EA030634B1 - Индановые и индолиновые производные и их применение в качестве активаторов растворимой гуанилатциклазы - Google Patents

Индановые и индолиновые производные и их применение в качестве активаторов растворимой гуанилатциклазы Download PDF

Info

Publication number
EA030634B1
EA030634B1 EA201692542A EA201692542A EA030634B1 EA 030634 B1 EA030634 B1 EA 030634B1 EA 201692542 A EA201692542 A EA 201692542A EA 201692542 A EA201692542 A EA 201692542A EA 030634 B1 EA030634 B1 EA 030634B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
mmol
ethyl
alkyl
compound
methyl
Prior art date
Application number
EA201692542A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201692542A1 (ru
Inventor
Кристофер Майкл Адамс
Дуг Бивен
Майкл Пол Каппарелли
Такеру Ехара
Лучана Феррара
Нань Цзи
Мицунори Като
Нелло Майнольфи
Эрик Мередит
Мунето Моги
Джеймс Дж. Пауэрс
Ганеш Прасанна
Original Assignee
Новартис Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Новартис Аг filed Critical Новартис Аг
Publication of EA201692542A1 publication Critical patent/EA201692542A1/ru
Publication of EA030634B1 publication Critical patent/EA030634B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4465—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую сольспособ получения соединений по настоящему изобретению и их терапевтические применения. Настоящее изобретение также обеспечивает комбинацию фармакологически активных средств и фармацевтическую композицию.

