ES2820535T3 - Sulfonas tricíclicas como moduladores de ROR gamma - Google Patents

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Bertrand Myra Beaudoin
T G Murali Dhar
Michael G Yang
Zili Xiao
Hai-Yun Xiao
Yeheng Zhu
Carolyn Weigelt
Douglas G Batt
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Abstract

Un compuesto de fórmula **(Ver fórmula)** en donde R1, independientemente en cada caso, se selecciona entre hidrógeno, CD3, halo, OCF3, CN, S(O)palquilo (C1-C6), S(O)(NRg)alquilo (C1-C6), -S(O)palquil (C1-C6)-10 OH, S(O)(NRg)alquil (C1-C6)-OH, -tioalcoxialcoxi, NR11R11, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 R1a, O-alquilo C1-6 sustituido con 0-3 R1a, -(CR1bR1c)r-carbociclo de 3-14 miembros sustituido con 0-3 R1a y -(CR1bR1c)r-heterociclo de 5-10 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O, S(O)p y S(O)(NRg), sustituido con 0-3 R1a; R1a es, independientemente en cada caso, hidrógeno, =O, halo, CF3, OCF3, CN, NO2, -(CR1bR1c)r-ORb, -(CR1bR1c)r- S(O)pRb, -(CR1bR1c)r-S(O)(NRg)Rb, -(CR1bR1c),-C(O)Rb, -(CR1bR1c)r-C(O)ORb, -(CR1bR1c)r-OC(O)Rb, -(CR1bR1c)r- NR11R11, -(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11, -(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc, -(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, - S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Ra, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6 sustituido con 0-3 Ra, alquinilo C2-6 sustituido con 0-3 Ra, -(CR1bR1c)r-carbociclo de 3-14 miembros sustituido con 0-3 Ra o -(CR1bR1c)rheterociclo de 5-7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O, S(O)p y S(O)(NRg), sustituido con 0-3 Ra; R1b y R1c son, independientemente en cada caso, hidrógeno, halógeno o alquilo C1-6; R1d es, independientemente en cada caso, hidrógeno, CD3, halo, CF3, CN o alquilo C1-4; R2 es, independientemente en cada caso, hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 R2a, =CR2aR2a, alquenilo C2-6 sustituido con 0-3 R2a, -(CR2eR2f)rOR2b, -(CR2eR2f)rC(O)R2b, -(CR2eR2f)rC(O)OR2b, -(CR2eR2f)rOC(O)OR2b, - (CR2eR2f)rOC(O)NR11R11, -(CR2eR2f)rNR2bC(O)NR11R11, -(CR2eR2f)rC(O)NR11R11, -(CR2eR2f)rS(O)pRc, - (CR2eR2f)rS(O)(NRg)Rc, -(CR2eR2f)rS(O)pNR11R11, -(CR2eR2f)rNR2bC(O)R2c, -(CR2eR2f)rNR2bC(O)OR2c, - (CR2eR2f)rNR11R11, -(CR2eR2f)rNR2bS(O)pRc, -(CR2eR2f)rNR2bS(O)pNR11R11, -(CR2eR2f)r-carbociclo de 3-10 miembros sustituido con 0-3 R2a o -(CR2eR2f)r-heterociclo de 4-10 miembros que comprende átomos de carbono, y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O, S(O)p y S(O)(NRg) sustituido con 0-3 R2a; o un R2 junto con un R2 en un carbono adyacente se combinan para formar un anillo condensado sustituido con 0-3 R2a, en donde el anillo condensado se selecciona de carbociclo de 3-10 miembros sustituido con 0-3 R2a, o heterociclo de 3-7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, P(O), S(O)p y S(O)(NRg), sustituido con 0-3 R2a; R2a es, independientemente en cada caso, hidrógeno, =O, halo, OCF3, CN, NO2, -(CR2eR2f)r-ORb, - (CR2eR2)r-S(O)pRb, -(CR2eR2f)r-S(O)(NRg)Rb, -(CR2eR2f)r-C(O)Rb, -(CR2eR2f)r-C(O)ORb, -(CR2eR2f)r-OC(O)Rb, - (CR2eR2f)r-OC(O)NR11R11, -(CR2eR2f)r-OC(O)ORc, -(CR2eR2f)r-NR11R11, -(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11, -(CR2eR2f)r- NRbC(O)Rc, -(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Ra, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6 sustituido con 0-3 Ra, alquinilo C2-6 sustituido con 0-3 Ra, -(CR2eR2f)rcarbociclo de 3-14 miembros sustituido con 0-3 Ra, o -(CR2eR2f)r-heterociclo de 4-7 miembros que comprende átomos de carbono, y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O, S(O)p y S(O)(NRg), sustituido con 0-4 Ra; R2b es, independientemente en cada caso, hidrógeno, CF3, -(CR2eR2f)qORb, -(CR2eR2f)qS(O)pRb, - (CR2eR2f)qS(O)(NRg)Rb, -(CR2eR2f)r-C(O)Rc, -(CR2eR2f)r-C(O)ORb, -(CR2eR2f)qOC(O)Rb, -(CR2eR2f)qNR11R11, - (CR2eR2f)r-C(O)NR11R11, -(CR2eR2f)qNRbC(O)Rc, -(CR2eR2f)qNRbC(O)ORc, -(CR2eR2f)qNRbC(O)NR11R11, - (CR2eR2f)qS(O)2NR11R11, -(CR2eR2f)qNRbS(O)2Rc, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Ra, haloalquilo C1-6, -(CR2eR2f)rcarbociclo de 3-14 miembros sustituido con 0-3 Ra o -(CR2eR2f)r-heterociclo de 5-7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O, S(O)p y S(O)(NRg), sustituido con 0-4 Ra; R2c es, independientemente en cada caso, hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Ra, alquenilo C2-6 sustituido con 0-3 Ra, cicloalquilo C3-10 sustituido con 0-3 Ra, arilo C6-10 sustituido con 0-3 Ra, o -(CR2eR2f)r-heterociclo de 5- 10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O, S(O)p y S(O)(NRg), sustituido con 0-4 Ra; R2e y R2f son, independientemente en cada caso, hidrógeno, halógeno o alquilo C1-6; R3 , independientemente en cada caso, se selecciona entre hidrógeno, halo, N3, CN, -(CR1bR1c)r-OR3b, -(CR1bR1c)r- NR11R11, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 R3a, cicloalquilo C3-10 sustituido con 0-3 R3a; y fenilo sustituido con 0-3 R3a o heterociclo de 4-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O, S(O)p y S(O)(NRg), sustituido con 0-3 R3a o dos R3 situados en átomos de carbono adyacentes enlazan para formar un carbociclo de 5-7 miembros o un heterociclo de 5-7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O, S(O)p y S(O)(NRg), ambos opcionalmente sustituidos con 0-3 R3a; R3a es, independientemente en cada caso, hidrógeno, =O, halo, OCF3, OCHF2, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CR1bR1C)r- ORb, -(CR1bR1c)r-S(O)pRb, -(CR1bR1C)r-S(O)(NRg)Rb, -(CR1bR1C)r-C(O)Rb -(CR1bR1c)r-C(O)ORb, -(CR1bR1c)r- OC(O)Rb, -(CR1bR1C)r-NR11R11, -(CR1bR1C)r-C(O)NR11R11, -(CR1bR1C)r-NRbC(O)Rc, -(CR1bR1C)r-NRbC(O)ORC, - NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Ra, alquenilo C2-6 sustituido con 0-3 Ra, alquinilo C2-6 sustituido con 0-3 Ra, haloalquilo C1-6, -(CR1bR1c)r-carbociclo de 3-14 miembros sustituido con 0- 3 Ra o -(CR1bR1c)r-heterociclo de 5-10 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O, S(O)p y S(O)(NRg), sustituido con 0-3 Ra; R3b es, independientemente en cada caso, hidrógeno, CF3, -(CR1bR1c)qORb, -(CR1bR1c)qS(O)pRb, - (CR1bR1c)qS(O)(NRg)Rb, -(CR1bR1c)r-C(O)R3d, -(CR1bR1c)r-C(O)ORb, -(CR1bR1c)qOC(O)Rb, -(CR1bR1c)qNR11R11, - 10 (CR1bR1c)r-C(O)NR11R11, -(CR1bR1c)qNRbC(O)R3c, -(CR1bR1c)qNRbC(O)ORc, -(CR1bR1c)qNRbC(O)NR11R11, - (CR1bR1c)qS(O)2NR11R11, -(CR1bR1c)qNRbS(O)2Rc, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Ra, haloalquilo C1-6, -(CR1bR1c)rcarbociclo de 3-14 miembros sustituido con 0-3 Ra o -(CR1bR1c)r-heterociclo de 5-7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O, S(O)p y S(O)(NRg), sustituido con 0-3 Ra; R3c y R3d son, independientemente en cada caso, hidrógeno o alquilo C1-6; R4 y R5 son independientemente hidrógeno, halo, C(=O)alquilo C1-4, C(=O)Oalquilo C1-4, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6, o R4 y R5 tomados juntos son =O, o junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo espirocarbociclilo o un anillo espiroheterociclilo de 3 a 6 miembros; R6 y R7 son independientemente hidrógeno, C(=O)alquilo C1-4, C(=O)Oalquilo C1-4, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6; o R6 y R7 tomados juntos son =O, o junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo espirocarbociclilo o un anillo espiroheterociclilo de 3 a 6 miembros; R11 es, independientemente en cada caso, hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Rf, CF3, -(CR1bR1c)r-cicloalquilo C3-10 sustituido con 0-3 Rf, -(CR1bR1c)r-fenilo sustituido con 0-3 Rd, o -(CR1bR1c)r-heterociclo de 5-7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O, S(O)p y S(O)(NRg), sustituido con 0- 4 Rd; o un R11 y un segundo R11, ambos unidos al mismo átomo de nitrógeno, se combinan para formar un heterociclo que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O, S(O)p y S(O)(NRg), sustituido con 0-4 Rd; Ra es, independientemente en cada caso, hidrógeno, =O, halo, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CR1bR1c)r-ORb, - (CR1bR1c)r-S(O)pRb, -(CR1bR1c)r-S(O)(NRg)Rb' -(CR1bR1c)r-C(O)Rb, -(CR1bR1c)r-C(O)ORb, -(CR1bR1c)r-OC(O)Rb, - (CR1bR1c)r-NR11R11, -(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11, -(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc, -(CR1bR1C)r-NRbC(O)ORC, - NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, -(CR1bR1c)r-O(CR1bR1cO)tP(O)(ORb)2, -(CR1bR1c)r- O(CR1bR1cO)tS(O)2ORb, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Rf, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6 sustituido con 0-3 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-3 Re, -(CR1bR1c)r-carbociclo de 3-14 miembros o -(CR1bR1c)r-heterociclo de 5-7 35 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O, S(O)p y S(O)(NRg), sustituido con 0-4 Rf; Rb es, independientemente en cada caso, hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Rd, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-3 Rd, -(CR1bR1c)r-heterociclo de 5-7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O, S(O)p y S(O)(NRg), sustituido con 0-4 Rf o -(CR1bR1c)r-carbociclo de 6-10 miembros sustituido con 0-3 Rd; Rc es, independientemente en cada caso, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Rf, -(CR1bR1c)r-cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-3 Rf o -(CR1bR1c)r-fenilo sustituido con 0-3 Rf; Rd es, independientemente en cada caso, hidrógeno, =O, halo, OCF3, CF3, CN, NO2, -ORe, -(CR1bR1c)r-C(O)Rc, - NReRe, -NReC(O)ORc, C(O)NReRe, -NReC(O)Rc, CO2H, CO2Rc, -NReSO2Rc, SO2Rc, SO(NRg)Rc, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Rf, cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-3 Rf, -(CR1bR1c)r-fenilo sustituido con 0-3 Rf o -(CR1bR1c)rheterociclo de -5-7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O, S(O)p y S(O)(NRg), sustituido con 0-4 Rf; Re, independientemente en cada caso, se selecciona entre hidrógeno, C(O)NRfRf, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, - heterociclo de 5-7 miembros o -(CR1bR1c)r-fenilo sustituido con 0-3 Rf; Rf es, independientemente en cada caso, hidrógeno, =O, halo, CN, NH2, NH(alquilo C1-6), N(alquilo C1-6)2, SO2(alquilo C1-6), SO(NRg)(alquilo C1-6), CO2H, CO2(alquilo C1-6), OH, cicloalquilo C3-6, CF3, O(alquilo C1-6); o un - (CR1bR1c)r-heterociclo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O, S(O)p y S(O)(NRg), fenilo o cicloalquilo C3-6, cada grupo opcionalmente sustituido con halo, CN, CF3, alquilo C1-6 u O(alquilo C1-6); Rg es, independientemente en cada caso, hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Rf, haloalquilo C1-6, -(CR1bR1c)r- C(O)Rb, -(CR1bR1c)r-C(O)ORb,-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11, -(CR1bR1c)r-carbociclo de 3-14 miembros o -(CR1bR1c)rheterociclo de 5-7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O, P(O) y S(O)p sustituido con 0-4 Rf; m es 0, 1, 2 o 3; n es 1 o 2; p es, independientemente en cada caso, 0, 1 o 2; q es, independientemente en cada caso, 2 o 3; y r es 0, 1, 2, 3 o 4; 65 o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN
Sulfonas tricíclicas como moduladores de ROR gamma
Campo de la invención
Esta invención se refiere a moduladores del receptor huérfano relacionado con el retinoide RORy y a usos de dichos moduladores. Los compuestos descritos en el presente documento pueden ser particularmente útiles para diagnosticar, prevenir o tratar diversas enfermedades y trastornos en seres humanos y animales. Los trastornos a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, psoriasis, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedad aguda de injerto contra hospedador, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante y esclerosis múltiple.
Antecedentes de la invención
Los receptores huérfanos relacionados con el retinoide, RORa, RORp y RORy, desempeñan un papel importante en numerosos procesos biológicos incluyendo el desarrollo de órganos, la inmunidad, el metabolismo y los ritmos circadianos. Véase, por ejemplo, Dussault et al. en Mech. Dev. (1998) vol. 70, 147-153; Andre et al. en EMBO J. (1998) vol. 17, 3867-3877; Sun et al. en Science (2000) vol. 288, 2369-2373; y Jetten en Nucl. Recept. Signal. (2009) vol. 7, 1-32.
RORy se expresa en varios tejidos incluyendo el timo, el riñón, el hígado y el músculo. Se han identificado dos isoformas de RORy: RORy1 y RORy2 (también conocidas, respectivamente, como RORy y RORYt). Véase, por ejemplo, Hirose et al. en Biochem. Biophys. Res. Commun. (1994) vol. 205, 1976-1983; Oritz et al. en Mol. Endocrinol. (1995) vol. 9, 1679-1691; y He et al. en Immunity (1998) vol. 9, 797-806. La expresión de RORYt se restringe a los tipos de células linfoides incluyendo timocitos CD4+CD8+, linfocitos T colaboradores productores de IL-17 (Th17), células inductoras de tejido linfoide (LTi) y células Y§. RORYt es esencial para el desarrollo de ganglios linfáticos y placas de Peyer y para la diferenciación normal de células Th17, Y§ y LTi. Véase, por ejemplo, Sun et al. en Science (2000) vol. 288, 2369-2373; Ivanov et al. en Cell (2006) vol. 126, 1121-1133; Eberl et al. en Nat. Immunol. (2004) vol.
5, 64-73; Ivanov et al. en Semin. Immunol. (2007) vol. 19, 409-417; y Cua y Tato en Nat. Rev. Immunol. (2010) vol. 10, 479-489.
Las citocinas proinflamatorias tales como IL-17A (también denominadas IL-17), IL-17F e IL-22 producidas por las células Th17 y otros linfocitos RORy+ activan y dirigen la respuesta inmunitaria a los patógenos extracelulares. Véase, por ejemplo, Ivanov et al. en Semin. Immunol. (2007) vol. 19: 409-417; y Marks y Craft en Semin. Immunol. (2009) vol.
21, 164-171. RORy regula directamente la transcripción de IL-17 y la alteración de RORy en ratones atenúa la producción de IL-17. Véase, por ejemplo, Ivanov et al. en Cell (2006) vol. 126, 1121-1133.
La producción no regulada de IL-17 se ha visto implicada en varias enfermedades autoinmunitarias e inflamatorias humanas incluyendo esclerosis múltiple, artritis reumatoide, psoriasis, enfermedad inflamatoria del intestino (IBD) y asma. Véase, por ejemplo, Lock et al. en Nat. Med. (2002) vol. 8, 500-508; Tzartos et al. en Am. J. Pathol. (2008) vol.
172, 146-155; Kotake et al. en J. Clin. Invest. (1999) vol. 103, 1345-1352; Kirkham et al. en Arthritis Rheum. (2006) vol. 54, 1122-1131; Lowes et al. en J. Invest. Dermatol. (2008) vol. 128, 1207-1211; Leonardi et al. en N. Engl. J. Med. (2012) vol. 366, 1190-1199; Fujino et al. en Gut (2003) vol. 52, 65-70; Seiderer et al. en Inflamm. Bowel Dis. (2008) vol. 14, 437-445; Wong et al. en Clin. Exp. Immunol. (2001) vol. 125, 177-183; y Agache et al. en Respir. Med. (2010) 104: 1131-1137. En modelos murinos de estas enfermedades, la inhibición de la función de IL-17 mediante neutralización de anticuerpos o la alteración genética de IL-17 o el receptor de IL-17 mejora el curso o los síntomas clínicos de la enfermedad. Véase, por ejemplo, Hu et al. en Ann. N.Y. Acad. Sci. (2011) vol. 1217, 60-76.
La alteración de RORy en ratones también atenúa el progreso o la gravedad de la enfermedad en modelos animales de autoinmunidad e inflamación incluyendo encefalomielitis autoinmunitaria experimental (EAE), psoriasis inducida por imiquimod, colitis y enfermedad alérgica de las vías aéreas. Véase, por ejemplo, Ivanov et al. en Cell (2006) vol. 126, 1121-1133; Yang et al. en Immunity (2008) vol. 28, 29-39; Pantelyushin et al. en J. Clin. Invest. (2012) vol. 122, 2252­ 2256; Leppkes et al. en Gastroenterology (2009) vol. 136, 257-267; y Tilley et al. en J. Immunol. (2007) vol. 178, 3208­ 3218. Los moduladores de RORy que son útiles en el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias, alérgicas, metabólicas y proliferativas se desvelan en los documentos WO 2015/103507, WO 2015/103508, WO 2015/103509 y WO 2015/103510.
Existen agentes terapéuticos para tratar diversas enfermedades inflamatorias y autoinmunitarias, pero aún existe una necesidad médica significativa no satisfecha en estas áreas terapéuticas. Dado el papel de IL-17 en la enfermedad humana y la validación de IL-17 y RORy como dianas en modelos murinos de enfermedad, se contempla que los compuestos capaces de modular la actividad de RORyt proporcionan un beneficio terapéutico en el tratamiento de múltiples trastornos inmunes e inflamatorios.
Sumario de la invención
En un primer aspecto, la invención comprende compuestos de la fórmula
Figure imgf000003_0001
en donde
R1 es, independientemente en cada caso, se selecciona entre hidrógeno, CD3 , halo, OCF3, CN, S(O)palquilo (C1-C6), S(O)(NRg)alquilo (C 1-C6), -S(O)palquil (Cr C6)-OH, S(O)(NRg)alquil (C1-C6)-OH, -tioalcoxialcoxi, NR11R11, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 R1a, O-alquilo C1-6 sustituido con 0-3 R1a, -(CR1bR1c)r-carbociclo de 3-14 miembros sustituido con 0-3 R1a y -(CR1bR1c)r-heterociclo de 5-10 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O, S(O)p y S(O)(NRg), sustituido con 0-3 R1a;
R1a es, independientemente en cada caso, hidrógeno, =O, halo, CF3 , OCF3 , CN, NO2, -(CR1bR1c)r ORb, -(CR1bR1c)r-S(O)pRb‘ -(CR1bR1c)r-S(O)(NRg)Rb, -(CR1bR1c)r-C(O)R b, -(CR1bR1c)r C(O)ORb, -(CR1bR1c)r-OC(O)Rb, -(CR1bR1c)r-NR11R11, -(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11, -(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc, -(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Ra, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6 sustituido con 0-3 Ra, alquinilo C2-6 sustituido con 0-3 Ra, -(CR1bR1c)r-carbociclo de 3-14 miembros sustituido con 0-3 Ra o -(CR1bR1c)rheterociclo de 5-7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O, S(O)p y S(O)(NRg), sustituido con 0-3 Ra;
R1b y R1c son, independientemente en cada caso, hidrógeno, halógeno o alquilo C1-6;
R1d es, independientemente en cada caso, hidrógeno, CD3 , halo, CF3 , CN o alquilo C1-4
R2 es, independientemente en cada caso, hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 R2a =CR2aR2a, alquenilo C2-6 sustituido con 0-3 R2a, -(CR2eR2f)rOR2b, -(CR2eR2f)rC(O)R2b, -(CR2eR2f)rC(O)OR2b, -(CR2eR2f)rOC(O)OR2b, -(CR2eR2f)rOC(O)NR11R11, -(CR2eR2f)rNR2bC(O)NR11R11, -(CR2eR2f)rC(O)NR11R11, -(CR2eR2f)rS(O)pRc, -(CR2eR2f)rS(O)(NRg)Rc, -(CR2eR2f)rS(O)p NR11R11, -(CR2eR2f)rNR2bC(O)R2c , -(CR2eR2f)rNR2bC(O)OR2c, -(CR2eR2f)rNR11R11, -(CR2eR2f)rNR2bS(O)pRc, -(CR2eR2f)rNR2bS(O)pNR11R11, -(CR2eR2f)r-carbociclo de 3-10 miembros sustituido con 0-3 R2a o -(CR2eR2f)r-heterociclo de 4-10 miembros que comprende átomos de carbono, y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O, S(O)py S(O)(NRg) sustituido con 0-3 R2a; o un R2 junto con un R2 en un carbono adyacente se combinan para formar un anillo condensado sustituido con 0-3 R2a, en donde el anillo condensado se selecciona de carbociclo de 3-10 miembros sustituido con 0-3 R2a, o heterociclo de 3-7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, P(O), S(O)py S(O)(NRg), sustituido con 0-3 R2a;
R2a es, independientemente en cada caso, hidrógeno, =O, halo, OCF3 , CN, NO2, -(CR2eR2f)r-ORb, -(CR2eR2f)r-S(O)pRb, -(CR2eR2f)r-S(O)(NRg)Rb, -(CR2eR2f)r-C(O)Rb, -(CR2eR2f)r-C(O)ORb, -(CR2eR2f)r-OC(O)Rb, -(CR2eR2f)r-OC(O)NR11R11, -(CR2eR2f)r-OC(O)ORc, -(CR2eR2f)r-NR11R11, -(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11, -(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc, -(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Ra, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6 sustituido con 0-3 Ra, alquinilo C2-6 sustituido con 0-3 Ra, -(CR2eR2f)r-carbociclo de 3-14 miembros sustituido con 0-3 Ra, o -(CR2eR2f)r heterociclo de 4-7 miembros que comprende átomos de carbono, y 1 -4 heteroátomos seleccionados entre N, O, S(O)p y S(O)(NRg), sustituido con 0-4 Ra
R2b es, independientemente en cada caso, hidrógeno, CF3 , -(CR2eR2f)qORb, -(CR2eR2f)qS(O)pRb, (CR2eR2f)qS(O)(NRg)Rb, -(CR2eR2f)r-C(O)Rc, -(CR2eR2f)r-C(O)ORb, -(CR2eR2f)qOC(O)Rb, -(CR2eR2f)qNR 1111R 111 (CR2eR2f)r-C(O)NR11R11, -(CR2eR2f)qNRbC(O)Rc, -(CR2eR2f)qNRbC(O)ORc, -(CR2eR2f)qNRbC(O)NR11R11, -(CR2eR2f)qS(O)2NR11R11, -(CR2eR2f)qNRbS(O)2Rc, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Ra, haloalquilo C1-6, -(CR2eR2f)rcarbociclo de 3-14 miembros sustituido con 0-3 Ra o -(CR2eR2f)r-heterociclo de 5-7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O, S(O)py S(O)(NRg), sustituido con 0-4 Ra; R2c es, independientemente en cada caso, hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Ra, alquenilo C2-6 sustituido con 0-3 Ra, cicloalquilo C3-10 sustituido con 0-3 Ra, arilo C6-10 sustituido con 0-3 Ra, o -(CR2eR2f)r heterociclo de 5­ 10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O, S(O)py S(O)(NRg), sustituido con 0-4 Ra; R2e y R2f son, independientemente en cada caso, hidrógeno, halógeno o alquilo C1-6;
R3 es, independientemente en cada caso, se selecciona entre hidrógeno, halo, N3 , CN, -(CR1bR1c)r-OR3b, -(CR1bR1c)r-NR11R11, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 R3a, cicloalquilo C3-10 sustituido con 0-3 R3a; y fenilo sustituido con 0-3 R3a o heterociclo de 4-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O, S(O)p y S(O)(NRg), sustituido con 0-3 R3a o dos R3 situado en átomos de carbono adyacentes enlazan para formar un carbociclo de 5-7 miembros o un heterociclo de 5-7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O, S(O)py S(O)(NRg), ambos opcionalmente sustituidos con 0-3 R3a; R3a es, independientemente en cada caso, hidrógeno, =O, halo, OCF3, OCHF2 , CF3, CHF2, CN, NO2, -(CR1bR1c)r-ORb, -(CR1 bR1c)r-S(O)pRb' -(CR1bR1c)r-S(O)(NR11)Rb,-(CR1bR1c)r-C(O)Rb. -(CR1bR1c)r C(O)ORb, -(CR1bR1c)r-OC(O)Rb, -(CR1bR1c)r-NR11R11, -(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11, -(CR1bR1c)r NRbC(O)Rc, -(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, alquilo C1.6 sustituido con 0-3 Ra, alquenilo C2-6 sustituido con 0­ 3 Ra, alquinilo C2-6 sustituido con 0-3 Ra, haloalquilo C1.6 , -(CR1bR1c)r-carbociclo de 3-14 miembros sustituido con 0-3 Ra o -(CR1bR1c)r-heterociclo de 5-10 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O, S(O)p y S(O)(NRg), sustituido con 0-3 Ra;
R3b es, independientemente en cada caso, hidrógeno, CF3, -(CR1bR1c)qORb, -(CR1bR1c)qS(O)pRb, -(CR1bR1c)qS(O)(NRg)Rb, -(CR1bR1c)r-C(O)R3d, -(CR1bR1c)r-C(O)ORb, -(CR1bR1c)qOC(O)Rb, -(CR1bR1c)qNR1R11, -(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11, -(CR1bR1c)qNRbC(O)R3c, -(CR1bR1c)qNRbC(O)ORc, -(CR1bR1c)qNRbC(O)N R11R11, -(CR1bR1c)qS(O)2N R11R11, -(CR1bR1c)qNRbS(O)2Rc, alquilo C-,.6 sustituido con 0-3 Ra, haloalquilo C1.6 , -(CR1bR1c)rcarbociclo de 3-14 miembros sustituido con 0-3 Ra o -(CR1bR1c)r-heterociclo de 5-7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O, S(O)p y S(O)(NRg), sustituido con 0-3 Ra; R3c y R3d son, independientemente en cada caso, hidrógeno o alquilo C1-6;
R4 y R5 son independientemente hidrógeno, halo, C(=O)alquilo C1.4 , C(=O)Oalquilo C1.4 , alquilo C1-6 o haloalquilo C1.6 , o R4 y R5 tomados juntos son =O, o junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo espirocarbociclilo o un anillo espiroheterociclilo de 3 a 6 miembros;
R6 y R7 son independientemente hidrógeno, C(=O)alquilo C1-4, C(=O)Oalquilo C1.4 , alquilo C1.6 o haloalquilo C1.6 ; o R6 y R7 tomados juntos son =O, o junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo espirocarbociclilo o un anillo espiroheterociclilo de 3 a 6 miembros;
R11 es, independientemente en cada caso, hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Rf, CF3, -(CR1bR1c)r-cicloalquilo C3-10 sustituido con 0-3 Rf, -(CR1bR1c)r-fenilo sustituido con 0-3 Rd, o -(CR1bR1c)r-heterociclo de 5-7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O, S(O)p y S(O)(NRg), sustituido con 0­ 4 Rd;
o un R11 y un segundo R11, ambos unidos al mismo átomo de nitrógeno, se combinan para formar un heterociclo que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O, S(O)p y S(O)(NRg), sustituido con 0-4 Rd;
Ra es, independientemente en cada caso, hidrógeno, =O, halo, OCF3 , CF3, CHF2, CN, NO2, -(CR1bR1c)r-ORb, -(CR1bR1c)r-S(O)pRb' -(CR1bR1c)r-S(O)(NRg)Rb' -(CR1bR1c)r-C(O)Rb, -(CR1bR1c)r-C(O)ORb, -(CR1bR1c)r-OC(O)Rb, -(CR1bR1c)r-NR11R11, -(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11, -(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc, -(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc. -(CR1bR1c)r-O(CR1bR1cO)tP(O)(ORs)2, -(CR1bR1c)r-O(CR1bR1cO)tS(O)2ORb, alquilo C1.6 sustituido con 0-3 Rf, haloalquilo C1.6 , alquenilo C2-6 sustituido con 0-3 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-3 Re, -(CR1bR1c)r-carbociclo de 3-14 miembros o -(CR1bR1c)r-heterociclo de 5-7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O, S(O)p y S(O)(NRg), sustituido con 0-4 Rf;
Rb es, independientemente en cada caso, hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Rd, haloalquilo C1.6 , cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-3 Rd, -(CR1bR1c)r-heterociclo de 5-7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O, S(O)p y S(O)(NRg), sustituido con 0-4 Rf o -(CR1bR1c)r-carbociclo de 6-10 miembros sustituido con 0-3 Rd;
Rc es, independientemente en cada caso, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Rf, -(CR1bR1c)r-cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-3 Rf o -(CR1bR1c)r-fenilo sustituido con 0-3 Rf;
Rd es, independientemente en cada caso, hidrógeno, =O, halo, OCF3 , CF3, CN, NO2 , -ORe, -(CR1bR1c)r-C(O)Rc, -NReRe, -NReC(O)ORc, C(O)NReRe, -NReC(O)Rc, CO2H, CO2Rc, -NReSO2Rc, SO2Rc, SO(NRg)Rc, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Rf, cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-3 Rf, -(CR1bR1c)r-fenilo sustituido con 0-3 Rf o -(CR1bR1c)rheterociclo de 5-7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O, S(O)p y S(O)(NRg), sustituido con 0-4 Rf;
Re es, independientemente en cada caso, se selecciona entre hidrógeno, C(O)NRfRf, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, -heterociclo de 5-7 miembros o -(CR1bR1c)r-fenilo sustituido con 0-3 Rf;
Rf es, independientemente en cada caso, hidrógeno, =O, halo, CN, NH2 , NH(alquilo C1-6), N(alquilo C1-6)2, SO2(alquilo C1.6), SO(NRg)(alquilo C1.6), CO2H, CO2(alquilo C1.6), OH, cicloalquilo C3-6, CF3, O(alquilo C1-6); o un -(CR1bR1c)r-heterociclo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O, S(O)p y S(O)(NRg), fenilo o cicloalquilo C3-6, cada grupo opcionalmente sustituido con halo, CN, CF3 , alquilo C1-6 u O(alquilo C1.6);
Rg es, independientemente en cada caso, hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Rf, haloalquilo C1-6, -(CR1bR1c)r-C(O)Rb, -(CR1b R1c)r-C(O)ORb,-(CR1b R1c)r-C(O)NR11R11, -(CR1bR1c)r-carbociclo de 3-14 miembros o -(CR1bR1c)rheterociclo de 5-7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O, P(O) y S(O)p sustituido con 0-4 Rf;
m es 0, 1, 2 o 3; n es 1 o 2;
p es, independientemente en cada caso, 0, 1 o 2;
q es, independientemente en cada caso, 2 o 3; y
r es 0, 1, 2, 3 o 4;
o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En un segundo aspecto, la invención comprende compuestos dentro del primer aspecto, en donde
R1 es halo, fenilo sustituido con 0-3 R1a, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 R1a u O-alquilo C1-6 sustituido con 0-3 R1a; R1a es, independientemente en cada caso, hidrógeno, CF3 , halo, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Ra, -(CR1bR1c)r-ORb o -(CR1bR1c)r-fenilo sustituido con 0-3 Ra;
R1b y R1c son, independientemente en cada caso, hidrógeno, halógeno o alquilo C1-6; R1d es, independientemente en cada caso, hidrógeno, CD3 , halo, CF3, CN o alquilo C1-C4 ;
R2 es hidrógeno, -S(O)2 R2c, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 R2a, -C(O)OR2b, -C(O)R2b, -C(O)NR11R11, -NR2bC(O)NR11R11, -NR2bC(O)R2c, NR2bC(O)OR2c, NR11R11, -NR2bS(O)pRc, NR2bS(O)pNR11R11 o un heterociclo de 5-7 miembros que comprende átomos de carbono y
1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O, P(O), S(O)p y S(O)(NRg), sustituido con 0-4 Ra;
R2a es, independientemente en cada caso, hidrógeno o alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Ra;
R2b es hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Ra, cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-3 Ra, -(CR2eR2f)r-heterociclo de 5­ 7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O, S(O)p y S(O)(NRg), sustituido con 0-4 Ra o -(CR2eR2f)r-fenilo sustituido con 0-3 Ra;
R2c es alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Ra, alquenilo C2-6 sustituido con 0-3 Ra, cicloalquilo C3-10 sustituido con 0-3 Ra, arilo C6-10 sustituido con 0-3 Ra, o -(CR2eR2f)r-heterociclo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O, S(O)p y S(O)(NRg), sustituido con 0-4 Ra;
R3 es, independientemente en cada caso, hidrógeno, halo, N3 , CN, OR3b, -NH2 , -NH(alquilo C1-6), N(alquilo C1-6)2 , alquilo C1-6 sustituido con 0-3 R3a o cicloalquilo C3-10 sustituido con 0-3 R3a;
R3a es, independientemente en cada caso, hidrógeno, =O, halo, OCF3 , OCHF2 , CF3, CHF2, CN, NO2, -(CR1bR1c)r-ORb, -(CR1bR1c)r-S(O)pRb, -(CR1bR1c)r-S(O)(NRg)Rb. -(CR1bR1c)r-C(O)Rb. -(CR1bR1c)r-C(O)ORb, -(CR1bR1c)r-OC(O)Rb, -(CR1bR1c)r-NR11R11, -(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11, -(CR1bR1c)-NRbC(O)Rc, -(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Ra, alquenilo C2-6 sustituido con 0-3 Ra, alquinilo C2-6 sustituido con 0-3 Ra, haloalquilo C1-6, -(CR1bR1c)r-carbociclo de 3-14 miembros sustituido con 0-3 Ra o -(CR1bR1c)rheterociclo de 5-10 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O, S(O)p y S(O)(NRg), sustituido con 0-3 Ra; y
R3b es, independientemente en cada caso, hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Ra o fenilo sustituido con 0-3 Ra; o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En un 3er aspecto, la invención comprende compuestos dentro del segundo aspecto,
Figure imgf000005_0001
en donde
R1 es alquilo C1-6 sustituido con 0-3 R1a u O-alquilo C1-6 sustituido con 0-3 R1a;
R1a es, independientemente en cada caso, hidrógeno, CF3 , halo o alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Ra;
R1d es, independientemente en cada caso, hidrógeno, halo o CN;
R2 es alquilo C1-6 sustituido con 0-3 R2a, -C(O)OR2b, -C(O)R2b, -C(O)NR11R11, -NR2bC(O)NR11R11, -NR2bC(O)R2c, NR2bC(O)OR2c, NR11R11, -NR2bS(O)pRc o NR2bS(O)pNR11R11;
R2a es, independientemente en cada caso, hidrógeno o alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Ra;
R2b es hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Ra, cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-3 Ra, -(CR2eR2f)r-heterociclo de 5-7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O, S(O)p y S(O)(NRg), sustituido con 0-4 Ra o -(CR2eR2f)r-fenilo sustituido con 0-3 Ra.
R2c es alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Ra, alquenilo C2-6 sustituido con 0-3 Ra, cicloalquilo C3_m sustituido con 0-3 Ra, arilo C6-10 sustituido con 0-3 Ra, o -(CR2eR2f)r-heterociclo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O, S(O)p y S(O)(NRg), sustituido con 0-4 Ra;
R3 es, independientemente en cada caso, hidrógeno, halo, ciclopropilo o alquilo C1-6;
o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En un tercer aspecto, la invención comprende compuestos dentro del segundo aspecto,
Figure imgf000006_0001
en donde
R1 es alquilo C1-6 sustituido con 0-3 R1a u O-alquilo C1-6 sustituido con 0-3 R1a;
R2 es -C(O)NR11R11, -(CH2)o-iNHC(O)NR11R11 o -(CH2)o-iNHC(O)R2c;
R2c es alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Ra, cicloalquilo C3.6 sustituido con 0-3 Ra o heterociclo de 5-10 miembros que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)2, sustituido con 0-3 Ra;
R3 es, independientemente en cada caso, hidrógeno o halo;
R11 es, independientemente en cada caso, hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Rf, cicloalquilo C4-6 sustituido con 0-2 Rf, -CH2-cicloalquilo C4-6 sustituido con 0-2 Rf, heterociclo de 5-6 miembros que comprende átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)2 sustituido con 0-1 Rd, -CH2-heterociclo de 5-6 miembros que comprende átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)2 sustituido con 0-2 Rd; o un R11 y un segundo R11, ambos unidos al mismo átomo de nitrógeno, se combinan para formar un heterociclo que comprende átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)2 sustituido con 0-2 Rd;
Ra es, independientemente en cada caso, hidrógeno, =O, halo, CF3, OH, CH2OH, S(O)2CH3, -C(O)CH3, NHC(O)CH3 , -OP(O)(OH)2 , alquilo C1.2 sustituido con 0-1 Rf o piridilo;
Rd es, independientemente en cada caso, hidrógeno, -OH, -C(O)CH3 , CO2H, CO2Rc o SO2Rc;
Rf es, independientemente en cada caso, hidrógeno, CO2H, CN u OH;
o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto, se proporciona un compuesto seleccionado entre los ejemplos ilustrados dentro del alcance del primer aspecto, o una sal farmacéuticamente aceptable, un tautómero o un estereoisómero del mismo.
En otro aspecto, se proporciona un compuesto seleccionado entre cualquier lista de subconjuntos de compuestos dentro del alcance de cualquiera de los anteriores aspectos.
En otra realización, la invención proporciona una composición farmacéutica, que comprende un transportador farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la invención o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.
En otra realización, la invención proporciona un proceso para fabricar un compuesto de la invención o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.
En otra realización, la invención proporciona un compuesto de la presente invención para su uso en terapia.
En otra realización, la invención proporciona una preparación combinada de un compuesto de la presente invención y uno o más agentes terapéuticos adicionales para su uso simultáneo, por separado o secuencial en terapia.
En otra realización, la invención proporciona un compuesto de la presente invención para su uso en el tratamiento de enfermedades en las cuales la inflamación es un componente que incluye, sin limitación, enfermedades tales como psoriasis, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedad aguda de injerto contra huésped, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante y esclerosis múltiple.
Definiciones
Lo siguiente son definiciones de términos usados en la presente memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas. La definición inicial proporcionada para un grupo o término en el presente documento se aplica a ese grupo o término a lo largo de la memoria descriptiva y de las reivindicaciones, individualmente o como parte de otro grupo, a menos que se indique otra cosa.
Los compuestos de la presente invención pueden tener uno o más centros asimétricos. A menos que se indique otra cosa, todas las formas quirales (enantioméricas y diastereoméricas) y racémicas de los compuestos de la presente invención están incluidas en la presente invención. Muchas formas geométricas de olefinas, dobles enlaces C=N y similares también pueden estar presentes en los compuestos, y todos estos isómeros estables están contemplados en la presente invención. Se describen los isómeros geométricos cis y trans de los compuestos de la presente invención y pueden aislarse en forma de una mezcla de isómeros o como formas isoméricas separadas. Los presentes compuestos pueden aislarse en formas ópticamente activas o racémicas. En la técnica, se sabe bien cómo preparar formas ópticamente activas, tales como por resolución de formas racémicas o por síntesis de materiales de partida ópticamente activos. Están previstas todas las formas quirales (enantioméricas y diastereoméricas) y racémicas y todas las formas isoméricas geométricas de una estructura, salvo que se indique específicamente la estereoquímica o forma isomérica concretas.
Cuando cualquier variable (por ejemplo, R3) aparece más de una vez en cualquier constituyente o fórmula de un compuesto, su definición cada vez que aparece es independiente de su definición en cualquier otra aparición. Por lo tanto, por ejemplo, si se muestra que un grupo está sustituido con 0-2 R3, después dicho grupo puede estar opcionalmente sustituido hasta con dos grupos R3 y, en cada caso, R3 se selecciona independientemente entre la definición de R3. Además, solo se permiten las combinaciones de sustituyentes y/o variables en caso de que dichas combinaciones den como resultado compuestos estables.
Cuando se muestra un enlace a un sustituyente que cruza un enlace que conecta dos átomos en un anillo, entonces dicho sustituyente puede unirse a cualquier átomo del anillo. Cuando se relaciona un sustituyente sin indicar el átomo mediante el cual dicho sustituyente se une al resto del compuesto de una fórmula dada, entonces dicho sustituyente puede unirse a través de cualquier átomo en dicho sustituyente. Solo se permiten las combinaciones de sustituyentes y/o variables en caso de que dichas combinaciones den como resultado compuestos estables.
En los casos en donde hay átomos de nitrógeno (por ejemplo, aminas) en los compuestos de la presente invención, estos pueden convertirse en N-óxidos por tratamiento con un agente oxidante (por ejemplo, MCPBa y/o peróxidos de hidrógeno) para proporcionar otros compuestos de esta invención. Por lo tanto, se considera que todos los átomos de nitrógeno mostrados y reivindicados cubren tanto el nitrógeno mostrado como su derivado de N-óxido (N^O ).
De acuerdo con una convención usada en la técnica,
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se usa en fórmulas estructurales del presente documento para representar el enlace que es el punto de unión del resto o sustituyente al núcleo o estructura principal.
Se usa un guion "-" que no está entre dos letras o símbolos para indicar un punto de unión para un sustituyente. Por ejemplo, -CONH2 está unido a través del átomo de carbono.
La expresión "opcionalmente sustituido" en referencia a un resto particular del compuesto de Fórmula I (por ejemplo, un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido) se refiere a un resto que tiene 0, 1,2 o más sustituyentes. Por ejemplo, "alquilo opcionalmente sustituido" abarca tanto "alquilo" como "alquilo substituido" como se define posteriormente. Los expertos en la materia entenderán, con respecto a cualquier grupo que contenga uno o más sustituyentes, que tales grupos no pretenden introducir sustitución o patrón de sustitución alguno que sea estéricamente irrealizable, sintéticamente inviable y/o inherentemente inestable.
Como se usa en el presente documento, la expresión "al menos una entidad química" es intercambiable con la expresión "un compuesto".
Como se usa en el presente documento, el término "alquilo" o "alquileno" pretende incluir grupos hidrocarburo alifáticos saturados de cadena tanto ramificada como lineal que tienen el número especificado de átomos de carbono. Por ejemplo, "alquilo C1-10" (o alquileno), pretende incluir grupos alquilo C1 , C2, C3 , C4 , C5, Ce, C7 , C8, Cg y C10. De manera adicional, por ejemplo, "alquilo C1-C6" representa alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Los grupos alquilo pueden estar sin sustituir o sustituidos de forma que uno o más de sus átomos de hidrógeno se reemplazan por otro grupo químico, por ejemplo, grupos arilo o heteroarilo los cuales están opcionalmente sustituidos por ejemplo con alquilo, halo o haloalquilo. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo (Me), etilo (Et), propilo (por ejemplo, n-propilo e isopropilo), butilo (por ejemplo, n-butilo, isobutilo, t-butilo), pentilo (por ejemplo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo), y similares.
"Alquenilo" o "alquenileno" pretende incluir cadenas de hidrocarburo en configuración tanto lineal como ramificada, y que tiene uno o más dobles enlaces carbono-carbono que pueden aparecer en cualquier punto estable a lo largo de la cadena. Por ejemplo, "alquenilo C2-6 " (o alquenileno), pretende incluir grupos alquenilo C2 , C3, C4 , C5 y C6. Los ejemplos de alquenilo incluyen, pero no se limitan a, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, 2-metil-2-propenilo, 4-metil-3-pentenilo y similares.
"Alquinilo" o "alquenileno" pretende incluir cadenas de hidrocarburo de configuración tanto lineal o ramificada, y que tiene uno o más triples enlaces carbono-carbono que pueden aparecer en cualquier punto estable a lo largo de la cadena. Por ejemplo, "alquinilo C2-6" (o alquinileno), pretende incluir grupos alquinilo C2 , C3, C4, C5 y C6; tales como etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo y similares.
Un experto en la materia entenderá que, cuando se usa la designación "CO2" en el presente documento, esta pretende referirse al grupo
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Cuando se usa el término "alquilo", junto con otro grupo, tal como en "arilalquilo", esta conjunción define con más especificidad al menos uno de los sustituyentes que contendrá el alquilo sustituido. Por ejemplo, "arilalquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido como se ha definido anteriormente, donde al menos uno de los sustituyentes es un arilo, tal como bencilo. Por lo tanto, la expresión aril-alquilo (C0-4) incluye un alquilo inferior sustituido que tiene al menos un sustituyente arilo y también incluye un arilo directamente unido a otro grupo, es decir, aril(Co)alquilo. El término "heteroarilalquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido como se ha definido anteriormente, donde al menos uno de los sustituyentes es un heteroarilo.
