JP2017519835A - インダンおよびインドリン誘導体、ならびに可溶性グアニル酸シクラーゼ活性化剤としてのその使用 - Google Patents

インダンおよびインドリン誘導体、ならびに可溶性グアニル酸シクラーゼ活性化剤としてのその使用 Download PDF

Info

Publication number
JP2017519835A
JP2017519835A JP2017520035A JP2017520035A JP2017519835A JP 2017519835 A JP2017519835 A JP 2017519835A JP 2017520035 A JP2017520035 A JP 2017520035A JP 2017520035 A JP2017520035 A JP 2017520035A JP 2017519835 A JP2017519835 A JP 2017519835A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
ethyl
pyrazole
piperidin
dihydro
pyridin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
JP2017520035A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2017519835A5 (ja
Inventor
マイケル アダムズ，クリストファー
マイケル アダムズ，クリストファー
ビーヴァン，ダグ
ポール カッパレッリ，マイケル
ポール カッパレッリ，マイケル
武 江原
武 江原
フェラーラ，ルシアナ
ジ，ナン
充典 加藤
充典 加藤
マイノルフィ，ネロ
メレディス，エリック
宗人 茂木
宗人 茂木
ジェイ． パワーズ，ジェイムズ
ジェイ． パワーズ，ジェイムズ
プラサンナ，ガネシュ
Original Assignee
ノバルティス アーゲー
ノバルティス アーゲー
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ノバルティス アーゲー, ノバルティス アーゲー filed Critical ノバルティス アーゲー
Publication of JP2017519835A publication Critical patent/JP2017519835A/ja
Publication of JP2017519835A5 publication Critical patent/JP2017519835A5/ja
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4465—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、本発明の化合物を製造するための方法、およびその治療的使用を提供する。本発明はさらに、薬理学的に活性な薬剤と医薬組成物との組合せを提供する。

Description

本発明は、一般に、可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）を活性化する化合物に関する。本発明はさらに、緑内障の治療における、ならびに、緑内障および高眼圧症に関連する眼圧などの眼圧（ＩＯＰ）を下げることにおける、前記ｓＧＣ活性化剤の使用に関する。
眼疾患である緑内障は、視神経の不可逆的損傷による、視機能の永久喪失を特徴とする。いくつかの形態的におよび機能的に異なった、緑内障のタイプは、疾患の病理経過と因果関係があると考えられる、ＩＯＰの望ましくない上昇を一般に特徴とする。継続的に上昇するＩＯＰは、最終的に視機能の喪失をもたらす、網膜神経節細胞の進行性消失および視神経損傷に関連している。いくつかの場合において、ＩＯＰが上昇している状態である高眼圧症は、視機能が明らかに失われることなく現れる可能性がある。しかし、高眼圧症患者は、緑内障に関連する視力低下が結局は進むリスクが高いと考えられる。したがって、緑内障性網膜症の可能性または重症度を低下させるために、ＩＯＰを下げることが、緑内障患者、および高眼圧症患者に対する現在の治療目標である。残念ながら、多くの個体は、既存の緑内障治療法で治療しても、ＩＯＰ低下の所望のレベルは達成も維持もされない。
正常眼圧または低眼圧緑内障患者として知られている患者は、比較的低いＩＯＰを有するが、緑内障性視野欠損を呈する。これらの患者は、ＩＯＰを下げるおよびコントロールする薬剤から利益を得る可能性がある。なぜなら、早期に検出され、直ちに治療された緑内障は、視機能の喪失を減少または遅延させた可能性があるからである。ＩＯＰの低下に有効であることが証明されている従来の治療剤は、房水産生を減少させる薬剤と、房水流出能を高める薬剤の両方を含む。そのような薬剤は、一般に、眼への直接適用による局所経路、または経口経路の２つの経路のうちの１つによって投与される。しかし、これらの薬剤の多くは、それらの薬剤を眼治療剤として望ましくないものにしかねない、関連した副作用を有する。
可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）は、筋肉細胞、上皮細胞、神経性細胞、および内皮細胞を含めたいくつかの細胞型における、二次メッセンジャーである一酸化窒素（ＮＯ）の受容体酵素である。ヒトにおいて、機能的なｓＧＣは、ヘム補欠分子族を有するβ１サブユニットと組み合わさったα１またはα２サブユニットで構成されるヘテロ二量体である。生理的条件下で、ＮＯは、グアノシン−５’−三リン酸（ＧＴＰ）から環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）への変換を触媒する酵素を活性化するｓＧＣの補欠分子ヘムと結合する。ｃＧＭＰは、ｃＧＭＰ依存性プロテインキナーゼ（ＰＫＧ）アイソフォーム、ホスホジエステラーゼ、およびｃＧＭＰ依存性イオンチャネルを活性化することによって効果を発揮する二次メッセンジャーである。したがって、その際、ｓＧＣは、高血圧症（動脈および肺）、心不全、アテローム性動脈硬化症、勃起不全、肝硬変、および腎線維症を含めた疾患に関連する数多くの経路を調節することができる。前述の病的状態下で、長期の酸化ストレスによって、ｓＧＣのヘム族の酸化（第１鉄から第２鉄状態への）が引き起こされる可能性があり、これはＮＯによって活性化することができず、疾患経過の増悪の一因となりうる。ｓＧＣ酸化、およびＮＯへの不応答の結果として、内皮機能不全、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、安定もしくは不安定狭心症、血栓症、心筋梗塞、脳卒中、または勃起不全が悪化する。したがって、ｓＧＣを薬理学的に刺激または活性化することによって、ｃＧＭＰ産生を正常化させる可能性が得られ、したがって、そのような障害の治療および／または予防が可能となる。
これを試みるにあたって、ＮＯ非依存性／還元型ヘム依存性ｓＧＣ刺激剤、およびＮＯ非依存性／ヘム非依存性ｓＧＣ活性化剤を含めた、２つのクラスの化合物が同定されている。ｓＧＣ刺激剤は、ヘムに依存するが、ｓＧＣが酸化すると活性でなくなる。その一方で、ｓＧＣ活性化剤は、一酸化窒素（ＮＯ）の非存在下、および／または疾患組織においてｓＧＣの酸化を誘導する酸化ストレス下でさえも、ｃＧＭＰを生成する酵素を依然として活性化することができる。したがって、これらの状況におけるｓＧＣの活性は、ｓＧＣ刺激剤によってではなく、ｓＧＣ活性化剤によって正されるであろうし、特に酸化ストレス後の、ＮＯ経路におけるシグナル伝達欠陥により引き起こされる多くの疾患において利益をもたらす可能性を有するであろう。
本発明は、部分的に、ｓＧＣの新規の活性化剤、および疾患の治療におけるその使用に関する。一態様では、本明細書において提供するｓＧＣ活性化剤は、ヒト患者または他の哺乳動物において緑内障を治療する方法での使用に適している。本発明はまた、ヒト患者または他の哺乳動物において、正常なまたは上昇したＩＯＰを下げるまたはコントロールする方法に関する。特に、本発明は、下記のｓＧＣ活性化剤化合物の投与によって、緑内障を治療および／または予防する方法を提供する。
眼において、７０〜８０％の房水が、通常、眼の前房を出て、眼圧（ＩＯＰ）を下げる、線維柱帯房水流出路は、原発開放隅角緑内障（ＰＯＡＧ）において病的に障害されている。酸化ストレスは、小柱網機能に悪影響を及ぼす可能性がある根本的な原因と考えられており、それは、ＰＯＡＧにおけるＩＯＰ上昇から生じる／ＰＯＡＧにおけるＩＯＰ上昇をもたらす。活性酸素種（ＲＯＳ）は、一酸化窒素（ＮＯ）のバイオアベイラビリティを低下させるだけでなく、ｓＧＣの酸化還元平衡を、先述の通りＮＯに応答しない、ｓＧＣの酸化形態にシフトさせる。ｓＧＣの酸化形態の選択的活性化は、推定上の標的組織である小柱網／シュレム管組織における、病的状態の標的酵素のみを標的とするはずであり、したがって、現在の治療法と併用されて機能するはずである非常に革新的な緑内障治療法となる。
本発明の一態様では、式（Ｉ）の構造
またはその薬学的に許容される塩（式中、可変物は、以下に規定されているものである）
を有するｓＧＣ活性化剤およびその塩が提供される。
本発明のある特定の実施形態は、ｓＧＣを活性化することができ、それによって、眼において眼圧を調節することができる化合物を含むまたは使用する、組成物または方法を含む。したがって、本発明のある特定の実施形態による対象化合物は、ｓＧＣ受容体の活性を活性化することによって、ヒトおよび他の温血動物において、正常眼圧緑内障、高眼圧症、および原発開放隅角緑内障を含めた緑内障に関連するＩＯＰを下げるおよび／またはコントロールするのに有用である。そのような用途で使用される場合、該化合物は、眼への局所送達に適した医薬組成物として製剤化されてもよい。
上述の概要は、本発明のある特定の実施形態の特徴および技術的利点を広く説明している。追加の特徴および技術的利点を、以下の、発明の詳細な説明において説明する。
その用語を本明細書で使用する場合、「ｓＧＣ活性化剤」は、ｓＧＣ活性を調節して、普通なら一酸化窒素に応答しないはずであるｃＧＭＰのシグナル伝達を発生させることができる化合物である。それに対して、「ｓＧＣ刺激剤」は、還元型ヘムドメインが酵素に存在する限り、一酸化窒素と相乗することができ、ｃＧＭＰ産生を直接刺激することができる化合物を指す。
第１の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物
またはその薬学的に許容される塩
（式中、
Ｘは、ＮまたはＣＨであり；
Ｙは、ＣＨまたはＮであり；
Ａは、ＹがＣＨのとき、ＣＨ２、ＯもしくはＮ（Ｈ）であり；または
Ａは、ＹがＮのとき、ＣＨ２であり；
Ｂは、ＯまたはＣＲ７Ｒ８であり；
Ｚ１は、ＣＲ４またはＮであり；
Ｒは、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルケノキシ、ヘテロアリール、またはＣＯ（Ｏ）２ベンジルでＮ−置換されているピペリジニルであり、ここで、各シクロアルキルは、ヒドロキシにより置換されていてもよく、各アルキルまたはアルコキシは、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルにより置換されていてもよく、各ヘテロアリールは、５または６つの環原子、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１、２または３つの環ヘテロ原子を有し、１または２つのＣ１〜Ｃ４アルキル置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、水素、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；あるいは
Ｒ２およびＲ３は組み合わさって、ベンジルまたは５もしくは６員のヘテロアリールメチルで置換されていてもよい、５または６員の縮合された飽和アザ環式環（azacyclic ring）を形成し、そのヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１または２つの環ヘテロ原子を有し；
Ｒ４は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ７は、水素もしくはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；または
Ｒ７およびＲ９は、それらが結合する環原子と組み合わさって、炭素−炭素二重結合を形成し；
Ｒ８は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ９は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルである）を提供する。
第２の実施形態では、本発明は、式（Ｉａ）の化合物
またはその薬学的に許容される塩
（式中、
Ｘは、ＮまたはＣＨであり；
Ｙは、ＣＨまたはＮであり；
Ａは、ＹがＣＨのとき、ＣＨ２、ＯもしくはＮ（Ｈ）であり；または
Ａは、ＹがＮのとき、ＣＨ２であり；
Ｒは、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ１は、水素、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ハロＣ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルコキシでＮ−置換されているピペリジニルであり；
Ｒ３は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；あるいは
Ｒ２およびＲ３は組み合わさって、ベンジルまたは５もしくは６員のヘテロアリールメチルで置換されていてもよい、５または６員の縮合された飽和アザ環式環を形成し、そのヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１または２つの環ヘテロ原子を有し；
Ｒ４は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである）を提供する。
第３の実施形態では、本発明は、式（Ｉｂ）
により表される実施形態による化合物を提供する。
第４の実施形態では、ＹがＣＨであり、ＡがＯである、実施形態１から３のいずれか１つの化合物が提供される。
第５の実施形態では、ＹがＣＨであり、ＡがＮ（Ｈ）である、実施形態１から３のいずれか１つの化合物が提供される。
第６の実施形態では、ＹがＮであり、ＡがＣＨ２である、実施形態１から３のいずれか１つの化合物が提供される。
第７の実施形態では、Ｒ２が、Ｎ−置換されているピペリジン−４−イルであり、そのＮ−置換基が、２，２，２−トリフルオロエチル、Ｃ（Ｏ）シクロプロピル、またはＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキルである、実施形態１から６のいずれか１つの化合物が提供される。
第８の実施形態では、Ｒ１が水素またはメチルであり；
Ｒ３が水素、メチルまたはエチルであり、ここで、Ｒ１またはＲ３のうちの少なくとも１つが水素であり；
Ｒ４が水素である、
実施形態１から７のいずれか１つの化合物が提供される。
第９の実施形態では、Ｒ１がメチルであり、Ｒ３およびＲ４が水素である、実施形態１から８のいずれか１つの化合物が提供される。
第１０の実施形態では、Ｒ１およびＲ４が水素であり、Ｒ３がエチルである、実施形態１から８のいずれか１つの化合物が提供される。
第１１の実施形態では、Ｒがトリフルオロメチル、メチルまたはエチルである、実施形態１から１０のいずれか１つの化合物が提供される。
第１２の実施形態では、Ｒがトリフルオロメチルである、実施形態１から１１のいずれか１つの化合物が提供される。
第１３の実施形態では、Ｒがメチルまたはエチルである、実施形態１から１２のいずれか１つの化合物が提供される。
第１４の実施形態では、式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩ）の化合物
（式中、
Ａは、Ｏ、ＣＨ２またはＮＨであり；
Ｒは、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ６は、２，２，２−トリフルオロエチル、Ｃ（Ｏ）シクロプロピル、またはＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキルである）である、第１および第２の実施形態の化合物が提供される。
第１５の実施形態では、式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩＩ）の化合物
（式中、
Ａは、Ｏ、ＣＨ２またはＮＨであり；
Ｒは、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ６は、２，２，２−トリフルオロエチル、Ｃ（Ｏ）シクロプロピル、またはＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキルである）である、第１または第２の実施形態の化合物が提供される。
第１６の実施形態では、ＡがＮＨであり、Ｒがメチルまたはエチルであり、Ｒ６が、Ｃ（Ｏ）シクロプロピル、またはＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキルである、第１４または第１５の実施形態の化合物が提供される。
第１３および第１５の実施形態の別の態様では、ＡがＯである化合物が提供される。
第１４または第１５の実施形態のさらに別の態様では、ＡがＮＨである化合物が提供される。
第１４または第１５の実施形態のさらに別の態様では、ＡがＣＨ２である化合物が提供される。
第１７の実施形態では、式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＶ）の化合物
（式中、
Ｒは、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ６は、２，２，２−トリフルオロエチル、Ｃ（Ｏ）シクロプロピル、またはＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のそれぞれは、水素およびメチルから独立に選択される）である、第１または第２の実施形態の化合物が提供される。
第１８の実施形態では、式（Ｉ）の化合物が、式（Ｖ）の化合物
（式中、
Ｒは、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ６は、２，２，２−トリフルオロエチル、Ｃ（Ｏ）シクロプロピル、またはＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のそれぞれは、水素およびメチルから独立に選択される）である、第１または第２の実施形態の化合物が提供される。
第１９の実施形態では、Ｒがメチルまたはエチルであり、Ｒ６が２，２，２−トリフルオロエチルである、第１７または第１８の実施形態の化合物が提供される。
第１７から第１９の実施形態のいずれか１つの別の態様では、Ｒ７およびＲ８が水素であり、Ｒ９がメチルである化合物が提供される。第１６から第１８の実施形態のある特定の他の化合物においては、Ｒ７は、水素またはメチルであり、Ｒ８は、メチルであり、Ｒ９は、水素である。
第２０の実施形態では、式（Ｉ）の化合物が、式（ＶＩ）の化合物
（式中、
Ｒは、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ６は、２，２，２−トリフルオロエチル、Ｃ（Ｏ）シクロプロピル、またはＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ８は、水素およびメチルから独立に選択される）である、第１の実施形態の化合物が提供される。
第２１の実施形態では、式（Ｉ）の化合物が、式（ＶＩＩ）の化合物
（式中、
Ｒは、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ３は、水素、メチルまたはエチルであり；
Ｒ４は、水素またはエチルであり；
Ｒ６は、２，２，２−トリフルオロエチル、Ｃ（Ｏ）シクロプロピル、またはヒドロキシで置換されていてもよいＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキルである）である、第１の実施形態の化合物が提供される。
本発明の第２２の実施形態では、
（−）−１−（３−（３−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（＋）−１−（３−（３−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（＋）−（Ｓ）−１−（３−（３−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（−）−１−（６−（３−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（＋）−１−（６−（３−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（−）−１−（６−（３−（（２−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（＋）−１−（６−（３−（（２−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（±）−１−（６−（６−メチル−３−（（２−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（±）−１−（６−（３−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェノキシ）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（＋）−（Ｓ）−１−（６−（３−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（＋）−（Ｓ）−１−（６−（３−（２−メチル−４−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（＋）−（Ｓ）−１−（６−（３−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（＋）−（Ｓ）−１−（６−（３−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（＋）−（Ｓ）−１−（６−（３−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（＋）−（Ｓ）−５−エチル−１−（６−（３−（２−メチル−４−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（＋）−（Ｓ）−１−（６−（３−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（＋）−１−（３−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（−）−１−（３−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（＋）−１−（６−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（−）−１−（６−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（−）−１−（６−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（＋）−１−（６−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（−）−１−（６−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（＋）−１−（６−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（−）−１−（６−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（＋）−１−（６−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（±）−１−（６−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェニル）アミノ）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（±）−１−（６−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（±）−５−エチル−１−（６−（３−（（２−メチル−４−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（±）−１−（３−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−（１−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）ベンジル）インドリン−７−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−（１−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルベンジル）インドリン−７−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−（１−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルベンジル）インドリン−７−イル）ピリジン−２−イル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−（１−（３−エチル−４−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）ベンジル）インドリン−７−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
５−エチル−１−（６−（１−（３−エチル−４−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）ベンジル）インドリン−７−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（＋）−（Ｓ）−１−（６−（３−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
５−エチル−１−（６−（１−（３−エチル−４−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）ベンジル）−３−メチルインドリン−７−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（ジアステレオマー−１）；
５−エチル−１−（６−（１−（３−エチル−４−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）ベンジル）−３−メチルインドリン−７−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（ジアステレオマー−２）；
（Ｓ）−５−エチル−１−（６−（１−（４−（１−（２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルベンジル）インドリン−７−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（＋）−１−（６−（１−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルベンジル）−３−メチルインドリン−７−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（−）−１−（６−（１−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルベンジル）−３−メチルインドリン−７−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（＋）−１−（６−（１−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルベンジル）−３−メチルインドリン−７−イル）ピリジン−２−イル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（−）−１−（６−（１−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルベンジル）−３−メチルインドリン−７−イル）ピリジン−２−イル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（＋）−１−（６−（１−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルベンジル）−３−メチルインドリン−７−イル）ピリジン−２−イル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（−）−１−（６−（１−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルベンジル）−３−メチルインドリン−７−イル）ピリジン−２−イル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（＋）−１−（６−（１−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルベンジル）−３−メチルインドリン−７−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（−）−１−（６−（１−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルベンジル）−３−メチルインドリン−７−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−（１−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルベンジル）インドリン−７−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−（１−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルベンジル）インドリン−７−イル）ピリジン−２−イル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（＋）−１−（６−（１−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルベンジル）−２−メチルインドリン−７−イル）ピリジン−２−イル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（−）−１−（６−（１−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルベンジル）−２−メチルインドリン−７−イル）ピリジン−２−イル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−（１−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルベンジル）−３，３−ジメチルインドリン−７−イル）ピリジン−２−イル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−（１−（４−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）−２−メチルベンジル）インドリン−７−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−（１−（（２−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）メチル）インドリン−７−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−（１−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−７−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−（１−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルベンジル）−１Ｈ−インドール−７−イル）ピリジン−２−イル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−（１−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルベンジル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（Ｓ）−１−（６−（３−（４−（１−（エトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
５−エチル−１−（６−（（Ｓ）−３−（３−エチル−４−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
５−エチル−１−（６−（（Ｓ）−３−（３−エチル−４−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシペンタノイル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
５−エチル−１−（６−（（Ｓ）−３−（３−エチル−４−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシブタノイル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
５−エチル−１−（６−（（Ｓ）−３−（３−エチル−４−（１−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（Ｓ）−５−エチル−１−（６−（３−（３−エチル−４−（１−（１−ヒドロキシシクロブタンカルボニル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
５−エチル−１−（６−（（３Ｓ）−３−（３−エチル−４−（１−（４−ヒドロキシ−２−メチルブタノイル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（ジアステレオマー−１）；
５−エチル−１−（６−（（３Ｓ）−３−（３−エチル−４−（１−（４−ヒドロキシ−２−メチルブタノイル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（ジアステレオマー−２）；
（Ｓ）−５−エチル−１−（６−（３−（３−エチル−４−（１−（１−ヒドロキシシクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（＋）−１−（６−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（−）−１−（６−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（＋）−１−（６−（３−（（４−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（−）−１−（６−（３−（（４−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（＋）−１−（６−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（−）−１−（６−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（＋）−１−（６−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（−）−１−（６−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（＋）−１−（６−（３−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（−）−１−（６−（３−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（−）−１−（６−（３−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（＋）−１−（６−（３−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（−）−１−（６−（３−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（＋）−１−（６−（３−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（＋）−１−（６−（３−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（−）−１−（６−（３−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（−）−５−エチル−１−（６−（３−（３−エチル−４−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（ジアステレオマー−１）；
（＋）−５−エチル−１−（６−（３−（３−エチル−４−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（ジアステレオマー−２）；
（−）−５−エチル−１−（６−（３−（３−エチル−４−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシペンタノイル）ピペリジン−４−イル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（ジアステレオマー−１）；
（＋）−５−エチル−１−（６−（３−（３−エチル−４−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシペンタノイル）ピペリジン−４−イル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（ジアステレオマー−２）；
（−）−５−エチル−１−（６−（３−（４−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（ジアステレオマー−１）；
（＋）−５−エチル−１−（６−（３−（４−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（ジアステレオマー−２）；
（−）−５−エチル−１−（６−（３−（４−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシペンタノイル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（ジアステレオマー−１）；
（＋）−５−エチル−１−（６−（３−（４−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシペンタノイル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（ジアステレオマー−２）；
（＋）−エチル−１−（６−（３−（３−エチル−４−（１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（−）−エチル−１−（６−（３−（３−エチル−４−（１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（＋）−５−エチル−１−（６−（３−（４−（１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（−）−５−エチル−１−（６−（３−（４−（１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（＋）−１−（６−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェニル）アミノ）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（−）−１−（６−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェニル）アミノ）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（＋）−１−（３−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（−）−１−（３−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（＋）−１−（６−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（＋）−（６−（３−（（４−（１−（シクロブタンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（−）−（６−（３−（（４−（１−（シクロブタンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（＋）−１−（６−（３−（（４−（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）−２−メチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（−）−１−（６−（３−（（４−（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）−２−メチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（＋）−５−メチル−１−（６−（３−（（２−メチル−４−（１−プロピオニルピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（−）−５−メチル−１−（６−（３−（（２−メチル−４−（１−プロピオニルピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（＋）−１−（６−（３−（（４−（１−（２−シクロプロピルアセチル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（−）−１−（６−（３−（（４−（１−（２−シクロプロピルアセチル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（＋）−または（−）−１−（６−（３−（（４−（１−（２−シクロプロピルアセチル）ピペリジン−４−イル）−３−フルオロ−２−メチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（＋）−１−（６−（３−（（４−（１−（２−シクロプロピルアセチル）ピペリジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（−）−１−（６−（３−（（４−（１−（２−シクロプロピルアセチル）ピペリジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（＋）−１−（６−（３−（（４−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（ジアステレオマー−１）；
（−）−１−（６−（３−（（４−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（ジアステレオマー−２）；
（＋）−５−エチル−１−（６−（３−（（３−エチル−４−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（ジアステレオマー−２）；
（−）−５−エチル−１−（６−（３−（（３−エチル−４−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（ジアステレオマー−１）；
（＋）−５−エチル−１−（６−（３−（（３−エチル−４−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシペンタノイル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（ジアステレオマー−２）；
（−）−５−エチル−１−（６−（３−（（３−エチル−４−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシペンタノイル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（ジアステレオマー−１）；
（＋）−５−エチル−１−（６−（３−（（３−エチル−４−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシブタノイル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（ジアステレオマー−２）；
（−）−５−エチル−１−（６−（３−（（３−エチル−４−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシブタノイル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（ジアステレオマー−１）；
（＋）−５−エチル−１−（６−（３−（（３−エチル−４−（１−（イソプロポキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（−）−エチル−１−（６−（３−（（３−エチル−４−（１−（イソプロポキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（−）−１−（６−（３−（（４−（１−（エトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（＋）−１−（６−（３−（（４−（１−（エトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（−）−５−エチル−１−（６−（３−（（３−エチル−４−（１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（＋）−５−エチル−１−（６−（３−（（３−エチル−４−（１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（−）−１−（６−（３−（（４−（１−（（アリルオキシ）カルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（＋）−１−（６−（３−（（４−（１−（（アリルオキシ）カルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−（３−（（４−（１−（エトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−（３−（（４−（１−（（２−メトキシエトキシ）カルボニル）−ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
５−メチル−１−（６−（３−（（２−メチル−４−（１−（（プロパ−１−エン−２−イルオキシ）カルボニル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（−）−１−（６−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（＋）−１−（６−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（−）−１−（６−（３−（（４−（１−（２−シクロプロピルアセチル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（＋）−１−（６−（３−（（４−（１−（２−シクロプロピルアセチル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（＋）−１−（６−（３−（（４−（１−（２−シクロプロピルアセチル）ピペリジン−４−イル）−２−フルオロ−６−メチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（−）−１−（６−（３−（（４−（１−（２−シクロプロピルアセチル）ピペリジン−４−イル）−２−フルオロ−６−メチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（＋）−１−（６−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（−）−１−（６−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（−）−１−（３−（３−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（＋）−１−（３−（３−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（−）−１−（３−（３−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（＋）−１−（３−（３−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（＋）−１−（３−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（＋）−１−（３−（３−（（４−（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（＋）−１−（６−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（−）−５−メチル−１−（６−（３−（（２−メチル−４−（１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（＋）−５−メチル−１−（６−（３−（（２−メチル−４−（１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（±）−５−メチル−１−（６−（３−（（２−メチル−４−（１−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（±）−１−（６−（３−（（４−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）−２−メチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−（３−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（エナンチオマー−１）；
１−（６−（３−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（エナンチオマー−２）；
（±）−１−（６−（３−（（５−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−メチルピリジン−２−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（＋）−１−（６−（３−（（５−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−６−エチルピリジン−２−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（−）−１−（６−（３−（（５−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−６−エチルピリジン−２−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（Ｓ）−１−（６−（３−（４−（１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（Ｓ）−５−エチル−１−（６−（３−（３−エチル−４−（１−（イソブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（Ｓ）−５−エチル−１−（６−（３−（３−エチル−４−（１−（イソプロポキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（Ｓ）−５−エチル−１−（６−（３−（３−エチル−４−（１−（プロポキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（Ｓ）−１−（６−（３−（４−（１−（（アリルオキシ）カルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（Ｓ）−１−（６−（３−（４−（１−（（シクロプロピルメトキシ）カルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（Ｓ）−５−エチル−１−（６−（３−（３−エチル−４−（１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（Ｓ）−５−エチル−１−（６−（３−（３−エチル−４−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；およびそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、第１および第２の実施形態の化合物が提供される。
本発明の別の態様では、本発明の実施形態１から２２の化合物の調製での使用に適している合成中間体が提供される。一態様では、以下の式による中間体
が提供され、ここで、Ｘは、ＣＨまたはＮのいずれかであり；
Ｒは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルであり；
Ｗは、ＯＨまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシである。
本発明のいくつかの化合物の調製での使用に適した、ある特定の特に好ましいインダノン中間体としては、
エチル５−メチル−１−（６−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート；
エチル５−エチル−１−（６−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート；
エチル１−（６−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート；
エチル５−（ジフルオロメチル）−１−（６−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート；
エチル５−メチル−１−（３−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
が挙げられる。
別の態様では、本発明の化合物の調製での使用に適した合成中間体としては、以下の式の化合物
が挙げられ、ここで、Ａ、Ｂ、Ｚ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、実施形態１において規定した通りの置換基である。ＬＧは、遷移金属介在クロスカップリング反応に適した部分である。好ましい中間体においては、ＬＧは、スルホン酸エステル（例えば、トリフレート（ＯＳＯ２ＣＦ３）、メシレート（ＯＳＯ２ＣＨ３）、もしくはトシレート（ＯＳＯ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ４Ｍｅ））である、またはＬＧは、ハロゲン化物（クロロ、ブロモ、もしくはヨード）である。
ある特定の好ましい合成中間体としては、以下の式の化合物
が挙げられ、ここで、Ａ、Ｂ、Ｚ１、Ｒ１、Ｒ３およびＲ５は、実施形態１において規定した通りの置換基である。Ｑは、Ｃ（Ｏ）Ｒ７または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７であり、ここで、Ｒ７はＣ１〜Ｃ４アルキルまたはシクロプロピルである。ＬＧは、遷移金属介在クロスカップリング反応に適した部分である。好ましい中間体においては、ＬＧは、スルホン酸エステル（例えば、トリフレート（ＯＳＯ２ＣＦ３）、メシレート（ＯＳＯ２ＣＨ３）、もしくはトシレート（ＯＳＯ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ４Ｍｅ））である、またはＬＧは、ハロゲン化物（クロロ、ブロモ、もしくはヨード）である。
本発明の化合物を製造するのに適した、ある特定の特に好ましい合成中間体としては、以下の式の化合物
が挙げられ、ここで、Ａ、Ｚ１、Ｒ１およびＲ３は、実施形態１において規定した通りの置換基である。Ｑは、Ｃ（Ｏ）Ｒ７または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７であり、ここで、Ｒ７はＣ１〜Ｃ４アルキルまたはシクロプロピルである。ＬＧは、遷移金属介在クロスカップリング反応に適した部分である。好ましい中間体においては、ＬＧは、スルホン酸エステル（例えば、トリフレート（ＯＳＯ２ＣＦ３）、メシレート（ＯＳＯ２ＣＨ３）、もしくはトシレート（ＯＳＯ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ４Ｍｅ））である、またはＬＧは、ハロゲン化物（クロロ、ブロモ、もしくはヨード）である。
本発明の化合物のうちのいくつかの調製での使用に適した、ある特定の特に好ましい中間体としては、
（＋）−（Ｓ）−（４−（４−（（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）−３−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル）（シクロプロピル）メタノン
（＋）−（Ｓ）−（４−（４−（（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）−２−エチルフェニル）ピペリジン−１−イル）（シクロプロピル）メタノン
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）−２−エチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
（±）−（４−（４−（（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）−３−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル）（シクロプロピル）メタノン
（＋）−（４−（４−（（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）−３−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル）（シクロプロピル）メタノン
（±）−（４−（４−（（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−イル）（シクロプロピル）メタノン
（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）−３−メチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）−２−エチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アミノ）−２−エチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アミノ）−３−メチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）−２−エチルピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
（±）−３−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート
（±）−３−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート
（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−エチル−４−（（７−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−メチル−４−（（７−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
が挙げられる。
第２３の実施形態では、本発明は、緑内障を治療もしくは予防する、または眼圧を下げる方法であって、実施形態１から１６のいずれか１つの化合物から選択されるｓＧＣ活性化剤を、それを必要としている対象に投与することを含む方法に関する。本発明は、驚くべきことに、治療法を必要としている患者へのｓＧＣ活性化剤の投与が、ＩＯＰを下げることおよび緑内障の治療において、望ましい持続的な効力を有することを示している。
別段の指定がない限り、用語「本発明の化合物」は、式（Ｉ）およびその部分式の化合物およびそれらの塩、ならびにすべての立体異性体（ジアステレオ異性体および鏡像異性体を含む）、回転異性体、互変異性体、および同位体標識化合物（重水素置換物を含む）、ならびに本来的に形成される部分を指す。
出発材料および手順の選択に応じて、化合物は、不斉炭素原子の数に応じて、可能な異性体の１つの形態でまたはそれらの混合物として、例えば、純粋な光学異性体、またはラセミ体およびジアステレオ異性体混合物などの異性体混合物として存在しうる。本発明は、ラセミ混合物、ジアステレオマー混合物および光学的に純粋な形態を含めた、すべてのそのような可能な異性体を含むものであることを意図する。光学的に活性な（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して調製されてもよいし、従来の技術を使用して分割されてもよい。化合物が二重結合を含む場合、置換基は、ＥまたはＺ配置でありうる。化合物が二置換シクロアルキルを有する場合、シクロアルキル置換基は、ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ配置を有しうる。すべての互変異性形態が含まれることも意図する。
本明細書で使用する場合、用語「塩」は、本発明の化合物の酸付加塩または塩基付加塩を指す。「塩」は、特に、「薬学的に許容される塩」を含む。用語「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物の生物学的有効性および特性を保持し、典型的には生物学的にまたは他の点で望ましくないものでない塩を指す。多くの場合において、本発明の化合物は、アミノおよび／またはカルボキシル基、あるいはそれらに類似した基の存在によって、酸性および／または塩基性塩を形成することができる。
薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸を用いて形成することができる。
塩を得ることができる無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。
塩を得ることができる有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などが挙げられる。
薬学的に許容される塩基付加塩は、無機塩基および有機塩基を用いて形成することができる。
塩を得ることができる無機塩基としては、例えば、アンモニウム塩、および周期表の１族から１２族の金属が挙げられる。ある特定の実施形態では、塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛、および銅から得られ；特に適切な塩としては、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、およびマグネシウム塩が挙げられる。
塩を得ることができる有機塩基としては、例えば、第一級、第二級および第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含めた置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などが挙げられる。ある特定の有機アミンとしては、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート（cholinate）、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リシン、メグルミン、ピぺラジン、およびトロメタミンが挙げられる。
別の態様では、本発明は、酢酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物塩／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、カプリン酸塩、塩化物塩／塩酸塩、クロルテオフィロネート（chlortheophyllonate）、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩 トリフェナテート（trifenatate）、トリフルオロ酢酸塩、またはキシナホ酸塩形態の式Ｉの化合物を提供する。
別の態様では、本発明は、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、銀塩、亜鉛塩および銅塩形態の（＋）−１−（３−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を提供し；特に適切な無機塩としては、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、およびマグネシウム塩が挙げられる。本発明はさらに、イソプロピルアミン塩、ベンザチン塩、コリネート（cholinate）、ジエタノールアミン塩、ジエチルアミン塩、リシン塩、メグルミン塩、ピぺラジン塩およびトロメタミン塩形態の（＋）−１−（３−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を提供する。この実施形態の化合物は、ラセミ形態または鏡像異性的に富化された形態で、塩形態で提供される。
別の態様では、本発明は、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、銀塩、亜鉛塩および銅塩形態の（＋）−１−（６−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を提供し；特に適切な無機塩としては、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、およびマグネシウム塩が挙げられる。本発明はさらに、イソプロピルアミン塩、ベンザチン塩、コリネート（cholinate）、ジエタノールアミン塩、ジエチルアミン塩、リシン塩、メグルミン塩、ピぺラジン塩およびトロメタミン塩形態の（＋）−１−（６−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を提供する。この実施形態の化合物は、ラセミ形態または鏡像異性的に富化された形態で、塩形態で提供される。
別の態様では、本発明は、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、銀塩、亜鉛塩および銅塩形態の（＋）−１−（６−（３−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を提供し；特に適切な無機塩としては、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、およびマグネシウム塩が挙げられる。本発明はさらに、イソプロピルアミン塩、ベンザチン塩、コリネート（cholinate）、ジエタノールアミン塩、ジエチルアミン塩、リシン塩、メグルミン塩、ピぺラジン塩およびトロメタミン塩形態の（＋）−１−（６−（３−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を提供する。この実施形態の化合物は、ラセミ形態または鏡像異性的に富化された形態で、塩形態で提供される。
別の態様では、本発明は、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、銀塩、亜鉛塩および銅塩形態の（＋）−（Ｓ）−１−（６−（３−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を提供し；特に適切な無機塩としては、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、およびマグネシウム塩が挙げられる。本発明はさらに、イソプロピルアミン塩、ベンザチン塩、コリネート（cholinate）、ジエタノールアミン塩、ジエチルアミン塩、リシン塩、メグルミン塩、ピぺラジン塩およびトロメタミン塩形態の（＋）−（Ｓ）−１−（６−（３−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を提供する。この実施形態の化合物は、ラセミ形態または鏡像異性的に富化された形態で、塩形態で提供される。
別の態様では、本発明は、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、銀塩、亜鉛塩および銅塩形態の（＋）−１−（６−（３−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を提供し；特に適切な無機塩としては、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、およびマグネシウム塩が挙げられる。本発明はさらに、イソプロピルアミン塩、ベンザチン塩、コリネート（cholinate）、ジエタノールアミン塩、ジエチルアミン塩、リシン塩、メグルミン塩、ピぺラジン塩およびトロメタミン塩形態の（＋）−１−（６−（３−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を提供する。この実施形態の化合物は、ラセミ形態または鏡像異性的に富化された形態で、塩形態で提供される。
別の態様では、本発明は、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、銀塩、亜鉛塩および銅塩形態の５−エチル−１−（６−（（Ｓ）−３−（３−エチル−４−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピぺリジン−４−イル）フェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を提供し；特に適切な無機塩としては、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、およびマグネシウム塩が挙げられる。本発明はさらに、イソプロピルアミン塩、ベンザチン塩、コリネート（cholinate）、ジエタノールアミン塩、ジエチルアミン塩、リシン塩、メグルミン塩、ピぺラジン塩およびトロメタミン塩形態の５−エチル−１−（６−（（Ｓ）−３−（３−エチル−４−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピぺリジン−４−イル）フェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を提供する。この実施形態の化合物は、ラセミ形態または鏡像異性的に富化された形態で、塩形態で提供される。
別の態様では、本発明は、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、銀塩、亜鉛塩および銅塩形態の（＋）−５−エチル−１−（６−（３−（（３−エチル−４−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピぺリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を提供し；特に適切な無機塩としては、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、およびマグネシウム塩が挙げられる。本発明はさらに、イソプロピルアミン塩、ベンザチン塩、コリネート（cholinate）、ジエタノールアミン塩、ジエチルアミン塩、リシン塩、メグルミン塩、ピぺラジン塩およびトロメタミン塩形態の（＋）−５−エチル−１−（６−（３−（（３−エチル−４−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピぺリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を提供する。この実施形態の化合物は、ラセミ形態または鏡像異性的に富化された形態で、塩形態で提供される。
別の態様では、本発明は、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、銀塩、亜鉛塩および銅塩形態の（＋）−５−エチル−１−（６−（３−（３−エチル−４−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピぺリジン−４−イル）ベンジル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を提供し；特に適切な無機塩としては、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、およびマグネシウム塩が挙げられる。本発明はさらに、イソプロピルアミン塩、ベンザチン塩、コリネート（cholinate）、ジエタノールアミン塩、ジエチルアミン塩、リシン塩、メグルミン塩、ピぺラジン塩およびトロメタミン塩形態の（＋）−５−エチル−１−（６−（３−（３−エチル−４−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピぺリジン−４−イル）ベンジル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を提供する。この実施形態の化合物は、ラセミ形態または鏡像異性的に富化された形態で、塩形態で提供される。
別の態様では、本発明は、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、銀塩、亜鉛塩および銅塩形態の５−エチル−１−（６−（１−（３−エチル−４−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピぺリジン−４−イル）ベンジル）−３−メチルインドリン−７−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（ジアステレオマー−１）を提供し；特に適切な無機塩としては、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、およびマグネシウム塩が挙げられる。本発明はさらに、イソプロピルアミン塩、ベンザチン塩、コリネート（cholinate）、ジエタノールアミン塩、ジエチルアミン塩、リシン塩、メグルミン塩、ピぺラジン塩およびトロメタミン塩形態の５−エチル−１−（６−（１−（３−エチル−４−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピぺリジン−４−イル）ベンジル）−３−メチルインドリン−７−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（ジアステレオマー−１）を提供する。この実施形態の化合物は、ラセミ形態または鏡像異性的に富化された形態で、塩形態で提供される。
また、本明細書に示すいずれの式も、該化合物の非標識形態ならびに同位体標識形態も表すことを意図している。同位体標識化合物は、１つまたは複数の原子が、選択された原子質量または質量数を有する原子で置きかえられていることを除いて、本明細書に示す式により表された構造を有する。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉが挙げられる。本発明は、本明細書で規定した様々な同位体標識化合物、例えば、３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位体、または２Ｈおよび１３Ｃなどの非放射性同位体が存在するものを含む。そのような同位体標識化合物は、代謝研究（１４Ｃを用いる）、反応速度論研究（例えば、２Ｈまたは３Ｈを用いる）、薬物もしくは基質組織分布アッセイを含む、検出もしくは画像化技術、例えば、陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）もしくは単光子放出コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）において、または患者の放射線治療において有用である。特に、１８Ｆまたは標識化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ研究に特に望ましいものでありうる。式（Ｉ）の同位体標識化合物は、一般的に、当業者に公知の従来技術によって、または付随する実施例および調製法に記述したものに類似したプロセスによって、これまで用いられていた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して調製することができる。
さらに、より重い同位体、特に重水素（すなわち、２ＨまたはＤ）による置換は、より高い代謝安定性に起因するある特定の治療的利点、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期の延長または必要用量の低減または治療指数の改善をもたらしうる。この文脈における重水素は、式（Ｉ）の化合物の置換基と見なされることが理解される。そのようなより重い同位体、具体的には重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって規定されうる。本明細書で使用する用語「同位体濃縮係数」は、特定の同位体の同位体存在度と天然存在度との比を意味する。本発明の化合物中の置換基が重水素と示されている場合、そのような化合物は、指定した重水素原子それぞれについて、少なくとも３５００（指定した重水素原子それぞれでの５２．５％の重水素組み込み）、少なくとも４０００（６０％の重水素組み込み）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素組み込み）、少なくとも５０００（７５％の重水素組み込み）、少なくとも５５００（８２．５％の重水素組み込み）、少なくとも６０００（９０％の重水素組み込み）、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素組み込み）、少なくとも６４６６．７（９７％の重水素組み込み）、少なくとも６６００（９９％の重水素組み込み）、または少なくとも６６３３．３（９９．５％の重水素組み込み）の同位体濃縮係数を有する。
本発明による薬学的に許容される溶媒和物としては、結晶化の溶媒が、同位体で置換された、例えば、Ｄ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯであってもよい、溶媒和物が挙げられる。
本発明の化合物、すなわち、水素結合のドナーおよび／またはアクセプターとして作用できる基を含む式（Ｉ）の化合物は、適切な共結晶形成剤と共結晶を形成することが可能でありうる。これらの共結晶は、既知の共結晶形成手順によって、式（Ｉ）の化合物から調製されうる。そのような手順は、結晶化条件下で、式（Ｉ）の化合物を共結晶形成剤と粉砕する、加熱する、共昇華させる、共溶融させる、または溶液中で接触させることと、それによって形成された共結晶を単離することとを含む。適切な共結晶形成剤としては、国際公開第２００４／０７８１６３号に記載されているものが挙げられる。したがって、本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物を含む共結晶を提供する。
本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される担体」は、当業者に知られているような、あらゆる溶媒、分散媒、コーティング剤、界面活性剤、抗酸化剤、防腐剤（例えば、抗菌剤、抗真菌剤）、等張剤、吸収遅延剤、塩、保存料、薬物安定剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、着香剤、着色料など、およびそれらの組合せを含む（例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289- 1329を参照されたい）。任意の従来の担体が活性成分と適合しない場合を除いて、治療用または医薬組成物におけるその使用を企図する。
本発明の化合物の「治療有効量」という用語は、対象の生物学的または医学的応答、例えば、可溶性グアニル酸シクラーゼ活性の活性化を引き出す、あるいは症状を改善する、状態を緩和する、疾患進行を遅らせるもしくは遅延させる、または疾患を予防するなどの、本発明の化合物の量を指す。非限定的な一実施形態では、用語「治療有効量」は、対象に投与されたとき、（１）（ｉ）ｓＧＣの活性化によって媒介される、または（ｉｉ）ｓＧＣ活性の低下に関連する、または（ｉｉｉ）ｓＧＣの活性（正常なもしくは異常な）を特徴とする、状態または障害もしくは疾患を少なくとも部分的に緩和、阻害、予防、および／または改善するのに有効である、本発明の化合物の量を指す。別の非限定的な実施形態では、用語「治療有効量」は、細胞、または組織、または非細胞性生体材料、または培地に投与されたとき、ｓＧＣの活性を少なくとも部分的に高めるのに有効である、本発明の化合物の量を指す。
本明細書で使用する場合、用語「対象」は、動物を指す。典型的には、動物は、哺乳動物である。対象はまた、例えば、霊長類（例えば、ヒト、男性または女性）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなどを指す。ある特定の実施形態では、対象は、霊長類である。さらに他の実施形態では、対象は、ヒトである。さらに他の実施形態では、対象は、ヒトである。ある特定の他の実施形態では、本発明の化合物は、イヌでの緑内障の治療またはＩＯＰの低下における使用に適しうる。
本明細書で使用する場合、用語「阻害する」、「阻害」、または「阻害すること」は、所与の状態、症状もしくは障害もしくは疾患の軽減もしくは抑制、または生物学的活性もしくは過程のベースライン活性の有意な低下を指す。
本明細書で使用する場合、用語「活性化する」、「活性化」または「活性化すること」は、生物学的活性または過程のベースライン活性の有意な上昇を指す。
本明細書で使用するとき場合、任意の疾患または障害を「治療する」、「治療すること」、または「治療」という用語は、一実施形態では、疾患または障害を改善する（すなわち、疾患またはその臨床症状の少なくとも１つの発生を遅らせるまたは阻止するまたは軽減する）ことを指す。別の実施形態では、「治療する」、「治療すること」、または「治療」は、患者が認識できない可能性があるものを含む、少なくとも１つの身体的パラメーターを緩和または改善することを指す。さらに別の実施形態では、「治療する」、「治療すること」、または「治療」は、疾患または障害を、身体的に（例えば、認識可能な症状の安定化）、生理的に（例えば、身体的パラメーターの安定化）、または両方のいずれかで調節することを指す。さらに別の実施形態では、「治療する」、「治療すること」、または「治療」は、疾患または障害の発症もしくは発生または進行を予防するまたは遅延させることを指す。
本明細書で使用する場合、対象が治療によって生物学的に、医学的に、またはクオリティー・オブ・ライフにおいて利益を得る場合、そのような対象はそのような治療「を必要としている」。
本明細書で使用する場合、本発明に関連して（特に、特許請求の範囲に関連して）使用する「１つの（ａ、ａｎ）」、「その（ｔｈｅ）」という用語および同様の用語は、本明細書で別段の指示がない限り、または明らかに文脈と矛盾していない限り、単数および複数の両方を包含すると解釈されるべきである。
本明細書に記述するすべての方法は、本明細書で別段の指示がない限り、または他の点で明らかに文脈と矛盾していない限り、任意の適切な順序で実施することができる。本明細書に示すあらゆる例、または例示を表す言葉（例えば、「などの」）の使用は、本発明をより明解にすることを意図したものにすぎず、別途特許請求した本発明の範囲に限定を課すものではない。
本発明の化合物の任意の不斉原子（例えば、炭素など）は、ラセミまたは鏡像異性的に富化された、例えば、（Ｒ）、（Ｓ）、または（Ｒ，Ｓ）配置で存在しうる。ある特定の実施形態では、各不斉原子は、（Ｒ）または（Ｓ）配置のいずれかで、少なくとも５０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも６０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも７０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも８０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも９０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも９５％の鏡像異性体過剰率、または少なくとも９９％の鏡像異性体過剰率を有する。不飽和二重結合を有する原子での置換基は、可能である場合、ｃｉｓ（Ｚ）型またはｔｒａｎｓ（Ｅ）型で存在していてもよい。
したがって、本明細書で使用する場合、本発明の化合物は、可能な異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体、またはそれらの混合物のうちの１つの形態で、例えば、実質的に純粋な幾何（ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ）異性体、ジアステレオマー、光学異性体（対掌体）、ラセミ体、またはそれらの混合物として存在しうる。
異性体の任意の得られる混合物は、構成物質の物理化学的差異に基づいて、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶化によって、純粋なまたは実質的に純粋な幾何または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に分離することができる。
最終生成物または中間体の任意の得られるラセミ体は、既知の方法によって、例えば、光学活性な酸または塩基により得られたそのジアステレオマー塩の分離、および光学活性な酸性または塩基性化合物の遊離によって、光学対掌体に分割することができる。したがって、特に、塩基性部分を用いて、例えば、光学活性な酸、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、またはカンファー−１０−スルホン酸により形成された塩の分別結晶化によって、本発明の化合物をその光学対掌体に分割してもよい。ラセミ生成物はまた、キラルクロマトグラフィー、例えば、キラル吸着剤を使用する高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって分割することができる。
さらに、本発明の化合物（それらの塩も含む）は、それらの水和物の形態で得ることもできるし、それらの結晶化に使用される他の溶媒を含むこともできる。本発明の化合物は、本質的にまたは設計により、薬学的に許容される溶媒（水を含む）で溶媒和物を形成することができ、したがって、本発明は、溶媒和形態と非溶媒和形態の両方を包含するものであることを意図する。用語「溶媒和物」は、本発明の化合物（薬学的に許容されるその塩を含む）と１つまたは複数の溶媒分子との分子複合体を指す。そのような溶媒分子は、受容者に無害であることが知られている、製薬技術分野でよく使用されるもの、例えば、水、エタノールなどである。用語「水和物」は、溶媒分子が水である該複合体を指す。
本発明の化合物は、その塩、水和物および溶媒和物を含め、本質的にまたは設計により、多形を形成することができる。
通常、式（Ｉ）の化合物は、以下に示すスキームに従って調製することができる。
一般的合成の態様
通常、式（Ｉ）の化合物は、以下に示すスキームに従って調製することができる。下記の実施例は、本発明の範囲を限定することなく本発明を例示するのに役立つ。
ＲａがＣ１〜Ｃ４アルキル（好ましくは、メチルまたはエチル）であり、ＲｂがＲａまたはトリフルオロメチルであり、ＷａがＣＨまたはＮであり、ＸａがＣｌまたはＢｒである、１−３などの化合物は、スキーム１に従って調製することができる。
室温から還流の間の温度で、ＥｔＯＨなどのアルコール溶媒において、アリールヒドラジン１−１とβ−ケトエステル誘導体１−２とを反応させて、ピラゾール誘導体１−３を得ることができる。あるいは、β−ケトエステル誘導体１−５は、対応するβ−ケトエステル１−４とジメチルホルムアミドジメチルアセチルとの室温での反応によって調製することができる。１−３を得るための、１−１と１−５との反応は、１−２との反応について上記した同様の条件を適用することによって達成することができる。
Ｒｃ−１がＨ、Ｆ、Ｒａ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、またはヒドロキシメチルであり、Ｒｃ−２がＲｂ、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、またはフッ素であり、Ｒｄが水素またはメチルであり、ＲｅがＢｏｃ、Ｃ（Ｏ）−Ｅｔ、−Ｃ（Ｏ）−ｃＰｒ、またはＣＨ２ＣＦ３であり、ＲｗがＣ（Ｏ）−Ｅｔ、−Ｃ（Ｏ）−ｃＰｒ、またはＣＨ２ＣＦ３であり、Ｒｆがベンジル、または５もしくは６員のヘテロアリールメチルである、２ａ−４または２ｂ−２などの化合物は、スキーム２ａおよびスキーム２ｂに従って合成することができる。
２ａ−１は、ボロン酸エステル２ａ−２との鈴木型カップリングを利用して、２ａ−３へと転換することができる。２ａ−３は、Ｒｄ＝Ｍｅのとき、Ｐｄ／Ｃまたは酸化白金などの触媒による水素化、その後の、ＣＨ２Ｃｌ２などの適切な溶媒中の、ＴＦＡなどの酸による処理、およびその後の、トリアルキルアミン塩基（例えば、トリメチルアミン）と併せた、プロピオン酸無水物などの酸無水物もしくはシクロプロピルカルボニルクロリドなどの酸塩化物との反応によって、またはＫ２ＣＯ３存在下、ＤＭＦなどの適切な溶媒中で、ハロゲン化アルキルもしくは試薬、例えば、２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネートと反応させて、２ａ−４へと転換することができる。２ａ−４は、低温での、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中の三臭化ホウ素による処理によって、２ａ−５へと転換することができる。あるいは、２ａ−３は、Ｒｄ＝Ｈのとき、Ｐｄ／Ｃまたは酸化白金などの触媒による水素化によって、２ａ−５（Ｒｅ＝Ｂｏｃ）へと直接変換することができ、または２ａ−３は、Ｒｄ＝Ｈのとき、ＣＨ２Ｃｌ２などの適切な溶媒中の、ＴＦＡなどの酸による処理、およびその後の、トリアルキルアミン塩基（例えば、トリメチルアミン）と併せた、プロピオン酸無水物などの酸無水物またはシクロプロピルカルボニルクロリドなどの酸塩化物との反応、その後の、Ｋ２ＣＯ３存在下でのＭｅＯＨによる処理によって、２ａ−５（Ｒｅ＝Ｒｗ）へと直接変換することができる。
ＣＨ２Ｃｌ２などの適切な溶媒中の、ＴＦＡなどの酸による２ｂ−１ａの処理は、２ｂ−１ｂをもたらす。次いで、２ｂ−１ｂを、ＤＣＭなどの許容される溶媒中で、トリエチルアミンなどの適切な塩基の存在下で、ハロゲン化アリールメチル、例えば、臭化ベンジル、または（２−ブロモメチル）ピリジンと反応させて、２ｂ−２を得ることができる。
３−３などの化合物は、スキーム３に従って調製することができる。
３−１から３−２への転換は、スキーム２ａ（すなわち、２ａ−１→２ａ−３）に記述したものと同様の方法を用いて達成することができる。必要な場合、３−２ａから３−２ｃへは、ＣＨ２Ｃｌ２などの適切な溶媒中の、ＴＦＡなどの酸による処理、およびその後の、トリアルキルアミン塩基（例えば、トリメチルアミン）と併せた、プロピオン酸無水物などの酸無水物もしくはシクロプロピルカルボニルクロリドなどの酸塩化物との反応によって、またはＫ２ＣＯ３存在下、ＤＭＦなどの適切な溶媒中で、ハロゲン化アルキルもしくは試薬、例えば、２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネートと反応させて、達成することができる。その次に、ＥｔＯＨなどの適切な溶媒中の、Ｐｄ／Ｃ上での、３−２の、触媒による水素化によって、３−３を得ることができる。
ＲｇがＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキル、好ましくはＨまたはＭｅであり、Ｘｂが−ＯＴｆまたは−Ｂｒである、４ａ−４および４ａ−５などの化合物は、スキーム４ａに従って調製することができる。
４ａ−１とＡｌＣｌ３とがよく混ざった混合物の、１００℃から１８０℃の温度での加熱は、４ａ−２をもたらす（Heterocycles, 407-421, 1988にあるように）。次いで、４ａ−２は、ピリジンなどの適切な塩基の存在下での、ＣＨ２Ｃｌ２などの適切な溶媒中の、トリフルオロメタンスルホン酸無水物などのトリフレート化剤による処理によって、トリフルオロメタンスルホネート４ａ−３へと変換することができる。次いで、ケトン４ａ−３を、０℃から室温の間の温度で、ＭｅＯＨなどの適切な溶媒中で、ＮａＢＨ４などの還元剤によって還元して、ＸｂがＯＴｆであるアルコール４ａ−４を生成することができる。あるいは、ＸｂがＢｒであるアルコール４ａ−４は、同様の還元条件下（すなわち、４ａ−３→４ａ−４）で、ケトン４ａ−３ａの還元によって生成することができる。次いで、アルコール４ａ−４を、０℃から室温の間の温度で、ＴＨＦなどの適切な溶媒中で、トリフェニルホスフィンなどのトリアリールまたはトリアルキルホスフィン、およびＤＩＡＤなどのアゾジカルボン酸エステルを用いることによって、２ａ−５または２ｂ−２などの様々なフェノール誘導体と反応させて、それぞれ、４ａ−５または４ａ−６を得ることができる。
４ｂ−１などの化合物は、スキーム４ｂに従って調製することができる。
タイプ４ａ−３のケトンを、室温から５０℃の間の温度で、ＡｃＯＨなどの溶媒中で、ＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈなどの適切な還元剤の存在下で、３−３などのアニリンと反応させて、４ｂ−１を得ることができる。あるいは、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを用いた還流条件下での、トルエンなどの溶媒、またはトルエンとジメチルアセトアミドとの溶媒混合物中の、ＴｓＯＨなどの酸の存在下での、タイプ４ａ−３のケトンと３−３などのアニリンとの反応は、対応するイミンをもたらすことができる。その後の、イミンの還元は、０℃から室温の間の温度で、ＣＨ２Ｃｌ２などの溶媒、またはＣＨ２Ｃｌ２とアルコール溶媒との混合物中で、ＡｃＯＨなどの適切な酸の存在下で、ＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈなどの試薬によって達成することができる。
５−１および５−２などの化合物は、スキーム５に従って調製することができる。
６０℃から１２０℃の間の温度での、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、２，２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル、および酢酸カリウムなどの条件を用いる、ビス（ピナコラト）ジボロンによる、１−３の宮浦型ホウ素化反応は、対応するボロン酸エステルをもたらすことができ、次いで、そのボロン酸エステルを、８０℃から１１０℃の間の温度での、ジオキサン中の、炭酸ナトリウム水溶液などの適切な塩基水溶液の存在下でのＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２などの条件を利用する鈴木型反応によって、４ａ−３または４ａ−３ａと直接反応させて、５−１を得ることができる。次いで、ケトン５−１を、ＥｔＯＨなどの適切な溶媒中で、ＮａＢＨ４などの還元剤を使用して還元して、５−２を得ることができる。
６ａ−１、６ａ−２、６ｂ−１および６ｂ−２などの化合物は、スキーム６ａおよびスキーム６ｂに従って調製することができる。
６０℃から１２０℃の間の温度での、ジオキサン中の、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、２，２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル、および酢酸カリウムなどの条件を用いる、ビス（ピナコラト）ジボロンによる、１−３の宮浦型ホウ素化反応は、対応するボロン酸エステルをもたらすことができ、次いで、そのボロン酸エステルを、８０℃から１１０℃の間の温度での、ジオキサン中の、炭酸ナトリウム水溶液などの適切な塩基水溶液の存在下でのＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２などの条件を利用する鈴木型反応によって、４ａ−５または４ａ−６と直接反応させて、６ａ−１を得ることができる。
あるいは、５−２を、０℃から室温の間の温度で、ＴＨＦなどの適切な溶媒中で、トリフェニルホスフィンなどのトリアリールまたはトリアルキルホスフィン、およびＤＩＡＤなどのアゾジカルボン酸エステルを用いることによって、２ａ−５などの様々なフェノール誘導体と反応させて、６ａ−１を得ることができる。
６ａ−１の鹸化を、室温から７０℃の間の温度での、ＭｅＯＨとＴＨＦとの溶媒混合物中のＬｉＯＨ水溶液などの条件を用いて達成し、６ａ−２を得ることができる。
６０℃から１２０℃の間の温度での、ジオキサン中の、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、２，２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル、および酢酸カリウムなどの条件を用いる、ビス（ピナコラト）ジボロンによる、１−３の宮浦型ホウ素化反応は、対応するボロン酸エステルをもたらすことができ、次いで、そのボロン酸エステルを、８０℃から１１０℃の間の温度での、ジオキサン中の、炭酸ナトリウム水溶液などの適切な塩基水溶液の存在下でのＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２などの条件を利用する鈴木型反応によって、４ｂ−１の１つと直接反応させて、６ｂ−１を得ることができる。
あるいは、ＴｓＯＨなどの酸触媒の存在下での還流トルエン中の、３−３などのアニリンによる処理、その後の、ＥｔＯＨなどの適切な溶媒中の、ＮａＢＨ４などの還元剤による処理によって、ケトン５−１を用いて、６ｂなどの化合物に至り、６ｂ−１を得ることができる。６ｂ−１の鹸化を、室温から７０℃の間の温度での、ＭｅＯＨとＴＨＦとの溶媒混合物中のＬｉＯＨ水溶液などの条件を用いて達成し、６ｂ−２を得ることができる。
Ｒｅ−１＝Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ（Ｏ）−シクロアルキルの、６ｃ−３などの化合物は、スキーム６ｃに従って調製することができる。
０℃から室温の間の温度での、ＣＨ２Ｃｌ２などの溶媒中の、無水ＨＣｌ（例えば、ＨＣｌの１，４−ジオキサンまたはＴＨＦ溶液）などの適切な酸による６ｂ−１（Ｒｅ＝Ｂｏｃ）の処理は、６ｃ−１をもたらすことができ、次いで、６ｃ−１は、ペプチドカップリング条件（例えば、ＨＡＴＵおよびＤＩＰＥＡ）下での、シクロプロパンカルボニルクロリドなどの塩化アシル、またはプロピオン酸無水物などの酸無水物、または２−シクロプロピル酢酸などのカルボン酸との反応によって、タイプ６ｃ−２（Ｒｅ−１＝Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ（Ｏ）−シクロアルキル）の化合物へと転換することができる。
６ｃ−２の鹸化を、室温から７０℃の間の温度での、ＭｅＯＨとＴＨＦとの溶媒混合物中のＬｉＯＨ水溶液などの条件を用いて達成し、６ｃ−３を得ることができる。
７−６などの化合物は、スキーム７に従って調製することができる。
７−１から７−３への転換は、スキーム２ａ（すなわち２ａ−１→２ａ−３）に記述する経路に従って達成することができる。７−３を、Ｐｄ／Ｃまたは酸化白金などの触媒により水素化して、７−４を得ることができる。次いで、エステル７−４を、好ましくは０℃で、ＴＨＦなどの溶媒中で、ＬｉＡｌＨ４などの試薬によって還元して、７−５を得ることができる。最後に、０℃から室温の間の温度での、ジクロロメタンなどの溶媒中の、トリフェニルホスフィンおよび四臭化炭素などの試薬による７−５の処理は、７−６をもたらすことができる。
Ｒｆ−１およびＲｆ−２が水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルから独立に選択される、８−４などの化合物は、スキーム８に従って合成することができる。
１−３（Ｗａ＝Ｎ）から８−３への転換は、７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール、８−２などの適切なボロン酸エステルとの鈴木型カップリングを利用して達成することができる。次いで、インドール８−３の、対応するインドリン８−４への還元は、室温での、ジクロロメタン中の、ＴＦＡ存在下でのトリエチルシランとの反応によって達成することができる。
Ｒｅ−２＝Ｒｅ−３＝Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはシクロアルキル、およびＲｅ−４＝Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ハロＣ１〜Ｃ４アルキルの、９−２ｂ、９−３ｂ、および９−４ｂなどの化合物は、スキーム９に従って合成することができる。
化合物７−６とインドリン８−４との反応を、０℃から８０℃の間の温度で、ＤＭＦなどの溶媒中で、炭酸カリウムなどの塩基を用いることによって達成し、９−１ａを得ることができる。０℃から室温の間の温度での、ＣＨ２Ｃｌ２中のＴＦＡ、またはジオキサン中のＨＣｌなどの適切な酸による９−１ａの処理は、９−１ｂをもたらすことができ、次いで、９−１ｂは、さらに、スキーム６ｃ（すなわち、６ｃ−１→６ｃ−２）に従って、９−２ａ、９−３ａに官能化することができる。あるいは、アミン９−１ｂを、室温から１００℃の間の温度で、ＤＭＦなどの溶媒中で、Ｋ２ＣＯ３などの塩基の存在下、２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネートなどの求電子試薬によってアルキル化して、９−４ａを得ることができる。
最後に、９−２ａ、９−３ａ、または９−４ａの鹸化を、室温から７０℃の間の温度での、ＭｅＯＨとＴＨＦとの溶媒混合物中のＬｉＯＨ水溶液などの条件を用いて達成し、それぞれ、９−２ｂ、９−３ｂ、または９−４ｂを得ることができる。
１０−１ｂなどの化合物は、スキーム１０に従って合成することができるであろう。
室温での、シクロペンチルメチルエーテルなどの適切な溶媒中の、ｏ−クロラニルなどの酸化剤による化合物タイプ９−２ａ、９−２ｂ、９−３ａおよび９−３ｂの処理は、化合物タイプ１０−１ａおよび１０−１ｂをもたらすことができるであろう。化合物１０−１ａについては、先に略述した方法による鹸化によって、化合物タイプ１０−１ｂを得ることができる。
１１ｃ−３、１１ｄ−３、１１ｄ−５および１１ｄ−７などの化合物は、スキーム１１に従って合成することができるであろう。
スキーム１１
１１ａ−５などの化合物は、７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（ＣＡＳ＃３４９８５−４４−９）、１１ａ−１から出発して調製することができる。１１ａ−１を、昇温、好ましくは９０℃で、トルエン中で、トリフェニルホスフィンヒドロブロミドと反応させて、塩１１ａ−２を得ることができる。昇温、好ましくは７０℃で、ＴＨＦなどの溶媒中で、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの強塩基と反応させることにより、塩１１ａ−２を、タイプ１１ａ−３のアルデヒド（７−５の酸化により調製した）とＷｉｔｔｉｇ類似カップリングさせて、タイプ１１ａ−４のオレフィンを得ることができる。タイプ１１ａ−４の化合物を、パラジウムにより水素化して、タイプ１１ａ−５などの化合物を得ることができる。
Ｒｅ＝Ｂｏｃのときの１１ａ−５などの化合物を、低温、好ましくは０℃で、ＢＢｒ３などの強ルイス酸で処理して、タイプ１１ｂ−１のフェノールを得ることができる。次いで、１１ｂ−１は、ペプチドカップリング条件下での、シクロプロパンカルボニルクロリドなどの塩化アシル、またはプロピオン酸無水物などの酸無水物、またはカルボン酸との反応によって、１１ｂ−２へと変換することができる。１１ｂ−１を、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルと反応させて、Ｒｅ＝Ｂｏｃの１１ｂ−２を得ることもできる。あるいは、１１ａ−５がルイス酸安定化部分としてのＲｅを用いたとき、これらの化合物を、低温、好ましくは−７８℃で、ＢＢｒ３で処理して、１１ｂ−２を直接得ることができる。
タイプ１１ｂ−２のフェノールは、ピリジンなどの適切な塩基の存在下での、ＣＨ２Ｃｌ２などの適切な溶媒中の、トリフルオロメタンスルホン酸無水物などのトリフレート化剤による処理によって、タイプ１１ｃ−１のトリフルオロメタンスルホネートへと変換することができる。６０℃から１２０℃の間の温度での、ジオキサン中の、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、２，２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル、および酢酸カリウムなどの条件を用いる、ビス（ピナコラト）ジボロンによる、１−３の宮浦型ホウ素化反応は、対応するボロン酸エステルをもたらすことができ、次いで、そのボロン酸エステルを、８０℃から１１０℃の間の温度での、ジオキサン中の、炭酸ナトリウム水溶液などの適切な塩基水溶液の存在下でのＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２などの条件を利用する鈴木型反応によって、タイプ１１ｃ−１の化合物と直接反応させて、タイプ１１ｃ−２のエステルを得ることができる。次いで、タイプ１１ｃ−２のエステルの鹸化を、室温から７０℃の間の温度での、ＭｅＯＨとＴＨＦとの溶媒混合物中のＬｉＯＨ水溶液などの条件を用いて達成し、タイプ１１ｃ−３の酸を得ることができる。
あるいは、Ｒｅ＝Ｂｏｃのタイプ１１ｃ−２の化合物を、０℃から室温の間の温度で、ＣＨ２Ｃｌ２中のＴＦＡ、またはジオキサン中のＨＣｌなどの適切な酸で処理して、１１ｄ−１を得ることができ、次いで、１１ｄ−１は、さらに、スキーム６ｃ（すなわち、６ｃ−１→６ｃ−２）に従って、１１ｄ−２および１１ｄ−４に官能化することができる。あるいは、アミン１１ｄ−２を、室温から１００℃の間の温度で、ＤＭＦなどの溶媒中で、Ｋ２ＣＯ３などの塩基の存在下、２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネートなどの求電子試薬によってアルキル化して、１１ｄ−６を得ることができる。
最後に、１１ｄ−２、１１ｄ−４、および１１ｄ−６の鹸化を、室温から７０℃の間の温度での、ＭｅＯＨとＴＨＦとの溶媒混合物中のＬｉＯＨ水溶液などの条件を用いて達成し、それぞれ、１１ｄ−３、１１ｄ−５、および１１ｄ−７を得ることができる。
本発明はさらに、本プロセスの任意の段階で得ることができる中間生成物が、出発材料として使用され、残りのステップが実施される、または出発材料が、反応条件下で、ｉｎ ｓｉｔｕで形成される、または反応成分が、それらの塩の形態、もしくは場合により純物質の形態で使用される、本プロセスの任意の変形を含む。
本発明の化合物、および中間体は、当業者に一般的に知られている方法に従って、互いへと変換することもできる。
別の態様では、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。さらなる実施形態では、該組成物は、本明細書で記述するもののような、少なくとも２種の薬学的に許容される担体を含む。本発明の目的のために、別段の指定がない限り、溶媒和物および水和物を、概して、組成物と考える。好ましくは、薬学的に許容される担体は、無菌である。該医薬組成物は、特定の投与経路、例えば、経口投与、非経口投与、および直腸内投与などのために製剤化することができる。加えて、本発明の医薬組成物は、固体形態（限定されないが、カプセル剤、錠剤、丸剤、顆粒剤、粉末剤、もしくは坐剤を含む）、または液体形態（限定されないが、液剤、懸濁剤、もしくは乳剤を含む）で作ることができる。該医薬組成物は、滅菌などの通常の製薬操作に供することができ、および／または従来の不活性な希釈剤、滑沢剤、もしくは緩衝剤、ならびに補助剤、例えば、保存料、安定剤、湿潤剤、乳化剤、および緩衝液などを含有することができる。
典型的には、医薬組成物は、活性成分を、
ａ）希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、および／またはグリシン；
ｂ）滑沢剤、例えば、シリカ、タルカム、ステアリン酸、そのマグネシウムもしくはカルシウム塩、および／またはプロエチレングリコール；また、錠剤についての
ｃ）結合剤、例えば、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドン；所望により、
ｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または発泡性混合物；ならびに
ｅ）吸収剤、着色剤、香料、および甘味料
のうちの１つまたは複数と共に含む、錠剤またはゼラチンカプセル剤である。
錠剤は、当分野で既知の方法に従って、フィルムコーティングまたは腸溶コーティングされてもよい。
経口投与に適した組成物は、錠剤、トローチ剤、水性もしくは油性懸濁剤、分散性の散剤もしくは顆粒剤、乳剤、硬もしくは軟カプセル剤、またはシロップ剤もしくはエリキシル剤の形態の有効量の本発明の化合物を含む。経口使用を意図した組成物は、医薬組成物の製造のための当分野で既知の任意の方法に従って調製され、そのような組成物は、薬学的に洗練され、かつ口当たりの良い調製物を与えるために、甘味剤、着香剤、着色剤、および保存剤からなる群から選択される１つまたは複数の薬剤を含有することができる。錠剤は、錠剤の製造に適している非毒性の薬学的に許容される賦形剤と混和した活性成分を含有してもよい。これらの賦形剤は、例えば、不活性な希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、またはリン酸ナトリウム；造粒剤および崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプンまたはアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン、またはアカシア；ならびに滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルクである。錠剤は、コーティングされないか、または消化管での崩壊および吸収を遅延させ、それによってより長い期間にわたり持続的に作用させるために既知の技術によってコーティングされる。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの、時間遅延材料を用いることができる。経口使用のための製剤は、活性成分が、不活性な固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、もしくはカオリンと混合されている、硬ゼラチンカプセル剤として、または活性成分が、水もしくは油媒体、例えば、落花生油、流動パラフィン、もしくはオリーブ油と混合されている、軟ゼラチンカプセル剤として与えることができる。
ある特定の注射用組成物は、水性の等張性溶液または懸濁液であり、坐剤は、有利には、脂肪性の乳濁液または懸濁液から調製される。前記組成物は、滅菌されていてもよく、および／または補助剤、例えば、保存料、安定剤、湿潤剤もしくは乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調節するための塩、および／または緩衝液を含有してもいてもよい。加えて、それらはまた、他の治療上有益な物質を含有していてもよい。前記組成物は、それぞれ、通常の混合、造粒、またはコーティング方法に従って調製され、約０．１〜７５％または約１〜５０％の活性成分を含有する。
経皮適用に適した組成物は、適切な担体と共に、有効量の本発明の化合物を含む。経皮送達に適した担体としては、宿主の皮膚の通過を助ける、吸収性の薬理学的に許容される溶媒が挙げられる。例えば、経皮デバイスは、裏張り部材と、化合物を任意選択で担体と共に含有するリザーバーと、任意選択で、制御された所定の速度で長期間にわたり化合物を宿主の皮膚に送達するための速度制御バリアと、デバイスを皮膚に固定するための手段とを含むバンデージの形態である。
例えば、皮膚および眼への、局所適用に適した組成物としては、水性液剤、懸濁剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、または例えば、エアロゾルなどによる送達のための、噴霧用製剤が挙げられる。そのような局所送達系は、特に、皮膚適用に、例えば、皮膚癌の治療に、例えば、日焼け止めクリーム、ローション、スプレーなどにおける予防的使用に適切であろう。したがって、それらは、当分野で周知の、化粧用を含む局所製剤での使用に特に適している。それらは、可溶化剤、安定剤、張性増強剤、緩衝液、および保存料を含有していてもよい。
本明細書で使用する場合、局所適用はまた、吸入または鼻腔内適用にも関連しうる。それらは、乾燥粉末吸入器からの乾燥粉末の形態（単独で、混合物、例えば、ラクトースとの乾燥ブレンドとして、または例えば、リン脂質との、混合成分粒子としてのいずれか）で、または適切な噴射剤を使用するもしくは使用しない、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー、もしくはネブライザーからのエアロゾルスプレー提供物の形態で、好都合に送達されうる。
本発明の組成物は、当業者に既知の様々な投薬計画において利用されうる。そのような投薬頻度は、治療計画に応じて、様々な継続期間の間維持される。特定の治療計画の継続期間は、１回の投薬から、１か月、１年またはそれ以上にわたる維持治療計画まで様々でありうる。当業者は、特定の適応症に対する治療計画の決定に精通しているであろう。本発明の好ましい投薬計画としては、それらに限定されないが、１日１回の投薬、および１日２回の投薬が挙げられる。
眼疾患の治療、特に、本明細書に記述する、緑内障の治療のための方法において、対象への本発明の化合物の投与は、それらに限定されないが、局所、結膜下、眼球周囲、眼球後、テノン嚢下、眼球内、網膜下、後強膜近傍（posterior juxtascleral）、または脈絡膜上投与を含めた、当業者に既知の様々な方法によるものでありうる。好ましい実施形態では、本発明の組成物の投与は、眼表面への局所投与によるものである。
本発明の組成物におけるｓＧＣ活性化剤の濃度は、変動しうるが、好ましくは、０．０１〜３．０ｗ／ｖ％、より好ましくは０．０５〜１．０ｗ／ｖ％であることを企図する。最も好ましい濃度範囲は、０．０５〜０．５ｗ／ｖ％であり、最も好ましい濃度は、約０．１ｗ／ｖ％である。本発明のｓＧＣ活性化剤は、そのような化合物および立体異性体（適用可能な場合）の薬学的に有用な水和物および塩を含み、薬学的に許容されるビヒクルと共に製剤化されてもよい。
緑内障を治療する方法は、眼局所投与、眼球周囲注射、結膜下注射、テノン嚢下注射、前房内注射、硝子体内注射、視神経管内注射、結膜嚢に送達デバイスを埋め込むこと、強膜近傍に送達デバイスを埋め込むこと、眼内に送達デバイスを埋め込むこと、経口投与、静脈内投与、皮下投与、筋肉内投与、非経口投与、経皮投与、および経鼻投与からなる群から選択される技術によって、ｓＧＣ活性化剤化合物を投与することを含んでもよい。
本発明のある特定の態様では、本発明の化合物は、片方の治療剤が、先に開示したｓＧＣ活性化剤であり、第２の治療剤が、有効な緑内障薬である、緑内障治療において効果的な２種の治療剤の固定されたおよび固定されていない組合せとして製剤化されてもよい。他の実施形態では、ｓＧＣ活性化剤を含む本発明の医薬組成物は、単独で、または効能、効力を高めるおよび／またはＩＯＰ低下の継続期間を延ばすために他のＩＯＰ低下剤と組み合わせて、患者に投与することができる。ある特定の好ましい組合せにおいて、第２のＩＯＰ低下剤は、炭酸脱水酵素阻害剤、β遮断薬、プロスタグランジン剤、α２作動薬、セロトニン２作動薬、α１拮抗薬、ドーパミン作動薬、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤、ミオシンＩＩ Ｃａ２＋ＡＴＰａｓｅ阻害剤、マトリックスメタロプロテアーゼ活性化剤、アクチベータータンパク質−１（ＡＰ−１）活性化剤、ナトリウム利尿ペプチド受容体Ｂ作動薬、ホスホジエステラーゼ阻害剤、Ｋ＋チャネル遮断薬、およびＭａｘｉ−Ｋチャネル活性化剤から選択される。本発明の併用療法は、房水のぶどう膜強膜流出を誘発すること、および房水の流入を阻害することを含み、化合物の用量の低減を可能にすることができ、それにより副作用のリスクを低下させる、２つのメカニズムによって、ＩＯＰを下げるという利益をもたらす。
本発明の医薬組成物はまた、有利には、メマンチン、エリプロディル、Ｃａ２＋チャネル遮断薬、およびベタキソロールなどの適切な神経保護剤と組み合わせることもできる。
本発明のさらなる態様では、ｓＧＣ活性化剤は、単独で、または緑内障の治療に適している第２の治療剤と組み合わせて投与されてもよい。ある特定の好ましい第２の治療剤としては、β遮断薬、プロスタグランジン類似体、炭酸脱水酵素阻害剤、α２作動薬、有糸分裂剤（miotics）、ＰＤＥ−Ｖ阻害剤、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤、および神経保護剤が挙げられる。１つの好ましい組合せにおいては、ラタナプロスト（Latanaprost）およびトラボプロストからなる群から選択されるプロスタグランジンＦ２α類似体が、式（Ｉ）またはその部分式のｓＧＣ活性化剤と組み合わせて投与される。別の好ましい組合せにおいては、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル、ウデナフィル、アバナフィル、ロデナフィル、およびミロデナフィルからなる群から選択されるＰＤＥ−Ｖ阻害剤が、式（Ｉ）またはその部分式のｓＧＣ活性化剤と組み合わせて投与される。さらに別の好ましい組合せにおいては、式（Ｉ）またはその部分式のｓＧＣ活性化剤は、ｓＧＣ刺激剤（例えば、リオシグアト）、またはＮＯ前駆体（例えば、ニトロプロシドナトリウムもしくはニトログリセリン）と組み合わせて投与される。別の好ましい組合せにおいては、式（Ｉ）またはその部分式のｓＧＣ活性化剤は、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤（例えば、ＡＲ−１３３２４のみ、またはＡＲ−１３３２４とラタナプロストとの組合せ）と組み合わせて投与される。
本発明のさらなる実施形態では、式（Ｉ）のｓＧＣ活性化剤は、緑内障を治療するまたはＩＯＰを下げる炭酸脱水酵素阻害剤（例えば、ブリンゾラミド）と組み合わせて投与される。別の実施形態では、式（Ｉ）のｓＧＣ活性化剤は、緑内障を治療するまたはＩＯＰを下げるα２アドレナリン作動薬（例えば、ブリモニジン）と組み合わせて投与される。特に好ましい併用療法においては、式（Ｉ）のｓＧＣ活性化剤は、緑内障を治療するまたはＩＯＰを下げる、ブリモニジンとブリンゾラミドとの固定された組合せ（例えば、Ａｌｃｏｎ、Ｆｏｒｔ Ｗｏｒｔｈ、ＴｅｘａｓからのＳＩＭＢＲＩＮＺＡ（商標））と組み合わせて投与される。
ある特定の実施形態では、ｓＧＣ活性化剤および第２の薬学的薬剤は、別個の医薬組成物で、同時に投与される。他の実施形態では、ｓＧＣ活性化剤および第２の薬学的薬剤は、１つの医薬組成物として一緒に製剤化され投与される。さらに他の実施形態では、ｓＧＣ活性化剤および第２の薬学的薬剤は、別個の医薬組成物で、連続的に投与される。
本発明の併用療法においては、本発明の化合物および他の治療剤は、同じまたは異なる製造業者によって製造および／または製剤化されてもよい。さらに本発明の化合物および他の治療剤は、（ｉ）医師に合剤を販売する前に（例えば、本発明の化合物と他の治療剤とを含むキットの場合）、（ｉｉ）投与直前に医師自身によって（または医師の指導の下で）、（ｉｉｉ）例えば、本発明の化合物および他の治療剤の連続投与の間に、患者自身で、１つの併用療法としてまとめられてもよい。
