KR20190064625A - Ror 감마 조정제로서의 헤테로시클릭 술폰 - Google Patents
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- C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D491/14—Ortho-condensed systems
- C07D491/147—Ortho-condensed systems the condensed system containing one ring with oxygen as ring hetero atom and two rings with nitrogen as ring hetero atom
Abstract
화학식 (I)의 RORγ 조정제 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물이 기재된다. 상기를 포함하는 제약 조성물이 또한 제공된다. 이러한 화합물 및 조성물은 세포에서 RORγ 감마 활성을 조정하는 방법 및 대상체가 RORγ 감마 활성의 조정으로부터 치료 이익을 얻는 질환 또는 장애, 예를 들어 자가면역 및/또는 염증성 장애를 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법에 유용하다.
여기서 모든 치환기는 본원에 정의되어 있다.
여기서 모든 치환기는 본원에 정의되어 있다.
Description
관련 출원에 대한 상호-참조
본 출원은 2016년 10월 13일에 출원된 미국 가출원 번호 62/407,702의 이익을 주장하며, 상기 가출원의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본 발명은 레티노이드-관련 고아 수용체 RORγ의 조정제, 및 상기 조정제를 사용하는 방법에 관한 것이다. 본원에 기재된 화합물은 인간 및 동물에서 다양한 질환 및 장애를 진단, 예방 또는 치료하는데 특히 유용할 수 있다. 예시적인 장애는 건선, 류마티스 관절염, 염증성 장 질환, 크론병, 궤양성 결장염, 급성 이식편-대-숙주 질환, 건선성 관절염, 강직성 척추염 및 다발성 경화증을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
레티노이드-관련 고아 수용체인 RORα, RORβ 및 RORγ는 기관 발생, 면역, 대사 및 일주기 리듬을 포함한 수많은 생물학적 과정에서 중요한 역할을 한다. 예를 들어, 문헌 [Dussault et al. in Mech. Dev. (1998) vol. 70, 147-153; Andre et al. in EMBO J. (1998) vol. 17, 3867-3877; Sun et al. in Science (2000) vol. 288, 2369-2373; 및 Jetten in Nucl. Recept. Signal. (2009) vol. 7, 1-32]을 참조한다.
RORγ는 흉선, 신장, 간 및 근육을 포함한 여러 조직에서 발현된다. RORγ의 2종의 이소형: RORγ1 및 RORγ2 (각각 RORγ 및 RORγt로도 공지되어 있음)가 확인된 바 있다. 예를 들어, 문헌 [Hirose et al. in Biochem. Biophys. Res. Commun. (1994) vol. 205, 1976-1983; Oritz et al. in Mol. Endocrinol. (1995) vol. 9, 1679-1691; 및 He et al. in Immunity (1998) vol. 9, 797-806]을 참조한다. RORγt의 발현은 CD4+CD8+ 흉선세포, IL-17 생산 T 헬퍼 (Th17) 세포, 림프성 조직 유도인자 (LTi) 세포, 및 γδ 세포를 포함한 림프성 세포 유형에 제한된다. RORγt는 림프절 및 파이어 판의 발생, 및 Th17, γδ 및 LTi 세포의 정상적인 분화에 필수적이다. 예를 들어, 문헌 [Sun et al. in Science (2000) vol. 288, 2369-2373; Ivanov et al. in Cell (2006) vol. 126, 1121-1133; Eberl et al. in Nat. Immunol. (2004) vol. 5, 64-73; Ivanov et al. in Semin. Immunol. (2007) vol. 19, 409-417; 및 Cua and Tato in Nat. Rev. Immunol. (2010) vol. 10, 479-489]을 참조한다.
Th17 세포 및 다른 RORγ+ 림프구에 의해 생산되는 염증유발 시토카인 예컨대 IL-17A (IL-17로도 지칭됨), IL-17F, 및 IL-22는 세포외 병원체에 대한 면역 반응을 활성화시키고 지시한다. 예를 들어, 문헌 [Ivanov et al. in Semin. Immunol. (2007) vol. 19: 409-417; 및 Marks and Craft in Semin. Immunol. (2009) vol. 21, 164-171]을 참조한다. RORγ는 IL-17 전사를 직접 조절하며, 마우스에서의 RORγ의 파괴는 IL-17 생산을 감쇠시킨다. 예를 들어, 문헌 [Ivanov et al. in Cell (2006) vol. 126, 1121-1133]을 참조한다.
IL-17의 조절이상 생산은 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 건선, 염증성 장 질환 (IBD) 및 천식을 포함한 여러 인간 자가면역 및 염증성 질환에 연루된 바 있다. 예를 들어, 문헌 [Lock et al. in Nat. Med. (2002) vol. 8, 500-508; Tzartos et al. in Am. J. Pathol. (2008) vol. 172, 146-155; Kotake et al. in J. Clin. Invest. (1999) vol. 103, 1345-1352; Kirkham et al. in Arthritis Rheum. (2006) vol. 54, 1122-1131; Lowes et al. in J. Invest. Dermatol. (2008) vol. 128, 1207-1211; Leonardi et al. in N. Engl. J. Med. (2012) vol. 366, 1190-1199; Fujino et al. in Gut (2003) vol. 52, 65-70; Seiderer et al. in Inflamm. Bowel Dis. (2008) vol.14, 437-445; Wong et al. in Clin. Exp. Immunol. (2001) vol. 125, 177-183; 및 Agache et al. in Respir. Med. (2010) 104: 1131-1137]을 참조한다. 이들 질환의 뮤린 모델에서, 중화 항체에 의한 IL-17 기능의 억제, 또는 IL-17 또는 IL-17 수용체의 유전자 파괴는 질환 경과 또는 임상 증상을 개선한다. 예를 들어, 문헌 [Hu et al. in Ann. N.Y. Acad. Sci. (2011) vol. 1217, 60-76]을 참조한다.
또한, 마우스에서의 RORγ의 파괴는 실험적 자가면역 뇌척수염 (EAE), 이미퀴모드 유발 건선, 결장염 및 알레르기성 기도 질환을 포함한 자가면역 및 염증의 동물 모델에서 질환 진행 또는 중증도를 감쇠시킨다. 예를 들어, 문헌 [Ivanov et al. in Cell (2006) vol. 126, 1121-1133; Yang et al. in Immunity (2008) vol. 28, 29-39; Pantelyushin et al. in J. Clin. Invest. (2012) vol. 122, 2252-2256; Leppkes et al. in Gastroenterology (2009) vol. 136, 257-267; 및 Tilley et al. in J. Immunol. (2007) vol. 178, 3208-3218]을 참조한다.
본 배경기술 섹션의 각각의 참고문헌은 모든 목적을 위해 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
다양한 염증성 및 자가면역 질환을 치료하기 위한 치료제가 존재하지만, 이들 치료 영역에서 상당한 미충족 의료 필요가 여전히 남아있다. 인간 질환에서의 IL-17의 역할 및 뮤린 질환 모델에서의 표적으로서의 IL-17 및 RORγ의 검증을 고려하면, RORγt 활성을 조정할 수 있는 화합물은 다수의 면역 및 염증성 장애의 치료에서 치료 이익을 제공할 것으로 여겨진다.
한 측면에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
여기서 모든 치환기는 본원에 정의되어 있다. 본 발명은 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 전구약물을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)에 따른 화합물, 입체이성질체 형태 또는 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은, 세포와 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)에 따른 화합물, 입체이성질체 형태 또는 제약상 허용되는 염을 접촉시키는 것을 포함하는, 세포에서 RORγ를 조정하는 방법을 포함한다. 이러한 측면은 시험관내 또는 생체내에서 수행될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은, RORγ에 의해 조정되는 질환 또는 장애를 앓는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)에 따른 화합물, 입체이성질체 형태, 제약상 허용되는 염 또는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체를 치료하는 방법을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은, 대상체에게 치료 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)에 따른 화합물, 또는 입체이성질체 형태, 제약상 허용되는 염 또는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 염증성 질환 또는 장애, 자가면역 질환 또는 장애, 알레르기성 질환 또는 장애, 대사 질환 또는 장애, 및/또는 암으로부터 선택된 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 포함한다.
한 측면에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 포함한다.
여기서,
X는 -CR4R5-, -(CR4R5)2, -OCR6R7-, -S(O)pCR6R7-, -S(O)(NRg)CR6R7- 또는 -NR6CR6R7-이고; 여기서 X가 -OCR6R7-, -S(O)pCR6R7-, -S(O)(NRg)CR6R7- 또는 -NR6CR6R7-인 경우; 예를 들어 X가 -OCR6R7-인 경우, 하기 구조:
가 고려될 것이고;
A는 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로방향족 고리이고;
B는 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로시클릭 고리이고;
Y는 5 또는 6-원 방향족 또는 헤테로방향족 고리이고;
R1은 각 경우에 독립적으로 수소, CD3, 할로, OCF3, CN, S(O)p(C1-C6)알킬, S(O)(NRg)(C1-C6)알킬, -S(O)p(C1-C6)알킬-OH, S(O)(NRg)(C1-C6)알킬-OH, -티오알콕시알콕시 (예를 들어, -SCH2CH2OCH3), NR11R11, 0-3개의 R1a로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 R1a로 치환된 O-C1-6 알킬, 0-3개의 R1a로 치환된 -(CR1bR1c)r-3-14원 카르보사이클, 및 0-3개의 R1a로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR1bR1c)r-5-10원 헤테로사이클로부터 선택되고;
R1a는 각 경우에 독립적으로 수소, =O, 할로, CF3, OCF3, CN, NO2, -(CR1bR1c)r-ORb, -(CR1bR1c)r-S(O)pRb, -(CR1bR1c)r-S(O)(NRg)Rb, -(CR1bR1c)r-C(O)Rb, -(CR1bR1c)r-C(O)ORb, -(CR1bR1c)r-OC(O)Rb, -(CR1bR1c)r-NR11R11, -(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11, -(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc, -(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알키닐, 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR1bR1c)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-3개의 Ra로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR1bR1c)r-5-7원 헤테로사이클이고;
R1b 및 R1c는 각 경우에 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-6 알킬이고;
R2는 수소, CN, -(CR2eR2f)r-C(O)R2d, -(CR2eR2f)r-C(O)OR2b, -(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11, -(CR2eR2f)r-S(O)2R2c, 0-3개의 R2a로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 R2a로 치환된 C2-6 알케닐, 0-4개의 Ra로 치환된 -(CR2eR2f)r-3-10원 카르보사이클, 및 0-4개의 Ra로 치환된, 탄소 원자와 N, O, P(O), S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-4-7원 헤테로사이클로부터 선택되고;
R2a는 각 경우에 독립적으로 수소, =O, 할로, OCF3, CN, NO2, -(CR2eR2f)r-ORb, -(CR2eR2f)r-S(O)pRb, -(CR2eR2f)r-S(O)(NRg)Rb, -(CR2eR2f)r-C(O)Rb, -(CR2eR2f)r-C(O)ORb, -(CR2eR2f)r-OC(O)Rb, -(CR2eR2f)r-OC(O)NR11R11, -(CR2eR2f)r-OC(O)ORc, -(CR2eR2f)r-NR11R11, -(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11, -(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc, -(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알키닐, 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR2eR2f)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-4개의 Ra로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-4-7원 헤테로사이클이고;
R2b는 각 경우에 독립적으로 수소, CF3, -(CR2eR2f)qORb, -(CR2eR2f)qS(O)pRb, -(CR2eR2f)qS(O)(NRg)Rb, -(CR2eR2f)r-C(O)Rc, -(CR2eR2f)r-C(O)ORb, -(CR2eR2f)qOC(O)Rb, -(CR2eR2f)qNR11R11, -(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11, -(CR2eR2f)qNRbC(O)Rc, -(CR2eR2f)qNRbC(O)ORc, -(CR2eR2f)qNRbC(O)NR11R11, -(CR2eR2f)qS(O)2NR11R11, -(CR2eR2f)qNRbS(O)2Rc, 0-2개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR2eR2f)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-4개의 Ra로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-5-7원 헤테로사이클이고;
R2c는 각 경우에 독립적으로 수소, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Ra로 치환된 C3-10 시클로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C6-10 아릴, 또는 0-4개의 Ra로 치환된, N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 -(CR2eR2f)r-5-10원 헤테로사이클이고;
R2d는 각 경우에 독립적으로 수소, 0-2개의 Rd로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C(O)NR11R11, 시클로알킬 고리가 융합되거나, 가교되거나 또는 스피로시클릭일 수 있는 것인 0-3개의 Rd로 치환된 -(CR2eR2f)r-C3-10 시클로알킬, 0-2개의 Ra로 치환된 -(CR2eR2f)r-페닐, 또는 -(CR2eR2f)r-4-10원 헤테로사이클이고 여기서 헤테로사이클이 융합되거나, 가교되거나 또는 스피로시클릭일 수 있는 것인 0-4개의 Ra로 치환된, N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는;
R2e 및 R2f는 각 경우에 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-6 알킬이고;
R3은 각 경우에 독립적으로 수소, 할로, N3, CN, -(CR1bR1c)r-OR3b, -(CR1bR1c)r-NR11R11, 0-3개의 R3a로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 R3a로 치환된 C3-10 시클로알킬; 및 0-3개의 R3a로 치환된 페닐, 또는 0-3개의 R3a로 치환된, N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 4-10원 헤테로사이클로부터 선택되거나, 또는 인접 탄소 원자 상에 위치하는 2개의 R3은 연결되어, 5-7원 카르보사이클, 또는 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 5-7원 헤테로사이클을 형성하며, 이들 둘 다는 0-3개의 R3a로 임의로 치환되고;
R3a는 각 경우에 독립적으로 수소, =O, 할로, OCF3, OCHF2, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CR1bR1c)r-ORb, -(CR1bR1c)r-S(O)pRb, -(CR1bR1c)r-S(O)(NRg)Rb, -(CR1bR1c)r-C(O)Rb, -(CR1bR1c)r-C(O)ORb, -(CR1bR1c)r-OC(O)Rb, -(CR1bR1c)r-NR11R11, -(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11, -(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc, -(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR1bR1c)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-3개의 Ra로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR1bR1c)r-5-10원 헤테로사이클이고;
R3b는 각 경우에 독립적으로 수소, CF3, -(CR1bR1c)qORb, -(CR1bR1c)qS(O)pRb, -(CR1bR1c)qS(O)(NRg)Rb, -(CR1bR1c)r-C(O)R3d, -(CR1bR1c)r-C(O)ORb, -(CR1bR1c)qOC(O)Rb, -(CR1bR1c)qNR11R11, -(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11, -(CR1bR1c)qNRbC(O)R3c, -(CR1bR1c)qNRbC(O)ORc, -(CR1bR1c)qNRbC(O)NR11R11, -(CR1bR1c)qS(O)2NR11R11, -(CR1bR1c)qNRbS(O)2Rc, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR1bR1c)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-3개의 Ra로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR1bR1c)r-5-7원 헤테로사이클이고;
R3c 및 R3d는 각 경우에 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이고;
R4 및 R5는 독립적으로 수소, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이거나, 또는
R4 및 R5는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 3- 내지 6-원 스피로카르보시클릴 고리 또는 스피로헤테로시클릴 고리를 형성하고;
R6 및 R7은 독립적으로 수소, C(=O)C1-4 알킬, C(=O)OC1-4 알킬, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이거나; 또는
R6과 R7은 함께 =O이고;
R11은 각 경우에 독립적으로 수소, 0-3개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, CF3, 0-3개의 Rf로 치환된 C3-10 시클로알킬, 0-3개의 Rd로 치환된 -(CR1bR1c)r-페닐, 또는 0-4개의 Rd로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR1bR1c)r-5-7원 헤테로사이클이거나;
또는 둘 다 동일한 질소 원자에 부착되어 있는 것인 1개의 R11 및 제2의 R11은 조합되어, 0-4개의 Rd로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클을 형성하고;
Ra는 각 경우에 독립적으로 수소, =O, 할로, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CR1bR1c)r-ORb, -(CR1bR1c)r-S(O)pRb, -(CR1bR1c)r-S(O)(NRg)Rb, -(CR1bR1c)r-C(O)Rb, -(CR1bR1c)r-C(O)ORb, -(CR1bR1c)r-OC(O)Rb, -(CR1bR1c)r-NR11R11, -(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11, -(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc, -(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, 0-3개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Re로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, -(CR1bR1c)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-4개의 Rf로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR1bR1c)r-5-7원 헤테로사이클이고;
Rb는 각 경우에 독립적으로 수소, 0-3개의 Rd로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Rd로 치환된 C3-6 시클로알킬, 0-4개의 Rf로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR1bR1c)r-5-7원 헤테로사이클, 또는 0-3개의 Rd로 치환된 -(CR1bR1c)r-6-10원 카르보사이클이고;
Rc는 각 경우에 독립적으로 0-3개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Rf로 치환된 -(CR1bR1c)r-C3-6 시클로알킬, 또는 0-3개의 Rf로 치환된 -(CR1bR1c)r-페닐이고;
Rd는 각 경우에 독립적으로 수소, =O, 할로, OCF3, CF3, CN, NO2, -ORe, -(CR1bR1c)r-C(O)Rc, -NReRe, -NReC(O)ORc, C(O)NReRe, -NReC(O)Rc, CO2H, CO2Rc, -NReSO2Rc, SO2Rc, SO(NRg)Rc, 0-3개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Rf로 치환된 C3-6 시클로알킬, 0-3개의 Rf로 치환된 -(CR1bR1c)r-페닐, 또는 0-4개의 Rf로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR1bR1c)r-5-7원 헤테로사이클이고;
Re는 각 경우에 독립적으로 수소, C(O)NRfRf, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, -5-7원 헤테로사이클, 또는 0-3개의 Rf로 치환된 -(CR1bR1c)r-페닐로부터 선택되고;
Rf는 각 경우에 독립적으로 수소, =O, 할로, CN, NH2, NH(C1-6 알킬), N(C1-6 알킬)2, SO2(C1-6 알킬), SO(NRg)(C1-6 알킬), CO2H, CO2(C1-6 알킬), OH, C3-6 시클로알킬, CF3; O(C1-6 알킬)이거나; 또는 임의로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR1bR1c)r-5-10원 헤테로사이클, 페닐 또는 C3-6 시클로알킬이며, 각각의 기는 할로, CN, CF3, C1-6 알킬 또는 O(C1-6 알킬)로 임의로 치환되고;
Rg는 각 경우에 독립적으로 수소, 0-3개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -(CR1bR1c)r-C(O)Rb, -(CR1bR1c)r-C(O)ORb, -(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11, -(CR1bR1c)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-4개의 Rf로 치환된, 탄소 원자와 N, O, P(O) 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR1bR1c)r-5-7원 헤테로사이클이고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
p 및 q는 각 경우에 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
r은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
t는 0 또는 1이다.
제2 측면에서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 포함한다.
여기서,
X는 -CR4R5-, -(CR4R5)2, -OCR6R7-, -S(O)pCR6R7-, -S(O)(NRg)CR6R7- 또는 -NR6CR6R7-이고;
X1, X2 및 X3은 독립적으로 N 또는 CR1d로부터 선택되고;
Y는 5 또는 6-원 방향족 또는 헤테로방향족 고리이고;
R1은 수소, CD3, 할로, 0-3개의 R1a로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 R1a로 치환된 O-C1-6 알킬, 0-3개의 R1a로 치환된 -(CR1bR1c)r-3-14원 카르보사이클, 및 0-3개의 R1a로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR1bR1c)r-5-10원 헤테로사이클로부터 선택되고;
R1a는 각 경우에 독립적으로 수소, =O, 할로, CF3, OCF3, CN, NO2, -(CR1bR1c)r-ORb, -(CR1bR1c)r-S(O)pRb, -(CR1bR1c)r-S(O)(NRg)Rb, -(CR1bR1c)r-C(O)Rb, -(CR1bR1c)r-C(O)ORb, -(CR1bR1c)r-OC(O)Rb, -(CR1bR1c)r-NR11R11, -(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11, -(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc, -(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알키닐, 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR1bR1c)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-3개의 Ra로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR1bR1c)r-5-7원 헤테로사이클이고;
R1b 및 R1c는 각 경우에 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-6 알킬이고;
R1d는 각 경우에 독립적으로 수소, CD3, 할로, CF3, 및 C1-C4 알킬이고;
R2는 수소, CN, -(CR2eR2f)r-C(O)R2d, -(CR2eR2f)r-C(O)OR2b, -(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11, -(CR2eR2f)r-S(O)2R2c, 0-3개의 R2a로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 R2a로 치환된 C2-6 알케닐, 0-4개의 Ra로 치환된 -(CR2eR2f)r-3-10원 카르보사이클, 및 0-4개의 Ra로 치환된, 탄소 원자와 N, O, P(O), S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-4-7원 헤테로사이클로부터 선택되고;
R2a는 각 경우에 독립적으로 수소, =O, 할로, OCF3, CN, NO2, -(CR2eR2f)r-ORb, -(CR2eR2f)r-S(O)pRb, -(CR2eR2f)r-S(O)(NRg)Rb, -(CR2eR2f)r-C(O)Rb, -(CR2eR2f)r-C(O)ORb, -(CR2eR2f)r-OC(O)Rb, -(CR2eR2f)r-OC(O)NR11R11, -(CR2eR2f)r-OC(O)ORc, -(CR2eR2f)r-NR11R11, -(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11, -(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc, -(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알키닐, 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR2eR2f)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-4개의 Ra로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-4-7원 헤테로사이클이고;
R2b는 각 경우에 독립적으로 수소, CF3, -(CR2eR2f)qORb, -(CR2eR2f)qS(O)pRb, -(CR2eR2f)qS(O)(NRg)Rb, -(CR2eR2f)r-C(O)Rc, -(CR2eR2f)r-C(O)ORb, -(CR2eR2f)qOC(O)Rb, -(CR2eR2f)qNR11R11, -(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11, -(CR2eR2f)qNRbC(O)Rc, -(CR2eR2f)qNRbC(O)ORc, -(CR2eR2f)qNRbC(O)NR11R11, -(CR2eR2f)qS(O)2NR11R11, -(CR2eR2f)qNRbS(O)2Rc, 0-2개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR2eR2f)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-4개의 Ra로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-5-7원 헤테로사이클이고;
R2c는 각 경우에 독립적으로 수소, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Ra로 치환된 C3-10 시클로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C6-10 아릴, 또는 0-4개의 Ra로 치환된, N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 -(CR2eR2f)r-5-10원 헤테로사이클이고;
R2d는 각 경우에 독립적으로 수소, 0-2개의 Rd로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C(O)NR11R11, 시클로알킬 고리가 융합되거나, 가교되거나 또는 스피로시클릭일 수 있는 것인 0-3개의 Rd로 치환된 -(CR2eR2f)r-C3-10 시클로알킬, 0-2개의 Ra로 치환된 -(CR2eR2f)r-페닐, 또는 -(CR2eR2f)r-4-10원 헤테로사이클이고 여기서 헤테로사이클이 융합되거나, 가교되거나 또는 스피로시클릭일 수 있는 것인 0-4개의 Ra로 치환된, N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는;
R2e 및 R2f는 각 경우에 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-6 알킬이고;
R3은 각 경우에 독립적으로 수소, 할로, N3, CN, -(CR1bR1c)r-OR3b, -(CR1bR1c)r-NR11R11, 0-3개의 R3a로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 R3a로 치환된 C3-10 시클로알킬; 및 0-3개의 R3a로 치환된 페닐, 또는 0-3개의 R3a로 치환된, N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 4-10원 헤테로사이클로부터 선택되거나, 또는 인접 탄소 원자 상에 위치하는 2개의 R3은 연결되어, 5-7원 카르보사이클, 또는 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 5-7원 헤테로사이클을 형성하며, 이들 둘 다는 0-3개의 R3a로 임의로 치환되고;
R3a는 각 경우에 독립적으로 수소, =O, 할로, OCF3, OCHF2, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CR1bR1c)r-ORb, -(CR1bR1c)r-S(O)pRb, -(CR1bR1c)r-S(O)(NRg)Rb, -(CR1bR1c)r-C(O)Rb, -(CR1bR1c)r-C(O)ORb, -(CR1bR1c)r-OC(O)Rb, -(CR1bR1c)r-NR11R11, -(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11, -(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc, -(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR1bR1c)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-3개의 Ra로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR1bR1c)r-5-10원 헤테로사이클이고;
R3b는 각 경우에 독립적으로 수소, CF3, -(CR1bR1c)qORb, -(CR1bR1c)qS(O)pRb, -(CR1bR1c)qS(O)(NRg)Rb, -(CR1bR1c)r-C(O)R3d, -(CR1bR1c)r-C(O)ORb, -(CR1bR1c)qOC(O)Rb, -(CR1bR1c)qNR11R11, -(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11, -(CR1bR1c)qNRbC(O)R3c, -(CR1bR1c)qNRbC(O)ORc, -(CR1bR1c)qNRbC(O)NR11R11, -(CR1bR1c)qS(O)2NR11R11, -(CR1bR1c)qNRbS(O)2Rc, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR1bR1c)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-3개의 Ra로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR1bR1c)r-5-7원 헤테로사이클이고;
R3c 및 R3d는 각 경우에 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이고;
R4 및 R5는 독립적으로 수소, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이거나, 또는
R4 및 R5는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 3- 내지 6-원 스피로카르보시클릴 고리 또는 스피로헤테로시클릴 고리를 형성하고;
R6 및 R7은 독립적으로 수소, C(=O)C1-4 알킬, C(=O)OC1-4 알킬, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이고;
R11은 각 경우에 독립적으로 수소, 0-3개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, CF3, 0-3개의 Rf로 치환된 C3-10 시클로알킬, 0-3개의 Rd로 치환된 -(CR1bR1c)r-페닐, 또는 0-4개의 Rd로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR1bR1c)r-5-7원 헤테로사이클이거나;
또는 둘 다 동일한 질소 원자에 부착되어 있는 것인 1개의 R11 및 제2의 R11은 조합되어, 0-4개의 Rd로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클을 형성하고;
Ra는 각 경우에 독립적으로 수소, =O, 할로, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CR1bR1c)r-ORb, -(CR1bR1c)r-S(O)pRb, -(CR1bR1c)r-S(O)(NRg)Rb, -(CR1bR1c)r-C(O)Rb, -(CR1bR1c)r-C(O)ORb, -(CR1bR1c)r-OC(O)Rb, -(CR1bR1c)r-NR11R11, -(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11, -(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc, -(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, 0-3개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Re로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, -(CR1bR1c)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-4개의 Rf로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR1bR1c)r-5-7원 헤테로사이클이고;
Rb는 각 경우에 독립적으로 수소, 0-3개의 Rd로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Rd로 치환된 C3-6 시클로알킬, 0-4개의 Rf로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR1bR1c)r-5-7원 헤테로사이클, 또는 0-3개의 Rd로 치환된 -(CR1bR1c)r-6-10원 카르보사이클이고;
Rc는 각 경우에 독립적으로 0-3개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Rf로 치환된 -(CR1bR1c)r-C3-6 시클로알킬, 또는 0-3개의 Rf로 치환된 -(CR1bR1c)r-페닐이고;
Rd는 각 경우에 독립적으로 수소, =O, 할로, OCF3, CF3, CN, NO2, -ORe, -(CR1bR1c)r-C(O)Rc, -NReRe, -NReC(O)ORc, C(O)NReRe, -NReC(O)Rc, CO2H, CO2Rc, -NReSO2Rc, SO2Rc, SO(NRg)Rc, 0-3개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Rf로 치환된 C3-6 시클로알킬, 0-3개의 Rf로 치환된 -(CR1bR1c)r-페닐, 또는 0-4개의 Rf로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR1bR1c)r-5-7원 헤테로사이클이고;
Re는 각 경우에 독립적으로 수소, C(O)NRfRf, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, -5-7원 헤테로사이클, 또는 0-3개의 Rf로 치환된 -(CR1bR1c)r-페닐로부터 선택되고;
Rf는 각 경우에 독립적으로 수소, =O, 할로, CN, NH2, NH(C1-6 알킬), N(C1-6 알킬)2, SO2(C1-6 알킬), SO(NRg)(C1-6 알킬), CO2H, CO2(C1-6 알킬), OH, C3-6 시클로알킬, CF3; O(C1-6 알킬)이거나; 또는 임의로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR1bR1c)r-5-10원 헤테로사이클, 페닐 또는 C3-6 시클로알킬이며, 각각의 기는 할로, CN, CF3, C1-6 알킬 또는 O(C1-6 알킬)로 임의로 치환되고;
Rg는 각 경우에 독립적으로 수소, 0-3개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -(CR1bR1c)r-C(O)Rb, -(CR1bR1c)r-C(O)ORb, -(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11, -(CR1bR1c)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-4개의 Rf로 치환된, 탄소 원자와 N, O, P(O) 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR1bR1c)r-5-7원 헤테로사이클이고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
p 및 q는 각 경우에 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
r은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
제3 측면에서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 포함한다.
여기서,
X는 -CR4R5-, -(CR4R5)2, -OCR6R7-, -S(O)pCR6R7-, -S(O)(NRg)CR6R7- 또는 -NR6CR6R7-이고;
X1, X2 및 X3은 독립적으로 N 또는 CR1d로부터 선택되고;
Y는 5 또는 6-원 방향족 또는 헤테로방향족 고리이고;
R1은 할로, 0-3개의 R1a로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 R1a로 치환된 O-C1-6 알킬, 0-3개의 R1a로 치환된 -(CR1bR1c)r-3-14원 카르보사이클, 및 0-3개의 R1a로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR1bR1c)r-5-10원 헤테로사이클로부터 선택되고;
R1a는 각 경우에 독립적으로 수소, =O, 할로, CF3, OCF3, CN, NO2, -(CR1bR1c)r-ORb, -(CR1bR1c)r-S(O)pRb, -(CR1bR1c)r-S(O)(NRg)Rb, -(CR1bR1c)r-C(O)Rb, -(CR1bR1c)r-C(O)ORb, -(CR1bR1c)r-OC(O)Rb, -(CR1bR1c)r-NR11R11, -(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11, -(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc, -(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알키닐, 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR1bR1c)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-3개의 Ra로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR1bR1c)r-5-7원 헤테로사이클이고;
R1b 및 R1c는 각 경우에 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-6 알킬이고;
R1d는 각 경우에 독립적으로 수소, CD3, 할로, CF3, 및 C1-C4 알킬이고;
R2는 수소, CN, -(CR2eR2f)r-C(O)R2d, -(CR2eR2f)r-C(O)OR2b, -(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11, -(CR2eR2f)r-S(O)2R2c, 0-3개의 R2a로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 R2a로 치환된 C2-6 알케닐, 0-4개의 Ra로 치환된 -(CR2eR2f)r-3-10원 카르보사이클, 및 0-4개의 Ra로 치환된, 탄소 원자와 N, O, P(O), S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-4-7원 헤테로사이클로부터 선택되고;
R2a는 각 경우에 독립적으로 수소, =O, 할로, OCF3, CN, NO2, -(CR2eR2f)r-ORb, -(CR2eR2f)r-S(O)pRb, -(CR2eR2f)r-S(O)(NRg)Rb, -(CR2eR2f)r-C(O)Rb, -(CR2eR2f)r-C(O)ORb, -(CR2eR2f)r-OC(O)Rb, -(CR2eR2f)r-OC(O)NR11R11, -(CR2eR2f)r-OC(O)ORc, -(CR2eR2f)r-NR11R11, -(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11, -(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc, -(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알키닐, 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR2eR2f)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-4개의 Ra로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-4-7원 헤테로사이클이고;
R2b는 각 경우에 독립적으로 수소, CF3, -(CR2eR2f)qORb, -(CR2eR2f)qS(O)pRb, -(CR2eR2f)qS(O)(NRg)Rb, -(CR2eR2f)r-C(O)Rc, -(CR2eR2f)r-C(O)ORb, -(CR2eR2f)qOC(O)Rb, -(CR2eR2f)qNR11R11, -(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11, -(CR2eR2f)qNRbC(O)Rc, -(CR2eR2f)qNRbC(O)ORc, -(CR2eR2f)qNRbC(O)NR11R11, -(CR2eR2f)qS(O)2NR11R11, -(CR2eR2f)qNRbS(O)2Rc, 0-2개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR2eR2f)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-4개의 Ra로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-5-7원 헤테로사이클이고;
R2c는 각 경우에 독립적으로 수소, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Ra로 치환된 C3-10 시클로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C6-10 아릴, 또는 0-4개의 Ra로 치환된, N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 -(CR2eR2f)r-5-10원 헤테로사이클이고;
R2d는 각 경우에 독립적으로 수소, 0-2개의 Rd로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C(O)NR11R11, 시클로알킬 고리가 융합되거나, 가교되거나 또는 스피로시클릭일 수 있는 것인 0-3개의 Rd로 치환된 -(CR2eR2f)r-C3-10 시클로알킬, 0-2개의 Ra로 치환된 -(CR2eR2f)r-페닐, 또는 -(CR2eR2f)r-4-10원 헤테로사이클이고 여기서 헤테로사이클이 융합되거나, 가교되거나 또는 스피로시클릭일 수 있는 것인 0-4개의 Ra로 치환된, N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는;
R2e 및 R2f는 각 경우에 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-6 알킬이고;
R3은 각 경우에 독립적으로 수소, 할로, N3, CN, -(CR1bR1c)r-OR3b, -(CR1bR1c)r-NR11R11, 0-3개의 R3a로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 R3a로 치환된 C3-10 시클로알킬; 및 0-3개의 R3a로 치환된 페닐, 또는 0-3개의 R3a로 치환된, N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 4-10원 헤테로사이클로부터 선택되거나, 또는 인접 탄소 원자 상에 위치하는 2개의 R3은 연결되어, 5-7원 카르보사이클, 또는 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 5-7원 헤테로사이클을 형성하며, 이들 둘 다는 0-3개의 R3a로 임의로 치환되고;
R3a는 각 경우에 독립적으로 수소, =O, 할로, OCF3, OCHF2, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CR1bR1c)r-ORb, -(CR1bR1c)r-S(O)pRb, -(CR1bR1c)r-S(O)(NRg)Rb, -(CR1bR1c)r-C(O)Rb, -(CR1bR1c)r-C(O)ORb, -(CR1bR1c)r-OC(O)Rb, -(CR1bR1c)r-NR11R11, -(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11, -(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc, -(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR1bR1c)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-3개의 Ra로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR1bR1c)r-5-10원 헤테로사이클이고;
R3b는 각 경우에 독립적으로 수소, CF3, -(CR1bR1c)qORb, -(CR1bR1c)qS(O)pRb, -(CR1bR1c)qS(O)(NRg)Rb, -(CR1bR1c)r-C(O)R3d, -(CR1bR1c)r-C(O)ORb, -(CR1bR1c)qOC(O)Rb, -(CR1bR1c)qNR11R11, -(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11, -(CR1bR1c)qNRbC(O)R3c, -(CR1bR1c)qNRbC(O)ORc, -(CR1bR1c)qNRbC(O)NR11R11, -(CR1bR1c)qS(O)2NR11R11, -(CR1bR1c)qNRbS(O)2Rc, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR1bR1c)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-3개의 Ra로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR1bR1c)r-5-7원 헤테로사이클이고;
R3c 및 R3d는 각 경우에 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이고;
R4 및 R5는 독립적으로 수소, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이거나, 또는
R4 및 R5는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 3- 내지 6-원 스피로카르보시클릴 고리 또는 스피로헤테로시클릴 고리를 형성하고;
R6 및 R7은 독립적으로 수소, C(=O)C1-4 알킬, C(=O)OC1-4 알킬, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이고;
R11은 각 경우에 독립적으로 수소, 0-3개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, CF3, 0-3개의 Rf로 치환된 C3-10 시클로알킬, 0-3개의 Rd로 치환된 -(CR1bR1c)r-페닐, 또는 0-4개의 Rd로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR1bR1c)r-5-7원 헤테로사이클이거나;
또는 둘 다 동일한 질소 원자에 부착되어 있는 것인 1개의 R11 및 제2의 R11은 조합되어, 0-4개의 Rd로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클을 형성하고;
Ra는 각 경우에 독립적으로 수소, =O, 할로, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CR1bR1c)r-ORb, -(CR1bR1c)r-S(O)pRb, -(CR1bR1c)r-S(O)(NRg)Rb, -(CR1bR1c)r-C(O)Rb, -(CR1bR1c)r-C(O)ORb, -(CR1bR1c)r-OC(O)Rb, -(CR1bR1c)r-NR11R11, -(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11, -(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc, -(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, 0-3개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Re로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, -(CR1bR1c)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-4개의 Rf로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR1bR1c)r-5-7원 헤테로사이클이고;
Rb는 각 경우에 독립적으로 수소, 0-3개의 Rd로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Rd로 치환된 C3-6 시클로알킬, 0-4개의 Rf로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR1bR1c)r-5-7원 헤테로사이클, 또는 0-3개의 Rd로 치환된 -(CR1bR1c)r-6-10원 카르보사이클이고;
Rc는 각 경우에 독립적으로 0-3개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Rf로 치환된 -(CR1bR1c)r-C3-6 시클로알킬, 또는 0-3개의 Rf로 치환된 -(CR1bR1c)r-페닐이고;
Rd는 각 경우에 독립적으로 수소, =O, 할로, OCF3, CF3, CN, NO2, -ORe, -(CR1bR1c)r-C(O)Rc, -NReRe, -NReC(O)ORc, C(O)NReRe, -NReC(O)Rc, CO2H, CO2Rc, -NReSO2Rc, SO2Rc, SO(NRg)Rc, 0-3개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Rf로 치환된 C3-6 시클로알킬, 0-3개의 Rf로 치환된 -(CR1bR1c)r-페닐, 또는 0-4개의 Rf로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR1bR1c)r-5-7원 헤테로사이클이고;
Re는 각 경우에 독립적으로 수소, C(O)NRfRf, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, -5-7원 헤테로사이클, 또는 0-3개의 Rf로 치환된 -(CR1bR1c)r-페닐로부터 선택되고;
Rf는 각 경우에 독립적으로 수소, =O, 할로, CN, NH2, NH(C1-6 알킬), N(C1-6 알킬)2, SO2(C1-6 알킬), SO(NRg)(C1-6 알킬), CO2H, CO2(C1-6 알킬), OH, C3-6 시클로알킬, CF3; O(C1-6 알킬)이거나; 또는 임의로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR1bR1c)r-5-10원 헤테로사이클, 페닐 또는 C3-6 시클로알킬이며, 각각의 기는 할로, CN, CF3, C1-6 알킬 또는 O(C1-6 알킬)로 임의로 치환되고;
Rg는 각 경우에 독립적으로 수소, 0-3개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -(CR1bR1c)r-C(O)Rb, -(CR1bR1c)r-C(O)ORb, -(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11, -(CR1bR1c)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-4개의 Rf로 치환된, 탄소 원자와 N, O, P(O) 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR1bR1c)r-5-7원 헤테로사이클이고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
p 및 q는 각 경우에 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
r은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
제4 측면에서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 포함한다.
