JP7083823B2 - RORγ修飾因子としてのヘテロ環スルホン類 - Google Patents
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Description
本出願は、2016年10月13日に提出された米国仮出願番号62/406,085号について優先権が付与されるものであり、引用によりその全体を本明細書中に組み込む。
本発明は、レチノイド関連オーファン受容体RORγの調節因子および該調節因子を使用する方法に関する。本明細書に記載の化合物は、ヒトおよび動物において様々な疾患および障害を治療するために特に有用であり得る。疾患の例には、乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、急性移植片対宿主病、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎および多発性硬化症が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
レチノイド関連オーファン受容体RORα、RORβおよびRORγは、多くの生物学的プロセス、例えば、臓器形成、免疫、代謝および概日リズムにおいて重要な役割を果たす。例えば、非特許文献1;非特許文献2;非特許文献3;および非特許文献4を参照されたい。
一態様において、本発明は、式(I):
[式中、全ての置換基は本明細書において定義される]
の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩を提供する。本発明は、その立体異性体、互変異性体、溶媒和物またはプロドラッグを含む。
第1態様において、本発明は、式(I):
[式中、
Xは、-CR4R5-、-(CR4R5)2、-OCR6R7-、-S(O)pCR6R7-、-S(O)(NRg)CR6R7-または-NR6CR6R7-であり;ここで、Xが、-OCR6R7-、-S(O)pCR6R7-、-S(O)(NRg)CR6R7-または-NR6CR6R7-である場合、この構造は、例えばXが-OCR6R7-である場合、
Aは、5または6員の単環式ヘテロ芳香環であり;
Bは、5または6員の単環式ヘテロ環であり;
Yは、5または6員の芳香環またはヘテロ芳香環であり;
R1は、各々独立して、水素、CD3、ハロ、OCF3、CN、S(O)p(C1-C6)アルキル、S(O)(NRg)(C1-C6)アルキル、-S(O)p(C1-C6)アルキル-OH、S(O)(NRg)(C1-C6)アルキル-OH、-チオアルコキシアルコキシ(例えば、-SCH2CH2OCH3)、NR11R11、0~3個のR1aで置換されたC1-6アルキル、0~3個のR1aで置換されたO-C1-6アルキル、0~3個のR1aで置換された-(CR1bR1c)r-3~14員炭素環および0~3個のR1aで置換された-(CR1bR1c)r-5~10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1~4個のヘテロ原子を含有している)から選択され;
R1aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CF3、OCF3、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-S(O)(NRg)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0~3個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0~3個のRaで置換されたC2-6アルキニル、0~3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-3~14員炭素環または0~3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-5~7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1~4個のヘテロ原子を含有している)であり;
R1bおよびR1cは、各々独立して、水素、ハロゲンまたはC1-6アルキルであり;
R2は、水素、CN、-(CR2eR2f)r-C(O)R2d、-(CR2eR2f)r-C(O)OR2b、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-S(O)2R2c、0~3個のR2aで置換されたC1-6アルキル、0~3個のR2aで置換されたC2-6アルケニル、0~4個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-3~10員炭素環および0~4個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-4~7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(O)、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1~4個のヘテロ原子を含有している)であり;
R2aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-S(O)(NRg)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-OC(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-OC(O)ORc、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0~3個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0~3個のRaで置換されたC2-6アルキニル、0~3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-3~14員炭素環または0~4個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-4~7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1~4個のヘテロ原子を含有している)であり;
R2bは、各々独立して、水素、CF3、-(CR2eR2f)qORb、-(CR2eR2f)qS(O)pRb、-(CR2eR2f)qS(O)(NRg)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rc、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)qOC(O)Rb、-(CR2eR2f )qNR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)qNRbC(O)ORc、-(CR2eR2f)qNRbC(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qS(O)2NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbS(O)2Rc、0~2個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-3~14員炭素環または0~4個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-5~7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1~4個のヘテロ原子を含有している)であり;
R2cは、各々独立して、水素、0~3個のRaで置換されたC1-6アルキル、0~3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0~3個のRaで置換されたC3-10シクロアルキル、0~3個のRaで置換されたC6-10アリールまたは0~4個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-5~10員ヘテロ環(N、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1~4個のヘテロ原子を含有している)であり;
R2dは、各々独立して、水素、0~2個のRdで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C(O)NR11R11、0~3個のRdで置換された-(CR2eR2f)r-C3-10シクロアルキル(該シクロアルキル環は、縮合環、架橋環またはスピロ環であってもよい)、0~2個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-フェニルまたは0~4個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-4~10員ヘテロ環(該ヘテロ環は、縮合環、架橋環またはスピロ環であってもよく、N、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択される1~4個のヘテロ原子を含有している)であり;
R2eおよびR2fは、各々独立して、水素、ハロゲンまたはC1-6アルキルであり;
R3は、各々独立して、水素、ハロ、N3、CN、-(CR1bR1c)r-OR3b、-(CR1bR1c)r-NR11R11、0~3個のR3aで置換されたC1-6アルキル、0~3個のR3aで置換されたC3-10シクロアルキルであり;および0~3個のR3aで置換されたフェニルまたは0~3個のR3aで置換された4~10員ヘテロ環(N、OおよびS(O)pから選択された1~4個のヘテロ原子を含有している)から選択されるか、あるいは
隣接する炭素原子上に存在する2つのR3は、結合して、5~7員炭素環または5~7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1~4個のヘテロ原子を含有している)を形成しており、双方は0~3個のR3aで所望により置換されていてもよい;
R3aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-S(O)(NRg)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0~3個のRaで置換されたC1-6アルキル、0~3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0~3個のRaで置換されたC2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、0~3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-3~14員炭素環または0~3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-5~10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1~4個のヘテロ原子を含有している)であり;
R3bは、各々独立して、水素、CF3、-(CR1bR1c)qORb、-(CR1bR1c)qS(O)pRb、-(CR1bR1c)qS(O)(NRg)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)R3d、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)qOC(O)Rb、-(CR1bR1c)qNR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)qNRbC(O)R3c、-(CR1bR1c)qNRbC(O)ORc、-(CR1bR1c)qNRbC(O)N R11R11、-(CR1bR1c)qS(O)2N R11R11、-(CR1bR1c)qNRbS(O)2Rc、0~3個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-3~14員炭素環または0~3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-5~7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1~4個のヘテロ原子を含有している)であり;
R3cおよびR3dは、各々独立して、水素またはC1-6アルキルであり;
R4およびR5は、独立して、水素、C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルであるか、あるいは
R4およびR5は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3~6員スピロカルボサイクリル環またはスピロヘテロサイクリル環を形成しており;
R6およびR7は、独立して、水素、C(=O)C1-4アルキル、C(=O)OC1-4アルキル、C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルであるか;または
R6およびR7は、一緒になって、=Oであり;
R11は、各々独立して、水素、0~3個のRfで置換されたC1-6アルキル、CF3、0~3個のRfで置換されたC3-10シクロアルキル、0~3個のRdで置換された-(CR1bR1c)r-フェニルまたは0~4個のRdで置換された-(CR1bR1c)r-5~7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1~4個のヘテロ原子を含有している)であるか;あるいは
第1のR11および第2のR11は、双方同一窒素原子に結合しており、これらが一緒になって、0~4個のRdで置換されたヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1~4個のヘテロ原子を含んでいる)を形成しており;
Raは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-S(O)(NRg)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0~3個のRfで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~3個のReで置換されたC2-6アルケニル、0~3個のReで置換されたC2-6アルキニル、-(CR1bR1c)r-3~14員炭素環または0~4個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-5~7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1~4個のヘテロ原子を含有している)であり;
Rbは、各々独立して、水素、0~3個のRdで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~3個のRdで置換されたC3-6シクロアルキル、0~4個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-5~7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1~4個のヘテロ原子を含有している)または0~3個のRdで置換された-(CR1bR1c)r-6~10員炭素環であり;
Rcは、各々独立して、0~3個のRfで置換されたC1-6アルキル、0~3個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-C3-6シクロアルキルまたは0~3個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-フェニルであり;
Rdは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CR1bR1c)r-C(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C(O)NReRe、-NReC(O)Rc、CO2H、CO2Rc、-NReSO2Rc、SO2Rc、SO(NRg)Rc、0~3個のRfで置換されたC1-6アルキル、0~3個のRfで置換されたC3-6シクロアルキル、0~3個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-フェニルまたは0~4個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-5~7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1~4個のヘテロ原子を含有している)であり;
Reは、各々独立して、水素、C(O)NRfRf、C1-6 アルキル、C3-6シクロアルキル、-5~7員ヘテロ環または0~3個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-フェニルから選択され;
Rfは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CN、NH2、NH(C1-6アルキル)、N(C1-6アルキル)2、SO2(C1-6アルキル)、SO(NRg)(C1-6アルキル)、CO2H、CO2(C1-6アルキル)、OH、C3-6シクロアルキル、CF3、O(C1-6アルキル)であるか;あるいは、所望により置換されていてもよい-(CR1bR1c)r-5~10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1~4個のヘテロ原子を含有している)、フェニルまたはC3-6シクロアルキルであり、各基は、ハロ、CN、CF3、C1-6アルキルまたはO(C1-6アルキル)で所望により置換されていてもよい;
Rgは、各々独立して、水素、0~3個のRfで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-3~14員炭素環または0~4個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-5~7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(O)およびS(O)pから選択された1~4個のヘテロ原子を含んでいる)であり;
mは、0、1、2または3であり;
pおよびqは、各々独立して、0、1または2であり;
rは、0、1、2、3または4であり;および
tは、0または1である]
の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容される塩を提供する。
[式中、
Xは、-CR4R5-、-(CR4R5)2、-OCR6R7-、-S(O)pCR6R7-、-S(O)(NRg)CR6R7-または-NR6CR6R7-であり;
X1、X2およびX3は、独立して、NまたはCR1dから選択され;
Yは、5または6員の芳香環またはヘテロ芳香環であり;
R1は、水素、CD3、ハロ、0~3個のR1aで置換されたC1-6アルキル、0~3個のR1aで置換されたO-C1-6アルキル、0~3個のR1aで置換された-(CR1bR1c)r-3~14員炭素環および0~3個のR1aで置換された-(CR1bR1c)r-5~10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1~4個のヘテロ原子を含んでいる)から選択される;
R1aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CF3、OCF3、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-S(O)(NRg)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0~3個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0~3個のRaで置換されたC2-6アルキニル、0~3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-3~14員炭素環または0~3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-5~7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1~4個のヘテロ原子を含有している)であり;
R1bおよびR1cは、各々独立して、水素、ハロゲンまたはC1-6アルキルであり;
R1dは、各々独立して、水素、CD3、ハロ、CF3およびC1-C4アルキルであり;
R2は、水素、CN、-(CR2eR2f)r-C(O)R2d、-(CR2eR2f)r-C(O)OR2b、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-S(O)2R2c、0~3個のR2aで置換されたC1-6アルキル、0~3個のR2aで置換されたC2-6アルケニル、0~4個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-3-10員炭素環および0~4個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-4~7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(O)、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1~4個のヘテロ原子を含有している)であり;
R2aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-S(O)(NRg)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-OC(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-OC(O)ORc、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0~3個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0~3個のRaで置換されたC2-6アルキニル、0~3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-3~14員炭素環または0~4個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-4~7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1~4個のヘテロ原子を含有している)であり;
R2bは、各々独立して、水素、CF3、-(CR2eR2f)qORb、-(CR2eR2f)qS(O)pRb、-(CR2eR2f)qS(O)(NRg)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rc、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)qOC(O)Rb、-(CR2eR2f)qNR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)qNRbC(O)ORc、-(CR2eR2f)qNRbC(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qS(O)2NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbS(O)2Rc、0~2個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-3~14員炭素環または0~4個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-5~7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1~4個のヘテロ原子を含有している)であり;
R2cは、各々独立して、水素、0~3個のRaで置換されたC1-6アルキル、0~3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0~3個のRaで置換されたC3-10シクロアルキル、0~3個のRaで置換されたC6-10アリールまたは0~4個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-5~10員ヘテロ環(N、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1~4個のヘテロ原子を含有している)であり;
R2dは、各々独立して、水素、0~2個のRdで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C(O)NR11R11、0~3個のRdで置換された-(CR2eR2f)r-C3-10シクロアルキル(該シクロアルキル環は、縮合環、架橋環またはスピロ環であってもよい)、0~2個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-フェニルまたは0~4個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-4~10員ヘテロ環(該ヘテロ環は、縮合環、架橋環またはスピロ環であってもよく、N、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1~4個のヘテロ原子を含有している)であり;
R2eおよびR2fは、各々独立して、水素、ハロゲンまたはC1-6アルキルであり;
R3は、各々独立して、水素、ハロ、N3、CN、-(CR1bR1c)r-OR3b、-(CR1bR1c)r-NR11R11、0~3個のR3aで置換されたC1-6アルキル、0~3個のR3aで置換されたC3-10シクロアルキル、0~3個のR3aで置換されたフェニルあるいは0~3個のR3aで置換された4~10員ヘテロ環(N、OおよびS(O)pから選択された1~4個のヘテロ原子を含有している)から選択されるか、あるいは、隣接する炭素原子上に存在する2つのR3が結合して、5~7員炭素環または5~7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1~4個のヘテロ原子を含有している)を形成しており、双方は0~3個のR3aで所望により置換されていてもよい;
R3aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-S(O)(NRg)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0~3個のRaで置換されたC1-6アルキル、0~3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0~3個のRaで置換されたC2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、0~3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-3~14員炭素環または0~3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-5~10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1~4個のヘテロ原子を含有している)であり;
R3bは、各々独立して、水素、CF3、-(CR1bR1c)qORb、-(CR1bR1c)qS(O)pRb、-(CR1bR1c)qS(O)(NRg)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)R3d、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)qOC(O)Rb、-(CR1bR1c)qNR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)qNRbC(O)R3c、-(CR1bR1c)qNRbC(O)ORc、-(CR1bR1c)qNRbC(O)N R11R11、-(CR1bR1c)qS(O)2N R11R11、-(CR1bR1c)qNRbS(O)2Rc、0~3個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-3~14員炭素環または0~3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-5~7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1~4個のヘテロ原子を含有している)であり;
R3cおよびR3dは、独立して、水素またはC1-6アルキルであり;
R4およびR5は、独立して、水素、C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルであるか、あるいは
R4およびR5は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3~6員スピロカルボサイクリル環またはスピロヘテロサイクリル環を形成しており;
R6およびR7は、独立して、水素、C(=O)C1-4アルキル、C(=O)OC1-4アルキル、C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルであり;
R11は、各々独立して、水素、0~3個のRfで置換されたC1-6アルキル、CF3、0~3個のRfで置換されたC3-10シクロアルキル、0~3個のRdで置換された-(CR1bR1c)r-フェニルまたは0~4個のRdで置換された-(CR1bR1c)r-5~7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1~4個のヘテロ原子を含有している)であるか;あるいは
第1のR11および第2のR11は、双方同一窒素原子に結合しており、これらが一緒になって、0~4個のRdで置換されたヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1~4個のヘテロ原子を含有している)を形成しており;
Raは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-S(O)(NRg)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0~3個のRfで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~3個のReで置換されたC2-6アルケニル、0~3個のReで置換されたC2-6アルキニル、-(CR1bR1c)r-3~14員炭素環または0~4個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-5~7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1~4個のヘテロ原子を含有している)であり;
Rbは、各々独立して、水素、0~3個のRdで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~3個のRdで置換されたC3-6シクロアルキル、0~4個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-5~7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1~4個のヘテロ原子を含有している)または0~3個のRdで置換された-(CR1bR1c)r-6~10員炭素環であり;
Rcは、各々独立して、0~3個のRfで置換されたC1-6アルキル、0~3個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-C3-6シクロアルキルまたは0~3個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-フェニルであり;
Rdは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CR1bR1c)r-C(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc,C(O)NReRe、-NReC(O)Rc、CO2H、CO2Rc、-NReSO2Rc、SO2Rc、SO(NRg)Rc、0~3個のRfで置換されたC1-6アルキル、0~3個のRfで置換されたC3-6シクロアルキル、- 0~3個のRfで置換された(CR1bR1c)r-フェニルまたは0~4個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-5~7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1~4個のヘテロ原子を含有している)であり;
Reは、各々独立して、水素、C(O)NRfRf、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、-5~7員ヘテロ環または0~3個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-フェニルから選択され;
Rfは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CN、NH2、NH(C1-6アルキル)、N(C1-6アルキル)2、SO2(C1-6アルキル)、SO(NRg)(C1-6アルキル)、CO2H、CO2(C1-6アルキル)、OH、C3-6シクロアルキル、CF3、O(C1-6アルキル)、所望により置換されていてもよい-(CR1bR1c)r-5~10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1~4個のヘテロ原子を含有している)、フェニルまたはC3-6シクロアルキルであり、各基は、ハロ、CN、CF3、C1-6アルキルまたはO(C1-6アルキル)で所望により置換されていてもよい;
Rgは、各々独立して、水素、0~3個のRfで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-3~14員炭素環または0~4個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-5~7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(O)およびS(O)pから選択された1~4個のヘテロ原子を含んでいる)であり;