ｓＧＣ活性化剤に加えて、本発明の組成物は、場合により、１種または複数の賦形剤を含む。医薬組成物によく使用される賦形剤としては、それらに限定されないが、張性剤（tonicity agent）、保存料、キレート剤、緩衝剤、界面活性剤、および抗酸化剤が挙げられる。他の賦形剤は、可溶化剤、安定剤、快適性を高める薬剤、ポリマー、皮膚軟化剤、ｐＨ調整剤、および／または滑沢剤を含む。水、水と水混和性溶媒（例えば、Ｃ１〜Ｃ７アルカノール）との混合物、０．５〜５％の無毒の水溶性ポリマーを含む植物油または鉱油、天然産物、例えば、アルギン酸塩、ペクチン、トラガント、カラヤガム、キサンタンガム、カラゲニン、寒天およびアカシア、デンプン誘導体、例えば、酢酸デンプンおよびヒドロキシプロピルセルロースまたはデンプン、さらには他の合成製品、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルメチルエーテル、酸化ポリエチレン、好ましくは、架橋ポリアクリル酸、およびそれらの製品の組合せを含めた、様々な賦形剤のいずれかが、本発明の組成物に使用されてもよい。賦形剤の濃度は、通常、ｓＧＣ活性化剤の１〜１００，０００倍である。好ましい実施形態では、賦形剤は、ｓＧＣ活性化剤に対するそれらの不活性性に基づいて選択される。
眼科用製剤に関連して、適切な張性調整剤としては、それらに限定されないが、マンニトール、塩化ナトリウム、グリセリン、ソルビトールなどが挙げられる。適切な緩衝剤としては、それらに限定されないが、リン酸塩、ホウ酸塩、酢酸塩などが挙げられる。適切な界面活性剤としては、それらに限定されないが、イオン性および非イオン性界面活性剤（非イオン性界面活性剤が好ましいけれども）、ＲＬＭ１００、Ｐｒｏｃｏｌ（登録商標）ＣＳ２０などのＰＯＥ２０セチルステアリルエーテル、およびＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ６８などのポロキサマーが挙げられる。適切な抗酸化剤としては、それらに限定されないが、亜硫酸塩、アスコルビン酸塩、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、およびブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）が挙げられる。
本明細書に記述する組成物は、１種または複数の防腐剤を含んでいてもよい。そのような防腐剤の例としては、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル、亜塩素酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、パラベン、例えば、メチルパラベンもしくはプロピルパラベン、アルコール、例えば、クロロブタノール、ベンジルアルコール、もしくはフェニルエタノール、グアニジン誘導体、例えば、ポリヘキサメチレンビグアニド、ポリマー性四級アンモニウム化合物、例えば、Ｏｎａｍｅｒ ＭおよびＰｏｌｙｑｕａｔｅｒｎｉｕｍ−１（ＡｌｃｏｎからのＰＯＬＹＱＵＡＤ（登録商標））、過ホウ酸ナトリウム、またはソルビン酸が挙げられる。ある特定の実施形態では、該組成物は、防腐剤を必要としない自己保存性（self-preserved）であってもよい。
好ましい組成物においては、本発明のｓＧＣ活性化剤は、眼への局所適用のために、点眼剤の形態の水性液剤として製剤化されることとなる。用語「水性」は、組成物の５０重量％超、より好ましくは７５重量％超、特に９０重量％超が水である、水性組成物を通常意味する。これらの点眼剤は、単回投与アンプルから送達されてもよく、そのアンプルは、好ましくは、無菌であってもよく、したがって、組成物の静菌成分が不必要となってもよい。あるいは、点眼剤は、複数回投与ボトルから送達されてもよく、そのボトルは、点眼剤が送達されるときに、組成物からいかなる防腐剤も抽出する装置を好ましくは含んでいてもよく、そのような装置は、当分野で既知である。
他の態様では、本発明の構成成分は、濃縮ゲルもしくは類似のビヒクルとして、または眼瞼の下に置かれる溶解可能な挿入物として、眼に送達されてもよい。さらに他の態様では、本発明の構成成分は、軟膏、油中水型および水中油型乳剤、液剤または懸濁剤として、眼に送達されてもよい。
本発明の組成物、特に、局所用組成物は、蒸発および／または疾患により引き起こされる涙のいかなる高浸透圧にも対処するために、好ましくは、等張性またはわずかに低張性である。このことは、この組成物のオスモル濃度を、１ｋｇあたり２１０〜３２０ミリオスモル（ｍＯｓｍ／ｋｇ）のレベル、またはこれに近いレベルにする、張性剤を必要としうる。本発明の組成物は、一般に、２２０〜３２０ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲のオスモル濃度を有し、好ましくは、２３５〜３００ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲のオスモル濃度を有する。該眼科用組成物は、通常、滅菌した水性液剤として製剤化されることとなる。
ある特定の実施形態では、本発明のｓＧＣ活性化剤は、１種または複数の涙代用物を含む組成物として製剤化される。様々な涙代用物が当分野で既知であり、その涙代用物としては、それらに限定されないが、グリセロール、プロピレングリコール、およびエチレングリコールなどのモノマー性ポリオール；ポリエチレングリコールなどのポリマー性ポリオール；ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、およびヒドロキシプロピルセルロースなどのセルロースエステル；デキストラン７０などのデキストラン；ポリビニルアルコールなどのビニルポリマー；ＨＰ−グアーおよび他のグアー誘導体などのグアー；ならびに、カルボマー９３４Ｐ、カルボマー９４１、カルボマー９４０、およびカルボマー９７４Ｐなどのカルボマーが挙げられる。本発明のある特定の組成物は、コンタクトレンズまたは他の眼科用製品と共に使用されてもよい。
ある特定の実施形態において、本明細書に記述する組成物は、０．５〜１００ｃｐｓ、好ましくは、０．５〜５０ｃｐｓ、最も好ましくは、１〜２０ｃｐｓの粘度を有する。これらの粘度は、生成物が、心配のないものであり、かすみを引き起こさず、製造、移動および充填作業の間、簡単に処理されることを確実にする。
好ましい組成物は、ｐＨを約３から約８．０、好ましくは５．５〜７．５、最も好ましくは６．０〜７．４に維持する緩衝系を使用して調製される。適用または投与される組織に適合する生理的ｐＨを有する局所用組成物（特に、局所用の眼科用組成物）が好ましい。
本発明の選択された実施形態をさらに例示するために、下記の実施例を示す。
遊離形態または薬学的に許容される塩形態の式Ｉの化合物は、例えば、次の項目で示すｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏ試験で示された、したがって、治療法について、または研究用化学物質、例えば、ツール化合物としての使用について示された、有益な薬理学的特性、例えば、ｓＧＣ調節特性を示す。より詳細には、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の式Ｉの化合物は、ｓＧＣを活性化し、それは、疾患の治療における使用に適している。
１つの好ましい使用においては、式Ｉの化合物は、眼圧（ＩＯＰ）を下げることおよび緑内障の治療における使用に適している。本発明の化合物は、単独で、緑内障の治療のための第２の治療剤と組み合わせて使用されてもよい。実施形態はさらに、対象において、緑内障を治療するまたは眼圧を下げる方法であって、式Ｉの化合物を、単独で、または第２の治療剤と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。ある特定の態様では、本方法は、そのような治療法を必要としている対象への、式Ｉの化合物の眼局所投与を企図する。好ましい態様では、本方法は、単剤療法剤としての式Ｉの化合物の投与を含む。ある特定の他の態様では、本方法は、式Ｉの化合物およびＰＤＥ−Ｖ阻害剤の共投与（同時または連続の）を含む。
本発明の化合物はまた、腎疾患、泌尿器障害、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、末梢動脈疾患、再狭窄、脳卒中、心不全、冠動脈攣縮、脳血管攣縮、虚血再灌流障害、血栓塞栓性高血圧症、肺動脈性肺高血圧症、安定および不安定狭心症、血栓塞栓性障害から選択される適応症の治療に有用でありうる。加えて、本発明の化合物は、腎疾患、糖尿病、線維性障害（肝臓、腎臓、および肺の線維性障害を含む）、泌尿器障害（過活動膀胱を含む）、良性前立腺肥大症、勃起不全、神経障害性疼痛、および神経障害（アルツハイマー病およびパーキンソン病を含む）を治療する可能性を有する。本発明のｓＧＣ活性化剤による治療は、さらに、炎症性障害、例えば、乾癬、多発性硬化症、関節炎、喘息、および慢性閉塞性肺疾患の治療において利益をもたらしうる。
したがって、さらなる実施形態として、本発明は、治療法における、式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。さらなる実施形態では、治療法は、ｓＧＣの活性化により治療されうる疾患から選択される。好ましい適用においては、疾患は、前述のリストから選択され、適切には緑内障である。
別の実施形態では、本発明は、ｓＧＣの活性化により治療される疾患を治療する方法であって、薬学的に許容される量の式（Ｉ）の化合物またはその塩の投与を含む方法を提供する。さらなる実施形態では、疾患は、前述のリストから選択され、適切には緑内障である。
特に好ましい使用においては、（＋）−１−（３−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、（＋）−１−（６−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、（＋）−１−（６−（３−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸または（＋）−（Ｓ）−１−（６−（３−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸またはその薬学的に許容される塩が、眼圧（ＩＯＰ）を下げることおよび緑内障の治療における使用に適している。（＋）−１−（３−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、（＋）−１−（６−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、（＋）−１−（６−（３−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸または（＋）−（Ｓ）−１−（６−（３−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸またはその薬学的に許容される塩は、単独で、または緑内障の治療のための第２の治療剤と組み合わせて使用されてもよい。実施形態はさらに、対象において、緑内障を治療するまたは眼圧を下げる方法であって、先に挙げた特定の化合物のうちの１つを、単独で、または第２の治療剤と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。ある特定の態様では、本方法は、そのような治療法を必要とする対象に、先に挙げた特定の化合物のうちの１つの眼局所投与を企図する。好ましい態様では、本方法は、単剤療法剤としてのこれらの特定の化合物のうちの１つの投与を含む。ある特定の他の態様では、本方法は、式Ｉの化合物およびＰＤＥ−Ｖ阻害剤の共投与（同時または連続の）を含む。（＋）−１−（３−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、（＋）−１−（６−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、（＋）−１−（６−（３−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸または（＋）−（Ｓ）−１−（６−（３−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸は、ラセミ形態または鏡像異性的に富化された形態で、緑内障の治療、または眼圧を下げることにおいて使用されてもよい。
したがって、さらなる実施形態として、本発明は、医薬品の製造のための、式（Ｉ）またはその部分式の化合物の使用を提供する。さらなる実施形態では、医薬品は、ｓＧＣの活性化により治療されうる疾患の治療のためのものである。別の実施形態では、疾患は、前述のリストから選択され、適切には緑内障である。
全身投与の場合、投与される本発明の医薬組成物または組合せは、約５０〜７０ｋｇの対象について、単位用量約１〜１０００ｍｇ、または約１〜５００ｍｇ、または約１〜２５０ｍｇ、または約１〜１５０ｍｇ、約０．５〜１００ｍｇ、または約１〜５０ｍｇの活性成分の状態にすることができる。化合物、医薬組成物、またはその組合せの治療有効用量は、対象の種、体重、年齢、治療される個々の状態、障害もしくは疾患、またはその重症度に依存する。通常の技量の医師、臨床家または獣医師は、障害または疾患の進行を予防、治療または抑制するのに必要な活性成分それぞれの有効量を容易に決定することができる。
先に引用した用量特性は、有利には哺乳動物、例えば、マウス、ラット、イヌ、サル、または摘出した器官、組織、およびそれらの調製物を使用するｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏ試験で実証可能である。本発明の化合物は、液剤、例えば、水性液剤の形態でｉｎ ｖｉｔｒｏで、および、例えば、懸濁剤としてまたは水溶液の状態で、経腸的または非経口的に、有利には静脈内にｉｎ ｖｉｖｏで適用することができる。ｉｎ ｖｉｔｒｏでの用量は、約１０−３モル濃度から１０−９モル濃度の間の範囲でありうる。ｉｎ ｖｉｖｏでの治療有効量は、約０．１〜５００ｍｇ／ｋｇの間、または約１〜１００ｍｇ／ｋｇの間の、投与経路に応じた範囲でありうる。
本発明による化合物の活性は、以下のｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏ方法によって評価することができる。
以下の実施例は、本発明を説明するものであることを意図し、本発明への制限であると解釈すべきではない。温度は、℃で示される。特に言及されていなければ、すべての蒸発は、減圧下、典型的には、約１５ｍｍＨｇから１００ｍｍＨｇ（＝２０〜１３３ｍｂａｒ）で実施される。最終生成物、中間体および出発材料の構造は、標準の分析方法、例えば、微量分析および分光学的特性、例えば、ＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲによって確認される。使用する略語は、当分野で慣用のものである。
本発明の化合物を合成するために利用される、すべての出発材料、基礎的要素、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒、および触媒は、市販されているか、当業者に既知の有機合成方法によって製造することができる。さらに、本発明の化合物は、以下の実施例に示す通り、当業者に既知の方法によって製造することができる。
略語
ＡＣ アセチル
ＡｃＯＨ 酢酸
ＡＩＢＮ アゾビスイソブチロニトリル
Ａｐｐ 見かけの
ａｑ． 水溶液
ａｔｍ 雰囲気
ビス（ピナコラト）ジボロン ４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ−ブチルカルボキシ
Ｂｏｃ無水物 二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
（Ｂｏｃ）２Ｏ 二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
ｂｒ．広幅
ＢＳＡ ウシ血清アルブミン
ＢｕＯＨ ブタノール
ｃａｌｃｄ． 計算した
ＣＨＡＰＳ ３−［（３−コールアミドプロピル）ジメチルアンモニオ］プロパンスルホネート
ＣＨ３ＣＮ アセトニトリル
Ｃｓ２ＣＯ３ 炭酸セシウム
ｄ 二重線
ＤＢＵ １，８−ジアゾビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ｄｄ 二重の二重線
ＤＣＥ １，２−ジクロロメタン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＥＡ ジエチルアミン
ＤＥＡＤ アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＩＡＤ アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＩＢＡＬ−Ｈ 水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ ４，４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ １，４−ジメトキシエタン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬；１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オン（ＣＡＳ＃８７４１３−０９−０）
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥＤＣＩ Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン
ＥＳＩ エレクトロスプレーイオン化
ＥｔＯＡｃ、ＡｃＯＥｔ 酢酸エチル
Ｅｔ エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ＦＣＣ フラッシュカラムクロマトグラフィー
ｇ グラム
ｈ 時間
ＨＡＴＵ ２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム
ＨＢＳＳ ハンクス液
ＨＢＴＵ Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロ−ホスフェート
ＨＣ ＨＰＣＬ条件
ＨＥＰＥＳ ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸
ＨＦＩＰ １，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−３−プロパノール
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＩＢＭＸ １−メチル−３−（２−メチルプロピル）−７Ｈ−プリン−２，６−ジオン
ＩＰＡ ２−プロパノール
ＩＲ 赤外分光法
Ｌ リットル
ＬＤＡ リチウムジイソプロピルアミド
ＬＨＭＤＳ リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
Ｍ モルの
ＭＨｚ メガヘルツ
ｍ 多重線
ｍ−ＣＰＢＡ メタ−クロロペルオキシ安息香酸
Ｍｅ メチル
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭｅＩ ヨードメタン
ＭｅＯＨ メタノール
ｍｇ ミリグラム
ｍｍ ミリメートル
ｍｉｎ 分
ｍＬ ミリリットル
ｍｍｏｌ ミリモル
ＭＰ 融点
ＭＳ 質量分析法
ＭｓＣｌ メタンスルホニルクロリド
Ｍｓ２Ｏ メタンスルホン酸無水物
ＭｓＯＨ メタンスルホン酸
ＭＴＢＥ メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ｍ／ｚ 質量電荷比
Ｎ ノルマル
ＮａＢＨ４ 水素化ホウ素ナトリウム
Ｎａ（ＡｃＯ）３ＢＨ 水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム
ＮＢＳ Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＣＳ Ｎ−クロロスクシンイミド
ＮＨ４Ｃｌ 塩化アンモニウム
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ＰＢＳ リン酸緩衝生理食塩水
ＯＤＱ １Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−オン（ＣＡＳ＃４１４４３−２８−１）
Ｐｄ／Ｃ 炭素担持パラジウム
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２ １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃ１２付加物 １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４ テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
Ｐｈ フェニル
ｐｐｍ 百万分率
ＰｙＢＯＰ ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ｒａｃ ラセミの
ＲＰ 逆相
ｒｔ 室温
ｓ 一重線
ｓａｔ． 飽和した
ＳＦＣ 超臨界流体クロマトグラフィー
ｔ 三重線
ｔｒ 保持時間
Ｔ３Ｐ プロピルホスホン酸無水物
ＴＢＡＦ テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド
ＴＢＡＴ テトラブチルアンモニウムジフルオロトリフェニルシリケート
ＴＢＳＣｌ ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド
ＴＥＡ、Ｅｔ３Ｎ トリエチルアミン
ｔｅｒｔ− ターシャリー
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ＴＭＰ ２，２’，６，６’−テトラメチルピぺリジン、２，２’，６，６’−テトラメチルピペリジル
ＴＭＳＣＦ３ トリフルオロメチルトリメチルシラン
ＴＭＳ トリメチルシリル
ＴＭＳＯＴｆ トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル
Ｔｓ ｐ−トルエンスルホニル
Ｔｓｄｐｅｎ Ｎ−（２−アミノ−１，２−ジフェニルエチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
ＴｓＯＨ ｐ−トルエンスルホン酸
ＵＰＬＣ 超高速液体クロマトグラフィー
ｖ／ｖ 体積／体積
ｗ／ｖ 重量／体積
ｗ／ｗ 重量／重量
以下の実施例は、本発明を説明するものであることを意図し、本発明への制限であると解釈すべきではない。別段の断りがない限り、以下に記述する実施例の化合物の１種または複数の互変異性形態が、ｉｎ ｓｉｔｕで調製されてもよい、および／または単離されてもよい。以下の記述する実施例の化合物のすべての互変異性形態が開示されていると考えるべきである。温度は、℃で示される。特に言及されていなければ、すべての蒸発は、減圧下、好ましくは、約１５ｍｍＨｇから１００ｍｍＨｇ（＝２０〜１３３ｍｂａｒ）で実施される。最終生成物、中間体および出発材料の構造は、標準の分析方法、例えば、微量分析および分光学的特性、例えば、ＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲによって確認される。使用する略語は、当分野で慣用のものである。
本発明の化合物を合成するために利用される、すべての出発材料、基礎的要素、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒、および触媒は、市販されているか、当業者に既知の有機合成方法によって製造することができる（Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21）。さらに、本発明の化合物は、以下の実施例に示す通り、当業者に既知の方法によって製造することができる。
すべての反応は、別段の断りがない限り、窒素またはアルゴン下で行われる。旋光度を、ナトリウムランプのＤ線を使用して、ＭｅＯＨ中で測定した。
プロトンＮＭＲ（１Ｈ ＮＭＲ）は、重溶媒中で行われる。本明細書に開示するある特定の化合物においては、１つまたは複数の１Ｈシフトが、溶媒中の残存タンパク質のシグナルと重なるが、これらのシグナルは、以下に示す実験において報告されていない。
本発明の化合物が１つまたは複数の臭素原子を有する場合、質量分光データについて、複数の親イオン質量が報告される。臭素は、約１：１のモル比の７９Ｂｒ：８１Ｂｒとして存在する。したがって、１つの臭素原子を有する化合物は、２ａｍｕの差異を有する２つの親質量イオンを示すこととなる。より小さい質量が、以下の実験で報告されている。
逆相ＨＰＬＣ（ＲＰ−ＨＰＬＣ）について、以下の調製方法を使用した。
ＨＣ−Ａ：
− 固定相：Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ（商標）Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ（商標）５μｍ、３０×１００ｍｍ
− 移動相：勾配、０．１％ＴＦＡを有する水／アセトニトリル
ＨＣ−Ｂ
− 固定相：Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）ＮＸ ５μ Ｃ１８ １１０Ａ １００×３０ｍｍ
− 移動相：勾配、０．１％（２８％水酸化アンモニウム）を有する水／アセトニトリル
ＨＣ−Ｃ
− 固定相：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ（登録商標）ＢＥＨ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐ ５μｍ、３０ｍｍ×５０ｍｍ
− 移動相：勾配、０．１％（２８％水酸化アンモニウム）を有する水／アセトニトリル
絶対立体化学および／または旋光度が、適用できる場合、本発明の実施形態について与えられる。本発明は、本明細書に示す化合物のすべての立体化学形態を企図する。絶対化学が与えられた場合、評価を、Ｘ線回折および／または化学相関によって行い、および／または少なくとも１つのキラル中心は、購入した市販の、エナンチオピュア（＞１５：１ ｅｒ）な出発材料由来である。
中間体を含めたラセミ試料の場合、鏡像異性体は、キラル固定相を使用するクロマトグラフィーによって分離され、キラル固定相を用いるＨＰＬＣ保持時間、および「鏡像異性体−１」もしくは「鏡像異性体−２」という名称によって、ならびに／またはデータが入手可能な場合、偏光の回転を指す特定の「＋」もしくは「−」記号によって、同定／区別される。
実施例が、最終の精製手順の間に、そのまま酸性官能基を有するいくつかの場合において、試料は、遊離酸と、標題化合物のカリウムおよび／またはリチウム塩との未確定混合物を含有しうる。存在する塩の量のわずかな変化が、１Ｈ ＮＭＲスペクトルのいくつかのピークについての観察される化学シフトまたは強度を変化させうる。
中間体１−１．エチル１−（６−ブロモピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート。
２−ブロモ−６−ヒドラジニルピリジン（ＣＡＳ番号２６９４４−７１−８；１２．６３ｇ、６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５０ｍＬ）中溶液を、アセトン／ドライアイス浴中で冷却し、次いでエチル２−（エトキシメチレン）−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブチレート（ＣＡＳ番号５７１−５５−１、１３．７２ｍＬ、７１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。添加が完了した時点で、反応混合物を２時間かけて室温に徐々に加温した。次いで反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶解した。次いで有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、次いで濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.19 (s, 1H), 7.96 (t, J=7.82 Hz, 1H), 7.74-7.80 (m, 2H), 4.37 (q, J=7.13 Hz, 2H), 1.38 (t, J=7.15 Hz, 3H).
中間体１−２．出発材料として以下に示した適切なヒドラジンを使用し、中間体１−１にて上記した方法と同様の方法を使用して、以下の化合物を調製した。
中間体１−３．エチル１−（６−ブロモピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
２−ブロモ−６−ヒドラジニルピリジン（５．０４ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）およびエチル２−アセチル−３−（ジメチルアミノ）アクリレート（ＣＡＳ番号５１１４５−５７−４；４．９６ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（８１ｍｌ）中混合物を、７０℃に１．５時間加熱した。次いで反応混合物を室温に冷却し、沈殿物が生成した。次いで水（８０ｍＬ）を混合物に加え、得られた不均一混合物を濾過した。濾過ケーキを水で洗浄し、減圧下に乾燥して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３１０．１（Ｍ＋Ｈ）。
中間体１−４．以下に示した通りの適切な出発材料を使用し、中間体１−３にて上記した方法と同様の方法を使用して、以下の化合物を調製した。
中間体１−５．エチル５−メチル−１−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチルフェニル）］パラジウム（ＩＩ）−メチル−ｔ−ブチルエーテル付加物（ＣＡＳ番号１０２８２０６−５８−７；０．１２５ｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）を、中間体１−４−３（１．１５ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．０３９ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（０．７３０ｇ、７．４４ｍｍｏｌ）のジオキサン（１９ｍＬ）中溶液に加え、窒素で上部空間（head space）をパージした。反応混合物を１００℃で９０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却した後、セライト（登録商標）を加え、混合物を濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.02 (s, 1H), 7.89 - 7.84 (m, 2H), 7.51 - 7.48 (m, 2H), 4.33 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.34 (s, 12H).
中間体１−６．適切な出発材料を使用し、中間体１−５にて上記した方法と同様の方法を使用し、以下の化合物を調製した。
中間体１−８．
中間体１−８−Ａ．エチル２−（（ジメチルアミノ）メチレン）−５，５，５−トリフルオロ−３−オキソペンタノエート
１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（０．７１３ｍＬ、５．０５ｍｍｏｌ）およびエチル５，５，５−トリフルオロ−３−オキソペンタノエート（ＣＡＳ番号１２７１４６−２９−６；１ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.84 (s, 1H), 4.24 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.72 (q, J=10.9 Hz, 2H), 3.38 - 3.28 (m, 3H), 2.92 - 2.82 (m, 3H), 1.34 (t, J=7.1 Hz, 3H).
中間体１−８．エチル１−（６−ブロモピリジン−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
２−ブロモ−６−ヒドラジニルピリジン（０．９３３ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１７ｍＬ）中の中間体１−８−Ａ（１．２５６ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）に加え、反応混合物を７５℃に３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（１５０ｍＬ）中に注ぎ入れて、沈殿物を得た。混合物を濾過し、固体を水で洗浄して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３７８．１（Ｍ＋Ｈ）。
中間体２−１．
中間体２−１−Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
４−ブロモ−２−メチルフェノール（ＣＡＳ番号２３６２−１２−１、５ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（ＣＡＳ番号２８６９６１−１４−６、８．２７ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（Ｈ２Ｏ中２Ｍ、２６．７ｍＬ、５３．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５４ｍＬ）中懸濁液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１．０９ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物を８０℃で３時間撹拌し、次いで室温に冷却した。反応混合物をセライト（登録商標）に加え、次いで濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１／０から１／１）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２９０．１（Ｍ＋Ｈ）。
中間体２−１．ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
中間体２−１−Ａ（４．４ｇ、１５．２１ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（５％、０．８ｇ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中混合物を、Ｈ２雰囲気下室温で２時間撹拌した。次いで反応混合物をセライト（登録商標）のプラグに通して濾過した。次いで濾液を濃縮して、標題化合物を直接得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ２９０．２（Ｍ−Ｈ）。
中間体２−２．
中間体２−２−Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−エチル−４−ヒドロキシフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
４−クロロ−３−エチルフェノール（３ｇ、１９．１６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（ＣＡＳ番号２８６９６１−１４−６、７．７０ｇ、２４．９０ｍｍｏｌ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチルフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メチル−ｔ−ブチルエーテル付加物（ＣＡＳ番号１０２８２０６−５８−７、０．６４４ｇ、０．９５８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（９６ｍＬ）中混合物に、２Ｍリン酸カリウム水溶液（２８．７ｍＬ、５７．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１１０℃で１時間撹拌し、次いで室温に冷却した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈した。次いで有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、次いで濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１／０から６／４）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２４８．２（Ｍ−ｔＢｕ＋２Ｈ）。
中間体２−２．ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−エチル−４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
中間体２−２−Ａ（５．４ｇ、１７．８０ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１．８９４ｇ）のＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）中混合物を、Ｈ２雰囲気下室温で１時間撹拌した。次いで反応混合物をセライト（登録商標）のプラグに通して濾過し、次いでこれをＭｅＯＨで洗浄した。次いで濾液を濃縮して、標題化合物を直接得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ３０４．１（Ｍ−Ｈ）。
中間体２−３．
中間体２−３−Ａ．２−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）フェノール
中間体２−１（３．９８ｇ、１３．６６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１３７ｍＬ）中溶液に、０℃でＴＦＡ（１２．６３ｍＬ、１６４ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物を１．５時間撹拌し、次いで濃縮して、標題化合物をＴＦＡ塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ１９２．１（Ｍ＋Ｈ）。
中間体２−３．シクロプロピル（４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル）メタノン
中間体２−３−Ａ（２．６ｇ、１３．５９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６８ｍＬ）中溶液に、０℃でＤＩＰＥＡ（９．５ｍＬ、５４．４ｍｍｏｌ）を、続いてシクロプロパンカルボニルクロリド（２．４７ｍＬ、２７．２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物を０℃で１時間撹拌し、次いでＨ２Ｏでクエンチした。次いで混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。次いで有機層を濃縮した。得られた残留物をＭｅＯＨ（６８ｍＬ）で希釈し、Ｋ２ＣＯ３（９．３９ｇ、６８ｍｍｏｌ）を仕込み、室温で置いた。混合物を２時間撹拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２およびＨ２Ｏで希釈した。次いで混合物をＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）相分離器に通した。次いで得られた有機層を濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２６０．１（Ｍ＋Ｈ）。
中間体２−４．以下に示した通りの適切な出発材料を使用し、中間体２−３にて上記した方法と同様の方法を使用して、以下の化合物を調製した。
中間体２−５．
中間体２−５−Ａ．１−ベンジル−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ピペリジン−４−オール
マグネシウム削り状（３．６３ｇ、１４９．２ｍｍｏｌ）および触媒量のヨウ素をＴＨＦ（２０ｍＬ）に懸濁し、ＴＨＦ（１４０ｍＬ）中の４−ブロモ−１−メトキシ−２−メチルベンゼン（ＣＡＳ番号１４８０４−３１−０、３０．０ｇ、１４９．２ｍｍｏｌ）を６０分かけて滴下添加した。混合物を１時間還流させた。反応混合物を室温に冷却した後、次いでＮ−ベンジル−４−ピペリドン（ＣＡＳ番号３６１２−２０−２、３１．０６ｇ、１６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液を、５０分かけて滴下添加し、次いで混合物を還流状態で２０分間撹拌した。混合物を室温に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。次いで有機層を分離した。水相をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝５／１から３／１）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３１２．３（Ｍ＋Ｈ）。
中間体２−５−Ｂ．１−ベンジル−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
中間体２−５−Ａ（２９．３ｇ、９４．１ｍｍｏｌ）および６Ｍ ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）のジオキサン（５０ｍＬ）中混合物を、還流状態下３．５時間撹拌し、次いで濃縮した。得られた残留物をジエチルエーテルで摩砕した。得られた固体を濾取して、標題化合物をＨＣｌ塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２９４．３（Ｍ＋Ｈ）。
中間体２−５−Ｃ．４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ピペリジン
脱気した中間体２−５−Ｂ（３２．０ｇ、９７．１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（８０ｍＬ／４０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、３０ｍｇ）を加えた後、混合物を次いでＨ２雰囲気下５０℃で１６時間撹拌した。次いでＨ２雰囲気をＮ２で置き換え、次いで更にＰｄ／Ｃ（１０％、３０ｍｇ）を混合物に加えた。次いで混合物をＨ２雰囲気下に再度置き、５０℃で１６時間撹拌した。次いで混合物をセライト（登録商標）のプラグに通して濾過し、これをＭｅＯＨで濯いだ。次いで濾液を濃縮し、得られた残留物をジエチルエーテルに懸濁し、次いで得られた沈殿物を濾取して、標題化合物をＨＣｌ塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２０６．０（Ｍ＋Ｈ）。
中間体２−５−Ｄ．１−（４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン
中間体２−５−Ｃ（６．３ｇ、２６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９．０９ｍＬ、６５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６３ｍＬ）中溶液に、０℃でプロピオン酸無水物（３．６７ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いでＨ２Ｏでクエンチした。次いで混合物をＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２６１．９（Ｍ＋Ｈ）。
中間体２−５．１−（４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン
中間体２−５−Ｄ（６．４ｇ、２５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３２ｍＬ）中溶液に、−７８℃で三臭化ホウ素の溶液（ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ、６１ｍＬ、６１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−７８℃で１．５時間撹拌し、次いで室温で１６時間撹拌した。次いで反応物をＮａＨＣＯ３の１Ｍ溶液でｐＨ＝約９になるまでクエンチした。次いで混合物をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた固体をｉ−ＰｒＯＨで摩砕して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２４８．１（Ｍ＋Ｈ）。
中間体２−６．２−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オール。
２−（ブロモメチル）ピリジン臭化水素酸塩（ＣＡＳ番号３１１０６−８２−８）（２．４２ｇ、９．５６ｍｍｏｌ）を、０℃で１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オール臭化水素酸塩（ＣＡＳ番号５９８３９−２３−５；２ｇ、８．６９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４．８５ｍＬ、３４．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８７ｍＬ）中混合物に４回に分けて（３０分間隔）加えた。反応混合物を１時間かけて室温に加温した。次いで反応混合物を半飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＤＣＭとの間で分配した。混合物をＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）相分離器に通し、有機相を濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（アセトン／ヘプタン、０〜５０％の勾配）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２４１．１（Ｍ＋Ｈ）。
中間体２−７．
中間体２−７−Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（ベンジルオキシ）−３−メチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート。
中間体２−１（１０ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１０ｇ、７２．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中懸濁液に、臭化ベンジル（５ｍＬ、４２．１ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物を室温で６７時間撹拌した。次いで反応物をＮ，Ｎ−ジメチルアミノエチレンジアミンでクエンチした。次いで混合物を３時間撹拌し、次いでＨ２Ｏ／飽和ＫＨＳＯ４水溶液（約３／１）で希釈した。次いで混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。次いで有機層をＨ２Ｏおよびブラインで連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、次いで濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３２６．３（Ｍ−ｔＢｕ＋２Ｈ）
中間体２−７−Ｂ．４−（４−（ベンジルオキシ）−３−メチルフェニル）ピペリジン。
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（ベンジルオキシ）−３−メチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレートを使用し、中間体２−３−Ａの調製と同様に、標題化合物を合成した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２８２．０（Ｍ＋Ｈ）。
中間体２−７−Ｃ．４−（４−（ベンジルオキシ）−３−メチルフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン。
中間体２−７−Ｂ（５ｇ、１７．７７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中懸濁液に、２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（ＣＡＳ番号６２２６−２５−１）（４ｍＬ、２７．８ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物を４０℃で２３時間撹拌した。次いで反応物をＨ２Ｏでクエンチした。次いで混合物を室温で３時間撹拌した。次いで混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。次いで有機層をＨ２Ｏおよびブラインで連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、次いで濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１／０から４／１）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３６４．０（Ｍ＋Ｈ）。
中間体２−７．２−メチル−４−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）フェノール。
中間体２−７−Ｃ（４．９ｇ、１３．４８ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０％）（５００ｍｇ、１３．４８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中混合物を、Ｈ２雰囲気下１２時間撹拌した。次いで混合物をセライト（登録商標）のプラグに通して濾過し、これをＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（約２／１）の混合物で濯いだ。次いで濾液を濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２７４．３（Ｍ＋Ｈ）。
中間体２−８．
中間体２−８−Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−メチル−４−ニトロフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート。
４−ブロモ−２−メチル−１−ニトロベンゼン（ＣＡＳ番号５２４１４−９８−９）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートを使用し、中間体２−１−Ａの調製と同様に、標題化合物を合成した。ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ３１７．２（Ｍ−Ｈ）。
中間体２−８−Ｂ．シクロプロピル（４−（３−メチル−４−ニトロフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）メタノン。
中間体２−３の合成にて記載した方法と同様の方法で、中間体２−８−Ａから標題化合物を合成した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２８７．２（Ｍ＋Ｈ）。
中間体２−８．（４−（４−アミノ−３−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル）（シクロプロピル）メタノン。
中間体２−８−Ｂ（５．９８ｇ、２０．８９ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０％）（１．１１ｇ）のＥｔＯＨ（１０４ｍＬ）中混合物を、Ｈ２雰囲気下室温で８時間撹拌した。混合物をセライト（登録商標）のプラグに通して濾過し、これをＥｔＯＨで濯いだ。濾液を濃縮した。得られた残留物を同様の反応条件に８時間再度供し、混合物をセライト（登録商標）のプラグに通して濾過し、これをＥｔＯＨで濯いだ。濾液を濃縮し、得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１／０から０／１中０．２％Ｅｔ３Ｎ）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２５９．３（Ｍ＋Ｈ）。
中間体２−９．（４−（４−アミノフェニル）ピペリジン−１−イル）（シクロプロピル）メタノン。
４−ブロモ−１−ニトロベンゼン（ＣＡＳ番号５８６−７８−７）を出発材料として、標題化合物を合成した。中間体２−１−Ａと同様の方法で４−ブロモ−１−ニトロベンゼンをｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（ＣＡＳ番号２８６９６１−１４−６）と反応させてＢｏｃ保護化アミンを得、これを中間体２−３−Ａに概説した変換と同様に脱保護化した。次いで得られたアミンのＴＦＡ塩を、中間体２−５−Ｄに記載した通りの手順と同様にシクロプロパンカルボニルクロリドと反応させた。中間体２−１の合成にて記載した方法と同様の方法で、得られた生成物を水素化とニトロ還元とを同時に行い、（４−（４−アミノフェニル）ピペリジン−１−イル）（シクロプロピル）メタノンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２４５．１（Ｍ＋Ｈ）。
中間体２−１０．
中間体２−１０−Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−２−エチルフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
４−ブロモ−３−エチルアニリン（ＣＡＳ番号５２１２１−４２−３、５ｇ、２４．９９ｍｍｏｌ）、２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（９．６６ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１．０２ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中混合物に、２Ｍリン酸カリウム水溶液（３７．５ｍＬ、７５．０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物を１１０℃で５０分間撹拌し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。次いで有機層を水層から分離し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、次いで濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１／０から４／６）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３０３．１（Ｍ＋Ｈ）。
中間体２−１０．ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−２−エチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート。
中間体２−１０−Ａ（８．３４ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２７６ｍｌ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％加湿；２．９３ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を脱気し、風船から水素で再充填した（３回）。２時間後に反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２４９．３（Ｍ−ｔＢｕ＋２Ｈ）。
中間体２−１１．２−メチル−４−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）アニリン
中間体２−８−Ａを出発材料として、標題化合物を合成した。中間体２−３−Ａにて記載した手順と同様の方法で、中間体２−８−ＡをＴＦＡを用いて脱保護化してアミンのＴＦＡ塩を得、これを中間体２−７−Ｃに記載した手順と同様に２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネートと反応させた。中間体２−８に概説した変換と同様に、得られた生成物を水素化して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２７３．３（Ｍ＋Ｈ）。
中間体２−１２．中間体２−１０−Ａに記載した通りに、表に示した適切なブロモアニリン出発材料と２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランとをカップリングさせ、続いて中間体２−１０と同様にパラジウム触媒による水素化を行うことにより、以下の化合物
を調製した。
中間体２−１３．ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−３−メチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
Ｐｄ／Ｃ（１０％加湿）（０．２５１ｇ、２．３５６ｍｍｏｌ）を、中間体２−８−Ａ（１．５ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２３．５ｍＬ）中溶液に加えた。フラスコの雰囲気をパージしてＨ２で再充填し、反応混合物をＨ２雰囲気下室温で３時間撹拌した。セライト（登録商標）約５ｇおよび飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液２０μＬを反応混合物に加えた。混合物をセライト（登録商標）のプラグに通して濾過し、これをＭｅＯＨで濯いだ。濾液を濃縮して標題化合物を得、これを更には精製せずに使用した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 6.87-6.85 (m, 1H), 6.82 (dd, J=8.0, 2.1 Hz, 1H), 6.66 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.16 (dt, J=13.4, 2.4 Hz, 2H), 2.82 (br.s, 2H), 2.54 (tt, J=12.1, 3.6 Hz, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.74 (ddd, J=14.0, 3.2, 1.8 Hz, 2H), 1.56-1.51 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
中間体３−１．
中間体３−１−Ａ．７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン
Heterocycles, 27(2), 407-21;1988に記載されている通りに、フェニル３−クロロプロパノエート（ＣＡＳ番号２４５５２−２７−０、７ｇ、３７．９ｍｍｏｌ）とＡｌＣｌ３（２０．２２ｇ、１５２ｍｍｏｌ）との混合物を１００℃で１時間、次いで１８０℃で２時間加熱し、その後室温に冷却した。次いで過剰のＡｌＣｌ３を１Ｎ ＨＣｌでクエンチした。得られた混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、ＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）相分離器に通した。濾液を濃縮して、７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.07 (s, 1H), 7.47 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.97 - 6.92 (m, 1H), 6.78 - 6.74 (m, 1H), 3.16 - 3.06 (m, 2H), 2.78 - 2.68 (m, 2H).