여기서,
X는 -CR4R5-, -(CR4R5)2, -OCR6R7-, -S(O)pCR6R7-, -S(O)(NRg)CR6R7- 또는 -NR6CR6R7-이고;
X1, X2 및 X3은 독립적으로 N 또는 CR1d로부터 선택되고;
R1은 할로, 0-3개의 R1a로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 R1a로 치환된 O-C1-6 알킬, 0-3개의 R1a로 치환된 -(CR1bR1c)r-3-14원 카르보사이클, 및 0-3개의 R1a로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR1bR1c)r-5-10원 헤테로사이클로부터 선택되고;
R1a는 각 경우에 독립적으로 수소, =O, 할로, CF3, OCF3, CN, NO2, -(CR1bR1c)r-ORb, -(CR1bR1c)r-S(O)pRb, -(CR1bR1c)r-S(O)(NRg)Rb, -(CR1bR1c)r-C(O)Rb, -(CR1bR1c)r-C(O)ORb, -(CR1bR1c)r-OC(O)Rb, -(CR1bR1c)r-NR11R11, -(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11, -(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc, -(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알키닐, 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR1bR1c)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-3개의 Ra로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR1bR1c)r-5-7원 헤테로사이클이고;
R1b 및 R1c는 각 경우에 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-6 알킬이고;
R1d는 각 경우에 독립적으로 수소, CD3, 할로, CF3, 및 C1-C4 알킬이고;
R2는 수소, CN, -(CR2eR2f)r-C(O)R2d, -(CR2eR2f)r-C(O)OR2b, -(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11, -(CR2eR2f)r-S(O)2R2c, 0-3개의 R2a로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 R2a로 치환된 C2-6 알케닐, 0-4개의 Ra로 치환된 -(CR2eR2f)r-3-10원 카르보사이클, 및 0-4개의 Ra로 치환된, 탄소 원자와 N, O, P(O), S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-4-7원 헤테로사이클로부터 선택되고;
R2a는 각 경우에 독립적으로 수소, =O, 할로, OCF3, CN, NO2, -(CR2eR2f)r-ORb, -(CR2eR2f)r-S(O)pRb, -(CR2eR2f)r-S(O)(NRg)Rb, -(CR2eR2f)r-C(O)Rb, -(CR2eR2f)r-C(O)ORb, -(CR2eR2f)r-OC(O)Rb, -(CR2eR2f)r-OC(O)NR11R11, -(CR2eR2f)r-OC(O)ORc, -(CR2eR2f)r-NR11R11, -(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11, -(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc, -(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알키닐, 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR2eR2f)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-4개의 Ra로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-4-7원 헤테로사이클이고;
R2b는 각 경우에 독립적으로 수소, CF3, -(CR2eR2f)qORb, -(CR2eR2f)qS(O)pRb, -(CR2eR2f)qS(O)(NRg)Rb, -(CR2eR2f)r-C(O)Rc, -(CR2eR2f)r-C(O)ORb, -(CR2eR2f)qOC(O)Rb, -(CR2eR2f)qNR11R11, -(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11, -(CR2eR2f)qNRbC(O)Rc, -(CR2eR2f)qNRbC(O)ORc, -(CR2eR2f)qNRbC(O)NR11R11, -(CR2eR2f)qS(O)2NR11R11, -(CR2eR2f)qNRbS(O)2Rc, 0-2개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR2eR2f)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-4개의 Ra로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-5-7원 헤테로사이클이고;
R2c는 각 경우에 독립적으로 수소, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Ra로 치환된 C3-10 시클로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C6-10 아릴, 또는 0-4개의 Ra로 치환된, N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 -(CR2eR2f)r-5-10원 헤테로사이클이고;
R2d는 각 경우에 독립적으로 수소, 0-2개의 Rd로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C(O)NR11R11, 시클로알킬 고리가 융합되거나, 가교되거나 또는 스피로시클릭일 수 있는 것인 0-3개의 Rd로 치환된 -(CR2eR2f)r-C3-10 시클로알킬, 0-2개의 Ra로 치환된 -(CR2eR2f)r-페닐, 또는 -(CR2eR2f)r-4-10원 헤테로사이클이고 여기서 헤테로사이클이 융합되거나, 가교되거나 또는 스피로시클릭일 수 있는 것인 0-4개의 Ra로 치환된, N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는;
R2e 및 R2f는 각 경우에 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-6 알킬이고;
R3은 각 경우에 독립적으로 수소, 할로, N3, CN, -(CR1bR1c)r-OR3b, -(CR1bR1c)r-NR11R11, 0-3개의 R3a로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 R3a로 치환된 C3-10 시클로알킬; 및 0-3개의 R3a로 치환된 페닐, 또는 0-3개의 R3a로 치환된, N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 4-10원 헤테로사이클로부터 선택되거나, 또는 인접 탄소 원자 상에 위치하는 2개의 R3은 연결되어, 5-7원 카르보사이클, 또는 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 5-7원 헤테로사이클을 형성하며, 이들 둘 다는 0-3개의 R3a로 임의로 치환되고;
R3a는 각 경우에 독립적으로 수소, =O, 할로, OCF3, OCHF2, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CR1bR1c)r-ORb, -(CR1bR1c)r-S(O)pRb, -(CR1bR1c)r-S(O)(NRg)Rb, -(CR1bR1c)r-C(O)Rb, -(CR1bR1c)r-C(O)ORb, -(CR1bR1c)r-OC(O)Rb, -(CR1bR1c)r-NR11R11, -(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11, -(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc, -(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR1bR1c)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-3개의 Ra로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR1bR1c)r-5-10원 헤테로사이클이고;
R3b는 각 경우에 독립적으로 수소, CF3, -(CR1bR1c)qORb, -(CR1bR1c)qS(O)pRb, -(CR1bR1c)qS(O)(NRg)Rb, -(CR1bR1c)r-C(O)R3d, -(CR1bR1c)r-C(O)ORb, -(CR1bR1c)qOC(O)Rb, -(CR1bR1c)qNR11R11, -(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11, -(CR1bR1c)qNRbC(O)R3c, -(CR1bR1c)qNRbC(O)ORc, -(CR1bR1c)qNRbC(O)NR11R11, -(CR1bR1c)qS(O)2NR11R11, -(CR1bR1c)qNRbS(O)2Rc, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR1bR1c)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-3개의 Ra로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR1bR1c)r-5-7원 헤테로사이클이고;
R3c 및 R3d는 각 경우에 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이고;
R4 및 R5는 독립적으로 수소, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이거나, 또는
R4 및 R5는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 3- 내지 6-원 스피로카르보시클릴 고리 또는 스피로헤테로시클릴 고리를 형성하고;
R6 및 R7은 독립적으로 수소, C(=O)C1-4 알킬, C(=O)OC1-4 알킬, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이고;
R11은 각 경우에 독립적으로 수소, 0-3개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, CF3, 0-3개의 Rf로 치환된 C3-10 시클로알킬, 0-3개의 Rd로 치환된 -(CR1bR1c)r-페닐, 또는 0-4개의 Rd로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR1bR1c)r-5-7원 헤테로사이클이거나;
또는 둘 다 동일한 질소 원자에 부착되어 있는 것인 1개의 R11 및 제2의 R11은 조합되어, 0-4개의 Rd로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클을 형성하고;
Ra는 각 경우에 독립적으로 수소, =O, 할로, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CR1bR1c)r-ORb, -(CR1bR1c)r-S(O)pRb, -(CR1bR1c)r-S(O)(NRg)Rb, -(CR1bR1c)r-C(O)Rb, -(CR1bR1c)r-C(O)ORb, -(CR1bR1c)r-OC(O)Rb, -(CR1bR1c)r-NR11R11, -(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11, -(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc, -(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, 0-3개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Re로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, -(CR1bR1c)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-4개의 Rf로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR1bR1c)r-5-7원 헤테로사이클이고;
Rb는 각 경우에 독립적으로 수소, 0-3개의 Rd로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Rd로 치환된 C3-6 시클로알킬, 0-4개의 Rf로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR1bR1c)r-5-7원 헤테로사이클, 또는 0-3개의 Rd로 치환된 -(CR1bR1c)r-6-10원 카르보사이클이고;
Rc는 각 경우에 독립적으로 0-3개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Rf로 치환된 -(CR1bR1c)r-C3-6 시클로알킬, 또는 0-3개의 Rf로 치환된 -(CR1bR1c)r-페닐이고;
Rd는 각 경우에 독립적으로 수소, =O, 할로, OCF3, CF3, CN, NO2, -ORe, -(CR1bR1c)r-C(O)Rc, -NReRe, -NReC(O)ORc, C(O)NReRe, -NReC(O)Rc, CO2H, CO2Rc, -NReSO2Rc, SO2Rc, SO(NRg)Rc, 0-3개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Rf로 치환된 C3-6 시클로알킬, 0-3개의 Rf로 치환된 -(CR1bR1c)r-페닐, 또는 0-4개의 Rf로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR1bR1c)r-5-7원 헤테로사이클이고;
Re는 각 경우에 독립적으로 수소, C(O)NRfRf, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, -5-7원 헤테로사이클, 또는 0-3개의 Rf로 치환된 -(CR1bR1c)r-페닐로부터 선택되고;
Rf는 각 경우에 독립적으로 수소, =O, 할로, CN, NH2, NH(C1-6 알킬), N(C1-6 알킬)2, SO2(C1-6 알킬), SO(NRg)(C1-6 알킬), CO2H, CO2(C1-6 알킬), OH, C3-6 시클로알킬, CF3; O(C1-6 알킬)이거나; 또는 임의로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR1bR1c)r-5-10원 헤테로사이클, 페닐 또는 C3-6 시클로알킬이며, 각각의 기는 할로, CN, CF3, C1-6 알킬 또는 O(C1-6 알킬)로 임의로 치환되고;
Rg는 각 경우에 독립적으로 수소, 0-3개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -(CR1bR1c)r-C(O)Rb, -(CR1bR1c)r-C(O)ORb, -(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11, -(CR1bR1c)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-4개의 Rf로 치환된, 탄소 원자와 N, O, P(O) 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR1bR1c)r-5-7원 헤테로사이클이고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
p 및 q는 각 경우에 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
r은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
제5 측면에서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 포함한다.
제6 측면에서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 포함한다.
제7 측면에서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 포함한다.
제8 측면에서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 포함한다.
제9 측면에서, 본 발명은,
X1, X2 및 X3은 독립적으로 N 또는 CH로부터 선택되고;
R1은 할로, 0-3개의 R1a로 치환된 페닐, 0-3개의 R1a로 치환된 C1-6 알킬, 또는 0-3개의 R1a로 치환된 O-C1-6 알킬이고;
R1a는 각 경우에 독립적으로 수소, CF3, 할로, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, -(CR1bR1c)r-ORb, 또는 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR1bR1c)r-페닐이고;
R1b 및 R1c는 각 경우에 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-6 알킬이고;
R1d는 각 경우에 독립적으로 수소, CD3, 할로, CF3, 및 C1-C4 알킬이고;
R2는 수소, -S(O)2R2c, 0-3개의 R2a로 치환된 C1-6 알킬, -C(O)OR2b, -C(O)R2d, -C(O)NR11R11, 또는 0-4개의 Ra로 치환된, 탄소 원자와 N, O, P(O), S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 5-7원 헤테로사이클이고;
R2a는 각 경우에 독립적으로 수소, 또는 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬이고;
R2b는 수소, 0-2개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C3-6 시클로알킬, 0-4개의 Ra로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-5-7원 헤테로사이클, 또는 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR2eR2f)r-페닐이고;
R2c는 수소, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Ra로 치환된 C3-10 시클로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C6-10 아릴, 또는 0-4개의 Ra로 치환된, N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 -(CR2eR2f)r-5-10원 헤테로사이클이고;
R2d는 수소, 0-2개의 Rd로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C(O)NR11R11, 0-2개의 Rd로 치환된 C3-10 시클로알킬, 0-2개의 Ra로 치환된 -(CR2eR2f)r-페닐, 또는 0-4개의 Ra로 치환된, N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 4-10원 헤테로사이클이고;
R3은 각 경우에 독립적으로 수소, 할로, N3, CN, OR3b, -NH2, -NH(C1-6 알킬), N(C1-6 알킬)2, 0-3개의 R3a로 치환된 C1-6 알킬, 또는 0-3개의 R3a로 치환된 C3-10 시클로알킬이고;
R3a는 각 경우에 독립적으로 수소, =O, 할로, OCF3, OCHF2, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CR1bR1c)r-ORb, -(CR1bR1c)r-S(O)pRb, -(CR1bR1c)r-S(O)(NRg)Rb, -(CR1bR1c)r-C(O)Rb, -(CR1bR1c)r-C(O)ORb, -(CR1bR1c)r-OC(O)Rb, -(CR1bR1c)r-NR11R11, -(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11, -(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc, -(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR1bR1c)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-3개의 Ra로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR1bR1c)r-5-10원 헤테로사이클이고;
R3b는 각 경우에 독립적으로 수소, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, 또는 0-3개의 Ra로 치환된 페닐인
제6 측면 내의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 포함한다.
제10 측면에서, 본 발명은,
X1, X2 및 X3은 독립적으로 N 또는 CH로부터 선택되고;
R1은 할로, 0-3개의 R1a로 치환된 페닐, 0-3개의 R1a로 치환된 C1-6 알킬, 또는 0-3개의 R1a로 치환된 O-C1-6 알킬이고;
R1a는 각 경우에 독립적으로 수소, CF3, 할로, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, -(CR1bR1c)r-ORb, 또는 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR1bR1c)r-페닐이고;
R1b 및 R1c는 각 경우에 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-6 알킬이고;
R1d는 각 경우에 독립적으로 수소, CD3, 할로, CF3, 및 C1-C4 알킬이고;
R2는 수소, -S(O)2R2c, 0-3개의 R2a로 치환된 C1-6 알킬, -C(O)OR2b, -C(O)R2d, -C(O)NR11R11, 또는 0-4개의 Ra로 치환된, 탄소 원자와 N, O, P(O), S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 5-7원 헤테로사이클이고;
R2a는 각 경우에 독립적으로 수소, 또는 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬이고;
R2b는 수소, 0-2개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C3-6 시클로알킬, 0-4개의 Ra로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-5-7원 헤테로사이클, 또는 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR2eR2f)r-페닐이고;
R2c는 수소, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Ra로 치환된 C3-10 시클로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C6-10 아릴, 또는 0-4개의 Ra로 치환된, N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 -(CR2eR2f)r-5-10원 헤테로사이클이고;
R2d는 수소, 0-2개의 Rd로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C(O)NR11R11, 0-2개의 Rd로 치환된 C3-10 시클로알킬, 0-2개의 Ra로 치환된 -(CR2eR2f)r-페닐, 또는 0-4개의 Ra로 치환된, N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 4-10원 헤테로사이클이고;
R3은 각 경우에 독립적으로 수소, 할로, N3, CN, OR3b, -NH2, -NH(C1-6 알킬), N(C1-6 알킬)2, 0-3개의 R3a로 치환된 C1-6 알킬, 또는 0-3개의 R3a로 치환된 C3-10 시클로알킬이고;
R3a는 각 경우에 독립적으로 수소, =O, 할로, OCF3, OCHF2, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CR1bR1c)r-ORb, -(CR1bR1c)r-S(O)pRb, -(CR1bR1c)r-S(O)(NRg)Rb, -(CR1bR1c)r-C(O)Rb, -(CR1bR1c)r-C(O)ORb, -(CR1bR1c)r-OC(O)Rb, -(CR1bR1c)r-NR11R11, -(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11, -(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc, -(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR1bR1c)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-3개의 Ra로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR1bR1c)r-5-10원 헤테로사이클이고;
R3b는 각 경우에 독립적으로 수소, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, 또는 0-3개의 Ra로 치환된 페닐인
제7 측면 내의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 포함한다.
제11 측면에서, 본 발명은,
X1, X2 및 X3 중 1개는 N이고, X1, X2 및 X3 중 나머지 2개는 CH이고;
R1은 할로, 0-3개의 R1a로 치환된 페닐, 0-3개의 R1a로 치환된 C1-6 알킬, 또는 0-3개의 R1a로 치환된 O-C1-6 알킬이고;
R1a는 각 경우에 독립적으로 수소, CF3, 할로, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, -(CR1bR1c)r-ORb, 또는 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR1bR1c)r-페닐이고;
R1b 및 R1c는 각 경우에 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-6 알킬이고;
R1d는 각 경우에 독립적으로 수소, CD3, 할로, CF3, 및 C1-C4 알킬이고;
R2는 수소, -S(O)2R2c, 0-3개의 R2a로 치환된 C1-6 알킬, -C(O)OR2b, -C(O)R2d, -C(O)NR11R11, 또는 0-4개의 Ra로 치환된, 탄소 원자와 N, O, P(O), S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 5-7원 헤테로사이클이고;
R2a는 각 경우에 독립적으로 수소, 또는 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬이고;
R2b는 수소, 0-2개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C3-6 시클로알킬, 0-4개의 Ra로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-5-7원 헤테로사이클, 또는 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR2eR2f)r-페닐이고;
R2c는 수소, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Ra로 치환된 C3-10 시클로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C6-10 아릴, 또는 0-4개의 Ra로 치환된, N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 -(CR2eR2f)r-5-10원 헤테로사이클이고;
R2d는 수소, 0-2개의 Rd로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C(O)NR11R11, 0-2개의 Rd로 치환된 C3-10 시클로알킬, 0-2개의 Ra로 치환된 -(CR2eR2f)r-페닐, 또는 0-4개의 Ra로 치환된, N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 4-10원 헤테로사이클이고;
R3은 각 경우에 독립적으로 수소, 할로, N3, CN, OR3b, -NH2, -NH(C1-6 알킬), N(C1-6 알킬)2, 0-3개의 R3a로 치환된 C1-6 알킬, 또는 0-3개의 R3a로 치환된 C3-10 시클로알킬이고;
R3a는 각 경우에 독립적으로 수소, =O, 할로, OCF3, OCHF2, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CR1bR1c)r-ORb, -(CR1bR1c)r-S(O)pRb, -(CR1bR1c)r-S(O)(NRg)Rb, -(CR1bR1c)r-C(O)Rb, -(CR1bR1c)r-C(O)ORb, -(CR1bR1c)r-OC(O)Rb, -(CR1bR1c)r-NR11R11, -(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11, -(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc, -(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR1bR1c)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-3개의 Ra로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR1bR1c)r-5-10원 헤테로사이클이고;
R3b는 각 경우에 독립적으로 수소, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, 또는 0-3개의 Ra로 치환된 페닐인
제8 측면 내의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 포함한다.
제12 측면에서, 본 발명은,
X1, X2 및 X3 중 1개는 N이고, X1, X2 및 X3 중 나머지 2개는 CH이고;
R1은 0-3개의 R1a로 치환된 C1-6 알킬, 또는 0-3개의 R1a로 치환된 O-C1-6 알킬이고;
R1a는 각 경우에 독립적으로 수소, CF3, 할로 또는 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬이고;
R2는 0-3개의 R2a로 치환된 C1-6 알킬, -C(O)OR2b, -C(O)R2d, -C(O)NR11R11이고;
R2a는 각 경우에 독립적으로 수소, 또는 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬이고;
R2b는 수소, 0-2개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C3-6 시클로알킬, 0-4개의 Ra로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-5-7원 헤테로사이클, 또는 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR2eR2f)r-페닐이고;
R2d는 0-2개의 Rd로 치환된 C3-10 시클로알킬, 또는 0-4개의 Ra로 치환된, N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 4-10원 헤테로사이클이고;
R3은 각 경우에 독립적으로 수소, 할로, 시클로프로필 또는 C1-6 알킬인
제9 측면 내의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 포함한다.
제13 측면에서, 본 발명은,
X1, X2 및 X3 중 1개는 N이고, X1, X2 및 X3 중 나머지 2개는 CH이고;
R1은 0-3개의 R1a로 치환된 C1-6 알킬이고;
R1a는 각 경우에 독립적으로 수소, CF3, 할로 또는 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬이고;
R2는 0-3개의 R2a로 치환된 C1-6 알킬, -C(O)OR2b, -C(O)R2d, -C(O)NR11R11이고;
R2a는 각 경우에 독립적으로 수소, 또는 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬이고;
R2b는 수소, 0-2개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C3-6 시클로알킬, 0-4개의 Ra로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-5-7원 헤테로사이클, 또는 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR2eR2f)r-페닐이고;
R2d는 0-2개의 Rd로 치환된 C3-10 시클로알킬, 또는 0-4개의 Ra로 치환된, N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 4-10원 헤테로사이클이고;
R3은 각 경우에 독립적으로 수소, 할로, 시클로프로필 또는 C1-6 알킬인
제11 측면에 따른 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 포함한다.
제14 측면에서, 본 발명은,
X1, X2 및 X3 중 1개는 N이고, X1, X2 및 X3 중 나머지 2개는 CH이고;
R1은 0-3개의 R1a로 치환된 C1-6 알킬이고;
R1a는 각 경우에 독립적으로 수소, CF3, 할로 또는 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬이고;
R2는 0-3개의 R2a로 치환된 C1-6 알킬, -C(O)OR2b, -C(O)R2d, -C(O)NR11R11이고;
R2a는 각 경우에 독립적으로 수소, 또는 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬이고;
R2b는 수소, 0-2개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C3-6 시클로알킬, 0-4개의 Ra로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-5-7원 헤테로사이클, 또는 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR2eR2f)r-페닐이고;
R2d는 0-2개의 Rd로 치환된 C3-10 시클로알킬, 또는 0-4개의 Ra로 치환된, N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 4-10원 헤테로사이클이고;
R3은 각 경우에 독립적으로 수소, 할로, 시클로프로필 또는 C1-6 알킬인
제12 측면에 따른 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 측면에서, R2는
인 화학식 (I)의 화합물, 또는 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 그의 전구약물이 제공된다.
또 다른 측면에서, 제1 측면의 범주 내의 예시된 화합물로부터 선택된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체가 제공된다.
또 다른 측면에서, 상기 측면 중 어느 한 측면의 범주 내의 화합물의 임의의 하위세트 목록으로부터 선택된 화합물이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 제약상 허용되는 담체, 및 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 중 적어도 1종을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제조하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 요법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 요법에서의 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한, 본 발명의 화합물 및 추가의 치료제(들)의 조합 제제를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은, 건선, 류마티스 관절염, 염증성 장 질환, 크론병, 궤양성 결장염, 급성 이식편-대-숙주 질환, 건선성 관절염, 강직성 척추염 및 다발성 경화증과 같은 질환을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 염증이 구성요소인 질환의 치료 (또는 질환을 치료하는 방법)에 사용하기 위한, 본 발명의 화합물을 제공한다.
하기는 본 명세서 및 첨부된 청구범위에 사용된 용어의 정의이다. 본원의 기 또는 용어에 대해 제공된 초기 정의는 달리 나타내지 않는 한, 개별적으로 또는 또 다른 기의 일부로서 본 명세서 및 청구범위 전반에 걸친 그 기 또는 용어에 적용된다.
본 발명의 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 본 발명의 화합물의 모든 키랄 (거울상이성질체 및 부분입체이성질체) 및 라세미 형태가 본 발명에 포함된다. 올레핀, C=N 이중 결합 등의 많은 기하 이성질체가 또한 화합물에 존재할 수 있으며, 본 발명에서 모든 이러한 안정한 이성질체가 고려된다. 본 발명의 화합물의 시스 및 트랜스 기하 이성질체가 기재되어 있으며, 이성질체들의 혼합물로서 또는 분리된 이성질체 형태로서 단리될 수 있다. 본 발명의 화합물은 광학 활성 또는 라세미 형태로 단리될 수 있다. 광학 활성 형태를, 예컨대 라세미 형태의 분해에 의해, 또는 광학 활성 출발 물질로부터의 합성에 의해 제조하는 방법이 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 특정한 입체화학 또는 이성질체 형태가 구체적으로 제시되지 않는 한, 구조의 모든 키랄 (거울상이성질체 및 부분입체이성질체) 및 라세미 형태 및 모든 기하 이성질체 형태가 의도된다.
임의의 가변기 (예를 들어, R3)가 화합물에 대한 임의의 구성성분 또는 화학식에서 1회 초과로 발생하는 경우, 각 경우에서의 그의 정의는 모든 다른 경우에서의 그의 정의와는 독립적이다. 따라서, 예를 들어 기가 0-2개의 R3으로 치환된 것으로 제시된 경우, 상기 기는 최대 2개의 R3 기로 임의로 치환될 수 있고, 각 경우에서의 R3은 R3의 정의로부터 독립적으로 선택된다. 또한, 치환기 및/또는 가변기의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용가능하다.
치환기에 대한 결합이 고리 내의 2개의 원자를 연결시키는 결합을 가로지르는 것으로 제시된 경우, 이러한 치환기는 고리 상의 임의의 원자에 결합될 수 있다. 어느 원자를 통해 치환기가 주어진 화학식의 화합물의 나머지에 결합되는지를 제시하지 않으면서 이러한 치환기가 열거된 경우, 이러한 치환기는 이러한 치환기 내의 임의의 원자를 통해 결합될 수 있다. 치환기 및/또는 가변기의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용가능하다.
본 발명의 화합물 상에 질소 원자 (예를 들어, 아민)가 존재하는 경우, 이는 산화제 (예를 들어, MCPBA 및/또는 과산화수소)로의 처리에 의해 N-옥시드로 전환되어 본 발명의 다른 화합물을 제공할 수 있다. 따라서, 모든 제시되고 청구된 질소 원자는 제시된 질소 및 그의 N-옥시드 (N→O) 유도체 둘 다를 포괄하는 것으로 여겨진다.
관련 기술분야에서 사용되는 규정에 따라, 
는 본원의 구조 화학식에서 코어 또는 백본 구조에 대한 모이어티 또는 치환기의 부착 지점인 결합을 도시하기 위해 사용된다.
2개의 문자 또는 기호 사이에 존재하는 것이 아닌 대시 "-"는 치환기에 대한 부착 지점을 나타내기 위해 사용된다. 예를 들어, -CONH2는 탄소 원자를 통해 부착된다.
화학식 (I)의 화합물의 특정한 모이어티와 관련하여 용어 "임의로 치환된" (예를 들어, 임의로 치환된 헤테로아릴 기)은 0, 1, 2개 또는 그 초과의 치환기를 갖는 모이어티를 지칭한다. 예를 들어, "임의로 치환된 알킬"은 하기 정의된 바와 같은 "알킬" 및 "치환된 알킬" 둘 다를 포괄한다. 1개 이상의 치환기를 함유하는 임의의 기와 관련하여, 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해, 이러한 기는 입체적으로 비실용적이고/거나 합성적으로 실현가능하지 않고/거나 본질적으로 불안정한 임의의 치환 또는 치환 패턴을 도입하도록 의도된 것이 아닌 것으로 이해될 것이다.
본원에 사용된 용어 "적어도 1종의 화학 물질"은 용어 "화합물"과 상호교환가능하다.
본원에 사용된 용어 "알킬" 또는 "알킬렌"은 명시된 수의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소 기 둘 다를 포함하도록 의도된다. 예를 들어, "C1-10 알킬" (또는 알킬렌)은 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, 및 C10 알킬 기를 포함하도록 의도된다. 추가로, 예를 들어 "C1-C6 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 나타낸다. 알킬 기는 비치환되거나, 또는 그의 수소 중 1개 이상이 예를 들어 알킬, 할로 또는 할로알킬로 임의로 치환된 또 다른 화학적 기, 예를 들어 아릴 또는 헤테로아릴 기에 의해 대체되도록 치환될 수 있다. 알킬 기의 예는 메틸 (Me), 에틸 (Et), 프로필 (예를 들어, n-프로필 및 이소프로필), 부틸 (예를 들어, n-부틸, 이소부틸, t-부틸), 펜틸 (예를 들어, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸) 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"알케닐" 또는 "알케닐렌"은 쇄를 따라서 임의의 안정한 지점에서 발생할 수 있는 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 직쇄형 또는 분지형 배위의 탄화수소 쇄를 포함하도록 의도된다. 예를 들어, "C2-6 알케닐" (또는 알케닐렌)은 C2, C3, C4, C5, 및 C6 알케닐 기를 포함하도록 의도된다. 알케닐의 예는 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐, 2-메틸-2-프로페닐, 4-메틸-3-펜테닐 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"알키닐" 또는 "알키닐렌"은 쇄를 따라서 임의의 안정한 지점에서 발생할 수 있는 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 직쇄형 또는 분지형 배위의 탄화수소 쇄를 포함하도록 의도된다. 예를 들어, "C2-6 알키닐" (또는 알키닐렌)은 C2, C3, C4, C5, 및 C6 알키닐 기; 예컨대 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐 등을 포함하도록 의도된다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는, 명칭 "CO2"가 본원에 사용된 경우, 이는 기 
를 지칭하도록 의도됨을 이해할 것이다.
용어 "알킬"이 "아릴알킬"에서와 같이 또 다른 기와 함께 사용된 경우, 이러한 연결어는, 치환된 알킬이 함유하는 치환기 중 적어도 1개를 보다 구체적으로 정의한다. 예를 들어, "아릴알킬"은 치환기 중 적어도 1개가 아릴, 예컨대 벤질인 상기 정의된 바와 같은 치환된 알킬 기를 지칭한다. 따라서, 용어 아릴(C0-4)알킬은 적어도 1개의 아릴 치환기를 갖는 치환된 저급 알킬을 포함하고, 또 다른 기에 직접 결합된 아릴, 즉 아릴(C0)알킬도 또한 포함한다. 용어 "헤테로아릴알킬"은 치환기 중 적어도 1개가 헤테로아릴인 상기 정의된 바와 같은 치환된 알킬 기를 지칭한다.
치환된 알케닐, 알키닐, 알킬렌, 알케닐렌, 또는 알키닐렌 기가 언급된 경우, 이들 기는 치환된 알킬 기에 대해 상기 정의된 바와 같이 1 내지 3개의 치환기로 치환된다.
용어 "알콕시"는 본원에 정의된 바와 같은 알킬 또는 치환된 알킬에 의해 치환된 산소 원자를 지칭한다. 예를 들어, 용어 "알콕시"는 기 -O-C1-6알킬 예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜톡시, 2-펜틸옥시, 이소펜톡시, 네오펜톡시, 헥속시, 2-헥속시, 3-헥속시, 3-메틸펜톡시 등을 포함한다. "저급 알콕시"는 1 내지 4개의 탄소를 갖는 알콕시 기를 지칭한다.
예를 들어 알콕시, 티오알킬 및 아미노알킬을 포함한 모든 기는 안정한 화합물을 제공하도록 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 선택될 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
본원에 사용된 용어 "치환된"은 지정된 원자 또는 기 상의 어느 1개 이상의 수소가 제시된 기로부터의 선택으로 대체되며, 단 지정된 원자의 정상적인 원자가를 초과하지 않는 것은 의미한다. 치환기가 옥소, 또는 케토 (즉, =O)인 경우에는, 원자 상의 2개의 수소가 대체된다. 케토 치환기는 방향족 모이어티 상에는 존재하지 않는다. 달리 명시되지 않는 한, 치환기가 코어 구조에 대해 명명된다. 예를 들어, (시클로알킬)알킬이 가능한 치환기로서 열거된 경우, 코어 구조에 대한 이러한 치환기의 부착 지점은 알킬 부분에 있는 것으로 이해되어야 한다. 본원에 사용된 고리 이중 결합은 2개의 인접한 고리 원자 사이에 형성된 이중 결합 (예를 들어, C=C, C=N 또는 N=N)이다.
치환기 및/또는 가변기의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물 또는 유용한 합성 중간체를 생성하는 경우에만 허용가능하다. 안정한 화합물 또는 안정한 구조는 반응 혼합물로부터의 유용한 정도의 순도로의 단리, 및 효과적인 치료제로의 후속 제제화를 견디도록 충분히 강건한 화합물을 의미하도록 의도된다. 본원에 열거된 화합물은 N-할로, S(O)2H, 또는 S(O)H 기를 함유하지 않는 것이 바람직하다.
용어 "시클로알킬"은 모노시클릭, 비시클릭 또는 폴리시클릭 고리계를 포함한 고리화된 알킬 기를 지칭한다. C3-7 시클로알킬은 C3, C4, C5, C6, 및 C7 시클로알킬 기를 포함하도록 의도된다. 시클로알킬 기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 노르보르닐 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본원에 사용된 "카르보사이클" 또는 "카르보시클릭 잔기"는 임의의 안정한 3, 4, 5, 6, 또는 7-원 모노시클릭 또는 비시클릭 또는 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-, 또는 13-원 비시클릭 또는 트리시클릭 고리를 의미하도록 의도되며, 이들 중 임의의 것은 포화, 부분 불포화, 불포화 또는 방향족일 수 있다. 이러한 카르보사이클의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로부테닐, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헵테닐, 시클로헵틸, 시클로헵테닐, 아다만틸, 시클로옥틸, 시클로옥테닐, 시클로옥타디에닐, [3.3.0]비시클로옥탄, [4.3.0]비시클로노난, [4.4.0]비시클로데칸, [2.2.2]비시클로옥탄, 플루오레닐, 페닐, 나프틸, 인다닐, 아다만틸, 안트라세닐, 및 테트라히드로나프틸 (테트랄린)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 상기 제시된 바와 같이, 가교된 고리가 카르보사이클의 정의에 또한 포함된다 (예를 들어, [2.2.2]비시클로옥탄). 바람직한 카르보사이클은 달리 명시되지 않는 한, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 및 페닐이다. 용어 "카르보사이클"이 사용된 경우, 이는 "아릴"을 포함하도록 의도된다. 가교된 고리는 1개 이상의 탄소 원자가 2개의 비-인접 탄소 원자를 연결시키는 경우에 발생한다. 바람직한 가교는 1 또는 2개의 탄소 원자이다. 가교는 항상 모노시클릭 고리를 비시클릭 고리로 전환시킨다는 것에 유의한다. 고리가 가교된 경우, 고리에 대해 열거된 치환기는 가교 상에도 또한 존재할 수 있다.
용어 "아릴"은 고리 부분 내에 6 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 탄화수소 기, 예컨대 페닐 및 나프틸 기를 지칭하며, 이들 각각은 치환될 수 있다.
따라서, 아릴 기의 예는,
등을 포함하며, 이들은 임의의 이용가능한 탄소 또는 질소 원자에서 임의로 치환될 수 있다. 바람직한 아릴 기는 임의로 치환된 페닐이다.
따라서, 화학식 (I)의 화합물에서, 용어 "시클로알킬"은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 비시클로옥틸 등, 뿐만 아니라 하기 고리계:
등을 포함하며, 이들은 고리(들)의 임의의 이용가능한 원자에서 임의로 치환될 수 있다. 바람직한 시클로알킬 기는 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 및 
를 포함한다.
용어 "할로" 또는 "할로겐"은 클로로, 브로모, 플루오로 및 아이오도를 지칭한다.
