JP7182553B2 - Ｒｏｒガンマ調節剤としての三環スルホン類 - Google Patents

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Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１６年１１月９日出願の米国仮出願６２／４１９,６０７の利益を主張し、その開示を引用により全体として本明細書に包含させる。
発明の分野
本発明は、レチノイド関連オーファン受容体ＲＯＲγの調節剤および該調節剤を使用する方法に関する。ここに記載する化合物は、特にヒトおよび動物における多様な疾患および障害の診断、予防または処置に有用である。障害の例は、乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、急性移植片対宿主病、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎および多発性硬化症を含むが、これらに限定されない。
発明の背景
レチノイド関連オーファン受容体、ＲＯＲα、ＲＯＲβおよびＲＯＲγは、臓器発達、免疫、代謝および概日リズムを含む多数の生物学的過程において重要な役割を有する。例えば、Dussault et al. in Mech. Dev. (1998) vol. 70, 147-153; Andre et al. in EMBO J. (1998) vol. 17, 3867-3877; Sun et al. in Science (2000) vol. 288, 2369-2373;およびJetten in Nucl. Recept. Signal. (2009) vol. 7, 1-32参照。
ＲＯＲγは、胸腺、腎臓、肝臓および筋肉を含むいくつかの組織で発現される。ＲＯＲγ１およびＲＯＲγ２(それぞれＲＯＲγおよびＲＯＲγｔとしても知られる)のＲＯＲγの２アイソフォームが同定されている。例えば、Hirose et al. in Biochem. Biophys. Res. Commun. (1994) vol. 205, 1976-1983; Oritz et al. in Mol. Endocrinol. (1995) vol. 9, 1679-1691;およびHe et al. in Immunity (1998) vol. 9, 797-806参照。ＲＯＲγｔの発現は、ＣＤ４＋ＣＤ８＋胸腺細胞、ＩＬ－１７産生Ｔヘルパー(Ｔｈ１７)細胞、リンパ組織誘導(ＬＴｉ)細胞およびγδ細胞を含むリンパ系細胞型に限定される。ＲＯＲγｔはリンパ節およびパイエル板の発達ならびにＴｈ１７、γδおよびＬＴｉ細胞の正常分化に必須である。例えば、Sun et al. in Science (2000) vol. 288, 2369-2373; Ivanov et al. in Cell (2006) vol. 126, 1121-1133; Eberl et al. in Nat. Immunol. (2004) vol. 5, 64-73; Ivanov et al. in Semin. Immunol. (2007) vol. 19, 409-417;およびCua and Tato in Nat. Rev. Immunol. (2010) vol. 10, 479-489参照。
Ｔｈ１７細胞および他のＲＯＲγ＋リンパ球により産生されるＩＬ－１７Ａ(ＩＬ－１７とも称する)、ＩＬ－１７ＦおよびＩＬ－２２などの炎症促進性サイトカインは、細胞外病原体に対する免疫応答を活性化し、指向させる。例えば、Ivanov et al. in Semin. Immunol. (2007) vol. 19: 409-417;およびMarks and Craft in Semin. Immunol. (2009) vol. 21, 164-171参照。ＲＯＲγは、ＩＬ－１７転写を直接制御し、マウスにおけるＲＯＲγ破壊はＩＬ－１７産生を減弱させる。例えば、Ivanov et al. in Cell (2006) vol. 126, 1121-1133参照。
ＩＬ－１７産生の調節不全は、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患(ＩＢＤ)および喘息を含むいくつかのヒト自己免疫性および炎症性疾患と結びつけられている。例えば、Lock et al. in Nat. Med. (2002) vol. 8, 500-508; Tzartos et al. in Am. J. Pathol. (2008) vol. 172, 146-155; Kotake et al. in J. Clin. Invest. (1999) vol. 103, 1345-1352; Kirkham et al. in Arthritis Rheum. (2006) vol. 54, 1122-1131; Lowes et al. in J. Invest. Dermatol. (2008) vol. 128, 1207-1211; Leonardi et al. in N. Engl. J. Med. (2012) vol. 366, 1190-1199; Fujino et al. in Gut (2003) vol. 52, 65-70; Seiderer et al. in Inflamm. Bowel Dis. (2008) vol.14, 437-445; Wong et al. in Clin. Exp. Immunol. (2001) vol. 125, 177-183;およびAgache et al. in Respir. Med. (2010) 104: 1131-1137参照。これら疾患のマウスモデルにおける、中和抗体によるＩＬ－１７機能の阻害またはＩＬ－１７もしくはＩＬ－１７受容体の遺伝子破壊は、疾患経過または臨床症状を軽減する。例えば、Hu et al. in Ann. N.Y. Acad. Sci. (2011) vol. 1217, 60-76参照。
マウスにおけるＲＯＲγ破壊はまた実験的自己免疫性脳脊髄炎(ＥＡＥ)、イミキモド誘発乾癬、大腸炎およびアレルギー性気道疾患を含む自己免疫および炎症の動物モデルにおいて疾患進行または重症度も減弱させる。例えば、Ivanov et al. in Cell (2006) vol. 126, 1121-1133; Yang et al. in Immunity (2008) vol. 28, 29-39; Pantelyushin et al. in J. Clin. Invest. (2012) vol. 122, 2252-2256; Leppkes et al. in Gastroenterology (2009) vol. 136, 257-267;およびTilley et al. in J. Immunol. (2007) vol. 178, 3208-3218参照。
この背景技術部分の引用文献の各々を、全ての目的でその全体として引用により本明細書に包含させる。
多くの炎症性および自己免疫性疾患を処置するための治療剤は存在するが、これらの治療領域においてなお相当なアンメット・メディカル・ニーズが残っている。ヒト疾患におけるＩＬ－１７の役割およびマウス疾患モデルにおける標的としてのＩＬ－１７およびＲＯＲγの検証から、ＲＯＲγｔ活性を調節できる化合物が、多くの免疫および炎症性障害の処置において治療効果を提供することが考えられる。
発明の要約
一つの態様において、本発明は、式(Ｉ)
Figure 0007182553000001
 〔式中、
Ｘは－ＣＲ４Ｒ５－、－(ＣＲ４Ｒ５)２、－ＯＣＲ６Ｒ７－、－Ｓ(Ｏ)ｐＣＲ６Ｒ７－、－Ｓ(Ｏ)(ＮＲｇ)ＣＲ６Ｒ７－または－ＮＲ６ＣＲ６Ｒ７－であり；
Ａは単環５員または６員芳香族またはヘテロ芳香環であり；
Ｂは単環３員、４員、５員、６員または７員炭素環であり；
Ｙは５員または６員芳香族またはヘテロ芳香環であり；
Ｒ１は、それぞれ存在するとき独立して、水素、ＣＤ３、ハロ、ＯＣＦ３、ＣＮ、Ｓ(Ｏ)ｐ(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、Ｓ(Ｏ)(ＮＲｇ)(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、－Ｓ(Ｏ)ｐ(Ｃ１－Ｃ６)アルキル－ＯＨ、Ｓ(Ｏ)(ＮＲｇ)(Ｃ１－Ｃ６)アルキル－ＯＨ、－チオアルコキシアルコキシ、ＮＲ１１Ｒ１１、０～３個のＲ１ａにより置換されているＣ１－６アルキル、０～３個のＲ１ａにより置換されているＯ－Ｃ１－６アルキル、０～３個のＲ１ａにより置換されている－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－３～１４員炭素環および０～３個のＲ１ａで置換されている炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)から選択される１～４個のヘテロ原子を含む－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－５～１０員ヘテロ環から選択され；
Ｒ１ａは、それぞれ存在するとき独立して、水素、＝Ｏ、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－ＯＲｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｓ(Ｏ)ｐＲｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｓ(Ｏ)(ＮＲｇ)Ｒｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｃ(Ｏ)Ｒｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｃ(Ｏ)ＯＲｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－ＯＣ(Ｏ)Ｒｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－ＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－ＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒｃ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－ＮＲｂＣ(Ｏ)ＯＲｃ、－ＮＲｂＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、－Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲｂＳ(Ｏ)ｐＲｃ、０～３個のＲａで置換されているＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、０～３個のＲａで置換されているＣ２－６アルケニル、０～３個のＲａで置換されているＣ２－６アルキニル、０～３個のＲａで置換されている－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－３～１４員炭素環または０～３個のＲａで置換されている炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)から選択される１～４個のヘテロ原子を含む－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－５～７員ヘテロ環であり；
Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、それぞれ存在するとき独立して、水素、ハロゲンまたはＣ１－６アルキルであり；
Ｒ２は、それぞれ存在するとき独立して、水素、０～３個のＲ２ａで置換されているＣ１－６アルキル、＝ＣＲ２ａＲ２ａ、０～３個のＲ２ａで置換されているＣ２－６アルケニル、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒＯＲ２ｂ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒＣ(Ｏ)Ｒ２ｂ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒＣ(Ｏ)ＯＲ２ｂ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒＯＣ(Ｏ)ＯＲ２ｂ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒＯＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒＮＲ２ｂＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒＳ(Ｏ)ｐＲｃ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)Ｒｃ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒＳ(Ｏ)ｐＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒＮＲ２ｂＣ(Ｏ)Ｒ２ｃ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒＮＲ２ｂＣ(Ｏ)ＯＲ２ｃ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒＮＲ２ｂＳ(Ｏ)ｐＲｃ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒＮＲ２ｂＳ(Ｏ)ｐＮＲ１１Ｒ１１、０～３個のＲ２ａで置換されている－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－３～１０員炭素環または０～３個のＲ２ａで置換されている炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)から選択される１～４個のヘテロ原子を含む－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－４～１０員ヘテロ環であるか；または一つのＲ２は隣接炭素上のＲ２と一体となって０～３個のＲ２ａで置換されている縮合環を形成し、ここで、縮合環は０～３個のＲ２ａで置換されている３～１０員炭素環または０～３個のＲ２ａで置換されている炭素原子とＮ、Ｏ、Ｐ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)から選択される１～４個のヘテロ原子を含む３～７員ヘテロ環から選択され；
Ｒ２ａは、それぞれ存在するとき独立して、水素、＝Ｏ、ハロ、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－ＯＲｂ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－Ｓ(Ｏ)ｐＲｂ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－Ｓ(Ｏ)(ＮＲｇ)Ｒｂ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－Ｃ(Ｏ)Ｒｂ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－Ｃ(Ｏ)ＯＲｂ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－ＯＣ(Ｏ)Ｒｂ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－ＯＣ(Ｏ)ＯＲｃ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－ＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－ＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒｃ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－ＮＲｂＣ(Ｏ)ＯＲｃ、－ＮＲｂＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、－Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲｂＳ(Ｏ)ｐＲｃ、０～３個のＲａで置換されているＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、０～３個のＲａで置換されているＣ２－６アルケニル、０～３個のＲａで置換されているＣ２－６アルキニル、０～３個のＲａで置換されている－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－３～１４員炭素環または０～４個のＲａで置換されている炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)から選択される１～４個のヘテロ原子を含む－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－４～７員ヘテロ環であり；
Ｒ２ｂは、それぞれ存在するとき独立して、水素、ＣＦ３、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｑＯＲｂ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｑＳ(Ｏ)ｐＲｂ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｑＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)Ｒｂ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－Ｃ(Ｏ)Ｒｃ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－Ｃ(Ｏ)ＯＲｂ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｑＯＣ(Ｏ)Ｒｂ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｑＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｑＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒｃ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｑＮＲｂＣ(Ｏ)ＯＲｃ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｑＮＲｂＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｑＳ(Ｏ)２ＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｑＮＲｂＳ(Ｏ)２Ｒｃ、０～２個のＲａで置換されているＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、０～３個のＲａで置換されている－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－３～１４員炭素環または０～４個のＲａで置換されている炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)から選択される１～４個のヘテロ原子を含む－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－５～７員ヘテロ環であり；
Ｒ２ｃは、それぞれ存在するとき独立して、水素、０～３個のＲａで置換されているＣ１－６アルキル、０～３個のＲａで置換されているＣ２－６アルケニル、０～３個のＲａで置換されているＣ３－１０シクロアルキル、０～３個のＲａで置換されているＣ６－１０アリールまたは０～４個のＲａで置換されているＮ、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)から選択される１～４個のヘテロ原子を含む－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－５～１０員ヘテロ環であり；
Ｒ２ｅおよびＲ２ｆは、それぞれ存在するとき独立して、水素、ハロゲンまたはＣ１－６アルキルであり；
Ｒ３は、それぞれ存在するとき独立して、水素、ハロ、Ｎ３、ＣＮ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－ＯＲ３ｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－ＮＲ１１Ｒ１１、０～３個のＲ３ａで置換されているＣ１－６アルキル、０～３個のＲ３ａで置換されているＣ３－１０シクロアルキル；および０～３個のＲ３ａで置換されているフェニルまたは０～３個のＲ３ａで置換されているＮ、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)から選択される１～４個のヘテロ原子を含む４～１０員ヘテロ環から選択されるかまたは隣接炭素原子に位置する２個のＲ３は結合して５～７員炭素環または炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)から選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロ環を形成し、両者は場合により０～３個のＲ３ａで置換されていてよく；
Ｒ３ａは、それぞれ存在するとき独立して、水素、＝Ｏ、ハロ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－ＯＲｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｓ(Ｏ)ｐＲｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｓ(Ｏ)(ＮＲｇ)Ｒｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｃ(Ｏ)Ｒｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｃ(Ｏ)ＯＲｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－ＯＣ(Ｏ)Ｒｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－ＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－ＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒｃ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－ＮＲｂＣ(Ｏ)ＯＲｃ、－ＮＲｂＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、－Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲｂＳ(Ｏ)ｐＲｃ、０～３個のＲａで置換されているＣ１－６アルキル、０～３個のＲａで置換されているＣ２－６アルケニル、０～３個のＲａで置換されているＣ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、０～３個のＲａで置換されている－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－３～１４員炭素環または０～３個のＲａで置換されている炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)から選択される１～４個のヘテロ原子を含む－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－５～１０員ヘテロ環であり；
Ｒ３ｂは、それぞれ存在するとき独立して、水素、ＣＦ３、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｑＯＲｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｑＳ(Ｏ)ｐＲｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｑＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)Ｒｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｃ(Ｏ)Ｒ３ｄ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｃ(Ｏ)ＯＲｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｑＯＣ(Ｏ)Ｒｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｑＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｑＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒ３ｃ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｑＮＲｂＣ(Ｏ)ＯＲｃ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｑＮＲｂＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｑＳ(Ｏ)２ＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｑＮＲｂＳ(Ｏ)２Ｒｃ、０～３個のＲａで置換されているＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、０～３個のＲａで置換されている－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－３～１４員炭素環または０～３個のＲａで置換されている炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)から選択される１～４個のヘテロ原子を含む－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－５～７員ヘテロ環であり；
Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは、それぞれ存在するとき独立して、水素またはＣ１－６アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、ハロ、Ｃ(＝Ｏ)Ｃ１－４アルキル、Ｃ(＝Ｏ)ＯＣ１－４アルキル、Ｃ１－６アルキルまたはＣ１－６ハロアルキルであるかまたは
Ｒ４およびＲ５は一体となって＝Ｏであるかまたはそれらが結合している炭素原子と一体となって３～６員スピロカルボシクリル環もしくはスピロヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ６およびＲ７は独立して水素、Ｃ(＝Ｏ)Ｃ１－４アルキル、Ｃ(＝Ｏ)ＯＣ１－４アルキル、Ｃ１－６アルキルまたはＣ１－６ハロアルキルであるか；または
Ｒ６およびＲ７は一体となって＝Ｏであるかまたはそれらが結合している炭素原子と一体となって３～６員スピロカルボシクリル環もしくはスピロヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ１１は、それぞれ存在するとき独立して、水素、０～３個のＲｆで置換されているＣ１－６アルキル、ＣＦ３、０～３個のＲｆで置換されている－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｃ３－１０シクロアルキル、０～３個のＲｄで置換されている－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－フェニルまたは０～４個のＲｄで置換されている炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)から選択される１～４個のヘテロ原子を含む－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－５～７員ヘテロ環であるか；
または同じ窒素原子に結合する一つのＲ１１と第二のＲ１１は、一体となって０～４個のＲｄで置換されている炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)から選択される１～４個のヘテロ原子を含むヘテロ環を形成し；
Ｒａは、それぞれ存在するとき独立して、水素、＝Ｏ、ハロ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－ＯＲｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｓ(Ｏ)ｐＲｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｓ(Ｏ)(ＮＲｇ)Ｒｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｃ(Ｏ)Ｒｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｃ(Ｏ)ＯＲｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－ＯＣ(Ｏ)Ｒｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－ＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－ＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒｃ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－ＮＲｂＣ(Ｏ)ＯＲｃ、－ＮＲｂＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、－Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲｂＳ(Ｏ)ｐＲｃ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｏ(ＣＲ１ｂＲ１ｃＯ)ｔＰ(Ｏ)(ＯＲｂ)２、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｏ(ＣＲ１ｂＲ１ｃＯ)ｔＳ(Ｏ)２ＯＲｂ、０～３個のＲｆで置換されているＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、０～３個のＲｅで置換されているＣ２－６アルケニル、０～３個のＲｅで置換されているＣ２－６アルキニル、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－３～１４員炭素環または０～４個のＲｆで置換されている炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)から選択される１～４個のヘテロ原子を含む－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－５～７員ヘテロ環であり；
Ｒｂは、それぞれ存在するとき独立して、水素、０～３個のＲｄで置換されているＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、０～３個のＲｄで置換されているＣ３－６シクロアルキル、０～４個のＲｆで置換されている炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)から選択される１～４個のヘテロ原子を含む－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－５～７員ヘテロ環または０～３個のＲｄで置換されている－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－６～１０員炭素環であり；
Ｒｃは、それぞれ存在するとき独立して、０～３個のＲｆで置換されているＣ１－６アルキル、０～３個のＲｆで置換されている－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｃ３－６シクロアルキルまたは０～３個のＲｆで置換されている－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－フェニルであり；
Ｒｄは、それぞれ存在するとき独立して、水素、＝Ｏ、ハロ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、－ＯＲｅ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｃ(Ｏ)Ｒｃ、－ＮＲｅＲｅ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)ＯＲｃ、Ｃ(Ｏ)ＮＲｅＲｅ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)Ｒｃ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒｃ、－ＮＲｅＳＯ２Ｒｃ、ＳＯ２Ｒｃ、ＳＯ(ＮＲｇ)Ｒｃ、０～３個のＲｆで置換されているＣ１－６アルキル、０～３個のＲｆで置換されているＣ３－６シクロアルキル、０～３個のＲｆで置換されている－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－フェニルまたは０～４個のＲｆで置換されている炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)から選択される１～４個のヘテロ原子を含む－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－５～７員ヘテロ環であり；
Ｒｅは、それぞれ存在するとき独立して、水素、Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｆ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、－５～７員ヘテロ環または０～３個のＲｆで置換されている－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－フェニルから選択され；
Ｒｆは、それぞれ存在するとき独立して、水素、＝Ｏ、ハロ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１－６アルキル)、Ｎ(Ｃ１－６アルキル)２、ＳＯ２(Ｃ１－６アルキル)、ＳＯ(ＮＲｇ)(Ｃ１－６アルキル)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１－６アルキル)、ＯＨ、Ｃ３－６シクロアルキル、ＣＦ３、Ｏ(Ｃ１－６アルキル)；または場合により置換されていてよい炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)から選択される１～４個のヘテロ原子を含む－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－５～１０員ヘテロ環、フェニルまたはＣ３－６シクロアルキルであり、各基は場合によりハロ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１－６アルキルまたはＯ(Ｃ１－６アルキル)で置換されていてよく；
Ｒｇは、それぞれ存在するとき独立して、水素、０～３個のＲｆで置換されているＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｃ(Ｏ)Ｒｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｃ(Ｏ)ＯＲｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－３～１４員炭素環または０～４個のＲｆで置換されている炭素原子とＮ、Ｏ、Ｐ(Ｏ)およびＳ(Ｏ)ｐから選択される１～４個のヘテロ原子を含む－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－５～７員ヘテロ環であり；
ｍは０、１、２または３であり；
ｐは、それぞれ存在するとき独立して、０、１または２であり；
ｑは、それぞれ存在するとき独立して、２または３であり；
ｒは０、１、２、３または４であり；
ｔは０または１である。〕
の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を含む。
第二の態様において、本発明は、式Ｉａ
Figure 0007182553000002
 〔式中、
Ｘは－ＣＲ４Ｒ５－、－(ＣＲ４Ｒ５)２、－ＯＣＲ６Ｒ７－、－Ｓ(Ｏ)ｐＣＲ６Ｒ７－、－Ｓ(Ｏ)(ＮＲｇ)ＣＲ６Ｒ７－または－ＮＲ６ＣＲ６Ｒ７－であり；
Ａは単環５員または６員芳香族またはヘテロ芳香環であり；
Ｂは単環３員、４員、５員、６員または７員炭素環であり；
Ｙは５員または６員芳香族またはヘテロ芳香環であり；
Ｒ１は、それぞれ存在するとき独立して、水素、ＣＤ３、ハロ、ＯＣＦ３、ＣＮ、Ｓ(Ｏ)ｐ(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、Ｓ(Ｏ)(ＮＲｇ)(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、－Ｓ(Ｏ)ｐ(Ｃ１－Ｃ６)アルキル－ＯＨ、Ｓ(Ｏ)(ＮＲｇ)(Ｃ１－Ｃ６)アルキル－ＯＨ、－チオアルコキシアルコキシ、ＮＲ１１Ｒ１１、０～３個のＲ１ａにより置換されているＣ１－６アルキル、０～３個のＲ１ａにより置換されているＯ－Ｃ１－６アルキル、０～３個のＲ１ａにより置換されている－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－３～１４員炭素環および０～３個のＲ１ａにより置換されている炭素環とＮ、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)から選択される１～４個のヘテロ原子を含む－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－５～１０員ヘテロ環から選択され；
Ｒ１ａは、それぞれ存在するとき独立して、水素、＝Ｏ、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－ＯＲｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｓ(Ｏ)ｐＲｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｓ(Ｏ)(ＮＲｇ)Ｒｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｃ(Ｏ)Ｒｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｃ(Ｏ)ＯＲｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－ＯＣ(Ｏ)Ｒｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－ＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－ＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒｃ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－ＮＲｂＣ(Ｏ)ＯＲｃ、－ＮＲｂＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、－Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲｂＳ(Ｏ)ｐＲｃ、０～３個のＲａで置換されているＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、０～３個のＲａで置換されているＣ２－６アルケニル、０～３個のＲａで置換されているＣ２－６アルキニル、０～３個のＲａで置換されている－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－３～１４員炭素環または０～３個のＲａで置換されている炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)から選択される１～４個のヘテロ原子を含む－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－５～７員ヘテロ環であり；
Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、それぞれ存在するとき独立して、水素、ハロゲンまたはＣ１－６アルキルであり；
Ｒ２は、それぞれ存在するとき独立して、水素、０～３個のＲ２ａで置換されているＣ１－６アルキル、＝ＣＲ２ａＲ２ａ、０～３個のＲ２ａで置換されているＣ２－６アルケニル、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒＯＲ２ｂ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒＣ(Ｏ)Ｒ２ｂ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒＣ(Ｏ)ＯＲ２ｂ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒＯＣ(Ｏ)ＯＲ２ｂ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒＯＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒＮＲ２ｂＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒＳ(Ｏ)ｐＲｃ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)Ｒｃ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒＳ(Ｏ)ｐＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒＮＲ２ｂＣ(Ｏ)Ｒ２ｃ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒＮＲ２ｂＣ(Ｏ)ＯＲ２ｃ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒＮＲ２ｂＳ(Ｏ)ｐＲｃ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒＮＲ２ｂＳ(Ｏ)ｐＮＲ１１Ｒ１１、０～３個のＲ２ａで置換されている－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－３～１０員炭素環または０～３個のＲ２ａで置換されている炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)から選択される１～４個のヘテロ原子を含む－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－４～１０員ヘテロ環であるか；または一つのＲ２は隣接炭素上のＲ２と一体となって０～３個のＲ２ａで置換されている縮合環を形成し、ここで、縮合環は０～３個のＲ２ａで置換されている３～１０員炭素環または０～３個のＲ２ａで置換されている炭素原子とＮ、Ｏ、Ｐ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)から選択される１～４個のヘテロ原子を含む３～７員ヘテロ環であり；
Ｒ２ａは、それぞれ存在するとき独立して、水素、＝Ｏ、ハロ、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－ＯＲｂ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－Ｓ(Ｏ)ｐＲｂ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－Ｓ(Ｏ)(ＮＲｇ)Ｒｂ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－Ｃ(Ｏ)Ｒｂ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－Ｃ(Ｏ)ＯＲｂ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－ＯＣ(Ｏ)Ｒｂ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－ＯＣ(Ｏ)ＯＲｃ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－ＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－ＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒｃ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－ＮＲｂＣ(Ｏ)ＯＲｃ、－ＮＲｂＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、－Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲｂＳ(Ｏ)ｐＲｃ、０～３個のＲａで置換されているＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、０～３個のＲａで置換されているＣ２－６アルケニル、０～３個のＲａで置換されているＣ２－６アルキニル、０～３個のＲａで置換されている－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－３～１４員炭素環または０～４個のＲａで置換されている炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)から選択される１～４個のヘテロ原子を含む－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－４～７員ヘテロ環であり；
Ｒ２ｂは、それぞれ存在するとき独立して、水素、ＣＦ３、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｑＯＲｂ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｑＳ(Ｏ)ｐＲｂ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｑＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)Ｒｂ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－Ｃ(Ｏ)Ｒｃ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－Ｃ(Ｏ)ＯＲｂ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｑＯＣ(Ｏ)Ｒｂ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｑＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｑＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒｃ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｑＮＲｂＣ(Ｏ)ＯＲｃ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｑＮＲｂＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｑＳ(Ｏ)２ＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｑＮＲｂＳ(Ｏ)２Ｒｃ、０～２個のＲａで置換されているＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、０～３個のＲａで置換されている－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－３～１４員炭素環または０～４個のＲａで置換されている炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)から選択される１～４個のヘテロ原子を含む－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－５～７員ヘテロ環であり；
Ｒ２ｃは、それぞれ存在するとき独立して、水素、０～３個のＲａで置換されているＣ１－６アルキル、０～３個のＲａで置換されているＣ２－６アルケニル、０～３個のＲａで置換されているＣ３－１０シクロアルキル、０～３個のＲａで置換されているＣ６－１０アリールまたは０～４個のＲａで置換されているＮ、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)から選択される１～４個のヘテロ原子を含む－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－５～１０員ヘテロ環であり；
Ｒ２ｅおよびＲ２ｆは、それぞれ存在するとき独立して、水素、ハロゲンまたはＣ１－６アルキルであり；
Ｒ３は、それぞれ存在するとき独立して、水素、ハロ、Ｎ３、ＣＮ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－ＯＲ３ｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－ＮＲ１１Ｒ１１、０～３個のＲ３ａで置換されているＣ１－６アルキル、０～３個のＲ３ａで置換されているＣ３－１０シクロアルキル；および０～３個のＲ３ａで置換されているフェニルまたは０～３個のＲ３ａで置換されているＮ、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)から選択される１～４個のヘテロ原子を含む４～１０員ヘテロ環から選択されるかまたは隣接炭素原子に位置する２個のＲ３は結合して５～７員炭素環または炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)から選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロ環を形成し、両者は場合により０～３個のＲ３ａで置換されていてよく；
Ｒ３ａは、それぞれ存在するとき独立して、水素、＝Ｏ、ハロ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－ＯＲｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｓ(Ｏ)ｐＲｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｓ(Ｏ)(ＮＲｇ)Ｒｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｃ(Ｏ)Ｒｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｃ(Ｏ)ＯＲｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－ＯＣ(Ｏ)Ｒｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－ＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－ＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒｃ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－ＮＲｂＣ(Ｏ)ＯＲｃ、－ＮＲｂＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、－Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲｂＳ(Ｏ)ｐＲｃ、０～３個のＲａで置換されているＣ１－６アルキル、０～３個のＲａで置換されているＣ２－６アルケニル、０～３個のＲａで置換されているＣ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、０～３個のＲａで置換されている－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－３～１４員炭素環または０～３個のＲａで置換されている炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)から選択される１～４個のヘテロ原子を含む－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－５～１０員ヘテロ環であり；
Ｒ３ｂは、それぞれ存在するとき独立して、水素、ＣＦ３、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｑＯＲｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｑＳ(Ｏ)ｐＲｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｑＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)Ｒｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｃ(Ｏ)Ｒ３ｄ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｃ(Ｏ)ＯＲｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｑＯＣ(Ｏ)Ｒｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｑＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｑＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒ３ｃ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｑＮＲｂＣ(Ｏ)ＯＲｃ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｑＮＲｂＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｑＳ(Ｏ)２ＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｑＮＲｂＳ(Ｏ)２Ｒｃ、０～３個のＲａで置換されているＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、０～３個のＲａで置換されている－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－３～１４員炭素環または０～３個のＲａで置換されている炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)から選択される１～４個のヘテロ原子を含む－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－５～７員ヘテロ環であり；
Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは、それぞれ存在するとき独立して、水素またはＣ１－６アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、ハロ、Ｃ(＝Ｏ)Ｃ１－４アルキル、Ｃ(＝Ｏ)ＯＣ１－４アルキル、Ｃ１－６アルキルまたはＣ１－６ハロアルキルであるかまたは
Ｒ４およびＲ５は一体となって＝Ｏであるかまたはそれらが結合している炭素原子と一体となって３～６員スピロカルボシクリル環もしくはスピロヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ６およびＲ７は独立して水素、Ｃ(＝Ｏ)Ｃ１－４アルキル、Ｃ(＝Ｏ)ＯＣ１－４アルキル、Ｃ１－６アルキルまたはＣ１－６ハロアルキルであるか；または
Ｒ６およびＲ７は一体となって＝Ｏであるかまたはそれらが結合している炭素原子と一体となって３～６員スピロカルボシクリル環もしくはスピロヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ１１は、それぞれ存在するとき独立して、水素、０～３個のＲｆで置換されているＣ１－６アルキル、ＣＦ３、０～３個のＲｆで置換されている－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｃ３－１０シクロアルキル、０～３個のＲｄで置換されている－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－フェニルまたは０～４個のＲｄで置換されている炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)から選択される１～４個のヘテロ原子を含む－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－５～７員ヘテロ環であるか；
または同じ窒素原子に結合する一つのＲ１１と第二のＲ１１は、一体となって０～４個のＲｄで置換されている炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)から選択される１～４個のヘテロ原子を含むヘテロ環を形成し；
Ｒａは、それぞれ存在するとき独立して、水素、＝Ｏ、ハロ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－ＯＲｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｓ(Ｏ)ｐＲｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｓ(Ｏ)(ＮＲｇ)Ｒｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｃ(Ｏ)Ｒｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｃ(Ｏ)ＯＲｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－ＯＣ(Ｏ)Ｒｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－ＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－ＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒｃ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－ＮＲｂＣ(Ｏ)ＯＲｃ、－ＮＲｂＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、－Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲｂＳ(Ｏ)ｐＲｃ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｏ(ＣＲ１ｂＲ１ｃＯ)ｔＰ(Ｏ)(ＯＲｂ)２、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｏ(ＣＲ１ｂＲ１ｃＯ)ｔＳ(Ｏ)２ＯＲｂ、０～３個のＲｆで置換されているＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、０～３個のＲｅで置換されているＣ２－６アルケニル、０～３個のＲｅで置換されているＣ２－６アルキニル、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－３～１４員炭素環または０～４個のＲｆで置換されている炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)から選択される１～４個のヘテロ原子を含む－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－５～７員ヘテロ環であり；
Ｒｂは、それぞれ存在するとき独立して、水素、０～３個のＲｄで置換されているＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、０～３個のＲｄで置換されているＣ３－６シクロアルキル、０～４個のＲｆで置換されている炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)から選択される１～４個のヘテロ原子を含む－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－５～７員ヘテロ環または０～３個のＲｄで置換されている－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－６～１０員炭素環であり；
Ｒｃは、それぞれ存在するとき独立して、０～３個のＲｆで置換されているＣ１－６アルキル、０～３個のＲｆで置換されている－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｃ３－６シクロアルキルまたは０～３個のＲｆで置換されている－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－フェニルであり；
Ｒｄは、それぞれ存在するとき独立して、水素、＝Ｏ、ハロ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、－ＯＲｅ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｃ(Ｏ)Ｒｃ、－ＮＲｅＲｅ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)ＯＲｃ、Ｃ(Ｏ)ＮＲｅＲｅ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)Ｒｃ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒｃ、－ＮＲｅＳＯ２Ｒｃ、ＳＯ２Ｒｃ、ＳＯ(ＮＲｇ)Ｒｃ、０～３個のＲｆで置換されているＣ１－６アルキル、０～３個のＲｆで置換されているＣ３－６シクロアルキル、０～３個のＲｆで置換されている－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－フェニルまたは０～４個のＲｆで置換されている炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)から選択される１～４個のヘテロ原子を含む－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－５～７員ヘテロ環であり；
Ｒｅは、それぞれ存在するとき独立して、水素、Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｆ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、－５～７員ヘテロ環または０～３個のＲｆで置換されている－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－フェニルから選択され；
Ｒｆは、それぞれ存在するとき独立して、水素、＝Ｏ、ハロ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１－６アルキル)、Ｎ(Ｃ１－６アルキル)２、ＳＯ２(Ｃ１－６アルキル)、ＳＯ(ＮＲｇ)(Ｃ１－６アルキル)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１－６アルキル)、ＯＨ、Ｃ３－６シクロアルキル、ＣＦ３、Ｏ(Ｃ１－６アルキル)；または場合により置換されていてよい炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)から選択される１～４個のヘテロ原子を含む－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－５～１０員ヘテロ環、フェニルまたはＣ３－６シクロアルキルであり、各基は場合によりハロ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１－６アルキルまたはＯ(Ｃ１－６アルキル)で置換されていてよく；
Ｒｇは、それぞれ存在するとき独立して、水素、０～３個のＲｆで置換されているＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｃ(Ｏ)Ｒｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｃ(Ｏ)ＯＲｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－３～１４員炭素環または０～４個のＲｆで置換されている炭素原子とＮ、Ｏ、Ｐ(Ｏ)およびＳ(Ｏ)ｐから選択される１～４個のヘテロ原子を含む－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－５～７員ヘテロ環であり；
ｍは０、１、２または３であり；
ｐは、それぞれ存在するとき独立して、０、１または２であり；
ｑは、それぞれ存在するとき独立して、２または３であり；
ｒは０、１、２、３または４である。〕
の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を含む。
第三の態様において、本発明は、式
Figure 0007182553000003
 〔式中、
Ｘは－ＣＲ４Ｒ５－、－(ＣＲ４Ｒ５)２、－ＯＣＲ６Ｒ７－、－Ｓ(Ｏ)ｐＣＲ６Ｒ７－、－Ｓ(Ｏ)(ＮＲｇ)ＣＲ６Ｒ７－または－ＮＲ６ＣＲ６Ｒ７－であり；
Ａは単環５員または６員芳香族またはヘテロ芳香環であり；
Ｙは５員または６員芳香族またはヘテロ芳香環であり；
Ｒ１は、それぞれ存在するとき独立して、水素、ＣＤ３、ハロ、ＯＣＦ３、ＣＮ、Ｓ(Ｏ)ｐ(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、Ｓ(Ｏ)(ＮＲｇ)(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、－Ｓ(Ｏ)ｐ(Ｃ１－Ｃ６)アルキル－ＯＨ、Ｓ(Ｏ)(ＮＲｇ)(Ｃ１－Ｃ６)アルキル－ＯＨ、－チオアルコキシアルコキシ、ＮＲ１１Ｒ１１、０～３個のＲ１ａにより置換されているＣ１－６アルキル、０～３個のＲ１ａにより置換されているＯ－Ｃ１－６アルキル、０～３個のＲ１ａにより置換されている－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－３～１４員炭素環および０～３個のＲ１ａにより置換されている炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)から選択される１～４個のヘテロ原子を含む－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－５～１０員ヘテロ環から選択され；
Ｒ１ａは、それぞれ存在するとき独立して、水素、＝Ｏ、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－ＯＲｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｓ(Ｏ)ｐＲｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｓ(Ｏ)(ＮＲｇ)Ｒｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｃ(Ｏ)Ｒｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｃ(Ｏ)ＯＲｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－ＯＣ(Ｏ)Ｒｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－ＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－ＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒｃ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－ＮＲｂＣ(Ｏ)ＯＲｃ、－ＮＲｂＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、－Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲｂＳ(Ｏ)ｐＲｃ、０～３個のＲａで置換されているＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、０～３個のＲａで置換されているＣ２－６アルケニル、０～３個のＲａで置換されているＣ２－６アルキニル、０～３個のＲａで置換されている－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－３～１４員炭素環または０～３個のＲａで置換されている炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)から選択される１～４個のヘテロ原子を含む－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－５～７員ヘテロ環であり；
Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、それぞれ存在するとき独立して、水素、ハロゲンまたはＣ１－６アルキルであり；
Ｒ２は、それぞれ存在するとき独立して、水素、０～３個のＲ２ａで置換されているＣ１－６アルキル、＝ＣＲ２ａＲ２ａ、０～３個のＲ２ａで置換されているＣ２－６アルケニル、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒＯＲ２ｂ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒＣ(Ｏ)Ｒ２ｂ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒＣ(Ｏ)ＯＲ２ｂ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒＯＣ(Ｏ)ＯＲ２ｂ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒＯＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒＮＲ２ｂＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒＳ(Ｏ)ｐＲｃ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)Ｒｃ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒＳ(Ｏ)ｐＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒＮＲ２ｂＣ(Ｏ)Ｒ２ｃ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒＮＲ２ｂＣ(Ｏ)ＯＲ２ｃ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒＮＲ２ｂＳ(Ｏ)ｐＲｃ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒＮＲ２ｂＳ(Ｏ)ｐＮＲ１１Ｒ１１、０～３個のＲ２ａで置換されている－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－３～１０員炭素環または０～３個のＲ２ａで置換されている炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)から選択される１～４個のヘテロ原子を含む－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－４～１０員ヘテロ環であるか；または一つのＲ２は隣接炭素上のＲ２と一体となって０～３個のＲ２ａで置換されている縮合環を形成し、ここで、縮合環は０～３個のＲ２ａで置換されている３～１０員炭素環または０～３個のＲ２ａで置換されている炭素原子とＮ、Ｏ、Ｐ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)から選択される１～４個のヘテロ原子を含む３～７員ヘテロ環から選択され；
Ｒ２ａは、それぞれ存在するとき独立して、水素、＝Ｏ、ハロ、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－ＯＲｂ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－Ｓ(Ｏ)ｐＲｂ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－Ｓ(Ｏ)(ＮＲｇ)Ｒｂ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－Ｃ(Ｏ)Ｒｂ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－Ｃ(Ｏ)ＯＲｂ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－ＯＣ(Ｏ)Ｒｂ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－ＯＣ(Ｏ)ＯＲｃ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－ＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－ＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒｃ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－ＮＲｂＣ(Ｏ)ＯＲｃ、－ＮＲｂＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、－Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲｂＳ(Ｏ)ｐＲｃ、０～３個のＲａで置換されているＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、０～３個のＲａで置換されているＣ２－６アルケニル、０～３個のＲａで置換されているＣ２－６アルキニル、０～３個のＲａで置換されている－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－３～１４員炭素環または０～４個のＲａで置換されている炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)から選択される１～４個のヘテロ原子を含む－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－４～７員ヘテロ環であり；
Ｒ２ｂは、それぞれ存在するとき独立して、水素、ＣＦ３、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｑＯＲｂ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｑＳ(Ｏ)ｐＲｂ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｑＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)Ｒｂ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－Ｃ(Ｏ)Ｒｃ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－Ｃ(Ｏ)ＯＲｂ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｑＯＣ(Ｏ)Ｒｂ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｑＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｑＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒｃ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｑＮＲｂＣ(Ｏ)ＯＲｃ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｑＮＲｂＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｑＳ(Ｏ)２ＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｑＮＲｂＳ(Ｏ)２Ｒｃ、０～２個のＲａで置換されているＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、０～３個のＲａで置換されている－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－３～１４員炭素環または０～４個のＲａで置換されている炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)から選択される１～４個のヘテロ原子を含む－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－５～７員ヘテロ環であり；
Ｒ２ｃは、それぞれ存在するとき独立して、水素、０～３個のＲａで置換されているＣ１－６アルキル、０～３個のＲａで置換されているＣ２－６アルケニル、０～３個のＲａで置換されているＣ３－１０シクロアルキル、０～３個のＲａで置換されているＣ６－１０アリールまたは０～４個のＲａで置換されているＮ、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)から選択される１～４個のヘテロ原子を含む－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－５～１０員ヘテロ環であり；
Ｒ２ｅおよびＲ２ｆは、それぞれ存在するとき独立して、水素、ハロゲンまたはＣ１－６アルキルであり；
Ｒ３は、それぞれ存在するとき独立して、水素、ハロ、Ｎ３、ＣＮ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－ＯＲ３ｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－ＮＲ１１Ｒ１１、０～３個のＲ３ａで置換されているＣ１－６アルキル、０～３個のＲ３ａで置換されているＣ３－１０シクロアルキル；および０～３個のＲ３ａで置換されているフェニルまたは０～３個のＲ３ａで置換されているＮ、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)から選択される１～４個のヘテロ原子を含む４～１０員ヘテロ環から選択されるかまたは隣接炭素原子に位置する２個のＲ３は結合して５～７員炭素環または炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)から選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロ環を形成し、両者は場合により０～３個のＲ３ａで置換されていてよく；