中間体３−１−Ｂ．３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（８００μｌ、４．７４ｍｍｏｌ）を、０℃で中間体３−１−Ａ（５００ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）およびピリジン（８２０μｌ、１０．１４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７ｍＬ）中溶液に滴下添加した。得られた懸濁液を０℃で６０分間撹拌した。反応混合物を水で、続いて１Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）相分離器に通し、有機相を濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２８１．０（Ｍ＋Ｈ）。
中間体３−１−Ｃ．（±）−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート
水素化ホウ素ナトリウム（１２６ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）を、０℃で中間体３−１−Ｂ（９３２．１ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで水とＤＣＭとの間で分配した。混合物をＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）相分離器に通した。有機層を濃縮して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.34 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.57 - 5.45 (m, 1H), 3.26 - 3.13 (m, 1H), 2.96 - 2.84 (m, 1H), 2.45 - 2.32 (m, 1H), 2.18 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 2.17 - 2.07 (m, 1H).
中間体３−１．（±）−３−（（２−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート
ＤＩＡＤ（１５０μｌ、０．７７１ｍｍｏｌ）を、窒素下室温で中間体３−１−Ｃ（１６４ｍｇ、０．５８１ｍｍｏｌ）、中間体２−６（１３０ｍｇ、０．５４１ｍｍｏｌ）およびトリ−ｎ−ブチルホスフィン（２００μｌ、０．７７０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）中混合物に加えた。反応混合物を１時間撹拌し、次いでＤＣＭと半飽和ブラインとの間で分配した。混合物をＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）相分離器に通し、有機層を濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５０５．１（Ｍ＋Ｈ）。
中間体３−１−Ｄ．７−ヒドロキシ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン
ｍ−トリル３−クロロプロパノエート（ＣＡＳ番号１５８３０４−８０−４）を出発材料とし、中間体３−１−Ａと同様の手順を使用して中間体３−１−Ｄを合成した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.95 (s, 1H), 6.80 - 6.72 (m, 1H), 6.64 - 6.52 (m, 1H), 3.08 - 3.03 (m, 2H), 2.71 - 2.67 (m, 2H), 2.38 (s, 3H).
中間体３−１−Ｅ．６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート
中間体３−１−Ｄを出発材料とし、中間体３−１−Ｂと同様の手順を使用して中間体３−１−Ｅを合成した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.25 - 7.21 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.11 - 3.02 (m, 2H), 2.70 - 2.63 (m, 2H), 2.41 (s, 3H).
中間体３−１−Ｆ．３−ヒドロキシ−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート
中間体３−１−Ｅを出発材料とし、中間体３−１−Ｃと同様の手順を使用して中間体３−１−Ｆを還元した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.09 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.47 - 5.42 (m, 1H), 3.22 - 3.11 (m, 1H), 2.89 - 2.78 (m, 1H), 2.50 - 2.40 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.15 - 2.06 (m, 1H).
中間体３−２．以下に示した通りの適切な出発材料を使用し、中間体３−１にて上記した方法と同様の方法を使用して、以下の化合物を調製した。
中間体３−３．
中間体３−３−Ａ．（±）−７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール
水素化ホウ素ナトリウム（０．０９０ｇ、２．３６９ｍｍｏｌ）を、０℃で７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（ＣＡＳ番号１２５１１４−７７−４；０．５ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２４ｍＬ）中溶液に加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで室温に加温した。２時間後、反応混合物を水およびＤＣＭで希釈し、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。次いで混合物をＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）相分離器に通し、有機相を濃縮して、（±）−７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オールを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.41 - 7.33 (m, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 7.15 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.41 - 5.34 (m, 1H), 3.30 - 3.17 (m, 1H), 2.97 - 2.84 (m, 1H), 2.51 - 2.35 (m, 1H), 2.20 - 2.09 (m, 1H).
中間体３−３−Ｂ．（−）−Ｒ−７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール
トリエチルアミン（１．４５ｍＬ、１０．４２ｍｍｏｌ）を、室温でギ酸（１．０１８ｍＬ、２６．５ｍｍｏｌ）および撹拌子を含む４０ｍＬバイアルに滴下添加した。滴下速度を制御することにより反応混合物の温度を４５℃以下に維持した。添加完了後、反応混合物を氷浴中で０℃に冷却し、３０分間撹拌した。次いで混合物を室温に加温し、１時間撹拌した。この溶液に、ＤＭＦ（７ｍＬ）を、続いて７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（４ｇ、１８．９５ｍｍｏｌ）およびＲｕＣｌ［（Ｒ，Ｒ）−Ｔｓｄｐｅｎ］（ｐ−シメン）（ＣＡＳ番号１９２１３９−９２−７）（０．０１３ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４０時間撹拌した後、６０℃に更に２４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃと半飽和ブラインとの間で分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を濃縮した。残留物をシリカ上に吸着させ、１００％ＤＣＭを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、（−）−７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（＞９８％ｅ．ｅ．）を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.41 - 7.33 (m, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 7.15 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.41 - 5.34 (m, 1H), 3.30 - 3.17 (m, 1H), 2.97 - 2.84 (m, 1H), 2.51 - 2.35 (m, 1H), 2.20 - 2.09 (m, 1H).（−）−Ｒ−７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オールの絶対立体化学をＸ線単結晶回折により確認した。
７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オールのエナンチオ過剰率を、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＯＤ−Ｈ、ＣＯ２中１０％ＩＰＡを使用するキラルＳＦＣにより決定した；（−）−７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（ｔｒ＝４．８７分）および（＋）−７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（ｔｒ＝５．５８分）。
中間体３−３．ａ）．（±）−（４−（４−（（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）−３−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル）（シクロプロピル）メタノン
アゾジカルボン酸ジモルホリド（ＣＡＳ番号１０４６５−８２−４；５０２ｍｇ、１．９６０ｍｍｏｌ）を、室温で中間体３−３−Ａ（３４８ｍｇ、１．６３３ｍｍｏｌ）、中間体２−３（５０８ｍｇ、１．９６０ｍｍｏｌ）およびトリ−ｎ−ブチルホスフィン（５０９μｌ、１．９６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６．５ｍＬ）中溶液に加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭと水との間で分配し、次いでＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）相分離器に通した。セライト（登録商標）を有機層に加え、得られた混合物を濃縮した。得られた残留物をシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４５４．２（Ｍ＋Ｈ）。
中間体３−３．ｂ）．（＋）−（Ｓ）−（４−（４−（（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）−３−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル）（シクロプロピル）メタノン
中間体３−３．ａ）にて記載した条件下で中間体３−３−Ｂを中間体２−３と反応させて、標題化合物を＞９７％ｅ．ｅ．で得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４５４．３（Ｍ＋Ｈ）。
（４−（４−（（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）−３−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル）（シクロプロピル）メタノンのエナンチオ過剰率を、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＯＪ−Ｈ ＣＯ２中５〜５５％ＩＰＡ濃度勾配、５ｍＬ／分を使用するキラルＳＦＣにより決定した；（＋）−（４−（４−（（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）−３−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル）（シクロプロピル）メタノン（ｔｒ＝２．３８分）および（−）−（４−（４−（（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）−３−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル）（シクロプロピル）メタノン（ｔｒ＝２．７０分）。
中間体３−４．以下に示した適切な出発材料を使用し、中間体３−３．ａ）にて上記した方法と同様の方法を用いて、中間体３−３−Ａ（ラセミ体）または中間体３−３−Ｂ（＞９８％ｅ．ｅ．）の何れかを使用して、以下の化合物を調製した。
中間体３−５−Ａ．ａ）．（±）−（４−（４−（（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）−３−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル）（シクロプロピル）メタノン
７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（１６０ｍｇ、０．７５９ｍｍｏｌ）および中間体２−８（１９６ｍｇ、０．７５９ｍｍｏｌ）の氷酢酸（３ｍＬ）中溶液を、室温で３０分間撹拌した。次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１６１ｍｇ、０．７５９ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。更にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１６１ｍｇ、０．７５９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１６時間撹拌した。更にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１６１ｍｇ、０．７５９ｍｍｏｌ）を加え、次いで混合物を更に２時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）中に注ぎ入れ、混合物のｐＨを３３％ＮＨ４ＯＨを加えることにより約１１に調節した。次いで得られた混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン濃度勾配）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４５３．２（Ｍ＋Ｈ）。
中間体３−５−Ａ．ｂ）．（＋）−（４−（４−（（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）−３−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル）（シクロプロピル）メタノンおよび（−）−（４−（４−（（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）−３−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル）（シクロプロピル）メタノン
（±）−（４−（４−（（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）−３−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル）（シクロプロピル）メタノンのエナンチオマーの分割を、ＣＯ２中２５％ＭｅＯＨを用いＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＪ−Ｈカラムを使用するキラルＳＦＣにより行って、（＋）−（４−（４−（（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）−３−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル）（シクロプロピル）メタノン（ｔｒ＝２．９３分）および（−）−（４−（４−（（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）−３−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル）（シクロプロピル）メタノン（ｔｒ＝３．５８分）を得た。
中間体３−５−Ｂ．（±）−（４−（４−（（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−イル）（シクロプロピル）メタノン
中間体２−９を出発材料とし、中間体３−５−Ａ．ａ）に記載した手順と同様の手順を使用して標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４３９．２（Ｍ＋Ｈ）。
中間体３−５−Ｃ．（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）−３−メチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（４００ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−３−メチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（中間体２−１３）（６００ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）およびＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（５０ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）のトルエン／ジメチルアセトアミド（２０ｍＬ／５ｍＬ）中混合物を、還流状態下１９時間撹拌し、次いで０℃に冷却し、次いでＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈した。次いで反応混合物にＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ（１ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）を、続いてＡｃＯＨ（２ｍＬ）を加えた。次いで混合物を０℃で２時間撹拌し、次いでＨ２Ｏ中に注ぎ入れた。次いで混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を５％ＮａＨＣＯ３水溶液、Ｈ２Ｏおよびブラインで連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、次いで濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１／０から８５／１５）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４８５．３（Ｍ＋Ｈ）。
中間体３−５−Ｄ．（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）−２−エチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
中間体３−５−Ｃの合成にて記載した手順と同様の手順により７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンをｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−２−エチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（中間体２−１０）と反応させることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４９９．３（Ｍ＋Ｈ）。
中間体３−６．エチル１−（３−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２付加物（８７ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）を、７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（２２５ｍｇ、１．０６６ｍｍｏｌ）および中間体１−６−１（４８１ｍｇ、１．１７３ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）および２Ｍ Ｋ３ＰＯ４水溶液（１．１ｍＬ、２．１３２ｍｍｏｌ）中混合物に加えた。反応混合物を窒素雰囲気下８０℃で３時間撹拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、セライト（登録商標）を加えた。得られた混合物を濃縮し、残留物を０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの濃度勾配でシリカゲルを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.16 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.66 - 7.62 (m, 1H), 7.61 - 7.55 (m, 2H), 7.53 - 7.50 (m, 1H), 7.50 - 7.45 (m, 1H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.23 - 3.17 (m, 2H), 2.72 - 2.66 (m, 2H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
中間体３−７．エチル５−メチル−１−（６−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
中間体１−３（１．０３ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．８４ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（０．６５ｇ、６．６１ｍｍｏｌ）のジオキサン（１１ｍＬ）中混合物に、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチルフェニル）］パラジウム（ＩＩ）−メチル−ｔ−ブチルエーテル付加物（ＣＡＳ番号１０２８２０６−５８−７；０．１１ｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物をマイクロ波照射下１２０℃で４５分間撹拌した。次いで混合物に７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（０．６６ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）のジオキサン（１１ｍＬ）中溶液を、続いて炭酸ナトリウム（水中１Ｍ；８．３ｍＬ、８．２７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２付加物（ＣＡＳ番号９５４６４−０５−４；０．１４ｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで全混合物をマイクロ波照射下１１０℃で３０分間撹拌した。セライト（登録商標）を反応混合物に加え、混合物を濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３６２．３（Ｍ＋Ｈ）。
中間体３−８．適切な出発材料を使用し、中間体３−７にて上記した方法と同様の方法を使用して、以下の化合物を調製した。
中間体３−９．（±）−（４−（４−（（４−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アミノ）−３−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル）（シクロプロピル）メタノン
シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３７７ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ）を、室温で中間体２−８（７７６ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）、４−ブロモベンゾフラン−３（２Ｈ）−オン（ＣＡＳ番号１０２０９６６−７８−２；６４０ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（８６０μｌ、１５．００ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を室温で６時間撹拌した後、更にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３７７ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ）を加えた。合計２４時間撹拌した後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２と飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。有機層を相分離器に通し、濾液をセライト（登録商標）上に濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４５７．３（Ｍ＋Ｈ）。
中間体３−１０．（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アミノ）−２−エチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ＮａＣＮＢＨ３をＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈの代わりに用いた以外は、中間体３−５−Ｃの合成にて記載した方法と同様の方法により、４−ブロモ−ベンゾフラン−１−オンおよびｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−２−エチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（中間体２−１０）を出発材料として、標題化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.15-7.03 (m, 3H), 6.82 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.46-6.44 (m, 2H), 5.07-5.06 (m, 1H), 4.67-4.63 (m, 1H), 4.58-4.55 (m, 1H), 4.24 (br.s, 2H), 3.93 (br.s, 1H), 2.78-2.70 (m, 3H), 2.62 (q, J=7.6, 15.2 Hz, 2H), 1.72-1.58 (m, 4H), 1.49 (s, 9H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
中間体３−１１．（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アミノ）−３−メチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ＮａＣＮＢＨ３をＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈの代わりに用いた以外は、中間体３−５−Ｃの合成にて記載した方法と同様の方法により、４−ブロモ−ベンゾフラン−１−オンおよびｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−３−メチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（中間体２−１３）を出発材料として、標題化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.17-7.08 (m, 2H), 6.99-6.95 (m, 2H), 6.84 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.45 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.07 (d, J=3.2 Hz, 1H), 4.71 (dd, J=6.8, 9.2 Hz, 1H), 4.55 (dd, J=2.8, 9.6 Hz, 1H), 4.22 (br.s, 2H), 3.85 (s, 1H), 2.78 (br.s, 2H), 2.57-2.51 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.79 (d, J=12.8 Hz, 2H), 1.63-1.59 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).
中間体３−１２．
中間体３−１２−Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−５’，６’−ジヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボキシレート
３−ブロモ−２−クロロピリジン（ＣＡＳ番号５２２００−４８−３、２．８９ｇ、１５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（ＣＡＳ番号２８６９６１−１４−６、４．８７ｇ、１５．７５ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）／エタノール（１５ｍＬ）中溶液に、２Ｎ Ｎａ２ＣＯ３溶液（２２．５ｍＬ、４５．０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．８７ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物を１２０℃で２時間撹拌し、次いで室温に冷却した。反応混合物をブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、次いで濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１／０から１／２）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２９５．１、２９７．１（Ｍ＋Ｈ）。
中間体３−１２−Ｂ．ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル−５’，６’−ジヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−５’，６’−ジヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボキシレート（１ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．２０８ｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３固体（１．４０７ｇ、１０．１８ｍｍｏｌ）を、続いてジエチル亜鉛（トルエン中１５重量／重量％、１０．６８ｍＬ）を加えた。次いで混合物を室温で１時間、次いで５０℃で３時間撹拌した。反応を０℃にて飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。次いで混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、次いで濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１／０から０／１）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２８９．６（Ｍ＋Ｈ）。
中間体３−１２−Ｃ．ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−エチルピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル−５’，６’−ジヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボキシレート（８１０ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ１０％加湿（２９９ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中混合物を、水素雰囲気下室温で０．５時間撹拌した。次いで反応混合物をセライト（登録商標）のプラグに通して濾過し、これをＭｅＯＨで濯いだ。濾液を濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２９１．４（Ｍ＋Ｈ）。
中間体３−１２−Ｄ．３−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−エチルピリジン１−オキシド
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−エチルピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１５ｍＬ）中溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（純度７７％、５２０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。次いで反応物を１Ｎ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。次いで混合物に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えた。次いで反応混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、次いで濃縮した。得られた残留物をシリカゲル上に吸着し、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０から１５％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３０７．２（Ｍ＋Ｈ）。
中間体３−１２．（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）−２−エチルピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン（ACS Med. Chem. Lett. 2011, 2, 565-570）（３４６ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）および３−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−エチルピリジン１−オキシド（２５０ｍｇ、０．８１６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１４３μＬ、０．８１６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中溶液に、ＰｙＢｒＯＰ（７６１ｍｇ、１．６３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で７６時間撹拌した。反応物を１Ｎクエン酸溶液でクエンチした。次いで２層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、次いで濃縮した。得られた残留物をシリカゲル上に吸着し、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０から６０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４９９．９（Ｍ＋Ｈ）。
中間体４−１．
中間体４−１−Ａ．エチル１−（６−（１Ｈ−インドール−７−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（ＣＡＳ番号１３９６５−０３−２、４６．２ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を、７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（ＣＡＳ番号６４２４９４−３７−９；４４８ｍｇ、１．８４２ｍｍｏｌ）および中間体１−１（６００ｍｇ、１．６４８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８．０ｍＬ）および１．０Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（５．２７ｍＬ、５．２７ｍｍｏｌ）中溶液に加えた。反応混合物を密封し、７０℃で１６時間撹拌し、その後これを室温に冷却した。次いで反応混合物をセライト（登録商標）のプラグに通して濾過した。濾液をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層をＨ２Ｏおよびブラインで連続的に洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、次いで濃縮した。得られた残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１００／０から５０／５０）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４０１．１（Ｍ＋Ｈ）。
中間体４−１．エチル１−（６−（インドリン−７−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
トリエチルシラン（ＣＡＳ番号６１７−８６−７；１．０８ｇ、９．２４ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１．０５ｇ、９．２４ｍｍｏｌ）を、中間体４−１−Ａ（３７０ｍｇ、０．９２４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、次いで濃縮した。得られた残留物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。単離した有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、次いで濃縮した。得られた残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１００／０から５０／５０）により精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 (s, 1 H) 7.80 - 8.02 (m, 2 H) 7.51 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.40 (d, J=7.45 Hz, 1 H) 7.14 (d, J=7.20 Hz, 1 H) 6.71 (t, J=7.58 Hz, 1 H) 4.40 (q, J=7.07 Hz, 2 H) 3.67 (t, J=8.46 Hz, 2 H) 3.07 (t, J=8.40 Hz, 2 H) 1.40 (t, J=7.14 Hz, 3 H).
中間体４−２．
中間体４−２−Ａ．エチル１−（６−（１Ｈ−インドール−７−イル）ピリジン−２−イル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．１１ｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）を、７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（０．８４ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）および中間体１−４−２（１ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１６ｍＬ）および１．０Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（９．２５ｍＬ、９．２５ｍｍｏｌ）中溶液に加えた。反応混合物を密封し、７０℃で１６時間撹拌した。次いで混合物を室温に冷却し、次いでセライト（登録商標）のプラグに通して濾過した。濾液をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層をＨ２Ｏおよびブラインで連続的に洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、次いで濃縮した。得られた残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン濃度勾配）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３６１．３（Ｍ＋Ｈ）。
中間体４−２．エチル５−エチル−１−（６−（インドリン−７−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
トリエチルシラン（２．７ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１．３ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）を、中間体４−２−Ａ（６１１ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に加えた。混合物を室温で２４時間撹拌し、次いで濃縮した。得られた残留物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。単離した有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、次いで濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン濃度勾配）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３６３．３（Ｍ＋Ｈ）。
中間体５−１．
中間体５−１−Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−エチル−４−（メトキシカルボニル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
メチル４−ブロモ−３−エチルベンゾエート（ＣＡＳ番号１００８７６９−９０−１）（１．４ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（ＣＡＳ番号２８６９６１−１４−６、２．３２ｇ、７．４９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中混合物に、２．０Ｍリン酸カリウム水溶液（８．６４ｍＬ、１７．２８ｍｍｏｌ）を、続いてＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２付加物（２６０ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１１０℃で２．０時間撹拌し、次いで室温に冷却した。反応混合物をセライト（登録商標）のプラグに通して濾過した。濾液をＥｔＯＡｃで希釈した。次いで有機層をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、次いで濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン濃度勾配）により精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.90 (s, 1 H) 7.81 (dd, J=7.96, 1.52 Hz, 1 H) 7.12 (d, J=7.96 Hz, 1 H) 5.57 (br. s., 1 H) 4.04 (br. s., 2 H) 3.91 (s, 3 H) 3.63 (t, J=5.49 Hz, 2 H) 2.65 (q, J=7.58 Hz, 2 H) 2.34 (br. s., 2 H) 1.51 (s, 9 H) 1.22 (t, J=7.58 Hz, 3 H).
中間体５−１−Ｂ．ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−エチル−４−（メトキシカルボニル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
中間体５−１−Ａ（１．７５ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１７５ｍｇ）のＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中混合物を、Ｈ２雰囲気下室温で２時間撹拌した。次いで反応混合物をセライト（登録商標）のプラグに通して濾過し、次いでこれをＥｔＯＨで濯いだ。次いで濾液を濃縮して、標題化合物を直接得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.81 - 7.88 (m, 2 H) 7.23 - 7.26 (m, 1 H) 4.27 (br. s., 2 H) 3.90 (s, 3 H) 2.88 - 2.99 (m, 1 H) 2.82 (t, J=11.75 Hz, 2 H) 2.73 (q, J=7.49 Hz, 2 H) 1.59 - 1.78 (m, 4 H) 1.49 (s, 9 H) 1.23 - 1.27 (t, J=8.0 Hz, 3 H).
中間体５−１．ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−エチル−４−（ヒドロキシメチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
中間体５−１−Ｂ（１．３ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１６ｍＬ）中溶液に、１．０Ｍ水素化アルミニウムリチウムのＴＨＦ中溶液（４．５ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。次いで混合物を０℃で１時間撹拌した。反応物を０．５Ｍ ＮａＯＨ溶液でクエンチし、次いでＨ２ＯおよびＥｔＯＡｃで希釈した。次いで混合物をセライト（登録商標）のプラグに通して濾過した。次いで有機相を分離した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン濃度勾配）により精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.98 - 7.19 (m, 3 H) 5.02 (t, J=5.68 Hz, 1 H) 4.41 (d, J=5.68 Hz, 2 H) 4.07 (d, J=12.00 Hz, 2 H) 2.77 - 2.96 (m, 3 H) 2.64 (q, J=7.49 Hz, 2 H) 1.58 - 1.68 (m, 2 H) 1.45 - 1.55 (m, 2 H) 1.37 - 1.44 (m, 9 H) 1.15 (t, J=7.52 Hz, 3 H).
中間体５−２．ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（ブロモメチル）−２−エチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
トリフェニルホスフィン（７２３ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）およびＣＢｒ４（９１６ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を、中間体５−１（８４０ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１４ｍＬ）中溶液に加えた。次いで混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン濃度勾配）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３２６．２（Ｍ−ｔＢｕ＋２Ｈ）。
中間体５−３．
中間体５−３−Ａ．メチル３−エチル−４−（ピペリジン−４−イル）ベンゾエート
中間体５−１−Ｂ（３．５ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１０ｍＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中混合物を、室温で０．５時間撹拌し、次いで濃縮した。得られた残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、次いでこれを飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、次いで濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２４８．３（Ｍ＋Ｈ）。
中間体５−３−Ｂ．メチル４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルベンゾエート
中間体５−３−Ａ（２．２３ｇ、９．０２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．８９ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中溶液に、０℃でシクロプロパンカルボニルクロリド（１．１３ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。次いで混合物をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。次いで合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、次いで濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１／０から０／１）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３１６．４（Ｍ＋Ｈ）。
中間体５−３−Ｃ．シクロプロピル（４−（２−エチル−４−（ヒドロキシメチル）フェニル）ピペリジン−１−イル）メタノン
中間体５−３−Ｂ（４．２ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に、０℃でＬｉＢＨ４（ＴＨＦ中２Ｍ、２０ｍｌ、４０ｍｍｏｌ）を、続いてＭｅＯＨ（３．２ｍＬ）を加えた。次いで混合物を室温で２時間、次いで６０℃で２時間撹拌した。反応物を０℃で飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液にてクエンチした。混合物を濃縮し、次いでブラインで希釈し、次いでＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、次いで濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１／０から０／１）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２８８．３（Ｍ＋Ｈ）。
中間体５−３．（４−（４−（ブロモメチル）−２−エチルフェニル）ピペリジン−１−イル）（シクロプロピル）メタノン
中間体５−３−Ｃ（６００ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中溶液に、ＣＢｒ４（１．０４ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）を、続いてＰＰｈ３（０．８２ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物を室温で２４時間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、次いでブラインで２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、次いで濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３５０．３、３５２．１（Ｍ＋Ｈ）。
中間体５−４．ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（ヒドロキシメチル）−３−メチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
中間体５−１の合成にて概説した通りに、メチル４−ブロモ−２−メチルベンゾエート（ＣＡＳ番号１４８５４７−１９−７）を出発材料として、標題化合物を合成した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３０６．２（Ｍ＋Ｈ）。
中間体５−５．ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（ブロモメチル）−３−メチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
中間体５−２の合成にて記載した方法により、中間体５−４を出発材料として、標題化合物を合成した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３６８．３（Ｍ＋Ｈ）。
中間体５−６．（４−（４−（ブロモメチル）−３−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル）（シクロプロピル）メタノン
中間体５−３の合成にて概説した通りに、メチル４−ブロモ−２−メチルベンゾエートを出発材料として、標題化合物を合成した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３３６．１（Ｍ＋Ｈ）。
中間体６−１．
中間体６−１−Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ホルミル−３−メチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（ヒドロキシメチル）−３−メチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート、中間体５−４（１．０４ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（０．０６ｍＬ、３．４１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３４ｍＬ）中混合物に、デス−マーチンペルヨージナン（１．５９ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ ＮａＯＨ（１５ｍＬ）で希釈し、次いでＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）相分離器に通し、次いで濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.24 (s, 1H), 7.77 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.22 (dd, J=7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.15-7.08 (m, 1H), 4.36-4.22 (m, 2H), 2.89-2.76 (m, 2H), 2.76-2.62 (m, 4H), 1.89-1.78 (m, 2H), 1.71-1.60 (m, 2H), 1.51 (s, 9H).
