JP2009528980A - ガンマセクレターゼ阻害剤としての、炭素環および複素環アリールスルホン - Google Patents
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Abstract
Description
2000年8月13日公開の特許文献1には、アルツハイマー病およびアミロイドタンパク質の沈着に関連する他の疾患の治療および予防に有用なスルホンアミド部分を有する化合物が開示されている。
本発明は、ガンマ−セクレターゼ(「γ−セクレターゼ」とも呼ぶ)の阻害剤(たとえば、拮抗剤)であって、式(I):
本発明は、ガンマ−セクレターゼ(「γ−セクレターゼ」とも言う)の阻害剤(たとえば拮抗剤)であり、式(I):
Xは、−C(R1)2−、−O−、−S−、−S(O2)−、−NR1−および−N(C(O)R1)−からなる群から選択され;
各R1は、独立して、Hおよびアルキルからなる群から選択され;
R2、R3およびR4は、それぞれ独立して、(1)H、(2)アルキル、(3)−OR5、(4)アルキレン−OR5、(5)−アルキレン−R6、(6)−C(O)−アルキル、(7)−アルキレン−C(O)−アルキル、(8)−C(O)−R6、(9)−アルキレン−C(O)−R6、(10)−C(O)O−アルキル、(11)−アルキレン−C(O)O−アルキル、(12)−C(O)NH−アルキル、(13)−アルキレン−C(O)NH−アルキル、(14)−C(O)N(アルキル)2、(15)−アルキレン−C(O)N(アルキル)2、(16)−R8、(17)−アルキレン−R8、(18)−NHR5、(19)−N(R5)2、(20)−アルキレン−NHR5、(21)−アルキレン−N(R5)2、(22)アルケニル、(23)−NH−R8(たとえば、−NH−(ジヒドロ−フラン−2−オン)、(24)−NH−CH(C(O)O(C1−C6)アルキル)−アルキレン−O−アルキレン−R6、(たとえば、−NHCH(C(O)OCH3)CH2CH2OCH2フェニル)、(25)−NHCH(C(O)O(C1−C6)アルキル)−アルキレン−OH(たとえば、−NHCH(C(O)OCH3)CH2CH2OH)、(26)−NH−C(O)−アルケニル(たとえば、−NHC(O)CH=CH2)および(27)−N(C1−C6アルキル)C(O)−アルケニル(たとえば、−N(CH3)C(O)CH=CH2)(ここで、上記アルキル基(上記R2、R3およびR4置換基のアルキル部分を含む)の例として、C1−C6アルキル基が挙げられ、上記R2、R3およびR4置換基の上記アルキレン部分の例としてC1−C6アルキレン基が挙げられ、上記R2、R3およびR4置換基の上記アルケニル部分の例として、C2−C6アルキレン基が挙げられる)からなる群から選択され、あるいは
R2およびR3、R2およびR4、またはR3およびR4は、それらが結合することが示されている原子と一緒になって、縮合シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、上記縮合シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環は、非置換または1個以上のL3基で置換され(上記縮合環シクロアルキル環基の例として、C3−C10環(両環に共通の炭素原子を含む)が挙げられ、上記縮合ヘテロシクロアルキル環の例として、O、N、S、SO2、SO、SiおよびPからなる群から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含む4〜8員環(両環に共通する炭素原子を含む)が挙げられ、そして上記ヘテロシクロアルキル環のヘテロ原子の他の例において、O、N、S、SO2、SOおよびPからなる群から独立して選択され、そして上記ヘテロシクロアルキル環のヘテロ原子の他の例として、O、NおよびSからなる群から独立して選択される)、そして、当業者は、置換された縮合環は、環炭素(2個の縮合環に共通の炭素原子を含む)およびヘテロ原子(たとえば、NまたはS)からなる群から選択される置換可能な原子上のL3基で置換され得ることを認識し、
ただしXが−O−であり、mが1である場合、R2、R3またはR4のうちの少なくとも1個は、Hではなく;
各R5は、独立して、(1)H、(2)(C1−C6)アルキル、(3)ヒドロキシル置換アルキル(たとえば、少なくとも1個の−OH基で置換されているアルキル、たとえば、1〜3個の−OH基で置換されている(C1−C6)アルキル、他の例として、1または2個の−OH基で置換されている(C1−C6)アルキル、他の例として、2個の−OH基で置換されている(C1−C6)アルキル、他の例として、−CH2CH(OH)CH2CH3)、および他の例として、−CH2CH2CH(OH)CH2OH))、(4)R6(一例として、R6はヘテロアリール、たとえば、ピリジル)、(5)R7、(6)−C(O)−(C1−C6)アルキル、(7)−C(O)−(C1−C6)ハロアルキル、(8)−C(O)−R6、(9)−C(O)−R7、(10)−C(O)NH−(C1−C6)アルキル、(11)−C(O)N((C1−C6)アルキル)2(式中、各アルキル基は、独立して選択される)、(12)−S(O)2−(C1−C6)アルキル、(13)−S(O)2−(C1−C6)ハロアルキル、(14)−S(O)2−R6、(15)−S(O)2−R7、(16)−S(O)2−R8、(17)−アルキレン−C(O)−(C1−C6)アルキル、(18)−アルキレン−C(O)−(C1−C6)ハロアルキル、(19)−アルキレン−C(O)−R6、(20)−アルキレン−C(O)−R7、(21)−アルキレン−S(O)2−(C1−C6)アルキル、(22)−アルキレン−S(O)2−(C1−C6)ハロアルキル、(23)−アルキレン−S(O)2−R6、(24)−アルキレン−S(O)2−R7、(25)−アルキレン−S(O)2−R8、(26)−アルキレン−NHC(O)−(C1−C6)アルキル、(27)−アルキレン−NHC(O)−(C1−C6)ハロアルキル、(28)−アルキレン−NHC(O)−R6、(29)−アルキレン−NHC(O)−R7、(30)−アルキレン−NHS(O)2−(C1−C6)アルキル、(31)−アルキレン−NHS(O)2−(C1−C6)ハロアルキル、(32)−アルキレン−NHS(O)2−R6、(33)−アルキレン−NHS(O)2−R7、(34)−アルキレン−N(アルキル)C(O)−(C1−C6)アルキル、(たとえば、−アルキレン−N((C1−C6)アルキル)−C(O)−(C1−C6)アルキル、たとえば、−CH2N(C2H5)C(O)CH3))、(35)−アルキレン−N(アルキル)C(O)−(C1−C6)ハロアルキル、(36)−アルキレン−N(アルキル)C(O)−R6、(37)−アルキレン−N(アルキル)C(O)−R7、(38)−アルキレン−N(アルキル)S(O)2−(C1−C6)アルキル、(39)−アルキレン−N(アルキル)S(O)2−(C1−C6)ハロアルキル、(40)−アルキレン−N(アルキル)S(O)2−R5、(41)−アルキレン−N(アルキル)S(O)2−R7、(42)−アルキレン−C(O)−NH−(C1−C6)アルキル、(43)−アルキレン−C(O)−NHR6、(44)−アルキレン−C(O)−NHR7、(45)−アルキレン−S(O)2NH−(C1−C6)アルキル、(46)−アルキレン−S(O)2NH−R6、(47)−アルキレン−S(O)2NH−R7、(48)−アルキレン−C(O)−N((C1−C6)アルキル)2(式中、各アルキル基は独立して選択される)、(49)−アルキレン−C(O)−N(アルキル)R6、(50)−アルキレン−C(O)−N(アルキル)R7、(51)−アルキレン−S(O)2N((C1−C6)アルキル)2(式中、各アルキル基は独立して選択される)、(52)−アルキレン−S(O)2N(アルキル)−R6、(53)−アルキレン−S(O)2N(アルキル)−R7、(54)−アルキレン−OH(たとえば、−(CH2)2OHおよび−CH2OH)、(55)−アルキレン−OC(O)−NH−アルキル(たとえば、−アルキレン−OC(O)−NH−(C1−C6)アルキル)、(56)−アルキレン−OC(O)NH−R8、(57)−アルキレン−CN(たとえば、−(CH2)2CN)、(58)−R8(たとえば、シクロプロピル)、(59)−アルキレン−SH、(60)−アルキレン−S(O)2−NH−R8(この部分のR8基の例として、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロヘキシルが挙げられる)、(61)−アルキレン−S(O)2−アルキレン−R6(たとえば、−アルキレン−S(O)2−アルキレン−ヘテロアリール、たとえば、−CH2−S(O)2−CH2−フラニル)、(62)ハロ置換アルキレン(たとえば、−アルキレン−ハロ、たとえば、−CH2I)、(63)−C(O)OR8(たとえば、−C(O)O−シクロペンチル)、(64)−C(O)O(C1−C6)アルキル(たとえば、−C(O)OCH3)、(65)−C(O)R8(たとえば、−C(O)−シクロプロピル)、(66)−C(O)−アルキレン−O−(C1−C6)アルキル(たとえば、−C(O)−CH2−O−CH3)、(67)−C(O)NH2、(68)−アルキレン−O−(C1−C6)アルキル(たとえば、−CH2OCH3)、(69)−アルキレン−R8(たとえば、−CH2−シクロプロピル)、(70)−S(O)2−ハロ(C1−C6)アルキル(たとえば、−S(O)2CF3)、(71)ヒドロキシ置換ハロ(C1−C6)アルキル(たとえば、−CH2CH2CH(OH)CF3)、(72)−アルキレン−NH2(たとえば、−CH2NH2)、(73)−アルキレン−NH−S(O)2−R8(たとえば、−CH2−NH−S(O)2−シクロプロピル)、(74)−アルキレン−NH−C(O)−R8、(75)−アルキレン−NH−C(O)O−(C1−C6)アルキル(たとえば、−CH2NHC(O)CH2CH(CH3)2)、(76)−アルキレン−O−C(O)−(C1−C6)アルキル(たとえば、−CH2CH2OC(O)CH3)、(77)−アルキレン−O−S(O)2−(C1−C6)アルキル(たとえば、−CH2CH2OSO2CH3)、(78)−アルキレン−R6(たとえば、−CH2−イソオキサゾリル、−CH2−ベンゾチアゾリル、−CH2−ベンゾイミダゾリルおよび−CH2−フェニル)、(79)−アルキレン−R7(たとえば、−CH2−チアゾリジニル)、(80)−アルキレン−NH−C(O)−NH−(C1−C6)アルキル(たとえば、−CH2NHC(O)NHC2H5)、(81)−アルキレン−N(S(O)2ハロ(C1−C6)アルキル)2(ここで、各−S(O)2ハロ(C1−C6)アルキル部分は独立して選択される)(82)−アルキレン−N((C1−C6)アルキル)S(O)2R8(たとえば、−CH2N(C2H5)S(O)2−シクロプロピル)、(83)−アルキレン−OC(O)−N(アルキル)2(たとえば、−アルキレン−OC(O)−N(C1−C6)アルキル)2)(ここで、アルキルは独立して選択される)、(84)−アルキレン−NH−(C1−C6)アルキル(たとえば、−CH2NHCH3)、(85)−C(O)−アルキレン−C(O)O−(C1−C6)アルキル(たとえば、−C(O)CH2C(O)OC2H5)、(86)−C(O)−C(O)−O−(C1−C6)アルキル(たとえば、−C(O)C(O)OCH3)、(87)−C(O)−アルキレン−R6(たとえば、−C(O)−CH2−チエニル)、(88)−C(O)−NH−R8(たとえば、−C(O)−NH−シクロペンチル)、(89)−C(O)−NH−R6(たとえば、−C(O)−NH−チエニル)、(90)−C(O)−NH−アルキレン−R6(たとえば、−C(O)−NH−(CH2)2−チエニル)、(91)−C(O)−アルキレン−NH−S(O)2−ハロ(C1−C6)アルキル(たとえば、−C(O)CH2NHSO2CF3)、(92)−C(O)−アルキレン−NH−C(O)−O−(C1−C6)アルキル(たとえば、−C(O)−CH2−NH−C(O)−O−t−ブチル)、(93)−C(O)−アルキレン−NH2(たとえば、−C(O)CH2NH2)、(94)−C(O)−アルキレン−NH−S(O)2−R8(たとえば、−C(O)−CH2−NH−S(O)2−シクロプロピル)、(95)−C(O)−アルキレン−NH−S(O)2−(C1−C6)アルキル(たとえば、−C(O)CH2NHS(O)2CH3)、(96)−C(O)−アルキレン−NH−C(O)−(C1−C6)アルキル(たとえば、−C(O)CH2NHC(O)CH
3)、(97)−C(O)−アルキレン−N(S(O)2(C1−C6)アルキル)2(ここで、各−S(O)2(C1−C6)アルキル部分は独立して選択される(たとえば、−C(O)CH2N(S(O)2C2H5)2)、(98)−C(O)−アルキレン−NH−C(O)−NH−(C1−C6)アルキル(たとえば、−C(O)CH2NHC(O)NH−イソプロピル)、(99)−アルキレン−O−R6(たとえば、−(CH2)3OCH2フェニル)、(100)−アルキレン−R7(たとえば、−CH2−[1,3]ジオキソラニル)、(101)−C(O)OH、(102)−アルキレン−N(S(O)2(C1−C6)アルキル)2(たとえば、−(CH2)2N(S(O)2CH3)2)、(103)−アルキレン−C(O)−O−(C1−C6)アルキル(たとえば、−CH2C(O)OC2H5)、(104)ハロアルキル(すなわち、ハロ置換アルキル、たとえば、−CF3)、(105)ハロ(たとえば、F)、(106)−アルキレン−C(O)−NH2(たとえば、−CH2C(O)NH2)、(107)=N−O−(C1−C6)アルキル(たとえば、=N−O−CH3)、(108)=N−O−アルキレン−R6(たとえば、=N−O−CH2−フェニル)、(109)=N−O−アルケニル(たとえば、=N−O−CH2=CH2)、(110)=N−O−R6(たとえば、=N−O−フェニル)、(111)=N−NH−S(O)2−R6(たとえば、=N−NH−S(O)2−p−メチルフェニル)、(112)アルケニル(たとえば、=CH2、すなわち、CH2は分子の残りの部分に二重結合で結合する)、(113)=R8(たとえば、=シクロプロピル、すなわち、シクロプロピルは分子の残りの部分に二重結合で結合する)、(114)−アルキレン−O−アルキレン−Si((C1−C6)アルキル)3(ここで、各アルキルは独立して選択される)(たとえば、−CH2−O−(CH2)2Si(CH3)3)、(115)−アルキレン−S(O)2−N(アルキレン−R6)2(ここで、各アルキレン−R6部分は独立して選択される)(たとえば、−(CH2)2−S(O)2−N(CH2−p−メトキシフェニル)2)、(116)−アルキレン−S(O)2−NH2、(117)−O−C(O)−R9、(118)−O−C(O)−(C1−C6)アルキル(たとえば、−O−C(O)−CH3)、(119)−S(O)2NH((C1−C6)アルキル)、(120)−S(O)2N((C1−C6)アルキル)2(ここで、各アルキルは独立して選択される)、(121)−S(O)2NHR8(たとえば、−S(O)2N−シクロプロピル)、(122)−アルキレン−C(O)OH(たとえば、−CH2C(O)OH)、(123)−アルキレン−C(O)NH(ハロ(C1−C6)アルキル)(たとえば、−CH2−C(O)NHCH2CF3)、(124)−アルキレン−C(O)−NH−アルキレン−R8(たとえば、−CH2−C(O)−NH−CH2−シクロプロピル)、(125)−アルキレン−C(O)−NH−アルキレン−OH(たとえば、−CH2−C(O)−NH−CH2CH2−OH)、(126)−C(O)O(ハロC1−C6アルキル)、(127)−C(O)OR6、(128)−C(O)OR7、(129)−アルキレン−NHSO2N(アルキル)2(ここで、各アルキルは独立して選択される)(130)−アルキレン−NHSO2NHアルキル、(131)−アルキレン−N(アルキル)−SO2N(アルキル)2(ここで、各アルキルは独立して選択される)(132)−アルキレン−N(アルキル)−SO2NHアルキル(ここで、各アルキルは独立して選択される)、(133)−アルキレン−O−SO2−アルキル、(134)−アルキレン−NH−C(O)−N(アルキル)2(ここで、各アルキルは独立して選択される)、(135)−アルキレン−NH−C(O)−NHアルキル、(136)−アルキレン−N(アルキル)−C(O)−N−(アルキル)2(ここで、各アルキルは独立して選択される)、(137)−アルキレン−N(アルキル)−C(O)−NHアルキル、(138)−CN、(139)−アルキレン−P(O)(Oアルキル)2(たとえば、−アルキレン−P(O)(O(C1−C6)アルキル)2)(ここで、各アルキルは独立して選択される)、(140)−アルキレン−CH(OH)−P(O)(Oアルキル)2(たとえば、−アルキレン−CH(OH)−P(O)(O(C1−C6)アルキル)2(ここで、各アルキルは独立して選択される)、(141)−アルキレン−OC(O)N(C1−C6アルキル)−R8、(142)−アルキレン−S(O)2−N(C1−C6アルキル)−R8、(143)−アルキレン−N(C1−C6アルキル)−S(O)2−R8、(144)−アルキレン−N(C1−C6アルキル)−C(O)−R8、(145)−アルキレン−N(C1−C6アルキル)−C(O)O−(C1−C6)アルキル(ここで、各アルキルは独立して選択される)、(146)−アルキレン−N(C1−C6アルキル)−C(O)−NH−(C1−C6)アルキル(ここで、各アルキルは独立して選択される)、(147)−アルキレン−NH−C(O)−N(C1−C6アルキル)2(ここで、各アルキルは独立して選択される)、(148)−アルキレン−N(C1−C6アルキル)−C(O)−N(C1−C6アルキル)2(ここで、各アルキルは独立して選択される)、(149)−C(O)−N(C1−C6アルキル)−R8、(150)−C(O)−N(C1−C6アルキル)−R6、(151)−C(O)−N(C1−C6アルキル)−アルキレン−R6、(152)−C(O)−アルキレン−N(C1−C6アルキル)−S(O)2−ハロ(C1−C6)アルキル(ここで、各アルキルは独立して選択される)、(153)−C(O)−アルキレン−N(C1−C6アルキル)−C(O)−O−(C1−C6)アルキル(ここで、各アルキルは独立して選択される)、(154)−C(O)−アルキレン−NH(C1−C6アルキル)、(155)−C(O)−アルキレン−N(C1−C6アルキル)2(ここで、各アルキルは独立して選択される)、(156)−C(O)−アルキレン−N(C1−C6アルキル)−S(O)2−R8、(157)−C(O)−アルキレン−N(C1−C6アルキル)−S(O)2(C1−C6)アルキル、(158)−C(O)−アルキレン−N(C1−C6アルキル)−C(O)−(C1−C6)アルキル、(159)−C(O)−アルキレン−N(C1−C6アルキル)−C(O)−NH−(C1−C6)アルキル(ここで、各アルキルは独立して選択される)、(160)−C(O)−アルキレン−NH−C(O)−N((C1−C6)アルキル)2(ここで、各アルキルは独立して選択される)、(161)−C(O)−アルキレン−N(C1−C6アルキル)−C(O)−N((C1−C6)アルキル)2(ここで、各アルキルは独立して選択される)、(162)−アルキレン−C(O)−NH(C1−C6アルキル)、(163)−アルキレン−C(O)−N(C1−C6アルキル)2(ここで、各アルキルは独立して選択される)、(164)=N−N(C1−C6アルキル)−S(O)2−R6、(165)−S(O)2N(C1−C6アルキル)R8、(166)−アルキレン−C(O)N(C1−C6アルキル)(ハロ(C1−C6)アルキル)(ここで、各アルキル基は独立して選択される)、(167)−アルキレン−C(O)N(ハロ(C1−C6)アルキル)2(ここで、各アルキル基は独立して選択される)、(168)−アルキレン−C(O)−N(C1−C6アルキル)−アルキレン−R8、(169)−アルキレン−C(O)−N(C1−C6アルキル)−アルキレン−OH、(170)O−C(O)−R7(たとえば、−O−C(O)−(3−OH−ピロリジニル));(ここで、R5置換基のアルキレン基の例として、C1−C4アルキレン基、たとえば、C1〜C6アルキレン基、他の例として、C1−C3アルキレン基、他の例として、C1〜C2アルキレン基が挙げられ、R5置換基のアルキル基として、C1−C6アルキル基が挙げられる)からなる群から選択され;
R6は、非置換(C6−C14)アリール、1個以上のL1基で置換されている(C6−C14)アリール、非置換(C5−C14)ヘテロアリールおよびL1基で置換されている(C5−C14)ヘテロアリールからなる群から選択され;
R7は、非置換ヘテロシクロアルキルおよび1個以上のL2基で置換されているヘテロシクロアルキルからなる群から選択され(ここで、ヘテロシクロアルキル環(非置換または置換)の例として、O、N、S、−S(O)2、−S(O)−、SiおよびPからなる群から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含む4〜8員環が挙げられ、他の例において、該ヘテロシクロアルキル環のヘテロ原子は、O、N、S、−S(O)2、−S(O)−およびPからなる群から独立して選択され、そして他の例において、該ヘテロシクロアルキル環のヘテロ原子は、O、NおよびSからなる群から独立して選択される);
R8は、非置換シクロアルキルおよび1個以上のL3基で置換されているシクロアルキルからなる群から選択され(ここで、シクロアルキル基(非置換または置換)の例としてC3−C10シクロアルキル環が挙げられる);
Arは、(a)非置換アリール、(b)1個以上のL1基で置換されているアリール、(c)非置換ヘテロアリール(たとえばピリジル)および(d)1個以上のL1基で置換されている置換ヘテロアリール(たとえば置換ピリジル)からなる群から選択され;
R9は、架橋多環式ヘテロシクロアルキル環(たとえば、架橋二環式ヘテロシクロアルキル環)であって、R9部分は非置換、またはR9部分は1個以上のL2基で置換されている環であり、ヘテロシクロアルキル環として、O、N、S、SiおよびPからなる群から独立して選択される(一例では、ヘテロ原子はNである)1〜3個のヘテロ原子を含む4〜8員環が挙げられ、R9部分として、
各L1は、独立して、ハロゲン、アルキル(たとえば、C1−C6アルキル)、−CN、−CF3、−O−(C1−C6)アルキル(たとえば、−OCH3)、−O−(ハロ(C1−C6)アルキル)(たとえば、−OCF3)、−C(O)−O−(C1−C6)アルキル(たとえば、−C(O)OCH3)、−アルキレン−OH(−CH2OH)、ハロ(C1−C6)アルキル(たとえば、−CF3)、ヒドロキシアルコキシ−(たとえば、HOCH2CH2O−)およびアルコキシアルコキシ−(たとえば、CH3OCH2CH2O−)からなる群から選択され;
各L2は、独立して、(a)−OH、(b)アルキル(たとえば、C1−C6アルキル)、(c)1個以上の−OH基で置換されているアルキル(たとえば、C1−C6アルキル)、(d)ハロ、(e)ハロアルキル(たとえば、ハロ(C1−C6)アルキル)および(f)ヘテロシクロアルキル(たとえば、ヘテロシクロアルキル環として、O、N、Sからなる群から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含む4〜8員環を含む非置換または置換ヘテロシクロアルキル環が挙げられ、他の例において上記ヘテロシクロアルキル環のヘテロ原子は、O、N、SおよびPからなる群から独立して選択され、そして、他の例において上記ヘテロシクロアルキル環のヘテロ原子は、O、N、SおよびPからなる群から独立して選択される)からなる群から選択され;
各L3は、独立して、−CN、=O、R5、−OR5、=N−R5および−N(R5)2(たとえば、−NHR5)からなる群から選択され(L3の一例は、−CH2OH、−CH2NH2、−CH2NHアルキル(たとえば、−CH2NH(C1−C6)アルキル)およびC(O)OHからなる群から選択され、L3の他の例は、−アルキレン−C(O)NH(C1〜C6)アルキル、−アルキレン−C(O)N((C1〜C6)アルキル)2(式中、各アルキルは独立して選択される)、−アルキレン−C(O)NH(C1〜C6)ハロアルキルおよび−アルキレン−C(O)N((C1〜C6)ハロアルキル)2(式中、各アルキルは独立して選択される)からなる群より選択される);
nは、0、1、2または3であり;
mは、0、1、2または3であり;ただし、
置換基−OR5に関して、R5部分およびこれが結合する酸素原子は、−O−O−基を形成せず(すなわち、置換基−OR5に関して、R5部分は、R5部分の酸素原子を介して上記−OR5置換基の酸素原子に結合しない);そして
置換基−OR5、=N−R5および−NHR5に関して、R5は、−CH2OH、−CH2NH2、−CH2NHアルキル、−CH2NHアリール、−C(O)OHのいずれでもない。
R1は、Hおよび(C1−C6)アルキルからなる群から選択され;
R2は、H、−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)アルキレン−OR5、−(C1−C6)アルキレン−R6、−(C1−C6)アルキレン−C(O)O−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)アルキレン−R8、−C(O)O−(C1−C6)アルキルおよび−(C2−C6)アルケニルからなる群から選択され;
R3は、H、−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)アルキレン−OR5、−(C2−C6)アルケニル、−C(O)O−(C1−C6)アルキルおよび−(C1−C6)アルキレン−C(O)O−(C1−C6)アルキルからなる群から選択され;または