mは、0、1、2または3であり;
nは、0、1または2であり;
pおよびqは、各々独立して、0、1または2であり;ならびに
rは、0、1、2、3または4である]
の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容される塩を提供する。
[式中、
Xは、-CR4R5-、-(CR4R5)2、-OCR6R7-、-S(O)pCR6R7-、-S(O)(NRg)CR6R7-または-NR6CR6R7-であり;
X1、X2およびX3は、独立して、NまたはCR1dから選択され:
Yは、5または6員の芳香環またはヘテロ芳香環であり;
R1は、ハロ、0~3個のR1aで置換されたC1-6アルキル、0~3個のR1aで置換されたO-C1-6アルキル、0~3個のR1aで置換された-(CR1bR1c)r-3~14員炭素環および0~3個のR1aで置換された-(CR1bR1c)r-5~10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1~4個のヘテロ原子を含有している)から選択され;
R1aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CF3、OCF3、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-S(O)(NRg)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0~3個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0~3個のRaで置換されたC2-6アルキニル、0~3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-3~14員炭素環または0~3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-5~7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1~4個のヘテロ原子を含有している)であり;
R1bおよびR1cは、各々独立して、水素、ハロゲンまたはC1-6アルキルであり;
R1dは、各々独立して、水素、CD3、ハロ、CF3およびC1-C4アルキルであり;
R2は、水素、CN、-(CR2eR2f)r-C(O)R2d、-(CR2eR2f)r-C(O)OR2b、
-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-S(O)2R2c、0~3個のR2aで置換されたC1-6アルキル、0~3個のR2aで置換されたC2-6アルケニル、0~4個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-3~10員炭素環および0~4個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-4~7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(O)、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1~4個のヘテロ原子を含有している)から選択され;
R2aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-S(O)(NRg)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-OC(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-OC(O)ORc、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0~3個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0~3個のRaで置換されたC2-6アルキニル、0~3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-3~14員炭素環または0~4個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-4~7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1~4個のヘテロ原子を含有している)であり;
R2bは、各々独立して、水素、CF3、-(CR2eR2f)qORb、-(CR2eR2f)qS(O)pRb、-(CR2eR2f)qS(O)(NRg)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rc、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)qOC(O)Rb、-(CR2eR2f )qNR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)qNRbC(O)ORc、-(CR2eR2f)qNRbC(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qS(O)2NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbS(O)2Rc、0~2個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-3~14員炭素環または0~4個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-5~7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1~4個のヘテロ原子を含有している)であり;
R2cは、各々独立して、水素、0~3個のRaで置換されたC1-6アルキル、0~3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0~3個のRaで置換されたC3-10シクロアルキル、0~3個のRaで置換されたC6-10アリールまたは0~4個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-5~10員ヘテロ環(N、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1~4個のヘテロ原子を含有している)であり;
R2dは、各々独立して、水素、0~2個のRdで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C(O)NR11R11、0~3個のRdで置換された-(CR2eR2f)r-C3-10シクロアルキル(該シクロアルキル環は、縮合環、架橋環またはスピロ環であってもよい)、0~2個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-フェニルまたは0~4個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-4~10員ヘテロ環(該ヘテロ環は、縮合環、架橋環またはスピロ環であってもよく、N、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1~4個のヘテロ原子を含有している)であり;
R2eおよびR2fは、各々独立して、水素、ハロゲンまたはC1-6アルキルであり;
R3は、各々独立して、水素、ハロ、N3、CN、-(CR1bR1c)r-OR3b、-(CR1bR1c)r-NR11R11、0~3個のR3aで置換されたC1-6アルキル、0~3個のR3aで置換されたC3-10シクロアルキル、0~3個のR3aで置換されたフェニルまたは0~3個のR3aで置換された4~10員ヘテロ環(N、OおよびS(O)pから選択された1~4個のヘテロ原子を含有している)から選択されるか、あるいは
隣接する炭素原子上に存在する2つのR3が結合して、5~7員炭素環または5~7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1~4個のヘテロ原子を含有している)を形成しており、双方は0~3個のR3aで所望により置換されていてもよく;
R3aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-S(O)(NRg)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0~3個のRaで置換されたC1-6アルキル、0~3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0~3個のRaで置換されたC2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、0~3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-3~14員炭素環または0~3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-5~10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1~4個のヘテロ原子を含有している)であり;
R3bは、各々独立して、水素、CF3、-(CR1bR1c)qORb、-(CR1bR1c)qS(O)pRb、-(CR1bR1c)qS(O)(NRg)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)R3d、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)qOC(O)Rb、-(CR1bR1c)qNR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)qNRbC(O)R3c、-(CR1bR1c)qNRbC(O)ORc、-(CR1bR1c)qNRbC(O)N R11R11、-(CR1bR1c)qS(O)2N R11R11、-(CR1bR1c)qNRbS(O)2Rc、0~3個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-3~14員炭素環または0~3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-5~7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1~4個のヘテロ原子を含有している)であり;
R3cおよびR3dは、独立して、水素またはC1-6アルキルであり;
R4およびR5は、独立して、水素、C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルであるか、あるいは
R4およびR5は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3~6員スピロカルボサイクリル環またはスピロヘテロサイクリル環を形成しており;
R6およびR7は、独立して、水素、C(=O)C1-4アルキル、C(=O)OC1-4アルキル、C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルであり;
R11は、各々独立して、水素、0~3個のRfで置換されたC1-6アルキル、CF3、0~3個のRfで置換されたC3-10シクロアルキル、0~3個のRdで置換された-(CR1bR1c)r-フェニルまたは0~4個のRdで置換された-(CR1bR1c)r-5~7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1~4個のヘテロ原子を含有している)であるか;あるいは、
第1のR11および第2のR11は、双方同一窒素原子に結合しており、これらが一緒になって、0~4個のRdで置換されたヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1~4個のヘテロ原子を含有している)を形成しており;
Raは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-S(O)(NRg)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0~3個のRfで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~3個のReで置換されたC2-6アルケニル、0~3個のReで置換されたC2-6アルキニル、-(CR1bR1c)r-3~14員炭素環または0~4個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-5~7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1~4個のヘテロ原子を含有している)であり;
Rbは、各々独立して、水素、0~3個のRdで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~3個のRdで置換されたC3-6シクロアルキル、0~4個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-5~7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1~4個のヘテロ原子を含有している)または0~3個のRdで置換された-(CR1bR1c)r-6~10員炭素環であり;
Rcは、各々独立して、0~3個のRfで置換されたC1-6アルキル、0~3個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-C3-6シクロアルキルまたは0~3個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-フェニルであり;
Rdは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CR1bR1c)r-C(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C(O)NReRe、-NReC(O)Rc、CO2H、CO2Rc、-NReSO2Rc、SO2Rc、SO(NRg)Rc、0~3個のRfで置換されたC1-6アルキル、0~3個のRfで置換されたC3-6シクロアルキル、0~3個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-フェニルまたは0~4個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-5~7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1~4個のヘテロ原子を含有している)であり;
Reは、各々独立して、水素、C(O)NRfRf、C1-6 アルキル、C3-6シクロアルキル、-5~7員ヘテロ環または0~3個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-フェニルから選択され;
Rfは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CN、NH2、NH(C1-6アルキル)、N(C1-6アルキル)2、SO2(C1-6アルキル)、SO(NRg)(C1-6アルキル)、CO2H、CO2(C1-6アルキル)、OH、C3-6シクロアルキル、CF3、O(C1-6アルキル);または、所望により置換されていてもよい-(CR1bR1c)r-5~10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1~4個のヘテロ原子を含有している)、フェニルまたはC3-6シクロアルキルであり、各基は、ハロ、CN、CF3、C1-6アルキルまたはO(C1-6アルキル)により所望により置換されていてもよい;
Rgは、各々独立して、水素、0~3個のRfで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-3~14員炭素環または0~4個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-5~7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(O)およびS(O)pから選択された1~4個のヘテロ原子を含有している)であり;
mは、0、1、2または3であり;
nは、0、1または2であり;
pおよびqは、各々独立して、0、1または2であり;ならびに
rは、0、1、2、3または4であり]
の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容される塩である。
[式中、
Xは、-CR4R5-、-(CR4R5)2、-OCR6R7-、-S(O)pCR6R7-、-S(O)(NRg)CR6R7-または-NR6CR6R7-であり;
X1、X2およびX3は、独立して、NまたはCR1dであり;
R1は、ハロ、0~3個のR1aで置換されたC1-6アルキル、0~3個のR1aで置換されたO-C1-6アルキル、0~3個のR1aで置換された-(CR1bR1c)r-3~14員炭素環および0~3個のR1aで置換された-(CR1bR1c)r-5~10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1~4個のヘテロ原子を含有している)から選択され;
R1aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CF3、OCF3、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-S(O)(NRg)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0~3個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0~3個のRaで置換されたC2-6アルキニル、0~3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-3~14員炭素環または0~3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-5~7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1~4個のヘテロ原子を含有している)であり;
R1bおよびR1cは、各々独立して、水素、ハロゲンまたはC1-6アルキルであり;
R1dは、各々独立して、水素、CD3、ハロ、CF3およびC1-C4アルキルであり;
R2は、水素、CN、-(CR2eR2f)r-C(O)R2d、-(CR2eR2f)r-C(O)OR2b、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-S(O)2R2c、0~3個のR2aで置換されたC1-6アルキル、0~3個のR2aで置換されたC2-6アルケニル、0~4個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-3-10員炭素環および0~4個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-4~7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(O)、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1~4個のヘテロ原子を含んでおり)から選択され;
R2aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-S(O)(NRg)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-OC(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-OC(O)ORc、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0~3個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0~3個のRaで置換されたC2-6アルキニル、0~3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-3~14員炭素環または0~4個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-4~7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1~4個のヘテロ原子を含有している)であり;
R2bは、各々独立して、水素、CF3、-(CR2eR2f)qORb、-(CR2eR2f)qS(O)pRb、-(CR2eR2f)qS(O)(NRg)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rc、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)qOC(O)Rb、-(CR2eR2f )qNR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)qNRbC(O)ORc、-(CR2eR2f)qNRbC(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qS(O)2NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbS(O)2Rc、0~2個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-3~14員炭素環または0~4個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-5~7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1~4個のヘテロ原子を含有している)であり;
R2cは、各々独立して、水素、0~3個のRaで置換されたC1-6アルキル、0~3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0~3個のRaで置換されたC3-10シクロアルキル、0~3個のRaで置換されたC6-10アリールまたは0~4個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-5~10員ヘテロ環(N、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1~4個のヘテロ原子を含有する)であり;
R2dは、各々独立して、水素、0~2個のRdで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C(O)NR11R11、0~3個のRdで置換された-(CR2eR2f)r-C3-10シクロアルキル(該シクロアルキル環は、縮合環、架橋環またはスピロ環であってもよい)、0~2個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-フェニルまたは0~4個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-4~10員ヘテロ環(該ヘテロ環は、縮合環、架橋環またはスピロ環であってもよく、N、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1~4個のヘテロ原子を含有している)であり;
R2eおよびR2fは、各々独立して、水素、ハロゲンまたはC1-6アルキルであり;
R3は、各々独立して、水素、ハロ、N3、CN、-(CR1bR1c)r-OR3b、-(CR1bR1c)r-NR11R11、0~3個のR3aで置換されたC1-6アルキル、0~3個のR3aで置換されたC3-10シクロアルキル;および0~3個のR3aで置換されたフェニルまたは0~3個のR3aで置換された4~10員ヘテロ環(N、OおよびS(O)pから選択された1~4個のヘテロ原子を含有している)から選択されるか、あるいは隣接する炭素原子上に存在する2つのR3が結合して、5~7員炭素環または5~7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1~4個のヘテロ原子を含んでおり)を形成しており、双方は0~3個のR3aで所望により置換されていてもよい;
R3aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-S(O)(NRg)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0~3個のRaで置換されたC1-6アルキル、0~3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0~3個のRaで置換されたC2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、0~3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-3~14員炭素環または0~3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-5~10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1~4個のヘテロ原子を含有している)であり;
R3bは、各々独立して、水素、CF3、-(CR1bR1c)qORb、-(CR1bR1c)qS(O)pRb、-(CR1bR1c)qS(O)(NRg)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)R3d、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)qOC(O)Rb、-(CR1bR1c)qNR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)qNRbC(O)R3c、-(CR1bR1c)qNRbC(O)ORc、-(CR1bR1c)qNRbC(O)N R11R11、-(CR1bR1c)qS(O)2N R11R11、-(CR1bR1c)qNRbS(O)2Rc、0~3個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-3~14員炭素環または0~3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-5~7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1~4個のヘテロ原子を含有している)であり;
R3cおよびR3dは、独立して、水素またはC1-6アルキルであり;
R4およびR5は、独立して、水素、C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルであるか、あるいは
R4およびR5は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3~6員スピロカルボサイクリル環またはスピロヘテロサイクリル環を形成しており;
R6およびR7は、独立して、水素、C(=O)C1-4アルキル、C(=O)OC1-4アルキル、C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルであり;
R11は、各々独立して、水素、0~3個のRfで置換されたC1-6アルキル、CF3、0~3個のRfで置換されたC3-10シクロアルキル、0~3個のRdで置換された-(CR1bR1c)r-フェニルまたは0~4個のRdで置換された-(CR1bR1c)r-5~7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1~4個のヘテロ原子を含有している)であるか;あるいは
第1のR11および第2のR11は、双方同一窒素原子に結合しており、これらが一緒になって、0~4個のRdで置換されたヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1~4個のヘテロ原子を含有している)を形成しており;
Raは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-S(O)(NRg)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0~3個のRfで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~3個のReで置換されたC2-6アルケニル、0~3個のReで置換されたC2-6アルキニル、-(CR1bR1c)r-3~14員炭素環または0~4個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-5~7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1~4個のヘテロ原子を含有している)であり;
Rbは、各々独立して、水素、0~3個のRdで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~3個のRdで置換されたC3-6シクロアルキル、0~4個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-5~7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1~4個のヘテロ原子を含有している)または0~3個のRdで置換された-(CR1bR1c)r-6-10員炭素環であり;
Rcは、各々独立して、0~3個のRfで置換されたC1-6アルキル、0~3個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-C3-6シクロアルキルまたは0~3個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-フェニルであり;
Rdは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CR1bR1c)r-C(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C(O)NReRe、-NReC(O)Rc、CO2H、CO2Rc、-NReSO2Rc、SO2Rc、SO(NRg)Rc、0~3個のRfで置換されたC1-6アルキル、0~3個のRfで置換されたC3-6シクロアルキル、0~3個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-フェニルまたは0~4個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-5~7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1~4個のヘテロ原子を含有している)であり;
Reは、各々独立して、水素、C(O)NRfRf、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、-5~7員ヘテロ環または0~3個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-フェニルから選択され;
Rfは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CN、NH2、NH(C1-6アルキル)、N(C1-6アルキル)2、SO2(C1-6アルキル)、SO(NRg)(C1-6アルキル)、CO2H、CO2(C1-6アルキル)、OH、C3-6シクロアルキル、CF3;O(C1-6アルキル);または所望により置換されていてもよい-(CR1bR1c)r-5~10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1~4個のヘテロ原子を含有している)、フェニルまたはC3-6シクロアルキルであり、各基は、ハロ、CN、CF3、C1-6アルキルまたはO(C1-6アルキル)で所望により置換されていてもよい;
Rgは、各々独立して、水素、0~3個のRfで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-3~14員炭素環または0~4個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-5~7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(O)およびS(O)pから選択された1~4個のヘテロ原子を含有している)であり;
mは、0、1、2または3であり;
nは、0、1または2であり;
pおよびqは、各々独立して、0、1または2であり;ならびに
rは、0、1、2、3または4である]
の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容される塩を提供する。
X1、X2およびX3が、NまたはCHから独立して選択され;
R1が、ハロ、0~3個のR1aで置換されたフェニル、0~3個のR1aで置換されたC1-6アルキルまたは0~3個のR1aで置換されたO-C1-6アルキルであり;
R1aが、各々独立して、水素、CF3、ハロ、0~3個のRaで置換されたC1-6アルキル、-(CR1bR1c)r-ORbまたは0~3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-フェニルであり;
R1bおよびR1cが、各々独立して、水素、ハロゲンまたはC1-6アルキルであり;
R1dが、各々独立して、水素、CD3、ハロ、CF3およびC1-C4アルキルであり;
R2が、水素、-S(O)2R2c、0~3個のR2aで置換されたC1-6アルキル、-C(O)OR2b、-C(O)R2d、-C(O)NR11R11または0~4個のRaで置換された5~7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(O)、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1~4個のヘテロ原子を含んでいる)であり;
R2aが、各々独立して、水素または0~3個のRaで置換されたC1-6アルキルであり;
R2bが、水素、0~2個のRaで置換されたC1-6アルキル、0~3個のRaで置換されたC3-6シクロアルキル、0~4個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-5~7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1~4個のヘテロ原子を含有している)または0~3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-フェニルであり;