Cuando se hace referencia a un grupo alquenilo, alquinilo, alquileno, alquenileno o alquinileno sustituido, estos grupos están sustituidos con uno a tres sustituyentes como se ha definido anteriormente para los grupos alquilo sustituidos.
El término "alcoxi" se refiere a un átomo de oxígeno sustituido por alquilo o alquilo sustituido, como se define en el presente documento. Por ejemplo, el término "alcoxi" incluye el grupo -O-alquilo C1-6 tal como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, n-butoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, pentoxi, 2-pentiloxi, isopentoxi, neopentoxi, hexoxi, 2-hexoxi, 3-hexoxi, 3-metilpentoxi, y similares. "Alcoxi inferior" se refiere a grupos alcoxi que tienen de uno a cuatro átomos de carbono.
Debe entenderse que las selecciones para todos los grupos, incluyendo, por ejemplo, alcoxi, tioalquilo y aminoalquilo, serán realizadas por un experto en la materia, proporcionando compuestos estables.
El término "sustituido", como se usa en el presente documento, significa que uno cualquiera o más átomos de hidrógeno en el átomo o grupo designado está reemplazado con una selección del grupo indicado, a condición de que no se supere la valencia normal del átomo designado. Cuando un sustituyente es oxo o ceto, (es decir,= O) entonces se reemplazan 2 hidrógenos en el átomo. Los sustituyentes ceto no están presentes en restos aromáticos. A menos que se especifique de otro modo, los sustituyentes se nombran en la estructura del núcleo. Por ejemplo, debe entenderse que cuando se enumera (cicloalquil)alquilo como un posible sustituyente, el punto de unión de este sustituyente a la estructura del núcleo está en la porción alquilo. Los dobles enlaces de anillo, como se usan en el presente documento, son dobles enlaces que se forman entre dos átomos adyacentes del anillo (por ejemplo, C=C, C=N o N=N).
Las combinaciones de sustituyentes y/o variables son permisibles solo si dichas combinaciones dan como resultado compuestos estables o productos intermedios sintéticos útiles. Un compuesto estable o una estructura estable pretende implicar un compuesto que es suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento de una mezcla de reacción a un grado útil de pureza, y la formulación subsiguiente para dar un agente terapéutico eficaz. Se prefiere que los compuestos citados actualmente no contengan un grupo W-halo, S(O)2H o S(O)H.
El término "cicloalquilo" se refiere a grupos alquilo ciclados, incluyendo sistemas de anillo mono, bi o policíclicos. Cicloalquilo C3-7 pretende incluir grupos cicloalquilo C3, C4 , C5 , C6 y C7. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, norbornilo y similares. Como se usa en el presente documento, "carbociclo" o "residuo carbocíclico" pretende significar cualquier anillo monocíclico o bicíclico estable de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros o bicíclico o tricíclico de 7, 8, 9, 10, 11, 12 o 13 miembros, cualquiera de los cuales puede estar saturado, parcialmente insaturado, insaturado o ser aromático. Los ejemplos de tales carbociclos incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclobutenilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, cicloheptilo, cicloheptenilo, adamantilo, ciclooctilo, ciclooctenilo, ciclooctadienilo, [3.3.0]biciclooctano, [4.3.0]biciclononano, [4.4.0]biciclodecano, [2.2.2] biciclooctano, fluorenilo, fenilo, naftilo, indanilo, adamantilo, antracenilo y tetrahidronaftilo (tetralina). Como se ha mostrado anteriormente, los anillos puenteados también están incluidos en la definición de carbociclo (por ejemplo, [2.2.2] biciclooctano). Los carbociclos preferidos, a menos que se especifique de otro modo, son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y fenilo. Cuando se usa el término "carbociclo", se pretende incluir "arilo". Un anillo puenteado se produce cuando uno o más átomos de carbono conectan dos átomos de carbono no adyacentes. Los puentes preferidos son uno o dos átomos de carbono. Obsérvese que un puente siempre convierte un anillo monocíclico en un anillo bicíclico. Cuando un anillo tiene puentes, los sustituyentes citados para el anillo también pueden estar presentes en el puente.
El término "arilo" se refiere a grupos hidrocarburo aromático monocíclicos o bicíclicos que tienen de 6 a 12 átomos de carbono en la parte del anillo, tales como grupos fenilo y naftilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido.
Por lo tanto, los ejemplos de grupos arilo incluyen:
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(fluorenilo) y similares, que opcionalmente pueden estar sustituidos en cualquier átomo de carbono o nitrógeno disponible. Un grupo arilo preferido es fenilo opcionalmente sustituido.
En consecuencia, en compuestos de Fórmula I, el término "cicloalquilo" incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, biciclooctilo, etc., así como los siguientes sistemas anulares:
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y similares, los cuales opcionalmente puede estar sustituido en cualquier átomo disponible del/de los anillo/s. Los grupos cicloalquilo preferidos incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo y
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El término "halo" o "halógeno" se refiere a cloro, bromo, fluoro y yodo.
El término "haloalquilo" significa un alquilo sustituido que tiene uno o más sustituyentes halo. Por ejemplo, "haloalquilo" incluye mono-, d i-y trifluorometilo.
El término "haloalcoxi" significa un grupo alcoxi que tiene uno o más sustituyentes halo. Por ejemplo, "haloalcoxi" incluye OCF3.
Los términos "heterociclo", "heterocicloalquilo", "heterociclo", "heterocíclico" o "heterociclilo" se pueden usar indistintamente, y se refieren a grupos monocíclicos sustituidos y no sustituidos de 3 a 7 miembros, grupos bicíclicos de 7 a 11 elementos y grupos tricíclicos de 10 a 15 elementos, en los que al menos uno de los anillos tiene al menos un heteroátomo (O, S o N), teniendo preferentemente dicho anillo que contiene un heteroátomo 1,2 o 3 heteroátomos seleccionados de O, S y N. Cada anillo de tal grupo que contiene un heteroátomo puede contener uno o dos átomos de oxígeno o azufre y/o de uno a cuatro átomos de nitrógeno, siempre que el número total de heteroátomos de cada anillo sea de cuatro o inferior, y además siempre que el anillo contenga al menos un átomo de carbono. Los átomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados y los átomos de nitrógeno pueden estar opcionalmente cuaternizados. Los anillos condensados que completan los grupos bicíclicos y tricíclicos pueden contener solo átomos de carbono y pueden estar saturados, parcialmente saturados o completamente insaturados. El grupo heterociclo puede estar unido a cualquier átomo de nitrógeno o carbono disponible. Como se usan en el presente documento, los términos grupos "heterociclo", "heterocicloalquilo", "heterociclo", "heterocíclico" y "heterociclilo" incluyen grupos "heteroanlo", como se define más adelante.
Además de los grupos heteroarilo descritos a continuación, los grupos heterociclo monocíclicos ilustrativos incluyen azetidinilo, pirrolidinilo, oxetanilo, imidazolinilo, oxazolidinilo, isoxazolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidilo, piperazinilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidilo, 2-oxopirrolodinilo, 2-oxoazepinilo, azepinilo, 1-piridonilo, 4-piperidonilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, sulfóxido de tiamorfolinilo, tiamorfolinil sulfona, 1,3-dioxolano y tetrahidro-1,1-dioxotienilo y similares. Los grupos heterociclo bicíclicos a modo de ejemplo incluyen quinuclidinilo. Los grupos heterociclilo monocíclicos adicionales incluyen
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El término "heteroarilo" se refiere a grupos monocíclicos sustituidos y no sustituidos aromáticos de 5 o 6 elementos, grupos bicíclicos de 9 o 10 miembros y grupos tricíclicos de 11 a 14 miembros que tienen al menos un heteroátomo (O, S o N) en al menos uno de los anillos, teniendo dicho anillo que contiene heteroátomos preferentemente 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados entre O, S y N. Cada anillo del grupo heteroarilo que contiene un heteroátomo puede contener uno o dos átomos de oxígeno o de azufre y/o de uno a cuatro átomos de nitrógeno siempre que el número total de heteroátomos de cada anillo sea de cuatro o menos y cada anillo tenga al menos un átomo de carbono. Los anillos condensados que completan los grupos bicíclicos y tricíclicos pueden contener solo átomos de carbono y pueden estar saturados, parcialmente saturados o insaturados. Los átomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados y los átomos de nitrógeno pueden estar opcionalmente cuaternizados. Los grupos heteroarilo que son bicíclicos o tricíclicos deben incluir al menos un anillo completamente aromático, pero el otro anillo o anillos condensados pueden ser aromáticos o no aromáticos. El grupo heteroarilo se puede unir a cualquier átomo de nitrógeno o de carbono disponible de cualquier anillo. Según lo permita la valencia, si dicho anillo adicional es cicloalquilo o heterociclo, está opcionalmente sustituido con =O (oxo).
Los grupos heteroarilo monocíclicos a modo de ejemplo incluyen pirrolilo, pirazolilo, pirazolinilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, furanilo, tienilo, oxadiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo y similares.
Los grupos heteroarilo bicíclicos a modo de ejemplo incluyen indolilo, benzotiazolilo, benzodioxolilo, benzoxazolilo, benzotienilo, quinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, benzopiranilo, indolizinilo, benzofuranilo, cromonilo, cumarinilo, benzopiranilo, cinolinilo, quinoxalinilo, indazolilo, pirrolopiridilo, furopiridilo, dihidroisoindolilo, tetrahidroquinolinilo y similares.
Los ejemplos de grupos heteroarilo tricíclicos incluyen carbazolilo, benzindolilo, fenantrolinilo, acridinilo, fenantridinilo, xantenilo y similares.
A menos que se indique otra cosa, cuando se hace referencia a un arilo específicamente denominado (por ejemplo, fenilo), cicloalquilo (por ejemplo, ciclohexilo), heterociclo (por ejemplo, pirrolidinilo, piperidinilo y morfolinilo) o heteroarilo (por ejemplo, tetrazolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tiazolilo y furilo) la referencia pretende incluir anillos que tienen de 0 a 3, preferentemente de 0 a 2, sustituyentes seleccionados de los mencionados anteriormente para los grupos arilo, cicloalquilo, heterociclo y/o heteroarilo, según sea apropiado.
Los términos "carbociclo, "carbociclilo" o "carbocíclico" se refieren a un anillo monocíclico o bicíclico saturado o insaturado, en el cual todos los átomos de todos los anillos son de carbono. Por lo tanto, el término incluye anillos cicloalquilo y arilo. Los carbociclos monocíclicos tienen de 3 a 6 átomos en el anillo, aún más normalmente 5 o 6 átomos en el anillo. Los carbociclos bicíclicos tienen de 7 a 12 átomos en el anillo, por ejemplo, dispuestos como un sistema biciclo [4,5], [5,5], [5,6] o [6,6], o 9 o 10 átomos del anillo dispuestos como un sistema biciclo [5,6] o [6,6]. Los ejemplos de carbociclos monocíclicos y bicíclicos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, 1-ciclopent-1-enilo, 1-ciclopent-2-enilo, 1-ciclopent-3-enilo, ciclohexilo, 1-ciclohex-1-enilo, 1-ciclohex-2-enilo, 1-ciclohex-3-enilo, fenilo y naftilo. El anillo carbocíclico puede estar sustituido, en cuyo caso los sustituyentes se seleccionan entre los enumerados anteriormente para los grupos cicloalquilo y arilo.
El término "heteroátomos" debe incluir oxígeno, azufre y nitrógeno.
Cuando el término "insaturado" se usa en el presente documento para referirse a un anillo o grupo, el anillo o grupo puede estar totalmente insaturado o parcialmente insaturado.
A lo largo de la memoria descriptiva, los grupos y sustituyentes de los mismos pueden ser escogidos por un experto en la materia, proporcionando restos y compuestos estables y compuestos útiles como compuestos farmacéuticamente aceptables y/o compuestos intermedios útiles en la fabricación de compuestos farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de fórmula I pueden existir en forma libre (sin ionización) o pueden formar sales las cuales están también dentro del alcance de esta invención. A menos que se indique otra cosa, se entiende que la referencia a un compuesto de la invención incluye una referencia a la forma libre y a sus sales. El término "sal(es)" representa sales ácidas y/o básicas formadas con ácidos y bases inorgánicas y/u orgánicas. Además, el término "sal(es)" puede incluir zwitteriones (sales internas), por ejemplo, cuando un compuesto de Fórmula I, contiene tanto un resto básico, tal como una amina o una piridina o un anillo de imidazol, como un resto ácido, tal como un ácido carboxílico. Se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables (es decir, no tóxicas, fisiológicamente aceptables), tales como, por ejemplo, sales de metal y amina aceptables en las que el catión no contribuye significativamente a la toxicidad o la actividad biológica de la sal. Sin embargo, pueden ser útiles otras sales, por ejemplo, en etapas de aislamiento o purificación que pueden emplearse durante la preparación y, por lo tanto, están incluidas dentro del alcance de la invención. Pueden formarse sales de los compuestos de fórmula I, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de la Fórmula I con una cantidad de ácido o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio tal como uno en el cual la sal precipita o en un medio acuoso seguido de liofilización.
Las sales de adición de ácidos a modo de ejemplo incluyen acetatos (tales como los formados con ácido acético o ácido trihaloacético, por ejemplo, ácido trifluoroacético), adipatos, alginatos, ascorbatos, aspartatos, benzoatos, bencenosulfonatos, hidrogenosulfatos, boratos, butiratos, citratos, alcanforatos, alcanforsulfonatos, ciclopentanopropionatos, digluconatos, dodecilsulfatos, etanosulfonatos, fumaratos, glucoheptanoatos, glicerofosfatos, hemisulfatos, heptanoatos, hexanoatos, clorhidratos (formados con ácido clorhídrico), bromhidratos (formados con bromuro de hidrógeno), yodhidratos, 2-hidroxietanosulfonatos, lactatos, maleatos (formados con ácido maleico), metanosulfonatos (formados con ácido metanosulfónico), 2-naftalenosulfonatos, nicotinatos, nitratos, oxalatos, pectinatos, persulfatos, 3-fenilpropionatos, fosfatos, picratos, pivalatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos (tales como los formados con ácido sulfúrico), sulfonatos (tales como los mencionados en el presente documento), tartratos, tiocianatos, toluenosulfonatos tales como tosilatos, undecanoatos y similares.
Las sales básicas ilustrativas incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos, tales como sales de sodio, litio y potasio; sales de metales alcalinotérreos, tales como sales de calcio y magnesio; bario, sales de cinc y aluminio; sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas) tales como trialquilaminas, tales como trietilamina, procaína, dibencilamina, N-bencil-p-fenetilamina, 1-efenamina, N,N'-dibenciletileno-diamina, deshidroabietilamina, N-etilpiperidina, bencilamina, diciclohexilamina o aminas farmacéuticamente aceptables similares y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina y similares. Los grupos que contienen nitrógeno básico pueden cuaternizarse con agentes, tales como haluros de alquilo inferior (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo), sulfatos de dialquilo (por ejemplo, dimetil, dietil, dibutil, y diamil sulfatos), haluros de cadena larga (por ejemplo, cloruro, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo), haluros de aralquilo (por ejemplo, bromuros de bencilo y fenetilo) y otros. Las sales preferidas incluyen sales monoclorhidrato, hidrogenosulfato, metanosulfonato, fosfato o nitrato.
La expresión "farmacéuticamente aceptable" se emplea en el presente documento para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas farmacéuticas que son, dentro del alcance del criterio médico razonable, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, acorde con una relación beneficio/riesgo razonable.
Como se usa en el presente documento, las "sales farmacéuticamente aceptables" se refieren a derivados de los compuestos divulgados en donde el compuesto precursor se modifica fabricando sales ácidas o básicas del mismo. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales de ácidos minerales u orgánicos de grupos básicos tales como aminas; y sales alcalinas u orgánicas de grupos ácidos tales como ácidos carboxílicos. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario del compuesto parental formado, por ejemplo, a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Por ejemplo, tales sales no tóxicas convencionales incluyen aquellas derivadas de ácidos inorgánicos tales como, clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico y nítrico; y las sales preparadas a partir de ácidos orgánicos, tales como acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluenosulfónico, metanosulfónico, etanodisulfónico, oxálico e isetiónico y similares.
Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden sintetizarse por métodos convencionales a partir del compuesto parental que contiene un resto básico o ácido. En general, tales sales pueden prepararse haciendo reaccionar las formas de ácido o base libres de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido adecuado en agua o en un disolvente orgánico o en una mezcla de los dos; en general, se prefieren los medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Se pueden encontrar listas de las sales adecuadas en "Remington's Pharmaceutical Sciences", 18a edición, Mack Publishing Company, Easton, PA (1990).
Se contemplan todos los estereoisómeros de los compuestos de la presente invención, tanto en premezcla como en forma pura o sustancialmente pura. Los estereoisómeros pueden incluir compuestos que son isómeros ópticos mediante la posesión de uno o más átomos quirales, así como compuestos que son isómeros ópticos en virtud de una rotación limitada de aproximadamente uno o más enlaces (atropisómeros). La definición de compuestos de acuerdo con la invención abarca todos los posibles estereoisómeros y sus mezclas. Esta abarca muy especialmente las formas racémicas y los isómeros ópticos aislados que tienen la actividad especificada. Las formas racémicas se pueden resolver por métodos físicos, tales como, por ejemplo, cristalización fraccionada, separación o cristalización de derivados diastereoméricos mediante cromatografía en columna quiral. Los isómeros ópticos individuales se pueden obtener a partir de los racematos por los métodos convencionales, tales como, por ejemplo, formación de sal con un ácido ópticamente activo seguido de cristalización. Un enantiómero de un compuesto de Fórmula I puede mostrar una actividad superior en comparación con el otro.
Se pretende que la presente invención incluya todos los isótopos de los átomos que aparecen en los presentes compuestos. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números másicos. A modo de ejemplo general y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen deuterio y tritio. Los isótopos de carbono incluyen 13C y 14C. Los compuestos de la invención marcados isotópicamente pueden prepararse generalmente por técnicas convencionales conocidas por los expertos en la materia o mediante procesos análogos a los descritos en el presente documento, usando un reactivo marcado isotópicamente apropiado en lugar de un reactivo no marcado empleado de otra manera.
También se desvelan profármacos y solvatos de los compuestos de la invención. El término "profármaco" denota un compuesto que, tras su administración a un sujeto, experimenta una conversión química mediante procesos metabólicos o químicos para producir un compuesto de la Fórmula I, y/o una sal y/o un solvato del mismo. Cualquier compuesto que se convierta in vivo para proporcionar el agente bioactivo (es decir, el compuesto de Fórmula I) es un profármaco. Por ejemplo, los compuestos que contienen un grupo carboxi pueden formar ésteres fisiológicamente hidrolizables los cuales sirven como profármacos al hidrolizarse en el cuerpo para producir los compuestos de Fórmula I per se. Tales profármacos se administran preferentemente por vía oral, ya que la hidrólisis en muchos casos se produce principalmente bajo la influencia de las enzimas digestivas. La administración parenteral puede usarse cuando el profármaco per se es activo, o en aquellos casos en los que se produce hidrólisis en la sangre. Ejemplos de ésteres fisiológicamente hidrolizables de compuestos de Fórmula I que contienen un grupo carboxi incluyen alquilbencilo C1-6, 4-metoxibencilo, indanilo, ftalilo, metoximetilo, alcanoiloxi C1-6-alquilo C1-6 , por ejemplo, acetoximetilo, pivaloiloximetilo o propioniloximetilo, alcoxicarboniloxi C1-6-alquilo C1-6, por ejemplo, metoxicarbonil-oximetilo o etoxicarboniloximetilo, gliciloximetilo, fenilgliciloximetilo, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)-metilo y otros ésteres fisiológicamente hidrolizables bien conocidos usados, por ejemplo, en las técnicas de las penicilinas y cefalosporinas. Tales ésteres pueden prepararse mediante técnicas convencionales conocidas en la técnica.
Además, los compuestos que contienen un grupo hidroxi pueden formar ésteres, acetales o cetales fisiológicamente escindibles que sirven como profármacos al hidrolizarse en el cuerpo para producir compuestos de Fórmula I per se. Ejemplos de ésteres, acetales y cetales fisiológicamente hidrolizables de compuestos de Fórmula I que contienen un grupo hidroxi incluyen compuestos en los que el hidrógeno del grupo hidroxi se reemplaza por acetilo, propionilo, butirilo, pivalilo, hidroxiacetilo, hidroxipropionilo, aminoacetilo, alanilo, p-alanilo, aspartilo, asparaginilo, glutamilo, glutaminilo, arginilo, lisilo, serilo, dihidroxifosforilo, hidroxisulfonilo, dihidroxifosforiloximetilo, 1 -dihidroxifosforiloxietilo, hidroxisulfoniloximetilo, 1 -hidroxisulfoniloxietilo, acetoximetilo, 1-acetoxietilo, opcionalmente 2-aminoaciloximetilo 2-sustituido y similares. También se desvelan formas de sal de tales profármacos, por ejemplo, una sal de adición de ácido (tal como un clorhidrato) de un aminoacil éster o aminoaciloximetil acetal, una sal mono o disódica de un derivado de dihidroxifosforilo o dihidroxifosforiloximetilo, o una sal sódica de un hidroxisulfoniloxi o derivado de hidroxisulfoniloximetilo. Tales ésteres, acetales y cetales se pueden preparar mediante técnicas convencionales conocidas en la técnica.
Se conocen bien en la técnica diversas formas de profármaco. Para ejemplos de dichos derivados de profármacos, véase:
a) Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985) y Widder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press (1985);
b) Bundgaard, H., capítulo 5, "Design and Application of Prodrugs", Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., A Textbook of DrugDesign and Development, págs. 113-191, Harwood Academic Publishers (1991); y
c) Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38 (1992).
Los compuestos de Fórmula I y sus sales pueden existir en su forma tautomérica, en las cuales los átomos de hidrógeno se transponen a otras partes de las moléculas y, por consiguiente, se reordenan los enlaces químicos entre los átomos de las moléculas. Se ha de entender que todas las formas tautoméricas, en la medida en que puedan existir, están incluidas dentro de la invención. De manera adicional, los compuestos de la invención pueden tener isómeros trans y cis.
Se deberá entender además que los solvatos (por ejemplo, hidratos) de los compuestos de Fórmula I también están incluidos en el alcance de la presente invención. Los métodos de solvatación se conocen generalmente en la técnica.
FORMULACIONES/COMPOSICIONES
Otro aspecto de la invención es una composición farmacéutica que incluye un compuesto, forma estereoisomérica, sal farmacéutica, solvato o hidrato como se describe en el presente documento. Las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento comprenden generalmente una combinación de un compuesto descrito en el presente documento y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. Tales composiciones están sustancialmente libres de componentes no farmacéuticamente aceptables, es decir, contienen cantidades de componentes no farmacéuticamente aceptables inferiores a las permitidas por los requisitos normativos de EE.UU. en el momento de presentar la presente solicitud. En algunas realizaciones de este aspecto, si el compuesto se disuelve o suspende en agua, la composición además comprende opcionalmente un vehículo, diluyente o excipiente adicional farmacéuticamente aceptable. En otras realizaciones, las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento son composiciones farmacéuticas sólidas (por ejemplo, comprimido, cápsulas, etc.).
Estas composiciones pueden prepararse de una manera bien conocida en la técnica farmacéutica y pueden administrarse por diversas vías, dependiendo de si se desea un tratamiento local o sistémico y del área a tratar. La administración puede ser tópica (incluyendo oftálmica y a las membranas mucosas, incluyendo administración intranasal, vaginal y rectal), pulmonar (por ejemplo, por inhalación o insuflación de polvos o aerosoles, incluyendo por nebulizador; intratraqueal, intranasal, epidérmica y transdérmica), ocular, oral o parenteral. Los métodos para la administración ocular pueden incluir administración tópica (gotas para los ojos), inyección subconjuntival, periocular o intravítrea o introducción por catéter con balón o insertos oftálmicos colocados quirúrgicamente en el saco conjuntival. La administración parenteral incluye inyección o infusión intravenosa, intraarterial, subcutánea, intraperitoneal o intramuscular; o administración intracraneal, por ejemplo, intratecal o intraventricular. La administración parenteral puede estar en forma de una única dosis en bolo, o puede ser, por ejemplo, mediante una bomba de perfusión continua. Las composiciones farmacéuticas y las formulaciones para su administración tópica pueden incluir parches transdérmicos, pomadas, lociones, cremas, geles, gotas, supositorios, pulverizaciones, líquidos y polvos. Pueden ser necesarios o deseables vehículos, bases acuosas, en polvo u oleaginosas, espesantes y similares farmacéuticos convencionales.
También, las composiciones farmacéuticas pueden contener, como el principio activo, uno o más de los compuestos descritos anteriormente en el presente documento en combinación con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Al fabricar las composiciones descritas en el presente documento, el principio activo se mezcla normalmente con un excipiente, se diluye por un excipiente o se encierra dentro de tal vehículo en forma de, por ejemplo, una cápsula, un sobrecito, un papel u otro recipiente. Cuando el excipiente sirve como diluyente, puede ser un material sólido, semisólido o líquido, que actúa como un vehículo, portador o medio para el principio activo. Por lo tanto, las composiciones pueden estar en forma de comprimidos, píldoras, polvos, pastillas para chupar, sobrecitos, obleas, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (como un sólido o en un medio líquido), pomadas que contienen, por ejemplo, hasta el 10 % en peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina blanda y dura, supositorios, soluciones inyectables estériles y polvos envasados estériles.
En la preparación de una formulación, el compuesto activo puede molerse para proporcionar el tamaño de partícula apropiado antes de combinarse con los demás ingredientes. Si el compuesto activo es sustancialmente insoluble, se puede moler hasta un tamaño de partícula de malla de menos de 200. Si el compuesto activo es sustancialmente soluble en agua, el tamaño de partícula puede ajustarse por molienda para proporcionar una distribución sustancialmente uniforme en la formulación, por ejemplo, malla de aproximadamente 40.
Algunos ejemplos de excipientes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma arábiga, fosfato cálcico, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato cálcico, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua, jarabe y metil celulosa. Las formulaciones pueden incluir adicionalmente: agentes de lubricación tales como talco, estearato de magnesio y aceite mineral; agentes humectantes; agentes emulsionantes y de suspensión; agentes conservantes, tales como metil y propilhidroxi-benzoatos; agentes edulcorantes; y agentes aromatizantes. Las composiciones descritas en el presente documento pueden formularse para proporcionar la liberación rápida, sostenida o retardada del principio activo después de la administración al sujeto empleando procedimientos conocidos en la técnica.
El compuesto activo puede ser eficaz en un amplio intervalo de dosificación y se administra generalmente en una cantidad farmacéuticamente eficaz. Se entenderá, sin embargo, que la cantidad del compuesto administrado realmente será determinada por un médico, de acuerdo con las circunstancias relevantes, incluyendo la afección que ha de tratarse, la vía de administración elegida, el compuesto real administrado, la edad, el peso y la respuesta del sujeto individual, la gravedad de los síntomas del sujeto y similares.
Para preparar composiciones sólidas tales como comprimidos, el principio activo principal se mezcla con un excipiente farmacéutico para formar una composición sólida de preformulación que contiene una mezcla homogénea de un compuesto descrito en el presente documento. Cuando se hace referencia a estas composiciones de preformulación como homogéneas, el principio activo normalmente se dispersa uniformemente a través de la composición de manera que la composición pueda subdividirse fácilmente en formas de dosificación unitaria igualmente eficaces tales como comprimidos, píldoras y cápsulas. Esta preformulación sólida se subdivide entonces en formas de dosificación unitarias del tipo descrito anteriormente que contienen, por ejemplo, de 0,1 a aproximadamente 500 mg del principio activo de un compuesto descrito en el presente documento.
Los comprimidos o píldoras pueden recubrirse o combinarse de otro modo para proporcionar una forma de dosificación que proporcione la ventaja de una acción prolongada. Por ejemplo, el comprimido o la píldora puede comprender una dosificación interior y un componente de dosificación exterior, estando este último en forma de una envoltura sobre la primera. Los dos componentes pueden separarse por una capa entérica que sirve para resistir la desintegración en el estómago y permitir que el componente interior pase intacto al duodeno o se retrase en su liberación. Pueden usarse diversos materiales para dichas capas o cubiertas entéricas, incluyendo dichos materiales una serie de ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con materiales tales como goma laca, alcohol cetílico y acetato de celulosa.
Las formas líquidas en las que pueden incorporarse los compuestos y composiciones para su administración oral o por inyección incluyen soluciones acuosas, jarabes adecuadamente aromatizados, suspensiones acuosas u oleaginosas y emulsiones aromatizadas con aceites comestibles tales como aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco, o aceite de cacahuete, así como elixires y vehículos farmacéuticos similares.
Las composiciones para inhalación o insuflación incluyen soluciones y suspensiones en disolventes acuosos u orgánicos farmacéuticamente aceptables, o mezclas de los mismos, y polvos. Las composiciones líquidas o sólidas pueden contener excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados como se ha descrito anteriormente. En algunas realizaciones, las composiciones se administran por la vía respiratoria oral o nasal para un efecto local o sistémico. Las composiciones pueden nebulizarse mediante el uso de gases inertes. Las soluciones nebulizadas se pueden respirar directamente desde el dispositivo de nebulización o el dispositivo de nebulización se puede unir a una máscara facial, o una máquina de respiración de presión positiva en tienda o intermitente. Las composiciones en solución, en suspensión o en polvo pueden administrarse por vía oral o nasal a partir de dispositivos que administran la formulación de una manera apropiada.
La cantidad de compuesto o composición administrada a un sujeto variará dependiendo de lo que se administre, el fin de la administración, tal como profilaxis o terapia, el estado del sujeto, la forma de administración y similares. En aplicaciones terapéuticas, las composiciones se pueden administrar a un sujeto que ya padece una enfermedad en una cantidad suficiente para curar, o al menos detener parcialmente, los síntomas de la enfermedad y sus complicaciones. Las dosis eficaces dependerán de la patología que se esté tratando, así como del juicio del clínico asistente, dependiendo de factores tales como la gravedad de la enfermedad, la edad, el peso y la condición general del sujeto, y similares.
Las composiciones administradas a un sujeto pueden estar en forma de composiciones farmacéuticas descritas anteriormente. Estas composiciones se pueden esterilizar mediante técnicas de esterilización convencionales, o pueden esterilizarse por filtración. Las soluciones acuosas se pueden envasar para su uso tal cual, o liofilizarse, combinándose la preparación liofilizada con un vehículo acuoso estéril antes de la administración. El pH de las preparaciones de compuestos estará normalmente entre 3 y 11, más preferentemente de 5 a 9 y lo más preferentemente de 7 a 8. Se entenderá que el uso de ciertos de los excipientes, vehículos o estabilizantes anteriores dará como resultado la formación de sales farmacéuticas.
La dosificación terapéutica de los compuestos puede variar de acuerdo con, por ejemplo, el uso particular para el que se realiza el tratamiento, la forma de administración del compuesto, la salud y la afección del sujeto y el criterio del médico tratante. La proporción o concentración de un compuesto descrito en el presente documento en una composición farmacéutica puede variar dependiendo de cierto número de factores que incluyen dosificación, características químicas (por ejemplo, hidrofobicidad) y la vía de administración. Por ejemplo, los compuestos descritos en el presente documento pueden proporcionarse en una solución tampón acuosa fisiológica que contiene de aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el 10 % p/v del compuesto para su administración parenteral. Algunos intervalos de dosis típicos son de aproximadamente 1 pg/kg a aproximadamente 1 g/kg de peso corporal al día. En algunas realizaciones, el intervalo de dosis es de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal al día. Es probable que la dosificación dependa de variables tales como el tipo y extensión de la progresión de la enfermedad o trastorno, el estado general de salud del sujeto en particular, la efectividad biológica relativa del compuesto seleccionado, la formulación del excipiente y su vía de administración. Las dosis eficaces se pueden extrapolar a partir de curvas de dosis-respuesta derivadas de sistemas de ensayo de modelos in vitro o animales.
UTILIDAD
Los compuestos de la presente invención son útiles para prevenir, diagnosticar y tratar diversos trastornos médicos en seres humanos o animales. Los compuestos se usan para inhibir o reducir una o más actividades asociadas a receptores RORy, con respecto a los receptores RORy en ausencia de los mismos compuestos. Por lo tanto, en un aspecto de la invención, es un compuesto de acuerdo con la invención, forma estereoisomérica, N-óxido, sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato o composición farmacéutica como se describe en el presente documento para su uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno seleccionado de una enfermedad o trastorno autoinmunitario, asma, un trastorno o enfermedad alérgico, un trastorno o enfermedad metabólico y cáncer en un sujeto. Véanse, por ejemplo, L.A. Solt et al., "Action of RORs and their ligands in (patho)physiology", Trends Endocrinol.
Metab. 2012, 23 (12): 619-627; M.S. Maddur et al., "Th17 cells: biology, pathogenesis of autoimmune and inflammatory diseases, and therapeutic strategies", Am. J. Pathol. julio de 2012; 181(1): 8-18; y A.M. Jetten, "Retinoid-related orphan receptors (RORs): critical roles in development, immunity, circadian rhythm, and cellular metabolism", Nucl. Recept. Signal. 2009;7:e003, así como las referencias analizadas en la sección de Antecedentes. En determinadas realizaciones, el trastorno o enfermedad autoinmunitario se selecciona de artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, psoriasis y artritis psoriática, esclerosis múltiple, enfermedades inflamatorias del intestino y lupus. En determinadas realizaciones, la enfermedad o trastorno alérgico se selecciona de rinitis alérgica y dermatitis. En determinadas realizaciones, el trastorno o enfermedad alérgico se selecciona de obesidad, resistencia a la insulina inducida por obesidad y diabetes de tipo II.
En determinadas realizaciones, la enfermedad o trastorno es artritis reumatoide. Véase, por ejemplo, L.A. Solt et al., mencionado anteriormente, así como las referencias analizadas en la sección de Antecedentes.
En otras realizaciones, la enfermedad o trastorno es esclerosis múltiple. Véase, por ejemplo, L. Codarri et al., "RORyt drives production of the cytokine GM-CSF in helper T cells, which is essential for the effector phase of autoimmune neuroinflammation", Nat. Immunol., junio de 2011;12(6):560-7, así como las referencias analizadas en la sección de Antecedentes.
En otras realizaciones, la enfermedad o trastorno es espondilitis anquilosante. Véase, por ejemplo, E. Toussirot, "The IL23/Th17 pathway as a therapeutic target in chronic inflammatory diseases", Inflamm. Allergy Drug Targets, abril de 2012; 11(2): 159-68, así como las referencias analizadas en la sección de Antecedentes.
En otras realizaciones, la enfermedad o trastorno es enfermedad inflamatoria del intestino. Véase, por ejemplo, M. Leppkes et al., "RORgamma-expressing Th17 cells induce murine chronic intestinal inflammation via redundant effects of IL-17A and IL-17F", Gastroenterology, enero de 2009; 136(1): 257-67, así como las referencias analizadas en la sección de Antecedentes.
En otras realizaciones, la enfermedad o trastorno es lupus. Véase, por ejemplo, K. Yoh et al., "Overexpression of RORyt under control of the CD2 promoter induces polyclonal plasmacytosis and autoantibody production in transgenic mice", Eur. J. Immunol., agosto de 2012;42(8):1999-2009, así como las referencias analizadas en la sección de Antecedentes.
En otras realizaciones, la enfermedad o trastorno es psoriasis. Véanse, por ejemplo, S. Pantelyushin et al., "RORyt+ innate lymphocytes and y§ T cells initiate psoriasiform plaque formation in mice", J. Clin. Invest., 1 jun 2012;122(6):2252-6; y S.P. Raychaudhuri, "Role of IL-17 in Psoriasis and Psoriatic Arthritis", Clin. Rev. Allergy Immunol., 2013; 44(2): 183-193, así como las referencias analizadas en la sección de Antecedentes.
En otras realizaciones, la enfermedad o trastorno es artritis psoriática. Véase, por ejemplo, S.P. Raychaudhuri, mencionado anteriormente, así como las referencias analizadas en la sección de Antecedentes.
En otras realizaciones, la enfermedad o trastorno es enfermedad de injerto contra hospedador (GVHD). Y. Yu et al., "Prevention of GVHD while sparing GVL effect by targeting Th1 and Th17 transcription factor T-bet and RORyt in mice", Blood, 3 de noviembre de 2011;118(18):5011-20, así como las referencias analizadas en la sección de Antecedentes.
En otras realizaciones, la enfermedad o trastorno es uveítis autoinmunitaria. Véase, por ejemplo, R. Horai et al., "Cytokines in autoimmune uveitis", J. Interferon Cytokine Res., octubre de 2011;31(10):733-44, así como las referencias analizadas en la sección de Antecedentes.
En otras realizaciones, la enfermedad o trastorno es obesidad y/o resistencia a la insulina. Véase, por ejemplo, B. Meissburger et al., "Adipogenesis and insulin sensitivity in obesity are regulated by retinoid-related orphan receptor gamma", EMBO Mol. Med., noviembre de 2011;3(11):637-51, así como las referencias analizadas en la sección de Antecedentes.
En otras realizaciones, la enfermedad o trastorno es melanoma. Véase, por ejemplo, Purwar R, et al. Robust tumor immunity to melanoma mediated by interleukin-9-producing T cells. Nat. Med., julio de 2012:18:1248-5, así como las referencias analizadas en la sección de Antecedentes.
En determinados aspectos, el trastorno médico que se diagnostica, se trata o se previene mediante el uso de los compuestos desvelados en el presente documento puede ser, por ejemplo, un trastorno autoinmunitario. En otras realizaciones, el trastorno que se diagnostica, trata o previene mediante el uso de los compuestos desvelados en el presente documento puede ser un trastorno inflamatorio. Por ejemplo, en determinadas realizaciones, el trastorno se selecciona de artritis, diabetes, esclerosis múltiple, uveítis, artritis reumatoide, psoriasis, asma, bronquitis, rinitis alérgica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, ateroesclerosis, infección por H. pylori y enfermedad inflamatoria del intestino. En otras realizaciones, el trastorno se selecciona de enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedad celiaca y alergias alimentarias. En otras realizaciones, el trastorno es encefalomielitis autoinmunitaria experimental, psoriasis inducida por imiquimod, colitis o enfermedad alérgica de las vías aéreas.
Como se usa en el presente documento, la frase "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o medicinal que se busca en un tejido, sistema, animal, individuo o ser humano por un investigador, veterinario, médico u otro facultativo.
En determinadas realizaciones, una cantidad terapéuticamente eficaz puede ser una cantidad adecuada para (1) prevenir la enfermedad; por ejemplo, prevención de una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que puede estar predispuesto a la enfermedad, afección o trastorno, pero aún no experimenta o muestra la patología o sintomatología de la enfermedad; (2) inhibir la enfermedad; por ejemplo, inhibición de una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que está experimentando o muestra la patología o sintomatología de la enfermedad, afección o trastorno; o (3) mejorar la enfermedad; por ejemplo, mejora de una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que está experimentando o muestra la patología o sintomatología de la enfermedad, la afección o el trastorno (es decir, revertir la patología y/o sintomatología) tal como disminuir la gravedad de la enfermedad.
Como se usan aquí, los términos "tratamiento" y "tratar" significan (i) aliviar el estado de la enfermedad al que se hace referencia, por ejemplo, mejora de una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que está experimentando o muestra la patología o sintomatología de la enfermedad, la afección o el trastorno (es decir, revertir o mejorar la patología y/o sintomatología) tal como disminuir la gravedad de la enfermedad; (ii) provocar la respuesta biológica o medicinal que se busca en un tejido, sistema, animal, individuo o ser humano por un investigador, veterinario, médico u otro facultativo; o (iii) inhibir el estado patológico al que se hace referencia; por ejemplo, inhibición de una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que está experimentando o muestra la patología o sintomatología de la enfermedad, afección o trastorno.
MÉTODOS DE PREPARACIÓN
Los compuestos de la presente invención pueden sintetizarse por cualquier método disponible para los expertos en la materia de la química orgánica. A continuación se describen esquemas de síntesis generales para preparar compuestos de la presente invención. Estos esquemas son ilustrativos y no pretenden limitar las posibles técnicas que un experto en la materia puede usar para preparar los compuestos divulgados en el presente documento. Serán evidentes para los expertos en la materia diferentes métodos para preparar los compuestos de la presente invención. Se proporcionan ejemplos de los compuestos de la presente invención preparados por los métodos descritos en los esquemas generales en la sección de Ejemplos expuestas más adelante en el presente documento. La preparación de ejemplos homoquirales puede realizarse por técnicas conocidas por un experto en la materia. Por ejemplo, pueden prepararse compuestos homoquirales mediante separación de productos o diastereómeros racémicos por HPLC preparativa de fase quiral. Como alternativa, los compuestos de ejemplo pueden prepararse mediante métodos conocidos, dando productos enantiomérica o diastereoméricamente enriquecidos.
Las reacciones y técnicas descritas en esta sección se llevan a cabo en disolventes apropiados para los reactivos y materiales empleados y son adecuados para las transformaciones que se realizan. Además, en la descripción de los métodos de síntesis que se dan a continuación, se entenderá que todas las condiciones de reacción propuestas, incluyendo la elección del disolvente, la atmósfera de reacción, temperatura de reacción, duración del experimento y procedimientos de elaboración, se seleccionan para ser condiciones estándar para esa reacción, las cuales deben ser fácilmente reconocibles por un experto en la materia. Un experto en la materia de la síntesis orgánica entenderá que la funcionalidad presente en diversas porciones de la molécula debe ser compatible con los reactivos y reacciones propuestos. Tales restricciones a los sustituyentes que son compatibles con las condiciones de reacción serán fácilmente evidentes para un experto en la materia y se requieren alternativas cuando están presentes sustituyentes incompatibles. Esto requerirá en ocasiones una valoración para modificar el orden de las etapas de síntesis o para seleccionar un esquema de proceso concreto frente a otro para obtener un compuesto deseado de la invención. También se reconocerá que otra consideración principal al planear cualquier ruta de síntesis en este campo es la elección juiciosa de un grupo protector usado para la protección de grupos funcionales reactivos presentes en los compuestos descritos en la presente invención. Un relato autorizado que describe las muchas alternativas al practicante capacitado es Wuts and Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, Cuarta Edición, Wiley and Sons (2007).
Los sustituyentes mostrados en los esquemas no se corresponden necesariamente con los usados en el resumen de la invención o en las reivindicaciones.
En el esquema 1 se muestra un método para preparar los compuestos 8. Un compuesto de carbonilo 1 apropiadamente funcionalizado (el cual está disponible comercialmente o se puede sintetizar usando varios métodos conocidos en la bibliografía; véase, por ejemplo: Eur. J. Med. Chem. 2015, 90, 834; Science of Synthesis 2007, 31a, 1097; Solicitud Internacional PCT 2014/138484; Bioorg. Med. Chem. Lett. 2012, 22, 240; Eur. J. Med. Chem. 2013, 69, 490; o PCT Int. Appl. 2013/178322) puede hacerse reaccionar con un tiol apropiado en presencia de un ácido, tal como HCl o TiCU para proporcionar un sulfuro de vinilo 2a, un tiocetal 2b, o una mezcla de 2a y 2b. La oxidación del sulfuro 2a, tiocetal 2b o una mezcla de 2a y 2b puede realizarse usando un reactivo, tal como ácido m-cloroperoxibenzoico para proporcionar la sulfona 3. Un carbinol 4 protegido (en donde EWG es un grupo captador de electrones, por ejemplo, un éster del ácido carboxílico o NO2, y es un grupo protector de carbinol adecuado tal como, por ejemplo, terc- butildimetilsililo) puede tratarse con una base fuerte, tal como diisopropilamida de litio o bis(trimetilsilil)amida de litio para formar el anión correspondiente, que puede reaccionar con la sulfona 3 para proporcionar un carbinol 5 protegido. El grupo protector puede retirarse usando condiciones adecuadas (por ejemplo, si PG es ferc-butildimetilsililo, mediante tratamiento con HCl) para proporcionar carbinol 6. El carbinol de 6 se puede convertir en un grupo saliente LG adecuado del compuesto 7, tal como metanosulfonato, por ejemplo mediante tratamiento con cloruro de metanosulfonilo y trietilamina. El tratamiento de 7 con una base como ferc-butóxido potásico puede proporcionar un compuesto tricíclico 8.
ESQUEMA 1
Figure imgf000017_0001
Como alternativa, como se muestra en el Esquema 2, un compuesto 9 (en donde LG es un grupo saliente apropiado, tal como Cl) se puede desprotonizar con una base fuerte, tal como diisopropilamida de litio o bis(trimetilsilil)amida de litio y hacer reaccionar con la sulfona 3 para proporcionar directamente el compuesto tricíclico 8 (véase por ejemplo, J. Org. Chem. 2010, 75, 3251-3259).
ESQUEMA 2
Figure imgf000017_0002
La conversión de ciertos compuestos 8 en ciertos compuestos de amida de la presente invención se ilustra en el Esquema 3. El compuesto 8a, en donde R puede ser, por ejemplo, metilo, etilo, ferc-butilo o bencilo, se puede convertir en el ácido 10 usando métodos estándar. Por ejemplo, si R es metilo o etilo, el tratamiento con hidróxido de litio o hidróxido sódico en presencia de agua puede proporcionar 10, o si R es ferc-butilo, el tratamiento con un ácido fuerte, tal como HCl o ácido trifluoroacético puede proporcionar 10, o si R es bencilo, el tratamiento con hidrógeno en presencia de un catalizador, tal como paladio sobre carbono puede proporcionar 10. Después, el ácido 10 se puede convertir en una amida 11 usando métodos bien conocidos en la bibliografía, por ejemplo por tratamiento con una amina en presencia de una base adecuada y un reactivo de acoplamiento tal como, hexafluorofosfato de (benzotriazol1-iloxi)tris(dimetilamino)fosfonio (BOP), 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluroniohexafluorofosfato (HATU), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxitripirrolidinofosfonio (PyBOP), o una combinación de 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) y A/-(3-d¡met¡lam¡noprop¡l)-W'-et¡lcarbod¡¡m¡da (EDC).