Description

изобретение относится к способу лечения или профилактики глаукомы или снижения внутриглазного давления, включающему введение субъекту, нуждающемуся в этом, активатора sGC, выбранного из соединений в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-16. Изобретение к удивлению показало, что введение активаторов sGC пациенту, нуждающемуся в терапии, обладает желаемой длительной эффективностью снижения IOP и лечения глаукомы.
Если не указано иное, термин "соединения по настоящему изобретению" относится к соединениям формулы (I) и ее субформул и их солям, а также ко всем стереоизомерам (включая диастереоизомеры и энантиомеры), ротамерам, таутомерам и изотопно-меченным соединениям (включая замещения дейтерием), а также внутренне образованным группам.
В зависимости от выбора исходных веществ и процедур, соединения могут присутствовать в форме одного из возможных изомеров или в виде их смесей, например, в виде чистых оптических изомеров или в виде изомерных смесей, таких как рацематы и диастереоизомерные смеси, в зависимости от количества асимметричных атомов углерода. Предполагается, что настоящее изобретение включает все такие возможные изомеры, включая рацемические смеси, диастереомерные смеси и оптически чистые формы. Оптически активные (R)- и (Б)-изомеры можно получить с использованием хиральных синтонов или хиральных реагентов, или их можно разделить с использованием традиционных процедур. Если соединение содержит двойную связь, заместитель может быть в Е или Z конфигурации. Если соединение содержит дизамещенный циклоалкил, циклоалкильный заместитель может иметь цис- или трансконфигурациию. Предполагается, что включены также все таутомерные формы.
- 22 030634
Как используется в настоящем изобретении, термины "соль" или "соли" относятся к кислотноаддитивной или основно-аддитивной соли соединения по настоящему изобретению. "Соли" включают, в частности, "фармацевтически приемлемые соли". Термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства соединений по настоящему изобретению, и которые обычно не являются биологически или с другой точки зрения нежелательными. Во многих случаях соединения по настоящему изобретению способны к образованию кислотных и/или щелочных солей, благодаря присутствию амино и/или карбоксильных групп или групп, подобных таким группам.
Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли могут быть образованы с неорганическими кислотами и органическими кислотами.
Неорганические кислоты, из которых могут быть образованы соли, включают, например, хлористоводородную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту и т.п.
Органические кислоты, из которых могут быть образованы соли, включают, например, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, гликолевую кислоту, щавелевую кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, толуолсульфоновую кислоту, сульфосалициловую кислоту и т.п.
Фармацевтически приемлемые основно-аддитивные соли могут быть образованы с неорганическими и органическими основаниями.
Неорганические основания, из которых могут быть образованы соли, включают, например, соли аммония и металлов из колонок I-XII периодической таблицы. В некоторых вариантах осуществления соли образованы из натрия, калия, аммония, кальция, магния, железа, серебра, цинка и меди; особенно подходящие соли включают соли аммония, калия, натрия, кальция и магния.
Органические основания, из которых могут быть образованы соли, включают, например, первичные, вторичные и третичные амины, замещенные амины, включая природные замещенные амины, циклические амины, основные ионообменные смолы и т.п. Некоторые органические амины включают изопропиламин, бензатин, холинат, диэтаноламин, диэтиламин, лизин, меглумин, пиперазин и трометамин.
В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы I в форме ацетатной, аскорбатной, адипатной, аспартатной, бензоатной, безилатной, бромидной/гидробромидной, бикарбонатной/карбонатной, бисульфатной/сульфатной, камфорсульфонатной, капратной, хлоридной/гидрохлоридной, хлортеофиллонатной, цитратной, этандисульфонатной, фумаратной, глуцептатной, глюконатной, глюкуронатной, глутаматной, глутаратной, гликолятной, гиппуратной, гидроиодид/иодид, изетионатной, лактатной, лактобионатной, лаурилсульфатной, малатной, малеатной, малонатной, манделатной, мезилатной, метилсульфатной, муцинатной, нафтоатной, напсилатной, никотинатной, нитратной, октадеканоатной, олеатной, оксалатной, пальмитатной, памоатной, фосфатной/гидрофосфатной/дигидрофосфатной, полигалактуронатной, пропионатной, себацинатной, стеаратной, сукцинатной, сульфосалицилатной, сульфатной, тартратной, тозилатной трифенататной, трифторацетатной или ксинафоатной соли.
В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает (+)-1-(3-(3-((4-(1(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-2-метилфенил)амино)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)фенил)-5(трифторметил)-1И-пиразол-4-карбоновую кислоту в форме соли натрия, калия, аммония, кальция, магния, железа, серебра, цинка и меди; особенно подходящие неорганические соли включают соли аммония, калия, натрия, кальция и магния. Изобретение также обеспечивает (+)-1-(3-(3-((4-(1(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-2-метилфенил)амино)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)фенил)-5(трифторметил)-1И-пиразол-4-карбоновую кислоту в форме солей с изопропиламином, бензатином, холинатом, диэтаноламином, диэтиламином, лизином, меглумином, пиперазином и трометамином. Соединение этого варианта осуществления представлено в солевой форме в рацемической или энантиомерно обогащенной форме.
В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает (+)-1-(6-(3-((4-(1(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-2-метилфенил)амино)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2ил)-5-метил-1И-пиразол-4-карбоновую кислоту в форме соли натрия, калия, аммония, кальция, магния, железа, серебра, цинка и меди; особенно подходящие неорганические соли включают соли аммония, калия, натрия, кальция и магния. Изобретение также обеспечивает (+)-1-(6-(3-((4-(1(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-2-метилфенил)амино)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2ил)-5-метил-1И-пиразол-4-карбоновую кислоту в форме солей с изопропиламином, бензатином, холинатом, диэтаноламином, диэтиламином, лизином, меглумином, пиперазином и трометамином. Соединение этого варианта осуществления представлено в солевой форме в рацемической или энантиомерно обогащенной форме.
В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает (+)-1-(6-(3-(4-(1(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-2-метилфенокси)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-5этил-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту в форме соли натрия, калия, аммония, кальция, магния, железа,
- 23 030634
серебра, цинка и меди; особенно подходящие неорганические соли включают соли аммония, калия, натрия, кальция и магния. Изобретение также обеспечивает (+)-1-(6-(3-(4-(1(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-2-метилфенокси)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-5этил-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту в форме солей с изопропиламином, бензатином, холинатом, диэтаноламином, диэтиламином, лизином, меглумином, пиперазином и трометамином. Соединение этого варианта осуществления представлено в солевой форме в рацемической или энантиомерно обогащенной форме.
В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает (+)-(S)-1-(6-(3-(4-(1(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-3 -этилфенокси)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-5 (трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту в форме соли натрия, калия, аммония, кальция, магния, железа, серебра, цинка и меди; особенно подходящие неорганические соли включают соли аммония, калия, натрия, кальция и магния. Изобретение также обеспечивает (+)-(S)-1-(6-(3-(4-(1(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-3 -этилфенокси)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-5 (трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту в форме солей с изопропиламином, бензатином, холинатом, диэтаноламином, диэтиламином, лизином, меглумином, пиперазином и трометамином. Соединение этого варианта осуществления представлено в солевой форме в рацемической или энантиомерно обогащенной форме.
В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает (+)-1-(6-(3-(4-(1(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-2-метилбензил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-5метил-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту в форме соли натрия, калия, аммония, кальция, магния, железа, серебра, цинка и меди; особенно подходящие неорганические соли включают соли аммония, калия, натрия, кальция и магния. Изобретение также обеспечивает (+)-1-(6-(3-(4-(1(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-2-метилбензил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-5метил-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту в форме солей с изопропиламином, бензатином, холинатом, диэтаноламином, диэтиламином, лизином, меглумином, пиперазином и трометамином. Соединение этого варианта осуществления представлено в солевой форме в рацемической или энантиомерно обогащенной форме.
В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает 5-этил-1-(6-(^)-3-(3-этил-4-(1-(^)-2гидроксипропаноил)пиперидин-4-ил)фенокси)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4карбоновую кислоту в форме соли натрия, калия, аммония, кальция, магния, железа, серебра, цинка и меди сол; особенно подходящие неорганические соли включают соли аммония, калия, натрия, кальция и магния. Изобретение также обеспечивает 5-этил-1-(6-(^)-3-(3-этил-4-(1-(^)-2гидроксипропаноил)пиперидин-4-ил)фенокси)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4карбоновую кислоту в форме солей с изопропиламином, бензатином, холинатом, диэтаноламином, диэтиламином, лизином, меглумином, пиперазином и трометамином. Соединение этого варианта осуществления представлено в солевой форме в рацемической или энантиомерно обогащенной форме.
В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает (+)-5-этил-1-(6-(3-((3-этил-4-(1-(^)-2гидроксипропаноил)пиперидин-4-ил)фенил)амино)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-1Нпиразол-4-карбоновую кислоту в форме соли натрия, калия, аммония, кальция, магния, железа, серебра, цинка и меди; особенно подходящие неорганические соли включают соли аммония, калия, натрия, кальция и магния. Изобретение также обеспечивает (+)-5-этил-1-(6-(3-((3-этил-4-(1-(^)-2гидроксипропаноил)пиперидин-4-ил)фенил)амино)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-1Нпиразол-4-карбоновую кислоту в форме солей с изопропиламином, бензатином, холинатом, диэтаноламином, диэтиламином, лизином, меглумином, пиперазином и трометамином. Соединение этого варианта осуществления представлено в солевой форме в рацемической или энантиомерно обогащенной форме.
В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает (+)-5-этил-1-(6-(3-(3-этил-4-(1-(^)-2гидроксипропаноил)пиперидин-4-ил)бензил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4карбоновую кислоту в форме соли натрия, калия, аммония, кальция, магния, железа, серебра, цинка и меди; особенно подходящие неорганические соли включают соли аммония, калия, натрия, кальция и магния. Изобретение также обеспечивает (+)-5-этил-1-(6-(3-(3-этил-4-(1-(^)-2гидроксипропаноил)пиперидин-4-ил)бензил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4карбоновую кислоту в форме солей с изопропиламином, бензатином, холинатом, диэтаноламином, диэтиламином, лизином, меглумином, пиперазином и трометамином. Соединение этого варианта осуществления представлено в солевой форме в рацемической или энантиомерно обогащенной форме.
В другом аспект настоящее изобретение обеспечивает 5-этил-1-(6-(1-(3-этил-4-(1-(^)-2гидроксипропаноил)пиперидин-4-ил)бензил)-3-метилиндолин-7-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4карбоновую кислоту (диастереомер-1) в форме соли натрия, калия, аммония, кальция, магния, железа, серебра, цинка и меди; особенно подходящие неорганические соли включают соли аммония, калия, натрия, кальция и магния. Изобретение также обеспечивает 5-этил-1-(6-(1-(3-этил-4-(1-(^)-2гидроксипропаноил)пиперидин-4-ил)бензил)-3-метилиндолин-7-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4карбоновую кислоту (диастереомер-1) в форме солей с изопропиламином, бензатином, холинатом, диэтаноламином, диэтиламином, лизином, меглумином, пиперазином и трометамином. Соединение этого
- 24 030634
варианта осуществления представлено в солевой форме в рацемической или энантиомерно обогащенной форме.
Любая формула, представленная в настоящем изобретении, также предназначена для представления немеченных форм, а также изотопно-меченных форм соединений. Изотопно-меченные соединения имеют структуры, описанные формулами, представленными в настоящем изобретении, за исключением того, что один или несколько атомов замещены атомом, имеющим выбранную атомную массу или массовый номер. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения по настоящему изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как 2Н, 3Н, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F 31P, 32P, 35S, 36Cl, 123I, 124I, 125I соответственно. Изобретение включает различные изотопно-меченные соединения, определенные в настоящем изобретении, например, соединения, в которых присутствуют радиоактивные изотопы, такие как 3Н и 14С, или соединения, в которых присутствуют нерадиоактивные изотопы, такие как 2Н и 13С. Такие изотопно-меченные соединения являются полезными в исследованиях метаболизма (с 14С), исследованиях кинетики реакции (например, с 2Н или 3Н), методах детекции или визуализации, таких как позитрон-эмиссионная томография (PET) или однофотонная эмиссионная компьютерная томография (SPECT), включая анализы дистрибуции лекарственного средства или ткани субстрата, или в лечении пациентов радиоактивными соединениями. В частности, 18F или меченое соединение могут быть особенно желательными для PET или SPECT исследований. Изотопномеченные соединения формулы (I), как правило, можно получить традиционными методами, известными специалистам в данной области, или способами, аналогичными тем, которые описаны в сопровождающих примерах и получениях, с использованием подходящих изотопно-меченных реагентов вместо не меченного изотопом реагента, используемого ранее.
Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, в частности дейтерием (т.е. 2Н или D), может дать некоторые терапевтические преимущества как результат лучшей метаболической стабильности, например, больший период полужизни in vivo или более низкие уровни необходимых доз или улучшение терапевтического индекса. Должно быть понятно, что дейтерий в этом контексте рассматривается как заместитель соединения формулы (I). Концентрацию такого более тяжелого изотопа, в частности, дейтерия, можно определить при помощи коэффициента изотопного обогащения. Термин "коэффициент изотопного обогащения", как это используется в настоящем изобретении, означает отношение между содержанием изотопов и природной распространенностью конкретного изотопа. Если заместитель в соединении по настоящему изобретению указан как дейтерий, такое соединение имеет коэффициент изотопного обогащения для каждого указанного атома дейтерия по меньшей мере 3500 (52,5% включения дейтерия в каждом обозначенном атоме дейтерия), по меньшей мере 4000 (60% включения дейтерия), по меньшей мере 4500 (67,5% включения дейтерия), по меньшей мере 5000 (75% включения дейтерия), по меньшей мере 5500 (82,5% включения дейтерия), по меньшей мере 6000 (90% включения дейтерия), по меньшей мере 6333,3 (95% включения дейтерия), по меньшей мере 6466,7 (97% включения дейтерия), по меньшей мере 6600 (99% включения дейтерия) или по меньшей мере 6633,3 (99,5% включения дейтерия).
Фармацевтически приемлемые сольваты в соответствии с изобретением включают такие сольваты, где растворитель кристаллизации может быть изотопно-замещенным, например, D2O, б6-ацетон. d6DMSO.
Соединения по настоящему изобретению, т.е. соединения формулы (I), которые содержат группы, способные действовать в качестве доноров и/или акцепторов для водородных связей, могут быть способны образовывать кокристаллы с подходящими агентами образования кокристаллов. Эти кокристаллы можно получить из соединений формулы (I) с использованием известных процедур образования кокристаллов. Такие процедуры включают измельчение, нагревание, косублимацию, коплавление или контактирование в растворе соединений формулы (I) с агентом образования кокристаллов в условиях кристаллизации и выделение образовавшихся кокристаллов. Подходящие агенты образования кокристаллов включают такие, которые описаны в WO 2004/078163. Следовательно, изобретение также обеспечивает кокристаллы, включающие соединение формулы (I).
Как используется в настоящем изобретении, термин "фармацевтически приемлемый носитель" включает любые возможные растворители, среды для диспергирования, покрытия, поверхностноактивные вещества, антиоксиданты, консерванты (например, антибактериальные средства, противогрибковые средства), изотонические агенты, вещества, замедляющие абсорбцию, соли, консерванты, стабилизаторы лекарственных средств, связующие, эксципиенты, разрыхлители, смазывающие вещества, подсластители, отдушки, красители и т.п. и их комбинации, как должно быть известно специалистам в данной области (см., например, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, p. 1289-1329). В терапевтических или фармацевтических композициях предусматривается использование любого традиционного носителя, за исключением только тех случаев, когда он несовместим с активным ингредиентом.
Термин "терапевтически эффективное количество" соединения по настоящему изобретению относится к количеству соединения по настоящему изобретению, которое будет вызывать биологический или медицинский ответ субъекта, например, активацию растворимой гуанилатциклазы или уменьшение тя- 25 030634
жести симптомов, облегчение состояния, замедление или отсрочку прогрессирования заболевания или предотвращение заболевания и т.д. В одном неограничивающем варианте осуществления, термин "терапевтически эффективное количество" относится к количеству соединения по настоящему изобретению, которое при введении субъекту является эффективным, по меньшей мере, для частичного облегчения, ингибирования, предотвращения и/или уменьшения тяжести симптомов состояния или расстройства или заболевания, (i) опосредованного активацией sGC, или (ii) ассоциированного с пониженной активностью sGC, или (iii) характеризующегося активностью (нормальной или аномальной) sGC. В другом неограничивающем варианте осуществления термин "терапевтически эффективное количество" относится к количеству соединения по настоящему изобретению, которое при введении в клетку или ткань или неклеточный биологический материал или среду является эффективным, по меньшей мере, для частичного повышения активности sGC.
Как используется в настоящем изобретении, термин "субъект" относится к животному. Обычно, животное представляет собой млекопитающее. Субъект также относится, например, к приматам (например, к человеку мужского или женского пола), коровам, овцам, козам, лошадям, собакам, кошкам, кроликам, крысам, мышам и т.п. В некоторых вариантах осуществления субъект представляет собой примата. В других вариантах осуществления субъект представляет собой человека. В других вариантах осуществления субъект представляет собой человека. В некоторых других вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению могут быть подходящими для применения в лечении глаукомы или снижения IOP у собак.
Как используется в настоящем изобретении, термин "ингибировать", "ингибирование" или "ингибирующий" относится к ослаблению или супрессии данного состояния, симптома или расстройства или заболевания или существенному снижению исходного уровня активности биологической активности или способа.
Как используется в настоящем изобретении, термин "активировать", "активация" или "активирующий" относится к существенному повышению исходного уровня активности биологической активности или способа.
Как используется в настоящем изобретении, термин "лечить", "лечение" или "лечащий", в отношении любого заболевания или расстройства, относится, в одном варианте осуществления, к облегчению заболевания или расстройства (т.е. замедлению или остановке или уменьшению развития заболевания или по меньшей мере одного из его клинических симптомов). В другом варианте осуществления "лечить", "лечение" или "лечащий" относится к уменьшению тяжести или облегчению по меньшей мере одного физического параметра, включая те, которые могут быть неощутимыми для самого пациента. Еще в одном варианте осуществления "лечить", "лечение" или "лечащий" относится к модуляции заболевания или расстройства, либо физически (например, стабилизация распознаваемого симптома), физиологически, (например, стабилизация физического параметра), либо и тем и иным образом. Еще в одном варианте осуществления "лечить", "лечение" или "лечащий" относится к профилактике или отсрочке начала или развития или прогрессирования заболевания или расстройства.
Как используется в настоящем изобретении, субъект "нуждается в" лечении, если такой субъект может получить пользу, с точки зрения биологической, медицинской или качества жизни, от такого лечения.
Как используется в настоящем изобретении, использование единственного числа, в контексте настоящего изобретения (особенно в контексте формулы изобретения), следует рассматривать как охватывающее как единственное, так и множественное число, если не указано иное или если из контекста явно не следует иное.
Все способы, описанные в настоящем изобретении, можно осуществить в любом подходящем порядке, если не указано иное или если из контекста явно не следует иное. Использование всех представленных примеров или фраз, означающих представление в качестве примера (например, "такой как"), имеющихся в настоящем изобретении, предназначено исключительно для лучшей иллюстрации изобретения и не налагает никакого ограничения на объем настоящего изобретения, заявленный иным образом.
Любой асимметричный атом (например, углерод или т.п.) соединения (соединений) по настоящему изобретению может присутствовать в рацемической или энантиомерно обогащенной, например (R)-, (S)или ЩД)-конфигурациии. В некоторых вариантах осуществления каждый асимметричный атом имеет по меньшей мере 50% энантиомерный избыток, по меньшей мере 60% энантиомерный избыток, по меньшей мере 70% энантиомерный избыток, по меньшей мере 80% энантиомерный избыток, по меньшей мере 90% энантиомерный избыток, по меньшей мере 95% энантиомерный избыток или по меньшей мере 99% энантиомерный избыток в (R)- или ^-конфигурации. Заместители на атомах с ненасыщенными двойными связями могут, если это возможно, присутствовать в цис- (Z)- или транс- (Е)-форме.
Соответственно, как используется в настоящем изобретении, соединение по настоящему изобретению может быть в форме одного из возможных изомеров, ротамеров, атропизомеров, таутомеров или их смесей, например, в виде по существу чистых геометрических (цис или транс) изомеров, диастереомеров, оптических изомеров (антиподы), рацематов или их смесей.
Любые полученные смеси изомеров можно разделить, на основании физико-химических различий
- 26 030634
их составляющих, на чистые или по существу чистые геометрические или оптические изомеры, диастереомеры, рацематы, например, при помощи хроматографии и/или фракционной кристаллизации.
Любые полученные рацематы конечных продуктов или промежуточных соединений можно разделить на оптические антиподы известными способами, например, путем разделения их диастереомерных солей, полученных с оптически активной кислотой или основанием, и выделения оптически активного кислотного или щелочного соединения. В частности, можно использовать, таким образом, щелочную группу для разделения соединений по настоящему изобретению на их оптические антиподы, например, путем фракционной кристаллизации соли, образованной с оптически активной кислотой, например, винной кислотой, дибензоилвинной кислотой, диацетилвинной кислотой, ди-О,О'-п-толуоилвинной кислотой, миндальной кислотой, яблочной кислотой или камфор-10-сульфоновой кислотой. Рацемические продукты также можно разделить хиральной хроматографией, например, высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ) с использованием хирального адсорбента.
Кроме того, соединения по настоящему изобретению, включая их соли, также можно получить в форме их гидратов, или они включают другие растворители, используемые для их кристаллизации. Соединения по настоящему изобретению могут, благодаря присущим им свойствам или специально сконструированным, образовывать сольваты с фармацевтически приемлемыми растворителями (включая воду); поэтому предполагается, что изобретение охватывает как сольватированные, так и несольватированные формы. Термин "сольват" относится к молекулярному комплексу соединения по настоящему изобретению (включая фармацевтически приемлемые соли соединений) с одной или несколькими молекулами растворителя. Такие молекулы растворителя представляют собой молекулы, традиционно используемые в фармацевтике, которые известны как безвредные для реципиента, например, вода, этанол и т.п. Термин "гидрат" относится к комплексу, где молекула растворителя представляет собой воду.Соединения по настоящему изобретению, включая их соли, гидраты и сольваты, могут, благодаря присущим им свойствам или специально сконструированным, образовывать полиморфы.
Обычно, соединения формулы (I) можно получить в соответствии со схемами представленными ниже.
Общие аспекты синтеза
Как правило, соединения формулы (I) можно получить в соответствии со схемами, представленными ниже. Следующие примеры служат для иллюстрации изобретения, не ограничивая его объем.
Соединения, такие как 1-3; где Ra представляет собой С1-С4-алкил (предпочтительно метил или этил), Rb представляет собой Ra или трифторметил, Wa представляет собой СН или N и Ха представляет собой С1 или Br; можно получить в соответствии со схемой 1.
Арилгидразины 1-1 и бета-кетоэфирные производные 1-2 можно подвергнуть взаимодействию в спиртовом растворителе, таком как ЕЮН, при температурах в пределах от комнатной температуры до температуры кипячения с обратным холодильником с получением пиразольных производных 1-3. Альтернативно, бета-кетоэфирные производные 1-5 можно получить путем взаимодействия соответствующих бета-кетоэфиров 1-4 с диметилформамид диметилацеталем при комнатной температуре. Взаимодействие 1-1 с 1-5 с получением 1-3 можно осуществить с использованием таких же условий, которые описаны выше для реакции с 1-2.
Соединения, такие как 2а-4 или 2b-2; где Rcl представляет собой Н, F, Ra, С1-С4-алкокси или гидроксиметил; Rc-2 представляет собой Rb, водород, С1-С4-алкокси или фтор; и Rd представляет собой водород или метил; Re представляет собой Boc, С(О)-Е1, -С(О)-сРг или CH2CF3; Rw представляет собой С(О)-Е1, С(О)-сРг или CH2CF3; и Rf представляет собой бензил или 5- или 6-членный гетероарилметил, можно синтезировать в соответствии со схемой 2а и схемой 2b.
- 27 030634
Схема 2а
Вое
2а-1 можно преобразовать в 2а-3 с использованием реакции сочетания по методу Сузуки с боронатом 2а-2. 2а-3, когда Rd=Me, можно преобразовать в 2а-4 через гидрирование над катализаторами, такими как Pd/C или оксид платины, с последующей обработкой кислотой, такой как TFA, в подходящем растворителе, таком как CH2Cl2, и последующим взаимодействием с ангидридом кислоты, таким как пропионовый ангидрид, или хлорангидридом кислоты, таким как циклопропилкарбонилхлорид, вместе с триалкиламиновым основанием (например, триметиламином), или можно осуществить взаимодействие с алкилгалогенидами или реагентами, такими как 2,2,2-трифторэтилтрифторметансульфонат, в подходящем растворителе, таком как DMF, в присутствии K2CO3. 2а-4 можно преобразовать в 2а-5 путем обработки трибромидом бора в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, при низких температурах. Альтернативно, 2а-3, когда Rd=H, можно непосредственно преобразовать в 2а-5 (Re=Boc) путем гидрирования над катализаторами, такими как Pd/C или оксид платины, или 2а-3, когда Rd=H, можно непосредственно преобразовать в 2а-5 (Re=Rw) путем обработки кислотой, такой как TFA, в подходящем растворителе, таком как CH2Cl2, с последующим взаимодействием с ангидридом кислоты, таким как пропионовый ангидрид, или хлорангидридом кислоты, таким как циклопропилкарбонилхлорид, вместе с триалкиламиновым основанием (например, триметиламином), с последующей обработкой при помощи МеОН в присутствии K2CO3.
Обработка 2Ь-1а кислотой, такой как TFA, в подходящем растворителе, таком как CH2Cl2, дает соединение 2Ь-1Ь. Затем можно осуществить взаимодействие 2Ь-1Ь с арилметилгалогенидом, таким как бензилбромид или (2-бромметил)пиридин, в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин, в приемлемом растворителе, таком как DCM, с получением 2b-2.
Соединения, такие как 3-3, можно получить в соответствии со схемой 3.
Преобразование 3-1 в 3-2 можно осуществить с использованием способов, подобных тем, которые описаны в схеме 2а (т.е. 2а-1^2а-3). Когда необходимо преобразование 3-2а в 3-2с, это можно осуществить путем обработки кислотой, такой как TFA, в подходящем растворителе, таком как CH2Cl2, с последующим взаимодействием с ангидридом кислоты, таким как пропионовый ангидрид, или хлорангидридом кислоты, таким как циклопропилкарбонилхлорид, вместе с триалкиламиновым основанием (например, триметиламином), или можно осуществить взаимодействие с алкилгалогенидами или реагентами, такими как 2,2,2-трифторэтилтрифторметансульфонат, в подходящем растворителе, таком как DMF, в присутствии K2CO3. Последующее каталитическое гидрирование 3-2 над Pd/C в подходящих растворителях, таких как EtOH, может дать соединение 3-3.
Соединения, такие как 4а-4 и 4а-5, где Rg представляет собой Н или Q-Q-алкил, предпочтительно Н или Me; где Xb представляет собой -OTf или -Br, можно получить в соответствии со схемой 4а.
- 28 030634
Нагревание тесной смеси 4а-1 и AlCl3 при температурах в пределах от 100 до 180°C может дать соединение 4а-2 (как в Heterocycles, 407-421, 1988). 4а-2 затем можно преобразовать в трифторметансульфонат 4а-3 путем обработки трифторметансульфонирующим агентом, таким как трифторметансульфоновый ангидрид, в подходящем растворителе, таком как CH2Cl2, в присутствии подходящего основания, такого как пиридин. Кетон 4а-3 затем может быть восстановлен с использованием восстановителя, такого как NaBHq, в подходящем растворителе, таком как МеОН, при температурах в пределах от 0°C до комнатной температуры с образованием спирта 4а-4, где Xb представляет собой OTf. Альтернативно, спирт 4а-4, где Xb представляет собой Br, может быть образован путем восстановления кетона 4а-3а в подобных условиях восстановления (т.е. 4а-3^4а-4). Затем можно осуществить взаимодействие спирта 4а-4 с различными фенольными производными, такими как 2а-5 или 2b-2, с использованием триарилили триалкил-фосфинов, таких как трифенилфосфин, и азодикарбоксилата, такого как DIAD, в подходящих растворителях, таких как THF, при температурах в пределах от 0°C до комнатной температуры с получением 4а-5 или 4а-6 соответственно.
Соединения, такие как 4b-1, можно получить в соответствии со схемой 4b.
Кетоны типа 4а-3 можно подвергнуть взаимодействию с анилинами, такими как 3-3, в присутствии подходящего восстановителя, такого как NaB(ОАс)3H, в растворителях, таких как АсОН, при температурах в пределах от комнатной температуры до 50°C, что может дать соединение 4b-1. Альтернативно, взаимодействие кетонов типа 4а-3 с анилинами, такими как 3-3, в присутствии кислоты, такой как TsOH, в растворителях, таких как толуол или смесь растворителей толуола и диметилацетамида, при кипячении с обратным холодильником с использованием ловушки Дина-Старка может обеспечить соответствующий имин. Последующее восстановление имина можно осуществить при помощи реагентов, таких как NaB(OAc)3H, в присутствии подходящей кислоты, такой как АсОН, в растворителях, таких как CH2Cl2 или смесь CH2Cl2 и спиртовых растворителей, при температурах в пределах от 0°C до комнатной температуры.
Соединения, такие как 5-1 и 5-2, можно получить в соответствии со схемой 5.
Реакция борилирования по методу Мияура соединения 1-3 с бис-(пинаколато)дибором с использованием условий, таких как Pd(OAc)2, 2,2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил и ацетат калия в диоксане, при температурах в пределах от 60 до 120°C может обеспечить соответствующий эфир бороновой кислоты, который затем можно непосредственно подвергнуть взаимодействию с 4а-3 или 4а3 а при помощи реакции Сузуки с использованием условий, таких как Pd(dppf)Cl2 в присутствии водного раствора подходящего основания, такого как водный раствор карбоната натрия, в диоксане при температурах в пределах от 80 до 110°C, с получением 5-1. Кетон 5-1 затем может быть восстановлен с исполь- 29 030634
зованием восстановителя, такого как NaBH4, в подходящем растворителе, таком как EtOH, с получением 5-2.
Соединения, такие как 6а-1, 6а-2, 6b-1 и 6b-2, можно получить в соответствии со схемой 6а и схемой 6b.
Реакция борилирования по методу Мияура соединения 1-3 с бис-(пинаколато)дибором с использованием условий, таких как Pd(OAc)2, 2,2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил и ацетат калия в диоксане при температурах в пределах от 60 до 120°C, может обеспечить соответствующий эфир бороновой кислоты, который затем можно непосредственно подвергнуть взаимодействию с 4а-5 или 4а-6 при помощи реакции Сузуки с использованием условий, таких как Pd(dppf)Cl2 в присутствии водного раствора подходящего основания, такого как водный раствор карбоната натрия, в диоксане при температурах в пределах от 80 до 110°C, с получением 6а-1.
Альтернативно, 5-2 можно подвергнуть взаимодействию с самыми различными фенольными производными, такими как 2а-5, с использованием триарил- или триалкил-фосфинов, таких как трифенилфосфин, и азодикарбоксилата, такого как DIAD, в подходящем растворителе, таком как THF, при температурах в пределах от 0°C до комнатной температуры с получением 6а-1.
Омыление 6а-1 можно осуществить с использованием условий, таких как водный раствор LiOH в смеси растворителей МеОН и THF при температурах в пределах от комнатной температуры до 70°C с получением 6а-2.
Реакция борилирования по методу Мияура соединения 1-3 с бис-(пинаколато)дибором с использованием условий, таких как Pd(OAc)2, 2,2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил и ацетат калия в диоксане при температурах в пределах от 60 до 120°C, может обеспечить соответствующий эфир бороновой кислоты, который затем можно непосредственно подвергнуть взаимодействию с одним из 4b1 при помощи реакции Сузуки с использованием условий, таких как Pd(dppf)Cl2 в присутствии водного раствора подходящего основания, такого как водный раствор карбоната натрия, в диоксане при температурах в пределах от 80 до 110°C, с получением 6b-1.
Альтернативно, на соединения, такие как 6b, можно выйти через кетон 5-1 путем обработки анилинами, такими как 3-3, в кипящем толуоле в присутствии каталитической кислоты, такой как TsOH, с последующей обработкой восстановителем, таким как NaBH4, в подходящем растворителе, таком как EtOH, с получением 6b-1. Омыление 6b-1 можно осуществить с использованием условий, таких как водный раствор LiOH в смеси растворителей МеОН и THF при температурах в пределах от комнатной температуры до 70°C, с получением 6b-2.
Соединения, такие как 6c-3, где Re-1=C(О)-Cl-C4-алкил или С(О)-циклоалкил, можно получить в соответствии со схемой 6с.
- 30 030634
Обработка соединения 6b-1 (Re=Boc) подходящими кислотами, такими как безводная HCl (например, раствор HCl в 1,4-диоксане или в THF), в растворителях, таких как CH2Cl2, при температурах в пределах от 0°C до комнатной температуры может обеспечить соединение 6с-1, которое затем можно преобразовать в соединения типа 6с-2 (Re-1=C(О)-Cl-C4-алкил или С(О)-циклоалкил) путем взаимодействия с ацилхлоридами, такими как циклопропанкарбонилхлорид, или ангидридами кислот, такими как пропионовый ангидрид, или карбоновыми кислотами, такими как 2-циклопропилуксусная кислота, в условиях пептидного связывания (например, HATU и DIPEA).
Омыление соединения 6с-2 можно осуществить с использованием условий, таких как водный раствор LiOH в смеси растворителей МеОН и THF при температурах в пределах от комнатной температуры до 70°C, с получением 6с-3.
Соединение, такое как 7-6, можно получить в соответствии со схемой 7.
Преобразование 7-1 в 7-3 можно осуществить в соответствии со способом, описанным в схеме 2а (т.е. 2а-1^2а-3). 7-3 можно подвергнуть гидрированию над катализаторами, такими как Pd/C или оксид платины, с получением 7-4. Сложный эфир 7-4 затем может быть восстановлен при помощи реагентов, таких как LiAlH4, в растворителе, таком как THF, предпочтительно при 0°C, с получением 7-5. В завершение, обработка соединения 7-5 реагентами, такими как трифенилфосфин и тетрабромид углерода, в растворителях, таких как дихлорметан, при температурах в пределах от 0°C до комнатной температуры может дать 7-6.
Соединение, такое как 8-4, где Rf-1 и Rf-2 независимо выбраны из водорода или Cl-C4-алкила, можно синтезировать в соответствии со схемой 8.
Схема 8
Преобразование 1-3 (Wa=N) в 8-3 можно осуществить с использованием реакции сочетания по методу Сузуки с подходящим боронатом, таким как 7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Hиндол, 8-2. Восстановление индола 8-3 до соответствующего индолина 8-4 можно осуществить путем взаимодействия с триэтилсиланом в присутствии TFA в дихлорметане при комнатной температуре.
Соединение, такое как 9-2b, 9-3b и 9-4b, можно синтезировать в соответствии со схемой 9, где Re-2=Re-3=C1-C4-алкил или циклоалкил, и Re-4=Cl-C4-алкил, C3-C6-циклоалкил, галоген-Cl-C4-алкил.
- 31 030634
Схема 9
Взаимодействие соединения 7-6 с индолином 8-4 можно осуществить с использованием оснований, таких как карбонат калия, в растворителях, таких как DMF, при температурах в пределах от 0 до 80°C с получением 9-1а. Обработка соединения 9-1а подходящими кислотами, такими как TFA в CH2Cl2 или HCl в диоксане, при температурах в пределах от 0°C до комнатной температуры может обеспечить соединение 9-1b, которое затем может быть далее функционализировано с получением 9-2а 9-3 а в соответствии со схемой 6с (т.е. 6с-1^6с-2). Альтернативно, амин 9-1b можно подвергнуть алкилированию с использованием электрофилов, таких как 2,2,2-трифторэтилтрифторметансульфонат, в присутствии оснований, таких как K2CO3, в растворителях, таких как DMF, при температурах в пределах от комнатной температуры до 100°C, с получением 9-4а.
В завершение, омыление 9-2а, 9-3а или 9-4а можно осуществить с использованием условий, таких как водный раствор LiOH в смеси растворителей МеОН и THF при температурах в пределах от комнатной температуры до 70°C, с получением 9-2b, 9-3b или 9-4b соответственно.
Соединение, такое как 10-1b, можно синтезировать в соответствии со схемой 10.
Схема 10
Обработка соединений типа 9-2а, 9-2b, 9-3а и 9-3b окислителями, такими как о-хлоранил, в подходящих растворителях, таких как циклопентилметиловый эфир, при комнатной температуре может дать соединения типа 10-1а и 10-1b. Что касается соединения тип 10-1а, омыление способами, описанными выше, может дать соединение типа 10-1b.
Соединение, такое как 11c-3, 11d-3, 11d-5 и 11d-7, можно синтезировать в соответствии со схемой
11.
- 32 030634
Соединения, такие как 11а-5, можно получить исходя из 7-метокси-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ола (CAS# 34985-44-9), 11а-1.
11а-1 можно подвергнуть взаимодействию с трифенилфосфин гидробромидом в толуоле при повышенных температурах, предпочтительно 90°C, с получением соли 11а-2. Соль 11а-2 можно подвергнуть реакции сочетания по методу Виттига с альдегидами типа 11а-3 (полученными через окисление 7-5) путем взаимодействия с сильным основанием, таким как трет-бутоксид калия, в растворителях, таких как THF, при повышенных температурах, предпочтительно при 70°C, с получением олефинов типа 11а-4. Соединения типа 11а-4 можно подвергнуть палладий-опосредованному гидрированию с получением соединений, таких как соединения типа 11а-5.
Соединения, такие как 11а-5, когда Re=Boc, можно обработать сильной кислотой Льюиса, такой как BBr3, при низких температурах, предпочтительно 0°C, с получением фенолов типа 11b-1. 11b-1 затем можно преобразовать в 11b-2 путем взаимодействия с ацилхлоридами, такими как циклопропанкарбонилхлорид, или ангидридами кислот, такими как пропионовый ангидрид, или карбоновыми кислотами в условиях пептидного связывания. 11b-1 также можно подвергнуть взаимодействию с ди-третбутилдикарбонатом с получением 11b-2, где Re=Boc. Альтернативно, когда 11а-5 содержит Re в виде стабильной кислоты Льюиса, эти соединения можно обработать при помощи BBr3 при низких температурах, предпочтительно -78°C, с получением непосредственно 11b-2.
Фенолы типа 11b-2 можно преобразовать в трифторметансульфонаты типа 11с-1 путем обработки трифторметансульфонирующим агентом, таким как трифторметансульфоновый ангидрид, в подходящем растворителе, таком как CH2Cl2, в присутствии подходящего основания, такого как пиридин. Реакция борилирования по методу Мияура соединения 1-3 с бис-(пинаколато)дибором с использованием условий, таких как Pd(OAc)2, 2,2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил и ацетат калия в диоксане при температурах в пределах от 60 до 120°C, может обеспечить соответствующий эфир бороновой кислоты, который затем можно непосредственно подвергнуть взаимодействию с соединениями типа 11с-1
- 33 030634
при помощи реакции Сузуки с использованием условий, таких как Pd(dppf)Cl2 в присутствии водного раствора подходящего основания, такого как водный раствор карбоната натрия, в диоксане при температурах в пределах от 80 до 110°C, с получением сложных эфиров типа 11с-2. Затем можно осуществить омыление сложных эфиров типа 11с-2 с использованием условий, таких как водный раствор LiOH в смеси растворителей МеОН и THF при температурах в пределах от комнатной температуры до 70°C, с получением кислот типа 11с-3.
Схема 11d
Альтернативно, соединения типа 11с-2, где Re=Boc, можно обработать подходящими кислотами, такими как TFA в CH2Cl2 или HCl в диоксане, при температурах в пределах от 0°C до комнатной температуры, с получением соединения 11d-1, которое затем может быть далее функционализировано с получением 11d-2 и 11d-4, в соответствии со схемой 6с (т.е. 6с-1^6с-2). Альтернативно, амин 11d-2 может быть алкилирован при помощи электрофилов, таких как 2,2,2-трифторэтилтрифторметансульфонат, в присутствии оснований, таких как K2CO3, в растворителях, таких как DMF, при температурах в пределах от комнатной температуры до 100°C, с получением соединений типа 11d-6.
В завершение, омыление соединений 11d-2, 11d-4 и 11d-6 можно осуществить с использованием условий, таких как водный раствор LiOH в смеси растворителей МеОН и THF при температурах в пределах от комнатной температуры до 70°C, с получением 11d-3, 11d-5 и 11d-7 соответственно.
Изобретение также включает любой вариант способов по настоящему изобретению, в котором промежуточный продукт, получаемый на любой стадии способа, используют в качестве исходного вещества и осуществляют остальные стадии, или в котором исходные вещества получают in situ в реакционных условиях, или в котором компоненты реакции используют в форме их солей или оптически чистого вещества.
Соединения по настоящему изобретению и промежуточные соединения также можно преобразовать одно в другое в соответствии со способами, хорошо известными специалистам в данной области.
В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, включающую соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель. В следующем варианте осуществления композиция включает по меньшей мере два фармацевтически приемлемых носителя, таких как носители, описанные в настоящем изобретении. Для целей настоящего изобретения, если не указано иное, сольваты и гидраты, как правило, считаются композициями. Предпочтительно, фармацевтически приемлемые носители являются стерильными. Фармацевтическую композицию можно сформулировать для конкретных путей введения, таких как пероральное введение, парентеральное введение и ректальное введение и т.д. Кроме того, фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть получены в твердой форме (включая, без ограничения, капсулы, таблетки, пилюли, гранулы, порошки или суппозитории) или в жидкой форме (включая, без ограничения, растворы, суспензии или эмульсии). Фармацевтические композиции можно подвергнуть традиционно используемым в фармацевтике процедурам, таким как стерилизация, и/или они могут содержать традиционные инертные разбавители, смазывающие вещества или буферные агенты, а также адъюванты, такие как консерванты, стабилизаторы, смачивающие вещества, эмульгаторы и буферы, и т.д.
Обычно, фармацевтические композиции представляют собой таблетки или желатиновые капсулы, включающие активный ингредиент вместе с одним или несколькими из следующих:
а) разбавители, например лактоза, декстроза, сахароза, маннит, сорбит, целлюлоза и/или глицин;
- 34 030634
b) смазывающие вещества, например диоксид кремния, тальк, стеариновая кислота, ее магниевая или кальциевая соль и/или полиэтиленгликоль;
для таблеток также:
c) связующие, например алюмосиликат магния, крахмальная паста, желатин, трагакант, метилцеллюлоза, натрий карбоксиметилцеллюлоза и/или поливинилпирролидон;
если желательно:
d) разрыхлители, например крахмалы, агар, альгиновая кислота или ее натриевая соль или шипучие смеси; и
e) абсорбенты, красители, отдушки и подсластители.
Таблетки могут иметь либо пленочное покрытие, либо энтеросолюбильное покрытие, которое наносят в соответствии со способами, известными из уровня техники.
Подходящие композиции для перорального введения включают эффективное количество соединения по настоящему изобретению в форме таблеток, лепешек, водного раствора или масляных суспензий, диспергируемых порошков или гранул, эмульсий, твердых или мягких капсул или сиропов или эликсиров. Композиции, предназначенные для перорального применения, получают в соответствии с любым способом, известным из уровня техники для получения фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать одно или несколько веществ, выбранных из группы, состоящей из подсластителей, отдушек, красителей и консервантов, для получения фармацевтически привлекательных и приятных на вкус препаратов. Таблетки могут содержать активный ингредиент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми эксципиентами, которые являются подходящими для получения таблеток. Эти эксципиенты представляют собой, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующие вещества и разрыхлители, например кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связующие, например крахмал, желатин или аравийскую камедь; и смазывающие вещества, например стеарат магния, стеариновую кислоту или тальк. Таблетки могут быть без покрытия или могут иметь покрытие, нанесенное известными способами, для замедления разложения и абсорбции в желудочно-кишечном тракте и, таким образом, обеспечения продолжительного действия в течение более длительного периода. Например, можно использовать вещества, обеспечивающие задержку высвобождения активного средства, такие как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат. Препараты для перорального применения могут быть представлены в виде твердых желатиновых капсул, где активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, например, карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или в виде мягких желатиновых капсул, где активный ингредиент смешан с водой или масляной средой, например, арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом.
Некоторые композиции для инъекций представляют собой водные изотонические растворы или суспензии, и суппозитории преимущественно получают из жирных эмульсий или суспензий. Указанные композиции могут быть стерилизованными и/или содержат адъюванты, такие как консерванты, стабилизаторы, смачивающие вещества или эмульгаторы, промоторы растворения, соли для регулирования осмотического давления и/или буферы. Кроме того, они также могут содержать другие терапевтически ценные вещества. Указанные композиции получают в соответствии с традиционными способами смешивания, гранулирования или нанесения покрытий, соответственно, и они содержат около 0,1-75% или около 1-50% активного ингредиента.
Подходящие композиции для чрескожного применения включают эффективное количество соединения по настоящему изобретению с подходящим носителем. Носители, подходящие для чрескожной доставки, включают абсорбируемые фармакологически приемлемые растворители, способствующие прохождению через кожу хозяина. Например, чрескожные устройства имеют форму повязки, включающей подложку, резервуар, содержащий соединение, необязательно с носителями, необязательно контролирующий скорость барьер для доставки соединения с кожи хозяина при контролируемой и предварительно определенной скорости в течение продолжительного периода времени, и средства для удерживания такого устройства на коже.
Подходящие композиции для местного применения, например, для кожи и глаз, включают водные растворы, суспензии, мази, кремы, гели или распыляемые препараты, например, для доставки при помощи аэрозоля или т.п. Такие местные системы доставки будут особенно подходящими для кожного применения, например, для лечения рака кожи, например, для профилактического применения в солнцезащитных кремах, лосьонах, спреях и т.п. Они, таким образом, являются особенно подходящими для применения в местных, включая косметические, препаратах, хорошо известных в данной области. Такие композиции могут содержать солюбилизирующие вещества, стабилизаторы, агенты, повышающие тоничность, буферы и консерванты.
Как используется в настоящем изобретении, местное применение также может относиться к ингаляции или к интраназальному введению. Удобно осуществлять доставку средства в форме сухого порошка (либо отдельно, либо в виде смеси, например, сухой смеси с лактозой, или с частицами, являющимися компонентами смеси, например с фосфолипидами) из ингалятора сухого порошка или в виде аэрозольного спрея из находящегося под давлением контейнера, насоса, спрея, распыляющего устройст- 35 030634
ва или небулайзера, с использованием или без подходящего пропеллента.
Композиции по настоящему изобретению можно использовать в различных схемах введения, известных специалистам в данной области. Такую частоту дозирования поддерживают в течение разного периода времени в зависимости от терапевтического режима. Продолжительность конкретного терапевтического режима может варьировать от однократного введения до поддержания режима, который продолжается в течение месяца, года или более. Специалистам в данной области должно быть известно, как определить терапевтический режим для конкретного показания. Предпочтительные режимы дозирования в соответствии с настоящим изобретением включают, но не ограничиваются этим, введение один раз в день и введение два раза в день.
В способах для лечения глазного заболевания и, в частности, для лечения глаукомы, описанных в настоящем изобретении, введение субъекту композиции по настоящему изобретению можно осуществить различными способами, известными специалистам в данной области, включая, но не ограничиваясь этим, местное, субконъюнктивальное, периокулярное, ретробульбарное, субтеноновое, внутриглазное, субретинальное, заднеоколосклеральное или супрахороидальное введение. В предпочтительных вариантах осуществления введение композиции по настоящему изобретению представляет собой местное введение на глазную поверхность.
Предусматривается, что концентрация активатора sGC в композициях по настоящему изобретению может варьировать, но предпочтительно составляет 0,01-3,0% мас./об. и более предпочтительно 0,051,0% мас./об. Наиболее предпочтительный диапазон концентрации представляет собой 0,05-0,5% мас./об. и наиболее предпочтительная концентрация составляет около 0,1% мас./об. Активаторы sGC по настоящему изобретению включают фармацевтически полезные гидраты и соли таких соединений и стереоизомеры (где это является подходящим), и их можно сформулировать с фармацевтически приемлемым носителем.
Способы лечения глаукомы могут включать введение соединения, являющегося активатором sGC, способом, выбранным из группы, состоящей из следующих: местное глазное введение, периокулярная инъекция, субконъюнктивальная инъекция, субтеноновая инъекция, интракамеральная инъекция, интравитреальная инъекция, интраканаликулярная инъекция, имплантация устройства доставки в свод конъюнктивы, имплантация устройства доставки вблизи склеры, имплантация устройства доставки в глаз, пероральное введение, внутривенное введение, подкожное введение, внутримышечное введение, парентеральное введение, дермальное введение и назальное введение.
В некоторых аспектах настоящего изобретения, соединения по настоящему изобретению можно сформулировать либо в виде фиксированных, либо нефиксированных комбинаций двух терапевтических средств, эффективных для лечения глаукомы, где одно терапевтическое средство представляет собой активатор sGC, раскрытый выше, и второе терапевтическое средство представляет собой эффективное лекарственное средство для лечения глаукомы.
В других вариантах осуществления фармацевтическую композицию по настоящему изобретению, включающую активатор sGC, можно вводить пациенту отдельно или в комбинации с другим IOPснижающим средством для повышения активности, эффективности и/или продолжительности снижения IOP. В некоторых предпочтительных комбинациях второе IOP-снижающее средство выбрано из ингибиторов карбонангидразы, бета-блокаторов, простагландинов, агонистов альфа-2, агонистов серотонина-2, антагонистов альфа-1, допаминовых агонистов, ингибиторов Rho киназы, ингибиторов миозин-II Са2 +АТФазы, активаторов металлопротеиназы матрикса, активаторов активирующего белка-1 (АР-1), агонистов рецепторов-В натрийуретического пептида, ингибиторов фосфодиэстеразы, блокаторов K+каналов и активаторов макси-K-каналов. Комбинированная терапия по настоящему изобретению обеспечивает преимущество снижения IOP двумя механизмами, включая индукцию увеосклерального оттока внутриглазной жидкости и ингибирование притока внутриглазной жидкости, что может позволить снизить дозы соединений, уменьшая, таким образом, риск побочных эффектов.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению также можно выгодно комбинировать с подходящими нейрозащитными средствами, так как мемантин, элипродил, блокаторы Са2+-каналов и бетаксолол.
В следующем аспекте изобретения, активатор sGC можно вводить отдельно или в комбинации с вторым терапевтическим средством, которое является подходящим для лечения глаукомы. Некоторые предпочтительные вторые терапевтические средства включают бета-блокаторы, аналоги простагландина, ингибиторы карбонангидразы, α2 агонисты, миотические средства, ингибиторы PDE-V, ингибиторы Rho киназы и нейропротектанты. В одной предпочтительной комбинации аналог простагландина F2a, выбранный из группы, состоящей из Латанапроста и Травопроста, вводят в комбинации с активатором sGC формулы (I) или ее подформул. В другой предпочтительной комбинации ингибитор PDE-V, выбранный из группы, состоящей из Силденафила, Тадалафила, Варденафила, Уденафила, Аванафила, Лоденафила и Мироденафила, вводят в комбинации с активатором sGC формулы (I) или ее подформул. Еще в одной предпочтительной комбинации активатор sGC формулы (I) или ее подформул вводят в комбинации со стимулятором sGC (таким как Риоцикват) или NO предшественником (таким как натрий нитропруссид
- 36 030634
или нитроглицерин). В другой предпочтительной комбинации активатор sGC формулы (I) или ее подформул вводят в комбинации с ингибитором Rho-киназы (таким как AR-13324 отдельно или комбинация AR-13324 и Латанапроста).
В следующем варианте осуществления настоящего изобретения активатор sGC формулы (I) вводят в комбинации с ингибитором карбонангидразы (таким как Бринзоламид) для лечения глаукомы или для снижения IOP. В другом варианте осуществления активатор sGC формулы (I) вводят в комбинации с α2 адренергическим агонистом (таким как Бримонидин) для лечения глаукомы или для снижения IOP. В особенно предпочтительной комбинированной терапии активатор sGC формулы (I) вводят в комбинации с фиксированной комбинацией Бримонидина и Бринзоламида (такой как SIMBRINZA™ от компании Alcon, Fort Worth, Texas) для лечения глаукомы или для снижения IOP.
В некоторых вариантах осуществления активатор sGC и второе фармацевтическое средство вводят одновременно в разных фармацевтических композициях. В других вариантах осуществления активатор sGC и второе фармацевтическое средство вводят сформулированными вместе в одной фармацевтической композиции. В других вариантах осуществления активатор sGC и второе фармацевтическое средство вводят последовательно в разных фармацевтических композициях.
В комбинированной терапии по настоящему изобретению соединение по настоящему изобретению и другое терапевтическое средство могут быть изготовлены и/или сформулированы одним и тем же или разными изготовителями. Более того, соединение по настоящему изобретению и другое терапевтическое средство могут быть объединены вместе в виде комбинированной терапии: (i) до отпуска комбинированного продукта лечащим врачам (например, в случае набора, включающего соединение по настоящему изобретению и другое терапевтическое средство); (ii) самими лечащими врачами (или под руководством лечащего врача) непосредственно перед введением; (iii) самим пациентом, например, в процессе последовательного введения соединения по настоящему изобретению и другого терапевтического средства.
Помимо активатора sGC, композиции по настоящему изобретению необязательно включают один или несколько эксципиентов. Эксципиенты, традиционно используемые в фармацевтических композициях, включают, но не ограничиваются этим, агенты тоничности, консерванты, хелатообразующие агенты, буферные агенты, поверхностно-активные вещества и антиоксиданты. Другие эксципиенты включают солюбилизирующие вещества, стабилизаторы, комфорт-повышающие вещества, полимеры, смягчающие вещества, рН-регулирующие вещества и/или смазывающие вещества. Любой из множества различных эксципиентов можно использовать в композициях по настоящему изобретению, включая воду, смеси воды и смешиваемых с водой растворителей, таких как Cj-G-алканолы, растительные масла или минеральные масла, включающие от 0,5 до 5% нетоксичных водорастворимых полимеров, природные продукты, такие как альгинаты, пектины, трагакант, камедь карайи, ксантановая камедь, каррагенан, агар и аравийская камедь, производные крахмала, такие как крахмалацетат и гидроксипропилцеллюлоза или крахмал, а также другие синтетические продукты, такие как поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, поливинилметиловый эфир, полиэтиленоксид, предпочтительно сшитая полиакриловая кислота, и смеси таких продуктов. Концентрация эксципиента обычно в 1-100000 раз больше концентрации активатора sGC. В предпочтительных вариантах осуществления эксципиенты выбирают на основании их инертности в отношении активатора sGC.
Что касается офтальмологических препаратов, подходящие агенты регулирования тоничности включают, но не ограничиваются этим, маннит, хлорид натрия, глицерин, сорбит и т.п. Подходящие буферные агенты включают, но не ограничиваются этим, фосфаты, бораты, ацетаты и т.п. Подходящие поверхностно-активные вещества включают, но не ограничиваются этим, ионные и неионные поверхностно-активные вещества (хотя неионные поверхностно-активные вещества являются предпочтительными), RLM 100, РОЕ 20 цетилстеариловые эфиры, такие как Procol® CS20, и полоксамеры, такие как Pluronic® F68. Подходящие антиоксиданты включают, но не ограничиваются этим, сульфиты, аскорбаты, бутилированный гидроксианизол (ВНА) и бутилированный гидрокситолуол (ВНТ).
Композиции, описанные в настоящем изобретении, могут включать один или несколько консервантов. Примеры таких консервантов включают эфир п-гидроксибензойной кислоты, хлорит натрия, бензалконийхлорид, парабены, такие как метилпарабен или пропилпарабен, спирты, такие как хлорбутанол, бензиловый спирт или фенилэтанол, гуанидиновые производные, такие как полигексаметиленбигуанид, полимерные четвертичные аммониевые соединения, такие как Onamer M и Поликвартений-1 (POLYQUAD® от Alcon), перборат натрия или сорбиновую кислоту. В некоторых вариантах осуществления композиция может быть самоконсервирующейся, которая не требует консерванта.
В предпочтительных композициях активатор sGC по настоящему изобретению можно сформулировать для местного введения в глаз в водном растворе в форме капель. Термин "водный" обычно означает водную композицию, где композиция содержит >50%, более предпочтительно >75% и, в частности, >90 мас.% воды. Эти капли можно доставлять из однодозовой ампулы, которая предпочтительно может быть стерильной, и, таким образом, нет необходимости в бактериостатических компонентах композиции. Альтернативно, доставку капель можно осуществлять из многодозового флакона, который предпочтительно может включать устройство, которое экстрагирует любой консервант из композиции в процессе ее дос- 37 030634
тавки, и такие устройства известны из уровня техники.
В других аспектах, доставку компонентов по настоящему изобретению можно осуществлять в глаз в виде концентрированного геля или подобного носителя или в виде растворяемых вставок, которые помещают под веками. В других аспектах, доставку компонентов по настоящему изобретению можно осуществлять в глаз в виде мазей, эмульсий вода-в-масле и масло-в-воде, растворов или суспензий.
Композиции по настоящему изобретению и, в частности, местные композиции, предпочтительно являются изотоническими или слегка гипотоническими для противодействия любой гипертоничности слез, вызываемой испарением и/или заболеванием. Для этого может потребоваться агент тоничности для доведения осмоляльности композиции до уровня при или около 210-320 миллимоль на килограмм (mOsm/кг). Композиции по настоящему изобретению, как правило, имеют осмоляльность в пределах 220-320 mOsm/кг, и предпочтительно имеют осмоляльность в пределах 235-300 mOsm/кг. Офтальмологические композиции, как правило, можно сформулировать в виде стерильных водных растворов.
В некоторых вариантах осуществления активатор sGC по настоящему изобретению формулируют в композицию, которая включает один или несколько заменителей слезы. Множество различных заменителей слезы известны из уровня техники и включают, но не ограничиваются этим: мономерные полиолы, такие как, глицерин, пропиленгликоль и этиленгликоль; полимерные полиолы, такие как полиэтиленгликоль; сложные эфиры целлюлозы, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза, натрий карбоксиметилцеллюлоза и гидроксипропилцеллюлоза; декстраны, такие как декстран 70; виниловые полимеры, такие как поливиниловый спирт; гуары, такие как НР-гуар и другие гуаровые производные, и карбомеры, такие как карбомер 934Р, карбомер 941, карбомер 940 и карбомер 974Р. Некоторые композиции по настоящему изобретению можно использовать с контактными линзами или другими офтальмологическими продуктами.
В некоторых вариантах осуществления композиции, описанные в настоящем изобретении, имеют вязкость 0,5-100 сП, предпочтительно 0,5-50 сП и наиболее предпочтительно 1-20 сП. Эти вязкости подтверждают, что продукт является комфортным, не вызывает затуманивание зрения и легко перерабатывается в процессе изготовления, в процедурах его переноса и наполнения.
Предпочтительные композиции получают с использованием буферной системы, которая поддерживает композицию при рН около 3 до рН около 8,0, предпочтительно 5,5-7,5, и наиболее предпочтительно 6,0-7,4. Предпочтительными являются местные композиции (в частности, местные офтальмологические композиции), которые имеют физиологический рН, соответствующий ткани, на которую будут наносить или распределять композицию.
Следующие примеры представлены для дальнейшей иллюстрации избранных вариантов осуществления настоящего изобретения.
Пример местного глазного препарата.__
Ингредиент Концентрация (масс/об%)
Активатор sGC 0,1%
Двухосновной фосфат натрия 0,2%
Хлорид натрия 0,75%
Динатрий EDTA 0,01%
Полисорбат 80 0,05%
Раствор бензалконийхлорида 0,01%
Гидроксипропилметилцеллюлоза 0,5%
Соединения формулы I в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли демонстрируют ценные фармакологические свойства, например, свойства модуляции sGC, например, как показано в in vitro и in vivo испытаниях, описанных в следующих разделах, и поэтому показаны для терапии или для применения в качестве химических веществ для исследований, например, в качестве инструментов для исследований. Более конкретно, соединения формулы I, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, активируют sGC, что является подходящим для применения в лечении заболеваний.
В одном предпочтительном применении соединения формулы I являются подходящими для снижения внутриглазного давления (IOP) и лечения глаукомы. Соединения по настоящему изобретению можно использовать отдельно или в комбинации со вторым терапевтическим средством для лечения глаукомы. Этот вариант осуществления также обеспечивает способы лечения глаукомы или снижения внутриглазного давления у субъекта, включающие введение соединения формулы I, отдельно или в комбинации с вторым терапевтическим средством. В некоторых аспектах способ предусматривает местное введение в глаз соединения формулы I субъекту, нуждающемуся в таком лечении. В предпочтительных аспектах способ включает введение соединения формулы I в виде монотерапии. В некоторых других аспектах способ включает совместное введение (либо одновременно, либо последовательно) соединения формулы I и ингибитора PDE-V.
- 38 030634
Соединения по настоящему изобретению также могут быть полезными в лечении показания, выбранного из следующих: почечное заболевание, урологические расстройства с гипертензией, атеросклероз, заболевание периферических артерий, рестеноз, инсульт, сердечная недостаточность, коронарный вазоспазм, церебральный вазоспазм, ишемическое/реперфузионное поражение, тромбоэмболическая легочная гипертензия, легочная артериальная гипертензия, стабильная и нестабильная стенокардия, тромбоэмболические расстройства. Кроме того, соединения по настоящему изобретению обладают потенциалом для лечения почечного заболевания, диабета, фиброзных расстройств (включая фиброз печени, почек и легких), урологических расстройств (включая гиперактивный мочевой пузырь), доброкачественной гиперплазии простаты, эректильной дисфункции, невропатической боли и неврологических расстройств (включая болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона). Лечение активатором sGC по настоящему изобретению также может обеспечить пользу в лечении воспалительных расстройств, таких как псориаз, рассеянный склероз, артрит, астма и хроническое обструктивное легочное заболевание.
Таким образом, в качестве еще одного варианта осуществления настоящее изобретение обеспечивает применение соединения формулы (I) в терапии. В следующем варианте осуществления терапия выбрана из заболевания, которое можно лечить путем активации sGC. В предпочтительном применении заболевание выбрано из приведенного выше перечня, и подходяще представляет собой глаукому.
В другом варианте осуществления изобретение обеспечивает способ лечения заболевания, которое лечится путем активации sGC, включающий введение терапевтически приемлемого количества соединения формулы (I) или его соли. В следующем варианте осуществления заболевание выбрано из приведенного выше перечня, и подходяще представляет собой глаукому.
В особенно предпочтительном применении (+)-1-(3-(3-((4-(1-(циклопропанкарбонил)пиперидин-4ил)-2-метилфенил)амино)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)фенил)-5-(трифторметил)-1И-пиразол-4карбоновая кислота, (+)-1 -(6-(3 -((4-( 1 -(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-2-метилфенил)амино)2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-5-метил-Ш-пиразол-4-карбоновая кислота, (+)-1-(6-(3-(4-(1(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-2-метилфенокси)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-5этил-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота или (+)-(8)-1-(6-(3-(4-(1-(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)3- этилфенокси)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота или их фармацевтически приемлемые соли являются подходящими для применения в снижении внутриглазного давления (IOP) и в лечении глаукомы. (+)-1-(3-(3-((4-(1(Циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-2-метилфенил)амино)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)фенил)-5(трифторметил)-1И-пиразол-4-карбоновую кислоту, (+)-1 -(6-(3 -((4-( 1 -(циклопропанкарбонил)пиперидин4- ил)-2-метилфенил)амино)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-5-метил-Ш-пиразол-4карбоновую кислоту, (+)-1 -(6-(3 -(4-( 1 -(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-2-метилфенокси)-2,3 дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-5-этил-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту или (+)-(S)-1-(6-(3-(4(1-(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-3-этилфенокси)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)5- (трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту или их фармацевтически приемлемые соли можно использовать отдельно или в комбинации с вторым терапевтическим средством для лечения глаукомы. Этот вариант осуществления также обеспечивает способы лечения глаукомы или снижения внутриглазного давления у субъекта, включающие введение одного из специфических соединений, перечисленных выше, отдельно или в комбинации со вторым терапевтическим средством. В некоторых аспектах способ предусматривает местное глазное введение одного из специфических соединений, перечисленных выше, субъекту, нуждающемуся в таком лечении. В предпочтительных аспектах способ включает введение одного из этих специфических соединений в виде монотерапии. В некоторых других аспектах способ включает совместное введение (либо одновременно, либо последовательно) соединения формулы I и ингибитора PDE-V. (+)-1-(3 -(3 -((4-( 1 -(Циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-2-метилфенил)амино)-2,3 дигидро-1Н-инден-4-ил)фенил)-5-(трифторметил)-1И-пиразол-4-карбоновую кислоту, (+)-1-(6-(3-((4-(1(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-2-метилфенил)амино)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2ил)-5-метил-1И-пиразол-4-карбоновую кислоту, (+)-1-(6-(3-(4-(1-(циклопропанкарбонил)пиперидин-4ил)-2-метилфенокси)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-5-этил-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту или (+)-(S)-1 -(6-(3 -(4-( 1 -(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-3 -этилфенокси)-2,3-дигидро-1Нинден-4-ил)пиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту можно использовать для лечения глаукомы или снижения внутриглазного давления в рацемической или энантиомерно обогащенной форме.
Таким образом, в качестве еще одного варианта осуществления, настоящее изобретение обеспечивает применение соединения формулы (I) или ее подформул для получения лекарственного средства. В следующем варианте осуществления лекарственное средство предназначено для лечения заболевания, которое можно лечить путем активации sGC. В другом варианте осуществления заболевание выбрано из приведенного выше перечня, и подходяще представляет собой глаукому.
Для системного введения вводимая фармацевтическая композиция или комбинация по настоящему изобретению может быть в стандартной лекарственной форме около 1-1000 мг активного ингредиента(ингредиентов) для субъекта с массой тела около 50-70 кг, или около 1-500 мг, или около 1-250 мг, или около 1-150 мг, или около 0,5-100 мг, или около 1-50 мг активных ингредиентов. Терапевтически эффек- 39 030634
тивная доза соединения, его фармацевтической композиции или комбинаций зависит от вида субъекта, массы тела, возраста и конкретного состояния, расстройства или заболевания или тяжести состояния, расстройства или заболевания, подлежащего лечению. Лечащий врач, клиницист или ветеринар со средней квалификацией легко сможет определить эффективное количество каждого из активных ингредиентов, необходимое для профилактики, лечения или ингибирования прогрессирования расстройства или заболевания.
Свойства указанных выше доз можно продемонстрировать в in vitro и in vivo испытаниях с использованием предпочтительно млекопитающих, например, мышей, крыс, собак, обезьян или выделенных органов, тканей и их препаратов. Соединения по настоящему изобретению можно применять in vitro в форме растворов, например, водных растворов, и in vivo либо энтерально, либо парентерально, предпочтительно внутривенно, например, в виде суспензии или водного раствора. Доза in vitro может находиться в пределах от около 10-3 молярных до 10-9 молярных концентраций. Терапевтически эффективное количество in vivo может находиться в пределах, в зависимости от пути введения, около 0,1-500 мг/кг или около 1-100 мг/кг.
Активность соединения в соответствии с настоящим изобретением можно определить следующими in vitro & in vivo способами.
Следующие примеры предназначены для иллюстрации изобретения и не должны рассматриваться как его ограничение. Температуры указаны в градусах Цельсия. Если не указано иное, все процедуры выпаривания осуществляли при пониженном давлении, обычно от около 15 до 100 мм рт. ст. (=20-133 мбар). Структуру конечных продуктов, промежуточных соединений и исходных веществ подтверждали стандартными аналитическими способами, например, с использованием микроанализа и спектроскопических характеристик, например, МС, ИК, ЯМР.
Используемые аббревиатуры являются общепринятыми в данной области техники.
Все исходные вещества, структурные блоки, реагенты, кислоты, основания, дегидратирующие агенты, растворители и катализаторы, используемые для синтеза соединений по настоящему изобретению, либо являются коммерчески доступными, либо их можно получить способами органического синтеза, известными специалистам в данной области. Кроме того, соединения по настоящему изобретению можно получить способами органического синтеза, известными специалистам в данной области, как показано в следующих примерах.
Аббревиатуры.
Ас
АсОН
AIBN
каж.
водн.
атм
Бис(пинаколато)дибор
Вое
Вос-ангидрид
(Вое)2О шир.
BSA
BuOH
рассчит.
CHAPS
CH3CN
Cs2CO3
Л
DBU
ДД
ацетил
уксусная кислота
азобисизобутиронитрил
кажущийся
водный
атмосфера
4,4,4', 4', 5, 5, 5', 5'-октаметил-2,2'би-1,3,2-диоксаборолан третичный бутилкарбокси ди-трет-бутилдикарбонат ди-трет-бутилдикарбонат широкий
Бычий сывороточный альбумин
бутанол
рассчитано
3-[ (3холамидопропил)диметиламмонио]-1пропансульфонат
ацетонитрил
карбонат цезия
дублет
1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен дублет дублетов
- 40 030634
DCE
DCM
DEA
DEAD
DI AD
DIPEA
DIBAL-H
DIPEA
DMAP
DME
DMF
Десса-Мартина Периодинан
DMSO
EDCI
ESI
EtOAc, AcOEt Et
EtOH
FCC
г
ч
HATU
HBSS
HBTU
HC
HEPES
1,2-дихлорэтан
дихлорметан
диэтиламин
диэтилазодикарбоксилат
диизопропилазодикарбоксилат N,N-диизопропилэтиламин диизобутилалюминий гидрид N,N-диизопропилэтиламин
4.4- диметиламинопиридин
1.4- диметоксиэтан
Ν, N-диметилформамид
реагент Десса-Мартина; 1,1,1Триацетокси-1,1-дигидро-1,2бензиодоксол-3(1Н)-он (CAS#
87413-09-0)
диметилсульфоксид
3V1— ( (этилимино) метилен) -Ν2, N2диметилэтан-1,2-диамин Электрораспылительная ионизация
этилацетат
этил
этанол
колоночная флэш-хроматография граммы
час(часы)
2- (1Я-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметил уроний
гексафторфосфат метанаминий сбалансированный солевой раствор Хэнка
О-бензотриазол-N,Ν,Ν', Ν' тетраметилуроний гексафторфосфат ВЭЖХ условия 4- (2-гидроксиэтил)-1пиперазинэтансульфоновая кислота
- 41 030634
HFIP
ВЭЖХ
IBMX
I PA
ИК
л
LDA
LHMDS
M
МГц
M
m-CPBA
Me
MeCN
Mel
MeOH
мг
MM
мин
мл
ммоль
MP
MC
MsCl
Ms2O
MsOH
MTBE
m/z
N
NaBH4
Na (АсО) 3ВН NBS
1,1,1,3,3,З-гексафтор-2-пропанол Высоко-эффективная жидкостная
хроматография
1- метил-З-(2-метилпропил)-7Нпурин-2,б-дион
2- пропанол
инфракрасная спектроскопия
литр(литры)
диизопропиламид лития
бис(триметилсилил)амид лития
молярный
мегагерц
мультиплет
мета-хлорпероксибензойная кислота
метил
ацетонитрил
иодметан
метанол
миллиграмм(миллиграммы)
миллиметр(миллиметры)
минуты
миллилитр(миллилитры)
миллимоли
Температура плавления
Масс-спектрометрия
метансульфонилхлорид
метансульфоновый ангидрид
метансульфоновая кислота
метил трет-бутиловый эфир
отношение массы к заряду
нормальный
борогидрид натрия
триацетоксиборогидрид натрия N-бромсукцинимид
- 42 030634
NCS
NH4C1
ЯМР
PBS
ODQ
Pd/C
Pd (dppf) Cl2
аддукт Pd (dppf) C12»CH2C12
Pd(PPh3)4
Ph
ppm
PyBOP
рац.
ОФ
rt
c
нас .
SFC
tr
T3P
TBAF
TBAT
N-хлорсукцинимид
хлорид аммония
ядерный магнитный резонанс фосфатно-солевой буферный раствор 1Н-[1,2,4]Оксадиазоло[4,3а]хиноксалин-1-он (CAS# 41443-281)
палладий на углероде
1,1’бис(дифенилфосфино)ferroceneпалладия (II)дихлорид комплекс 1,1'бис(дифенилфосфино)ферроценпалладий ( I I ) дихлорида с
дихлорметаном
тетракис(трифенилфосфин)палладий( 0)
фенил
частей на миллион
бензотриазол-1илокситрипирролидинофосфоний
гексафторфосфат
рацемический
обращенная фаза
комнатная температура
синглет
насыщенный
сверхкритическая жидкостная
хроматография
триплет
время удерживания
пропилфосфоновый ангидрид
тетра-н-бутиламмонийфторид тетрабутиламмония дифтортрифенилсиликат
- 43 030634
TBSC1 трет-бутилдиметилсилилхлорид
TEA, Et3N триэтиламин
трет- третичный
TFA трифторуксусная кислота
THF тетрагидрофуран
ТСХ тонкослойная хроматография
ТМР 2,2', 6, б'-тетраметилпиперидин, 2,2', б, б'-тетраметилпиперидил
TMSCF3 трифторметилтриметилсилан
TMS триметилсилил
TMSOTf триметилсилил трифторметансульфонат
Ts л-толуолсульфонил
Tsdpen N- (2-амино-1,2-дифенилэтил)-4метилбензолсульфопамид
TsOH л-толуолсульфоновая кислота
UPLC сверхэффективная жидкостная хроматография
об/об объем на объем
масс/об масса на объем
масс/масс масса на массу
Следующие примеры предназначены для иллюстрации изобретения и не должны рассматриваться как его ограничение. Если не указано иное, одну или несколько таутомерных форм соединений примеров, описанных далее, можно получить in situ и/или выделить. Следует считать, что раскрыты все таутомерные формы соединений примеров, описанных далее. Температуры указаны в градусах Цельсия. Если не указано иное, все процедуры выпаривания осуществляли при пониженном давлении, обычно от около 15 до 100 мм рт. ст. (=20-133 мбар). Структуру конечных продуктов, промежуточных соединений и исходных веществ подтверждали стандартными аналитическими способами, например, с использованием микроанализа и спектроскопических характеристик, например, МС, ИК, ЯМР. Используемые аббревиатуры являются общепринятыми в данной области техники.
Все исходные вещества, структурные блоки, реагенты, кислоты, основания, дегидратирующие агенты, растворители и катализаторы, используемые для синтеза соединений по настоящему изобретению, либо являются коммерчески доступными, либо их можно получить способами органического синтеза, известными специалистам в данной области (Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, vol. 21). Кроме того, соединения по настоящему изобретению можно получить способами органического синтеза, известными специалистам в данной области, как показано в следующих примерах.
Все реакции осуществляли в атмосфере азота или аргона, если не указано иное. Оптические вращения измеряли в МеОН с использованием D-линии натриевой лампы.
Протонный ЯМР (1Н ЯМР) осуществляли в дейтерированном растворителе. В некоторых соединениях, раскрытых в настоящем изобретении, один или несколько 1H сдвигов перекрываются с остаточными сигналами протео растворителя; эти сигналы не указаны в экспериментальных данных, представленных далее.
Несколько масс исходного иона сообщались для данных масс-спектроскопии, когда соединение по настоящему изобретению содержало один или несколько атомов брома. Бром существует в виде приблизительно 1:1 молярного отношения 79Br:81Br. Таким образом, соединение с одним атомом брома будет демонстрировать массы двух исходных ионов, которые имеют разницу 2 amu (атомных массовых единиц). Меньшая масса указана в экспериментальных данных ниже.