R2およびR3、R2およびR4、またはR3およびR4は、それらが結合することが示されている原子と一緒になって、縮合(C3−C10)シクロアルキル環を形成し、ここで、上記縮合(C3−C10)シクロアルキル環は、非置換または1つ以上のL3基で置換されてもよく;
各R4は、独立して、H、−(C1−C6)アルキルおよび−(C1−C6)アルキレン−R6からなる群から選択され;ただし、Xが−O−であり、mが1の場合、R2、R3またはR4のうちの少なくとも1つはHではなく;
各R5は、独立して、H、(C1−C6)アルキル、R6、−C(O)−(C1−C6)アルキル、−C(O)−R6および−C(O)−R7からなる群から選択され;
R6は、非置換(C6−C14)アリールおよび1個以上のL1基で置換されている(C6−C14)アリールからなる群から選択され;
R7は、非置換(C3−C10)ヘテロシクロアルキルおよび1個以上のL2基で置換されている(C3−C10)ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され;
R8は、非置換(C3−C10)シクロアルキルおよび1個以上のL3基で置換されている(C3−C10)シクロアルキルからなる群から選択され;
Arは、非置換アリールまたは1個以上のL1基で置換されているアリールからなる群から選択され;
各L1は、独立して、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、−CNおよび−CF3からなる群から選択され;
各L2は、独立して、−OH、(C1−C6)アルキル、1個以上の−OH基で置換されている(C1−C6)アルキルおよび(C3−C10)ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される。
R1は、Hまたはアルキルであり;
R2は、H、アルキル、アルキレン−OR5、−アルキレン−R6、−アルキレン−C(O)O−アルキル、−C(O)O−アルキルおよびアルケニルからなる群から選択され;
R3は、H、アルキル、アルキレン−OR5および−アルキレン−C(O)O−アルキルからなる群から選択され;
R4は、独立して、Hまたはアルキルであり;
各R5は、独立して、Hまたは−C(O)−R7であり;
R6は、非置換アリールおよび1個以上のL1基で置換されているアリールからなる群から選択され;
R7は、非置換ヘテロシクロアルキルおよび1個以上のL2基で置換されているヘテロシクロアルキルからなる群から選択され;
Arは、非置換アリールまたは1個以上のL1基で置換されているアリールであり;
各L1は、独立して、ハロゲンまたはアルキルであり;
各L2は、独立して、−OHまたはヘテロシクロアルキルであり;
nは0、1または2である。
R1は、Hまたは−CH3であり;
R2は、H、−CH(CH3)2、−CH3、−CH2CH3、−(CH2)3CH3、−CH2−R6、−CH2CH2−OH、−CH2−C(O)O−CH2CH3、−C(O)O−CH2CH3、1個以上のL2基で置換されている−CH2CH2−O−C(O)−ピロリジニル、1個以上のL2基で置換されている−CH2CH2−O−C(O)−ピペリジル、−CH2CH=CH2からなる群から選択され;
R3は、H、−CH3、−CH2CH3、−CH2−OH、1個以上のL2基で置換されている−CH2−O−C(O)−ピペリジル、1個以上のL2基で置換されている−CH2−O−C(O)−ピロリジニル、−CH2−C(O)O−CH3、−CH2−C(O)O−CH2CH3からなる群から選択され;
R4は、Hまたは−CH3であり;
R6は、非置換フェニルおよび1個以上のL1基で置換されているフェニルからなる群から選択され;
Arは、非置換フェニルまたは1個以上のL1基で置換されているフェニルであり;
各L1は、独立して、F、Clまたは−CH3であり;
各L2は、独立して、−OHまたはピペリジルであり;
nは0、1または2である。
R2は、H、アルキル、アルキレン−OR5、−アルキレン−R6、−アルキレン−C(O)O−アルキル、−アルキレン−R8およびアルケニルからなる群から選択され;
R3は、H、アルキルおよびアルキレン−OR5からなる群から選択され;または
R2およびR3、R2およびR4、またはR3およびR4は、それらが結合することが示されている原子と一緒になって、縮合シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで縮合シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環は、非置換または1個以上のL3基で置換され;
R4は、H、アルキルおよび−アルキレン−R6からなる群から選択され;
各R5は、独立して、H、アルキルおよび−C(O)−R7からなる群から選択され;
R6は、非置換アリールおよび1個以上のL1基で置換されているアリールからなる群から選択され;
R7は、非置換ヘテロシクロアルキルおよび1個以上のL2基で置換されているヘテロシクロアルキルからなる群から選択され;
R8は、非置換シクロアルキルおよび1個以上のL3基で置換されているシクロアルキルからなる群から選択され;
Arは、非置換アリールまたは1個以上のL1基で置換されているアリールであり;
各L1は、独立して、ハロゲンまたはアルキルであり;
各L2は、独立して、-OH、アルキル、1個以上の−OH基で置換されているアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群から選択され;
各L3は−OR5であり;
nは0〜3の整数である。
R2は、H、−CH2−C(O)O−CH3、−CH3、−CH2CH3、−CH(CH3)2、−CH2−R6、−CH2−R8、−CH2CH2−OR5、−CH2CH=CH2および−CH(CH3)CH2CH2−OHからなる群から選択され;
R3は、H、−CH3、−CH2−OHおよび−CH2−O−CH3からなる群から選択され;または
R2およびR3、R2およびR4、またはR3およびR4は、それらが結合することが示されている原子と一緒になって、縮合シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、上記縮合シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環は、非置換または1個以上のL3基で置換され;
R4は、H、−CH3、−CH2CH3および−CH2−R6からなる群から選択され;
各R5は、独立して、Hまたは−C(O)−R7選択され;
R6は、非置換フェニルおよび1個以上のL1基で置換されているフェニルからなる群から選択され;
R7は、非置換ピペリジル、1個以上のL2基で置換されているピペリジル、非置換ピペラジニル、1個以上のL2基で置換されているピペラジニル、非置換ピロリジニル、1個以上のL2基で置換されているピロリジニルからなる群から選択され;
R8は、非置換シクロプロピルおよび1個以上のL3基で置換されているシクロプロピルからなる群から選択され;
Arは、非置換フェニルまたは1個以上のL1基で置換されているフェニルであり;
各L1は、独立して、F、Clまたは−CH3であり;
各L2は、独立して、−OH、−CH2CH2−OH、ピペリジルおよび−C(CH3)3からなる群から選択され;
各L3は、独立して、−OHまたは−C(O)−R7であり;
nは、0、1、2または3である。
R1は、Hおよびアルキルからなる群から選択され;
R2はHであり;
R3はHであり;
Arは、非置換アリールまたは1個以上のL1基で置換されているアリールであり;
各L1は、独立して、ハロゲン、アルキル、−CNおよび−CF3からなる群から選択され;
nは0、1または2である。
R1は、Hおよび−CH3からなる群から選択され;
R2はHであり;
R3はHであり;
Arは、非置換フェニルまたは1個以上のL1基で置換されているフェニルであり;
各L1は、独立して、FまたはClであり;
nは、0、1または2である。
R1はHであり;
R2は、H、アルキルおよびアルケニルからなる群から選択され;
R3は、H、アルキルおよびアルケニルからなる群から選択され;
各R4はHであり;
Arは、非置換アリールまたは1個以上のL1基で置換されているアリールであり;
各L1は、独立して、ハロゲン、アルキル、−CNおよび−CF3からなる群から選択され;
nは、0、1、2または3である。
R1はHであり;
R2は、H、−CH3、−CH(CH3)2および−CH2CH=CH2からなる群から選択され;
R3は、H、−CH3および−CH2CH=CH2からなる群から選択され;
各R4はHであり;
Arは、非置換フェニルまたは1個以上のL1基で置換されているフェニルであり;
各L1は、独立して、FまたはClであり;
nは0、1または2である。
R2は、Hまたはアルキルであり;
R3は、Hまたはアルキルであり;
各R4はHであり;
Arは、非置換アリールまたは1個以上のL1基で置換されているアリールであり;
各L1は、独立して、ハロゲン、アルキル、−CNおよび−CF3からなる群から選択され;
nは0、1、2または3である。
R2はHまたは−CH3であり;
R3はHまたは−CH3であり:
各R4はHであり;
Arは、非置換フェニルまたは1個以上のL1基で置換されているフェニルであり;
各L1は、独立して、FまたはClであり;
nは0、1または2である。
Qは、非置換シクロアルキル、1個以上の独立して選択されるL3基で置換されているシクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキルおよび1個以上の独立して選択されるL3基で置換されているヘテロシクロアルキルからなる群から選択される縮合環であり、ここでYは、2個の縮合環に共通する炭素原子に結合し、−NHR5、−OHおよび/または−OR5からなる群から選択される。一実施形態では、Y置換基のR5は、−O−アルキレン-S(O)2NHC(O)−(C1−C6)アルキル、−O−アルキレン−S(O)2NHC(O)−ハロアルキルアルキル、−O−アルキレン−S(O)2NHC(O)−R6、−O−アルキレン−S(O)2NHC(O)−R7、−O−アルキレン−C(O)NH−S(O)2−(C1−C6)アルキル、−O−アルキレン−C(O)NH−S(O)2−ハロアルキル、−O−アルキレン−C(O)NH−S(O)2−(C1−C6)アルキル、−O−アルキレン−C(O)NH−S(O)2−R6および−O−アルキレン−C(O)NH−S(O)2−R7からなる群から選択される:
本発明の一実施形態では、式Iの化合物は、式(IF)の化合物である。
L3は、=O、−OR5、−NHR5、−SO2R6、−SO2R7および−SO2R8からなる群から選択され、ここで、R5は、−SO2−(C1−C6)ハロアルキル(たとえば、−SO2CF3)、−C(O)−(C1−C6)アルキル(たとえば、−C(O)CH3)、−C(O)NH(C1−C6)アルキル(たとえば、C(O)NHC2H5)、−SO2−(C1−C6)アルキル(たとえば、−SO2CH3、−SO2C2H5および−SO2C3H7)および−(C1−C6)アルキル(たとえば、メチル)からなる群から選択され、R6は、非置換ヘテロアリール(たとえば、チエニルおよびピリジル)であり、R7は、非置換ヘテロシクロアルキル環(たとえば、アゼチジニル)であり、そしてR8は、非置換シクロアルキル環(たとえば、シクロプロピル)である。
L3は、=O、−OH、−NH2、−NHSO2CF3、−NHC(O)CH3、−NHC(O)NHCH2CH3、−NHSO2CH3、−NHSO2CH2CH3、−NHSO2CH2CH2CH3、−OCH3
L3は、−アルキレン−C(O)NH(C1−C6)アルキル(たとえば、−CH2C(O)NHC2H5および−CH2C(O)NHCH3)、−アルキレン−C(O)N((C1−C6)アルキル)2(ここで、各アルキルは独立して選択される)、−アルキレン−C(O)NH(C1−C6)ハロアルキル(たとえば、−CH2C(O)NHCH2CF3)および−アルキレン−C(O)N((C1−C6)ハロアルキル)2(ここで、各アルキルは独立して選択される)からなる群から選択される。:
式(IF)の化合物の他の実施形態では、Qは、置換シクロヘキシル環:
L3は、−アルキレン−NHS(O)2−(C1−C6)アルキル(たとえば、−CH2NHS(O)2CH2CH3)および−アルキレン−NHS(O)2−(C1−C6)ハロアルキル(たとえば、−CH2NHS(O)2CF3)からなる群から選択される。
L3は、ヒドロキシル置換アルキル(たとえば、少なくとも1個の−OH基で置換されているアルキル、たとえば、3個の−OH基で置換されている(C1〜C6)アルキルであり、一例では、1または2個の−OH基で置換されている(C1〜C6)アルキル、および他の例では、2個の−OH基で置換されている(C1〜C6)アルキル、他の例では−CH2CH(OH)CH2CH3、および他の例では−CH2CH2CH(OH)CH2OH)である)である。
L3は、−OR5(ここで、たとえば、R5はHである)および−NHR5(ここで、たとえば、R5は−SO2−(C1−C6)ハロアルキル(たとえば、−SO2CF3))からなる群から選択される。
L3は、−アルキレン−NHS(O)2−(C1−C6)アルキル(たとえば、−CH2NHS(O)2CH2CH3)および−アルキレン−NHS(O)2(C1−C6)ハロアルキル(たとえば、−CH2NHS(O)2CF3)からなる群から選択される。
L3は、ヒドロキシル置換アルキル(たとえば、少なくとも1個の−OH基で置換されているアルキル、たとえば、1〜3個の−OH基で置換されている(C1〜C6)アルキル、一例として、1または2個の−OH基で置換されている(C1〜C6)アルキル、他の例として2個の−OH基で置換されている(C1〜C6)アルキル、他の例として−CH2CH(OH)CH2CH3、そして他の例として−CH2CH2CH(OH)CH2OH)からなる群から選択される。
Xは、−O−であり;
R3は、H、アルキル、アルキレン−OR5、アルケニル、−C(O)O−アルキルおよび−アルキレン−C(O)O−アルキルからなる群から選択され;または
R2およびR3、またはR2およびR4は、それらが結合することが示されている原子と一緒になって、縮合シクロアルキル環であって、縮合シクロアルキル環は、非置換または1個以上のL3基で置換されている環を形成し;
各R4は、独立して、H、アルキルおよび−アルキレン−R6からなる群から選択され;
各R5は、独立して、H、アルキル、R6、−C(O)−アルキル、−C(O)−R6および−C(O)−R7からなる群から選択され;
R6は、非置換アリールおよび1個以上のL1基で置換されているアリールからなる群から選択され;
R7は、非置換ヘテロシクロアルキルおよび1個以上のL2基で置換されているヘテロシクロアルキルからなる群から選択され;
Arは、非置換アリールまたは1個以上のL1基で置換されているアリールであり;
各L1は、独立して、ハロゲン、アルキル、−CNおよび−CF3からなる群から選択され;
各L2は、独立して、−OH、アルキル、1個以上の−OH基で置換されているアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群から選択され;
L3は−OR5であり;
nは、0、1、2または3であり;
mは1である。
Xは−O−であり;
R3は、H、アルキル、アルキレン−OR5、アルキレン、−C(O)O−アルキルおよび−アルキレン−C(O)O−アルキルからなる群から選択され;または
R2およびR3、またはR2およびR4は、それらが結合することが示されている原子と一緒になって、縮合シクロアルキル環であって、縮合シクロアルキル環は、非置換または1個以上のL3基で置換されている環を形成し;
各R4は、独立して、H、アルキルおよび−アルキレン−R6からなる群から選択され;
各R5は、独立して、H、アルキル、R6、−C(O)−アルキル、−C(O)−R6および−C(O)−R7からなる群から選択され;
R6は、非置換アリールおよび1個以上のL1基で置換されているアリールからなる群から選択され;
R7は、非置換ヘテロシクロアルキルおよび1個以上のL2基で置換されているヘテロシクロアルキルからなる群から選択され;
Arは、非置換アリールまたは1個以上のL1基で置換されているアリールであり;
各L1は、独立して、ハロゲン、アルキル、−CNおよび−CF3からなる群から選択され;
各L2は、独立して、−OH、アルキル、1個以上の−OH基で置換されているアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群から選択され;
L3は−OR5であり;
nは0、1、2または3であり;
mは1である。
Xは−O−であり;
R3は、H、アルキル、アルキレン−OR5、アルケニル、−C(O)O−アルキルおよび−アルキレン−C(O)O−アルキルからなる群から選択され;または
R2およびR3、またはR2およびR4は、それらが結合することが示される炭素原子と一緒になって、縮合シクロアルキル環であって、縮合シクロアルキル環は、非置換または1個以上のL3基で置換されている環を形成し;
各R4は、独立して、H、アルキルおよび−アルキレン−R6からなる群から選択され;
各R5は、独立して、H、アルキル、R6、−C(O)−アルキル−C(O)−R6および−C(O)−R7からなる群から選択され;
R6は、非置換アリールおよび1個以上のL1基で置換されているアリールからなる群から選択され;
R7は、非置換ヘテロシクロアルキルおよび1個以上のL2基で置換されているヘテロシクロアルキルからなる群から選択され;
Arは、非置換アリールまたは1個以上のL1基で置換されているアリールであり;
各L1は、独立して、ハロゲン、アルキル、−CNおよび−CF3からなる群から選択され;
各L2は、独立して、−OH、アルキル、1個以上の−OH基で置換されているアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群から選択され;
L3は−OR5であり;
nは0、1、2または3であり;
mは1である。
アセチル(Ac)、すなわち、CH3C(O)−
ブチル(Bu)
シクロプロピル(Pr−c)
ジクロロエタン(DCE)
ジクロロメタン(DCM)
ジエチルエーテル(Et2O)
ジイソブチルアルミニウムヒドリド(DIBAL−H)
ジメチルホルムアミド(DMF)
エタノール(EtOH)
エチル(Et)
酢酸エチル(EtOAc)
高分解能質量分析法(HRMS)
リチウムジイソプロピルアミド(LDA)
液体クロマトグラフィー/質量スペクトル分析(LCMS)
m−クロロ過安息香酸(mCPBA)
メシル(Ms)、すなわち、−S(O)2CH3
メタノール(MeOH)
メチル(Me)
核磁気共鳴分光法(NMR)
分取用薄層クロマトグラフィー(PTLC)
ピリジン(Pyr)
室温(RT)
Tert−ブチルジメチルシリル(TBS)
フッ化テトラブチルアンモニウム(TBAF)
テトラヒドロフラン(THF)
トリフルオロ酢酸(TFA)
トリメチルシリル(TMS)
塩化トリメチルシリル(TMSCl)
トリエチルアミン(NEt3またはEt3N)
(I)の化合物は、当業者に周知の種々の方法および、以下に記載する方法によって調製することができる。以下の方法は、代表的なものである。
1−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−5,8−ジフルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレンおよび1−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−5,8−ジフルオロ−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン
スキーム1−A
密閉管中でLiCl(3.39g,80mmol)およびパラジウム(II)酢酸塩(450mg,2.0mmol)のDMF(75mL)溶液に、2,5−ジフルオロベンジルブロミド(9.65mL,75mmol)、tert−ブチルアクリレート(11.9mL,82mmol)およびトリブチルアミン(19.5mL,82mmol)を加えた。次いで反応系を45℃で2時間、120℃で一晩攪拌した。冷却した溶液をEt2Oに入れ、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣を、シリカゲル(ヘキサン/DCM75:25からDCMで溶出)でのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、9.26g(49%)のアルケンを得た。
ステップ1のアルケン生成物(6.36g,25mmol)、EtOH(20mL)中の10%Pd/C(650mg)およびEtOAc(20mL)の混合物を、25psiで90分水素化し、次いでセライトでろ過し、濃縮し、6.34g(99%)のtert−ブチルエステルを得た。
ステップ2のtert−ブチルエステル生成物(5.00g,19.5mmol)のDCM(10mL)およびTFA(10mL)溶液を、室温で1時間攪拌し、次いで濃縮した。粗生成物(3.95g)をDCM(20mL)に溶解し、塩化オキサリル(3.35mL,39mmol)および1滴のDMFで処理した。反応系を室温で30分攪拌し、次いで濃縮した。この粗製物のDCM(15mL)溶液に、AlCl3(5.20g,39mmol)を加え、反応系を室温で2日間攪拌した。最終混合物を、氷冷した0.1NのHClに注ぎ入れ、DCMで抽出し、乾燥し、濃縮した。残渣を、シリカゲル(ヘキサン/DCM7:3からDCMで溶出)でのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、3.17g(89%)のケトンを得た。
ステップ3のケトン生成物(67mg,0.37mmol)および4−クロロチオフェノール(56mg,0.39mmol)のDCM(0.4mL)溶液に、0℃でTFA(0.5mL)を、次いで10分後ピリジンボラン錯体(40μL)を加えた。次いで溶液を0℃で40分攪拌し、濃縮した。残渣を、Et2Oおよび1NのNaOHに入れ、Et2Oで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をDCM(1mL)に入れ、mCPBA57(172mg,1.0mmol)で処理した。一晩反応させた後、粗生成物を炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮し、残渣を、シリカゲル(ヘキサン/DCM1:1で溶出)での分取クロマトグラフィーで精製し、45.5mgの実施例1を得た。
ステップ4の実施例1の生成物(21.9mg,0.064mmol)のTHF(0.3mL)溶液に−78℃で、ヘキサン中のBuLi、2.5N(30μL,0.07mmol)、次いで2分後ヨードメタン(30μL)を加え、反応混合物を室温に温めた。10分後、反応混合物を飽和NH4Clに注ぎ入れ、DCMで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、残渣を、シリカゲル(ヘキサン/EtOAc9:1で溶出)での分取クロマトグラフィーで精製し、12.6mgの実施例2を得た。
(3R)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボン酸2−[1−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−7−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル]−エチルエステル
スキーム1−B
実施例1−I(100mg,0.30mmol)のTHF(2mL)溶液に、−78℃でヘキサン(0.12mL,0.30mmol)中のn−BuLi、2.5Nを加え、得られた溶液を10分攪拌し、5分で室温に温め、次いで再び−78℃に冷却した。これをTBS保護ブロモエタノール(0.32mL,1.50mmol)でクエンチした。反応系を2日間で室温に温めた。最終混合物を水に注ぎ入れ、DCMで抽出し、乾燥し、濃縮した。残渣を、シリカゲル(ヘキサン/EtOAc90:10で溶出)での分取クロマトグラフィーで精製し、90mgのTBS保護アルコールを得た。
ステップ1のTBS−保護アルコール生成物(90mg;0.186mmol)のTHF(5mL)溶液を、THF中TBAF、1N(0.20mL,0.20mmol)で処理し、2時間攪拌した。次いで、反応系を濃縮し、シリカゲル(ヘキサン/EtOAc80:20で溶出)での分取クロマトグラフィーで精製し、54mgのアルコールを得た。
ステップ2のアルコール生成物(55mg,0.149mmol)のTHF(1mL)およびアセトニトリル(0.5mL)溶液に、4−ニトロフェニルクロロホルマート(60mg,0.298mmol)およびピリジン(0.08mL)を加え、反応系を室温で2時間攪拌した。最終混合物を1NのHClで洗浄し、次いでDCMで抽出した。濃縮後、粗製物をシリカゲル(ヘキサン/EtOAc80:20で溶出)での分取クロマトグラフィーで精製し、70mgのニトロフェニルカーボネートを得た。
ステップ3のニトロフェニルカーボネート生成物(15mg)および(S)−3−ヒドロキシピロリジン(15mg)のDCE(1mL)溶液を室温で一晩攪拌した。反応系を水洗し、DCMで抽出し、乾燥した。濃縮後、粗製物を、シリカゲル(ヘキサン/EtOAc50:50で溶出)での分取クロマトグラフィーで精製し、6.0mgの実施例1−Tを得た。
シス−1−(クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−エチル−5,8−ジフルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレンおよびトランス−1−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−エチル−5,8−ジフルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン
スキーム2−A
スキーム1−A、ステップ3のケトン生成物(398mg,2.18mmol)のTHF(2mL)溶液に、−78℃でヘキサン中のLDA、1.8N(1.20mL,2.19mmol)を加えた。反応系を−30℃に温め、再び−78℃に冷却し、EtI(175uL,2.18mmol)をゆっくり加えた。反応系を一晩で室温まで温め、次いで飽和NH4Clに注ぎ入れ、DCMで抽出した。濃縮後、粗製物をシリカゲル(ヘキサン/EtOAc95:5から7:3で溶出)でのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、溶出の順番で、32.7mgのエチルケトン、次いで314mgの出発ケトンを得た。
ステップ1のエチルケトン生成物を、スキーム1−Aのステップ4に記載の条件に類似の条件に倣い、4−クロロチオフェノールと反応させ、シリカゲルで分離後、シス化合物、すなわち実施例3、およびトランス化合物、実施例4を得た。
NaH60%(700mg,17.5mmol)のTHF(35mL)溶液に、α−テトラロン(0.665mL,5.0mmol)、次いでジメチルカルボナート(1.20mL,14.3mmol)を加え、反応系を一晩還流した。次いで濃縮し、Et2Oおよび半量のブラインに入れ、半量のブラインで2回洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣を、シリカゲル(ヘキサン/DCM80:20からDCMで溶出)でのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、936mgのエステルケトンを得た。
ステップ1のエステルケトン生成物(408mg,2.00mmol)を、スキーム1−Aのステップ4に記載の条件と類似する条件に倣い4−クロロチオフェノールと反応させ、シリカゲルで分離した後、85mgのエステルスルホンを得た。
ステップ2のエステルスルホン生成物(100mg,0.27mmol)のTHF(2.5mL)溶液に、水素化ホウ素リチウム(120mg,5.84mmol)を加え、反応系を3時間還流した。最終混合物を飽和重炭酸ナトリウムでクエンチし、EtOAcで抽出し、乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲル(ヘキサン/EtOAc60:40で溶出)での分取クロマトグラフィーで精製し、65mgのアルコールを得た。
アセトン浴中で、1,4−ジフルオロベンゼン(9.75mL,100mmol)およびγ−バレロラクトン(1.90mL,20mmol)の溶液にAlCl3(13.4g,100mmol)をゆっくり加え、反応系を一晩還流下で攪拌した。次いで、混合物をゆっくり氷冷した1NのHClに注ぎ入れ、DCMで抽出し、水、および飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、3.92g(100%)のケトンを得た。
ステップ1のケトン生成物を、スキーム1−Aのステップ4に記載の条件に類似の条件に倣い、4−クロロチオフェノールと反応させ、実施例5を、ジアステレオマーの約65:35トランス:シス混合物として得た。
マグネシウム屑(7.0g;290mmol)のEt2O(40mL)溶液に、触媒量のヨウ素およびジブロモエタン(1mL)を含むヘキサン溶液を加えた。反応系を40℃に加熱し、2,5−ジフルオロベンジルブロミド(15.0g,72.4mmol)のEt2O(40mL)溶液を1時間かけて加えた。次いで反応混合物を40℃でさらに1時間攪拌し、次いで冷却し、Et2Oで100mLに希釈し、ベンジルグリニヤール試薬溶液(16.7g)を得た。
ステップ1のエステル(200mg,0.88mmol)のMeOH(4mL)溶液に、1NのNaOH(4mL)を加え、反応系を室温で一晩攪拌した。反応系を水で希釈し、EtOAcで洗浄し、1NのHClで酸性とし、EtOAcで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、173mg(92%)の酸を得た。
ステップ2の酸(170mg,0.79mmol)のDCM(2mL)溶液に、塩化オキサリル(0.14mL,1.60mmol)および1滴のDMFを加え、反応混合物を室温で30分攪拌し、濃縮した。得られた残渣をDCM(3mL)に入れ、AlCl3(213mg,1.60mmol)で処理し、次いで室温で一晩攪拌した。粗生成物を0.1NのHClに注ぎ入れ、DCMおよびEtOAcで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲル(ヘキサン/DCM1:1)でのクロマトグラフィーで精製し、112mg(70)のケトンを得た。
ステップ3のケトン生成物を、スキーム1−Aのステップ4に記載の条件に類似の条件に倣い、4−クロロチオフェノールと反応させ、実施例6を、ジアステレオマー1および2の55:45混合物として得た。
2,5−ジフルオロベンズアルデヒド(8.65g,60.9mmol)のTHF(150mL)溶液に、臭化ビニルマグネシウム1NのTHF溶液(85mL,85mmol)を−40℃でゆっくり加え、反応混合物を45分で0℃に温めた。次いで飽和NH4Clでクエンチし、DCMおよびEtOAcで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、シリカゲル(ヘキサン/EtOAc95:5〜70:30で溶出)でのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、5.37g(37%)のアルコールを得た。
ステップ1のアルコール生成物(5.35g,31.4mmol)、オルト酢酸トリエチル(41.3mL,220mmol)およびプロピオン酸(155mg)の溶液を、180℃で還流下一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc95:5〜70:30で溶出)で精製し、6.42g(85%)のアルケンを得た。
ステップ2のアルケン生成物(6.42g,26.7mmol)および10%Pd/C(720mg)のEtOH(20mL)およびEtOAc(20mL)溶液を、30psiで60分水素化し、次いでセライトでろ過し、濃縮し、6.19g(96%)のエステルを得た。
ステップ3のエステル生成物(5.35g,31.4mmol)のEtOH(50mL)溶液を、1NのNaOH(50mL)で処理し、50℃で攪拌し、次いで有機溶剤を濃縮した。Et2Oで洗浄した後、水層を1NのHClで酸性とし、EtOAcおよびDCMで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、4.76g(87%)の酸を得た。
ステップ4の酸生成物(3.05g,14.2mmol)のDCM(30mL)溶液に、0℃で塩化オキサリル(2.45mL,28.4mmol)を、次いで1滴のDMFを加えた。反応混合物を室温に温め、30分攪拌し、次いで濃縮した。残渣を直ちにDCE(8mL)に溶解し、AlCl3(3.79g,28.4mmol)で処理し、60℃で一晩攪拌した。次いで、希釈HClに注ぎ入れ、DCMで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc95:5からEtOAcで溶出)で精製し、1.20g(43%)のケトンを得た。
ステップ5のケトン生成物を、スキーム1−Aのステップ4に記載の条件に類似の条件に倣い、4−クロロチオフェノールと反応させ、実施例7を得た。
3−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−3−(2,3,6−トリフルオロフェニル)−プロパン−1−オール(1.28g,3.51mmol)を40mLのTHFに溶解し、NaH(油中60%,0.5g,過剰量)を加えた。溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合物を水(40mL)で希釈し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。生成物を、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc100/0〜85/15で40分、次いで70/30まで60分;0.81g,67%)を使用して精製した。
4−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−5,8−ジフルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン(101.1mg,0.294mmol)を、10mLのTHFに溶解した。臭化エチル(600mg,4.88mmol)を、次いでカリウムtert−ブトキシド(THF中1M,3.05mL,3.05mmol)を加えた。溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。有機層を分離し、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。生成物を、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc100/0〜70/30で60分;55mg,50%)を使用して精製した。
2−[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(2,3,6−トリフルオロ−フェニル)−メチル]−プロパン−1、3−ジオール(2.7g,6.9mmol)を70mLのTHFに溶解し、NaH(2g,過剰量)を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。50mLの水でおよび50mLのEtOAcを加えた。有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。生成物をEtOAc/ヘキサンを溶出液(0/100〜50/50の勾配で40分,2.3g,90%)を使用するカラムクロマトグラフィーで精製した。この反応からトランス異性体だけが単離された。
第一画分:[α]=−138.4°(DCM中c=1.00)
第二画分:[α]=137.2°(DCM中c=1.02)。
N−[(6aR)−10aS−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−1,4−ジフルオロ−6a,7,8,9,10,10a−ヘキサヒドロ−6H−ベンゾ[b,d]ピラン−8(R)−イル]−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド
第一画分:[α]=−72.2°(DCM中c=0.90)−化合物20B
第二画分:[α]=67.2°(DCM中c=0.95)−化合物20C
実施例20に類似した方法(すなわち化合物20Aの調製のために使用された方法に類似した方法)を使用し、適切なアシルまたはスルホニルハライドに代え、表11の化合物を調製した。
4a−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−1−エチル−5,8−ジフルオロ−2,3,4,4a,10,10a−ヘキサヒドロ−1H−9−オキサ−1−アザ−フェナントレンおよび1−[4a−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−5,8−ジフルオロ−2,3,4,4a,10,10a−ヘキサヒドロ−9−オキサ−1−アザ−フェナントレン−1−イル]−エタノン
実施例24Aおよび24B:
トランス−10b−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−7,10−ジフルオロ−シス−4−メチル−1,4a,5,10b−テトラヒドロ−2H,4H−ピラノ[3,4−c]クロメンおよびトランス−10b−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−7,10−ジフルオロ−トランス−4−メチル−1,4a,5,10b−テトラヒドロ−2H,4H−ピラノ[3,4−c]クロメン
実施例16、ステップ2の生成物(500mg,1.46mmol)のDCM(3mL)溶液を、デス・マーチンペルヨージナン(732mg,1.72mmol)で処理し、室温で1時間攪拌し、その後過剰のチオ硫酸ナトリウムを加えた。スラリーをEtOAcおよび半飽和NaHCO3で希釈し、半飽和NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。得られたアルデヒド(500mg)は、次のステップで使用できるようなものであった。
無水塩化セリウム(1.23g,5.00mmol)のTHF(6mL)溶液を、室温で90分攪拌し、次いで、Et2O中のメチルマグネシウムブロマイド3N(1.66mmol,5.00mmol)を0℃で加えた。スラリーを0℃でさらに1時間攪拌し、次いでステップ1のアルデヒド(500mg)のTHF(3mL)溶液で処理し、0℃で1時間攪拌した。最終混合物を飽和NH4Clに注ぎ入れ、EtOAcで抽出し、乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲル(ヘキサン/AcOEt99:1からAcOEtで溶出)でのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、溶出の順番に、217mg(42%)の異性体A、次いで140mg(27%)の異性体Bを得た。
ステップ2の異性体A生成物(217mg,0.61mmol)を、実施例16のステップ3で記載した条件に類似の条件に供し、153mg(51%)の中間体を得た。この中間体(153mg,0.31mmol)を、実施例16のステップ4に記載した条件に類似の条件に従い、MCPBAで酸化し、次いで、1atmで1時間、AcOEt中の20%Pd(OH)2炭を使用して水素化し、116mgのアルコール中間体を得た。このアルコール中間体(116mg,0.27mmol)を、実施例16のステップ6および7に記載した条件に類似の条件に供し、64mgの実施例24Aを得た。
実施例25Aおよび25B:
トランス−10a−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−1,4−ジフルオロ−6a,7,8,9,10,10a−ヘキサヒドロ−6H−ベンゾ[c]クロメン−トランス−7−オールおよびトランス−10a−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−1,4−ジフルオロ−6a,7,8,9,10,l0a−ヘキサヒドロ−6H−ベンゾ[c]クロメン−シス−オール
実施例16、ステップ2の生成物の溶液(7.0,20.0mmol)を、メチルマグネシウムブロマイドの代わりにアリルマグネシウムブロマイドを使用したこと以外は、実施例24aおよび24bのステップ1および2で記載した条件に類似した条件に供し、類似のフラッシュクロマトグラフィーの後、溶出が同じ順番に、1.40g(21%)の異性体A、次いで850mg(11%)の異性体Bを得た。
ステップ1の異性体A生成物(1.62g,4.23mmol)のTHF(50mL)溶液に、NaH60%(540mg,13.4mmol)を、次いでベンジルブロミド(1.5mL,13.4mmol)を加え、反応系を55℃で一晩攪拌した。冷却した混合物を水に注ぎ込み、EtOAcで抽出し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残渣を、シリカゲル(ヘキサン/AcOEt99:1から50:50で溶出)でのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、1.07g(53%)のアリルベンジルエーテル異性体Aを得た。
ステップ2のアリルベンジルエーテル異性体A生成物(900mg,1.90mmol)のTHF(2mL)溶液に、THF中のボランジメチルスルフィド2N(4.7mL,9.4mmol)を加え、反応系を室温で90分、55℃で30分攪拌した。次いで、反応系を3NのNaOH(4mL)、次いで30%H2O2(4mL)でクエンチし、1時間攪拌した。最終混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出し、Na2SO4で乾燥し、濃縮し、1.52gの粗アルコール異性体Aを得た。
ステップ3の粗アルコール異性体A生成物(1.52g)を、実施例16のステップ4に記載した条件に類似の条件に従い、MCPBAで酸化し、次いで得られた中間体を、実施例16のステップ6および7に記載した条件に類似の条件に供し、320mgのO−ベンジル化異性体A、実施例25Aの直接前駆体を得た。
実施例25A(15mg,0.036mmol)のTHF(1mL)溶液に、60%NaH(3mg,0.072mmol)、次いでMeI(22uL,0.36mmol)を加え、反応系を室温で2時間攪拌し、次いで水およびEtOAc中で処理した。混合物を、シリカゲル(ヘキサン/EtOAc99:1〜50:50で溶出)でのフラッシュクロマトグラフィーに供し、13.5mgの実施例26を得た。
トランス−11a−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−1,4−ジフルオロ−6,6a,7,8,9,10,11,11a−オクタヒドロ−シクロヘプタ[c]クロメン−シス−8−オールおよびトランス−11a−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−1,4−ジフルオロ−6,6a,7,8,9,10,11,11a−オクタヒドロ−シクロヘプタ[c]クロメン−トランス−8−オール
実施例8、ステップ2の生成物(35.0g,109mmol)のTHF(500mL)溶液を、−78℃に冷却し、ヘキサン中のnBuLi2.5N(45.3mL,113.2mmol)を5分かけて加えた。反応系を−78℃で10分攪拌し、2(5H)フラノン(8.2mL,120mmol)を10分で加えた。混合物をゆっくりと−45℃に2時間かけて温め、この温度でさらに1時間放置した。最終混合物を飽和NH4Clでクエンチし、EtOAcおよびDCMで抽出し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲル(ヘキサン/EtOAc90:10からEtOAcで溶出)でのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、溶出の順番で、17.9gの出発物質および10.4gのラクトン生成物を得た。
ステップ1のラクトン生成物(17.5g,43.2mmol)のTHF(500mL)溶液に、水素化ホウ素リチウム(3.74g,172mmol)を加え、反応系を室温で一晩攪拌した。最終混合物を0.1NのHClにゆっくり注ぎ入れ、EtOAcおよびDCMで抽出し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲル(DCM/EtOAc99:1からEtOAcで溶出)でのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、18.0g(100%)のジオールを得た。
ステップ2のジオール生成物(18.0g,43.2mmol)およびイミダゾール(7.5g,110mmol)のDMF(150mL)溶液を、TBDPSCI(11.4mL,44.0mmol)で処理し、反応系を45℃で一晩加熱した。混合物を水で希釈し、Et2Oで抽出し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残渣を、シリカゲル(ヘキサン/EtOAc99:1〜50:50で溶出)でのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、28.7g(100%)の一保護された(monoprotected)ジオールを異性体の混合物として得た。
ステップ3の一保護されたジオール生成物(5.5g,8.5mmol)のTHF(50mL)溶液を、ヘキサン中のNaH60%(375mg,9.4mmol)で処理し、反応系を60℃で一晩加熱した。最終混合物を10%クエン酸に注ぎ入れ、DCMで抽出し、Na2SO4で乾燥し、濃縮し、残渣をシリカゲル(ヘキサン/EtOAc99:1〜50:50で溶出)でのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、4.8g(90%)のO−保護クロメンを得た。
ステップ4のO−保護クロメン生成物(15.7g,25.0mmol)のTHF(100mL)溶液を、THF中のTBAF1N(30mL,30.0mmol)で処理し、反応系を60℃で3時間攪拌した。最終混合物を、EtOAc中の水で後処理し、Na2SO4で乾燥し、濃縮し、残渣をシリカゲル(ヘキサン/EtOAc99:1からEtOAcで溶出)でのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、9.91g(100%)のアルコールを得た。
ステップ5のアルコール生成物(3.0g,7.7mmol)のDCM(50mL)溶液に、デス・マーチンペルヨージナン(6.5g,15.4mmol)を加え、反応系を室温で2時間攪拌した。反応を飽和チオ硫酸ナトリウムでクエンチし、飽和NaHCO3で希釈し、EtOAcで抽出し、Na2SO4で乾燥し、濃縮し、3.25g(100%)の粗アルデヒドを得た。
ステップ6の粗アルデヒド生成物(3.25g,8.4mmol)のTHF(60mL)溶液に、−78℃でEt2O中のアリルマグネシウムブロマイド1N(12.6mL,12.6mmol)をゆっくり加え、反応系を−50℃で2時間攪拌し、次いで0℃に温め、さらに2時間攪拌した。最終混合物を飽和NH4Clに注ぎ入れ、EtOAcで抽出し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲル(ヘキサン/EtOAc99:1からEtOAcで抽出)でのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、1.50g(50%)のアリルアルコールを異性体AおよびBの混合物として得た。
ステップ7の異性体アリルアルコール混合物生成物を、実施例25Aおよび25Bのステップ2〜5に記載した条件に類似の条件に供し、シリカゲル(ヘキサン/EtOAc99:1からEtOAcで溶出)でのフラッシュクロマトグラフィーによる分離の後、実施例27A、次いで実施例27Bを得た。
トランス−11a−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−1,4−ジフルオロ−6,6a,7,8,9,10,11,11a−オクタヒドロ−シクロヘプタ[c]クロメン−シス−8−トリフルオロメタンスルホンアミド
メタンスルホン酸2−[4−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−5,8−ジフルオロ−クロマン−3−イルメチルスルファニル]−エチルエステル
(4aS)−10bS−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−7,10−ジフルオロ−1,4a,5,10b−テトラヒドロ−2H,4H−チオピラノ[3,4−c][1]ベンゾピラン(ラセミ体)
(4aS)−10bS−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−7,10−ジフルオロ−1,4a,5,10b−テトラヒドロ−2H,4H−チオピラノ[3,4−c][1]ベンゾピラン,3−オキシド(ラセミ体)(スルホキシド ジアステレオマーA)
(4aS)−10bS−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−7,10−ジフルオロ−1,4a,5,10b−テトラヒドロ−2H,4H−チオピラノ[3,4−c][1]ベンゾピラン,3−オキシド(ラセミ体)(スルホキシドジアステレオマーB)
(4aS)−10bS−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−7,10−ジフルオロ−1,4a,5,10b−テトラヒドロ−2H,4H−チオピラノ[3,4−c][1]ベンゾピラン,3,3−ジオキシド(ラセミ体)
(R)−3−[4−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−5,8−ジフルオロ−クロマン−3−イルオキシ]−ブタン−1−オール
(4aR)−10bR−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−7,10−ジフルオロ−1,2,3,4a,5,10b−ヘキサヒドロ−3(R)−メチルピラノ[2,3−c][1]ベンゾピラン
この化合物は、1,3−プロパンジオールを出発物質として用い、実施例33の手法と同様に調製した。
(4aS)−10bS−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−7,10−ジフルオロ−1,2,3,4a,5,10b−ヘキサヒドロピラノ[2,3−c][1]ベンゾピラン(ラセミ体)
(4aS)−10bS−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−7,10−ジフルオロ−1,2,3,4a,5,10b−ヘキサヒドロチオピラノ[2,3−c][1]ベンゾピラン(ラセミ体)