ESQUEMA 3
Figure imgf000018_0001
Los métodos para la preparadón de dertos compuestos de am¡na de la presente ¡nvenc¡ón se ¡lustran en el Esquema 4. El ác¡do 10 se puede convert¡r en una am¡na 13 usando var¡os métodos b¡en conoc¡dos, por ejemplo por tratam¡ento con d¡fen¡lfosfosfor¡l az¡da en presenc¡a de un alcohol, tal como ferc-butanol o tr¡met¡ls¡l¡letanol (conoc¡do como transpos¡c¡ón de Curt¡us, véase por ejemplo J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 6203), para proporc¡onar el carbamato 12 correspondente. El tratam¡ento del carbamato en cond¡c¡ones aprop¡adas, por ejemplo med¡ante tratam¡ento con un ác¡do fuerte, tal como ác¡do tr¡fluoroacét¡co s¡ R es ferc-but¡lo o tr¡met¡ls¡l¡let¡lo, puede dar la am¡na 13. Como alternat¡va, un compuesto 8b (compuesto 8 en donde EWG es n¡tro) podría reduc¡rse a la am¡na 13 por tratam¡ento con, por ejemplo, HCl e ¡nd¡o (J. Org. Chem. 2005, 70, 8140).
ESQUEMA 4
Figure imgf000018_0002
Los métodos alternativos para la preparac¡ón de c¡ertos compuestos de am¡na de la presente ¡nvenc¡ón se ¡lustran en el Esquema 5. Un éster 8a (R = alqu¡lo) se puede reduc¡r a un carb¡nol pr¡mar¡o 14 usando cualqu¡era de var¡os métodos conoc¡dos en la b¡bl¡ografía, por ejemplo med¡ante tratam¡ento con un agente reductor, tal como h¡druro de l¡t¡o y alum¡n¡o. El grupo h¡drox¡ de 14 se puede convert¡r en un grupo sal¡ente adecuado, tal como un metanosulfonato o p-toluensulfonato med¡ante tratam¡ento con una base y el cloruro de sulfon¡lo aprop¡ado, segu¡do de reacc¡ón con amon¡aco o una am¡na secundar¡a HNR8R9 para proporc¡onar la am¡na 15. Como alternativa, un ác¡do 8a (R = H) se puede convert¡r en una cetona 16 usando cualqu¡era de los métodos conoc¡dos en la b¡bl¡ografía, por ejemplo, med¡ante acoplam¡ento con A/,0-d¡met¡lh¡drox¡lam¡na en presenc¡a de un react¡vo de acoplam¡ento de am¡da adecuado, tal como BOP o HATU para dar la A/,0-d¡met¡lh¡droxam¡da correspondente (conoc¡da como am¡da de We¡nreb), segu¡do de un tratam¡ento con un react¡vo organometál¡co como un haluro de alqu¡lmagnes¡o o un alqu¡ll¡t¡o para proporc¡onar 16. El tratam¡ento de la cetona con amon¡aco o una am¡na pr¡mar¡a en presenc¡a de un agente reductor, tal como c¡anoboroh¡druro sód¡co o tr¡acetox¡boroh¡druro sód¡co puede proporc¡onar después la am¡na 17.
ESQUEMA 5
Figure imgf000019_0001
Los métodos para la preparación de ciertos compuestos de amina de la presente invención se ilustran en el Esquema 6. Una sulfona 3 puede tratarse con un compuesto organometálico vinílico, tal como bromuro de vinilmagnesio o vinillitio, opcionalmente en presencia de un reactivo de cobre, tal como bromuro de cobre (I) o yoduro de cobre (I), para proporcionar la olefina 18 (véase, por ejemplo, J. Organometallic Chem. 2001,624, 380; Tetrahedron 2000, 56, 7715; o J. Org. Chem. 2009, 74, 4188). La olefina se puede convertir a un epóxido 19, por ejemplo, por tratamiento con un reactivo oxidante, tal como ácido m-cloroperoxibenzoico, o por conversión a bromohidrina, por ejemplo, mediante tratamiento con un agente bromante, tal como W-bromosuccinimida en presencia de agua, seguido de tratamiento con una base, tal como carbonato potásico (véase, por ejemplo, J. Org. Chem. 1986, 51, 5447). El tratamiento del epóxido con una base adecuada, tal como bromuro de metilmagnesio o ferc-butóxido potásico puede proporcionar ciclopropil carbinol 20, ciclobutanol 21 o una mezcla de 20 y 21 (véase, por ejemplo, Solicitud Internacional PCT 2010/068564). El carbinol 20 se puede convertir en una amina 22 usando métodos conocidos en la bibliografía, por ejemplo, mediante la conversión del hidroxi en un grupo saliente, tal como un metanosulfonato mediante el tratamiento con cloruro de metanosulfonilo y una base, tal como la trietilamina, seguido de un tratamiento con una amina; o por oxidación del carbinol a un aldehído usando un reactivo, tal como clorocromato de piridinio seguido de tratamiento con una amina en presencia de un agente reductor, tal como cianoborohidruro sódico o triacetoxiborohidruro sódico. De forma análoga, el carbinol 21 puede convertirse a la amina 23 usando métodos similares.
ESQUEMA 6
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Se pueden usar varios métodos bien conocidos en la bibliografía para la conversión de aminas de la presente invención en otros compuestos de la presente invención. En el Esquema 7 se muestran algunos ejemplos, partiendo de una amina 13 con fines ilustrativos. Una amina 13 puede tratarse con un anhídrico ácido (RC(=O))2O o un cloruro de ácido RC(=O)C1 en presencia de una base, tal como trietilamina o piridina para proporcionar una amida 24. Como alternativa, una amina 13 puede tratarse con un ácido RC(=O)OH en presencia de una base adecuada y un reactivo de acoplamiento, tal como hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)tns(dimetilamino)fosfonio (BOP), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametil-uronio (HATU), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxitripirrolidinofosfonio (PyBOP), o una combinación de 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) y W-(3-dimetilaminopropil)-A/-etilcarbodiimida (EDC) para proporcionar una amida 24. Una amina 13 también puede tratarse con un cloruro de sulfonilo RSO2Cl en presencia de una base adecuada para proporcionar una sulfonamida 25. La amina 13 también se puede tratar con un isocianato RN=C=O para proporcionar una urea 26 (en donde R' es H), o con un cloruro de aminocarbonilo RN(R')C(=O)Cl para proporcionar una urea 26. Como alternativa, una amina 13 puede tratarse con fosgeno o trifosgeno para proporcionar el derivado de W-clorocarbonilo intermedio, el cual después puede tratarse con una amina RN(R')H para proporcionar una urea 26. Una amina 13 puede tratarse con un cloruro de sulfamilo RN(R')SO2Cl para proporcionar una sulfamida 27. Como alternativa, una amina 13 puede tratarse con diamida sulfúrica para proporcionar una sulfamida 27 en donde R y R' son ambos H. Una amina 13 puede tratarse con un haluro de alquilo sustituido o no sustituido apropiado, haluro de cicloalquilo o haluro de arilalquilo RC(R')(H)X' en donde X' es Br, I o Cl, o con un grupo alquilo relacionado que contiene otro grupo saliente X', tal como metanosulfonato o trifluorometanosulfonato, en presencia de una base adecuada, para proporcionar una amina alquilada 28. Como alternativa, una amina 13 puede tratarse con un aldehido RCHO o una cetona RC(=O)R', en presencia de un agente reductor, tal como cianoborohidruro sódico o triacetoxiborohidruro sódico, para proporcionar una amina alquilada 28 (en donde R' es H si se usa un aldehido). Una amina 13 puede tratarse con un yoduro de arilo o heteroarilo Arl, un bromuro de arilo o heteroarilo ArBr, un cloruro de arilo o heteroarilo ArCl, o un trifluorometanosulfonato de arilo o heteroarilo ArOS(=O)2CF3 en presencia de un catalizador de paladio adecuado para proporcionar una arilamina 29 (una reacción comúnmente conocida como acoplamiento Buchwald-Hartwig; véase, por ejemplo, Chem. Sci. 2011,2, 27; Acc. Chem. Res. 1998, 31, 805; Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 6338).
ESQUEMA 7
Figure imgf000021_0001
Se pueden usar muchos métodos adicionales conocidos en la bibliografía para modificar intermedios o compuestos de la presente invención, convirtiéndolos en otros intermedios o compuestos de la presente invención. Por ejemplo, a modo de ilustración, el Esquema 8 muestra algunos métodos que pueden proporcionar acceso a intermedios mediante la modificación de compuestos 8. El compuesto 29, en donde R1 es un haluro, tal como Cl, Br o I, se puede transformar en compuestos 30, en donde R1'es un sustituyente diferente. Algunos ejemplos, que no pretenden ser limitantes, son: (1) tratamiento con un ácido aril o alquenil borónico o éster boronato en presencia de un catalizador de paladio adecuado, comúnmente conocido como el acoplamiento Suzuki (véase, por ejemplo, Chem. Rev. 1979, 95, 2457; J. Organometallic Chem. 1999, 576, 147), para dar 30 en donde R1' puede ser arilo, heteroarilo o alquenilo (el último de los cuales se puede convertir adicionalmente en el alquilo correspondiente mediante reducción catalítica); (2) tratamiento con un reactivo de cinc, tal como cianuro de cinc (II) o un haluro de alquil- o cicloalquilcinc en presencia de un catalizador de paladio adecuado, comúnmente conocido como acoplamiento de Negishi (véase, por ejemplo, Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions (2a edición), 2004, 815), para dar 30 en donde R1' puede ser, por ejemplo, alquilo, cicloalquilo o ciano; (3) tratamiento con una amina o amida en presencia de un catalizador de paladio adecuado, comúnmente conocido como el acoplamiento Buchwald-Hartwig (véase, por ejemplo, Chem. Sci. 2011, 2, 27; Acc. Chem. Res. 1998, 31, 805; Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 6338), para dar 30 en donde R1' puede ser, por ejemplo, dialquilamino; (4) tratamiento con un haluro de organomagnesio en presencia de un catalizador de hierro adecuado (véase, por ejemplo, Org. React. 2014, 83, 1;J. Am. Chem. Soc., 2002, 13856), para dar 30 en donde R1' puede ser, por ejemplo, metilo o trideuterometilo; (5) tratamiento con un haluro de alquilo fluorado en presencia de un catalizador de cobre (véase, por ejemplo, Tetrahedron 1969, 25, 5921; Angew. Chem. Int. Ed. 2011,50, 3793), para dar 30 en donde R1' puede ser, por ejemplo, trifluorometilo, heptafluoropropilo, heptafluoroisopropilo o similares; o (6) tratamiento con haluro de cobre (I) para dar 30 en donde R1'es un haluro diferente de R1 en 29; o (7) tratamiento con catalizador de paladio en presencia de una base, tal como KOH (J. Am. Chem. Soc., 2006, 128 10694) para producir un fenol el cual puede derivatizarse adicionalmente, por ejemplo, con un haluro de bencilo sustituido para dar 30 en donde R1', por ejemplo, es OH u O-bencilo sustituido o sin sustituir; o (8) tratamiento con un reactivo de alquillitio para proporcionar el correspondiente arillitio, seguido de tratamiento con un aldehído o cetona para dar 30 en donde R1', por ejemplo, es un carbinol; o (9) tratamiento con un agente reductor adecuado, tal como hidruro de litio tri-tercbutoxialuminio en presencia de un catalizador, tal como un catalizador de níquel para dar 30 en donde R1'es H. Los mismos métodos o similares también se pueden aplicar a un tricíclico 31 en donde R3 es un haluro, tal como Cl, Br o I para dar el 32 correspondiente en donde R3' es un grupo diferente, como se ha descrito anteriormente.
ESQUEMA 8
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Se pueden usar muchas otras manipulaciones simples de grupos funcionales, bien conocidas por los expertos en la materia de la química orgánica, para convertir un intermedio o compuesto de la presente invención en un intermedio o compuesto diferente de la presente invención. Los ejemplos incluyen aquellos métodos descritos en los Esquemas 7 y 8, así como otras, que incluyen pero sin limitación: reducción de un éster o ácido a un carbinol mediante tratamiento con un reactivo, tal como hidruro de litio y aluminio o borohidruro de litio; conversión de un éster en un carbinol terciario mediante tratamiento con un reactivo organometálico, tal como un haluro de alquilmagnesio o un alquillitio; conversión de un carbinol en un fluoruro por tratamiento con un reactivo, tal como trifluoruro de dimetilaminosulfuro (DAST); conversión de un carbinol en un éster mediante tratamiento con un cloruro de acilo o un anhídrido de acilo; conversión de un carbinol en un fosfato mediante tratamiento con un reactivo de fósforo adecuado, tal como dibencil diisopropilforforamidita en presencia de 5-metil-1H-tetrazol seguido de oxidación con peróxido de hidrógeno y posterior desbencilación reductora; o alquilación en nitrógeno por tratamiento con una olefina sustituida con un grupo atractor de electrones, tal como ciano o un éster carboxilato. Además, un experto en la materia de la química orgánica apreciará que se pueden realizar varias etapas en una síntesis en una secuencia alternativa a la descrita para dar un compuesto o compuestos deseados.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos ilustran las realizaciones particulares y preferidas de la presente invención y no limitan el alcance de la presente invención. Las abreviaturas y símbolos químicos así como las abreviaturas y símbolos científicos tienen sus significados usuales y habituales a menos que se indique de otro modo. Las abreviaturas adicionales empleadas en los Ejemplos y en otras partes de esta solicitud se definen a continuación. Los intermedios comunes son generalmente útiles para la preparación de más de un ejemplo y se identifican secuencialmente por el número intermedio y la etapa en la cual se prepararon (por ejemplo, Intermedio 1, Etapa A) o por el número intermedio solo cuando el compuesto es el compuesto del título. Los compuestos de los ejemplos se identifican por el número de ejemplo y la etapa en la cual se prepararon (por ejemplo, Ejemplo 1, Etapa A) si el compuesto es un intermedio, o por el número del Ejemplo solo cuando el compuesto es el compuesto del título del Ejemplo. En algunos casos se describen preparaciones alternativas de intermedios o ejemplos. Frecuentemente, los químicos expertos en la materia de síntesis pueden concebir preparaciones alternativas que pueden basarse deseablemente en una o más consideraciones tales como tiempo de reacción más corto, materiales de partida menos costosos, facilidad de operación o aislamiento, rendimiento mejorado, idoneidad para la catálisis, evitación de reactivos tóxicos, accesibilidad de instrumentación especializada, disminución del número de etapas lineales, etc. La intención de describir preparaciones alternativas es permitir además la preparación de los Ejemplos de esta invención. En algunos casos, algunos grupos funcionales en los Ejemplos y reivindicaciones descritos pueden ser reemplazados por reemplazos bioisostéricos bien conocidos en la técnica, por ejemplo, el reemplazo de un grupo ácido carboxílico con un resto tetrazol o fosfato. Los materiales de partida y los intermedios para los que no se muestra explícitamente ninguna preparación están disponibles comercialmente, se conocen en la bibliografía o se pueden preparar por analogía con compuestos similares los cuales se conocen en la bibliografía.
El secado de las soluciones orgánicas para retirar el agua residual se realizó dejando reposar sobre sulfato sódico anhidro o sulfato de magnesio anhidro, seguido de decantación o filtración. La retirada del disolvente se realizó mediante concentración a presión reducida. La cromatografía en columna se realizó generalmente con cartuchos de gel de sílice preenvasados usando un aparato de cromatografía automatizado CombiFlash® (Teledyne Isco), eluyendo con el disolvente o la mezcla de disolventes indicados. La cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) analítica y preparativa se realizó generalmente utilizando una columna de fase inversa de un tamaño apropiado para la cantidad de material que se separa, en general, eluyendo con un gradiente de concentración creciente de metanol o acetonitrilo en agua, que contiene también ácido trifluoroacético al 0,05 % o 0,1 %, o acetato amónico 10 mM, a una velocidad de elución adecuada para el tamaño de la columna y la separación que debe lograrse. La separación quiral por cromatografía de fluidos supercrítica (SFC) de enantiómeros o diastereómeros se realizó usando las condiciones descritas para los casos individuales. Los datos espectrales de masas se obtuvieron mediante cromatografía líquida y espectroscopía de masas (CLEM) usando ionización por electropulverización.
Muchos Intermedios y Ejemplos son homoquirales (total o principalmente un enantiómero individual). Si se conoce la configuración absoluta en un centro asimétrico de un Intermedio o Ejemplo, o ese centro asimétrico se deriva de un precursor cuya configuración absoluta es conocida, esto se muestra explícitamente en la estructura del Intermedio o Ejemplo. En algunos casos, un Intermedio o Ejemplo es homoquiral, pero la configuración absoluta no se ha probado en todos los centros asimétricos. En esos casos, la estereoquímica en el centro asimétrico desconocido no se muestra explícitamente, y una notación de texto debajo de la estructura indicará que el compuesto es homoquiral y que el compuesto se obtuvo del pico especificado eluyendo durante la separación de SFC quiral. Por ejemplo, la estructura 94 que se muestra a continuación indica que, mientras que el material es homoquiral, la configuración absoluta en dos centros asimétricos del material, el cual se obtiene a partir del primer pico de elución durante la separación de SFC, no es conocido, pero el material tiene una de las configuraciones absolutas que se muestran en 94a, 94b, 94c, o 94d.
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En algunos casos, un Intermedio o Ejemplo es una mezcla de diastereoisómeros con uno, algunos o todos los centros asimétricos que tienen una configuración absoluta indefinida o una mezcla de ambas configuraciones absolutas. En esos casos, una notación de texto debajo de la estructura indicará que el compuesto es una mezcla de diastereómeros.
Los nombres químicos se determinaron usando ChemBioDraw Ultra, versión 14.0.0,126 (PerkinElmer Inc.). Se usan las abreviaturas siguientes:
Figure imgf000024_0001
Procedimientos HPLC
Método A: (analítico)
Columna: Acquity UPLC® BEH C182,1 x 50 mm, 1,7 |jm (Waters Corp.); fase móvil A: agua con TFA al 0,05 %; fase móvil B: MeCN con TFA al 0,05 %; temperatura: 50 °C; caudal 0,80 ml/min; gradiente: B al 2-98 % durante 1 min, después 0,5 min isocrático a B al 98 %.
Método B: (analítico)
Columna: Acquity UPLC® BEH C182,1 x 50 mm, 1,7 jm (Waters Corp.); fase móvil A: 5:95 de MeCW-agua con acetato amónico 10 mM; fase móvil B: 95:5 de MeCW-agua con acetato amónico 10 mM; temperatura: 50 °C; caudal 1,0 ml/min; gradiente: B al 0-100 % durante 3 min, después 0,75 min isocrático a B al 100 %.
Método C: (analítico)
Columna: Acquity UPLC® BEH C182,1 x 50 mm, 1,7 jm (Waters Corp.); fase móvil A: 5:95 de MeCW-agua con TFA al 0,1 %; fase móvil B: 95:5 de MeCW-agua con TFA al 0,1 %; temperatura: 50 °C; caudal 1,0 ml/min; gradiente: B al 0-100 % durante 3 min, después 0,75 min isocrático a B al 100 %.
Método D: (analítico)
Columna: Kinetex® C182,1 x 50 mm, 2,6 jm (Phenomenex Inc.); fase móvil A: 10:90 de MeCW-agua con TFA al 0,1 %; fase móvil B: 90:10 de MeCA/-agua con TfA al 0,1 %; temperatura: 40 °C; caudal 1,0 ml/min; gradiente: B al 0-100 % durante 1,5 min, después isocrático a B al 100 %.
Método E: (preparativo)
Columna: XBridge™ Ci8 19 x 200 mm, 5 pm (Waters Corp.); fase móvil A: 5:95 de MeCW-agua con acetato amónico 10 mM; fase móvil B: 95:5 de MeCW-agua con acetato amónico 10 mM; caudal 20 ml/min; gradiente: aumentando B, después isocrático a B al 100 %.
Método F: (preparativo)
Columna: XBridge™ C1 819 x 200 mm, 5 pm (Waters Corp.); fase móvil A: 5:95 de MeCW-agua con TFA al 0,1 %; fase móvil B: 95:5 de MeCW-agua con TFA al 0,1 %; caudal 20 ml/min; gradiente: aumentando B, después isocrático a B al 100%.
Método G: (preparativo)
Columna: Sunfire™ C1 819 x 200 mm, 5 pm (Waters Corp.); fase móvil A: 10:90 de MeCW-agua con TFA al 0,1 %; fase móvil B: 90:10 de MeCW-agua con TFA al 0,1 %; caudal 20 ml/min; gradiente: aumentando B, después isocrático a B al 100%.
Intermedios 1-4
9b-((4-fluorol)hepil)sulfonil)-7-yodo-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-ciclopentaralnaftaleno-3-carboxilato de etilo (cuatro enantiómeros individuales)
Figure imgf000025_0001
Etapa A: 4-((4-fluorofen¡l)sulfonil)-7-vodo-1,2-d¡h¡dronaftaleno
Figure imgf000025_0002
Una solución de 6-yodo-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona (13,3 g, 48,9 mmol) y TiCU (1 M en DCM; 48,9 ml, 48,9 mmol) en THF (326 ml) en un baño de agua enfriada con hielo se trató con una solución de 4-fluorobencenotiol (6,3 ml, 58,7 mmol) y Et3N (13,6 ml, 98,0 mmol) en THF (25 ml) a una velocidad, tal que la temperatura se mantuvo por debajo de 10 °C. La solución se agitó a ta durante 60 min, se trató con agua (200 ml) y se concentró para retirar la mayor parte del disolvente orgánico. El residuo acuoso se extrajo con éter dietílico (2 x 250 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron y se concentraron para proporcionar (4-fluorofenil)(6-yodo-3,4-dihidronaftalen-1-il)sulfano en bruto (20 g) como una mezcla con (6-yodo-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-1,1-diil)bis((4-fluorofenil)sulfano), la cual se usó directamente. HPLC ír 1,36 min (método B).
Una solución de la mezcla de la reacción anterior (18,7 g) en DCM (978 ml) se enfrió en un baño de agua enfriada con hielo y se trató en porciones con mCPBA (21,9 g, 98,0 mmol). La mezcla se dejó calentar a ta y se agitó durante 1 h, cuando la CLEM mostró el consumo del material de partida y 4-((4-fluorofenil)sulfinil)-7-yodo-1,2-dihidronaftaleno como el producto principal. Se añadió mCPBA adicional (11,0 g, 48,9 mmol) a ta. La mezcla se agitó durante 30 min, cuando la CLEM mostró muy poco sulfóxido (fe 1,00 min, método B). La mezcla se lavó dos veces con NaHCO3 acuoso saturado y la fase orgánica se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con EtOAc-hexanos (gradiente de 0-10 %). El material resultante se disolvió en EtOAc y se lavó dos veces con NaHCO3 acuoso saturado. La fase orgánica se secó y se concentró para proporcionar 4-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-yodo-1,2-dihidronaftaleno en forma de un sólido amorfo de color blanco (12,0 g, rendimiento del 59 % en dos etapas). CLEM m/z 455,9 (M+H+MeCN)+, HPLC fe 1,09 min (método A). RMN 1H (400 MHz, CDCls) 67,97 - 7,89 (m, 2H), 7,64 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,57 - 7,47 (m, 3H), 7,22 - 7,13 (m, 2H), 2,79 - 2,68 (m, 2H), 2,61 - 2,50 (m, 2H). RMN 19F (471 MHz, CDCl3) 6 -102,7 (s, 1F).
Procedimiento alternativo:
Una solución de 6-yodo-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona (5,0 g, 18,4 mmol), 4-fluorobencenotiol (4,1 ml, 38,6 mmol) y etanol absoluto (20 ml) se enfrió en un baño de agua enfriada con hielo y se burbujeó con gas HCl hasta que se alcanzó saturación (observada mediante la formación de un precipitado de color blanco). La mezcla se dejó calentar a ta y se agitó durante una noche. La mezcla se disolvió en éter dietílico (250 ml) y se lavó secuencialmente con agua (2 x 125 ml), Na2CO3 acuoso 0,5 M (3 x 100 ml) y salmuera (100 ml). La capa orgánica se secó y se concentró para proporcionar un sólido (9,20 g) que era una mezcla de (4-fluorofenil)(6-yodo-3,4-dihidronaftalen-1-il)sulfano e (6-yodo-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-1,1-diil)bis((4-fluorofenil)sulfano). El sólido se disolvió en cloroformo (150 ml) y se enfrió en un baño de agua enfriada con hielo. Una solución de mCPBA (35,0g, 156 mmol) en DCM (200 ml) se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y la torta de filtro se lavó con DCM (50 ml). Los filtrados combinados se añadieron gota a gota en porciones a la solución de cloroformo de la mezcla de (4-fluorofenil)(6-yodo-3,4-dihidronaftalen-1-il)sulfano y (6-yodo-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-1,1-diil)bis((4-fluorofenil)sulfano) hasta que se completó la reacción según se juzgó por CLEM (se necesitaron 175 ml de la solución de mCPBA). La mezcla se enfrió en un baño de hielo, se filtró para retirar el material insoluble, y el filtrado se agitó con Na2S2O3 acuoso al 10 % (120 ml) durante 5 min. La fase orgánica se separó, se lavó secuencialmente con Na2S2O3 acuoso al 10 % (2 x 120 ml), Na2CO3 acuoso al 10 % (3 x 200 ml) y salmuera (150 ml), se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con EtOAc-hexanos (gradiente de 0-20 %) para dar 4-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-yodo-1,2-dihidronaftaleno (5,3 g, rendimiento del 70 %) en forma de un sólido amorfo de color blanco.
Etapa B: 9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-yodo-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-ciclopenta[a1naftaleno-3-carboxilato de etilo (cuatro enantiómeros individuales)
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Una solución de 4-clorobutanoato (4,9ml, 35 mmol) y 4-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-yodo-1,2-dihidronaftaleno de etilo (4,8 g, 12,0 mmol) en THF (120 ml) se enfrió a -78 °C y se trató gota a gota con LdA (1,0 M en THF; 35 ml, 35 mmol). La mezcla se agitó a -78 °C durante 45 min, después se trató con NH4Cl acuoso saturado. La mezcla se calentó a ta, se diluyó con EtOAc y se lavó con NH4Cl acuoso saturado. La capa orgánica se secó y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con EtOAc-hexanos, para proporcionar una mezcla de diastereómeros de 9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-yodo-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-ciclopenta[a]naftaleno-3-carboxilato de etilo (4,4 g, rendimiento del 72 %). El material se separó por SFC quiral preparativa en una columna Lux Cell-4 (46 x 250 mm, 5 pm) a 35 °C, eluyendo con CO2-MeOH (80:20) a 10 MPa (100 bar), para proporcionar 4 productos homoquirales:
Pico 1: (3S,3aS,9bS)-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-yodo-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1 H-ciclopenta[a]naftaleno-3-carboxilato de etilo (Intermedio 1, 789 mg). CLEM m/z 529,1 (M+H)+; HPLC fe 1,16 min (Método B). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 87,66 - 7,58 (m, 1H), 7,37 (d a, J=8,5 Hz, 1H), 7,32 - 7,25 (m, 3H), 7,12 - 6,98 (m, 2H), 4,26 -4.11 (m, 2H), 3,52 (dt, J=11,5, 7,3 Hz, 1H), 3,15 -3,02 (m, 2H), 2,49 -2,41 (m, 1H), 2,39 -2,32 (m, 1H), 2,25-2,11 (m, 1H), 2,11 -1,91 (m, 1H), 1,81 -1,68 (m, 1H), 1,60 -1,45 (m, 1H), 1,35 - 1,23 (m, 3H), 1,23 - 1,09 (m, 1H). RMN 19F (471 MHz, CDCI3) 8 -103,1 (s, 1F). La configuración absoluta se determinó mediante análisis de rayos X monocristalino del Ejemplo 21, a partir de la señal de dispersión anómala usando el método Flack (Acta Cryst. B, 2013, 69, 249.)
Pico 2: etil (3S,3aR,9bR)-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-yodo-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-ciclopenta[a]naftaleno-3-carboxilato (Intermedio 2, 1,9 g). CLEM m/z 529,1 (M+H)+; HPLC tR 1,16 min (Método A). RMN 1H (499 MHz, CDCh) 8 7,54 (dd, J=8,2, 1,4 Hz, 1H), 7,40 - 7,33 (m, 3H), 7,09 - 7,02 (m, 3H), 4,27 - 4,09 (m, 2H), 3,36 (ddd, J=10,0, 8,4, 6,5 Hz, 1H), 3,18 (ddd, J=13,9, 7,2, 2,5 Hz, 1H), 2,62 (dt, J=10,3, 8,0 Hz, 1H), 2,47 -2,33 (m, 2H), 2,19 - 2,11 (m, 2H), 2,09 -2,01 (m, 1H), 1,93 (ddd, J=15,6, 11,7, 3,9 Hz, 1H), 1,34 - 1,13 (m, 3H), 1,11 - 1,01 (m, 1H). RMN 19F (471 MHz, CDCh) 8 -103,1 (s, 1F). La configuración absoluta se determinó mediante análisis de rayos X monocristalino del Ejemplo 2, a partir de la señal de dispersión anómala usando el método Flack.
Pico 3: (3R,3aR,9bR)-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-yodo-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-ciclopenta[a]naftaleno-3-carboxilato de etilo (Intermedio 3, 286 mg). CLEM m/z 529,1 (M+H)+; HPLC tR 1,16 min (Método B). RMN 1H (499 MHz, CDCh) 87,66 - 7,58 (m, 1H), 7,37 (d a, J=8,5 Hz, 1H), 7,32 - 7,25 (m, 3H), 7,12 - 6,98 (m, 2H), 4,26 -4.11 (m, 2H), 3,52 (dt, J=11,5, 7,3 Hz, 1H), 3,15 -3,02 (m, 2H), 2,49 -2,41 (m, 1H), 2,39 -2,32 (m, 1H), 2,25 -2,11 (m, 1H), 2,11 -1,91 (m, 1H), 1,81 -1,68 (m, 1H), 1,60 -1,45 (m, 1H), 1,35 - 1,23 (m, 3H), 1,23 - 1,09 (m, 1H). RMN 19F (471 MHz, CDCh) 8 -103,1 (s, 1F). La configuración absoluta se determinó mediante análisis de rayos X monocristalino del Ejemplo 9, a partir de la señal de dispersión anómala usando el método Flack.
Pico 4: (3R,3aS,9bS)-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-yodo-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-ciclopenta[a]naftaleno-3-carboxilato de etilo (Intermedio 4, 1,8 g). CLEM m/z 529,1 (M+H)+; HPLC tR 1,16 min (Método B). RMN 1H (499 MHz, CDCh) 87,54 (dd, J=8,2, 1,4 Hz, 1H), 7,40 - 7,33 (m, 3H), 7,09 - 7,02 (m, 3H), 4,27 - 4,09 (m, 2H), 3,36 (ddd, J=10,0, 8,4, 6,5 Hz, 1H), 3,18 (ddd, J=13,9, 7,2, 2,5 Hz, 1H), 2,62 (dt, J=10,3, 8,0 Hz, 1H), 2,47 - 2,33 (m, 2H), 2,19 -2,11 (m, 2H), 2,09 -2,01 (m, 1H), 1,93 (ddd, J=15,6, 11,7, 3,9 Hz, 1H), 1,34 -1,13 (m, 3H), 1,11 -1,01 (m, 1H). RMN 19F (471 MHz, CDCh) 8 -103,1 (s, 1 F). La configuración absoluta se determinó mediante análisis de rayos X monocristalino del Ejemplo 14, a partir de la señal de dispersión anómala usando el método Flack.
Intermedio 5
3-etil________(3R,3aR,9bS)-7-bromo-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-1,2,3,3a,4,9b-hexal'iidro-5H-ciclopenta[c]quinolin-3,5-dicarboxilato de 5-(terc-butilo)
Figure imgf000027_0001
Etapa A: 7-bromo-4-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)qu¡nol¡n-1(2H)-carbox¡lato de terc-butilo
Figure imgf000027_0002
Una solución de 7-bromo-2,3-dihidroquinolin-4(1H)-ona (8,0 g, 35 mmol) y 4-fluorobencenotiol (7,9 ml, 74 mmol) en etanol (44 ml) se enfrió en un baño de agua enfriada con hielo. Se burbujeó gas HCl a través de la mezcla hasta que se alcanzó saturación (como se indica mediante la formación de un precipitado de color blanco). La mezcla se agitó en el baño de agua enfriada con hielo durante 1 h y a ta durante 1 h más. La mezcla se concentró y el aceite resultante se disolvió en DCM (250 ml), se lavó con NaOH acuoso 1 M, se secó y se concentró para dar 7-bromo-4,4-bis((4-fluorofenil)tio)-1,2,3,4-tetrahidroquinolina en bruto en forma de un sólido (16,4 g, rendimiento cuantitativo). HPLC tR 1,27 min (método B).
Este material se disolvió en 1,4-dioxano (180 ml) y se trató con 4-dimetilaminopiridina (13 g, 106 mmol) y dicarbonato de di-ferc-butilo (25 ml, 106 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 16 h, después se diluyó con EtOAc y se lavó dos veces con HCl acuoso 1 M. La fase orgánica se secó y se concentró para proporcionar 7-bromo-4,4-bis((4-fluorofenil)tio)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-carboxilato de ferc-butilo (20 g, rendimiento cuantitativo). HPLC ír 1,37 min (método B).
Este material se disolvió en DCM (350 ml) y se enfrió en un baño de agua enfriada con hielo. Se añadió mCPBA (22 g, 172 mmol) y la mezcla se agitó durante 1 h. Se añadió mCPBA adicional (22 g, 172 mmol) y la agitación se continuó durante 1 h más. La mezcla se filtró, y el filtrado se trató con Na2S2O3 acuoso al 10 % (120 ml) y se agitó durante 5 min. La fase orgánica se separó, se lavó secuencialmente con Na2S2O3 acuoso al 10 % (2 x 120 ml), Na2CO3 acuoso al 10% (3 x 200 ml) y salmuera (150 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar 7-bromo-4-((4-fluorofenil)sulfonil)quinolin-1(2H)-carboxilato de ferc-butilo en bruto (17 g, rendimiento cuantitativo) el cual se usó sin purificación adicional. CLEM m/z 468,0 (M+H+MeCN)+; HPLC ír 1,16 min (método B).
Etapa B: 3-etil (3R3aR9bS)-7-bromo-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-1,2,3,3a,4,9b-hexahidro-5H-ciclopenta[clquinolin-3,5-dicarboxilato de 5-( ferc-butilo)
Figure imgf000028_0001
Una solución de 4-clorobutanoato de etilo (6 ml, 43 mmol) y 7-bromo-4-((4-fluorofenil)sulfonil)quinolin-1(2H)-carboxilato de ferc-butilo (13 g, 28 mmol) en THF (240 ml) se enfrió a -78 °C y se trató gota a gota con LDA (1 M en THF; 36 ml, 36 mmol). La mezcla se agitó a -78 °C durante 45 min, después se trató con NH4Cl acuoso saturado. La fase acuosa se extrajo dos veces con EtOAc, y las fases orgánicas combinadas se secaron y se concentraron. El residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con EtOAc-hexanos, para proporcionar una mezcla de diastereómeros de 3-etil 7-bromo-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-1,2,3,3a,4,9b-hexahidro-5H-ciclopenta[c]qu¡nolin-3,5-d¡carbox¡lato de 5-(ferc-butilo) (8 g, rendimiento del 48 %). Este material se separó por SFC quiral preparativa en una columna Chiralcel® IC (46 x 250 mm, 5 pm; Chiral Technologies Inc.) a 35 °C, eluyendo con C o 2-MeOH (81:19) a 320 ml/min y 14 MPa (140 bar). El cuarto pico a eluir (ír 7,11 min) proporcionó 3-etil (3R,3aR,9bS)-7-bromo-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-1,2,3,3a,4,9b-hexahidro-5H-ciclopenta[c]quinolin-3,5-dicarboxilato de 5-(ferc-butilo) (2,4 g). CLEM m/z 366,0 (M-(C6H4FSO2+fBu)+H)+, HPLC ír 1,11 min (método B). La configuración absoluta se determinó mediante análisis de rayos X monocristalino del Ejemplo 216, Etapa A, a partir de la señal de dispersión anómala usando el método Flack.
Intermedio 6
(3S,3aR9bffl-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-ciclopenta[alnaftaleno-3-carboxilato de etilo
Figure imgf000028_0002
Se preparó cobre activado añadiendo polvo de cinc (24,6 g, 376 mmol) en porciones con agitación a una solución de pentahidrato de CuSO4 (45,1 g, 283 mmol) en agua (250 ml) durante 10 min. La mezcla se agitó 10 min más, después se decantó el sobrenadante del precipitado de color rojo. Este se lavó dos veces con agua por decantación, después se agitó con HCl acuoso 1 M (400 ml) durante 2,5 h. El sobrenadante se decantó y el precipitado se lavó repetidamente por decantación después de agitar con agua fresca hasta que el pH del sobrenadante se decantó fue aproximadamente 7. El sólido se almacenó en agua y una atmósfera inerte (nitrógeno o argón). Para su uso, el sólido se lavó dos veces por decantación de MeOH, luego dos veces por decantación de éter dietílico y se secó al vacío.
El cobre activado se secó (240 mg, 3,8 mmol) en nitrógeno en un vial, se purgó de aire por evacuación y se rellenó con nitrógeno. Se añadió una solución de (3S,3aR,9bR)-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-yodo-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-ciclopenta[a]naftaleno-3-carboxilato de etilo (Intermedio 2; 200 mg, 0,38 mmol) en DMF (1,9 ml), seguido de 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-2-yodopropano (270 pl, 1,9 mmol). El vial se cerró herméticamente en una atmósfera de nitrógeno y se calentó a 120 °C durante 4 h. La mezcla se enfrió a ta, se diluyó con EtOAc y se filtró a través de Celite. Los sólidos se lavaron con EtOAc y los filtrados combinados se lavaron 4 veces con salmuera, se secaron y se concentraron. El residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con EtOAc-hexanos, para proporcionar (3S,3aR,9bR)-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-ciclopenta[a]naftaleno-3-carboxilato de etilo (150 mg, rendimiento del 70%). CLEM m/z 571,1 (M+H)+; HPLC ír 1,20 min (Método B). RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 87,47 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,43 - 7,33 (m, 2H), 7,25 (d, J=7,0 Hz, 4H), 4,14 (c, J=7,0 Hz, 2H), 3,28 - 3,20 (m, 1H), 3,04 (dd a, J=14,2, 5,6 Hz, 1H), 2,86 - 2,71 (m, 1H), 2,68 - 2,54 (m, 1H), 2,37 - 2,21 (m, 1H), 2,16 (d a, J=6,4 Hz, 1H), 2,13 - 2,04 (m, 1H), 2,01 - 1,94 (m, 2H), 1,28 - 1,18 (m, 4H). RMN 9F (471 MHz, CDCla) 8 -103,1 (s, 1F), -75,1 (m, 6F), -75,0 (m, 1F).
Los Intermedios en la Tabla 1 se prepararon usando los procedimientos usados para preparar el Intermedio 6 o procedimientos similares, a partir de los precursores apropiados.
Tabla 1
Figure imgf000029_0001
Intermedio 11
ácido________________(3S.3aR9bR)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2.3.3a.4.5.9b-hexah¡dro-1H-ciclopenta[a1naftaleno-3-carboxílico
Figure imgf000030_0001
Una solución de (3S.3aR.9bR)-9b-((4-fluorofenil)sulfon¡l)-7-yodo-2.3.3a.4.5.9b-hexah¡dro-1H-c¡clopenta[a1naftaleno-3-carboxilato de etilo (Intermedio 6; 140 mg. 0.25 mmol) en una mezcla de THF (2.5 ml) y agua (1.2 ml) se trató con hidrato de LiOH (59 mg. 2.5 mmol). La reacción se calentó a 65 °C y se agitó durante 1 h. La mezcla se enfrió a ta. se diluyó con EtOAc y se lavó con HCl acuoso 1 M. La capa orgánica se secó y se concentró para proporcionar ácido (3S.3aR.9bR)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2.3.3a.4.5.9b-hexahidro-1H-c¡clopenta[a1naftaleno-3-carboxílico (133 mg. rendimiento del 99 %). usado sin más purificación. CLEM m/z 543.1 (M+H)+; Hp Lc ír 1.08 min (Método B). RMN 1H (500 MHz. DMSO-da) 87.47 - 7.37 (m. 2H). 7.37 - 7.25 (m. 5H). 3.04 - 2.91 (m. 2H). 2.64 (d a. d=16.2 Hz. 1H). 2.51 -2.48 (m. 1H). 2.32 -2.14 (m. 2H). 1.99 - 1.88 (m. 2H). 1.87 - 1.67 (m. 1H). 1.27 -1.10 (m. 1H). RMN 19F (471 MHz. DMSO-d6) 8 -103.1 (s. 1F). -75.1 (m. 6F). -75.0 (m. 1F).
Los Intermedios en la Tabla 2 se prepararon usando los procedimientos usados para preparar el Intermedio 11 o procedimientos similares. a partir de los precursores apropiados.
Tabla 2
Figure imgf000030_0002
continuación
Figure imgf000031_0003
Intermedio 16
clorhidrato del ácido (3R3aR9bS)-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2.3.3a.4.5.9b-hexahidro-1H-ciclopentafclquinolin-3-carboxílico
Figure imgf000031_0001
Se disolvió ácido (3R.3aR.9bS)-5-(terc-butoxicarbonil)-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2.3.3a.4.5.9b-hexahidro-1H-ciclopenta[c]quinolin-3-carboxílico (Intermedio 15; 400 mg. 0.62 mmol) en HCl (4 M en 1.4-dioxano; 10 ml). Después de 2 h. el disolvente se retiró a presión reducida para proporcionar clorhidrato del ácido (3R.3aR.9bS)-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2.3.3a.4.5.9b-hexahidro-1H-ciclopenta[c]quinolin-3-carboxílico (360 mg. rendimiento del 100 %). CLEM m/z 544.0 (m H)+; HPLC ír 1.02 min (Método A).
Intermedio 17
ácido 1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-tetrazol-5-carboxílico
Figure imgf000031_0002
Una mezcla de 1H-tetrazol-5-carboxilato de etilo (300 mg. 2.11 mmol). 2.2-dimetiloxirano (152 mg. 2.11 mmol) y K2CO3 (583 mg. 4.22 mmol) en terc-butanol (2 ml) se calentó en un vial cerrado herméticamente a 100 °C durante una noche. La mezcla se enfrió a ta y se concentró y el residuo se suspendió en THF (3 ml) y MeOH (1 ml). Esta mezcla se trató con una solución de hidrato de LiOH (266 mg. 6.33 mmol) en agua (1 ml) y se agitó a ta durante 2 h. La mezcla se concentró y el residuo se acidificó a pH 1 con HCl acuoso 1 M. Esta mezcla se congeló a -78 °C y se liofilizó durante una noche para proporcionar ácido 1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-tetrazol-5-carboxílico como una mezcla con LiCl y KCl. La mezcla se usó sin más purificación. CLEM m/z 187.0 (M+H)+. HPLC ír 0.39 min (método A).
Intermedio 18
ácido (S)-1-(2-c¡anoet¡l)-5-oxop¡rrol¡d¡n-2-carboxíl¡co
Una solución de NaOH (2,72 g, 68,0 mmol) en agua (11,3 ml) se agitó a ta y se trató con ácido L-glutámico (5,00 g, 34,0 mmol), formando gradualmente una solución. Se añadió acrilonitrilo (2,68 ml, 40,8 mmol) y la mezcla se calentó a 50 °C durante una noche. Después de 20 h, la mezcla se enfrió en un baño de agua enfriada con hielo y se trató lentamente con HCl acuoso concentrado (5,2 ml, 64,6 mmol). La solución se concentró y el residuo se suspendió en acetona (40 ml) y se calentó a reflujo durante una noche. Después de 20 h la mezcla se enfrió a ta. Se retiró un precipitado de color blanco por filtración y el filtrado se concentró para proporcionar un aceite incoloro. Este material se purificó por SFC preparativa en una columna Princeton Ciano (30 x 250 mm, 5 pm) a 40 °C, eluyendo con CO2-MeOH (80:20) a 160 ml/min y 10MPa (100 bar). Se aisló ácido (S)-1-(2-cianoetil)-5-oxopirrolidin-2-carboxílico en forma de un sólido de color blanco (3,72 g, rendimiento del 60 %). c Le M m/z 183,1 (M+H)+, Hp LC ír 0,39 min (método A). RMN 1H (499 MHz, DMSO-d6) 813,06 (s a, 1H), 4,35 - 4,29 (m, 1H), 3,75 (dt, J=14,0, 7,0 Hz, 1H), 3,21 - 3,13 (m, 1H), 2,73 (t, J=6,8 Hz, 2H), 2,35 - 2,22 (m, 3H), 2,02 - 1,96 (m, 1H).
Intermedio 19
ácido (2S,4ffl-4-fluoro-1-(metil-da)-5-oxopirrolidin-2-carboxílico
Figure imgf000032_0001
Etapa A: 2-metil (2S,4ffl-4-fluoropirrolidin-1,2-dicarboxilato de 1-(tere-butilo)
Figure imgf000032_0002
Una solución de 2-metil 4-hidroxipirrolidin-1,2-dicarboxilato de (2S,4S)-1-tere-butilo (10,0 g, 40,8 mmol) en DCM (204 ml) se enfrió en un baño de agua enfriada con hielo y se trató lentamente con DAST (6,5 ml, 48,9 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 5,5 h, después se repartió entre agua y DCM adicional. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró para proporcionar 2-metil (2S,4R)-4-fluoropirrolidin-1,2-dicarboxilato de 1 -(terebutilo) en forma de jarabe de color amarillo claro (10,6 g, rendimiento del 94 %, pureza estimada del 90 %). CLEM m/z 270,2 (M+Na)+; HPLC ír 0,80 min (método A).
