, (13) -alquileno-C(0)NH-alquila, (14) -C(0)N(alquila)2, (15) -alquileno-C(0)N(alquila)2, (16) -R8, (17) -alquileno-R8, (18) -NHR5, (19) -N(R5)2. (20) -alquileno-NHR5, (21) -alquileno-N(R5)2, (22) alquenila, (23) -NH-R8 (por exemplo, -NH-(diidro-furan-2-ona), (24) -NH-CH(C(0)0(C1-C6)alquila)-alquilen-0-alquileno-R6 (por exemplo, -HCH(C(0)0CH3)CH2CH20CH2fenil), (25) -NHCH(C(0)0(C1-C6)alquila)-alquilen0-0H (porexemplo, -NHCH(C(0)0CH3)CH2CH20H), (26) -NH-C(0)-alquenila (porexemplo, -NHC(0)CH=CH2), e (27) -N(C1-C6 alquila)C(0)-alquenila (porexemplo, -N(CH3)C(0)CH=CH2) (em que exemplos dos ditos grupos aiquila(incluindo a porção de aiquila dos ditos substituintes de R2, R3 e R4) inclu-em grupos aiquila C1-C6, e em que os exemplos da dita porção de alquilenodos ditos substituintes de R2, R3, e R4 incluem grupos alquileno C1-C6, eem que os exemplos dos ditos grupos alquenila grupos dos ditos substituin-tes de R2, R3, e R4 inclue grupos alquileno C2-C6); ou
R2 e R3, ou R2 e um R4, ou R3 e um R4, junto com os átomosaos quais eles são ligados mostram a forma ligada de um anel de cicioalqui-Ia ou heterocicloalquila fundida, em que o dito anel de cicloalquila ou hetero-cicloalquila fundida é não-substituído ou substituído com um ou mais gruposL3 (em que os exemplos dos ditos grupos cicloalquila de anel fundido inclu-em anéis C3 -C10 (incluindo os átomos de carbono comuns a ambos osanéis), e exemplos dos ditos anéis de heterocicloalquila fundida incluem a-néis de 4 a 8 elementos (incluindo os átomos de carbono comuns a ambosos anéis) compreendendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecio-nados do grupo consistindo em: O, N, S, SO2, SO1 Si e P1 e em outros e-xemplos os ditos heteroátomos dos ditos anéis de heterocicloalquila são in-dependentemente selecionados do grupo consistindo em: O, N, S, SO2, SO1e P1 e em outros exemplos os ditos heteroátomos dos ditos anéis de hetero-cicloalquila são independentemente selecionados do grupo consitindo em:O1 N e S); e em que aqueles versados na técnica apreciarão que os anéisfundidos substituídos podem ser substituídos com os grupos L3 nos átomossubstituíveis selecionados do grupo consistindo em: os carbonos de anel(including os átomos de carbono comuns aos dois anéis fundidos) e os hete-roátomos (por exemplo, N ou S); e
com a cláusula de que queo X é -O- e m é 1, então pelo menosum de R2, R3 ou R4 não é H;
Cada R5 é independentemente selecionado do grupo consistin-do em: (1) H, (2) (C1-C6)alquila, (3) hidroxila substituída alquila (tal como,por exemplo, alquila substituída com pelo menos um grupo -OH grupo, talcomo, por exemplo, (C1 a C6) alquila substituída com 1 a 3 grupos -OH1 eem um exemplo (C1 a C6) alquila substituída com 1 ou 2 grupos -OH1 e emoutro exemplo (C1 a C6) alquila substituída com 2 grupos -OH e ainda emoutro exemplo -CH2CH(OH)CH2CH3 e ainda em outro exemplo-CH2CH2CH(0H)CH20H), (4) R6 (em um exemplo R6 é heteroarila, tal co-mo, por exemplo, piridila), (5) R7, (6) -C(0)-(C1-C6)alquila, (7) -C(0)-(C1-C6)haloalquila, (8) -C(0)-R6, (9) -C(0)-R7, (10) -C(0)NH-(C1-C6)alquila,(11) -C(0)N((C1-C6)alquila)2 em que cada grupo alquila é independente-mente selecionado, (12) -S(0)2-(C1-C6)alquila, (13) -S(0)2-(C1-C6)haloalquila, (14) -S(0)2-R6, (15) -S(0)2-R7, (16) -S(0)2-R8, (17) -alquileno-C(0)-(C1 -C6)alquila, (18) -alquileno-C(0)-(C1-C6)haloalquila, (19)-alquileno-C(0)-R6, (20) -alquileno-C(0)-R7, (21) -alquileno-S(0)2-(C1-C6)alquila, (22) -alquileno-S(0)2-(C1-C6)haloalquila, (23) -alquileno-S(0)2-R6, (24) -alquileno-S(0)2-R7, (25) -alquileno-S(0)2-R8, (26) -alquileno-NHC(0)-(C1 -C6)alquila, (27) -alquileno-NHC(0)-(C1-C6)haloalquila, (28) -alquileno-NHC(0)-R6, (29) -alquileno-NHC(0)-R7, (30) -alquileno-NHS(0)2-(C1-C6)alquila, (31) -álquileno-NHS(0)2-(C1-C6)haloalquila, (32) -alquileno-NHS(0)2-R6, (33) -alquileno-NHS(0)2-R7, (34) -alquileno-N(alquila)C(0)-(C1-C6)alquila (por exemplo, -alquileno-N((C1-C6)alquila)-C(0)-(C1-C6)alquila, tal como, por exemplo, -CH2N(C2H5)C(0)CH3), (35) -alquileno-N(alquila)C(0)-(C1-C6)haloalquila, (36) -alquileno-N(alquila)C(0)-R6, (37) -alquileno-N(alquila)C(0)-R7, (38) -alquileno-N(alquila)S(0)2-(C1 -C6)alquila,
(39) -alquileno-N(alquila)S(0)2-(C1 -C6)haloalquila, (40)-alquileno-N(alquila)S(0)2-R6, (41) -alquileno-N(alquila)S(0)2-R7, (42) -alquileno-C(O)-NH-(C1-C6)alquila, (43) -alquileno-C(0)-NHR6, (44) -alquileno-C(0)-NHR7,(45) -alquileno-S(0)2NH-(C1-C6)alquila, (46) -alquileno-S(0)2NH-R6, (47) -alquileno-S(0)2NH-R7, (48) -alquileno-C(0)-N((C1-C6)alquila)2 em que ca-da grupo alquila é independentemente selecionado, (49) -alquileno-C(O)-N(alquila)R6, (50) -alquileno-C(0)-N(alquila)R7, (51) -alquileno-S(0)2N((C1-C6)alquila)2 em que cada grupo alquila é independentemente selecionado,(52) -alquileno-S(0)2N(alquila)-R6, (53) -alquileno-S(0)2N(alquila)-R7, (54) -alquileno-OH (por exemplo, -(CH2)20H E-CH20H), (55) -alquileno-OC(O)-NH-alquila (por exemplo, -alquilen0-0C(0)-NH-(C1-C6)alquila), (56) -alquileno-OC(0)NH-R8, (57) -alquileno-CN (por exemplo, -(CH2)2CN), (58) -R8 (por exemplo, ciclopropila), (59) -alquileno-SH, (60) -alquileno-S(0)2-NH-R8 (em que exemplos do dito grupo R8 grupo nesta porção incluem ciclo-propila, ciclobutila e cicloexila), (61) -alquileno-S(0)2-alquileno-R6 (por e-xemplo, -alquileno-S(O) 2-alquileno-heteroarila, tal como, por exemplo, -CH2-S(0)2-CH2-furanila), (62) halo substituída alquileno (por exemplo, -alquileno-halo, tal como, por exemplo, -CH2I), (63) -C(O)OR8 (por exemplo, -C(O)O-ciclopentila), (64) -C(0)0(C1-C6)alquila (por exemplo, -C(O)OCH3), (65) -C(O)R8 (por exemplo, -C(O)-ciclopropila), (66) -C(0)-alquileno-0-(C1-C6)alquila (por exemplo, -C(O)-CH2-O-CH3), (67) -C(O)NH2, (68) -alquileno-0-(C1-C6)alquila (por exemplo -CH2OCH3), (69) -alquileno-R8 (por exem-plo, -CH2-ciclopropila), (70) -S(0)2-halo(C1-C6)alquila (por exemplo, -S(O)2CF3), (71) hidróxi substituída halo(C1-C6)alquila (por exemplo -CH2CH2CH(OH)CF3), (72) -alquileno-NH2 (por exemplo, -CH2NH2), (73) -alquileno-NH-S(0)2-R8 (por exemplo, -CH2-NH-S(0)2-ciclopropila), (74) -alquileno-NH-C(0)-R8, (75) -alquileno-NH-C(0)0-(C1-C6)alquila (por exem-plo, -Ch2NHC(O)CH2CH(CH3)2), (76) -alquileno-0-C(0)-(C1-C6)alquila (porexemplo, -CH2CH2OC(O)CH3), (77) -alquileno-0-S(0)2-(C1-C6)alquila (porexemplo, -CH2CH2OSO2CH3), (78) -alquileno-R6 (por exemplo, -CH2-isoxazolil, -CH2-benzotiazolila, -CH2-benzoimidazolila, e-CH2-fenila), (79) -alquileno-R7 (por exemplo, -CH2-thiazolidinyl), (80) -alquileno-NH-C(0)-NH-(C1-C6)alquila (por exemplo, -CH2NHC(O)NHC2H5), (81) -alquileno-N(S(0)2halo(C1-C6)alquila)2 em que cada porção de -S(0)2halo(C1-C6)alquila é independentemente selecionada, (82) -alquileno-N((C1-C6)alquila)S(0)2R8 (por exemplo, -CH2N(C2H5)S(0)2-ciclopropila), (83) -alquileno-OC(0)-N(alquila)2 (por exemplo, -alquilen0-0C(0)-N(C1-C6)alquila)2) em que cada alquila é independentemente selecionada, (84) -alquileno-NH-(C1-C6)alquila (por exemplo, -CH2NHCH3), (85) -C(O)-alquileno-C(0)0-(C1-C6)alquila (por exemplo, -C(O)CH2C(O)OC2H5), (86) -C(0)-C(0)-0-(C1-C6)alquila (por exemplo, -C(O)C(O)OCH3), (87) -C(O)-alquileno-Re (por exemplo, -C(0)-CH2-tienila), (88) -C(0)-NH-R8 (por exem-plo, -C(O)-NH-ciclopentila), (89) -C(0)-NH-R6 (por exemplo, -C(O)-NH-tienila), (90) -C(0)-NH-alquileno-R6 (por exemplo, -C(0)-NH-(CH2)2-tienila),(91) -C(0)-alquileno-NH-S(0)2-halo(C1-C6)alquila (por exemplo,C(O)CH2NHSO2CF3), (92) -C(0)-alquileno-NH-C(0)-0-(C1-C6)alquila (porexemplo, -C(0)-CH2-NH-C(0)-0-t-butil), (93) -C(0)-alquileno-NH2 (por e-xemplo, -C(O)CH2NH2), (94) -C(0)-alquileno-NH-S(0)2-R8 (por exemplo, -C(0)-CH2-NH-S(0)2-ciclopropila), (95) -C(0)-alquileno-NH-S(0)2-(C1-C6)alquila (por exemplo, -C(O)CH2NHS(O)2CH3), (96) -C(0)-alquileno-NH-C(0)-(C1-C6)alquila (por exemplo, -C(O)CH2NHC(O)CH3), (97) -C(O)-alquileno-N(S(0)2(C1-C6)alquila)2 em que cada porção -S(0)2(C1-C6)alquila é independentemente selecionada (por exemplo,C(O)CH2N(S(O)2C2H5)2), (98) -C(0)-alquileno-NH-C(0)-NH-(C1-C6)alquila(por exemplo, -C(0)CH2NHC(0)NH-isopropila), (99) -alquileno-0-R6 (porexemplo, -(CH2)3OCH2fenila), (100) -alquileno-R7 (por exemplo, -CH2-[1,3]dioxolanila), (101) -C(O)OH, (102) -alquileno-N(S(0)2(C1-C6)alquila)2(por exemplo, -(CH2)2N(S(0)2CH3)2), (103) -alquileno-C(0)-0-(C1-C6)alquila (por exemplo, -CH2C(O)OC2H5), (104) haloalquila (isto é, halosubstituído alquila, tal como, por exemplo, -CF3), (105) halo (por exemplo,F), (106) -alquileno -C(O)-NH2 (por exemplo, -CH2C(O)NH2), (107) =N-O-(C1-C6)alquila (por exemplo, =N-O-CH3), (108) =N-0-alquileno-R6 (por e-xemplo, =N-0-CH2-fenila), (109) =N-0-alquenila (por exemplo, =N-O-CH2=CH2), (110) =N-O-R6 (por exemplo, =N-0-fenila), (111) =N-NH-S(0)2-R6 (por exemplo, =N-NH-S(0)2-p-metilafenila), (112) alquenila (por exemplo,=CH2, isto é, ligação dupla de CH2 para o resto da molécula), (113) =Re (porexemplo, =ciclopropila, isto é, cíclopropila duplo-ligada até o resto da molé-cula), (114) -alquileno-0-alquileno-Si((C1-C6)alquila)3 em que cada alquila éindependentemente selecionada (por exemplo, -CH2-O-(CH2)2Si(CH3)3),(115) -alquileno-S(0)2-N(alquileno-R6)2 em que cada porção de alquileno-R6é independentemente selecionada (por exemplo, -(CH2)2-S(0)2-N(CH2-p-metoxifenila)2), (116) -alquileno-S(0)2-NH2, (117) -O-C(O)-R9, (118) -O-C(O)-(C1-C6)alquila (por exemplo, -O-C(O)-CH3), (119) -S(0)2NH((C1-C6)alquila), (120) -S(0)2N((C1-C6)alquila)2 em que cada alquila é indepen-dentemente selecionada, (121) -S(O)2NHR8 (por exemplo, -S(O)2N-ciclopropila), (122) -alquileno-C(0)OH (por exemplo, -CH2C(O)OH), (123) -alquileno-C(0)NH(halo(C1-C6)alquila) (por exemplo, -CH2-C(O)NHCH2CF3),(124) -alquileno-C(0)-NH-alquileno-R8 (por exemplo, -CH2-C(O)-NH-CH2-cíclopropila), (125) -alquileno-C(0)-NH-alquileno-OH (por exemplo, -CH2-C(O)-NH-CH2CH2-OH), (126) -C(0)0(haloC1-C6alquila), (127) -C(O)OR6,(128) -C(0)0R7, (129) -alquileno-NHS02N(alquila)2 em que cada alquila éindependentemente selecionada, (130) -alquileno-NHS02NHalquila, (131) -alquileno-N(alquila)-S02N(alquila)2 em que cada alquila é independente-mente selecionada, (132) -alquileno-N(alquila)-S02NHalquila em que eachalquila is independentemente selecionado, (133) -alquileno-0-S02-alquila,(134) -alquileno-NH-C(0)-N(alquila)2 em que cada alquila é independente-mente selecionada, (135) -alquileno-NH-C(0)-NHalquila, (136) -alquileno-N(alquila)-C(0)-N-(alquila)2 em que cada alquila é independentemente sele-cionada, (137) -alquileno-N(alquila)-C(0)-NHalquila, (138) -CN, (139) -alquileno-P(0)(Oalquila)2 (por exemplo, -alquileno-P(0)(0(C1-C6)alquila)2)em que cada alquila é independentemente selecionada, (140) -alquileno-CH(0H)-P(0)(0alquila)2 (por exemplo, -alquileno-CH(OH)-P(0)(0(C1-C6)alquila)2 em que cada alquila é independentemente selecionada, (141) -alquileno-OC(C))N(C1 -C6 alquila)-R8, (142) -alquileno-S(0)2-N(C1-C6 alqui-la)-R8, (143) -alquileno-N(C1-C6 alquila)-S(0)2-R8, (144) -alquileno-N(C1 -C6alquila)-C(0)-R8, (145) -alquileno-N(C1-C6 alquila)-C(0)0-(C1-C6)alquilaem que cada alquila é independentemente selecionada, (146) -alquileno-N(C1-C6 alquila)-C(0)-NH-(C1-C6)alquila em que cada alquila é indepen-dentemente selecionada, (147) -alquileno-NH-C(0)-N(C1-C6 alquila)2 emque cada alquila é independentemente selecionada, (148) -alquileno-N(C1-C6 alquila)-C(0)-N(C1-C6 alquila)2 em que cada alquila é independente-mente selecionada, (149) -C(0)-N(C1-C6 alquila)-R8, (150) -C(0)-N(C1-C6alquila)-R6, (151) -C(0)-N(C1-C6 alquila)-alquileno-R6, (152) -C(O)-alquileno-N(C1-C6 alquila)-S(0)2-halo(C1-C6)alquila em que cada alquila éindependentemente selecionado, (153) -C(0)-alquileno-N(C1-C6 alquila)-C(0)-0-(C1-C6)alquila em que cada alquila é independentemente selecio-nada, (154) -C(0)-alquileno-NH(C1-C6 alquila), (155) -C(0)-alquileno-N(C1-C6 alquila)2 em que cada alquila é independentemente selecionado, (156) -C(0)-alquileno-N(C1-C6 alquila)-S(0)2-R8, (157) -C(0)-alquileno-N(C1-C6alquila)-S(0)2-(C1-C6)alquila, (158) -C(0)-alquileno-N(C1-C6 alquila)-C(O)-(C1-C6)alquila, (159) -C(0)-alquileno-N(C1-C6 alquila)-C(0)-NH-(C1-C6)alquila em que cada alquila é independentemente selecionado, (160) -C(0)-alquileno-NH-C(0)-N((C1-C6)alquila)2 em que cada alquila é indepen-dentemente selecionado, (161) -C(0)-alquileno-N(C1-C6 alquila)-C(O)-N((C1-C6)alquila)2 em que cada alquila é independentemente selecionado,(162) -alquileno -C(0)-NH(C1-C6 alquila), (163) -alquileno -C(0)-N(C1-C6alquila) em que cada alquila é independentemente selecionado, (164) =N-N(C1-C6 alquila)-S(0)2-R6, (165) -S(0)2N(C1-C6 alquila)R8, (166) -alquileno-C(0)N(C1-C6 alquila)(halo(C1-C6)alquila) em que cada grupo al-quila é independentemente selecionado, (167) -alquileno-C(0)N(halo(C1-C6)alquila)2 em que cada grupo alquila é independentemente selecionado,(168) -alquileno-C(0)-N(C1 -C6 alquila)-alquileno-R8, (169) -alquileno-C(O)-N(C1-C6 alquila)-alquileno-OH, (170) -0-C(0)-R7 (por exemplo, -0-C(0)-(3-OH-pirrolidinila)); e em que exemplos dos grupos alquileno dos substituintesde R5 incluem grupos C1-C6 alquileno, por exemplo, grupos C1 a4 alquile-no, e em outro exemplo, grupos C1-C3 alquileno, e em outro exemplo gru-pos C1 a C2 alquileno; e em que exemplos dos grupos alquila dos substituin-tes R5 incluem grupos C1-C6 alquila;
R6 é selecionado do grupo consistindo em: (C6-C14)arila não-substituída, (C6-C14)arila substituída com um ou mais grupos L1, (C5-C14)heteroarila não-substituída, e (C5-C14)heteroarila substituída um oumais grupos L1;
R7 é selecionado do grupo consistindo em heterocicloalquilanão-substituída e heterocicloalquila substituída com um ou mais grupos L2(em que exemplos dos ditos anéis de heterocicloalquila (não-substituída ousubstituída) incluem anéis de 4 a 8 elementos compreendendo 1 a 3 hetero-átomos independentemente selecionados do grupo consistindo em: O, N, S,-S(0)2, -S(O)-, Si e P, e em outros exemplos dos ditos heteroátomos dosditos anéis de heterocicloalquila são independentemente selecionados dogrupo consistindo em: O, N, S, -S(O)2, -S(O)-, e P, e em outros exemplos osditos heteroátomos dos ditos anéis de heterocicloalquila são independente-mente selecionados do grupo consitindo em: O, N e S);
R8 é selecionado do grupo consistindo em cicloalquila não-substituída e cicloalquila substituída com um ou mais grupos L3 (em queexemplos do ditos grupos cicloalquila (não-substituída ou substituída) inclu-em anéis de C3 -C10 cicloalquila);
Ar é selecionado do grupo consistindo em: (a) arila não-substituída, (b) arila substituída com um ou mais grupos L1, (c) heteroarilanão-substituída (por exemplo, piridila), e (d) heteroarila substituída (por e-xemplo, piridila substituída) com um ou mais grupos L1;
R9 é um anel de heterocicloalquila multicíclica em ponte (porexemplo, um anel de heterocicloalquila bicíclica em ponte) em que a ditaporção de R9 é não-substituída ou a dita porção de R9 é substituída com umou mais grupos L2, e em que os ditos anéis de heterocicloalquila incluemanéis de 4 a 8 elementos compreendendo 1 a 3 heteroátomos independen-temente selecionados do grupo consistindo em: O, N, S, Si e P (e em umexemplo os ditos heteroátomos são N), exemplos da dita porção de R9 in-cluem mas não são limitados a:
cada L1 é independentemente selecionado do grupo consistindoem: halogênio, alquila (por exemplo, C1-C6 alquila), -CN, -CF3, -0-(C1-C6)alquila (por exemplo, -OCH3), -0-(halo(C1-C6)alquila) (por exemplo, -OCF3), -C(0)-0-(Cl -C6)alquila (por exemplo, -C(0)0CH3), -alquileno-OH (-CH20H), halo(C1-C6)alquila (por exemplo, -CF3), hidroxialcóxi- (por exem-plo, H0CH2CH20-), e alcoxialcóxi- (por exemplo, CH3OCH2CH2O-);
cada L2 é independentemente selecionado do grupo consistindoem: (a) -OH, (b) alquila (por exemplo, C1-C6 alquila), (c) alquila (por exem-plo, C1-C6 alquila), substituída com um ou mais grupos -OH1 (d) halo, (e)haloalquila (por exemplo, halo(C1-C6)alquila), e (f) heterocicloalquila (porexemplo, os ditos anéis de heterocicloalquila incluem anéis de heterocicloal-quila não-substituída ou substituída compreendendo anéis de 4 a 8 elemen-tos compreendendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionadosdo grupo consistindo em: O, N, S, e em outros exemplos os ditos heteroáto-mos dos ditos anéis de heterocicloalquila são independentemente selecio-nados do grupo consistindo em: O, N, S e P, e em outros exemplos os ditosheteroátomos dos ditos anéis de heterocicloalquila são independentementeselecionados do grupo consitindo em: O, N e S e P);
cada L3 é independentemente selecionado do grupo consistindoem: -CN, =0, R5, -0R5; =N-R5 e -N(R5)2 (por exemplo, -NHR5); (em umexemplo L3 é selecionado do grupo consistindo em: -CH2OH, -CH2NH2, -CH2NHaIquiIa (tal como, por exemplo, -CH2NH(C1-C6)alquila), e -C(O)OH1 eem outro exemplo L3 é selecionado do grupo consistindo em: -alquileno-C(0)NH(C1 a C6)alquila, -alquileno-C(0)N ((C1 a C6)alquila)2 em que cadaalquila é independentemente selecionada, -alquileno-C(0)NH(C1 aC6)haloalquila, e -alquileno-C(0)N((C1 a C6)haloalquila)2 em que cada al-quila é independentemente selecionada);η é Ο, 1, 2 ou 3; e
m é 0, 1, 2, ou 3; e
desde que para o substituinte -0R5, a porção de R5 e o átomode oxigênio ao qual ele está ligado não forma uma grupo -O-O- (isto é, parao substituinte -0R5, a porção de R5 não está ligada através de um átomode oxigênio da porção de R5 ao átomo de oxigênio do substituinte de -0R5);e
desde que para os substituintes -0R5, =N-R5 e -NHR5, R5 nãoseja -CH2OH1-CH2NH2, -CH2NHaIquiIa1 -CH2NHariIa ou -C(O)OH.
Em uma primeira modalidade, a presente invenção é dirigida acompostos de Fórmula (I)1 ou sais, solvatos ou ésteres dos mesmos farma-ceuticamente aceitáveis, como descrito acima.
Outra modalidade desta invenção é dirigida a compostos defórmula (I).
Outra modalidade desta invenção é dirigida a sais farmaceuti-camente aceitável dos compostos de fórmula (I).
Outra modalidade desta invenção é dirigida a solvatos dos com-postos de fórmula (I).
Outra modalidade desta invenção é dirigida a ésteres farmaceu-ticamente aceitáveis dos compostos de fórmula (I).
Em uma modalidade dos compostos de fórmula (I), Ar é arilanão-substituída (por exemplo, fenila não-substituída).
Em outra modalidade dos compostos de fórmula (I), Ar é arilasubstituída (por exemplo, fenila substituída).
Em outra modalidade dos compostos de fórmula (I), Ar é hetero-arila não-substituída (por exemplo, piridila não-substituída).
Em outra modalidade dos compostos de fórmula (I), Ar é hetero-arila substituída (por exemplo, piridila substituída).
Em uma modalidade dos compostos de fórmula (I), Ar é arilanão-substituída (por exemplo, fenila não-substituída) e o dito composto defórmula (I) é um composto de fórmula (IA).
Em outra modalidade dos compostos de fórmula (I), Ar é arilasubstituída (por exemplo, fenila substituída) e o dito composto de fórmula (I)é um composto de fórmula (IA).
Em outra modalidade dos compostos de fórmula (I), Ar é hetero-arila não-substituída (por exemplo, piridila não-substituída) e o dito compostode fórmula (I) é um composto de fórmula (IA).
Em outra modalidade dos compostos de fórmula (I), Ar é hetero-arila substituída (por exemplo, piridila substituída) e o dito composto de fór-mula (I) é um composto de fórmula (IA).
Em uma modalidade dos compostos de fórmula (I), Ar é arilanão-substituída (por exemplo, fenila não-substituída fenila) e o dito compostode fórmula (I) é um composto de fórmula (IB).
Em outra modalidade dos compostos de fórmula (I), Ar é arilasubstituída (por exemplo, fenila substituída) e o dito composto de fórmula (I)é um composto de fórmula (IB).
Em outra modalidade dos compostos de fórmula (I), Ar é hetero-arila não-substituída (por exemplo, piridila não-substituída) e o dito compostode fórmula (I) é um composto de fórmula (IB).
Em outra modalidade dos compostos de fórmula (I), Ar é hetero-arila substituída (por exemplo, piridila substituída) e o dito composto de fór-mula (I) é um composto de fórmula (IB).
Em uma modalidade dos compostos de fórmula (I), Ar é arilanão-substituída (por exemplo, fenila não-substituída) e o dito composto defórmula (I) é um composto de fórmula (IC).
Em outra modalidade dos compostos de fórmula (I), Ar é arilasubstituída (por exemplo, fenila substituída) e o dito composto de fórmula (I)é um composto de fórmula (IC).
Em outra modalidade dos compostos de fórmula (I), Ar é hetero-arila não-substituída (por exemplo, piridila não-substituída) e o dito compostode fórmula (I) é um composto de fórmula (IC).
Em outra modalidade dos compostos de fórmula (I), Ar é hetero-arila substituída (por exemplo, piridila substituída) e o dito composto de fór-mula (I) é um composto de fórmula (IC).Em uma modalidade dos compostos de fórmula (I), Ar é arilanão-substituída (por exemplo, fenila não-substituída) e o dito composto defórmula (I) é um composto de fórmula (ID).
Em outra modalidade dos compostos de fórmula (I), Ar é arilasubstituída (por exemplo, fenila substituída) e o dito composto de fórmula (I)é um composto de fórmula (ID).
Em outra modalidade dos compostos de fórmula (I), Ar é hetero-arila não-substituída (por exemplo, piridila não-substituída) e o dito compostode fórmula (I) é um composto de fórmula (ID).
Em outra modalidade dos compostos de fórmula (I), Ar é hetero-arila substituída (por exemplo, piridila substituída) e o dito composto de fór-mula (I) é um composto de fórmula (ID).
Em uma modalidade dos compostos de fórmula (I), Ar é arilanão-substituída (por exemplo, fenila não-substituída) e o dito composto defórmula (I) é um composto de fórmula (IE).
Em outra modalidade dos compostos de fórmula (I), Ar é arilasubstituída (por exemplo, fenila substituída) e o dito composto de fórmula (I)é um composto de fórmula (IE).
Em outra modalidade dos compostos de fórmula (I), Ar é hetero-arila não-substituída (por exemplo, piridila não-substituída) e o dito compostode fórmula (I) é um composto de fórmula (IE).
Em outra modalidade dos compostos de fórmula (I), Ar é hetero-arila substituída (por exemplo, piridila substituída) e o dito composto de fór-mula (I) é um composto de fórmula (IE).
Em uma modalidade dos compostos de fórmula (I), Ar é arilanão-substituída (por exemplo, fenila não-substituída) e o dito composto defórmula (I) é um composto de fórmula (IF).
Em outra modalidade dos compostos de fórmula (I), Ar é arilasubstituída (por exemplo, fenila substituída) e o dito composto de fórmula (I)é um composto de fórmula (IF).
Em outra modalidade dos compostos de fórmula (I), Ar é hetero-arila não-substituída (por exemplo, piridila não-substituída) e o dito compostode fórmula (I) é um composto de fórmula (IF).
Em outra modalidade os compostos de fórmula (I), Ar é heteroa-rila substituída (por exemplo, piridila substituída) e o dito composto de fórmula (I) é um composto de fórmula (IF).
Em uma modalidade dos compostos de fórmula (I), Ar é arilanão-substituída (por exemplo, fenila não-substituída) e o dito composto defórmula (I) é um composto de fórmula (IF.1A).
Em outra modalidade dos compostos de fórmula (I), Ar é arilasubstituída (por exemplo, fenila substituída) e o dito composto de fórmula (I)é um composto de fórmula (IF.1A).
Em outra modalidade dos compostos de fórmula (I), Ar é hetero-arila não-substituída (por exemplo, piridila não-substituída) e o dito compostode fórmula (I) é um composto de fórmula (IF.1A).
Em outra modalidade dos compostos de fórmula (I), Ar é hetero-arila substituída (por exemplo, piridila substituída) e o dito composto de fór-mula (I) é um composto de fórmula (IF.1A).
Em uma modalidade dos compostos de fórmula (I), Ar é arilanão-substituída (por exemplo, fenila não-substituída) e o dito composto defórmula (I) é um composto de fórmula (IG).
Em outra modalidade dos compostos de fórmula (I), Ar é arilasubstituída (por exemplo, fenila substituída) e o dito composto de fórmula (I)é um composto de fórmula (IG).
Em outra modalidade dos compostos de fórmula (I), Ar é hetero-arila não-substituída (por exemplo, piridila não-substituída) e o dito compostode fórmula (I) e um composto of fórmula (IG).
Em outra modalidade dos compostos de fórmula (I), Ar é hetero-arila substituída (por exemplo, piridila substituída) e o dito composto de fór-mula (I) é um composto de fórmula (IG).
Em uma modalidade dos compostos de fórmula (I), Ar é arilanão-substituída (por exemplo, fenila não-substituída) e o dito composto defórmula (I) é um composto de fórmula (IH).
Em outra modalidade dos compostos de fórmula (I), Ar é arilasubstituída (por exemplo, fenila substituída) e o dito composto de fórmula (I)é um composto de fórmula (IH).
Em outra modalidade dos compostos de fórmula (I), Ar é hetero-arila não-substituída (por exemplo, piridila não-substituída) e o dito compostode fórmula (I) é um composto de fórmula (IH).
Em outra modalidade dos compostos de fórmula (I), Ar é hetero-arila substituída (por exemplo, piridila substituída) e o dito composto de fór-mula (I) é um composto de fórmula (IH).
Em uma modalidade dos compostos de fórmula (I) um ou maisgrupos L3 são - substituintes de N(R5)2 em que um dos grupos de R5 é H,isto é, um ou mais dos grupos L3 é -NHR5. Dessa maneira, em uma moda-lidade dos compostos de fórmula (I), cada L3 é independentemente selecio-nado de: =0, R5-OR5 -NHR5, e N(R5)2
Em uma modalidade preferida dos compostos de fórmula (I) ca-da L3 é o mesmo ou diferente de grupo -NHR5, e cada R5 é independente-mente selecionado do grupo consistindo em: -S(0)2-(C1-C6)alquila, -S(0)2-(C1-C6)haloalquila, -S(0)2R6, -S(0)2R7, e -S(0)2R8.
Em outra modalidade preferida dos compostos de fórmula (I)cada L3 é o mesmo ou diferente do grupo 0R5, e cada R5 é independente-mente selecionado do grupo consistindo em: H, (C1-C6)alquila, R6, R7, -C(0)-(C1-C6)alquila, -C(O)-CI-C6)haloalquila, -C(0)-R6, e -C(0)-R7.
Em outra modalidade preferida dos compostos de fórmula (I)cada L3 é o mesmo ou diferente do grupo R5 e cada R5 é independente-mente selecionado do grupo consistindo em: H, (C1-C6)alquila, R6, R7, -S(0)2-(C1 -C6)alquila, -S(0)2-(C1-C6)haloalquila, -S(0)2R6, -S(0)2R7, -S(0)2R8, -C(0)-(C1 -C6)alquila, -C(0)-(C1-C6)haloalquila, -C(0)-R6, e -C(O)-R7.
Dessa forma, outra modalidade desta invenção é dirigida a com-postos de Fórmula (I), ou sais, solvatos ou ésteres dos mesmos farmaceuti-camente aceitáveis, em que cada L3 é o mesmo ou diferente do grupo -NHR5 e cada R5 é independentemente selecionado do grupo consistindoem: -S(0)2-(C1-C6)alquila, -S(0)2-(C1-C6)haloalquila, -S(0)2R6, -S(0)2R7, e-S(0)2R8.
Outra modalidade desta invenção é dirigida a compostos deFórmula (I) em que cada L3 é o mesmo ou diferente do grupo -NHR5, e ca-da R5 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: -S(O)2-(C1-C6)alquila, -S(0)2-(C1-C6)haloalquila, -S(0)2R6, -S(O)2R7, e -S(0)2R8.
Outra modalidade desta invenção é dirigida a os sais farmaceu-ticamente aceitáveis dos compostos de Fórmula (I) em que cada L3 é o mes-mo ou diferente do grupo -NHR5, e cada R5 é independentemente selecio-nado do grupo consistindo em: -S(0)2-(C1-C6)alquila, -S(0)2-(C1-C6)haloalquila, -S(O)2R6, e -S(0)2R7, e -S(O)2R8.
Outra modalidade desta invenção é dirigida a solvatos dos com-postos de Fórmula (I) em que cada L3 é o mesmo ou diferente do grupo -NHR5, e cada R5 é independentemente selecionado do grupo consistindoem: -S(0)2-(C1-C6)alquila, -S(0)2-(C1-C6)haloalquila, -S(0)2R6, e -S(0)2R7,e -S(0)2R8.
Outra modalidade desta invenção é dirigida a ésteres farmaceu-ticamente aceitáveis dos compostos de Fórmula (I) em que cada L3 é o mes-mo ou diferente do grupo -NHR5, e cada R5 é independentemente selecio-nado do grupo consistindo em: -S(0)2-(C1-C6)alquila, -S(0)2-(C1-C6)haloalquila, -S(0)2R6, e -S(0)2R7, e -S(0)2R8.
Outra modalidade desta invenção é dirigida a compostos deFórmula (I), ou sais, solvatos ou ésteres dos mesmos farmaceuticamenteaceitáveis, em que cada L3 é o mesmo ou diferente do grupo 0R5, e cadaR5 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H, (01-C6)alquila, R6, R7, -C(0)-(C1-C6)alquila, -C(O)-CI-C6)haloalquila, -C(O)-R6, e -C(0)-R7.
Outra modalidade desta invenção é dirigida a compostos deFórmula (I) em que cada L3 é o mesmo ou diferente do grupo 0R5, e cadaR5 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H1 (C1-C6)alquila, R6, R7, -C(0)-(C1-C6)alquila, -C(O)-CI-C6)haloalquila, -C(O)-R6, e -C(0)-R7.
Outra modalidade desta invenção é dirigida a os sais farmaceu-ticamente aceitáveis dos compostos de Fórmula (I) em que cada L3 é o mes-mo ou diferente do grupo 0R5 e cada R5 é independentemente selecionadodo grupo consistindo em: H1 (C1-C6)alquila, R6, R7, -C(0)-(C1-C6)alquila, -C(O)-C1-C6)haloalquila, -C(0)-R6, e -C(0)-R7.
Outra modalidade desta invenção é dirigida a solvatos dos com-postos de Fórmula (I) em que cada L3 é o mesmo ou diferente do grupo0R5, e cada R5 é independentemente selecionado do grupo consistindo em:H, (C1-C6)alquila, R6, R7 -C(0)-(C1-C6)alquila, -C(O)-CI-C6)haloalquila, -C(0)-R6, e -C(0)-R7.
Outra modalidade desta invenção é dirigida a os ésteres farma-ceuticamente aceitáveis dos compostos da Fórmula (I) em que cada L3 é omesmo ou diferente do grupo 0R5, e cada R5 é independentemente sele-cionado do grupo consistindo em: H, (C1-C6)alquila, R6, R7, -C(0)-(C1-C6)alquila, -C(O)-CI-C6)haloalquila, -C(0)-R6, e -C(0)-R7.
Outra modalidade desta invenção é dirigida a compostos deFórmula (I), ou sais, solvatos ou ésteres dos mesmos farmaceuticamenteaceitáveis, em que cada L3 é o mesmo ou diferente do grupo R5, e cada R5é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H, (C1-C6)alquila, R6, R7, -S(0)2-(C1-C6)alquila, -S(0)2-(C1-C6)haloalquila, -S(O)2Re, S(0)2R7, -S (O)2 R8, -C(0)-(C1-C6)alquila, -C(0)-(C1-C6)haloalquila, -C(0)-R6, e -C(0)-R7.
Outra modalidade desta invenção é dirigida a compostos deFórmula (I) em que cada L3 é o mesmo ou diferente do grupo R5, e cada R5é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H, (C1-C6)alquila, R6, R7, -S(0)2-(C1-C6)alquila, -S(0)2-(C1-C6)haloalquila, -S(0)2R6, -S(0)2R7, -S(0)2R8, -C(0)-(C1-C6)alquila, -C(0)-(C1-C6)haloalquila, -C(0)-R6, e -C(0)-R7.
Outra modalidade desta invenção é dirigida a os sais farmaceu-ticamente aceitáveis dos compostos de Fórmula (I) em que cada L3 é o mes-mo ou diferente do grupo R5, e cada R5 é independentemente selecionadodo grupo consistindo em: H, (C1-C6)alquila, R6, R7, -S(0)2-(C1-C6)alquila, -S(0)2-(C1-C6)haloalquila, -S(0)2R6, -S(0)2R7, -S(0)2R8, -C(0)-(C1-C6)alquila, -C(0)-(C1-C6)haloalquila, -C(0)-R6, e -C(0)-R7.
Outra modalidade desta invenção é dirigida a solvatos dos com-postos de Fórmula (I) em que cada L3 é o mesmo ou diferente do grupo R5,e cada R5 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H,(C1-C6)alquila, R6, R7, -S(0)2-(C1-C6)alquila, -S(0)2-(C1-C6)haloalquila, -S(0)2R6, S(0)2R7„ -S(0)2R8, -C(0)-(C1-C6)alquila, -C(0)-(C1-C6)haloalquila, -C(0)-R6, e -C(0)-R7.
Outra modalidade desta invenção é dirigida a os ésteres farma-ceuticamente aceitáveis dos compostos de Fórmula (I) em que cada L3 é omesmo ou diferente do grupo R5, e cada R5 é independentemente selecio-nado do grupo consistindo em: H, (C1-C6)alquila, R6, R7, -S(0)2-(C1-C6)alquila, -S(0)2-(C1-C6)haloalquila, -S(0)2R6, -S(0)2R7, -S(0)2R8, -C(0)-(C1 -C6)alquila, -C(0)-(C1-C6)haloalquila, -C(0)-R6, e -C(0)-R7.
Em outra modalidade dos compostos de Fórmula (I), ou sais,solvatos e/ou ésteres dos mesmos farmaceuticamente aceitáveis:
R1 é selecionado do grupo consistindo em H e (C1-C6)alquila;R2 é selecionado do grupo consistindo em H, -(C1-C6)alquila, -(C1 -C6)alquileno-OR5, -(C1 -C6)alquileno-R6, -(C1 -C6)alquileno-C(0)0-(C1 -C6)alquila, -(C1-C6)alquileno-R8, -C(0)0-(C1-C6)alquila, e -(C2-C6)alquenila;
R3 é selecionado do grupo consistindo em H, -(C1-C6)alquila, -(C1-C6)alquileno-OR5, -(C2-C6)alquenila, -C(0)0-(C1-C6)alquila e (C1-C6)alquenila, e (C1 -C6)alquileno-C(0)0-(C1 -C6)alquila; ou
R2 e R3, ou R2 e um R4, ou R3 e um R4, junto com os átomosaos quais eles são apresentados ligados formam um anel fundido (C3-C10)cicloalquila, em que o dito anel fundido (C3-C10)cicloalquila é não-substituído ou substituído com um ou mais grupos L3;
cada R4 é independentemente selecionado do grupo consistindoem H, -(C1-C6)alquila, e (C1-C6)alquileno-R6; e
com a cláusula de que, queo X é -O e m é 1, pelo menos um deR2, R3 ou R4 não é H;
cada R5 é independentemente selecionado do grupo consistindoem H1 (C1-C6)alquila, R6, -C(0)-(C1-C6)alquila, -C(0)-R6, e -C(0)-R7;
R6 é selecionado do grupo consistindo em (C6-C14)arila não-substituída e (C6-C14)arila substituída com um ou mais grupos L1;
R7 é selecionado do grupo consistindo em (C3-C10)heterocicloalquila não-substituída R8 é selecionado do grupo consis-tindo em (C3-C10)cicloalquila não-substituída e (C3-C10)cicloalquila substi-tuída com um ou mais grupos L3;
Ar é arila não-substituída ou arila substituída com um ou maisgrupos L1;
cada L1 é independentemente selecionado do grupo consistindoem halogênio, (C1-C6)alquila, -CN1 e -CF3; e
cada L2 é independentemente selecionado do grupo consistindoem -OH1 (C1-C6)alquila, (C1-C6)alquila substituída com um ou mais gruposOH, e (C3-C10)heterocicloalquila.
Em outra modalidade, os compostos de Fórmula (I), ou sais,solvatos e/ou ésteres dos mesmos farmaceuticamente aceitáveis, têm aFórmula (IA) a seguir:
<formula>formula see original document page 22</formula>
Em outra modalidade, os compostos de Fórmula (I), ou sais,solvatos e/ou ésteres dos mesmos farmaceuticamente aceitáveis, têm aFórmula (IB) a seguir:
<formula>formula see original document page 22</formula>
Em outra modalidade, os compostos de Fórmula (I), ou sais,solvatos e/ou ésteres dos mesmos farmaceuticamente aceitáveis, têm aFórmula (IC) a seguir:
<formula>formula see original document page 23</formula>
Em outra modalidade, os compostos de Fórmula (I), ou saissolvatos e/ou ésteres dos mesmos farmaceuticamente aceitáveis, têm aFórmula (ID a seguir:
<formula>formula see original document page 23</formula>
Em outra modalidade, os compostos de Fórmula (I), ou sais,solvatos e/ou ésteres dos mesmos farmaceuticamente aceitáveis, têm aFórmula (IE) seguir:
<formula>formula see original document page 23</formula>
Em outra modalidade, os compostos de Fórmula (I), ou sais,solvatos e/ou ésteres dos mesmos farmaceuticamente aceitáveis, têm aFórmula (IA) a seguir:<formula>formula see original document page 24</formula>
em que:
R1 é H ou alquila;
R2 é selecionado do grupo consistindo em H, alquila, alquileno-OR5alquileno-R6, alquileno-C(0)0-alquila e alquenila;
R3 é selecionado do grupo consistindo em H, alquila, alquileno-0R5, e alquileno-C(0)-alquila;
R4 é independentemente H ou alquila;cada R5 é independentemente H ou -C(0)-R7;R6 é selecionado do grupo consistindo em arila não-substituídae arila substituída com um ou mais grupos L1;
R7 é selecionado do grupo consistindo em heterocicloalquilanão-substituída e heterocicloalquila substituída com um ou mais grupos L2;
Ar é arila não-substituída ou arila substituída com um ou maisgrupos L1;
cada L1 é independentemente halogênio ou alquila;cada L2 é independentemente -OH ou heterocicloalquila; eη é O, 1, ou 2.
Em outra modalidade, os compostos de Fórmula (I), ou sais,solvatos e/ou ésteres dos mesmos farmaceuticamente aceitáveis, têm aFórmula (IA) a seguir:
<formula>formula see original document page 24</formula>em que:
R1 é H ou -CH3;
R2 é selecionado do grupo consistindo em H, -CH(CH3)2, -CH31 -CH2CH3, -(CH2)3CH3l CH2CH6, CH2CH2-OH1 CH2-C(O)O-CH2CH3, -C(O)O-CH2CH3, CH2CH2-O-C(O)-PirroIidiniIa substituída com um ou mais gruposL2,
CH2CH2-0-C(0)-piperidila substituída com um ou mais grupo L2,CH2CH=CH2,
R3 é selecionado do grupo consistindo em H, CH2CH3, -CH2CH3,-CH2-OH1 -CH2-0-C(0)-piperidila substituída com um ou mais grupo L2,CH2-0-C(0)-pirrolidinila substituída com um ou mais grupo L2,CH2-O-C(O)-CH2CH3, ;
R4 é H ou -CH3;
R6 é selecionado do grupo consistindo em fenila não-substituídae fenila substituída com um ou mais grupos L1;
Ar é fenila não-substituída ou fenila substituída com um ou maisgrupos L1;
cada L1 é independentemente F, Cl ou -CH3;
cada L2 é independentemente -OH ou piperidila; e
η é O1 1 ou 2.
Em outra modalidade, os compostos de Fórmula (I), ou sais,solvatos e/ou ésteres dos mesmos farmaceuticamente aceitáveis, têm aFórmula (IB) a seguir:
<formula>formula see original document page 25</formula>
em que:
R2 é selecionado do grupo consistindo em H, alquila, alquile-no-OR5, -alquileno-R6, -alquileno-C(0)0-alquila, -alquileno-R8, e alquenila;
R3 é selecionado do grupo consistindo em H, alquila, e alquile-no-OR5; ou
R2 e R3, ou R2 e um R4, ou R3 e um R4, junto com os átomos aosquais eles são apresentados ligados formam um anel de cicloalquila ou hete-rocicloalquilafundido, em que o anel de cicloalquila ou heterocicloalquila fun-dida é não-substituído ou substituído com um ou mais L3 grupos;
R4 é selecionado do grupo consistindo em H, alquila, e-alquileno-R6;
cada R5 é independentemente selecionado do grupo consistindoem H1 alquila, e -C(O)-R7;
R6 é selecionado do grupo consistindo em arila não-substituídae arila substituída com um ou mais grupos L1;
R7 é selecionado do grupo consistindo em heterocicloalquilanão-substituído e heterocicloalquila substituído com um ou mais grupos L2;
R8 é selecionado do grupo consistindo em cicloalquila não-substituído e cicloalquila substituído com um ou mais L3 grupos;
Ar é arila não-substituída ou arila substituída com um ou maisgrupos L1;
cada L1 é independentemente halogênio ou alquila;
cada L2 é independentemente selecionado do grupo consistindoem -OH, alquila, alquila substituída com um ou mais grupos -OH e heteroci-cloalquila;
cada L3 é -OR5; e
η é um número inteiro de 0 a 3.
Em outra modalidade, os compostos de Fórmula (I), ou sais,solvatos e/ou ésteres dos mesmos farmaceuticamente aceitáveis, têm aFórmula (IB) a seguir:
<formula>formula see original document page 26</formula>
em que:R2 é selecionado do grupo consistindo em H, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2, -CH2CH=CH2, e CH(CH3)CH2CH2, OH;
R3 é selecionado do grupo consistindo em H1 CH3, -CH2-0H eCH2-OH-CH3, ou
R2 e R3, ou R2 e um R4, ou R3 e um R4, junto com os átomosaos quais eles se apresentam ligados formam um anel de cicloalquila ou he-terocicloalquila fundida, em que o dito anel de cicloalquila ou heterocicloal-quila fundido é não-substituído ou substituído com um ou mais grupos L3;
R4 é selecionado do grupo consistindo em H, -CH3, -CH2CH3, e-CH2-R6;
cada R5 é independentemente selecionado de H ou -C(0)-R7;
R6 é selecionado do grupo consistindo em fenila não-substituídae fenila substituída com um ou mais grupos L1;
R7 é selecionado do grupo consistindo em piperidila não-substituída, piperidila substituída com um ou mais grupos L2, piperazinilanão-substituída, piperazinila substituída com um ou mais grupos L2, pirrolidi-nila não-substituída, pirrolidinila substituída com um ou mais grupos L2;
R8 é selecionado do grupo consistindo em ciclopropila não-substituída e ciclopropila substituída com um ou mais grupos L3;
Ar é fenila não-substituída ou fenila substituída com um ou maisgrupos L1;
cada L1 é independentemente F, Cl, ou -CH3;
cada L2 é independentemente selecionado do grupo consistindoem -OH1-CH2-CH2-OH, piperidila, e -C(CH3)3;
cada L3 é independentemente -OH ou -C(0)-R7; e
η é O, 1, 2, ou 3.
Em outra modalidade, os compostos de Fórmula (I), ou os sais,solvatos e/ou ésteres dos mesmos, têm a Fórmula (IC) a seguir:<formula>formula see original document page 28</formula>
em que:
R1 é selecionado do grupo consistindo em H e alquila;R2 é H;R3 é H;
Ar é arila não-substituída ou arila substituída com um ou maisgrupos L ;
cada L1 é independentemente selecionado do grupo consistindoem halogênio, alquila, -CN, e -CF3; eη é 0, 1, ou 2.
Em outra modalidade, os compostos de Fórmula (I), ou sais,solvatos e/ou ésteres dos mesmos farmaceuticamente aceitáveis, têm aFórmula (IC) a seguir:
<formula>formula see original document page 28</formula>
em que:
R1 é selecionado do grupo consistindo em H e -CH3;R2é H;R3é H;
Ar é fnila não-substituída ou fenila substituída com um ou maiscada L1 é independentemente F ou Cl; eη é 0, 1, ou 2.
Em outra modalidade, os compostos de Fórmula (I), ou os sais,solvatos e/ou esteres dos mesmos, tem a Formula (ID) a seguir:
<formula>formula see original document page 29</formula>
em que:
R1 é H;
R2 é selecionado do grupo consistindo em H, alquila, e alquenila;
R3 é selecionado do grupo consistindo em H, alquila, e alquenila;
cada R4 é H;
Ar é arila não-substituída ou arila substituída com um ou maisgrupos L1;
cada L1 é independentemente selecionado do grupo consistindoem halogênio, alquila, -CN, e -CF3; e
η é 0, 1, 2 ou 3.
Em outra modalidade, os compostos de Fórmula (I), ou os sais,em que:
R1 é H;
R2 é selecionado do grupo consistindo em H, -CH(CH3)2, e -CH2CH=CH2;R3 é selecionado do grupo consistindo em H, -CH3, e -CH2CH=CH2;
cada R4 é H;
Ar é fenila não-substituída fenila substituída com um ou maisgrupos L1;
cada L1 é independentemente F ou Cl; e
η é 0, 1, ou 2.
Em outra modalidade, os compostos de Fórmula (I), ou os sais,solvatos e/ou ésteres dos mesmos, têm a Fórmula (IE) a seguir:
<formula>formula see original document page 30</formula>
em que:
R2 é H ou alquila;
R3 é H ou alquila;
cada R4 é H;
Ar é arila não-substituída ou arila substituída com um ou maisgrupos L1;
cada L1 é independentemente selecionado do grupo consistindoem halogênio, alquila, -CN, e -CF3; e
η é O, 1, 2 ou 3.
Em outra modalidade, os compostos de Fórmula (I), ou os sais,solvatos e/ou ésteres dos mesmos, têm a Fórmula (IE) a seguir:
<formula>formula see original document page 30</formula>em que:
R2 é H ou -CH3;
R3 é H ou -CH3;
cada R4 é H;
Ar é fenila não-substituída ou fenila substituída com um ou maisgrupos L1;
cada L1 é independentemente F ou Cl; e
η é 0, 1, ou 2.
Em outra modalidade, os compostos de Fórmula (I), ou os sais,solvatos e/ou ésteres dos mesmos, R2 e R3, ou R2 e um R4, ou R3 e umR4, junto com os átomos aos quais eles se apresentam ligados formam umanel de cicloalquila ou heterocicloalquila fundido, em que o dito anel de ci-cloalquila ou heterocicloalquila fundida é não-substituído ou substituído comum ou mais grupos L3.
Por exemplo, compostos de fórmula (I) incluem compostos emque R2 e R3 junto com os átomos de carbono aos quais eles são apresenta-dos ligados formam um anel fundido (Q), tais compostos têm a fórmula (IF)ou (IF.1A):
<formula>formula see original document page 31</formula>
em que Q é um anel fundido selecionado do grupo consistindoem: cicloalquila não-substituída, cicloalquila substituída com um ou mais in-dependentemente selecionado grupos L3, heterocicloalquila não-substituída,e heterocicloalquila substituída com um ou mais independentemente sele-cionados grupos L3, e em que Y está ligado ao átomo de carbono comumaos dois anéis fundidos e Y é selecionado do grupo consistindo em: -NHR5,-OH1 e -OR5. Em uma modalidade R5 do substituinte de Y é selecionado dogrupo consistindo em: -0-alquileno-S(0)2NHC(0)-(C1-C6)alquila, -O-alquileno-S(0)2NHC(0)-haloalquilaalquila, -0-alquileno-S(0)2NHC(0)-R6,-0-alquileno-S(0)2NHC(0)-R7, -0-alquileno-C(0)NH-S(0)2-(C1 -C6)alquila, -0-alquileno-C(0)NH-S(0)2-haloalquila, -0-alquileno-C(0)NH-S(0)2-(C1-C6)alquila, -0-alquileno-C(0)NH-S(0)2-R6, e -O-alquileno-C(0)NH-S(0)2-R7.
Em uma modalidade da invenção o composto de fórmula I é umcomposto de fórmula (IF).
Em outra modalidade da invenção o composto de fórmula I é umcomposto de fórmula (IF.1A).
Outras modalidades desta invenção são dirigidas para compos-tos de fórmula (IF.1A) em que Y é como definido acima, e os substituintesremanescentes são como definido em qualquer uma das modalidades des-critas abaixo para os compostos de fórmula (IF).
Em uma modalidade preferida de compostos de fórmula (IF),cada L3 é o mesmo ou diferente do grupo -NHR5, e cada R5 é independen-temente selecionado do grupo consistindo em: -S(0)2-(C1-C6)alquila, -S(0)2-(C1 -C6)haloalquila, -S(O)2R6, -S(O)2R7, e -S(O)2R8.
Em outra modalidade preferida dos compostos de fórmula (IF)cada L3 é o mesmo ou diferente do grupo 0R5, e cada R5 é independente-mente selecionado do grupo consistindo em: H, (C1-C6)alquila, R6, R7, -C(0)-(C1 -C6)alquila, -C(O)-CI-C6)haloalquila, -C(0)-R6, e -C(0)-R7.
Em outra modalidade preferida de compostos de fórmula (IF),cada L3 é o mesmo ou diferente do grupo R5, e cada R5 é independente-mente selecionado do grupo consistindo em: H, (C1-C6)alquila, R6, R7, -S(0)2-(C1 -C6)alquila, -S(0)2-(C1-C6)haloalquila, -S(0)2R6, S(0)2R7, -
S(0)2R8.-C(0)-(C1-C6)alquila, -C(0)-(C1-C6)haloalquila, -C(O)-R6, e -C(O)-R7.
Os compostos preferidos de fórmula (I) são compostos de fór-mula (IF) em que cada L3 é o mesmo ou diferente do grupo -NHR5, e cadaR5 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: -S(0)2-(C1-C6)alquila, -S(0)2-(C1-C6)haloalquila, -S(0)2R6, S(0)2R7, e -S(O)2R8.
Os compostos preferidos de fórmula (I) também incluem com-postos de fórmula (IF) em que cada L3 é o mesmo ou diferente do grupo0R5, e cada R5 é independentemente selecionado do grupo consistindo em:H, (C1-C6)alquila, R6, R7, -C(0)-(C1-C6)alquila, -C(O)-CI-C6)haloalquila, -C(0)-R6, e -C(0)-R7.
Os compostos preferidos de fórmula (I) também incluem com-postos de fórmula (IF) em que cada L3 é o mesmo ou diferente do grupo R5,e cada R5 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H1(C1-C6)alquila, R6, R7, S(0)2-(C1-C6)alquila, -S(0)2-(C1-C6)haloalquila, -S(0)2R6, -S(0)2R7, -S(0)2R8, -C(0)-(C1-C6)alquila, -C(0)-(C1-C6)haloalquila, -C(0)-R6, e -C(0)-R7.
Em outra modalidade dos compostos de fórmula (IF)1 "Q" é umanel de cicloalquila fundido.
Em uma modalidade dos compostos de fórmula (IF) m é 1.
Em outra modalidade dos compostos de fórmula (IF) R4 é H.
Em outra modalidade dos compostos de fórmula (IF) X é O.
Em outra modalidade dos compostos de fórmula (IF) L1 é halo-gênio.
Em outra modalidade dos compostos de fórmula (IF) L1 é halo-gênio em que cada halogênio é individualmente selecionado do grupo con-sistindo em: Cl e F.
Em outra modalidade dos compostos de fórmula (IF) o substitu-inte Ar é uma porção de arila substituída com um ou mais grupos L1.
Em outra modalidade dos compostos de fórmula (IF) o substitu-inte Ar é fenila substituída com um ou mais grupos L1.
Em outra modalidade dos compostos de fórmula (IF) o substitu-inte Ar é fenila substituída com um grupo L1em que o dito grupo L1 grupo éhalogênio.
Em outra modalidade dos compostos de fórmula (IF) o substitu-inte Ar é fenila substituída com um grupo L1 em que o dito grupo L1 é Cl (porexemplo, Ar é p-Cl-fenila).
Em outra modalidade dos compostos de fórmula (IF) η é 1 ou 2.
Em outra modalidade dos compostos de fórmula (IF) η é 1.
Em outra modalidade dos compostos de fórmula (IF) η é 2.Em outra modalidade dos compostos de fórmula (IF) L1 é halo-gênio em que cada halogênio é independentemente selecionado do grupoconsistindo em Cl e Br, e η é 2.
Em outra modalidade dos compostos de fórmula (IF) L1 é F e ηé 2.
Em outra modalidade dos compostos de fórmula (IF) m é 1, e XéO.
Em outra modalidade dos compostos de fórmula (IF) m é 1, X éO e R4 é H.
Em outra modalidade dos compostos de fórmula (IF) m é 1, X éO e R4 é Η, η é 2, e L1 é selecionado do grupo consistindo em Cl e F.
Em outra modalidade dos compostos de fórmula (IF) m é 1, X éO e R4 é Η, η é 2, L1 é selecionado do grupo consistindo em Cl e F, e Ar éfenila substituída com Cl.
Em outra modalidade dos compostos de fórmula (IF) m é 1, X éO e R4 é Η, η é 2, e L1 é F.
Em outra modalidade dos compostos de fórmula (IF) m é 1, X éO e R4 é Η, η é 2, L1 é F1 e Ar é fenila substituída com Cl.
Outra modalidade dos compostos de fórmula (IF) é dirigida acompostos de fórmula (IF.1):
<formula>formula see original document page 34</formula>
Outras modalidades dos compostos de fórmula (IF) são dirigidaspara qualquer uma das modalidades descritas acima para a fórmula (IF),exatamente como se cada modalidade fosse individualmente descrita, emque o composto de fórmula (IF) é um composto de fórmula (IF.1).
Outras modalidades dos compostos de fórmula (IF) como descri-tas em qualquer uma das modalidades descritas acima, são dirigidas paracompostos em que Q é como descrito em qualquer uma das modalidadesabaixo.
Em outra modalidade dos compostos de fórmula (IF) Q é umanel de cicloexila não-substituído:
<formula>formula see original document page 35</formula>
Em outra modalidade dos compostos de fórmula (IF) Q é umanel de cicloexila substituído:
<formula>formula see original document page 35</formula>
Em outra modalidade dos compostos de fórmula (IF) Q é umanel de cicloexila substituída:
Em uma modalidade o anel Q de cicloexila
<formula>formula see original document page 35</formula>
E um anel de cicloexila da fórmula:
<formula>formula see original document page 35</formula>
É um anel de cicloexila da fórmula:<formula>formula see original document page 36</formula>
Em outra modalidade dos compostos de fórmula (IF) Q é umanel de cicloexila substituído:
<formula>formula see original document page 36</formula>
em que L3 é selecionado do grupo consistindo em: =O, -OR5,-NHR5, -S02R6,
-S02R7, e -SO2Re, em que R5 é selecionado do grupo consis-tindo em:
-S02-(C1-C6)haloalquila (por exemplo, -SO2CF3), -C(0)-(C1-C6)alquila (por exemplo, -C(O)CH3), -C(0)NH(C1-C6)alquila (por exemplo,C(O)NHC2H5), -S02-(C1 -C6)alquila (por exemplo, -SO2CH3, -SO2C2H5, e -SO2C3H7), e -(Cl-C6)alquila (por exemplo, metila), e em que R6 é heteroari-la não-substituída (por exemplo, tienila e piridila), e em que R7 é um anel deheterocicloalquila não-substituída (por exemplo, azetidinila), e em que R8 éum anel de cicloalquila não-substituída (por exemplo, ciclopropila).
Em outra modalidade dos compostos de fórmula (IF) Q é umanel cicloexila substituída:
<formula>formula see original document page 36</formula>
em que L3 é selecionado do grupo consistindo em: =O, -OH, -NH2, -NHSO2CF3, -NHC(O)CH3, -NHC(0)NHCH2CH3, -NHSO2CH3, -NHSO2CH2CH3, -NHSO2CH2CH2CH3, -OCH3,
<formula>formula see original document page 36</formula>Em outra modalidade dos compostos de fórmula (IF) Q é umanel de cicloexila substituído:
em que L3 é selecionado do grupo consistindo em: -alquileno-C(0)NH(C1 a C6)alquila (por exemplo, -CH2C(0)NHC2H5 e -CH2C(O)NHCH3), -alquileno-C(0)N ((C1 a C6)alquila)2 em que cada alquilaé independentemente selecionada, -alquileno-C(0)NH(C1 a C6)haloalquila(por exemplo, -CH2C(O)NHCH2CF3), e -alquileno-C(0)N((C1 aC6)haloalquila)2 em que cada alquila é independentemente selecionada.
Em outra modalidade dos compostos de fórmula (IF) Q é o anelde cicloexila:
em que L3 é selecionado do grupo consistindo em: -CH2C(O)NHC2H5,
-CH2C(O)NHCH3, e -CH2C(O)NHCH2CF3.
Em outra modalidade dos compostos de fórmula (IF) Q é umanel de cicloexila substituído:
em que L3 é selecionado from the grupo consistindo em: -alquileno-CíOJNHíC! a C6)alquila (por exemplo, -CH2C(O)NHC2H5 e -CH2C(O)NHCH3), -alquileno-C(0)N ((Ci a C6)alquila)2 em que cada alquila éindependentemente selecionada, -alquileno-C(0)NH(Ci a C6)haloalquila (porexemplo, -CH2C(O)NHCH2CF3), e -alquileno-C(0)N((Ci a C6)haloalquila)2em que cada alquila é independentemente selecionada.
Em outra modalidade dos compostos de fórmula (IF) Q é umanel de cicloexila substituído:
<formula>formula see original document page 38</formula>
,tal como, por exemplo
Em outra modalidade dos compostos de fórmula (IF) Q é umanel de cicloexila substituído :
<formula>formula see original document page 38</formula>
em que L3 is selecionado do grupo consistindo em: -alquileno-NHS(0)2-(C1-C6)alquila (por exemplo, -CH2NHS(O)2CH2CH3), e -alquileno-NHS(0)2-(C1 -C6)haloalquila (por exemplo,-CH2NHS(O)2CF3).
Em outra modalidade dos compostos de fórmula (IF) Q é umanel de cicloexila substituído:
<formula>formula see original document page 38</formula>
em que L3 é selecionado do grupo consistindo em: hidroxilasubstituída alquilas (tal como, por exemplo, alquila substituída com pelo me-nos um grupo -OH, tal como, por exemplo, (C1 a C6) alquila substituída com1 a 3 grupos -OH, e em um exemplo (C1 a C6) alquila substituída com 1 ou2 grupos -OH, e em outro exemplo (C1 a C6) alquila substituída com 2 gru-pos -OH, e em outro exemplo -CH2CH(OH)CH2CH3 e em outro exemplo -CH2CH2CH(0H)CH20H).
Em outra modalidade dos compostos de fórmula (IF) Q é o anelde heterocicloalquila substituída:
<formula>formula see original document page 38</formula>
em que L3 é selecionado do grupo consistindo em: : -alquileno-C(0)-(CrC6)alquila (por exemplo, -CH2CH2-C(O)-CH3).Em outra modalidade dos compostos de fórmula (IF) Q é um
Em outra modalidade dos compostos de fórmula (IF) Q é umanel de cicloeptila substituído:
anel de cicloeptila substituído:
anel de cicloeptila substituído:
Em outra modalidade dos compostos de fórmula (IF) Q é umanel de cicloeptila substituído:
<formula>formula see original document page 39</formula>
em que L3 é selecionado do grupo consistindo em: -OR5 (emque, por exemplo, R5 é H), e -NHR5 (em que, por exemplo, R5 é -S02-(Ci-C6)haloalquila (tal como, por exemplo, -SO2CF3)).NHSO2CF3.
Em outra modalidade dos compostos de fórmula (IF) Q é umanel de heterocicloalquila não-substituído compreendendo um heteroátomoselecionado do grupo consistindo em -O- e -NH-.
Em outra modalidade dos compostos de fórmula (IF) Q é umanel de heterocicloalquila substituída com um ou mais grupos L3 (por exem-plo, um grupo L3), o dito anel de heterocicloalquila compreendendo pelomenos um heteroátomo selecionado do grupo consistindo em -O- -NH- e -N(L3)- (por exemplo, em que L3 no dito N é, por exemplo, o grupo R5 -C(O)-(C1-C6)alquila, tal como, por exemplo, -C(0)CH3). Exemplos do dito grupoL3 queo, por exemplo, o dito anel de heterocicloalquila compreende -O- co-mo o heteroátomo inclui metila e butila.
Em outra modalidade dos compostos de fórmula (IF) Q é umanel de heterocicloalquila não-substituída:
<formula>formula see original document page 40</formula>
tal como, por exemplo
<formula>formula see original document page 40</formula>
Em outra modalidade dos compostos de fórmula (IF) Q é o anelde heterocicloalquila substituída:
<formula>formula see original document page 40</formula>
,(L3) um ou mais
tal como, por exemplo
Em outra modalidade dos compostos de fórmula (IF) Q é o anelde heterocicloalquila substituída:
<formula>formula see original document page 40</formula>
Exemplos de L3 incluem alquila, tal como, por exemplo, metila ebutila. Dessa maneira, exemplos desses grupos Q incluem:<formula>formula see original document page 41</formula>
e
Em outra modalidade dos compostos de fórmula (IF) Q é umanel de heterocicloalquila substituído:
<formula>formula see original document page 41</formula>
0(0)1X11-1(C1 a C6)alquila (por exemplo, -CH2C(O)NHC2H5 e -CH2C(O)NHCH3), -alquileno-C(0)N ((C1 a C6)alquila)2 em que cada alquila éindependentemente selecionado, -alquileno-C(0)NH(C1 a C6)haloalquila (porexemplo, -CH2C(O)NHCH2CF3), e -alquileno-C(0)N((C1 a C6)haloalquila)2em que cada alquila é independentemente selecionado.
Em outra modalidade dos compostos de fórmula (IF) Q é o anelde heterocicloalquila substituída:
<formula>formula see original document page 41</formula>
NHS(0)2-(CrC6)alquila (por exemplo, -CH2NHS(O)2CH2CH3), e -alquileno-NHS(0)2-(Ci-C6)haloalquila (por exemplo, -CH2NHS(O)2CF3).
Em outra modalidade dos compostos de fórmula (IF) Q é o anelde heterocicloalquila substituída:
<formula>formula see original document page 41</formula>
substituída alquilas (tal como, por exemplo, alquila substituído com pelo me-nos um -OH grupo, tal como, por exemplo, (Ci a C6) alquila substituída com1 a 3 grupos -OH1 e em um examplo (Ci a C6) alquila substituída com 1 ou 2grupos -OH1 e em outro exemplo (Ci a C6) alquila substituída com 2 grupos-OH1 e em outro exemplo -CH2CH(OH)CH2CH3 e em outro exemplo -CH2CH2CH(OH)CH2OH).
Em outra modalidade dos compostos de fórmula (IF) Q é o anelheterocicloalquila substituído:
hidroxibutila
(-CH2CH(OH)CH2CH3) e 2,3-diidroxibutila (-CH2CH2CH(OH)CH2OH).
Em outra modalidade dos compostos de fórmula (IF) Q é o anelheterocicloalquila substituída:
em que L3 é selecionado do grupo consistindo em: -alquileno-S(0)2-(C-|-C6)alquila.
Em outra modalidade dos compostos de fórmula (IF) Q é o anelde heterocicloalquila substituída:
em que L3 é -CH2CH2SO2CH2CH3 ou -CH2CH2SO2CH3.Em outra modalidade dos compostos de fórmula (IF) Q é o anelheterocicloalquila substituído:
em que L3 é selecionado do grupo consistindo em: 3-
em que L3 é selecionado do grupo consistindo em: -alquileno-C(0)-(C1-C6)alquila.
Em outra modalidade dos compostos de fórmula (IF) Q é o anelde heterocicloalquila substituído:
<formula>formula see original document page 43</formula>
em que L3 is -CH2CH2-C(O)-CH3.
Em outra modalidade dos compostos de fórmula (IF) Q é o anelheterocicloalquila não-substituído:
<formula>formula see original document page 43</formula>
Em outra modalidade dos compostos de fórmula (IF) Q é o anelde heterocicloalquila substituído:
<formula>formula see original document page 43</formula>
tal como, por exemplo ;
'um ou mais
Em outra modalidade dos compostos de fórmula (IF) Q é o anelde heterocicloalquila substituído:
<formula>formula see original document page 43</formula>
tal como, por exemplo
(L3) one or more
em que o grupo L3 ligado ao N é o mesmo ou diferente de umgrupo L3 ligado a um carbono de anel.
Em outra modalidade dos compostos de fórmula (IF) Q é o anelheterocicloalquila substituído:<formula>formula see original document page 44</formula>
em um exemplo L3 é um grupo -C(O)-alquila, tal como, por e-xemplo, -C(0)CH3.
Além disso, por exemplo, compostos de fórmula (I) incluemcompostos em que m é 1, e R2 e R4 junto com os átomos de carbono aosquais eles se apresentam ligados formam um anel fundido (Q), tais compos-tos têm a fórmula (IG)
<formula>formula see original document page 44</formula>
em que Q é um anel fundido selecionado do grupo consistindoem: cicloalquila não-substituída, cicloalquila substituída com um ou mais in-dependentemente selecionado grupos L3, heterocicloalquila não-substituída,e heterocicloalquila substituída com um ou mais independentemente sele-cionados grupos L3.