R2cは、水素、0~3個のRaで置換されたC1-6アルキル、0~3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0~3個のRaで置換されたC3-10シクロアルキル、0~3個のRaで置換されたC6-10アリールまたは0~4個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-5~10員ヘテロ環(N、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1~4個のヘテロ原子を含有している)であり;
R2dは、水素、0~2個のRdで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C(O)NR11R11、0~2個のRdで置換されたC3-10シクロアルキル、0~2個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-フェニルまたは0~4個のRaで置換された4~10員ヘテロ環(N、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1~4個のヘテロ原子を含有している)であり;
R3は、各々独立して、水素、ハロ、N3、CN、OR3b、-NH2、-NH(C1-6アルキル)、N(C1-6アルキル)2、0~3個のR3aで置換されたC1-6アルキルまたは0~3個のR3aで置換されたC3-10シクロアルキルであり;
R3aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-S(O)(NRg)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0~3個のRaで置換されたC1-6アルキル、0~3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0~3個のRaで置換されたC2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、0~3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-3~14員炭素環または0~3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-5~10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1~4個のヘテロ原子を含有している)であるか;ならびに
R3bは、各々独立して、水素、0~3個のRaで置換されたC1-6アルキルまたは0~3個のRaで置換されたフェニルである]
である第6態様における化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容される塩である。
X1、X2およびX3が、独立してNまたはCHから選択され;
R1が、ハロ、0~3個のR1aで置換されたフェニル、0~3個のR1aで置換されたC1-6アルキルまたは0~3個のR1aで置換されたO-C1-6アルキルであり;
R1aが、各々独立して、水素、CF3、ハロ、0~3個のRaで置換されたC1-6アルキル、-(CR1bR1c)r-ORbまたは0~3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-フェニルであり;
R1bおよびR1cが、各々独立して、水素、ハロゲンまたはC1-6アルキルであり;
R1dが、各々独立して、水素、CD3、ハロ、CF3およびC1-C4アルキルであり;
R2が、水素、-S(O)2R2c、0~3個のR2aで置換されたC1-6アルキル、-C(O)OR2b、-C(O)R2d、-C(O)NR11R11または0~4個のRaで置換された5~7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(O)、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1~4個のヘテロ原子を含有している)であり;
R2aが、各々独立して、水素または0~3個のRaで置換されたC1-6アルキルであり;
R2bが、水素、0~2個のRaで置換されたC1-6アルキル、0~3個のRaで置換されたC3-6シクロアルキル、0~4個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-5~7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1~4個のヘテロ原子を含んでおり)または0~3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-フェニルであり;
R2cが、水素、0~3個のRaで置換されたC1-6アルキル、0~3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0~3個のRaで置換されたC3-10シクロアルキル、0~3個のRaで置換されたC6-10アリールまたは0~4個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-5~10員ヘテロ環(N、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1~4個のヘテロ原子を含有している)であり;
R2dが、水素、0~2個のRdで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C(O)NR11R11、0~2個のRdで置換されたC3-10シクロアルキル、0~2個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-フェニルまたは0~4個のRaで置換された4~10員ヘテロ環(N、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1~4個のヘテロ原子を含有している)であり;
R3が、各々独立して、水素、ハロ、N3、CN、OR3b、-NH2、-NH(C1-6アルキル)、N(C1-6アルキル)2、0~3個のR3aで置換されたC1-6アルキルまたは0~3個のR3aで置換されたC3-10シクロアルキルであり;
R3aが、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-S(O)(NRg)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0~3個のRaで置換されたC1-6アルキル、0~3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0~3個のRaで置換されたC2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、0~3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-3~14員炭素環または0~3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-5~10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1~4個のヘテロ原子を含有している)であり;ならびに
R3bが、各々独立して、水素、0~3個のRaで置換されたC1-6アルキルまたは0~3個のRaで置換されたフェニルである、
第7態様における化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容される塩を含む。
X1、X2およびX3の内の1つが、Nであり、X1、X2およびX3の内の別の2つは、CHである;
R1が、ハロ、0~3個のR1aで置換されたフェニル、0~3個のR1aで置換されたC1-6アルキルまたは0~3個のR1aで置換されたO-C1-6アルキルであり;
R1aが、各々独立して、水素、CF3、ハロ、0~3個のRaで置換されたC1-6アルキル、-(CR1bR1c)r-ORbまたは0~3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-フェニルであり;
R1bおよびR1cが、各々独立して、水素、ハロゲンまたはC1-6アルキルであり;
R1dが、各々独立して、水素、CD3、ハロ、CF3およびC1-C4アルキルであり;
R2が、水素、-S(O)2R2c、0~3個のR2aで置換されたC1-6アルキル、-C(O)OR2b、-C(O)R2d、-C(O)NR11R11または0~4個のRaで置換された5~7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(O)、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1~4個のヘテロ原子を含有している)であり;
R2aが、各々独立して、水素または0~3個のRaで置換されたC1-6アルキルであり;
R2bが、水素、0~2個のRaで置換されたC1-6アルキル、0~3個のRaで置換されたC3-6シクロアルキル、0~4個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-5~7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1~4個のヘテロ原子を含有している)または0~3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-フェニルであり;
R2cが、水素、0~3個のRaで置換されたC1-6アルキルであり、0~3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0~3個のRaで置換されたC3-10シクロアルキル、0~3個のRaで置換されたC6-10アリールまたは0~4個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-5~10員ヘテロ環(N、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1~4個のヘテロ原子を含有している)であり;
R2dが、水素、0~2個のRdで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C(O)NR11R11、0~2個のRdで置換されたC3-10シクロアルキル、0~2個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-フェニルまたは0~4個のRaで置換された4~10員ヘテロ環(N、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1~4個のヘテロ原子を含有する)であり;
R3が、各々独立して、水素、ハロ、N3、CN、OR3b、-NH2、-NH(C1-6アルキル)、N(C1-6アルキル)2、0~3個のR3aで置換されたC1-6アルキルまたは0~3個のR3aで置換されたC3-10シクロアルキルであり;
R3aが、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-S(O)(NRg)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0~3個のRaで置換されたC1-6アルキル、0~3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0~3個のRaで置換されたC2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、0~3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-3~14員炭素環または0~3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-5~10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1~4個のヘテロ原子を含有している)であり;ならびに
R3bが、各々独立して、水素、0~3個のRaで置換されたC1-6アルキルまたは0~3個のRaで置換されたフェニルである、
第8態様における化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容される塩を含む。
X1、X2およびX3の内の1つが、Nであり、X1、X2およびX3の内の別の2つは、CHであり;
R1が、0~3個のR1aで置換されたC1-6アルキルまたは0~3個のR1aで置換されたO-C1-6アルキルであり;
R1aが、各々独立して、水素、CF3、ハロまたは0~3個のRaで置換されたC1-6アルキルであり;
R2が、0~3個のR2aで置換されたC1-6アルキル、-C(O)OR2b、-C(O)R2d、-C(O)NR11R11であり;
R2aが、各々独立して、水素または0~3個のRaで置換されたC1-6アルキルであり;
R2bが、水素、0~2個のRaで置換されたC1-6アルキル、0~3個のRaで置換されたC3-6シクロアルキル、0~4個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-5~7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1~4個のヘテロ原子を含有している)または0~3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-フェニルであり;
R2dが、0~2個のRdで置換されたC3-10シクロアルキルまたは0~4個のRaで置換された4~10員ヘテロ環(N、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1~4個のヘテロ原子を含有している)であり;
R3が、各々独立して、水素、ハロ、シクロプロピルまたはC1-6アルキルである、
第9態様における化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容される塩を含む。
X1、X2およびX3の内の1つが、Nであり、X1、X2およびX3の内の2つは、CHであり;
R1が、0~3個のR1aで置換されたC1-6アルキルであり;
R1aが、各々独立して、水素、CF3、ハロまたは0~3個のRaで置換されたC1-6アルキルであり;
R2が、0~3個のR2aで置換されたC1-6アルキル、-C(O)OR2b、-C(O)R2d、-C(O)NR11R11であり;
R2aが、各々独立して、水素または0~3個のRaで置換されたC1-6アルキルであり;
R2bが、水素、0~2個のRaで置換されたC1-6アルキル、0~3個のRaで置換されたC3-6シクロアルキル、0~4個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-5~7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1~4個のヘテロ原子を含有している)または0~3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-フェニルであり;
R2dが、0~2個のRdで置換されたC3-10シクロアルキルまたは0~4個のRaで置換された4~10員ヘテロ環(N、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1~4個のヘテロ原子を含有している)であり;
R3が、各々独立して、水素、ハロ、シクロプロピルまたはC1-6アルキルである、
第11態様における化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容される塩を含む。
X1、X2およびX3の内の1つが、Nであり、X1、X2およびX3の別の2つは、CHであり;
R1が、0~3個のR1aで置換されたC1-6アルキルであり;
R1aが、各々独立して、水素、CF3、ハロまたは0~3個のRaで置換されたC1-6アルキルであり;
R2が、0~3個のR2aで置換されたC1-6アルキル、-C(O)OR2b、-C(O)R2d、-C(O)NR11R11であり;
R2aが、各々独立して、水素または0~3個のRaで置換されたC1-6アルキルであり;
R2bが、水素、0~2個のRaで置換されたC1-6アルキル、0~3個のRaで置換されたC3-6シクロアルキル、0~4個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-5~7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1~4個のヘテロ原子を含有している)または0~3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-フェニルであり;
R2dが、0~2個のRdで置換されたC3-10シクロアルキルまたは0~4個のRaで置換された4~10員ヘテロ環(N、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1~4個のヘテロ原子を含有する)であり;
R3が、各々独立して、水素、ハロ、シクロプロピルまたはC1-6アルキルである、
第12態様における化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容される塩を含む。
(フルオレニル)などが挙げられ、これらは、所望により任意の利用可能な炭素または窒素原子で置換されてもよい。好ましいアリール基は、所望により置換されていてもよいフェニルである。
などが挙げられ、これは所望により環の利用可能な任意の原子で置換されていてもよい。
用語「ハロアルキル」は、1以上のハロ置換基を有する置換されたアルキルを意味する。例えば、「ハロアルキル」は、モノ、ジおよびトリフルオロメチルを含む。
用語「ハロアルコキシ」は、1以上のハロ置換基を有するアルコキシ基である。例えば、「ハロアルコキシ」は、OCF3を包含する。
が挙げられる。
a) Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier(1985)およびWidder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press(1985);
b) Bundgaard, H., Chapter 5, "Design and Application of Prodrugs", Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, Harwood Academic Publishers(1991);および
c) Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38(1992)、この各々は出典明示により本明細書に組み込まれる。
本発明の化合物は、有機化学分野の当業者に利用できる多くの方法により合成され得る。本発明の化合物を製造するための一般的な合成スキームが、以下に述べられる。これらのスキームは、実例に過ぎず、当分野の技術者の可能な技術を制限することを意図せず、本明細書に開示された化合物を製造するために使用し得る。本発明の化合物を製造するための様々な方法は、当業者には明らかであろう。一般的なスキームに記述された方法により製造された本発明の化合物の例示は、後記の実施例の部に説明される。ホモキラルの例の製造は、当業者には既知の技術である。例えば、ホモキラル化合物は、キラル相の分取HPLCによりラセミ化合物またはジアステレオマーの分離により製造され得る。あるいは、実施例化合物は、エナンチオマーまたはジアステレオマーが多い生成物を提供することが知られる方法により製造され得る。
上記した通り、7に変換され得るビニル系スルフィド2aの別の製造方法は、スキーム2に示される。適切に官能化されたカルボニル化合物1は、例えばトリフルオロメタンスルホン酸無水物および2-クロロピリジン、または塩基、例えばカリウムビス(トリメチルシリル)アミド、次いで試薬、例えばN-フェニル-トリフルオロメタンスルホンイミドを用いる処理により、ビニル系トリフルオロメタンスルホネート8に変換され得る。この物質を、チオールまたはリチウムチオレートを用いて、適切なパラジウム触媒の存在下において処理して(例えば、Synlett 1977,(7),561を参照されたい)、2aを得ることができる。
スキーム3は、化合物7の修飾により保護されたアミン中間体を利用できる方法を示している。アミン7(ここで、Rはハライド、例えば、Cl、BrまたはIである)を、ジ-tert-ブチル ジカーボネートで処理して、保護されたアミン9を得ることができる。次いで、芳香族ハライドを、ある異なる基に変換するために、多くの周知方法の何れも、9を10(R'が異なる置換基である)に変換するために適用することができる。幾つかの例は、次の通りであるが、限定を意味するものではない:(1) 適切なパラジウム触媒の存在下において、アリールまたはボロン酸アルケニルまたはボロン酸エステルとの処理、一般的には、鈴木カップリングとして知られる処理(例えば、Chem. Rev. 1979, 95, 2457;J. Organometallic Chem. 1999, 576, 147を参照)により、10(R'が、アリール、ヘテロアリールまたはアルケニルであり得る)(この後者は、触媒的還元により、対応するアルキルへと更に変換することができる)を得る;(2) 適切なパラジウム触媒の存在下において、亜鉛試薬、例えばシアン化亜鉛(II)またはアルキルまたはシクロアルキル亜鉛のハライドを用いる処理、一般的には根岸カップリングとして知られる処理(例えば、金属触媒性クロスカップリング反応(第2版)、2004, 815を参照されたい)により、10(R'は、例えばアルキル、シクロアルキルまたはシアノであり得る)を得る;(3) 適切なパラジウム触媒の存在下において、アミンまたはアミドを用いる処理、一般的にはブッフバルト・ハートウィッグカップリング反応として知られる処理(例えば、Chem. Sci. 2011, 2, 27;Acc. Chem. Res. 1998, 31, 805;Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 6338を参照されたい)を行い、10(R'は、例えば、ジアルキルアミノであり得る)を得る;(4) 適切な鉄触媒の存在下において、有機マグネシウムハライドを用いる処理(例えば、Org. React. 2014, 83, 1;J. Am. Chem. Soc., 2002, 13856を参照されたい)により、10(R'は、例えば、メチルまたはトリデュートロメチルである)を得る;(5) 銅触媒の存在下において、フッ素化アルキルハライドを用いた処置(例えば、Tetrahedron 1969, 25, 5921;Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 3793を参照されたい)により、10(R'は、例えば、トリフルオロメチル、ヘプタフルオロプロピル、ヘプタフルオロイソプロピルであり得る)を得る;(6) ハロゲン化銅(I)を用いた処理により、10(R'は、9におけるRとは異なるハライドである)を得る;または(7) 所望により置換されていてもよいカルビノールの存在下において、好適な塩基または適切な銅またはパラジウム触媒と共に処理して、10(R'は、所望により置換されていてもよいアルコキシ基である)を得ることができる。Boc保護基の除去により、強酸、例えばHClまたはトリフルオロ酢酸を用いる処理により達成され得る。同一または類似方法は、保護されたアミン11(Rは、ハライド、例えば、Cl、BrまたはIである)にも適用され、対応する12(R'が、上記したものとは異なる基である)を得ることもできる。
化合物9(R1はBrまたはIである)を化合物13または14に変換するための別法は、スキーム4に示される。化合物9は、有機金属試薬、例えばn-ブチルリチウムで処理された後、カルボニル含有化合物RC(=O)R'で処理されて、アルコール13を提供できる。所望により、アルコール13は、フッ素化剤、例えば(ジエチルアミノ)硫黄トリフルオリドで処理されて、フッ素化アナログ、例えば14を得ることができる。次いで、強酸、例えばHClまたはトリフルオロ酢酸を用いた13または14の処理により、Boc保護基を除去する。
文献において周知の様々な方法は、アミン7の本発明の化合物への変換のために使用され得る。幾つかの実施例は、スキーム5に示される。アミン7は、塩基、例えばトリエチルアミンまたはピリジンの存在下において、酸無水物RC(=O)OC(=O)Rまたは酸塩化物RC(=O)Clを用いて処理され、アミド15を得ることができる。あるいは、アミン7を、好適な塩基およびカップリング試薬、例えば(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩(BOP)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-l-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(HATU)、ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩(PyBOP)、または1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)とN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド(EDC)との組合物の存在下において、酸RC(=O)OHにより処理して、アミド15を得ることができる。アミン7を、好適な塩基の存在下において、スルホニルクロリドRSO2Clで処理して、スルホンアミド16を提供することもできる。アミン7を、イソシアネートRN=C=Oで処理して、尿素17(R'はHである)を得ることもでき、またはアミノカルボニルクロリドRN(R')C(=O)Clで処理して、尿素17を得ることもできる。あるいは、アミン7は、ホスゲンまたはトリホスゲンで処理されて、中間体 N-クロロカルボニル誘導体を得て、これを次いで、アミンRN(R')Hで処理して、尿素17を得ることができる。アミン7を、スルファミルクロリドRN(R')SO2Clで処理して、スルファミド18を得ることができる。アミン7は、適切に置換されたアルキルハライドまたは置換されていないアルキルハライド、シクロアルキルハライドまたはアリールアルキルハライドRC(R')(H)X'(式中、X'は、Br、IまたはClである)で処理されるか、あるいは、好適な塩基の存在下において、別の脱離基X'を含有する関連アルキル基、例えばメタンスルホネートまたはトリフルオロメタンスルホネートを用いて処理して、アルキル化アミン19を提供できる。あるいは、アミン7は、還元剤、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウムまたは三アセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの存在下で、アルデヒドRCHOまたはケトンRC(=O)R'で処理して、アルキル化アミン19(アルデヒドが使用される場合、R'はHである)を提供する。アミン7は、適切なパラジウム触媒の存在下で、アリールまたはヘテロアリールヨウ化物、ArI、アリールまたは臭化ヘテロアリールArBr、アリールまたはヘテロアリールクロリドArClまたはアリールまたはヘテロアリールトリフルオロメタンスルホネートArOS(=O)2CF3で処理され、アリールアミン20を提供し得る(バックワルド・ハートウィッグカップリングとして一般的に知られる反応;例えば、Chem. Sci. 2011, 2, 27;Acc. Chem. Res. 1998, 31, 805;Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 6338を参照されたい)。
様々な利用可能な方法は、本発明の中間体または化合物を本発明の別の中間体または化合物に変換するために使用され得る。有機化学分野の当業者によく知られている幾つかの例には、カルボン酸へのカルボン酸エステルの変換;アミドへのカルボン酸の変換;アミド、尿素またはスルホンアミドへのアミンの変換;アミンのアルキル化またはアリール化;アルキル基、アリール基またはアミノ基への芳香環上のハロ基の変換;および芳香環の求電子置換反応が挙げられるが、これらに限定するものではない。
方法A:(分析)
Column:Acquity UPLC(登録商標) BEH C18 2.1 x 50 mm, 1.7 μm (Waters Corp.);移動相A:水(0.05%TFAを含む);移動相B:MeCN(0.05%TFAを含む);温度:50℃;流量 0.80 mL/min;グラジエント:1分かけて2~98%B、次いで0.5分間98%Bで定組成。
方法B:(分析)
Column:XBridge Shield BEH RP18 4.6 x 50 mm, 5 μm (Waters Corp.);移動相A:MeOH-水 10:90(0.1%TFAを含む);移動相B:MeOH-水 90:10(0.1%TFAを含む);温度:rt;流量 4 mL/min;グラジエント:4分かけて0~100%B、次いで100%Bで定組成。
方法C:(分析)
Column:Waters XBridge C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 μm (Waters Corp.);移動相A:MeCN-水 5:95(0.1 %TFAを含む);移動相B:95:5 MeCN-水(0.1 %TFAを含む);温度:50℃;流量 1 mL/min;グラジエント:3分かけて0~100%B、次いで100 %Bで定組成。
方法D:(分取)
Column:XBridge(登録商標)C18 19 x 200 mm, 5 μm (Waters Corp.);移動相A:5:95 MeCN-水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);移動相B:95:5 MeCN-水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);流量 20 mL/min;グラジエント:Bを漸増させて、次いで100%Bで定組成。
方法E:(分取)
Column:Luna(登録商標) C18 30 x 100 mm, 5 μm (Phenomenex Inc.);移動相A:水(0.1%TFAを含む);移動相B:MeCN(0.1%TFAを含む);流量 30 mL/min;グラジエント:Bを漸増させて、次いで100%Bで定組成。
方法F:(分取)
Column:XBridge(登録商標)C18 19 x 200 mm, 5 μm (Waters Corp.);移動相A:5:95 MeCN-水(0.1%TFAを含む);移動相B:95:5 MeCN-水(0.1%TFAを含む);流量 20 mL/min;グラジエント:Bを漸増させて、次いで100%Bで定組成。
9a-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-3-(パーフルオロプロパン-2-イル)-6,6a,7,8,9,9a-ヘキサヒドロ-5H-ピロロ[2,3-h]キノリン二塩酸塩(単一エナンチオマー)
工程A:3-ブロモ-7,8-ビス((4-フルオロフェニル)チオ)-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン
3-ブロモ-6,7-ジヒドロキノリン-8(5H)-オン(5.58 g, 24.7 mmol)/IPA(49.4 mL)の懸濁液を、4-フルオロベンゼンチオール(6.05 mL, 56.8 mmol)で処理した。溶液を、氷水浴中で冷却して、HClガスで約5分間バブリングして、得られる混合物(懸濁液)を、終夜室温まで昇温させた。17時間後、かなりの量の出発物質が残っていることをLCMSにより確認した。追加のIPA(49.4 mL)を加えて、混合物を、HClガスで10分間再度バブリングした。3時間以上後に、混合物を氷水混合物に注ぎ入れて、EtOAcを加えて、固体NaHCO3を、ガスの発生が止むまで攪拌しながらゆっくりと加えた。有機相を分離して、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで順に洗い、濃縮乾燥して、黄色のシロップを得た。これをカラムクロマトグラフィーに付して、不純な3-ブロモ-7,8-ビス((4-フルオロフェニル)チオ)-5,6,7,8-テトラヒドロキノリンを淡黄色シロップ(3.67 g, 32%収率, 約80%純度)として得て、これをさらなる精製をせずに用いた。LCMS m/z 463.9, 465.9 (M+H)+, HPLC tR 1.24 min (方法A). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.58 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.32 - 7.25 (m, 2H), 7.14 (t, J=6.3 Hz, 2H), 6.98 - 6.90 (m, 4H), 4.41 (s, 1H), 3.64 - 3.59 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.87 - 2.68 (m, 2H), 2.11 - 2.03 (m, 1H).
粗製3-ブロモ-8,8-ビス((4-フルオロフェニル)チオ)-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン(3.45 g, 7.43 mmol)/DCM(120 mL)の溶液を、氷水浴上で攪拌して、mCPBA(8.32 g, 37.1 mmol)/DCM(80 mL)溶液で処理した。混合物をrtまで温めて、1.5時間攪拌して、次いでDCMと飽和NaHCO3水溶液に分配した。有機相を、飽和NaHCO3水溶液、Na2S2O3水溶液およびブラインで順に洗い、濃縮乾燥して、3-ブロモ-7,8-ビス((4-フルオロフェニル)スルホニル)-5,6,7,8-テトラヒドロキノリンおよび3-ブロモ-8-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-5,6-ジヒドロキノリン(約3:1)の混合物を、白色の非晶質固体(3.92 g)として得て、これをさらなる精製をせずに用いた。LCMS m/z 527.0, 529.9 (M+H)+, HPLC tR 1.00 min (75%)およびm/z 367.9, 369.9 (M+H)+, HPLC tR 0.97 min (25%) (方法A).