용어 "할로알킬"은 1개 이상의 할로 치환기를 갖는 치환된 알킬을 의미한다. 예를 들어, "할로알킬"은 모노, 디, 및 트리플루오로메틸을 포함한다.
용어 "할로알콕시"는 1개 이상의 할로 치환기를 갖는 알콕시 기를 의미한다. 예를 들어, "할로알콕시"는 OCF3을 포함한다.
용어 "헤테로사이클", "헤테로시클로알킬", "헤테로시클로", "헤테로시클릭", 또는 "헤테로시클릴"은 상호교환가능하게 사용될 수 있으며, 고리 중 적어도 1개가 적어도 1개의 헤테로원자 (O, S 또는 N)를 갖고 상기 헤테로원자 함유 고리가 바람직하게는 O, S, 및 N으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 것인 치환 및 비치환된 3- 내지 7-원 모노시클릭 기, 7- 내지 11-원 비시클릭 기, 및 10- 내지 15-원 트리시클릭 기를 지칭한다. 이러한 기의 각각의 헤테로원자 함유 고리는 1 또는 2개의 산소 또는 황 원자 및/또는 1 내지 4개의 질소 원자를 함유할 수 있으며, 단 각각의 고리 내의 헤테로원자의 총수는 4개 이하이고, 추가로 단 고리는 적어도 1개의 탄소 원자를 함유한다. 질소 및 황 원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 원자는 임의로 4급화될 수 있다. 비시클릭 및 트리시클릭 기를 완성하는 융합된 고리는 탄소 원자만을 함유할 수 있고, 포화, 부분 포화, 또는 완전 불포화일 수 있다. 헤테로시클로 기는 임의의 이용가능한 질소 또는 탄소 원자에서 부착될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "헤테로사이클", "헤테로시클로알킬", "헤테로시클로", "헤테로시클릭", 및 "헤테로시클릴"은 하기 정의된 바와 같은 "헤테로아릴" 기를 포함한다.
하기 기재된 헤테로아릴 기 이외에도, 예시적인 모노시클릭 헤테로시클릴 기는 아제티디닐, 피롤리디닐, 옥세타닐, 이미다졸리닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리딜, 피페라지닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리딜, 2-옥소피롤로디닐, 2-옥소아제피닐, 아제피닐, 1-피리도닐, 4-피페리도닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐 술폭시드, 티아모르폴리닐 술폰, 1,3-디옥솔란 및 테트라히드로-1,1-디옥소티에닐 등을 포함한다. 예시적인 비시클릭 헤테로시클로 기는 퀴누클리디닐을 포함한다. 추가의 모노시클릭 헤테로시클릴 기는 
를 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은, 고리 중 적어도 1개 내에 적어도 1개의 헤테로원자 (O, S 또는 N)를 갖고 상기 헤테로원자-함유 고리가 바람직하게는 O, S, 및 N으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 것인 치환 및 비치환된 방향족 5- 또는 6-원 모노시클릭 기, 9- 또는 10-원 비시클릭 기, 및 11- 내지 14-원 트리시클릭 기를 지칭한다. 헤테로아릴 기의 각각의 헤테로원자 함유 고리는 1 또는 2개의 산소 또는 황 원자 및/또는 1 내지 4개의 질소 원자를 함할 수 있으며, 단 각각의 고리 내의 헤테로원자의 총수는 4개 이하이고, 각각의 고리는 적어도 1개의 탄소 원자를 갖는다. 비시클릭 및 트리시클릭 기를 완성하는 융합된 고리는 탄소 원자만을 함유할 수 있고, 포화, 부분 포화, 또는 불포화일 수 있다. 질소 및 황 원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 원자는 임의로 4급화될 수 있다. 비시클릭 또는 트리시클릭인 헤테로아릴 기는 적어도 1개의 완전 방향족 고리를 포함해야 하지만, 다른 융합된 고리 또는 고리들은 방향족 또는 비-방향족일 수 있다. 헤테로아릴 기는 임의의 고리의 임의의 이용가능한 질소 또는 탄소 원자에서 부착될 수 있다. 원자가가 허용하는 바에 따라, 상기 추가의 고리가 시클로알킬 또는 헤테로시클로인 경우, 이는 추가로 =O (옥소)로 임의로 치환된다.
예시적인 모노시클릭 헤테로아릴 기는 피롤릴, 피라졸릴, 피라졸리닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 푸라닐, 티에닐, 옥사디아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 트리아지닐 등을 포함한다.
예시적인 비시클릭 헤테로아릴 기는 인돌릴, 벤조티아졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤족사졸릴, 벤조티에닐, 퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라닐, 인돌리지닐, 벤조푸라닐, 크로모닐, 쿠마리닐, 벤조피라닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 인다졸릴, 피롤로피리딜, 푸로피리딜, 디히드로이소인돌릴, 테트라히드로퀴놀리닐 등을 포함한다.
예시적인 트리시클릭 헤테로아릴 기는 카르바졸릴, 벤즈인돌릴, 페난트롤리닐, 아크리디닐, 페난트리디닐, 크산테닐 등을 포함한다.
달리 나타내지 않는 한, 구체적으로 명명된 아릴 (예를 들어, 페닐), 시클로알킬 (예를 들어, 시클로헥실), 헤테로시클로 (예를 들어, 피롤리디닐, 피페리디닐, 및 모르폴리닐) 또는 헤테로아릴 (예를 들어, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 티아졸릴, 및 푸릴)이 언급된 경우, 이러한 언급은 적절한 경우에 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로 및/또는 헤테로아릴 기에 대해 상기 열거된 치환기로부터 선택된 0 내지 3개, 바람직하게는 0 내지 2개의 치환기를 갖는 고리를 포함하도록 의도된다.
용어 "카르보사이클", "카르보시클릴" 또는 "카르보시클릭"은 모든 고리의 모든 원자가 탄소인 포화 또는 불포화 모노시클릭 또는 비시클릭 고리를 지칭한다. 따라서, 상기 용어는 시클로알킬 및 아릴 고리를 포함한다. 모노시클릭 카르보사이클은 3 내지 6개의 고리 원자, 보다 더 전형적으로 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는다. 비시클릭 카르보사이클은, 예를 들어 비시클로 [4,5], [5,5], [5,6] 또는 [6,6] 시스템으로서 배열된 7 내지 12개의 고리 원자, 또는 비시클로 [5,6] 또는 [6,6] 시스템으로서 배열된 9 또는 10개의 고리 원자를 갖는다. 모노시클릭 및 비시클릭 카르보사이클의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 1-시클로펜트-1-에닐, 1-시클로펜트-2-에닐, 1-시클로펜트-3-에닐, 시클로헥실, 1-시클로헥스-1-에닐, 1-시클로헥스-2-에닐, 1-시클로헥스-3-에닐, 페닐 및 나프틸을 포함한다. 카르보시클릭 고리는 치환될 수 있고, 이러한 경우에 치환기는 시클로알킬 및 아릴 기에 대해 상기 열거된 치환기로부터 선택된다.
용어 "헤테로원자"는 산소, 황 및 질소를 포함할 것이다.
용어 "불포화"가 고리 또는 기를 지칭하기 위해 본원에 사용된 경우, 고리 또는 기는 완전 불포화 또는 부분 불포화일 수 있다.
본 명세서 전반에 걸쳐, 기 및 그의 치환기는 안정한 모이어티 및 화합물, 및 제약상 허용되는 화합물로서 유용한 화합물 및/또는 제약상 허용되는 화합물을 제조하는데 유용한 중간체 화합물을 제공하도록 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 선택될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 유리 형태 (이온화 없음)로 존재할 수 있거나, 또는 또한 본 발명의 범주 내인 염을 형성할 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 본 발명의 화합물에 대한 언급은 유리 형태 및 그의 염에 대한 언급을 포함하는 것으로 이해된다. 용어 "염(들)"은 무기 및/또는 유기 산 및 염기를 사용하여 형성된 산성 및/또는 염기성 염을 나타낸다. 추가로, 용어 "염(들)"은, 예를 들어 화학식 (I)의 화합물이 염기성 모이어티, 예컨대 아민 또는 피리딘 또는 이미다졸 고리, 및 산성 모이어티, 예컨대 카르복실산 둘 다를 함유하는 경우에 쯔비터이온 (내부 염)을 포함할 수 있다. 제약상 허용되는 (즉, 비-독성인 생리학상 허용되는) 염, 예컨대 예를 들어 양이온이 염의 독성 또는 생물학적 활성에 유의하게 기여하지 않는 것인 허용되는 금속 및 아민 염이 바람직하다. 그러나, 다른 염이, 예를 들어 제조 도중에 사용될 수 있는 단리 또는 정제 단계에서 유용할 수 있고, 따라서 본 발명의 범주 내에서 고려된다. 화학식 (I)의 화합물의 염은, 예를 들어 매질 예컨대 염을 침전시키는 매질 중에서 또는 수용성 매질 중에서 화학식 (I)의 화합물과 일정량, 예컨대 당량의 산 또는 염기를 반응시키고, 이어서 동결건조시킴으로써 형성될 수 있다.
예시적인 산 부가염은 아세테이트 (예컨대 아세트산 또는 트리할로아세트산, 예를 들어 트리플루오로아세트산을 사용하여 형성된 것들), 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 히드로겐 술페이트, 보레이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로클로라이드 (염산을 사용하여 형성됨), 히드로브로마이드 (브로민화수소를 사용하여 형성됨), 히드로아이오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 락테이트, 말레에이트 (말레산을 사용하여 형성됨), 메탄술포네이트 (메탄술폰산을 사용하여 형성됨), 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 술페이트 (예컨대 황산을 사용하여 형성된 것들), 술포네이트 (예컨대 본원에 언급된 것들), 타르트레이트, 티오시아네이트, 톨루엔술포네이트 예컨대 토실레이트, 운데카노에이트 등을 포함한다.
예시적인 염기성 염은 암모늄 염, 알칼리 금속 염 예컨대 나트륨, 리튬, 및 칼륨 염; 알칼리 토금속 염 예컨대 칼슘 및 마그네슘 염; 바륨, 아연, 및 알루미늄 염; 유기 염기 (예를 들어, 유기 아민) 예컨대 트리알킬아민 예컨대 트리에틸아민, 프로카인, 디벤질아민, N-벤질-β-페네틸아민, 1-에페나민, N,N'-디벤질에틸렌-디아민, 데히드로아비에틸아민, N-에틸피페리딘, 벤질아민, 디시클로헥실아민 또는 유사한 제약상 허용되는 아민와의 염, 및 아미노산 예컨대 아르기닌, 리신과의 염 등을 포함한다. 염기성 질소-함유 기는 저급 알킬 할라이드 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드), 디알킬 술페이트 (예를 들어, 디메틸, 디에틸, 디부틸, 및 디아밀 술페이트), 장쇄 할라이드 (예를 들어, 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드), 아르알킬 할라이드 (예를 들어, 벤질 및 페네틸 브로마이드) 등과 같은 작용제로 4급화될 수 있다. 바람직한 염은 모노히드로클로라이드, 히드로겐 술페이트, 메탄술포네이트, 포스페이트 또는 니트레이트 염을 포함한다.
어구 "제약상 허용되는"은, 타당한 의학적 판단의 범주 내에서, 합리적인 이익/위험 비에 상응하여, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 이들 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭하기 위해 본원에 사용된다.
본원에 사용된 "제약상 허용되는 염"은 모 화합물이 그의 산 또는 염기 염을 제조함으로써 변형된, 개시된 화합물의 유도체를 지칭한다. 제약상 허용되는 염의 예는 염기성 기 예컨대 아민의 미네랄 또는 유기 산 염; 및 산성 기 예컨대 카르복실산의 알칼리 또는 유기 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 제약상 허용되는 염은, 예를 들어 비-독성 무기 또는 유기 산으로부터 형성된 모 화합물의 통상적인 비-독성 염 또는 4급 암모늄 염을 포함한다. 예를 들어, 이러한 통상적인 비-독성 염은, 무기 산 예컨대 염산, 브로민화수소산, 황산, 술팜산, 인산, 및 질산으로부터 유도된 염; 및 유기 산 예컨대 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 파모산, 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 술파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄 디술폰산, 옥살산, 및 이세티온산으로부터 제조된 염 등을 포함한다.
본 발명의 제약상 허용되는 염은 통상적인 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 물 중에서 또는 유기 용매 중에서, 또는 이들 둘의 혼합물 중에서 이들 화합물의 유리 산 또는 염기 형태와 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산을 반응시킴으로써 제조될 수 있으며; 일반적으로, 비수성 매질 예컨대 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올, 또는 아세토니트릴이 바람직하다. 적합한 염의 목록은 그 개시내용이 본원에 참조로 포함되는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Company, Easton, PA (1990)]에서 발견된다.
혼합물이거나 또는 순수한 또는 실질적으로 순수한 형태인 본 발명의 화합물의 모든 입체이성질체가 고려된다. 입체이성질체는 1개 이상의 키랄 원자의 보유를 통해 광학 이성질체인 화합물, 뿐만 아니라 1개 이상의 결합에 대해 제한된 회전으로 인한 광학 이성질체 (회전장애이성질체)인 화합물을 포함할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물의 정의는 모든 가능한 입체이성질체 및 그의 혼합물을 포함한다. 이는 매우 특히 명시된 활성을 갖는 라세미 형태 및 단리된 광학 이성질체를 포함한다. 라세미 형태는 물리적 방법, 예컨대 예를 들어 부분입체이성질체 유도체의 분별 결정화, 분리 또는 결정화, 또는 키랄 칼럼 크로마토그래피에 의한 분리에 의해 분해될 수 있다. 개별 광학 이성질체는 통상적인 방법, 예컨대 예를 들어 광학 활성 산과의 염 형성에 이어서 결정화로부터 라세미체로부터 수득될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물의 한 거울상이성질체는 다른 것에 비해 우수한 활성을 나타낼 수 있다.
본 발명은 본 발명의 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동위원소를 포함하도록 의도된다. 동위원소는 동일한 원자 번호를 갖지만 상이한 질량수를 갖는 이들 원자를 포함한다. 일반적 예로서 및 비제한적으로, 수소의 동위원소는 중수소 및 삼중수소를 포함한다. 탄소의 동위원소는 13C 및 14C를 포함한다. 동위원소-표지된 본 발명의 화합물은 일반적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 또는 본원에 기재된 공정과 유사한 공정에 의해, 그렇지 않으면 사용되는 비-표지된 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물의 전구약물 및 용매화물이 또한 고려된다. 용어 "전구약물"은, 대상체에게 투여 시, 대사 또는 화학적 과정에 의한 화학적 전환을 겪어서 화학식 (I)의 화합물, 및/또는 그의 염 및/또는 용매화물을 생성하는 화합물을 나타낸다. 본 발명의 범주 및 취지 내에서 전구약물은, 생체내에서 전환되어 생물활성제 (즉, 화학식 (I)의 화합물)를 제공하는 임의의 화합물이다. 예를 들어, 카르복시 기를 함유하는 화합물은 신체 내에서 가수분해되어 그 자체로 화학식 (I)의 화합물을 생성함으로써 전구약물로서 기능하는 생리학상 가수분해성 에스테르를 형성할 수 있다. 많은 경우에 가수분해가 주로 소화 효소의 영향 하에 일어나기 때문에, 이러한 전구약물은 바람직하게는 경구로 투여된다. 비경구 투여는 에스테르가 그 자체로 활성인 경우에, 또는 가수분해가 혈액 내에서 일어나는 경우에 사용될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물의 생리학상 가수분해성 에스테르의 예는 C1-6알킬벤질, 4-메톡시벤질, 인다닐, 프탈릴, 메톡시메틸, C1-6알카노일옥시-C1-6알킬, 예를 들어 아세톡시메틸, 피발로일옥시메틸 또는 프로피오닐옥시메틸, C1-6알콕시카르보닐옥시-C1-6알킬, 예를 들어 메톡시카르보닐-옥시메틸 또는 에톡시카르보닐옥시메틸, 글리실옥시메틸, 페닐글리실옥시메틸, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)-메틸, 및 예를 들어 페니실린 및 세팔로스포린 기술분야에서 사용되는 다른 널리 공지된 생리학상 가수분해성 에스테르를 포함한다. 이러한 에스테르는 관련 기술분야에 공지된 통상적인 기술에 의해 제조될 수 있다.
전구약물의 다양한 형태는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 이러한 전구약물 유도체의 예에 대해, 각각 본원에 참조로 포함되는 하기를 참조한다:
a) Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985), 및 Widder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press (1985);
b) Bundgaard, H., Chapter 5, "Design and Application of Prodrugs", Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, Harwood Academic Publishers (1991); 및
c) Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38 (1992).
화학식 (I)의 화합물 및 그의 염은, 수소 원자가 분자의 다른 부분으로 전위되고 결과적으로 분자의 원자들 사이의 화학 결합이 재배열된 것인 그의 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 모든 호변이성질체 형태는 존재할 수 있는 한, 본 발명 내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다. 추가로, 본 발명의 화합물은 트랜스 및 시스 이성질체를 가질 수 있다.
추가로, 화학식 (I)의 화합물의 용매화물 (예를 들어, 수화물)이 또한 본 발명의 범주 내인 것으로 이해되어야 한다. 용매화의 방법은 일반적으로 관련 기술분야에 공지되어 있다.
본 발명의 또 다른 측면은 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 입체이성질체 형태, 제약 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하는 제약 조성물이다. 본원에 기재된 제약 조성물은 일반적으로 본원에 기재된 화합물과 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제의 조합물을 포함한다. 이러한 조성물은 비-제약상 허용되는 성분을 실질적으로 함유하지 않으며, 즉 본원의 출원 시점에 미국 규제 요건에 의한 허용치보다 더 낮은 양의 비-제약상 허용되는 성분을 함유한다. 이러한 측면의 일부 실시양태에서, 화합물이 물 중에 용해 또는 현탁되는 경우, 조성물은 추가의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 추가로 임의로 포함한다. 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 제약 조성물은 고체 제약 조성물 (예를 들어, 정제, 캡슐 등)이다.
이들 조성물은 제약 기술분야에 널리 공지된 방식으로 제조될 수 있으며, 국부 또는 전신 치료를 목적하는지 및 치료할 영역에 따라, 다양한 경로에 의해 투여될 수 있다. 투여는 국소 투여 (안과적 투여, 및 비강내, 질 및 직장 전달을 포함한 점막에의 투여 포함), 폐 투여(예를 들어, 네뷸라이저에 의한 것을 포함한 분말 또는 에어로졸의 흡입 또는 취입; 기관내, 비강내, 표피 및 경피에 의함), 안구, 경구 또는 비경구 투여일 수 있다. 안구 전달을 위한 방법은 국소 투여 (점안제), 결막하, 안구주위 또는 유리체내 주사, 또는 풍선 카테터 또는 외과적으로 결막낭 내에 배치되는 안과용 삽입물에 의한 주입을 포함할 수 있다. 정맥내, 동맥내, 피하, 복강내 또는 근육내 주사 또는 주입; 또는 두개내, 예를 들어 척수강내 또는 뇌실내 투여를 포함한다. 비경구 투여는 단일 볼루스 투여 형태일 수 있거나, 예를 들어 연속 관류 펌프에 의한 것일 수 있다. 국소 투여를 위한 제약 조성물 및 제제는 경피 패치, 연고, 로션, 크림, 겔, 점적제, 좌제, 스프레이, 액체 및 분말을 포함할 수 있다. 통상적인 제약 담체, 수성, 분말 또는 유성 베이스, 증점제 등이 필요하거나 또는 바람직할 수 있다.
또한, 제약 조성물은 활성 성분으로서 상기 기재된 본원에 기재된 화합물 중 1종 이상을, 1종 이상의 제약상 허용되는 담체와 조합하여 함유할 수 있다. 본원에 기재된 조성물을 제조함에 있어서, 활성 성분은 전형적으로 부형제와 혼합되거나, 부형제에 의해 희석되거나, 또는 이러한 담체 내에, 예를 들어 캡슐, 사쉐, 페이퍼 또는 다른 용기의 형태로 봉입된다. 부형제는 희석제로서 기능하는 경우, 활성 성분에 대한 비히클, 담체 또는 매질로서 작용하는 고체, 반고체 또는 액체 물질일 수 있다. 따라서, 조성물은 정제, 환제, 분말, 로젠지, 사쉐, 카쉐, 엘릭시르, 현탁액, 에멀젼, 용액, 시럽, 에어로졸 (고체로서의 또는 액체 매질 중의 에어로졸), 예를 들어 10 중량% 이하의 활성 화합물을 함유하는 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 좌제, 멸균 주사가능한 용액, 및 멸균 포장된 분말의 형태일 수 있다.
제제를 제조함에 있어서, 활성 화합물은 다른 성분과 조합하기 전에 적절한 입자 크기를 제공하도록 밀링될 수 있다. 활성 화합물이 실질적으로 불용성인 경우, 이는 200 메쉬 미만의 입자 크기로 밀링될 수 있다. 활성 화합물이 실질적으로 수용성인 경우, 입자 크기는 제제 중 실질적으로 균일한 분포, 예를 들어 약 40 메쉬를 제공하도록 밀링함으로써 조정될 수 있다.
적합한 부형제의 일부 예는 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 검, 인산칼슘, 알기네이트, 트라가칸트, 젤라틴, 규산칼슘, 미세결정질 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 및 메틸 셀룰로스를 포함한다. 제제는 윤활제 예컨대 활석, 스테아르산마그네슘, 및 미네랄 오일; 습윤제; 유화제 및 현탁화제; 보존제 예컨대 메틸- 및 프로필히드록시-벤조에이트; 감미제; 및 향미제를 추가로 포함할 수 있다. 본원에 기재된 조성물은 관련 기술분야에 공지된 절차를 사용함으로써, 대상체에게 투여 후 활성 성분의 신속, 지속 또는 지연 방출을 제공하도록 제제화될 수 있다.
활성 화합물은 넓은 투여량 범위에 걸쳐 효과적일 수 있으며, 일반적으로 제약 유효량으로 투여된다. 그러나, 실제로 투여되는 화합물의 양은 통상적으로, 치료될 상태, 선택된 투여 경로, 투여되는 실제 화합물, 개별 대상체의 연령, 체중 및 반응, 개별대상체의 증상의 중증도 등을 포함한 관련 상황에 따라 의사에 의해 결정되는 것으로 이해될 것이다.
고체 조성물 예컨대 정제를 제조하기 위해, 주요 활성 성분을 제약 부형제와 혼합하여 본원에 기재된 화합물의 균질 혼합물을 함유하는 고체 예비제제 조성물을 형성한다. 이들 예비제제 조성물이 균질한 것으로 언급된 경우, 활성 성분은 전형적으로, 조성물이 동등하게 유효한 단위 투여 형태 예컨대 정제, 환제 및 캡슐로 용이하게 세분될 수 있도록 조성물 전반에 걸쳐 균일하게 분산되어 있다. 이어서, 이러한 고체 예비제제를 예를 들어 0.1 내지 약 500 mg의 본원에 기재된 화합물의 활성 성분을 함유하는 상기 기재된 유형의 단위 투여 형태로 세분한다.
정제 또는 환제는 지속 작용의 이점을 제공하는 투여 형태를 제공하기 위해 코팅되거나 또는 또는 달리 배합될 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 환제는 내부 투여 성분 및 외부 투여 성분을 포함할 수 있으며, 외부 투여 성분은 내부 투여 성분 위의 외피의 형태이다. 이들 2종의 성분은, 위 내 붕해에 대해 저항하여 내부 성분이 십이지장 내로 무손상 통과하거나 또는 방출이 지연되는 것을 허용하는 장용 층에 의해 분리될 수 있다. 다양한 물질이 이러한 장용 층 또는 코팅에 사용될 수 있으며, 이러한 물질은 다수의 중합체 산, 및 중합체 산과 쉘락, 세틸 알콜, 및 셀룰로스 아세테이트와 같은 물질의 혼합물을 포함한다.
화합물 및 조성물이 경구로의 또는 주사에 의한 투여를 위해 혼입될 수 있는 액체 형태는 수용액, 적합하게는 향미 시럽, 수성 또는 오일 현탁액, 및 식용 오일 예컨대 목화씨 오일, 참깨 오일, 코코넛 오일 또는 땅콩 오일을 포함하는 향미 에멀젼, 뿐만 아니라 엘릭시르 및 유사한 제약 비히클을 포함한다.
흡입 또는 취입을 위한 조성물은 제약상 허용되는 수성 또는 유기 용매 또는 그의 혼합물 중 용액 및 현탁액, 및 분말을 포함한다. 액체 또는 고체 조성물은 상기 기재된 바와 같은 적합한 제약상 허용되는 부형제를 함유할 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물은 국부 또는 전신 효과를 위해 구강 또는 비강 호흡 경로에 의해 투여된다. 내부의 조성물은 불활성 기체의 사용에 의해 연무화될 수 있다. 연무화된 용액이 연무화 장치로부터 직접 호흡될 수 있거나, 또는 연무화 장치가 페이스 마스크 텐트 또는 간헐적 양압 호흡 기계에 부착될 수 있다. 용액, 현탁액 또는 분말 조성물은 제제를 적절한 방식으로 전달하는 장치로부터 경구로 또는 비강으로 투여될 수 있다.
대상체에 투여되는 화합물 또는 조성물의 양은 투여되는 것, 투여 목적, 예컨대 예방 또는 요법, 대상체의 상태, 투여 방식 등에 따라 달라질 것이다. 치료 용도에서, 조성물은 질환을 이미 앓고 있는 대상체에게 상기 질환 및 그의 합병증의 증상을 치유하거나 또는 적어도 부분적으로 정지시키기에 충분한 양으로 투여될 수 있다. 유효 용량은 치료될 질환 상태에 따라 달라질 뿐만 아니라 질환의 중증도, 대상체의 연령, 체중 및 전반적 상태 등과 같은 인자에 따라 담당 임상의의 판단에 의해 달라질 것이다.
대상체에게 투여되는 조성물은 상기 기재된 제약 조성물의 형태일 수 있다. 이들 조성물은 통상적인 멸균 기술에 의해 멸균될 수 있거나, 또는 멸균 여과될 수 있다. 수용액은 그대로 사용되도록 포장되거나 또는 동결건조될 수 있으며, 동결건조된 제제는 투여 전에 멸균 수성 담체와 조합된다. 화합물 제제의 pH는 전형적으로 3 내지 11, 보다 바람직하게는 5 내지 9, 가장 바람직하게는 7 내지 8일 것이다. 특정의 상기 부형제, 담체 또는 안정화제의 사용은 제약 염의 형성을 유발할 것으로 이해될 것이다.
화합물의 치료 투여량은, 예를 들어 치료가 이루어지는 특정한 용도, 화합물의 투여 방식, 대상체의 건강 및 상태, 및 처방 의사의 판단에 따라 달라질 수 있다. 제약 조성물 중 본원에 기재된 화합물의 비율 또는 농도는 투여량, 화학적 특징 (예를 들어, 소수성), 및 투여 경로를 포함한 다수의 인자에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 화합물은 비경구 투여를 위해 약 0.1 내지 약 10% w/v의 화합물을 함유하는 수성 생리 완충제 용액으로 제공될 수 있다. 일부 전형적인 용량 범위는 1일에 약 1 μg/kg 내지 약 1 g/kg 체중이다. 일부 실시양태에서, 용량 범위는 1일에 약 0.01 mg/kg 내지 약 100 mg/kg 체중이다. 투여량은 질환 또는 장애의 유형 및 진행 정도, 특정한 대상체의 전반적 건강 상태, 선택된 화합물의 상대 생물학적 효능, 부형제의 제제, 및 그의 투여 경로와 같은 변수에 따라 달라질 가능성이 있다. 유효 용량은 시험관내 또는 동물 모델 시험 시스템으로부터 유도된 용량-반응 곡선으로부터 추정될 수 있다.
본 발명의 화합물은 인간 또는 동물에서 다양한 의학적 장애를 예방, 진단 및 치료하는데 유용하다. 화합물은 RORγ 수용체와 연관된 1종 이상의 활성을, 동일한 화합물의 부재 하의 RORγ 수용체에 대해 상대적으로 억제 또는 감소시키기 위해 사용된다. 따라서, 본 발명의 한 측면에서, 대상체에서 자가면역 질환 또는 장애, 천식, 알레르기성 질환 또는 장애, 대사 질환 또는 장애, 및 암으로부터 선택된 질환 또는 장애를 치료하는 방법은 대상체에게 치료 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)에 따른 화합물, 입체이성질체 형태, N-옥시드, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 예를 들어, 각각 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 문헌 [L.A. Solt et al., "Action of RORs and their ligands in (patho)physiology," Trends Endocrinol. Metab. 2012, 23 (12): 619-627; M.S. Maddur et al., "Th17 cells: biology, pathogenesis of autoimmune and inflammatory diseases, and therapeutic strategies," Am. J. Pathol. 2012 Jul;181(1):8-18; 및 A.M. Jetten, "Retinoid-related orphan receptors (RORs): critical roles in development, immunity, circadian rhythm, and cellular metabolism," Nucl. Recept. Signal. 2009;7:e003], 뿐만 아니라 배경기술 섹션에서 논의된 참고문헌을 참조한다. 특정 실시양태에서, 자가면역 질환 또는 장애는 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 건선 및 건선성 관절염, 다발성 경화증, 염증성 장 질환 및 루푸스로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 알레르기성 질환 또는 장애는 알레르기성 비염 및 피부염으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 대사 질환 또는 장애는 비만, 비만-유발 인슐린 저항성 및 제II형 당뇨병으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 질환 또는 장애는 류마티스 관절염이다. 예를 들어, 상기 언급된 문헌 [L.A. Solt et al.], 뿐만 아니라 배경기술 섹션에서 논의된 참고문헌을 참조한다.
다른 실시양태에서, 질환 또는 장애는 다발성 경화증이다. 예를 들어, 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 문헌 [L. Codarri et al., "RORγt drives production of the cytokine GM-CSF in helper T cells, which is essential for the effector phase of autoimmune neuroinflammation," Nat. Immunol., 2011 Jun;12(6):560-7], 뿐만 아니라 배경기술 섹션에서 논의된 참고문헌을 참조한다.
다른 실시양태에서, 질환 또는 장애는 강직성 척추염이다. 예를 들어, 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 문헌 [E. Toussirot, "The IL23/Th17 pathway as a therapeutic target in chronic inflammatory diseases," Inflamm. Allergy Drug Targets, 2012 Apr;11(2):159-68], 뿐만 아니라 배경기술 섹션에서 논의된 참고문헌을 참조한다.
다른 실시양태에서, 질환 또는 장애는 염증성 장 질환이다. 예를 들어, 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 문헌 [M. Leppkes et al., "RORgamma-expressing Th17 cells induce murine chronic intestinal inflammation via redundant effects of IL-17A and IL-17F," Gastroenterology, 2009 Jan;136(1):257-67], 뿐만 아니라 배경기술 섹션에서 논의된 참고문헌을 참조한다.
다른 실시양태에서, 질환 또는 장애는 루푸스이다. 예를 들어, 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 문헌 [K. Yoh et al., "Overexpression of RORγt under control of the CD2 promoter induces polyclonal plasmacytosis and autoantibody production in transgenic mice," Eur. J. Immunol., 2012 Aug;42(8):1999-2009], 뿐만 아니라 배경기술 섹션에서 논의된 참고문헌을 참조한다.
다른 실시양태에서, 질환 또는 장애는 건선이다. 예를 들어, 각각 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 문헌 [S. Pantelyushin et al., "RORγt+ innate lymphocytes and γδ T cells initiate psoriasiform plaque formation in mice," J. Clin. Invest., 2012 Jun 1;122(6):2252-6; 및 S.P. Raychaudhuri, "Role of IL-17 in Psoriasis and Psoriatic Arthritis," Clin. Rev. Allergy Immunol., 2013; 44(2): 183-193], 뿐만 아니라 배경기술 섹션에서 논의된 참고문헌을 참조한다.
다른 실시양태에서, 질환 또는 장애는 건선성 관절염이다. 예를 들어, 상기 언급된 문헌 [S.P. Raychaudhuri], 뿐만 아니라 배경기술 섹션에서 논의된 참고문헌을 참조한다.
다른 실시양태에서, 질환 또는 장애는 이식편-대-숙주 질환 (GVHD)이다. 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 문헌 [Y. Yu et al., "Prevention of GVHD while sparing GVL effect by targeting Th1 and Th17 transcription factor T-bet and RORγt in mice," Blood, 2011 Nov 3;118(18):5011-20], 뿐만 아니라 배경기술 섹션에서 논의된 참고문헌을 참조한다.
다른 실시양태에서, 질환 또는 장애는 자가면역 포도막염이다. 예를 들어, 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 문헌 [R. Horai et al., "Cytokines in autoimmune uveitis," J. Interferon Cytokine Res., 2011 Oct;31(10):733-44], 뿐만 아니라 배경기술 섹션에서 논의된 참고문헌을 참조한다.
다른 실시양태에서, 질환 또는 장애는 비만 및/또는 인슐린 저항성이다. 예를 들어, 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 문헌 [B. Meissburger et al., "Adipogenesis and insulin sensitivity in obesity are regulated by retinoid-related orphan receptor gamma," EMBO Mol. Med., 2011 Nov;3(11):637-51], 뿐만 아니라 배경기술 섹션에서 논의된 참고문헌을 참조한다.
다른 실시양태에서, 질환 또는 장애는 흑색종이다. 예를 들어, 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 문헌 [Purwar R, et al. Robust tumor immunity to melanoma mediated by interleukin-9-producing T cells. Nat. Med., 2012 Jul:18:1248-53], 뿐만 아니라 배경기술 섹션에서 논의된 참고문헌을 참조한다.
특정 측면에서, 본원에 개시된 화합물을 사용하여 진단, 치료 또는 예방되는 의학적 장애는, 예를 들어 자가면역 장애일 수 있다. 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물을 사용하여 진단, 치료 또는 예방되는 장애는 염증성 장애일 수 있다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 장애는 관절염, 당뇨병, 다발성 경화증, 포도막염, 류마티스 관절염, 건선, 천식, 기관지염, 알레르기성 비염, 만성 폐쇄성 폐 질환, 아테롬성동맥경화증, 에이치. 필로리(H. pylori) 감염 및 염증성 장 질환으로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, 장애는 크론병, 궤양성 결장염, 스프루 및 식품 알레르기로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, 장애는 실험적 자가면역 뇌척수염, 이미퀴모드-유발 건선, 결장염 또는 알레르기성 기도 질환이다.
본원에 사용된 어구 "치료 유효량"은 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 조직, 계, 동물, 개체 또는 인간에서 추구되는 생물학적 또는 의학적 반응을 도출하는 활성 화합물 또는 제약 작용제의 양을 지칭한다.
특정 실시양태에서, 치료 유효량은 (1) 질환의 예방; 예를 들어 질환, 상태 또는 장애에 대한 소인이 있을 수 있지만 아직 질환의 병리상태 또는 동반증상을 경험하지 않거나 나타내지 않는 개체에서의 질환, 상태 또는 장애의 예방; (2) 질환의 억제; 예를 들어 질환, 상태 또는 장애를 경험하거나 나타내는 개체에서의 질환, 상태 또는 장애의 억제; 또는 (3) 질환의 호전; 예를 들어 질환, 상태 또는 장애를 경험하거나 나타내는 개체에서의 질환, 상태 또는 장애의 호전 (즉, 병리상태 및/또는 동반증상의 역전) 예컨대 질환 중증도의 감소에 적합한 양일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "치료" 및 "치료하는"은 (i) 언급된 질환 상태의 호전, 예를 들어 질환, 상태 또는 장애를 경험하거나 나타내는 개체에서의 질환, 상태 또는 장애의 호전 (즉, 병리상태 및/또는 동반증상의 역전 또는 개선) 예컨대 질환 중증도의 감소; (ii) 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 조직, 계, 동물, 개체 또는 인간에서 추구되는 생물학적 또는 의학적 반응의 도출; 또는 (iii) 언급된 질환 상태의 억제; 예를 들어 질환, 상태 또는 장애를 경험하거나 나타내는 개체에서의 질환, 상태 또는 장애의 억제를 의미한다.