Em uma modalidade preferida dos compostos de fórmula (IG),cada L3 é o mesmo ou diferente do grupo -NHR5, e cada R5 é independen-temente selecionado do grupo consistindo em: -S(0)2-(C1-C6)alquila, -S(O)2-(C1 -C6)haloalquila, -S(O)2R6, -S(O)2R7 e -S(O)2R8.
Em outra modalidade preferida dos compostos de fórmula (IG)cada L3 é o mesmo ou diferente do grupo 0R5, e cada R5 é independente-mente selecionado do grupo consistindo em: H, (C1-C6)alquila, R6, R7, -C(0)-(C1-C6)alquila, -C(O)-CI-C6)haloalquila, -C(0)-R6, e -C(0)-R7.
Em outra modalidade preferida dos compostos de fórmula (IG)cada L3 é o mesmo ou diferente do grupo OR5, e cada R5 é independente-mente selecionado do grupo consistindo em: H, (C1-C6)alquila, R6, R7,S(0)2-(C1 -C6)alquila, -S(0)2-(C1-C6)haloalquila, S(0)2R6, S(0)2R7, -S(0)2R7, -C(0)-(C1 -C6)alquila, -C(0)-(C1 -C6)haloalquila, -C(0)-R6, e -C(0)-R7.
Em outra modalidade dos compostos de fórmula (IG) o anel "Q"é um anel de cicloalquila fundido.
Além disso, por exemplo, compostos de fórmula (I) incluemcompostos em que m é 1, e R3 e R4 junto com os átomos de carbono aosquais eles se mostram ligados formam um anel fundido (Q), tais compostostêm fórmula (IH):
<formula>formula see original document page 45</formula>
em que Q é m anel fundido selecionado do grupo consistindoem: cicloalquila não-substituída, cicloalquila substituída com um ou mais in-dependentemente selecionados grupos L3, heterocicloalquila não-substituída, e heterocicloalquila substituída com um ou mais independente-mente "selecionados grupos L3.
Em uma modalidade preferida dos compostos de fórmula (IH)1cada L3 é o mesmo ou diferente do grupo -NHR5, e cada R5 é independen-temente selecionado do grupo consistindo em: -S(0)2-(C1-C6)alquila, -S(O)2-(C1 -C6)haloalquila, -S(0)2R6, -S(0)2R7 e -S(0)2R8.
Em outra modalidade preferida dos compostos de fórmula (IH)cada L3 é o mesmo ou diferente do grupo OR5, e cada R5 é independente-mente selecionado do grupo consistindo em: H, (C1-C6)alquila, R6, R7, -C(0)-(C1-C6)alquila, -C(O)-CI-C6)haloalquila, -C(0)-R6, e -C(0)-R7.
Em outra modalidade preferida dos compostos de fórmula (IH)cada L3 é o mesmo ou diferente do grupo OR5, e cada R5 é independente-mente selecionado do grupo consistindo em: H, (C1-C6)alquila, R6, R7,S(0)2-(C1 -C6)alquila, -S(0)2-(C1-C6)haloalquila, S(0)2R6, S(0)2R7, -S(0)2R8, -C(0)-(C1 -C6)alquila, -C(0)-(C1-C6)haloalquila, -C(0)-R6, e -C(0)-R7.
Em outra modalidade dos compostos de fórmula (IH) o anel "Q"é um anel de cicloalquila fundido.
Em outra modalidade dos compostos de Fórmula (I), ou os sais,solvatos, e/ou ésteres dos mesmos farmaceuticamente aceitáveis, os ditoscompostos podem ter a Fórmula (1F):
<formula>formula see original document page 46</formula>
em que:
X é-O;
R3 é selecionado do grupo consistindo em H, alquila, alquileno-OR5, alquenila, alquila, e alquileno-C(0)-alquila; ou
R2 e R3, ou R2 e um R4, junto com os átomos aos quais elessão apresentados ligados formam um anel de cicloalquila fundido, em que odito anel de cicloalquila fundido é não-substituído ou substituído com um oumais grupos;
cada R4 é independentemente selecionado do grupo consistindoem H, alquila, e -alquileno-R6; e
cada R5 é independentemente selecionado do grupo consistindoem H, alquila, R6, -C(0)-alquila,-C(O)-R6, ε -C(O)-R7;
R6 é selecionado do grupo consistindo em arila não-substituídae arila substituída com um ou mais grupo L1;
R7 é selecionado do grupo consistindo em heterocicloalquilanão-substituída e heterocicloalquila substituída com um ou mais grupos L2;
Ar é arila não-substituída ou arila substituída com um ou maisgrupos L1;
cada L1 é independentemente selecionado do grupo consistindoem halogênio, alquila, CN, e CF3;
cada L2 é independentemente selecionado do grupo consistindoem -OH, alquila, alquila substituída com um ou mais grupos -OH, e heteroci-cloalquila;L3 é -0R5;
η é O, 1, 2 ou 3; e
m é 1.
Em outra modalidade dos compostos de Fórmula (I), ou sais,solvatos e/ou ésteres dos mesmos farmaceuticamente, os ditos compostospodem ter a Fórmula (1G):
em que
X é-O
R3 é selecionado do grupo consistindo em H, alquila, alquileno-0R5, alquenila, -C(0)-alquila, e alquileno-C(0)-alquila; ou
R2 e R3, ou R2 e um R4, junto com os átomos aos quais eles seapresentam ligados formam um anel de cicloalquila fundido, em que o ditoanel de cicloalquila fundido é não-substituído ou substituído com um ou maisgrupos L3;
cada R4 é independentemente selecionado do grupo consistindoem H, alquila, e alquileno-R6; e
cada R5 é independentemente selecionado do grupo consistindoem H, alquila, R6, alquila,-C(0)-R6, e -C(0)-R7;
R6 é selecionado do grupo consistindo em arila não-substituídae arila substituída com um ou mais grupos L1;
R7 é selecionado do grupo consistindo em heterocicloalquilanão-substituída e heterocicloalquila substituída com um ou mais grupos L2;
Ar é arila não-substituída ou arila substituída com um ou maisgrupos L1;
cada L1 é independentemente selecionado do grupo consistindoem halogênio, alquila, -CN, e -CF3;
cada L2 é independentemente selecionado do grupo consistindoem -OH1 alquila, alquila substituída com um ou mais grupos -OH1 e heteroci-cloalquila;
L3 é -0R5;
η é O, 1, 2 ou 3; e
m é 1.Em outra modalidade dos compostos de Fórmula (I), ou os sais,solvatos e/ou ésteres dos mesmos, os ditos compostos podem ter a Fórmula(1H):
em que
X é-O;
R3 é selecionado do grupo consistindo em H, alquila, alquileno-OR5, alquenila, -C(0)-alquila, e -alquileno-C(0)-alquila; ou
R2 e R3, ou R2 e R4, junto com os átomos de carbono aosquais eles são apresentados ligados formam um anel de cicloalquila fundido,em que o dito anel de cicloalquila fundido é não-substituído ou substituídocom um ou mais grupos L3;
cada R4 é independentemente selecionado do grupo consistindoem H, alquila, e -alquileno-R6; e
cada R5 é independentemente selecionado do grupo consistindoem H, alquila, R6, -C(0)-R6, e -C(0)-R7;
R6 é selecionado do grupo consistindo em arila não-substituídae arila substituída com. um ou.mais. grupos. L1;
R7 é selecionado do grupo consistindo em heterocicloalquilanão-substituída e heterocicloalquila substituída com um ou mais grupos L2;
Ar é arila não-substituída ou arila substituída com um ou maisgrupos L1;
cada L1 é independentemente selecionado do grupo consistindoem halogênio, alquila, -CN, e -CF3;
cada L2 é independentemente selecionado do grupo consistindoem -OH1 alquila, alquila substituída com um ou mais grupos -OH1 e heteroci-cloalquila;
L3 é -0R5;
η é O, 1, 2 ou 3; e
m é 1.
Outras modalidades desta invenção são dirigidas para qualqueruma das modalidades descritas acima para os compostos de fórmula (IF) emque o dito composto é o ácido livre ou base livre.Outras modalidades desta invenção são dirigidas para qualqueruma das modalidades descritas acima para os compostos de fórmula (IF) emque o dito composto é um sal farmaceuticamente aceitável.
Outras modalidades desta invenção são dirigidas para qualqueruma das modalidades descritas acima para os compostos de fórmula (IF) emque o dito composto é um éster farmaceuticamente aceitável.
Outras modalidades desta invenção são dirigidas para qualqueruma das modalidades descritas acima para os compostos de fórmula (IF) emque o dito composto é um solvato.
Outras modalidades desta invenção são dirigidas para qualqueruma das modalidades descritas acima para os compostos de fórmula (IG)em que o dito composto é ácido livre ou base livre.
Outras modalidades desta invenção são dirigidas para qualqueruma das modalidades descritas acima para os compostos de fórmula (IG)em que o dito composto é um sal farmaceuticamente aceitável.
Outras modalidades desta invenção são dirigidas para qualqueruma das modalidades descritas acima para os compostos de fórmula (IG)em que o dito composto é um éster farmaceuticamente aceitável.
Outras modalidades desta invenção são dirigidas para qualqueruma das modalidades descritas acima para os compostos de fórmula (IG)em que o dito composto é um solvato.
Outras modalidades desta invenção são dirigidas para qualqueruma das modalidades descritas acima para os compostos de fórmula (IG)em que o dito composto é o ácido livre ou base livre.
Outras modalidades desta invenção são dirigidas para qualqueruma das modalidades descritas acima para os compostos de fórmula (IH)em que o dito composto é um sal farmaceuticamente aceitável.
Outras modalidades desta invenção são dirigidas para qualqueruma das modalidades descritas acima para os compostos de fórmula (IH)em que o dito composto é um éster farmaceuticamente aceitável.
Outras modalidades desta invenção são dirigidas para qualqueruma das modalidades descritas acima para os compostos de fórmula (IH)em que o dito composto é um solvato.
X, para compostos de fórmula (I), é selecionado do grupo con-sistindo em -C(R1)2, -O, -NR1-, e -N(C(O)RI)1 com a cláusula que queo X é-O- emél, pelo menos um de R2, R3 ou R4 é um grupo em vez de H. E-xemplos não Iimitantes de -C(R1)2, -NR1-, e -N(C(O)RI) incluem aquelesgrupos em que R1 é como definido aqui a seguir.
Cada R1, para compostos de fórmula (I), é independentementeH e alquila em que o termo "alquila" inclui, por exemplo, -CH3, CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CHs(CHs)2, -CH2CH2CH2CH3, -C(CH3)S, -C(CH3)CH2CH3, -CH2CH(CH3)2 etc.
R2, é uma modalidade dos compostos de fórmula (I), é selecio-nado do grupo consistindo em H, alquila, alquileno-OH5, alquileno-R6, -alquileno-C(0)-alquila, -alquileno-R8, -C(0)0-alquila, e alquenila. Queo R2 é"alquila", exemplos não Iimitantes das ditas "alquilas" incluem, por exemplo,aqueles definidos acima e em outro lugar aqui a seguir. Da mesma maneira,queo R2 é -C(0)0-alquila ou -alquileno-C(0)-alquila, a porção de alquiladesses grupos pode incluir por exemplo os grupos "alquila" definidos acimaou em outro lugar aqui a seguir. Queo R2 é -alquileno-OR5, exemplos nãolimitantes de -alquileno-OR5 incluem aqueles grupos em que a porção R5 écomo definida aqui a seguir, e a porção de "aiquiieno" inclui, por exemplo, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, em que cada um dos grupos alquileno ante-riores pode ser opcionalmente substituído com um grupo alquila inferior,dessa maneira formeo um alquileno ramificado. Tais alquilenos ramificadosincluem, por exemplo -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)-etc., Da mesma maneira, queo R2 é -alquileno-R6, -alquileno-C(0)0-alquila,e -alquileno-R8 as porções de "alquileno" desses grupos podem incluir osgrupos alquileno ramificados e não ramificados definidos acima ou em outrolugar aqui a seguir. Queo R2 é "alquenila", os exemplos não Iimitantes de"alquenila" incluem aqueles descritos aqui a seguir, incluindo -CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CH(CH3), -CH2CH=CH2, CH2CH2CH=CH2 etc.
R3, em uma modalidade dos compostos de fórmula (I), é sele-cionado do grupo consistindo em H, alquila, alquileno-OR5, alquenila, -C(0)0-alquila, e -alquíleno-C(0)0-alquila. Queo R3 é alquila, exemplos nãolimitantes de alquila incluem aqueles descritos acima e em outro lugar aqui aseguir. Queo R3 é -C(0)0-alquila ou -alquileno-C(0)0-alquila, exemplosnão limitantes incluem grupos em que a porção de alquila dos mesmos podeincluir, por exemplo, grupos alquila descritos acima ou em outro lugar aqui aseguir. Da mesma maneira, queo R3 é alquileno-OR5 ou -alquileno-C(0)0-alquila, exemplos não Iimitantes do mesmo incluem grupos em que a porçãode alquileno inclui aquelas descritas acima ou em outro lugar aqui a seguir.
R4, em uma modalidade dos compostos de fórmula (I), é inde-pendentemente selecionado do grupo consistindo em H, alquila, e -alquileno-R6. Qubo um R4 é alquila, exemplos não Iimitantes de tais gruposincluem os grupos alquila descritos acima ou em outro lugar aqui a seguir.Da mesma maneira, queo um R4 é -alquileno-R6, exemplos não Iimitantesde tais grupos incluem aqueles em que a porção de R6 é como definido aquia seguir, e a porção de alquileno incluem aqueles alquilenos descritos acimaou em outro lugar aqui a seguir.
Grupos R2 e R3, ou R2 e um R4, ou R3 e um R4, junto com osátomos aos quais eles são apresentados ligados podem formar um anel decicloalquila fundido, em que o dito anel de cicloalquila fundido é não-substituído ou substituído com um ou mais grupos. Uma pessoa versada natécnica compreenderá que queo R2 e um R4, ou R3 e um R4 formam umanel de cicloalquila fundido, somente um anel de cicloalquila fundido é for-mado. Dessa maneira, queo m é 2 ou mais, somente um R4 forma parte doanel de cicloalquila fundido, e os outros grupos R4 são independentementeum dos grupos definidos aqui a seguir para R4.
Cada R5, em uma modalidade dos compostos de fórmula (I), éindependentemente selecionado do grupo consistindo em H, alquila, R6, -C(0)-alquila, -C(0)-R6, e -C(0)-R7. Exemplos não Iimitantes de tais gruposincluem aqueles em que alquila, ou a porção R6, R7 e alquila dos mesmos,são como definidos acima e aqui a seguir.
Queo os compostos de Fórmula (I) incluem um grupo R6, ou umdos substituintes do dito composto incluem uma porção de R6, a dita R6, emuma modalidade dos compostos de fórmula (I), inclui qualquer grupo arilaquimicamente estável, opcionalmente substituído. Exemplos não Iimitantesde tais grupos arila incluem fenila, naftila, bifenila, antacenila etc.
Queo os compostos de Fórmula (I) incluem um grupo R7, ou umdos substituintes dos ditos compostos inclui uma porção de R7, a sita R7inclui qualquer grupo heterocicloalquila opcionalmente substituído, quimica-mente estável. Exemplos não Iimitantes de tais grupos heterocicloalquila in-cluem piperidila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolini-la, tiazolidinila, 1,4-dioxanila, tetraidrofuranila, tetraidrotiofenila, tiazolinila,2,3-diidrofuranila, 2,3-diidrotiofenila etc.
Queo os compostos de Fórmula (I) incluem um grupo R8, ou umdos substituintes dos ditos compostos inclui uma porção R8, a dita R8 incluiqualquer grupo cicloalquila opcionalmente substituído quimicamente estável.Exemplos não Iimitantes dos mesmos incluem, por exemplo, ciclopropila,ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, ciclooctila, ciclononila etc.
Ar inclui qualquer grupo arila opcionalmente substituído quimi-camente estável. Exemplos não Iimitantes de tais grupos arila incluem fenila,naftila, bifenila, antacenila etc.
Cada L1 é independentemente selecionado do grupo consistin-do em halogênio, alquila, -CN, e -CF3. Queo um L1 é halogênio, cada halo-gênio é independentemente F, Cl, Cr1 ou I. Queo um L1 é alquila, os exem-plos não Iimitantes da dita alquila incluem aqueles descritos acima e em ou-tro lugar aqui a seguir.
Cada L2, em uma modalidade dos compostos de fórmula (I), éindependentemente selecionado do grupo consistindo em -OH, alquila, al-quila substituída com um ou mais grupos -OH, e heterocicloalquila. Queo umL2 é alquila ou heterocicloalquila, exemplos não Iimitantes da dita alquila ouheterocicloalquila incluem aqueles descritos acima e em outro lugar aqui aseguir. Queo um L2 é alquila substituída com um ou mais grupos -OH, e-xemplos não Iimitantes de tais grupos incluem -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH(OH)CH3, -CH2CH2CH2-OH1 -CH2CH(OH)CH3 etc.
L3, em uma modalidade dos compostos de fórmula (I), é -OR5.Exemplos não limitantes dos mesmos incluem -OH, -O-alquila (em que adita porção de alquila inclui os grupos alquila descritos acima e em outro lu-gar aqui a seguir), -O-arila (em que a dita porção de arila inclui os gruposarila descritos acima e em outro lugar aqui a seguir), -O-acila, -O-aroíla, -O-C(0)-R7, em que as porções de acila, aroíla e R7 dos mesmos são definidasacima e em outro lugar aqui a seguir.
Como usado acima, e em toda esta descrição, os termos a se-guir, a menos que seja de outra maneira indicado, deverão ser entendidoscomo tendo os significados a seguir:
"Paciente" inclui ambos seres humanos e animais.
"Mamífero" significa seres humanos e outros animais mamíferos.
"Um ou mais" significa pelo menos um, por exemplo, 1, 2 ou 3,ou 1 ou 2, ou 1, desssa maneira, por exemplo, "um ou mais grupos L3" signi-fica pelo menos um grupo L3, e exemplos incluem 1-3 grupos L3, 1 ou 2grupos L3, e um grupo L3.
"Pelo menos um" significa que existe pelo menos um, e os e-xemplos incluem 1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1.
"Alquila" significa um grupo de hidrocarboneto alifático, que po-de ser linear ou ramificado e compreendendo cerca de 1 a cerca de 20 áto-mos de carbono na cadeia. Grupos alquila preferidos contêm cerca de 1 acerca de 12 átomos de carbono na cadeia. Grupos alquila mais preferidoscontm cerca de 1 a cerca de 6 átomos de carbono na cadeia. Ramificadosignifica que um ou mais grupos alquila inferior tais como metila, etila oupropila, são ligados a uma cadeia de alquila linear. "Alquila inferior" significaum grupo tendo cerca de 1 a cerca de 6 átomos de carbono na cadeia, quepode ser linear ou ramificada. O termo "alquila substituída" significa que ogrupo alquila pode ser substituído por um ou mais substituintes que podemser os mesmos ou diferentes, cada substituinte sendo independentementeselecionado do grupo consistindo em halo, alquila, arila, cicloalquila, ciano,hidróxi, alcóxi, alquiltio, amino, -NH(alquila), -NH(cicloalquila), -N(alquila)2,carbóxi e -C(0)0-alquila (a menos que expressamente definido de outramaneira). Exemplos não Iimitantes de grupo alquila apropriados incluem me-tila, etilal, n-propila, isopropila e t-butila.
"Alquileno" significa um radical de hidrocarboneto alifático diva-lente derivado de um grupo alquila, como definido acima. Ambas as valên-cias "abertas" podem estar no mesmo átomo de carbono, ou em diferentesátomos de carbono. Exemplos de grupos alquileno incluem grupos C1-C6alquileno, por exemplo, grupos C1 a C4 alquileno e, em outro exemplo, gru-pos C1-C3 alquileno, e, em outro exemplo, grupos C1 a C2 alquileno. Exem-plos não Iimitantes de grupos alquileno incluem -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)-etc.
"Alquinila" significa um gruo de hidrocarboneto alifático contendopelo menos uma ligação tripla carbono-carbono e que pode ser linear ou ra-mificada e compreendendo cerca de 2 a cerca de 15 átomos de carbono nacadeia. Grupos alquinila preferidos têm cerca de 2 a cerca de 12 átomos decarbono na cadeia; e mais preferivelmente cerca de 2 a cerca de 4 átomosde carbono na cadeia. Ramificada significa que um ou mais grupos alquilainferior tais como metila, etila ou propila, são ligados a uma cadeia de alqui-nila linear. "Alquinila inferior" significa cerca de 2 a cerca de 6 átomos decarbono na cadeia, que pode ser linear ou ramificada. Exemplos não Iimitan-tes de grupo alquinila apropriados inciuem etiniia, propinila, 2-butinila e 3-metilabutinila. O termo "alquinila substituída " significa que o grupo alquinilapode ser substituído por um ou mais substituintes que podem ser os mes-mos ou diferentes, cada substituinte sendo independentemente selecionadodo grupo consistindo em alquila, arila e cicloalquila.
"Arila" significa um sistema de anel monocíclico ou multicíclicoaromático compreendendo cerca de 6 a cerca de 14 átomos de carbono,preferivelmente cerca de 6 a cerca de 10 átomos de carbono. O grupo arilapode ser opcionalmente substituído com um ou mais "substituintes de siste-ma de anel" que podem ser os mesmos ou diferentes, e são como definidoaqui a seguir. Exemplos não Iimitantes de grupos arila apropriados incluemfenila e naftila.
"Heteroarila" significa um um sistema de anel monocíclico oumulticíclico aromático compreendendo cerca de 5 a cerca de 14 átomos deanel, preferivelmente cerca de 5 a cerca de 10 átomos de anel, em que umou mais dos átomos de anel é um elemento que não é carbono, por exemplonitrogênio, oxigênio ou enxofre, sozinho ou em combinação. Heteroarilaspreferidas contêm cerca de 5 a cerca de 6 átomos de anel. A "heteroarila"pode ser opcionalmente substituída por um ou mais "substituintes de sistemade anel" que pode ser o mesmo ou diferente, e são como definido aqui a se-guir. Os prefixos aza, oxa ou tia antes do nome raiz heteroarila significa quepelo menos um átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre respectivamente,está presente como um átomo de anel. Um átomo de nitrogênio de uma he-teroarila pode ser opcionalmente oxidizado para N-óxido correspondente.Exemplos não Iimitantes de heteroarilas apropriadas incluem piridila, pirazini-la, furanila, tienila, pirimidinila, piridona (incluindo piridonas N-substituídas),isoxazolila, isotiazolila, oxazolila, tiazolila, pirazolila, furazanila, pirrolila, pira-zolila, triazolila, 1,2,4-tiadiazolila, pirazinila, piridazinila, quinoxalinila, ftalazi-nila, oxindolila, imidazo[1,2-a]piridinila, imidazo[2,1-b]tiazolila, benzofurazani-la, indolila, azaindolila, benzimidazoliia, benzotienila, quinolinila, imidazolila,tienopiridila, quinazolinila, tienopirimidila, pirrolopiridila, imidazopiridila, iso-quinolinila, benzoazaindolila, 1,2,4-triazinila, benzotiazolila e os similares. Otermo "heteroarila" também refere-se a porções de heteroarila parcialmentesaturadas tais como, por exemplo, tetraidroisoquinolila, tetraidroquinolila e ossimilares.
"Cicloalquila" significa um sistema de anel mono- ou multicícliconão-aromático compreendendo cerca de 3 a cerca de 10 átomos de carbo-no, preferivelmente cerca de 5 a cerca de 10 átomos de carbono. Anéis decicloalquila preferidos contêm cerca de 5 a cerca de 7 átomos de anel. Acicloalquila pode ser opcionalmente substituída com um ou mais "substituin-tes de sistema de anel" que podem ser os mesmos ou diferentes, e são co-mo definido aqui a seguir. Exemplos não limitantes de cicloalquilas monocí-clicas saturadas apropriadas incluem ciclopropila, ciclopentila, cicloexila, ci-cloeptila e os similares, e exemplos não limitantes de cicloalquilas monocícli-cas não saturadas incluem ciclopentenila, cicloexenila etc. Exemplos nãolimitantes de cicloalquilas multicíclicas apropriadas incluem 1-decalinila, nor-bornila, adamantila e os similares, como também espécies parcialmente sa-turadas tais como, por exemplo, indanila, tetraidronaftila e os similares.
"Halogênio" ou "halo" significa flúor, cloro, bromo, ou iodo. Flúor,cloro e bromo são preferidos.
"Substituinte de sistema de anel" significa um substituinte ligadoa um sistema de anel aromático ou não-aromático, que, por exemplo, substi-tui um hidrogênio disponível no sistem de anel. Substituinte de sistema deanéis pode ser o mesmo ou diferente, cada um sendo independentementeselecionado do grupo consistindo em alquila, alquenila, alquinila, arila (subs-tituída ou não-substituída, heteroarila (substituída ou não-substituída, alqui-leno,arila, heteroarilalquenila, heteroarilalquinila, hidróxi, hidroxialquila, alcó-xi, arilóxi, arila substituída alcóxi, acila, aroíla, halo, nitro, ciano, carbóxi, al-coxicarbonila, ariloxicarbonila, arilalcoxicarbonila, alquilsulfonila, arilsuifonila,heteroarilsulfonila, alquiltio, ariltio, heteroariltio, arilalquiltio, heteroarilalquiltio,cicloalquila, heterocicloalquila, -C(=N-CN)-NH2, -C(=NH)-NH2, -C(=NH)-NH(alquila), YiY2N-, Y1Y2N-BlquiIa-, Y1Y2NC(O)-, Y1Y2NSO2- e -SO2NY1Y2,em que Y1 e Y2 podem ser os mesmos ou diferentes e são independente-mente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, arila, ciclo-alquila, e -alquileno-arila (a menos que seja expressamente definido de ou-tra maneira). O termo "substituinte de sistema de anel" pode também signifi-car uma porção única em que dois hidrogênios disponíveis em dois átomosde carbono adjacentes são simultaneamente substituídos (por exemplo, umH em cada carbono) em um sistema de anel. Exemplos de tal porção sãometilenodióxi, etilenodióxi, -C(CH3)2- e os similares que formam porções taiscomo, por exemplo:
<formula>formula see original document page 56</formula>
"Heterocicloalquila" significa um sistema de anel monocíclico oumulticíclico não-aromático compreendendo cerca de 3 a cerca de 10 átomosde anel, preferivelmente cerca de 5 a cerca de 10 átomos de anel, em queum ou mais dos átomos no sistema de anel é um elemento que não é carbo-no, por exemplo nitrogênio, oxigênio ou enxofre, sozinho ou em combinação.Não há átomos de oxigênio e/ou enxofre adjacentes presentes no sistemade anel. Heterocicloalquilas preferidas contêm cerca de 5 a cerca de 6 áto-mos de anel. O prefixo aza, oxa ou tia antes do nome raiz de heterocicloal-quila significa que pelo menos um átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofrerespectivamente está presente como um átomo de anel. Qualquer -NH emum anel de heterocicloalquila pode existir em forma protegida, por exemplo,como um grupo -N(Boc), -N(CBz), -N(Tos) e os similares; tais formas prote-gidas são também consideradas parte desta invenção. A heterocicloalquilapode ser opcionalmente substituída por um ou mais "substituintes de sistemade anel" que pode ser o mesmo ou diferente, e são como definido aqui a se-guir. O átomo de nitrogênio ou enxofre da heterocicloalquila pode ser opcio-nalmente oxidizado para ρ N-óxido, S-óxido ou S,S-dióxido correspondentes.Exemplos não Iimitantes de anéis de heterocicloalquila monocíclica apropri-ados incluem piperiuiia, pirroiidiniia, piperaziniia, morfolínila, tiomorfolinila,tiazolidinila, 1,4-dioxanila, tetraidrofuranila, tetraidrotiofenila, lactama, Iactonae os similares. Exemplos não Iimitantes de anéis de heterocicloalquila mono-cíclica insaturada não-aromática, incluem tiazolinila, 2,3-diidrofuranila, 2,3-diidrotiofenila etc.
Deve-se observar que nos sistemas de anel que contêm o hete-roátomo desta invenção, não há grupos hidroxila nos átomos de carbonoadjacentes a um Ν, O ou S1 como também não ha grupos de N ou S nos á-tomos de carbono adjacentes ao outro heteroátomo. Essa maneira, por e-xemplo, no anel:
<formula>formula see original document page 57</formula>
não ha nenhum -OH ligado diretamente aos carbonos marcados2 e 5.
Deverá também ser observado que formas tautoméricas taiscomo, por exemplo, as porções de:<formula>formula see original document page 58</formula>
são consideradas equivalentes nesta invenção.
"Hidroxialquila" significa um grupo alquila substituído com umgrupo hidroxila (-0H) em que alquila é como previamente definido. Hidroxial-quilas preferidas contêm alquila inferior. Exemplos não Iimitantes de gruposhidroxialquila apropriados incluem hidroximetila e 2-hidroxietila.
"Acila" significa um grupo H-C(O)-, alquila-C(O)- ou cicloalquila-C(O)-, em que os vários grupos são como previamente descrito. Ligação pa-ra a porção parente é através de carbonila. Acilas preferidas contêm umaalquila inferior. Exemplos não Iimitantes de grupo acila apropriados incluemformila, acetila e propanoíla.
"Aroíla" significa um grupo arila-C(O)- em que o grupo arila écomo previamente descrito. Ligação para a porção parente é através de car-bonila. Exemplos não Iimitantes de grupos apropriados incluem benzoíla e 1-naftoíla.
"Alcóxi" significa um O-alquila; grupo em que o grupo alquila écomo previamente descrito. Exemplos não Iimitantes de grupos alcóxi apro-priados incluem metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi e n-butóxi. A ligação àporção parente é através de éter oxigênio.
"Arilóxi" significa um grupo -O-arila em que o grupo arila é comopreviamente descrito. Exemplos não Iimitantes de grupos arilóxi apropriadosincluem fenóxi e naftóxi. A ligação para a porção parente é através de éteroxigênio.
"Alquiltio" significa um -S-grupo alquila em que o grupo alquila écomo previamente descrito. Exemplos não Iimitantes de grupos alquiltio a-propriados incluem metiltio e etiltio. A ligação para a porção parente é atra-vés de enxofre.
"Arilthio" significa um grupo -S-arila em que o grupo arila é comopreviamente descrito. Exemplos não Iimitantes de grupos ariltio apropriadosincluem feniltio e naftiltio. A ligação para a porção parente é através de enxofre."Arilalquiltio" significa um grupo -S-alquileno-arila em que osgrupos alquileno e arila são como previamente descritos. Um exemplo nãoIimitante de um grupo arilalquiltio apropriado é benziltio. A ligação para aporção parente é através de enxofre.
"Alcoxicarbonila" significa um grupo alquila-O-CO- . Exemplosnão limitantes de grupo alcoxicarbonila apropriados incluem metoxicarbonilae etoxicarbonila. A ligação para a porção parente é através de carbonila.
"Ariloxicarbonila" significa um grupo arila-O-C(O)-. Exemplosnão limitantes de grupo ariloxicarbonila apropriados incluem fenoxicarbonilae naftoxicarbonila. A ligação para a porção parente é através de carbonila.
"Arilalcoxicarbonila" significa um grupo -C(0)-0-alquileno-arilagrupo. Um exemplo não Iimitante de um grupo arilalcoxicarbonila apropria-dos é benziloxicarbonila. A ligação para a porção parente é através de car-bonila.
"Arilalcoxicarbonila" significa um grupo -C(0)-0-aiquiieno-ariiagrupo. Um exemplo não Iimitante de um grupo arilalcoxicarbonila apropria-dos é benziloxicarbonila. A ligação para a porção parente é através de car-bonila.
"Alquilsulfonila" significa um grupo alquila-S(02)- grupo. Grupospreferidos são aqueies em que o grupo aiquiia é uma alquila inferior. A liga-ção para a porção parente é através de sulfonila.
"Arilsulfonila" significa um grupo arila-S(02)- . A ligação para aporção parente é através de sulfonila.
O termo "substituída" significa que um ou mais hidrogênios noátomo designado é substituído com uma seleção do grupo indicado, desdeque a valência normal do átomo designado sob as circunstâncias existentesnão seja excedida, e que a substituição resulte em um composto estável.Combinações de substituintes e/ou variáveis são permitidas somente se tascombinações resultam em compostos estáveis. Por "composto estável" ou"estrutura estável" se quer dizer um composto que é suficientemente robustopara sobreviver ao isolamento até um grau de pureza útil de uma mistura dereação, e formulação em um agente terapêutico eficaz.Quando um grupo é substituído com "um ou mais" substituintes,o grupo indicado pode ser substituído com um substituinte, dois substituintesetc., desde que o grupo substituído resultante forme uma estrutura estável,como descrito acima.
O termo "opcionalmente substituído" significa uma substituiçãoopcional com os grupos, radicais ou porções especificados. Por exemplo,uma arila opcionalmente substituída com um grupo de substituintes indicadoinclui arila não-substituída como também arila substituída com qualquer umdos substituintes indicados.
O termo "isolado" ou "em forma isolada" para um composto refe-re-se ao estado físico do dito composto após ser isolado de um processosintético ou fonte natural ou combinação dos mesmos. O termo "purificado"ou "em forma purificada" para um composto refere-se ao estado físico dodito composto após ser obtido de um processo ou processos de purificaçãodescritos aqui a seguir ou bem-conhecidos dos ténicos versados no assunto,em pureza suficiente para ser caracterizável por técnicas analíticas-padrãodescritas aqui a seguir ou bem-conhecidas daqueles versados na técnica.
Deverá também ser observado que qualquer átomo de carbonocomo também qualquer heteroátomo com valências não satisfeitas no texto,esquemas, exemplos, Tabelas etc. aqui a seguir é suposto ter o número su-ficiente de átomos de hidrogênio para satisfazer as valências.
Quando um grupo funcional em um composto é denominado"protegido", isto significa que o grupo está presente em forma modificadapara impedir reações colaterais indesejáveis no sítio protegido, queo o com-posto for submetido a uma reação. Grupos de proteção apropriados serãoreconhecidos por aqueles de conhecimento comum na técnica como tam-bém por comsulta a livros didáticos padrão tais como, por exemplo, T. W.Greene et al, Protective Groups in Organic Synthesis (1991), Wiley, NewYork, aqui a seguir incorporados por referência em sua inteireza.Quando qualquer variável (por exemplo, arila, heterocicloalquila,
R2 etc.) ocorrre mais de uma vez em qualquer constituente ou na Fórmula(l), sua definição em cada ocorrência é independente de sua definição emuma e outra ocorrência (a menos que seja de outra maneira expressamenteindicado).
Como usado aqui, o termo "composição" é destina a abrangerum produto compreendendo os ingredientes especificados em quantidadesespecificda, como também qualquer produto que resulta, direta ou indireta-mente, da combinação dos ingredientes especificados nas quantidades es-pecificadas.
Pró-fármacos e solvatos dos compostos da invenção são tam-bém considerados aqui a seguir. O termo "pró-fármaco", como empregadoaqui a seguir, denota um composto que é um fármaco precursor que, medi-ante administração para um sujeito, sofre uma conversão química por pro-cessos metabólicos ou químicos para render um composto de Fórmula (I) ouum sal e/ou solvato do mesmo. Uma discussão sobre pró-fármacos é provi-da em T. Higuchi e V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14of the A.C.S. Symposium Series, e em Bioreversible Carriers in Drug Design1(1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association e Per-gamon Press, ambos os quais estão incorporados aqui a seguir por referên-cia para esse fim.
"Solvato" significa uma associação física de um composto destainvenção com um ou mais moléculas de solvente. Essa associação físicaenvolve graus variáveis de ligação covalente e iônica, incluindo ligação dehidrogênio. Em certos casos o solvato será capaz de isolamento, por exem-plo quso um ou mais moléculas de solvente são incorporadas na treliça decristal do sólido cristalino. "Solvato" abrange ambas as fases dos solvatos desolução de e isolável. Exemplos não Iimitantes de solvatos apropriados in-cluem etanolatos, metanolatos, e os similares. Um "hidrato" é um solvato emque a(s) molécula(s) de solvente é/são H20.
"Quantidade eficaz" ou "quantidade terapeuticamente eficaz" édestinada a descrever uma quantidade de composto ou uma composição dapresente invenção eficaz na prevenção de formação e/ou deposição de pro-teína amilóide, e dessa maneira produzindo o efeito terapêutico, melhorador,inibitório ou preventivo desejado.Os compostos de Fórmula (I) podem formar sais, que estãotambém dentro do escopo desta invenção. A referência a um composto deFórmula (I) aqui a seguir é entendido para incluir referência aos sais domesmo, a menos que seja de outra maneira indicado. O termo "sal(is)", co-mo empregado aqui a seguir, denota sais acídicos formados com ácidos i-norgnicôs e/ou orgânicos, comom também sais básicos formados com basesinorgânicas e/ou orgânicas. Além disso, queo um composto de Fórmula (I)contém ambas, uma porção básica, tal como, mas não limitada a uma piridi-na ou imidazol, e uma porção acídica, tal como, mas não limitada a um ácidocarboxílico, zwitterions ("sais internos") podem ser formados e são incluídosno termo "sal(is)" como usado aqui a seguir. Farmaceuticamente aceitável(isto é, não-tóxico, fisiologicamente aceitável) os sais são preferidos, emboraoutros sais também sejam úteis. Os sais dos compostos da Fórmula (I) po-dem ser formados, por exemplo, reagindo um composto de Fórmula (I) comuma quantidade de ácido ou base, tal como uma quantidae equivalente, emum meio tal como um em que o sal precipita ou em um meio aquoso seguidopor liofilização.
Sais de adição de ácido exemplares incluem acetatos, ascorba-tos, benzoatos, benzenossulfonatos, bissulfatos, boratos, butiratos, citratos,canforatos, canforsulfonatos, fumaratos, cloridatos, bromidratos, iodatos,lactatos, maleatos, metanossulfonatos, naftalenossulfonatos, nitratos, oxala-tos, fosfatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos, tartaratos, tiocia-natos, toluenossulfonatos (também conhecidos como tosilatos,) e os simila-res. Adicionalmente, ácidos que são geralmente consideraos apropriadospara a formação de sais farmaceuticamente úteis de compostos básicosfarmacêuticos são discutidos, por exemplo, por P. Stahl et al, Camille G.(eds.) Hebook of Pharmaceutical Sais. Properties, Selection ε Use. (2002)Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences(1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Eerson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), AcademicPress, New York; e em The Orange Book (Food & Drug Administração, Wa-shington, D.C. nos seus websites). Essas descrições estão incorporadas a-qui a seguir por referência para esse fim.
Sais básicos exemplares incluem sais de amônio, sais de metalde álcali tais como sais de sódio, lítio e potássio, sais de metal alcalinos ter-rosos tais como sais de cálcio e magnésio, sais com bases orgânicas (porexemplo, aminas orgânicas) tais como dicicloexilaminas, t-butil aminas, esais com aminoácidos tais como como arginina, Iisina e os similares. Gruposcontendo nitrogênio básico podem ser quarternizados com agentes tais co-mo haletos de alquila inferior (por exemplo cloretos, brometos e iodetos demetila, etila, e butila), sulfatos de dialquila (por exemplo sulfatos de dimetila,dietila, e dibutila), haletos de cadeia longa (por exemplo cloretos, brometos eiodetos de decila, laurila, e stearila), haletos de aralquila (por exemplo bro-metos de benzila e fenetila), e outros.
Todos esses tais sais de ácido e sais de base são destinados aser sais farmaceuticamente aceitáveis dentro do escopo da invenção, e ιο-dos sais de ácido e base são considerados equivalentes às formas üvrss doscompostos correspondentes para fins da invenção.
Compostos de Fórmula (I), e os sais, solvatos e pró-fármacosdos mesmos, podem existir em sua forma tautomérica (por exemplo, comouma amida ou imino éter). Todas essas tais formas tautoméricas são consi-derada aqui a seguir como parte da presente invenção.
Todos os estereoisômeros (por exemplo, isômeros geométricos,isômeros ópticos, e os similares) o presente compostos (incluindo aquelesdos sais, solvatos e pró-fármacos dos compostos como também os sais esolvato dos pró-fármacos), tal como aqueles qpe podem existir devido aoscarbonos assimétricos em vários substituintes, incluindo formas enantioméri-cas (que podem existir até na ausência de carbonos assimétricos), formasrotaméricas, atropisômeras, e dormas diastereoméricas, são consideradasdentro do escopo desta invenção, pois são isômeros posicionais (tal como,por exemplo, 4-piridila e 3-piridila). Estereoisômeros individuais dos compos-tos da invenção podem, por exemplo, ser substancialmente livres de outrosisômeros, ou podem ser admisturados, por exemplo, como racematos oucom todos os outros, ou outro selecionado, estereoisômeros. Os centros qui-rais da presente invenção podem ter a configuração S ou R como definidopelas IUPAC 1974 Recommendations. O uso dos termos "sal", "solvato""pró-fármaco" e os similares, é destinado a igualmente aplicar ao sal, solvatee pró-fármaco e enantiômeros, estereoisômeros, rotâmeros, tautômeros, i-sômeros posicionais, racematos ou pró-fármacos dos compostos da presen-te invenção.
As formas polimórficas dos compostos de Fórmula (I), e os sais,solvatos e pró-fármacos dos compostos de Fórmula (I), destinam-se a serincluídos na presente invenção.
Os compostos de acordo com a invenção têm propriedades far-macológicas; em particular, os compostos de Fórmula (I) podem inibir a ga-ma-secretase, e são por conseqüência úteis no tratamento ou prevenção dedoenças neurodegenerativas, por exemplo, Doença de Alzheimer.
Os compostos representativos da invenção incluem mas nãosão limitados aos compostos e Exemplos descritos aqui a seguir.
As composições farmacêuticas podem compreender um ou maisdos compostos de Fórmula (I). Para preparar composições farmacêuticasdos compostos descritos por esta invenção, veículos inertes, farmaceutica-mente aceitáveis podem ser sólidos ou líquidos. As preparações em formasólida incluem pós, comprimidos, grânulos dispersos, cápsulas, cápsulas emforma de selo e supositórios. Os pós e comprimidos podem conter de cercade 5 a cerca de 95 porcento de composto ativo. Veículos sólidos apropriadossão conhecidos na técnica, por exemplo carbonato de magnésio, estearatode magnésio, talco, açúcar ou lactose. Comprimidos, pós, cachets e cápsulapodem ser usados como formas de dosagem sólida apropriadas para admi-nistração oral. Exemplos de veículos farmaceuticamente aceitáveis e méto-dos de fabricação para várias composições podem ser encontrados em A.Gennaro (ed.), Remington1S Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, (1990),Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, incorporados aqui a seguir porreferência em sua inteireza.
Preparações em forma líquida incluem soluções, suspensões eemulsões. Soluções de água ou água-propileno glicol para injeção parenteralou adição de adoçantes e opacificantes para soluções, suspensões e emul-sões orais são exemplos. Preparações em forma líquida podem também in-cluir soluções para administração intranasal.
Preparações de aerossol apropriadas para inalação podem in-cluir soluções e sólidos em forma de pó, que podem ser em combinaçãocom um veículo farmaceuticamente aceitável, tal como um gás comprimidoinerte, por exemplo nitrogênio.
Também incluídos estão preparações em forma sólida que sãodestinadas a ser convertidas, logo antes do uso, em preparações em formalíquida tanto para administração oral ou parenteral. Tais formas líquidas in-cluem soluções, suspensões e emulsões.
Os compostos da invenção podem também ser distribuídostransdermalmente. As composições transdérmicas podem tomar a forma decremes, loções, aerossóis e/ou emulsões e podem ser incluídas em um em-plastro transdérmico da matriz ou tipo de reservatório como são convencio-nais na técnica para este fim.
Preferivelmente, a preparação farmacêutica é em uma forma dedosagem unitária. Em tal forma, a preparação é subdividida em em doses deunidade de tamanho apropriado contendo quantidades apropriadas do com-posto ativo, por exemplo, uma quantidade eficaz para alcançar o propósitodesejado.
O termo "composição farmacêutica" destina-se também a a-branger ambas as unidaes de dosagem, de composição em massa e dosa-gem individual compreendidas de mais de um (por exemplo, dois) agentesfarmaceuticamente ativos tal como, por exemplo, um composto da presenteinvenção e um agente adicional selecionado das listas de agentes adicionaisdescritos aqui a seguir, junto com quaisquer excipientes farmaceuticamenteinativos. A composição em massa e cada unidade de dosagem individualdosage podem conter quantidades fixas dos acima mencionados "mais deum agente farmaceuticamente ativo". A composição em massa é materialque ainda não foi formado em unidades de dosagem individuais. Uma uni-dade de dosagem ilustrativa é uma unidade de dosagem oral tal como com-primidos, pílulas e os similares. Similarmente, o método descrito aqui a se-guir de tratar um paciente por administração de uma composição farmacêu-tica da presente invenção é também destinada a abranger a administraçãoda composição em massa mencionada acima e unidades de dosagem indi-vidual.
A quantidade de composto ativo de preparação em uma doseunitária pode ser variada ou ajustada de cerca de 0,01 mg a cerca de 1000mg, preferivelmente de cerca de 0,01 mg a cerca de 750 mg, mais preferi-velmente de cerca de 0,01 mg a cerca de 500 mg, e mais preferivelmente decerca de 0,01 mg a cerca de 250 mg, de acordo com a aplicação em particu-lar. A dosage real empregada pode ser variada dependendo das necessida-des do paciente e da gravidade da condição que está sendo tratada. A de-terminação do regime de dosagem apropriado para uma situação particularestá dentro da habilidade da técnica. Por conveniência, a dosagem diáriatotal pode ser dividida e administrada em porções durante o dia como reque-rido.
A quantidade e freqüência de administração dos compostos dainvenção e/ou os sais dos mesmos farmaceuticamente aceitáveis serão re-gulados de acordo com o julgamento do clínico assistente considerano taisfatores como idade, condição e tamanho do paciente como também a gravi-dade dos sintomas que estão sendo tratados. Um regime de dosagem diáriatípica recomendada para administração oral pode variar de cerca de 0,04mg/dia a cerca de 4000 mg/dia, dividida em uma a quatro doses.
EXEMPLOS
A invenção descrita aqui a seguir é exemplificada pelas prepa-rações e exemplos a seguir, que não devem ser considerados como Iimeni-tantes do escopo da descrição. Vias mecanistas alternativa de estruturasanálogas estarão claras para aqueles versados na técnica.
Queo os dados de RMN são apresentados, os espectros de 1Hforam obtidos em uma Varian VXR-200 (200 MHz, 1H), Varian Gemini-300(300 MHz) ou XL-400 (400 MHz) e são reportados como campo descenden-te ppm de Me4Si com número de prótons, multiplicidades, e constantes deacoplamento em Hertz indicadas parenteticamente. Queo os dados deLC/MS são apresentados, as análises foram realizadas usando um espec-tômetro de massa Applied Biosystems API-100 e coluna Shimadzu SCL-10ALC: Altech platinum C18, 3 micron, 33mm χ 7mm ID; fluxo gradiente: O min -10% CH3CN, 5 min - 95% CH3CN, 7 min - 95% CH3CN, 7.5 min - 10%CH3CN, 9 min - ponto. O tempo de retenção e íon parente observado sãodados.
Os solventes, reagentes e condições a seguir podem ser referi-dos através de suas abreviaturas entre parênteses:
Acetil (Ac), isto é, CH3C(0)-
Butil (Bu)
Ciclopropila (Pr-e)
Dicloroetano (DCE)
Diclorometano (DCM)
Dietil éter (Et20)
Hidreto de diisobutilalumínio (DIBAL-H)
Dimetil formamida (DMF)
Etanol (EtOH)
Etila (Et)
Acetato de Etila (EtOAc)
Espectometria de massa de alta resolução (HRMS)
Lítio diisopropil amida (LDA)
Cromatografia líquida/espectrometria de massa (LCMS)
Ácido m-Cloroperoxibenzóico (mCPBA)
Mesil (Ms), isto é, -S(0)2CH3
Metanol (MeOH)
Metila (Me)
Espectroscopia de ressonância magnética nuclear (RMN)
Cromatografia de camada fina preparativa (PTLC)
Piridina (Pir)
Temperatura ambiente (RT)
Terc-butildimetilassilila (TBS)Fluoreto de Tetrabutil amônio (TBAF)Tetraidrofurano (THF)Ácido Trifluoroacético (TFA)Trimetilsilila (TMS)
Cloreto de Trimetilsilila (TMSCI)Trietilamina (NEt3 ou Et3N)
Compostos de Fórmula (I) podem ser preparados por vários mé-todos bem-conhecidos daqueles versados na técnica, e pelos métodos des-critos abaixo. Os métodos a seguir são típicos.
Os compostos de Fórmula (I) podem ser preparados de acordocom o procedimento esboçado no Procedimento Geral 1.Procedimento Geral 1
<formula>formula see original document page 68</formula>
Uma cetona cíclica tal como (i) é tratado com um tiol na presen-ça de um agente de redução apropriado tal como borano opcionalmente na15 presença de um ácido tal como ácido trifluoroacético. O sulfeto resultante éoxidado de acordo com os procedimentos conhecidos, por exemplo usandoum perácido ou oxona, para dar sulfona (ii). Compostos de Fórmula (I), emque R3 é H e R2 não é H1 podem ser preparados através do tratamento desulfona (ii) com uma base apropriada tal como LDA ou n-butillítio seguidopela alquilação com um grupo R2Z, em que Z é um grupo de partida tal co-mo halo ou sulfonato ou outro grupo funcional que cause R3 ser eletrofílico.Compostos deFórmula (I) em que R3 não é H podem ser preparados atravésdo tratamento do composto (i) com uma base apropriada tal como LDA se-guida pela alquilação com um grupo R3Z, em que Z é um grupo de partidatal como halo ou sulfonato ou outro grupo funcional que faça R3 ser eletrofí-lico. A cetona resultante (iv) é convertida para sulfona (v) como descrito paraa conversão de (i) para (iii).
Compostos de Fórmula (I), especialmente quso X é -O-, S, -NR1-, e
-N(C(O)R1)1 podem ser preparados de acordo com o Procedimento Geral 2.
Procedimento Geral 2
<formula>formula see original document page 69</formula>
Sulfona (vi), em que Z1 é definido como Z acima, é tratada comuma base apropriada tal como hidreto de sódio ou LDA. O ânion resultante étratado com um agente de alquilação (vii), em que Z é como definido acima,e P é um grupo de proteção opcional tal como trimetilasilila, t-butildimetilasilila, t-butoxicarbonila, ou benziloxicarbonila. Após remover ogrupo de proteção opcional, ciclização opcionalmente na presença de basetal como hidreto de sódio, carbonato de potássio, ou LDA, rende o composto(iv). O composto (iv) pode ser transformado em outros compostos de fórmula(I) como descrito em outro lugar.
Os compostos de fórmula (I), especialmente quso R3 não é H,pode ser também preparado pelo Procedimento Geral 3.Procedimento Geral 3
<formula>formula see original document page 70</formula>
Vinilsulfona (ix) é tratado com um nucleófilo R3-M, em que M éum metal tal como sódio, lítio, potássio, magnésio, cobre, ou zinco, opcio-nalmente seguido pelo tratamento com um eletrófilo R2Z, em que Z é comodefinido acima.
Compostos de fórmula (IF) podem ser preparados através dosprocedimentos gerais 1, 2, ou 3 junteo dois grupos R2 e R3. Alternativamen-te, compostos de fórmula (IF) queo Q é um anel de cicloexila substituído ounão-substituído podem ser preparados de acordo com o Procedimento Geral 4.
Procedimento Geral 4
<formula>formula see original document page 70</formula>
um ou mais
Vinilsulfona (ix) é tratado com um dieno (x) opcionalmente napresença de um catalisador de ácido tal como cloreto de zinco ou trifluoretode boro em um solvente tal como tolueno ou trifluorotolueno para dar oscompostos de fórmula (IF).
Além disso, compostos de fórmula (IF) em que Q é um anel he-terocíclico substituído ou não-substituído, e em particular queo o dito anelheterocíclico substituído ou não-substituído é um anel de pirana como em XI,pode ser preparado de acordo com o procedimento geral 5.
Procedimento geral 5<formula>formula see original document page 71</formula>
Os procedimentos 1-5 ilustram procedimentos gerais para pre-parar compostos desta invenção. Certos compostos desta invenção podemser transformados em outros compostos desta invenção através de manipu-lações do grupo funcional como descrito abaixo.
Exemplos 1 e 2:
1 -(4-Cloro-benzenossulfonil)-5,8-diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftaleno e 1 -(4-Cloro-benzenossulfonil)-5,8-diflúor-1 -metil-1,2,3,4-tetraidro-naftaleno
Esquema 1-A
<formula>formula see original document page 71</formula>
Exemplo 1
Etapa 1
À uma solução de LiCI (3.39 g, 80 mmols) e acetato de paládio(II) (450 mg, 2,0 mmols) em DMF (75 mL) em um tubo lacrado, foi adiciona-do 2,5-difluorbenzilbrometo (9,65 mL, 75 mmols), terc-butilacrilato (11,9 mL,82 mmols) e tributilamina (19,5 mL, 82 mmols). A reação foi depois agitada 2horas a 45°C e uma noite a 120°C. A solução resfriada foi retirada em Et20,lavada com água e salmoura, secada e concentrada. O resíduo foi purificadopor cromatografia instantânea sobre sílica-gel (depurada com hexanos/DCM75:25 a DCM) para dar 9,26 g (49%) de alceno.
Etapa 2
Uma mistura do produto de alceno da Etapa 1 (6,36 g, 25mmols) e 10% de Pd/C (650 mg) em EtOH (20 mL) e EtOAc (20 mL) foi hi-drogenada a 712,4 kpa (25 psi) durante 90 min depois filtrada em CELITE econcentrada para prover 6,34 g (99%) de terc-butil éster.
Etapa 3
Uma solução do produto de terc-butil éster da Etapa 2 (5,00 g,19,5 mmols) em DCM (10 mL) e TFA (10 mL) foi agitada a RT durante 1 ho-ra e depois concentrada. O produto bruto (3,95 g) foi dissolvido em DCM (20mL) e tratado com cloreto de oxalila (3,35 mL, 39 mmols) e uma gota deDMF. A reação foi agitada a RT por 30 minutos e depois concentrada. À umasolução deste produto bruto em DCM (15 mL) foi adicionado AICI3 (5,20 g,39 mmols) e a reação foi agitada em RT por 2 dias. A mistura final foi despe-jada em 0,1 de gelo-resfriado N HCI1 extraída com DCM, secada e concen-trada. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea sobre sílica-gel(depurado com hexanos/DCM 7:3 a DCM) para produzir 3,17 g (89%) decetona.
Etapa 4
À uma solução do produto de cetona da Etapa 3 (67 mg, 0,37mmol) e 4-clorotiofenol (56 mg, 0,39 mmol) em DCM (0,4 mL) a 0°C foi adi-cionado TFA (0,5 mL) seguido, 10 minutos mais tarde, pelo complexo de pi-ridina borano (40 μί). A solução foi depois deixada para agitar 40 minutos a0°C então concentrada. O resíduo foi absorvido em Et20 e 1N NaOH, extra-ído com Et20, secado sobre sulfato de sódio e concentrado. O resíduo foiabsorvido em DCM (1 mL) e tratado com mCPBA 57 (172 mg, 1,0 mmol).Após uma noite de reação, o produto bruto foi lavado com solução de carbo-nato de sódio, secado e concentrado, e o resíduo foi purificado por cromato-grafia preparativa sobre sílica-gel (depurada com hexanos/DCM 1:1) paradar 45,5 mg do Exemplo 1: 1H RMN (CDCI3 400 MHz) δ 7,67 (d, J = 8,7 Hz,2H), 7,47 (d, J = 8,7 Hz1 2H), 6,97 (m, 1H), 6,72 (m, 1H), 4,61 (d, 1H), 3,92(m, 1H), 2,65-2,75 (m, 2H), 2,43 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 1,78 (m, 1H); LCMS(MH+) = 343,2; tempo de retenção = 4,71 minutos.
Etapa 5
À uma solução do produto do Exemplo 1 da Etapa 4 (21,9 mg,0,064 mmol) em THF (0,3 mL) a -78°C foi adicionado 2,5 N de BuLi em he-xanos (30 μl, 0,07 mmol) seguido, 2 minutos mais tarde por iodometano (30μl) e a mistura de reação foi deixada para esquentar em RT. Após 10 minu-tos, a mistura de reação foi despejada em NH4CI saturado, extraído comDCM1 secado sobre sulfato de sódio e concentrado. O resíduo foi purificadopor cromotografia preparativa sobre sílica-gel (depurado com hexa-nos/EtOAc 9:1) para dar 126 mg de Exemplo 2: 1H RMN (CDCI3 400 MHz) δ7,62 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,98 (m, 1H), 6,76 (m, 1H),2,90 (m, 1H), 2,55-2,70 (m, 2H), 2,44 (m, 1H), 1,75-1,85 (m, 2H), 1,80 (s,3H); LCMS (2MH+) = 713,4; tempo de retenção = 4,90 minutos.
Seguindo procedimentos similares àqueles usados no Esquema1-A para preparar os Exemplos 1 e 2, substituindo eletrófilos apropriados etambém substituindo cetonas prontamente disponíveis para o produto decetona da Etapa 4, os compostos na Tabela 1-A foram preparados.TABELA 1-A
<table>table see original document page 74</column></row><table><table>table see original document page 75</column></row><table><formula>formula see original document page 76</formula>
Exemplo 1-T:
Ácido de ester (3R)-3-Hidróxi-pirrolidina-1-carboxílico 2-[1-(4-cloro-benzenossulfonila)-7-flúor-1,2,3,4-tetraidro-naftlen-1-il]-éterEsquema 1-B<formula>formula see original document page 77</formula>
Exemplo I-I
<formula>formula see original document page 77</formula>
À uma solução de Exemplo 1-1 (100 mg, 0,30 mmol) em THF (2mL) a -78°C foi adicionado 2,5 N de n-BuLi em hexanos (0,12 mL, 0,30mmol) e a solução resultante foi agitada 10 minutos, aquecida até RT por 5minutos depois resfriada novemente até -78°C. Ela foi temperada com bro-moetanol protegido TBS (0,32 mL, 1,50 mmol). A reação foi deixada paraaquecer em RT por 2 dias. A mistura final foi despejada na água, extraídacom DCM, secada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografiapreparativa sobre sílica-gel (depurada com hexanos/EtOAc 90:10) para pro-duzir 90 mg de álcool TBS-protegido.
Etapa 2
Uma solução do produto de álcool TBS-protegido da Etapa 1 (90mg; 0,186 mmol) em THF (5 mL) foi tratada com TBAF 1N em THF (0,20 mL,0,20 mmol) e agitada por 2 horas. A reação foi depois concentrada e purifi-cada por cromatografia preparativa sobre sílica-gel (depurada com hexa-nos/EtOAc 80:20) para dar 54 mg de álcool.
Etapa 3
À uma solução do produto de álcool da Etapa 2 (55 mg, 0,149mmol) em THF (1 mL) e acetonitrila (0,5 mL) foram adicionados A-nitrofenilcloroformato (60 mg, 0,298 mmol) e piridina (0,08 mL) e a reação foiagitada em RT por 2 horas. A mistura final foi lavada com 1N HCI, depoisextraída com DCM. Após a concentração, o bruto foi purificado por cromato-grafia preparativa sobre sílica-gel (depurado com hexanos/EtOAc 80:20) pa-ra prover 70 mg de nitrofenilcarbonato.
Etapa 4
Uma solução de produto de nitrofenilcarbonato da Etapa 3 (15mg) e (S)-3-hidroxipirrolidina (15 mg) em DCE (1 mL) foi agitada durante anoite em RT. A reação foi lavada com água, extraída com DCM e secada.Após a concentração, o bruto foi purificado através de cromatografia prepa-rativa sobre sílica-gel (depurado com hexanos/EtOAc 50:50) para dar 6,0 mgdo Exemplo 1-T: 1H RMN (CDCI3 400 MHz) δ 7,48 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,35(br s, 4H), 6,95 (d, J = 7,2, 2H), 4,42 (br s, 1H), 4,10-4,25 (m, 1H), 3,90-4.05(m, 1H), 3,10-3,50 (m, 3H), 2,90-3,00 (m, 1H), 2,40-2,60 (m, 2H), 2,15-2,35(m, 2H), 2,00-2,15 (m, 1H), 1,75-1,95 (m, 2H), 1,40-1,70 (m, 3H), 1,25 (br s,1H); LCMS (MH+) = 482,3; tempo de retenção = 3,98 minutos.
Seguindo procedimentos similares aqueles usados no Esquema1-B para preparar o Exemplo 1-T, os compostos na Tabela 1-B foram prepa-raos.
TABELA 1-B
<table>table see original document page 78</column></row><table>Exemplos 3 e 4:
Cis-1 -(4-cloro-benzenossulfonil)-2-etil-5,8-diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftaleno e Trans-1 -(4-cloro-benzenossulfonil)-2-etil-5,8-diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftaleno
Esquema 2-A
<formula>formula see original document page 79</formula>
À uma solução do produto de cetona do Esquema 1-A, Etapa 3(398 mg, 2,18 mmoles) em THF (2 mL) a -78°C foi adicionado 1,8 N de LDAem hexanos (1,20 mL, 2,19 mmois). A reação foi aquecida até -30°C, resfri-ada até -78°C novamente e Etl (175 uL, 2,18 mmois) foi lentamente adicio-nado. A reação foi deixada para esquentar em RT durante a noite depoisdespejada em NH4CI saturado e extraído com DCM. Após a concentração, obruto foi purificado através de cromatografia instantânea sobre sílica-gel(depurado com hexanos/EtOAc 95:5 a 7:3) para permitir, a fim da eluição,32,7 mg de etilcetona seguida por 314 mg da cetona de partida.
Etapa 2
O produto de etilcetona da Etapa 1 foi reagido com A-clorotiofenol seguindo condições similares àquelas descritas na Etapa 4 doEsquema 1-A, para prover, após a separação sobre sílica-gel, o compostocis isto é., Exemplo 3, e o composto trans do Exemplo 4. Exemplo 3: 1H-RMN (CDCI3 400 MHz) δ 7,55 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,7 Hz, 2H),6,91 (m, 1H), 6,58 (m, 1H), 4,65 (br s, 1H), 3,10 (m, 1H), 2,88 (m, 1H), 2,57(m, 1H), 1,80-2,15 (m, 4H), 1,07 (t, J = 7,2 Hz, 3H); LCMS (MH+) = 371,2;tempo de retenção = 5,27 minutos. Exemplo 4: 1H-RMN (CDCI3 400 Mhz) δ7,61 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,95 (m, 1H), 6,67 (m, 1H),4,39 (br s, 1H), 2,70-2,80 (m, 3H), 2,46 (m, 1H), 1,46 (m, 1H), 1,30-1,40 (m,2H), 0,93 (t, J = 7,2 Hz, 3H); LCMS (MH+) = 371,2; tempo de retenção = 5,21min.
Seguindo os procedimentos similares àqueles descritos nos Es-quemas 1 -A, 1-B e 2-A, os compostos da Tabela 2-A foram preparados.
<table>table see original document page 80</column></row><table><table>table see original document page 81</column></row><table>
Exemplo 3-G:
Ácido (3R)-3-Hidróxi-pirrolidina-1-carboxflico 1-(4-cloro-benzenossulfonil)-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-il-metil ester
<formula>formula see original document page 81</formula>
Etapa 1
À uma mistura de NaH a 60% (700 mg, 17,5 mmols) em THF(35 mL) foi adicionado alfa-tetralona (0,665 mL, 5,0 mmols) seguido por di-metilcarbonato (1,20 mL, 14,3 mmols) e a reação foi refluxada durante a noi-te. Ela foi depois concentrada, absorvida em Et2O e meio-salmoura, lavadaduas vezes com meio-salmoura, secada e concentrada. O resíduo foi purifi-cado por cromatografia intantânea sobre sílica-gel (depurada com Hexa-nos/DCM 80:20 a DCM) para dar 936 mg de éster cetona.
Etapa 2
O produto de éster cetona da Etapa 1 (408 mg, 2,00 mmols) foireagido com 4-clorotiofenol seguindo as condições similares àquelas descri-tas na Etapa 4 do Esquema 1-A, para prover, após a separação sobre sílica-gel, 85 mg do éster sulfona.Etapa 3
À uma solução de produto de éster sulfona da Etapa 2 (100 mg,0,27 mmol) em THF (2,5 mL) foi aicionado boroidreto de Iftio (120 mg, 5,84mmols) e a reação foi submetida à refluxo durante 3 horas. A mistura final foiresfriadad com bicarbonato de sódio saturado, extraída com EtOAc, secadae concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia preparativasobre sílica-gel (depurada com hexanos/EtOAc 60:40) para dar 65 mg deálcool: 1H-RMN (CDCI3 400 MHz) δ 7,35-7,45 (m, 3H), 7,10-7,25 (m, 3H),6,87 (m, 1H), 6,37 (d, 1H), 4,60 e 4,51 (d, 1H), 4,22 (m,1H), 3,92 e 3,80 (m,1H), 2,00-2,10 (m, 1H), 2,80-2,90 (m, 1H), 2,53 (m, 1H), 2,15-2,25 (m, 1H),1,74 (m, 1H), 1,25 (br s, 1H); LCMS (MH+) = 337,2; tempo de retenção =3,10 minutos.
Etapa 4
O produto de álcool da Etapa 3 foi submetido à condições simi-lares aquelas descritas nas Etapas 3 e 4 do Esquema 1-B, para prover, apósa separação sobre sílica-gel, Exemplo 3-G: 1H-RMN (CDCI3 400 MHz) δ7,35-7,45 (m, 3H), 7,00-7,30 (m, 3H), 6,94 (m, 1H), 6,58 (m, 1H), 4,65-4,75(m, 1H), 4,35-4,55 (m, 2H), 3,30-3,60 (m, 3H), 2,80-3,05 (m, 2H), 2,50-2,60(m, 1H), 2,20-2,35 (m, 1H), 1,55-2,10 (m, 5H), 1,25 (br s, 1H); LCMS (MH+) =450,2; tempo de retenção = 3,87 minutos.
Seguindo procedimentos similares aqueles descritos no Esque-ma 2-B, o composto da Tabela 2-B foi preparado.TABELA 2-B
<table>table see original document page 83</column></row><table>
Esquema 3
<formula>formula see original document page 83</formula>
À uma solução de 1,4-difluorbenzeno (9,75 mL, 100 mmols) egama-valerolactona (1,90 mL, 20 mmols) em um banho de acetona foi Ien-tamente adicionado AICI3 (13,4 g, 100 mmols), depois a reação foi agitadasob refluxo durante a noite. A mistura foi depois lentamente despejada emgelo resfriado 1N HCI, extraída com DCM, lavada com água e bicarbonatode sódio saturado, secado sobre sulfato de sódio e concentrado para dar3,92 g (100%) de cetona.
Etapa 2
O produto de cetona da Etapa 1 foi reagido com 4-clorotiofenolseguindo condições similares aquelas descritas na Etapa 4 do Esquema 1-A,para prover o Exemplo 5, como uma mistura de aproximadamente 65:35trans:cis de diastereoisômeros: 1H-RMN (CDCI3 400 MHz) δ 7.71 (d, J = 8,7Hz, 2H eis), 7,70 (d, J = 8,7 Hz, 2H trans), 7,51 (d, J = 87 Hz, 2H cis+trans),6,97 (m, 1H cis+trans), 6,72 (m, 1H cis+trans), 4,60 (br s, 1H eis), 4,56 (d, 1Htrans), 337 (m, 1H trans), 3,17 (1H eis), 2,55-2,75 (m, 2H cis+trans), 2,00-2,20 (m, 1H cis+trans), 1,83 (m, 1H eis), 1,60 (br d, 1H trans), 1,44 (d, J = 6,8Hz, 3H eis), 1,18 (d, J = 7,2 Hz, 3H trans); LCMS (MH+) = 357,2; tempo deretenção = 3,79 minutos.
Seguindo procedimentos similares, àqueles descritos nos Es-quemas 1-A e 3, os compostos da Tabela 3 foram preparados usando o ele-trófilo e reagentes de Iactona apropriados.
TABELA 3
<table>table see original document page 84</column></row><table>
Exemplo 6:
1-(4-Cloro-benzenossulfonil)-5,8-diflúor-3-metil-1,2,3,4-tetraidro-naftaleno
Esquema 4<formula>formula see original document page 85</formula>
Etapa 1
À uma solução de mudanças de magnésio (7,0 g; 290 mmols)em Et2O (40 mL) foi adicionada uma solução de hexano contendo umaquantidade catalítica de iodo e dibromoetano (1 mL). A reação foi aquecidaaté 40°C e uma solução de brtometo de 2, 5-difluorbenzila (15,0 g, 72,4mmols) em Et2O (40 mL) foi adicionada durante 1 hora. A mistura da reaçãofoi depois agitada outra hora a 40°C depois resfriada e diluída com Et2O até100 mL para prover uma solução reagente de benzila Grignard (16,7 g).
À uma solução de iodeto de Cu (I) (4,6 g, 24,1 mmols) em THF(80 mL) foi adicionado Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametiletilenodiamina (4.0 mL, 26,6mmol) e a mistura da reação foi agitada por 15 minutos em RT. A mistura foidepois resfriada até -78°C e a solução de benzila Grignard preparada acima(5 g, 21,6 mmols) em Et2O (30 mL) foi adicionada à mistura, seguida por 15minutos de agitação. Uma solução de TMSCI (6,0 mL, 60,4 mmols) e croto-nato de trans-metila (2,0 mL, 21,7 mmols) em THF (30 mL) foi depois adicio-nada e a mistura da reação foi deixada para aquecer até -50°C e agitada a -50°C durante a noite. O produto bruto foi despejado em uma solução satura-da de NH4OH e NH4CI, extraído com Et2O1 lavado com água e secado sobresulfato de sódio. O produto bruto obtido após a concentração foi purificadopor cromatografia sobre sílica-gel (depurado com hexanos/EtOAc 95:5) paradar 2,5 g (45%) de éster.Etapa 2
À uma solução do éster da Etapa 1 (200 mg, 0,88 mmol) emMeOH (4 mL) foi adicionado 1N NaOH (4 mL) e a reação foi agitada em RTdurante a noite. A reação foi diluída com água, lavada com EtOAc depoisacidificada com 1N HCI, extraída com EtOAc, secada sobre sulfato de sódioe concentrada para dar 173 mg (92%) de ácido.
Etapa 3
À uma solução do ácido da Etapa 2 (170 mg, 0,79 mmol) emDCM (2 mL) foi adicionado cloreto de oxalila (0,14 mL, 1,60 mmol) e umagota de DMF e a mistura da reação foi agitaa 30 minutos em RT depois con-centrada. O resíduo resultante foi absorvido em DCM (3 mL), tratado comAICI3 (213 mg, 1,60 mmol) e depois agitado em RT durante a noite. O produ-to bruto foi despejado em 0,1 N HCI, extraído com DCM e EtOAc, secadosobre sulfato de sódio e concentrado . O resíduo foi purificado por cromato-grafia sobre sílica-gel (hexanos/DCM 1:1) para produzir 112 mg (70) de ce-tona.