Ｒ３ａは、それぞれ存在するとき独立して、水素、＝Ｏ、ハロ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－ＯＲｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｓ(Ｏ)ｐＲｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｓ(Ｏ)(ＮＲｇ)Ｒｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｃ(Ｏ)Ｒｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｃ(Ｏ)ＯＲｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－ＯＣ(Ｏ)Ｒｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－ＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－ＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒｃ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－ＮＲｂＣ(Ｏ)ＯＲｃ、－ＮＲｂＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、－Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲｂＳ(Ｏ)ｐＲｃ、０～３個のＲａで置換されているＣ１－６アルキル、０～３個のＲａで置換されているＣ２－６アルケニル、０～３個のＲａで置換されているＣ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、０～３個のＲａで置換されている－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－３～１４員炭素環または０～３個のＲａで置換されている炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)から選択される１～４個のヘテロ原子を含む－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－５～１０員ヘテロ環であり；
Ｒ３ｂは、それぞれ存在するとき独立して、水素、ＣＦ３、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｑＯＲｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｑＳ(Ｏ)ｐＲｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｑＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)Ｒｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｃ(Ｏ)Ｒ３ｄ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｃ(Ｏ)ＯＲｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｑＯＣ(Ｏ)Ｒｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｑＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｑＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒ３ｃ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｑＮＲｂＣ(Ｏ)ＯＲｃ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｑＮＲｂＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｑＳ(Ｏ)２ＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｑＮＲｂＳ(Ｏ)２Ｒｃ、０～３個のＲａで置換されているＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、０～３個のＲａで置換されている－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－３～１４員炭素環または０～３個のＲａで置換されている炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)から選択される１～４個のヘテロ原子を含む－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－５～７員ヘテロ環であり；
Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは、それぞれ存在するとき独立して、水素またはＣ１－６アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、ハロ、Ｃ(＝Ｏ)Ｃ１－４アルキル、Ｃ(＝Ｏ)ＯＣ１－４アルキル、Ｃ１－６アルキルまたはＣ１－６ハロアルキルであるかまたは
Ｒ４およびＲ５は一体となって＝Ｏであるかまたはそれらが結合している炭素原子と一体となって３～６員スピロカルボシクリル環もしくはスピロヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ６およびＲ７は独立して水素、Ｃ(＝Ｏ)Ｃ１－４アルキル、Ｃ(＝Ｏ)ＯＣ１－４アルキル、Ｃ１－６アルキルまたはＣ１－６ハロアルキルであるか；または
Ｒ６およびＲ７は一体となって＝Ｏであるかまたはそれらが結合している炭素原子と一体となって３～６員スピロカルボシクリル環もしくはスピロヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ１１は、それぞれ存在するとき独立して、水素、０～３個のＲｆで置換されているＣ１－６アルキル、ＣＦ３、０～３個のＲｆで置換されている－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｃ３－１０シクロアルキル、０～３個のＲｄで置換されている－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－フェニルまたは０～４個のＲｄで置換されている炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)から選択される１～４個のヘテロ原子を含む－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－５～７員ヘテロ環であるか；
または同じ窒素原子に結合する一つのＲ１１と第二のＲ１１は、一体となって０～４個のＲｄで置換されている炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)から選択される１～４個のヘテロ原子を含むヘテロ環を形成し；
Ｒａは、それぞれ存在するとき独立して、水素、＝Ｏ、ハロ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－ＯＲｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｓ(Ｏ)ｐＲｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｓ(Ｏ)(ＮＲｇ)Ｒｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｃ(Ｏ)Ｒｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｃ(Ｏ)ＯＲｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－ＯＣ(Ｏ)Ｒｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－ＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－ＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒｃ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－ＮＲｂＣ(Ｏ)ＯＲｃ、－ＮＲｂＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、－Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲｂＳ(Ｏ)ｐＲｃ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｏ(ＣＲ１ｂＲ１ｃＯ)ｔＰ(Ｏ)(ＯＲｂ)２、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｏ(ＣＲ１ｂＲ１ｃＯ)ｔＳ(Ｏ)２ＯＲｂ、０～３個のＲｆで置換されているＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、０～３個のＲｅで置換されているＣ２－６アルケニル、０～３個のＲｅで置換されているＣ２－６アルキニル、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－３～１４員炭素環または０～４個のＲｆで置換されている炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)から選択される１～４個のヘテロ原子を含む－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－５～７員ヘテロ環であり；
Ｒｂは、それぞれ存在するとき独立して、水素、０～３個のＲｄで置換されているＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、０～３個のＲｄで置換されているＣ３－６シクロアルキル、０～４個のＲｆで置換されている炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)から選択される１～４個のヘテロ原子を含む－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－５～７員ヘテロ環または０～３個のＲｄで置換されている－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－６～１０員炭素環であり；
Ｒｃは、それぞれ存在するとき独立して、０～３個のＲｆで置換されているＣ１－６アルキル、０～３個のＲｆで置換されている－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｃ３－６シクロアルキルまたは０～３個のＲｆで置換されている－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－フェニルであり；
Ｒｄは、それぞれ存在するとき独立して、水素、＝Ｏ、ハロ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、－ＯＲｅ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｃ(Ｏ)Ｒｃ、－ＮＲｅＲｅ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)ＯＲｃ、Ｃ(Ｏ)ＮＲｅＲｅ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)Ｒｃ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒｃ、－ＮＲｅＳＯ２Ｒｃ、ＳＯ２Ｒｃ、ＳＯ(ＮＲｇ)Ｒｃ、０～３個のＲｆで置換されているＣ１－６アルキル、０～３個のＲｆで置換されているＣ３－６シクロアルキル、０～３個のＲｆで置換されている－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－フェニルまたは０～４個のＲｆで置換されている炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)から選択される１～４個のヘテロ原子を含む－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－５～７員ヘテロ環であり；
Ｒｅは、それぞれ存在するとき独立して、水素、Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｆ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、－５～７員ヘテロ環または０～３個のＲｆで置換されている－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－フェニルから選択され；
Ｒｆは、それぞれ存在するとき独立して、水素、＝Ｏ、ハロ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１－６アルキル)、Ｎ(Ｃ１－６アルキル)２、ＳＯ２(Ｃ１－６アルキル)、ＳＯ(ＮＲｇ)(Ｃ１－６アルキル)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１－６アルキル)、ＯＨ、Ｃ３－６シクロアルキル、ＣＦ３、Ｏ(Ｃ１－６アルキル)；または場合により置換されていてよい炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)から選択される１～４個のヘテロ原子を含む－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－５～１０員ヘテロ環、フェニルまたはＣ３－６シクロアルキルであり、各基は場合によりハロ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１－６アルキルまたはＯ(Ｃ１－６アルキル)で置換されていてよく；
Ｒｇは、それぞれ存在するとき独立して、水素、０～３個のＲｆで置換されているＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｃ(Ｏ)Ｒｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｃ(Ｏ)ＯＲｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－３～１４員炭素環または０～４個のＲｆで置換されている炭素原子とＮ、Ｏ、Ｐ(Ｏ)およびＳ(Ｏ)ｐから選択される１～４個のヘテロ原子を含む－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－５～７員ヘテロ環であり；
ｍは０、１、２または３であり；
ｎは１または２であり；
ｐは、それぞれ存在するとき独立して、０、１または２であり；
ｑは、それぞれ存在するとき独立して、２または３であり；
ｒは０、１、２、３または４である。〕
の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を含む。
第四の態様において、本発明は、式
Figure 0007182553000004
 〔式中、
Ｘは－ＣＲ４Ｒ５－、－(ＣＲ４Ｒ５)２、－ＯＣＲ６Ｒ７－、－Ｓ(Ｏ)ｐＣＲ６Ｒ７－、－Ｓ(Ｏ)(ＮＲｇ)ＣＲ６Ｒ７－または－ＮＲ６ＣＲ６Ｒ７－であり；
Ａは単環５員または６員芳香族またはヘテロ芳香環であり；
Ｒ１は、それぞれ存在するとき独立して、水素、ＣＤ３、ハロ、ＯＣＦ３、ＣＮ、Ｓ(Ｏ)ｐ(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、Ｓ(Ｏ)(ＮＲｇ)(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、－Ｓ(Ｏ)ｐ(Ｃ１－Ｃ６)アルキル－ＯＨ、Ｓ(Ｏ)(ＮＲｇ)(Ｃ１－Ｃ６)アルキル－ＯＨ、－チオアルコキシアルコキシ、ＮＲ１１Ｒ１１、０～３個のＲ１ａにより置換されているＣ１－６アルキル、０～３個のＲ１ａにより置換されているＯ－Ｃ１－６アルキル、０～３個のＲ１ａにより置換されている－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－３～１４員炭素環および０～３個のＲ１ａにより置換されているＮ、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)から選択される１～４個のヘテロ原子を含む－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－５～１０員ヘテロ環から選択され；
Ｒ１ａは、それぞれ存在するとき独立して、水素、＝Ｏ、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－ＯＲｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｓ(Ｏ)ｐＲｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｓ(Ｏ)(ＮＲｇ)Ｒｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｃ(Ｏ)Ｒｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｃ(Ｏ)ＯＲｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－ＯＣ(Ｏ)Ｒｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－ＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－ＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒｃ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－ＮＲｂＣ(Ｏ)ＯＲｃ、－ＮＲｂＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、－Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲｂＳ(Ｏ)ｐＲｃ、０～３個のＲａで置換されているＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、０～３個のＲａで置換されているＣ２－６アルケニル、０～３個のＲａで置換されているＣ２－６アルキニル、０～３個のＲａで置換されている－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－３～１４員炭素環または０～３個のＲａで置換されている炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)から選択される１～４個のヘテロ原子を含む－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－５～７員ヘテロ環であり；
Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、それぞれ存在するとき独立して、水素、ハロゲンまたはＣ１－６アルキルであり；
Ｒ２は、それぞれ存在するとき独立して、水素、０～３個のＲ２ａで置換されているＣ１－６アルキル、＝ＣＲ２ａＲ２ａ、０～３個のＲ２ａで置換されているＣ２－６アルケニル、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒＯＲ２ｂ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒＣ(Ｏ)Ｒ２ｂ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒＣ(Ｏ)ＯＲ２ｂ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒＯＣ(Ｏ)ＯＲ２ｂ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒＯＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒＮＲ２ｂＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒＳ(Ｏ)ｐＲｃ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)Ｒｃ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒＳ(Ｏ)ｐＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒＮＲ２ｂＣ(Ｏ)Ｒ２ｃ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒＮＲ２ｂＣ(Ｏ)ＯＲ２ｃ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒＮＲ２ｂＳ(Ｏ)ｐＲｃ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒＮＲ２ｂＳ(Ｏ)ｐＮＲ１１Ｒ１１、０～３個のＲ２ａで置換されている－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－３～１０員炭素環または０～３個のＲ２ａで置換されている炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)から選択される１～４個のヘテロ原子を含む－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－４～１０員ヘテロ環であるか；または一つのＲ２は隣接炭素上のＲ２と一体となって０～３個のＲ２ａで置換されている縮合環を形成し、ここで、縮合環は０～３個のＲ２ａで置換されている３～１０員炭素環または０～３個のＲ２ａで置換されている炭素原子とＮ、Ｏ、Ｐ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)から選択される１～４個のヘテロ原子を含む３～７員ヘテロ環から選択され；
Ｒ２ａは、それぞれ存在するとき独立して、水素、＝Ｏ、ハロ、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－ＯＲｂ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－Ｓ(Ｏ)ｐＲｂ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－Ｓ(Ｏ)(ＮＲｇ)Ｒｂ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－Ｃ(Ｏ)Ｒｂ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－Ｃ(Ｏ)ＯＲｂ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－ＯＣ(Ｏ)Ｒｂ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－ＯＣ(Ｏ)ＯＲｃ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－ＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－ＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒｃ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－ＮＲｂＣ(Ｏ)ＯＲｃ、－ＮＲｂＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、－Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲｂＳ(Ｏ)ｐＲｃ、０～３個のＲａで置換されているＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、０～３個のＲａで置換されているＣ２－６アルケニル、０～３個のＲａで置換されているＣ２－６アルキニル、０～３個のＲａで置換されている－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－３～１４員炭素環または０～４個のＲａで置換されている炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)から選択される１～４個のヘテロ原子を含む－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－４～７員ヘテロ環であり；
Ｒ２ｂは、それぞれ存在するとき独立して、水素、ＣＦ３、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｑＯＲｂ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｑＳ(Ｏ)ｐＲｂ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｑＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)Ｒｂ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－Ｃ(Ｏ)Ｒｃ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－Ｃ(Ｏ)ＯＲｂ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｑＯＣ(Ｏ)Ｒｂ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｑＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｑＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒｃ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｑＮＲｂＣ(Ｏ)ＯＲｃ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｑＮＲｂＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｑＳ(Ｏ)２ＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｑＮＲｂＳ(Ｏ)２Ｒｃ、０～２個のＲａで置換されているＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、０～３個のＲａで置換されている－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－３～１４員炭素環または０～４個のＲａで置換されている炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)から選択される１～４個のヘテロ原子を含む－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－５～７員ヘテロ環であり；
Ｒ２ｃは、それぞれ存在するとき独立して、水素、０～３個のＲａで置換されているＣ１－６アルキル、０～３個のＲａで置換されているＣ２－６アルケニル、０～３個のＲａで置換されているＣ３－１０シクロアルキル、０～３個のＲａで置換されているＣ６－１０アリールまたは０～４個のＲａで置換されているＮ、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)から選択される１～４個のヘテロ原子を含む－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－５～１０員ヘテロ環であり；
Ｒ２ｅおよびＲ２ｆは、それぞれ存在するとき独立して、水素、ハロゲンまたはＣ１－６アルキルであり；
Ｒ３は、それぞれ存在するとき独立して、水素、ハロ、Ｎ３、ＣＮ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－ＯＲ３ｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－ＮＲ１１Ｒ１１、０～３個のＲ３ａで置換されているＣ１－６アルキル、０～３個のＲ３ａで置換されているＣ３－１０シクロアルキル；および０～３個のＲ３ａで置換されているフェニルまたは０～３個のＲ３ａで置換されているＮ、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)から選択される１～４個のヘテロ原子を含む４～１０員ヘテロ環から選択されるかまたは隣接炭素原子に位置する２個のＲ３は結合して５～７員炭素環または炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)から選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロ環を形成し、両者は場合により０～３個のＲ３ａで置換されていてよく；
Ｒ３ａは、それぞれ存在するとき独立して、水素、＝Ｏ、ハロ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－ＯＲｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｓ(Ｏ)ｐＲｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｓ(Ｏ)(ＮＲｇ)Ｒｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｃ(Ｏ)Ｒｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｃ(Ｏ)ＯＲｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－ＯＣ(Ｏ)Ｒｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－ＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－ＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒｃ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－ＮＲｂＣ(Ｏ)ＯＲｃ、－ＮＲｂＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、－Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲｂＳ(Ｏ)ｐＲｃ、０～３個のＲａで置換されているＣ１－６アルキル、０～３個のＲａで置換されているＣ２－６アルケニル、０～３個のＲａで置換されているＣ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、０～３個のＲａで置換されている－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－３～１４員炭素環または０～３個のＲａで置換されている炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)から選択される１～４個のヘテロ原子を含む－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－５～１０員ヘテロ環であり；
Ｒ３ｂは、それぞれ存在するとき独立して、水素、ＣＦ３、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｑＯＲｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｑＳ(Ｏ)ｐＲｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｑＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)Ｒｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｃ(Ｏ)Ｒ３ｄ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｃ(Ｏ)ＯＲｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｑＯＣ(Ｏ)Ｒｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｑＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｑＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒ３ｃ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｑＮＲｂＣ(Ｏ)ＯＲｃ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｑＮＲｂＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｑＳ(Ｏ)２ＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｑＮＲｂＳ(Ｏ)２Ｒｃ、０～３個のＲａで置換されているＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、０～３個のＲａで置換されている－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－３～１４員炭素環または０～３個のＲａで置換されている炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)から選択される１～４個のヘテロ原子を含む－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－５～７員ヘテロ環であり；
Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは、それぞれ存在するとき独立して、水素またはＣ１－６アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、ハロ、Ｃ(＝Ｏ)Ｃ１－４アルキル、Ｃ(＝Ｏ)ＯＣ１－４アルキル、Ｃ１－６アルキルまたはＣ１－６ハロアルキルであるかまたは
Ｒ４およびＲ５は一体となって＝Ｏであるかまたはそれらが結合している炭素原子と一体となって３～６員スピロカルボシクリル環もしくはスピロヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ６およびＲ７は独立して水素、Ｃ(＝Ｏ)Ｃ１－４アルキル、Ｃ(＝Ｏ)ＯＣ１－４アルキル、Ｃ１－６アルキルまたはＣ１－６ハロアルキルであるか；または
Ｒ６およびＲ７は一体となって＝Ｏであるかまたはそれらが結合している炭素原子と一体となって３～６員スピロカルボシクリル環もしくはスピロヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ１１は、それぞれ存在するとき独立して、水素、０～３個のＲｆで置換されているＣ１－６アルキル、ＣＦ３、０～３個のＲｆで置換されている－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｃ３－１０シクロアルキル、０～３個のＲｄで置換されている－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－フェニルまたは０～４個のＲｄで置換されている炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)から選択される１～４個のヘテロ原子を含む－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－５～７員ヘテロ環であるか；
または同じ窒素原子に結合する一つのＲ１１と第二のＲ１１は、一体となって０～４個のＲｄで置換されている炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)から選択される１～４個のヘテロ原子を含むヘテロ環を形成し；
Ｒａは、それぞれ存在するとき独立して、水素、＝Ｏ、ハロ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－ＯＲｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｓ(Ｏ)ｐＲｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｓ(Ｏ)(ＮＲｇ)Ｒｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｃ(Ｏ)Ｒｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｃ(Ｏ)ＯＲｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－ＯＣ(Ｏ)Ｒｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－ＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－ＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒｃ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－ＮＲｂＣ(Ｏ)ＯＲｃ、－ＮＲｂＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、－Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲｂＳ(Ｏ)ｐＲｃ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｏ(ＣＲ１ｂＲ１ｃＯ)ｔＰ(Ｏ)(ＯＲｂ)２、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｏ(ＣＲ１ｂＲ１ｃＯ)ｔＳ(Ｏ)２ＯＲｂ、０～３個のＲｆで置換されているＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、０～３個のＲｅで置換されているＣ２－６アルケニル、０～３個のＲｅで置換されているＣ２－６アルキニル、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－３～１４員炭素環または０～４個のＲｆで置換されている炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)から選択される１～４個のヘテロ原子を含む－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－５～７員ヘテロ環であり；
Ｒｂは、それぞれ存在するとき独立して、水素、０～３個のＲｄで置換されているＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、０～３個のＲｄで置換されているＣ３－６シクロアルキル、０～４個のＲｆで置換されている炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)から選択される１～４個のヘテロ原子を含む－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－５～７員ヘテロ環または０～３個のＲｄで置換されている－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－６～１０員炭素環であり；
Ｒｃは、それぞれ存在するとき独立して、０～３個のＲｆで置換されているＣ１－６アルキル、０～３個のＲｆで置換されている－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｃ３－６シクロアルキルまたは０～３個のＲｆで置換されている－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－フェニルであり；
Ｒｄは、それぞれ存在するとき独立して、水素、＝Ｏ、ハロ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、－ＯＲｅ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｃ(Ｏ)Ｒｃ、－ＮＲｅＲｅ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)ＯＲｃ、Ｃ(Ｏ)ＮＲｅＲｅ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)Ｒｃ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒｃ、－ＮＲｅＳＯ２Ｒｃ、ＳＯ２Ｒｃ、ＳＯ(ＮＲｇ)Ｒｃ、０～３個のＲｆで置換されているＣ１－６アルキル、０～３個のＲｆで置換されているＣ３－６シクロアルキル、０～３個のＲｆで置換されている－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－フェニルまたは０～４個のＲｆで置換されている炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)から選択される１～４個のヘテロ原子を含む－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－５～７員ヘテロ環であり；
Ｒｅは、それぞれ存在するとき独立して、水素、Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｆ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、－５～７員ヘテロ環または０～３個のＲｆで置換されている－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－フェニルから選択され；
Ｒｆは、それぞれ存在するとき独立して、水素、＝Ｏ、ハロ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１－６アルキル)、Ｎ(Ｃ１－６アルキル)２、ＳＯ２(Ｃ１－６アルキル)、ＳＯ(ＮＲｇ)(Ｃ１－６アルキル)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１－６アルキル)、ＯＨ、Ｃ３－６シクロアルキル、ＣＦ３、Ｏ(Ｃ１－６アルキル)；または場合により置換されていてよい炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)から選択される１～４個のヘテロ原子を含む－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－５～１０員ヘテロ環、フェニルまたはＣ３－６シクロアルキルであり、各基は場合によりハロ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１－６アルキルまたはＯ(Ｃ１－６アルキル)で置換されていてよく；
Ｒｇは、それぞれ存在するとき独立して、水素、０～３個のＲｆで置換されているＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｃ(Ｏ)Ｒｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｃ(Ｏ)ＯＲｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－３～１４員炭素環または０～４個のＲｆで置換されている炭素原子とＮ、Ｏ、Ｐ(Ｏ)およびＳ(Ｏ)ｐから選択される１～４個のヘテロ原子を含む－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－５～７員ヘテロ環であり；
ｍは０、１、２または３であり；
ｎは１または２であり；
ｐは、それぞれ存在するとき独立して、０、１または２であり；
ｑは、それぞれ存在するとき独立して、２または３であり；
ｒは０、１、２、３または４である。〕
の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を含む。
第五の態様において、本発は、式
Figure 0007182553000005
 の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を含む。
第六の態様において、本発明は式
Figure 0007182553000006
 の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を含む。
第七の態様において、本発明は式
Figure 0007182553000007
 〔式中、Ｒ１ｄは、それぞれ存在するとき独立して、水素、ＣＤ３、ハロ、ＣＦ３、ＣＮまたはＣ１－４アルキルである。〕
の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を含む。
第八の態様において、本発明は式
Figure 0007182553000008
 〔式中、Ｒ１ｄは、それぞれ存在するとき独立して、水素、ＣＤ３、ハロ、ＣＦ３、ＣＮまたはＣ１－４アルキルである。〕
の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を含む。
第九の態様において、本発明は式
Figure 0007182553000009
 〔式中、Ｒ１ｄは、それぞれ存在するとき独立して、水素、ＣＤ３、ハロ、ＣＦ３、ＣＮまたはＣ１－４アルキルである。〕
の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を含む。
第十の態様において、本発明は、
Ｒ１がハロ、０～３個のＲ１ａで置換されているフェニル、０～３個のＲ１ａにより置換されているＣ１－６アルキルまたは０～３個のＲ１ａにより置換されているＯ－Ｃ１－６アルキルであり；
Ｒ１ａが、それぞれ存在するとき独立して、水素、ＣＦ３、ハロ、０～３個のＲａで置換されているＣ１－６アルキル、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－ＯＲｂまたは０～３個のＲａで置換されている－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－フェニルであり；
Ｒ１ｂおよびＲ１ｃが、それぞれ存在するとき独立して、水素、ハロゲンまたはＣ１－６アルキルであり；
Ｒ１ｄが、それぞれ存在するとき独立して、水素、ＣＤ３、ハロ、ＣＦ３、ＣＮまたはＣ１－Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２が、水素、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ２ｃ、０～３個のＲ２ａで置換されているＣ１－６アルキル、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ２ｂ、－Ｃ(Ｏ)Ｒ２ｂ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲ２ｂＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲ２ｂＣ(Ｏ)Ｒ２ｃ、ＮＲ２ｂＣ(Ｏ)ＯＲ２ｃ、ＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲ２ｂＳ(Ｏ)ｐＲｃ、ＮＲ２ｂＳ(Ｏ)ｐＮＲ１１Ｒ１１または０～４個のＲａで置換されている炭素原子とＮ、Ｏ、Ｐ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)から選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロ環であり；
Ｒ２ａが、それぞれ存在するとき独立して、水素または０～３個のＲａで置換されているＣ１－６アルキルであり；
Ｒ２ｂが、水素、０～２個のＲａで置換されているＣ１－６アルキル、０～３個のＲａで置換されているＣ３－６シクロアルキル、０～４個のＲａで置換されている炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)から選択される１～４個のヘテロ原子を含む－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－５～７員ヘテロ環または０～３個のＲａで置換されている－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－フェニルであり；
Ｒ２ｃが、０～３個のＲａで置換されているＣ１－６アルキル、０～３個のＲａで置換されているＣ２－６アルケニル、０～３個のＲａで置換されているＣ３－１０シクロアルキル、０～３個のＲａで置換されているＣ６－１０アリールまたは０～４個のＲａで置換されているＮ、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)から選択される１～４個のヘテロ原子を含む－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－５～１０員ヘテロ環であり；
Ｒ３が、それぞれ存在するとき独立して、水素、ハロ、Ｎ３、ＣＮ、ＯＲ３ｂ、－ＮＨ２、－ＮＨ(Ｃ１－６アルキル)、Ｎ(Ｃ１－６アルキル)２、０～３個のＲ３ａで置換されているＣ１－６アルキルまたは０～３個のＲ３ａで置換されているＣ３－１０シクロアルキルであり；
Ｒ３ａが、それぞれ存在するとき独立して、水素、＝Ｏ、ハロ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－ＯＲｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｓ(Ｏ)ｐＲｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｓ(Ｏ)(ＮＲｇ)Ｒｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｃ(Ｏ)Ｒｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｃ(Ｏ)ＯＲｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－ＯＣ(Ｏ)Ｒｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－ＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－ＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒｃ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－ＮＲｂＣ(Ｏ)ＯＲｃ、－ＮＲｂＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、－Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲｂＳ(Ｏ)ｐＲｃ、０～３個のＲａで置換されているＣ１－６アルキル、０～３個のＲａで置換されているＣ２－６アルケニル、０～３個のＲａで置換されているＣ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、０～３個のＲａで置換されている－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－３～１４員炭素環または０～３個のＲａで置換されている炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)から選択される１～４個のヘテロ原子を含む－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－５～１０員ヘテロ環であり；
Ｒ３ｂが、それぞれ存在するとき独立して、水素、０～３個のＲａで置換されているＣ１－６アルキルまたは０～３個のＲａで置換されているフェニルである；
の第七の態様内の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を含む。
第十一の態様において、本発明は、
Ｒ１がハロ、０～３個のＲ１ａで置換されているフェニル、０～３個のＲ１ａにより置換されているＣ１－６アルキルまたは０～３個のＲ１ａにより置換されているＯ－Ｃ１－６アルキルであり；
Ｒ１ａが、それぞれ存在するとき独立して、水素、ＣＦ３、ハロ、０～３個のＲａで置換されているＣ１－６アルキル、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－ＯＲｂまたは０～３個のＲａで置換されている－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－フェニルであり；
Ｒ１ｂおよびＲ１ｃが、それぞれ存在するとき独立して、水素、ハロゲンまたはＣ１－６アルキルであり；
Ｒ１ｄが、それぞれ存在するとき独立して、水素、ＣＤ３、ハロ、ＣＦ３、ＣＮまたはＣ１－Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２が、水素、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ２ｃ、０～３個のＲ２ａで置換されているＣ１－６アルキル、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ２ｂ、－Ｃ(Ｏ)Ｒ２ｂ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲ２ｂＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲ２ｂＣ(Ｏ)Ｒ２ｃ、ＮＲ２ｂＣ(Ｏ)ＯＲ２ｃ、ＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲ２ｂＳ(Ｏ)ｐＲｃ、ＮＲ２ｂＳ(Ｏ)ｐＮＲ１１Ｒ１１または０～４個のＲａで置換されている炭素原子とＮ、Ｏ、Ｐ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)から選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロ環であり；
Ｒ２ａが、それぞれ存在するとき独立して、水素または０～３個のＲａで置換されているＣ１－６アルキルであり；
Ｒ２ｂが、水素、０～２個のＲａで置換されているＣ１－６アルキル、０～３個のＲａで置換されているＣ３－６シクロアルキル、０～４個のＲａで置換されている炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)から選択される１～４個のヘテロ原子を含む－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－５～７員ヘテロ環または０～３個のＲａで置換されている－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－フェニルであり；
Ｒ２ｃが、０～３個のＲａで置換されているＣ１－６アルキル、０～３個のＲａで置換されているＣ２－６アルケニル、０～３個のＲａで置換されているＣ３－１０シクロアルキル、０～３個のＲａで置換されているＣ６－１０アリールまたは０～４個のＲａで置換されているＮ、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)から選択される１～４個のヘテロ原子を含む－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－５～１０員ヘテロ環であり；
Ｒ３が、それぞれ存在するとき独立して、水素、ハロ、Ｎ３、ＣＮ、ＯＲ３ｂ、－ＮＨ２、－ＮＨ(Ｃ１－６アルキル)、Ｎ(Ｃ１－６アルキル)２、０～３個のＲ３ａで置換されているＣ１－６アルキルまたは０～３個のＲ３ａで置換されているＣ３－１０シクロアルキルであり；
Ｒ３ａが、それぞれ存在するとき独立して、水素、＝Ｏ、ハロ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－ＯＲｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｓ(Ｏ)ｐＲｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｓ(Ｏ)(ＮＲｇ)Ｒｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｃ(Ｏ)Ｒｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｃ(Ｏ)ＯＲｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－ＯＣ(Ｏ)Ｒｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－ＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－ＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒｃ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－ＮＲｂＣ(Ｏ)ＯＲｃ、－ＮＲｂＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、－Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲｂＳ(Ｏ)ｐＲｃ、０～３個のＲａで置換されているＣ１－６アルキル、０～３個のＲａで置換されているＣ２－６アルケニル、０～３個のＲａで置換されているＣ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、０～３個のＲａで置換されている－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－３～１４員炭素環または０～３個のＲａで置換されている炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)から選択される１～４個のヘテロ原子を含む－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－５～１０員ヘテロ環であり；
Ｒ３ｂが、それぞれ存在するとき独立して、水素、０～３個のＲａで置換されているＣ１－６アルキルまたは０～３個のＲａで置換されているフェニルである；
の第八の態様内の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を含む。
第十二の態様において、本発明は、
Ｒ１がハロ、０～３個のＲ１ａで置換されているフェニル、０～３個のＲ１ａにより置換されているＣ１－６アルキルまたは０～３個のＲ１ａにより置換されているＯ－Ｃ１－６アルキルであり；
Ｒ１ａが、それぞれ存在するとき独立して、水素、ＣＦ３、ハロ、０～３個のＲａで置換されているＣ１－６アルキル、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－ＯＲｂまたは０～３個のＲａで置換されている－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－フェニルであり；
Ｒ１ｂおよびＲ１ｃが、それぞれ存在するとき独立して、水素、ハロゲンまたはＣ１－６アルキルであり；
Ｒ１ｄが、それぞれ存在するとき独立して、水素、ＣＤ３、ハロ、ＣＦ３、ＣＮまたはＣ１－Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２が、水素、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ２ｃ、０～３個のＲ２ａで置換されているＣ１－６アルキル、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ２ｂ、－Ｃ(Ｏ)Ｒ２ｂ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲ２ｂＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲ２ｂＣ(Ｏ)Ｒ２ｃ、ＮＲ２ｂＣ(Ｏ)ＯＲ２ｃ、ＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲ２ｂＳ(Ｏ)ｐＲｃ、ＮＲ２ｂＳ(Ｏ)ｐＮＲ１１Ｒ１１または０～４個のＲａで置換されている炭素原子とＮ、Ｏ、Ｐ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)から選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロ環であり；
Ｒ２ａが、それぞれ存在するとき独立して、水素または０～３個のＲａで置換されているＣ１－６アルキルであり；
Ｒ２ｂが、水素、０～２個のＲａで置換されているＣ１－６アルキル、０～３個のＲａで置換されているＣ３－６シクロアルキル、０～４個のＲａで置換されている炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)から選択される１～４個のヘテロ原子を含む－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－５～７員ヘテロ環または０～３個のＲａで置換されている－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－フェニルであり；
Ｒ２ｃが、０～３個のＲａで置換されているＣ１－６アルキル、０～３個のＲａで置換されているＣ２－６アルケニル、０～３個のＲａで置換されているＣ３－１０シクロアルキル、０～３個のＲａで置換されているＣ６－１０アリールまたは０～４個のＲａで置換されているＮ、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)から選択される１～４個のヘテロ原子を含む－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－５～１０員ヘテロ環であり；
Ｒ３が、それぞれ存在するとき独立して、水素、ハロ、Ｎ３、ＣＮ、ＯＲ３ｂ、－ＮＨ２、－ＮＨ(Ｃ１－６アルキル)、Ｎ(Ｃ１－６アルキル)２、０～３個のＲ３ａで置換されているＣ１－６アルキルまたは０～３個のＲ３ａで置換されているＣ３－１０シクロアルキルであり；
Ｒ３ａが、それぞれ存在するとき独立して、水素、＝Ｏ、ハロ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－ＯＲｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｓ(Ｏ)ｐＲｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｓ(Ｏ)(ＮＲｇ)Ｒｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｃ(Ｏ)Ｒｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｃ(Ｏ)ＯＲｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－ＯＣ(Ｏ)Ｒｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－ＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－ＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒｃ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－ＮＲｂＣ(Ｏ)ＯＲｃ、－ＮＲｂＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、－Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲｂＳ(Ｏ)ｐＲｃ、０～３個のＲａで置換されているＣ１－６アルキル、０～３個のＲａで置換されているＣ２－６アルケニル、０～３個のＲａで置換されているＣ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、０～３個のＲａで置換されている－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－３～１４員炭素環または０～３個のＲａで置換されている炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)から選択される１～４個のヘテロ原子を含む－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－５～１０員ヘテロ環であり；
Ｒ３ｂが、それぞれ存在するとき独立して、水素、０～３個のＲａで置換されているＣ１－６アルキルまたは０～３個のＲａで置換されているフェニルである；
の第九の態様内の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を含む。
第十三の態様において、本発明は、式
Figure 0007182553000010
 〔式中、
Ｒ１が、０～３個のＲ１ａで置換されているＣ１－６アルキルまたは０～３個のＲ１ａにより置換されているＯ－Ｃ１－６アルキルであり；
Ｒ１ａが、それぞれ存在するとき独立して、水素、ＣＦ３、ハロまたは０～３個のＲａで置換されているＣ１－６アルキルであり；
Ｒ１ｄが、それぞれ存在するとき独立して、水素、ハロまたはＣＮであり；
Ｒ２が、０～３個のＲ２ａで置換されているＣ１－６アルキル、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ２ｂ、－Ｃ(Ｏ)Ｒ２ｂ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲ２ｂＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲ２ｂＣ(Ｏ)Ｒ２ｃ、ＮＲ２ｂＣ(Ｏ)ＯＲ２ｃ、ＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲ２ｂＳ(Ｏ)ｐＲｃまたはＮＲ２ｂＳ(Ｏ)ｐＮＲ１１Ｒ１１であり；
Ｒ２ａが、それぞれ存在するとき独立して、水素または０～３個のＲａで置換されているＣ１－６アルキルであり；
Ｒ２ｂが、水素、０～２個のＲａで置換されているＣ１－６アルキル、０～３個のＲａで置換されているＣ３－６シクロアルキル、０～４個のＲａで置換されている炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)から選択される１～４個のヘテロ原子を含む－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－５～７員ヘテロ環または０～３個のＲａで置換されている－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－フェニルであり；
Ｒ２ｃが、０～３個のＲａで置換されているＣ１－６アルキル、０～３個のＲａで置換されているＣ２－６アルケニル、０～３個のＲａで置換されているＣ３－１０シクロアルキル、０～３個のＲａで置換されているＣ６－１０アリールまたは０～４個のＲａで置換されているＮ、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)から選択される１～４個のヘテロ原子を含む－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－５～１０員ヘテロ環であり；
Ｒ３が、それぞれ存在するとき独立して、水素、ハロ、シクロプロピルまたはＣ１－６アルキルである。〕
の第十の態様内の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を含む。
第十四の態様において、本発明は、式
Figure 0007182553000011
 〔式中、
Ｒ１が、０～３個のＲ１ａで置換されているＣ１－６アルキルであり；
Ｒ１ａが、それぞれ存在するとき独立して、水素、ＣＦ３、ハロまたは０～３個のＲａで置換されているＣ１－６アルキルであり；
Ｒ１ｄが、それぞれ存在するとき独立して、水素、ハロまたはＣＮであり；
Ｒ２が、０～３個のＲ２ａで置換されているＣ１－６アルキル、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ２ｂ、－Ｃ(Ｏ)Ｒ２ｂ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲ２ｂＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲ２ｂＣ(Ｏ)Ｒ２ｃ、ＮＲ２ｂＣ(Ｏ)ＯＲ２ｃ、ＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲ２ｂＳ(Ｏ)ｐＲｃまたはＮＲ２ｂＳ(Ｏ)ｐＮＲ１１Ｒ１１であり；
Ｒ２ａが、それぞれ存在するとき独立して、水素または０～３個のＲａで置換されているＣ１－６アルキルであり；
Ｒ２ｂが、水素、０～２個のＲａで置換されているＣ１－６アルキル、０～３個のＲａで置換されているＣ３－６シクロアルキル、０～４個のＲａで置換されている炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)から選択される１～４個のヘテロ原子を含む－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－５～７員ヘテロ環または０～３個のＲａで置換されている－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－フェニルであり；
Ｒ２ｃが、０～３個のＲａで置換されているＣ１－６アルキル、０～３個のＲａで置換されているＣ２－６アルケニル、０～３個のＲａで置換されているＣ３－１０シクロアルキル、０～３個のＲａで置換されているＣ６－１０アリールまたは０～４個のＲａで置換されているＮ、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)から選択される１～４個のヘテロ原子を含む－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－５～１０員ヘテロ環であり；
Ｒ３が、それぞれ存在するとき独立して、水素、ハロ、シクロプロピルまたはＣ１－６アルキルである。〕
の第十一の態様内の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を含む。
第十五の態様において、本発明は、式
Figure 0007182553000012
 〔式中、
Ｒ１が、０～３個のＲ１ａで置換されているＣ１－６アルキルであり；
Ｒ１ａが、それぞれ存在するとき独立して、水素、ＣＦ３、ハロまたは０～３個のＲａで置換されているＣ１－６アルキルであり；
Ｒ１ｄが、それぞれ存在するとき独立して、水素、ハロまたはＣＮであり；
Ｒ２が、０～３個のＲ２ａで置換されているＣ１－６アルキル、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ２ｂ、－Ｃ(Ｏ)Ｒ２ｂ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲ２ｂＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲ２ｂＣ(Ｏ)Ｒ２ｃ、ＮＲ２ｂＣ(Ｏ)ＯＲ２ｃ、ＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲ２ｂＳ(Ｏ)ｐＲｃまたはＮＲ２ｂＳ(Ｏ)ｐＮＲ１１Ｒ１１であり；
Ｒ２ａが、それぞれ存在するとき独立して、水素または０～３個のＲａで置換されているＣ１－６アルキルであり；
Ｒ２ｂが、水素、０～２個のＲａで置換されているＣ１－６アルキル、０～３個のＲａで置換されているＣ３－６シクロアルキル、０～４個のＲａで置換されている炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)から選択される１～４個のヘテロ原子を含む－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－５～７員ヘテロ環または０～３個のＲａで置換されている－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－フェニルであり；
Ｒ２ｃが、０～３個のＲａで置換されているＣ１－６アルキル、０～３個のＲａで置換されているＣ２－６アルケニル、０～３個のＲａで置換されているＣ３－１０シクロアルキル、０～３個のＲａで置換されているＣ６－１０アリールまたは０～４個のＲａで置換されているＮ、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)から選択される１～４個のヘテロ原子を含む－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－５～１０員ヘテロ環であり；
Ｒ３が、水素、ハロ、シクロプロピルまたはＣ１－６アルキルである。〕
の第十二の態様内の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を含む。
第十六の態様において、本発明は、式
Figure 0007182553000013
 〔式中、
Ｒ１が、０～３個のＲ１ａで置換されているＣ１－６アルキルまたは０～３個のＲ１ａにより置換されているＯ－Ｃ１－６アルキルであり；
Ｒ２が、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＨ２)０－１ＮＨＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１または－(ＣＨ２)０－１ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ２ｃであり；
Ｒ２ｃが、０～３個のＲａで置換されているＣ１－４アルキル、０～３個のＲａで置換されているＣ３－６シクロアルキルまたは０～３個のＲａで置換されているＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)２から選択される１～２個のヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロ環であり；
Ｒ３が、それぞれ存在するとき独立して、水素またはハロであり；
Ｒ１１が、それぞれ存在するとき独立して、水素、０～２個のＲｆで置換されているＣ１－６アルキル、０～２個のＲｆで置換されているＣ４－６シクロアルキル、０～２個のＲｆで置換されている－ＣＨ２－Ｃ４－６シクロアルキル、０～１個のＲｄで置換されている炭素原子とＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)２から選択される１～２個のヘテロ原子を含む５～６員ヘテロ環、０～２個のＲｄで置換されている炭素原子とＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)２から選択される１～２個のヘテロ原子を含む－ＣＨ２－５～６員ヘテロ環であるか；
または同じ窒素原子に結合する一つのＲ１１と第二のＲ１１が、一体となって０～２個のＲｄで置換されている炭素原子とＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)２から選択される１～２個のヘテロ原子を含むヘテロ環を形成し；
Ｒａが、それぞれ存在するとき独立して、水素、＝Ｏ、ハロ、ＣＦ３、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、－Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ３、－ＯＰ(Ｏ)(ＯＨ)２、０～１個のＲｆで置換されているＣ１－２アルキルまたはピリジルであり；
Ｒｄが、それぞれ存在するとき独立して、水素、－ＯＨ、－Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＲｃまたはＳＯ２Ｒｃであり；
Ｒｆが、それぞれ存在するとき独立して、水素、ＣＯ２Ｈ、ＣＮまたはＯＨである。〕
の第十三の態様内の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、第一態様の範囲内の例示実施例化合物から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体が提供される。
他の態様において、上記態様の何れかの範囲内の化合物の任意のサブセットリストから選択される化合物が提供される。
他の実施態様において、本発明は、薬学的に許容される担体および治療有効量の本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の少なくとも一つを含む、医薬組成物が提供される。
他の実施態様において、本発明は、本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の製造法が提供される。
他の実施態様において、本発明は、治療に使用するための本発明の化合物を提供する。
他の実施態様において、本発明は、治療における同時の、別々のまたは逐次使用のための本発明の化合物と付加的治療剤の組み合わせ製剤を提供する。
他の実施態様において、本発明は、乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、急性移植片対宿主病、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎および多発性硬化症などの疾患を含むが、これらに限定されない、炎症が要素である疾患の処置(または疾患を処置する方法)において使用するための本発明の化合物を提供する。
定義
次は、本明細書および添付する特許請求の範囲で使用される用語の定義である。ここでの基または用語について提供される最初の定義は、特に断らない限り、本明細書および特許請求の範囲をとおして、個々にまたは他の基の一部としてその基または用語に適用される。
本発明の化合物は、１以上の不斉中心を有し得る。特に断らない限り、本発明の化合物の全キラル(エナンチオマーおよびジアステレオマー)およびラセミ体は本発明に包含される。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合などの多くの幾何異性体も化合物で存在でき、該安定な異性体の全てが本発明において意図される。本発明の化合物のｃｉｓおよびｔｒａｎｓ幾何異性体が記載され、異性体混合物としてまたは分離された異性体形態として単離され得る。本化合物は、光学活性またはラセミ体で単離され得る。ラセミ体の分割または光学活性出発物質からの合成によるなど、光学活性形態を製造する方法は当分野で周知である。構造の全キラル(エナンチオマーおよびジアステレオマー)およびラセミ体および全幾何異性体形態は、特定の立体化学または異性体形態が特に示されない限り、意図される。
任意の可変基(例えば、Ｒ３)が化合物の任意の構成要素または式において１回を超えて現れるとき、それぞれ存在するときのその定義は、全ての他の場合の定義と無関係である。それ故に、例えば、ある基が０～２個のＲ３で置換されているとされるならば、該基は場合により２個までのＲ３基で置換されていてよく、それぞれ存在するときのＲ３はＲ３の定義から独立して選択される。また、置換基および／または可変基の組み合わせは、該組み合わせが安定な化合物をもたらす場合に限り許容される。
置換基への結合が、環の２原子を結ぶ結合に交差して示されるならば、該置換基は、環の任意の原子に結合し得る。置換基が、該置換基がある式の化合物の残りに結合する原子を示すことなく列記されているならば、該置換基は、該置換基における任意の原子で結合し得る。置換基および／または可変基の組み合わせは、該組み合わせが安定な化合物をもたらす場合に限り許容される。
本発明の化合物に窒素原子(例えば、アミン)があるならば、これらは、酸化剤(例えば、ＭＣＰＢＡおよび／または過酸化水素)での処理によりＮ－オキシドに変換して、他の本発明の化合物を提供し得る。それ故に、全ての記載される窒素原子は、窒素およびそのＮ－オキシド(Ｎ→Ｏ)誘導体の両者を包含すると見なされる。