(4aR)−10bR−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−7,10−ジフルオロ−1,2,3,4a,5,10b−ヘキサヒドロチオピラノ[2,3−c][1]ベンゾピラン,4−オキシド(ラセミ体)
(4aR)−10R−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−7,10−ジフルオロ−1,2,3,4a,5,10b−ヘキサヒドロチオピラノ[2,3−c][1]ベンゾピラン,4,4−ジオキシド(ラセミ体)
4−メチルベンゼンスルホン酸,[(E)(6aR)−10aS−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−1,4−ジフルオロ−6a,9,10,10a−テトラヒドロ−6H−ジベンゾ[b,d]ピラン−8(7H)−イリジン]ヒドラジド
2−[10a−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−1,4−ジフルオロ−8−オキソ−6a,7,8,9,10,10a−ヘキサヒドロ−6H−ベンゾ[c]クロメン−7−イル]−アセトアミド
3−[10a−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−1,4−ジフルオロ−8−ヒドロキシ−6a,7,8,9,10,10a−ヘキサヒドロ−6H−ベンゾ[c]クロメン−7−イル]−プロピオニトリル
0.41g(1mmol)のケトンの15mLのt−BuOH懸濁液に、0.08g(1.5mmol)のアクリロニトリルおよび0.03g(0.265mmol)のカリウムtert−ブトキシドを加えた。混合物を室温で4日間攪拌し、さらに0.03gのカリウムtert−ブトキシドおよび5mLのTHFを加えた。これを2時間攪拌し、30mLのブラインでクエンチし、40mLの塩化メチレンで3回抽出した。濃縮し、粗生成物を得、これを直接次のステップに使用した。
ステップ1の生成物を4mLのTHFに溶解した。これを−78℃に冷却し、THF中の3mL(3mmol)のL−セレクトリド(L−Selectride)を加えた。2時間後、15mLのブラインでクエンチし、40mLの塩化メチレンで3回抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮し、残渣をヘキサン中15%〜50%の酢酸エチルで溶出するクロマトグラフィーで精製し、標題化合物(実施例51、表25)を得た。
[1,4−ジフルオロ−10a−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−6a,7,8,9,10,10a−ヘキサヒドロ−6H−ベンゾ[c]クロメン−8−イル]−アセトニトリル
(4aS)−10bS−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−7,10−ジフルオロ−1,4a,5,10b−テトラヒドロ−2H−[1]ベンゾピラノ[3,4−b]ピリジン−3(4H)−オン(ラセミ体)
トランス−9−クロロ−10b−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−7,10−ジフルオロ−1,3,4,4a,5,10b−ヘキサヒドロ−2H−[1]ベンゾピラノ[3,4−b]ピリジン(ラセミ体)
4a−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−5,8−ジフルオロ−2,3,4,4a,10,10a−ヘキサヒドロ−1H−9−オキサ−1−アザ−フェナントレン(1.0190g,2.5475mmol)を75mlのジクロロメタンに溶解し、0℃に冷却し、次いでトリエチルアミン(1.1mL)を加えた。溶液を0℃で10分攪拌し、次いでIIをゆっくり加え、溶液を0℃で3時間攪拌した。次いで、反応系を室温に温め、1時間攪拌した。反応を50mlの氷水でクエンチした。有機層を50mlの1NのHCl溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。生成物をEtOAc/ヘキサンを溶出液(0/100〜50/50の勾配で45分)として使用するカラムで精製した。収率:124.0mg,11%
攪拌した2,3,6−トリフルオロベンジルアルデヒド(10g,60.6mmol)のトルエン(100mL)溶液に、1−トリフェニル−ホスホランイリデン−2−プロパノン(24.3g,72.7mmol,1.2当量)を加え、反応混合物を50℃で3時間攪拌した。これを水でクエンチし、水層をEtOAc(3×100mL)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、エバポレートした。粗反応混合物を、カラムクロマトグラフィー(溶出液:EtOAc/ヘキサン:10%次いで20%)で精製し、ウィッティヒ反応生成物(11.47g,85%の収率)を得た。
THF(20mL)中のステップ1のα,β−不飽和ケトン(1.948g,9.01mmol)に、4−クロロチオフェノール(1.303g,9.01mmol,1.0当量)およびK2CO3(1.1g,7.96mmol,0.88当量)を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。出発物質は完全に消費されなかった。過剰の4−クロロチオフェノール(0.65g,0.5当量)およびK2CO3(0.6g,0.5当量)の添加後、反応混合物を40℃で1時間攪拌した。これを室温に冷却し、EtOAc(200mL)で希釈し、水、1NのNaOHおよびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、エバポレートした。粗反応混合物を、カラムクロマトグラフィー(溶出液:EtOAc/ヘキサン:5%〜50%)で精製した。生成物は、なおもチオフェノールを含んでいた。
THF(15mL)中のステップ2のスルホキシド(1.35g,3.44mmol)に、Et2O中のLAH(1.0M,6.9mL,2.0当量)を0℃で滴下し、これをこの温度で1時間攪拌した。反応を飽和NaHCO3でクエンチし、EtOAc(3×100mL)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、エバポレートした。粗反応混合物を得た(1.289g,定量的)。
DCM(50mL)中のステップ3のアルコール(0.849g,2.33mmol)に、0℃でEt3N(0.65mL,0.471g,4.65mmol,2.0当量)およびMsCl(0.27mL,0.399g,3.49mmol,1.5当量)を、分子篩の存在下、それぞれ加え、これを0℃で50分攪拌し、1.0mLのCH3OHでクエンチした。これを、セライトのパッドを通してろ過し、ろ液をDCM(100mL)で希釈し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、エバポレートした。粗反応混合物を得た(1.215g,定量的)。
THF(30mL)中のステップ4のチオール(0.5g)にNaH(0.2g,過剰量)を加え、これを60℃で一晩攪拌した。反応系を室温に冷却し、飽和NH4Clでクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、エバポレートした。粗反応混合物を、カラムクロマトグラフィー(溶出液:EtOAc/ヘキサン=2%〜50%)で精製し、4−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−5,8−ジフルオロ−チオクロマンを得た(0.176g,0.49mmol,2ステップで38%)。
4−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−4−エチル−5,8−ジフルオロ−チオクロマン1−オキシドおよび4−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−4−エチル−5,8−ジフルオロ−チオクロマン−1,1−ジオキシド
−78℃で、THF(100mL)中の2−(4−クロロ−ベンゼンスルホニルメチル)−1,3,4−トリフルオロベンゼン(6.51g,20.3mmol)にn−BuLi(ペンタネン(pentanem)12.2mL中2.0M,24.4mmol,1.2当量)を滴下し、これをこの温度で30分攪拌し、次いでα,β−不飽和メチルエステルを加えた。反応系を一晩で室温にゆっくり温めた。これを水でクエンチし、EtOAc(3×150mL)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、エバポレートした。粗反応混合物をカラムクロマトグラフィー(溶出液:EtOAc/ヘキサン=5%〜75%)で精製し、Michael付加物(2.637g,4.78mmol,24%)をジアステレオマーの混合物として得、出発物質(29%)を回収した。THF中のエステル(2.637g,4.78mmol)を、0℃でLAH(Et2O中1.0M,9.6mL,2.0当量)を用いて処理し、1時間攪拌し、飽和NaHCO3でクエンチした。水相をEtOAc(3×100mL)で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、エバポレートした。粗反応混合物をカラムクロマトグラフィー(溶出液:EtOAc/ヘキサン=10%〜50%)で分離し、3つの異なる画分を得(1.457g,58%)、全てLCMSによる正確な質量を有していた([M+H]+=523)。
ステップ1の3画分の全てをTHF中NaHで処理し、反応混合物を60℃で一晩攪拌した。これを飽和NH4Clでクエンチし、EtOAcで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、エバポレートした。粗反応混合物をカラムクロマトグラフィー(溶出液:EtOAc/ヘキサン=5%〜50%)で精製し、3反応全てから同じ環化生成物が得られた。
0℃で、THF(30mL)中のステップ2の二環式生成物(0.552g,1.10mmol)に、TBAF(THF中1.0M,1.6mL,1.5当量)をゆっくり加え、これをこの温度で1時間攪拌し、飽和NH4Clでクエンチした。水相をEtOAc(3×50mL)で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、エバポレートした。粗反応混合物をカラムクロマトグラフィー(溶出液:EtOAc/ヘキサン=5%〜100%)で精製し、アルコールを得た(0.394g,1.01mmol,92%)。
THF(20mL)中のステップ3のアルコール(0.469g,1.20mmol)に、NaH(0.096g,2.0当量)を加え、これを室温で30分攪拌し、次いでベンジル2−ブロモエチルエーテル(0.401g,0.30mL,1.5当量)を加え、反応混合物を還流下一晩攪拌した。これを室温に冷却し、飽和NH4Clでクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、エバポレートした。粗反応混合物を、カラムクロマトグラフィー(溶出液:EtOAc/ヘキサン=10%〜75%)で精製し、アルキル化生成物を得た(0.459g,0.88mmol,73%の収率)。
0℃で、NaH(3.93g,98.3mmol,1.06当量)のTHF(100mL)懸濁液にアセト酢酸メチルをシリンジポンプによって30分以内に滴下し、これをこの温度でさらに30分攪拌した。反応混合物を−25℃に冷却し、51mLのn−BuLi(ペンタン中2.0M,102mmol,1.1当量)を滴下漏斗によって15分間で滴下し、添加後、これをこの温度でさらに30分攪拌し、次いでBOMCI(14.2mL,15.98g,102.0mmol,1.1当量)をゆっくり加えた。これを−25℃で1時間攪拌し、反応を100mLの氷冷した1NのHClでクエンチした。これを100mLのEtOAcで希釈し、水相をEtOAc(3×100mL)で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、エバポレートした。粗反応混合物をカラムクロマトグラフィー(溶出液:EtOAc/ヘキサン=10%〜40%)で精製し、純粋な生成物を得た(9.14g,38.7mmol,41%)。
0℃で、THF(100mL)中のβ−ケトメチルエステル(3.825g,16.2mmol,1.05当量)にNaH(0.648g,16.2mmol,1.05当量)を加え、これをこの温度で30分攪拌し、次いでビニルスルホン(5.285g,15.4mmol,1.0当量)を加えた。出発物質が消費された時、飽和NH4Clでクエンチし、水相をEtOAc(3×150mL)で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、エバポレートした。粗反応混合物をカラムクロマトグラフィーで精製し、Michael付加物(7.21g,12.4mmol,80%)をジアステレオマー(比:1/1)として得た。
0℃で、THF(200mL)中のMichael付加物(10.59g,18.3mmol,1.0当量)にLAH(2.92g,73.2mmol,4.0当量)を加え、これをこの温度で2時間攪拌し、1NのHCl(50mL)でクエンチした。これをEtOAc(3×100mL)およびDCM(3×100mL)で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、エバポレートした。粗反応混合物をカラムクロマトグラフィー(溶出液:EtOAc/ヘキサン=30%〜50%)で精製し、ジオールを得た(9.42g,17.0mmol,93%)。アセトン(200mL)中のジオール(9.42g,17.1mmol)にp−TsOH(0.324g,1.7mmol,約10%)および2,2−ジメトキシプロパン(1.774g,2.1mL,170mmol,10当量)をそれぞれ加え、これを室温で一晩攪拌した。反応系をEtOAc(500mL)で希釈し、飽和NaHCO3で洗浄し、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、エバポレートした。粗反応混合物をカラムクロマトグラフィー(溶出液:EtOAc/ヘキサン=10%〜25%)で精製し、2画分を得た(5.66g,9.54mmol,2ステップで56%)。
ステップ3の2画分を、実施例16の標準的な閉環手法によって処理した。
DCM中のアセトニド保護三環式ジオールの混合物を、室温で1時間、TFA(5%)で処理し、これを飽和NaHCO3でクエンチし、DCMで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、エバポレートした。粗反応混合物をカラムクロマトグラフィー(溶出液:EtOAc/ヘキサン=35%〜75%)で精製し、標題化合物の4種の異性体を得た。
10a−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−1,4−ジフルオロ−7−メトキシメチル−6a,7,8,9,10,10a−ヘキサヒドロ−6H−ベンゾ[c]クロメン−8−オールおよび10a−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−1,4−ジフルオロ−8−メトキシ−7−メトキシメチル−6a,7,8,9,10,10a−ヘキサヒドロ−6H−ベンゾ[c]クロメン
10a−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−1,4−ジフルオロ−7−メチル−6a,9,10,10a−テトラヒドロ−6H,7H−ベンゾ[c]クロメン−8−オン、
10a−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−1,4−ジフルオロ−7,7−ジメチル−6a,9,10,10a−テトラヒドロ−6H,7H−ベンゾ[c]クロメン−8−オンおよび
10a−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−1,4−ジフルオロ−7,9−ジメチル−6a,9,10,10a−テトラヒドロ−6H,7H−ベンゾ[c]クロメン−8−オン
シクロプロパンスルホン酸[10a−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−1,4−ジフルオロ−8−ヒドロキシ−6a,7,8,9,10,10a−ヘキサヒドロ−6H−ベンゾ[c]クロメン−7−イルメチル]−アミド
0℃で、THF(10mL)中のニトリルアルコール(0.052g,0.12mmol)にLAH(THF中1.0M,0.24mL)を滴下し、これを1.5時間攪拌し、DCM(20mL)で希釈した。反応混合物を4滴の飽和NaHCO3で酸性とし、15分攪拌し、次いでNa2SO4(固体)を加えた。これをろ過し、CH3OH/DCM(40%)で数回洗浄し、エバポレートした。粗反応混合物を分取TLC(溶出液:CH3OH/DCM=30%)で精製し、ヒドロキシルアミンを得た(0.034g,0.08mmol,65%)。
実施例167
N−[10a−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−1,4−ジフルオロ−7−メチル−6a,7,8,9,10,10a−ヘキサヒドロ−6H−ベンゾ[c]クロメン−8−イル]−C,C,C−トリフルオロメタンスルホンアミド
0℃で、THF(40mL)中のエステルに、先ずNH(i−Pr)2(4.0mL,2.86g,28.3mmol,3.0当量)を、次いでn−BuLi(11.3mL,28.3mmol,3.0当量)を滴下し、これをこの温度で10分攪拌し、その後−78℃に冷却した。次いで、反応混合物を−78℃で1時間攪拌し、次いでTHF(20mL)中のビニルスルホン(3.226g,9.43mmol)をゆっくり加え、これをこの温度でさらに1時間攪拌し、水(40mL)でクエンチし、室温にゆっくり温めた。EtOAc(3×100mL)で抽出し、合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、エバポレートした。粗反応物をジアステレオマーの混合物(9.95g)として得、これを直接還元した。Michael付加生成物をEtOAc(100mL)に溶解し、Pd(OH)2/C(10%,3.0g)触媒を用いて、H2(1気圧)下で攪拌した。反応が完了した時、これをセライトのパッドを通してろ過し、EtOAcで濯ぎ、真空エバポレートした。粗反応混合物を、カラムクロマトグラフィー(溶出液:EtOAc/ヘキサン=10%〜75%)で精製し、アルコールを得た(3.039g,6.60mmol,2ステップで70%)。
THF/EtOH(10mL/50mL)中のエステル(0.454g,0.99mmol)に、LiBH4(0.433g,19.88mmol,20当量)を加え、一晩攪拌した。ほとんどの溶剤を真空除去し、残渣を水に溶解し、EtOAcで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、エバポレートした。粗反応混合物をカラムクロマトグラフィー(溶出液EtOAc/ヘキサン=5%〜75%)で精製し、アルコール(0.285g,0.66mmol,67%)を得た。
標題化合物の合成を、実施例20の一般的手法に倣った。
N−[10a−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−1,4−ジフルオロ−6a,7,8,9,10,10a−ヘキサヒドロ−6H−ベンゾ[c]クロメン−7−イルメチル]−N−エチル−メタンスルホンアミド
DCM(10mL)中のアルコール(0.431g,1.00mmol)に、TEMPO(0.10mmol,10mol%)およびDIAB(0.363g,1.10mmol,1.1当量)を加え、これを反応が完了するまで室温で攪拌した。DCM(100mL)で希釈し、飽和Na2S2O3で洗浄し、DCM(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、エバポレートした。粗反応混合物をカラムクロマトグラフィー(溶出液:EtOAc/ヘキサン=5%〜75%)で精製し、アルデヒド(0.311g,0.73mmol,73%)を得た。
CH3OH/CH3OH(10mL/10mL)中のアルデヒド(0.271g,0.63mmol)にエチルアミン(CH3OH中2.0M,0.48mL,0.95mmol,1.5当量)およびTi(OiPr)4(0.271g,0.28mL,0.95mmol,1.5当量)を加え、室温で一晩攪拌した後、NaBH(OAc)3を加え、4時間攪拌した。反応混合物を10mLのH2Oでクエンチし、30分攪拌し、セライトのパッドを通してろ過し、CH3OHで濯ぎ、ろ過し、濃縮した。残渣を飽和NaHCO3で希釈し、EtOAc(3×100mL)およびDCM(100mL)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、エバポレートした。粗反応混合物をカラムクロマトグラフィー(溶出液:DCM/CH3OH(0.7NのNH3)=5%〜50%)で精製し、アミン、実施例183Aを得た(0.169g,0.37mmol,59%)。
トルエン(10mL)中のアルデヒド(0.049g,0.11mmol)に、イリド(0.055g,0.17mmol,1.5当量)を加え、これを90℃で一晩攪拌した。溶剤を除去し、粗残渣を分取TLC(溶出液:EtOAc/ヘキサン=20%)で精製し、ウィッティヒ反応生成物を得た(0.039g,0.08mmol,76%)。
α,β−不飽和ケトンをEtOAc中Pd(OH)2触媒で水素化処理し、触媒をセライトのパッドを通してろ取し、ろ液を真空乾燥した。粗反応混合物を分取TLC(溶出液:EtOAc/ヘキサン=20%)で精製し、還元された生成物を得た(0.0188g,0.04mmol,54%)。
DCM(20mL)中のアルコール(0.147g,0.34mmol)にPy(0.28mL,0.271g,3.43mmol,10当量)およびホスゲン(トルエン中20%,1.44mL,1.356g,2.74mmol,8.0当量)を加え、これを室温で30分攪拌し、水(10mL)でクエンチした。水相をDCM(50mL)で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、エバポレートした。粗反応混合物をカラムクロマトグラフィー(溶出液:EtOAc/ヘキサン=5%〜35%)で精製し、クロロホルマート(0.073g,0.15mmol,43%)を得た。
DCM(4mL)中のステップ1のクロロホルマート(0.036g,0.074mmol)にTHF中のCH3NH2(2.0M,74uL,0.15mmol,2.0当量)を加え、これを室温で20分攪拌し、DCMで希釈し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、エバポレートした。粗反応混合物を分取TLC(溶出液:EtOAc/ヘキサン=35%)で精製し、カルバメート(0.014g,0.029mmol,39%)を得た。
実施例24、ステップ2の異性体混合物AおよびB(400mg,1.12mmol)のDCM(5mL)溶液を、デス・マーチンペルヨージナン(715mg,1.68mmol)で処理し、室温で1時間撹拌し、その後過剰のチオ硫酸ナトリウムを加えた。スラリーをAcOEtおよび半飽和NaHCO3で希釈し、飽和NaHCO3で洗浄し、乾燥し、濃縮した。粗ケトン(約430mg)をそのまま次のステップに使用した。
ステップ1の粗ケトンを、実施例24のステップ2および3に記載の条件に類似の条件に供し、実施例HJ1を得た。
実施例16、ステップ2の生成物(20.0g,58.6mmol)のDCM(25mL)溶液を、−78℃で、1,2−ビストリメチルシリルグリコール(18.7mL,76.2mmol)およびトリメチルシリルトリフラート(0.60mL,3.5mmol)を用いて処理し、反応系を室温で一晩温めた。最終混合物を飽和NaHCO3で希釈し、DCMで抽出し、乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲル(ヘキサン/AcOEt99:1〜50:50で溶出)でのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、15.50g(70%)のケタールを得た。
ステップ1のケタール(13.72g,35.65mmol)のDCM(200mL)溶液に、アリルトリメチルシラン(28.7mL,180mmol)、次いで三フッ化ホウ素エーテラート(22.6mL,180mmol)を加え、反応系を38℃で一晩攪拌し、次いで水に注ぎ入れ、DCMおよびAcOEtで抽出し、乾燥し、濃縮した。残渣を、シリカゲル(ヘキサン/AcOEt95:5〜70:30で溶出)でのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、溶出の順番で、7.11g(47%)のアリルアルコール異性体A、次いでアリルアルコール異性体Bを得た。
ステップ2のアリルアルコール異性体(7.11g,16.65mmol)およびオキソン(30.75g,50.0mmol)のアセトン(100mL)および水(25mL)溶液を、室温で一晩攪拌し、次いでろ過し、水およびAcOEtで希釈し、AcOEtで抽出し、乾燥し、濃縮した。残渣を、シリカゲル(ヘキサン/AcOEt99:1〜60:40で溶出)でのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、5.50g(72%)のアリルスルホンを得た。