Etapa B: 2-metil (2S,4ft)-4-fluoro-5-oxopirrolidin-1,2-dicarboxilato de 1-(tere-butilo)
Figure imgf000032_0003
Una solución de peryodato sódico (44,6 g, 209 mmol) en agua (435 ml) se trató con hidrato de RuCh (7,84 g, 34,8 mmol), formándose una solución de color rojo oscuro. Esta se trató lentamente con una solución de 2-metil 4-fluoropirrolidin-1,2-dicarboxilato de (2S,4R)-1-tere-butilo en bruto (9,55 g, 34,8 mmol) en EtOAc (145 ml). La mezcla se agitó a ta durante 17 h, después se trató con I PA (80 ml) y se agitó a ta durante 3 h. La mezcla se filtró a través de Celite y los sólidos se lavaron con agua y EtOAc. Los filtrados combinados se diluyeron con EtOAc adicional y agua. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (120 g), eluyendo con EtOAc-hexanos (10-50 %), para proporcionar 2-metil (2S,4R)-4-fluoro-5-oxopirrolidin-1,2-dicarboxilato de 1-( tere-butilo) en forma de un aceite de color amarillo claro (rendimiento del 67 %). CLEM m/z 284,0 (M+Na)+; HPLC ír 0,76 min (método A). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 85,30 -5,11 (m, 1H), 4,68 (dd, J=9,5, 2,0 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,61 -2,40 (m, 2H), 1,53 (s, 9H).
Etapa C: (2S,4R)-4-fluoro-5-oxopirrolidin-2-carboxilato de metilo
Figure imgf000033_0001
Una solución de 2-metil 4-fluoro-5-oxopirrolidin-1,2-dicarboxilato de (2S,4R)-1-terc-butilo (7,75 g, 25,8 mmol) en DCM (32 ml) se enfrió en un baño de agua enfriada con hielo y se trató con TFA (12 ml). La mezcla se agitó a ta durante 2 h, después se concentró y el residuo se repartió entre agua y EtOAc. La fase orgánica se lavó secuencialmente con K2HPO4 acuoso 1,5 M y salmuera, se secó y se concentró. La fase acuosa se extrajo con cloroformo-IPA (3:1) para proporcionar producto adicional. Las dos porciones se combinaron para proporcionar (2S,4R)-4-fluoro-5-oxopirrolidin-2 -carboxilato de metilo en forma de un jarabe de color amarillo oscuro (3,38 g, rendimiento del 81 %), usado sin más purificación. CLEM m/z 162,0 (M+H)+; HPLC ír 0,41 min (método A). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 6 , 8 6 (s a, 1H), 5,23 - 5,03 (m, 1H), 4,47 -4,34 (m, 1H), 3,82 - 3,78 (m, 3H), 2,69 -2,58 (m, 2H).
Etapa D: (2S,4ffl-4-fluoro-1-(metil-da)-5-oxopirrolidin-2-carboxilato de metilo
Figure imgf000033_0002
Una mezcla de 4-fluoro-5-oxopirrolidin-2-carboxilato de (2S,4R)-metilo (0,48 g, 2,98 mmol) y Cs2CO3 (2,43 g, 7,45 mmol) en MeCN (16,6 ml) se trató con yodometano-d3 (927 pl, 14,9 mmol) y calentó en un vial cerrado herméticamente a 45 °C durante una noche. Después de 18 h, la mezcla se enfrió a ta, se filtró y se concentró para proporcionar (2S,4R)-4-fluoro-1-(metil-da)-5-oxopirrolidin-2-carboxilato de metilo en forma de un sólido de color amarillo claro (0,53 g, rendimiento cuantitativo), usado sin más purificación. CLEM m/z 179,1 (M+H)+; HPLC ír 0,46 min (método A).
Etapa E: ácido (2S,4ffl-4-fluoro-1-(metil-da)-5-oxopirrolidin-2-carboxílico
Figure imgf000033_0003
Una mezcla de (2S,4R)-4-fluoro-1-(metil-da)-5-oxopirrolidin-2-carboxilato de metilo (530 mg, 2,97 mmol) y monohidratado de LiOH (221 mg, 9,22 mmol) en THF-MeOH-agua (3:1:1) (29,7 ml) se agitó a ta durante 18 h. La mezcla se concentró, el residuo se trató con HCl (4 M en 1,4-dioxano; 2,4 ml, 9,6 mmol) y la mezcla se concentró de nuevo a sequedad. La mezcla en bruto que contenía ácido (2S,4R)-4-fluoro-1-(metil-da)-5-oxopirrolidin-2-carboxílico y LiCl se usó sin purificación adicional. CLEM m/z 165,0 (M+H)+; HPLC ír 0,35 min (método A).
Intermedio 20
ácido (2S,4ffl-4-fluoro-5-oxopirrolidin-2-carboxílico
Figure imgf000033_0004
Una solución de (2S,4R)-4-fluoro-5-oxopirrolidin-2-carboxilato de metilo (Intermedio 19, Etapa C; 1,01 g, 6,27 mmol) en THF (30 ml) y MeOH (10 ml) se trató con una solución de monohidrato de LiOH (407 mg, 9,70 mmol) en agua (10 ml). La mezcla se agitó a ta durante 2 h, después se acidificó con HCl acuoso 1 M (9,8 ml) y se concentró al vacío para retirar los disolventes orgánicos. El residuo acuoso se congeló a -78 °C y se liofilizó para proporcionar ácido (2S,4R)-4-fluoro-5-oxopirrolidin-2-carboxílico en forma de un sólido amorfo pegajoso de color amarillo castaño (1,55 g) que contenía LiCl y agua residual (pureza estimada del 60 %) la cual se usó sin purificación adicional. CLEM m/z 189,4 (M+H+MeCN)+; HPLC ír 0,29 min (método A).
Intermedio 21
ácido (2S.4R)-4-h¡drox¡-1-(met¡l-d3)-5-oxop¡rrol¡d¡n-2-carboxíl¡co
Figure imgf000034_0001
Etapa A: 2-met¡l (2S.4R)-4-((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)p¡rrol¡d¡n-1.2-d¡carbox¡lato de 1-(terc-but¡lo)
Figure imgf000034_0002
Una soluc¡ón de 2-met¡l 4-h¡drox¡p¡rrol¡d¡n-1.2-d¡carbox¡lato de (2S,4R)-1-ferc-but¡lo (2.00 g. 8.15 mmol) en THF (48 ml). se enfr¡ó en un baño de agua enfr¡ada con h¡elo. se trató lentamente con una soluc¡ón de terc-but¡lclorod¡met¡ls¡lano (1.97 g. 13.1 mmol) en THF (6 ml). después con ¡m¡dazol (1.22 g. 17.9 mmol). La mezcla se ag¡tó a ta durante toda una noche. Después de 18 h. la mezcla se calentó a 50 °C durante 6 h. después se ag¡tó a ta durante 3 días. La mezcla se concentró y el res¡duo se repart¡ó entre EtOAc y agua. La fase orgán¡ca se lavó secuenc¡almente con HCl acuoso 0.3 M. NaHCO3 acuoso saturado y salmuera. se secó y se concentró para proporc¡onar 2-met¡l (2S.4R)-4-((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)p¡rrol¡d¡n-1.2-d¡carbox¡lato de 1-(terc-but¡lo) en forma de un ace¡te cas¡ ¡ncoloro (3.22 g. rend¡m¡ento cuant¡tat¡vo). CLEM m/z 260.2 (M+H-C4Hs)+. 741.3 (2M+Na)+; HPLC tR 1.16 m¡n (método B). RMN 1H (400 MHz. CDCla) 84.47 -4.30 (m. 2H). 3.76 -3.72 (m. 3H). 3.65 -3.54 (m. 1H). 3.45 -3.28 (m. 1H). 2.24 -2.12 (m. 1H). 2.07 - 1.97 (m. 1H). 1.48 -1.40 (m. 9H). 0.88 (s. 9H). 0.07 (s. 6H).
Etapa B: 2-met¡l (2S.4R)-4-((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)-5-oxop¡rrol¡d¡n-1.2-d¡carbox¡lato de 1-(terc-but¡lo)
Figure imgf000034_0003
Una soluc¡ón de peryodato sód¡co (4.39 g. 20.5 mmol) en agua (78 ml) se trató con h¡drato de RuO2 (271 mg.
1.79 mmol) y se ag¡tó a ta durante 5 m¡n. Después. esta mezcla se trató con una soluc¡ón de 2-met¡l 4-((tercbut¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)p¡rrol¡d¡n-1.2-d¡carbox¡lato de (2S.4R)-1-terc-but¡lo (3.22 g. 8.15 mmol) en EtOAc (58 ml) y se ag¡tó a ta. Después de 5 h. la mezcla se d¡luyó con EtOAc. se f¡ltró a través de Cel¡te y los sól¡dos se lavaron con agua y EtOAc. Los f¡ltrados comb¡nados se repart¡eron entre agua y EtOAc. La fase orgán¡ca se lavó secuenc¡almente con Na2S2O3 acuoso al 10%. NaHCO3 acuoso saturado y salmuera. se secó y se concentró para proporc¡onar 2-met¡l (2S.4R)-4-((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)-5-oxop¡rrol¡d¡n-1.2-d¡carbox¡lato de 1-(terc-but¡lo) en forma de un ace¡te ¡ncoloro (3.16 g. rend¡m¡ento del 86 %. aprox¡madamente puro al 83 %). usado s¡n más pur¡f¡cac¡ón. CLEM m/z 274.2 (M+H-C4Hb)+. 769.3 (2M+Na)+.
Etapa C: (2S.4R)-4-h¡drox¡-5-oxop¡rrol¡d¡n-2-carbox¡lato de met¡lo
Figure imgf000034_0004
Una solución de 2-metil (2S,4fi)-4-((terc-butildimetilsilil)oxi)-5-oxopirrolidin-1,2-dicarboxilato de 1-terc-butilo (3,16 g, 7,02 mmol) en DCM (9 ml) se enfrió en un baño de agua enfriada con hielo y se trató con TFA (1,9 ml). La mezcla se calentó a ta y se agitó durante una noche, después se concentró para proporcionar (2S,4R)-4-hidroxi-5-oxopirrolidin-2 -carboxilato de metilo en bruto en forma de un jarabe de color amarillo (2,08 g), usado sin purificación adicional. CLEM m/z 160,1 (M+H)+; HPLC k 0,32 min (método B).
Etapa D: ácido (2 S,4 R)-4 -hidroxi-1 -(metil-(d3)-5 -oxopirrolidin-2 -carboxílico
Figure imgf000035_0001
Siguiendo los procedimientos usados en las Etapas D y E de la preparación de Intermedio 19, (2S,4fi)-4-hidroxi-5-oxopirrolidin-2 -carboxilato de metilo se convirtió en ácido (2 S,4 fi)-4 -hidroxi-1 -(metil-cÍ3)-5 -oxopirrolidin-2 -carboxílico. CLEM m/z 163,0 (M+H)+; HPLC tR 0,26 min (método B).
Intermedio 22
1,1-dióxido del ácido (2RS,4RS)-2-metiltetrah¡dro-2H-t¡op¡ran-4-carboxíl¡co
Figure imgf000035_0002
Etapa A: 4-((benc¡loxi)met¡l)tetrah¡dro-2H-t¡op¡rano
Figure imgf000035_0003
Una suspensión de NaH (al 60 % en aceite mineral; 1,234 g, 30,9 mmol) en DMF (50 ml) a 0 °C se trató en porciones con una solución de (tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metanol (3,4 g, 25,7 mmol) en DMF (2 ml) y la mezcla se agitó durante 15 min. Se añadió gota a gota bromuro de bencilo (3,4 ml, 28,3 mmol) durante 2 min y la mezcla se dejó calentar a ta. Después de 1,5 h, la mezcla se trató con NH4Cl acuoso saturado (20 ml), se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (75 ml). La fase orgánica se lavó secuencialmente con LiCl acuoso al 10 % (3 x 30 ml) y salmuera (30 ml), se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (120 g), eluyendo con EtOAc-hexanos (gradiente de 0-10%), para dar 4-((benciloxi)metil)tetrahidro-2H-tiopirano en forma de un aceite incoloro (3,4 g, rendimiento del 60 %). RMN 1H (400 MHz, CDCh) 57,43 - 7,27 (m, 5H), 4,50 (s, 2H), 3,31 (d, J=6,4 Hz, 2H), 2,75 - 2,66 (m, 2H), 2,66 - 2,57 (m, 2H), 2,16 - 2,07 (m, 2H), 1,79 - 1,62 (m, 1H), 1,51 - 1,34 (m, 2H).
Etapa B: 1.1-dióxido de 4-((benc¡loxi)met¡l)tetrah¡dro-2H-t¡op¡rano
Figure imgf000035_0004
Una solución de 4-((benciloxi)metil)tetrahidro-2H-tiopirano (4,7 g, 21,1 mmol) en DCM (125 ml) a 0°C se trató en porciones con mCPBA (77 %; 9,95 g, 44,4 mmol) y el baño de hielo se retiró para dejar que la mezcla se calentara a ta. Después de 2 h, la mezcla se enfrió a 0 °C y se filtró, y el filtrado se agitó a ta durante 10 min con Na2S2O3 acuoso al 10 % (120 ml). La fase orgánica se separó y se lavó con K2CO3 acuoso al 10 % (2 x 150 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (120 g), eluyendo con EtOAchexanos (gradiente de 0-60%), para dar 1,1-dióxido de 4-((benciloxi)metil)tetrahidro-2H-tiopirano en forma de un sólido de color blanco (4,9 g, rendimiento del 91 %). RMN 1H (400 MHz, CDCh) 57,42 - 7,28 (m, 5H), 4,51 (s, 2H), 3,43 - 3,30 (m, 2H), 3,14 - 2,87 (m, 4H), 2,20 (d, J=11,9 Hz, 2H), 2,00 - 1,76 (m, 3H).
Etapa C: 1,1-dióxido de (2RS,4R)-4-((benciloxi)metil)-2-metiltetrahidro-2H-tiopirano
Figure imgf000036_0001
Una solución de diisopropilamina (579 pl, 4,13 mmol) en THF (12 ml) en una atmósfera de nitrógeno se enfrió a -78 °C y se trató gota a gota con n-butillitio (2,4 M en hexanos; 1,556 ml, 3,74 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 min, después a ta durante 15 min. La mezcla se enfrió a -78 °C, se trató durante 3 min con una solución de 1,1-dióxido de 4-((benciloxi)metil)tetrahidro-2H-tiopirano (1,00 g, 3,93 mmol) en THF (5 ml) y se agitó durante 1 h. Después, la mezcla se trató con una solución de yodometano (257 pl, 4,13 mmol) en THF (0,5 ml). Después de 45 min, el baño de refrigeración se retiró y la mezcla se dejó calentar a ta, después se agitó durante 1 h. La mezcla se trató con NH4Cl acuoso saturado (50 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (80 g), eluyendo con EtOAc-hexanos (gradiente de 0-35%), para dar 1,1-dióxido de cis-4-((benciloxi)metil)-2-metiltetrahidro-2H-tiopirano racémico en forma de un sólido de color blanco (450 mg, rendimiento del 43 %). CLEM m/z 290,8 (M+Na)+; HPLC Ír 0,81 min (método B). RMN 1H (400 MHz, CDCh) ó 7,41 - 7,28 (m, 5H), 4,51 (s, 2H), 3,33 (d, J=6,2 Hz, 2H), 3,12 (dt, J=14,3, 3,4 Hz, 1H), 3,04 - 2,87 (m, 2H), 2,23 - 2,12 (m, 1H), 2,11 - 2,03 (m, 1H), 2,00 -1,76 (m, 2H), 1,69 - 1,59 (m, 1H), 1,35 (d, J=6,8 Hz, 3H). El subproducto dimetilado, 1,1dióxido de (2R,4r,6S)-4-((benciloxi)metil)-2,6-dimetiltetrahidro-2H-tiopirano también se aisló con un 75 % de pureza (250 mg, rendimiento del 23 %). CLEM m/z 283,1 (M+H)+; HPLC ír 0,88 min (método B).
Etapa D: 1,1-dióxido de (2RS,4RS-4-(hidroximetil)-2-metiltetrahidro-2H-tiopirano
Figure imgf000036_0002
Una solución de 1,1-dióxido de (2RS,4RS)-4-((benciloxi)metil)-2-metiltetrahidro-2H-tiopirano (450 mg, 1,68 mmol) en MeOH (2 ml) y etanol (10 ml) se trató con paladio sobre carbono (160 mg, 0,075 mmol) y se agitó en una atmósfera de hidrógeno (presión de globo) durante 1,5 h. La mezcla se filtró para retirar el catalizador y el filtrado se concentró para dar 1,1-dióxido de (2RS,4RS)-4-(hidroximetil)-2-metiltetrahidro-2H-tiopirano en forma de un sólido de color blanco (280 mg, rendimiento del 94 %). RMN 1H (400 MHz, CDCh) ó 3,53 (d, J=5,7 Hz, 1H), 3,20 - 3,09 (m, 1H), 3,06 - 2,85 (m, 2H), 2,24 - 2,12 (m, 1H), 2,10 - 2,00 (m, 2H), 1,92 - 1,73 (m, 2H), 1,67 - 1,52 (m, 1H), 1,36 (d, J=6,8 Hz, 3H).
Etapa E: 1,1-dióxido del ácido (2RS,4RS)-2-metiltetrahidro-2H-tiopiran-4-carboxílico
Figure imgf000036_0003
Una solución de 1,1-dióxido de (2RS,4RS)-4-(hidroximetil)-2-metiltetrahidro-2H-tiopirano (275 mg, 1,54 mmol) en MeCN (0,9 ml) y CCU (0,9 ml) se trató con una solución de peryodato sódico (1,35 g, 6,33 mmol) en agua (1,3 ml), después con hidrato de RuCh (14 mg, 0,062 mmol), y la mezcla se agitó a ta. Después de 30 min, la mezcla era una emulsión de color amarillo, y se continuó la agitación a ta durante 30 min más con sonicación ocasional. Se añadió una porción adicional de hidrato de RuCh (14 mg, 0,062 mmol) y la agitación se continuó durante 1 h con sonicación ocasional. La mezcla se diluyó con EtOAc (125 ml), la fase orgánica se separó y se lavó con agua (25 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se trató con EtOAc (125 ml) y MeOH (10 ml), se filtró y se concentró para dar 1,1-dióxido del ácido (2RS,4RS)-2-metiltetrahidro-2H-tiopiran-4-carboxílico en forma de un sólido de color gris (165 mg, rendimiento del 56 %), usado sin más purificación. RMN 1H (400 MHz, MeOH-d4) ó 3,28 - 3,04 (m, 3H), 2,69 (tt, J=12,4, 3,3 Hz, 1H), 2,37 (d quint., J=14,1, 3,5 Hz, 1H), 2,28 (dc, J=14,2, 3,2 Hz, 1H), 2,18 -2,03 (m, 1H), 1,86 (dt, J=14,3, 12,5 Hz, 1H), 1,29 (d, J=6 , 8 Hz, 3H).
Intermedio 23
ácido 2-(3-h¡drox¡-1.1-d¡oxidotetrah¡drot¡ofen-3-¡l)acét¡co (racémico)
Figure imgf000037_0001
Etapa A: 2-(3-hidrox¡tetrah¡drot¡ofen-3-¡l)acetato de ferc-butilo (racémico)
Figure imgf000037_0002
Una solución de acetato de ferc-butilo (3,1 ml, 23,4 mmol) en THF (50 ml) a -78 °C se trató lentamente con bis(tr¡met¡lsil¡l)am¡da de litio (1,0 M en THF; 22,2 ml, 22,2 mmol). La mezcla se agitó durante 45 min, después se trató lentamente con una solución de tetrahidrotiofen-3-ona (2,00 ml, 23,4 mmol) en THF (5 ml). La mezcla se agitó a -78 °C durante 20 min, después se trató lentamente con HCl acuoso 2 M (12,3 ml). El baño de refrigeración se retiró y la mezcla se calentó a ta, después se extrajo dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron secuencialmente con K2HPO4 acuoso 1,5 M y salmuera, se secó y se concentró para proporcionar 2-(3-hidroxitetrah¡drot¡ofen-3-¡l)acetato de ferc-butilo racémico en bruto, en forma de un aceite incoloro, usado sin purificación. CLEM m/z 1 6 3 , 0 (M+H-tBu)+; HPLC fR 0,81 min (método A).
Etapa B: 2-(3-h¡drox¡-1.1-d¡ox¡dotetrah¡drot¡ofen-3-¡l)acetato de ferc-butilo
Figure imgf000037_0003
Una solución de 2-(3-hidroxitetrah¡drot¡ofen-3-¡l)acetato de ferc-butilo racémico en bruto (4,80 g, 22,0 mmol) en DCM (75 ml) a 0 °C, se trató en porciones con mCPBA (70 %, 17,3 g, 77,0 mmol). Después de 50 min, se añadió mCPBA adicional (3,79 g). Después de un total de 2 h, la mezcla se filtró a través de Celite y los sólidos se lavaron con DCM. Los filtrados combinados se lavaron secuencialmente con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera, se secaron y se concentraron para proporcionar 2-(3-hidrox¡-1,1-d¡ox¡dotetrah¡drot¡ofen-3-il)acetato de ferc-butilo racémico en forma de un sólido de color blanco (5,55 g, rendimiento cuantitativo). RMN 1H (499 MHz, DMSO-cfe) 55,48 (s, 1H), 3,26 -3,12 (m, 4H), 2,67 -2,54 (m, 2H), 2,31 -2,12 (m, 2H), 1,41 (s, 9H).
Etapa C: ácido 2-(3-h¡drox¡-1.1-d¡ox¡dotetrah¡drot¡ofen-3-¡l)acét¡co (racémico)
Figure imgf000037_0004
Una solución de 2-(3-hidrox¡-1,1-d¡ox¡dotetrah¡drot¡ofen-3-il)acetato de ferc-butilo racémico (5,55 g, 22,2 mmol) en DCM (60 ml) a ta se trató con TFA (12 ml, 156 mmol). Después de 2 h la solución se concentró y se secó al vacío para proporcionar ácido 2-(3-hidrox¡-1,1-d¡ox¡dotetrah¡drot¡ofen-3-¡l)acético racémico en forma de un sólido de color blanco (4,21 g, rendimiento del 98 %), usado sin más purificación. RMN 1H (499 MHz, DMSO-cfe) 53,30 - 3,13 (m, 4H), 2,70 -2,57 (m, 2H), 2,31 -2,15 (m, 2H).
Intermedio 24
ácido (1R2S,4R)-4-(metox¡carbon¡l)-2-metilc¡clohexano-1-carboxíl¡co
Etapa A: 2-acetil-5-oxohexanoato de tere-butilo (racémico)
Figure imgf000038_0001
Una mezcla de metil vinil cetona (116 ml, 1,43 mol), acetoacetato de tere-butilo (248 ml, 1,50 mol) y TEA (994 pl, 7,13 mmol) se enfrió a 12 °C en un baño de acetona-hielo seco. Se añadió en porciones LiClO4 (15,2 g, 143 mmol) durante 30 min, después la mezcla se calentó a 25 °C y se agitó durante 22 h. Se añadió éter dietílico (5 l) y la mezcla resultante se lavó secuencialmente con agua (75 ml) y salmuera (75 ml), se secó y se concentró. El residuo, un aceite turbio (331,8 g), se volvió a disolver en éter, se filtró y el filtrado se concentró para dar 2-acetil-5-oxohexanoato de terebutilo racémico en forma de un aceite incoloro (330,5 g, rendimiento cuantitativo). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 83,40 -3,40 (m, 1H), 2,54 -2,45 (m, 2H), 2,25 -2,21 (m, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,12 -2,01 (m, 2H), 1,48 - 1,45 (m, 9H).
Etapa B: (R)-2-metil-4-oxoc¡clohex-2-eno-1-carbox¡lato de tere-butilo
Figure imgf000038_0002
Una mezcla de 2-acetil-5-oxohexanoato de tere-butilo (57,5 g, 252 mmol), THF (331 ml), ácido acético (13,7 ml, 239 mmol) y piperidina (20,0 ml, 202 mmol) se calentó a 60 °C y se agitó durante 44 h. Se añadió EtOAc (670 ml), seguido de HCl acuoso 1 N (200 ml). La mezcla se agitó durante 10 minutos, después se separaron las capas. La fase orgánica se lavó secuencialmente con NaHCO3 acuoso saturado (2 x 200 ml) y salmuera (200 ml), se secó y se concentró. El residuo se sometió una columna cromatografía, y el producto racémico resultante se separó por SFC preparativa para dar (R)-2-metil-4-oxociclohex-2-eno-1-carboxilato de tere-butilo (18,0 g, rendimiento del 34 %). RMN 1H (499 MHz, CDCla) 86,09 - 5,75 (m, 1H), 3,36 - 3,05 (m, 1H), 2,68 - 2,47 (m, 1H), 2,41 - 2,27 (m, 2H), 2,26 - 2,13 (m, 1H), 2,09 -2,00 (m, 3H), 1,50 (s, 9H).
Etapa C: (1R,2S)-2-metil-4-oxociclohexano-1-carboxilato de tere-butilo
Figure imgf000038_0003
Una solución de (R)-2-metil-4-oxociclohex-2-enecarboxilato de tere-butilo (20,5 g, 97 mmol) en THF (195 ml) se burbujeó con N2 durante varios minutos. Se añadió Pd húmedo al 10 % sobre carbono (2 g, 1,88 mmol) y la mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno (presión de globo) durante 14 h. La mezcla se filtró a través de Celite y los sólidos se aclararon con THF (500 ml). Los filtrados combinados se concentraron para dar (1R, 2S)-2-metil-4-oxociclohexanocarboxilato de tere-butilo (22,9 g, rendimiento cuantitativo). RMN 1H (400 MHz, c Dc I3) 82,85 - 2,69 (m, 1H), 2,61 -2,38 (m, 4H), 2,36 - 1,93 (m, 3H), 1,54 - 1,42 (m, 9H), 1,04- 0,92 (m, 3H).
Etapa D: (1R, 6S)-6-met¡l-4-(((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)ox¡)c¡clohex-3-eno-1-carbox¡lato de tere-butilo
Figure imgf000038_0004
Una mezcla de W,W-bis(trifluorometilsulfonil)anilina (50,1 g, 140 mmol) y (1R,2S)-2-metil-4-oxociclohexanocarboxilato de tere-butilo (22,9 g, 108 mmol) en THF anhidro (330 ml) se enfrió a -70 °C en un baño de acetona-hielo seco. Se añadió gota a gota bis(trimetilsilil)amida potásica (1,0 M en THF; 140 ml, 140 mmol) con agitación durante 1 h. Después de 1 h más, la mezcla se trató con agua (500 ml) y se calentó a 0 °C. La mezcla se extrajo con EtOAc (500 ml) y la fase orgánica se lavó secuencialmente con agua (500 ml) y salmuera (500 ml), y se secó y se concentró. El residuo (41 g) se sometió una columna cromatografía sobre gel de sílice para dar (1R,2S)-2-metil-4 (((trifluorometil)sulfonil)oxi)cidohex-3-enecarboxilato de ferc-butilo (30,2 g, rendimiento del 81 %). RMN 1H (499 MHz, CDCla) 85,76 (td, J = 5,4, 1,9 Hz, 1H), 2,99-2,09 (m, 5H), 2,02 - 1,86 (m, 1H), 1,48 (d, J = 3,5 Hz, 9H), 1,05 - 0,99 (m, 3H).
Etapa E: 1-metil (4R, 5S)-5-met¡lc¡clohex-1-eno-1,4-d¡carbox¡lato de 4-(ferc-butilo)
Figure imgf000039_0001
Una solución de (1R,6S)-6-metil-4-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-ciclohex-3-enecarboxilato de ferc-butilo (29,6 g, 86 mmol) en DMF anhidra (215 ml) y MeOH (215 ml) se burbujeó con nitrógeno durante 5 min. Se añadieron acetato de paladio (1,93 g, 8,59 mmol), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (4,76 g, 8,59 mmol) y TEA (35,9 ml, 258 mmol). Después, la mezcla se burbujeó con monóxido de carbono durante 10 min y se agitó a ta en una atmósfera de monóxido de carbono (presión de globo) durante 18 h. La mezcla se diluyó con EtOAc (500 ml), se lavó secuencialmente con LiCl acuoso al 10 % (3 x 500 ml) y salmuera (500 ml), se secó y se concentró. El residuo se sometió una columna cromatografía para dar 1-metil (4R,5S)-5-metilciclohex-1-eno-1,4-dicarboxilato de 4-ferc-butilo (14,1 g, rendimiento del 65 %). RMN 1H (499 MHz, CDCla) 86,97 -6,89 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 2,88-1,75 (m, 6H), 1,47 (d, J = 3,8 Hz, 9H), 1,01 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 0,92 (d, J = 6,8 Hz, 1H).
Etapa F: 4-metil (1R, 2S, 4R)-2-met¡lc¡clohexano-1.4-d¡carbox¡lato de 1-(ferc-butilo)
Figure imgf000039_0002
Una solución de 1-metil (4R, 5S)-5-metilciclohex-1-eno-1,4-dicarboxilato de 4-ferc-butilo (14,09 g, 55,4 mmol) en DCM (554 ml) se burbujeó con nitrógeno durante 10 min. Se añadió hexafluorofosfato de (1,5-ciclooctadieno)-piridina(triciclohexilfosfina)iridio (I) (catalizador de Crabtree; 1,12 g, 1,39 mmol) y la mezcla se evacuó y se purgó 3 veces con hidrógeno. La mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno (presión de globo) durante 17 h. La solución se concentró y el residuo se sometió una columna cromatografía sobre gel de sílice para dar 4-metil (1R,2S,4R)-2-metilciclohexano-1,4-dicarboxilato de 1-ferc-butilo en forma de un aceite incoloro (14,1 g, rendimiento del 99 %). RMN 1H (400 MHz, CDCls) 83,66 (s, 3H), 2,54 -2,34 (m, 3H), 2,00 (ddd, J = 13,2, 3,7, 1,7 Hz, 1H), 1,89 - 1,80 (m, 1H), 1,78 - 1,56 (m, 3H), 1,46 - 1,38 (m, 10H), 0,92 (d, J = 7,1 Hz, 3H).
Etapa G: ácido (1R.2S.4R)-4-(metox¡carbon¡l)-2-met¡lc¡clohexano-1-carboxíl¡co
Figure imgf000039_0003
Una solución de 4-metil (1R,2S,4R)-2-metilciclohexano-1,4-dicarboxilato de 1-ferc-butilo (27,5 g, 107 mmol) en DCM (37,2 ml) se trató con TFA (37,2 ml, 483 mmol) y se agitó a ta. Después de 9 h, la mezcla se concentró y el residuo se trató con heptano (100 ml) y se concentró de nuevo. El residuo se trató con heptano dos veces más (2 x 20 ml) y se concentró a alto vacío. El residuo se cristalizó en ferc-butil metil éter al 5 %-heptano para dar ácido (1R,2S,4R)-4-(metoxicarbonil)-2-metilciclohexanocarboxílico en forma de un sólido de color blanco (17,3 g, rendimiento del 80 %). RMN 1H (499 MHz, CDCls) 83,68 (s, 3H), 2,57 - 2,46 (m, 3H), 2,04 (dcd, J = 13,3, 3,8, 1,8 Hz, 1H), 1,93 - 1,87 (m, 1H), 1,83 (dc, J = 14,0, 3,9 Hz, 1H), 1,78 - 1,63 (m, 2H), 1,52 - 1,39 (m, 1H), 0,98 (d, J = 7,0 Hz, 3H). RMN 13C (126 MHz, CDCls) 8179,7, 176,3, 51,7, 45,1, 37,0, 34,8, 29,5, 27,6, 21,1, 13,9.
Intermedio 25
ácido (1s.4s)-4-(etox¡carbon¡l)-1-fluoroc¡clohexano-1-carboxíl¡co
Figure imgf000040_0001
Etapa A: mezcla de í3r.6r)-1-oxaes¡p¡ror2.51octano-6-carboxilato de etilo y (3s.6r)-1-oxaespiro[2.51octano-6-carboxilato de etilo
Figure imgf000040_0002
Una suspensión de ferc-butóxido potásico (5.03 g. 44.8 mmol) en THF seco (100 ml) se trató con yoduro de trimetilsulfoxonio (10.2 g. 46.4 mmol) y la mezcla se agitó a la temperatura de reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante 2 h. La mezcla se enfrió a ta. se trató gota a gota durante 2 min con una solución de 4-oxociclohexanocarboxilato de etilo (5.3 g. 31.1 mmol) en THF (30 ml). después calentó a reflujo durante 2.5 h. La mezcla se enfrió a ta. se repartió entre EtOAc (250 ml) y agua (150 ml) y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (80 g). eluyendo con EtOAc-hexanos (gradiente de 0-15 %). para dar una mezcla de (3r.6r)-1-oxaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de etilo y (3s.6r)-1-oxaespiro[2.51octano-6-carboxilato de etilo (3.8 g. rendimiento del 66%). RMN 1H (400 MHz. CDCla) 84.13 (c. J=7.2 Hz. 2.2H). 2.63 (s. 2H). 2.60 (s. 0.2H). 2.47 -2.29 (m. 1.2H). 2.13 -2.04 (m. 0.2H).
2.02 - 1.94 (m. 1.2H). 1.93 - 1.89 (m. 0.2H). 1.89 - 1.81 (m. 9.6H). 1.81 - 1.78 (m. 1.6H). 1.77 - 1.70 (m. 0.4H). 1.56 -1.45 (m. 0.2H). 1.42 - 1.33 (m. 2H). 1.25 (t. J=7.2 Hz. 3.2H).
Etapa B: (1s.4s)-4-fluoro-4-(h¡drox¡met¡l)c¡clohexano-1-carbox¡lato de etilo
Figure imgf000040_0003
Se enfrió fluoruro de hidrógeno (70 % en piridina; 5 ml. 5.43 mmol) a -78 °C en un vial de polipropileno y se trató con una solución de la mezcla de (3r.6r)-1-oxaespiro[2.51octano-6-carboxilato de etilo y (3s.6r)-1-oxaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de etilo de la Etapa A (1.0 g. 5.43 mmol) en DCM (5 ml). La mezcla se agitó a -78 °C durante 4.5 h. después se vertió en NH4OH acuoso 2 M enfriado con hielo (25 ml) y DCM (25 ml). La mezcla se ajustó a pH 8 usando NH4OH acuoso concentrado y se extrajo con DCM (2 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron secuencialmente con HCl acuoso 1 M (50 ml) y salmuera (50 ml). se secaron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (24 g). eluyendo con EtOAc-hexanos (gradiente de 0-30 %). para dar 4-fluoro-4-(hidroximeti^ciclohexanocarboxilato de (1s.4s)-etilo en forma de un sólido (390 mg. rendimiento del 35%). RMN 1H (400 MHz. CDCla) 84.21 -4.07 (m. 2H). 3.57 (dd. J=19.6. 5.7 Hz. 2H). 2.36 - 2.20 (m. 1H). 2.05 (dd. J=12.4. 9.4 Hz.
2H). 1.96 - 1.86 (m. 2H). 1.86 - 1.73 (m. 2H). 1.47 - 1.28 (m. 2H). 1.26 (t. J=7.2 Hz. 3H). También se aisló 4-fluoro-4-(hidroximetiOciclohexanocarboxilato de (1s.4r)-etilo. RMN 1H (400 MHz. CDCh) 84.14 (c. J=7.1 Hz. 2H). 3.72 - 3.55 (m. 2H). 2.62 - 2.46 (m. 1H). 1.99 - 1.87 (m. 2H). 1.85 - 1.72 (m. 6H). 1.26 (t. J=7.2 Hz. 3H).
Etapa C: ácido (1s.4s)-4-(etox¡carbon¡l)-1-fluoroc¡clohexano-1-carboxíl¡co
Figure imgf000040_0004
Una solución de 4-fluoro-4-(h¡drox¡met¡l)c¡clohexanocarbox¡lato de (1s.4s)-etilo (760 mg. 3.72 mmol) en MeCN (8 ml) y tetraclorometano (8.00 ml) se trató con una solución de ácido peryódico (3.48 g. 15.26 mmol) en agua (12.00 ml). después con hidrato de RuCh (34 mg. 0.149 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 1.5 h. después se diluyó con éter dietílico (60 ml) y se agitó a ta durante 10 min. La mezcla se filtró y las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con éter dietílico (2 x 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 30 ml). se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para dar ácido (1s,4s)-4-(etox¡carbon¡l)-1-fluoroc¡clohexanocarboxíl¡co en bruto en forma de un sólido (740 mg. rendimiento del 91 %). usado sin más purificación. RMN 1H (400 MHz. CDCh) 8 4.16 (c. J=7.3 Hz. 2H). 2.45 -2.31 (m. 1H). 2.23 -2.11 (m. 2H). 2.04 -1.94 (m. 3H). 1.94 - 1.72 (m. 3H). 1.27 (t. J=7.2 Hz. 3H).
Intermedios 26 y 27
8b-((4-fluorofenil)sulfon¡l)-6-yodo-2a,3,4,8b-tetrah¡droc¡clobutaralnaftalen-2(1H)-ona (racémica) y 7b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-5-vodo-1a,2,3,7b-tetrahidro-1H-c¡clopropaíalnaftaleno-1-carbaldehído (mezcla de diastereómeros)
Figure imgf000041_0001
Etapa A: 1-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-6-vodo-2-vin¡l-1,2,3,4-tetrah¡dronaftaleno (mezcla de diastereómeros)
Figure imgf000041_0002
Una solución de 4-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-yodo-1,2-dihidronaftaleno (Intermedio 1, Etapa A; 2,00 g, 4,83 mmol) en THF (40 ml) se agitó en un baño de hielo seco-acetona y se trató gota a gota durante 10min con bromuro de vinilmagnesio (1,0 M en THF; 7,0 ml, 7,00 mmol) durante 10min. La solución se agitó a -78 °C durante 70 min, después se dejó calentar a ta. Después de 80 min más, la mezcla se trató con NH4Cl acuoso saturado. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron. El residuo se sometió una columna cromatografía sobre gel de sílice (220 g), eluyendo con EtOAc-hexanos (gradiente de 0-22%), para proporcionar una mezcla de diastereómeros de 1-((4-fluorofenil)sulfonil)-6-yodo-2-vinil-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno en forma de un sólido de color blanco (1,55 g, 72%). CLEM m/z 906,9 (2M+Na)+; HPLC k 1,08 min (método A). RMN 1H (400 MHz, CDCh) 5 7,70 - 7,60 (m, 2H), 7,58 -7,48 (m, 1H), 7,47 - 7,25 (m, 2H), 7,24 - 7,12 (m, 2H), 6,77 (d, J=8,1 Hz, 0,6H), 6,41 (d, J=8,1 Hz, 0.4H), 6,38 - 6,25 (m, 0.4H), 5,76 (ddd, J=17,2, 10,4, 6,9 Hz, 0.6H), 5,17 - 4,99 (m, 2H), 4,33 (d, J=3,5 Hz, 0.4H), 4,20 (d, J=3,1 Hz, 0.6H), 3,13 -2,17 (m, 4H).
Etapa B: 2-(1-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-6-yodo-1,2,3,4-tetrah¡dronaftalen-2-¡l)ox¡rano (mezcla de diastereómeros)
Figure imgf000041_0003
Una solución de 1-((4-fluorofenil)sulfonil)-6-yodo-2-vinil-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno (1,50 g, 3,39 mmol) en THF (40 ml) se agitó en un baño de agua enfriada con hielo y se trató con agua hasta que se puso turbia (aproximadamente 2 2 ml). La mezcla se trató en porciones con W-bromosuccinimida (0,724 g, 4,07 mmol) durante aproximadamente 5 min y la mezcla se mantuvo en oscuridad a 0 °C durante una noche. Después de 20 h, la mezcla se calentó a ta sin dejar de proteger de la luz. Después de 2,5 h más, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron. El residuo se disolvió en MeOH (16 ml), se agitó en un baño de agua enfriada con hielo y se trató con K2CO3 (0,656 g, 4,75 mmol). Después de 6,25 h, la mezcla se concentró y el residuo se repartió entre EtOAc y agua. La fase acuosa se extrajo con EtOAc, y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron. El residuo se sometió una columna cromatografía sobre gel de sílice (120 g), eluyendo con EtOAc-hexanos (gradiente de 10-40 %), para proporcionar una mezcla de diastereómeros de 2-(1-((4-fluorofenil)sulfonil)-6-yodo-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)oxirano (744 mg, rendimiento del 48 %) en forma de un sólido amorfo de color blanquecino. CLEM m/z 459,3 (M+H)+, 939,0 (2M+Na)+; HPLC tR 1,06 min (método A). RMN 1H (400 MHz, CDCh) 57,70 - 7,41 (m, 4H), 7,23 - 7,12 (m, 2H), 6,84 - 6,62 (2d, 1H), 4,32 - 4,18 (2d, 1H), 3,04 - 2,75 (4m, 3H), 2,74 - 2,52 (2m, 3H), 2,44 - 2,13 (2m, 2H).
También se obtuvo una mezcla de diastereómeros del intermedio bromohidrina, 2-bromo-2-(1-((4-fluorofenil)sulfonil)-6-yodo-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)etan-1-ol, en forma de un sólido amorfo de color blanquecino (166 mg, rendimiento del 9%), el cual podría convertirse en 2-(1-((4-fluorofenil)sulfonil)-6-yodo-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)oxirano adicional, como una mezcla de diastereómeros, por tratamiento con K2CO3 en MeOH como se ha descrito anteriormente. CLEM m/z 538,8, 540,8 (M+H)+; HPLC ír 1,08 min (método A). RMN 1H (499 MHz, CDCh) ó ppm 7,42 - 7,51 (m, 4 H), 7,09 - 7,17 (m, 2 H), 6,83 (d, J=8,2 Hz, 1 H), 4,51 - 4,61 (m, 1 H), 4,38 (d, J=4,9 Hz, 1 H), 3,99 (dd, J=12,1, 6,3 Hz, 1 H), 3,87 (dd, J=12,1,7,2 Hz, 1 H), 3,06 -3,18 (m, 1 H), 2,50 (dt, J=15,1, 3,2 Hz, 1 H), 2,02 -2,16 (m, 2 H), 1,45 - 1,57 (m, 1 H).
Etapa C: mezcla de (7b-((4-fluorofenil)sulfonil)-5-yodo-1a,2,3,7b-tetrahidro-1H-ciclopropa[a]naftalen-1-il)metanol y 8b-((4-fluorofenil)sulfonil)-6-yodo-1,2,2a,3,4,8b-hexahidrociclobuta[a]naftalen-2-ol (mezclas de diastereómeros)
Figure imgf000042_0001
Una solución de una mezcla de diastereómeros de 2-(1-((4-fluorofenil)sulfonil)-6-yodo-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)oxirano (277 mg, 0,574 mmol) en THF (12 ml) se agitó en un baño de hielo seco-acetona y se trató con bromuro de metilmagnesio (3 M en éter dietílico; 574 pl, 1,72 mmol) durante aproximadamente 1 min. La solución resultante se agitó a -78 °C durante 30 min, después se dejó calentar a ta durante 50 min. La mezcla se trató con NH4Cl acuoso saturado, se extrajo dos veces con EtOAc y las fases orgánicas combinadas se secaron y se concentraron. El residuo se sometió una columna cromatografía sobre gel de sílice (24 g), eluyendo con EtOAc-hexanos (gradiente de 0-60 %), para proporcionar una mezcla de (7b-((4-fluorofenil)sulfonil)-5-yodo-1a,2,3,7b-tetrahidro-1H-ciclopropa[a]naftalen-1-il)metanol y 8b-((4-fluorofenil)sulfonil)-6-yodo-1,2,2a,3,4,8b-hexahidrociclobuta[a]naftalen-2-ol (como mezclas de diastereómeros) en forma de un sólido amorfo de color blanco (202 mg, rendimiento del 77 %), usado sin más purificación. CLEM m/z 440,9 (M+H-H2O)+, 521,9 (M+Na+MeCN)+; HPLC ír 0,93, 0,94 min (método A).
Etapa D: 8b-((4-fluorofenil)sulfonil)-6-yodo-2a,3,4,8b-tetrahidrociclobuta[a1naftalen-2(1H)-ona (racémica) y 7b-((4-fluorofenil)sulfonil)-5-yodo-1a,2,3,7b-tetrahidro-1 H-ciclopropa[a1naftaleno-1-carbaldehído (mezcla de diastereómeros)
Figure imgf000042_0002
Una solución de una mezcla de (7b-((4-fluorofenil)sulfonil)-5-yodo-1a,2,3,7b-tetrahidro-1H-ciclopropa[a]naftalen-1-il)metanol y 8b-((4-fluorofenil)sulfonil)-6-yodo-1,2,2a,3,4,8b-hexahidrociclobuta[a]naftalen-2-ol (como mezclas de diastereómeros; 199 mg, 0,434 mmol) en DCM (5 ml) se trató con Celite (500 mg, 0,434 mmol), después con clorocromato de piridinio (206 mg, 0,955 mmol) y se agitó a ta. Después de 3,5 h la mezcla se diluyó con éter, se sonicó y se agitó a ta durante 45 min. La mezcla se filtró a través de una capa de Florisil® y los sólidos se lavaron minuciosamente con éter. El filtrado se concentró al vacío, y el residuo se sometió una columna cromatografía sobre gel de sílice (24 g), eluyendo con EtOAc-hexanos (gradiente de 0-40 %), para proporcionar dos productos.