当分野で使用される慣行により、
Figure 0007182553000014
 を、該部分または置換基の主たる核もしくは鎖構造への結合点となる結合を示すために、ここでの構造式で使用する。
２つの文字または記号の間ではないダッシュ“－”は、置換基の結合点を示すために使用する。例えば、－ＣＯＮＨ２は、炭素原子を介して結合する。
式Ｉの化合物の特定の部分を参照する用語“場合により置換されていてよい”(例えば、場合により置換されていてよいヘテロアリール基)は、０、１、２またはそれ以上の置換基を有する部分をいう。例えば、“場合により置換されていてよいアルキル”は、下に定義する“アルキル”および“置換アルキル”の両者を含む。１以上の置換基を含む任意の基に関して、該基は、立体的に実際的ではない、合成的に非実現可能であるおよび／または本質的に不安定である、あらゆる置換または置換パターンの導入を意図しないことは当業者に理解される。
ここで使用する用語“少なくとも一つの化学物質”は、用語“化合物”と相互交換可能である。
ここで使用する用語“アルキル”または“アルキレン”は、特定の数の炭素原子を有する、分岐鎖および直鎖両者の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図する。例えば、“Ｃ１－１０アルキル”(またはアルキレン)は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９およびＣ１０アルキル基を含むことを意図する。さらに、例えば、“Ｃ１－Ｃ６アルキル”は、１～６個の炭素原子を有するアルキルをいう。アルキル基は非置換でも、その水素の１以上が、他の化学基、例えば、場合により例えばアルキル、ハロまたはハロアルキルで置換されていてよい、アリールまたはヘテロアリール基により置き換えられるように置換されていてもよい。アルキル基の例は、メチル(Ｍｅ)、エチル(Ｅｔ)、プロピル(例えば、ｎ－プロピルおよびイソプロピル)、ブチル(例えば、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル)、ペンチル(例えば、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル)などを含むが、これらに限定されない。
“アルケニル”または“アルケニレン”は、直鎖または分岐配置であり、鎖に沿った任意の安定な点で生じ得る１以上の二重炭素－炭素結合を有する、炭化水素鎖を含むことを意図する。例えば、“Ｃ２－６アルケニル”(またはアルケニレン)は、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルケニル基を含むことを意図する。アルケニルの例は、エテニル、１－プロペニル、２－プロペニル、２－ブテニル、３－ブテニル、２－ペンテニル、３－ペンテニル、４－ペンテニル、２－ヘキセニル、３－ヘキセニル、４－ヘキセニル、５－ヘキセニル、２－メチル－２－プロペニル、４－メチル－３－ペンテニルなどを含むが、これらに限定されない。
“アルキニル”または“アルキニレン”は、直鎖または分岐両者の配置であり、鎖に沿った任意の安定な点で生じ得る１以上の三重炭素－炭素結合を有する炭化水素鎖を含むことを意図する。例えば、“Ｃ２－６アルキニル”(またはアルキニレン)は、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどのＣ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルキニル基を含むことを意図する。
当業者は、記号“ＣＯ２”がここで使用されているとき、基
Figure 0007182553000015
 をいうことを意図することを理解する。
“アリールアルキル”におけるなどのように用語“アルキル”を他の基と共に使用するとき、この組み合わせは、置換アルキルが含む置換基の少なくとも一つをより具体的に定義する。例えば、“アリールアルキル”は、ベンジルなどの、置換基の少なくとも一つがアリールである、上に定義した置換アルキル基をいう。それ故に、用語アリール(Ｃ０－４)アルキルは、少なくとも１個のアリール置換基を有する置換低級アルキルを含み、かつまた他の基に直接結合するアリール、すなわち、アリール(Ｃ０)アルキルも含む。用語“ヘテロアリールアルキル”は、置換基の少なくとも一つがヘテロアリールである、上に定義した置換アルキル基をいう。
置換アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基をいうとき、これらの基は、置換アルキル基について上に定義した１～３個の置換基で置換される。
用語“アルコキシ”は、ここで定義するアルキルまたは置換アルキルにより置換された酸素原子をいう。例えば、用語“アルコキシ”は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペントキシ、２－ペンチルオキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、２－ヘキソキシ、３－ヘキソキシ、３－メチルペントキシなどの基－Ｏ－Ｃ１－６アルキルを含む。“低級アルコキシ”は、１～４個の炭素を有するアルコキシ基をいう。
例えば、アルコキシ、チオアルキルおよびアミノアルキルを含む、全ての基についての選択は、安定な化合物を提供するように当業者によりなされることは理解される。
ここで使用する用語“置換”は、指定する原子または基上の任意の１以上の水素が、指定する原子の通常の原子価を超えない限り、示す群からの選択物で置き換えられることを意味する。置換基がオキソまたはケト(すなわち、＝Ｏ)であるならば、原子上の２水素が置き換えられる。ケト置換基は、芳香族部分に存在しない。特に断らない限り、置換基は、核構造に向かって名付けられる。例えば、(シクロアルキル)アルキルが、可能性のある置換基として挙げられるならば、この置換基の核構造への結合点はアルキル部分にあることは理解される。ここで使用する環二重結合は、２つの隣接環原子間で形成される二重結合(例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝ＮまたはＮ＝Ｎ)である。
組み合わせが安定な化合物または有用な合成中間体をもたらす場合に限り、置換基および／または可変基の組み合わせが許容される。安定な化合物または安定な構造は、有用な純度まで反応混合物から単離する過程に、そして有効な治療剤へのその後の製剤過程に、十分に耐えられる程に強固な化合物を含意することを意図する。現在挙げている化合物がＮ－ハロ、Ｓ(Ｏ)２ＨまたはＳ(Ｏ)Ｈ基を含まないことが好ましい。
用語“シクロアルキル”は、単、二または多環系を含む、環化アルキル基をいう。Ｃ３－７シクロアルキルは、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６およびＣ７シクロアルキル基を含むことを意図する。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボロニルなどを含むが、これらに限定されない。ここで使用する“炭素環”または“炭素環残基”は、任意の安定な３員、４員、５員、６員または７員単環または二環または７員、８員、９員、１０員、１１員、１２員または１３員二環または三環を意味することを意図し、この何れも、飽和、一部不飽和、不飽和または芳香族であり得る。該炭素環の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、[３.３.０]ビシクロオクタン、[４.３.０]ビシクロノナン、[４.４.０]ビシクロデカン、[２.２.２]ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、アントラセニルおよびテトラヒドロナフチル(テトラリン)を含むが、これらに限定されない。上に示すとおり、架橋環も炭素環の定義に含まれる(例えば、[２.２.２]ビシクロオクタン)。好ましい炭素環は、特に断らない限り、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびフェニルである。用語“炭素環”が使用されるとき、“アリール”を含むことが意図される。架橋環は、１以上の炭素原子が２つの非隣接炭素原子を結合するときに生じる。好ましい架橋は、１個または２個の炭素原子である。架橋は常に単環を二環に変えることは注意すべきである。環が架橋されるとき、環について記載した置換基は架橋にも存在し得る。
用語“アリール”は、フェニルおよびナフチル基などの環部分に６～１２個の炭素原子を有する単環または二環芳香族炭化水素基をいい、この各々は、置換されていてよい。
それ故に、アリール基の例は
Figure 0007182553000016
 などを含み、これは、場合により、任意の利用可能な炭素または窒素原子の位置で置換されていてよい。好ましいアリール基は、場合により置換されているフェニルである。
従って、式Ｉの化合物において、用語“シクロアルキル”は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロオクチルなどならびに次の
Figure 0007182553000017
 などの環系を含み、これは、所望により、環の任意の利用可能な原子の位置で置換されていてよい。好ましいシクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよび
Figure 0007182553000018
 を含む。
用語“ハロ”または“ハロゲン”は、クロロ、ブロモ、フルオロおよびヨードをいう。
用語“ハロアルキル”は、１以上のハロ置換基を有する置換アルキルをいう。例えば、“ハロアルキル”は、モノ、ジおよびトリフルオロメチルを含む。
用語“ハロアルコキシ”は、１以上のハロ置換基を有するアルコキシ基をいう。例えば、“ハロアルコキシ”はＯＣＦ３を含む。
用語“ヘテロ環”、“ヘテロシクロアルキル”、“ヘテロシクロ”、“ヘテロシクリック”または“ヘテロシクリル”は相互交換可能に使用でき、環の少なくとも一つが少なくとも一つのヘテロ原子(Ｏ、ＳまたはＮ)を有する置換および非置換３～７員単環基、７～１１員二環基および１０～１５員三環基をいい、該ヘテロ原子含有環は、好ましくはＯ、ＳおよびＮから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有する。該基のヘテロ原子を含む各環は、各環におけるヘテロ原子の総数が４以下である限り、さらに、環が少なくとも１個の炭素原子を含む限り、１個または２個の酸素または硫黄原子および／または１～４個の窒素原子を含んでよい。窒素および硫黄原子は所望により酸化されてよく、窒素原子は所望により４級化されてよい。二環および三環基を完成させる縮合環は炭素原子しか含まなくてよく、飽和、一部飽和または完全不飽和であり得る。ヘテロシクロ基は、任意の利用可能な窒素または炭素原子の位置で結合し得る。ここで使用する用語“ヘテロ環”、“ヘテロシクロアルキル”、“ヘテロシクロ”、“ヘテロ環”および“ヘテロシクリル”は、下に定義する“ヘテロアリール”基を含む。
下記テロアリール基に加えて、単環ヘテロ環基の例は、アゼチジニル、ピロリジニル、オキセタニル、イミダゾリニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジル、ピペラジニル、２－オキソピペラジニル、２－オキソピペリジル、２－オキソピロロジニル、２－オキソアゼピニル、アゼピニル、１－ピリドニル、４－ピペリドニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１,３－ジオキソランおよびテトラヒドロ－１,１－ジオキソチエニルなどを含む。二環ヘテロシクロ基の例は、キヌクリジニルを含む。さらなる単環ヘテロシクリル基は
Figure 0007182553000019
 を含む。
用語“ヘテロアリール”は、環の少なくとも一つに少なくとも一つのヘテロ原子(Ｏ、ＳまたはＮ)を有する置換および非置換芳香族５員または６員単環基、９員または１０員二環基および１１～１４員三環基をいい、該ヘテロ原子含有環は好ましくはＯ、ＳおよびＮから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有する。ヘテロアリール基のヘテロ原子を含む各環は、各環におけるヘテロ原子の総数が４以下であり、各環が少なくとも１個の炭素原子を有する限り、１個または２個の酸素または硫黄原子および／または１～４個の窒素原子を含み得る。二環および三環基を完成させる縮合環は炭素原子しか含まなくてよく、飽和、一部飽和または不飽和であり得る。窒素および硫黄原子は所望により酸化されてよく、窒素原子は所望により４級化されてよい。二環または三環であるヘテロアリール基は、少なくとも１個の完全芳香環を含まなければならないが、他の１個以上の縮合環は芳香族でも非芳香族でもよい。ヘテロアリール基は、任意の環の任意の利用可能な窒素または炭素原子の位置で結合し得る。原子価から可能である限り、該さらなる環がシクロアルキルまたはヘテロシクロであるならば、さらに場合により＝Ｏ(オキソ)で置換されていてよい。
単環ヘテロアリール基の例は、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニルなどを含む。
二環ヘテロアリール基の例は、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロキノリニルなどを含む。
三環ヘテロアリール基の例は、カルバゾリル、ベンズインドリル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニルなどを含む。
特に断らない限り、具体的に名付けられたアリール(例えば、フェニル)、シクロアルキル(例えば、シクロヘキシル)、ヘテロシクロ(例えば、ピロリジニル、ピペリジニルおよびモルホリニル)またはヘテロアリール(例えば、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリルおよびフリル)を記載するとき、該記載は、適切である限り、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロおよび／またはヘテロアリール基について上記したものから選択される、０～３個、好ましくは０～２個の置換基を有する環を含むことを意図する。
用語“炭素環”、“カルボシクリル”または“炭素環式”は、全環の全原子が炭素である飽和または不飽和単環または二環をいう。それ故に、本用語は、シクロアルキルおよびアリール環を含む。単環炭素環は３～６環原子、さらにより一般には５または６環原子を含む。二環炭素環は、例えば、ビシクロ[４,５]、[５,５]、[５,６]または[６,６]系などとして配置された７～１２環原子またはビシクロ[５,６]または[６,６]系として配置された９または１０環原子を有する。単および二環炭素環の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１－シクロペント－１－エニル、１－シクロペント－２－エニル、１－シクロペント－３－エニル、シクロヘキシル、１－シクロヘキシ－１－エニル、１－シクロヘキシ－２－エニル、１－シクロヘキシ－３－エニル、フェニルおよびナフチルを含む。炭素環は置換されていてよく、この場合、置換基はシクロアルキルおよびアリール基について上に記載したものから選択される。
用語“ヘテロ原子”は酸素、硫黄および窒素を含む。
用語“不飽和”が環または基環または基は、完全不飽和または一部不飽和であり得る。
本明細書をとおして、基およびその置換基は、安定な部分および化合物ならびに薬学的に許容される化合物として有用な化合物および／または薬学的に許容される化合物の製造に有用な中間体化合物を提供するように、当業者により選択され得る。
式Ｉの化合物は遊離形態(イオン化なし)で存在できまたは塩を形成でき、これらもまた本発明の範囲内である。特に断らない限り、本発明の化合物への言及は、遊離形態およびその塩への言及を含むと理解される。用語“塩”は、無機および／または有機酸および塩基と形成された酸性および／または塩基性塩をいう。さらに、用語“塩”は、例えば式Ｉの化合物が、アミンまたはピリジンまたはイミダゾール環などの塩基性部分およびカルボン酸などの酸性部分を含むとき、双性イオン(分子内塩)を含み得る。例えば、カチオンが塩の毒性または生物活性に顕著に寄与しない許容される金属およびアミン塩などの、薬学的に許容される(すなわち、非毒性の、生理学的に許容される)塩が好ましい。しかしながら、他の塩は、例えば、単離または精製工程で有用であり得て、製造中に用いられるかもしれず、それ故に、本発明の範囲内で意図される。式Ｉの化合物の塩を、例えば、式Ｉの化合物と、一定量、例えば当量の酸または塩基を、塩が沈殿するような媒体中で反応させるかまたは水性媒体中で反応させた後凍結乾燥することにより、形成し得る。
酸付加塩の例は、酢酸塩(例えば酢酸またはトリハロ酢酸、例えば、トリフルオロ酢酸と形成されたもの)、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコへプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩(塩酸と形成される)、臭化水素酸塩(臭化水素と形成される)、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩(マレイン酸と形成される)、メタンスルホン酸塩(メタンスルホン酸と形成される)、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩(例えば硫酸と形成されるもの)、スルホン酸塩(例えばここに記載のもの)、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩などのトルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩などを含む。
塩基性塩の例は、アンモニウム塩、ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩およびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；バリウム塩、亜鉛塩およびアルミニウム塩；トリエチルアミンなどのトリアルキルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ－ベンジル－β－フェネチルアミン、１－エフェナミン、Ｎ,Ｎ’－ジベンジルエチレン－ジアミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ－エチルピペリジン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミンまたは類似の薬学的に許容されるアミンとの塩およびアルギニン、リシンなどのアミノ酸との塩などの有機塩基(例えば、有機アミン)との塩を含む。塩基性窒素含有基は、低級アルキルハライド(例えば、メチル、エチル、プロピルおよびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物)、ジアルキル硫酸エステル(例えば、ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルの硫酸エステル)、長鎖ハライド(例えば、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物)、アラルキルハライド(例えば、ベンジルおよびフェネチルの臭化物)などの薬剤で四級化し得る。好ましい塩は一塩酸塩、硫酸水素塩、メタンスルホン酸塩、リン酸塩または硝酸塩を含む。
用語“薬学的に許容される”は、ここでは、合理的な医学的判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織と、過度の毒性、刺激、アレルギー性応答または他の問題または合併症を起すことなく接触させるのに適しており、合理的なベネフィット／リスク比をもたらす、化合物、物質、組成物および／または投与形態をいうために用いる。
ここで使用する“薬学的に許容される塩”は、親化合物がその酸または塩基塩形成により修飾された、開示する化合物の誘導体をいう。薬学的に許容される塩の例は、アミンなどの塩基性基の無機または有機酸塩；およびカルボン酸などの酸性基のアルカリまたは有機塩を含むが、これらに限定されない。薬学的に許容される塩は、例えば、非毒性無機または有機酸から形成された、親化合物の慣用の非毒性塩または四級化アンモニウム塩を含む。例えば、このような慣用の非毒性塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸などの無機酸に由来するもの；および酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２－アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸およびイセチオン酸などの有機酸から調製された塩などを含む。
本発明の薬学的に許容される塩は、塩基性または酸性部分を含む親化合物から、慣用の化学方法により合成され得る。一般に、このような塩は、遊離酸または塩基形態のこれらの化合物と、化学量論量の適切な塩基または酸を水または有機溶媒または２者の混合物中で反応させることにより製造でき、一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルなどの非水性媒体が好ましい。適当な塩の一覧は、開示を引用により本明細書に包含させる、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Company, Easton, PA (1990)に見られる。
本発明の化合物の全ての立体異性体は、混合物または純粋なまたは実質的に純粋な形態で意図される。立体異性体は、１以上のキラル原子の所有により光学異性体である化合物ならびに１以上の結合の回転制限による光学異性体である化合物(アトロプ異性体)を含み得る。本発明の化合物の定義は、全ての可能な立体異性体およびそれらの混合物を包含する。ラセミ体および特定の活性を有する単離光学異性体が確実に包含される。ラセミ体は、例えば、分別結晶、ジアステレオマー誘導体の分離または結晶化またはキラルカラムクロマトグラフィーによる分離など、物理的方法により分割できる。個々の光学異性体を、例えば、光学活性酸との塩形成と、続く結晶化などの、慣用の方法によりラセミ体から得ることができる。式Ｉの化合物のあるエナンチオマーが、他方と比較して優れた活性を示し得る。
本発明は、本化合物に存在する原子の全同位体を含むことを意図する。同位体は、同じ原子番号を有するが、質量数が異なる原子を含む。一般的な例として、限定せずに、水素の同位体は重水素およびトリチウムを含む。炭素の同位体は１３Ｃおよび１４Ｃを含む。同位体標識した本発明の化合物は、一般に当業者に知られる慣用の技法によりまたはここに記載したものに類似する方法により、他では用いる非標識反応材の代わりに、適切な同位体標識した反応材を使用して、製造され得る。
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物も意図される。用語“プロドラッグ”は、対象への投与により、代謝または化学過程による化学変換を受けて、式Ｉの化合物および／またはその塩および／または溶媒和物を生じる、化合物をいう。インビボで変換して、生物活性剤(すなわち、式Ｉの化合物)を提供するあらゆる化合物は、本発明の範囲および精神において、プロドラッグである。例えば、カルボキシ基を含む化合物は、体内で加水分解されて、式Ｉの化合物自体を生じるプロドラッグとして働く、生理学的に加水分解可能なエステルを形成し得る。このようなプロドラッグは、多くの場合の加水分解が主に消化酵素の影響下で生じるため、好ましくは経口投与される。エステル自体が活性であるかまたは加水分解が血中で起こるとき、非経腸投与を使用し得る。カルボキシ基を含む式Ｉの化合物の生理学的に加水分解可能なエステルの例は、Ｃ１－６－アルキルベンジル、４－メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、Ｃ１－６－アルカノイルオキシ－Ｃ１－６－アルキル、例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチルまたはプロピオニルオキシメチル、Ｃ１－６－アルコキシカルボニルオキシ－Ｃ１－６－アルキル、例えば、メトキシカルボニル－オキシメチルまたはエトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、(５－メチル－２－オキソ－１,３－ジオキソレン－４－イル)－メチルおよび、例えば、ペニシリンおよびセファロスポリン分野で使用される、他の周知の生理学的に加水分解可能なエステルを含む。このようなエステルは、当分野で知られる慣用の技法により製造され得る。
また、ヒドロキシ基を含む化合物は、体内で加水分解されて式Ｉの化合物を生じることによりプロドラッグとして働く生理学的に開裂可能なエステル、アセタールまたはケタールを形成し得る。ヒドロキシ基を含む式Ｉの化合物の生理学的に加水分解可能なエステル、アセタールおよびケタールの例は、ヒドロキシ基の水素がアセチル、プロピオニル、ブチリル、ピバリル、ヒドロキシアセチル、ヒドロキシプロピオニル、アミノアセチル、アラニル、β－アラニル、アスパルチル、アスパラギニル、グルタミル、グルタミニル、アルギニル、リシル、セリル、ジヒドロキシホスホリル、ヒドロキシスルホニル、ジヒドロキシホスホリルオキシメチル、１－ジヒドロキシホスホリルオキシエチル、ヒドロキシスルホニルオキシメチル、１－ヒドロキシスルホニルオキシエチル、アセトキシメチル、１－アセトキシエチル、場合により２－置換されている２－アミノアシルオキシメチルなどで置き換えられた化合物を含む。該プロドラッグの塩形態、例えば、アミノアシルエステルまたはアミノアシルオキシメチルアセタールの酸付加塩(例えば塩酸塩)、ジヒドロキシホスホリルまたはジヒドロキシホスホリルオキシメチル誘導体の一または二ナトリウム塩またはヒドロキシスルホニルオキシまたはヒドロキシスルホニルオキシメチル誘導体のナトリウム塩も意図される。該エステル、アセタールおよびケタールは、当分野で知られる慣用の技法により製造され得る。
種々の形態のプロドラッグが当分野で周知である。このようなプロドラッグ誘導体の例について、各々、引用により本明細書に包含させる
ａ)Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985), and Widder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press (1985)；
ｂ)Bundgaard, H., Chapter 5, "Design and Application of Prodrugs", Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, Harwood Academic Publishers (1991)；および
ｃ)Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38 (1992)
を参照のこと。
式Ｉの化合物およびその塩は、水素原子が分子の他の部分に移動し、分子の原子間結合が結果として再配置される、互変異性形態で存在し得る。全ての互変異性形態が、それらが存在する限り、本発明に含まれることは理解されるべきである。さらに、本発明の化合物は、ｔｒａｎｓおよびｃｉｓ異性体を有し得る。
式Ｉの化合物の溶媒和物(例えば、水和物)も本発明の範囲内であることは理解されるべきである。溶媒和の方法は、一般に当分野で知られる。
製剤／組成物
本発明の他の態様は、ここに記載する化合物、立体異性形態、医薬塩、溶媒和物または水和物を含む、医薬組成物である。ここに記載する医薬組成物は、一般にここに記載する化合物と薬学的に許容される担体、希釈剤または添加物の組み合わせを含む。該組成物は、薬学的に許容されない成分を実質的に含まず、すなわち、薬学的に許容されない成分は、本出願出願時における米国規制の許容条件より低い量で含む。この態様の一部実施態様において、化合物が水に溶解または懸濁されている場合、組成物はさらに所望によりさらなる薬学的に許容される担体、希釈剤または添加物を含んでよい。他の実施態様において、ここに記載する医薬組成物は、固体医薬組成物(例えば、錠剤、カプセル剤など)である。
これらの組成物は、医薬分野で周知の方法により製造でき、局所または全身処置の何れが望まれるか、そして処置する領域により、種々の経路で投与され得る。投与は、局所(眼ならびに鼻腔内、膣および直腸送達を含む粘膜へを含む)、肺(例えば、ネブライザーを含む粉末またはエアロゾルの吸入または吹送(insufflation)による、気管内、鼻腔内、上皮および経皮)、眼内、経口または非経腸であり得る。眼内送達の方法は、局所投与(点眼)、結膜下、眼球周囲または硝子体内注射または結膜嚢に外科的に配置されたバルーンカテーテルもしくは眼球インサートによる導入を含み得る。非経腸投与は、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内または筋肉内注射または点滴または頭蓋内、例えば、髄腔内または脳室内投与を含む。非経腸投与は、単回ボーラスの形であってよくまたは、例えば、連続的注入ポンプによるものであってよい。局所投与用の医薬組成物および製剤は経皮パッチ剤、軟膏剤、ローション剤、クリーム剤、ゲル剤、液滴剤、坐薬、スプレー剤、液剤および散剤を含み得る。慣用の医薬担体、水性、粉末または油性基剤、濃厚剤などが必要であるかまたは望まれ得る。
また、医薬組成物は、活性成分として、１以上の上記化合物を、１以上の薬学的に許容される担体と組み合わせて含み得る。ここに記載する組成物の製造に際し、活性成分を、一般に添加物と混合し、添加物により希釈し、そして、例えば、カプセル、小袋、紙または他の容器などの、運搬体内に挿入する。添加物が希釈剤として働くとき、活性成分の媒体、担体または媒質として働く固体、半固体または液体物質であり得る。それ故に、組成物は、錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁液剤、エマルジョン剤、液剤、シロップ剤、エアロゾル剤(固体としてまたは液体媒体中)、例えば、１０重量％までの活性化合物を含む、軟膏剤、軟または硬ゼラチンカプセル剤、坐薬、無菌注射可能液剤および無菌包装散剤の形であり得る。
製剤の製造に際し、他の成分と合わせる前に活性化合物を粉砕して、適切な粒子径を提供し得る。活性化合物が実質的に不溶性であるならば、２００メッシュ未満の粒子径に粉砕し得る。活性化合物が実質的に水可溶性であるならば、粒子径を、製剤における実質的に均一な分散を提供するために粉砕することにより調節でき、例えば約４０メッシュとし得る。
適当な添加物のいくつかの例は、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアガム、リン酸カルシウム、アルギン酸、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップおよびメチルセルロースを含む。製剤は、さらに滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱油；湿潤剤；乳化および懸濁化剤；防腐剤、例えばメチルおよびプロピルヒドロキシ－ベンゾエート；甘味剤；ならびに風味剤を含み得る。ここに記載する組成物は、当分野で知られる方法を用いることにより、対象に投与後活性成分の迅速な、持続したまたは遅延した放出を提供するように製剤化し得る。
活性化合物は広い投与量範囲で有効であり、一般に薬学的有効量で投与される。しかしながら、実際に投与する化合物の量は、処置する状態、選択した投与経路、実際に投与する化合物、個々の対象の年齢、体重および応答、対象の症状の重症度などを含む、関連する状況により、通常医師により決定されることは理解される。
錠剤などの固体組成物の製造のために、主要活性成分を医薬添加物と混合して、ここに記載する化合物の均一混合物を含む固体前製剤組成物を形成する。これらの前製剤組成物について、均一と記載するとき、活性成分は、一般に、組成物が錠剤、丸剤およびカプセル剤などの等しく有効な単位投与量形態に容易に小分され得るように、組成物全体に均一に分散させる。この固体前製剤を、次いで、例えば、０.１～約５００mgのここに記載する化合物の活性成分を含む、上記タイプの単位投与量形態に小分する。
錠剤または丸剤は被覆するかまたは他に混合して、持続作用の利益をもたらす投与量形態を提供し得る。例えば、錠剤または丸剤は、内部製剤および外部製剤構成要素を含み、後者は前者を被覆する形態である。これら２構成要素を、胃における崩壊に耐え、内部構成要素が無傷で十二指腸まで通るまたは放出遅延に役立つ、腸溶層で分離し得る。多様な材料を該腸溶層またはコーティングに使用でき、該材料は多数のポリマー酸ならびにポリマー酸とシェラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースなどの材料との混合物を含む。
化合物および組成物が経口または注射による投与のために取り込まれ得る液体形態は、水溶液、好適に風味付けされたシロップ、水性または油性懸濁液および綿実油、ゴマ油、ヤシ油またはピーナツ油などの可食油を用いる風味付けされたエマルジョンならびにエリキシルおよび類似医薬媒体を含む。
吸入または吹送(insufflation)用組成物は、薬学的に許容される、水性または有機溶媒またはそれらの混合物中の溶液および懸濁液ならびに粉末を含む。液体または固体組成物は、上記の適当な薬学的に許容される添加物を含み得る。ある実施態様において、組成物は、局所または全身作用のために経口または経鼻呼吸経路で投与される。組成物は、不活性ガスの使用によりネブライザーで投与され得る。ネブライザーで投与される溶液は、噴霧デバイスから直接吸い込むかまたは噴霧デバイスをフェースマスクテントもしくは間欠性陽圧人工呼吸器に設置し得る。溶液、懸濁液または粉末組成物を、製剤を適切な方法で送達するデバイスから経口または経鼻投与し得る。
対象に投与する化合物または組成物の量は、投与される物、予防なのか治療なのかのような投与の目的、対象の状態、投与方式などによりかわる。治療適用において、組成物を、既に疾患を有する対象に、疾患およびその合併症の症状の治癒または少なくとも部分的停止に十分な量で投与し得る。有効用量は、処置する疾患状態ならびに疾患の重症度、対象の年齢、体重および一般的状態などの因子による担当医の判断による。
対象に投与される組成物は、上記の医薬組成物の形態であり得る。これらの組成物を、慣用の滅菌技法により滅菌できまたは滅菌濾過し得る。水溶液をそのまま使用するために包装してよくまたは凍結乾燥させ、凍結乾燥製剤を投与前に滅菌水性担体と合わせてよい。化合物製剤のｐＨは、一般に３～１１、より好ましくは５～９、最も好ましくは７～８である。前記添加物、担体または安定化剤のいずれかの使用が、医薬塩の形成をもたらすことは理解される。
化合物の治療的投与量は、例えば、処置がなされる特定の用途、化合物の投与方式、対象の体調および状態および処方医の判断により変わり得る。医薬組成物中のここに記載する化合物の比率または濃度は、投与量、化学的特徴(例えば、疎水性)および投与経路を含む多数の因子により変わり得る。例えば、ここに記載する化合物を、非経腸投与のために、約０.１～約１０％ｗ／ｖの化合物を含む生理学的緩衝水溶液で提供し得る。ある典型的用量範囲は、１日あたり約１μg／kg～約１ｇ／kg体重である。ある実施態様において、用量範囲は、１日あたり約０.０１mg／kg～約１００mg／kg体重である。投与量は、疾患または障害のタイプおよび進行の程度、特定の対象の全体的健康状態、選択化合物の関連する生物学的有効性、添加物の製剤およびその投与経路などの可変要素による可能性がある。有効用量は、インビトロまたは動物モデル試験系から導かれる用量－応答曲線から外挿され得る。
有用性
本発明の化合物は、ヒトまたは動物における種々の医学的障害の予防、診断および処置に有用である。化合物は、同化合物非存在下のＲＯＲγ受容体に対して、ＲＯＲγ受容体と関連する活性の１以上を阻害または低減するために使用される。それ故に、本発明のある態様において、対象における自己免疫性疾患または障害、喘息、アレルギー性疾患または障害、代謝疾患または障害および癌から選択される疾患または障害を処置する方法は、治療有効量のここに記載する式(Ｉ)の化合物、立体異性形態、Ｎ－オキシド、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物または医薬組成物を対象に投与することを含む。例えば、各々全体を引用により本明細書に包含させるL.A. Solt et al., “Action of RORs and their ligands in (patho)physiology,” Trends Endocrinol. Metab. 2012, 23 (12): 619-627; M.S. Maddur et al., “Th17 cells: biology, pathogenesis of autoimmune and inflammatory diseases, and therapeutic strategies,” Am. J. Pathol. 2012 Jul;181(1):8-18;およびA.M. Jetten, “Retinoid-related orphan receptors (RORs): critical roles in development, immunity, circadian rhythm, and cellular metabolism,” Nucl. Recept. Signal. 2009;7:e003ならびに背景技術の項で記載した引用文献を参照のこと。ある実施態様において、自己免疫性疾患または障害は関節リウマチ、強直性脊椎炎、乾癬および乾癬性関節炎、多発性硬化症、炎症性腸疾患およびループスから選択される。ある実施態様において、アレルギー性疾患または障害はアレルギー性鼻炎および皮膚炎から選択される。ある実施態様において、代謝疾患または障害は肥満、肥満誘発インスリン抵抗性およびII型糖尿病から選択される。
ある実施態様において、疾患または障害は関節リウマチである。例えば、上記L.A. Solt et al.ならびに背景技術の項で記載した引用文献を参照のこと。
他の実施態様において、疾患または障害は多発性硬化症である。例えば、全体を引用により本明細書に包含させるL. Codarri et al., “RORγt drives production of the cytokine GM-CSF in helper T cells, which is essential for the effector phase of autoimmune neuroinflammation,” Nat. Immunol., 2011 Jun;12(6):560-7ならびに背景技術で記載した引用文献を参照のこと。
他の実施態様において、疾患または障害は強直性脊椎炎である。例えば、全体を引用により本明細書に包含させるE. Toussirot, “The IL23/Th17 pathway as a therapeutic target in chronic inflammatory diseases,” Inflamm. Allergy Drug Targets, 2012 Apr;11(2):159-68ならびに背景技術の項で記載した引用文献を参照のこと。
他の実施態様において、疾患または障害は炎症性腸疾患である。例えば、全体を引用により本明細書に包含させるM. Leppkes et al., “RORgamma-expressing Th17 cells induce murine chronic intestinal inflammation via redundant effects of IL-17A and IL-17F,” Gastroenterology, 2009 Jan;136(1):257-67ならびに背景技術の項で記載した引用文献を参照のこと。
他の実施態様において、疾患または障害はループスである。例えば、全体を引用により本明細書に包含させるK. Yoh et al., “Overexpression of RORγt under control of the CD2 promoter induces polyclonal plasmacytosis and autoantibody production in transgenic mice,” Eur. J. Immunol., 2012 Aug;42(8):1999-2009ならびに背景技術で記載した引用文献を参照のこと。
他の実施態様において、疾患または障害は乾癬である。例えば、各々全体を引用により本明細書に包含させるS. Pantelyushin et al., “RORγt+ innate lymphocytes and γδ T cells initiate psoriasiform plaque formation in mice,” J. Clin. Invest., 2012 Jun 1;122(6):2252-6;およびS.P. Raychaudhuri, “Role of IL-17 in Psoriasis and Psoriatic Arthritis,” Clin. Rev. Allergy Immunol., 2013; 44(2): 183-193ならびに背景技術の項で記載した引用文献を参照のこと。
他の実施態様において、疾患または障害は乾癬性関節炎である。例えば、上記S.P. Raychaudhuriならびに背景技術の項で記載した引用文献を参照のこと。
他の実施態様において、疾患または障害は移植片対宿主病(ＧＶＨＤ)である。全体を引用により本明細書に包含させるY. Yu et al., “Prevention of GVHD while sparing GVL effect by targeting Th1 and Th17 transcription factor T-bet and RORγt in mice,” Blood, 2011 Nov 3;118(18):5011-20ならびに背景技術の項で記載した引用文献。
他の実施態様において、疾患または障害は自己免疫性ブドウ膜炎である。例えば、全体を引用により本明細書に包含させるR. Horai et al., “Cytokines in autoimmune uveitis,” J. Interferon Cytokine Res., 2011 Oct;31(10):733-44ならびに背景技術の項で記載した引用文献を参照のこと。
他の実施態様において、疾患または障害は肥満および／またはインスリン抵抗性である。例えば、全体を引用により本明細書に包含させるB. Meissburger et al., “Adipogenesis and insulin sensitivity in obesity are regulated by retinoid-related orphan receptor gamma,” EMBO Mol. Med., 2011 Nov;3(11):637-51ならびに背景技術の項で記載した引用文献を参照のこと。
他の実施態様において、疾患または障害は黒色腫である。例えば、全体を引用により本明細書に包含させるPurwar R, et al. Robust tumor immunity to melanoma mediated by interleukin-9-producing T cells. Nat. Med., 2012 Jul:18:1248-53ならびに背景技術の項で記載した引用文献を参照のこと。
ある態様において、ここに開示する化合物の使用により診断、処置または予防される医学的障害は、例えば、自己免疫性障害であり得る。他の実施態様において、ここに開示する化合物の使用により診断、処置または予防される障害は、炎症性障害であり得る。例えば、ある実施態様において、障害は関節炎、糖尿病、多発性硬化症、ブドウ膜炎、関節リウマチ、乾癬、喘息、気管支炎、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、アテローム性動脈硬化症、ヘリコバクター・ピロリ感染および炎症性腸疾患から選択される。他の実施態様において、障害は、クローン病、潰瘍性大腸炎、スプルーおよび食物アレルギーから選択される。他の実施態様において、障害は実験的自己免疫性脳脊髄炎、イミキモド誘発乾癬、大腸炎またはアレルギー性気道疾患である。
ここで使用する用語“治療有効量”は、研究者、獣医師、医師または他の臨床医により組織、系、動物、個体またはヒトにおいて探究されている生物学的または薬学的応答を誘発する、活性化合物または薬剤の量をいう。
ある実施態様において、治療有効量は、(１)疾患の予防；例えば、疾患、状態または障害の素因を有し得るが、該疾患の病理または総体症状をまだ経験していないまたは示していない個体における、該疾患、状態または障害の予防；(２)疾患の阻止；例えば、疾患、状態または障害の病理または総体症状を経験しているまたは示している個体における、該疾患、状態または障害の阻止；または(３)疾患の軽減；例えば、疾患、状態または障害の病理または総体症状を経験しているまたは示している個体における、該疾患の重症度の低減などの該疾患、状態または障害の軽減(すなわち、病状および／または症状の回復)に適する量であり得る。
ここで使用する用語“処置”および“処置する”は、(ｉ)言及する疾患状態の軽減、例えば、疾患、状態または障害の病理または総体症状を経験しているまたは示している個体における、該疾患の重症度の低減などの該疾患、状態または障害の軽減(すなわち、病状および／または症状の回復)；(ii)研究者、獣医師、医師または他の臨床医により組織、系、動物、個体またはヒトにおいて探究されている生物学的または薬学的応答の誘発；または(iii)言及する疾患状態の阻止；例えば、疾患、状態または障害の病理または総体症状を経験しているまたは示している個体における、該疾患、状態または障害の阻止を意味する。
製造方法
本発明の化合物は、有機化学の当業者が利用可能な多くの方法により合成し得る。本発明の化合物を製造するための一般的合成スキームを下に記載する。これらのスキームは説明的であり、当業者がここに記載する化合物の製造に使用し得る可能性のある技法を制限する意図はない。本発明の化合物を製造する異なる方法が当業者には明らかである。一般的スキームに記載した方法により製造した本発明の化合物の例を、下記実施例部分に示す。ホモキラル例の製造は、当業者に知られる技法により実施され得る。例えば、ホモキラル化合物は、ラセミ生成物またはジアステレオマーのキラル相分取ＨＰＬＣによる分離により製造され得る。あるいは、実施例化合物を、エナンチオマーまたはジアステレオマー富化生成物をもたらすことが知られる方法により製造し得る。
この章に記載する反応および技法は、用いる反応材および物質に適し、かつ行われる変換に適する溶媒中で実施される。また、下に示す合成方法の記載において、溶媒、反応雰囲気、反応温度、実験の時間および後処理法の選択を含む全ての提案される反応条件は、当業者には容易に認識されるその反応に標準的であるように選択されることは理解されるべきである。分子の種々の部分に存在する官能基は、提案される反応材および反応と適合性でなければならないことは、有機合成の当業者には理解される。反応条件と適合性である置換基への該制限は、不適合な置換基が存在するとき必要な代替と共に、当業者には容易に明らかである。これは、所望の本発明の化合物を得るための合成工程の順番の修飾または他ののもからのある特定の方法スキームの選択の判断を必要とすることがある。この分野での何らかの合成経路の計画における他の主要な考慮事項は、本明細書に記載する化合物に存在する反応性官能基の保護に使用する保護基の賢明な選択であることも認識される。熟練した実施者に対して多くの代替手段を記載する権威ある成書は、Wuts and Greene, Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition, Wiley and Sons (2007)である。
スキームに示す置換基は、発明の概要または特許請求の範囲で資油尾したものと必ずしも対応しない。
化合物８の製造方法をスキーム１に示す。適切に官能化されたカルボニル化合物１(市販されているか、文献から知られる種々の方法を使用して合成され得る；例えば：Eur. J. Med. Chem. 2015, 90, 834; Science of Synthesis 2007, 31a, 1097; PCT Int. Appl. 2014/138484; Bioorg. Med. Chem. Lett. 2012, 22, 240; Eur. J. Med. Chem. 2013, 69, 490；またはＰＣＴ国際出願２０１３／１７８３２２参照)を、ＨＣｌまたはＴｉＣｌ４などの酸の存在下で適切なチオールと反応させて、ビニルスルフィド２ａ、チオケタール２ｂまたは２ａと２ｂの混合物を得ることができる。スルフィド２ａ、チオケタール２ｂまたは混合物２ａと２ｂの混合物の酸化を、ｍ－クロロ過安息香酸などの反応材を使用して達成して、スルホン３を得ることができる。保護されたカルビノール４(ここで、ＥＷＧは電子求引性基、例えば、カルボン酸エステルまたはＮＯ２であり、ＰＧは例えば、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルなどの適当なカルビノール保護基である)をリチウムジイソプロピルアミドまたはリチウムビス(トリメチルシリル)アミドなどの強塩基で処理して、対応するアニオンを形成でき、これをスルホン３と反応させて、保護されたカルビノール５を得ることができる。保護基を適当な条件を使用して除去して(例えば、ＰＧがｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルであるならば、ＨＣｌでの処理により)、カルビノール６を得ることができる。６のカルビノールを、例えばメタンスルホニルクロライドおよびトリエチルアミンでの処理により、メタンスルホン酸などの化合物７の適当な脱離基ＬＧに変換し得る。７のカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドなどの塩基での処理により、三環化合物８を得ることができる。
Figure 0007182553000020
あるいは、スキーム２に示すとおり、化合物９(ここで、ＬＧはＣｌなどの適切な脱離基である)をリチウムジイソプロピルアミドまたはリチウムビス(トリメチルシリル)アミドなどの強塩基で脱プロトン化して、スルホン３と反応させて、三環化合物８を直接得ることができる(例えば、J. Org. Chem. 2010, 75, 3251-3259参照)。
Figure 0007182553000021
化合物８から本発明のアミド化合物への変換をスキーム３で説明する。化合物８ａ(ここで、Ｒは、例えば、メチル、エチル、ｔｅｒｔ－ブチルまたはベンジルであり得る)を、標準法を使用して酸１０に変換し得る。例えば、Ｒがメチルまたはエチルであるならば、水存在下の水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムでの処理で１０を提供でき、またＲがｔｅｒｔ－ブチルであるならば、ＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸などの強酸での処理で１０を提供でき、またＲがベンジルであるならば、パラジウム炭素などの触媒存在下水素での処理で１０を提供できる。次いで、酸１０を文献で周知の方法を使用して、例えば適当な塩基およびカップリング剤、例えば(ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(ＢＯＰ)、Ｏ－(７－アザベンゾトリアゾール－１－イル)－１,１,３,３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(ＨＡＴＵ)、ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(ＰｙＢＯＰ)または１－ヒドロキシベンゾトリアゾール(ＨＯＢＴ)とＮ－(３－ジメチルアミノプロピル)－Ｎ’－エチルカルボジイミド(ＥＤＣ)の組み合わせの存在下にアミンで処理して、アミド１１に変換できる。
Figure 0007182553000022
本発明のアミン化合物の製造法をスキーム４に記載する。酸１０を、種々の周知方法を使用して、ｔｅｒｔ－ブタノールまたはトリメチルシリルエタノールなどのアルコール存在下、例えばジフェニルホスホスホリルアジドでの処理により、アミン１３に変換し(クルチウス転位として知られる、例えばJ. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 6203参照)、対応するカルバメート１２を得ることができる。適切な条件下での該カルバメートの処理、例えばＲがｔｅｒｔ－ブチルまたはトリメチルシリルエチルであるならば、トリフルオロ酢酸などの強酸での処理により、アミン１３を得ることができる。あるいは、化合物８ｂ(ＥＷＧがニトロである化合物８)を、例えば、ＨＣｌおよびインジウムでの処理により、アミン１３に還元できた(J. Org. Chem. 2005, 70, 8140)。
Figure 0007182553000023
本発明のアミン化合物製造の別法をスキーム５に記載する。エステル８ａ(Ｒ＝アルキル)を、文献で知られる種々の方法の何れかを使用して、例えばリチウムアルミニウムハイドライドなどの還元剤での処理により、一級カルビノール１４に還元できる。１４のヒドロキシ基を、塩基および適切なスルホニルクロライドでの処理、続いてアンモニアまたは１級もしくは２級アミンＨＮＲ８Ｒ９との反応により、メタンスルホン酸またはｐ－トルエンスルホン酸などの適当な脱離基に変換して、アミン１５を得ることができる。あるいは、酸８ａ(Ｒ＝Ｈ)を、文献で知られる種々の方法の何れかを使用してケトン１６に変換でき、例えば適当なアミドカップリング剤、例えばＢＯＰまたはＨＡＴＵの存在下、Ｎ,Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミンとカップリングさせて対応するＮ,Ｏ－ジメチルヒドロキサミド(ワインレブアミドとして知られる)を得て、続いてアルキルマグネシウムハライドまたはアルキルリチウムなどの有機金属反応材で処理して、１６を得ることができる。次いで、ケトンを、ナトリウムシアノボロハイドライドまたはナトリウムトリアセトキシボロハイドライドなどの還元剤存在下でアンモニアまたは１級アミンで処理して、アミン１７を得ることができる。
Figure 0007182553000024
本発明のアミン化合物の製造方法をスキーム６に記載する。スルホン３を、所望により臭化銅(Ｉ)またはヨウ化銅(Ｉ)などの銅試薬存在下、ビニルマグネシウムブロマイドまたはビニルリチウムなどのビニル有機金属化合物で処理して、オレフィン１８を得ることができる(例えば、J. Organometallic Chem. 2001, 624, 380; Tetrahedron 2000, 56, 7715; or J. Org. Chem. 2009, 74, 4188参照)。オレフィンを、例えばｍ－クロロ過安息香酸などの酸化剤での処理によりまたは、例えば水の存在下Ｎ－ブロモスクシンイミドなどの臭化剤で処理し、続いて炭酸カリウムなどの塩基で処理して、ブロモヒドリンに変換することにより、エポキシド１９に変換し得る(例えば、J. Org. Chem. 1986, 51, 5447参照)。エポキシドのメチルマグネシウムブロマイドまたはカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドなどの適当な塩基での処理により、シクロプロピルカルビノール２０、シクロブタノール２１または２０と２１の混合物を得ることができる(例えば、ＰＣＴ国際出願２０１０／０６８５６４参照)。カルビノール２０を、文献に記載の方法を使用して、例えば、メタンスルホニルクロライドおよびトリエチルアミンなどの塩基での処理、続いてアミンでの処理により、ヒドロキシのメタンスルホン酸などの脱離基への変換により；またはクロロクロム酸ピリジニウムなどの反応材の使用、続いてナトリウムシアノボロハイドライドまたはナトリウムトリアセトキシボロハイドライドなどの還元剤存在下のアミンでの処理によるカルビノールのアルデヒドへの酸化により、アミン２２に変換できる。同様に、カルビノール２１を、類似方法を使用してアミン２３に変換できる。
Figure 0007182553000025
文献で周知の種々の方法を、本発明のアミンから本発明の他の化合物への変換に使用できる。ある例を、説明の目的でアミン１３から始まる、スキーム７に示す。アミン１３を、トリエチルアミンまたはピリジンなどの塩基の存在下、酸無水物(ＲＣ(＝Ｏ))２Ｏまたは酸クロライドＲＣ(＝Ｏ)Ｃｌで処理して、アミド２４を得ることができる。あるいは、アミン１３を、適当な塩基およびカップリング剤、例えば(ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(ＢＯＰ)、Ｏ－(７－アザベンゾトリアゾール－１－イル)－１、１,３,３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(ＨＡＴＵ)、ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(ＰｙＢＯＰ)または１－ヒドロキシベンゾトリアゾール(ＨＯＢＴ)とＮ－(３－ジメチルアミノプロピル)－Ｎ’－エチルカルボジイミド(ＥＤＣ)の組み合わせの存在下、酸ＲＣ(＝Ｏ)ＯＨで処理して、アミド２４を得ることができる。アミン１３を適当な塩基の存在下スルホニルクロライドＲＳＯ２Ｃｌで処理して、スルホンアミド２５を得ることもできる。アミン１３を、イソシアネートＲＮ＝Ｃ＝Ｏで処理して、尿素２６(ここで、Ｒ’はＨ)またはアミノカルボニルクロライドＲＮ(Ｒ’)Ｃ(＝Ｏ)Ｃｌで処理して、尿素２６を得ることもできる。あるいは、アミン１３をホスゲンまたはトリホスゲンで処理して、中間体Ｎ－クロロカルボニル誘導体を得ることができ、次いでこれをアミンＲＮ(Ｒ’)Ｈで処理して、尿素２６を得ることができる。アミン１３をスルファミルクロライドＲＮ(Ｒ’)ＳＯ２Ｃｌで処理して、スルファミド２７を得ることができる。あるいは、アミン１３を硫酸ジアミドで処理して、スルファミド２７(ここで、ＲおよびＲ’は両者ともＨである)を得ることができる。アミン１３を適切な置換もしくは非置換アルキルハライド、シクロアルキルハライドまたはアリールアルキルハライドＲＣ(Ｒ’)(Ｈ)Ｘ’(ここで、Ｘ’はＢｒ、ＩまたはＣｌである)またはメタンスルホン酸もしくはトリフルオロメタンスルホン酸などの関連するアルキル基を含む他の脱離基Ｘ’で、適当な塩基の存在下処理して、アルキル化アミン２８を得ることができる。あるいは、アミン１３を、ナトリウムシアノボロハイドライドまたはナトリウムトリアセトキシボロハイドライドなどの還元剤の存在下、アルデヒドＲＣＨＯまたはケトンＲＣ(＝Ｏ)Ｒ’で処理して、アルキル化アミン２８(ここで、アルデヒドを使用するならば、Ｒ’はＨである)を得ることができる。アミン１３を、適当なパラジウム触媒存在下、アリールまたはヘテロアリールアイオダイドＡｒＩ、アリールもしくはヘテロアリールブロマイドＡｒＢｒ、アリールもしくはヘテロアリールクロライドＡｒＣｌまたはアリールまたはヘテロアリールトリフルオロメタンスルホン酸ＡｒＯＳ(＝Ｏ)２ＣＦ３で処理して、アリールアミン２９を得ることができる(バックワルドーハートウィグ・カップリングとして一般に知られる反応；例えば、Chem. Sci. 2011, 2, 27; Acc. Chem. Res. 1998, 31, 805; Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 6338参照)。
Figure 0007182553000026
文献で知られる多くのさらなる方法を使用して、本発明の中間体または化合物を修飾し、それらを他の本発明の中間体または化合物に変換し得る。例えば、スキーム８で示す例は、化合物８の修飾により中間体を提供する方法を示す。化合物２９(式中、Ｒ１はＣｌ、ＢｒまたはＩなどのハライドである)を、化合物３０(式中、Ｒ１’は異なる置換基である)に変換できる。限定することを意図しない、いくつかの例は、(１)鈴木カップリングとして一般に知られる、３０(ここで、Ｒ１’はアリール、ヘテロアリールまたはアルケニルであり得る(この後者を、接触還元によりさらに対応するアルキルに変換し得る))を得るための、適当なパラジウム触媒存在下の、アリールまたはアルケニルボロン酸またはボロン酸エステルでの処理(例えば、Chem. Rev. 1979, 95, 2457; J. Organometallic Chem. 1999, 576, 147)；(２)根岸カップリングとして一般に知られる、３０(式中、Ｒ１’は、例えば、アルキル、シクロアルキルまたはシアノであり得る)を得るための、適当なパラジウム触媒の存在下、シアン化亜鉛(II)またはアルキルもしくはシクロアルキル亜鉛ハライドなどの亜鉛剤での処理(例えば、Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions (2nd edition), 2004, 815参照)；(３)バックワルド・ハートウィグカップリングとして一般に知られる、３０(式中、Ｒ１’は、例えば、ジアルキルアミノであり得る)を得るための、適当なパラジウム触媒存在下の、アミンまたはアミドでの処理(例えば、Chem. Sci. 2011, 2, 27; Acc. Chem. Res. 1998, 31, 805; Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 6338参照)；(４)３０(式中、Ｒ１’は、例えば、メチルまたはトリジュウテロメチルであり得る)を得るための、適当な鉄触媒存在下の、有機マグネシウムハライドでの処理(例えば、Org. React. 2014, 83, 1; J. Am. Chem. Soc., 2002, 13856参照)；(５)３０(式中、Ｒ１’は、例えば、トリフルオロメチル、ヘプタフルオロプロピル、ヘプタフルオロイソプロピルなどであり得る)を得るための、銅触媒存在下の、フッ化アルキルハライドでの処理(例えば、Tetrahedron 1969, 25, 5921; Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 3793参照)； (６)３０(式中、Ｒ１’は２９のＲ１と異なるハライドである)を得るための、銅(Ｉ)ハライドでの処理；(７)フェノールを生じさせ、例えば置換ベンジルハライドでさらに誘導体化して、３０(式中、Ｒ１’は、例えば、ＯＨまたは置換もしくは非置換Ｏ－ベンジルである)を得ることができる、ＫＯＨなどの塩基存在下のパラジウム触媒での処理(J. Am. Chem. Soc., 2006, 128 10694)；(８)３０(式中、Ｒ１’は、例えば、カルビノールである)を得るための、対応するアリールリチウムを得るためのアルキルリチウム剤での処理、続いてアルデヒドまたはケトンでの処理；または(９)３０(式中、Ｒ１’はＨである)を得るための、ニッケル触媒などの触媒存在下の、リチウムトリ－ｔｅｒｔ－ブトキシアルミニウムハイドライドなどの適当な還元剤での処理である。同じまたは類似する方法を、三環３１(式中、Ｒ３はＣｌ、ＢｒまたはＩなどのハライドである)に適用して、上記のとおり、対応する３２(式中、Ｒ３’は異なる基である)を得ることができる。
Figure 0007182553000027
有機化学分野の当業者に周知の多くの他の単純な官能基操作を使用して、本発明の中間体または化合物を、本発明の異なる中間体または化合物に変換できる。例は、スキーム７および８に記載のもの、ならびに、リチウムアルミニウムハイドライドまたはリチウムボロハイドライドなどの反応材との処理によるエステルまたは酸のカルビノール還元；アルキルマグネシウムハライドまたはアルキルリチウムなどの有機金属反応材での処理によるエステルの３級カルビノールへの変換；三フッ化ジメチルアミノ硫黄(ＤＡＳＴ)などの反応材での処理による、カルビノールのフルオライドへの変換；アシルクロライドまたはアシル無水物での処理により、カルビノールのエステルへの変換；５－メチル－１Ｈ－テトラゾール存在下のジベンジルジイソプロピルホスホロアミダイトなどの適当なリン材との反応、続いて過酸化水素での酸化と、その後の還元的脱ベンジル化による、カルビノールのリン酸への変換；またはシアノまたはカルボキシレートエステルなどの電子求引性基で置換されたオレフィンでの処理による窒素のアルキル化などを含むが、これらに限定されないその他の変換を含む。また、所望の１個以上の化合物を得るために、合成の種々の工程を、記載している順序と異なる順序で実施し得ることは、有機化学分野の当業者には認識される。
次の実施例は、本発明の特定のおよび好ましい実施態様を説明するが、本発明の範囲を限定するものではない。化学的略語および記号ならびに科学的略語および記号は、特に断らない限り、その通常のおよび慣習的意味を有する。実施例および本明細書の他の箇所に使用する他の略語を次に定義する。共通中間体は、一般に１個以上の実施例化合物の製造に有用であり、中間体番号およびそれが製造された工程(例えば、中間体１、工程Ａ)によりまたは化合物が表題化合物であるとき中間体番号のみにより、順次特定する。実施例の化合物は、該化合物が中間体であるならば、実施例番号およびそれが製造された工程(例えば、実施例１、工程Ａ)によりまたは該化合物が実施例の表題化合物であるならば、実施例番号のみにより、順次特定する。いくつかの例で、中間体または実施例の別の製造法が記載される。しばしば合成の分野の知識を有する化学者は、より短い反応時間、より安価な出発物質、操作または単離の容易さ、収率の改善、触媒作用への適合性、毒性反応材の回避、特殊化した装置の利便性、直線的工程数の減少などの考察の１以上に基づき、望ましいものであり得る別の製造を考案し得る。別の製造を記載する意図は、本発明の実施例化合物の製造をさらに可能とすることである。いくつかの場合、概要を述べる実施例および特許請求の範囲におけるある官能基を、当分野で知られる周知の生物学的等価性置換(bioisosteric replacement)により、例えば、カルボン酸基をテトラゾールまたはリン酸基での置換により、置換できる。製造が明記されていない出発物質および中間体は、市販されているか、文献から知られているかまたは文献から知られる類似化合物と同様に製造し得る。
残存水分を除去するための有機溶液の乾燥は、無水硫酸ナトリウムまたは無水硫酸マグネシウム上での静置、続いてデカンテーションまたは濾過により行った。溶媒除去は、減圧下の濃縮により実施した。カラムクロマトグラフィーは、一般に、CombiFlash(登録商標)自動化クロマトグラフィー装置(Teledyne Isco)を使用し、記載する溶媒または溶媒混合物で溶出する充填済シリカゲルカートリッジで実施した。分析および分取高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)は、一般に分離する物質の量に適するサイズの逆相カラムを使用して実施し、一般にカラムサイズおよび達成すべき分離に適する溶出速度で、０.０５％または０.１％トリフルオロ酢酸または１０mM 酢酸アンモニウムもまた含む水中のメタノールまたはアセトニトリルの濃度を増加させる勾配により溶出した。エナンチオマーまたはジアステレオマーのキラル超臨界流体クロマトグラフィー(ＳＦＣ)分離を、個々の例で記載する条件を使用して実施した。マススペクトルデータを、エレクトロスプレーイオン化を使用する液体クロマトグラフィー質量分析(ＬＣＭＳ)により得た。
多くの中間体および実施例化合物はホモキラル(完全にまたは大部分単一エナンチオマー)である。中間体または実施例化合物の不斉中心での絶対配置が知られているかまたは不斉中心が絶対配置が知られる前駆体に由来するならば、これは、中間体または実施例化合物の構造において明示的に示す。ある場合、中間体または実施例化合物はホモキラルであるが、全ての不斉中心で絶対配置は証明されていない。このような場合、未知不斉中心の立体化学は明示的に示さず、構造下の文章により、該化合物がホモキラルであり、該化合物をキラルＳＦＣ分離中に溶出する特定のピークから得たことを示す。例えば、下記構造９４は、該物質がホモキラルであるが、該物質のＳＦＣ分離中の最初に溶出するピークに由来した２箇所の不斉中心の絶対配置は未知であるが、該物質は、９４ａ、９４ｂ、９４ｃまたは９４ｄに示す絶対配置のいずれかを有することを示す。
Figure 0007182553000028
ある場合、中間体または実施例化合物はジアステレオマー混合物であり、不斉中心の１箇所、数箇所または全てが未定絶対配置または両絶対配置の混合物である。このような場合、構造下の文章は、化合物がジアステレオマー混合物であることを示す。
化学名をChemBioDraw Ultra, version 14.0.0.126(PerkinElmer Inc.)を使用して決定した。次の略語を使用する。
Figure 0007182553000029
ＨＰＬＣ方法
方法Ａ：(分析)
カラム：Acquity UPLC(登録商標)BEH C18 ２.１×５０mm、１.７μm(Waters Corp.)；移動相Ａ：０.０５％ＴＦＡ含有水；移動相Ｂ：０.０５％ＴＦＡ含有ＭｅＣＮ；温度：５０℃；流速０.８０mL／分；勾配：１分かけて２～９８％Ｂ、次いで９８％Ｂで０.５分定組成。
方法Ｂ：(分析)
カラム：Ａcquity UPLC(登録商標)BEH C18 ２.１×５０mm、１.７μm(Waters Corp.)；移動相Ａ：５：９５ ＭｅＣＮ－１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５ ＭｅＣＮ－１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；流速１.０mL／分；勾配：３分かけて０～１００％Ｂ、次いで１００％Ｂで０.７５分定組成。
方法Ｃ：(分析)
カラム：Acquity UPLC(登録商標)BEH C18 ２.１×５０mm、１.７μm(Waters Corp.)；移動相Ａ：５：９５ ＭｅＣＮ－０.１％ＴＦＡ含有水；移動相Ｂ：９５：５ ＭｅＣＮ－０.１％ＴＦＡ含有水；温度：５０℃；流速１.０mL／分；勾配：３分かけて０～１００％Ｂ、次いで１００％Ｂで０.７５分定組成。
方法Ｄ：(分析)
カラム：Kinetex(登録商標)C18 ２.１×５０mm、２.６μm(Phenomenex Inc.)；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＣＮ－０.１％ＴＦＡ含有水；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＣＮ－０.１％ＴＦＡ含有水；温度：４０℃；流速１.０mL／分；勾配：１.５分かけて０～１００％Ｂ、次いで１００％Ｂで定組成。
方法Ｅ：(分取)
カラム：XBridgeTM C18 １９×２００mm、５μm(Waters Corp.)；移動相Ａ：５：９５ ＭｅＣＮ－１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５ ＭｅＣＮ－１０mM 酢酸アンモニウム含有水；流速２０mL／分；勾配：Ｂを増加、次いで１００％Ｂで定組成。
方法Ｆ：(分取)
カラム：XBridgeTM C18 １９×２００mm、５μm(Waters Corp.)；移動相Ａ：５：９５ ＭｅＣＮ－０.１％ＴＦＡ含有水；移動相Ｂ：９５：５ ＭｅＣＮ－０.１％ＴＦＡ含有水；流速２０mL／分；勾配：Ｂを増加、次いで１００％Ｂで定組成。
方法Ｇ：(分取)
カラム：SunfireTM C18 １９×２００mm、５μm(Waters Corp.)；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＣＮ－０.１％ＴＦＡ含有水；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＣＮ－０.１％ＴＦＡ含有水；流速２０mL／分；勾配：Ｂを増加、次いで１００％Ｂで定組成。
中間体１－４
エチル９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－ヨード－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－カルボキシレート(４個のエナンチオマー)
Figure 0007182553000030
工程Ａ：４－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－ヨード－１,２－ジヒドロナフタレン
Figure 0007182553000031
 氷水浴中の６－ヨード－３,４－ジヒドロナフタレン－１(２Ｈ)－オン(１３.３ｇ、４８.９mmol)およびＴｉＣｌ４(ＤＣＭ中１Ｍ；４８.９mL、４８.９mmol)のＴＨＦ(３２６mL)溶液を、４－フルオロベンゼンチオール(６.３mL、５８.７mmol)およびＥｔ３Ｎ(１３.６mL、９８.０mmol)のＴＨＦ(２５mL)溶液で温度が１０℃未満のままであるような速度で処理した。溶液をｒｔで６０分撹拌し、水(２００mL)で処理し、濃縮して、大部分の有機溶媒を除去した。水性残留物をジエチルエーテル(２×２５０mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮して、粗製(４－フルオロフェニル)(６－ヨード－３,４－ジヒドロナフタレン－１－イル)スルファン(２０ｇ)を(６－ヨード－１,２,３,４－テトラヒドロナフタレン－１,１－ジイル)ビス((４－フルオロフェニル)スルファン)との混合物で得て、これを直接使用した。HPLC tR 1.36分(方法B)
上記反応からの混合物(１８.７ｇ)のＤＣＭ(９７８mL)溶液を氷水浴で冷却し、ｍＣＰＢＡ(２１.９ｇ、９８.０mmol)で少しずつ処理した。混合物をｒｔに温め、１時間撹拌し、その時点でＬＣＭＳは出発物質の消費と、主生成物としての４－((４－フルオロフェニル)スルフィニル)－７－ヨード－１,２－ジヒドロナフタレンを示した。さらにｍＣＰＢＡ(１１.０ｇ、４８.９mmol)をｒｔで加えた。混合物を３０分撹拌し、その時点でＬＣＭＳはごく少量のスルホキシド(ｔＲ １.００分、方法Ｂ)を示した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で２回洗浄し、有機相を乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＥｔＯＡｃ－ヘキサン(０～１０％の勾配)で溶出した。得られた物質をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で２回洗浄した。有機相を乾燥させ、濃縮して、４－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－ヨード－１,２－ジヒドロナフタレンを白色非晶質固体(１２.０ｇ、２工程で５９％)として得た。LCMS m/z 455.9 (M+H+MeCN)+, HPLC tR 1.09分(方法A). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 - 7.89 (m, 2H), 7.64 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.57 - 7.47 (m, 3H), 7.22 - 7.13 (m, 2H), 2.79 - 2.68 (m, 2H), 2.61 - 2.50 (m, 2H). 19F NMR (471 MHz, CDCl3) δ -102.7 (s, 1F)
別法：
６－ヨード－３,４－ジヒドロナフタレン－１(２Ｈ)－オン(５.０ｇ、１８.４mmol)、４－フルオロベンゼンチオール(４.１mL、３８.６mmol)および無水エタノール(２０mL)を氷水浴で冷却し、飽和に達するまで(白色沈殿の形成により観察される)、ＨＣｌガスでバブリングした。混合物をｒｔに温め、一夜撹拌した。混合物をジエチルエーテル(２５０mL)に溶解し、水(２×１２５mL)、０.５Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液(３×１００mL)および塩水(１００mL)で連続的に洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮して、固体(９.２０ｇ)を得た。これは(４－フルオロフェニル)(６－ヨード－３,４－ジヒドロナフタレン－１－イル)スルファンと(６－ヨード－１,２,３,４－テトラヒドロナフタレン－１,１－ジイル)ビス((４－フルオロフェニル)スルファン)の混合物であり、この固体をクロロホルム(１５０mL)に溶解し、氷水浴で冷却した。ｍＣＰＢＡ(３５.０ｇ、１５６mmol)のＤＣＭ(２００mL)溶液を塩水(５０mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、フィルターケーキをＤＣＭ(５０mL)で洗浄した。合わせた濾液を、ＬＣＭＳにより試験して反応が完了するまで、(４－フルオロフェニル)(６－ヨード－３,４－ジヒドロナフタレン－１－イル)スルファンと(６－ヨード－１,２,３,４－テトラヒドロナフタレン－１,１－ジイル)ビス((４－フルオロフェニル)スルファン)の混合物のクロロホルム溶液に少しずつ滴下した(ｍＣＰＢＡ溶液１７５mLが必要であった)。混合物を氷浴で冷却し、濾過して不溶物を除去し、濾液を１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液(１２０mL)と５分撹拌した。有機相を分離し、１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液(２×１２０mL)、１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液(３×２００mL)および塩水(１５０mL)で連続的に洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、ＥｔＯＡｃ－ヘキサン(０～２０％の勾配)で溶出して、４－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－ヨード－１,２－ジヒドロナフタレン(５.３ｇ、７０％収率)を白色非晶質固体として得た。
工程Ｂ：エチル９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－ヨード－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－カルボキシレート(４つの単一エナンチオマー)
Figure 0007182553000032
 エチル４－クロロブタノエート(４.９mL、３５mmol)および４－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－ヨード－１,２－ジヒドロナフタレン(４.８ｇ、１２.０mmol)のＴＨＦ(１２０mL)溶液を－７８℃に冷却し、ＬＤＡ(ＴＨＦ中１.０Ｍ；３５mL、３５mmol)の滴下により処理した。混合物を－７８℃で４５分撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で処理した。混合物をｒｔに温め、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ＥｔＯＡｃ－ヘキサンで溶出して、エチル９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－ヨード－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－カルボキシレート(４.４ｇ、７２％収率)のジアステレオマー混合物を得た。物質をLux Cell-4カラム(４６×２５０mm、５μm)上の分取キラルＳＦＣで３５℃で分離し、ＣＯ２－ＭｅＯＨ(８０：２０)で１００バールで溶出して、４種のホモキラル生成物を得た。
ピーク１：エチル(３Ｓ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－ヨード－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－カルボキシレート(中間体１、７８９mg)。LCMS m/z 529.1 (M+H)+; HPLC tR 1.16分(方法B). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 - 7.58 (m, 1H), 7.37 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 7.32 - 7.25 (m, 3H), 7.12 - 6.98 (m, 2H), 4.26 - 4.11 (m, 2H), 3.52 (dt, J=11.5, 7.3 Hz, 1H), 3.15 - 3.02 (m, 2H), 2.49 - 2.41 (m, 1H), 2.39 - 2.32 (m, 1H), 2.25 - 2.11 (m, 1H), 2.11 - 1.91 (m, 1H), 1.81 - 1.68 (m, 1H), 1.60 - 1.45 (m, 1H), 1.35 - 1.23 (m, 3H), 1.23 - 1.09 (m, 1H). 19F NMR (471 MHz, CDCl3) δ -103.1 (s, 1F)。絶対配置を、Flack法を使用する異常分散シグナルでの、実施例２１化合物の単結晶Ｘ線解析により決定した(Acta Cryst. B, 2013, 69, 249.)