3-ブロモ-7,8-ビス((4-フルオロフェニル)スルホニル)-5,6,7,8-テトラヒドロキノリンおよび3-ブロモ-8-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-5,6-ジヒドロキノリン(3.92 g)/THF(74 mL)の粗製混合物の溶液を、氷水浴上で攪拌して、2-アミノエタノール(1.79 mL, 29.7 mmol)で処理した。混合物をrtまで温めて、1時間攪拌して、EtOAcおよび飽和NaHCO3水溶液に分配した。有機相をブラインで洗い、濃縮乾燥して、粗製2-((3-ブロモ-8-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-7-イル)アミノ)エタノール(3.19 g, 80%純度)を黄色の非晶質固体として得て、これをさらなる精製をせずに用いた。LCMS m/z 428.9, 430.9 (M+H)+, HPLC tR 0.67 min (方法A).
粗製2-((3-ブロモ-8-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-7-イル)アミノ)エタノール(3.19 g)/DCM(198 mL)の溶液を、氷水浴上で攪拌して、MsCl(0.533 mL, 6.84 mmol)およびTEA(0.953 mL, 6.84 mmol)を用いて、順に処理した。混合物を、rtまで温めて、1時間攪拌した。カリウム tert-ブトキシド(3.34 g, 29.7 mmol)/THF(40 mL)の溶液を、ゆっくりと加えて、1時間攪拌し続けた。混合物を、DCMおよびNaHCO3水溶液に分配した。有機相をブラインで洗い、濃縮乾燥して、粗製ラセミ体3-ブロモ-9a-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6,6a,7,8,9,9a-ヘキサヒドロ-5H-ピロロ[2,3-h]キノリンを淡褐色非晶質固体(2.73 g, 70%純度)として得て、これをさらなる精製をせずに用いた。LCMS m/z 411.0, 413.0 (M+H)+, HPLC tR 0.68 min (方法A).
粗製3-ブロモ-9a-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6,6a,7,8,9,9a-ヘキサヒドロ-5H-ピロロ[2,3-h]キノリン(2.83 g)/DCM(43.3 mL)の溶液を、ジ-tert-ブチルジカーボネート(1.34 mL, 5.78 mmol)/DCM(4.82 mL)およびTEA(1.34 mL, 9.63 mmol)溶液で順に処理した。この混合物を、rtで2時間攪拌して、次いでDCMおよびNaHCO3水溶液の間に分配した。有機相を乾燥させて、濃縮して、残留物を、EtOAc-ヘキサン(10~20%)で溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーに供して(80 g)、粗製ラセミ体tert-ブチル 3-ブロモ-9a-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6,6a,9,9a-テトラヒドロ-5H-ピロロ[2,3-h]キノリン-7(8H)-カルボキシレートを白色非晶質固体(1.18 g)として得て、これをさらなる精製をせずに用いた。LCMS m/z 510.9. 512.9 (M+H)+, HPLC tR 1.08 min (方法A).
活性化銅は、攪拌しながら10分かけて、CuSO4五水和物(45.1 g, 283 mmol)/水(250 mL)溶液に亜鉛粉末(24.6 g, 376 mmol)を少量ずつ加えて調製された。混合物を10分以上攪拌して、次いで上清を、デキャンテーションにより、赤色沈殿物から分離した。これを、デキャンテーションにより水で2回洗い、次いで、2.5時間1M HCl水溶液(400 mL)と共に攪拌した。上清のpHが約7となるまで新しい水と共に攪拌した後に、上清をデキャンテーションして繰り返し洗った。固体を水および不活性雰囲気(窒素またはアルゴン)下において、貯蔵した。使用するために、固体を、デキャンテーションによりMeOHで2回洗い、次いでデキャンテーションによりジエチルエーテルで2回洗い、真空下で乾燥させた。
粗製tert-ブチル 9a-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-3-(パーフルオロプロパン-2-イル)-6,6a,9,9a-テトラヒドロ-5H-ピロロ[2,3-h]キノリン-7(8H)-カルボキシレート(2.36 g)の試料を、以下の条件を用いて分取SFCにより分離した:カラム:(R,R)Whelk-O1 5 x 50 cm, 10 μm(Phenomenex Inc.);カラム温度35℃;移動相:CO2-IPA (90:10)(0.1%NH4OHを含む);流量 300 mL/min;圧力100バール;試料インジェクション:0.8 mL, DMF-IPA中で75 mg/mL。全てのインジェクションの第1溶出ピークを合わせて、濃縮して、黄色の固体を得た。これをDCM(13 mL)およびTHF(4 mL)に溶解して、HCl(ジオキサン中で4M;1.92 mL, 7.66 mmol)およびTFA(0.984 mL, 12.8 mmol)で処理した。6時間後に、混合物を、DCMと1.5M K2HPO4水溶液および1M NaOH水溶液の混合物に分配した。有機相をブラインで洗い、乾燥して、濃縮した。残留物を、DCMに溶解して、HCl(ジオキサン中で4M)で処理して、溶液を濃縮して、単一エナンチオマーの9a-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-3-(パーフルオロプロパン-2-イル)-6,6a,7,8,9,9a-ヘキサヒドロ-5H-ピロロ[2,3-h]キノリン二塩酸塩(0.49 g)を淡黄色固体として得た。LCMS m/z 501.1 (M+H)+, HPLC tR 0.84 min (方法A). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 10.10 - 9.57 (m, 2H), 8.53 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.44 - 7.38 (m, 2H), 7.35 - 7.29 (m, 2H), 4.85 (dd, J=11.0, 6.8 Hz, 1H), 3.46 (dd, J=8.4, 5.6 Hz, 2H), 3.13 - 2.97 (m, 2H), 2.82 (dt, J=14.9, 8.5 Hz, 1H), 2.75 - 2.63 (m, 1H), 2.58 - 2.53 (m, 1H), 1.87 - 1.75 (m, 1H). 絶対配置は決定されなかった。
3-(ベンジルオキシ)-9a-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6,6a,7,8,9,9a-ヘキサヒドロ-5H-ピロロ[2,3-h]イソキノリン(単一エナンチオマー)
トルエン(23.8 mL)中の3-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロイソキノリン-8(5H)-オン(1.94 g, 11.9 mmol)、Ag2CO3(3.28 g, 11.9 mmol)および臭化ベンジル(2.55 mL, 21.4 mmol)の混合物を、室温で終夜攪拌した。18時間後に、混合物を、Celiteを通して濾過して、濾液を濃縮した。残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィーに供して(40 g)、EtOAc-ヘキサン(5~15%)で溶出して、3-(ベンジルオキシ)-6,7-ジヒドロ-イソキノリン-8(5H)-オン(2.93 g, 97%収率)を白色固体として得た。LCMS m/z 254.1 (M+H)+, HPLC tR 0.97 min (方法A). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.86 (s, 1H), 7.48 - 7.43 (m, 2H), 7.41 - 7.31 (m, 3H), 6.63 (d, J=0.4 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 2.89 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.68 - 2.61 (m, 2H), 2.12 (quin, J=6.4 Hz, 2H).
3-(ベンジルオキシ)-6,7-ジヒドロイソキノリン-8(5H)-オン(2.61 g, 10.3 mmol)およびN,N-ビス(トリフルオロメチルスルホニル)アニリン(4.79 g, 13.4 mmol)/THF(57.2 mL)の溶液を、-78℃で攪拌して、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド(THF中で1.0 M;13.9 mL, 13.9 mmol)の溶液を用いて滴加した。1時間後に、混合物を、水で処理して、rtまで温めた。混合物を、飽和NaHCO3水溶液で処理して、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を、ブラインで洗い、乾燥して、濃縮した。残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー(40 g)に供して、EtOAc-ヘキサン(0~5%)で溶出して、3-(ベンジルオキシ)-5,6-ジヒドロイソキノリン-8-イル トリフルオロメタンスルホネート(4.12 g, 定量的収量)を淡黄色油状物として得た。LCMS m/z 386.0 (M+H)+, HPLC tR 1.19 min (方法A). 1H NMR (499 MHz, CDCl3) δ ppm 8.15 (s, 1 H), 7.45 - 7.49 (m, 2 H), 7.38 - 7.42 (m, 2 H), 7.33 - 7.37 (m, 1 H), 6.66 (d, J=0.6 Hz, 1 H), 5.96 (t, J=4.8 Hz, 1 H), 5.42 (s, 2 H), 2.81 - 2.90 (m, 2 H), 2.54 (td, J=8.0, 4.8 Hz, 2 H).
1,4-ジオキサン(25 mL)中の3-(ベンジルオキシ)-5,6-ジヒドロイソキノリン-8-イル トリフルオロメタン-スルホネート(2.89 g, 7.50 mmol)、キサントホス(0.456 g, 0.787 mmol)、Pd2(dba)3(0.412 g, 0.450 mmol)、4-フルオロベンゼンチオール(2.00 mL, 18.8 mmol)およびDIEA(2.62 mL, 15.0 mmol)の混合物を、窒素でバブリングして、次いで密封管内において120℃で加熱した。2時間後に、混合物をrtに冷却して、Celiteを通して濾過した。固体を、水およびエーテルで洗い、濾液を合わせて、飽和NaHCO3水溶液およびエーテルに分配した。有機相を、ブラインで洗い、乾燥して、濃縮した。残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィーに供して(120 g)、EtOAc-ヘキサン(0~5%)で溶出して、3-(ベンジルオキシ)-8-((4-フルオロフェニル)チオ)-5,6-ジヒドロイソキノリン(2.10 g, 77%収率)を無色シロップとして得た。LCMS m/z 364.1 (M+H)+, HPLC tR 1.21 min (方法A). 1H NMR (499 MHz, CDCl3) δ 8.30 (s, 1 H), 7.43 - 7.47 (m, 2 H), 7.37 - 7.41 (m, 2 H), 7.29 - 7.35 (m, 3 H), 6.99 (t, J=8.8 Hz, 2 H), 6.62 (d, J=0.6 Hz, 1 H), 6.37 (t, J=4.6 Hz, 1 H), 5.37 (s, 2 H), 2.80 - 2.87 (m, 2 H), 2.45 (td, J=7.8, 4.7 Hz, 2 H).
3-(ベンジルオキシ)-8-((4-フルオロフェニル)チオ)-5,6-ジヒドロイソキノリン(2.10 g, 5.78 mmol)/DCM(108 mL)の溶液を、mCPBA (3.24 g, 14.4 mmol)/DCM(36 mL)の溶液を0℃に冷却した。3時間攪拌後に、混合物を、DCMおよび飽和NaHCO3水溶液に分配した。有機相を、順番に、Na2S2O3水溶液およびブラインで洗い、濃縮乾燥して、3-(ベンジルオキシ)-8-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-5,6-ジヒドロイソキノリン(2.17 g, 95%収率)を、淡い桃色の非晶質固体として得た。LCMS m/z 396.1 (M+H)+, HPLC tR 1.06 min (方法A).
氷水浴で攪拌した粗製2-((3-(ベンジルオキシ)-8-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)アミノ)エタノール(2.24 g)/DCM(114 mL)の溶液を、MsCl(0.308 mL, 3.95 mmol)およびTEA(0.551 mL, 3.95 mmol)を用いて順に処理した。混合物を、0℃で45分間攪拌して、次いで追加のMsCl(40 μL, 0.15等量)で処理した。全体で2時間後に、カリウム tert-ブトキシド(1.93 g, 17.2 mmol)/THF(12 mL)の溶液を、ゆっくりと加えて、0℃で5分間攪拌して、次いで室温に温めた。2時間後に、混合物を、NaHCO3水溶液で希釈して、DCM(3回)で抽出した。有機相を、ブラインで洗い、乾燥して、濃縮した。残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィーに供して(40 g)、EtOAc-ヘキサン(50~100%)で溶出して、次いで5% MeOH-EtOAcで溶出して、ラセミ体 3-(ベンジルオキシ)-9a-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6,6a,7,8,9,9a-ヘキサヒドロ-5H-ピロロ[2,3-h]イソキノリン(0.967g, 64%収率)を褐色の非晶質固体として得た。LCMS m/z 439.1 (M+H)+, HPLC tR 0.79 min (方法A).
ラセミ体 3-(ベンジルオキシ)-9a-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6,6a,7,8,9,9a-ヘキサヒドロ-5H-ピロロ[2,3-h]イソキノリン(0.96 g)の試料を、以下の条件を用いて分取SFCにより分離した:カラム:(R,R)Whelk-O1 3 x 25 cm, 10 μm (Phenomenex Inc.);カラム温度40℃;移動相:CO2-MeOH-水(60:38:2)(2% DCMを含む);流量 150 mL/min;圧力100バール;試料インジェクション:1 mL, 2:1 MeOH-DCM中で32 mg/mL。全てのインジェクションからの第2溶出ピークを合わせて、濃縮して、3-(ベンジルオキシ)-9a-((4-フルオロフェニル)-スルホニル)-6,6a,7,8,9,9a-ヘキサヒドロ-5H-ピロロ[2,3-h]イソキノリン(0.368 g, 38%収率)の単一エナンチオマーを黄色の固体として得た。LCMS m/z 439.1 (M+H)+, HPLC tR 0.79 min (方法A)。絶対配置は決定されなかった。
7-((2,6-ジクロロベンジル)オキシ)-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-f]キノリン二塩酸塩(単一エナンチオマー)および9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-f]キノリン-7-オール二塩酸塩(単一エナンチオマー)の混合物
2-((2,6-ジクロロベンジル)オキシ)-7,8-ジヒドロキノリン-5(6H)-オン(1.34 g, 4.16 mmol)/DCM(25 mL)の溶液を、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(1.29 g, 4.57 mmol)および2-クロロピリジン(0.519 g, 4.57 mmol)で処理した。混合物を、2.5時間室温で攪拌して、次いでDCM(50 mL)で希釈して、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで順に洗い、乾燥して、濃縮した。残留物を、EtOAc-ヘキサン(0~50%)で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーに供して、2-((2,6-ジクロロベンジル)オキシ)-7,8-ジヒドロキノリン-5-イル トリフルオロメタンスルホネート(1.36 g, 72%収率)を得た。LCMS m/z 453.7, 455.7, 457.7 (M+H)+, HPLC tR 4.27 min (方法B). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.34 - 7.42 (m, 2 H), 7.23 - 7.28 (m, 1 H), 6.69 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 5.94 (t, J=4.7 Hz, 1 H), 5.63 (s, 2 H), 3.04 (t, J=8.6 Hz, 2 H), 2.63 (td, J=8.6, 4.8 Hz, 2 H).
4-フルオロベンゼンチオール(0.499 g, 3.89 mmol)/THF(15 mL)の溶液を、n-ブチルリチウム(ヘキサン中で2.0 M;2.25 mL, 4.49 mmol)で処理した。混合物を、10分間室温で攪拌して、次いでバイアル内において、THF(5 mL)中の2-((2,6-ジクロロベンジル)オキシ)-7,8-ジヒドロキノリン-5-イル トリフルオロメタンスルホネート(1.36 g, 2.99 mmol)、LiCl(0.279 g, 6.59 mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.346 g, 0.299 mmol)の混合物に加えた。バイアルを密封して、還流加熱した。2.5時間後に、追加のn-ブチルリチウム溶液(2.25 mL, 4.49 mmol)を加えて、加熱を続けた。合計4時間後に、混合物を室温に冷却して、水で処理した。混合物を、EtOAcで3回抽出した。有機相を合わせて、ブラインで洗い、乾燥して、濃縮した。残留物を、EtOAc-ヘキサン(0~50%)で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーに供して、2-((2,6-ジクロロベンジル)オキシ)-5-((4-フルオロフェニル)チオ)-7,8-ジヒドロキノリン(0.90 g, 95%純度, 66%収率)を得た。LCMS m/z 431.8, 433.7, 435.7 (M+H)+, HPLC tR 4.39 min (方法B).
中間体1,工程B~Eの方法に従って、2-((2,6-ジクロロベンジル)オキシ)-5-((4-フルオロフェニル)チオ)-7,8-ジヒドロキノリン(0.900 g, 2.08 mmol)を、ラセミ体 tert-ブチル 7-((2,6-ジクロロベンジル)オキシ)-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-3a,4,5,9b-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-f]キノリン-3(2H)-カルボキシレート(330 mg)に変換した。LCMS m/z 606.7, 608.7, 610.7 (M+H)+, HPLC tR 4.00 min (方法B).
ラセミ体 tert-ブチル 7-((2,6-ジクロロベンジル)オキシ)-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-3a,4,5,9b-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-f]キノリン-3(2H)-カルボキシレート(330 mg)の試料を、以下の条件を用いて分取SFCにより分離した:カラム:セルロース-4 3 x 25 cm, 5μm;カラム温度35℃;移動相:CO2-MeOH(60:40);流量 200 mL/min;圧力100バール。全インジェクションから第2溶出ピークを合わせて、濃縮して、固体(150 mg)を得た。この物質の試料(105 mg, 0.173 mmol)を、DCM(1.7 mL)に溶解して、HCl(ジオキサン中で4M;0.34 mL, 1.38 mmol)で処理して、室温で2.5時間攪拌した。溶液を濃縮して、7-((2,6-ジクロロベンジル)オキシ)-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-f]キノリン二塩酸塩[LCMS m/z 507.0, 509.0, 511.7 (M+H)+, HPLC tR 0.88 min (方法A)]の単一エナンチオマーおよび対応する9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-f]キノリン-7-オール二塩酸塩[LCMS m/z 349.0 (M+H)+、HPLC tR 0.49 min (方法A)]の単一エナンチオマーを淡黄色固体(101 mg)として、HPLC(220 nM)による38:62の割合の混合物を得て、これを更なる精製をせずに用いた。絶対配置は決定されなかった。
7-(パーフルオロプロパン-2-イル)-9b-(フェニルスルホニル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-f]キノリン(単一エナンチオマー)
中間体2,工程Cの方法に従って、2-((2,6-ジクロロベンジル)オキシ)-7,8-ジヒドロキノリン-5-イル トリフルオロメタンスルホネート(中間体3, 工程B)を、黄色の固体として2-((2,6-ジクロロベンジル)オキシ)-5-(フェニルチオ)-7,8-ジヒドロキノリンを、89%収率で変換した。LCMS m/z 414.0, 416.0 (M+H)+, HPLC tR 1.36 min (方法A). 1H NMR (499 MHz, CDCl3) δ 7.68 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.39 - 7.35 (m, 2H), 7.27 - 7.22 (m, 5H), 7.17 - 7.12 (m, 1H), 6.54 - 6.49 (m, 2H), 5.60 (s, 2H), 3.05 (t, J=8.4 Hz, 2H), 2.60 (td, J=8.4, 4.6 Hz, 2H).