中間体６−１−Ｂ．（７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）トリフェニルホスホニウムブロミド
７−メトキシインダン−１−オール（ＣＡＳ番号３４９８５−４４−９）（０．８６ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン臭化水素酸塩（１．８５ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）のトルエン（１０．５ｍｌ）中混合物を、９０℃で１６時間撹拌し、次いで室温に冷却した。得られた不均一混合物から溶媒をデカンテーションし、次いでジエチルエーテルを混合物に加え、次いでこれを室温で０．５時間撹拌した。得られた固体を濾取し、次いでジエチルエーテルで洗浄して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４０９．３（Ｍ−Ｂｒ）。
中間体６−１−Ｃ．ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−３−メチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
（７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）トリフェニルホスホニウムブロミド（１．２２ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２．５ｍＬ）中溶液に、室温でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１Ｍ）（２．７４ｍＬ、２．７４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で０．５時間撹拌した。次いで反応混合物にｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ホルミル−３−メチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．７５ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２．５ｍＬ）中溶液を加えた。次いで混合物を７０℃で１６時間撹拌した。次いで反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、次いで半飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄した。有機層をＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）相分離器に通し、次いで濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４３４．３（Ｍ＋Ｈ）。
中間体６−１−Ｄ．（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メチル）−３−メチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート。
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−３−メチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．７２ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０％、０．０９ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ／２ｍＬ）中混合物を、Ｈ２雰囲気下室温で３時間撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）のプラグに通して濾過し、これをＭｅＯＨで濯いだ。濾液を濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３８０．３（Ｍ−ｔＢｕ＋２Ｈ）。
中間体６−１−Ｅ．（±）−４−（４−（（７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メチル）−３−メチルフェニル）ピペリジン
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メチル）−３−メチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．３ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中溶液に、０℃でジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ）（０．３４ｍＬ、１．３７ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物を室温で時間撹拌した。反応物を１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（約１．５ｍＬ）でクエンチした。次いで混合物をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機層をＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）相分離器に通し、次いで濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３３６．３（Ｍ＋Ｈ）。
中間体６−１−Ｆ．（±）−シクロプロピル（４−（４−（（７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メチル）−３−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル）メタノン
４−（４−（（７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メチル）−３−メチルフェニル）ピペリジン（７９ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（８２μＬ、０．４７１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２．４ｍＬ）中溶液に、０℃でシクロプロパンカルボニルクロリド（２３．５μＬ、０．２５９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で２時間撹拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。次いで有機層をＨ２Ｏで洗浄し、相分離器に通し、次いで濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４０４．３（Ｍ＋Ｈ）。
中間体６−１−Ｇ．（±）−シクロプロピル（４−（４−（（７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メチル）−３−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル）メタノン
シクロプロピル（４−（４−（（７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メチル）−３−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル）メタノン（２７０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６．７ｍＬ）中溶液に、−７８℃でＢＢｒ３のＣＨ２Ｃｌ２中溶液（１．３４ｍＬ、１．３４ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物を０℃で１時間撹拌した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の混合物でクエンチした。有機層をＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）相分離器に通し、次いで濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３９０．３（Ｍ＋Ｈ）。
中間体６−１．（±）−３−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート
シクロプロピル（４−（４−（（７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メチル）−３−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル）メタノン（１５６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびピリジン（９７μＬ、１．２０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４．０ｍＬ）中溶液に、０℃でＴｆ２Ｏ（９５μＬ、０．５６ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物を０℃で１．５時間撹拌した。反応物を１Ｎ ＨＣｌおよびＣＨ２Ｃｌ２の混合物でクエンチした。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、次いでＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）相分離器に通し、濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５２２．３（Ｍ＋Ｈ）。
中間体６−２．
中間体６−２−Ａ（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−エチル−４−（（７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート。
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−エチル−４−（ヒドロキシメチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（中間体５−１）を中間体５−４の代わりに用いた以外は、中間体６−１（即ち６−１−Ａ→６−１−Ｂ→６−１−Ｃ→６−１−Ｄ）の合成にて概説した方法と同様の方法により、標題化合物を合成した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４５０．３（Ｍ＋Ｈ）。
中間体６−２（±）−３−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート
（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−エチル−４−（（７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート、中間体６−２−Ａを出発材料とし、中間体６−１（即ち６−１−Ｄ→６−１−Ｅ→６−１−Ｆ→６−１−Ｇ→６−１）の合成にて概説した方法と同様の方法により、標題化合物を合成した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５３６．２（Ｍ＋Ｈ）。
中間体６−３．
中間体６−３−Ａ．（±）−３−（３−エチル−４−（ピペリジン−４−イル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−オール
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−エチル−４−（（７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート、中間体６−２−Ａ（１．５２ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３４ｍＬ）中溶液に、−７８℃でＢＢｒ３のＣＨ２Ｃｌ２中溶液（１Ｍ、１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。次いで反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で注意深くクエンチした。有機層をＨ２Ｏおよびブラインで連続的に洗浄し、次いでＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）相分離器に通した。有機層を濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３３６．５（Ｍ＋Ｈ）。
中間体６−３−Ｂ．（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−エチル−４−（（７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
（±）−３−（３−エチル−４−（ピペリジン−４−イル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−オール（１．１４ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（０．８９ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１７ｍＬ）中溶液に、０℃でトリエチルアミン（０．７１ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０．５時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈した。次いで混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、次いで相分離器に通し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３８０．２（Ｍ−ｔＢｕ＋２Ｈ）。
中間体６−３．（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−エチル−４−（（７−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−エチル−４−（（７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５４０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．３０ｍＬ、３．７２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１２．４ｍＬ）中溶液に、０℃でＴｆ２Ｏ（０．２９ｍＬ、１．７３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を同一温度で１時間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、次いで１Ｎ ＨＣｌおよび飽和ＮａＨＣＯ３で連続的に洗浄した。次いで有機層をＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）相分離器に通し、濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５１２．２（Ｍ−ｔＢｕ＋２Ｈ）。
中間体６−４．（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−メチル−４−（（７−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メチル）−３−メチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（中間体６−１−Ｄ）を使用した以外は、中間体６−３の合成にて概説した方法と同様の方法により、標題化合物を合成した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５５４．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１−Ａ．（±）−エチル１−（３−（３−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１７．７９ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を、中間体３−３．ａ）（９９ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）および中間体１−６−１（９８ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）のジオキサン（１．０ｍＬ）およびＫ３ＰＯ４（水中２Ｍ；２１８μｌ、０．４３６ｍｍｏｌ）中混合物に加えた。反応混合物を窒素雰囲気下８０℃で１時間撹拌し、次いで室温に冷却した。セライト（登録商標）を加え、得られた混合物を濃縮した。残留物を０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの濃度勾配でシリカゲルを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６５８．４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１．ａ）．（±）−１−（３−（３−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
ＬｉＯＨ（水中１Ｍ；０．７８５ｍＬ、０．７８５ｍｍｏｌ）を、実施例１−Ａ（１０３．２ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（０．７８ｍＬ）およびＴＨＦ（０．７８ｍＬ）中溶液に滴下添加し、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。１Ｎ ＨＣｌ（０．７９ｍＬ）を加えて過剰の塩基をクエンチし、次いで得られた混合物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を濃縮した。得られた残留物を逆相ＨＰＬＣ（ＨＣ−Ｂ）により精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.95 (s, 1H), 7.73 - 7.67 (m, 2H), 7.52 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 1H), 7.42 - 7.32 (m, 3H), 6.92 - 6.86 (m, 1H), 6.86 - 6.82 (m, 1H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.59 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.25 - 3.16 (m, 2H), 3.00 - 2.91 (m, 1H), 2.78 - 2.63 (m, 2H), 2.34 - 2.21 (m, 2H), 2.05 - 1.96 (m, 1H), 1.96 - 1.88 (m, 4H), 1.88 - 1.79 (m, 1H), 1.67 - 1.41 (m, 2H), 0.94 - 0.86 (m, 2H), 0.86 - 0.79 (m, 2H).ＨＲＭＳ；Ｃ３６Ｈ３５Ｆ３Ｎ３Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）の計算値６３０．２５８０、実測値６３０．２６１５。
実施例１．ｂ）．（＋）−１−（３−（３−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸および（−）−１−（３−（３−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（±）−１−（３−（３−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸のエナンチオマーの分割を、ＣＯ２中２０％（２−プロパノール中５ｍＭ ＮＨ４ＯＨ）を用いＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈカラムを使用するキラルＳＦＣにより行って、（＋）−１−（３−（３−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（ｔｒ＝５．８５分）および（−）−１−（３−（３−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（ｔｒ＝６．９５分）を得た。
実施例２−Ａ．（＋）−（Ｓ）−エチル−１−（３−（３−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
中間体３−３．ｂ）および中間体１−５を使用し、実施例１−Ａに記載した通りに実施例２−Ａを調製して、（＋）−エチル−１−（３−（３−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートを得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６０４．４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２．（＋）−（Ｓ）−１−（３−（３−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
ＬｉＯＨ（水中２Ｍ；７６０μｌ、１．５２ｍｍｏｌ）を、室温で実施例２−Ａ（９２ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）およびＴＨＦ（１．５ｍＬ）中溶液に滴下添加し、次いで５０℃に６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、１Ｎ ＨＣｌ（１．５５ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣ（ＨＣ−Ｂ）により精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.85 (s, 1H), 7.64 - 7.59 (m, 2H), 7.52 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.41 - 7.37 (m, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 2H), 6.91 - 6.86 (m, 1H), 6.85 - 6.83 (m, 1H), 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.72 - 5.67 (m, 1H), 4.64 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.23 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.01 - 2.92 (m, 1H), 2.79 - 2.64 (m, 2H), 2.44 - 2.33 (m, 1H), 2.23 - 2.16 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 2.05 - 1.97 (m, 1H), 1.97 - 1.77 (m, 5H), 1.67 - 1.43 (m, 2H), 0.93 - 0.85 (m, 2H), 0.85 - 0.79 (m, 2H).ＨＲＭＳ；Ｃ３６Ｈ３８Ｎ３Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）の計算値５７６．２８６２、実測値５７６．２８６４。
実施例３−Ａ．ａ）．（±）−エチル１−（６−（３−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチルフェニル）］パラジウム（ＩＩ）−メチル−ｔ−ブチルエーテル付加物（ＣＡＳ番号１０２８２０６−５８−７；４．３７ｍｇ、６．４９μｍｏｌ）を、ジオキサン（０．６５ｍＬ）中の中間体１−２−１（６２．３ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（４９．５ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（３８．２ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）に加え、上部空間をＮ２でパージした。反応混合物をマイクロ波照射下１２０℃で４５分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、中間体３−３．ａ）（５９ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）のジオキサン（０．６５ｍＬ）中溶液を、続いて炭酸ナトリウム（水中１Ｍ；１９５μｌ、０．１９５ｍｍｏｌ）およびクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチルフェニル）］パラジウム（ＩＩ）−メチル−ｔ−ブチルエーテル付加物（ＣＡＳ番号１０２８２０６−５８−７；４．３７ｍｇ、６．４９μｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波照射下１１０℃に３０分間加熱した。セライト（登録商標）を反応混合物に加え、混合物を濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン濃度勾配）で精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６５９．４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３−Ａ．ｂ）．（＋）−エチル１−（６−（３−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートおよび（−）−エチル１−（６−（３−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
（±）−エチル１−（６−（３−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートのエナンチオマーの分割を、ＣＯ２中５％から５５％ＭｅＯＨ濃度勾配を用いＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＯＪ−Ｈカラムを使用するキラルＳＦＣにより行って、（＋）−エチル１−（６−（３−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（ｔｒ＝２．０２分）および（−）−エチル１−（６−（３−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（ｔｒ＝２．１９分）を得た。
実施例３ａ．（＋）−１−（６−（３−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
ＬｉＯＨ（１Ｍ水溶液、６６０μＬ、０．６６０ｍｍｏｌ）を、室温で実施例３−Ａ．ｂ）（（＋）−異性体、ｔｒ＝２．０２分）（８７ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．３ｍＬ）およびＴＨＦ（１．３ｍＬ）中溶液に加え、反応混合物を室温で４時間撹拌した。ＨＣｌ（１Ｍ水溶液、６６０μＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、得られた懸濁液をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を濃縮した。得られた残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＨＣ−Ｂ）により精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.97 (s, 1H), 7.93 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.82 - 7.78 (m, 1H), 7.68 - 7.63 (m, 1H), 7.55 - 7.51 (m, 1H), 7.47 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.45 - 7.41 (m, 1H), 6.82 - 6.75 (m, 2H), 6.69 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.39 - 6.34 (m, 1H), 4.64 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.24 - 3.16 (m, 2H), 3.05 - 2.95 (m, 1H), 2.78 - 2.64 (m, 2H), 2.59 - 2.47 (m, 1H), 2.18 - 2.08 (m, 1H), 2.05 - 1.97 (m, 1H), 1.92 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 1.84 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 1.63 (s, 3H), 1.61 - 1.44 (m, 2H), 0.93 - 0.86 (m, 2H), 0.86 - 0.78 (m, 2H).ＨＲＭＳ；Ｃ３５Ｈ３４Ｆ３Ｎ４Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）の計算値６３１．２５３２、実測値６３１．２５７２。
実施例３ｂ．（−）−１−（６−（３−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
実施例３−Ａ．ｂ）における（−）−異性体（ｔｒ＝２．１９分）を実施例１．ａ）に記載した通りに鹸化し、次いで逆相ＨＰＬＣ（ＨＣ−Ｂ）により精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲおよびＨＲＭＳデータは実施例３ａと実質的に同一であった。
実施例４−Ａ．ａ）．（±）−エチル１−（６−（３−（（２−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
中間体１−２−１および中間体３−１を使用し、実施例３−Ａに記載した通りに実施例４−Ａ．ａ）を調製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６４０．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４−Ａ．ｂ）．（＋）−エチル１−（６−（３−（（２−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートおよび（−）−エチル１−（６−（３−（（２−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
（±）−エチル１−（６−（３−（（２−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートのエナンチオマーの分割を、ＣＯ２中５％から５５％ＩＰＡ濃度勾配を用いＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈカラムを使用するキラルＳＦＣにより行って、（−）−エチル１−（６−（３−（（２−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（ｔｒ＝３．０１分）および（＋）−エチル１−（６−（３−（（２−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（ｔｒ＝３．４２分）を得た。
実施例４ａ．（＋）−１−（６−（３−（（２−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
ＬｉＯＨ（水溶液）（４５７μＬ、０．９１５ｍｍｏｌ）を、０℃で実施例４−Ａ．ｂ）（（＋）−異性体、ｔｒ＝３．４２分）（１１７ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．９ｍＬ）中溶液に滴下添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。ＭｅＯＨ（０．９ｍＬ）を混合物に加え、次いで混合物を室温に加温し、１時間撹拌した。１Ｎ ＨＣｌ（０．９２ｍＬ）を反応混合物に加え、得られた懸濁液をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を濃縮した。得られた残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＨＣ−Ｂ）により精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.61 - 8.54 (m, 1H), 7.96 - 7.85 (m, 2H), 7.82 - 7.77 (m, 2H), 7.70 - 7.60 (m, 2H), 7.52 - 7.37 (m, 4H), 6.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.45 - 6.40 (m, 1H), 6.37 - 6.32 (m, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.19 (dd, J = 16.0, 8.0 Hz, 1H), 3.10 - 3.02 (m, 2H), 3.02 - 2.93 (m, 1H), 2.93 - 2.86 (m, 2H), 2.52 - 2.38 (m, 1H), 2.22 - 2.12 (m, 1H).ＨＲＭＳ；Ｃ３４Ｈ２９Ｆ３Ｎ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）の計算値６１２．２２２２、実測値６１２．２１９９。
実施例４ｂ．（−）−１−（６−（３−（（２−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
実施例４−Ａ．ｂ）における（−）−異性体（ｔｒ＝３．０１分）を実施例４ａに記載した通りに鹸化し、逆相ＨＰＬＣ（ＨＣ−Ｂ）により精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲおよびＨＲＭＳデータは実施例４ａと実質的に同一であった。
適切な出発材料を使用し、実施例３および／または実施例４に上記した方法と同様の方法を使用して、以下の化合物を調製した。
実施例６−Ａ．（±）−エチル１−（３−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
中間体３−５−Ａ．ａ）（１５０ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）および中間体１−６−１（９５ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１．２ｍＬ）およびＫ３ＰＯ４水溶液（水中２Ｍ；２３２μｌ、０．４６３ｍｍｏｌ）中混合物を、窒素ガスの緩やかな気流を使用して５分間脱気した。次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１８．９ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を溶液に加え、反応混合物を窒素雰囲気下８０℃で３時間加熱した。反応混合物を濾過し、溶離液を逆相ＨＰＬＣにより直接精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６５７．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６．ａ）．（±）−１−（３−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
実施例６−Ａ（１９５ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）およびＴＨＦ（３．０ｍＬ）に溶解し、次いでＬｉＯＨ（２Ｍ水溶液）（１．４８５ｍＬ、１．４８５ｍｍｏｌ）を室温で滴下添加し、室温で３時間撹拌した。１Ｎ ＨＣｌ（１．５ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を濃縮して標題化合物を得、これを逆相ＨＰＬＣ（ＨＣ−Ｂ）により精製した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.97 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.72 - 7.67 (m, 1H), 7.47 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 - 7.38 (m, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 3H), 6.84 - 6.79 (m, 1H), 6.75 - 6.73 (m, 1H), 6.50 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.05 - 4.99 (m, 1H), 4.62 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.26 - 3.18 (m, 2H), 2.99 - 2.88 (m, 1H), 2.77 - 2.58 (m, 2H), 2.40 - 2.28 (m, 1H), 2.14 - 2.05 (m, 1H), 2.04 - 1.96 (m, 1H), 1.89 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.84 - 1.76 (m, 4H), 1.65 - 1.40 (m, 2H), 0.94 - 0.77 (m, 4H).ＨＲＭＳ；Ｃ３６Ｈ３６Ｆ３Ｎ４Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）の計算値６２９．２７４０、実測値６２９．２６６８。
実施例６．ｂ）．（＋）−１−（３−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸および（−）−１−（３−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（±）−１−（３−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸のエナンチオマーの分割を、ＣＯ２中２５％ＭｅＯＨを用いＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈカラムを使用するキラルＳＦＣにより行って、（−）−１−（３−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（ｔｒ＝２．３０分）および（＋）−１−（３−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（ｔｒ＝３．０５分）を得た。
実施例７−Ａ．ａ）．（±）−エチル１−（６−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
ディーンスタークトラップを、中間体２−８（２８６ｍｇ、１．１０７ｍｍｏｌ）、中間体３−７（４００ｍｇ、１．１０７ｍｍｏｌ）およびＴｓＯＨ（２１ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）の無水トルエン（１２ｍＬ）中溶液を含むフラスコに装着した。反応混合物を１３０℃で２２時間加熱し、この時点で混合物を濃縮した。粗製の残留物を無水ＥｔＯＨ（１２ｍＬ）に再度溶解し、０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（４２ｍｇ、１．１０７ｍｍｏｌ）を冷却溶液に加え、反応混合物を０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を水および飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。水層をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。セライト（登録商標）を合わせた有機層に加え、混合物を濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン濃度勾配）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６０４．４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例７−Ａ．ｂ）．（＋）−エチル１−（６−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートおよび（−）−エチル１−（６−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
（±）−エチル１−（６−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートのエナンチオマーの分割を、ＣＯ２中５％から５５％ＩＰＡ濃度勾配を用いＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈカラムを使用するキラルＳＦＣにより行って、（＋）−エチル１−（６−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（ｔｒ＝４．２４分）および（−）−エチル１−（６−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（ｔｒ＝４．５５分）を得た。
実施例７ａ．（＋）−１−（６−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
ＬｉＯＨ（１Ｍ水溶液；２．８ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を、室温で実施例７−Ａ．ｂ）（（＋）−異性体、ｔｒ＝４．２４分）（１６８ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２．８ｍＬ）およびＴＨＦ（２．８ｍＬ）中溶液に滴下添加し、反応混合物を５０℃に２時間加熱した。完了した時点で、反応混合物を室温に冷却し、１Ｍ ＨＣｌ（２．９ｍＬ）を加えた。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（ＨＣ−Ｂ）により精製した後、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.89 (s, 1H), 7.82 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.69 - 7.65 (m, 1H), 7.58 - 7.54 (m, 1H), 7.53 - 7.50 (m, 1H), 7.44 - 7.37 (m, 2H), 6.83 - 6.79 (m, 1H), 6.74 - 6.71 (m, 1H), 6.56 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.38 (s, 1H), 4.61 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.24 - 3.15 (m, 2H), 3.02 - 2.93 (m, 1H), 2.75 - 2.59 (m, 5H), 2.54 - 2.43 (m, 1H), 2.13 - 2.04 (m, 1H), 2.03 - 1.96 (m, 1H), 1.90 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 1.80 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.67 (s, 3H), 1.64 - 1.41 (m, 2H), 0.92 - 0.78 (m, 4H).ＨＲＭＳ；Ｃ３５Ｈ３８Ｎ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）の計算値５７６．２９７５、実測値５７６．３０１５。（＋）−１−（６−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の絶対立体化学をＸ線単結晶回折により確認した。
実施例７ｂ．（−）−１−（６−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
実施例７−Ａ．ｂ）（（−）−異性体、ｔｒ＝４．５５分）を実施例７ａに記載した通りに鹸化し、逆相ＨＰＬＣ（ＨＣ−Ｂ）により精製した後、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲおよびＨＲＭＳデータは実施例７ａと実質的に同一であった。
実施例８−Ａ．（±）−エチル１−（６−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
中間体２−８と中間体３−８−２との間の還元アミノ化を実施例７−Ａ．ａ）に記載した通りに行って、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６５８．５（Ｍ＋Ｈ）。
実施例８．ａ）．（±）−１−（６−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
実施例１．ａ）に記載した通りに実施例８−Ａを鹸化し、逆相ＨＰＬＣ（ＨＣ−Ｂ）により精製した後、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.98 - 7.91 (m, 2H), 7.91 - 7.87 (m, 1H), 7.67 - 7.61 (m, 1H), 7.51 - 7.47 (m, 1H), 7.43 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 6.85 - 6.80 (m, 1H), 6.74 - 6.71 (m, 1H), 6.55 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.24 (s, 1H), 4.63 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.26 - 3.16 (m, 2H), 2.98 - 2.89 (m, 1H), 2.79 - 2.61 (m, 2H), 2.42 - 2.31 (m, 1H), 2.16 - 2.07 (m, 1H), 2.05 - 1.97 (m, 1H), 1.93 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.84 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.70 (s, 3H), 1.67 - 1.45 (m, 2H), 0.93 - 0.78 (m, 4H). ＨＲＭＳ；Ｃ３５Ｈ３５Ｆ３Ｎ５Ｏ３ （Ｍ＋Ｈ）の計算値６３０．２６９２、実測値６３０．２４５１。
実施例８．ｂ）．（＋）−１−（６−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸および（−）−１−（６−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（±）−１−（６−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸のエナンチオマーの分割を、ＣＯ２中２０％（ＭｅＯＨ中５ｍＭ ＮＨ４ＯＨ）を用いＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＯＪ−Ｈカラムを使用するキラルＳＦＣにより行って、（＋）−１−（６−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（ｔｒ＝３．１０分）および（−）−１−（６−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（ｔｒ＝４．４０分）を得た。
実施例９−Ａ．（±）−エチル１−（６−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
中間体３−７と中間体２−９との還元アミノ化を実施例７−Ａに記載した通りに行って、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５９０．５（Ｍ＋Ｈ）。
実施例９．ａ）．（±）−１−（６−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
実施例２に記載した通りに実施例９−Ａを鹸化し、逆相ＨＰＬＣにより精製した後、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.94 (s, 1H), 7.91 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.85 - 7.80 (m, 1H), 7.60 - 7.54 (m, 2H), 7.43 - 7.38 (m, 2H), 6.87 - 6.82 (m, 2H), 6.44 - 6.38 (m, 2H), 5.25 - 5.21 (m, 1H), 4.62 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.23 - 3.15 (m, 2H), 2.97 - 2.88 (m, 1H), 2.77 - 2.59 (m, 5H), 2.38 - 2.26 (m, 1H), 2.17 - 2.08 (m, 1H), 2.04 - 1.96 (m, 1H), 1.89 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.80 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.64 - 1.41 (m, 2H), 0.93 - 0.78 (m, 4H).ＨＲＭＳ；Ｃ３４Ｈ３６Ｎ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）の計算値５６２．２８１８、実測値５６２．２８３３。
実施例９．ｂ）．（＋）−１−（６−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸および（−）−１−（６−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（±）−１−（６−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸のエナンチオマーの分割を、ＣＯ２中５〜５５％（ＭｅＯＨ中５ｍＭ ＮＨ４ＯＨ）濃度勾配を用いＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈカラムを使用するキラルＳＦＣにより行って、（−）−１−（６−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（ｔｒ＝３．６８分）および（＋）−１−（６−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（ｔｒ＝４．１０分）を得た。
実施例１０−Ａ．ａ）．（±）−エチル１−（６−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
中間体２−８と中間体３−８−１との間の還元アミノ化を実施例７−Ａ．ａ）に記載した通りに行って、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６１８．４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１０−Ａ．ｂ）．（＋）−エチル１−（６−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートおよび（−）−エチル１−（６−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
（±）−エチル１−（６−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートのエナンチオマーの分割を、ＣＯ２中３０％から４５％ＩＰＡ濃度勾配を用いＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＯＪ−Ｈカラムを使用するキラルＳＦＣにより行って、（＋）−エチル１−（６−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（ｔｒ＝３．７７分）および（−）−エチル１−（６−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（ｔｒ＝５．８５分）を得た。
実施例１０ａ．（＋）−１−（６−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
ＬｉＯＨ（１Ｍ水溶液）（１．２０ｍＬ、１．２０ｍｍｏｌ）を、室温で実施例１０−Ａ．ｂ）（（＋）−異性体、ｔｒ＝３．７７分）（７４．６ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．２ｍＬ）およびＴＨＦ（１．２ｍＬ）中溶液に滴下添加した。混合物を５０℃で５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、１Ｎ ＨＣｌ（水溶液、１．３ｍＬ）を加えた。得られた懸濁液をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を濃縮した。得られた残留物を逆相ＨＰＬＣ（ＨＣ−Ｂ）により精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.92 (s, 1H), 7.88 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.78 - 7.74 (m, 1H), 7.58 - 7.52 (m, 2H), 7.43 - 7.40 (m, 2H), 6.84 - 6.80 (m, 1H), 6.74 - 6.72 (m, 1H), 6.56 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.33 - 5.28 (m, 1H), 4.62 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.21 - 3.15 (m, 3H), 3.11 - 3.04 (m, 1H), 3.01 - 2.92 (m, 1H), 2.77 - 2.58 (m, 2H), 2.50 - 2.40 (m, 1H), 2.16 - 2.06 (m, 1H), 2.04 - 1.96 (m, 1H), 1.88 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.81 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.69 (s, 3H), 1.64 - 1.42 (m, 2H), 1.08 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.91 - 0.80 (m, 4H).ＨＲＭＳ；Ｃ３６Ｈ４０Ｎ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）の計算値５９０．３１３１、実測値５９０．３１４５。
実施例１０ｂ．（−）−１−（６−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール
−４−カルボン酸。
実施例１０−Ａ．ｂ）における（−）−異性体（ｔｒ＝５．８５分）を実施例１０ａに記載した通りに鹸化し、次いで逆相ＨＰＬＣ（ＨＣ−Ｂ）により精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲおよびＨＲＭＳデータは実施例１０ａと実質的に同一であった。
適切な出発材料を使用し、中間体７−Ａ．ａ）にて上記した方法と同様の方法を使用して、以下の化合物を調製した。
実施例１２−Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（７−（６−（４−（エトキシカルボニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）インドリン−１−イル）メチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
トリフェニルホスフィン（１１７ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）およびＣＢｒ４（ＣＡＳ番号５５８−１３−４、１４８ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（ＣＡＳ番号８６４３５９−１８−２；１３０ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３．０ｍＬ）中溶液に加えた。次いで混合物を室温で１６時間撹拌し、この時点で反応混合物を濃縮した。得られた残留物をＤＭＦ（１．０ｍＬ）に溶解した。次いでＤＭＦ溶液を中間体４−１（１２５ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１１９ｍｇ、０．９３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）中懸濁液に滴下添加した。混合物を６５℃で３時間撹拌し、次いで室温に冷却した。反応混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配した。次いで有機層を分離した。次いで有機層をブラインで３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１００／０から６０／４０）により精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (s, 1 H) 7.79 (d, J=7.20 Hz, 1 H) 7.68 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 7.39 (d, J=7.07 Hz, 2 H) 7.16 (dd, J=7.14, 1.07 Hz, 1 H) 7.03 - 7.12 (m, 4 H) 6.87 (t, J=7.45 Hz, 1 H) 4.38 (q, J=7.07 Hz, 2 H) 4.22 (br. s., 2 H) 3.94 (s, 2 H) 3.39 (t, J=8.59 Hz, 2 H) 3.03 (t, J=8.53 Hz, 2 H) 2.79 (t, J=12.44 Hz, 2 H) 2.51 - 2.67 (m, 1 H) 1.79 (d, J=13.14 Hz, 2 H) 1.55 - 1.67 (m, 2 H) 1.45 - 1.51 (m, 9 H) 1.39 (t, J=7.14 Hz, 3 H).
実施例１２−Ｂ．エチル１−（６−（１−（４−（ピペリジン−４−イル）ベンジル）インドリン−７−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
実施例１２−Ａ（２３０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中溶液を、室温で１時間撹拌した。次いで反応混合物を濃縮した。得られた残留物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。単離した有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、次いで濃縮して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (s, 1 H) 7.77 - 7.83 (m, 1 H) 7.68 (t, J=7.77 Hz, 1 H) 7.39 (dd, J=7.83, 0.76 Hz, 2 H) 7.16 (dd, J=7.20, 1.14 Hz, 1 H) 7.10 (s, 4 H) 6.87 (t, J=7.45 Hz, 2 H) 4.38 (q, J=7.20 Hz, 2 H) 3.94 (s, 2 H) 3.39 (t, J=8.59 Hz, 2 H) 3.19 (d, J=12.00 Hz, 2 H) 3.03 (t, J=8.59 Hz, 2 H) 2.74 (td, J=12.16, 2.34 Hz, 2 H) 2.51 - 2.65 (m, 1 H) 1.81 (d, J=12.88 Hz, 2 H) 1.71 (br. s, 1 H) 1.54 - 1.68 (m, 2 H) 1.39 (t, J=7.14 Hz, 2 H).
実施例１２−Ｃ．エチル１−（６−（１−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）ベンジル）インドリン−７−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
シクロプロパンカルボニルクロリド（０．０３２ｍＬ、０．３５４ｍｍｏｌ）を、室温で実施例１２−Ｂ（１７０ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）およびＴＥＡ（０．２１ｍＬ）中溶液に加えた。次いで混合物を室温で３時間撹拌し、その後反応混合物を濃縮した。得られた残留物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配した。単離した有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、次いで濃縮した。得られた残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１００／０から２０／８０）により精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (s, 1 H) 7.79 (d, J=7.71 Hz, 1 H) 7.65 - 7.73 (m, 1 H) 7.39 (d, J=7.83 Hz, 2 H) 7.17 (d, J=7.20 Hz, 1 H) 7.09 (q, J=8.29 Hz, 4 H) 6.88 (t, J=7.45 Hz, 1 H) 4.76 (br. s., 1 H) 4.38 (q, J=7.12 Hz, 3 H) 3.88 - 4.00 (m, 2 H) 3.39 (t, J=8.59 Hz, 2 H) 3.19 (br. s., 1 H) 3.03 (t, J=8.53 Hz, 2 H) 2.56 - 2.81 (m, 2 H) 1.89 (br. s., 2 H) 1.79 (m, 1 H) 1.63 (br. s., 2 H) 1.39 (t, J=7.14 Hz, 3 H) 1.01 (br. s., 2 H) 0.77 (dd, J=7.89, 2.72 Hz, 2 H).
実施例１２．１−（６−（１−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）ベンジル）インドリン−７−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
ＬｉＯＨ（水中２Ｍ；１８５μｌ、０．３７ｍｍｏｌ）を、室温で実施例１２−Ｃ（８０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に滴下添加し、混合物を３時間撹拌した。１Ｎ ＨＣｌを加えてｐＨを約２に調節した。次いで混合物を濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣ（ＨＣ−Ｂ）により精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.88 (s, 1 H) 7.73 - 7.85 (m, 2 H) 7.48 (dd, J=7.71, 1.01 Hz, 1 H) 7.30 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.14 (dd, J=7.20, 1.14 Hz, 1 H) 7.09 (s, 4 H) 6.79 - 6.87 (m, 1 H) 4.64 (d, J=13.64 Hz, 1 H) 4.46 (d, J=11.87 Hz, 1 H) 3.92 (s, 2 H) 3.58 - 3.64 (m, 1 H) 3.55 (t, J=5.62 Hz, 1 H) 3.36 - 3.42 (m, 1 H) 3.00 (t, J=8.65 Hz, 2 H) 2.72 - 2.84 (m, 1 H) 2.63 - 2.69 (m, 1 H) 1.98 - 2.08 (m, 1 H) 1.68 - 1.83 (m, 4 H) 0.85 - 0.92 (m, 2 H) 0.81 (d, J=7.96 Hz, 2 H). ＨＲＭＳ；Ｃ３４Ｈ３３Ｆ３Ｎ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）の計算値６１６．２５３５、実測値６１６．２５３６。
実施例１３−Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（７−（６−（４−（エトキシカルボニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）インドリン−１−イル）メチル）−２−エチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
トリフェニルホスフィン（７２３ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）およびＣＢｒ４（９１６ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を、中間体５−１（８４０ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１４ｍＬ）中溶液に加えた。次いで混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで濃縮した。得られた残留物をＤＭＦ（６ｍＬ）に溶解した。次いでＤＭＦ溶液を中間体４−１（３２５ｍｇ、０．８０８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３１１ｍｇ、３．４２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）中懸濁液に滴下添加した。混合物を６５℃で３時間撹拌し、次いで室温に冷却した。反応混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配した。次いで有機層を分離した。次いで有機層をブラインで３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン濃度勾配）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ７０４．６（Ｍ＋Ｈ）
実施例１３−Ｂ．エチル１−（６−（１−（３−エチル−４−（ピペリジン−４−イル）ベンジル）インドリン−７−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
実施例１３−Ａ（５１７ｍｇ、０．７３５ｍｍｏｌ）およびジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ溶液（２ｍＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中溶液を、室温で１時間撹拌した。次いで反応混合物を濃縮した。得られた残留物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。単離した有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、次いで濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６０４．４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１３−Ｃ．エチル１−（６−（１−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルベンジル）インドリン−７−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
シクロプロパンカルボニルクロリド（０．０２８ｍＬ、０．３０９ｍｍｏｌ）を、室温で実施例１３−Ｂ（１４３ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）およびＴＥＡ（０．１６５ｍＬ、１．１８７ｍｍｏｌ）中溶液に加えた。次いで混合物を室温で３時間撹拌し、次いで濃縮した。得られた残留物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配した。単離した有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、次いで濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン濃度勾配）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６７２．５（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１３．１−（６−（１−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルベンジル）インドリン−７−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
ＬｉＯＨ（Ｈ２Ｏ中２．０Ｍ；１６７μｌ、０．３３５ｍｍｏｌ）を、実施例１３−Ｃ（７５ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に滴下添加した。次いで混合物を室温で３時間撹拌した。１Ｎ ＨＣｌ水溶液を加えることにより、混合物のｐＨを約２に調節した。次いで混合物を濃縮した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＨＣ−Ｂ）により精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.94 (s, 1 H) 7.73 - 7.86 (m, 2 H) 7.48 (dd, J=7.64, 1.07 Hz, 1 H) 7.30 (d, J=6.82 Hz, 1 H) 7.14 (dd, J=7.20, 1.14 Hz, 1 H) 7.02 - 7.07 (m, 1 H) 6.92 - 6.98 (m, 1 H) 6.88 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 6.83 (t, J=7.52 Hz, 1 H) 4.66 (d, J=12.76 Hz, 1 H) 4.47 (d, J=13.64 Hz, 1 H) 3.91 (s, 2 H) 3.41 (t, J=8.65 Hz, 2 H) 3.22 - 3.28 (m, 1 H) 3.03 - 3.09 (m, 1 H) 2.95 - 3.02 (m, 2 H) 2.75 (t, J=12.32 Hz, 1 H) 2.63 (q, J=7.45 Hz, 2 H) 1.95 - 2.06 (m, 1 H) 1.51 - 1.86 (m, 4 H) 1.13 (t, J=7.52 Hz, 3 H) 0.76 - 0.94 (m, 4 H).ＨＲＭＳ；Ｃ３６Ｈ３７Ｆ３Ｎ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）の計算値６４４．２８４９、実測値６４４．２８４２。
実施例１４−Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（７−（６−（４−（エトキシカルボニル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）インドリン−１−イル）メチル）−２−エチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
中間体５−２（３４８ｍｇ、０．９１１ｍｍｏｌ）の溶液を、中間体４−２（３００ｍｇ、０．８２８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３１８ｍｇ、２．４８３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中懸濁液に加えた。混合物を６５℃で３時間撹拌し、次いで室温に冷却した。反応混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配した。次いで有機層を分離した。次いで有機層をブラインで３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン濃度勾配）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６６４．６（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１４−Ｂ．エチル５−エチル−１−（６−（１−（３−エチル−４−（ピペリジン−４−イル）ベンジル）インドリン−７−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
実施例１４−Ａ（４８７ｍｇ、０．７３４ｍｍｏｌ）およびジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ溶液（５ｍＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中溶液を、室温で１６時間撹拌した。次いで反応混合物を濃縮して、標題化合物をＨＣｌ塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５６４．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１４−Ｃ．エチル１−（６−（１−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルベンジル）インドリン−７−イル）ピリジン−２−イル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
シクロプロパンカルボニルクロリド（０．０３１ｍＬ、０．３３８ｍｍｏｌ）を、室温で実施例１４−Ｂ（１５６ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）およびＴＥＡ（０．１８１ｍＬ、１．３０ｍｍｏｌ）中溶液に加えた。次いで混合物を室温で３時間撹拌した。得られた残留物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配した。単離した有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、次いで濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン濃度勾配）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６３２．５（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１４．１−（６−（１−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルベンジル）インドリン−７−イル）ピリジン−２−イル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