ピーク２：エチル(３Ｓ,３ａＲ,９ｂＲ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－ヨード－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－カルボキシレート(中間体２、１.９ｇ)。LCMS m/z 529.1 (M+H)+; HPLC tR 1.16分(方法A). 1H NMR (499 MHz, CDCl3) δ 7.54 (dd, J=8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 3H), 7.09 - 7.02 (m, 3H), 4.27 - 4.09 (m, 2H), 3.36 (ddd, J=10.0, 8.4, 6.5 Hz, 1H), 3.18 (ddd, J=13.9, 7.2, 2.5 Hz, 1H), 2.62 (dt, J=10.3, 8.0 Hz, 1H), 2.47 - 2.33 (m, 2H), 2.19 - 2.11 (m, 2H), 2.09 - 2.01 (m, 1H), 1.93 (ddd, J=15.6, 11.7, 3.9 Hz, 1H), 1.34 - 1.13 (m, 3H), 1.11 - 1.01 (m, 1H). 19F NMR (471 MHz, CDCl3) δ -103.1 (s, 1F)。絶対配置を、Flack法を使用する異常分散シグナルでの、実施例２化合物の単結晶Ｘ線解析により決定した。
ピーク３：エチル(３Ｒ,３ａＲ,９ｂＲ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－ヨード－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－カルボキシレート(中間体３、２８６mg)。LCMS m/z 529.1 (M+H)+; HPLC tR 1.16分(方法B). 1H NMR (499 MHz, CDCl3) δ 7.66 - 7.58 (m, 1H), 7.37 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 7.32 - 7.25 (m, 3H), 7.12 - 6.98 (m, 2H), 4.26 - 4.11 (m, 2H), 3.52 (dt, J=11.5, 7.3 Hz, 1H), 3.15 - 3.02 (m, 2H), 2.49 - 2.41 (m, 1H), 2.39 - 2.32 (m, 1H), 2.25 - 2.11 (m, 1H), 2.11 - 1.91 (m, 1H), 1.81 - 1.68 (m, 1H), 1.60 - 1.45 (m, 1H), 1.35 - 1.23 (m, 3H), 1.23 - 1.09 (m, 1H). 19F NMR (471 MHz, CDCl3) δ -103.1 (s, 1F)。絶対配置を、Flack法を使用する異常分散シグナルでの、実施例９化合物の単結晶Ｘ線解析により決定した。
ピーク４：エチル(３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－ヨード－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－カルボキシレート(中間体４、１.８ｇ)。LCMS m/z 529.1 (M+H)+; HPLC tR 1.16分(方法B). 1H NMR (499 MHz, CDCl3) δ 7.54 (dd, J=8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 3H), 7.09 - 7.02 (m, 3H), 4.27 - 4.09 (m, 2H), 3.36 (ddd, J=10.0, 8.4, 6.5 Hz, 1H), 3.18 (ddd, J=13.9, 7.2, 2.5 Hz, 1H), 2.62 (dt, J=10.3, 8.0 Hz, 1H), 2.47 - 2.33 (m, 2H), 2.19 - 2.11 (m, 2H), 2.09 - 2.01 (m, 1H), 1.93 (ddd, J=15.6, 11.7, 3.9 Hz, 1H), 1.34 - 1.13 (m, 3H), 1.11 - 1.01 (m, 1H). 19F NMR (471 MHz, CDCl3) δ -103.1 (s, 1F)。絶対配置を、Flack法を使用する異常分散シグナルでの、実施例１４化合物の単結晶Ｘ線解析により決定した。
中間体５
５－(ｔｅｒｔ－ブチル)３－エチル(３Ｒ,３ａＲ,９ｂＳ)－７－ブロモ－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－１,２,３,３ａ,４,９ｂ－ヘキサヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ[ｃ]キノリン－３,５－ジカルボキシレート
Figure 0007182553000033
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル７－ブロモ－４－((４－フルオロフェニル)スルホニル)キノリン－１(２Ｈ)－カルボキシレート
Figure 0007182553000034
 ７－ブロモ－２,３－ジヒドロキノリン－４(１Ｈ)－オン(８.０ｇ、３５mmol)および４－フルオロベンゼンチオール(７.９mL、７４mmol)のエタノール(４４mL)溶液を氷水浴で冷却した。ＨＣｌガスを、飽和に達するまで(白色沈殿の形成により示される)、混合物にバブリングした。混合物を氷水浴で１時間、ｒｔでさらに１時間撹拌した。混合物を濃縮し、得られた油状物をＤＣＭ(２５０mL)に溶解し、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、粗製７－ブロモ－４,４－ビス((４－フルオロフェニル)チオ)－１,２,３,４－テトラヒドロキノリンを固体(１６.４ｇ、定量的収率)として得た。HPLC tR 1.27分(方法B)
この物質を１,４－ジオキサン(１８０mL)に溶解し、４－ジメチルアミノピリジン(１３ｇ、１０６mmol)および二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル(２５mL、１０６mmol)で処理した。混合物をｒｔで１６時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液で２回洗浄した。有機相を乾燥させ、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル７－ブロモ－４,４－ビス((４－フルオロフェニル)チオ)－３,４－ジヒドロキノリン－１(２Ｈ)－カルボキシレートを得た(２０ｇ、定量的収率)。HPLC tR 1.37分(方法B)
この物質をＤＣＭ(３５０mL)に溶解し、氷水浴で冷却した。ｍＣＰＢＡ(２２ｇ、１７２mmol)を加え、混合物を１時間撹拌した。さらにｍＣＰＢＡ(２２ｇ、１７２mmol)を加え、撹拌をさらに１時間続けた。混合物を濾過し、濾液を１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液(１２０mL)で処理し、５分撹拌した。有機相を分離し、１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液(２×１２０mL)、１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液(３×２００mL)および塩水(１５０mL)で連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗製ｔｅｒｔ－ブチル７－ブロモ－４－((４－フルオロフェニル)スルホニル)キノリン－１(２Ｈ)－カルボキシレート(１７ｇ、定量的収率)を得て、これをさらに精製することなく使用した。LCMS m/z 468.0 (M+H+MeCN)+; HPLC tR 1.16分(方法B)
工程Ｂ：５－(ｔｅｒｔ－ブチル)３－エチル(３Ｒ,３ａＲ,９ｂＳ)－７－ブロモ－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－１,２,３,３ａ,４,９ｂ－ヘキサヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ[ｃ]キノリン－３,５－ジカルボキシレート
Figure 0007182553000035
 エチル４－クロロブタノエート(６mL、４３mmol)およびｔｅｒｔ－ブチル７－ブロモ－４－((４－フルオロフェニル)スルホニル)キノリン－１(２Ｈ)－カルボキシレート(１３ｇ、２８mmol)のＴＨＦ(２４０mL)溶液を－７８℃に冷却し、ＬＤＡ(ＴＨＦ中１Ｍ；３６mL、３６mmol)の滴下により処理した。混合物を－７８℃で４５分撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で処理した。水相をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機相を乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ＥｔＯＡｃ－ヘキサンで溶出して、５－(ｔｅｒｔ－ブチル)３－エチル７－ブロモ－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－１,２,３,３ａ,４,９ｂ－ヘキサヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ[ｃ]キノリン－３,５－ジカルボキシレートのジアステレオマー混合物を得た(８ｇ、４８％収率)。この物質をChiralcel(登録商標)ＩＣカラム(４６×２５０mm、５μm；Chiral Technologies Inc.)上の分取キラルＳＦＣで３５℃で分離し、ＣＯ２－ＭｅＯＨ(８１：１９)で３２０mL／分および１４０バールで溶出した。４番目に溶出したピーク(ｔＲ ７.１１分)から、５－(ｔｅｒｔ－ブチル)３－エチル(３Ｒ,３ａＲ,９ｂＳ)－７－ブロモ－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－１,２,３,３ａ,４,９ｂ－ヘキサヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ[ｃ]キノリン－３,５－ジカルボキシレート(２.４ｇ)を得た。LCMS m/z 366.0 (M-(C6H4FSO2+tBu)+H)+, HPLC tR 1.11分(方法B)。絶対配置を、Flack法を使用する異常分散シグナルでの、実施例２１６化合物、工程Ａの単結晶Ｘ線解析により決定した。
中間体６
エチル(３Ｓ,３ａＲ,９ｂＲ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－カルボキシレート
Figure 0007182553000036
 活性化銅を、亜鉛末(２４.６ｇ、３７６mmol)を撹拌しながらＣｕＳＯ４五水和物(４５.１ｇ、２８３mmol)の水(２５０mL)溶液に１０分かけて少しずつ加えることにより調製した。混合物をさらに１０分撹拌し、次いで上清を赤色沈殿からデカントした。これを水で２回、デカンテーションにより洗浄し、次いで１Ｍ ＨＣｌ水溶液(４００mL)と２.５時間撹拌した。上清をデカントし、上清のｐＨが約７になるまで、新しい水との撹拌後のデカンテーションを繰り返して洗浄した。固体を水および不活性雰囲気(窒素またはアルゴン)下に保存した。使用のために、固体をＭｅＯＨからのデカンテーションにより２回、次いでジエチルエーテルからのデカンテーションにより２回洗浄し、減圧下乾燥させた。
バイアル中、窒素下の乾燥活性化銅(２４０mg、３.８mmol)を、排気および窒素の戻し充填により空気を除いた。エチル(３Ｓ,３ａＲ,９ｂＲ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－ヨード－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－カルボキシレート(中間体２；２００mg、０.３８mmol)のＤＭＦ(１.９mL)溶液、続いて１,１,１,２,３,３,３－ヘプタフルオロ－２－ヨードプロパン(２７０μL、１.９mmol)を加えた。バイアルを窒素雰囲気下で密封し、１２０℃で４時間加熱した。混合物をｒｔに冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトで濾過した。固体をＥｔＯＡｃで洗浄し、合わせた濾液を塩水で４回洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ＥｔＯＡｃ－ヘキサンで溶出して、エチル(３Ｓ,３ａＲ,９ｂＲ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－カルボキシレートを得た(１５０mg、７０％収率)。LCMS m/z 571.1 (M+H)+; HPLC tR 1.20分(方法B). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.47 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.43 - 7.33 (m, 2H), 7.25 (d, J=7.0 Hz, 4H), 4.14 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.28 - 3.20 (m, 1H), 3.04 (br dd, J=14.2, 5.6 Hz, 1H), 2.86 - 2.71 (m, 1H), 2.68 - 2.54 (m, 1H), 2.37 - 2.21 (m, 1H), 2.16 (br d, J=6.4 Hz, 1H), 2.13 - 2.04 (m, 1H), 2.01 - 1.94 (m, 2H), 1.28 - 1.18 (m, 4H). 19F NMR (471 MHz, CDCl3) δ -103.1 (s, 1F), -75.1 (m, 6F), -75.0 (m, 1F)
表１の中間体を、適切な前駆体から、中間体６の製造に使用した方法または類似方法を使用して、製造した。
Figure 0007182553000037
中間体１１
(３Ｓ,３ａＲ,９ｂＲ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－カルボン酸
Figure 0007182553000038
 エチル(３Ｓ,３ａＲ,９ｂＲ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－ヨード－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－カルボキシレート(中間体６；１４０mg、０.２５mmol)のＴＨＦ(２.５mL)および水(１.２mL)の混合物中の溶液を、ＬｉＯＨ水和物(５９mg、２.５mmol)で処理した。反応物を６５℃に加熱し、１時間撹拌した。混合物をｒｔに冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮して、(３Ｓ,３ａＲ,９ｂＲ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－カルボン酸(１３３mg、９９％収率)を得て、さらに精製することなく使用した。LCMS m/z 543.1 (M+H)+; HPLC tR 1.08分(方法B). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.47 - 7.37 (m, 2H), 7.37 - 7.25 (m, 5H), 3.04 - 2.91 (m, 2H), 2.64 (br d, J=16.2 Hz, 1H), 2.51 - 2.48 (m, 1H), 2.32 - 2.14 (m, 2H), 1.99 - 1.88 (m, 2H), 1.87 - 1.67 (m, 1H), 1.27 - 1.10 (m, 1H). 19F NMR (471 MHz, DMSO-d6) δ -103.1 (s, 1F), -75.1 (m, 6F), -75.0 (m, 1F)
表２の中間体を、適切な前駆体から、中間体１１の製造に使用した方法または類似する方法を使用して、製造した。
Figure 0007182553000039
中間体１６
(３Ｒ,３ａＲ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ｃ]キノリン－３－カルボン酸塩酸塩
Figure 0007182553000040
 (３Ｒ,３ａＲ,９ｂＳ)－５－(ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ｃ]キノリン－３－カルボン酸(中間体１５；４００mg、０.６２mmol)をＨＣｌ(１,４－ジオキサン中４Ｍ；１０mL)に溶解した。２時間後、溶媒を減圧下除去して、(３Ｒ,３ａＲ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ｃ]キノリン－３－カルボン酸塩酸塩(３６０mg、１００％収率)を得た。LCMS m/z 544.0 (M+H)+; HPLC tR 1.02分(方法A)
中間体１７
１－(２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル)－１Ｈ－テトラゾール－５－カルボン酸
Figure 0007182553000041
 エチル１Ｈ－テトラゾール－５－カルボキシレート(３００mg、２.１１mmol)、２,２－ジメチルオキシラン(１５２mg、２.１１mmol)およびＫ２ＣＯ３(５８３mg、４.２２mmol)のｔｅｒｔ－ブタノール(２mL)中の混合物を、密封バイアル中、１００℃で一夜加熱した。混合物をｒｔに冷却し、濃縮し、残留物をＴＨＦ(３mL)およびＭｅＯＨ(１mL)に懸濁した。この混合物をＬｉＯＨ水和物(２６６mg、６.３３mmol)の水(１mL)溶液で処理し、ｒｔで２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液でｐＨ１まで酸性化した。この混合物を－７８℃に凍結させ、一夜凍結乾燥させて、１－(２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル)－１Ｈ－テトラゾール－５－カルボン酸をＬｉＣｌおよびＫＣｌとの混合物として得た。混合物をさらに精製することなく使用した。LCMS m/z 187.0 (M+H)+, HPLC tR 0.39分(方法A)
中間体１８
(Ｓ)－１－(２－シアノエチル)－５－オキソピロリジン－２－カルボン酸
Figure 0007182553000042
 ＮａＯＨ(２.７２ｇ、６８.０mmol)の水(１１.３mL)溶液をｒｔで撹拌し、Ｌ－グルタミン酸(５.００ｇ、３４.０mmol)で処理し、徐々に溶液を形成させた。アクリロニトリル(２.６８mL、４０.８mmol)を加え、混合物を５０℃で一夜加熱した。２０時間後、混合物を氷水浴で冷却し、濃ＨＣｌ水溶液(５.２mL、６４.６mmol)でゆっくり処理した。溶液を濃縮し、残留物をアセトン(４０mL)に懸濁し、一夜加熱還流した。２０時間後、混合物をｒｔに冷却した。白色沈殿を濾過により除去し、濾液を濃縮して、無色油状物を得た。この物質をPrinceton Cyanoカラム(３０×２５０mm、５μm)上の分取ＳＦＣで４０℃で精製し、ＣＯ２－ＭｅＯＨ(８０：２０)で１６０mL／分および１００バールで溶出した。(Ｓ)－１－(２－シアノエチル)－５－オキソピロリジン－２－カルボン酸を白色固体として単離した(３.７２ｇ、６０％収率)。LCMS m/z 183.1 (M+H)+, HPLC tR 0.39分(方法A). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 13.06 (br. s., 1H), 4.35 - 4.29 (m, 1H), 3.75 (dt, J=14.0, 7.0 Hz, 1H), 3.21 - 3.13 (m, 1H), 2.73 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.35 - 2.22 (m, 3H), 2.02 - 1.96 (m, 1H)
中間体１９
(２Ｓ,４Ｒ)－４－フルオロ－１－(メチル－ｄ ３ )－５－オキソピロリジン－２－カルボン酸
Figure 0007182553000043
工程Ａ：１－(ｔｅｒｔ－ブチル)２－メチル(２Ｓ,４Ｒ)－４－フルオロピロリジン－１,２－ジカルボキシレート
Figure 0007182553000044
 (２Ｓ,４Ｓ)－１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル４－ヒドロキシピロリジン－１,２－ジカルボキシレート(１０.０ｇ、４０.８mmol)のＤＣＭ(２０４mL)溶液を氷水浴で冷却し、ＤＡＳＴ(６.５mL、４８.９mmol)でゆっくり処理した。混合物をｒｔで５.５時間撹拌し、次いで水およびさらなるＤＣＭに分配した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、１－(ｔｅｒｔ－ブチル)２－メチル(２Ｓ,４Ｒ)－４－フルオロピロリジン－１,２－ジカルボキシレートを淡黄色シロップ状物(１０.６ｇ、９４％収率、９０％推定純度)として得た。LCMS m/z 270.2 (M+Na)+; HPLC tR 0.80分(方法A)
工程Ｂ：１－(ｔｅｒｔ－ブチル)２－メチル(２Ｓ,４Ｒ)－４－フルオロ－５－オキソピロリジン－１,２－ジカルボキシレート
Figure 0007182553000045
 過ヨウ素酸ナトリウム(４４.６ｇ、２０９mmol)の水(４３５mL)溶液をＲｕＣｌ３水和物(７.８４ｇ、３４.８mmol)で処理し、暗赤色溶液を形成した。これを粗製(２Ｓ,４Ｒ)－１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル４－フルオロピロリジン－１,２－ジカルボキシレート(９.５５ｇ、３４.８mmol)のＥｔＯＡｃ(１４５mL)溶液でゆっくり処理した。混合物をｒｔで１７時間撹拌し、次いでＩＰＡ(８０mL)で処理し、ｒｔで３時間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、固体を水およびＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた濾液をさらにＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。有機相を分離し、塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムシリカゲルクロマトグラフィー(１２０ｇ)で精製し、ＥｔＯＡｃ－ヘキサン(１０～５０％)で溶出して、１－(ｔｅｒｔ－ブチル)２－メチル(２Ｓ,４Ｒ)－４－フルオロ－５－オキソピロリジン－１,２－ジカルボキシレートを淡黄色油状物(６７％収率)として得た。LCMS m/z 284.0 (M+Na)+; HPLC tR 0.76分(方法A). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.30 - 5.11 (m, 1H), 4.68 (dd, J=9.5, 2.0 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.61 - 2.40 (m, 2H), 1.53 (s, 9H)
工程Ｃ：メチル(２Ｓ,４Ｒ)－４－フルオロ－５－オキソピロリジン－２－カルボキシレート
Figure 0007182553000046
 (２Ｓ,４Ｒ)－１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル４－フルオロ－５－オキソピロリジン－１,２－ジカルボキシレート(７.７５ｇ、２５.８mmol)のＤＣＭ(３２mL)溶液を氷水浴で冷却し、ＴＦＡ(１２mL)で処理した。混合物をｒｔで２時間撹拌し、次いで濃縮し、残留物を水およびＥｔＯＡｃに分配した。有機相を１.５Ｍ Ｋ２ＨＰＯ４水溶液および塩水で連続的に洗浄し、乾燥させ、濃縮した。水相をクロロホルム－ＩＰＡ(３：１)で抽出して、さらに生成物を得た。両生成物を合併して、メチル(２Ｓ,４Ｒ)－４－フルオロ－５－オキソピロリジン－２－カルボキシレートを暗黄色シロップ状物として得て(３.３８ｇ、８１％収率)、さらに精製することなく使用した。LCMS m/z 162.0 (M+H)+; HPLC tR 0.41分(方法A). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.86 (br. s., 1H), 5.23 - 5.03 (m, 1H), 4.47 - 4.34 (m, 1H), 3.82 - 3.78 (m, 3H), 2.69 - 2.58 (m, 2H)
工程Ｄ：メチル(２Ｓ,４Ｒ)－４－フルオロ－１－(メチル－ｄ ３ )－５－オキソピロリジン－２－カルボキシレート
Figure 0007182553000047
 (２Ｓ,４Ｒ)－メチル４－フルオロ－５－オキソピロリジン－２－カルボキシレート(０.４８ｇ、２.９８mmol)およびＣｓ２ＣＯ３(２.４３ｇ、７.４５mmol)のＭｅＣＮ(１６.６mL)中の混合物をヨードメタン－ｄ３(９２７μL、１４.９mmol)で処理し、密封バイアルで４５℃で一夜加熱した。１８時間後、混合物をｒｔに冷却し、濾過し、濃縮して、メチル(２Ｓ,４Ｒ)－４－フルオロ－１－(メチル－ｄ３)－５－オキソピロリジン－２－カルボキシレートを淡黄色固体として得て(０.５３ｇ、定量的収率)、さらに精製することなく使用した。LCMS m/z 179.1 (M+H)+; HPLC tR 0.46分(方法A)
工程Ｅ：(２Ｓ,４Ｒ)－４－フルオロ－１－(メチル－ｄ ３ )－５－オキソピロリジン－２－カルボン酸
Figure 0007182553000048
 メチル(２Ｓ,４Ｒ)－４－フルオロ－１－(メチル－ｄ３)－５－オキソピロリジン－２－カルボキシレート(５３０mg、２.９７mmol)およびＬｉＯＨ一水和物(２２１mg、９.２２mmol)のＴＨＦ－ＭｅＯＨ－水(３：１：１)(２９.７mL)中の混合物をｒｔで１８時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をＨＣｌ(１,４－ジオキサン中４Ｍ；２.４mL、９.６mmol)で処理し、混合物を再び濃縮乾固した。(２Ｓ,４Ｒ)－４－フルオロ－１－(メチル－ｄ３)－５－オキソピロリジン－２－カルボン酸およびＬｉＣｌを含む粗製混合物を、さらに精製することなく使用した。LCMS m/z 165.0 (M+H)+; HPLC tR 0.35分(方法A)
中間体２０
(２Ｓ,４Ｒ)－４－フルオロ－５－オキソピロリジン－２－カルボン酸
Figure 0007182553000049
 メチル(２Ｓ,４Ｒ)－４－フルオロ－５－オキソピロリジン－２－カルボキシレート(中間体１９、工程Ｃ；１.０１ｇ、６.２７mmol)のＴＨＦ(３０mL)およびＭｅＯＨ(１０mL)中の溶液を、ＬｉＯＨ一水和物(４０７mg、９.７０mmol)の水(１０mL)溶液で処理した。混合物をｒｔで２時間撹拌し、次いで１Ｍ ＨＣｌ水溶液(９.８mL)で酸性化し、減圧下で濃縮して、有機溶媒を除去した。水性残留物を－７８℃に凍結させ、凍結乾燥させて、(２Ｓ,４Ｒ)－４－フルオロ－５－オキソピロリジン－２－カルボン酸を、ＬｉＣｌおよび残存水を含む粘性黄色－黄褐色非晶質固体(推定純度６０％)として得て(１.５５ｇ)、これをさらに精製することなく使用した。LCMS m/z 189.4 (M+H+MeCN)+; HPLC tR 0.29分(方法A)
中間体２１
(２Ｓ,４Ｒ)－４－ヒドロキシ－１－(メチル－ｄ ３ )－５－オキソピロリジン－２－カルボン酸
Figure 0007182553000050
工程Ａ：１－(ｔｅｒｔ－ブチル)２－メチル(２Ｓ,４Ｒ)－４－((ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ)ピロリジン－１,２－ジカルボキシレート
Figure 0007182553000051
 氷水浴で冷却した(２Ｓ,４Ｒ)－１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル４－ヒドロキシピロリジン－１,２－ジカルボキシレート(２.００ｇ、８.１５mmol)のＴＨＦ(４８mL)溶液をｔｅｒｔ－ブチルクロロジメチルシラン(１.９７ｇ、１３.１mmol)のＴＨＦ(６mL)溶液、次いでイミダゾール(１.２２ｇ、１７.９mmol)でゆっくり処理した。混合物をｒｔで一夜撹拌した。１８時間後、混合物を５０℃で６時間加熱し、次いでｒｔで３日間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃおよび水に分配した。有機相を０.３Ｍ ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で連続的に洗浄し、乾燥させ、濃縮して、１－(ｔｅｒｔ－ブチル)２－メチル(２Ｓ,４Ｒ)－４－((ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ)ピロリジン－１,２－ジカルボキシレートをほぼ無色の油状物(３.２２ｇ、定量的収率)として得た。LCMS m/z 260.2 (M+H-C4H8)+, 741.3 (2M+Na)+; HPLC tR 1.16分(方法B). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.47 - 4.30 (m, 2H), 3.76 - 3.72 (m, 3H), 3.65 - 3.54 (m, 1H), 3.45 - 3.28 (m, 1H), 2.24 - 2.12 (m, 1H), 2.07 - 1.97 (m, 1H), 1.48 - 1.40 (m, 9H), 0.88 (s, 9H), 0.07 (s, 6H)。
工程Ｂ：１－(ｔｅｒｔ－ブチル)２－メチル(２Ｓ,４Ｒ)－４－((ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ)－５－オキソピロリジン－１,２－ジカルボキシレート
Figure 0007182553000052
 過ヨウ素酸ナトリウム(４.３９ｇ、２０.５mmol)の水(７８mL)溶液をＲｕＯ２水和物(２７１mg、１.７９mmol)で処理し、ｒｔで５分撹拌した。この混合物を次いで(２Ｓ,４Ｒ)－１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル４－((ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ)ピロリジン－１,２－ジカルボキシレート(３.２２ｇ、８.１５mmol)のＥｔＯＡｃ(５８mL)溶液で処理し、ｒｔで撹拌した。５時間後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトで濾過し、固体を水およびＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた濾液を水およびＥｔＯＡｃに分配した。有機相を１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で連続的に洗浄し、乾燥させ、濃縮して、１－(ｔｅｒｔ－ブチル)２－メチル(２Ｓ,４Ｒ)－４－((ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ)－５－オキソピロリジン－１,２－ジカルボキシレートを無色油状物(３.１６ｇ、８６％収率、約８３％純度)として得て、さらに精製することなく使用した。LCMS m/z 274.2 (M+H-C4H8)+, 769.3 (2M+Na)+
工程Ｃ：メチル(２Ｓ,４Ｒ)－４－ヒドロキシ－５－オキソピロリジン－２－カルボキシレート
Figure 0007182553000053
 １－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル(２Ｓ,４Ｒ)－４－((ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ)－５－オキソピロリジン－１,２－ジカルボキシレート(３.１６ｇ、７.０２mmol)のＤＣＭ(９mL)溶液を氷水浴で冷却し、ＴＦＡ(１.９mL)で処理した。混合物をｒｔに温め、一夜撹拌し、次いで濃縮して、粗製メチル(２Ｓ,４Ｒ)－４－ヒドロキシ－５－オキソピロリジン－２－カルボキシレートを黄色シロップ状物(２.０８ｇ)として得て、さらに精製することなく使用した。LCMS m/z 160.1 (M+H)+; HPLC tR 0.32分(方法B)
工程Ｄ：(２Ｓ,４Ｒ)－４－ヒドロキシ－１－(メチル－ｄ ３ )－５－オキソピロリジン－２－カルボン酸
Figure 0007182553000054
 中間体１９の製造の工程ＤおよびＥで使用した方法に従い、メチル(２Ｓ,４Ｒ)－４－ヒドロキシ－５－オキソピロリジン－２－カルボキシレートを(２Ｓ,４Ｒ)－４－ヒドロキシ－１－(メチル－ｄ３)－５－オキソピロリジン－２－カルボン酸に変換した。LCMS m/z 163.0 (M+H)+; HPLC tR 0.26分(方法B)
中間体２２
(２ＲＳ,４ＲＳ)－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－カルボン酸１,１－ジオキシド
Figure 0007182553000055
工程Ａ：４－((ベンジルオキシ)メチル)テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン
Figure 0007182553000056
 ＮａＨ(鉱油中６０％；１.２３４ｇ、３０.９mmol)のＤＭＦ(５０mL)懸濁液を、０℃で、(テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル)メタノール(３.４ｇ、２５.７mmol)のＤＭＦ(２mL)で少しずつ処理し、混合物を１５分撹拌した。臭化ベンジル(３.４mL、２８.３mmol)を２分かけて滴下し、混合物をｒｔに温めた。１.５時間後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液(２０mL)で処理し、水(５０mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(７５mL)で抽出した。有機相を１０％ＬｉＣｌ水溶液(３×３０mL)および塩水(３０mL)で連続的に洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムシリカゲルクロマトグラフィー(１２０ｇ)で精製し、ＥｔＯＡｃ－ヘキサン(０～１０％の勾配)で溶出して、４－((ベンジルオキシ)メチル)テトラヒドロ－２Ｈ－チオピランを無色油状物(３.４ｇ、６０％収率)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 - 7.27 (m, 5H), 4.50 (s, 2H), 3.31 (d, J=6.4 Hz, 2H), 2.75 - 2.66 (m, 2H), 2.66 - 2.57 (m, 2H), 2.16 - 2.07 (m, 2H), 1.79 - 1.62 (m, 1H), 1.51 - 1.34 (m, 2H)
工程Ｂ：４－((ベンジルオキシ)メチル)テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン１,１－ジオキシド
Figure 0007182553000057
 ４－((ベンジルオキシ)メチル)テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン(４.７ｇ、２１.１mmol)のＤＣＭ(１２５mL)溶液を、０℃でｍＣＰＢＡ(７７％；９.９５ｇ、４４.４mmol)で少しずつ処理し、氷浴を除いて、混合物をｒｔに温めた。２時間後、混合物を０℃に冷却し、濾過し、濾液をｒｔで１０分、１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液(１２０mL)と撹拌した。有機相を分離し、１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液(２×１５０mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムシリカゲルクロマトグラフィー(１２０ｇ)で精製し、ＥｔＯＡｃ－ヘキサン(０～６０％の勾配)で溶出して、４－((ベンジルオキシ)メチル)テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン１,１－ジオキシドを白色固体(４.９ｇ、９１％収率)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.28 (m, 5H), 4.51 (s, 2H), 3.43 - 3.30 (m, 2H), 3.14 - 2.87 (m, 4H), 2.20 (d, J=11.9 Hz, 2H), 2.00 - 1.76 (m, 3H)
工程Ｃ：(２ＲＳ,４ＲＳ)－４－((ベンジルオキシ)メチル)－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン１,１－ジオキシド
Figure 0007182553000058
 ジイソプロピルアミン(５７９μL、４.１３mmol)のＴＨＦ(１２mL)溶液を、窒素下、－７８℃に冷却し、ｎ－ブチルリチウム(ヘキサン中２.４Ｍ；１.５５６mL、３.７４mmol)の滴下により処理し、混合物を３０分、次いでｒｔで１５分撹拌した。混合物を－７８℃に冷却し、３分かけて４－((ベンジルオキシ)メチル)テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン１,１－ジオキシド(１.００ｇ、３.９３mmol)のＴＨＦ(５mL)溶液で処理し、１時間撹拌した。混合物を次いでヨードメタン(２５７μL、４.１３mmol)のＴＨＦ(０.５mL)溶液で処理した。４５分後、冷却浴を除き、混合物をｒｔに温め、次いで１時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液(５０mL)で処理し、ＥｔＯＡｃ(２×５０mL)で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムシリカゲルクロマトグラフィー(８０ｇ)で精製し、ＥｔＯＡｃ－ヘキサン(０～３５％の勾配)で溶出して、ラセミ体ｃｉｓ－４－((ベンジルオキシ)メチル)－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン１,１－ジオキシドを白色固体(４５０mg、４３％収率)として得た。LCMS m/z 290.8 (M+Na)+; HPLC tR 0.81分(方法B). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 - 7.28 (m, 5H), 4.51 (s, 2H), 3.33 (d, J=6.2 Hz, 2H), 3.12 (dt, J=14.3, 3.4 Hz, 1H), 3.04 - 2.87 (m, 2H), 2.23 - 2.12 (m, 1H), 2.11 - 2.03 (m, 1H), 2.00 - 1.76 (m, 2H), 1.69 - 1.59 (m, 1H), 1.35 (d, J=6.8 Hz, 3H)。ジメチル化副生成物(２Ｒ,４ｒ,６Ｓ)－４－((ベンジルオキシ)メチル)－２,６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン１,１－ジオキシドも７５％純度(２５０mg、２３％収率)で単離された。LCMS m/z 283.1 (M+H)+; HPLC tR 0.88分(方法B)
工程Ｄ：(２ＲＳ,４ＲＳ)－４－(ヒドロキシメチル)－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン１,１－ジオキシド
Figure 0007182553000059
 (２ＲＳ,４ＲＳ)－４－((ベンジルオキシ)メチル)－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン１,１－ジオキシド(４５０mg、１.６８mmol)のＭｅＯＨ(２mL)およびエタノール(１０mL)中の溶液をパラジウム炭素(１６０mg、０.０７５mmol)で処理し、水素雰囲気(バルーン圧)下、１.５時間撹拌した。混合物を濾過して触媒を除去し、濾液を濃縮して、(２ＲＳ,４ＲＳ)－４－(ヒドロキシメチル)－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン１,１－ジオキシドを白色固体(２８０mg、９４％収率)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.53 (d, J=5.7 Hz, 1H), 3.20 - 3.09 (m, 1H), 3.06 - 2.85 (m, 2H), 2.24 - 2.12 (m, 1H), 2.10 - 2.00 (m, 2H), 1.92 - 1.73 (m, 2H), 1.67 - 1.52 (m, 1H), 1.36 (d, J=6.8 Hz, 3H)
工程Ｅ：(２ＲＳ,４ＲＳ)－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－カルボン酸１,１－ジオキシド
Figure 0007182553000060
 (２ＲＳ,４ＲＳ)－４－(ヒドロキシメチル)－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン１,１－ジオキシド(２７５mg、１.５４mmol)のＭｅＣＮ(０.９mL)およびＣＣｌ４(０.９mL)中の溶液を、過ヨウ素酸ナトリウム(１.３５ｇ、６.３３mmol)の水(１.３mL)溶液、次いでＲｕＣｌ３水和物(１４mg、０.０６２mmol)で処理し、混合物をｒｔで撹拌した。３０分後、混合物は黄色エマルジョンであり、撹拌を、間欠的に音波処理しながらｒｔで３０分続けた。さらにＲｕＣｌ３水和物(１４mg、０.０６２mmol)を加え、撹拌を、間欠的に音波処理しながら１時間続けた。混合物をＥｔＯＡｃ(１２５mL)で希釈し、有機相を分離し、水(２５mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ(１２５mL)およびＭｅＯＨ(１０mL)で処理し、濾過し、濃縮して、(２ＲＳ,４ＲＳ)－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－カルボン酸１,１－ジオキシドを灰色固体として得て(１６５mg、５６％収率)、さらに精製することなく使用した。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 3.28 - 3.04 (m, 3H), 2.69 (tt, J=12.4, 3.3 Hz, 1H), 2.37 (d quin, J=14.1, 3.5 Hz, 1H), 2.28 (dq, J=14.2, 3.2 Hz, 1H), 2.18 - 2.03 (m, 1H), 1.86 (dt, J=14.3, 12.5 Hz, 1H), 1.29 (d, J=6.8 Hz, 3H)
中間体２３
２－(３－ヒドロキシ－１,１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－３－イル)酢酸(ラセミ体)
Figure 0007182553000061
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル２－(３－ヒドロキシテトラヒドロチオフェン－３－イル)アセテート(ラセミ体)
Figure 0007182553000062
 ｔｅｒｔ－ブチルアセテート(３.１mL、２３.４mmol)のＴＨＦ(５０mL)溶液を、－７８℃で、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(ＴＨＦ中１.０Ｍ；２２.２mL、２２.２mmol)でゆっくり処理した。混合物を４５分撹拌し、次いでテトラヒドロチオフェン－３－オン(２.００mL、２３.４mmol)のＴＨＦ(５mL)溶液でゆっくり処理した。混合物を－７８℃で２０分撹拌し、次いで２Ｍ ＨＣｌ水溶液(１２.３mL)でゆっくり処理した。冷却浴を除き、混合物をｒｔに温め、次いでＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機相を１.５Ｍ Ｋ２ＨＰＯ４水溶液および塩水で連続的に洗浄し、乾燥させ、濃縮して、粗製ラセミ体ｔｅｒｔ－ブチル２－(３－ヒドロキシテトラヒドロチオフェン－３－イル)アセテートを無色油状物として得て、精製せずに使用した。LCMS m/z 163.0 (M+H-tBu)+; HPLC tR 0.81分(方法A)
工程Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル２－(３－ヒドロキシ－１,１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－３－イル)アセテート
Figure 0007182553000063
 粗製ラセミ体ｔｅｒｔ－ブチル２－(３－ヒドロキシテトラヒドロチオフェン－３－イル)アセテート(４.８０ｇ、２２.０mmol)のＤＣＭ(７５mL)溶液を、０℃で、ｍＣＰＢＡ(７０％、１７.３ｇ、７７.０mmol)で少しずつ処理した。５０分後、さらにｍＣＰＢＡ(３.７９ｇ)を加えた。計２時間後、混合物をセライトで濾過し、固体をＤＣＭで洗浄した。合わせた濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で連続的に洗浄し、乾燥させ、濃縮して、ラセミ体ｔｅｒｔ－ブチル２－(３－ヒドロキシ－１,１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－３－イル)アセテートを白色固体(５.５５ｇ、定量的収率)として得た。1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 5.48 (s, 1H), 3.26 - 3.12 (m, 4H), 2.67 - 2.54 (m, 2H), 2.31 - 2.12 (m, 2H), 1.41 (s, 9H)
工程Ｃ：２－(３－ヒドロキシ－１,１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－３－イル)酢酸(ラセミ体)
Figure 0007182553000064
 ラセミ体ｔｅｒｔ－ブチル２－(３－ヒドロキシ－１,１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－３－イル)アセテート(５.５５ｇ、２２.２mmol)のＤＣＭ(６０mL)溶液を、ｒｔで、ＴＦＡ(１２mL、１５６mmol)で処理した。２時間後、溶液を濃縮し、減圧下乾燥させて、ラセミ体２－(３－ヒドロキシ－１,１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－３－イル)酢酸を白色固体として得て(４.２１ｇ、９８％収率)、さらに精製することなく使用した。1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 3.30 - 3.13 (m, 4H), 2.70 - 2.57 (m, 2H), 2.31 - 2.15 (m, 2H)
中間体２４
(１Ｒ,２Ｓ,４Ｒ)－４－(メトキシカルボニル)－２－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸
Figure 0007182553000065
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル２－アセチル－５－オキソヘキサノエート(ラセミ体)
Figure 0007182553000066
 メチルビニルケトン(１１６mL、１.４３mol)、ｔｅｒｔ－ブチルアセトアセテート(２４８mL、１.５０mol)およびＴＥＡ(９９４μL、７.１３mmol)の混合物を、アセトン－ドライアイス浴で１２℃に冷却した。ＬｉＣｌＯ４(１５.２ｇ、１４３mmol)を３０分かけて少しずつ加え、次いで混合物を２５℃に温め、２２時間撹拌した。ジエチルエーテル(５Ｌ)を加え、得られた混合物を水(７５mL)および塩水(７５mL)で連続的に洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残存する濁った油状物(３３１.８ｇ)をエーテルに再溶解し、濾過し、濾液を濃縮して、ラセミ体ｔｅｒｔ－ブチル２－アセチル－５－オキソヘキサノエートを無色油状物(３３０.５ｇ、定量的収率)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.40 - 3.40 (m, 1H), 2.54 - 2.45 (m, 2H), 2.25 - 2.21 (m, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.12 - 2.01 (m, 2H), 1.48 - 1.45 (m, 9H)
工程Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル(Ｒ)－２－メチル－４－オキソシクロヘキシ－２－エン－１－カルボキシレート
Figure 0007182553000067
 ｔｅｒｔ－ブチル２－アセチル－５－オキソヘキサノエート(５７.５ｇ、２５２mmol)、ＴＨＦ(３３１mL)、酢酸(１３.７mL、２３９mmol)およびピペリジン(２０.０mL、２０２mmol)の混合物を６０℃に加熱し、４４時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ(６７０mL)、続いて１Ｎ ＨＣｌ水溶液(２００mL)を加えた。混合物を１０分撹拌し、次いで層を分離した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(２×２００mL)および塩水(２００mL)で連続的に洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーに付し、得られたラセミ体生成物を分取ＳＦＣにより分離して、ｔｅｒｔ－ブチル(Ｒ)－２－メチル－４－オキソシクロヘキシ－２－エン－１－カルボキシレート(１８.０ｇ、３４％収率)を得た。1H NMR (499 MHz, CDCl3) δ 6.09 - 5.75 (m, 1H), 3.36 - 3.05 (m, 1H), 2.68 - 2.47 (m, 1H), 2.41 - 2.27 (m, 2H), 2.26 - 2.13 (m, 1H), 2.09 - 2.00 (m, 3H), 1.50 (s, 9H)
工程Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル(１Ｒ、２Ｓ)－２－メチル－４－オキソシクロヘキサン－１－カルボキシレート
Figure 0007182553000068
 ｔｅｒｔ－ブチル(Ｒ)－２－メチル－４－オキソシクロヘキシ－２－エンカルボキシレート(２０.５ｇ、９７mmol)のＴＨＦ(１９５mL)溶液を数分Ｎ２でバブリングした。湿１０％Ｐｄ炭素(２ｇ、１.８８mmol)を加え、混合物を水素雰囲気(バルーン圧)下、１４時間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、固体をＴＨＦ(５００mL)で濯いだ。合わせた濾液を濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル(１Ｒ、２Ｓ)－２－メチル－４－オキソシクロヘキサンカルボキシレート(２２.９ｇ、定量的収率)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.85 - 2.69 (m, 1H), 2.61 - 2.38 (m, 4H), 2.36 - 1.93 (m, 3H), 1.54 - 1.42 (m, 9H), 1.04 - 0.92 (m, 3H)
工程Ｄ：ｔｅｒｔ－ブチル(１Ｒ、６Ｓ)－６－メチル－４－(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)シクロヘキシ－３－エン－１－カルボキシレート
Figure 0007182553000069
 Ｎ,Ｎ－ビス(トリフルオロメチルスルホニル)アニリン(５０.１ｇ、１４０mmol)およびｔｅｒｔ－ブチル(１Ｒ,２Ｓ)－２－メチル－４－オキソシクロヘキサンカルボキシレート(２２.９ｇ、１０８mmol)の無水ＴＨＦ(３３０mL)中の混合物を、アセトン－ドライアイス浴で－７０℃に冷却した。カリウムビス(トリメチルシリル)アミド(ＴＨＦ中１.０Ｍ；１４０mL、１４０mmol)を、１時間かけて撹拌しながら滴下した。さらに１時間後、混合物を水(５００mL)で処理し、０℃に温めた。混合物をＥｔＯＡｃ(５００mL)で抽出し、有機相を水(５００mL)および塩水(５００mL)で連続的に洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物(４１ｇ)をカラムシリカゲルクロマトグラフィーに付して、ｔｅｒｔ－ブチル(１Ｒ,２Ｓ)－２－メチル－４－(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)シクロヘキシ－３－エンカルボキシレート(３０.２ｇ、８１％収率)を得た。1H NMR (499 MHz, CDCl3) δ 5.76 (td, J=5.4, 1.9 Hz, 1H), 2.99-2.09 (m, 5H), 2.02 - 1.86 (m, 1H), 1.48 (d, J=3.5 Hz, 9H), 1.05 - 0.99 (m, 3H)
工程Ｅ：４－(ｔｅｒｔ－ブチル)１－メチル(４Ｒ、５Ｓ)－５－メチルシクロヘキシ－１－エン－１,４－ジカルボキシレート
Figure 0007182553000070
 ｔｅｒｔ－ブチル(１Ｒ、６Ｓ)－６－メチル－４－(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)－シクロヘキシ－３－エンカルボキシレート(２９.６ｇ、８６mmol)の無水ＤＭＦ(２１５mL)およびＭｅＯＨ(２１５mL)中の溶液を、窒素で５分バブリングした。酢酸パラジウム(１.９３ｇ、８.５９mmol)、１,１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(４.７６ｇ、８.５９mmol)およびＴＥＡ(３５.９mL、２５８mmol)を加えた。混合物を次いで一酸化炭素で１０分バブリングし、ｒｔで１８時間、一酸化炭素雰囲気(バルーン圧)下で撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ(５００mL)で希釈し、１０％ＬｉＣｌ水溶液(３×５００mL)および塩水(５００mL)で連続的に洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーに付して、４－ｔｅｒｔ－ブチル１－メチル(４Ｒ,５Ｓ)－５－メチルシクロヘキシ－１－エン－１,４－ジカルボキシレート(１４.１ｇ、６５％収率)を得た。1H NMR (499 MHz, CDCl3) δ 6.97 - 6.89 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.88-1.75 (m, 6H), 1.47 (d, J=3.8 Hz, 9H), 1.01 (d, J=7.2 Hz, 2H), 0.92 (d, J=6.8 Hz, 1H)
工程Ｆ：１－(ｔｅｒｔ－ブチル)４－メチル(１Ｒ、２Ｓ、４Ｒ)－２－メチルシクロヘキサン－１,４－ジカルボキシレート
Figure 0007182553000071
 ４－ｔｅｒｔ－ブチル１－メチル(４Ｒ、５Ｓ)－５－メチルシクロヘキシ－１－エン－１,４－ジカルボキシレート(１４.０９ｇ、５５.４mmol)のＤＣＭ(５５４mL)溶液を、窒素で１０分バブリングした。(１,５－シクロオクタジエン)－ピリジン(トリシクロヘキシルホスフィン)イリジウム(Ｉ)ヘキサフルオロホスフェート(クラブトリー触媒；１.１２ｇ、１.３９mmol)を加え、混合物を３回排気し、水素でパージした。混合物を水素雰囲気(バルーン圧)下、１７時間撹拌した。溶液を濃縮し、残留物をカラムシリカゲルクロマトグラフィーに付して、１－ｔｅｒｔ－ブチル４－メチル(１Ｒ,２Ｓ,４Ｒ)－２－メチルシクロヘキサン－１,４－ジカルボキシレートを無色油状物(１４.１ｇ、９９％収率)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.66 (s, 3H), 2.54 - 2.34 (m, 3H), 2.00 (ddd, J=13.2, 3.7, 1.7 Hz, 1H), 1.89 - 1.80 (m, 1H), 1.78 - 1.56 (m, 3H), 1.46 - 1.38 (m, 10H), 0.92 (d, J=7.1 Hz, 3H)
工程Ｇ：(１Ｒ、２Ｓ、４Ｒ)－４－(メトキシカルボニル)－２－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸
Figure 0007182553000072
 １－ｔｅｒｔ－ブチル４－メチル(１Ｒ,２Ｓ,４Ｒ)－２－メチルシクロヘキサン－１,４－ジカルボキシレート(２７.５ｇ、１０７mmol)のＤＣＭ(３７.２mL)溶液をＴＦＡ(３７.２mL、４８３mmol)で処理し、ｒｔで撹拌した。９時間後、混合物を濃縮し、残留物をヘプタン(１００mL)で処理し、再び濃縮した。残留物をさらに２回ヘプタン(２×２０mL)で処理し、高減圧下濃縮した。残留物を５％ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル－ヘプタンから結晶化させて、(１Ｒ,２Ｓ,４Ｒ)－４－(メトキシカルボニル)－２－メチルシクロヘキサンカルボン酸を白色固体(１７.３ｇ、８０％収率)として得た。1H NMR (499 MHz, CDCl3) δ 3.68 (s, 3H), 2.57 - 2.46 (m, 3H), 2.04 (dqd, J=13.3, 3.8, 1.8 Hz, 1H), 1.93 - 1.87 (m, 1H), 1.83 (dq, J=14.0, 3.9 Hz, 1H), 1.78 - 1.63 (m, 2H), 1.52 - 1.39 (m, 1H), 0.98 (d, J=7.0 Hz, 3H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 179.7, 176.3, 51.7, 45.1, 37.0, 34.8, 29.5, 27.6, 21.1, 13.9
中間体２５
(１ｓ,４ｓ)－４－(エトキシカルボニル)－１－フルオロシクロヘキサン－１－カルボン酸
Figure 0007182553000073
工程Ａ：エチル(３ｒ,６ｒ)－１－オキサスピロ[２.５]オクタン－６－カルボキシレートとエチル(３ｓ,６ｒ)－１－オキサスピロ[２.５]オクタン－６－カルボキシレートの混合物
Figure 0007182553000074
 カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド(５.０３ｇ、４４.８mmol)の乾燥ＴＨＦ(１００mL)懸濁液を、トリメチルスルホキソニウムヨージド(１０.２ｇ、４６.４mmol)で処理し、混合物を窒素下、２時間還流温度で撹拌した。混合物をｒｔに冷却し、２分かけてエチル４－オキソシクロヘキサンカルボキシレート(５.３ｇ、３１.１mmol)のＴＨＦ(３０mL)溶液の滴下により処理し、次いで２.５時間加熱還流した。混合物をｒｔに冷却し、ＥｔＯＡｃ(２５０mL)および水(１５０mL)に分配し、水相をＥｔＯＡｃ(２×５０mL)で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムシリカゲルクロマトグラフィー(８０ｇ)で精製し、ＥｔＯＡｃ－ヘキサン(０～１５％の勾配)で溶出して、エチル(３ｒ,６ｒ)－１－オキサスピロ[２.５]オクタン－６－カルボキシレートとエチル(３ｓ,６ｒ)－１－オキサスピロ[２.５]オクタン－６－カルボキシレートの混合物(３.８ｇ、６６％収率)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.13 (q, J=7.2 Hz, 2.2H), 2.63 (s, 2H), 2.60 (s, 0.2H), 2.47 - 2.29 (m, 1.2H), 2.13 - 2.04 (m, 0.2H), 2.02 - 1.94 (m, 1.2H), 1.93 - 1.89 (m, 0.2H), 1.89 - 1.81 (m, 9.6H), 1.81 - 1.78 (m, 1.6H), 1.77 - 1.70 (m, 0.4H), 1.56 - 1.45 (m, 0.2H), 1.42 - 1.33 (m, 2H), 1.25 (t, J=7.2 Hz, 3.2H)
工程Ｂ：エチル(１ｓ,４ｓ)－４－フルオロ－４－(ヒドロキシメチル)シクロヘキサン－１－カルボキシレート
Figure 0007182553000075
 フッ化水素(ピリジン中７０％；５mL、５.４３mmol)をポリプロピレンバイアル中－７８℃に冷却し、工程Ａからのエチル(３ｒ,６ｒ)－１－オキサスピロ[２.５]オクタン－６－カルボキシレートとエチル(３ｓ,６ｒ)－１－オキサスピロ[２.５]オクタン－６－カルボキシレートの混合物(１.０ｇ、５.４３mmol)のＤＣＭ(５mL)溶液で処理した。混合物を－７８℃で４.５時間撹拌し、次いで氷冷２Ｍ ＮＨ４ＯＨ水溶液(２５mL)およびＤＣＭ(２５mL)に注加した。混合物を濃ＮＨ４ＯＨ水溶液を使用してｐＨ８に調節し、ＤＣＭ(２×５０mL)で抽出した。合わせた有機相を１Ｍ ＨＣｌ水溶液(５０mL)および塩水(５０mL)で連続的に洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムシリカゲルクロマトグラフィーで精製し(２４ｇ)、ＥｔＯＡｃ－ヘキサン(０～３０％の勾配)で溶出して、(１ｓ,４ｓ)－エチル４－フルオロ－４－(ヒドロキシメチル)シクロヘキサンカルボキシレートを固体(３９０mg、３５％収率)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.21 - 4.07 (m, 2H), 3.57 (dd, J=19.6, 5.7 Hz, 2H), 2.36 - 2.20 (m, 1H), 2.05 (dd, J=12.4, 9.4 Hz, 2H), 1.96 - 1.86 (m, 2H), 1.86 - 1.73 (m, 2H), 1.47 - 1.28 (m, 2H), 1.26 (t, J=7.2 Hz, 3H). (１ｓ,４ｒ)－エチル４－フルオロ－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボキシレートもまた単離された。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.14 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.72 - 3.55 (m, 2H), 2.62 - 2.46 (m, 1H), 1.99 - 1.87 (m, 2H), 1.85 - 1.72 (m, 6H), 1.26 (t, J=7.2 Hz, 3H)
工程Ｃ：(１ｓ,４ｓ)－４－(エトキシカルボニル)－１－フルオロシクロヘキサン－１－カルボン酸
Figure 0007182553000076
 (１ｓ,４ｓ)－エチル４－フルオロ－４－(ヒドロキシメチル)シクロヘキサンカルボキシレート(７６０mg、３.７２mmol)のＭｅＣＮ(８mL)およびテトラクロロメタン(８.００mL)中の溶液を、過ヨウ素酸(３.４８ｇ、１５.２６mmol)の水(１２.００mL)溶液、次いでＲｕＣｌ３水和物(３４mg、０.１４９mmol)で処理した。混合物をｒｔで１.５時間撹拌し、次いでジエチルエーテル(６０mL)で希釈し、ｒｔで１０分撹拌した。混合物を濾過し、相を分離し、水相をジエチルエーテル(２×２０mL)で抽出した。合わせた有機相を塩水(２×３０mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗製(１ｓ,４ｓ)－４－(エトキシカルボニル)－１－フルオロシクロヘキサンカルボン酸を固体として得て(７４０mg、９１％収率)、さらに精製することなく使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.16 (q, J=7.3 Hz, 2H), 2.45 - 2.31 (m, 1H), 2.23 - 2.11 (m, 2H), 2.04 - 1.94 (m, 3H), 1.94 - 1.72 (m, 3H), 1.27 (t, J=7.2 Hz, 3H)
中間体２６および２７
８ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－６－ヨード－２ａ,３,４,８ｂ－テトラヒドロシクロブタ[ａ]ナフタレン－２(１Ｈ)－オン(ラセミ体)および７ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－５－ヨード－１ａ,２,３,７ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ[ａ]ナフタレン－１－カルボアルデヒド(ジアステレオマー混合物)
Figure 0007182553000077
工程Ａ：１－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－６－ヨード－２－ビニル－１,２,３,４－テトラヒドロナフタレン(ジアステレオマー混合物)
Figure 0007182553000078
 ４－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－ヨード－１,２－ジヒドロナフタレン(中間体１、工程Ａ；２.００ｇ、４.８３mmol)のＴＨＦ(４０mL)溶液をドライアイス－アセトン浴上で撹拌し、１０分かけてビニルマグネシウムブロマイド(ＴＨＦ中１.０Ｍ；７.０mL、７.００mmol)を滴下することにより処理した。溶液を－７８℃で７０分撹拌し、次いでｒｔに温めた。さらに８０分後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で処理した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムシリカゲルクロマトグラフィー(２２０ｇ)に付し、ＥｔＯＡｃ－ヘキサン(０～２２％の勾配)で溶出して、１－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－６－ヨード－２－ビニル－１,２,３,４－テトラヒドロナフタレンのジアステレオマー混合物を白色固体(１.５５ｇ、７２％)として得た。LCMS m/z 906.9 (2M+Na)+; HPLC tR 1.08分(方法A). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 - 7.60 (m, 2H), 7.58 - 7.48 (m, 1H), 7.47 - 7.25 (m, 2H), 7.24 - 7.12 (m, 2H), 6.77 (d, J=8.1 Hz, 0.6H), 6.41 (d, J=8.1 Hz, 0.4H), 6.38 - 6.25 (m, 0.4H), 5.76 (ddd, J=17.2, 10.4, 6.9 Hz, 0.6H), 5.17 - 4.99 (m, 2H), 4.33 (d, J=3.5 Hz, 0.4H), 4.20 (d, J=3.1 Hz, 0.6H), 3.13 - 2.17 (m, 4H)
工程Ｂ：２－(１－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－６－ヨード－１,２,３,４－テトラヒドロナフタレン－２－イル)オキシラン(ジアステレオマー混合物)
Figure 0007182553000079
 １－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－６－ヨード－２－ビニル－１,２,３,４－テトラヒドロナフタレン(１.５０ｇ、３.３９mmol)のＴＨＦ(４０mL)溶液を氷水浴上で撹拌し、濁るまで水で処理した(約２２mL)。混合物を約５分かけてＮ－ブロモスクシンイミド(０.７２４ｇ、４.０７mmol)で少しずつ処理し、混合物を０℃で一夜、暗所に維持した。２０時間後、混合物をなお遮光しながらｒｔに温めた。さらに２.５時間後、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物をＭｅＯＨ(１６mL)に溶解し、氷水浴上で撹拌し、Ｋ２ＣＯ３(０.６５６ｇ、４.７５mmol)で処理した。６.２５時間後、混合物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃおよび水に分配した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムシリカゲルクロマトグラフィーに付し(１２０ｇ)、ＥｔＯＡｃ－ヘキサン(１０～４０％の勾配)で溶出して、２－(１－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－６－ヨード－１,２,３,４－テトラヒドロナフタレン－２－イル)オキシランのジアステレオマー混合物(７４４mg、４８％収率)を灰白色非晶質固体として得た。LCMS m/z 459.3 (M+H)+, 939.0 (2M+Na)+; HPLC tR 1.06分(方法A). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 - 7.41 (m, 4H), 7.23 - 7.12 (m, 2H), 6.84 - 6.62 (2d, 1H), 4.32 - 4.18 (2d, 1H), 3.04 - 2.75 (4m, 3H), 2.74 - 2.52 (2m, 3H), 2.44 - 2.13 (2m, 2H)
また得られたのは、灰白色非晶質固体(１６６mg、９％収率)としての中間体ブロモヒドリン、２－ブロモ－２－(１－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－６－ヨード－１,２,３,４－テトラヒドロナフタレン－２－イル)エタン－１－オールのジアステレオマー混合物であり、これを、上記のとおり、Ｋ２ＣＯ３のＭｅＯＨ溶液での処理によりさらにジアステレオマー混合物としての２－(１－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－６－ヨード－１,２,３,４－テトラヒドロナフタレン－２－イル)オキシランに変換できた。LCMS m/z 538.8, 540.8 (M+H)+; HPLC tR 1.08分(方法A). 1H NMR (499 MHz, CDCl3) δ ppm 7.42 - 7.51 (m, 4 H), 7.09 - 7.17 (m, 2 H), 6.83 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 4.51 - 4.61 (m, 1 H), 4.38 (d, J=4.9 Hz, 1 H), 3.99 (dd, J=12.1, 6.3 Hz, 1 H), 3.87 (dd, J=12.1, 7.2 Hz, 1 H), 3.06 - 3.18 (m, 1 H), 2.50 (dt, J=15.1, 3.2 Hz, 1 H), 2.02 - 2.16 (m, 2 H), 1.45 - 1.57 (m, 1 H)
工程Ｃ：(７ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－５－ヨード－１ａ,２,３,７ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ[ａ]ナフタレン－１－イル)メタノールと８ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－６－ヨード－１,２,２ａ,３,４,８ｂ－ヘキサヒドロシクロブタ[ａ]ナフタレン－２－オールの混合物(ジアステレオマー混合物)
Figure 0007182553000080
 ２－(１－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－６－ヨード－１,２,３,４－テトラヒドロナフタレン－２－イル)オキシランのジアステレオマー混合物(２７７mg、０.５７４mmol)のＴＨＦ(１２mL)溶液をドライアイス－アセトン浴上で撹拌し、約１分かけてメチルマグネシウムブロマイド(ジエチルエーテル中３Ｍ；５７４μL、１.７２mmol)で処理した。得られた溶液を－７８℃で３０分撹拌し、次いで５０分かけてｒｔに温めた。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で処理し、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機相を乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムシリカゲルクロマトグラフィー(２４ｇ)に付し、ＥｔＯＡｃ－ヘキサン(０～６０％の勾配)で溶出して、(７ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－５－ヨード－１ａ,２,３,７ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ[ａ]ナフタレン－１－イル)メタノールと８ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－６－ヨード－１,２,２ａ,３,４,８ｂ－ヘキサヒドロシクロブタ[ａ]ナフタレン－２－オールの混合物(ジアステレオマー混合物として)を白色非晶質固体として得て(２０２mg、７７％収率)、さらに精製することなく使用した。LCMS m/z 440.9 (M+H-H2O)+, 521.9 (M+Na+MeCN)+; HPLC tR 0.93, 0.94分(方法A)
工程Ｄ：８ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－６－ヨード－２ａ,３,４,８ｂ－テトラヒドロシクロブタ[ａ]ナフタレン－２(１Ｈ)－オン(ラセミ体)および７ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－５－ヨード－１ａ,２,３,７ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ[ａ]ナフタレン－１－カルボアルデヒド(ジアステレオマー混合物)
Figure 0007182553000081
 (７ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－５－ヨード－１ａ,２,３,７ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ[ａ]ナフタレン－１－イル)メタノールと８ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－６－ヨード－１,２,２ａ,３,４,８ｂ－ヘキサヒドロシクロブタ[ａ]ナフタレン－２－オールの混合物(ジアステレオマー混合物として；１９９mg、０.４３４mmol)のＤＣＭ(５mL)溶液をセライト(５００mg、０.４３４mmol)、次いでクロロクロム酸ピリジニウム(２０６mg、０.９５５mmol)で処理し、ｒｔで撹拌した。３.５時間後、混合物をエーテルで希釈し、音波処理し、ｒｔで４５分撹拌した。混合物をFlorisil(登録商標)パッドで濾過し、固体をエーテルで徹底的に洗浄した。濾液を減圧下濃縮し、残留物をカラムシリカゲルクロマトグラフィー(２４ｇ)に付し、ＥｔＯＡｃ－ヘキサン(０～４０％の勾配)で溶出して、２生成物を得た。
最初に溶出した生成物は灰白色非晶質固体としてのラセミ体８ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－６－ヨード－２ａ,３,４,８ｂ－テトラヒドロシクロブタ[ａ]ナフタレン－２(１Ｈ)－オンであった(５１mg、２６％収率)。LCMS m/z 519.8 (M+Na+MeCN)+, 935.0 (2M+Na)+; HPLC tR 0.97分(方法A). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 (dd, J=8.1, 1.1 Hz, 1H), 7.50 - 7.41 (m, 3H), 7.13 (t, J=8.6 Hz, 2H), 7.03 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.48 - 4.33 (m, 2H), 3.41 - 3.31 (m, 1H), 2.44 (dt, J=15.0, 3.4 Hz, 1H), 2.13 (ddt, J=13.1, 9.6, 3.6 Hz, 1H), 1.85 - 1.69 (m, 1H), 1.60 (m, 1H)