Etapa 4
O produto de cetona da Etapa 3 foi reagido comh 4-clorotiofenolseguindo condições similares aquelas descritas na Etapa 4 do Esquema 1-A,para prover o Exemplo 6, como um mistura de 55:45 de diastereoisômeros 1e 2: 1H-RMN (CDCI3 400 MHz) δ 7,76 (d, J = 8,7 Hz, 2H diast 1), 7,45-7,55(m, 2H diast 1 e 2), 7,42 (d, J = 8,7 Hz, diast 2), 6,90-7,00 (m, 1H diast 1 e2), 6,60-6,75 (m, 1H diast 1 e 2), 4,81 (dd, 1H diast 2), 4,60 (br s, 1H diast 1),3,45-3,50 (m, 1H diast 2), 3,15 (dd, 1H diast 1), 2,87 (br d, 1H diast 2), 2,60-2,80 (m), 2,38 (m, 1H diast 2), 2,10-2,30 (m), 1,50-1,60 (m), 1,18 (d, J = 6,4Hz, 3H diast 2), 1,11 (d, J = 6,4 Hz, 3H diast 1); LCMS (2MH+) = 713.4; tem-po de retenção = 5,00.
Seguindo procedimentos similares àqueles descritos no Esque-ma 1, o composto da Tabela 4 foi preparado.TABELA 4
<table>table see original document page 87</column></row><table>
Exemplo 7:
5-(4-Cloro-benzenossulfonil)-1,4-diflúor-6,7,8,9-tetraidro-5H-benzocicloepteno
Esquema 5
<formula>formula see original document page 87</formula>
Etapa 1
À uma solução de 2,5-difluorbenzaldeído (8,65 g, 60,9 mmols)em THF (150 mL) foi lentamente adicionado 1 N de brometo de vinilmagné-sio em THF (85 mL, 85 mmols) a -40°C e a mistura da reação foi deixadapara aquecer até O0C durante 45 minutos. Ela foi depois resfriada em NH4CIsaturado, extraída com DCM e EtOAc1 secado sobre sulfato de sódio e con-centrada. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea sobre sílica-gel (depurado com hexanos/EtOAc 95:5 a 70:30) para prover 5,37 g (37%)de álcool.
Etapa 2
Uma solução do produto de álcool da Etapa 1 (5,35 g, 31,4mmols), ortoacetato de trietila (41,3 mL, 220 mmols) e ácido propiônico (155mg) foi agitada a 180°C sob refluxo durante a noite. A mistura da reação foiconcentrada e purificada por cromatografia instantânea sobre sílica-gel (de-purada com hexanos/EtOAc 95:5 a 70:30) para dar 6,42 g (85%) de alceno.
Etapa 3
Uma solução do produto de alceno da Etapa 2 (6,42 g, 26,7mmols) e 10% de Pd/C (720 mg) em EtOH (20 mL) e EtOAc (20 mL) foi hi-drogenada a 206,8 Kpa (30 psi) durante 60 minutos depois filtrada sobreCELITE e concentrada para produzir 6,19 g (96%) de éster.
Etapa 4
Uma solução de produto do éster da Etapa 3 (5,35 g, 31,4mmols) em EtOH (50 mL) foi tratada com 1N NaOH (50 mL) e agitada a50°C depois o solvente orgânico foi concentrado. Após lavagem com Et2O1as camadas aquosas são acidificadas com 1N HCI, extraída com EtOAc eDCM, secado sobre sulfato de sódio e concentrado para prover 4,76 g (87%)de ácido.
Etapa 5
À uma solução do produto de ácido da Etapa 4 (3,05 g, 14,2mmols) em DCM (30 mL) a O0C foi adicionado cloreto de oxalila (2,45 mL,28,4 mmol) seguido por uma gota de DMF. A mistura da reação foi deixadapara aquecer em RT e agitada 30 minutos e depois concentrada. O resíduofoi imediatamente dissolvido em DCE (8 mL), tratado com AICI3 (3,79 g, 28,4mmols) e agitada durante a noite a 60°C. Ela foi depois despejada em HCIdiluído, extraída com DCM1 secada sobre sulfato de sódio e concentrada. Oresíduo foi purificado por cromatografia instantânea sobre sílica-gel (depura-do com hexanos/EtOAc 95:5 a EtOAc) para prover 1,20 g (43%) de cetona.
Etapa 6
O produto de cetona da Etapa 5 foi reagido com 4-clorotiofenolseguindo condições similares àquelas descritas na Etapa 4 do Esquema 1 -A,para prover o Exemplo 7: 1H-RMN (CDCI3 400 MHz) δ 7,58 (d, J = 8,7 Hz,2H), 7,40 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,96 (m, 1H), 6,63 (m, 1H), 4,84 (m, 1H), 3,20-3,35 (m, 2H), 2,72 (m, 1H), 2,23 (m, 1H), 1,90-2,10 (m, 2H), 1,70 (m, 1H),1,40 (m, 1H); LCMS (MH+) = 357,2; tempo de retenção = 5,04 minutos.
Seguindo procedimentos similares àqueles descritos nos Es-quemas 1-A, 1-B, 2-A, 2-B, e 5, os compostos da Tabela 5 foram prepara-dos.
TABELA 5
<table>table see original document page 89</column></row><table><table>table see original document page 90</column></row><table>
Exemplo 8:
4-(4-Cloro-benzenossulfonil)-4-etil-5,8-diflúor-cromano
<formula>formula see original document page 90</formula>
Etapa 1:2-(4-Cloro-fenilsulfanilmeitl)-1,3,4-triflúor-benzeno<formula>formula see original document page 91</formula>
Brometo de 2,3,6-Trifluorobenzila (9,79 g, 43,3 mmols) e 4-clorotiofenol (6,23 g, 43,3 mmols) foram dissolvidos em 300 mL de THF. Tri-etilamina (4,59g, 45,4 mmols) foi adicionada. A solução foi agitada a tempe-ratura ambiente durante a noite. 300 mL de EtOAc e 300 mL de água foramadicionados. As camadas orgânicas foram lavadas com uma solução de 200mL de 1N HCI, secadas sobre Na2SO4 e concentradas. O resíduo foi produtopuro (12,5 g, quant. produzida). 1H RMN (CDCI3 400 MHz) δ 7,30 (d, J =8,8Hz, 2H), 7,24 (d, J=8,8Hz, 2H), 7,03 (m, 1H), 6,77 (m, 1H), 4,08 (s, 2H).
Etapa 2: 2-(4-Cloro-benzenossulfonilmetil)-1,3,4-triflúor-benzeno
<formula>formula see original document page 91</formula>
2-(4-Cloro-fenilsulfanilmetil)-1,3,4-triflúor-benzeno(12,5 g, 43.3mmol) foi dissolvido em 600 mL em DCM, mCPBA (77%, 19,3 g, 86,4 mmol)foi adicionado lentamente e a mistura da reação foi agitada a temperaturaambiente durante a noite. O excesso de mCPBA foi interrompido brusca-mente 10,2 g de Na2SO3 em 300 mL de água. A camada orgânica foi sepa-rada e lavada.com 1N NaOH (2x200 mL), salmoura (200 mL), secado sobreNa2SO4, filtrado e concentrado. O resíduo foi usado na próxima etapa semmais purificação (14,8 g, quantidade produzida). 1H RMN (CDCI3 400 MHz) δ7.70 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.50 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.17 (m, 1H), 6.87 (m, 1H),4.49 (s, 2H).Etapa 3: terc-Butil-[3-(4-cloro-benzenossulfonil)-3-(2,3,6-triflúor-fenil)-propóxi]-dimetil-silano
<formula>formula see original document page 92</formula>
2-(4-Cloro-benzenossulfonilmetil)-1,3,4-triflúor-benzeno (4,0 g,12,5 mmols) foi dissolvido em 40 mL DMF seco. (2-Bromo-etóxi)-terc-butil-dimetilsilano (4,1 g, 17,1 mmols) e NaH (2,28 g, 95,0 mmols) foram adicio-nados respectivamente. A solução foi agitada a temperatura ambiente duran-te a noite. 200 mL de água e 200 mL de EtOAc foram adicionados. A cama-da aquosa foi lavada com 100 mL de EtOAc. As camadas orgânicas combi-nadas foram lavadas com salmoura (100 mL), secadas sobre Na2S04 e con-centradas. O produto foi purificado usando cromatografia de coluna(hex./EtOAc 100/0 a 90/10 em 45 min, 1,7 g, 28%). 1H RMN (CDCI3 400MHz) δ 7,65 (m, 2H), 7,46 (m, 2H), 7,14(m, 1H), 6,84 (m, 0,5), 6,73 (m,0,5H), 4,87 (m, 1H), 4,79 (m, 1H), 4,37(m, 1H), 2,55(m, 2H), 2,04(s, 9H), -0,13 (d, J= 22,7 Hz, 6H).
Etapa 4: 3-(4-Cloro-benzenossulfonil)-3-(2,3,6-triflúor-fenil)-propan-1-ol
<formula>formula see original document page 92</formula>
Terc-butil-[3-(4-cloro-benzenossulfonil)-3-(2,3,6-triflúor-fenil)-propóxi]-dimetil-silano (2,62 g, 5,47 mmols) foi dissolvido em 80 mL de THFe fluoreto de tetrabutilamonio (1,96 g, 7,51 mmols) foram adicionados a tem-peratura ambiente. A solução foi agitada a temperatura ambiente durante anoite. 200 mL de EtOAc e 200 mL de água foram adicionados e a camadaorgânica foi separada. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 e con-centrada. O produto foi purificado por cromatografia de coluna usandohex./EtOAc como o eluente (gradiente de 0/100 a 75/25 em 45 min, 1,38 g,69%). 1H RMN (CDCI3 400 MHz) δ 7,63 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,45 (d, J=8,8Hz, 2H), 7,12 (m, 1H), 6,82 (m, 0,5H), 6,71 (m, 0,5H), 4,91 (m, 1H), 3,89 (m,1H), 4,44 (m, 1H), 2,60 (m, 2H).
Etapa 5: 4-[(4-Clorofenil)sulfonil]-5,8-diflúor-3,4-diidro-2H-1 -benzopirano
<formula>formula see original document page 93</formula>
3-(4-Cloro-benzenossulfonil)-3-(2,3,6-triflúor-fenil)-propan-1-ol(1,28 g, 3,51 mmols) foram dissolvidos em 40 mL THF e NaH (60% em óleo,0,5 g, excesso) foram adicionados. A solução foi agitada a temperatura am-biente durante a noite. A mistura da reação foi diluída com água (40 mL) eextraída com acetato de etila (3x50 mL), a camada orgânica foi combinada,secada sobre Na2SO4 e concentrada. O produto foi purificado usando croma-tografia de coluna (hex./EtOAc 100/0 a 85/15 em 40 minutos, depois até70/30 em 60 min, 0,81 g, 67%). 1H RMN (CDCI3 400 MHz) δ 7,73 (d, J = 8,8Hz, 2H), 7,51 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,01 (m, 1H), 6,39 (m, 1H), 4,85 (m, 1H),4,51 (m, 2H), 2,80 (m, 1H), 2,17 (m, 1H).
Etapa 6: 4-[(4-Clorofenil)sulfonil]-4-etil-5,8-diflúor-3,4-diidro-2H-1-benzopirano<formula>formula see original document page 94</formula>
4-[(4-Clorofenil)sulfonil]-5,8-diflúor-3,4-diidro-2H-1 -benzopirano(101,1 mg, 0,294 mmol) foi dissolvido em 10 mL de THF. Brometo de etila(600 mg, 4,88 mmols) foi adicionado, seguido por terc-butóxido de potássio(1M in THF, 3,05 mL, 3,05 mmols). A solução foi agitada a temperatura am-biente durante a noite. A mistura da reação foi diluída com água e extraídacom acetato de etila (3x50 mL). A camada orgânica foi separada, lavadacom salmoura (50 mL), secada sobre Na2SCXi e concentrada. O produto foipurificado usando cromatografia de coluna (Hex./EtOAc 100/0 a 70/30 em 60min, 55 mg, 50%). 1H RMN (CDCI3 400 MHz) δ 7,63 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,47(d, J=8,8 Hz, 2H), 7,03 (m, 1H), 6,38 (m, 1H), 4,91 (m, 1H), 4,39 (m, 1H),2,55 (m, 2H), 2,30 (m, 1H), 1,89 (m, 1H), 0,74 (t, J=7,3 Hz, 3H).
Seguindo os procedimentos similares àqueles descritos parapreparar o Exemplo 8, os compostos da Tabela 6 foram preparados.Tabela 6:
<table>table see original document page 95</column></row><table><table>table see original document page 96</column></row><table><table>table see original document page 97</column></row><table><table>table see original document page 98</column></row><table><table>table see original document page 99</column></row><table>
Exemplo 9: 4-(4-Cloro-benzenossulfonil)-6-flúor-cromano
<formula>formula see original document page 99</formula>
Etapa 1: 4-[(4-Clorofenil)sulfonil]-6-flúor-3,4-diidro-2H-1 -benzopirano<formula>formula see original document page 100</formula>
6-Fluorcroman-4-ona (352 mg, 2,12 mmols) e 4-clorotiofenol(320 mg, 2,2 mmols) foram dissolvidos em 5 mL DCM. A mistura da reaçãofoi resfriada até O0C e 2,4 mL de ácido trifluroacético foram adicionados. A-pós 5 min a O0C, complexo de piridina-borano (0,20 mL) foi lentamente adi-cionado. A mistura da reação foi agitada durante 1 hora a 0°C. Et2O (100mL) e solução de NaHCO3 saturada (100 mL) foram adicionados. A camadade éter foi secada sobre Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi dissolvido em10 mL DCM1 mCPBA (77%, 1,01 g, 4,50 mmols) foi adicionado e a mistura dareação foi agitada a temperatura ambiente durante a noite. 2 g de Na2SO3em 20 mL de água foi adicionada e a reação foi agitada durante 1 hora de-pois filtrado. As camadas foram separadas, depois a camada orgânica foilavada com 1N de solução NaOH (100 mL), secada sobre Na2SO4 e concen-trada. O produto foi purificado através de cromatografia de coluna usandohex./EtOAc como o eluente (gradiente de 100/0 a 30/70 em 60 min, 0,37g,53%). 1H RMN (CDCI3 400 MHz) δ 7,67 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,49 (d, J=8,8Hz1 2H), 6,92 (m, 2H), 6,77 (m, 1H), 4,24 (m, 2H), 4,10 (m, 1H), 2,36 (m, 1H),2,18 (m,1H).
Seguindo os procedimentos similares àqueles descritos na pre-paração do Exemplo 9, os compostos da Tabela 7 foram preparados.Tabela 7
<table>table see original document page 101</column></row><table>
Exemplo 10:
4-(4-Cloro-benzenossulfonil)-5,8-diflúor-3-metil-cromano
<formula>formula see original document page 101</formula>
Etapa 1: Ácido de Dimetil Ester 2-[Hidróxi-(2,3,6-triflúor-fenil)-metil]-malônico<formula>formula see original document page 102</formula>
2,3,6-trifluorbenzoaldeído (10,2 g, 63,8 mmols) e malonato dedimetila (8,41 g, 63,8 mmols) foram dissolvidos em 50 mL de DMF. 3g deK2CO3 foi adicionado e a mistura da reação foi aquecida até 80°C por trêshoras. 500 mL de EtOAc e 500 mL de água foram adicionados. A camadaorgânica foi lavada com solução saturada de NH4CI (200 mL), secada sobreNa2SO4 e concentrada. O produto foi purificado por cromatografia de colunausando EtOAc/hex como o eluente (gradiente de 0/100 a 40/60 em 40 min,13g, 70%). 1H RMN (CDCI3 400 MHz) δ 7,12 (m, 1H), 6,85 (m, 1H), 5,72 (d,J=9,5 Hz, 1H), 4,17 (d, J=9,5 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,61 (s, 3H).
Etapa 2: Ácido dimetila éster 2-[Hidróxi-(2,3,6-triflúor-fenil)-metil]-malônico
<formula>formula see original document page 102</formula>
Ácido de Dimetil Éster 2-(2,3,6-Triflúor-benzilideno)-malônico (13g, 44,5 mmols) e NEt3 (9g, 89 mmols) foram dissolvidos em 300mL CH2CI2. MsCI (10,3 g, 89 mmols) foi depois adicionado. A mistura da re-ação foi agitada a temperatura ambiente por 1 hora. A mistura da reação foilavada com uma solução de 1N HCI (200 mL χ 2), salmoura (100 mL), seca-da sobre Na2SO4 e concentrada. O produto foi purificado por cromatografiade coluna usando EtOAc/Hexano como eluente (gradiente de 0/100 a 25/75em 40 min, 6,5g, 53%). 1H RMN (CDCI3 400 MHz) δ 7,71 (s, 1H), 7,20 (m,1H), 6,89 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,80 (s, 3H).
Etapa 3: Ácido Dimetil Éster 2-[(4-Cloro-fenilsulfanil)-(2,3,6-triflúor-fenil)-metil]-malônico<formula>formula see original document page 103</formula>
Acido dimetil éster 2-(2,3,6-Triflúor-benzilideno)-malônico (6,5 g,23,7 mmols) e 4-clorotiofenol (5,1 g, 35,5 mmols) foram dissolvidos em 100mL THF. K2CO3 (5 g, excesso) foi adicionado, a mistura da reação foi agita-da a 60°C durante três horas. 300 mL de EtOAc e 300 mL de água foramadicionados. A camada orgânica foi separada, lavada com água, secadasobre NaaSO4 e concentrada. O produto foi purificado por cromatografia decoluna usando EtOAc/hexano como o eluente. (Gradiente de 0/100 a 25/75em 45 min, 7,1 g, 72%). 1H RMN (CDCI3 400 MHz) δ 7,26 (m, 4H), 7,03 (m,1H), 6,75 (m, 1H), 5,08 (d, J=11,7Hz, 1H), 4,34 (d, J=12,4 Hz, 1H), 3,84 (s,3H), 3,56 (s, 3H).
Etapa 4: 2-[(4-Cloro-benzenossulfonil)-(2,3,6-triflúor-fenil)-metil]-propano-1,3-diol
<formula>formula see original document page 103</formula>
Ácido dimetil éster 2-[(4-Cloro-fenilsulfanil)-(2,3,6-triflúor-fenil)-metil]-malônico (7,1 g, 17 mmols) foi dissolvido em 50 mL de THF e DIBAL-H(1M em hexano, 68 mL) foi adicionado. A reação foi agitada a temperaturaambiente durante a noite. 100 mL de água foram adicionados para resfriar areação e 100 mL de EtOAc foram adicionados para extrair o produto. A ca-mada orgânica foi lavada com solução de 1N HCI (2x50 mL), salmoura (50mL), secada sobre Na2SO4 e concentrada. O resíduo dissolvido em 200 mLde DCM e mCPBA (77%, 7,6g, 34 mmols) foi adicionado. A reação foi agita-da a temperatura ambiente por três horas. 8 g de Na2SOa em 50 mL de águafoi adicionado para resfriar o excesso de mCPBA. A camada orgânica foiseparada, lavada com uma solução de 1N NaOH1 salmoura, secada sobreNa2S04 e concentrada. O produto foi purificado por coluna usando EtO-Ac/hex como o eluente (gradiente de 0/100 a 75/25 em 40 min, 2,7g, 40%).1H RMN (CDCI3 400 MHz) δ 7,59 (m, 2H), 7,36 (m, 2H), 7,06 (m, 1H), 6,81(m, 0,5H), 6,57 (m, 0,5H), 5,26 (d, J=11,0 Hz1 1H), 4,65 (m, 1H), 4,20 (dt,J=11,7 e 2,2 Hz, 1H), 3,93 (m, 1H ), 3,42 (m, 1H), 3,02 (m, 1H).
Etapa 5: Trans-4-[(4-clorofenil)sulfonil)]-5,8-diflúor-3,4-diidro-2H-1 -benzopiran-3-mehanol
<formula>formula see original document page 104</formula>
2-[(4-Cloro-benzenossulfonil)-(2,3,6-triflúor-fenil)-metil]-propano-1,3-diol (2,7 g, 6,9 mmols) foi dissolvido em 70 mL de THF e NaH (2 g, ex-cesso) fooi adicionado. A mistura da reação foi agitada a temperatura ambi-ente durante a noite. 50 mL de água e 50 mL de EtOAc foram adicionados. Acamada orgânica foi lavada com salmoura (50 mL), secada sobre Na2SO4 econcentrada. O produto foi purificado por cromatografia de coluna usandoEtOAc/hex como o eluente (gradiente de 0/100 a 50/50 em 40 min, 2,3 g,90%). Somento o isômero trans foi isolado da reação. 1H RMN (CDCI3 400MHz) δ 7,72 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,50 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,03 (m, 1H), 6,41 (m,1H), 4,93 (dd, J=11,7 e 3,7 Hz, 1H), 4,63 (s, 1H), 4,41 (d, J=11,7 Hz, 1H),3,69 (dd, J=11,0 e 6,6 Hz, 1H ), 3,43 (t, J=11,0 Hz, 1H), 3,02 (m, 1H).
Etapa 6: Ácido metanossulfônico 0-[4-(4-cloro-benzenossulfonil)-5,8-diflúor-3,4-diidro-2H-1 -benzopiran-3-il-metil] éster<formula>formula see original document page 105</formula>
Trans-4-[(4-clorofenil)sulfonil)]-5,8-diflúor-3,4-diidro-2H-1-benzopiran-3-metanol (1,0g, 2,54 mmols), cloreto de mesila (0,87g, 7,6mmoles) e trietilamina (0,77g, 7,6 mmols) foram agitados em 50ml CH2CI2 atemperatura ambiente por duas horas. 50ml foi adicionado. A camada orgâ-nica foi lavada com solução de 1N HCI (50ml χ 2), salmoura (50 mL), secadasobre Na2SO4 e concentrada. O produto foi purificado por coluna usandoEtOAc/Hexano como eluente (gradiente de 0/100 a 50/50 em 40 minutos,1 ,Ig1 96%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,75 (d, J=8,8Hz, 2H), 7,54 (d,J=8,8Hz, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,07 (m, 1H), 7,47 (s, 1H), 4,98 (dd, J=12,4 e2,9Hz, 1H), 4,52 (s, 1H), 4,44 (d, J=12,4 Hz, 1H), 4,20 (dd, J=10,3 e 6,Hz,1H), 4,00 (dd, J=10,3 e 8,7Hz, 1H), 3,31 (m, 1H), 2,98 (s, 3H).
Etapa 7: Trans-4-[(4-clorofenil)sulfonil)]-5,8-diflúor-3,4-diidro-3-metil-2H-1 -benzopirano
<formula>formula see original document page 105</formula>
Ácido metanossulfônico de 0-[4-(4-cloro-benzenesulfonil)-5,8-diflúor-3,4-diidro-2H-1-benzopiran-3-il-metil] éster (0,5g, 1,1mmole), Nal(0,83g, 5,5mmole) pó de Zinco (0,71 g, 11 moles) e 0,1 mL de ácido acéticoforam submetidos à refluxo em 15 mL de etileno glicol dimetil éter por 6 ho-ras. O sólido foi filtrado e o filtrado foi particionado entre 100 mL de soluçãode 0,1 N Na2SO3 e 100 mL de EtOAc. A camada orgânica foi lavada com0,5N de solução de NaOH (2x50ml), salmoura, secada sobre Na2SO4 e con-centrada. O resíduo foi recristalizado a partir de EtOAc/Hexano para produtopuro (0,33g, 83%) 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,71 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,50(d, J=8,8Hz, 2H), 7,03 (m, 1H), 6,40 (m, 1H), 4,92 (dd, J=11,7 e 2,9 Hz, 1H),4,21 (m, 2H), 3,02 (m, 1H), 1,07 (d, J = 7,3Hz, 3H).
Seguindo procedimentos similares àqueles descritos para a pre-paração do Exemplo 10, os compostos da Tabela 8 foram preparados.
Tabela 8
<table>table see original document page 106</column></row><table><table>table see original document page 107</column></row><table>
Exemplo 11: 4-(4-Cloro-benzenossulfonil)-5,8-diflúor-2,4-dimetil-croman
<formula>formula see original document page 107</formula>
Etapa 1: 4-(4-Cloro-benzenossulfonil)-4-(2,3,6-triflúor-fenil)-butan-2-ol
<formula>formula see original document page 107</formula>
2-(4-Cloro-benzenossulfonilmetil)-1,3,4-triflúor-benzeno (Exemplo 8, etapa 2,305 mg, 0,95 mmol) foi dissolvido em 4 mL de THF. A solução foi resfriada a-78°C e butil-lítio (2,5M em hexano, 0,4 mL) foi adicionado lentamente. Asolução foi agitada a -78°C por 2 h a seguir aquecida a 0°C e agitada por 0,5h. A solução foi a seguir resfriada até -78°C novamente e oxido de propileno(178,0 mg, 3,1 mmols) em 3,25 mL de THF foi adicionado lentamente e amistura de reação foi deixada agitar e aquecer até a temperatura ambientedurante a noite. A mistura de reação foi resfriada bruscamente com uma so-lução saturada de NH4CI (50 mL). A mistura de reação foi extraída três ve-zes com EtOAc (50 mL cada) e os orgânicos combinados foram lavados comágua (100 mL) e salmoura (100 mL). A camada orgânica foi a seguir secasobre Na2SCXt e concentrada. O produto foi purificadousando cromatografiade coluna (hex./EtOAc 100/0 para 70/30 em 60 min. 0,19 g, 52%). 1H RMN(CDCI3 400 MHz) δ 7,59 (m, 2H), 7,42 (m, 2H), 7,10 (m, 1H), 6,81 (m, 0,5H),6,66 (m, 0,5H), 4,83-4,99 (m, 1H), 4,06 (m, 0,5H), 3,51 (m, 0,5H), 2,50-2,74(m, 1H), 2,26 (m, 1H), 1,03-2,24 (m, 3H). O produto é uma mistura de di-astereômeros.
Etapa 2: Trans-4-[(4-clorofenil)sulfonil]-5,8-diflúor-3,4-dihidro-2-metil-2H-1 -benzopiran
<formula>formula see original document page 108</formula>
O intermediário acima foi preparado usando o procedimento do Exemplo 8,etapa 5. Apenas o transisômero foi obtido a partir da reação. 1H RMN (CDCI3400 MHz) δ 7,72 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,50 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,99 (m, 1H), 6,36(m, 1H), 5,00 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 2,79 (dt, J=15,4 e 2,2 Hz, 1H), 1,85 (m,1H), 1,50 (d, J=6,6 Hz, 3H).
Etapa 3: Trans-4-[(4-clorofenil)sulfonil]-5,8-diflúor-3,4-dihidro-2,4-dimetil-2H-1 -benzopiran<formula>formula see original document page 109</formula>
Trans-4-[(4-clorofenil)sulfonil]-5^-diflúor-3,4-dihidro-2-metil-2H-1-benzopiran(57 mg, 0,16 mmol) foi dissolvido em 10 mL de THF. Iodometano (720 mg,5,11 mmols) foi adicionado, seguido por terc-butóxido de potássio (1M emTHF, 0,5 mL, 0,5 mmol). A solução foi agitada à temperatura ambiente du-rante a noite. 50 mL de água foram adicionados e o produto foi extraído comacetato de etila (3 χ 50 mL). A camada orgânica foi separada, lavada comsalmoura (50 mL), seca sobre Na2SO4 e concentrada. O produto foi purifi-cado usando cromatografia de coluna (hex,/EtOAc 100/0 para 70/30 em 60min, 39 mg, 65%). Apenas o transisômero foi isolado a partir da mistura dereação. 1H RMN (CDCI3 400 MHz) δ 7,66 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,49 (d, J=8,8Hz, 2H), 7,01 (m, 1H), 6,35 (m, 1H), 5,08 (m, 1H), 2,79 (dt, J=15,4 e 2,2 Hz,1H), 1,72-1,81 (m, 4H), 1,47 (d, J=6,6 Hz, 3H).
Após os procedimentos similares àqueles descritos para a preparação doExemplo 11, os compostos na tabela 9 foram preparados.Tabela 9
<table>table see original document page 110</column></row><table>
Exemplo 12: 5-(4-Cloro-benzenossulfonil)-6,9-diflúor-4-metil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]oxepina<formula>formula see original document page 111</formula>
Etapa 1: Metil éster de ácido 4-(4-cloro-benzenossulfonil)-3-metil-4-(2,3,6-triflúor-fenil)-butírico
<formula>formula see original document page 111</formula>
2-(4-Cloro-fenilsulfanilmetil)-1,3,4-triflúor-benzeno (Exemplo 8, etapa 2, 1,0g, 3,1 mmols) e crotonato de metila(1,55 g, 15,5 mmols) foram dissolvidosem 50 mL de THF e t-butóxido de potássio (1M em THF, 6,2 mL) foi adicio-nado. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por cincohoras. 100 mL de água e 100 mL de EtOAc foram adicionados. A camadaorgânica foi lavada com salmoura (100 mL), seca sobre Na2S04 e concen-trada. O produto foi purificado por cromatografia de coluna usando EtO-Ac/hexano como o eluente (gradiente de 0/100 a 50/50 em 40 min, 0,79 g,60%). O produto é uma mistura de diastereômeros. 1H RMN (CDCI3 400MHz) δ 7,60 (m, 2H), 7,37 (m, 2H), 7,07 (m, 1H), 6,83 (m, 0,5H), 6,63 (m,0,5H), 5,03 (t, J=10,2 Hz, 0,5H), 4,80 (d, J=10,2 Hz, 0,5H), 3,71 (s, 1,5H),3,60 (s, 1,5H), 3,33 (m, 1H), 3,10 (m, 0,5H), 2,89 (m, 0,5H), 2,42 (m, 0,5H),2,15 (m, 0,5H), 1,49(t, J=6,6 Hz, 1,5H), 0,95 (dd, J=8,8 e 7,3 Hz, 1,5H).
Etapa 2: 4-(4-Cloro-benzenossulfonil)-3-metil-4-(2,3,6-tríflúor-fenil)-butan-1-ol
<formula>formula see original document page 111</formula><formula>formula see original document page 112</formula>
Metil éster de ácido 4-(4-Cloro-benzenossulfonil)-3-metil-4-(2,3,6-triflúor-fenil)-butírico (0,79 g, 1,88 mmol) foi dissolvido em 10 mL de THF e bor-oidreto de lítio (0,5 g, excesso) foi adicionado. A mistura de reação foi agi-tada à temperatura ambiente durante a noite. 50 mL de água e 50 mL deEtOAc foram adicionados. A camada orgânica foi lavada com salmoura (50mL), seca sobre Na2S04 e concentrada. O resíduo foi usado na etapa a se-guir sem purificação adicional (0.71 g, 96%). 1H RMN (CDCI3 400 MHz) δ7,61 (m, 2H), 7,36 (m, 2H), 7,06 (m, 1H), 6,82 (m, 0,5H), 6,60 (m, 0,5H), 4,79(m, 0.5H), 4,56 (m, 0,5H), 3,85 (m, 1H), 3,68 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 2,39 (m,0,5H), 1,95 (m, 0,5H), 1,57 (m, 0,5H), 1,46 (dd, J=4,4 e 5,9 Hz, 1,5H), 1,32(m, 0,5H), 0,92 (dd, J=7,3 e 9,5 Hz, 1,5H).
Etapa 3: Trans-5-[(4-clorofenil)sulfonil]-6,9-diflúor-2,3,4,5-tetrahidro-4-meti!-1 -benzoxepin e Cis-5-[(4-clorofenil)sulfonil]-6,9-diflúor-2,3,4,5-tetrahidro-4-metil-1 -benzoxepina
<formula>formula see original document page 112</formula>
4-(4-Cloro-benzenossulfonil)-3-metil-4-(2,3,6-triflúor-fenil)-butan-1 -ol (0.71 g,1.8 mmol) foi dissolvido em 50 mL de THF e hidreto de sódio (60% em óleo,0.5 g, excesso) foi adicionado. A reação foi agitada à temperatura ambientepor duas horas. 50 mL de água e 50 mL de EtOAc foram adicionados. A ca-mada orgânica foi lavada com solução saturada de NaCI (50 mL), seca so-bre NaaSO4 θ concentrada. O produto foi purificado por cromatografia decoluna usando EtOAc/hex como o eluente (gradiente de 0/100 a 25/75 em40 min). Dois produtos foram isolados. Cis isômero (31 mg, 4,6%), 1H RMN(CDCI3 400 MHz) δ 7,57 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,34 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,95 (m,1H), 6,44 (m, 1H), 4,74 (bs, 1H), 4,66 (dt, J=12,4 e 3,7 Hz, 1H), 3,81 (m, 1H),3,07 (m, 1H), 2,39 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 1,65 (d, J=7,3 Hz, 3H), Tran-sisômero (0,46 g, 68%), 1H RMN (CDCI3 400 MHz) δ 7,52 (d, J=8,8 Hz, 2H),7,37 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,03 (m, 1H), 6,54 (m, 1H), 4,52 (d, J=3,7 Hz, 1H),4,40 (m, 1H), 3,93 (m, 1H), 3,21 (m, 1H), 2,79 (m, 1H), 2,72 (m, 1H), 1,11 (d,J=7,3 Hz, 3H).
Dois enantiômeros foram isolados do transisômero por coluna Quiral-AS®usando hexano/isopropanol (75/25) como a fase móvel.
Exemplos 13-15
<formula>formula see original document page 113</formula>
Etapa 1: [7-(4-cloro-benzenossulfonil)-7-(2,3,6-triflúor-fenil)-1-hepteno<formula>formula see original document page 114</formula>
2-(4-Cloro-benzenossulfonilmeti!)-1,3,4-triflúor-benzeno (1,0 g, 3,1 mmols, doexemplo 8, etapa 2) e 6-bromo-1-hexeno (1,5g, 6,3 mmols) foram dissolvidosem 20 mL de THF e t-butóxido de potássio (1M em THF1 6,2 mL) foi adicio-nado. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por três horas.50 mL de água e 50 mL de EtOAc foram adicionados. A camada orgânica foilavada com salmoura (50 mL), seca sobre Na2SO4 e concentrada. O produtofoi purificado por cromatografia de coluna usando EtOAc/Hexano como oeluente (gradiente de 0/100 a 25/75 em 40 minutos, 0,65 g, 52%), 1H RMN(CDCI3, 400 MHz) δ 7,63 (d, j = 8,05 Hz, 2H), 7,45 (d, j = 8,05 Hz, 2H),7,14(m, 1H), 6,83(m, 0,5), 6,74 (m, 0,5H), 5,70 (m, 1H), 4,93 (m, 2H), 4,58(d,j = 5,1 e 6,5 Hz, 1H), 2,43(m, 1H), 2,31 (m, 1H), 1,99 (m, 2H), 1,39 (m, 2H),1,25 (m, 2H).
Etapa 2: 2-[5-(4-Cloro-benzenossulfonil)-5-(2,3,6-trifluorofenil)-pentil]-oxirano
<formula>formula see original document page 114</formula>
[7-(4-cloro-benzenossulfonil)-7-(2,3,6-triflúor-fenil)-1-hepteno (0.65g,1,6mmol) e mCPBA (77%, 0,71 g, 3,2 mmol) foram agitados em 50 mL deDCM por 5 horas. 2g de Na2S2O3 em 100 mL de água foram adicionadospara interromper bruscamente o excesso de mCPBA. A camada orgânica foiseparada, lavada com solução de NaOH a 1N (50 mL), salmoura (50 mL),seca sobre NaaSO4 e concentrada. O produto foi purificado por croma-tografia de coluna usando EtOAc/Hexano como o eluente (Gradiente de0/100 a 40/60 em 40 minutos, 0,52 g, 77%), 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) δ7,63 (d, j = 8,05 Hz, 2H), 7,45 (d, j = 8,05 Hz, 2H), 7,15 (m, 1H), 6,83(m, 0,5),6,74 (m, 0,5H), 4,58 (dd, j = 5,1 e 6,5 Hz, 1H), 2,84 (m, 1H), 2,71 (t, j =4,4Hz, 1H), 2,41 (dd, j = 2,9 e 5,1 Hz), 2,45(m, 1H), 2,34 (m, 1H), 1,25-1,55(m, 6H).
Etapa 3: (6aR)-10aS-[(4-Cloro-benzenossulfonil)- 1,4-diflúor-6a, 7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]pirano(racêmico) e 7(S)-[(4-Cloro-benzenossulfonil)-8,11 -diflúor-2,3,4,5,6,7-hexahidro-2(S), 7-metano-1 -benzoxonina (racêmico)
<formula>formula see original document page 115</formula>
2-[5-(4-Cloro-benzenossulfonil)-5-(2,3,6-triflúor-fenil)-pentil]-oxirano (0,52 g,I,24 mmol) foi dissolvido em 25 mL de THF e t-butóxido de potássio (1M emTHF, 3.72 mL) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada à temperaturaambiente por 2 horas, a seguir aquecida até 50°C por quatro horas, 50 mLde água e 50 mL de EtOAc foram adicionados. A camada orgânica foi lavadacom salmoura (50 mL), seca sobre Na2SO4 e concentrada. O produto foi pu-rificado por cromatografia de coluna usando EtOAc/Hexano como o eluente(gradiente de 0/100 a 25/75 em 40 minutos). Dois procutos principais foramisolados. Exemplo 13: (6aR)-10aS-[(4-cloro-benzenossulfonil)-1,4-diflúor-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]pirano (racêmico, contendo cercade 13% de 14, 31 mg, 5,4% ), 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) δ 7,59 (d, j = 8,05Hz, 2H), 7,47 (d, j = 8,05Hz, 2H), 7,06 (m, 1H), 6,40 (m, 1H), 5,23 (dd, j =II,7 e 2,9 Hz, 1H), 4,14 (d, j = 11,7Hz, 1H), 2,61 (m, 2H), 1,90 (tt, j = 13,9 e2,9 Hz, 1Η), 1,65-1,81 (m, 3Η), 1,42 (m, 2Η), 1,02 (m, 1Η). Composto 15:7(S)-[(4-cloro-benzenossulfonil)-8,11-diflúor-2,3,4,5,6,7-hexahidro-2(S),7-metano-1 -benzoxonina (racêmico, 112 mg, 23%). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz)δ 7,53 (d, j = 8,05Hz, 2H), 7,39 (d, j = 8,05Hz, 2H), 7,02 (m, 1H), 6,60 (m,1H), 4,85 (m, 1H), 3,12 (d, j = 13,9Hz, 1H), 2,81 (m, 1H), 2,36 (m, 1H), 2,29(dd, j = 14,6 e 1,5 Hz, 1H), 2,10 (m, 1H), 1,97 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,09-1,37 (m,3H).
Exemplos 13A, 14A e 15A
Após os procedimentos similares àqueles descritos para a pre-paração dos Exemplos 13 a 15, os compostos na tabela 10 foram preparados.
TABELA 10
<table>table see original document page 116</column></row><table>
Exemplo 16:<formula>formula see original document page 117</formula>
Etapa 1: 2-[(4-Cloro-fenilsulfanil)-(2,3,6-triflúor-fenil)-metil]-propano-1,3-diol
<formula>formula see original document page 117</formula>
Dimetil éster de ácido 2-[(4-Cloro-fenilsulfanil)-(2,3,6-triflúor-fenil)-metil]-malônico (Exemplo 10, etapa 3, 11 g, 26,3 mmol) foi dissolvidoem 200 mL de THF e DIBAL-H (1M em hexano, 105 mL) foi adicionado. Areação foi agitada à temperatura ambiente por cinco horas. DIBAL-H adicio-nal (1M em hexano, 100 mL) foi adicionado e uma reação foi agitada a 60 0Cpor três horas. 300 mL de água e 300 mL de EtOAc foram adicionados. Acamada orgânica foi lavada com solução de HCI a 1N (2x100 mL), salmoura(100 mL), seca sobre Na2SO4 e concentrada. O produto foi purificado porcromatografia de coluna (EtOAc/hexano de 0/100 a 50/50 em 45 minutos).Rendimento: 6.2g, 65%. 1H RMN (CDCI3 400 MHz) δ 7,28 (d, J = 8,1 Hz,2H), 7,20 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,00 (m, 1H), 6,75 (m, 1H), 4,85 (d, J = 11,0Hz, 1H), 4,36 (dd, J = 7,3 e 3,7 Hz, 1H), 4,21 (dd, J = 8,1 e 2,9 Hz, 1H), 3,85(dd, J = 8,8 e 2,9 Hz1 1H), 3,49 (m, 1H), 2,46 (m, 1H), 2,22 (br, 1H), 2,10 (br,1H).Etapa 2: Trans-[4-(4-cloro-fenilsulfanil)-5,8-diflúor-croman-3-il]-metanol
<formula>formula see original document page 118</formula>
2-[(4-Cloro-fenilsulfanil)-(2,3,6-triflúor-fenil)-metil]-propano-1,3-diol (6.2 g, 14.8 mmols) foi dissolvido em 150 mL de THF e NaH (60% emóleo, 2 g) foi adicionado. A reação foi agitada a 60°C por quatro horas. 300mL de água e 400 mL de EtOAc foram adicionados. A camada orgânica foilavada com salmoura (100 mL), seca sobre NasSO4 e concentrada. O produ-to foi purificado por cromatografia de coluna (EtOAc/hexano de 0/100 a50/50 em 45 minutos). Rendimento: 5.0g, 85%. 1H RMN (CDCI3 400 MHz) δ7,45 (d, J = 8,1Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,97 (m, 1H), 6,58 (m, 1H),4,62 (dd, J = 11,7 e 2,2 Hz, 1H), 4,50 (br, 1H), 4,43 (td, J = 11,7 e 2,2 Hz,1H), 3,67(m, 1H), 3,48 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 1,50 (t, J = 5,1 Hz, 1H).
Etapa 3: 3-(2-Benzilóxi-etoximetil)-4-(4-cloro-fenilsulfanil)-5,8-diflúor-croman
<formula>formula see original document page 118</formula>
Trans-[4-(4-cloro-fenilsulfanil)-5,8-diflúor-croman-3-il]-metanol(0,6 g, 1,65 mmol) e (2-bromo-etoximetil)-benzeno (0.71 g, 3.3 mmols) foramdissolvidos em 30 ml de THF e NaH (0.5g) foi adicionado. A reação foi agita-da à temperatura ambiente durante a noite. (2-Bromo-etoximetil)-benzeno(0.71 g, 3.3 mmols) e NaH (0.5g) foram adicionados e a reação foi submetidaao refluxo durante a noite. 50 ml de água e 50 ml de EtOAc foram adiciona-dos. A camada orgânica foi lavada com solução saturada de NaCI (50ml),seca sobre Na2S04 e concentrada. O produto foi purificado por cromatografiade coluna (EtOAc/Hex. de 0/100 a 25/75 em 40 minutos). Rendimento:0.42g, 53%. 1H RMN (CDCI3 400 MHz δ 7,42 (d, J = 8,8 Hz1 2H), 7,25-7,37(m, 7H), 6,96 (m, 1H), 6,57 (m, 1H), 4,60 (dd, J = 11,7 e 2,2 Hz, 1H), 4,52(bs, 3H), 4,40 (t, J = 11,0, 1H), 3,3-3,56(m, 6H), 2,38 (m, 1H).
Etapa 4: 3-(2-Benzilóxi-etoximetil)-4-(4-cloro-benzenossulfonil)-5,8-diflúor-croman
<formula>formula see original document page 119</formula>
3-(2-Benzilóxi-etoximetil)-4-(4-cloro-fenilsulfanil)-5,8-diflúor-croman (0,42 g, 0,88 mmol) foi dissolvido em 15 ml de DCM e MCPBA (77%,0,6 g, 2,6 mmols) foi adicionado. A reação foi agitada à temperatura ambien-te por 30 minutos. 0,5 g de tiossulfato de sódio em 50 ml de água e 50 ml deEtOAc foram adicionados. A camada orgânica foi lavada com solução deNaOH a 1N (50 ml), salmoura (50ml), seca sobre sulfato de sódio e concen-trada. O produto foi purificado por coluna (EtOAc/hexano de 0/100 a 50/50em 45 minutos). Rendimento: 0.40g, 89%. 1H RMN (CDCI3 400 MHz δ 7,73(d, J = 8,8Hz, 2H), 7,4 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,25-7,37 (m, 5H), 7,02 (m, 1H),6,42 (m, 1H), 4,90 (dd, J = 11,7 e 2,9 Hz, 1H), 4,63 (s, 1H), 4,50 (s, 2H), 4,38(t, J = 11,0, 1H), 3,45-3,62(m, 5H), 3,30 (t, J = 9,5 Hz, 1H), 3,13 (m, 1H).
Etapa 5: 2-[trans-4-(4-Cloro-benzenossulfonil)-5,8-diflúor-croman-3-ilmetóxi]-etanol<formula>formula see original document page 120</formula>
3-(2-Benzilóxi-etoximetil)-4-(4-cloro-benzenossulfonil)-5,8-diflúor-croman (0.4 g, 0.79 mmol) foi dissolvido em 10 ml de EtOAc ePd(OH)2 foi adicionado. Hidrogênio foi introduzido por meio de um balão. Areação foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. O catalisador foifiltrado e o resíduo foi usado na etapa a seguir sem purificação. Rendimento:0,32g, 97%, 1H RMN (CDCI3 400 MHz δ 7,73 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,51 (d, J =8,1 Hz1 2H), 7,03 (m, 1H), 6,41 (m, 1H), 4,90 (dd, J = 8,8 e 2,9 Hz, 1H), 4,57(s, 1H), 4,39 (td, J = 11,7 e 1,5 Hzl 1H), 3,68(br, 2H), 3,41 -3,54 (m, 3H), 2,30(t, J = 9,5 Hz1 1H), 3,15 (m, 1H).
Etapa 6: Trans-10b-(4-Cloro-benzenossulfonil)-7,10-diflúor-1,4a,5,10b-tetrahidro-2H,4H-pirano[3,4-c]cromeno
<formula>formula see original document page 120</formula>
Primeira fração: [a] = -138,4 deg, (c = 1,00 em DCM)
Segunda fração: [a] = 137,2 deg, (c = 1,02 em DCM)
Exemplo 17<formula>formula see original document page 121</formula>
Etapa 1: Oxido de 5,8-diflúor-2H-cromeno
<formula>formula see original document page 121</formula>
5,8-diflúor-2H-cromeno (35g, 0,21 mol) foi dissolvido em 500 mlde DCM e MCPBA (77%, 93 g, 0,42 mol) foi adicionado. A reação foi agitadaà temperatura ambiente por 30 minutos. 50g de Na2S2O3 em 500 ml de águaforam adicionados para interromper bruscamente a reação. A camada orgâ-nica foi lavada com solução de NaOH a 2N (2 χ 500 ml), salmoura (200 ml),seca sobre Na2S04 e concentrada. O resíduo foi recristalizado de solução deEtOAc/Hexano para dar surgimento a 21.6g do produto puro. O resíduo dolicor-mãe foi purificado por cromatografia de coluna (EtOAc/hexano de 0/100a 25/75 em 55 minutos, 1,4 g adicional pobtido), Rendimento Total: 23g,60%, 1H RMN (CDCI3 400 MHz δ 7,00 (m, 1Η), 6,63 (m, 1 Η), 4,67 (d, J =12,4 Hz, 1 Η), 4,27 (m, 2Η), 3,84 (d, J = 4,4Hz, 1 Η).
Etapa 2: 4-(4-Cloro-fenilsulfanil)-5,8-diflúor-croman-3-ol
<formula>formula see original document page 122</formula>
Óxido de 5,8-diflúor-2H-cromeno (23 g, 0,125 mol) e 4-Cloro-benzenotiol (18,1 g, 0,125 mmol) foram dissolvidos em 500 ml de DCM eInCI3 (2,9 g, 0.013 mol) foi adicionado. A reação foi agitada à temperaturaambiente durante a noite. 200ml de DCM e 200ml de água foram adiciona-dos. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2S04 econcentrada. O produto foi purificado por cromatografia de coluna (EtO-Ac/hexano de 0/100 a 50/50 em 55 minutos). Rendimento: 23,2g, 57%, 1HRMN (CDCI3 400 MHz δ 7,48 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8,8 Hz, 2H),7,01 (m, 1H), 6,64 (m, 1H), 4,63 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 4,32-4,41 (m, 2H), 4,12(m, 1H).
Etapa 3: 4-(4-Cloro-benzenossulfonil)-5,8-diflúor-2H-cromeno
<formula>formula see original document page 122</formula>
4-(4-Cloro-fenilsulfanil)-5,8-diflúor-croman-3-ol (23.2 g, 71mmols) foi dissolvido em 200 ml de DCM e MCPBA (77%, 31.7 g, 142mmols) foi adicionado. A reação foi agitada à temperatura ambiente por 3horas. 10g de Na2S2O3 em 50 ml de água foram adicionadoa para interrom-per bruscamente a reação. A camada orgânica foi lavada com solução deNaOH a 1Ν (2 χ 100 ml), salmoura (100 ml), seca sobre Na2SO4 e concen-trada. O resíduo foi dissolvido em 200 ml de DCM1 cloreto de mesila (16,1 g,142 mmols) e trietilamina (14.3g, 142 mmols) foram adicionados. A reaçãofoi agitada à temperatura ambiente por uma hora. A solução de reação foilavada com salmoura (100 ml), seca sobre Na2SO4 e concentrada. O resíduofoi recristalizado de solução de EtOAc/Hexano para dar surgimento a 8.4 gdo produto puro. O resíduo do licor-mãe foi purificado por cromatografia decoluna (EtOAc/hexano de 0/100 a 25/75 em 55 minutos, 7,1 g), Rendimentototal: 15,5g, 64%, 1H RMN (CDCI3 400 MHz δ 7,84 (dd, J = 8,8 e 2,2 Hz, 2H),7,51 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,30 (t, J = 4,4Hz, 1H), 7,00 (m, 1H), 6,54 (m, 1H),4,99 (d, J = 4,4 Hz, 2H).
Etapa 4: 4-Benzilóxi-1 -[4-(4-cloro-benzenossulfonil)-5,8-diflúor-croman-3-il]-butan-2-ona
<formula>formula see original document page 123</formula>
Diisopropilamina (1,23 g, 12,2 mmols) foi dissolvida em 150 mlde THF seco e a reação foi resfriada até O0C. n-Butil-lítio (2,5 ml em Hexano,4,5 ml, 11,2 mmols) foi adicionado e a reação foi agitada a O0C por 10 minu-tos. A reação foi resfriada até -100°C e 4-Benzilóxi-2-butanona (1,83 g, 10,3mmols) em 50 ml de THF seco (pré-resfriado até -78°C) foi adicionada. Areação foi agitada por 30 minutos a -78°C. 4-(4-Cloro-benzenossulfonil)-5,8-diflúor-2H-cromeno (3,2g, 9,36mmols) em 20 ml de THF (pré-resfriado até -78°C) foi adicionado. A reação foi agitada a -78°C por 1 hora. 20 ml de águaforam adicionadoa a -78°C para interromper bruscamente a reação. Após areação ser aquecida até a temperatura ambiente, 200 ml de EtOAc foramadicionados. A camada orgânica foi lavada com salmoura (2x100ml), secasobre Na2SO4 e concentrada. O produto foi purificado por cromatografia decoluna (EtOAc/hexano de 0/100 a 40/60 em 45 minutos).Rendimento, 2.6g,53%. 1H RMN (CDCI3 400 MHz δ 7,82 (d, J = 8,8 Hz, 2Η), 7,54 (d, J = 8,1Hz, 2H), 7,20-7,35 (m, 5H), 7,05 (m, 1H), 6,47 (m, 1H), 4,89 (dd, J = 11,7 e2,9 Hz, 1H), 4,42 (s, 3H), 4,24 (dt, J = 12,4 e 2,2 Hz, 1H), 3,65 (t, J = 5,9Hz,2H), 3,31 (m, 1H), 2,33-2,67 (m, 4H).
Etapa 5: 3-[2-(2-Benzilóxi-etil)-[ 1,3] dioxolan-2-ilmetil]-4-(4-cloro-benzeno-sulfonil)-5,8-diflúor-croman
<formula>formula see original document page 124</formula>
4-Benzilóxi-1-[4-(4-cloro-benzenossulfonil)-5,8-diflúor-croman-3-il]-butan-2-one (10g, 19,2mmols), etileno glicol (20ml) e ácido tolueno sulfô-nico (1 g) foram dissolvidos em 300 ml de tolueno. A reação foi submetida aorefluxo por quatro horas com uma armadilha Dean-Stark. A reação foi resfri-ada até a temperatura ambiente e 200 ml de água e 200ml de EtOAc foramadicionados. A camada orgânica foi lavada com salmoura (2x50ml), secasobre NaaSO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia decoluna (EtOAc/hexano de 0/100 a 50/50 em 55 minutos). Rendimento: 6.3g,58%. 1H RMN (CDCI3 400 MHz δ 7,74 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,8Hz, 2H), 7,20-7,39 (m, 5H), 7,02 (m, 1H), 6,42 (m, 1H), 4,89 (dd, J = 11,0 e2,9 Hz, 1H), 4,84 (s, 1H), 4,40 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 4,21 (d, J = 11,7 Hz, 1H),3,85 (m, 4H), 3,46 (t, J = 5,9Hz, 2H), 3,03 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 1,75-1,90 (m,3H), 1,54-1,61 (m, 1H).
Etapa 6: Trans-10a-[(4-clorofenil)sulfonil]-1,4-diflúor-6a, 9,10,10a-tetrahidroespiro[6H-dibenzo[b,d]piran-8(7H),2'-[1,3]dioxolano]<formula>formula see original document page 125</formula>
3-[2-(2-Benzilóxi-etil)-[1,3]dioxolan-2-ilmetil]-4-(4-cloro-benzenossulfonil)-5,8-diflúor-croman (6,3 g, 11,2 mmols) foi dissolvido em200 ml de EtOAc e Pd(OH)2 (0.5g) foi adicionado. Hidrogênio foi introduzidopor meio de um balão. A reação foi agitada à temperatura ambiente por 45minutos. O catalisador foi filtrado e o filtrado foi concentrado. O resíduo foidissolvido em 200 ml de DCM e MsCI (1,4 g, 12 mmols) e NEt3 (1,7g, 17mmols) foram adicionados. A mistura foi agitada à temperatura ambiente pordez minutos. 200 ml de água e 100 ml de DCM foram adicionados. A cama-da orgânica foi lavada com HCI a 1N (100 ml), água (100 ml), salmoura (100ml), seca sobre Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi dissolvido em 200 mlde THF e KOt-Bu (1M em THF, 14 ml) foi adicionado. A mistura foi agitada àtemperatura ambiente por vinte minutos. 200 ml de água e 200 ml de EtOAcforam adicionados. A camada orgânica foi lavada com salmoura (200 ml),seca sobre Na2SO4 e concentrada. O produto foi purificado por coluna (EtO-Ac/hexano de 0/100 a 25/75 em 45 minutos). Rendimento: 3,1 g, 61%, 1HRMN (CDCI3 400 MHz δ 7,61 (d, J = 8,8 Hz1 2H), 7,49 (d, J = 8,8 Hz, 2H),7,07 (m, 1H), 6,42 (m, 1H), 5,23 (dd, J = 11,7 e 2,9 Hz, 1H), 4,12 (d, J = 11,0Hz1 1H), 3,88-4,01 (m, 4H), 2,97 (dt, J = 13,2 e 2,9 Hz, 1H), 2,53 (dt, J = 13,1e 2,9Hz, 1H), 2,33 (tt, J = 13,2 e 2,9 Hz, 1H), 1,62-1,81 (m, 3H), 1,23-1,35(m, 1H).
Etapa 7: Trans-10a-(4-cloro-benzenossulfonil)- 1,4-diflúor-6a,9,10,10a-tetrahidro-6H,7H-benzo[c]cromen-8-onaTrans-10a-[(4-clorofenil) sulfonil]-1,4-diflúor-6a,9,10,10a-tetrahi-droespiro [6H-dibenzo[b,d]piran-8(7H),2'-[1,3]dioxolano] (3.1 g, 6.8 mmols)foi dissolvido em 200ml de acetona e 10ml de água. Cloreto de toluenossul-fonila (1g) foi adicionado e a mistura foi submetida ao refluxo durante a noite.
A acetona foi removida. 100 ml de água e 100 ml de EtOAc foram adiciona-dos. A camada orgânica foi lavada com água (50 ml), seca sobre Na2SC^ econcentrada. O resíduo estava puro o suficiente para a próxima etapa. Ren-dimento: 2.8g, 100%. 1H RMN (CDCI3 400 MHz õ 7.63 (d, J = 8.1 Hz1 2H),7.52 (d, J = 8.8 Hz1 2H), 7.14 (m, 1H), 6.64 (m, 1H), 5.27 (dd, J = 11.7 e 2.910 Hz1 1H), 4.13 (d, J = 11.7 Hz1 1H), 3.18 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.79 (dt, J =12.4 e 3.7Hz, 1H), 2.4-2.57 (m, 4H), 2.04-2.17 (m, 1H).
Exemplo 18:
10a-(4-cloro-benzenossulfonil)-1,4-diflúor-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-benzo[c]cromen-8-ol.
<formula>formula see original document page 126</formula>
Trans-10a-(4-cloro-benzenossulfonil)-1,4-diflúor-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-benzo[c]cromen-8-ol (1.0g, 2.4 mmols) foi dissolvido em 50mlde THF e hidreto de sódio (0.3g) foi adicionado. A reação foi agitada à tem-peratura ambiente por 10 minutos. 100 ml de água e 100 ml de EtOAc foramadicionados. A camada orgânica foi lavada com água (50 ml), salmoura (50ml), seca sobre Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna(EtOAc/hexano de 0/100 a 50/50 em 35 minutos). Rendimento: 0.81 g de 18Ae 60mg de 18B
18A: 1H RMN (CDCI3 400 MHz) õ 7,58 (d, J = 8,8 Hz1 2H), 7,48(d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,05 (m, 1H), 6,61 (m, 1H), 5,22 (dd, J = 8,8 e 2,9 Hz,1H), 4,15 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 3,78 (m, 1H), 2,78 (dt, J = 13,2 e 2,9Hz, 1H),2,60 (dt, J = 13,2 e 2,9Hz, 1H), 1,90-2,06 (m, 3H), 1,42 (m, 1H), 0,96-1,08(m, 1H).
18B: 1H RMN (CDCI3 400 MHz) õ 7,63 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,50(d, 2H, J=9,0 Hz), 7,10-7,04 (m, 1H), 6,45-6,39 (m, 1H), 5,28 (dd, 1H, J=2,8Hz), 4,10 (d, 1H, J=11,6 Hz), 4,04 (dd, 1H, J=2,8 Hz), 3,10-3,06 (m, 1H),2,54-2,46 (m, 1H), 2,37-2,33 (m, 1H), 1,85-1,59 (m, 3H), 1,49 (br s, 1H),1,33-1,26 (m, 1H).
Exemplo 19:
<formula>formula see original document page 127</formula>
Etapa 1: Cis-8-Azido-10a-(4-cloro-benzenossulfonil)-1,4-diflúor-6a, 7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-benzo[c]cromeno<formula>formula see original document page 128</formula>
Trans-10a-(4-cloro-benzenossulfonil)-1 ,4-diflúor-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-benzo[c]cromen-8-ol (0.81 g, 2.0 mmols) foi dissolvido em 10mlde DCM. Cloreto de mesila (0.23g, 2.0 mmols) e trietilamina (0.5ml) foramadicionados. A reação foi agitada à temperatura ambiente por 10 minutos. 50ml de salmoura e 50 ml de DCM foram adicionados. A camada orgânica foilavada com solução de HCI a 1N (50ml), água (50 ml), salmoura (50ml), se-ca sobre Na2S04 e concentrada. O resíduo foi dissolvido em 20 ml de DMF.Azida de sódio (0.5g, 7.4mmols) e 50 mg de 18-coroa-6 foram adicionados.A reação foi aquecida até 80°C ao longo de uma semana. 50 ml de EtOAc e50 ml de hexano foram adicionados. A camada orgânica foi lavada com água(2 x 50 ml), seca sobre Na2SO4 e concentrada. O resíduo era um produtopuro e ele foi usado na etapa a seguir sem purificação adicional. Rendimen-to: 0.68g, 79%. 1H RMN (CDCI3 400 MHz õ 7,61 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,50 (d,J = 8,8 Hz, 2H), 7,08 (m, 1H), 6,42 (m, 1H), 5,25 (dd, J = 11,7 e 2,9 Hz, 1H),4,12 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 3,87 (m, 1H), 2,96 (dt, J = 11,7 e 2,9Hz, 1H), 2,27-2,42 (m, 2H), 1,79-1,92 (m, 2H), 1,61 -1,70 (m, 1H), 1,23-1,31 (m, 1H).
Etapa 2: (6aR)-10aS-(4-Cloro-benzenossulfonil)-1,4-diflúor-6a, 7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-benzo[b,d]piran-8(R)-amina (racêmico)
<formula>formula see original document page 128</formula>Cis-8-Azido-10a-(4-cloro-benzenossulfonil)-1,4-diflúor-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-benzo[c]cromeno (0.63g, 1.43mmols) foi dis-solvido em 25 ml de THF e trifenilfosfina (0.45g, 1.72mmol) foi adicionada. 2ml de água foram adicionados e a reação foi submetida ao refluxo por 4 ho-ras. A reação foi resfriadaté a temperatura ambiente. 10 ml de solução deNaOH a 1N foram adicionados e a reação foi agitada à temperatura ambien-te durante a noite. 50 ml de água e 50 ml de EtOAc foram adicionados. Acamada orgânica foi lavada com água (2 x 50 ml), seca sobre Na2SO4 econcentrada. O resíduo foi purificado por coluna (EtOAc/2.5N NH3 em Me-OH de 100/0 a 80/20 em 45 minutos). Rendimento: 0,46g, 78%, 1H RMN(CDCI3 400 MHz 5 7,61 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,8 Hz1 2H), 7,05 (m,1H), 6,40 (m, 1H), 5,24 (dd, J = 11,7 e 2,9 Hz, 1H), 4,07 (d, J = 11,0 Hz, 1H),3,24 (bs, 1H), 3,09 (m, 1H), 2,52 (tt, J = 13,9 e 2,9 Hz, 1H), 2,27 (d, J = 13,9Hz, 1H), 1,49-1,31 (m, 3H),1,30 (m, 1H).
Exemplo 20:
N-[(6aR)-10aS-(4-Cloro-benzenossulfonil)-1,4-diflúor-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-benzo[b,d]piran-8(R)-il]-1,1,1 -triflúor-metanossulfonamida(6aR)-10aS-(4-cloro-benzenossulfonil)-1,4-diflúor-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-benzo [b,d] piran-8(R)-amina (150mg, 0.36mmol) foidissolvida em 25 ml de DCM e cloreto de trifluorometanossulfonila (0,15g,0.54mmol) em 5 ml de DCM foi adicionado, seguido por trietilamina (0,2ml).A reação foi agitada à temperatura ambiente por 10 minutos. 50 ml de águae 50 ml de DCM foram adicionados. A camada orgânica foi separada, secasobre Na2SC4 e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna (EtO-Ac/hexano de 0/100 a 25/75 em 35 minutos). Rendimento: 0.18g, 91% decomposto racêmico 20A. 1H RMN (CDCI3 400 MHz õ 7,57 (d, J = 8,1 Hz,2H), 7,50 (d, J = 8,8 Hz1 2H), 7,10 (m, 1H), 6,42 (m, 1H), 6,07 (d, J = 8,1 Hz,1H), 5,25 (dd, J = 11,7 e 2,9 Hz, 1H), 4,13 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 3,90 (bs, 1H),2,96 (dt, J = 13,2 e 2,9 Hz, 1H), 2,52 (dt, J = 13,9 e 2,9 Hz, 1H), 2,25 (tt, J =13,9 e 2,2 Hz, 1H), 1,81-2,01 (m, 3H),1,41 (tt, J = 14,6 e 2,9 Hz, 1H).
A mistura racêmica pode ser separada em dois enantiômerospuros 20B e 20C usando coluna OJ quiral com hexano/isopropanol (65/35)como solvente.
Primeira fração: [a] = -72,2 deg. (c = 0,90 em DCM)-compostos20B.
Segunda fração: [a] = 67,2 deg. (c = 0,95 em DCM)-compostos 20C
Usando métodos similares àqueles no Exemplo 20 (isto é, mé-todos similares àqueles usados para a preparação do composto 20A) esubstituindo uma acila ou haleto de sulfonila apropriado, os compostos natabela 11 foram preparados.Tabela 11
<table>table see original document page 131</column></row><table><table>table see original document page 0</column></row><table>Exemplo 21:
<formula>formula see original document page 133</formula>
Etapa 1: 3-[4-(4-Cloro-benzenossulfonil)-5,8-diflúor-croman-3-ilamino]-propan-1-ol
<formula>formula see original document page 133</formula>
4-(4-Cloro-benzenossulfonil)-5,8-diflúor-2H-cromeno (0,3g, 0,88mmol) foi dissolvido em 15 ml de THF e 3-aminopropanol (1ml) foi adiciona-do. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. 50 ml desolução saturada de Na2CO3 e 50 ml e EtOAc foram adicionados. A camadaorgânica foi lavada com água (50 ml), salmoura (50 ml), seca sobre Na2S04e concentrada. O produto foi purificado por coluna (EtOAc/hexano de 50/50a 100/0 em 45 minutos). Rendimento: 0.31 g, 84%. 1H RMN (CDCI3 400 MHz)õ 7,69 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,1 Hz), 6,99 (td, J = 9,5, 5,1 Hz, 1H),6,38 (td, J = 9,5, 3,7 HZ, 1H), 4,80 (dd, J = 12,5, 2,9 Hz, 1H), 4,53 (s, 1H),4,43 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 3,78 (s, 1H), 3,61 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,86-2,71 (m,2H), 2,25 (bs, 1H), 1,57 (p, J = 5,9 Hz1 2H).
Etapa 2: 3-[4-(4-cloro-benzenossulfonil)-5,8-diflúor-croman-3-ilamino]-propil éster de ácido metanossulfônico
<formula>formula see original document page 134</formula>
3-[4-(4-cloro-benzenossulfonil)-5,8-diflour-croman-3-il ester de aci-do metanossulfônico (0,29g, 0,69 mmol) foi dissolvido em 50 ml de dicloro-metano. Cloreto de metanossulfonila (64 |jL, 0,83 mmol) e trietilamina(117pL, 0.83 mmol) foram adicionados respectivamente e agitados à tempe-ratura ambiente durante a noite. A solução foi interrompido bruscamentecom água (40 ml) e diclorometano (40 ml). As camadas foram separadas e acamada aquosa foi lavada com diclorometano. Os orgânicos combinadosforam secos sobre Na2SC^ e concentrados sob vácuo. O produto foi usadona etapa a seguir sem purificação adicional. Rendimento bruto: 280 mg,81%. 1H RMN (CDCI3 400 MHz) õ 7,71 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,8Hz, 2H), 7,01 (td, J = 10,3, 5,1 Hz), 6,41 (td, 8,8, 3,7 Hz, 1H), 4,80 (dd, J =11,8, 2,2 Hz, 1H), 4,53 (s, 1H), 4,48 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 4,22 (t, 5,9 Hz, 2H),3,75 (s, 1H), 2,93 (s, 3 H), 2,82-2,67 (m, 2H), 1,79 (p, J = 5,9 Hz, 2H).
Etapa 3: 4a-(4-Cloro-benzenossulfonil)-5,8-diflúor-2,3,4,4a, 10,10a-hexahidro-1 H-9-oxa-1 -aza-fenantreno
<formula>formula see original document page 134</formula>
3-[4-(4-cloro-benzenossulfonil)-5,8-diflour-croman-3-ilamino]-propil éster de ácido metanossulfônico (0.28 g, 0.57 mmol) foi dissolvido em25 ml de tetrahidrofuranoo a seguir solução de terc-butóxido de potássio a 1M (2.40 ml, 2.40 mmols) foi adicionado. A reação foi agitada à temperaturaambiente por 3,5 h. A reação foi resfriada bruscamente com 50 ml de água elavada com 50 ml de actato de etila. A camada orgânica foi seca sobreNa2SO4 e concentrada. O produto foi purificado por TLC prep (EtOAc/Hex.50/50). Rendimento: 140 mg, 60%. 1H RMN (CDCI3 400 MHz) δ 7,60 (d, J =8,1 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,08 (td, J = 9,5, 4,4 Hz, 1H), 6,47-6,40(m, 1H), 5,21 (dd, J = 11,8, 2,2 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 3,70 (s,1H), 3,00 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 2,76 (td, J = 12,4 Hz, 2,9 Hz, 1H), 2,68 (d, J =13,2 Hz, 1H), 2,17(tt, J = 13,2, 2,9 Hz 1H), 1,66-1,44 (m, 2H), 1,21-1,07 (m,1H).
Exemplos 22 e 23:
4a-(4-Cloro-benzenossulfonil)-1-etil-5,8-diflúor-2,3,4,4a, 10,10a-hexahidro-1 Η-9-oxa-1 -aza-fenantreno e 1 -[4a-(4-Cloro-benzenossulfonil)-5,8-diflúor-2,3,4,4a, 10,10a-hexahidro-9-oxa-1 -aza-fenantren-1 -il]-etanona
<formula>formula see original document page 135</formula>
4a-(4-Cloro-benzenossulfonil)-5,8-diflúor-2,3,4,4a,10,10a-hexahidro-1H-9-oxa-1-aza-fenantreno (73 mg, 0,18 mmol) foi dissolvido em 5ml de tetrahidrofurano a seguir anidrido acético (182mg, 1,78mmol) foi adi-cionado. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Boroi-dreto de lítio (64 mg, 2,91 mmols) foi adicionado e a reação foi agitada àtemperatura ambiente por 3 h. A reação foi resfriada bruscamente com 25 mlde água a seguir 25 ml de acetato de etila foram adicionados. A camada or-gânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada. O produto foi purificado porcoluna usando EtOAc/Hex como o eluente (gradiente de 0/100 A 50/50 em40 minutos). Dois compostos foram isolados.
4a-(4-Cloro-benzenossulfonil)-1 -etil-5,8-diflúor-2,3,4,4a,10,1 Oa-hexahidro-1H-9-oxa-1-aza-fenantreno (22): Rendimento: 20,8mg, 26%. 1HRMN (CDCI3 400 MHz) δ 7,60 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,8 Hz, 2H),7,07-6,99 (m, 1H), 6,43-6,35 (m, 1H), 5,16 (dd, J = 13,2, 1,5 Hz, 1H), 4,67(dd, J = 13,2, 1,5 Hz, 1H), 3,34 (s, 1H), 3,15-3,04 (m, 1H), 2,84-2,67 (m, 2H),2,61-2,51 (m, 2H), 2,04-1,94 (m, 1H), 1,66-1,58 (m, 1H), 1,39-1,27 (m, 1H),1,00 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
1 -[4a-(4-Cloro-benzenossulfonil)-5,8-diflúor-2,3,4,4a,10,1 Oa-hexahidro-9-oxa-1-aza-fenantren-1-il]-etanona (23): Rendimento: 36,6mg,46%, 1H RMN (CDCI3 400 MHz) δ 7,61 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 8,8Hz1 2H), 7,05 (td, J = 9,5, 4,4 Hz, 1H), 6,60-6,51 (m, 1H), 5,40 (bs, 1H), 4,50(dd, J = 11,8, 3,7 Hz, 1H), 4,20 (dd, J = 11,8, 5,9 Hz, 1H), 3,62 (bs, 1H), 2,90(bs, 1H), 2,70-2,60 (m, 1H), 2,50-2,40 (m, 1H), 2,22-2,03 (m, 4H), 1,52-1,41(m, 1H).