中間体1, 工程B~Dの方法に従って、2-((2,6-ジクロロベンジル)オキシ)-5-(フェニルチオ)-7,8-ジヒドロキノリンを、ラセミ体 7-((2,6-ジクロロベンジル)オキシ)-9b-(フェニルスルホニル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-f]キノリンに変換して、これをさらなる精製をせずに用いた。LCMS m/z 489.1, 491.0, (M+H)+, HPLC tR 0.83 min (方法A).
氷水浴上で冷却された7-((2,6-ジクロロベンジル)オキシ)-9b-(フェニルスルホニル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-f]キノリン(8.51 g, 17.4 mmol)/DCM(58.0 mL)の溶液を、ピリジン(5.06 mL, 62.6 mmol)で処理して、次いでトリフルオロ無水酢酸(3.87 mL, 27.8 mmol)で処理した。混合物を、室温で2時間攪拌して、次いでDCMで希釈して、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで順に洗い、乾燥して、濃縮した。残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー(120 g)に供して、EtOAc-ヘキサン(10~25%)で溶出して、ラセミ体1-(7-((2,6-ジクロロベンジル)オキシ)-9b-(フェニルスルホニル)-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-3H-ピロロ[3,2-f]キノリン-3-イル)-2,2,2-トリフルオロエタン-1-オン(7.02 g, 69%収率)を得た。LCMS m/z 585.1、587.1 (M+H)+、HPLC tR 1.17 min (方法A).
ラセミ体 1-(7-((2,6-ジクロロベンジル)オキシ)-9b-(フェニルスルホニル)-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-3H-ピロロ[3,2-f]キノリン-3-イル)-2,2,2-トリフルオロエタン-1-オン(7.02 g)の試料を、以下の条件を用いて分取SFCにより分離した:カラム:セルロース-4 3 x 25 cm, 5 μm;カラム温度35℃;移動相:CO2-MeOH (60:40);流量200 mL/min;圧力100バール。全インジェクションからの第2溶出ピークを合わせて、濃縮して、1-(7-((2,6-ジクロロベンジル)オキシ)-9b-(フェニルスルホニル)-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-3H-ピロロ[3,2-f]キノリン-3-イル)-2,2,2-トリフルオロエタン-1-オン(2.70 g, 39%収率)の単一エナンチオマーを白色固体として得た。LCMS m/z 585.3, 587.3 (M+H)+, HPLC tR 2.593 min (方法C). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.80 - 7.71 (m, 1H), 7.60 - 7.44 (m, 5H), 7.40 (br d, J=7.6 Hz, 2H), 6.86 (d, J=8.9 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.74 (br dd, J=11.6, 4.6 Hz, 1H), 3.95 - 3.76 (m, 2H), 3.42 - 3.34 (m, 2H), 2.72 (dt, J=14.6, 9.0 Hz, 1H), 2.34 - 2.21 (m, 1H), 1.98 (br t, J=13.6 Hz, 1H), 1.64 - 1.49 (m, 1H)。全インジェクションからの第1溶出ピークを合わせて、濃縮して、1-(7-((2,6-ジクロロベンジル)オキシ)-9b-(フェニルスルホニル)-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-3H-ピロロ[3,2-f]キノリン-3-イル)-2,2,2-トリフルオロエタン-1-オン(2.59 g, 37%収率)のもう一方のエナンチオマーを白色固体として得た。LCMS m/z 585.2, 587.2 (M+H)+, HPLC tR 2.54 min (方法C). エナンチオマーの絶対配置は決定されなかった。
MeCN(16.3 mL)中の2,2,2-トリフルオロ-1-(7-ヒドロキシ-9b-(フェニルスルホニル)-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-3H-ピロロ[3,2-f]キノリン-3-イル)エタン-1-オン(2.08 g, 4.39 mmol, 90%純度)の単一エナンチオマーの懸濁液を、オキシ臭化リン(3.27 g, 11.4 mmol)/アニソール(8.13 mL)の溶液で処理した。得られる溶液を、90℃で加熱して、徐々に懸濁液を形成させた。5時間後に、混合物をrtに冷却して、次いで氷上に注ぎ、1M NaOH水溶液(35 mL, 35 mmol)、次いで飽和NaHCO3水溶液で中和した。混合物を、エーテルで抽出して、有機相をブラインで洗い、乾燥して、濃縮した。残留物を、EtOAc-ヘキサン(5~50%)で溶出するシリカゲル(80 g)でのクロマトグラフィーに供して、1-(7-ブロモ-9b-(フェニルスルホニル)-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-3H-ピロロ[3,2-f]キノリン-3-イル)-2,2,2-トリフルオロエタン-1-オン(1.73 g, 81%収率)の単一エナンチオマーを得た。LCMS m/z 489.0、491.0 (M+H)+、HPLC tR 0.96 min (方法A).
2,2,2-トリフルオロ-1-(7-(パーフルオロプロパン-2-イル)-9b-(フェニルスルホニル)-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-3H-ピロロ[3,2-f]キノリン-3-イル)エタン-1-オン(2.41 g, 3.54 mmol, 85%純度)の単一エナンチオマー/THF(23.6 mL)の溶液を、LiOH水和物(1.19 g, 28.3 mmol)および水(11.8 mL)で処理した。混合物を、85℃で3.5時間加熱して、次いで室温に冷却した。混合物をEtOAcで希釈して、水およびブラインで順に洗い、濃縮乾燥して、7-(パーフルオロプロパン-2-イル)-9b-(フェニルスルホニル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-f]キノリン(1.64 g, 96%収率)の単一エナンチオマーを淡黄色固体として得た。LCMS m/z 483.2 (M+H)+, HPLC tR 0.81 min (方法A).
(S)-1-(4-フルオロベンジル)-5-オキソピロリジン-2-カルボン酸
NaH(鉱油中60%;0.336 g, 8.40 mmol)/THF(11 mL)の懸濁液を、(S)-エチル 5-オキソピロリジン-2-カルボキシレート(0.88 g, 5.60 mmol)で処理した。混合物を、室温で15分間攪拌して、次いで1-(ブロモメチル)-4-フルオロベンゼン(0.837 mL, 6.72 mmol)を加えて、混合物を、室温で終夜攪拌した。混合物を濃縮して、粗製メチル(S)-1-(4-フルオロベンジル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキシレートを得て、これを精製せずに使用した。これをTHF-MeOH-水(3:1:1, 112 mL)に溶解して、LiOH一水和物(0.267 g, 11.2 mmol)で処理した。混合物を、室温で20時間攪拌して、次いで部分濃縮した。水性残留物を、水で希釈して、EtOAcで2回洗った。水相を、1M HCl水溶液を用いて約pH2まで酸性化して、次いでEtOAcで抽出した。有機相をブラインで洗い、濃縮乾燥して、(S)-1-(4-フルオロベンジル)-5-オキソピロリジン-2-カルボン酸(0.54 g, 41%収率)を黄色のシロップとして得た。LCMS m/z 238.3 (M+H)+, HPLC tR 0.92 min (方法A). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.90 (br. s., 1H), 7.28 - 7.21 (m, 2H), 7.19 - 7.11 (m, 2H), 4.79 (d, J=15.0 Hz, 1H), 3.97 - 3.89 (m, 2H), 2.41 - 2.20 (m, 3H), 1.98 - 1.91 (m, 1H).
(S)-1-(2-シアノエチル)-5-オキソピロリジン-2-カルボン酸
室温に冷却したNaOH(2.72 g, 68.0 mmol)/水(11.3 mL)の溶液を攪拌して、L-グルタミン酸(5.00 g, 34.0 mmol)で処理すると、徐々に溶液が形成した。アクリロニトリル(2.68 mL, 40.8 mmol)を加えて、混合物を50℃で終夜攪拌した。20時間後に、混合物を、氷水浴中で冷却して、濃HCl水溶液(5.17 mL, 64.6 mmol)を用いてゆっくりと処理した。溶液を濃縮して、残留物をアセトン(40 mL)中に懸濁して、終夜還流加熱した。20時間後に、混合物をrtに冷却した。白色沈殿物を、濾去して、濾液を濃縮して、無色油状物(8.19 g)を得た。この物質を、以下の条件を用いて分取SFCにより精製した:カラム:Princeton Cyano 3 x 25 cm, 5 μm;カラム温度40℃;移動相:CO2-MeOH (80:20);流量 160 mL/min;圧力100バール;インジェクション:2.5 mL, MeOH中で109.2 mg/mL。(S)-1-(2-シアノエチル)-5-オキソピロリジン-2-カルボン酸を白色固体として単離した(3.72 g, 60%収率)。LCMS m/z 183.1 (M+H)+, HPLC tR 0.39 min (方法A). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 13.06 (br. s., 1H), 4.35 - 4.29 (m, 1H), 3.75 (dt, J=14.0, 7.0 Hz, 1H), 3.21 - 3.13 (m, 1H), 2.73 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.35 - 2.22 (m, 3H), 2.02 - 1.96 (m, 1H).
(2S,4R)-4-フルオロ-1-(メチル-d 3 )-5-オキソピロリジン-2-カルボン酸
(2S,4S)-1-tert-ブチル 2-メチル 4-ヒドロキシピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(10.0 g, 40.8 mmol)/DCM(204 mL)の溶液を、氷水浴中で冷却して、DAST(6.46 mL, 48.9 mmol)を用いてゆっくりと処理した。混合物を、室温で5.5時間攪拌して、次いで水および追加のDCMに分配した。有機相をブラインで洗い、濃縮乾燥して、1-(tert-ブチル) 2-メチル (2S,4R)-4-フルオロピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(10.6 g, 94%収率,推定純度90%)を淡黄色シロップとして得た。LCMS m/z 270.2 (M+Na)+, HPLC tR 0.80 min (方法A).
過ヨウ素酸ナトリウム溶液(44.6 g, 209 mmol)/水(435 mL)の溶液を、RuCl3水和物(7.84 g, 34.8 mmol)で処理すると、暗赤色溶液が形成した。これを、粗製(2S,4R)-1-tert-ブチル 2-メチル 4-フルオロピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(9.55 g, 34.8 mmol)/EtOAc(145 mL)の溶液にゆっくりと添加した。混合物を、室温で17時間攪拌して、次いでIPA(80 mL)で処理して、室温で3時間攪拌した。混合物を濾過して、Celiteを通して濾過して、固体を水およびEtOAcで洗った。濾液を合わせて、追加のEtOAcおよび水で希釈した。有機相を分離して、ブラインで洗い、乾燥して、濃縮した。残留物を、EtOAc-ヘキサン(10~50%)で溶出するシリカゲル(120 g)でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、1-(tert-ブチル) 2-メチル (2S,4R)-4-フルオロ-5-オキソピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(67%収率)を淡黄色油状物として得た。LCMS m/z 284.0 (M+Na)+, HPLC tR 0.76 min (方法A). 1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 5.30 - 5.11 (m, 1H), 4.68 (dd, J=9.5, 2.0 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.61 - 2.40 (m, 2H), 1.53 (s, 9H).
(2S,4R)-1-tert-ブチル 2-メチル 4-フルオロ-5-オキソピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(7.75 g, 25.8 mmol)/DCM(32 mL)の溶液を、氷水浴に冷却して、TFA(12 mL)で処理した。混合物を、rtにて2時間攪拌して、次いで濃縮して、残留物を、水およびEtOAcに分配した。有機相を、1.5 M K2HPO4水溶液およびブラインで順に洗い、乾燥して、濃縮した。水相を、クロロホルム-IPA(3:1)で処理して、別の生成物を得た。この2つの物質を合わせて、メチル (2S,4R)-4-フルオロ-5-オキソピロリジン-2-カルボキシレート(3.38 g, 81%収率)を暗黄色シロップとして得た。LCMS m/z 162.0 (M+H)+, HPLC tR 0.41 min (方法A). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.86 (br. s., 1H), 5.23 - 5.03 (m, 1H), 4.47 - 4.34 (m, 1H), 3.82 - 3.78 (m, 3H), 2.69 - 2.58 (m, 2H).
MeCN(16.6 mL)中の(2S,4R)-メチル 4-フルオロ-5-オキソピロリジン-2-カルボキシレート(0.48 g, 2.98 mmol)およびCs2CO3(2.43 g, 7.45 mmol)の混合物を、ヨードメタン-d3(0.927 mL, 14.9 mmol)で処理して、密封バイアル内において45℃で終夜加熱した。18時間後に、混合物をrtに冷却して、濾過して、濃縮して、メチル (2S,4R)-4-フルオロ-1-(メチル-d3)-5-オキソピロリジン-2-カルボキシレート(0.53 g, 定量的収量)を淡黄色固体として得た。LCMS m/z 179.1 (M+H)+, HPLC tR 0.46 min (方法A).
THF-MeOH-水(3:1:1)(29.7 mL)中のメチル (2S,4R)-4-フルオロ-1-(メチル-d3)-5-オキソピロリジン-2-カルボキシレート(0.53 g, 2.97 mmol)およびLiOH一水和物(0.221 g, 9.22 mmol)の混合物を、rtで18時間攪拌した。混合物を濃縮して、残留物を、HCl(1,4-ジオキサン中で4M;2.38 mL, 9.52 mmol)で処理して、混合物を、再度濃縮乾固させた。(2S,4R)-4-フルオロ-1-(メチル-d3)-5-オキソピロリジン-2-カルボン酸およびLiClを含有する粗製混合物を、更なる精製をせずに用いた。LCMS m/z 165.0 (M+H)+, HPLC tR 0.35 min (方法A).
(2S,4R)-4-フルオロ-5-オキソピロリジン-2-カルボン酸
THF(30 mL)およびMeOH(10 mL)中のメチル (2S,4R)-4-フルオロ-5-オキソピロリジン-2-カルボキシレート(中間体12、工程C;1.01 g, 6.27 mmol)の溶液を、LiOH一水和物(0.407 g, 9.70 mmol)/水(10 mL)溶液で処理した。混合物を、rtで2時間攪拌して、次いで1M HCl水溶液(9.8 mL)で酸性化して、真空濃縮して、有機溶媒を除去した。水性残留物を、-78℃で凍結させて、凍結乾燥して、LiClおよび残留水を含有する(2S,4R)-4-フルオロ-5-オキソピロリジン-2-カルボン酸(推定純度60%)を粘性の黄褐色非晶質固体(1.545 g)として得て、これを更なる精製をせずに用いた。LCMS m/z 189.4 (M+H+MeCN)+、HPLC tR 0.29 min (方法A).
(1S,2S,5R)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-4-オキソ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボン酸
(1S,2S,5R)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-4-オキソ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボン酸を、PCT国際出願2008/150364の実施例4の方法ならびにPCT国際出願2014/141132の実施例5を用いて製造した。
(2S,4R)-1-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-4-フルオロ-5-オキソピロリジン-2-カルボン酸,リチウム塩
工程A:メチル(2S,4R)-1-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-4-フルオロ-5-オキソピロリジン-2-カルボキシレート
MeCN(15.3 mL)中の(2S,4R)-メチル 4-フルオロ-5-オキソピロリジン-2-カルボキシレート(中間体12, 工程C;0.37 g, 2.30 mmol)およびCs2CO3(1.35 g, 4.13 mmol)の混合物を、(2-ブロモエトキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(2.20 g, 9.19 mmol)で処理して、得られる混合物を、密封バイアル内において50℃で終夜加熱した。17時間後に、混合物を室温に冷却して、EtOAcおよび水に分配した。有機相を、ブラインで洗い、乾燥して、濃縮した。残留物を、EtOAc-ヘキサン(10~20%)で溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーに供して(40 g)、(2S,4R)-メチル 1-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-4-フルオロ-5-オキソピロリジン-2-カルボキシレート(0.398 g, 54%収率)を淡褐色油状物として得た。LCMS m/z 320.1 (M+H)+、HPLC tR 1.03 min (方法A).
(2S,4R)-メチル 1-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-4-フルオロ-5-オキソピロリジン-2-カルボキシレート(0.398 g, 1.25 mmol)およびLiOH一水和物(0.06 g, 2.49 mmol)/THF-MeOH-水(3:1:1, 7.33 mL)の混合物を、室温で終夜攪拌した。17時間後に、混合物を濃縮して、残留LiOHが混在した(2S,4R)-1-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-4-フルオロ-5-オキソピロリジン-2-カルボン酸,リチウム塩(0.36 g)を白色固体として得て、これを更なる精製をせずに用いた。LCMS m/z 306.1(M+H)+, HPLC tR 0.89 min (方法A).
(2S,4R)-1-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2,2-ジメチルプロピル)-4-フルオロ-5-オキソピロリジン-2-カルボン酸,リチウム塩
工程A:(2S,4R)-2-アミノ-4-フルオロペンタン二酸塩酸塩のメチルおよびエチルエステルの混合物
メチル (2S,4R)-4-フルオロ-5-オキソピロリジン-2-カルボキシレート(中間体12,工程C;1.00 g, 6.21 mmol)および濃HCl(10.3 mL, 62.1 mmol)の混合物を、還流加熱した。6時間後に、混合物をrtまで冷却して、MeOH(3 mL)で処理して、再度還流加熱した。6時間以上の後に、混合物を濃縮した。残留物を、エタノールに溶解して、再度濃縮して、(2S,4R)-2-アミノ-4-フルオロペンタン二酸,塩酸塩のメチルおよびエチルエステルの混合物(1.42 g, 定量的収量)をオフホワイトの固体として得て、これを更なる精製をせずに用いた。ビス-メチルエステルについてLCMS m/z 194.4 (M+H)+、メチル-エチルエステルについて208.4 (M+H)+、およびビス-エチルエステルについて222.4 (M+H)+、HPLC tR 0.50-0.55 min (方法A)。
DCE(50 mL)中の(2S,4R)-2-アミノ-4-フルオロペンタン二酸,塩酸塩(1.39 g, 6.05 mmol)およびDIEA(2.11 mL, 12.1 mmol)のメチルおよびエチルエステルの混合溶液を、Na2SO4(8.60 g, 60.5 mmol)で処理した。混合物を、室温で5分間攪拌して、次いで3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2,2-ジメチルプロパナール(1.44 g, 6.66 mmol)および酢酸(0.866 mL, 15.13 mmol)で処理した。3時間後に、三アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(3.85 g, 18.2 mmol)を加えた。室温で終夜攪拌後に、混合物を、EtOAc (30 mL)で希釈して、飽和NaHCO3水溶液(20 mL)およびブライン(20 mL)で順に洗い、乾燥して、濃縮した。残留物を、酢酸エチル-ヘキサン(0~100%のグラジエント)で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付して、メチル(2S,4R)-1-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2,2-ジメチルプロピル)-4-フルオロ-5-オキソピロリジン-2-カルボキシレート(840 mg, 38%収率)を無色油状物として得た。LCMS m/z 362.6 (M+H)+ , HPLC tR 1.18 min (方法A). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.39 - 5.04 (m, 1H), 4.49 (dd, J=9.0, 1.3 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.56 (d, J=14.1 Hz, 1H), 3.37 - 3.19 (m, 2H), 2.81 (d, J=13.9 Hz, 1H), 2.65 - 2.54 (m, 1H), 2.53 - 2.34 (m, 1H), 0.95 - 0.88 (m, 15H), 0.07 (d, J=1.5 Hz, 6H).