ステップ3のアリルスルホン(1.78g,3.87mmol)のDCM(40mL)溶液に、メタンスルホニルクロリド(480uL,6.20mmol)、次いでトリエチルアミン(730uL,5.2mmol)を加え、反応系を室温で一晩攪拌した。希HClおよびDCMで処理し、2.46gのメシレート中間体を得た。THF(40mL)中のこのメシレート中間体(2.46g)を、THF中のtBuOK1N(10mL,10mmol)でゆっくり処理し、反応系を室温で35分攪拌し、次いで水で希釈し、AcOEtおよびDCMで抽出し、乾燥し、濃縮した。残渣を、シリカゲル(ヘキサン/AcOEt95:5〜60:40で溶出)でのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、1.50g(88%)のアリルピランを得た。
ステップ4のアリルピラン(2.0g,4.35mmol)のDCM(100mL)溶液に、−78℃で青色が持続するまでオゾンをバブリングした。次いで溶液が透明に変わるまで窒素をバブリングし、トリフェニルホスフィン(1.87g,7.12mmol)を一度に加え、反応系を室温で1時間撹拌した。濃縮後に得られた残渣を、シリカゲル(ヘキサン/AcOEt95:5〜60:40で溶出)でのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、2.6g(100%)のアルデヒドを得た。
−78℃のステップ5のアルデヒド生成物(75mg,0.17mmol)のTHF(1mL)溶液にEt2O中のEtMgBr、3N(120uL,0.36mmol)を加え、反応系を30分で0℃に温め、飽和NH4Clでクエンチし、DCMおよびAcOEtで抽出し、乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲル(ヘキサン/AcOEt7:3で溶出)で精製し、65.8mgの実施例201を1:1のジアステレオマー混合物として得た。
実施例HJ2、ステップ4の生成物(433mg,0.98mmol)のTHF(3mL)溶液を、THF中のボランジメチルスルフィド、2N(1.5mL,1.50mmol)で処理し、反応系を室温で一晩攪拌し10℃で3NのNaOH(9mL)および30%H2O2(9mL)を使用しゆっくり処理した。室温で1時間後、最終混合物を水で希釈し、DCMおよびAcOEtで抽出し、乾燥し、濃縮した。残渣を、シリカゲル(ヘキサン/AcOEt95:5〜60:40で抽出)でのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、281mg(63%)のアルコールを得た。
ステップ1のアルコール(281mg,0.61mmol)のDCM(5mL)溶液を、デス・マーチンペルヨージナン(320mg,0.75mmol)で処理し、反応系を室温で45分攪拌し、次いでAcOEtで希釈し、飽和NaHCO3で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をDCMで希釈し、次いでろ過し、濃縮し391mgの粗ケトンを得た。
ステップ2の粗ケトン(178mg)のTHF(2mL)溶液を、78℃でEt2O中のMeMgBr、3N(350uL,1.05mmol)で処理し、次いで反応系を45分で0℃に温め、飽和NH4Clに注ぎ入れた。DCMおよびAcOEtで抽出し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した後、残渣を、シリカゲル(ヘキサン/AcOEt95:5〜60:40で溶出)でのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、95mgのアルコールを得た。
ステップ3のアルコール(95mg,0.20mmol)を、ステップ2に記載の条件に供し、シリカゲル(ヘキサン/AcOEt8:2で溶出)での精製の後、69mgの実施例202を得た。
4−[10b−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−7,10−ジフルオロ−1,4a,5,10b−テトラヒドロ−2H,4H−ピラノ[3,4−c]クロメン−4−イル]−1,1,1−トリフルオロブタン−2−オール
実施例202、ステップ2の生成物(33.3mg,0.072mmol)およびトリブチルホスフィン(20uL)のDMF(0.6mL)溶液に、トリフルオロメチルトリメチルシラン(200u)、次いでTBAF、1N(65uL)を、水浴中でゆっくり加えた。反応系を室温で60時間処理し、次いで水およびDCM、次いでAcOEtで処理した。残渣をシリカゲル(ヘキサン/AcOEt8:2で溶出)で精製し、11mgの実施例HJ4を1:1のジアステレオマー混合物として得た。
(4S)−[10b(S)−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−7,10−ジフルオロ−1,4a,5,10b−テトラヒドロ−2H,4H−ピラノ[3,4−c]クロメン−4−イル]−ブタン−(2S)−オール
実施例202のケトン生成物を、移動相としてヘキサン/イソプロパノール(30/70)を使用するキラセル(Chiracel)OD(登録商標)カラムで精製し、溶出の順番に、(−)エナンチオマー([α]D20=−1.17°(c=1,DCM))、ついで(+)エナンチオマー(WD20=+0.98°(c=1,DCM))を得た。(−)エナンチオマー(10mg,0.021mmol)のTHF(200uL)溶液に、0℃でトルエン中の(R)−メチル−CBS−オキサザボロリジン、1N(15uL,0.015mmol)を加え、5分後にTHF中のボランジメチルスルフィド、2N(30uL,0.06mmol)を5分かけて加えた。反応系を0℃で45分攪拌し、次いでDCMで希釈し、MeOH(約0.5mL)でクエンチし、5分攪拌し、飽和NaHCO3で希釈し、DCMおよびAcOEtで抽出した。残渣をシリカゲル(ヘキサン/AcOEt6:4で溶出)で精製し、8.4mgの実施例204を得た。
エタンスルホン酸[10b−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−7,10−ジフルオロ−1,4a,5,10b−テトラヒドロ−2H,4H−ピラノ[3,4−c]クロメン−4−イルメチル]−アミド
実施例201、ステップ1のケタール生成物(15.0g,39.0mmol)のアセトン(480mL)および水(120mL)溶液にオキソン(51.0g,82.0mmol)を加え、反応系を室温で48時間攪拌した。最終混合物をろ過し、DCMで濯ぎ、次いで水で希釈し、DCMで抽出した。乾燥し、濃縮した後、残渣をシリカゲル(ヘキサン/AcOEt99:1〜50:50で溶出)でのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、13.5g(70%)のスルホンケタールを得た。
ステップ1のスルホンケタール(5.0g,12.0mmol)のDCM(100mL)溶液に、0℃でトリメチルシリルシアニド(2.40mL,18.0mmol)、次いで三フッ化ホウ素エーテラート(1.50mL,12.0mmol)を加え、反応系を1時間で室温に温めた。追加のトリメチルシリルシアニド(1.20mL,9.0mmol)および三フッ化ホウ素エーテラート(0.75mL,6.0mmol)を加え、混合物を1時間攪拌した。最終混合物をDCMおよび水で希釈し、DCMで抽出し、乾燥し、濃縮した。残渣を、シリカゲル(DCM/AcOEt99:1〜60:40の緩やかな勾配で溶出)でのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、2.20g(41%)のシアノアルコール異性体A(41%)、次いで2.8g(52%)のシアノアルコール異性体Bを得た。
ステップ2のシアノアルコール異性体A(2.70g,6.08mmol)のTHF(200mL)溶液に、0℃でTHF中の水素化アルミニウムリチウム、1N(12.0mL,12.0mmmol)を加え、反応系を室温で1時間攪拌した。最終混合物をDCMで希釈し、3mLの飽和NaHCO3でゆっくりクエンチし、室温で15分攪拌し、次いでNa2SO4で処理し、セライトでろ過(DCM/MeOH9:1で溶出)した。濃縮し、2.60g(96%)のアミノアルコールを得た。
ステップ3のアミノアルコール(2.60g,5.81mmol)のDCM(60mL)溶液に、トリエチルアミン(1.60mL,12.0mmol)、次いでtert−ブチルジカーボネート(1.50g,6.88mmol)を加え、反応系を室温で一晩攪拌した。最終混合物を濃縮し、シリカゲル(ヘキサン/AcOEt80:20〜20:80で溶出)でのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、2.80g(88%)のBoc−アミノアルコールを得た。
ステップ4のBoc−アミノアルコール(2.80g,5.11mmol)のDCM(60mL)溶液に、メタンスルホニルクロライド(0.60mL,7.60mmol)、次いでジイソプロピルエチルアミン(1.80mL,10.2mmmol)を加え、反応系を室温で一晩攪拌した。最終混合物を濃縮し、シリカゲル(ヘキサン/AcOEt80:20からAcOEtで溶出)でのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、3.0g(94%)のメシレート中間体を得た。THF(60mL)中のこのメシレート中間体(3.0g,4.80mmol)を、−30℃でTHF中のtBuOK、1N(10mL,10mmol)を使用して処理し、反応系を30分攪拌し、次いで水で希釈し、AcOEtおよびDCMで抽出し、乾燥し、濃縮した。残渣を、シリカゲル(ヘキサン/AcOEt80:20からAcOEtで溶出)でのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、2.20g(90%)のBoc−アミノピランを得た。
ステップ5のBoc−アミノピラン(900mg,1.70mmol)のDCM(60mL)溶液にTFA(1mL)を加え、反応系を室温で1時間攪拌した。0.5NのNaOHを加え、ついでDCMで抽出し、乾燥、濃縮を行い、700mg(95%)のアミノピランを得た。
ステップ6のアミノピラン(25mg,0.058mmol)のDCM(1mL)溶液を、エタンスルホニルクロライド(50uL)、次いでジイソプロピルエチルアミン(100uL)で処理し、反応系を室温で一晩攪拌し、次いでシリカゲル(ヘキサン/AcOEt50:50で溶出)で精製し、19.0mgの実施例219を得た。
実施例234に記載の手法に類似の手法に倣い、純粋なtBuOKの代わりにtBuOK/KOH混合物を使用し、N−アルキル化剤の可能性のある後続の付加も含め、表55の化合物を調製した。
N−{2−[10b−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−7,10−ジフルオロ−1,4a,5,10b−テトラヒドロ−2H,4H−ピラノ[3,4−c]クロメン−4−イル]−エチル}−メタンスルホンアミド
実施例201、ステップ5のアルデヒド生成物(1.50g,3.39mmol)のMeOH(50mL)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(160mg,4.23mmmol)をゆっくり加え、反応系を室温で2時間攪拌した。次いで混合物をブラインおよびDCMで希釈し、DCMで抽出し、乾燥し、濃縮し1.54g(100%)のアルコールを得た。
ステップ1のアルコールを、実施例19および20に記載の条件に類似の条件に供し、実施例237を得た。
実施例201、ステップ5のアルデヒド生成物(250mg,0.56mmol)のEtOH(5mL)溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(150mg)および酢酸ナトリウム(300mg)を加えた。反応系を室温で一晩攪拌し、ろ過し、濃縮し、残渣をシリカゲル(ヘキサン/AcOEt99:1からAcOEt)でのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、209mg(82%)のヒドロキシムを得た。
ステップ1のヒドロキシム(35mg,0.076mmol)およびトリメチルシリルアセチレン(25uL)のEtOH(1mL)および水(0.3ml)溶液に、クロラミン−T三水和物(28.1mg,0.10mmol)を加え、反応系を室温で1時間攪拌した。次いで水およびDCMおよびAcOEtで抽出し、乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲル(ヘキサン/AcOEt6:4)で精製し、15mgのTMSイソオキサゾールを得た。
ステップ2のTMSイソオキサゾール(15mg)およびCsF(40mg)のアセトニトリル(2mL)およびEtOH(0.4 mL)溶液を10分還流し、次いで濃縮し、シリカゲル(ヘキサン/AcOEt7:3で溶出)で精製し、8mgの実施例244を得た。
2−[10b−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−7,10−ジフルオロ−1,4a,5,10b−テトラヒドロ−2H,4H−ピラノ[3,4−c]クロメン−4−イルメチル]−ベンゾチアゾール
1−{2−[10b−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−7,10−ジフルオロ−1,4a,5,10b−テトラヒドロ−2H,4H−ピラノ[3,4−c]クロメン−4−イル]−エチル}−1H−イミダゾール
実施例237、ステップ1のアルコール生成物(50mg)のDCM(3mL)溶液に、メタンスルホニルクロライオド(10uL)、次いでトリエチルアミン(30uL)を加え、反応系を室温で30分攪拌し、シリカゲルのパッドでろ過し、濃縮した。残渣をDMF(0.5mL)に入れ、Na2CO3(24mg)次いでイミダゾール(12mg)を加え、混合物を60℃で48時間加熱した。反応系を水で希釈し、AcOEtで抽出し、乾燥し、濃縮し、次いでシリカゲル(ヘキサン/AcOEt60:40で溶出)で精製し、6mgの実施例249を得た。
ヘキサン中のNaH60%(10.0g,250mmol)およびTHF(300mmL)の混合物に、室温でテトラヒドロ−4H−ピラン−4−オン(10.0g,100mmol)を加え、30分後ジメチルカルボナート(21.0mL,250mmol)を加え、次いで混合物を45℃で一晩加熱した。最終混合物を0.01NのHClおよびEt2Oに注ぎ入れ、セライトでろ過し、AcOEtで希釈し、ブラインで洗浄し、濃縮した。下方の液体をシリカゲル(ヘキサン/AcOEt99:1〜60:40で溶出)で精製し、1.30gのケトエステルを得た。
ステップ1のケトエステル生成物(2.22g,14.0mmol)のTHF(60mL)溶液に、−78℃でTHF中のNaHMDS、1N(15.4mL,15.4mmmol)を加え、次いで10分後THF(20mL)中のN−フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(5.50g,15.4mmol)を加えた。反応系を室温で一晩温め、1NのHClに注ぎ入れ、DCMおよびAcOEtで抽出し、乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲル(ヘキサン/AcOEt99:1〜60:40で溶出)で精製し、6.76gのエノールトリフラートを得た。
ステップ2のエノールトリフラート(5.65g,19.5mmol)、2,3,6−トリフルオロフェニルボロン酸(4.46g,25.4mmol)、酢酸ナトリウム(6.00g,73mmol)およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(1.75g,1.50mmol)の混合物を、ジオキサン(75mL)中、50℃で一晩、次いで85℃で3時間攪拌し、冷却し、AcOEtで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲル(ヘキサン/DCM80:20からDCM)で精製し、4.80gのアリール不飽和エステルを得た。
ステップ3のアリール不飽和エステル(4.40g,16.2mmol)のTHF(40mL)溶液に、−78℃でTHF中のLAH、1N(16.2mL,16.2mmol)をゆっくり加え、反応系を室温で45分温めた。次いでこれを飽和NaHCO3でクエンチし、AcOEtで希釈し、Na2SO4を加え、混合物をセライトでろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲル(ヘキサン/AcOEt99:1からAcOEtで溶出)で精製し、2.42gの不飽和アルコールを得た。
ステップ4の不飽和アルコール(2.42g,9.90mmol)のTHF(20mL)溶液に、−20℃でTHF中のt−BuOK(10.0mL,10.0mmol)を加え、反応系を室温で30分温めた。次いでこれを飽和NH4Clでクエンチし、DCMで抽出し、乾燥し、濃縮し、次いでシリカゲル(ヘキサン/AcOEt99:1〜60:40で溶出)で精製し、1.03gの不飽和ピランを得た。
ステップ5の不飽和ピランを、実施例284、ステップ6〜8に記載の条件に供し、実施例251を得た。
NaH(60%油中懸濁物,24.36g,2当量)をヘキサンで3回洗浄した。ケトン(47.51g,304.6mmol)のTHF(1.2L)溶液を窒素下室温でNaHに加え、得られた溶液を30分攪拌し、次いでジメチルカルボナート(54.82g,2当量)を加えた。混合物を室温で60時間攪拌した。反応を水でクエンチした。0.6LのEtOAc、0.6Lのヘキサンを加えた。粗製物を1.75NのHCl(350mL,2.01当量)で洗浄した。Na2SO4で乾燥した後、溶剤をエバポレートし、60gのケトエステルを白色固体として89%の収率で得た。
NaH(60%油中懸濁液,5g,1.1当量)を、窒素下0℃で、THF(1L)中のステップ1のケトエステル(24.28g;113.5mmol)に加え、10分後N−フェニル−ビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(44.59g,1.1当量)を加えた。得られた赤色溶液を室温で24時間攪拌した。この時点で、追加の0.5gのNaHおよび2.4gのN−フェニル−ビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)を加え、混合物をさらに24時間攪拌した。飽和NH4Cl(100mL)を加えた。ほとんどのTHF溶剤をエバポレートした後、800mLのEtOAcを加えた。有機層を1NのHCl、飽和NaHCO3、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc90:10)により、トリフラート(35.3g)を90%の収率で得た。
ステップ2の生成物(10.0g,28.9mmol)のトルエン(160mL)およびEtOH(50mL)溶液に、2,3,6−トリフルオロフェニルボロン酸(6.1g,1.2当量)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(1.2g,0.05当量)、2MのNa2CO3(28.9mL,2当量)を加えた。混合物をアルゴンでパージし、48℃で14時間加熱した。混合物を室温に冷却し、セライトでろ過した。溶剤を除去し、EtOAcを加えた。水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した後、粗製物をフラッシュクロマトグラフィーで精製(ヘキサン/EtOAc70:30)し、6.4gのSuzukiカップリング生成物を68%の収率で得た。
ステップ3の生成物(10.0g,30.49mmol)/300mLのTHFを窒素下−78℃でLiAlH4(THF中2.3N,13.25mL,0.9当量)で処理した。2時間で0℃に温めた後、反応を水(1.2mL)、15%NaOH(3.6mL)、水(1.2mL)でクエンチし、混合物を10分攪拌し、セライトでろ過した。溶剤を除去し、EtOAcを加えた。水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した後、粗製物を所望の生成物(8.7g,95%の収率)として得た。これはさらに精製しなかった。
ステップ4の生成物(11.8g,39.33mmol)/400mLのTHFを、0℃でKOtBu(THF中1N,1当量)を用い処理した。1.5時間後、EtOAcを加え、有機層を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶剤を除去し、粗製物を、冷却したエチルエーテルで洗浄し、白色固体を所望の環化生成物(5.8g,53%の収率)として集めた。
ステップ5の生成物(0.16g,0.57mmol)/5mLのDCMを、室温でMCPBA(70%純粋,0.28g,2当量)を用い処理した。40分後、10mLの10%Na2S2O3を加えた。有機層を1NのNaOH、飽和Na2HCO3、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶剤を除去し、0.18gの粗製物を得、これを次のステップに使用した。
ステップ6のエポキシド生成物(1.0g,3.4mmol)の15mLのDCM溶液に、0℃で4−クロロチオフェノール(1.03g,2当量)、三塩化インジウム(80mg,0.1当量)を加えた。混合物を室温で14時間攪拌し、飽和Na2CO3でクエンチした。水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した後、粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc5:1)で精製し、0.32gのシス付加物(最初の溶出液,21%の収率)および1.14gのトランス付加物(第二の溶出液,76%の収率)を得た。
ステップ7のシス付加物(0.32g,0.73mmol)の6mLのDCM溶液に、室温で0.36gのMCPBA(70%純粋,2当量)を加え、混合物を1時間攪拌した。5mLの10%Na2S2O3を加えた。有機層を1NのNaOH、飽和Na2HCO3、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶剤を除去し、0.35gの粗製物を得、これを次のステップに使用した。
ステップ8の生成物(0.35g,0.73mmol)の20mLアセトン、5mLの水の溶液に、室温で0.12gのp−トルエンスルホン酸を加え、混合物を70℃で14時間攪拌した。さらにp−トルエンスルホン酸(60mg)を加え、混合物を70℃で5時間攪拌した。溶剤を除去し、EtOAcを加えた。有機層を飽和NaHCO3、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶剤を除去し、粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc65:35)で精製し、所望のケトン生成物(0.21g,66%の収率)を得た。
ステップ9の生成物(70mg,0.16mmol)の0.6mLのTHF/0.3mLのEtOH溶液に、7.3mgのNaBH4を加えた。室温で3時間攪拌した後、反応をMeOHでクエンチした。溶剤を除去し、粗製物を分取TLC(ヘキサン/EtOAc2:1)で精製し、所望のシスジオール(16mg,23%の収率)およびトランスジオール(40mg,57%の収率)を得た。:
実施例289
N−[10aR−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−1,4−ジフルオロ−6a,7,8,9,10,10a−ヘキサヒドロ−6aS−ヒドロキシ−6H−ジベンゾ[b,d]ピラン−8(R)−イル]−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド(CIS)
N−{2−[10a−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−1,4−ジフルオロ−8−オキソ−8,9,10,10a−テトラヒドロ−7H−ベンゾ[c]クロメン−6a−イルオキシ]−エチル}−C,C,C−トリフルオロメタンスルホンアミド
実施例284、ステップ7のシス付加物(1.19g,2.70mmol)/20mLのTHFを、窒素下室温で、0.13gのNaH(60%油中懸濁液,1.2当量)で処理し、30分後、0.83gのメチルブロモ酢酸塩(0.83g,2当量)を加え、混合物を80℃で16時間加熱した。溶剤を除去し、EtOAcを加え、有機層を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc5:1)により、出発アルコール(0.6g)を回収し、所望の生成物(0.61g)を白色固体として44%の収率で得た。
ステップ1の生成物(0.45g,0.88mmol)/30mLのTHFを、窒素下―78℃で、LiAlH4(THF中2.3M,0.38mL,1当量)で処理した。反応系を一晩でゆっくり室温に温めた。5滴のブラインでクエンチした後、EtOAcを加え、粗製物をセライトでろ過した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc1:1)により、所望の生成物(0.23g)を白色固体として54%の収率で得た。
(6As)−10Ar−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−1,4−ジフルオロ−6A,7,8,9,10,10A−ヘキサヒドロ−6h−ジベンゾ[B,D]ピラン−8(s)−メタノール,4−メチルベンゼンスルホネート(ラセミ体)