제조 방법
본 발명의 화합물은 유기 화학 기술분야의 통상의 기술자에게 이용가능한 많은 방법에 의해 합성될 수 있다. 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 일반적 합성 반응식은 하기 기재되어 있다. 이들 반응식은 예시적이며, 관련 기술분야의 통상의 기술자가 본원에 개시된 화합물을 제조하기 위해 사용할 수 있는 가능한 기술을 제한하도록 의도된 것은 아니다. 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 다양한 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 명백할 것이다. 반응식에 기재된 방법에 의해 제조된 본 발명의 화합물의 예는 하기 제시된 실시예 섹션에 제공되어 있다. 호모키랄 예의 제조는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 기술에 의해 수행될 수 있다. 예를 들어, 호모키랄 화합물은 키랄 상 정제용 HPLC에 의한 라세미 생성물 또는 부분입체이성질체의 분리에 의해 제조될 수 있다. 대안적으로, 실시예 화합물은 거울상이성질체적으로 또는 부분입체이성질체적으로 풍부한 생성물을 제공하는 것으로 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 섹션에 기재된 반응 및 기술은 사용되는 시약 및 물질에 적절한 용매 중에서 수행되며, 이러한 변환을 실시하기에 적합하다. 또한, 하기 제공된 합성 방법의 설명에서, 용매, 반응 분위기, 반응 온도, 실험 지속기간 및 후처리 절차의 선택을 포함한 모든 제안된 반응 조건은, 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 인식되는 그 반응에 대해 표준인 조건이도록 선택되는 것으로 이해되어야 한다. 유기 합성 기술분야의 통상의 기술자에 의해, 분자의 다양한 부분에 존재하는 관능기는 제안된 시약 및 반응과 상용성이어야 하는 것으로 이해된다. 반응 조건과 상용성인 치환기에 대한 이러한 제한은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 용이하게 명백할 것이며, 비상용성 치환기가 존재하는 경우에는 대안이 필요하다. 이는 때때로 본 발명의 목적 화합물을 수득하기 위해 합성 단계의 순서를 변형하거나 또는 하나의 특정한 공정 반응식을 또 다른 공정 반응식에 비해 선택하는 것에 대한 판단을 필요로 할 것이다. 또한, 본 분야의 임의의 합성 경로의 계획 시 또 다른 주요 고려사항은 본 발명에 기재된 화합물에 존재하는 반응성 관능기의 보호에 사용되는 보호기의 신중한 선택임이 인식될 것이다. 숙련된 진료의에게 많은 대안을 설명하는 권위있는 설명은 문헌 [Wuts and Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition, Wiley and Sons (2007)]이다.
반응식 1은 화합물 7의 제조 방법이다. 적절하게 관능화된 카르보닐 화합물 1 (이는 구매될 수 있거나 또는 문헌에 공지된 방법을 사용하여 합성될 수 있음) (여기서 R은 R1 또는 문헌에 공지된 방법을 사용하여 R1로 전환될 수 있는 또 다른 기임)을 산 예컨대 HCl 또는 TiCl4의 존재 하에 적절한 티올과 반응시켜 비닐 술피드 2a, 티오케탈 2b, 비스-술피드 2c, 또는 2a 및/또는 2b 및/또는 2c를 함유하는 혼합물을 제공할 수 있다. m-클로로퍼옥시벤조산과 같은 시약을 사용하여 술피드 2a, 티오케탈 2b, 비스-술피드 2c, 또는 2a 및/또는 2b 및/또는 2c의 혼합물의 산화를 달성하여 술폰 3a, 비스-술폰 3b, 비스-술폰 3c, 또는 3a 및/또는 3b 및/또는 3c의 혼합물을 제공할 수 있다. 이어서, 친핵체 예컨대 아미노 알콜 4를 첨가하여 알콜 5를 생성시킬 수 있다. 상기 화합물의 히드록시 기를, 예를 들어 메탄술포닐 클로라이드 및 트리에틸아민을 사용하여 이탈기 예컨대 상응하는 메탄술포네이트 6으로 전환시키고, 이어서 염기 예컨대 포타슘 tert-부톡시드로 처리하여 트리시클릭 아민 7을 제공할 수 있다.
반응식 1
상기 기재된 바와 같이 7로 전환될 수 있는 비닐계 술피드 2a의 대안적 제조법이 반응식 2에 제시되어 있다. 적절하게 관능화된 카르보닐 화합물 1을, 예를 들어 트리플루오로메탄술폰산 무수물 및 2-클로로피리딘, 또는 염기 예컨대 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드에 이어서 N-페닐-트리플루오로메탄술폰이미드와 같은 시약으로 처리함으로써 비닐계 트리플루오로메탄술포네이트 8로 전환시킬 수 있다. 상기 물질을 적합한 팔라듐 촉매의 존재 하에 티올 또는 리튬 티올레이트로 처리하여 (예를 들어, 문헌 [Synlett 1977, (7), 561] 참조), 2a를 제공할 수 있다.
반응식 2
반응식 3은 화합물 7 (반응식 1)의 변형을 통한 보호된 아민 중간체에 대한 접근을 제공할 수 있는 방법을 예시하고 있다. 아민 7 (여기서 R은 할라이드 예컨대 Cl, Br 또는 I임)을 디-tert-부틸 디카르보네이트로 처리하여 보호된 아민 9를 제공할 수 있다. 이어서, 방향족 할라이드를 다양한 기로 전환시키기 위한 다수의 널리 공지된 방법 중 어느 한 방법을 적용하여 9를 10 (여기서 R'는 다양한 치환기임)으로 전환시킬 수 있다. 제한하도록 의도된 것이 아닌 일부 예는, (1) 스즈키(Suzuki) 커플링으로서 통상적으로 공지된, 적합한 팔라듐 촉매의 존재 하의 아릴 또는 알케닐 보론산 또는 보로네이트 에스테르로의 처리 (예를 들어, 문헌 [Chem. Rev. 1979, 95, 2457; J. Organometallic Chem. 1999, 576, 147] 참조)에 의해 10 (여기서 R'는 아릴, 헤테로아릴 또는 알케닐일 수 있음)을 제공하는 것 (이들 중 후자는 촉매적 환원에 의해 상응하는 알킬로 추가로 전환될 수 있음); (2) 네기시(Negishi) 커플링으로서 통상적으로 공지된, 적합한 팔라듐 촉매의 존재 하의 아연(II) 시아나이드 또는 알킬- 또는 시클로알킬아연 할라이드와 같은 아연 시약으로의 처리 (예를 들어, 문헌 [Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions (2nd edition), 2004, 815] 참조)에 의해 10 (여기서 R'는, 예를 들어 알킬, 시클로알킬 또는 시아노일 수 있음)을 제공하는 것; (3) 부흐발트-하르트비히(Buchwald-Hartwig) 커플링으로서 통상적으로 공지된, 적합한 팔라듐 촉매의 존재 하의 아민 또는 아미드로의 처리 (예를 들어, 문헌 [Chem. Sci. 2011, 2, 27; Acc. Chem. Res. 1998, 31, 805; Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 6338] 참조)에 의해 10 (여기서 R'는, 예를 들어 디알킬아미노일 수 있음)을 제공하는 것; (4) 적합한 철 촉매의 존재 하의 유기마그네슘 할라이드로의 처리 (예를 들어, 문헌 [Org. React. 2014, 83, 1; J. Am. Chem. Soc., 2002, 13856] 참조)에 의해 10 (여기서 R'는, 예를 들어 메틸 또는 트리듀테로메틸일 수 있음)을 제공하는 것; (5) 구리 촉매의 존재 하의 플루오린화 알킬 할라이드로의 처리 (예를 들어, 문헌 [Tetrahedron 1969, 25, 5921; Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 3793] 참조)에 의해 10 (여기서 R'는, 예를 들어 트리플루오로메틸, 헵타플루오로프로필, 헵타플루오로이소프로필 등일 수 있음)을 제공하는 것; (6) 구리(I) 할라이드로의 처리에 의해 10 (여기서 R'는 9 내의 R로부터의 다양한 할라이드일 수 있음)을 제공하는 것; 또는 (7) 적합한 염기 또는 적합한 구리 또는 팔라듐 촉매의 존재 하의 임의로 치환된 카르비놀로의 처리에 의해 10 (여기서 R'는 임의로 치환된 알콕시 기임)을 제공하는 것이다. 강산 예컨대 HCl 또는 트리플루오로아세트산으로의 처리에 의해 Boc 보호기의 제거를 달성할 수 있다. 또한, 상기 기재된 바와 동일하거나 유사한 방법을 보호된 아민 11 (여기서 R은 할라이드 예컨대 Cl, Br 또는 I임)에 적용하여 상응하는 12 (여기서 R'는 다양한 기임)를 제공할 수 있다.
대안적으로, 화합물 9 (여기서 R은 히드록시임)를 옥시브로민화인과 같은 시약으로의 처리에 의해 화합물 10 (여기서 R'는, 예를 들어 Br임)으로 전환시킬 수 있다. 또한, 화합물 9 (여기서 R은 히드록시임)를 적합한 시약 예컨대 염기 또는 은 염의 존재 하의 알킬화제 예컨대 임의로 치환된 알킬 할라이드로의 처리에 의해 화합물 10 (여기서 R'는 임의로 치환된 알콕시 기임)으로 전환시킬 수 있다. 상기 기재된 바와 같이, 강산 예컨대 HCl 또는 트리플루오로아세트산으로의 처리에 의해 Boc 보호기의 제거를 달성할 수 있다. 또한, 상기 기재된 바와 동일하거나 유사한 방법을 보호된 아민 11 (여기서 R은 히드록시임)에 적용하여 상응하는 12 (여기서 R'는 다양한 기임)를 제공할 수 있다.
반응식 3
화합물 9 (여기서 R1은 Br 또는 I임)의 화합물 13 또는 14로의 전환을 위한 대안적 방법은 반응식 4에 제시되어 있다. 화합물 9를 유기금속 시약 예컨대 n-부틸리튬으로 처리한 다음, 카르보닐 함유 화합물 RC(=O)R'와 반응시켜 알콜 13을 제공할 수 있다. 임의로, 알콜 13을 플루오린화제 예컨대 (디에틸아미노)황 트리플루오라이드로 처리하여, 플루오린화 유사체 예컨대 14를 제공할 수 있다. 이어서, 13 또는 14를 강산 예컨대 HCl 또는 트리플루오로아세트산으로 처리하면 Boc 보호기가 제거될 것이다.
반응식 4
아민 7의 본 발명의 화합물로의 전환을 위해 문헌에 널리 공지된 다양한 방법을 사용할 수 있다. 일부 예가 반응식 5에 제시되어 있다. 아민 7을 염기 예컨대 트리에틸아민 또는 피리딘의 존재 하에 산 무수물 RC(=O)OC(=O)R 또는 산 클로라이드 RC(=O)Cl로 처리하여 아미드 15를 제공할 수 있다. 대안적으로, 아민 7을, 적합한 염기 및 커플링 시약 예컨대 (벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU), 벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBOP), 또는 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBT)과 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 (EDC)의 조합의 존재 하에 산 RC(=O)OH로 처리하여 아미드 15를 제공할 수 있다. 또한, 아민 7을 적합한 염기의 존재 하에 술포닐 클로라이드 RSO2Cl로 처리하여 술폰아미드 16을 제공할 수 있다. 또한, 아민 7을 이소시아네이트 RN=C=O로 처리하여 우레아 17 (여기서 R'는 H임)을 제공할 수 있거나, 또는 아미노카르보닐 클로라이드 RN(R')C(=O)Cl로 처리하여 우레아 17을 제공할 수 있다. 대안적으로, 아민 7을 포스겐 또는 트리포스겐으로 처리하여 중간체 N-클로로카르보닐 유도체를 제공할 수 있고, 이어서 이를 아민 RN(R')H로 처리하여 우레아 17을 제공할 수 있다. 아민 7을 술파밀 클로라이드 RN(R')SO2Cl로 처리하여 술파미드 18을 제공할 수 있다. 아민 7을, 적합한 염기의 존재 하에 적절한 치환 또는 비치환된 알킬 할라이드, 시클로알킬 할라이드, 또는 아릴알킬 할라이드 RC(R')(H)X' (여기서 X'는 Br, I 또는 Cl임), 또는 또 다른 이탈기 X'를 함유하는 관련 알킬 기 예컨대 메탄술포네이트 또는 트리플루오로메탄술포네이트로 처리하여 알킬화 아민 19를 제공할 수 있다. 대안적으로, 아민 7을 환원제 예컨대 소듐 시아노보로히드라이드 또는 소듐 트리아세톡시보로히드라이드의 존재 하에 알데히드 RCHO 또는 케톤 RC(=O)R'로 처리하여 알킬화 아민 19 (여기서 R'는 알데히드가 사용되는 경우에 H임)를 제공할 수 있다. 아민 7을, 적합한 팔라듐 촉매의 존재 하에 아릴 또는 헤테로아릴 아이오다이드 ArI, 아릴 또는 헤테로아릴 브로마이드 ArBr, 아릴 또는 헤테로아릴 클로라이드 ArCl, 또는 아릴 또는 헤테로아릴 트리플루오로메탄술포네이트 ArOS(=O)2CF3으로 처리하여 아릴아민 20을 제공할 수 있다 (부흐발트-하르트비히 커플링으로서 통상적으로 공지된 반응; 예를 들어 문헌 [Chem. Sci. 2011, 2, 27; Acc. Chem. Res. 1998, 31, 805; Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 6338] 참조).
반응식 5
본 발명의 중간체 또는 화합물을 본 발명의 다른 중간체 또는 화합물로 전환시키기 위해 다양한 이용가능한 방법을 사용할 수 있다. 유기 화학 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 일부 예는, 카르복실산 에스테르의 카르복실산으로의 전환; 카르복실산의 아미드로의 전환; 아민의 아미드, 우레아, 또는 술폰아미드로의 전환; 아민의 알킬화 또는 아릴화; 방향족 고리 상의 할로 기의 알킬 기, 아릴 기 또는 아미노 기로의 전환; 및 방향족 고리의 친전자성 치환을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
유기 화학 기술분야의 통상의 기술자에 의해, 합성에서의 다양한 단계는 목적 화합물 또는 화합물들을 제공하기 위해 기재된 것으로부터 대안적 순서로 수행될 수 있는 것으로 인지될 것이다.
실시예
하기 실시예는 본 발명의 특정하고 바람직한 실시양태를 예시하며, 이는 본 발명의 범주를 제한하지는 않는다. 화학적 약어 및 기호 뿐만 아니라 과학적 약어 및 기호는 달리 명시되지 않는 한, 그의 통상적이고 관습적인 의미를 갖는다. 실시예 및 본 출원의 다른 곳에 사용된 추가의 약어는 하기 정의되어 있다. 통상적인 중간체는 일반적으로 1개 초과의 실시예의 제조에 유용하며, 이들을 제조한 중간체 번호 및 단계 (예를 들어, 중간체 1, 단계 A)에 의해 순차적으로 확인되거나, 또는 화합물이 표제 화합물인 경우에는 중간체 번호 단독에 의해 확인된다. 실시예의 화합물은, 화합물이 중간체인 경우에는 이들을 제조한 실시예 번호 및 단계 (예를 들어, 실시예 1, 단계 A)에 의해 확인되거나, 또는 화합물이 실시예의 표제 화합물인 경우에는 실시예 번호 단독에 의해 확인된다. 일부 경우에, 중간체 또는 실시예의 대안적 제조법이 기재되어 있다. 빈번하게, 합성 기술분야의 숙련된 화학자는 1종 이상의 고려사항, 예컨대 더 짧은 반응 시간, 덜 비싼 출발 물질, 작업 또는 단리의 용이성, 개선된 수율, 촉매작용에 대한 적합성, 독성 시약의 회피, 전문화된 기기의 접근성, 감소된 선형 단계 수 등에 기초하여 바람직할 수 있는 대안적 제조법을 고안할 수 있다. 대안적 제조법의 기재 의도는 본 발명의 실시예의 제조를 추가로 가능하게 하기 위한 것이다. 일부 경우에, 약술된 실시예 및 청구범위에서의 일부 관능기는 관련 기술분야에 널리 공지된 생동배체 대체, 예를 들어 카르복실산 기의 테트라졸 또는 포스페이트 모이어티로의 대체에 의해 대체될 수 있다. 제조법이 명백하게 제시되지 않은 출발 물질 및 중간체는 상업적으로 입수가능하거나, 문헌에 공지되어 있거나, 또는 문헌에 공지된 유사한 화합물과 유사하게 제조될 수 있다.
유기 용액을 건조시켜 잔류수를 제거하는 것은, 무수 황산나트륨 또는 무수 황산마그네슘 상에서 정치시키고, 이어서 경사분리 또는 여과함으로써 행해질 수 있다. 용매 제거는 감압 하의 농축에 의해 수행되었다. 칼럼 크로마토그래피는 일반적으로, 콤비플래쉬(CombiFlash)® 자동화 크로마토그래피 장치 (텔레다인 이스코(Teledyne Isco))를 사용하여 제시된 용매 또는 용매 혼합물로 용리시키면서 사전-패킹된 실리카 겔 카트리지를 사용하여 수행되었다. 분석용 및 정제용 고성능 액체 크로마토그래피는 (HPLC)는 일반적으로, 분리할 물질의 양에 적절한 크기의 역상 칼럼을 사용하여, 일반적으로 0.05% 또는 0.1% 트리플루오로아세트산 또는 10 mM 아세트산암모늄을 또한 함유하는 물 중 증가하는 농도의 메탄올 또는 아세토니트릴의 구배로, 칼럼 크기 및 분리의 달성에 적합한 용리 속도로 용리시키면서 수행되었다. 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 키랄 초임계 유체 크로마토그래피 (SFC) 정제 또는 분리는 개별 경우에 대해 기재된 조건을 사용하여 수행되었다. 질량 스펙트럼 데이터는 전기분무 이온화를 사용하는 액체 크로마토그래피 질량 분광분석법 (LCMS)에 의해 수득되었다.
많은 중간체 및 실시예는 호모키랄 (전적으로 또는 대부분 단일 거울상이성질체)이지만, 일부 경우에 절대 배위는 입증되지 않았다. 이러한 경우에, 구조의 좌측에 대한 텍스트 표기는 화합물이 호모키랄임을 나타낼 것이고, 화합물이 키랄 SFC 분리 동안 용리하는 명시된 피크로부터 수득되었는지 (또는 그로부터 수득된 중간체로부터 유도되었는지)를 나타낸다. 그러나, 모든 경우에, 트리시클릭 고리계 내의 입체화학은 시스이다. 따라서, 예를 들어 하기 제시된 구조 21은, 이러한 물질이 호모키랄이며, SFC 분리 동안 제1 용리 피크로부터 유래한 물질의 절대 입체화학이 미지이지만, 21a에 제시되거나 또는 21b에 제시된 절대 입체화학임을 나타낸다.
일부 경우에, 중간체 또는 실시예를 호모키랄 출발 물질과 비-호모키랄 또는 라세미 출발 물질의 조합으로부터 유도하여 2종 이상의 배위 이성질체의 혼합물을 생성한다. 이러한 경우에, 호모키랄 출발 물질의 절대 입체화학이 미지이면, 예를 들어 하기 구조 22에 제시된 바와 같이, 텍스트 표기는 트리시클릭 모이어티의 키랄 중심이 키랄 SFC 분리 동안 용리하는 표시된 피크로부터 유도된 호모키랄 트리시클릭 중간체의 키랄 중심임을 나타낼 것이고 (상기와 같음), 비-호모키랄 비대칭 중심 또는 중심들은 파상선에 의해 표시된다.
일부 경우에, 호모키랄 출발 물질과 비-호모키랄 출발 물질의 조합으로부터 생성된 배위 이성질체의 혼합물을 키랄 SFC와 같은 방법에 의해 분리하여, 비대칭 중심의 일부 또는 전부에서의 절대 입체화학이 미지인 호모키랄 생성물을 제공하였다. 이러한 경우에, 임의의 기지의 키랄 중심의 절대 배위는 명백하게 제시되며, 텍스트 표기는 생성물이 단리되는 (부분입체이성질체 혼합물의 분리로부터의) 피크를 나타낼 것이다. 예는 하기 구조 23에 제시되어 있으며, 이는 모든 키랄 중심에서의 절대 배위가 미지이고, 생성물 23이 호모키랄이며 배위 이성질체들의 혼합물의 키랄 분리 동안 용리하는 피크 2로부터 단리되었음을 나타낸다.
중간체 또는 실시예의 비대칭 중심에서의 절대 배위가 알려져 있거나 또는 절대 배위가 알려진 전구체로부터 이러한 비대칭 중심이 유도되는 경우, 이는 중간체 또는 실시예의 구조에 명백하게 제시되어 있다. 구조 내의 비대칭 중심에 어떠한 절대 배위도 명백하게 제시되지 않고 구조 (상기와 같음)에 어떠한 텍스트 표기도 존재하지 않는 경우, 이러한 키랄 중심은 라세미이거나 또는 비규정된 입체화학을 갖는다.
화학 명칭은 켐바이오드로우 울트라(ChemBioDraw Ultra), 버전 14.0.0.126 (퍼킨엘머 인크.(PerkinElmer Inc.))을 사용하여 결정하였다. 하기 약어가 사용된다.
HPLC 방법
방법 A: (분석용)
칼럼: 액퀴티(Acquity) UPLC® BEH C18 2.1 x 50 mm, 1.7 μm (워터스 코포레이션(Waters Corp.)); 이동상 A: 물, 0.05% TFA 포함; 이동상 B: MeCN, 0.05% TFA 포함; 온도: 50℃; 유량 0.80 mL/분; 구배: 1분에 걸쳐 2-98% B, 이어서 98% B에서 0.5분 등용매.
방법 B: (분석용)
칼럼: 엑스브리지 쉴드(XBridge Shield) BEH RP18 4.6 x 50 mm, 5 μm (워터스 코포레이션); 이동상 A: MeOH-물 10:90, 0.1% TFA 포함; 이동상 B: MeOH-물 90:10, 0.1% TFA 포함; 온도: 실온; 유량 4 mL/분; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 등용매.
방법 C: (분석용)
칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 μm (워터스 코포레이션); 이동상 A: MeCN-물 5:95, 0.1% TFA 포함; 이동상 B: 95:5 MeCN-물, 0.1% TFA 포함; 온도: 50℃; 유량 1 mL/분; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 등용매.
방법 D: (정제용)
칼럼: 엑스브리지™ C18 19 x 200 mm, 5 μm (워터스 코포레이션); 이동상 A: 5:95 MeCN-물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 MeCN-물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 유량 20 mL/분; 구배: 증가하는 B, 이어서 100% B에서 등용매.
방법 E: (정제용)
칼럼: 루나(Luna)® C18 30 x 100 mm, 5 μm (페노메넥스 인크.(Phenomenex Inc.)); 이동상 A: 물, 0.1% TFA 포함; 이동상 B: MeCN, 0.1% TFA 포함; 유량 30 mL/분; 구배: 증가하는 B, 이어서 100% B에서 등용매.
방법 F: (정제용)
칼럼: 엑스브리지™ C18 19 x 200 mm, 5 μm (워터스 코포레이션); 이동상 A: 5:95 MeCN-물, 0.1% TFA 포함; 이동상 B: 95:5 MeCN-물, 0.1% TFA 포함; 유량 20 mL/분; 구배: 증가하는 B, 이어서 100% B에서 등용매.
중간체 1
9a-((4-플루오로페닐)술포닐)-3-(퍼플루오로프로판-2-일)-6,6a,7,8,9,9a-헥사히드로-5H-피롤로[2,3-h]퀴놀린 디히드로클로라이드 (단일 거울상이성질체)
단계 A: 3-브로모-7,8-비스((4-플루오로페닐)티오)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린
IPA (49.4 mL) 중 3-브로모-6,7-디히드로퀴놀린-8(5H)-온 (5.58 g, 24.7 mmol)의 현탁액을 4-플루오로벤젠티올 (6.05 mL, 56.8 mmol)로 처리하였다. 용액을 빙수조 내에서 냉각시키고, HCl 기체로 약 5분 동안 버블링하고, 생성된 혼합물 (현탁액)을 밤새 실온으로 가온되도록 하였다. 17시간 후, LCMS에 의하면 상당한 출발 물질이 남아있었다. 추가의 IPA (49.4 mL)를 첨가하고, 혼합물을 다시 HCl 기체로 10분 동안 버블링하였다. 추가로 3시간 후, 혼합물을 빙수 혼합물에 붓고, EtOAc를 첨가하고, 고체 NaHCO3을 기체 발생이 중단될 때가지 교반하면서 천천히 첨가하였다. 유기 상을 분리하고, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 순차적으로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 황색 시럽을 수득하였다. 이를 칼럼 크로마토그래피로 처리하여 불순한 3-브로모-7,8-비스((4-플루오로페닐)티오)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린을 담황색 시럽으로서 수득하였으며 (3.67 g, 32% 수율, 약 80% 순도), 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS m/z 463.9, 465.9 (M+H)+, HPLC tR 1.24분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.58 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.32 - 7.25 (m, 2H), 7.14 (t, J=6.3 Hz, 2H), 6.98 - 6.90 (m, 4H), 4.41 (s, 1H), 3.64 - 3.59 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.87 - 2.68 (m, 2H), 2.11 - 2.03 (m, 1H).
단계 B: 3-브로모-7,8-비스((4-플루오로페닐)술포닐)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린과 3-브로모-8-((4-플루오로페닐)술포닐)-5,6-디히드로퀴놀린의 혼합물
DCM (120 mL) 중 조 3-브로모-8,8-비스((4-플루오로페닐)티오)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린 (3.45 g, 7.43 mmol)의 용액을 빙수조 상에서 교반하고, DCM (80 mL) 중 mCPBA (8.32 g, 37.1 mmol)의 용액으로 처리하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 1.5시간 동안 교반한 다음, DCM과 포화 수성 NaHCO3 사이에 분배하였다. 유기 상을 포화 수성 NaHCO3, 수성 Na2S2O3 및 염수로 순차적으로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 3-브로모-7,8-비스((4-플루오로페닐)술포닐)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린 및 3-브로모-8-((4-플루오로페닐)술포닐)-5,6-디히드로퀴놀린 (약 3:1)의 혼합물을 백색 무정형 고체로서 수득하였으며 (3.92 g), 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS m/z 527.0, 529.9 (M+H)+, HPLC tR 1.00분 (75%), 및 m/z 367.9, 369.9 (M+H)+, HPLC tR 0.97분 (25%) (방법 A).
단계 C: 2-((3-브로모-8-((4-플루오로페닐)술포닐)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-7-일)아미노)에탄올
THF (74 mL) 중 3-브로모-7,8-비스((4-플루오로페닐)술포닐)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린 및 3-브로모-8-((4-플루오로페닐)술포닐)-5,6-디히드로퀴놀린의 조 혼합물 (3.92 g)의 용액을 빙수조 상에서 교반하고, 2-아미노에탄올 (1.79 mL, 29.7 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하고, EtOAc와 포화 수성 NaHCO3 사이에 분배하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 조 2-((3-브로모-8-((4-플루오로페닐)술포닐)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-7-일)아미노)에탄올을 황색 무정형 고체로서 수득하였으며 (3.19 g, 80% 순도), 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS m/z 428.9, 430.9 (M+H)+, HPLC tR 0.67분 (방법 A).
단계 D: 3-브로모-9a-((4-플루오로페닐)술포닐)-6,6a,7,8,9,9a-헥사히드로-5H-피롤로[2,3-h]퀴놀린 (라세미)
DCM (198 mL) 중 조 2-((3-브로모-8-((4-플루오로페닐)술포닐)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-7-일)아미노)에탄올 (3.19 g)의 용액을 빙수조 상에서 교반하고, MsCl (0.533 mL, 6.84 mmol) 및 TEA (0.953 mL, 6.84 mmol)로 순차적으로 처리하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. THF (40 mL) 중 포타슘 tert-부톡시드 (3.34 g, 29.7 mmol)의 용액을 천천히 첨가하고, 교반을 1시간 동안 계속하였다. 혼합물을 DCM과 수성 NaHCO3 사이에 분배하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 조 라세미 3-브로모-9a-((4-플루오로페닐)술포닐)-6,6a,7,8,9,9a-헥사히드로-5H-피롤로[2,3-h]퀴놀린을 담갈색 무정형 고체 (2.73 g, 70% 순도)로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS m/z 411.0, 413.0 (M+H)+, HPLC tR 0.68분 (방법 A).
단계 E: tert-부틸 3-브로모-9a-((4-플루오로페닐)술포닐)-6,6a,9,9a-테트라히드로-5H-피롤로[2,3-h]퀴놀린-7(8H)-카르복실레이트 (라세미)
DCM (43.3 mL) 중 조 3-브로모-9a-((4-플루오로페닐)술포닐)-6,6a,7,8,9,9a-헥사히드로-5H-피롤로[2,3-h]퀴놀린 (2.83 g)의 용액을 DCM (4.82 mL) 중 디-tert-부틸 디카르보네이트 (1.34 mL, 5.78 mmol) 및 TEA (1.34 mL, 9.63 mmol)의 용액으로 순차적으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, DCM과 수성 NaHCO3 사이에 분배하였다. 유기 상을 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 (80 g) 상의 칼럼 크로마토그래피로 EtOAc-헥산 (10-20%)으로 용리시키면서 처리하여 조 라세미 tert-부틸 3-브로모-9a-((4-플루오로페닐)술포닐)-6,6a,9,9a-테트라히드로-5H-피롤로[2,3-h]퀴놀린-7(8H)-카르복실레이트를 백색 무정형 고체로서 수득하였으며 (1.18 g), 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS m/z 510.9. 512.9 (M+H)+, HPLC tR 1.08분 (방법 A).
단계 F: tert-부틸 9a-((4-플루오로페닐)술포닐)-3-(퍼플루오로프로판-2-일)-6,6a,9,9a-테트라히드로-5H-피롤로[2,3-h]퀴놀린-7(8H)-카르복실레이트 (라세미)
활성화된 구리를, 아연 분진 (24.6 g, 376 mmol)을 물 (250 mL) 중 CuSO4 5수화물 (45.1 g, 283 mmol)의 용액에 10분에 걸쳐 교반하면서 조금씩 첨가함으로써 제조하였다. 혼합물을 10분 더 교반한 다음, 상청액을 적색 침전물로부터 경사분리하였다. 이를 경사분리에 의해 물로 2회 세척한 다음, 1 M 수성 HCl (400 mL)과 함께 2.5시간 동안 교반하였다. 상청액을 경사분리하고, 상청액의 pH가 약 7이 될 때까지 새로운 물과 함께 교반한 후 경사분리함으로써 침전물을 반복적으로 세척하였다. 고체를 물 및 불활성 분위기 (질소 또는 아르곤) 하에 저장하였다. 사용시, 고체를 MeOH로부터의 경사분리에 의해 2회 세척한 다음, 디에틸 에테르로부터의 경사분리에 의해 2회 세척하고, 진공 하에 건조시켰다.
바이알 내에서 질소 하에 건조된 활성화된 구리 (1.68 g, 26.4 mmol)를 건조 DMF (11.7 mL) 중 조 tert-부틸 3-브로모-9a-((4-플루오로페닐)술포닐)-6,6a,9,9a-테트라히드로-5H-피롤로[2,3-h]퀴놀린-7(8H)-카르복실레이트 (0.900 g, 1.76 mmol)의 용액, 이어서 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로-2-아이오도프로판 (1.13 mL, 7.92 mmol)으로 처리하였다. 바이알을 질소 하에 밀봉하고, 120℃의 가열 블록 상에서 교반하였다. 3시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 고체를 EtOAc로 세척하였다. 합한 여과물을 EtOAc와 포화 수성 NaHCO3 사이에 분배하였다. 유기 상을 10% 수성 LiCl 및 염수로 순차적으로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 조 라세미 tert-부틸 9a-((4-플루오로페닐)술포닐)-3-(퍼플루오로프로판-2-일)-6,6a,9,9a-테트라히드로-5H-피롤로[2,3-h]퀴놀린-7(8H)-카르복실레이트를 갈색 시럽으로서 수득하였으며 (1.63 g), 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS m/z 601.1 (M+H)+, HPLC tR 1.17분 (방법 A).
단계 G: 9a-((4-플루오로페닐)술포닐)-3-(퍼플루오로프로판-2-일)-6,6a,7,8,9,9a-헥사히드로-5H-피롤로[2,3-h]퀴놀린 디히드로클로라이드, 단일 거울상이성질체
조 tert-부틸 9a-((4-플루오로페닐)술포닐)-3-(퍼플루오로프로판-2-일)-6,6a,9,9a-테트라히드로-5H-피롤로[2,3-h]퀴놀린-7(8H)-카르복실레이트의 샘플 (2.36 g)을 정제용 SFC에 의해 하기 조건을 사용하여 분리하였다: 칼럼: (R,R)웰크(Whelk)-O1 5 x 50 cm, 10 μm (페노메넥스 인크.); 칼럼 온도 35℃; 이동상: CO2-IPA (90:10), 0.1% NH4OH 포함; 유량 300 mL/분; 압력 100 bar; 샘플 주입: 0.8 mL, DMF-IPA 중 75 mg/mL. 모든 주입물로부터의 제1 용리 피크를 합하고, 농축시켜 황색 고체를 수득하였다. 이를 DCM (13 mL) 및 THF (4 mL) 중에 용해시키고, HCl (디옥산 중 4 M; 1.92 mL, 7.66 mmol) 및 TFA (0.984 mL, 12.8 mmol)로 처리하였다. 6시간 후, 혼합물을 DCM과, 1.5 M 수성 K2HPO4와 1 M 수성 NaOH의 혼합물 사이에 분배하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, HCl (디옥산 중 4 M)로 처리하고, 용액을 농축시켜 9a-((4-플루오로페닐)술포닐)-3-(퍼플루오로프로판-2-일)-6,6a,7,8,9,9a-헥사히드로-5H-피롤로[2,3-h]퀴놀린 디히드로클로라이드의 단일 거울상이성질체를 담황색 고체로서 수득하였다 (0.49 g).
LCMS m/z 501.1 (M+H)+, HPLC tR 0.84분 (방법 A). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 10.10 - 9.57 (m, 2H), 8.53 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.44 - 7.38 (m, 2H), 7.35 - 7.29 (m, 2H), 4.85 (dd, J=11.0, 6.8 Hz, 1H), 3.46 (dd, J=8.4, 5.6 Hz, 2H), 3.13 - 2.97 (m, 2H), 2.82 (dt, J=14.9, 8.5 Hz, 1H), 2.75 - 2.63 (m, 1H), 2.58 - 2.53 (m, 1H), 1.87 - 1.75 (m, 1H). 절대 배위는 결정되지 않았다.
중간체 2
3-(벤질옥시)-9a-((4-플루오로페닐)술포닐)-6,6a,7,8,9,9a-헥사히드로-5H-피롤로[2,3-h]이소퀴놀린 (단일 거울상이성질체)
단계 A: 3-(벤질옥시)-6,7-디히드로이소퀴놀린-8(5H)-온
톨루엔 (23.8 mL) 중 3-히드록시-6,7-디히드로이소퀴놀린-8(5H)-온 (1.94 g, 11.9 mmol), Ag2CO3 (3.28 g, 11.9 mmol) 및 벤질 브로마이드 (2.55 mL, 21.4 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 18시간 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (40 g) 상의 칼럼 크로마토그래피로 EtOAc-헥산 (5-15%)으로 용리시키면서 처리하여 3-(벤질옥시)-6,7-디히드로-이소퀴놀린-8(5H)-온을 백색 고체로서 수득하였다 (2.93 g, 97% 수율).
LCMS m/z 254.1 (M+H)+, HPLC tR 0.97분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.86 (s, 1H), 7.48 - 7.43 (m, 2H), 7.41 - 7.31 (m, 3H), 6.63 (d, J=0.4 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 2.89 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.68 - 2.61 (m, 2H), 2.12 (quin, J=6.4 Hz, 2H).
단계 B: 3-(벤질옥시)-5,6-디히드로이소퀴놀린-8-일 트리플루오로메탄술포네이트
THF (57.2 mL) 중 3-(벤질옥시)-6,7-디히드로이소퀴놀린-8(5H)-온 (2.61 g, 10.3 mmol) 및 N,N-비스(트리플루오로메틸술포닐)아닐린 (4.79 g, 13.4 mmol)의 용액을 -78℃에서 교반하고, 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드의 용액 (THF 중 1.0 M; 13.9 mL, 13.9 mmol)으로 적가 처리하였다. 1시간 후, 혼합물을 물로 처리하고, 실온으로 가온하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3으로 처리하고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (40 g) 상의 칼럼 크로마토그래피로 EtOAc-헥산 (0-5%)으로 용리시키면서 처리하여 3-(벤질옥시)-5,6-디히드로이소퀴놀린-8-일 트리플루오로메탄술포네이트를 담황색 오일로서 수득하였다 (4.12 g, 정량적 수율).
LCMS m/z 386.0 (M+H)+, HPLC tR 1.19분 (방법 A). 1H NMR (499 MHz, CDCl3) δ ppm 8.15 (s, 1 H), 7.45 - 7.49 (m, 2 H), 7.38 - 7.42 (m, 2 H), 7.33 - 7.37 (m, 1 H), 6.66 (d, J=0.6 Hz, 1 H), 5.96 (t, J=4.8 Hz, 1 H), 5.42 (s, 2 H), 2.81 - 2.90 (m, 2 H), 2.54 (td, J=8.0, 4.8 Hz, 2 H).