El primer producto que eluyó fue 8b-((4-fluorofenil)sulfonil)-6-yodo-2a,3,4,8b-tetrahidrociclobuta[a]naftalen-2(1 H)-ona racémica en forma de un sólido amorfo de color blanquecino (51 mg, rendimiento del 26%). CLEM m/z 519,8 (M+Na+MeCN)+, 935,0 (2M+Na)+; HPLC ír 0,97 min (método A). RMN 1H (400 MHz, CDCb) ó 7,62 (dd, J=8,1, 1,1 Hz, 1H), 7,50 - 7,41 (m, 3H), 7,13 (t, J=8,6 Hz, 2H), 7,03 (d, J=8,1 Hz, 1H), 4,48 - 4,33 (m, 2H), 3,41 - 3,31 (m, 1H), 2,44 (dt, J=15,0, 3,4 Hz, 1H), 2,13 (ddt, J=13,1, 9,6, 3,6 Hz, 1H), 1,85 - 1,69 (m, 1H), 1,60 (m, 1H).
El segundo producto que eluyó fue una mezcla de diastereómeros de 7b-((4-fluorofenil)sulfonil)-5-yodo-1a,2,3,7btetrahidro-1H-ciclopropa[a]naftaleno-1-carbaldehído en forma de un sólido amorfo de color blanco (87 mg, rendimiento del 44%). CLEM m/z 478,9 (M+Na)+, 519,9 (M+Na+MeCN)+, 935,0 (2M+Na)+; HPLC ír 0,96-1,01 min (método A). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 89,88 (d, J=5,9 Hz, 0.4H), 9,14 (d, J=4,8 Hz, 0.6H), 7,69 -7,33 (m, 5H), 7,11 (t, J=8,6 Hz, 2H), 3,28 (dd, J=9,8, 5,0 Hz, 0.6H), 3,17 (dt, J=8,8, 6,4 Hz, 0.4H), 2,69 (td, J=9,6, 7,0 Hz, 0,6H), 2,63 - 2,52 (m, 0.4H), 2,38 -2,18 (m, 2H), 2,04 - 1,85 (m, 1H), 1,84 -1,71 (m, 0.6H), 1,39 - 1,32 (m, 0.4H).
Intermedio 28
clorhidrato de (7b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-5-vodo-1a.2,3.7b-tetrah¡dro-1H-c¡clopropara1naftalen-1-¡l)metanam¡na (mezcla de diastereómeros)
Figure imgf000043_0001
Etapa A: ((7b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-5-vodo-1a,2,3,7b-tetrah¡dro-1H-c¡clopropa[a1naftalen-1-¡l)met¡l)(4-metox¡benc¡l)carbamato de terc-but¡lo (mezcla de d¡astereómeros)
Figure imgf000043_0002
Una mezcla de 7b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-5-yodo-1a,2,3,7b-tetrah¡dro-1H-c¡clopropa[a]naftaleno-1-carbaldehído (Intermed¡o 27; 316 mg, 0,693 mmol) y tam¡ces moleculares act¡vados en polvo (1,3 g) en 1,2-d¡cloroetano (6 ml) se ag¡tó a ta y se trató con (4-metox¡fen¡l)metanam¡na (109 pl, 0,831 mmol) y ác¡do acét¡co (59 pl, 1,04 mmol). Después de 15,5 h, la soluc¡ón se trató con tr¡acetox¡boroh¡druro sód¡co (323 mg, 1,52 mmol) y la ag¡tac¡ón se cont¡nuó a ta. Después de 7 h, la mezcla se f¡ltró y los sól¡dos se lavaron con EtOAc. Los f¡ltrados comb¡nados se lavaron secuenc¡almente con Na2HPO4 acuoso 1,5 M, agua y salmuera, se secaron y se concentraron para proporc¡onar una mezcla de d¡astereómeros de 1-(7b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-5-yodo-1a,2,3,7b-tetrah¡dro-1H-c¡clopropa[ajnaftalen-1-¡l)-W-(4-metox¡benc¡l)metanam¡na en bruto en forma de una goma de color pardo, usado s¡n más pur¡f¡cac¡ón. CLEM m/z 578,1 (M+H)+; HPLC ír 0,86 y 0,88 m¡n (método A). Este mater¡al se d¡solv¡ó en DCM (5 ml) y se trató con TEA (338 pl, 2,42 mmol) y d¡carbonato de d¡-terc-but¡lo (529 mg, 2,42 mmol). La mezcla se ag¡tó a ta durante 4 días, después se d¡luyó con DCM ad¡c¡onal, se lavó con NaHCO3 acuoso saturado, se secó y se concentró. El res¡duo se somet¡ó una columna cromatografía sobre gel de síl¡ce (40 g), eluyendo con EtOAc-hexanos (5-50 %), para proporc¡onar una mezcla de d¡astereómeros de ((7b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-5-yodo-1a,2,3,7b-tetrah¡dro-1H-c¡clopropa[a]naftalen-1-¡l)met¡l)(4-metox¡benc¡l)carbamato de terc-but¡lo en forma de un sól¡do vitreo de color blanquec¡no (188 mg, rend¡m¡ento del 40 %, pureza aprox¡mada del 85 %), usado s¡n más purificación. CLEM m/z 578,0 (M+H-Boc)+, 1377,6 (2M+Na)+; HPLC ír 1,24 m¡n (método A).
Etapa B: ((7b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-5-vodo-1a,2,3,7b-tetrah¡dro-1H-c¡clopropa[a1naftalen-1-¡l)met¡l)carbamato de terc-but¡lo (mezcla de d¡astereómeros)
Figure imgf000043_0003
Una soluc¡ón de una mezcla de d¡astereómeros de ((7b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-5-yodo-1a,2,3,7b-tetrah¡dro-1H-c¡clopropa[a]naftalen-1-¡l)met¡l)(4-metox¡benc¡l)carbamato de terc-but¡lo (aprox¡madamente puro al 85%; 50 mg, 0,074 mmol) en MeCN (0,6 ml) se agitó en un baño de agua enfriada con hielo, se trató con una solución de nitrato de amonio cérico (121 mg, 0,221 mmol) en agua (0,3 ml) durante aproximadamente 3 min, y se agitó a 0 °C. Después de 1 h, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron y se concentraron. El residuo se sometió una columna cromatografía sobre gel de sílice (4 g), eluyendo con EtOAc-hexanos (gradiente de 5-40 %), para proporcionar una mezcla de diastereómeros de ((7b-((4-fluorofenil)sulfonil)-5-yodo-1a,2,3,7b-tetrahidro-1H-ciclopropa[a]naftalen-1-il)metil)carbamato de ferc-butilo en forma de un sólido amorfo de color blanquecino (31,9 mg, rendimiento del 78 %). c Le M m/z 457,9 (M+H-Boc)+; HPLC ír 1,12 min (método A). RMN 1H (499 MHz, CDCla) 8 7,62 (dd, J=8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,54 - 7,48 (m, 2H), 7,45 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,08 (t, J=8,5 Hz, 2H), 4,55 (s a, 1H), 2,97 - 2,79 (m, 2H), 2,71 - 2,63 (m, 1H), 2,37 - 2,13 (m, 3H), 1,84 - 1,70 (m, 1H), 1,50 -1,43 (2s, 9H), 1,40 -1,31 (m, 1H).
Etapa C: clorhidrato de (7b-((4-fluorofenil)sulfonil)-5-yodo-1a,2,3,7b-tetrahidro-1H-ciclopropa[a1naftalen-1-il)metanamina (mezcla de diastereómeros)
Figure imgf000044_0001
Una solución de ((7b-((4-fluorofenil)sulfonil)-5-yodo-1a,2,3,7b-tetrahidro-1H-ciclopropa[a]naftalen-1-il)metil)carbamato de ferc-butilo (29 mg, 0,052 mmol) en EtOAc (1 ml) se trató con HCl (4 M en 1,4-dioxano; 1 ml, 4,00 mmol) y se dejó reposar a ta. Después de 75 min, la solución se concentró para proporcionar una mezcla en bruto de diastereómeros de clorhidrato de (7b-((4-fluorofenil)sulfonil)-5-yodo-1a,2,3,7b-tetrahidro-1H-ciclopropa[a]naftalen-1-il)metanamina en forma de un sólido amorfo de color amarillo pálido (31,8 mg), usada sin purificación adicional. CLEM m/z 458,0 (M+H)+, 498,9 (M+H+MeCN)+, 915,0 (2M+H)+, 937,0 (2M+Na)+; HPLC ír 0,77, 0,79 min (método A). RMN 1H (499 MHz, MeOH-d4) 87,72 (dd, J=8,1, 1,1 Hz, 1H), 7,64 -7,59 (m, 2H), 7,54 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,24 (t, J=8,7 Hz, 2H), 3,79 - 3,73 (m, 1H), 2,98 (dd, J=13,7, 4,6 Hz, 1H), 2,74 -2,65 (m, 1H), 2,54 (td, J=9,4, 7,3 Hz, 1H), 2,40 (dd, J=13,8, 9,5 Hz, 1H), 2,37 -2,24 (m, 2H), 1,79 (td, J=14,2, 4,1 Hz, 1H).
Intermedio 29
clorhidrato de 8b-íí4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-6-vodo-1.2.2a.3.4.8b-hexah¡droc¡clobuta[a1naftalen-2-am¡na (mezcla de diastereómeros)
Figure imgf000044_0002
Siguiendo los procedimientos usados para preparar el Intermedio 28, 8b-((4-fluorofenil)sulfonil)-6-yodo-2a,3,4,8btetrahidrociclobuta[a]naftalen-2(1H)-ona racémica (Intermedio 26; 178 mg, 0,390 mmol) se convirtió en una mezcla en bruto de diastereómeros de clorhidrato de 8b-((4-fluorofenil)sulfonil)-6-yodo-1,2,2a,3,4,8bhexahidrociclobuta[a1naftalen-2-amina (35 mg, rendimiento del 9 %, aproximadamente una pureza del 50 %), la cual se usó sin más purificación. CLEM m/z 458,0 (M+H)+, 498,9 (M+H+MeCN)+, 915,7 (2M+H)+; HPLC ír 0,76 min (método A).
Intermedio 30
clorhidrato de 2-(1-(aminometil)-7b-((4-fluorofenil)sulfonil)-1a,2,3,7b-tetrahidro-1H-ciclopropa[a1naftalen-5-il)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol (mezcla de diastereómeros)
Figure imgf000045_0001
Etapa A: ((7b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-5-(1.1.1.3.3.3-hexafluoro-2-hidrox¡propan-2-¡l)-1a.2.3.7b-tetrah¡dro-1H-c¡clopropa[alnaftalen-1-¡l)met¡l)(4-metoxibenc¡l(carbamato) de tere-butilo (mezcla de diastereómeros)
Figure imgf000045_0002
Una solución de ((7b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-5-yodo-1a.2.3.7b-tetrah¡dro-1H-c¡clopropa[alnaftalen-1-il)met¡l)(4-metoxibencil)carbamato de tere-butilo (Intermedio 27; 106 mg. 0.156 mmol) en éter dietílico (2 ml) se agitó en un baño de hielo seco-acetona y se trató gota a gota con tere-butillitio (1.7 M en pentano; 202 pl. 0.344 mmol) durante aproximadamente 30 s. formándose un color amarillo-pardo. Después de 10 min. se introdujo hexafluoroacetona se introdujo a través de una aguja sobre la superficie de la solución durante aproximadamente 25 s. provocando un rápido aclaramiento del color. (Se añadieron aproximadamente 0.25-0.5 g de hexafluoroacetona). La mezcla se agitó a -78 °C durante 1 h. después se dejó calentar a ta y se agitó durante 25 min. La mezcla se trató con NH4Cl acuoso saturado. se diluyó con EtOAc y agua y las capas se mezclaron y se separaron. La fase orgánica se lavó con salmuera. se secó y se concentró. El residuo se sometió una columna cromatografía sobre gel de sílice (12 g). eluyendo con EtOAchexanos (gradiente de 0-50 %). para proporcionar una mezcla de diastereómeros de ((7b-((4-fluorofenil)sulfonil)-5-(1.1.1.3.3.3-hexafluoro-2-h¡drox¡propan-2-il)-1a.2.3.7b-tetrah¡dro-1H-c¡clopropa[alnaftalen-1-¡l)met¡l)(4-metoxibencil)carbamato de tere-butilo en forma de un sólido de color blanco amorfo (37.5 mg. rendimiento del 33 %). usado sin más purificación. CLEM m/z 618.2 (M+H-Boc)+. 662.3 (M H ^ H a f. 1457 (2M+Na)+; HPLC ír 1.15 min (método A).
Etapa B: clorhidrato de 2-(1-(am¡nomet¡l)-7b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-1a.2.3.7b-tetrah¡dro-1H-ciclopropa[alnaftalen-5-il)-1.1.1.3.3.3-hexafluoropropan-2-ol (mezcla de diastereómeros)
Figure imgf000045_0003
Siguiendo el procedimiento usado para preparar el intermedio 28. una mezcla de diastereómeros de ((7b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-5-(1.1.1.3.3.3-hexafluoro-2-h¡droxipropan-2-¡l)-1a.2.3.7b-tetrah¡dro-1H-c¡clopropa[alnaftalen-1-¡l)metil)(4-metoxibenc¡l)carbamato de tere-butilo (32.4 mg. 0.045 mmol) se convirtió en una mezcla de diastereómeros de clorhidrato de 2-(1-(am¡nomet¡l)-7b-((4-fluorofenil)sulfon¡l)-1a.2.3.7b-tetrah¡dro-1H-c¡clopropa[alnaftalen-5-¡l)-1.1.1.3.3.3-hexafluoropropan-2-ol en forma de un sólido amorfo incoloro (15.6 mg. rendimiento del 48 %). usado sin más purificación. CLEM m/z 498.1 (M+H)+. 539.3 (M+H+MeCN)+. 995.2 (2M+H)+; HPLC ír 0.77 min (método A).
Ejemplo 1
((3S.3aR9bffl-9b-((4-fluorofenil)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2.3.3a.4.5.9b-hexah¡dro-1H-c¡clopenta[alnaftalen-3-¡l)(4-hidron-4-met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)metanona
Figure imgf000046_0001
Una solución de ácido (3S,3aR,9bR)-9b-((4-fluorofeml)sulfoml)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2,3,3a,4,5,9b-hexah¡dro-1H-cidopenta[a]naftaleno-3-carboxílico (Intermedio 11; 20 mg, 0,037 mmol) en DMF (370 pl) se trató con 4-metilpiperidin--ol (13 mg, 0,11 mmol), DIEA (32 pl, 0,184 mmol) y HATU (21 mg, 0,055 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 30 min, después se purificó por HPLC preparativa (Método E, gradiente B al 45-90 %, 20 min) para proporcionar ((3S,3aR,9bR)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2,3,3a,4,5,9b-l^exal^¡dro-1H-ddopenta[a]na1:talen-3-¡l)(4-h¡drox¡-4-met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)metanona (11,5 mg, rendimiento del 49%). CLEM m/z 640,2 (M+H)+; HPLC ír 1,03 min (Método A). RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 87,46 -7,36 (m, 2H), 7,36 -7,24 (m, 5H), 4,51 (s, 1H), 3,94 (s a, H), 3,61 - 3,54 (m, 1H), 3,31 (t a, J=12,5 Hz, 1H), 3,17 (d, J=5,2 Hz, 1H), 3,14 - 3,04 (m, 1H), 3,03 - 2,90 (m, 2H), 2,73 -2,54 (m, 1H), 2,41 -2,22 (m, 1H), 2,18 (d a, J=10,7 Hz, 1H), 1,92 (s a, 2H), 1,86 - 1,66 (m, 1H), 1,44 (s a, 2H), 1,33 (t a, J=10,1 Hz, 2H), 1,18 -1,06 (m, 4H). RMN 19F (471 MHz, DMSO-cfe) 8 -103,1 (s, 1F), -75,1 (m, 6F), -75,0 (m, 1F).
Los Ejemplos en la Tabla 3 se prepararon usando los procedimientos usados para preparar el Ejemplo 1 o procedimientos similares, a partir de materiales de partida de ácido carboxílico y amina apropiados.
Tabla 3
Figure imgf000046_0002
(continuación)
Figure imgf000047_0001
(continuación)
Figure imgf000048_0001
(continuación)
Figure imgf000049_0001
(continuación)
Figure imgf000050_0001
(continuación)
Figure imgf000051_0001
(continuación)
Figure imgf000052_0001
(continuación)
Figure imgf000053_0001
(continuación)
Figure imgf000054_0001
(continuación)
Figure imgf000055_0001
(continuación)
Figure imgf000056_0001
(continuación)
Figure imgf000057_0001
(continuación)
Figure imgf000058_0001
(continuación)
Figure imgf000059_0001
(continuación)
Figure imgf000060_0001
(continuación)
Figure imgf000061_0001
(continuación)
Figure imgf000062_0001
Ejemplos 86 y 87
ácido_____________ 3-(((3R3aS.9bS)-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2.3.3a.4.5.9b-hexahidro-1H-ciclopentaralnaftaleno-3-carboxamido)metil)ciclobutano-1-carboxílico (dos isómeros geométricos individuales)
Figure imgf000063_0001
Una solución de ácido (3R,3aS,9bS)-9b-((4-fluorofeml)sulfoml)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2,3,3a,4,5,9b-hexah¡dro-1H-cidopenta[a]naftaleno-3-carboxílico (Intermedio 60 mg, 0,11 mmol) en DMF (1,1 ml) se trató con 3-(aminometi^ciclobutano-carboxilato de metilo (32 mg, 0,22 mmol), DIEA (77 pl, 0,44 mmol) y HATU (63 mg, 0,17 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 30 min, después se diluyó con EtOAc y se lavó secuencialmente con HCl acuoso 1 M, NaOH acuoso 1 M y salmuera. La capa orgánica se secó y se concentró para proporcionar 3-(((3R,3aS,9bS)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2,3,3a,4,5,9b-hexah¡dro-1H-ddopenta[a]na1:taleno-3-carboxam¡do)met¡l)ddobutanocarbox¡lato de metilo (74 mg, 100 %) como una mezcla de isómeros cis y trans. CLEM m/z 668,2 (M+1)+; HPLC tR 1,10 min (Método A).
Este material se separó por SFC quiral preparativa en una columna Chiralcel® OD-H (50 x 250 mm, 5 pm; Chiral Technologies Inc.) a 35 °C, eluyendo con CO2-MeOH (90:10) a 300 ml/min y 10Mpa (100 bar). Los isómeros geométricos separados se aislaron de dos picos: El pico 1 eluyó con tR 2,45 min, y el pico 2 eluyó con tR 3,55 min Una solución del material del pico 1 (30 mg, 0,045 mmol) en THF (450 pl) se trató con hidrato de LiOH (22 mg, 0,90 mmol) y agua (0,5 ml). La mezcla se agitó a ta durante 2 h, después se purificó a través de HPLC preparativa (Método E, gradiente B al 45-90 %, 20 min) para proporcionar un isómero geométrico individual de ácido 3-(((3R,3aS,9bS)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2,3,3a,4,5,9b-hexah¡dro-1H-ddopenta[a]na1:taleno-3-carboxam¡do)met¡l)ddobutanocarboxíl¡co (Ejemplo 86; 13 mg, rendimiento del 43%). CLEM m/z 654,2 (M+1)+; HPLC tR 1,02 min (Método A). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 87,96 -7,78 (m, 1H), 7,53 -7,24 (m, 6H), 3,66 -3,49 (m, 1H), 3,26 - 3,08 (m, 2H), 3,07 - 2,85 (m, 3H), 2,81 - 2,59 (m, 1H), 2,43 - 2,27 (m, 2H), 2,27 - 2,06 (m, 3H), 2,03 - 1,74 (m, 4H), 1,35 -1,14 (m, 2H), 1,04 - 0,94 (m, 2H).
Usando el mismo procedimiento, el material del pico 2 (30 mg, 0,045 mmol) se convirtió en el otro isómero geométrico de ácido 3-(((3R,3aS,9bS)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2,3,3a,4,5,9b-hexah¡dro-1H-dclopenta^naftaleno^-carboxamido^eti^dclobutanocarboxílico (Ejemplo 87; 18,6 mg, rendimiento del 63%). CLEM m/z 654,2 (M+1)+; HPLC tR 1,02 min (Método A).
No se asignaron las configuraciones absolutas (cis o trans) en el anillo de ciclobutano.
Los Ejemplos de la Tabla 4 se prepararon usando los procedimientos usados para preparar los Ejemplos 86 y 87, o procedimientos similares, a partir de materiales de partida de ácido carboxílico y amina apropiados.
Tabla 4
Figure imgf000063_0002
(continuación)
Figure imgf000064_0001
(continuación)
Figure imgf000065_0001
(continuación)
Figure imgf000066_0001
(continuación)
Figure imgf000067_0002
Ejemplo 106
((3R3aS.9bS)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2.3.3a.4.5.9b-hexah¡dro-1H-c¡clopenta[alnaftaleno-3-carbonil)al¡c¡na
Figure imgf000067_0001
Una solución de ácido (3R.3aS.9bS)-9b-((4-fluorofenil)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2.3.3a.4.5.9b-hexah¡dro-1H-ciclopenta[a]naftaleno-3-carboxílico (Intermedio 14; 25 mg. 0.046 mmol) en DMF (460 j l) se trató con 2-aminoacetato de ferc-butilo (12 mg. 0.092 mmol). DIEA (32 jl. 0.18 mmol) y HATU (26 mg. 0.069 mmol) y la mezcla se agitó a ta durante 30 min. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó secuencialmente con HCl acuoso 1 M. NaOH acuoso 1 M y salmuera. y se secó y se concentró. El residuo se disolvió en TFA (1 ml) y la mezcla se agitó a ta durante 1 h. después se concentró y el residuo se purificó por HPLC preparativa (Método E. gradiente B al 45-90 %. 20 min) para proporcionar ((3R.3aS.9bS)-9b-((4-fluorofenil)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2.3.3a.4.5.9b-hexah¡dro-1H-c¡clopenta[a]naftaleno-3-carbon¡l)al¡c¡na (14 mg. rendimiento del 49%). CLEM m/z 600.1 (M+1)+; HPLC ír 1.01 min (Método A). RMN 1H (500 MHz. DMSO-d6) 88.26 - 8.11 (m. 1H). 7.52 - 7.44 (m. 1H). 7.44 - 7.38 (m. 2H). 7.38 - 7.24 (m. 4H). 3.87 - 3.65 (m. 2H). 3.28 - 3.12 (m. 1H). 3.07 -2.92 (m. 1H). 2.81 -2.69 (m. 1H). 2.61 -2.54 (m. 1H). 2.33 -2.16 (m. 2H). 2.09 - 1.78 (m. 3H). 1.38 - 1.22 (m. 1H).
Los Ejemplos en la Tabla 5 se prepararon usando los procedimientos usados para preparar el Ejemplo 106 o procedimientos similares. a partir de materiales de partida de ácido carboxílico y amina apropiados.
Tabla 5
Figure imgf000068_0002
Ejemplo 110
clorhidrato de (3R.3aS.9bS)-A/-(1s.3S)-3-am¡noc¡clobut¡l)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2.3.3a.4.5.9b-hexah¡dro-1H-c¡clopenta[alnaftaleno-3-carboxam¡da
Figure imgf000068_0001
Una soluc¡ón de ác¡do (3R.3aS.9bS)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2.3.3a.4.5.9b-hexah¡dro-1H-c¡clopenta[alnaftaleno-3-carboxíl¡co (Intermed¡o 14; 100 mg. 0.18 mmol) en DMF (1.8 ml) se trató con ((1s.3s)-3-am¡noc¡clobut¡l)carbamato de terc-but¡lo (69 mg. 0.37 mmol). DIEA (130 pl. 0.74 mmol) y hAt U (105 mg. 0.28 mmol). La mezcla se ag¡tó a ta durante 30 m¡n. después se d¡luyó con EtOAc y se lavó secuenc¡almente con HCl acuoso 1 M. NaOH acuoso 1 M y salmuera. La capa orgán¡ca se secó y se concentró para proporc¡onar ((1S.3s)-3-((3R.3aS.9bS)-b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2.3.3a.4.5.9b-hexah¡dro-1H-c¡clopenta[alnaftaleno-3-carboxam¡do)c¡clobut¡l)carbamato de terc-but¡lo (130 mg. 100 %). usado s¡n más pur¡f¡cac¡ón. CLEM m/z 711.2 (M+1)+; HPLC tR 1.12 m¡n (Método A). Este mater¡al se d¡solv¡ó en HCl (4 M en 1.4-d¡oxano; 1.8 ml. 7.4 mmol) y la mezcla se ag¡tó a ta. Después de 30 m¡n. la mezcla se concentró para proporc¡onar (3R.3aS.9bS)-A/-((1s.3S)-3-am¡noc¡clobut¡l)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2.3.3a.4.5.9b-hexah¡dro-1H-c¡clopenta[alnaftaleno-3-carboxam¡da (110 mg. rend¡m¡ento del 95 %). CLEM m/z 611.1 (M+1)+; HPLC tR 0.85 m¡n (Método B). RMN 1H (500 MHz. DMSO-de) 88.25 - 8.05 (m. 1H). 7.52 - 7.41 (m. 1H). 7.41 - 7.31 (m. 2H). 7.31 - 7.14 (m. 3H). 3.91 - 3.61 (m. 3H). 3.26 - 3.11 (m. 2H). 3.05 - 2.89 (m. 1H). 2.75 - 2.59 (m. 1H). 2.46 - 2.33 (m. 1H). 2.29 - 2.08 (m. 2H). 2.02 - 1.90 (m. 1H). 1.90 -1.76 (m. 2H). 1.76 - 1.54 (m. 2H). 1.32 -1.12 (m. 2H).
Los Ejemplos en la Tabla 6 se prepararon usando los procedimientos usados para preparar el Ejemplo 110 o procedimientos similares, a partir de materiales de partida de ácido carboxílico y amina apropiados.
Tabla 6
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Ejemplo 114
(3R3aS.9bS)-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2.3.3a.4.5.9b-hexahidro-1H-ciclopenta[alnaftalen-3-amina
Figure imgf000069_0001
Una suspensión de ácido (3R.3aS)-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2.3.3a.4.5.9b-hexahidro-1H-ciclopenta[a]naftaleno-3-carboxílico (Intermedio 14; 200 mg. 0.369 mmol) en tolueno (6 ml) se enfrió en un baño de hielo/agua y se trató con TEA (154 pl. 1.11 mmol). La solución resultante se agitó a 0 °C durante 5 min. después se trató con fosforazidato de difenilo (254 pl. 1.11 mmol) y se calentó a ta. Después de agitarse durante 1 h. la mezcla se trató con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera. se secó y se concentró a presión reducida. El residuo se suspendió en 2-(trimetilsilil)etanol (3 ml. 20.9 mmol) y la mezcla se calentó a 80 °C. Después de 1.5 h. la mezcla se concentró a presión reducida. Se añadieron agua y EtOAc y la capa orgánica se separó. se lavó con salmuera. se secó y se concentró. El aceite resultante se sometió una columna cromatografía sobre gel de sílice (24 g). eluyendo con EtOAc-hexanos (gradiente de 0-50 %). El aceite incoloro resultante (680 mg) se disolvió en DCM (5 ml) y se trató con TFA (1 ml). Después de 1 h. la mezcla se concentró y el residuo se disolvió en EtOAc. se lavó con salmuera. se secó y se concentró para proporcionar (3S.3aS.9bS)-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan--il)-2.3.3a.4.5.9b-hexahidro-1H-ciclopenta[a]naftalen-3-amina(trifluoroacetato) en bruto en forma de un aceite de color amarillo (373 mg). Una porción de este (23,2 mg) se purificó por HPLC preparativa (Método E, gradiente B al 30­ 70 %, 20 min) para proporcionar (3S,3aS,9bS)-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9bhexahidro-1H-ciclopenta[a]naftalen-3-amina (5,3 mg, rendimiento del 28%). CLEM m/z 514,3 (M+H)+; HPLC ír 1,78 min (Método C). RMN 1H (499 MHz, DMSO-da) 88,37 - 8,05 (m, 1H), 7,49 (d a, J=9,0 Hz, 1H), 7,43 - 7,35 (m, 2H), 7,34 - 7,19 (m, 3H), 5,30 - 4,31 (m, 2H), 3,51 - 3,35 (m, 1H), 3,19 - 2,98 (m, 2H), 2,77 - 2,61 (m, 1H), 2,40 - 2,28 (m, 1H), 2,28 - 2,18 (m, 1H), 2,17 - 2,02 (m, 2H), 1,99 - 1,86 (m, 1H), 1,41 (d a, J=2,6 Hz, 1H). RMN 19F (470 MHz, DMSO-cfe) 8 -181,78 (d a, J=8,5 Hz, 3F), -103,20 (s a, 1F), -75,06 (m, 6F), -74,33 (s, 1F).
Los Ejemplos en la Tabla 7 se prepararon usando los procedimientos usados para preparar el Ejemplo 114 o procedimientos similares, a partir del material de partida de ácido carboxílico apropiado.
Tabla 7
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Ejemplo 118
(S)-1-(2-cianoetil)-N-((3R3aS,9bS)-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexal'iidro-1H-ciclopenta[a]naftalen-3-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida
Figure imgf000070_0001
Una solución de trifluoroacetato de (3R,3aS,9bS)-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9bhexahidro-1H-ciclopenta[a]naftalen-3-amina (Ejemplo 114; 23 mg, 0,037 mmol) en DMF (1 ml) se trató con ácido (S)-1-(2-cianoetil)-5-oxopirrolidin-2-carboxílico (Intermedio 18; 20 mg, 0,111 mmol), DIEA (97 pl, 0,554 mmol) y HATU (42 mg, 0,111 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 30 min, después se purificó por HPLC preparativa (Método E, gradiente B al 45-90% durante 20 min) para proporcionar (S)-1-(2-cianoetil)-N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-ciclopenta[a]naftalen-3-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (13,1 mg, rendimiento del 52%). CLEM m/z 678,2 (M+H)+; HPLC ír 1,01 min (Método A). RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 88,55 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,50 - 7,39 (m, 2H), 7,34 (s, 1H), 7,25 (d, J=7,0 Hz, 4H), 4,32 - 4,18 (m, 1H), 4,01 - 3,91 (m, 1H), 3,75 (dt, J=13,8, 7,0 Hz, 1H), 3,50 (d a, J=8,5 Hz, 1H), 3,03 (dd a, J=13,6, 6,6 Hz, 2H), 2,94 -2,84 (m, 1H), 2,81 -2,61 (m, 3H), 2,41 -2,20 (m, 3H), 2,12 -1,94 (m, 3H), 1,94 - 1,80 (m, 2H), 1,25 (d a, J=10,1 Hz, 1H); RMN 19F (471 MHz, DMSO-d6) 8 -103,3 (s, 1F), -75,1 (m, 6F), -75,0 (m, 1F).
Ejemplo 119
N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a.4,5,9b-hexal'iidro-1H-ciclopenta[a]na1:talen-3-il)acetamida-2,2,2-d3
Figure imgf000071_0001
Una solución de trifluoroacetato de (3R,3aS,9bS)-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9bhexahidro-1H-ciclopenta[a]naftalen-3-amina (Ejemplo 114; 25 mg, 0,040 mmol) en DMF (1 ml) se trató con anhídrido acético-d6 (20 pl, 0,199 mmol) y DIEA (84 pl, 0,478 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 2 h, después se purificó por HPLC preparativa (Método E, gradiente B al 45-90 %, 20 min) para proporcionar N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-ciclopenta[a]naftalen-3-il)acetamida-2,2,2-d3 (12,4 mg, rendimiento del 56 %). CLEM m/z 558,9 (M+H)+; HPLC ír 2,16 min (Método B). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 88,11 (d a, J=7,9 Hz, 1H), 7,52 - 7,44 (m, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,32 - 7,24 (m, 4H), 3,98 - 3,87 (m, 1H), 3,07 - 2,97 (m, 1H), 2,84 - 2,74 (m, 1H), 2,65 (d a, J=14,6 Hz, 1H), 2,27 - 2,15 (m, 1H), 2,08 - 1,89 (m, 3H), 1,86 - 1,73 (m, 1H), 1,34 -1,18 (m, 1H).
Ejemplo 120
N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexal'iidro-1H-ciclopenta[a]na1:talen-3-il)acetamida
Figure imgf000071_0002
Una solución de (3R,3aS,9bS)-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-ciclopenta[a]naftalen-3-amina (Ejemplo 114; 40 mg, 0,078 mmol) en DCM (2 ml) se trató con cloruro de acetilo (8 mg, 0,101 mmol) y trietilamina (11 pl, 0,078 mmol) y se agitó a ta. Después de 2 h la mezcla se diluyó con agua y NaHCO3 y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó y se concentró, y el residuo se purificó por HPLC preparativa (Método E, gradiente B al 40-80 %, 20 min) para proporcionar N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-ciclopenta[a]naftalen-3-il)acetamida (11,2 mg, rendimiento del 26%). ClEm m/z 556,1 (M+H)+; HPLC ír 1,08 min (HPLC analítica Método A); RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 88,14 - 8,09 (m, 1H), 7,53 - 7,46 (m, 2H), 7,39 - 7,25 (m, 6H), 3,97 - 3,90 (m, 1H), 3,07 - 2,98 (m, 1H), 2,83 - 2,76 (m, 1H), 2,70 - 2,62 (m, 1H), 2,26 -2,18 (m, 1H), 2,05 - 1,93 (m, 3H), 1,88 - 1,85 (m, 3H), 1,85 - 1,78 (m, 1H), 1,33 - 1,24 (m, 2H).
Los Ejemplos en la Tabla 8 se prepararon usando los procedimientos usados para preparar los Ejemplos 118 a 120 o procedimientos similares, a partir de los materiales de partida de amina y ácido carboxílico, cloruro de ácido carboxílico o anhídrido de ácido carboxílico apropiados.
Tabla 8
Figure imgf000072_0001
(continuación)
Figure imgf000073_0001
(continuación)
Figure imgf000074_0001
(continuación)
Figure imgf000075_0001
(continuación)
Figure imgf000076_0001
(continuación)
Figure imgf000077_0001
(continuación)
Figure imgf000078_0001
(continuación)
Figure imgf000079_0001
(continuación)
Figure imgf000080_0001
(continuación)
Figure imgf000081_0001
(continuación)
Figure imgf000082_0001
(continuación)
Figure imgf000083_0001
(continuación)
Figure imgf000084_0001
(continuación)
Figure imgf000085_0002
Ejemplo 191
ácido______ (1s.4s)-4-(((3R3aS.9bS)-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2.3.3a.4.5.9b-hexahidro-1H-ciclopenta[a]naftalen-3-il)carbamoil)-4-hidroxiciclohexano-1-carboxílico
Figure imgf000085_0001
Una solución de trifluoroacetato de (3R.3aS.9bS)-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2.3.3a.4.5.9bhexahidro-1H-ciclopenta[a]naftalen-3-amina (Ejemplo 114; 25 mg. 0.040 mmol) y ácido (1s.4s)-4-(etoxicarbonil)-1-hidroxiciclohexanocarboxílico (22 mg. 0.100 mmol) en DMF (1 ml) se trató con DIEA (84 pl. 0.478 mmol) y HATU (38 mg. 0.100 mmol) y la mezcla se agitó a ta. Después de 3 h. la mezcla se diluyó con EtOAc. se lavó secuencialmente con LiCl acuoso al 10 % (una vez) y salmuera (dos veces). se secó y se concentró. El residuo se disolvió en THF (3 ml) y se añadió NaOH acuoso 1 M (2.1 ml. 2.1 mmol). Se añadió MeOH hasta que la mezcla fue homogénea. Después de agitar durante una noche a ta. la mezcla se concentró y el residuo se disolvió en EtOAc y se trató con HCl acuoso 1 M (3 ml). La fase orgánica se separó. se lavó con salmuera. se secó y se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa (Método E. gradiente B al 40-80 %. 19 min; después Método F. gradiente B al 30-70 %. 27 min) para proporcionar ácido (1s.4s)-4-(((3R.3aS.9bS)-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2.3.3a.4.5.9bhexahidro-1H-ciclopenta[a]naftalen-3-il)carbamoil)-4-hidroxiciclohexano-1-carboxílico (9.7 mg. rendimiento del 35%). CLEM m/z 684.1 (M+H)+; HPLC ír 2.11 min (Método C). RMN 1H (500 MHz. DMSO-da) 87.93 (d a. J=8.5 Hz. 1H).
7.62 - 7.56 (m. 1H). 7.54 - 7.48 (m. 1H). 7.36 - 7.29 (m. 3H). 7.29 - 7.22 (m. 2H). 4.04 - 3.93 (m. 1H). 3.07 - 2.97 (m.
1H), 2,91 -2,81 (m, 1H), 2,70 -2,60 (m, 1H), 2,35 -2,24 (m, 1H), 2,23 -2,13 (m, 1H), 2,03 - 1,87 (m, 3H), 1,87 -1,48 (m, 9H), 1,26 (s a, 1H).
Los Ejemplos en la Tabla 9 se prepararon usando los procedimientos usados para preparar el Ejemplo 191 o procedimientos similares, a partir de materiales de partida de ácido carboxílico y amina apropiados.
Tabla 9
Figure imgf000086_0002
Ejemplo 195
N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-ciclopenta[a]naftalen-3-¡l)-4-hidrox¡p¡per¡d¡n-4-carboxam¡da
Figure imgf000086_0001
Una mezcla de trifluoroacetato de (3R,3aS,9bS)-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9bhexahidro-1H-ciclopenta[a]naftalen-3-amina (Ejemplo 114, 110 mg, 0,175 mmol), ácido 1-(terc-butoxicarbonil)-4-hidroxipiperidin-4-carboxílico (64,5 mg, 0,263 mmol), DMF (3 ml), D iEa (306 jl, 1,75 mmol) y HATU (100 mg, 0,263 mmol) se agitó a ta. Después de 1 h, la mezcla se diluyó con EtOAc y agua y las capas se separaron. La fase orgánica se lavó secuencialmente con Na2CO3 acuoso saturado, LiCl acuoso al 10 % y salmuera, después se secó y se concentró. El residuo se disolvió en DCM (5 ml) y se trató con HCl (4 M en 1,4-dioxano; 394 |jl, 1,58 mmol). Después de mantenerse durante una noche a ta, la mezcla se concentró al vacío. Una muestra del residuo (19,6 mg) se purificó por HPLC preparativa (Método E, gradiente B al 30-70%, 20 min) para proporcionar N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4fluorofeml)sulfoml)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2,3,3a,4,5,9b-hexah¡dro-1H-c¡dopenta[a]naftalen-3-¡l)-4-h¡drox¡-p¡per¡d¡n-4-carboxamida (15,9 mg, rend¡m¡ento del 86 %). CLEM m/z 641,2 (M+H)+; HPLC ír 1,81 m¡n (Método C). RMN 1H (500 MHz, DMSO-cfe) 88,00 (d a, J=8,5 Hz, 1H), 7,63 - 7,56 (m, 1H), 7,52 (d a, J=8,2 Hz, 1H), 7,32 (s a, 3H), 7,29 -7,21 (m, 2H), 4,04 - 3,92 (m, 1H), 3,07 - 2,97 (m, 1H), 2,93 - 2,79 (m, 4H), 2,70 - 2,60 (m, 1H), 2,34 - 2,24 (m, 1H), 2,04 - 1,85 (m, 6H), 1,55 - 1,39 (m, 2H), 1,31 -1,19 (m, 1H), 1,00 (d, J=6,4 Hz, 1H).
Los Ejemplos en la Tabla 10 se prepararon usando los proced¡m¡entos usados para preparar el Ejemplo 195 o proced¡m¡entos s¡m¡lares, a part¡r de mater¡ales de part¡da de ác¡do carboxíl¡co y am¡na aprop¡ados.
Tabla 10
Figure imgf000087_0001
Ejemplo 201
N-((3R.3aS.9bS)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2.3.3a.4.5.9b-hexah¡dro-1H-c¡clopenta[a]naftalen-3-¡l)metanosulfonam¡da
Figure imgf000088_0001
Una soluc¡ón de tr¡fluoroacetato de (3R.3aS.9bS)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2.3.3a.4.5.9bhexah¡dro-1H-c¡clopenta[a]naftalen-3-am¡na (Ejemplo 114; 40 mg. 0.078 mmol) en DCM (2 ml) se trató con cloruro de metanosulfon¡lo (11.6 mg. 0.101 mmol) y TEA (11 pl. 0.078 mmol) a ta y se ag¡tó durante 2 h. La mezcla se d¡luyó con agua y NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con EtOAc. La capa orgán¡ca se secó y se concentró. y el res¡duo se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va (Método B. grad¡ente B al 41-81 %. 20 m¡n) para proporc¡onar N-((3R.3aS.9bS)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2.3.3a.4.5.9b-hexah¡dro-1H-c¡clopenta[a]naftalen-3-¡l)metanosulfonam¡da (6.8 mg. rend¡m¡ento del 15 %). CLEM m/z 592.1 (M+H)+; HPLC ír 1.10 m¡n (Método A). RMN 1H (500 MHz. DMSO-de) 87.53 - 7.43 (m. 3H). 7.39 - 7.25 (m. 5H). 3.19 -3.15 (m. 1H). 3.03 -2.96 (m. 1H). 2.93 -2.90 (m. 3H). 2.83 -2.76 (m. 1H). 2.70 -2.61 (m. 1H). 2.21 -2.13 (m. 1H). 2.12 -2.03 (m. 3H). 1.90 - 1.82 (m. 1H). 1.40 - 1.32 (m. 1H).
Ejemplo 202
2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l((3R.3aS.9b.S)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2.3.3a.4.5.9b-hexah¡dro-1H-c¡clopenta[alnaftalen-3-¡l)carbamato
Figure imgf000088_0002
Una soluc¡ón de tr¡fluoroacetato de (3R.3aS.9bS)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2.3.3a.4.5.9bhexah¡dro-1H-c¡clopenta[a]naftalen-3-am¡na (Ejemplo 114 tr¡fluoroacetato; 40 mg. 0.078 mmol) en DCM (2 ml) se ag¡tó en un baño de agua enfr¡ada con h¡elo. se trató con fosgeno (42.4 mg. 0.086 mmol) y TEA (43 pl. 0.312 mmol) y se ag¡tó a 0 °C durante 0.5 h. La mezcla se calentó a ta y se concentró. y el res¡duo se d¡solv¡ó en DCM (4 ml) y se trató con 2-met¡lpropano-1.2-d¡ol (35.1 mg. 0.390 mmol) y TEA (43 pl. 0.312 mmol). La mezcla se ag¡tó a ta durante 5 h. después se d¡luyó con agua y NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con EtOAc. La capa orgán¡ca se secó y se concentró. y el res¡duo se pur¡f¡có por HPLC preparativa (Método B. grad¡ente B al 40-100 %.20 m¡n) para proporc¡onar ((3R.3aS.9bS)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2.3.3a.4.5.9b-hexah¡dro-1H-c¡clopenta[a]naftalen-3-¡l)carbamato de 2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡lo (2.1 mg. rend¡m¡ento del 4 %). CLEM m/z 630.2 (M+H)+; HPLC ír 2.34 m¡n (Método B). RMN 1H (500 MHz. DMSO-d6) 87.51 (s. 1H). 7.43 (d a. J=7.6 Hz. 1H). 7.37 - 7.24 (m. 5H). 3.75 (s. 2H).
3.73 -3.60 (m. 1H). 3.07 -2.95 (m. 1H). 2.92 -2.80 (m. 1H). 2.70 -2.60 (m. 1H). 2.21 (ddd. J=14.3. 11.0. 7.0 Hz. 1H).
2.06 -1.91 (m. 3H). 1.87 - 1.75 (m. 1H). 1.36 -1.21 (m. 2H). 1.12 (s. 6H).
Ejemplo 203
1-((3R.3aS.9bS)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2.3.3a.4.5.9b-hexah¡dro-1H-c¡clopenta[a]naftalen-3-¡l)-3-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)urea
Figure imgf000089_0001
Una solución de trifluoroacetato de (3R,3aS,9bS)-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9bhexahidro-1H-ciclopenta[a]naftalen-3-amina (Ejemplo 114 trifluoroacetato; 50 mg, 0,097 mmol) en DCM (2 ml) se agitó en un baño de agua enfriada con hielo y se trató con fosgeno (53,0 mg, 0,107 mmol) y TEA (54 pl, 0,390 mmol) y se agitó a 0 °C durante 30 min. La mezcla se calentó a ta y se concentró y el residuo se disolvió en d Cm (4 ml). La mezcla se trató 1-amino-2-metilpropan-2-ol (43,4 mg, 0,487 mmol) y TEA (54 pl, 0,390 mmol) y se agitó a ta durante 2 h. La mezcla se diluyó con agua y NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó y se concentró, y el residuo se purificó por HPLC preparativa (Método B, gradiente B al 39-79 %, 20 min) para proporcionar -((3R,3aS,9bS)-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-ciclopenta[a]naftalen-3-il)-3-(2-hidroxi-2-metilpropil)urea (11,4 mg, rendimiento del 18%). CLEM m/z 629,1 (M+H)+; HPLC ír 1,06 min (Método A). RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 87,51 - 7,46 (m, 2H), 7,36 - 7,31 (m, 1H), 7,30 - 7,22 (m, 4H), 6,41 - 6,37 (m, 1H), 5,92 - 5,85 (m, 1H), 4,56 - 4,52 (m, 1H), 3,90 - 3,82 (m, 1H), 3,52 - 3,45 (m, 1H), 3,06 - 2,98 (m, 1H), 2,97 -2,92 (m, 2H), 2,70 - 2,60 (m, 2H), 2,23 - 2,15 (m, 1H), 2,08 - 2,02 (m, 1H), 2,01 - 1,91 (m, 2H), 1,79 - 1,69 (m, 1H), 1,31 -1,23 (m, 1H), 1,07 - 1,03 (m, 6H).
Los Ejemplos en la Tabla 11 se prepararon usando los procedimientos usados para preparar el Ejemplo 203 o procedimientos similares, a partir de materiales de partida de ácido carboxílico y amina apropiados.