二番目に溶出した生成物は白色非晶質固体としての７ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－５－ヨード－１ａ,２,３,７ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ[ａ]ナフタレン－１－カルボアルデヒドのジアステレオマー混合物であった(８７mg、４４％収率)。LCMS m/z 478.9 (M+Na)+, 519.9 (M+Na+MeCN)+, 935.0 (2M+Na)+; HPLC tR 0.96-1.01分(方法A). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.88 (d, J=5.9 Hz, 0.4H), 9.14 (d, J=4.8 Hz, 0.6H), 7.69 - 7.33 (m, 5H), 7.11 (t, J=8.6 Hz, 2H), 3.28 (dd, J=9.8, 5.0 Hz, 0.6H), 3.17 (dt, J=8.8, 6.4 Hz, 0.4H), 2.69 (td, J=9.6, 7.0 Hz, 0.6H), 2.63 - 2.52 (m, 0.4H), 2.38 - 2.18 (m, 2H), 2.04 - 1.85 (m, 1H), 1.84 - 1.71 (m, 0.6H), 1.39 - 1.32 (m, 0.4H)
中間体２８
(７ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－５－ヨード－１ａ,２,３,７ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ[ａ]ナフタレン－１－イル)メタンアミン塩酸塩(ジアステレオマー混合物)
Figure 0007182553000082
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル((７ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－５－ヨード－１ａ,２,３,７ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ[ａ]ナフタレン－１－イル)メチル)(４－メトキシベンジル)カルバメート(ジアステレオマー混合物)
Figure 0007182553000083
 ７ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－５－ヨード－１ａ,２,３,７ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ[ａ]ナフタレン－１－カルボアルデヒド(中間体２７；３１６mg、０.６９３mmol)および粉末化活性化モレキュラー・シーブ(１.３ｇ)の１,２－ジクロロエタン(６mL)中の混合物をｒｔで撹拌し、(４－メトキシフェニル)メタンアミン(１０９μL、０.８３１mmol)および酢酸(５９μL、１.０４mmol)で処理した。１５.５時間後、溶液をナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(３２３mg、１.５２mmol)で処理し、撹拌をｒｔで続けた。７時間後、混合物を濾過し、固体をＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた濾液を１.５Ｍ Ｎａ２ＨＰＯ４水溶液、水および塩水で連続的に洗浄し、乾燥させ、濃縮して、粗製１－(７ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－５－ヨード－１ａ,２,３,７ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ[ａ]ナフタレン－１－イル)－Ｎ－(４－メトキシベンジル)メタンアミンのジアステレオマー混合物を褐色ガム状物として得て、さらに精製することなく使用した。LCMS m/z 578.1 (M+H)+; HPLC tR 0.86および0.88分(方法A)。この物質をＤＣＭ(５mL)に溶解し、ＴＥＡ(３３８μL、２.４２mmol)および二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル(５２９mg、２.４２mmol)で処理した。混合物をｒｔで４日間撹拌し、次いでさらにＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムシリカゲルクロマトグラフィーに付し(４０ｇ)、ＥｔＯＡｃ－ヘキサン(５～５０％)で溶出して、ｔｅｒｔ－ブチル((７ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－５－ヨード－１ａ,２,３,７ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ[ａ]ナフタレン－１－イル)メチル)(４－メトキシベンジル)カルバメートのジアステレオマー混合物を灰白色ガラス状固体として得て(１８８mg、４０％収率、純度約８５％)、さらに精製することなく使用した。LCMS m/z 578.0 (M+H-Boc)+, 1377.6 (2M+Na)+; HPLC tR 1.24分(方法A)
工程Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル((７ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－５－ヨード－１ａ,２,３,７ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ[ａ]ナフタレン－１－イル)メチル)カルバメート(ジアステレオマー混合物)
Figure 0007182553000084
 ｔｅｒｔ－ブチル((７ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－５－ヨード－１ａ,２,３,７ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ[ａ]ナフタレン－１－イル)メチル)(４－メトキシベンジル)カルバメートのジアステレオマー混合物(約８５％純度；５０mg、０.０７４mmol)のＭｅＣＮ(０.６mL)溶液を氷水浴上で撹拌し、約３分かけて硝酸セリウムアンモニウム(１２１mg、０.２２１mmol)の水(０.３mL)溶液で処理し、０℃で撹拌した。１時間後、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムシリカゲルクロマトグラフィー(４ｇ)に付し、ＥｔＯＡｃ－ヘキサン(５～４０％の勾配)で溶出して、ｔｅｒｔ－ブチル((７ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－５－ヨード－１ａ,２,３,７ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ[ａ]ナフタレン－１－イル)メチル)カルバメートのジアステレオマー混合物を灰白色非晶質固体(３１.９mg、７８％収率)として得た。LCMS m/z 457.9 (M+H-Boc)+; HPLC tR 1.12分(方法A). 1H NMR (499 MHz, CDCl3) δ 7.62 (dd, J=8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.54 - 7.48 (m, 2H), 7.45 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.08 (t, J=8.5 Hz, 2H), 4.55 (br s, 1H), 2.97 - 2.79 (m, 2H), 2.71 - 2.63 (m, 1H), 2.37 - 2.13 (m, 3H), 1.84 - 1.70 (m, 1H), 1.50 - 1.43 (2s, 9H), 1.40 - 1.31 (m, 1H)
工程Ｃ：(７ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－５－ヨード－１ａ,２,３,７ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ[ａ]ナフタレン－１－イル)メタンアミン塩酸塩(ジアステレオマー混合物)
Figure 0007182553000085
 ｔｅｒｔ－ブチル((７ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－５－ヨード－１ａ,２,３,７ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ[ａ]ナフタレン－１－イル)メチル)カルバメート(２９mg、０.０５２mmol)のＥｔＯＡｃ(１mL)溶液をＨＣｌ(１,４－ジオキサン中４Ｍ；１mL、４.００mmol)で処理し、ｒｔで静置した。７５分後、溶液を濃縮して、粗製の(７ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－５－ヨード－１ａ,２,３,７ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ[ａ]ナフタレン－１－イル)メタンアミン塩酸塩のジアステレオマー混合物を淡黄色非晶質固体として得て(３１.８mg)、さらに精製することなく使用した。LCMS m/z 458.0 (M+H)+, 498.9 (M+H+MeCN)+, 915.0 (2M+H)+, 937.0 (2M+Na)+; HPLC tR 0.77, 0.79分(方法A). 1H NMR (499 MHz, MeOH-d4) δ 7.72 (dd, J=8.1, 1.1 Hz, 1H), 7.64 - 7.59 (m, 2H), 7.54 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.24 (t, J=8.7 Hz, 2H), 3.79 - 3.73 (m, 1H), 2.98 (dd, J=13.7, 4.6 Hz, 1H), 2.74 - 2.65 (m, 1H), 2.54 (td, J=9.4, 7.3 Hz, 1H), 2.40 (dd, J=13.8, 9.5 Hz, 1H), 2.37 - 2.24 (m, 2H), 1.79 (td, J=14.2, 4.1 Hz, 1H)
中間体２９
８ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－６－ヨード－１,２,２ａ,３,４,８ｂ－ヘキサヒドロシクロブタ[ａ]ナフタレン－２－アミン塩酸塩(ジアステレオマー混合物)
Figure 0007182553000086
 中間体２８の製造に使用した方法に従い、ラセミ体８ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－６－ヨード－２ａ,３,４,８ｂ－テトラヒドロシクロブタ[ａ]ナフタレン－２(１Ｈ)－オン(中間体２６；１７８mg、０.３９０mmol)を粗製の８ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－６－ヨード－１,２,２ａ,３,４,８ｂ－ヘキサヒドロシクロブタ[ａ]ナフタレン－２－アミン塩酸塩のジアステレオマー混合物(３５mg、９％収率、約５０％純度)に添加し、これをさらに精製することなく使用した。LCMS m/z 458.0 (M+H)+, 498.9 (M+H+MeCN)+, 915.7 (2M+H)+; HPLC tR 0.76分(方法A)
中間体３０
２－(１－(アミノメチル)－７ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－１ａ,２,３,７ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ[ａ]ナフタレン－５－イル)－１,１,１,３,３,３－ヘキサフルオロプロパン－２－オール塩酸塩(ジアステレオマー混合物)
Figure 0007182553000087
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル((７ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－５－(１,１,１,３,３,３－ヘキサフルオロ－２－ヒドロキシプロパン－２－イル)－１ａ,２,３,７ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ[ａ]ナフタレン－１－イル)メチル)(４－メトキシベンジル)カルバメート(ジアステレオマー混合物)
Figure 0007182553000088
 ｔｅｒｔ－ブチル((７ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－５－ヨード－１ａ,２,３,７ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ[ａ]ナフタレン－１－イル)メチル)(４－メトキシベンジル)カルバメート(中間体２７；１０６mg、０.１５６mmol)のジエチルエーテル(２mL)溶液をドライアイス－アセトン浴上で撹拌し、約３０秒かけてｔｅｒｔ－ブチルリチウム(ペンタン中１.７Ｍ；２０２μL、０.３４４mmol)の滴下により処理し、黄色－褐色となった。１０分後、ヘキサフルオロアセトンを、約２５秒かけて、溶液表面の上から針により導入し、急速な退色を引き起こした。(約０.２５～０.５ｇのヘキサフルオロアセトンを加えた。)混合物を－７８℃で１時間撹拌し、次いでｒｔに温め、２５分撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で処理し、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、層を混合し、分離させた。有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムシリカゲルクロマトグラフィー(１２ｇ)に付し、ＥｔＯＡｃ－ヘキサン(０～５０％の勾配)で溶出して、ｔｅｒｔ－ブチル((７ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－５－(１,１,１,３,３,３－ヘキサフルオロ－２－ヒドロキシプロパン－２－イル)－１ａ,２,３,７ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ[ａ]ナフタレン－１－イル)メチル)(４－メトキシベンジル)カルバメートのジアステレオマー混合物を白色非晶質固体として得て(３７.５mg、３３％収率)、さらに精製することなく使用した。LCMS m/z 618.2 (M+H-Boc)+, 662.3 (M+H-C4H8)+, 1457 (2M+Na)+; HPLC tR 1.15分(方法A)
工程Ｂ：２－(１－(アミノメチル)－７ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－１ａ,２,３,７ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ[ａ]ナフタレン－５－イル)－１,１,１,３,３,３－ヘキサフルオロプロパン－２－オール塩酸塩(ジアステレオマー混合物)
Figure 0007182553000089
 中間体２８の製造に使用した方法に従い、ｔｅｒｔ－ブチル((７ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－５－(１,１,１,３,３,３－ヘキサフルオロ－２－ヒドロキシプロパン－２－イル)－１ａ,２,３,７ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ[ａ]ナフタレン－１－イル)メチル)(４－メトキシベンジル)カルバメートのジアステレオマー混合物(３２.４mg、０.０４５mmol)を、無色非晶質固体としての２－(１－(アミノメチル)－７ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－１ａ,２,３,７ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ[ａ]ナフタレン－５－イル)－１,１,１,３,３,３－ヘキサフルオロプロパン－２－オール塩酸塩のジアステレオマー混合物(１５.６mg、４８％収率)に変換し、さらに精製することなく使用した。LCMS m/z 498.1 (M+H)+, 539.3 (M+H+MeCN)+, 995.2 (2M+H)+; HPLC tR 0.77分(方法A)
実施例１
((３Ｓ,３ａＲ,９ｂＲ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)(４－ヒドロキシ－４－メチルピペリジン－１－イル)メタノン
Figure 0007182553000090
 (３Ｓ,３ａＲ,９ｂＲ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－カルボン酸(中間体１１；２０mg、０.０３７mmol)のＤＭＦ(３７０μL)溶液を４－メチルピペリジン－４－オール(１３mg、０.１１mmol)、ＤＩＥＡ(３２μL、０.１８４mmol)およびＨＡＴＵ(２１mg、０.０５５mmol)で処理した。混合物をｒｔで３０分撹拌し、次いで分取ＨＰＬＣ(方法Ｅ、勾配４５～９０％Ｂ、２０分)で精製して、((３Ｓ,３ａＲ,９ｂＲ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)(４－ヒドロキシ－４－メチルピペリジン－１－イル)メタノン(１１.５mg、４９％収率)を得た。LCMS m/z 640.2 (M+H)+; HPLC tR 1.03分(方法A). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.46 - 7.36 (m, 2H), 7.36 - 7.24 (m, 5H), 4.51 (s, 1H), 3.94 (br s, 1H), 3.61 - 3.54 (m, 1H), 3.31 (br t, J=12.5 Hz, 1H), 3.17 (d, J=5.2 Hz, 1H), 3.14 - 3.04 (m, 1H), 3.03 - 2.90 (m, 2H), 2.73 - 2.54 (m, 1H), 2.41 - 2.22 (m, 1H), 2.18 (br d, J=10.7 Hz, 1H), 1.92 (br s, 2H), 1.86 - 1.66 (m, 1H), 1.44 (br s, 2H), 1.33 (br t, J=10.1 Hz, 2H), 1.18 - 1.06 (m, 4H). 19F NMR (471 MHz, DMSO-d6) δ -103.1 (s, 1F), -75.1 (m, 6F), -75.0 (m, 1F)
表３の実施例化合物は、適切なカルボン酸およびアミン出発物質から、実施例１の化合物の製造に使用した方法または類似方法を使用して製造した。
Figure 0007182553000091
Figure 0007182553000092
Figure 0007182553000093
Figure 0007182553000094
Figure 0007182553000095
Figure 0007182553000096
Figure 0007182553000097
Figure 0007182553000098
Figure 0007182553000099
Figure 0007182553000100
Figure 0007182553000101
Figure 0007182553000102
Figure 0007182553000103
Figure 0007182553000104
Figure 0007182553000105
Figure 0007182553000106
実施例８６および８７
３－(((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－カルボキサミド)メチル)シクロブタン－１－カルボン酸(２個の単一幾何異性体)
Figure 0007182553000107
 (３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－カルボン酸(中間体６０mg、０.１１mmol)のＤＭＦ(１.１mL)溶液をメチル３－(アミノメチル)シクロブタン－カルボキシレート(３２mg、０.２２mmol)、ＤＩＥＡ(７７μL、０.４４mmol)およびＨＡＴＵ(６３mg、０.１７mmol)で処理した。混合物をｒｔで３０分撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液および塩水で連続的に洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮して、メチル３－(((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－カルボキサミド)メチル)シクロブタンカルボキシレート(７４mg、１００％)をｃｉｓおよびｔｒａｎｓ異性体の混合物として得た。LCMS m/z 668.2 (M+1)+; HPLC tR 1.10分(方法A)
この物質をChiralcel(登録商標)ＯＤ－Ｈカラム(５０×２５０mm、５μm；Chiral Technologies Inc.)上の分取キラルＳＦＣで３５℃で分離し、ＣＯ２－ＭｅＯＨ(９０：１０)で３００mL／分および１００バールで溶出した。分離した幾何異性体を２ピークから単離した：ｔＲ ２.４５分で溶出したピーク１およびｔＲ ３.５５分で溶出したピーク２
ピーク１からの物質(３０mg、０.０４５mmol)のＴＨＦ(４５０μL)溶液をＬｉＯＨ水和物(２２mg、０.９０mmol)および水(０.５mL)で処理した。混合物をｒｔで２時間撹拌し、次いで分取ＨＰＬＣ(方法Ｅ、勾配４５～９０％Ｂ、２０分)で精製して、３－(((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－カルボキサミド)メチル)シクロブタンカルボン酸の一方の幾何異性体(実施例８６；１３mg、４３％収率)を得た。LCMS m/z 654.2 (M+1)+; HPLC tR 1.02分(方法A). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.96 - 7.78 (m, 1H), 7.53 - 7.24 (m, 6H), 3.66 - 3.49 (m, 1H), 3.26 - 3.08 (m, 2H), 3.07 - 2.85 (m, 3H), 2.81 - 2.59 (m, 1H), 2.43 - 2.27 (m, 2H), 2.27 - 2.06 (m, 3H), 2.03 - 1.74 (m, 4H), 1.35 - 1.14 (m, 2H), 1.04 - 0.94 (m, 2H)
同じ方法を使用して、ピーク２からの物質(３０mg、０.０４５mmol)を３－(((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－カルボキサミド)メチル)シクロブタンカルボン酸の他方の幾何異性体(実施例８７；１８.６mg、６３％収率)に変換した。LCMS m/z 654.2 (M+1)+; HPLC tR 1.02分(方法A)
シクロブタン環の絶対配置(ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ)は未決定。
表４の実施例化合物は、適切なカルボン酸およびアミン出発物質から、実施例８６および８７の化合物の製造に使用した方法または類似方法を使用して製造した。
Figure 0007182553000108
Figure 0007182553000109
Figure 0007182553000110
Figure 0007182553000111
実施例１０６
((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－カルボニル)グリシン
Figure 0007182553000112
 (３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－カルボン酸(中間体１４；２５mg、０.０４６mmol)のＤＭＦ(４６０μL)溶液をｔｅｒｔ－ブチル２－アミノアセテート(１２mg、０.０９２mmol)、ＤＩＥＡ(３２μL、０.１８mmol)およびＨＡＴＵ(２６mg、０.０６９mmol)で処理し、混合物をｒｔで３０分撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液および塩水で連続的に洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物をＴＦＡ(１mL)に溶解し、混合物をｒｔで１時間撹拌し、次いで濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ(方法Ｅ、勾配４５～９０％Ｂ、２０分)で精製して、((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－カルボニル)グリシン(１４mg、４９％収率)を得た。LCMS m/z 600.1 (M+1)+; HPLC tR 1.01分(方法A). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 - 8.11 (m, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 1H), 7.44 - 7.38 (m, 2H), 7.38 - 7.24 (m, 4H), 3.87 - 3.65 (m, 2H), 3.28 - 3.12 (m, 1H), 3.07 - 2.92 (m, 1H), 2.81 - 2.69 (m, 1H), 2.61 - 2.54 (m, 1H), 2.33 - 2.16 (m, 2H), 2.09 - 1.78 (m, 3H), 1.38 - 1.22 (m, 1H)
表５の実施例化合物は、適切なカルボン酸およびアミン出発物質から、実施例１０６の化合物の製造に使用した方法または類似方法を使用して製造した。
Figure 0007182553000113
実施例１１０
(３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－Ｎ－((１ｓ,３Ｓ)－３－アミノシクロブチル)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－カルボキサミド塩酸塩
Figure 0007182553000114
 (３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－カルボン酸(中間体１４；１００mg、０.１８mmol)のＤＭＦ(１.８mL)溶液をｔｅｒｔ－ブチル((１ｓ,３ｓ)－３－アミノシクロブチル)カルバメート(６９mg、０.３７mmol)、ＤＩＥＡ(１３０μL、０.７４mmol)およびＨＡＴＵ(１０５mg、０.２８mmol)で処理した。混合物をｒｔで３０分撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液および塩水で連続的に洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル((１Ｓ,３ｓ)－３－((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－カルボキサミド)シクロブチル)カルバメート(１３０mg、１００％)を得て、さらに精製することなく使用した。LCMS m/z 711.2 (M+1)+; HPLC tR 1.12分(方法A)。この物質をＨＣｌ(１,４－ジオキサン中４Ｍ；１.８mL、７.４mmol)に溶解し、混合物をｒｔで撹拌した。３０分後、混合物を濃縮して、(３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－Ｎ－((１ｓ,３Ｓ)－３－アミノシクロブチル)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－カルボキサミド(１１０mg、９５％収率)を得た。LCMS m/z 611.1 (M+1)+; HPLC tR 0.85分(方法B). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 - 8.05 (m, 1H), 7.52 - 7.41 (m, 1H), 7.41 - 7.31 (m, 2H), 7.31 - 7.14 (m, 3H), 3.91 - 3.61 (m, 3H), 3.26 - 3.11 (m, 2H), 3.05 - 2.89 (m, 1H), 2.75 - 2.59 (m, 1H), 2.46 - 2.33 (m, 1H), 2.29 - 2.08 (m, 2H), 2.02 - 1.90 (m, 1H), 1.90 - 1.76 (m, 2H), 1.76 - 1.54 (m, 2H), 1.32 - 1.12 (m, 2H)
表６の実施例化合物は、適切なカルボン酸およびアミン出発物質から、実施例１１０の化合物の製造に使用した方法または類似方法を使用して製造した。
Figure 0007182553000115
実施例１１４
(３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－アミン
Figure 0007182553000116
 (３Ｒ,３ａＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－カルボン酸(中間体１４；２００mg、０.３６９mmol)のトルエン(６mL)懸濁液を氷／水浴で冷却し、ＴＥＡ(１５４μL、１.１１mmol)で処理した。得られた溶液を０℃で５分撹拌し、次いでジフェニルリン酸アジド(２５４μL、１.１１mmol)で処理し、ｒｔに温めた。１時間撹拌後、混合物を水で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ、減圧下濃縮した。残留物を２－(トリメチルシリル)エタノール(３mL、２０.９mmol)に懸濁し、混合物を８０℃に温めた。１.５時間後、混合物を減圧下濃縮した。水およびＥｔＯＡｃを加え、有機層を分離し、塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。得られた油状物をカラムシリカゲルクロマトグラフィー(２４ｇ)に付し、ＥｔＯＡｃ－ヘキサン(０～５０％の勾配)で溶出した。得られた無色油状物(６８０mg)をＤＣＭ(５mL)に溶解し、ＴＦＡ(１mL)で処理した。１時間後、混合物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、粗製(３Ｓ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－アミン(トリフルオロ酢酸塩)を黄色油状物(３７３mg)として得た。この一部(２３.２mg)を分取ＨＰＬＣ(方法Ｅ、勾配３０～７０％Ｂ、２０分)で精製して、(３Ｓ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－アミン(５.３mg、２８％収率)を得た。LCMS m/z 514.3 (M+H)+; HPLC tR 1.78分(方法C). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 - 8.05 (m, 1H), 7.49 (br d, J=9.0 Hz, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 2H), 7.34 - 7.19 (m, 3H), 5.30 - 4.31 (m, 2H), 3.51 - 3.35 (m, 1H), 3.19 - 2.98 (m, 2H), 2.77 - 2.61 (m, 1H), 2.40 - 2.28 (m, 1H), 2.28 - 2.18 (m, 1H), 2.17 - 2.02 (m, 2H), 1.99 - 1.86 (m, 1H), 1.41 (br d, J=2.6 Hz, 1H). 19F NMR (470 MHz, DMSO-d6) δ -181.78 (br d, J=8.5 Hz, 3F), -103.20 (br s, 1F), -75.06 (m, 6F), -74.33 (s, 1F)
表７の実施例化合物は、適切なカルボン酸出発物質から、実施例１１４の化合物の製造に使用した方法または類似方法を使用して製造した。
Figure 0007182553000117
実施例１１８
(Ｓ)－１－(２－シアノエチル)－Ｎ－((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド
Figure 0007182553000118
 (３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－アミントリフルオロ酢酸塩(実施例１１４；２３mg、０.０３７mmol)のＤＭＦ(１mL)溶液を(Ｓ)－１－(２－シアノエチル)－５－オキソピロリジン－２－カルボン酸(中間体１８；２０mg、０.１１１mmol)、ＤＩＥＡ(９７μL、０.５５４mmol)およびＨＡＴＵ(４２mg、０.１１１mmol)で処理した。混合物をｒｔで３０分撹拌し、次いで分取ＨＰＬＣ(方法Ｅ、２０分かけて勾配４５～９０％Ｂ)で精製して、(Ｓ)－１－(２－シアノエチル)－Ｎ－((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド(１３.１mg、５２％収率)を得た。LCMS m/z 678.2 (M+H)+; HPLC tR 1.01分(方法A). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.50 - 7.39 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.25 (d, J=7.0 Hz, 4H), 4.32 - 4.18 (m, 1H), 4.01 - 3.91 (m, 1H), 3.75 (dt, J=13.8, 7.0 Hz, 1H), 3.50 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 3.03 (br dd, J=13.6, 6.6 Hz, 2H), 2.94 - 2.84 (m, 1H), 2.81 - 2.61 (m, 3H), 2.41 - 2.20 (m, 3H), 2.12 - 1.94 (m, 3H), 1.94 - 1.80 (m, 2H), 1.25 (br d, J=10.1 Hz, 1H); 19F NMR (471 MHz, DMSO-d6) δ -103.3 (s, 1F), -75.1 (m, 6F), -75.0 (m, 1F)
実施例１１９
Ｎ－((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)アセトアミド－２,２,２－ｄ ３
Figure 0007182553000119
 (３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－アミントリフルオロ酢酸塩(実施例１１４；２５mg、０.０４０mmol)のＤＭＦ(１mL)溶液を酢酸無水物－ｄ６(２０μL、０.１９９mmol)およびＤＩＥＡ(８４μL、０.４７８mmol)で処理した。混合物をｒｔで２時間撹拌し、次いで分取ＨＰＬＣ(方法Ｅ、勾配４５～９０％Ｂ、２０分)で精製して、Ｎ－((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)アセトアミド－２,２,２－ｄ３(１２.４mg、５６％収率)を得た。LCMS m/z 558.9 (M+H)+; HPLC tR 2.16分(方法B). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.32 - 7.24 (m, 4H), 3.98 - 3.87 (m, 1H), 3.07 - 2.97 (m, 1H), 2.84 - 2.74 (m, 1H), 2.65 (br d, J=14.6 Hz, 1H), 2.27 - 2.15 (m, 1H), 2.08 - 1.89 (m, 3H), 1.86 - 1.73 (m, 1H), 1.34 - 1.18 (m, 1H)
実施例１２０
Ｎ－((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)アセトアミド
Figure 0007182553000120
 (３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－アミン(実施例１１４；４０mg、０.０７８mmol)のＤＣＭ(２mL)溶液をアセチルクロライド(８mg、０.１０１mmol)およびトリエチルアミン(１１μL、０.０７８mmol)で処理し、ｒｔで撹拌した。２時間後、混合物を水および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ(方法Ｅ、勾配４０～８０％Ｂ、２０分)で精製して、Ｎ－((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)アセトアミド(１１.２mg、２６％収率)を得た。LCMS m/z 556.1 (M+H)+; HPLC tR 1.08分(分析的HPLC 方法A); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 - 8.09 (m, 1H), 7.53 - 7.46 (m, 2H), 7.39 - 7.25 (m, 6H), 3.97 - 3.90 (m, 1H), 3.07 - 2.98 (m, 1H), 2.83 - 2.76 (m, 1H), 2.70 - 2.62 (m, 1H), 2.26 - 2.18 (m, 1H), 2.05 - 1.93 (m, 3H), 1.88 - 1.85 (m, 3H), 1.85 - 1.78 (m, 1H), 1.33 - 1.24 (m, 2H)
表８の実施例化合物は、適切なアミンおよびカルボン酸、カルボン酸クロライドまたはカルボン酸無水物出発物質から、実施例１１８～１２０の化合物の製造に使用した方法または類似方法を使用して製造した。
Figure 0007182553000121
Figure 0007182553000122
Figure 0007182553000123
Figure 0007182553000124
Figure 0007182553000125
Figure 0007182553000126
Figure 0007182553000127
Figure 0007182553000128
Figure 0007182553000129
Figure 0007182553000130
Figure 0007182553000131
Figure 0007182553000132
実施例１９１
(１ｓ,４ｓ)－４－(((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)カルバモイル)－４－ヒドロキシシクロヘキサン－１－カルボン酸
Figure 0007182553000133
 (３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－アミントリフルオロ酢酸塩(実施例１１４；２５mg、０.０４０mmol)および(１ｓ,４ｓ)－４－(エトキシカルボニル)－１－ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸(２２mg、０.１００mmol)のＤＭＦ(１mL)溶液をＤＩＥＡ(８４μL、０.４７８mmol)およびＨＡＴＵ(３８mg、０.１００mmol)で処理し、混合物をｒｔで撹拌した。３時間後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％ＬｉＣｌ水溶液(１回)および塩水(２回)で連続的に洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物をＴＨＦ(３mL)に溶解し、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液(２.１mL、２.１mmol)を加えた。混合物が均一となるまでＭｅＯＨを加えた。一夜、ｒｔで撹拌後、混合物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液(３mL)で処理した。有機相を分離し、塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ(方法Ｅ、勾配４０～８０％Ｂ、１９分；次いで方法Ｆ、勾配３０～７０％Ｂ、２７分)で精製して、(１ｓ,４ｓ)－４－(((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)カルバモイル)－４－ヒドロキシシクロヘキサン－１－カルボン酸(９.７mg、３５％収率)を得た。LCMS m/z 684.1 (M+H)+; HPLC tR 2.11分(方法C). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 7.62 - 7.56 (m, 1H), 7.54 - 7.48 (m, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 3H), 7.29 - 7.22 (m, 2H), 4.04 - 3.93 (m, 1H), 3.07 - 2.97 (m, 1H), 2.91 - 2.81 (m, 1H), 2.70 - 2.60 (m, 1H), 2.35 - 2.24 (m, 1H), 2.23 - 2.13 (m, 1H), 2.03 - 1.87 (m, 3H), 1.87 - 1.48 (m, 9H), 1.26 (br s, 1H)
表９の実施例化合物は、適切なカルボン酸およびアミン出発物質から、実施例１９１の化合物の製造に使用した方法または類似方法を使用して製造した。
Figure 0007182553000134
実施例１９５
Ｎ－((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)－４－ヒドロキシピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 0007182553000135
 (３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－アミントリフルオロ酢酸塩(実施例１１４、１１０mg、０.１７５mmol)、１－(ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)－４－ヒドロキシピペリジン－４－カルボン酸(６４.５mg、０.２６３mmol)、ＤＭＦ(３mL)、ＤＩＥＡ(３０６μL、１.７５mmol)およびＨＡＴＵ(１００mg、０.２６３mmol)の混合物をｒｔで撹拌した。１時間後、混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、層を分離した。有機相を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液、１０％ＬｉＣｌ水溶液および塩水で連続的に洗浄し、次いで乾燥させ、濃縮した。残留物をＤＣＭ(５mL)に溶解し、ＨＣｌ(１,４－ジオキサン中４Ｍ；３９４μL、１.５８mmol)で処理した。一夜、ｒｔで静置後、混合物を減圧下濃縮した。残留物のサンプル(１９.６mg)を分取ＨＰＬＣ(方法Ｅ、勾配３０～７０％Ｂ、２０分)で精製して、Ｎ－((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)－４－ヒドロキシピペリジン－４－カルボキサミド(１５.９mg、８６％収率)を得た。LCMS m/z 641.2 (M+H)+; HPLC tR 1.81分(方法C). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.00 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 7.63 - 7.56 (m, 1H), 7.52 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.32 (br s, 3H), 7.29 - 7.21 (m, 2H), 4.04 - 3.92 (m, 1H), 3.07 - 2.97 (m, 1H), 2.93 - 2.79 (m, 4H), 2.70 - 2.60 (m, 1H), 2.34 - 2.24 (m, 1H), 2.04 - 1.85 (m, 6H), 1.55 - 1.39 (m, 2H), 1.31 - 1.19 (m, 1H), 1.00 (d, J=6.4 Hz, 1H)
表１０の実施例化合物は、適切なカルボン酸およびアミン出発物質から、実施例１９５の化合物の製造に使用した方法または類似方法を使用して製造した。
Figure 0007182553000136
実施例２０１
Ｎ－((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)メタンスルホンアミド
Figure 0007182553000137
 (３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－アミントリフルオロ酢酸塩(実施例１１４；４０mg、０.０７８mmol)のＤＣＭ(２mL)溶液をｒｔでメタンスルホニルクロライド(１１.６mg、０.１０１mmol)およびＴＥＡ(１１μL、０.０７８mmol)で処理し、２時間撹拌した。混合物を水および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ(方法Ｂ、勾配４１～８１％Ｂ、２０分)で精製して、Ｎ－((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)メタンスルホンアミド(６.８mg、１５％収率)を得た。LCMS m/z 592.1 (M+H)+; HPLC tR 1.10分(方法A). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.53 - 7.43 (m, 3H), 7.39 - 7.25 (m, 5H), 3.19 - 3.15 (m, 1H), 3.03 - 2.96 (m, 1H), 2.93 - 2.90 (m, 3H), 2.83 - 2.76 (m, 1H), 2.70 - 2.61 (m, 1H), 2.21 - 2.13 (m, 1H), 2.12 - 2.03 (m, 3H), 1.90 - 1.82 (m, 1H), 1.40 - 1.32 (m, 1H)
実施例２０２
２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)カルバメート
Figure 0007182553000138
 (３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－アミントリフルオロ酢酸塩(実施例１１４トリフルオロ酢酸塩；４０mg、０.０７８mmol)のＤＣＭ(２mL)溶液を氷水浴上で撹拌し、ホスゲン(４２.４mg、０.０８６mmol)およびＴＥＡ(４３μL、０.３１２mmol)で処理し、０℃で０.５時間撹拌した。混合物をｒｔに温め、濃縮し、残留物をＤＣＭ(４mL)に溶解し、２－メチルプロパン－１,２－ジオール(３５.１mg、０.３９０mmol)およびＴＥＡ(４３μL、０.３１２mmol)で処理した。混合物をｒｔで５時間撹拌し、次いで水および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ(方法Ｂ、勾配４０～１００％Ｂ、２０分)で精製して、２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)カルバメート(２.１mg、４％収率)を得た。LCMS m/z 630.2 (M+H)+; HPLC tR 2.34分(方法B). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.51 (s, 1H), 7.43 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 7.37 - 7.24 (m, 5H), 3.75 (s, 2H), 3.73 - 3.60 (m, 1H), 3.07 - 2.95 (m, 1H), 2.92 - 2.80 (m, 1H), 2.70 - 2.60 (m, 1H), 2.21 (ddd, J=14.3, 11.0, 7.0 Hz, 1H), 2.06 - 1.91 (m, 3H), 1.87 - 1.75 (m, 1H), 1.36 - 1.21 (m, 2H), 1.12 (s, 6H)
実施例２０３
１－((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)－３－(２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル)尿素
Figure 0007182553000139
 (３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－アミントリフルオロ酢酸塩(実施例１１４トリフルオロ酢酸塩；５０mg、０.０９７mmol)のＤＣＭ(２mL)溶液を氷水浴上で撹拌し、ホスゲン(５３.０mg、０.１０７mmol)およびＴＥＡ(５４μL、０.３９０mmol)で処理し、０℃で３０分撹拌した。混合物をｒｔに温め、濃縮し、残留物をＤＣＭ(４mL)に溶解した。混合物を１－アミノ－２－メチルプロパン－２－オール(４３.４mg、０.４８７mmol)およびＴＥＡ(５４μL、０.３９０mmol)で処理し、ｒｔで２時間撹拌した。混合物を水および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ(方法Ｂ、勾配３９～７９％Ｂ、２０分)で精製して、１－((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)－３－(２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル)尿素(１１.４mg、１８％収率)を得た。LCMS m/z 629.1 (M+H)+; HPLC tR 1.06分(方法A). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.51 - 7.46 (m, 2H), 7.36 - 7.31 (m, 1H), 7.30 - 7.22 (m, 4H), 6.41 - 6.37 (m, 1H), 5.92 - 5.85 (m, 1H), 4.56 - 4.52 (m, 1H), 3.90 - 3.82 (m, 1H), 3.52 - 3.45 (m, 1H), 3.06 - 2.98 (m, 1H), 2.97 - 2.92 (m, 2H), 2.70 - 2.60 (m, 2H), 2.23 - 2.15 (m, 1H), 2.08 - 2.02 (m, 1H), 2.01 - 1.91 (m, 2H), 1.79 - 1.69 (m, 1H), 1.31 - 1.23 (m, 1H), 1.07 - 1.03 (m, 6H)
表１１の実施例化合物は、適切なカルボン酸およびアミン出発物質から、実施例２０３の化合物の製造に使用した方法または類似方法を使用して製造した。
Figure 0007182553000140
実施例２０８および２０９
２－(((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)アミノ)－Ｎ－メチルアセトアミドおよび２,２’－(((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)アザンジイル)ビス(Ｎ－メチルアセトアミド)
Figure 0007182553000141
 (３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－アミントリフルオロ酢酸塩(実施例１１４トリフルオロ酢酸塩；２６.４mg、０.０４２mmol)のＤＭＦ(１mL)溶液を２－クロロ－Ｎ－メチルアセトアミド(５.９mg、０.０５５mmol)およびＤＩＥＡ(９５μL、０.５４６mmol)で処理した。反応物をｒｔで３時間、次いで８０℃で撹拌した。さらに２回の２－クロロ－Ｎ－メチルアセトアミド(１０mg、０.０９３mmol)を３時間後および一夜加熱後加えた。混合物をｒｔに冷却し、分取ＬＣＭＳ(方法Ｅ、勾配４０～８０％Ｂ、２２分)に付して、２－(((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)アミノ)－Ｎ－メチルアセトアミド(実施例２０８；９.１mg、３５％収率)を得た。LCMS m/z 585.1 (M+H)+; HPLC tR 1.89分(方法A). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.83 (br d, J=4.3 Hz, 1H), 7.50 - 7.41 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.28 - 7.16 (m, 4H), 3.77 (br s, 1H), 3.74 (br s, 1H), 3.24 - 3.10 (m, 2H), 3.00 (br dd, J=14.3, 4.0 Hz, 1H), 2.85 - 2.75 (m, 1H), 2.75 - 2.67 (m, 1H), 2.63 (d, J=4.6 Hz, 3H), 2.23 - 2.06 (m, 2H), 1.97 - 1.85 (m, 2H), 1.75 - 1.59 (m, 1H), 1.21 - 1.12 (m, 1H)
二番目の生成物を単離し、分取ＬＣＭＳ(方法Ｆ、勾配４０～６５％Ｂ、２５分)で再び精製して、２,２’－(((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)アザンジイル)ビス(Ｎ－メチルアセトアミド)(実施例２０９；４.４mg、１６％収率)を得た。LCMS m/z 656.4 (M+H)+; HPLC tR 1.89分(方法A)
表１２の実施例化合物は、実施例２０８および２０９の化合物の製造に使用した方法または類似方法を使用して製造した。
Figure 0007182553000142
実施例２１４
３－(((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)アミノ)－２,２－ジメチルプロパン－１－オール
Figure 0007182553000143
 (３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－アミン(実施例１１４；２０.０mg、０.０３９mmol)のＤＣＭ(１mL)溶液をＤＩＥＡ(１４μL、０.０７８mmol)および３－ヒドロキシ－２,２－ジメチルプロパナール(３９.８mg、０.３９０mmol)で処理し、ｒｔで撹拌した。４５分後、混合物をナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(３３.０mg、０.１５６mmol)で処理し、ｒｔで一夜撹拌した。混合物を１滴の飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理し、濃縮し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｅ、勾配４８～８８％Ｂ、２０分)で精製して、３－(((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)アミノ)－２,２－ジメチルプロパン－１－オール(７.２mg、３０％収率)を得た。LCMS m/z 600.2 (M+H)+; HPLC tR 1.91分(方法C). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.48 (s, 2H), 7.36 - 7.20 (m, 5H), 3.25 - 3.14 (m, 2H), 2.98 (br dd, J=10.8, 3.5 Hz, 1H), 2.82 (q, J=7.2 Hz, 1H), 2.73 - 2.66 (m, 1H), 2.61 (br d, J=15.6 Hz, 1H), 2.48 - 2.32 (m, 2H), 2.22 - 2.06 (m, 2H), 2.03 - 1.82 (m, 3H), 1.75 - 1.60 (m, 1H), 1.35 - 1.17 (m, 1H), 0.82 (2s, 6H)
実施例２１５
(３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－Ｎ－フェニル－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－アミン
Figure 0007182553000144
 (３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－アミントリフルオロ酢酸塩(実施例１１４トリフルオロ酢酸塩；２０mg、０.０３２mmol)、ブロモベンゼン(１０.０mg、０.０６４mmol)およびトルエン(１mL)の混合物を窒素で２分パージした。酢酸パラジウム(II)(１.４mg、６.３７μmol)、ＢＩＮＡＰ(６.０mg、９.５６μmol)およびナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド(１２.３mg、０.１２７mmol)を加え、混合物を１０５℃で、窒素下一夜加熱した。混合物をｒｔに冷却し、酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄した。有機相を乾燥させ、濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ(方法Ｆ、勾配５２～９２％Ｂ、１９分；次いで方法Ｅ、勾配５８～９８％Ｂ、２０分)で精製して、(３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－Ｎ－フェニル－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－アミン(３.２mg、１７％収率)を得た。LCMS m/z 590.2 (M+H)+; HPLC tR 2.55分(方法C). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.54 - 7.41 (m, 2H), 7.36 (br s, 1H), 7.33 - 7.20 (m, 4H), 7.06 (br t, J=7.5 Hz, 2H), 6.62 (br d, J=7.9 Hz, 2H), 6.51 (br t, J=7.2 Hz, 1H), 5.82 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 3.69 - 3.57 (m, 1H), 3.11 - 2.90 (m, 2H), 2.63 (br d, J=16.2 Hz, 1H), 2.33 - 2.21 (m, 1H), 2.20 - 2.06 (m, 2H), 2.00 (br t, J=12.2 Hz, 1H), 1.77 - 1.65 (m, 1H), 1.39 - 1.25 (m, 1H)
実施例２１６
(３Ｒ,３ａＲ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－Ｎ－(２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル)－５－メチル－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ｃ]キノリン－３－カルボキサミド
Figure 0007182553000145
工程Ａ：(３Ｒ,３ａＲ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－Ｎ－(２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ｃ]キノリン－３－カルボキサミド
Figure 0007182553000146
 (３Ｒ,３ａＲ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ｃ]キノリン－３－カルボン酸塩酸塩(中間体１６；５０mg、０.０９２mmol)のＤＭＦ(９２０μL)溶液を１－アミノ－２－メチルプロパン－２－オール(８.２mg、０.０９２mmol)、ＤＩＥＡ(６４μL、０.３７mmol)およびＨＡＴＵ(５３mg、０.１４mmol)で処理した。混合物をｒｔで３０分撹拌し、次いで分取ＨＰＬＣ(方法Ｅ、勾配４５～９０％Ｂ、２０分)で精製して、(３Ｒ,３ａＲ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－Ｎ－(２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ｃ]キノリン－３－カルボキサミド(１４mg、４８％収率)を得た。LCMS m/z 615.0 (M+1)+; HPLC tR 0.99分(方法A). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.82 (br t, J=5.8 Hz, 1H), 7.64 (br dd, J=8.2, 5.2 Hz, 2H), 7.42 (br t, J=8.5 Hz, 2H), 7.32 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.74 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 6.62 (br s, 1H), 4.39 (s, 1H), 3.29 - 3.12 (m, 1H), 3.09 - 3.00 (m, 1H), 3.00 - 2.87 (m, 3H), 2.65 - 2.54 (m, 2H), 2.32 (br t, J=4.9 Hz, 1H), 1.79 - 1.63 (m, 1H), 1.60 (br d, J=10.1 Hz, 1H), 1.01 (d, J=2.4 Hz, 6H)
工程Ｂ：(３Ｒ,３ａＲ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－Ｎ－(２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル)－５－メチル－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ｃ]キノリン－３－カルボキサミド
Figure 0007182553000147
 (３Ｒ,３ａＲ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－Ｎ－(２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ｃ]キノリン－３－カルボキサミド(３０mg、０.０４９mmol)のＭｅＯＨ(０.５mL)溶液をホルムアルデヒド(４０mg、０.４９mmol)、酢酸(５６μL、０.９８mmol)およびナトリウムシアノボロハイドライド(３１mg、０.４９mmol)で処理した。混合物をｒｔで３０分撹拌し、次いで分取ＨＰＬＣ(方法Ｅ、勾配４５～９０％Ｂ、２０分)で精製して、(３Ｒ,３ａＲ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－Ｎ－(２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル)－５－メチル－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ｃ]キノリン－３－カルボキサミド(１１mg、３６％収率)を得た。LCMS m/z 629.0 (M+1)+; HPLC tR 1.04分(方法A). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.82 (br t, J=5.8 Hz, 1H), 7.55 (t, J=6.4 Hz, 2H), 7.46 - 7.31 (m, 3H), 6.89 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 3.07 - 2.90 (m, 4H), 2.74 (s, 3H), 2.72 - 2.55 (m, 4H), 2.48 - 2.28 (m, 1H), 1.77 - 1.61 (m, 2H), 1.03 (s, 6H)
表１３の実施例化合物は、実施例２１６の化合物の製造に使用した方法または類似方法を使用して製造した。
Figure 0007182553000148
実施例２１９
Ｎ－((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ｃ]キノリン－３－イル)－２－(ピリジン－４－イル)アセトアミド
Figure 0007182553000149
工程Ａ：(３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ｃ]キノリン－３－アミンビス－トリフルオロ酢酸塩
Figure 0007182553000150
 (３Ｒ,３ａＲ,９ｂＳ)－５－(ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ｃ]キノリン－３－カルボン酸(中間体１５；１.０ｇ、１.９mmol)のトルエン(２０mL)溶液を氷水浴上で撹拌し、トリエチルアミン(１.１mL、７.８mmol)で処理した。混合物を０℃で５分撹拌し、次いでジフェニルリン酸アジド(１.８mL、７.８mmol)を加え、混合物をｒｔに温め、１時間撹拌した。混合物を水で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物を２－(トリメチルシリル)エタノール(６.０mL、４２mmol)に懸濁し、８０℃で３時間撹拌した。混合物をｒｔに冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ＥｔＯＡｃ－ヘキサンで溶出して、ｔｅｒｔ－ブチル(３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－３－(((２－(トリメチルシリル)エトキシ)カルボニル)アミノ)－１,２,３,３ａ,４,９ｂ－ヘキサヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ[ｃ]キノリン－５－カルボキシレートを得た。この物質をＤＣＭ(８mL)に溶解し、ＴＦＡ(５mL)で処理した。混合物をｒｔで２時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、(３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ｃ]キノリン－３－アミンビス－トリフルオロ酢酸塩(１.０ｇ、８７％収率)を得て、さらに精製することなく使用した。LCMS m/z 515.0 (M+1)+; HPLC tR 0.85分(方法A)
工程Ｂ：Ｎ－((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ｃ]キノリン－３－イル)－２－(ピリジン－４－イル)アセトアミド
Figure 0007182553000151
 (３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ｃ]キノリン－３－アミンビス－トリフルオロ酢酸塩(５０mg、０.０９７mmol)溶液をＤＭＦ(９７０μL)に溶解し、２－(ピリジン－４－イル)酢酸(５３mg、０.３９mmol)、ＤＩＥＡ(１００μL、０.５８mmol)およびＨＡＴＵ(５５mg、０.１５mmol)で処理した。混合物を室温で３０分撹拌し、次いで分取ＨＰＬＣ(方法Ｅ、勾配４５～９０％Ｂ、２０分)で精製して、Ｎ－((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ｃ]キノリン－３－イル)－２－(ピリジン－４－イル)アセトアミド(１１mg、１７％収率)を得た。LCMS m/z 634.1 (M+1)+; HPLC tR 0.84分(方法B). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 - 8.47 (m, 2H), 8.44 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.62 - 7.52 (m, 2H), 7.39 (br t, J=8.5 Hz, 2H), 7.34 - 7.25 (m, 3H), 6.82 - 6.68 (m, 2H), 6.50 (s, 1H), 3.86 (br t, J=8.9 Hz, 1H), 3.49 (br s, 1H), 3.11 (br dd, J=12.2, 4.0 Hz, 1H), 3.02 - 2.86 (m, 1H), 2.82 - 2.67 (m, 1H), 2.60 (br s, 1H), 2.56 (s, 1H), 2.38 - 2.18 (m, 1H), 1.85 (br dd, J=12.5, 7.3 Hz, 1H), 1.56 - 1.45 (m, 1H)
表１４の実施例化合物は、実施例２１９の化合物の製造に使用した方法または類似方法を使用して製造した。
Figure 0007182553000152
実施例２２２
２－((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)プロパン－２－オール
Figure 0007182553000153
 (３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－カルボン酸(中間体１４；２０mg、０.０３７mmol)、ＢＯＰ(１９.６mg、０.０４４mmol)およびＤＣＭ(１mL)の混合物をＤＩＥＡ(１９μL、０.１１１mmol)で処理した。得られた溶液をｒｔで１.５時間撹拌した。混合物をシリカゲルパッドで濾過し、固体をＥｔＯＡｃで濯ぎ、合わせた濾液を濃縮した。残留物をＴＨＦ(２mL)に溶解し、氷水浴で冷却した。溶液をメチルマグネシウムブロマイド(ジエチルエーテル中３Ｍ；３１μL、０.０９２mmol)の滴下により処理し、混合物をｒｔで３日間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液(１mL)で処理し、ＥｔＯＡｃ(２×１mL)で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ(方法Ｅ、勾配４６～９０％Ｂ、２０分)で精製して、２－((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)プロパン－２－オール(４.１mg、２０％収率)を得た。LCMS m/z 579.1 (M+H)+; HPLC tR 2.46分(方法C). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.52 - 7.41 (m, 2H), 7.36 - 7.16 (m, 5H), 3.03 - 2.80 (m, 2H), 2.67 - 2.56 (m, 1H), 2.35 - 2.24 (m, 1H), 2.19 - 2.06 (m, 1H), 2.04 - 1.93 (m, 1H), 1.90 - 1.78 (m, 2H), 1.68 - 1.59 (m, 1H), 1.31 - 1.21 (m, 2H), 1.19 - 1.12 (m, 6H)
実施例２２３および２２４
Ｎ－(((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)メチル)－２－ヒドロキシ－２－メチルプロパンアミドおよびＮ－(((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－アミノフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)メチル)－２－ヒドロキシ－２－メチルプロパンアミドトリフルオロ酢酸塩
Figure 0007182553000154
工程Ａ：((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)メタノール
Figure 0007182553000155
 (３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－カルボン酸塩酸塩(中間体１４塩酸塩；１００mg、０.１８４mmol)のＤＣＭ(２mL)をＢＯＰ(９８mg、０.２２１mmol)およびＤＩＥＡ(１２９μL、０.７３７mmol)の混合物を、ｒｔで処理した。得られた溶液を３時間撹拌した。ＮａＢＨ４(１４.０mg、０.３６９mmol)、続いてエタノール(１mL)を加えた。混合物をｒｔで３日間撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で処理した(６mL)。混合物をＥｔＯＡｃ(３×２mL)で抽出し、合わせた有機相を乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムシリカゲルクロマトグラフィーに付して、((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)メタノール(８０mg、８２％収率)を得た。LCMS m/z 570.1 (M+H+MeCN)+; HPLC tR 1.35分(方法D)
工程Ｂ：Ｎ－(((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)メチル)－２－ヒドロキシ－２－メチルプロパンアミドおよびＮ－(((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－アミノフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)メチル)－２－ヒドロキシ－２－メチルプロパンアミドトリフルオロ酢酸塩
Figure 0007182553000156
 ((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)メタノール(８０mg、０.１５１mmol)のＤＣＭ(４mL)溶液を氷水浴上で撹拌し、メタンスルホニルクロライド(２３μL、０.３０３mmol)で処理した。ＤＩＥＡ(１０６μL、０.６０６mmol)を次いで滴下し、混合物を０℃で撹拌した。２時間後、混合物をアンモニア水溶液で処理した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相を乾燥させ、濃縮した。残留物をＤＭＦ(０.５mL)に溶解し、ナトリウムアジド(４９.２mg、０.７５７mmol)で処理した。混合物をｒｔで数日撹拌し、次いで水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を乾燥させ、濃縮し、残留物をカラムシリカゲルクロマトグラフィーに付した。単離アジド中間体(４０mg)をＭｅＯＨ(２mL)に溶解した。パラジウム炭素(２０mg、０.０１９mmol)および１Ｍ ＨＣｌ水溶液(７２μL、０.０７２mmol)を加え、混合物をｒｔで水素雰囲気(バルーン圧)下、４時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をＤＣＭ(１mL)に溶解し、ＤＩＥＡ(１０１μL、０.５７８mmol)、２－ヒドロキシ－２－メチルプロパン酸(１５.０mg、０.１４５mmol)およびＢＯＰ(６３.９mg、０.１４５mmol)で処理した。混合物をｒｔで４時間撹拌し、濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ(方法Ｆ、勾配４２～８２％Ｂ、２５分)に付して、Ｎ－(((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)メチル)－２－ヒドロキシ－２－メチルプロパンアミド(実施例２２３；６mg、１１％収率)を得た。LCMS m/z 614.4 (M+H)+; HPLC tR 2.30分(方法C). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 - 7.87 (m, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 2H), 7.30 - 7.23 (m, 3H), 7.23 - 7.16 (m, 2H), 5.39 - 5.35 (m, 1H), 3.36 - 3.28 (m, 1H), 3.27 - 3.20 (m, 1H), 3.07 - 3.00 (m, 1H), 2.79 - 2.73 (m, 1H), 2.59 - 2.51 (m, 1H), 2.20 - 2.06 (m, 2H), 2.02 - 1.94 (m, 1H), 1.80 - 1.65 (m, 3H), 1.29 - 1.23 (m, 6H), 1.17 - 1.04 (m, 1H)