ＬｉＯＨ（水中２．０Ｍ；１７８μｌ、０．３５６ｍｍｏｌ）を、実施例１４−Ｃ（７５ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に滴下添加した。次いで混合物を６０℃で３時間撹拌した。混合物のｐＨを１Ｎ ＨＣｌ水溶液を加えることにより約２に調節した。次いで混合物を濃縮した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＨＣ−Ｂ）により精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.95 (s, 1 H) 7.80 - 7.87 (m, 1 H) 7.64 (dd, J=7.71, 0.76 Hz, 1 H) 7.56 (dd, J=8.02, 0.69 Hz, 1 H) 7.24 (d, J=7.33 Hz, 1 H) 7.14 (dd, J=7.14, 1.07 Hz, 1 H) 7.00 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 6.89 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 6.79 - 6.86 (m, 2 H) 4.64 (d, J=12.00 Hz, 1 H) 4.45 (d, J=12.38 Hz, 1 H) 3.91 (s, 2 H) 3.37 - 3.44 (m, 4 H) 3.20 - 3.27 (m, 1 H) 2.96 - 3.04 (m, 3 H) 2.69 - 2.79 (m, 1 H) 2.59 (q, J=7.58 Hz, 2 H) 1.96 - 2.06 (m, 1 H) 1.49 - 1.84 (m, 4 H) 1.17 (t, J=7.33 Hz, 3 H) 1.10 (t, J=7.58 Hz, 3 H) 0.79 - 0.94 (m, 4 H).ＨＲＭＳ；Ｃ３７Ｈ４２Ｎ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）の計算値６０４．３２８８、実測値６０４．３２７９。
実施例１５−Ａ．エチル１−（６−（１−（３−エチル−４−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）ベンジル）インドリン−７−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
実施例１３−Ｂ（１２１ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（７７ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）を、続いて２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（８４ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物を７０℃で３時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機相をＨ２Ｏおよびブラインで連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン濃度勾配）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６８６．５（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１５．１−（６−（１−（３−エチル−４−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）ベンジル）インドリン−７−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
ＬｉＯＨ（水中２．０Ｍ；０．１８ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を、実施例１５−Ａ（８３ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に滴下添加した。次いで混合物を室温で３時間撹拌した。混合物のｐＨを１Ｎ ＨＣｌ水溶液を加えることにより約２に調節した。次いで混合物を濃縮した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＨＣ−Ｂ）により精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.09 (s, 1 H) 7.83 - 7.89 (m, 1 H) 7.77 - 7.82 (m, 1 H) 7.49 (dd, J=7.71, 1.01 Hz, 1 H) 7.27 (d, J=6.69 Hz, 1 H) 7.15 (dd, J=7.20, 1.14 Hz, 1 H) 7.09 (d, J=7.96 Hz, 1 H) 6.94 (dd, J=7.89, 1.71 Hz, 1 H) 6.78 - 6.87 (m, 2 H) 3.90 (s, 2 H) 3.41 (t, J=8.59 Hz, 2 H) 3.09 (q, J=9.81 Hz, 4 H) 2.99 (t, J=8.59 Hz, 2 H) 2.66 - 2.77 (m, 1 H) 2.57 (q, J=7.58 Hz, 2 H) 2.45 - 2.53 (m, 2 H) 1.72 - 1.87 (m, 2 H) 1.60 - 1.69 (m, 2 H) 1.10 (t, J=7.58 Hz, 3 H)ＨＲＭＳ；Ｃ３４Ｈ３４Ｆ６Ｎ５Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）の計算値６５８．２６１７、実測値６５８．２５９０。
実施例１６−Ａ．エチル５−エチル−１−（６−（１−（３−エチル−４−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）ベンジル）インドリン−７−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
実施例１４−Ｂ（１２６ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（８１ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を、続いて２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（８８ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物を７０℃で３時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機相をＨ２Ｏおよびブラインで連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン濃度勾配）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６４６．５（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１６．５−エチル−１−（６−（１−（３−エチル−４−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）ベンジル）インドリン−７−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
ＬｉＯＨ（水中２．０Ｍ；０．１８ｍＬ、０．３５６ｍｍｏｌ）を、実施例１６−Ａ（７５ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に滴下添加した。次いで混合物を６０℃で３時間撹拌した。混合物のｐＨを１Ｎ ＨＣｌ水溶液を加えることにより約２に調節した。次いで混合物を濃縮した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＨＣ−Ｂ）により精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.97 (s, 1 H) 7.82 - 7.89 (m, 1 H) 7.67 (dd, J=7.71, 0.76 Hz, 1 H) 7.58 (d, J=7.20 Hz, 1 H) 7.24 (d, J=7.71 Hz, 1 H) 7.13 - 7.17 (m, 1 H) 7.06 (d, J=7.96 Hz, 1 H) 6.89 (d, J=7.71 Hz, 1 H) 6.79 - 6.86 (m, 2 H) 4.55 (s, 2 H) 3.90 (s, 2 H) 3.40 - 3.43 (m, 2 H) 3.38 (d, J=7.20 Hz, 2 H) 3.04 - 3.10 (m, 4 H) 2.96 - 3.03 (m, 2 H) 2.54 (q, J=7.75 Hz, 2 H) 2.43 - 2.49 (m, 1 H) 1.71 - 1.85 (m, 2 H) 1.58 - 1.67 (m, 2 H) 1.19 (t, J=7.39 Hz, 3 H) 1.07 (t, J=7.58 Hz, 3 H).ＨＲＭＳ；Ｃ３５Ｈ３９Ｆ３Ｎ５Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）の計算値６１８．３０５６、実測値６１８．３０４９。
実施例１７−Ａ．エチル５−エチル−１−（６−（３−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
エチル１−（６−ブロモピリジン−２−イル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート、中間体１−４−２（０．８ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．６３ｇ、２．５ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（０．３１ｇ、３．２ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）中懸濁液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．１５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物を１００℃で２時間撹拌し、次いで室温に冷却した。次いで反応混合物に７−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−インドール（ＣＡＳ番号８５３３５５−９６−１）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．１５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１．４４ｇ、６．８ｍｍｏｌ）およびジオキサン／Ｈ２Ｏ（３ｍＬ／６ｍＬ）を加えた。次いで混合物を１００℃で２時間撹拌し、次いで室温にてＨ２Ｏで希釈した。次いで混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、次いで濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０から８％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３７５．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１７−Ｂ．（±）−エチル５−エチル−１−（６−（３−メチルインドリン−７−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
エチル５−エチル−１−（６−（３−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（０．７ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（９．０ｍＬ、５６ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（３．３ｍＬ）の混合物を、室温で２４時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液により反応混合物を塩基性にした。次いで混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、次いで濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０から６％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３７７．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１７−Ｃ．（±）−エチル５−エチル−１−（６−（３−メチルインドリン−７−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
（±）−エチル５−エチル−１−（６−（３−メチルインドリン−７−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（０．２３ｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−エチル−４−（ヒドロキシメチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（中間体５−２）（０．２７ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．４１ｇ、３．０ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）中混合物を、６５℃で２４時間撹拌した。次いで反応混合物をＨ２Ｏで希釈した。次いで混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、次いで濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０から１８％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６７８．５（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１７−Ｄ．（±）−エチル５−エチル−１−（６−（１−（３−エチル−４−（ピペリジン−４−イル）ベンジル）−３−メチルインドリン−７−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
（±）−エチル５−エチル−１−（６−（３−メチルインドリン−７−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（０．５４ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１．２ｍＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中混合物を、０℃で３時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液により反応混合物を塩基性にした。次いで混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、次いで濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５７８．４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１７−Ｅ．ａ）．エチル５−エチル−１−（６−（１−（３−エチル−４−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）ベンジル）−３−メチルインドリン−７−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
（±）−エチル５−エチル−１−（６−（１−（３−エチル−４−（ピペリジン−４−イル）ベンジル）−３−メチルインドリン−７−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（ＴＦＡ塩として、０．２ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、Ｌ−乳酸（０．０３ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．１６ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液に、室温でＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ、１．７３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で５時間撹拌した。次いで反応混合物をＨ２Ｏで希釈した。次いで混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、次いで濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０から５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６５０．４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１７−Ｅ．ｂ）．エチル５−エチル−１−（６−（１−（３−エチル−４−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）ベンジル）−３−メチルインドリン−７−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（ジアステレオマー−１）（ピーク−１）およびエチル５−エチル−１−（６−（１−（３−エチル−４−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）ベンジル）−３−メチルインドリン−７−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（ジアステレオマー−２）（ピーク−２）
エチル５−エチル−１−（６−（１−（３−エチル−４−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）ベンジル）−３−メチルインドリン−７−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートのジアステレオマーの分割を、ＣＯ２中２５％２−プロパノールを用いＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＳ−Ｈカラムを使用するキラルＳＦＣにより行って、エチル５−エチル−１−（６−（１−（３−エチル−４−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）ベンジル）−３−メチルインドリン−７−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（ジアステレオマー−１）（ピーク−１、ｔｒ＝９．８分）およびエチル５−エチル−１−（６−（１−（３−エチル−４−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）ベンジル）−３−メチルインドリン−７−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（ジアステレオマー−２）（ピーク−２、ｔｒ＝１１．８分）を得た。
実施例１７ａ．５−エチル−１−（６−（１−（３−エチル−４−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）ベンジル）−３−メチルインドリン−７−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（ジアステレオマー−１）
エチル５−エチル−１−（６−（１−（３−エチル−４−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）ベンジル）−３−メチルインドリン−７−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（ジアステレオマー−１）（ピーク−１、ｔｒ＝９．８分）（５１ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（０．７９ｍＬ）およびＴＨＦ（０．７９ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ（１Ｍ水溶液）（０．７９ｍＬ、０．７９ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物を４０℃で３時間撹拌し、次いで室温に冷却した。反応混合物を０℃でＨＣｌ（水溶液、１Ｍ）（０．８６ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）により酸性にし、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を濃縮した。得られた残留物をＭｅＯＨおよびＤＭＳＯの混合物で摩砕した。得られた固体を濾取して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.97 (s, 1H), 7.86 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.65-7.62 (m, 1H), 7.60-7.56 (m, 1H), 7.24 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.15-7.11 (m, 1H), 6.98 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.89-6.81 (m, 3H), 4.69-4.54 (m, 2H), 4.16-4.06 (m, 1H), 3.96 (d, J=15.2 Hz, 1H), 3.84 (d, J=15.2 Hz, 1H), 3.59 (t, J=9.5 Hz, 1H), 3.39-3.34 (m, 2H), 3.23-3.14 (m, 2H), 3.06-2.93 (m, 2H), 2.75 (t, J=13.2 Hz, 1H), 2.57 (q, J=7.6 Hz, 2H), 1.79-1.68 (m, 2H), 1.68-1.52 (m, 2H), 1.39-1.30 (m, 3H), 1.27 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.19 (t, J=7.3 Hz, 3H), 1.09 (t, J=7.5 Hz, 3H).ＨＲＭＳ；Ｃ３７Ｈ４４Ｎ５Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）の計算値６２２．３３９３、実測値６２２．３４０１。
実施例１７ｂ．５−エチル−１−（６−（１−（３−エチル−４−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）ベンジル）−３−メチルインドリン−７−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（ジアステレオマー−２）
実施例１７ａの合成にて記載した方法と同様の方法によりエチル５−エチル−１−（６−（１−（３−エチル−４−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）ベンジル）−３−メチルインドリン−７−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（ジアステレオマー−２）（ピーク−２、ｔｒ＝１１．８分）を鹸化し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＨＣ−Ｂ）により精製した後、標題化合物を得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.05-7.97 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.70-7.65 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.29-7.25 (m, 1H), 7.19-7.14 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.87 (d, J=7.6 Hz, 3H), 4.73-4.56 (m, 2H), 4.20-4.09 (m, 1H), 4.03-3.96 (m, 1H), 3.92-3.84 (m, 1H), 3.67-3.59 (m, 1H), 3.38 (d, J=7.3 Hz, 2H), 3.31-3.13 (m, 2H), 3.02 (s, 2H), 2.85-2.73 (m, 1H), 2.61 (d, J=7.6 Hz, 2H), 1.81-1.54 (m, 4H), 1.41-1.30 (m, 6H), 1.22 (t, J=7.3 Hz, 3H), 1.12 (t, J=7.5 Hz, 3H).ＨＲＭＳ；Ｃ３７Ｈ４４Ｎ５Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）の計算値６２２．３３８０、実測値６２２．３３８３。
（Ｓ）−５−エチル−１−（６−（１−（４−（１−（２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルベンジル）インドリン−７−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
実施例１７−Ａのステップにおいて７−ブロモインドールを７−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−インドールの代わりに用いた以外は、実施例１７（即ち１７−Ａ→１７−Ｂ→１７−Ｃ→１７−Ｄ→１７−Ｅ．ａ）→１７ａ）の合成にて概説した通りの方法により標題化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.81 (s, 1H), 7.66 (dd, J=7.8, 8.0 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=0.8, 8.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J=7.2 Hz, 2H), 6.93-7.00 (m, 1H), 6.85-6.91 (m, 1H), 6.80 (dd, J=7.3, 7.6 Hz, 1H), 4.39-4.56 (m, 2H), 4.01-4.14 (m, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.32-3.41 (m, 5H), 2.99-3.10 (m, 2H), 2.58-2.73 (m, 2H), 1.86 (s, 3H), 1.68-1.81 (m, 2H), 1.32-1.59 (m, 2H), 1.15-1.23 (m, 3H), 1.08 (t, J=7.3 Hz, 3H).ＨＲＭＳ；Ｃ３５Ｈ４０Ｎ５Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）の計算値５９４．３０８０、実測値５９４．３０６８。
実施例１９−Ａ．（±）−エチル１−（６−（３−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
エチル１−（６−ブロモピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（中間体１−１）を中間体１−４−２の代わりに用いた以外は、実施例１７−Ａの合成と同様の方法で標題化合物を合成した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４１５．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１９−Ｂ．（±）−エチル１−（６−（３−メチルインドリン−７−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
実施例１７−Ｂの合成と同様の方法で、エチル１−（６−（３−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートを出発材料として標題化合物を合成した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４１７．０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１９−Ｃ．ａ）．（±）−エチル１−（６−（１−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルベンジル）−３−メチルインドリン−７−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
実施例１７−Ｃの合成にて記載した方法と同様の方法により、（±）−エチル１−（６−（３−メチルインドリン−７−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートを（４−（４−（ブロモメチル）−２−エチルフェニル）ピペリジン−１−イル）（シクロプロピル）メタノン、中間体５−３でアルキル化することにより、標題化合物を合成した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６８６．４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１９−Ｃ．ｂ）．エチル１−（６−（１−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルベンジル）−３−メチルインドリン−７−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（エナンチオマー−１）およびエチル１−（６−（１−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルベンジル）−３−メチルインドリン−７−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（エナンチオマー−２）。
（±）−エチル１−（６−（１−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルベンジル）−３−メチルインドリン−７−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートのエナンチオマーの分割を、ＥｔＯＨ中７０％（ヘキサン中０．１％ＤＥＡ）を用いＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＡカラムを使用するキラルＨＰＬＣにより行って、エチル１−（６−（１−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルベンジル）−３−メチルインドリン−７−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（エナンチオマー−１、ｔｒ＝１１．６分）およびエチル１−（６−（１−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルベンジル）−３−メチルインドリン−７−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（エナンチオマー−２、ｔｒ＝１３．３分）を得た。
実施例１９ａ．（＋）−１−（６−（１−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルベンジル）−３−メチルインドリン−７−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
実施例１．ａ）の合成にて記載した方法と同様の方法により、エチル１−（６−（１−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルベンジル）−３−メチルインドリン−７−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（エナンチオマー−１、ｔｒ＝１１．６分）を出発材料として標題化合物を鹸化した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.12 (s, 1 H) 7.85-7.91 (m, 1 H) 7.78 (dd, J=7.8, 0.7 Hz, 1 H) 7.49 (dd, J=7.8, 0.7 Hz, 1 H) 7.27 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.14 (d, J=7.3 Hz, 1 H) 6.98-7.03 (m, 1 H) 6.90-6.95 (m, 1 H) 6.82-6.88 (m, 2 H) 4.61-4.71 (m, 1 H) 4.42-4.52 (m, 1 H) 3.94-4.02 (m, 1 H) 3.81-3.89 (m, 1 H) 3.60 (t, J=9.5 Hz, 1 H) 3.20-3.28 (m, 2 H) 2.99-3.09 (m, 1 H) 2.92-2.99 (m, 1 H) 2.70-2.80 (m, 1 H) 2.62 (q, J=7.5 Hz, 2 H) 1.96-2.05 (m, 1 H) 1.49-1.85 (m, 4 H) 1.27 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 1.12 (t, J=7.6 Hz, 3 H) 0.76-0.96 (m, 4 H).ＨＲＭＳ；Ｃ３７Ｈ３９Ｆ３Ｎ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）の計算値６５８．３００５、実測値６５８．２９９７。
実施例１９ｂ．（−）−１−（６−（１−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルベンジル）−３−メチルインドリン−７−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
実施例１．ａ）の合成にて記載した通りにエチル１−（６−（１−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルベンジル）−３−メチルインドリン−７−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（エナンチオマー−２、ｔｒ＝１３．３分）を鹸化して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲおよびＨＲＭＳは実施例１９ａと実質的に同一であった。
中間体１−１および中間体５−４の代わりにそれぞれ表に描写した適切な中間体を使用し、実施例１９の調製にて概説した通りに、以下の化合物を合成できる。表に記載した条件によりラセミ体サンプルを分割した。
（中間体１−１および中間体５−４）の代わりにそれぞれ表（中間体１および中間体５）中の適切な材料を用い、実施例１９の調製にて概説した通りに以下の化合物を合成できる。
実施例２２−Ａ．ａ）．（±）−エチル５−エチル−１−（６−（２−メチルインドリン−７−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
７−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−インドール（ＣＡＳ番号３０２９１２−３８−５）を７−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−インドールの代わりに使用した以外は、（±）−エチル５−エチル−１−（６−（３−メチルインドリン−７−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（実施例１７−Ｂ）の合成と同様の方法で標題化合物を合成した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３７７．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２２−Ａ．ｂ）．エチル５−エチル−１−（６−（２−メチルインドリン−７−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（エナンチオマー−１）およびエチル５−エチル−１−（６−（２−メチルインドリン−７−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（エナンチオマー−２）。
（±）−エチル５−エチル−１−（６−（２−メチルインドリン−７−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートのエナンチオマーの分割を、２−プロパノール中９０％（ヘキサン中０．１％ＤＥＡ）を用いＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＡカラムを使用するＨＰＬＣにより行って、エチル５−エチル−１−（６−（２−メチルインドリン−７−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（エナンチオマー−１、ｔｒ＝６．３分）およびエチル５−エチル−１−（６−（２−メチルインドリン−７−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（エナンチオマー−２、ｔｒ＝９．５分）を得た。
実施例２２ａ．（＋）−１−（６−（１−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルベンジル）−２−メチルインドリン−７−イル）ピリジン−２−イル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
実施例１９−Ｂ．ａ）の調製にて記載した方法と同様の方法によりエチル５−エチル−１−（６−（２−メチルインドリン−７−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（エナンチオマー−１、ｔｒ＝６．３分）を出発材料とし、実施例７ａにおいてと同様に鹸化して、標題化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.00 (s, 1H), 7.84 (dd, J=7.8, 8.0 Hz, 1H), 7.55-7.62 (m, 2H), 7.18 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.11 (dd, J=1.2, 7.2 Hz, 1H), 6.88-6.94 (m, 1H), 6.69-6.82 (m, 3H), 4.58-4.67 (m, 1H), 4.36-4.48 (m, 1H), 3.97-4.08 (m, 2H), 3.67-3.78 (m, 1H), 3.33-3.44 (m, 2H), 3.17-3.28 (m, 2H), 2.92-3.03 (m, 1H), 2.66-2.77 (m, 1H), 2.47-2.63 (m, 3H), 1.94-2.03 (m, 1H), 1.44-1.79 (m, 4H), 1.24-1.31 (m, 3H), 1.20 (t, J=7.27 Hz, 3H), 1.00-1.08 (m, 3H), 0.76-0.94 (m, 4H). ＨＲＭＳ：Ｃ３８Ｈ４４Ｎ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）の計算値６１８．３４４４、実測値６１８．３４５０。
実施例２２ｂ．（−）−１−（６−（１−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルベンジル）−２−メチルインドリン−７−イル）ピリジン−２−イル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
実施例２２ａの合成にて記載した方法と同様の方法によりエチル５−エチル−１−（６−（２−メチルインドリン−７−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（エナンチオマー−２、ｔｒ＝９．５分）を出発材料として、標題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲおよびＨＲＭＳデータは実施例２２ａと実質的に同一であった。
実施例２３−Ａ．（４−（４−（（７−ブロモ−３，３−ジメチルインドリン−１−イル）メチル）−２−エチルフェニル）ピペリジン−１−イル）（シクロプロピル）メタノン
実施例１７−Ｃの合成にて記載した方法と同様の方法により７−ブロモ−３，３−ジメチルインドリン（ＣＡＳ番号１２６０６７５−９３−１）を（４−（４−（ブロモメチル）−２−エチルフェニル）ピペリジン−１−イル）（シクロプロピル）メタノン（中間体５−３）と反応させることにより、標題化合物を合成した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４９５．４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２３．１−（６−（１−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルベンジル）−３，３−ジメチルインドリン−７−イル）ピリジン−２−イル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
実施例１７−Ａの合成にて記載した方法と同様の方法によりエチル１−（６−ブロモピリジン−２−イル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（中間体１−４−２）を（４−（４−（（７−ブロモ−３，３−ジメチルインドリン−１−イル）メチル）−２−エチルフェニル）ピペリジン−１−イル）（シクロプロピル）メタノンと反応させ、次いでこれを実施例７ａと同様に鹸化することにより、標題化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.97 (s, 1H), 7.85 (dd, J=7.7, 8.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.21 (dd, J=1.3, 7.7 Hz, 1H), 7.10 (dd, J=1.2, 7.3 Hz, 1H), 6.98 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.80-6.88 (m, 3H), 4.64 (d, J=12.1 Hz, 1H), 4.45 (br. d, J=12.9 Hz, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.32-3.38 (m, 2H), 3.20-3.28 (m, 1H), 3.18 (s, 2H), 2.96-3.06 (m, 1H), 2.67-2.79 (m, 1H), 2.57 (q, J=7.5 Hz, 2H), 1.95-2.04 (m, 1H), 1.47-1.82 (m, 4H), 1.29 (s, 6H), 1.20 (t, J=7.3 Hz, 3H), 1.09 (t, J=7.5 Hz, 3H), 0.76-0.95 (m, 4H).ＨＲＭＳ；Ｃ３９Ｈ４６Ｎ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）の計算値６３２．３６０１、実測値６３２．３５９５。
実施例２４−Ａ．エチル５−メチル−１−（６−（１−（２−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）ベンジル）インドリン−７−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
中間体１−３、７−ブロモインドールおよび中間体５−５を出発材料とし、実施例１７（即ち実施例１７−Ａ→１７−Ｂ→１７−Ｃ→１７−Ｄ）の調製にて概説として記載した通りの方法により、標題化合物を合成した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５３６．５（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２４−Ｂ．エチル１−（６−（１−（４−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）−２−メチルベンジル）インドリン−７−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
エチル５−メチル−１−（６−（１−（２−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）ベンジル）インドリン−７−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１３０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）中溶液に、１−エトキシシクロプロピル）オキシ］−トリメチルシラン（ＣＡＳ番号２７３７４−２５−０）（０．０７８ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ）を、続いてＡｃＯＨ（０．０１５ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ３（３１ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物を７０℃で１６時間撹拌し、次いでＨ２Ｏで希釈した。次いで混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。次いで有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、次いで濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（定組成、ヘプタン中４０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５７６．５（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２４．１−（６−（１−（４−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）−２−メチルベンジル）インドリン−７−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
実施例７ａの合成にて記載した方法と同様の方法によりエチル１−（６−（１−（４−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）−２−メチルベンジル）インドリン−７−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートを鹸化することにより、標題化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (s, 1H), 7.71 (dd, J=7.8, 8.0 Hz, 1H), 7.61 (dd, J=0.8, 8.2 Hz, 1H), 7.39 (dd, J=0.8, 7.5 Hz, 1H), 7.14-7.20 (m, 3H), 6.90-6.95 (m, 1H), 6.85 (br. s, 1H), 6.79 (dd, J=7.2, 7.7 Hz, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.33 (t, J=8.7 Hz, 2H), 2.97-3.07 (m, 4H), 2.78 (s, 3H), 2.31-2.41 (m, 1H), 2.17-2.26 (m, 2H), 1.83 (s, 3H), 1.56-1.70 (m, 3H), 1.43-1.55 (m, 2H), 0.38-0.44 (m, 2H), 0.26-0.32 (m, 2H).ＨＲＭＳ；Ｃ３４Ｈ３８Ｎ５Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）の計算値５４８．３０２６、実測値５４８．３０００。
実施例２５−Ａ．エチル１−（６−（１−（（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）メチル）インドリン−７−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
実施例１４（即ち実施例１４−Ａ→１４−Ｂ）の合成にて概説した通りにエチル１−（６−（インドリン−７−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（中間体４−１）をｔｅｒｔ−ブチル６−（ブロモメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（ＣＡＳ番号６２２８６７−５３−２）と反応させることにより、標題化合物を合成した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５４８．４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２５−Ｂ．エチル１−（６−（１−（（２−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）メチル）インドリン−７−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
エチル１−（６−（１−（（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）メチル）インドリン−７−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（９０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ピコリンアルデヒド（０．０３９ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（０．０３３ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（２ｍＬ）中溶液に、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（１７４ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。次いで混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。次いで有機層をＨ２Ｏおよびブラインで連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、次いで濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６３９．５（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２５．１−（６−（１−（（２−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）メチル）インドリン−７−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
実施例１．ａ）の合成にて記載した方法と同様の方法によりエチル１−（６−（１−（（２−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）メチル）インドリン−７−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートを鹸化することにより、標題化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.48-8.54 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.96-8.02 (m, 1H), 7.74-7.83 (m, 2H), 7.57-7.62 (m, 1H), 7.48 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.25-7.30 (m, 1H), 7.14-7.23 (m, 2H), 6.79-6.91 (m, 4H), 3.82 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.30 (t, J=8.6 Hz, 2H), 2.98 (t, J=8.6 Hz, 2H), 2.66-2.77 (m, 4H).ＨＲＭＳ；Ｃ３４Ｈ３０Ｆ３Ｎ６Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）の計算値６０９．２１７７、実測値６０９．２１９６。
１−（６−（１−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−７−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
１−（６−（１−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）ベンジル）インドリン−７−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、実施例１２（２１ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）のシクロペンチルメチルエーテル（１．０ｍＬ）中混合物に、ｏ−クロラニル（o-chloranil）（２０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）を加え、得られたオレンジ色混合物を約２０分間撹拌した。次いで混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液およびＭｅＯＨで希釈し、約５分間撹拌した。次いで混合物をジクロロメタンで更に希釈した。得られた層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で更に２回抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＨＣ−Ａ）により精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ8.11 (s, 1 H) 7.75-7.86 (m, 1 H) 7.66-7.74 (m, 1 H) 7.48-7.61 (m, 1 H) 7.31 (d, J=3.16 Hz, 1 H) 7.20 (d, J=6.95 Hz, 1 H) 7.09-7.16 (m, 1 H) 7.04 (dd, J=7.33, 1.14 Hz, 1 H) 6.83 (d, J=8.21 Hz, 2 H) 6.63 (d, J=3.28 Hz, 1 H) 6.29 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 5.21 (s, 2 H) 4.55-4.64 (m, 1 H) 4.36-4.46 (m, 1 H) 2.61-2.74 (m, 2 H) 2.27 (t, J=7.45 Hz, 1 H) 1.93-2.02 (m, 1 H) 1.37-1.86 (m, 4 H) 0.77-0.94 (m, 4 H).ＨＲＭＳ；Ｃ３４Ｈ３１Ｆ３Ｎ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）の計算値６１４．２３７９、実測値６１４．２３７２。
１−（６−（１−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルベンジル）−１Ｈ−インドール−７−イル）ピリジン−２−イル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
１−（６−（１−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルベンジル）インドリン−７−イル）ピリジン−２−イル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（実施例１４）（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のシクロプロピルメチルエーテル（１．１ｍＬ）中混合物に、ｏ−クロラニル（２８ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）を加え、得られたオレンジ色混合物を約２０分間撹拌した。次いで混合物をジクロロメタン、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液およびＭｅＯＨで希釈し、約５分間撹拌した。次いで混合物をジクロロメタンで更に希釈した。得られた層を分離し、水層をジクロロメタンで更に２回抽出した。有機層を相分離器に通して乾燥し、次いで濃縮した。得られた残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＨＣ−Ａ）により精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ8.04 (s, 1 H) 7.79-7.88 (m, 1 H) 7.72 (td, J=7.15, 0.98 Hz, 2 H) 7.34 (d, J=3.18 Hz, 1 H) 7.19 (dd, J=7.58, 0.61 Hz, 1 H) 7.10-7.15 (m, 1 H) 7.03-7.07 (m, 1 H) 6.75 (d, J=7.82 Hz, 1 H) 6.65 (d, J=3.18 Hz, 1 H) 6.02-6.10 (m, 2 H) 5.17 (s, 2 H) 4.55-4.66 (m, 1 H) 4.33-4.44 (m, 1 H) 3.10-3.21 (m, 3 H) 2.88 (tt, J=11.92, 3.48 Hz, 1 H) 2.67 (t, J=12.35 Hz, 1 H) 2.41 (q, J=7.58 Hz, 2 H) 1.92-2.02 (m, 1 H) 1.39-1.69 (m, 4 H) 1.02 (t, J=7.34 Hz, 3 H) 0.95 (t, J=7.52 Hz, 3 H) 0.77-0.90 (m, 4 H).ＨＲＭＳ；Ｃ３７Ｈ４０Ｎ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）の計算値６０２．３１３１、実測値６０２．３１０３。
実施例２８−Ａ．エチル１−（６−（１−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルベンジル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
エチル１−（６−（３−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（実施例１９−Ａ）（１３０ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に、０℃で油中６０％ＮａＨ（１２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０分間撹拌し、この時点で（４−（４−（ブロモメチル）−２−エチルフェニル）ピペリジン−１−イル）（シクロプロピル）メタノン、中間体５−３（９０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液を加えた。約１０分後、混合物を室温にし、ＤＭＦ（１ｍＬ）を加えた。次いで混合物を４５℃で１．５時間置き、次いで更にＮａＨ（３ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を加え、４５℃で更に１．５時間加熱を続けた。次いで混合物を室温に冷却し、ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨの３：１混合物でクエンチした。得られた混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、酢酸エチルで更に希釈した。得られた層を分離し、水層を酢酸エチルで更に２回抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフ（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝９０／１０から１０／９０）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６８４．５（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２８．１−（６−（１−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルベンジル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
実施例１．ａ）の合成にて記載した方法と同様の方法によりエチル１−（６−（１−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルベンジル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートを鹸化することにより、標題化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.15 (s, 1 H) 7.77 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 7.66 (dd, J=7.83, 1.14 Hz, 1 H) 7.48-7.57 (m, 1 H) 7.09-7.22 (m, 2 H) 6.99-7.09 (m, 2 H) 6.78 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 6.08-6.22 (m, 2 H) 5.12 (s, 2 H) 4.57-4.68 (m, 1 H) 4.35-4.48 (m, 1 H) 2.87-3.00 (m, 1 H) 2.64-2.79 (m, 1 H) 2.45 (q, J=7.58 Hz, 2 H) 2.38 (s, 3 H) 1.92-2.03 (m, 1 H) 1.36-1.79 (m, 5 H) 0.99 (t, J=7.58 Hz, 3 H) 0.77-0.89 (m, 4 H).ＨＲＭＳ；Ｃ３７Ｈ３７Ｆ３Ｎ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）の計算値６５６．２８４９、実測値６５６．２８６３。
実施例２９−Ａ．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（７−（６−（４−（エトキシカルボニル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）−２−エチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
エチル１−（６−ブロモピリジン−２−イル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート、中間体１−４−２（０．８５ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（０．４ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（０．８ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）中懸濁液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．１ｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物を１００℃で１時間撹拌し、次いで室温に冷却した。
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）−２−エチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート、中間体３−４−５（０．８ｇ、１．６ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ／１０ｍＬ）中懸濁液に、上記調製した反応混合物を、続いてＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．１ｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物を１００℃で１５時間撹拌し、次いで室温に冷却した。次いで反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機相をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で脱水した。次いで有機抽出物をシリカゲルのプラグに通して濾過し、これをＥｔＯＡｃで濯いだ。次いで濾液を濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝８８／１２）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６６５．５（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２９−Ｂ．（Ｓ）−エチル５−エチル−１−（６−（３−（３−エチル−４−（ピペリジン−４−イル）フェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（７−（６−（４−（エトキシカルボニル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）−２−エチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（７２０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中溶液に、０℃でジイソプロピルエチルアミン（８４０ｍｇ、６．５０ｍｍｏｌ）を、続いてＴＭＳＯＴｆ（４８１ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１０分間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）を加えて反応物をクエンチした。２相混合物を分離した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、次いで濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１００：０から９０：１０）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５６５．４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２９−Ｃ．（Ｓ）−エチル４−（４−（（７−（６−（４−（エトキシカルボニル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）−２−エチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
（Ｓ）−エチル５−エチル−１−（６−（３−（３−エチル−４−（ピペリジン−４−イル）フェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１．２５ｍＬ）中溶液に、室温でトリエチルアミン（５４ｍｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸エチル（２１ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈した。次いで混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、次いで濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１００：０から５０：５０）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６３７．４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２９．（Ｓ）−１−（６−（３−（４−（１−（エトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
実施例７ａの合成にて記載した方法と同様の方法により（Ｓ）−エチル４−（４−（（７−（６−（４−（エトキシカルボニル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）−２−エチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレートを鹸化し、続いてＲＰ−ＨＰＬＣ精製（ＨＣ−Ｂ）を行って、標題化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.93 (s, 1 H) 7.84-7.90 (m, 1 H) 7.70 (dd, J=7.8, 0.7 Hz, 1 H) 7.59 (d, J=8.0 Hz, 2 H) 7.42-7.49 (m, 2 H) 6.97 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 6.55 (dd, J=8.5, 2.7 Hz, 1 H) 6.50 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 6.17 (dd, J=6.2, 2.3 Hz, 1 H) 4.25 (d, J=11.7 Hz, 2 H) 4.14 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 3.28-3.37 (m, 2 H) 3.21 (dt, J=15.9, 7.8 Hz, 1 H) 2.80- 3.04 (m, 4 H) 2.53-2.62 (m, 2 H) 2.38-2.50 (m, 1 H) 2.17- 2.27 (m, 1 H) 1.64- 1.75 (m, 2 H) 1.50- 1.63 (m, 2 H) 1.28 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 1.09- 1.15 (m, 6 H).ＨＲＭＳ；Ｃ３６Ｈ４１Ｎ４Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）の計算値６０９．３０７７、実測値６０９．３０７２。
実施例３０−Ａ．エチル５−エチル−１−（６−（（Ｓ）−３−（３−エチル−４−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
（Ｓ）−エチル５−エチル−１−（６−（３−（３−エチル−４−（ピペリジン−４−イル）フェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（実施例２９−Ｂ）（０．１４６ｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１３５ｍＬ、０．７７６ｍｍｏｌ）およびＬ−（＋）−乳酸（０．０４７ｇ、０．５１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．３ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（０．１２３ｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物を室温で０．５時間撹拌し、次いでＨ２Ｏ／ブライン（約１／１）で希釈した。次いで混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、次いで濃縮した。得られた残留物をシリカゲル上に吸着し、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜６０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６３７．４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３０．５−エチル−１−（６−（（Ｓ）−３−（３−エチル−４−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
実施例７ａの合成のための同様の方法によりエチル５−エチル−１−（６−（（Ｓ）−３−（３−エチル−４−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートを鹸化し、続いてＲＰ−ＨＰＬＣ精製（ＨＣ−Ｃ）を行って、標題化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.92-8.00 (m, 2 H) 7.71-7.77 (m, 1 H) 7.68 (dd, J=8.1, 0.6 Hz, 1 H) 7.56-7.62 (m, 1 H) 7.48-7.54 (m, 1 H) 7.44-7.48 (m, 1 H) 6.97 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 6.58 (dd, J=8.6, 2.6 Hz, 1 H) 6.50 (s, 1 H) 6.13 (dd, J=6.0, 2.2 Hz, 1 H) 4.80 (br. s., 1 H) 4.31-4.59 (m, 2 H) 4.06 (d, J=11.0 Hz, 1 H) 3.22-3.28 (m, 2 H) 3.03-3.20 (m, 2 H) 2.80-3.00 (m, 2 H) 2.59-2.73 (m, 1 H) 2.52-2.58 (m, 2 H) 2.38-2.47 (m, 1 H) 2.02-2.18 (m, 1 H) 1.64 (d, J=12.10 Hz, 2 H) 1.33-1.57 (m, 2 H) 1.23-1.18 (m, 3 H) 1.03-1.14 (m, 6 H).ＨＲＭＳ；Ｃ３６Ｈ４１Ｎ４Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）の計算値６０９．３０７７、実測値６０９．３０７７。
実施例３０−Ａにて使用したＬ−（＋）−乳酸を用いる代わりに表中のカルボン酸を用いた以外は、実施例３０の合成にて概説した方法と同様の方法により、以下の化合物を合成できる。
実施例３２−Ａ．（±）−４−ヒドロキシ−２−メチルブタン酸カリウム
（±）−３−メチルジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（ＣＡＳ番号１６７９−４７−６）（０．９５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中溶液に、１Ｍ ＫＯＨ水溶液（１０．５ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物を室温で３時間撹拌し、次いで濃縮した。得られた残留物をアセトンで摩砕し、次いで得られた白色固体を濾取して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, D2O) δ 3.58 (t, J=7.0 Hz, 2 H) 2.24- 2.53 (m, 1 H) 1.79 (dq, J=14.8, 6.9 Hz, 1 H) 1.58 (dq, J=13.6, 6.9 Hz, 1 H) 1.08 (d, J=7.0 Hz, 3 H).