Tabla 11
Figure imgf000089_0002
continuación
Figure imgf000090_0002
Ejemplos 208 y 209
2-ííí3R3aS.9bS)-9b-íí4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-Íperfluoropropan-2-il)-2.3.3a.4.5.9b-hexah¡dro-1H-c¡clopenta[a1naftalen-3-¡l)amino)-N-met¡lacetam¡da_______y_______ 2.2'-(((3R.3aS.9bS)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2.3.3a.4.5.9b-hexah¡dro-1H-c¡clopenta[a1na1:talen-3-¡l)azaned¡¡l)b¡s(A/-met¡lacetam¡da)
Figure imgf000090_0001
Una solución de trifluoroacetato de ^R ^a S ^b S ^b -í^ -f lu o ro fe n i^s u lfo n il^ -íp e rflu o ro p ro p a n ^ - il^ ^ ^a ^^^b -hexahidro-1H-c¡clopenta[a]naftalen-3-am¡na íEjemplo 114 trifluoroacetato; 26.4 mg. 0.042 mmol) en DMF í1 ml) se trató con 2-cloro-W-metilacetamida í5.9 mg. 0.055 mmol) y DIEA í95 pl. 0.546 mmol). La reacción se agitó a ta durante 3 h. después a 80 °C. Se añadieron dos porciones adicionales de 2-cloro-W-metilacetamida í10mg. 0.093 mmol) después de 3 h y después de calentarse durante una noche. La mezcla se enfrió a ta y se sometió a CLEM preparativa íMétodo E. gradiente B al 40-80 %. 22 min) para proporcionar 2-(((3R,3aS,9bS)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2,3,3a,4,5,9b-hexah¡dro-1H-c¡clopenta[a]na1:talen-3-¡l)am¡no)-A/-met¡lacetam¡da íEjemplo 208; 9.1 mg. rendimiento del 35 %). CLEM m/z 585.1 íM+H)+; HPLC ír 1.89 min íMétodo A). RMN 1H í500 MHz. DMSO-da) 6 7.83 íd a. J=4.3 Hz. 1H). 7.50 - 7.41 ím. 2H). 7.30 ís. 1H). 7.28 -7.16 ím. 4H). 3.77 ís a. 1H). 3.74 ís a. 1H). 3.24 -3.10 ím. 2H). 3.00 ídd a. J=14.3. 4.0 Hz. 1H). 2.85 - 2.75 ím. 1H). 2.75 - 2.67 ím. 1H). 2.63 íd. J=4.6 Hz. 3H). 2.23 -2.06 ím. 2H). 1.97 - 1.85 ím. 2H). 1.75 - 1.59 ím. 1H). 1.21 -1.12 ím. 1H).
Un segundo producto se aisló y se purificó de nuevo por CLEM preparativa íMétodo F. gradiente B al 40-65 %. 25 min) para proporcionar 2,2’-(((3R,3aS,9bS)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2,3,3a,4,5,9b-hexah¡dro-1H-c¡clopenta[a]naftalen-3-il)azaned¡¡l)b¡síA/-met¡lacetam¡da) íEjemplo 209; 4.4 mg. rendimiento del 16 %). CLEM m/z 656.4 íM+H)+; HPLC ír 1.89 min íMétodo A).
Los Ejemplos en la Tabla 12 se prepararon usando procedimientos usados para preparar los Ejemplos 208 y 209 o procedimientos similares.
Tabla 12
Figure imgf000091_0002
Ejemplo 214
-(((3R3aS.9bS)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2.3.3a.4.5.9b-hexah¡dro-1H-c¡clopenta[alnaftalen-3-¡l)am¡no)-2.2-d¡met¡lpropan-1-ol
Figure imgf000091_0001
Una soluc¡ón de (3R.3aS.9bS)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2.3.3a.4.5.9b-hexah¡dro-1H-c¡clopenta[a]naftalen-3-am¡na (Ejemplo 114; 20.0 mg. 0.039 mmol) en DCM (1 ml) se trató con DIEA (14 pl.
0,078 mmol) y 3-hidroxi-2,2-dimetilpropanal (39,8 mg, 0,390 mmol) y se agitó a ta. Después de 45 min la mezcla se trató con triacetoxiborohidruro sódico (33,0 mg, 0,156 mmol) y se agitó a ta durante una noche. La mezcla se trató con una gota de NaHCO3 acuoso saturado, se concentró y se purificó por HPLC preparativa (Método E, gradiente B al 48­ 88 %, 20 min) para proporcionar 3-(((3R,3aS,9bS)-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9bhexahidro-1H-ciclopenta[a]naftalen-3-il)amino)-2,2-dimetilpropan-1-ol (7,2 mg, rendimiento del 30%). CLEM m/z 600,2 (M+H)+; HPLC ír 1,91 min (Método C). RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 87,48 (s, 2H), 7,36 - 7,20 (m, 5H), 3,25 -3,14 (m, 2H), 2,98 (dd a, J=10,8, 3,5 Hz, 1H), 2,82 (c, J=7,2 Hz, 1H), 2,73 - 2,66 (m, 1H), 2,61 (d a, J=15,6 Hz, 1H), 2,48 - 2,32 (m, 2H), 2,22 - 2,06 (m, 2H), 2,03 - 1,82 (m, 3H), 1,75 - 1,60 (m, 1H), 1,35 - 1,17 (m, 1H), 0,82 (2s, 6H).
Ejemplo 215
(3R3aS,9bS)-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-N-fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-ciclopenta[a]naftalen-3-am¡na
Figure imgf000092_0001
Una mezcla de trifluoroacetato de (3R,3aS,9bS)-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9bhexahidro-1H-ciclopenta[a]naftalen-3-amina (Ejemplo 114 trifluoroacetato; 20 mg, 0,032 mmol), bromobenceno (10,0 mg, 0,064 mmol) y tolueno (1 ml) se purgó con nitrógeno durante 2 min. Se añadieron acetato de paladio (II) (1,4 mg, 6,37 pmol), BlNAP (6,0 mg, 9,56 pmol) y ferc-butóxido sódico (12,3 mg, 0,127 mmol) y la mezcla se calentó a 105 °C en una atmósfera de nitrógeno durante una noche. La mezcla se enfrió a ta, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con salmuera. La fase orgánica se secó y se concentró, y el residuo se purificó por HpLC preparativa (Método F, gradiente B al 52-92%, 19 min; después Método E, gradiente B al 58-98 %, 20 min) para proporcionar (3R,3aS,9bS)-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-W-fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-ciclopenta[a]naftalen-3-amina (3,2 mg, rendimiento del 17 %). Cl EM m/z 590,2 (M+H)+; HPLC ír 2,55 min (Método C). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 87,54 - 7,41 (m, 2H), 7,36 (s a, 1H), 7,33 - 7,20 (m, 4H), 7,06 (t a, J=7,5 Hz, 2H), 6,62 (d a, J=7,9 Hz, 2H), 6,51 (t a, J=7,2 Hz, 1H), 5,82 (d a, J=7,6 Hz, 1H), 3,69 -3,57 (m, 1H), 3,11 -2,90 (m, 2H), 2,63 (d a, J=16,2 Hz, 1H), 2,33 -2,21 (m, 1H), 2,20 - 2,06 (m, 2H), 2,00 (t a, J=12,2 Hz, 1H), 1,77 - 1,65 (m, 1H), 1,39 - 1,25 (m, 1H).
Ejemplo 216
(3R3aR9bS)-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-metil-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9bhexahidro-1H-ciclopenta[c]quinolin-3-carboxamida
Figure imgf000092_0002
Etapa A: (3R3aR9bS)-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-A/-(2-hidroxi-2-metil)ropil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9bhexahidro-1H-ciclopenta[c]quinolin-3-carboxamida
Figure imgf000093_0001
Una solución de clorhidrato del ácido (3R,3aR,9bS)-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9bhexah¡dro-1H-c¡dopenta[c]qu¡nol¡n-3-carboxílico (Intermedio 16; 50 mg, 0,092 mmol) en DMF (920 pl) se trató con 1-amino-2-metilpropan-2-ol (8,2 mg, 0,092 mmol), DIEA (64 pl, 0,37 mmol) y HATU (53 mg, 0 ,l4 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 30 min, después se purificó por HPLC preparativa (Método E, gradiente B al 45-90 %, 20 min) para proporcionar (3R,3aR,9bS)-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-A/-(2-hidroxi-2-metilpropil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-ddopenta[c]quinolin-3-carboxamida (l4m g, rendimiento del 48%). CLEM m/z 615,0 (M+1)+; HPLC tR 0,99 min (Método A). RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 87,82 (t a, J=5,8 Hz, 1H), 7,64 (dd a, J=8,2, 5,2 Hz, 2H), 7,42 (t a, J=8,5 Hz, 2H), 7,32 (d, J=8,2 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,74 (d a, J=7,9 Hz, 1H), 6,62 (s a, 1H), 4,39 (s, 1H), 3,29 -3,12 (m, 1H), 3,09 -3,00 (m, 1H), 3,00 -2,87 (m, 3H), 2,65 -2,54 (m, 2H), 2,32 (t a, J=4,9 Hz, 1H), 1,79 -1,63 (m, 1H), 1,60 (d a, J=10,1 Hz, 1H), 1,01 (d, J=2,4 Hz, 6H).
Etapa B: (3R3aR,9bS)-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-A/-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-metil-7-(perfluoropropan-2-il)-2.3.3a.4.5.9b-hexah¡dro-1H-c¡clopenta[c1qu¡nol¡n-3-carboxam¡da
Figure imgf000093_0002
Una solución de (3R,3aR,9bS)-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-A/-(2-hidroxi-2-metilpropil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-ddopenta[c]quinolin-3-carboxamida (30 mg, 0,049 mmol) en MeOH (0,5 ml) se trató con formaldehído (40 mg, 0,49 mmol), ácido acético (56 pl, 0,98 mmol) y cianoborohidruro sódico (31 mg, 0,49 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 30 min, después se purificó por HPLC preparativa (Método E, gradiente B al 45-90 %, 20 min) para proporcionar (3R,3aR,9bS)-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-metil-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-ciclopenta[c]quinolin-3-carboxamida (11 mg, rendimiento del 36 %). CLEM m/z 629,0 (M+1)+; HPLC tR 1,04 min (Método A). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 87,82 (t a, J=5,8 Hz, 1H), 7,55 (t, J=6,4 Hz, 2H), 7,46 - 7,31 (m, 3H), 6,89 (d a, J=8,5 Hz, 1H), 6,66 (s, 1H), 3,07 - 2,90 (m, 4H), 2,74 (s, 3H), 2,72 -2,55 (m, 4H), 2,48 -2,28 (m, 1H), 1,77 -1,61 (m, 2H), 1,03 (s, 6H).
Los Ejemplos en la Tabla 13 se prepararon usando procedimientos usados para preparar el Ejemplo 216 o procedimientos similares.
Tabla 13
Figure imgf000093_0003
continuación
Figure imgf000094_0003
Ejemplo 219
N-((3R3aS.9bS)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-il)-2.3.3a.4.5.9b-hexh¡dro-1H-c¡clopenta[c1qu¡nol¡n-3-¡l)-2-(pir¡d¡n-4-¡l)acetam¡da
Figure imgf000094_0001
Etapa A: bis-trifluoroacetato de (3R3aS.9bS)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-il)-2.3.3a.4.5.9bhexah¡dro-1H-c¡clopenta[c1quinol¡n-3-am¡na
Figure imgf000094_0002
Una solución de ácido (3R.3aR.9bS)-5-(terc-butox¡carbon¡l)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2.3.3a.4.5.9b-hexahidro-1H-c¡clopenta[c1qu¡nol¡n-3-carboxílico (Intermedio 15; 1.0 g. 1.9 mmol) en tolueno (2o ml) se agitó en un baño de agua enfriada con hielo y se trató con trietilamina (1.1 ml. 7.8 mmol). La mezcla se agitó a 0 °C durante 5 min. después se añadió fosforazidato de difenilo (1.8 ml. 7.8 mmol) y la mezcla se dejó calentar a ta y se agitó durante 1 h. La mezcla se trató con agua y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera. se secó y se concentró. El residuo se suspendió en 2-(trimetils¡l¡l)etanol (6.0 ml. 42 mmol) y se agitó a 80 °C durante 3 h. La mezcla se enfrió a ta. se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera. se secó y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice. eluyendo con EtOAc-hexanos. para proporcionar (3R.3aS.9bS)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-3-(((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)carbon¡l)am¡no)-1.2.3.3a.4.9b-hexahidro-5H-c¡clopenta[c1quinol¡n-5-carbox¡lato de terc-butilo. Este material se disolvió en DCM (8 ml) y se trató con TFA (5 ml). La mezcla se agitó a ta durante 2 h. después se concentró. El residuo se disolvió en EtOAc. se lavó con salmuera. se secó y se concentró para proporcionar bis-trifluoroacetato de (3R.3aS.9bS)-9b-((4-fluorofenil)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2.3.3a.4.5.9b-hexah¡dro-1H-c¡clopenta[c1qu¡nol¡n-3-amina (1.0 g. rendimiento del 87 %). usado sin más purificación. CLEM m/z 515.0 (M+1)+; HPlC ír 0.85 min (Método A).
Etapa B: N-((3R3aS.9bS)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2.3.3a.4.5.9b-hexahidro-1H-c¡clopenta[c1quinol¡n-3-¡l)-2-(p¡r¡d¡n-4-¡l)acetam¡da
Figure imgf000095_0001
Una solución de bis-trifluoroacetato de (3R,3aS,9bS)-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9bhexahidro-1H-ciclopenta[c]quinolin-3-amina (50 mg, 0,097 mmol) se disolvió en DMF (970 pl) y se trató con ácido 2­ (piridin-4-il)acético (53 mg, 0,39 mmol), DIEA (100 pl, 0,58 mmol) y HATU (55 mg, 0,15 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, después se purificó por HPLC preparativa (Método E, gradiente B al 45-90 %, 20 min) para proporcionar A/-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9bhexahidro-1H-ciclopenta[c]quinolin-3-il)-2-(piridin-4-il)acetamida (11 mg, rendimiento del 17%). CLEM m/z 634,1 (M+1)+; HPLC tR 0,84 min (Método B). RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 88,54 - 8,47 (m, 2H), 8,44 (d a, J=8,2 Hz, 1H), 7,62 -7,52 (m, 2H), 7,39 (t a, J=8,5 Hz, 2H), 7,34 -7,25 (m, 3H), 6,82 -6,68 (m, 2H), 6,50 (s, 1H), 3,86 (t a, J=8,9 Hz, 1H), 3,49 (s a, 1H), 3,11 (dd a, J=12,2, 4,0 Hz, 1H), 3,02 - 2,86 (m, 1H), 2,82 - 2,67 (m, 1H), 2,60 (s a, 1H), 2,56 (s, 1H), 2,38 -2,18 (m, 1H), 1,85 (dd a, J=12,5, 7,3 Hz, 1H), 1,56 - 1,45 (m, 1H).
Los Ejemplos en la Tabla 14 se prepararon usando procedimientos usados para preparar el Ejemplo 219 o procedimientos similares.
Tabla 14
Figure imgf000095_0002
Ejemplo 222
2- ((3R3aS,9bS)-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexal'iidro-1H-ciclopenta[a]naftalen-3- il)propan-2-ol
Figure imgf000096_0001
Una mezcla de ácido (3R,3aS,9bS)-9b-((4-fluorofeml)sulfoml)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2,3,3a,4,5,9b-hexah¡dro-1H-cidopenta[a]naftaleno-3-carboxílico (Intermedio 14; 20 mg, 0,037 mmol), BOP (19,6 mg, 0,044 mmol) y DCM (1 ml) se trató con DIEA (19 pl, 0,111 mmol). La solución obtenida se agitó a ta durante 1,5 h. La mezcla se filtró a través de una capa de gel de sílice, los sólidos se aclararon con EtOAc y el filtrado combinado se concentró. El residuo se disolvió en THF (2 ml) y se enfrió en un baño de agua enfriada con hielo. La solución se trató gota a gota con bromuro de metilmagnesio (3 M en éter dietílico; 31 pl, 0,092 mmol) y la mezcla se agitó a ta durante 3 días. La mezcla se trató con NH4Cl acuoso saturado (1 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 1 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron y se concentraron. El residuo se purificó por HPLC preparativa (Método E, gradiente B al 46-90 %, 20 min) para proporcionar 2-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2,3,3a,4,5,9b-hexah¡dro-1H-ciclopenta[a]naftalen-3-il)propan-2-ol (4,1 mg, rendimiento del 20%). CLe M m/z 579,1 (M+H)+; HPLC ír 2,46 min (Método C). RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 87,52 - 7,41 (m, 2H), 7,36 - 7,16 (m, 5H), 3,03 - 2,80 (m, 2H), 2,67 - 2,56 (m, 1H), 2,35 -2,24 (m, 1H), 2,19 -2,06 (m, 1H), 2,04 - 1,93 (m, 1H), 1,90 - 1,78 (m, 2H), 1,68 - 1,59 (m, 1H), 1,31 -1,21 (m, 2H), 1,19 -1,12 (m, 6H).
Ejemplos 223 y 224
N-(((3R,3aS,9bS)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2,3,3a,4,5,9b-hexah¡dro-1H-ciclopentafalnaftalen^-iDmetiD^-hidroxi^-metilpropanamida y trifluoroacetato de N-(((3R,3aS,9bS)-9b-((4-am¡nofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2.3.3a.4.5.9b-hexah¡dro-1H-c¡clopenta[a1naftalen-3-¡l)met¡l)-2-h¡drox¡-2-metilpropanamida
Figure imgf000096_0002
Etapa A: ((3R,3aS,9bS)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2,3,3a,4,5,9b-hexah¡dro-1H-ciclopenta[a1naftalen-3-il)metanol
Figure imgf000096_0003
Una mezcla de clorhidrato de ácido (3R,3aS,9bS)-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9bhexah¡dro-1H-c¡clopenta[a]naftaleno-3-carboxíl¡co (Intermedio 14 clorhidrato; 100 mg, 0,184 mmol) en DCM (2 ml) se trató con BOP (98 mg, 0,221 mmol) y DIEA (129 pl, 0,737 mmol) a ta. La solución obtenida se agitó durante 3 h. Se añadió NaBH4 (14,0 mg, 0,369 mmol), seguido de etanol (1 ml). La mezcla se agitó a ta durante 3 días, después se trató con NH4Cl acuoso saturado (6 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 2 ml) y las fases orgánicas combinadas se secaron y se concentraron. El residuo se sometió una columna cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar ((3R,3aS,9bS)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2,3,3a,4,5,9b-hexah¡dro-1H-c¡clopenta[a]na1:talen-3 il)metanol (80 mg, rendimiento del 82 %). CLEM m/z 570,1 (M+H+MeCN)+; HPLC ír 1,35 min (Método D).
Etapa B: N-(((3R.3aS,9bS)-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-c¡clopenta[a1naftalen-3-il)met¡l)-2-h¡drox¡-2-met¡lpropanam¡da y trifluoroacetato de N-(((3R.3aS,9bS)-9b-((4-am¡nofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2.3.3a.4.5.9b-hexah¡dro-1H-c¡clopenta[a1naftalen-3-il)met¡l)-2-h¡drox¡-2-metilpropanamida
Figure imgf000097_0001
Una solución de ((3R,3aS,9bS)-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-ciclopenta[a1naftalen-3-il)metanol (80 mg, 0,151 mmol) en DCM (4 ml) se agitó en un baño de agua enfriada con hielo y se trató con cloruro de metanosulfonilo (23 pl, 0,303 mmol). Después, se añadió gota a gota DIEA (106 pl, 0,606 mmol) y la mezcla se agitó a 0 °C. Después de 2 h la mezcla se trató con amoniaco acuoso. La mezcla se extrajo con EtOAc, y las fases orgánicas combinadas se secaron y se concentraron. El residuo se disolvió en DMF (0,5 ml) y se trató con azida sódica (49,2 mg, 0,757 mmol). La mezcla se agitó a ta durante varios días, después se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó y se concentró, y el residuo se sometió una columna cromatografía sobre gel de sílice. El intermedio de azida aislado (40 mg) se disolvió en MeOH (2 ml). Se añadieron paladio sobre carbono (20 mg, 0,019 mmol) y HCl acuoso 1 M (72 pl, 0,072 mmol), y la mezcla se agitó a ta en una atmósfera de hidrógeno (presión de globo) durante 4 h. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se disolvió en DCM (1 ml) y se trató con DIEA (101 pl, 0,578 mmol), ácido 2-hidroxi-2-metilpropanoico (15,0 mg, 0,145 mmol) y BOP (63,9 mg, 0,145 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 4 h, se concentró, y el residuo se sometió a HPLC preparativa (Método F, gradiente B al 42-82%, 25 min) para proporcionar N-(((3R,3aS,9bS)-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-ciclopenta[a1naftalen-3-il)metil)-2-hidroxi-2-metilpropanamida (Ejemplo 223; 6 mg, rendimiento del 11 %). CLEM m/z 614,4 (M+H)+; HPLC ír 2,30 min (Método C). RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 57,92 - 7,87 (m, 1H), 7,52 - 7,44 (m, 2H), 7,30 - 7,23 (m, 3H), 7,23 - 7,16 (m, 2H), 5,39 - 5,35 (m, 1H), 3,36 - 3,28 (m, 1H), 3,27 - 3,20 (m, 1H), 3,07 - 3,00 (m, 1H), 2,79 - 2,73 (m, 1H), 2,59 - 2,51 (m, 1H), 2,20 -2,06 (m, 2H), 2,02 -1,94 (m, 1H), 1,80 - 1,65 (m, 3H), 1,29 -1,23 (m, 6H), 1,17 -1,04 (m, 1H).
También se aisló trifluoroacetato de N-(((3R,3aS,9bS)-9b-((4-aminofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexah¡dro-1H-c¡clopenta[a]naftalen-3-¡l)met¡l)-2-h¡drox¡-2-met¡lpropanam¡da (Ejemplo 224; 18,8 mg, rendimiento del 35 %). CLEM m/z 611,4 (M+H)+; HPLC ír 2,01 min (Método C). RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 57,85 - 7,80 (m, 1H), 7,52 - 7,48 (m, 1H), 7,47 - 7,43 (m, 1H), 7,23 - 7,19 (m, 1H), 6,38 - 6,31 (m, 2H), 6,13 - 6,07 (m, 2H), 5,46 - 5,43 (m, 1H), 3,33 - 3,25 (m, 1H), 3,24 - 3,18 (m, 1H), 3,02 - 2,93 (m, 1H), 2,65 - 2,56 (m, 1H), 2,49 - 2,42 (m, 1H), 2,11 -2,00 (m, 2H), 1,96 - 1,87 (m, 1H), 1,75 -1,61 (m, 3H), 1,28 -1,22 (m, 6H), 1,09 -0,97 (m, 1H).
Ejemplos 225 y 226
1-((3R.3aS.9bS)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2,3.3a.4.5.9b-hexah¡dro-1H-c¡clopenta[a1naftalen-3-¡l)etan-1-amina (dos diastereoisómeros individuales)
Figure imgf000097_0002
Etapa A: (3R.3aS.9bS)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-N-metox¡-N-met¡l-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2,3.3a.4.5.9b-hexah¡dro-1H-ciclopenta[a1naftaleno-3-carboxamida
Figure imgf000098_0001
Una mezcla de ácido (3R,3aS,9bS)-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-ciclopenta[a]naftaleno-3-carboxílico (Intermedio 14, 300 mg, 0,553 mmol), clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (64,7 mg, 0,664 mmol), DIEA (386 pl, 2,21 mmol) y DCM (5 ml) se trató con BOP (294 mg, 0,664 mmol). La solución obtenida se agitó a ta durante 1,5 h. Se añadió NaHCO3 acuoso saturado (5 ml), y la capa acuosa se separó y se extrajo con EtOAc (3 x 3 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron y se concentraron, y el residuo se sometió una columna cromatografía sobre gel de sílice (12 g), eluyendo con EtOAc-hexanos (gradiente de 0-100%) para proporcionar (3R,3aS,9bS)-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-W-metoxi-W-metil-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9bhexahidro-1H-ciclopenta[a]naftaleno-3-carboxamida (255 mg, rendimiento del 79 %). CLEM m/z 586,3 (M+H)+; HPLC ír 1,42 min (Método D).
Etapa B: 1-((3R.3aS,9bS)-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-ciclopenta[a1naftalen-3-il)etan-1-ona
Figure imgf000098_0002
Una solución de (3R,3aS,9bS)-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-W-metoxi-W-metil-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9bhexahidro-1 H-ciclopenta[a]naftaleno-3-carboxamida (255 mg, 0,436 mmol) en THF (5 ml) se enfrió en un baño de agua enfriada con hielo y se trató gota a gota con bromuro de metilmagnesio (3 M en éter dietílico; 726 pl, 2,18 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 1 h, después se enfrió de nuevo a 0 °C y se trató con NH4Cl acuoso saturado (3 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 4 ml) y las fases orgánicas combinadas se secaron y se concentraron. El residuo se sometió una columna cromatografía sobre gel de sílice (4 g), eluyendo con EtOAc-hexanos (gradiente de 0-100 %), para proporcionar 1-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-ciclopenta[a]naftalen-3-il)etan-1-ona (220 mg, rendimiento del 93%). CLe M m/z 541,2 (M+H)+; HPLC ír 1,44 min (Método D). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 7,63 - 7,50 (m, 1H), 7,50 - 7,42 (m, 1H), 7,23 -7,12 (m, 3H), 6,99 - 6 , 8 8 (m, 2H), 3,53 - 3,33 (m, 2H), 2,78 -2,65 (m, 1H), 2,51 -2,36 (m, 2H), 2,32 -2,20 (m, 5H), 2,19 -2,08 (m, 1H), 1,81 - 1,67 (m, 1H), 1,20 - 1,06 (m, 1H).
Etapa C: 1-((3R3aS,9bS)-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-c¡clopenta[a1naftalen-3-¡l)etan-1-am¡na (dos diastereoisómeros individuales)
Figure imgf000098_0003
Una mezcla de 1-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-ciclopenta[a]naftalen-3-il)etan-1-ona (200 mg, 0,370 mmol), acetato amónico (285 mg, 3,70 mmol), metanol (5 ml) y DCM (1,5 ml) se sonicó, después se enfrió en un baño de agua enfriada con hielo. Se añadió cianoborohidruro sódico (93 mg, 1,48 mmol) y la mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h, después durante una noche a ta. La mezcla se concentró y el residuo se mezcló con EtOAc (2 ml) y agua (3 ml), después se trató con K2CO3 para hacer el pH básico. La capa acuosa se separó y se extrajo con EtOAc (3 x 1 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron y se concentraron. El residuo se separó por SFC quiral preparativa en una columna Lux Cellulose-4 (30 x 250 mm, 5 |jm) a 50 °C; eluyendo con CO2-MeOH (80:20) con NH4OH acuoso al 0,1 % a 160 ml/min y 10 MPa (100 bar). El pico 1 eluyó con tR 2,85 min, y el pico 2 eluyó con tR 3,55 min.
Pico 1 (Ejemplo 225, 74 mg): CLEM m/z 520,0 (M+H)+; HPLC tR 1,87 min (Método C). RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) 87,55 -7,45 (m, 2H), 7,33 -7,27 (m, 2H), 7,26 (s, 1H), 7,18 (t a, J=8,5 Hz, 2H), 3,13-3,03 (m, 1H), 3,03 -2,95 (m, 1H), 2,94 -2,85 (m, 1H), 2,60 -2,54 (m, 1H), 2,33 -2,22 (m, 1H), 2,21 -2,10 (m, 1H), 1,96 - 1,90 (m, 1H), 1,82 - 1,69 (m, 3H), 1,21 -1,11 (m, 1H), 1,08 (d, J=6,3 Hz, 3H).
Pico 2 (Ejemplo 226, 110 mg): CLEM m/z 520,0 (M+H)+; HPLC tR 1,89 min (Método C). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 87,58 - 7,42 (m, 2H), 7,33 - 7,20 (m, 3H), 7,19 - 7,08 (m, 2H), 3,26 - 3,15 (m, 1H), 3,14 - 3,05 (m, 1H), 2,86 -2,72 (m, 1H), 2,58 -2,53 (m, 1H), 2,26 -2,06 (m, 2H), 1,94 - 1,80 (m, 4H), 1,27 -1,19 (m, 3H), 1,18 -1,09 (m, 1H).
Las configuraciones absolutas de los sustituyentes de 1-aminoetilo no se determinaron.
Ejemplos 227 y 228
(4R)-4-fluoro-N-((3R3aS.9bS)-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2.3,3a.4.5.9b-hexahidro-1H-ciclopenta[a1naftalen-3-il)-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (2 diastereómeros individuales)
Figure imgf000099_0001
Una solución de (3R.3aS.9bS)-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3.3a.4.5.9b-hexahidro-1H-ciclopenta[a]naftalen-3-amina (Ejemplo 114; 50 mg. 0.097 mmol). ácido (2S,4R)-4-fluoro-5-oxopirrolidin-2-carboxílico (Intermedio 20; 15.8 mg. 0.107 mmol). HATU (40.7 mg. 0.107 mmol) y DIEA (51 jl. 0.292 mmol) en DMF (1.5 ml) se agitó a ta durante 1 h. La mezcla se diluyó con EtOAc, se sometió a lavados acuosos convencionales, se secó y se concentró. El residuo se trató con 2.2-dimetiloxirano (35.1 mg. 0.487 mmol). K2CO3 (26.9 mg. 0.195 mmol) y terc-butanol (1 ml) y la mezcla se agitó en un vial cerrado herméticamente a 110 °C durante 2 h. Después de enfriar a ta, la mezcla se purificó por HPLC preparativa (Método E. gradiente B al 39-79 %, 20 min) para proporcionar dos diastereómeros separados de (4R)-4-fluoro-W-((3R,3aS.9bS)-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexah¡dro-1H-c¡clopenta[a]naftalen-3-¡l)-1-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropil)-5-oxop¡rrol¡d¡n-2-carboxam¡da.
Pico 1 (Ejemplo 227, 1.6 mg. rendimiento del 2.3 %): CLEM m/z 715,2 (M+H)+; HPLC tR2,16 min (Método C). RMN 1H (500 MHz. DMSO-d6) 88,53 - 8,43 (m. 1H). 7,53 - 7,42 (m. 2H). 7,36 (s. 1H). 7,28 (d a. J=6,7 Hz. 4H). 5,32 -5,13 (m. 1H). 4,57 -4,49 (m. 1H). 4,04 - 3,94 (m. 1H). 3,60 (d a. J=13,7 Hz. 1H). 3,09 - 3,00 (m. 1H). 2,93 - 2,75 (m. 2H). 2,72 -2,63 (m. 2H). 2,56 (s. 1H). 2,33 -2,24 (m. 1H). 2,08 - 1,97 (m. 3H). 1,95 - 1,87 (m. 1H). 1,81 (s. 1H).
1,26 (d a. J=11,9 Hz. 1H). 1,12 (s. 3H). 1,02 (s. 3H).
Pico 2 (Ejemplo 228, 6.5 mg. rendimiento del 9.3 %): CLEM m/z 715,2 (M+H)+; HPLC tR 2,14 min (Método C). RMN 1H (500 MHz. DMSO-d6) 88,70 - 8,60 (m. 1H). 7,52 - 7,34 (m. 3H). 7,26 (d. J=6,7 Hz. 4H). 5,35 - 5,13 (m. 1H). 4,67 - 4,56 (m. 1H). 3,99 - 3,91 (m. 1H). 3,08 - 2,95 (m. 1H). 2,92 - 2,81 (m. 1H). 2,75 - 2,54 (m. 4H). 2,42 - 2,20 (m.
3H). 2,14 -2,00 (m. 2H). 1,96 (s a. 1H). 1,88 (s. 1H). 1,33 - 1,22 (m. 1H). 1,14 (s. 3H). 1,09 (s. 3H).
No se determinaron las configuraciones absolutas en la posición 2 del anillo de pirrolidinona.
Ejemplo 229
N-((3R3aS.9bS)-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2.3.3a,4.5.9b-hexahidro-1H-ciclopenta[a1naftalen-3-¡l)-2-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-3-oxop¡razolid¡n-1-carboxam¡da
Figure imgf000100_0001
Una solución de (3R,3aS,9bS)-9b-((4-fluorofeml)sulfoml)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-ciclopenta[a]naftalen-3-amina (Ejemplo 114; 100 mg, 0,195 mmol) en DCM (5 ml) se enfrió en un baño de hielo secoacetona y se trató gota a gota con fosgeno (38,5 mg, 0,390 mmol), después con DIEA (136 pl, 0,779 mmol). La mezcla se agitó a -78 °C durante 20 min, después se calentó a ta y se concentró. El residuo se disolvió en DCM (5 ml) y se trató con DIEA (136 pl, 0,779 mmol) y clorhidrato de pirazolidin-3-ona (23,9 mg, 0,195 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 2 h, después se lavó secuencialmente con HCl acuosos 0,5 M, agua y salmuera, se secó y se concentró. El residuo se mezcló con 2,2-dimetiloxirano (111 pl, 1,28 mmol) y K2CO3 (35,4 mg, 0,256 mmol) en tere-BuOH (1 ml) y calentó en un vial cerrado herméticamente a 110 °C durante 4 h. La mezcla se enfrió a ta y se purificó por HPLC preparativa (Método E, gradiente B al 45-90 %, 20 min) para proporcionar W-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-fluorofenil)sulfoml)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2,3,3a,4,5,9b-hexah¡dro-1H-c¡clopenta[a]naftalen-3-¡l)-2-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-3-oxopirazolidin-1-carboxamida (3,6 mg, rendimiento del 2,6 %). Cl EM m/z 698,3 (M+H)+; HPLC ír 2,23 min (Método C). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 7,95 (s, 1H), 7,61 - 7,47 (m, 2H), 7,36 - 7,20 (m, 5H), 6,59 (d a, J=8,2 Hz, 1H), 4,01 -3,89 (m, 2H), 3,76 (t a, J=9,9 Hz, 1H), 3,04 -2,95 (m, 1H), 2,93 -2,85 (m, 3H), 2,74 (s, 1H), 2,66 (d a, J=14,6 Hz, 1H), 2,56 (s, 1H), 2,32 -2,22 (m, 1H), 2,04 - 1,90 (m, 3H), 1,82 (d a, J=8,2 Hz, 1H), 1,33 - 1,23 (m, 1H), 1,17 (s, 6 H).
Ejemplos 230 y 231
acetatoC de 1 -(acet¡l-d3)-3 -(2 -(((3 R,3 aS,9 bS)-9 b-((4 -fluorofen¡l)sulfon¡l)-7 -(perfluoropropan-2 -¡l)-2 ,3 ,3 a,4 ,5 ,9 bhexah¡dro-1H-c¡clopenta[a]naftalen-3-¡l)am¡no)-2-oxoet¡l)azet¡d¡n-3-¡lo y 2 - í1 -íacet¡l-d3)-3 -h¡drox¡azet¡d¡n-3 -¡l)-A/-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2,3,3a,4,5,9b-hexah¡dro-1H-c¡clopenta[a]naftalen-3-il)acetamida
Figure imgf000100_0002
Parte A: clorhidrato de N -^R ^aS ^bS ^b -^-fluo ro fen insu lfon iD ^-ípe rfluo rop ropan^-iD ^^a^^^b -hexah id ro -1H-c¡clopenta^a1naftalen-3-¡l)-2-í3-h¡drox¡azet¡d¡n-3-¡l)acetam¡da
Figure imgf000100_0003
Una solución de (3R,3aS,9bS)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2,3,3a,4,5,9b-hexah¡dro-1R-ciclopenta[a]naftalen-3-amina (Ejemplo 114; 40 mg, 0,078 mmol) en DMF (1 ml) se trató con ácido 2-(1-(terebutoxicarbonil^-hidroxiazetidin^-i^acético (23,4 mg, 0,101 mmol), DIEA (109 pl, 0,623 mmol) y HATU (38,5 mg, 0,101 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 3 h, después se repartió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se lavó con Na2CO3 acuoso saturado, LiCl acuoso al 10 % y salmuera, después se secó y se concentró para dar 3-(2-(((3R,3aS,9bS)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2,3,3a,4,5,9b-hexah¡dro-1H-c¡clopenta[a]naftalen-3-¡l)am¡no)-2-oxoet¡l)-3-h¡drox¡azet¡d¡n-1-carbox¡lato de tere-butilo en bruto. CLEM m/z 727,2 (M+H)+; HPLC ír 1,09 min (Método A). El residuo se disolvió en DCM (5 ml) y se trató con HCl (4 M en 1,4-dioxano; 1,2 ml, 4,67 mmol). La mezcla se agitó a ta durante una noche, después se concentró para proporcionar clorhidrato de N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-ciclopenta[a]naftalen-3-il)-2-(3-hidroxiazetidin-3-il)acetamida en bruto, la cual se usó sin más purificación. CLEM m/z 627,1 (M+H)+; HPLC ír 0,80 min (Método A).
Parte B: ace ta tod de 1-(acetil-d3)-3-(2-(((3R,3aS,9bS)-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2.3.3a.4.5.9b-hexah¡dro-1H-c¡clopenta[a1naftalen-3-¡l)amino)-2-oxoet¡l)azet¡d¡n-3-¡lo______ y______ 2-(1-(acetil-d3)-3-hidroxiazetidin-3-il)-N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-ciclopenta[a1naftalen-3-il)acetam¡da
Figure imgf000101_0001
Una solución de clorhidrato de N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9bhexahidro-1H-ciclopenta[a1naftalen-3-il)-2-(3-hidroxiazetidin-3-il)acetamida en bruto (24,4 mg, 0,039 mmol) en DMF (1 ml) se trató con DIEA (102 pl, 0,585 mmol) y anhídrido acético-cfe (25,3 mg, 0,234 mmol). La reacción se agitó a ta. Después de 1 h, se añadieron anhídrido acético-cfe (25,3 mg, 0,234 mmol) y DIEA (102 pl, 0,585 mmol) adicionales. Después de 3 h, la mezcla se purificó por HPLC preparativa (Método E, gradiente B al 30-80 %, 19 min) para proporcionar acetato-cfe de 1-(acetil-d3)-3-(2-(((3R,3aS,9bS)-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-c¡clopenta[a]naftalen-3-¡l)am¡no)-2-oxoet¡l)azet¡d¡n-3-¡lo (Ejemplo 230; 2,6 mg, rendimiento del 9 %). CLEM m/z 717,4 (M+H)+; HPLC ír 2,12 min (Método C). RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 88,36 (t a, J=7,8 Hz, 1H), 7,51 -7,41 (m, 2H), 7,35 (s a, 1H), 7,28 (s a, 4H), 4,41 (t a, J=8,7 Hz, 1H), 4,25 (d a, J=10,1 Hz, 1H), 4,14 (dd a, J=10,7, 4,0 Hz, 1H), 3,97 -3,86 (m, 2H), 3,00 (dd a, J=7,3, 3,7 Hz, 1H), 2,93 -2,84 (m, 2H), 2,83 -2,74 (m, 1H), 2,65 (d a, J=14,3 Hz, 1H), 2,28 -2,16 (m, 1H), 2,09 - 1,89 (m, 3H), 1,85 - 1,77 (m, 1H), 1,28 -1,21 (m, 1H).
También se aisló 2-(1-(acetil-d3)-3-hidroxiazetidin-3-il)-N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2- il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-ciclopenta[a]naftalen-3-il)acetamida (Ejemplo 231; 1,7 mg, rendimiento del 5%). CLEM m/z 672,2 (M+H)+; HPLC ír 2,14 min (Método C). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 88,09 (s a, 1H), 7,48 (s a, 2H), 7,39 - 7,28 (m, 3H), 7,28 - 7,21 (m, 2H), 4,28 - 4,20 (m, 1H), 4,02 - 3,89 (m, 3H), 3,67 (d a, J=7,4 Hz, 1H), 3,09 - 2,99 (m, 1H), 2,89 -2,79 (m, 1H), 2,74 -2,63 (m, 1H), 2,55 (s, 2H), 2,24 (ddd, J=14,4, 10,7, 6,9 Hz, 1H), 2,15 -1,92 (m, 3H), 1,90 - 1,78 (m, 1H), 1,37 - 1,25 (m, 1H).
Ejemplo 232
1-((3R.3aS.9bS)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2.3.3a.4.5.9b-hexhidro-1H-c¡clopenta[a1naftalen-3- ¡l)-3-í2-h¡drox¡et¡l-2.2-d?)urea
Figure imgf000101_0002
Una solución de (3R,3aS,9bS)-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-ciclopenta[a]naftalen-3-amina (Ejemplo 114; 100 mg, 0,195 mmol) en DCM (3 ml) se agitó en un baño de agua enfriada con hielo y se trató con fosgeno (123 pl, 0,234 mmol), después con TEA (109 pl, 0,779 mmol). La mezcla se agitó 0 °C durante 0,5 h, después se calentó a ta durante 0,5 h. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en DCM (4 ml) y se trató con glicinato metílico (17,4 mg, 0,195 mmol) y TEA (109 pl, 0,779 mmol) y se agitó a ta durante 16 h. La mezcla se diluyó con agua y NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó y se concentró para dar (((3R,3aS,9bS)-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-ciclopenta[a]naftalen-3-il)carbamoil)glicinato de metilo, la cual se usó sin más purificación. CLEM m/z 629,1 (M+H)+; HPLC ír 1,05 min (Método A).
Este material se disolvió en THF (4 ml) y MeOH (1 ml) y se trató con borodeuteruro sódico (51,6 mg, 1,363 mmol).
Después de 16 h a ta, la mezcla se diluyó con agua y NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó y se concentró, y el residuo se purificó por HPLC preparativa (Método F, gradiente B al 50-72 %,
25 min) para proporcionar 1-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9bhexahidro-1H-ciclopenta[a]naftalen-3-il)-3-(2-hidroxietil-2,2-d2)urea (5,6 mg, rendimiento del 4,8 %). CLEM m/z 603,1 (M+H)+; HPLC ír 1,01 min (Método A). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 87,48 - 7,42 (m, 2H), 7,32 -7,19 (m, 5H), 6,27
- 6,21 (m, 1H), 3,83 (s a, 1H), 3,64 - 3,55 (m, 2H), 3,12 - 3,05 (m, 2H), 3,03 - 2,96 (m, 1H), 2,71 - 2,60 (m, 2H), 2,21 -2,12 (m, 1H), 2,07 -2,01 (m, 2H), 2,01 -1,92 (m, 1H), 1,77 - 1,68 (m, 1H), 1,31 -1,22 (m, 2H).
Ejemplo 233
N-((3R3aS,9bS)-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-ciclopenta[a]naftalen-3-¡l)-2-h¡droxi-2-(4-h¡drox¡tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)acetam¡da (mezcla de diastereómeros)
Figure imgf000102_0001
Una solución de (3R,3aS,9bS)-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-ciclopenta[a]naftalen-3-amina (Ejemplo 114; 80 mg, 0,156 mmol) y ácido 2-(tetrahidro-4H-piran-4-ilideno)acético
(28,8 mg, 0,203 mmol) en DMF (2 ml) se trató con HATU (77 mg, 0,203 mmol) y TEA (65 pl, 0,467 mmol) y se agitó a ta durante 3 h. La mezcla se diluyó con agua y NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó y se concentró para dar A/-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9bhexahidro-1H-ciclopenta[a]naftalen-3-il)-2-(tetrahidro-4H-piran-4-ilideno)acetamida la cual se usó sin purificación adicional. CLEM m/z 638,1 (M+H)+; HPLC ír 1,13 min (Método A).
Este material se disolvió en acetona (4 ml) y agua (0,4 ml) y se trató con OsO4 (2,5% en terc-butanol, 196 pl, 0,016 mmol) y 4-óxido de 4-metilmorfolina (27,4 mg, 0,234 mmol). Después de agitar durante una noche, la mezcla se trató con Na2S2O3 acuosos saturado, se agitó a ta durante 1 h. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc.
La capa orgánica se secó y se concentró, y el residuo se purificó por HPLC preparativa (Método E, gradiente B al 39­
79 %, 20 min) para proporcionar una mezcla de diastereómeros de A/-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-ciclopenta[a]naftalen-3-il)-2-hidroxi-2-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)acetamida (20,3 mg, rendimiento del 19%). CLEM m/z 673,1 (M+H)+; HPLC ír 1,05 min (Método A). RMN 1H
(500 MHz, DMSO-d6) 88,05 -7,94 (m, 2H), 7,55 - 7,47 (m, 4H), 7,33 - 7,18 (m, 11H), 5,92 - 5,83 (m, 1H), 4,76 -4,7 (m, 1H), 4,07 - 3,98 (m, 2H), 3,85 - 3,78 (m, 2H), 3,71 - 3,54 (m, 6H), 3,07 - 2,95 (m, 2H), 2,91 - 2,81 (m, 3H), 2,66 -2,56 (m, 3H), 2,31 -2,22 (m, 2H), 2,08 - 1,65 (m, 14H), 1,43 - 1,20 (m, 7H).
Los Ejemplos en la Tabla 15 se prepararon usando procedimientos usados para preparar el Ejemplo 233 o procedimientos similares.