また単離されたのは、Ｎ－(((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－アミノフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)メチル)－２－ヒドロキシ－２－メチルプロパンアミドトリフルオロ酢酸塩(実施例２２４；１８.８mg、３５％収率)であった。LCMS m/z 611.4 (M+H)+; HPLC tR 2.01分(方法C). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.85 - 7.80 (m, 1H), 7.52 - 7.48 (m, 1H), 7.47 - 7.43 (m, 1H), 7.23 - 7.19 (m, 1H), 6.38 - 6.31 (m, 2H), 6.13 - 6.07 (m, 2H), 5.46 - 5.43 (m, 1H), 3.33 - 3.25 (m, 1H), 3.24 - 3.18 (m, 1H), 3.02 - 2.93 (m, 1H), 2.65 - 2.56 (m, 1H), 2.49 - 2.42 (m, 1H), 2.11 - 2.00 (m, 2H), 1.96 - 1.87 (m, 1H), 1.75 - 1.61 (m, 3H), 1.28 - 1.22 (m, 6H), 1.09 - 0.97 (m, 1H)
実施例２２５および２２６
１－((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)エタン－１－アミン(２個の単一ジアステレオマー)
Figure 0007182553000157
工程Ａ：(３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－カルボキサミド
Figure 0007182553000158
 (３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－カルボン酸(中間体１４、３００mg、０.５５３mmol)、Ｎ,Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(６４.７mg、０.６６４mmol)、ＤＩＥＡ(３８６μL、２.２１mmol)およびＤＣＭ(５mL)の混合物をＢＯＰ(２９４mg、０.６６４mmol)で処理した。得られた溶液をｒｔで１.５時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(５mL)を加え、水層を分離し、ＥｔＯＡｃ(３×３mL)で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、濃縮し、残留物をカラムシリカゲルクロマトグラフィー(１２ｇ)に付し、ＥｔＯＡｃ－ヘキサン(０～１００％の勾配)で溶出して、(３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－カルボキサミド(２５５mg、７９％収率)を得た。LCMS m/z 586.3 (M+H)+; HPLC tR 1.42分(方法D)
工程Ｂ：１－((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)エタン－１－オン
Figure 0007182553000159
 (３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－カルボキサミド(２５５mg、０.４３６mmol)のＴＨＦ(５mL)溶液を氷水浴で冷却し、メチルマグネシウムブロマイド(ジエチルエーテル中３Ｍ；７２６μL、２.１８mmol)の滴下により処理した。混合物をｒｔで１時間撹拌し、次いで再び０℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で処理した(３mL)。混合物をＥｔＯＡｃ(３×４mL)で抽出し、合わせた有機相を乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムシリカゲルクロマトグラフィー(４ｇ)に付し、ＥｔＯＡｃ－ヘキサン(０～１００％の勾配)で溶出して、１－((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)エタン－１－オン(２２０mg、９３％収率)を得た。LCMS m/z 541.2 (M+H)+; HPLC tR 1.44分(方法D). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.63 - 7.50 (m, 1H), 7.50 - 7.42 (m, 1H), 7.23 - 7.12 (m, 3H), 6.99 - 6.88 (m, 2H), 3.53 - 3.33 (m, 2H), 2.78 - 2.65 (m, 1H), 2.51 - 2.36 (m, 2H), 2.32 - 2.20 (m, 5H), 2.19 - 2.08 (m, 1H), 1.81 - 1.67 (m, 1H), 1.20 - 1.06 (m, 1H)
工程Ｃ：１－((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)エタン－１－アミン(２個の単一ジアステレオマー)
Figure 0007182553000160
 １－((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)エタン－１－オン(２００mg、０.３７０mmol)、酢酸アンモニウム(２８５mg、３.７０mmol)、メタノール(５mL)およびＤＣＭ(１.５mL)の混合物を音波処理し、次いで氷水浴で冷却した。ナトリウムシアノボロハイドライド(９３mg、１.４８mmol)を加え、混合物を０℃で１時間、次いで一夜、ｒｔで撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ(２mL)および水(３mL)と混合し、次いでＫ２ＣＯ３で処理して、ｐＨを塩基性とした。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ(３×１mL)で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、濃縮した。残留物をLux Cellulose-4カラム(３０×２５０mm、５μm)上の分取キラルＳＦＣで５０℃で分離した；０.１％ＮＨ４ＯＨ水溶液含有ＣＯ２－ＭｅＯＨ(８０：２０)で１６０mL／分および１００バールで溶出した。ピーク１はｔＲ ２.８５分で溶出し、ピーク２はｔＲ ３.５５分で溶出した。
ピーク１(実施例２２５、７４mg): LCMS m/z 520.0 (M+H)+; HPLC tR 1.87分(方法C). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.55 - 7.45 (m, 2H), 7.33 - 7.27 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.18 (br t, J=8.5 Hz, 2H), 3.13 - 3.03 (m, 1H), 3.03 - 2.95 (m, 1H), 2.94 - 2.85 (m, 1H), 2.60 - 2.54 (m, 1H), 2.33 - 2.22 (m, 1H), 2.21 - 2.10 (m, 1H), 1.96 - 1.90 (m, 1H), 1.82 - 1.69 (m, 3H), 1.21 - 1.11 (m, 1H), 1.08 (d, J=6.3 Hz, 3H)
ピーク２(実施例２２６、１１０mg): LCMS m/z 520.0 (M+H)+; HPLC tR 1.89分(方法C). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.58 - 7.42 (m, 2H), 7.33 - 7.20 (m, 3H), 7.19 - 7.08 (m, 2H), 3.26 - 3.15 (m, 1H), 3.14 - 3.05 (m, 1H), 2.86 - 2.72 (m, 1H), 2.58 - 2.53 (m, 1H), 2.26 - 2.06 (m, 2H), 1.94 - 1.80 (m, 4H), 1.27 - 1.19 (m, 3H), 1.18 - 1.09 (m, 1H)
１－アミノエチル置換基の絶対配置は未決定。
実施例２２７および２２８
(４Ｒ)－４－フルオロ－Ｎ－((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)－１－(２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル)－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド(２ 単一ジアステレオマー)
Figure 0007182553000161
 (３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－アミン(実施例１１４；５０mg、０.０９７mmol)、(２Ｓ,４Ｒ)－４－フルオロ－５－オキソピロリジン－２－カルボン酸(中間体２０；１５.８mg、０.１０７mmol)、ＨＡＴＵ(４０.７mg、０.１０７mmol)およびＤＩＥＡ(５１μL、０.２９２mmol)のＤＭＦ(１.５mL)溶液をｒｔで１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、標準的水性洗浄に付し、乾燥させ、濃縮した。残留物を２,２－ジメチルオキシラン(３５.１mg、０.４８７mmol)、Ｋ２ＣＯ３(２６.９mg、０.１９５mmol)およびｔｅｒｔ－ブタノール(１mL)で処理し、混合物を密封バイアルで１１０℃で２時間撹拌した。ｒｔに冷却後、混合物を分取ＨＰＬＣ(方法Ｅ、勾配３９～７９％Ｂ、２０分)で精製して、(４Ｒ)－４－フルオロ－Ｎ－((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)－１－(２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル)－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミドの２個の分離したジアステレオマーを得た。
ピーク１(実施例２２７、１.６mg、２.３％収率): LCMS m/z 715.2 (M+H)+; HPLC tR 2.16分(方法C). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 - 8.43 (m, 1H), 7.53 - 7.42 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.28 (br d, J=6.7 Hz, 4H), 5.32 - 5.13 (m, 1H), 4.57 - 4.49 (m, 1H), 4.04 - 3.94 (m, 1H), 3.60 (br d, J=13.7 Hz, 1H), 3.09 - 3.00 (m, 1H), 2.93 - 2.75 (m, 2H), 2.72 - 2.63 (m, 2H), 2.56 (s, 1H), 2.33 - 2.24 (m, 1H), 2.08 - 1.97 (m, 3H), 1.95 - 1.87 (m, 1H), 1.81 (s, 1H), 1.26 (br d, J=11.9 Hz, 1H), 1.12 (s, 3H), 1.02 (s, 3H)
ピーク２(実施例２２８、６.５mg、９.３％収率): LCMS m/z 715.2 (M+H)+; HPLC tR 2.14分(方法C). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 - 8.60 (m, 1H), 7.52 - 7.34 (m, 3H), 7.26 (d, J=6.7 Hz, 4H), 5.35 - 5.13 (m, 1H), 4.67 - 4.56 (m, 1H), 3.99 - 3.91 (m, 1H), 3.08 - 2.95 (m, 1H), 2.92 - 2.81 (m, 1H), 2.75 - 2.54 (m, 4H), 2.42 - 2.20 (m, 3H), 2.14 - 2.00 (m, 2H), 1.96 (br s, 1H), 1.88 (s, 1H), 1.33 - 1.22 (m, 1H), 1.14 (s, 3H), 1.09 (s, 3H)
ピロリジノン環の２位の絶対配置は未決定。
実施例２２９
Ｎ－((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)－２－(２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル)－３－オキソピラゾリジン－１－カルボキサミド
Figure 0007182553000162
 (３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－アミン(実施例１１４；１００mg、０.１９５mmol)のＤＣＭ(５mL)溶液をドライアイス－アセトン浴で冷却し、ホスゲン(３８.５mg、０.３９０mmol)、次いでＤＩＥＡ(１３６μL、０.７７９mmol)の滴下により処理した。混合物を－７８℃で２０分撹拌し、次いでｒｔに温め、濃縮した。残留物をＤＣＭ(５mL)に溶解し、ＤＩＥＡ(１３６μL、０.７７９mmol)およびピラゾリジン－３－オン塩酸塩(２３.９mg、０.１９５mmol)で処理した。混合物をｒｔで２時間撹拌し、次いで０.５Ｍ ＨＣｌ水溶液、水および塩水で連続的に洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物を２,２－ジメチルオキシラン(１１１μL、１.２８mmol)およびＫ２ＣＯ３(３５.４mg、０.２５６mmol)とｔｅｒｔ－ＢｕＯＨ(１mL)中で混合し、密封バイアルで１１０℃で４時間加熱した。混合物をｒｔに冷却し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｅ、勾配４５～９０％Ｂ、２０分)で精製して、Ｎ－((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)－２－(２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル)－３－オキソピラゾリジン－１－カルボキサミド(３.６mg、２.６％収率)を得た。LCMS m/z 698.3 (M+H)+; HPLC tR 2.23分(方法C). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (s, 1H), 7.61 - 7.47 (m, 2H), 7.36 - 7.20 (m, 5H), 6.59 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 4.01 - 3.89 (m, 2H), 3.76 (br t, J=9.9 Hz, 1H), 3.04 - 2.95 (m, 1H), 2.93 - 2.85 (m, 3H), 2.74 (s, 1H), 2.66 (br d, J=14.6 Hz, 1H), 2.56 (s, 1H), 2.32 - 2.22 (m, 1H), 2.04 - 1.90 (m, 3H), 1.82 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 1.33 - 1.23 (m, 1H), 1.17 (s, 6H)
実施例２３０および２３１
１－(アセチル－ｄ ３ )－３－(２－(((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)アミノ)－２－オキソエチル)アゼチジン－３－イルアセテート－ｄ ３ および２－(１－(アセチル－ｄ ３ )－３－ヒドロキシアゼチジン－３－イル)－Ｎ－((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)アセトアミド
Figure 0007182553000163
パートＡ：Ｎ－((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)－２－(３－ヒドロキシアゼチジン－３－イル)アセトアミド塩酸塩
Figure 0007182553000164
 (３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－アミン(実施例１１４；４０mg、０.０７８mmol)のＤＭＦ(１mL)溶液を２－(１－(ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)－３－ヒドロキシアゼチジン－３－イル)酢酸(２３.４mg、０.１０１mmol)、ＤＩＥＡ(１０９μL、０.６２３mmol)およびＨＡＴＵ(３８.５mg、０.１０１mmol)で処理した。混合物をｒｔで３時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃおよび水に分配した。有機相を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液、１０％ＬｉＣｌ水溶液および塩水で洗浄し、次いで乾燥させ、濃縮して、粗製ｔｅｒｔ－ブチル３－(２－(((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)アミノ)－２－オキソエチル)－３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボキシレートを得た。LCMS m/z 727.2 (M+H)+; HPLC tR 1.09分(方法A)。残留物をＤＣＭ(５mL)に溶解し、ＨＣｌ(１,４－ジオキサン中４Ｍ；１.２mL、４.６７mmol)で処理した。混合物をｒｔで一夜撹拌し、次いで濃縮して、粗製Ｎ－((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)－２－(３－ヒドロキシアゼチジン－３－イル)アセトアミド塩酸塩、これをさらに精製することなく使用した。LCMS m/z 627.1 (M+H)+; HPLC tR 0.80分(方法A)
パートＢ：１－(アセチル－ｄ ３ )－３－(２－(((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)アミノ)－２－オキソエチル)アゼチジン－３－イルアセテート－ｄ ３ および２－(１－(アセチル－ｄ ３ )－３－ヒドロキシアゼチジン－３－イル)－Ｎ－((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)アセトアミド
Figure 0007182553000165
 粗製Ｎ－((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)－２－(３－ヒドロキシアゼチジン－３－イル)アセトアミド塩酸塩(２４.４mg、０.０３９mmol)のＤＭＦ(１mL)溶液をＤＩＥＡ(１０２μL、０.５８５mmol)および酢酸無水物－ｄ６(２５.３mg、０.２３４mmol)で処理した。反応物をｒｔで撹拌した。１時間後、さらに酢酸無水物－ｄ６(２５.３mg、０.２３４mmol)およびＤＩＥＡ(１０２μL、０.５８５mmol)を加えた。３時間後、混合物を分取ＨＰＬＣ(方法Ｅ、勾配３０～８０％Ｂ、１９分)で精製して、１－(アセチル－ｄ３)－３－(２－(((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)アミノ)－２－オキソエチル)アゼチジン－３－イルアセテート－ｄ３(実施例２３０；２.６mg、９％収率)を得た。LCMS m/z 717.4 (M+H)+; HPLC tR 2.12分(方法C). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (br t, J=7.8 Hz, 1H), 7.51 - 7.41 (m, 2H), 7.35 (br s, 1H), 7.28 (br s, 4H), 4.41 (br t, J=8.7 Hz, 1H), 4.25 (br d, J=10.1 Hz, 1H), 4.14 (br dd, J=10.7, 4.0 Hz, 1H), 3.97 - 3.86 (m, 2H), 3.00 (br dd, J=7.3, 3.7 Hz, 1H), 2.93 - 2.84 (m, 2H), 2.83 - 2.74 (m, 1H), 2.65 (br d, J=14.3 Hz, 1H), 2.28 - 2.16 (m, 1H), 2.09 - 1.89 (m, 3H), 1.85 - 1.77 (m, 1H), 1.28 - 1.21 (m, 1H)
また単離されたのは、２－(１－(アセチル－ｄ３)－３－ヒドロキシアゼチジン－３－イル)－Ｎ－((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)アセトアミド(実施例２３１；１.７mg、５％収率)であった。LCMS m/z 672.2 (M+H)+; HPLC tR 2.14分(方法C). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (br s, 1H), 7.48 (br s, 2H), 7.39 - 7.28 (m, 3H), 7.28 - 7.21 (m, 2H), 4.28 - 4.20 (m, 1H), 4.02 - 3.89 (m, 3H), 3.67 (br d, J=7.4 Hz, 1H), 3.09 - 2.99 (m, 1H), 2.89 - 2.79 (m, 1H), 2.74 - 2.63 (m, 1H), 2.55 (s, 2H), 2.24 (ddd, J=14.4, 10.7, 6.9 Hz, 1H), 2.15 - 1.92 (m, 3H), 1.90 - 1.78 (m, 1H), 1.37 - 1.25 (m, 1H)
実施例２３２
１－((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)－３－(２－ヒドロキシエチル－２,２－ｄ ２ )尿素
Figure 0007182553000166
 (３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－アミン(実施例１１４；１００mg、０.１９５mmol)のＤＣＭ(３mL)溶液を氷水浴上で撹拌し、ホスゲン(１２３μL、０.２３４mmol)、次いでＴＥＡ(１０９μL、０.７７９mmol)で処理した。混合物を０℃で０.５時間撹拌し、次いでｒｔに、０.５時間温めた。混合物を濃縮し、残留物をＤＣＭ(４mL)に溶解し、グリシンメチル(１７.４mg、０.１９５mmol)およびＴＥＡ(１０９μL、０.７７９mmol)で処理し、ｒｔで１６時間撹拌した。混合物を水および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮して、メチル(((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)カルバモイル)グリシナートを得て、これをさらに精製することなく使用した。LCMS m/z 629.1 (M+H)+; HPLC tR 1.05分(方法A)
この物質をＴＨＦ(４mL)およびＭｅＯＨ(１mL)に溶解し、重水素化ホウ素ナトリウム(５１.６mg、１.３６３mmol)で処理した。１６時間、ｒｔ後、混合物を水および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ(方法Ｆ、勾配５０～７２％Ｂ、２５分)で精製して、１－((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)－３－(２－ヒドロキシエチル－２,２－ｄ２)尿素(５.６mg、４.８％収率)を得た. LCMS m/z 603.1 (M+H)+; HPLC tR 1.01分(方法A). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.48 - 7.42 (m, 2H), 7.32 - 7.19 (m, 5H), 6.27 - 6.21 (m, 1H), 3.83 (br s, 1H), 3.64 - 3.55 (m, 2H), 3.12 - 3.05 (m, 2H), 3.03 - 2.96 (m, 1H), 2.71 - 2.60 (m, 2H), 2.21 - 2.12 (m, 1H), 2.07 - 2.01 (m, 2H), 2.01 - 1.92 (m, 1H), 1.77 - 1.68 (m, 1H), 1.31 - 1.22 (m, 2H)
実施例２３３
Ｎ－((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)－２－ヒドロキシ－２－(４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル)アセトアミド(ジアステレオマー混合物)
Figure 0007182553000167
 (３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－アミン(実施例１１４；８０mg、０.１５６mmol)および２－(テトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－イリデン)酢酸(２８.８mg、０.２０３mmol)のＤＭＦ(２mL)溶液をＨＡＴＵ(７７mg、０.２０３mmol)およびＴＥＡ(６５μL、０.４６７mmol)で処理し、ｒｔで３時間撹拌した。混合物を水および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮して、Ｎ－((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)－２－(テトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－イリデン)アセトアミドこれをさらに精製することなく使用した。LCMS m/z 638.1 (M+H)+; HPLC tR 1.13分(方法A)
この物質をアセトン(４mL)および水(０.４mL)に溶解し、ＯｓＯ４(ｔｅｒｔ－ブタノール中２.５％、１９６μL、０.０１６mmol)および４－メチルモルホリン４－オキシド(２７.４mg、０.２３４mmol)で処理した。一夜撹拌後、混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で処理し、ｒｔで１時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ(方法Ｅ、勾配３９～７９％Ｂ、２０分)で精製して、Ｎ－((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)－２－ヒドロキシ－２－(４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル)アセトアミド(２０.３mg、１９％収率)のジアステレオマー混合物を得た。LCMS m/z 673.1 (M+H)+; HPLC tR 1.05分(方法A). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 - 7.94 (m, 2H), 7.55 - 7.47 (m, 4H), 7.33 - 7.18 (m, 11H), 5.92 - 5.83 (m, 1H), 4.76 - 4.71 (m, 1H), 4.07 - 3.98 (m, 2H), 3.85 - 3.78 (m, 2H), 3.71 - 3.54 (m, 6H), 3.07 - 2.95 (m, 2H), 2.91 - 2.81 (m, 3H), 2.66 - 2.56 (m, 3H), 2.31 - 2.22 (m, 2H), 2.08 - 1.65 (m, 14H), 1.43 - 1.20 (m, 7H)
表１５の実施例化合物は、実施例２３３の化合物の製造に使用した方法または類似方法を使用して製造した。
Figure 0007182553000168
実施例２３９
１－((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)－３－(ピリジン－４－イル)ピロリジン－２－オン(２個のジアステレオマーの混合物)
Figure 0007182553000169
パートＡ：エチル２－(ピリジン－４－イル)ペント－４－エノエート(ラセミ体)
Figure 0007182553000170
 エチル２－(ピリジン－４－イル)アセテート(４６０μL、３.０３mmol)のＴＨＦ(１０mL)溶液をドライアイス－アセトン浴上で冷却し、３－ブロモプロプ－１－エン(２９０μL、３.３mmol)およびリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(ＴＨＦ中１.０Ｍ；６mL、６.００mmol)で処理した。混合物を－７８℃で２時間撹拌し、次いでｒｔに温めた。セライトを加え、混合物を濃縮した。残留物をカラムシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ＥｔＯＡｃ－ヘキサンで溶出して、エチル２－(ピリジン－４－イル)ペント－４－エノエート(２５０mg、４０％収率)を得た。LCMS m/z 206.1 (M+1)+; HPLC tR 0.57分(方法A). 1H NMR (499 MHz, CDCl3) δ 8.58 (d, J=5.1 Hz, 2H), 7.34 - 7.16 (m, 2H), 5.86 - 5.63 (m, 1H), 5.14 - 4.91 (m, 2H), 4.27 - 4.06 (m, 2H), 3.66 - 3.56 (m, 1H), 2.88 - 2.70 (m, 1H), 2.57 - 2.47 (m, 1H), 1.38 - 1.17 (m, 3H)
パートＢ：ラセミ体エチル４－オキソ－２－(ピリジン－４－イル)ブタノエート
Figure 0007182553000171
 エチル２－(ピリジン－４－イル)ペント－４－エノエート(２５０mg、１.２mmol)の１,４－ジオキサン(９mL)および水(３mL)を２,６－ルチジン(２８０μL、２.４mmol)、ＯｓＯ４(水中２.５％、７７０μL、０.０６１mmol)および過ヨウ素酸ナトリウム(１.０ｇ、４.９mmol)中の混合物の溶液で処理した。混合物をｒｔで一夜撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、水で３回洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮して、ラセミ体エチル４－オキソ－２－(ピリジン－４－イル)ブタノエートを得て、さらに精製することなく使用した。LCMS m/z 208.1 (M+1)+; HPLC tR 0.43分(方法A)
パートＣ：１－((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)－３－(ピリジン－４－イル)ピロリジン－２－オン(２個のジアステレオマーの混合物)
Figure 0007182553000172
 (３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－アミン(実施例１１４；６０mg、０.１２mmol)の１,２－ジクロロエタン(２.３mL)溶液をエチル４－オキソ－２－(ピリジン－４－イル)ブタノエート(４８mg、０.２３mmol)およびナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(５０mg、０.２３mmol)で処理した。混合物をｒｔで３０分、次いで２時間、６０℃で撹拌した。混合物をｒｔに冷却し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｅ、勾配４５～９０％Ｂ、２０分)で精製して、１－((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)－３－(ピリジン－４－イル)ピロリジン－２－オンのジアステレオマー混合物(３.４mg、４％収率)を得た。LCMS m/z 659.1 (M+1)+; HPLC tR 0.92分(方法A). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 - 8.51 (m, 2H), 7.75 - 7.42 (m, 4H), 7.42 - 7.17 (m, 5H), 4.47 - 4.26 (m, 1H), 4.07 - 3.90 (m, 1H), 3.82 - 3.39 (m, 1H), 3.26 - 2.98 (m, 2H), 2.77 - 2.57 (m, 4H), 2.49 - 2.21 (m, 2H), 2.14 - 2.03 (m, 1H), 2.03 - 1.75 (m, 2H), 1.41 - 1.16 (m, 2H)
実施例２４０
３－((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)オキサゾリジン－２－オン
Figure 0007182553000173
 (３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－アミン(実施例１１４；３０mg、０.０５８mmol)のＤＣＭ(３mL)溶液をＤＩＥＡ(３１μL、０.１７５mmol)およびクロロギ酸2-クロロエチル(８.４mg、０.０５８mmol)で処理し、ｒｔで２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をＤＭＦ(１mL)に溶解し、ＮａＨ(鉱油分散；７.０mg、０.１７５mmol)で処理した。混合物をｒｔで１.５時間撹拌し、水で処理し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｅ、勾配４０～８０％Ｂ、２０分)で精製して、３－((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)オキサゾリジン－２－オン(１２.２mg、３６％収率)を得た。LCMS m/z 584.0 (M+H)+; HPLC tR 1.05分(方法A). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.59 - 7.46 (m, 2H), 7.34 - 7.17 (m, 3H), 6.94 - 6.81 (m, 1H), 6.49 (br d, J=8.9 Hz, 1H), 4.41 - 4.31 (m, 2H), 4.13 - 3.98 (m, 1H), 3.85 - 3.72 (m, 1H), 3.60 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 3.17 - 3.00 (m, 1H), 2.97 (s, 1H), 2.56 (s, 1H), 2.34 - 2.03 (m, 3H), 1.88 - 1.72 (m, 2H), 1.30 - 1.13 (m, 1H)
実施例２４１および２４２
５－((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)－５－メチルイミダゾリジン－２,４－ジオン(２個の単一ジアステレオマー)
Figure 0007182553000174
 (ＮＨ４)２ＣＯ３(１４.２mg、０.１４８mmol)、シアン化ナトリウム(３.６mg、０.０７４mmol)、１－((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)エタン－１－オン(実施例２２５および２２６、パートＢ；２０mg、０.０３７mmol)、９５％エタノール(０.６mL)および水(０.２mL)の混合物を窒素雰囲気下、８５℃で１日間撹拌した。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ(３mL)で希釈し、乾燥させ、濃縮した。残留物をLux Cellulose-4カラム(３０×２５０mm、５μm)上の分取キラルＳＦＣで５０℃で分離した、ＣＯ２－ＭｅＯＨ(８３：１７)で１６０mL／分および１００バールで溶出した。ピーク１はｔＲ ２.４０分で溶出し、ピーク２はｔＲ ３.３０分で溶出した。
ピーク１(実施例２４１、１２mg、５２％収率): LCMS m/z 628.1 (M+NH4)+; HPLC tR 1.27分(方法D). 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7.62 - 7.55 (m, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.22 - 7.13 (m, 2H), 7.11 - 7.04 (m, 2H), 3.29 - 3.22 (m, 1H), 2.75 (dt, J=11.5, 7.2 Hz, 1H), 2.46 (dt, J=16.0, 3.6 Hz, 1H), 2.34 (dt, J=11.2, 7.7 Hz, 1H), 2.27 - 2.10 (m, 2H), 2.10 - 1.96 (m, 2H), 1.66 - 1.49 (m, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.23 - 1.08 (m, 1H)
ピーク２(実施例２４２、６mg、２６％収率): LCMS m/z 628.2 (M+NH4)+; HPLC tR 1.28分(方法D). 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7.43 (s, 1H), 7.42 - 7.37 (m, 1H), 7.32 (dd, J=8.6, 5.1 Hz, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.08 (t, J=8.7 Hz, 2H), 3.24 - 3.12 (m, 1H), 3.05 - 2.95 (m, 1H), 2.60 - 2.52 (m, 1H), 2.40 - 2.31 (m, 1H), 2.28 - 2.00 (m, 4H), 1.78 - 1.68 (m, 1H), 1.56 - 1.51 (m, 3H), 0.93 - 0.82 (m, 1H)
イミダゾリジンジオン環の５位の絶対配置は未決定。
実施例２４３
(Ｒ)－３－((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)－５－(２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル)イミダゾリジン－２,４－ジオン
Figure 0007182553000175
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル(Ｒ)－３－((ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)アミノ)－４－(((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)アミノ)－４－オキソブタノエート
Figure 0007182553000176
 (３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－アミン(実施例１１４；２００mg、０.３９０mmol)および(Ｒ)－４－(ｔｅｒｔ－ブトキシ)－２－((ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)アミノ)－４－オキソブタン酸(１１３mg、０.３９０mmol)のＤＭＦ(２mL)溶液をＨＡＴＵ(２２２mg、０.５８４mmol)およびＴＥＡ(２１７μL、１.５６mmol)で処理した。混合物をｒｔで一夜撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ(４０mL)および水(３０mL)に分配した。有機層を水(３０mL)および塩水(３０mL)で連続的に洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ＥｔＯＡｃ－ヘキサン(０～１００％の勾配)で溶出して、ｔｅｒｔ－ブチル(Ｒ)－３－((ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)アミノ)－４－(((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)－スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)アミノ)－４－オキソブタノエートを白色固体(２２５mg、７４％収率)として得た。LCMS m/z 785.4 (M+H)+; HPLC tR 1.23分(方法A). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.76 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.63 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 1H), 7.15 (br s, 3H), 6.92 (t, J=8.5 Hz, 2H), 5.71 (br d, J=8.7 Hz, 1H), 4.68 - 4.47 (m, 1H), 4.39 - 4.25 (m, 1H), 3.39 - 3.23 (m, 1H), 2.99 (br d, J=5.1 Hz, 1H), 2.81 - 2.64 (m, 2H), 2.54 - 2.45 (m, 1H), 2.43 - 2.33 (m, 1H), 2.20 - 2.02 (m, 3H), 1.53 - 1.46 (m, 18H), 1.35 - 1.28 (m, 2H)
工程Ｂ：メチル２－((Ｒ)－１－((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)－２,５－ジオキソイミダゾリジン－４－イル)アセテート
Figure 0007182553000177
 ｔｅｒｔ－ブチル(Ｒ)－３－((ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)アミノ)－４－(((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)－スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)アミノ)－４－オキソブタノエート(２２０mg、０.２８０mmol)のＤＣＭ(５mL)溶液をＨＣｌ(１,４－ジオキサン中４Ｍ；１７０μL、５.６０mmol)で処理した。混合物をｒｔで４時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物をＭｅＯＨ(５mL)に溶解し、塩化チオニル(２５０μL)で処理し、混合物をｒｔで一夜撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をＤＣＭ(１０mL)で溶解した。溶液を氷水浴で冷却し、トリホスゲン(４０.６mg、０.１３７mmol)およびピリジン(４５７μL、５.６５mmol)で処理した。混合物を３０分かけてｒｔに温め、さらに３０分、ｒｔで撹拌し、次いで５０℃で一夜加熱した。混合物を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ(方法Ｇ、勾配０～１００％Ｂ、１０分)で精製して、メチル２－((Ｒ)－１－((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)－２,５－ジオキソイミダゾリジン－４－イル)アセテートを白色固体(６０mg、２６％収率)として得た。LCMS m/z 669.2 (M+H)+; HPLC tR 1.08分(方法A)
工程Ｃ：(Ｒ)－３－((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)－５－(２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル)イミダゾリジン－２,４－ジオン
Figure 0007182553000178
 メチル２－((Ｒ)－１－((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)－２,５－ジオキソイミダゾリジン－４－イル)アセテート(３０mg、０.０４５mmol)のＴＨＦ(１mL)溶液を氷水浴で冷却し、メチルリチウム(ＴＨＦ中１.０Ｍ；１３５μL、０.１３５mmol)で処理した。混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで数滴の飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で処理した。混合物をＥｔＯＡｃ(２５mL)および水(２０mL)に分配した。有機層を分離し、塩水で洗浄し(１５mL)、乾燥させ、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ(方法Ｅ、勾配４２～８２％Ｂ、２０分)で精製して、(Ｒ)－３－((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)－５－(２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル)イミダゾリジン－２,４－ジオン(５.９mg、１９％収率)を得た。LCMS m/z 669.3 (M+H)+; HPLC tR 2.24分(方法C). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (s, 1H), 7.58 - 7.42 (m, 5H), 7.38 - 7.29 (m, 2H), 4.58 (s, 1H), 4.13 (br d, J=8.9 Hz, 1H), 4.00 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 3.49 - 3.40 (m, 1H), 3.02 - 2.90 (m, 1H), 2.79 - 2.65 (m, 1H), 2.38 - 2.23 (m, 2H), 1.97 - 1.79 (m, 2H), 1.77 - 1.65 (m, 1H), 1.55 (dd, J=14.2, 9.3 Hz, 1H), 1.34 (br dd, J=13.6, 6.3 Hz, 1H), 1.16 (s, 6H)
実施例２４４
(３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－Ｎ－((１ｓ,３Ｓ)－３－アセトアミドシクロブチル)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－カルボキサミド
Figure 0007182553000179
 (３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－Ｎ－((１ｓ,３Ｓ)－３－アミノシクロブチル)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－カルボキサミド(実施例１１０；２５mg、０.０４１mmol)のＤＭＦ(４１０μL)溶液をＤＩＥＡ(２９μL、０.１６mmol)およびアセチルクロライド(６μL、０.０８２mmol)で処理した。混合物をｒｔで３０分撹拌し、次いで分取ＨＰＬＣ(方法Ｅ、勾配４５～９０％Ｂ、２０分)で精製して、(３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－Ｎ－((１ｓ,３Ｓ)－３－アセトアミドシクロブチル)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－カルボキサミド(１２mg、４３％収率)を得た。LCMS m/z 653.1 (M+1)+; HPLC tR 1.00分(方法A). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (br d, J=7.0 Hz, 1H), 8.09 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 7.49 - 7.37 (m, 3H), 7.37 - 7.20 (m, 4H), 3.84 (br s, 2H), 3.59 - 3.48 (m, 2H), 3.23 - 3.09 (m, 2H), 3.02 - 2.95 (m, 1H), 2.64 - 2.55 (m, 1H), 2.46 - 2.38 (m, 1H), 2.32 - 2.11 (m, 3H), 2.01 - 1.94 (m, 1H), 1.91 - 1.83 (m, 2H), 1.82 - 1.70 (m, 4H)
実施例２４５
１－(アセチル－ｄ ３ )－Ｎ－((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)－４－ヒドロキシピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 0007182553000180
 Ｎ－((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)－４－ヒドロキシピペリジン－４－カルボキサミド(実施例１９５；２３.４mg、０.０３６５mmol)のＤＭＦ(１mL)溶液を酢酸無水物－ｄ６(１９.７mg、０.１８３mmol)およびＤＩＥＡ(９６０μL、０.５４８mmol)で処理した。混合物をｒｔで２時間撹拌し、次いで分取ＨＰＬＣ(方法Ｅ、勾配４０～８０％Ｂ、２０分)で精製して、１－(アセチル－ｄ３)－Ｎ－((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)－４－ヒドロキシピペリジン－４－カルボキサミド(１８.８mg、７４％収率)を得た。LCMS m/z 686.2 (M+1)+; HPLC tR 2.02分(方法B). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (br d, J=5.8 Hz, 1H), 7.62 - 7.55 (m, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 1H), 7.32 (br s, 3H), 7.28 - 7.20 (m, 2H), 5.60 (s, 1H), 4.21 (br d, J=11.3 Hz, 1H), 4.05 - 3.93 (m, 1H), 3.67 (br d, J=12.8 Hz, 1H), 3.52 - 3.41 (m, 1H), 3.38 - 3.22 (m, 1H), 3.10 - 2.96 (m, 1H), 2.94 - 2.77 (m, 2H), 2.72 - 2.58 (m, 1H), 2.30 (dt, J=14.5, 7.1 Hz, 1H), 2.05 - 1.80 (m, 4H), 1.80 - 1.67 (m, 1H), 1.59 - 1.41 (m, 2H), 1.31 - 1.18 (m, 1H)
実施例２４６および２４７
Ｎ－((Ｓ)－１－((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)エチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩(単一ジアステレオマー)および２－((Ｓ)－１－((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)エチル)グアニジントリフルオロ酢酸塩(単一ジアステレオマー)
Figure 0007182553000181
 １－((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)エタン－１－アミンの単一ジアステレオマー(実施例２２５；１６mg、０.０３０mmol)、１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸(４.３mg、０.０３８mmol)、ＨＡＴＵ(１４.６mg、０.０３８mmol)、ＤＩＥＡ(２１０μL、０.１１８mmol)および無水ＤＭＦ(０.３mL)の混合物を音波処理し、次いでｒｔで２２時間撹拌した。混合物を分取ＨＰＬＣ(方法Ｆ、勾配３１～８０％Ｂ、２０分)で精製して、Ｎ－(１－((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)エチル)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩の単一ジアステレオマー(実施例２４６；３.４mg、１５％収率)を得た。LCMS m/z 636.2 (M+H)+; HPLC tR 1.95分(方法C). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 - 7.95 (m, 2H), 7.82 - 7.75 (m, 1H), 7.53 - 7.49 (m, 1H), 7.48 - 7.43 (m, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 2H), 7.20 - 7.10 (m, 3H), 4.30 - 4.22 (m, 1H), 3.10 (br dd, J=14.2, 5.6 Hz, 1H), 2.88 - 2.81 (m, 1H), 2.46 - 2.39 (m, 1H), 2.20 - 2.10 (m, 2H), 2.04 - 1.96 (m, 2H), 1.88 - 1.79 (m, 2H), 1.57 - 1.48 (m, 1H), 1.20 - 1.15 (m, 2H), 1.15 - 1.07 (m, 1H)
また単離されたのは、２－(１－((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)エチル)－１,１,３,３－テトラメチルグアニジントリフルオロ酢酸塩(実施例２４７；２.３mg、１０％収率)の単一ジアステレオマーであった。LCMS m/z 639.9 (M+H)+; HPLC tR 2.13分(方法C). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.46 - 7.39 (m, 2H), 7.35 - 7.31 (m, 1H), 7.31 - 7.28 (m, 1H), 7.26 - 7.00 (m, 3H), 3.75 - 3.67 (m, 1H), 3.09 - 3.01 (m, 1H), 2.95 - 2.91 (m, 12H), 2.81 - 2.72 (m, 1H), 2.64 - 2.57 (m, 1H), 2.27 - 2.13 (m, 1H), 2.04 - 1.94 (m, 2H), 1.91 - 1.76 (m, 2H), 1.38 - 1.13 (m, 5H)
実施例２４８
２－アミノ－Ｎ－((Ｓ)－１－((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)エチル)－２－メチルプロパンアミド(単一ジアステレオマー)
Figure 0007182553000182
 撹拌中の１－((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)エタン－１－アミンの単一ジアステレオマー(実施例２２６；８mg、０.０１５mmol)および２－((ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)アミノ)－２－メチルプロパン酸(６.０mg、０.０３０mmol)のＤＭＦ(０.３mL)溶液をＢＯＰ(１３.１mg、０.０３０mmol)およびＤＩＥＡ(１０μL、０.０５９mmol)で処理した。混合物をｒｔで２時間撹拌し、次いで１０％ＬｉＣｌ水溶液(３mL)で処理し、ＥｔＯＡｃ(３×１mL)で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、濃縮した。残留物を１,２－ジクロロエタン(１mL)に溶解し、ＴＦＡ(０.５mL)で処理した。混合物をｒｔで１時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ(方法Ｅ、勾配４２～８５％Ｂ、２０分)で精製して、２－アミノ－Ｎ－(１－((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)エチル)－２－メチルプロパンアミドの単一ジアステレオマー(７.８mg、８２％収率)を得た。LCMS m/z 627.2 (M+H)+; HPLC tR 2.14分(方法C). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.43 - 7.39 (m, 1H), 7.37 - 7.32 (m, 1H), 7.29 - 7.24 (m, 1H), 7.19 - 7.15 (m, 4H), 4.10 - 4.03 (m, 1H), 3.04 - 2.98 (m, 1H), 2.78 - 2.71 (m, 1H), 2.60 - 2.54 (m, 1H), 2.22 - 2.07 (m, 2H), 1.98 - 1.71 (m, 7H), 1.30 - 1.27 (m, 3H), 1.26 - 1.21 (m, 4H), 1.17 - 1.12 (m, 3H)
表１６の実施例化合物は、適切な実施例アミンおよび適切なカルボン酸、アシルクロライドまたは酸無水物から出発して、実施例２４４～２４８の化合物の製造に使用した方法または類似方法を使用して製造した。
Figure 0007182553000183
Figure 0007182553000184
Figure 0007182553000185
Figure 0007182553000186
Figure 0007182553000187
実施例２７２
Ｎ－(１－((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)エチル)－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミド
Figure 0007182553000188
 撹拌中の１－((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)エタン－１－アミンの単一ジアステレオマー(実施例２２５；８mg、０.０１５mmol)のＤＭＳＯ(０.３mL)溶液を１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホニルクロライド(５.３mg、０.０３０mmol)およびＤＩＥＡ(１０μL、０.０５９mmol)で処理した。混合物をｒｔで２時間撹拌し、次いで分取ＨＰＬＣ(方法Ｅ、勾配４３～８３％Ｂ、２０分)で精製して、Ｎ－(１－((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)エチル)－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミド(４.３mg、４１％収率)を得た。LCMS m/z 686.2 (M+H)+; HPLC tR 2.36分(方法C). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 - 8.21 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.54 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.52 - 7.47 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.18 - 7.13 (m, 3H), 3.90 - 3.86 (m, 5H), 3.37 - 3.30 (m, 1H), 3.13 - 3.06 (m, 1H), 2.86 - 2.78 (m, 1H), 2.28 - 2.18 (m, 1H), 2.18 - 2.08 (m, 1H), 1.81 - 1.72 (m, 2H), 1.71 - 1.62 (m, 1H), 1.57 - 1.46 (m, 1H), 1.08 - 0.97 (m, 1H), 0.91 - 0.85 (m, 3H)
表１７の実施例化合物は、適切な実施例アミンおよび適切なスルホニルクロライドから出発して、実施例２７２の化合物の製造に使用した方法または類似方法を使用して製造した。
Figure 0007182553000189
Figure 0007182553000190
実施例２８０
(３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－Ｎ－((１ｓ,３Ｓ)－３－(スルファモイルアミノ)シクロブチル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－カルボキサミド
Figure 0007182553000191
 (３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－Ｎ－((１ｓ,３Ｓ)－３－アミノシクロブチル)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－カルボキサミド塩酸塩(実施例１１０；２５mg、０.０４１mmol)のＤＭＦ(４１０μL)溶液をＤＩＥＡ(２９μL、０.１６mmol)および硫酸ジアミド(２０mg、０.２０mmol)で処理した。混合物をｒｔで３０分撹拌し、次いで分取ＨＰＬＣ(方法Ｅ、勾配４５～９０％Ｂ、２０分)で精製して、(３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－Ｎ－((１ｓ,３Ｓ)－３－(スルファモイルアミノ)シクロブチル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－カルボキサミド(３.８mg、１３％収率)を得た。LCMS m/z 690.1 (M+1)+; HPLC tR 1.02分(方法B). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 - 8.06 (m, 1H), 7.53 - 7.18 (m, 6H), 6.55 - 6.41 (m, 1H), 3.88 - 3.73 (m, 1H), 3.60 - 3.47 (m, 1H), 3.47 - 3.29 (m, 1H), 3.22 - 3.08 (m, 1H), 3.03 - 2.90 (m, 2H), 2.77 - 2.62 (m, 2H), 2.50 - 2.34 (m, 2H), 2.34 - 2.08 (m, 2H), 2.03 - 1.88 (m, 2H), 1.88 - 1.72 (m, 4H), 1.32 - 1.15 (m, 1H)
表１８の実施例化合物は、適切な実施例アミンから出発して、実施例２８０の化合物の製造に使用した方法または類似方法を使用して製造した。
Figure 0007182553000192
実施例２８４
１－(((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)アミノ)－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イルリン酸二水素エステル
Figure 0007182553000193
工程Ａ：ジベンジル(１－(((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)アミノ)－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル)ホスフェート
Figure 0007182553000194
 Ｎ－((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)－２－ヒドロキシ－２－メチルプロパンアミド(実施例１３７；４００mg、０.６６７mmol)および５－メチル－１Ｈ－テトラゾール(３３７mg、４.００mmol)のＤＣＭ(１３.３mL)溶液を窒素でパージし、氷水浴で冷却し、次いでジベンジルジイソプロピルホスホロアミダイト(７３２μL、２.００mmol)で処理し、混合物を０℃で５分、次いでｒｔで２時間撹拌した。混合物を氷水浴で再び冷却し、３０％過酸化水素水溶液(７５０μL、７.３４mmol)で処理した。１時間後、混合物をＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に分配した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムシリカゲルクロマトグラフィー(２４ｇ)に付し、ＥｔＯＡｃ－ヘキサン(０～１００％の勾配)で溶出して、ジベンジル(１－(((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)アミノ)－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル)ホスフェートを白色固体(５００mg、８７％収率)として得た。LCMS m/z 860.4 (M+H)+, HPLC tR 1.24分(方法A). 1H NMR (499 MHz, MeOH-d4) δ 7.73 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.55 (br d, J=9.3 Hz, 1H), 7.45 - 7.31 (m, 10H), 7.26 (s, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 2H), 7.00 (t, J=8.8 Hz, 2H), 5.24 - 5.14 (m, 4H), 4.24 - 4.16 (m, 1H), 3.25 - 3.16 (m, 1H), 2.99 (ddd, J=11.9, 5.9, 4.0 Hz, 1H), 2.58 (dt, J=16.1, 3.7 Hz, 1H), 2.53 - 2.45 (m, 1H), 2.19 - 2.12 (m, 1H), 2.12 - 1.97 (m, 2H), 1.87 - 1.79 (m, 1H), 1.76 (s, 3H), 1.71 (s, 3H), 1.35 - 1.26 (m, 1H)
工程Ｂ：１－(((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)アミノ)－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イルリン酸二水素エステル
Figure 0007182553000195
 ジベンジル(１－(((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)アミノ)－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル)ホスフェート(４５０mg、０.５２３mmol)のＭｅＯＨ－ＥｔＯＡｃ(２：１、２０.９mL)溶液をパラジウム炭素(１９５mg)で処理し、水素雰囲気(バルーン圧)下撹拌した。３時間後、混合物を濾過し、固体をメタノールで洗浄し、濾液を濃縮した。残留物をＭｅＣＮ中、ｒｔで一夜撹拌し、固体を取得し、冷ＭｅＣＮで洗浄し、乾燥させて、１－(((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)アミノ)－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イルリン酸二水素エステルを白色固体(３３０mg、８８％収率)として得た。LCMS m/z 680.2 (M+H)+, HPLC tR 1.02分(方法A). 1H NMR (499 MHz, MeOH-d4) δ 7.61 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.52 (br d, J=8.0 Hz, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 3H), 7.11 (t, J=8.8 Hz, 2H), 4.21 - 4.13 (m, 1H), 3.24 (ddd, J=14.6, 7.3, 5.2 Hz, 1H), 3.04 (dt, J=10.9, 6.3 Hz, 1H), 2.64 (dt, J=16.1, 4.2 Hz, 1H), 2.38 (ddd, J=14.5, 9.3, 7.4 Hz, 1H), 2.21 - 2.06 (m, 3H), 2.06 - 1.97 (m, 1H), 1.73 (s, 3H), 1.69 (s, 3H), 1.40 - 1.30 (m, 1H)
実施例２８５
１－((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－カルボニル)－２－(メチル－ｄ ３ )ピラゾリジン－３－オン
Figure 0007182553000196
 １－((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＲ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－カルボニル)ピラゾリジン－３－オン(実施例７５；３０mg、０.０４９mmol)のＭｅＣＮ(１mL)溶液をヨードメタン－ｄ３(７１mg、０.４９mmol)およびＣｓ２ＣＯ３(１８mg、０.０５４mmol)で処理した。混合物を４０℃で２時間撹拌し、次いで分取ＨＰＬＣ(方法Ｅ、勾配４５～９０％Ｂ、２０分)で精製して、１－((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－カルボニル)－２－(メチル－ｄ３)ピラゾリジン－３－オン(２mg、５％収率)を得た。LCMS m/z 628.1 (M+1)+; HPLC tR 2.26分(方法C). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.60 - 7.13 (m, 7H), 4.02 - 3.80 (m, 2H), 3.26 - 3.12 (m, 1H), 3.12 - 2.95 (m, 1H), 2.95 - 2.81 (m, 2H), 2.77 - 2.65 (m, 1H), 2.35 - 2.13 (m, 2H), 2.09 - 1.79 (m, 3H), 1.33 - 1.14 (m, 1H), 1.06 - 0.90 (m, 1H)
表１９の実施例化合物は、適切な実施例出発物質および適切なアルキルハライドから出発して、実施例２８５の化合物の製造に使用した方法または類似方法を使用して製造した。
Figure 0007182553000197
実施例２８９
(Ｓ)－Ｎ－((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)－１－(２－ヒドロキシエチル－２,２－ｄ ２ )－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミド
Figure 0007182553000198
パートＡ：エチル２－((Ｓ)－４－(((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)カルバモイル)－２－オキソピロリジン－１－イル)アセテート
Figure 0007182553000199
 (３Ｓ)－Ｎ－((３Ｒ,３ａＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミド(実施例１７６；３０mg、０.０４８mmol)のＤＭＦ(０.５mL)溶液をＣｓ２ＣＯ３(４７.０mg、０.１４４mmol)および２－ブロモ酢酸エチル(１６.０mg、０.０９６mmol)で処理した。混合物を７５℃で３時間撹拌した。ｒｔに冷却後、混合物をＥｔＯＡｃ(３０mL)および水(２０mL)に分配した。有機層を水(３×１０mL)および塩水(１５mL)で連続的に洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ＥｔＯＡｃ－ヘキサン(０～１００％の勾配)で溶出して、エチル２－((Ｓ)－４－(((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)カルバモイル)－２－オキソピロリジン－１－イル)アセテートをベージュ色固体(２０mg、５９％収率)として得た。LCMS m/z 711.3 (M+1)+; HPLC tR 1.05分(方法A). 1H NMR (499 MHz, CDCl3) δ 7.73 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.52 (br d, J=8.3 Hz, 1H), 7.25 (br d, J=8.0 Hz, 1H), 7.18 - 7.08 (m, 3H), 6.94 (br t, J=8.5 Hz, 2H), 4.40 - 4.29 (m, 1H), 4.25 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.19 - 4.03 (m, 2H), 3.86 - 3.66 (m, 2H), 3.25 (dt, J=15.1, 7.6 Hz, 2H), 2.86 - 2.77 (m, 3H), 2.55 - 2.41 (m, 2H), 2.26 - 2.15 (m, 1H), 2.11 - 1.99 (m, 2H), 1.67 - 1.53 (m, 1H), 1.32 (t, J=7.2 Hz, 4H)
パートＢ：(Ｓ)－Ｎ－((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)－１－(２－ヒドロキシエチル－２,２－ｄ ２ )－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミド
Figure 0007182553000200
 エチル２－((Ｓ)－４－(((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)カルバモイル)－２－オキソピロリジン－１－イル)アセテート(２０mg、０.０２８mmol)のＴＨＦ(０.５mL)およびＤＭＦ(０.５mL)中の溶液をＮａＢＤ４(５.９mg、０.１４１mmol)で処理し、ｒｔで一夜撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液(１mL)で処理し、ＥｔＯＡｃ(３０mL)および水(２０mL)に分配した。有機層を塩水で洗浄し(１５mL)、乾燥させ、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ(方法Ｆ、勾配３４～７４％Ｂ、２０分)で精製して、(Ｓ)－Ｎ－((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)－１－(２－ヒドロキシエチル－２,２－ｄ２)－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミド(４.９mg、２６％収率)を得た。LCMS m/z 671.3 (M+1)+; HPLC tR 1.97分(方法C). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 7.53 - 7.39 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.29 - 7.20 (m, 4H), 3.92 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 3.57 (br s, 1H), 3.46 - 3.36 (m, 1H), 3.29 - 3.11 (m, 3H), 3.09 - 2.97 (m, 1H), 2.83 (br d, J=6.7 Hz, 1H), 2.64 (br d, J=15.9 Hz, 1H), 2.50 - 2.44 (m, 2H), 2.30 - 2.17 (m, 1H), 2.10 - 1.93 (m, 3H), 1.83 (br s, 1H), 1.24 (br d, J=10.4 Hz, 1H)
実施例２９０
Ｎ－((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)－４－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 0007182553000201