단계 C: 3-(벤질옥시)-8-((4-플루오로페닐)티오)-5,6-디히드로이소퀴놀린
1,4-디옥산 (25 mL) 중 3-(벤질옥시)-5,6-디히드로이소퀴놀린-8-일 트리플루오로메탄-술포네이트 (2.89 g, 7.50 mmol), Xantphos (0.456 g, 0.787 mmol), Pd2(dba)3 (0.412 g, 0.450 mmol), 4-플루오로벤젠티올 (2.00 mL, 18.8 mmol), 및 DIEA (2.62 mL, 15.0 mmol)의 혼합물을 질소로 버블링한 다음, 밀봉된 튜브 내에서 120℃에서 가열하였다. 2시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 고체를 물 및 에테르로 세척하고, 합한 여과물을 포화 수성 NaHCO3과 에테르 사이에 분배하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (120 g) 상의 칼럼 크로마토그래피로 EtOAc-헥산 (0-5%)으로 용리시키면서 처리하여 3-(벤질옥시)-8-((4-플루오로페닐)티오)-5,6-디히드로이소퀴놀린을 무색 시럽으로서 수득하였다 (2.10 g, 77% 수율).
LCMS m/z 364.1 (M+H)+, HPLC tR 1.21분 (방법 A). 1H NMR (499 MHz, CDCl3) δ 8.30 (s, 1 H), 7.43 - 7.47 (m, 2 H), 7.37 - 7.41 (m, 2 H), 7.29 - 7.35 (m, 3 H), 6.99 (t, J=8.8 Hz, 2 H), 6.62 (d, J=0.6 Hz, 1 H), 6.37 (t, J=4.6 Hz, 1 H), 5.37 (s, 2 H), 2.80 - 2.87 (m, 2 H), 2.45 (td, J=7.8, 4.7 Hz, 2 H).
단계 D: 3-(벤질옥시)-8-((4-플루오로페닐)술포닐)-5,6-디히드로이소퀴놀린
DCM (108 mL) 중 3-(벤질옥시)-8-((4-플루오로페닐)티오)-5,6-디히드로이소퀴놀린 (2.10 g, 5.78 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, DCM (36 mL) 중 mCPBA (3.24 g, 14.4 mmol)의 용액으로 처리하였다. 3시간 동안 교반한 후, 혼합물을 DCM과 포화 수성 NaHCO3 사이에 분배하였다. 유기 상을 수성 Na2S2O3 및 염수로 순차적으로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 3-(벤질옥시)-8-((4-플루오로페닐)술포닐)-5,6-디히드로이소퀴놀린을 담분홍색 무정형 고체로서 수득하였다 (2.17 g, 95% 수율).
LCMS m/z 396.1 (M+H)+, HPLC tR 1.06분 (방법 A).
단계 E: 2-((3-(벤질옥시)-8-((4-플루오로페닐)술포닐)-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)아미노)에탄올
THF (50.5 mL) 중 3-(벤질옥시)-8-((4-플루오로페닐)술포닐)-5,6-디히드로이소퀴놀린 (2.17 g, 5.05 mmol)의 용액을 빙수조 상에서 교반하고, 2-아미노에탄올 (1.83 mL, 30.3 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 NaHCO3과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 조 2-((3-(벤질옥시)-8-((4-플루오로페닐)술포닐)-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)아미노)에탄올을 암황색 무정형 고체로서 수득하였으며 (2.24 g, 추정 순도 70%), 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS m/z 457.1 (M+H)+, HPLC tR 0.77분 (방법 A).
단계 F: 3-(벤질옥시)-9a-((4-플루오로페닐)술포닐)-6,6a,7,8,9,9a-헥사히드로-5H-피롤로[2,3-h]이소퀴놀린 (라세미)
DCM (114 mL) 중 조 2-((3-(벤질옥시)-8-((4-플루오로페닐)술포닐)-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)아미노)에탄올 (2.24 g)의 용액을 빙수조 상에서 교반하고, MsCl (0.308 mL, 3.95 mmol) 및 TEA (0.551 mL, 3.95 mmol)로 순차적으로 처리하였다. 혼합물을 0℃에서 45분 동안 교반한 다음, 추가의 MsCl (40 μL, 0.15 당량)로 처리하였다. 총 2시간 후, THF (12 mL) 중 포타슘 tert-부톡시드 (1.93 g, 17.2 mmol)의 용액을 천천히 첨가하고, 0℃에서 5분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온하였다. 2시간 후, 혼합물을 수성 NaHCO3으로 희석하고, DCM (3회)로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (40 g) 상의 칼럼 크로마토그래피로 EtOAc-헥산 (50-100%)에 이어서 5% MeOH-EtOAc로 용리시키면서 처리하여 라세미 3-(벤질옥시)-9a-((4-플루오로페닐)술포닐)-6,6a,7,8,9,9a-헥사히드로-5H-피롤로[2,3-h]이소퀴놀린을 갈색 무정형 고체로서 수득하였다 (0.967g, 64% 수율).
LCMS m/z 439.1 (M+H)+, HPLC tR 0.79분 (방법 A).
단계 G: 3-(벤질옥시)-9a-((4-플루오로페닐)술포닐)-6,6a,7,8,9,9a-헥사히드로-5H-피롤로[2,3-h]이소퀴놀린 (단일 거울상이성질체)
라세미 3-(벤질옥시)-9a-((4-플루오로페닐)술포닐)-6,6a,7,8,9,9a-헥사히드로-5H-피롤로[2,3-h]이소퀴놀린의 샘플 (0.96 g)을 정제용 SFC에 의해 하기 조건을 사용하여 분리하였다: 칼럼: (R,R)웰크-O1 3 x 25 cm, 10 μm (페노메넥스 인크.); 칼럼 온도 40℃; 이동상: CO2-MeOH-물 (60:38:2), 2% DCM 포함; 유량 150 mL/분; 압력 100 bar; 샘플 주입: 1 mL, 2:1 MeOH-DCM 중 32 mg/mL. 모든 주입물로부터의 제2 용리 피크를 합하고, 농축시켜 3-(벤질옥시)-9a-((4-플루오로페닐)-술포닐)-6,6a,7,8,9,9a-헥사히드로-5H-피롤로[2,3-h]이소퀴놀린의 단일 거울상이성질체를 황색 고체로서 수득하였다 (0.368 g, 38% 수율).
LCMS m/z 439.1 (M+H)+, HPLC tR 0.79분 (방법 A). 절대 배위는 결정되지 않았다.
중간체 3
7-((2,6-디클로로벤질)옥시)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-f]퀴놀린 디히드로클로라이드 (단일 거울상이성질체)와 9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-올 디히드로클로라이드 (단일 거울상이성질체)의 혼합물
단계 A: 2-((2,6-디클로로벤질)옥시)-7,8-디히드로퀴놀린-5(6H)-온
DMF (15 mL) 중 (2,6-디클로로페닐)메탄올 (1.07 g, 6.06 mmol)의 용액을 NaH (미네랄 오일 중 60%; 661 mg, 16.5 mmol)로 처리하고, 실온에서 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 2-클로로-7,8-디히드로퀴놀린-5(6H)-온 (1.00 g, 5.51 mmol)으로 처리하고, 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 세단된 얼음 (5 g)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피로 EtOAc-헥산 (0-40%)으로 용리시키면서 처리하여 2-((2,6-디클로로벤질)옥시)-7,8-디히드로퀴놀린-5(6H)-온을 수득하였다 (1.35 g, 76% 수율).
LCMS m/z 321.8, 323.8, 325.8 (M+H)+, HPLC tR 3.71분 (방법 B). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (d, J=8.58 Hz, 1H), 7.37-7.44 (m, 2H), 7.20-7.33 (m, 1H), 6.71 (d, J=8.58 Hz, 1H), 5.69 (s, 2H), 3.09 (t, J=6.16 Hz, 2H), 2.62-2.70 (m, 2H), 2.14-2.28 (m, 2H).
대안적 절차: MeCN (200 mL) 중 2-히드록시-7,8-디히드로퀴놀린-5(6H)-온 (8.65 g, 53.0 mmol), 2-(브로모메틸)-1,3-디클로로벤젠 (15.26 g, 63.6 mmol), 및 Cs2CO3 (17.3 g, 53.0 mmol)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 2일 후, 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피로 처리하여 2-((2,6-디클로로벤질)옥시)-7,8-디히드로퀴놀린-5(6H)-온을 백색 고체로서 수득하였다 (14.5 g, 85% 수율).
단계 B: 2-((2,6-디클로로벤질)옥시)-7,8-디히드로퀴놀린-5-일 트리플루오로메탄술포네이트
DCM (25 mL) 중 2-((2,6-디클로로벤질)옥시)-7,8-디히드로퀴놀린-5(6H)-온 (1.34 g, 4.16 mmol)의 용액을 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (1.29 g, 4.57 mmol) 및 2-클로로피리딘 (0.519 g, 4.57 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반한 다음, DCM (50 mL)으로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 순차적으로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피로 EtOAc-헥산 (0-50%)으로 용리시키면서 처리하여 2-((2,6-디클로로벤질)옥시)-7,8-디히드로퀴놀린-5-일 트리플루오로메탄술포네이트를 수득하였다 (1.36 g, 72% 수율).
LCMS m/z 453.7, 455.7, 457.7 (M+H)+, HPLC tR 4.27분 (방법 B). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.34 - 7.42 (m, 2 H), 7.23 - 7.28 (m, 1 H), 6.69 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 5.94 (t, J=4.7 Hz, 1 H), 5.63 (s, 2 H), 3.04 (t, J=8.6 Hz, 2 H), 2.63 (td, J=8.6, 4.8 Hz, 2 H).
대안적 절차: 중간체 2, 단계 B의 절차를 사용하여, 2-((2,6-디클로로벤질)옥시)-7,8-디히드로퀴놀린-5(6H)-온을 2-((2,6-디클로로벤질)옥시)-7,8-디히드로퀴놀린-5-일 트리플루오로메탄술포네이트로 정량적 수율로 전환시켰다.
단계 C: 2-((2,6-디클로로벤질)옥시)-5-((4-플루오로페닐)티오)-7,8-디히드로퀴놀린
THF (15 mL) 중 4-플루오로벤젠티올 (0.499 g, 3.89 mmol)의 용액을 n-부틸리튬 (헥산 중 2.0 M; 2.25 mL, 4.49 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, 바이알 내의 THF (5 mL) 중 2-((2,6-디클로로벤질)옥시)-7,8-디히드로퀴놀린-5-일 트리플루오로메탄술포네이트 (1.36 g, 2.99 mmol), LiCl (0.279 g, 6.59 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.346 g, 0.299 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 환류 하에 가열하였다. 2.5시간 후, 추가의 n-부틸리튬 용액 (2.25 mL, 4.49 mmol)을 첨가하고, 가열을 계속하였다. 총 4시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 처리하였다. 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피로 EtOAc-헥산 (0-50%)으로 용리시키면서 처리하여 2-((2,6-디클로로벤질)옥시)-5-((4-플루오로페닐)티오)-7,8-디히드로퀴놀린을 수득하였다 (0.90 g, 95% 순도, 66% 수율).
LCMS m/z 431.8, 433.7, 435.7 (M+H)+, HPLC tR 4.39분 (방법 B).
단계 D: tert-부틸 7-((2,6-디클로로벤질)옥시)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-3a,4,5,9b-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-f]퀴놀린-3(2H)-카르복실레이트 (라세미)
중간체 1, 단계 B 내지 E의 절차에 따라, 2-((2,6-디클로로벤질)옥시)-5-((4-플루오로페닐)티오)-7,8-디히드로퀴놀린 (0.900 g, 2.08 mmol)을 라세미 tert-부틸 7-((2,6-디클로로벤질)옥시)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-3a,4,5,9b-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-f]퀴놀린-3(2H)-카르복실레이트 (330 mg)로 전환시켰다.
LCMS m/z 606.7, 608.7, 610.7 (M+H)+, HPLC tR 4.00분 (방법 B).
단계 E: 7-((2,6-디클로로벤질)옥시)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-f]퀴놀린 디히드로클로라이드 (단일 거울상이성질체)와 9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-올 (단일 거울상이성질체)의 혼합물
라세미 tert-부틸 7-((2,6-디클로로벤질)옥시)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-3a,4,5,9b-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-f]퀴놀린-3(2H)-카르복실레이트의 샘플 (330 mg)을 정제용 SFC에 의해 하기 조건을 사용하여 분리하였다: 칼럼: 셀룰로스(Cellulose)-4 3 x 25 cm, 5 μm; 칼럼 온도 35℃; 이동상: CO2-MeOH (60:40); 유량 200 mL/분; 압력 100 bar. 모든 주입물로부터의 제2 용리 피크를 합하고, 농축시켜 고체를 수득하였다 (150 mg). 상기 물질의 샘플 (105 mg, 0.173 mmol)을 DCM (1.7 mL) 중에 용해시키고, HCl (디옥산 중 4 M; 0.34 mL, 1.38 mmol)로 처리하고, 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 용액을 농축시켜 7-((2,6-디클로로벤질)옥시)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-f]퀴놀린 디히드로클로라이드의 단일 거울상이성질체 [LCMS m/z 507.0, 509.0, 511.7 (M+H)+, HPLC tR 0.88분 (방법 A)]와, 9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-올 디히드로클로라이드의 상응하는 단일 거울상이성질체 [LCMS m/z 349.0 (M+H)+, HPLC tR 0.49분 (방법 A)]의, HPLC (220 nM)에 의한 비가 38:62인 혼합물을 담황색 고체로서 수득하였으며 (101 mg), 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 절대 배위는 결정되지 않았다.
중간체 4
7-(퍼플루오로프로판-2-일)-9b-(페닐술포닐)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-f]퀴놀린 (단일 거울상이성질체)
단계 A: 2-((2,6-디클로로벤질)옥시)-5-(페닐티오)-7,8-디히드로퀴놀린
중간체 2, 단계 C의 절차에 따라, 2-((2,6-디클로로벤질)옥시)-7,8-디히드로퀴놀린-5-일 트리플루오로메탄술포네이트 (중간체 3, 단계 B)를 황색 고체로서의 2-((2,6-디클로로벤질)옥시)-5-(페닐티오)-7,8-디히드로퀴놀린으로 89% 수율로 전환시켰다.
LCMS m/z 414.0, 416.0 (M+H)+, HPLC tR 1.36분 (방법 A). 1H NMR (499 MHz, CDCl3) δ 7.68 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.39 - 7.35 (m, 2H), 7.27 - 7.22 (m, 5H), 7.17 - 7.12 (m, 1H), 6.54 - 6.49 (m, 2H), 5.60 (s, 2H), 3.05 (t, J=8.4 Hz, 2H), 2.60 (td, J=8.4, 4.6 Hz, 2H).
단계 B: 7-((2,6-디클로로벤질)옥시)-9b-(페닐술포닐)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-f]퀴놀린 (라세미)
중간체 1, 단계 B 내지 D의 절차에 따라, 2-((2,6-디클로로벤질)옥시)-5-(페닐티오)-7,8-디히드로퀴놀린을 라세미 7-((2,6-디클로로벤질)옥시)-9b-(페닐술포닐)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-f]퀴놀린으로 전환시켰으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS m/z 489.1, 491.0, (M+H)+, HPLC tR 0.83분 (방법 A).
단계 C: 1-(7-((2,6-디클로로벤질)옥시)-9b-(페닐술포닐)-1,2,3a,4,5,9b-헥사히드로-3H-피롤로[3,2-f]퀴놀린-3-일)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-온 (라세미)
빙수조 내에서 냉각된 DCM (58.0 mL) 중 7-((2,6-디클로로벤질)옥시)-9b-(페닐술포닐)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-f]퀴놀린 (8.51 g, 17.4 mmol)의 용액을, 피리딘 (5.06 mL, 62.6 mmol)에 이어서 트리플루오로아세트산 무수물 (3.87 mL, 27.8 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, DCM으로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 순차적으로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (120 g) 상의 칼럼 크로마토그래피로 EtOAc-헥산 (10-25%)으로 용리시키면서 처리하여 라세미 1-(7-((2,6-디클로로벤질)옥시)-9b-(페닐술포닐)-1,2,3a,4,5,9b-헥사히드로-3H-피롤로[3,2-f]퀴놀린-3-일)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-온을 수득하였다 (7.02 g, 69% 수율).
LCMS m/z 585.1, 587.1 (M+H)+, HPLC tR 1.17분 (방법 A).
단계 D: 1-(7-((2,6-디클로로벤질)옥시)-9b-(페닐술포닐)-1,2,3a,4,5,9b-헥사히드로-3H-피롤로[3,2-f]퀴놀린-3-일)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-온 (단일 거울상이성질체)
라세미 1-(7-((2,6-디클로로벤질)옥시)-9b-(페닐술포닐)-1,2,3a,4,5,9b-헥사히드로-3H-피롤로[3,2-f]퀴놀린-3-일)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-온의 샘플 (7.02 g)을 정제용 SFC에 의해 하기 조건을 사용하여 분리하였다: 칼럼: 셀룰로스-4 3 x 25 cm, 5 μm; 칼럼 온도 35℃; 이동상: CO2-MeOH (60:40); 유량 200 mL/분; 압력 100 bar. 모든 주입물로부터의 제2 용리 피크를 합하고, 농축시켜 1-(7-((2,6-디클로로벤질)옥시)-9b-(페닐술포닐)-1,2,3a,4,5,9b-헥사히드로-3H-피롤로[3,2-f]퀴놀린-3-일)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-온의 단일 거울상이성질체를 백색 고체로서 수득하였다 (2.70 g, 39% 수율).
LCMS m/z 585.3, 587.3 (M+H)+, HPLC tR 2.593분 (방법 C). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.80 - 7.71 (m, 1H), 7.60 - 7.44 (m, 5H), 7.40 (br d, J=7.6 Hz, 2H), 6.86 (d, J=8.9 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.74 (br dd, J=11.6, 4.6 Hz, 1H), 3.95 - 3.76 (m, 2H), 3.42 - 3.34 (m, 2H), 2.72 (dt, J=14.6, 9.0 Hz, 1H), 2.34 - 2.21 (m, 1H), 1.98 (br t, J=13.6 Hz, 1H), 1.64 - 1.49 (m, 1H).
모든 주입물로부터의 제1 용리 피크를 합하고, 농축시켜 1-(7-((2,6-디클로로벤질)옥시)-9b-(페닐술포닐)-1,2,3a,4,5,9b-헥사히드로-3H-피롤로[3,2-f]퀴놀린-3-일)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-온의 다른 거울상이성질체를 백색 고체로서 수득하였다 (2.59 g, 37% 수율).
LCMS m/z 585.2, 587.2 (M+H)+, HPLC tR 2.54분 (방법 C). 거울상이성질체의 절대 배위는 결정되지 않았다.
단계 E: 2,2,2-트리플루오로-1-(7-히드록시-9b-(페닐술포닐)-1,2,3a,4,5,9b-헥사히드로-3H-피롤로[3,2-f]퀴놀린-3-일)에탄-1-온 (단일 거울상이성질체)
MeOH-EtOAc (1:1, 101 mL) 중 1-(7-((2,6-디클로로벤질)옥시)-9b-(페닐술포닐)-1,2,3a,4,5,9b-헥사히드로-3H-피롤로[3,2-f]퀴놀린-3-일)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-온의 단일 거울상이성질체 (2.59 g, 4.42 mmol) 및 탄소 상 5% Pd (0.471 g, 0.221 mmol)의 혼합물을 수소 분위기 (풍선 압력) 하에 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켜 2,2,2-트리플루오로-1-(7-히드록시-9b-(페닐술포닐)-1,2,3a,4,5,9b-헥사히드로-3H-피롤로[3,2-f]퀴놀린-3-일)에탄-1-온의 단일 거울상이성질체를 회백색 고체로서 정량적 수율로 수득하였다.
LCMS m/z 427.1 (M+H)+, HPLC tR 0.74분 (방법 A).
단계 F: 1-(7-브로모-9b-(페닐술포닐)-1,2,3a,4,5,9b-헥사히드로-3H-피롤로[3,2-f]퀴놀린-3-일)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-온 (단일 거울상이성질체)
MeCN (16.3 mL) 중 2,2,2-트리플루오로-1-(7-히드록시-9b-(페닐술포닐)-1,2,3a,4,5,9b-헥사히드로-3H-피롤로[3,2-f]퀴놀린-3-일)에탄-1-온의 단일 거울상이성질체 (2.08 g, 4.39 mmol, 90% 순도)의 현탁액을 아니솔 (8.13 mL) 중 옥시브로민화인 (3.27 g, 11.4 mmol)의 용액으로 처리하였다. 생성된 용액을 90℃에서 가열하였으며, 현탁액이 서서히 형성되었다. 5시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 얼음에 붓고, 1 M 수성 NaOH (35 mL, 35 mmol)에 이어서 포화 수성 NaHCO3으로 중화시켰다. 혼합물을 에테르로 추출하고, 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (80 g) 상의 칼럼 크로마토그래피로 EtOAc-헥산 (5-50%)으로 용리시키면서 처리하여 1-(7-브로모-9b-(페닐술포닐)-1,2,3a,4,5,9b-헥사히드로-3H-피롤로[3,2-f]퀴놀린-3-일)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-온의 단일 거울상이성질체를 수득하였다 (1.73 g, 81% 수율).
LCMS m/z 489.0, 491.0 (M+H)+, HPLC tR 0.96분 (방법 A).
단계 G: 2,2,2-트리플루오로-1-(7-(퍼플루오로프로판-2-일)-9b-(페닐술포닐)-1,2,3a,4,5,9b-헥사히드로-3H-피롤로[3,2-f]퀴놀린-3-일)에탄-1-온 (단일 거울상이성질체)
중간체 1, 단계 F를 제조하기 위해 사용된 절차에 따라, 1-(7-브로모-9b-(페닐술포닐)-1,2,3a,4,5,9b-헥사히드로-3H-피롤로[3,2-f]퀴놀린-3-일)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-온의 단일 거울상이성질체를 담황색 점착성 고체로서의 2,2,2-트리플루오로-1-(7-(퍼플루오로프로판-2-일)-9b-(페닐술포닐)-1,2,3a,4,5,9b-헥사히드로-3H-피롤로[3,2-f]퀴놀린-3-일)에탄-1-온의 단일 거울상이성질체로 정량적 수율, 순도 약 85%로 전환시켰으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS m/z 579.2 (M+H)+, HPLC tR 1.13분 (방법 A).
단계 H: 7-(퍼플루오로프로판-2-일)-9b-(페닐술포닐)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-f]퀴놀린 (단일 거울상이성질체)
THF (23.6 mL) 중 2,2,2-트리플루오로-1-(7-(퍼플루오로프로판-2-일)-9b-(페닐술포닐)-1,2,3a,4,5,9b-헥사히드로-3H-피롤로[3,2-f]퀴놀린-3-일)에탄-1-온의 단일 거울상이성질체 (2.41 g, 3.54 mmol, 85% 순도)의 용액을 LiOH 수화물 (1.19 g, 28.3 mmol) 및 물 (11.8 mL)로 처리하였다. 혼합물을 85℃에서 3.5시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 순차적으로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 7-(퍼플루오로프로판-2-일)-9b-(페닐술포닐)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-f]퀴놀린의 단일 거울상이성질체를 담황색 고체로서 수득하였다 (1.64 g, 96% 수율).
LCMS m/z 483.2 (M+H)+, HPLC tR 0.81분 (방법 A).
하기 중간체를, 중간체 4를 제조하기 위해 사용된 절차 또는 유사한 절차에 따라 제조하였다.
표 1
중간체 10
(S)-1-(4-플루오로벤질)-5-옥소피롤리딘-2-카르복실산
THF (11 mL) 중 NaH (미네랄 오일 중 60%; 0.336 g, 8.40 mmol)의 현탁액을 (S)-에틸 5-옥소피롤리딘-2-카르복실레이트 (0.88 g, 5.60 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 다음, 1-(브로모메틸)-4-플루오로벤젠 (0.837 mL, 6.72 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 조 메틸 (S)-1-(4-플루오로벤질)-5-옥소피롤리딘-2-카르복실레이트를 수득하였으며, 이를 정제 없이 사용하였다. 이를 THF-MeOH-물 (3:1:1, 112 mL) 중에 용해시키고, LiOH 1수화물 (0.267 g, 11.2 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한 다음, 부분적으로 농축시켰다. 수성 잔류물을 물로 희석하고, EtOAc로 2회 세척하였다. 수성 상을, 1 M 수성 HCl을 사용하여 약 pH 2로 산성화시킨 다음, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 (S)-1-(4-플루오로벤질)-5-옥소피롤리딘-2-카르복실산을 황색 시럽으로서 수득하였다 (0.54 g, 41% 수율).
LCMS m/z 238.3 (M+H)+, HPLC tR 0.92분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.90 (br. s., 1H), 7.28 - 7.21 (m, 2H), 7.19 - 7.11 (m, 2H), 4.79 (d, J=15.0 Hz, 1H), 3.97 - 3.89 (m, 2H), 2.41 - 2.20 (m, 3H), 1.98 - 1.91 (m, 1H).
중간체 11
(S)-1-(2-시아노에틸)-5-옥소피롤리딘-2-카르복실산
실온으로 냉각된 물 (11.3 mL) 중 NaOH (2.72 g, 68.0 mmol)의 용액을 교반하고, L-글루탐산 (5.00 g, 34.0 mmol)으로 처리하였으며, 용액이 서서히 형성되었다. 아크릴로니트릴 (2.68 mL, 40.8 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 밤새 가열하였다. 20시간 후, 혼합물을 빙수조 내에서 냉각시키고, 진한 수성 HCl (5.17 mL, 64.6 mmol)로 천천히 처리하였다. 용액을 농축시키고, 잔류물을 아세톤 (40 mL) 중에 현탁시키고, 환류 하에 밤새 가열하였다. 20시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 백색 침전물을 여과에 의해 제거하고, 여과물을 농축시켜 무색 오일을 수득하였다 (8.19 g). 상기 물질을 정제용 SFC에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 프린스턴 시아노(Princeton Cyano) 3 x 25 cm, 5 μm; 칼럼 온도 40℃; 이동상: CO2-MeOH (80:20); 유량 160 mL/분; 압력 100 bar; 주입: 2.5 mL, MeOH 중 109.2 mg/mL. (S)-1-(2-시아노에틸)-5-옥소피롤리딘-2-카르복실산을 백색 고체로서 단리하였다 (3.72 g, 60% 수율).
LCMS m/z 183.1 (M+H)+, HPLC tR 0.39분 (방법 A). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 13.06 (br. s., 1H), 4.35 - 4.29 (m, 1H), 3.75 (dt, J=14.0, 7.0 Hz, 1H), 3.21 - 3.13 (m, 1H), 2.73 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.35 - 2.22 (m, 3H), 2.02 - 1.96 (m, 1H).
중간체 12
(2S,4R)-4-플루오로-1-(메틸-d3)-5-옥소피롤리딘-2-카르복실산
단계 A: 1-(tert-부틸) 2-메틸 (2S,4R)-4-플루오로피롤리딘-1,2-디카르복실레이트
DCM (204 mL) 중 (2S,4S)-1-tert-부틸 2-메틸 4-히드록시피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (10.0 g, 40.8 mmol)의 용액을 빙수조 내에서 냉각시키고, DAST (6.46 mL, 48.9 mmol)로 천천히 처리하였다. 혼합물을 실온에서 5.5시간 동안 교반한 다음, 물과 추가의 DCM 사이에 분배하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 1-(tert-부틸) 2-메틸 (2S,4R)-4-플루오로피롤리딘-1,2-디카르복실레이트를 담황색 시럽으로서 수득하였다 (10.6 g, 94% 수율, 90% 추정 순도).
LCMS m/z 270.2 (M+Na)+, HPLC tR 0.80분 (방법 A).
단계 B: 1-(tert-부틸) 2-메틸 (2S,4R)-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-1,2-디카르복실레이트
물 (435 mL) 중 과아이오딘산나트륨 (44.6 g, 209 mmol)의 용액을 RuCl3 수화물 (7.84 g, 34.8 mmol)로 처리하였으며, 암적색 용액이 형성되었다. 이를 EtOAc (145 mL) 중 조 (2S,4R)-1-tert-부틸 2-메틸 4-플루오로피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (9.55 g, 34.8 mmol)의 용액으로 천천히 처리하였다. 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반한 다음, IPA (80 mL)로 처리하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 고체를 물 및 EtOAc로 세척하였다. 합한 여과물을 추가의 EtOAc 및 물로 희석하였다. 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (120 g) 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc-헥산 (10-50%)으로 용리시키면서 정제하여 1-(tert-부틸) 2-메틸 (2S,4R)-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-1,2-디카르복실레이트를 담황색 오일로서 수득하였다 (67% 수율).
LCMS m/z 284.0 (M+Na)+, HPLC tR 0.76분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.30 - 5.11 (m, 1H), 4.68 (dd, J=9.5, 2.0 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.61 - 2.40 (m, 2H), 1.53 (s, 9H).
단계 C: 메틸 (2S,4R)-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-카르복실레이트
DCM (32 mL) 중 (2S,4R)-1-tert-부틸 2-메틸 4-플루오로-5-옥소피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (7.75 g, 25.8 mmol)의 용액을 빙수조 내에서 냉각시키고, TFA (12 mL)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 농축시키고, 잔류물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 상을 1.5 M 수성 K2HPO4 및 염수로 순차적으로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 수성 상을 클로로포름-IPA (3:1)로 추출하여 추가의 생성물을 수득하였다. 2 부분을 합하여 메틸 (2S,4R)-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-카르복실레이트를 암황색 시럽으로서 수득하였다 (3.38 g, 81% 수율).
LCMS m/z 162.0 (M+H)+, HPLC tR 0.41분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.86 (br. s., 1H), 5.23 - 5.03 (m, 1H), 4.47 - 4.34 (m, 1H), 3.82 - 3.78 (m, 3H), 2.69 - 2.58 (m, 2H).
단계 D: 메틸 (2S,4R)-4-플루오로-1-(메틸-d3)-5-옥소피롤리딘-2-카르복실레이트
MeCN (16.6 mL) 중 (2S,4R)-메틸 4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-카르복실레이트 (0.48 g, 2.98 mmol) 및 Cs2CO3 (2.43 g, 7.45 mmol)의 혼합물을 아이오도메탄-d3 (0.927 mL, 14.9 mmol)으로 처리하고, 밀봉된 바이알 내에서 45℃에서 밤새 가열하였다. 18시간, 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 여과하고, 농축시켜 메틸 (2S,4R)-4-플루오로-1-(메틸-d3)-5-옥소피롤리딘-2-카르복실레이트를 담황색 고체로서 수득하였다 (0.53 g, 정량적 수율).
LCMS m/z 179.1 (M+H)+, HPLC tR 0.46분 (방법 A).
단계 E: (2S,4R)-4-플루오로-1-(메틸-d3)-5-옥소피롤리딘-2-카르복실산
THF-MeOH-물 (3:1:1) (29.7 mL) 중 메틸 (2S,4R)-4-플루오로-1-(메틸-d3)-5-옥소피롤리딘-2-카르복실레이트 (0.53 g, 2.97 mmol) 및 LiOH 1수화물 (0.221 g, 9.22 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 HCl (1,4-디옥산 중 4 M; 2.38 mL, 9.52 mmol)로 처리하고, 혼합물을 다시 농축 건조시켰다. (2S,4R)-4-플루오로-1-(메틸-d3)-5-옥소피롤리딘-2-카르복실산과 LiCl을 함유하는 조 혼합물을 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS m/z 165.0 (M+H)+, HPLC tR 0.35분 (방법 A).
중간체 13
(2S,4R)-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-카르복실산
THF (30 mL) 및 MeOH (10 mL) 중 메틸 (2S,4R)-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-카르복실레이트 (중간체 12, 단계 C; 1.01 g, 6.27 mmol)의 용액을 물 (10 mL) 중 LiOH 1수화물 (0.407 g, 9.70 mmol)의 용액으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 1 M 수성 HCl (9.8 mL)을 사용하여 산성화시키고, 진공 하에 농축시켜 유기 용매를 제거하였다. 수성 잔류물을 -78℃에서 동결시키고, 동결건조시켜 (2S,4R)-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-카르복실산을 LiCl 및 잔류수를 함유하는 점착성 황색-황갈색 무정형 고체로서 수득하였으며 (1.545 g) (추정 순도 60%), 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS m/z 189.4 (M+H+MeCN)+, HPLC tR 0.29분 (방법 A).
중간체 14
(1S,2S,5R)-3-(tert-부톡시카르보닐)-4-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실산
(1S,2S,5R)-3-(tert-부톡시카르보닐)-4-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실산을, PCT 국제 출원 2008/150364, 실시예 4, 및 PCT 국제 출원 2014/141132, 실시예 5의 절차를 사용하여 제조하였다.
중간체 15
(2S,4R)-1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-카르복실산, 리튬 염
단계 A: 메틸 (2S,4R)-1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-카르복실레이트
MeCN (15.3 mL) 중 (2S,4R)-메틸 4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-카르복실레이트 (중간체 12, 단계 C; 0.37 g, 2.30 mmol) 및 Cs2CO3 (1.35 g, 4.13 mmol)의 혼합물을 (2-브로모에톡시)(tert-부틸)디메틸실란 (2.20 g, 9.19 mmol)으로 처리하고, 생성된 혼합물을 밀봉된 바이알 내에서 50℃에서 밤새 가열하였다. 17시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (40 g) 상의 칼럼 크로마토그래피로 EtOAc-헥산 (10-20%)으로 용리시키면서 처리하여 (2S,4R)-메틸 1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-카르복실레이트를 담갈색 오일로서 수득하였다 (0.398 g, 54% 수율).
LCMS m/z 320.1 (M+H)+, HPLC tR 1.03분 (방법 A).
단계 B: (2S,4R)-1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-카르복실산, 리튬 염
THF-MeOH-물 (3:1:1, 7.33 mL) 중 (2S,4R)-메틸 1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-카르복실레이트 (0.398 g, 1.25 mmol) 및 LiOH 1수화물 (0.06 g, 2.49 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 17시간 후, 혼합물을 농축시켜 잔류 LiOH와 혼합된 (2S,4R)-1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-카르복실산, 리튬 염을 백색 고체로서 수득하였으며 (0.36 g), 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS m/z 306.1 (M+H)+, HPLC tR 0.89분 (방법 A).
중간체 16
(2S,4R)-1-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2,2-디메틸프로필)-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-카르복실산, 리튬 염
단계 A: (2S,4R)-2-아미노-4-플루오로펜탄디오산 히드로클로라이드의 메틸 및 에틸 에스테르의 혼합물
메틸 (2S,4R)-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-카르복실레이트 (중간체 12, 단계 C; 1.00 g, 6.21 mmol) 및 진한 HCl (10.3 mL, 62.1 mmol)의 혼합물을 환류 하에 가열하였다. 6시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, MeOH (3 mL)로 처리하고, 다시 환류 하에 가열하였다. 6시간 후, 추가로 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 에탄올 중에 용해시키고, 다시 농축시켜 (2S,4R)-2-아미노-4-플루오로펜탄디오산 히드로클로라이드의 메틸 및 에틸 에스테르의 혼합물을 회백색 고체로서 수득하였으며 (1.42 g, 정량적 수율), 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS m/z 비스-메틸 에스테르에 대해 194.4 (M+H)+, 메틸-에틸 에스테르에 대해 208.4 (M+H)+, 비스-에틸 에스테르에 대해 222.4 (M+H)+, HPLC tR 0.50-0.55분 (방법 A).
단계 B: 메틸 (2S,4R)-1-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2,2-디메틸프로필)-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-카르복실레이트
DCE (50 mL) 중 (2S,4R)-2-아미노-4-플루오로펜탄디오산 히드로클로라이드의 메틸 및 에틸 에스테르의 혼합물 (1.39 g, 6.05 mmol) 및 DIEA (2.11 mL, 12.1 mmol)의 용액을 Na2SO4 (8.60 g, 60.5 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반한 다음, 3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2,2-디메틸프로판알 (1.44 g, 6.66 mmol) 및 아세트산 (0.866 mL, 15.13 mmol)으로 처리하였다. 3시간 후, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (3.85 g, 18.2 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 EtOAc (30 mL)로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 순차적으로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피로 에틸 아세테이트-헥산 (구배 0-100%)으로 용리시키면서 처리하여 메틸 (2S,4R)-1-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2,2-디메틸프로필)-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-카르복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다 (840 mg, 38% 수율).
LCMS m/z 362.6 (M+H)+, HPLC tR 1.18분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.39 - 5.04 (m, 1H), 4.49 (dd, J=9.0, 1.3 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.56 (d, J=14.1 Hz, 1H), 3.37 - 3.19 (m, 2H), 2.81 (d, J=13.9 Hz, 1H), 2.65 - 2.54 (m, 1H), 2.53 - 2.34 (m, 1H), 0.95 - 0.88 (m, 15H), 0.07 (d, J=1.5 Hz, 6H).
단계 C: (2S,4R)-1-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2,2-디메틸프로필)-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-카르복실산, 리튬 염
메틸 (2S,4R)-1-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2,2-디메틸프로필)-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-카르복실레이트 (810 mg, 2.24 mmol), THF (0.5 mL), 물 (0.1 mL) 및 LiOH 수화물 (104 mg, 2.47 mmol)의 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 조 (2S,4R)-1-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2,2-디메틸프로필)-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-카르복실산 리튬 염을 백색 고체로서 수득하였으며 (770 mg, 99% 수율), 이를 정제 없이 사용하였다.