Tabla 15
Figure imgf000102_0002
continuación
Figure imgf000103_0001
Ejemplo 239
1-íí3R3aS.9bS)-9b-íí4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-Íperfluoropropan-2-il)-2.3.3a.4.5.9b-hexah¡dro-1H-c¡clopentara1naftalen-3-¡l)-3-(pir¡d¡n-4-¡l)p¡rrol¡d¡n-2-ona (mezcla de dos diastereómeros)
Figure imgf000104_0001
Parte A: 2-Íp¡rid¡n-4-¡l)pent-4-enoato de etilo (racémico)
Figure imgf000104_0002
Una solución de 2-(p¡r¡d¡n-4-¡l)acetato de etilo (460 pl, 3,03 mmol) en THF (10 ml) se enfrió en un baño de hielo secoacetona y se trató con 3-bromoprop-1-eno (290 pl, 3,3 mmol) y bis^rimetilsMi^amida de litio (1,0 M en THF; 6 ml, 6,00 mmol). La mezcla se agitó a -78 °C durante 2 h, después se calentó a ta. Se añadió Celite y la mezcla se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con EtOAc-hexanos, para proporcionar 2-(p¡r¡d¡n-4-¡l)pent-4-enoato de etilo (250 mg, rendimiento del 40 %). c Le M m/z 206,1 (M+1)+; HPLC ír 0,57 min (Método A). RMN 1H (499 MHz, CDCla) 88,58 (d, J=5,1 Hz, 2H), 7,34 - 7,16 (m, 2H), 5,86 - 5,63 (m, 1H), 5,14 - 4,91 (m, 2H), 4,27 - 4,06 (m, 2H), 3,66 - 3,56 (m, 1H), 2,88 - 2,70 (m, 1H), 2,57 - 2,47 (m, 1H), 1,38 - 1,17 (m, 3H).
Parte B: 4-oxo-2-(p¡r¡d¡n-4-¡l)butanoato de etilo racémico
Figure imgf000104_0003
Una solución de 2-(p¡r¡d¡n-4-¡l)pent-4-enoato de etilo (250 mg, 1,2 mmol) en una mezcla de 1,4-dioxano (9 ml) y agua (3 ml) se trató con 2,6-lutidina (280 pl, 2,4 mmol), OsO4 (2,5 % en agua, 770 pl, 0,061 mmol) y peryodato sódico (1,0 g, 4,9 mmol). La mezcla se agitó a ta durante una noche, después se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y EtOAc3 veces con agua. La capa orgánica se secó y se concentró para proporcionar 4-oxo-2-(p¡r¡d¡n-4-¡l)butanoato de etilo racémico, usado sin más purificación. CLEM m/z 208,1 (M+1)+; HpLC ír 0,43 min (Método A).
Parte C: 1-((3R3aS,9bS)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2,3,3a,4,5,9b-hexah¡dro-1H-ciclopentaralnaftalen^-in^-ípiridin^-iDpirrolidin^-ona (mezcla de 2 diastereómeros)
Figure imgf000104_0004
Una solución de (3R,3aS,9bS)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2,3,3a,4,5,9b-hexah¡dro-1H-ciclopenta[a]naftalen-3-amina (Ejemplo 114; 60 mg, 0,12 mmol) en 1,2-dicloroetano (2,3 ml) se trató con 4-oxo-2-(piridin^-i^butanoato de etilo (48 mg, 0,23 mmol) y triacetoxiborohidruro sódico (50 mg, 0,23 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 30 min, después, durante 2 h a 60 °C. La mezcla se enfrió a ta y se purificó por HPLC preparativa (Método E, gradiente B al 45-90 %, 20 min) para proporcionar una mezcla de diastereómeros de 1-((3R,3aS,9bS)-9b ((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2,3,3a,4,5,9b-hexah¡dro-1H-c¡clopenta[a]naftalen-3-¡l)-3-(p¡r¡d¡n-4-il)pirrolidin-2-ona (3,4 mg, rend¡m¡ento del 4%). CLEM m/z 659,1 (M+1)+; HPLC ír 0,92 m¡n (Método A). RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 88,84 - 8,51 (m, 2H), 7,75 - 7,42 (m, 4H), 7,42 - 7,17 (m, 5H), 4,47 - 4,26 (m, 1H), 4,07 - 3,90 (m, 1H), 3,82 - 3,39 (m, 1H), 3,26 - 2,98 (m, 2H), 2,77 - 2,57 (m, 4H), 2,49 - 2,21 (m, 2H), 2,14 - 2,03 (m, 1H), 2,03 -1,75 (m, 2H), 1,41 -1,16 (m, 2H).
Ejemplo 240
3-((3R3aS,9bS)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2,3,3a,4,5,9b-hexah¡dro-1H-c¡clopenta[a]naftalen-3-¡l)oxazol¡d¡n-2-ona
Figure imgf000105_0001
Una soluc¡ón de (3R,3aS,9bS)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2,3,3a,4,5,9b-hexah¡dro-1H-c¡clopenta[a]naftalen-3-am¡na (Ejemplo 114; 30 mg, 0,058 mmol) en DCM (3 ml) se trató con DIEA (31 pl, 0,175 mmol) y carbonoclorh¡drato de 2-cloroet¡lo (8,4 mg, 0,058 mmol) y se agitó a ta durante 2 h. La mezcla se concentró y el res¡duo se d¡solv¡ó en DMF (1 ml) y se trató con NaH (d¡spers¡ón en ace¡te m¡neral; 7,0 mg, 0,175 mmol). La mezcla se ag¡tó a ta durante 1,5 h, se trató con agua y se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va (Método E, grad¡ente B al 40-80 %, 20 m¡n) para proporc¡onar 3-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2,3,3a,4,5,9bhexah¡dro-1H-c¡clopenta[a]naftalen-3-¡l)oxazol¡d¡n-2-ona (12,2 mg, rend¡m¡ento del 36%). CLEM m/z 584,0 (M+H)+; HPLC ír 1,05 m¡n (Método A). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 87,59 -7,46 (m, 2H), 7,34 -7,17 (m, 3H), 6,94 -6,81 (m, 1H), 6,49 (d a, J=8,9 Hz, 1H), 4,41 - 4,31 (m, 2H), 4,13 - 3,98 (m, 1H), 3,85 - 3,72 (m, 1H), 3,60 (d a, J=7,9 Hz, 1H), 3,17 -3,00 (m, 1H), 2,97 (s, 1H), 2,56 (s, 1H), 2,34 -2,03 (m, 3H), 1,88 - 1,72 (m, 2H), 1,30 -1,13 (m, 1H).
Ejemplos 241 y 242
5-((3R3aS,9bS)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2,3,3a,4,5,9b-hexah¡dro-1H-c¡clopenta[a]naftalen-3-¡l)-5-met¡l¡m¡dazol¡d¡n-2,4-d¡ona (dos d¡astereómeros ¡nd¡v¡duales)
Figure imgf000105_0002
Una mezcla de (NH4)2CO3 (14,2 mg, 0,148 mmol), c¡anuro sód¡co (3,6 mg, 0,074 mmol), 1-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2,3,3a,4,5,9b-hexah¡dro-1H-c¡clopenta[a]naftalen-3-¡l)etan-1-ona (Ejemplos 225 y 226, Parte B; 20 mg, 0,037 mmol), etanol al 95 % (0,6 ml) y agua (0,2 ml) se ag¡tó a 85 °C en una atmósfera de n¡trógeno durante 1 día. La mezcla se enfr¡ó, se diluyó con EtOAc (3 ml), se secó y se concentró. El res¡duo se separó por SFC qu¡ral preparat¡va en una columna Lux Cellulose-4 (30 x 250 mm, 5 pm) a 50 °C, eluyendo con CO2-MeOH (83:17) a 160 ml/m¡n y 10 MPa (100 bar). El p¡co 1 eluyó con ír 2,40 m¡n, y el p¡co 2 eluyó con ír 3,30 m¡n.
P¡co 1 (Ejemplo 241, 12 mg, rend¡m¡ento del 52 %): CLEM m/z 628,1 (M+NH4)+; HPLC ír 1,27 m¡n (Método D). RMN 1H (400 MHz, MeOH-d4) 87,62 - 7,55 (m, 1H), 7,54 - 7,46 (m, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,22 - 7,13 (m, 2H), 7,11 -7,04 (m, 2H), 3,29 - 3,22 (m, 1H), 2,75 (dt, J=11,5, 7,2 Hz, 1H), 2,46 (dt, J=16,0, 3,6 Hz, 1H), 2,34 (dt, J=11,2, 7,7 Hz, 1H), 2,27 -2,10 (m, 2H), 2,10 -1,96 (m, 2H), 1,66 - 1,49 (m, 1H), 1,45 (s, 3H), 1,23 - 1,08 (m, 1H).
P¡co 2 (Ejemplo 242, 6 mg, rend¡m¡ento del 26 %): CLEM m/z 628,2 (M+NH4)+; HPLC ír 1,28 m¡n (Método D). RMN 1H (400 MHz, MeOH-d4) 8 7,43 (s, 1H), 7,42 - 7,37 (m, 1H), 7,32 (dd, J=8,6, 5,1 Hz, 2H), 7,28 (s, 1H), 7,08 (t, J=8,7 Hz, 2H), 3,24 - 3,12 (m, 1H), 3,05 - 2,95 (m, 1H), 2,60 - 2,52 (m, 1H), 2,40 - 2,31 (m, 1H), 2,28 - 2,00 (m, 4H), 1,78 - 1,68 (m, 1H), 1,56 -1,51 (m, 3H), 0,93 -0,82 (m, 1H).
No se determinaron las configuraciones absolutas en la posición 5 del anillo de imidazolidindiona.
Ejemplo 243
(R)-3-((3R3aS,9bS)-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-ciclopenta[a1naftalen-3-il)-5-(2-hidroxi-2-metilpropil)imidazolidin-2,4-diona
Figure imgf000106_0001
Etapa A: (R)-3-((ferc-butoxicarbonil)amino)-4-(((3R,3aS,9bS)-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-ciclopenta[a1naftalen-3-il)amino)-4-oxobutanoato de tere-butilo
Figure imgf000106_0002
Una solución de (3R,3aS,9bS)-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-ciclopenta[a]naftalen-3-amina (Ejemplo 114; 200 mg, 0,390 mmol) y ácido (R)-4-(ferc-butoxi)-2-((fercbutoxicarbonil)amino)-4-oxobutanoico (113 mg, 0,390 mmol) en DMF (2 ml) se trató con HATU (222 mg, 0,584 mmol) y TEA (217 pl, 1,56 mmol). La mezcla se agitó a ta durante una noche, después se repartió entre EtOAc (40 ml) y agua (30 ml). La capa orgánica se lavó secuencialmente con agua (30 ml) y salmuera (30 ml), se secó y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con EtOAc-hexanos (gradiente de 0­ 100 %) para dar (R)-3-((ferc-butoxicarbonil)amino)-4-(((3R,3aS,9bS)-9b-((4-fluorofenil)-sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-ciclopenta[a]naftalen-3-il)amino)-4-oxobutanoato de ferc-butilo en forma de un sólido de color blanco (225 mg, rendimiento del 74%). CLEM m/z 785,4 (M+H)+; HPLC ír 1,23 min (Método A). RMN 1H (500 MHz, DMSO-cfe) 87,76 (d a, J=8,2 Hz, 1H), 7,63 (d a, J=8,5 Hz, 1H), 7,55 - 7,47 (m, 1H), 7,15 (s a, 3H), 6,92 (t, J=8,5 Hz, 2H), 5,71 (d a, J=8,7 Hz, 1H), 4,68 -4,47 (m, 1H), 4,39 -4,25 (m, 1H), 3,39 -3,23 (m, 1H), 2,99 (d a, J=5,1 Hz, 1H), 2,81 -2,64 (m, 2H), 2,54 -2,45 (m, 1H), 2,43 -2,33 (m, 1H), 2,20 -2,02 (m, 3H), 1,53 - 1,46 (m, 18H), 1,35 -1,28 (m, 2H).
Etapa B: 2-((R)-1-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-c¡clopenta[a1naftalen-3-¡l)-2.5-d¡oxoim¡dazol¡d¡n-4-¡l)acetato de metilo
Figure imgf000106_0003
Una solución de (R)-3-((ferc-butoxicarbonil)amino)-4-(((3R,3aS,9bS)-9b-((4-fluorofenil)-sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-ciclopenta[a]naftalen-3-il)amino)-4-oxobutanoato de ferc-butilo (220 mg, 0,280 mmol) en DCM (5 ml) se trató con HCl (4 M en 1,4-dioxano; 170 pl, 5,60 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 4 h, después se concentró. El residuo se disolvió en MeOH (5 ml) y se trató con cloruro de tionilo (250 pl) y la mezcla se agitó a ta durante una noche. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en DCM (10 ml). La solución se enfrió en un baño de agua enfriada con hielo y se trató con trifosgeno (40,6 mg, 0,137 mmol) y piridina (457 pl, 5,65 mmol). La mezcla se dejó calentar a ta durante 30 min, se agitó 30 min más a ta, después se calentó a 50 °C durante una noche. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por HPLC preparativa (Método G, gradiente B al 0-100 %, 10 min) para proporcionar 2-((R)-1-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-ciclopenta[a]naftalen-3-il)-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)acetato de metilo en forma de un sólido de color blanco (60 mg, rendimiento del 26 %). CLEM m/z 669,2 (M+H)+; HPLC ír 1,08 min (Método A).
Etapa C: (R)-3-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-ciclopenta[a]naftalen-3-il)-5-(2-hidroxi-2-metilpropil)imidazolidin-2,4-diona
Figure imgf000107_0001
Una solución de 2-((R)-1-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-ciclopenta[a]naftalen-3-il)-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)acetato de metilo (30 mg, 0,045 mmol) en THF (1 ml) se enfrió en un baño de agua enfriada con hielo y se trató con metillitio (1,0 M en THF; 135 pl, 0,135 mmol). La mezcla se agitó a 0 °C durante 2 h, después se trató con unas gotas de NH4Cl acuoso saturado. La mezcla se repartió entre EtOAc (25 ml) y agua (20 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (15 ml), se secó y se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa (Método E, gradiente B al 42-82 %, 20 min) para proporcionar (R)-3-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-ciclopenta[a]naftalen-3-il)-5-(2-hidroxi-2-metilpropil)imidazolidin-2,4-diona (5,9 mg, rendimiento del 19%). CLEM m/z 669,3 (M+H)+; HPLC ír 2,24 min (Método C). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 87,89 (s, 1H), 7,58 - 7,42 (m, 5H), 7,38 - 7,29 (m, 2H), 4,58 (s, 1H), 4,13 (d a, J=8,9 Hz, 1H), 4,00 (d a, J=7,9 Hz, 1H), 3,49 - 3,40 (m, 1H), 3,02 - 2,90 (m, 1H), 2,79 - 2,65 (m, 1H), 2,38 - 2,23 (m, 2H), 1,97 - 1,79 (m, 2H), 1,77 - 1,65 (m, 1H), 1,55 (dd, J=14,2, 9,3 Hz, 1H), 1,34 (dd a, J=13,6, 6,3 Hz, 1H), 1,16 (s, 6H).
Ejemplo 244
(3R,3aS,9bS)-A/-((1s,3S)-3-acetamidociclobutil)-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9bhexah¡dro-1H-c¡clopenta[a1naftaleno-3-carboxam¡da
Figure imgf000107_0002
Una solución de (3R,3aS,9bS)-W-((1s,3S)-3-aminociclobutil)-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-ciclopenta[a]naftaleno-3-carboxamida (Ejemplo 110; 25 mg, 0,041 mmol) en Dm F (410 pl) se trató con DIEA (29 pl, 0,16 mmol) y cloruro de acetilo (6 pl, 0,082 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 30 min, después se purificó por HPLC preparativa (Método E, gradiente B al 45-90 %, 20 min) para proporcionar (3R,3aS,9bS)-W-((1s,3S)-3-acetamidociclobutil)-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-ciclopenta[a]naftaleno-3-carboxamida (12 mg, rendimiento del 43%). CLEM m/z 653,1 (M+1)+; HPLC ír 1,00 min (Método A). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 88,11 (d a, J=7,0 Hz, 1H), 8,09 (d a, J=7,6 Hz, 1H), 7,49 - 7,37 (m, 3H), 7,37 - 7,20 (m, 4H), 3,84 (s a, 2H), 3,59 - 3,48 (m, 2H), 3,23 - 3,09 (m, 2H), 3,02 - 2,95 (m, 1H), 2,64 -2,55 (m, 1H), 2,46 -2,38 (m, 1H), 2,32 -2,11 (m, 3H), 2,01 -1,94 (m, 1H), 1,91 -1,83 (m, 2H), 1,82 - 1,70 (m, 4H).
Ejemplo 245
1-(acetil-d3)-A/-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-ciclopenta[a]naftalen-3-il)-4-hidroxipiperidin-4-carboxamida
Figure imgf000108_0001
Una solución de N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-fluorofeml)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-cidopenta[a]naftalen-3-il)-4-hidroxipiperidin-4-carboxamida (Ejemplo 195; 23,4 mg, 0,0365 mmol) en DMF (1 ml) se trató con anhídrido a cé ticod (19,7 mg, 0,183 mmol) y DIEA (960 pl, 0,548 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 2 h, después se purificó por HPLC preparativa (Método E, gradiente B al 40-80 %, 20 min) para proporcionar 1 -(acetild3)-N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-fluorofeml)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-ciclopenta[a]naftalen-3-il)-4-hidroxipipendin-4-carboxamida (18,8 mg, rendimiento del 74 %). CLEM m/z 686,2 (M+1)+; HPLC tR 2,02 min (Método B). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 88,02 (d a, J=5,8 Hz, 1H), 7,62 - 7,55 (m, 1H), 7,55 -7,48 (m, 1H), 7,32 (s a, 3H), 7,28 - 7,20 (m, 2H), 5,60 (s, 1H), 4,21 (d a, J=11,3 Hz, 1H), 4,05 - 3,93 (m, 1H), 3,67 (d a, J=12,8 Hz, 1H), 3,52 - 3,41 (m, 1H), 3,38 - 3,22 (m, 1H), 3,10 - 2,96 (m, 1H), 2,94 - 2,77 (m, 2H), 2,72 - 2,58 (m, 1H), 2,30 (dt, J=14,5, 7,1 Hz, 1H), 2,05 - 1,80 (m, 4H), 1,80 - 1,67 (m, 1H), 1,59 -1,41 (m, 2H), 1,31 -1,18 (m, 1H).
Ejemplos 246 y 247
trifluoroacetato de N-((S)-1-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-fluorofeml)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-ciclopenta[a]naftalen-3-il)etil)-1H-imidazol-5-carboxamida (diastereómero individual) y trifluoroacetato de 2-((S)-1-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-fluorofeml)sulfoml)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-ciclopenta[a]naftalen-3-il)etil)guanidina (diastereómero individual)
Figure imgf000108_0002
Una mezcla de un diastereómero individual de 1-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-fluorofeml)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-ciclopenta[a]naftalen-3-il)etan-1-amina (Ejemplo 225; 16 mg, 0,030 mmol), ácido 1H-imidazol-4-carboxílico (4,3 mg, 0,038 mmol), HATU (14,6 mg, 0,038 mmol), DIEA (210 pl, 0,118 mmol) y DMF anhidra (0,3 ml) se sonicó y después se agitó a ta durante 22 h. La mezcla se purificó por HPLC preparativa (Método F, gradiente B al 31-80 %, 20 min) para proporcionar un diastereómero individual de trifluoroacetato de N-(1-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-ciclopenta[a]naftalen-3-il)etil)-1H-imidazol-4-carboxamida (Ejemplo 246; 3,4 mg, rendimiento del 15%). CLEM m/z 636,2 (M+H)+; HPLC tR 1,95 min (Método C). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 88,06 - 7,95 (m, 2H), 7,82 - 7,75 (m, 1H), 7,53 - 7,49 (m, 1H), 7,48 -7,43 (m, 1H), 7,28 -7,21 (m, 2H), 7,20 -7,10 (m, 3H), 4,30 -4,22 (m, 1H), 3,10 (dd a, J=14,2, 5,6 Hz, 1H), 2,88 - 2,81 (m, 1H), 2,46 - 2,39 (m, 1H), 2,20 -2,10 (m, 2H), 2,04 - 1,96 (m, 2H), 1,88 - 1,79 (m, 2H), 1,57 - 1,48 (m, 1H), 1,20 -1,15 (m, 2H), 1,15-1,07 (m, 1H).
También se aisló un diastereómero individual de trifluoroacetato de 2-(1-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-ciclopenta[a]naftalen-3-il)etil)-1,1,3,3-tetrametilguanidina (Ejemplo 247; 2,3 mg, rendimiento del 10%). CLEM m/z 639,9 (M+H)+; HPLC tR 2,13 min (Método C). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 87,46 - 7,39 (m, 2H), 7,35 - 7,31 (m, 1H), 7,31 - 7,28 (m, 1H), 7,26 - 7,00 (m, 3H), 3,75 - 3,67 (m, 1H), 3,09 -3,01 (m, 1H), 2,95 -2,91 (m, 12H), 2,81 -2,72 (m, 1H), 2,64 -2,57 (m, 1H), 2,27 -2,13 (m, 1H), 2,04 - 1,94 (m, 2H), 1,91 -1,76 (m, 2H), 1,38 -1,13 (m, 5H).
Ejemplo 248
2-am¡no-N-((S)-1-((3R.3aS.9bS)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2.3.3a.4.5.9b-hexah¡dro-1H-ciclopenta[a]naftalen-3-il)etil)-2-metilpropanamida (diastereómero individual)
Figure imgf000109_0001
Una solución agitada de un diastereómero individual de 1-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-ciclopenta[a]naftalen-3-il)etan-1-amina (Ejemplo 226; 8 mg, 0,015 mmol) y ácido 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-metilpropanoico (6,0 mg, 0,030 mmol) en DMF (0,3 ml) se trató con BOP (13,1 mg, 0,030 mmol) y DIEA (10 pl, 0,059 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 2 h, después se trató con LiCl acuoso al 10 % (3 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 1 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron y se concentraron. El residuo se disolvió en 1,2-dicloroetano (1 ml) y se trató con TFA (0,5 ml). La mezcla se agitó a ta durante 1 h, después se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa (Método E, gradiente B al 42-85 %, 20 min) para proporcionar un diastereómero individual de 2-amino-W-(1-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-ciclopenta[a]naftalen-3-il)etil)-2-metilpropanamida (7,8 mg, rendimiento del 82 %). CLEM m/z 627,2 (M+H)+; HPLC ír 2,14 min (Método C). RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 87,43 - 7,39 (m, 1H), 7,37 - 7,32 (m, 1H), 7,29 - 7,24 (m, 1H), 7,19 - 7,15 (m, 4H), 4,10 - 4,03 (m, 1H), 3,04 -2,98 (m, 1H), 2,78 - 2,71 (m, 1H), 2,60 - 2,54 (m, 1H), 2,22 - 2,07 (m, 2H), 1,98 - 1,71 (m, 7H), 1,30 - 1,27 (m, 3H), 1,26 - 1,21 (m, 4H), 1,17 -1,12 (m, 3H).
Los Ejemplos en la Tabla 16 se prepararon usando procedimientos usados para preparar los Ejemplos 244 a 248 o procedimientos similares, partiendo de la amina apropiada del Ejemplo y un ácido carboxílico, cloruro de acilo o anhídrido de ácido apropiados.
Figure imgf000109_0002
(continuación)
Figure imgf000110_0001
(continuación)
Figure imgf000111_0001
(continuación)
Figure imgf000112_0001
(continuación)
Figure imgf000113_0001
Ejemplo 272
N-(1-((3R3aS.9bS)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2.3.3a.4.5.9b-hexah¡dro-1H-c¡clopenta[alnaftalen-3-¡l)et¡l)-1-met¡l-1H-p¡razol-4-sulfonam¡da
Figure imgf000114_0001
Una soluc¡ón ag¡tada de un d¡astereómero ¡nd¡v¡dual de 1-((3R.3aS.9bS)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2.3.3a.4.5.9b-hexah¡dro-1H-c¡clopenta[alnaftalen-3-¡l)etan-1-am¡na (Ejemplo 225; 8 mg.
0.015 mmol) en DMSO (0.3 ml) se trató con cloruro de 1-met¡l-1H-p¡razol-4-sulfon¡lo (5.3 mg. 0.030 mmol) y DIEA (10 pl. 0.059 mmol). La mezcla se ag¡tó a ta durante 2 h. después se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va (Método E. grad¡ente B al 43-83 %. 20 m¡n) para proporc¡onar W-(1-((3R.3aS.9bS)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2.3.3a.4.5.9b-hexah¡dro-1H-c¡clopenta[alnaftalen-3-¡l)et¡l)-1-met¡l-1H-p¡razol-4-sulfonam¡da (4.3 mg. rend¡m¡ento del 41 %). CLEM m/z 686.2 (M+H)+; HPLC ír 2.36 m¡n (Método C). RMN 1H (500 MHz. DMSO-da) 68.26 - 8.21 (m.
1H). 7.74 (s. 1H). 7.54 (d. J=8,5 Hz, 2H). 7.52 - 7.47 (m. 1H). 7.22 (s. 1H). 7.18 - 7.13 (m. 3H).3.90 - 3.86 (m. 5H).
3.37 - 3.30 (m. 1H). 3.13 - 3.06 (m. 1H). 2.86 -2.78 (m. 1H). 2.28 -2.18 (m. 1H). 2.18 - 2.08 (m. 1H).1.81 - 1.72 (m.
2H). 1.71 -1.62 (m. 1H). 1.57 - 1.46 (m. 1H). 1.08 -0.97 (m. 1H). 0.91 -0.85 (m. 3H).
Los Ejemplos en la Tabla 17 se prepararon usando proced¡m¡entos usados para preparar el Ejemplo 272 o proced¡m¡entos s¡m¡lares. part¡endo de la am¡na aprop¡ada del Ejemplo y un cloruro de sulfonílo aprop¡ado.
Tabla 17
Figure imgf000114_0002
continuación
Figure imgf000115_0001
Ejemplo 280
í3R3aS.9bS)-9b-íí4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-Íperfluoropropan-2-¡l)-N-íí1s.3S)-3-ísulfamoilam¡no)c¡clobut¡l)-2.3.3a.4.5.9b-hexah¡dro-1H-c¡clopentara1naftaleno-3-carboxamida
Figure imgf000116_0001
Una solución de clorhidrato de (3R,3aS,9bS)-W-((1s,3S)-3-am¡noddobut¡l)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2,3,3a,4,5,9b-hexah¡dro-1H-ddopenta[a]naftaleno-3-carboxam¡da (Ejemplo 110; 25 mg, 0,041 mmol) en DMF (410 pl) se trató con DIEA (29 pl, 0,16 mmol) y d¡am¡da sulfúr¡ca (20 mg, 0,2o mmol). La mezcla se ag¡tó a ta durante 30 m¡n, después se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va (Método E, grad¡ente B al 45-90 %, 20 m¡n) para proporc¡onar (3R,3aS,9bS)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-A/-((1s,3S)-3-(sulfamo¡lam¡no)ddobut¡l)-2,3,3a,4,5,9b-hexah¡dro-1H-ddopenta[a]naftaleno-3-carboxam¡da (3,8 mg, rend¡m¡ento del 13 %). CLEM m/z 690,1 (M+1)+; HPLC ír 1,02 m¡n (Método B). RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 88,17 - 8,06 (m, 1H), 7,53 - 7,18 (m, 6H), 6,55 - 6,41 (m, 1H), 3,88 - 3,73 (m, 1H), 3,60 - 3,47 (m, 1H), 3,47 - 3,29 (m, 1H), 3,22 - 3,08 (m, 1H), 3,03 - 2,90 (m, 2H), 2,77 - 2,62 (m, 2H), 2,50 - 2,34 (m, 2H), 2,34 - 2,08 (m, 2H), 2,03 - 1,88 (m, 2H), 1,88 - 1,72 (m, 4H), 1,32 -1,15 (m, 1H).
Los Ejemplos en la Tabla 18 se prepararon usando proced¡m¡entos usados para preparar el Ejemplo 280 o proced¡m¡entos s¡m¡lares, part¡endo de la am¡na aprop¡ada del Ejemplo.
Tabla 18
Figure imgf000116_0002
Ejemplo 284
d¡h¡drogenofosfato de 1-(((3R3aS,9bS)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2,3,3a,4,5,9b-hexah¡dro 1H-c¡clopenta[alnaftalen-3-¡l)am¡no)-2-met¡l-1-oxopropan-2-¡lo
Figure imgf000117_0001
Etapa A: (1-(((3R3aS.9bS)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2.3.3a.4.5.9b-hexah¡dro-1H-c¡clopenta[alnaftalen-3-¡l)am¡no)-2-met¡l-1-oxopropan-2-¡l)fosfato de dibencilo
Figure imgf000117_0002
Una soluc¡ón de W-((3R.3aS.9bS)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2.3.3a.4.5.9b-hexah¡dro-1H-c¡clopenta[alnaftalen-3-¡l)-2-h¡drox¡-2-met¡lpropanam¡da (Ejemplo 137; 400 mg. 0.667 mmol) y 5-met¡l-1H-tetrazol (337 mg. 4.00 mmol) en DCM (13.3 ml) se purgó con n¡trógeno y se enfr¡ó en un baño de agua enfr¡ada con h¡elo. después se trató con d¡¡soprop¡lfosforam¡d¡ta de d¡benc¡lo (732 pl. 2.00 mmol) y la mezcla se ag¡tó a 0 °C durante 5 m¡n. después a ta durante 2 h. La mezcla se enfr¡ó de nuevo en un baño de agua enfr¡ada con h¡elo y se trató con peróx¡do de h¡drógeno acuoso al 30% (750 pl. 7.34 mmol). Después de 1 h. la mezcla se repart¡ó entre DCM y NaHCO3 acuoso saturado. La fase orgán¡ca se lavó con salmuera. se secó y se concentró. El res¡duo se somet¡ó una columna cromatografía sobre gel de síl¡ce (24 g). eluyendo con EtOAc-hexanos (grad¡ente de 0-100%). para proporc¡onar (1-(((3R.3aS.9bS)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2.3.3a.4.5.9b-hexah¡dro-1H-c¡clopenta[a]naftalen-3-¡l)am¡no)-2-met¡l-1-oxopropan-2-¡l)fosfato de d¡benc¡lo en forma de un sól¡do de color blanco (500 mg. rend¡m¡ento del 87 %). CLEM m/z 860.4 (M+H)+. HPLC ír 1.24 m¡n (método A). RMN 1H (499 MHz. MeOH-d4) 87.73 (d. J=8.5 Hz. 1H). 7.55 (d a. J=9.3 Hz. 1H). 7.45 - 7.31 (m. 10H). 7.26 (s. 1H). 7.25 - 7.20 (m. 2H). 7.00 (t. J=8.8 Hz. 2H). 5.24 - 5.14 (m. 4H). 4.24 - 4.16 (m. 1H). 3.25 - 3.16 (m. 1H). 2.99 (ddd. J=11.9. 5.9. 4.0 Hz. 1H). 2.58 (dt. J=16.1. 3.7 Hz. 1H). 2.53 -2.45 (m. 1H). 2.19 -2.12 (m. 1H). 2.12 -1.97 (m. 2H). 1.87 - 1.79 (m. 1H). 1.76 (s. 3H).
1.71 (s. 3H). 1.35 - 1.26 (m. 1H).
Etapa B: d¡h¡drogenofosfato de 1-(((3R3aS.9bS)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2.3.3a.4.5.9bhexah¡dro-1H-c¡clopenta[alnaftalen-3-¡l)am¡no)-2-met¡l-1-oxopropan-2-¡lo
Figure imgf000117_0003
Una soluc¡ón de (1-(((3R.3aS.9bS)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2.3.3a.4.5.9b-hexah¡dro-1H-c¡clopenta[a]naftalen-3-¡l)am¡no)-2-met¡l-1-oxopropan-2-¡l)fosfato de d¡benc¡lo (450 mg. 0.523 mmol) en MeOH-EtOAc (2:1.20.9 ml) se trató con palad¡o sobre carbono (195 mg) y se ag¡tó en una atmósfera de h¡drógeno (pres¡ón de globo). Después de 3 h. la mezcla se f¡ltró. los sól¡dos se lavaron con metanol y los f¡ltrados comb¡nados se lavaron se concentraron. El res¡duo se ag¡tó a ta durante una noche en MeCN. y el sól¡do se recog¡ó. se lavó con MeCN frío y se secó para proporc¡onar d¡h¡drogenofosfato de 1-(((3R.3aS.9bS)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2.3.3a.4.5.9b-hexah¡dro-1H-c¡clopenta[a]naftalen-3-¡l)am¡no)-2-met¡l-1-oxopropan-2-¡lo en forma de un sól¡do de color blanco (330 mg. rend¡m¡ento del 88 %). CLEM m/z 680.2 (M+H)+. HPLC ír 1.02 m¡n (método A). RMN 1H (499 MHz. MeOH-d4) 87.61 (d. J=8.4 Hz. 1H). 7.52 (d a. J=8.0 Hz. 1H). 7.36 - 7.28 (m. 3H). 7.11 (t. J=8.8 Hz. 2H). 4.21 - 4.13 (m. 1H). 3.24 (ddd. J=14.6. 7.3. 5.2 Hz. 1H). 3.04 (dt. J=10.9. 6.3 Hz. 1H). 2.64 (dt. J=16.1.4.2 Hz. 1H). 2.38 (ddd.
d=14,5, 9,3, 7,4 Hz, 1H), 2,21 -2,06 (m, 3H), 2,06 - 1,97 (m, 1H), 1,73 (s, 3H), 1,69 (s, 3H), 1,40 - 1,30 (m, 1H). Ejemplo 285
1-((3R3aS,9bS)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2,3,3a,4,5,9b-hexah¡dro-1H-c¡clopenta[a1naftaleno-3-carbon¡l)-2-(met¡l-d3)p¡razol¡d¡n-3-ona
Figure imgf000118_0001
Una soluc¡ón de 1-((3R,3aS,9bR)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2,3,3a,4,5,9b-hexah¡dro-1H-c¡clopenta[a1naftaleno-3-carbon¡l)p¡razol¡d¡n-3-ona (Ejemplo 75; 30 mg, 0,049 mmol) en MeCN (1 ml) se trató con yodometano-d3 (71 mg, 0,49 mmol) y Cs2CO3 (18 mg, 0,054 mmol). La mezcla se ag¡tó a 40 °C durante 2 h, después se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va (Método E, grad¡ente B al 45-90 %, 20 m¡n) para proporc¡onar 1-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2,3,3a,4,5,9b-hexah¡dro-1H-c¡clopenta[a1naftaleno-3-carbon¡l)-2-(met¡ld3)p¡razol¡d¡n-3-ona (2 mg, rend¡m¡ento del 5 %). CLEM m/z 628,1 (M+1)+; HPLC ír 2,26 m¡n (Método C). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 87,60 - 7,13 (m, 7H), 4,02 - 3,80 (m, 2H), 3,26 - 3,12 (m, 1H), 3,12 - 2,95 (m, 1H), 2,95 - 2,81 (m, 2H), 2,77 -2,65 (m, 1H), 2,35 -2,13 (m, 2H), 2,09 - 1,79 (m, 3H), 1,33 -1,14 (m, 1H), 1,06 - 0,90 (m, 1H).
Los Ejemplos en la Tabla 19 se prepararon usando proced¡m¡entos usados para preparar el Ejemplo 285 o proced¡m¡entos s¡m¡lares, part¡endo del mater¡al de part¡da aprop¡ado del Ejemplo y un haluro de alqu¡lo aprop¡ado.
Tabla 19
Figure imgf000118_0002
Ejemplo 289
(S)-N-((3R3aS.9bS)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2.3.3a.4.5.9b-hexah¡dro-1H-c¡clopenta[alnaftalen-3-¡l)-1-(2-h¡drox¡et¡l-2.2-d2)-5-oxop¡rrol¡d¡n-3-carboxam¡da
Figure imgf000119_0001
Parte A: 2-((S)-4-(((3R3aS.9bS)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2.3.3a.4.5.9b-hexah¡dro-1H-c¡clopenta[alnaftalen-3-¡l)carbamo¡l)-2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)acetato de etilo
Figure imgf000119_0002
Una soluc¡ón de (3S)-A/-((3R.3aS)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2.3.3a.4.5.9b-hexah¡dro-1H-c¡clopenta[a]naftalen-3-¡l)-5-oxop¡rrol¡d¡n-3-carboxam¡da (Ejemplo 176; 30 mg. 0.048 mmol) en DMF (0.5 ml) se trató con Cs2CÜ3 (47.0 mg. 0.144 mmol) y 2-bromoacetato de et¡lo (16.0 mg. 0.096 mmol). La mezcla se ag¡tó a 75 °C durante 3 h. Después de enfr¡ar a ta. la mezcla se repart¡ó entre EtOAc (30 ml) y agua (20 ml). La capa orgán¡ca se lavó secuenc¡almente con agua (3 x 10 ml) y salmuera (15 ml). se secó y se concentró. El res¡duo se somet¡ó a cromatografía sobre gel de síl¡ce. eluyendo con EtoAc-hexanos (grad¡ente de 0-100%). para dar 2-((S)-4-(((3R.3aS.9bS)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2.3.3a.4.5.9b-hexah¡dro-1H-c¡clopenta[a]naftaien-3-¡l)carbamo¡l)-2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)acetato de et¡lo en forma de un sól¡do de color be¡s (20 mg. rend¡m¡ento del 59 %). CLEM m/z 711.3 (M+1)+; HPLC ír 1.05 m¡n (Método A). RMN 1H (499 MHz. CDCla) 67.73 (d. J=8.5 Hz. 1H). 7.52 (d a. J=8.3 Hz. 1H). 7.25 (d a. J=8.0 Hz. 1H). 7.18 - 7.08 (m. 3H). 6.94 (t a. J=8.5 Hz. 2H). 4.40 - 4.29 (m. 1H). 4.25 (c. J=7.2 Hz. 2H). 4.19 - 4.03 (m. 2H). 3.86 - 3.66 (m. 2H). 3.25 (dt. J=15.1. 7.6 Hz. 2H). 2.86 - 2.77 (m. 3H). 2.55 - 2.41 (m. 2H). 2.26 -2.15 (m. 1H). 2.11 -1.99 (m. 2H). 1.67 - 1.53 (m. 1H). 1.32 (t. J=7.2 Hz. 4H).
Parte B: (S)-N-((3R3aS.9bS)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2.3.3a.4.5.9b-hexah¡dro-1H-c¡clopenta[alnaftalen-3-¡l)-1-(2-h¡drox¡et¡l-2.2-d7)-5-oxop¡rrol¡d¡n-3-carboxam¡da
Figure imgf000119_0003
Una soluc¡ón de 2-((S)-4-(((3R.3aS.9bS)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2.3.3a.4.5.9b-hexah¡dro-1H-c¡clopenta[a]naftalen-3-¡l)carbamo¡l)-2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)acetato de et¡lo (20 mg. 0.028 mmol) en THF (0.5 ml) y DMF (0.5 ml). se trató con NaBD4 (5.9 mg. 0.141 mmol) y se ag¡tó a ta durante una noche. La mezcla se trató con NH4Cl acuoso saturado (1 ml) y se repart¡ó entre EtOAc (30 ml) y agua (20 ml). La capa orgán¡ca se lavó con salmuera (15 ml). se secó y se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va (Método F. grad¡ente B al 34-74 %. 20 m¡n) para proporc¡onar (S)-A/-((3R.3aS.9bS)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2.3.3a.4.5.9b-hexah¡dro-1H-c¡clopenta[alnaftalen-3-¡l)-1-(2-h¡drox¡et¡l-2.2-d2)-5-oxop¡rrol¡d¡n-3-carboxam¡da (4.9 mg. rend¡m¡ento del 26%). CLEM m/z 671.3 (M+1)+; HPLC ír 1.97 m¡n (Método C). RMN 1H (500 MHz. DMSO-d6) 58.33 (d a. J=7.6 Hz. 1H). 7.53 - 7.39 (m. 2H). 7.34 (s. 1H). 7.29 - 7.20 (m. 4H). 3.92 (d a. J=7.9 Hz. 1H). 3.57 (s a. 1H). 3.46 - 3.36 (m. 1H). 3.29 -3.11 (m. 3H). 3.09 -2.97 (m. 1H). 2.83 (d a. J=6.7 Hz. 1H). 2.64 (d a. J=15.9 Hz. 1H). 2.50 -2.44 (m. 2H). 2.30 -2.17 (m, 1H), 2,10 -1,93 (m, 3H), 1,83 (s a, 1H), 1,24 (d a, J=10,4 Hz, 1H).
Ejemplo 290
N-((3R3aS,9bS)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2,3,3a,4,5,9b-hexah¡dro-1H-c¡clopenta[alnaftalen-3-¡l)-4-hidrox¡-1-met¡lp¡per¡d¡n-4-carboxam¡da
Figure imgf000120_0001
Una soluc¡ón de W-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2,3,3a,4,5,9b-hexah¡dro-1H-c¡clopenta[alnaftalen-3-¡l)-4-h¡drox¡p¡per¡d¡n-4-carboxam¡da (Ejemplo 195; 23,4 mg, 0,0365 mmol) en DCM (1 ml) se trató con formaldehído acuoso al 37 % (41 pl, 0,548 mmol) y se ag¡tó a ta. Después de 1,5 h, la mezcla se trató con tr¡acetox¡boroh¡druro sód¡co (30,9 mg, 0,146 mmol), y la mezcla se ag¡tó a ta durante 2 h. Se añad¡ó una gota de Na2CO3 acuoso saturado y la mezcla se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va (Método E, grad¡ente B al 30-70 % B, 20 m¡n) para proporc¡onar W-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2,3,3a,4,5,9b-hexah¡dro-1H-c¡clopenta[a]naftalen-3-¡l)-4-h¡drox¡-1-met¡lp¡per¡d¡n-4-carboxam¡da (14,6 mg, rend¡m¡ento del 59 %). CLEM m/z 655,1 (M+H)+; HPLC ír 1,85 m¡n (Método C). RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 87,94 (d a, J=8,5 Hz, 1H), 7,62 - 7,56 (m, 1H), 7,55 - 7,48 (m, 1H), 7,32 (s a, 3H), 7,29 - 7,21 (m, 2H), 4,03 - 3,93 (m, 1H), 3,08 - 2,97 (m, 1H), 2,91 -2,81 (m, 1H), 2,71 -2,61 (m, 1H), 2,36 -2,25 (m, 1H), 2,24 -2,18 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,03 - 1,87 (m, 7H), 1,87 - 1,74 (m, 1H), 1,53 - 1,37 (m, 2H), 1,31 -1,18 (m, 1H).
El Ejemplo en la Tabla 20 se preparó usando los proced¡m¡entos usados para preparar el Ejemplo 290 o proced¡m¡entos s¡m¡lares, a part¡r del mater¡al de part¡da aprop¡ado del Ejemplo y un compuesto de carbon¡lo aprop¡ado.
Tabla 20
Figure imgf000120_0003
Ejemplo 292
(S)-N-((3R3aS,9bS)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2,3,3a,4,5,9b-hexah¡dro-1H-c¡clopenta[alnaftalen-3-¡l)-1-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-5-oxop¡rrol¡d¡n-3-carboxam¡da
Figure imgf000120_0002
Una mezcla de (S)-W-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2,3,3a,4,5,9b-hexah¡dro-1Hcidopenta[a]naftalen-3-il)-5-oxopirrolidin-3-carboxamida (Ejemplo 176; 25 mg, 0,040 mmol), CS2CO3 (13,0 mg, 0,040 mmol), IPA (0,8 ml) y 2,2-dimetiloxirano (28,9 mg, 0,400 mmol) se calentó en un vial cerrado herméticamente a 100 °C. Después de 1 h, la mezcla se enfrió a ta y se purificó por HPLC preparativa (Método F, gradiente B al 37­ 77 %, 20 min) para proporcionar (S)-W-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-ciclopenta[a]naftalen-3-il)-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-oxopirrolidin-3-carboxamida (8 , 8 mg, rendimiento del 30 %). CLEM m/z 697,1 (M+H)+; HPLC ír 2,05 min (Método C). RMN 1H (500 MHz, DMSO-cfe) 8 9,80 - 9,70 (m, 1H), 8,38 - 8,21 (m, 1H), 7,46 (d a, J=6,4 Hz, 2H), 7,34 (s, 1H), 7,29 - 7,20 (m, 4H), 4,60 (d, J=3,1 Hz, 1H), 3,94 (s a, 1H), 3,82 - 3,65 (m, 1H), 3,51 (s a, 1H), 3,21 - 2,95 (m, 4H), 2,83 (s a, 1H), 2,66 (s a, 1H), 2,49 - 2,41 (m, 2H), 2,23 (dt, J=6,7, 3,7 Hz, 1H), 2,10 - 1,92 (m, 3H), 1,84 (d a, J=9,5 Hz, 1H), 1,24 (d a, J=11,0 Hz, 1H), 1,11 -0,98 (m, 6 H).
El Ejemplo en la Tabla 21 se preparó usando los procedimientos usados para preparar el Ejemplo 292 o procedimientos similares, a partir del material de partida apropiado del Ejemplo.
Tabla 20
Figure imgf000121_0002
Ejemplo 294
(S)-1-(2-cianoetil)-N-((3R3aS,9bS)-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexal'iidro-1H-ciclopenta[a]naftalen-3-il)-5-oxopirrolidin-3-carboxamida
Figure imgf000121_0001
Una mezcla de (S)-W-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-ciclopenta[a]naftalen-3-il)-5-oxopirrolidin-3-carboxamida (Ejemplo 176; 15 mg, 0,024 mmol), Cs2CO3 (7,8 mg, 0,024 mmol), DMF (0,5 ml) y acrilonitrilo (2,6 mg, 0,048 mmol) se calentó en un vial cerrado herméticamente a 60 °C durante 5 h. La mezcla se enfrió a ta y se purificó por HPLC preparativa (Método E, gradiente B al 37-77 %, 20 min) para proporcionar (S)-1-(2-cianoetil)-W-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-ciclopenta[a]naftalen-3-il)-5-oxopirrolidin-3-carboxamida (6,9 mg, rendimiento del 42%). CLEM m/z 678,3 (M+H)+; HPLC ír 2,13 min (Método C). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 8,35 (d a, J=7,6 Hz, 1H), 7,54 -7,42 (m, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,27 (d a, J=7,0 Hz, 4H), 3,95 (s a, 1H), 3,69 -3,58 (m, 1H), 3,18 (d a, J=6,7 Hz, 1H), 3,08 - 2,98 (m, 1H), 2,84 (d a, J=6,4 Hz, 1H), 2,74 (t, J=6 , 6 Hz, 2H), 2,69 -2,61 (m, 1H), 2,51 (s a, 5H), 2,24 (dt, J=6,7, 3,7 Hz, 1H), 2,10 -1,93 (m, 3H), 1,86 (d a, J=8,5 Hz, 1H), 1,25 (d a, J=11,0 Hz, 1H).