Exemplo 24:
Exemplo 24A e 24B:
Trans-10b-(4-cloro-benzenossulfonil)-7,10-diflúor-cis-4-metil-1,4a, 5,10b-tetrahidro-2H, 4H-pirano[3,4-c]cromeno e trans-10b-(4-cloro-benzenossulfonil)-7,10-diflúor-trans-4-metil-1,4a,5,10b-tetrahidro-2H,4H-pirano[3,4-c]cromeno<formula>formula see original document page 137</formula>
Etapa 1
A solução do produto do Exemplo 16 Etapa 2 (500 mg, 1,46mmol) em DCM (3 ml_) foi tratada com periodinano Dess-Martin (732 mg,1,72 mmol) e agitada a RT por 1 h antes do excesso de tiossulfato de sódioser adicionado. A pasta fluida foi diluída com EtOAc e NaHC03 meio-saturado, lavada com NaHC03 meio-saturado, seca sobre Na2SCM e con-centrada. O aldeído resultante (500 mg) poderia ser usado como tal na etapaseguinte.
Etapa 2
A solução de cloreto de cério anidro (1,23 g, 5,00 mmols) emTHF (6 ml_) foi agitada 90 min a RT a seguir brometo de metilmagnésio a 3Nem Et2O (1,66 mmol, 5.00 mmols) foi adicionado a 0°C. A pasta fluida foiagitada a 0 C por mais uma hora a seguir tratada com uma solução de alde-ído da Etapa 1 (500 mg) em THF (3 mL), e agitada 1 h a 0 C. A mistura finalfoi derramada em NH4CI saturado, extraída com EtOAc, seca e concentra-da. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea sobre sílica-gel(eluída com Hexanos/AcOEt 99:1 a AcOEt) para render, na ordem de elui-ção, 217 mg (42%) de isômero A seguido por 140 mg (27%) de isômero B.
Etapa 3
O produto do isômero A da Etapa 2 (217 mg, 0.61 mmol) foisubmetido a condições similares àquelas descritas na Etapa 3 do Exemplo16 para dar 153 mg (51%) de um intermediário. O intermediário (153 mg,0.31 mmol) foi oxidado com MCPBA de acordo com condições similares à-quelas descritas na Etapa 4 do Exemplo 16 a seguir hidrogenado com 20%de Pd(OH)2 sobre carvão em AcOEt a 1 atm por 1 h para prover 116 mg dointermediário álcool. Este intermediário álcool (116 mg, 0.27 mmol) foi sub-metido a condições similares àquelas descritas nas Etapas 6 e 7 do Exemplo16 para prover 64 mg do Exemplo 24A: 1H-RMN (CDCI3 400 MHz) δ 7,64 (d,J = 8,8 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,08 (m, 1H), 6,45 (m, 1H), 5,17(dd, 1H), 4,43 (d, 1H), 3,87 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,18 (t, 1H), 2,45-2,55 (m,2H), 2,33 (m, 1H), 1,38 (d, J = 6 Hz1 3H); LCMS (MH+) = 415,2; tempo deretenção= 4,86 min.
O produto isômero B da Etapa 2 (140 mg, 0.40 mmol) foi subme-tido a condições similares àquelas descritas acima para render 26.5 mg doExemplo 24B: 1H-RMN (CDCI3 400 MHz) δ 7,50 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,42 (d,J = 8,7 Hz1 2H), 7,01 (m, 1H), 6,42 (m, 1H), 4,88 (dd, 1H), 4,36 (m, 1H), 4,12(dd, 1H), 3,88 (m, 1H), 3,63 (m, 1H), 2,97 (m, 1H), 2,76 (m, 1H), 2,53 (m,1H), 1,17 (d, J = 6,8 Hz, 3H); LCMS (MH+) = 415,2; tempo de retenção =4,73 min.
Após os procedimentos similares àqueles descritos para a pre-paração dos Exemplos 24A e 24B, o composto na tabela 12 foi preparado.TABELA 12
<table>table see original document page 139</column></row><table>
Exemplo 25:
Exemplo 25A e 25B:
Trans-10a-(4-cloro-benzenossulfonil)-1,4-diflúor-6a, 7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-benzo[c]cromen-trans-7-ol e trans-10a-(4-cloro-benzenossulfonil)-1,4-diflúor-6a, 7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-benzo[c]cromen-cis-7-ol
<table>table see original document page 139</column></row><table><formula>formula see original document page 140</formula>
Etapa 1
A solução de um produto do Exemplo 16 Etapa 2 (7,0, 20,0mmols) foi submetida a condições similares àquelas descritas nas Etapas 1e 2 dos Exemplos 24a e 24b, mas usando brometo de alilmagnésio em vezde brometo de metilmagnésio para render após cromatografia instantâneasimilar e na mesma ordem de eluição, 1,40 g (21%) do isômero A seguidopor 850 mg (11 %) do isômero B.
Etapa 2
À solução do produto isômero A da Etapa 1 (1,62 g, 4,23 mmols)em THF (50 mL) foi adicionado NaH a 60% (540 mg, 13,4 mmols) seguidopor brometo de benzila (1,5 mL, 13.4 mmols) e a reação foi agitada a 55 Cdurante a noite. A mistura resfriada foi derramada em água, extraída comEtOAc, seca sobre Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por cro-matografia instantânea sobre sílica-gel (eluído com Hexanos/AcOEt 99:1 a50:50) para render 1,07g (53%) do isômero A alilbenziléter.
O produto do isômero B da Etapa 1 (950 mg, 2.48 mmols) foisubmetido a condições similares àquelas descritas acima para a preparaçãodo isômero A alilbenziléter para dar 700 mg (59%) do isômero B alilbenzilé-ter.
Etapa 3
À solução do produto alilbenziléter do isômero A da Etapa 2 (900mg, 1,90 mmol) em THF (2 mL) foi adicionado dimetilsulfeto borano a 2N emTHF (4,7 mL, 9,4 mmols) e a reação foi agitada 90 min a RT e 30 min a 55C. A reação foi a seguir resfriada bruscamente com NaOH a 3N (4 mL) se-guido por 30% de H2O2 (4 mL) e agitada por 1 h. A mistura final foi diluídacom água, extraída com EtOAc, seca sobre Na2SO4 e concentrada para pro-ver 1,52 g do isômero A álcool bruto.
O produto alilbenziléter do isômero B da Etapa 2 (550 mg, 1.16mmol) foi submetido a condições similares àquelas descritas acima para apreparação do isômero A álcool para dar 800 mg do isômero B álcool bruto.
Etapa 4
O produto álcool bruto do isômero A da Etapa 3 (1,52 g) foi oxi-dado com MCPBA de acordo com condições similares àquelas descritas naEtapa 4 do Exemplo 16 a seguir o intermediário resultante foi submetido acondições similares àquelas descritas nas Etapas 6 e 7 do Exemplo 16 paraprover 320 mg do precursor direto do isômero A O-benzilado do Exemplo25A: 1H-RMN (CDCI3 400 MHz) δ 7,40-7,60 (m, 4H), 7,15-7,30 (m, 3H), 7,03(d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,95 (m, 1H), 6,24 (m, 1H), 5,18 (m, 1H), 4,39 (m, 2H),4,27 (d, 1H), 3,94 (br s, 1H), 2,75 (m, 1H), 2,63 (m, 1H), 1,95-2,10 (m, 2H),1,40-1,65 (m,3H).
O produto álcool bruto do isômero B da Etapa 3 (800 mg) foi oxi-dado com MCPBA de acordo com condições similares àquelas descritas naEtapa 4 do Exemplo 16 a seguir o intermediário resultante foi submetido acondições similares àquelas descritas nas Etapas 6 e 7 do Exemplo 16 paraprover 223 mg do precursor direto isômero B O-benzilado do Exemplo 25B:1H-RMN (CDCI3 400 MHz) δ 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,8 Hz12H), 7,20-7,40 (m, 5H), 7,07 (m, 1H), 6,41 (m, 1H), 5,06 (m, 1H), 4,88 (d,1H), 4,63 (d, 1H), 4,48 (d, 1H), 3,25 (m, 1H), 2,63 (br d, 1H), 2,55 (d, 1H),2,16 (m, 1H), 1,70-1,95 (m, 2H), 1,00-1,45 (m, 2H); LCMS (MH+) = 505,3;tempo de retenção = 5,31 min.
Etapa 5
O produto do isômero A O-benzilado da Etapa 4 (320 mg) emEtOAc foi hidrogenado a 1 atm com mais de 20% de Pd(OH)2 sobre carvãopor 1 h a seguir filtrado sobre Celite e concentrado para prover 220 mg doExemplo 25A: 1H-RMN (CDCI3 400 MHz) δ 7,40-7,55 (m, 4H), 7,02 (m, 1H),6,83 (m, 1H), 5,28 (dd, 1H), 4,49 (d, 1H), 4,27 (br s, 1H), 2,60-2,70 (m, 2H),1,90-2,15 (m, 2Η), 1,77 (m, 1 Η), 1,40-1,70 (m, 3H); LCMS (MH+) = 415,2;tempo de retenção = 4,12 min.
O produto do isômero A O-benzilado da Etapa 4 (223 mg) emEtOAc (5 mL) foi hidrogenado a 1 atm com mais de 20% de Pd(OH)2 sobrecarvão (30 mg) por 1 h a seguir filtrado sobre Celite e concentrado para pro-ver 146 mg do Exemplo 25B: 1H-RMN (CDCI3 400 MHz) δ 7.60 (d, J = 8.8Hz1 2H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.05 (m, 1H), 6.40 (m, 1H), 5.07 (m, 1H),4.86 (d, 1H), 3.43 (m, 1H), 2.59 (br d, 1H), 2.40 (d, 1H), 2.28 (m, 1H), 1.85-2.05 (m, 2H), 1.76 (m, 1H), 1.38 (m, 1H), 1.08 (m, 1H); LCMS (MH+) = 415.2;tempo de retenção = 4.13 min.
EXEMPLO 26:
Trans-10a-(4-cloro-benzenossulfonil)-1,4-diflúor-cis-7-metóxi-6a, 7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-benzo[c]cromeno
<formula>formula see original document page 142</formula>
ETAPA 1
A solucao do Exemplo 25A 915 mg, 0,036 mmol) em THF (1mL)foram adicionados 60% de NaH (3 mg, 0,072 mmol) seguidos por Mel (22uL, 0,36 mmol) e a reação foi agitada a RT por 2 h a seguir trabalhada emágua e EtOAc. A mistura foi submetida à cromatografia instantânea sobresílica-gel (eluída com Hexanos/EtOAc 99:1 a 50:50) para rendimento de 13,5mg do Exemplo 26: 1H-RMN (CDCI3 400 MHz) δ 7,61 (d, J = 8,8 Hz, 2H),6,99 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,07 (m, 1H), 6,41 (m, 1H), 5,05 (m, 1H), 4,81 (d,1H), 2,97 (m, 1H), 2,62 (br d, 1H), 2,45 (d, 1H), 2,16 (m, 1H), 1,89 (m, 1H),1,78 (m, 1H), 1,25 (m, 1H), 1,06 (m, 1H); LCMS (MH+) = 429,2; tempo deretenção = 5,15 min.
Exemplo 27A e 27BTrans-11a-(4-cloro-benzenossulfonil)-1,4-diflúor-6,6a, 7,8,9,10,11,11a-octahidro-ciclohepta[c]cromen-cis-8-ol e trans-11a-(4-cloro-benzenossulfonil)-1,4-diflúor-6,6a,7,8,9,10,11,11 a-octahidro-ciclohepta[c]cromen-trans-8-ol
<formula>formula see original document page 143</formula>
Etapa 1
A solução do produto do Exemplo 8 Etapa 2 (35.0 g, 109 mmols)em THF (500 mL) foi resfriada até -78°C e nBuLi 2,5N em hexanos (45,3 mL,113.2 mmols) foi adicionado durante 5 min. A reação foi agitada 10 min at -78°C e 2(5H)furanona (8.2 mL, 120 mmols) foi adicionada durante 10 min. Amistura foi lentamente deixada aquecer até -45 C durante 2 h e mantidanesta temperatura por mais uma hora. A mistura final foi resfriada brusca-mente com NH4Cl saturado, extraída com EtOAc e DCM, seca sobre Na2SO4e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea sobresílica-gel (eluída com Hexanos/EtOAc 90:10 para EtOAc) para render, naordem de eluição, 17.9 g do material de partida e 10,4 g do produto lactona.
Etapa 2
À solução do produto lactona da Etapa 1 (17,5 g, 43.2 mmols)em THF (500 mL) foi adicionado boroidreto de lítio (3,74 g, 172 mmols) e areação foi agitado a RT durante a noite. A mistura final foi lentamente der-ramada em HCl a 0,1 N, extraídos EtOAc e DCM, seca sobre Na2SO4 e con-centrada. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea sobre sílica-gel (eluída com DCM/EtÒAc 99:1 para EtOAc) para prover 18.0 g (100%) dediol.
Etapa 3
A solução do produto diol da Etapa 2 (18,0 g, 43,2 mmols) e imi-dazol (7,5 g, 110 mmols) em DMF (150 mL) foi tratada com TBDPSCI (11.4mL, 44,0 mmols) e a reação foi aquecida durante a noite a 45°C. A misturafoi diluída com água, extraída com Et2O, seca sobre Na2S04 e concentrada.O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea sobre sílica-gel (eluídacom Hexanos/EtOAc 99:1 para 50:50) para prover 28.7 g (100%) de diolmonoprotegido, como uma mistura de isômeros.
Etapa 4
A solução do produto diol monoprotegido da Etapa 3 (5,5 g, 8,5mmols) em THF (50 mL) foi tratada com NaH a 60% em hexanos (375 mg,9.4 mmols) e a reação foi aquecida a 60 C durante a noite. A mistura final foiderramada em 10% de ácido cítrico, extraída com DCM, seca sobre Na2S04e concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia instantânea sobresílica-gel (eluída com Hexanos/EtOAc 99:1 para 50:50) para prover 4,8 g(90%) de cromeno O-protegido.
Etapa 5
A solução do produto cromeno O-protegido da Etapa 4 (15.7 g,25,0 mmols) em THF (100 mL) foi tratada com TBAF a 1N em THF (30 mL,30.0 mmols) e a reação foi agitada 3 h a 60 C. A mistura final foi trabalhadaem água em EtOAc1 seca sobre Na2S04 e concentrada e o resíduo foi puri-ficado por cromatografia instantânea sobre sílica-gel (eluída com Hexa-nos/EtOAc 99:1 para EtOAc) para prover 9.91 g (100%) de álcool.
Etapa 6
À solução do produto álcool da Etapa 5 (3.0 g, 7.7 mmols) emDCM (50 ml_) foi adicionado Peirodinano Dess-Martin (6,5 g, 15.4 mmols) ea reação foi agitada 2 h a RT. A reação foi resfriada bruscamente com tios-sulfato de sódio saturado, diluída com NaHC03 saturado, extraída comEtOAc, seca sobre Na2S04 e concentrada até um rendimento de 3,25 g(100%) do aldeído bruto.
Etapa 7
À solução do produto aldeído bruto da Etapa 6 (3.25 g, 8.4mmols) em THF (60 mL) a -78 C foi lentamente adicionado brometo de alil-magnésio a 1N em Et20 (12,6 mL, 12.6 mmols) e a reação foi agitada 2 h a -50°C a seguir aquecida até 0°C por mais 2 h. A mistura final foi derramadaem NH4CI saturado, extraída com EtOAc, seca sobre Na2S04 e concen-trada. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea sobre sílica-gel(eluída com Hexanos/EtOAc 99:1 para EtOAc) para prover 1,50 g (50%) doalilálcool como uma mistura de isômeros AeB.
Etapa 8
A mistura de alilálcool do produto de isômeros da Etapa 7 foisubmetida a condições similares àquelas descritas nas Etapas 2 a 5 de Ex-emplos 25A e 25B para prover, após separação por cromatografia in-stantânea sobre sílica-gel (eluída com Hexanos/EtOAc 99:1 para EtOAc),Exemplo 27A seguido pelo Exemplo 27B. Exemplo 27A: 1H-RMN (CDCI3 400MHz) δ 7,66 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,8 Hz, 2Η), 7,03 (m, 1H), 6,91(m, 1H), 5,18 (dd, 1H), 4,15-4,25 (m, 2H), 3,65 (br d, 1H), 2,96 (m, 1H), 2,15(m, 1H), 1,98 (m, 1H), 1,70-1,90 (m, 3H), 1,35-1,65 (m, 3H); LCMS (MH+) =429,2; tempo de retenção = 4,19 min, Exemplo 27B: 1H-RMN (CDCI3 400MHz) δ 7,63 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,04 (m, 1H), 6,90(m, 1H), 5,10 (dd, 1H), 4,26 (d, 1H), 3,94 (m, 1H), 2,99 (br d, 1H), 2,88 (m,1 Η), 2,18 (m, 1 Η), 1,80-2,00 (m, 3Η), 1,60-1,80 (m, 3Η), 1,16 (m, 1H); LCMS(MH+) = 429,2; tempo de retenção = 4,03 min.
Exemplo 28::
Trans-11a-(4-cloro-benzenossulfonil)-1,4-diflúor-6,6a, 7,8, 9,10,11, 11a-octahidro-ciclohepta[c]cromen-cis-8-trifluorometanossulfonamida
<formula>formula see original document page 146</formula>
Etapa 1
0 Exemplo 27A foi submetido a condições similares àquelas descritas nosExemplos 19 e 20 SCH 1372731 para prover o Exemplo 28: 1H-RMN (CDCI3400 MHz) δ 7,61 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,05 (m, 1H),6,92 (m, 1H), 5,64 (br s, 1H), 5,10 (dd, 1H), 4,19 (dd, 1H), 4,03 (br s, 1H),3,49 (d, 1H), 3,27 (br d, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,05-2,25 (m, 2H), 1,80-2,00 (m,3H), 1,65-1,75 (m, 1H); LCMS (MH+) = 560,3; tempo de retenção = 4,78 min.
Exemplo 29:
4a-(4-Cloro-benzenossulfonil)-5,8-diflúor-4,4a, 10,1 Oa-tetrahidro-1H,3H-9-oxa-2-tia-fenantreno<formula>formula see original document page 147</formula>
Etapa 1
2-[4-(4-Cloro-benzenossulfonil)-5,8-diflúor-croman-3-ilmetilsulfanil]-etanol
<formula>formula see original document page 147</formula>
4-(4-cloro-benzenossulfonil)-5,8-diflúor-croman-3-ilmetil éster deácido metanossulfônico descrito no Exemplo 10, Etapa 6 (230 mg, 0.51mmol) foi dissolvido em 7.0 mL de metanol e tratado com 992 mg (12.7mmols) de 2-mercaptoetanol e 2.0 mL de NaOH aquoso a 1 Μ. A mistura foiaquecida com um condensador de refluxo a 77°C durante a noite. A misturafoi resfriada e dividida entre água e DCM. A fase aquosa foi extraída comDCM. A fase orgânica combinada foi seca sobre MgSO4 e concentrada. Oproduto foi purificado por cromatografia de coluna usando 20% de EtOAc emhexanos como o eluente (140 mg, 63%)
Etapa 2
2-[4-(4-cloro-benzenossulfonil)-5,8-diflúor-croman-3-ilmetilsulfa-nil]-etil éster de ácido metanossulfônico
<formula>formula see original document page 148</formula>
0 produto da etapa 1 foi mesilado de acordo com o procedimen-to do Exemplo 10, Etapa 6, exceto pelo fato de que a reação foi conduzida a O'C.
Etapa 3
(4aS)-10bS-[(4-Clorofenil)sulfonU]-7,10-diflúor- 1,4a,5,10b-tetrahidro-2H,4H-tiopirano[3,4-c][1 Jbenzopiran (racêmico)
<formula>formula see original document page 148</formula>
O produto da Etapa 2 (140 mg, 0,273 mmol) foi dissolvido em2,7 mL de THF, resfriado a O0C1 e tratado com 0.273 mL (0,273 mmol) desolução de terc-butóxido de potássio a 1 M em THF. A mistura foi agitada aO0C por 10 min, resfriada bruscamente com água, extraída com DCM. A faseorgânica foi seca sobre MgSO4 e concentrada. O produto foi purificado porcromatografia de coluna usando 10% de EtOAc em hexanos como o eluente(50 mg, 44%). 1H RMN (CDCI3 400 MHz) δ 7,59 (d, J=8,5 Hz, 2 H), 7,50 (d,J=8,5 Hz, 2 H), 7,11 (m, 1 H), 6,46 (m, 1 H), 5,32 (dd, J=2,8 e 11,7 Hz, 1 H),4,21 (d, J^jIJ Hz, 1 H), 2,94-2,86 (m, 2 H), 2,77 (2, J=12,0 Hz, 1 H), 2,6-2,28 (ser. m., 4 H).<formula>formula see original document page 149</formula>
Exemplos 30-31
<formula>formula see original document page 149</formula>
Diastereômero BExemplo 30
Diastereômero BExemplo 31
A solução de 30 mg (0.072 mmol) do Exemplo 29 em 0.38 mL de acetona foitratada com 0.095 mL de água e 48.7 mg (0.079 mmol) de Oxone™. Após 4horas de agitação, a mistura foi dividida entre água e DCM. A fase orgânicafoi seca sobre MgSO4 e concentrada. Os três produtos a seguir foram sepa-rados por TLC preparatória usando 30% de EtOAc em hexanos como o elu-ente.
Exemplo 30
(4aS)-10bS-[(4-Clorofenil)sulfonil]-7,10-diflúor-1,4a,5,10b-tetrahidro-2H,4H-tiopirano[3,4-c][1]benzopiran, 3-óxido (racêmico) (diastere-ômero A de sulfóxido)
LCMS m/z=433.2 (M+H)+, tempo de retenção 3.65 min, 1H RMN(CDCI3 400 MHz) δ 7,68 (d, J=8,5 Hz, 2 H), 7,54 (d, J=8,5 Hz, 2 H), 7,14 (m,1 H), 6,53 (m, 1 H), 5,44 (dd, J=2,7 e 12,0 Hz, 1 H), 4,14 (d, J= 12,0 Hz, 1 H),3,57 (d, J=12,2 Hz, 1 H), 3,17 (tt, J=14,8 e 3,2 Hz, 1 H), 3,02 (dt, J=14,0 e2,9 Hz, 1 H), 2,91 (dm, J=14,5 Hz, 1 H), 2,60 (dm, J=14,3 Hz, 1 H), 2,45 (dd,J=12,0 e 14,0 Hz, 1 H), 2,24 (td, J=14,0 e 2,0 Hz, 1 H).Exemplo 31
(4aS)-10bS-[(4-Clorofenil)sulfonH]-7,10-diflúor-1,4a,5,10b-tetrahidro-2H,4H-tiopirano[3,4-c][1]benzopiran, 3- óxido (racêmico) (diastere-ômero B de sulfóxido)
LCMS m/z=433.2 (M+H)+, tempo de retenção 3.57 min, 1H RMN(CDCI3 400 MHz) δ 7.58 (d, J=8.8 Hz1 2 H), 7.52 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.17 (m,1 H), 6.52 (m, 1 H), 5.31 (dd, J=3.1 e 9.0 Hzl 1 H), 4.22 (dd, J=11.9 e 1.5 Hz11 H), 3.49 (s, 1 H), 3.39 (tt, J=13.0 e 3.0 Hz1 1 H), 3.34-3.28 (ser. m, 1 H),3.13 (dm, J=12.2 Hz, 1 H), 2.84 (dd, J=13.5 e 6.9 Hz, 1 H), 2.69 (t, J=13.0Hz, 1 H), 2.37 (t, J=12.0 Hz, 1 H).
Exemplo 32
(4aS)-10bS-[(4-Clorofenil)sulfonil]- 7,10-diflúor- 1,4a ,5,1 Ob-tetrahidro-2H,4H-tiopirano[3,4-c][1 Jbenzopiran, 3,3-dióxido (racêmico)LCMS m/z=449.1 (M+H)+, tempo de retenção 4.10 min, 1H RMN(CDCI3 400 MHz) δ 7.62 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.54 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.20 (m,1 H), 6.56 (m, 1 H), 5.38 (dd, J=2.7 e 12.2 Hz, 1 H), 4.18 (d, J=12.2 Hz, 1 H),3.46 (dm, J=12.6 Hz, 1 H), 3.13-2.69 (ser. m., 6 H).
Exemplo 33:
<formula>formula see original document page 150</formula><formula>formula see original document page 151</formula>
Example 33
Etapa 1
tert-Butil-{(R)-3-[4-(4-cloro-benzenossulfonil)-5,8-diflúor-croman-3-ilóxi]-butóxi}-dimetilsilano
<formula>formula see original document page 151</formula>
À solução de 1,80 g (8,77 mmols) de (R)-4-(tert-butil-dimetil-silanilóxi)-butan-2-ol em THF (10 mL) a O0C foi adicionado em gotas 0.28 mL(0.96 mmol) de n-BuLi a 2.5 M em hexanos. A mistura foi agitada por algunsminutos e 300 mg do produto do Exemplo 17, etapa 3 foram adicionados. Aagitação continuou a O0C por 30 minutos. A reação foi resfriada bruscamentecom água, extraída com EtOAc, lavada com água e salmoura, seca sobreMgSO4 e concentrada. O produto (550 mg) foi isolado por cromatografia ins-tantânea usando gradiente de 0% a 40% de EtOAc em hexanos como o elu-ente.
Etapa 2
(R)-3-[4-(4-Cloro-benzenossulfonil)-5,8-diflúor-croman-3-ilóxi]-butan-1-ol<formula>formula see original document page 152</formula>
Ao produto da Etapa 1 (95 mg, 0,174 mmol) foi dissolvido em2,0 mL de 3% de THF a solução de DCM. A mistura foi agitada por 40 minu-tos. A reação foi lavada com água e salmoura, seca sobre MgSO4 e concen-trada. O produto (60 mg) foi isolado por TLC preparatória usaeo 40% de E-tOAc em hexanos como o eluente.
Etapa 3
(4aR)-10bR-[(4-Clorofenil)sulfonil]-7,10-diflúor-1,2,3,4a,5,10b-hexahidro-3(R)-metilpirano[2,3-c][ 1 Jbenzopiran
<formula>formula see original document page 152</formula>
O produto da Etapa 2 foi mesilado de acordo com o procedimen-to do Exemplo 10, Etapa 6 seguido por ciclização de acordo com o Exemplo29, Etapa 3. O composto desejado foi isolado da mistura diastereomérica porTLC preparatória usando 15% de EtOAc em hexanos como o eluente.
1H RMN (CDCI3 400 MHz) δ 7,60 (d, J=8,8 Hz, 2 H), 7,49 (d,J=8,8 Hz, 2 H), 7,05 (m, 1 H), 6,38 (m, 1 H), 5,05 (dd, J=12,2 e 2,0 Hz, 1 H),15 4,58 (m, 1 H), 4,40 (dd, J=12,2 e 1,6 Hz, 1 H), 4,12 (m, 1 H), 2,58 (tt, J=13,0e 3,1 Hz, 1 H), 2,44 (tt, J=13,7 e 4,0 Hz, 1 H), 1,71-1,62 (ser, m„ 1 H), 4,53-1,46 (ser, m„ 1 H), 1,37 (d, J=6,7 Hz, 3 H).
Exemplo 34:<formula>formula see original document page 153</formula>
Etapa 1
3-[4-(4-Cloro-benzenossulfonil)-5,8-diflúor-croman-3-ilóxi]-propan-1-ol
Este composto foi preparado de maneira similar ao procedimen-to do Exemplo 33 usando 1,3-propanodiol como o material de partida.
Etapa 2
(4aS)-10bS-[(4-Clorofenil)sulfonil]-7,10-diflúor-1,2,3,4a,5,10b-hexahidropirano[2,3-c][ 1 Jbenzopiran (racêmico)
<formula>formula see original document page 153</formula>
O produto da Etapa 1, foi mesilado de acordo com o Exemplo10, Etapa 6 e ciclizado de acordo com o Exemplo 29, Etapa 3. 1H RMN(CDCI3 400 MHz) δ 7,59 (d, J=8,7 Hz, 2 H), 7,49 (d, J=8,7 Hz, 2 H), 7,07 (m,1 H), 6,39 (m, 1 H), 5,07 (dd, J=12,2 e 1,8 Hz, 1 H), 4,48 (d, J=13,9 Hz, 1 H),4,30 (s, 1 Η), 3,94 (dd, J=11,2 e 4,7 Hz, 1 Η), 3,59 (td, J= 11,9 e 2,5 Hz, 1 Η),3,49 (d, J=5,5 Hz, 1 Η), 2,72 (dm, J=13,0 Hz, 1 H), 2,30 (tt, J=13,0 e 3,3 Hz,1 H), 1,53-1,40 (ser. m., 1 H).
<formula>formula see original document page 154</formula>
Etapa 1
3-[4-(4-Cloro-benzenossulfonil)-5,8-diflúor-croman-3-ilsulfanil]-propan-1-ol
<formula>formula see original document page 154</formula>
Este composto foi preparado de maneira similar ao Exemplo 33,Etapa 1, exceto pelo fato de que 3-mercapto-propan-1-ol foi usado como oreagente e carbonato de potássio como a base.
Etapa 2
(4aS)-10bS-[(4-clorofenil)sulfonil]- 7,10-diflúor-1,2,3,4a, 5,1 Ob-hexahidrotiopirano[2,3-c][1]benzopiran (racêmico)<formula>formula see original document page 155</formula>
O produto da Etapa 1, foi mesilado de acordo com o Exemplo10, Etapa 6 e ciclizado de acordo com o Exemplo 29, Etapa 3. 1H RMN(CDCI3 400 MHz) δ 7,57 (d, J=8,7 Hz, 2 H), 7,49 (d, J=8,7 Hz, 2 H), 7,10 (m,1 H), 6,44 (m, 1 H), 5,44 (dd, J=12,2 e 1,8 Hz1 1 H), 4,25 (d, J=12,5 Hz, 1 H),4,01 (s, 1 H), 2,86 (td, J=12,5 e 2,7 Hz, 1 H), 2,67 (d, J=11,2 Hz, 1 H), 2,46(d, J= 13,5 Hz, 1 H), 2,04-1,90 (ser, m, 2 H), 1,53-1,40 (ser, m, 1 H).
Exemplos 36 e 37:
<formula>formula see original document page 155</formula>
O produto do Exemplo 35 foi tratado com oxone de acordo como procedimento descrito nos Exemplos 30 a 32. Os dois produtos, sulfóxido(Exemplo 36) e sulfona (Exemplo 37), foram separados por TLC preparatóriausando 30% de EtOAc em hexanos como o eluente.
Exemplo 36
(4aR)-10bR-[(4-clorofenil)sulfonil]-7,10-diflúor-1,2,3,4a,5,10b-hexahidrotiopirano[2,3-c][ 1 Jbenzopiran, 4-óxido (racêmico)
LCMS m/z=433.2 (M+H)+, tempo de retenção 3.65 min. 1H RMN(CDCI3 400 MHz) δ 7,59 (d, J=8,7 Hz, 2 H), 7,52 (d, J=8,7 Hz, 2 H), 7,13 (m,1 H), 6,46 (m, 1 H), 5,43 (d, J=13,0 Hz, 1 H), 5,16 (d, J=13,1 Hz, 1 H), 3,51(s, 1 H), 3,45 (d, J=13,1 Hz, 1 H), 2,83 (td, J=13,0 e 3,3 Hz, 1 H), 2,70 (d,J=11,0 Hz, 1 Η), 2,23-2,08 (ser, m„ 2 Η), 1,5-1,43 (ser, m., 1 H).
Exemplo 37
(4afí)-10R-[(4-clorofenil)sulfonil]-7,10-diflúor-1,2,3,4a,5,1 Ob-hexahidrotiopirano[2,3-c][1 Jbenzopiran, 4,4-dióxido (racêmico)
LCMS m/z=449,2 (M+H)+, tempo de retenção 4.19 min. 1H RMN(CDCI3 400 MHz) 7,53-7,49 (m, 4 H), 7,12 (m, 1 H), 6,42 (m, 1 H), 5,27 (s, 2H), 3,99 (t, J=2,9 Hz, 1 H), 3,19-3,05 (ser, m„ 2 H), 2,85 (d, J=13,4 Hz, 1 H),2,32-2,16 (ser, m„ 2 H), 1,96 (m, 1 H).
Exemplo 38: 1,4-diflúor-10a-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-6a,9,10,10a-tetrahidro-6H,7H-benzo[c]cromen-8-ona O-metil-oxima
<formula>formula see original document page 156</formula>
À solução de trans-10a-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-1,4-diflúor-6a,9,10,10a-tetrahidro-6H,7H-benzo[c]cromen-8-ona (40 mg, 0,10mmol) em EtOH (2ml_) foi adicionado cloridrato de O-metil hidroxilamina (20mg, 0.23mmol), e NEt3 (20 uL, 0.14 mmol). A mistura de reação foi agitadadurante a noite e a seguir resina de PS-dimetilaminoetila foi adicionada, aagitação foi continuada por 2h e a seguir a resina removida por filtração. Osolvente foi removido sob um fluxo de N2 e o resíduo purificado por TLC pre-parativa eluindo com 25% de acetato de etila em hexanos (22 mg, 47 %).Tabela 14
<table>table see original document page 157</column></row><table>
Os compostos nos exemplos na tabela 15 foram preparados porum procedimento similar àquele do Exemplo 38.
Tabela 15
<table>table see original document page 157</column></row><table><table>table see original document page 158</column></row><table>
Exemplo 39:
[(E)(6aR)-10aS- [(4-clorofenil)sulfonil]- 1,4-diflúor-6a,9,10,10a-tetrahidro-6H-dibenzo [b,d] piran-8(7H)-ilidina] hidrazida de ácido 4-metilbenzenossulfônico.<formula>formula see original document page 159</formula>
À solução de trans-10a-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-1,4-
diflúor-6a,9,10,10a-tetrahidro-6H,7H-benzo[c]cromen-8-ona em (160 mg,0.38 mmol) em THF (1.5 mL) foi adicionado pTolilsulfonil hidrazina (80 mg,0.43 mmol). A mistura de reação foi agitada a rt por 2 h e a seguir concen-trada. O resíduo foi purificado sobre sílica-gelpara dar um sólido branco -1:1mistura de isômeros (205 mg, 96 %). 1H RMN (CDCI3 400 MHz) δ 7,77 (dd,2H), 7,57 (d, 2H), 7,49 (d, 1H), 7,38 (s, 1H, isômero B) 7,34 (s, 1H, isômeroA), 7,30 (dd, 2H), 7,10-7,04 (m, 1H), 6,46-6,4 (m, 2H), 5,23 (dd, 3H, isômeroB), 5,15 (s, 3H, isômero A), 4,10 (dd, 1H), 2,91-2,77 (m, 1H), 2,71-2,44 (m,2H), 2,28-2,16 (m, 5H); LCMS(MH+) 581 au.
Exemplo 40:
10a-(4-Cloro-benzenossulfonil)-1,4,7-triflúor-6a,9,10,10a-tetrahidro-6H,7H-benzo[c]cromen-8-ona
<formula>formula see original document page 159</formula>
À solução de trans-10a-(4-cloro-benzenossulfonil)-1,4-diflúor-6a,9,10,10a-tetrahidro-6H,7H-benzo[c]cromen-8-ona em DMF (4 mL) foi adi-cionado SelecTHFluor®. A mistura de reação foi aquecida a 50°C durante anoite, resfriada até a rt e água foi adicionada para precipitar o produto dese-jado. O produto foi isolado por filtração, lavagem com água a seguir secasob vácuo para prover um sólido incolor. 1H RMN CDCI3 400 MHz) δ 7.61 (d,2H), 7.53 (d, 2H), 7.19-7.14 (m, 1H), 6.55-6.49 (m, 1H), 5.20 (d, 1H), 4.74(dd, 2Jh-F= 46.7 Hz1 3Jh-F= 11.8 Hz, 1H) 4.66 (d, 1H), 3.18 (t, 1H), 2.9 (m, 1H),2.53 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.18 (m, 1H); LCMS (MH+) 431.
Usando um procedimento similar, o composto do Exemplo 40Bfoi preparado:
<formula>formula see original document page 160</formula>
1H RMN CDCI3 400 MHz) δ : 7,84 (s,4H), 7,22-7,16 (m, 1H),6,56-6,50 (dt 1H), 4,75 (dd, 2Jh-F= 45,7 Hz, 3JH.F= 10,8 Hz, 1H), 4,67 (d, 1H),3,23 (t, 1H), 2,88 (dt, 1H), 2,60-2,53 (m, 1H), 2,45 (tt,1H), 2,18 (td, 1H).
Exemplos 41 Ae 41 B:
Os compostos dos Exemplos 41A e 41B (Tabela 16) foram pre-parados de acordo com o protocolo descrito para a preparação do Exemplo 18.
Tabela 16
<table>table see original document page 160</column></row><table><formula>formula see original document page 161</formula>
Exemplos 42A, 42B e 42C:
Os compostos dos Exemplos 42A, 42B e 42C foram preparadosde acordo com o procedimento do Exemplo 20.
Tabela 17
<formula>formula see original document page 161</formula><table>table see original document page 162</column></row><table>
Exemplos 43A. 43B. 43C e 43D:
Exemplos 43A e 43B
<formula>formula see original document page 162</formula>
À solução da trans-10a-(4-cloro-benzenossulfonil)-1,4-diflúor-6a,9,10,10a-tetrahidro-6H,7H-benzo[c]cromen-8-ona (100 mg, 0,24 mmol) a0°C foi adicionado MeMgBr (500 μL, 1 M em THF), o banho foi deixado expi-rar e a mistura de reação foi agitada durante a noite. A mistura de reação foidiluída com acetato de etila e tratada com HCI a 1N seguido por NH4CI (sat.aq.). O aquoso foi extraído com 2 porções adicionais de acetato de etila. Osorgânicos secos foram combinados, secos sobre MgS04 e concentrados.Os produtos foram purificados e separados por cromatografia sobre sílica-geleluindo com misturas de diclorometano /metanol.<table>table see original document page 21</column></row><table>
Usando um procedimento similar àquele para os Exemplos 43Ae 43B, os compostos dos Exemplos 43C e 43D (Tabela 19) foram prepara-dos.Tabela 19
<table>table see original document page 164</column></row><table>
Exemplo 44
10b-(4-Cloro-benzenossulfonil)-7,10-diflúor-1,4a,5,10b-tetrahi-dro-2H,4H-cromeno[3,4-c]piridin-3-ilamina
<formula>formula see original document page 164</formula>
A uma solução agitada de 0,09 g (0,22 mmol) da amina e 0,035g (0,5 mmol) de nitrito de sódio em 3 mL de água e 5 mL de THF foi adicio-nado 0,024 g (0,4 mmol) de ácido acético lentamente. A mistura foi agitada àtemperatura ambiente por 3 h. Ela foi resfriada bruscamente com 15 mL debicarbonato de sódio saturado, e extraída com duas porções de 40 mL decloreto de metileno. Os extratos orgânicos combinados foram concentrados,o resíduo foi dissolvido em 5 mL de THF e resfriado até O0C. A esta soluçãofoi adicionado 0,6 mL (0,6 mmol) de hidreto de lítio e alumínio em THF. Amistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 h e resfriada bruscamentecom 15 mL de água. Ela foi extraída com duas porções de 40 mL de cloretode metileno, e os extratos orgânicos combinados foram concentrados paradar 0,089 g do composto do título.
Tabela 20
<table>table see original document page 165</column></row><table>
Exemplos 45 e 46
<formula>formula see original document page 165</formula>
Usando os procedimentos descritos no Exemplo 20, os compos-tos na tabela 21 foram preparados começeo com a hidrazina do Exemplo 44.Tabela 21
<table>table see original document page 166</column></row><table>
Exemplo 47:
10a-(4-Cloro-benzenossulfonil)-1,4-diflúor-8-trimetilsilanil-6a, 7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-benzo[c]cromen-8-ol
<formula>formula see original document page 166</formula>
À solução de 0,06 g (0,145 mmol) da cetona e 1 mL (0,5 mmol)de trifluorotrimetilsilano em THF foi adicionado 0,005 g (cat.) of CsF. A mistu-ra foi agitada à temperatura ambiente por 2 h, e resfriada bruscamente com3 mL de HCI a 3N. A mistura foi agitada durante a noite, e a seguir diluídacom 40 mL de cloreto de metileno. Ela foi lavada com 20 mL de salmoura. Acamada aquosa foi extraída com 20 mL de cloreto de metileno. Os extratosorgânicos combinados foram concentrados para dar um produto bruto, oqual foi dissolvido em 5 mL de metanol. A cetona não reagida foi reduzidacom 0.01 g (0,25 mmol) de boroidreto de sódio. A mistura de reação foi con-centrada, e o resíduo foi purificado por TLC preparativa eluindo com 40% deacetato de etila em hexanos para dar o composto do título, Exemplo 47 natabela 22.
Tabela 22
<table>table see original document page 167</column></row><table>
Exemplo 48:
10a-(4-Cloro-benzenossulfonil)-1,4,8-triflúor-6a, 7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-benzo[c]cromeno
<table>table see original document page 167</column></row><table>
À solução de 0,054 g (0.13 mmol) do álcool e 0,06 g (0,4 mmol)de DBU em 5 mL de tolueno foi adicionado 0,06 g (0,2 mmol) de fluoreto deperfIuorobutanossulfonila em 1 mL de tolueno a O0C. A mistura foi agitada a0 - 5°C por 1 h e deixada no refrigerador (4°C) durante a noite. Ela foi con-centrada, o resíduo foi purificado por TLC preparativa eluindo com 20% deacetato de etila em hexanos para dar 0,036 g do produto.Tabela 23
<table>table see original document page 168</column></row><table>
Exemplo 49:
Síntese alternada do produto do Exemplo 17
10a-(4-Cloro-benzenossulfonil)-1,4-diflúor-6a,9,10,10a-tetrahidro-6H, 7H-benzo[c] cromen-8-ona
<formula>formula see original document page 168</formula>
Uma mistura de 10,8g (31,5 mmols)do produto vinilsulfona daetapa 3 do Exemplo 17 e 24 g (165 mmols) do 3-trimetilsilóxi-1,3-butadienoem 100 mL de trifluorotolueno em um tubo vedado foi aquecida a 150°C por15 h. Ela foi concentrada, o resíduo foi dissolvido em 50 mL de THF. A estasolução foram adicionados 3 mL de HCI a 1N, a mistura foi agitada à tempe-ratura ambiente por 30 min. Ela foi diluída com 300 mL de cloreto de metile-no, lavada com 50 mL de salmoura, e concentrada. O resíduo foi recristali-zado de acetato de etila para dar 6.8 g da cetona. Cromatografia do Iicor-mãe deu 3.4 g adicionais de cetona.
Exemplo 50
2-[ 10a-(4-Cloro-benzenossulfonil)-1,4-diflúor-8-oxo-6a, 7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-benzo[c]cromen-7-il]-acetamida<formula>formula see original document page 169</formula>
À solução agitada de 3,0 g (7,27 mmols) da cetona em 40 mL deTHF foram adicionados 10 mL (10 mmols) de LiHMDS a -78 0C. Após 45min, a solução de 1,83 g (11 mmols) de iodoacetonitrila foi adicionada. Amistura foi agitada a -78°C por 2 h, a seguir aquecida até a temperatura am-biente por 5 h. Ela foi resfriada bruscamente com 15 mL de água, e a mistu-ra foi agitada durante a noite. Ela foi diluída com 100 mL de água, o precipi-tado foi colhidop por filtração para dar o composto do título (Tabela 24).
Tabela 24
<formula>formula see original document page 169</formula>
Exemplo 51
3-[10a-(4-Cloro-benzenossulfonil)-1,4-diflúor-8-hidróxi-6a,7,8,9,10, 10a-hexahidro-6H-benzo[c]cromen-7-il]-propionitrila
<formula>formula see original document page 169</formula>
Etapa 1A uma suspensão de 0,41 g (1 mmol) da cetona em 15 mL de t-BuOH foram adicionados 0,08 g (1,5 mmol) de acrilonitrila e 0,03 g (0,265mmol) de terc-butóxido de potássio. A mistura foi agitada à temperatura am-biente por 4 dias, 0,03 g adicionais de terc-butóxido de potássio e 5 mL deTHF foram adicionados. Ela foi agitada por 2 h, resfriada bruscamente com30 mL de salmoura, e extraída com três porções de 40 mL de cloreto de me·tileno. Essa foi concentrada para dar um produto bruto, que foi usado dire-tamente na etapa seguinte.
Etapa 2
O produto da etapa 1 foi dissolvido em 4 mL de THF. Ele foi res-friado até -78°C, e 3 mL (3 mmols) de L-Selectrida em THF foram adiciona-dos. Após 2 h, Ele foi resfriado bruscamente com 15 mL de salmoura, e ex-traído com três porções de 40 mL de cloreto de metileno. Os extratos orgâ-nicos combinados foram concentrados, o resíduo foi purificado por cromato-grafia eluindo com 15% a 50% de acetato de etila em hexanos para dar ocomposto do título (Exemplo 51 tabela 25).
Usando um procedimento similar àquele descrito na etapa 2, oscompostos dos Exemplos 52 e 53 (Tabela 25) são preparados.
Tabela 25
<table>table see original document page 170</column></row><table><table>table see original document page 171</column></row><table>
Exemplos 54 e 55:
Os compostos dos Exemplos 54 e 55 (Tabela 26) são prepara-dos usando o método descrito para o Exemplo 18.
Tabela 26
<table>table see original document page 171</column></row><table>Exemplo 56:
4-( 1,4-diflúor-8-oxo-6,6a, 7,8,9,10-hexahidro-benzo[c]cromeno-10a-sulfonil)-benzonitrila
Uma mistura de 1,5 g (3,63 mmols) da cloro cetona, 0,19 g (0,2mmol) de Pd2(dba)3, 0,23 g (0,4 mmol) de dppf, 0,3 g (2,5 mmols) de cianetode zinco e 0,065 g (1 mmol) de pó de zinco em 18 ml_ de DMA em um tubovedado foi aquecida a 150°C por 1 h em microondas (Biotage). Ela foi diluídacom 100 mL de água, e extraída com três porções de 80 mL de acetato deetila. Os extratos orgânicos combinados foram concentrados, o resíduo foipurificado por cromatografia eluindo com 10% a 40% de acetato de etila emhexanos para dar 0.8 g do composto do título.
Tabela 27
<table>table see original document page 172</column></row><table>
Exemplo 57:
O composto do exemplo 57 (Tabela 28) foi preparado usando osmétodos do Exemplo 19.Tabela 28
<table>table see original document page 173</column></row><table>
Exemplos 58 e 59:
Os compostos dos Exemplos 58 e 59 (Tabela 29) foram prepa-rados usando os métodos do Exemplo 20.
Tabela 29
<table>table see original document page 173</column></row><table>
Exemplo 60:
1,4-diflúor-7,7-dimetil-10a-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-6a,9,10,10a-tetrahidro-6H,7H-benzo[c]cromen-8-ona.<formula>formula see original document page 33</formula>
1,4-diflúor-7-metil-10a-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-6a,9,10,10a-tetrahidro-6H,7H-benzo[c]cromen-8-ona (48 mg, 0,104 mmol) foidissolvida em tetrahidrofurano (2 mL). Esta solução foi resfriada em um ba-nho de gelo seco/acetona, e a seguir uma solução a 1,0 M de L-Selectridaem tetrahidrofurano (0,16 mL) foi adicionada. A reação foi deixada aquecerlentamente à medida que o benho de resfriamento aquecia. Após 2 h, aceto-na foi adicionada à reação. O banho de resfriamento foi removido, e a seguir10% de NH4OH aquoso foram adicionados. Após ser agitada por 1 h, estamistura foi extraída com diclorometano (3x). As camadas orgânicas combi-nadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentrados. O resíduo brutoresultante foi purificado por cromatografia de sílica-gel com acetato de eti-la/hexanos (0/100 para 40/60 por 20 min) para render o Exemplo 60 (32 mg,66%).
Exemplo 60: 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) δ 7,86 (d, 2H), 7,78 (d,2H), 7,10-7,04 (m, 1H), 6,47-6,41 (m, 1H), 5,18 (dd, 1H), 4,51 (d, 1H), 3,75(br s, 1H), 2,78 ( br d, 1H), 2,54 (dddd, 1H), 2,26 (br d, 1H), 1,79 (dq, 1H),1,63-1,58 (m, 1H), 1,32 (br t, 1H), 1,18 (d, 3H), LCMS: (M+1) = 463,3, tempode retenção = 4,46 min.
Exemplo 61:
2-[ 1,4-diflúor-10a-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-benzo[c]cromen-8-il]-etilamina<formula>formula see original document page 175</formula>
Exemplo 61
Etapa 1
[1,4-diflúor-10a-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-6a, 9,10,10a-tetrahidro-6H,7H-benzo[c]cromen-8-ilideno]-acetonitrila.
<formula>formula see original document page 175</formula>
A uma mistura a O°C de 60% de dispersão de óleo de NaH (60mg) em tetrahidrofurano (11 mL) foi adicionado cianometilfosfonato de dietila(0,235 mL). Após ser agitada por 10 min a O°C, 1,4-diflúor-10a-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-6a,9,10,10a-tetrahidro-6H,7H-benzo [c]cro-men-8-ona (0,50 g, 1,12 mmol) foi adicionada à solução clara e incolor resul-tante. Após 1 h, NH4CI aquoso saturado foi adicionado à solução de reação.Esta mistura foi a seguir extraída com acetato de etila (3x). As camadas or-gânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. Oresíduo bruto resultante (0.574 g) foi usado sem purificação adicional.
Etapa 2
[ 1,4-diflúor-10a-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-6a, 7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-benzo[c]cromen-8-il]-acetonitrila
<formula>formula see original document page 176</formula>
Exemplo 61A
A uma solução a -78 0C de [1,4-diflúor-10a-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-6a,9,10,10a-tetrahidro-6H,7H-benzo[c]cromen-8-ilideno]-acetonitrila (0.574 g) em tetrahidrofurano (22 ml_) foi adicionado L-Selectridaa 1.0 M em tetrahidrofurano (1.8 mL). A reação foi deixada aquecer lenta-mente à medida que o banho de resfriamento aquecia. Após 1,5 h, salmoura(1,8 mL), NaOH a 1,0 M (1.8 mL), e a seguir 30% de H2O2 aquoso (0.75 mL)foram adicionados à reação. Após ser agitada mais 0,5 h, 25% de Na2SO3aquoso (5 mL) foi adicionado. Esta mistura foi extraída com acetato de etila(3x). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtra-das e absorvidas sobre sílica-gel (5 g). Este material bruto adsorvido foi puri-ficado por cromatografia de sílica-gel com acetato de etila/hexanos (0/100para 50/50 por 25 min) para render o Exemplo 61A (0.330 g, 62% ao longode duas etapas).
Exemplo 61 A: 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) δ 7,79 (br s, 4H),7,13-7,08 (m, 1H), 6,45-6,39 (m, 1H), 5,26 (dd, 1H), 4,14 (d, 1H), 2,81 (ddd,1H), 2,58 (d, 2H), 2,40 (ddd, 1H), 2,24 (m, 1H), 2,12 (dddd, 1H), 1,82-1,73(m, 3H), 1,42 (dddd, 1H), LCMS: (M+1) = 472,3, tempo de retenção = 4,53 min.Etapa 3
2-[1,4-diflúor-10a-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-6a, 7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-benzo[c]cromen-8-il]-etilamina
<formula>formula see original document page 177</formula>
Example 61
A uma mistura de [1,4-diflúor-10a-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-6a, 7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-benzo[c]cromen-8-il]-aceto-nitrila à temperatura ambiente (Exemplo 61,1) (23 mg) em NH3 em MeOH a7 M (1 mL) foi adicionado Níquel de Raney 2800. O vaso de reação foi a se-guir fixado a um balão de H2. Após ser agitada durante a noite à termperatu-ra ambiente, esta mistura de reação foi diluída com MeOH/CH2CI2 (1:1) efiltrada através de Celite. O filtrado foi concentrado. Este material bruto resul-tante foi purificado por cromatografia de sílica-gel com MeOH/NH4OH/CH2CI2 (0/0/100 para 10/1/89 por 15 min) e a seguir por HPLC de fase rever-sa usando CH3CN/H20 com 0,1% de ácido fórmico (5/95 para 95/5 por 10min) para render o sal de formiato do Exemplo 61 (13,6 mg).
Exemplo 61: 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) δ 7,98 (br s, 2H), 7,77(br s, 4H), 7,10-7,04 (m, 1H), 6,40-6,34 (m, 1H), 5,13 (d, 1H), 4,07 (d, 1H),3,25-2,95 (m, 4H), 2,82 (br d, 1H), 2,30 ( br d, 1H), 2,19 (br t, 1H), 1,93 (brs,2H), 1,76 (br s, 1H), 1,70-1,61 (m, 2H), 1,51 (br d, 1H), 1,25 (br t, 1H),LCMS: (M+1) = 476,3, tempo de retenção = 3.12 min.
Exemplos 62 e 63:
Nos procedimentos a seguir similares àqueles descritos no E-xemplo 20, os compostos na tabela 30 foram preparados.Tabela 30
<table>table see original document page 178</column></row><table>
Exemplo 64:
Nos procedimentos a seguir similares àqueles descritos nas e-tapas 1 e 2 do Exemplo 61, os compostos do Exemplo 64A e 64B (Tabela31) foram preparados.
<formula>formula see original document page 178</formula>Tabela 31
<table>table see original document page 179</column></row><table>
Exemplos 65-108
Nos procedimentos a seguir do Exemplo 23, os compostos natabela 32 são preparados.
Tabela 32
<table>table see original document page 179</column></row><table><table>table see original document page 180</column></row><table><formula>formula see original document page 181</formula><table>table see original document page 182</column></row><table><table>table see original document page 183</column></row><table><table>table see original document page 184</column></row><table><table>table see original document page 185</column></row><table><table>table see original document page 186</column></row><table><table>table see original document page 187</column></row><table><table>table see original document page 188</column></row><table><table>table see original document page 189</column></row><table><table>table see original document page 190</column></row><table><table>table see original document page 191</column></row><table><table>table see original document page 192</column></row><table>
Exemplos 109-116:
Usando o procedimento descrito no Exemplo 21 Etapa 1, oscompostos na tabela 33 foram preparados.TABELA 33
<table>table see original document page 193</column></row><table><table>table see original document page 194</column></row><table><table>table see original document page 195</column></row><table>
Exemplos 117 e 118:
Usando o procedimento descrito no Exemplo 20, os compostosna tabela 34 foram preparados.
Tabela 34
<table>table see original document page 195</column></row><table>
Exemplo 119:
(4aS)-10bS-[(4-CL OROFENIL)SULFONIL]- 7,10-diflúor-1,4a,5,10b-TETRAHIDRO-2H-[ 1 ]BENZOPIRANO[3,4-b]PIRIDIN-3(4H)-ONA
<formula>formula see original document page 196</formula>
4a-(4-Cloro-benzenossulfonil)-5,8-diflúor-2,3,4,4a,10,1 Oa-hexahidro-1H-9-oxa-1-aza-fenantreno (96,8 mg, 0,242 mmol) foi dissolvidoem 2,35 ml de água, 11,5mg de acetonitrila, e 11,5 ml de acetato de etila. Aseguir periodato de sódio (399 mg, 1,86 mmols) e dióxido de rutênio (20,5mg, 0,154 mmol) foram adicionados respectivamente e agitados durante anoite. A reação foi resfriada bruscamente com 50 ml de água e lavada com75 ml de acetato de etila. A camada orgânica foi tratada com 50 ml de iso-propanol e deixada por 2,5 h. A solução foi filtrada através de celite, lavadacom salmoura, e seca sobre sulfato de sódio. O produto foi purificado porcoluna usando EtOAc/Hex como o eluente (gradiente de 50/50 a 100/0 em60 minutos). Rendimento: 30,0mg, 30%. 1H RMN (CDCI3 400 MHz) δ 7,65(d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,10 (td, J = 9,5, 5,1 Hz, 1H),15 7,01 (bs, 1H), 6,50-6,41 (m, 1H), 5,10 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 4,50 (s, 1H), 4,32(d, J = 12,4 Hz, 1H), 2,80-2,70 (m, 1H), 2,60-2,41 (m, 1H), 2,06-1,93 (m, 1H),1,68 (bs, 1H).
Os compostos na tabela 35 foram feitos por um procedimentosimilar àquele do Exemplo 119.<formula>formula see original document page 197</formula>
Exemplo 122:
TRA NS-9-CLORO-10b-[(4-CLOROFENIL)SULFONIL]- 7,10-
diflúor-1,3,4,4a, 5,10b-HEXAHIDRO-2H-[1 ]BENZOPIRANO[3,4-b]PIRIDINA
(RACÊMICO)
<formula>formula see original document page 197</formula>6-Cloro-4a-(4-cloro-benzenossulfonil)-5,8-diflúor-2,3,4,4a, 10,10a-hexahidro-1 H-9-oxa-1 -aza-fenantreno
4a-(4-Cloro-benzenossulfonil)-5,8-diflúor-2,3,4,4a,10,1 Oa-hexahidro-1H-9-oxa-1-aza-fenantreno (1,0190 g, 2,5475 mmols) foi dissolvi-do em 75 ml diclorometano e resfriado a O9C a seguir trietilamina (1.1 ml_) foiadicionado. A solução foi agitada a OeC por 10 minutos a seguir Il foi adicio-nado lentamente e a solução foi agitada a OgC por 3 h. A seguir a reação foiaquecida à temperatura ambiente e agitada por 1 h. A reação foi resfriadabruscamente com 50 ml de água gelada. A camada orgânica foi lavado com50 ml de solução de HCI a 1 N e seca sobre sulfato de sódio. O produto foipurificado por coluna usando EtOAc/Hex como o eluente (gradiente de 0/100para 50/50 em 45 minutos). Rendimento: 124.0 mg, 11%. 1H RMN (CDCI3400 MHz) δ 7,57 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,23 (dd, J =9,5, 6,6 Hz1 1H), 5,19 (dd, J = 8,8, 6,6 Hz, 1H), 4,32 (d, J = 11,7 Hz, 1H),3,69 (s, 1H), 2,99 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 2,74 (td, J = 13,1, 2,9 Hz, 1H), 2,64(d, J = 13,1 Hz, 1H), 2,20-2,11 (m, 1H), 1,62 (d, J = 13,1 Hz, 2H), 1,19-1,06(m, 1H).
Tabela 36
<table>table see original document page 198</column></row><table>Exemplo 123:
<formula>formula see original document page 199</formula>
Etapa 1: terc-butil éster de ácido {2-[4a-(4-Cloro-benzenossulfonil)-5,8-diflúor-2,3,4,4a, 10,10a-hexahidro-9-oxa-1-aza-fenantren-1 -il]-2-oxo-etil}-carbâmico
<formula>formula see original document page 199</formula>
BOC-GIicina foi dissolvida em 150 ml de DMF. 0,5 ml de diiso-propilamina foi adicionado seguido por HATU (2,54 g, 6,68 mmols). A solu-ção foi agitada à temperatura ambiente por 25 minutos a seguir 4a-(4-Cloro-benzenossulfonil)-5,8-diflúor-2,3,4,4a,10,1 Oa-hexahidro-1 H-9-oxa-1 -aza-fenantreno (541 mg, 1,35 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada duran-te a noite. A reação foi resfriada bruscamente com água e lavada com mistu-ra de acetato de etila a 1:1 e solução de hexanos. A camada orgânica foiseca sobre sulfato de sódio e concentrada. O produto foi purificado por colu-na usando EtOAc/Hex como o eluente (0/100 para 25/75 em 35 minutos).
Rendimento: 594.6 mg, 79%. 1H RMN (CDCI3 400 MHz) δ 7,57 (d, J = 8,8Hz, 2H), 7,41 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,03 (td, J = 8,8, 4,4 Hz, 1H), 6,57-6,49 (m,1H), 5,60-5,55 (m, 1H), 5,35 (bs, 1H), 4,49 (dd, J = 11,7, 3,7 Hz, 1H), 4,18(dd, J = 11,7, 5,9 Hz, 1H), 4,00 (s, 1H), 3,90 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 3,54 (bs,1H), 2,95-2,80 (m, 1H), 2,65-2,56 (m, 1H), 2,52-2,41 (m, 1H), 2,13-1,98 (m,1H), 1,51-1,40 (m, 1H), 1,40 (s, 9H).
Etapa 2: 2-Amino-1-[4a-(4-cloro-benzenossulfonil)-5,8-diflúor-2,3,4,4a, 10,10a-hexahidro-9-oxa-1 -aza-fenantren-1 -il]-etanona
<formula>formula see original document page 200</formula>
Ácido trifluoracético (2 ml_, 27.0 mmols) foi dissolvido em 16 mlde diclorometano. A solução foi adicionada a terc-butil éster de ácido {2-[4a-(4-Cloro-benzenossulfonil)-5,8-diflúor-2,3,4,4a,10,10a-hexahidro-9-oxa-1 -aza-fenantren-1-il]-2-oxo-etil}- carbâmico (260mg, 0.467mmol). A solução foiagitada à temperatura ambiente durante a noite. A reação foi resfriada brus-camente por lavagem com solução saturada de carbonato de sódio. A ca-mada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada. Rendimento:20,0 mg, 9%. %. 1H RMN (CDCI3 400 MHz) δ 7,62 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,45(d, J = 8,8 Hz1 2H), 7,06 (td, J = 8,8, 4,4 Hz, 1H), 6,61 -6,52 (m, 1H), 5,41 (bs,1H), 4,52 (dd, J = 11,0, 3,7 Hz, 1H), 4,21 (dd, J = 11,7, 5,1 Hz, 1H), 3,53 (bs,2H), 2,86 (bs, 1H), 2,70-2,61 (m, 1H), 2,55-2,45 (m, 1H), 2,15-2,03 (m, 1H),1,75-1,44 (m, 4H).Etapa 3: N-{2-[4a-(4-Cloro-benzenossulfonil)-5,8-diflúor-2,3,4,4a, 10,10a-hexahidro-9-oxa-1 -aza-fenantren-1 -il]-2-oxo-etil}-C, C, C-triflúor-metanossulfonamida
<formula>formula see original document page 201</formula>
2-Amino-1-[4a-(4-cloro-benzenossulfonil)-5,8-diflúor-2,3,4,4a,10,10a-hexahidro-9-oxa-1-aza-fenantren-1-il]-etanona (40,0 mg, 0.0875mmol) foi dissolvida em 1 ml de diclorometano e trietilamina (1 ml) e anidridotrifluorossulfônico (343 mg, 1.54 mmol) foram adicionados respectivamente.A solução foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. 50 ml de HCIa 1N foram adicionados e a seguir lavados com 50 ml de diclorometano. Acamada aquosa foi lavada com um adicional de 50 ml de diclorometano. Osorgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio e concentrados. Oproduto foi purificado por coluna usando EtOAc/Hex como o eluente (0/100 a100/0 em 35 minutos). Rendimento: 35.2 mg, 68%. 1H RMN (CDCI3 400MHz) δ 7,60 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,47-7,41 (m, 1H), 7,07 (td, J = 9,50, 4,4 Hz11H), 6,62-6,53 (m, 2H), 5,40 (bs, 1H), 4,52 (dd, J = 11,7, 3,7 Hz, 1H), 4,26-4,12 (m, 2 H), 3,44 (bs, 1H), 2,95 (bs, 1H), 2,71-2,59 (m, 1H), 2,61-2,50 (m,1H), 2,20-2,06 (m, 1H), 1,70 (bs, 2H), 1,61 -1,49 (m, 1H).
Os compostos na tabela 37 foram feitos após procedimentos si-milares àqueles do Exemplo 123.<table>table see original document page 202</column></row><table><table>table see original document page 203</column></row><table><table>table see original document page 204</column></row><table>
Exemplo 133:<formula>formula see original document page 205</formula>
Etapa 2: 1 -(3-Benzilóxi-propil)-4a-(4-cloro-benzenossulfonil)-5,8-diflúor-2,3,4,4a, 10,10a-hexaidro-1 H-9-oxa-1 -aza-fenantreno
<formula>formula see original document page 205</formula>
O 3-{(3-Benzilóxi-propil)-[4-(4-cloro-benzenossulfonil)-5,8-diflúor-croman-3-il]-amino}-propan-1-ol (570 mg, 1,01 mmol) foi dissolvido em 50 mlde DCM, e foram adicionados cloreto de metanossulfonila (439 pL, 5,68mmols) e trietilamina (2 ml), respectivamente. A reação foi agitada à tempe-ratura ambiente durante 1 hora. A reação foi interrompida com 50 ml de á-gua e lavada com 50 ml de DCM. A camada orgânica foi secada sobre sulfa-to de sódio e concentrada. O éster de ácido 3-{(3-benzilóxi-propil)-[4-(4-cloro-benzenossulfonil)-5,8-diflúor-croman-3-il]-amino}-propil metanossulfô-nico foi usado sem purificação adicional.
O éster de ácido 3-{(3-benzilóxi-propil)-[4-(4-cloro-benzenossul-fonil)-5,8-diflúor-croman-3-il]-amino}-propil metanossulfônico foi dissolvidoem 60 ml_ de THF e, a seguir, foi adicionado terc-butóxido de potássio (solu-ção 1M em terc-butanol 3,27 ml, 3,27 mmols) e a reação foi agitada à tempe-ratura ambiente durante 1 hora. A reação foi interrompida com 100 ml desalmoura e 100 ml de acetato de etila. As camadas foram separadas e acamada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e, a seguir, concentrada.O produto foi purificado por coluna utilizeo EtOAc/Hex como eluente (gradi-ente de 0/100 a 100/0 em 35 minutos). Rendimento: 438,8 mg, 80, 1H RMN(CDCI3 400 MHz) δ7,61 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,37-7,24 (m, 5H), 7,04 (td, 9,5, 5,1 Hz, 1H), 6,43-6,36 (m, 1H), 5,14 (d, J = 12,4Hz, 1H), 4,72 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 4,47 (dd, J = 28,5, 11,7 Hz, 2H), 3,42 (t, J= 6,2 Hz, 2H), 3,29 (s, 1H), 2,90-2,82 (m, 2H), 2,82-2,75 (m, 1H), 2,57 (d,12,4 Hz, 1H), 2,45 (td, J = 11,7, 2,2 Hz, 1H), 2,03-1,93 (m, 1H), 1,83-1,64 (m,2H), 1,63-1,59 (m, 1H), 1,36-1,23 (m, 1H).
Etapa 3: 3-[4a-(4-Cloro-benzenossulfonil)-5,8-diflúor-2,3,4,4a,10,10a-hexaidro-9-oxa-1-aza-fenantren- 1-H]-propan- 1-ol
<formula>formula see original document page 206</formula>
O 1-(3-Benzilóxi-propil)-4a-(4-cloro-benzenossulfonil)-5,8-diflúor-2,3,4,4a,10,10a-hexaidro-1H-9-oxa-1-aza-fenantreno (399,1 mg, 0,728mmol) foi dissolvido em 20 ml de acetato de etila. Foi adicionado hidróxidode paládio (20% em carbono, 105 mg), e o sistema foi depurado com gáshidrogênio. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 hora.Foi adicionado mais hidróxido de paládio sobre carbono (203 mg). A reaçãofoi agitada à temperatura ambiente durante 3,5 horas. O hidróxido de paládio(307 mg) foi novamente acrescentado e agitado durante 1 hora. A reação foifiltrada através de uma torta de celite e concentrada. O produto foi purificadopor coluna utilizado Hex./EtOAc como eluente (gradiente de 100/0 a 50/50em 35 minutos, a seguir até 0/100). Isso resultou em três produtos: o produtodesejado e dois produtos de descloração.<formula>formula see original document page 207</formula>
3-[4a-(4-Cloro-benzenossulfonil)-5,8-diflúor-2,3,4,4a,10,1 Oa-hexaidro-9-oxa-1-aza-fenantren-1-il]-propan-1-ol: Rendimento: 14,8 mg, 4,4%. 1H RMN (CDCI3 400 MHz) δ 7,62 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,1 Hz,2H), 7,06 (td, 9,5, 4,4 Hz, 1H), 6,46-6,38 (m, 1H), 5,21 (d, J = 13,2 Hz, 1H),4,81 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,68-3,55 (m, 2H), 3,22 (s, 1H), 3,20-3,11 (m, 1H),3,05 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 2,70 (s, 1H), 2,61-2,53 (m, 2H), 2,25(td, J = 11,7,2,9 Hz, 1H), 2,02 (tt, J = 13,2, 3,2 Hz, 1H), 1,85-1,74 (m, 1H), 1,69-1,56 (m,2H), 1,35-1,22 (m, 1H).
<formula>formula see original document page 207</formula>
4a-Benzenossulfonil-1-(3-benzilóxi-propil)-5,8-diflúor-2,3,4,4a, 10,10a-hexaidro-1 H-9-oxa-1-aza-fenantreno: Rendimento: 7,1 mg,1,9 %. 1H RMN (CDCI3 400 MHz) δ7,68 (t, J = 8,4 Hz, 3 H), 7,69 (t, J = 7,7Hz, 2H), 7,37-7,25 (m, 5H), 7,02 (td, J = 9,5, 5,1 Hz, 1H), 6,42-6,34 (m, 1H),5,19 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 4,72 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 4,47 (dd, J = 28,6, 11,7Hz, 2H), 3,42 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,27 (s, 1H), 2,90-2,83 (m, 2H), 2,78 (d, J =5,9 Hz, 1H), 2,62 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 2,45 (td, J = 11,7, 2,2 Hz, 1H), 1,99 (tt,J = 13,1, 2,9 Hz, 1H), 1,82-1,64 (m, 2 H), 1,62-1,56 (m, 1H), 1,36-1,23 (m, 1H).<formula>formula see original document page 208</formula>
3-(4a-Benzenossulfonil-5,8-diflúor-2,3,4,4a, 10,10a-hexaidro-9-oxa-1-aza-fenantren-1-il)-propan-1-ol: Rendimento: 17,9 mg, 1,9 %. 1H RMN(CDCI3 400 MHz) δ 7,68 (t, J = 8,8 Hz, 3H), 7,51 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 7,05 (td,J = 9,5, 5,1 Hz, 1H), 6,44-6,34 (m, 1H), 5,24 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 4,81 (d, J =13,9 Hz, 1H), 3,68-3,54 (m, 2H), 3,22 (s, 1H), 3,20-3,10 (m, 1H), 3,04 (d, J =10,9 Hz, 1H), 2,83 (bs, 1H), 2,64-2,53 (m, 2H), 2,25 (td, J = 11,7, 2,2 Hz11H), 2,02 (tt, J = 13,1, 3,3 Hz, 1H), 1,85-1,73 (m, 1H), 1,67-1,55 (m, 2H),1,37-1,22 (m, 1H).
Os compostos na Tabela 38 foram preparados através de umprocedimento semelhante ao do Exemplo 133.