Следующие препаративные методы использовали для обращенно-фазовой ВЭЖХ (ОФ-ВЭЖХ).
НС-А:
неподвижная фаза: Waters SunFire™ Prep C18 OBD™ 5 мкм, 30x100 мм; подвижная фаза: градиент, вода с 0,1% TFA/ацетонитрил НС-В; неподвижная фаза: Gemini® NX 5 мкм С18 110А 100x30 мм;
подвижная фаза: градиент, вода с 0,1% (28% гидроксида аммония)/ацетонитрил НС-С; неподвижная фаза: X-bridge® ВЕН С18 OBD Prep 5 мкм, 30 ммх50 мм; подвижная фаза: градиент, вода с 0,1% (28% гидроксида аммония)/ацетонитрил.
Абсолютная стереохимия и/или оптические вращения указаны для вариантов осуществления изобретения, где это необходимо. Изобретение предусматривает все стереохимические формы соединений,
- 44 030634
представленных в настоящем изобретении. Если указана абсолютная стереохимия, определение осуществляли методом рентгеновской дифракции и/или химической корреляции, и/или по меньшей мере один хиральный центр был из закупленного коммерческого энантиочистого (>15:1 er) исходного вещества.
В случае рацемических образцов, включая промежуточные соединения, энантиомеры разделяли при помощи хроматографии с использованием хиральной неподвижной фазы и осуществляли идентификацию/дифференциацию или по времени удерживания ВЭЖХ с использованием хиральной неподвижной фазы и моникеров "энантиомер-1" или "энантиомер-2" и/или по специальному знаку "+" или "-", относящемуся к вращению поляризованного света, когда эти данные были доступны.
В некоторых случаях примеры содержат кислотную функциональную группу, таким образом, при осуществлении процедур конечной очистки образцы могут содержать неопределенную смесь свободной кислоты вместе с калиевой и/или литиевой солями указанного в заголовке соединения. Небольшие изменения в количестве присутствующей соли могут изменять наблюдаемый химический сдвиг или интенсивность для некоторых пиков в !Ы ЯМР спектрах.
Промежуточное соединение 1-1. Этил 1-(6-бромпиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксилат.
Раствор 2-бром-6-гидразинилпиридина (CAS# 26944-71-8; 12,63 г, 67 ммоль) в THF (350 мл) охлаждали на бане ацетон/сухой лед и затем добавляли по каплям этил 2-(этоксиметилен)-4,4,4-трифтор-3оксобутират (CAS# 571-55-1, 13,72 мл, 71 ммоль). Сразу после завершения добавления реакционной смеси постепенно давали нагреться до комнатной температуры в течение 2 ч. Реакционную смесь затем концентрировали и растворяли в EtOAc. Органический слой затем промывали последовательно насыщенным водным раствором NaHCO3 и насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и затем концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (10% EtOAc в гексане) с получением указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (400 МГц, метанол-d^ δ 8,19 (с, 1Н), 7,96 (т, J=7,82 Гц, 1Н), 7,74-7,80 (м, 2Н), 4,37 (кв., J=7,13 Гц, 2Н), 1,38 (т, J=7,15 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 1-2.
Следующие соединения были получены с использованием способов, подобных описанному выше для промежуточного соединения 1-1, с использованием подходящих гидразинов, указанных ниже, в качестве исходных веществ.
- 45 030634
Промежуточное соединение 1-3. Этил 1-(6-бромпиридин-2-ил) 5-метил-1Н-пиразол-4-карбоксилат
Смесь 2-бром-6-гидразинилпиридина (5,04 г, 26,8 ммоль) и этил 2-ацетил-3(диметиламино)акрилата (CAS# 51145-57-4; 4,96 г, 26,8 ммоль) в EtOH (81 мл) нагревали до 70°C в течение 1,5 ч. Реакционной смеси затем давали охладиться до комнатной температуры, и происходило образование осадка. Затем к смеси добавляли воду (80 мл) и полученную гетерогенную смесь фильтровали. Фильтровальную лепешку промывали водой и сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения. МС (ESI+) m/z 310,1 (М+Н).
Промежуточное соединение 1-4.
Следующие соединения были получены с использованием способов, подобных описанному выше для промежуточного соединения 1-3, с использованием подходящих исходных веществ, указанных ниже.
- 46 030634
Пром.с оед. Структура/химическое название Исходные вещества Аналитические данные
CI 2-Хлор-6- ХН ЯМР (400 МГц,
гидразинилпиридин CDC13) δ 8,02 (с,
(CAS# 5193-03-3) и IH), 7,86-7,76 (м,
этил 2- 2Η), 7,30 (дд,
6=6,4, 2,1 ГЦ,
1-4-1 / \ /-- ((диметиламино)мет
Ао 1Η), 4,33 (кв. ,
илен)-3-
и оксобутаноат 6=7,1 Гц, 2Н) ,
Этил 1-(6-хлорпиридин-2- 2,97 (с, ЗН), (τ, 6=7,1 Гц, 1,38 ЗН) .
(CAS#; 51145-57-4)
ил)-5-метил-1Я-пиразол-4-
карбоксилат
Вг 2-бром-6- MC (ESI+) т/ζ
Λ гидразинилпиридин 324,1(М+Н)
N Ν УАл и этил 2-
((диметиламино)мет
1-4-2 Ао7 илен)-3-
о оксопентаноат
(CAS# 89193-23-7)
Этил 1-(6-бромпиридин-2-
ил)-5-этил-1Я-пиразол-4-
карбоксилат
Вг (3-бромфенил) МС (ESI+) т/ζ
А гидразин 309,3 (М+Н)
гидрохлорид (CAS#
27246-81-7) и этил
/А CO2Et 2-ацетил-З-
1-4-3 (диметиламино)акри
Этил 1-(3-бромфенил)-5- лат (CAS# 51145-
метил-1Н-пиразол-4- 57-4). (реакцию
карбоксилат осуществляли в
присутствии 1
эквивалента Et3N)
Вг 2-бром-6- МС (ESI+) m/z
гидразинилпиридин 296,1 (М+Н)
N N
и этил 3-
(диметиламино)-2-
1-4-4 А формилакрилат (CAS
CO2Et # 92385-43-8)
Этил 1-(6-бромпиридин-2-
ил)-1Н-пиразол-4-
карбоксилат
- 47 030634
Промежуточное соединение 1-5. Этил 5-метил-1-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)-1 Н-пиразол-4-карбоксилат.
Аддукт хлор(2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметокси-1,1'-бифенил)[2-(2-аминоэтилфенил)]палладий(П) - метил-трет-бутиловый эфир (CAS # 1028206-58-7; 0,125 г, 0,186 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 1-4-3 (1,15 г, 3,72 ммоль), бис-(пинаколато)дибора (1,039 г, 4,09 ммоль), KOAc (0,730 г, 7,44 ммоль) в диоксане (19 мл) и пространство над жидкостью продували азотом. Реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 90 мин. После завершения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли Целит® и смесь концентрировали. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией с получением указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,02 (с, 1Н), 7,89-7,84 (м, 2Н), 7,51-7,48 (м, 2Н), 4,33 (кв., J=7,1 Гц, 2Н), 2,56 (с, 3Н), 1,38 (т, J=7,1 Гц, 3Н), 1,34 (с, 12Н).
Промежуточное соединение 1-6. Следующее соединение получали с использованием способов, подобных описанному выше для промежуточного соединения 1-5, с использованием подходящих исходных веществ.
- 48 030634
Пром.
соед.
Структура/химическое
название
Исходные
вещества
Аналитические
данные
.N
1-6-1
CF3 CO2Et
Этил 1-(3-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2ил)фенил)-5(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксилат
Промежуточное соединение 12-2
Щ ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ
8,13 (д, J=0,8 Гц,
1Н) , 7,98-7,93 (м,
1Н), 7,90-7,87 (м,
1Н), 7,58-7,45 (м,
2Н) , 4,40 (кв., J=7,l Гц, 2Н) , 1,41 (т, J=7,l Гц,
ЗН), 1,37 (с,
12Н) .
Промежуточное соединение 1-8.
Промежуточное соединение 1-8-А. Этил 2-((диметиламино)метилен)-5,5,5-трифтор-3оксопентаноат
Смесь 1,1-диметокси-П,П-диметилметанамина (0,713 мл, 5,05 ммоль) и этил 5,5,5-трифтор-3оксопентаноата (CAS# 127146-29-6; 1 г, 5,05 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.
'[ I ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,84 (с, 1Н), 4,24 (кв., J=7,1 Гц, 2Н), 3,72 (кв., J=10,9 Гц, 2Н), 3,38-3,28 (м, 3Н), 2,92-2,82 (м, 3Н), 1,34 (т, J=7,1 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 1-8. Этил 1-(6-бромпиридин-2-ил)-5-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-пиразол-4карбоксилат
2-Бром-6-гидразинилпиридин (0,933 г, 4,96 ммоль) добавляли к промежуточному соединению 1-8-А (1,256 г, 4,96 ммоль) в EtOH (17 мл) и реакционную смесь нагревали до 75°C в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в воду (150 мл) с получением осадка. Смесь фильтровали и твердое вещество промывали водой с получением указанного в заголовке соединения. МС (ESI+) m/z 378,1 (М+Н).
Промежуточное соединение 2-1.
Промежуточное соединение 2-1-А. трет-Бутил 4-(4-гидрокси-3-метилфенил)-5,6-дигидропиридин1 (2Н)-карбоксилат
К суспензии 4-бром-2-метилфенола (CAS# 2362-12-1, 5 г, 26,7 ммоль), трет-бутил 4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1 ^^-карбоксилата (CAS# 286961 -14-6, 8,27 г, 26,7 ммоль) и K3PO4 (2 М в H2O, 26,7 мл, 53,5 ммоль) в ацетонитриле (54 мл) добавляли аддукт Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 (1,09 г, 1,33 ммоль). Смесь затем перемешивали при 80°C в течение 3 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь добавляли к Целиту® и затем концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (гептан/EtOAc=1/0 до 1/1) с получением указанного в заголовке соединения. МС (ESI+) m/z 290,1 (М+Н).
Промежуточное соединение 2-1. трет-Бутил 4-(4-гидрокси-3-метилфенил)пиперидин-1-карбоксилат
Смесь промежуточного соединения 2-1-А (4,4 г, 15,21 ммоль) и Pd/C (5%, 0,8 г) в МеОН (50 мл) перемешивали в атмосфере Н2 при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь затем фильт- 49 030634
ровали через слой Целита®. Фильтрат затем концентрировали с получением непосредственно указанного в заголовке соединения. МС (ESI-) m/z 290,2 (М-Н).
Промежуточное соединение 2-2.
Промежуточное соединение 2-2-А. трет-Бутил 4-(2-этил-4-гидроксифенил)-5,6-дигидропиридин1 (2Н)-карбоксилат
НО.
Вос ммоль),
трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2К смеси 4-хлор-3-этилфенола (3 г, 19,16 диоксаборолан-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилата (CAS# 286961-14-6, 7,70 г, 24,90 ммоль), аддукта хлор(2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметокси-1,1'-бифенил)[2-(2-аминоэтилфенил)]палладия(П)-метил-трет-бутилового эфира (CAS# 1028206-58-7, 0,644 г, 0,958 ммоль) в DMF (96 мл) добавляли 2 М водный раствор фосфата калия (28,7 мл, 57,5 ммоль). Смесь перемешивали при 110°C в течение 1 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляли при помощи EtOAc и H2O. Органический слой затем отделяли и сушили над Na2SO4, фильтровали и затем концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (гептан/EtOAc=1/0 до 6/4) с получением указанных в заголовке соединений. МС (ESI+) m/z 248,2 (MtBu+2H).
Промежуточное соединение 2-2. трет-Бутил 4-(2-этил-4-гидроксифенил)пиперидин-1-карбоксилат HCL
Смесь промежуточного соединения 2-2-А (5,4 г, 17,80 ммоль) и 10% Pd/C (1,894 г) в МеОН (250 мл) перемешивали в атмосфере Н2 при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь затем фильтровали через слой Целита®, который затем промывали при помощи МеОН. Фильтрат затем концентрировали с получением непосредственно указанного в заголовке соединения. МС (ESI-) m/z 304,1 (М-Н).
Промежуточное соединение 2-3.
Промежуточное соединение 2-3-А. 2-Метил-4-(пиперидин-4-ил)фенол
К раствору промежуточного соединения 2-1 (3,98 г, 13,66 ммоль) в CH2Cl2 (137 мл) при 0°C добавляли TFA (12,63 мл, 164 ммоль). Смесь затем перемешивали в течение 1,5 ч и затем концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде TFA соли. МС (ESI+) m/z 192,1 (М+Н).
Промежуточное соединение 2-3. Циклопропил(4-(4-гидрокси-3-метилфенил)пиперидин-1ил)метанон
К раствору промежуточного соединения 2-3-А (2,6 г, 13,59 ммоль) в CH2Cl2 (68 мл) при 0°C добавляли DIPEA (9,5 мл, 54,4 ммоль), с последующим добавлением циклопропанкарбонилхлорида (2,47 мл, 27,2 ммоль). Смесь затем перемешивали при 0°C в течение 1 ч и затем гасили при помощи H2O. Смесь затем экстрагировали при помощи CH2Cl2. Органический слой затем концентрировали. Полученный остаток разбавляли при помощи МеОН (68 мл) и добавляли K2CO3 (9,39 г, 68 ммоль) и помещали в условия комнатной температуры. Смесь перемешивали в течение 2 ч и затем разбавляли при помощи CH2Cl2 и H2O. Смесь затем пропускали через фазовый разделитель ISOLUTE®. Полученный органический слой затем концентрировали с получением указанного в заголовке соединения. МС (ESI+) m/z 260,1 (М+Н).
Промежуточное соединение 2-4.
Следующие соединения были получены с использованием способов, подобных описанному выше для промежуточного соединения 2-3, с использованием подходящих исходных веществ, указанных ниже.
- 50 030634
Пром.с Структура/ химическое Исходное МС или ЯМР
оед. название вещество(вещества) данные
ΗΟγΥ трет-бутил 4-(4гидроксифенил)пиперид МС m/z (ESI+) 234,0
η ι ин-1-карбоксилат
Ana (CAS# 149377-19-5) и
2-4-1 1-(4-(4- π о пропионилхлорид
гидроксифенил)пиперидин-1-
ил)пропан-1-он
4-бром-2- МС (ESI+)
CF АсА (трифторметил)фенол (CAS# 50824-04-9) и m/z 314,3
2-4-2 ¥ о циклопропанкарбонил
Циклопропил(4- (4-гидрокси-З- хлорид
(трифторметил)фенил)пипериди
н-1-ил)метанон
н°ьп Промежуточное соединение 2-2 и МС m/z (ESI+) 274,3
Ί Λ циклопропанкарбонил (М+Н)
2-4-5 О хлорид
Циклопропил(4- (2-этил-4-
гидроксифенил)пиперидин-1-
ил)метанон
Промежуточное соединение 2-5.
Промежуточное соединение 2-5-А. 1-Бензил-4-(4-метокси-3-метилфенил)пиперидин-4-ол
Магниевые стружки (3,63 г, 149,2 ммоль) и каталитическое количество йода суспендировали в THF (20 мл), добавляли по каплям 4-бром-1-метокси-2-метилбензол (CAS# 14804-31-0, 30,0 г, 149,2 ммоль) в THF (140 мл) в течение 60 мин. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. После завершения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры, затем добавляли по каплям раствор Nбензил-4-пиперидона (CAS# 3612-20-2, 31,06 г, 164 ммоль) в THF (100 мл) в течение 50 мин и затем смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 20 мин. Смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили насыщенным водным раствором NH4Cl и разбавляли при помощи EtOAc. Органический слой затем отделяли. Водную фазу экстрагировали два раза при помощи EtOAc. Объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (гексан/EtOAc=5/1 до 3/1) с получением указанного в заголовке соединения. МС (ESI+) m/z 312,3 (М+Н).
Промежуточное соединение 2-5-В. 1-Бензил-4-(4-метокси-3-метилфенил)-1,2,3,6тетрагидропиридин
Смесь промежуточного соединения 2-5-А (29,3 г, 94,1 ммоль) и 6 М водного раствора HCl (100 мл) в диоксане (50 мл) перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 3,5 ч и затем концентрировали. Полученный остаток растирали в порошок с диэтиловым эфиром. Образовавшееся твердое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения в виде HCl соли. МС (ESI+) m/z 294,3 (М+Н).
Промежуточное соединение 2-5-С. 4-(4-Метокси-3-метилфенил)пиперидин
К дегазированному раствору промежуточного соединения 2-5-В (32,0 г, 97,1 ммоль) в МеОН/Н2О (80 мл/40 мл) добавляли Pd/C (10%, 30 мг) и затем смесь перемешивали в атмосфере Н2 при 50°C в тече- 51 030634
ние 16 ч. Н2 атмосферу затем замещали атмосферой N2 и затем к смеси добавляли дополнительное количество Pd/C (10%, 30 мг). Смесь затем помещали снова в атмосферу Н2 и перемешивали при 50°C в течение 16 ч. Смесь затем фильтровали через слой Целита®, который промывали при помощи МеОН. Фильтрат затем концентрировали и полученный остаток суспендировали в диэтиловом эфире и затем образовавшийся осадок собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения в виде HCl соли. МС (ESI+) m/z 206,0 (М+Н).
Промежуточное соединение 2-5-D. 1-(4-(4-Метокси-3-метилфенил)пиперидин-1-ил)пропан-1-он
К раствору промежуточного соединения 2-5-С (6,3 г, 26 ммоль) и триэтиламина (9,09 мл, 65 ммоль) в CH2Cl2 (63 мл) при 0°C добавляли пропионовый ангидрид (3,67 мл, 29 ммоль) по каплям. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем гасили при помощи Н2О. Смесь затем промывали при помощи Н2О, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения. МС (ESI+) m/z 261,9 (М+Н).
Промежуточное соединение 2-5. 1-(4-(4-Гидрокси-3-метилфенил)пиперидин-1-ил)пропан-1-он
К раствору промежуточного соединения 2-5-D (6,4 г, 25 ммоль) в CH2Cl2 (32 мл) при -78°C добавляли раствор трибромида бора (1 М в CH2Cl2, 61 мл, 61 ммоль). Смесь перемешивали при -78°C в течение 1,5 ч и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакцию затем гасили 1 М раствором NaHCO3 до достижения рН ~9. Затем смесь промывали при помощи Н2О, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Полученное твердое вещество растирали в порошок с i-PrOH с получением указанного в заголовке соединения. МС (ESI+) m/z 248,1 (М+Н).
Промежуточное соединение 2-6. 2-(Пиридин-2-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ол.
2-(Бромметил)пиридин гидробромид (CAS# 31106-82-8) (2,42 г, 9,56 ммоль) добавляли к смеси 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ол гидробромида (CAS # 59839-23-5; 2 г, 8,69 ммоль) и TEA (4,85 мл, 34,8 ммоль) в DCM (87 мл) при 0°C четырьмя порциями (с промежутками по 30 мин). Реакционной смеси давали натреться до комнатной температуры в течение 1 ч. Реакционную смесь затем распределяли между полунасыщенным водным раствором NaHCO3 и DCM. Смесь пропускали через фазовый разделитель ISOLUTE® и органическую фазу концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (ацетон/гептан, 0-50% градиент) с получением указанного в заголовке соединения. МС (ESI+) m/z 241,1 (М+Н).
Промежуточное соединение 2-7.
Промежуточное соединение 2-7-А. трет-Бутил 4-(4-(бензилокси)-3-метилфенил)пиперидин-1карбоксилат.
К суспензии промежуточного соединения 2-1 (10 г, 34,3 ммоль) и K2CO3 (10 г, 72,4 ммоль) в DMF (100 мл) добавляли бензилбромид (5 мл, 42,1 ммоль). Смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 67 ч. Реакцию затем гасили Н^диметиламиноэтилендиамином. Смесь затем перемешивали в течение 3 ч и затем разбавляли Н2О/насыщенным водным раствором KHSO4 (приблизительно 3/1). Смесь затем экстрагировали при помощи EtOAc. Органический слой затем промывали последовательно Н2О и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и затем концентрировали с получением указанного в заголовке соединения. МС (ESI+) m/z 326,3 (M-tBu+2H).
Промежуточное соединение 2-7-В. 4-(4-(Бензилокси)-3-метилфенил)пиперидин.
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, аналогичным способу получения про- 52 030634
межуточного соединения 2-3-А, с использованием трет-бутил 4-(4-(бензилокси)-3метилфенил)пиперидин-1-карбоксилата. МС (ESI+) m/z 282,0 (М+Н).
Промежуточное соединение 2-7-С. 4-(4-(Бензилокси)-3-метилфенил)-1-(2,2,2трифторэтил)пиперидин.
К суспензии промежуточного соединения 2-7-В (5 г, 17,77 ммоль) и K2CO3 (5 г, 36,2 ммоль) в DMF (40 мл) добавляли 2,2,2-трифторэтилтрифторметансульфонат (CAS# 6226-25-1) (4 мл, 27,8 ммоль). Смесь затем перемешивали при 40°C в течение 23 ч. Реакцию затем гасили при помощи Н2О. Смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь затем экстрагировали при помощи EtOAc. Органический слой затем промывали последовательно Н2О и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и затем концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной флэшхроматографией на силикагеле (гептан/EtOAc=1/0 до 4/1) с получением указанного в заголовке соединения. МС (ESI+) m/z 364,0 (М+Н).
Промежуточное соединение 2-7. 2-Метил-4-(1-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-ил)фенол.
Смесь промежуточного соединения 2-7-С (4,9 г, 13,48 ммоль) и Pd/C (10%) (500 мг, 13,48 ммоль) в МеОН (100 мл) перемешивали в атмосфере Н2 в течение 12 ч. Смесь затем фильтровали через слой Целита®, который промывали смесью EtOAc/MeOH (приблизительно 2/1). Фильтрат затем концентрировали с получением указанного в заголовке соединения. МС (ESI+) m/z 274,3 (М+Н).
Промежуточное соединение 2-8.
Промежуточное соединение 2-8-А. трет-Бутил 4-(3-метил-4-нитрофенил)-5,6-дигидропиридин1 (2Н)-карбоксилат.
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, аналогичным способу получения промежуточного соединения 2-1-А, с использованием 4-бром-2-метил-1-нитробензола (CAS# 52414-98-9) и трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата. МС (ESI-) m/z 317,2 (М-Н).
Промежуточное соединение 2-8-В. Циклопропил(4-(3-метил-4-нитрофенил)-5,6-дигидропиридин1 (2Н)-ил)метанон.
Указанное в заголовке соединение синтезировали из промежуточного соединения 2-8-А таким же способом, как описано для синтеза промежуточного соединения 2-3. МС (ESI+) m/z 287,2 (М+Н).
Промежуточное ил)(циклопропил)метанон.
Смесь промежуточного соединения 2-8-В (5,98 г, 20,89 ммоль) и Pd/C (10%) (1,11 г) в EtOH (104 мл) перемешивали в атмосфере Н2 при комнатной температуре в течение 8 ч. Смесь фильтровали через слой Целита®, который промывали при помощи EtOH. Фильтрат концентрировали. Полученный остаток снова подвергали таким же реакционным условиям в течение 8 ч и смесь фильтровали через слой Целита®, который промывали при помощи EtOH. Фильтрат концентрировали и полученный остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (0,2% Et3N в гептане/EtOAc=1/0 до 0/1) с получением указанного в заголовке соединения. МС (ESI+) m/z 259,3 (М+Н).
Промежуточное соединение 2-9. (4-(4-Аминофенил)пиперидин-1-ил)(циклопропил)метанон.
- 53 030634
Указанное в заголовке соединение синтезировали, исходя из 4-бром-1-нитробензола (СЛ8# 586-787). Взаимодействие 4-бром-1-нитробензола с трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилатом (СЛ8# 286961-14-6) способом, аналогичным описанному для промежуточного соединения 2-1-А, давало Вос-защищенный амин, у которого удаляли защиту аналогично преобразованию, описанному для промежуточного соединения 2-3-А. Полученную TFA соль амина затем подвергали взаимодействию с циклопропанкарбонилхлоридом аналогично процедуре, описанной для промежуточного соединения 2-5-D. Полученный продукт подвергали одновременному гидрированию и нитро восстановлению таким же способом, как описано для синтеза промежуточного соединения 2-1, с получением (4-(4-аминофенил)пиперидин-1-ил)(циклопропил)метанона. МС (ESI+) m/z 245,1 (М+Н).
Промежуточное соединение 2-10.
Промежуточное соединение 2-10-А. трет-Бутил 4-(4-амино-2-этилфенил)-5,6-дигидропиридин1 (2Н)-карбоксилат
К смеси 4-бром-3-этиланилина (GAS# 52121-42-3, 5 г, 24,99 ммоль), 2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (9,66 г, 31,2 ммоль) и аддукта Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (1,02 г, 1,25 ммоль) в DMF (100 мл) добавляли 2 М водный раствор фосфата калия (37,5 мл, 75,0 ммоль). Смесь затем перемешивали при 110°С в течение 50 мин, охлаждали до комнатной температуры и разбавляли при помощи ЕЮЛс. Органический слой затем отделяли от водного слоя, сушили над Na2SQ4, фильтровали и затем концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (гептан/ЕЮЛс=1/0 до 4/6) с получением указанного в заголовке соединения. МС (ESI+) m/z 303,1 (М+Н).
Промежуточное соединение 2-10. трет-Бутил 4-(4-амино-2-этилфенил)пиперидин-1-карбоксилат.
К раствору промежуточного соединения 2-10-А (8,34 г, 27,6 ммоль) в МеОН (276 мл) добавляли Pd/С (влажность 10%; 2,93 г, 2,76 ммоль) и смесь дегазировали и снова наполняли водородом из баллона (3 раза). Реакционную смесь фильтровали через 2 ч и фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения. МС (ESI+) m/z 249,3 (М-1Ви+2Н).
Промежуточное соединение 2-11. 2-Метил-4-(1-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-ил)анилин
Указанное в заголовке соединение синтезировали, исходя из промежуточного соединения 2-8-А. Удаление защиты промежуточного соединения 2-8-А при помощи TFA с использованием процедуры, аналогичной описанной для промежуточного соединения 2-3-А, давало TFA соль амина, которую подвергали взаимодействию с 2,2,2-трифторэтилтрифторметансульфонатом с использованием процедуры, аналогичной описанной для промежуточного соединения 2-7-С. Полученный продукт гидрировали способом, аналогичным преобразованию, описанному для промежуточного соединения 2-8, с получением указанного в заголовке соединения. МС (ESI+) m/z 273,3 (М+Н).
Промежуточное соединение 2-12.
Следующие соединения были получены путем сочетания подходящего броманилинового исходного вещества, указанного в таблице, и 2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолана, описанного в промежуточном соединении 2-10-А, с последующим палладийкатализируемым гидрированием, аналогично тому, как описано для промежуточного соединения 2-10.
- 54 030634
Пром. соед. Структура/химическое название Исходное вещество МС или ЯМР данные
h2n^Xj= 4-бром-3-фтор-2ме тиланилин (CAS# 127408-03-1) МС (ESI+) 309,3 (М+Н) m/z
2-12-1 L^NBoc трет-бутил 4-(4-амино-2фтор-3метилфенил)пиперидин-1карбоксилат
Η2ΝΧλ 4-бром-5-фтор-2ме тиланилин (CAS# 52723-82-7) МС (ESI+) 253,2 (M-t-Bu+2H) m/z
2-12-2 F N Вое трет-бутил 4-(4-амино-2фтор-5метилфенил)пиперидин-1карбоксилат
2-12-3 h2n I. L^NBoc трет-бутил 4-(4-амино-Зфтор-5метилфенил)пиперидин-1карбоксилат 4-бром-2-фтор-6ме тиланилин (CAS# 429683-46-5) МС (ESI+) 253,2 (M-t-Bu+2H) m/z
Промежуточное соединение 2-13. трет-Бутил 4-(4-амино-3-метилфенил)пиперидин-1-карбоксилат
Pd/C (10% wet) (0,251 г, 2,356 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 2-8-А (1,5 г, 4,71 ммоль) в EtOH (23,5 мл). Колбу дегазировали и снова заполняли Н2 и реакционную смесь перемешивали в атмосфере Н2 при комнатной температуре в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляли около 5 г Целита® и 20 мкл насыщенного водного раствора NH4Cl. Смесь фильтровали через слой Целита®, который промывали при помощи МеОН. Фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения, которое использовали без дополнительной очистки.
1H ЯМР (400 МГц, метанол-ф) δ 6,87-6,85 (м, 1Н), 6,82 (дд, J=8,0, 2,1 Гц, 1Н), 6,66 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 4,16 (дт, J=13,4, 2,4 Гц, 2Н), 2,82 (шир.с, 2Н), 2,54 (тт, J=12,1, 3,6 Гц, 1Н), 2,14 (с, 3Н), 1,74 (ддд, J=14,0, 3,2, 1,8 Гц, 2Н), 1,56-1,51 (м, 2Н), 1,47 (с, 9Н).
Промежуточное соединение 3-1.
Промежуточное соединение 3-1-А. 7-Гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-1-он
Как описано в Heterocycles, 27(2), 407-21; 1988, смесь фенил 3-хлорпропаноата (CAS # 24552-27-0, 7 г, 37,9 ммоль) и AlCl3 (20,22 г, 152 ммоль) нагревали при 100°C в течение 1 ч, затем при 180°C в течение 2 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Избыток AlCl3 затем гасили при помощи 1N HCl. Полученную смесь экстрагировали при помощи DCM. Объединенные органические слои промывали водой, пропускали через фазовый разделитель ISOLUTE®. Фильтрат концентрировали с получением 7гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-1-она.
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 9,07 (с, 1Н), 7,47 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 6,97-6,92 (м, 1Н), 6,78-6,74 (м, 1Н), 3,16-3,06 (м, 2Н), 2,78-2,68 (м, 2Н).
Промежуточное соединение 3-1-В. 3-Оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-илтрифторметансульфонат
- 55 030634
OTf 0
Трифторметансульфоновый ангидрид (800 мкл, 4,74 ммоль) добавляли по каплям к раствору промежуточного соединения 3-1-А (500 мг, 3,37 ммоль) и пиридина (820 мкл, 10,14 ммоль) в DCM (7 мл) при 0°C. Полученную суспензию перемешивали при 0°C в течение 60 мин. Реакционную смесь гасили водой, затем 1N HCl (5 мл). Полученную смесь пропускали через фазовый разделитель I SOLUTE® и органическую фазу концентрировали с получением указанного в заголовке соединения. МС (ESI+) m/z 281,0 (М+Н).
Промежуточное соединение 3-1-С. (±)-3-Гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4илтрифторметансульфонат
Борогидрид натрия (126 мг, 3,33 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 3-1-В (932,1 мг, 3,33 ммоль) в МеОН (20 мл) при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч и затем распределяли между водой и DCM. Смесь пропускали через фазовый разделитель ISOLUTE®. Органический слой концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,34 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 7,28 (дд, J=7,5, 1,1 Гц, 1Н), 7,10 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 5,57-5,45 (м, 1Н), 3,26-3,13 (м, 1Н), 2,96-2,84 (м, 1Н), 2,45-2,32 (м, 1Н), 2,18 (д, J=5,1 Гц, 1Н), 2,17-2,07 (м, 1Н).
Промежуточное соединение 3-1. (±)-3-((2-(Пиридин-2-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6ил)окси)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-илтрифторметансульфонат
DIAD (150 мкл, 0,771 ммоль) добавляли к смеси промежуточного соединения 3-1-С (164 мг, 0,581 ммоль), промежуточного соединения 2-6 (130 мг, 0,541 ммоль) и три-н-бутилфосфина (200 мкл, 0,770 ммоль) в DCM (6 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч и затем распределяли между DCM и полунасыщенным солевым раствором. Смесь пропускали через фазовый разделитель ISOLUTE® и органический слой концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной флэш-хроматографией с получением указанного в заголовке соединения. МС (ESI+) m/z 505,1 (М+Н).
Промежуточное соединение 3-1-D. 7-Гидрокси-5-метил-2,3-дигидро-1Н-инден-1-он
Промежуточное соединение 3-1-D синтезировали с использованием такой же процедуры, как для промежуточного соединения 3-1-А, исходя из м-толил 3-хлорпропаноата (CAS # 158304-80-4).
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,95 (с, 1Н), 6,80-6,72 (м, 1Н), 6,64-6,52 (м, 1Н), 3,08-3,03 (м, 2Н), 2,71-2,67 (м, 2Н), 2,38 (с, 3Н).
Промежуточное соединение 3-1-Е. 6-Метил-3-оксо-2,3-дигидро-Ш-инден-4илтрифторметансульфонат
Промежуточное соединение 3-1-Е синтезировали с использованием такой же процедуры, как для промежуточного соединения 3-1-В, исходя из промежуточного соединения 3-1-D.
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,25-7,21 (м, 1Н), 6,90 (с, 1Н), 3,11-3,02 (м, 2Н), 2,70-2,63 (м, 2Н), 2,41 (с, 3Н).
Промежуточное соединение 3-1-F. 3-Гидрокси-6-метил-2,3-дигидро-1Н-инден-4илтрифторметансульфонат
Промежуточное соединение 3-1-F восстанавливали с использованием такой же процедуры, как для промежуточного соединения 3-1-С, исходя из промежуточного соединения 3-1-Е.
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,09 (с, 1Н), 6,89 (с, 1Н), 5,47-5,42 (м, 1Н), 3,22-3,11 (м, 1Н), 2,89-2,78 (м, 1Н), 2,50-2,40 (м, 1Н), 2,38 (с, 3Н), 2,15-2,06 (м, 1Н).
- 56 030634
Промежуточное соединение 3-2.
Следующие соединения были получены с использованием способов, подобных описанному выше для промежуточного соединения 3-1, с использованием подходящих исходных веществ, указанных ниже.
Пром.с Структура/химическое Исходное МС или ЯМР
оед. название вещество(вещества) данные
Промежуточное мс (ESI+)
о OTf соединение 3-1-F И т/ζ 518,5
Промежуточное (М+Н)
соединение 2-6
3-2-1 (±)-6-Метил-З-( (2- (пиридин-2илме тил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-6ил)окси)-2,3-дигидро-1Нинден-4-ил трифторметансульфонат
Промежуточное МС (ESI+)
уЭ \ соединение 3-1-F и m/z 538,3
OTf Промежуточное (М+Н)
соединение 2-3
3-2-2 К (±)-3-(4-(1-
(циклопропанкарбонил)пиперид
ин-4-ил)-2-метилфенокси)-6-
метил-2,3-дигидро-1Н-инден-
4-ил трифторметансульфонат
Промежуточное МС (ESI+)
соединение 3-1-С и т/ζ 524,2
0Tf Промежуточное (М+Н)
соединение 2-3
3-2-3 А (±)-3-(4-(1-
(циклопропанкарбонил)пиперид
ин-4-ил)-2-метилфенокси)-
2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил
трифторметансульфонат
Промежуточное соединение 3-3.
Промежуточное соединение 3-3-А. (±)-7-Бром-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ол
Борогидрид натрия (0,090 г, 2,369 ммоль) добавляли к раствору 7-бром-2,3-дигидро-1Н-инден-1-она (CAS # 125114-77-4; 0,5 г, 2,37 ммоль) в МеОН (24 мл) при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч, затем давали натреться до комнатной температуры. Через 2 ч реакционную смесь разбавляли водой и DCM и затем добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония. Смесь затем пропускали через фазовый разделитель ISOLUTE® и органическую фазу концентрировали с получением (±)-7-бром-2,3дигидро-1Н-инден-1-ола.
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,41-7,33 (м, 1Н), 7,25-7,20 (м, 1Н), 7,15 (т, J=7,6 Гц, 1Н), 5,415,34 (м, 1Н), 3,30-3,17 (м, 1Н), 2,97-2,84 (м, 1Н), 2,51-2,35 (м, 1Н), 2,20-2,09 (м, 1Н).
Промежуточное соединение 3-3-В. (-)-К-7-Бром-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ол
Триэтиламин (1,45 мл, 10,42 ммоль) добавляли по каплям в 40-мл сосуд с муравьиной кислотой (1,018 мл, 26,5 ммоль) и стрежневой мешалкой при комнатной температуре. Температуру реакционной смеси поддерживали ниже 45°C путем контролирования скорости добавления. После завершения добавления реакционную смесь охлаждали до 0°C на ледяной бане и перемешивали в течение 30 мин. Смесь затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. К этому раствору добавляли
- 57 030634
DMF (7 мл) с последующим добавлением 7-бром-2,3-дигидро-1Н-инден-1-она (4 г, 18,95 ммоль) и RuCl[(R,R)-Tsdpen] (п-цимол) (CAS# 192139-92-7) (0,013 г, 0,021 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 40 ч, затем нагревали до 60°C еще в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и распределяли между EtOAc и полунасыщенным солевым раствором. Слои разделяли и водный слой экстрагировали при помощи EtOAc. Объединенные органические слои концентрировали. Остаток абсорбировали на диоксиде кремния и очищали колоночной флэш-хроматографией с 100% DCM с получением (-)-7-бром-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ола (>98% э.и.).
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,41-7,33 (м, 1Н), 7,25-7,20 (м, 1Н), 7,15 (т, J=7,6 Гц, 1Н), 5,415,34 (м, 1Н), 3,30-3,17 (м, 1Н), 2,97-2,84 (м, 1Н), 2,51-2,35 (м, 1Н), 2,20-2,09 (м, 1Н).
Абсолютную стереохимию (-)^-7-бром-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ола подтверждали рентгеноструктурным анализом.
Энантиомерный избыток 7-бром-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ола определяли хиральной SFC с использованием CHIRALPAK® OD-H, 10% IPA в CO2; (-)-7-бром-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ол (tr=4,87 мин) и (+)-7-бром-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ол (tr=5,58 мин).
Промежуточное соединение 3-3.
а) (±)-(4-(4-((7-Бром-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)окси)-3-метилфенил)пиперидин-1ил)(циклопропил)метанон
Диморфолид азодикарбоновой кислоты (CAS # 10465-82-4; 502 мг, 1,960 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 3-3-А (348 мг, 1,633 ммоль), промежуточного соединения 2-3 (508 мг, 1,960 ммоль) и три-н-бутилфосфина (509 мкл, 1,960 ммоль) в THF (6,5 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь распределяли между DCM и водой и затем пропускали через фазовый разделитель ISOLUTE®. К органическому слою добавляли Целит® и полученную смесь концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на диоксиде кремния с получением указанного в заголовке соединения. МС (ESI+) m/z 454,2 (М+Н).
b) (+)-^)-(4-(4-((7-Бром-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)окси)-3-метилфенил)пиперидин-1ил)(циклопропил)метанон
Промежуточное соединение 3-3-В подвергали взаимодействию с промежуточным соединением 2-3 в условиях, описанных для промежуточного соединения 3-3.а) с получением указанного в заголовке соединения с >97% э.и. МС (ESI+) m/z 454,3 (М+Н).
Энантиомерный избыток (4-(4-((7-бром-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)окси)-3метилфенил)пиперидин-1-ил)(циклопропил)метанона определяли при помощи хиральной SFC с использованием CHIRALPAK® OJ-H 5-55% IPA градиента в CO2, 5 мл/мин; (+)-(4-(4-((7-бром-2,3-дигидро-1Нинден-1-ил)окси)-3-метилфенил)пиперидин-1-ил)(циклопропил)метанон (tr=2,38 мин) и (-)-(4-(4-((7бром-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)окси)-3-метилфенил)пиперид,ин-1-ил)(циклопропил)метанон (tr=2,70 мин).
Промежуточное соединение 3-4.
Следующие соединения были получены с использованием либо промежуточного соединения 3-3-А (рацемат), либо промежуточного соединения 3-3-В (>98% э.и.) с использованием способов, подобных тем, которые описаны выше для промежуточного соединения 3-3.а), с использованием подходящих исходных веществ, указанных ниже.
- 58 030634
Пр ом. Структура/химическое Исходное МС или ЯМР
соед. название вещество(вещества) данные
Промежуточное МС (ESI + ) m/z
UQ соединение 2-6 и 435,2 (М+Н)
Промежуточное
соединение 3-3-А
\Jn^n
3-4-1 (±)-6-((7-бром-2,3-дигидро-
1Н-инден-1-ил)окси)-2-
(пиридин-2-илметил)-
1,2,3,4-
тетрагидроизохинолин
- 59 030634
3-4-2 <C==r}> \Dn^n/ ( + ) - (S)-6-( (7-бром-2,3дигидро-1Н-инден-1ил)окси)-2-(пиридин-2илме тил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин Промежуточное МС (ESI+) m/z
соединение 2-6 Промежуточное соединение 3-3-В И 435,1 (М+Н)
Аа Промежуточное МС (ESI+) m/z
Цм Ά соединение 2-4-5 и 468,2 (М+Н)
Br л—у ЦДА Промежуточное соединение 3-3-В
3-4-3 ь (+)—(S)—(4—(4—((7-бром-2,3дигидро-1Н-инден-1ил)окси)-2этилфенил)пиперидин-1ил)(циклопропил)метанон
AAA Промежуточное МС (ESI+) m/z
ааА \ соединение 2-7 и 468,6 (М+Н)
Br \ Ν-Α^3 Промежуточное соединение 3-3-В
3-4-4 ( + ) — (S)—4—(4—( (7-бром-2,3дигидро-1Н-инден-1ил)окси)-3-метилфенил)-1(2,2,2трифторэтил) пиперидин
гАгА Промежуточное МС (ESI+) m/z
соединение 2-2 и 500,2 (М+Н)
Вг Промежуточное
- goo соединение 3-3-В
3-4-5 (S)-трет-бутил 4-(4-((7бром-2,3-дигидро-1Н-инден1-ил)окси)-2этилфенил)пиперидин-1карбоксилат
АгА Промежуточное МС (ESI+) m/z
VA CFk соединение 2-4-2 и 508,2 (М+Н)
3-4-6 Br °'Ay\ /~"л °"°ί Промежуточное соединение 3-3-А
(+)-(4-(4-((7-бром-2,3дигидро-1Н-инден-1ил)окси)-3(трифторметил)фенил)пиперид ин-1ил)(циклопропил)метанон
- 60 030634
Промежуточное соединение 3-5-А.
а) (±)-(4-(4-((7-бром-2,3-дигидро-1Н-инден-1 -ил)амино)-3-метилфенил)пиперидин-1 ил)(циклопропил)метанон
Раствор 7-бром-2,3-дигидро-1Н-инден-1-она (160 мг, 0,759 ммоль) и промежуточного соединения 28 (196 мг, 0,759 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем добавляли триацетоксиборогидрид натрия (161 мг, 0,759 ммоль) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли еще одну порцию триацетоксиборогидрида натрия (161 мг, 0,759 ммоль) и смесь перемешивали в течение 16 ч. Добавляли еще одну порцию триацетоксиборогидрида натрия (161 мг, 0,759 ммоль) и затем смесь перемешивали еще в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в воду (10 мл) и рН смеси доводили до ~11 путем добавления 33% NH4OH. Полученную смесь затем экстрагировали два раза при помощи EtOAc. Объединенные органические слои концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (градиент 0-40% EtOAc/гептан) с получением указанного в заголовке соединения. МС (ESI+) m/z 453,2 (М+Н).
b) (+)-(4-(4-((7-Бром-2,3-дигидро-1Н-инден-1 -ил)амино)-3-метилфенил)пиперидин-1 ил)(циклопропил)метанон и (-)-(4-(4-((7-бром-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)амино)-3метилфенил)пиперидин-1-ил)(циклопропил)метанон.
Разделение энантиомеров (±)-(4-(4-((7-бром-2,3-дигидро-1Н-инден-1 -ил)амино)-3метилфенил)пиперидин-1-ил)(циклопропил)метанона осуществляли при помощи хиральной SFC с использованием HIRALCEL® OJ-H колонки с 25% МеОН в CO2 с получением (+)-(4-(4-((7-бром-2,3дигидро-1Н-инден-1-ил)амино)-3-метилфенил)пиперидин-1-ил)(циклопропил)метанона (tr=2,93 мин) и (-)-(4-(4-((7-бром-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)амино)-3-метилфенил)пиперидин-1ил)(циклопропил)метанона (tr=3,58 мин).
Промежуточное соединение 3-5-В. (±)-(4-(4-((7-Бром-2,3-дигидро-1Н-инден-1ил)амино)фенил)пиперидин-1 -ил)(циклопропил)метанон
Указанное в заголовке соединение получали с использованием процедуры, подобной той, которая описана для промежуточного соединения 3-5-А.а), исходя из промежуточного соединения 2-9. МС (ESI+) m/z 439,2 (М+Н).
Промежуточное соединение 3-5-С. (±)-трет-Бутил 4-(4-((7-бром-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)амино)3-метилфенил)пиперидин-1 -карбоксилат
Смесь 7-бром-2,3-дигидро-1Н-инден-1-она (400 мг, 2,00 ммоль), трет-бутил 4-(4-амино-3метилфенил)пиперидин-1-карбоксилата (промежуточное соединение 2-13) (600 мг, 2,07 ммоль) и TsOH-H2O (50 мг, 0,263 ммоль) в толуоле/диметилацетамиде (20 мл/5 мл) перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 19 ч и затем охлаждали до 0°C и затем разбавляли при помощи CH2Cl2 (10 мл). К реакционной смеси затем добавляли NaB(OAc)3H (1 г, 4,72 ммоль), с последующим добавлением АсОН (2 мл). Смесь затем перемешивали при 0°C в течение 2 ч и затем выливали в H2O. Смесь затем экстрагировали при помощи EtOAc. Органические экстракты промывали последовательно 5% водным раствором NaHCO3, H2O и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и затем концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (гептан/EtOAc=1/0 до 85/15) с получением указанного в заголовке соединения. МС (ESI+) m/z 485,3 (М+Н).
Промежуточное соединение 3-5-D. (±)-трет-Бутил 4-(4-((7-бром-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)амино)2-этилфенил)пиперидин-1-карбоксилат
- 61 030634
Указанное в заголовке соединение получали путем взаимодействия 7-бром-2,3-дигидро-1Н-инден1-она с трет-бутил 4-(4-амино-2-этилфенил)пиперидин-1-карбоксилатом (промежуточное соединение 210) с использованием процедуры, подобной той, которая описана для синтеза промежуточного соединения 3-5-С. МС (ESI+) m/z 499,3 (М+Н).
Промежуточное соединение 3-6. Этил 1-(3-(3-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)фенил)-5(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-карбоксилат
Аддукт Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 (87 мг, 0,107 ммоль) добавляли к смеси 7-бром-2,3-дигидро-1Н-инден-1она (225 мг, 1,066 ммоль) и промежуточного соединения 1-6-1 (481 мг, 1,173 ммоль) в диоксане (5 мл) и 2 М водного раствора K3PO4 (1,1 мл, 2,132 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°C в атмосфере азота в течение 3 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры и добавляли Целит®. Полученную смесь концентрировали и остаток очищали колоночной флэш-хроматографией с использованием силикагеля с градиентом 0-50% EtOAc/гептан, с получением указанного в заголовке соединения.
JH ЯМР (400 МГц, метанолА) δ 8,16 (д, J=0,8 Гц, 1Н), 7,69 (т, J=7,6 Гц, 1Н), 7,66-7,62 (м, 1Н), 7,617,55 (м, 2Н), 7,53-7,50 (м, 1Н), 7,50-7,45 (м, 1Н), 7,33-7,29 (м, 1Н), 4,36 (кв., J=7,1 Гц, 2Н), 3,23-3,17 (м, 2Н), 2,72-2,66 (м, 2Н), 1,37 (т, J=7,1 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 3-7. Этил 5-метил-1-(6-(3-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2ил)-1 Н-пиразол-4-карбоксилат
К смеси промежуточного соединения 1-3 (1,03 г, 3,31 ммоль), бис-(пинаколато)дибора (0,84 г, 3,31 ммоль), KOAc (0,65 г, 6,61 ммоль) в диоксане (11 мл) добавляли аддукт хлор(2-дициклогексилфосфино2',6'-диметокси-1,1'-бифенил) [2-(2-аминоэтилфенил)]палладий(11) - метил-трет-бутиловый эфир (CAS # 1028206-58-7; 0,11 г, 0,165 ммоль). Смесь затем перемешивали при 120°C в условиях микроволнового облучения в течение 45 мин. К смеси затем добавляли раствор 7-бром-2,3-дигидро-1Н-инден-1-она (0,66 г, 3,14 ммоль) в диоксане (11 мл), с последующим добавлением карбоната натрия (1 М в воде; 8,3 мл, 8,27 ммоль) и аддукта Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 (CAS # 95464-05-4; 0,14 г, 0,165 ммоль). Всю смесь затем перемешивали в условиях микроволнового облучения в течение 30 мин при 110°C. К реакционной смеси добавляли Целит® и смесь концентрировали.
Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (0-50% EtOAc/гептан) с получением указанного в заголовке соединения. МС (ESI+) m/z 362,3 (М+Н).
Промежуточное соединение 3-8.
Следующие соединения были получены с использованием способов, подобных описанному выше для промежуточного соединения 3-7, с использованием подходящих исходных веществ.
- 62 030634
Пр ом. соед. Структура/химическое название Исходное вещество(вещества) МС или ЯМР данные
Промежуточное МС ESI + )
соединение 1-4-2 и 7- т/ζ 376, 3
X о il N бром-2,3-дигидро-1Нинден-1-он (М+Н
3-8-1 CO2Et
Этил 5-ЭТИЛ-1-(6-(3-OKCO-
2,3-дигидро-1Н-инден-4-
ил)пиридин-2-ил)-1H-
пиразол-4-карбоксилат
Промежуточное МС ESI + )
XJX) соединение 1-2-1 и 7- m/z 416,2
I О бром-2,3-дигидро-1Н- (М+Н
H N инден-1-он
3-8-2 CFOo2Et
Этил 1-(6-(З-оксо-2,3дигидро-1Н-инден-4ил)пиридин-2-ил)-5-
(трифторметил)-1Н-пиразол-
4-карбоксилат
Промежуточное МС ESI + )
XXX/ соединение 1-2-1 И m/z 430,3
| о Промежуточное (М+Н
3-8-3 Ас соединение 3-1-Е
CO2Et
Этил 1-(6-(6-метил-З-оксо2,3-дигидро-1Н-инден-4ил)пиридин-2-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол4-карбоксилат
А^УуА Промежуточное МС ESI + )
Хаа соединение 1-4-6 и 7- m/z 398,3
X о ίι Ν бром-2,3-дигидро-1Нинден-1-он (М+Н)
3-8-4 Fy\ J_ CO2Et
Этил 5-(дифторметил)-1-(6-
(З-оксо-2,3-дигидро-1Η-
инден-4-ил)пиридин-2-ил) -
1Н-пиразол-4-карбоксилат
Промежуточное МС ESI + )
XJ^a соединение 1-5 и 7- m/z 361,3
о бром-2,3-дигидро-1Н- (М+Н)
ΧαΧκ,.Ν инден-1-он
3-8-5 AOEt О
Этил 5-метил-1-(3-(3-оксо-
2,3-дигидро-1Н-инден-4-
ил)фенил)-1Н-пиразол-4-
карбоксилат
- 63 030634
Промежуточное соединение 3-9. (±)-(4-(4-((4-Бром-2,3-дигидробензофуран-3-ил)амино)-3метилфенил)пиперидин-1 -ил)(циклопропил)метанон
Цианоборогидрид натрия (377 мг, 6,00 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 28 (776 мг, 3,00 ммоль), 4-бромбензофуран-3(2Н)-она (CAS# 1020966-78-2; 640 мг, 3,00 ммоль) и АсОН (860 мкл, 15,00 ммоль) в МеОН (15 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч, затем добавляли еще одну порцию цианоборогидрида натрия (377 мг, 6,00 ммоль). После 24 ч перемешивания реакционную смесь распределяли между CH2Cl2 и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой пропускали через фазовый разделитель и фильтрат концентрировали на Целите®. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения. МС (ESI+) m/z 457,3 (М+Н).
Промежуточное соединение 3-10. (±)-трет-Бутил 4-(4-((4-бром-2,3-дигидробензофуран-3-ил)амино)-
Указанное в заголовке соединение синтезировали, исходя из 4-бром-бензофуран-1-она и трет-бутил 4-(4-амино-2-этилфенил)пиперидин-1-карбоксилата (промежуточное соединение 2-10) таким же способом, который описан для синтеза промежуточного соединения 3-5-С, но с использованием NaCNBH3 вместо NaB(OAc)3H.
'И ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,15-7,03 (м, 3Н), 6,82 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 6,46-6,44 (м, 2Н), 5,07-5,06 (м, 1Н), 4,67-4,63 (м, 1Н), 4,58-4,55 (м, 1Н), 4,24 (шир.с, 2Н), 3,93 (шир.с, 1Н), 2,78-2,70 (м, 3н), 2,62 (кв., J=7,6, 15,2 Гц, 2Н), 1,72-1,58 (м, 4Н), 1,49 (с, 9Н), 1,26 (т, J=7,2 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 3-11. (±)-трет-Бутил 4-(4-((4-бром-2,3-дигидробензофуран-3-ил)амино)3-метилфенил)пиперидин-1-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение синтезировали, исходя из 4-бром-бензофуран-1-она и трет- бутил
4-(4-амино-3-метилфенил)пиперидин-1-карбоксилата (промежуточное соединение 2-13) таким же способом, который описан для синтеза промежуточного соединения 3-5-С, но с использованием NaCNBH3 вместо NaB(OAc)3H.
'И ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,17-7,08 (м, 2Н), 6,99-6,95 (м, 2Н), 6,84 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 6,45 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 5,07 (д, J=3,2 Гц, 1Н), 4,71 (дд, J=6,8, 9,2 Гц, 1Н), 4,55 (дд, J=2,8, 9,6 Гц, 1Н), 4,22 (шир.с, 2Н), 3,85 (с, 1Н), 2,78 (шир.с, 2Н), 2,57-2,51 (м, 1Н), 2,12 (с, 3Н), 1,79 (д, J=12,8 Гц, 2Н), 1,63-1,59 (м, 2Н), 1,48 (с, 9Н).
Промежуточное соединение 3-12.
Промежуточное соединение 3-12-А. трет-Бутил 2-хлор-5',6'-дигидро-[3,4'-бипиридин]-1'(2'Н)карбоксилат
К раствору 3-бром-2-хлорпиридина (CAS# 52200-48-3, 2,89 г, 15 ммоль) и трет-бутил 4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилата (CAS# 286961-14-6, 4,87 г, 15,75 ммоль) в толуоле (100 мл)/этаноле (15 мл) добавляли 2N раствор Na2CO3 (22,5 мл, 45,0 ммоль) и Pd(PPh3)4 (0,87 г, 0,75 ммоль). Смесь затем перемешивали при 120°C в течение 2 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляли насыщенным солевым раствором и экстрагировали три раза при помощи EtOAc. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4, фильтровали и затем концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (гептан/EtOAc=1/0 до 1/2) с получением указанного в заголовке соединения. МС (ESI+) m/z 295,1, 297,1 (М+Н).
- 64 030634
Промежуточное соединение 3-12-В. трет-Бутил 2-этил-5',6'-дигидро-[3,4'-бипиридин]-1'(2'Н)карбоксилат
К раствору трет-бутил 2-хлор-5',6'-дигидро-[3,4'-бипиридин]-1'(2Ή)-карбоксилата (1 г, 3,39 ммоль) в THF (20 мл) добавляли аддукт Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 (0,208 г, 0,254 ммоль) и твердый K2CO3 (1,407 г, 10,18 ммоль), с последующим добавлением диэтилцинка (15% мас./мас. в толуоле, 10,68 мл). Смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем при 50°C в течение 3 ч. Реакцию при 0°C гасили насыщенным водным раствором NH4Cl. Смесь затем экстрагировали три раза при помощи EtOAc. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и затем концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (гептан/EtOAc=1/0 до 0/1) с получением указанного в заголовке соединения. МС (ESI+) m/z 289,6 (М+Н).
Промежуточное соединение 3-12-С. трет-Бутил 4-(2-этилпиридин-3-ил)пиперидин-1-карбоксилат
Смесь трет-бутил 2-этил-5',6'-дигидро-[3,4'-бипиридин]-1'(2Ή)-карбоксилата (810 мг, 2,81 ммоль) и Pd/C 10% влаги (299 мг, 0,281 ммоль) в МеОН (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 0,5 ч. Реакционную смесь затем фильтровали через слой Целита®, который промывали при помощи МеОН. Фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения. МС (ESI+) m/z 291,4 (М+Н).
Промежуточное соединение 3-12-D. 3-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-2-этилпиридин 1оксид
К раствору трет-бутил 4-(2-этилпиридин-3-ил)пиперидин-1-карбоксилата (350 мг, 1,2 ммоль) в хлороформе (15 мл) добавляли m-СРВА (чистота 77%, 520 мг, 3,0 ммоль). Реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч. Реакцию затем гасили при помощи 1N Na2S2O3 и насыщенного водного раствора NaHCO3. К смеси затем добавляли насыщенный водный раствор NaHCO3. Реакционную смесь затем экстрагировали три раза при помощи EtOAc. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4, фильтровали и затем концентрировали. Полученный остаток абсорбировали на силикагеле, который очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (0 до 15% МеОН в CH2Cl2), с получением указанного в заголовке соединения. МС (ESI+) m/z 307,2 (М+Н).
Промежуточное соединение 3-12. (±)-трет-Бутил 4-(6-((7-бром-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)амино)2-этилпиридин-3-ил)пиперидин-1 -карбоксилат
К раствору 7-бром-2,3-дигидро-Ш-инден-1-амина (ACS Med. Chem. Lett. 2011, 2, 565-570) (346 мг, 1,63 ммоль) и 3-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-2-этилпиридин 1-оксида (250 мг, 0,816 ммоль) и DIPEA (143 мкл, 0,816 ммоль) в CH2Cl2 (5 мл), добавляли PyBrOP (761 мг, 1,632 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 76 ч. Реакцию гасили при помощи 1N раствора лимонной кислоты. Бислой затем разделяли. Водный слой экстрагировали два раза при помощи CH2Cl2. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4, фильтровали и затем концентрировали. Полученный остаток абсорбировали на силикагеле и очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (0 до 60% EtOAc в CH2Cl2), с получением указанного в заголовке соединения. МС (ESI+) m/z 499,9 (М+Н).
- 65 030634
Промежуточное соединение 4-1.
Промежуточное соединение 4-1-А. Этил 1-(6-(1Н-индол-7-ил)пиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксилат
бис-(Трифенилфосфин)палладий(П) дихлорид (CAS #13965-03-2, 46,2 мг, 0,066 ммоль) добавляли к раствору 7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-Ш-индола (CAS # 642494-37-9; 448 мг, 1,842 ммоль) и промежуточного соединения 1-1 (600 мг, 1,648 ммоль) в ацетонитриле (8,0 мл) и 1,0 М Na2CO3 (5,27 мл, 5,27 ммоль). Реакционную смесь герметично закрывали и перемешивали при 70°C в течение 16 ч, после этого охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь затем фильтровали через слой Целита®. Фильтрат разбавляли при помощи EtOAc и органический слой промывали последовательно Н2О и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и затем концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (гептан/EtOAc=100/0 до 50/50) с получением указанного в заголовке соединения. МС (ESI+) m/z 401,1 (М+Н).
Промежуточное соединение 4-1. Этил 1-(6-(индолин-7-ил)пиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксилат
Триэтилсилан (CAS # 617-86-7; 1,08 г, 9,24 ммоль) и TFA (1,05 г, 9,24 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 4-1-А (370 мг, 0,924 ммоль) в дихлорметане (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч и затем концентрировали. Полученный остаток распределяли между EtOAc и насыщенным раствором NaHCO3. Отделенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и затем концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (гептан/EtOAc=100/0 до 50/50) с получением указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,15 (с, 1Н), 7,80-8,02 (м, 2Н), 7,51 (д, J=8,08 Гц, 1Н), 7,40 (д, J=7,45 Гц, 1Н), 7,14 (д, J=7,20 Гц, 1Н), 6,71 (т, J=7,58 Гц, 1Н), 4,40 (кв., J=7,07 Гц, 2Н), 3,67 (т, J=8,46 Гц, 2Н), 3,07 (т, J=8,40 Гц, 2Н), 1,40 (т, J=7,14 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 4-2.
Промежуточное соединение 4-2-А. Этил 1-(6-(1Н-индол-7-ил)пиридин-2-ил)-5-этил-1Н-пиразол-4карбоксилат
бис-(Трифенилфосфин)палладий(П) дихлорид (0,11 г, 0,154 ммоль) добавляли к раствору 7-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-Ш-индола (0,84 г, 3,45 ммоль) и промежуточного соединения 1-42 (1 г, 3,08 ммоль) в ацетонитриле (16 мл) и 1,0 М Na2CO3 (9,25 мл, 9,25 ммоль). Реакционную смесь герметично закрывали и перемешивали при 70°C в течение 16 ч. Смесь затем охлаждали до комнатной температуры и затем фильтровали через слой Целита®. Фильтрат разбавляли при помощи EtOAc и органический слой промывали последовательно Н2О и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и затем концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (градиент 0-50% EtOAc/гептан), с получением указанного в заголовке соединения. МС (ESI+) m/z 361,3 (М+Н).
- 66 030634
Промежуточное соединение 4-2. Этил 5-этил-1-(6-(индолин-7-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4карбоксилат
Триэтилсилан (2,7 мл, 17 ммоль) и TFA (1,3 мл, 17 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 4-2-А (611 мг, 1,7 ммоль) в дихлорметане (10 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч и затем концентрировали. Полученный остаток распределяли между EtOAc и насыщенным раствором NaHCO3. Отделенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и затем концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (0-50% EtOAc/гептан градиент) с получением указанного в заголовке соединения. МС (ESI+) m/z 363,3 (М+Н).
Промежуточное соединение 5-1.
Промежуточное соединение 5-1-А. трет-Бутил 4-(2-этил-4-(метоксикарбонил)фенил)-5,6дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат
К смеси метил 4-бром-3-этилбензоата (CAS # 1008769-90-1) (1,4 г, 5,76 ммоль) и трет-бутил 4(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2И)-карбоксилата (CAS# 28696114-6, 2,32 г, 7,49 ммоль) в DMF (20 мл) добавляли 2,0 М водный раствор фосфата калия (8,64 мл, 17,28 ммоль), с последующим добавлением аддукта Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 (260 мг, 0,317 ммоль). Смесь перемешивали при 110°C в течение 2,0 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь фильтровали через слой Целита®. Фильтрат разбавляли при помощи EtOAc. Органический слой затем промывали при помощи Н2О, сушили над Na2SO4, фильтровали и затем концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (градиент 0-50% EtOAc/гептан) с получением указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,90 (с, 1Н), 7,81 (дд, J=7,96, 1,52 Гц, 1Н), 7,12 (д, J=7,96 Гц, 1Н), 5,57 (шир.с, 1Н), 4,04 (шир.с, 2Н), 3,91 (с, 3Н), 3,63 (т, J=5,49 Гц, 2Н), 2,65 (кв., J=7,58 Гц, 2Н), 2,34 (шир.с, 2Н), 1,51 (с, 9Н), 1,22 (т, J=7,58 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 5-1-В. трет-Бутил 4-(2-этил-4-(метоксикарбонил)фенил)пиперидин-1карбоксилат
Смесь промежуточного соединения 5-1-А (1,75 г, 5,07 ммоль) и 10% Pd/C (175 мг) в EtOH (200 мл) перемешивали в атмосфере Н2 при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь затем фильтровали через слой Целита®, который затем промывали при помощи EtOH. Фильтрат затем концентрировали с получением непосредственно указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,81-7,88 (м, 2Н), 7,23-7,26 (м, 1Н), 4,27 (шир.с, 2Н), 3,90 (с, 3Н), 2,88-2,99 (м, 1Н), 2,82 (т, J=11,75 Гц, 2Н), 2,73 (кв., J=7,49 Гц, 2Н), 1,59-1,78 (м, 4Н), 1,49 (с, 9Н), 1,231,27 (т, J=8,0 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 5-1. трет-Бутил 4-(2-этил-4-(гидроксиметил)фенил)пиперидин-1карбоксилат
К раствору промежуточного соединения 5-1-В (1,3 г, 3,74 ммоль) в THF (16 мл) добавляли раствор 1,0 М литийалюминийгидрида в THF (4,5 мл, 4,5 ммоль) по каплям. Смесь затем перемешивали при 0°C в течение 1 ч. Реакцию гасили при помощи раствора 0,5 М NaOH и затем разбавляли при помощи Н2О и EtOAc. Смесь затем фильтровали через слой Целита®. Органическую фазу затем отделяли. Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Полу- 67 030634
ченный остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (градиент 0-50% EtOAc/гептан) с получением указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 6,98-7,19 (м, 3Н), 5,02 (т, J=5,68 Гц, 1Н), 4,41 (д, J=5, 68 Гц, 2Н), 4,07 (д, J=12,00 Гц, 2Н), 2,77-2,96 (м, 3Н), 2,64 (кв., J=7,49 Гц, 2Н), 1,58-1,68 (м, 2Н), 1,45-1,55 (м, 2Н), 1,371,44 (м, 9Н), 1,15 (т, J=7,52 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 5-2. трет-Бутил 4-(4-(бромметил)-2-этилфенил)пиперидин-1карбоксилат
Трифенилфосфин (723 мг, 2,76 ммоль) и CBr4 (916 мг, 2,76 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 5-1 (840 мг, 2,63 ммоль) в дихлорметане (14 мл). Смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч и затем концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (градиент 0-20% EtOAc/гептан) с получением указанного в заголовке соединения. МС (ESI+) m/z 326,2 (М4Ви+2Щ
Промежуточное соединение 5-3.
Промежуточное соединение 5-3-А. Метил 3-этил-4-(пиперидин-4-ил)бензоат
Смесь промежуточного соединения 5-1-В (3,5 г, 10,1 ммоль) и TFA (10 мл) в CH2Cl2 (100 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч и затем концентрировали. Полученный остаток растворяли в CH2Cl2, который затем промывали последовательно насыщенным раствором NaHCO3 и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и затем концентрировали с получением указанного в заголовке соединения. МС (ESI+) m/z 248,3 (М+Н).
Промежуточное соединение 5-3-В. Метил 4-(1-(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-3этилбензоат
К раствору промежуточного соединения 5-3-А (2,23 г, 9,02 ммоль) и триэтиламина (1,89 мл, 13,5 ммоль) в CH2Cl2 (50 мл) при 0°C добавляли циклопропанкарбонилхлорид (1,13 г, 10,8 ммоль). Смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Реакцию гасили насыщенным водным раствором NaHCO3. Смесь затем экстрагировали два раза при помощи CH2Cl2. Объединенные органические слои затем сушили над Na2SO4, фильтровали и затем концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (гептан/EtOAc=1/0 до 0/1) с получением указанного в заголовке соединения. МС (ESI+) m/z 316,4 (М+Н).
Промежуточное соединение 5-3-С. Циклопропил(4-(2-этил-4-(гидроксиметил)фенил)пиперидин-1ил)метанон
К раствору промежуточного соединения 5-3-В (4,2 г, 13,3 ммоль) в THF (50 мл) при 0°C добавляли LiBH4 (2 М в THF, 20 мл, 40 ммоль), с последующим добавлением МеОН (3,2 мл). Смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем 60°C в течение 2 ч. Реакцию гасили насыщенным водным раствором NH4Cl при 0°C. Смесь концентрировали и затем разбавляли насыщенным солевым раствором и затем экстрагировали три раза при помощи EtOAc. Объединенные органические экстракты сушили над Na2SO4, фильтровали и затем концентрировали.
Полученный остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (гептан/EtOAc=1/0 до 0/1) с получением указанного в заголовке соединения. МС (ESI+) m/z 288,3 (М+Н).
Промежуточное соединение 5-3. (4-(4-(Бромметил)-2-этилфенил)пиперидин-1ил)(циклопропил)метанон
- 68 030634
К раствору промежуточного соединения 5-3-С (600 мг, 2,09 ммоль) в СН2С12 (20 мл) добавляли СВг4 (1,04 г, 3,13 ммоль), с последующим добавлением PPh3 (0,82 г, 3,13 ммоль). Смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Смесь разбавляли при помощи СН2С12 и затем промывали два раза насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и затем концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (гептан/ЕЮЛс) с получением указанного в заголовке соединения. МС (ESI+) m/z 350,3, 352,1 (М+Н).
Промежуточное соединение 5-4. трет-Бутил 4-(4-(гидроксиметил)-3-метилфенил)пиперидин-1карбоксилат
Указанное в заголовке соединение синтезировали, исходя из метил 4-бром-2-метилбензоата (CЛS# 148547-19-7), как описано в синтезе промежуточного соединения 5-1. МС (ESI+) m/z 306,2 (М+Н).
Промежуточное соединение 5-5. трет-Бутил 4-(4-(бромметил)-3-метилфенил)пиперидин-1карбоксилат
Указанное в заголовке соединение синтезировали, исходя из промежуточного соединения 5-4, способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 5-2. МС (ESI+) m/z 368,3 (М+Н).
Промежуточное соединение
ил)(циклопропил)метанон
(4-(4-(Бромметил)-3-метилфенил)пиперидин-15-6.
Указанное в заголовке соединение синтезировали, исходя из метил 4-бром-2-метилбензоата, как описано в синтезе промежуточного соединения 5-3. МС (ESI+) m/z 336,1 (М+Н).
Промежуточное соединение 6-1.
Промежуточное соединение 6-1-А. трет-Бутил 4-(4-формил-3-метилфенил)пиперидин-1карбоксилат
К смеси трет-бутил 4-(4-(гидроксиметил)-3-метилфенил)пиперидин-1-карбоксилата, промежуточного соединения 5-4, (1,04 г, 3,41 ммоль) и Н2О (0,06 мл, 3,41 ммоль) в СН2С12 (34 мл) добавляли периодинан Десса-Мартина (1,59 г, 3,75 ммоль). Смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Реакционную смесь разбавляли 1N раствором NaC)II (15 мл) и затем экстрагировали при помощи СН2С12. Органический слой пропускали через фазовый разделитель ISOLUTE® и затем концентрировали. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (400 МГц, CDC1з) δ 10,24 (с, 1Н), 7,77 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,22 (дд, J=7,9, 1,7 Гц, 1Н), 7,157,08 (м, 1Н), 4,36-4,22 (м, 2Н), 2,89-2,76 (м, 2Н), 2,76-2,62 (м, 4Н), 1,89-1,78 (м, 2Н), 1,71-1,60 (м, 2Н), 1,51 (с, 9Н).
Промежуточное соединение (7-Метокси-2,3-дигидро-1Н-инден-1ил)трифенилфосфонийбромид
Смесь 7-метоксииндан-1-ола (СДЯ# 34985-44-9) (0,86 г, 5,23 ммоль) и трифенилфосфингидробро- 69 030634
мида (1,85 г, 5,23 ммоль) в толуоле (10,5 мл) перемешивали при 90°C в течение 16 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Растворитель декантировали из полученной гетерогенной смеси и затем к смеси добавляли диэтиловый эфир и затем перемешивали в течение 0,5 ч при комнатной температуре. Образовавшееся твердое вещество собирали фильтрованием и затем промывали диэтиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения. МС (ESI+) m/z 409,3 (М-Br).
Промежуточное соединение 6-1-С. трет-Бутил 4-(4-((7-метокси-2,3-лигидро-1Н-инден-1илиден)метил)-3 -метилфенил)пиперидин-1 -карбоксилат
К раствору (7-метокси-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)трифенилфосфонийбромида (1,22 г, 2,50 ммоль) в THF (12,5 мл) при комнатной температуре добавляли трет-бутоксид калия (1 М в THF) (2,74 мл, 2,74 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч. К реакционной смеси затем добавляли раствор трет-бутил 4-(4-формил-3-метилфенил)пиперидин-1-карбоксилата (0,75 г, 2,49 ммоль) в THF (12,5 мл). Смесь затем перемешивали при 70°C в течение 16 ч. Реакционную смесь затем разбавляли при помощи CH2Cl2 и затем промывали полунасыщенным раствором NH4Cl. Органический слой пропускали через фазовый разделитель ISOLUTE® и затем концентрировали. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения. МС (ESI+) m/z 434,3 (М+Н).
Промежуточное соединение 6-1-D. (±)-трет-Бутил 4-(4-((7-метокси-2,3-дигидро-1Н-инден-1ил)метил)-3-метилфенил)пиперидин-1 -карбоксилат.
Смесь трет-бутил 4-(4-((7-метокси-2,3-дигидро-1Н-инден-1-илиден)метил)-3метилфенил)пиперидин-1-карбоксилата (0,72 г, 1,67 ммоль) и Pd/C (10%, 0,09 г, 0,83 ммоль) в MeOH/EtOAc (20 мл/2 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Н2 в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой Целита®, который промывали при помощи МеОН. Фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения. МС (ESI+) m/z 380,3 (M-tBu+2H).
Промежуточное соединение 6-1-Е. (±)-4-(4-((7-Метокси-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)метил)-3метилфенил)пиперидин
К раствору трет-бутил 4-(4-((7-метокси-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)метил)-3метилфенил)пиперидин-1-карбоксилата (0,3 мг, 0,68 ммоль) в МеОН (2 мл) при 0°C добавляли 4 М HCl в диоксане) (0,34 мл, 1,37 ммоль). Смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакцию гасили 1 М водным раствором Na2CO3 (приблизительно 1,5 мл). Смесь затем экстрагировали два раза при помощи CH2Cl2. Объединенные органические слои пропускали через фазовый разделитель ISOLUTE® и затем концентрировали с получением указанного в заголовке соединения. МС (ESI+) m/z 336,3 (М+Н).
Промежуточное соединение 6-1-F. (±)-Циклопропил(4-(4-((7-метокси-2,3-дигидро-1Н-инден-1ил)метил)-3-метилфенил)пиперидин-1 -ил)метанон
К раствору 4-(4-((7-метокси-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)метил)-3-метилфенил)пиперидина (79 мг, 0,235 ммоль) и DIPEA (82 мкл, 0,471 ммоль) в CH2Cl2 (2,4 мл) при 0°C добавляли циклопропанкарбонилхлорид (23,5 мкл, 0,259 ммоль). Смесь перемешивали при 0°C в течение 2 ч и затем разбавляли при помощи CH2Cl2. Органический слой затем промывали при помощи Н2О и пропускали через фазовый разделитель и затем концентрировали с получением указанного в заголовке соединения. МС (ESI+) m/z 404,3 (М+Н).
Промежуточное соединение 6-1-G. (±)-Циклопропил(4-(4-((7-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-1- 70 030634
ил)метил)-3 -метилфенил)пиперидин-1 -ил)метанон
К раствору циклопропил(4-(4-((7-метокси-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)метил)-3метилфенил)пиперидин-1-ил)метанона (270 мг, 0,67 ммоль) в CH2Cl2 (6,7 мл) при -78°C добавляли раствор BBr3 в CH2Cl2 (1,34 мл, 1,34 ммоль). Смесь затем перемешивали при 0°C в течение 1 ч. Реакцию гасили смесью CH2Cl2 и насыщенного водного раствора NaHCO3. Органический слой пропускали через фазовый разделитель ISOLUTE® и затем концентрировали с получением указанного в заголовке соединения. МС (ESI+) m/z 390,3 (М+Н).
Промежуточное соединение 6-1. (±)-3-(4-(1-(Циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-2метилбензил)-2,3-дигидро-1 Н-инден-4-илтрифторметансульфонат
К раствору циклопропил(4-(4-((7-гидрокси-2,3-дигидро-1 Н-инден-1 -ил)метил)-3 метилфенил)пиперидин-1-ил)метанона (156 мг, 0,40 ммоль) и пиридина (97 мкл, 1,20 ммоль) в CH2Cl2 (4,0 мл) при 0°C добавляли Tf2O (95 мкл, 0,56 ммоль). Смесь затем перемешивали при 0°C в течение 1,5 ч. Реакцию гасили смесью 1N HCl и CH2Cl2. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 и затем пропускали через фазовый разделитель ISOLUTE® и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения. МС (ESI+) m/z 522,3 (М+Н).
Промежуточное соединение 6-2.
Промежуточное соединение 6-2-А. (±)-трет-Бутил 4-(2-этил-4-((7-метокси-2,3-дигидро-1Н-инден-1ил)метил)фенил)пиперидин-1 -карбоксилат.
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, подобным описанному для синтеза промежуточного соединения 6-1 (т.е. 6-1-А^6-1-В^6-1-С^6-1-О), но с использованием трет-бутил 4(2-этил-4-(гидроксиметил)фенил)пиперидин- 1 -карбоксилата (промежуточное соединение 5-1) вместо промежуточного соединения 5-4. МС (ESI+) m/z 450,3 (М+Н).
Промежуточное соединение 6-2. (±)-3-(4-(1-(Циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-3этилбензил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-илтрифторметансульфонат
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, подобным описанному для синтеза промежуточного соединения 6-1 (т.е. 6-1-О^6-1-Е^6-1-Р^6-1^^-6-1), исходя из (±)-трет-бутил 4-(2этил-4-((7-метокси-2,3-дигидро-1Н-инден-1 -ил)метил)фенил)пиперидин-1 -карбоксилата, промежуточное соединение 6-2-А. МС (ESI+) m/z 536,2 (М+Н).
Промежуточное соединение 6-3.
Промежуточное соединение 6-3-А. (±)-3-(3-Этил-4-(пиперидин-4-ил)бензил)-2,3-дигидро-1Н-инден4-ол
К раствору трет-бутил 4-(2-этил-4-((7-метокси-2,3-дигидро-1Н-инден-1ил)метил)фенил)пиперидин-1-карбоксилата, промежуточного соединения 6-2-А, (1,52 г, 3,38 ммоль) в CH2Cl2 (34 мл) при -78°C добавляли раствор BBr3 в CH2Cl2 (1 М, 10 мл, 10 ммоль). Смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч и затем разбавляли при помощи CH2Cl2. Реакционную смесь затем осторожно гасили насыщенным водным раствором NaHCO3. Органический слой промывали последовательно Н2О и насыщенным солевым раствором и затем пропускали через фазовый разделитель ISOLUTE®. Органиче- 71 030634
ский слой концентрировали с получением указанного в заголовке соединения. МС (ESI+) m/z 336,5 (М+Н).
Промежуточное соединение 6-3-В. (±)-трет-Бутил 4-(2-этил-4-((7-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден1 -ил)метил)фенил)пиперидин-1 -карбоксилат
К раствору (±)-3-(3-этил-4-(пиперидин-4-ил)бензил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ола (1,14 г, 3,40 ммоль) и Boc2O (0,89 г, 4,08 ммоль) в THF (17 мл) при 0°C добавляли триэтиламин (0,71 мл, 5,1 ммоль). Смесь перемешивали в течение 0,5 ч и затем разбавляли при помощи EtOAc. Смесь затем промывали насыщенным водным раствором NaHCO3. Водный слой экстрагировали при помощи EtOAc. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором и затем пропускали через фазовый разделитель и концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения. МС (ESI+) m/z 380,2 (M-tBu+2H).
Промежуточное соединение 6-3. (±)-трет-Бутил 4-(2-этил-4-((7-(((трифторметил)сульфонил)окси)2,3-дигидро-1 Н-инден-1 -ил)метил)фенил)пиперидин-1 -карбоксилат
К раствору (±)-трет-бутил 4-(2-этил-4-((7-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-1ил)метил)фенил)пиперидин-1-карбоксилата (540 мг, 1,24 ммоль) и пиридина (0,30 мл, 3,72 ммоль) в CH2Cl2 (12,4 мл) при 0°C добавляли Tf2O (0,29 мл, 1,73 ммоль) по каплям. Смесь перемешивания при этой температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли при помощи CH2Cl2 и затем промывали последовательно 1N раствором HCl и насыщенным раствором NaHCO3. Органический слой затем пропускали через фазовый разделитель ISOLUTE® и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения. МС (ESI+) m/z 512,2 (M-tBu+2H).
Промежуточное соединение 6-4. (±)-трет-Бутил 4-(3-метил-4-((7-(((трифторметил)сульфонил)окси)2,3-дигидро-1 Н-инден-1 -ил)метил)фенил)пиперидин-1 -карбоксилат
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, подобным описанному для синтеза промежуточного соединения 6-3, но с использованием (±)-трет-бутил 4-(4-((7-метокси-2,3-дигидро-1Нинден-1-ил)метил)-3-метилфенил)пиперидин-1-карбоксилата (промежуточное соединение 6-1-D). МС (ESI+) m/z 554,2 (М+Н).
Пример 1.
Пример 1-А. (±)-Этил 1-(3-(3-(4-(1-(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-2-метилфенокси)-2,3дигидро-1 Н-инден-4-ил)фенил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-карбоксилат
Аддукт Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 (17,79 мг, 0,022 ммоль) добавляли к смеси промежуточного соединения 3-3.а) (99 мг, 0,218 ммоль) и промежуточного соединения 1-6-1 (98 мг, 0,240 ммоль) в диоксане (1,0 мл) и K3PO4 (2 М в воде; 218 мкл, 0,436 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°C в атмосфере азота в течение 1 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли Целит® и полученную смесь концентрировали. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией с использованием силикагеля с градиентом 0-50% EtOAc/гептан, с получением указанного в заголовке соединения. МС (ESI+) m/z 658,4 (М+Н).
- 72 030634
Пример 1.
а) (±)-1-(3-(3-(4-(1-(Циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-2-метилфенокси)-2,3-дигидро-1Нинден-4-ил)фенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота
LiOH (1 M в воде; 0,785 мл, 0,785 ммоль) добавляли по каплям к раствору примера 1-А (103,2 мг, 0,157 ммоль) в МеОН (0,78 мл) и THF (0,78 мл) и полученную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Добавляли 1N HCl (0,79 мл) для гашения избытка основания и полученную смесь затем распределяли между водой и EtOAc. Водный слой экстрагировали при помощи EtOAc. Объединенные органические слои концентрировали. Полученный остаток очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ (НС-В) с получением указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (400 МГц, метанолА) δ 7,95 (с, 1Н), 7,73-7,67 (м, 2Н), 7,52 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 7,49-7,43 (м, 1Н), 7,42-7,32 (м, 3Н), 6,92-6,86 (м, 1Н), 6,86-6,82 (м, 1Н), 6,74 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 5,59 (д, J=4,9 Гц, 1Н), 4,64 (д, J=13,1 Гц, 1Н), 4,45 (д, J=13,5 Гц, 1Н), 3,25-3,16 (м, 2Н), 3,00-2,91 (м, 1Н), 2,78-2,63 (м, 2Н), 2,342,21 (м, 2Н), 2,05-1,96 (м, 1Н), 1,96-1,88 (м, 4Н), 1,88-1,79 (м, 1Н), 1,67-1,41 (м, 2Н), 0,94-0,86 (м, 2Н), 0,86-0,79 (м, 2Н).
HRMS: рассчитано для C36H35F3N3O4 (M+H) 630,2580, найдено 630,2615.
b) (+)-1-(3-(3-(4-(1-(Циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-2-метилфенокси)-2,3-дигидро-1Нинден-4-ил)фенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота и (-)-1-(3-(3-(4-(1(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-2-метилфенокси)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)фенил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота.
Разделение энантиомеров (±)-1-(3-(3-(4-(1-(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-2метилфенокси)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)фенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты осуществляли при помощи хиральной SFC с использованием CHIRALPAK® AD-H колонки с 20% (5 мМ NH4OH в 2-пропаноле) в СО2, с получением (+)-1-(3-(3-(4-(1-(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-2метилфенокси)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)фенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (t=5,85 мин) и (-)-1-(3-(3-(4-(1-(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-2-метилфенокси)-2,3-дигидро1Н-инден-4-ил)фенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (1=6,95 мин).
Пример 2.
Пример 2-А. (+)А)-этил-1 -(3-(3-(4-(1-(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-2-метилфенокси)2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)фенил)-5-метил-1Н-пиразол-4-карбоксилат
Пример 2-А получали, как описано в примере 1-А, с использованием промежуточного соединения 3-3.b) и промежуточного соединения 1-5, с получением (+)-этил-1-(3-(3-(4-(1(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-2-метилфенокси)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)фенил)-5-метил1Н-пиразол-4-карбоксилата. МС (ESI+) m/z 604,4 (М+Н).
Пример 2. (+)-(S)-1 -(3-(3-(4-( 1 -(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-2-метилфенокси)-2,3дигидро-1Н-инден-4-ил)фенил)-5-метил-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота
LiOH (2 M в воде; 760 мкл, 1,52 ммоль) добавляли по каплям к раствору соединения примера 2-А (92 мг, 0,152 ммоль) в МеОН (1,5 мл) и THF (1,5 мл) при комнатной температуре и затем нагревали до 50°C в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли 1,55 мл 1N HCl и смесь распределяли между EtOAc и водой. Водный слой экстрагировали при помощи EtOAc и
- 73 030634
объединенные органические слои концентрировали. Остаток очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ (НСВ) с получением указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР (400 МГц, метанол-Щ) δ 7,85 (с, 1Н), 7,64-7,59 (м, 2Н), 7,52 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 7,45 (т, J=7,5 Гц, 1Н), 7,41-7,37 (м, 1Н), 7,36-7,30 (м, 2Н), 6,91-6,86 (м, 1Н), 6,85-6,83 (м, 1Н), 6,75 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 5,72-5,67 (м, 1Н), 4,64 (д, J=12,1 Гц, 1Н), 4,45 (д, J=13,3 Гц, 1Н), 3,23 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 3,01-2,92 (м, 1Н), 2,79-2,64 (м, 2Н), 2,44-2,33 (м, 1Н), 2,23-2,16 (м, 1Н), 2,15 (с, 3Н), 2,05-1,97 (м, 1Н), 1,97-1,77 (м, 5Н), 1,67-1,43 (м, 2Н), 0,93-0,85 (м, 2Н), 0,85-0,79 (м, 2Н).
HRMS: рассчитано для C36H38N3O4 (M+H) 576,2862, найдено 576,2864.
Пример 3.
Пример 3-А.
а) (±)-Этил 1-(6-(3-(4-(1-(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-2-метилфенокси)-2,3-дигидро-1Нинден-4-ил)пиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат
Аддукт хлор(2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметокси-1,1'-бифенил)[2-(2аминоэтилфенил)]палладий(П)-метил-трет-бутиловый эфир (CAS # 1028206-58-7; 4,37 мг, 6,49 мкмоль) добавляли к промежуточному соединению 1-2-1 (62,3 мг, 0,195 ммоль), бис-(пинаколато)дибору (49,5 мг, 0,195 ммоль) и KOAc (38,2 мг, 0,390 ммоль) в диоксане (0,65 мл) и пространство над жидкостью продували при помощи N2. Реакционную смесь нагревали при 120°C в условиях микроволнового облучения в течение 45 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли раствор промежуточного соединения 3-3.а) (59 мг, 0,130 ммоль) в диоксане (0,65 мл), с последующим добавлением карбоната натрия (1 М в воде; 195 мкл, 0,195 ммоль) и аддукта хлор(2-дициклогексилфосфино-2',6'диметокси-1,Г-бифенил)[2-(2-аминоэтилфенил)]палладия(П) - метил-трет-бутилового эфира (CAS # 1028206-58-7; 4,37 мг, 6,49 мкмоль). Реакционную смесь нагревали до 110°C в условиях микроволнового облучения в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли Целит® и смесь концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (градиент 0-50% EtOAc/гептан) с получением указанного в заголовке соединения. МС (ESI+) m/z 659,4 (М+Н).
b) (+)-Этил 1-(6-(3-(4-(1-(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-2-метилфенокси)-2,3-дигидро-1Нинден-4-ил)пиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат и (-)-этил 1-(6-(3-(4-(1(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-2-метилфенокси)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-5(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-карбоксилат
Разделение энантиомеров (±)-этил 1-(6-(3-(4-(1-(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-2метилфенокси)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата осуществляли при помощи хиральной SFC с использованием CHIRALPAK® OJ-H колонки с градиентом 5%-55% МеОН в СО2, с получением (+)-этил 1-(6-(3-(4-(1-(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-2метилфенокси)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата (tr=2,02 мин) и (-)-этил 1-(6-(3-(4-(1-(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-2-метилфенокси)-2,3дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата (tj.=2,19 мин).
Пример 3 а. (+)-1 -(6-(3 -(4-( 1 -(Циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-2-метилфенокси)-2,3 дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота
LiOH (1 М водн., 660 мкл, 0,660 ммоль) добавляли к раствору соединения примера 3-А.Ь) ((+)изомер, tr=2,02 мин) (87 мг, 0,132 ммоль) в МеОН (1,3 мл) и THF (1,3 мл) при комнатной температуре и
- 74 030634
реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли HCl (1 М водн., 660 мкл, 0,66 ммоль) и полученную суспензию экстрагировали два раза при помощи EtOAc. Объединенные органические слои концентрировали. Полученный остаток очищали при помощи ОФ-ВЭЖХ (НС-В) с получением указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (400 МГц, метанолМ4) δ 7,97 (с, 1Н), 7,93 (т, J=7,9 Гц, 1Н), 7,82-7,78 (м, 1Н), 7,68-7,63 (м, 1Н), 7,55-7,51 (м, 1Н), 7,47 (т, J=7,5 Гц, 1Н), 7,45-7,41 (м, 1Н), 6,82-6,75 (м, 2Н), 6,69 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 6,39-6,34 (м, 1Н), 4,64 (д, J=13,0 Гц, 1Н), 4,45 (д, J=13,6 Гц, 1Н), 3,24-3,16 (м, 2Н), 3,05-2,95 (м, 1Н), 2,782,64 (м, 2Н), 2,59-2,47 (м, 1Н), 2,18-2,08 (м, 1Н), 2,05-1,97 (м, 1Н), 1,92 (д, J=13,1 Гц, 1Н), 1,84 (д, J=13,5 Гц, 1Н), 1,63 (с, 3Н), 1,61-1,44 (м, 2Н), 0,93-0,86 (м, 2Н), 0,86-0,78 (м, 2Н).
HRMS: рассчитано для C35H34F3N4O4 (М+Н) 631,2532, найдено 631,2572.
Пример 3b. (-)-1-(6-(3-(4-(1-(Циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-2-метилфенокси)-2,3-дигидро1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота.
(-)-Изомер в пример 3-А.Ь) (tr=2,19 мин) подвергали омылению, как описано в примере 1.а), и затем очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ (НС-В), с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР и HRMS данные были, по существу, идентичны данным примера 3 а.
Пример 4.
Пример 4-А.
а) (±)-этил 1-(6-(3-((2-(пиридин-2-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)окси)-2,3-дигидро1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат
Соединение примера 4-А.а) получали, как описано в примере 3-А, с использованием промежуточного соединения 1-2-1 и промежуточного соединения 3-1, с получением указанного в заголовке соединения. МС (ESI+) m/z 640,2(M+H).
b) (+)-Этил 1-(6-(3-((2-(пиридин-2-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)окси)-2,3-дигидро1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат и (-)-этил 1-(6-(3-((2(пиридин-2-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)окси)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат
Разделение энантиомеров (±)-этил 1-(6-(3-((2-(пиридин-2-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин6-ил)окси)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата осуществляли при помощи хиральной SFC с использованием CHIRALPAK® AD-H колонки с градиентом 5-55% IPA в CO2, с получением (-)-этил 1-(6-(3-((2-(пиридин-2-илметил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-6-ил)окси)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксилата (tr=3,01 мин) и (+)-этил 1-(6-(3-((2-(пиридин-2-илметил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-6-ил)окси)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксилата (tr=3,42 мин).
Пример 4а. (+)-1-(6-(3-((2-(Пиридин-2-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)окси)-2,3дигидро-1 Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-карбоновая кислота
LiOH (водн.) (457 мкл, 0,915 ммоль) добавляли по каплям к раствору соединения примера 4-А.Ь) ((+)-изомер, tr=3,42 мин) (117 мг, 0,183 ммоль) в THF (0,9 мл) при 0°C. Смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°C. К смеси добавляли МеОН (0,9 мл) и затем смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли 1N HCl (0,92 мл) и полученную суспензию
- 75 030634
экстрагировали два раза при помощи EtOAc. Объединенные органические слои концентрировали. Полученный остаток очищали при помощи ОФ-ВЭЖХ (НС-В) с получением указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (400 МГц, метанолМ4) δ 8,61-8,54 (м, 1Н), 7,96-7,85 (м, 2Н), 7,82-7,77 (м, 2Н), 7,70-7,60 (м, 2Н), 7,52-7,37 (м, 4Н), 6,76 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 6,46 (д, J=2,5 Гц, 1Н), 6,45-6,40 (м, 1Н), 6,37-6,32 (м, 1Н), 4,12 (с, 2Н), 3,86 (с, 2Н), 3,19 (дд, J=16,0, 8,0 Гц, 1Н), 3,10-3,02 (м, 2Н), 3,02-2,93 (м, 1Н), 2,93-2,86 (м, 2Н), 2,52-2,38 (м, 1Н), 2,22-2,12 (м, 1Н).
HRMS: рассчитано для C34H29F3N5O3 (M+H) 612,2222, найдено 612,2199.
Пример 4b. (-)-1 -(6-(3 -((2-(пиридин-2-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)окси)-2,3 дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота.
(-)-Изомер в примере 4-А.Ь) (tr=3,01 мин) подвергали омылению, как описано в примере 4а, и очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ (НС-В) с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР и HRMS данные были, по существу, идентичны данным примера 4а.
Пример 5.
Следующие соединения были получены с использованием способов, подобных описанным выше в примере 3 и/или примере 4, с использованием подходящих исходных веществ.
- 76 030634
(циклопропанкарбонил)пип еридин-4-ил)-2метилфенокси)-6-метил2,3-дигидро-1Н-инден-4ил)пиридин-2-ил)-5(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоновая
кислота
и
(циклопропанкарбонил)пип еридин-4-ил)-3этилфенокси)-2,3дигидро-1Н-инден-4ил)пиридин-2-ил)-5(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоновая
кислота
(м, 2Н), 6,70 (д,
J=9, 0 Гц, 1Н) , 6 , 30-
6,27 (м, 1Н), 4,64
(д, J=12,7 Гц, 1Н) ,
4,45 (д, J=13,3 Гц,
1Н) , 3,23-3,14 (м,
2Н) , 2,99-2,89 (м,
1Н) , 2,78-2,64 (м,
2Н) , 2,54-2,46 (м,
1Н) , 2,45 (с, ЗН) ,
2,18 -2,09 (м, 1Н) ,
2,05 -1,97 (м, 1Н) ,
1,92 (Д, J=13,l Гц,
1Н) , 1,83 (д, J= 13,1
Гц, 1Н) , 1,67 (с,
ЗН) , 1,64-1,43 (м,
2Н) , 0,93-0,79 (м,
4Н) . HRMS;
рассчитано ДЛЯ
C36H36F3N4O4
645,2689, 645,2698. Ά ЯМР
Метанол-с/4)
86 (м
76 (м
63 (м
(М+Н)
найдено
(400 МГц, δ 7,922Н) , 7,811Н) , 7,671Н) , 7,56-
7,52 (м, 1Н) , 7,46
(т, J=7,5 Гц, 1Н) ,
7,44 -7,41 (м, 1Н) ,
6, 96 (д, J=8,5 Гц,
1Н) , 6, 59 -6, 51 (м,
1Н) , 6,48 (д, J=9,5
Гц, 1Н) , 6,27 (д,
J=6, 0 Гц, 1Н) , 4,71-
4,61 (м,
4,42 (м,
3,15 (м,
2,92 (м,
(т, J=12,
2,67-2,54 2,48-2,36 2,25-2,16 2,07-1,97
1Н) , 4,52-
1Н) , 3,24-
2Н) , 3,05-
2Н) , 2,75
7 Гц, 1Н) ,
(м, 2Н) ,
(м, 1Н) ,
(м, 1Н) ,
(м, 1Н) ,
- 77 030634
5-4
5-5
со,н
(+ )- (S)-1-(6-(3-(2Метил-4-(1-(2,2,2— трифторэтил)пиперидин-4ил)фенокси)-2,3-дигидро1Н-инден-4-ил)пиридин-2ил)-5-(трифторметил)-lHпиразол- 4 -карбоновая
кислота
СО2Н
( + ) - (S)-1- ( 6- (3- (4-(1(циклопропанкарбонил)пип еридин-4-ил)-2Промежуточное соединение 1-2-1 и Промежуточное соединение 3-4-4
Промежуточное соединение 1-4-4 и Промежуточное соединение 3-3. Ь)
1,89-Ι,θΟ (м, lH),
1,78-1,49 (μ, 3Η),
1,15 (τ, J=7,5 Гц,
ЗН), 0,95-0,78 (μ,
4Η) . HRMS рассчитано для C36H36F3N4O4 (М+Н)
645,2689, найдено
645,2744.
ХН ЯМР (400 МГц,
Метанол-с/4) δ 7,92
(с, 1Н), 7,89 (дд,
6=7,8, 8,0 Гц, 1Н) ,
7,76 (д, 6=7,8 Гц,
1Н), 7,63 -7,67 (м,
1Н), 7, 53 (дд,
6=0,7, 8,0 Гц, 1Н) ,
7,41-7,50 (м, 2Н) ,
6,78-6,82 (м, 2Н) ,
6,68-6,72 (м, 1Н) ,
6, 34 (дд, 6=2,8, 6,4
Гц, 1Н), 3,16-3,25
(м, 1Н), 3,04-3,14
(м, 4Н) , 2,95-3,04
(м, 1Н) , 2,42-2,56
(м, ЗН), 2,31-2,41
(м, 1Н), 2,08-2,18
(м, 1Н), 1,67-1,80
(м, 4Н) , 1,65 (с,
ЗН) . HRMS;
рассчитано для
C33H31F6N4O3
(М+Н)
645,2300, найдено
645,2324.
ХН ЯМР (400 МГц,
Метанол-с/4) δ 8,60
(д, 6=0,6 Гц, 1Н) ,
7,87 -7,94 (м, 2Н) ,
7,74 (д, 6=7,6 ГЦ,
1Н) , 7,57-7,63 (м,
2Н) , 7,41-7,51 (м,
2Н) , 6,92 (д, 6=8,4
Гц, 1Н), 6,77 (дд,
- 78 030634
метилфенокси)-2,3- 6=1,7, θ, 2 Гц, 1Н) ,
дигидро-1Н-инден-4- 6,56-6,62 (м, 2Н) ,
ил)пиридин-2-ил)—1Н— 4,54-4,63 (м, 1Н) ,
пиразол-4-карбоновая 4,36-4,44 (м, 1Н) ,
кислота 3,17-3,26 (м, 2Н) ,
3,02-3,12 (м, 1Н) ,
2,79-2,90 (м, 1Н) ,
2,62-2,72 (м, 1Н) ,
2,47-2,58 (м, 1Н) ,
2,12-2,23 (м, 1Н) ,
1,95-2,03 (м, 1Н) ,
1,64-1,82 (м, 2Н) ,
1,33-1,54 (м, 5Н) ,
0,77-0,94 (м, 4Н) .
HRMS; рассчитано для
C34H35N4O4 (М+Н)
563,2658, найдено
563,2669.
5-6 Промежуточное УН ЯМР (400 МГц,
соединение 1-3 и Метанол-с/4) δ 7,91-
Г' N \ 0 Промежуточное 7,85 (м, 2Н) , 7,68-
%ΛΝ Ν о. Ύ соединение 3-3. Ь) 7,64 (м, 1Н) , 7,63-
7,56 (м, 2Н) , 7,47
СО2Н (т, J=7,5 Гц, 1Н) ,
( + ) - (S)-1- ( 6- (3- (4-(1- 7,45-7,41 (м, 1Н) ,
(циклопропанкарбонил)пип 6,80-6,72 (м, ЗН) ,
еридин-4-ил)-2- 6,36-6,31 (м, 1Н) ,
метилфенокси)-2,3- 4,62 (д, J=13,l Гц,
дигидро-1Н-инден-4- 1Н) , 4,42 (д, J = 12,1
ил)пиридин-2-ил)-5- Гц, 1Н), 3,27 -3,17
метил-1Н-пиразол-4- (м, 2Н), 3,06 -2,96
карбоновая кислота (м, 1Н), 2,76 -2,66
(м, 4Н), 2,66 -2,53
(м, 2Н), 2,19 -2,09
(м, 1Н), 2,04 -1,96
(м, 1Н), 1,88 (д,
J=13,4 Гц 1Н) , 1,80
(Л, J=13, 6 Гц, 1Н) ,
1,62 (с, ЗН) , 1,60-
1,39 (м, 2Н) , 0,92-
0,78 (м, 4Н) . HRMS;
рассчитано для
- 79 030634
- 80 030634
5-9
(2-метил-4-(1-(2,2,2трифторэтил)пиперидин-4ил)фенокси)-2,3-дигидро1Н-инден-4-ил)пиридин-2ил)-1Н-пиразол-4карбоновая кислота
(Μ, 1Н), 3, 45-3,26
(м, 2Н), 3,18 (дт,
J=15,8, 7, 8 Гц, 1Н),
3,02-2,97 (м , 2Н) ,
2,97 (с, 2Н) 2,89-
2,82 (м, 1Н) 2,43-
2,35 (м, 2Н) 2,33-
2,25 (м, 2Н) 2,23-
2,14 (м, 1Н) , 1,78
(с, ЗН), 1, 73-1,64
(м, 4Н), 1, 17 (т,
J=7,3 Гц, 4Н) . HRMS;
рассчитано ДЛЯ
C37H44N4O4 (М+Н)
605,2661, найдено
605,2735.
Промежуточное соединение 1-4-2 и Промежуточное соединение 3-4-3
( + ) - (S)-1- ( 6- (3- (4-(1(циклопропанкарбонил)пип еридин-4-ил)-3этилфенокси)-2,3дигидро-1Н-инден-4ил)пиридин-2-ил)-5-этил1Н-пиразол-4-карбоновая
кислота
ЯМР (400 МГц, Метанол-с/4) δ 7,93 (с, 1Н), 7,89 (т,
7=7,9 Гц, 1Н) , 7,72
(дд, 7=7,7 , 0,9 Гц,
1Н), 7,62-7,57 (м,
2Н) , 7,47 (т, 7=7,5
Гц, 1Н), 7,43 (дд,
7=7,5, 1,3 Гц, 1Н) ,
6, 96 1Н) , 1Н) , 1Н) ,
(д, J=Q ,5 Гц,
6,58-6,51 6,51-6,46 6, 18
(м,
(м,
(ДД,
7=6,2, 2,4 Гц, 1Н) ,
65 (д, 7=13,2 Гц,
О, 4,46 (д, .7=13,4
;, 1Н), 3, 29-3,15
ί, 4Н), 3, 04-2,93
ί, 2Н), 2, 74 (т,
=12,6 Гц, 1Н) ,
63-2,54 (м , 2Н) ,
50-2,39 (м , 1Н) ,
26-2,17 (м , 1Н) ,
05-1,96 (м. , 1Н) ,
81 (Д, 7=13,4 Гц,
О, 1,72 (д, 7=13,6
- 81 030634
5-10
( + )- (S)-1-(6-(3-(4-(1(циклопропанкарбонил)пип еридин-4-ил)-3этилфенокси)-2,3дигидро-1Н-инден-4ил)пиридин-2-ил)-5метил-1Н-пиразол-4карбоновая кислота
Промежуточное соединение 1-3 и Промежуточное соединение 3-4-3
Гц, 1Н) , 1,68-1,48
(м, 2Н) , 1,16-1,08
(м, 6Н) , 0,94-0,86
(м, 2Н) , 0,86-0,78
(м, 2Н) . HRMS;
рассчитано для
C37H40N4O4 (М+Н)
605, 3050, найдено
605, 3146.
!Н ЯМР 400 МГц,
Метанол-с/4) δ 7,94-
7,86 (м, 2Н), 7,68
(дд, J=7,8 , 0,8 Гц,
1Н) , 7,62 -7,56 (м,
2Н) , 7,47 (т, J=7,5
Гц, 1Н) , 7,42 (дд,
J=7, 6, 1,2 Гц, 1Н),
6, 92 (д, J=8,8 Гц,
1Н) , 6, 54 -6,41 (м,
2Н) , 6, 25 (дд,
ι7=6, 4, 2,8 Гц, 1Н),
4,65 (д, с7=13,1 Гц,
1Н) , 4,46 (д, с7=13,4
Гц, 1Н) , 3,27-3,15
(м, 2Н) , 3,05-2,90
(м, 2Н) , 2,78-2,67
(м, 4Н) , 2,61-2,52
(м, 2Н) , 2,52-2,44
(м, 1Н) , 2,24-2,14
(м, 1Н) , 2,06-1,96
(м, 1Н) , 1,80 (д,
с7=13 , 1 Гц, 1Н) , 1,72
(д, ι7=13,4 Гц, 1Н),
1,66 -1,45 (м, 2Н),
1,12 (т, с7=7,5 Гц,
ЗН) , 0,95 -0,86 (м,
2Н) , 0,86 -0,77 (м,
2Н) .
HRMS ; рассчитано для
C36H39N4O4 (М+Н)
591, 2971, найдено
591, 2953.
Пример 6.
Пример 6-А. (±)-Этил 1-(3-(3-((4-(1-(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-2-метилфенил)амино)2,3-дигидро-1 Н-инден-4-ил)фенил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-карбоксилат
Смесь промежуточного соединения 3-5-А.а) (150 мг, 0,232 ммоль) и промежуточного соединения 1- 82 030634
6-1 (95 мг, 0,232 ммоль) в CH3CN (1,2 мл) и водного раствора K3PO4 (2 М в воде; 232 мкл, 0,463 ммоль) дегазировали с использованием медленного потока газообразного азота в течение 5 мин. Затем к раствору добавляли аддукт Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 (18,9 мг, 0,023 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 80°C в атмосфере азота в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали и элюент сразу очищали обращеннофазовой ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения. МС (ESI+) m/z 657,3 (М+Н).
Пример 6.
а) (±)-1-(3-(3-((4-(1-(Циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-2-метилфенил)амино)-2,3-дигидро-1Нинден-4-ил)фенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота
Соединение примера 6-А (195 мг, 0,297 ммоль) растворяли в МеОН (3,0 мл) и THF (3,0 мл) и затем добавляли по каплям LiOH (2 М водн.) (1,485 мл, 1,485 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч.
Добавляли 1N раствор HCl (1,5 мл) и смесь распределяли между EtOAc и водой. Водный слой экстрагировали при помощи EtOAc и объединенные органические слои концентрировали с получением указанного в заголовке соединения, которое очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ (НС-В).
1H ЯМР (400 МГц, метанолМ4) δ 7,97 (д, J=0,8 Гц, 1Н), 7,76 (т, J=1,9 Гц, 1Н), 7,72-7,67 (м, 1Н), 7,47 (т, J=7,9 Гц, 1Н), 7,43-7,38 (м, 1Н), 7,38-7,30 (м, 3Н), 6,84-6,79 (м, 1Н), 6,75-6,73 (м, 1Н), 6,50 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 5,05-4,99 (м, 1Н), 4,62 (д, J=12,9 Гц, 1Н), 4,43 (д, J=13,5 Гц, 1Н), 3,26-3,18 (м, 2Н), 2,99-2,88 (м, 1Н), 2,77-2,58 (м, 2Н), 2,40-2,28 (м, 1Н), 2,14-2,05 (м, 1Н), 2,04-1,96 (м, 1Н), 1,89 (д, J=13,3 Гц, 1Н), 1,84-1,76 (м, 4Н), 1,65-1,40 (м, 2Н), 0,94-0,77 (м, 4Н).
HRMS: рассчитано для C36H36F3N4O3 (M+H) 629,2740, найдено 629,2668.
b) (+)-1-(3-(3-((4-(1-(Циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-2-метилфенил)амино)-2,3-дигидро1Н-инден-4-ил)фенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота и (-)-1-(3-(3-((4-(1(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-2-метилфенил)амино)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)фенил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота
Разделение энантиомеров (±)-1-(3-(3-((4-(1-(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-2метилфенил)амино)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)фенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты осуществляли при помощи хиральной SFC с использованием CHIRALPAK® AD-H колонки с 25% МеОН в СО2, с получением (-)-1-(3-(3-((4-(1-(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-2метилфенил)амино)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)фенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (tr=2,30 мин) и (+)-1-(3-(3-((4-(1-(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-2-метилфенил)амино)2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)фенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (tr=3,05 мин).
Пример 7.
Пример 7-А.
а) (±)-Этил 1-(6-(3-((4-(1-(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-2-метилфенил)амино)-2,3дигидро-1 Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-5-метил-1 Н-пиразол-4-карбоксилат
Ловушку Дина-Старка подсоединяли к колбе, содержащей раствор промежуточного соединения 2-8 (286 мг, 1,107 ммоль), промежуточного соединения 3-7 (400 мг, 1,107 ммоль) и TsOH (21 мг, 0,111 ммоль) в безводном толуоле (12 мл). Реакционную смесь нагревали при 130°C в течение 22 ч, после этого смесь концентрировали. Неочищенный остаток снова растворяли в безводном EtOH (12 мл) и охлаждали до 0°C. К охлажденному раствору добавляли борогидрид натрия (42 мг, 1,107 ммоль) и реакцион- 83 030634
ную смесь перемешивали при 0°C в течение 1,5 ч. Реакционную смесь гасили водой и насыщенным водным раствором хлорида аммония. Водный слой экстрагировали два раза при помощи CH2Cl2. К объединенным органическим слоям добавляли Целит® и смесь концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (градиент 0-50% EtOAc/гептан) с получением указанного в заголовке соединения. МС (ESI+) m/z 604,4 (М+Н).
b) (+)-Этил 1-(6-(3-((4-(1-(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-2-метилфенил)амино)-2,3дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-5-метил-1Н-пиразол-4-карбоксилат и (-)-этил 1-(6-(3-((4-(1(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-2-метилфенил)амино)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2ил)-5-метил-1Н-пиразол-4-карбоксилат
Разделение энантиомеров (±)-этил 1-(6-(3-((4-(1-(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-2метилфеиил)амиио)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-5-метил-1Н-пиразол-4-карбоксилата осуществляли при помощи хиральной SFC с использованием CHIRALPAK® AD-H колонки с градиентом 5-55% IPA в CO2, с получением (+)-этил 1-(6-(3-((4-(1-(циклопропанкарбонил)пиперидии-4-ил)-2метилфеиил)амиио)-2,3-дигидро-1Н-индеи-4-ил)пиридии-2-ил)-5-метил-1Н-пиразол-4-карбоксилата (tr=4,24 мин) и (-)-этил 1-(6-(3-((4-(1-(циклопропанкарбонил)пиперидии-4-ил)-2-метилфенил)амиио)-2,3дигидро-1Н-индеи-4-ил)пиридии-2-ил)-5-метил-1Н-пиразол-4-карбоксилата (tr=4,55 мин).
Пример 7а. (+)-1-(6-(3-((4-(1-(Циклопропаикарбонил)пиперидии-4-ил)-2-метилфеиил)амиио)-2,3дигидро-1Н-индеи-4-ил)пиридии-2-ил)-5-метил-1Н-пиразол-4-карбоиовая кислота
LiOH (1 М aq; 2,8 мл, 2,8 ммоль) добавляли по каплям к раствору соединения примера 7-А.Ь) ((+)изомер, tr=4,24 мин) (168 мг, 0,278 ммоль) в МеОН (2,8 мл) и THF (2,8 мл) при комнатной температуре и реакционную смесь нагревали до 50°C в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли 2,9 мл 1 М HCl. Полученную смесь экстрагировали при помощи EtOAc и объединенные органические слои концентрировали с получением указанного в заголовке соединения после очистки обращенно-фазовой ВЭЖХ (НС-В).
1H ЯМР (400 МГц, метанолЩ4) δ 7,89 (с, 1Н), 7,82 (т, J=7,9 Гц, 1Н), 7,69-7,65 (м, 1Н), 7,58-7,54 (м, 1Н), 7,53-7,50 (м, 1Н), 7,44-7,37 (м, 2Н), 6,83-6,79 (м, 1Н), 6,74-6,71 (м, 1Н), 6,56 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 5,38 (с, 1Н), 4,61 (д, J=12,9 Гц, 1Н), 4,43 (д, J=13,2 Гц, 1Н), 3,24-3,15 (м, 2Н), 3,02-2,93 (м, 1Н), 2,75-2,59 (м, 5Н), 2,54-2,43 (м, 1Н), 2,13-2,04 (м, 1Н), 2,03-1,96 (м, 1Н), 1,90 (д, J=13,1 Гц, 1Н), 1,80 (д, J=13,4 Гц, 1Н), 1,67 (с, 3Н), 1,64-1,41 (м, 2Н), 0,92-0,78 (м, 4Н).
HRMS: рассчитано для C35H38N5O3 (M+H) 576,2975, найдено 576,3015.
Абсолютную стереохимию (+)-1-(6-(3-((4-(1-(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-2метилфеиил)амиио)-2,3-дигидро-1Н-индеи-4-ил)пиридии-2-ил)-5-метил-1Н-пиразол-4-карбоиовой кислоты подтверждали при помощи рентгеноструктурного анализа.
Пример 7b. (-)-1-(6-(3-((4-(1-(Циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-2-метилфенил)амино)-2,3дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-5-метил-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота.
Соедииеиие примера 7-А.Ь) ((-)-изомер, tr=4,55 мин) подвергали омылению, как описано в примере 7а, с получением указанного в заголовке соединения после очистки обращенно-фазовой ВЭЖХ (НС-В). 1H ЯМР и HRMS данные были, по существу, идентичны данным примера 7а.
Пример 8.
Пример 8-А. (±)-Этил 1-(6-(3-((4-(1-(циклопропаикарбонил)пиперидии-4-ил)-2-метилфенил)амиио)2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат
- 84 030634
Восстановительное аминирование между промежуточным соединением 2-8 и промежуточным соединением 3-8-2 осуществляли, как описано в примере 7-А.а), с получением указанного в заголовке соединения. МС (ESI+) m/z 658,5 (М+Н).
Пример 8.
а) (±)-1-(6-(3-((4-(1-(Циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-2-метилфенил)амино)-2,3-дигидро-1Нинден-4-ил)пиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота
Соединение примера 8-А подвергали омылению, как описано в примере 1.а), с получением указанного в заголовке соединения после очистки обращенно-фазовой ВЭЖХ (НС-В).
1H ЯМР (400 МГц, метанолМ4) δ 7,98-7,91 (м, 2Н), 7,91-7,87 (м, 1Н), 7,67-7,61 (м, 1Н), 7,51-7,47 (м, 1Н), 7,43 (д, J=5, 9 Гц, 2Н), 6,85-6,80 (м, 1Н), 6,74-6,71 (м, 1Н), 6,55 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 5,24 (с, 1Н), 4,63 (д, J=13,0 Гц, 1Н), 4,45 (д, J=13,3 Гц, 1Н), 3,26-3,16 (м, 2Н), 2,98-2,89 (м, 1Н), 2,79-2,61 (м, 2Н), 2,42-2,31 (м, 1Н), 2,16-2,07 (м, 1Н), 2,05-1,97 (м, 1Н), 1,93 (д, J=13,2 Гц, 1Н), 1,84 (д, J=12,9 Гц, 1Н), 1,70 (с, 3Н), 1,671,45 (м, 2Н), 0,93-0,78 (м, 4Н).
HRMS: рассчитано для C35H35F3N5O3 (М+Н) 630,2692, найдено 630,2451.
b) (+)-1-(6-(3-((4-(1-(Циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-2-метилфенил)амино)-2,3-дигидро1 Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-карбоновая кислота и (-)-1 -(6-(3-((4-( 1 (циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-2-метилфенил)амино)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота.
Разделение энантиомеров (±)-1-(6-(3-((4-(1-(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-2метилфенил)амино)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоновой кислоты осуществляли при помощи хиральной SFC с использованием CHIRALPAK® OJ-H колонки с 20% (5 мМ NH4OH в МеОН) в СО2, с получением (+)-1-(6-(3-((4-(1(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-2-метилфенил)амино)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (tr=3,10 мин) и (-)-1-(6-(3-((4-(1(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-2-метилфенил)амино)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (tr=4,40 мин).
Пример 9.
Пример 9-А. (±)-Этил 1-(6-(3-((4-(1-(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)фенил)амино)-2,3дигидро-1 Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-5-метил-1 Н-пиразол-4-карбоксилат
Восстановительное аминирование между промежуточным соединением 3-7 и промежуточным соединением 2-9 осуществляли, как описано в примере 7-А, с получением указанного в заголовке соединения. МС (ESI+) m/z 590,5 (М+Н).
Пример 9.
а) (±)-1-(6-(3-((4-(1-(Циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)фенил)амино)-2,3-дигидро-1Н-инден-4ил)пиридин-2-ил)-5-метил-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота
- 85 030634
Соединение примера 9-А подвергали омылению, как описано в примере 2, с получением указанного в заголовке соединения после очистки обращенно-фазовой ВЭЖХ.
1H ЯМР (400 МГц, метанол^) δ 7,94 (с, 1Н), 7,91 (т, J=7,9 Гц, 1Н), 7,85-7,80 (м, 1Н), 7,60-7,54 (м, 2Н), 7,43-7,38 (м, 2Н), 6,87-6,82 (м, 2Н), 6,44-6,38 (м, 2Н), 5,25-5,21 (м, 1Н), 4,62 (д, J=13,2 Гц, 1Н), 4,43 (д, J=13,2 Гц, 1Н), 3,23-3,15 (м, 2Н), 2,97-2,88 (м, 1Н), 2,77-2,59 (м, 5Н), 2,38-2,26 (м, 1Н), 2,17-2,08 (м, 1Н), 2,04-1,96 (м, 1Н), 1,89 (д, J=13,3 Гц, 1Н), 1,80 (д, J=13,3 Гц, 1Н), 1,64-1,41 (м, 2Н), 0,93-0,78 (м, 4Н).
HRMS: рассчитано для C34H36N5O3 (М+Н) 562,2818, найдено 562,2833.
b) (+)-1-(6-(3-((4-(1-(Циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)фенил)амино)-2,3-дигидро-1Н-инден4-ил)пиридин-2-ил)-5-метил-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота и (-)-1-(6-(3-((4-(1(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)фенил)амино)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-5метил-1 Н-пиразол-4-карбоновая кислота
Разделение энантиомеров (±)-1-(6-(3-((4-(1-(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)фенил)амино)2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-5-метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты осуществляли при помощи хиральной SFC с использованием CHIRALPAK® AD-H колонки с градиентом 5-55% (5 мМ NH4OH в МеОН) в СО2, с получением (-)-1-(6-(3-((4-(1-(циклопропанкарбонил)пиперидин-4ил)фенил)амино)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-5-метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (tr=3,68 мин) и (+)-1-(6-(3-((4-(1-(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)фенил)амино)-2,3-дигидро-1Нинден-4-ил)пиридин-2-ил)-5-метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (tr=4,10 мин).
Пример 10.
Пример 10-А.
а) (±)-Этил 1-(6-(3-((4-(1-(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-2-метилфенил)амино)-2,3дигидро-1 Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-5-этил-1 Н-пиразол-4-карбоксилат
Восстановительное аминирование между промежуточным соединением 2-8 и промежуточным соединением 3-8-1 осуществляли, как описано в примере 7-А.а), с получением указанного в заголовке соединения. МС (ESI+) m/z 618,4 (М+Н).
b) (+)-Этил 1-(6-(3-((4-(1-(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-2-метилфенил)амино)-2,3дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-5-этил-1Н-пиразол-4-карбоксилат и (-)-этил 1-(6-(3-((4-(1(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-2-метилфенил)амино)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2ил)-5-этил-1Н-пиразол-4-карбоксилат
Разделение энантиомеров (±)-этил 1-(6-(3-((4-(1-(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-2метилфенил)амино)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-5-этил-1Н-пиразол-4-карбоксилата осуществляли при помощи хиральной SFC с использованием CHIRALPAK® OJ-H колонки с градиентом 30% до 45% IPA в СО2, с получением (+)-этил 1-(6-(3-((4-(1-(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-2метилфенил)амино)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-5-этил-1Н-пиразол-4-карбоксилата
- 86 030634
(tr=3,77 мин) и (-)-этил 1-(6-(3-((4-(1-(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-2-метилфенил)амино)-2,3дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-5-этил-1Н-пиразол-4-карбоксилата (tr=5,85 мин).
Пример 10а. (+)-1-(6-(3-((4-(1-(Циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-2-метилфенил)амино)-2,3дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-5-этил-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота
LiOH (1 М водный раствор) (1,20 мл, 1,20 ммоль) добавляли по каплям при комнатной температуре к раствору соединения примера 10-А.Ь) ((+)-изомер, tr=3,77 мин) (74,6 мг, 0,121 ммоль) в МеОН (1,2 мл) и THF (1,2 мл). Смесь перемешивали при 50°C в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли 1N HCl (водный раствор 1,3 мл). Полученную суспензию экстрагировали два раза при помощи EtOAc. Объединенные органические слои концентрировали. Полученный остаток очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ (НС-В) с получением указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (400 МГц, метанол^4) δ 7,92 (с, 1Н), 7,88 (т, J=7,9 Гц, 1Н), 7,78-7,74 (м, 1Н), 7,58-7,52 (м, 2Н), 7,43-7,40 (м, 2Н), 6,84-6,80 (м, 1Н), 6,74-6,72 (м, 1Н), 6,56 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 5,33-5,28 (м, 1Н), 4,62 (д, J=12,9 Гц, 1Н), 4,43 (д, J=13,5 Гц, 1Н), 3,21-3,15 (м, 3Н), 3,11-3,04 (м, 1Н), 3,01-2,92 (м, 1Н), 2,77-2,58 (м, 2Н), 2,50-2,40 (м, 1Н), 2,16-2,06 (м, 1Н), 2,04-1,96 (м, 1Н), 1,88 (д, J=13,6 Гц, 1Н), 1,81 (д, J=13,6 Гц, 1Н), 1,69 (с, 3Н), 1,64-1,42 (м, 2Н), 1,08 (т, J=7,4 Гц, 3Н), 0,91-0,80 (м, 4Н).
HRMS: рассчитано для C36H40N5O3 (M+H) 590,3131, найдено 590,3145.
Пример 10b. (-)-1-(6-(3-((4-(1-(Циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-2-метилфенил)амино)-2,3дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-5-этил-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота.
(-)-Изомер в примере 10-А.Ь) (tr=5,85 мин) подвергали омылению, как описано в примере 10а, и затем очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ (НС-В) с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР и HRMS данные были, по существу, идентичны данным примера 10а.
Пример 11.
Следующие соединения были получены с использованием способов, подобных описанному выше для примера 7-А.а), с использованием подходящих исходных веществ.
- 87 030634
Пример Структура/химическое название Исходное вещество (вещества) HRMS и ЯМР данные
11-1 I ην·Α> _ У N у А----/ \ η У > СО2Н (±)-1-(6-(3-((4-(1(циклопропанкарбонил)пипе ридин-4-ил)-2метилфенил)амино)-6метил-2,3-дигидро-1Нинден-4-ил)пиридин-2-ил)5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоновая кислота Промежуточное соединение 2-8 и Промежуточное соединение 3-8-3 ХН ЯМР (400 МГц, Метанол-с/4) δ 7,94-7,89 (м, 2Н), 7,89-7,85 (м, 1Н), 7,497,45 (м, 2Н), 7,25-7,23 (м, 1Н), 6,84-6,81 (м, 1Н), 6,756,71 (м, 1Н), 6,55 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 5,205,16 (м, 1Н), 4,63 (д, J=13,l Гц, 1Н), 4,43 (д, J=13,l Гц, 1Н), 3,28-3,21 (м, 1Н), 3,19-3,12 (м, 1Н), 2,932,84 (м, 1Н), 2,77-2,61 (м, 2Н), 2,43 (с, ЗН), 2,39-2,28 (м, 1Н), 2,152,06 (м, 1Н), 2,05-1,96 (м, 1Н), 1,96-1,89 (м, 1Н), 1,871,80 (м, 1Н) , 1,70 (с, ЗН), 1,67-1,44 (м,
- 88 030634
2Н), 0,92-0,79 (м, 4Н) . HRMS; рассчитано для C36H37F3N5O3 (М+Н) 644,2848, найдено 644,2841.
11-2 Промежуточное 1 ЯМР (400 МГц,
соединение 3-5-В и Метанол-с/4) δ
г νΛ/ 1, ζΡ Промежуточное 7,96-7,91 (м,
-'ο 1 соединение 1-2-1 ЗН), 7,64 (дд, J=5,5, 3,3 Гц,
CF/У CO2H 1Н), 7,52 (дд,
(1)-1-(6-(3-( (4-(1- J=5,8, 2,9 Гц,
1Н), 7,42-7,38
(циклопропанкарбонил)пипе (м, 2Н), 6,89 (д,
ридин-4-ил)фенил)амино)- J=8,5 Гц, 2Н) ,
2,3-дигидро-1Н-инден-4- 6,46 (д, J=8,5
ил)пиридин-2-ил)-5- Гц, 2Н), 5,15 (д,
(трифторметил)-1Н- J=6,4 Гц, 1Н),
пиразол-4-карбоновая 4,63 (д, J=ll,7
кислота Гц, 1Н), 4,45 (д, J=13,5 Гц, 1Н), 3,24-3,16 (м, 2Н), 2,95-2,86 (м, 1Н), 2,782,63 (м, 2Н), 2,30-2,20 (м, 1Н), 2,19-2,10 (м, 1Н), 2,051,96 (м, 1Н), 1,90 (д, J=13,l Гц, 1Н), 1,83 (д, J=13,l Гц, 1Н), 1,69-1,44 (м, 2Н), 0,93-0,78 (м, 4Н). HRMS; рассчитано для C34H33F3N5O3 (М+Н) 616,2535, найдено 616,2557.
- 89 030634
- 90 030634
ил)фенил)-5-метил-1Нпиразол-4-карбоновая кислота 1Н), 6,51 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 5,15-5,11 (м, 1Н), 4,61 (д, J=12,7 Гц, 1Н), 4,43 (д, J=13,4 Гц, 1Н), 3,233,15 (м, 2Н), 3,01-2,92 (м, 1Н), 2,76-2,67 (м, 1Н) , 2,672,57 (м, 1Н), 2,54-2,43 (м, 1Н), 2,18 (с, ЗН), 2,09-1,96 (м, 2Н), 1,88 (д, J=13,3 Гц, 1Н), 1,79 (д, J=13,3 Гц, 1Н), 1,69 (с, ЗН), 1,63-1,41 (м, 2Н) , 0,920,78 (м, 4Н). HRMS; рассчитано ДЛЯ СзбЩдЩОз (М+Н) 575,3022, найдено 575,3071.
Пример 12.
Пример 12-А. трет-Бутил 4-(4-((7-(6-(4-(этоксикарбонил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-1ил)пиридин-2-ил)индолин-1 -ил)метил)фенил)пиперидин-1 -карбоксилат
Трифенилфосфин (117 мг, 0,446 ммоль) и CBr4 (CAS# 558-13-4, 148 мг, 0,446 ммоль) добавляли к раствору трет-бутил 4-(4-(гидроксиметил)фенил)пиперидин-1-карбоксилата (CAS # 864359-18-2; 130 мг, 0,446 ммоль) в дихлорметане (3,0 мл). Смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, после этого реакционную смесь концентрировали. Полученный остаток растворяли в DMF (1,0 мл). DMF раствор затем добавляли по каплям к суспензии промежуточного соединения 4-1 (125 мг, 0,311 ммоль) и K2CO3 (119 мг, 0,932 ммоль) в DMF (1,0 мл). Смесь перемешивали при 65°C в течение 3 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь распределяли между EtOAc и Н2О. Органический слой затем отделяли. Органический слой затем промывали три раза насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (гептан/EtOAc=100/0 до 60/40) с получением указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,09 (с, 1Н), 7,79 (д, J=7,20 Гц, 1Н), 7,68 (т, J=7,83 Гц, 1Н), 7,39 (д, J=7,07 Гц, 2Н), 7,16 (дд, J=7,14, 1,07 Гц, 1Н), 7,03-7,12 (м, 4Н), 6,87 (т, J=7,45 Гц, 1Н), 4,38 (кв., J=7,07 Гц, 2Н), 4,22 (шир.с, 2н), 3,94 (с, 2н), 3,39 (т, J=8,59 Гц, 2Н), 3,03 (т, J=8,53 Гц, 2Н), 2,79 (т, J=12,44 Гц, 2Н), 2,51-2,67 (м, 1Н), 1,79 (д, J=13,14 Гц, 2Н), 1,55-1,67 (м, 2Н), 1,45-1,51 (м, 9Н), 1,39 (т, J=7,14 Гц, 3Н).
Пример 12-В. Этил 1-(6-(1-(4-(пиперидин-4-ил)бензил)индолин-7-ил)пиридин-2-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат
- 91 030634
Раствор соединения примера 12-А (230 мг, 0,34 ммоль) и TFA (1 мл) в CH2Cl2 (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь затем концентрировали. Полученный остаток распределяли между EtOAc и насыщенным раствором NaHCO3. Отделенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и затем концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,09 (с, 1Н), 7,77-7,83 (м, 1Н), 7,68 (т, J=7,77 Гц, 1Н), 7,39 (дд, J=7,83, 0,76 Гц, 2Н), 7,16 (дд, J=7,20, 1,14 Гц, 1Н), 7,10 (с, 4Н), 6,87 (т, J=7,45 Гц, 2Н), 4,38 (кв., J=7,20 Гц, 2Н), 3,94 (с, 2Н), 3,39 (т, J=8,59 Гц, 2Н), 3,19 (д, J=12,00 Гц, 2Н), 3,03 (т, J=8,59 Гц, 2Н), 2,74 (тд, J=12,16, 2,34 Гц, 2Н), 2,51-2,65 (м, 1Н), 1,81 (д, J=12,88 Гц, 2Н), 1,71 (шир.с, 1Н), 1,54-1,68 (м, 2Н), 1,39 (т, J=7,14 Гц, 2Н).
Пример 12-С. Этил 1-(6-(1-(4-(1-(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)бензил)индолин-7ил)пиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат
Циклопропанкарбонилхлорид (0,032 мл, 0,354 ммоль) добавляли к раствору соединения примера
12-В (170 мг, 0,295 ммоль) в CH2Cl2 (2 мл) и TEA (0,21 мл) при комнатной температуре. Смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, после этого реакционную смесь концентрировали. Полученный остаток распределяли между EtOAc и Н2О. Отделенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и затем концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (гептан/EtOAc=100/0 до 20/80) с получением указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,09 (с, 1Н), 7,79 (д, J=7,71 Гц, 1Н), 7,65-7,73 (м, 1Н), 7,39 (д, J=7,83 Гц, 2Н), 7,17 (д, J=7,20 Гц, 1Н), 7,09 (кв., J=8,29 Гц, 4Н), 6,88 (т, J=7,45 Гц, 1Н), 4,76 (шир.с, 1Н), 4,38 (кв., J=7,12 Гц, 3Н), 3,88-4,00 (м, 2Н), 3,39 (т, J=8,59 Гц, 2Н), 3,19 (шир.с, 1Н), 3,03 (т, J=8,53 Гц, 2Н), 2,56-2,81 (м, 2Н), 1,89 (шир.с, 2Н), 1,79 (м, 1Н), 1,63 (шир.с, 2н), 1,39 (т, J=7,14 Гц, 3H), 1,01 (шир.с, 2Н), 0,77 (дд, J=7,89, 2,72 Гц, 2Н).
Пример 12. 1-(6-(1-(4-(1-(Циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)бензил)индолин-7-ил)пиридин-2ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота
LiOH (2 M в воде; 185 мкл, 0,37 ммоль) добавляли по каплям к раствору соединения примера 12-С (80 мг, 0,124 ммоль) в МеОН (1 мл) и THF (1 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 3 ч. Добавляли 1N HCl для доведения до рН ~2. Смесь затем концентрировали. Остаток очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ (НС-В) с получением указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (400 МГц, метанолА) δ 7,88 (с, 1Н), 7,73-7,85 (м, 2Н), 7,48 (дд, J=7,71, 1,01 Гц, 1Н), 7,30 (д, J=7,83 Гц, 1Н), 7,14 (дд, J=7,20, 1,14 Гц, 1Н), 7,09 (с, 4Н), 6,79-6,87 (м, 1Н), 4,64 (д, J=13,64 Гц, 1н), 4,46 (д, J=11,87 Гц, 1Н), 3,92 (с, 2Н), 3,58-3,64 (м, 1Н), 3,55 (т, J=5,62 Гц, 1Н), 3,36-3,42 (м, 1Н), 3,00 (т, J=8,65 Гц, 2Н), 2,72-2,84 (м, 1Н), 2,63-2,69 (м, 1Н), 1,98-2,08 (м, 1Н), 1,68-1,83 (м, 4Н), 0,85-0,92 (м, 2н), 0,81 (д, J=7,96 Гц, 2Н).
HRMS: рассчитано для C34H33F3N5O3 (M+H) 616,2535, найдено 616,2536.
Пример 13.
Пример 13-А. трет-Бутил 4-(4-((7-(6-(4-(этоксикарбонил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-1ил)пиридин-2-ил)индолин-1 -ил)метил)-2-этилфенил)пиперидин-1 -карбоксилат
Трифенилфосфин (723 мг, 2,76 ммоль) и CBr4 (916 мг, 2,76 ммоль) добавляли к раствору промежу- 92 030634
точного соединения 5-1 (840 мг, 2,63 ммоль) в дихлорметане (14 мл). Смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч и затем концентрировали. Полученный остаток растворяли в DMF (6 мл). DMF раствор затем добавляли по каплям к суспензии промежуточного соединения 4-1 (325 мг, 0,808 ммоль) и K2CO3 (311 мг, 3,423 ммоль) в DMF (2,0 мл). Смесь перемешивали при 65°C в течение 3 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь распределяли между EtOAc и Н2О. Органический слой затем отделяли. Органический слой затем промывали три раза насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (градиент 0-40% EtOAc/гептан) с получением указанного в заголовке соединения. МС (ESI+) m/z 704,6 (М+Н)
Пример 13-В. Этил 1-(6-(1-(3-этил-4-(пиперидин-4-ил)бензил)индолин-7-ил)пиридин-2-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат
Раствор соединения примера 13-А (517 мг, 0,735 ммоль) и 4 N раствора HCl в диоксане (2 мл) в CH2Cl2 (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь затем концентрировали. Полученный остаток распределяли между EtOAc и насыщенным раствором NaHCO3. Отделенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и затем концентрировали с получением указанного в заголовке соединения. МС (ESI+) m/z 604,4 (М+Н).
Пример 13-С. Этил 1-(6-(1-(4-(1-(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-3-этилбензил)индолин-7ил)пиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат
Циклопропанкарбонилхлорид (0,028 мл, 0,309 ммоль) добавляли к раствору соединения примера
13-В (143 мг, 0,237 ммоль) в CH2Cl2 (2,0 мл) и TEA (0,165 мл, 1,187 ммоль) при комнатной температуре. Смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и затем концентрировали. Полученный остаток распределяли между EtOAc и Н2О. Отделенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и затем концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (градиент 0-80% EtOAc/гептан) с получением указанного в заголовке соединения. МС (ESI+) m/z 672,5 (М+Н).
Пример 13. 1-(6-(1-(4-(1 -(Циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-3 -этилбензил)индолин-7 ил)пиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-карбоновая кислота
LiOH (2,0 М в Н2О; 167 мкл, 0,335 ммоль) добавляли по каплям к раствору соединения примера 13С (75 мг, 0,112 ммоль) в EtOH (1 мл) и THF (1 мл). Смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. рН смеси доводили до ~2 путем добавления 1N водного раствора HCl. Смесь затем концентрировали. Остаток очищали при помощи ОФ-ВЭЖХ (НС-В) с получением указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (400 МГц, метанол-d^ δ 7,94 (с, 1Н), 7,73-7,86 (м, 2Н), 7,48 (дд, J=7,64, 1,07 Гц, 1Н), 7,30 (д, J=6,82 Гц, 1Н), 7,14 (дд, J=7,20, 1,14 Гц, 1Н), 7,02-7,07 (м, 1Н), 6,92-6,98 (м, 1Н), 6,88 (д, J=1,52 Гц, 1Н), 6,83 (т, J=7,52 Гц, 1Н), 4,66 (д, J=12,76 Гц, 1Н), 4,47 (д, J=13,64 Гц, 1Н), 3,91 (с, 2Н), 3,41 (т, J=8,65 Гц, 2Н), 3,22-3,28 (м, 1Н), 3,03-3,09 (м, 1Н), 2,95-3,02 (м, 2Н), 2,75 (т, J=12,32 Гц, 1Н), 2,63 (кв., J=7,45 Гц, 2Н), 1,95-2,06 (м, 1Н), 1,51-1,86 (м, 4Н), 1,13 (т, J=7,52 Гц, 3Н), 0,76-0,94 (м, 4Н).
HRMS: рассчитано для C36H37F3N5O3 (M+H) 644,2849, найдено 644,2842.
- 93 030634
Пример 14.
Пример 14-А. трет-Бутил 4-(4-((7-(6-(4-(этоксикарбонил)-5-этил-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-2ил)индолин-1 -ил)метил)-2-этилфенил)пиперидин-1 -карбоксилат
Раствор промежуточного соединения 5-2 (348 мг, 0,911 ммоль) добавляли к суспензии промежуточного соединения 4-2 (300 мг, 0,828 ммоль) и K2CO3 (318 мг, 2,483 ммоль) в DMF (6 мл). Смесь перемешивали при 65°C в течение 3 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь распределяли между EtOAc и Н2О. Органический слой затем отделяли. Органический слой затем промывали три раза насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (0-40% EtOAc/гептан градиент) с получением указанного в заголовке соединения. МС (ESI+) m/z 664,6 (М+Н).
Пример 14-В. Этил 5-этил-1-(6-(1-(3-этил-4-(пиперидин-4-ил)бензил)индолин-7-ил)пиридин-2-ил)1Н-пиразол-4-карбоксилат
Раствор соединения примера 14-А (487 мг, 0,734 ммоль) и 4 N раствора HCl в диоксане (5 мл) в CH2Cl2 (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь затем концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде HCl соли. МС (ESI+) m/z 564,3 (М+Н).
Пример 14-С. Этил 1-(6-(1-(4-(1-(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-3-этилбензил)индолин-7ил)пиридин-2-ил)-5-этил-1Н-пиразол-4-карбоксилат
Циклопропанкарбонилхлорид (0,031 мл, 0,338 ммоль) добавляли к раствору соединения примера
14-В (156 мг, 0,245 ммоль) в CH2Cl2 (2,0 мл) и TEA (0,181 мл, 1,30 ммоль) при комнатной температуре. Смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Полученный остаток распределяли между EtOAc и Н2О. Отделенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и затем концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (градиент 0-80% EtOAc/гептан) с получением указанного в заголовке соединения. МС (ESI+) m/z 632,5 (М+Н).
Пример 14. 1-(6-(1-(4-(1-(Циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-3-этилбензил)индолин-7ил)пиридин-2-ил)-5-этил-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота
LiOH (2,0 М в воде; 178 мкл, 0,356 ммоль) добавляли по каплям к раствору соединения примера 14С (75 мг, 0,119 ммоль) в EtOH (1 мл) и THF (1 мл). Смесь затем перемешивали при 60°C в течение 3 ч. рН смеси доводили до ~2 путем добавления 1N водного раствора HCl. Смесь затем концентрировали. Остаток очищали при помощи ОФ-ВЭЖХ (НС-В) с получением указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (400 МГц, метанол^) δ 7,95 (с, 1Н), 7,80-7,87 (м, 1Н), 7,64 (дд, J=7,71, 0,76 Гц, 1Н), 7,56 (дд, J=8,02, 0,69 Гц, 1Н), 7,24 (д, J=7,33 Гц, 1Н), 7,14 (дд, J=7,14, 1,07 Гц, 1Н), 7,00 (д, J=8,08 Гц, 1Н), 6,89
- 94 030634
(д, J=8,08 Гц, 1Н), 6,79-6,86 (м, 2Н), 4,64 (д, J=12,00 Гц, 1Н), 4,45 (д, J=12,38 Гц, 1Н), 3,91 (с, 2Н), 3,373,44 (м, 4Н), 3,20-3,27 (м, 1Н), 2,96-3,04 (м, 3Н), 2,69-2,79 (м, 1Н), 2,59 (кв., J=7,58 Гц, 2Н), 1,96-2,06 (м, 1Н), 1,49-1,84 (м, 4 Н), 1,17 (т, J=7,33 Гц, 3Н), 1,10 (т, J=7,58 Гц, 3Н), 0,79-0,94 (м, 4Н).
HRMS: рассчитано для C37H42N5O3 (M+H) 604,3288, найдено 604,3279.
Пример 15.
Пример 15-А. Этил 1-(6-(1-(3-этил-4-(1-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-ил)бензил)индолин-7ил)пиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат
К раствору соединения примера 13-В (121 мг, 0,200 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли карбонат калия (77 мг, 0,600 ммоль), с последующим добавлением 2,2,2-трифторэтилтрифторметансульфоната (84 мг, 0,360 ммоль). Смесь затем перемешивали при 70°C в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли при помощи EtOAc. Органическую фазу промывали последовательно Н2О и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной флэшхроматографией (градиент 0-50% EtOAc/гептан) с получением указанного в заголовке соединения. МС (ESI+) m/z 686,5 (М+Н).
Пример 15. 1-(6-(1-(3 -Этил-4-( 1 -(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-ил)бензил)индолин-7-ил)пиридин2-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота
LiOH (2,0 М в воде; 0,18 мл, 0,36 ммоль) добавляли по каплям к раствору соединения примера 15-А (83 мг, 0,121 ммоль) в EtOH (1 мл) и THF (1 мл). Смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. рН смеси доводили до ~2 путем добавления 1N водного раствора HCl. Смесь затем концентрировали. Остаток очищали при помощи ОФ-ВЭЖХ (НС-В) с получением указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (400 МГц, метанол^4) δ 8,09 (с, 1Н), 7,83-7,89 (м, 1Н), 7,77-7,82 (м, 1Н), 7,49 (дд, J=7,71, 1,01 Гц, 1Н), 7,27 (д, J=6,69 Гц, 1Н), 7,15 (дд, J=7,20, 1,14 Гц, 1Н), 7,09 (д, J=7,96 Гц, 1Н), 6,94 (дд, J=7,89, 1,71 Гц, 1Н), 6,78-6,87 (м, 2Н), 3,90 (с, 2Н), 3,41 (т, J=8,59 Гц, 2Н), 3,09 (кв., J=9,81 Гц, 4Н), 2,99 (т, J=8,59 Гц, 2Н), 2,66-2,77 (м, 1Н), 2,57 (кв., J=7,58 Гц, 2Н), 2,45-2,53 (м, 2Н), 1,72-1,87 (м, 2Н), 1,60-1,69 (м, 2Н), 1,10 (т, J=7,58 Гц, 3Н).
HRMS: рассчитано для C34H34F6N5O2 (М+Н) 658,2617, найдено 658,2590.
Пример 16.
Пример 16-А. Этил 5-этил-1-(6-(1-(3-этил-4-(1-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-ил)бензил)индолин7-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат
К раствору соединения примера 14-В (126 мг, 0,189 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли карбонат калия (81 мг, 0,63 ммоль), с последующим добавлением 2,2,2-трифторэтилтрифторметансульфоната (88 мг, 0,378 ммоль). Смесь затем перемешивали при 70°C в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли при помощи EtOAc. Органическую фазу промывали последовательно Н2О и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной флэшхроматографией (градиент 0-50% EtOAc/гептан) с получением указанного в заголовке соединения. МС (ESI+) m/z 646,5 (М+Н).
- 95 030634
Пример 16. 5-Этил-1-(6-(1-(3-этил-4-(1-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-ил)бензил)индолин-7ил)пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-карбоновая кислота
LiOH (2,0 М в воде; 0,18 мл, 0,356 ммоль) добавляли по каплям к раствору соединения примера 16А (75 мг, 0,119 ммоль) в EtOH (1 мл) и THF (1 мл). Смесь затем перемешивали при 60°C в течение 3 ч. рН смеси доводили до ~2 путем добавления 1N водного раствора HCl. Смесь затем концентрировали. Остаток очищали при помощи ОФ-ВЭЖХ (НС-В) с получением указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (400 МГц, метанол-d^ δ 7,97 (с, 1 Н), 7,82-7,89 (м, 1Н), 7,67 (дд, J=7,71, 0,76 Гц, 1Н), 7,58 (д, J=7,20 Гц, 1Н), 7,24 (д, J=7,71 Гц, 1Н), 7,13-7,17 (м, 1Н), 7,06 (д, J=7,96 Гц, 1Н), 6,89 (д, J=7,71 Гц, 1Н), 6,79-6,86 (м, 2Н), 4,55 (с, 2Н), 3,90 (с, 2Н), 3,40-3,43 (м, 2Н), 3,38 (д, J=7,20 Гц, 2Н), 3,04-3,10 (м, 4Н), 2,96-3,03 (м, 2Н), 2,54 (кв., J=7,75 Гц, 2Н), 2,43-2,49 (м, 1Н), 1,71-1,85 (м, 2Н), 1,58-1,67 (м, 2Н), 1,19 (т, J=7,39 Гц, 3Н), 1,07 (т, J=7,58 Гц, 3Н).
HRMS: рассчитано для C35H39F3N5O2 (M+H) 618,3056, найдено 618,3049.
Пример 17.
Пример 17-А. Этил 5-этил-1-(6-(3-метил-1Н-индол-7-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат
К суспензии этил 1-(6-бромпиридин-2-ил)-5-этил-1Н-пиразол-4-карбоксилата, промежуточного соединения 1-4-2, (0,8 г, 2,27 ммоль), бис-(пинаколато)дибора (0,63 г, 2,5 ммоль) и ацетата калия (0,31 г, 3,2 ммоль) в диоксане (10 мл) добавляли аддукт Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 (0,15 г, 0,13 ммоль). Смесь затем перемешивали в течение 2 ч при 100°C и затем охлаждали до комнатной температуры. К реакционной смеси затем добавляли 7-бром-3-метил-1Н-индол (CAS# 853355-96-1), аддукт Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 (0,15 г, 0,13 ммоль), K3PO4 (1,44 г, 6,8 ммоль) и диокс/нИРС) (3 мл/6 мл). Смесь затем перемешивали при 100°C в течение 2 ч и затем разбавляли при помощи Н2О при комнатной температуре. Смесь затем экстрагировали два раза при помощи EtOAc. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и затем концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (0 до 8% EtOAc в гексане) с получением указанного в заголовке соединения. МС (ESI+) m/z 375,2 (М+Н).
Пример 17-В. (±)-Этил 5-этил-1-(6-(3-метилиндолин-7-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат
Смесь этил 5-этил-1-(6-(3-метил-1Н-индол-7-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата (0,7 г, 1,87 ммоль), триэтилсилана (9,0 мл, 56 ммоль) и TFA (3,3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь подщелачивали путем добавления насыщенного водного раствора NaHCO3. Смесь затем экстрагировали два раза при помощи EtOAc. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и затем концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (0 до 6% EtOAc в гексане) с получением указанного в заголовке соединения. МС (ESI+) m/z 377,2 (М+Н).
Пример 17-С. (±)-Этил 5-этил-1-(6-(3-метилиндолин-7-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат
- 96 030634
Смесь (±)-этил 5-этил-1-(6-(3-метилиндолин-7-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата (0,23 г, 0,6 ммоль), трет-бутил 4-(2-этил-4-(гидроксиметил)фенил)пиперидин-1-карбоксилата (промежуточное соединение 5-2) (0,27 г, 0,72 ммоль) и K2CO3 (0,41 г, 3,0 ммоль) в CH3CN (15 мл) перемешивали при 65°C в течение 24 ч. Реакционную смесь затем разбавляли при помощи H2O. Смесь затем экстрагировали два раза при помощи EtOAc. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и затем концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (0 до 18% EtOAc в гексане) с получением указанного в заголовке соединения. МС (ESI+) m/z 678,5 (М+Н).
Пример 17-D. (±)-Этил 5-этил-1-(6-(1-(3-этил-4-(пиперидин-4-ил)бензил)-3-метилиндолин-7ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат
Смесь (±)-этил 5-этил-1-(6-(3-метилиндолин-7-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата (0,54 г, 0,80 ммоль) и TFA (1,2 мл) в CH2Cl2 (30 мл) перемешивали при 0°C в течение 3 ч. Реакционную смесь подщелачивали путем добавления насыщенного водного раствора NaHCO3. Смесь затем экстрагировали два раза при помощи EtOAc. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и затем концентрировали с получением указанного в заголовке соединения. МС (ESI+) m/z 578,4 (М+Н).
Пример 17-Е.
а) Этил 5-этил-1-(6-(1-(3-этил-4-(1-(^)-2-гидроксипропаноил)пиперидин-4-ил)бензил)-3метилиндолин-7-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат
К раствору (±)-этил 5-этил-1-(6-(1-(3-этил-4-(пиперидин-4-ил)бензил)-3-метилиндолин-7ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата (в виде TFA соли, 0,2 г, 0,29 ммоль), L-молочной кислоты (0,03 г, 0,35 ммоль) и HATU (0,16 г, 0,43 ммоль) в DMF (4 мл) при комнатной температуре добавляли DIPEA (0,3 мл, 1,73 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь затем разбавляли при помощи Н2О. Смесь затем экстрагировали два раза при помощи EtOAc. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и затем концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной флэшхроматографией на силикагеле (0 до 50% EtOAc в гексане) с получением указанного в заголовке соединения. МС (ESI+) m/z 650,4 (М+Н).
Пример 17-Е.
b) Этил 5-этил-1-(6-(1-(3-этил-4-(1-(^)-2-гидроксипропаноил)пиперидин-4-ил)бензил)-3метилиндолин-7-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат (диастереомер-1) (пик-1) и этил 5-этил-1(6-(1-(3 -этил-4-( 1 -(^)-2-гидроксипропаноил)пиперидин-4 -ил)бензил)-3 -метилиндолин-7 -ил)пиридин-2 ил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат (диастереомер-2) (пик-2).
Разделение диастереомеров этил 5-этил-1-(6-(1-(3-этил-4-(1-(^)-2-гидроксипропаноил)пиперидин4-ил)бензил)-3-метилиндолин-7-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата осуществляли при помощи хиральной SFC с использованием CHIRALPAK® AS-H колонки с 25% 2-пропанола в СО2, с получением этил 5-этил-1-(6-(1-(3-этил-4-(1-(^)-2-гидроксипропаноил)пиперидин-4-ил)бензил)-3метилиндолин-7-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата (диастереомер-1) (пик-1, tr=9,8 мин) и этил 5-этил-1-(6-(1-(3-этил-4-(1-(^)-2-гидроксипропаноил)пиперидин-4-ил)бензил)-3-метилиндолин-7ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата (диастереомер-2) (пик-2, tr=11,8 мин).
- 97 030634
Пример 17а. 5-Этил-1-(6-(1-(3-этил-4-(1-(^)-2-гидроксипропаноил)пиперидин-4-ил)бензил)-3метилиндолин-7 -ил)пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-карбоновая кислота (диастереомер-1)
К раствору этил 5-этил-1-(6-(1-(3-этил-4-(1-(^)-2-гидроксипропаноил)пиперидин-4-ил)бензил)-3метилиндолин-7-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата (диастереомер-1) (пик-1, tr=9,8 мин) (51 мг, 0,078 ммоль) в МеОН (0,79 мл) и THF (0,79 мл) добавляли LiOH (1 М водн.) (0,79 мл, 0,79 ммоль). Смесь затем перемешивали при 40°C в течение 3 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь при 0°C подкисляли при помощи HCl (водн., 1 М) (0,86 мл, 0,86 ммоль) и затем экстрагировали при помощи EtOAc. Водный слой экстрагировали при помощи EtOAc. Объединенные органические слои концентрировали. Полученный остаток растирали в порошок со смесью МеОН и DMSO. Полученное твердое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (400 МГц, метанол^) δ 7,97 (с, 1Н), 7,86 (т, J=7,9 Гц, 1Н), 7,65-7,62 (м, 1Н), 7,60-7,56 (м, 1Н), 7,24 (д, J=7,7 Гц, 1Н), 7,15-7,11 (м, 1н), 6,98 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 6,89-6,81 (м, 3Н), 4,69-4,54 (м, 2Н), 4,16-4,06 (м, 1Н), 3,96 (д, J=15,2 Гц, 1Н), 3,84 (д, J=15,2 Гц, 1Н), 3,59 (т, J=9,5 Гц, 1Н), 3,39-3,34 (м, 2Н), 3,23-3,14 (м, 2Н), 3,06-2,93 (м, 2Н), 2,75 (т, J=13,2 Гц, 1Н), 2,57 (кв., J=7,6 Гц, 2Н), 1,79-1,68 (м, 2Н), 1,681,52 (м, 2Н), 1,39-1,30 (м, 3Н), 1,27 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,19 (т, J=7,3 Гц, 3Н), 1,09 (т, J=7,5 Гц, 3Н).
HRmS: рассчитано для C37H44N5O4 (M+H) 622,3393, найдено 622,3401.
Пример 17b. 5-Этил-1-(6-(1-(3-этил-4-(1-(^)-2-гидроксипропаноил)пиперидин-4-ил)бензил)-3метилиндолин-7-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота (диастереомер-2).
Омыление этил 5-этил-1-(6-(1-(3-этил-4-(1-(^)-2-гидроксипропаноил)пиперидин-4-ил)бензил)-3метилиндолин-7-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата (диастереомер-2) (пик-2, tr=11,8 мин) таким же способом, как описано для синтеза соединения примера 17а, давало указанное в заголовке соединение после очистки при помощи ОФ-ВЭЖХ (НС-В).
1H ЯМР (400 МГц, метанол-d^ δ 8,05-7,97 (м, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 7,70-7,65 (м, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,297,25 (м, 1Н), 7,19-7,14 (м, 1Н), 7,00 (с, 1Н), 6,87 (д, J=7,6 Гц, 3Н), 4,73-4,56 (м, 2Н), 4,20-4,09 (м, 1Н), 4,033,96 (м, 1Н), 3,92-3,84 (м, 1н), 3,67-3,59 (м, 1Н), 3,38 (д, J=7,3 Гц, 2Н), 3,31-3,13 (м, 2Н), 3,02 (с, 2н), 2,852,73 (м, 1Н), 2,61 (д, J=7,6 Гц, 2Н), 1,81-1,54 (м, 4Н), 1,41-1,30 (м, 6Н), 1,22 (т, J=7,3 Гц, 3Н), 1,12 (т, J=7,5 Гц, 3Н).
HRMS: рассчитано для C37H44N5O4 (M+H) 622,3380, найдено 622,3383.
Пример 18. ^)-5-Этил-1-(6-(1-(4-(1-(2-гидроксипропаноил)пиперидин-4-ил)-2метилбензил)индолин-7-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение синтезировали таким же способом, как описано для синтеза соединения примера 17 (т.е. 17-А^^ 17-В^^ 17-C^^ 17-D^17-E. a)^ 17a), но с использованием 7-броминдола вместо 7-бром-3-метил-1Н-индола на стадии примера 17-А.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,81 (с, 1Н), 7,66 (дд, J=7,8, 8,0 Гц, 1Н), 7,57 (дд, J=0,8, 8,0 Гц, 1Н), 7,38 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 7,22 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,17 (д, J=7,2 Гц, 2Н), 6,93-7,00 (м, 1Н), 6,85-6,91 (м, 1Н), 6,80 (дд, J=7,3, 7,6 Гц, 1Н), 4,39-4,56 (м, 2Н), 4,01-4,14 (м, 1Н), 3,84 (с, 2Н), 3,32-3,41 (м, 5Н), 2,99-3,10 (м, 2Н), 2,58-2,73 (м, 2Н), 1,86 (с, 3Н), 1,68-1,81 (м, 2Н), 1,32-1,59 (м, 2Н), 1,15-1,23 (м, 3Н), 1,08 (т, J=7,3 Гц, 3Н).
HRMS: рассчитано для C35H40N5O4 (M+H) 594,3080, найдено 594,3068.
- 98 030634
Пример 19.
Пример 19-А. (±)-Этил 1-(6-(3-метил-1Н-индол-7-ил)пиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол4-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, аналогичным способу синтеза соединения примера 17-А, но с использованием этил 1-(6-бромпиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксилата (промежуточное соединение 1-1) вместо промежуточного соединения 1-4-2. МС (ESI+) m/z 415,2 (М+Н).
Пример 19-В. (±)-Этил 1-(6-(3-метилиндолин-7-ил)пиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксилат
Указанное в заголовке соединение синтезировали, исходя из этил 1-(6-(3-метил-1Н-индол-7ил)пиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата, способом, аналогичным способу синтеза соединения примера 17-В. МС (ESI+) m/z 417,0 (М+Н).
Пример 19-С.
а) (±)-Этил 1-(6-(1-(4-(1-(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-3-этилбензил)-3-метилиндолин-7ил)пиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение синтезировали путем алкилирования (±)-этил 1-(6-(3метилиндолин-7-ил)пиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата при помощи (4-(4(бромметил)-2-этилфенил)пиперидин-1-ил)(циклопропил)метанона, промежуточное соединение 5-3, способом, аналогичным описанному для синтеза соединения примера 17-С. МС (ESI+) m/z 686,4 (М+Н).
Ь) Этил 1-(6-(1-(4-(1-(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-3-этилбензил)-3-метилиндолин-7ил)пиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат (энантиомер-1) и этил 1-(6-(1-(4-(1(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-3-этилбензил)-3-метилиндолин-7-ил)пиридин-2-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат (энантиомер-2).
Разделение энантиомеров (±)-этил 1-(6-(1-(4-(1-(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-3этилбензил)-3-метилиндолин-7-ил)пиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата осуществляли при помощи хиральной ВЭЖХ с использованием CHIRALPAK® IA колонки с 70% (0,1% DEA в гексане) в EtOH, с получением этил 1-(6-(1-(4-(1-(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-3-этилбензил)3-метилиндолин-7-ил)пиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата (энантиомер-1,
tr=11,6 мин) и этил 1-(6-(1-(4-(1-(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-3-этилбензил)-3-метилиндолин7-ил)пиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата (энантиомер-2, tr=13,3 мин).
- 99 030634
Пример 19а. (+)-1 -(6-( 1 -(4-( 1 -(Циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-3-этилбензил)-3 метилиндолин-7-ил)пиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение подвергали омылению, исходя из этил 1-(6-(1-(4-(1(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-3-этилбензил)-3-метилиндолин-7-ил)пиридин-2-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата (энантиомер-1, tr=11,6 мин), таким же способом, как описано для синтеза соединения примера 1.а).
1H ЯМР (400 МГц, метанол-d^ δ 8,12 (с, 1Н), 7,85-7,91 (м, 1Н), 7,78 (дд, J=7,8, 0,7 Гц, 1Н), 7,49 (дд, J=7,8, 0,7 Гц, 1Н), 7,27 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 7,14 (д, J=7,3 Гц, 1Н), 6,98-7,03 (м, 1Н), 6,90-6,95 (м, 1Н), 6,826,88 (м, 2Н), 4,61-4,71 (м, 1Н), 4,42-4,52 (м, 1Н), 3,94-4,02 (м, 1Н), 3,81-3,89 (м, 1Н), 3,60 (т, J=9,5 Гц, 1Н), 3,20-3,28 (м, 2Н), 2,99-3,09 (м, 1Н), 2,92-2,99 (м, 1Н), 2,70-2,80 (м, 1Н), 2,62 (кв., J=7,5 Гц, 2Н), 1,96-2,05 (м, 1Н), 1,49-1,85 (м, 4Н), 1,27 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,12 (т, J=7,6 Гц, 3Н), 0,76-0,96 (м, 4Н).
HRMS: рассчитано для C37H39F3N5O3 (M+H) 658,3005, найдено 658,2997.
Пример 19b. (-)-1 -(6-( 1 -(4-( 1 -(Циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-3-этилбензил)-3 метилиндолин-7-ил)пиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота.
Омыление этил 1 -(6-( 1 -(4-( 1 -(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-3-этилбензил)-3метилиндолин-7-ил)пиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата (энантиомер-2, tr=13,3 мин), как описано для синтеза соединения примера 1.а), давало указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР и HRMS были, по существу, идентичны данным примера 19а.
Пример 20.
Следующие соединения можно синтезировать, как описано для получения соединения примера 19 с использованием подходящих промежуточных соединений, указанных в таблице, вместо промежуточного соединения 1-1 и промежуточного соединения 5-4 соответственно. Рацемический образец разделяли с использованием условий, описанных в таблице.
- 100 030634
Пр. Химическая структура Химическое название
Промежуточное соединение 1
Промежуточное соединение 5
ЯМР и HRMS
Условия разделения энантиомеров.
(+)- и (-)-Карбоновые кислоты, образованные из их соответствующих разделенных сложноэфирных энантиомеров.
20-1 Гн % Α.,,ν —/ \ ф-ОН 0 1- (6-(1- (4-(1(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-3этилбензил)-З-метилиндолин-7-ил)пиридин2- ил)-5-этил-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота
Промежуточное соединение 1-4-2
Промежуточное соединение 5-3
ХН ЯМР (400МГц, DMSO-d6) δ 7,92-7,85 (м, 1Н) , 7,83 (с, 1Н) , 7,677,62 (м, 1Н) , 7,60 (д, с7=7,7 Гц, 1Н) , 7,23 (д, У=7,7 Гц, 1Н) , 7,14 (д, ι7=7,1 Гц, 1Н), 7,04 (д, У=7,9 Гц, 1Н) , 6, 92-6, 79 (м, ЗН) , 4,59-4,28 (м, 2Н), 4,00-3,90 (м, 1Н), 3,81-3,77 (м, 1Н), 3,56-3,52 (м, 1Н), 3,46-3,36 (м, ЗН), 3,17 (с, 2Н), 2,98-2,83 (м, 2Н), 2,692,52 (м, ЗН), 2,03-1,94 (м, 1Н), 1,73-1,32 (м, 4Н), 1,23 (д, У=6,8 Гц, ЗН) , 1,13 (т, с7=7,3 Гц, ЗН) , 1,05 (т, У=7,5 Гц, ЗН) , 0,84-0,62 (м, 4Н) . HRMS; рассчитано для 63^44^63 (М+Н) 618,3445, найдено 618,3298.
Условия разделения энантиомеров соответствующих сложных эфиров: Этил 1-(6-(1-(4-(1-(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-3этилбензил)-З-метилиндолин-7-ил)пиридин-2-ил)-5-этил-1Н-пиразол-4карбоксилат подвергали хиральной SFC с использованием HIRALCEL® OJ-H колонки с 5% МеОН с 0,1% TFA в СО2, с получением ( + )-этил 1(6-(1-(4-(1-(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-3-этилбензил)-3метилиндолин-7-ил)пиридин-2-ил)-5-этил-1Н-пиразол-4-карбоксилата (tr=2,95 мин) и (-)-этил 1-(6-(1-(4-(1(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-3-этилбензил)-3-метилиндолин7-ил)пиридин-2-ил)-5-этил-1Н-пиразол-4-карбоксилата (tr=3,36 мин) .
- 101 030634
( + )-20-1: ( + )-1-(6-(1-(4-(1-(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил) 3- этилбензил)-З-метилиндолин-7-ил)пиридин-2-ил)-5-этил-1Н-пиразол4- карбоновую кислоту получали в результате омыления (+)-этил 1—(6— (1-(4-(1-(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-3-этилбензил)-3метилиндолин-7-ил)пиридин-2-ил)-5-этил-1Н-пиразол-4-карбоксилата (tr=2,95 мин). (-)-20-1: (-)-1-(6-(1-(4-(1-(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)3- этилбензил)-З-метилиндолин-7-ил)пиридин-2-ил)-5-этил-1Н-пиразол4- карбоновую кислоту получали в результате омыления (-)-этил 1—(6— (1-(4-(1-(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-3-этилбензил)-3метилиндолин-7-ил)пиридин-2-ил)-5-этил-1Н-пиразол-4-карбоксилата (tr=3,36 мин).
20-2 Α αΛΌα0 Α Α.,,ν —/ \ Уон 0 1- (6-(1-(4-(1(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-2метилбензил)-З-метилиндолин-7-ил)пиридин2- ил)-5-этил-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота
Промежуточное соединение 1-4-2
Промежуточное соединение 5-6
ХН ЯМР (400МГц, DMSO-d6) δ 7,94 (с, 1 Н) 7,69-7,78 (м, 1 Н) 7,60 (д, 1=7,5 Гц, 1 Н) 7,44 (д, 1=7,6 Гц, 1 Н) 7,13-7,24 (м, 3 Н) 6,96 (д, 1=7,8 Гц, 1 Н) 6,90 (с, 1 Н) 6,83 (т, 1=7,5 Гц, 1 Н) 4,45-4,55 (м, 1 Н) 4,30-4,40 (м, 1 Н) 3,91 (д, 1=15,7 Гц, 1 Н) 3,74 (д, 1=15,7 Гц, 1 Н) 3,46-3,57 (м, 1 Н) 3,25-3,29 (м, 3 Н) 3,08-3,20 (м, 1 Н) 2,82-2,93 (м, 1 Н) 2,58-2,76 (м, 2 Н) 1,94-2,04 (м, 1 Н) 1,86 (с, 3 Н) 1,67-1,83 (м, 2 Н) 1,33-1,58 (м, 2 Н) 1,29 (д, 1=6,7 Гц, 3 Н) 1,12 (т, 1=7,3 Гц, 3 Н) 0,69 (д, 1=7,8 Гц, 4 Н) . HRMS; рассчитано для C37H42N5O3 (М+Н) 604,3288, найдено 604,3242.
Условия разделения энантиомеров соответствующих сложных эфиров: (±)-этил 1-(6-(1-(4-(1-(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-2метилбензил)-З-метилиндолин-7-ил)пиридин-2-ил)-5-этил-1Н-пиразол4-карбоксилат подвергали хиральной SFC с использованием CHIRALPAK® ΙΑ колонки с 30% 2-пропанола в СО2, с получением этил 1-(6-(1-(4(1-(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-2-метилбензил)-3метилиндолин-7-ил)пиридин-2-ил)-5-этил-1Н-пиразол-4-карбоксилата (энантиомер-1, tr=7,0 мин) и этил 1-(6-(1-(4-(1(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-2-метилбензил)-3метилиндолин-7-ил)пиридин-2-ил)-5-этил-1Н-пиразол-4-карбоксилата (энантиомер-2, tr=7,8 мин)
- 102 030634
( + )-20-2: ( + )-1-(6-(1-(4-(1-(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил) 2- метилбензил)-З-метилиндолин-7-ил)пиридин-2-ил)-5-этил-1Нпиразол-4-карбоновую кислоту получали в результате омыления этил 1- (6-(1-(4-(1-(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-2-метилбензил)3- метилиндолин-7-ил)пиридин-2-ил)-5-этил-1Н-пиразол-4-карбоксилата (энантиомер-1, tr=7,0 мин). (-)-20-2: (-)-1-(6-(1-(4-(1-(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)2- метилбензил)-З-метилиндолин-7-ил)пиридин-2-ил)-5-этил-1Нпиразол-4-карбоновую кислоту получали в результате омыления этил 1-(6-(1-(4-(1-(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-2-метилбензил)3- метилиндолин-7-ил)пиридин-2-ил)-5-этил-1Н-пиразол-4-карбоксилата (энантиомер-2, tr=7,8 мин).
20-3 А -ну %ОН 0 1- (6-(1-(4-(1(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-3этилбензил)-З-метилиндолин-7-ил)пиридин2- ил)-5-метил-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота
Промежуточное соединение 1-3
Промежуточное соединение 5-3
ХН ЯМР (400 МГц, Метанол-сф) δ 7,96 (с, 1Н) , 7,85 (т, 7=7,9 Гц, 1Н) , 7,60 (т, 7=7,3 Гц, 2Н) , 7,24 (д, 7=7,6 Гц, 1Н) , 7,13 (д, 7=7,2 Гц, 1Н), 6,98 (д, 7=8,0 Гц, 1Н) , 6,90-6,81 (м, ЗН), 4,64 (д, 7=14,2 Гц, 1Н) , 4,45 (д, 7=14,5 Гц, 1Н) , 3,97 (д, 7=15,3 Гц, 1Н) , 3,82 (д, 7=15,3 Гц, 1Н), 3,60 (т, 7=9,5 Гц, 1Н), 3,22 (кв., 7=7,5 Гц, 1Н) , 3,07-2,91 (м, ЗН) , 2,79 (с, ЗН) , 2,73 (т, 7=12,4 Гц, 1Н) , 2,58 (кв., 7=7,5 Гц, 2Н) , 2,04-1,96 (м, 1Н) , 1,84-1,48 (м, 4Н) , 1,28 (д, 7=6,8 Гц, ЗН) , 1,10 (т, 7=7,5 Гц, ЗН) , 0,96-0,75 (м, 4Н) . HRMS; рассчитано для C37H42N5O3 (М+Н) 604,3288, найдено 604,3287.
Условия разделения энантиомеров соответствующих сложных эфиров: (±)-этил 1-(6-(1-(4-(1-(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-3этилбензил)-З-метилиндолин-7-ил)пиридин-2-ил)-5-метил-1Н-пиразол4-карбоксилат подвергали хиральной SFC с использованием CHIRALPAK® колонки с 30% 2-пропанола в СО2, с получением этил 1-(6-(1-(4-(1(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-3-этилбензил)-3-метилиндолин7-ил)пиридин-2-ил)-5-метил-1Н-пиразол-4-карбоксилата (энантиомер1, tr=7,9 мин) и этил 1-(6-(1-(4-(1-(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-3этилбензил)-З-метилиндолин-7-ил)пиридин-2-ил)-5-метил-1Н-пиразол4-карбоксилата (энантиомер-2, tr=9,8 мин).
(+)-20-3: (+)-1-(6-(1-(4-(1-(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)3-этилбензил)-З-метилиндолин-7-ил)пиридин-2-ил)-5-метил-1Нпиразол-4-карбоновую кислоту получали в результате омыления этил 1-(6-(1-(4-(1-(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-3-этилбензил)З-метилиндолин-7-ил)пиридин-2-ил)-5-метил-1Н-пиразол-4карбоксилата (энантиомер-1, tr=7,9 мин). (-)-20-3: (-)-1-(6-(1-(4-(1-(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)3-этилбензил)-З-метилиндолин-7-ил)пиридин-2-ил)-5-метил-1Нпиразол-4-карбоновую кислоту получали в результате омыления этил 1-(6-(1-(4-(1-(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-3-этилбензил)З-метилиндолин-7-ил)пиридин-2-ил)-5-метил-1Н-пиразол-4карбоксилата (энантиомер-2, tr=9,8 мин).
- 103 030634
Пример 21.
Следующие соединения можно синтезировать, как описано для получения соединения примера 19, с использованием подходящих веществ, указанных в таблице (промежуточное соединение 1 и промежуточное соединение 5 вместо промежуточного соединения 1-1 и промежуточного соединения 5-4 соответственно).
Пр. Структура IUPAC название
Промежуточное соединение 1
Промежуточное соединение 5
Щ ЯМР и HRMS данные
21-1 Л % Χ.,,Ν —/ \ J0 Ь У-он О 1-(6-(1-(4-(1(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-2метилбензил)индолин-7-ил)пиридин-2-ил)-5метил-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота
Промежуточное соединение 1-3
Промежуточное соединение 5-6
ХН ЯМР (400 МГц, Метанол-с/4) δ 7,93 (с, 1 Н) 7,65-7,72 (м, 1 Н) 7,52 (дд, J=8,0, 0,8 Гц, 1 Н) 7,45 (дд, Л=7,7, 0,8 Гц, 1 Н) 7,29 (д, J=8,0 Гц, 1 Н) 7,14-7,20 (м, 2 Н) 6,92 (д, Л=7,8 Гц, 1 Н) 6,84 (с, 1 Н) 6,80 (τ, ι7=7,5 Гц, 1 Н) 4,52-4,69 (м, 2 Н) 4,44 (д, J=12,6 Гц, 1 Н) 3,87 (с, 2 Н) 3,37-3,46 (м, 2 Н) 3,18-3,26 (м, 1 Н) 3,03-3,12 (м, 2 Н) 2,76 (с, 3 Н) 2,66-2,78 (м, 1 Н), 1,96-2,04 (м, 1 Н) 1,86 (с, 3 Н) 1,78-1,94 (м, 1 Н) 1,45-1,67 (м, 2 Н) 1,261,34 (м, 1 Н) 0,76-0,94 (м, 4 Н) . HRMS; рассчитано для СззНззЩОз (М+Н) 576,2975, найдено 576,2975.
21-2 % Χ.,,Ν —/ \ сч У-он О 1-(6-(1-(4-(1(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-2метилбензил)индолин-7-ил)пиридин-2-ил)-5этил-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота
Промежуточное соединение 1-4-2
Промежуточное соединение 5-6
ХН ЯМР (400 МГц, Метанол-с/4) δ 7,91 (с, 1 Н) 7,58-7,65 (м, 1 Н) 7,49-7,40 (2Н, т) , 7,29 (д, Л=8,1 Гц, 1 Н) 7,21 (д, Л=7,8 Гц, 1 Н) 7,16 (дд, J=7,l, 1,2 Гц, 1 Н) 6,98 (д, J=7,8 Гц, 1 Н) 6,88 (с, 1 Н) 6,81 (т, J=7,5 Гц, 1 Н) 4,41-4,68 (м, 4 Н) 3,89 (с, 2 Н) 3,373,46 (м, 4 Н) 3,02-3,11 (м, 2 Н) 2,67-2,83 (м, 2 Н) 1,97-2,06 (м, 1 Н) 1,90 (с, 3 Н) 1,83 (д, J=8,6 Гц, 1 Н) 1,47-1,70 (м, 2 Н) 1,13 (τ, ι7=7,4 Гц, 3 Н) 0,78-0,95 (м, 4 Н) . HRMS; рассчитано для СзбЩоЩОз (М+Н) 590,3131, найдено 590,3105.
Пример 22.
Пример 22-А.
а) (±)-Этил 5-этил-1-(6-(2-метилиндолин-7-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, аналогичным способу синтеза (±)-этил 5-этил-1-(6-(3-метилиндолин-7-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата (пример 17-В), но с использованием 7-бром-2-метил-1Н-индола (CAS# 302912-38-5) вместо 7-бром-3-метил-1Н-индола. МС
- 104 030634
(ESI+) m/z 377,2 (М+Н).
Пример 22-А.
b) Этил 5-этил-1-(6-(2-метилиндолин-7-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат (энантиомер1) и этил 5-этил-1-(6-(2-метилиндолин-7-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат (энантиомер-2).
Разделение энантиомеров (±)-этил 5-этил-1-(6-(2-метилиндолин-7-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4карбоксилата осуществляли при помощи ВЭЖХ с использованием CHIRALPAK® IA колонки с 90% (0,1% DEA в гексане) в 2-пропаноле, с получением этил 5-этил-1-(6-(2-метилиндолин-7-ил)пиридин-2ил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата (энантиомер-1, tr=6,3 мин) и этил 5-этил-1-(6-(2-метилиндолин-7ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата (энантиомер-2, tr=9,5 мин).
Пример 22а. (+)-1-(6-(1-(4-(1-(Циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-3-этилбензил)-2метилиндолин-7-ил)пиридин-2-ил)-5 -этил-1 Н-пиразол-4-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение синтезировали, исходя из этил 5-этил-1-(6-(2-метилиндолин-7ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата (энантиомер-1, tr=6,3 мин), таким же способом, который описан для получения соединения примера 19-В. а), и подвергали омылению, как в примере 7 а.
1H ЯМР (400 МГц, метанолУ4) δ 8,00 (с, 1Н), 7,84 (дд, J=7,8, 8,0 Гц, 1Н), 7,55-7,62 (м, 2Н), 7,18 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,11 (дд, J=1,2, 7,2 Гц, 1Н), 6,88-6,94 (м, 1Н), 6,69-6,82 (м, 3Н), 4,58-4,67 (м, 1Н), 4,36-4,48 (м, 1Н), 3,97-4,08 (м, 2Н), 3,67-3,78 (м, 1Н), 3,33-3,44 (м, 2н), 3,17-3,28 (м, 2Н), 2,92-3,03 (м, 1Н), 2,662,77 (м, 1Н), 2,47-2,63 (м, 3Н), 1,94-2,03 (м, 1Н), 1,44-1,79 (м, 4Н), 1,24-1,31 (м, 3Н), 1,20 (т, J=7,27 Гц, 3Н), 1,00-1,08 (м, 3Н), 0,76-0,94 (м, 4Н).
HRMS: рассчитано для: C38H44N5O3 (M+H) 618,3444, найдено 618,3450.
Пример 22b. (-)-1-(6-(1-(4-(1-(Циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-3-этилбензил)-2метилиндолин-7-ил)пиридин-2-ил)-5-этил-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение синтезировали, исходя из этил 5-этил-1-(6-(2-метилиндолин-7ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата (энантиомер-2, tr=9,5 мин), способом, аналогичным описанному для синтеза соединения примера 22а. 1H ЯМР и HRMS данные были, по существу, идентичны данным примера 22а.
Пример 23.
Пример 23 -А. (4-(4-((7-Бром-3,3-диметилиндолин-1 -ил)метил)-2-этилфенил)пиперидин-1 ил)(циклопропил)метанон
Указанное в заголовке соединение синтезировали путем взаимодействия 7-бром-3,3диметилиндолина (CAS# 1260675-93-1) с (4-(4-(бромметил)-2-этилфенил)пиперидин-1ил)(циклопропил)метаноном (промежуточное соединение 5-3) способом, аналогичным описанному для синтеза соединения примера 17-С. МС (ESI+) m/z 495,4 (М+Н).
Пример 23. 1-(6-(1-(4-(1-(Циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-3-этилбензил)-3,3диметилиндолин-7 -ил)пиридин-2-ил)-5 -этил-1Н -пиразол-4-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение синтезировали путем взаимодействия этил 1-(6-бромпиридин-2ил)-5-этил-1Н-пиразол-4-карбоксилата (промежуточное соединение 1-4-2) с (4-(4-((7-бром-3,3диметилиндолин-1-ил)метил)-2-этилфенил)пиперидин-1-ил)(циклопропил)метаноном таким же способом, как описано для синтеза соединения примера 17-А, и затем подвергали омылению так же как в примере 7а.
- 105 030634
1H ЯМР (400 МГц, метанол^) δ 7,97 (с, 1Н), 7,85 (дд, J=7,7, 8,0 Гц, 1Н), 7,58 (д, J=7,8 Гц, 2Н), 7,21 (дд, J=1,3, 7,7 Гц, 1Н), 7,10 (дд, J=1,2, 7,3 Гц, 1Н), 6,98 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 6,80-6,88 (м, 3Н), 4,64 (д, J=12,1 Гц, 1Н), 4,45 (шир.д, J=12,9 Гц, 1Н), 3,92 (с, 2Н), 3,32-3,38 (м, 2Н), 3,20-3,28 (м, 1Н), 3,18 (с, 2Н), 2,963,06 (м, 1Н), 2,67-2,79 (м, 1Н), 2,57 (кв., J=7,5 Гц, 2Н), 1,95-2,04 (м, 1Н), 1,47-1,82 (м, 4Н), 1,29 (с, 6Н), 1,20 (т, J=7,3 Гц, 3Н), 1,09 (т, J=7,5 Гц, 3Н), 0,76-0,95 (м, 4Н).
HRMS: рассчитано для C39H46N5O3 (M+H) 632,3601, найдено 632,3595.
Пример 24.
Пример 24-А. Этил 5-метил-1-(6-(1-(2-метил-4-(пиперидин-4-ил)бензил)индолин-7-ил)пиридин-2ил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, аналогичным описанному в примере 17 (т.е. пример 17-А^17-В^17-С^17-Э), исходя из промежуточного соединения 1-3, 7-броминдола и промежуточного соединения 5-5. МС (ESI+) m/z 536,5 (М+Н).
Пример 24-В. Этил 1-(6-(1-(4-(1-циклопропилпиперидин-4-ил)-2-метилбензил)индолин-7ил)пиридин-2-ил)-5-метил-1Н-пиразол-4-карбоксилат
К раствору этил 5-метил-1-(6-(1-(2-метил-4-(пиперидин-4-ил)бензил)индолин-7-ил)пиридин-2-ил)1Н-пиразол-4-карбоксилата (130 мг, 0,24 ммоль) в EtOH (2 мл) добавляли 1-этоксициклопропил)окси]триметилсилан (CAS# 27374-25-0) (0,078 мл, 0,39 ммоль), с последующим добавлением АсОН (0,015 мл, 0,27 ммоль) и NaCNBH3 (31 мг, 0,49 ммоль). Смесь затем перемешивали при 70°C в течение 16 ч и затем разбавляли при помощи H2O. Смесь затем экстрагировали при помощи CH2Cl2. Органический слой затем промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и затем концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (изократическое элюирование, 40% EtOAc в гептане) с получением указанного в заголовке соединения. МС (ESI+) m/z 576,5 (М+Н).
Пример 24. 1-(6-(1 -(4-( 1 -Циклопропилпиперидин-4-ил)-2-метилбензил)индолин-7-ил)пиридин-2ил)-5-метил-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение синтезировали путем омыления этил 1-(6-(1-(4-(1циклопропилпиперидин-4-ил)-2-метилбензил)индолин-7-ил)пиридин-2-ил)-5-метил-1Н-пиразол-4карбоксилата способом, аналогичным описанному для синтеза соединения примера 7а.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,89 (с, 1Н), 7,71 (дд, J=7,8, 8,0 Гц, 1Н), 7,61 (дд, J=0,8, 8,2 Гц, 1Н), 7,39 (дд, J=0,8, 7,5 Гц, 1Н), 7,14-7,20 (м, 3Н), 6,90-6,95 (м, 1Н), 6,85 (шир.с, 1Н), 6,79 (дд, J=7,2, 7,7 Гц, 1Н), 3,82 (с, 2Н), 3,33 (т, J=8,7 Гц, 2Н), 2,97-3,07 (м, 4Н), 2,78 (с, 3Н), 2,31-2,41 (м, 1Н), 2,17-2,26 (м, 2Н), 1,83 (с, 3Н), 1,56-1,70 (м, 3Н), 1,43-1,55 (м, 2Н), 0,38-0,44 (м, 2Н), 0,26-0,32 (м, 2Н).
HRMS: рассчитано для C34H38N5O2 (М+Н) 548,3026, найдено 548,3000.
- 106 030634
Пример 25.
Пример 25-А. Этил 1-(6-(1-((1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)метил)индолин-7-ил)пиридин-2ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение синтезировали путем взаимодействия этил 1-(6-(индолин-7ил)пиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата (промежуточное соединение 4-1) с третбутил 6-(бромметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилатом (CAS# 622867-53-2), как описано для синтеза примера 14 (т.е. пример 14-А^14-В). МС (ESI+) m/z 548,4 (М+Н).
Пример 25-В. Этил 1-(6-(1-((2-(пиридин-2-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил) метил) индолин-7-ил)пиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат
К раствору этил 1-(6-(1-((1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)метил)индолин-7-ил)пиридин-2-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата (90 мг, 0,16 ммоль), пиколинальдегида (0,039 мл, 0,41 ммоль) и АсОН (0,033 мл, 0,58 ммоль) в DCE (2 мл) добавляли Na(OAc)3BH (174 мг, 0,82 ммоль). Смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакцию затем гасили насыщенным водным раствором NaHCO3. Смесь затем экстрагировали при помощи CH2Cl2. Органический слой затем промывали последовательно Н2О и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и затем концентрировали с получением указанного в заголовке соединения. МС (ESI+) m/z 639,5 (М+Н).
Пример 25. 1-(6-(1-((2-(Пиридин-2-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)метил)индолин-7ил)пиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение синтезировали путем омыления этил 1-(6-(1-((2-(пиридин-2илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)метил)индолин-7-ил)пиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксилата способом, аналогичным описанному для синтеза соединения примера 1.а).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,48-8,54 (м, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 7,96-8,02 (м, 1Н), 7,74-7,83 (м, 2Н), 7,57-7,62 (м, 1Н), 7,48 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,25-7,30 (м, 1Н), 7,14-7,23 (м, 2Н), 6,79-6,91 (м, 4Н), 3,82 (с, 2н), 3,76 (с, 2Н), 3,55 (с, 2Н), 3,30 (т, J=8,6 Гц, 2Н), 2,98 (т, J=8,6 Гц, 2Н), 2,66-2,77 (м, 4Н).
HRMS: рассчитано для C34H30F3N6O2 (M+H) 609,2177, найдено 609,2196.
Пример 26. 1-(6-(1 -(4-( 1 -(Циклопропанкарбонил^иперидинД-иОбензилЬЩ-индолД-иОпиридин2-ил)-5 -(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-карбоновая кислота
К смеси 1-(6-(1-(4-(1-(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)бензил)индолин-7-ил)пиридин-2-ил)5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты, пример 12, (21 мг, 0,034 ммоль) в циклопентилметиловом эфире (1,0 мл) добавляли о-хлоранил (20 мг, 0,081 ммоль) и полученную оранжевую смесь оставляли для перемешивания примерно в течение 20 мин. Смесь затем разбавляли насыщенным водным
- 107 030634
раствором Na2S2O3 и МеОН и перемешивали примерно в течение 5 мин. Смесь затем снова разбавляли дихлорметаном. Образовавшиеся слои разделяли и водный слой экстрагировали еще два раза при помощи CH2Cl2.
Органические слои объединяли, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали при помощи ОФ-ВЭЖХ (НС-А) с получением указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (400 МГц, метанолМ4) δ 8,11 (с, 1Н), 7,75-7,86 (м, 1Н), 7,66-7,74 (м, 1Н), 7,48-7,61 (м, 1Н), 7,31 (д, J=3,16 Гц, 1Н), 7,20 (д, J=6,95 Гц, 1Н), 7,09-7,16 (м, 1Н), 7,04 (дд, J=7,33, 1,14 Гц, 1Н), 6,83 (д, J=8,21 Гц, 2Н), 6,63 (д, J=3,28 Гц, 1Н), 6,29 (д, J=8,08 Гц, 2н), 5,21 (с, 2Н), 4,55-4,64 (м, 1Н), 4,36-4,46 (м, 1Н), 2,61-2,74 (м, 2Н), 2,27 (т, J=7,45 Гц, 1Н), 1,93-2,02 (м, 1н), 1,37-1,86 (м, 4Н), 0,77-0,94 (м, 4Н).
HRMS: рассчитано для C34H31F3N5O3 (M+H) 614,2379, найдено 614,2372.
Пример 27. 1 -(6-( 1 -(4-( 1 -(Циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-3-этилбензил)-1 Н-индол-7 ил)пиридин-2-ил)-5-этил-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота
К смеси 1 -(6-( 1 -(4-( 1 -(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-3 -этилбензил)индолин-7 ил)пиридин-2-ил)-5-этил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (пример 14) (30 мг, 0,05 ммоль) в циклопропилметиловом эфире (1,1 мл) добавляли о-хлоранил (28 мг, 0,114 ммоль) и полученную оранжевую смесь оставляли для перемешивания примерно в течение 20 мин. Смесь затем разбавляли дихлорметаном, насыщенным водным раствором Na2S2O3 и МеОН и перемешивали примерно в течение 5 мин. Смесь затем снова разбавляли дихлорметаном. Образовавшиеся слои разделяли и водный слой экстрагировали еще два раза дихлорметаном. Органические слои сушили, пропуская через фазовый разделитель, и затем концентрировали. Полученный остаток очищали при помощи ОФ-ВЭЖХ (НС-А) с получением указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (400 МГц, метанолМ4) δ 8,04 (с, 1Н), 7,79-7,88 (м, 1Н), 7,72 (тд, J=7,15, 0,98 Гц, 2Н), 7,34 (д, J=3,18 Гц, 1Н), 7,19 (дд, J=7,58, 0,61 Гц, 1Н), 7,10-7,15 (м, 1Н), 7,03-7,07 (м, 1Н), 6,75 (д, J=7,82 Гц, 1Н), 6,65 (д, J=3,18 Гц, 1Н), 6,02-6,10 (м, 2Н), 5,17 (с, 2Н), 4,55-4,66 (м, 1Н), 4,33-4,44 (м, 1Н), 3,10-3,21 (м, 3Н), 2,88 (тт, J=11,92, 3,48 Гц, 1Н), 2,67 (т, J=12,35 Гц, 1Н), 2,41 (кв., J=7,58 Гц, 2Н), 1,92-2,02 (м, 1Н), 1,39-1,69 (м, 4Н), 1,02 (т, J=7,34 Гц, 3Н), 0,95 (т, J=7,52 Гц, 3Н), 0,77-0,90 (м, 4Н).
HRMS: рассчитано для C37H40N5O3 (M+H) 602,3131, найдено 602,3103.
Пример 28.
Пример 28-А. Этил 1-(6-(1-(4-(1-(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-3-этилбензил)-3-метил1 Н-индол-7-ил)пиридин-2-ил)-5 -(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-карбоксилат
К раствору этил 1-(6-(3-метил-1Н-индол-7-ил)пиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксилата (пример 19-А), (130 мг, 0,314 ммоль) в THF (2 мл) при 0°C добавляли 60% NaH в масле (12 мг, 0,3 ммоль). Смесь оставляли для перемешивания в течение 10 мин, сразу после этого добавляли раствор (4-(4-(бромметил)-2-этилфенил)пиперидин-1-ил)(циклопропил)метанона, промежуточное соединение 5-3, (90 мг, 0,26 ммоль) в THF (1 мл). Через примерно 10 мин смесь доводили до комнатной температуры и добавляли DMF (1 мл). Смесь затем выдерживали при 45°C в течение 1,5 ч и затем добавляли дополнительную аликвоту NaH (3 мг, 0,075 ммоль) и нагревание при 45°C продолжали еще в течение 1,5 ч. Смесь затем охлаждали до комнатной температуры и гасили 3:1 смесью МеОН:АсОН. Полученную смесь разбавляли насыщенным водным раствором NaHCO3 и затем разбавляли этилацетатом. Образовавшиеся слои разделяли и водный слой экстрагировали еще два раза этилацетатом. Органические слои объединяли, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (гептан/EtOAc=90/10 до 10/90) с получением указанного в заголовке соединения. МС (ESI+) m/z 684,5 (М+Н).
- 108 030634
Пример 28. 1-(6-(1 -(4-( 1 -(Циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-3 -этилбензил)-3 -метил-1 Н-индол7-ил)пиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение синтезировали путем омыления этил 1-(6-(1-(4-(1(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-3-этилбензил)-3-метил-1Н-индол-7-ил)пиридин-2-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата таким же способом, как описано для синтеза соединения примера 1.а).
1H ЯМР (400 МГц, метанол^) δ 8,15 (с, 1Н), 7,77 (т, J=7,83 Гц, 1Н), 7,66 (дд, J=7,83, 1,14 Гц, 1Н), 7,48-7,57 (м, 1Н), 7,09-7,22 (м, 2Н), 6,99-7,09 (м, 2Н), 6,78 (д, J=8,08 Гц, 1Н), 6,08-6,22 (м, 2Н), 5,12 (с, 2Н), 4,57-4,68 (м, 1Н), 4,35-4,48 (м, 1Н), 2,87-3,00 (м, 1Н), 2,64-2,79 (м, 1Н), 2,45 (кв., J=7,58 Гц, 2Н), 2,38 (с, 3Н), 1,92-2,03 (м, 1Н), 1,36-1,79 (м, 5Н), 0,99 (т, J=7,58 Гц, 3Н), 0,77-0,89 (м, 4Н).
HRMS: рассчитано для C37H37F3N5O3 (М+Н) 656,2849, найдено 656,2863.
Пример 29.
Пример 29-А. (З)-трет-бутил 4-(4-((7-(6-(4-(этоксикарбонил)-5-этил-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-2ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1 -ил)окси)-2-этилфенил)пиперидин-1 -карбоксилат
К суспензии этил 1-(6-бромпиридин-2-ил)-5-этил-1H-пиразол-4-карбоксилата, промежуточное соединение 1-4-2, (0,85 г, 2,62 ммоль), KOAc (0,4 г, 4,08 ммоль) и бис-(пинаколато)дибора (0,8 г, 3,15 ммоль) в диоксане (10 мл) добавляли аддукт Pd(dppf) Cl2-CH2Cl2 (0,1 г, 0,122 ммоль). Смесь затем перемешивали при 100°C в течение 1 ч и затем охлаждали до комнатной температуры.
К суспензии (З)-трет-бутил 4-(4-((7-бром-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)окси)-2этилфенил)пиперидин-1-карбоксилата, промежуточное соединение 3-4-5, (0,8 г, 1,6 ммоль) и K3PO4 (1 г, 4,71 ммоль) в диоксане/H2O (5 мл/10 мл) добавляли реакционную смесь, полученную выше, с последующим добавлением аддукта Pd(dppf) Cl2-CH2Cl2 (0,1 г, 0,122 ммоль). Смесь затем перемешивали при 100°C в течение 15 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь затем разбавляли при помощи EtOAc. Органическую фазу промывали Н2О и насыщенным солевым раствором и затем сушили над Na2SO4. Органические экстракты затем фильтровали через пробку из силикагеля, который промывали при помощи EtOAc. Фильтрат затем концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (гептан/EtOAc=88/12) с получением указанного в заголовке соединения. МС (ESI+) m/z 665,5 (М+Н).
Пример 29-В. ^)-этил 5-этил-1-(6-(3-(3-этил-4-(пиперидин-4-ил)фенокси)-2,3-дигидро-1Н-инден-4ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат
К раствору ^)-трет-бутил 4-(4-((7-(6-(4-(этоксикарбонил)-5-этил-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-2-ил)2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)окси)-2-этилфенил)пиперидин-1-карбоксилата (720 мг, 1,08 ммоль) в CH2Cl2 (15 мл) при 0°C добавляли диизопропилэтиламин (840 мг, 6,50 ммоль), с последующим добавлением TMSOTf (481мг, 2,17 ммоль). Смесь перемешивали при 0°C в течение 10 мин. Реакцию гасили добавлением насыщенного водного раствора NaHCO3 (15 мл). Бифазную смесь разделяли. Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и затем концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (CH2Cl2/MeOH=100:0 до 90:10) с получением указанного в заголовке соединения. МС (ESI+) m/z 565,4