メチル (2S,4R)-1-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2,2-ジメチルプロピル)-4-フルオロ-5-オキソピロリジン-2-カルボキシレート(810 mg, 2.24 mmol)、THF(0.5 mL)、水(0.1 mL)およびLiOH水和物(104 mg, 2.47 mmol)の混合物を、室温で5時間攪拌した。混合物を濃縮して、粗製(2S,4R)-1-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2,2-ジメチルプロピル)-4-フルオロ-5-オキソピロリジン-2-カルボン酸リチウム塩(770 mg, 99%収率)を白色固体として得て、これを精製せずに使用した。LCMS m/z 348.5 (M+H)+, HPLC tR 1.07 min (方法A).
(1r,4r)-4-カルバモイルシクロヘキサンカルボン酸,リチウム塩
THF(10 mL)中のtrans-1,4-シクロヘキサンジカルボン酸モノメチルエステル(0.15 g, 0.806 mmol)、NH4OH水溶液(0.125 mL, 3.22 mmol)およびHATU(0.613 g, 1.61 mmol)の混合物を、室温で攪拌した。18時間後に、混合物を、1M HCl水溶液およびEtOAcに分配した。有機相を、飽和NaHCO3およびブラインで順に洗い、乾燥して、濃縮した。残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィーに供して(12 g)、EtOAc-ヘキサン(50~70%)で溶出して、(1r,4r)-メチル 4-カルバモイルシクロヘキサンカルボキシレート(78 mg)を白色固体として得た。LCMS m/z 186.1 (M+H)+、HPLC tR 0.52 min (方法A)。これを、THF-MeOH-水(3:1:1, 2 mL)に溶解して、LiOH一水和物(0.031 g, 1.29 mmol)で処理した。混合物を、室温で終夜攪拌した。16時間後に、それを濃縮して、残留LiOHが混在した(1r,4r)-4-カルバモイル-シクロヘキサンカルボン酸,リチウム塩(113 mg)を白色固体として得て、これを更なる精製をせずに用いた。LCMS m/z 172.0 (M+H)+, HPLC tR 0.38 min (方法A).
4-カルバモイルビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボン酸,リチウム塩
中間体17を製造するために使用した方法に従って、4-(メトキシカルボニル)-ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボン酸を、残留LiOHが混在した4-カルバモイルビシクロ[2.2.2]-オクタン-1-カルボン酸,リチウム塩に変換して、これを更なる精製をせずに用いた。LCMS m/z 198.1 (M+H)+, HPLC tR 0.43 min (方法A).
(1R,2S,4R)-4-(メトキシカルボニル)-2-メチルシクロヘキサン-1-カルボン酸
工程A:tert-ブチル 2-アセチル-5-オキソヘキサノエート
メチルビニルケトン(116 mL, 1.43 mol)、tert-ブチルアセトアセテート(248 mL, 1.50 mol)およびTEA(0.994 mL, 7.13 mmol)の混合物を、アセトン-ドライアイス浴中で12℃に冷却した。LiClO4(15.18 g, 143 mmol)を、30分かけて滴加して、次いで混合物を25℃に昇温させて、22時間攪拌した。ジエチルエーテル(5 L)を加えて、得られる混合物を、水(75 mL)およびブライン(75 mL)で順に洗い、乾燥して、濃縮した。白濁した油状残留物(331.83g)を、エーテルに再溶解して、濾過して、濾液を濃縮して、tert-ブチル 2-アセチル-5-オキソヘキサノエート(330.54 g, 定量的収量)を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.40 - 3.40 (m, 1H), 2.54 - 2.45 (m, 2H), 2.25 - 2.21 (m, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.12 - 2.01 (m, 2H), 1.48 - 1.45 (m, 9H).
tert-ブチル 2-アセチル-5-オキソヘキサノエート(57.5 g, 252 mmol)、THF(331 mL)、酢酸(13.70 mL, 239 mmol)およびピペリジン(19.95 mL, 202 mmol)の混合物を、60 ℃に加熱して、44時間攪拌した。EtOAc(670 mL)を加えて、次いで1N HCl水溶液(200 mL)を加えた。混合物を、10分間攪拌して、層を分離した。有機相を、順に、飽和NaHCO3水溶液(2 x 200 mL)およびブライン(200 mL)で洗い、乾燥して、濃縮した。残っている橙色の油状物(46.0 g)を、カラムクロマトグラフィーに付して、得られるラセミ生成物を、分取SFCにより精製して、tert-ブチル (R)-2-メチル-4-オキソシクロヘキサ-2-エン-1-カルボキシレート(18.02 g, 34%収率)を得た。1H NMR (499 MHz, CDCl3) δ 6.09 - 5.75 (m, 1H), 3.36 - 3.05 (m, 1H), 2.68 - 2.47 (m, 1H), 2.41 - 2.27 (m, 2H), 2.26 - 2.13 (m, 1H), 2.09 - 2.00 (m, 3H), 1.50 (s, 9H).
tert-ブチル (R)-2-メチル-4-オキソシクロヘキサ-2-エンカルボキシレート(20.5 g, 97 mmol)/THF(195 mL)の溶液を、数分間N2でバブリングした。湿性10%Pd炭素(2 g, 1.879 mmol)を加えて、混合物を水素雰囲気下(バルーン圧)で14時間攪拌した。混合物を、Celiteを通して濾過して、固体をTHF(500 mL)でリンスした。濾液を合わせて、tert-ブチル(1R,2S)-2-メチル-4-オキソシクロヘキサンカルボキシレート(22.9 g, 定量的収量)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.85 - 2.69 (m, 1H), 2.61 - 2.38 (m, 4H), 2.36 - 1.93 (m, 3H), 1.54 - 1.42 (m, 9H), 1.04 - 0.92 (m, 3H).
無水THF(330 mL)中のN,N-ビス(トリフルオロメチルスルホニル)アニリン(50.1 g, 140 mmol)およびtert-ブチル (1R,2S)-2-メチル-4-オキソシクロヘキサンカルボキシレート(22.9 g, 108 mmol)の混合物を、アセトン-ドライアイス浴で-70℃に冷却した。カリウムビス(トリメチルシリル)アミド(THF中で1.0 M, 140 mL, 140 mmol)を、1時間攪拌しながら滴加した。1時間以上後に、反応混合物を、水(500 mL)で処理して、0℃まで温めた。混合物を、EtOAc(500 mL)で抽出して、有機相を水(500 mL)およびブライン(500 mL)で順に洗い、乾燥して、濃縮した。残留物(41 g)を、カラムクロマトグラフィーに付して、tert-ブチル (1R,2S)-2-メチル-4-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート(30.24 g, 81%収率)を得た。1H NMR (499 MHz, CDCl3) δ 5.76 (td, J = 5.4, 1.9 Hz, 1H), 2.99-2.09 (m, 5H), 2.02 - 1.86 (m, 1H), 1.48 (d, J = 3.5 Hz, 9H), 1.05 - 0.99 (m, 3H).
無水DMF(215 mL)およびMeOH(215 mL)中のtert-ブチル (1R,6S)-6-メチル-4-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート(29.58 g, 86 mmol)溶液を、5分間、N2でバブリングした。酢酸パラジウム(1.929 g, 8.59 mmol)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(4.76 g, 8.59 mmol)およびTEA(35.9 mL, 258 mmol)を加えた。混合物を、次いで10分間一酸化炭素でバブリングして、一酸化炭素雰囲気下で(バルーン圧)、18時間攪拌した。混合物を、EtOAc(500 mL)で希釈して、10%LiCl水溶液(3 x 500 mL)およびブライン(500 mL)で順に洗い、乾燥して、濃縮した。残留物(22.4 g)を、カラムクロマトグラフィーに供して、4-tert-ブチル 1-メチル(4R,5S)-5-メチルシクロヘキサ-1-エン-1,4-ジカルボキシレート(14.11 g, 65%収率)を得た。1H NMR (499 MHz, CDCl3) δ 6.97 - 6.89 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.88-1.75 (m, 6H), 1.47 (d, J = 3.8 Hz, 9H), 1.01 (d, J =7.2 Hz, 2H), 0.92 (d, J = 6.8 Hz, 1H).
4-tert-ブチル 1-メチル(4R,5S)-5-メチルシクロヘキサ-1-エン-1,4-ジカルボキシレート(14.09 g, 55.4 mmol)/DCM(554 mL)の溶液を、N2で10分間バブリングした。 (1,5-シクロオクタジエン)-ピリジン(トリシクロヘキシルホスフィン)イリジウム(I)ヘキサフルオロリン酸塩(クラブトリー触媒;1.115 g, 1.385 mmol)を加えて、混合物をエバキュエートして、3回水素でパージした。次いで、混合物を、水素雰囲気(バルーン圧)下において17時間攪拌した。溶液を濃縮して、残留物(14.7 g)を、カラムクロマトグラフィーに付して、1-tert-ブチル 4-メチル(1R,2S,4R)-2-メチルシクロヘキサン-1,4-ジカルボキシレート(14.11 g, 99%収率)を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.66 (s, 3H), 2.54 - 2.34 (m, 3H), 2.00 (ddd, J = 13.2, 3.7, 1.7 Hz, 1H), 1.89 - 1.80 (m, 1H), 1.78 - 1.56 (m, 3H), 1.46 - 1.38 (m, 10H), 0.92 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
1-tert-ブチル 4-メチル(1R,2S,4R)-2-メチルシクロヘキサン-1,4-ジカルボキシレート(27.5 g, 107 mmol)/DCM(37.2 mL)の溶液を、TFA(37.2 mL, 483 mmol)で処理して、室温で攪拌した。9時間後に、混合物を濃縮して、残留物を、ヘプタン(100 mL)で処理して、再度濃縮した。残留物を、ヘプタン(20 mL)で2回以上処理して、高真空下において濃縮した。残留物を、5% tert-ブチル メチル エーテル-ヘプタンから結晶化して、(1R,2S,4R)-4-(メトキシカルボニル)-2-メチルシクロヘキサンカルボン酸(17.25 g, 80%収率)を白色固体として得た。1H NMR (499 MHz, CDCl3) δ 3.68 (s, 3H), 2.57 - 2.46 (m, 3H), 2.04 (dqd, J = 13.3, 3.8, 1.8 Hz, 1H), 1.93 - 1.87 (m, 1H), 1.83 (dq, J = 14.0, 3.9 Hz, 1H), 1.78 - 1.63 (m, 2H), 1.52 - 1.39 (m, 1H), 0.98 (d, J = 7.0 Hz, 3H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 179.7, 176.3, 51.7, 45.1, 37.0, 34.8, 29.5, 27.6, 21.1, 13.9.
2-(3-ヒドロキシ-1,1-ジオキシドテトラヒドロチオフェン-3-イル)酢酸(ラセミ体)
工程A:tert-ブチル 2-(3-ヒドロキシテトラヒドロチオフェン-3-イル)アセテート(ラセミ体)
tert-ブチルアセテート(3.14 mL, 23.4 mmol)/THF(50 mL)の溶液を、-78℃で、1.0 M リチウムビス(トリメチルシリル)アミド/THF(22.2 mL, 22.2 mmol)でゆっくりと処理した。混合物を、45分間攪拌して、次いでテトラヒドロチオフェン-3-オン(2.00 mL, 23.4 mmol)/THF(5 mL)の溶液でゆっくりと処理した。混合物を、-78℃で20分間攪拌して、次いで2M HCl水溶液(12.3 mL, 24.6 mmol)で処理した。冷却浴を外して、混合物を室温まで温めて、次いでEtOAcで2回抽出した。有機相を合わせて、1.5 M K2HPO4水溶液およびブラインで順に洗い、濃縮乾燥して、粗製ラセミ体 tert-ブチル 2-(3-ヒドロキシテトラヒドロチオフェン-3-イル)アセテートを無色油状物として得て、これを精製せずに使用した。LCMS m/z 163.0 (M+H-tBu)+、HPLC tR 0.81 min (方法A).
粗製ラセミ体 tert-ブチル 2-(3-ヒドロキシテトラヒドロチオフェン-3-イル)アセテート(4.80 g, 22.0 mmol)/DCM(75 mL)の溶液を、0℃で、mCPBA(70%, 17.3 g, 77.0 mmol)で少量ずつ処理した。50分後に、追加のmCPBA(3.79 g)を加えた。合計2時間後に、混合物を濾過して、Celiteを通して、固体をDCMで洗った。濾液を合わせて、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで順に洗い、濃縮乾燥して、ラセミ体 tert-ブチル 2-(3-ヒドロキシ-1,1-ジオキシドテトラヒドロチオフェン-3-イル)アセテート(5.55 g, 定量的収量)を白色固体として得た。1H NMR (499 MHz、DMSO-d6) δ 5.48 (s, 1H), 3.26 - 3.12 (m, 4H), 2.67 - 2.54 (m, 2H), 2.31 - 2.12 (m, 2H), 1.41 (s, 9H).
ラセミ体 tert-ブチル 2-(3-ヒドロキシ-1,1-ジオキシドテトラヒドロチオフェン-3-イル)アセテート(5.55 g, 22.2 mmol)/DCM(60 mL)の溶液を、rtで、TFA (12 mL, 156 mmol)を用いて処理した。2時間後に、溶液を濃縮して、真空乾燥して、ラセミ体 2-(3-ヒドロキシ-1,1-ジオキシドテトラヒドロチオフェン-3-イル)酢酸(4.21 g, 98%収率)を白色固体として得て、これをさらなる精製をせずに用いた。1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 3.30 - 3.13 (m, 4H), 2.70 - 2.57 (m, 2H), 2.31 - 2.15 (m, 2H).
3-((2S)-2-(9a-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-3-(パーフルオロプロパン-2-イル)-6,6a,7,8,9,9a-ヘキサヒドロ-5H-ピロロ[2,3-h]キノリン-7-カルボニル)-5-オキソピロリジン-1-イル)プロパンニトリル(単一エナンチオマー)
DMF(1.0 mL)中の9a-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-3-(パーフルオロプロパン-2-イル)-6,6a,7,8,9,9a-ヘキサヒドロ-5H-ピロロ[2,3-h]キノリン二塩酸塩(中間体1;30 mg, 0.060 mmol)の単一エナンチオマー、(S)-1-(2-シアノエチル)-5-オキソピロリジン-2-カルボン酸(中間体11;24.8 mg, 0.120 mmol)、EDC(23.0 mg, 0.120 mmol)、HOBT(16.5 mg, 0.108 mmol)およびDIEA(42 μL, 0.240 mmol)の混合物を、室温で攪拌した。17時間後に、混合物を濾過して、分取HPLCにより精製して(方法D, グラジエント 30~100%B, 20分間)、3-((2S)-2-(9a-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-3-(パーフルオロ-プロパン-2-イル)-6,6a,7,8,9,9a-ヘキサヒドロ-5H-ピロロ[2,3-h]キノリン-7-カルボニル)-5-オキソピロリジン-1-イル)プロパンニトリル(22 mg, 55%収率)の単一エナンチオマーを得た。LCMS m/z 665.2 (M+H)+, HPLC tR 1.95 min (方法C). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (br. s., 1H), 7.95 (br. s., 1H), 7.51 (d, J=4.9 Hz, 2H), 7.38 - 7.23 (m, 2H), 5.10 - 4.63 (m, 2H), 4.05 - 3.31 (m, 4H), 3.19 - 2.95 (m, 2H), 2.90 - 2.67 (m, 4H), 2.46 (br. s., 1H), 2.35 - 2.16 (m, 3H), 1.94 - 1.42 (m, 2H).
(1R,3S,4R)-4-(9a-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-3-(パーフルオロプロパン-2-イル)-6,6a,7,8,9,9a-ヘキサヒドロ-5H-ピロロ[2,3-h]キノリン-7-カルボニル)-3-メチルシクロヘキサン-1-カルボン酸 トリフルオロアセテート(単一エナンチオマー)
9a-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-3-(パーフルオロプロパン-2-イル)-6,6a,7,8,9,9a-ヘキサヒドロ-5H-ピロロ[2,3-h]キノリン二塩酸塩(中間体1;40 mg, 0.070 mmol)、(1R,2S,4R)-4-(メトキシカルボニル)-2-メチルシクロヘキサンカルボン酸(中間体18;21.0 mg, 0.105 mmol)、HATU(47.8 mg, 0.126 mmol)およびDIEA (61 μL, 0.349 mmol)/DMF(1.40 mL)の混合物を室温で攪拌した。3日後に、混合物を、分取HPLCにより精製して(方法E)、メチル(1R,3S,4R)-4-(9a-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-3-(パーフルオロプロパン-2-イル)-6,6a,7,8,9,9a-ヘキサヒドロ-5H-ピロロ[2,3-h]キノリン-7-カルボニル)-3-メチルシクロヘキサン-1-カルボキシレートの単一エナンチオマーを黄色の固体(42mg)として得た。LCMS m/z 683.2 (M+H)+, HPLC tR 1.09 min (方法A)。この物質を、THF(6 mL)、MeOH(1 mL)および水(1 mL)に溶解して、LiOH一水和物(35 mg, 0.84 mmol)で処理した。混合物を、rtで終夜攪拌して、次いで濃縮して、白色固体(110 mg)を得た。この一部(30 mg)を、分取HPLCにより精製して(方法F, グラジエント40~80%B, 20分間)、(1R,3S,4R)-4-(9a-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-3-(パーフルオロプロパン-2-イル)-6,6a,7,8,9,9a-ヘキサヒドロ-5H-ピロロ[2,3-h]キノリン-7-カルボニル)-3-メチルシクロヘキサン-1-カルボン酸 トリフルオロアセテート(4.4 mg, 9.4%収率)の単一エナンチオマーを得た。LCMS m/z 669.4 (M+H)+, HPLC tR 2.00 min (方法C). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 2H), 7.29 (t, J=8.5 Hz, 2H), 4.95 (dd, J=11.6, 5.2 Hz, 1H), 3.92 - 3.01 (m, 4H), 2.84 - 2.73 (m, 2H), 2.61 (d, J=11.3 Hz, 1H), 2.40 (t, J=13.3 Hz, 2H), 2.28 (br. s., 1H), 1.91 - 1.59 (m, 4H), 1.47 - 1.27 (m, 3H), 0.90 (d, J=7.0 Hz, 3H).