Tabela 38
<table>table see original document page 208</column></row><table><formula>formula see original document page 209</formula>
Examplo 139:<formula>formula see original document page 210</formula>
Etapa 1: [4a-(4-Cloro-benzenossulfonil)-5,8-diflúor- 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octaidro-fenantren-1-il]-metanol enantiômeros (+) e (-)
<formula>formula see original document page 210</formula>
Uma mistura racêmica de [4a-(4-Cloro-benzenossulfonil)-5,8-diflúor-1,2,3,4,4a.9.10.10a-octaidro-fenantren-l-il]-metanol (1,11 g, 2,59mmol) foi dissolvida em isopropanol, separada em uma coluna OD utilizsoHexanos/isopropanol em uma relação de 80/20 como eluente.
[4a-(4-Cloro-benzenossulfonil)-5,8-diflúor-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octaidro-fenantren-1-il]-metanol (-): Rendimento: 470 mg, 42 %. [a] = -153,4(c = 1,035 em DCM). 98,3 % enantiomericamente puros por coluna OJ analí-tica.
[4a-(4-Cloro-benzenossulfonil)-5,8-diflúor-1,2,3,4,4a,9,10,1 Oa-octaidro-fenantren-1-il]-metanol (+): Rendimento: 450 mg, 41%. [a] = +158,6(c = 0,955 em DCM). 97,9 % enantiomericamente puros por coluna OJ analíticaTabela 39
<table>table see original document page 211</column></row><table>
Exemplos 140-148:
Os compostos na Tabela 40 foram preparados usando um pro-cedimento semelhante ao do Exemplo 139,
Tabela 40
<table>table see original document page 211</column></row><table><table>table see original document page 212</column></row><table><formula>formula see original document page 213</formula><formula>formula see original document page 214</formula>Etapa 1:
A uma solução agitada de 2,3,6-trifluorobenzilaldeído (10 g, 60,6mmols) em tolueno (100 mL), foi adicionado 1-trifenil-fosforanilideno-2-propanona (24,3 g, 72,7 mmol, 1,2 equiv.), e a mistura da reação foi agitadaa 50 °C durante 3 horas. Foi interrompida com água, a camada aquosa foiextraída com EtOAc (3 χ 100 mL), as camadas orgânicas combinadas foramlavadas com salmoura, secadas sobre MgSO4, filtradas e evaporadas. Amistura da reação bruta foi purificada por cromatografia em coluna (Eluente:EtOAc/Hexano: 10% a seguir 20%) para produzir o produto da reação Wittig(11,47 g, rendimento de 85%). 1H-RMN (CDCI3 400 MHz) δ: 7,74 (d, J =16,84 Hz, 1 H), 7,22-7,06 (m, 1H), 6,82-6,67 (m, 1H), 6,77 (d, J = 16,84 Hz,1H), 3,83 (s, 3H).
Etapa 2:
À cetona a, β-insaturada (1,948 g, 9,01 mmols) da etapa 1 emTHF (20 mL) foi adicionado 4-clorotiofenol (1,303 g, 9,01 mmols, 1,0 equiv.)e K2CO3 (1,1 g, 7,96 mmols, 0,88 equiv.), a mistura da reação foi agitada àtemperatura ambiente durante a noite, e o material de partida não foi con-sumido completamente. Após a adição de um de excesso de 4-clorotiofenol(0,65 g, 0,5 equiv.) e K2CO3 (0,6 g, 0,5 equiv.), a mistura da reação foi entãoagitada a 40°C durante 1 hora. Foi resfriada à temperatura ambiente, diluídacom EtOAc (200 mL), lavada com água, NaOH 1N, e salmoura, secada so-bre MgSO4, filtrada e evaporada. A mistura da reação bruta foi purificadacom cromatografia em coluna (Eluente: EtOAc/Hexano: 5% a 50%), e o pro-duto estava ainda contaminado com certo tiofenol. 1H-RMN (CDCI3 400MHz) δ: 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,26-7,20 (2H), 7,03-6,98 (m, 1H), 6,75-6,73 (m, 1H), 4,95 (t, J= 8,05 Hz1 1H), 3,65 (s, 3H), 3,13 (d, J= 8,05 Hz,2H).
Ao produto de adição de Michael da etapa acima em DCM (150mL), foi adicionado m-cpba, que foi agitado à temperatura ambiente durante2 horas e interrompido com Na2S2O3 saturado para reduzir o excesso de m-cpba. A mistura da reação foi então lavada com NaOH 1 N e salmoura, se-cada sobre MgSO4, filtrada e evaporada. A mistura da reação bruta foi purifi-cada por cromatografia em coluna (Eluente: EtOAc/Hexano = 10% a 100%),e foi obtido o sulfóxido (1,443 g, 3,67 mrnols, 41% para duas etapas.) 1H-RMN (CDCI3 400 MHz) δ: 7,65 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8,0 Hz, 2H),7,20-7,10 (m, 1H), 6,90-6,70 (broad s, 1H), 5,16 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 3,66 (s,3H), 3,52 (dd, J = 6,0, 17,6 Hz, 1H), 3,32 (dd, J = 8,8, 17,6 Hz, 1H).
ETapa 3:
Ao sulfóxido da etapa 2 (1,35 g, 3,44 mmols) em THF (15 mL)foi adicionado LAH em Et2O (1,0 M, 6,9 mL, 2, 0 equiv.) em gotas a 0 0C,com agitação durante uma hora a esta temperatura. A reação foi interrompi-da com NaHCO3 saturado, extraída com EtOAc (3 X 100 mL), e as camadasorgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre MgS04,filtradas e evaporadas. A mistura da reação bruta foi obtida (1,289 g, quanti-tativa.). 1H-RMN (CDCI3 400 MHz) δ: 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 8,4Hz, 2H), 7,16-7,10 (m, 1H), 6,90-6,68 (m, 1H), 6,92 (dd, J = 5,6, 9,4 Hz, 1H),3,87 (m, 1H), 3,47 (m, 1H), 2,70-2,50 (m, 2H).
Etapa 4:
Ao álcool da etapa 3 (0,849 g, 2,33 mmols) em DCM (50 mL) aO0C foi adicionado Et3N (0,65 mL, 0,471 g, 4,65 mmols, 2,0 equiv.) e MsCI(0,27 mL, 0,399 g, 3,49 mmols, 1,5 equiv.), respectivamente, na presença depeneiras moleculares, foi agitado a O0C durante 50 minutos, e interrompidocom 1,0 mL de CH3OH. Foi filtrado através de um tampão de Celite, o filtra-do foi diluído com DCM (100 mL), lavado com salmoura, secado sobre Mg-SO4, filtrado e evaporado. A mistura da reação bruta foi obtida (1,215 g,quantitativa.). 1H-RMN (CDCI3 400 MHz) δ: 7,63 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,46 (d,J = 7,2 Hz, 2H), 7,22-7,15 (m, 1H), 6,96-6,67 (m, 1H), 4,81 (dd, J = 5,6, 9,6Hz, 1H), 4,48 (m, 1H), 4,13 (m, 1H), 3,14-3,05 (m, 1H), 2,95 (s, 3H), 2,84-2,70 (m, 1H).
O Mesilato (2,33 mmols) da etapa anterior e KSAc (1,064g, 9,32mmol, 4,0 equiv.) em DMF foram agitados a 90 0C durante 30 minutos. Fo-ram resfriados à temperatura ambiente, diluídos com EtOAc (100 mL), e la-vados com água. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 χ 50 mL), a faseorgânica combinada foi lavada com água e salmoura, secada sobre MgSO4,filtrada e evaporada. A mistura da reação bruta foi purificada por cromatogra-fia em coluna. (Eluente: EtOAc/Hexano = 5% a 50%), e o tioacetato foi obti-do (0,848 g, 2,00 mmol, 86% para duas etapas). 1H-RMN (CDCI3 400 MHz)δ: 7,62 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,21-7,10 (m, 1H), 6,90-6,70 (m, 1H), 4,74-4,68 (m, 1H), 3,04-2,94 (m, 1H), 2,85-2,50 (m, 3H), 2,29(s, 3H).
Ao tioacetato (0,542 g) em CH3OH (10 mL) foi adicionado NaOH1N (10 mL) a O0C, foi aquecido lentamente à temperatura ambiente e agitadodurante a noite. A mistura da reação foi diluída com EtOAc (100 mL), e acidi-ficada com HCI 1N ( 12 mL). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 χ 50mL), a fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada sobreMgS04, filtrada e evaporada. O resíduo da reação bruta foi submetido a ci-clização do próximo anel diretamente. 1H-RMN (CDCI3 400 MHz) δ: 7,62 (d,J = 8,8 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,25-7,10 (m, 1H), 6,90-6,70 (m,1H), 4,85-4,76 (m, 1H), 2,86-2,64 (m, 3H), 2,55-2,40 (m, 1H).
Etapa 5:
Ao tiol (0,5 g) da etapa 4 em THF (30 mL) foi adicionado NaH(0,2 g, excesso), e foi agitado a 60 0C durante a noite. A reação foi resfriadaà temperatura ambiente, interrompida com NH4CI saturado e extraída comEtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura,secadas sobre MgSO4, filtradas e evaporadas. A mistura da reação bruta foipurificada por cromatografia em coluna (Eluente: EtOAc/Hexano = 2% a 50%), e o 4-(4-Cloro-benzenossulfonil)-5,8-diflúor-tiocromano foi obtido (0,176g, 0,49 mmol, 38 % para duas etapas). 1H-RMN (CDCI3 400 MHz) δ: 7,67 (d,J = 8,0 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,00-6,92 (m, 1H), 6,60-6,50 (m,1H), 4,68 (S, 1H), 3,87 (dt, J = 3,6, 13,2 Hz, 1H), 3,17 (d, J = 15,2 Hz, 1H),3,04 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 2,04 (t, J = 12,8 Hz, 1H).
Exemplo 150:
4-(4-Cloro-benzenossulfonil)-4-etil-5,8-diflúor-tiocromano<formula>formula see original document page 218</formula>
Ao 4-(4-Cloro-benzenossulfonil)-5,8-diflúor-tiocromano (0,246 g,0,68 mmol) em THF (20 mL), foram adicionados K-ZOBu (1,0 M, 2 mL, 3,0equiv.) e Etl (0,318 g, 0,16 mmol, 3,0 equiv.) separadamente. Depois de 20minutos de agitação, a TLC mostrou o término da reação. Foi interrompidacom NH4CI saturado, diluída com EtOAc, a fase aquosa foi extraída com E-tOAc (3 χ 20 mL), a camada orgânica combinada foi lavada com água e sal-moura, secada sobre MgSO4, filtrada e evaporada. A mistura da reação bru-ta foi purificada por cromatografia em coluna (Eluente: EtOAc/Hexano = 2 %a 50%), e foi obtido o tiocromano etilado (0,143 g, 0,37 mmol, 54 %). 1H-RMN (CDCI3 400 MHz) δ: 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 8,8 Hz, 2H),7,00-6,95 (m, 1H), 6,60-6,52 (m, 1H), 3,93 (t, J = 13,2 Hz, 1H), 2,92 (dd, J =4,2, 12,6 Hz, 1H), 2,82 (d, J = 15,2 Hz1 1H), 2,70-2,48 (m, 1H), 2,33 (dt, J =4,0, 14,4 Hz, 1H), 1,92-1,80 (m, 1H), 0,775 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Exemplo 151:
1-oxido de 4-(4-Cloro-benzenossulfonil)-4-etil-5,8-diflúor-tiocromano e 1,1 dióxido de 4-(4-Cloro-benzenossulfonil)-4-etil-5,8-diflúortiocromano
<formula>formula see original document page 218</formula>
4-(4-Cloro-benzenossulfonil)-4-etil-5,8-diflúor-tiocromano (0,119 g, 0,31mmol) em DCM (20 mL) foi adicionado m-cpba (0,137 g, 0,61 mmol, 2,0 e-quiv.), e foi agitado à temperatura ambiente durante 1 hora, e a TLC mostrouo consumo do material de partida. A reação foi interrompida com NasS2O3saturado, diluído com DCM (100 mL), lavada com NaOH 1N (20 mL) e sal-moura, secada sobre MgSO4, filtrada e evaporada. A mistura da reação bru-ta foi purificada por cromatografia em coluna (Eluente: EtOAc/hexano = 25%a 75 %), tanto a sulfona (0,063 g, 0,15 mmol, 48 %) quanto o sulfóxido(0,028 g, 0,07 mmol, 22 %) foram obtidos. 1H-RMN (CDCI3 400 MHz) para asulfona δ: 7,65 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,36-7,28 (m,1H), 7,16-7,08 (m, 1H), 4,70 (td, J = 2,9, 14,3 Hz, 1H), 3,40-3,32 (m, 1H),3,10-3,00 (m, 1H), 2,87 (dt, J = 4,1, 8,2 Hz, 1H), 2,70-2,58 (m, 1H), 1,90-1,76(m, 1H), 0,83 (t, J = 7,2 Hz, 3H). 1H-RMN (CDCI3 400 MHz) para o sulfóxidoδ: 7,65 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,35-7,25 (m, 1H), 7,20-7,10 (m, 1H), 4,05 (td, J = 2,8, 14,8 Hz, 1H), 3,30-3,12 (m, 2 H), 2,76-2,64(m, 1H), 2,53 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 1,89-1,77 (m, 1H), 0,85 (t, J = 7,00 Hz,3H).
Exemplo 152:
11b-(4-Cloro-benzenossulfonil)-8,11-diflúor-1,4,4a,5,6,11b-hexaidro-2H-3,7-dioxa-dibenzo[a,c]cicloheptenoEtapa 1:
<formula>formula see original document page 220</formula>
A -78 °C, ao 2-(4-cloro-benzenossulfonilmetil)-1,3,4-triflúor-benzeno (6,51 g, 20,3 mmols) em THF (100 mL) foi adicionado n-BuLi (2,0 Mem "pentanem" 12,2 mL, 24,4 mmols, 1,2 equiv.) em gotas, foi agitado à es-sa temperatura durante 30 minutos, seguido de adição de metil éster α,β-insaturado. A reação foi aquecida à temperatura ambiente lentamente duran-te a noite. Foi interrompida com água, extraída com EtOAc (3 χ 150 mL), ascamadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas so-bre MgSO4, filtradas e evaporadas. A mistura da reação bruta foi purificadapor cromatografia em coluna (Eluente: EtOAc/Hexano = 5 % a 75 %), o pro-duto de adição de Michael foi obtido (2,637 g, 4,78 mmols, 24 %) na formade mistura de diastereômeros, e o material de partida (29 %) foi recuperado.
O éster (2,637 g, 4,78 mmols) em THF foi tratado com LAH (1,0 M em Et2O,9,6 mL, 2,0 equiv.) a O0C, foi agitado durante uma hora e interrompido comNaHCO3 saturado. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 χ 100 mL), afase orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada sobre MgSO4,filtrada e evaporada. A mistura da reação bruta foi separada com cromato-grafia em coluna (Eluente: EtOAc/Hexano = 10 % a 50 %), e foram obtidastrês frações diferentes (1,457 g, 58 %), e todas apresentaram a massa corre-ta de acordo com LCMS ([M+H]+ = 523). 1H-RMN (CDCI3 400 MHz) para aprimeira fração δ: 7,81 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,01-6,95(m, 1H), 6,86-6,80 (m, 1H), 4,77 (s, 1H), 4,48 (s, 1H), 4,18-4,04 (m, 1H), 3,96(t, J = 9,6 Hz, 1H), 3,67 (dd, J = 5,6, 10,0 Hz, 1H), 3,48 (dd, J = 6,8, 10,8 Hz,1H), 3,31-3,23 (m, 2H), 0,71 (s, 9H), 0,03 (s, 3H), 0,04 (s, 3H). 1H-RMN(CDCI3 400 MHz) para a segunda fração δ: 7,59 (dd, J = 2,8, 8,8 Hz, 2H),7,37 (d, J = 8,0 Hz1 2H), 7,12-6,98 (m, 1H), 6,90-6,48 (m, 1H), 4,87 (d, J =10,4 Hz, 1H), 3,96-3,77 (m, 2H), 3,73 (t, J = 10,2 Hz1 1H), 3,31 (t, J = 11,6Hz, 1H), 3,17-3,02 (m, 1H), 2,60-2,41 (m, 1H), 2,31-2,11 (m, 1H), 0,75 (s,9H), -0,16 (s, 3H), -0,32 (s, 3H). 1H-RMN (CDCI3 400 MHz) para a terceirafração δ: 7,75-7,45 (m, 2H), 7,44-7,29 (m, 2H), 7,11-6,98 (m, 1H), 6,92-6,52(m, 1H), 5,09 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 4,28 (dt, J = 3,6, 10,8 Hz, 1H), 3,92-3,80 (m,1H), 3,72-3,48 (m, 2H), 3,19-3,06 (amplo, 1H), 1,60-1,48 (m, 2H), 0,90 (s,9H), 0,13 (d, J = 5,2 Hz, 3H), 0,10 (d, J = 3,2 Hz, 3H).
Etapa 2:
Todas as três frações da Etapa 1 em THF foram tratadas comNaH, e a mistura da reação foi agitada a 60 0C durante a noite. Foi interrom-pida com NH4CI saturado, extraída com EtOAc, a fase orgânica combinadafoi lavada com salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada e evaporada. A mis-tura da reação bruta foi purificada por cromatografia em coluna (Eluente:EtOAc/Hexano = 5% a 50 %), todas as três reações produzem o mesmoproduto ciclizado em anel. 1H-RMN (CDCI3 400 MHz) δ: 7,54 (d, J = 8,8 Hz,2H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,06-7,00 (m, 1H), 6,60-6,54 (m, 1H), 4,93 (d, J= 4,4 Hz, 1H), 4,41-4,34 (m, 1H), 3,93-3,87 (m, 1H), 3,70-3,58 (m, 2H), 3,03(amplo, 1H), 2,58-2,44 (m, 1H), 1,88-1,76 (m, 1H), 0,83 (s, 9H), 0,01 (s, 3H),-0,03 (s, 3H).Etapa 3:
A O0C, ao produto bicíclico (0,552 g, 1,10 mmol) da etapa 2 emTHF (30 mL) foi adicionado TBAF (1,0 M em THF, 1,6 mL, 1,5 equiv.) lenta-mente, ele foi agitado a esta temperatura durante uma hora e interrompidocom NH4CI saturado. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 χ 50 mL), afase orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada sobre MgSO4,filtrada e evaporada. A mistura da reação bruta foi purificada por cromatogra-fia em coluna (Eluente: EtOAc/Hexano = 5 % a 100 %), e foi obtido o álcool(0,394 g, 1,01 mmol, 92 %). 1H-RMN (CDCI3 400 MHz) δ: 7,54 (d, J = 8,8Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,05 (dt, J = 5,2, 9,0 Hz, 1H), 6,59 (dt, J =3,6, 8,8 Hz, 1H), 4,89 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,40-4,30 (m, 1H), 3,95-3,85 (m,1H), 3,75 (dd, J = 6,2, 10,6 Hz, 1H), 3,66 (dd, J = 7,6, 9,2 Hz, 1H), 3,09 (am-plo, 1H), 2,48-2,36 (m, 1H), 2,00-1,86 (amplo, 1H, -OH), 1,86-1,74 (m, 1H).
Etapa 4:
Ao álcool da etapa 3 (0,469 g, 1,20 mmol) em THF (20 mL) foiadicionado NaH (0,096 g, 2,0 equiv.), ele foi agitado à temperatura ambientedurante 30 minutos, seguido da adição de éter benzílico 2-bromoetílico(0,401 g, 0,30 mL, 1,5 equiv.), e a mistura da reação foi agitada sob refluxodurante a noite. Foi resfriada à temperatura ambiente, interrompida comNH4CI saturado e extraída com EtOAc. A fase orgânica combinada foi lavadacom salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada e evaporada. A mistura da rea-ção bruta foi purificada por cromatografia em coluna (Eluente: EtO-Ac/Hexano = 10 % a 75 %), e foi obtido o produto alquilado (0,459 g, 0,88mmol, rendimento de 73 %). 1H-RMN (CDCI3 400 MHz) δ: 7,53 (d, J = 8,0Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,33-7,20 (m, 5H), 7,02 (dt, J = 5,2, 8,8 Hz,1H), 6,55 (dt, J = 4,0, 8,8 Hz, 1H), 4,88 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,50 (s, 2H),4,40-4,30 (m, 1H), 3,91-3,80 (m, 1H), 3,62-3,44 (m, 6H), 3,23-3,12 (m, 1H),2,65-2,50 (m, 1H), 1,88-1,74 (m, 1H).
Etapa 5:
O produto da etapa 4 foi convertido no composto do título apósos procedimentos descritos no Exemplo 16, 1H-RMN (CDCI3 400 MHz) δ:7,50 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,10 (dt, J = 4,4, 8,8 Hz,1 Η), 6,54 (ddd, J = 4,4, 9,2, 13,2 Hz, 1Η), 4,50-4,33 (amplo, 1Η), 4,28-4,11(amplo, 1 Η), 4,10-3,97 (m, 2H), 3,77 (dd, J = 7,2, 12,0 Hz, 1H), 3,56-3,39(amplo, 1H), 3,06-2,98 (m, 1H), 2,80-2,60 (amplo, 1H), 2,57-2,35 (m, 2H),2,14-2,00 (m, 1H). LCMS (M+1, tempo de retenção) = 415,2, 4,24 min
Exempto 153
10a-(4-Cloro-benzenossulfonil)-1,4-diflúor- 7-hidroximetil-6a,7,8,9,10,10a-hexaidro-6H-benzo[c]cromen-8-ol
<formula>formula see original document page 223</formula>
% TFA in DCM = 5 % de TFA em DCM
Etapa 1:
A 0 0C, a uma suspensão de NaH (3,93 g, 98,3 mmols, 1,06 E-quiv.) em THF (100 mL) foi adicionado acetoacetato de metila em gotas em30 minutos através de bomba com seringa, ela foi agitada a esta temperatu-ra por outros 30 minutos. A seguira, a mistura da reação foi resfriada a -250C, e 51 mL de n-BuLi (2,0 M em pentano, 102 mmol, 1,1 Equiv.) foram adi-cionados em gotas através de um funil de gotejamento durante 15 minutos,ela foi agitada a esta temperatura por outros 30 minutos após a adição, se-guida de adição de BOMCI lentamente (14,2 mL, 15,98 g, 102,0 mmol, 1,1Equiv.). Foi agitada a -25 °C durante 1 hora, e a reação foi interrompida com100 mL de HCI 1N frio em gelo. Foi diluída com 100 mL de EtOAc, a faseaquosa foi extraída com EtOAc (3 χ 100 mL), e as fases orgânicas combina-das foram lavadas com salmoura, secadas sobre MgSO4, filtradas e evapo-radas. A mistura da reação bruta foi purificada por cromatografia em coluna(Eluente: EtOAc/Hexano = 10 % a 40 %), e foi obtido o produto puro (9,14 g,38.7 mmols, 41%). 1H-RMN (CDCI3 400 MHz) δ: 7,40-7,20 (m, 5H), 4,51 (s,2H), 3,75 (t, J = 6,0 Hz1 2H), 3,72 (s, 3H), 3,51 (s, 2H), 2,83 (t, J = 6,0Hz,2H).
Etapa 2;
A 0°C, ao β-ceto metiléster (3,825 g, 16,2 mmols, 1,05 Equiv.)em THF (100 mL) foi adicioinado NaH (0,648 g, 16,2 mmols, 1,05 Equiv.), foiagitado a esta temperatura durante 30 minutos, seguido de adição de vinilsulfona (5,285 g, 15,4 mmols, 1,0 Equiv.). Foi interrompido com NH4CI satu-rado queo o material de partida foi consumido, a fase aquosa foi extraídacom EtOAc (3 χ 150 mL), e a fase orgânica combinada foi lavada com sal-moura, secada sobre MgSO4, filtrada e evaporada. A mistura da reação bru-ta foi purificada por cromatografia em coluna, e foi obtido o produto de adi-ção de Michael (7,21 g, 12,4 mmols, 80 %) na forma de diastereômeros (re-lação: 1/1). 1H-RMN (CDCI3 400 MHz) δ: 7,85 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,80 (d, J= 9,2 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,38-7,22 (m,8 H), 7,18 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,12-6,97 (m, 2H), 6,55 (dt, J = 3,66, 8,78 Hz,1H), 6,48 (dt, J = 3,66, 8,78 Hz, 1H), 4,91 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 4,81 (d, J =12.8 Hz, 1H), 4,51-4,28 (m, 7H), 4,25 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 3,74-3,65 (m, 5H),3,61-3,53 (m, 5H), 3,53-3,47 (m, 4H), 2,89-2,75 (m, 2H), 2,72-2,55 (m, 2H).
Etapa 3:
A 0°C, ao produto de adição de Michael (10,59 g, 18,3 mmol,1,0 equiv.) em THF (200 mL) foi adicionado LAH (2,92 g, 73,2 mmol, 4,0 e-quiv.), ele foi agitado a esta temperatura durante 2 horas, e interrompidacom HCI 1N (50 mL). Foi extraída com EtOAc (3 χ 100 mL) e DCM (3 χ 100mL), a fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada sobreMgSO4, filtrada e evaporada. A mistura da reação bruta foi purificada porcromatografia em coluna (Eluente: EtOAc/Hexano = 30 % a 50 %), e o diolfoi obtido (9,42 g, 17,0 mmol, 93 %). Ao diol (9,42 g, 17,1 mmol) em acetona(200 mL) foi adicionado p-TsOH (0,324 g, 1,7 mmol, 10 % cat.) e 2,2-dimetóxi-propano (1,774 g, 2,1 mL, 170 mmol, 10 equiv.) respectivamente,foi agitado à temperatura ambiente durante a noite. A reação foi diluída comEtOAc (500 mL), lavada com NaHCO3 saturado e extraída com EtOAc (2 x100 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, se-cadas sobre MgSO4, filtradas e evaporadas. A mistura da reação bruta foipurificada por cromatografia em coluna (Eluente: EtOAc/Hexano = 10 % a 25%), e duas frações foram obtidas (5,66 g, 9,54 mmols, 56% para duas eta-pas).
Etapa 4:
As duas frações da etapa 3 foram tratadas pelo procedimentopadrão de fechamento de anéis do Exemplo 16,
Etapa 5:
A mistura de dióis tricíclicos protegidos com acetonida em DCMfoi tratada com TFA (5%) à temperatura ambiente durante uma hora, ela foiinterrompida com NaHCO3 saturado, extraída com DCM, e as camadas or-gânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre MgSO4,filtradas e evaporadas. A mistura da reação bruta foi purificada por cromato-grafia em coluna (Eluente: EtOAc/Hexano = 35 % to 75 %) para produzirquatro isômeros do composto do título 1H-RMN (CDCI3 400 MHz) para A δ:7,65 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,12-7,00 (m, 1H), 6,50-6,40 (m, 1H), 5,22 (d,J = 12,8 Hz, 1H), 4,55 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 4,17-4,07(m, 2H), 3,93 (d, J = 11, 2Hz, 1H), 3,28 (d, J = 11,6Hz, 1H), 2,98-2,89 (am-plo, 1H), 2,83-2,74 (amplo, 1H), 2,55 (t, J = 13,6 Hz, 1H), 2,32 (d, J = 13,2Hz, 1H), 1,74 (dd, J = 3,0, 14,4 Hz, 1H), 1,52 (d, J = 12,8 Hz1 1H), 1,30 (t, J =14,8 Hz, 1H). 1H-RMN (CDCI3 400 MHz) para B δ: 7,51 (d, J = 9,2 Hz1 2H),7,43 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,08-7,00 (m, 1H), 6,48-6,37 (m, 1H), 5,04 (dd, J =4,0, 11,6 Hz, 1H), 4,17 (dd, J = 3,6, 11,6 Hz, 1H), 4,10-4,03 (m, 1H), 3,84(dd, J = 4,0, 10,0 Hz, 1 Η), 3,29 (dd, J = 5,2, 9,6 Hz, 1Η), 3,22 (t, J = 9,8 Hz,1 Η), 2,80 (t, J = 13,2 Hz, 1 Η), 2,45-2,29 (m, 2Η), 1,86-1,78 m, 1 Η), 1,68-1,58(m, 1 Η). 1H-RMN (CDCI3 400 MHz) para C δ:7,61 (d, J = 8,4 Hz, 2Η), 7,50(d, J = 8,4 Hz, 2Η), 7,13-7,03 (m, 1Η), 6,49-6,39 (m, 1H), 5,17 (dd, J = 3,2,13,2 Hz, 1 Η), 4,53 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 4,22 (dd, J = 2,92, 10,25 Hz, 1H),3,89 (dd, J = 6,0, 10, 8 Hz, 1H), 3,78 (dt, J = 4, 4, 10,4 Hz, 1H), 2,74 (d,J =11,6 Hz, 1H), 2,60-2,50 (m, 1H), 2,01-1,92 (m, 2H), 1,58-1,42 (m, 1H), 1,20-1,07 (m, 1H). 1H-RMN (CDCI3 400 MHz) para D δ: 7,44 (d, J = 8,8 Hz, 2H),7,39 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 7,06-6,95 (m, 1H), 6,50-6,36 (m, 1H), 4,99 (dd, J =4,8, 11,6 Hz, 1H), 4,29 (dd, J = 5,2, 11,6 Hz, 1H), 4,21-4,14 (m, 1H), 3,88(dd, J = 4,8, 11,2 Hz, 1H), 3,60 (dd, J = 8,4, 9,8 Hz, 1H), 2,98 (dd, J = 5,2,10,0 Hz, 1H), 2,76-2,68 (m, 1H), 2,56 (t, J = 5,8, 2H), 2,04-1,98 (m, 1H),1,72-1,60 (m, 1H).
Os dados de LCMS para A, B, C e D são fornecidos na Tabela 41
Tabela 41
<table>table see original document page 226</column></row><table><table>table see original document page 227</column></row><table>
Exemplos 154 e 155:
10a-(4-Cloro-benzenossulfonil)-1,4-diflúor-7-metoximetil-6a,7,8,9,10, 10a-hexaidro-6H-benzo[c]cromen-8-ol e 10a-(4-Cloro-benzenossulfonil)- 1,4-diflúor-8-metóxi-7-metoximetil-6a, 7,8,9,10,10a-hexaidro-6H-benzo[c]cromeno
A 0 0C, ao diol (0,101 g, 0,22 mmol) em THF (5 mL) foi adicio-nado NaH (0,014 g, 0,34 mmol, 1,5 equiv.), foi agitado durante 30 minutos,seguido da adição de CH3I (16 uL, 0,25 mmol, 1,1 equiv.). A mistura da rea-ção foi aquecida à temperatura ambiente lentamente e interrompida comNH4CI saturado. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 χ 50 mL), a faseorgânica combinada foi lavada com salmoura, secada sobre MgSO4, filtradae evaporada. A mistura da reação bruta foi purificada por cromatografia emcoluna, seguida de TLC preparativa para produzir os compostos do título.1H-RMN para o 10a-(4-Cloro-benzenossulfonil)-1,4-diflúor-7-metoximetil-6a,7,8,9,10,10a-hexaidro-6H-benzo[c]cromen-8-ol: (CDCI3 400 MHz) δ: 7,65(d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,12-7,00 (m, 1H), 6,51-6,39 (m,1H), 5,21 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 4,45 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 4,03 (s, 1H), 3,94-3,87 (m, 1H), 3,65-3,59 (m, 1H), 3,40 (s, 3H), 3,25 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 2,58(t, J = 11,8 Hz, 1H), 2,23 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 1,86-1,75 (m, 1H), 1,56 (d, J =11,6 Hz, 1H), 1,21 (t, J = 13,6 Hz, 1H).
Tabela 42
<table>table see original document page 228</column></row><table>
Exemplo 156
10a-(4-Cloro-benzenossulfonil)-1,4-diflúor-7-metil-6a,9,10,10a-tetraidro-6H,7H-benzo[c]cromen-8-ona,
10a-(4-Cloro-benzenossulfonil)-1,4-diflúor-7,7-dimetil-6a,9,10,10a-tetraidro-6H,7H-benzo[c]cromen-8-ona, e
10a-(4-Cloro-benzenossulfonil)-1,4-diflúor-7,9-dimetil-6a,9,10,10a-tetraidro-6H, 7H-benzo[c]cromen-8-ona.<formula>formula see original document page 229</formula>
A -78°C, á cetona tricíclica (0,484 g, 1,17 mmol) em THF (20mL) foi adicionado LiHMDS (1,0 M em THF, 1,3 ml_, 1,3 mmol, 1,1 equiv.)em gotas, ela foi agitada a esta temperatura durante 30 minutos, seguido daadição de CH3I lentamente. A reação foi aquecida lentamente à temperaturaambiente e agitada à temperatura ambiente durante a noite. Foi interrompidacom água, extraída com EtOAc (3 χ 50 mL), a fase orgânica combinada foilavada com salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada e evaporada. A misturada reação bruta foi purificada por cromatografia em coluna (Eluente: EtO-Ac/Hexano = 5 % a 50 %), e foram obtidas três cetonas alquiladas (A, 41 %;B, 4 %; C, 3 %). 1H-RMN (CDCI3 400 MHz) para A δ: 7,64 (d, J = 8,0 Hz,2H), 7,52 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,19-7,08 (m, 1H), 6,56-6,44 (m, 1H), 5,26 (d, J= 12,4 Hz, 1H), 4,50 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 2,83-2,70 (m, 2H), 2,52-2,28 (m,3H), 2,21-2,09 (m, 1H), 1,26 (d, J = 6,4 Hz, 3H). 1H-RMN (CDCI3 400 MHz)para B δ: 7,58 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,15-7,02 (m,1H), 6,45-6,32 (m, 1H), 5,22 (dd, J = 4,4, 13,4 Hz, 1H), 4,68 (d, J = 12,4 Hz,1H), 2,96 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 2,81-2,64 (m, 2H), 2,60-2,47 (m, 1H), 2,47-2,35(m, 1H), 1,33 (s, 3H), 0,96 (s, 3H). 1H-RMN (CDCI3 400 MHz) para C δ: 7,62d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,19-7,07 (m, 1H), 6,57-6,44 (m,1H), 5,27 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 4,49 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 2,77 (dd, J = 4,0,12,8 Hz, 1H), 2,72 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 2,44-2,32 (m, 1H), 2,26-2,14 (m, 1H),2,09 (dd, J = 2,8, 13,2 Hz, 1H), 1,24 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,98 (d, J = 6,8 Hz,3H).
Exemplos 157 a 161
Utilizso procedimentos semelhantes ao do Exemplo 156, oscompostos na Tabela 43 foram preparados.
Tabela 43
<table>table see original document page 230</column></row><table><formula>formula see original document page 231</formula>
Exemplos 162 a 165:
Os compostos na Tabela 44 foram produzidos após o procedi-
mento do Exemplo 18,
<formula>formula see original document page 231</formula><formula>formula see original document page 232</formula>
Exemplo 166:
Ácido ciclopropanossulfônico [ 10a-(4-cloro-benzenossulfonil)-1,4-diflúor-8-hidróxi-6a, 7,8,9,10,10a-hexaidro-6H-benzo[c]cromen-7-ilmetil]-amida
<formula>formula see original document page 232</formula>
Etapa 1 :
A O0C1 ao álcool nitrila (0,052 g, 0,12 mmol) em THF (10 mL) foiadicionado LAH (1,0 M in THF, 0,24 mL) em gotas, ele foi agitado durante1,5 hora e diluído com DCM (20 mL). A mistura da reação foi neutralizadacom 4 gotas de NaHCO3 saturado, e agitada durante 15 minutos, seguida daadição de Na2SO4 (sólido). Foi filtrada, lavada com CH3OH/DCM (40%) vá-rias vezes, e evaporada. A mistura da reação bruta foi purificada por TLCpreparativa (Eluente: CH3OH/DCM = 30 %), e foi obtida a hidroxilamina(0,034 g, 0,08 mmol, 65%). 1H-RMN (CD30D 400 MHz) δ: 7,69 (d, J = 9,2Hz, 2H), 7,63 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,23-7,14 (m, 1H), 6,61-6,51 (m, 1H), 5,15(d, J = 13,2 Hz, 1H), 4,51 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 3,98 (s, 1H), 3,57 (s, 1H), 3,34(s, 1H), 3,16-2,96 (m, 1H), 2,91 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 2,53 (t, J = 13,2 Hz,1H), 2,36 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 1,77 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 1,63-1,47 (m, 2H),1,36-1,20 (m, 1H).
Etapa 2:
O produto da Etapa 1 foi convertido no composto do título uti-Iizeo os procedimentos descritos no Exemplo 20,
Tabela 45
<table>table see original document page 233</column></row><table>
Exemplos 167 e 168:
Exemplo 167
N-[ 10a-(4-Cloro-benzenossulfonil)-1,4-diflúor-7-metil-6a, 7,8,9,10,1 Oa-hexaidro-6H-benzo[c]cromen-8-il]-C, C, C-triflúor-metanossulfonamidaO composto do título do Exemplo 167 foi preparado após osprocedimentos gerais do Exemplo 19 e 20. O composto do Exemplo 168(Tabela 46) foi preparado após procedimentos semelhantes aos do Exemplo167,
Tabela 46
<table>table see original document page 234</column></row><table>
Exemplo 169
N-[10a-(4-Cloro-benzenossulfonil)-1,4-diflúor-6a, 7,8,9,10,IOa-hexaidro-6H-benzo[c]cromen-7-ilmetil]-metanossulfonamida
<formula>formula see original document page 234</formula>
Exemplo 169A<formula>formula see original document page 235</formula>
Etapa 1:
A O 0C1 ao éster em THF (40 mL) foi adicionado NH(APr)2 (4,0mL, 2,86 g, 28,3 mmols, 3,0 Equiv.) inicialmente, seguido de n-BuLi (11,3mL, 28,3 mmol, 3,0 Equiv.) em gotas, ele foi agitado a esta temperatura du-rante 10 minutos antes de seu resfriamento a -78°C. A seguir, a mistura dareação foi agitada a -78°C durante uma hora, seguida da adição de vinil sul-fona (3,226 g, 9,43 mmols) em THF (20 mL) lentamente, foi agitada a essatemperatura por outra hora, interrompida com água (40 mL) e aquecida len-tamente à temperatura ambiente. Foi extraída com EtOAc (3 χ 100 mL), ascamadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, seca-das sobre MgSO4, filtradas e evaporadas. A reação bruta foi obtida na formade uma mistura de diastereômeros (9,95 g), e foi reduzida diretamente.
O produto de adição de Michael foi dissolvido em EtOAc (100mL), e agitado sob H2 (1 atm) com catálise de Pd(OH)2/C (10 %, 3,0 g). Queoa reação foi concluída, foi filtrada através de um tampão de Celite, enxagua-da com EtOAc, e evaporada sob vácuo. A mistura da reação bruta foi purifi-cada por cromatografia em coluna (Eluente: EtOAc/Hexano = 10 % a 75 %),e o álcool foi obtido (3,039 g, 6,60 mmol, 70 % para duas etapas).
A ciclização dos anéis seguiu o procedimento geral do Exemplo16, e um par de diastereômeros foi epimerizado ao éster desejado. 1H-RMN(CDCI3 400 MHz) para metil éster δ: 7,61 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 9,2HZ1 2H), 7,14-7,00 (m, 1H), 6,50-6,35 (m, 1H), 5,19 (dd, J = 3,2, 12,4 Hz,1H), 4,20 (d, J = 11,6 Hzf 1H), 3,72 (s, 3H), 2,98 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 2,64(d, J = 13,2 Hz, 1H), 2,45 (dt, J = 4,4, 12,8 Hz, 1H), 1,98-1,87 (m, 2H), 1,82-1,73 (m, 1H), 1,54 (dd, J = 4,0, 12,8 Hz, 1H), 1,18-1,02 (m, 1H). 1H-RMN(CDCI3 400 MHz) para t-Butil éster δ: 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,48 (d, J =8,8 Hz1 2H), 7,14-7,01 (m, 1H), 6,48-6,35 (m, 1H), 5,18 (dd, J = 2,8, 12,0 Hz,1H), 4,23 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 2,90 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 2,65 (d, J = 14,0 Hz,1H), 2,31 (dt, J = 4,0, 12,0 Hz, 1H), 1,96-1,84 (m, 2H), 1,80-1,70 (m, 1H),1,46 (s, 9H), 1,54-1,40 (m, 1H), 1,16-1,06 (m, 1H).
Etapa 2:
Ao éster (0,454 g, 0,99 mmol) em THF/EtOH (10 mL/50 mL) foiadicionado LiBH4 (0,433 g, 19,88 mmols, 20 Equiv.), e agitado durante a noi-te. A maior parte do solvente foi removida sob vácuo, o resíduo foi dissolvidoem água, extraído com EtOAc, a fase orgânica combinada foi lavada comsalmoura, secada sobre MgSO4, filtrada e evaporada. A mistura da reaçãobruta foi purificada por cromatografia em coluna (Eluente: EtOAc/Hexano = 5% a 75 %), e o álcool (0,285 g, 0,66 mmol, 67 %) foi obtido. 1H-RMN (CDCI3400 MHz) δ: 7,61 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,09-7,04 (m,1H), 6,46-6,39 (m, 1H), 5,16 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 4,63 (d, J = 12,4 Hz, 1H),3,88 (d, J = 4,4, 10,8 Hz, 1H), 3,70 (dd, J = 2,8, 11,2 Hz1 1H), 2,69 (d, J =11,2 Hz, 1H), 2,56 (d, J = 13,2 Hz1 1H), 1,94-1,83 (m, 1H), 1,80-1,36 (m, 6H),1,16-1,02 (m, 1H).
Etapa 3:
A transformação do álcool em amina seguiu o procedimento ge-ral do Exemplo 19.
Etapa 4:
A síntese do composto do título seguiu o procedimento geral doExemplo 20.Tabela 47
<formula>formula see original document page 237</formula>
Exemplos 170 a 182
UtilizEO procedimentos semelhantes aos do Exemplo 169, oscompostos na Tabela 48 foram preparados.
Tabela 48
<formula>formula see original document page 237</formula><formula>formula see original document page 238</formula><formula>formula see original document page 239</formula><table>table see original document page 240</column></row><table>
Exemplo 183:
N-[10a-(4-Cloro-benzenossulfonil)-1,4-diflúor-6a, 7,8,9,10,10a-hexaidro-6H-benzo[c]cromen-7-ilmetil]-N-etil-metanossulfonamida
<formula>formula see original document page 240</formula>
Exemplo 183A
<formula>formula see original document page 240</formula>
Exemplo 183A
Etapa 1:Ao álcool (0,431 g, 1,00 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionadoTEMPO (0,10 mmol, 10 mol%) e DIAB (0,363 g, 1,10 mmol, 1,1 Equiv.), foiagitado à temperatura ambiente até a conclusão da reação. Foi diluído comDCM (100 mL), lavado com Na2S2O3 saturado e extraído com DCM (3 χ 50mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCO3 satu-rado, salmoura, secadas sobre MgSO4, filtradas e evaporadas. A mistura dareação bruta foi purificada por cromatografia em coluna (Eluente: EtO-Ac/Hexano = 5 % a 75 %), e foi obtido o aldeído (0,311 g, 0,73 mmol, 73 %).1H-RMN (CDCI3 400 MHz) δ: 9,66 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,49 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,11-7,03 (m, 1H), 6,47-6,40 (m, 1H), 5,16 (dd, J = 2,8, 12,6Hz, 1H), 4,32 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 3,00 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 2,67 (d, J = 12,4Hz, 1H), 2,56-2,48 (m, 1H), 2,00-1,80 (m, 3H), 1,78-1,65 (m, 1H), 1,20-1,06(m, 1H).
Etapa 2:
Ao aldeído (0,271 g, 0,63 mmol) em CH3OH/CH3OH (10 mU10mL) foi adicionada etilamina (2,0 M em CH3OH, 0,48 mL, 0,95 mmol, 1,5 E-quiv.) e Ti(OZPr)4 (0,271 g, 0,28 mL, 0,95 mmol, 1,5 Equiv.), após agitaçãodurante a noite à temperatura ambiente, NaBH(OAc)3 foi adicionado e agita-do durante 4 horas. A mistura da reação foi interrompida com 10 mL de H2O,e agitada durante 30 minutos, foi filtrada através de um tampão de Celite,enxaguada com CH3OH, filtrada e concentrada. O resíduo foi diluído comNaHCO3 saturado, extraído com EtOAc (3 χ 100 mL) e DCM (100 mL), ascamadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas so-bre MgSO4, filtradas e evaporadas. A mistura da reação foi purificada porcromatografia em coluna (Eluente: DCM/CH3OH (0,7 N NH3) = 5 % a 50 %),e foi obtida a amina do Exemplo 183A (0,169 g, 0,37 mmol, 59 %). 1H-RMN(CDCI3 400 MHz) δ: 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,08-7,01 (m, 1H), 6,48-6,33 (m, 1H), 5,70-5,30 (amplo, 1H), 5,14 (d, J = 12,4 Hz,1H), 4,60 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 2,83 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 2,71-2,63 (m, 3H),2,55 (d, J = 10,4 Hz, 2H), 2,04-1,82 (m, 7H), 1,82-1,68 (m, 2H), 1,60-1,48 (m,1H), 1,30-1,16 (m, 1H), 1,10 (t, J = 7,0 Hz, 3H).Etapa 3:
A síntese de sulfonamidas e de amida seguiu o procedimentogeral do Exemplo 20,1H-RMN (CDCI3 400 MHz) δ: 7,62 (d, J = 8,8 Hz, 2H),7,49 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,11-7,04 (m, 1H), 6,49-6,42 (m, 1H), 5,18 (d, J =12,4 Hz, 1H), 4,56 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 3,40 (dd, J = 4,0, 13,6 Hz, 1H), 3,32-3,11 (m, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,56 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 2,45 (d, J = 11,2 Hz,1H), 1,95 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 1,86 (t, J = 13,2 Hz, 1H), 1,66 (d, J = 9,6 Hz,1H), 1,68-1,60 (m,1H), 1,16 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,05-0,98 (m, 1H).
Exemplos 184 a 188Utilizeo procedimentos semelhantes aos do Exemplo 183, oscompostos na Tabela 49 foram preparados.
<formula>formula see original document page 242</formula><formula>formula see original document page 243</formula>
Exemplo 189:
4-[ 10a-(4-Cloro-benzenossulfonil)-1,4-diflúor-6a, 7,8,9,10,10a-hexaidro-6H-benzo[c]cromen-7-il]-butan-2-ol
<formula>formula see original document page 243</formula>
Exemplo 189A<formula>formula see original document page 244</formula>
Etapa 1:
Ao aldeído (0,049 g, 0,11 mmol) em tolueno (10 mL) foi adicio-nado o ileto (0,055 g, 0,17 mmol, 1,5 Equiv.), e foi agitado a 90°C durante anoite. O solvente foi removido, e o resíduo bruto foi purificado por TLC pre-parativa (Eluente: EtOAc/Hexano = 20%), e o produto da reação "Wittig" foiobtido (0,039 g, 0,08 mmol, 76 %). 1H-RMN (CDCI3 400 MHz) δ: 7,60 (d, J =9,2 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,08 (dd, J = 9,4, 6,0Hz, 1H), 6,47-6,40(m, 1H), 6,20 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 5,09 (d, J = 9,2 Hz1 1H), 4,30 (d, J =12,0Hz, 1H), 2,62 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 2,51 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 2,27 (s,3H), 2,26-2,18 (m, 1H), 1,94 (t, J = 13,2 Hz, 1H), 1,80-1,74 (m, 1H), 1,71-1,57 (m, 1H), 1,39 (dq, J = 4,0, 12,8, 16,0 Hz, 1H), 1,12 (q, J = 13,2, 16,4 Hz,1H).
Etapa 2:
A cetona α,β-insaturada foi tratada com hidrogenação na catáli-se de Pd(OH)2 em EtOAc, o catalisador foi filtrado através de um tampão deCelite, e o filtrado foi secado sob vácuo. A mistura da reação bruta foi purifi-cada por TLC preparativa (Eluente: EtOAc/Hexano = 20%), e foi obtido oproduto reduzido (0,0188 g, 0,04 mmol, 54 %). 1H-RMN (CDCI3 400 MHz)δ:7,60 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,08-7,02 (m, 1H), 6,44-6,32 (m, 1H), 5,15 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 4,58 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 2,55 (d, J =10,8 Hz, 1H), 2,52-2,44 (m, 1H), 2,44-2,38 (m, 1H), 2,34 (d, J = 11,2 Hz, 1H),2,14 (s, 3H), 2,08-1,96 (m, 1H), 1,86 (t, J = 12,8 HZ, 1H), 1,70 (d, J = 10,4Hz, 2H), 1,60-1,48 (m, 1H), 1,44-1,28 (m, 1H), 1,14-0,96 (m, 2H).Etapa 3:
A cetona foi reduzida pelo uso do procedimento geral do Exem-plo 18, e foi obtido um par de diastereômeros (1/1). 1H-RMN (CDCI3 400MHz) δ: 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,09-7,02 (m, 1H),6,45-6,38 (m, 1H), 5,15 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 4,64-4,58 (m, 1H), 3,82-3,70 (m,1H), 2,54 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 2,37 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 1,96-1,22 (m, 9H),1,20 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,16-.98 (m, 1H).
Exemplo 190:1-[10a-(4-Cloro-benzenossulfonil)-1,4-diflúor-6a, 7,8,9,10,10a-
<formula>formula see original document page 245</formula>
Seguindo o procedimento geral da Etapa dois do Exemplo 24,dois diastereômeros (Exemplo 190A e 190B) do composto do título foramobtidos. 1H-RMN (CDCI3 400 MHz) para 190A δ: 7,62 (d, J = 8,8 Hz, 2H),7,48 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,09-7,03 (m, 1H), 6,46-9,39 (m, 1H), 5,17 (d, J =12,4 Hz, 1H), 4,73 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,32-4,22 (m, 1H), 2,81 (d, J = 10,4Hz, 1H), 1,87 (t, J = 12,8 Hz, 1H), 1,77 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 1,70-1,60 (m,1H), 1,40-1,22 (m, 3H), 1,19 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,10-0,98 (m, 1H). 1H-RMN(CDCI3 400 MHz) para 190B δ: 7,60 (d, J = 8,0 Hz1 2H), 7,49 (d, J = 8,4 Hz,2H), 7,10-7,03 (m, 1H), 6,48-6,39 (m, 1H), 5,16 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 4,51 (d,J = 12,4 Hz, 1H), 4,36-4,24 (m, 1H), 2,56-2,42 (m, 2H), 1,92-1,84 (m, 2H),1,84-1,72 (m, 1H), 1,72-1,52 (m, 2H), 1,20 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,12-0,96 (m,1H).Exemplo 191:
1-[10a-(4-Cloro-benzenossulfonil)-1,4-diflúor-6a, 7,8,9,10,10a-hexaidro-6H-benzo[c]cromen-7-il]-etanona
<formula>formula see original document page 246</formula>
A oxidação seguiu o procedimento geral da etapa um do Exem-plo 24. 1H-RMN (CDCI3 400 MHz) para 5:7,61 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,49 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,12-7,05 (m, 1H), 6,48-6,42 (m, 1H), 5,13 (dd, J = 2,8, 12,4Hz, 1H), 4,10 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 3,02 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 2,70-2,58 (m,2H), 2,20 (s, 3H), 1,96-1,74 (m, 3H), 1,32-1,20 (m, 1 Η), 1,20-1,08 (m, 1H).
Exemplo 192:
Ácido metil-carbâmico 10a-(4-Cloro-benzenossulfonil)-1,4-diflúor-6a,7,8,9,10,10a-hexaidro-6H-benzo[c]cromen-7-ilmetil éster
<formula>formula see original document page 246</formula><formula>formula see original document page 247</formula>
Etapa 1:
Ao álcool (0,147 g, 0,34 mmol) em DCM (20 mL) foi adicionadoPy (0,28 mL, 0,271 g, 3,43 mmol, 10 Equiv.) e Fosgênio (20 % em tolueno,1,44 mL, 1,356 g, 2,74 mmol, 8,0 Equiv.), foi agitado à temperatura ambientedurante 30 minutos e interrompido com água (10 mL). A fase aquosa foi ex-traída com DCM (50 mL), a fase orgânica combinada forlavada com salmou-ra, secada sobre MgSO4, filtrada e evaporada A mistura da reação bruta foipurificada por cromatografia em coluna (Eluente: EtOAc/Hexano = 5 % a 35%), e foi obtido o Cloroformato (0,073 g, 0,15 mmol, 43%). 1H-RMN (CDCI3400 MHz) para δ: 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,12-7,05(m, 1H), 6,48-6,42 (m, 1H), 5,22 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 4,54 (dd, J = 4,4, 11,6Hz, 1H), 4,49 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 4,38 (dd, J = 3,0, 11,8 Hz, 1H), 2,65 (d, J= 11,6 Hz, 1H), 2,57 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 1,92 (t, J = 13,2 Hz, 1H), 1,84-1,68(m, 3H), 1,50-1,36 (m, 1H), 1,18-1,02 (m, 1H).
Etapa 2:
Ao Cloroformato (0,036 g, 0,074 mmol) da etapa 1 em DCM (4mL) foi adicionado CH3NH2 em THF (2,0 M, 74 uL, 0,15 mmol, 2,0 Equiv.),foi agitado à temperatura ambiente durante 20 minutos, e diluído com DCM,lavado com salmoura, secado sobre MgSO4, filtrado e evaporado. A misturada reação bruta foi purificada por TLC preparativa (Eluente: EtOAc/Hexano =35 %), e foi obtido o carbamato (0,014 g, 0,029 mmol, 39 %). 1H-RMN (CD-CI3 400 MHz) para δ: 7,60 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,10-6,98 (m, 1H), 6,50-6,38 (m, 1H), 5,15 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 4,71 (s, 1H), 4,60(d, J = 12,4 Hz, 1H), 4,35 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,07 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 2,82(d, J =4,8 Hz, 3H), 2,62 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 2,54 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 1,88(t, J = 13,2 Hz, 1H), 1,80-1,50 (m, 4H), 1,48-1,32 (m, 1H), 1,16-1,00 (m, 1H).Exemplo 193:
Utilizeo procedimentos semelhantes aos do Exemplo 192, ocomposto na Tabela 50 foi preparado.
<formula>formula see original document page 248</formula>
Exemplos 194 a 196
Os compostos na Tabela 51 foram preparados de acordo com o Exemplo 20,
<formula>formula see original document page 248</formula><table>table see original document page 249</column></row><table><table>table see original document page 250</column></row><table>
Exemplo 200
10b-(4-Cloro-benzenossulfonil)-7,10-diflúor-4,4-dimetil-1,4a, 5,10b-tetraidro-2H, 4H-pirano[3,4-c]cromeno
<formula>formula see original document page 250</formula>
Etapa 1
Uma solução da mistura isomérica A e B da Etapa 2 do Exemplo 24 (400mg, 1,12 mmol) em DCM (5 mL) foi tratada com Dess-Martin periodinane(715 mg, 1,68 mmols) e agitada à temperatura ambiente durante 1 hora an-tes da adição de um excesso de tiossulfato de sódio. A pasta fluída foi di-luída com AcOEt e NaHC03 50 % saturado, lavada com NaHC03 saturado,secada e concentrada. A cetona bruta (~ 430 mg) foi usada como tal naetapa seguinte.
Etapa 2
A cetona bruta da Etapa 1 foi submetida a condições semelhantes àquelasdescritas nas Etapas 2 e 3 do Exemplo 24 para fornecer o Exemplo HJ1: 1HRMN (CDCI3 400 MHz) δ 7,55 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,6 Hz, 2H),7,18 (m, 1H), 6,40 (m, 1H), 5,18 (dd, 1H), 4,46 (m, 1H), 3,72 (m, 1H), 3,41 (t,1H), 2,71 (d, 1H), 2,53 (br d, 1H), 2,37 (m, 1H), 1,40 (s, 3H), 0,98 (s, 3H);LCMS (MH+) = 429,2; tempo de retenção = 4,83 min.
Exemplo 201:
1 -[ 10b-(4-Cloro-benzenossulfonil)-7,10-diflúor- 1,4a, 5,10b-tetraidro-2H, 4H-pirano[3,4-c]cromen-4-il]-butan-2-oI
<formula>formula see original document page 251</formula><formula>formula see original document page 252</formula>
Exemplo 201
Etapa 1
Uma solução do produto da Etapa 2 do Exemplo 16 (20,0 g,58,6 mmols) em DCM (25 mL) a -78 0C foi tratada com 1,2-bistrimetilsililglicol(18,7 mL, 76,2 mmols) e trimetilsililtriflato (0,60 ml_, 3,5 mmols), e a reaçãofoi deixada aquecer à temperatura ambiente durante a noite. A mistura finalfoi diluída com NaHC03 saturado, extraída com DCM, secada e concentra-da. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea em sílica-gel (eluí-da com Hexanos/AcOEt 99:1 a 50:50) para produzir 15,50 g (70 %) de cetal.
Etapa 2
A uma solução de cetal da Etapa 1 (13,72 g, 35,65 mmols) emDCM (200 mL) foi adicionado aliltrimetilsilano (28,7 mL, 180 mmols), seguidode trifluoreto eterato de boro (22,6 mL, 180 mmols) e a reação foi agitada a38°C durante a noite, a seguir, despejada em água, extraída com DCM eAcOEt, secada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografiainstantânea em sílica-gel (eluído com Hexanos/AcOEt 95:5 a 70:30) paraprover para eluição 7,11 g (47 %) de álcool alílico como isômero A seguidode álcool alílico como isômero B.Etapa 3
Uma solução de álcool alílico como isômero A da Etapa 2 (7,11g, 16,65 mmols) e oxona (30,75 g, 50,0 mmols) em acetona (100 mL) e água(25 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite, a seguir filtrada,diluída com água e AcOEt, extraída com AcOEt, secada e concentrada. Oresíduo foi purificado por cromatografia instantânea em sílica-gel (eluída comHexanos/AcOEt 99:1 a 60:40) para prover 5,50 g (72 %) de allilssulfona.
Etapa 4
A uma solução de alilssulfona da Etapa 3 (1,78 g, 3,87 mmols)em DCM (40 mL) foi adicionado cloreto de metanossulfonila (480 uL, 6,20mmols) seguido de trietilamina (730 uL, 5,2 mmols), e a reação foi agitadadurante a noite à temperatura ambiente. O "workup" com HCI diluído e DCMproduziu 2,46 g do intermediário mesilato. Esse intermediário de mesilato(2,46 g) em THF (40 mL) foi tratado lentamente com tBuOK 1N em THF (10mL, 10 mmols), e a reação foi agitada 35 minutos à temperatura ambiente, aseguir, diluída com água, extraída com AcOEt e DCM, secada e concen-trada. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea em sílica-gel(eluído com Hexanos/AcOEt 95:5 a 60:40) para produzir 1,50 g (88 %) de alilpirano.
Etapa 5
A uma solução de alil pirano da Etapa 4 (2,0 g, 4,35 mmols) emDCM (100 mL) a -78°C borbulhou-se ozona até persistir uma cor azul. A se-guir, o nitrogênio foi borbulhado até a solução se tornar incolor, e a trifenil-fosfina (1,87 g, 7,12 mmols) foi adicionada em uma porção, e as reaçõesforam deixadas para agitar à temperatura ambiente durante 1 hora. Oresíduo obtido após concentração foi purificado por cromatografia in-stantânea em sílica-gel (eluído com Hexanos/AcOEt 95:5 a 60:40) paraprover 2,6 g (100%) de aldeído.
Etapa 6
A uma solução do produto aldeído da Etapa 5 (75 mg, 0,17mmol) a -78 0C em THF (1 mL), adicionou-se EtMgBr 3N em Et20 (120 uL,0,36 mmol), a seguir, a reação foi deixada para aquecer a 0 0C durante 30minutos, interrompida em NH4CI saturado, extraída com DCM e AcOEt, se-cada e concentrada. O resíduo foi purificado em sílica-gel (eluída com Hexa-nos/AcOEt 7:3) para prover 65,8 mg do Exemplo 201 na forma de misturadiastereoisomérica 1:1: 1H RMN (CDCI3 400 MHz) δ 7,63 (d, J = 8,7 Hz1 2H),7,52 (d, J = 8,7 Hz1 2H), 7,11 (m, 1H), 6,46 (m, 1H), 5,14 (d, 1H), 4,41 (m,1H), 3,92 (m, 1H), 3,65-3,85 (m, 1H), 3,45-3,60 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 2,62(m, 1H), 2,53 (m, 1H), 2,33 (m, 1H), 1,85-2,05 (m, 1H), 1,60-1,80 (m, 1H),1,45-1,55 (m, 1H), 0,95-1,00 (m, 3H); LCMS (MH+) = 473,3; tempo de reten-ção = 4,51 min.
Exemplo 202:
1-[10b-(4-Cloro-benzenossulfonil)-7,10-diflúor-1,4a,5,10b-tetraidro-2H, 4H-pirano[3,4-c]cromen-4-il]-butan-2-ol
<formula>formula see original document page 254</formula>
Etapa 1
Uma solução do produto da Etapa 4 do Exemplo HJ2 (433 mg,0,98 mmol) em THF (3 mL) foi tratada com dimetilsulfeto de borano 2N emTHF (1,5 mL, 1,50 mmol), e a reação foi agitada durante a noite à temperatu-ra ambiente, a seguir, foi tratada a 10°C lentamente com NaOH 3N (9 mL) e30% de H202 (9 mL). Depois de 1 hora à temperatura ambiente, a misturafinal foi diluída com água e extraída com DCM e AcOEt, secada e concen-trada. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea em sílica-gel(eluída com Hexanos/AcOEt 95:5 a 60:40) para produzir 281 mg (63 %) deálcool.
Etapa 2
Uma solução de álcool da Etapa 1 (281 mg, 0,61 mmol) em DCM (5 mL) foitratada com Dess-Martin periodinane (320 mg, 0,75 mmol), e a reação foiagitada durante 45 minutos à temperatura ambiente, a seguir, foi diluída comAcOEt1 lavada com NaHC03 saturado, secada e concentrada. O resíduo foidiluído com DCM, a seguir, filtrado e concentrado para produzir 391 mg decetona bruta.
Etapa 3
Uma solução de cetona bruta da Etapa 2 (178 mg) em THF (2 mL) foi tratadaa -78 0C por MeMgBr 3N em Et20 (350 uL, 1,05 mmol) a seguir, a reação foideixada aquecer a 0 0C durante 45 minutos e despejada em NH4CI satura-do. Após extração com DCM e AcOEt, seguida de secagem sobre Na2S04e concentração, o resíduo foi purificado por cromatografia instantânea emsílica-gel (eluído com Hexanos/AcOEt 95:5 a 60:40) para produzir 95 mg deálcool.
Etapa 4
O álcool da Etapa 3 (95 mg, 0,20 mmol) foi submetido às condições descri-tas na Etapa 2 para produzir, após purificação em sílica-gel (eluída com He-xanos/AcOEt 8:2), 69 mg do Exemplo 202: 1H RMN (CDCI3 400 MHz) δ 7,62(d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,09 (m, 1H), 6,44 (m, 1H), 5,14(m, 1H), 4,48 (m, 1H), 3,86 (m, 1H), 3,23 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 2,60-2,70(m, 1H), 2,45-2,55 (m, 3H), 2,10-2,35 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 1,78 (m, 1H);LCMS (MH+) = 471,3; tempo de retenção = 4,55 min.
Exemplo 203:
4-[10b-(4-Cloro-benzenossulfonil)-7,10-diflúor-1,4a,5,10b-tetraidro-2H,4H-pirano[3,4-c]cromen-4-il]-1,1,1-triflúor-butan-2-ol<formula>formula see original document page 256</formula>
Example 203
[Legenda do Exemplo 203]
Example 203 = Exemplo 203
Etapa 1
A uma solução do produto da Etapa 2 do Exemplo 202 (33,3 mg, 0,072mmol) e tributilfosfina (20 uL) em DMF (0,6 ml_) foi adicionada trifluorometil-trimetilsilano (200 u) seguido, lentamente em um banho-maria, de TBAF 1N(65 uL). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 60 horas; aseguir, "worked up" com água e DCM, a seguir AcOEt. O resíduo foi purifi-cado em sílica-gel (eluída com Hexanos/AcOEt 8:2) para produzir 11 mg doExemplo HJ4 na forma de uma mistura diastereoisomérica 1:1: 1H RMN(CDCI3 400 MHz) δ 7,53 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,11(m, 1H), 6,46 (m, 1H), 5,17 (m, 1H), 4,44 (m, 1H), 3,83 (m, 2H), 3,31 (m, 1H),3,10-3,20 (m, 1H), 2,50-2,65 (m, 2H), 2,33 (m, 1H), 2,14 (m, 1H), 1,65-1,95(m, 3H); LCMS (MH+) = 527,3; tempo de retenção = 4,74 min.
Exemplo 204:
(4S)-[10b(S)-(4-Cloro-benzenossulfonil)-7,10-diflúor- 1,4a,5,10b-tetraidro-2H,4H-pirano[3,4-c]cromen-4-il]-butan-(2S)-ol
<formula>formula see original document page 256</formula>
Exemplo 204
Etapa 1
O produto de cetona do Exemplo 202 foi purificado em colunaChiracel OD® utilizso Hexanos/isopropanol (30/70) como fase móvel paraproduzir, por ordem de eluição, o (-) enantiômero ([α]ρ20 = -1,17° (c = 1,DCM)) seguido do (+) enantiômero ([α]ρ20 = + 0,98° (c = 1, DCM)). A umasolução do (-) enantiômero (10 mg, 0,021 mmol) em THF (200 uL) a 0 0C foiadicionada (R)-metil-CBS-oxazaborolidina 1N em tolueno (15 uL, 0,015mmol), a seguir, 5 minutos mais tarde, dimetilsulfeto de borano 2N em THF(30 uL, 0,06 mmol) durante 5 minutos. A reação foi agitada 45 minutos a 0°C, a seguir, foi diluída com DCM, interrompida com MeOH (~ 0,5 ml_) e agi-tada durante 5 minutos, diluída com NaHC03 saturada, extraída com DCM eAcOEt. O resíduo foi purificado em sílica-gel (eluída com Hexanos/AcOEt6:4) para produzir 8,4 mg do Exemplo 204: 1H RMN (CDCI3 400 MHz) δ 7,63(d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,08 (m, 1H), 6,45 (m, 1H), 5,17(m, 1H), 4,46 (m, 1H), 3,89 (m, 1H), 3,77 (m, 1H), 3,26 (m, 1H), 3,14 (m, 1H),2,50-2,60 (m, 2H), 2,30 (m, 1H), 2,00 (m, 1H), 1,45-1,70 (m, 3H), 1,19 (d,3H); LCMS (MH+) = 473,3; tempo de retenção = 4,37 min.
Exemplos 205-218
Seguindo procedimentos semelhantes aos descritos nos Exem-plos 200 a 204, os compostos na Tabela 53 foram preparados.
TABELA 53
<table>table see original document page 257</column></row><table><table>table see original document page 258</column></row><table><table>table see original document page 259</column></row><table><table>table see original document page 260</column></row><table><table>table see original document page 261</column></row><table>
Exemplo 219:
Ácido etanossulfônico [10b-(4-Cloro-benzenossulfonil)-7,10-diflúor- 1,4a, 5,10b-tetraidro-2H, 4H-pirano[3,4-c]cromen-4-ilmetil]-amida
<formula>formula see original document page 261</formula><formula>formula see original document page 262</formula>
A uma solução do produto cetal da Etapa 1 do Exemplo 201(15,0 g, 39,0 mmols) em acetona (480 mL) e água (120 mL) foi adicionadaoxona (51,0 g, 82,0 mmols), e a reação foi agitada à temperatura ambientedurante 48 horas. A mistura final foi filtrada, enxaguada com DCM, a seguirdiluída com água e extraída com DCM. Após secagem e concentração, oresíduo foi purificado por cromatografia instantânea em sílica-gel (eluída comHexanos/AcOEt 99:1 a 50:50) para produzir 13,5 g (70 %) de sulfona cetal.
Etapa 2
A uma solução de sulfona cetal da Etapa 1 (5,0 g, 12,0 mmols)em DCM (100 mL) a 0 °C foi adicionado trimetilsililcianeto (2,40 mL, 18,0mmols), seguido de eterato de trifluoreto de boro (1,50 mL, 12,0 mmols), e areação foi aquecida à temperatura ambiente durante 1 hora. Adicionaram-setrimetilsililcianeto (1,20 mL, 9,0 mmols) e eterato de trifluoreto de boro (0,75mL, 6,0 mmols) adicionais, e a mistura foi agitada por 1 hora. A mistura finalfoi diluída com DCM e água, extraída com DCM, secada e concentrada. Oresíduo foi purificado por cromatografia instantânea em sílica-gel (eluída comum gradiente lento de DCM/AcOEt de 99:1 a 60:40) para produzir 2,20 g(41%) de isômero A de ciano álcool (41 %), seguido de 2,8 g (52 %) de isô-mero B de ciano álcool.
Etapa 3
A uma solução de isômero A de ciano álcool da Etapa 2 (2,70 g, 6,08mmols) em THF (200 mL) a 0 0C foi adicionado hidreto de alumínio e lítio 1Nem THF (12,0 mL, 12,0 mmols) e a reação foi agitada por 1 hora à tempera-tura ambiente. A mistura final foi diluída com DCM, interrompida lentamentecom 3 mL de NaHC03 saturado, agitada durante 15 minutos à temperaturaambiente, a seguir tratada com Na2S04 e filtrada em Celite (eluído comDCM/MeOH 9:1). Com a concentração, foram obtidos 2,60 g (96 %) de ami-no álcool.
Etapa 4
A uma solução de amino álcool da Etapa 3 (2,60 g, 5,81 mmols) em DCM(60 ml_) foi adicionada trietilamina (1,60 ml_, 12,0 mmols) seguida de terc-butildicarbonato (1,50 g, 6,88 mmols), e a reação foi agitada durante a noiteà temperatura ambiente. A mistura final foi concentrada e purificada por cro-matografia instantânea em sílica-gel (eluída com Hexanos/AcOEt de 80:20 a20:80) para prover 2,80 g (88 %) de Boc-amino álcool.
Etapa 5
A uma solução de Boc-amino álcool da Etapa 4 (2,80 g, 5,11 mmols) emDCM (60 mL) foi adicionado cloreto de metanossulfonila (0,60 ml_, 7,60mmols), seguido de diisopropiletilamina (1,80 mL, 10,2 mmols), e a reaçãofoi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura final foi con-centrada e purificada por cromatografia instantânea em sílica-gel (eluídacom Hexanos/AcOEt de 80:20 a AcOEt) para prover 3,0 g (94 %) do inter-mediário mesilato. Esse intermediário mesilato (3,0 g, 4,80 mmols) em THF(60 mL) foi tratado a -30 0C com tBuOK 1N em THF (10 mL, 10 mmols), e areação foi agitada durante 30 minutos, a seguir diluída com água, extraídacom AcOEt e DCM, secada e concentrada. O resíduo foi purificado por cro-matografia instantânea em sílica-gel (eluída com Hexanos/AcOEt de 80:20 aAcOEt) para prover 2,20 g (90 %) de Boc-amino pirano.
Etapa 6
A uma solução de Boc-amino pirano da Etapa 5 (900 mg, 1,70 mmol) emDCM (60 mL) foi adicionado TFA (1 mL), e a reação foi agitada por 1 hora àtemperatura ambiente. O "workup" pela adição de NaOH 0,5 N, seguida deextração com DCM, secagem e concentração, produziu 700 mg (95 %) deaminopirano.