Ph3PCH2OCH3 +Cl−(17.62g,0.051mol)のTHF(100mL)溶液に、−78℃で窒素下、LiHMDS(50.4mL,THF中1.0M)を滴下した。添加後、反応系を室温に上げ、1時間撹拌した。反応溶液はオレンジ色に変わった。この混合物を−78℃に冷却し、THF(100mL)中のトランス−10A−[4−クロロフェニル]スルホニル]−1,4−ジフルオロ−6A,9,10,10A−テトラヒドロ−6h−ジベンゾ[B,D]ピラン−8(7h)−オン(ラセミ体)(5.2g,0.0126mol)を滴下した。反応混合物を−78℃で2時間攪拌し、次いで室温に上げ、飽和塩化アンモニア溶液でクエンチした。次いで、混合物を酢酸エチル(200mL)で抽出した。水層を再び酢酸エチル(200mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(200mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。生成物をカラム(EtOAc/ヘキサン0/100〜30/70)で精製した。収率:4.74g,85%。
ステップ1のビニルエーテル生成物(2.0g,0.0045mol)の溶液にトリクロロ酢酸を加え、室温で30分攪拌した。反応を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、ジクロロメタン(100mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をTHFに溶解し、0℃でNaBH4を用いて処理した。反応混合物を室温に上げ、30分攪拌し、次いで水でクエンチした。次いで、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。生成物をカラム(EtOAc/ヘキサン0/100〜50/50)で精製した。収率:1.65g,84.8%。
ステップ2のアルコール生成物(1.65g,0.0038mol)のDCM(100mL)溶液に、トリエチルアミン(1.1ml,0.0079mol)、p−トルエンスルホニルクロリド(1.1g,0.0058mol)を加え、これを一晩攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、次いでDCM(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。生成物をカラム(EtOAc/ヘキサン0/100〜40/60)で精製した。収率は、シスおよびトランス異性体の組み合わせで1.82g,82.1%であった。所望のシス異性体、実施例300は0.82g、収率:37%であった。
実施例300(0.25g,0.43mmol)のDMF(4mL)溶液に、チオ酢酸カリウムを加え、この懸濁液を2時間で120℃に加熱した。反応混合物をブラインに加え、酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、エバポレートした。残渣をメタノール(20mL)に溶解し、1NのNaOH水溶液で処理し、室温で2時間攪拌した。反応混合物をブラインに加え、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、エバポレートした。生成物である実施例301を水およびアセトニトリルを溶出液として使用する逆相HPLCで精製した。
実施例301(0.22g,0.49mmol)のアセトニトリル(20mL)溶液に、0℃でKNO3およびSO2Cl2を加え、0℃で3時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を再び飽和重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、エバポレートし、油状物を得た。この塩化スルホニルをそのまま次のステップで使用した。
ステップ2の粗塩化スルホニル(0.02g,0.039mmol)のDCM溶液に、THF中の2Nのメチルアミン(0.098mL,0.196mmol)を加え、一晩攪拌した。反応混合物の溶媒をエバポレートし、生成物を、水およびアセトニトリルを溶出液として使用する逆相HPLCで精製した。2種の生成物をこの反応混合物から単離した。
(6As)−10Ar−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−1,4−ジフルオロ−6A,7,8,9,10,10A−ヘキサヒドロ−8(s)−(ヨードメチル)6h−ジベンゾ[B,D]ピラン(ラセミ体)
(6As)−10Ar−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−1,4−ジフルオロ−6A,7,8,9,10,10A−ヘキサヒドロ−6h−ジベンゾ[B,D]ピラン−8(s)−メタノール(ラセミ体)
試薬として酢酸カリウムを使用したこと以外、実施例301〜303、ステップ1に記載の手法に類似の手法に倣い、実施例329の化合物を調製した。
(6As)−10Ar−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−1,4−ジフルオロ−6A,7,8,9,10,10A−ヘキサヒドロ−6h−ジベンゾ[B,D]ピラン−8(s)−メタノール,メチルカルバメート(ラセミ体)
スキーム1−B、ステップ3に記載の手法に類似の手法に倣い、実施例330を調製した。
−78℃でアルケン(1,57g,3.56mmol)のDCM(120ml)溶液を攪拌しながらO3の気流を通してバブリングした。青色が持続したとき、O3の添加を止めた。−78℃で攪拌を10分続けた。無色になるまでN2の気流を反応の間バブリングした。PPh3(1.40g,5.34mmol)を一度に加えた。次いで反応系を室温で2.5時間攪拌した。この溶液を無水Na2SO4で乾燥した。ろ過、次いでエバポレートにより、油状物(約1.58gのアルデヒド)を得た。このアルデヒドを次のステップで使用した。
粗アルデヒド(約1.58g,3.56mmol)をEtOH(50ml)に溶解し、0℃に冷却した。NaBH4(135mg,3,56mmol)を一度に加えた。反応系を0℃で15分攪拌し続け、次いで室温で1時間攪拌した。NaBH4をH2O(2ml)の滴下によりクエンチした。EtOHを真空エバポレートした。残渣をDCM(150ml)とH2O(2×75ml)との間で分配した。DCMをブライン(75ml)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。DCMをエバポレートし、固形残渣を得た。この物質をシリカゲル(ヘキサン/EtOAc95:5〜50:50で溶出)でのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、予期された生成物を固体(1.58g,100%)として得た。
1mのHCl/エーテル(1滴)を含むアルコール(10mg,0.0224mmol)およびエチルイソシアネート(1.6mg,0.0224mmol)の1,2−ジクロロエタン(0.50ml)溶液を室温で攪拌した。2時間後、溶剤をエバポレートした。残渣を分取tlc(50%EtOAc/ヘキサン,1000ミクロンシリカゲルGF)で精製し、固体(9.7mg,84%)を得た。
アルコール(10mg,0.0224mmol)、4−ニトロフェニルクロロホルマート(6.8mg,0.0337mmol)およびピリジン(2.7mg,0.0337mmol)のTHF(0.50ml)溶液を室温で攪拌した。得られた混合物を室温で1時間攪拌した。THF中の1MのMeNH2(1.4mg,0.0448mmol)を加え、反応系を室温で一晩攪拌した。溶剤を真空除去し、粗生成物を分取tlc(50%EtOAc/ヘキサン,1000ミクロンンシリカゲルGF)で精製し、固体(11mg,98%)を得た。
アルコール(1.06g,2.38mmol)およびTosCl(907mg,4.76mmol)を、室温でDCM(20ml)に溶解した。溶液を攪拌しながら、これにEt3N(482mg,4.76mmol)を滴下した。反応系を一晩攪拌した。これをDCM(100ml)で希釈し、飽和NaHCO3(50ml)およびH2O(2×50ml)で抽出した。DCM溶液を無水Na2SO4で乾燥し、油状物へとエバポレートした。粗生成物を、シリカゲル(EtOAc/ヘキサン5:95〜50:50)でのフラッシュクロマトグラフィーで精製し固体(1.34g,94%)を得た。
トシレート(100mg,0.167mmol)およびNaCN(25mg,0.501mmol)のDMF(2ml)溶液を攪拌しながら、110〜120℃で3時間加熱した。反応系をEtOAc(2ml)/ヘキサン(2ml)混合物で希釈し、H2O(2×3ml)で分配した。有機相を無水Na2SO4で乾燥し、エバポレートした。残渣を、シリカゲル(EtOAc/ヘキサン5:95〜100:0で溶出)でのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、固体(62mg,82%)を得た。
10b−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−7,10−ジフルオロ−4−[2−(プロパン−2−スルホニル)−エチル]−1,4a,5,10b−テトラヒドロ−2H,4H−ピラノ[3,4−c]クロメン
トシレート(96mg,0.160mmol)、イソプロピルメルカプタン(24mg,0.32mmol)およびEtOH中の1MのKOH(13.5mg,24mmol)の混合物をEtOH(3ml)中で攪拌しながら、70〜75℃で30分攪拌した。反応混合物をエバポレートした。残渣をDCM(15ml)に入れ、H2O(2×5ml)で洗浄した。DCMを無水Na2SO4で乾燥し、エバポレートし、固体(79mg)とした。この生成物を続く反応にそのまま使用した。
スルフィド(73mg,0.145mmol)のDCM(3ml)溶液を室温で攪拌しながら、mCPBA(75mg,0.435mmol)で処理した。1時間後、反応系をDCM(10ml)、飽和NaHCO3(2×5ml)およびH2O(5ml)で抽出した。DCMを無水Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残渣を、シリカゲル(EtOAc/ヘキサン5:95〜80:20)でのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、予測される生成物を固体として得た(57mg,73%).
トランス−11a−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−1,4−ジフルオロ−6,6a,7,8,9,10,11,11a−オクタヒドロ−シクロヘプタ[c]クロメン−シス−8−オールおよびトランス−11a−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−1,4−ジフルオロ−6,6a,7,8,9,10,11,11a−オクタヒドロ−シクロヘプタ[c]クロメン−トランス−8−オール
tert−ブチル−[11a−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−1,4−ジフルオロ−6,6a,7,8,9,10,11,11a−オクタヒドロ−シクロヘプタ[c]クロメン−9−イルオキシ]−ジメチルシラン
N−[11a−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−1,4−ジフルオロ−6,6a,7,8,9,10,11,11a−オクタヒドロ−シクロヘプタ[c]クロメン−9−イル]−C,C,C−トリフルオロメタンスルホンアミド
3−(2−アリルオキシ−エチル)−4−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−5,8−ジフルオロ−クロマンの溶液を、実施例345、ステップ6および7に記載の条件に類似の条件に供し、実施例354を得た。
N−{2−[10a(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−1,4−ジフルオロ−6a,7,8,9,10,10a−ヘキサヒドロ−6H−ベンゾ[c]クロメン−8−イルオキシ]−エチル}−C,C,C−トリフルオロメタンスルホンアミド
メタンスルホン酸2−[10a−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−1,4−ジフルオロ−6a,7,8,9,10,10a−ヘキサヒドロ−6H−ベンゾ[c]クロメン−8−イルオキシ]−エチルエステル
N−{2−[10a−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−1,4−ジフルオロ−6a,7,8,9,10,10a−ヘキサヒドロ−6H−ベンゾ[c]クロメン−8−イルオキシ]−エチル}−C,C,C−トリフルオロメタンスルホンアミド
シスおよびトランス−1−[10a−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−1,4−ジフルオロ−6a,7,8,9,10,10a−ヘキサヒドロ−6H−ベンゾ[c]クロメン−8−スルホニル]−ピロリジン
10a−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−1,4−ジフルオロ−6a,7,8,9,10,10a−ヘキサヒドロ−6H−ベンゾ[c]クロメン−8−スルホニクロリド
シスおよびトランス−1−[10a−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−1,4−ジフルオロ−6a,7,8,9,10,10a−ヘキサヒドロ−6H−ベンゾ[c]クロメン−8−スルホニル]−ピロリジン
10a−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−1,4−ジフルオロ−6a,7,8,9,10,10a−ヘキサヒドロ−6H−ベンゾ[c]クロメン−8−オール
第一画分((−)−異性体):[α]=−162.3°(DCM中c=1.095)
第二画分((+)−異性体):[α]=137°(DCM中c=0.95)
実施例376の(−)−異性体から出発し、実施例20の方法に類似の方法を使用し、適切なアシルまたはスルホニルハライドに代え、表80の化合物を調製した。
10a−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−1,4−ジフルオロ−6a,7,8,9,10,10a−ヘキサヒドロ−6H−ベンゾ[c]クロメン−8−イルクロロホルマート
10a−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−1,4−ジフルオロ−6a,7,8,9,10,10a−ヘキサヒドロ−6H−ベンゾ[c]クロメン−8−オール(0.46g,1.11mmole)を、30mlのDCMに溶解した。ホスゲン(トルエン中20%,4ml)およびピリジン(1ml)を加え、反応系を室温で10分攪拌する。20mlのDCMを加え、10mlの水をゆっくり加えることによって反応をクエンチする。有機層を50mlの1NのHCl溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を除去した後、残渣を、EtOAc/ヘキサンを溶剤(0/100〜25/75の勾配で25分)として使用するカラムで精製した。収率:0.37g,70%。
(6aR)−10aS−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−1,4−ジフルオロ−6a,7,8,9,10,10a−ヘキサヒドロ−6h−ジベンゾ[b,d]ピラン−8(R)−ヒドロキシ−1−ピロリンカルボキシレート(ラセミ体)
10a−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−1,4−ジフルオロ−6a,7,8,9,10,10a−ヘキサヒドロ−6H−ベンゾ[c]クロメン−8−イルクロロホルマート(40mg)を5mlのDCMに溶解した。2(R)−ヒドロキシピロリン(40ul)およびジイソプロピルエチルアミン(50ul)を加え、反応系を室温で1時間攪拌し、20mlのDCMを加え、反応系を50mlの飽和炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、EtOAc/ヘキサンを溶剤(25/75〜100/0の勾配で25分)として使用するカラムで精製した。収率:42mg,95%。
N−[[(6aR)−10aS−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−1,4−ジフルオロ−6a,7,8,9,10,10a−ヘキサヒドロ−6h−ジベンゾ[b,d]ピラン−8(R)−イル]メタンスルホンアミド(ラセミ体)
(6aR)−10aS−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−1,4−ジフルオロ−6a,7,8,9,10,10a−ヘキサヒドロ−6h−ジベンゾ[b,d]ピラン−8(R)−カルボニトリル(ラセミ体)トランス−10a−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−1,4−ジフルオロ−6a,7,8,9,10,10a−ヘキサヒドロ−6H−ベンゾ[c]クロメン−8−オール(1.3g,3.1mmole)を10mlのDCMに溶解した。塩化メシル(0.53g,4.7mmole)およびトリエチルアミン(1ml)を加えた。反応系を室温で10分攪拌した。100mlのブラインおよび50mlのDCMを加えた。有機層を1NのHCl溶液(50ml)、水(50ml)、ブライン(50ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残渣を50mlのトルエンに溶解した。テトラブチルアンモニウムシアニド(1.6g,6.1mmole)を加えた。反応系を一晩で80℃に加熱した。反応系を室温に冷却し、100mlのEtOAcを加えた。有機層をブライン(2×100ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残渣をカラム(EtOAc/ヘキサン0/100〜50/50で35分)で精製した。収率:0.70g,53%。
(6aR)−10aS−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−1,4−ジフルオロ−6a,7,8,9,10,10a−ヘキサヒドロ−6h−ジベンゾ[b,d]ピラン−8(R)−イル−アミノメタン(ラセミ体)
(6aR)−10aS−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−1,4−ジフルオロ−6a,7,8,9,10,10a−ヘキサヒドロ−6h−ジベンゾ[b,d]ピラン−8(R)−カルボニトリル(0.34g,0.80mmole)を50mlのTHFに溶解し、反応系を0℃に冷却した。LAH(エーテル中1M,1.6ml)を加え、反応系を室温で1時間攪拌した。100mlの1NのNaOH溶液および100mlのEtOAcを加えた。有機層をブライン(2×100ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、カラム(MeOH中EtOAc/2.5NのNH3100/0〜80/20で35分)で精製した。収率:0.24g,70%。
N−[[(6aR)−10aS−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−1,4−ジフルオロ−6a,7,8,9,10,10a−ヘキサヒドロ−6h−ジベンゾ[b,d]ピラン−8(R)−イル]メタンスルホンアミド(ラセミ体)
(6aR)−10aS−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−1,4−ジフルオロ−6a,7,8,9,10,10a−ヘキサヒドロ−6h−ジベンゾ[b,d]ピラン−8(R)−イル−アミノメタン(50mg,0.12mmole)を、5mlのDCMに溶解し、塩化メシル(50ul)およびトリエチルアミン(30ul)を加えた。反応系を室温で2時間攪拌した。50mlの飽和炭酸ナトリウム溶液および50mlのEtOAcを加えた。有機層を水(50ml)、ブライン(50ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残渣を、カラム(EtOAc/ヘキサン0/100〜100/0で35分)で精製した。収率:38mg,64%。
(3−ベンジルオキシ−1−ヒドロキシメチル−プロピル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(7.4g,25mmole)を100mlのDCMに溶解した。塩化メシル(4.3g,37.5mmole)およびトリエチルアミン(5.0g,50mmole)を加えた。反応系を室温で20分攪拌した。100mlのDCMおよび100mlの水を加えた。有機層をブライン(100ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を200mlのトルエンに溶解した。テトラアンモニウムシアニド(10g,37.5mmole)を加え、反応系を室温で一晩攪拌した。有機層を、水(2×100ml)、ブライン(100ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、カラム(EtOAc/ヘキサン100/0〜30/70で45分)で精製した。収率:6.4g,84%。
5−ベンジルオキシ−3(R)−4−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−5,8−ジフルオロ−クロマン−3−イルアミノ]−ペンタンニトリル
[3−ベンジルオキシ−1(R)−シアノメチル−プロピル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(6.4g,21mmole)を20mlのDCMに溶解した。ジオキサン(20ml)中の4NのHClを加え、反応系を室温で1時間攪拌した。溶剤を除去し、残渣を200mlのTHFに溶解し、4−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−5,8−ジフルオロ−2H−クロメンを加えた。ジイソプロピルエチルアミン(10ml)を加え、反応系を室温で一晩攪拌し、次いで5時間還流した。反応系を室温に冷却し、100mlのEtOAcを加えた。有機層を、ブライン(100ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残渣を、カラム(EtOAc/ヘキサン100/0〜30/70で45分)で精製した。6.0g,58%。これは、2種類のジアステレオマーの混合物である。
3−[4−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−5,8−ジフルオロ−クロマン−3−イル−(R)−アミノ]−5−ヒドロキシ−ペンタンニトリル
5−ベンジルオキシ−3(R)−[4−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−5,8−ジフルオロ−クロマン−3−イルアミノ]−ペンタンニトリル(0.9g,1.64mmole)を20mlのDCMに溶解し、反応系を−78℃に冷却した。次いで、三塩化ホウ素(ヘキサン中1M,8.2ml)を加え、反応系を30分攪拌した。反応系を50mlの飽和NaHCO3溶液を加えることによりクエンチし、100mlのDCMを加えた。有機層をブライン(100ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、カラム(EtOAc/ヘキサン0/100〜75/25で40分)で精製した。収率:0.64g,88%これはジアステレオマーの混合物である。
(4aR)−10bR−[(4−クロロフェニルスルホニル)−7,10−ジフルオロ−1,3,4,4a,5,10b−ヘキサヒドロ−2H−[1]ベンゾピラノ[3,4−b]ピリジン−3(S)−アセトニトリル
3−[4−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−5,8−ジフルオロ−クロマン−3−イル−(R)−アミノ]−5−ヒドロキシ−ペンタンニトリル(1.7g,3.7mmole)を50mlのDCMに溶解した。塩化メシル(1ml)およびトリエチルアミン(2ml)を加えた。反応系を室温で5分攪拌した。500mlのDCMおよび50mlの水を加えた。有機層を、1NのHCl溶液(2×100ml)、ブライン(100ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を100mlの乾燥THFに溶解し、KOt−Bu(t−BuOH中1M,4.5ml)を加えた。反応系を室温で10分攪拌した。100mlのEtOAcを加えた。有機層をブライン(2×100ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残渣を、カラム(EtOAc/ヘキサン100/0〜40/60で45分)で精製した。収率:0.72g,44%(0.51gのトランス化合物も反応系から単離した。)
(4aR)−10bR−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−7,10−ジフルオロ−1,3,4,4a,5,10b−ヘキサヒドロ−2H−[1]ベンゾピラン[3,4−b]ピリジン−3(S)−エチルアミン(純粋なエナンチオマー)