実施例３２−Ｂ．ａ）．エチル５−エチル−１−（６−（（３Ｓ）−３−（３−エチル−４−（１−（４−ヒドロキシ−２−メチルブタノイル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
実施例３０−Ａの合成にて記載した通りに、（Ｓ）−エチル５−エチル−１−（６−（３−（３−エチル−４−（ピペリジン−４−イル）フェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（実施例２９−Ｂ）を（±）−４−ヒドロキシ−２−メチルブタン酸カリウムと反応させることにより、標題化合物を合成した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６６５．５（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３２−Ｂ．ｂ）．エチル５−エチル−１−（６−（（３Ｓ）−３−（３−エチル−４−（１−（４−ヒドロキシ−２−メチルブタノイル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（ジアステレオマー−１）およびエチル５−エチル−１−（６−（（３Ｓ）−３−（３−エチル−４−（１−（４−ヒドロキシ−２−メチルブタノイル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（ジアステレオマー−２）。
エチル５−エチル−１−（６−（（３Ｓ）−３−（３−エチル−４−（１−（４−ヒドロキシ−２−メチルブタノイル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートのジアステレオマーの分割を、ＣＯ２中２０％ＭｅＯＨを用いＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＳ−Ｈカラムを使用するキラルＳＦＣにより行って、エチル５−エチル−１−（６−（（３Ｓ）−３−（３−エチル−４−（１−（４−ヒドロキシ−２−メチルブタノイル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（ジアステレオマー−１）（ｔｒ＝３．０分）およびエチル５−エチル−１−（６−（（３Ｓ）−３−（３−エチル−４−（１−（４−ヒドロキシ−２−メチルブタノイル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（ジアステレオマー−２）（ｔｒ＝４．７分）を得た。
実施例３２ａ．５−エチル−１−（６−（（３Ｓ）−３−（３−エチル−４−（１−（４−ヒドロキシ−２−メチルブタノイル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（ジアステレオマー−１）。
実施例７ａと同様の方法でエチル５−エチル−１−（６−（（３Ｓ）−３−（３−エチル−４−（１−（４−ヒドロキシ−２−メチルブタノイル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（ジアステレオマー−１）（ｔｒ＝３．０分）を鹸化することにより、標題化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.89-8.01 (m, 2 H) 7.74 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.68 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 7.56-7.61 (m, 1 H) 7.48-7.54 (m, 1 H) 7.43-7.48 (m, 1 H) 6.97 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 6.58 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 6.50 (d, J=2.6 Hz, 1 H) 6.13 (d, J=4.8 Hz, 1 H) 4.57 (d, J=11.6 Hz, 1 H) 4.09 (d, J=13.0 Hz, 1 H) 3.36-3.46 (m, 2 H) 3.21-3.28 (m, 2 H) 3.06-3.19 (m, 2 H) 2.82-3.01 (m, 3 H) 2.52-2.64 (m, 3 H) 2.37-2.47 (m, 2 H) 2.02-2.17 (m, 1 H) 1.58-1.82 (m, 3 H) 1.30-1.54 (m, 3 H) 1.05-1.14 (m, 6 H) 1.01 (m, 3 H).ＨＲＭＳ；Ｃ３８Ｈ４５Ｎ４Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）の計算値６３７．３３９２、実測値６３７．３３９０。
実施例３２ｂ．５−エチル−１−（６−（（３Ｓ）−３−（３−エチル−４−（１−（４−ヒドロキシ−２−メチルブタノイル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（ジアステレオマー−２）。
実施例３２ａと同様の方法により、エチル５−エチル−１−（６−（（３Ｓ）−３−（３−エチル−４−（１−（４−ヒドロキシ−２−メチルブタノイル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（ジアステレオマー−２）（ｔｒ＝４．７分）から標題化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.91-8.01 (m, 2 H) 7.74 (d, J=7.3 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 7.56-7.61 (m, 1 H) 7.41-7.55 (m, 2 H) 6.97 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 6.58 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 6.50 (d, J=7.1 Hz, 1 H) 6.12 (d, J=4.3 Hz, 1 H) 4.57 (d, J=12.1 Hz, 1 H) 4.43 (br. s., 1 H) 4.08 (d, J=11.9 Hz, 1 H) 3.35-3.47 (m, 2 H) 3.26 (d, J=7.5 Hz, 2 H) 3.05-3.18 (m, 2 H) 2.81-3.01 (m, 3 H) 2.53-2.63 (m, 3 H) 2.38-2.47 (m, 1 H) 2.06-2.15 (m, 1 H) 1.57-1.85 (m, 3 H) 1.30-1.55 (m, 3 H) 1.13-1.06 (m 6 H) 1.04-0.98 (m, 3 H).ＨＲＭＳ；Ｃ３８Ｈ４５Ｎ４Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）の計算値６３７．３４０１、実測値６３７．３４３０。
実施例３３−Ａ．（Ｓ）−１−（６−（３−（４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（７−（６−（４−（エトキシカルボニル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）−２−エチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（実施例２９−Ａ）（０．２０４ｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）およびカリウムトリメチルシラノレート（０．５２５ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）のＭＴＢＥ（１．５ｍＬ）中混合物を、５０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＨ２ＯおよびＥｔＯＡｃで希釈した。水相のｐＨを約ｐＨ３に調節した。次いで有機層を水層から分離し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、次いで濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６３７．４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３３．（Ｓ）−５−エチル−１−（６−（３−（３−エチル−４−（１−（１−ヒドロキシシクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（Ｓ）−１−（６−（３−（４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（０．０９７ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０８０ｍＬ、０．４５７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．６ｍＬ）中溶液に、０℃でＴＭＳＯＴｆ（０．０３０ｍＬ、０．１６８ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物を０℃で０．２５時間撹拌した。次いで混合物に更にＤＩＰＥＡ（０．２４ｍＬ、１．３８ｍｍｏｌ）を、続いてＴＭＳＯＴｆ（０．０６０ｍＬ、０．３３６ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物を分離フラスコ中０℃で暫く撹拌し、１−ヒドロキシシクロプロパンカルボン酸（０．０６２ｇ、０．６１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．６ｍｌ）中溶液にＤＩＰＥＡ（０．０８０ｍＬ、０．４５７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．１３１ｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）を仕込んだ。次いで混合物を室温で１時間撹拌し、次いで０℃で上記反応混合物に加えた。次いで全混合物を室温で０．２５時間撹拌した。次いでこの混合物に更に１−ヒドロキシシクロプロパンカルボン酸（０．０６２ｇ、０．６１０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０８０ｍＬ、０．４５７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．１３１ｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．６ｍＬ）中溶液を加えた。次いで合わせた混合物を室温で２時間撹拌した。次いで反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、次いで水層を１Ｎ ＨＣｌ水溶液で約ｐＨ３にした。次いで有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、次いで濃縮した。得られた残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＨＣ−Ｃ）により精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (s, 1 H) 7.79-7.84 (m, 1 H) 7.70-7.75 (m, 1 H) 7.61-7.69 (m, 2 H) 7.45-7.50 (m, 1 H) 7.40-7.44 (m, 1 H) 6.94 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 6.62 (dd, J=8.5, 2.6 Hz, 1 H) 6.57 (d, J=2.6 Hz, 1 H) 6.10 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 4.71 (d, J=12.5 Hz, 2 H) 3.22-3.40 (m, 2 H) 2.86-3.12 (m, 3 H) 2.60 (q, J=7.5 Hz, 2 H) 2.27 (d, J=7.3 Hz, 2 H) 1.71-1.84 (m, 3 H) 1.53-1.70 (m, 2 H) 1.46 (d, J=6.7 Hz, 2 H) 1.09-1.27 (m, 8 H) 1.03 (br. s., 2 H).ＨＲＭＳ；Ｃ３７Ｈ４１Ｎ４Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）の計算値６２１．３０７７、実測値６２１．３０６３。
実施例３４−Ａ．ａ）．（±）−エチル１−（６−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
エチル１−（６−ブロモピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（中間体１−３）（１５５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１２７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（８２ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）のジオキサン（１．１ｍｌ）中溶液に、室温でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２付加物（２４ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物を９０℃で２．５時間撹拌し、次いで室温に冷却した。
別に、二酢酸パラジウム（４．７ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）および１，１−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン（ＣＡＳ番号８４６８０−９５−５）（９．９ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（０．５６ｍＬ）中５０℃で１時間撹拌し、次いでこれを上記反応混合物に加えた。次いでこの混合物に（±）−（４−（４−（（４−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アミノ）−３−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル）（シクロプロピル）メタノン（中間体３−９）（１９０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のジオキサン（１．１ｍｌ）中溶液を、続いてリン酸カリウム（水中２Ｍ）（０．６３ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物を９０℃で０．２５時間撹拌し、次いで室温に冷却した。水相を除去し、有機相を濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６０６．５（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３４−Ａ．ｂ）．（＋）−エチル１−（６−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートおよび（−）−エチル１−（６−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
（±）−エチル１−（６−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートのエナンチオマーの分割を、ＣＯ２中３５％ＭｅＯＨを用いＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈカラムを使用するキラルＳＦＣにより行って、（＋）−エチル１−（６−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（ｔｒ＝４．１５分）および（−）−エチル１−（６−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（ｔｒ＝５．４０分）を得た。
実施例３４ａ．（＋）−１−（６−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
実施例７ａの合成にて記載した方法と同様の方法により、（＋）−エチル１−（６−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（ｔｒ＝４．１５分）を出発材料として標題化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.99 (dd, J=7.8, 8.0 Hz, 1H), 7.83-7.91 (m, 2H), 7.55 (dd, J=0.9, 8.0 Hz, 1H), 7.36-7.45 (m, 2H), 6.93-7.02 (m, 1H), 6.79 (dd, J=2.1, 8.1 Hz, 1H), 6.71 (d, J=1.7 Hz, 1H), 6.41 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.55 (dd, J=3.2, 7.1 Hz, 1H), 4.74-4.80 (m, 1H), 4.62 (br. d, J=12.7 Hz, 1H), 4.38-4.48 (m, 2H), 3.18-3.26 (m, 2H), 2.58-2.77 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.96-2.04 (m, 1H), 1.76-1.95 (m, 2H), 1.63 (s, 3H), 1.41-1.61 (m, 2H), 0.76-0.94 (m, 4H).ＨＲＭＳ；Ｃ３４Ｈ３６Ｎ５Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）の計算値５７８．２７６７、実測値５７８．２７６２。
実施例３４ｂ．（−）−１−（６−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（−）−エチル１−（６−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（ｔｒ＝５．４０分）を出発材料とし、実施例７ａの合成にて記載した方法と同様の方法を使用して鹸化することにより、標題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲおよびＨＲＭＳデータは実施例３４ａと実質的に同一であった。
実施例３５−Ａ．（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（６−（４−（エトキシカルボニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アミノ）−３−メチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
エチル１−（６−ブロモピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（中間体１−３）（０．８２ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．７４ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（０．３９ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍｌ）中溶液に、室温でＰＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．１３ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物を１００℃で３時間撹拌し、次いで室温に冷却した。次いで反応混合物に（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アミノ）−３−メチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（中間体３−１１）（０．９ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ／１５ｍＬ）中溶液、Ｋ３ＰＯ４（１．６９ｇ、７．９６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．２２ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物を１００℃で２時間撹拌し、次いで室温に冷却した。次いで反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、次いでＨ２Ｏおよびブラインで連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、次いで濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０％から２５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６３８．４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３５−Ｂ．（±）−エチル５−メチル−１−（６−（３−（（２−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
実施例１７−Ｄの合成にて記載した方法と同様に（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（６−（４−（エトキシカルボニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アミノ）−３−メチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレートをＴＦＡで処理することにより、標題化合物を合成した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５３８．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３５−Ｃ．ａ）．エチル１−（６−（３−（（４−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
（±）−エチル５−メチル−１−（６−（３−（（２−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（ＴＦＡ塩として、０．９ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、Ｌ−乳酸（０．１５ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．７８ｇ、２．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に、室温でＤＩＰＥＡ（１．２ｍＬ、６．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで反応混合物をＨ２Ｏで希釈した。次いで混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、次いで濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０％から４％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６１０．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３５−Ｃ．ｂ）．エチル１−（６−（３−（（４−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（ジアステレオマー−１）およびエチル１−（６−（３−（（４−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（ジアステレオマー−２）
エチル１−（６−（３−（（４−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートのジアステレオマーの分割を、ヘキサン中３０％（ＥｔＯＨ中０．２％Ｅｔ３Ｎ）を用いＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＡカラムを使用するキラルＨＰＬＣにより行って、エチル１−（６−（３−（（４−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（ジアステレオマー−１）（ｔｒ＝９．６分）およびエチル１−（６−（３−（（４−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（ジアステレオマー−２）（ｔｒ＝１０．９分）を得た。
実施例３５ａ．（＋）−１−（６−（３−（（４−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
エチル１−（６−（３−（（４−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（ジアステレオマー−１）（ｔｒ＝９．６分）（６５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（４５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（３ｍＬ／３ｍＬ／３ｍＬ）中混合物を、６０℃で３時間撹拌し、次いで室温に冷却した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌで中和し、次いでＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、次いで濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０％から１０％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.97-8.03 (m, 1H), 7.89 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.55 (dd, J=0.8, 7.9 Hz, 1H), 7.38-7.45 (m, 2H), 6.97 (dd, J=2.1, 6.9 Hz, 1H), 6.78 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.40 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.52-5.58 (m, 1H), 4.77 (dd, J=7.2, 9.3 Hz, 1H), 4.58-4.66 (m, 2H), 4.44 (dd, J=3.2, 9.3 Hz, 1H), 4.04-4.14 (m, 1H), 3.14-3.22 (m, 1H), 2.69-2.79 (m, 1H), 2.57-2.68 (m, 1H), 2.50 (d, J=4.4 Hz, 3H), 1.80-1.93 (m, 2H), 1.62 (s, 3H), 1.43-1.60 (m, 2H), 1.30-1.39 (m, 3H). ＨＲＭＳ；Ｃ３３Ｈ３６Ｎ５Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）の計算値５８２．２７１６、実測値５８２．２７０９。
実施例３５ｂ．（−）−１−（６−（３−（（４−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
実施例３５ａの合成にて記載した方法と同様の方法によりエチル１−（６−（３−（（４−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（ジアステレオマー−２）（ｔｒ＝１０．９分）を鹸化して、標題化合物を得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 7.95-8.02 (m, 1H), 7.82-7.89 (m, 2H), 7.55 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.37-7.45 (m, 2H), 6.97 (dd, J=2.0, 6.9 Hz, 1H), 6.76-6.81 (m, 1H), 6.70 (br. s, 1H), 6.41 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.56 (dd, J=2.9, 7.1 Hz, 1H), 4.73-4.78 (m, 1H), 4.54-4.66 (m, 2H), 4.44 (dd, J=3.2, 9.3 Hz, 1H), 4.04-4.14 (m, 1H), 3.15-3.22 (m, 1H), 2.69-2.79 (m, 1H), 2.58-2.68 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 1.81-1.92 (m, 2H), 1.63 (s, 3H), 1.44-1.61 (m, 2H), 1.27-1.39 (m, 3H).ＨＲＭＳ；Ｃ３３Ｈ３６Ｎ５Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）の計算値５８２．２７１６、実測値５８２．２７０７。
表中の適切な材料（中間体１および中間体３ならびにカルボン酸）を使用し、実施例３５の調製にて概説した通りに以下の化合物を合成できる。ラセミ体サンプルを表に記載した条件により分割し、これらの場合（＋）−および（−）−エナンチオマーに関する１Ｈ ＮＭＲおよびＨＲＭＳデータはラセミ体サンプルと実質的に同一であった。
実施例３７−Ａ．ａ．）（±）−エチル１−（６−（３−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
中間体１−３（１３７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１１２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（８０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）のジオキサン（２．０ｍＬ）中溶液に、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチルフェニル）］パラジウム（ＩＩ）−メチル−ｔ−ブチルエーテル付加物（ＣＡＳ番号１０２８２０６−５８−７；１３．５ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１１０℃で３時間撹拌し、次いで室温に冷却した。（±）−３−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート（中間体６−１）（２０９ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のジオキサン（２．０ｍＬ）中溶液に、上記反応混合物を、続いて２Ｍ Ｋ３ＰＯ４水溶液（０．４ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）およびクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチルフェニル）］パラジウム（ＩＩ）−メチル−ｔ−ブチルエーテル付加物（ＣＡＳ番号１０２８２０６−５８−７；１３．５ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物を１００℃で１５時間撹拌し、次いで室温に冷却し、次いでセライト（登録商標）で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６０３．５（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３７．ａ）．（±）−１−（６−（３−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
実施例７ａの合成にて記載した手順と同様の手順を使用して（±）−エチル１−（６−（３−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートを鹸化して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.02 (s, 1H), 7.92 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.66 (dd, J=8.1, 0.8 Hz, 1H), 7.44 (dd, J=7.7, 0.8 Hz, 1H), 7.36-7.31 (m, 2H), 7.31-7.25 (m, 1H), 6.73-6.67 (m, 2H), 6.56 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.60 (d, J=13.5 Hz, 1H), 4.41 (d, J=13.4 Hz, 1H), 4.28 (q, J=7.7 Hz, 1H), 3.26-3.07 (m, 2H), 2.94-2.85 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.71 (d, J=12.9 Hz, 1H), 2.60 (d, J=12.1 Hz, 1H), 2.49 (dd, J=13.5, 6.7 Hz, 1H), 2.41 (dd, J=13.6, 9.1 Hz, 1H), 2.17-2.05 (m, 1H), 2.03-1.89 (m, 2H), 1.87-1.71 (m, 5H), 1.62-1.38 (m, 2H), 0.90-0.85 (m, 2H), 0.84-0.77 (m, 2H).ＨＲＭＳ；Ｃ３６Ｈ３９Ｎ４Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）の計算値５７５．３０２２、実測値５７５．３０５６。
実施例３７．ｂ）．（＋）−１−（６−（３−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸および（−）−１−（６−（３−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（±）−１−（６−（３−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸のエナンチオマーの分割を、ＣＯ２中２５％ＭｅＯＨを用いＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＪ−Ｈカラムを使用するキラルＳＦＣにより行って、（−）−１−（６−（３−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（ｔｒ＝４．７分）および（＋）−１−（６−（３−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（ｔｒ＝７．２分）を得た。（＋）−および（−）−エナンチオマーに関する１Ｈ ＮＭＲおよびＨＲＭＳデータは（±）−１−（６−（３−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸と実質的に同一であった。
表中の適切な材料（中間体１および中間体６）を使用し、実施例３７の調製にて概説した通りに、以下の化合物を合成できる。ラセミ体サンプルを表に記載した条件により分割した。（＋）−および（−）−エナンチオマーに関する１Ｈ ＮＭＲおよびＨＲＭＳデータはラセミ体型と実質的に同一であった。
実施例３９−Ａ．（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（７−（６−（４−（エトキシカルボニル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メチル）−２−エチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
エチル１−（６−ブロモピリジン−２−イル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（中間体１−４−２）（４４８ｍｇ、１．３８２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３８３ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（１８５ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）のジオキサン（６．３ｍＬ）中懸濁液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２付加物（４８ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物を９０℃で２時間撹拌し、次いで室温に冷却した。反応混合物に、（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−エチル−４−（（７−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（中間体６−３）（７１３ｍｇ、１．２５６ｍｍｏｌ）のジオキサン（６．３ｍＬ）中溶液を、続いてＫ３ＰＯ４（水中２Ｍ）（１．２５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）およびクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチルフェニル）］パラジウム（ＩＩ）−メチル−ｔ−ブチルエーテル付加物（ＣＡＳ番号１０２８２０６−５８−７；４８ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物を９０℃で０．５時間撹拌し、次いで室温に冷却した。混合物をセライト（登録商標）のプラグに通して濾過し、次いで濾液をＥｔＯＡｃで希釈した。次いで混合物をＨ２Ｏで洗浄した。次いで有機層をＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）相分離器に通し、次いで濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６６３．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３９−Ｂ．（±）−エチル５−エチル−１−（６−（３−（３−エチル−４−（ピペリジン−４−イル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（７−（６−（４−（エトキシカルボニル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メチル）−２−エチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２０４ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（２４０μＬ、３．１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３．１ｍＬ）中混合物を、室温で５時間撹拌し、次いで濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５６３．４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３９−Ｃ．エチル５−エチル−１−（６−（３−（３−エチル−４−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
エチル５−エチル−１−（６−（３−（３−エチル−４−（ピペリジン−４−イル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（ＴＦＡ塩として、１７３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１６０μＬ、０．９２ｍｍｏｌ）およびＬ−（＋）−乳酸（２８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．１ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（１３０ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈した。次いで混合物を半飽和ブラインで洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで２回洗浄し、相分離器に通し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６３５．４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３９．ａ）．５−エチル−１−（６−（３−（３−エチル−４−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
エチル５−エチル−１−（６−（３−（３−エチル−４−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートのジアステレオマー混合物（１０４ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．６ｍＬ）およびＴＨＦ（１．６ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ（水中１Ｍ）（１．６４ｍＬ、１．６４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で１時間撹拌し、次いで室温に冷却した。次いで反応物を１Ｎ ＨＣｌ（１．８ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）でクエンチした。得られた懸濁液をＥｔＯＡｃで抽出した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を濃縮して、標題化合物を得た。
実施例３９．ｂ）．（−）−５−エチル−１−（６−（３−（３−エチル−４−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（ジアステレオマー−１）および（＋）−５−エチル−１−（６−（３−（３−エチル−４−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（ジアステレオマー−２）
５−エチル−１−（６−（３−（３−エチル−４−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸のジアステレオマーの分割を、ＣＯ２中２５％ＩＰＡを用いＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈカラムを使用するキラルＳＦＣにより行って、（−）−５−エチル−１−（６−（３−（３−エチル−４−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（ジアステレオマー−１）（ｔｒ＝６．９５分）および（＋）−５−エチル−１−（６−（３−（３−エチル−４−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（ジアステレオマー−２）（ｔｒ＝９．７５分）を得た。
（−）−５−エチル−１−（６−（３−（３−エチル−４−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（ジアステレオマー−１）（ｔｒ＝６．９５分）に関する分析データ：1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.10-8.02 (m, 2H), 7.74-7.66 (m, 2H), 7.45-7.38 (m, 1H), 7.32-7.26 (m, 2H), 6.87 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.58 (dd, J=1.7, 8.0 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.68-4.55 (m, 2H), 4.24-4.16 (m, 1H), 4.10 (br. d, J=12.7 Hz, 1H), 3.47-3.33 (m, 1H), 3.23-3.13 (m, 1H), 3.03-2.69 (m, 4H), 2.55-2.43 (m, 3H), 2.31-2.21 (m, 1H), 2.13-2.00 (m, 1H), 1.95-1.84 (m, 1H), 1.77-1.65 (m, 2H), 1.64-1.49 (m, 2H), 1.40-1.26 (m, 4H), 1.17 (t, J=7.3 Hz, 3H), 1.08-1.02 (m, 3H).ＨＲＭＳ：Ｃ３７Ｈ４３Ｎ４Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）の計算値６０７．３２８４、実測値６０７．３２７６。
（＋）−５−エチル−１−（６−（３−（３−エチル−４−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（ジアステレオマー−２）に関する分析データ；1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.09-8.04 (m, 2H), 7.73-7.67 (m, 2H), 7.45-7.39 (m, 1H), 7.32-7.27 (m, 2H), 6.87 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.58 (dd, J=7.9, 1.7 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.68-4.55 (m, 2H), 4.24-4.16 (m, 1H), 4.14-4.07 (m, 1H), 3.46-3.34 (m, 2H), 3.22-3.14 (m, 1H), 3.03-2.69 (m, 4H), 2.55-2.44 (m, 3H), 2.30-2.21 (m, 1H), 2.13-2.00 (m, 1H), 1.95-1.86 (m, 1H), 1.77-1.50 (m, 4H), 1.34 (dd, J=16.9, 6.6 Hz, 3H), 1.17 (t, J=7.4 Hz, 3H), 1.06 (t, J=7.5 Hz, 3H).ＨＲＭＳ；Ｃ３７Ｈ４３Ｎ４Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）の計算値６０７．３２８４、実測値６０７．３２７６。
表中の適切な出発材料（中間体１、中間体６およびカルボン酸）を使用し、実施例３９の調製にて概説した通りに以下の化合物を合成した。ラセミ体サンプルを表中に記載した条件により分割した。
実施例４１．ａ）．（±）−５−エチル−１−（６−（３−（３−エチル−４−（１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
実施例２９−Ｃの合成にて記載した方法と同様の方法を用いて（±）−エチル５−エチル−１−（６−（３−（３−エチル−４−（ピペリジン−４−イル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（実施例３９−Ｂ）をクロロギ酸メチルと反応させ、続いて実施例７ａに記載した通りに鹸化することにより標題化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.09-8.03 (m, 2H), 7.71 (dd, J=8.0, 0.7 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=7.7, 0.7 Hz, 1H), 7.45-7.39 (m, 1H), 7.32-7.26 (m, 2H), 6.87 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.58 (dd, J=7.9, 1.8 Hz, 1H), 6.53-6.50 (m, 1H), 4.26-4.15 (m, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.45-3.33 (m, 2H), 2.96-2.78 (m, 5H), 2.53-2.44 (m, 3H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.12-2.00 (m, 1H), 1.95-1.86 (m, 1H), 1.69-1.48 (m, 4H), 1.17 (t, J=7.4 Hz, 3H), 1.04 (t, J=7.6 Hz, 3H).ＨＲＭＳ；Ｃ３６Ｈ４１Ｎ４Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）の計算値５９３．３１２８、実測値５９３．３１４９。
実施例４１．ｂ）（＋）−エチル−１−（６−（３−（３−エチル−４−（１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸および（−）−エチル−１−（６−（３−（３−エチル−４−（１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
（±）−５−エチル−１−（６−（３−（３−エチル−４−（１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸のエナンチオマーの分割を、ＣＯ２中２５％ＩＰＡを用いＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈカラムを使用するキラルＳＦＣにより行って、（−）−５−エチル−１−（６−（３−（３−エチル−４−（１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（ｔｒ＝３．５分）および（＋）−５−エチル−１−（６−（３−（３−エチル−４−（１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（ｔｒ＝５．１分）を得た。（＋）−および（−）−エナンチオマーに関する１Ｈ ＮＭＲおよびＨＲＭＳデータは（±）−５−エチル−１−（６−（３−（３−エチル−４−（１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸と実質的に同一であった。
実施例４２．ａ）．（±）−５−エチル−１−（６−（３−（４−（１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
出発材料としてエチル１−（６−ブロモピリジン−２−イル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（中間体１−４−２）および（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−メチル−４−（（７−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（中間体６−４）を出発材料とした以外は、実施例４１の合成にて概説した通りに標題化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.04 (s, 1H), 7.93 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.64 (dd, J=8.1, 0.7 Hz, 1H), 7.47 (dd, J=7.7, 0.7 Hz, 1H), 7.35-7.25 (m, 3H), 6.73-6.66 (m, 2H), 6.56 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.28-4.14 (m, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.42-3.32 (m, 2H), 3.18-3.07 (m, 1H), 2.95-2.90 (m, 3H), 2.50-2.40 (m, 3H), 2.13-2.08 (m, 1H), 1.92 (dd, J=12.5, 7.5 Hz, 1H), 1.79 (s, 3H), 1.72 (t, J=12.2 Hz, 2H), 1.55-1.39 (m, 2H), 1.18 (t, J=7.3 Hz, 3H).ＨＲＭＳ；Ｃ３５Ｈ３９Ｎ４Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）の計算値５７９．２９７１、実測値５７９．２９７１。
実施例４２．ｂ）．（＋）−５−エチル−１−（６−（３−（４−（１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸および（−）−５−エチル−１−（６−（３−（４−（１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
（±）−５−エチル−１−（６−（３−（４−（１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸のエナンチオマーの分割を、ＣＯ２中３０％ＭｅＯＨを用いＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＪ−Ｈカラムを使用するキラルＳＦＣにより行って、（−）−５−エチル−１−（６−（３−（４−（１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（ｔｒ＝２．３分）および（＋）−５−エチル−１−（６−（３−（４−（１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（ｔｒ＝３．９分）を得た。（＋）−および（−）−エナンチオマーに関する１Ｈ ＮＭＲおよびＨＲＭＳデータは（±）−５−エチル−１−（６−（３−（４−（１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸と実質的に同一であった。
（＋）−および（−）−１−（６−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェニル）アミノ）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
ＣＯ２中５％から５５％ＭｅＯＨを用いＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＪ−Ｈカラムを使用するキラルＳＦＣにより（±）−１−（６−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェニル）アミノ）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（実施例１１−１）のエナンチオマーを分割することによって標題化合物を単離して、（＋）−１−（６−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェニル）アミノ）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（ｔｒ＝３．２３分）および（−）−１−（６−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェニル）アミノ）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（ｔｒ＝４．７３分）を得た。（＋）−および（−）−エナンチオマーに関する１Ｈ ＮＭＲおよびＨＲＭＳデータは実施例１１−１と実質的に同一であった。
（＋）−および（−）−１−（３−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
ＣＯ２中５〜５５％ＭｅＯＨを用いＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＳ−Ｈカラムを使用するキラルＳＦＣにより（±）−１−（３−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（実施例１１−４）のエナンチオマーを分割することによって標題化合物を単離して、（＋）−１−（３−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（ｔｒ＝２．５９分）および（−）−１−（３−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（ｔｒ＝２．８１分）を得た。（＋）−および（−）−エナンチオマーに関する１Ｈ ＮＭＲおよびＨＲＭＳデータは実施例１１−４と実質的に同一であった。
実施例４５−Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（７−（６−（４−（エトキシカルボニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）−３−メチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ＴｓＯＨ（０．０１６ｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を、中間体３−７（０．３ｇ、０．８３０ｍｍｏｌ）および中間体２−１３（０．２４ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）のトルエン（８．３ｍＬ）中溶液に加え、フラスコにディーンスタークトラップを装着し、混合物を１３０℃で１７時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、次いで濃縮した。残留物を無水ＭｅＯＨ（８．３ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（０．０３１ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を加え、次いで混合物を室温で２時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（０．０３１ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を再度加え、混合物を更に１６時間撹拌した後、更にもう１回、水素化ホウ素ナトリウム（０．０３１ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を加えた。合計２４時間撹拌した後、反応物を水で、続いて飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）相分離器に通し、次いで濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６３６．５（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４５−Ｂ．エチル５−メチル−１−（６−（３−（（２−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（７００μｌ、２．８ｍｍｏｌ）を、０℃で実施例４５−Ａ（３５６ｍｇ、０．５６０ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ（５．６ｍＬ）中溶液に加えた。次いで混合物を室温で１９時間撹拌した。反応物を１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（３ｍＬ）でクエンチし、次いでＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機抽出物をＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）相分離器に通した。有機層を濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５３６．４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４５−Ｃ．ａ）（±）−エチル１−（６−（３−（（４−（１−（シクロブタンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
ＨＡＴＵ（９４ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）を、（±）−エチル５−メチル−１−（６−（３−（（２−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１１７μＬ、０．６７２ｍｍｏｌ）およびシクロブタンカルボン酸（１８．３２μＬ、０．２２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．２ｍＬ）中溶液に加えた。次いで混合物を２時間撹拌し、次いでＨ２Ｏ／ブライン（約１／１）およびＥｔＯＡｃで希釈した。次いで２層を分離した。次いで水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６１８．５（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４５−Ｃ．ｂ）．（＋）−エチル１−（６−（３−（（４−（１−（シクロブタンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートおよび（−）−エチル１−（６−（３−（（４−（１−（シクロブタンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
（±）−エチル１−（６−（３−（（４−（１−（シクロブタンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートのエナンチオマーの分割を、ＣＯ２中３５％ＩＰＡを用いＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈカラムを使用するキラルＳＦＣにより行って、（＋）−エチル１−（６−（３−（（４−（１−（シクロブタンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（ｔｒ＝４．７７分）および（−）−エチル１−（６−（３−（（４−（１−（シクロブタンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（ｔｒ＝６．１３分）を得た。
実施例４５ａ．（＋）−（６−（３−（（４−（１−（シクロブタンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
実施例７ａの合成にて記載した通りに、（＋）−エチル１−（６−（３−（（４−（１−（シクロブタンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートの鹸化から標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.90-7.85 (m, 2H), 7.72 (dd, J=7.8, 0.9 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=6.4, 2.5 Hz, 1H), 7.53 (dd, J=8.1, 0.8 Hz, 1H), 7.45-7.39 (m, 2H), 6.80-6.75 (m, 1H), 6.69-6.66 (m, 1H), 6.54 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.35-5.30 (m, 1H), 4.64-4.57 (m, 1H), 3.89 (d, J=13.4 Hz, 1H), 3.45-3.42 (m, 1H), 3.24-3.15 (m, 1H), 3.12-3.03 (m, 1H), 2.97 (ddd, J=16.0, 8.7, 4.4 Hz, 1H), 2.72-2.63 (m, 1H), 2.62-2.53 (m, 4H), 2.47 (ddt, J=12.9, 8.6, 7.1 Hz, 1H), 2.37-2.25 (m, 2H), 2.24-2.16 (m, 2H), 2.13-2.06 (m, 1H), 2.06-1.97 (m, 1H), 1.90-1.77 (m, 3H), 1.64 (s, 3H), 1.52-1.39 (m, 2H). ＨＲＭＳ；Ｃ３６Ｈ４０Ｎ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）の計算値５９０．３１３１、実測値５９０．３１０６。
実施例４５ｂ．（−）−（６−（３−（（４−（１−（シクロブタンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
実施例７ａの合成にて記載した通りに（−）−エチル１−（６−（３−（（４−（１−（シクロブタンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートを鹸化することにより、標題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲおよびＨＲＭＳデータは実施例４５ａと実質的に同一であった。
以下の表中に示した適切な材料（中間体３、中間体２およびカルボン酸）を使用して以下の化合物を合成した。中間体３により記載したケトンと同様のケトンを、中間体２に記載したアニリンと縮合させ、実施例４５−Ａに記載した方法と同様の方法により還元した。次いで実施例４５−Ｂに記載した通りに得られたラセミ体のエステルを脱保護化（Ｂｏｃ除去）した。得られたピペリジンアミンを、実施例４５−Ｃ．ａ）に概説した通りに以下の表中に示した適切なカルボン酸とカップリングさせた。次いで得られたラセミ体のエステルを、表に記載した条件により分割した。各エナンチオマーを実施例４５ａに記載した通りに独立に鹸化して、標題化合物を得た。（＋）−および（−）−エナンチオマーに関する１Ｈ ＮＭＲおよびＨＲＭＳデータはラセミ体型と実質的に同一であった。
実施例４７−Ａ．ａ）．エチル１−（６−（３−（（４−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート。
実施例４５−Ｃ．ａ）の調製と同様の方法でエチル５−メチル−１−（６−（３−（（２−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（実施例４５−Ｂ）を（＋）−乳酸と反応させることにより、標題化合物を合成した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６０８．５（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４７−Ａ．ｂ）．（＋）−エチル１−（６−（３−（（４−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（ジアステレオマー−１）および（−）−エチル１−（６−（３−（（４−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（ジアステレオマー−２）
エチル１−（６−（３−（（４−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートのジアステレオマーの分割を、ＣＯ２中５％から５５％ＥｔＯＨ濃度勾配を用いＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＪ−Ｈカラムを使用するキラルＳＦＣにより行って、（＋）−エチル１−（６−（３−（（４−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（ジアステレオマー−１）（ｔｒ＝２．５８分）および（−）−エチル１−（６−（３−（（４−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（ジアステレオマー−２）（ｔｒ＝２．９９分）を得た。
実施例４７ａ．（＋）−１−（６−（３−（（４−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（ジアステレオマー−１）
実施例７ａの調製と同様の方法により（＋）−エチル１−（６−（３−（（４−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（ジアステレオマー−１）（ｔｒ＝２．５８分）を鹸化し、続いてＲＰ−ＨＰＬＣ（ＨＣ−Ｂ）精製を行って、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.91-7.86 (m, 2H), 7.72 (dd, J=7.8, 0.9 Hz, 1H), 7.57-7.54 (m, 1H), 7.54-7.51 (m, 1H), 7.45-7.38 (m, 2H), 6.78 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.69 (d, J=2.1 Hz, 1H), 6.55 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.36-5.30 (m, 1H), 4.65-4.58 (m, 2H), 4.13-4.04 (m, 1H), 3.25-3.15 (m, 2H), 3.00-2.93 (m, 1H), 2.78-2.69 (m, 1H), 2.67-2.59 (m, 1H), 2.59-2.56 (m, 3H), 2.52-2.42 (m, 1H), 2.13-2.04 (m, 1H), 1.91-1.79 (m, 2H), 1.64 (s, 3H), 1.61-1.45 (m, 2H), 1.34 (dd, J=16.0, 6.6 Hz, 3H).ＨＲＭＳ；Ｃ３４Ｈ３８Ｎ５Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）の計算値５８０．２９２４、実測値５８０．２６９７。
実施例４７ｂ．（−）−１−（６−（３−（（４−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（ジアステレオマー−２）
（−）−エチル１−（６−（３−（（４−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（ジアステレオマー−２）（ｔｒ＝２．９９分）を実施例７ａに記載した通りに鹸化し、逆相ＨＰＬＣ（ＨＣ−Ｂ）により精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.91-7.84 (m, 2H), 7.71 (dd, J=0.7, 7.8 Hz, 1H), 7.58-7.50 (m, 2H), 7.45-7.38 (m, 2H), 6.82-6.76 (m, 1H), 6.70 (d, J=1.7 Hz, 1H), 6.55 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.37-5.31 (m, 1H), 4.66-4.53 (m, 2H), 4.15-4.05 (m, 1H), 3.24-3.14 (m, 2H), 3.02-2.92 (m, 1H), 2.79-2.68 (m, 1H), 2.67-2.55 (m, 4H), 2.54-2.41 (m, 1H), 2.13-2.03 (m, 1H), 1.91-1.79 (m, 2H), 1.64 (s, 3H), 1.61-1.42 (m, 2H), 1.39-1.29 (m, 3H). ＨＲＭＳ：Ｃ３４Ｈ３８Ｎ５Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）の計算値５８０．２９２４、実測値５８０．２６９７。
実施例４８−Ａ．（±）−エチル５−エチル−１−（６−（３−（（３−エチル−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
エチル１−（６−ブロモピリジン−２−イル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（中間体１−４−２）を中間体１−３の代わりに、（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）−２−エチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレートを中間体３−５−Ｃの代わりに出発材料とした以外は、実施例４５−Ａ次いで実施例４５−Ｂの合成と同様の方法により標題化合物を合成した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５６４．４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４８−Ｂ．ａ）．エチル５−エチル−１−（６−（３−（（３−エチル−４−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
（±）−エチル５−エチル−１−（６−（３−（（３−エチル−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（実施例４８−Ａ）を出発材料とした以外は、エチル１−（６−（３−（（４−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（実施例４７−Ａ）の調製と同様に、標題化合物を合成した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６３６．４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４８−Ｂ．ｂ）．エチル５−エチル−１−（６−（３−（（３−エチル−４−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（ジアステレオマー−１）およびエチル５−エチル−１−（６−（３−（（３−エチル−４−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（ジアステレオマー−２）。
エチル５−エチル−１−（６−（３−（（３−エチル−４−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートのジアステレオマーの分割を、ＥｔＯＨ中０．１％ＤＥＡを含む６０％ヘキサンを用いＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＡカラムを使用するキラルＨＰＬＣにより行って、エチル５−エチル−１−（６−（３−（（３−エチル−４−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（ジアステレオマー−１）（ｔｒ＝７．６分）およびエチル５−エチル−１−（６−（３−（（３−エチル−４−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（ジアステレオマー−２）（ｔｒ＝１１．３分）を得た。
実施例４８ａ．（＋）−５−エチル−１−（６−（３−（（３−エチル−４−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
実施例７ａの合成にて記載した通りにエチル５−エチル−１−（６−（３−（（３−エチル−４−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（ジアステレオマー−２、ｔｒ＝１１．３分）を鹸化して、標題化合物を得た。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4) δ 7.94 (s, 1H), 7.91 (dd, J=7.8, 7.9 Hz, 1H), 7.87 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.55-7.59 (m, 2H), 7.37-7.42 (m, 2H), 6.82 (dd, J=4.1, 8.3 Hz, 1H), 6.29-6.34 (m, 2H), 5.23 (d, J=6.1 Hz, 1H), 4.58-4.67 (m, 2H), 4.10 (t, J=11.7 Hz, 1H), 3.14-3.25 (m, 3H), 2.88-2.96 (m, 2H), 2.71-2.78 (m, 1H), 2.54 (q, J=7.6 Hz, 2H), 2.26-2.34 (m, 1H), 2.12-2.18 (m, 1H), 1.70-1.80 (m, 2H), 1.49-1.68 (m, 2H), 1.30-1.39 (m, 4H), 1.08-1.14 (m, 6H).ＨＲＭＳ：Ｃ３６Ｈ４２Ｎ５Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）の計算値６０８．３２３７、実測値６０８．３２５６。
実施例４８ｂ．（−）−５−エチル−１−（６−（３−（（３−エチル−４−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