Etapa 7
Uma solução de aminopirano da Etapa 6 (25 mg, 0,058 mmol) em DCM (1mL) foi tratada com cloreto de etanossulfonila (50 uL), seguido de diiso-propiletilamina (100 uL), e a reação foi agitada durante a noite à temperaturaambiente, a seguir purificada sobre sílica-gel (eluída com Hexanos/AcOEt de50:50) para produzir 19,0 mg do Exemplo 219: 1H RMN (CDCI3 400 MHz) δ7,64 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,11 (m, 1H), 6,49 (m, 1H),5,17 (m, 1H), 4,56 (m, 1H), 4,43 (m, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,35-3,50 (m, 3H),3,20 (m, 1H), 3,00-3,10 (m, 2H), 2,88 (m, 1H), 2,61 (m, 1H), 2,15 (m, 1H),1,37 (t, 3H); LCMS (MH+) = 522,3; tempo de retenção = 4,23 min.Seguindo procedimentos semelhantes aos descritos nos Exemplos 20 e 219,incluindo o uso dos mesmos procedimentos subseqüenciais do isômero A deciano álcool da Etapa 2 no isômero B de ciano álcool da Etapa 2, os com-postos na Tabela 54 foram preparados.
TABELA 54
<table>table see original document page 264</column></row><table><table>table see original document page 265</column></row><table><table>table see original document page 266</column></row><table><table>table see original document page 267</column></row><table>
Exemplo 234:
10b-(4-Cloro-benzenossulfonil)-7,10-diflúor- 1,4a,5,10b-tetraidro-2H, 4H-pirano[3,4-c]cromeno-4-carbonitrila<formula>formula see original document page 268</formula>
Etapa 1
A uma solução do produto do isômero B de ciano álcool da Eta-pa 2 do Exemplo 219 (50 mg, 0,11 mmol) em THF (1 mL) a -40 0C foi adi-cionado tBuOK 1N em THF (0,17 ml, 0,17 mmol), e a reação foi agitada por30 minutos a essa temperatura, a seguir por 2 horas a 0 °C. A mistura finalfoi diluída com água, extraída com AcOEt, secada e concentrada. O resíduofoi purificado em sílica-gel (eluída com Hexanos/AcOEt de 50:50) para pro-duzir 5,7 mg do Exemplo 234: 1H RMN (CDCI3 400 MHz) δ 7,63 (d, J = 8,7Hz, 2H), 7,53 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,15 (m, 1H), 6,52 (m, 1H), 5,25 (m, 1H),4,60 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,19 (m, 1H), 3,03 (m, 1H), 2,58 (m,1H), 2,38 (m, 1H); LCMS (MH++H20) = 443,3; tempo de retenção = 4,61 min.
Seguindo procedimentos semelhantes aos descritos no Exemplo 234,usando a mistura de tBuOK/KOH em lugar de tBuOK puro, e incluindo tam-bém a possível adição subseqüencial de um agente N-alquilante, os com-postos na Tabela 55 foram preparados.
Exemplos 235 e 236<table>table see original document page 269</column></row><table>
Exemplo 237:
N-{2-[10b-(4-Cloro-benzenossulfonil)-7,10-diflúor- 1,4a,5,10b-tetraidro-2H,4H-pirano[3,4-c]cromen-4-il]-etil}-metanossulfonamida
<formula>formula see original document page 269</formula>
Etapa 1
A uma solução do produto aldeído da Etapa 5 do Exemplo 201(1,50 g, 3,39 mmols) em MeOH (50 mL) foi adicionado lentamente borohidre-to de sódio (160 mg, 4,23 mmols), e a reação foi agitada por 2 horas à tem-peratura ambiente. A seguir, a mistura foi diluída com salmoura e DCM, ex-traída com DCM1 secada e concentrada para produzir 1,54 g (100 %) de ál-cool.
Etapa 2
O álcool da Etapa 1 foi submetido a condições semelhantes à-quelas descritas nos Exemplos 19 e 20 para prover o Exemplo 237: 1H RMN(CDCI3 400 MHz) δ 7,63 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,12(m, 1H), 6,47 (m, 1H), 5,66 (m, 1H), 4,84 (m, 1H), 4,38 (m, 1H), 3,90 (m, 1H),3,10-3,45 (m, 4H), 2,90 (s, 3H), 2,45-2,60 (m, 2H), 2,30 (m, 1H), 2,17 (m,1H), 1,82 (m, 1H); LCMS (MH+) = 522,3; tempo de retenção = 4,02 min.
Exemplos 238 a 243:
Seguindo procedimentos semelhantes aos descritos nos Exemplos 20 e 237,incluindo procedimentos semelhantes ao produto de álcool da Etapa 1, oscompostos na Tabela 56 foram preparados.
TABELA 56
<table>table see original document page 270</column></row><table><table>table see original document page 271</column></row><table>
Exemplo 244
3-[10b-(4-Cloro-benzenossulfonil)-7,10-diflúor-1,4a,5,10b-tetraidro-2H, 4H-pirano[3,4-c]cromen-4-ilmetil]-isoxazol<formula>formula see original document page 272</formula>
Etapa 1
A uma solução do produto de aldeído da Etapa 5 do Exemplo201 (250 mg, 0,56 mmol) em EtOH (5 mL) foram adicionados cloridrato dehidroxilamina (150 mg) e acetato de sódio (300 mg). A reação foi agitada àtemperatura ambiente durante a noite, em seguida filtrada e concentrada, eo resíduo foi purificado por cromatografia instantânea em sílica-gel (eluídacom Hexanos/AcOEt de 99:1 a AcOEt) para produzir 209 mg (82 %) de hi-droxima.
Etapa 2
A uma solução de hidroxima da Etapa 1 (35 mg, 0,076 mmol) etrimetilsililacetileno (25 uL) em EtOH (1 mL) e água (0,3 mL) foram adiciona-das cloraminas-T triidratadas (28,1 mg, 0,10 mmol), e a reação foi agitadapor 1 hora à temperatura ambiente. A seguir, foi diluída com água e extraídacom DCM e AcOEt, secada e concentrada. O resíduo foi purificado em síli-ca-gel (eluída com Hexanos/AcOEt 6:4) para produzir 15 mg de TMS isoxazol.
Etapa 3
Uma solução de TMS isoxazol da Etapa Step 2 (15 mg) e CsF(40 mg) em acetonitrila (2 mL) e EtOH (0,4 mL) foi submetida a refluxo por10 minutos, a seguir concentrada e purificada em sílica-gel (eluída com He-xanos/AcOEt 7:3) para produzir 8 mg do Exemplo 244: 1H RMN (CDCI3 400MHz) δ 8,32 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,11(m, 1H), 6,48 (m, 1H), 6,30 (s, 1H), 5,14 (m, 1H), 4,56 (m, 1H), 3,91 (m, 1H),3,52 (m, 1H), 3,10-3,20 (m, 2H), 2,70-2,85 (m, 1H), 2,56 (m, 1H), 2,46 (m,1H), 2,21 (m, 1H); LCMS (MH+) = 482,3; tempo de retenção = 4,62 min.
Exemplo 245
Seguindo procedimentos semelhantes aos descritos no Exemplo 244, ocomposto na Tabela 57 foi preparado.
TABELA 57
<table>table see original document page 273</column></row><table>
Exemplo 246:
2-[10b-(4-Cloro-benzenossulfonil)-7,10-diflúor-1,4a,5,10b-tetraidro-2H,4H-pirano[3,4-c]cromen-4-ilmetil]-benzotiazol
<table>table see original document page 273</column></row><table>
Etapa 1
A uma solução do produto aldeído da Etapa 5 do Exemplo 201(35 mg, 0,08 mmol) e 2-aminotiofenol (8 uL, 0,10 mmol) em DCM (0,6 mL)foi adicionado DDQ (23 mg, 0,10 mmol), e a reação foi agitada durante anoite à temperatura ambiente, em seguida purificada em sílica-gel (eluídacom Hexanos/AcOEt 7:3) para produzir 17,9 mg do Exemplo 24612: 1HRMN (CDCI3 400 MHz) δ 7,98 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,62 (d, J = 8,6 Hz, 2H),7,48 (t, 1H), 7,35-7,45 (m, 3H), 7,12 (m, 1H), 6,49 (m, 1H), 5,20 (m, 1H), 4,65(m, 1H), 3,96 (m, 1H), 3,77 (m, 1H), 3,45-3,65 (m, 2H), 3,21 (m, 1H), 2,55-2,65 (m, 2H), 2,23 (m, 1H); LCMS (MH+) = 548,3; tempo de retenção = 5,16min.
Exemplos 247 e 248:
Seguindo procedimentos semelhantes aos descritos no Exemplo 246, inclu-indo o uso ou não de oxidante, tal como o ar, os compostos na Tabela 58foram preparados.
TABELA 58
<table>table see original document page 274</column></row><table>
Exemplo 249:
1-{2-[10b-(4-Cloro-benzenossulfonil)-7,10-diflúor- 1,4a,5,10b-tetraidro-2H,4H-pirano[3,4-c]cromen-4-il]-etil}-1H-imidazol<formula>formula see original document page 275</formula>
Etapa 1
A uma solução do produto de álcool da Etapa 1 do Exemplo237 (50 mg) em DCM (3 ml_) foi adicionado cloreto de metanossulfonila (10uL) seguido de trietilamina (30 uL), a seguir, a reação foi agitada por 30 mi-nutos à temperatura ambiente, filtrada sobre um tampão de sílica-gel e con-centrada. O resíduo foi absorvido em DMF (0,5 mL), adicionou-se Na2CO3(24 mg) seguido de imidazol (12 mg) e a mistura foi aquecida a 60 °C por 48horas. A reação foi diluída com água, extraída com AcOEt, secada e concen-trada, em seguida purificada em sílica-gel (eluída com Hexanos/AcOEt60:40) para produzir 6 mg do Exemplo 249: 1H RMN (CDCI3 400 MHz) δ7,64 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,40 (br s, 1H), 7,12 (m,1H), 7,03 (br s, 1H), 6,89 (br s, 1H), 6,47 (m, 1H), 5,17 (m, 1H), 4,38 (br d,1H), 4,00-4,15 (m„ 2H), 3,93 (m, 1H), 3,05-3,15 (m, 2H), 2,50-2,60 (m, 2H),2,25-2,40 (m, 2H), 1,97 (m, 1H); LCMS (MH+) = 495,3; tempo de retenção =3,04 min.
Exemplo 250:
Seguindo procedimentos semelhantes aos descritos no Exemplo 249, ocomposto na Tabela 59 foi preparado.TABELA 59
<table>table see original document page 276</column></row><table>
Exemplo 251: 10b-(4-Cloro-benzenossulfonil)-7,10-diflúor-1,10b-diidro-2H-pirano[3,4-c]cromen-4a-ol
<formula>formula see original document page 276</formula>
Exemplo 251
Etapa 1
A uma mistura de NaH 60 % em hexanos (10,0 g, 250 mmols)em THF (300 mmL) à temperatura ambiente, e foi adicionada tetraidro-4H-pirano-4-ona (10,0 g, 100 mmols), seguida, 30 minutos depois, de dimetil-carbonato (21,0 mL, 250 mmols), em seguida a mistura foi aquecida a 45°Cdurante a noite. A mistura final foi despejada em HCI 0,01 N e Et20, filtradaem Celite, diluída com AcOEt1 lavada com salmoura e concentrada. O líqui-do inferior foi purificado em sílica-gel (eluída com Hexanos/AcOEt de 99:1 a60:40) para produzir 1,30 g de cetoéster.
Etapa 2
A uma solução do produto de cetoéster da Etapa 1 (2,22 g, 14,0mmol) em THF (60 mL) a -78 °C, adicionou-se NaHMDS 1N em THF (15,4mL, 15,4 mmols), seguido, 10 minutos depois, de N-fenilbis(trifluorometanossulfonimida) (5,50 g, 15,4 mmols) em THF (20 mL).A reação foi deixada aquecer à temperatura ambiente durante a noite, des-pejada em HCI 1N, extraída com DCM e AcOEt, secada e concentrada. Oresíduo foi purificado em sílica-gel (eluída com Hexanos/AcOEt de 99:1 a60:40) para produzir 6,76 g de enol triflato.
Etapa 3
Uma mistura de enol triflato da Etapa 2 (5,65 g, 19,5 mmols), á-cido 2,3,6-trifluorofenilborônico (4,46 g, 25,4 mmols), acetato de sódio (6,00g, 73 mmols) e tetraquistrifenilfosfina paládio (0) (1,75 g, 1,50 mmol) em dio-xano (75 mL) foi agitada durante a noite 50 0C1 em seguida a 85 0C por 3horas, a seguir resfriada, diluída com AcOEt, lavada com salmoura, secadae concentrada. O resíduo foi purificado em sílica-gel (eluída com Hexa-nos/DCM de 80:20 a DCM) para produzir 4,80 g de aril éster insaturado.
Etapa 4
A uma solução de aril éster insaturado da Etapa 3 (4,40 g, 16,2mmols) em THF (40 mL) a -78 0C foi adiciondo lentamente LAH 1N em THF(16,2 mL, 16,2 mmols), e a reação foi deixada aquecer à temperatura ambi-ente durante 45 minutos. A seguir, foi interrompida com NaHC03 saturado,diluída com AcOEt, foi adicionado Na2S04, e a mistura foi filtrada em Celite,e concentrada. O resíduo foi purificado em sílica-gel (eluída com Hexa-nos/AcOEt de 99:1 a AcOEt) para produzir 2,42 g de álcool insaturado.
Etapa 5
A uma solução de álcool instaturado da Etapa 4 (2,42 g, 9,90mmols) em THF (20 mL) a -20 0C foi adicionado t-BuOK 1N em THF (10,0mL, 10,0 mmols), e a reação foi deixada aquecer à temperatura ambientedurante 30 minutos. Em seguida, foi interrompida com NH4CI saturado, ex-traída com DCM, secada e concentrada, a seguir purificada em sílica-gel(eluída com Hexanos/AcOEt de 99:1 a 60:40) para produzir 1,03 g de piranoinsaturado.
Etapa 6
O pirano insaturado da Etapa 5 foi submetido às condições des-critas nas Etapas 6 a 8 do Exemplo 284 para produzir o Exemplo 251: 1HRMN (CDCI3 400 MHz) δ 7,61 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,7 Hz, 2H),7,12 (m, 1H), 6,45 (m, 1H), 5,13 (d, 1H), 4,23 (br s, 1H), 4,04 (d, 1H), 3,98(m, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 2,84 (m, 1H), 2,57 (m, 1H);LCMS (MH+) = 417,2; tempo de retenção = 3,94 min.
Seguindo procedimentos semelhantes aos descritos no Exemplo 251, ocomposto do Exemplo 252 na Tabela 60 foi preparado.
TABELA 60
<table>table see original document page 278</column></row><table> Exemplos 253 a 255
Seguindo procedimentos semelhantes aos descritos nos Esquemas 1-A, 1-Be 2-A, os compostos na Tabela 61 foram preparados.TABELA 61
<table>table see original document page 279</column></row><table>
Exemplos 256 a 263
Seguindo procedimentos semelhantes aos descritos para a pre-paração do Exemple 8, os compostos na Tabela 62 foram preparados.
Tabela 62
<table>table see original document page 279</column></row><table><table>table see original document page 280</column></row><table>
Exemplo 264:
Seguindo os procedimentos do Exemplo 16, o seguinte compos-to foi preparado.<formula>formula see original document page 281</formula>
(MS: 435,2 (Μ + 1); 4,69 min).
Exemplos 265 a 282
Usando métodos semelhantes aos do Exemplo 20 (isto é, méto-dos semelhantes aos usados para a preparação do composto 20A) e substi-tuindo uma acila ou haleto de sulfonila apropriados, os compostos na Tabela63 foram preparados.
Tabela 63
<table>table see original document page 281</column></row><table><table>table see original document page 282</column></row><table><table>table see original document page 283</column></row><table><formula>formula see original document page 284</formula><table>table see original document page 285</column></row><table>
Exemplo 283:
[10a-(4-Cloro-benzenossulfonil)-1,4-diflúor-6a, 7,8,9,10,10a-hexaidro-6H-benzo[c]cromen-8-il]-piridin-2-il-amina
<formula>formula see original document page 285</formula>
A um frasco contendo 18 mg (0,043 mmol) da amina do Exem-pio 19 foram adicionados 3,5 mg (0,018 mmol) detris(dibenzilidenoacetona)paládio(0), 5,4 mg (0,004 mmol) de 2-(di-t-butilfosfina)difenila, 0,5 mL de THF anidro, 2-bromopiridina (0,11 mmol) ehexametildisilazida de lítio (0,11 mmol). A mistura foi depurada com nitrogê-nio e aquecida a 65°C durante 14 horas. O bruto foi diretamente purificadopor placa de TLC preparativa utilizeo 3 % de MeOH em DCM com 1 % deNH3., 1H RMN (CDCI3 400 MHz) õ 1,40 (m, 1 H) 1,80 (m, 2 H) 2,00 (m, 2 H)2,40 (m, 1 H) 3,00 (m, 1 H) 3,90 (m, 1 H) 4,15 (d, J = 11,9 Hz, 1 H) 5,24 (d, J= 11,9 Hz, 1 H) 6,41 (m, 2 H) 6,66 (m, 1 H) 7,10 (m, 1 H) 7,50-7,62 (m, 4 H)8,10 (m, 1 H).
Exemplo 284: 10aR-[(4-CLOROFENIL)SULFONIL]-1,4-DIFLÚOR-6a,9,10, Wa-TETRAIDRO-6aR-HIDROXI-6H-DIBENZO[b, d]PIRA N-8(7H)-ONA
<formula>formula see original document page 286</formula>
Etapa 1
O NaH (60 % de dispersão em óleo, 24,36 g, 2 eq) foi lavado três vezes comhexano. Uma solução de cetona (47,51 g, 304,6 mmols) em THF (1,2 L) foiadicionada ao NaH sob nitrogênio à temperatura ambiente, e a solução re-sultante foi agitada durante 30 minutos, seguida da adição de dimetil car-bonato (54,82 g, 2 eq). A mistura foi agitada durante 60 horas à temperaturaambiente. A reação foi interrompida com água, adicionaram-se 0,6 L deEtOAc, 0,6 L de hexano. O bruto foi lavado com HCI 1,75 N (350 mL, 2,01eq). Após secagem sob Na2SO4, a evaporação do solvente resultou em 60 gde ceto éster na forma de sólido branco com rendimento de 89 %. 1H RMN(CDCI3 400 MHz) õ 1,80 (m, 2 H) 2,50 (m, 4 H) 3,70 (s, 3 H) 4,00 (s, 4 H)12,15 (s, 1 H).
Etapa 2
O NaH (60 % de dispersão em óleo, 5 g, 1,1 eq) foi adicionado ao ceto ésterda Etapa 1 (24,28 g; 113,5 mmols) em THF (1 L) a O0C sob nitrogênio. 10minutos depois, foi adicionada N-fenil-bis(trifluorometanossulfonimida) (44,59g, 1,1 eq). A solução de cor vermelha resultante foi agitada à temperaturaambiente durante 24 horas. Neste ponto, adicionaram-se outros 0,5 g deNaH e 2,4 g de N-fenil-bis(trifluorometanossulfonimida), e a mistura foi adi-cionalmente agitada durante 24 horas. NH4CI saturado (100 mL) foi adicio-nado. Após evaporação da maior parte do solvente de THF1 foram adiciona-dos 800 mL de EtOAc. A camada orgânica foi lavada com HCI 1N, NaHCO3saturado, água e salmoura e secada sobre Na2SO4. A cromatografia in-stantânea (hexano/EtOAc 90 :10) produziu o triflato (35,3 g) com rendimentode 90 %. . 1H RMN (CDCI3 400 MHz) õ 1,90 (m, 2 H) 2,60-2,70 (m, 4 H) 3,80(s, 3 H) 4,00 (m, 4 H).
Etapa 3
A uma solução do produto da Etapa 2 (10,0 g, 28,9 mmols) em Tolueno (160mL) e EtOH (50 mL), foram adicionados o ácido 2,3,6-trifluorofenilborônico(6,1 g, 1,2 eq), tetraquistrifenilfosfina paládio (1,2 g, 0,05 eq), Na2CO3 2M(28,9 mL, 2 eq). A mistura foi depurada com argônio e aquecida a 48°C du-rante 14 horas. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e filtradaatravés de celite. Com a remoção do solvente, adicionou-se EtOAc. Apóslavagem com água, salmoura, secagem sobre Na2SO4 e concentração, obruto foi purificado por cromatografia instantânea (hexano/EtOAc 70 : 30)para produzir 6,4 g do produto de acoplamento de Suzuki com redimento de68 %. 1H RMN (CDCI3 400 MHz) <5 1,90 (m, 2 H) 2,60 (m, 2 H) 2,75 (br s, 2H) 2,60-2,70 (m, 4 H) 3,58 (s, 3 H) 4,00 (m, 4 H) 6,80 (m, 1 H) 7,00 (m, 1 H).Etapa 4
O produto da Etapa 3 (10,0 g, 30,49 mmols)/300 mL de THF foi tratado comLiAIH4 (2,3 N em THF, 13,25 mL, 0,9 eq) a -78°C sob nitrogênio. Apósaquecimento até O0C em 2 horas, a reação foi interrompida com água (1,2mL), 15% de NaOH (3,6 mL), água (1,2 mL) e a mistura foi agitada durante10 minutos e filtrada através de celite. Com a remoção do solvente, adi-cionou-se EtOAc. Após lavagem com água, salmoura, secagem sobreNa2SO4 e concentração, o bruto foi obtido na forma do produto desejado (8,7g, 95 % de rendimento) sem purificação adicional. . 1H RMN (CDCI3 400MHz) õ 1,90 (m, 2 H) 2,42 (m, 2 H) 2,60 (br s, 2 H) 3,84 (d, J = 5,9 Hz, 2 H)4,06 (m, 4 H) 6,83 (m, 1 H) 7,10 (m, 1 H).
Etapa 5
O produto da Etapa 4 (11,8 g, 39,33 mmols)/400 mL de THF foi tratado comKOtBu (1N em THF, 1 eq) a O0C. Depois de 1,5 hora, adicionou-se EtOAc, ea camada orgânica foi lavada com água, salmoura e secada sobre Na2SO4.Com a remoção do solvente, o bruto foi lavado com éter etílico frio, e umsólido branco foi colhido como produto ciclizado desejado (5,8 g, 53 % derendimento). 1H RMN (CDCI3 400 MHz) õ 1,90 (m, 2 H) 2,30 (br s, 2 H) 2,80(m, 2 H) 4,00 (br s, 4 H) 4,55 (br s, 2 H) 6,55 (m, 1 H) 6,84 (m, 1 H).
Etapa 6
O produto da Etapa 5 (0,16 g, 0,57 mmol)/5 mL de DCM foi tratado comMCPBA (70% puro, 0,28 g, 2 eq) à temperatura ambiente. Depois de 40minutos, foram adicionados 10 mL de 10% de Na2S2O3. A camada orgânicafoi lavada com NaOH 1N, Na2HCO3 saturado, água, salmoura e secada so-bre Na2SO4. Com a remoção do solvente, 0,18 g do produto foi obtido eusado para a etapa seguinte. 1H RMN (CDCI3 400 MHz) õ 1,60 (m, 1 H) 1,80(m, 1 H) 1,92 (d, J = 14,1 Hz, 1 H) 2,17 (d, J = 15,2 Hz, 1 H) 2,56 (m, 1 H)2,82 (m, 1 H) 3,90 (m, 4 H) 4,05 (d, J = 12,1 Hz, 1 H) 4,35 (d, J = 12,1 Hz, 1H) 6,59 (m, 1 H) 6,90 (m, 1 H).
Etapa 7
A uma solução do produto epóxido da Etapa 6 (1,0 g, 3,4 mmols)/15 mL deDMC foram adicionados 4-clorotiofenol (1,03 g, 2 eq), tricloreto de índio (80mg, 0,1 eq) a O0C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 14horas e interrompida com Na2CO3 saturado. Após lavagem com água, sal-moura, secagem sobre Na2SO4 e concentração, o bruto foi purificado porcromatografia instantânea (hexano/EtOAc 5:1) para produzir 0,32 g do pro-duto de adição eis (primeiro eluente, 21 % de rendimento) e 1,14 g do pro-duto de adição trans (segundo eluente, 76 % de rendimento). Produto deadição eis: 1H RMN (CDCI3 400 MHz) õ 1,43 (dt, J = 2,6, 13,8 Hz, 1 H) 1,70(m, 1 H) 1,83 (dd, J = 3,1, 14,2 Hz, 1 H) 2,06 (d, J = 14,4 Hz, 1 H) 2,38 (m, 1H) 2,95 (br d, J = 14,7 Hz, 1 H) 3,90 (m, 5 H) 4,40 (s, 1 H) 4,80 (d, J = 11,1Hz, 1 H) 6,21 (m, 1 H) 6,82 (m, 1 H) 7,13 (d, J = 7,9 Hz, 2 H) 7,24 (d, J = 7,9Hz, 2 H).
Produto de adição trans: 1H RMN (CDCI3 400 MHz) õ 1,84 (m, 2 H) 2,20-2,40(m, 2 H) 2,58 (m, 1 H) 2,65 (m, 1 H) 4,00 (s, 4 H) 4,06 (d, J = 10,9 Hz, 1 H)4,75 (d, J = 11,0 Hz, 1 H) 5,00 (s, 1 H) 6,19 (m, 1 H) 6,80 (m, 1 H) 7,13 (d, J= 7,9 Hz, 2 H) 7,24 (d, J = 7,9 Hz, 2 H).
Etapa 8
A uma solução do produto de adição eis da Etapa 7 (0,32 g, 0,73 mmol)/6mL de DMC adicionou-se 0,36 g de MCPBA (70 % puro, 2 eq) à temperaturaambiente, e a mistura foi agitada durante 1 hora. Foram adicionados 5 mL de10% de Na2S2O3. A camada orgânica foi lavada com NaOH 1N, Na2HCO3saturado, água, salmoura e secada sobre Na2SO4. Com a remoção do sol-vente, 0,35 g do bruto foi obtido e usado na etapa seguinte. 1H RMN (CDCI3400 MHz) 6 1,46 (dt, J = 3,8, 14,0 Hz, 1 H) 1,60 (dd, J = 2,9, 14,6 Hz, 1 H)1,80 (m, 1 H) 1,95 (d, J = 14,6 Hz, 1 H) 2,40 (m, 1 H) 2,99 (br d, J = 15,2 Hz,1 H) 3,90 (m, 5 H) 4,38 (s, 1 H) 5,28 (d, J = 11,0 Hz, 1 H) 6,41 (m, 1 H) 7,05(m, 1 H) 7,42 (d, J = 8,0 Hz, 2 H) 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 2 H).
Etapa 9
A uma solução do produto da Etapa 8 (0,35 g, 0,73 mmol)/20 mL de ace-tona, 5 mL de água, adicionou-se 0,12 g de ácido p-toluenossulfônico à tem-peratura ambiente, e a mistura foi agitada a 37°C durante 14 horas. Adi-cionou-se ácido p-toluenossulfônico (60 mg) adicional, e a mistura foi agitadaa 70°C durante 5 horas. O solvente foi removido, e adicionou-se EtOAc. Acamada orgânica foi lavada com NaHCC>3 saturado, água, salmoura e se-cada sobre Na2SO4. Com a remoção do solvente, o bruto foi obtido por cro-matografia instantânea (hexano/EtOAc 65 : 35) para prover o produto cetonadesejado (0,21 g, 66 % de rendimento). ). 1H RMN (CDCI3 400 MHz) õ 2,10(m, 1 H) 2,40-2,60 (m, 4 H) 3,01 (m, 1 H) 4,10 (d, J = 11,0 Hz) 4,60 (d, J =2,8 Hz, 1 H) 5,15 (d, J = 11,0 Hz, 1 H) 6,45 (m, 1 H) 7,10 (m, 1 H) 7,50 (m, 4H).
Etapa 10
A uma solução do produto da Etapa 9 (70 mg, 0,16 mmol)/0,6 mL deTHF/0,3 mL de EtOH, foram adicionados 7,3 mg de NaBH4. Após agitação àtemperatura ambiente durante 3 horas, a reação foi interrompida comMeOH. Com a remoção do solvente, o bruto foi purificado por TLC prepara-tiva (hexano/EtOAc 2:1) para produzir o eis diol (16 mg, 23 % de rendi-mento) e o trans diol (40 mg, 57 % de rendimento) desejados. Cis diol: 1HRMN (CDCI3 400 MHz) õ 1,43 (m, 1 H) 1,80-1,99 (m, 3 H) 2,50 (m, 1 H) 2,82(m, 1 H) 3,40 (m, 1 H) 4,00 (br s, 1 H) 4,06 (d, J = 11,1 Hz, 1 H) 5,10 (m, 1 H)5,12 (d, J = 11,1 Hz, 1 H) 6,43 (m, 1 H) 7,10 (m, 1 H) 7,50 (d, J = 8,6 Hz, 2H). 7,62 (d, J = 8,6 Hz, 2 H).
Trans diol: 1H RMN (CDCI3 400 MHz) õ 1,18 (m, 1 H) 1,60 (m, 2 H) 2,00 (m,2 H) 2,42 (m, 1 H) 2,70 (m, 1 H) 4,07 (d, J = 11,0 Hz, 1 H)4,10(m, 1 H) 4,60(s, 1 H) 5,10 (d, J = 11,0 Hz, 1 H) 6,40 (m, 1 H)7,10(m, 1 H) 7,50 (m, 4 H).
Exemplos 285 a 288:
Seguindo procedimentos semelhantes aos do Exemplo 284, oscompostos na Tabela 64 foram preparadosTABELA 64
<table>table see original document page 291</column></row><table>Exemplos 289 a 296
Exemplo 289
N-[1 OaR—[(4-CLOROFENIL)SULFONIL]-1,4-DIFLÚOR-6a,7,8,9,10,10a-HEXAIDRO-6aS-HIDROXI-6H-DIBENZO[b,d]PIRAN-8(R)-IL]-1,1,1 -TRIFLUOROMETANOSSULFONAMIDA (CIS)
<formula>formula see original document page 292</formula>
O composto do Exemplo 289, e os compostos dos Exemplos290 a 296 (Tabela 65), foram preparados seguindo procedimentos seme-lhantes aos dos Exemplos 19 e 20.
TABELA 65
<table>table see original document page 292</column></row><table><table>table see original document page 293</column></row><table><table>table see original document page 294</column></row><table>
Exemplo 297:
Usando métodos semelhantes aos do Exemplo 20 (isto é, mé-todos semelhantes àqueles utilizados para a preparação do composto 20A)e substituindo uma acila ou haleto de sulfonila apropriados, o composto naTabela 66 foi preparado.Tabela 66
<table>table see original document page 295</column></row><table>
Exemplo 298:
N-{2-[ 10a-(4-Cloro-benzonossulfonil)-1,4-diflúor-8-oxo-8, 9,10,10a-tetraidro-7H-benzo[c]cromen-6a-ilóxi]-etil}-C, C, C-triflúor-metanossulfonamida
<formula>formula see original document page 295</formula><formula>formula see original document page 296</formula>
Etapa 1
0 produto de adição eis da Etapa 7 do Exemplo 284 (1,19 g, 2,70 mmols)/20mL de THF foi tratado com 0,13 g de NaH (60 % de dispersão em óleo, 1,2eq) sob nitrogênio à temperatura ambiente. 30 minutos depois, adicionou-se0,83 g de bromoacetato de metila (0,83 g, 2 eq), e a mistura foi aquecida a80°C durante 16 horas. Com a remoção do solvente, adicionou-se EtOAc1 ea camada orgânica foi lavada com água, salmoura e secada sobre Na2SO4.
A cromatografia instantânea (hexano/EtOAc 5:1) produziu o álcool de par-tida recuperado (0,6 g) e o produto desejado (0,61 g) na forma de sólidobranco com 44 % de rendimento. 1H RMN (CDCI3 400 MHz) õ 1,40 (m, 1 H)1,70 (m, 1 H) 1,94 (d, J = 15,9 Hz, 1 H) 2,13 (m, 1 H) 2,56 (m, 1 H) 2,67 (m,1 H) 3,79 (s, 3 H) 3,83 (m, 2 H) 3,93 (m, 2 H) 4,01 (d, J = 11,2 Hz, 1 H) 4,13(d, J = 15,3 Hz, 1 H) 4,36 (d, J = 15,3 Hz, 1 H) 4,85 (d, J = 1011,2 Hz, 1 H)6,35 (m, 1 H) 6,84 (m, 1 H) 7,12 (d, J = 9,0 Hz1 2 H) 7,37 (d, J = 9,0 Hz, 2 H).
Etapa 2
O produto da etapa 1 (0,45 g, 0,88 mmol)/30 L de THF foi tratado com LiAIH4(2,3 M em THF, 0,38 mL, 1 eq) sob nitrogênio a -78°C. A reação foi lenta-mente aquecida à temperatura ambiente durante a noite. Após interrupçãocom 5 gotas de salmoura, foi adicionado EtOAc, e o bruto foi filtrado atravésde celite. A cromatografia instantânea (hexano/EtOAc 1:1) produziu o pro-duto desejado (0,23 g) na forma de sólido branco com 54 % de rendimento.1H RMN (CDCI3 400 MHz) õ 1,36 (dt, J = 2,9, 13,9 Hz, 1 H) 1,70 (m, 1 H)1,92 (d, J = 15,3 Hz, 1 H) 2,23 (dt, J = 2,9, 15,4 Hz, 1 H) 2,60 (m, 1 H) 2,80(m, 1 H) 3,60-4,04 (m, 8 H) 4,16 (d, J = 10,1 Hz, 1 H) 4,94 (d, J = 10,9 Hz, 1H) 6,24 (m, 1 H) 6,84 (m, 1 H) 7,12 (d, J = 8,7 Hz, 2 H) 7,22 (d, J = 8,7 Hz, 2H).
Etapas 3-7
Seguindo procedimentos semelhantes nos Exemplos 19 e 20, foiobtido o produto desejado. 1H RMN (CDCI3 400 MHz) õ 1,31 (m, 1 H) 1,75(m, 2 H) 2,10 (m, 1 H) 2,60 (m, 1 H) 2,80 (m, 2 H) 3,18 (m, 1 H) 3,35 (m, 1 H)3,58 (m, 1 H) 3,70 (m, 1 H) 3,80 (m, 2 H) 3,90-4,03 (m, 2 H) 4,15 (d, J = 12,2Hz, 1 H) 5,36 (d, J = 12,2 Hz1 1 H) 6,35 (m, 1 H) 7,08 (m, 1 H) 7,36 (d, J =7,8 Hz, 2 H) 7,54 (d, J = 8,0 Hz, 2 H).
Etapa 8
Foram seguidos procedimentos semelhantes aos da Etapa 9do Exemplo 284.
1H RMN (CDCI3 400 MHz) õ 2,14 (m, 1 H) 2,42-2,60 (m, 2 H) 2,68 (m, 1 H)2,95 (m, 1 H) 3,20 (m, 1 H) 3,42-3,60 (m, 2 H) 3,66 (m, 1 H) 3,78 (m, 1 H)4,26 (d, J = 10,3 Hz, 1 H) 5,60 (d, J = 11,0 Hz, 1 H) 6,30 (m, 1 H) 6,70 (m, 1H) 7,10 (m, 1 H) 7,40 (m, 4 H).
Exemplo 299:
Seguindo procedimentos semelhantes aos do Exemplo 298, oseguinte composto foi sintetizado.
<formula>formula see original document page 297</formula>
1H RMN (CDCI3 400 MHz, 1 : 1 rotâmeros) õ 0,97 (t, J = 7,4 Hz, 1,5 H, rotâ-mero 1) 1,02 (t, J = 7,4 Hz, 1,5 H, rotâmero 2) 2,30 (m, 1 H) 2,40-2,60 (m, 2H) 2,65-2,90 (m, 5 H) 2,90-3,10 (m, 1 H) 3,20-3,39 (m, 2 H) 3,95 (m, 1 H)4,13 (dt, J = 3,6, 13,1 Hz, 1 H) 4,26 (dd, J = 5,8, 10,9 Hz1 1 H) 5,50 (d, J =11,0 Hz, 1 H) 6,60 (m, 1 H) 7,18 (m, 1 H) 7,40 (m, 2 H) 7770 (m, 2 H).
Exemplo 300 (6As)-10Ar-[(4-clorofenil)sulfonil]-1,4-diflúor-6A, 7,8,9,10,10A-hexaidro-6h-dibenzo[B,D]piran-8(s)-metanol,<formula>formula see original document page 298</formula>
Etapa 1:
A uma solução de Ph3PCH2OCH3+Cr (17,62 g, 0,051 mol) em THF (100 mL)a -78°C foi adicionado LiHMDS (50,4 mL, 1,0M em THF) em gotas sob ni-trogênio. Após a adição, a reação foi elevada à temperatura ambiente edeixada para agitar durante 1 hora. A solução da reação aquiriu uma cor delaranja. Essa mistura foi resfriada a -78°C e tratada com trans-10A-[(4-clorofenil)sulfonil]-1,4-diflúor-6A,9,10,10A-tetraidro-6h-dibenzo[B,Djpiran-8(7h)-ona (racêmica) (5,2 g, 0,0126 mol) em THF (100 mL) em gotas. A mis-tura da reação foi deixada agitar por 2 horas a -78°C, a seguir, foi elevada àtemperatura ambiente e interrompida com solução de cloreto de amônia sa-turada. A mmistura foi então extraída com acetato de etila (200 mL). A ca-mada aquosa foi extraída novamente com acetato de etila (200 mL). A ca-mada orgânica combinada foi lavada com salmoura (200 mL), secada sobresulfato de sódio e concentrada . O produto foi purificado por coluna (EtO-Ac/hexano de 0/100 a 30/70). Rendimento de 4,74g, 85 %. 1H RMN (CDCI3400 MHz ) õ 7,60 (d, 2H), 7,49 (d, 2H), 7,08 (m, 1H), 6,44 (m, 1H), 5,80 (s,1H), 5,24 (d, 1H), 4,22 (m, 1H), 3,53 (s, 1H), 2,64-2,84 (m, 1H), 2,58-2,63 (m,2H), 1,62-2,10 (m, 4H).
Etapa 2 A uma solução do produto de éter de vinila da E-tapa 1 (2,0 g, 0,0045 mol), adicionou-se ácido dicloroacético, e a solução foiagitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A reação foi interrompi-da com solução saturada de bicarbonato de sódio e extraída com diclorome-tano (100 mL x 2). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura(100 mL), secada sobre sulfato de sódio e concentrada. O resíduo foi dissol-vido em THF e tratado com NaBH4 a O0C. A mistura da reação foi elevada àtemperatura ambiente e deixada para agitar durante 30 minutos, em segui-da, foi interrompida com água. A seguir, foi extraída com acetato de etila(100 mL x 2). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, se-cada sobre sulfato de sódio e concentrada. O produto foi purificado por colu-na (EtOAc/hexano de 0/100 a 50/50). Rendimento de 1,65 g, 84,8 %. : 1HRMN (CDCI3 400 MHz ) õ 7,58 (d, 2H), 7,49 (d, 2H), 7,07 (m, 1H), 6,39 (m,1H), 5,22 (m, 1H), 4,17 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,38 (t, 1H), 2,63-2,72 (m, 2H),1,74-1,89 (m,3H), 1,35-1,47 (m, 1H), 0,65-1,17 (m, 1H).
Etapa 3:
A uma solução do produto de álcool da Etapa 2 (1,65 g, 0,0038mol) em DCM (100 mL), adicionaram-se trietilamina (1,1 ml, 0,0079 mol),cloreto de p-toluenossulfonila (1,1 g, 0,0058 mol), e foi deixada para agitardurante a noite. A mistura da reação foi lavada com solução saturada de bi-carbonato de sódio, a seguir extraída com DCM (50 mL X 2). A camada or-gânica combinada foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio econcentrada. O produto foi purificado por coluna (EtOAc/hexano de 0/100 a40/60). Rendimento: a combinação de eis e trans isômero é de 1,82g, 82,1%. O cis-isômero desejado do Exemplo 300 é de 0,82 g, rendimento de 37 %.
Exemplo 300: 1H RMN (CDCI3 400 MHz ) õ 7,82 (d, 2H), 7,42-7,52 (m, 6H),7,09 (m, 1H), 6,39 (m, 1H), 5,09 (dd, 1H), 4,12 (d, 1H), 3,96 (d, 1H), 2,49 (m,4H), 2,33 (d, 1H), 2,06 (m, 1H), 1,92 (t, 1H), 1,67 (m, 2H), 1,58 (m, 1H).LCMS (MH+) = 583,3; tempo de retenção = 5,10 min.<formula>formula see original document page 300</formula>
Etapa 1:
A uma solução do Exemplo 300 (0,25 g, 0,43 mmol) em DMF (4mL), adicionou-se tioacetato de potássio, e essa suspensão foi aquecida a120°C durante 2 horas. A mistura da reação foi adicionada com salmoura eextraída com acetato de etila (50 mL x 2). A camada orgânica combinada foilavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio e evaporada. O resíduofoi redissolvido em metanol (20 mL), tratado com solução aquosa de NaOH1N e deixado para agitar à temperatura ambiente durante 2 horas. A misturada reação foi adicionada com salmoura e extraída com acetato de etila (50mL x 3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secadasobre sulfato de sódio e evaporada. O produto do Exemplo 301 foi purificadopor HPLC de fase reversa usando água e acetonítrila como eluente. 1H RMN(CDCI3 400 MHz ) õ 7,58 (dd, 2H), 7,49 (d, 2H), 7,08 (m, 1H), 6,43 (m, 1H),5.24 (d, 1H), 4,13 (dd, 1H), 2,86 (d, 2H), 2,77 (d, 1H), 2,40 (d, 1H), 2,08 (m,2H), 1,68-1,84 (m, 3H), 1,26-1,34 (m, 2H).
Etapa 2:
A uma solução do Exemplo 301 (0,22 g, 0,49 mmol) em acetoní-trila (20 mL) a 0°C adicionaram-se KNO3 e SO2CI2, e ela foi deixada agitar a0°C durante 3 horas. A mistura da reação foi interrompida com solução satu-rada de bicarbonato de sódio e extraída com acetato de etila. A camada or-gânica foi lavada novamente com solução saturada de bicarbonato de sódioe salmoura, secada sobre sulfato de sódio e evaporada para produzir umóleo. Esse cloreto de sulfonila foi usado como tal na etapa seguinte.
Etapa 3:
A uma solução de DCM do cloreto de sulfonila bruto (0,02g,0,039 mmol) da Etapa 2 adicionou-se metil amina 2N em THF (0,098 mL,0,196 mmol), ela foi deixada para agitar durante a noite. O solvente da mis-tura da reação foi evaporado e os produtos foram purificados por HPLC defase reversa usando água e acetonitrila como eluente. Dois produtos foramisolados a partir dessa mistura da reação. Exemplo 302:1H RMN (CDCI3 400MHz ) õ 7,56 (d, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,11 (m, 1H), 6,41 (m, 1H), 5,25 (dd, 1H),4,16 (m, 2H), 3,19 (d, 2H), 2,86 (d, 3H), 2,79 (d, 1H), 2,47 (m, 2H), 2,10 (t,TH), 1,70-1,94 (m, 3H), 1,36 (m, 1H). LCMS (MH+) = 506,3; tempo de reten-ção = 4,28 min. Exemplo 303: 1H RMN (CDCI3 400 MHz ) õ 7,57 (m, 4H),7.25 (m, 1H), 5,24 (dd, 1H), 4,17 (m, 2H), 3,19 (m, 2H), 2,86 (d, 3H), 2,68 (d,1H), 2,40-2,46 (m, 2H), 1,62-2,06 (m, 4H), 1,38 (m, 1H). LCMS (MH+) =542,3; tempo de retenção = 4,55 min.
Seguindo procedimentos semelhantes aos descritos para os E-xemplos 301 a 303, os compostos dos Exemplos 304 to 320 na Tabela 67foram preparados.
Tabela 67
<table>table see original document page 302</column></row><table><table>table see original document page 303</column></row><table><table>table see original document page 304</column></row><table><table>table see original document page 305</column></row><table><table>table see original document page 306</column></row><table>
Exemplo 321:
<formula>formula see original document page 306</formula>
Seguindo procedimentos similares àqueles descritos no Exem-plo 337, os compostos da Tabela 68 foram preparados.
TABELA 68
<table>table see original document page 306</column></row><table><table>table see original document page 307</column></row><table>Exemplos 327 e 328:(6As)-10Ar-[(4-clorofenil)sulfonilJ-1,4-diflúor-6A, 7,8,9,10,10A-hexaidro-8(s)-(iodometil)6h-dibenzo[B, DJpirano (racêmica)
<formula>formula see original document page 308</formula>
Exemplo 300 Exemplo 327
[legendas:] Exemplo 300 Nal, acetona Exemplo 327À uma solução do Exemplo 300 (0,016g, 0,.027 mmol) em 2 mLde acetona foi adicionado Nal (0,02g, 0,13mmol), aquecido para refluxo por12 horas. Todo o solvente foi removido a vácuo. O material foi submetido àTLC preparativo sobre sílica-gel (eluído com acetato de etila/hexano 30/70)para dar 0,013g do produto do Exemplo 327. 1H RMN (CDCI3 400 MHz ) õ7,57 (d, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,10 (m, 1H), 6,43 (m, 1H), 5,25 (dd, 1H), 4,12 (d,1H), 3,40 (d, 2H), 2,79 (d, 1H), 2,35 (d, 1H), 2,12 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 1,77(m, 1H), 1,35 (m, 1H).
O Exemplo 328 (Tabela 69) foi preparado seguindo os procedi-mentos similares aos descritos no Exemplo 327.
<formula>formula see original document page 308</formula><table>table see original document page 309</column></row><table>
Seguindo os procedimentos similares àqueles descritos nos E-xemplos 301-303 Etapa-1, exceto usando acetato de potássio como o re-gente, o composto do Exemplo 329 foi preparado.
Exemplo 329:
(6As)-10Ar-[(4-clorofenil)sulfonil]-1,4-diflúor-6A, 7,8,9,10, 10A-hexaidro-6h-dibenzo[B, D]piran-8(s)-metar>ol (racêmico)
Seguindo os procedimentos similares àqueles descritos nos E-xemplos 301-303 Etapa-1, exceto usando acetato de potássio como o re-gente, o composto do Exemplo 329 foi preparado.
<formula>formula see original document page 309</formula>
Exemplo 300
Exemplo 329. 1H RMN (CDCI3 400 MHz ) õ 7,57 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7,08(m, 1H), 6,41 (m, 1H), 519 (d, 1H), 4,12 (d, 1H), 3,75 (d, 2H), 2,79 (d, 1H),2,38 (d, 1H), 2,11 (m, 1H), 158-1.88 (m, 3H), 1,24-1,37 (m, 3H), LCMS (MH+)= 429,2; tempo de retenção = 4,15 min.
Seguindo procedimentos similares àqueles descritos no Es-quema 1-B Etapa 3, o Exemplo LQ-31/LQ-Esquema-6 foi preparado.
Exemplo 330:
(6As)-10Ar-[(4-clorofenil)sulfonil]-1,4-diflúor-6A, 7,8,9,10,10A-hexaidro-6h-dibenzo[B,D]piran-8(s)-metanol, metilcarbamato (racêmica)
Seguindo procedimentos similares àqueles descritos no Es-quema 1-B Etapa 3, o Exemplo 330 foi preparado
<formula>formula see original document page 310</formula>
Exemplo 330: foram feitos os seguintes procedimentos simila-res àqueles descritos no Esquema 1-B Etapa 3. 1H RMN (CDCI3 400 MHz )s 7,57 (d, 2H), 7,49 (d, 2H), 7,10 (m, 1H), 6,43 (m, 1H), 5,20 (d, 1H), 4,70 (m,1H), 4,19-4,21 (m, 2H), 4,12 (d, 1H), 2,83 (d, 3H), 2,38 (m, 1H), 2,19 (m, 1H),1,99 (m, 1H), 1,66-1,73 (m, 2H), 1,25 (m, 2H), LCMS (MH+) = 486.3; tempode retenção = 4,44 min.
Exemplo 331
2-[ 10b-(4-Cloro-benzenossulfonil)-7,10-diflúor- 1,4a,5,10b-tetraidro-2H, 4H-pirano[3,4-c]cromen-4-il]-etanol
<formula>formula see original document page 310</formula><formula>formula see original document page 311</formula>
Etapa 1
Um fluxo de Osfoi borbulhado através de uma agitação da solu-ção de alceno (1,57g, 3,56 mmols) em DCM (120 mis) a -78°C. Queo ficoupersistente a cor azul, a adição de O3 foi interrompida. Agitação continuou a-78°C por 10 minutos. Um fluxo de N2 foi borbulhado através da reação atése tornar incolor. O PPh3 (1,40g, 5,34 mmols) foi adicionado em porções. Areação foi depois agitada a temperatura ambiente por 2,5 horas. Essa solu-ção foi secada sobre Na2SO4 anidro. Foi feito uma filtragem seguida por e-vaporação para dar um óleo (~1,58g de aldeido). Esse aldeido foi usado co-mo na etapa a seguir.
Etapa 2
O aldeido bruto (~1,58g, 3,56 mmols) foi dissolvido em EtOH (50mis) e resfriado até O0C. O NaBH4 (135 mg, 3,56 mmols) foi adicionado emporções. A reação continuou para ser agitada a O0C por 15 min e depois atemperatura ambiente por 1 hora. O NaBH4 foi resfriado com a adição emgotas de H2O (2 mis). O EtOH foi evaporado sob vácuo. O resíduo foi parti-cionado entre DCM (150 mis) e H2O (2 x 75 mis). O DCM foi lavado comsalmoura (75 mis) e secado sobre Na2SO4 anidro. O DCM foi evaporado paradar um resíduo sólido. Esse material foi purificado por cromatografia instan-tânea sobre sílica-gel (eluído com hexano/EtOAc 95:5 a 50:50) para dar oproduto esperado como um sólido (1,58g, 100%).<formula>formula see original document page 312</formula
(em que R é identificado na Tabela 70)
Etapa 1A
Uma solução de álcool (10 mg, 0,0224 mmol) e isocianato deetila (1,6 mg, 0,0224 mmol) em 1,2-dicloroetano (0,50 mis) contendo 1m deHCI /éter (1 gota) foi agitada a temperatura ambiente. Após 2 horas, o sol-vente foi evaporado. O resíduo foi purificado por tlc preparativa (50% de E-tOAc/hexano, 1000 micron de sílica-gel GF) para dar sólido (9,7 mg, 84%).
nitrofenilcloroformato (6,8 mg, 0,0337 mmol) e piridina (2,7 mg, 0,0337mmol) em THF (0,50 mis) foi agitada a temperatura ambiente. A mistura re-sultante foi agitada a temperatura ambiente por 1 hora. O 1M de MeNH2 emTHF (1,4 mg, 0,0448 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada durante anoite a temperatura ambiente. O solvente foi removido sob vácuo e o produ-to bruto foi purificado por tlc preparativa (50% de EtOAc/hexano, 1000 mi-cron de sílica-gel GF) para produzir um sólido (11 mg, 98%).
Usando o procedimento geral das Etapas 1A e 1B, os compos-tos na Tabela 70 foram preparados
Etapa 1B
Uma solução de álcool (10 mg, 0,0224 mmol), 4-<formula>formula see original document page 313</formula>
Exemplo 336:
3-[10b-(4-Cloro-benzenossulfonil)-7,10-diflúor-1,4a,5,10b-tetraidro-2H,4H-pirano[3,4-c]cromen-4-il]-propionitrila<formula>formula see original document page 314</formula>
Etapa 1
0 álcool (1,06g, 2,38 mmols) e TosCI (907 mg, 4,76 mmols) fo-ram dissolvidos em DCM (20 mis) a temperatura ambiente. O Et3N (482 mg,4,76 mmols) foi adicionado em gotas para agitar a solução. A reação foi agi-tada durante a noite. Ela foi diluída com DCM (100 mis) e foi extraída comNaHCO3 (50 mis) saturado e H2O (2 x 50 mis). A solução de DCM foi secadasobre Na2SO4 anidro e foi evaporada até ficar um óleo. O produto bruto foipurificado por cromatografia instantânea em sílica-gel (eluída com EtOAc/hexano 5:95 a 50:50) para render um sólido (1,34g, 94%).
Etapa 2
Uma solução agitada de tosilato (100mg, 0,167 mmol) e NaCN(25mg, 0,501 mmol) em DMF (2 mis) foi aquecida até 110-120°C por 3 ho-ras. A reação foi diluída com uma mistura de EtOAc(2mls)/hexano(2 mis) efoi particionada com H2O (2x3 mis). A fase orgânica foi secada sobreNa2SO4 anidro e foi evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografiainstantânea em sílica-gel (eluído com EtOAc/hexano 5:95 a 100:0) para darum sólido (62mg, 82%).<table>table see original document page 315</column></row><table>
Exemplo 337:
10b-(4-Cloro-benzenossulfonil)-7,10-diflúor-4-[2-(propano-2-sulfonil)-etil']- 1,4a, 5,10b-tetraidro-2H, 4H-pirano[3,4-c]cromen
<table>table see original document page 315</column></row><table>
Etapa 1
Uma mistura de agitação de tosilato (96mg, 0,160 mmol), iso-propil mercaptano (24mg, 0,32 mmol) e 1M KOH em EtOH (13,5mg, 24mmols) em EtOH (3 mis) foi aquecida até 70-75°C por 30 min. A mistura da10 reação foi evaporada. O resíduo foi absorvido com DCM (15 mis) e foi lava-do com H2O (2x5 mis). O DCM foi secado sobre Na2SO4 anidro e foi evapo-rado até ficar um sólido (79mg). Esse produto foi usado como na reaçãosubseqüente.
Etapa 2
Uma solução de agitação de sulfeto (73mg, 0,145 mmol) emDCM (3 mis) a temperatura ambiente foi tratada com mCPBA (75mg, 0,435mmol). Depois de 1 hora, a reação foi diluída com DCM (10 mis) e foi extraí-da com NaHCO3 (2x5 mis) saturada e H2O (5 mis). O DCM foi secado so-bre Na2SO4 anidro e foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromato-grafia instantânea em sílica-gel (eluído com EtOAc/hexano 5:95 a 80: 20)
para render o produto esperado como um sólido (57mg, 73%).
<table>table see original document page 316</column></row><table>
Exemplo 338:
Usando o procedimento geral do Exemplo 337, o composto naTabela 73 foi preparado.
<table>table see original document page 316</column></row><table>
Exemplos 339 e 340:
Os compostos da Tabela 74 foram preparados de acordo com oExemplo 24.Tabela 74
<formula>formula see original document page 317</formula
Exemplo 341: :
4-(4-Cloro-benzenossulfonil)-5,8-diflúor-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina
Uma solução de 2,5-difluoranilina (5,0 g, 38,7 mmols) em éter (50 mL) foitratada com uma solução de HCI (1 M em Et2O, 39 mL) e concentrada a vá-cuo. O pó resultante foi dissolvido em EtOH (30 mL) e resfriado até 0°C.Acetaldeido (2,2 mL, 39 mmols) foi adicionado em gotas e a solução aqueci-da até a temperatura ambiente. Depois de 30 minutos, a mistura de reaçãofoi diluída com H2O (6 mL) e 4-clorofenil sulfinato de sódio (3,5 g, 17,7mmols) foi adicionada rapidamente. Depois de 4 horas, a mistura de reaçãofoi concentrada em vácuo. O resíduo foi diluído com NaHCO3 aquososaturado e extraído com CH2CI2 (2x). Os extratos orgânicos combinados fo-ram secados sobre MgSO4 e concentrados. A cromatografia instantânea(5—>10% EtOAc/Hex) produziu o Exemplo 341 (1,23 g, 19%): 1H RMN (CD-Cl3 400 MHz) õ 7,70 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 2H), 7,49 (dd, J= 8,8, 2,2 Hz, 2H),6,84 (m, 1H), 6,00 (m, 1H), 4,53 (dd, J = 5,1, 2,2 Hz, 1H), 4,35 (br s, 1H),4,18 (m, 1H), 2,76 (m, 1H), 1,68 (ddd, J = 14,6, 12,4, 5,1 Hz, 1H), 1,33 (d, J= 6,6 Hz, 3H).
Exemplo 342:
4-(4-Cloro-benzenossulfonil)-5,8-diflúor-1,2,3,4-tetraidro-quinolina
<formula>formula see original document page 318</formul
Etapa 1:
2N-[3-(4-Cloro-benzenossulfonil)-3-(2,3,6-triflúor-fenil)-propil]-4-metil-benzenossulfonamida
<formula>formula see original document page 318</formul
Uma solução de 2-(4-cloro-benzenossulfonilmetil)-1,3,4-triflúor-benzeno (5,6g, 17,5 mmols) em THF/TMEDA (5:1, 180 mL) a -78 0C foi tratada com n-BuLi (12 mL, 17,5 mmols, 1,5 M em hexanos). Depois de 15 minutos, umasolução de N-p-toluenossulfonil aziridina (3,5 g, 17,5 mmols, preparadacomo descrito em Eur. J. Org. Chem 2002, 3004) em THF (10 mL) foi adicio-nada, e a mistura de reação aquecida lentamente até a temperatura ambi-ente. Depois de 4 horas, a mistura de reação foi resfriada com 1N de HCI eextraída com EtOAc (2x). Os extratos orgânicos combinados foram lavadoscom NaHCO3 aquoso saturado, salmoura, secados sobre MgSO4 e concen-trados a vácuo. A cromatografia instantânea (25->50% EtOAc/Hex) proveu ocomposto do título (4,9 g, 54%): 1H RMN (CDCI3 400 MHz) õ 7,64 (d, J= 8,1Hz, 2H), 7,57 (d, J = 8,1 Hz1 2H), 7,43 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,28 (d, J= 8,1 Hz,2H), 7,14 (m, 1H), 6,75 (m, 1H), 4,81 (m, 1H), 3,17 (ddd, J= 7,1, 7,1, 5,6 Hz,1H), 2,96 (m, 1H), 2,64 (m, 1H), 2,47 (m, 1H), 2,41 (s, 3H).
Etapa 2:
3-(4-Cloro-benzenossulfonil)-3-(2,3,6-triflúor-fenil)-propilamina
<formula>formula see original document page 319</formula>
Uma solução de 2N-[3-(4-cloro-benzenossulfonil)-3-(2,3,6-triflúor-fenil)-propil]-4-metil-benzenossulfonamida (500 mg, 0,97 mmol) estava em 48% deHBr/H20 (4 mL) foi tratada com fenol (282 mg, 3,0 mmols) e aquecida pararefluxo. Depois de 7 horas, outra porção de 48% de HBr/H20 (3 mL) foi adi-cionada. Após 36 horas adicionais, a mistura de reação foi resfriada até atemperatura ambiente e extraída em gotas com 1N NaOH. A mistura de rea-ção foi extraída com CH2CI2 (4x) e as camadas orgânicas combinadas foramsecadas sobre MgSO4, filtradas e concentradas a vácuo. A cromatografiainstantânea [1% MeOH/CH2CI2-+5% NH4OH/MeOH (1:9)/CH2CI2) proveu ocomposto do título (240 mg, 68%): 1H RMN (CDCI3 400 MHz) õ 7,64 (d, J =8,1 Hz, 2H), 7,43 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 7,14 (m, 1H), 6,78 (m, 1H), 4,89 (dd, J= 9,5, 5,1 Hz, 1H), 2,87 (m, 1H), 2,56-2,40 (m, 3H), 1,22 (s, 2H).Etapa 3:
4-(4-Cloro-benzenossulfonil)-5,8-diflúor-1,2,3,4-tetraidro-quinolina
<formula>formula see original document page 320</formula>
Uma solução de 3-(4-cloro-benzenossulfonil)-3-(2,3,6-triflúor-fenil)-propilamina (100 mg, 0,27 mmol) em DMF (3 mL) foi aquecida até 80 °C.Depois de 4 horas, a mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambi-ente, diluída com NaHCO3 aquoso saturado, e extraída com EtOAc (2x). Ascamadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2x), salmoura,secadas sobre MgSO4 e concentradas em vácuo. A cromatografia in-stantânea (20% EtOAc/Hex) proveu o Exemplo 342 (78 mg, 84%): 1H RMN(CDCI3 400 MHz) õ 7,69 (dd, J = 8,1, 2,2 Hz, 2H), 7,49 (dd, J= 8.1, 2,2 Hz12H), 6,84 (m, 1H), 6,03 (m, 1H), 4,52 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,50 (br s, 1H), 3,95(ddd, J= 12,4, 12,4, 4,4 Hz, 1H), 3,48 (m, 1H), 2,81 (m, 1H), 2,00 (m, 1H).
Exemplo 343::
4-(4-Cloro-benzenossulfonil)-5,8-diflúor-1-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolina
<formula>formula see original document page 320</formula>
Uma solução de 4-(4-cloro-benzenossulfonil)-5,8-diflúor-1,2,3,4-tetraidro-quinolina (50 mg, 0,145 mmol) em CH3CN (1 mL) foi tratada com K2CO3 (4mg, 0,16 mmol), Mel (10 pL, 0,16 mmol) e aquecida até 50 °C. Depois de 6horas, a mistura de reação foi tratada com Mel (10 |jL, 0,16 mmol) eaquecida até 80 °C. Depois de 12 horas, a mistura de reação foi transferidapara um tubo lacrado e diluída com propionitrila (2 mL). Carbonato de potás-sio (20 mg) e Mel (50 |jL) foram adicionados e a mistura de reação foiaquecida até 80 0C Após 48 horas, a mistura de reação foi resfriada até atemperatura ambiente, diluída com NH4CI aquoso saturado e extraída comEtOAc (2x). As camadas orgânicas combinadas foram saturadas com Na-HCO3 aquoso, salmoura, secadas sobre MgSO4 e concentradas em vácuo.A cromatografia de camada fina preparativa (20% de EtOAc/Hex) proveu oExemplo 343 (25,6 mg, 49%): 1H RMN (CDCI3 400 MHz) õ 7,67 (dd, J = 8,8,2,2 Hz, 2H), 7,48 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 2H), 6,87 (m, 1H), 6,12 (m, 1H), 4,53(d, J= 5,1 Hz, 1HJ1 3,69 (ddd, J= 13,9, 11,7, 4,4 Hz, 1H), 3,32 (m, 1H), 3,13(d, J= 4,4 Hz, 3H), 2,82 (m, 1H), 2,07 (m, 1H).
6,6a, 7,8,9,10,11,11a-octaidro-cicloepta[c]cromen-cis-8-ol e trans-11a-(4-cloro-benzenossulfonil)-1,4-diflúor-6,6a,7,8,9,10,11,11a-octaidro-5 cicloepta[c]cromen-trans-8-ol
Exemplo 344: :
Trans-11 a-(4-cloro-benzenossulfonil)- 1,4-diflúor-
<formula>formula see original document page 321</formula>
Exemplo 344AEtapa 1:
Cl
Exemplo 344B
4-(4-Cloro-benzenossulfonil)-5,8-diflúor-3-(2-iodo-etil)-cromanoUma solução do produto do Exemplo 27 Etapa 5 (2.7 g, 6,94 mmols) emCH3CN/tol (1:2, 70 mL) a 0 0C foi tratada com Ph3P (2,2 g, 8,3 mmols), imi-dazol (0,61 g, 90 mmols), iodo (2,1 g, 8,3 mmols) e aquecida até a tempera-tura ambiente. Após 1 hora, a mistura de reação foi diluída com Na-HCO3ZNa2S2O3 (1:1) aquoso saturado e extraída com Et2O (2x). Os extratosorgânicos combinados foram lavados com 1N HCI, NaHCO3 aquoso satu-rado, salmoura, secados sobre MgSO4 e concentrados em vácuo. A croma-tografia instantânea (2—>10% EtOAc/Hex) proveu o composto do título (3,47g, 99%): 1H RMN (CDCI3 400 MHz) õ 7,77 (dd, J= 8,1, 1,5 Hz, 2H), 7,55 (dd,J = 8,1, 1,5 Hz, 2H), 7,04 (m, 1H), 6,46 (m, 1H), 4,92 (dd, J = 11,7, 2,9 Hz,1H), 4,31 (dd, J = 11,7, 1,5 Hz, 1H), 4,28 (s, 1H), 3,17-3,10 (m, 2H), 2,97(t, J= 6,6 Hz, 1H), 1,89 (m, 1H), 1,74 (m, 1H).
Uma solução de 4-(4-cloro-benzenossulfonil)-5,8-diflúor-3-(2-iodo-etil)-cromano (3,47 g, 6,94 mmols) em CH3CN (70 mL) foi tratada com n-Bu4NCN(2,2 g, 8,0 mmols). Depois de 12 horas, a mistura de reação foi diluída com1N HCI e extraída com Et2O (3x). Os extratos orgânicos combinados foram
Etapa 2:
3-[4-(4-Cloro-benzenossulfonil)-5,8-diflúor-croman-3-il]~propionitrílalavados com 1N HCI (2x), NaHCO3 aquoso saturado, salmoura, secado so-bre MgSO4 e concentrado em vácuo para produzir o composto do título (2,6g, 94%): 1H RMN (CDCI3 400 MHz) õ 7,74 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz1 2H), 7,55 (dd,J= 8,8, 2,2 Hz, 2H), 7,07 (m, 1H), 6,46 (m, 1H), 4,99 (dd, J = 12,4, 2,9 Hz,1H), 4,34 (dd, J= 12,4, 2,2 Hz, 1H), 4,32 (s, 1H), 2,99 (t, J= 6,6 Hz, 1H),2,47 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,76 (m, 1H), 1,65 (m, 1H).
Etapa 3:
3-[4-(4-Cloro-benzenossulfonil)-5,8-diflúor-croman-3-il]-propionaldeído
<formula>formula see original document page 323</formula>
Uma solução de 3-[4-(4-cloro-benzenossulfonil)-5,8-diflúor-croman-3-il]-propionitrila (500 mg, 1,26 mmol) em CH2CI2 (15 ml_) a -78 0C foi tratadacom DIABAL (1 M em hexanos, 1,5 mL, 1,5 mmol) e aquecida até 0 0C du-rante 1 hora. Depois de mais 1 hora, a mistura de reação foi esfriada com 1NHCI, agitada vigorosamente por 30 minutos, e extraída com CH2CI2 (3x). Osextratos orgânicos combinados foram lavados com H2O, secados sobre Mg-SO4 e concentrados em vácuo. A cromatografia instantânea (8—>60% EtO-Ac/Hex) produziu o composto do título (455 mg, 90%): 1H RMN (CDCI3 400MHz) õ 9,75 (s, 1H), 7,73 (dd, J= 8,8, 2,2 Hz, 2H), 7,51 (dd, J= 8,8, 2,2 Hz,2H), 7,04 (m, 1H), 6,43 (m, 1H), 4,90 (dd, J= 12,4, 2,2 Hz, 1H), 4,32 (dd, J =12,4, 2,2 Hz, 1H), 4,31 (s, 1H), 2,83 (t, J= 6,6 Hz, 1H), 2,56 (m, 1H), 1,76-1,54 (m,3H).
Etapa 4:
1-[4-(4-Cloro-benzenossulfonil)-5,8-diflúor-croman-3-il]-hex-5-en-3-ol<formula>formula see original document page 324</formula>
Uma solução de 3-[4-(4-cloro-benzenossulfonil)-5,8-diflúor-croman-3-il]-propionaldeído (1,79 g, 4,47 mmols) em THF (45 mL) a -78 °C foi tratadacom brometo de alilmagnésio (1 M em Et2O, 5,8 mL, 5,8 mmols) e aquecidaaté O °C durante 1 hora. A mistura de reação foi esfriada com NH4CI aquososaturado, e extraída com EtOAc (2x). Os extratos orgânicos combinados fo-ram lavados com NaHCO3 aquoso saturado, salmoura, secados sobre Mg-SO4 e concentrados em vácuo. A cromatografia instantânea (2—>10% EtO-Ac/CH2CI2) produziu o composto do título (1,3 g, 66%): 1H RMN (CDCI3 400MHz) õ 7,71 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 2H), 7,53 (dd, J= 8,1, 1,5 Hz, 2H), 7,03 (m,1H), 6,41 (m, 1H), 5,76 (m, 1H), 5,16-5,08 (m, 2H), 4,93 (ddd, J = 11.7, 2,9,2,9 Hz, 1H), 4,32 (dd, J= 12,4, 2,2 Hz, 1H), 4,31 (s, 1H), 3,59 (m, 1H), 2,85(m, 1H), 2,29-2,10 (m, 2H), 1,68-1,43 (m, 4H).
Etapa 5:
terc-Butil-(1 -{2-[4-(4-cloro-benzenossulfonil)-5,8-diflúor-croman-3-il]-etil}-but-3-enilóxi)-dimetil-silano
<formula>formula see original document page 324</formula>
Uma solução de 1-[4-(4-cloro-benzenossulfonil)-5,8-diflúor-croman-3-il]-hex-5-en-3-ol (1,30 g, 2,93 mmols) em DMF (29 mL) 0 °C foi tratada com imida-zol (0,41 g, 6,0 mmols), TBSCI (0,66 g, 4,4 mmols) e aquecida até a tem-peratura ambiente. Depois de 36 horas, a mistura de reação foi esfriada comNH4CI aquoso saturado e extraída com EtOAc (2x). Os extratos orgânicoscombinados foram lavados com H2O (3x), NaHCO3 aquoso saturado, sal-moura, secados sobre MgSO4 e concentrados em vácuo. A cromatografiainstantânea (1—>10% EtOAc/Hex) produziu o composto do título (1,45 g,89%): 1H RMN (CDCI3 400 MHz) õ 7,71 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 2H), 7,52 (dd, J= 8,1, 1,5 Hz, 2H), 7,03 (m, 1H), 6,42 (m, 1H), 5,72 (m, 1H), 5,01-4,89 (m,3H), 4,33 (dd, J = 11,0, 2,2 Hz, 1H), 4,27 (s, 1H), 3,62 (m, 1H), 2,74 (m, 1H),2,12-2,10 (m, 2H), 1,55-1,24 (m, 4H), 0,78 (s, 4,5H), 0,76 (s, 4,5H), -0,01 (s,3H), -0,08 (s, 3H).
Etapa 6:
3-(terc-Butil-dimetil-silanilóxi)-5-[4-(4-cloro-benzenossulfonil)-5,8-diflúor-croman-3-il]-pentan-1 -ol
<formula>formula see original document page 325</formula>
Uma solução de terc-butil-(1-{2-[4-(4-cloro-benzenossulfonil)-5,8-diflúor-croman-3-il]-etil}-but-3-enilóxi)-dimetil-silano (1,45 g, 2,60 mmols) em 1:1MeOH/CH2CI2 (25 ml_) a -78 0C foi depurada com ozona até a persistênciada cor azul. A mistura de reação foi depois depurada com N2 por 5 minutos,tratada com NaBH4 (300 mg, 7,8 mmols) em porções e lentamente aquecidaaté a temperatura ambiente. Durantes as 4,5 horas seguintes, 2 porções a-dicionais de NaBH4 (500 mg cada) foram adicionadas, e a mistura de reaçãofoi esfriada com NH4CI aquoso saturado e concentrada em vácuo. O resíduofoi extraído com CH2CI2 (3x). Os extratos orgânicos combinados foram lava-dos com NaHCO3 aquoso saturado, secados sobre MgSO4 e concentradosem vácuo. A cromatografia instantânea (5—>40% EtOAc/Hex) produziu ocomposto do título (730 mg, 50%): 1H RMN (CDCI3 400 MHz) õ 7,72 (dd, J =8,8, 1,5 Hz, 2H), 7,52 (dd, J= 8,8, 1,5 Hz, 2H), 7,02 (m, 1H), 6,38 (m, 1H),4,90 (dd, J = 11,7, 2,2 Hz, 1H), 4,33 (d, J= 12,4 Hz, 1H), 4,28 (s, 1H), 3,85(m, 1H), 3,73-3.64 (m, 2H), 2,76 (m, 1H), 1,91 (br s, 1H), 1,71-1,22 (m, 6H),0,80 (s, 4,5H), 0,79 (s, 4,5H), 0,03 (s, 3H), -0,04 (s, 3H).