- 109 030634
(М+Н).
Пример 29-С. ^)-Этил 4-(4-((7-(6-(4-(этоксикарбонил)-5-этил-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-2-ил)-2,3дигидро-1 Н-инден-1 -ил)окси)-2-этилфенил)пиперидин-1 -карбоксилат
К раствору ^)-этил 5-этил-1-(6-(3-(3-этил-4-(пиперидин-4-ил)фенокси)-2,3-дигидро-1Н-инден-4ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата (100 мг, 0,177 ммоль) в CH2Cl2 (1,25 мл) при комнатной температуре добавляли триэтиламин (54 мг, 0,531 ммоль) и этилхлороформиат (21 мг, 0,195 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем разбавляли при помощи EtOAc. Смесь затем промывали последовательно насыщенным водным раствором NaHCO3 и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и затем концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (гептан/EtOAc=100:0 до 50:50) с получением указанного в заголовке соединения. МС (ESI+) m/z 637,4 (М+Н).
Пример 29. (S)-1 -(6-(3 -(4-( 1 -(Этоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-3 -этилфенокси)-2,3-дигидро-1Нинден-4-ил)пиридин-2-ил)-5-этил-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение синтезировали путем омыления ^)-этил 4-(4-((7-(6-(4(этоксикарбонил)-5-этил-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)окси)-2этилфенил)пиперидин-1-карбоксилата таким же способом, как описано для синтеза соединения примера 7а, с последующей ОФ-ВЭЖХ очисткой (НС-В).
1H ЯМР (400 МГц, метанолЩ4) δ 7,93 (с, 1Н), 7,84-7,90 (м, 1 Н), 7,70 (дд, J=7,8, 0,7 Гц, 1Н), 7,59 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,42-7,49 (м, 2Н), 6,97 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 6,55 (дд, J=8,5, 2,7 Гц, 1Н), 6,50 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 6,17 (дд, J=6,2, 2,3 Гц, 1Н), 4,25 (д, J=11,7 Гц, 2Н), 4,14 (кв., J=7,1 Гц, 2Н), 3,28-3,37 (м, 2н), 3,21 (дт, J=15, 9, 7,8 Гц, 1Н), 2,80-3,04 (м, 4Н), 2,53-2,62 (м, 2Н), 2,38-2,50 (м, 1Н), 2,17-2,27 (м, 1Н), 1,64-1,75 (м, 2Н), 1,50-1,63 (м, 2Н), 1,28 (т, J=7,1 Гц, 3Н), 1,09-1,15 (м, 6Н).
HRMS: рассчитано для C36H41N4O5 (М+Н) 609,3077, найдено 609,3072.
Пример 30.
Пример 30-А. Этил 5-этил-1-(6-(^)-3-(3-этил-4-(1-(^)-2-гидроксипропаноил)пиперидин-4ил)фенокси)-2,3-дигидро-1 Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-карбоксилат
К раствору ^)-этил 5-этил-1-(6-(3-(3-этил-4-(пиперидин-4-ил)фенокси)-2,3-дигидро-1Н-инден-4ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата (пример 29-В) (0,146 г, 0,259 ммоль), DIPEA (0,135 мл, 0,776 ммоль) и L-(+)-молочной кислоты (0,047 г, 0,517 ммоль) в DMF (1,3 мл) добавляли HATU (0,123 г, 0,323 ммоль). Смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч и затем разбавляли Н2О/насыщенным солевым раствором (приблизительно 1/1). Смесь затем экстрагировали два раза при помощи EtOAc. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и затем концентрировали. Полученный остаток абсорбировали на силикагеле и очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (0-60% EtOAc в гептане) с получением указанного в заголовке соединения. МС (ESI+) m/z 637,4 (М+Н).
- 110 030634
Пример 30. 5-Этил-1-(6-(^)-3-(3-этил-4-(1-(^)-2-гидроксипропаноил)пиперидин-4-ил)фенокси)2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение синтезировали путем омыления этил 5-этил-1-(6-(^)-3-(3-этил-4(1-(^)-2-гидроксипропаноил)пиперидин-4-ил)фенокси)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-1Нпиразол-4-карбоксилата таким же способом, как описано для синтеза соединения примера 7а, с последующей ОФ-ВЭЖХ очисткой (НС-С).
1Н ЯМР (400 МГц, DMSQ-d6) δ 7,92-8,00 (м, 2Н), 7,71-7,77 (м, 1Н), 7,68 (дд, J=8,1, 0,6 Гц, 1Н), 7,567,62 (м, 1Н), 7,48-7,54 (м, 1Н), 7,44-7,48 (м, 1Н), 6,97 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 6,58 (дд, J=8,6, 2,6 Гц, 1Н), 6,50 (с, 1Н), 6,13 (дд, J=6,0, 2,2 Гц, 1Н), 4,80 (шир.с, 1Н), 4,31-4,59 (м, 2Н), 4,06 (д, J=11,0 Гц, 1Н), 3,22-3,28 (м, 2Н), 3,03-3,20 (м, 2Н), 2,80-3,00 (м, 2Н), 2,59-2,73 (м, 1Н), 2,52-2,58 (м, 2Н), 2,38-2,47 (м, 1Н), 2,02-2,18 (м, 1Н), 1,64 (д, J=12,10 Гц, 2Н), 1,33-1,57 (м, 2Н), 1,23-1,18 (м, 3Н), 1,03-1,14 (м, 6Н).
HRMS: рассчитано для С36Н41Н|О5 (М+Н) 609,3077, найдено 609,3077.
Пример 31.
Следующие соединения можно синтезировать таким же способом, как описано для синтеза примера 30, но с использованием карбоновой кислоты, указанной в таблице, вместо L-(+)-молочной кислоты, используемой в примере 30-А.
Пр. Химическая структура IUPAC название
Карбоновая кислота
1' Н ЯМР и HRMS данные
5-этил-1- ( 6- ( (S)-3-(3-этил-4- (1-( ( S)-2-
( гидроксипентаноил)пиперидин-4-
ил)фенокси)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-
ЛЛлул Ύ+ к но' ) ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота
Дон / о (S)-2-гидроксипентановая кислота (CAS#
41014-93-1)
31-1 ХН ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 8,05 (д, 0=4,0 Гц, 1 Н) 7,66-7,82 (м, 4
Н) 7, ,42-7,53 (м, 2 Н) 6, ,96-7,02 (м, 1 Н) 6,66 (т, 0=8,1 Гц, 2 Н)
5, 91- -5,84 (м, 1 Н) 4,78 (шир.с, 1 Н) 4,43 (шир.с, 1 Н) 3,85 (д,
J= =12, 5 Гц, 1 Н) 3,37-3, 47 (м, 2 Н) 3,26-3,14 (м, 1Н) , 3,13-3,00
(к [, 1Н), 2,80-2,90 (м, 2 Н) 2,72-2,80 (м, 1 Н) 2,57-2,66 (м, 2 Н)
2, 35 (д, 0=3,9 Гц, 2 Н) 1,83 (шир.с, 2 Н) 1,44-1,71 (м, 6 Н) 1,09-
1, 29 (м, 6 Н) 0,79-1,03 (м, 4 Н) . HRMS; рассчитано для C38H45N405
(М+Н) 637,3390, найдено 637,3379.
( 5-этил-1-(6-( (S)-3-(3-этил-4-(1-( ( S)-2-
I гидроксибутаноил)пиперидин-4-ил)фенокси)-
31-2 I I 2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-
яд д ДУ НО' \ 1Н-пиразол-4-карбоновая кислота
Дон о
- 111 030634
кислота (CAS#
(S)-2-гидроксибутановая
3347-90-8)
ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,93-8,01 (м, 2 Н) 7,72-7,77 (м, 1 Н)
7,69 (д, 6=8,1 Гц, 1 Н) 7,56-7,62 (м, 1 Н) 7,49-7,54 (м, 1 Н) 7,44-7,48 (м, 1 Н) 6,97 (д, 6=8,6 Гц, 1 Н) 6,59 (дд, 6=8,6, 2,7
Гц, 1 Н) 6,50 (шир.с, 1 Н) 6,13 (дд, 6=6,0, 2,2 Гц, 1 Н) 4,67 (шир.с, 1 Н) 4,53 (д, 6=12,2 Гц, 1 Н) 4,20-4,31 (м, 1 Н) 4,06 (д,
6=13,3 Гц, 1 Н) 3,22-3,30 (м, 2 Н) 3,06-3,18 (м, 2 Н) 2,80-3,01
(м, 2 Н) 2,62-2,74 (м, 1 Н) 2,53-2,59 (м, 2 Н) 2,44 (дд, 6=14,1,
6,4 Гц, 1 Н) 2,01-2,16 (м, 1 Н) 1,57-1,73 (м, 3 Н) 1,32-1,56 (м, 3 Н) 1,02-1,17 (м, 6 Н) 0,90 (кв., 6=7,5 Гц, 3 Н). HRMS; рассчитано для C37H43N4O5 (М+Н) 623,3233, найдено 623,3236.
5-этил-1-(6-((S)-3-(3-этил-4-(1-((S)—3— гидрокси-2-метилпропаноил)пиперидин-4ил)фенокси)-2,3-дигидро-1Н-инден-4ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоновая
кислота
(S)-З-гидрокси-2-метилпропановая кислота (CAS# 26543-05-5)
31-3
хн ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) ί δ 7,93-8,00 (м, 2 Н) 7,72-7,77 (м, 1 :
7, 69 (дд, 6=8,1, 0,6 Гц, 1 Н) 7,57-7,62 (м, 1 Н) 7,49-7,54 (м,
Н) 7,44-7,49 (м, 1 Н) 6, 94- 7,02 (м, 1 Н) 6,59 (дд, 6=8,6, 2, 5 Г:
1 Н) 6,51 (д, 6=2,2 Гц, 1 Н) 6,11-6,16 (м, 1 Н) 4,58 (д, 6=13
Гц , 1 Н) 4,10 (шир.с, 1 Н) 3,58 (шир.с, 1 Н) 3,21-3,29 (м, 4 :
3,07-3,19 (м, 2 Н) 2,83-3,02 (м, 3 Н) 2,53-2,65 (м, 2 Н) 2,44 (дд, 6=14,0, 6,5 Гц, 1 Н) 2,07-2,17 (м, 1 Н) 1,31-1,74 (м, 4 Н) 1,131,06 (м, 6 Н) 1,01-0,95 (м, 3 Н) . HRMS; рассчитано для C37H43N4O5
(М+Н) 623,3233, найдено 623,3222
31-4
(S)-5-этил-1-(6-(3-(3-этил-4- (1-(1гидроксициклобутанкарбонил)пиперидин-4ил)фенокси)-2,3-дигидро-1Н-инден-4ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоновая
кислота
1-гидроксициклобутанкарбоновая (CAS# 41248-13-9)
кислота
7,54 (м, 1 Н) 7,45-7,49
(м, 2 Н) 7,75 (дд, 6=7,7 , Оу
Н) 7,56-7,62 (м, 1 Н) 7,49-
(д , 6=8,6 Гц, , 1 Н) 6,59 (дд
6, 13 (д, 6=4, , 0 Гц, 1 Н) 5,8'
Н) 4,18 (д, 6=13,1 Гц, 1 Н
3,27 (д,
(м, 3 Н)
2,15 (м, 2 Η) 1,
6=7,6 Гц, 2 Н) 3,14 (дт, 6=15,9, 7,8 Гц, 1 Н) 2,82-3,06
2,53-2,70 (м, 5 Н) 2,44 (дд, 6=14,5,
3 Н) 1,69-1,80 (м, 1 Н) 1,55-1,67 (м
5-1,24 (м, 6 Н). HRMS; рассчитано
найдено 635,3248.
(М+Н)
Пример 32.
Пример 32-А. (±)-Калий 4-гидрокси-2-метилбутаноат
К раствору (±)-3-метилдигидрофуран-2(3Н)-она (CAS# 1679-47-6) (0,95 мл, 10 ммоль) в THF (25 мл) и МеОН (25 мл) добавляли 1 М водный раствор KOH (10,5 мл, 10,5 ммоль). Смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и затем концентрировали. Полученный остаток растирали в порошок с ацетоном и затем полученное белое твердое вещество собирали фильтрованием с получением
- 112 030634
указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (400 МГц, D2O) δ 3,58 (т, J=7,0 Гц, 2Н), 2,24-2,53 (м, 1Н), 1,79 (дкв., J=14,8, 6,9 Гц, 1Н), 1,58 (дкв., J=13,6, 6,9 Гц, 1Н), 1,08 (д, J=7,0 Гц, 3Н).
Пример 32-В.
а) Этил 5-этил-1-(6-((3S)-3-(3-этил-4-(1-(4-гидрокси-2-метилбутаноил)пиперидин-4-ил)фенокси)2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение синтезировали путем взаимодействия ^)-этил 5-этил-1-(6-(3-(3этил-4-(пиперидин-4-ил)фенокси)-2,3-дигидро-1 Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-карбоксилата (пример 29-В) с (±)-калий 4-гидрокси-2-метилбутаноатом, как описано для синтеза соединения примера 30-А. МС (ESI+) m/z 665,5 (М+Н).
Пример 32-В.
Ь) Этил 5-этил-1 -(6-((3 S)-3 -(3 -этил-4-( 1 -(4-гидрокси-2-метилбутаноил)пиперидин-4-ил)фенокси)2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат (диастереомер-1) и этил 5-этил-1(6-((3S)-3-(3-этил-4-(1-(4-гидрокси-2-метилбутаноил)пиперидин-4-ил)фенокси)-2,3-дигидро-1Н-инден-4ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат (диастереомер-2).
Разделение диастереомеров этил 5-этил-1-(6-((3S)-3-(3-этил-4-(1-(4-гидрокси-2метилбутаноил)пиперидин-4-ил)фенокси)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4карбоксилата осуществляли при помощи хиральной SFC с использованием CHIRALPAK® AS-H колонки с 20% МеОН в СО2, с получением этил 5-этил-1-(6-((3S)-3-(3-этил-4-(1-(4-гидрокси-2метилбутаноил)пиперидин-4-ил)фенокси)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4карбоксилата (диастереомер-1) (tr=3,0 мин) и этил 5-этил-1-(6-((3S)-3-(3-этил-4-(1-(4-гидрокси-2метилбутаноил)пиперидин-4-ил)фенокси)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4карбоксилата (диастереомер-2) (tr=4,7 мин).
Пример 3 2а. 5-Этил-1 -(6-((3 S)-3-(3 -этил-4-( 1 -(4-гидрокси-2-метилбутаноил)пиперидин-4ил)фенокси)-2,3-дигидро-1 Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-карбоновая кислота (диастереомер-1).
Указанное в заголовке соединение синтезировали путем омыления этил 5-этил-1-(6-((38)-3-(3-этил4-(1-(4-гидрокси-2-метилбутаноил)пиперидин-4-ил)фенокси)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)1Н-пиразол-4-карбоксилата (диастереомер-1) (tr=3,0 мин) способом, аналогичным описанному в примере 7а.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,89-8,01 (м, 2Н), 7,74 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 7,68 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,567,61 (м, 1Н), 7,48-7,54 (м, 1Н), 7,43-7,48 (м, 1Н), 6,97 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 6,58 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 6,50 (д, J=2,6 Гц, 1Н), 6,13 (д, J=4,8 Гц, 1Н), 4,57 (д, J=11,6 Гц, 1Н), 4,09 (д, J=13,0 Гц, 1Н), 3,36-3,46 (м, 2Н), 3,21-3,28 (м, 2Н), 3,06-3,19 (м, 2Н), 2,82-3,01 (м, 3 Н), 2,52-2,64 (м, 3Н), 2,37-2,47 (м, 2Н), 2,02-2,17 (м, 1Н), 1,581,82 (м, 3Н), 1,30-1,54 (м, 3Н), 1,05-1,14 (м, 6Н), 1,01 (м, 3Н).
HRMS: рассчитано для C38H45N4O5 (M+H) 637,3392, найдено 637,3390.
Пример 32Ь. 5-Этил-1-(6-((3S)-3-(3-этил-4-(1-(4-гидрокси-2-метилбутаноил)пиперидин-4ил)фенокси)-2,3-дигидро-1 Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-карбоновая кислота (диастереомер-2).
Указанное в заголовке соединение синтезировали из этил 5-этил-1-(6-((38)-3-(3-этил-4-(1-(4гидрокси-2-метилбутаноил)пиперидин-4-ил)фенокси)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-1Нпиразол-4-карбоксилата (диастереомер-2) (tr=4,7 мин) способом, аналогичным описанному в примере 32а.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,91-8,01 (м, 2Н), 7,74 (д, J=7,3 Гц, 1Н), 7,69 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,567,61 (м, 1Н), 7,41-7,55 (м, 2Н), 6,97 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 6,58 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 6,50 (д, J=7,1 Гц, 1Н), 6,12 (д, J=4,3 Гц, 1Н), 4,57 (д, J=12,1 Гц, 1Н), 4,43 (шир.с, 1Н), 4,08 (д, J=11,9 Гц, 1Н), 3,35-3,47 (м, 2Н), 3,26 (д,
- 113 030634
J=7,5 Гц, 2Н), 3,05-3,18 (м, 2Н), 2,81-3,01 (м, 3 Н), 2,53-2,63 (м, 3 Н), 2,38-2,47 (м, 1Н), 2,06-2,15 (м, 1Н), 1,57-1,85 (м, 3 Н), 1,30-1,55 (м, 3 Н), 1,13-1,06 (m, 6Н), 1,04-0,98 (м, 3Н).
HRMS: рассчитано для C38H45N4O5 (M+H) 637,3401, найдено 637,3430.
Пример 33.
Пример 3 3 -А. (S)-1 -(6-(3-(4-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-3 -этилфенокси)-2,3 дигидро-1 Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-5-этил-1 Н-пиразол-4-карбоновая кислота
Смесь ^)-трет-бутил 4-(4-((7-(6-(4-(этоксикарбонил)-5-этил-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-2-ил)-2,3дигидро-1Н-инден-1-ил)окси)-2-этилфенил)пиперидин-1-карбоксилата (пример 29-А) (0,204 г, 0,307 ммоль) и триметилсиланоата калия (0,525 г, 3,68 ммоль) в МТВЕ (1,5 мл) перемешивали при 50°C в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли при помощи Н2О и EtOAc. pH водной фазы доводили до около рН 3. Органический слой затем отделяли от водного слоя, сушили над Na2SO4, фильтровали и затем концентрировали с получением указанного в заголовке соединения. МС (ESI+) m/z 637,4 (М+Н).
Пример 33. ^)-5-этил-1-(6-(3-(3-этил-4-(1-(1-гидроксициклопропанкарбонил)пиперидин-4ил)фенокси)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота
К раствору (S)-1 -(6-(3 -(4-( 1 -(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-3 -этилфенокси)-2,3-дигидро1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-5-этил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (0,097 г, 0,15 ммоль) и DIPEA (0,080 мл, 0,457 ммоль) в CH2Cl2 (0,6 мл) при 0°C добавляли TMSOTf (0,030 мл, 0,168 ммоль). Смесь затем перемешивали при 0°C в течение 0,25 ч. К смеси затем добавляли дополнительное количество DIPEA (0,24 мл, 1,38 ммоль), с последующим добавлением TMSOTf (0,060 мл, 0,336 ммоль). Смесь затем перемешивали при 0°C, в это время в отдельнй колбе к раствору 1 -гидроксициклопропанкарбоновой кислоты (0,062 г, 0,610 ммоль) в DMF (0,6 мл) добавляли DIPEA (0,080 мл, 0,457 ммоль) и HATU (0,131 г, 0,345 ммоль). Смесь затем перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре и затем добавляли к первой реакционной смеси при 0°C. Всю смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 0,25 ч. К этой смеси затем добавляли дополнительную аликвоту раствора 1гидроксициклопропанкарбоновой кислоты (0,062 г, 0,610 ммоль) и DIPEA (0,080 мл, 0,457 ммоль) и HATU (0,131 г, 0,345 ммоль) в DMF (0,6 мл). Объединенную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь затем разбавляли при помощи Н2О и затем водный слой доводили до приблизительно рН 3 при помощи 1 N водного раствора HCl. Органический слой затем сушили над Na2SO4, фильтровали и затем концентрировали. Полученный остаток очищали при помощи ОФ-ВЭЖХ (НС-С) с получением указанного в заголовке соединения.
'И ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,05 (с, 1 Н), 7,79-7,84 (м, 1Н), 7,70-7,75 (м, 1Н), 7,61-7,69 (м, 2Н), 7,457,50 (м, 1Н), 7,40-7,44 (м, 1Н), 6,94 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 6,62 (дд, J=8,5, 2,6 Гц, 1Н), 6,57 (д, J=2,6 Гц, 1Н), 6,10 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 4,71 (д, J=12,5 Гц, 2Н), 3,22-3,40 (м, 2Н), 2,86-3,12 (м, 3Н), 2,60 (кв., J=7,5 Гц, 2н), 2,27 (д, J=7,3 Гц, 2Н), 1,71-1,84 (м, 3Н), 1,53-1,70 (м, 2Н), 1,46 (д, J=6,7 Гц, 2Н), 1,09-1,27 (м, 8Н), 1,03 (шир.с, 2Н).
HRMS: рассчитано для C37H41N4O5 (M+H) 621,3077, найдено 621,3063.
- 114 030634
Пример 34.
Пример 34-А.
а) (±)-Этил 1-(6-(3-((4-(1-(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-2-метилфенил)амино)-2,3дигидробензофуран-4-ил)пиридин-2-ил)-5-метил-1Н-пиразол-4-карбоксилат
К раствору этил 1-(6-бромпиридин-2-ил)-5-метил-1Н-пиразол-4-карбоксилата (промежуточное соединение 1-3) (155 мг, 0,50 ммоль), бис-(пинаколато)дибора (127 мг, 0,50 ммоль), KOAc (82 мг, 0,83 ммоль) в диоксане (1,1 мл) при комнатной температуре добавляли аддукт Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 (24 мг, 0,029 ммоль). Смесь затем перемешивали при 90°C в течение 2,5 ч и затем охлаждали до комнатной температуры.
Отдельно, диацетат палладия (4,7 мг, 0,021 ммоль) и 1,1-бис-(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен (CAS# 84680-95-5) (9,9 мг, 0,021 ммоль) перемешивали в EtOH (0,56 мл) при 50°C в течение 1 ч, затем добавляли к реакционной смеси, описанной выше. К этой смеси затем добавляли раствор (±)-(4-(4-((4бром-2,3-дигидробензофуран-3-ил)амино)-3-метилфенил)пиперидин-1-ил)(циклопропил)метанона (промежуточное соединение 3-9) (190 мг, 0,42 ммоль) в диоксане (1,1 мл), с последующим добавлением фосфата калия (2 М в воде) (0,63 мл, 1,25 ммоль). Смесь затем перемешивали при 90°C в течение 0,25 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Водную фазу удаляли и органическую фазу концентрировали. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения. МС (ESI+) m/z 606,5 (М+Н).
b) (+)-этил 1-(6-(3-((4-(1-(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-2-метилфенил)амино)-2,3дигидробензофуран-4-ил)пиридин-2-ил)-5-метил-1Н-пиразол-4-карбоксилат и (-)-этил 1 -(6-(3 -((4-( 1 (циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-2-метилфенил)амино)-2,3-дигидробензофуран-4-ил)пиридин-2ил)-5-метил-1Н-пиразол-4-карбоксилат.
Разделение энантиомеров (±)-этил 1-(6-(3-((4-(1-(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-2метилфенил)амино)-2,3-дигидробензофуран-4-ил)пиридин-2-ил)-5-метил-1Н-пиразол-4-карбоксилата осуществляли при помощи хиральной SFC с использованием CHIRALPAK® AD-H колонки с 35% МеОН в СО2, с получением (+)-этил 1-(6-(3-((4-(1-(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-2метилфенил)амино)-2,3-дигидробензофуран-4-ил)пиридин-2-ил)-5-метил-1Н-пиразол-4-карбоксилата (tr=4,15 мин) и (-)-этил 1-(6-(3-((4-(1-(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-2-метилфенил)амино)-2,3дигидробензофуран-4-ил)пиридин-2-ил)-5-метил-1Н-пиразол-4-карбоксилата (tr=5,40 мин).
Пример 34а. (+)-1-(6-(3-((4-(1-(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-2-метилфенил)амино)-2,3дигидробензофуран-4-ил)пиридин-2-ил)-5-метил-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение синтезировали, исходя из (+)-этил 1-(6-(3-((4-(1(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-2-метилфенил)амино)-2,3-дигидробензофуран-4-ил)пиридин-2ил)-5-метил-1Н-пиразол-4-карбоксилата (tr=4,15 мин), таким же способом, как описано для синтеза соединения примера 7а.
XH ЯМР (400 МГц, метанол-d^ δ 7,99 (дд, J=7,8, 8,0 Гц, 1Н), 7,83-7,91 (м, 2Н), 7,55 (дд, J=0,9, 8,0 Гц, 1Н), 7,36-7,45 (м, 2Н), 6,93-7,02 (м, 1Н), 6,79 (дд, J=2,1, 8,1 Гц, 1Н), 6,71 (д, J=1,7 Гц, 1Н), 6,41 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 5,55 (дд, J=3,2, 7,1 Гц, 1Н), 4,74-4,80 (м, 1Н), 4,62 (шир.д, J=12,7 Гц, 1Н), 4,38-4,48 (м, 2Н), 3,183,26 (м, 2Н), 2,58-2,77 (м, 2Н), 2,51 (с, 3Н), 1,96-2,04 (м, 1Н), 1,76-1,95 (м, 2Н), 1,63 (с, 3Н), 1,41-1,61 (м, 2Н), 0,76-0,94 (м, 4Н).
HRMS: рассчитано для C34H36N5O4 (M+H) 578,2767, найдено 578,2762.
Пример 34b. (-)-1-(6-(3-((4-(1-(Циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-2-метилфенил)амино)-2,3дигидробензофуран-4-ил)пиридин-2-ил)-5-метил-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота.
Указанное в заголовке соединение синтезировали, исходя из (-)-этил 1-(6-(3-((4-(1(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-2-метилфенил)амино)-2,3-дигидробензофуран-4-ил)пиридин-2- 115 030634
ил)-5-метил-1Н-пиразол-4-карбоксилата (tr=5,40 мин), путем омыления с использованием такого же способа, как описано для синтеза соединения примера 7 а. 1H ЯМР и HRMS данные были, по существу, идентичны данным примера 34а.
Пример 35.
Пример 35-А. (±)-трет-Бутил 4-(4-((4-(6-(4-(этоксикарбонил)-5-метил-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-2ил)-2,3-дигидробензофуран-3-ил)амино)-3-метилфенил)пиперидин-1-карбоксилат
К раствору этил 1-(6-бромпиридин-2-ил)-5-метил-1Н-пиразол-4-карбоксилата (промежуточное соединение 1-3) (0,82 г, 2,65 ммоль), бис-(пинаколато)дибора (0,74 г, 2,92 ммоль), KOAc (0,39 г, 3,98 ммоль) в диоксане (20 мл) при комнатной температуре добавляли Р Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 аддукт (0,13 г, 0,16 ммоль). Смесь затем перемешивали при 100°C в течение 3 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. К реакционной смеси затем добавляли раствор (±)-трет-бутил 4-(4-((4-бром-2,3дигидробензофуран-3-ил)амино)-3-метилфенил)пиперидин-1-карбоксилата (промежуточное соединение 3-11) (0,9 г, 1,86 ммоль) в диоксане/H2O (15 мл/15 мл), K3PO4 (1,69 г, 7,96 ммоль) и аддукт Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 (0,22 г, 0,27 ммоль). Смесь затем перемешивали при 100°C в течение 2 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь затем разбавляли при помощи EtOAc и затем промывали последовательно Н2О и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и затем концентрировали. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией (от 0 до 25% EtOAc в гексане) с получением указанного в заголовке соединения. МС (ESI+) m/z 638,4 (М+Н).
Пример 35-В. (±)-Этил 5-метил-1-(6-(3-((2-метил-4-(пиперидин-4-ил)фенил)амино)-2,3дигидробензофуран-4-ил)пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение синтезировали путем обработки (±)-трет-бутил 4-(4-((4-(6-(4(этоксикарбонил)-5-метил-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-2-ил)-2,3-дигидробензофуран-3-ил)амино)-3метилфенил)пиперидин-1-карбоксилата при помощи TFA с использованием такого же способа, как описано для синтеза соединения примера 17-D. MC (ESI+) m/z 538,3 (М+Н).
Пример 35-С.
а) Этил 1-(6-(3-((4-(1-(^)-2-гидроксипропаноил)пиперидин-4-ил)-2-метилфенил)амино)-2,3дигидробензофуран-4-ил)пиридин-2-ил)-5-метил-1Н-пиразол-4-карбоксилат
К раствору (±)-этил 5-метил-1-(6-(3-((2-метил-4-(пиперидин-4-ил)фенил)амино)-2,3дигидробензофуран-4-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата (в виде TFA соли, 0,9 г, 1,38 ммоль), L-молочной кислоты (0,15 г, 1,66 ммоль) и HATU (0,78 г, 2,1 ммоль) в DMF (20 мл) при комнатной температуре добавляли DIPEA (1,2 мл, 6,9 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь затем разбавляли при помощи Н2О. Смесь затем экстрагировали два раза при помощи EtOAc. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и затем концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (от 0 до 4% МеОН в CH2Cl2) с получением указанного в заголовке соединения. MC (ESI+) m/z 610,3 (М+Н).
b) Этил 1-(6-(3-((4-(1-(^)-2-гидроксипропаноил)пиперидин-4-ил)-2-метилфенил)амино)-2,3дигидробензофуран-4-ил)пиридин-2-ил)-5-метил-1Н-пиразол-4-карбоксилат (диастереомер-1) и этил 1(6-(3 -((4-( 1 -(^)-2-гидроксипропаноил)пиперидин-4-ил)-2-метилфенил)амино)-2,3 -дигидробензофуран-4- 116 030634
ил)пиридин-2-ил)-5-метил-1Н-пиразол-4-карбоксилат (диастереомер-2).
Разделение диастереомеров этил 1-(6-(3-((4-(1-(^)-2-гидроксипропаноил)пиперидин-4-ил)-2метилфенил)амино)-2,3-дигидробензофуран-4-ил)пиридин-2-ил)-5-метил-1Н-пиразол-4-карбоксилата осуществляли при помощи хиральной ВЭЖХ с использованием CHIRALPAK® IA колонки с 30% (0,2% Et3N в EtOH) в гексане, с получением этил 1-(6-(3-((4-(1-(^)-2-гидроксипропаноил)пиперидин-4-ил)-2метилфенил)амино)-2,3-дигидробензофуран-4-ил)пиридин-2-ил)-5-метил-1Н-пиразол-4-карбоксилата (диастереомер-1) (tr=9,6 мин) и этил 1-(6-(3-((4-(1-(^)-2-гидроксипропаноил)пиперидин-4-ил)-2метилфенил)амино)-2,3-дигидробензофуран-4-ил)пиридин-2-ил)-5-метил-1Н-пиразол-4-карбоксилата (диастереомер-2) 0.=10,9 мин).
Пример 35 а. (+)-1 -(6-(3 -((4-( 1 -(^)-2-Г идроксипропаноил)пиперидин-4-ил)-2-метилфенил)амино)2,3-дигидробензофуран-4-ил)пиридин-2-ил)-5-метил-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота
Смесь этил 1 -(6-(3 -((4-( 1 -(У)-2-гидроксипропаноил)пиперидин-4-ил)-2-метилфенил)амино)-2,3 дигидробензофуран-4-ил)пиридин-2-ил)-5-метил-1Н-пиразол-4-карбоксилата (диастереомер-1) 0.=9,6 мин) (65 мг, 0,11 ммоль) и LiOH-H2O (45 мг, 1,1 ммоль) в THF/MeOH/H2O (3 мл/3 мл/3 мл) перемешивали при 60°C в течение 3 ч и охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь нейтрализовали при помощи 1N раствора HCl и затем экстрагировали два раза при помощи CH2Cl2. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и затем концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (0% до 10% МеОН в CH2Cl2) с получением указанного в заголовке соединения.
'H ЯМР (400 МГц, метанол-d^ δ 7,97-8,03 (м, 1Н), 7,89 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,55 (дд, J=0,8, 7,9 Гц, 1Н), 7,38-7,45 (м, 2Н), 6,97 (дд, J=2,1, 6,9 Гц, 1Н), 6,78 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 6,70 (с, 1Н), 6,40 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 5,52-5,58 (м, 1Н), 4,77 (дд, J=7,2, 9,3 Гц, 1Н), 4,58-4,66 (м, 2Н), 4,44 (дд, J=3,2, 9,3 Гц, 1Н), 4,044,14 (м, 1Н), 3,14-3,22 (м, 1Н), 2,69-2,79 (м, 1Н), 2,57-2,68 (м, 1Н), 2,50 (д, J=4,4 Гц, 3Н), 1,80-1,93 (м, 2Н),
1,62 (с, 3Н), 1,43-1,60 (м, 2Н), 1,30-1,39 (м, 3Н).
HRMS: рассчитано для C33H36N5O5 (M+H) 582,2716, найдено 582,2709.
Пример 35b. (-)-1 -(6-(3 -((4-( 1 -(^)-2-Г идроксипропаноил)пиперидин-4-ил)-2-метилфенил)амино)2,3-дигидробензофуран-4-ил)пиридин-2-ил)-5-метил-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота.
Омыление этил 1-(6-(3-((4-(1-(^)-2-гидроксипропаноил)пиперидин-4-ил)-2-метилфенил)амино)-2,3дигидробензофуран-4-ил)пиридин-2-ил)-5-метил-1Н-пиразол-4-карбоксилата (диастереомер-2) 0.=10,9 мин) таким же способом, как описано для синтеза соединения примера 35а, давало указанное в заголовке соединение.
Ί I ЯМР (400 МГц, метанол^) δ 7,95-8,02 (м, 1Н), 7,82-7,89 (м, 2Н), 7,55 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,37-7,45 (м, 2Н), 6,97 (дд, J=2,0, 6,9 Гц, 1Н), 6,76-6,81 (м, 1Н), 6,70 (шир.с, 1Н), 6,41 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 5,56 (дд, J=2,9, 7,1 Гц, 1Н), 4,73-4,78 (м, 1Н), 4,54-4,66 (м, 2Н), 4,44 (дд, J=3,2, 9,3 Гц, 1Н), 4,04-4,14 (м, 1Н), 3,153,22 (м, 1Н), 2,69-2,79 (м, 1Н), 2,58-2,68 (м, 1Н), 2,52 (с, 3Н), 1,81-1,92 (м, 2Н), 1,63 (с, 3Н), 1,44-1,61 (м, 2Н), 1,27-1,39 (м, 3Н).
HRMS: рассчитано для C33H36N5O5 (M+H) 582,2716, найдено 582,2707.
Пример 36.
Следующие соединения можно синтезировать, как описано для получений примера 35, с использованием подходящих веществ, указанных в таблице (промежуточное соединение 1 и промежуточное соединение 3 и карбоновая кислота). Рацемический образец разделяли с использованием условий, описанных в таблице, для этих случаев 'H ЯМР и HRMS данные для (+)- и (-)-энантиомеров были, по существу, идентичны рацемическому образцу.
- 117 030634
Пр. Химическая структура Химическое название
Промежуточное соединение 1
Промежуточное соединение 3
Карбоновая кислота
ХН ЯМР и HRMS
Условия разделения энантиомеров.
(+)- и (-)-Карбоновые кислоты, образованные из их соответствующих разделенных сложноэфирных энантиомеров.
36-1 СрХУон 0 1-(6-(3-( (4- (1(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-3этилфенил)амино)-2,З-дигидробензофуран-4ил)пиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоновая кислота
Промежуточное соединение 1-1
Промежуточное соединение 3-10
Циклопропанкарбоновая кислота (CAS# 175953-1))
ХН ЯМР (400МГц, Метанол-с/4) δ 8,00-8,07 (м, 2Н) , 7,95 (с, 1Н) , 7,53 (дд, J=2,2, 6,5 Гц, 1Н) , 7,44-7,49 (м, 1Н) , 7,36-7,42 (м, 1Н), 6,97 (дд, 0=0,7, 8,0 Гц, 1Н) , 6,81 (д, 0=8,9 Гц, 1Н), 6,206,27 (м, 2Н) , 5,42-5,50 (м, 1Н) , 4,62-4,70 (м, 1Н) , 4,59 (дд, 0=6,7, 9,3 Гц, 1Н), 4,41-4,51 (м, 2Н), 3,19-3,29 (м, 1Н), 2,882,99 (м, 1Н), 2,68-2,78 (м, 1Н), 2,55 (кв., 0=7,5 Гц, 2Н) , 1,972,06 (м, 1Н), 1,78-1,87 (м, 1Н), 1,70-1,77 (м, 1Н), 1,47-1,69 (м, 2Н) , 1,13 (т, 0=7,5 Гц, ЗН), 0,77-0,96 (м, 4Н) . HRMS; рассчитано для C35H35F3N5O4 (М+Н) 646,2641, найдено 646,2651
Условия разделения энантиомеров соответствующих сложных эфиров: Этил 1-(6-(3-((4-(1-(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-3этилфенил)амино)-2,З-дигидробензофуран-4-ил)пиридин-2-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат подвергали хиральной ВЭЖХ с использованием CHIRALPAK® ΙΑ колонки с 60% (0,2% Et3N в гексане) в EtOH, с получением этил 1-(6-(3-((4-(1(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-3-этилфенил)амино)-2,3дигидробензофуран-4-ил)пиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол4-карбоксилата (энантиомер-1, tr=5,8 мин) и этил 1-(6-(3-((4-(1(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-3-этилфенил)амино)-2,3дигидробензофуран-4-ил)пиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол4-карбоксилата (энантиомер-2, tr=6,8 мин)
- 118 030634
(+)-36-1: (+)-1-(6-(3-((4-(1-(циклопропанкарбонил)пиперидин-4ил)-3-этилфенил)амино)-2,З-дигидробензофуран-4-ил)пиридин-2-ил)5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту получали в результате омыления этил 1-(6-(3-((4-(1(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-3-этилфенил)амино)-2,3дигидробензофуран-4-ил)пиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол4- карбоксилата (энантиомер-2, tr=6,8 мин).
(-)-36-1: (-)-1-(6-(3-((4-(1-(циклопропанкарбонил)пиперидин-4ил)-3-этилфенил)амино)-2,З-дигидробензофуран-4-ил)пиридин-2-ил)5- (трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту получали в
результате омыления этил 1-(6-(3-((4-(1(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-3-этилфенил)амино)-2,3дигидробензофуран-4-ил)пиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол4-карбоксилата (энантиомер-1, tr=5,8 мин)
1-(6-(3-( (4-(1-
(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-3этилфенил)амино)-2,З-дигидробензофуран-4ил)пиридин-2-ил)-5-этил-1Н-пиразол-4карбоновая кислота
Промежуточное соединение 1-4-2
Промежуточное соединение 3-10
Циклопропанкарбоновая кислота (CAS# 175936-2
53-1))
ХН ЯМР (400МГц, Метанол-с/4) δ 7,91-8,01 (м, 3 Н) 7,58 (дд, 0=7,7, 1,1 Гц, 1 Н) 7,36-7,41 (м, 2 Н) 6,93-6,99 (м, 1 Н) 6,80-6,85 (м, 1 Н) 6,23-6,29 (м, 2 Н) 5,50 (шир.с, 1 Н) 4,59-4,68 (м, 2 Н)
4,40-4,50 (м, 2 Н) 3,14-3,27 (м, 3 Н) 2,87-2,98 (м, 1 Н) 2,672,78 (м, 1 Н) 2,54 (кв., 0=7,5 Гц, 2 Н) 1,95-2,05 (м, 1 Н) 1,441,84 (м, 4 Н) 1,12 (т, 0=7,5 Гц, 3 Н) 1,05 (т, 0=7,4 Гц, 3 Н) 0,76-0,95 (м, 4 Н) . HRMS; рассчитано для C36H40N5O4 (М+Н) 606, 3080,
найдено 606,3066
Условия разделения энантиомеров соответствующих сложных эфиров: Этил 1-(6-(3-( (4-(1-(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-3этилфенил)амино)-2,З-дигидробензофуран-4-ил)пиридин-2-ил)-5-этил1Н-пиразол-4-карбоксилат подвергали хиральной ВЭЖХ с использованием CHIRALPAK® ΙΑ колонки с 70% (0,2% Et3N в гексане)
в EtOH, с получением этил 1-(6-(3-((4-(1(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-3-этилфенил)амино)-2,3дигидробензофуран-4-ил)пиридин-2-ил)-5-этил-1Н-пиразол-4карбоксилата (энантиомер-1, tr=9,6 мин) и этил 1-(6-(3-((4-(1- 119 030634
(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-3-этилфенил)амино)-2,3дигидробензофуран-4-ил)пиридин-2-ил)-5-этил-1Н-пиразол-4карбоксилата (энантиомер-2, tr=13,4 мин)
(+)-36-2: (+)-1-(6-(3-((4-(1-(циклопропанкарбонил)пиперидин-4ил)-3-этилфенил)амино)-2,З-дигидробензофуран-4-ил)пиридин-2-ил)5-этил-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту получали в результате омыления этил 1-( 6-( 3-(( 4-(1-(циклопропанкарбонил)пиперидин-4ил)-3-этилфенил)амино)-2,З-дигидробензофуран-4-ил)пиридин-2-ил)5-этил-1Н-пиразол-4-карбоксилата (энантиомер-1, tr=9,6 мин). (-)-36-2: (-)-1-(6-(3-((4-(1-(циклопропанкарбонил)пиперидин-4ил)-3-этилфенил)амино)-2,З-дигидробензофуран-4-ил)пиридин-2-ил)5-этил-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту получали в результате омыления этил 1-( 6-( 3-(( 4-(1-(циклопропанкарбонил)пиперидин-4ил)-3-этилфенил)амино)-2,З-дигидробензофуран-4-ил)пиридин-2-ил)5-этил-1Н-пиразол-4-карбоксилата (энантиомер-2, tr=13,4 мин)
Пример 37.
Пример 37-А.
а) (±)-Этил 1-(6-(3-(4-(1-(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-2-метилбензил)-2,3-дигидро-1Нинден-4-ил)пиридин-2-ил)-5 -метил-1 Н-пиразол-4-карбоксилат.
К раствору промежуточного соединения 1-3 (137 мг, 0,44 ммоль), бис-(пинаколато)дибора (112 мг, 0,44 ммоль) и KOAc (80 мг, 0,80 ммоль) в диоксане (2,0 мл) добавляли аддукт хлор(2дициклогексилфосфино-2',6'-диметокси-1,1 '-бифенил) [2-(2-аминоэтилфенил)]палладий(И) - метил-третбутиловый эфир (CAS # 1028206-58-7; 13,5 мг, 0,020 ммоль). Смесь перемешивали при 110°C в течение 3 ч и затем охлаждали до комнатной температуры.
К раствору (±)-3-(4-(1-(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-2-метилбензил)-2,3-дигидро-1Нинден-4-илтрифторметансульфоната (промежуточное соединение 6-1) (209 мг, 0,40 ммоль) в диоксане (2,0 мл) добавляли реакционную смесь, полученную выше, с последующим добавлением 2 М водного раствора K3PO4 (0,4 мл, 0,80 ммоль) и аддукта хлор(2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметокси-1,1'бифенил) [2-(2-аминоэтилфенил)]палладий(И) - метил-трет-бутиловый эфир (CAS # 1028206-58-7;
13.5 мг, 0,020 ммоль). Смесь затем перемешивали при 100°C в течение 15 ч и затем охлаждали до комнатной температуры и затем концентрировали при помощи Целита®. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения. МС (ESI+) m/z
603.5 (М+Н).
Пример 37.
а) (±)-1-(6-(3-(4-(1-(Циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-2-метилбензил)-2,3-дигидро-1Н-инден4-ил)пиридин-2-ил)-5-метил-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота
Омыление (±)-этил 1-(6-(3-(4-(1-(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-2-метилбензил)-2,3дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-5-метил-1Н-пиразол-4-карбоксилата с использованием процедуры, аналогичной той, которая описана для синтеза соединения примера 7а, давало указанное в заголовке соединение.
1H ЯМР (400 МГц, метанол-d^ δ 8,02 (с, 1Н), 7,92 (т, J=7, 9 Гц, 1Н), 7,66 (дд, J=8,1, 0,8 Гц, 1Н), 7,44 (дд, J=7,7, 0,8 Гц, 1Н), 7,36-7,31 (м, 2Н), 7,31-7,25 (м, 1Н), 6,73-6,67 (м, 2Н), 6,56 (д, J=7,7 Гц, 1Н), 4,60 (д, J=13,5 Гц, 1Н), 4,41 (д, J=13,4 Гц, 1Н), 4,28 (кв., J=7,7 Гц, 1Н), 3,26-3,07 (м, 2Н), 2,94-2,85 (м, 1Н), 2,84 (с, 3Н), 2,71 (д, J=12,9 Гц, 1Н), 2,60 (д, J=12,1 Гц, 1Н), 2,49 (дд, J=13,5, 6,7 Гц, 1Н), 2,41 (дд, J=13,6, 9,1 Гц, 1Н), 2,17-2,05 (м, 1Н), 2,03-1,89 (м, 2Н), 1,87-1,71 (м, 5Н), 1,62-1,38 (м, 2Н), 0,90-0,85 (м, 2Н), 0,84-0,77
- 120 030634
(м, 2Н).
HRMS: рассчитано для C36H39N4O3 (М+Н) 575,3022, найдено 575,3056.
b) (+)-1-(6-(3 -(4-( 1 -(Циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-2-метилбензил)-2,3-дигидро-1Н-инден4-ил)пиридин-2-ил)-5-метил-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота и (-)-1-(6-(3-(4-(1(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-2-метилбензил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-5метил-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота.
Разделение энантиомеров (±)-1-(6-(3 -(4-( 1 -(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-2метилбензил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-5-метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты осуществляли при помощи хиральной SFC с использованием HIRALCEL® OJ-H колонки с 25% МеОН в CO2, с получением (-)-1-(6-(3-(4-(1-(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-2-метилбензил)-2,3-дигидро1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-5-метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (tr=4,7 мин) и (+)-1-(6-(3-(4-(1(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-2-метилбензил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-5метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (tr=7,2 мин). 1H ЯМР и HRMS данные для (+)- и (-)энантиомеров были, по существу, идентичны (±)-1-(6-(3-(4-(1-(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)2-метилбензил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-5-метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоте.
Пример 38.
Следующие соединения можно синтезировать, как описано для получений примера 37, с использованием подходящих веществ, указанных в таблице (промежуточное соединение 1 и промежуточное соединение 6). Рацемический образец разделяли с использованием условий, описанных в таблице. 1H ЯМР и HRMS данные для (+)- и (-)-энантиомеров были, по существу, идентичны рацемической форме.
- 121 030634
(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-3этилбензил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4ил)пиридин-2-ил)-5-этил-1Н-пиразол-4карбоновая кислота
Промежуточное соединение 1-4-2
38-1
Промежуточное соединение 6-2
ХН ЯМР (400 МГц, Метанол-Э4) δ 8,09-8,03 (м, 2Н) , 7,71 (д, J=8,1
Гц, 1Н) , 7,68 (д, 0=7,6 Гц, 1Н) , 7,45-7,40 (м, 1Н) , 7,31-7,27 (м, 2Н) , 6,88 (д, 0=8,0 Гц, 1Н) , 6,58 (д, 0=7,9 Гц, 1Н) , 6,52 (с, 1Н) , 4,64 (д, 0=11,3 Гц, 1Н) , 4,49-4,40 (м, 1Н) , 4,24-4,16 (м, 1Н) ,
3,45-3,34 (м, 2Н), 3,26-3,20 (м, 1Н), 3,03-2,93 (м, 1Н), 2,93-2,78
(м, 2Н), 2,77-2,68 (м, 1Н), 2,55-2,44 (м, ЗН) , 2,30-2,21 (м, 1Н) ,
2,13-2,03 (м, 1Н), 2,03-1,95 (м, 1Н) , 1,95-1,86 (м, 1Н), 1,83-1,45
(м, 4Н), 1,17 (т, 0=7,3 Гц, ЗН), 1,06 (т, 0=7,5 Гц, ЗН) , 0,94-0,86
(м, 2Н) , 0,86-0,77 (м, 2Н) . HRMS; рассчитано для C38H43N4O3 (М+Н)
603,3335, найдено 603,3345.
Разделение энантиомеров (±)—1-(6-(3-(4-(1(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-3-этилбензил)-2,3-дигидро-1Нинден-4-ил)пиридин-2-ил)-5-этил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты
осуществляли при помощи хиральной SFC с использованием HIRALCEL® OJ-H колонки с 15% МеОН в СО2, с получением (-)-1-(6-(3-(4-(1(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-3-этилбензил)-2,3-дигидро-1Нинден-4-ил)пиридин-2-ил)-5-этил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты
(tr=4,50 мин) и (+)-1-(6-(3-(4-(1-(циклопропанкарбонил)пиперидин4-ил)-3-этилбензил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-5этил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (tr=5,25 мин).
1-(6-(3-(4-(1(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-3этилбензил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4ил)пиридин-2-ил)-5-метил-1Н-пиразол-4карбоновая кислота
Промежуточное соединение 1-3
- 122 030634
Промежуточное соединение 6-2
ХН ЯМР (400 МГц, Метанол-Э4) δ 8,09-8,03 (м, 2Н) , 7,78-7,73 (м, 1Н), 7,68 (д, J=1,7 Гц, 1Н), 7,47-7,42 (м, 1Н) , 7,30 (с, 1Н) , 7,29 (с, 1Н) , 6,86 (д, 0=7,9 Гц, 1Н) , 6,57 (д, J=8,0 Гц, 1Н) , 6,53 (с, 1Н) , 4,64 (д, 0=12,9 Гц, 1Н) , 4,49-4,40 (м, 1Н) , 4,26-4,18 (м, 1Н), 3,27-3,19 (м, 1Н), 3,02-2,89 (м, 2Н), 2,88-2,79 (м, 4Н), 2,72 (т, 0=12,3 Гц, 1Н) , 2,54-2,46 (м, ЗН) , 2,28-2,20 (м, 1Н) , 2,121,95 (м, 2Н), 1,95-1,87 (м, 1Н), 1,82-1,46 (м, 4Н) , 1,05 (т, 0=7,5 Гц, ЗН) , 0,94-0,86 (м, 2Н) , 0,86-0,78 (м, 2Н) . HRMS; рассчитано для C37H41N4O3 (М+Н) 589,3179, найдено 589,3174.
Разделение энантиомеров (+)-1-(6-(3-(4-(1(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-3-этилбензил)-2,3-дигидро-1Нинден-4-ил)пиридин-2-ил)-5-метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты осуществляли при помощи хиральной SFC с использованием CHIRALPAK® AD-Η колонки с 30% МеОН с 5 мМ NH4OH в СО2, с получением (-)-1-(6(3-(4-(1-(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-3-этилбензил)-2,3дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-5-метил-1Н-пиразол-4карбоновой кислоты (tr=3,25 мин) и (+)-1-(6-(3-(4-(1(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-3-этилбензил)-2,3-дигидро-1Нинден-4-ил)пиридин-2-ил)-5-метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (tr=4,65 мин) .
38-3 N А о Аон о 1-(6-(3-(4-(1(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-2метилбензил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4ил)пиридин-2-ил)-5-этил-1Н-пиразол-4карбоновая кислота
Промежуточное соединение 1-4-2
Промежуточное соединение 6-1
ТН ЯМР (400 МГц, Метанол-с/4) δ 8,05 (с, 1Н) , 7,94 (т, 0=7,9 Гц, 1Н), 7,66-7,62 (м, 1Н) , 7,47 (д, 0=7,1 Гц, 1Н) , 7,33-7,26 (м, ЗН) , 6, 75-6, 67 (м, 2Н) , 6,57 (д, 0=7,8 Гц, 1Н) , 4,60 (д, 0=0=13,0 Гц, 1Н) , 4,42 (шир.с, 1Н) , 4,23 (кв., 0=7,7 Гц, 1Н) , 3,42-3,34 (м, 2Н), 3,27-3,07 (м, 2Н), 2,90 (дд, 0=16,2, 8,0 Гц, 1Н), 2,74-2,56 (м, 2Н) , 2,52-2,42 (м, 2Н) , 2,20--2,04 (м, IH) , 2,04--1,88 (м, 2Н) , 1,84-1,74 (м, 5Н) , 1,61--1,38 (м, 2Н) , 1,18 (т, 0=7,3 Гц, ЗН) , 0,90-0,80 (м, 4Н) . HRMS; рассчитано для C37H41N4O3 (М+Н) 589,3179, найдено 589,3193.
Разделение энантиомеров (+)-1-(6-(3-(4-(1(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-2-метилбензил)-2,3-дигидро1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-5-этил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты осуществляли при помощи хиральной SFC с использованием HIRALCEL® OJ-H колонки с 30% МеОН в СО2, с получением ( + )-1-(6-(3-(4-(1(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-2-метилбензил)-2,3-дигидро1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-5-этил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (tr=2,Змин) и (-)-1-(6-(3-(4-(1-(циклопропанкарбонил)пиперидин-4ил)-2-метилбензил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-5-этил1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (tr=3,5 мин).
- 123 030634
Пример 39.
Пример 39-А. (±)-трет-Бутил 4-(4-((7-(6-(4-(этоксикарбонил)-5-этил-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-2ил)-2,3-дигидро-1 Н-инден-1 -ил)метил)-2-этилфенил)пиперидин-1 -карбоксилат
К суспензии этил 1-(6-бромпиридин-2-ил)-5-этил-1Н-пиразол-4-карбоксилата (промежуточное соединение 1-4-2) (448 мг, 1,382 ммоль), бис-(пинаколато)дибора (383 мг, 1,51 ммоль) и KOAc (185 мг, 1,88 ммоль) в диоксане (6,3 мл) добавляли аддукт Pd(dppf) Cl2-CH2Cl2 (48 мг, 0,063 ммоль). Смесь затем перемешивали при 90°C в течение 2 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. К реакционной смеси добавляли раствор (±)-трет-бутил 4-(2-этил-4-((7-(((трифторметил)сульфонил)окси)-2,3 -дигидро-1Нинден-1-ил)метил)фенил)пиперидин-1-карбоксилата (промежуточное соединение 6-3) (713 мг, 1,256 ммоль) в диоксане (6,3 мл), с последующим добавлением K3PO4 (2 М в воде) (1,25 мл, 2,5 ммоль) и аддукта хлор (2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметокси-1,1'-бифенил) [2-(2-аминоэтилфенил)] палладий (П)-метил-трет-бутиловый эфир (CAS # 1028206-58-7; 48 мг, 0,063 ммоль). Смесь затем перемешивали при 90°C в течение 0,5 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Смесь фильтровали через слой Целита® и затем фильтрат разбавляли при помощи EtOAc. Смесь затем промывали при помощи H2O. Органический слой затем пропускали через фазовый разделитель ISOLUTE® и затем концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения. МС (ESI+) m/z 663,1 (М+Н).
Пример 39-В. (±)-Этил 5-этил-1-(6-(3-(3-этил-4-(пиперидин-4-ил)бензил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4ил)пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-карбоксилат
Смесь (±)-трет-бутил 4-(4-((7-(6-(4-(этоксикарбонил)-5-этил-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-2-ил)-2,3дигидро-1Н-инден-1-ил)метил)-2-этилфенил)пиперидин-1-карбоксилата (204 мг, 0,308 ммоль) и TFA (240 мкл, 3,1 ммоль) в CH2Cl2 (3,1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч и затем концентрировали с получением указанного в заголовке соединения. МС (ESI+) m/z 563,4 (М+Н).
Пример 39-С. Этил 5-этил-1-(6-(3-(3-этил-4-(1-(^)-2-гидроксипропаноил)пиперидин-4-ил)бензил)2,3-дигидро-1 Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-карбоксилат
К раствору этил 5-этил-1-(6-(3-(3-этил-4-(пиперидин-4-ил)бензил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата (в виде TFA соли, 173 мг, 0,31 ммоль), DIPEA (160 мкл, 0,92 ммоль) и L-(+)-молочной кислоты (28 мг, 0,31 ммоль) в DMF (3,1 мл) добавляли HATU (130 мг, 0,338 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем разбавляли при помощи EtOAc. Смесь затем промывали полунасыщенным солевым раствором. Водный слой экстрагировали при помощи EtOAc. Объединенные органические слои промывали два раза насыщенным солевым раствором, пропускали через фазовый разделитель и концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения. МС (ESI+) m/z 635,4 (М+Н).
- 124 030634
Пример 39.
а) 5-Этил-1-(6-(3-(3-этил-4-(1-(^)-2-гидроксипропаноил)пиперидин-4-ил)бензил)-2,3-дигидро-1Нинден-4-ил)пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-карбоновая кислота
К раствору диастереомерной смеси этил 5-этил-1-(6-(3-(3-этил-4-(1-(^)-2гидроксипропаноил)пиперидин-4-ил)бензил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4карбоксилата (104 мг, 0,164 ммоль) в МеОН (1,6 мл) и THF (1,6 мл) добавляли LiOH (1 М в воде) (1,64 мл, 1,64 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 ч при 50°C и затем охлаждали до комнатной температуры. Реакцию затем гасили 1N раствором HCl (1,8 мл, 1,8 ммоль). Полученную суспензию экстрагировали при помощи EtOAc. Водный слой экстрагировали при помощи EtOAc. Объединенные органические слои концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.
b) (-)-5-Этил-1-(6-(3-(3-этил-4-(1-(^)-2-гидроксипропаноил)пиперидин-4-ил)бензил)-2,3-дигидро1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота (диастереомер-1) и (+)-5-этил-1-(6-(3-(3этил-4-(1-(^)-2-гидроксипропаноил)пиперидин-4-ил)бензил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)1Н-пиразол-4-карбоновая кислота (диастереомер-2).
Разделение диастереомеров 5-этил-1-(6-(3-(3-этил-4-(1-(^)-2-гидроксипропаноил)пиперидин-4ил)бензил)-2,3-дигидро-1 Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-карбоновой кислоты осуществляли при помощи хиральной SFC с использованием CHIRALPAK® AD-H колонки с 25% IPA в CO2, с получением (-)-5-этил-1-(6-(3-(3-этил-4-(1-(^)-2-гидроксипропаноил)пиперидин-4-ил)бензил)-2,3-дигидро-1Нинден-4-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (диастереомер-1) (tr=6,95 мин) и (+)-5этил-1-(6-(3-(3-этил-4-(1-(^)-2-гидроксипропаноил)пиперидин-4-ил)бензил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (диастереомер-2) (tr=9,75 мин).
Аналитические данные для (-)-5-этил-1-(6-(3-(3-этил-4-(1-(^)-2-гидроксипропаноил)пиперидин-4ил)бензил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (диастереомер1) (tr=6,95 мин):
1H ЯМР (400 МГц, метанол-d^ δ 8,10-8,02 (м, 2Н), 7,74-7,66 (м, 2Н), 7,45-7,38 (м, 1Н), 7,32-7,26 (м, 2Н), 6,87 (д, J=7,7 Гц, 1Н), 6,58 (дд, J=1,7, 8,0 Гц, 1Н), 6,52 (с, 1Н), 4,68-4,55 (м, 2Н), 4,24-4,16 (м, 1Н), 4,10 (шир.д, J=12,7 Гц, 1н), 3,47-3,33 (м, 1Н), 3,23-3,13 (м, 1Н), 3,03-2,69 (м, 4Н), 2,55-2,43 (м, 3Н), 2,312,21 (м, 1Н), 2,13-2,00 (м, 1Н), 1,95-1,84 (м, 1Н), 1,77-1,65 (м, 2Н), 1,64-1,49 (м, 2Н), 1,40-1,26 (м, 4Н), 1,17 (т, J=7,3 Гц, 3Н), 1,08-1,02 (м, 3Н).
HRMS: рассчитано для C37H43N4O4 (M+H) 607,3284, найдено 607,3276.
Аналитические данные для (+)-5-этил-1-(6-(3-(3-этил-4-(1-(^)-2-гидроксипропаноил)пиперидин-4ил)бензил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (диастереомер2) .
1H ЯМР (400 МГц, метанол-d^ δ 8,09-8,04 (м, 2Н), 7,73-7,67 (м, 2Н), 7,45-7,39 (м, 1Н), 7,32-7,27 (м, 2Н), 6,87 (д, J=7,7 Гц, 1Н), 6,58 (дд, J=7,9, 1,7 Гц, 1Н), 6,52 (с, 1Н), 4,68-4,55 (м, 2Н), 4,24-4,16 (м, 1Н), 4,14-4,07 (м, 1Н), 3,46-3,34 (м, 2Н), 3,22-3,14 (м, 1Н), 3,03-2,69 (м, 4Н), 2,55-2,44 (м, 3Н), 2,30-2,21 (м, 1Н), 2,13-2,00 (м, 1Н), 1,95-1,86 (м, 1Н), 1,77-1,50 (м, 4Н), 1,34 (дд, J=16,9, 6,6 Гц, 3Н), 1,17 (т, J=7,4 Гц, 3н), 1,06 (т, J=7,5 Гц, 3Н).
HRMS: рассчитано для C37H43N4O4 (M+H) 607,3284, найдено 607,3276.
Пример 40.
Следующие соединения синтезировали, как описано для получения примера 39, с использованием подходящих исходных веществ, указанных в таблице (промежуточное соединение 1, промежуточное соединение 6 и карбоновая кислота). Рацемический образец разделяли с использованием условий, описанных в таблице.
- 125 030634
Пр. Структура соединения IUPAC название
Промежуточное соединение 1
Промежуточное соединение 6
Карбоновая кислота
Условия разделения диастереомеров
Аналитические данные для диастереомера-1 (пик-1 в разделении диастереомеров)
Аналитические данные для диастереомера-2 (пик-2 в разделении диастереомеров)
40-1 ( Φ ° yOH О 5-этил-1-(6-(3-(З-этил-4-(1-((S)-2гидроксипентаноил)пиперидин-4ил)бензил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4карбоновая кислота
Промежуточное соединение 1-4-2
Промежуточное соединение 6-3
( S)-2-гидроксипентановая кислота (CAS# 41014-93-1)
Разделение диастереомеров 5-этил-1-(6-(3-(З-этил-4-(1-((S)-2гидроксипентаноил)пиперидин-4-ил)бензил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты осуществляли при помощи хиральной SFC с использованием CHIRALPAK® AD-H колонки с 25% IPA с 10 мМ NH4OH в СО2, с получением (-)-5-этил-1-(6-(3-(3этил-4-(1-((S)-2-гидроксипентаноил)пиперидин-4-ил)бензил)-2,3дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (диастереомер-1) (tr=3,90 мин) и (+)-5-этил-1-(6-(3-(3этил-4-(1-((S)-2-гидроксипентаноил)пиперидин-4-ил)бензил)-2,3дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (диастереомер-2) (tr=5,10 мин) .
- 126 030634
(-) -5-этил-1-(6-(3-(З-этил-4 - (1 — ( ( S ) — 2 — гидроксипентаноил)пиперидин-4-ил)бензил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота (диастереомер-1) (tr=3,90 мин): ХН ЯМР (400 МГц, Метанол-с/4) δ 8,09-8,03 (м, 2Н) , 7,73-7,66 (м, 2Н) , 7,44-7,39 (м, 1Н) , 7,32-7,26 (м, 2Н) , 6,906,83 (м, 1Н), 6,58 (шир.д, 6=7,6 Гц, 1Н), 6,52 (шир.с, 1Н), 4,64 (шир.д, 6=13,1 Гц, 1Н) , 4,52-4,43 (м, 1Н) , 4,24-4,16 (м, 1Н), 4,13-4,01 (м, 1Н) , 3,46-3,32 (м, 2Н) , 3,22-3,14 (м, 1Н) , 3,032,80 (м, ЗН), 2,80-2,68 (м, 1Н) , 2,55-2,43 (м, ЗН) , 2,30-2,20 (м, 1Н) , 2,13-1,99 (м, 1Н) , 1,95-1,86 (м, 1Н) , 1,77-1,40 (м, 7Н) , 1,17 (т, 6=7,3 Гц, ЗН) , 1,05 (т, 6=7,6 Гц, ЗН) , 1,02-0,93 (м, ЗН) , 0,93-0,81 (м, 1Н) . HRMS: рассчитано для C39H47N4O4 (М+Н) 635,3597, найдено 635,3611.
(+ )-5-этил-1-(6-(3-(З-этил-4-(1- ( ( S)-2гидроксипентаноил)пиперидин-4-ил)бензил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота (диастереомер-2) (tr=5,10 мин): ТН ЯМР (400 МГц, Метанол-с/4) δ 8,09-8,03 (м, 2Н) , 7,71 (д, 6=7,9 Гц, 1Н) , 7,68 (д, 6=7,7 Гц, 1Н) , 7,45-7,39 (м, 1Н) , 7,32-7,26 (м, 2Н) , 6, 89-6, 84 (м, 1Н) , 6,58 (д, 6=7,6 Гц, 1Н) , 6,52 (с, 1Н) , 4,64 (д, 6=13,0 Гц, 1Н) , 4,52-4,43 (м, 1Н) , 4,24-4,16 (м, 1Н) , 4,13-4,03 (м, 1Н) , 3,46-3,33 (м, 2Н) , 3,223,14 (м, 1Н) , 2,97 (т, 6=12,2 Гц, 1Н) , 2,93-2,80 (м, 2Н) , 2,75 (т, 6=14,1 Гц, 1Н) , 2,55-2,44 (м, ЗН) , 2,30-2,21 (м, 1Н) , 2, ΙΟΙ,00 (м, 1Н) , 1,95-1,86 (м, 1Н) , 1,77-1,42 (м, 9Н) , 1,17 (т, 6=7,3 Гц, ЗН) , 1,06 (т, 6=7,5 Гц, ЗН) , 1,02-0,94 (м, ЗН) . HRMS; рассчитано для C39H47N4O4 (М+Н) 635,3597, найдено 635,3618.
40-2 An kA/б О Р Ар но" р-он О 5-ЭТИЛ-1-(6-(3-(4-(1-((S)-2гидроксипропаноил)пиперидин-4-ил)-2метилбензил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4карбоновая кислота
Промежуточное соединение 1-4-2
Промежуточное соединение 6-4
L-(+)-молочная кислота
Разделение диастереомеров 5-этил-1-(6-(3-( 4-(1-( ( S)-2гидроксипропаноил)пиперидин-4-ил)-2-метилбензил)-2,3-дигидро-1Нинден-4-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты осуществляли при помощи хиральной SFC с использованием HIRALCEL® OJ-H колонки с 25% МеОН в СО2, с получением (-)-5-этил-1-(6-(3(4-(1-((S)-2-гидроксипропаноил)пиперидин-4-ил)-2-метилбензил)-
- 127 030634
2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (диастереомер-1) (tr=2,6 мин) и (+)-5-этил-1-(6-(3-(4-(1((S)-2-гидроксипропаноил)пиперидин-4-ил)-2-метилбензил)-2,3дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (диастереомер-2) (tr=4,3 мин).
(-)-5-этил-1- (6- (3- (4 - (1- ( (S)-2-гидроксипропаноил)пиперидин-4ил)-2-метилбензил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-1Нпиразол-4-карбоновая кислота (диастереомер-1) (tr=2,6 мин): ХН ЯМР (400 МГц, Метанол-с/4) δ 8,04 (с, 1Н) , 7,94 (дд, 0=7,8, 8,0 Гц, 1Н) , 7,64 (д, 0=8,0 Гц, 1Н) , 7,47 (д, 0=7,7 Гц, 1Н) , 7,25-7,37 (м, ЗН) , 6, 67-6, 74 (м, 2Н) , 6,54-6, 60 (м, 1Н), 4,55-4,65 (м, 2Н) , 4,23 (кв., 0=7,4 Гц, 1Н) , 4,07 (шир.д, 0=13,0 Гц, 1Н) , 3,25-3,44 (м, 2Н), 3,08-3,19 (м, 2Н), 2,86-2,95 (м, 1Н), 2,65-2,76 (м, 1Н), 2,55-2,65 (м, 1Н) , 2,37-2,52 (м, 2Н) , 2,05-2,18 (м, 1Н) , 1,871,97 (м, 1Н), 1,71-1,84 (м, 5Н) , 1,41-1,62 (м, 2Н) , 1,29-1,38 (м, ЗН) , 1,17 (т, 0=7,3 Гц, ЗН) . HRMS; рассчитано для для С36Н4Щ4О4 (М+Н) 593,3128, найдено 593,3115.
(+ )-5-этил-1-(6-(3- (4 - (1- ( (S)-2-гидроксипропаноил)пиперидин-4ил)-2-метилбензил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-1Нпиразол-4-карбоновая кислота (диастереомер-2) (tr=4,3 мин): ХН ЯМР (400 МГц, Метанол-с/4) δ 8,04 (с, 1Н) , 7,94 (т, 0=7,9 Гц, 1Н) , 7,64 (д, 0=8,1 Гц, 1Н) , 7,47 (д, 0=7,7 Гц, 1Н) , 7,35-7,26 (м, ЗН), 6, 74-6, 66 (м, 2Н) , 6,57 (д, 0=7,6 Гц, 1Н), 4,60 (д, 0=10,3 Гц, 2Н) , 4,23 (кв., 0=7,4 Гц, 1Н) , 4,07 (д, 0=13,0 Гц, 1Н) , 3,423,30 (м, 2Н), 3,19-3,07 (м, 2Н) , 2,90 (дд, 0=15,9, 8,4 Гц, 1Н), 2,70 (т, 0=13,0 Гц, 1Н) , 2,60 (т, 0=12,1 Гц, 1Н) , 2,50-2,40(м, 2Н), 2,17-2,05 (м, 1Н), 1,92 (дд, 0=12,4, 7,3 Гц, 1Н) , 1,85-1,75 (м, 5Н), 1,55-1,45 (м, 2Н) , 1,33 (дд, 0=11,6, 6,6 Гц, ЗН), 1,18 (т, 0=7,3 Гц, ЗН). HRMS; рассчитано для СзбЩзЩСЦ (М+Н) 593,3128, найдено 593,3139.
40-3 но %Α·μ'Ν \\ 1 ° У-он о 5-этил-1-(6-(3-(4- (1- ( (S)-2гидроксипентаноил)пиперидин-4-ил)-2метилбензил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4карбоновая кислота
Промежуточное соединение 1-4-2
Промежуточное соединение 6-4
(S)-2-гидроксипентановая кислота (CAS# 41014-93-1)
Разделение диастереомеров (±)-5-этил-1-(6-(3-(4-(1-( (S)-2-
- 128 030634
гидроксипентаноил)пиперидин-4-ил)-2-метилбензил)-2,3-дигидро-1Нинден-4-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты осуществляли при помощи хиральной SFC с использованием HIRALCEL® OJ-H колонки с 25% в СО2, с получением (-)-5-этил-1-(6-(3-(4-(1( (S)-2-гидроксипентаноил)пиперидин-4-ил)-2-метилбензил)-2,3дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (диастереомер-1) (tr=2,4 мин) и (+)-5-этил-1-(6-(3-(4-(1( (S)-2-гидроксипентаноил)пиперидин-4-ил)-2-метилбензил)-2,3дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (диастереомер-2) (tr=4,6 мин).
(-)-5-этил-1-(6-(3-(4-(1-((S)-2-гидроксипентаноил)пиперидин-4ил)-2-метилбензил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-1Нпиразол-4-карбоновая кислота (диастереомер-1) (бг=2,4мин): ХН ЯМР (400 МГц, Метанол-с/4) δ 8,04 (с, 1Н) , 7,93 (дд, 1=7,8, 8,0 Гц, 1Н), 7,64 (дд, 1=0,6, 8,1 Гц, 1Н), 7,47 (д, 1=7,7 Гц, 1Н) , 7,367,25 (м, ЗН), 6, 74-6, 66 (м, 2Н) , 6, 60-6, 54 (м, 1Н), 4,65-4,57 (м, 1Н) , 4,50-4,42 (м, 1Н) , 4,27-4,19 (м, 1Н) , 4,10-4,00 (м, 1Н) , 3,44-3,24 (м, 2Н) , 3,18-3,07 (м, 2Н) , 2,94-2,85 (м, 1Н) , 2,762,66 (м, 1Н), 2,65-2,54 (м, 1Н), 2,53-2,36 (м, 2Н), 2,17-2,04 (м, 1Н) , 1,96-1,88 (м, 1Н) , 1,84-1,71 (м, 5Н) , 1,70-1,38 (м, 6Н) , 1,17 (т, 1=7,3 Гц, ЗН), 1,01-0,93 (м, ЗН). HRMS; рассчитано для C38H45N4O4 (М+Н) 621,3441, найдено 621,3445.
(+)-5-этил-1-(6-(3-(4-(1-((S)-2-гидроксипентаноил)пиперидин-4ил)-2-метилбензил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-1Нпиразол-4-карбоновая кислота (диастереомер-2) (бг=4,6мин): ХН ЯМР (400 МГц, Метанол-с/4) δ 8,04 (с, 1Н) , 7,93 (т, 1=7,9 Гц, 1Н) , 7,64 (д, 1=7,5 Гц, 1Н) , 7,47 (д, 1=7,8 Гц, 1Н) , 7,33-7,26 (м, ЗН) , 6, 74-6, 67 (м, 2Н) , 6,57 (дд, 1=7,7, 3,9 Гц, 1Н) , 4,60 (д, 1=11,6 Гц, 1Н), 4,50-4,40 (м, 1Н), 4,23 (кв., 1=7,8 Гц, 1Н), 4,05 (шир.с, 1Н) , 3,40-3,30 (м, 2Н) , 3,20-3,06 (м, 2Н) , 2,90 (дд, 1=15,8, 8,3 Гц, 1Н), 2,70 (т, 1=11,3 Гц, 1Н), 2,61 (т, 1=12,1 Гц, 1Н), 2,52-2,39 (м, 2Н), 2,18-2,04 (м, 1Н), 1,92 (дд, 1=12,2, 7,6 Гц, 1Н), 1,85-1,76 (м, 5Н), 1,70-1,38 (м, 6Н), 1,17 (т, 1=7,3 Гц, ЗН) , 1,03-0,93 (м, ЗН) . HRMS; рассчитано для C38H45N4O4 (М+Н) 621,3441, найдено 621,3446.
Пример 41.
а) (±)-5-Этил-1-(6-(3-(3-этил-4-(1-(метоксикарбонил)пиперидин-4-ил)бензил)-2,3-дигидро-1Нинден-4-ил)пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение синтезировали путем взаимодействия (±)-этил 5-этил-1-(6-(3-(3этил-4-(пиперидин-4-ил)бензил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата (пример 39-В) с метилхлороформиатом с использованием такого же способа, который описан для синтеза соединения примера 29-С, с последующим омылением, как описано в примере 7а.
1H ЯМР (400 МГц, метанол-ад) δ 8,09-8,03 (м, 2Н), 7,71 (дд, J=8,0, 0,7 Гц, 1Н), 7,68 (дд, J=7,7, 0,7 Гц, 1Н), 7,45-7,39 (м, 1Н), 7,32-7,26 (м, 2Н), 6,87 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 6,58 (дд, J=7,9, 1,8 Гц, 1Н), 6,53-6,50 (м, 1Н), 4,26-4,15 (м, 3Н), 3,70 (с, 3Н), 3,45-3,33 (м, 2Н), 2,96-2,78 (м, 5Н), 2,53-2,44 (м, 3Н), 2,30-2,20 (м, 1Н), 2,12-2,00 (м, 1Н), 1,95-1,86 (м, 1Н), 1,69-1,48 (м, 4Н), 1,17 (т, J=7,4 Гц, 3Н), 1,04 (т, J=7,6 Гц, 3Н).
HRMS: рассчитано для С^НдрИдОд (M+H) 593,3128, найдено 593,3149.
- 129 030634
b) (+)-Этил-1-(6-(3-(3-этил-4-(1-(метоксикарбонил)пиперидин-4-ил)бензил)-2,3-дигидро-1Н-инден4-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота и (-)-этил-1-(6-(3-(3-этил-4-(1(метоксикарбонил)пиперидин-4-ил)бензил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4карбоновая кислота.
Разделение энантиомеров (±)-5-этил-1-(6-(3-(3-этил-4-(1-(метоксикарбонил)пиперидин-4ил)бензил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты осуществляли при помощи хиральной SFC с использованием CHIRALPAK® AD-H колонки с 25% IPA в СО2, с получением (-)-5-этил-1-(6-(3-(3-этил-4-(1-(метоксикарбонил)пиперидин-4-ил)бензил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (tr=3,5 мин) и (+)-5-этил-1-(6-(3-(3-этил-4-(1(метоксикарбонил)пиперидин-4-ил)бензил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4карбоновой кислоты (tr=5,1 мин). 'll ЯМР и HRMS данные для (+)- и (-)-энантиомеров были, по существу, идентичны (±)-5-этил-1-(6-(3-(3-этил-4-(1-(метоксикарбонил)пиперидин-4-ил)бензил)-2,3-дигидро1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоте.
Пример 42.
а) (±)-5-Этил-1-(6-(3-(4-(1-(метоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-2-метилбензил)-2,3-дигидро-1Нинден-4-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение синтезировали, как описано для синтеза соединения примера 41, но исходя из этил 1-(6-бромпиридин-2-ил)-5-этил-Ш-пиразол-4-карбоксилата (промежуточное соединение 1-4-2) и (±)-трет-бутил 4-(3-метил-4-((7-(((трифторметил)сульфонил)окси)-2,3-дигидро-1Н-инден-1ил)метил)фенил)пиперидин-1-карбоксилата (промежуточное соединение 6-4) в качестве исходных веществ.
4H ЯМР (400 МГц, метанол-а4) δ 8,04 (с, 1Н), 7,93 (т, J=7,9 Гц, 1Н), 7,64 (дд, J=8,1, 0,7 Гц, 1Н), 7,47 (дд, J=7,7, 0,7 Гц, 1Н), 7,35-7,25 (м, 3Н), 6,73-6,66 (м, 2Н), 6,56 (д, J=7,7 Гц, 1н), 4,28-4,14 (м, 3Н), 3,69 (с, 3Н), 3,42-3,32 (м, 2Н), 3,18-3,07 (м, 1Н), 2,95-2,90 (м, 3Н), 2,50-2,40 (м, 3Н), 2,13-2,08 (м, 1Н), 1,92 (дд, J=12,5, 7,5 Гц, 1Н), 1,79 (с, 3Н), 1,72 (т, J=12,2 Гц, 2Н), 1,55-1,39 (м, 2Н), 1,18 (т, J=7,3 Гц, 3Н).
HRMS: рассчитано для C35H39N4O4 (M+H) 579,2971, найдено 579,2971.
b) (+)-5-Этил-1-(6-(3-(4-(1-(метоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-2-метилбензил)-2,3-дигидро-1Нинден-4-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота и (-)-5-этил-1-(6-(3-(4-(1(метоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-2-метилбензил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-1Нпиразол-4-карбоновая кислота.
Разделение энантиомеров (±)-5-этил-1-(6-(3-(4-(1-(метоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-2метилбензил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты осуществляли при помощи хиральной SFC с использованием HIRALCEL® OJ-H колонки с 30% МеОН в СО2, с получением (-)-5-этил-1-(6-(3-(4-(1-(метоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-2-метилбензил)-2,3-дигидро-1Нинден-4-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (tr=2,3 мин) и (+)-5-этил-1-(6-(3-(4-(1(метоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-2-метилбензил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-1Нпиразол-4-карбоновой кислоты (tr=3,9 мин). Hl ЯМР и HRMS данные для (+)- и (-)-энантиомеров были, по существу, идентичны (±)-5 -этил-1 -(6-(3 -(4-( 1 -(метоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-2-метилбензил)-2,3 дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоте.
Пример 43. (+)- и (-)-1-(6-(3-((4-(1-(Циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-2-метилфенил)амино)6-метил-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота.
Указанные в заголовке соединения выделяли через разделение энантиомеров (±)-1-(6-(3-((4-(1(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-2-метилфенил)амино)-6-метил-2,3-дигидро-1Н-инден-4ил)пиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (пример 11-1) хиральной SFC с использованием HIRALCEL® OJ-H колонки с 5 до 55% МеОН в СО2, с получением (+)-1-(6-(3-((4-(1(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-2-метилфенил)амино)-6-метил-2,3-дигидро-1Н-инден-4ил)пиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (tr=3,23 мин) и (-)-1-(6-(3-((4-(1- 130 030634
(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-2-метилфенил)амино)-6-метил-2,3-дигидро-1Н-инден-4ил)пиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (tr=4,73 мин). 1H ЯМР и HRMS данные для (+)- и (-) -энантиомера были, по существу, идентичны данным примера 11-1.
Пример 44. (+)- и (-)-1-(3-(3-((4-(1-(Циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-2-метилфенил)амино)2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)фенил)-5-метил-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота
Указанные в заголовке соединения выделяли через разделение энантиомеров (±)-1-(3-(3-((4-(1(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-2-метилфенил)амино)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)фенил)-5метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (пример 11-4) хиральной SFC с использованием CHIRALPAK® AS-H колонки с 5-55% МеОН в CO2, с получением (+)-1-(3-(3-((4-(1(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-2-метилфенил)амино)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)фенил)-5метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (tr=2,59 мин) и (-)-1-(3-(3-((4-(1(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-2-метилфенил)амино)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)фенил)-5метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (tr=2,81 мин). 1H ЯМР и HRMS данные для (+)- и (-)энантиомеров были, по существу, идентичны данным примера 11-4.
Пример 45.
Пример 45-А. трет-Бутил 4-(4-((7-(6-(4-(этоксикарбонил)-5-метил-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-2-ил)2,3-дигидро-1Н-инден-1 -ил)амино)-3 -метилфенил)пиперидин-1 -карбоксилат
TsOH (0,016 г, 0,083 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 3-7 (0,3 г, 0,830 ммоль) и промежуточного соединения 2-13 (0,24 г, 0,83 ммоль) в толуоле (8,3 мл), колбу снабжали ловушкой Дина-Старка и смесь перемешивали при 130°C в течение 17 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и затем концентрировали. Остаток растворяли в безводном МеОН (8,3 мл) и охлаждали до 0°C. Добавляли борогидрид натрия (0,031 г, 0,83 ммоль) и затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли снова борогидрид натрия (0,031 г, 0,83 ммоль) и смесь перемешивали еще в течение 16 ч, затем добавляли еще одну порцию борогидрида натрия (0,031 г, 0,83 ммоль). После перемешивания в общей сложности в течение 24 ч реакцию гасили водой, затем насыщенным водным раствором хлорида аммония. Водный слой экстрагировали при помощи CH2Cl2. Органические слои пропускали через фазовый разделитель ISOLUTE® и затем концентрировали. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения. МС (ESI+) m/z 636,5 (М+Н).
Пример 45-В. Этил 5-метил-1-(6-(3-((2-метил-4-(пиперидин-4-ил)фенил)амино)-2,3-дигидро-1Нинден-4-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат
4 М HCl в диоксане (700 мкл, 2,8 ммоль) добавляли к раствору соединения примера 45-А (356 мг, 0,560 ммоль) в безводном МеОН (5,6 мл) при 0°C. Смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 19 ч. Реакцию гасили при помощи 1 М Na2CO3 (3 мл) и затем экстрагировали два раза при помощи CH2Cl2. Объединенные органические экстракты пропускали через фазовый разделитель ISOLUTE®. Органический слой концентрировали с получением указанного в заголовке соединения. МС (ESI+) m/z 536,4 (М+Н).
- 131 030634
Пример 45-С.
а) (±)-Этил 1-(6-(3-((4-(1-(циклобутанкарбонил)пиперидин-4-ил)-2-метилфенил)амино)-2,3-дигидро1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-5-метил-1Н-пиразол-4-карбоксилат
HATU (94 мг, 0,246 ммоль) добавляли к раствору (±)-этил 5-метил-1-(6-(3-((2-метил-4-(пиперидин4-ил)фенил)амино)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата (120 мг, 0,224 ммоль), DIPEA (117 мкл, 0,672 ммоль) и циклобутанкарбоновой кислоты (18,32 мкл, 0,220 ммоль) в DMF (2,2 мл). Смесь затем перемешивали в течение 2 ч и затем разбавляли Н2О/насыщенным солевым раствором (приблизительно 1/1) и EtOAc. Бислой затем разделяли. Водный слой затем экстрагировали при помощи EtOAc. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения. МС (ESI+) m/z 618,5 (М+Н).
b) (+)-Этил 1-(6-(3-((4-(1-(Циклобутанкарбонил)пиперидин-4-ил)-2-метилфенил)амино)-2,3дигидро-1 Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-5-метил-1 Н-пиразол-4-карбоксилат и (-)-этил 1 -(6-(3 -((4-( 1 (циклобутанкарбонил)пиперидин-4-ил)-2-метилфенил)амино)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2ил)-5-метил-1 Н-пиразол-4-карбоксилат.
Разделение энантиомеров (±)-этил 1-(6-(3-((4-(1-(циклобутанкарбонил)пиперидин-4-ил)-2метилфенил)амино)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-5-метил-1Н-пиразол-4-карбоксилата осуществляли при помощи хиральной SFC с использованием CHIRALPAK® AD-H колонки с 35% IPA в CO2, с получением (+)-этил 1-(6-(3-((4-(1-(циклобутанкарбонил)пиперидин-4-ил)-2-метилфенил)амино)2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-5-метил-1Н-пиразол-4-карбоксилата (tr=4,77 мин) и (-)-этил 1(6-(3-((4-(1-(циклобутанкарбонил)пиперидин-4-ил)-2-метилфенил)амино)-2,3-дигидро-1Н-инден-4ил)пиридин-2-ил)-5-метил-1Н-пиразол-4-карбоксилата (tr=6,13 мин).
Пример 45а. (+)-(6-(3-((4-(1-(Циклобутанкарбонил)пиперидин-4-ил)-2-метилфенил)амино)-2,3дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-5-метил-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали в результате омыления (+)-этил 1-(6-(3-((4-(1(циклобутанкарбонил)пиперидин-4-ил)-2-метилфенил)амино)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2ил)-5-метил-1Н-пиразол-4-карбоксилата, как описано для синтеза соединения примера 7а.
1H ЯМР (400 МГц, метанолМ4) δ 7,90-7,85 (м, 2Н), 7,72 (дд, J=7,8, 0,9 Гц, 1Н), 7,56 (дд, J=6,4, 2,5 Гц, 1Н), 7,53 (дд, J=8,1, 0,8 Гц, 1Н), 7,45-7,39 (м, 2Н), 6,80-6,75 (м, 1Н), 6,69-6,66 (м, 1Н), 6,54 (д, J=8,2 Гц, 1н), 5,35-5,30 (м, 1Н), 4,64-4,57 (м, 1Н), 3,89 (д, J=13,4 Гц, 1Н), 3,45-3,42 (м, 1Н), 3,24-3,15 (м, 1Н), 3,123,03 (м, 1Н), 2,97 (ддд, J=16,0, 8,7, 4,4 Гц, 1н), 2,72-2,63 (м, 1Н), 2,62-2,53 (м, 4Н), 2,47 (ддт, J=12,9, 8,6, 7,1 Гц, 1Н), 2,37-2,25 (м, 2н), 2,24-2,16 (м, 2Н), 2,13-2,06 (м, 1Н), 2,06-1,97 (м, 1Н), 1,90-1,77 (м, 3Н), 1,64 (с, 3Н), 1,52-1,39 (м, 2Н).
HRMS: рассчитано для C36H40N5O3 (M+H) 590,3131, найдено 590,3106.
Пример 45b. (-)-(6-(3-((4-(1-(Циклобутанкарбонил)пиперидин-4-ил)-2-метилфенил)амино)-2,3дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-5-метил-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота.
Указанное в заголовке соединение синтезировали путем омыления (-)-этил 1-(6-(3-((4-(1(циклобутанкарбонил)пиперидин-4-ил)-2-метилфенил)амино)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2ил)-5-метил-1Н-пиразол-4-карбоксилата, как описано для синтеза соединения примера 7а. 1H ЯМР и HRMS данные были, по существу, идентичны данным примера 45а.
Пример 46.
Следующие соединения синтезировали с использованием подходящих веществ, указанных в таблице ниже (промежуточное соединение 3, промежуточное соединение 2 и Карбоновая кислота). Кетоны, такие как описанные в промежуточном соединении 3, конденсировали с анилинами, описанными в промежуточном соединении 2, и восстанавливали способом, аналогичным описанному в примере 45-А. Полученные рацемические сложные эфиры затем подвергали процедуре удаления защиты (удаление Boc), как описано в примере 45-В. Полученные пиперидинамины подвергали реакции сочетания с подходящей карбоновой кислотой, указанной в таблице ниже, как описано в примере 45-С.а). Полученные рацемиче- 132 030634
ские сложные эфиры затем разделяли с использованием условий, описанных в таблице. Каждый энантиомер независимо подвергали омылению, как описано в примере 45 а, с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР и HRMS данные для (+)- и (-)-энантиомеров были, по существу, идентичны рацемической форме.
Пр. Химическая структура Химическое название
Промежуточное соединение 3
Промежуточное соединение 2
Карбоновая кислота
ХН ЯМР и HRMS
Условия разделения энантиомеров.
(+)- и (-)-Карбоновые кислоты, образованные из их соответствующих разделенных сложноэфирных энантиомеров.
46-1 Т nh/a Α|ί уууфУ 'чАмЛ vy -у Дон о 1- (6-(3-((4-(1-Изобутирилпиперидин-4-ил)2- метилфенил)амино)-2,3-дигидро-1Н-инден4-ил)пиридин-2-ил)-5-метил-1Н-пиразол-4карбоновая кислота
Промежуточное соединение 3-7
Промежуточное соединение 2-13
Изомасляная кислота (CAS# 79-31-2)
ХН ЯМР (400 МГц, Метанол-с/4) δ 7,92-7,85 (м, 2Н) , 7,73 (дд, .7=7,8, 0,9 Гц, 1Н) , 7,58-7,51 (м, 2Н) , 7,45-7,39 (м, 2Н) , 6,78 (дд, 7=8,7, 2,1 Гц, 1Н) , 6,69 (д, J=2,1 Гц, 1Н) , 6,55 (д, J=8,2 Гц, 1Н) , 5,35-5,30 (м, 1Н) , 4,66 (д, 7=13,0 Гц, 1Н) , 4,14 (д, 7=13,6 Гц, 1Н), 3,25-3,15 (м, 2Н), 3,03-2,91 (м, 2Н), 2,72-2,58 (м, 2Н), 2,57 (д, 7=1,1 Гц, ЗН) , 2,53-2,42 (м, 1Н) , 2,13-2,04 (м, 1Н) , 1,92-1,79 (м, 2Н), 1,64 (с, ЗН) , 1,59-1,40 (м, 2Н) , 1,12 (дд, 7=14,7, 6,7 Гц, 6Н) . HRMS; рассчитано для C35H40N5O3 (М+Н) 578,3131, найдено 578,2963.
Разделение энантиомеров (±)-этил 1-(6-(3-((4-(1изобутирилпиперидин-4-ил)-2-метилфенил)амино)-2,3-дигидро-1Нинден-4-ил)пиридин-2-ил)-5-метил-1Н-пиразол-4-карбоксилата осуществляли при помощи хиральной SFC с использованием CHIRALPAK® AS-Η колонки с 5-55% IPA в СО2, с получением (+)-этил 1-(6-(3-((4(1-изобутирилпиперидин-4-ил)-2-метилфенил)амино)-2,3-дигидро-1Нинден-4-ил)пиридин-2-ил)-5-метил-1Н-пиразол-4-карбоксилата (tr=2,70 мин) и (-)-этил 1-( 6-( 3-( (4-(1-изобутирилпиперидин-4-ил)2-метилфенил)амино)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-5метил-1Н-пиразол-4-карбоксилата (tr=2,95 мин).
(+)-46-1: (+)-1-(6-(3-((4-(1-изобутирилпиперидин-4-ил)-2метилфенил)амино)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-5-метил1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту получали в результате омыления ( + )-этил 1-(6-(3-( (4-(1-изобутирилпиперидин-4-ил)-2метилфенил)амино)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-5-метил1Н-пиразол-4-карбоксилата. (-)-46-1: (-)-1-(6-(3-((4-(1-изобутирилпиперидин-4-ил)-2метилфенил)амино)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-5-метил1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту получали в результате омыления ()-этил 1-(6-(3-( (4-(1-изобутирилпиперидин-4-ил)-2-
- 133 030634
метилфенил)амино)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-5-метил1Н-пиразол-4-карбоксилата.
46-2 I ынУЧ _ Уу N4 Usi'N V Я У°н о 5-Метил-1-(6-(3-((2-метил-4-(1пропионилпиперидин-4-ил)фенил)амино)-2,3дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-1Нпиразол-4-карбоновая кислота
Промежуточное соединение 3-7
Промежуточное соединение 2-13
Пропионовая кислота (CAS# 79-09-4)
ХН ЯМР (400 МГц, Метанол-сф) § 7,92-7,85 (м, 2Н), 7,72 (дд, J=7,8, 0,9 Гц, 1Н), 7,58-7,51 (м, 2Н) , 7,45-7,38 (м, 2Н) , 6,78 (д, J=8,1 Гц, 1Н) , 6,69 (д, J=2,1 Гц, 1Н) , 6,55 (д, J=8,3 Гц, 1Н) , 5,36-5,30 (м, 1Н), 4,69-4,60 (м, 1Н), 4,04 (д, J=13,8 Гц, 1Н) , 3,25-3,14 (м, 2Н) , 2,97 (ддд, с7=16,1, 8,8, 4,4 Гц, 1Н) , 2,72-2,63 (м, 1Н) , 2,632,54 (м, 4Н), 2,53-2,40 (м, ЗН), 2,13-2,03 (м, 1Н), 1,90-1,77 (м, 2Н) , 1,64 (с, ЗН) , 1,60-1,41 (м, 2Н) , 1,14 (т, J=7,5 Гц, ЗН) . HRMS; рассчитано для Сз4Нз8П5Оз (М+Н) 564,2974, найдено 564,2747.
Разделение энантиомеров (±)-этил 5-метил-1-(6-(3-((2-метил-4-(1пропионилпиперидин-4-ил)фенил)амино)-2,3-дигидро-1Н-инден-4ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата осуществляли при помощи хиральной SFC с использованием CHIRALPAK® AS-Н колонки с 5-55% IPA в СО2, с получением (+)-этил 5-метил-1-(6-(3-((2-метил-4-(1пропионилпиперидин-4-ил)фенил)амино)-2,3-дигидро-1Н-инден-4ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата (tr=3,02 мин) и (-)этил 5-метил-1-(6-(3-((2-метил-4-(1-пропионилпиперидин-4ил)фенил)амино)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-1Нпиразол-4-карбоксилата (tr=3,20 мин).
(+)-46-2: (+)-5-метил-1-(6-(3-((2-метил-4-(1-пропионилпиперидин-4ил)фенил)амино)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-1Нпиразол-4-карбоновую кислоту получали в результате омыления ( + )этил 5-метил-1-(6-(3-((2-метил-4-(1-пропионилпиперидин-4ил)фенил)амино)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-1Нпиразол-4-карбоксилата. (-)-46-2: (-)-5-метил-1-(6-(3-((2-метил-4-(1-пропионилпиперидин-4ил)фенил)амино)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-1Нпиразол-4-карбоновую кислоту получали в результате омыления ( + )этил 5-метил-1-(6-(3-((2-метил-4-(1-пропионилпиперидин-4ил)фенил)амино)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-1Нпиразол-4-карбоксилата.
- 134 030634
1-(6-(3-((4-(1-(2циклопропилацетил)пиперидин-4-ил)-2метилфенил)амино)-2,3-дигидро-1Н-инден-4ил)пиридин-2-ил)-5-метил-1Н-пиразол-4карбоновая кислота
Промежуточное соединение 3-7
Промежуточное соединение 2-13
Циклопропилуксусная кислота (CAS# 523946-3
82-7)
ХН ЯМР (400 МГц, Метанол-сф) § 7,91-7,86 (м, 2Н), 7,72 (дд, 7=7,8,
0,9 Гц, 1Н) , 7,56 (дд, 7=6,4, 2,6 Гц, 1Н) , 7,53 (дд, 7=8,1, 0,8
Гц, 1Н), 7,45-7,39 (м, 2Н), 6,78 (д, 7=8,2 Гц, 1Н) , 6, 70-6, 68 (м,
1Н), 6,55 (д, 7=8,3 Гц, 1Н) , 5,35-5,30 (м, 1Н) , 4,66 (д, 7=12,7
Гц, 1Н) , 4,05 (д, 7=13,6 Гц, 1Н) , 3,22-3,15 (м, 2Н) , 2,97 (ддд,
7=16,0, 8,7, 4,4 Гц, 1Н) , 2,68 (т, 7=12,9 Гц, 1Н) , 2,64-2,55 (м,
4Н), 2,53-2,42 (м, 1Н), 2,37 (д, 7=6,9 Гц, 2Н) , 2,13-2,04 (м, 1Н), 1,84 (т, 7=14,4 Гц, 2Н) , 1,64 (с, ЗН) , 1,60-1,42 (м, 2Н) , 1,070,99 (м, 1Н), 0,59-0,52 (м, 2Н), 0,24-0,19 (м, 2Н). HRMS; рассчитано для C36H40N5O3 (М+Н) 590,3131, найдено 590,2906.
Разделение энантиомеров (±)-этил 1-(6-(3-((4-(1-(2циклопропилацетил)пиперидин-4-ил)-2-метилфенил)амино)-2,3-дигидро1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-5-метил-1Н-пиразол-4-карбоксилата осуществляли при помощи хиральной SFC с использованием CHIRALPAK® AS-Н колонки с 5-55% IPA в СО2, с получением (+)-этил 1-(6-(3-((4(1-(2-циклопропилацетил)пиперидин-4-ил)-2-метилфенил)амино)-2,3дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-5-метил-1Н-пиразол-4карбоксилата (tr=3,28 мин) и (-)-этил 1-(6-(3-((4-(1-(2циклопропилацетил)пиперидин-4-ил)-2-метилфенил)амино)-2,3-дигидро1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-5-метил-1Н-пиразол-4-карбоксилата (tr=3,53 мин) .
(+)-46-3: (+)-1-(6-(3-((4-(1-(2-циклопропилацетил)пиперидин-4-ил)2-метилфенил)амино)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-5метил-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту получали в результате омыления (+ )-этил 1- (6- (3- ( (4-(1-(2-циклопропилацетил)пиперидин-4ил)-2-метилфенил)амино)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-5ме тил-1Н-пиразол-4-карбоксилата.
(-)-46-3: (-)-1-(6-(3-((4-(1-(2-циклопропилацетил)пиперидин-4-ил)2-метилфенил)амино)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-5метил-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту получали в результате омыления (-)-этил 1- (6- (3- ( (4-(1-(2-циклопропилацетил)пиперидин-4- 135 030634
ил)-2-метилфенил)амино)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-5метил-1Н-пиразол-4-карбоксилата.
1-(6-(3- ( (4-(1- (2-
циклопропилацетил)пиперидин-4-ил)-3-фтор2-метилфенил)амино)-2,3-дигидро-1Н-инден4-ил)пиридин-2-ил)-5-метил-1Н-пиразол-4карбоновая кислота
Промежуточное соединение 3-7
Промежуточное соединение 2-12-1
Циклопропилуксусная кислота (CAS# 523982-7)
ХН ЯМР (400 МГц, Метанол-сЦ) δ 8,13 (т, J=8,0 Гц, 1Н) , 7,91 (д,
С=7,7 Гц, 1Н), 7,76-7,65 (м, ЗН), 7,57 (т, J=1,6 Гц, 1Н), 7,50 (д,
С=7,6 Гц, 1Н) , 6,93 (с, 1Н) , 6,62 (д, J=8,3 Гц, 1Н) , 5,48 (д,
С=7,6 Гц, 1Н), 4,75-4,64 (м, 1Н) , 4,13-4,02 (м, 1Н), 3,27-3,14 (м,
2Н) , , 3,09-2,97 (м, 2Н) , 2,7 8-2,66 (м, 4Н), 2,51-2,42 (м, 1Н), 2,38
(т, С=6,2 Гц, 2Н), 2,21- -2,12 (Μ, 1Н), 1,94-1,78 (м, 5Н) , 1,69-1,49
(м, 2Н) , 1,10-0,97 (м, 1Н) , 0,61-0,50 (м, 2Н), 0,22 (т, С=4,9 Гц,
2Н) , . HRMS; рассчитано для c36h39fn5 О3 (М+Н) 608, 3037, , найдено
608, ,2809.
46-4
Разделение энантиомеров (±)-этил 1-(6-(3-((4-(1-(2циклопропилацетил)пиперидин-4-ил)-З-фтор-2-метилфенил)амино)-2,3дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-5-метил-1Н-пиразол-4карбоксилата осуществляли при помощи хиральной SFC с
использованием CHIRALPAK® AD-H колонки с 40% IPA в СО2, с получением а.) этил 1-(6-( 3-((4-(1-(2-циклопропилацетил)пиперидин4-ил)-З-фтор-2-метилфенил)амино)-2,3-дигидро-1Н-инден-4ил)пиридин-2-ил)-5-метил-1Н-пиразол-4-карбоксилата (Пик-1)
(tr=3,01 мин) и Ь.) этил 1-(6-(3-((4-(1-(2циклопропилацетил)пиперидин-4-ил)-З-фтор-2-метилфенил)амино)-2,3дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-5-метил-1Н-пиразол-4карбоксилата (Пик-2) (tr=4,89 мин).
(+)- или (-)-46-4: 1-(6-(3-((4-(1-(2-циклопропилацетил)пиперидин4-ил)-З-фтор-2-метилфенил)амино)-2,3-дигидро-1Н-инден-4ил)пиридин-2-ил)-5-метил-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту получали в результате омыления этил 1-(6-(3-((4-(1-(2циклопропилацетил)пиперидин-4-ил)-З-фтор-2-метилфенил)амино)-2,3дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-5-метил-1Н-пиразол-4карбоксилата (Пик-1) (tr=3,01 мин).
(-)- или (+)-46-4: 1-(6-(3-((4-(1-(2-циклопропилацетил)пиперидин- 136 030634
4-ил)-З-фтор-2-метилфенил)амино)-2,3-дигидро-1Н-инден-4ил)пиридин-2-ил)-5-метил-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту получали в результате омыления этил 1-(6-(3-((4-(1-(2циклопропилацетил)пиперидин-4-ил)-З-фтор-2-метилфенил)амино)-2,3дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-5-метил-1Н-пиразол-4карбоксилата (Пик-2) (tr=4,89 мин).
46-5 CQ ν 6nhnQoa Уон о 1- (6-(3-((4-(1-(2циклопропилацетил)пиперидин-4-ил)-5-фтор2- метилфенил)амино)-2,3-дигидро-1Н-инден4-ил)пиридин-2-ил)-5-метил-1Н-пиразол-4карбоновая кислота
Промежуточное соединение 3-7
Промежуточное соединение 2-12-2
Циклопропилуксусная кислота (CAS# 523982-7)
ХН ЯМР (400 МГц, Метанол-с/4) δ 7,93-7,87 (м, 2Н) , 7,70 (дд, 0=7,7, 0,8 Гц, 1Н), 7,58-7,52 (м, 2Н), 7,46-7,38 (м, 2Н) , 6,63 (д, 0=8,5 Гц, 1Н) , 6,24 (дд, 0=13,5, 3,3 Гц, 1Н) , 5,37-5,31 (м, 1Н) , 4,734,62 (м, 1Н) , 4,05 (т, 0=13,8 Гц, 1Н) , 3,23-3,14 (м, 2Н) , 3,032,93 (м, 1Н), 2,93-2,85 (м, 1Н) , 2,74-2,63 (м, 1Н) , 2,61 (д, 0=1,8 Гц, ЗН), 2,57-2,46 (м, 1Н), 2,36 (т, 0=6,6 Гц, 2Н) , 2,08-1,99 (м, 1Н) , 1,90-1, 73 (м, 2Н) , 1,69-1,46 (м, 5Н) , 1,08-0,98 (м, 1Н) , 0,59-0,52 (м, 2Н), 0,25-0,17 (м, 2Н). HRMS; рассчитано для C36H39FN5O3 (М+Н) 608,3037, найдено 608,2852.
Разделение энантиомеров (±)-этил 1-(6-(3-((4-(1-(2циклопропилацетил)пиперидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)амино)-2,3дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-5-метил-1Н-пиразол-4карбоксилата осуществляли при помощи хиральной SFC с использованием CHIRALPAK® AS-Η колонки с 42% IPA в СО2, с получением (+ )-этил 1- (6- (3-( (4 - (1-(2-циклопропилацетил)пиперидин4- ил)-5-фтор-2-метилфенил)амино)-2,3-дигидро-1Н-инден-4ил)пиридин-2-ил)-5-метил-1Н-пиразол-4-карбоксилата (tr=4,18 мин) и (-)-этил 1- (6- (3- ( (4-(1-(2-циклопропилацетил)пиперидин-4-ил)-5фтор-2-метилфенил)амино)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)5- метил-1Н-пиразол-4-карбоксилата (tr=6,45 мин).
(+)-46-5: (+)-1-(6-(3-((4-(1-(2-циклопропилацетил)пиперидин-4-ил)5-фтор-2-метилфенил)амино)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2ил)-5-метил-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту получали в результате омыления ( + )-этил 1-(6-(3-( (4- (1-(2-циклопропилацетил)пиперидин-4ил)-5-фтор-2-метилфенил)амино)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-
- 137 030634
2-ил)-5-метил-1Н-пиразол-4-карбоксилата. (-)-46-5: (-)-1-(6-(3-((4-(1-(2-циклопропилацетил)пиперидин-4-ил)5-фтор-2-метилфенил)амино)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2ил)-5-метил-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту получали в результате омыления (-)-этил 1-(6-(3-( (4 - (1- (2-циклопропилацетил)пиперидин-4ил)-5-фтор-2-метилфенил)амино)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин2-ил)-5-метил-1Н-пиразол-4-карбоксилата.
1-(6-(3- ( (4-(1-
(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-3-
СХ? ) этилфенил)амино)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-
I NH/rt /—λ _ О IrtY Χγ к ил)пиридин-2-ил)-5-метил-1Н-пиразол-4карбоновая кислота