LCMS m/z 348.5 (M+H)+, HPLC tR 1.07분 (방법 A).
중간체 17
(1r,4r)-4-카르바모일시클로헥산카르복실산, 리튬 염
THF (10 mL) 중 트랜스-1,4-시클로헥산디카르복실산 모노메틸 에스테르 (0.15 g, 0.806 mmol), 수성 NH4OH (0.125 mL, 3.22 mmol), 및 HATU (0.613 g, 1.61 mmol)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 18시간 후, 혼합물을 1 M 수성 HCl와 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 상을 포화 NaHCO3 및 염수로 순차적으로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (12 g) 상의 칼럼 크로마토그래피로 EtOAc-헥산 (50-70%)으로 용리시키면서 처리하여 (1r,4r)-메틸 4-카르바모일시클로헥산카르복실레이트를 백색 고체로서 수득하였다 (78 mg).
LCMS m/z 186.1 (M+H)+, HPLC tR 0.52분 (방법 A).
상기를 THF-MeOH-물 (3:1:1, 2 mL) 중에 용해시키고, LiOH 1수화물 (0.031 g, 1.29 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 16시간 후, 이를 농축시켜 잔류 LiOH와 혼합된 (1r,4r)-4-카르바모일-시클로헥산카르복실산, 리튬 염을 백색 고체로서 수득하였으며 (113 mg), 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS m/z 172.0 (M+H)+, HPLC tR 0.38분 (방법 A).
중간체 18
4-카르바모일비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실산, 리튬 염
중간체 17을 제조하기 위해 사용된 절차에 따라, 4-(메톡시카르보닐)-비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실산을 잔류 LiOH와 혼합된 4-카르바모일비시클로[2.2.2]-옥탄-1-카르복실산, 리튬 염으로 전환시켰으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS m/z 198.1 (M+H)+, HPLC tR 0.43분 (방법 A).
중간체 19
(1R,2S,4R)-4-(메톡시카르보닐)-2-메틸시클로헥산-1-카르복실산
단계 A: tert-부틸 2-아세틸-5-옥소헥사노에이트
메틸 비닐 케톤 (116 mL, 1.43 mol), tert-부틸 아세토아세테이트 (248 mL, 1.50 mol), 및 TEA (0.994 mL, 7.13 mmol)의 혼합물을 아세톤-드라이 아이스 조 내에서 12℃로 냉각시켰다. LiClO4 (15.18 g, 143 mmol)를 30분에 걸쳐 조금씩 첨가한 다음, 혼합물을 25℃로 가온하고, 22시간 동안 교반하였다. 디에틸 에테르 (5 L)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 물 (75 mL) 및 염수 (75 mL)로 순차적으로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물인 탁한 오일 (331.83g)을 에테르 중에 재용해시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켜 tert-부틸 2-아세틸-5-옥소헥사노에이트를 무색 오일로서 수득하였다 (330.54 g, 정량적 수율).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.40 - 3.40 (m, 1H), 2.54 - 2.45 (m, 2H), 2.25 - 2.21 (m, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.12 - 2.01 (m, 2H), 1.48 - 1.45 (m, 9H).
단계 B: tert-부틸 (R)-2-메틸-4-옥소시클로헥스-2-엔-1-카르복실레이트
tert-부틸 2-아세틸-5-옥소헥사노에이트 (57.5 g, 252 mmol), THF (331 mL), 아세트산 (13.70 mL, 239 mmol) 및 피페리딘 (19.95 mL, 202 mmol)의 혼합물을 60℃로 가열하고, 44시간 동안 교반하였다. EtOAc (670 mL)를 첨가하고, 이어서 1 N 수성 HCl (200 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, 층들을 분리하였다. 유기 상을 포화 수성 NaHCO3 (2 x 200 mL) 및 염수 (200 mL)로 순차적으로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물인 오렌지색 오일 (46.0 g)을 칼럼 크로마토그래피에 적용하고, 생성된 라세미 생성물을 정제용 SFC로 분리하여 tert-부틸 (R)-2-메틸-4-옥소시클로헥스-2-엔-1-카르복실레이트를 수득하였다 (18.02 g, 34% 수율).
1H NMR (499 MHz, CDCl3) δ 6.09 - 5.75 (m, 1H), 3.36 - 3.05 (m, 1H), 2.68 - 2.47 (m, 1H), 2.41 - 2.27 (m, 2H), 2.26 - 2.13 (m, 1H), 2.09 - 2.00 (m, 3H), 1.50 (s, 9H).
단계 C: tert-부틸 (1R,2S)-2-메틸-4-옥소시클로헥산-1-카르복실레이트
THF (195 mL) 중 tert-부틸 (R)-2-메틸-4-옥소시클로헥스-2-엔카르복실레이트 (20.5 g, 97 mmol)의 용액을 N2로 수분 동안 버블링하였다. 탄소 상 습윤 10% Pd (2 g, 1.879 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 (풍선 압력) 하에 14시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 고체를 THF (500 mL)로 헹구었다. 합한 여과물을 농축시켜 tert-부틸 (1R,2S)-2-메틸-4-옥소시클로헥산카르복실레이트를 수득하였다 (22.9 g, 정량적 수율).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.85 - 2.69 (m, 1H), 2.61 - 2.38 (m, 4H), 2.36 - 1.93 (m, 3H), 1.54 - 1.42 (m, 9H), 1.04 - 0.92 (m, 3H).
단계 D: tert-부틸 (1R, 6S)-6-메틸-4-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)시클로헥스-3-엔-1-카르복실레이트
무수 THF (330 mL) 중 N,N-비스(트리플루오로메틸술포닐)아닐린 (50.1 g, 140 mmol) 및 tert-부틸 (1R,2S)-2-메틸-4-옥소시클로헥산카르복실레이트 (22.9 g, 108 mmol)의 혼합물을 아세톤-드라이 아이스 조 상에서 -70℃로 냉각시켰다. 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중 1.0 M, 140 mL, 140 mmol)를 교반하면서 1시간에 걸쳐 적가하였다. 추가로 1시간 후, 반응 혼합물을 물 (500 mL)로 처리하고, 0℃로 가온하였다. 혼합물을 EtOAc (500 mL)로 추출하고, 유기 상을 물 (500 mL) 및 염수 (500 mL)로 순차적으로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물 (41 g)을 칼럼 크로마토그래피로 처리하여 tert-부틸 (1R,2S)-2-메틸-4-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)시클로헥스-3-엔카르복실레이트를 수득하였다 (30.24 g, 81% 수율).
1H NMR (499 MHz, CDCl3) δ 5.76 (td, J = 5.4, 1.9 Hz, 1H), 2.99-2.09 (m, 5H), 2.02 - 1.86 (m, 1H), 1.48 (d, J = 3.5 Hz, 9H), 1.05 - 0.99 (m, 3H).
단계 E: 4-(tert-부틸) 1-메틸 (4R, 5S)-5-메틸시클로헥스-1-엔-1,4-디카르복실레이트
무수 DMF (215 mL) 및 MeOH (215 mL) 중 tert-부틸 (1R, 6S)-6-메틸-4-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)시클로헥스-3-엔카르복실레이트 (29.58 g, 86 mmol)의 용액을 N2로 5분 동안 버블링하였다. 아세트산팔라듐 (1.929 g, 8.59 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (4.76 g, 8.59 mmol) 및 TEA (35.9 mL, 258 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 산화탄소로 10분 동안 버블링하고, 일산화탄소 분위기 (풍선 압력) 하에 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (500 mL)로 희석하고, 10% 수성 LiCl (3 x 500 mL) 및 염수 (500 mL)로 순차적으로 세척하였다, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물 (22.4 g)을 칼럼 크로마토그래피로 처리하여 4-tert-부틸 1-메틸 (4R,5S)-5-메틸시클로헥스-1-엔-1,4-디카르복실레이트를 수득하였다 (14.11 g, 65% 수율).
1H NMR (499 MHz, CDCl3) δ 6.97 - 6.89 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.88-1.75 (m, 6H), 1.47 (d, J = 3.8 Hz, 9H), 1.01 (d, J =7.2 Hz, 2H), 0.92 (d, J = 6.8 Hz, 1H).
단계 F: 1-(tert-부틸) 4-메틸 (1R,2S,4R)-2-메틸시클로헥산-1,4-디카르복실레이트
DCM (554 mL) 중 4-tert-부틸 1-메틸 (4R, 5S)-5-메틸시클로헥스-1-엔-1,4-디카르복실레이트 (14.09 g, 55.4 mmol)의 용액을 N2로 10분 동안 버블링하였다. (1,5-시클로옥타디엔)-피리딘(트리시클로헥실포스핀)이리듐(I) 헥사플루오로포스페이트 (크랩트리(Crabtree) 촉매; 1.115 g, 1.385 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 배기시키고, 수소로 3회 퍼징하였다. 이어서, 혼합물을 수소 분위기 (풍선 압력) 하에 17시간 동안 교반하였다. 용액을 농축시키고, 잔류물 (14.7 g)을 칼럼 크로마토그래피로 처리하여 1-tert-부틸 4-메틸 (1R,2S,4R)-2-메틸시클로헥산-1,4-디카르복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다 (14.11 g, 99% 수율).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.66 (s, 3H), 2.54 - 2.34 (m, 3H), 2.00 (ddd, J = 13.2, 3.7, 1.7 Hz, 1H), 1.89 - 1.80 (m, 1H), 1.78 - 1.56 (m, 3H), 1.46 - 1.38 (m, 10H), 0.92 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 G: (1R,2S,4R)-4-(메톡시카르보닐)-2-메틸시클로헥산-1-카르복실산
DCM (37.2 mL) 중 1-tert-부틸 4-메틸 (1R,2S,4R)-2-메틸시클로헥산-1,4-디카르복실레이트 (27.5 g, 107 mmol)의 용액을 TFA (37.2 mL, 483 mmol)로 처리하고, 실온에서 교반하였다. 9시간 후, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 헵탄 (100 mL)으로 처리하고, 다시 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 (20 mL)으로 2회 더 처리하고, 고진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 5% tert-부틸 메틸 에테르-헵탄으로부터 결정화시켜 (1R,2S,4R)-4-(메톡시카르보닐)-2-메틸시클로헥산카르복실산을 백색 고체로서 수득하였다 (17.25 g, 80% 수율).
1H NMR (499 MHz, CDCl3) δ 3.68 (s, 3H), 2.57 - 2.46 (m, 3H), 2.04 (dqd, J = 13.3, 3.8, 1.8 Hz, 1H), 1.93 - 1.87 (m, 1H), 1.83 (dq, J = 14.0, 3.9 Hz, 1H), 1.78 - 1.63 (m, 2H), 1.52 - 1.39 (m, 1H), 0.98 (d, J = 7.0 Hz, 3H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 179.7, 176.3, 51.7, 45.1, 37.0, 34.8, 29.5, 27.6, 21.1, 13.9.
중간체 20
2-(3-히드록시-1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)아세트산 (라세미)
단계 A: tert-부틸 2-(3-히드록시테트라히드로티오펜-3-일)아세테이트 (라세미)
-78℃에서 THF (50 mL) 중 tert-부틸 아세테이트 (3.14 mL, 23.4 mmol)의 용액을 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, THF 중 1.0 M (22.2 mL, 22.2 mmol)로 천천히 처리하였다. 혼합물을 45분 동안 교반한 다음, THF (5 mL) 중 테트라히드로티오펜-3-온 (2.00 mL, 23.4 mmol)의 용액으로 천천히 처리하였다. 혼합물을 -78℃에서 20분 동안 교반한 다음, 2 M 수성 HCl (12.3 mL, 24.6 mmol)로 천천히 처리하였다. 냉각 조를 제거하고, 혼합물을 실온으로 가온한 다음, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 1.5 M 수성 K2HPO4 및 염수로 순차적으로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 조 라세미 tert-부틸 2-(3-히드록시테트라히드로티오펜-3-일)아세테이트를 무색 오일로서 수득하였으며, 이를 정제 없이 사용하였다.
LCMS m/z 163.0 (M+H-tBu)+, HPLC tR 0.81분 (방법 A).
단계 B: tert-부틸 2-(3-히드록시-1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)아세테이트
0℃에서 DCM (75 mL) 중 조 라세미 tert-부틸 2-(3-히드록시테트라히드로티오펜-3-일)아세테이트 (4.80 g, 22.0 mmol)의 용액을 mCPBA (70%, 17.3 g, 77.0 mmol)로 조금씩 처리하였다. 50분 후, 추가의 mCPBA (3.79 g)를 첨가하였다. 총 2시간 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 고체를 DCM으로 세척하였다. 합한 여과물을 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 순차적으로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 라세미 tert-부틸 2-(3-히드록시-1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)아세테이트를 백색 고체로서 수득하였다 (5.55 g, 정량적 수율).
1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 5.48 (s, 1H), 3.26 - 3.12 (m, 4H), 2.67 - 2.54 (m, 2H), 2.31 - 2.12 (m, 2H), 1.41 (s, 9H).
단계 C: 2-(3-히드록시-1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)아세트산 (라세미)
실온에서 DCM (60 mL) 중 라세미 tert-부틸 2-(3-히드록시-1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)아세테이트 (5.55 g, 22.2 mmol)의 용액을 TFA (12 mL, 156 mmol)로 처리하였다. 2시간 후, 용액을 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 라세미 2-(3-히드록시-1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)아세트산을 백색 고체로서 수득하였으며 (4.21 g, 98% 수율), 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 3.30 - 3.13 (m, 4H), 2.70 - 2.57 (m, 2H), 2.31 - 2.15 (m, 2H).
실시예 1
3-((2S)-2-(9a-((4-플루오로페닐)술포닐)-3-(퍼플루오로프로판-2-일)-6,6a,7,8,9,9a-헥사히드로-5H-피롤로[2,3-h]퀴놀린-7-카르보닐)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로판니트릴 (단일 거울상이성질체)
DMF (1.0 mL) 중 9a-((4-플루오로페닐)술포닐)-3-(퍼플루오로프로판-2-일)-6,6a,7,8,9,9a-헥사히드로-5H-피롤로[2,3-h]퀴놀린 디히드로클로라이드의 단일 거울상이성질체 (중간체 1; 30 mg, 0.060 mmol), (S)-1-(2-시아노에틸)-5-옥소피롤리딘-2-카르복실산 (중간체 11; 24.8 mg, 0.120 mmol), EDC (23.0 mg, 0.120 mmol), HOBT (16.5 mg, 0.108 mmol), 및 DIEA (42 μL, 0.240 mmol)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 17시간 후, 혼합물을 여과하고, 정제용 HPLC (방법 D, 구배 30-100% B, 20분)에 의해 정제하여 3-((2S)-2-(9a-((4-플루오로페닐)술포닐)-3-(퍼플루오로-프로판-2-일)-6,6a,7,8,9,9a-헥사히드로-5H-피롤로[2,3-h]퀴놀린-7-카르보닐)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로판니트릴의 단일 거울상이성질체를 수득하였다 (22 mg, 55% 수율).
LCMS m/z 665.2 (M+H)+, HPLC tR 1.95분 (방법 C). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (br. s., 1H), 7.95 (br. s., 1H), 7.51 (d, J=4.9 Hz, 2H), 7.38 - 7.23 (m, 2H), 5.10 - 4.63 (m, 2H), 4.05 - 3.31 (m, 4H), 3.19 - 2.95 (m, 2H), 2.90 - 2.67 (m, 4H), 2.46 (br. s., 1H), 2.35 - 2.16 (m, 3H), 1.94 - 1.42 (m, 2H).
표 2의 실시예를, 실시예 1을 제조하기 위해 사용된 절차 또는 유사한 절차에 따름으로써 적절한 산 및 아민 중간체로부터 제조하였다.
표 2
실시예 23
(1R,3S,4R)-4-(9a-((4-플루오로페닐)술포닐)-3-(퍼플루오로프로판-2-일)-6,6a,7,8,9,9a-헥사히드로-5H-피롤로[2,3-h]퀴놀린-7-카르보닐)-3-메틸시클로헥산-1-카르복실산 트리플루오로아세테이트 (단일 거울상이성질체)
DMF (1.40 mL) 중 9a-((4-플루오로페닐)술포닐)-3-(퍼플루오로프로판-2-일)-6,6a,7,8,9,9a-헥사히드로-5H-피롤로[2,3-h]퀴놀린 디히드로클로라이드 (중간체 1; 40 mg, 0.070 mmol), (1R,2S,4R)-4-(메톡시카르보닐)-2-메틸시클로헥산카르복실산 (중간체 18; 21.0 mg, 0.105 mmol), HATU (47.8 mg, 0.126 mmol) 및 DIEA (61 μL, 0.349 mmol)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 3일 후, 혼합물을 정제용 HPLC (방법 E)에 의해 정제하여 메틸 (1R,3S,4R)-4-(9a-((4-플루오로페닐)술포닐)-3-(퍼플루오로프로판-2-일)-6,6a,7,8,9,9a-헥사히드로-5H-피롤로[2,3-h]퀴놀린-7-카르보닐)-3-메틸시클로헥산-1-카르복실레이트의 단일 거울상이성질체를 황색 고체로서 수득하였다 (42mg).
LCMS m/z 683.2 (M+H)+, HPLC tR 1.09분 (방법 A).
상기 물질을 THF (6 mL), MeOH (1 mL) 및 물 (1 mL) 중에 용해시키고, LiOH 1수화물 (35 mg, 0.84 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 농축시켜 백색 고체를 수득하였다 (110 mg). 상기의 일부 (30 mg)를 정제용 HPLC (방법 F, 구배 40-80% B, 20분)에 의해 정제하여 (1R,3S,4R)-4-(9a-((4-플루오로페닐)술포닐)-3-(퍼플루오로프로판-2-일)-6,6a,7,8,9,9a-헥사히드로-5H-피롤로[2,3-h]퀴놀린-7-카르보닐)-3-메틸시클로헥산-1-카르복실산 트리플루오로아세테이트의 단일 거울상이성질체를 수득하였다 (4.4 mg, 9.4% 수율).
LCMS m/z 669.4 (M+H)+, HPLC tR 2.00분 (방법 C). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 2H), 7.29 (t, J=8.5 Hz, 2H), 4.95 (dd, J=11.6, 5.2 Hz, 1H), 3.92 - 3.01 (m, 4H), 2.84 - 2.73 (m, 2H), 2.61 (d, J=11.3 Hz, 1H), 2.40 (t, J=13.3 Hz, 2H), 2.28 (br. s., 1H), 1.91 - 1.59 (m, 4H), 1.47 - 1.27 (m, 3H), 0.90 (d, J=7.0 Hz, 3H).
표 3의 실시예를, 실시예 23을 제조하기 위해 사용된 절차 또는 유사한 절차에 따름으로써 적절한 산 및 아민 중간체로부터 제조하였다.
표 3
실시예 34
(1R,4S,5S)-4-(9b-((3-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-f]퀴놀린-3-카르보닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-온 트리플루오로아세테이트 (단일 거울상이성질체)
(3aR,9bR)-9b-((3-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-f]퀴놀린 (중간체 9; 20.0 mg, 0.040 mmol), (1S,2S,5R)-3-(tert-부톡시카르보닐)-4-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실산 (중간체 14; 11.6 mg, 0.048 mmol), TEA (0.022 mL, 0.160 mmol) 및 DMF (0.3 mL)의 혼합물을 HATU (18.2 mg, 0.048 mmol)로 처리하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 (3 mL)으로 처리하고, EtOAc (3 x 1 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (4 g) 상의 칼럼 크로마토그래피로 DCM-메탄올 (구배 0-10%)로 용리시키면서 처리하여 tert-부틸 (1S,2S,5R)-2-((3aR,9bR)-9b-((3-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-f]퀴놀린-3-카르보닐)-4-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트를 수득하였다. 상기 물질을 DCE (5 mL) 중에 용해시키고, TFA (0.5 mL)로 처리하였다. 25분 후, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 포화 수성 NaHCO3 (1 mL) 및 고체 K2CO3으로 처리하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물의 일부분을 정제용 HPLC (방법 F, 구배 30-70% B, 20분)에 의해 정제하여 (1R,4S,5S)-4-((3aR,9bR)-9b-((3-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-f]퀴놀린-3-카르보닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-온 트리플루오로아세테이트의 단일 거울상이성질체를 수득하였다.
LCMS m/z 624.2 (M+H)+, HPLC tR 1.91분 (방법 C). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 - 8.24 (m, 1H), 7.98 - 7.82 (m, 1H), 7.65 - 7.51 (m, 2H), 7.36 - 7.21 (m, 1H), 6.84 - 6.69 (m, 1H), 4.88 - 4.19 (m, 2H), 4.00 - 3.84 (m, 1H), 3.65 - 3.36 (m, 1H), 2.92 - 2.71 (m, 1H), 2.67 - 2.56 (m, 1H), 2.46 - 2.33 (m, 1H), 2.30 - 1.84 (m, 3H), 1.79 - 1.61 (m, 1H), 1.56 - 1.17 (m, 1H), 1.16 - 0.51 (m, 2H)
표 4의 실시예를, 실시예 34를 제조하기 위해 사용된 절차 또는 유사한 절차에 따름으로써 적절한 산 및 아민 중간체로부터 제조하였다.
표 4
실시예 36
(3R,5S)-3-플루오로-5-(9a-((4-플루오로페닐)술포닐)-3-(퍼플루오로프로판-2-일)-6,6a,7,8,9,9a-헥사히드로-5H-피롤로[2,3-h]퀴놀린-7-카르보닐)-1-(2-히드록시에틸)피롤리딘-2-온 (단일 거울상이성질체)
DMF (800 μL) 중 9a-((4-플루오로페닐)술포닐)-3-(퍼플루오로프로판-2-일)-6,6a,7,8,9,9a-헥사히드로-5H-피롤로[2,3-h]퀴놀린 디히드로클로라이드의 단일 거울상이성질체 (중간체 1; 30.0 mg, 0.056 mmol), 조 (2S,4S)-1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-카르복실산, 리튬 염 (중간체 15; 26.2 mg, 0.084 mmol), HATU (34.0 mg, 0.089 mmol) 및 TEA (47 μL, 0.335 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 정제용 HPLC (방법 D, 구배 25-100% B, 10분)에 의해 정제하였다. 적절한 분획의 농축 잔류물을 DCM (1.0 mL) 중에 용해시키고, HCl (1,4-디옥산 중 4 M; 0.5 mL)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 농축시키고, DMF 중에 용해시키고, 여과하고, 정제용 HPLC (방법 D, 구배 20-60% B, 20분)에 의해 정제하여 (3S,5S)-3-플루오로-5-(9a-((4-플루오로페닐)술포닐)-3-(퍼플루오로프로판-2-일)-6,6a,7,8,9,9a-헥사히드로-5H-피롤로[2,3-h]퀴놀린-7-카르보닐)-1-(2-히드록시에틸)피롤리딘-2-온의 단일 거울상이성질체를 수득하였다 (10.4 mg, 28% 수율).
LCMS m/z 674.4 (M+H)+, HPLC tR 1.81분 (방법 C). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 - 8.60 (m, 1H), 7.98 - 7.87 (m, 1H), 7.59 - 7.45 (m, 2H), 7.35 - 7.21 (m, 2H), 5.35 - 4.77 (m, 3H), 4.03 - 3.41 (m, 6H), 3.18 - 3.01 (m, 1H), 2.87 - 2.55 (m, 5H), 2.48 - 2.26 (m, 2H), 1.74 - 1.40 (m, 1H).
표 5의 실시예를, 실시예 36를 제조하기 위해 사용된 절차 또는 유사한 절차에 따름으로써 적절한 산 및 아민 중간체로부터 제조하였다.
표 5
실시예 38
3-((2S)-2-(3-(벤질옥시)-9a-((4-플루오로페닐)술포닐)-6,6a,7,8,9,9a-헥사히드로-5H-피롤로[2,3-h]이소퀴놀린-7-카르보닐)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로판니트릴 (단일 거울상이성질체)
DMF (13.3 ml) 중 3-(벤질옥시)-9a-((4-플루오로페닐)술포닐)-6,6a,7,8,9,9a-헥사히드로-5H-피롤로[2,3-h]이소퀴놀린의 단일 거울상이성질체 (중간체 2; 0.349 g, 0.796 mmol), (S)-1-(2-시아노에틸)-5-옥소피롤리딘-2-카르복실산 (중간체 11; 0.261 g, 1.43 mmol), HATU (0.545 g, 1.43 mmol) 및 TEA (0.666 mL, 4.78 mmol)의 용액을 실온에서 교반하였다. 16시간 후, 혼합물을 EtOAc와 포화 수성 NaHCO3 사이에 분배하였다. 유기 상을 10% 수성 LiCl 및 염수로 순차적으로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (24 g) 상의 칼럼 크로마토그래피로 EtOAc-헥산 (60-100% 포함)에 이어서 MeOH-EtOAc (5:95)로 용리시키면서 처리하여 3-((2R)-2-(3-(벤질옥시)-9a-((4-플루오로페닐)술포닐)-6,6a,7,8,9,9a-헥사히드로-5H-피롤로[2,3-h]이소퀴놀린-7-카르보닐)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로판니트릴의 단일 거울상이성질체를 백색 발포성 고체로서 수득하였다 (0.396 g, 83% 수율).
LCMS m/z 603.2 (M+H)+, HPLC tR 0.93분 (방법 A). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 - 8.13 (m, 1H), 7.55 - 7.22 (m, 9H), 6.70 - 6.48 (m, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.94 - 4.37 (m, 2H), 3.93 - 3.49 (m, 4H), 3.43 - 2.60 (m, 5H), 2.41 - 2.09 (m, 4H), 1.97 - 1.68 (m, 2H), 1.53 - 1.19 (m, 1H).
표 6의 실시예를, 실시예 38을 제조하기 위해 사용된 절차 또는 유사한 절차에 따름으로써 적절한 산 및 아민 중간체로부터 제조하였다.
표 6
실시예 41
3-((2S)-2-(9a-((4-플루오로페닐)술포닐)-3-(퍼플루오로프로판-2-일)-6,6a,7,8,9,9a-헥사히드로-5H-피롤로[2,3-h]이소퀴놀린-7-카르보닐)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로판니트릴 (단일 거울상이성질체)
단계 A: 3-((2S)-2-(9a-((4-플루오로페닐)술포닐)-3-히드록시-6,6a,7,8,9,9a-헥사히드로-5H-피롤로[2,3-h]이소퀴놀린-7-카르보닐)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로판니트릴 (단일 거울상이성질체)
1:1 MeOH-EtOAc (19.4 mL) 중 3-((2S)-2-(3-(벤질옥시)-9a-((4-플루오로페닐)술포닐)-6,6a,7,8,9,9a-헥사히드로-5H-피롤로[2,3-h]이소퀴놀린-7-카르보닐)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로판니트릴의 단일 거울상이성질체 (실시예 38; 0.350 g, 0.581 mmol)의 용액을 탄소 상 팔라듐 (0.093 g)으로 처리하였다. 혼합물을 수소 분위기 (풍선 압력) 하에 실온에서 교반하였다. 16시간 후, 탄소 상 추가의 팔라듐 (0.093 g)을 첨가하고, 혼합물을 다시 수소 분위기 하에 밤새 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 고체를 EtOAc로 헹구고, 합한 여과물을 농축시켜 3-((2S)-2-(9a-((4-플루오로페닐)술포닐)-3-히드록시-6,6a,7,8,9,9a-헥사히드로-5H-피롤로[2,3-h]이소퀴놀린-7-카르보닐)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로판니트릴의 단일 거울상이성질체를 백색 고체로서 수득하였다 (0.281 g, 94% 수율).
LCMS m/z 513.2 (M+H)+, HPLC tR 0.56분 (방법 A).
단계 B: 3-((2S)-2-(3-브로모-9a-((4-플루오로페닐)술포닐)-6,6a,7,8,9,9a-헥사히드로-5H-피롤로[2,3-h]이소퀴놀린-7-카르보닐)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로판니트릴 트리플루오로아세테이트 (단일 거울상이성질체)
DMF (3 mL) 중 3-((2S)-2-(9a-((4-플루오로페닐)술포닐)-3-히드록시-6,6a,7,8,9,9a-헥사히드로-5H-피롤로[2,3-h]이소퀴놀린-7-카르보닐)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로판니트릴의 단일 거울상이성질체 (114 mg, 0.222 mmol)의 용액을 톨루엔 (1.5 mL) 중 옥시브로민화인 (191 mg, 0.667 mmol)의 용액으로 처리하고, 생성된 혼합물을 90℃에서 가열하였다. 5.5시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, MeOH 및 몇 방울의 물로 처리한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 DMF-MeOH 중에 용해시키고, 정제용 HPLC (방법 E, 구배 10-100% B, 10분)에 의해 정제하여 3-((2S)-2-(3-브로모-9a-((4-플루오로페닐)술포닐)-6,6a,7,8,9,9a-헥사히드로-5H-피롤로[2,3-h]이소퀴놀린-7-카르보닐)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로판니트릴 트리플루오로아세테이트의 단일 거울상이성질체를 갈색 고체로서 수득하였다 (39 mg, 25% 수율).
LCMS m/z 575.1, 577.1 (M+H)+, HPLC tR 0.80분 (방법 A).
단계 C: 3-((2S)-2-(9a-((4-플루오로페닐)술포닐)-3-(퍼플루오로프로판-2-일)-6,6a,7,8,9,9a-헥사히드로-5H-피롤로[2,3-h]이소퀴놀린-7-카르보닐)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로판니트릴 (단일 거울상이성질체)
중간체 1, 단계 F의 절차에 따라, 3-((2S)-2-(3-브로모-9a-((4-플루오로페닐)술포닐)-6,6a,7,8,9,9a-헥사히드로-5H-피롤로[2,3-h]이소퀴놀린-7-카르보닐)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로판니트릴 트리플루오로아세테이트의 단일 거울상이성질체 (33 mg)를 정제용 HPLC (방법 E, 구배 10-100% B, 10분)에 의해 정제한 후, 3-((2S)-2-(9a-((4-플루오로페닐)술포닐)-3-(퍼플루오로프로판-2-일)-6,6a,7,8,9,9a-헥사히드로-5H-피롤로[2,3-h]이소퀴놀린-7-카르보닐)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로판니트릴 트리플루오로아세테이트의 단일 거울상이성질체로 전환시켰다. 상기 물질을 포화 수성 NaHCO3과 EtOAc 사이에 분배하고, 유기 상을 건조시키고, 농축시켜 유리 염기를 수득하였다 (9 mg, 22% 수율).
LCMS m/z 665.2 (M+H)+, HPLC tR 0.98분 (방법 A). 1H NMR (499 MHz, MeOH-d4) δ 9.00 (s, 1H), 7.52 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.48 - 7.39 (m, 2H), 7.18 (t, J=8.7 Hz, 2H), 4.95 (dd, J=12.0, 5.0 Hz, 1H), 4.83 (dd, J=8.4, 3.2 Hz, 1H), 4.13 (q, J=8.9 Hz, 1H), 3.92 - 3.83 (m, 2H), 3.68 (ddd, J=14.7, 8.1, 3.0 Hz, 1H), 2.90 - 2.69 (m, 4H), 2.57 - 2.41 (m, 4H), 2.14 - 2.00 (m, 2H), 1.43 (qd, J=12.7, 3.2 Hz, 1H).
표 7의 실시예를, 실시예 41을 제조하기 위해 사용된 절차 또는 유사한 절차에 따름으로써 적절한 출발 물질로부터 제조하였다.
표 7
실시예 43 및 44
(3R,5S)-3-플루오로-5-(9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-f]퀴놀린-3-카르보닐)-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)피롤리딘-2-온 (단일 거울상이성질체) 및 (3R,5R)-3-플루오로-5-(9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-f]퀴놀린-3-카르보닐)-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)피롤리딘-2-온 (단일 거울상이성질체)
단계 A: (3R,5S)-3-플루오로-5-(9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-f]퀴놀린-3-카르보닐)피롤리딘-2-온 트리플루오로아세테이트 (단일 거울상이성질체)
DMF (874 μL) 중 9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-f]퀴놀린의 단일 거울상이성질체 (중간체 8, 35.0 mg, 0.070 mmol), HATU (53.2 mg, 0.140 mmol), DIEA (48.9 μL, 0.280 mmol), 및 (2S,4R)-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-카르복실산 (중간체 12, 41.2 mg, 0.140 mmol)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 20시간 후, 혼합물을 EtOAc와 포화 수성 NaHCO3 사이에 분배하였다. 유기 상을 10% 수성 LiCl 및 염수로 순차적으로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (방법 E)에 의해 정제하여 (3R,5S)-3-플루오로-5-(9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-f]퀴놀린-3-카르보닐)피롤리딘-2-온 트리플루오로아세테이트의 단일 거울상이성질체를 담황색 고체로서 수득하였다 (18 mg, 41% 수율).
LCMS m/z 630.1 (M+H)+, HPLC tR 0.98분 (방법 A).
단계 B: (3R,5S)-3-플루오로-5-(9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-f]퀴놀린-3-카르보닐)-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)피롤리딘-2-온 (단일 거울상이성질체) 및 (3R,5R)-3-플루오로-5-(9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-f]퀴놀린-3-카르보닐)-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)피롤리딘-2-온 (단일 거울상이성질체)
IPA (357 μL) 중 (3R,5S)-3-플루오로-5-(9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-f]퀴놀린-3-카르보닐)피롤리딘-2-온 트리플루오로아세테이트의 단일 거울상이성질체 (18.0 mg, 0.029 mmol) 및 K2CO3 (5.93 mg, 0.043 mmol)의 혼합물을 2,2-디메틸옥시란 (39.7 μL, 0.458 mmol)으로 처리하고, 100℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 정제용 HPLC (방법 D, 구배 36-76% B, 25분)에 의해 정제하여 (3R,5S)-3-플루오로-5-(9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-f]퀴놀린-3-카르보닐)-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)피롤리딘-2-온의 단일 거울상이성질체를 수득하였다 (6.7 mg, 33% 수율).
LCMS m/z 702.2 (M+H)+, HPLC tR 2.18분 (방법 C). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (br d, J=8.3 Hz, 1H), 7.86 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.44 - 7.34 (m, 2H), 7.34 - 7.16 (m, 2H), 5.34 - 5.09 (m, 1H), 4.83 - 4.69 (m, 2H), 3.86 - 3.78 (m, 1H), 3.77 - 3.68 (m, 1H), 3.61 (br d, J=14.1 Hz, 1H), 3.49 - 3.25 (m, 4H), 2.87 - 2.77 (m, 1H), 2.67 (br d, J=14.4 Hz, 2H), 2.22 - 2.11 (m, 1H), 1.88 - 1.72 (m, 1H), 1.60 - 1.46 (m, 1H), 1.10 (s, 3H), 1.01 (s, 3H).
또한, (3R,5R)-3-플루오로-5-(9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-f]퀴놀린-3-카르보닐)-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)피롤리딘-2-온의 단일 거울상이성질체를 단리하였다 (2.2 mg, 10% 수율).
LCMS m/z 702.3 (M+H)+, HPLC tR 2.09분 (방법 C).
표 8의 실시예를, 실시예 43 및 44를 제조하기 위해 사용된 절차 또는 유사한 절차에 따름으로써 적절한 출발 물질로부터 제조하였다.
표 8
실시예 54
1-(9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-f]퀴놀린-3-카르보닐)-2-(2-히드록시-2-메틸프로필)피라졸리딘-3-온 (단일 거울상이성질체)
단계 A: 1-(9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-f]퀴놀린-3-카르보닐)피라졸리딘-3-온 (단일 거울상이성질체)
DCM (874 μL) 중 9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-f]퀴놀린 (중간체 8; 35 mg, 0.070 mmol)의 용액을 드라이 아이스-아세톤 조 내에서 냉각시키고, 톨루엔 중 20% 포스겐 (92 μL, 0.175 mmol)으로 적가 처리한 다음, DIEA (49 μL, 0.280 mmol)로 적가 처리하였다. 혼합물을 20분 동안 교반한 다음, 냉각 조를 제거하고, 혼합물을 실온으로 가온하면서 40분 동안 교반하였다. 용액을 농축시켜 백색 고체를 수득하였으며, 이를 DCE (0.9 mL) 중에 용해시키고, 피라졸리딘-3-온 히드로클로라이드 (17.1 mg, 0.140 mmol) 및 DIEA (49 μL, 0.280 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 60℃에서 6시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 DCM과 포화 수성 NaHCO3 사이에 분배하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 1-(9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-f]퀴놀린-3-카르보닐)피라졸리딘-3-온의 단일 거울상이성질체를 담황색 고체로서 수득하였으며 (32 mg, 75% 수율), 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS m/z 613.1 (M+H)+, HPLC tR 0.96분 (방법 A).