(4aR)−10bR−[(4−クロロフェニルスルホニル)−7,10−ジフルオロ−1,3,4,4a,5,10b−ヘキサヒドロ−2H−[1]ベンゾピラノ[3,4−b]ピリジン−3(S)−アセトニトリル(0.47g,1.1mmole)を100mlのTHFに溶解し、三塩化ホウ素(THF中2M,5.4ml)を加えた。反応系を60℃で3時間加熱した。反応系を室温に冷却し、100mlの水を滴下し、反応をクエンチした。100mlの2NのNaOH溶液および200mlのEtOAcを加えた。有機層を、ブライン(100ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を100mlのメタノールに溶解した。エーテル中の10mlの1NのHClを加え、反応系を室温で1時間攪拌した。溶剤を除去し、残渣を100mlの1NのNaOH溶液と100mlのEtOAcとの間で分配した。有機層を、ブライン(100ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。生成物を、カラム(MeOH中DCM/0.7NのNH30/100〜50/50で45分)で精製した。収率:0.40g,84%
1,1−ジメチルエチル(4aR)−10bS−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−7,10−ジフルオロ−1,4a,5,10b−テトラヒドロ−2H−[1]ベンゾピラノ[3,4−c]ピリジン−3(4H)−カルボキシレート(ラセミ体)
(3aR)−9bS−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−6,9−ジフルオロ−1,2,3,3a,4,9b−ヘキサヒドロ−2−(フェニルメチル)[1]ベンゾプラノ[3,4−c]ピロール(ラセミ体)
(6aR)−10aS−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−1,4−ジフルオロ−6a,7,8,9,10,10a−ヘキサヒドロ−8(r)−ヒドロキシ−6h−ジベンゾ[b,d]ピラン−8−メタノール(ラセミ体)
(6aR)−1,4−ジフルオロ−6a,7,8,9,10,10a−ヘキサヒドロ−8(S)−ヒドロキシ−10aS−[[4−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−6h−ジベンゾ[b,d]ピラン−7(R)メタノール(ラセミ体)
実施例421および422
(6aR)−10aS−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−1,4−ジフルオロ−6a,7,8,9,10,10a−ヘキサヒドロ−7(R)−[[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]−6h−ジベンゾ[b,d]ピラン−8(s)−オール(ラセミ体)
(6aR)−10aS−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−1,4−ジフルオロ−6A,7,8,9,10,10A−ヘキサヒドロ−6h−ジベンゾ[B,D]ピラン−8(R)−アセトニトリル(ラセミ体)
実施例428
(6aR)−1,4−ジフルオロ−6a,9,10,10a−テトラヒドロ−7(S)−[2−(フェニルスルホニル)エチル]−10aS−[[4−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−6h−ジベンゾ[b,d]ピラン−8(7h)−オン(ラセミ体)
2−((6a,8,10a)−1,4−ジフルオロ−10a−(4−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)−6a,7,8,9,10,10a−ヘキサヒドロ−6H−ベンゾ[c]クロメン−8−イル)酢酸エチル
ステップ2:
2−((6a,8,10a)−1,4−ジフルオロ−10a−(4−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)−6a,7,8,9,10,10a−ヘキサヒドロ−6H−ベンゾ[c]クロメン−8−イル)酢酸
ステップ3:
2−((6a,8,10a)−1,4−ジフルオロ−10a−(4−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)−6a,7,8,9,10,10a−ヘキサヒドロ−6H−ベンゾ[c]クロメン−8−イル)−N−エチルアセトアミド
実施例439に記載の手法に類似する手法に倣い、表92の化合物を調製した。
抗体W02、G2−10およびG2−11を、Dr.Konrad Beyreuther(University of Heidelberg,Heidelberg,Germany)から得た。W02はAβペプチドの残基5−8を認識し、一方G2−10およびG2−11は、それぞれ、Aβ40およびAβ42の特異的なC−末端構造を認識する。ビオチン−4G8は、Senetec(St.Louis,MO)から購入した。この実験で使用した全ての組織培養試薬は、特記しない限り、Life Technologies社からのものであった。ペプスタチンAはRoche Molecular Biochemicalsから購入し、DFK167は、Enzyme Systems Products(Livermore,CA)から購入した。
London変異体を有するAPPの最初の18残基およびC−末端99アミノ酸を含む構築物SPC99−イオンが、記載されている(Zhang,L.,Song,L.,およびParker,E.(1999)J.Biol.Chem.274,8966−8972)。膜へ挿入された時、17アミノ酸シグナルペプチドは処理され、追加のロイシンはAβのN末端に残される。SPC99−イオンは、pcDNA4/TOベクター(Invitrogen)にクローン化され、そしてpcDNA6/TR(これはT−RExシステム(Invitrogen)で提供される)を安定にトランスフェクションされた293細胞へとトランスフェクションされる。トランスフェクションされた細胞を、10%ウシ胎児血清、100ユニット/mLペニシリン、100g/mLストレプトマイシン、250g/mLゼオシンおよび5g/mLブラストサイジン(Invitrogen)で補充したダルベッコー修飾イーグル培地(DMEM)中で選択した。0.1g/mLテトラサイクリンでC99発現を16〜20時間誘発し、サンドイッチ免疫測定法(以下を参照)で順化培地を分析することにより、Aβ産生に関してコロニーをスクリーニングした。pTRE.15と指定したコロニーのうちの1つを、これらの実験で使用した。
0.1g/mLテトラサイクリンで20時間、細胞におけるC99発現を誘発した。細胞を、採取する前に、1Mのホルボール12−ミリステート13−アセテート(PMA)および1MのブレフェルジンA(BFA)を用い、37℃で5〜6時間前処理を行った。細胞を、冷リン酸緩衝生理食塩水(PBS)で3回洗浄し、20mM Hepes(pH7.5)、250mMスクロース、50mMのKCl、2mMのEDTA、2mMのEGTA、および完全プロテアーゼ阻害剤錠剤(Roche Molecular Biochemicals)を含む緩衝液A中で採取した。細胞ペレットを、液体窒素中で急速冷凍し、使用する前は−70℃で保存した。
γ−セクレターゼ活性を測定するため、膜を20mM Hepes(pH7.0)および2mMのEDTAを含む50μLの緩衝液中、37℃で1時間培養した。インキュベーションの最後に、電気化学発光(ECL)に基づく免疫アッセイを使用して、Aβ40およびAβ42を測定した。Aβ40を抗体ペアTAG−G2−10およびビオチン−W02で同定し、一方Aβ42をTAG−G2−11およびビオチン−4G8で同定した。ECLシグナルを、製造者の指示に従って、ECL−M8装置(IGEN International,Inc.)を使用して測定した。示されたデータは、各実験において、2回または3回の測定の平均値であった。記載されているγ−セクレターゼ活性の特徴を、5つより多い独立した膜調製物を使用することで確認した。
Claims (136)
- 式(I)の化合物、あるいはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物またはエステル:
Xは、−C(R1)2−、−O−、−S−、−S(O2)−、−NR1−および−N(C(O)R1)−からなる群から選択され;
各R1は、独立して、Hおよびアルキルからなる群から選択され;
R2、R3およびR4は、それぞれ独立して、(1)H、(2)アルキル、(3)−OR5、(4)アルキレン−OR5、(5)−アルキレン−R6、(6)−C(O)−アルキル、(7)−アルキレン−C(O)−アルキル、(8)−C(O)−R6、(9)−アルキレン−C(O)−R6、(10)−C(O)O−アルキル、(11)−アルキレン−C(O)O−アルキル、(12)−C(O)NH−アルキル、(13)−アルキレン−C(O)NH−アルキル、(14)−C(O)N(アルキル)2、(15)−アルキレン−C(O)N(アルキル)2、(16)−R8、(17)−アルキレン−R8、(18)−NHR5、(19)−N(R5)2、(20)−アルキレン−NHR5、(21)−アルキレン−N(R5)2、(22)アルケニル、(23)−NH−R8、(24)−NH−CH(C(O)O(C1−C6)アルキル)−アルキレン−O−アルキレン−R6、(25)−NHCH(C(O)O(C1−C6)アルキル)−アルキレン−OH、(26)−NH−C(O)−アルケニルおよび(27)−N(C1−C6アルキル)C(O)−アルケニルからなる群から選択され、あるいは
R2およびR3、R2およびR4、またはR3およびR4は、それらが結合することが示されている原子と一緒になって、縮合シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、該縮合シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環は、非置換または1個以上のL3基で置換され、ただしXが−O−であり、mが1である場合、R2、R3またはR4のうちの少なくとも1個は、Hではなく;
各R5は、独立して、(1)H、(2)(C1−C6)アルキル、(3)ヒドロキシル置換アルキル、(4)R6、(5)R7、(6)−C(O)−(C1−C6)アルキル、(7)−C(O)−(C1−C6)ハロアルキル、(8)−C(O)−R6、(9)−C(O)−R7、(10)−C(O)NH−(C1−C6)アルキル、(11)−C(O)N((C1−C6)アルキル)2(式中、各アルキル基は、独立して選択される)、(12)−S(O)2−(C1−C6)アルキル、(13)−S(O)2−(C1−C6)ハロアルキル、(14)−S(O)2−R6、(15)−S(O)2−R7、(16)−S(O)2−R8、(17)−アルキレン−C(O)−(C1−C6)アルキル、(18)−アルキレン−C(O)−(C1−C6)ハロアルキル、(19)−アルキレン−C(O)−R6、(20)−アルキレン−C(O)−R7、(21)−アルキレン−S(O)2−(C1−C6)アルキル、(22)−アルキレン−S(O)2−(C1−C6)ハロアルキル、(23)−アルキレン−S(O)2−R6、(24)−アルキレン−S(O)2−R7、(25)−アルキレン−S(O)2−R8、(26)−アルキレン−NHC(O)−(C1−C6)アルキル、(27)−アルキレン−NHC(O)−(C1−C6)ハロアルキル、(28)−アルキレン−NHC(O)−R6、(29)−アルキレン−NHC(O)−R7、(30)−アルキレン−NHS(O)2−(C1−C6)アルキル、(31)−アルキレン−NHS(O)2−(C1−C6)ハロアルキル、(32)−アルキレン−NHS(O)2−R6、(33)−アルキレン−NHS(O)2−R7、(34)−アルキレン−N(アルキル)C(O)−(C1−C6)アルキル、(35)−アルキレン−N(アルキル)C(O)−(C1−C6)ハロアルキル、(36)−アルキレン−N(アルキル)C(O)−R6、(37)−アルキレン−N(アルキル)C(O)−R7、(38)−アルキレン−N(アルキル)S(O)2−(C1−C6)アルキル、(39)−アルキレン−N(アルキル)S(O)2−(C1−C6)ハロアルキル、(40)−アルキレン−N(アルキル)S(O)2−R6、(41)−アルキレン−N(アルキル)S(O)2−R7、(42)−アルキレン−C(O)−NH−(C1−C6)アルキル、(43)−アルキレン−C(O)−NHR6、(44)−アルキレン−C(O)−NHR7、(45)−アルキレン−S(O)2NH−(C1−C6)アルキル、(46)−アルキレン−S(O)2NH−R6、(47)−アルキレン−S(O)2NH−R7、(48)−アルキレン−C(O)−N((C1−C6)アルキル)2(式中、各アルキル基は独立して選択される)、(49)−アルキレン−C(O)−N(アルキル)R6、(50)−アルキレン−C(O)−N(アルキル)R7、(51)−アルキレン−S(O)2N((C1−C6)アルキル)2(式中、各アルキル基は独立して選択される)、(52)−アルキレン−S(O)2N(アルキル)−R6、(53)−アルキレン−S(O)2N(アルキル)−R7、(54)−アルキレン−OH、(55)−アルキレン−OC(O)−NH−アルキル、(56)−アルキレン−OC(O)NH−R8、(57)−アルキレン−CN、(58)−R8、(59)−アルキレン−SH、(60)−アルキレン−S(O)2−NH−R8、(61)−アルキレン−S(O)2−アルキレン−R6、(62)ハロ置換アルキレン、(63)−C(O)OR8、(64)−C(O)O(C1−C6)アルキル、(65)−C(O)R8、(66)−C(O)−アルキレン−O−(C1−C6)アルキル、(67)−C(O)NH2、(68)−アルキレン−O−(C1−C6)アルキル、(69)−アルキレン−R8、(70)−S(O)2−ハロ(C1−C6)アルキル、(71)ヒドロキシ置換ハロ(C1−C6)アルキル、(72)−アルキレン−NH2、(73)−アルキレン−NH−S(O)2−R8、(74)−アルキレン−NH−C(O)−R8、(75)−アルキレン−NH−C(O)O−(C1−C6)アルキル、(76)−アルキレン−O−C(O)−(C1−C6)アルキル、(77)−アルキレン−O−S(O)2−(C1−C6)アルキル、(78)−アルキレン−R6、(79)−アルキレン−R7、(80)−アルキレン−NH−C(O)−NH−(C1−C6)アルキル、(81)−アルキレン−N(S(O)2ハロ(C1−C6)アルキル)2(式中、各−S(O)2ハロ(C1−C6)アルキル部分は独立して選択される)、(82)−アルキレン−N((C1−C6)アルキル)S(O)2R8、(83)−アルキレン−OC(O)−N(アルキル)2(式中、各アルキルは独立して選択される)、(84)−アルキレン−NH−(C1−C6)アルキル、(85)−C(O)−アルキレン−C(O)O−(C1−C6)アルキル、(86)−C(O)−C(O)−O−(C1−C6)アルキル、(87)−C(O)−アルキレン−R6、(88)−C(O)−NH−R8、(89)−C(O)−NH−R6、(90)−C(O)−NH−アルキレン−R6、(91)−C(O)−アルキレン−NH−S(O)2−ハロ(C1−C6)アルキル、(92)−C(O)−アルキレン−NH−C(O)−O−(C1−C6)アルキル、(93)−C(O)−アルキレン−NH2、(94)−C(O)−アルキレン−NH−S(O)2−R8、(95)−C(O)−アルキレン−NH−S(O)2−(C1−C6)アルキル、(96)−C(O)−アルキレン−NH−C(O)−(C1−C6)アルキル、(97)−C(O)−アルキレン−N(S(O)2(C1−C6)アルキル)2(式中、各−S(O)2(C1−C6)アルキル部分は、独立して選択される)、(98)−C(O)−アルキレン−NH−C(O)−NH−(C1−C6)アルキル、(99)−アルキレン−O−R6、(100)−アルキレン−R7、(101)−C(O)OH、(102)−アルキレン−N(S(O)2(C1−C6)アルキル)2、(103)−アルキレン−C(O)−O−(C1−C6)アルキル、(104)ハロアルキル、(105)ハロ、(106)−アルキレン−C(O)−NH2、(107)=N−O−(C1−C6)アルキル、(108)=N−O−アルキレン−R6、(109)=N−O−アルケニル、(110)=N−O−R6、(111)=N−NH−S(O)2−R6、(112)アルケニル、(113)=R8、(114)−アルキレン−O−アルキレン−Si((C1−C6)アルキル)3(式中、各アルキルは独立して選択される)、(115)−アルキレン−S(O)2−N(アルキレン−R6)2(式中、各アルキレン−R6部分は独立して選択される)、(116)−アルキレン−S(O)2−NH2、(117)−O−C(O)−R9、(118)−O−C(O)−(C1−C6)アルキル、(119)−S(O)2NH((C1−C6)アルキル)、(120)−S(O)2N((C1−C6)アルキル)2(式中、各アルキルは独立して選択される)、(121)−S(O)2NHR8、(122)−アルキレン−C(O)OH、(123)−アルキレン−C(O)NH(ハロ(C1−C6)アルキル)、(124)−アルキレン−C(O)−NH−アルキレン−R8、(125)−アルキレン−C(O)−NH−アルキレン−OH(たとえば、−CH2−C(O)−NH−CH2CH2−OH)、(126)−C(O)O(ハロC1−C6アルキル)、(127)−C(O)OR6、(128)−C(O)OR7、(129)−アルキレン−NHSO2N(アルキル)2(式中、各アルキルは独立して選択される)、(130)−アルキレン−NHSO2NHアルキル、(131)−アルキレン−N(アルキル)−SO2N(アルキル)2(式中、各アルキルは独立して選択される)、(132)−アルキレン−N(アルキル)−SO2NHアルキル(式中、各アルキルは独立して選択される)、(133)−アルキレン−O−SO2−アルキル、(134)−アルキレン−NH−C(O)−N(アルキル)2(式中、各アルキルは独立して選択される)、(135)−アルキレン−NH−C(O)−NHアルキル、(136)−アルキレン−N(アルキル)−C(O)−N−(アルキル)2(式中、各アルキルは独立して選択される)、(137)−アルキレン−N(アルキル)−C(O)−NHアルキル、(138)−CN、(139)−アルキレン−P(O)(Oアルキル)2(式中、各アルキルは独立して選択される)、(140)−アルキレン−CH(OH)−P(O)(Oアルキル)2(たとえば、−アルキレン−CH(OH)−P(O)(O(C1−C6)アルキル)2(式中、各アルキルは独立して選択される)、(141)−アルキレン−OC(O)N(C1−C6アルキル)−R8、(142)−アルキ
レン−S(O)2−N(C1−C6アルキル)−R8、(143)−アルキレン−N(C1−C6アルキル)−S(O)2−R8、(144)−アルキレン−N(C1−C6アルキル)−C(O)−R8、(145)−アルキレン−N(C1−C6アルキル)−C(O)O−(C1−C6)アルキル(式中、各アルキルは独立して選択される)、(146)−アルキレン−N(C1−C6アルキル)−C(O)−NH−(C1−C6)アルキル(式中、各アルキルは独立して選択される)、(147)−アルキレン−NH−C(O)−N(C1−C6アルキル)2(式中、各アルキルは独立して選択される)、(148)−アルキレン−N(C1−C6アルキル)−C(O)−N(C1−C6アルキル)2(式中、各アルキルは独立して選択される)、(149)−C(O)−N(C1−C6アルキル)−R8、(150)−C(O)−N(C1−C6アルキル)−R6、(151)−C(O)−N(C1−C6アルキル)−アルキレン−R6、(152)−C(O)−アルキレン−N(C1−C6アルキル)−S(O)2−ハロ(C1−C6)アルキル(式中、各アルキルは独立して選択される)、(153)−C(O)−アルキレン−N(C1−C6アルキル)−C(O)−O−(C1−C6)アルキル(式中、各アルキルは独立して選択される)、(154)−C(O)−アルキレン−NH(C1−C6アルキル)、(155)−C(O)−アルキレン−N(C1−C6アルキル)2(式中、各アルキルは独立して選択される)、(156)−C(O)−アルキレン−N(C1−C6アルキル)−S(O)2−R8、(157)−C(O)−アルキレン−N(C1−C6アルキル)−S(O)2−(C1−C6)アルキル、(158)−C(O)−アルキレン−N(C1−C6アルキル)−C(O)−(C1−C6)アルキル、(159)−C(O)−アルキレン−N(C1−C6アルキル)−C(O)−NH−(C1−C6)アルキル(式中、各アルキルは独立して選択される)、(160)−C(O)−アルキレン−NH−C(O)−N((C1−C6)アルキル)2(式中、各アルキルは独立して選択される)、(161)−C(O)−アルキレン−N(C1−C6アルキル)−C(O)−N((C1−C6)アルキル)2(式中、各アルキルは独立して選択される)、(162)−アルキレン−C(O)−NH(C1−C6アルキル)、(163)−アルキレン−C(O)−N((C1−C6)アルキル)2(式中、各アルキルは独立して選択される)、(164)=N−N(C1−C6アルキル)−S(O)2−R6、(165)−S(O)2N(C1−C6アルキル)R8、(166)−アルキレン−C(O)N(C1−C6アルキル)(ハロ(C1−C6)アルキル)(式中、各アルキル基は独立して選択される)、(167)−アルキレン−C(O)N(ハロ(C1−C6)アルキル)2(式中、各アルキル基は独立して選択される)、(168)−アルキレン−C(O)−N(C1−C6アルキル)−アルキレン−R8、(169)−アルキレン−C(O)−N(C1−C6アルキル)−アルキレン−OHおよび(170)−O−C(O)−R7からなる群から選択され;
R6は、非置換(C6−C14)アリール、1個以上のL1基で置換されている(C6−C14)アリール、非置換(C5−C14)ヘテロアリールおよび1個以上のL1基で置換されている(C5−C14)ヘテロアリールからなる群から選択され;
R7は、非置換ヘテロシクロアルキルおよび1個以上のL2基で置換されているヘテロシクロアルキルからなる群から選択され;
R8は、非置換シクロアルキルおよび1個以上のL3基で置換されているシクロアルキルからなる群から選択され;
Arは、(a)非置換アリール、(b)1個以上のL1基で置換されているアリール、(c)非置換ヘテロアリールおよび(d)1個以上のL1基で置換されている置換ヘテロアリールからなる群から選択され;
R9は、架橋多環式ヘテロシクロアルキル環であって、該R9部分は非置換であるか、または該R9部分は1個以上のL2基で置換されている環であり;
各L1は、独立して、ハロゲン、アルキル、−CN、−CF3、−O−(C1−C6)アルキル、−O−(ハロ(C1−C6)アルキル)、−C(O)−O−(C1−C6)アルキル、−アルキレン−OH、ハロ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシアルコキシ−およびアルコキシアルコキシ−からなる群から選択され;
各L2は、独立して、(a)−OH、(b)アルキル、(c)1個以上の−OH基で置換されているアルキル、(d)ハロ、(e)ハロアルキルおよび(f)ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され;
各L3は、独立して、−CN、=O、R5、−OR5、=N−R5および−N(R5)2からなる群から選択され;
nは、0、1、2または3であり;
mは、0、1、2または3であり;ただし、
置換基−OR5に関して、R5部分およびこれが結合する酸素原子は、−O−O−基を形成せず;
置換基−OR5、=N−R5および−NHR5に関して、R5は、−CH2OH、−CH2NH2、−CH2NHアルキル、−CH2NHアリールまたは−C(O)OHではない)。 - 請求項1記載の化合物、あるいはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物および/またはエステル:
(式中、
R1は、Hおよび(C1−C6)アルキルからなる群から選択され;
R2は、H、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキレン−OR5、−(C1−C6)アルキレン−R6、−(C1−C6)アルキレン−C(O)O−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)アルキレン−R8、−C(O)O−(C1−C6)アルキルおよび(C2−C6)アルケニルからなる群から選択され;
R3は、H、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキレン−OR5、(C2−C6)アルケニル、−C(O)O−(C1−C6)アルキルおよび−(C1−C6)アルキレン−C(O)O−(C1−C6)アルキルからなる群から選択され;あるいは
R2およびR3、R2およびR4、またはR3およびR4は、それらが結合することが示される炭素原子と一緒になって、縮合(C3−C10)シクロアルキルまたは(C3−C10)ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、該縮合(C3−C10)シクロアルキルまたは(C3−C10)ヘテロシクロアルキル環は、非置換、または1個以上のL3基で置換され;
各R4は、独立して、H、(C1−C6)アルキルおよび−(C1−C6)アルキレン−R6からなる群から選択され、ただし、Xが−O−または−S−であり、mが1である場合、R2、R3またはR4のうちの少なくとも1個は、Hではなく;
各R5は、独立して、H、(C1−C6)アルキル、R6、−C(O)−(C1−C6)アルキル、−C(O)−R6および−C(O)−R7からなる群から選択され;
R6は、非置換(C6−C14)アリールおよび1個以上のL1基で置換されている(C6−C14)アリールからなる群から選択され;
R7は、非置換(C3−C10)ヘテロシクロアルキルおよび1個以上のL2基で置換されている(C3−C10)ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され;