rt? y Yoh о Промежуточное соединение 3-7
Промежуточное соединение 2-10
Циклопропанкарбоновая кислота
ХН ЯМР (400 МГц, Метанол -d4) § 7,95-7,90 (м, 2Н), 7,82 (дд, J=7,8,
0,9 Гц, 1Н), 7,60-7,56 ( м, 2Η), 7,44-7,37 (м, 2Н), 6,80 (д, J=Q,3
Гц, 1Н), 6,32-6,27 (м, 2Н), 5,26 (дд, 0=6,7, 2,6 Гц, 1Н), 4,64 (д,
0=13,2 Гц, 1Н) , 4,45 (д, Г=13,5 Гц, 1H), 3,26-3,14 (м, 2H), 2,97-
2,86 (м, 2Н), 2,77-2,67 (м, 4Н) , 2,52 (кв., .7=7,5 Гц, 2Н), 2,39-
2,28 (м, 1Н) , 2,17-2,09 (м, 1Н) , 2,04-1,96 (м, 1Н) , 1,79 (д,
0=13,3 Гц, 1Н), 1,71 (д , 7=13,1 Гц, 1Н) , 1,66-1,44 (м, 2Н), 1,11
(т, 0=7,5 Гц, ЗН) , 0,93-0,86 (м, 2Н) , 0,85-0,78 (м, 2Н) . HRMS;
46-6 рассчитано для C36H40N5O3 (М+Н) 590,3131, найдено 590,3104.
Разделение энантиомеров (±)-этил 1-(6-(3-((4-(1(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-3-этилфенил)амино)-2,3дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-5-метил-1Н-пиразол-4карбоксилата осуществляли при помощи хиральной SFC с
использованием CHIRALPAK® AS-Η колонки с 30% IPA в СО2, с
получением (+)-этил 1-(6-(3-((4-(1-(циклопропанкарбонил)пиперидин-
4-ил)-3-этилфенил)амино) -2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-
5-метил-1Н-пиразол-4-карбоксилата (tr=3,25 мин) и (-)-этил 1— (6—
(3-((4-(1-(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-3-этилфенил)амино)-
2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-5-метил-1Н-пиразол-4-
карбоксилата (tr=6,25 мин).
(+)-46-6: (+)-1-(6-(3-(( )4 —(1—(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-
3-этилфенил)амино)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-5-
метил-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту получали в результате
омыления (+)-этил 1-(6-( (3-((4-(1-(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-
ил)-3-этилфенил)амино)-2 ,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-5-
метил-1Н-пиразол-4-карбоксилата (tr=3,25 мин).
Пример 47.
Пример 47-А.
а) Этил 1-(6-(3-((4-(1-(^)-2-гидроксипропаноил)пиперидин-4-ил)-2-метилфенил)амино)-2,3дигидро-1 Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-5-метил-1 Н-пиразол-4-карбоксилат.
Указанное в заголовке соединение синтезировали путем взаимодействия этил 5-метил-1-(6-(3-((2метил-4-(пиперидин-4-ил)фенил)амино)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4карбоксилата (пример 45-В) (+)-молочной кислотой способом, аналогичным способу получения примера
- 138 030634
45-С. а) МС (ESI+) m/z 608,5 (М+Н).
b) (+)-Этил 1-(6-(3-((4-(1-(^)-2-гидроксипропаноил)пиперидин-4-ил)-2-метилфенил)амино)-2,3дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-5-метил-1Н-пиразол-4-карбоксилат (диастереомер-1) и (-)-этил 1(6-(3-((4-(1-(^)-2-гидроксипропаноил)пиперидин-4-ил)-2-метилфенил)амино)-2,3-дигидро-1Н-инден-4ил)пиридин-2-ил)-5-метил-1Н-пиразол-4-карбоксилат (диастереомер-2).
Разделение диастереомеров этил 1-(6-(3-((4-(1-(^)-2-гидроксипропаноил)пиперидин-4-ил)-2метилфенил)амино)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-5-метил-1Н-пиразол-4-карбоксилата осуществляли при помощи хиральной SFC с использованием ШКЛЬСЕЬ® QJ-H колонки, с градиентом от 5 до 55% ЕЮН в СО2, с получением (+)-этил 1-(6-(3-((4-(1-(^)-2-гидроксипропаноил)пиперидин-4ил)-2-метилфенил)амино)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-5-метил-1Н-пиразол-4карбоксилата (диастереомер-1) (tr=2,58 мин) и (-)-этил 1-(6-(3-((4-(1-((S)-2гидроксипропаноил)пиперидин-4-ил)-2-метилфенил)амино)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)5-метил-1Н-пиразол-4-карбоксилата (диастереомер-2) (tr=2,99 мин).
Пример 47а. (+)-1-(6-(3-((4-(1-(^)-2-Гидроксипропаноил)пиперидин-4-ил)-2-метилфенил)амино)2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-5-метил-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота (диастереомер-1)
Омыление (+)-этил 1 -(6-(3 -((4-( 1 -(^)-2-гидроксипропаноил)пиперидин-4-ил)-2-метилфенил)амино)2.3- дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-5-метил-1Н-пиразол-4-карбоксилата (диастереомер-1) (tr=2,58 мин) таким же способом, как описано для получения примера 7а, с последующей ОФ-ВЭЖХ (НС-В) очисткой давало указанное в заголовке соединение.
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d^ δ 7,91-7,86 (м, 2Н), 7,72 (дд, J=7,8, 0,9 Гц, 1Н), 7,57-7,54 (м, 1Н),
7.54- 7,51 (м, 1Н), 7,45-7,38 (м, 2Н), 6,78 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 6,69 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 6,55 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 5,36-5,30 (м, 1Н), 4,65-4,58 (м, 2Н), 4,13-4,04 (м, 1Н), 3,25-3,15 (м, 2Н), 3,00-2,93 (м, 1Н), 2,78-2,69 (м, 1Н), 2,67-2,59 (м, 1Н), 2,59-2,56 (м, 3Н), 2,52-2,42 (м, 1Н), 2,13-2,04 (м, 1Н), 1,91-1,79 (м, 2Н), 1,64 (с, 3Н), 1,61-1,45 (м, 2Н), 1,34 (дд, J=16,0, 6,6 Гц, 3Н).
ERMS: рассчитано для С34Н38^О4 (М+Н) 580,2924, найдено 580,2697.
Пример 47b. (-)-1 -(6-(3 -((4-( 1 -(^)-2-Г идроксипропаноил)пиперидин-4-ил)-2-метилфенил)амино)2.3- дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-5-метил-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота (диастереомер-2).
(-)-Этил 1-(6-(3-((4-(1-(^)-2-гидроксипропаноил)пиперидин-4-ил)-2-метилфенил)амино)-2,3дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-5-метил-1Н-пиразол-4-карбоксилат (диастереомер-2) (tr=2,99 мин) подвергали омылению, как описано в примере 7а, и очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ (НС-В) с получением указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d^ δ 7,91-7,84 (м, 2Н), 7,71 (дд, J=0,7, 7,8 Гц, 1Н), 7,58-7,50 (м, 2Н), 7,45-7,38 (м, 2Н), 6,82-6,76 (м, 1Н), 6,70 (д, J=1,7 Гц, 1Н), 6,55 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 5,37-5,31 (м, 1Н), 4,664,53 (м, 2Н), 4,15-4,05 (м, 1Н), 3,24-3,14 (м, 2Н), 3,02-2,92 (м, 1Н), 2,79-2,68 (м, 1Н), 2,67-2,55 (м, 4Н),
2.54- 2,41 (м, 1Н), 2,13-2,03 (м, 1Н), 1,91-1,79 (м, 2Н), 1,64 (с, 3Н), 1,61-1,42 (м, 2Н), 1,39-1,29 (м, 3Н).
HRMS: рассчитано для С34Н3^5О4 (М+Н) 580,2924, найдено 580,2697.
Пример 48.
Пример 48-А. (±)-Этил 5-этил-1-(6-(3-((3-этил-4-(пиперидин-4-ил)фенил)амино)-2,3-дигидро-1Нинден-4-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение синтезировали таким же способом, как описано для синтеза примера 45-А и затем примера 45-В, но исходя из этил 1-(6-бромпиридин-2-ил)-5-этил-1Н-пиразол-4карбоксилата (промежуточное соединение 1-4-2) вместо промежуточного соединения 1-3 и (±)-третбутил 4-(4-((7-бром-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)амино)-2-этилфенил)пиперидин-1-карбоксилата вместо промежуточного соединения 3-5-С. МС ^SI+) m/z 564,4 (М+Н).
Пример 48-В.
а) Этил 5-этил-1 -(6-(3-((3-этил-4-( 1 -(^)-2-гидроксипропаноил)пиперидин-4-ил)фенил)амино)-2,3дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат
- 139 030634
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, аналогичным способу получения этил 1-(6-(3-((4-(1-((S)-2-гидроксипропаноил)пиперидин-4-ил)-2-метилфенил)амино)-2,3-дигидро-1H-инден-4иДпиридин^-ил^-метил-Ш-пиразол^-карбоксилата (пример 47-А), но исходя из (±)-этил 5-этил-1-(6(3-((3-этил-4-(пиперидин-4-ил)фенил)амино)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4карбоксилата (пример 48-А). МС (ESI+) m/z 636,4 (М+Н).
b) Этил 5-этил-1-(6-(3-((3-этил-4-(1-(^)-2-гидроксипропаноил)пиперидин-4-ил)фенил)амино)-2,3дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат (диастереомер-1) и этил 5-этил-1-(6(3-((3-этил-4-(1-(^)-2-гидроксипропаноил)пиперидин-4-ил)фенил)амино)-2,3-дигидро-1Н-инден-4ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат (диастереомер-2).
Разделение диастереомеров этил 5-этил-1-(6-(3-((3-этил-4-(1-(^)-2-гидроксипропаноил)пиперидин4-ил)фенил)амино)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата осуществляли при помощи хиральной ВЭЖХ с использованием CHIRALPAK® IA колонки с 60% гексана с 0,1% DEA в EtOH, с получением этил 5-этил-1-(6-(3-((3-этил-4-(1-(^)-2-гидроксипропаноил)пиперидин-4ил)фенил)амино)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата (диастереомер1) (tr=7,6 мин) и этил 5-этил-1-(6-(3-((3-этил-4-(1-(^)-2-гидроксипропаноил)пиперидин-4ил)фенил)амино)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата (диастереомер2) (tr=11,3 мин).
Пример 48а. (+)-5-Этил-1 -(6-(3-((3-этил-4-( 1 -(^)-2-гидроксипропаноил)пиперидин-4ил)фенил)амино)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота
Омыление этил 5-этил-1 -(6-(3-((3-этил-4-( 1 -(^)-2-гидроксипропаноил)пиперидин-4ил)фенил)амино)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата (диастереомер2, tr=11,3 мин), как описано для синтеза соединения примера 7а, давало указанное в заголовке соединение.
1H ЯМР (600 МГц, метанол^4) δ 7,94 (с, 1Н), 7,91 (дд, J=7,8, 7,9 Гц, 1Н), 7,87 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 7,557,59 (м, 2Н), 7,37-7,42 (м, 2Н), 6,82 (дд, J=4,1, 8,3 Гц, 1Н), 6,29-6,34 (м, 2Н), 5,23 (д, J=6,1 Гц, 1Н), 4,584,67 (м, 2Н), 4,10 (т, J=11,7 Гц, 1Н), 3,14-3,25 (м, 3Н), 2,88-2,96 (м, 2Н), 2,71-2,78 (м, 1Н), 2,54 (кв., J=7,6 Гц, 2Н), 2,26-2,34 (м, 1Н), 2,12-2,18 (м, 1Н), 1,70-1,80 (м, 2Н), 1,49-1,68 (м, 2Н), 1,30-1,39 (м, 4Н), 1,081,14 (м, 6Н).
HRMS: рассчитано для C36H42N5O4 (M+H) 608,3237, найдено 608,3256.
Пример 48b. (-)-5-Этил-1-(6-(3-((3-этил-4-(1-(^)-2-гидроксипропаноил)пиперидин-4ил)фенил)амино)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота.
Этил 5-этил-1-(6-(3-((3-этил-4-(1-(^)-2-гидроксипропаноил)пиперидин-4-ил)фенил)амино)-2,3дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат (диастереомер-1, tr=7,6 мин) подвергали омылению, как описано для синтеза соединения примера 7а, с получением указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (600 МГц, метанол^4) δ 7,94 (с, 1Н), 7,91 (дд, J=7,8, 7,9 Гц, 1Н), 7,87 (д, J=7,7 Гц, 1Н), 7,57 (д, J=7,9 Гц, 2Н), 7,38-7,42 (м, 2Н), 6,79-6,84 (м, 1Н), 6,29-6,34 (м, 2Н), 5,23 (шир.д, J=6,1 Гц, 1Н), 4,584,67 (м, 2Н), 4,07-4,14 (м, 1Н), 3,13-3,24 (м, 3Н), 2,88-2,95 (м, 2Н), 2,71-2,78 (м, 1Н), 2,54 (кв., J=7,5 Гц, 2Н), 2,26-2,35 (м, 1Н), 2,12-2,18 (м, 1Н), 1,70-1,80 (м, 2Н), 1,48-1,67 (м, 2Н), 1,31-1,38 (м, 4Н), 1,08-1,14 (м, 6Н).
HRMS: рассчитано для C36H42N5O4 (М+Н) 608,3237, найдено 608,3240.
- 140 030634
Пример 49.
Пример 49-А.
а) Этил 5-этил-1-(6-(3-((3-этил-4-(1-(^)-2-гидроксипентаноил)пиперидин-4-ил)фенил)амино)-2,3дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, аналогичным способу получения этил 5-этил-1-(6-(3-((3-этил-4-(1-(^)-2-гидроксипропаноил)пиперидин-4-ил)фенил)амино)-2,3-дигидро-1Нинден-4-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата (пример 48-В. а)), но с использованием (S)-2гидроксипентановой кислоты вместо L-(+)-молочной кислоты. МС (ESI+) m/z 664,4 (М+Н).
Ь) Этил 5-этил-1-(6-(3-((3-этил-4-(1-(^)-2-гидроксипентаноил)пиперидин-4-ил)фенил)амино)-2,3дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат (диастереомер-1) и этил 5-этил-1-(6(3 -((3 -этил-4-( 1 -((Х)-2-гидрокси1 ic'i па 1оил)1 ini 1еридш 1-4-ил)фе1 ihj)(1\ihi 1о)-2.3-дигидро-П Ι-hi 1,де11-4ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат (диастереомер-2).
Разделение диастереомеров этил 5-этил-1-(6-(3-((3-этил-4-(1-(^)-2-гидроксипентаноил)пиперидин4-ил)фенил)амино)-2,3 -дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата осуществляли при помощи хиральной ВЭЖХ с использованием CHIRALPAK® IA колонки с 65% гексана с 0,1% DEA в EtOH, с получением этил 5-этил-1-(6-(3-((3-этил-4-(1-(^)-2-гидроксипентаноил)пиперидин-4ил)фенил)амино)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата (диастереомер1) (tr=7,5 мин) и этил 5-этил-1-(6-(3-((3-этил-4-(1-(^)-2-гидроксипентаноил)пиперидин-4ил)фенил)амино)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата (диастереомер2) (tr=10,2 мин).
Пример 49 а. (+)-5-Этил-1 -(6-(3 -((3 -этил-4-( 1 -(^)-2-гидроксипентаноил)пиперидин-4ил)фенил)амино)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота
Омыление этил 5 -этил-1 -(6-(3 -((3 -этил-4-( 1 -(^)-2-гидроксипентаноил)пиперидин-4ил)фенил)амино)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата (диастереомер2, tr=10,2 мин), как описано для синтеза соединения примера 7а, давало указанное в заголовке соединение.
1Н ЯМР (600 МГц, метанол-^) δ 7,94 (с, 1Н), 7,89-7,93 (м, 1Н), 7,85-7,88 (м, 1Н), 7,55-7,60 (м, 2Н), 7,38-7,43 (м, 2Н), 6,78-6,84 (м, 1Н), 6,29-6,34 (м, 2Н), 5,23 (шир.д, J=6,4 Гц, 1Н), 4,64 (шир.д, J=12,4 Гц, 1Н), 4,44-4,52 (м, 1Н), 4,04-4,13 (м, 1Н), 3,14-3,27 (м, 4Н), 2,88-2,96 (м, 2н), 2,71-2,78 (м, 1Н), 2,54 (кв., J=7,5 Гц, 2Н), 2,26-2,35 (м, 1Н), 2,12-2,18 (м, 1Н), 1,70-1,81 (м, 2Н), 1,41-1,69 (м, 6Н), 1,08-1,16 (м, 6Н), 0,94-1,02 (м, 3Н).
HRMS: рассчитано для C38H46N5O4 (M+H) 636,3550, найдено 636,3555.
Пример 49Ь. (-)-5-Этил-1-(6-(3-((3-этил-4-(1-(^)-2-гидроксипентаноил)пиперидин-4ил)фенил)амино)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота.
Этил 5-этил-1-(6-(3-((3-этил-4-(1-(^)-2-гидроксипентаноил)пиперидин-4-ил)фенил)амино)-2,3дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат (диастереомер-1, tr=7,5 мин) подвергали омылению, как описано для синтеза соединения примера 7 а, с получением указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (600 МГц, метанол-а4) δ 7,94 (с, 1Н), 7,88-7,93 (м, 1Н), 7,85-7,88 (м, 1Н), 7,55-7,59 (м, 2Н), 7,37-7,42 (м, 2Н), 6,81 (дд, J=8,3, 9,2 Гц, 1н), 6,29-6,33 (м, 2Н), 5,21-5,26 (м, 1Н), 4,62-4,67 (м, 1Н), 4,454,51 (м, 1Н), 4,04-4,13 (м, 1Н), 3,14-3,28 (м, 4Н), 2,88-2,95 (м, 2Н), 2,71-2,78 (м, 1Н), 2,54 (кв., J=7,5 Гц, 2Н), 2,26-2,35 (м, 1Н), 2,11-2,18 (м, 1Н), 1,71-1,81 (м, 2Н), 1,41-1,70 (м, 6Н), 1,08-1,16 (м, 6Н), 0,94-1,02 (м, 3Н).
HRMS: рассчитано для C38H46N5O4 (М+Н) 636,3550, найдено 636,3558.
- 141 030634
Пример 50.
Пример 50-А.
а) Этил 5-этил-1-(6-(3-((3-этил-4-(1-(^)-2-гидроксибутаноил)пиперидин-4-ил)фенил)амино)-2,3дигидро-1 Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, аналогичным способу получения этил 5-этил-1-(6-(3-((3-этил-4-(1-(^)-2-гидроксипропаноил)пиперидин-4-ил)фенил)амино)-2,3-дигидро-1Нинден-4-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата (пример 48-В. а)), но с использованием (S)-2гидроксибутановой кислоты вместо L-(+)-молочной кислоты. МС (ESI+) m/z 650,4 (М+Н).
b) Этил 5-этил-1-(6-(3-((3-этил-4-(1-(^)-2-гидроксибутаноил)пиперидин-4-ил)фенил)амино)-2,3дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат (диастереомер-1) и этил 5-этил-1-(6(3-((3-этил-4-(1-(^)-2-гидроксибутаноил)пиперидин-4-ил)фенил)амино)-2,3-дигидро-1Н-инден-4ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат (диастереомер-2).
Разделение диастереомеров этил 5-этил-1-(6-(3-((3-этил-4-(1-(^)-2-гидроксибутаноил)пиперидин-4ил)фенил)амино)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата осуществляли при помощи хиральной ВЭЖХ с использованием CHIRALPAK® IA колонки с 60% гексана с 0,1 % DEA в EtOH, с получением этил 5-этил-1-(6-(33-этил-4-(1-(^)-2-гидроксибутаноил)пиперидин-4ил)фенил)амино)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата (диастереомер1) (tr=7,5 мин) и этил 5-этил-1-(6-(3-((3-этил-4-(1-(^)-2-гидроксибутаноил)пиперидин-4ил)фенил)амино)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата (диастереомер2) (tr=10,8 мин).
Пример 50а. (+)-5-Этил-1-(6-(3-((3-этил-4-(1-(^)-2-гидроксибутаноил)пиперидин-4ил)фенил)амино)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота
Омыление этил 5-этил-1-(6-(3-((3-этил-4-(1-(^)-2-гидроксибутаноил)пиперидин-4ил)фенил)амино)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата (диастереомер2, tr=10,8 мин), как описано для синтеза соединения примера 7а, давало указанное в заголовке соединение.
1H ЯМР (400 МГц, метанолУ4) δ 7,85-7,96 (м, 3Н), 7,55-7,60 (м, 2Н), 7,37-7,43 (м, 2Н), 6,78-6,84 (м, 1Н), 6,29-6,34 (м, 2Н), 5,20-5,25 (м, 1Н), 4,61-4,69 (м, 1Н), 4,39-4,46 (м, 1н), 4,04-4,13 (м, 1Н), 3,14-3,28 (м, 3Н), 2,87-2,97 (м, 2Н), 2,70-2,80 (м, 1Н), 2,54 (кв., J=7,6 Гц, 2Н), 2,25-2,36 (м, 1Н), 2,10-2,19 (м, 1Н), 1,48-1,82 (м, 7Н), 1,08-1,15 (м, 6Н), 0,96-1,05 (м, 3Н).
HRMS: рассчитано для C37H44N5O4 (M+H) 622,3393, найдено 622,3402.
Пример 50b. (-)-5-Этил-1-(6-(3-((3-этил-4-(1-(^)-2-гидроксибутаноил)пиперидин-4ил)фенил)амино)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота.
Этил 5-этил-1-(6-(3-((3-этил-4-(1-(^)-2-гидроксибутаноил)пиперидин-4-ил)фенил)амино)-2,3дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат (диастереомер-1, tr=7,5 мин) подвергали омылению, как описано для синтеза соединения примера 7 а, с получением указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (400 МГц, метанолУ4) δ 7,84-7,97 (м, 3Н), 7,55-7,60 (м, 2Н), 7,37-7,43 (м, 2Н), 6,78-6,84 (м, 1Н), 6,29-6,35 (м, 2Н), 5,20-5,27 (м, 1Н), 4,61-4,69 (м, 1Н), 4,38-4,46 (м, 1н), 4,04-4,14 (м, 1Н), 3,14-3,29 (м, 3Н), 2,87-2,97 (м, 2Н), 2,70-2,80 (м, 1Н), 2,54 (кв., J=7,5 Гц, 2Н), 2,24-2,37 (м, 1Н), 2,10-2,19 (м, 1Н), 1,45-1,83 (м, 7Н), 1,08-1,16 (м, 6Н), 0,95-1,05 (м, 3Н).
HRMS: рассчитано для C37H44N5O4 (М+Н) 622,3393, найдено 622,3413.
- 142 030634
Пример 51.
Пример 51-А.
а) (±)-Изопропил 4-(4-((7-(6-(4-(этоксикарбонил)-5-этил-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-2-ил)-2,3дигидро-1Н-инден-1 -ил)амино)-2-этилфенил)пиперидин-1 -карбоксилат
К раствору (±)-этил 5-этил-1-(6-(3-((3-этил-4-(пиперидин-4-ил)фенил)амино)-2,3-дигидро-1Нинден-4-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата (пример 48-А) (253 мг, 0,449 ммоль) в МеОН (2 мл) добавляли Et3N (0,188 мл, 1,35 ммоль), с последующим добавлением по каплям раствора изопропилхлороформиата (0,494 мл, 0,494 ммоль) в МеОН (0,25 мл). Смесь перемешивали при этой же температуре примерно в течение 0,5 ч. Реакционную смесь затем концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (гептан/EtOAc=8/2, изократическое элюирование) с получением указанного в заголовке соединения. МС (ESI+) m/z 650,0 (М+Н).
b) Изопропил 4-(4-((7-(6-(4-(этоксикарбонил)-5-этил-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-2-ил)-2,3-дигидро1Н-инден-1-ил)амино)-2-этилфенил)пиперидин-1-карбоксилат (энантиомер-1) и изопропил 4-(4-((7-(6-(4(этоксикарбонил)-5-этил-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)амино)-2этилфенил)пиперидин-1-карбоксилат (энантиомер-2).
Разделение энантиомеров (±)-изопропил 4-(4-((7-(6-(4-(этоксикарбонил)-5-этил-1Н-пиразол-1ил)пиридин-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)амино)-2-этилфенил)пиперидин-1-карбоксилата осуществляли при помощи хиральной SFC с использованием CHIRALPAK® AD-H колонки с 30% IPA в СО2, с получением изопропил 4-(4-((7-(6-(4-(этоксикарбонил)-5-этил-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-2-ил)-2,3дигидро-1Н-инден-1-ил)амино)-2-этилфенил)пиперидин-1-карбоксилата (энантиомер-1, 1=3,4 мин) и изопропил 4-(4-((7-(6-(4-(этоксикарбонил)-5-этил-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-2-ил)-2,3-дигидро-1Нинден-1-ил)амино)-2-этилфенил)пиперидин-1-карбоксилата (энантиомер-2, 1=5,3 мин).
Пример 51а. (+)-5-Этил-1-(6-(3 -((3 -этил-4-( 1 -(изопропоксикарбонил)пиперидин-4-ил)фенил)амино)2,3-дигидро-1 Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-карбоновая кислота
Омыление изопропил 4-(4-((7-(6-(4-(этоксикарбонил)-5-этил-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-2-ил)-2,3дигидро-1Н-инден-1-ил)амино)-2-этилфенил)пиперидин-1-карбоксилата (энантиомер-1, 1=3,4 мин), как описано для синтеза соединения примера 7а, давало указанное в заголовке соединение.
1H ЯМР (400 МГц, метанолМ4) δ 7,96 (с, 1Н), 7,85-7,94 (м, 2Н), 7,55-7,62 (м, 2Н), 7,37-7,44 (м, 2Н), 6,84 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 6,29-6,37 (м, 2Н), 5,24 (дд, J=6,4, 2,2 Гц, 1Н), 4,86-4,95 (м, 2Н), 4,20-4,26 (м, 1Н), 3,16-3,29 (м, 3Н), 2,75-2,99 (м, 4Н), 2,54 (кв., J=7,5 Гц, 2Н), 2,25-2,38 (м, 1Н), 2,10-2,22 (м, 1Н), 1,68 (шир., д, J=15,0 Гц, 2Н), 1,45-1,63 (м, 2н), 1,28 (д, J=6,2 Гц, 6Н), 1,13 (м, 6Н).
HRMS: рассчитано для C37H44N5O4 (M+H) 622,3280, найдено 622,3270.
Пример 51b. (-)-Этил-1-(6-(3 -((3 -этил-4-( 1 -(изопропоксикарбонил)пиперидин-4-ил)фенил)амино)2,3-дигидро-1 Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-карбоновая кислота.
Изопропил 4-(4-((7-(6-(4-(этоксикарбонил)-5-этил-1 Н-пиразол-1 -ил)пиридин-2-ил)-2,3-дигидро-1Нинден-1-ил)амино)-2-этилфенил)пиперидин-1-карбоксилат (энантиомер-2, 1=5,3 мин) подвергали омылению, как описано для синтеза соединения примера 7а, с получением указанного в заголовке соединения. 1Н ЯМР и HRMS данные были, по существу, идентичны данным примера 51а.
Пример 52.
Следующие соединения, представленные в таблице ниже, синтезировали таким же способом, как описано для примера 51, с использованием подходящих исходных веществ, примера 45-В или примера 48-А, и подходящего хлороформиата, указанного в таблице. Омыление полученных рацемических сложных эфиров осуществляли способом, описанным для примера 7а. В некоторых случаях рацемические сложные эфиры сначала разделяли с использованием условий, описанных в таблице, и затем каждый полученный энантиомер независимо подвергали омылению способом, описанным для примера 7а. 1H ЯМР и HRMS данные для (-)-энантиомера были, по существу, идентичны (+)-энантиомеру.
- 143 030634
Химическое название
хлороформиат
Пр.
52-1
Химическая структура
Пример 45-В или Пример 48-А
ЯМР и HRMS
Условия разделения энантиомеров, когда это осуществляли
(+)- и (-)-Карбоновые кислоты, образованные из их соответствующих разделенных сложноэфирных энантиомеров.
1-(6-(3- ( (4- (1(этоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-3этилфенил)амино)-2,3-дигидро-1Н-инден-4ил)пиридин-2-ил)-5-этил-1Н-пиразол-4карбоновая кислота
Пример 48-А
Этилхлороформиат
ХН ЯМР (400 МГц, Метанол-с/4) δ 7,94 (с, 1Н) , 7,88-7,67 (м, 2Н) ,
7,60-7,55 (м, 2Н) , 7,30-7,27 (м, 2Н) , 6,82 (д, 7=8,3 Гц, 1Н) ,
6,33-6,31 (м, 2Н), 5,23-5,19 (м, 1Н), 4,23 (д, 7=13,3 Гц, 2Н),
4,14-4,12 (м, 2Н), 3,29-3,06 (м, ЗН), 3,00-2,69 (м, 4Н), 2,53251 (м, 2Н), 2,32-2,25 (м, 1Н), 2,18-2,03 (м, 1Н) , 1,67-1,65 (м, 2Н) , 1,60-1,48 (м, 2Н) , 1,27 (м, ЗН) , 1,15-1,04 (м, 6Н) . HRMS;
рассчитано для C36H42N5O4 (М+Н), 608,3192, найдено 608,2935
- 144 030634
Разделение энантиомеров (±)-этил 4-(4-((7-(6-(4(этоксикарбонил)-5-этил-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-2-ил)-2,3дигидро-1Н-инден-1-ил)амино)-2-этилфенил)пиперидин-1карбоксилата осуществляли при помощи хиральной SFC с использованием CHIRALPAK® AD-H колонки с 30% IPA в СО2, с получением этил 4-(4-((7-(6-(4-(этоксикарбонил)-5-этил-1Нпиразол-1-ил)пиридин-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)амино)-2этилфенил)пиперидин-1-карбоксилата (энантиомер-1, tr=3,3 мин) и этил 4 - (4 - ( (7-(6-(4-(этоксикарбонил)-5-этил-1Н-пиразол-1ил)пиридин-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)амино)-2этилфенил)пиперидин-1-карбоксилата (энантиомер-2, tr=4,9 мин).
(-)-52-1: (-)-1-(6-(3-((4-(1-(этоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-3этилфенил)амино)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-5-этил1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту получали в результате омыления этил 4-(4-((7-(6-(4-(этоксикарбонил)-5-этил-1Н-пиразол-1ил)пиридин-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)амино)-2этилфенил)пиперидин-1-карбоксилата (энантиомер-1, tr=3,3 мин). (+)-52-1: (+)-1-(6-(3-((4-(1-(этоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-3этилфенил)амино)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-5-этил1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту получали в результате омыления этил 4 - (4 - ( (7-(6-(4-(этоксикарбонил)-5-этил-1Н-пиразол-1ил)пиридин-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)амино)-2этилфенил)пиперидин-1-карбоксилата (энантиомер-2, tr=4,9 мин).
52-2 1 HN-N\ г N v //—< Ϊ, /0 ΝΑ.,,ν \ Кон 0 5-ЭТИЛ-1-(6- (3- ( (З-этил-4- (1(метоксикарбонил)пиперидин-4ил)фенил)амино)-2,3-дигидро-1Н-инден-4ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота
Пример 48-А
Метилхлороформиат
ТН ЯМР (400 МГц, DMSO-dg) 8 12,47 (с, 1Н) , 8,01-7,90 (м, ЗН) , 7,72-7,64 (м, 1Н) , 7,63-7,55 (м, 1Н) , 7,48-7,37 (м, 2Н) , 6,83 (д, 6=8,2 Гц, 1Н) , 6,41-6,33 (м, 2Н) , 5,44 (д, 6=9,1 Гц, 1Н) , 5,30-5,12 (м, 1Н) , 4,07 (с, 2Н) , 3,60 (с, ЗН) , 3,28 (с, ЗН) , 3,20-3,06 (м, 1Н) , 2,96-2,78 (м, ЗН) , 2,77-2,69 (м, 1Н) , 2,252,13 (м, 1Н), 2,04-1,94 (м, 1Н) , 1,58 (д, 6=12,1 Гц, 2Н) , 1,501,36 (м, 2Н) , 1,17 (т, 6=7,3 Гц, ЗН) , 1,07 (т, 6=7,5 Гц, ЗН) . HRMS; рассчитано для C35H40N5O4 (М+Н) 594,3075, найдено 594,2903
Разделение энантиомеров (±)-метил 4-(4-((7-(6-(4-
- 145 030634
(этоксикарбонил)-5-этил-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-2-ил)-2,3дигидро-1Н-инден-1-ил)амино)-2-этилфенил)пиперидин-1карбоксилата осуществляли при помощи хиральной SFC с
использованием CHIRALPAK® AD-H колонки с 30% IPA в СО2, с получением метил 4-(4-((7-(6-(4-(этоксикарбонил)-5-этил-1Нпиразол-1-ил)пиридин-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)амино)-2этилфенил)пиперидин-1-карбоксилата (энантиомер-1, tr=4,3 мин) и метил 4 - (4 - ( (7-(6-(4-(этоксикарбонил)-5-этил-1Н-пиразол-1ил)пиридин-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)амино)-2этилфенил)пиперидин-1-карбоксилата (энантиомер-2, tr=7,4 мин).
(-)-52-2: (-)-5-этил-1-(6- (3- ( (3-этил-4- (1(метоксикарбонил)пиперидин-4-ил)фенил)амино)-2,3-дигидро-1Нинден-4-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту
получали в результате омыления метил 4-(4-((7-(6-(4(этоксикарбонил)-5-этил-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-2-ил)-2,3дигидро-1Н-инден-1-ил)амино)-2-этилфенил)пиперидин-1карбоксилата (энантиомер-1, tr=4,3 мин).
(+)-52-2: (+)-5-этил-1-(6-(3-((3-этил-4-(1(метоксикарбонил)пиперидин-4-ил)фенил)амино)-2,3-дигидро-1Нинден-4-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту
получали в результате омыления метил 4-(4-((7-(6-(4(этоксикарбонил)-5-этил-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-2-ил)-2,3дигидро-1Н-инден-1-ил)амино)-2-этилфенил)пиперидин-1карбоксилата (энантиомер-2, tr=7,4 мин).
1-(6-(3-((4-(1((аллилокси)карбонил)пиперидин-4-ил)-3этилфенил)амино)-2,3-дигидро-1Н-инден-4ил)пиридин-2-ил)-5-этил-1Н-пиразол-4карбоновая кислота
Пример 48-А
52-3
Аллилхлороформиат
ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-dg) δ 12,52 (с, 1Н) , 8,03-7,89 (м, ЗН) ,
7,70-7,64 (м, 1Н) , 7,63-7,56 (м, 1Н) , 7,47-7,38 (м, 2Н) , 6,83
(д, 6=8,2 Гц, 1Н) , 6,45-6,33 (м, , 2Н) , 6, 03-5,89 (м, 1Н) , 5,44
(д, 6=9,0 Гц, 1Н), 5,35-5,14 (м, ЗН) , 4,54 (дт, 6=5,2, 1,5 Гц,
2Н), 4,11 (д, 6=13, 0 Гц, 2Н) , 3, 28 (с, 4Н), 3,20-3,08 (м, 1Н),
3,00-2,79 (м, ЗН), 2,79-2,69 (м, 1Н) , 2,27-2,13 (м, 1Н) , 2,05-
1,92 (м, 1Н) , 1,67 -1,53 (м, 2Н) , 1,53 -1,36 (м, 2Н) , 1,17 (т,
6=7,3 Гц, ЗН) , 1,07 (т, 6=7 ,5 Гц, ЗН) . HRMS; рассчитано для
C37H42N5O4 (М+Н) 620,323, найдено 620,3034.
- 146 030634
Разделение энантиомеров (±)-аллил 4-(4-((7-(6-(4-
(этоксикарбонил)-5-этил -1Н-пиразол-1-ил)пиридин-2-ил)-2,3-
дигидро-1Н-инден-1-ил)амино)-2-этилфенил)пиперидин-1-
карбоксилата осуществляли при помощи хиральной SFC с
использованием CHIRALPAK® AD-Η колонки с 35% IPA в СО2, с
получением аллил 4-(4-( (7-(6-(4-(этоксикарбонил)-5-этил-1Н-
пиразол-1-ил)пиридин-2- ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)амино)-2-
этилфенил)пиперидин-1-карбоксилата (энантиомер-1, tr=3,2 мин) и аллил 4 - (4 - ( (7-(6-(4-(этоксикарбонил)-5-этил-1Н-пиразол-1ил)пиридин-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)амино)-2этилфенил)пиперидин-1-карбоксилата (энантиомер-2, tr=5,7 мин).
(-)-52-3: (-)-1-(6-(3-((4-(1-( (аллилокси)карбонил)пиперидин-4-
ил)-3-этилфенил)амино)- 2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-
5-этил-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту получали в результате
омыления аллил 4 - (4 - ( (7-(6-(4-(этоксикарбонил)-5-этил-1Н-
пиразол-1-ил)пиридин-2- ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)амино)-2-
этилфенил)пиперидин-1-карбоксилата (энантиомер-1, tr=3,2 мин).
(+)-52-3: (+)-1-(6-(3-((4-(1-((аллилокси)карбонил)пиперидин-4-
ил)-3-этилфенил)амино)- 2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-
5-этил-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту получали в результате
омыления аллил 4-(4-( (7-(6-(4-(этоксикарбонил)-5-этил-1Н-
пиразол-1-ил)пиридин-2- ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)амино)-2-
этилфенил)пиперидин-1-карбоксилата (энантиомер-2, tr=5,7 мин).
Λν vy~p о VAa у 1-(6-(3-( (4-(1(этоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-2метилфенил)амино)-2,3-дигидро-1Н-инден4-ил)пиридин-2-ил)-5-метил-1Н-пиразол-4карбоновая кислота
У-он о Пример 45-В
52-4 Этилхлороформиат
та ЯМР (400 МГц, Метанол-А) δ 7,89 (с, 1Н), 7,80 (т, С=7,9 Гц,
1Н) , 7,66-7,55 (м, 1Н) , 7,54-7,51 (м, 2Н), 7,47-7,37 (м, 2Н),
6,81-6,79 (м, 1Н) , 6,71 (с, 1Н) , 6, 56-6, 55 (д, С=8,3 Гц, 1Н) ,
5,39-5,37 (м, 1Н) , 4,30-4,15 (м, 2Н) , 4,11 (т, С=7,1 Гц, 2Н) ,
3,24-3,08 (м, 1Н) , 3,05-2,79 (м, ЗН) , 2,69 (с, ЗН) , 2,57-2,41
(м, 2Н) , 2,08-2,06 (м, 1Н) , 1,76 (д, С=12,2 Гц, 2Н) , 1,67 (с,
ЗН), 1,50-1,48 (м, 2Н) , . 1,27 (т, С=7,1 Гц, ЗН) . HRMS рассчитано
для C34H38N5O4 (М+Н), 580, .2879, найдено 580,2920.
52-5 Τ ΗΝ-Ϋ^\ _ A N + Ϊ, /° и —и \ Ν-γ 0 1-(6-(3-( (4-(1-( (2-
Λ0Η
- 147 030634
метоксиэтокси)карбонил)-пиперидин-4-ил)2-метилфенил)амино)-2,3-дигидро-1Нинден-4-ил)пиридин-2-ил)-5-метил-1Нпиразол-4-карбоновая кислота
Пример 45-В
2-Метоксиэтилкарбонохлоридат (CAS# 62812-6)
ХН ЯМР (400 МГц, Метанол-14) δ 7,90 (с, 1Н), 7,88-7,86 (м, 1Н), 7,73 (д, 1=7,5 Гц, 1Н) , 7,58-7,52 (м, 2Н), 7,46-7,36 (м, 2Н), 6, 79-6, 76 (м, 1Н) , 6,68 (д, 1=1,7 Гц, 1Н) , 6,54 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 5,32-5,29 (м, 1Н), 4,27-4,16 (м, 4Н), 3,65-3,59 (м, 2Н), 3,39 (с, ЗН), 3,23-315 (м, 1Н), 3,03-2,79 (м, ЗН), 2,56 (с, ЗН), 2,48-2,42 (м, 2Н) , 2,15-2,03 (м, 1Н), 1,77 (д, 1=12,0 Гц, 2Н) , 1,64 (с, ЗН) , 1,58-1,45 (м, 2Н) . HRMS рассчитано для C35H40N5O5 (М+Н), 610,2985, найдено 610,303.
52-6 1 HN А \ г N v ΆΎ ϊ, Ад Д >Д а А он о 5-Метил-1-(6-(3-((2-метил-4-(1-((проп-1ен-2-илокси)карбонил)пиперидин-4ил)фенил)амино)-2,3-дигидро-1Н-инден-4ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота
Пример 45-В
Проп-1-ен-2-илкарбонохлоридат (CAS# 57933-83-2)
ХН ЯМР (400 МГц, Метанол-с/4) δ 7,96-7,83 (м, 2Н) , 7,74 -7,72 (м, 1Н) , 7,54-7,52 (м, 2Н) , 7,49-7,33 (м, 2Н) , 6, 80-6, 78 (м, 1Н) , 6, 70-6, 68 (м, 1Н) , 6,55 (д, 1=8,3 Гц, 1Н) , 5,33 -5,30 (м, 1Н) , 4,71-4,56 (м, 2Н) , 4,22 (д, 1=12,3 Гц, 2Н) , 3,24-3,14 (м, 1Н) , 3,07-2,81 (м, ЗН) , 2,64-2,39 (м, 5Н) , 2,12-2,05 (м, 1Н) , 1,981,92 (м, ЗН), 1,82-179 (м, 2Н), 1,71-1,44 (м, 5Н). HRMS; рассчитано для C35H38N5O4 (М+Н), 592,2871, найдено 592,2821
Пример 53.
Следующие соединения синтезировали с использованием подходящих веществ, указанных в таблице ниже (промежуточное соединение 3, промежуточное соединение 2 и Карбоновая кислота). Кетоны типа, представленного в промежуточном соединении 3, подвергали восстановительному аминированию с использованием анилинов типа, представленного в промежуточном соединении 2, способами, аналогичными описанным в примере 7-А.а). Полученные рацемические сложные эфиры можно подвергнуть омылению, как описано в примере 7а, и полученные рацемические карбоновые кислоты можно разделить с использованием условий, указанных в таблице ниже, с получением каждого энантиомера.
Когда анилины, представленные Промежуточным соединением 2, содержат Вос-защищенный пиперидин, Boc группу можно удалить путем восстановительного аминирования, как описано в примере 35-В, и полученный амин можно подвергнуть сочетанию с Карбоновой кислотой, указанной в таблице ниже, в соответствии с процедурой, используемой для получения соединения примера 35-С.а). Сложные эфиры полученных амидов затем можно подвергнуть омылению, как в примере 7а, с получением указанного в заголовке соединения в рацемической форме. Рацемические кислоты затем разделяли с использованием условий, описанных в таблице ниже, с получением энантиомерно чистой формы указанного в заголовке соединения. 1Н ЯМР и HRMS данные для (+)- и (-)-энантиомеров были, по существу, идентичны рацемической форме.
- 148 030634
Пр. Химическая структура Химическое название
Промежуточное соединение 3
Промежуточное соединение 2
Карбоновая кислота
ХН ЯМР и HRMS
Условия разделения для энантиомеров
53-1 ΓΪ АЛО Y А-он 0 1-(6-(3-( (4- (1(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-3этилфенил)амино)-2,3-дигидро-1Н-инден-4ил)пиридин-2-ил)-5-этил-1Н-пиразол-4карбоновая кислота
Промежуточное соединение 3-8-1
Промежуточное соединение 2-10
Циклопропанкарбоновая кислота (CAS# 175953-1)
!н ЯМР (400 МГц, Метанол-с/4) δ 7,94 (с, 1Н) , 7,92-7,87 (м, 1Н) , 7,87-7,84 (м, 1Н), 7,60-7,54 (м, 2Н), 7,41-7,38 (м, 2Н), 6,83 (д, 7=8,5 Гц, 1Н) , 6, 35-6,29 (м, 2Н) , 5,26-5,20 (м, 1Н) , 4,64 (д,
- 149 030634
7=12,8 Гц, 1Н) , 4,45 (д, 7=13,4 Гц, 1Н) , 3,26-3,15 (м, 4Н) , 2,972,88 (м, 2Н), 2,73 (т, 7=12,9 Гц, 1Н) , 2,54 (кв., 7=7,5 Гц, 2Н) ,
2,36-2,25 (м, 1Н), 2,19-2,11 (м, 1Н), 2,05-1,96 (м, 1Н) , 1,79 (д, 7=13,2 Гц, 1Н), 1,71 (д, 7=13,0 Гц, 1Н) , 1,65-1,45 (м, 2Н), 1,161,08 (м, 6Н) , 0,94-0,77 (м, 4Н) . HRMS; рассчитано для C37H42N5O3
(М+Н) 604,3288, найдено 604,3284.
Разделение энантиомеров (±) — 1 — ( 6—( 3 — ( ( 4 — (1 —
(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-3-этилфенил)амино)-2,3дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-5-этил-1Н-пиразол-4карбоновой кислоты осуществляли при помощи хиральной SFC с использованием CHIRALPAK® AD-Н колонки с 45% IPA в СО2, с получением (-)-1- (6- (3-( (4-(1-(циклопропанкарбонил)пиперидин-4ил)-3-этилфенил)амино)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-5этил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (tr=2,02 мин) и (+)-1-(6-(3((4-(1-(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-3-этилфенил)амино)2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-5-этил-1Н-пиразол-4карбоновой кислоты (tr=4,12 мин).
1-(6-(3-((4-(1-(2циклопропилацетил)пиперидин-4-ил)-3этилфенил)амино)-2,3-дигидро-1Н-инден-4ил)пиридин-2-ил)-5-этил-1Н-пиразол-4карбоновая кислота
Промежуточное соединение 3-8-1
Промежуточное соединение 2-10
Циклопропилуксусная кислота (CAS# 523982-7)
ХН ЯМР (400 МГц, Метанол-сЦ) δ 7,93 (с, • 1Н) , , 7,90-7,83 (м, 2Н) ,
7,60-7,53 (м, 2Н), 7,41-7,37 (м, 2Н) , 6, 83 (Д, 7=8,6 Гц, 1Н) ,
6,36-6,30 (м, 2Н), 5,26-5,21 (м, 1Н), 4,69 (Д, 7=13,5 Гц, 1Н) ,
4,06 (д, 7=13,6 Гц, 1Н) , 3,24-3,15 (м, 4Н) , 2,97-2,85 (м, 2Н) ,
2,74-2,65 (м, 1Н) , 2,58-2,50 (м, 2Н) , 2,37 (Д, 7=6,9 Гц, 2Н) ,
2,34-2,24 (м, 1Н) , 2,19-2,11 (м, 1Н) , 1,74 (т, 7=13,9 Гц, 2Н) ,
1,67-1,49 (м, 2Н), 1,15-1,08 (м, 6Н) , 1,08- -1,00 (м, 1Н), 0,59-
0,53 (м, 2Н), 0,23 (дд, 7=5,7, 4,3 Гц, 2Н) . HRMS; рассчитано для
C38H44N5O3 (М+Н) 618,3444, найдено 618,3422.
Разделение энантиомеров (±) — 1 — ( 6— ( 3 — ( ( 4 — (1 — (2 —
циклопропилацетил)пиперидин-4-ил)-3-этилфенил)амино)-2,3-дигидро1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-5-этил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты осуществляли при помощи хиральной SFC с использованием
- 150 030634
HIRALCEL® OJ-H колонки с 40% IPA в CO2, с получением (-)-1-(6-(3((4-(1-(2-циклопропилацетил)пиперидин-4-ил)-3-этилфенил)амино)2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-5-этил-1Н-пиразол-4карбоновой кислоты (tr=2,80 мин) и (+)-1-(6-(3-((4-(1-(2циклопропилацетил)пиперидин-4-ил)-3-этилфенил)амино)-2,3-дигидро1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-5-этил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (tr=6,60 мин).
53-3 П™ vpj Д-он о 1-(6-(3-((4-(1-(2циклопропилацетил)пиперидин-4-ил)-2-фторб-метилфенил) амино)-2,3-дигидро-1Н-инден4-ил)пиридин-2-ил)-5-метил-1Н-пиразол-4карбоновая кислота
Промежуточное соединение 3-7
Промежуточное соединение 2-12-3
Циклопропанкарбоновая кислота (CAS# 175953-1)
УН ЯМР (400 МГц, Метанол-Э4) δ 8,04-7,98 (м, 1Н) , 7,84 (т, А=7, 9 Гц, 1Н), 7,64 (д, .+=4,0 Гц, 1Н) , 7,62 (д, Х=3,7 Гц, 1Н) , 7,487,42 (м, 1Н), 7,42-7,35 (м, 2Н), 6,50 (с, 1Н), 6,47-6,40 (м, 1Н), 5,59 (д, .+=6,6 Гц, 1Н) , 4,64 (д, А=13,0 Гц, 1Н) , 4,02 (д, А=13,9 Гц, 1Н), 3,19-3,08 (м, 2Н) , 2,99-2,90 (м, 1Н) , 2,87 (с, ЗН), 2,65 (т, с7=12,8 Гц, 1Н) , 2,58-2,48 (м, 1Н) , 2,42-2,30 (м, ЗН) , 2,16 (дд, с7=13,3, 7,4 Гц, 1Н) , 1,78 (с, 5Н) , 1,52-1,34 (м, 2Н) , 1,060,99 (м, 1Н), 0,59-0,52 (м, 2Н), 0,24-0,18 (м, 2Н). HRMS; рассчитано для Сз6Нз9ЕН5Оз (М+Н) 608,3037, найдено 608,2897.
Разделение энантиомеров (±) — 1 — ( 6— ( 3 — ( ( 4 — (1 — (2— циклопропилацетил)пиперидин-4-ил)-2-фтор-б-метилфенил)амино)-2,3дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-5-метил-1Н-пиразол-4карбоновой кислоты осуществляли при помощи хиральной SFC с использованием HIRALCEL® OJ-H колонки с 5-55% МеОН в СО2, с получением ( + )-1-(6-(3-( (4 - (1-(2-циклопропилацетил)пиперидин-4ил)-2-фтор-6-метилфенил)амино)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин2-ил)-5-метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (tr=2,30 мин) и ()-1- (6-(3-( (4-(1-(2-циклопропилацетил)пиперидин-4-ил)-2-фтор-бметилфенил) амино)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-5метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (tr=2,48 мин).
53-4 Τ hnA /\ ΓΪ АА а А 0 ( у™ 1-(6-(3-((4-(1(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-2метилфенил)амино)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-
- 151 030634
ил)пиридин-2-ил)-5-(дифторметил)-1Нпиразол-4-карбоновая кислота
Промежуточное соединение 3-8-4
Промежуточное соединение 2-8
не требуется
Ш ЯМР (400 МГц, Метанол-с/4) δ 7,97-7,91 (м, 2Н) , 7,82 (д, 0=7,8 Гц, 1Н), 7,65-7,60 (м, 1Н), 7,55 (д, 0=7,9 Гц, 1Н) , 7,47-7,40 (м, 2Н) , 7,38 (т, 0=53,2 Гц, 1Н) , 6, 82-6, 77 (м, 1Н) , 6,74-6,71 (м, 1Н) , 6,56 (д, 0=8,2 Гц, 1Н) , 5,26 (дд, 0=6,7, 2,7 Гц, 1Н) , 4,63 (д, 0=12,9 Гц, 1Н) , 4,44 (д, 0=13,2 Гц, 1Н) , 3,26-3,16 (м, 2Н) , 2,99-2,90 (м, 1Н) , 2,78-2,69 (м, 1Н) , 2,69-2,61 (м, 1Н) , 2,432,33 (м, 1Н) , 2,16-2,08 (м, 1Н) , 2,04-1,96 (м, 1Н) , 1,92 (д, 0=13,0 Гц, 1Н) , 1,84 (д, 0=13,0 Гц, 1Н), 1,70 (с, ЗН), 1,66-1,42 (м, 2Н), 0,94-0,86 (м, 2Н), 0,86-0,78 (м, 2Н). HRMS; рассчитано для СззНззБгЩОз C35H36F2N5O3 (М+Н) 612,2786, найдено 612,2514.
Разделение энантиомеров (±) — 1 — ( 6— ( 3 — ( ( 4 — (1 — (циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-2-метилфенил)амино)-2,3дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-5-(дифторметил)-1Н-пиразол-4карбоновой кислоты осуществляли при помощи хиральной SFC с использованием HIRALCEL® OJ-H колонки с 5% до 55% МеОН в СО2, с получением ( + )-1-(6-(3-( (4 —(1— (циклопропанкарбонил)пиперидин-4ил)-2-метилфенил)амино)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)5-(дифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (tr=2,53 мин) и (-)-1-(6-(3-( (4 —(1—(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-2метилфенил)амино)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-5(дифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (tr=3,25 мин).
Пример 54.
Пример 54-А. (±)-Этил 1-(3-(3-(4-(1-(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-2-метилбензил)-2,3дигидро-1Н-инден-4-ил)фенил)-5-метил-1Н-пиразол-4-карбоксилат
К суспензии (±)-3-(4-(1-(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-2-метилбензил)-2,3-дигидро-1Нинден-4-илтрифторметансульфоната (промежуточное соединение 6-1) (250 мг, 0,479 ммоль), этил 5метил-1-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата (промежуточное соединение 1-5) (205 мг, 0,575 ммоль) и K3PO4 (2 М в Н2О) (0,479 мл, 0,959 ммоль) в диоксане (4 мл) добавляли аддукт хлор (2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметокси-1,1'-бифенил)[2-(2аминоэтилфенил)]палладий(П) - метил-трет-бутиловый эфир (CAS # 1028206-58-7; 19,6 мг, 0,024 ммоль). Смесь затем перемешивали при 100°C в течение 2 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляли при помощи EtOAc и затем промывали последовательно Н2О и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и затем концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (0-50% EtOAc в гептан) с получением указанного в заголовке соединения. МС (ESI+) m/z 602,4 (М+Н).
Пример 54.
а) (±)-1-(3-(3-(4-(1-(Циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-2-метилбензил)-2,3-дигидро-1Н-инден4-ил)фенил)-5-метил-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота
- 152 030634
Указанное в заголовке соединение синтезировали путем омыления (±)-этил 1-(3-(3-(4-(1(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-2-метилбензил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)фенил)-5-метил1Н-пиразол-4-карбоксилата таким же способом, как описано для синтеза соединения примера 7а.
1H ЯМР (400 МГц, метанолЩ4) δ 8,02 (с, 1Н), 7,59 (т, J=7, 8 Гц, 1Н), 7,52-7,48 (м, 1Н), 7,45 (дт, J=7,9, 1,6 Гц, 1Н), 7,39 (с, 1Н), 7,30-7,22 (м, 2Н), 7,08 (д, J=6,8 Гц, 1Н), 6,82 (д, J=5,9 Гц, 2Н), 6,72 (д, J=8, 3 Гц, 1Н), 4,60 (д, J=12,0 Гц, 1Н), 4,41 (д, J=13,6 Гц, 1Н), 3,79-3,75 (м, 1Н), 3,26-3,05 (м, 2Н), 2,90 (дд, J=16,1, 7,2 Гц, 1Н), 2,66-2,61 (м, 2Н), 2,58 (с, 3Н), 2,48 (дд, J=13,7, 5,2 Гц, 1Н), 2,30 (дд, J=13,7, 10,3 Гц, 1Н), 2,141,88 (м, 3Н), 1,86-1,78 (м, 5Н), 1,65-1,43 (м, 2Н), 0,94-0,76 (м, 4Н).
HRMS: рассчитано для C37H40N3O3 (M+H) 574,3070, найдено 574,3081.
Ь) (+)-1-(3 -(3 -(4-( 1 -(Циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-2-метилбензил)-2,3-дигидро-1Н-инден4-ил)фенил)-5-метил-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота и (-)-1-(3-(3-(4-(1(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-2-метилбензил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)фенил)-5-метил1Н-пиразол-4-карбоновая кислота.
Разделение энантиомеров (±)-1-(3 -(3 -(4-( 1 -(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-2метилбензил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)фенил)-5-метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты осуществляли при помощи хиральной SFC с использованием HIRALCEL® OJ-H колонки с 35% IPA в СО2, с получением (-)-1-(3 -(3 -(4-( 1 -(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-2-метилбензил)-2,3-дигидро-1Нинден-4-ил)фенил)-5-метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (tr=3,1 мин) и (+)-1-(3-(3-(4-(1(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-2-метилбензил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)фенил)-5-метил1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (tr=4,5 мин). 1H ЯМР и HRMS данные для (+)- и (-)-энантиомеров были, по существу, идентичны рацемической форме.
Пример 55.
Следующие соединения синтезировали с использованием подходящих веществ, указанных в таблице ниже (промежуточное соединение 1 и промежуточное соединение 6), способами, описанными выше, в частности, пример 55-1 получали с использованием процедуры, аналогичной той, которая описана для примера 54, и пример 55-2 получали с использованием процедуры, аналогичной той, которая описана для примера 6. В случае примера 55-1, рацемическую форму указанного в заголовке соединения затем разделяли с использованием условий, описанных в таблице, с получением энантиомерно чистой формы указанного в заголовке соединения. 1Н ЯМР и HRMS данные для (+)- и (-)-энантиомеров были, по существу, идентичны рацемической форме.
- 153 030634
Пр. Структура IUPAC название
Промежуточное соединение 1
Промежуточное соединение 6
ХН ЯМР и HRMS данные
Условия разделения энантиомеров
55-1 V' Л N к о Аон О 1-(3-(3-(4-(1(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-3этилбензил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4ил)фенил)-5-метил-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота
Промежуточное соединение 1-5
Промежуточное соединение 6-2
ХН ЯМР (400 МГц, Метанол-Э4) δ 8,02 (с, 1Н) , 7,68 (т, 0=7,7 Гц, 1Н), 7,65-7,61 (м, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 7,52-7,48 (м, 1Н), 7,28-7,23 (м, 1Н), 7,21 (д, 0=6,4 Гц, 1Н) , 7,18-7,14 (м, 1Н) , 6,96 (д, 0=7,9 Гц, 1Н) , 6,67 (дд, 0=7,9, 1,6 Гц, 1Н) , 6,60 (с, 1Н) , 4,64 (д, 0=12,3 Гц, 1Н) , 4,45 (д, 0=13,2 Гц, 1Н) , 3,85-3,78 (м, 1Н) , 3,273,20 (м, 1Н) , 3,06-2,96 (м, 1Н) , 2,87-2,81 (м, 2Н) , 2,73 (т, 0=12,2 Гц, 1Н), 2,62-2,57 (м, 2Н) , 2,56 (с, ЗН) , 2,44 (дд, 0=13,5, 3,7 Гц, 1Н) , 2,21 (дд, 0=13,5, 9,8 Гц, 1Н) , 2,13-2,04 (м, 1Н) , 2,03-1,96 (м, 1Н) , 1,95-1,87 (м, 1Н) , 1,78 (д, 0=13,5 Гц, 1Н) , 1,74-1,48 (м, ЗН) , 1,11 (т, 0=7,5 Гц, ЗН) , 0,93-0,85 (м, 2Н) , 0,85-0,76 (м, 2Н) . HRMS; рассчитано для C38H42N3O3 (М+Н) 588,3226, найдено 588,3224.
Разделение энантиомеров (+)-1-(3-(3-(4-(1(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-3-этилбензил)-2,3-дигидро-1Нинден-4-ил)фенил)-5-метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты осуществляли при помощи хиральной SFC с использованием HIRALCEL® OJ-H колонки с 15% МеОН в С02, с получением (-)-1-(3-(3-(4-(1(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-3-этилбензил)-2,3-дигидро-1Нинден-4-ил)фенил)-5-метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (tr=5,40 мин) и (+)-1-(3-(3-(4-(1-(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-3этилбензил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)фенил)-5-метил-1Н-пиразол-4карбоновой кислоты (tr=7,50 мин).
- 154 030634
(+)-1-(3-(3-((4-(1(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-2метилфенил)амино)-2,3-дигидро-1Н-инден-4ил)фенил)-5-(дифторметил)-1Н-пиразол-4карбоновая кислота
Промежуточное соединение 1-4-5
Промежуточное соединение 3-5-А. Ь) (+)
55-2
Щ ЯМР (400 МГц, Метанол-74) δ 7,93 (д, 7=1,0 Гц, 1Н) , 7,76 (с,
1Н) , 7,66-7,62 (м, 1Н) , 7,48 (т, 7=52,7 Гц, 1Н) , 7,44-7,40 (м, 2Н) , 7,38 (д, 7=7,3 Гц, 1Н) , 7,36-7,34 (м, 1Н), 7,31-7,27 (м, 1Н) ,
6, 84-6, 78 (м, 1Н), 6,74 (д, 7=2,1 Гц, 1Н) , 6,51 (д, 7=8,3 Гц, 1Н) ,
5,11-5,04 (м, 1Н) , 4,62 (д, 7=12,6 Гц, 1Н) , 4,43 (д, 7=13,3 Гц,
1Н) , 3,26-3,17 (м, 2Н) , 3,00-2,88 (м, 1Н) , 2,77-2,56 (м, 2Н) , 2,45-2,31 (м, 1Н), 2,14-2,05 (м, 1Н), 2,04-1,96 (м, 1Н), 1,88 (д,
7=13,3 Гц, 1Н) , 1,80 (д, 7=13,3 Гц, 1Н) , 1,74 (с, ЗН) , 1,64-1,41 (м, 2Н), 0,93-0,85 (м, 2Н), 0,81 (д, 7=7,9 Гц, 2Н). HRMS; рассчитано для C36H37F2N4O3 (М+Н) 611,2834, найдено 611,2808.
Пример 56.
Пример 56-А.
а) (±)-трет-Бутил 4-(4-((7-(3-(4-(этоксикарбонил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,3дигидро-1 Н-инден-1 -ил)амино)-3 -метилфенил)пиперидин-1 -карбоксилат
Указанное в заголовке соединение синтезировали таким же способом, как описано для синтеза соединения примера 7-А.а), исходя из этил 1-(3-(3-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)фенил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата (промежуточное соединение 3-6) и трет-бутил 4-(4-амино-3метилфенил)пиперидин-1-карбоксилата (промежуточное соединение 2-13). МС (ESI+) m/z 689,5 (М+Н).
b) (+)-трет-Бутил 4-(4-((7-(3-(4-(этоксикарбонил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,3дигидро-1Н-инден-1-ил)амино)-3-метилфенил)пиперидин-1-карбоксилат и (-)-трет-бутил 4-(4-((7-(3-(4(этоксикарбонил)-5 -(трифторметил)-1 Н-пиразол-1 -ил)фенил)-2,3-дигидро-1 Н-инден-1 -ил)амино)-3 метилфенил)пиперидин-1-карбоксилат.
Разделение энантиомеров (±)-трет-бутил 4-(4-((7-(3-(4-(этоксикарбонил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-1-ил)фенил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)амино)-3-метилфенил)пиперидин-1-карбоксилата осуществляли при помощи хиральной SFC с использованием CHIRALPAK® IA колонки с 25% IPA с 10% CH3CN в СО2 для элюирования первого пика и затем 45% IPA с 10% CH3CN в СО2, с получением (-)трет-бутил 4-(4-((7-(3-(4-(этоксикарбонил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,3-дигидро-1Нинден-1-ил)амино)-3-метилфенил)пиперидин-1-карбоксилата (tr=2,9 мин) и (+)-трет-бутил 4-(4-((7-(3-(4(этоксикарбонил)-5 -(трифторметил)-1 Н-пиразол-1 -ил)фенил)-2,3-дигидро-1 Н-инден-1 -ил)амино)-3 метилфенил)пиперидин-1-карбоксилата (tr=5,2 мин).
Пример 56. (+)-1-(3-(3-((4-(1-(2-Гидроксиацетил)пиперидин-4-ил)-2-метилфенил)амино)-2,3дигидро-1Н-инден-4-ил)фенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение синтезировали, исходя из (+)-трет-бутил 4-(4-((7-(3-(4(этоксикарбонил)-5 -(трифторметил)-1 Н-пиразол-1 -ил)фенил)-2,3-дигидро-1 Н-инден-1 -ил)амино)-3 метилфенил)пиперидин-1-карбоксилата (tr=5,2 мин), способом, подобным описанному для получения соединения примера 51, с использованием 2-хлор-2-оксоэтилацетата (CAS# 13831-31-7) вместо исполь- 155 030634
зования изопропилхлороформиата.
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,93 (с, 1Н), 7,63 (д, J=1,6 Гц, 1Н), 7,58 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,207,38 (м, 5Н), 6,77 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 6,68 (шир.с, 1Н), 6,46 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 4,85-4,94 (м, 1Н), 4,62 (шир.д, J=12,7 Гц, 1Н), 4,16-4,24 (м, 1Н), 4,08-4,16 (м, 1Н), 3,48-3,60 (м, 1Н), 3,06-3,17 (м, 1Н), 2,96-3,05 (м, 1Н), 2,81-2,90 (м, 1Н), 2,65-2,74 (м, 1Н), 2,50-2,58 (м, 1Н), 2,18-2,29 (м, 2Н), 2,04-2,13 (м, 1Н), 1,81 (шир.д, J=12,0 Гц, 2Н), 1,74 (с, 3Н), 1,31-1,56 (м, 2Н).
HRMS: рассчитано для C34H34F3N4O4 (М+Н) 619,2532, найдено 619,2503.
Пример 57. (+)-1-(6-(3-((4-(1-(Циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-2-метилфенил)амино)-2,3-
Указанное в заголовке соединение синтезировали таким же способом, как описано для синтеза соединения примера 35-А, с последующим омылением, как для получения примера 7а, исходя из этил 1-(6бромпиридин-2-ил)-5-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат (промежуточное соединение 1-8) и (+)-(4-(4-((7-бром-2,3-дигидро-1 Н-инден-1 -ил)амино)-3-метилфенил)пиперидин-1 ил)(циклопропил)метанона (промежуточное соединение 3-5-А.Ь) (+), tr=2,93 мин).
1Н ЯМР (400 МГц, метанол^4) δ 7,99 (с, 1Н), 7,86 (т, J=7,9 Гц, 1Н), 7,73 (дд, J=7,7, 0,9 Гц, 1Н), 7,66 (дд, J=8,0, 0,8 Гц, 1Н), 7,59-7,53 (м, 1Н), 7,46-7,40 (м, 2Н), 6,78 (дд, J=8,3, 2,2 Гц, 1Н), 6,71 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 6,54 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 5,32 (дд, J=6,8, 3,6 Гц, 1Н), 4,74-4,64 (м, 2Н), 4,64-4,57 (м, 1Н), 4,43 (д, J=13,5 Гц, 1Н), 3,27-3,15 (м, 2Н), 2,97 (ддд, J=16,1, 8,7, 4,6 Гц, 1Н), 2,72 (т, J=12,7 Гц, 1Н), 2,67-2,58 (м, 1Н), 2,522,41 (м, 1Н), 2,12-2,03 (м, 1Н), 2,03-1,95 (м, 1Н), 1,90 (д, J=13,1 Гц, 1Н), 1,85-1,77 (м, 1Н), 1,65 (с, 3Н), 1,62-1,41 (м, 2Н), 0,92-0,85 (м, 2Н), 0,85-0,78 (м, 2Н).
HRMS: рассчитано для C36H37F3N5O3 (М+Н) 644,2848, найдено 644,2682.
Пример 58.
Пример 58-А. (±)-Этил 5-метил-1-(6-(3-((2-метил-4-(1-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиперидин-4ил)фенил)амино)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат
DIPEA (62 мкл, 0,355 ммоль) добавляли к раствору (±)-этил 5-метил-1-(6-(3-((2-метил-4(пиперидин-4-ил)фенил)амино)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата (пример 45-В) (95 мг, 0,177 ммоль) и 2-бром-5-метил-1,3,4-оксадиазола (CAS# 864750-58-3, 29 мг, 0,177 ммоль) в EtOH (1,8 мл) и полученную смесь перемешивали при 68°C в течение 1,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем концентрировали. Полученный остаток очищали флэшхроматографией на силикагеле (0-75% EtOAc в гептане, затем 10% МеОН в CH2Cl2) с получением указанного в заголовке соединения. МС (ESI+) m/z 618,5 (М+Н).
Пример 58.
а) (±)-5 -Метил-1 -(6-(3-((2-метил-4-( 1 -(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиперидин-4ил)фенил)амино)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение синтезировали путем омыления (±)-этил 5-метил-1-(6-(3-((2метил-4-(1-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиперидин-4-ил)фенил)амино)-2,3-дигидро-1Н-инден-4ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата таким же способом, как описано для получения соединения примера 7а, с последующей ОФ-ВЭЖХ очисткой (НС-А).
1H ЯМР (400 МГц, метанол^4) δ 7,92-7,85 (м, 2Н), 7,73 (д, J=7,7 Гц, 1Н), 7,58-7,50 (м, 2Н), 7,46-7,38 (м, 2Н), 6,80 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 6,71 (с, 1Н), 6,55 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 5,33 (дд, J=6,8, 3,4 Гц, 1Н), 4,01 (д,
- 156 030634
J=12,9 Гц, 2Н), 3,25-3,16 (м, 3Н), 3,01-2,92 (м, 1Н), 2,62-2,51 (м, 4Н), 2,51-2,42 (м, 1Н), 2,39 (с, 3Н), 2,132,04 (м, 1Н), 1,86 (д, J=13,6 Гц, 2Н), 1,74-1,62 (м, 5Н).
HRMS: рассчитано для C34H36N7O3 (M+H) 590,2880, найдено 590,2786.
b) (+)-5-Метил-1-(6-(3-((2-метил-4-(1-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиперидин-4ил)фенил)амино)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота и (-)-5метил-1-(6-(3-((2-метил-4-(1-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиперидин-4-ил)фенил)амино)-2,3-дигидро1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота
Разделение энантиомеров (±)-5-метил-1 -(6-(3 -((2-метил-4-( 1 -(5 -метил-1,3,4-оксадиазол-2ил)пиперидин-4-ил)фенил)амино)-2,3-дигидро-1 Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-карбоновой кислоты осуществляли при помощи хиральной SFC с использованием CHIRALPAK® AD-H колонки, с градиентом 5-55% IPA в СО2, с получением (-)-5-метил-1-(6-(3-((2-метил-4-(1-(5-метил-1,3,4-оксадиазол2-ил)пиперидин-4-ил)фенил)амино)-2,3 -дигидро-1 Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4карбоновой кислоты (tr=3,64 мин) и (+)-5-метил-1-(6-(3-((2-метил-4-(1-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2ил)пиперидин-4-ил)фенил)амино)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (tr=3,88 мин). 'И ЯМР и HRMS данные для (+)- и (-)-энантиомеров были, по существу, идентичны (±)-5-метил-1-(6-(3-((2-метил-4-(1-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиперидин-4-ил)фенил)амино)-2,3дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоте.
Пример 59.
Пример 59-А. (±)-Этил 5-метил-1-(6-(3-((2-метил-4-(1-(пиридин-2-ил)пиперидин-4ил)фенил)амино)-2,3 -дигидро-1 Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-карбоксилат
Аддукт хлор-(2-дициклогексилфосфино-2'6'-диизопропокси-1,1'-бифенил)[2-(2аминоэтил)фенил]палладий(11) - метил-трет-бутиловый эфир (CAS# 1028206-60-1, 7,8 мг, 9,5 мкмоль) добавляли к раствору (±)-этил 5-метил-1-(6-(3-((2-метил-4-(пиперидин-4-ил)фенил)амино)-2,3-дигидро1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата (пример 45-В) (102 мг, 0,190 ммоль), третбутоксида натрия (CAS# 865-48-5, 26 мг, 0,267 ммоль) и 2-хлорпиридина (CAS# 109-09-1, 17,7 мкл, 0,189 ммоль) в THF (1,9 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при 68°C в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли при помощи EtOAc. Органическую фазу затем промывали последовательно водой и насыщенным солевым раствором и затем концентрировали на Целите®. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (0-50% EtOAc в гептане) с получением указанного в заголовке соединения. МС (ESI+) m/z 613,6 (М+Н).
Пример 59. (±)-5-Метил-1-(6-(3-((2-метил-4-(1-(пиридин-2-ил)пиперидин-4-ил)фенил)амино)-2,3дигидро-1 Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-карбоновая кислота
(±)-Этил 5-метил-1 -(6-(3-((2-метил-4-( 1 -(пиридин-2-ил)пиперидин-4-ил)фенил)амино)-2,3-дигидро1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат подвергали омылению, как описано для получения соединения примера 1.а), с получением указанного в заголовке соединения после ОФ-ВЭЖХ очистки (НС-В).
'И ЯМР (400 МГц, метанолЧ4) δ 8,08-8,04 (м, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 7,86 (т, J=7,9 Гц, 1Н), 7,71 (д, J=7,7 Гц, 1Н), 7,59-7,51 (м, 3Н), 7,45-7,38 (м, 2Н), 6,86 (д, J=8, 7 Гц, 1Н), 6,81 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 6,72 (с, 1Н), 6,65-6,60 (м, 1Н), 6,56 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 5,35 (дд, J=7,1, 3,4 Гц, 1Н), 4,34 (д, J=12,5 Гц, 2н), 3,24-3,15 (м, 1Н), 3,01-2,86 (м, 3Н), 2,63 (с, 3Н), 2,61-2,53 (м, 1Н), 2,53-2,41 (м, 1Н), 2,14-2,04 (м, 1Н), 1,85 (д, J=13,0 Гц, 2Н), 1,70-1,57 (м, 5Н).
HRMS: рассчитано для C36H37N6O2 (M+H) 585,2978, найдено 585,2985.
- 157 030634
Пример 60.
Пример 60-А. (±)-Этил 1-(6-(3-((4-(1-циклопропилпиперидин-4-ил)-2-метилфенил)амино)-2,3дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-5-метил-1Н-пиразол-4-карбоксилат
(1-Этоксициклопропокси)триметилсилан (CAS# 74-25-0; 35 мкл, 0,174 ммоль) добавляли к раствору (±)-этил 5-метил-1-(6-(3-((2-метил-4-(пиперидин-4-ил)фенил)амино)-2,3-дигидро-1Н-инден-4ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата (пример 45-В) (95 мг, 0,177 ммоль), цианоборогидрида натрия (CAS# 25895-60-7, 22,3 мг, 0,355 ммоль) и уксусной кислоты (1,0 мкл, 0,018 ммоль) в МеОН (1,8 мл) при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь нагревали до 50°C в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем разбавляли при помощи CH2Cl2 и насыщенного раствора бикарбоната натрия. Органический слой пропускали через фазовый разделитель ISOLUTE® и органический слой концентрировали с получением указанного в заголовке соединения. МС (ESI+) m/z 576,5 (М+Н).
Пример 60. (±)-1-(6-(3-((4-(1-Циклопропилпиперидин-4-ил)-2-метилфенил)амино)-2,3-дигидро-1Нинден-4-ил)пиридин-2-ил)-5-метил-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота
(±)-Этил 1-(6-(3-((4-(1-циклопропилпиперидин-4-ил)-2-метилфенил)амино)-2,3-дигидро-1Н-инден4-ил)пиридин-2-ил)-5-метил-1Н-пиразол-4-карбоксилат подвергали омылению, как описано для синтеза соединения примера 1.а), с получением указанного в заголовке соединения, после ОФ-ВЭЖХ очистки (НС-С).
1H ЯМР (400 МГц, метанол^4) δ 7,90 (т, J=7,9 Гц, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 7,71 (дд, J=7,8, 0,9 Гц, 1Н), 7,54 (дд, J=6,4, 2,4 Гц, 1Н), 7,48 (дд, J=7,9, 0,8 Гц, 1Н), 7,45-7,38 (м, 2Н), 6,77 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1Н), 6,68 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 6,52 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 5,30 (дд, J=7,0, 3,3 Гц, 1Н), 3,44-3,37 (м, 2Н), 3,24-3,15 (м, 1Н), 3,012,91 (м, 1Н), 2,77 (т, J=12,2 Гц, 2Н), 2,57-2,39 (м, 5Н), 2,23 (с, 1Н), 2,12-2,03 (м, 1Н), 1,90 (д, J=13,9 Гц, 2Н), 1,82-1,67 (м, 2Н), 1,63 (с, 3Н), 0,74 (д, J=7,7 Гц, 4Н).
HRMS: рассчитано для C34H38N5O2 (M+H) 548,3026, найдено 548,3041.
Пример 61.
а) (±)-1-(6-(3-(4-(1-(Циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-2-(трифторметил)фенокси)-2,3дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота.
Указанное в заголовке соединение синтезировали путем взаимодействия этил 1-(6-бромпиридин-2ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата (промежуточное соединение 1-1) с (±)-(4-(4-((7-бром2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)окси)-3-(трифторметил)фенил)пиперидин-1-ил)(циклопропил)метаноном (промежуточное соединение 3-4-6) таким же способом, как описано для синтеза соединения примера 3.
1H ЯМР (400 МГц, метанол^4) δ 7,95 (дд, J=7,8, 8,0 Гц, 1Н), 7,82-7,89 (м, 2Н), 7,68 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 7,41-7,52 (м, 3Н), 7,23 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 7,17 (дд, J=2,2, 8,6 Гц, 1Н), 6,94 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 6,66 (дд, J=2,4, 6,6 Гц, 1Н), 4,61-4,71 (м, 1Н), 4,43-4,53 (м, 1Н), 3,14-3,26 (м, 1Н), 2,94-3,04 (м, 1Н), 2,71-2,85 (м, 2Н), 2,472,58 (м, 1Н), 2,06-2,16 (м, 1Н), 1,82-2,05 (м, 3Н), 1,43-1,70 (м, 2Н), 0,77-0,95 (м, 4Н).
HRMS: рассчитано C35H31F6N4O4 (M+H) 685,2249, найдено 685,2261.
b) (+)- или (-)-1-(6-(3-(4-(1-(Циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-2-(трифторметил)фенокси)-2,3дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота (энантиомер-1) и (-)- или (+)-1-(6-(3-(4-(1-(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-2-(трифторметил)фенокси)- 158 030634
2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота (энантиомер-2).
Разделение энантиомеров (±)-1-(6-(3-(4-(1-(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-2(трифторметил)фенокси)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоновой кислоты осуществляли при помощи хиральной SFC с использованием CHIRALPAK® AD-H колонки с 25% IPA в СО2, с получением (+)- или (-)-1-(6-(3-(4-(1-(циклопропанкарбонил)пиперидин-4ил)-2-(трифторметил)фенокси)-2,3 -дигидро-1 Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-5 -(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоновой кислоты (энантиомер-1, tr=2,7 мин) и (-)-или (+)-1-(6-(3-(4-(1(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-2-(трифторметил)фенокси)-2,3-дигидро-1Н-инден-4ил)пиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (энантиомер-2, tr=3,9 мин).
Данные 1H ЯМР и HRMS были, по существу, идентичны (±)-1-(6-(3-(4-(1(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-2-(трифторметил)фенокси)-2,3-дигидро-1Н-инден-4ил)пиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоте.
Пример 62.
Пример 62-А. (±)-Этил 1-(6-(3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2,3-дигидро-1Н-инден-4ил)пиридин-2-ил)-5-метил-1Н-пиразол-4-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, аналогичным способу получения примера 35-А, но с использованием трет-бутил (7-бром-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)карбамата (ACS Med. Chem. Lett. 2011, 2, 565-570) вместо (±)-трет-бутил 4-(4-((4-бром-2,3-дигидробензофуран-3-ил)амино)-3метилфенил)пиперидин-1-карбоксилата (промежуточное соединение 3-11). (ESI+) m/z 463,3 (М+Н).
Пример 62-В. (±)-Этил 1-(6-(3-амино-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-5-метил-1Нпиразол-4-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение синтезировали путем удаления защиты (±)-этил 1-(6-(3-((третбутоксикарбонил)амино)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-5-метил-1Н-пиразол-4-карбоксилата таким же способом, как описано для синтеза промежуточного соединения 6-1-Е. МС (ESI+) m/z 363,0 (М+Н).
Пример 62-С. трет-Бутил 6-хлор-5-метил-5',6'-дигидро-[3,4'-бипиридин]-1'(2'Н)-карбоксилат
К суспензии (6-хлор-5-метилпиридин-3-ил)бороновой кислоты (CAS# 1003043-40-0, 0,51 г, 2,98 ммоль), трет-бутил 4-бром-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (CAS# 159503-91-0, 0,975 г, 3,72 ммоль) в толуоле (7,4 мл) и МеОН (7,4 мл) добавляли карбонат калия (2 М в воде; 3,7 мл, 7,4 ммоль), с последующим добавлением аддукта Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 (0,24 г, 0,3 ммоль). Смесь перемешивали при 90°C в течение 0,75 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляли при помощи EtOAc. Смесь затем промывали при помощи Н2О и затем пропускали через фазовый разделитель ISOLUTE® и концентрировали. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (050% EtOAc в гептане) с получением указанного в заголовке соединения. МС (ESI+) m/z 309,2 (М+Н).
Пример 62-D. (6-Хлор-5-метил-5',6'-дигидро-[3,4'-бипиридин]-1'(2'Н)-ил)(циклопропил)метанон
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, аналогичным способу получения промежуточного соединения 2-3. МС (ESI+) m/z 277,3 (М+Н).
- 159 030634
Пример 62-Е. (±)-Этил 1-(6-(3-((1'-(циклопропанкарбонил)-5-метил-1',2',3',6'-тетрагидро-[3,4'-
К суспензии этил 1-(6-(3-амино-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-5-метил-1Н-пиразол-4карбоксилата (пример 62-В) (50 мг, 0,138 ммоль), трет-бутоксида натрия (32 мг, 0,33 ммоль) и (6-хлор-5метил-5',6'-дигидро-[3,4'-бипиридин]-1'(2'Н)-ил)(циклопропил)метанона (пример 62-D) (38 мг, 0,138 ммоль) в диоксане (1,4 мл) добавляли аддукт хлор-(2-дициклогексилфосфино-2',6'-диизопропокси-1,1'бифенил) [2- (2-аминоэтил)фенил]палладий(П) - метил-трет-бутиловый эфир (CЛS#1028206-60-1; 5,4 мг, 6,90 мкмоль) и 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (CЛS#564483-18-7. 3,3 мг, 6,90 мкмоль). Смесь затем перемешивали при 80°С в течение 20 ч. Реакционную смесь разбавляли при помощи ЕЮЛс и фильтровали через слой Целита® и затем фильтрат концентрировали на Целите®. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (0-50% ЕЮЛс в гептан) с получением указанного в заголовке соединения. МС ^SI+) m/z 603,2 (М+Н).
Пример 62-F. (±)-Этил 1-(6-(3-((5-(1-(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-3-метилпиридин-2ил)амино)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-5-метил-1Н-пиразол-4-карбоксилат
Смесь (±)-этил 1-(6-(3-((1'-(циклопропанкарбонил)-5-метил-1',2',3',6'-тетрагидро-[3,4'-бипиридин]-6ил)амино)-2, 3-дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-5-метил-1Н-пиразол-4-карбоксилата (30 мг, 0,05 ммоль) и Pd/С (10%, 5 мг, 0,05 ммоль) в ЕЮН (0,5 мл) перемешивали в атмосфере Н2 при комнатной температуре в течение 12 ч. Смесь фильтровали через слой Целита®, который промывали при помощи МеОН. Фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения. МС ^SI+) m/z 605,5 (М+Н).
Пример 62. (±)-1-(6-(3-((5-(1-(Циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-3-метилпиридин-2ил)амино)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-5-метил-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение синтезировали путем омыления (±)-этил 1-(6-(3-((5-(1(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-3-метилпиридин-2-ил)амино)-2,3-дигидро-1Н-инден-4ил)пиридин-2-ил)-5-метил-1Н-пиразол-4-карбоксилата таким же способом, как описано для получения соединения примера 7а. 1Н ЯМР (400 МГц, метанолД) δ 7,87-7,80 (м, 2Н), 7,60 (дд, J= 7,7, 0,9 Гц, 1Н), 7,54-7,49 (м, 2Н), 7,46-7,39 (м, 2н), 7,34 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,16-7,10 (м, 1Н), 5,95 (т, J=7,0 Гц, 1Н), 4,64 (д, J=13,3 Гц, 1Н), 4,47 (д, J=13,6 Гц, 1Н), 3,27-3,22 (м, 1Н), 3,21-3,11 (м, 1Н), 3,06-2,94 (м, 1Н), 2,79-2,60 (м, 6Н), 2,06-1,76 (м, 4Н), 1,62-1,40 (м, 5Н), 0,95-0,86 (м, 2Н), 0,86-0,78 (м, 2Н).
HRMS: рассчитано для С34Н3^6О3 (М+Н) 577,2927, найдено 577,2922.
- 160 030634
Пример 63.
Пример 63-А.
а) (±) Этил 1-(6-(3-((5-(1-(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-6-этилпиридин-2-ил)амино)-2,3дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-5-этил-1Н-пиразол-4-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, аналогичным описанному для синтеза (±)-трет-бутил 4-(4-((7-(6-(4-(этоксикарбонил)-5-этил-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-2-ил)-2,3-дигидро-1Нинден-1-ил)метил)-2-этилфенил)пиперидин-1-карбоксилата (пример 39-А), но исходя из этил 1-(6бромпиридин^-ил^-этил-Ш-пиразолЧ-карбоксилата (промежуточное соединение 1-4-2) и (±)-третбутил 4-(6-((7-бром-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)амино)-2-этилпиридин-3-ил)пиперидин-1-карбоксилата (промежуточное соединение 3-12). Полученное Вос-защищенное соединение можно подвергнуть взаимодействию в соответствии с процедурой, описанной в примере 45-В, и полученный амин можно подвергнуть взаимодействию с циклопропанкарбоновой кислотой способом, аналогичным способу получения примера 45-С.а). МС (ESI+) m/z 633,4 (М+Н).
b) Этил 1-(6-(3-((5-(1-(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-6-этилпиридин-2-ил)амино)-2,3дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-5-этил-1Н-пиразол-4-карбоксилат (энантиомер-1) и этил 1-(6-(3((5-(1-(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-6-этилпиридин-2-ил)амино)-2,3-дигидро-1Н-инден-4ил)пиридин-2-ил)-5-этил-1Н-пиразол-4-карбоксилат (энантиомер-2).
Разделение энантиомеров (±)-этил 1-(6-(3-((5-(1-(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-6этилпиридин-2-ил)амино)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-5-этил-1Н-пиразол-4-карбоксилата осуществляли при помощи хиральной SFC с использованием CHIRALPAK® AD-H колонки, с градиентом 5% до 55% МеОН в CO2, с получением этил 1-(6-(3-((5-(1-(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)6-этилпиридин-2-ил)амино)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-5-этил-1Н-пиразол-4карбоксилата (энантиомер-1, tr=6,0 мин) и (этил 1-(6-(3-((5-(1-(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-6этилпиридин-2-ил)амино)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-5-этил-1Н-пиразол-4-карбоксилата (энантиомер-2, tr=10,6 мин).
Пример 63 а. (+)-1-(6-(3-((5-(1-(Циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-6-этилпиридин-2ил)амино)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-5-этил-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота
Омыление этил 1-(6-(3-((5-(1-(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-6-этилпиридин-2-ил)амино)2.3- дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-5-этил-1Н-пиразол-4-карбоксилата (энантиомер-2, tr=3,9 мин) способом, аналогичным описанному для получения примера 7а, давало указанное в заголовке соединение.
1H ЯМР (400 МГц, метанол-й4) δ 7,91 (с, 1Н), 7,77-7,86 (м, 1Н), 7,70 (д, J=7,7 Гц, 1Н), 7,54-7,58 (м, 1Н), 7,52 (д, J=8,08 Гц, 1Н), 7,34-7,43 (м, 2Н), 7,19 (д, J=8,97 Гц, 1Н), 6,17 (т, J=8,02 Гц, 1Н), 5,65-5,84 (м, 1Н), 4,65 (д, J=13,14 Гц, 1Н), 4,47 (д, J=14,02 Гц, 1Н), 3,33-3,44 (м, 3Н), 3,12-3,23 (м, 1Н), 2,83-3,03 (м, 2Н), 2,67-2,82 (м, 1Н), 2,55-2,67 (м, 2Н), 2,38-2,54 (м, 1Н), 1,93-2,12 (м, 2Н), 1,67-1,89 (м, 2Н), 1,40-1,67 (м, 2Н), 1,16 (т, J=7,52 Гц, 3Н), 1,10 (т, J=7,26 Гц, 3Н), 0,74-0,98 (м, 4Н).
HRMS: рассчитано для C36H41N6O3 (M+H) 605,3235, найдено 605,3184.
Пример 63b. (-)-1-(6-(3-((5-(1-(Циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-6-этилпиридин-2-ил)амино)2.3- дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-5-этил-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота.
Указанное в заголовке соединение синтезировали из этил 1-(6-(3-((5-(1(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-6-этилпиридин-2-ил)амино)-2,3-дигидро-1Н-инден-4ил)пиридин-2-ил)-5-этил-1Н-пиразол-4-карбоксилата (энантиомер-1, tr=3,7 мин) таким же способом, как описано для синтеза соединения примера 7а. 1H ЯМР и HRMS данные были, по существу, идентичны данным примера 63а.
Пример 64.
Следующие соединения синтезировали способом, подобным описанному для синтеза соединения примера 29, но с использованием либо хлороформиата, либо сульфонилхлорида, как описано в таблице
- 161 030634
ниже, вместо использования этилхлороформиата, как в примере 29-С.
IUPAC название
Пр.
64-1
64-2
Химическая структура
хлороформиат или сульфонилхлорид
ЯМР и HRMS данные
( S)-1-(6-(3-(4-(1( (бензилокси)карбонил)пиперидин-4-ил) 3-этилфенокси)-2,3-дигидро-1Н-инден-4ил)пиридин-2-ил)-5-этил-1Н-пиразол-4карбоновая кислота
Бензилхлороформиат
ХН ЯМР (40 0 МГц, Метанол-сф) δ 7,86-7,95 (м, 2 Н) 7,72 (дд,
7=7, 8, 0,8 Гц, 1 Н) 7,57-7,63 (м, 2 Н) 7,41-7,51 (м, 2 Н) 7,36-
7,39 (м, 3 Н) 7,29-7,36 (м, 1 Н) 6,94 (д, 7=8,5 Гц, 1 Н) 6, 53
(дд, 7=8,5 , 2,7 Гц, 1 Н) 6, 48 (д, 7=2,7 Гц, 1 Н) 6, 17 (дд,
7=6, 1, 2,5 Гц, 1 Н) 5,14 (с ', 2 Н) 4,27 (д, 7= 11,4 ГЦ, 2 Н)
3,12 -3,28 (м, 3 Н) 2,82-3,03 (м, 4 Н) 2,52-2,61 (м, 2 Н) 2,39-
2,50 (м, 1 Н) 2,17-2,26 (м, 1 Н) 1,64-1,73 (м, 2 Н) 1,50 -1,63
(м, 2 Н) 1,35-1,40 (м, 1 Н) 1,08-1,16 (м, 6 Н) . HRMS;
рассчитано для С^ЩзЕОз (М+Н) 671 ,3233, найдено 671,3233.
( S)-5-этил-1-(6-(3-(З-этил-4-(1(изобутоксикарбонил)пиперидин-4ил)фенокси)-2,3-дигидро-1Н-инден-4ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4карбоновая кислота
изобутилхлороформиат
!Н ЯМР (400 МГц, Метанол-с/4) δ 7, 86-7,96 (м, 2 Н) 7,72 (дд,
7=7 ,θ, 0,8 Гц, 1 Н) 7,57-7,64 (м, 2 Н) 7,40-7,51 (м, 2 Н) 6, 95
(д, 7= 8,6 Гц, 1 Н) 6,53 (дд, 7=8,5, . 2,7 Гц, 1 Н) 6,49 (д, 7=2,7
ГЦ, 1 Н) 6,17 (дд, 7=6,2, 2,4 Гц, 1 Н) 4,25 (дд, 7= :13,2 , 1,7
ГЦ, 2 Н) 3,88 (д, 7=6,6 Гц, 2 Н) 3,16-3,28 (м, 3 Н) 2,82 -3,03
(м, 4 Н) 2,52-2,62 (м, 2 Н) 2,45 (тд, 7=14,0, 8,1 Гц, 1 Н)
2,25-2 ,18 (м, 1 Н) 1,89-2,01 (м, 1 Н) 1,65-1,74 (м, 2 Н) 1,49-
- 162 030634
64-3
64-4
64-5
1,64 (м, 2 Η) 1,12 (τ, 7=7,5 Гц, 6 Η) 0,94-1,00 (μ, 6 Η). HRMS;
рассчитано для C38H45N4O5 (Μ+Η) 637,3390, найдено 637,3389.
( S) -5-этил-1-(6-(3-(З-этил-4-(1(изопропоксикарбонил)пиперидин-4ил)фенокси)-2,3-дигидро-1Н-инден-4ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4карбоновая кислота
изопропилхлороформиат
ХН ЯМР (400 МГц, Метанол-сЦ) δ 7,86-7,96 (м, 2 Н) 7,72 (дд,
7=7,7, 0,8 Гц, 1 Н) 7,56-7,64 (м, 2 Н) 7,40-7,51 (м, 2 Н) 6,95
(д, 7=8,6 Гц, 1 Н) 6,54 (дд, 7=8,5, 2,7 Гц, 1 Н) 6,49 (д, 7=2,7
Гц, 1 Н) 6,17 (дд, 7=6,1, 2,21 Гц, 1 Н) 4,86-4,94 (м, 2 Н) 4,24
(д, 7=12,3 Гц, 2 Н) 3,16-3,26 (м, 2 Н) 2,81-3,03 (м, 4 Н) 2,532,63 (м, 2 Н) 2,39-2,51 (м, 1 Н) 2,16-2,27 (м, 1 Н) 1,64-1,73
(м, 2 Н) 1,47-1,62 (м, 2 Н) 1,24-1,31 (м, 6 Н) 1,07-1,16 (м, 6 Н) . HRMS; рассчитано для C37H43N4O5 (М+Н) 623,3233, найдено 623,3240
( S)-5-этил-1-(6-(3-(З-этил-4-(1(пропоксикарбонил)пиперидин-4ил)фенокси)-2,3-дигидро-1Н-инден-4ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4карбоновая кислота
пропилхлороформиат
ХН ЯМР (400 МГц, Метанол-с/4) § 7,91 (с, 1 Н) 7,81-7,88 (м, 1 Н)
7,68 (дд, 7=7,8, 0,8 Гц, 1 Н) 7,54-7,63 (м, 2 Н) 7,45 (дт,
7=14,8, 7,3 Гц, 2 Н) 6,98 (д, 7=8,6 Гц, 1 Н) 6,57 (дд, 7=8,5, 2,6 Гц, 1 Н) 6,53 (д, 7=2,7 Гц, 1 Н) 6,16 (дд, 7=6,0, 2,1 Гц, 1 Н) 4,25 (д, 7=11,4 Гц, 2 Н) 4,05 (т, 7=6,6 Гц, 2 Н) 3,36-3,41
(м, 2 Н) 3,21 (дт, 7=16,0, 7,9 Гц, 1 Н) 2,81-3,02 (м, 4 Н) 2,54-2,63 (м, 2 Н) 2,36-2,48 (м, 1 Н) 2,18-2,29 (м, 1 Н) 1,501,75 (м, 6 Н) 1,07-1,17 (м, 6 Н) 0,98 (т, 7=7,5 Гц, 3 Н). HRMS;
рассчитано для C37H43N4O5 (М+Н) 623,3233, найдено 623,3248
( S)-1-(6-(3-(4-(1((аллилокси)карбонил)пиперидин-4-ил)-3этилфенокси)-2,3-дигидро-1Н-инден-4ил)пиридин-2-ил)-5-этил-1Н-пиразол-4карбоновая кислота
аллилхлороформиат
- 163 030634
ХН ЯМР (400 МГц, Метанол-с/4) δ 7,84-7,96 (м, 2 Н) 7,72 (дд, 6=7,7, 0,8 Гц, 1 Н) 7,57-7,63 (м, 2 Н) 7,39-7,51 (м, 2 Н) 6,96 (д, 6=8,6 Гц, 1 Н) 6,54 (дд, 6=8,6, 2,78 Гц, 1 Н) 6,49 (д, 6=2,7 Гц, 1 Н) 6,17 (дд, 6=6,1, 2,3 Гц, 1 Н) 5,92-6,04 (м, 1 Н) 5,29-5,36 (м, 1 Н) 5,18-5,25 (м, 1 Н) 4,60 (дт, 6=5,4, 1,5 Гц,
2 Н) 4,26 (д, 6=11,8 Гц, 2 Н) 3,16-3,28 (м, 2 Н) 2,82-3,03 (м,
5 Н) 2,57 (дд, 6=7,5, 2,02 Гц, 2 Н) 2,45 (д, 6=8,6 Гц, 1 Н)
2,17-2,27 (м, 1 Н) 1,65-1,74 (м, 2 Н) 1,57 (д, 6=12,8 Гц, 2 Н)
1,08-1,16 (м, 6 Н) . HRMS; рассчитано для C37H41N4O5 (М+Н)
621,3077, найдено 621,3074.
( S)-1- ( 6-(3-(4-(1((Циклопропилметокси)карбонил)пиперидин -4-ил)-3-этилфенокси)-2,3-дигидро-1Нинден-4-ил)пиридин-2-ил)-5-этил-1Нпиразол-4-карбоновая кислота
циклопропилметилхлороформиат
ХН ЯМР (400 МГц, Метанол-64) δ 7,93 (с, 1 Н) 7,86-7,91 (м, 1 Н)
7,71 (дд, 6=7,8, 0,7 Гц, 1 Н) 7,60 (дд, 6=8,0, 0,7 Гц, 2 Н)
7,40-7,51 (м, 2 Н) 6,96 (д, 6=8,6 Гц, 1 Н) 6,54 (дд, 6=8,6, 2,7 Гц, 1 Н) 6,50 (д, 6=2,8 Гц, 1 Н) 6,17 (дд, 6=6,0, 2,3 Гц, 1 Н) 4,26 (д, 6=12,1 Гц, 2 Н) 3,93 (д, 6=7,2 Гц, 2 Н) 3,15-3,28 (м,
3 Н) 2,81-3,03 (м, 5 Н) 2,54-2,61 (м, 2 Н) 2,39-2,49 (м, 1 Н)
2,18-2,27 (м, 1 Н) 1,64-1,74 (м, 2 Н) 1,50-1,64 (м, 2 Н) 1,12 (тд, 6=7,4, 1,5 Гц, 6 Н) 0,53-0,61 (м, 2 Н) 0,27-0,34 (м, 2 Н).
HRMS; рассчитано для C38H43N4O5 (М+Н) 635,3233, найдено 635,3216.
(S)-5-этил-1-(6-(3-(З-этил-4-(1(метоксикарбонил)пиперидин-4ил)фенокси)-2,3-дигидро-1Н-инден-4ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4карбоновая кислота
метилхлороформиат
64-7
ХН ЯМР (400 МГц, Метанол-с/4) δ 7,91 (с, 1 Н) 7,85 (дд, 6=8,0,
7,7 Гц, 1 Н) 7,68 (дд, 6=7,7, 0,7 Гц, 1 Н) 7,59-7,62 (м, 1 Н) 7,57 (дд, 6=8,0, 0,8 Гц, 1 Н) 7,44-7,50 (м, 1 Н) 7,40-7,44 (м, 1 Н) 6,98 (д, 6=8,6 Гц, 1 Н) 6,55-6,61 (м, 1 Н) 6,53 (д, 6=2,2 Гц, 1 Н) 6,16 (дд, 6=6,0, 2,2 Гц, 1 Н) 4,17-4,29 (м, 2 Н) 3,70 (с, 3 Н) 3,34-3,43 (м, 2 Н) 3,16-3,26 (м, 1 Н) 2,82-3,02 (м, 4
Н) 2,52-2,63 (м, 2 Н) 2,36-2,48 (м, 1 Н) 2,19-2,28 (м, 1 Н) 1,65-1,73 (м, 2 Н) 1,50-1,64 (м, 2 Н) 1,08-1,16 (м, 6 Н) . HRMS:
- 164 030634
рассчитано для C35H39N4O5 (М+Н) 595,2920, найдено 595,2915.
А» /'у о у /А° \ ( S)-5-этил-1-(6-(3-(3-этил-4-(1(метилсульфонил)пиперидин-4ил)фенокси)-2,3-дигидро-1Н-инден-4ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4карбоновая кислота
а -он метансульфонилхлорид
64-8 ХН ЯМР (400 МГц, Метанол-с/4) δ 7,91 (с, 1 Н) 7,85 (дд, 6=8,0, 7,8 Гц, 1 Н) 7,67 (дд, 6=7,7, 0,7 Гц, 1 Н) 7,58-7,63 (м, 1 Н) 7,57 (дд, 6=8,0, 0,7 Гц, 1 Н) 7,39-7,50 (м, 2 Н) 7,03 (д, 6=8,6 Гц, 1 Н) 6,59 (дд, 6=8,5, 2,8 Гц, 1 Н) 6,53 (д, 6=2,7 Гц, 1 Н) 6,15-6,22 (м, 1 Н) 3,78-3,88 (м, 2 Н) 3,33-3,44 (м, 2 Н) 3,163,27 (м, 1 Н) 2,94-3,04 (м, 1 Н) 2,74-2,91 (м, 6 Н) 2,51-2,64 (м, 2 Н) 2,36-2,49 (м, 1 Н) 2,17-2,29 (м, 1 Н) 1,67-1,87 (м, 4 Н) 1,05-1,18 (м, 6 Н) . HRMS; рассчитано для C34H39N4O5S (М+Н) 615,2641, найдено 615,2631
Пример 65.
Пример 65-А. ^)-трет-Бутил 4-(4-((7-(6-(4-(этоксикарбонил)-5-изопропил-1Н-пиразол-1ил)пиридин-2-ил)-2, 3 -дигидро-1Н-инден-1 -ил)окси)-2-этилфенил)пиперидин-1 -карбоксилат.
Указанное в заголовке соединение синтезировали путем взаимодействия этил 1-(6-бромпиридин-2ил)-5-изопропил-1Н-пиразол-4-карбоксилата (промежуточное соединение 1-4-7) с ^)-трет-бутил 4-(4((7-бром-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)окси)-2-этилфенил)пиперидин-1-карбоксилатом (промежуточное соединение 3-4-5) таким же способом, как описано для синтеза соединения примера 29-А. МС (ESI+) m/z 665,5 (М+Н).
Пример 65-В. ^)-Этил 1-(6-(3-(3-этил-4-(пиперидин-4-ил)фенокси)-2,3-дигидро-1Н-инден-4ил)пиридин-2-ил)-5-изопропил-1Н-пиразол-4-карбоксилат.
Указанное в заголовке соединение синтезировали путем удаления защиты ^)-трет-бутил 4-(4-((7(6-(4-(этоксикарбонил)-5-изопропил-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)окси)2-этилфенил)пиперидин-1-карбоксилата таким же способом, как описано для синтеза соединения примера 29-В. МС (ESI+) m/z 579,5 (М+Н).
Пример 65-С. (S/Этил 1-(6-(3-(4-(1-(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-3-этилфенокси)-2,3дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-5-изопропил-1Н-пиразол-4-карбоксилат.
Указанное в заголовке соединение синтезировали путем взаимодействия (S/этил 1-(6-(3-(3-этил-4(пиперидин-4-ил)фенокси)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-5-изопропил-1Н-пиразол-4- 165 030634
карбоксилата с циклопропанкарбоновой кислотой таким же способом, как описано для синтеза соединения примера 30-А. МС (ESI+) m/z 647,5 (М+Н).
Пример 65. (S)-1 -(6-(3-(4-(1-(Циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-3-этилфенокси)-2,3-дигидро1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-5-изопропил-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота.
Указанное в заголовке соединение синтезировали путем омыления ^)-этил 1-(6-(3-(4-(1(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-3-этилфенокси)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)пиридин-2-ил)-5изопропил-1Н-пиразол-4-карбоксилата таким же способом, как описано для синтеза соединения примера 7а.
Ίΐ ЯМР (400 МГц, метанол^4) δ 7,90-7,96 (м, 2Н), 7,80 (дд, J=0,7, 7,8 Гц, 1Н), 7,60 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 7,41-7,51 (м, 3Н), 6,98 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 6,52-6,57 (м, 1н), 6,50 (д, J=2,6 Гц, 1Н), 6,22 (д, J=5, 6 Гц, 1Н), 4,61-4,70 (м, 1Н), 4,42-4,52 (м, 1Н), 3,71 (quin, J=6,9 Гц, 1Н), 3,15-3,25 (м, 2Н), 2,92-3,05 (м, 2Н), 2,70-2,81 (м, 1Н), 2,53-2,68 (м, 2Н), 2,37-2,48 (м, 1Н), 2,17-2,27 (м, 1Н), 1,97-2,05 (м, 1Н), 1,50-1,86 (м, 4Н), 1,261,35 (м, 6Н), 1,14 (т, J=7,5 Гц, 3Н), 0,77-0,95 (м, 4Н).
HRMS: рассчитано для C38H43N4O4 (M+H) 619,3284, найдено 619,3295.
Биологический пример 1. СНО клеточный анализ.
Клетки яичников китайского хомячка (СНО), сверхэкспрессирующие растворимую гуанилатциклазу, использовали для испытания эффекта активаторов sGC в клеточном контексте. Человеческие кДНК для GUCYA3 (RefSeq: NM_000856.3) и GUCYB3 (RefSeq: NM_000857.1) амплифицировали при помощи ПЦР из библиотеки кДНК HUVEC (эндотелиальные клетки пупочной вены человека) и клонировали в экспрессирующие векторы млекопитающих. СНО K1 клетки (АТСС CCL-61) трансфицировали с использованием Липофектамина 2000, следуя инструкциям изготовителя, и стабильно экспрессирующие клоны идентифицировали путем антибиотик-зависимой селекции. СНО GUCY клон 8Е10 использовали для последующих экспериментов.
Клетки высевали при плотности 3000 клеток/лунка в белые 384-луночные планшеты proxyplates (Perkin Elmer) и инкубировали в течение ночи, затем среду удаляли и клетки промывали аналитическим буфером (HBSS, 0,1% BSA, 1 мМ IBMX, 20 мкМ ODQ). Осуществляли серийные разведения активаторов sGC в DMSO, затем разводили в аналитическом буфере перед добавлением к клеткам (10 мкл/лунка, конечная концентрация DMSO 0,5%). Клетки инкубировали с соединениями в течение 1 ч при комнатной температуре, затем анализировали на продукцию cGMP с использованием Cisbio cGMP HTRF набора (62GM2PEC) в соответствии с инструкциями изготовителя.
Значения ЕС50 рассчитывали на основании количества cGMP, интерполированого из стандартной кривой, с использованием сигмоидальной кривой доза-ответ с 4 параметрами.
Соединения по настоящему изобретению являются активными, что касается активации sGC. Данные, представленные в табл. 1, были получены с использованием анализа биологического примера 1. Минимальный предел количественного определения ЕС50 в анализе составлял 0,5 нМ, поэтому любое соединение, указанное как имеющее ЕС50 значение 0,5 нМ, имеет значение ЕС50 <0,5 нМ.
- 166 030634
Таблица 1
Номер примера ЕС50 (нМ)
(-)-1. Ь) 10
(+)-1. Ь) 0,5
2 1
За 1
зь 6, 9
4а 2,4
4Ь 116
5-1 39
5-2 1
5-3 0,5
5-4 2
5-5 2,4
5-6 0,5
5-7 0,5
5-8 1
5-9 0,5
6. Ь) . ( + ) 0,5
6. Ь) . (-) 24
5-10 0,5
Номер примера ЕС50 (нМ)
7а 0,5
7Ь 2,4
(-)-8. Ь) 53
(+)-8. Ь) 0,5
9. Ь). (-) 184
9. Ь). (+) 0,5
10а 0,5
10Ь 49
11-1 1
11-2 1
11-3 1,4
11-4 0,5
12 1
13 0,5
14 0,5
15 1,5
16 3,5
45а 0,5
45Ь 3,5
- 167 030634
- 168 030634
1. Соединение в соответствии с формулой (I)