Ejemplo 295
ácido________3-((S)-4-(((3R,3aS,9bS)-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexal'iidro-1H-c¡clopenta[a1naftalen-3-¡l)carbamo¡l)-2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)propano¡co
Figure imgf000122_0001
Etapa A: 3-((S)-4-(((3R3aS.9bS)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2.3.3a.4.5.9b-hexah¡dro-1H-c¡clopentafa1naftalen-3-¡l)carbamo¡l)-2-oxopirrol¡d¡n-1-¡l)propanoato de metilo
Figure imgf000122_0002
Una mezcla de (S)-W-((3R.3aS.9bS)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2.3.3a.4.5.9b-hexah¡dro-1H-c¡clopenta[a]naftalen-3-¡l)-5-oxop¡rrol¡d¡n-3-carboxaiTi¡da (Ejemplo 176; 20 mg. 0.032 mmol). CS2CO3 (31.3 mg.
0.096 mmol). DMF (0.5 ml) y acr¡lato de met¡lo (5.5 mg. 0.064 mmol) se calentó en un v¡al cerrado hermét¡camente a 85 °C durante 1 h. La mezcla se enfr¡ó a ta y se repart¡ó entre EtOAc (30 ml) y agua (10 ml). La capa orgán¡ca se lavó secuenc¡almente con agua (3 x 10 ml) y salmuera (15 ml). se secó y se concentró. El res¡duo se somet¡ó a cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce. eluyendo con MeOH-DCM (grad¡ente de 0-10 %). para dar 3-((S)-4-(((3R.3aS.9bS)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2.3.3a.4.5.9b-hexah¡dro-1H-c¡clopenta[a]naftalen-3-¡l)carbamo¡l)-2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)propanoato de met¡lo en forma de un sól¡do de color amar¡llo (19 mg. rend¡m¡ento del 83 %). CLEM m/z 711.3 (M+H)+; HPLC ír 1.02 m¡n (HPLC analít¡ca Método A). RMN 1H (500 MHz. DMSO-da) 8 7.75 (d. J=8.5 Hz. 1H). 7.52 (s. 1H). 7.16 (s. 4H). 6.95 (d a. J=8.1 Hz. 2H). 4.36 (dd a. J=7.9. 2.8 Hz. 1H). 3.73 (s. 4H).
3.68 (d. J=8 .6 Hz. 1H). 3.65 - 3.60 (m. 2H). 3.31 - 3.10 (m. 2H). 2.83 - 2.68 (m. 3H). 2.64 (d a. J=2.5 Hz. 2H). 2.48 (s.
2H). 2.25 -2.15 (m. 1H). 2.12 -2.03 (m. 2H). 1.59 (s a. 1H). 1.34 - 1.22 (m. 1H).
Etapa B: ác¡do 3-((S)-4-(((3R3aS.9bS)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfop¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2.3.3a.4.5.9b-hexah¡dro-1H-c¡clopenta[a1naftalen-3-¡l)carbamo¡l)-2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)propano¡co
Figure imgf000122_0003
Una mezcla de 3-((S)-4-(((3R.3aS.9bS)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2.3.3a.4.5.9b-hexah¡dro-1H-c¡clopenta[a]naftalen-3-¡l)carbamo¡l)-2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)propanoato (10 mg. 0.014 mmol). THF (0.5 ml). agua (0.5 ml) e h¡drato de L¡OH (0.89 mg. 0.021 mmol) se ag¡tó a ta durante 5 h. La mezcla se concentró y se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va (Método F. grad¡ente B al 35-75 %. 20 m¡n) para proporc¡onar ác¡do 3-((S)-4-(((3R.3aS.9bS)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2.3.3a.4.5.9b-hexah¡dro-1H-c¡clopenta[a]naftalen-3-¡l)carbamo¡l)-2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)propano¡co (5.4 mg. rend¡m¡ento del 55 %). CLEM m/z 697.1 (M+H)+; HPLC ír 1.92 m¡n (Método C). RMN 1H (500 MHz. DMSO-d6) 8 8.33 (d a. J=7.6 Hz. 1H). 7.51 - 7.41 (m. 2H). 7.34 (s. 1H). 7.29 - 7.21 (m. 4H). 3.98 -3.89 (m. 1H). 3.44 - 3.31 (m. 2H). 3.16 - 3.09 (m. 1H). 3.01 (d a. J=5.5 Hz. 1H). 2.83 (d a. J=6.4 Hz. 1H). 2.64 (d a. J=15.9 Hz. 1H). 2.51 (s a. 2H). 2.47 - 2.38 (m. 4H). 2.23 (s a. 1H). 2.09 - 1.93 (m. 3H). 1.84 (d a. J=8.2 Hz. 1H). 1.23 (d a. J=10.4 Hz. 1H).
Ejemplo 296
(S)-N-((3R.3aS.9bS)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2.3.3a.4.5.9b-hexah¡dro-1H-c¡clopenta[alnaftalen-3-¡l)-1-(3-h¡drox¡prop¡l)-5-oxop¡rrol¡d¡n-3-carboxam¡da
Figure imgf000123_0001
Una soluc¡ón de 3-((S)-4-(((3R.3aS.9bS)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2.3.3a.4.5.9b-hexah¡dro-1H-c¡clopenta[a]naftalen-3-¡l)carbamo¡l)-2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)propanoato de met¡lo (Ejemplo 295. Etapa A; 10 mg.
0.014 mmol) en THF (0.5 ml) se trató con L¡BH4 (2.0 M en THF; 14 pl. 0.028 mmol). La mezcla se ag¡tó a ta durante 2 h. La mezcla se trató con NH4Cl acuoso saturado (1 ml) y se repart¡ó entre EtOAc (20 ml) y agua (15 ml). La capa orgán¡ca se lavó secuenc¡almente con agua (10 ml) y salmuera (15 ml). se secó y se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va (Método E. grad¡ente B al 35-75 %. 20 m¡n) para proporc¡onar (S)-N-((3R.3aS.9bS)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2.3.3a.4.5.9b-hexah¡dro-1H-c¡clopenta[a]naftalen-3-¡l)-1-(3-h¡drox¡prop¡l)-5-oxop¡rrol¡d¡n-3-carboxam¡da (5.0 mg. rend¡m¡ento del 50 %). CLEM m/z 683.1 (M+H)+; HPLC ír 2.92 m¡n (Método C). RMN 1H (500 MHz. DMSO-da) 88.31 (d a. J=7.3 Hz. 1H). 7.53 - 7.41 (m. 2H). 7.35 (s. 1H). 7.27 (d a. J=7,0 Hz.
4H). 4.51 (t. J=5.0 Hz. 1H). 4.04 -3.88 (m. 1H). 3.55 -3.32 (m. 2H). 3.25 -3.08 (m. 3H). 3.06 -2.97 (m. 1H). 2.83 (d a. J=6.7 Hz. 1H). 2.65 (d a. J=15.9 Hz. 1H). 2.50 - 2.40 (m. 2H). 2.31 - 2.17 (m. 1H). 2.09 - 1.92 (m. 3H). 1.85 (d a. J=8.9 Hz. 1H). 1.59 (t a. J=6.7 Hz. 2H). 1.25 (d a. J=10.7 Hz. 1H).
El Ejemplo en la Tabla 22 se preparó usando los proced¡m¡entos usados para preparar los Ejemplos 295 y 296 o proced¡m¡entos s¡m¡lares. a part¡r del mater¡al de part¡da aprop¡ado del Ejemplo.
Tabla 22
Figure imgf000123_0002
Ejemplos 298 y 299
1.1-d¡óx¡do de 4-fluoro-N-((3R.3aS.9bS)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2.3.3a.4.5.9b-hexah¡dro-1H-c¡clopenta[alnaftalen-3-¡l)tetrah¡dro-2H-t¡op¡ran-4-carboxam¡da y 1.1-d¡óx¡do de N-((3R.3aS.9bS)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2.33a.4.5.9b-hexah¡dro-1H-c¡clopenta[alnaftalen-3-¡l)-3.6-d¡h¡dro-2H-t¡op¡ran-4-carboxam¡da
Figure imgf000124_0001
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 118, trifluoroacetato de (3R,3aS,9bS)-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-ciclopenta[a]naftalen-3-amina (Ejemplo 114 trifluoroacetato; 39,5 mg, 0,063 mmol) se convirtió en 1,1-dióxido de N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-ciclopenta[a]naftalen-3-il)-4-hidroxitetrahidro-2H-tiopiran-4-carboxamida (Ejemplo 123). Sin purificación, el material en bruto se disolvió en DCM (3 ml) y se trató con DAST (42 |d, 0,315 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 30 min, después se almacenó en un congelador durante una noche. La mezcla se trató con NaHCO3 acuoso saturado (1,5 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 1 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron y se concentraron. El residuo se purificó por HPLC preparativa (Método E, gradiente B al 53-78 %, 25 min; después Método F, gradiente B al 40-80%, 19 min) para proporcionar 1,1-dióxido de 4-fluoro-N-((3R,3aS,9bS)-9t>-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-ciclopenta[a]naftalen-3-il)tetrahidro-2H-tiopiran-4-carboxamida (Ejemplo 298; 2,5 mg, rendimiento del 6%). CLEM m/z 692,1 (M+H)+; HPLC ír 2,24 min (Método B). RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 58,51 (d a, J=5,8 Hz, 1H), 7,60 - 7,55 (m, 1H), 7,54 - 7,49 (m, 1H), 7,37 -7,23 (m, 5H), 4,01 -3,92 (m, 1H), 3,20 (d a, J=16,2 Hz, 1H), 3,04 -2,98 (m, 1H), 2,65 (d a, J=15,3 Hz, 1H), 2,60 -2,23 (m, J=19,5 Hz, 8H), 2,04 - 1,83 (m, 4H), 1,32 -1,20 (m, 2H).
También se obtuvo 1,1-dióxido de N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9bhexahidro-1H-ciclopenta[a]naftalen-3-il)-3,6-dihidro-2H-tiopiran-4-carboxamida (Ejemplo 299; 5,5 mg, rendimiento del 13 %). CLEM m/z 672,1 (M+H)+; HPLC ír 2,09 min (Método C). RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 58,23 (d a, J=7,3 Hz, 1H), 7,50 (s, 2H), 7,39 - 7,22 (m, 5H), 6,44 (s a, 1H), 3,99 (quint., J=7,7 Hz, 1H), 3,91 (s a, 2H), 3,31 - 3,22 (m, 1H), 3,09 - 2,93 (m, 2H), 2,87 (s a, 2H), 2,72 - 2,60 (m, 1H), 2,32 - 2,20 (m, 1H), 2,10 - 1,93 (m, 3H), 1,93 - 1,82 (m, 1H), 1,34 -1,18 (m, 2H).
Ejemplo 300
1,1-dióxido_______ de______ N-((3R.3aS,9bS)-7-(perfluoropropan-2-il)-9b-(fenilsulfonil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-ciclopenta[a]naftalen-3-il)tetrahidro-2H-tiopiran-4-carboxamida
Figure imgf000124_0002
Una solución de 1,1-dióxido de N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9bhexahidro-1H-ciclopenta[a]naftalen-3-il)tetrahidro-2H-tiopiran-4-carboxamida (Ejemplo 149; 60 mg, 0,089 mmol) en THF (3 ml) se agitó en un baño de agua enfriada con hielo y se trató con cloruro de bis(triciclohexilfosfina)níquel (II) (6,2 mg, 8,9 |mol), después con hidruro de litio tri-terc-butoxialuminio (1,0 M en THF; 891 |l, 0,891 mmol). La mezcla se calentó con agitación a 65 °C durante 16 h, después se enfrió a ta. La mezcla se filtró, y el filtrado se trató con HCl acuoso 1 M y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó y se concentró, y el residuo se purificó por HPLC preparativa (Método E, gradiente B al 54-78%, 20 min) para proporcionar 1,1-dióxido de N-((3R,3aS,9bS)-7-(perfluoropropan-2-il)-9b-(fenilsulfonil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-ciclopenta[a]naftalen-3-il)tetrahidro-2H-tiopiran-4-carboxamida (2,4 mg, rendimiento del 4 %). CLEM m/z 556,1 (M+H)+; HPLC Ír 1,05 min (Método A).
Ensayo informador general RORy Gal4
La actividad agonista inversa de ligandos potenciales para RORy se midió mediante la inhibición de la luminiscencia en un ensayo indicador de Gal4-luciferasa en células Jurkat.
Las células Jurkat que sobreexpresan de forma estable el receptor RORy, Jurkat pEx/Gal/hRORy CLBD/HYG pG5luc/blast, se colocaron en placas a una concentración de IO.0 O0 células/pocillo en una placa de cultivo celular blanca sólida de 384 pocillos (Perkin Elmer n.° 6007899) en tampón de ensayo RPMI 1640 (Gibco 11875-085 1L) que contenía BSA al 0,1 %, 100X HEPES (Gibco 15360-080), piruvato sódico 100 mM (Gibco 11360-040), 50 mg/ml de higromicina B (Invitrogen 10687-010) y 10 mg/ml de blasticidina (Invitrogen R210-01). 100 nl de compuesto de prueba en una dilución en serie de 3 veces, con concentraciones finales que varían de 40 pM a 0,67 nM, se añadieron a las células que después se incubaron durante la noche.
El día siguiente, las células se lisaron con 10 pl de Steady-Glo Luciferase Assay System (Promega N.° de Cat. EZ550) y se analizaron inmediatamente. Se determinaron los valores de CI50. El valor de CI50 se define como la concentración del compuesto de prueba necesaria para reducir un 50 % la actividad luciferasa y se calcula usando la ecuación logística de cuatro parámetros para ajustar los datos normalizados.
Los valores de CI50 para los compuestos de la invención en el ensayo indicador de RORy Gal4 se proporcionan a continuación.
Figure imgf000125_0001
continuación
Figure imgf000126_0001
continuación
Figure imgf000127_0001
continuación
Figure imgf000128_0001
continuación
Figure imgf000129_0001
continuación
Figure imgf000130_0001
continuación
Figure imgf000131_0001

Claims (9)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula
Figure imgf000132_0001
en donde
R1, independientemente en cada caso, se selecciona entre hidrógeno, CD3, halo, OCF3 , CN, S(O)palquilo (C1-C6), S(O)(NRg)alquilo (CrCa), -S(O)palquil (C1-Ca)-OH, S(O)(NRg)alquil (C1-Ca)-OH, -tioalcoxialcoxi, NR11R11, alquilo C1.6 sustituido con 0-3 R1a, O-alquilo C1-6 sustituido con 0-3 R1a, -(CR1bR1c)r-carbociclo de 3-14 miembros sustituido con 0-3 R1a y -(CR1bR1c)r-heterociclo de 5-10 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O, S(O)p y S(O)(NRg), sustituido con 0-3 R1a;
R1a es, independientemente en cada caso, hidrógeno, =O, halo, CF3, OCF3, CN, NO2, -(CR1bR1c)r-ORb, -(CR1bR1c)r-S(O)pRb, -(CR1bR1c)r-S(O)(NRg)Rb, -(CR1bR1c),-C(O)Rb, -(CR1bR1c)r-C(O)ORb, -(CR1bR1c)r-OC(O)Rb, -(CR1bR1c)r-NR11R11, -(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11, -(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc, -(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, alquilo C1.6 sustituido con 0-3 Ra, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6 sustituido con 0-3 Ra, alquinilo C2-6 sustituido con 0-3 Ra, -(CR1bR1c)r-carbociclo de 3-14 miembros sustituido con 0-3 Ra o -(CR1bR1c)rheterociclo de 5-7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O, S(O)p y S(O)(NRg), sustituido con 0-3 Ra;
R1b y R1c son, independientemente en cada caso, hidrógeno, halógeno o alquilo C1-6;
R1d es, independientemente en cada caso, hidrógeno, CD3 , halo, CF3, CN o alquilo C1-4;
R2 es, independientemente en cada caso, hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 R2a, =CR2aR2a, alquenilo C2-6 sustituido con 0-3 R2a, -(CR2eR2f)rOR2b, -(CR2eR2f)rC(O)R2b, -(CR2eR2f)rC(O)OR2b, -(CR2eR2f)rOC(O)OR2b, -(CR2eR2f)rOC(O)NR11R11, -(CR2eR2f)rNR2bC(O)NR11R11, -(CR2eR2f)rC(O)NR11R11, -(CR2eR2f)rS(O)pRc, -(CR2eR2f)rS(O)(NRg)Rc, -(CR2eR2f)rS(O)pNR11R11, -(CR2eR2f)rNR2bC(O)R2c, -(CR2eR2f)rNR2bC(O)OR2c, -(CR2eR2f)rNR11R11, -(CR2eR2f)rNR2bS(O)pRc, -(CR2eR2f)rNR2bS(O)pNR11R11, -(CR2eR2f)r-carbociclo de 3-10 miembros sustituido con 0-3 R2a o -(CR2eR2f)r-heterociclo de 4-10 miembros que comprende átomos de carbono, y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O, S(O)p y S(O)(NRg) sustituido con 0-3 R2a; o un R2 junto con un R2 en un carbono adyacente se combinan para formar un anillo condensado sustituido con 0-3 R2a, en donde el anillo condensado se selecciona de carbociclo de 3-10 miembros sustituido con 0-3 R2a, o heterociclo de 3-7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, P(O), S(O)py S(O)(NRg), sustituido con 0-3 R2a; R2a es, independientemente en cada caso, hidrógeno, =O, halo, OCF3, Cn , NO2, -(CR2eR2f)r-ORb, -(CR2eR2)r-S(O)pRb, -(CR2eR2f)r-S(O)(NRg)Rb, -(CR2eR2f)r-C(O)Rb, -(CR2eR2f)r-C(O)ORb, -(CR2eR2f)r-OC(O)Rb, -(CR2eR2f)r-OC(O)NR11R11, -(CR2eR2f)r-OC(O)ORc, -(CR2eR2f)r-NR11R11, -(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11, -(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc, -(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, alquilo C1.6 sustituido con 0-3 Ra, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6 sustituido con 0-3 Ra, alquinilo C2-6 sustituido con 0-3 Ra, -(CR2eR2f)rcarbociclo de 3-14 miembros sustituido con 0-3 Ra, o -(CR2eR2f)r-heterociclo de 4-7 miembros que comprende átomos de carbono, y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O, S(O)p y S(O)(NRg), sustituido con 0-4 Ra; R2b es, independientemente en cada caso, hidrógeno, CF3 , -(CR2eR2f)qORb, -(CR2eR2f)qS(O)pRb, -(CR2eR2f)qS(O)(NRg)Rb, -(CR2eR2f)r-C(O)Rc, -(CR2eR2f)r-C(O)ORb, -(CR2eR2f)qOC(O)Rb, -(CR2eR2f)qNR11R11, -(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11, -(CR2eR2f)qNRbC(O)Rc, -(CR2eR2f)qNRbC(O)ORc, -(CR2eR2f)qNRbC(O)NR11R11, -(CR2eR2f)qS(O)2NR11R11, -(CR2eR2f)qNRbS(O)2Rc, alquilo C1.6 sustituido con 0-2 Ra, haloalquilo C1.6 , -(CR2eR2f)rcarbociclo de 3-14 miembros sustituido con 0-3 Ra o -(CR2eR2f)r-heterociclo de 5-7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O, S(O)p y S(O)(NRg), sustituido con 0-4 Ra; R2c es, independientemente en cada caso, hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Ra, alquenilo C2-6 sustituido con 0-3 Ra, cicloalquilo C3-10 sustituido con 0-3 Ra, arilo C6-10 sustituido con 0-3 Ra, o -(CR2eR2f)r-heterociclo de 5­ 10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O, S(O)p y S(O)(NRg), sustituido con 0-4 Ra; R2e y R2f son, independientemente en cada caso, hidrógeno, halógeno o alquilo C1-6;
R3 , independientemente en cada caso, se selecciona entre hidrógeno, halo, N3, CN, -(CR1bR1c)r-OR3b, -(CR1bR1c)r-NR11R11, alquilo C1.6 sustituido con 0-3 R3a, cicloalquilo C3-10 sustituido con 0-3 R3a; y fenilo sustituido con 0-3 R3a o heterociclo de 4-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O, S(O)p y S(O)(NRg), sustituido con 0-3 R3a o dos R3 situados en átomos de carbono adyacentes enlazan para formar un carbociclo de 5-7 miembros o un heterociclo de 5-7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O, S(O)p y S(O)(NRg), ambos opcionalmente sustituidos con 0-3 R3a;
R3a es, independientemente en cada caso, hidrógeno, =O, halo, OCF3 , OCHF2 , CF3 , CHF2 , CN, NO2 , -(CR1bR1C)r-ORb, -(CR1bR1c)r-S(O)pRb, -(CR1bR1C)r-S(O)(NRg)Rb, -(CR1bR1C)r-C(O)Rb -(CR1bR1c)r-C(O)ORb, -(CR1bR1c)r-OC(O)Rb, -(CR1bR1C)r-NR11R11, -(CR1bR1C)r-C(O)NR11R11, -(CR1bR1C)r-NRbC(O)Rc, -(CR1bR1C)r-NRbC(O)ORC, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, alquilo C1.6 sustituido con 0-3 Ra, alquenilo C2-6 sustituido con 0-3 Ra, alquinilo C2-6 sustituido con 0-3 Ra, haloalquilo C1-6, -(CR1bR1c)r-carbociclo de 3-14 miembros sustituido con 0­ 3 Ra o -(CR1bR1c)r-heterociclo de 5-10 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O, S(O)p y S(O)(NRg), sustituido con 0-3 Ra;
R3b es, independientemente en cada caso, hidrógeno, CF3, -(CR1bR1c)qORb, -(CR1bR1c)qS(O)pRb, -(CR1bR1c)qS(O)(NRg)Rb, -(CR1bR1c)r-C(O)R3d, -(CR1bR1c)r-C(O)ORb, -(CR1bR1c)qOC(O)Rb, -(CR1bR1c)qNR11R11, -(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11, -(CR1bR1c)qNRbC(O)R3c, -(CR1bR1c)qNRbC(O)ORc, -(CR1bR1c)qNRbC(O)NR11R11, -(CR1bR1c)qS(O)2NR11R11, -(CR1bR1c)qNRbS(O)2Rc, alquilo C1.6 sustituido con 0-3 Ra, haloalquilo C1.6 , -(CR1bR1c)rcarbociclo de 3-14 miembros sustituido con 0-3 Ra o -(CR1bR1c)r-heterociclo de 5-7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O, S(O)p y S(O)(NRg), sustituido con 0-3 Ra; R3c y R3d son, independientemente en cada caso, hidrógeno o alquilo C1-6;
R4 y R5 son independientemente hidrógeno, halo, C(=O)alquilo C1.4 , C(=O)Oalquilo C1.4 , alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6, o
R4 y R5 tomados juntos son =O, o junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo espirocarbociclilo o un anillo espiroheterociclilo de 3 a 6 miembros;
R6 y R7 son independientemente hidrógeno, C(=O)alquilo C1-4, C(=O)Oalquilo C1-4, alquilo C1.6 o haloalquilo C1.6 ; o R6 y R7 tomados juntos son =O, o junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo espirocarbociclilo o un anillo espiroheterociclilo de 3 a 6 miembros;
R11 es, independientemente en cada caso, hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Rf, CF3, -(CR1bR1c)r-cicloalquilo C3-10 sustituido con 0-3 Rf, -(CR1bR1c)r-fenilo sustituido con 0-3 Rd, o -(CR1bR1c)r-heterociclo de 5-7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O, S(O)p y S(O)(NRg), sustituido con 0­ 4 Rd;
o un R11 y un segundo R11, ambos unidos al mismo átomo de nitrógeno, se combinan para formar un heterociclo que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O, S(O)p y S(O)(NRg), sustituido con 0-4 Rd;
Ra es, independientemente en cada caso, hidrógeno, =O, halo, OCF3, CF3, CHF2 , CN, NO2 , -(CR1bR1c)r-ORb, -(CR1bR1c)r-S(O)pRb, -(CR1bR1c)r-S(O)(NRg)Rb' -(CR1bR1c)r-C(O)Rb, -(CR1bR1c)r-C(O)ORb, -(CR1bR1c)r-OC(O)Rb, -(CR1bR1c)r-NR11R11, -(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11, -(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc, -(CR1bR1C)r-NRbC(O)ORC, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, -(CR1bR1c)r-O(CR1bR1cO)tP(O)(ORb)2, -(CR1bR1c)r-O(CR1bR1cO)tS(O)2ORb, alquilo C1.6 sustituido con 0-3 Rf, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6 sustituido con 0-3 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-3 Re, -(CR1bR1c)r-carbociclo de 3-14 miembros o -(CR1bR1c)r-heterociclo de 5-7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O, S(O)p y S(O)(NRg), sustituido con 0-4 Rf;
Rb es, independientemente en cada caso, hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Rd, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-3 Rd, -(CR1bR1c)r-heterociclo de 5-7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O, S(O)p y S(O)(NRg), sustituido con 0-4 Rf o -(CR1bR1c)r-carbociclo de 6-10 miembros sustituido con 0-3 Rd;
Rc es, independientemente en cada caso, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Rf, -(CR1bR1c)r-cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-3 Rf o -(CR1bR1c)r-fenilo sustituido con 0-3 Rf;
Rd es, independientemente en cada caso, hidrógeno, =O, halo, OCF3 , CF3, CN, NO2 , -ORe, -(CR1bR1c)r-C(O)Rc, -NReRe, -NReC(O)ORc, C(O)NReRe, -NReC(O)Rc, CO2H, CO2Rc, -NReSO2Rc, SO2Rc, SO(NRg)Rc, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Rf, cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-3 Rf, -(CR1bR1c)r-fenilo sustituido con 0-3 Rf o -(CR1bR1c)rheterociclo de -5-7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O, S(O)p y S(O)(NRg), sustituido con 0-4 Rf;
Re, independientemente en cada caso, se selecciona entre hidrógeno, C(O)NRfRf, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, -heterociclo de 5-7 miembros o -(CR1bR1c)r-fenilo sustituido con 0-3 Rf;
Rf es, independientemente en cada caso, hidrógeno, =O, halo, CN, NH2 , NH(alquilo C1.6), N(alquilo C1-6)2, SO2(alquilo C1.6), SO(NRg)(alquilo C1.6), CO2H, CO2(alquilo C1.6), OH, cicloalquilo C3-6, CF3, O(alquilo C1-6); o un -(CR1bR1c)r-heterociclo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O, S(O)p y S(O)(NRg), fenilo o cicloalquilo C3-6, cada grupo opcionalmente sustituido con halo, CN, CF3 , alquilo C1-6 u O(alquilo C1.6);
Rg es, independientemente en cada caso, hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Rf, haloalquilo C1.6 , -(CR1bR1c)r-C(O)Rb, -(CR1bR1c)r-C(O)ORb,-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11, -(CR1bR1c)r-carbociclo de 3-14 miembros o -(CR1bR1c)rheterociclo de 5-7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O, P(O) y S(O)p sustituido con 0-4 Rf;
m es 0, 1, 2 o 3;
n es 1 o 2;
p es, independientemente en cada caso, 0, 1 o 2;
q es, independientemente en cada caso, 2 o 3; y
r es 0, 1, 2, 3 o 4;
estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde
R1 es halo, fenilo sustituido con 0-3 R1a, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 R1a u O-alquilo C1-6 sustituido con 0-3 R1a; R1a es, independientemente en cada caso, hidrógeno, CF3 , halo, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Ra, -(CR1bR1c)r-ORb o -(CR1bR1c)r-fenilo sustituido con 0-3 Ra;
R1b y R1c son, independientemente en cada caso, hidrógeno, halógeno o alquilo C1-6;
R1d es, independientemente en cada caso, hidrógeno, CD3 , halo, CF3, CN o alquilo C1-C4;
R2 es hidrógeno, -S(O)2R2c, alquilo C1.6 sustituido con 0-3 R2a, -C(O)OR2b, -C(O)R2b, -C(O)NR11R11, -NR2bC(O)NR11R11, -NR2bC(O)R2c, NR2bC(O)OR2c, NR11R11, -NR2bS(O)pRc, NR2bS(O)pNR11R11 o un heterociclo de 5-7 miembros que comprende átomos de carbono y
1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O, P(O), S(O)p y S(O)(NRg), sustituido con 0-4 Ra;
R2a es, independientemente en cada caso, hidrógeno o alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Ra;
R2b es hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Ra, cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-3 Ra, -(CR2eR2f)r-heterociclo de 5­ 7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O, S(O)p y S(O)(NRg), sustituido con 0-4 Ra o -(CR2eR2f)r-fenilo sustituido con 0-3 Ra;
R2c es alquilo C1.6 sustituido con 0-3 Ra, alquenilo C2-6 sustituido con 0-3 Ra, cicloalquilo C3-10 sustituido con 0-3 Ra, arilo C6-10 sustituido con 0-3 Ra, o -(CR2eR2f)r-heterociclo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O, S(O)p y S(O)(NRg), sustituido con 0-4 Ra;
R3 es, independientemente en cada caso, hidrógeno, halo, N3 , CN, OR3b, -NH2, -NH(alquilo C1-6), N(alquilo C1-6)2 , alquilo C1.6 sustituido con 0-3 R3a o cicloalquilo C3-10 sustituido con 0-3 R3a;
R3a es, independientemente en cada caso, hidrógeno, =O, halo, OCF3, OCHF2, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CR1bR1c)r-ORb, -(CR1bR1c)r-S(O)pRb, -(CR1bR1c)r-S(O)(NRg)Rb, -(CR1bR1c)r-C(O)Rb, -(CR1bR1c)r-C(O)ORb, -(CR1bR1c)r-OC(O)Rb, -(CR1bR1c)r-NR11R11, -(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11, -(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc, -(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, alquilo C1.6 sustituido con 0-3 Ra, alquenilo C2-6 sustituido con 0-3 Ra, alquinilo C2-6 sustituido con 0-3 Ra, haloalquilo C1-6, -(CR1bR1c)r-carbociclo de 3-14 miembros sustituido con 0-3 Ra o -(CR1bR1c)rheterociclo de 5-10 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O, S(O)p y S(O)(NRg), sustituido con 0-3 Ra; y
R3b es, independientemente en cada caso, hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Ra o fenilo sustituido con 0-3 Ra; o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 de la fórmula
Figure imgf000134_0001
en donde
R1 es alquilo C1-6 sustituido con 0-3 R1a u O-alquilo C1-6 sustituido con 0-3 R1a;
R1a es, independientemente en cada caso, hidrógeno, CF3 , halo o alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Ra;
R1d es, independientemente en cada caso, hidrógeno, halo o CN;
R2 es alquilo C1.6 sustituido con 0-3 R2a, -C(O)OR2b, -C(O)R2b, -C(O)NR11R11, -NR2bC(O)NR11R11, -NR2bC(O)R2c, NR2bC(O)OR2c, NR11R11, -NR2bS(O)pRc o NR2bS(O)pNR11R11;
R2a es, independientemente en cada caso, hidrógeno o alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Ra;
R2b es hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Ra, cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-3 Ra, -(CR2eR2f)r-heterociclo de 5-7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O, S(O)p y S(O)(NRg), sustituido con 0-4 Ra o -(CR2eR2f)r-fenilo sustituido con 0-3 Ra;
R2c es alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Ra, alquenilo C2-6 sustituido con 0-3 Ra, cicloalquilo C3-10 sustituido con 0-3 Ra, arilo C6-10 sustituido con 0-3 Ra, o -(CR2eR2f)r-heterociclo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O, S(O)p y S(O)(NRg), sustituido con 0-4 Ra;
R3 es, independientemente en cada caso, hidrógeno, halo, ciclopropilo o alquilo C1-6;
o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 de la fórmula
Figure imgf000135_0001
en donde
R1 es alquilo C1-6 sustituido con 0-3 R1a u O-alquilo C1-6 sustituido con 0-3 R1a;
R2 es -C(O)NR11R11, -(CH2)o-iNHC(O)NR11R11 o -(CH2)o-iNHC(O)R2c;
R2c es alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Ra, cicloalquilo C3.6 sustituido con 0-3 Ra o heterociclo de 5-10 miembros que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)2, sustituido con 0-3 Ra;
R3 es, independientemente en cada caso, hidrógeno o halo;
R11 es, independientemente en cada caso, hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Rf, cicloalquilo C4-6 sustituido con 0-2 Rf, -CH2-cicloalquilo C4-6 sustituido con 0-2 Rf, heterociclo de 5-6 miembros que comprende átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)2, sustituido con 0-1 Rd, -CH2-heterociclo de 5-6 miembros que comprende átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)2, sustituido con 0- 2 Rd;
o un R11 y un segundo R11, ambos unidos al mismo átomo de nitrógeno, se combinan para formar un heterociclo que comprende átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)2 , sustituido con 0-2 Rd; Ra es, independientemente en cada caso, hidrógeno, =O, halo, CF3, OH, CH2OH, S(O)2CH3, -C(O)CH3, NHC(O)CH3 , -OP(O)(OH)2 , alquilo C1.2 sustituido con 0-1 Rf o piridilo;
Rd es, independientemente en cada caso, hidrógeno, -OH, -C(O)CH3 , CO2H, CO2Rc o SO2Rc;
Rf es, independientemente en cada caso, hidrógeno, CO2H, CN u OH;
o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que se selecciona entre los siguientes:
1- (4-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-ciclopenta[a]naftaleno-3-carbonil)piperazin-1-il)etan-1-ona,
(3R,3aS,9bS)-A/-((1,1-dioxidotetrahidrotiofen-3-il)metil)-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-ciclopenta[a]naftaleno-3-carboxamida (mezcla diastereomérica),
1,1 -dióxido de 4-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-ciclopenta[a]naftaleno-3-carboxamido)tetrahidro-2H-tiopiran-4-carboxilato de metilo,
(3R,3aS,9bS)-A/-(2,3-dihidroxi-3-metilbutil)-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9bhexahidro-1H-ciclopenta[a]naftaleno-3-carboxamida,
(3R,3aS,9bS)-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-A/-(2-hidroxi-2-metilpropil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9bhexahidro-1H-ciclopenta[a]naftaleno-3-carboxamida,
(3R,3aS,9bS)-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-A/-((1r,4R)-4-hidroxiciclohexil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9bhexahidro-1H-ciclopenta[a]naftaleno-3-carboxamida,
(1,1-dioxidotiomorfolino)((3R,3aS,9bS)-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9bhexahidro-1H-ciclopenta[a]naftalen-3-il)metanona,
(3R,3aS,9bS)-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-A/-((R)-2-hidroxipropil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-ciclopenta[a]naftaleno-3-carboxamida,
(3R,3aS,9bS)-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-A/-((1hidroxiciclopentil)metil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9bhexahidro-1H-ciclopenta[a]naftaleno-3-carboxamida,
(3R,3aS,9bS)-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-A/-((1-hidroxiciclobutil)metil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9bhexahidro-1H-ciclopenta[a]naftaleno-3-carboxamida,
(3R,3aS,9bS)-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-A/-((1-hidroxiciclopropil)metil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9bhexahidro-1H-ciclopenta[a]naftaleno-3-carboxamida,
(3R,3aS,9bS)-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-A/-((4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-ciclopenta[a]naftaleno-3-carboxamida,
(3R,3aS,9bS)-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-A/-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9bhexahidro-1H-ciclopenta[a]naftaleno-3-carboxamida,
ácido 3-(((3R,3aS,9bS)-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-ciclopenta[a]naftaleno-3-carboxamido)metil)ciclobutano-1-carboxílico (homoquiral,
del pico 1),
ácido 3-(((3R,3aS,9bS)-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-ciclopenta[a]naftaleno-3-carboxamido)metil)ciclobutano-1-carboxílico (homoquiral,
del pico 2),
ácido (1S,3R)-3-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H cidopenta[a]naftaleno-3-carboxamido)cidopentano-1-carboxílico,
ácido 3-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-fluorofeml)sulfoml)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2,3,3a,4,5,9b-hexah¡dro-1H-ddopenta[a]naftaleno-3-carboxamido)ddohexano-1-carboxíNco (homoquiral,
del pico 2),
ácido 1-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-fluorofeml)sulfoml)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-dclopenta^naftaleno^-carbornOpipendin^-carboxílico,
(S)-1-(2-danoet¡l)-W-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-fluorofeml)sulfoml)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2,3,3a,4,5,9b-hexah¡dro-1H-ddopenta[a]na1:talen-3-¡l)-5-oxop¡^■ol¡d¡n-2-carboxaT¡da,
W-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-fluorofeml)sulfoml)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-cidopenta[a]naftalen-3-il)acetamida-2,2,2-d3,
W-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-fluorofeml)sulfoml)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-c¡dopenta[a]naftalen-3-¡l)-2-(p¡r¡d¡n-4-¡l)acetam¡da,
1.1 -dióxido de W-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-fluorofeml)sulfoml)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-c¡dopenta[a]naftalen-3-¡l)-4-h¡drox¡tetrah¡dro-2H-t¡op¡ran-4-carboxam¡da,
W-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-fluorofeml)sulfoml)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-c¡dopenta[a]naftalen-3-¡l)-4-h¡drox¡-1-(met¡lsulfon¡l)p¡per¡d¡n-4-carboxam¡da,
1- acet¡l-W-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-fluorofeml)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2,3,3a,4,5,9b-hexah¡dro-1H-dclopenta^naftalen^-i^pipendin^-carboxamida,
W-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-fluorofeml)sulfoml)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-c¡dopenta[a]naftalen-3-¡l)-4-h¡drox¡tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-carboxaT¡da,
(2S,4R)-4-fluoro-W-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-fluorofeml)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2,3,3a,4,5,9b-hexah¡dro-1H-c¡dopenta[a]naftalen-3-¡l)-1-(Tet¡l-d3)-5-oxop¡rrol¡d¡n-2-carboxaT¡da,
1.1 -dióxido de W-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-fluorofeml)sulfoml)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-c¡dopenta[a]naftalen-3-¡l)-2-Tet¡ltetrah¡dro-2H-t¡op¡ran-4-carboxaT¡da (homoquiral,
del pico 1),
1.1 -dióxido de W-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-fluorofeml)sulfoml)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-dclopenta^naftalen^-il^-metiltetrahidro^H-tiopiran^-carboxam ida (homoquiral,
del pico 3),
W-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-fluorofeml)sulfoml)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-c¡dopenta[a]naftalen-3-¡l)-2-h¡drox¡-2-Tet¡lpropanaT¡da,
(R) -A/-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-fluorofeml)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2,3,3a,4,5,9b-hexah¡dro-1H-c¡dopenta[a]naftalen-3-¡l)-2-h¡drox¡propanaT¡da,
1.1 -dióxido de W-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-fluorofeml)sulfoml)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2,3,3a,4,5,9b-hexah¡dro-1H-c¡dopenta[a]naftalen-3-¡l)tetrah¡dro-2H-t¡op¡ran-4-carboxaT¡da,
W-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-fluorofeml)sulfoml)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-dclopenta^naftalen^-il^-metiloxetano^-carboxam ida,
W-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-fluorofeml)sulfoml)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-c¡dopenta[a]naftalen-3-¡l)-3-h¡drox¡-2,2-d¡Tet¡lpropanaT¡da,
W-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-fluorofeml)sulfoml)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-c¡dopenta[a]naftalen-3-¡l)-1-h¡drox¡c¡dopropano-1-carboxaT¡da,
W-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-fluorofeml)sulfoml)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-c¡dopenta[a]naftalen-3-¡l)-2-Tet¡l-5-oxop¡rrol¡d¡n-2-carboxaT¡da,
W-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-fluorofeml)sulfoml)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-c¡dopenta[a]naftalen-3-¡l)-1-h¡drox¡c¡dohexano-1-carboxaT¡da,
W-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-fluorofeml)sulfoml)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-dclopenta^nafta len^-il^-h idroxi^te trah idro^H -p iran^-i^acetam ida,
(S) ^^^ -tr if lu o ro -W -^R ^a S ^b S ^b -^ -flu o ro fe m ^su lfo m l^^p e rflu o ro p ro p a n ^-il^^^a ^^^b -h e xa h id ro -1H-ddopenta[a]na1:talen-3-¡l)-2-h¡drox¡propanaT¡da,
W-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-fluorofeml)sulfoml)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-dclopenta^nafta len^-il^-h idroxi^p ind in^-i^propanam ida,
W-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-fluorofeml)sulfoml)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-c¡dopenta[a]naftalen-3-¡l)-3-h¡drox¡-3-Tet¡lbutanaT¡da,
(R)-4,4,4-t^fluoro-A/-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-fluorofeml)sulfoml)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2,3,3a,4,5,9b-hexah¡dro-1H-c¡dopenta[a]naftalen-3-¡l)-3-h¡drox¡butanaT¡da,
2- acetaT¡do-A/-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-fluorofeml)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2,3,3a,4,5,9b-hexah¡dro-1H-c¡dopenta[a]naftalen-3-¡l)-3-h¡drox¡propanaT¡da,
W-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-fluorofeml)sulfoml)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-c¡dopenta[a]naftalen-3-¡l)-2-Tet¡l-2-Torfol¡nopropanaT¡da,
(1s,3S)-W-((3R,3aS)-9b-((4-fluorofeml)sulfonN)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-c¡dopenta[a]naftalen-3-¡l)-3-h¡drox¡-3-Tet¡lc¡dobutano-1-carboxaT¡da,
W-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-fluorofeml)sulfoml)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-c¡dopenta[a]naftalen-3-¡l)-5-oxop¡rrol¡d¡n-3-carboxaT¡da,
W-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-fluorofeml)sulfoml)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-c¡dopenta[a]naftalen-3-¡l)-2-oxop¡per¡d¡n-4-carboxaT¡da (homoquiral,
del pico 2),
W-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-fluorofeml)sulfoml)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H
cidopenta[a]naftalen-3-il)-6-oxopiperidin-3-carboxamida (homoquiral,
del pico 1),
W-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-ciclopenta[a]naftalen-3-il)-6-oxopiperidin-3-carboxamida (homoquiral,
del pico 2),
W-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-cidopenta[a]naftalen-3-il)-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-carboxamida,
W-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-cidopenta[a]naftalen-3-il)-2-(3-hidroxi-1,1-dioxidotetrahidrotiofen-3-il)acetamida,
2-acetamido-A/-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-ciclopenta[a]naftalen-3-il)acetamida,
2-acetamido-A/-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-cidopenta[a]naftalen-3-il)-2-metilpropanamida,
1-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-cidopenta[a]naftalen-3-il)-3-(2-hidroxi-2-metilpropil)urea,
1-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-cidopenta[a]naftalen-3-il)-3-(2-hidroxietil)urea,
(3S,4R)-A/-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-cidopenta[a]naftalen-3-il)-3,4-dihidroxipirrolidin-1-carboxamida,
trifluoroacetato de A/-(((3R,3aS,9bS)-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-ciclopenta[a]naftalen-3-il)metil)-2-hidroxi-2-metilpropanamida,
1-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-ciclopenta[a]naftalen-3-il)-3-(2-hidroxietil-2,2-d2)urea,
W-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-cidopenta[a]naftalen-3-il)-2-hidroxi-2-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)acetamida,
(1r,3R,4S)-W-((3R,3aS)-9d-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-cidopenta[a]naftalen-3-il)-3,4-dihidroxicidopentano-1-carboxamida,
(1r,3R,4S)-W-((3R,3aS)-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-cidopenta[a]naftalen-3-il)-3,4-dihidroxicidopentano-1-carboxamida,
(1s,3S)-W-((3R,3aS)-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-ciclopenta[a]naftalen-3-il)-3-hidroxi-3-(hidroximetii)ciclobutano-1-carboxamida,
(1r,3R)-W-((3R,3aS)-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-cidopenta[a]naftalen-3-il)-3-hidroxi-3-(hidroximetil)cidobutano-1-carboxamida,
1-(acetil-d3)-A/-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-cidopenta[a]naftalen-3-il)-4-hidroxipiperidin-4-carboxamida,
W-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-cidopenta[a]naftalen-3-il)-4-hidroxi-1-(2-hidroxiacetil)piperidin-4-carboxamida,
(3R,3aS,9bS)-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-A/-((1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il)metil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-ciclopenta[a]naftaleno-3-carboxamida (homoquiral,
del pico 1),
(3R,3aS,9bS)-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-A/-((1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il)metil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-ciclopenta[a]naftaleno-3-carboxamida (homoquiral,
del pico 2),
dihidrogenofosfato de 1-(((3R,3aS,9bS)-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9bhexahidro-1H-ciclopenta[a]naftalen-3-il)amino)-2-metil-1-oxopropan-2-ilo,
(S)-W-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-cidopenta[a]naftalen-3-il)-1-(metil-d3)-5-oxopirrolidin-3-carboxamida,
W-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-cidopenta[a]naftalen-3-il)-4-hidroxi-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-carboxamida,
(S)-1-(2-cianoetil)-W-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-ciclopenta[a]naftalen-3-il)-5-oxopirrolidin-3-carboxamida,
1,1 -dióxido de 4-fluoro-A/-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9bhexahidro-1H-ciclopenta[a]naftalen-3-il)tetrahidro-2H-tiopiran-4-carboxamida,
o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
6. Una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 y un vehículo o un diluyente farmacéuticamente aceptables.
7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento de una enfermedad o un trastorno seleccionados de una enfermedad o un trastorno autoinmunitarios, asma, un trastorno o una enfermedad alérgicos, un trastorno o una enfermedad metabólicos y cáncer en un sujeto.
9. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 8, en donde la enfermedad o el trastorno autoinmunitarios se seleccionan de psoriasis, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedad aguda de injerto contra hospedador, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante y esclerosis múltiple.
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