R8は、非置換(C3−C10)シクロアルキルおよび1個以上のL3基で置換されている(C3−C10)シクロアルキルからなる群から選択され;
Arは、非置換アリールまたは1個以上のL1基で置換されているアリールであり;
各L1は、独立して、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、−CNおよび−CF3からなる群から選択され;
各L2は、独立して、-OH、(C1−C6)アルキル、1個以上のOH基で置換されている(C1−C6)アルキルおよび(C3−C10)ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される)。 - 各L3は、独立して、=O、R5、−OR5および−NHR5からなる群から選択される、請求項1記載の化合物。
- 各L3は、同じまたは異なる−NHR5基であり、各R5は、独立して、−S(O)2−(C1−C6)アルキル、−S(O)2−(C1−C6)ハロアルキル、−S(O)2R6、−S(O)2R7および−S(O)2R8からなる群から選択される、請求項1記載の化合物。
- 各L3は、同じまたは異なるOR5基であり、各R5は、独立して、H、(C1−C6)アルキル、R6、R7、−C(O)−(C1−C6)アルキル、−C(O)−(C1−C6)ハロアルキル、−C(O)−R6および−C(O)−R7からなる群から選択される、請求項1記載の化合物。
- 各L3は、同じまたは異なるR5基であり、各R5は、独立して、H、(C1−C6)アルキル、R6、R7、S(O)2−(C1−C6)アルキル、−S(O)2−(C1−C6)ハロアルキル、−S(O)2R6、−S(O)2R7、−S(O)2R8、−C(O)−(C1−C6)アルキル、−C(O)−(C1−C6)ハロアルキル、−C(O)−R6および−C(O)−R7からなる群から選択される、請求項1記載の化合物。
- 請求項7記載の化合物、あるいはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物および/またはエステル:
(式中、
R1は、Hまたはアルキルであり;
R2は、H、アルキル、アルキレン−OR5、−アルキレン−R6、−アルキレン−C(O)O−アルキル、−C(O)O−アルキルおよびアルケニルからなる群から選択され;
R3は、H、アルキル、アルキレン−OR5および−アルキレン−C(O)O−アルキルからなる群から選択され;
R4は、独立して、Hまたはアルキルであり;
各R5は、独立して、Hまたは−C(O)−R7であり;
R6は、非置換アリールおよび1個以上のL1基で置換されているアリールからなる群から選択され;
R7は、非置換ヘテロシクロアルキルおよび1個以上のL2基で置換されているヘテロシクロアルキルからなる群から選択され;
Arは、非置換アリールまたは1個以上のL1基で置換されているアリールであり;
各L1は、独立して、ハロゲンまたはアルキルであり;
各L2は、独立して、−OHまたはヘテロシクロアルキルであり;
nは、0、1または2である)。 - 請求項7記載の化合物、あるいはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物および/またはエステル:
(式中、
R1はHまたは−CH3であり;
R2は、H、−CH(CH3)2、−CH3、−CH2CH3、−(CH2)3CH3、−CH2−R6、−CH2CH2−OH、−CH2−C(O)O−CH2CH3、−C(O)O−CH2CH3、1個以上のL2基で置換されている−CH2CH2−O−C(O)−ピロリジニル、1個以上のL2基で置換されている−CH2CH2−O−C(O)−ピペリジルおよび−CH2CH=CH2からなる群から選択され;
R3は、H、−CH3、−CH2CH3、−CH2−OH、1個以上のL2基で置換されている−CH2−O−C(O)−ピペリジル、1個以上のL2基で置換されている−CH2−O−C(O)−ピロリジニル、−CH2−C(O)O−CH3および−CH2−C(O)O−CH2CH3からなる群から選択され;
R4は、Hまたは−CH3であり;
R6は、非置換フェニルおよび1個以上のL1基で置換されているフェニルからなる群から選択され;
Arは、非置換フェニルまたは1個以上のL1基で置換されているフェニルであり;
各L1は、独立して、F、Clまたは−CH3であり;
各L2は、独立して、−OHまたはピペリジルであり;
nは、0、1または2である)。 - 請求項8記載の化合物、あるいはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物および/またはエステル:
(式中、
R2は、H、アルキル、アルキレン−OR5、−アルキレン−R6、−アルキレン−C(O)O−アルキル、−アルキレン−R8およびアルケニルからなる群から選択され;
R3は、H、アルキルおよびアルキレン−OR5からなる群から選択され;または
R2およびR3は、それらが結合することが示される炭素原子と一緒になって、縮合シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、該縮合シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環は、非置換または1個以上のL3基で置換されていて;
R4は、H、アルキルおよび−アルキレン−R6からなる群から選択され;
各R5は、独立して、H、アルキルおよび−C(O)−R7からなる群から選択され;
R6は、非置換アリールおよび1個以上のL1基で置換されているアリールからなる群から選択され;
R7は、非置換ヘテロシクロアルキルおよび1個以上のL2基で置換されているヘテロシクロアルキルからなる群から選択され;
R8は、非置換シクロアルキルおよび1個以上のL3基で置換されているシクロアルキル群からなる群から選択され;
Arは、非置換アリールまたは1個以上のL1基で置換されているアリールであり;
各L1は、独立して、ハロゲンまたはアルキルであり;
各L2は、独立して、−OH、アルキル、1個以上の−OH基で置換されているアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群から選択され;
各L3は−OR5であり;
nは、0〜3の整数である)。 - 請求項8記載の化合物、あるいはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物および/またはエステル:
(式中、
R2は、H、−CH2−C(O)O−CH3、−CH3、−CH2CH3、−CH(CH3)2、−CH2−R6、−CH2−R8、−CH2CH2−OR5、−CH2CH=CH2および−CH(CH3)CH2CH2−OHからなる群から選択され;
R3は、H、−CH3、−CH2−OHおよび−CH2−O−CH3からなる群から選択され;または
R2およびR3は、それらが結合することが示される炭素原子と一緒になって、縮合シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはテトラヒドロピラニル環を形成し、ここで、該縮合シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはテトラヒドロピラニル環は、非置換または1個以上のL3基で置換されていて;
R4は、H、−CH3、−CH2CH3および−CH2−R6からなる群から選択され;
各R5は、独立して、Hまたは−C(O)−R7から選択され;
R6は、非置換フェニルおよび1個以上のL1基で置換されているフェニルからなる群から選択され;
R7は、非置換ピペリジル、1個以上のL2基で置換されているピペリジル、非置換ピペラジニル、1個以上のL2基で置換されているピペラジニル、非置換ピロリジニルおよび1個以上のL2基で置換されているピロリジニルからなる群から選択され;
R8は、非置換シクロプロピルおよび1個以上のL3基で置換されているシクロプロピルからなる群から選択され;
Arは、非置換フェニルまたは1個以上のL1基で置換されているフェニルであり;
各L1は、独立して、F、Clまたは−CH3であり;
各L2は、独立して、−OH、−CH2CH2−OH、ピペリジルおよび−C(CH3)3からなる群から選択され;
各L3は、独立して、−OHまたは−C(O)−R7であり;
nは、0、1、2または3である)。 - R1は、Hおよびアルキルからなる群から選択され;
R2はHであり;
R3はHであり;
Arは、非置換アリールまたは1個以上のL1基で置換されているアリールであり;
各L1は、独立して、ハロゲン、アルキル、−CNおよび−CF3からなる群から選択され;
nは、0、1または2である、請求項9記載の化合物、あるいはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物および/またはエステル。 - R1は、Hおよび−CH3からなる群から選択され;
R2はHであり;
R3はHであり;
Arは、非置換フェニルまたは1個以上のL1基で置換されているフェニルであり、;
各L1は、独立して、FまたはClであり;
nは0、1または2である、請求項9記載の化合物、あるいはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物および/またはエステル。 - R1はHであり;
R2は、H、アルキルおよびアルケニルからなる群から選択され;
R3は、H、アルキルおよびアルケニルからなる群から選択され;
各R4はHであり;
Arは、非置換アリールまたは1個以上のL1基で置換されているアリールであり;
各L1は、独立して、ハロゲン、アルキル、−CNおよび−CF3からなる群から選択され;
nは0、1、2または3である、請求項10記載の化合物、あるいはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物および/またはエステル。 - R1はHであり;
R2は、H、−CH3、−CH(CH3)2、および−CH2CH=CH2からなる群から選択され;
R3は、H、−CH3および−CH2CH=CH2からなる群から選択され;
各R4はHであり;
Arは、非置換フェニルまたは1個以上のL1基で置換されているフェニルであり;
各L1は、独立して、FまたはClであり;
nは、0、1または2である、請求項10記載の化合物、あるいはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物および/またはエステル。 - R2はHまたはアルキルであり;
R3はHまたはアルキルであり;
各R4はHであり;
Arは、非置換アリールまたは1個以上のL1基で置換されているアリールであり、
各L1は、独立して、ハロゲン、アルキル、−CNおよび−CF3からなる群から選択され;
nは0、1、2または3である、請求項11記載の化合物、あるいはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物および/またはエステル。 - R2は、Hまたは−CH3であり;
R3は、Hまたは−CH3であり;
各R4はHであり;
Arは、非置換フェニルまたは1個以上のL1基で置換されているフェニルであり;
各L1は、独立して、FまたはClであり;
nは0、1または2である、請求項11記載の化合物、あるいはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物および/またはエステル。 - R2およびR3、R2およびR4、またはR3およびR4は、それらが結合することが示されている原子と一緒になって、縮合シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで該縮合シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環は、非置換または1個以上のL3基で置換されている、請求項1記載の化合物、あるいはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物および/またはエステル。
- 請求項27記載の化合物、あるいはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物および/またはエステル:
(式中、
Xは、−O−であり;
R3は、H、アルキル、アルキレン−OR5、アルケニル、−C(O)O−アルキルおよび−アルキレン−C(O)O−アルキルからなる群から選択され;または
R2およびR3、R2およびR4、またはR3およびR4は、それらが結合することが示される炭素原子と一緒になって、縮合シクロアルキル環を形成し、ここで該縮合シクロアルキル環は、非置換または1個以上のL3基で置換され;
各R5は、独立して、H、アルキル、R6、−C(O)−アルキル、−C(O)−R6および−C(O)−R7からなる群から選択され;
R6は、非置換アリールおよび1個以上のL1基で置換されているアリールからなる群から選択され;
R7は、非置換ヘテロシクロアルキルおよび1個以上のL2基で置換されているヘテロシクロアルキルからなる群から選択される;
Arは、非置換アリールまたは1個以上のL1基で置換されているアリールであり;
各L1は、独立して、ハロゲン、アルキル、−CNおよび−CF3からなる群から選択され;
各L2は、独立して、−OH、アルキル、1個以上の−OH基で置換されているアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群から選択され;
L3は−OR5であり;
nは、0、1、2または3であり;
mは1である)。 - 各L3は、同じまたは異なる−NHR5基であり、各R5は、独立して、−S(O)2−(C1−C6)アルキル、−S(O)2−(C1−C6)ハロアルキル、−S(O)2R6、−S(O)2R7および−S(O)2R8からなる群から選択される、請求項30記載の化合物。
- 各L3は、同じまたは異なるOR5基であり、各R5は、独立して、H、(C1−C6)アルキル、R6、R7、−C(O)−(C1−C6)アルキル、−C(O)−(C1−C6)ハロアルキル、−C(O)−R6および−C(O)−R7からなる群から選択される、請求項30記載の化合物。
- 各L3は、同じまたは異なるR5基であり、各R5は、独立して、H、(C1−C6)アルキル、R6、R7、S(O)2−(C1−C6)アルキル、−S(O)2−(C1−C6)ハロアルキル、−S(O)2R6、−S(O)2R7、−S(O)2R8、−C(O)−(C1−C6)アルキル、−C(O)−(C1−C6)ハロアルキル、−C(O)−R6および−C(O)−R7からなる群から選択される、請求項30記載の化合物。
- Qは、縮合シクロアルキル環である、請求項30記載の化合物。
- mは1である、請求項30記載の化合物。
- R4はHである、請求項30記載の化合物。
- XはOである、請求項30記載の化合物。
- L1はハロゲンである、請求項30記載の化合物。
- L1はハロゲンであり、各ハロゲンは、独立して、ClおよびFからなる群から選択される、請求項30記載の化合物。
- 置換基Arは、1個以上のL1基で置換されているアリール部分である、請求項30記載の化合物。
- 置換基Arは、1個以上のL1基で置換されているフェニルである、請求項30記載の化合物。
- 置換基Arは、L1基で置換されているフェニルであり、該L1基は、ハロゲンまたはハロアルキルである、請求項30記載の化合物。
- 置換基Arは、L1基で置換されているフェニルであり、該L1基は、Clまたは−CF3である、請求項30記載の化合物。
- nは1または2である、請求項30記載の化合物。
- nは1である、請求項30記載の化合物。
- nは2である、請求項30記載の化合物。
- L1はハロゲンであって、各ハロゲンは、独立して、ClおよびBrからなる群から選択され、かつnは2である、請求項30記載の化合物。
- L1はFであり、かつnは2である、請求項30記載の化合物。
- mは1であり、かつXはOである、請求項30記載の化合物。
- mは1であり、XはOであり、かつR4はHである、請求項30記載の化合物。
- mは1であり、XはOであり、R4はHであり、nは2であり、かつL1は、ClおよびFからなる群から選択される、請求項30記載の化合物。
- mは1であり、XはOであり、R4はHであり、nは2であり、L1は、ClおよびFからなる群から選択され、かつArはClで置換されているフェニルである、請求項30記載の化合物。
- mは1であり、XはOであり、R4はHであり、nは2であり、かつL1はFである、請求項30記載の化合物。
- mは1であり、XはOであり、R4はHであり、nは2であり、L1はFであり、かつArはClで置換されているフェニルである、請求項30記載の化合物。
- mは1であり、XはOであり、R4はHであり、L1はFであり、ArはClで置換されているフェニルである、請求項55記載の化合物。
- Qは、−O−および−NH−からなる群から選択される1個のヘテロ原子を含む非置換ヘテロシクロアルキル環である、請求項30記載の化合物。
- Qは、1個以上のL3基で置換されているヘテロシクロアルキル環であり、該ヘテロシクロアルキル環は、−O−、−NH−および−N(L3)−からなる群から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む、請求項30記載の化合物。
- L3は、C1−C6アルキル基である、請求項69記載の化合物。
- L3は、−C(O)−アルキル基である、請求項74記載の化合物。
- L3は−C(O)CH3である、請求項75記載の化合物。
- 各L3は、同じまたは異なる−NHR5基であり、各R5は、独立して、−S(O)2−(C1−C6)アルキル、−S(O)2−(C1−C6)ハロアルキル、−S(O)2R6、−S(O)2R7および−S(O)2R8からなる群から選択される、請求項77記載の化合物。
- 各L3は、同じまたは異なるOR5基であり、各R5は、独立して、H、(C1−C6)アルキル、R6、R7、−C(O)−(C1−C6)アルキル、−C(O)−C1−C6)ハロアルキル、−C(O)−R6および−C(O)−R7からなる群から選択される、請求項77記載の化合物。
- 各L3は、同じまたは異なるR5基であり、各R5は、独立して、H、(C1−C6)アルキル、R6、R7、S(O)2−(C1−C6)アルキル、−S(O)2−(C1−C6)ハロアルキル、−S(O)2R6、−S(O)2R7、−S(O)2R8、−C(O)−(C1−C6)アルキル、−C(O)−(C1−C6)ハロアルキル、−C(O)−R6および−C(O)−R7からなる群から選択される、請求項77記載の化合物。
- Qは、縮合シクロアルキル環である、請求項77記載の化合物。
- 各L3は、同じまたは異なる−NHR5基であり、各R5は、独立して、−S(O)2−(C1−C6)アルキル、−S(O)2−(C1−C6)ハロアルキル、−S(O)2R6、−S(O)2R7および−S(O)2R8からなる群から選択される、請求項82記載の化合物。
- 各L3は、同じまたは異なるOR5基であり、各R5は、独立して、H、(C1−C6)アルキル、R6、R7、−C(O)−(C1−C6)アルキル、−C(O)−C1−C6)ハロアルキル、−C(O)−R6および−C(O)−R7からなる群から選択される、請求項82記載の化合物。
- 各L3は、同じまたは異なるR5基であり、各R5は、独立して、H、(C1−C6)アルキル、R6、R7、S(O)2−(C1−C6)アルキル、−S(O)2−(C1−C6)ハロアルキル、−S(O)2R6、−S(O)2R7、−S(O)2R8、−C(O)−(C1−C6)アルキル、−C(O)−(C1−C6)ハロアルキル、−C(O)−R6および−C(O)−R7からなる群から選択される、請求項82記載の化合物。
- Y置換基のR5は、−O−アルキレン−S(O)2NHC(O)−(C1−C6)アルキル、−O−アルキレン−S(O)2NHC(O)−ハロアルキルアルキル、−O−アルキレン−S(O)2NHC(O)−R6、−O−アルキレン−S(O)2NHC(O)−R7、−O−アルキレン−C(O)NH−S(O)2−(C1−C6)アルキル、−O−アルキレン−C(O)NH−S(O)2−ハロアルキル、−O−アルキレン−C(O)NH−S(O)2−(C1−C6)アルキル、−O−アルキレン−C(O)NH−S(O)2−R6および−O−アルキレン−C(O)NH−S(O)2−R7からなる群から選択される、請求項86記載の化合物。
- L3は、−CH2C(O)NHC2H5、−CH2C(O)NHCH3および−CH2C(O)NHCH2CF3からなる群から選択される、請求項90記載の化合物。
- L3は、−CH2C(O)NHC2H5、−CH2C(O)NHCH3および−CH2C(O)NHCH2CF3からなる群から選択される、請求項92記載の化合物。
- L3は、−CH2CH(OH)CH2CH3および−CH2CH2CH(OH)CH2OH)からなる群から選択される、請求項94記載の化合物。
- L3は、−CH2CH2SO2CH2CH3または−CH2CH2SO2CH3である、請求項96記載の化合物。
- L3は−CH2CH2−C(O)−CH3である、請求項98記載の化合物。
- 請求項90、92、94、96または98のいずれか一項に記載の化合物であって、該化合物は、mが1であり、XがOであり、R4がHであり、L1がFであり、ArがClで置換されているフェニルである請求項55の化合物である、化合物。
- L3は、−CH2C(O)NHC2H5、−CH2C(O)NHCH3および−CH2C(O)NHCH2CF3からなる群から選択される請求項101記載の化合物。
- L3は、−CH2NHS(O)2CH2CH3および−CH2NHS(O)2CF3からなる群から選択される、請求項103記載の化合物。
- L3は、(−CH2CH(OH)CH2CH3)および−CH2CH2CH(OH)CH2OH)からなる群から選択される、請求項105記載の化合物。
- L3は、−CH2CH2SO2CH2CH3または−CH2CH2SO2CH3である、請求項107記載の化合物。
- L3は−CH2CH2−C(O)−CH3である、請求項109記載の化合物。
- 請求項101、103、105、107または109のいずれか一項に記載の化合物であって、該化合物は、mが1であり、XがOであり、R4がHであり、L1がFであり、ArがClで置換されているフェニルである請求項55の化合物である、化合物。
- 実施例1、1A−1V、2、3、3A−3H、4、5、5A−5C、6、6A、7、7A−7E、8、8A−8Z、9、9A−9D、10、10A−10E、11、11A−11E、12、13、13A、14、14A、15、15A、16、17、18、19、20、20D−20K、21、22、23、24、24C、25、26、27A、27B、28〜400および403〜447の最終化合物からなる群から選択される、請求項1記載の化合物。
- 実施例13A、14A、15A、16、17、18、19、20、20D−20K、21、22、23、24、24C、25、26、27A、27Bおよび28の最終化合物からなる群から選択される、請求項1記載の化合物。
- 表93の化合物からなる群から選択される、請求項1記載の化合物。
- 表94の化合物からなる群から選択される、請求項1記載の化合物。
- 前記化合物が、実施例20Aの化合物である、請求項1記載の化合物。
- 前記化合物が、実施例141の化合物である、請求項1記載の化合物。
- 前記化合物が、実施例144の化合物である、請求項1記載の化合物。
- 前記化合物が、実施例180の化合物である、請求項1記載の化合物。
- 前記化合物が、実施例202の化合物である、請求項1記載の化合物。
- 前記化合物が、実施例208の化合物である、請求項1記載の化合物。
- 前記化合物が、実施例292の化合物である、請求項1記載の化合物。
- 前記化合物が、実施例379の化合物である、請求項1記載の化合物。
- 前記化合物が、実施例338の化合物である、請求項1記載の化合物。
- 前記化合物が、実施例442の化合物である、請求項1記載の化合物。
- 精製した形態の請求項1記載の化合物。
- 請求項1〜126のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物と、少なくとも1種の医薬的に許容し得る担体とを含む医薬組成物。
- 請求項1〜126のいずれか一項に記載の化合物と、医薬的に許容し得る担体とを含む医薬組成物。
- ガンマ−セクレターゼを阻害するための医薬品を製造するための、請求項1〜126のいずれか一項に記載の1種以上の化合物の使用。
- 1つ以上の神経変性疾患を治療するための医薬品を製造するための、請求項1〜126のいずれか一項に記載の1種以上の化合物の使用。
- ベータ−アミロイドタンパク質の沈着を阻害するための医薬品を製造するための、請求項1〜126のいずれか一項に記載の1種以上の化合物の使用。
- アルツハイマー病を治療するための医薬品を製造するための、請求項1〜126のいずれか一項に記載の1種以上の化合物の使用。
- ガンマ−セクレターゼを阻害するための医薬品を製造するための、請求項1〜126のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 1つ以上の神経変性疾患を治療するための医薬品を製造するための、請求項1〜126のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- ベータ−アミロイドタンパク質の沈着を阻害するための医薬品を製造するための、請求項1〜126のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- アルツハイマー病を治療するための医薬品を製造するための、請求項1〜126のいずれか一項に記載の化合物の使用。
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