Claims (24)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    или его фармацевтически приемлемая соль, где X представляет собой N или СН;
    Y представляет собой СН или N;
    А представляет собой СН2, О или N(11), когда Y представляет собой СН, или
    А представляет собой СН2, когда Y представляет собой N;
    В представляет собой О или СК7К8;
    Z1 представляет собой СК4 или N;
    R представляет собой водород, С1-С4-алкил, монофторметил, дифторметил или трифторметил;
    R1 представляет собой водород, галоген, С1-С4-алкил или трифторметил;
    R2 представляет собой пиперидинил, который N-замещен С1-С4-алкилом, С3-С6-циклоалкилом, галоген-С1-С4-алкилом, С(О)С1-С4-алкилом, S(О)2C1-C4-алкилом, С(О)С3-С6-циклоалкилом, С(О)галогенС1-С4-алкилом, С(О)С1-С4-алкокси, С(О)С1-С4-алкенокси, гетероарилом или СО(О)2бензилом, где каждый циклоалкил является незамещенным или замещен гидроксигруппой, и каждый алкил или алкокси является незамещенным или замещен гидроксилом, С1-С4-алкокси или С3-С6-циклоалкилом, и где каждый гетероарил содержит 5 или 6 кольцевых атомов, 1, 2 или 3 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N и О, и является незамещенным или замещен одним С1-С4-алкильным заместителем;
    R3 представляет собой водород, галоген или С1-С4-алкил; или
    R2 и R3, взятые вместе, образуют 6-членное конденсированное насыщенное азациклическое кольцо, которое является незамещенным или замещено бензилом или 6-членным гетероарилметилом, где указанный гетероарил содержит один кольцевой гетероатом, такой как N;
    R4 представляет собой водород или С1-С4-алкил;
    R5 представляет собой водород, галоген, С1-С4-алкил или С3-С6-циклоалкил;
    R7 представляет собой водород или С1-С4-алкил; или
    R7 и R9, взятые в комбинации с кольцевыми атомами, с которыми они связаны, образуют углерод- 169 030634
    углеродную двойную связь;
    R8 представляет собой водород или Ci-Q-алкил; R9 представляет собой водород или CrQ-алкил.
  2. 2. Соединение в соответствии с формулой (Ia)
    или его фармацевтически приемлемая соль, где X представляет собой N или СН;
    Y представляет собой СН или N;
    А представляет собой CH2, О или N(H), когда Y представляет собой СН, или А представляет собой CH2, когда Y представляет собой N;
    R представляет собой водород, CrQ-алкил или трифторметил;
    R1 представляет собой водород, галоген или CrQ-алкил;
    R2 представляет собой пиперидинил, который N-замещен CrQ-алкилом, C3-C6-циклоалкилом, галоген-C1-C4-алкилом, C(O)C1-C4-алкилом, С^^-Оз-циклоалкилом, С(О)галоген-C1-C4-алкилом или
    С^^-О^-алкокси;
    R3 представляет собой водород или CrQ-алкил; или
    R2 и R3, взятые вместе, образуют 6-членное конденсированное насыщенное азациклическое кольцо, которое является незамещенным или замещено бензилом или 6-членным гетероарилметилом, где указанный гетероарил содержит один кольцевой гетероатом, такой как N;
    R4 представляет собой водород или CrQ-алкил;
    R5 представляет собой водород, галоген, CrQ-алкил или C3-C6-циклоалкил.
  3. 3. Соединение по п. 1 или 2, которое представлено формулой (ТЬ)
  4. 4. Соединение по любому из пп.1-3, где Y представляет собой СН и А представляет собой О.
  5. 5. Соединение по любому из пп.1-3, где Y представляет собой СН и А представляет собой N(H).
  6. 6. Соединение по любому из пп.1-3, где Y представляет собой N и А представляет собой CH2.
  7. 7. Соединение по любому из пп.1-6, где R2 представляет собой N-замещенный пиперидин-4-ил, где N-заместитель представляет собой 2,2,2-трифторэтил, С(О)циклопропил или С^^г^-алкил.
  8. 8. Соединение по любому из пп.1-7, где R1 представляет собой водород или метил; R3 представляет собой водород, метил или этил, где по меньшей мере один из R1 или R3 представляет собой водород; R4 представляет собой водород.
  9. 9. Соединение по любому из пп.1-7, где R1 представляет собой метил и R3 и R4 представляют собой водород.
  10. 10. Соединение по любому из пп.1-7, где R1 и R4 представляют собой водород и R3 представляет собой этил.
  11. 11. Соединение по любому из пп.1-10, где R представляет собой трифторметил, метил или этил.
  12. 12. Соединение по любому из пп.1-11, где R представляет собой трифторметил.
  13. 13. Соединение по любому из пп.1-11, где R представляет собой метил или этил.
  14. 14. Соединение по п.1 или 2, где соединение представляет собой соединение в соответствии с формулой (II)
    - 170 030634
    где А представляет собой О, CH2 или NH;
    R представляет собой метил, этил или трифторметил;
    R6 представляет собой 2,2,2-трифторэтил, С(О)циклопропил или ^О^-О^-алкил.
  15. 15. Соединение по п.1 или 2, где соединение представляет собой соединение в соответствии с формулой (III)
    где А представляет собой О или NH;
    R представляет собой метил, этил или трифторметил;
    R6 представляет собой 2,2,2-трифторэтил, С(О)циклопропил или С(О)C1-C4-алкил.
  16. 16. Соединение по п.14 или 15, где А представляет собой NH; R представляет собой метил или этил и R6 представляет собой С(О)циклопропил или С^^г^-алкил.
  17. 17. Соединение по п.1 или 2, где соединение представляет собой соединение в соответствии с формулой (IV)
    но2с
    (IV)
    где R представляет собой метил, этил или трифторметил;
    R6 представляет собой 2,2,2-трифторэтил, С(О)циклопропил или С^^г^-алкил; каждый из R7, R8 и R9 независимо выбран из водорода и метила.
  18. 18. Соединение по п.17, где R представляет собой метил или этил и R6 представляет собой 2,2,2трифторэтил.
  19. 19. Соединение по п.1 или 2, где соединение представляет собой соединение в соответствии с формулой (V)
    где R представляет собой метил, этил или трифторметил;
    R6 представляет собой 2,2,2-трифторэтил, С(О)циклопропил или С^^г^-алкил;
    - 171 030634
    каждый из R7, R8 и R9 независимо выбран из водорода и метила.
  20. 20. Соединение по п.19, где R представляет собой метил или этил и R6 представляет собой 2,2,2трифторэтил.
  21. 21. Фармацевтическая композиция, активирующая растворимую гуанилатциклазу (sGC), включающая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп. 1 -20 или его соль и фармацевтически приемлемый эксципиент.
  22. 22. Офтальмологическая фармацевтическая композиция, предназначенная для лечения глаукомы и контроля внутриглазного давления, включающая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-20 или его фармацевтически приемлемой соли.
  23. 23. Способ лечения глаукомы и контроля внутриглазного давления, включающий введение терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, включающей соединение по любому из пп.1-20 или его фармацевтически приемлемую соль, в пораженный глаз пациента.
  24. 24. Способ по п.23, где указанное введение включает введение способом, выбранным из группы, состоящей из следующих: местное глазное введение, периокулярная инъекция, субконъюнктивальная инъекция, субтеноновая инъекция, интракамеральная инъекция, интравитреальная инъекция, интраканаликулярная инъекция, имплантация устройства доставки в свод конъюнктивы, имплантация устройства доставки вблизи склеры, имплантация устройства доставки в глаз, пероральное введение, внутривенное введение, подкожное введение, внутримышечное введение, парентеральное введение, дермальное введение и назальное введение.
EA201692542A 2014-07-02 2015-07-02 Индановые и индолиновые производные и их применение в качестве активаторов растворимой гуанилатциклазы EA030634B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462020166P 2014-07-02 2014-07-02
US201562168627P 2015-05-29 2015-05-29
PCT/IB2015/055006 WO2016001875A1 (en) 2014-07-02 2015-07-02 Indane and indoline derivatives and the use thereof as soluble guanylate cyclase activators