단계 B: 1-(9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-f]퀴놀린-3-카르보닐)-2-(2-히드록시-2-메틸프로필)피라졸리딘-3-온 (단일 거울상이성질체)
실시예 43, 단계 B의 절차에 따라, 1-(9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-f]퀴놀린-3-카르보닐)피라졸리딘-3-온의 단일 거울상이성질체를 1-(9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-f]퀴놀린-3-카르보닐)-2-(2-히드록시-2-메틸프로필)피라졸리딘-3-온의 단일 거울상이성질체로 27% 수율로 전환시켰다.
LCMS m/z 685.1 (M+H)+, HPLC tR 2.19분 (방법 C).
표 9의 실시예를, 실시예 54를 제조하기 위해 사용된 절차 또는 유사한 절차에 따름으로써 적절한 출발 물질로부터 제조하였다.
표 9
실시예 59
(1R,3S,4R)-4-(9a-((4-플루오로페닐)술포닐)-3-(퍼플루오로프로판-2-일)-6,6a,7,8,9,9a-헥사히드로-5H-피롤로[2,3-h]퀴놀린-7-카르보닐)-3-메틸시클로헥산-1-카르복스아미드 (단일 거울상이성질체)
DMF (957 μL) 중 불순한 (1R,3S,4R)-4-(9a-((4-플루오로페닐)술포닐)-3-(퍼플루오로프로판-2-일)-6,6a,7,8,9,9a-헥사히드로-5H-피롤로[2,3-h]퀴놀린-7-카르보닐)-3-메틸시클로헥산-1-카르복실산의 단일 거울상이성질체 (실시예 23, 80 mg, 0.048 mmol, 약 40% 순도), NH4OH (19 μL, 0.479 mmol) 및 HATU (45.5 mg, 0.120 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 정제용 HPLC (방법 D, 구배 30-70% B, 20분)에 의해 정제하여 (1R,3S,4R)-4-(9a-((4-플루오로페닐)술포닐)-3-(퍼플루오로프로판-2-일)-6,6a,7,8,9,9a-헥사히드로-5H-피롤로[2,3-h]퀴놀린-7-카르보닐)-3-메틸시클로헥산-1-카르복스아미드의 단일 거울상이성질체를 수득하였다 (5.2 mg, 16% 수율).
LCMS m/z 668.4 (M+H)+, HPLC tR 1.861분 (방법 C). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (br d, J=8.3 Hz, 1H), 7.86 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.44 - 7.34 (m, 2H), 7.34 - 7.1 8.61 (s, 1H), 7.91 (br. s., 1H), 7.49 - 7.39 (m, 2H), 7.33 - 7.20 (m, 3H), 6.63 (br. s., 1H), 4.95 (dd, J=11.6, 5.2 Hz, 1H), 3.94 - 3.83 (m, 1H), 3.73 - 2.56 (m, 4H), 2.44 - 2.23 (m, 3H), 1.91 - 1.19 (m, 8H), 0.91 (d, J=7.0 Hz, 3H).
실시예 60
2,2,2-트리플루오로-1-(9a-((3-플루오로페닐)술포닐)-3-(퍼플루오로프로판-2-일)-5,6,6a,8,9,9a-헥사히드로-7H-피롤로[2,3-h]이소퀴놀린-7-일)에탄-1-온 (단일 거울상이성질체)
중간체 4, 단계 A 내지 G의 절차에 따라, 3-(벤질옥시)-6,7-디히드로이소퀴놀린-8(5H)-온 (중간체 2, 단계 A)을 2,2,2-트리플루오로-1-(9a-((3-플루오로페닐)술포닐)-3-(퍼플루오로프로판-2-일)-5,6,6a,8,9,9a-헥사히드로-7H-피롤로[2,3-h]이소퀴놀린-7-일)에탄-1-온의 단일 거울상이성질체로 전환시켰다.
LCMS m/z 597.2 (M+H)+, HPLC tR 1.12분 (방법 A). 1H NMR (499 MHz, CDCl3) δ 9.06 (s, 1H), 7.41 - 7.35 (m, 1H), 7.35 - 7.30 (m, 2H), 7.20 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.99 (dt, J=7.7, 2.0 Hz, 1H), 4.93 (dd, J=11.9, 4.9 Hz, 1H), 4.25 - 4.17 (m, 1H), 4.02 - 3.94 (m, 1H), 3.72 (ddd, J=14.5, 8.0, 2.8 Hz, 1H), 2.74 - 2.60 (m, 3H), 2.08 - 1.99 (m, 1H), 1.33 (qd, J=12.6, 3.1 Hz, 1H).
표 10의 실시예를, 실시예 60을 제조하기 위해 사용된 절차 또는 유사한 절차에 따름으로써 적절한 출발 물질로부터 제조하였다.
표 10
표 11의 실시예를, 실시예 1을 제조하기 위해 사용된 절차 또는 유사한 절차에 따름으로써 적절한 출발 물질로부터 제조하였다.
표 11
일반 RORγ Gal4 리포터 검정
RORγ에 대한 잠재적 리간드의 역 효능제 활성을 Jurkat 세포에서 Gal4-루시페라제 리포터 검정에서의 발광의 억제에 의해 측정하였다.
RORγ 수용체를 안정하게 발현하는 Jurkat 세포인 Jurkat pEx/Gal/hRORγ CLBD/HYG pG5luc/blast를 0.1% BSA, 100X HEPES (깁코(Gibco) 15360-080), 100 mM 피루브산나트륨 (깁코 11360-040), 50 mg/mL 히그로마이신 B (인비트로젠(Invitrogen) 10687-010) 및 10mg/mL 블라스티시딘 (인비트로젠 R210-01)을 함유하는 검정 완충제 RPMI 1640 (깁코 11875-085 1L) 중에 384-웰 솔리드 백색 세포 배양 플레이트 (퍼킨 엘머 #6007899) 내에 10,000개 세포/웰의 농도로 플레이팅하였다. 40 μM 내지 0.67 nM 범위인 3배 연속 희석물로의 시험 화합물 100 nL를 세포에 첨가하고, 이어서 이를 밤새 인큐베이션하였다.
다음날, 세포를 스테디-글로(Steady-Glo) 루시페라제 검정 시스템 (프로메가(Promega) 카탈로그 번호 EZ550) 10 μL로 용해시키고, 즉시 분석하였다. IC50 값을 결정하였다. IC50 값은 루시페라제 활성을 50%만큼 감소시키기 위해 필요한 시험 화합물의 농도로서 정의되며, 정규화된 데이터에 피팅하기 위해 4 파라미터 로지스틱 방정식을 사용하여 계산되었다.
RORγ Gal4 리포터 검정에서의 본 발명의 화합물에 대한 IC50 값은 하기에 제공되어 있다.
Claims (20)
- 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
여기서,
X는 -CR4R5-, -(CR4R5)2, -OCR6R7-, -S(O)pCR6R7-, -S(O)(NRg)CR6R7- 또는 -NR6CR6R7-이고;
A는 모노시클릭 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리이고;
B는 모노시클릭 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리이고;
Y는 5 또는 6-원 방향족 또는 헤테로방향족 고리이고;
R1은 각 경우에 독립적으로 수소, CD3, 할로, OCF3, CN, S(O)p(C1-C6)알킬, S(O)(NRg)(C1-C6)알킬, -S(O)p(C1-C6)알킬-OH, S(O)(NRg)(C1-C6)알킬-OH, -티오알콕시알콕시, NR11R11, 0-3개의 R1a로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 R1a로 치환된 O-C1-6 알킬, 0-3개의 R1a로 치환된 -(CR1bR1c)r-3-14원 카르보사이클, 및 0-3개의 R1a로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR1bR1c)r-5-10원 헤테로사이클로부터 선택되고;
R1a는 각 경우에 독립적으로 수소, =O, 할로, CF3, OCF3, CN, NO2, -(CR1bR1c)r-ORb, -(CR1bR1c)r-S(O)pRb, -(CR1bR1c)r-S(O)(NRg)Rb, -(CR1bR1c)r-C(O)Rb, -(CR1bR1c)r-C(O)ORb, -(CR1bR1c)r-OC(O)Rb, -(CR1bR1c)r-NR11R11, -(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11, -(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc, -(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알키닐, 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR1bR1c)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-3개의 Ra로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR1bR1c)r-5-7원 헤테로사이클이고;
R1b 및 R1c는 각 경우에 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-6 알킬이고;
R2는 수소, CN, -(CR2eR2f)r-C(O)R2d, -(CR2eR2f)r-C(O)OR2b, -(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11, -(CR2eR2f)r-S(O)2R2c, 0-3개의 R2a로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 R2a로 치환된 C2-6 알케닐, 0-4개의 Ra로 치환된 -(CR2eR2f)r-3-10원 카르보사이클, 및 0-4개의 Ra로 치환된, 탄소 원자와 N, O, P(O), S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-4-7원 헤테로사이클로부터 선택되고;
R2a는 각 경우에 독립적으로 수소, =O, 할로, OCF3, CN, NO2, -(CR2eR2f)r-ORb, -(CR2eR2f)r-S(O)pRb, -(CR2eR2f)r-S(O)(NRg)Rb, -(CR2eR2f)r-C(O)Rb, -(CR2eR2f)r-C(O)ORb, -(CR2eR2f)r-OC(O)Rb, -(CR2eR2f)r-OC(O)NR11R11, -(CR2eR2f)r-OC(O)ORc, -(CR2eR2f)r-NR11R11, -(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11, -(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc, -(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알키닐, 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR2eR2f)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-4개의 Ra로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-4-7원 헤테로사이클이고;
R2b는 각 경우에 독립적으로 수소, CF3, -(CR2eR2f)qORb, -(CR2eR2f)qS(O)pRb, -(CR2eR2f)qS(O)(NRg)Rb, -(CR2eR2f)r-C(O)Rc, -(CR2eR2f)r-C(O)ORb, -(CR2eR2f)qOC(O)Rb, -(CR2eR2f)qNR11R11, -(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11, -(CR2eR2f)qNRbC(O)Rc, -(CR2eR2f)qNRbC(O)ORc, -(CR2eR2f)qNRbC(O)NR11R11, -(CR2eR2f)qS(O)2NR11R11, -(CR2eR2f)qNRbS(O)2Rc, 0-2개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR2eR2f)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-4개의 Ra로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-5-7원 헤테로사이클이고;
R2c는 각 경우에 독립적으로 수소, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Ra로 치환된 C3-10 시클로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C6-10 아릴, 또는 0-4개의 Ra로 치환된, N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 -(CR2eR2f)r-5-10원 헤테로사이클이고;
R2d는 각 경우에 독립적으로 수소, 0-2개의 Rd로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C(O)NR11R11, 시클로알킬 고리가 융합되거나, 가교되거나 또는 스피로시클릭일 수 있는 것인 0-3개의 Rd로 치환된 -(CR2eR2f)r-C3-10 시클로알킬, 0-2개의 Ra로 치환된 -(CR2eR2f)r-페닐, 또는 헤테로사이클이 융합되거나, 가교되거나 또는 스피로시클릭일 수 있는 것인 0-4개의 Ra로 치환된, N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 -(CR2eR2f)r-4-10원 헤테로사이클이고;
R2e 및 R2f는 각 경우에 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-6 알킬이고;
R3은 각 경우에 독립적으로 수소, 할로, N3, CN, -(CR1bR1c)r-OR3b, -(CR1bR1c)r-NR11R11, 0-3개의 R3a로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 R3a로 치환된 C3-10 시클로알킬; 및 0-3개의 R3a로 치환된 페닐, 또는 0-3개의 R3a로 치환된, N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 4-10원 헤테로사이클로부터 선택되거나, 또는 인접 탄소 원자 상에 위치하는 2개의 R3은 연결되어, 5-7원 카르보사이클, 또는 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 5-7원 헤테로사이클을 형성하며, 이들 둘 다는 0-3개의 R3a로 임의로 치환되고;
R3a는 각 경우에 독립적으로 수소, =O, 할로, OCF3, OCHF2, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CR1bR1c)r-ORb, -(CR1bR1c)r-S(O)pRb, -(CR1bR1c)r-S(O)(NRg)Rb, -(CR1bR1c)r-C(O)Rb, -(CR1bR1c)r-C(O)ORb, -(CR1bR1c)r-OC(O)Rb, -(CR1bR1c)r-NR11R11, -(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11, -(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc, -(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR1bR1c)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-3개의 Ra로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR1bR1c)r-5-10원 헤테로사이클이고;
R3b는 각 경우에 독립적으로 수소, CF3, -(CR1bR1c)qORb, -(CR1bR1c)qS(O)pRb, -(CR1bR1c)qS(O)(NRg)Rb, -(CR1bR1c)r-C(O)R3d, -(CR1bR1c)r-C(O)ORb, -(CR1bR1c)qOC(O)Rb, -(CR1bR1c)qNR11R11, -(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11, -(CR1bR1c)qNRbC(O)R3c, -(CR1bR1c)qNRbC(O)ORc, -(CR1bR1c)qNRbC(O)NR11R11, -(CR1bR1c)qS(O)2NR11R11, -(CR1bR1c)qNRbS(O)2Rc, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR1bR1c)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-3개의 Ra로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR1bR1c)r-5-7원 헤테로사이클이고;
R3c 및 R3d는 각 경우에 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이고;
R4 및 R5는 독립적으로 수소, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이거나, 또는
R4 및 R5는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 3- 내지 6-원 스피로카르보시클릴 고리 또는 스피로헤테로시클릴 고리를 형성하고;
R6 및 R7은 독립적으로 수소, C(=O)C1-4 알킬, C(=O)OC1-4 알킬, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이거나; 또는
R6과 R7은 함께 =O이고;
R11은 각 경우에 독립적으로 수소, 0-3개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, CF3, 0-3개의 Rf로 치환된 C3-10 시클로알킬, 0-3개의 Rd로 치환된 -(CR1bR1c)r-페닐, 또는 0-4개의 Rd로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR1bR1c)r-5-7원 헤테로사이클이거나;
또는 둘 다 동일한 질소 원자에 부착되어 있는 것인 1개의 R11 및 제2의 R11은 조합되어, 0-4개의 Rd로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클을 형성하고;
Ra는 각 경우에 독립적으로 수소, =O, 할로, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CR1bR1c)r-ORb, -(CR1bR1c)r-S(O)pRb, -(CR1bR1c)r-S(O)(NRg)Rb, -(CR1bR1c)r-C(O)Rb, -(CR1bR1c)r-C(O)ORb, -(CR1bR1c)r-OC(O)Rb, -(CR1bR1c)r-NR11R11, -(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11, -(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc, -(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, 0-3개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Re로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, -(CR1bR1c)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-4개의 Rf로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR1bR1c)r-5-7원 헤테로사이클이고;
Rb는 각 경우에 독립적으로 수소, 0-3개의 Rd로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Rd로 치환된 C3-6 시클로알킬, 0-4개의 Rf로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR1bR1c)r-5-7원 헤테로사이클, 또는 0-3개의 Rd로 치환된 -(CR1bR1c)r-6-10원 카르보사이클이고;
Rc는 각 경우에 독립적으로 0-3개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Rf로 치환된 -(CR1bR1c)r-C3-6 시클로알킬, 또는 0-3개의 Rf로 치환된 -(CR1bR1c)r-페닐이고;
Rd는 각 경우에 독립적으로 수소, =O, 할로, OCF3, CF3, CN, NO2, -ORe, -(CR1bR1c)r-C(O)Rc, -NReRe, -NReC(O)ORc, C(O)NReRe, -NReC(O)Rc, CO2H, CO2Rc, -NReSO2Rc, SO2Rc, SO(NRg)Rc, 0-3개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Rf로 치환된 C3-6 시클로알킬, 0-3개의 Rf로 치환된 -(CR1bR1c)r-페닐, 또는 0-4개의 Rf로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR1bR1c)r-5-7원 헤테로사이클이고;
Re는 각 경우에 독립적으로 수소, C(O)NRfRf, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, -5-7원 헤테로사이클, 또는 0-3개의 Rf로 치환된 -(CR1bR1c)r-페닐로부터 선택되고;
Rf는 각 경우에 독립적으로 수소, =O, 할로, CN, NH2, NH(C1-6 알킬), N(C1-6 알킬)2, SO2(C1-6 알킬), SO(NRg)(C1-6 알킬), CO2H, CO2(C1-6 알킬), OH, C3-6 시클로알킬, CF3; O(C1-6 알킬)이거나; 또는 임의로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR1bR1c)r-5-10원 헤테로사이클, 페닐 또는 C3-6 시클로알킬이며, 각각의 기는 할로, CN, CF3, C1-6 알킬 또는 O(C1-6 알킬)로 임의로 치환되고;
Rg는 각 경우에 독립적으로 수소, 0-3개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -(CR1bR1c)r-C(O)Rb, -(CR1bR1c)r-C(O)ORb, -(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11, -(CR1bR1c)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-4개의 Rf로 치환된, 탄소 원자와 N, O, P(O) 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR1bR1c)r-5-7원 헤테로사이클이고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
p 및 q는 각 경우에 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
r은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
t는 0 또는 1이다. - 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
여기서,
X는 -CR4R5-, -(CR4R5)2, -OCR6R7-, -S(O)pCR6R7-, -S(O)(NRg)CR6R7- 또는 -NR6CR6R7-이고;
X1, X2 및 X3은 독립적으로 N 또는 CR1d로부터 선택되고;
Y는 5 또는 6-원 방향족 또는 헤테로방향족 고리이고;
R1은 수소, CD3, 할로, 0-3개의 R1a로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 R1a로 치환된 O-C1-6 알킬, 0-3개의 R1a로 치환된 -(CR1bR1c)r-3-14원 카르보사이클, 및 0-3개의 R1a로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR1bR1c)r-5-10원 헤테로사이클로부터 선택되고;
R1a는 각 경우에 독립적으로 수소, =O, 할로, CF3, OCF3, CN, NO2, -(CR1bR1c)r-ORb, -(CR1bR1c)r-S(O)pRb, -(CR1bR1c)r-S(O)(NRg)Rb, -(CR1bR1c)r-C(O)Rb, -(CR1bR1c)r-C(O)ORb, -(CR1bR1c)r-OC(O)Rb, -(CR1bR1c)r-NR11R11, -(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11, -(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc, -(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알키닐, 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR1bR1c)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-3개의 Ra로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR1bR1c)r-5-7원 헤테로사이클이고;
R1b 및 R1c는 각 경우에 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-6 알킬이고;
R1d는 각 경우에 독립적으로 수소, CD3, 할로, CF3, 및 C1-C4 알킬이고;
R2는 수소, CN, -(CR2eR2f)r-C(O)R2d, -(CR2eR2f)r-C(O)OR2b, -(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11, -(CR2eR2f)r-S(O)2R2c, 0-3개의 R2a로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 R2a로 치환된 C2-6 알케닐, 0-4개의 Ra로 치환된 -(CR2eR2f)r-3-10원 카르보사이클, 및 0-4개의 Ra로 치환된, 탄소 원자와 N, O, P(O), S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-4-7원 헤테로사이클로부터 선택되고;
R2a는 각 경우에 독립적으로 수소, =O, 할로, OCF3, CN, NO2, -(CR2eR2f)r-ORb, -(CR2eR2f)r-S(O)pRb, -(CR2eR2f)r-S(O)(NRg)Rb, -(CR2eR2f)r-C(O)Rb, -(CR2eR2f)r-C(O)ORb, -(CR2eR2f)r-OC(O)Rb, -(CR2eR2f)r-OC(O)NR11R11, -(CR2eR2f)r-OC(O)ORc, -(CR2eR2f)r-NR11R11, -(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11, -(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc, -(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알키닐, 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR2eR2f)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-4개의 Ra로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-4-7원 헤테로사이클이고;
R2b는 각 경우에 독립적으로 수소, CF3, -(CR2eR2f)qORb, -(CR2eR2f)qS(O)pRb, -(CR2eR2f)qS(O)(NRg)Rb, -(CR2eR2f)r-C(O)Rc, -(CR2eR2f)r-C(O)ORb, -(CR2eR2f)qOC(O)Rb, -(CR2eR2f)qNR11R11, -(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11, -(CR2eR2f)qNRbC(O)Rc, -(CR2eR2f)qNRbC(O)ORc, -(CR2eR2f)qNRbC(O)NR11R11, -(CR2eR2f)qS(O)2NR11R11, -(CR2eR2f)qNRbS(O)2Rc, 0-2개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR2eR2f)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-4개의 Ra로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-5-7원 헤테로사이클이고;
R2c는 각 경우에 독립적으로 수소, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Ra로 치환된 C3-10 시클로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C6-10 아릴, 또는 0-4개의 Ra로 치환된, N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 -(CR2eR2f)r-5-10원 헤테로사이클이고;
R2d는 각 경우에 독립적으로 수소, 0-2개의 Rd로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C(O)NR11R11, 시클로알킬 고리가 융합되거나, 가교되거나 또는 스피로시클릭일 수 있는 것인 0-3개의 Rd로 치환된 -(CR2eR2f)r-C3-10 시클로알킬, 0-2개의 Ra로 치환된 -(CR2eR2f)r-페닐, 또는 헤테로사이클이 융합되거나, 가교되거나 또는 스피로시클릭일 수 있는 것인 0-4개의 Ra로 치환된, N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 -(CR2eR2f)r-4-10원 헤테로사이클이고;
R2e 및 R2f는 각 경우에 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-6 알킬이고;
R3은 각 경우에 독립적으로 수소, 할로, N3, CN, -(CR1bR1c)r-OR3b, -(CR1bR1c)r-NR11R11, 0-3개의 R3a로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 R3a로 치환된 C3-10 시클로알킬; 및 0-3개의 R3a로 치환된 페닐, 또는 0-3개의 R3a로 치환된, N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 4-10원 헤테로사이클로부터 선택되거나, 또는 인접 탄소 원자 상에 위치하는 2개의 R3은 연결되어, 5-7원 카르보사이클, 또는 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 5-7원 헤테로사이클을 형성하며, 이들 둘 다는 0-3개의 R3a로 임의로 치환되고;
R3a는 각 경우에 독립적으로 수소, =O, 할로, OCF3, OCHF2, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CR1bR1c)r-ORb, -(CR1bR1c)r-S(O)pRb, -(CR1bR1c)r-S(O)(NRg)Rb, -(CR1bR1c)r-C(O)Rb, -(CR1bR1c)r-C(O)ORb, -(CR1bR1c)r-OC(O)Rb, -(CR1bR1c)r-NR11R11, -(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11, -(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc, -(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR1bR1c)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-3개의 Ra로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR1bR1c)r-5-10원 헤테로사이클이고;
R3b는 각 경우에 독립적으로 수소, CF3, -(CR1bR1c)qORb, -(CR1bR1c)qS(O)pRb, -(CR1bR1c)qS(O)(NRg)Rb, -(CR1bR1c)r-C(O)R3d, -(CR1bR1c)r-C(O)ORb, -(CR1bR1c)qOC(O)Rb, -(CR1bR1c)qNR11R11, -(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11, -(CR1bR1c)qNRbC(O)R3c, -(CR1bR1c)qNRbC(O)ORc, -(CR1bR1c)qNRbC(O)NR11R11, -(CR1bR1c)qS(O)2NR11R11, -(CR1bR1c)qNRbS(O)2Rc, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR1bR1c)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-3개의 Ra로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR1bR1c)r-5-7원 헤테로사이클이고;
R3c 및 R3d는 각 경우에 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이고;
R4 및 R5는 독립적으로 수소, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이거나, 또는
R4 및 R5는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 3- 내지 6-원 스피로카르보시클릴 고리 또는 스피로헤테로시클릴 고리를 형성하고;
R6 및 R7은 독립적으로 수소, C(=O)C1-4 알킬, C(=O)OC1-4 알킬, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이고;
R11은 각 경우에 독립적으로 수소, 0-3개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, CF3, 0-3개의 Rf로 치환된 C3-10 시클로알킬, 0-3개의 Rd로 치환된 -(CR1bR1c)r-페닐, 또는 0-4개의 Rd로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR1bR1c)r-5-7원 헤테로사이클이거나;
또는 둘 다 동일한 질소 원자에 부착되어 있는 것인 1개의 R11 및 제2의 R11은 조합되어, 0-4개의 Rd로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클을 형성하고;
Ra는 각 경우에 독립적으로 수소, =O, 할로, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CR1bR1c)r-ORb, -(CR1bR1c)r-S(O)pRb, -(CR1bR1c)r-S(O)(NRg)Rb, -(CR1bR1c)r-C(O)Rb, -(CR1bR1c)r-C(O)ORb, -(CR1bR1c)r-OC(O)Rb, -(CR1bR1c)r-NR11R11, -(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11, -(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc, -(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, 0-3개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Re로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, -(CR1bR1c)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-4개의 Rf로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR1bR1c)r-5-7원 헤테로사이클이고;
Rb는 각 경우에 독립적으로 수소, 0-3개의 Rd로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Rd로 치환된 C3-6 시클로알킬, 0-4개의 Rf로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR1bR1c)r-5-7원 헤테로사이클, 또는 0-3개의 Rd로 치환된 -(CR1bR1c)r-6-10원 카르보사이클이고;
Rc는 각 경우에 독립적으로 0-3개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Rf로 치환된 -(CR1bR1c)r-C3-6 시클로알킬, 또는 0-3개의 Rf로 치환된 -(CR1bR1c)r-페닐이고;
Rd는 각 경우에 독립적으로 수소, =O, 할로, OCF3, CF3, CN, NO2, -ORe, -(CR1bR1c)r-C(O)Rc, -NReRe, -NReC(O)ORc, C(O)NReRe, -NReC(O)Rc, CO2H, CO2Rc, -NReSO2Rc, SO2Rc, SO(NRg)Rc, 0-3개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Rf로 치환된 C3-6 시클로알킬, 0-3개의 Rf로 치환된 -(CR1bR1c)r-페닐, 또는 0-4개의 Rf로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR1bR1c)r-5-7원 헤테로사이클이고;
Re는 각 경우에 독립적으로 수소, C(O)NRfRf, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, -5-7원 헤테로사이클, 또는 0-3개의 Rf로 치환된 -(CR1bR1c)r-페닐로부터 선택되고;
Rf는 각 경우에 독립적으로 수소, =O, 할로, CN, NH2, NH(C1-6 알킬), N(C1-6 알킬)2, SO2(C1-6 알킬), SO(NRg)(C1-6 알킬), CO2H, CO2(C1-6 알킬), OH, C3-6 시클로알킬, CF3; O(C1-6 알킬)이거나; 또는 임의로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR1bR1c)r-5-10원 헤테로사이클, 페닐 또는 C3-6 시클로알킬이며, 각각의 기는 할로, CN, CF3, C1-6 알킬 또는 O(C1-6 알킬)로 임의로 치환되고;
Rg는 각 경우에 독립적으로 수소, 0-3개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -(CR1bR1c)r-C(O)Rb, -(CR1bR1c)r-C(O)ORb, -(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11, -(CR1bR1c)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-4개의 Rf로 치환된, 탄소 원자와 N, O, P(O) 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR1bR1c)r-5-7원 헤테로사이클이고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
p 및 q는 각 경우에 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
r은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다. - 제2항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
여기서,
X는 -CR4R5-, -(CR4R5)2, -OCR6R7-, -S(O)pCR6R7-, -S(O)(NRg)CR6R7- 또는 -NR6CR6R7-이고;
X1, X2 및 X3은 독립적으로 N 또는 CR1d로부터 선택되고;
Y는 5 또는 6-원 방향족 또는 헤테로방향족 고리이고;
R1은 할로, 0-3개의 R1a로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 R1a로 치환된 O-C1-6 알킬, 0-3개의 R1a로 치환된 -(CR1bR1c)r-3-14원 카르보사이클, 및 0-3개의 R1a로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR1bR1c)r-5-10원 헤테로사이클로부터 선택되고;
R1a는 각 경우에 독립적으로 수소, =O, 할로, CF3, OCF3, CN, NO2, -(CR1bR1c)r-ORb, -(CR1bR1c)r-S(O)pRb, -(CR1bR1c)r-S(O)(NRg)Rb, -(CR1bR1c)r-C(O)Rb, -(CR1bR1c)r-C(O)ORb, -(CR1bR1c)r-OC(O)Rb, -(CR1bR1c)r-NR11R11, -(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11, -(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc, -(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알키닐, 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR1bR1c)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-3개의 Ra로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR1bR1c)r-5-7원 헤테로사이클이고;
R1b 및 R1c는 각 경우에 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-6 알킬이고;
R1d는 각 경우에 독립적으로 수소, CD3, 할로, CF3, 및 C1-C4 알킬이고;
R2는 수소, CN, -(CR2eR2f)r-C(O)R2d, -(CR2eR2f)r-C(O)OR2b, -(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11, -(CR2eR2f)r-S(O)2R2c, 0-3개의 R2a로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 R2a로 치환된 C2-6 알케닐, 0-4개의 Ra로 치환된 -(CR2eR2f)r-3-10원 카르보사이클, 및 0-4개의 Ra로 치환된, 탄소 원자와 N, O, P(O), S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-4-7원 헤테로사이클로부터 선택되고;
R2a는 각 경우에 독립적으로 수소, =O, 할로, OCF3, CN, NO2, -(CR2eR2f)r-ORb, -(CR2eR2f)r-S(O)pRb, -(CR2eR2f)r-S(O)(NRg)Rb, -(CR2eR2f)r-C(O)Rb, -(CR2eR2f)r-C(O)ORb, -(CR2eR2f)r-OC(O)Rb, -(CR2eR2f)r-OC(O)NR11R11, -(CR2eR2f)r-OC(O)ORc, -(CR2eR2f)r-NR11R11, -(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11, -(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc, -(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알키닐, 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR2eR2f)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-4개의 Ra로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-4-7원 헤테로사이클이고;
R2b는 각 경우에 독립적으로 수소, CF3, -(CR2eR2f)qORb, -(CR2eR2f)qS(O)pRb, -(CR2eR2f)qS(O)(NRg)Rb, -(CR2eR2f)r-C(O)Rc, -(CR2eR2f)r-C(O)ORb, -(CR2eR2f)qOC(O)Rb, -(CR2eR2f)qNR11R11, -(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11, -(CR2eR2f)qNRbC(O)Rc, -(CR2eR2f)qNRbC(O)ORc, -(CR2eR2f)qNRbC(O)NR11R11, -(CR2eR2f)qS(O)2NR11R11, -(CR2eR2f)qNRbS(O)2Rc, 0-2개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR2eR2f)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-4개의 Ra로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-5-7원 헤테로사이클이고;
R2c는 각 경우에 독립적으로 수소, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Ra로 치환된 C3-10 시클로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C6-10 아릴, 또는 0-4개의 Ra로 치환된, N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 -(CR2eR2f)r-5-10원 헤테로사이클이고;
R2d는 각 경우에 독립적으로 수소, 0-2개의 Rd로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C(O)NR11R11, 시클로알킬 고리가 융합되거나, 가교되거나 또는 스피로시클릭일 수 있는 것인 0-3개의 Rd로 치환된 -(CR2eR2f)r-C3-10 시클로알킬, 0-2개의 Ra로 치환된 -(CR2eR2f)r-페닐, 또는 헤테로사이클이 융합되거나, 가교되거나 또는 스피로시클릭일 수 있는 것인 0-4개의 Ra로 치환된, N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 -(CR2eR2f)r-4-10원 헤테로사이클이고;
R2e 및 R2f는 각 경우에 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-6 알킬이고;
R3은 각 경우에 독립적으로 수소, 할로, N3, CN, -(CR1bR1c)r-OR3b, -(CR1bR1c)r-NR11R11, 0-3개의 R3a로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 R3a로 치환된 C3-10 시클로알킬; 및 0-3개의 R3a로 치환된 페닐, 또는 0-3개의 R3a로 치환된, N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 4-10원 헤테로사이클로부터 선택되거나, 또는 인접 탄소 원자 상에 위치하는 2개의 R3은 연결되어, 5-7원 카르보사이클, 또는 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 5-7원 헤테로사이클을 형성하며, 이들 둘 다는 0-3개의 R3a로 임의로 치환되고;
R3a는 각 경우에 독립적으로 수소, =O, 할로, OCF3, OCHF2, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CR1bR1c)r-ORb, -(CR1bR1c)r-S(O)pRb, -(CR1bR1c)r-S(O)(NRg)Rb, -(CR1bR1c)r-C(O)Rb, -(CR1bR1c)r-C(O)ORb, -(CR1bR1c)r-OC(O)Rb, -(CR1bR1c)r-NR11R11, -(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11, -(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc, -(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR1bR1c)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-3개의 Ra로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR1bR1c)r-5-10원 헤테로사이클이고;
R3b는 각 경우에 독립적으로 수소, CF3, -(CR1bR1c)qORb, -(CR1bR1c)qS(O)pRb, -(CR1bR1c)qS(O)(NRg)Rb, -(CR1bR1c)r-C(O)R3d, -(CR1bR1c)r-C(O)ORb, -(CR1bR1c)qOC(O)Rb, -(CR1bR1c)qNR11R11, -(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11, -(CR1bR1c)qNRbC(O)R3c, -(CR1bR1c)qNRbC(O)ORc, -(CR1bR1c)qNRbC(O)NR11R11, -(CR1bR1c)qS(O)2NR11R11, -(CR1bR1c)qNRbS(O)2Rc, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR1bR1c)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-3개의 Ra로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR1bR1c)r-5-7원 헤테로사이클이고;
R3c 및 R3d는 각 경우에 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이고;
R4 및 R5는 독립적으로 수소, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이거나, 또는
R4 및 R5는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 3- 내지 6-원 스피로카르보시클릴 고리 또는 스피로헤테로시클릴 고리를 형성하고;
R6 및 R7은 독립적으로 수소, C(=O)C1-4 알킬, C(=O)OC1-4 알킬, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이고;
R11은 각 경우에 독립적으로 수소, 0-3개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, CF3, 0-3개의 Rf로 치환된 C3-10 시클로알킬, 0-3개의 Rd로 치환된 -(CR1bR1c)r-페닐, 또는 0-4개의 Rd로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR1bR1c)r-5-7원 헤테로사이클이거나;
또는 둘 다 동일한 질소 원자에 부착되어 있는 것인 1개의 R11 및 제2의 R11은 조합되어, 0-4개의 Rd로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클을 형성하고;
Ra는 각 경우에 독립적으로 수소, =O, 할로, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CR1bR1c)r-ORb, -(CR1bR1c)r-S(O)pRb, -(CR1bR1c)r-S(O)(NRg)Rb, -(CR1bR1c)r-C(O)Rb, -(CR1bR1c)r-C(O)ORb, -(CR1bR1c)r-OC(O)Rb, -(CR1bR1c)r-NR11R11, -(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11, -(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc, -(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, 0-3개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Re로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, -(CR1bR1c)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-4개의 Rf로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR1bR1c)r-5-7원 헤테로사이클이고;
Rb는 각 경우에 독립적으로 수소, 0-3개의 Rd로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Rd로 치환된 C3-6 시클로알킬, 0-4개의 Rf로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR1bR1c)r-5-7원 헤테로사이클, 또는 0-3개의 Rd로 치환된 -(CR1bR1c)r-6-10원 카르보사이클이고;
Rc는 각 경우에 독립적으로 0-3개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Rf로 치환된 -(CR1bR1c)r-C3-6 시클로알킬, 또는 0-3개의 Rf로 치환된 -(CR1bR1c)r-페닐이고;
Rd는 각 경우에 독립적으로 수소, =O, 할로, OCF3, CF3, CN, NO2, -ORe, -(CR1bR1c)r-C(O)Rc, -NReRe, -NReC(O)ORc, C(O)NReRe, -NReC(O)Rc, CO2H, CO2Rc, -NReSO2Rc, SO2Rc, SO(NRg)Rc, 0-3개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Rf로 치환된 C3-6 시클로알킬, 0-3개의 Rf로 치환된 -(CR1bR1c)r-페닐, 또는 0-4개의 Rf로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR1bR1c)r-5-7원 헤테로사이클이고;
Re는 각 경우에 독립적으로 수소, C(O)NRfRf, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, -5-7원 헤테로사이클, 또는 0-3개의 Rf로 치환된 -(CR1bR1c)r-페닐로부터 선택되고;
Rf는 각 경우에 독립적으로 수소, =O, 할로, CN, NH2, NH(C1-6 알킬), N(C1-6 알킬)2, SO2(C1-6 알킬), SO(NRg)(C1-6 알킬), CO2H, CO2(C1-6 알킬), OH, C3-6 시클로알킬, CF3; O(C1-6 알킬)이거나; 또는 임의로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR1bR1c)r-5-10원 헤테로사이클, 페닐 또는 C3-6 시클로알킬이며, 각각의 기는 할로, CN, CF3, C1-6 알킬 또는 O(C1-6 알킬)로 임의로 치환되고;