 Ｎ－((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)－４－ヒドロキシピペリジン－４－カルボキサミド(実施例１９５；２３.４mg、０.０３６５mmol)のＤＣＭ(１mL)溶液を３７％ホルムアルデヒド水溶液(４１μL、０.５４８mmol)で処理し、ｒｔで撹拌した。１.５時間後、混合物をナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(３０.９mg、０.１４６mmol)で処理し、混合物をｒｔで２時間撹拌した。１滴の飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を加え、混合物を濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ(方法Ｅ、勾配３０～７０％Ｂ、２０分)で精製して、Ｎ－((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)－４－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－カルボキサミド(１４.６mg、５９％収率)を得た。LCMS m/z 655.1 (M+H)+; HPLC tR 1.85分(方法C). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 7.62 - 7.56 (m, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 1H), 7.32 (br s, 3H), 7.29 - 7.21 (m, 2H), 4.03 - 3.93 (m, 1H), 3.08 - 2.97 (m, 1H), 2.91 - 2.81 (m, 1H), 2.71 - 2.61 (m, 1H), 2.36 - 2.25 (m, 1H), 2.24 - 2.18 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.03 - 1.87 (m, 7H), 1.87 - 1.74 (m, 1H), 1.53 - 1.37 (m, 2H), 1.31 - 1.18 (m, 1H)
表２０の実施例化合物は、適切な実施例出発物質および適切なカルボニル化合物から、実施例２９０の化合物の製造に使用した方法または類似方法を使用して製造した。
Figure 0007182553000202
実施例２９２
(Ｓ)－Ｎ－((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)－１－(２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル)－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミド
Figure 0007182553000203
 (Ｓ)－Ｎ－((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミド(実施例１７６；２５mg、０.０４０mmol)、Ｃｓ２ＣＯ３(１３.０mg、０.０４０mmol)、ＩＰＡ(０.８mL)および２,２－ジメチルオキシラン(２８.９mg、０.４００mmol)の混合物を、密封バイアル中、１００℃で加熱した。１時間後、混合物をｒｔに冷却し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｆ、勾配３７～７７％Ｂ、２０分)で精製して、(Ｓ)－Ｎ－((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)－１－(２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル)－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミド(８.８mg、３０％収率)を得た。LCMS m/z 697.1 (M+H)+; HPLC tR 2.05分(方法C). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.80 - 9.70 (m, 1H), 8.38 - 8.21 (m, 1H), 7.46 (br d, J=6.4 Hz, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.29 - 7.20 (m, 4H), 4.60 (d, J=3.1 Hz, 1H), 3.94 (br s, 1H), 3.82 - 3.65 (m, 1H), 3.51 (br s, 1H), 3.21 - 2.95 (m, 4H), 2.83 (br s, 1H), 2.66 (br s, 1H), 2.49 - 2.41 (m, 2H), 2.23 (dt, J=6.7, 3.7 Hz, 1H), 2.10 - 1.92 (m, 3H), 1.84 (br d, J=9.5 Hz, 1H), 1.24 (br d, J=11.0 Hz, 1H), 1.11 - 0.98 (m, 6H)
表２１の実施例化合物は、適切な実施例出発物質および適切なカルボニル化合物から、実施例２９２の化合物の製造に使用した方法または類似方法を使用して製造した。
Figure 0007182553000204
実施例２９４
(Ｓ)－１－(２－シアノエチル)－Ｎ－((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミド
Figure 0007182553000205
 (Ｓ)－Ｎ－((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミド(実施例１７６；１５mg、０.０２４mmol)、Ｃｓ２ＣＯ３(７.８mg、０.０２４mmol)、ＤＭＦ(０.５mL)およびアクリロニトリル(２.６mg、０.０４８mmol)の混合物を、密封バイアル中、６０℃で５時間加熱した。混合物をｒｔに冷却し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｅ、勾配３７～７７％Ｂ、２０分)で精製して、(Ｓ)－１－(２－シアノエチル)－Ｎ－((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミド(６.９mg、４２％収率)を得た。LCMS m/z 678.3 (M+H)+; HPLC tR 2.13分(方法C). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 7.54 - 7.42 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.27 (br d, J=7.0 Hz, 4H), 3.95 (br s, 1H), 3.69 - 3.58 (m, 1H), 3.18 (br d, J=6.7 Hz, 1H), 3.08 - 2.98 (m, 1H), 2.84 (br d, J=6.4 Hz, 1H), 2.74 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.69 - 2.61 (m, 1H), 2.51 (br s, 5H), 2.24 (dt, J=6.7, 3.7 Hz, 1H), 2.10 - 1.93 (m, 3H), 1.86 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 1.25 (br d, J=11.0 Hz, 1H)
実施例２９５
３－((Ｓ)－４－(((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)カルバモイル)－２－オキソピロリジン－１－イル)プロパン酸
Figure 0007182553000206
工程Ａ：メチル３－((Ｓ)－４－(((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)カルバモイル)－２－オキソピロリジン－１－イル)プロパノエート
Figure 0007182553000207
 (Ｓ)－Ｎ－((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミド(実施例１７６；２０mg、０.０３２mmol)、Ｃｓ２ＣＯ３(３１.３mg、０.０９６mmol)、ＤＭＦ(０.５mL)およびアクリル酸メチル(５.５mg、０.０６４mmol)の混合物を密封バイアルで、８５℃で１時間加熱した。混合物をｒｔに冷却し、ＥｔＯＡｃ(３０mL)および水(１０mL)に分配した。有機層を水(３×１０mL)および塩水(１５mL)で連続的に洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ＭｅＯＨ－ＤＣＭ(０～１０％の勾配)で溶出して、メチル３－((Ｓ)－４－(((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)カルバモイル)－２－オキソピロリジン－１－イル)プロパノエートを黄色固体(１９mg、８３％収率)として得た。LCMS m/z 711.3 (M+H)+; HPLC tR 1.02分(分析的HPLC 方法A). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.75 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.16 (s, 4H), 6.95 (br d, J=8.1 Hz, 2H), 4.36 (br dd, J=7.9, 2.8 Hz, 1H), 3.73 (s, 4H), 3.68 (d, J=8.6 Hz, 1H), 3.65 - 3.60 (m, 2H), 3.31 - 3.10 (m, 2H), 2.83 - 2.68 (m, 3H), 2.64 (br d, J=2.5 Hz, 2H), 2.48 (s, 2H), 2.25 - 2.15 (m, 1H), 2.12 - 2.03 (m, 2H), 1.59 (br s, 1H), 1.34 - 1.22 (m, 1H)
工程Ｂ：３－((Ｓ)－４－(((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)カルバモイル)－２－オキソピロリジン－１－イル)プロパン酸
Figure 0007182553000208
 ３－((Ｓ)－４－(((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)カルバモイル)－２－オキソピロリジン－１－イル)プロパノエート(１０mg、０.０１４mmol)、ＴＨＦ(０.５mL)、水(０.５mL)およびＬｉＯＨ水和物(０.８９mg、０.０２１mmol)の混合物をｒｔで５時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｆ、勾配３５～７５％Ｂ、２０分)で精製して、３－((Ｓ)－４－(((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)カルバモイル)－２－オキソピロリジン－１－イル)プロパン酸(５.４mg、５５％収率)を得た。LCMS m/z 697.1 (M+H)+; HPLC tR 1.92分(方法C). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 7.51 - 7.41 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.29 - 7.21 (m, 4H), 3.98 - 3.89 (m, 1H), 3.44 - 3.31 (m, 2H), 3.16 - 3.09 (m, 1H), 3.01 (br d, J=5.5 Hz, 1H), 2.83 (br d, J=6.4 Hz, 1H), 2.64 (br d, J=15.9 Hz, 1H), 2.51 (br s, 2H), 2.47 - 2.38 (m, 4H), 2.23 (br s, 1H), 2.09 - 1.93 (m, 3H), 1.84 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 1.23 (br d, J=10.4 Hz, 1H)
実施例２９６
(Ｓ)－Ｎ－((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)－１－(３－ヒドロキシプロピル)－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミド
Figure 0007182553000209
 メチル３－((Ｓ)－４－(((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)カルバモイル)－２－オキソピロリジン－１－イル)プロパノエート(実施例２９５、工程Ａ；１０mg、０.０１４mmol)のＴＨＦ(０.５mL)溶液をＬｉＢＨ４(ＴＨＦ中２.０Ｍ；１４μL、０.０２８mmol)で処理した。混合物をｒｔで２時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液(１mL)で処理し、ＥｔＯＡｃ(２０mL)および水(１５mL)に分配した。有機層を水(１０mL)および塩水(１５mL)で連続的に洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ(方法Ｅ、勾配３５～７５％Ｂ、２０分)で精製して、(Ｓ)－Ｎ－((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)－１－(３－ヒドロキシプロピル)－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミド(５.０mg、５０％収率)を得た。LCMS m/z 683.1 (M+H)+; HPLC tR 2.92分(方法C). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 7.53 - 7.41 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.27 (br d, J=7.0 Hz, 4H), 4.51 (t, J=5.0 Hz, 1H), 4.04 - 3.88 (m, 1H), 3.55 - 3.32 (m, 2H), 3.25 - 3.08 (m, 3H), 3.06 - 2.97 (m, 1H), 2.83 (br d, J=6.7 Hz, 1H), 2.65 (br d, J=15.9 Hz, 1H), 2.50 - 2.40 (m, 2H), 2.31 - 2.17 (m, 1H), 2.09 - 1.92 (m, 3H), 1.85 (br d, J=8.9 Hz, 1H), 1.59 (br t, J=6.7 Hz, 2H), 1.25 (br d, J=10.7 Hz, 1H)
表２２の実施例化合物は、適切な実施例出発物質から、実施例２９５および２９６の化合物の製造に使用した方法または類似方法を使用して製造した。
Figure 0007182553000210
実施例２９８および２９９
４－フルオロ－Ｎ－((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－カルボキサミド１,１－ジオキシドおよびＮ－((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)－３,６－ジヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－カルボキサミド１,１－ジオキシド
Figure 0007182553000211
 実施例１１８の方法に従い、(３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－アミントリフルオロ酢酸塩(実施例１１４トリフルオロ酢酸塩；３９.５mg、０.０６３mmol)をＮ－((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)－４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－カルボキサミド１,１－ジオキシド(実施例１２３)に変換した。精製することなく、粗製物質をＤＣＭ(３mL)に溶解し、ＤＡＳＴ(４２μL、０.３１５mmol)で処理した。混合物をｒｔで３０分撹拌し、次いで冷凍庫に一夜静置した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(１.５mL)で処理し、ＥｔＯＡｃ(２×１mL)で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ(方法Ｅ、勾配５３～７８％Ｂ、２５分；次いで方法Ｆ、勾配４０～８０％Ｂ、１９分)で精製して、４－フルオロ－Ｎ－((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－カルボキサミド１,１－ジオキシド(実施例２９８；２.５mg、６％収率)を得た。LCMS m/z 692.1 (M+H)+; HPLC tR 2.24分(方法B). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (br d, J=5.8 Hz, 1H), 7.60 - 7.55 (m, 1H), 7.54 - 7.49 (m, 1H), 7.37 - 7.23 (m, 5H), 4.01 - 3.92 (m, 1H), 3.20 (br d, J=16.2 Hz, 1H), 3.04 - 2.98 (m, 1H), 2.65 (br d, J=15.3 Hz, 1H), 2.60 - 2.23 (m, J=19.5 Hz, 8H), 2.04 - 1.83 (m, 4H), 1.32 - 1.20 (m, 2H)
また、Ｎ－((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)－３,６－ジヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－カルボキサミド１,１－ジオキシド(実施例２９９；５.５mg、１３％収率)を得た。LCMS m/z 672.1 (M+H)+; HPLC tR 2.09分(方法C). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 7.50 (s, 2H), 7.39 - 7.22 (m, 5H), 6.44 (br s, 1H), 3.99 (quin, J=7.7 Hz, 1H), 3.91 (br s, 2H), 3.31 - 3.22 (m, 1H), 3.09 - 2.93 (m, 2H), 2.87 (br s, 2H), 2.72 - 2.60 (m, 1H), 2.32 - 2.20 (m, 1H), 2.10 - 1.93 (m, 3H), 1.93 - 1.82 (m, 1H), 1.34 - 1.18 (m, 2H)
実施例３００
Ｎ－((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－９ｂ－(フェニルスルホニル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－カルボキサミド１,１－ジオキシド
Figure 0007182553000212
 Ｎ－((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－カルボキサミド１,１－ジオキシド(実施例１４９；６０mg、０.０８９mmol)のＴＨＦ(３mL)溶液を氷水浴上で撹拌し、ビス(トリシクロヘキシルホスフィン)ニッケル(II)クロライド(６.２mg、８.９μmol)、次いでリチウムトリ－ｔｅｒｔ－ブトキシアルミニウムハイドライド(ＴＨＦ中１.０Ｍ；８９１μL、０.８９１mmol)で処理した。混合物を撹拌しながら６５℃で１６時間加熱し、次いでｒｔに冷却した。混合物を濾過し、濾液を１Ｍ ＨＣｌ水溶液で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ(方法Ｅ、勾配５４～７８％Ｂ、２０分)で精製して、Ｎ－((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－９ｂ－(フェニルスルホニル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－カルボキサミド１,１－ジオキシド(２.４mg、４％収率)を得た。LCMS m/z 556.1 (M+H)+; HPLC tR 1.05分(方法A)
表２３の実施例化合物は、適切なカルボン酸およびアミン出発物質から、実施例１の化合物の製造に使用した方法または類似方法を使用して製造した。
Figure 0007182553000213
一般的ＲＯＲγ Ｇａｌ４レポーターアッセイ
ＲＯＲγへの潜在的リガンドの逆アゴニスト活性を、Jurkat細胞におけるＧａｌ４－ルシフェラーゼレポーターアッセイのルミネセンスの阻害により測定した。
ＲＯＲγ受容体を安定に発現するJurkat細胞であるJurkat pEx/Gal/hRORγ CLBD/HYG pG5luc/blastを、０.１％ＢＳＡ、１００×ＨＥＰＥＳ(Gibco 15360-080)、１００mM ピルビン酸ナトリウム(Gibco 11360-040)、５０mg／mLハイグロマイシンＢ(Invitrogen 10687-010)および１０mg／mL ブラストサイジン(Invitrogen R210-01)を含むアッセイ緩衝液ＲＰＭＩ １６４０(Gibco 11875-085 1L)中、１０,０００細胞／ウェル濃度で３８４ウェル固形白色細胞培養プレート(Perkin Elmer #6007899)に播種した。３倍連続希釈で、最終濃度４０μM～０.６７nM範囲の１００nLの試験化合物を細胞に加え、次いで一夜インキュベートした。
翌日、細胞を１０μLのSteady-Glo Luciferase Assay System(Promega Cat. No. EZ550)で溶解し、直ぐに分析した。ＩＣ５０値を決定した。ＩＣ５０値は、ルシフェラーゼ活性を５０％減少させるのに必要な試験化合物濃度として定義し、標準化データを適合させるための４パラメータロジスティック方程式を使用して計算した。
ＲＯＲγ Ｇａｌ４レポーターアッセイにおける本発明の化合物のＩＣ５０値を次に提供する。
Figure 0007182553000214
Figure 0007182553000215
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Figure 0007182553000217
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Figure 0007182553000221
Figure 0007182553000222
Figure 0007182553000223
Figure 0007182553000224
Figure 0007182553000225

Claims (14)

  1. 式
    Figure 0007182553000226
     〔式中、
    Ｒ１は、水素、ＣＤ３、ハロ、ＯＣＦ３、ＣＮ、Ｓ(Ｏ)ｐ(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、Ｓ(Ｏ)(ＮＲｇ)(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、－Ｓ(Ｏ)ｐ(Ｃ１－Ｃ６)アルキル－ＯＨ、Ｓ(Ｏ)(ＮＲｇ)(Ｃ１－Ｃ６)アルキル－ＯＨ、－チオアルコキシアルコキシ、ＮＲ１１Ｒ１１、０～３個のＲ１ａにより置換されているＣ１－６アルキル、０～３個のＲ１ａにより置換されているＯ－Ｃ１－６アルキル、０～３個のＲ１ａにより置換されている－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－３～１４員炭素環および０～３個のＲ１ａにより置換されているＮ、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)から選択される１～４個のヘテロ原子を含む－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－５～１０員ヘテロ環から選択され；
    Ｒ１ａは、それぞれ独立して、＝Ｏ、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－ＯＲｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｓ(Ｏ)ｐＲｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｓ(Ｏ)(ＮＲｇ)Ｒｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｃ(Ｏ)Ｒｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｃ(Ｏ)ＯＲｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－ＯＣ(Ｏ)Ｒｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－ＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－ＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒｃ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－ＮＲｂＣ(Ｏ)ＯＲｃ、－ＮＲｂＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、－Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲｂＳ(Ｏ)ｐＲｃ、０～３個のＲａで置換されているＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、０～３個のＲａで置換されているＣ２－６アルケニル、０～３個のＲａで置換されているＣ２－６アルキニル、０～３個のＲａで置換されている－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－３～１４員炭素環または０～３個のＲａで置換されている炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)から選択される１～４個のヘテロ原子を含む－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－５～７員ヘテロ環であり；
    Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、それぞれ独立して、水素、ハロゲンまたはＣ１－６アルキルであり；
    Ｒ１ｄは、それぞれ独立して、水素、ＣＤ３、ハロ、ＣＦ３、ＣＮまたはＣ１－４アルキルであり；
    Ｒ２は、水素、０～３個のＲ２ａで置換されているＣ１－６アルキル、０～３個のＲ２ａで置換されているＣ２－６アルケニル、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒＯＲ２ｂ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒＣ(Ｏ)Ｒ２ｂ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒＣ(Ｏ)ＯＲ２ｂ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒＯＣ(Ｏ)ＯＲ２ｂ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒＯＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒＮＲ２ｂＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒＳ(Ｏ)ｐＲｃ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)Ｒｃ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒＳ(Ｏ)ｐＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒＮＲ２ｂＣ(Ｏ)Ｒ２ｃ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒＮＲ２ｂＣ(Ｏ)ＯＲ２ｃ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒＮＲ２ｂＳ(Ｏ)ｐＲｃ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒＮＲ２ｂＳ(Ｏ)ｐＮＲ１１Ｒ１１、０～３個のＲ２ａで置換されている－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－３～１０員炭素環または０～３個のＲ２ａで置換されている炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)から選択される１～４個のヘテロ原子を含む－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－４～１０員ヘテロ環であり；
    Ｒ２ａは、それぞれ独立して、＝Ｏ、ハロ、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－ＯＲｂ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－Ｓ(Ｏ)ｐＲｂ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－Ｓ(Ｏ)(ＮＲｇ)Ｒｂ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－Ｃ(Ｏ)Ｒｂ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－Ｃ(Ｏ)ＯＲｂ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－ＯＣ(Ｏ)Ｒｂ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－ＯＣ(Ｏ)ＯＲｃ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－ＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－ＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒｃ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－ＮＲｂＣ(Ｏ)ＯＲｃ、－ＮＲｂＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、－Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲｂＳ(Ｏ)ｐＲｃ、０～３個のＲａで置換されているＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、０～３個のＲａで置換されているＣ２－６アルケニル、０～３個のＲａで置換されているＣ２－６アルキニル、０～３個のＲａで置換されている－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－３～１４員炭素環または０～４個のＲａで置換されている炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)から選択される１～４個のヘテロ原子を含む－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－４～７員ヘテロ環であり；
    Ｒ２ｂは、それぞれ独立して、水素、ＣＦ３、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｑＯＲｂ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｑＳ(Ｏ)ｐＲｂ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｑＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)Ｒｂ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－Ｃ(Ｏ)Ｒｃ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－Ｃ(Ｏ)ＯＲｂ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｑＯＣ(Ｏ)Ｒｂ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｑＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｑＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒｃ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｑＮＲｂＣ(Ｏ)ＯＲｃ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｑＮＲｂＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｑＳ(Ｏ)２ＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｑＮＲｂＳ(Ｏ)２Ｒｃ、０～２個のＲａで置換されているＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、０～３個のＲａで置換されている－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－３～１４員炭素環または０～４個のＲａで置換されている炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)から選択される１～４個のヘテロ原子を含む－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－５～７員ヘテロ環であり；
    Ｒ２ｃは、それぞれ独立して、水素、０～３個のＲａで置換されているＣ１－６アルキル、０～３個のＲａで置換されているＣ２－６アルケニル、０～３個のＲａで置換されているＣ３－１０シクロアルキル、０～３個のＲａで置換されているＣ６－１０アリールまたは０～４個のＲａで置換されているＮ、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)から選択される１～４個のヘテロ原子を含む－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－５～１０員ヘテロ環であり；
    Ｒ２ｅおよびＲ２ｆは、それぞれ独立して、水素、ハロゲンまたはＣ１－６アルキルであり；
    Ｒ３は、それぞれ存在するとき独立して、ハロ、Ｎ３、ＣＮ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－ＯＲ３ｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－ＮＲ１１Ｒ１１、０～３個のＲ３ａで置換されているＣ１－６アルキル、０～３個のＲ３ａで置換されているＣ３－１０シクロアルキル；および０～３個のＲ３ａで置換されているフェニルまたは０～３個のＲ３ａで置換されているＮ、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)から選択される１～４個のヘテロ原子を含む４～１０員ヘテロ環から選択されるか、または隣接炭素原子に位置する２個のＲ３は結合して５～７員炭素環または炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)から選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロ環を形成し、両者は場合により０～３個のＲ３ａで置換されていてよく；
    Ｒ３ａは、それぞれ独立して、＝Ｏ、ハロ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－ＯＲｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｓ(Ｏ)ｐＲｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｓ(Ｏ)(ＮＲｇ)Ｒｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｃ(Ｏ)Ｒｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｃ(Ｏ)ＯＲｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－ＯＣ(Ｏ)Ｒｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－ＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－ＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒｃ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－ＮＲｂＣ(Ｏ)ＯＲｃ、－ＮＲｂＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、－Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲｂＳ(Ｏ)ｐＲｃ、０～３個のＲａで置換されているＣ１－６アルキル、０～３個のＲａで置換されているＣ２－６アルケニル、０～３個のＲａで置換されているＣ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、０～３個のＲａで置換されている－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－３～１４員炭素環または０～３個のＲａで置換されている炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)から選択される１～４個のヘテロ原子を含む－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－５～１０員ヘテロ環であり；
    Ｒ３ｂは、それぞれ独立して、水素、ＣＦ３、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｑＯＲｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｑＳ(Ｏ)ｐＲｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｑＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)Ｒｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｃ(Ｏ)Ｒ３ｄ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｃ(Ｏ)ＯＲｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｑＯＣ(Ｏ)Ｒｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｑＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｑＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒ３ｃ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｑＮＲｂＣ(Ｏ)ＯＲｃ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｑＮＲｂＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｑＳ(Ｏ)２ＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｑＮＲｂＳ(Ｏ)２Ｒｃ、０～３個のＲａで置換されているＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、０～３個のＲａで置換されている－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－３～１４員炭素環または０～３個のＲａで置換されている炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)から選択される１～４個のヘテロ原子を含む－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－５～７員ヘテロ環であり；
    Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは、それぞれ独立して、水素またはＣ１－６アルキルであり；
    Ｒ１１は、それぞれ独立して、水素、０～３個のＲｆで置換されているＣ１－６アルキル、ＣＦ３、０～３個のＲｆで置換されている－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｃ３－１０シクロアルキル、０～３個のＲｄで置換されている－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－フェニルまたは０～４個のＲｄで置換されている炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)から選択される１～４個のヘテロ原子を含む－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－５～７員ヘテロ環であるか；
    または同じ窒素原子に結合する一つのＲ１１と第二のＲ１１は、一体となって０～４個のＲｄで置換されている炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)から選択される１～４個のヘテロ原子を含むヘテロ環を形成し；
    Ｒａは、それぞれ独立して、＝Ｏ、ハロ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－ＯＲｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｓ(Ｏ)ｐＲｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｓ(Ｏ)(ＮＲｇ)Ｒｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｃ(Ｏ)Ｒｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｃ(Ｏ)ＯＲｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－ＯＣ(Ｏ)Ｒｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－ＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－ＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒｃ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－ＮＲｂＣ(Ｏ)ＯＲｃ、－ＮＲｂＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、－Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲｂＳ(Ｏ)ｐＲｃ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｏ(ＣＲ１ｂＲ１ｃＯ)ｔＰ(Ｏ)(ＯＲｂ)２、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｏ(ＣＲ１ｂＲ１ｃＯ)ｔＳ(Ｏ)２ＯＲｂ、０～３個のＲｆで置換されているＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、０～３個のＲｅで置換されているＣ２－６アルケニル、０～３個のＲｅで置換されているＣ２－６アルキニル、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－３～１４員炭素環または０～４個のＲｆで置換されている炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)から選択される１～４個のヘテロ原子を含む－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－５～７員ヘテロ環であり；
    Ｒｂは、それぞれ独立して、水素、０～３個のＲｄで置換されているＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、０～３個のＲｄで置換されているＣ３－６シクロアルキル、０～４個のＲｆで置換されている炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)から選択される１～４個のヘテロ原子を含む－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－５～７員ヘテロ環または０～３個のＲｄで置換されている－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－６～１０員炭素環であり；
    Ｒｃは、それぞれ独立して、０～３個のＲｆで置換されているＣ１－６アルキル、０～３個のＲｆで置換されている－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｃ３－６シクロアルキルまたは０～３個のＲｆで置換されている－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－フェニルであり；
    Ｒｄは、それぞれ独立して、＝Ｏ、ハロ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、－ＯＲｅ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｃ(Ｏ)Ｒｃ、－ＮＲｅＲｅ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)ＯＲｃ、Ｃ(Ｏ)ＮＲｅＲｅ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)Ｒｃ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒｃ、－ＮＲｅＳＯ２Ｒｃ、ＳＯ２Ｒｃ、ＳＯ(ＮＲｇ)Ｒｃ、０～３個のＲｆで置換されているＣ１－６アルキル、０～３個のＲｆで置換されているＣ３－６シクロアルキル、０～３個のＲｆで置換されている－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－フェニルまたは０～４個のＲｆで置換されている炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)から選択される１～４個のヘテロ原子を含む－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－５～７員ヘテロ環であり；
    Ｒｅは、それぞれ独立して、水素、Ｃ(Ｏ)ＮＨ ２ 、Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ ｆ 、Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｆ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、－５～７員ヘテロ環または０～３個のＲｆで置換されている－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－フェニルから選択され；
    Ｒｆは、それぞれ独立して、＝Ｏ、ハロ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１－６アルキル)、Ｎ(Ｃ１－６アルキル)２、ＳＯ２(Ｃ１－６アルキル)、ＳＯ(ＮＲｇ)(Ｃ１－６アルキル)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１－６アルキル)、ＯＨ、Ｃ３－６シクロアルキル、ＣＦ３、Ｏ(Ｃ１－６アルキル)；または場合により置換されていてよい炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)から選択される１～４個のヘテロ原子を含む－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－５～１０員ヘテロ環、フェニルまたはＣ３－６シクロアルキルであり、各基は場合によりハロ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１－６アルキルまたはＯ(Ｃ１－６アルキル)で置換されていてよく；
    Ｒｇは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－３～１４員炭素環または炭素原子とＮ、Ｏ、Ｐ(Ｏ)およびＳ(Ｏ)ｐから選択される１～４個のヘテロ原子を含む－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－５～７員ヘテロ環であり；
    ｍは０、１、２または３であり；
    ｐは、それぞれ独立して、０、１または２であり；
    ｑは、それぞれ独立して、２または３であり；
    ｒは０、１、２、３または４であり；
    ｔは０または１である。〕
    の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
  2. 式
    Figure 0007182553000227
     〔式中、
    Ｒ１は、水素、ＣＤ３、ハロ、ＯＣＦ３、ＣＮ、Ｓ(Ｏ)ｐ(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、Ｓ(Ｏ)(ＮＲｇ)(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、－Ｓ(Ｏ)ｐ(Ｃ１－Ｃ６)アルキル－ＯＨ、Ｓ(Ｏ)(ＮＲｇ)(Ｃ１－Ｃ６)アルキル－ＯＨ、－チオアルコキシアルコキシ、ＮＲ１１Ｒ１１、０～３個のＲ１ａにより置換されているＣ１－６アルキル、０～３個のＲ１ａにより置換されているＯ－Ｃ１－６アルキル、０～３個のＲ１ａにより置換されている－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－３～１４員炭素環および０～３個のＲ１ａにより置換されているＮ、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)から選択される１～４個のヘテロ原子を含む－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－５～１０員ヘテロ環から選択され；
    Ｒ１ａは、それぞれ独立して、＝Ｏ、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－ＯＲｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｓ(Ｏ)ｐＲｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｓ(Ｏ)(ＮＲｇ)Ｒｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｃ(Ｏ)Ｒｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｃ(Ｏ)ＯＲｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－ＯＣ(Ｏ)Ｒｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－ＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－ＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒｃ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－ＮＲｂＣ(Ｏ)ＯＲｃ、－ＮＲｂＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、－Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲｂＳ(Ｏ)ｐＲｃ、０～３個のＲａで置換されているＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、０～３個のＲａで置換されているＣ２－６アルケニル、０～３個のＲａで置換されているＣ２－６アルキニル、０～３個のＲａで置換されている－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－３～１４員炭素環または０～３個のＲａで置換されている炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)から選択される１～４個のヘテロ原子を含む－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－５～７員ヘテロ環であり；
    Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、それぞれ独立して、水素、ハロゲンまたはＣ１－６アルキルであり；
    Ｒ１ｄは、それぞれ独立して、水素、ＣＤ３、ハロ、ＣＦ３、ＣＮまたはＣ１－４アルキルであり；
    Ｒ２は、水素、０～３個のＲ２ａで置換されているＣ１－６アルキル、０～３個のＲ２ａで置換されているＣ２－６アルケニル、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒＯＲ２ｂ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒＣ(Ｏ)Ｒ２ｂ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒＣ(Ｏ)ＯＲ２ｂ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒＯＣ(Ｏ)ＯＲ２ｂ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒＯＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒＮＲ２ｂＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒＳ(Ｏ)ｐＲｃ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)Ｒｃ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒＳ(Ｏ)ｐＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒＮＲ２ｂＣ(Ｏ)Ｒ２ｃ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒＮＲ２ｂＣ(Ｏ)ＯＲ２ｃ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒＮＲ２ｂＳ(Ｏ)ｐＲｃ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒＮＲ２ｂＳ(Ｏ)ｐＮＲ１１Ｒ１１、０～３個のＲ２ａで置換されている－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－３～１０員炭素環または０～３個のＲ２ａで置換されている炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)から選択される１～４個のヘテロ原子を含む－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－４～１０員ヘテロ環であり；
    Ｒ２ａは、それぞれ独立して、＝Ｏ、ハロ、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－ＯＲｂ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－Ｓ(Ｏ)ｐＲｂ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－Ｓ(Ｏ)(ＮＲｇ)Ｒｂ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－Ｃ(Ｏ)Ｒｂ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－Ｃ(Ｏ)ＯＲｂ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－ＯＣ(Ｏ)Ｒｂ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－ＯＣ(Ｏ)ＯＲｃ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－ＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－ＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒｃ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－ＮＲｂＣ(Ｏ)ＯＲｃ、－ＮＲｂＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、－Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲｂＳ(Ｏ)ｐＲｃ、０～３個のＲａで置換されているＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、０～３個のＲａで置換されているＣ２－６アルケニル、０～３個のＲａで置換されているＣ２－６アルキニル、０～３個のＲａで置換されている－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－３～１４員炭素環または０～４個のＲａで置換されている炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)から選択される１～４個のヘテロ原子を含む－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－４～７員ヘテロ環であり；
    Ｒ２ｂは、それぞれ独立して、水素、ＣＦ３、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｑＯＲｂ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｑＳ(Ｏ)ｐＲｂ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｑＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)Ｒｂ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－Ｃ(Ｏ)Ｒｃ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－Ｃ(Ｏ)ＯＲｂ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｑＯＣ(Ｏ)Ｒｂ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｑＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｑＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒｃ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｑＮＲｂＣ(Ｏ)ＯＲｃ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｑＮＲｂＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｑＳ(Ｏ)２ＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｑＮＲｂＳ(Ｏ)２Ｒｃ、０～２個のＲａで置換されているＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、０～３個のＲａで置換されている－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－３～１４員炭素環または０～４個のＲａで置換されている炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)から選択される１～４個のヘテロ原子を含む－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－５～７員ヘテロ環であり；
    Ｒ２ｃは、それぞれ独立して、水素、０～３個のＲａで置換されているＣ１－６アルキル、０～３個のＲａで置換されているＣ２－６アルケニル、０～３個のＲａで置換されているＣ３－１０シクロアルキル、０～３個のＲａで置換されているＣ６－１０アリールまたは０～４個のＲａで置換されているＮ、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)から選択される１～４個のヘテロ原子を含む－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－５～１０員ヘテロ環であり；
    Ｒ２ｅおよびＲ２ｆは、それぞれ独立して、水素、ハロゲンまたはＣ１－６アルキルであり；
    Ｒ３は、それぞれ存在するとき独立して、ハロ、Ｎ３、ＣＮ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－ＯＲ３ｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－ＮＲ１１Ｒ１１、０～３個のＲ３ａで置換されているＣ１－６アルキル、０～３個のＲ３ａで置換されているＣ３－１０シクロアルキル；および０～３個のＲ３ａで置換されているフェニルまたは０～３個のＲ３ａで置換されているＮ、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)から選択される１～４個のヘテロ原子を含む４～１０員ヘテロ環から選択されるかまたは隣接炭素原子に位置する２個のＲ３は結合して５～７員炭素環または炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)から選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロ環を形成し、両者は場合により０～３個のＲ３ａで置換されていてよく；
    Ｒ３ａは、それぞれ独立して、＝Ｏ、ハロ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－ＯＲｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｓ(Ｏ)ｐＲｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｓ(Ｏ)(ＮＲｇ)Ｒｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｃ(Ｏ)Ｒｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｃ(Ｏ)ＯＲｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－ＯＣ(Ｏ)Ｒｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－ＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－ＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒｃ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－ＮＲｂＣ(Ｏ)ＯＲｃ、－ＮＲｂＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、－Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲｂＳ(Ｏ)ｐＲｃ、０～３個のＲａで置換されているＣ１－６アルキル、０～３個のＲａで置換されているＣ２－６アルケニル、０～３個のＲａで置換されているＣ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、０～３個のＲａで置換されている－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－３～１４員炭素環または０～３個のＲａで置換されている炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)から選択される１～４個のヘテロ原子を含む－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－５～１０員ヘテロ環であり；
    Ｒ３ｂは、それぞれ独立して、水素、ＣＦ３、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｑＯＲｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｑＳ(Ｏ)ｐＲｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｑＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)Ｒｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｃ(Ｏ)Ｒ３ｄ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｃ(Ｏ)ＯＲｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｑＯＣ(Ｏ)Ｒｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｑＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｑＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒ３ｃ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｑＮＲｂＣ(Ｏ)ＯＲｃ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｑＮＲｂＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｑＳ(Ｏ)２ＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｑＮＲｂＳ(Ｏ)２Ｒｃ、０～３個のＲａで置換されているＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、０～３個のＲａで置換されている－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－３～１４員炭素環または０～３個のＲａで置換されている炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)から選択される１～４個のヘテロ原子を含む－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－５～７員ヘテロ環であり；
    Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは、それぞれ独立して、水素またはＣ１－６アルキルであり；
    Ｒ１１は、それぞれ独立して、水素、０～３個のＲｆで置換されているＣ１－６アルキル、ＣＦ３、０～３個のＲｆで置換されている－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｃ３－１０シクロアルキル、０～３個のＲｄで置換されている－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－フェニルまたは０～４個のＲｄで置換されている炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)から選択される１～４個のヘテロ原子を含む－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－５～７員ヘテロ環であるか；
    または同じ窒素原子に結合する一つのＲ１１と第二のＲ１１は、一体となって０～４個のＲｄで置換されている炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)から選択される１～４個のヘテロ原子を含むヘテロ環を形成し；
    Ｒａは、それぞれ独立して、＝Ｏ、ハロ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－ＯＲｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｓ(Ｏ)ｐＲｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｓ(Ｏ)(ＮＲｇ)Ｒｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｃ(Ｏ)Ｒｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｃ(Ｏ)ＯＲｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－ＯＣ(Ｏ)Ｒｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－ＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－ＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒｃ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－ＮＲｂＣ(Ｏ)ＯＲｃ、－ＮＲｂＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、－Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲｂＳ(Ｏ)ｐＲｃ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｏ(ＣＲ１ｂＲ１ｃＯ)ｔＰ(Ｏ)(ＯＲｂ)２、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｏ(ＣＲ１ｂＲ１ｃＯ)ｔＳ(Ｏ)２ＯＲｂ、０～３個のＲｆで置換されているＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、０～３個のＲｅで置換されているＣ２－６アルケニル、０～３個のＲｅで置換されているＣ２－６アルキニル、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－３～１４員炭素環または０～４個のＲｆで置換されている炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)から選択される１～４個のヘテロ原子を含む－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－５～７員ヘテロ環であり；
    Ｒｂは、それぞれ独立して、水素、０～３個のＲｄで置換されているＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、０～３個のＲｄで置換されているＣ３－６シクロアルキル、０～４個のＲｆで置換されている炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)から選択される１～４個のヘテロ原子を含む－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－５～７員ヘテロ環または０～３個のＲｄで置換されている－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－６～１０員炭素環であり；
    Ｒｃは、それぞれ独立して、０～３個のＲｆで置換されているＣ１－６アルキル、０～３個のＲｆで置換されている－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｃ３－６シクロアルキルまたは０～３個のＲｆで置換されている－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－フェニルであり；
    Ｒｄは、それぞれ独立して、＝Ｏ、ハロ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、－ＯＲｅ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｃ(Ｏ)Ｒｃ、－ＮＲｅＲｅ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)ＯＲｃ、Ｃ(Ｏ)ＮＲｅＲｅ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)Ｒｃ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒｃ、－ＮＲｅＳＯ２Ｒｃ、ＳＯ２Ｒｃ、ＳＯ(ＮＲｇ)Ｒｃ、０～３個のＲｆで置換されているＣ１－６アルキル、０～３個のＲｆで置換されているＣ３－６シクロアルキル、０～３個のＲｆで置換されている－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－フェニルまたは０～４個のＲｆで置換されている炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)から選択される１～４個のヘテロ原子を含む－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－５～７員ヘテロ環であり；
    Ｒｅは、それぞれ独立して、水素、Ｃ(Ｏ)ＮＨ ２ 、Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ ｆ 、Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｆ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、－５～７員ヘテロ環または０～３個のＲｆで置換されている－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－フェニルから選択され；