Etapa 7:
terc-Butil-[11a-(4-cloro-benzenossulfonil)-1,4-diflúor-6,6a, 7,8,9,10,11,11a-octaidro-cicloepta[c]cromen-9-ilóxi]-dimetil-silano
<formula>formula see original document page 326</formula>
A solução de 3-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-5-[4-(4-cloro-benzenossulfonil)-5,8-diflúor-croman-3-il]-pentan-1-ol (730 mg, 1,30 mmol) em CH2CI2 (10 mL)a 0°C foi tratada com Et3N (360 uL, 2,6 mmols) seguido por MsCI (150 pL,1,95 mmol). Depois de 30 minutos, a mistura de reação foi esfriada comNH4CI aquoso saturado e extraído com CH2CI2 (2x). Os extratos orgânicoscombinados foram lavados com NaHCO3 aquoso saturado, secados sobreMgSO4 e concentrados em vácuo para prover o produto bruto. O resíduo foidissolvido em THF (13 mL), resfriado até 0°C e tratado com KOt-Bu (1 M emTHF, 3,0 mL, 3,0 mmols). Depois de 1 hora, a mistura de reação foi esfriadacom NH4CI aquoso saturado e extraída com EtOAc (2x). Os extratos or-gânicos combinados foram lavados com NaHCOs aquoso saturado, sal-moura, secados sobre MgSO4 e concentrados em vácuo para dar o com-posto do título (700 mg, 99% durante 2 etapas): 1H RMN (CDCI3 400 MHz) õ7,63 (dd, J = 8,8, 1,5 Hz, 2H), 7,49 (dd, J = 8,8, 1,5 Hz, 2H), 7,04 (m, 1H),6,43 (m, 1H), 5,07 (dd, J= 10,9, 2.2 Hz, 1H), 4,23 (m,1H), 4,04 (m, 0,5H),3,58 (m, 0,5H), 2,97 (m, 1H), 2,71-2,26 (m, 2H), 2,10 (m, 1H), 1,83-1,43 (m,5H), 0,90 (s, 4,5H), 0,77 (s, 4.5H), 0,03 (s, 3H), -0,01 (s, 3H).
Etapa 8:
11a-(4-Cloro-benzenossulfonil)-1,4-diflúor-6,6a, 7,8,9,10,11,11a-octaidro-cicloepta[c]cromen-9-ol
<formula>formula see original document page 326</formula><formula>formula see original document page 327</formula>
Uma solução de terc-butil-l11a-(4-cloro-benzenossulfonil)-1,4-diflúor-6,6a,7,8,9,10,11,11 a-octaidro-ciclohepta[c]cromen-9-ilóxi]-dimetil-silano (700mg, 1.30 mmol) em THF (10 mL) a 0 0C foi tratada com TBAF (1 M em THF,2,6 mL, 2,6 mmols) e aquecida até a temperatura ambiente. Depoi de 12horas, a mistura de reação foi esfriada com NH4CI aquoso saturado e ex-traída com EtOAc (2x). Os extratos orgânicos combinados foram lavadoscom NaHCOa aquoso saturado, salmoura, secados sobre MgSO4 e concen-trados em váacuo. A cromatografia instantânea (2—>20% EtOAc/CH2CI2)produziu o Exemplo 344A1 (200 mg, Rf = 0,49, 10% de EtOAc/CH2CI2): 1HRMN (CDCI3 400 MHz) õ 7,61 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,7 Hz, 2H),7,04 (m, 1H), 6,40 (m, 1H), 5,13 (dd, J = 11,7, 2,2 Hz, 1H), 4,26 (dd, J =11,0, 2,2 Hz, 1H), 4,14 (m, 1H), 2,85 (d, J =6,6 Hz, 1H), 2,52 (ddd, J = 14,6,10,3, 2,2 Hz, 1H), 2,34 (m, 1H), 2,22 (m, 1H), 1,87-1,62 (m, 5H); seguidopelo Exemplo 344B1 (130 mg, Rf = 0.33, 10% de EtOAc/CH2CI2): 1H RMN(CDCI3 400 MHz) õ 7,64 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,04(m, 1H), 6,40 (m, 1H), 5,13 (dd, J = 11,0, 2.2 Hz, 1H), 4,26 (dd, J = 11,7, 2,2Hz, 1H), 3,67 (m, 1H), 2,96 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 2,19 (m, 1H), 2,02 (m, 1H),1,81-1,49 (m, 5H).
Exemplo 345
N-[ 11a-(4-Cloro-benzenossulfonil)-1,4-diflúor-6,6a,7,8,9,10,11,11a-octaidro-cicloepta[c]cromen-9-il]-C,C,C-triflúor-metanossulfonamidaExemplo 344A Exemplo 345A
<formula>formula see original document page 328</formula>
Etapa 1:
Uma solução do Exemplo 344A foi submetida a condições similares àquelasdescritas no Exemplo 20 para prover o Exemplo 345A: 1H RMN (CDCI3 400MHz) 6 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,04 (m, 1H), 6,41(m, 1H), 5,15 (dt, J = 11,7, 9,5, 2,2 Hz, 1H), 4,28 (dd, J = 11,7, 1,5 Hz, 1H),3,46 (m, 1H), 2,97 (d, J= 10,2 Hz1 1H), 2,34-2,28 (m, 2H), 2,09-1,91 (m, 2H),1,81 (m, 1H), 1,66-1,52 (m, 2H).
Usando métodos similares àqueles do Exemplo 345 e substitu-indo um isocianato apropriado, acila ou haleto de sulfonila, os compostos daTabela 75 foram preparados.
<table>table see original document page 328</column></row><table><table>table see original document page 329</column></row><table><table>table see original document page 330</column></row><table>
Exemplo 354:
11a-(4-Cloro-benzenossulfonil)-1,4-diflúor-6a,7,8,10,11,11a-hexaidro-6H-5,9-dioxa-cicloepta[aJnaftaleno
<formula>formula see original document page 330</formula>
Etapa 1:
3-(2-Alilóxi-etil)-4-(4-cloro-benzenossulfonil)-5,8-diflúor-cromano
<formula>formula see original document page 330</formula>
Uma solução do produto do Exemplo 27 Etapa 5 (268 mg, 0,692 mmol) emTHF (7 mL) a 0°C foi tratada com 60% de NaH (30 mg, 0,76 mmol) e iodetode alila (76 pL, 0,83 mmol) e aquecida até a temperatura ambiente. Depoisde 12 horas, a mistura de reação fooi aquecida até 60 °C. Após um adicionalde 6 horas, a mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente,esfriada com NH4CI aquoso saturado e extraído com EtOAc (2x). Os extratosorgânicos combinados foram lavados com NaHC03 aquoso saturado, sal-moura, secados sobre MgSO4 e concentrados em vácuo. Cromatografia in-stantânea (5-»30% EtOAc/Hex) proveu o composto do título (200 mg, 67%):1H RMN (CDCI3 400 MHz) õ 7,74 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,8 Hz,2H), 7,02 (m, 1H), 6,44 (m, 1H), 5,80 (m, 1H), 5,23-5,18 (m, 2H), 4,94 (dd, J= 11,7, 2,9 Hz, 1H), 4,57 (s, 1H), 4,33 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 4,88-4,83 (m,2H), 3,50-3,35 (m, 2H), 2,96 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 1,68 (m, 1H), 1,50 (m, 1H).
Etapa 2:
Uma solução de 3-(2-alilóxi-etil)-4-(4-cloro-benzenossulfonil)-5,8-diflúor-cromano foi submetida às condições similares àquelas descritas no Exemplo345 etapas 6 e 7 para prover o Exemplo 354:1H RMN (CDCI3 400 MHz) 7,57(d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,49 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,06 (m, 1H), 6,44 (m, 1H), 5,15(dd, J = 11,7, 2,9 Hz, 1H), 4,25 (dd, J = 11,7, 2,2 Hz, 1H), 3,99-3,90 (m, 2H),3,82 (dd, J= 13,1, 8,1 Hz, 1H), 3,66 (m, 1H), 3,21 (m, 1H), 2,96 (m, 1H), 2,40(m, 1H), 1,95-1,85 (m,2H).
Exemplo 355 ((+Hsômero):
Ácido acético de 10a-(4-cloro-benzenossulfonil)-1,4-diflúor-6a, 7,8,9,10,10a-hexaidro-6H-benzo[c]cromen-8-il éster
<formula>formula see original document page 331</formula>
Uma solução de cis-10a-(4-cloro-benzenossulfonil)-1,4-diflúor-6a,7,8,9,10,10a-hexaidro-6H-benzo[c]cromen-8-ol (Exemplo 18B) (50 mg,0,121 mmol) em piridina (1 mL) foi tratada com cloreto de acetila (40 |jL, 0,54mmol), DMAP (10 mg) e aquecida até 80 °C. Depois de 12 horas, a misturade reação foi resfriada até a temperatura ambiente e diluída com EtOAc. Acamada orgânica foi lavada com 1N HCI, NaHSO3 aquoso saturado, salmou-ra, secado sobre MgSO4 e concentrado em vácuo. A cromatografia de ca-mada fina preparativa (25% EtOAc/Hex) produziu o composto do título (E-xempla 355) (24,9 mg, 45%): 1H RMN (CDCI3 400 MHz) õ 7,61 (d, J = 8,1Hz1 2Η), 7,50 (d, J= 8,1 Hz, 2Η), 7,05 (m, 1H), 6,41 (m, 1H), 5,28 (dd, J =11,7, 2,9 Hz, 1H), 4,96 (m, 1H), 4,12 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 2,41-2,37 (m,2H), 2,11 (s, 3H), 1,97-1,85 (m, 2H), 1,67 (m, 1H), 1,31 (m, 1H).
Usando métodos similares àqueles no Exemplo 355 e substitu-indo um haleto de acila apropriado, os compostos na Tabela 76 foram prepa-rados.
Tabela 76
<table>table see original document page 332</column></row><table>
Exemplo 358A:
10a-(4-Cloro-benzenossulfonil)-1,4-diflúor-8-metóxi-6a,7,8,9,10,10a-hexaidro-6H-benzo[c]cromen<formula>formula see original document page 333</formula>
Uma solução de cis-10a-(4-cloro-benzenossulfonil)-1,4-diflúor-6a,7,8,9,10,10a-hexaidro-6H-benzo[c]cromen-8-ol (Exemplo 18B) (75 mg,0,180 mmol) em THF (1 mL) a 0 0C foi tratada com 15-coroa-5 (60 μΙ_, 0,30mmol) e NaH (60% em óleo, 12 mg, 0,27 mmol). Depois de 30 minutos, Mel(20 μL, 0,32 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida até atemperatura ambiente. Após 1,5 horas, a mistura de reação foi diretamentepurificada através de cromatografia de camada fina preparativa (25% EtO-Ac/Hex) para prover o composto do título (Exemplo (-)-358A) (56,5 mg,73%): 1H RMN (CDCI3 400 MHz) δ δ 7,60 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,1Hz, 2H), 7,05 (m, 1H), 6,41 (m, 1H), 5,21 (dd, J = 11,7, 2,9 Hz, 1H), 4,09 (d,J = 11,7 Hz, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,31 (s, 3H), 3,00 (d, J= 13,2 Hz, 1H), 2,41-2,26 (m, 2H), 1,99-1,87 (m, 2H), 1,45 (m, 1H), 1,15 (m, 1H).
Usando métodos similares aos do Exemplo (-)-358 e substituin-do um haleto de alquila apropriado, os compostos da Tabela 77 foram prepa-rados.
Tabela 77
<table>table see original document page 333</column></row><table><table>table see original document page 334</column></row><table> Exemplo 362:
N-{2-[10a-(4-Cloro-benzenossulfonil)-1,4-diflúor-6a,7,8,9,10,10a-hexaidro-6H-benzo[c]cromen-8-ilóxi]-etil}-C,C,C-triflúor-metanossulfonamida
<formula>formula see original document page 334</formula>
Etapa 1:
8-Alilóxi-10a-(4-cloro-benzenossulfonil)- 1,4-diflúor-6a, 7,8,9,10,10a-hexaidro-6H-benzo[c]cromen<formula>formula see original document page 335</formula>
Uma solução de cis-10a-(4-cloro-benzenossulfonil)-1,4-diflúor-68,7,8,9,10,10a-hexaidro-6H-benzo[c]cromen-8-ol (Exemplo 18B) (1,00 g,2,41 mmols) em THF (20 mL) foi tratada com 15-crown-5 (0,80 mL, 4,00mmols) e 60% de NaH (150 mg, 3,80 mmols). Depois de 20 minutos, iodetode alila (460 μL, 5,00 mmols) foi adicionado e a mistura de reação foi aque-cida para refluxo. Depois de 18 horas, a mistura de reação foi resfriada até atemperatura ambiente, esfriada com 1N HCI e extraída com EtOAc (2x). Osextratos orgânicos combinados foram lavados com NaHCO3 aquoso satura-do, salmoura, secados sobre MgS04 e concentrados em vácuo. A croma-tografia instantânea (2->20% EtOAc/Hex) proveu o composto do título (990mg, 90%): 1H RMN (CDCI3 400 MHz) δ 7,61 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,49 (d, J =8,8 Hz, 2H), 7,06 (m, 1H), 6,40 (m, 1H), 5,90 (m, 1H), 5,27-5,22 (m, 2H),5,15 (d, J= 10,2 Hz, 1H), 4,12 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 3,99-3,92 (m, 2H), 3,55(m, 1H), 3,01 (m, 1H), 2,41-2,34 (m, 2H), 1,96-1,86 (m, 2H), 1,50 (m, 1H),1,13 (m,1H).
Etapa 2:
2-[10a-(4-Cloro-benzenossulfonil)-1,4-diflúor-6a, 7,8,9,10,10a-hexaidro-6H-benzo[c]cromen-8-ilóxi]-etanol
<formula>formula see original document page 335</formula>Uma solução de 8-alilóxi-10a-(4-cloro-benzenossulfonil)-1,4-diflúor-6a,7,8,9,10,10a-hexaidro-6H-benzo[c]cromen (1,55 g, 3,41 mmols) em 1:1MeOH/CH2CI2 (30 mL) a -78 0C foi depurada com O3 até que persistisse umacor azul. A mistura de reação foi então depurada com nitrogênio até a corazul ser dissipada, NaBH4 (0,39 g, 10,2 mmols) foi adicionado e a mistura dereação foi aquecida lentamente até a temperatura ambiente. Após 18 horas,a mistura de reação foi esfriada com NH4CI aquoso saturado e concentradaem vácuo. O resíduo foi diluído com água e extraído com CH2CI2 (3x). Osextratos orgânicos combinados foram lavados com NaHCO3 aquoso satura-do, secados sobre MgSO4 e concentrados em vácuo para produzir o com-posto do título (1,46 g, 93%): 1H RMN (CDCI3 400 MHz) δ 7,60 (d, J = 88 Hz,2H), 7,50 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,06 (m, 1H), 6,41 (m, 1H), 5,23 (dd, J = 11,7,3,7 Hz, 1H), 4,13 (d, J= 11,7 Hz1 1H), 3,76 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,56-3,50 (m,3H), 2,99 (m, 1H), 2,40-2,30 (m, 2H), 1,96-1,84 (m, 2H), 1,60 (br s, 1H), 1,54(m, 1H), 1,16 (m, 1H).
Etapa 3:
Ácido metanossulfônico 2-[10a-(4-Cloro-benzeno sulfonil)-1,4-diflúor-6a,7,8,9,10,10a-hexaidro-6H-benzo[c]cromen-8-ilóxi]-etH éster
<formula>formula see original document page 336</formula>
Uma solução de 2-[10a-(4-cloro-benzenossulfonil)-1,4-diflúor-6a,7,8,9,10,10a-hexaidro-6H-benzo[c]cromen-8-ilóxi]-etanol (1,09 g, 2,54mmols) em CH2CI2 (25 mL) a O0C foi tratada com Et3N (0,37 mL) e MsCI(0,65 mL), a mistura de reação foi lentamente aquecida até a temperaturaambiente. Depois de 14 horas, a mistura de reação foi esfriada com NH4CIaquoso saturado e extraída com EtOAc (2x). Os extratos orgânicos combi-nados foram lavados com NaHCO3 aquoso saturado; secados-sobre MgSO4e concentrados em vácuo para produzir o composto do título (1,24 g, 97%):1H RMN (CDCI3 400 MHz) δ 7,58 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 7,47 (d, J= 8,1 Hz, 2H),7,07 (m, 1H), 6,40 (m, 1H), 5,23 (dd, J= 2,9, 11,7 Hz, 1H), 4,37 (dd, J= 3,7,4,4 Hz, 2H), 4,11 (d, J= 11,7 Hz, 1H), 3,72 (m, 2H), 3,58 (m, 1H), 3,13 (s,TH), 3,01 (m, 1H), 2,40 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 1,56 (ddd, J= 1,6, 14,7, 14.7Hz, 1H), 1,14 (m, 1H)
Etapa 4:
8-(2-Azido-etóxi)-10a-(4-Cloro-benzenossulfonil)-1,4-diflúor-6a,7,8,9,10,10a-hexaidro-6H-benzo[c]cromen
<formula>formula see original document page 337</formula>
Uma solução de ácido metanossulfônico de 2-[10a-(4-cloro-benzeno sulfonil)-1,4-diflúor-6a,7,8,9,10,10a-hexaidro-6H-benzo[c]cromen-8-ilóxi]-etil éster (180 mg, 0,355 mmol) em DMF (5 mL) foi tratada com NaN3(46 mg, 0,707 mmol) e a mistura de reação foi aquecida até 80°C. Depois de16 horas, a mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e di-luída com NH4CI aquoso saturado e extraído com EtOAc (2x). Os extratosorgânicos combinados foram lavados com H2O, NaHCO3 aquoso saturado,salmoura, secados sobre MgSO4, e concentrado em vácuo para produzir ocomposto do título (153 mg, 95%): 1H RMN (CDCI3 400 MHz) δ 7,63 (d,J=8,1 Hz, 2H), 7,49 (d, J= 73 Hz, 2H), 707 (m, 1H), 642 (m, 1H), 5,25 (dd,J= 2,9, 11,7 Hz, 1H), 4,12 (d, J= 11,7 Hz), 3,60 (m, 2H), 3,36 (m, 2H), 3,02 (m,1H), 2,37 (m, 2H), 1,94 (m, 2H), 1,56 (m, 2H), 1,16 (m, 2H).
Etapa 5:
2-[10a-(4-Cloro-benzeno sulfonil)-1,4-diflúor-6a,7,8,9,10,10a-hexaidro-6H-benzo[c]cromen-8-ilóxi]-etilamina<formula>formula see original document page 338</formula>
Uma solução de 8-(2-azido-etóxi)-10a-(4-cloro-benzenossulfonil)-1,4-diflúor-6a,7,8,9,10,10a-hexaidro-6H-benzo[c]cromen(110 mg, 0,242 mmol) em 4:1 THF/H20 (5 mL) foi tratada com Ph3P (127mg, 0,484 mmol) e a reação foi aquecida até 60°C. Depois de 16 horas, amistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e concentradaem vácuo para remover o THF. A mistura de reação foi diluída com NH4CIaquoso saturado e extraída com CH2CI2 (3x). Os extratos orgânicos combi-nados foram secados sobre MgSO4 e concentrados em vácuo. A cromato-grafia instantânea (10% MeOH/CH2CI2) proveu o composto do título (52 mg,52%): 1H RMN (CDCI3 400 MHz) δ 7,62 (d, J= 88 Hz, 2H), 7,49 (d, J=8,8 Hz,2H), 7,06 (m, 1H), 6,43 (m, 1H), 5,22 (dd, J=10,9, 2,9 Hz1 1H), 4,11(d, J=11,7Hz, 1H), 3,51 (m,1 H), 3,41 (m, 2H), 2,98 (m, 1H), 2,88 (br s, 2H,), 2,39 (m,2H), 1,94 (m, 2H), 1,49 (m, 3H), 1,13 (m, 1H).
Etapa 6:
N-{2-[ 10a-(4-Cloro-benzenossulfonil)-1,4-diflúor-6a, 7,8,9,10,10a-hexaidro-6H-benzo[c]cromen-8-ilóxi]-etil}-C,C,C-triflúor-metanossulfonamida
<formula>formula see original document page 338</formula>
Uma solução de 2-[10a-(4-cloro-benzeno sulfonil)-1,4-diflúor-6a,7,8,9,10,10a-hexaidro-6H-benzo[c]cromen-8-ilóxi]-etilamina (71 mg, 0;T68mmol) em CH2CI2 (5 mL) a -78°C foi tratada com 2,6-lutidina (33 pL, 0,284mmol), Tf2O (45 μL, 0,948 mmol) e aquecida lentamente até a temperaturaambiente. Depois de 17 horas, a mistura de reação foi diluída com NH4CIaquoso saturado e extraída com CH2CI2 (2x). Os extratos orgânicos combi-nados foram lavados com NaHCO3 aquoso saturado, secados sobre MgSO4,e concentrados em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia prepa-rativa sobre sílica-gel (eluído em hexanos/EtOAc 1:1) para produzir o com-posto do título (29 mg, 30%): 1H RMN (CDCI3 400 MHz) δ 7,61 (d, J= 8,8 Hz12H), 7,48 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,08 (m, 1H), 6,44 (m, 1H), 5,22 (dd, J= 11,7, 2,9Hz, 1H), 4,12 (d, J=11,7 Hz1 1H), 3,57 (m, 3H), 3,01 (m, 1H), 2,56 (m, 1H),2,33 (m, 1H), 1,91 (m, 2H), 1,56 (m, 1H), 1,15 (m, 2H).
Usando métodos similares àqueles do Exemplo 362 e substitu-indo um haleto de acila, isociananto ou haleto de sulfonila apropriado, oscompostos da Tabela 78 foram preparados.
Tabela 78
<table>table see original document page 339</column></row><table><table>table see original document page 340</column></row><table>
Exemplo 368 (A e B):
Cis e trans- 1-[10a-(4-Cloro-benzenossulfonil)-1,4-diflúor-6a,7,8,9,10,10a-hexaidro-6H-benzo[c]cromen-8-sulfonil]-pirrolidina
<formula>formula see original document page 340</formula>Etapa 1:
Ácido tioacético S-[ 10a-(4-cloro-benzenossulfonil)- 1,4-diflúor-6a, 7,8,9,10,10a-hexaidro-6H-benzo[c]cromen-8-il]éster
<formula>formula see original document page 341</formula>
Uma solução de trans-10a-(4-cloro-benzenossulfonil)-1,4-diflúor-6a,7,8,9,10,10a-hexaidro-6H-benzo[c]cromen-8-ol (Exemplo 18A) (750 mg,1,81 mmol) a 0°C foi tratada com Et3N (750 μL, 5,40 mmols), MsCI (560 μL,7,20 mmols) e aquecida até a temperatura ambiente. Após 1,5 hora, a mis-tura de reação foi esfriada NH4Cl com aquoso saturado e extraída comEtOAc (2x). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com NaHCOaaquoso saturado, secados sobre MgSO4 e concentrados em vácuo paraprover o produto bruto. O resíduo foi dissolvido em DMF (15 mL), tratadocom KSAc (270 mg, 2,30 mmols) e aquecido até 120°C. Depois de 3 horas,a mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, esfraida comNH4Cl aquoso saturado e extraída com EtOAc (2x). Os extratos orgânicoscombinados foram lavados com H2O (3x), NaHCOe aquoso saturado, sal-moura, secados sobre MgSO4 e concentrados em vácuo. A cromatografiainstantânea (2->20% EtOAc/Hex) deu o composto do título (420 mg, 61%durante 2 etapas): 1H RMN (CDCl3 400 MHz) δ 7,58 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,49(d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,07 (m, 1H), 6,41 (m, 1H), 5,21 (dd, J= 11,7, 2,9 Hz,1H), 4,10 (d, J= 10,3 Hz,1H), 3,88 (m, 1H), 2,83 (m, 1H), 2,50 (d, J= 14,6Hz, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,18 (m, 1H), 1,92-1,77 (m, 3H), 1,53 (m, 1H).
Etapa 2:
10a-(4-Cloro-benzenossulfonil)-1,4-diflúor-6a, 7,8,9,10,10a-hexaidro-6H-benzo[c]cromen-8-tiol)<formula>formula see original document page 342</formula>
Uma solução de ácido tioacético S-[10a-(4-cloro-benzenossulfonil)-1,4-diflúor-6a,7,8,9,10,10a-hexaidro-6H-benzo[c]cromen-8-il] éster (420 mg,0,888 mmol) em MeOH (8 mL) foi tratada com 1N NaOH (2 mL) seguido porTHF (3 mL). Depois de 4 horas, a mistura de reação foi concentrada em vá-cuo, diluída com 1N HCI e extraída com EtOAc (2x). Os extratos orgânicoscombinados foram lavados com NaHC03 aquoso saturado, salmoura, seca-dos sobre MgS04 e concentrados em vácuo. A cromatografia instantânea(2—»20% EtOAc/Hex) deu o dissulfeto do composto do título (133 mg, 17%):1H RMN (CDCI3 400 MHz) δ 7,62 (d, J = 8,8 Hz, 4H), 7,51 (d, J = 8,8 Hz,4H), 7,07 (m, 2H), 6,41 (m, 2H), 5,24 (dd, J = 11,0, 2,9 Hz, 2H), 4,11 (d, J =11,0 Hz, 2H), 3,48 (m, 2H), 3,14 (d, J= 13,2 Hz, 2H), 2,55 (m, 2H), 2,42 (m,2H), 1,92-1,52 (m, 8H); seguido pelo composto do título (169 mg, 44%): 1HRMN (CDCI3 400 MHz) δ 7,60 (dd, J= 8,8, 1,5 Hz, 2H), 7,48 (dd, J= 8,8, 1,5Hz, 2H), 7,08 (m, 1H), 6,42 (m, 1H), 5,25 (dd, J= 11,7, 2,2 Hz, 1H), 4,11 (d,J= 11,0 Hz,1H), 3,11 (m, 1H), 2,95 (d, J= 12,5 Hz, 1H), 2,40-2,38 (m, 2H),2,04-1,82 (m,3H), 1,49 (m, 1H).
O dissulfeto do composto do título foi convertido para o compos-to do título pelo método a seguir:
Uma solução do dissulfeto do composto do título (380 mg, 0,44mmol) no THF (3 mL) foi tratada com NaBH4 (50 mg, 1,30 mmol) e aquecida5 até 60 °C. Depois de 4 horas, a mistura de reação foi resfriada até a tempe-ratura ambiente, esfriada com 1N HCI e extraída com Et2O (2x). Os extratosorgânicos combinados foram secados sobre MgSO4 e concentrados em vá-cuo. A cromatografia instantânea (2—>20% EtOAc/Hex) deu o composto dotítulo (370 mg, 98%).Etapa 3:
Cloreto de 10a-(4-Cloro-benzenossulfonil)-1,4-diflúor-6a,7,8,9,1O,10a-hexaidro-6H-benzo[c]cromen-8-sulfonila
<formula>formula see original document page 343</formula>
Uma solução de 10a-(4-cloro-benzenossulfonil)-1,4-diflúor-6a,7,8,9,10,10a-hexaidro-6H-benzo[c]cromen-8-tiol (370 mg, 0,860 mmol)em CH3CN (30 mL) a -10 0C foi tratada com KNO3 (191 mg, 1,89 mmol) se-guido por SO2CI2 (152 μΙ_, 1,89 mmol) em gotas. Após 3 horas, a mistura dereação foi esfriada com NaHCO3 aquoso saturado e extraída com EtOAc(2x). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com NaHCO3 aquososaturado, salmoura, secados sobre MgS04 e concentrados em vácuo paraprover o composto do título (380 mg, 89%): 1H RMN (CDCI3 400 MHz) δ 7,62(d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,11 (m, 1H), 6,48 (m, 1H), 5,24(dd, J= 11,7, 2,9 Hz, 1H), 4,22 (d, J= 11,7 Hz, 1H), 3,80 (m, 1H), 3,17 (d, J=12,4 Hz, 1H), 2,64-2,48 (m, 5H), 1,67 (m, 1H).
Etapa 4:
Cis e trans-1-[10a-(4-Cloro-benzenossulfonil)- 1,4-diflúor-6a, 7,8,9,10,10a-hexaidro-6H-benzo[c]cromen-8-sulfonil]-pirrolidina.
<formula>formula see original document page 343</formula>
Uma solução de cloreto de 10a-(4-cloro-benzenossulfonil)-1,4-diflúor-Ba.y.e.g.10.10a-hexaidro-eH-benzoMcromen-S-sulfonil (50 mg, 0,10mmol) em CH2CI2 (1,0 mL) foi tratada com Et3N (30 pL, 0,20 mmol) seguidopor pirrolidina (20 pL, 0,24 mmol). Depois de 12 horas, a mistura de reaçãofoi esfriada com NH4CI aquoso saturado e extraída com CH2CI2 (2x). Os ex-tratos orgânicos combinados foram secados sobre MgSO4 e concentradosem vácuo. A cromatografia de camada fina preparativa (33% EtOAc/Hex)produziu o Exemplo 368A (7,1 mg, 13%): 1H RMN (CDCI3 400 MHz) δ 7,63(dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 2H), 7,50 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 2H), 7,10 (m, 1H), 6,46(m, 1H), 5,22 (dd, J = 11,7, 2,9 Hz, 1H), 4,17 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 3,39-3,35(m, 4H), 3,27 (d, J= 12,4 Hz, 1H), 3,12 (m, 1H), 2,71 (m, 1H), 2,46 (m, 1H),2,31-2,27 (m, 2H), 1,96-1,93 (m, 4H), 1,82 (m, 1H), 1,50 (m, 1H); seguidopelo Exemplo 368B (12,0 mg, 22%): 1H RMN (CDCI3 400 MHz) δ 7,56 (dd, J= 8,8, 2,2 Hz, 2H), 7,50 (dd, J= 8,8, 2,2 Hz, 2H), 7,10 (m, 1H), 6,42 (m, 1H),5,24 (dd, J = 11,7, 2,9 Hz, 1H), 4,20 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 3,34-3,30 (m, 4H),3,13 (m, 1H), 2,78-2,74 (m, 2H), 2,13-2,02 (m, 3H), 1,90-1,87 (m, 4H), 1,78(m, 1H), 1,38 (m, 1H).
Usando métodos similares aos do Exemplo 368 e substituindouma amina apropriada, os compostos da Tabela 79 foram preparados.
Tabela 79
<table>table see original document page 344</column></row><table><table>table see original document page 345</column></row><table> Exemplo 374:
8-Aminometil-10a-(4-cloro-benzenossulfonH)- 1,4-diflúor-6a,7,8,9,10,10a-hexaidro-6H-benzo[c]cromen-8-ilamina<formula>formula see original document page 346</formula>
Uma solução de trans-10a-(4-cloro-benzenossulfonil)-1,4-diflúor-6a,7,8,9,10,10a-tetraidro-6H, 7H-benzo[c]cromen-8-ona (como descrito noExemplo 17, etapa 7) (2,50 g, 6,06 mmols) em conc NH4OH/MeOH (1:1, 40mL) foi tratada com KCN (0,51 g, 7,9 mmols) e NH4CI (0,42 g, 7,9 mmols).Depois de 12 horas, a mistura de reação foi concentrada em vácuo, diluídacom H2O e extraída com CH2CI2 (4x). Os extratos orgânicos combinadosforam secados sobre MgSO4 e concentrados em vácuo. A mistura de reaçãobruta foi dissolvida com THF (20 mL) e adicionada em gotas para uma sus-pensão de LAH (0,41 g, 10,9 mmols) em THF (40 mL) a 0 °C. Após 1 hora, amistura de reação foi esfriada através da adição seqüencial de H2O (400 pL),1N NaOH (800 pL), H2O (adição de 800 de pL), e agitada por 15 min. A sus-pensão foi filtrada, enxaguada com CH2CI2, e o filtrado foi concentrado emvácuo. A cromatografia instantânea (1%->15% NH4OH/MeOH(1:9), CH2CI2)produziu o Exemplo 374 (950 mg, 35% durante 2 etapas): 1H RMN (CDCI3400 MHz) δ 7,54 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7.05 (m, TH),6.38 (m, 1H), 5.17 (dd, J= 11.7, 2.9 Hz, 1H), 4.10 (d, J= 11.0 Hz, 1H), 2.80(d, J= 12.4 Hz, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.69 (d, J= 12.4 Hz, 1H), 2.40 (m, 1H),2.04 (m, 1H), 1.77-1.68 (m, 2H), 1.34 (dd, J = 13.9, 13.2 Hz, 1H), 1.13 (br s,4H), 0.95 (ddd, J= 13.9, 13.9, 2.9 Hz, 1H).
Exemplo 375 :
A solução de 8-aminometil-10a-(4-cloro-benzenossulfonil)-1,4-diflúor-6a,7,8,9,10,10a-hexaidro-6H-benzo[c]cromen-8-ilamina (Exemplo374) (50 mg, 0,113 mmol) em CH2CI2 (1 mL) a 0 0C foi tratada com Et3N (31uL, 0,22 mmol), cloreto de ciclopropil sulfonil (20 pL, 0,14 mmol), e aquecidaaté a temperatura ambiente. Depois de 12 horas, a mistura de reação foidiluída com NaHCO3 aquoso saturado, e extraída com CH2CI2 (2x). Os extra-tos orgânicos combinados foram secados sobre MgS04 e concentrados emvácuo. A cromatografia de camada fina preparativa (5% NH40H/Me0H (1:9),95% CH2CI2) produziu o Exemplo 375 (8,4 mg, 14%): 1H RMN (CDCI3 400MHz) δ 7,59 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,09 (m, 1H), 6,43(m, 1H), 5,21 (dd, J = 11,7, 2,2 Hz, 1H), 5,01 (brs, 1H), 4,12 (d, J= 11,7 Hz,1H), 3,19 (d, J= 13,2 Hz, 1H), 3,15 (d, J= 12,4 Hz, 1H), 2,78 (d, J= 12,4 Hz,1H), 2,55 (m, 1H), 2,42 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 1,86-1,79 (m, 2H), 1,45-1,18(m, 6H), 1,04-1,00 (m,2H).
Exemplos 376 ((-)-376 e (+)-376):
10a-(4-cloro-benzenossulfonil)-1,4-diflúor-6a,7,8,9,10,10a-hexaidro-6H-benzo[c]cromen-8-ol.
<formula>formula see original document page 347</formula>
A mistura racêmica, preparada de acordo com o procedimentodo Exemplo 20 pode ser separada em dois enantiômeros puros usando co-luna de OD quiral com hexano/isopropanol (75/25) como solventes.
Primeira fração ((-)-isômero): [a] = -162,3 deg. (c = 1,095 emDCM).
Segunda fração ((+)-isômero): [a] = 137, deg. (c = 0,95 emDCM).
Começeo com o (-)-isômero do Exemplo 376, e usando métodossimilares àqueles do Exemplo 20 e substituindo um haleto de sulfonila e aci-Ia apropriado, os compostos da Tabela 80 foram preparados.Tabela 8
<table>table see original document page 348</column></row><table>
Exemplo 380:
<formula>formula see original document page 348</formula>
ETAPA 1
10a-(4-cloro-benzenossulfonil)-1,4-diflúor-6a, 7,8,9,10,1Õa-hexaidro-6H-benzo[c]cromen-8-il cloroformato.
10a-(4-cloro-benzenossulfonil)-1,4-diflúor-6a,7,8,9,10,10a-hexaidro-6H-benzo[c]cromen-8-ol (0,46g, 1,11mmol) foi dissolvido em 30 mlde DCM. Fosgênio (20% em tolueno, 4ml) e piridina (1ml) foram adicionadose a reação foi agitada a temperatura ambiente por 10 minutos. 20 ml deDCM foi adicionado e a reação foi esfriada por lentamente adicionar 10 mlágua. A camada orgânica foi lavada com 50 ml 1N HCI solução, secada so-bre sulfato de sódio. Depois o solvente foi removido, o resíduo foi purificadopor coluna usando EtOAc/Hex. como solvente (gradiente de 0/100 a 25/75em 25 minutos). Rendimento: 0,37g, 70%. 1H RMN (CDCI3 400 MHz) δ 7,62(d, 2H, J=8,8 Hz), 7,50 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,06-7,13 (m, 1H), 6,40-6,47 (m,1H), 5,28 (dd, 1H, J=11,7 e 2,9 Hz), 5,05 (s, 1H,), 4,14 (d, 1H, J=11,7 Hz),3,02 (dt, J=13,2 e 2,9Hz, 1H), 2,31-2,49 (m, 2H), 2,01-2,16 (m, 2H),1,66-1,75(m, 1H), 1,30-1,40 (m, 1H).
Etapa 2
(6aR)-10aS-[(4-clorofenil)sulfonil]-1,4-diflúor-6a,7,8,9,10,10a-hexaidro-6h-dibenzo[b,d]piran-8(R)-hidróxi-1-pirrolinocarboxilato (racêmico).
10a-(4-cloro-benzenossulfonil)-1,4-diflúor-6a,7,8,9,10,10a-hexaidro-6H-benzo[c]cromen-8-il cloroformato (40mg) foi dissolvido em 5 mlde DCM. 2(R)-hidroxipirrolina (40ul) e diisopropiletilamina (50ul) foram adi-cionados e a reação foi agitada a temperatura ambiente por 1 hora. 20 ml deDCM foram adicionados e a reação foi lavada com 50 ml de solução de car-bonato de sódio saturado, secados sobre sulfato de sódio e concentrados. Oresíduo foi purificado por coluna usando EtOAc/Hex. como solvente (gradi-ente de 25/75 a 100/0 em 25 minutos). Rendimento: 42mg, 95%. 1H RMN(CDCI3 400 MHz) δ 7,60 (m, 2H), 7,49 (m, 2H), 7,03-7,11 (m, 1H), 6,37-6,46(m, 1H), 5,21-5-28 (m, 1H), 4,87 (s, 1H,), 4,49 (d, J=15,3 Hz, 1H), 4,10 (m,1H), 3,33-3,55(m, 4H), 2,89 (d J=12,4Hz, 1H), 2,48 (m, 2H), 2,32 (m, 1H),1,95 (m, 3H),1,61 (m, 1H), 1,26 (m, 1H).
Usando métodos similares aos do Exemplo 380 e substituindoaminas apropriadas, os compostos da Tabela 81 foram preparados.Tabela 81
<table>table see original document page 350</column></row><table><table>table see original document page 351</column></row><table>
Exemplo 387:
N-[[(6aR)-10aS-[(4-clorofenil)sulfonil]-1,4-diflúor-6a,7,8,9,10,1 Oa-hexaidro-6h-dibenzo[b,d]piran-8(R)-il]metanossulfonamida (racêmico<formula>formula see original document page 352</formula>
Etapa 1
(6aR)-10aS-[(4-clorofenil)sulfonil]-1,4-diflúor-6a, 7,8,9,10,10a-hexaidro-6h-dibenzo[b,d]piran-8(R)-carbonitrila (racêmico) Trans-10a-(4-cloro-benzenossulfonil)-1,4-diflúor-6a,7,8,9,10,10a-hexaidro-6H-benzo[c]cromen-8-ol (1,3g, 3,1mmols) foi dissolvido em 10ml de DCM. Clore-to de mesila (0,53g, 4,7mmols) e trietilamina (1ml) foram adicionados. A rea-ção foi agitada a temperatura ambiente por 10 minutos. 100ml de salmoura e50 ml de DCM foram adicionados. A camada orgânica foi lavada com solu-ção de 1N HCI (50ml), água (50 ml), salmoura (50ml), secada sobre Na2SO4e concentrada. O resíduo foi dissolvida em 50 ml de tolueno. Tetrabutilamô-nio cinida (1,6g, 6,1mmols) foi adicionado. A reação foi aquecida até 80°Cdurante a noite. A reação foi resfriada até a temperatura ambiente e 100 mlEtOAc foi adicionado. A camada orgânica foi lavada com salmoura (2 χ 100ml), secados sobre NagSO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por colu-na (EtOAc/hexano de 0/100 a 50/50 em 35 minutos). Rendimento: 0,70g,53%. 1H RMN (CDCI3 400 MHz δ 7,64 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 8,8 Hz, 2H),7,06-7,13 (m, 1H), 6,42-6,49 (m, 1H), 5,29 (dd, J = 11,7 e 2,9 Hz, 1H), 4,17 (d7J =1 Η), 4,17 (d, J = 11,7 Hz, 1Η), 2,94-3,02 (m, 2Η), 2,62 (d, J = 13,9Hz, 1H),2,34 (tt, J = 13,8 e 2,9 Hz, 1H), 1,94-2,09 (m, 2H), 1,66-1,75 (m, 1H), 1,30-1,40 (m, 1H).
Etapa 2
(6aR)-10aS-[(4-clorofenil)sulfonil]-1,4-diflúor-6a, 7,8,9,10,10a-hexaidro-6h-dibenzo[b,d]piran-8(fí)-il-aminometano (racêmica)
(6aR)-10aS-[(4-clorofenil)sulfonil]-1,4-diflúor-6a,7,8,9,10,1Oa-hexaidro-6h-dibenzo[b,d]piran-8(R)-carbonitrila (0,34g, 0,80mmol) foi dissol-vida em 50ml de THF e a reação foi resfriada até 0 0C. LAH (1M em éter,1,6ml) foi adicionado e a reação foi agitada a temperatura ambiente por 1hora. 100ml da solução de 1N NaOH e 100 ml de EtOAc foram adicionados.A camada orgânica foi lavada com salmoura (2x100ml), secada sobre sulfatode sódio e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna (EtOAc/2,5NNH3 em MeOH de 100/0 a 80/20 em 35 minutos). Rendimento: 0,24g, 70%.1H RMN (CDCI3 400 MHz δ 7,57 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8,8 Hz, 2H),7,02-7,09 (m, 1H), 6,35-6,43 (m, 1H), 5,19 (dd, J = 11,7 e 2,9 Hz, 1H), 4,10(d, J = 11,7 Hz, 1H), 2,70-2,85 (m, 3H), 2,33 (tt, J = 13,2 e 2,9 Hz1 1H), 2,08(m, 1H), 1,58-1,80 (m, 4H), 1,20-1,30 (m, 1H).
Etapa 3
N-[[(6aR)-10aS-[(4-clorofenil)sulfonil]-1,4-diflúor-6a, 7,8,9,10,10a-hexaidro-6h-dibenzo[b,d]piran-8(R)-il]metanossulfonamida (ra-cêmica)
(6aR)-10aS-[(4-clorofenil)sulfonil]-1,4-diflúor-6a,7,8,9,10,10a-hexaidro-6h-dibenzo[b,d]piran-8(R)-il-aminometano (50mg, 0,12mmol) foidissolvido em 5 ml de DCM, cloreto de mesila (50ul) e trietilamina (30ul) fo-ram adicionados. A reação foi agitada a temperatura ambiente por duas ho-ras. 50ml de solução de carbonato de sódio saturado e 50 ml EtOAc foramadicionados. A camada orgânica foi lavada com água (50 ml), salmoura(50ml), secada sobre Na2S04 e concentrada. O resíduo foi purificado porcoluna (EtOAc/hexano de 0/100 a 100/0 em 35 minutos). Rendimeto: 38mg,64%. 1H RMN (CDCI3 400 MHz δ 7,57 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8,8Hz1 2H), 7,03-7,09 (m, 1H), 6,36-6,43 (m, 1H), 5,17 (dd, J = 11,0 e 2,9 Hz,1 Η), 4,81 (t, J = 6,6 Hz, 1Η) 4,09 (m, 1Η), 3,22 (t, J = 7,3, 2Η), 2,98 (s, 3Η),2,75(d, J = 12,5 Hz, 1Η), 2,36 (d, J = 13,9 Hz, 1Η), 2,08 (t, J= 13,9Hz, 1H),1,59-1,90 (m, 4H), 1,20-1,30 (m, 1H).
Usando métodos similares aos do Exemplo 387 e substituindouma acila ou haleto de sulfonila apropriados, os compostos da Tabela 82foram preparados.
Tabela 82
<table>table see original document page 354</column></row><table><table>table see original document page 355</column></row><table><table>table see original document page 356</column></row><table>
Exemplo 395:
<formula>formula see original document page 356</formula>
Etapa 1:
Ácido terc-butil éster [3-Benzilóxi-1(R)-cianometil-propHJ-carbâmicoÁcido terc-butil éster (3-Benzilóxi-1-hidroximetil-propil)-carbâmico (7,4g, 25 mmols) foi dissolvido em 100ml de DCM. Cloreto demesila (4,3g, 37,5 mmols) e trietilamina (5,Og, 50 mmols) foram adicionados.A reação foi agitada a temperatura ambiente por 20 minutos. 100 ml de DCMe 100 ml de água foram adicionados. A camada orgânica foi lavada com sal-moura (100ml), secada sobre sulfato de sódio e concentrada. O resíduo foidissolvido em 200ml de toluno. Tetramônio cinida (10g, 37,5mmols) foi adi-cionado e a reação foi agitada a temperatura ambiente durante a noite. Acamada orgânica foi lavada com água (2x100ml), salmoura (100ml), secadasobre sulfato de sódio e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna(EtOAc/hexano de 100/0 a 30/70 em 45 minutos). Rendimento, 6,4g, 84%.
1H RMN (CDCI3 400 MHz δ 7,29-738 (m, 5H), 5,20 (d, J = 5,9 Hz, 1H),4,50(m, 2H), 3,91 (m, 1H), 3,54-3,66 (m, 2H), 2,60-2,77 (m, 2H), 1,89-1,99(m, 2H), 1,44 (s, 9H).
Etapa 2:
5-Benzilóxi-3(R)-[4-(4-cloro-benzenossulfonil)-5,8-diflúor-croman-3-ilamino]-pentanenitrila
Ácido terc-butil éster [3-Benzilóxi-1(R)-cianometil-propil]-carbâmico (6,4g, 21 mmols) foram dissolvidos em 20 ml de DCM. 4N HCI emdioxano (20 ml) foi adicionado e a reação foi agitada a temperatura ambientepor 1 hora. O solvente foi removido e o resíduo foi dissolvido em 200 ml emTHF e 4-(4-Cloro-benzenossulfonil)-5,8-diflúor-2H-cromen foi adicionado.Diisopropiletilamina (10 ml) foi adicionado e a reação foi agitada a tempera-tura ambiente durante a noite e depois submetida a refluxo por 5 horas. Areação foi resfriada até a temperatura ambiente e 100 ml de EtOAc foi adi-cionado. A camada orgânica foi lavada com salmoura (100 ml), secada so-bre Na2S04 e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna (EtO-Ac/hexano de 100/0 a 30/70 em 45 minutos). 6,Og, 58%, é uma mistura dedois diastereômeros.
Etapa 3:
3-[4-(4-Cloro-benzenossulfonil)-5,8-diflúor-croman-3-il-(R)-amino]-5-hidróxi-pentanenitrila.5-Benzilóxi-3(R)-[4-(4-cloro-benzenossulfonil)-5,8-diflúor-croman-3-ilamino]-pentanenitrila (0,9g, 1,64mmol) foi dissolvido em 20 ml deDCM e a reação foi resfriada até -78°C. Tricloreto de boro (1M em Hexano,8.2ml) foi depois adicionado e a reação foi agitada 30 minutos. A reação foiesfriada pela adição de 50 ml de solução de NaHCOa saturada e 100 ml deDCM foi adicionado. A camada orgânica foi lavada com salmoura (100 ml),secada sobre sulfato de sódio e concentrada. O resíduo foi purificado porcoluna (EtOAc/hexano de 0/100 a 75/25 em 40 minutos). Rendimento: 0,64g,88%. É uma mistura de diastereômeros.
Etapa 4:
(4aR)-10bR-[(4-Clorofenilsulfonil)-7,10-diflúor-1,3,4,4a,5,10b-hexaidro-2H-[ 1 ]benzopirano[3,4-b]piridina-3(S)-acetonitrila
3-[4-(4-Cloro-benzenossulfonil)-5,8-diflúor-croman-3-il-(R)-amino]-5-hidróxi-pentanenitrila (1,7g, 3,7mmols) foi dissolvida em 50ml deDCM. Cloreto de mesila (1 ml) e trietilamina (2ml) foram adicionados. A rea-ção foi agitada a temperatura ambiente por 5 minutos. 500 ml de DCM e 50ml de água foram adicionados. A camada orgânica foi lavada com soluçãode 1N HCI (2x100ml), salmoura (100 ml), secada sulfato de sódio e concen-trada. O resíduo foi dissolvido em 100 ml THF seco e KOt-Bu (1M em t-BuOH1 4,5ml) foi adicionado. A reação foi agitada a temperatura ambientepor 10 minutos. 100 ml de EtOAc foi adicionado. A camada orgânica foi la-vada com salmoura (2x100ml), secada sobre Na2S04 e concentrada. O re-síduo foi purificado por coluna (EtOAc/hexano de 100/0 a 40/60 em 45 minu-tos). Rendimento: 0,72g, 44% (0,51 g trans composto foi também isolado dareação). 1H RMN (CDCI3 400 MHz δ 7,59 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,8Hz, 2H), 7,06-7,13 (m, 1H), 6,40-6,47 (m, 1H), 5,18 (dd, J = 11,7 e 2,9 Hz,1H), 4,29 (dd, J = 11,7 e 1,5 Hz, 1H), 3,82 (d, J =7,3 Hz, 1H), 3,36 (bs, 1H),2,62-2,82 (m, 2H), 2,32-2,52(m, 2H), 2,70-2,86 (m, 2H), 1,52 (m, 1H).
Etapa 5:
(4aR)-10bR-[(4-Clorofenil)sulfonil]-7,10-diflúor-1,3,4,4a,5,10b-hexaidro-2H-[1 ]benzopiran[3,4-b]piridina-3(S)-etilamina (enantiômero puro)(4aR)-10bR-[(4-Clorofenilsulfonil)-7,10-diflúor-1,3,4,4a,5,10b-hexaidro-2H-[1]benzopirano[3,4-b]piridina-3(S)-acetonitrila (0,47g, 11mmols)foi dissolvido em 100ml de THF e tricloreto de boro (2M em THF1 5,4 ml) foiadicionado. A reação foi aquecida até 60°C por três horas. A reação foi res-friada até a temperatura ambiente e 100 ml de água foram adicionados emgotas para esfriar a reação. 100 ml de soloução de 2N NaOH e 200 ml deEtOAc foram adicionados. A camada orgânica foi lavada com salmoura(100ml), secada sobre sulfato de sódio e concentrada. O resíduo foi dissolvi-do em 100 ml de metanol. 10 ml de 1N HCI em éter foi adicionado e a rea-ção foi agitada a temperatura ambiente por uma hora. O solvente foi removi-do e o resíduo foi particionado entre 100 ml da solução de 1N NaOH e 100ml de EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura (100 ml), secadasobre sulfato de sódio e concentrada. O produto foi purificado por coluna(DCM/0.7N NH3 em MeOH de 0/100 a 50/50 em 45 minutos). Rendimento:0,40g, 84%.. 1H RMN (CDCI3 400 MHz δ 7,59 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,47 (d, J =8,8 Hz, 2H), 7,02-7,10 (m, 1H), 6,37-6,45 (m, 1H), 5,15 (dd, J = 11,7 e 2,2Hz, 1H), 4,.25(dd, J = 11,7 e 1,5 Hz, 1H), 3,86 (s, 1H), 2,95-3,03 (m, 1H),2,82 (t, J =5,8 Hz, 2H), 2,38-2,45(m, 2H), 1,94-2,05 (m, 1H), 1,45-2,55 (m,2H), 1,32-1,44 (m, 1H).
Seguindo procedimentos similares aos do Exemplo 395, oscompostos da Tabela 83 foram obtidos.
Tabela 83
<table>table see original document page 359</column></row><table><table>table see original document page 360</column></row><table>
Exemplos 403 a 410:<formula>formula see original document page 361</formula>
(em que R é identificado na Tabela 84)
Etapa 1:
Trans-4-(4-cloro-fenilsulfanil)-5,8-diflúor-croman-3-carbaldeído
<formula>formula see original document page 361</formula>
Trans-[4-(4-cloro-fenilsulfanil)-5,8-diflúor-croman-3-il]-metanol(Exemplo 16 Etapa 2) (2,8g, 8,8 mmols) foi dissolvido em 15ml de DCM e oreagente Dess-Martin (4,1 g, 9,7 mmols) foi depois adicionado. A reação foiagitada a temperatura ambiente por três horas. 40 ml de EtOAc e 30 ml deuma solução de trissulfato de sódio saturado foram adicionados e a camadaorgânica foi lavada com solução de bicarbonato de sódio saturada, secadossobre sulfato de sódio e concentrados. O resíduo foi usado na etapa seguin-te sem purificação adicional. ). Rendimento: 2,8g, 100%. 1H RMN (CDCI3400 MHz) δ 9,70 (s, 1H), 7,45 (d, J = 8,8Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8,8Hz, 2H),6,93-7,00 (m, 1H), 6,59-6,65 (m, 1H), 4,92 (dt, J = 11,7 e 2,2 Hz, 1H), 4,89(br, 1H), 4,74 (dd, J = 11,7 e 2,9 Hz, 1H), 2,83 (m, 1H).
Etapa 2:
2-{[4-(4-Cloro-fenilsulfanil)-5,8-diflúor-croman-3-ilmetil]-amino}-etanol.
<formula>formula see original document page 362</formula>
Trans-4(4-cloro-fenilsulfanil)-5,8-difluor-croman-3-carbaldeido(2,2g, 5,9 mmols) e etanolamina (1,1g, 18 mmols) foram dissolvidos em 20ml de THF. A reação foi agitada a temperatura ambiente durante a noite. 2gde boroidrato de sódio e 10 ml de MeOH foram adicionados e a reação foiagitada por três horas. 100 ml de água e 100 ml de EtOAc foram adiciona-dos. A camada orgânica foi lavada com água, secada sobre sulfato de sódioe concentrada. O produto foi purificado por cromatografia de coluna (EtO-Ac/hexano de 25/75 a 100/0 em 45 minutos). Rendimento: 0,40g, 17,5%. 1HRMN (CDCI3 400 MHz) δ 7,45 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 8,1 Hz, 2H),6,92-7,00 (m, 1H), 6,54-6,60 (m, 1H), 4,62 (dd, J = 8,8 e 2,2 Hz, 1H), 4,48(br, 1H), 4,38 (dt, J = 11,7 e 2,2 Hz, 1H), 3,55 (t, J =5,1 Hz, 2H), 2,67 (dd, J =12,4 e 7,3 Hz, 1H), 2,62 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 2,48 (dd, J =12,4 e 8,1 Hz1 1H),2,09 (m,1H).
Etapa 3:
Ácido terc-butil éster [4-(4-Cloro-benzenossulfonil)-5,8-diflúor-croman-3-ilmetil]-(2-hidróxi-etil)-carbâmico
<formula>formula see original document page 363</formula>
24[4-(4-Cloro-fenilsulfanil)-5,8-diflúor-croman-3-ilmetil]-amino}-etanol (0,4g, 1,0 mmol) foi dissolvido em 20 ml de DCM e Boc2O (0,24g, 1,2mmol) foi adicionado. A reação foi agitada a temperatura ambiente por 3 ho-ras. MCPBA (77%, 0,8g, 3,6 mmols) foi depois adicionado e a reação foi agi-tada a temperatura ambiente por duas horas. 2g de tiossulfato de sódio em50 ml de água foi adicoinado para esfriar a reação e 100 ml de EtOAc foiadicionado para extrair o produto. A camada orgânica foi lavada com solu-ção de 1N NaOH (50 ml), salmoura (50 ml), secada sobre sulfato de sódio econcentrado. O produto foi purificado por cromatografia de coluna (EtO-Ac/Heaxano de 0/100 a 50/50 em 45 minutos). Rendimento: 0,44g, 85%. 1HRMN (CDCI3 400 MHz) δ 7,71 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,1 Hz, 2H),6,98-7,05 (m, 1H), 6,36-6,44 (m, 1H), 4,90 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 4,40 (br, 1H),4,28 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 3,70 (br, 2H), 3,15-3,40 (m, 5H), 1,26(s, 9H).
Etapa 4:
1,1-dimetiletil (4aR)-10bS-[(4-Clorofeni)sulfonil]-7,10-diflúor-1,43,5,10b-tetraidro-2H-[ 1 ]benzopirano[3,4-c]piridina-3(4H)-carboxilato (ra-cêmica)
<formula>formula see original document page 363</formula>
Ácido terc-butil éster [4-(4-Cloro-benzenossulfonil)-5,8-diflúor-croman-3-ilmetil]-(2-hidróxi-etil)-carbâmico (0,44g, 0,85 mmol) foi dissolvidoem 5ml de DCM. Cloreto de mesila (0,11 g, 1,0 mmol) e trietilamina (0,86g,8,5 mmols) foram adicionados. A mistura foi agitada a temperatura ambientepor duas horas. 50 ml de água e 50 ml de EtOAc foram adicionados. A ca-mada orgânica foi lavada com água (50 ml), salmoura (50ml), secada sobresulfato de sódio e concentrada. O resíduo foi dissolvido em 5ml de THF eKOt-Bu (1M emTHF, 2ml) foi adicionado. A mistura foi agitada a temperaturaambiente por duas horas. 50 ml de água e 50 ml d EtOAc foram adicionados.
A camada orgânica foi lavada com salmoura (50ml), secada sobre sulfato desódio e concentrada. O produto foi purificado por coluna (EtOAc/hexano de0/100 a 25/75 em 45 minutos). Rendimento: 0,23g, 54%. 1H RMN (CDCI3400 MHz) δ 7,60 (d, J = 8,8Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,8Hz, 2H), 7,06-7,13 (m,1H), 6,40-6,47 (m, 1H), 5,20 (dd, J = 11,7 e 2,2 Hz, 1H), 4,23 (d, J = 11,7 Hz,1H), 4,10 (br, 2H), 2,76 (br, 2H), 2,57 (d, J =12,7 Hz, 1H), 2,43 (br, 1H), 2,11(m, 1H), 1,44(s, 9H).
Etapa 5:
(4aR)-10bS-[(4-Clorofenil)sulfonil]-7,10-diflúor-1,3,4,4a,5,10b-hexaidro-2H-[1]benzopiranol[3,4-c]piridina (racemica)
<formula>formula see original document page 364</formula>
1,4a,5,10b-tetraidro-2H-[1]benzopirano[3,4-c]piridina-3(4H)-carboxilato(0,21 g, 0,42 mmol) foi dissolvido em 20 ml de DCM e Il 5 ml de TFA. A mis-tura foi agitada a temperatura ambiente por uma hora. 100ml de solução decarbonato de sódio saturada e 100 ml de EtOAc foram adicionados. A ca-mada orgânica foi lavada com solução de carbonato de sódio saturada (50ml), secada sobre sulfato de sódio e concentrada. O resíduo foi recristaliza-do de EtOAc/hexano. Rendimento: 0,16g, 100%. 1H RMN (CDCI3 400 MHz)δ 7,61 (d, J = 8,8Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,8Hz, 2H), 7,05-7,12 (m, 1H), 6,39-6,46 (m, 1 Η), 5,18 (dd, J = 11,7 e 2,2 Hz1 1 Η), 4,26 (d, J = 11,7 Hz, 1 Η), 3,08(d, J = 9,5Hz, 1 Η), 301 (dt, J = 13,2 e 2,9 Hz, 1Η), 2,58-2,73 (m, 3Η), 2,35(td, J =12,4 e 1,5 Hz, 1H), 2,09 (dt, J = 12,4 e 2,9 Hz, 1H).
O produto da Etapa 5 é convertido para os compostos na Tabela84 usando o método descrito no Exemplo 20.Tabela 84
<table>table see original document page 366</column></row><table><table>table see original document page 367</column></row><table>
Exemplo 411:
Síntese alternada do composto 18B no Exemplo 18<formula>formula see original document page 368</formula>
À uma solução de I (2,0 g, 6,2 mmols) em THF (30 mL) foi len-tamente adicionado nBuLi (2,8 mL, 6,9 mmols, 2,5M Hexanos) a -78°C. De-pois e agitar por 15 minutos, o sal Eschenmoser (1,3 g, 7,0 mmols) foi adi-cionado de uma vez e a mistura de reação foi deixada para aquecer gradu-almente até a temperatura ambiente durante um período de 16 horas. A mis-tura de reação foi esfriada numa solução de NH4CI saturada e extraída comEtOAc. A fase orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4, fil-trada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia instantâneasobre sílica-gel (eluindo com hexanos/EtOAc 75:25) para prover 1,11g docomposto do título. 1H RMN (CDCI3 400 MHz) δ 7,68 - 7,65 (m, 2H), 7,48 -7,44 (m, 2H) 7,21 - 7,09 (m, 1H), 5,29 (s, 1H), 4,79 (d, J = 4,2, 4,2 Hz,, 1H),3,44-3,33 m, 1H), 3,14-3,10, m, 1H), 2,19 (s, 6H).
Etapa 2
<formula>formula see original document page 369</formula>
Uma solução do produto de amina da etapa 1 (4,57g, 12,1mmols), anidrido acético (3,6 mL, 38,0 mmols) e tolueno (40 mL) foi aqueci-da em refluxo por 2 horas. Depois de resfriar até a temperatura ambiente, amistura de reação foi concentrada e o resíduo purificado por cromatografiainstantânea sobre sílica-gel (eluindo com hexanos/EtOAc 75:25) para prover2,57g do composto do título como um sólido branco. 1H RMN (CDCI3 400MHz) δ 7,62 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 6,3 Hz, 2H) 7,10 - 7,04 (m, 1H),6,93 (s, 1H), 6,83-6,72 (m, 1H), 6,10 (s, 1H).
Etapa 3
<formula>formula see original document page 369</formula>
Uma solução do produto de alceno da etapa 2 (7,8g, 23,8mmols), (E)-1,4-Bis(terc-butldimetilsilóxi)-2,4-pentadieno [Frey, B.; Schnau-belt, J.; Hans-UIrich, R .; Eur. J. Org. Chem. 1999, (6), 1377-1384] (3,95g,11.9 mmols) e o-xileno (10 mL) foi aquecida em refluxo em um tubo lacrado,durante 16 horas. Após resfriar até a temperatura ambiente, o solvente foiconcentrado e o resíduo foi dissolvido em uma solução de gelo-frio de 1NHCI em DCM (140 mL). A mistura de reação foi mantida a O9C por 1 hora,depois cuidadosamente neutralizada para PH 8 com NaHCOs saturada. Ca-madas separadas, fase aquosa extraída com DCM, fase orgânica combina-da lavada com salmoura, secadas sobre Na2S04 e concentrada. O resíduopurificado por cromatografia instantânea sobre sílica-gel (eluindo com hexa-nos/EtOAc 75:25) para prover 1,26 g de Isômero A e 1,08 g de Isômero B.
Isômero A: 1H RMN (CDCI3 400 MHz) δ 7,71 - 7,35 (m, 4H),7,26 - 7,17 (m, 1H), 7,90 - 6,53 (m, 1H), 3,94 (s, br, 1H), 3,77 - 3,75 (m,1H), 3,62 - 3,55 (m, 2H), 3,27 - 3,20 (m, 2H), 3,00 - 2,80 (m, 1H), 2,53 -2,45 (m, 2H), 0,72 (s, 9H),-1,00 (s, 3H),-1,10 (s, 3H).
Isômero B: 1H RMN (CDCI3 400 MHz) 7,41 (d, J = 7,2 Hz, 2H),7,33 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,22 - 7,14 (m, 1H), 7,00 - 6,45 (m, 1H), 4,71 (dd J= 2,4, 11,2 Hz, 1H), 4,10 (dd, J = 4,4, 11,0 Hz1 1H), 3, 97 (s, br, 1H), 3,30 -3,26 (m, 1H), 2,98 - 2,95 (m, 1H), 2,68 - 2,59 (m, 2H), 2,25 - 2,09 (m, 2H),0,92 (s, 9H), 0,15 (s, 3H), 0,1. (s, 3H).
<formula>formula see original document page 370</formula>
À uma solução de Isômero A da etapa 3 (1,26 g, 2,3 mmols) emTHF (60 mL) a O0C foi adicionado CeCI3.7H20 (2,0 g, 5,3 mmols) seguidopor BaBH4 (0,575 g, 15,2 mmol). Depois da agitação a temperatura ambien-te por 16 horas, a mistura de reação foi resfriada até O0C e esfriada com á-gua. Depois foi extraída com EtOAc, a fase orgânica lavada com salmoura,secada sobre Na2SO4 e concentrada. O resíduo purificado por cromatografiainstantânea sobre sílica-gel (eluindo com hexanos/EtOAc 1:1) para prover1,19 g do produto titulado. 1H RMN (CDCI3 400 MHz) δ 7,40 - 7,30 (m, 4H),7,20 - 7,06 (m, 1H), 6,85 - 6,50 (m, 1H), 4,23 - 4,10 (m, 1H), 3,70 - 3,50 (m,2Η), 3,05 - 2,10 (m, 4Η), 2,90 - 2,30 (m, 3Η), 0,95 - 0,85 (m, 1Η), 0,80 (s,9Η),-1,00 (s,3H),-2,05 (s,3H).
Etapa 5
<formula>formula see original document page 371</formula>
À uma solução do produto de álcool da etapa 4 (1,19 g, 2,17mmols) em THF (40 mL) foi adicionado TBAF a 0°C. O banho de rresfrai-mento foi removido e a mistura de reação foi agitada a temperatura ambientepor 2 horas. O solvente foi concentrado e o resíduo purificado por cromato-grafia instantânea sobre sílica-gel (eluindo com hexanos/EtOAc 1:1) paraprover 403 mg do produto titulado. 1H RMN (CDCI3 400 MHz) δ 7,63 (d, J =6,0 Hz, 2H), 7,49 (d, J= 6,0 Hz, 2H), 7,10 - 7,94 (m, 1H), 6,45 - 6,39 (m,1H), 5,26 (d, J = 12,9Hz, 1H), 4,10 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,05 (s, br, 1H), 3,07(d, J = 9,9 Hz, 1H), 2,51 - 2,48 (m, 1H), 2,37 - 2,34 (m, 1H), 1,85 - 1,26 (m,5H).
Exemplo 412:
(3aR)-9bS-[(4-Clorofenil)sulfonil]-6,9-diflúor-1,2,3,3a,4,9b-hexaidro-2-(fenilmetil)[ 1 ]benzopirano[3,4-c]pirrol (racêmica)
<formula>formula see original document page 371</formula>
Cl Exemplo 412
À uma solução de vinil sulfona (50 mg, 0,145 mmol) e precursorbipolar (100 mg, 0,42 mmol) em CHCI3 (2 mL) foi adicionado TFA (10 mg) a0°C e agitada a essa temperatura por 2 horas e depois elaborada em água eEtOAc. A mistura foi submetida a TLC preparativa sobre sílica-gel (eluídacom Hexanos/EtOAc 80:20) para render 50 mg de Exemplo 412: 1H-RMN(CDCI3 400 MHz) δ 7,47 (d, 2H), 7,38 (d, 2H), 7,21 (m, 5H), 7,03 (m, 1H),6,60 (m, 1H), 4,40 (m, 1H), 3,67 (m, 4H), 3,41 (m, 2H), 2,95 (m, 1H), 2,43 (m,1H) LCMS (MH+) = 476,3; tempo de retenção = 3,29 min.
Exemplo 413:
(3aR)-9bS-[(4-Clorofenil)sulfonil]-6,9-diflúor-1,2,3,3a,4,9b-hexaidro-2-metilenebenzo[b]ciclopenta[d]pirano (racêmica)
<formula>formula see original document page 372</formula>
À uma solução de vinil sulfona (100 mg, 0,29 mmol) e precursorbipolar (70 mg, 0,37 mmol) em THF (4 mL) foi adicionado dppf (10 mg) se-guida por Pd(PPh3)4 (20 mg, 0,017 mmol) a temperatura ambiente e a mis-tura de reação foi aquecida a 80oC por 12 horas. A mistura de reação foipassada por um pequeno tampão de celite. A mistura foi submetida à TLCpreparativa sobre sílica-gel (eluída com Hexanos/EtOAc 80:20) apra produzirmg do Exemplo 413: 1H-RMN (CDCI3 400 MHz) δ 7,59 (d, 2H), 7,48 (d,2H), 7,0 (m, 1H), 6,41 (m, 1H), 4,90 (s, 1H), 4,85 (s, 1H), 4,74 (d, 1H), 4,14(d, 1H), 3,41 (m, 2H), 3,15 (d, 2H), 2,76 (m, 1H), 2,33 (m, 1H)
Exemplos 414 a 416:
Os compostos na Tabela 85 foram preparados seguindo o pro-cedimento descrito no Exemplo 61.<table>table see original document page 373</column></row><table>
Exemplos 417 e 418:
(6aR)-10aS-[(4-Clorofenil)sulfonil]-1,4-diflúor-6a, 7,8,9,10,10a-hexaidro-8(r)-hidróxi-6h-dibenzo[b,d]piran-8-metanol (racêmica)<formula>formula see original document page 374</formula>
À uma solução de olefina (10 mg, 0,024 mmol) em DCM (2 ml_)foi adicionado mCPBA (10 mg, 2 eq) a temperatura ambiente e agitada por 2horas. Tiosulfato de sódio (200 mg em 0,5 mL de água) foi adicionado e ex-traído com DCM. O solvente foi removido em vácuo e redissolvido em THF(2 mL) e tratada com 2 gotas de con. H2SO4 e agitada a temperatura ambi-ente por 30 minutos. A solução NaHC03 aquosa saturada (2 mL) foi adicio-nada e extraída com DCM. A mistura foi submetida à TLCT preparativa so-bre sílica-gel (eluída com DCM/MeOH 95:5) para produzir 4 mg do Exemplo417 e 4 mg do Exemplo 418.
Exemplo 417: 1H-RMN (CDCI3 400 MHz) δ 7,62 (d, 2H), 7,49 (d,2H), 7,0 (m, 1H), 6,41 (m, 1H), 5,30 (d, 1H), 4,12 (d, 1H), 3,61 (s, 1H), 3,44(m, 3H), 3,05 (m, 2H), 2,48 (m, 2H),1,78 (m, 1H), 1,25 (m, 2H).