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201692542A1 EA201692542A1 (ru) 2017-04-28
EA030634B1 true EA030634B1 (ru) 2018-09-28

Family

ID=53724402

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201692542A EA030634B1 (ru) 2014-07-02 2015-07-02 Индановые и индолиновые производные и их применение в качестве активаторов растворимой гуанилатциклазы

Country Status (26)

Country Link
US (2) US10208018B2 (ru)
EP (1) EP3164395B1 (ru)
JP (1) JP2017519835A (ru)
KR (1) KR20170021345A (ru)
CN (1) CN106470985A (ru)
AP (1) AP2016009609A0 (ru)
AU (1) AU2015283617B2 (ru)
BR (1) BR112016030733A2 (ru)
CA (1) CA2953885A1 (ru)
CL (1) CL2016003329A1 (ru)
CO (1) CO2017000222A2 (ru)
CR (1) CR20170003A (ru)
CU (1) CU20160192A7 (ru)
EA (1) EA030634B1 (ru)
EC (1) ECSP17007208A (ru)
ES (1) ES2732758T3 (ru)
GT (1) GT201600269A (ru)
IL (1) IL249406A0 (ru)
MX (1) MX2016017325A (ru)
PE (1) PE20170323A1 (ru)
PH (1) PH12016502539A1 (ru)
SG (1) SG11201610226SA (ru)
SV (1) SV2016005351A (ru)
TN (1) TN2016000556A1 (ru)
TW (1) TW201625584A (ru)
WO (1) WO2016001875A1 (ru)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW201625584A (zh) 2014-07-02 2016-07-16 諾華公司 茚滿及吲哚啉衍生物及其作為可溶性鳥苷酸環化酶活化劑之用途
US10364256B2 (en) 2015-10-06 2019-07-30 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Biaryl pyrazoles as NRF2 regulators
US10316020B2 (en) * 2015-12-18 2019-06-11 Novartis Ag Indane derivatives and the use thereof as soluble guanylate cyclase activators
WO2017201683A1 (en) * 2016-05-25 2017-11-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted tetrahydroisoquinoline compounds useful as gpr120 agonists
JPWO2018016611A1 (ja) 2016-07-22 2019-05-09 トーアエイヨー株式会社 緑内障治療薬
CN109890379A (zh) 2016-10-11 2019-06-14 拜耳制药股份公司 包含sGC活化剂和盐皮质激素受体拮抗剂的组合产品
WO2019081456A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Aktiengesellschaft USE OF SGC ACTIVATORS AND STIMULATORS COMPRISING A BETA2 SUBUNIT
EP3498298A1 (en) 2017-12-15 2019-06-19 Bayer AG The use of sgc stimulators and sgc activators alone or in combination with pde5 inhibitors for the treatment of bone disorders including osteogenesis imperfecta (oi)
US20210052528A1 (en) 2018-04-30 2021-02-25 Bayer Aktiengesellschaft The use of sgc activators and sgc stimulators for the treatment of cognitive impairment
CN112384213A (zh) 2018-05-15 2021-02-19 拜耳公司 用于治疗与神经纤维敏化有关的疾病的1,3-噻唑-2-基取代的苯甲酰胺
EP3574905A1 (en) 2018-05-30 2019-12-04 Adverio Pharma GmbH Method of identifying a subgroup of patients suffering from dcssc which benefits from a treatment with sgc stimulators and sgc activators in a higher degree than a control group
US11980618B2 (en) 2018-08-06 2024-05-14 Nicox S.A. Nitric oxide releasing phosphodiesterase type 5 inhibitor
WO2020148379A1 (en) 2019-01-17 2020-07-23 Bayer Aktiengesellschaft Methods to determine whether a subject is suitable of being treated with an agonist of soluble guanylyl cyclase (sgc)
WO2023237577A1 (en) 2022-06-09 2023-12-14 Bayer Aktiengesellschaft Soluble guanylate cyclase activators for use in the treatment of heart failure with preserved ejection fraction in women

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008073452A1 (en) * 2006-12-11 2008-06-19 Reviva Pharmaceuticals, Inc. Compositions, synthesis, and methods of using indanone based cholinesterase inhibitors
WO2010099054A2 (en) * 2009-02-26 2010-09-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase activators

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ302691B6 (cs) 1998-07-08 2011-09-07 Sanofi - Aventis Deutschland GmbH N-Arylamidová sloucenina, zpusob její prípravy, farmaceutický prostredek tuto slouceninu obsahující, tato sloucenina pro použití jako aktivátor a pro použití k terapii nebo profylaxi
EP1420023B1 (en) 2001-01-24 2006-12-06 Yung Shin Pharmaceutical Ind. Co., Ltd. Use of fused pyrazolyl compounds for the preparation of a medicament for treating hypertension
DE10110749A1 (de) 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Ag Substituierte Aminodicarbonsäurederivate
DE10110750A1 (de) 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Ag Neuartige Aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
WO2004078163A2 (en) 2003-02-28 2004-09-16 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical co-crystal compositions of drugs such as carbamazepine, celecoxib, olanzapine, itraconazole, topiramate, modafinil, 5-fluorouracil, hydrochlorothiazide, acetaminophen, aspirin, flurbiprofen, phenytoin and ibuprofen
DE10216145A1 (de) 2002-04-12 2003-10-23 Bayer Ag Verwendung von Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase zur Behandlung von Glaukom
DE102007015035A1 (de) 2007-03-29 2008-10-02 Bayer Healthcare Ag Substituierte Dibenzoesäure-Derivate und ihre Verwendung
WO2009032248A1 (en) 2007-08-31 2009-03-12 Kalsi Engineering, Inc. Rotary seal with improved film distribution
AU2008296974B2 (en) * 2007-09-06 2013-10-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase activators
WO2009068652A1 (en) 2007-11-30 2009-06-04 Smithkline Beecham Corporation 2, 6-disubstituted pyridines and 2, 4-disubstituted pyrimidines as soluble guanylate cyclase activators
WO2009071504A1 (en) 2007-12-03 2009-06-11 Smithkline Beecham Corporation 2,6-disubstituted pyridines as soluble guanylate cyclase activators
US8461348B2 (en) 2008-04-04 2013-06-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic derivative and use thereof
DE102008018675A1 (de) 2008-04-14 2009-10-15 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Oxo-heterocyclisch substituierte Carbonsäure-Derivate und ihre Verwendung
WO2010015653A1 (en) 2008-08-07 2010-02-11 Smithkline Beecham Corporation Pyrimidine derivatives as activators of soluble guanylate cyclase
DE102009012314A1 (de) 2009-03-09 2010-09-16 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Oxo-heterocyclisch substituierte Alkylcarbonsäuren und ihre Verwendung
DE102009046115A1 (de) 2009-10-28 2011-09-08 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 3-Phenylpropansäuren und ihre Verwendung
WO2011095553A1 (en) 2010-02-05 2011-08-11 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Sgc stimulators or sgc activators in combination with pde5 inhbitors for the treatment of erectile dysfunction
CN104800219A (zh) 2010-02-05 2015-07-29 阿德弗里奥药品有限责任公司 用于治疗囊性纤维化的单独和与PDE5抑制剂组合的sGC刺激剂或sGC激活剂
US10189856B2 (en) 2010-05-26 2019-01-29 Adverio Pharma Gmbh Use of sGC stimulators, sGC activators, alone and combinations with PDE5 inhibitors for the treatment of systemic sclerosis (SSc)
EP2687210A1 (de) 2010-06-25 2014-01-22 Bayer Intellectual Property GmbH Verwendung von Stimulatoren und Aktivatoren der löslichen Guanylatzyklase zur Behandlung von Sichelzellanämie und Konservierung von Blutersatzstoffen
EP2632551B1 (en) 2010-10-28 2016-07-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase activators
AP2013006953A0 (en) 2010-12-07 2013-06-30 Bayer Ip Gmbh Substituted 1-benzylcycloalkylcarboxlic acids and use thereof
US8569339B2 (en) 2011-03-10 2013-10-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Soluble guanylate cyclase activators
DE102011007272A1 (de) 2011-04-13 2012-10-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Verzweigte 3-Phenylpropionsäure-Derivate und ihre Verwendung
US8815857B2 (en) 2011-08-12 2014-08-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Soluble guanylate cyclase activators
EP2594270A3 (en) 2011-11-18 2013-07-31 BIP Patents The use of sGC stimulators, sGC activators, alone and combinations with PDE5 inhibitors for the treatment of systemic sclerosis (SSc)
DK2892891T3 (da) 2012-09-07 2019-10-14 Boehringer Ingelheim Int Alkoxypyrazoler som opløselige guanylatcyklaseaktivatorer
WO2014057740A1 (ja) 2012-10-09 2014-04-17 Dic株式会社 バンプクッション
WO2015011086A1 (en) 2013-07-25 2015-01-29 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Sgc stimulators or sgc activators and pde5 inhibitors in combination with additional treatment for the therapy of cystic fibrosis
US20160214956A1 (en) 2013-09-05 2016-07-28 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Novel soluble guanylate cyclase activators and their use
WO2015095515A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Novartis Ag Sgc activators for the treatment of glaucoma
TW201625584A (zh) 2014-07-02 2016-07-16 諾華公司 茚滿及吲哚啉衍生物及其作為可溶性鳥苷酸環化酶活化劑之用途
TW201625586A (zh) 2014-07-02 2016-07-16 諾華公司 環己烯－１－基－吡啶－２－基－１ｈ－吡唑－４－羧酸衍生物及其作為可溶性鳥苷酸環化酶活化劑之用途
TW201625601A (zh) 2014-07-02 2016-07-16 諾華公司 噻吩－２－基－吡啶－２－基－１ｈ－吡唑－４－羧酸衍生物及其作為可溶性鳥苷酸環化酶活化劑之用途

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008073452A1 (en) * 2006-12-11 2008-06-19 Reviva Pharmaceuticals, Inc. Compositions, synthesis, and methods of using indanone based cholinesterase inhibitors
WO2010099054A2 (en) * 2009-02-26 2010-09-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase activators

Also Published As

Publication number Publication date
CU20160192A7 (es) 2017-04-05
US20170197940A1 (en) 2017-07-13
EA201692542A1 (ru) 2017-04-28
TW201625584A (zh) 2016-07-16
TN2016000556A1 (en) 2018-04-04
KR20170021345A (ko) 2017-02-27
EP3164395A1 (en) 2017-05-10
MX2016017325A (es) 2017-05-01
CA2953885A1 (en) 2016-01-07
ES2732758T3 (es) 2019-11-25
CL2016003329A1 (es) 2017-06-09
US10208018B2 (en) 2019-02-19
PH12016502539A1 (en) 2017-04-10
WO2016001875A1 (en) 2016-01-07
AU2015283617A1 (en) 2017-01-12
JP2017519835A (ja) 2017-07-20
CR20170003A (es) 2017-03-10
EP3164395B1 (en) 2019-03-27
AU2015283617B2 (en) 2017-10-05
US10550102B2 (en) 2020-02-04
CO2017000222A2 (es) 2017-05-19
IL249406A0 (en) 2017-02-28
AP2016009609A0 (en) 2016-12-31
PE20170323A1 (es) 2017-04-21
SG11201610226SA (en) 2017-01-27
US20190119254A1 (en) 2019-04-25
GT201600269A (es) 2018-12-18
BR112016030733A2 (pt) 2017-08-22
SV2016005351A (es) 2018-08-20
ECSP17007208A (es) 2018-09-30
CN106470985A (zh) 2017-03-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10550102B2 (en) Indane and indoline derivatives and the use thereof as soluble guanylate cyclase activators
EP3164396B1 (en) Cyclohexen-1-yl-pyridin-2-yl-1h-pyrazole-4-carboxylic acid derivatives and the use thereof as soluble guanylate cyclase activators
US9765067B2 (en) Thiophen-2-yl-pyridin-2-yl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid derivatives and the use thereof as soluble guanylate cyclase activators
RU2709482C1 (ru) Производные пиперазина, характеризующиеся мультимодальной активностью в отношении боли
AU2018217488A1 (en) Aminotriazolopyridines as kinase inhibitors
KR20160121572A (ko) 오렉신 수용체 길항제로서의 1,2-치환된 사이클로펜탄
US10316020B2 (en) Indane derivatives and the use thereof as soluble guanylate cyclase activators
JP2023539690A (ja) 複素環式化合物
TW202304864A (zh) 1,3-取代的環丁基衍生物及其用途
EP3541786A1 (en) Tricyclic sulfones as ror gamma modulators
JP2023520005A (ja) Ｓｓｔｒ４アゴニストとしてのｎ－ヘテロアリールアルキル－２－（ヘテロシクリル及びヘテロシクリルメチル）アセトアミド誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KG TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY KZ RU