(1R,4S,5S)-4-(9b-((3-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2-イル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-f]キノリン-3-カルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-オントリフルオロアセテート(単一エナンチオマー)
(3aR,9bR)-9b-((3-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2-イル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-f]キノリン(中間体9;20.0 mg, 0.040 mmol)、(1S,2S,5R)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-4-オキソ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボン酸(中間体14;11.6 mg, 0.048 mmol)、TEA(0.022 mL, 0.160 mmol)およびDMF(0.3 mL)の混合物を、HATU(18.2 mg, 0.048 mmol)で処理して、rtで終夜攪拌した。混合物を、飽和NaHCO3水溶液(3 mL)で処理して、EtOAc(3 x 1 mL)で抽出した。有機相を合わせて、乾燥させて、濃縮した。残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィーに供して(4 g)、DCM-メタノール(グラジエント0~10%)で溶出して、tert-ブチル (1S,2S,5R)-2-((3aR,9bR)-9b-((3-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2-イル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-f]キノリン-3-カルボニル)-4-オキソ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシレートを得た。この物質を、DCE(5 mL)に溶解して、TFA(0.5 mL)で処理した。25分後に、混合物を、濃縮して、残留物を、飽和NaHCO3水溶液(1 mL)および固体K2CO3で処理した。混合物を、EtOAcで抽出して、乾燥して、濃縮した。残留物の一部分を、分取HPLCにより精製して(方法F, グラジエント30~70%B, 20分間)、(1R,4S,5S)-4-((3aR,9bR)-9b-((3-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2-イル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-f]キノリン-3-カルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-オントリフルオロアセテートの単一エナンチオマーを得た。LCMS m/z 624.2 (M+H)+, HPLC tR 1.91 min (方法C). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 - 8.24 (m, 1H), 7.98 - 7.82 (m, 1H), 7.65 - 7.51 (m, 2H), 7.36 - 7.21 (m, 1H), 6.84 - 6.69 (m, 1H), 4.88 - 4.19 (m, 2H), 4.00 - 3.84 (m, 1H), 3.65 - 3.36 (m, 1H), 2.92 - 2.71 (m, 1H), 2.67 - 2.56 (m, 1H), 2.46 - 2.33 (m, 1H), 2.30 - 1.84 (m, 3H), 1.79 - 1.61 (m, 1H), 1.56 - 1.17 (m, 1H), 1.16 - 0.51 (m, 2H).
(3R,5S)-3-フルオロ-5-(9a-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-3-(パーフルオロプロパン-2-イル)-6,6a,7,8,9,9a-ヘキサヒドロ-5H-ピロロ[2,3-h]キノリン-7-カルボニル)-1-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジン-2-オン(単一エナンチオマー)
DMF(800 μL)中の9a-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-3-(パーフルオロプロパン-2-イル)-6,6a,7,8,9,9a-ヘキサヒドロ-5H-ピロロ[2,3-h]キノリン二塩酸塩(中間体1;30.0 mg, 0.056 mmol)の単一エナンチオマー、粗製(2S,4S)-1-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-4-フルオロ-5-オキソピロリジン-2-カルボン酸,リチウム塩(中間体15;26.2 mg, 0.084 mmol)、HATU(34.0 mg, 0.089 mmol)およびTEA(47 μL, 0.335 mmol)の混合物を、室温で終夜攪拌した。混合物を濾過して、分取HPLCにより精製した(方法D, グラジエント25~100%B, 10分)。適切な分画物の濃縮から得た残留物を、DCM(1.0 mL)に溶解して、HCl(1,4-ジオキサン中で4M;0.5 mL)で処理した。混合物を、rtで4時間攪拌して、濃縮して、DMFに溶解して、濾過して、分取HPLCにより精製して(方法D, グラジエント20~60%B, 20分間)、(3S,5S)-3-フルオロ-5-(9a-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-3-(パーフルオロプロパン-2-イル)-6,6a,7,8,9,9a-ヘキサヒドロ-5H-ピロロ[2,3-h]キノリン-7-カルボニル)-1-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジン-2-オン(10.4 mg, 28%収率)の単一エナンチオマーを得た。LCMS m/z 674.4 (M+H)+, HPLC tR 1.81 min (方法C). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 - 8.60 (m, 1H), 7.98 - 7.87 (m, 1H), 7.59 - 7.45 (m, 2H), 7.35 - 7.21 (m, 2H), 5.35 - 4.77 (m, 3H), 4.03 - 3.41 (m, 6H), 3.18 - 3.01 (m, 1H), 2.87 - 2.55 (m, 5H), 2.48 - 2.26 (m, 2H), 1.74 - 1.40 (m, 1H).
3-((2S)-2-(3-(ベンジルオキシ)-9a-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6,6a,7,8,9,9a-ヘキサヒドロ-5H-ピロロ[2,3-h]イソキノリン-7-カルボニル)-5-オキソピロリジン-1-イル)プロパンニトリル(単一エナンチオマー)
DMF(13.3 ml)中の3-(ベンジルオキシ)-9a-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6,6a,7,8,9,9a-ヘキサヒドロ-5H-ピロロ[2,3-h]イソキノリン(中間体2;0.349 g, 0.796 mmol)の単一エナンチオマー、(S)-1-(2-シアノエチル)-5-オキソピロリジン-2-カルボン酸(中間体11;0.261 g, 1.43 mmol)、HATU(0.545 g, 1.43 mmol)およびTEA(0.666 mL, 4.78 mmol)の溶液を室温で攪拌した。16時間後に、混合物を、EtOAcおよび飽和NaHCO3水溶液に分配した。有機相を、10%LiCl水溶液およびブラインで順に洗い、乾燥して、濃縮した。残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィーに供して(24 g)、EtOAc-ヘキサン(60~100%)、次いでMeOH-EtOAc(5:95)で溶出して、3-((2R)-2-(3-(ベンジルオキシ)-9a-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6,6a,7,8,9,9a-ヘキサヒドロ-5H-ピロロ[2,3-h]イソキノリン-7-カルボニル)-5-オキソピロリジン-1-イル)プロパンニトリルの単一エナンチオマー(0.396 g, 83%収率)を白色泡状固体として得た。LCMS m/z 603.2 (M+H)+, HPLC tR 0.93 min (方法A). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 - 8.13 (m, 1H), 7.55 - 7.22 (m, 9H), 6.70 - 6.48 (m, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.94 - 4.37 (m, 2H), 3.93 - 3.49 (m, 4H), 3.43 - 2.60 (m, 5H), 2.41 - 2.09 (m, 4H), 1.97 - 1.68 (m, 2H), 1.53 - 1.19 (m, 1H).
3-((2S)-2-(9a-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-3-(パーフルオロプロパン-2-イル)-6,6a,7,8,9,9a-ヘキサヒドロ-5H-ピロロ[2,3-h]イソキノリン-7-カルボニル)-5-オキソピロリジン-1-イル)プロパンニトリル(単一エナンチオマー)
1:1のMeOH-EtOAc(19.4 mL)中の3-((2S)-2-(3-(ベンジルオキシ)-9a-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6,6a,7,8,9,9a-ヘキサヒドロ-5H-ピロロ[2,3-h]イソキノリン-7-カルボニル)-5-オキソピロリジン-1-イル)プロパンニトリル(実施例38;0.350 g, 0.581 mmol)の単一エナンチオマーの溶液を、パラジウム炭素(0.093 g)で処理した。混合物を、水素雰囲気下(バルーン圧)において室温で攪拌した。16時間後に、追加のパラジウム炭素(0.093 g)を加えて、混合物を、水素雰囲気下において終夜再度攪拌した。混合物を、Celiteを通して濾過して、固体をEtOAcでリンスして、濾液を合わせて、3-((2S)-2-(9a-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-3-ヒドロキシ-6,6a,7,8,9,9a-ヘキサヒドロ-5H-ピロロ[2,3-h]イソキノリン-7-カルボニル)-5-オキソピロリジン-1-イル)プロパンニトリルの単一エナンチオマー(0.281 g, 94%収率)を白色固体として得た。LCMS m/z 513.2 (M+H)+, HPLC tR 0.56 min (方法A).
3-((2S)-2-(9a-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-3-ヒドロキシ-6,6a,7,8,9,9a-ヘキサヒドロ-5H-ピロロ[2,3-h]イソキノリン-7-カルボニル)-5-オキソピロリジン-1-イル)プロパンニトリル(114 mg, 0.222 mmol)の単一エナンチオマー/DMF(3 mL)の溶液を、オキシ臭化リン(191 mg, 0.667 mmol)/トルエン(1.5 mL)の溶液で処理して、得られる混合物を90℃で加熱した。5.5時間後に、混合物をrtまで冷却して、MeOH、数滴の水で処理して、次いで濃縮した。残留物をDMF-MeOHに溶解して、分取HPLCにより精製して(方法E, グラジエント10~100%B, 10 min)、3-((2S)-2-(3-ブロモ-9a-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6,6a,7,8,9,9a-ヘキサヒドロ-5H-ピロロ[2,3-h]イソキノリン-7-カルボニル)-5-オキソピロリジン-1-イル)プロパンニトリルトリフルオロアセテートの単一エナンチオマー(39 mg, 25%収率)を褐色固体として得た。LCMS m/z 575.1、577.1 (M+H)+, HPLC tR 0.80 min (方法A).
中間体1,工程Fの方法に従って、3-((2S)-2-(3-ブロモ-9a-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6,6a,7,8,9,9a-ヘキサヒドロ-5H-ピロロ[2,3-h]イソキノリン-7-カルボニル)-5-オキソピロリジン-1-イル)プロパンニトリルトリフルオロアセテート(33 mg)の単一エナンチオマーを、分取HPLC(方法E, 10~100%Bのグラジエント, 10分)による精製の後に、3-((2S)-2-(9a-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-3-(パーフルオロプロパン-2-イル)-6,6a,7,8,9,9a-ヘキサヒドロ-5H-ピロロ[2,3-h]イソキノリン-7-カルボニル)-5-オキソピロリジン-1-イル)プロパンニトリルトリフルオロアセテートの単一エナンチオマーに変換した。この物質を、飽和NaHCO3水溶液およびEtOAcに分配して、有機相を濃縮乾燥して、遊離の塩基(9 mg, 22%収率)を得た。LCMS m/z 665.2 (M+H)+, HPLC tR 0.98 min (方法A). 1H NMR (499 MHz, MeOH-d4) δ 9.00 (s, 1H), 7.52 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.48 - 7.39 (m, 2H), 7.18 (t, J=8.7 Hz, 2H), 4.95 (dd, J=12.0, 5.0 Hz, 1H), 4.83 (dd, J=8.4, 3.2 Hz, 1H), 4.13 (q, J=8.9 Hz, 1H), 3.92 - 3.83 (m, 2H), 3.68 (ddd, J=14.7, 8.1, 3.0 Hz, 1H), 2.90 - 2.69 (m, 4H), 2.57 - 2.41 (m, 4H), 2.14 - 2.00 (m, 2H), 1.43 (qd, J=12.7, 3.2 Hz, 1H).
(3R,5S)-3-フルオロ-5-(9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2-イル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-f]キノリン-3-カルボニル)-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ピロリジン-2-オン(単一エナンチオマー)および(3R,5R)-3-フルオロ-5-(9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2-イル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-f]キノリン-3-カルボニル)-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ピロリジン-2-オン(単一エナンチオマー)
工程A:(3R,5S)-3-フルオロ-5-(9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2-イル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-f]キノリン-3-カルボニル)ピロリジン-2-オントリフルオロアセテート(単一エナンチオマー)
DMF(874 μL)中の9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2-イル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-f]キノリン(中間体8, 35.0 mg, 0.070 mmol)、HATU(53.2 mg, 0.140 mmol)、DIEA(48.9 μL, 0.280 mmol)および(2S,4R)-4-フルオロ-5-オキソピロリジン-2-カルボン酸(中間体12, 41.2 mg, 0.140 mmol)の単一エナンチオマーの混合物を、室温で攪拌した。20時間後に、混合物を、EtOAcおよび飽和NaHCO3水溶液に分配した。有機相を、10%LiCl水溶液およびブラインで順に洗い、乾燥して、濃縮した。残留物を、分取HPLCにより精製して(方法E)、(3R,5S)-3-フルオロ-5-(9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2-イル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-f]キノリン-3-カルボニル)ピロリジン-2-オントリフルオロアセテートの単一エナンチオマーを淡黄色固体(18 mg, 41%収率)として得た。LCMS m/z 630.1 (M+H)+, HPLC tR 0.98 min (方法A).
IPA(357 μL)中の(3R,5S)-3-フルオロ-5-(9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2-イル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-f]キノリン-3-カルボニル)ピロリジン-2-オントリフルオロアセテート(18.0 mg, 0.029 mmol)およびK2CO3(5.93 mg, 0.043 mmol)の単一エナンチオマーの混合物を、2,2-ジメチルオキシラン(39.7 μL, 0.458 mmol)で処理して、100℃で終夜加熱した。混合物を、rtに冷却して、分取HPLCにより精製して(方法D, グラジエント36~76%B, 25 min)、(3R,5S)-3-フルオロ-5-(9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2-イル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-f]キノリン-3-カルボニル)-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ピロリジン-2-オン(6.7 mg, 33%収率)の単一エナンチオマーを得た。LCMS m/z 702.2 (M+H)+, HPLC tR 2.18 min (方法C). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (br d, J=8.3 Hz, 1H), 7.86 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.44 - 7.34 (m, 2H), 7.34 - 7.16 (m, 2H), 5.34 - 5.09 (m, 1H), 4.83 - 4.69 (m, 2H), 3.86 - 3.78 (m, 1H), 3.77 - 3.68 (m, 1H), 3.61 (br d, J=14.1 Hz, 1H), 3.49 - 3.25 (m, 4H), 2.87 - 2.77 (m, 1H), 2.67 (br d, J=14.4 Hz, 2H), 2.22 - 2.11 (m, 1H), 1.88 - 1.72 (m, 1H), 1.60 - 1.46 (m, 1H), 1.10 (s, 3H), 1.01 (s, 3H)。また、単離されたものは、(3R,5R)-3-フルオロ-5-(9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2-イル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-f]キノリン-3-カルボニル)-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ピロリジン-2-オン(2.2 mg, 10%収率)の単一エナンチオマーである。LCMS m/z 702.3 (M+H)+、HPLC tR 2.09 min (方法C).
1-(9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2-イル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-f]キノリン-3-カルボニル)-2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ピラゾリジン-3-オン(単一エナンチオマー)
工程A:1-(9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2-イル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-f]キノリン-3-カルボニル)ピラゾリジン-3-オン(単一エナンチオマー)
9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2-イル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-f]キノリン(中間体8;35 mg, 0.070 mmol)/DCM(874 μL)の溶液を、ドライアイス-アセトン浴中で冷却して、20%ホスゲン/トルエン(92 μL, 0.175 mmol)で滴加処理して、次いでDIEA(49 μL, 0.280 mmol)で滴加処理した。混合物を、20分間攪拌して、次いで冷却浴を外して、混合物を、室温まで温めながら40分間攪拌した。溶液を濃縮して、白色固体を得て、これをDCE(0.9 mL)に溶解して、ピラゾリジン-3-オン塩酸塩(17.1 mg, 0.140 mmol)およびDIEA(49 μL, 0.280 mmol)で処理した。混合物を、60℃で6時間攪拌した。室温まで冷却した後に、混合物を、DCMおよび飽和NaHCO3水溶液に分配した。有機相を、ブラインで洗い、濃縮乾燥して、1-(9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2-イル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-f]キノリン-3-カルボニル)ピラゾリジン-3-オンの単一エナンチオマー(32 mg, 75%収率)を淡黄色固体として得て、これをさらなる精製をせずに用いた。LCMS m/z 613.1 (M+H)+, HPLC tR 0.96 min (方法A).
(1R,3S,4R)-4-(9a-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-3-(パーフルオロプロパン-2-イル)-6,6a,7,8,9,9a-ヘキサヒドロ-5H-ピロロ[2,3-h]キノリン-7-カルボニル)-3-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド(単一エナンチオマー)
DMF(957 μL)中の純粋で無い(1R,3S,4R)-4-(9a-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-3-(パーフルオロプロパン-2-イル)-6,6a,7,8,9,9a-ヘキサヒドロ-5H-ピロロ[2,3-h]キノリン-7-カルボニル)-3-メチルシクロヘキサン-1-カルボン酸(実施例23, 80 mg, 0.048 mmol, 約 40%純度)の単一エナンチオマー、NH4OH(19 μL, 0.479 mmol)およびHATU(45.5 mg, 0.120 mmol)の混合物を、室温で終夜攪拌した。混合物を、分取HPLCにより精製して(方法D, グラジエント30~70%B, 20分間)、(1R,3S,4R)-4-(9a-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-3-(パーフルオロプロパン-2-イル)-6,6a,7,8,9,9a-ヘキサヒドロ-5H-ピロロ[2,3-h]キノリン-7-カルボニル)-3-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド(5.2 mg, 16%収率)の単一エナンチオマーを得た。LCMS m/z 668.4 (M+H)+, HPLC tR 1.861 min (方法C). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (br d, J=8.3 Hz, 1H), 7.86 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.44 - 7.34 (m, 2H), 7.34 - 7.1 8.61 (s, 1H), 7.91 (br. s., 1H), 7.49 - 7.39 (m, 2H), 7.33 - 7.20 (m, 3H), 6.63 (br. s., 1H), 4.95 (dd, J=11.6, 5.2 Hz, 1H), 3.94 - 3.83 (m, 1H), 3.73 - 2.56 (m, 4H), 2.44 - 2.23 (m, 3H), 1.91 - 1.19 (m, 8H), 0.91 (d, J=7.0 Hz, 3H).