<table>table see original document page 374</column></row><table>Exemplos 419 e 420:
(6aR)-1,4-diflúor-6a, 7,8,9,10,10a-hexaidro-8(S)-hidróxi-10aS-[[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil]-6h-dibenzo[b,d]piran-7(R)-metanol (racêmica)
<formula>formula see original document page 375</formula>
À uma solução de cetona tricíclica (5 g, 0,0112 mol) em THF (50 mL) foi adi-cionado LHMDS (1 M em THF1 13,44 mL, 1,2 eq) a -78°C e agitada por 30minutos. Em um frasco separado, SEM-Cl (2,24 g, 0,0134 mol) e Nal (2 g,0,0133 mol) foram tirados em THF (50 mL) e resfriados até -78°C. A cetonaenolada gerada foi transferida para a mistura de SEM-CI/Nal aravés decânula e agitada a -78°C por 6h. A mistura de reação foi lentamenteaquecida até a temperatura ambiente e agitada durante a noite e depois des-pejada em NH4Cl saturado e extraída com EtOAc. O resíduo foi purificadopor cromatografia instantânea sobre sílica-gel (eluída com hexanos/EtOAc 0-20% EtOAc) para produzir 1,7 g (26%) do produto.
O produto acima (1,6 g, 0,0027 mol) foi dissolvido em DCM (50 mL) e tratadocom BF3:OEt2 (0,3 mL) a 0oC e agitada por 3 horas. Uma solução de hidró-xido de sódio aquoso (5 mL, 2,5 M) foi adicionada e extraída com EtOAc. Osolvente foi removido em vácuo e redissolvido em THF (10 mL) e tratadacom NaBH4 (500 mg) a 0oC. A mistura de reação foi agitada a 0oC por 2horas e aquecida até a temperatura ambiente e agitada por outras 2 horas. Aelaboração aquosa seguida pela extração de EtOAc e cromatografia de col-una de sílica-gel produziu os compostos dos Exemplos 419 e 420.
<table>table see original document page 376</column></row><table>
Exemplo 420: 1H-RMN (CDCI3 400 MHz) δ 7,77 (s, 4H), 7,06(m, 1H), 6,39 (m, 1H), 5,16 (d, 1H), 4,12 (d, 1H), 3,74 (m, 1H), 2,74 (d, 1H),2,56 (d, 1H), 2,01 (m, 6H), 1,36 (m, 1H), 0,98 (m, 1H).
Exemplos 421 a 426
Exemplos 421 e 422
(6aR)-10aS-[(4-clorofenil)sulfonil]-1,4-diflúor-6a, 7,8,9,10,10a-hexaidro-7(R)-[[2-(trimetilsllil)etóxi]metil']-6h-dibenzo[b,d]piran-8(s)-ol (racê-mica)<formula>formula see original document page 377</formula>
À uma solução de cetona tricíclica (100 mg, 0,24 mmol) em THF(3 mL) foi adicionado LHMDS (1 M em THF, 0,29 mL, 1,2 eq) a -78°C e agi-tada por 30 minutos. Em um frasco separado, SEM-Cl (200 mg, 1,1 mol) eNal (50 mg) foram tirados em THF (2 mL) e resfriados até -78°C. A cetonaenolada gerada foi transferida para a mistura de SEM-CI/Nal através de câ-nula e agitada a -78°C por 2 horas. A mistura de reação foi lentamente a-quecida até a temperatura ambiente e agitada por 4 horas e depois despeja-da em NH4Cl saturado e extraída com EtOAc A mistura foi submetida à TLCpreparativa sobre sílica-gel (eluída com Hexanos/EtOAc 80:20) para render18 mg do produto. Esse produto foi dissolvido em isopropanol (1 mL) e trata-do com NaBH4 (5 mg, 5 eq) a -40°C e agitado por 1 hora. A mistura de rea-ção foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante a noite. Solu-ção de ácido cítrico (8% aquosa, 1 mL) foi adicionada e extraída com EtOAc.A mistura foi submetida à TLC preparativa sobre sílica-gel (eluída com He-xanos/EtOAc 80:20) para render 2 mg do produto do Exemplo 421. 1H-RMN(CDCl3 400 MHz) δ 7,60 (d, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,06 (m, 1H), 6,43 (m, 1H),5,17 (d, 1H), 4,48 (d, 1H), 3,89 (d, 1H), 3,60 (m, 3H), 3,17 (s, 1H), 2,68 (d,1H), 2,51 (d, 1H), 1,97 (m, 2H), 1,15 (m, 1H), 1,12 (m, 1H), 0,94 (m, 3H),0,02 s, 9H). Composto TKS-11 foram também isolados.
Os compostos de Exemplos 423 a 426 em Tabela 88 foram pre-parados de acordo com o procedimento dos Exemplos 421 e 422.
<table>table see original document page 378</column></row><table><table>table see original document page 379</column></row><table>
Exemplo 427:
(6afí)-10aS-[(4-clorofenil)sulfonil]-1,4-diflúor-6A, 7,8,9,10,10A-
hexaidro-6h-dibenzo[B,D]piran-8(R)-acetonitrila (racêmica)
<formula>formula see original document page 379</formula>
Exemplo 427
À uma solução de tosilato (20 mg, 0,034 mmol) em DMF (2 mL)foi adicionado NaCN (5 mg, 0,102 mmol) e a mistura de reação foi aquecidaa 120ºC por 2 horas e depois elaborada em água e EtOAc. A mistura foi sub-metida a TLC preparativa sobre sílica-gel (eluída com Hexanos/EtOAc50:50) para produzir 11 mg do Exemplo 427. 1H-RMN (CDCI3 400 MHz) δ7,58 (d, 2H), 7,48 (d, 2H), 7,08 (m, 1H), 6,43 (m, 1H), 5,24 (d, 1H), 4,12 (d,1H), 2,76 (m, 1H), 2,55 (d, 2H), 2,44 (d, 1H), 2,22 (m, 1H), 2,07 (m, 1H), 1,76(m, 3H), 1,56 (s, 1H), 1,41 (m, 1H) LCMS (MH+) = 83,2; tempo de retenção =4,43 minutos.
Exemplos 428 e 429:
Exemplo 428
(6aR)- 1,4-diflúor-6a, 9,10,10a-tetraidro-7(S)-[2-(fenilsulfonil)etil]-10aS-[[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil]-6h-dibenzo[b,d]piran-8(7h)-ona (racêmi-ca)
<formula>formula see original document page 380</formula>
À uma solução de cetona tricíclica (115 mg, 0,25 mmol) e fenilvinil sulfona (50 mg, 0,29 mmol) em tBuOH/THF (3+1 mL) foi adicionadauma solução de KtBuO (1M em THF, 0,025 mL, 10 mol%) a temperaturaambiente e agitada por 4 horas e depois elaborada em água e EtOAc. A mis-tura foi submetida à TLC preparativa sobre sílica-gel (eluída com Hexa-nos/EtOAc 80:20) para render 25 mg do Exemplo 428: 1H-RMN (CDCl3 400MHz) δ 7,91 (d, 2H), 7,82-7,59 (m, 7H), 7,19 (m, 1H), 6,52 (m, 1H), 5,21 (d,1H), 4,40 (d, 1H), 3,25 (m, 2H), 2,86 (d, 1H), 2,72 (m, 1H), 2,44 (m, 3H), 2,11(m, 3H).
Usando um procedimento similar, o composto da Tabela 89 foipreparado.
F
FTabela 89
<table>table see original document page 381</column></row><table>
Exemplo 430:
O composto da Tabela 90 foi feito de acordo com o método des-crito para o Exemplo 19.
Tabela 90
<table>table see original document page 381</column></row><table>
Exemplos 431 a 436
Os compostos da Tabela 91 foram feitos de acordo com o méto-do descrito para o Exemplo 20.<table>table see original document page 382</column></row><table><table>table see original document page 383</column></row><table><formula>formula see original document page 384</formula>
Etapa 1:
Acetato de etila 2-((6a,810a-1,4-diflúor-10a-(4-(trifluorometil)fenilsulfonil)-6a,7,8,9,10a-hexaidro-6H-benzol[c]cromen-8-il)
<formula>formula see original document page 384</formula>
À uma mistura a O °C de 60% de óleo de dispersão NaH (0,12 g)em tetraidrofurano (22 mL) foi adicionado fosfonoacetato de trietila (0,58mL). Depois de ser agitada por 0,5 hora a 0 °C, 1,4-diflúor-10a-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-6a,9,10,10a-tetraidro-6H,7H-benzo[c]cromen-8-ona (1,0 g, 2,24 mmols) foi adicionado à solução clara e incolor resultante.Após 0,5 hora, NH4Cl aquoso saturado foi adicionado à solução de reação.Essa mistura foi depois extraída com acetato de etila (3x). As camadas or-gânicas combinadas foram secados sobre Na2SO4, filtradas e absorvidas emsílica-gel (5 g). Esse material bruto absorvido foi purificado por cromatografiade sílica-gel com acetato de etila/hexanos (0/100 a 30/70 durante 30 minu-tos) para produzir 0,89 g de uma espuma branca.
Uma porção dessa espuma branca (0,62 g) foi dissolvida em te-traidrofurano (22 mL). Essa solução foi resfriada até -78°C, e depois 1,0 Mde L-Selectride em tetraidrofurano (1,8 mL) foi adicionado. O banho de refri-geração foi então mantida entre -55°C e -25°C por 4,5 horas. Após esseperíodo de 4,5 horas, salmoura (1,8 mL), 1 M NaOH aquoso (1,8 mL), e de-pois 30% de H2O2 (0,7 mL) aquoso foram adicionados à reação. Depois deser agitada por mais 0,5 hora, 25% de Na2SO3 (6 mL) aquoso foi adicionado.Essa mistura foi extraída com acetato de etila (3x). As camadas orgânicascombinadas foram secados sobre Na2SO4, filtradas e absorvidas em sílica-gel (5 g). Esse material bruto absorvido foi purificado por cromatografia desílica-gel com acetato de etila/hexanos (0/100 a 40/60 durante 40 minutos)para produzir o Exemplo 437 (0,236 g) como uma espuma branca.
Exemplo 437: LCMS: (M+1) = 519,3, tempo de retenção = 5,11minutos.
Etapa 2:
Ácido 2-((6a,8,10a)-1,4-Diflúor-10a-(4-(trifluorometil)fenilsulfonil)-6a, 7,8,9,10,10a-hexaidro-6H-benzo[c]cromen-8o-il)acético
<formula>formula see original document page 385</formula>Uma mistura de etil 2-((6a,8,10a)-1,4-diflúor-10a-(4-(trifluoro-metil) fenilsulfonil)-6a,7,8,9,10,10a-hexaidro-6H-benzo[c]cromen-8-il)acetato(Exemplo 437, 0,23 g), hidróxido de lítio (93 mg), água (3 mL), e tetraidrofu-rano (9 mL) foi colocada em um benho de óleo a 65 0C. Depois de ser agita-da por 2,5 horas a 65 0C, a mistura de reação foi diluída com água e acidifi-cada até pH 1-2. Essa mistura foi depois extraída com acetato de etila (3x).As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtradas econcentradas para produzir o Exemplo 438 (0,202 g, 94%) como um sólidobranco.
Exemplo 438: LCMS: (M+1) = 491,3, tempo de retenção = 4,30minutos.
Etapa 3:
2-((6a, 8,10a)-1,4-Diflúor-10a-(4-(trifluorometil)fenilsulfonil)-6a,7,8,9,10,10a-hexaidro-6H-benzo[c]cromen-8-il)-N-etilacetamida
<formula>formula see original document page 386</formula>
Exemplo 439
Em uma temperatura ambiente, a mistura de EDCI (39 mg) emTHF foi adicionada a 2 M de solução de etilamina em tetraidrofurano (0,1mL), seguida por HOBT (28 mg). À mistura resultante foi adicionada umasolução de ácido 2-((6a,8,10a)-1,4-Diflúor-10a-(4-(trifluorometil)fenilsulfonil)-6a,7,8,9,10,10a-hexaidro-6H-benzo[c]cromen-8-il)acético (Exemplo 438, 67mg) em THF (3 mL). Após ter sido agitada por 16 horas a temperatura ambi-ente, a mistura de reação foi absorvida em sílica-gel e purificada por croma-tografiade sílica-gel com acetato de etila/hexanos (45/65 a 100/0 durante 20minutos) para produzir o Exemplo 439 (66,5 mg, 94%) como um óleo claro eincolor.
Exemplo 439: LCMS: (M+1) = 518,3, tempo de retenção = 4,29
min.
Seguindo procedimentos similares aos descritos para o Exemplo439, os compostos da Tabela 92 foram preparados.
<table>table see original document page 387</column></row><table><table>table see original document page 388</column></row><table>ENSAIO
As porpriedades farmacológicas dos compostos dessa in-venção podem ser avaliadas por diversos ensaios farmacológicos. Osensaios farmacológicos exemplificados, que serão descritos maistarde, foram realizados com os compostos de acordo com a presenteinvenção, como também com sais do mesmos.
A atividade de gama-secretase foi determinada como descrito por Zhang etal. (Biochemistry, 40 (16), 5049 -5055, 2001), que está aqui a seguir incorpo-rada por referência. A atividade está expressa tanto como uma inibição depercentagem ou como a concentração do composto produzindo 50% de ini-bição da atividade da enzima.
Reagentes.
Os anticorpos W02, G2-10, e G2-11 foram obtidos do Dr. Konrad Beyreuther(Universidade de Heidelberg, Heidelberg, Alemanha). O W02 reconhece re-síduos 5-8 do peptídeo Αβ, enquanto que o G2-10 e o G2-11 reconhecemespecífica do terminal C de Αβ 40 e Αβ 42, respectivamente. O Biotin-4G8foi comprado da Senetec (St. Louis, MO). Todos os reagentes de cultura detecido usados neste trabalho foram de Life Technologies, Inc., a menos dede outra maneira especificado. Pepstatin A foi comprado de Roche Molecu-lar Biochemicals; DFK167 foi de Enzyme Systems Produtos (Livermore, CA).
Construtos de cDNA, Cultura de Tecido e Construção de Linhade Células.
O constructo SPC99-lon, que contém os 18 primeiros resíduos e o terminalC 99 aminoácidos de APP carregeo a mutação de London, foram descritos(Zhang, L., Song, L., ε Parker, E. (1999) J. Biol. Chem. 274, 8966-8972).Mediante a inserção na membrana, o peptídeo de sinal de aminoácido 17 éprocessado, deixeo uma Ieucina adicional na terminação N de Αβ. SPC99-Ion foi clonado no vetor pcDNA4/TO (Invitrogen) e transfectado em 293 célu-las estavelmente transfectadas com pcDNA6/TR, que é provido no sistemaT-REx (Invitrogen). As células transfectadas foram selecionadas em Dul-becco's modificado e meio de Eagle (DMEM) suplementadas com 10% desoro bovino fetal, 100 unidades/mL penicilina, 100 g/mL estreptomicina, 250g/mL zeocina, e 5 g/mL de blasticidina (Invitrogen). As colônias foramrastreadas para a produção de Αβ pela indução da expressão C99 com 0,1g/mL de tetraciclina durante 16-20 horas e analizso os meios condicionadoscom um imunoensáio intercalado (veja abaixo). Um dos clones, designadocomo pTRE.15, foi usado nesses estudos.
Preparação da Membrana.
E expressão de C99 nas células foi induzida com 0,1 g/mL de tetraciclinadurante 20 horas. A células foram pré-tratadas com 1 M de forbol 12-miristato 13-acetato (PMA) e 1 M de brefeldina A (BFA) durnte 5-6 horas a37 C antes de colher. As células foram lavadas 3 vezes com salino tampo-nado em fosfato frio (PBS) e colhido no tampão A contendo 20 mM deHepes (pH 7,5), 250 mM de sacarose, 50 mM KCI, 2 mM EDTA, 2 mM EG-TA, e comprimidos inibidores de protease completa (Roche Molecular Bio-chemicals). As peletes das células foram congeladas de maneira instantâneaem nitrogênio líquio e armazenadas a -70°C antes do uso.
Para fazer membranas, as células foram ressuspensa no tam-pão A e Iisadas em uma bomba de nitrogênio a 4,14 MPa (600 psi). O Iisatoda célula foi centrifugado em 1500 g durante 10 minutos para removernúcleos e fragmentos de células grees. A sobrenadante foi centrifugada a100000g durante 1 hora. O pélete da membrana foi ressuspensa no tampãoA mais 0,5 M de NaCI, e as membranas foram coletadas por centrifugação a200000 g por 1 hora. O pélete da mambrana lavada com sal foi lavada no-vamente no tampão A e centrifugada a 100000 g por 1 hora. O pélete damembrana final foi ressuspensa em um volume pequeno de tampão Ausando um homogenizador de vidro de Teflon. A concentração de proteínafoi determinada, e as alíquotas das membrana foram congeladas in-stantânemente em nitrogênio líquido e armazenadas a -70°C.
Reação de y-Secretase e Análie de Αβ.
Para medir a atividade de γ-secretase, as membranas foram in-cubadas a 37°C durante 1 hora em 50 μΙ de tampão contendo 20 mM deHepes (pH 7,0) e 2 mM EDTA. No fim da incubação, Αβ 40 e Αβ 42 forammedidas usando um imunoensáio baseado em eletroquimioluminescência.Αβ 40 foi identificada com pares de anticorpos TAG-G2-10 e biotin-W02, en-quanto Αβ 42 foi identificada com TAG-G2-11 e biotin-4G8. O sinal de ECLfoi medido usando um instrumento de ECL-M8 (IGEN International, Inc.) deacordo com as instruções do fabricante. Os dados apresentados foram osmeios de duplicar ou triplicar mensurações em cada experimento. As carac-teríticas da atividade de ysecretase descritas foram confirmada usando maisde cinco preparaçõe de membranas independente.
Os compostos dos Exemplos 1-A, 1-B, 1-C, 1-D, 1-E, 1-1, 1-P, 1-Ο, 1-U, 3G, 5-B, 7-A, 7-B, 8-A, 8-I, 8-L, 8-M, 8-P, 8-U, 8-Y, 8-Z, 9-B, e 11-Ctinham um IC50 maior do que cerca de 10 μΜ.
Todos os outros compostos de outros Exemplos tinham um IC5odentro da faixa de cerca de 10 nM a cerca de 10 μΜ.
Os compostos dos Exemplos 1, 2, 1-J, 1-K, 1-0, 1-R, 1-S, 1-T,3, 4, 3-A, 3-B, 3-C, 3-E, 3-F, 3-H, 5, 6, 6-A, 7, 7-C, 7-E, 8, 8-B, 8-D, 8-J, 8-K,8-0, 8-T, 8-V, 8-W, 10, 10-A, 10-B, 10-C, 10-D, 11, 11-B, 12, 13, 13A, 15,15A, 16, 17, 18A, 18B, 19A, 20A-20L,21-23, 24A-C, 25A, 25B, 26, 27A, 27B,e 28 tinham um IC50 dentro da faixa de cerca de 10 nM a cerca e 3000 nM.
Os compostos da Tabela 93 tinham uma membrana IC50 na fai-xa de 1 nM e 100 nM.
Tabela 93
<table>table see original document page 391</column></row><table><table>table see original document page 392</column></row><table><table>table see original document page 393</column></row><table><table>table see original document page 394</column></row><table><table>table see original document page 395</column></row><table><table>table see original document page 396</column></row><table><table>table see original document page 397</column></row><table><table>table see original document page 398</column></row><table><table>table see original document page 399</column></row><table><table>table see original document page 400</column></row><table><table>table see original document page 401</column></row><table><table>table see original document page 402</column></row><table><table>table see original document page 403</column></row><table><table>table see original document page 404</column></row><table><table>table see original document page 405</column></row><table><formula>formula see original document page 406</formula><table>table see original document page 407</column></row><table><table>table see original document page 408</column></row><table><table>table see original document page 409</column></row><table><table>table see original document page 410</column></row><table><table>table see original document page 411</column></row><table><table>table see original document page 412</column></row><table><table>table see original document page 413</column></row><table><table>table see original document page 414</column></row><table><table>table see original document page 415</column></row><table><formula>formula see original document page 416</formula>
Os dados de IC50 para os compostos do Exemplos 20A, 141,144, 180, 202, 208, 292, 379, 338, e 442, são dados na Tabela 94.
<table>table see original document page 416</column></row><table><table>table see original document page 417</column></row><table><table>table see original document page 418</column></row><table>
Embora a presente invenção tenha sido descrita em conjunto com as mo-dalidades específicas estabelecidas acima, muitas alternativas, modificaçõese variações da mesma serão evidente para aqueles de habilidade comum natécnica. Todas essas alternativas, modificações e variações se destinam aser incluídas no espírito e escopo da presente invenção.

Claims (136)

1. Composto de Fórmula (I):<formula>formula see original document page 420</formula>ou um sal, solvato ou éster do mesmo farmaceuticamente acei-tável, em que:X é selecionado do grupo consistindo em -C(R1)2-, -O-, -S-, -S(O2)-, -NR1-, e -N(C(C))R1)-;cada R1 é independentemente selecionado do grupo consistindoem H e alquila;R2, R3, e R4 são cada um independentemente selecionado dogrupo consistindo em:(1) H, (2) alquila, (3) -OR5, (4) alquileno-OR5, (5) -alquileno-R6,(6) -C(O)-alquila,(7) -alquileno-C(O)-alquila, (8) -C(O)-R61 (9) -alquileno-C(O)-R6,(10) -C(O)O-alquila, (11) -alquileno-C(O)O-alquila, (12) -C(O)NH-alquila, (13)-alquileno-C(O)NH-alquila, (14) -C(O)N(alquila)2, (15) -alquileno-C(O)N(alquila)2, (16) -R8, (17) -alquileno-R8, (18) -NHR5, (19) -N(R5)2, (20) -alquileno-NHR5· (21) -alquileno-N(R5)2, (22) alquenila, (23) -NH-R81 (24) -NH-CH(C(O)O(C1-C6)alquila)-alquileno-O-alquileno-R6, (25) -NHCH(C(O)O(C1-C6)alquila)-alquileno-OH, (26) -NH-C(O)-alquenila, e (27) -N(C1-C6 alqui-la)C(P)-alquenila; ouR2 e R3, ou R2 e um R4, ou R3 e um R4, em conjunto com os á-tomos aos quais eles se apresentam ligados, formam um anel de cicloalquilaou heterocicloalquila fundida, em que o dito anel de cicloalquila ou heteroci-cloalquila é não-substituído ou substituído com um ou mais grupos L3; eCom a cláusula de que qu□o X é -O- e m é 1, então pelo menosum de R2, R3 ou R4 não é H;Cada R5 é independentemente selecionado do grupo consistin-do em: (1) H, (2) (C1-C6)alquila, (3) hidroxila substituída alquila, (4) R6, (5)R7, (6) -C(0)-(C1-C6)alquila, (7) -C(0)-(C1-C6)haloalquila, (8) -C(O)-R6, (9) -C(O)-R7, (10) -C(0)NH-(C1-C6)alqui!a, (11) -C(0)N((C1-C6)alquila)2 em quecada grupo alquila é independentemente selecionado, (12) -S(0)2-(C1-C6)alquila, (13) -S(O)2-(C1-C6)haloalquila (14) -S(O)2-R61 (15) -S(O)2-R7, (16)-S(O)2-R8, (17) -alquileno-C(0)-(C1-C6)alquila, (18) -alquileno-C(0)-(C1-C6)haloalquila, (19) -alquileno-C(0)-R6, (20) -alquileno-C(0)-R7, (21) -alquileno-S(0)2-(C1-C6)alquila, (22) -alquileno-S(0)2-(C1-C6)haloalquila, (23) -alquileno-S(0)2-R6, (24) -alquileno-S(0)2-R7, (25) -alquileno-S(0)2-R8, (26) -alquileno-NHC(0)-(C1-C6)alquila, (27) -alquileno-NHC(O)-(C1-C6)haloalquila,(28) -alquileno-NHC(0)-R6, (29) -alquileno-NHC(0)-R7, (30) -alquileno-NHS(0)2-(C1-C6)alquila, (31) -alquileno-NHS(0)2-(C1-C6)haloalquila, (32) -alquileno-NHS(0)2-R6, (33) -alquileno-NHS(0)2-R7, (34) -alquileno-N(alquila)C(0)-(C1-C6)alquila, (35) -alquileno-N(alquila)C(0)-(C1-C6)haloalquila, (36) -alquileno-N(alquila)C(0)-R6, (37) -alquileno-N(alquila)C(0)-R7, (38) -alquileno-N(alquila)S(0)2-(C1-C6)alquila, (39) -alquileno-N(alquila)S(0)2-(C1-C6)haloalquila, (40)-alquileno-N(alquila)S(0)2-R6, (41) -alquileno-N(alquila)S(0)2-R7, (42) -alquileno-C(0)-NH-(C1-C6)alquila, (43) -alquileno-C(0)-NHR6, (44) -alquileno-C(0)-NHR7, (45) -alquileno-S(0)2NH-(C1-C6)alquila, (46) -alquileno-S(0)2NH-R6, (47) -alquileno-S(0)2NH-R7, (48) -alquileno-C(0)-N((C1-C6)alquila)2 em que cadagrupo alquila é independentemente selecionado, (49) -alquileno-C(O)-N(alquila)R6, (50) -alquileno-C(0)-N(alquila)R7, (51) -alquileno-S(0)2N((C1-C6)alquila)2 em que cada grupo alquila é independentemente selecionado,(52) -alquileno-S(0)2N(alquila)-R6, (53) -alquileno-S(0)2N(alquila)-R7, (54) -alquileno-OH, (55) -alquileno-OC(0)-NH-alquila, (56) -alquileno-OC(0)NH-R8, (57) -alquileno-CN, (58) -R8, (59) -alquileno-SH,(60) -alquileno-S(0)2-NH-R8, (61) -alquileno-S(0)2-alquileno-R6, (62) halosubstituído alquileno, (63) -C(O)OR8, (64) -C(0)0(C1-C6)alquila, (65) -C(O)R8, (66) -C(0)-alquileno-0-(C1-C6)alquila, (67) -C(O)NH2, (68) -alquileno-0-(C1-C6)alquila, (69) -alquileno-R8, (70) -S(0)2-halo(C1-C6)alquila, (71) hidróxi substituído halo(Ci-C6)alquila, (72) -alquileno-NH2,(73) -alquileno-NH-S(0)2-R8, (74) -alquileno-NH-C(0)-R8, (75) -alquileno-NH-C(0)0-(Ci-C6)alquila, (76) -alquileno-0-C(0)-(Ci-C6)alquila,(77) -alquileno-0-S(0)2-(Ci-C6)alquila, (78) -alquileno-R6, (79) -alquileno-R7,(80) -alquileno-NH-C(0)-NH-(Ci-C6)alquila, (81) -alquileno-N(S(0)2halo(Ci-C6)alquila)2 em que cada porção de -S(0)2halo(Ci-C6)alquila é independen-temente selecionada, (82) -alquileno-N((Ci-C6)alquila)S(0)2R8, (83) -alquileno-OC(0)-N(alquila)2 em que cada alquila é independentemente sele-cionada, (84) -alquileno-NH-(Ci-C6)alquila, (85) -C(0)-alquileno-C(0)0-(Ci-C6)alquila, (86).-C(0)-C(0)-0-(Ci-C6)alquila, (87) -C(0)-alquileno-R6, (88) -C(O)-NH-R8, (89) -C(O)-NH-R6, (90) -C(0)-NH-alquileno-R6, (91) -C(O)-alquileno-NH-S(0)2-halo(Ci-C6)alquila, (92) -C(0)-alquileno-NH-C(0)-0-(Ci-C6)alquila, (93) -C(0)-alquileno-NH2, (94) -C(0)-alquileno-NH-S(0)2-R8,(95) -C(0)-alquileno-NH-S(0)2-(Ci-C6)alquila, (96) -C(0)-alquileno-NH-C(0)-(C1-C6)alquila, (97) -C(0)-alquileno-N(S(0)2(C1-C6)alquila)2 em que cadaporção de -S(0)2(Ci-C6)alquila é independentemente selecionada,(98) -C(0)-alquileno-NH-C(0)-NH-(Ci-C6)alquila, (99) -alquileno-O-R6, (100)-alquileno-R7, (101) -C(O)OH, (102) -alquileno-N(S(0)2(Ci^6)alquila)2> (103)-alquileno-C(0)-0-(Ci-C6)alquila, (104) haloalquila, (105) halo, (106) -alquileno -C(O)-NH2, (107) =N-0-(Ci-C6)alquila, (108) =N-0-alquileno-R6,(109) =N-0-alquenila, (110) =N-O-R6, (111) =N-NH-S(O)2-R6, (112) alqueni-la, (113) =R8, (114) -alquileno-0-alquileno-SK(Ci-C6)alquila)3 em que cadaalquila é independentemente selecionada, (115) -alquileno-S(0)2-N(alquileno-R6)2 em que cada porção de alquileno-R6 é independentementeselecionada, (116) -alquileno-S(0)2-NH2, (117) -O-C(O)-R9, (118) -O-C(O)-(C1-C6JaIquiIa, (119) -S(0)2NH((Ci-C6)alquila), (120) -S(0)2N((Ci-C6)alquila)2 em que cada alquila é independentemente selecionada,(121) -S(O)2NHR8, (122) -alquileno-C(0)OH, (123) -alquileno-C(0)NH(halo(CrC6)alquila), (124) -alquileno-C(0)-NH-alquileno-R8, (125) -alquileno-C(0)-NH-alquileno-OH (por exemplo, -CH2-C(O)-NH-CH2CH2-OH),(126) -C(0)0(haloCrC6alquila), (127) -C(O)OR6, (128) -C(O)OR7, (129) -alquileno-NHS02N(alquila)2 em que cada alquila é independentemente sele-cionada, (130) -alquileno-NHS02NHalquila, (131) -alquileno-N(alquila)-S02N(alquila)2 em que cada alquila é independentemente selecionada, (132)-alquileno-N(alquila)-S02NHalquila em que cada alquila é independentemen-te selecionado, (133) -alquileno-0-S02-alquila, (134) -alquileno-NH-C(O)-N(alquila)2 em que cada alquila é independentemente selecionada, (135) -alquileno-NH-C(0)-NHalquila, (136) -alquileno-N(alquila)-C(0)-N-(alquila)2em que cada alquila é independentemente selecionada, (137) -alquileno-N(alquila)-C(0)-NHalquila, (138) -CN, (139) -alquilen0-P(O)(Oalquila)2 emque cada alquila é independentemente selecionada, (140) -alquileno-CH(OH)-P(O)(OaIquiIa)2 (por exemplo, -alquilen0-CH(OH)-P(O)(O(CrC6)alquila)2 em que cada alquila é independentemente selecionada, (141) -alquileno-OC(0)N(CrC6 alquila)-R8, (142) -alquileno-SÍO^-NÍCrCe alquila)-R8, (143) -alquileno-N(Ci-C6 alquila)-S(0)2-R8, (144) -alquileno-N(Ci-C6 al-quila)-C(0)-R8, (145) -alquileno-N(Ci-C6 alquilaJ-C^O-^-QOalquila emque cada alquila é independentemente selecionada, (146) -alquileno-N(CrC6alquila)-C(0)-NH-(Ci-C6)alquila em que cada alquila é independentementeselecionada, (147) -alquileno-NH-C(0)-N(Ci-C6 alquila)2 em que cada alquilaé independentemente selecionada, (148) -alquileno-N(Ci-C6 alquila)-C(O)-N(CrC6 alquila)2 em que cada alquila é independentemente selecionada,(149) -C(0)-N(CrC6 alquila)-R8, (150) -C(0)-N(Ci-C6 alquila)-R6, (151) -C(0)-N(CrC6 alquil)-alquileno-R6, (152) -C(0)-alquileno-N(Ci-C6 alquila)-S(0)2-halo(C-i-C6)alquila em que cada alquila é independentemente selecio-nada, (153) -C(0)-alquileno-N(Ci-C6 alquilaJ-CÍOJ-O-^-Ce^lquila em quecada alquila é independentemente selecionada, (154) -C(0)-alquileno-NH(CrC6 alquila), (155) -CíOJ-alquileno-NKCrCe alquila)2 em que cada al-quila é independentemente selecionada, (156) -C(0)-alquileno-N(CrC6 al-quila)-S(0)2-R8, (157) -C(0)-alquileno-N(CrC6 alquilaJ-SÍOM^-CeJalquila,(158) -C(0)-alquileno-N(CrC6 alquila)-C(0)-(Ci-C6)alquila, (159) -C(O)-alquileno-N(CrC6 alquila)-C(0)-NH-(Ci-C6)alquila em que cada alquila éindependentemente selecionada, (160) -CÍOJ-alquileno-NH-CÍOJ-ISKÍC!-C6)alquila)2 em que cada alquila é independentemente selecionada, (161) -C(0)-alquileno-N(CrC6 alquila)-C(0)-N((Ci-C6)alquila)2 em que cada alquilaé independentemente selecionada,(162) -alquileno -C(O)-NhKC1-C6 alquila), (163) -alquileno -C(0)-N(C-i-C6 alquila)2 em que cada alquila é independentemente seleciona-da, (164) =N-N(Ci-C6 alquila)-S(0)2-R6, (165) -S(O)2NKCrC6 alquila)R8,(166) -alquileno-C(0)N(CrC6 alquila)(halo(CrC6)alquila) em que cada grupoalquila é independentemente selecionado, (167) -alquileno-C(0)N(halo(CrC6)alquila)2 em que cada grupo alquila é independentemente selecionado,(168) -alquileno-C(0)-N(CrC6 alquila)-alquileno-R8, (169) -alquileno-C(O)-N(CrC6 alquila)-alquileno-OH, e (170) -O-C(O)-R7;R6 é selecionado do grupo consistindo em: (C6-Ci4)arila não-substituída, (C6-Ci4JariIa substituída com um ou mais grupos L1, (C5-Ci4)heteroarila não-substituída, e (C5-Ci4)heteroarila substituída com um oumais grupos L1;R7 é selecionado do grupo consistindo em heterocicloalquilanão-substituída e heterocicloalquila substituída com um ou mais grupos L2;R8 é selecionado do grupo consistindo em cicloalquila não-substituída e cicloalquila substituída com um ou mais grupos L3;Ar é selecionado do grupo consistindo em: (a) arila não-substituída, (b) arila substituída com um ou mais grupos L1, (c) heteroarilanão-substituída, e (d) heteroarila substituída com um ou mais grupos L1;R9 é um anel de heterocicloalquila multicíclica em ponte em quea dita porção de R9 é não-substituída ou a dita porção de R9 é substituídacom um ou mais grupos L2;cada L1 é independentemente selecionado do grupo consistindoem: halogênio, alquila, -CN, -CF3, -0-(CrC6)alquila, -0-(halo(CrC6)alquila),-C(0)-0-(CrC6)alquila, -alquileno-OH, halo(CrC6)alquila, hidroxialcóxi-, ealcoxialcóxi-; cada L2 é independentemente selecionado do grupo consistin-do em: (a) -OH,(b) alquila, (c) alquila substituída com um ou mais grupos -OH,(d) halo, (e) haloalquila, e (f) heterocicloalquila;cada L3 é independentemente selecionado do grupo consistindoem: -CN1 =0, R5, -OR5; =N-R5 e -N(R5)2;η é Ο, 1, 2 ou 3; em é 0,1, 2, ou 3; edesde que para o substituinte -OR51 a porção R5 e o átomo deoxigênio aos quais ele está ligado não forme um grupo -O-O-; edesde que para os substituintes -OR5, =N-R5 e -NHR51 R5 nãoseja -CH2OH1 -CH2NH2l -CH2NHaIquiIa1 -CH2NHariIa ou -C(O)OH.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal, solva-to e/ou éster do mesmo farmaceuticamente aceitáveis, em que:R1 é selecionado do grupo consistindo em H e (C1-C6)alquila;R2 é selecionado do grupo consistindo em H, (C1-C6)alquila, (C1C6)alquileno-OR5, -(C1-C6)alquileno-R6, -(C1-C6)alquileno-C(0) O-(C1-C6)alquila, -(CrC6)alquileno-R8, -C(0)0-(CrC6)alquila, e (C2-C6)alquenila;R3 é selecionado do grupo consistindo em H, (C1-C6)alquila,(C1-C6)alquileno-OR5, (C2-C6)alquenila, -C(0)0-(C1-C6)alquila, e-(C1-C6)alquileno-C(0)0-(C1-C6)alquila; ouR2 e R3, ou R2 e um R41 ou R3 e um R41 em conjunto com os á-tomos de carbono aos quais eles se apresentam ligados, formam um anel de(C3-C10)cicloalquila ou (C3-C10)heterocicloalquila fundido, em que o dito anelde (C3-C10)cicloalquila ou (C3-C10)heterocicloalquila fundido é não-substituído ou substituído com um ou mais grupos L3;cada R4 é independentemente selecionado do grupo consistindoem H1 (C1-C6)alquila, e -(C1-C6)alquileno-R6; ecom a cláusula de que queo X é -O- ou -S- e m é 1, pelo menosum de R2, R3 ou R4 não é H;cada R5 is independentemente selecionado do grupo consistindoem H, (C1-C6JaIquiIal R6, -C(0)-(C1-C6)alquila, -C(O)-R61 e -C(O)-R7;R6 é selecionado do grupo consistindo em (C6-C14)arila não-substituída e (C6-Ci4)arila substituída com um ou mais grupos L1;R7 é selecionado do grupo consistindo em (C3-C10)heterocicloalquila não-substituída e (C3-C10)heterocicloalquila substituídacom um ou mais grupos L2;R8 é selecionado do grupo consistindo em (C3-C10)cicloalquilanão-substituída e (C3-C10)cicloalquila substituída com um ou mais grupos L3;Ar é arila não-substituída ou arila substituída com um ou maisgrupos L1;cada L1 é independentemente selecionado do grupo consistindoem halogênio, (C1-C6)alquila, -CN, e -CF3; ecada L2 é independentemente selecionado do grupo consistindoem -OH, (C1-C6)alquila, (C1-C6)alquila substituída, um ou mais grupos -OH,e (C3-C10)heterocicloalquila.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que cada L3 éindependentemente selecionado do grupo consistindo em: =O, R5-OR5 e -NHR5.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que cada L3 éo mesmo ou diferente do grupo -NHR5, e cada R5 é independentemente se-lecionado do grupo consistindo em:-S(O)2-(C1-C6)alquila, -S(O)2-(C1-C6)haloalquila, -S(O)2R6, -S(O)2R7 e -S(O)2R8.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que cada L3 éo mesmo ou diferente do grupo OR5, e cada R5 é independentemente se-lecionado do grupo consistindo em: H, (C1-C6)alquila, R6, R7' -C(O)-(C1-C6)alquila, -C(O)-C1-C6)haloalquila, -C(O)-R6, e -C(O)-R7.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que cada L3 é o mesmoou diferente do grupo R5, e cada R5 é independentemente selecionado dogrupo consistindo em: H, (C1-C6)alquila, R6, R7, S(O)2-(C1-C6)alquila, -S(O)2-(C1-C6)haloalquila, -S(O)2R6, -S(O)2R7, -S(O)2R8, -C(O)-(C1-C6)alquila, -C(O)-(C1-C6)haloalquila, -C(O)-R6, e -C(O)-R7.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal, solvato e/ou ésterfarmaceuticamente aceitável dos mesmos, tendo a seguinte Fórmula (IA):<formula>formula see original document page 427</formula>
8. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal, solva-to e/ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo, tendo a seguinte Fór-mula (IB):<formula>formula see original document page 427</formula>
9. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal, solva-to e/ou éster do mesmo farmaceuticamente aceitável, tendo a seguinte Fór-mula (IC):<formula>formula see original document page 427</formula>
10. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal, sol-vato e ou éster do mesmo farmaceuticamente aceitável, tendo a seguinteFórmula (ID):(ID)
11. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal, sol-vato e/ou éster do mesmo farmaceuticamente aceitável, tendo a seguinteFórmula (IE):(IE)
12. Composto de acordo com a reivindicação 7, ou um sal, sol-vato e/ou éster do mesmo farmaceuticamente aceitável, em que:R1 é H ou alquila;R2 é selecionado do grupo consistindo em H, alquila, alquile-no-OR5, -alquileno-R6, -alquileno-C(0)0-alquila, -C(0)0-alquila, e alquenila;R3 é selecionado do grupo consistindo em H1 alquila, alquile-no-OR5, e -alquileno-C(0)0-alquila;R4 é independentemente H ou alquila;cada R5 é independentemente H ou -C(O)-R7;R6 é selecionado do grupo consistindo em arila não-substituídae arila substituída com um ou mais grupos L1;R7 é selecionado do grupo consistindo em heterocicloalquilanão-substituída e heterocicloalquila substituída com um ou mais grupos L2;Ar é arila não-substituída ou arila substituída com um ou maisgrupos L1;cada L1 é independentemente halogênio ou alquila;cada L2 é independentemente -OH ou heterocicloalquila; eη é 0, 1, ou 2.
13. Composto de acordo com a reivindicação 7, ou um sal, sol-vato e /ou éster do mesmo farmaceuticamente aceitável, em que:R1 é H ou -CH3;R2 é selecionado do grupo consistindo em H, -CH(CH3)2, -CH3,-CH2CH3, -(CH2)3CH3, -CH2-R61 -CH2CH2-OH, -CH2-C(O)O-CH2CH3,-C(O)O-CH2CH3, -CH2CH2-O-C(O)-PirroIidiniIa substituída com um ou maisgrupo L2, -CH2CH2-0-C(0)-piperidila substituída com um ou mais grupos L2,-CH2CH=CH2,R3 é selecionado do grupo consistindo em H, -CH3j -CH2CH3,-CH2-OH, -CH2-0-C(0)-piperidila substituído com um ou mais grupos L2,-CH2-O-C(O)-PirroIidiniIa substituída com um ou mais grupos L2,-CH2-C(O)O-CH3, -CH2-C(O)O-CH2CH3,;R4 é H ou -CH3;R6 é selecionado do grupo consistindo em fenila não-substituídae fenila substituída com um ou mais grupos L1;Ar é fenila não-substituída ou fenila substituído com um ou maisgrupos L1;cada L1 é independentemente F, Cl ou -CH3;cada L2 é independentemente -OH ou piperidila; eη é O, 1 ou 2.
14. Composto de acordo com a reivindicação 7, ou um sal, sol-vato e/ou éster do mesmo farmaceuticamente aceitável, selecionado do gru-po consistindo em:<formula>formula see original document page 429</formula><formula>formula see original document page 430</formula><formula>formula see original document page 431</formula>
15. Composto de acordo com a reivindicação 8, ou um sal, sol-vato e/ou éter do mesmo farmaceuticamente aceitável, em que:R2 é selecionado do grupo consistindo em H, alquila, alquile-no-OR5, -alquileno-R6, -alquileno-C(0)0-alquila, -alquileno-R8, e alquenila;R3 é selecionado do grupo consistindo em H, alquila, e alquile-no-OR5; ouR2 e R3, junto com os átomos de carbono aos quais eles são li-gados formam um anel de cicloalquila ou heterocicloalquila fundida, em queo dito anel de cicloalquila ou heterocicloalquila fundida é não-substituído ousubstituído com um ou mais grupos L3;R4 é selecionado do grupo consistindo em H1 alquila, e-alquileno-R6;cada R5 é independentemente selecionado do grupo consistindoem Η, alquila, e -C(O)-R7;R6 é selecionado do grupo consistindo em arila não-substituídae arila substituída com um ou mais grupos L1;R7 é selecionado do grupo consistindo em heterocicloalquilanão-substituída e heterocicloalquila substituída com um ou mais grupos L2;R8 é selecionado do grupo consistindo em cicloalquila não-substituída e cicloalquila substituída com um ou mais grupos L3;Ar é arila não-substituída ou arila substituída com um ou maisgrupos L1;cada L1 é independentemente halogênio ou alquila;cada L2 é independentemente selecionado do grupo consistindoem -OH1 alquila, alquila substituído com um ou mais grupos -OH e heteroci-cloalquila;cada L3 é -OR5; en é um número inteiro de 0 a 3.
16. Composto de acordo com a reivindicação 8, ou um sal, sol-vato e/ou éstèr do mesmo farmaceuticamente aceitável, em que:R2 é selecionado do grupo consistindo em H, -CH2-C(O)O-CH3,-CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2-R6, -CH2-R8, -CH2CH2-OR5, -CH2CH=CH2,e -CH(CH3)CH2CH2-OH;R3 é selecionado do grupo consistindo em H, -CH3, -CH2-OH1 e-CH2-O-CH3; ouR2 e R3, junto com os átomos de carbono aos quais eles semostram ligados, formam um anel de ciclopropila, cicloexila, cicloeptila, outetraidropiranila fundida, em que o dito ciclopropila, cicloexila, cicloeptila, outetraidropiranila fundida é não-substituído ou substituído com um ou maisgrupos L3;R4 é selecionado do grupo consistindo em H, -CH3, -CH2CH3, e-CH2-R6;cada R5 é independentemente selecionado de H ou -C(O)-R7;R6 é selecionado do grupo consistindo em fenila não-substituídae fenila substituída com um ou mais grupos L1;R7 é selecionado do grupo consistindo em piperidila não-substituída, piperidila substituída com um ou mais grupos L2, piperzinila não-substituída piperazinila substituída com um ou mais grupos; L21 pirrolidinilanão-substituída, pirrolidinila substituída com um ou mais grupos L2;R8 é selecionado do grupo consistindo em ciclopropila não-substituída e ciclopropila substituída com um ou mais grupos L3;Ar é fenila não-substituída ou fenila substituída com um ou maisgrupos L1;cada L1 é independentemente F1 Cl, ou -CH3;cada L2 é independentemente selecionado do grupo consistindoem -OH, -CH2CH2-OH, piperidila, e -C(CH3)3;cada L3 é independentemente -OH ou -C(O)-R7; enéO, 1,2, ou 3.
17. Composto de acordo com a reivindicação 8, ou um sal, sol-vato e/ou éster do mesmo farmaceuticamente aceitável, selecionado do gru-po consistindo em:<formula>formula see original document page 433</formula><formula>formula see original document page 434</formula><formula>formula see original document page 435</formula
18. Composto de acordo com a reivindicação 9, ou um sal, sol-vato e/ou éster do mesmo farmaceuticamente aceitável, em que:R1 é selecionado do grupo consistindo em H e alquila;R2 éH;R3 éH;Ar é arila não-substituída ou arila substituída com um ou maisgrupos L1;cada L1 é independentemente selecionado do grupo consistindoem halogênio, alquila, -CN, e -CF3; en é 0,1, ou 2.
19. Composto de acordo com a reivindicação 9, ou um sal, sol-vato e/ou éster do mesmo farmaceuticamente aceitável, em que:R1 é selecionado do grupo consistindo em H e -CH3;R2 é H;R3 éH;Ar é fenila não-substituída ou fenila substituída com um ou maisgrupos L1;cada L1 é independentemente F ou Cl; en é 0, 1, ou 2.
20. Composto de acordo com a reivindicação 9, ou um sal, sol-vato e/ou éster do mesmo farmaceuticamente aceitável, selecionado do gru-po consistindo em:<formula>formula see original document page 436</formula>
21. Composto de acordo com a reivindicação 10, ou um sal, sol-vato e/ou éster do mesmo farmaceuticamente aceitável, em que:R1 é Η;R2 é selecionado do grupo consistindo em H, alquila, e alquenila;R3 é selecionado do grupo consistindo em H, alquila, e alquenila;cada R4 é H;Ar é arila não-substituída arila substituída com um ou mais gru-pos L1;cada L1 é independentemente selecionado do grupo consistindoem halogênio, alquila, -CN1 e -CF3; en é 0,1, 2 ou 3.
22. Composto de acordo com a reivindicação 10, ou um sal, sol-vato e /ou éster do mesmo farmaceuticamente aceitável, em que:R1 é H;R2 é selecionado do grupo consistindo em H, -CH3, -CH(CH3)2, e-CH2CH=CH2;R3 é selecionado do grupo consistindo em H, -CH3, e -CH2CH=CH2;cada R4 é H;Ar é fenila não-substituída ou substituída com um ou mais gru-pos L1;cada L1 é independentemente F ou Cl; en é 0, 1, ou 2.
23. Composto de acordo com a reivindicação 10, ou um sal, sol-vato e/ou éster do mesmo farmaceuticamente aceitável, selecionado do gru-po consistindo em:<formula>formula see original document page 438</formula>
24. Composto de acordo com a reivindicação 11, ou um sal, sol-vato e/ou éster do mesmo farmaceuticamente aceitável, em que:R2 é H ou alquila;R3 é H ou alquila;cada R4 é H;Ar é arila não-substituída ou arila substituída com um ou maisgrupos L1;cada L1 é independentemente selecionado do grupo consistindoem halogênio, alquila, -CN e -CF3; eη é 0,1, 2 ou 3.
25. Composto de acordo com a reivindicação 11, ou um sal, sol-vato e/ou éster do mesmo farmaceuticamente aceitável, em que:R2 é H ou -CH3;R3 é H ou -CH3;cada R4 é H;Ar é fenila não-substituída ou fenila substituída com um ou maisgrupos L1;cada L1 é independentemente F ou Cl; eη é 0, 1, ou 2.
26. Composto de acordo com a reivindicação 11, ou um sal, sol-vato e/ou éster do mesmo farmaceuticamente aceitável, selecionado do gru-po consistindo em:<formula>formula see original document page 439</formula>
27. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal, sol-vato e/ou éster do mesmo farmaceuticamente aceitável, em que:R2 e R3, ou R2 e R4, ou R3 e R4, junto com os átomos aos quaisse apresentam ligados, formam um anel de cicloalquila ou heterocicloalquilafundido, em que o dito anel de cicloalquila ou heterocicloalquila fundido énão-substituído ou substituído com um ou mais grupos L3.
28. Composto de acordo com a reivindicação 27, ou um sal, sol-vato e/ou éster do mesmo farmaceuticamente aceitável, em que:X é -O-;R3 é selecionado do grupo consistindo em H, alquila, alquile-no-OR5, alquenila, -C(0)0-alquila, e -alquileno-C(0)0-alquila; ouR2 e R3, ou R2 e R4, ou R3 e R4, junto com os átomos de carbo-no aos quais eles se apresentam ligados formam um anel de cicloalquilafundido, em que o dito anel de cicloalquila fundido é não-substituído ou subs-tituído com um ou mais grupos L3;cada R5 é independentemente selecionado do grupo consistindoem H, alquila, R6, -C(0)-alquila,-C(O)-R6, e -C(O)-R7;R6 é selecionado do grupo consistindo em arila não-substituídae arila substituída com um ou mais grupos L1;R7 é selecionado do grupo consistindo em heterocicloalquilanão-substituída e heterocicloalquila substituída com um ou mais grupos L2;Ar é arila não-substituída ou arila substituída com um ou maisgrupos L1;cada L1 é independentemente selecionado do grupo consistindoem halogênio, alquila, -CN, e -CF3;cada L2 é independentemente selecionado do grupo consistindoem -OH, alquila, alquila substituída com um ou mais grupos -OH, e heteroci-cloalquila;L3 é -OR5;η é O, 1, 2 ou 3; em é 1.
29. Composto de acordo com a reivindicação 28, ou um sal, sol-vato e/ou éster do mesmo farmaceuticamente aceitável, selecionado do gru-po consistindo em:<formula>formula see original document page 440</formula>
30. Composto de acordo com a reivindicação 1, tendo a fórmula(IF)<formula>formula see original document page 440</formula>em que Q é um anel fundido selecionado do grupo consistindoem: cicloalquila não-substituída, cicloalquila substituída com um ou maisgrupos L3 independentemente selecionados, heterocicloalquila não-substituída, e heterocicloalquila substituída com um ou mais grupos L3 inde-pendentemente selecionados.
31. Composto de acordo com a reivindicação 30, em que cadaL3 é o mesmo ou diferente do grupo -NHR51 e cada R5 é independentementeselecionado do grupo consistindo em:-S(0)2-(C1-C6)alquila, -S(0)2-(Ci-C6)haÍoalquila, -S(O)2R6, -S(O)2R7 e -S(O)2R8.
32. Composto de acordo com a reivindicação 30, em que cadaL3 é o mesmo ou diferente do grupo OR5, e cada R5 é independentemente!selecionado do grupo consistindo em: H, (Ci-C6)alquila, R6, R7' -C(0)-(Ci-C6)alquila,-C(0)-Ci-C6)haloalquila,-C(O)-R6, e-C(O)-R7.
33. Composto de acordo com a reivindicação 30, em que cadaL3 é o mesmo ou diferente do grupo R5, e cada R5 é independentemente se-lecionado do grupo consistindo em: H,(CrC6)alquila, R6, R7' S(0)2-(CrC6)alquíla, -SíOMC^CeJhaloalquila, -S(O)2R6, -S(O)2R7, -S(O)2R8, -C(0)-(Ci-e6)alqüila, -C(0)-(Ci-C6)haloalquila, -C(O)-R6, e -C(O)-R7.
34. Composto de acordo com a reivindicação 30, em que Q é umanel de cicloalquila fundido.
35. Composto de acordo com a reivindicação 30, em que m é 1.
36. Composto de acordo com a reivindicação 30, em que R4 é
37. Composto de acordo com a reivindicação 30, em que X é O.
38. Composto de acordo com a reivindicação 30, em que L1 éhalogênio.
39. Composto de acordo com a reivindicação 30, em que L1 éhalogênio em que cada halogênio é individualmente selecionado do grupoconsistindo em: Cl e F.
40. Composto de acordo com a reivindicação 30, em que osubstituinte Ar é uma porção de arila substituída com um ou mais grupos L1.
41. Composto de acordo com a reivindicação 30, em que osubstituinte Ar é fenila substituída com um ou mais grupos L1.
42. Composto de acordo com a reivindicação 30, em que osubstituinte Ar é fenila substituída com um grupo L1 em que o dito grupo L1 éhalogênio ou haloalquila.
43. Composto de acordo com a reivindicação 30, em que osubstituinte Ar é fenila substituída com um grupo L1 em que o dito grupo L1 éCl ou-CF3.
44. Composto de acordo com a reivindicação 30, em que η é 1ou 2.
45. Composto de acordo com a reivindicação 30, em que n é 1.
46. Composto de acordo com a reivindicação 30, em que η é 2.
47. Composto de acordo com a reivindicação 30, em que L1 éhalogênio em que cada halogênio é independentemente selecionado do gru-po consistindo em Cl e Br, e η é 2.
48. Composto de acordo com a reivindicação 30, em que L1 é Fe η é 2.
49. Composto de acordo com a reivindicação 30, em que m é 1,e X é O.
50. Composto de acordo com a reivindicação 30, em que m é 1,X é O e R4 é H.
51. Composto de acordo com a reivindicação 30, em que m é 1,X é O e R4 é Η, η é 2, e L1 é selecionado do grupo consistindo em Cl e F.
52. Composto de acordo com a reivindicação 30, em que m é 1,X é O e R4 é Η, η é 2, L1 é selecionado do grupo consistindo em Cl e F, e Aré fenila substituída com Cl.
53. Composto de acordo com a reivindicação 30, em que m é 1,X é O, R4 é Η, η é 2, e L1 é F.
54. Composto de acordo com a reivindicação 30, em que m é 1,X é O, R4 é Η, η é 2, L1 é F, e Ar é fenila substituída com Cl.
55. Composto de acordo com a reivindicação 30, em que o com-posto da fórmula (IF) é um composto de fórmula (IF.1):<formula>formula see original document page 443</formula>
56. Composto de acordo com a reivindicação 55, em que m é 1,X é O, R4 é H, L1 é F, e Ar é fenila substituída com Cl.<formula>formula see original document page 443</formula>
57. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 30, 55 ou 56 em que Q é:<formula>formula see original document page 443</formula>
58. Composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 30, 55 ou 56 em que Q is<formula>formula see original document page 443</formula>
59. Composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 30, 55 ou 56 em que Q é:<formula>formula see original document page 443</formula>em que L3 é selecionado do grupo consistindo em: =O, -OR5,NHR5, -SO2R61-SO2R7, e -SO2R8, em que R5 é selecionado do grupo consis-tindo em: -S02-(C1-C6)haloalquila, -C(0)-(C1-C6)alquila, -C(O)NH(C1-C6)alquila, -S02-(C1-C6)alquila, e -(C1-C6)alquila, e em que R6 é heteroarilanão-substituída, e em que R7 é um anel de heterocicloalquila não-substituída, e em que R8 é um anel de cicloalquila não-substituído.
60. Composto de acordo com a reivindicação 59, em que L3 éselecionado do grupo consistindo em: =O, -OH, -NH2, -NHSO2CF3, -NHC(O)CH3, -NHC(O)NHCH2CH3, -NHSO2CH3l -NHSO2CH2CH3, -NHSO2CH2CH2CH3i -OCH3,<formula>formula see original document page 444</formula>
61. Composto de acordo com a reivindicação 30 ou 55, em queQ é:<formula>formula see original document page 444</formula>
62. Composto de acordo com a reivindicação 30 ou 55, em queQ é:<formula>formula see original document page 444</formula>
63. Composto de acordo com a reivindicação 30 ou 55, em queQ é:<formula>formula see original document page 444</formula>em que L3 é selecionado do grupo consistindo em: -OR5, e -NHR5.
64. Composto de acordo com a reivindicação 30 ou 55, em queQ é:<formula>formula see original document page 444</formula>em que L3 é selecionado do grupo consistindo em: -OH e -NHSO2CF3.
65. Composto de acordo com a reivindicação 30, em que Q éum anel de heterocicloalquila não-substituído compreendendo um heteroá-tomo selecionado do grupo consistindo em -O- e -NH-.
66. Composto de acordo com a reivindicação 30, em que Q éum anel de heterocicloalquila substituído com um ou mais grupos L3, o ditoanel de heterocicloalquila compreendendo pelo menos um heteroátomo se-lecionado do grupo consistindo em -O-, -NH- e -N(L3)-.
67. Composto de acordo com a reivindicação 30 em que Q é:
68. Composto de acordo com a reivindicação 30 ou 55, em queQé:
69. Composto de acordo com a reivindicação 30 ou 55, em queQé:
70. Composto de acordo com a reivindicação 69, em que L3 éum grupo CrC6 alquila.
71. Composto de acordo com a reivindicação 30 ou 55, em queQé:
72. Composto de acordo com a reivindicação 30 ou 55, em queQé:<formula>formula see original document page 446</formula>
73. Composto de acordo com a reivindicação 30 ou 55, em queQé:<formula>formula see original document page 446</formula>em que o grupo L3 ligado ao N é o mesmo ou diferente como umgrupo L3 ligado a um carbono de anel.
74. Composto de acordo com a reivindicação 30 ou 55, em queQé:<formula>formula see original document page 446</formula>
75. Composto de acordo com a reivindicação 74, em que L3 é -C(O)-grupo alquila.
76. Composto de acordo com a reivindicação 75, em que L3 é -C(O)CH3.
77. Composto de acordo com a reivindicação 1, tendo a fórmula(IG):<formula>formula see original document page 446</formula>em que Q é um anel fundido selecionado do grupo consistindoem: cicloalquMa não-substituída, cicloalquila substituída com um ou maisgrupos L3 independentemente selecionados, heterocicloalquila não-substituída, e heterocicloalquila substituído com um ou mais grupos L3 inde-pendentemente selecionados.
78. Composto de acordo com a reivindicação 77, em que cadaL3 é o mesmo ou diferente do grupo -NHR5, e cada R5 é independentementeselecionado do grupo consistindo em:-S(0)2-(C1-C6)alquila, -S(0)2-(C1-C6)haloalquila, -S(O)2R6, -S(O)2R7, e -S(O)2R8.
79. Composto de acordo com a reivindicação 77, em que cadaL3 é o mesmo ou diferente do grupo OR5, e cada R5 é independentemente!selecionado do grupo consistindo em: H, (C1-C6)alquila, R6, R7, -C(0)-(C1-C6)alquila, -C(0)-C1-C6)haloalquila, -C(O)-R6, e -C(O)-R7.
80. Composto de acordo com a reivindicação 77, em que cadaL3 é o mesmo ou diferente do grupo R5, e cada R5 é independentemente se-lecionado do grupo consistindo em: H, (C1-C6JaIquiIa, R6, R7, S(0)2-(C1-C6)alquila, -S(O)2-(C1-C6)IiaIoaIquiIa, -S(O)2R6, -S(O)2R7, -S(O)2R8, -C(O)-(C1-C6)alquila, -C(O)-(C1-C6)IiaIoaIquiIa, -C(O)-R6, e -C(O)-R7
81. Composto de acordo com a reivindicação 77, em que Q éum anel de cicloalquila fundido.
82. Composto de acordo com a reivindicação 1, tendo a fórmula(IH)<formula>formula see original document page 447</formula>em que Q é um anel fundido selecionado do grupo consistindoem: cicloalquila não-substituída, cicloalquila substituída com um ou maisgrupos L3 independentemente selecionados, heterocicloalquila não-substituída, e heterocicloalquila substituída com um ou mais grupos L3 inde-pendentemente selecionados.
83. Composto de acordo com a reivindicação 82, em que cadaL3 é o mesmo ou diferente do grupo -NHR5, e cada R5 é independentementeselecionado do grupo consistindo em: -S(O)2-(C1-C6)alquila, -S(O)2-(C1-C6)haloalquila, -S(O)2R61 -S(O)2R7 e -S(O)2R8.
84. Composto de acordo com a reivindicação 82, em que cadaL3 é o mesmo ou diferente do grupo OR5, e cada R5 é independentementeselecionado do grupo consistindo em: H, (C1-C6)alquila, R61 R7' -C(O)-(C1-C6)alquila, -C(O)-C1-C6)haloalquila, -C(O)-R6, e -C(O)-R7.
85. Composto de acordo com a reivindicação 82 em que cada L3é o mesmo ou diferente do grupo R5, e cada R5 é independentemente sele-cionado do grupo consistindo em: H, (C1-C6)alquila, R6, R7, S(O)2-(C1-C6)alquila, -S(O)2-(C1-C6)haloalquila, -S(O)2R61 -S(O)2R7, -S(O)2R8, -C(O)-(C1-C6)alquila, -C(O)-(C1-C6)haloalquila, -C(O)-R6, e -C(O)-R7.
86. Composto de acordo com a reivindicação 1, tendo a fórmula(IF.1A):<formula>formula see original document page 448</formula>em que Q é um anel fundido selecionado do grupo consistindoem: cicloalquila não-substituída, cicloalquila substituída com um ou maisgrupos L3 independentemente selecionados, heterocicloalquila não-substituída, e heterocicloalquila substituída com um ou mais grupos L3 inde-pendentemente selecionados, e em que Y é ligado ao átomo de carbonocomum aos dois anéis fundidos, e Y é selecionado do grupo consistindo em:-NHR5, -OH, e -OR5.
87. Composto de acordo com a reivindicação 86, em que R5 dosubstituinte Y é selecionado do grupo consistindo em: -O-alquileno-S(O)2NHC(O)-(C1-C6)alquila, -O-alquileno-S(O)2NHC(O)-haloalquilalquila,-O-alquileno-S(O)2NHC(O)-R6, -O-alquileno-S(O)2NHC(O)-R7, -O-alquileno-C(O)NH-S(O)2-(C1-C6)alquila, -O-alquileno-C(O)NH-S(O)2-haloalquila, -O-alquileno-C(O)NH-S(O)2-(C1-C6)alquila, -O-alquileno-C(O)NH-S(O)2-R6, e -0-alquileno-C(0)NH-S(0)2-R7.
88. Composto de acordo com a reivindicação 30 ou 55, em que anel Q é: o anel Q é :<formula>formula see original document page 449</formula
89.Composto de acordo com a reivindicação 30 ou 55, em que anel Q é: o anel Q é :<formula>formula see original document page 449</formula
90. Composto de acordo com a reivindicação 30 ou 55, em queo anel Q é um anel de cicloexila substituído:<formula>formula see original document page 449</formulaem que L3 é selecionado do grupo consistindo em: -alquileno-C(0)NH(Ci aC6)alquila alquileno-C(0)N ((C1 a C6)alquila)2 em que cada alquila é inde-pendentemente selecionada, -alquileno-C(0)NH(C1 a C6)haloalquila, e -alquileno-C(0)N((C1 a C6)haloalquila)2 em que cada alquila éindependente-mente selecionada.
91. Composto de acordo com a reivindicação 90, em que L3 éselecionado do grupo consistindo em: -CH2C(O)NHC2H5, -CH2C(O)NHCH3, e-CH2C(O)NHCH2CF3.
92. Composto de acordo com a reivindicação 30 ou 55, em queQ é um anel de cicloexila substituida:<formula>formula see original document page 449</formulaem que L3 é selecionado do grupo consistindo em: -alquileno-C(0)NH(C1-C6)alquila, e -alquileno-NHS(0)2-(Ci-C6)haloalquila.
93. Composto de acordo com a reivindicação 92, em que L3 éselecionado do grupo consistindo em: -CH2C(O)NHC2H5, -CH2C(O)NHCH3 e-CH2C(O)NHCH2CF3.
94. Composto de acordo com a reivindicação 30 ou 55, em queQ é um anel de cicloexila substituída:em que L3 é selecionado do grupo consistindo em: alquilas de hidroxila sub-stituída.
95. Composto de acordo com a reivindicação 94, em que L3 éselecionado do grupo consistindo em: -CH2CH(OH)CH2CH3 e -CH2CH2CH(OH)CH2OH).
96. Composto de acordo com a reivindicação 30 ou 55, em queQ é um anel de cicloexila substituída:em que L3 é selecionado do grupo consistindo em: -alquileno-S(0)2-(Ci -C6)alquila.
97. Composto de acordo com a reivindicação 96, em que L3 é -CH2CH2SO2CH2CH3 ou -CH2CH2SO2CH3.
98. Composto de acordo com a reivindicação 30 ou 55, em queQ é um anel de cilcoexila substituída:em que L3 é selecionado do grupo consistindo em: -alquileno-C(0)-(Ci-C6)alquila.
99. Composto de acordo com a reivindicação 98 em que L3 é -CH2CH2-C(O)-CH3.
100. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 90, 92, 94, 96, ou 98 em que o composto é um composto da reivindicação 55em que m é 1, X é O, R4 é H, L1 é F, e Ar é fenila substituída com Cl.
101. Composto de acordo com a reivindicação 30 ou 55, em queQ é o anel de heterocicloalquila substituída:<formula>formula see original document page 451</formula>em que L3 é selecionado do grupo consistindo em: -alquileno-C(0)NH(C1 a C6)alquila, -alquileno-C(0)N ((C1 a C6)alquila)2 em que cadaalquila é independentemente selecionada, -alquileno-C(0)NH(C1 aC6)haloalquila, e -alquileno-C(0)N((C1 a C6)haloalquila)2 em que cada alquilaé independentemente selecionada.
102. Composto de acordo com a reivindicação 101, em que L3 éselecionado do grupo consistindo em: -CH2C(O)NHC2H5, -CH2C(O)NHCH3 e-CH2C(O)NHCH2CF3.
103. Composto de acordo com a reivindicação 30 ou 55, em queQ é o anel de heterocicloalquila substituída:<formula>formula see original document page 451</formula>em que L3 é selecionado do grupo consistindo em: -alquileno-NHS(0)2-(C1-C6)alquila, e -alquileno-NHS(0)2-(C1-C6)haloalquila.
104. Composto de acordo com a reivindicação 103, em que L3 éselecionado do grupo consistindo em: -CH2NHS(O)2CH2CH3 e -CH2NHS(O)2CF3.
105. Composto de acordo com a reivindicação 30 ou 55, em queQ é o anel de heterocicloalquila substituída:<formula>formula see original document page 451</formula>em que L3 é selecionado do grupo consistindo em: alquilas dehidroxila substituída.
106. Composto de acordo com a reivindicação 105, em que L3 éselecionado do grupo consistindo em: (-CH2CH(OH)CH2CH3) e -CH2CH2CH(OH)CH2OH).
107. Composto de acordo com a reivindicação 30 ou 55, em queQ é o anel heterocicloalquila substituída:<formula>formula see original document page 452</formula>em que L3 é selecionado do grupo consistindo em: -alquileno-S(O)2-(C1-C6)alquila.
108. Composto de acordo com a reivindicação 107, em que L3 é-CH2CH2SO2CH2CH3 ou -CH2CH2SO2CH3.
109. Composto de acordo com a reivindicação 30 ou 55, em queQ é o anel de heterocicloalquila substituída:<formula>formula see original document page 452</formula>em que L3 é selecionado do grupo consistindo em: -alquileno-C(O)-(C1-C6)alquila.
110. Composto de acordo com a reivindicação 109 em que L3 é-CH2CH2-C(O)-CH3.
111. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-101, 103, 105, 107, ou 109 em que o composto é um Composto de acordocom a reivindicação 55 em que m é 1, X é O, R4 é H, L1 é F, e Ar é fenilasubstituída com Cl.
112. Composto de acordo com a reivindicação 1, selecionado dogrupo consistindo em compostos do final dos Exemplos 1, 1A-1V, 2, 3, 3A--3H, 4, 5, 5A-5C, 6, 6A, 7, 7A-7E, 8, 8A-8Z, 9, 9A-9D, 10, 10A-10E, 11, 11A--11E, 12, 13, 13A, 14, 14A, 15, 15A, 16, 17, 18, 19, 20, 20D-20K, 21, 22, 23,-24, 24C, 25, 26, 27A, 27B, 28 to 400, e 403 até 447.
113. Composto de acordo com a reivindicação 1, selecionado dogrupo consistindo em compostos do final dos Exemplos 13A, 14A, 15A, 16,17, 18, 19, 20, 20D-20K, 21, 22, 23, 24, 24C, 25, 26, 27A, 27B, e 28.
114. Composto de acordo com a reivindicação 1, selecionado dogrupo consistindo em Compostos da Tabela 93.
115. Composto de acordo com a reivindicação 1, selecionado dogrupo consistindo em compostos do fim da Tabela 94.
116. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o ditocomposto é o composto do Exemplo 20A.
117. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o ditocomposto é o composto do Exemplo 141.
118. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o ditocomposto é o composto do Exemplo 144.
119. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o ditocomposto é o composto do Exemplo 180.
120. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o ditocomposto é o composto do Exemplo 202.
121. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o ditocomposto é o composto do Exemplo 208.
122. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o ditocomposto é o composto do Exemplo 292.
123. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o ditocomposto é o composto do Exemplo 379.
124. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o ditocomposto é o composto do Exemplo 338.
125. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o ditocomposto é o composto do Exemplo 442.
126. Composto de acordo com a reivindicação 1, em forma puri-ficada.
127. Composição farmacêutica compreendendo pelo menos umcomposto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 até 126 epelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável.
128. Composição farmacêutica compreendendo um compostode como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 até 126 e umveículo farmaceutícamente aceitável.
129. Uso de um ou mais compostos como definido em qualqueruma das de reivindicações 1 até 126, para a fabricação de um medicamentopara inibir a secretase de gama.
130. Uso de um ou mais compostos como definido em qualqueruma das reivindicações de 1 até 126, para a fabricação de um medicamentopara tratar um ou mais doenças neurodegenerativas.
131. Uso de um ou mais compostos como definido em qualqueruma das reivindicações de 1 até 126, para a fabricação de um medicamentopara inibir a deposição da proteína beta-amilóide.
132. Uso de um ou mais compostos como definido em qualqueruma das reivindicações de 1 até 126, para a fabricação de um medicamentopara tratar doença de Alzheimer.
133. Uso de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações de 1 até 126, para a fabricação de um medicamento para ini-bição de secretase de gama.
134. Uso de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações de 1 até 126, para a fabricação de um medicamento para tra-tar uma ou mais doenças neurodegenerativas.
135. Uso de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações de 1 até 126, para a fabricação de um medicamento para ini-bir a deposição da proteína beta-amilóide.
136. Uso de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações de 1 a 126, para a fabricação de um medicamento para tratardoença de Alzheimer.
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