Rg는 각 경우에 독립적으로 수소, 0-3개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -(CR1bR1c)r-C(O)Rb, -(CR1bR1c)r-C(O)ORb, -(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11, -(CR1bR1c)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-4개의 Rf로 치환된, 탄소 원자와 N, O, P(O) 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR1bR1c)r-5-7원 헤테로사이클이고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
p 및 q는 각 경우에 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
r은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다. - 제3항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
여기서,
X는 -CR4R5-, -(CR4R5)2, -OCR6R7-, -S(O)pCR6R7-, -S(O)(NRg)CR6R7- 또는 -NR6CR6R7-이고;
X1, X2 및 X3은 독립적으로 N 또는 CR1d로부터 선택되고;
R1은 할로, 0-3개의 R1a로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 R1a로 치환된 O-C1-6 알킬, 0-3개의 R1a로 치환된 -(CR1bR1c)r-3-14원 카르보사이클, 및 0-3개의 R1a로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR1bR1c)r-5-10원 헤테로사이클로부터 선택되고;
R1a는 각 경우에 독립적으로 수소, =O, 할로, CF3, OCF3, CN, NO2, -(CR1bR1c)r-ORb, -(CR1bR1c)r-S(O)pRb, -(CR1bR1c)r-S(O)(NRg)Rb, -(CR1bR1c)r-C(O)Rb, -(CR1bR1c)r-C(O)ORb, -(CR1bR1c)r-OC(O)Rb, -(CR1bR1c)r-NR11R11, -(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11, -(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc, -(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알키닐, 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR1bR1c)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-3개의 Ra로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR1bR1c)r-5-7원 헤테로사이클이고;
R1b 및 R1c는 각 경우에 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-6 알킬이고;
R1d는 각 경우에 독립적으로 수소, CD3, 할로, CF3, 및 C1-C4 알킬이고;
R2는 수소, CN, -(CR2eR2f)r-C(O)R2d, -(CR2eR2f)r-C(O)OR2b, -(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11, -(CR2eR2f)r-S(O)2R2c, 0-3개의 R2a로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 R2a로 치환된 C2-6 알케닐, 0-4개의 Ra로 치환된 -(CR2eR2f)r-3-10원 카르보사이클, 및 0-4개의 Ra로 치환된, 탄소 원자와 N, O, P(O), S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-4-7원 헤테로사이클로부터 선택되고;
R2a는 각 경우에 독립적으로 수소, =O, 할로, OCF3, CN, NO2, -(CR2eR2f)r-ORb, -(CR2eR2f)r-S(O)pRb, -(CR2eR2f)r-S(O)(NRg)Rb, -(CR2eR2f)r-C(O)Rb, -(CR2eR2f)r-C(O)ORb, -(CR2eR2f)r-OC(O)Rb, -(CR2eR2f)r-OC(O)NR11R11, -(CR2eR2f)r-OC(O)ORc, -(CR2eR2f)r-NR11R11, -(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11, -(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc, -(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알키닐, 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR2eR2f)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-4개의 Ra로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-4-7원 헤테로사이클이고;
R2b는 각 경우에 독립적으로 수소, CF3, -(CR2eR2f)qORb, -(CR2eR2f)qS(O)pRb, -(CR2eR2f)qS(O)(NRg)Rb, -(CR2eR2f)r-C(O)Rc, -(CR2eR2f)r-C(O)ORb, -(CR2eR2f)qOC(O)Rb, -(CR2eR2f)qNR11R11, -(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11, -(CR2eR2f)qNRbC(O)Rc, -(CR2eR2f)qNRbC(O)ORc, -(CR2eR2f)qNRbC(O)NR11R11, -(CR2eR2f)qS(O)2NR11R11, -(CR2eR2f)qNRbS(O)2Rc, 0-2개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR2eR2f)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-4개의 Ra로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-5-7원 헤테로사이클이고;
R2c는 각 경우에 독립적으로 수소, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Ra로 치환된 C3-10 시클로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C6-10 아릴, 또는 0-4개의 Ra로 치환된, N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 -(CR2eR2f)r-5-10원 헤테로사이클이고;
R2d는 각 경우에 독립적으로 수소, 0-2개의 Rd로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C(O)NR11R11, 시클로알킬 고리가 융합되거나, 가교되거나 또는 스피로시클릭일 수 있는 것인 0-3개의 Rd로 치환된 -(CR2eR2f)r-C3-10 시클로알킬, 0-2개의 Ra로 치환된 -(CR2eR2f)r-페닐, 또는 헤테로사이클이 융합되거나, 가교되거나 또는 스피로시클릭일 수 있는 것인 0-4개의 Ra로 치환된, N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 -(CR2eR2f)r-4-10원 헤테로사이클이고;
R2e 및 R2f는 각 경우에 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-6 알킬이고;
R3은 각 경우에 독립적으로 수소, 할로, N3, CN, -(CR1bR1c)r-OR3b, -(CR1bR1c)r-NR11R11, 0-3개의 R3a로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 R3a로 치환된 C3-10 시클로알킬; 및 0-3개의 R3a로 치환된 페닐, 또는 0-3개의 R3a로 치환된, N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 4-10원 헤테로사이클로부터 선택되거나, 또는 인접 탄소 원자 상에 위치하는 2개의 R3은 연결되어, 5-7원 카르보사이클, 또는 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 5-7원 헤테로사이클을 형성하며, 이들 둘 다는 0-3개의 R3a로 임의로 치환되고;
R3a는 각 경우에 독립적으로 수소, =O, 할로, OCF3, OCHF2, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CR1bR1c)r-ORb, -(CR1bR1c)r-S(O)pRb, -(CR1bR1c)r-S(O)(NRg)Rb, -(CR1bR1c)r-C(O)Rb, -(CR1bR1c)r-C(O)ORb, -(CR1bR1c)r-OC(O)Rb, -(CR1bR1c)r-NR11R11, -(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11, -(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc, -(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR1bR1c)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-3개의 Ra로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR1bR1c)r-5-10원 헤테로사이클이고;
R3b는 각 경우에 독립적으로 수소, CF3, -(CR1bR1c)qORb, -(CR1bR1c)qS(O)pRb, -(CR1bR1c)qS(O)(NRg)Rb, -(CR1bR1c)r-C(O)R3d, -(CR1bR1c)r-C(O)ORb, -(CR1bR1c)qOC(O)Rb, -(CR1bR1c)qNR11R11, -(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11, -(CR1bR1c)qNRbC(O)R3c, -(CR1bR1c)qNRbC(O)ORc, -(CR1bR1c)qNRbC(O)NR11R11, -(CR1bR1c)qS(O)2NR11R11, -(CR1bR1c)qNRbS(O)2Rc, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR1bR1c)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-3개의 Ra로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR1bR1c)r-5-7원 헤테로사이클이고;
R3c 및 R3d는 각 경우에 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이고;
R4 및 R5는 독립적으로 수소, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이거나, 또는
R4 및 R5는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 3- 내지 6-원 스피로카르보시클릴 고리 또는 스피로헤테로시클릴 고리를 형성하고;
R6 및 R7은 독립적으로 수소, C(=O)C1-4 알킬, C(=O)OC1-4 알킬, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이고;
R11은 각 경우에 독립적으로 수소, 0-3개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, CF3, 0-3개의 Rf로 치환된 C3-10 시클로알킬, 0-3개의 Rd로 치환된 -(CR1bR1c)r-페닐, 또는 0-4개의 Rd로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR1bR1c)r-5-7원 헤테로사이클이거나;
또는 둘 다 동일한 질소 원자에 부착되어 있는 것인 1개의 R11 및 제2의 R11은 조합되어, 0-4개의 Rd로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클을 형성하고;
Ra는 각 경우에 독립적으로 수소, =O, 할로, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CR1bR1c)r-ORb, -(CR1bR1c)r-S(O)pRb, -(CR1bR1c)r-S(O)(NRg)Rb, -(CR1bR1c)r-C(O)Rb, -(CR1bR1c)r-C(O)ORb, -(CR1bR1c)r-OC(O)Rb, -(CR1bR1c)r-NR11R11, -(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11, -(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc, -(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, 0-3개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Re로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, -(CR1bR1c)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-4개의 Rf로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR1bR1c)r-5-7원 헤테로사이클이고;
Rb는 각 경우에 독립적으로 수소, 0-3개의 Rd로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Rd로 치환된 C3-6 시클로알킬, 0-4개의 Rf로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR1bR1c)r-5-7원 헤테로사이클, 또는 0-3개의 Rd로 치환된 -(CR1bR1c)r-6-10원 카르보사이클이고;
Rc는 각 경우에 독립적으로 0-3개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Rf로 치환된 -(CR1bR1c)r-C3-6 시클로알킬, 또는 0-3개의 Rf로 치환된 -(CR1bR1c)r-페닐이고;
Rd는 각 경우에 독립적으로 수소, =O, 할로, OCF3, CF3, CN, NO2, -ORe, -(CR1bR1c)r-C(O)Rc, -NReRe, -NReC(O)ORc, C(O)NReRe, -NReC(O)Rc, CO2H, CO2Rc, -NReSO2Rc, SO2Rc, SO(NRg)Rc, 0-3개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Rf로 치환된 C3-6 시클로알킬, 0-3개의 Rf로 치환된 -(CR1bR1c)r-페닐, 또는 0-4개의 Rf로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR1bR1c)r-5-7원 헤테로사이클이고;
Re는 각 경우에 독립적으로 수소, C(O)NRfRf, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, -5-7원 헤테로사이클, 또는 0-3개의 Rf로 치환된 -(CR1bR1c)r-페닐로부터 선택되고;
Rf는 각 경우에 독립적으로 수소, =O, 할로, CN, NH2, NH(C1-6 알킬), N(C1-6 알킬)2, SO2(C1-6 알킬), SO(NRg)(C1-6 알킬), CO2H, CO2(C1-6 알킬), OH, C3-6 시클로알킬, CF3; O(C1-6 알킬)이거나; 또는 임의로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR1bR1c)r-5-10원 헤테로사이클, 페닐 또는 C3-6 시클로알킬이며, 각각의 기는 할로, CN, CF3, C1-6 알킬 또는 O(C1-6 알킬)로 임의로 치환되고;
Rg는 각 경우에 독립적으로 수소, 0-3개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -(CR1bR1c)r-C(O)Rb, -(CR1bR1c)r-C(O)ORb, -(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11, -(CR1bR1c)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-4개의 Rf로 치환된, 탄소 원자와 N, O, P(O) 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR1bR1c)r-5-7원 헤테로사이클이고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
p 및 q는 각 경우에 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
r은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다. - 제4항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
- 제5항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
- 제5항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
- 제5항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
- 제6항에 있어서,
X1, X2 및 X3은 독립적으로 N 또는 CH로부터 선택되고;
R1은 할로, 0-3개의 R1a로 치환된 페닐, 0-3개의 R1a로 치환된 C1-6 알킬, 또는 0-3개의 R1a로 치환된 O-C1-6 알킬이고;
R1a는 각 경우에 독립적으로 수소, CF3, 할로, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, -(CR1bR1c)r-ORb, 또는 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR1bR1c)r-페닐이고;
R1b 및 R1c는 각 경우에 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-6 알킬이고;
R1d는 각 경우에 독립적으로 수소, CD3, 할로, CF3, 및 C1-C4 알킬이고;
R2는 수소, -S(O)2R2c, 0-3개의 R2a로 치환된 C1-6 알킬, -C(O)OR2b, -C(O)R2d, -C(O)NR11R11, 또는 0-4개의 Ra로 치환된, 탄소 원자와 N, O, P(O), S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 5-7원 헤테로사이클이고;
R2a는 각 경우에 독립적으로 수소, 또는 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬이고;
R2b는 수소, 0-2개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C3-6 시클로알킬, 0-4개의 Ra로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-5-7원 헤테로사이클, 또는 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR2eR2f)r-페닐이고;
R2c는 수소, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Ra로 치환된 C3-10 시클로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C6-10 아릴, 또는 0-4개의 Ra로 치환된, N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 -(CR2eR2f)r-5-10원 헤테로사이클이고;
R2d는 수소, 0-2개의 Rd로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C(O)NR11R11, 0-2개의 Rd로 치환된 C3-10 시클로알킬, 0-2개의 Ra로 치환된 -(CR2eR2f)r-페닐, 또는 0-4개의 Ra로 치환된, N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 4-10원 헤테로사이클이고;
R3은 각 경우에 독립적으로 수소, 할로, N3, CN, OR3b, -NH2, -NH(C1-6 알킬), N(C1-6 알킬)2, 0-3개의 R3a로 치환된 C1-6 알킬, 또는 0-3개의 R3a로 치환된 C3-10 시클로알킬이고;
R3a는 각 경우에 독립적으로 수소, =O, 할로, OCF3, OCHF2, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CR1bR1c)r-ORb, -(CR1bR1c)r-S(O)pRb, -(CR1bR1c)r-S(O)(NRg)Rb, -(CR1bR1c)r-C(O)Rb, -(CR1bR1c)r-C(O)ORb, -(CR1bR1c)r-OC(O)Rb, -(CR1bR1c)r-NR11R11, -(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11, -(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc, -(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR1bR1c)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-3개의 Ra로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR1bR1c)r-5-10원 헤테로사이클이고;
R3b는 각 경우에 독립적으로 수소, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, 또는 0-3개의 Ra로 치환된 페닐인
화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염. - 제7항에 있어서,
X1, X2 및 X3은 독립적으로 N 또는 CH로부터 선택되고;
R1은 할로, 0-3개의 R1a로 치환된 페닐, 0-3개의 R1a로 치환된 C1-6 알킬, 또는 0-3개의 R1a로 치환된 O-C1-6 알킬이고;
R1a는 각 경우에 독립적으로 수소, CF3, 할로, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, -(CR1bR1c)r-ORb, 또는 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR1bR1c)r-페닐이고;
R1b 및 R1c는 각 경우에 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-6 알킬이고;
R1d는 각 경우에 독립적으로 수소, CD3, 할로, CF3, 및 C1-C4 알킬이고;
R2는 수소, -S(O)2R2c, 0-3개의 R2a로 치환된 C1-6 알킬, -C(O)OR2b, -C(O)R2d, -C(O)NR11R11, 또는 0-4개의 Ra로 치환된, 탄소 원자와 N, O, P(O), S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 5-7원 헤테로사이클이고;
R2a는 각 경우에 독립적으로 수소, 또는 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬이고;
R2b는 수소, 0-2개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C3-6 시클로알킬, 0-4개의 Ra로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-5-7원 헤테로사이클, 또는 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR2eR2f)r-페닐이고;
R2c는 수소, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Ra로 치환된 C3-10 시클로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C6-10 아릴, 또는 0-4개의 Ra로 치환된, N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 -(CR2eR2f)r-5-10원 헤테로사이클이고;
R2d는 수소, 0-2개의 Rd로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C(O)NR11R11, 0-2개의 Rd로 치환된 C3-10 시클로알킬, 0-2개의 Ra로 치환된 -(CR2eR2f)r-페닐, 또는 0-4개의 Ra로 치환된, N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 4-10원 헤테로사이클이고;
R3은 각 경우에 독립적으로 수소, 할로, N3, CN, OR3b, -NH2, -NH(C1-6 알킬), N(C1-6 알킬)2, 0-3개의 R3a로 치환된 C1-6 알킬, 또는 0-3개의 R3a로 치환된 C3-10 시클로알킬이고;
R3a는 각 경우에 독립적으로 수소, =O, 할로, OCF3, OCHF2, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CR1bR1c)r-ORb, -(CR1bR1c)r-S(O)pRb, -(CR1bR1c)r-S(O)(NRg)Rb, -(CR1bR1c)r-C(O)Rb, -(CR1bR1c)r-C(O)ORb, -(CR1bR1c)r-OC(O)Rb, -(CR1bR1c)r-NR11R11, -(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11, -(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc, -(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR1bR1c)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-3개의 Ra로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR1bR1c)r-5-10원 헤테로사이클이고;
R3b는 각 경우에 독립적으로 수소, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, 또는 0-3개의 Ra로 치환된 페닐인
화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염. - 제9항에 있어서,
X1, X2 및 X3 중 1개는 N이고, X1, X2 및 X3 중 나머지 2개는 CH이고;
R1은 할로, 0-3개의 R1a로 치환된 페닐, 0-3개의 R1a로 치환된 C1-6 알킬, 또는 0-3개의 R1a로 치환된 O-C1-6 알킬이고;
R1a는 각 경우에 독립적으로 수소, CF3, 할로, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, -(CR1bR1c)r-ORb, 또는 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR1bR1c)r-페닐이고;
R1b 및 R1c는 각 경우에 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-6 알킬이고;
R1d는 각 경우에 독립적으로 수소, CD3, 할로, CF3, 및 C1-C4 알킬이고;
R2는 수소, -S(O)2R2c, 0-3개의 R2a로 치환된 C1-6 알킬, -C(O)OR2b, -C(O)R2d, -C(O)NR11R11, 또는 0-4개의 Ra로 치환된, 탄소 원자와 N, O, P(O), S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 5-7원 헤테로사이클이고;
R2a는 각 경우에 독립적으로 수소, 또는 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬이고;
R2b는 수소, 0-2개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C3-6 시클로알킬, 0-4개의 Ra로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-5-7원 헤테로사이클, 또는 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR2eR2f)r-페닐이고;
R2c는 수소, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Ra로 치환된 C3-10 시클로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C6-10 아릴, 또는 0-4개의 Ra로 치환된, N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 -(CR2eR2f)r-5-10원 헤테로사이클이고;
R2d는 수소, 0-2개의 Rd로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C(O)NR11R11, 0-2개의 Rd로 치환된 C3-10 시클로알킬, 0-2개의 Ra로 치환된 -(CR2eR2f)r-페닐, 또는 0-4개의 Ra로 치환된, N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 4-10원 헤테로사이클이고;
R3은 각 경우에 독립적으로 수소, 할로, N3, CN, OR3b, -NH2, -NH(C1-6 알킬), N(C1-6 알킬)2, 0-3개의 R3a로 치환된 C1-6 알킬, 또는 0-3개의 R3a로 치환된 C3-10 시클로알킬이고;
R3a는 각 경우에 독립적으로 수소, =O, 할로, OCF3, OCHF2, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CR1bR1c)r-ORb, -(CR1bR1c)r-S(O)pRb, -(CR1bR1c)r-S(O)(NRg)Rb, -(CR1bR1c)r-C(O)Rb, -(CR1bR1c)r-C(O)ORb, -(CR1bR1c)r-OC(O)Rb, -(CR1bR1c)r-NR11R11, -(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11, -(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc, -(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR1bR1c)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-3개의 Ra로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR1bR1c)r-5-10원 헤테로사이클이고;
R3b는 각 경우에 독립적으로 수소, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, 또는 0-3개의 Ra로 치환된 페닐인
화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염. - 제10항에 있어서,
X1, X2 및 X3 중 1개는 N이고, X1, X2 및 X3 중 나머지 2개는 CH이고;
R1은 0-3개의 R1a로 치환된 C1-6 알킬, 또는 0-3개의 R1a로 치환된 O-C1-6 알킬이고;
R1a는 각 경우에 독립적으로 수소, CF3, 할로 또는 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬이고;
R2는 0-3개의 R2a로 치환된 C1-6 알킬, -C(O)OR2b, -C(O)R2d, -C(O)NR11R11이고;
R2a는 각 경우에 독립적으로 수소, 또는 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬이고;
R2b는 수소, 0-2개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C3-6 시클로알킬, 0-4개의 Ra로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-5-7원 헤테로사이클, 또는 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR2eR2f)r-페닐이고;
R2d는 0-2개의 Rd로 치환된 C3-10 시클로알킬, 또는 0-4개의 Ra로 치환된, N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 4-10원 헤테로사이클이고;
R3은 각 경우에 독립적으로 수소, 할로, 시클로프로필 또는 C1-6 알킬인
화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염. - 제11항에 있어서,
X1, X2 및 X3 중 1개는 N이고, X1, X2 및 X3 중 나머지 2개는 CH이고;
R1은 0-3개의 R1a로 치환된 C1-6 알킬이고;
R1a는 각 경우에 독립적으로 수소, CF3, 할로 또는 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬이고;
R2는 0-3개의 R2a로 치환된 C1-6 알킬, -C(O)OR2b, -C(O)R2d, -C(O)NR11R11이고;
R2a는 각 경우에 독립적으로 수소, 또는 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬이고;
R2b는 수소, 0-2개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C3-6 시클로알킬, 0-4개의 Ra로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-5-7원 헤테로사이클, 또는 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR2eR2f)r-페닐이고;
R2d는 0-2개의 Rd로 치환된 C3-10 시클로알킬, 또는 0-4개의 Ra로 치환된, N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 4-10원 헤테로사이클이고;
R3은 각 경우에 독립적으로 수소, 할로, 시클로프로필 또는 C1-6 알킬인
화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염. - 제12항에 있어서,
X1, X2 및 X3 중 1개는 N이고, X1, X2 및 X3 중 나머지 2개는 CH이고;
R1은 0-3개의 R1a로 치환된 C1-6 알킬이고;
R1a는 각 경우에 독립적으로 수소, CF3, 할로 또는 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬이고;
R2는 0-3개의 R2a로 치환된 C1-6 알킬, -C(O)OR2b, -C(O)R2d, -C(O)NR11R11이고;
R2a는 각 경우에 독립적으로 수소, 또는 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬이고;
R2b는 수소, 0-2개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C3-6 시클로알킬, 0-4개의 Ra로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-5-7원 헤테로사이클, 또는 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR2eR2f)r-페닐이고;
R2d는 0-2개의 Rd로 치환된 C3-10 시클로알킬, 또는 0-4개의 Ra로 치환된, N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 4-10원 헤테로사이클이고;
R3은 각 경우에 독립적으로 수소, 할로, 시클로프로필 또는 C1-6 알킬인
화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염. - 제13항에 있어서, R2는
인 화합물. - 제14항에 있어서, R2는
인 화합물. - 3-((2S)-2-(9a-((4-플루오로페닐)술포닐)-3-(퍼플루오로프로판-2-일)-6,6a,7,8,9,9a-헥사히드로-5H-피롤로[2,3-h]퀴놀린-7-카르보닐)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로판니트릴 (단일 거울상이성질체),
(3R,5S)-3-플루오로-5-(9a-((4-플루오로페닐)술포닐)-3-(퍼플루오로프로판-2-일)-6,6a,7,8,9,9a-헥사히드로-5H-피롤로[2,3-h]퀴놀린-7-카르보닐)-1-(메틸-d3)피롤리딘-2-온 트리플루오로아세테이트 (단일 거울상이성질체),
(3R,5S)-3-플루오로-5-(9a-((4-플루오로페닐)술포닐)-3-(퍼플루오로프로판-2-일)-6,6a,7,8,9,9a-헥사히드로-5H-피롤로[2,3-h]퀴놀린-7-카르보닐)-1-(메틸-d3)피롤리딘-2-온 (단일 거울상이성질체),
(1r,4r)-4-(9a-((4-플루오로페닐)술포닐)-3-(퍼플루오로프로판-2-일)-6,6a,7,8,9,9a-헥사히드로-5H-피롤로[2,3-h]퀴놀린-7-카르보닐)시클로헥산-1-카르복실산 (단일 거울상이성질체),
(1r,4r)-4-(9a-((4-플루오로페닐)술포닐)-3-(퍼플루오로프로판-2-일)-6,6a,7,8,9,9a-헥사히드로-5H-피롤로[2,3-h]퀴놀린-7-카르보닐)시클로헥산-1-카르복스아미드 (단일 거울상이성질체),
4-(9a-((4-플루오로페닐)술포닐)-3-(퍼플루오로프로판-2-일)-6,6a,7,8,9,9a-헥사히드로-5H-피롤로[2,3-h]퀴놀린-7-카르보닐)비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실산 히드로클로라이드 (단일 거울상이성질체),
4-(9a-((4-플루오로페닐)술포닐)-3-(퍼플루오로프로판-2-일)-6,6a,7,8,9,9a-헥사히드로-5H-피롤로[2,3-h]퀴놀린-7-카르보닐)비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복스아미드 (단일 거울상이성질체),
(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)(9a-((4-플루오로페닐)술포닐)-3-(퍼플루오로프로판-2-일)-5,6,6a,8,9,9a-헥사히드로-7H-피롤로[2,3-h]퀴놀린-7-일)메타논 (단일 거울상이성질체),
6-(9a-((4-플루오로페닐)술포닐)-3-(퍼플루오로프로판-2-일)-6,6a,7,8,9,9a-헥사히드로-5H-피롤로[2,3-h]퀴놀린-7-카르보닐)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산 (2종의 부분입체이성질체의 혼합물),
1-(9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-1,2,3a,4,5,9b-헥사히드로-3H-피롤로[3,2-f]퀴놀린-3-일)-2-(3-히드록시-1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)에탄-1-온 (2종의 부분입체이성질체의 혼합물),
2-(3-히드록시-1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)-1-(7-(퍼플루오로프로판-2-일)-9b-(페닐술포닐)-1,2,3a,4,5,9b-헥사히드로-3H-피롤로[3,2-f]퀴놀린-3-일)에탄-1-온 트리플루오로아세테이트 (2종의 부분입체이성질체의 혼합물),
(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)(7-(퍼플루오로프로판-2-일)-9b-(페닐술포닐)-1,2,3a,4,5,9b-헥사히드로-3H-피롤로[3,2-f]퀴놀린-3-일)메타논 (단일 거울상이성질체),
(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)(9a-((4-플루오로페닐)술포닐)-3-(퍼플루오로프로판-2-일)-5,6,6a,8,9,9a-헥사히드로-7H-피롤로[2,3-h]이소퀴놀린-7-일)메타논 트리플루오로아세테이트 (단일 거울상이성질체),
3-((2S)-2-(9a-((3-플루오로페닐)술포닐)-3-(퍼플루오로프로판-2-일)-6,6a,7,8,9,9a-헥사히드로-5H-피롤로[2,3-h]이소퀴놀린-7-카르보닐)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로판니트릴 트리플루오로아세테이트 (단일 거울상이성질체),
(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)(9a-((3-플루오로페닐)술포닐)-3-(퍼플루오로프로판-2-일)-5,6,6a,8,9,9a-헥사히드로-7H-피롤로[2,3-h]이소퀴놀린-7-일)메타논 트리플루오로아세테이트 (단일 거울상이성질체),
4-(7-(퍼플루오로프로판-2-일)-9b-(페닐술포닐)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-f]퀴놀린-3-카르보닐)비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실산 (단일 거울상이성질체),
2-히드록시-2-메틸-1-(7-(퍼플루오로프로판-2-일)-9b-(페닐술포닐)-1,2,3a,4,5,9b-헥사히드로-3H-피롤로[3,2-f]퀴놀린-3-일)프로판-1-온 트리플루오로아세테이트 (단일 거울상이성질체),
3-히드록시-3-메틸-1-(7-(퍼플루오로프로판-2-일)-9b-(페닐술포닐)-1,2,3a,4,5,9b-헥사히드로-3H-피롤로[3,2-f]퀴놀린-3-일)부탄-1-온 트리플루오로아세테이트 (단일 거울상이성질체),
3-((5S)-2-옥소-5-(7-(퍼플루오로프로판-2-일)-9b-(페닐술포닐)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-f]퀴놀린-3-카르보닐)피롤리딘-1-일)프로판니트릴 트리플루오로아세테이트 (단일 거울상이성질체),
(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)(9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-1,2,3a,4,5,9b-헥사히드로-3H-피롤로[3,2-f]퀴놀린-3-일)메타논 트리플루오로아세테이트 (단일 거울상이성질체),
3-((2S)-2-(9b-((3-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-f]퀴놀린-3-카르보닐)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로판니트릴 트리플루오로아세테이트 (단일 거울상이성질체),
(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)(9b-((3-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-1,2,3a,4,5,9b-헥사히드로-3H-피롤로[3,2-f]퀴놀린-3-일)메타논 트리플루오로아세테이트 (단일 거울상이성질체),
(1R,3S,4R)-4-(9a-((4-플루오로페닐)술포닐)-3-(퍼플루오로프로판-2-일)-6,6a,7,8,9,9a-헥사히드로-5H-피롤로[2,3-h]퀴놀린-7-카르보닐)-3-메틸시클로헥산-1-카르복실산 트리플루오로아세테이트 (단일 거울상이성질체),
(1r,4r)-4-(9b-((3-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-f]퀴놀린-3-카르보닐)시클로헥산-1-카르복실산 (단일 거울상이성질체),
(1R,3S,4R)-4-(9b-((3-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-f]퀴놀린-3-카르보닐)-3-메틸시클로헥산-1-카르복실산 (단일 거울상이성질체),
(1r,4r)-4-(9a-((3-플루오로페닐)술포닐)-3-(퍼플루오로프로판-2-일)-6,6a,7,8,9,9a-헥사히드로-5H-피롤로[2,3-h]이소퀴놀린-7-카르보닐)시클로헥산-1-카르복실산 (단일 거울상이성질체),
(1R,3S,4R)-4-(9a-((3-플루오로페닐)술포닐)-3-(퍼플루오로프로판-2-일)-6,6a,7,8,9,9a-헥사히드로-5H-피롤로[2,3-h]이소퀴놀린-7-카르보닐)-3-메틸시클로헥산-1-카르복실산 (단일 거울상이성질체),
(1r,4r)-4-(7-(퍼플루오로프로판-2-일)-9b-(페닐술포닐)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-f]퀴놀린-3-카르보닐)시클로헥산-1-카르복실산 (단일 거울상이성질체),
(1R,3S,4R)-3-메틸-4-(7-(퍼플루오로프로판-2-일)-9b-(페닐술포닐)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-f]퀴놀린-3-카르보닐)시클로헥산-1-카르복실산 (단일 거울상이성질체),
(1R,3S,4R)-4-(9a-((4-플루오로페닐)술포닐)-3-(퍼플루오로프로판-2-일)-6,6a,7,8,9,9a-헥사히드로-5H-피롤로[2,3-h]이소퀴놀린-7-카르보닐)-3-메틸시클로헥산-1-카르복실산 (단일 거울상이성질체),
(1r,4r)-4-(9a-((4-플루오로페닐)술포닐)-3-(퍼플루오로프로판-2-일)-6,6a,7,8,9,9a-헥사히드로-5H-피롤로[2,3-h]이소퀴놀린-7-카르보닐)시클로헥산-1-카르복실산 (단일 거울상이성질체),
(1R,3S,4R)-4-(9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-f]퀴놀린-3-카르보닐)-3-메틸시클로헥산-1-카르복실산 (단일 거울상이성질체),
(1r,4r)-4-(9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-f]퀴놀린-3-카르보닐)시클로헥산-1-카르복실산 (단일 거울상이성질체),
(1R,4S,5S)-4-(9b-((3-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-f]퀴놀린-3-카르보닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-온 트리플루오로아세테이트 (단일 거울상이성질체),
(3R,5S)-3-플루오로-5-(9a-((4-플루오로페닐)술포닐)-3-(퍼플루오로프로판-2-일)-6,6a,7,8,9,9a-헥사히드로-5H-피롤로[2,3-h]퀴놀린-7-카르보닐)-1-(2-히드록시에틸)피롤리딘-2-온 (단일 거울상이성질체),
(3R,5S)-3-플루오로-5-(9b-((3-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-f]퀴놀린-3-카르보닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)피롤리딘-2-온 (단일 거울상이성질체),
3-((2S)-2-(7-((2,6-디클로로벤질)옥시)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-f]퀴놀린-3-카르보닐)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로판니트릴 (단일 거울상이성질체),
(1r,4r)-4-(7-((2,6-디클로로벤질)옥시)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-f]퀴놀린-3-카르보닐)시클로헥산-1-카르복실산 (단일 거울상이성질체),
3-((2S)-2-(9a-((4-플루오로페닐)술포닐)-3-(퍼플루오로프로판-2-일)-6,6a,7,8,9,9a-헥사히드로-5H-피롤로[2,3-h]이소퀴놀린-7-카르보닐)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로판니트릴 (단일 거울상이성질체),
3-((2S)-2-(9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-f]퀴놀린-3-카르보닐)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로판니트릴 (단일 거울상이성질체),
(3R,5S)-3-플루오로-5-(9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-f]퀴놀린-3-카르보닐)-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)피롤리딘-2-온 (단일 거울상이성질체),
(3R,5R)-3-플루오로-5-(9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-f]퀴놀린-3-카르보닐)-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)피롤리딘-2-온 (단일 거울상이성질체),
(3R,5R)-3-플루오로-5-(9a-((4-플루오로페닐)술포닐)-3-(퍼플루오로프로판-2-일)-6,6a,7,8,9,9a-헥사히드로-5H-피롤로[2,3-h]이소퀴놀린-7-카르보닐)-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)피롤리딘-2-온 (단일 거울상이성질체),
(3R,5R)-3-플루오로-5-(9b-((3-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-f]퀴놀린-3-카르보닐)-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)피롤리딘-2-온 (단일 거울상이성질체),
(3R,5S)-3-플루오로-5-(9a-((4-플루오로페닐)술포닐)-3-(퍼플루오로프로판-2-일)-6,6a,7,8,9,9a-헥사히드로-5H-피롤로[2,3-h]이소퀴놀린-7-카르보닐)-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)피롤리딘-2-온 (단일 거울상이성질체),
(3R,5S)-3-플루오로-5-(9b-((3-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-f]퀴놀린-3-카르보닐)-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)피롤리딘-2-온 (단일 거울상이성질체),
(1R,4S,5S)-4-(9b-((3-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-f]퀴놀린-3-카르보닐)-3-(2-히드록시-2-메틸프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-온 트리플루오로아세테이트 (단일 거울상이성질체),
(3R,5S)-3-플루오로-5-(9a-((3-플루오로페닐)술포닐)-3-(퍼플루오로프로판-2-일)-6,6a,7,8,9,9a-헥사히드로-5H-피롤로[2,3-h]이소퀴놀린-7-카르보닐)-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)피롤리딘-2-온 트리플루오로아세테이트 (단일 거울상이성질체),
(1R,4S,5S)-4-(9a-((3-플루오로페닐)술포닐)-3-(퍼플루오로프로판-2-일)-6,6a,7,8,9,9a-헥사히드로-5H-피롤로[2,3-h]이소퀴놀린-7-카르보닐)-3-(2-히드록시-2-메틸프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-온 (단일 거울상이성질체),
(3R,5S)-3-플루오로-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-5-(7-(퍼플루오로프로판-2-일)-9b-(페닐술포닐)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-f]퀴놀린-3-카르보닐)피롤리딘-2-온 (단일 거울상이성질체),
1-(9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-f]퀴놀린-3-카르보닐)-2-(2-히드록시-2-메틸프로필)피라졸리딘-3-온 (단일 거울상이성질체),
1-(9a-((4-플루오로페닐)술포닐)-3-(퍼플루오로프로판-2-일)-6,6a,7,8,9,9a-헥사히드로-5H-피롤로[2,3-h]이소퀴놀린-7-카르보닐)-2-(2-히드록시-2-메틸프로필)피라졸리딘-3-온 (단일 거울상이성질체),
1-(9b-((3-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-f]퀴놀린-3-카르보닐)-2-(2-히드록시-2-메틸프로필)피라졸리딘-3-온 (단일 거울상이성질체),
1-(9a-((3-플루오로페닐)술포닐)-3-(퍼플루오로프로판-2-일)-6,6a,7,8,9,9a-헥사히드로-5H-피롤로[2,3-h]이소퀴놀린-7-카르보닐)-2-(2-히드록시-2-메틸프로필)피라졸리딘-3-온 (단일 거울상이성질체),
2-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1-(7-(퍼플루오로프로판-2-일)-9b-(페닐술포닐)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-f]퀴놀린-3-카르보닐)피라졸리딘-3-온 (단일 거울상이성질체),
(1R,3S,4R)-4-(9a-((4-플루오로페닐)술포닐)-3-(퍼플루오로프로판-2-일)-6,6a,7,8,9,9a-헥사히드로-5H-피롤로[2,3-h]퀴놀린-7-카르보닐)-3-메틸시클로헥산-1-카르복스아미드 (단일 거울상이성질체),
2,2,2-트리플루오로-1-(9a-((3-플루오로페닐)술포닐)-3-(퍼플루오로프로판-2-일)-5,6,6a,8,9,9a-헥사히드로-7H-피롤로[2,3-h]이소퀴놀린-7-일)에탄-1-온 (단일 거울상이성질체),
1-(7-((2,6-디클로로벤질)옥시)-9b-(페닐술포닐)-1,2,3a,4,5,9b-헥사히드로-3H-피롤로[3,2-f]퀴놀린-3-일)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-온
으로부터 선택된 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염. - 제1항에 따른 1종 이상의 화합물, 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물.
- 대상체에게 치료 유효량의 제1항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 자가면역 질환 또는 장애, 천식, 알레르기성 질환 또는 장애, 대사 질환 또는 장애, 및 암으로부터 선택된 질환 또는 장애를 진단, 예방 또는 치료하는 방법.
- 제18항에 있어서, 자가면역 질환 또는 장애가 건선, 류마티스 관절염, 염증성 장 질환, 크론병, 궤양성 결장염, 급성 이식편-대-숙주 질환, 건선성 관절염, 강직성 척추염 및 다발성 경화증으로부터 선택된 것인 방법.
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