2,2,2-トリフルオロ-1-(9a-((3-フルオロフェニル)スルホニル)-3-(パーフルオロプロパン-2-イル)-5,6,6a,8,9,9a-ヘキサヒドロ-7H-ピロロ[2,3-h]イソキノリン-7-イル)エタン-1-オン(単一エナンチオマー)
RORγに対する潜在的リガンドの逆アゴニスト活性を、Jurkat細胞中のGal4-ルシフェラーゼレポーターアッセイにおける発光阻害により測定した。
RORγ受容体を安定に過剰発現しているJurkat細胞であるJurkat pEx/Gal/hRORγ CLBD/HYG pG5luc/blastを、384ウェルのソリッド白色細胞培養プレート(Perkin Elmer #6007899)における0.1% BSA, 100X HEPES (Gibco 15360-080)、100 mM ピルビン酸ナトリウム(Gibco 11360-040)、50 mg/mL ヒグロマイシンB(Invitrogen 10687-010)および10mg/mL ブラスチシジン(Invitrogen R210-01)を含有するアッセイ緩衝液RPMI 1640(Gibco 11875-085 1L)中に、10,000細胞/ウェルの濃度にて播種した。3倍の連続希釈にて100 nLの試験化合物を、40 μM~0.67 nMの終濃度の範囲で細胞に加えた後に、終夜インキュベートした。
Claims (6)
- 式:
[式中、
X 1 、X 2 およびX 3 の内の1つが、Nであり、X 1 、X 2 およびX 3 の内の別の2つが、CHであり;
R 1 が、0~3個のR 1a で置換されたC 1-6 アルキルまたは0~3個のR 1a で置換されたO-C 1-6 アルキルであり;
R 1a が、各々独立して、水素、CF 3 、ハロまたは0~3個のR a で置換されたC 1-6 アルキルであり;
R1bおよびR1cは、各々独立して、水素、ハロゲンまたはC1-6アルキルであり;
R 2 が、0~3個のR 2a で置換されたC 1-6 アルキル、-C(O)OR 2b 、-C(O)R 2d または-C(O)NR 11 R 11 であり;
R 2a が、各々独立して、水素または0~3個のR a で置換されたC 1-6 アルキルであり;
R 2b が、水素、0~2個のR a で置換されたC 1-6 アルキル、0~3個のR a で置換されたC 3-6 シクロアルキル、0~4個のR a で置換された-(CR 2e R 2f ) r -5~7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NR g )から選択された1~4個のヘテロ原子を含有している)または0~3個のR a で置換された-(CR 2e R 2f ) r -フェニルであり;
R 2d が、0~2個のR d で置換されたC 3-10 シクロアルキルまたは0~4個のR a で置換された4~10員ヘテロ環(N、O、S(O) p およびS(O)(NR g )から選択された1~4個のヘテロ原子を含有している)であり;
R2eおよびR2fは、各々独立して、水素、ハロゲンまたはC1-6アルキルであり;
R 3 が、各々独立して、水素、ハロ、シクロプロピルまたはC 1-6 アルキルであり;
R11は、各々独立して、水素、0~3個のRfで置換されたC1-6アルキル、CF3、0~3個のRfで置換されたC3-10シクロアルキル、0~3個のRdで置換された-(CR1bR1c)r-フェニルまたは0~4個のRdで置換された-(CR1bR1c)r-5~7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択された1~4個のヘテロ原子を含有している)であるか;あるいは
2つのR11は、同一窒素原子に結合しており、その窒素原子と一緒になって、0~4個のRdで置換されたヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O) p から選択された1~4個のヘテロ原子を含有している)を形成しており;
Raは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-S(O)(NRg)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0~3個のRfで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~3個のReで置換されたC2-6アルケニル、0~3個のReで置換されたC2-6アルキニル、-(CR1bR1c)r-3~14員炭素環または0~4個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-5~7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1~4個のヘテロ原子を含有している)であり;
Rbは、各々独立して、水素、0~3個のRdで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~3個のRdで置換されたC3-6シクロアルキル、0~4個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-5~7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択された1~4個のヘテロ原子を含有している)または0~3個のRdで置換された-(CR1bR1c)r-6~10員炭素環であり;
Rcは、各々独立して、0~3個のRfで置換されたC1-6アルキル、0~3個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-C3-6シクロアルキルまたは0~3個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-フェニルであり;
Rdは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CR1bR1c)r-C(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C(O)NReRe、-NReC(O)Rc、CO2H、CO2Rc、-NReSO2Rc、SO2Rc、SO(NRg)Rc、0~3個のRfで置換されたC1-6アルキル、0~3個のRfで置換されたC3-6シクロアルキル、0~3個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-フェニルまたは0~4個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-5~7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1~4個のヘテロ原子を含有している)であり;
Reは、各々独立して、水素、C(O)NRfRf、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、-5~7員ヘテロ環または0~3個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-フェニルから選択され;
Rfは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CN、NH2、NH(C1-6アルキル)、N(C1-6アルキル)2、SO2(C1-6アルキル)、SO(NRg)(C1-6アルキル)、CO2H、CO2(C1-6アルキル)、OH、C3-6シクロアルキル、CF3、O(C1-6アルキル)または所望により置換されていてもよい-(CR1bR1c)r-5~10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1~4個のヘテロ原子を含有している)、フェニルまたはC3-6シクロアルキルであり、各基は、ハロ、CN、CF3、C1-6アルキルまたはO(C1-6アルキル)で所望により置換されていてもよく;
Rgは、各々独立して、水素、C 1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-3~14員炭素環または-(CR1bR1c)r-5~7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(O)およびS(O)pから選択された1~4個のヘテロ原子を含有している)であり;
mは、0、1、2または3であり;
pおよびqは、各々独立して、0、1または2であり;および
rは、0、1、2、3または4である]
の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容される塩。 - 以下の化合物:
3-((2S)-2-(9a-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-3-(パーフルオロプロパン-2-イル)-6,6a,7,8,9,9a-ヘキサヒドロ-5H-ピロロ[2,3-h]キノリン-7-カルボニル)-5-オキソピロリジン-1-イル)プロパンニトリル(単一エナンチオマー)、
(3R,5S)-3-フルオロ-5-(9a-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-3-(パーフルオロプロパン-2-イル)-6,6a,7,8,9,9a-ヘキサヒドロ-5H-ピロロ[2,3-h]キノリン-7-カルボニル)-1-(メチル-d3)ピロリジン-2-オントリフルオロアセテート(単一エナンチオマー)、
(3R,5S)-3-フルオロ-5-(9a-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-3-(パーフルオロプロパン-2-イル)-6,6a,7,8,9,9a-ヘキサヒドロ-5H-ピロロ[2,3-h]キノリン-7-カルボニル)-1-(メチル-d3)ピロリジン-2-オン(単一エナンチオマー)、
(1r,4r)-4-(9a-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-3-(パーフルオロプロパン-2-イル)-6,6a,7,8,9,9a-ヘキサヒドロ-5H-ピロロ[2,3-h]キノリン-7-カルボニル)シクロヘキサン-1-カルボン酸(単一エナンチオマー)、
(1r,4r)-4-(9a-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-3-(パーフルオロプロパン-2-イル)-6,6a,7,8,9,9a-ヘキサヒドロ-5H-ピロロ[2,3-h]キノリン-7-カルボニル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド(単一エナンチオマー)、
4-(9a-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-3-(パーフルオロプロパン-2-イル)-6,6a,7,8,9,9a-ヘキサヒドロ-5H-ピロロ[2,3-h]キノリン-7-カルボニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボン酸 塩酸塩(単一エナンチオマー)、
4-(9a-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-3-(パーフルオロプロパン-2-イル)-6,6a,7,8,9,9a-ヘキサヒドロ-5H-ピロロ[2,3-h]キノリン-7-カルボニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボキサミド(単一エナンチオマー)、
(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)(9a-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-3-(パーフルオロプロパン-2-イル)-5,6,6a,8,9,9a-ヘキサヒドロ-7H-ピロロ[2,3-h]キノリン-7-イル)メタノン(単一エナンチオマー)、
6-(9a-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-3-(パーフルオロプロパン-2-イル)-6,6a,7,8,9,9a-ヘキサヒドロ-5H-ピロロ[2,3-h]キノリン-7-カルボニル)スピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸(2つのジアステレオマーの混合物)、
1-(9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2-イル)-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-3H-ピロロ[3,2-f]キノリン-3-イル)-2-(3-ヒドロキシ-1,1-ジオキシドテトラヒドロチオフェン-3-イル)エタン-1-オン(2つのジアステレオマーの混合物)、
2-(3-ヒドロキシ-1,1-ジオキシドテトラヒドロチオフェン-3-イル)-1-(7-(パーフルオロプロパン-2-イル)-9b-(フェニルスルホニル)-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-3H-ピロロ[3,2-f]キノリン-3-イル)エタン-1-オントリフルオロアセテート(2つのジアステレオマーの混合物)、
(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)(7-(パーフルオロプロパン-2-イル)-9b-(フェニルスルホニル)-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-3H-ピロロ[3,2-f]キノリン-3-イル)メタノン(単一エナンチオマー)、
(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)(9a-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-3-(パーフルオロプロパン-2-イル)-5,6,6a,8,9,9a-ヘキサヒドロ-7H-ピロロ[2,3-h]イソキノリン-7-イル)メタノン トリフルオロアセテート(単一エナンチオマー)、
3-((2S)-2-(9a-((3-フルオロフェニル)スルホニル)-3-(パーフルオロプロパン-2-イル)-6,6a,7,8,9,9a-ヘキサヒドロ-5H-ピロロ[2,3-h]イソキノリン-7-カルボニル)-5-オキソピロリジン-1-イル)プロパンニトリル トリフルオロアセテート(単一エナンチオマー)、
(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)(9a-((3-フルオロフェニル)スルホニル)-3-(パーフルオロプロパン-2-イル)-5,6,6a,8,9,9a-ヘキサヒドロ-7H-ピロロ[2,3-h]イソキノリン-7-イル)メタノン トリフルオロアセテート(単一エナンチオマー)、
4-(7-(パーフルオロプロパン-2-イル)-9b-(フェニルスルホニル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-f]キノリン-3-カルボニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボン酸(単一エナンチオマー)、
2-ヒドロキシ-2-メチル-1-(7-(パーフルオロプロパン-2-イル)-9b-(フェニルスルホニル)-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-3H-ピロロ[3,2-f]キノリン-3-イル)プロパン-1-オン トリフルオロアセテート(単一エナンチオマー)、
3-ヒドロキシ-3-メチル-1-(7-(パーフルオロプロパン-2-イル)-9b-(フェニルスルホニル)-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-3H-ピロロ[3,2-f]キノリン-3-イル)ブタン-1-オントリフルオロアセテート(単一エナンチオマー)、
3-((5S)-2-オキソ-5-(7-(パーフルオロプロパン-2-イル)-9b-(フェニルスルホニル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-f]キノリン-3-カルボニル)ピロリジン-1-イル)プロパンニトリル トリフルオロアセテート(単一エナンチオマー)、
(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)(9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2-イル)-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-3H-ピロロ[3,2-f]キノリン-3-イル)メタノン トリフルオロアセテート(単一エナンチオマー)、
3-((2S)-2-(9b-((3-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2-イル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-f]キノリン-3-カルボニル)-5-オキソピロリジン-1-イル)プロパンニトリル トリフルオロアセテート(単一エナンチオマー)、
(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)(9b-((3-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2-イル)-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-3H-ピロロ[3,2-f]キノリン-3-イル)メタノン トリフルオロアセテート(単一エナンチオマー)、
(1R,3S,4R)-4-(9a-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-3-(パーフルオロプロパン-2-イル)-6,6a,7,8,9,9a-ヘキサヒドロ-5H-ピロロ[2,3-h]キノリン-7-カルボニル)-3-メチルシクロヘキサン-1-カルボン酸 トリフルオロアセテート(単一エナンチオマー)、
(1r,4r)-4-(9b-((3-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2-イル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-f]キノリン-3-カルボニル)シクロヘキサン-1-カルボン酸(単一エナンチオマー)、
(1R,3S,4R)-4-(9b-((3-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2-イル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-f]キノリン-3-カルボニル)-3-メチルシクロヘキサン-1-カルボン酸(単一エナンチオマー)、
(1r,4r)-4-(9a-((3-フルオロフェニル)スルホニル)-3-(パーフルオロプロパン-2-イル)-6,6a,7,8,9,9a-ヘキサヒドロ-5H-ピロロ[2,3-h]イソキノリン-7-カルボニル)シクロヘキサン-1-カルボン酸(単一エナンチオマー)、
(1R,3S,4R)-4-(9a-((3-フルオロフェニル)スルホニル)-3-(パーフルオロプロパン-2-イル)-6,6a,7,8,9,9a-ヘキサヒドロ-5H-ピロロ[2,3-h]イソキノリン-7-カルボニル)-3-メチルシクロヘキサン-1-カルボン酸(単一エナンチオマー)、
(1r,4r)-4-(7-(パーフルオロプロパン-2-イル)-9b-(フェニルスルホニル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-f]キノリン-3-カルボニル)シクロヘキサン-1-カルボン酸(単一エナンチオマー)、
(1R,3S,4R)-3-メチル-4-(7-(パーフルオロプロパン-2-イル)-9b-(フェニルスルホニル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-f]キノリン-3-カルボニル)シクロヘキサン-1-カルボン酸(単一エナンチオマー)、
(1R,3S,4R)-4-(9a-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-3-(パーフルオロプロパン-2-イル)-6,6a,7,8,9,9a-ヘキサヒドロ-5H-ピロロ[2,3-h]イソキノリン-7-カルボニル)-3-メチルシクロヘキサン-1-カルボン酸(単一エナンチオマー)、
(1r,4r)-4-(9a-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-3-(パーフルオロプロパン-2-イル)-6,6a,7,8,9,9a-ヘキサヒドロ-5H-ピロロ[2,3-h]イソキノリン-7-カルボニル)シクロヘキサン-1-カルボン酸(単一エナンチオマー)、
(1R,3S,4R)-4-(9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2-イル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-f]キノリン-3-カルボニル)-3-メチルシクロヘキサン-1-カルボン酸(単一エナンチオマー)、
(1r,4r)-4-(9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2-イル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-f]キノリン-3-カルボニル)シクロヘキサン-1-カルボン酸(単一エナンチオマー)、
(1R,4S,5S)-4-(9b-((3-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2-イル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-f]キノリン-3-カルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-オン トリフルオロアセテート(単一エナンチオマー)、
(3R,5S)-3-フルオロ-5-(9a-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-3-(パーフルオロプロパン-2-イル)-6,6a,7,8,9,9a-ヘキサヒドロ-5H-ピロロ[2,3-h]キノリン-7-カルボニル)-1-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジン-2-オン(単一エナンチオマー)、
(3R,5S)-3-フルオロ-5-(9b-((3-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2-イル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-f]キノリン-3-カルボニル)-1-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)ピロリジン-2-オン(単一エナンチオマー)、
3-((2S)-2-(7-((2,6-ジクロロベンジル)オキシ)-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-f]キノリン-3-カルボニル)-5-オキソピロリジン-1-イル)プロパンニトリル(単一エナンチオマー)、
(1r,4r)-4-(7-((2,6-ジクロロベンジル)オキシ)-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-f]キノリン-3-カルボニル)シクロヘキサン-1-カルボン酸(単一エナンチオマー)、
3-((2S)-2-(9a-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-3-(パーフルオロプロパン-2-イル)-6,6a,7,8,9,9a-ヘキサヒドロ-5H-ピロロ[2,3-h]イソキノリン-7-カルボニル)-5-オキソピロリジン-1-イル)プロパンニトリル(単一エナンチオマー)、
3-((2S)-2-(9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2-イル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-f]キノリン-3-カルボニル)-5-オキソピロリジン-1-イル)プロパンニトリル(単一エナンチオマー)、
(3R,5S)-3-フルオロ-5-(9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2-イル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-f]キノリン-3-カルボニル)-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ピロリジン-2-オン(単一エナンチオマー)、
(3R,5R)-3-フルオロ-5-(9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2-イル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-f]キノリン-3-カルボニル)-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ピロリジン-2-オン(単一エナンチオマー)、
(3R,5R)-3-フルオロ-5-(9a-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-3-(パーフルオロプロパン-2-イル)-6,6a,7,8,9,9a-ヘキサヒドロ-5H-ピロロ[2,3-h]イソキノリン-7-カルボニル)-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ピロリジン-2-オン(単一エナンチオマー)、
(3R,5R)-3-フルオロ-5-(9b-((3-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2-イル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-f]キノリン-3-カルボニル)-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ピロリジン-2-オン(単一エナンチオマー)、
(3R,5S)-3-フルオロ-5-(9a-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-3-(パーフルオロプロパン-2-イル)-6,6a,7,8,9,9a-ヘキサヒドロ-5H-ピロロ[2,3-h]イソキノリン-7-カルボニル)-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ピロリジン-2-オン(単一エナンチオマー)、
(3R,5S)-3-フルオロ-5-(9b-((3-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2-イル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-f]キノリン-3-カルボニル)-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ピロリジン-2-オン(単一エナンチオマー)、
(1R,4S,5S)-4-(9b-((3-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2-イル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-f]キノリン-3-カルボニル)-3-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-オン トリフルオロアセテート(単一エナンチオマー)、
(3R,5S)-3-フルオロ-5-(9a-((3-フルオロフェニル)スルホニル)-3-(パーフルオロプロパン-2-イル)-6,6a,7,8,9,9a-ヘキサヒドロ-5H-ピロロ[2,3-h]イソキノリン-7-カルボニル)-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ピロリジン-2-オン トリフルオロアセテート(単一エナンチオマー)、
(1R,4S,5S)-4-(9a-((3-フルオロフェニル)スルホニル)-3-(パーフルオロプロパン-2-イル)-6,6a,7,8,9,9a-ヘキサヒドロ-5H-ピロロ[2,3-h]イソキノリン-7-カルボニル)-3-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-オン(単一エナンチオマー)、
(3R,5S)-3-フルオロ-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-5-(7-(パーフルオロプロパン-2-イル)-9b-(フェニルスルホニル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-f]キノリン-3-カルボニル)ピロリジン-2-オン(単一エナンチオマー)、
1-(9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2-イル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-f]キノリン-3-カルボニル)-2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ピラゾリジン-3-オン(単一エナンチオマー)、
1-(9a-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-3-(パーフルオロプロパン-2-イル)-6,6a,7,8,9,9a-ヘキサヒドロ-5H-ピロロ[2,3-h]イソキノリン-7-カルボニル)-2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ピラゾリジン-3-オン(単一エナンチオマー)、
1-(9b-((3-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2-イル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-f]キノリン-3-カルボニル)-2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ピラゾリジン-3-オン(単一エナンチオマー)、
1-(9a-((3-フルオロフェニル)スルホニル)-3-(パーフルオロプロパン-2-イル)-6,6a,7,8,9,9a-ヘキサヒドロ-5H-ピロロ[2,3-h]イソキノリン-7-カルボニル)-2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ピラゾリジン-3-オン(単一エナンチオマー)、
2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1-(7-(パーフルオロプロパン-2-イル)-9b-(フェニルスルホニル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-f]キノリン-3-カルボニル)ピラゾリジン-3-オン(単一エナンチオマー)、
(1R,3S,4R)-4-(9a-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-3-(パーフルオロプロパン-2-イル)-6,6a,7,8,9,9a-ヘキサヒドロ-5H-ピロロ[2,3-h]キノリン-7-カルボニル)-3-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド(単一エナンチオマー)、
2,2,2-トリフルオロ-1-(9a-((3-フルオロフェニル)スルホニル)-3-(パーフルオロプロパン-2-イル)-5,6,6a,8,9,9a-ヘキサヒドロ-7H-ピロロ[2,3-h]イソキノリン-7-イル)エタン-1-オン(単一エナンチオマー)および
1-(7-((2,6-ジクロロベンジル)オキシ)-9b-(フェニルスルホニル)-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-3H-ピロロ[3,2-f]キノリン-3-イル)-2,2,2-トリフルオロエタン-1-オン、
から選択される化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容される塩。 - 請求項1~3いずれかに記載の1以上の化合物あるいはその立体異性体または医薬的に許容される塩、ならびに医薬的に許容し得る担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
- 治療上有効量の請求項1~3いずれかに記載の化合物あるいはその立体異性体または医薬的に許容される塩を含む、自己免疫疾患または障害、喘息、アレルギー性疾患または障害、代謝性疾患または障害および癌から選択される疾患または障害を、診断、予防または治療するための、医薬組成物。
- 自己免疫疾患または障害が、乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、急性移植片対宿主病、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎および多発性硬化症から選択される、請求項5記載の医薬組成物。
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