    Ｒｆは、それぞれ独立して、＝Ｏ、ハロ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１－６アルキル)、Ｎ(Ｃ１－６アルキル)２、ＳＯ２(Ｃ１－６アルキル)、ＳＯ(ＮＲｇ)(Ｃ１－６アルキル)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１－６アルキル)、ＯＨ、Ｃ３－６シクロアルキル、ＣＦ３、Ｏ(Ｃ１－６アルキル)；または場合により置換されていてよい炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)から選択される１～４個のヘテロ原子を含む－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－５～１０員ヘテロ環、フェニルまたはＣ３－６シクロアルキルであり、各基は場合によりハロ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１－６アルキルまたはＯ(Ｃ１－６アルキル)で置換されていてよく；
    Ｒｇは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－３～１４員炭素環または炭素原子とＮ、Ｏ、Ｐ(Ｏ)およびＳ(Ｏ)ｐから選択される１～４個のヘテロ原子を含む－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－５～７員ヘテロ環であり；
    ｍは０、１、２または３であり；
    ｐは、それぞれ独立して、０、１または２であり；
    ｑは、それぞれ独立して、２または３であり；
    ｒは０、１、２、３または４であり；
    ｔは０または１である。〕
    の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
  3. 式
    Figure 0007182553000228
     〔式中、
    Ｒ１は、水素、ＣＤ３、ハロ、ＯＣＦ３、ＣＮ、Ｓ(Ｏ)ｐ(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、Ｓ(Ｏ)(ＮＲｇ)(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、－Ｓ(Ｏ)ｐ(Ｃ１－Ｃ６)アルキル－ＯＨ、Ｓ(Ｏ)(ＮＲｇ)(Ｃ１－Ｃ６)アルキル－ＯＨ、－チオアルコキシアルコキシ、ＮＲ１１Ｒ１１、０～３個のＲ１ａにより置換されているＣ１－６アルキル、０～３個のＲ１ａにより置換されているＯ－Ｃ１－６アルキル、０～３個のＲ１ａにより置換されている－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－３～１４員炭素環および０～３個のＲ１ａにより置換されているＮ、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)から選択される１～４個のヘテロ原子を含む－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－５～１０員ヘテロ環から選択され；
    Ｒ１ａは、それぞれ独立して、＝Ｏ、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－ＯＲｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｓ(Ｏ)ｐＲｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｓ(Ｏ)(ＮＲｇ)Ｒｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｃ(Ｏ)Ｒｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｃ(Ｏ)ＯＲｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－ＯＣ(Ｏ)Ｒｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－ＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－ＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒｃ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－ＮＲｂＣ(Ｏ)ＯＲｃ、－ＮＲｂＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、－Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲｂＳ(Ｏ)ｐＲｃ、０～３個のＲａで置換されているＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、０～３個のＲａで置換されているＣ２－６アルケニル、０～３個のＲａで置換されているＣ２－６アルキニル、０～３個のＲａで置換されている－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－３～１４員炭素環または０～３個のＲａで置換されている炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)から選択される１～４個のヘテロ原子を含む－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－５～７員ヘテロ環であり；
    Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、それぞれ独立して、水素、ハロゲンまたはＣ１－６アルキルであり；
    Ｒ１ｄは、それぞれ独立して、水素、ＣＤ３、ハロ、ＣＦ３、ＣＮまたはＣ１－４アルキルであり；
    Ｒ２は、水素、０～３個のＲ２ａで置換されているＣ１－６アルキル、０～３個のＲ２ａで置換されているＣ２－６アルケニル、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒＯＲ２ｂ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒＣ(Ｏ)Ｒ２ｂ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒＣ(Ｏ)ＯＲ２ｂ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒＯＣ(Ｏ)ＯＲ２ｂ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒＯＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒＮＲ２ｂＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒＳ(Ｏ)ｐＲｃ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)Ｒｃ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒＳ(Ｏ)ｐＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒＮＲ２ｂＣ(Ｏ)Ｒ２ｃ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒＮＲ２ｂＣ(Ｏ)ＯＲ２ｃ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒＮＲ２ｂＳ(Ｏ)ｐＲｃ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒＮＲ２ｂＳ(Ｏ)ｐＮＲ１１Ｒ１１、０～３個のＲ２ａで置換されている－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－３～１０員炭素環または０～３個のＲ２ａで置換されている炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)から選択される１～４個のヘテロ原子を含む－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－４～１０員ヘテロ環であり；
    Ｒ２ａは、それぞれ独立して、＝Ｏ、ハロ、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－ＯＲｂ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－Ｓ(Ｏ)ｐＲｂ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－Ｓ(Ｏ)(ＮＲｇ)Ｒｂ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－Ｃ(Ｏ)Ｒｂ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－Ｃ(Ｏ)ＯＲｂ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－ＯＣ(Ｏ)Ｒｂ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－ＯＣ(Ｏ)ＯＲｃ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－ＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－ＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒｃ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－ＮＲｂＣ(Ｏ)ＯＲｃ、－ＮＲｂＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、－Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲｂＳ(Ｏ)ｐＲｃ、０～３個のＲａで置換されているＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、０～３個のＲａで置換されているＣ２－６アルケニル、０～３個のＲａで置換されているＣ２－６アルキニル、０～３個のＲａで置換されている－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－３～１４員炭素環または０～４個のＲａで置換されている炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)から選択される１～４個のヘテロ原子を含む－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－４～７員ヘテロ環であり；
    Ｒ２ｂは、それぞれ独立して、水素、ＣＦ３、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｑＯＲｂ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｑＳ(Ｏ)ｐＲｂ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｑＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)Ｒｂ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－Ｃ(Ｏ)Ｒｃ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－Ｃ(Ｏ)ＯＲｂ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｑＯＣ(Ｏ)Ｒｂ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｑＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｑＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒｃ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｑＮＲｂＣ(Ｏ)ＯＲｃ、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｑＮＲｂＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｑＳ(Ｏ)２ＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｑＮＲｂＳ(Ｏ)２Ｒｃ、０～２個のＲａで置換されているＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、０～３個のＲａで置換されている－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－３～１４員炭素環または０～４個のＲａで置換されている炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)から選択される１～４個のヘテロ原子を含む－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－５～７員ヘテロ環であり；
    Ｒ２ｃは、それぞれ独立して、水素、０～３個のＲａで置換されているＣ１－６アルキル、０～３個のＲａで置換されているＣ２－６アルケニル、０～３個のＲａで置換されているＣ３－１０シクロアルキル、０～３個のＲａで置換されているＣ６－１０アリールまたは０～４個のＲａで置換されているＮ、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)から選択される１～４個のヘテロ原子を含む－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－５～１０員ヘテロ環であり；
    Ｒ２ｅおよびＲ２ｆは、それぞれ独立して、水素、ハロゲンまたはＣ１－６アルキルであり；
    Ｒ３は、それぞれ存在するとき独立して、ハロ、Ｎ３、ＣＮ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－ＯＲ３ｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－ＮＲ１１Ｒ１１、０～３個のＲ３ａで置換されているＣ１－６アルキル、０～３個のＲ３ａで置換されているＣ３－１０シクロアルキル；および０～３個のＲ３ａで置換されているフェニルまたは０～３個のＲ３ａで置換されているＮ、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)から選択される１～４個のヘテロ原子を含む４～１０員ヘテロ環から選択されるかまたは隣接炭素原子に位置する２個のＲ３は結合して５～７員炭素環または炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)から選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロ環を形成し、両者は場合により０～３個のＲ３ａで置換されていてよく；
    Ｒ３ａは、それぞれ独立して、＝Ｏ、ハロ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－ＯＲｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｓ(Ｏ)ｐＲｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｓ(Ｏ)(ＮＲｇ)Ｒｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｃ(Ｏ)Ｒｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｃ(Ｏ)ＯＲｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－ＯＣ(Ｏ)Ｒｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－ＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－ＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒｃ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－ＮＲｂＣ(Ｏ)ＯＲｃ、－ＮＲｂＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、－Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲｂＳ(Ｏ)ｐＲｃ、０～３個のＲａで置換されているＣ１－６アルキル、０～３個のＲａで置換されているＣ２－６アルケニル、０～３個のＲａで置換されているＣ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、０～３個のＲａで置換されている－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－３～１４員炭素環または０～３個のＲａで置換されている炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)から選択される１～４個のヘテロ原子を含む－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－５～１０員ヘテロ環であり；
    Ｒ３ｂは、それぞれ独立して、水素、ＣＦ３、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｑＯＲｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｑＳ(Ｏ)ｐＲｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｑＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)Ｒｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｃ(Ｏ)Ｒ３ｄ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｃ(Ｏ)ＯＲｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｑＯＣ(Ｏ)Ｒｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｑＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｑＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒ３ｃ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｑＮＲｂＣ(Ｏ)ＯＲｃ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｑＮＲｂＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｑＳ(Ｏ)２ＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｑＮＲｂＳ(Ｏ)２Ｒｃ、０～３個のＲａで置換されているＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、０～３個のＲａで置換されている－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－３～１４員炭素環または０～３個のＲａで置換されている炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)から選択される１～４個のヘテロ原子を含む－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－５～７員ヘテロ環であり；
    Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは、それぞれ独立して、水素またはＣ１－６アルキルであり；
    Ｒ６は、独立して水素、Ｃ(＝Ｏ)Ｃ１－４アルキル、Ｃ(＝Ｏ)ＯＣ１－４アルキル、Ｃ１－６アルキルまたはＣ１－６ハロアルキルであり；
    Ｒ１１は、それぞれ独立して、水素、０～３個のＲｆで置換されているＣ１－６アルキル、ＣＦ３、０～３個のＲｆで置換されている－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｃ３－１０シクロアルキル、０～３個のＲｄで置換されている－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－フェニルまたは０～４個のＲｄで置換されている炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)から選択される１～４個のヘテロ原子を含む－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－５～７員ヘテロ環であるか；
    または同じ窒素原子に結合する一つのＲ１１と第二のＲ１１は、一体となって０～４個のＲｄで置換されている炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)から選択される１～４個のヘテロ原子を含むヘテロ環を形成し；
    Ｒａは、それぞれ独立して、＝Ｏ、ハロ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－ＯＲｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｓ(Ｏ)ｐＲｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｓ(Ｏ)(ＮＲｇ)Ｒｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｃ(Ｏ)Ｒｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｃ(Ｏ)ＯＲｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－ＯＣ(Ｏ)Ｒｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－ＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－ＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒｃ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－ＮＲｂＣ(Ｏ)ＯＲｃ、－ＮＲｂＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、－Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲｂＳ(Ｏ)ｐＲｃ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｏ(ＣＲ１ｂＲ１ｃＯ)ｔＰ(Ｏ)(ＯＲｂ)２、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｏ(ＣＲ１ｂＲ１ｃＯ)ｔＳ(Ｏ)２ＯＲｂ、０～３個のＲｆで置換されているＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、０～３個のＲｅで置換されているＣ２－６アルケニル、０～３個のＲｅで置換されているＣ２－６アルキニル、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－３～１４員炭素環または０～４個のＲｆで置換されている炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)から選択される１～４個のヘテロ原子を含む－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－５～７員ヘテロ環であり；
    Ｒｂは、それぞれ独立して、水素、０～３個のＲｄで置換されているＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、０～３個のＲｄで置換されているＣ３－６シクロアルキル、０～４個のＲｆで置換されている炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)から選択される１～４個のヘテロ原子を含む－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－５～７員ヘテロ環または０～３個のＲｄで置換されている－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－６～１０員炭素環であり；
    Ｒｃは、それぞれ独立して、０～３個のＲｆで置換されているＣ１－６アルキル、０～３個のＲｆで置換されている－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｃ３－６シクロアルキルまたは０～３個のＲｆで置換されている－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－フェニルであり；
    Ｒｄは、それぞれ独立して、＝Ｏ、ハロ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、－ＯＲｅ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｃ(Ｏ)Ｒｃ、－ＮＲｅＲｅ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)ＯＲｃ、Ｃ(Ｏ)ＮＲｅＲｅ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)Ｒｃ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒｃ、－ＮＲｅＳＯ２Ｒｃ、ＳＯ２Ｒｃ、ＳＯ(ＮＲｇ)Ｒｃ、０～３個のＲｆで置換されているＣ１－６アルキル、０～３個のＲｆで置換されているＣ３－６シクロアルキル、０～３個のＲｆで置換されている－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－フェニルまたは０～４個のＲｆで置換されている炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)から選択される１～４個のヘテロ原子を含む－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－５～７員ヘテロ環であり；
    Ｒｅは、それぞれ独立して、水素、Ｃ(Ｏ)ＮＨ ２ 、Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ ｆ 、Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｆ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、－５～７員ヘテロ環または０～３個のＲｆで置換されている－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－フェニルから選択され；
    Ｒｆは、それぞれ独立して、＝Ｏ、ハロ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１－６アルキル)、Ｎ(Ｃ１－６アルキル)２、ＳＯ２(Ｃ１－６アルキル)、ＳＯ(ＮＲｇ)(Ｃ１－６アルキル)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１－６アルキル)、ＯＨ、Ｃ３－６シクロアルキル、ＣＦ３、Ｏ(Ｃ１－６アルキル)；または場合により置換されていてよい炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)から選択される１～４個のヘテロ原子を含む－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－５～１０員ヘテロ環、フェニルまたはＣ３－６シクロアルキルであり、各基は場合によりハロ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１－６アルキルまたはＯ(Ｃ１－６アルキル)で置換されていてよく；
    Ｒｇは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－３～１４員炭素環または炭素原子とＮ、Ｏ、Ｐ(Ｏ)およびＳ(Ｏ)ｐから選択される１～４個のヘテロ原子を含む－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－５～７員ヘテロ環であり；
    ｍは０、１、２または３であり；
    ｐは、それぞれ独立して、０、１または２であり；
    ｑは、それぞれ独立して、２または３であり；
    ｒは０、１、２、３または４であり；
    ｔは０または１である。〕
    の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
  4. Ｒ１がハロ、０～３個のＲ１ａで置換されているフェニル、０～３個のＲ１ａにより置換されているＣ１－６アルキルまたは０～３個のＲ１ａにより置換されているＯ－Ｃ１－６アルキルであり；
    Ｒ１ａが、それぞれ独立して、ＣＦ３、ハロ、０～３個のＲａで置換されているＣ１－６アルキル、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－ＯＲｂまたは０～３個のＲａで置換されている－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－フェニルであり；
    Ｒ１ｂおよびＲ１ｃが、それぞれ独立して、水素、ハロゲンまたはＣ１－６アルキルであり；
    Ｒ１ｄが、それぞれ独立して、水素、ＣＤ３、ハロ、ＣＦ３、ＣＮまたはＣ１－Ｃ４アルキルであり；
    Ｒ２が、水素、０～３個のＲ２ａで置換されているＣ１－６アルキル、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ２ｂ、－Ｃ(Ｏ)Ｒ２ｂ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲ２ｂＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲ２ｂＣ(Ｏ)Ｒ２ｃ、ＮＲ２ｂＣ(Ｏ)ＯＲ２ｃ、ＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲ２ｂＳ(Ｏ)ｐＲｃ、またはＮＲ２ｂＳ(Ｏ)ｐＮＲ１１Ｒ１１ であり；
    Ｒ２ａが、それぞれ独立して、０～３個のＲａで置換されているＣ１－６アルキルであり；
    Ｒ２ｂが、水素、０～２個のＲａで置換されているＣ１－６アルキル、０～３個のＲａで置換されているＣ３－６シクロアルキル、０～４個のＲａで置換されている炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)から選択される１～４個のヘテロ原子を含む－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－５～７員ヘテロ環または０～３個のＲａで置換されている－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－フェニルであり；
    Ｒ２ｃが、０～３個のＲａで置換されているＣ１－６アルキル、０～３個のＲａで置換されているＣ２－６アルケニル、０～３個のＲａで置換されているＣ３－１０シクロアルキル、０～３個のＲａで置換されているＣ６－１０アリールまたは０～４個のＲａで置換されているＮ、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)から選択される１～４個のヘテロ原子を含む－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－５～１０員ヘテロ環であり；
    Ｒ３が、それぞれ存在するとき独立して、ハロ、Ｎ３、ＣＮ、ＯＲ３ｂ、－ＮＨ２、－ＮＨ(Ｃ１－６アルキル)、Ｎ(Ｃ１－６アルキル)２、０～３個のＲ３ａで置換されているＣ１－６アルキルまたは０～３個のＲ３ａで置換されているＣ３－１０シクロアルキルであり；
    Ｒ３ａが、それぞれ独立して、＝Ｏ、ハロ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－ＯＲｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｓ(Ｏ)ｐＲｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｓ(Ｏ)(ＮＲｇ)Ｒｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｃ(Ｏ)Ｒｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｃ(Ｏ)ＯＲｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－ＯＣ(Ｏ)Ｒｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－ＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－ＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒｃ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－ＮＲｂＣ(Ｏ)ＯＲｃ、－ＮＲｂＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、－Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲｂＳ(Ｏ)ｐＲｃ、０～３個のＲａで置換されているＣ１－６アルキル、０～３個のＲａで置換されているＣ２－６アルケニル、０～３個のＲａで置換されているＣ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、０～３個のＲａで置換されている－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－３～１４員炭素環または０～３個のＲａで置換されている炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)から選択される１～４個のヘテロ原子を含む－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－５～１０員ヘテロ環であり；
    Ｒ３ｂが、それぞれ独立して、水素、０～３個のＲａで置換されているＣ１－６アルキルまたは０～３個のＲａで置換されているフェニルである；
    請求項１に記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
  5. Ｒ１がハロ、０～３個のＲ１ａで置換されているフェニル、０～３個のＲ１ａにより置換されているＣ１－６アルキルまたは０～３個のＲ１ａにより置換されているＯ－Ｃ１－６アルキルであり；
    Ｒ１ａが、それぞれ独立して、ＣＦ３、ハロ、０～３個のＲａで置換されているＣ１－６アルキル、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－ＯＲｂまたは０～３個のＲａで置換されている－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－フェニルであり；
    Ｒ１ｂおよびＲ１ｃが、それぞれ独立して、水素、ハロゲンまたはＣ１－６アルキルであり；
    Ｒ１ｄが、それぞれ独立して、水素、ＣＤ３、ハロ、ＣＦ３、ＣＮまたはＣ１－Ｃ４アルキルであり；
    Ｒ２が、水素、０～３個のＲ２ａで置換されているＣ１－６アルキル、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ２ｂ、－Ｃ(Ｏ)Ｒ２ｂ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲ２ｂＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲ２ｂＣ(Ｏ)Ｒ２ｃ、ＮＲ２ｂＣ(Ｏ)ＯＲ２ｃ、ＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲ２ｂＳ(Ｏ)ｐＲｃ、またはＮＲ２ｂＳ(Ｏ)ｐＮＲ１１Ｒ１１ であり；
    Ｒ２ａが、それぞれ独立して、０～３個のＲａで置換されているＣ１－６アルキルであり；
    Ｒ２ｂが、水素、０～２個のＲａで置換されているＣ１－６アルキル、０～３個のＲａで置換されているＣ３－６シクロアルキル、０～４個のＲａで置換されている炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)から選択される１～４個のヘテロ原子を含む－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－５～７員ヘテロ環または０～３個のＲａで置換されている－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－フェニルであり；
    Ｒ２ｃが、０～３個のＲａで置換されているＣ１－６アルキル、０～３個のＲａで置換されているＣ２－６アルケニル、０～３個のＲａで置換されているＣ３－１０シクロアルキル、０～３個のＲａで置換されているＣ６－１０アリールまたは０～４個のＲａで置換されているＮ、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)から選択される１～４個のヘテロ原子を含む－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－５～１０員ヘテロ環であり；
    Ｒ３が、それぞれ存在するとき独立して、ハロ、Ｎ３、ＣＮ、ＯＲ３ｂ、－ＮＨ２、－ＮＨ(Ｃ１－６アルキル)、Ｎ(Ｃ１－６アルキル)２、０～３個のＲ３ａで置換されているＣ１－６アルキルまたは０～３個のＲ３ａで置換されているＣ３－１０シクロアルキルであり；
    Ｒ３ａが、それぞれ独立して、＝Ｏ、ハロ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－ＯＲｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｓ(Ｏ)ｐＲｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｓ(Ｏ)(ＮＲｇ)Ｒｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｃ(Ｏ)Ｒｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｃ(Ｏ)ＯＲｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－ＯＣ(Ｏ)Ｒｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－ＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－ＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒｃ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－ＮＲｂＣ(Ｏ)ＯＲｃ、－ＮＲｂＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、－Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲｂＳ(Ｏ)ｐＲｃ、０～３個のＲａで置換されているＣ１－６アルキル、０～３個のＲａで置換されているＣ２－６アルケニル、０～３個のＲａで置換されているＣ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、０～３個のＲａで置換されている－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－３～１４員炭素環または０～３個のＲａで置換されている炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)から選択される１～４個のヘテロ原子を含む－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－５～１０員ヘテロ環であり；
    Ｒ３ｂが、それぞれ独立して、水素、０～３個のＲａで置換されているＣ１－６アルキルまたは０～３個のＲａで置換されているフェニルである；
    請求項２に記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
  6. Ｒ１がハロ、０～３個のＲ１ａで置換されているフェニル、０～３個のＲ１ａにより置換されているＣ１－６アルキルまたは０～３個のＲ１ａにより置換されているＯ－Ｃ１－６アルキルであり；
    Ｒ１ａが、それぞれ独立して、ＣＦ３、ハロ、０～３個のＲａで置換されているＣ１－６アルキル、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－ＯＲｂまたは０～３個のＲａで置換されている－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－フェニルであり；
    Ｒ１ｂおよびＲ１ｃが、それぞれ独立して、水素、ハロゲンまたはＣ１－６アルキルであり；
    Ｒ１ｄが、それぞれ独立して、水素、ＣＤ３、ハロ、ＣＦ３、ＣＮまたはＣ１－Ｃ４アルキルであり；
    Ｒ２が、水素、０～３個のＲ２ａで置換されているＣ１－６アルキル、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ２ｂ、－Ｃ(Ｏ)Ｒ２ｂ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲ２ｂＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲ２ｂＣ(Ｏ)Ｒ２ｃ、ＮＲ２ｂＣ(Ｏ)ＯＲ２ｃ、ＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲ２ｂＳ(Ｏ)ｐＲｃ、またはＮＲ２ｂＳ(Ｏ)ｐＮＲ１１Ｒ１１ であり；
    Ｒ２ａが、それぞれ独立して、０～３個のＲａで置換されているＣ１－６アルキルであり；
    Ｒ２ｂが、水素、０～２個のＲａで置換されているＣ１－６アルキル、０～３個のＲａで置換されているＣ３－６シクロアルキル、０～４個のＲａで置換されている炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)から選択される１～４個のヘテロ原子を含む－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－５～７員ヘテロ環または０～３個のＲａで置換されている－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－フェニルであり；
    Ｒ２ｃが、０～３個のＲａで置換されているＣ１－６アルキル、０～３個のＲａで置換されているＣ２－６アルケニル、０～３個のＲａで置換されているＣ３－１０シクロアルキル、０～３個のＲａで置換されているＣ６－１０アリールまたは０～４個のＲａで置換されているＮ、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)から選択される１～４個のヘテロ原子を含む－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－５～１０員ヘテロ環であり；
    Ｒ３が、それぞれ存在するとき独立して、ハロ、Ｎ３、ＣＮ、ＯＲ３ｂ、－ＮＨ２、－ＮＨ(Ｃ１－６アルキル)、Ｎ(Ｃ１－６アルキル)２、０～３個のＲ３ａで置換されているＣ１－６アルキルまたは０～３個のＲ３ａで置換されているＣ３－１０シクロアルキルであり；
    Ｒ３ａが、それぞれ独立して、＝Ｏ、ハロ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－ＯＲｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｓ(Ｏ)ｐＲｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｓ(Ｏ)(ＮＲｇ)Ｒｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｃ(Ｏ)Ｒｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｃ(Ｏ)ＯＲｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－ＯＣ(Ｏ)Ｒｂ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－ＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－ＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒｃ、－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－ＮＲｂＣ(Ｏ)ＯＲｃ、－ＮＲｂＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、－Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲｂＳ(Ｏ)ｐＲｃ、０～３個のＲａで置換されているＣ１－６アルキル、０～３個のＲａで置換されているＣ２－６アルケニル、０～３個のＲａで置換されているＣ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、０～３個のＲａで置換されている－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－３～１４員炭素環または０～３個のＲａで置換されている炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)から選択される１～４個のヘテロ原子を含む－(ＣＲ１ｂＲ１ｃ)ｒ－５～１０員ヘテロ環であり；
    Ｒ３ｂが、それぞれ独立して、水素、０～３個のＲａで置換されているＣ１－６アルキルまたは０～３個のＲａで置換されているフェニルである；
    請求項３に記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
  7. 式
    Figure 0007182553000229
     〔式中、
    Ｒ１は、０～３個のＲ１ａで置換されているＣ１－６アルキルまたは０～３個のＲ１ａにより置換されているＯ－Ｃ１－６アルキルであり；
    Ｒ１ａは、それぞれ独立して、ＣＦ３、ハロまたは０～３個のＲａで置換されているＣ１－６アルキルであり；
    Ｒ１ｄは、それぞれ独立して、水素、ハロまたはＣＮであり；
    Ｒ２は、０～３個のＲ２ａで置換されているＣ１－６アルキル、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ２ｂ、－Ｃ(Ｏ)Ｒ２ｂ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲ２ｂＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲ２ｂＣ(Ｏ)Ｒ２ｃ、ＮＲ２ｂＣ(Ｏ)ＯＲ２ｃ、ＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲ２ｂＳ(Ｏ)ｐＲｃまたはＮＲ２ｂＳ(Ｏ)ｐＮＲ１１Ｒ１１であり；
    Ｒ２ａは、それぞれ独立して、０～３個のＲａで置換されているＣ１－６アルキルであり；
    Ｒ２ｂは、水素、０～２個のＲａで置換されているＣ１－６アルキル、０～３個のＲａで置換されているＣ３－６シクロアルキル、０～４個のＲａで置換されている炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)から選択される１～４個のヘテロ原子を含む－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－５～７員ヘテロ環または０～３個のＲａで置換されている－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－フェニルであり；
    Ｒ２ｃは、０～３個のＲａで置換されているＣ１－６アルキル、０～３個のＲａで置換されているＣ２－６アルケニル、０～３個のＲａで置換されているＣ３－１０シクロアルキル、０～３個のＲａで置換されているＣ６－１０アリールまたは０～４個のＲａで置換されているＮ、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)から選択される１～４個のヘテロ原子を含む－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－５～１０員ヘテロ環であり；
    Ｒ３は、それぞれ独立して、水素、ハロ、シクロプロピルまたはＣ１－６アルキルである。〕
    である、請求項４に記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
  8. 式
    Figure 0007182553000230
     〔式中、
    Ｒ１は、０～３個のＲ１ａで置換されているＣ１－６アルキルであり；
    Ｒ１ａは、それぞれ独立して、ＣＦ３、ハロまたは０～３個のＲａで置換されているＣ１－６アルキルであり；
    Ｒ１ｄは、それぞれ独立して、水素、ハロまたはＣＮであり；
    Ｒ２は、０～３個のＲ２ａで置換されているＣ１－６アルキル、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ２ｂ、－Ｃ(Ｏ)Ｒ２ｂ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲ２ｂＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲ２ｂＣ(Ｏ)Ｒ２ｃ、ＮＲ２ｂＣ(Ｏ)ＯＲ２ｃ、ＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲ２ｂＳ(Ｏ)ｐＲｃまたはＮＲ２ｂＳ(Ｏ)ｐＮＲ１１Ｒ１１であり；
    Ｒ２ａは、それぞれ独立して、０～３個のＲａで置換されているＣ１－６アルキルであり；
    Ｒ２ｂは、水素、０～２個のＲａで置換されているＣ１－６アルキル、０～３個のＲａで置換されているＣ３－６シクロアルキル、０～４個のＲａで置換されている炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)から選択される１～４個のヘテロ原子を含む－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－５～７員ヘテロ環または０～３個のＲａで置換されている－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－フェニルであり；
    Ｒ２ｃは、０～３個のＲａで置換されているＣ１－６アルキル、０～３個のＲａで置換されているＣ２－６アルケニル、０～３個のＲａで置換されているＣ３－１０シクロアルキル、０～３個のＲａで置換されているＣ６－１０アリールまたは０～４個のＲａで置換されているＮ、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)から選択される１～４個のヘテロ原子を含む－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－５～１０員ヘテロ環であり；
    Ｒ３は、それぞれ独立して、水素、ハロ、シクロプロピルまたはＣ１－６アルキルである。〕
    である、請求項５に記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
  9. 式
    Figure 0007182553000231
     〔式中、
    Ｒ１は、０～３個のＲ１ａで置換されているＣ１－６アルキルであり；
    Ｒ１ａは、それぞれ独立して、ＣＦ３、ハロまたは０～３個のＲａで置換されているＣ１－６アルキルであり；
    Ｒ１ｄは、それぞれ独立して、水素、ハロまたはＣＮであり；
    Ｒ２は、０～３個のＲ２ａで置換されているＣ１－６アルキル、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ２ｂ、－Ｃ(Ｏ)Ｒ２ｂ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲ２ｂＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲ２ｂＣ(Ｏ)Ｒ２ｃ、ＮＲ２ｂＣ(Ｏ)ＯＲ２ｃ、ＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲ２ｂＳ(Ｏ)ｐＲｃまたはＮＲ２ｂＳ(Ｏ)ｐＮＲ１１Ｒ１１であり；
    Ｒ２ａは、それぞれ独立して、０～３個のＲａで置換されているＣ１－６アルキルであり；
    Ｒ２ｂは、水素、０～２個のＲａで置換されているＣ１－６アルキル、０～３個のＲａで置換されているＣ３－６シクロアルキル、０～４個のＲａで置換されている炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)から選択される１～４個のヘテロ原子を含む－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－５～７員ヘテロ環または０～３個のＲａで置換されている－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－フェニルであり；
    Ｒ２ｃは、０～３個のＲａで置換されているＣ１－６アルキル、０～３個のＲａで置換されているＣ２－６アルケニル、０～３個のＲａで置換されているＣ３－１０シクロアルキル、０～３個のＲａで置換されているＣ６－１０アリールまたは０～４個のＲａで置換されているＮ、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＳ(Ｏ)(ＮＲｇ)から選択される１～４個のヘテロ原子を含む－(ＣＲ２ｅＲ２ｆ)ｒ－５～１０員ヘテロ環であり；
    Ｒ３は、それぞれ独立して、水素、ハロ、シクロプロピルまたはＣ１－６アルキルである。〕
    である、請求項６に記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
  10. 式
    Figure 0007182553000232
     〔式中、
    Ｒ１は、０～３個のＲ１ａで置換されているＣ１－６アルキルまたは０～３個のＲ１ａにより置換されているＯ－Ｃ１－６アルキルであり；
    Ｒ２は、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、－(ＣＨ２)０－１ＮＨＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１または－(ＣＨ２)０－１ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ２ｃであり；
    Ｒ２ｃは、０～３個のＲａで置換されているＣ１－４アルキル、０～３個のＲａで置換されているＣ３－６シクロアルキルまたは０～３個のＲａで置換されているＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)２から選択される１～２個のヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロ環であり；
    Ｒ３は、それぞれ独立して、水素またはハロであり；
    Ｒ１１は、それぞれ独立して、水素、０～２個のＲｆで置換されているＣ１－６アルキル、０～２個のＲｆで置換されているＣ４－６シクロアルキル、０～２個のＲｆで置換されている－ＣＨ２－Ｃ４－６シクロアルキル、０～１個のＲｄで置換されている炭素原子とＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)２から選択される１～２個のヘテロ原子を含む５～６員ヘテロ環、０～２個のＲｄで置換されている炭素原子とＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)２から選択される１～２個のヘテロ原子を含む－ＣＨ２－５～６員ヘテロ環であるか；
    または同じ窒素原子に結合する一つのＲ１１と第二のＲ１１は、一体となって０～２個のＲｄで置換されている炭素原子とＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)２から選択される１～２個のヘテロ原子を含むヘテロ環を形成し；
    Ｒａは、それぞれ独立して、＝Ｏ、ハロ、ＣＦ３、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、－Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ３、－ＯＰ(Ｏ)(ＯＨ)２、０～１個のＲｆで置換されているＣ１－２アルキルまたはピリジルであり；
    Ｒｄは、それぞれ独立して、－ＯＨ、－Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＲｃまたはＳＯ２Ｒｃであり；
    Ｒｆは、それぞれ独立して、ＣＯ２Ｈ、ＣＮまたはＯＨである。〕
    である、請求項１に記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
  11. 次のものから選択される化合物：
    １－(４－((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－カルボニル)ピペラジン－１－イル)エタン－１－オン、
    (３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－Ｎ－((１,１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－３－イル)メチル)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－カルボキサミド(ジアステレオマー混合物)、
    メチル４－((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－カルボキサミド)テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－カルボキシレート１,１－ジオキシド、
    (３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－Ｎ－(２,３－ジヒドロキシ－３－メチルブチル)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－カルボキサミド、
    (３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－Ｎ－(２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－カルボキサミド、
    (３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－Ｎ－((１ｒ,４Ｒ)－４－ヒドロキシシクロヘキシル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－カルボキサミド、
    (１,１－ジオキシドチオモルホリノ)((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)メタノン、
    (３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－Ｎ－((Ｒ)－２－ヒドロキシプロピル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－カルボキサミド、
    (３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－Ｎ－((１－ヒドロキシシクロペンチル)メチル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－カルボキサミド、
    (３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－Ｎ－((１－ヒドロキシシクロブチル)メチル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－カルボキサミド、
    (３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－Ｎ－((１－ヒドロキシシクロプロピル)メチル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－カルボキサミド、
    (３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－Ｎ－((４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル)メチル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－カルボキサミド、
    (３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－Ｎ－(１－(メチルスルホニル)ピペリジン－４－イル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－カルボキサミド、
    ３－(((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－カルボキサミド)メチル)シクロブタン－１－カルボン酸(ホモキラル、ピーク１から)、
    ３－(((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－カルボキサミド)メチル)シクロブタン－１－カルボン酸(ホモキラル、ピーク２から)、
    (１Ｓ,３Ｒ)－３－((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－カルボキサミド)シクロペンタン－１－カルボン酸、
    ３－((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－カルボキサミド)シクロヘキサン－１－カルボン酸(ホモキラル、ピーク２から)、
    １－((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－カルボニル)ピペリジン－４－カルボン酸、
    (Ｓ)－１－(２－シアノエチル)－Ｎ－((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド、
    Ｎ－((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)アセトアミド－２,２,２－ｄ３、
    Ｎ－((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)－２－(ピリジン－４－イル)アセトアミド、
    Ｎ－((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)－４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－カルボキサミド１,１－ジオキシド、
    Ｎ－((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)－４－ヒドロキシ－１－(メチルスルホニル)ピペリジン－４－カルボキサミド、
    １－アセチル－Ｎ－((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)ピペリジン－４－カルボキサミド、
    Ｎ－((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)－４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキサミド、
    (２Ｓ,４Ｒ)－４－フルオロ－Ｎ－((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)－１－(メチル－ｄ３)－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド、
    Ｎ－((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－カルボキサミド１,１－ジオキシド(ホモキラル、ピーク１から)、
    Ｎ－((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－カルボキサミド１,１－ジオキシド(ホモキラル、ピーク３から)、
    Ｎ－((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)－２－ヒドロキシ－２－メチルプロパンアミド、
    (Ｒ)－Ｎ－((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)－２－ヒドロキシプロパンアミド、
    Ｎ－((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－カルボキサミド１,１－ジオキシド、
    Ｎ－((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)－３－メチルオキセタン－３－カルボキサミド、
    Ｎ－((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)－３－ヒドロキシ－２,２－ジメチルプロパンアミド、
    Ｎ－((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)－１－ヒドロキシシクロプロパン－１－カルボキサミド、
    Ｎ－((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)－２－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド、
    Ｎ－((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)－１－ヒドロキシシクロヘキサン－１－カルボキサミド、
    Ｎ－((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)－２－ヒドロキシ－２－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル)アセトアミド、
    (Ｓ)－３,３,３－トリフルオロ－Ｎ－((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)－２－ヒドロキシプロパンアミド、
    Ｎ－((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)－２－ヒドロキシ－３－(ピリジン－４－イル)プロパンアミド、
    Ｎ－((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)－３－ヒドロキシ－３－メチルブタンアミド、
    (Ｒ)－４,４,４－トリフルオロ－Ｎ－((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)－３－ヒドロキシブタンアミド、
    ２－アセトアミド－Ｎ－((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)－３－ヒドロキシプロパンアミド、
    Ｎ－((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)－２－メチル－２－モルホリノプロパンアミド、
    (１ｓ,３Ｓ)－Ｎ－((３Ｒ,３ａＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブタン－１－カルボキサミド、
    Ｎ－((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミド、
    Ｎ－((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)－２－オキソピペリジン－４－カルボキサミド(ホモキラル、ピーク２から)、
    Ｎ－((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)－６－オキソピペリジン－３－カルボキサミド(ホモキラル、ピーク１から)、
    Ｎ－((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)－６－オキソピペリジン－３－カルボキサミド(ホモキラル、ピーク２から)、
    Ｎ－((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)－１－メチル－２－オキソ－１,２－ジヒドロピリジン－４－カルボキサミド、
    Ｎ－((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)－２－(３－ヒドロキシ－１,１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－３－イル)アセトアミド、
    ２－アセトアミド－Ｎ－((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)アセトアミド、
    ２－アセトアミド－Ｎ－((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)－２－メチルプロパンアミド、
    １－((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)－３－(２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル)尿素、
    １－((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)－３－(２－ヒドロキシエチル)尿素、
    (３Ｓ,４Ｒ)－Ｎ－((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)－３,４－ジヒドロキシピロリジン－１－カルボキサミド、
    Ｎ－(((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)メチル)－２－ヒドロキシ－２－メチルプロパンアミドトリフルオロ酢酸塩、
    １－((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)－３－(２－ヒドロキシエチル－２,２－ｄ２)尿素、
    Ｎ－((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)－２－ヒドロキシ－２－(４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル)アセトアミド、
    (１ｒ,３Ｒ,４Ｓ)－Ｎ－((３Ｒ,３ａＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)－３,４－ジヒドロキシシクロペンタン－１－カルボキサミド、
    (１ｒ,３Ｒ,４Ｓ)－Ｎ－((３Ｒ,３ａＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)－３,４－ジヒドロキシシクロペンタン－１－カルボキサミド、
    (１ｓ,３Ｓ)－Ｎ－((３Ｒ,３ａＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)－３－ヒドロキシ－３－(ヒドロキシメチル)シクロブタン－１－カルボキサミド、
    (１ｒ,３Ｒ)－Ｎ－((３Ｒ,３ａＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)－３－ヒドロキシ－３－(ヒドロキシメチル)シクロブタン－１－カルボキサミド、
    １－(アセチル－ｄ３)－Ｎ－((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)－４－ヒドロキシピペリジン－４－カルボキサミド、
    Ｎ－((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)－４－ヒドロキシ－１－(２－ヒドロキシアセチル)ピペリジン－４－カルボキサミド、
    (３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－Ｎ－((１－(メチルスルホニル)ピロリジン－３－イル)メチル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－カルボキサミド(ホモキラル、ピーク１から)、
    (３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－Ｎ－((１－(メチルスルホニル)ピロリジン－３－イル)メチル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－カルボキサミド(ホモキラル、ピーク２から)、
    １－(((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)アミノ)－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イルリン酸二水素エステル、
    (Ｓ)－Ｎ－((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)－１－(メチル－ｄ３)－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミド、
    Ｎ－((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)－４－ヒドロキシ－１－(オキセタン－３－イル)ピペリジン－４－カルボキサミド、
    (Ｓ)－１－(２－シアノエチル)－Ｎ－((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミド、
    ４－フルオロ－Ｎ－((３Ｒ,３ａＳ,９ｂＳ)－９ｂ－((４－フルオロフェニル)スルホニル)－７－(ペルフルオロプロパン－２－イル)－２,３,３ａ,４,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ａ]ナフタレン－３－イル)テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－カルボキサミド１,１－ジオキシド、
    またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
  12. １以上の請求項１～１１の何れかに記載の化合物および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
  13. 自己免疫性疾患または障害、喘息、アレルギー性疾患または障害、代謝疾患または障害および癌から選択される疾患または障害を治療するための医薬組成物であって、請求項１～１１の何れかに記載の化合物を含む、医薬組成物。
  14. 自己免疫性疾患または障害が乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、急性移植片対宿主病、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎および多発性硬化症から選択される、請求項１３に記載の医薬組成物。
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