エチル５−エチル−１−（６−（３−（（３−エチル−４−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（ジアステレオマー−１、ｔｒ＝７．６分）を、実施例７ａの合成にて記載した通りに鹸化して、標題化合物を得た。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4) δ 7.94 (s, 1H), 7.91 (dd, J=7.8, 7.9 Hz, 1H), 7.87 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.57 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.38-7.42 (m, 2H), 6.79-6.84 (m, 1H), 6.29-6.34 (m, 2H), 5.23 (br. d, J=6.1 Hz, 1H), 4.58-4.67 (m, 2H), 4.07-4.14 (m, 1H), 3.13-3.24 (m, 3H), 2.88-2.95 (m, 2H), 2.71-2.78 (m, 1H), 2.54 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.26-2.35 (m, 1H), 2.12-2.18 (m, 1H), 1.70-1.80 (m, 2H), 1.48-1.67 (m, 2H), 1.31-1.38 (m, 4H), 1.08-1.14 (m, 6H).ＨＲＭＳ：Ｃ３６Ｈ４２Ｎ５Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）の計算値６０８．３２３７、実測値６０８．３２４０。
実施例４９−Ａ．ａ）．エチル５−エチル−１−（６−（３−（（３−エチル−４−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシペンタノイル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
（Ｓ）−２−ヒドロキシペンタン酸をＬ−（＋）−乳酸の代わりに使用した以外は、エチル５−エチル−１−（６−（３−（（３−エチル−４−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（実施例４８−Ｂ．ａ））の調製と同様に標題化合物を合成した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６６４．４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４９−Ａ．ｂ）．エチル５−エチル−１−（６−（３−（（３−エチル−４−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシペンタノイル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（ジアステレオマー−１）およびエチル５−エチル−１−（６−（３−（（３−エチル−４−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシペンタノイル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（ジアステレオマー−２）。
エチル５−エチル−１−（６−（３−（（３−エチル−４−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシペンタノイル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートのジアステレオマーの分割を、ＥｔＯＨ中０．１％ＤＥＡを含む６５％ヘキサンを用いＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＡカラムを使用するキラルＨＰＬＣにより行って、エチル５−エチル−１−（６−（３−（（３−エチル−４−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシペンタノイル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（ジアステレオマー−１）（ｔｒ＝７．５分）およびエチル５−エチル−１−（６−（３−（（３−エチル−４−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシペンタノイル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（ジアステレオマー−２）（ｔｒ＝１０．２分）を得た。
実施例４９ａ．（＋）−５−エチル−１−（６−（３−（（３−エチル−４−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシペンタノイル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
実施例７ａの合成にて記載した通りにエチル５−エチル−１−（６−（３−（（３−エチル−４−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシペンタノイル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（ジアステレオマー−２、ｔｒ＝１０．２分）を鹸化して、標題化合物を得た。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4) δ 7.94 (s, 1H), 7.89-7.93 (m, 1H), 7.85-7.88 (m, 1H), 7.55-7.60 (m, 2H), 7.38-7.43 (m, 2H), 6.78-6.84 (m, 1H), 6.29-6.34 (m, 2H), 5.23 (br. d, J=6.4 Hz, 1H), 4.64 (br. d, J=12.4 Hz, 1H), 4.44-4.52 (m, 1H), 4.04-4.13 (m, 1H), 3.14-3.27 (m, 4H), 2.88-2.96 (m, 2H), 2.71-2.78 (m, 1H), 2.54 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.26-2.35 (m, 1H), 2.12-2.18 (m, 1H), 1.70-1.81 (m, 2H), 1.41-1.69 (m, 6H), 1.08-1.16 (m, 6H), 0.94-1.02 (m, 3H).ＨＲＭＳ：Ｃ３８Ｈ４６Ｎ５Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）の計算値６３６．３５５０、実測値６３６．３５５５。
実施例４９ｂ．（−）−５−エチル−１−（６−（３−（（３−エチル−４−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシペンタノイル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
エチル５−エチル−１−（６−（３−（（３−エチル−４−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシペンタノイル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（ジアステレオマー−１、ｔｒ＝７．５分）を、実施例７ａの合成にて記載した通りに鹸化して、標題化合物を得た。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4) δ 7.94 (s, 1H), 7.88-7.93 (m, 1H), 7.85-7.88 (m, 1H), 7.55-7.59 (m, 2H), 7.37-7.42 (m, 2H), 6.81 (dd, J=8.3, 9.2 Hz, 1H), 6.29-6.33 (m, 2H), 5.21-5.26 (m, 1H), 4.62-4.67 (m, 1H), 4.45-4.51 (m, 1H), 4.04-4.13 (m, 1H), 3.14-3.28 (m, 4H), 2.88-2.95 (m, 2H), 2.71-2.78 (m, 1H), 2.54 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.26-2.35 (m, 1H), 2.11-2.18 (m, 1H), 1.71-1.81 (m, 2H), 1.41-1.70 (m, 6H), 1.08-1.16 (m, 6H), 0.94-1.02 (m, 3H).ＨＲＭＳ：Ｃ３８Ｈ４６Ｎ５Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）の計算値６３６．３５５０、実測値６３６．３５５８。
実施例５０−Ａ．ａ）．エチル５−エチル−１−（６−（３−（（３−エチル−４−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシブタノイル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
（Ｓ）−２−ヒドロキシブタン酸をＬ−（＋）−乳酸の代わりに用いた以外は、エチル５−エチル−１−（６−（３−（（３−エチル−４−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（実施例４８−Ｂ．ａ））の調製と同様に標題化合物を合成した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６５０．４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５０−Ａ．ｂ）エチル５−エチル−１−（６−（３−（（３−エチル−４−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシブタノイル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（ジアステレオマー−１）およびエチル５−エチル−１−（６−（３−（（３−エチル−４−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシブタノイル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（ジアステレオマー−２）。
エチル５−エチル−１−（６−（３−（（３−エチル−４−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシブタノイル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートのジアステレオマーの分割を、ＥｔＯＨ中０．１％ＤＥＡを含む６０％ヘキサンを用いＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＡカラムを使用するキラルＨＰＬＣにより行って、エチル５−エチル−１−（６−（３−（（３−エチル−４−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシブタノイル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（ジアステレオマー−１）（ｔｒ＝７．５分）およびエチル５−エチル−１−（６−（３−（（３−エチル−４−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシブタノイル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（ジアステレオマー−２）（ｔｒ＝１０．８分）を得た。
実施例５０ａ．（＋）−５−エチル−１−（６−（３−（（３−エチル−４−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシブタノイル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
実施例７ａの合成にて記載した通りにエチル５−エチル−１−（６−（３−（（３−エチル−４−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシブタノイル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（ジアステレオマー−２、ｔｒ＝１０．８分）を鹸化して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.85-7.96 (m, 3H), 7.55-7.60 (m, 2H), 7.37-7.43 (m, 2H), 6.78-6.84 (m, 1H), 6.29-6.34 (m, 2H), 5.20-5.25 (m, 1H), 4.61-4.69 (m, 1H), 4.39-4.46 (m, 1H), 4.04-4.13 (m, 1H), 3.14-3.28 (m, 3H), 2.87-2.97 (m, 2H), 2.70-2.80 (m, 1H), 2.54 (q, J=7.6 Hz, 2H), 2.25-2.36 (m, 1H), 2.10-2.19 (m, 1H), 1.48-1.82 (m, 7H), 1.08-1.15 (m, 6H), 0.96-1.05 (m, 3H).ＨＲＭＳ：Ｃ３７Ｈ４４Ｎ５Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）の計算値６２２．３３９３、実測値６２２．３４０２。
実施例５０ｂ．（−）−５−エチル−１−（６−（３−（（３−エチル−４−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシブタノイル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
エチル５−エチル−１−（６−（３−（（３−エチル−４−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシブタノイル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（ジアステレオマー−１、ｔｒ＝７．５分）を、実施例７ａの合成にて記載した通りに鹸化して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.84-7.97 (m, 3H), 7.55-7.60 (m, 2H), 7.37-7.43 (m, 2H), 6.78-6.84 (m, 1H), 6.29-6.35 (m, 2H), 5.20-5.27 (m, 1H), 4.61-4.69 (m, 1H), 4.38-4.46 (m, 1H), 4.04-4.14 (m, 1H), 3.14-3.29 (m, 3H), 2.87-2.97 (m, 2H), 2.70-2.80 (m, 1H), 2.54 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.24-2.37 (m, 1H), 2.10-2.19 (m, 1H), 1.45-1.83 (m, 7H), 1.08-1.16 (m, 6H), 0.95-1.05 (m, 3H). ＨＲＭＳ：Ｃ３７Ｈ４４Ｎ５Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）の計算値６２２．３３９３、実測値６２２．３４１３。
実施例５１−Ａ．ａ）．（±）−イソプロピル４−（４−（（７−（６−（４−（エトキシカルボニル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）−２−エチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
（±）−エチル５−エチル−１−（６−（３−（（３−エチル−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（実施例４８−Ａ）（２５３ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．１８８ｍＬ、１．３５ｍｍｏｌ）を、続いてクロロギ酸イソプロピル（０．４９４ｍＬ、０．４９４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（０．２５ｍＬ）中溶液を滴下添加した。混合物を同一温度で約０．５時間撹拌した。次いで反応混合物を濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝８／２、定組成）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６５０．０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５１−Ａ．ｂ）．イソプロピル４−（４−（（７−（６−（４−（エトキシカルボニル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）−２−エチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（エナンチオマー−１）およびイソプロピル４−（４−（（７−（６−（４−（エトキシカルボニル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）−２−エチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（エナンチオマー−２）。
（±）−イソプロピル４−（４−（（７−（６−（４−（エトキシカルボニル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）−２−エチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレートのエナンチオマーの分割を、ＣＯ２中３０％ＩＰＡを用いＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈカラムを使用するキラルＳＦＣにより行って、イソプロピル４−（４−（（７−（６−（４−（エトキシカルボニル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）−２−エチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（エナンチオマー−１、ｔｒ＝３．４分）およびイソプロピル４−（４−（（７−（６−（４−（エトキシカルボニル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）−２−エチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（エナンチオマー−２、ｔｒ＝５．３分）を得た。
実施例５１ａ．（＋）−５−エチル−１−（６−（３−（（３−エチル−４−（１−（イソプロポキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
実施例７ａの合成にて記載した通りにイソプロピル４−（４−（（７−（６−（４−（エトキシカルボニル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）−２−エチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（エナンチオマー−１、ｔｒ＝３．４分）を鹸化して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.96 (s, 1H) 7.85-7.94 (m, 2H) 7.55-7.62 (m, 2H) 7.37-7.44 (m, 2H) 6.84 (d, J=8.1 Hz, 1H) 6.29-6.37 (m, 2H) 5.24 (dd, J=6.4, 2.2 Hz, 1H) 4.86-4.95 (m, 2H) 4.20-4.26 (m, 1H) 3.16-3.29 (m, 3H) 2.75-2.99 (m, 4H) 2.54 (q, J=7.5 Hz, 2H) 2.25-2.38 (m, 1H) 2.10-2.22 (m, 1H) 1.68 (br,d, J=15.0 Hz, 2H) 1.45-1.63 (m, 2H) 1.28 (d, J=6.2 Hz, 6H) 1.13 (m, 6H).ＨＲＭＳ：Ｃ３７Ｈ４４Ｎ５Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）の計算値６２２．３２８０、実測値６２２．３２７０。
実施例５１ｂ．（−）−エチル−１−（６−（３−（（３−エチル−４−（１−（イソプロポキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
イソプロピル４−（４−（（７−（６−（４−（エトキシカルボニル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）−２−エチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（エナンチオマー−２、ｔｒ＝５．３分）を、実施例７ａの合成にて記載した通りに鹸化して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲおよびＨＲＭＳデータは実施例５１ａと実質的に同一であった。
適切な出発材料、実施例４５−Ｂまたは実施例４８−Ａおよび概説した通りの適切なクロロギ酸塩を用い、実施例５１にて記載した方法と同様の方法で、下記表中の以下の化合物を合成した。実施例７ａにて記載した方法により、得られたラセミ体エステルの鹸化を達成した。多くの場合、ラセミ体のエステルを表に記載した条件により最初に分割し、次いで得られた各エナンチオマーを実施例７ａに記載した方法により独立に鹸化した。（−）−エナンチオマーに関する１Ｈ ＮＭＲおよびＨＲＭＳデータは（＋）−エナンチオマーと実質的に同一であった。
下記表に示した適切な材料（中間体３、中間体２およびカルボン酸）を使用して、以下の化合物を合成した。中間体３に描写したタイプのケトンを、実施例７−Ａ．ａ）により記載した方法と同様の方法により、中間体２に描写したタイプのアニリンと還元アミノ化した。得られたラセミ体のエステルを実施例７ａに記載した通りに鹸化でき、得られたラセミ体のカルボン酸を下記表に示した条件により分離して、各エナンチオマーを得ることができる。
中間体２により描写されたアニリンがＢｏｃ保護化ピペリジンを含む場合、実施例３５−Ｂに記載した通りに還元アミノ化した後にＢｏｃ基を除去し、実施例３５−Ｃ．ａ）を得るために使用した手順により概説した通りに、得られたアミンを下記表に示したカルボン酸とカップリングできる。次いで得られたアミドのエステルを実施例７ａにおいてと同様に鹸化して、標題化合物をラセミ体型で得ることができる。次いでラセミ体の酸を以下の表に記載した条件により分割して、標題化合物をエナンチオマー的に純粋な形で得ることができる。（＋）−および（−）−エナンチオマーに関する１Ｈ ＮＭＲおよびＨＲＭＳデータはラセミ体型と実質的に同一であった。
実施例５４−Ａ．（±）−エチル１−（３−（３−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
（±）−３−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート（中間体６−１）（２５０ｍｇ、０．４７９ｍｍｏｌ）、エチル５−メチル−１−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（中間体１−５）（２０５ｍｇ、０．５７５ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（Ｈ２Ｏ中２Ｍ）（０．４７９ｍＬ、０．９５９ｍｍｏｌ）のジオキサン（４ｍＬ）中懸濁液に、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチルフェニル）］パラジウム（ＩＩ）−メチル−ｔ−ブチルエーテル付加物（ＣＡＳ番号１０２８２０６−５８−７；１９．６ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物を１００℃で２時間撹拌し、次いで室温に冷却した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、次いでＨ２Ｏおよびブラインで連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、次いで濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６０２．４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５４．ａ）．（±）−１−（３−（３−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
実施例７ａの合成にて記載した方法と同様の方法により（±）−エチル１−（３−（３−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートを鹸化することにより、標題化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.02 (s, 1H), 7.59 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.52-7.48 (m, 1H), 7.45 (dt, J=7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.30-7.22 (m, 2H), 7.08 (d, J=6.8 Hz, 1H), 6.82 (d, J=5.9 Hz, 2H), 6.72 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.60 (d, J=12.0 Hz, 1H), 4.41 (d, J=13.6 Hz, 1H), 3.79-3.75 (m, 1H), 3.26-3.05 (m, 2H), 2.90 (dd, J=16.1, 7.2 Hz, 1H), 2.66-2.61 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.48 (dd, J=13.7, 5.2 Hz, 1H), 2.30 (dd, J=13.7, 10.3 Hz, 1H), 2.14-1.88 (m, 3H), 1.86-1.78 (m, 5H), 1.65-1.43 (m, 2H), 0.94-0.76 (m, 4H).ＨＲＭＳ；Ｃ３７Ｈ４０Ｎ３Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）の計算値５７４．３０７０、実測値５７４．３０８１。
実施例５４．ｂ）．（＋）−１−（３−（３−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸および（−）−１−（３−（３−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
（±）−１−（３−（３−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸のエナンチオマーの分割を、ＣＯ２中３５％ＩＰＡを用いＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＪ−Ｈカラムを使用するキラルＳＦＣにより行って、（−）−１−（３−（３−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（ｔｒ＝３．１分）および（＋）−１−（３−（３−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（ｔｒ＝４．５分）を得た。（＋）−および（−）−エナンチオマーに関する１Ｈ ＮＭＲおよびＨＲＭＳデータはラセミ体型と実質的に同一であった。
上記した方法により以下の表中の適切な材料（中間体１および中間体６）を使用して、以下の化合物を合成し、特に実施例５５−１を実施例５４にて記載した手順と同様の方法で調製し、実施例５５−２を実施例６にて記載した手順と同様の方法で調製した。実施例５５−１の場合、次いで標題化合物のラセミ体型を、表に記載した条件により分割して、標題化合物をエナンチオマー的に純粋な形で得た。（＋）−および（−）−エナンチオマーに関する１Ｈ ＮＭＲおよびＨＲＭＳデータはラセミ体型と実質的に同一であった。
実施例５６−Ａ．ａ）．（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（７−（３−（４−（エトキシカルボニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）−３−メチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
エチル１−（３−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（中間体３−６）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−３−メチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（中間体２−１３）を出発材料とし、実施例７−Ａ．ａ）の合成にて記載した方法と同様の方法により、標題化合物を合成した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６８９．５（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５６−Ａ．ｂ）．（＋）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（７−（３−（４−（エトキシカルボニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）−３−メチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレートおよび（−）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（７−（３−（４−（エトキシカルボニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）−３−メチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート。
（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（７−（３−（４−（エトキシカルボニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）−３−メチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレートのエナンチオマーの分割を、最初のピーク溶出としてＣＯ２中１０％ＣＨ３ＣＮを含む２５％ＩＰＡを、次いでＣＯ２中１０％ＣＨ３ＣＮを含む４５％ＩＰＡを用いＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＡカラムを使用するキラルＳＦＣにより行って、（−）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（７−（３−（４−（エトキシカルボニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）−３−メチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（ｔｒ＝２．９分）および（＋）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（７−（３−（４−（エトキシカルボニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）−３−メチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（ｔｒ＝５．２分）を得た。
実施例５６．（＋）−１−（３−（３−（（４−（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
クロロギ酸イソプロピルを使用する代わりに２−クロロ−２−オキソエチルアセテート（ＣＡＳ番号１３８３１−３１−７）を使用し、実施例５１の調製にて概説した方法と同様の方法により（＋）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（７−（３−（４−（エトキシカルボニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）−３−メチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（ｔｒ＝５．２分）を出発材料として、標題化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.93 (s, 1H), 7.63 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.20-7.38 (m, 5H), 6.77 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.68 (br. s., 1H), 6.46 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.85-4.94 (m, 1H), 4.62 (br. d, J=12.7 Hz, 1H), 4.16-4.24 (m, 1H), 4.08-4.16 (m, 1H), 3.48-3.60 (m, 1H), 3.06-3.17 (m, 1H), 2.96-3.05 (m, 1H), 2.81-2.90 (m, 1H), 2.65-2.74 (m, 1H), 2.50-2.58 (m, 1H), 2.18-2.29 (m, 2H), 2.04-2.13 (m, 1H), 1.81 (br. d, J=12.0 Hz, 2H), 1.74 (s, 3H), 1.31-1.56 (m, 2H).ＨＲＭＳ；Ｃ３４Ｈ３４Ｆ３Ｎ４Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）の計算値６１９．２５３２、実測値６１９．２５０３。
（＋）−１−（６−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
エチル１−（６−ブロモピリジン−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（中間体１−８）および（＋）−（４−（４−（（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）−３−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル）（シクロプロピル）メタノン（中間体３−５−Ａ．ｂ）（＋）、ｔｒ＝２．９３分）を出発材料とし、実施例３５−Ａの合成にて記載した方法と同様の方法により、続いて実施例７ａの調製と同様に鹸化することにより、標題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.99 (s, 1H), 7.86 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=7.7, 0.9 Hz, 1H), 7.66 (dd, J=8.0, 0.8 Hz, 1H), 7.59-7.53 (m, 1H), 7.46-7.40 (m, 2H), 6.78 (dd, J=8.3, 2.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J=2.1 Hz, 1H), 6.54 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.32 (dd, J=6.8, 3.6 Hz, 1H), 4.74-4.64 (m, 2H), 4.64-4.57 (m, 1H), 4.43 (d, J=13.5 Hz, 1H), 3.27-3.15 (m, 2H), 2.97 (ddd, J=16.1, 8.7, 4.6 Hz, 1H), 2.72 (t, J=12.7 Hz, 1H), 2.67-2.58 (m, 1H), 2.52-2.41 (m, 1H), 2.12-2.03 (m, 1H), 2.03-1.95 (m, 1H), 1.90 (d, J=13.1 Hz, 1H), 1.85-1.77 (m, 1H), 1.65 (s, 3H), 1.62-1.41 (m, 2H), 0.92-0.85 (m, 2H), 0.85-0.78 (m, 2H).ＨＲＭＳ；Ｃ３６Ｈ３７Ｆ３Ｎ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）の計算値６４４．２８４８、実測値６４４．２６８２。
実施例５８−Ａ．（±）−エチル５−メチル−１−（６−（３−（（２−メチル−４−（１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
ＤＩＰＥＡ（６２μｌ、０．３５５ｍｍｏｌ）を、（±）−エチル５−メチル−１−（６−（３−（（２−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（実施例４５−Ｂ）（９５ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール（ＣＡＳ番号８６４７５０−５８−３、２９ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１．８ｍＬ）中溶液に加え、得られた混合物を６８℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜７５％ＥｔＯＡｃ、次いでＣＨ２Ｃｌ２中１０％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６１８．５（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５８．ａ）．（±）−５−メチル−１−（６−（３−（（２−メチル−４−（１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
実施例７ａの調製にて記載した通りの方法により（±）−エチル５−メチル−１−（６−（３−（（２−メチル−４−（１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートを鹸化し、続いてＲＰ−ＨＰＬＣ精製（ＨＣ−Ａ）を行って、標題化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.92-7.85 (m, 2H), 7.73 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.58-7.50 (m, 2H), 7.46-7.38 (m, 2H), 6.80 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.55 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.33 (dd, J=6.8, 3.4 Hz, 1H), 4.01 (d, J=12.9 Hz, 2H), 3.25-3.16 (m, 3H), 3.01-2.92 (m, 1H), 2.62-2.51 (m, 4H), 2.51-2.42 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.13-2.04 (m, 1H), 1.86 (d, J=13.6 Hz, 2H), 1.74-1.62 (m, 5H).ＨＲＭＳ；Ｃ３４Ｈ３６Ｎ７Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）の計算値５９０．２８８０、実測値５９０．２７８６。
実施例５８．ｂ）．（＋）−５−メチル−１−（６−（３−（（２−メチル−４−（１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸および（−）−５−メチル−１−（６−（３−（（２−メチル−４−（１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（±）−５−メチル−１−（６−（３−（（２−メチル−４−（１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸のエナンチオマーの分割を、ＣＯ２中５〜５５％ＩＰＡ濃度勾配を用いＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈカラムを使用するキラルＳＦＣにより行って、（−）−５−メチル−１−（６−（３−（（２−メチル−４−（１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（ｔｒ＝３．６４分）および（＋）−５−メチル−１−（６−（３−（（２−メチル−４−（１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（ｔｒ＝３．８８分）を得た。（＋）−および（−）−エナンチオマーに関する１Ｈ ＮＭＲおよびＨＲＭＳデータは、（±）−５−メチル−１−（６−（３−（（２−メチル−４−（１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸と実質的に同一であった。
実施例５９−Ａ．（±）−エチル５−メチル−１−（６−（３−（（２−メチル−４−（１−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
クロロ−（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’６’−ジイソプロポキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）−メチル−ｔ−ブチルエーテル付加物（ＣＡＳ番号１０２８２０６−６０−１、７．８ｍｇ、９．５μｍｏｌ）を、（±）−エチル５−メチル−１−（６−（３−（（２−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（実施例４５−Ｂ）（１０２ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＣＡＳ番号８６５−４８−５、２６ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）および２−クロロピリジン（ＣＡＳ番号１０９−０９−１、１７．７μｌ、０．１８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．９ｍＬ）中溶液に加えた。得られた反応混合物を６８℃で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。次いで有機相を水およびブラインで連続的に洗浄し、次いでセライト（登録商標）上に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６１３．６（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５９．（±）−５−メチル−１−（６−（３−（（２−メチル−４−（１−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（±）−エチル５−メチル−１−（６−（３−（（２−メチル−４−（１−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートを実施例１．ａ）の調製にて記載した通りに鹸化し、ＲＰ−ＨＰＬＣ精製（ＨＣ−Ｂ）した後、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.08 - 8.04 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.86 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.71 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.59 - 7.51 (m, 3H), 7.45 - 7.38 (m, 2H), 6.86 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.81 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.65 - 6.60 (m, 1H), 6.56 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.35 (dd, J=7.1, 3.4 Hz, 1H), 4.34 (d, J=12.5 Hz, 2H), 3.24 - 3.15 (m, 1H), 3.01 - 2.86 (m, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.61 - 2.53 (m, 1H), 2.53 - 2.41 (m, 1H), 2.14 - 2.04 (m, 1H), 1.85 (d, J=13.0 Hz, 2H), 1.70 - 1.57 (m, 5H). ＨＲＭＳ；Ｃ３６Ｈ３７Ｎ６Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）の計算値５８５．２９７８、実測値５８５．２９８５。
実施例６０−Ａ．（±）−エチル１−（６−（３−（（４−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）−２−メチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
（１−エトキシシクロプロポキシ）トリメチルシラン（ＣＡＳ番号７４−２５−０；３５μｌ、０．１７４ｍｍｏｌ）を、室温で（±）−エチル５−メチル−１−（６−（３−（（２−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（実施例４５−Ｂ）（９５ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＣＡＳ番号２５８９５−６０−７、２２．３ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）および酢酸（１．０μｌ、０．０１８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．８ｍＬ）中溶液に加えた。得られた反応混合物を５０℃に２４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いでＣＨ２Ｃｌ２および飽和重炭酸ナトリウムで希釈した。有機層をＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）相分離器に通し、有機層を濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５７６．５（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６０．（±）−１−（６−（３−（（４−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）−２−メチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（±）−エチル１−（６−（３−（（４−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）−２−メチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートを、実施例１．ａ）の合成にて記載した通りに鹸化し、ＲＰ−ＨＰＬＣ精製（ＨＣ−Ｃ）した後、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.90 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.71 (dd, J=7.8, 0.9 Hz, 1H), 7.54 (dd, J=6.4, 2.4 Hz, 1H), 7.48 (dd, J=7.9, 0.8 Hz, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 2H), 6.77 (dd, J=8.2, 2.2 Hz, 1H), 6.68 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.52 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.30 (dd, J=7.0, 3.3 Hz, 1H), 3.44 - 3.37 (m, 2H), 3.24 - 3.15 (m, 1H), 3.01 - 2.91 (m, 1H), 2.77 (t, J=12.2 Hz, 2H), 2.57 - 2.39 (m, 5H), 2.23 (s, 1H), 2.12 - 2.03 (m, 1H), 1.90 (d, J=13.9 Hz, 2H), 1.82 - 1.67 (m, 2H), 1.63 (s, 3H), 0.74 (d, J=7.7 Hz, 4H).ＨＲＭＳ；Ｃ３４Ｈ３８Ｎ５Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）の計算値５４８．３０２６、実測値５４８．３０４１。
実施例６１．ａ）．（±）−１−（６−（３−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
実施例３の合成にて記載した方法と同様の方法によりエチル１−（６−ブロモピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（中間体１−１）を（±）−（４−（４−（（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−イル）（シクロプロピル）メタノン（中間体３−４−６）と反応させることにより、標題化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.95 (dd, J=7.8, 8.0 Hz, 1H), 7.82-7.89 (m, 2H), 7.68 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.41-7.52 (m, 3H), 7.23 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.17 (dd, J=2.2, 8.6 Hz, 1H), 6.94 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.66 (dd, J=2.4, 6.6 Hz, 1H), 4.61-4.71 (m, 1H), 4.43-4.53 (m, 1H), 3.14-3.26 (m, 1H), 2.94-3.04 (m, 1H), 2.71-2.85 (m, 2H), 2.47-2.58 (m, 1H), 2.06-2.16 (m, 1H), 1.82-2.05 (m, 3H), 1.43-1.70 (m, 2H), 0.77-0.95 (m, 4H).ＨＲＭＳ；計算値．Ｃ３５Ｈ３１Ｆ６Ｎ４Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）６８５．２２４９、実測値６８５．２２６１。
実施例６１．ｂ）．（＋）−または（−）−１−（６−（３−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（エナンチオマー−１）および（−）−または（＋）−１−（６−（３−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（エナンチオマー−２）。
（±）−１−（６−（３−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸のエナンチオマーの分割を、ＣＯ２中２５％ＩＰＡを用いＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈカラムを使用するキラルＳＦＣにより行って、（＋）−または（−）−１−（６−（３−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（エナンチオマー−１、ｔｒ＝２．７分）および（−）−または（＋）−１−（６−（３−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（エナンチオマー−２、ｔｒ＝３．９分）を得た。１Ｈ ＮＭＲおよびＨＲＭＳは（±）−１−（６−（３−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸と実質的に同一であった。
実施例６２−Ａ．（±）−エチル１−（６−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバメート（ACS Med. Chem. Lett. 2011, 2, 565-570）を（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アミノ）−３−メチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（中間体３−１１）の代わりに用いた以外は、実施例３５−Ａの調製と同様の方法により、標題化合物を合成した。（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４６３．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６２−Ｂ．（±）−エチル１−（６−（３−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
中間体６−１−Ｅの合成にて記載した方法と同様の方法により（±）−エチル１−（６−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートを脱保護化することにより、標題化合物を合成した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３６３．０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６２−Ｃ．ｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−５−メチル−５’，６’−ジヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボキシレート
（６−クロロ−５−メチルピリジン−３−イル）ボロン酸（ＣＡＳ番号１００３０４３−４０−０、０．５１ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモ−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（ＣＡＳ番号１５９５０３−９１−０、０．９７５ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）のトルエン（７．４ｍｌ）およびＭｅＯＨ（７．４ｍｌ）中懸濁液に、炭酸カリウム（水中２Ｍ；３．７ｍｌ、７．４ｍｍｏｌ）を、続いてＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．２４ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で０．７５時間撹拌し、次いで室温に冷却した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。次いで混合物をＨ２Ｏで洗浄し、次いでＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）相分離器に通し、濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３０９．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６２−Ｄ．（６−クロロ−５−メチル−５’，６’−ジヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）（シクロプロピル）メタノン
中間体２−３の調製と同様の方法で標題化合物を合成した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２７７．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６２−Ｅ．（±）−エチル１−（６−（３−（（１’−（シクロプロパンカルボニル）−５−メチル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−６−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
エチル１−（６−（３−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（実施例６２−Ｂ）（５０ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）および（６−クロロ−５−メチル−５’，６’−ジヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）（シクロプロピル）メタノン（実施例６２−Ｄ）（３８ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）のジオキサン（１．４ｍＬ）中懸濁液に、クロロ−（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）−メチル−ｔ−ブチルエーテル付加物（ＣＡＳ番号１０２８２０６−６０−１；５．４ｍｇ、６．９０μｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（ＣＡＳ番号５６４４８３−１８−７．３．３ｍｇ、６．９０μｍｏｌ）を加えた。次いで混合物を８０℃で２０時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライト（登録商標）のプラグに通して濾過し、次いで濾液をセライト（登録商標）上に濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６０３．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６２−Ｆ．（±）−エチル１−（６−（３−（（５−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−メチルピリジン−２−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
（±）−エチル１−（６−（３−（（１’−（シクロプロパンカルボニル）−５−メチル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−６−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０％、５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）中混合物を、Ｈ２雰囲気下室温で１２時間撹拌した。混合物をセライト（登録商標）のプラグに通して濾過し、これをＭｅＯＨで濯いだ。濾液を濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６０５．５（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６２．（±）−１−（６−（３−（（５−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−メチルピリジン−２−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
実施例７ａの調製にて記載した方法と同様の方法により（±）−エチル１−（６−（３−（（５−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−メチルピリジン−２−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートを鹸化することにより、標題化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.87-7.80 (m, 2H), 7.60 (dd, J= 7.7, 0.9 Hz, 1H), 7.54-7.49 (m, 2H), 7.46-7.39 (m, 2H), 7.34 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.16-7.10 (m, 1H), 5.95 (t, J=7.0 Hz, 1H), 4.64 (d, J=13.3 Hz, 1H), 4.47 (d, J=13.6 Hz, 1H), 3.27-3.22 (m, 1H), 3.21-3.11 (m, 1H), 3.06-2.94 (m, 1H), 2.79-2.60 (m, 6H), 2.06-1.76 (m, 4H), 1.62-1.40 (m, 5H), 0.95-0.86 (m, 2H), 0.86-0.78 (m, 2H).ＨＲＭＳ；Ｃ３４Ｈ３７Ｎ６Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）の計算値５７７．２９２７、実測値５７７．２９２２。
実施例６３−Ａ．ａ）．（±）エチル１−（６−（３−（（５−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−６−エチルピリジン−２−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
エチル１−（６−ブロモピリジン−２−イル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（中間体１−４−２）および（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）−２−エチルピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（中間体３−１２）を出発材料とした以外は、（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（７−（６−（４−（エトキシカルボニル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メチル）−２−エチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（実施例３９−Ａ）の合成にて記載した方法と同様の方法により、標題化合物を合成した。得られたＢｏｃ保護化化合物を、実施例４５−Ｂとして記載した手順に従って反応させ、得られたアミンを実施例４５−Ｃ．ａ）にて使用した方法と同様の方法でシクロプロパンカルボン酸と反応させることができる。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６３３．４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６３−Ａ．ｂ）．エチル１−（６−（３−（（５−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−６−エチルピリジン−２−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（エナンチオマー−１）およびエチル１−（６−（３−（（５−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−６−エチルピリジン−２−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（エナンチオマー−２）
（±）−エチル１−（６−（３−（（５−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−６−エチルピリジン−２−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートのエナンチオマーの分割を、ＣＯ２中５％から５５％ＭｅＯＨ濃度勾配を用いＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈカラムを使用するキラルＳＦＣにより行って、エチル１−（６−（３−（（５−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−６−エチルピリジン−２−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（エナンチオマー−１、ｔｒ＝６．０分）および（エチル１−（６−（３−（（５−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−６−エチルピリジン−２−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（エナンチオマー−２、ｔｒ＝１０．６分）を得た。
実施例６３ａ．（＋）−１−（６−（３−（（５−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−６−エチルピリジン−２−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
実施例７ａの調製と同様にエチル１−（６−（３−（（５−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−６−エチルピリジン−２−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（エナンチオマー−２、ｔｒ＝３．９分）を鹸化して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.91 (s, 1 H) 7.77-7.86 (m, 1 H) 7.70 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 7.54-7.58 (m, 1 H) 7.52 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.34-7.43 (m, 2 H) 7.19 (d, J=8.97 Hz, 1 H) 6.17 (t, J=8.02 Hz, 1 H) 5.65-5.84 (m, 1 H) 4.65 (d, J=13.14 Hz, 1 H) 4.47 (d, J=14.02 Hz, 1 H) 3.33-3.44 (m, 3 H) 3.12-3.23 (m, 1 H) 2.83-3.03 (m, 2 H) 2.67-2.82 (m, 1 H) 2.55-2.67 (m, 2 H) 2.38-2.54 (m, 1 H) 1.93-2.12 (m, 2 H) 1.67-1.89 (m, 2 H) 1.40-1.67 (m, 2 H) 1.16 (t, J=7.52 Hz, 3 H) 1.10 (t, J=7.26 Hz, 3 H) 0.74-0.98 (m, 4 H).ＨＲＭＳ；Ｃ３６Ｈ４１Ｎ６Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）の計算値６０５．３２３５、実測値６０５．３１８４。
実施例６３ｂ．（−）−１−（６−（３−（（５−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−６−エチルピリジン−２−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
実施例７ａの合成にて記載した方法と同様の方法により、エチル１−（６−（３−（（５−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−６−エチルピリジン−２−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（エナンチオマー−１、ｔｒ＝３．７分）から標題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲおよびＨＲＭＳデータは実施例６３ａと実質的に同一であった。
実施例２９−Ｃにおけるようにクロロギ酸エチルを使用する代わりに、下記表に概説した通りにクロロギ酸塩または塩化スルホニルの何れかを用いた以外は、実施例２９の合成にて概説した方法と同様の方法により以下の化合物を合成した。
実施例６５−Ａ．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（７−（６−（４−（エトキシカルボニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）−２−エチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート。
実施例２９−Ａの合成にて記載した方法と同様の方法によりエチル１−（６−ブロモピリジン−２−イル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（中間体１−４−７）を（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）−２−エチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（中間体３−４−５）と反応させることにより、標題化合物を合成した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６６５．５（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６５−Ｂ．（Ｓ）−エチル１−（６−（３−（３−エチル−４−（ピペリジン−４−イル）フェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート。
実施例２９−Ｂの合成にて記載した方法と同様の方法により（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（７−（６−（４−（エトキシカルボニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）−２−エチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレートを脱保護化することにより、標題化合物を合成した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５７９．５（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６５−Ｃ．（Ｓ）−エチル１−（６−（３−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート。
実施例３０−Ａの合成にて記載した方法と同様の方法により、（Ｓ）−エチル１−（６−（３−（３−エチル−４−（ピペリジン−４−イル）フェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートをシクロプロパンカルボン酸と反応させることにより、標題化合物を合成した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６４７．５（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６５．（Ｓ）−１−（６−（３−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
実施例７ａの合成にて記載した方法と同様の方法により（Ｓ）−エチル１−（６−（３−（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートを鹸化することにより、標題化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.90-7.96 (m, 2H), 7.80 (dd, J=0.7, 7.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.41-7.51 (m, 3H), 6.98 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.52-6.57 (m, 1H), 6.50 (d, J=2.6 Hz, 1H), 6.22 (d, J=5.6 Hz, 1H), 4.61-4.70 (m, 1H), 4.42-4.52 (m, 1H), 3.71 (五重線, J=6.9 Hz, 1H), 3.15-3.25 (m, 2H), 2.92-3.05 (m, 2H), 2.70-2.81 (m, 1H), 2.53-2.68 (m, 2H), 2.37-2.48 (m, 1H), 2.17-2.27 (m, 1H), 1.97-2.05 (m, 1H), 1.50-1.86 (m, 4H), 1.26-1.35 (m, 6H), 1.14 (t, J=7.5 Hz, 3H), 0.77-0.95 (m, 4H).ＨＲＭＳ；Ｃ３８Ｈ４３Ｎ４Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）の計算値６１９．３２８４、実測値６１９．３２９５。
生物学的実施例１．ＣＨＯ細胞アッセイ
可溶性グアニル酸シクラーゼを過剰発現するチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞を作製し、細胞においてｓＧＣ活性化剤の効果を試験した。ＧＵＣＹＡ３（ＲｅｆＳｅｑ：ＮＭ＿０００８５６．３）およびＧＵＣＹＢ３（ＲｅｆＳｅｑ：ＮＭ＿０００８５７．１）のヒトｃＤＮＡを、ヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）ｃＤＮＡライブラリーから、ＰＣＲによって増幅し、哺乳動物の発現ベクター中にクローニングした。ＣＨＯ Ｋ１細胞（ＡＴＣＣ ＣＣＬ−６１）を、製造業者の使用説明書に従ってＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ ２０００を使用して、トランスフェクトし、安定発現したクローンを、抗生物質選択により同定した。ＣＨＯ ＧＵＣＹクローン８Ｅ１０を、その後の実験のために使用した。
細胞を、白色の３８４ウェルのプロキシプレート（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）に、３０００細胞／ウェルの密度で播種し、一晩中インキュベートし、次いで、培地を除去し、細胞を、アッセイ緩衝液（ＨＢＳＳ、０．１％ＢＳＡ、１ｍＭ １ＢＭＸ、２０μＭ ＯＤＱ）で洗浄した。ｓＧＣ活性化剤を、ＤＭＳＯ中で連続的に希釈し、次いで、アッセイ緩衝液中で希釈した後、細胞に添加した（１０μｌ／ウェル、最終ＤＭＳＯ濃度０．５％）。細胞を、化合物と共に室温で１時間インキュベートし、次いで、製造業者の使用説明書に従ってＣｉｓｂｉｏ ｃＧＭＰ ＨＴＲＦキット（６２ＧＭ２ＰＥＣ）を使用して、ｃＧＭＰ産生についてアッセイした。
ＥＣ５０を、４パラメーターＳ字状用量−応答を使用して、標準曲線から内挿したｃＧＭＰの量に基づいて計算する。
本発明の化合物は、ｓＧＣ活性化に関して有効である。表１のデータを、生物学的実施例１のアッセイを使用して収集した。アッセイの最小ＥＣ５０定量下限値は、０．５ｎＭであり、したがって、０．５ｎＭのＥＣ５０値を有すると挙げられたいかなる化合物も、０．５ｎＭ以下のＥＣ５０を有する。

Claims (27)

  1. 式（Ｉ）の化合物
    またはその薬学的に許容される塩
    （式中、
    Ｘは、ＮまたはＣＨであり；
    Ｙは、ＣＨまたはＮであり；
    Ａは、ＹがＣＨのとき、ＣＨ２、ＯもしくはＮ（Ｈ）であり；または
    Ａは、ＹがＮのとき、ＣＨ２であり；
    Ｂは、ＯまたはＣＲ７Ｒ８であり；
    Ｚ１は、ＣＲ４またはＮであり；
    Ｒは、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルであり；
    Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはトリフルオロメチルであり；
    Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルケノキシ、ヘテロアリール、またはＣＯ（Ｏ）２ベンジルでＮ−置換されているピペリジニルであり、ここで、各シクロアルキルは、ヒドロキシにより置換されていてもよく、各アルキルまたはアルコキシは、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルにより置換されていてもよく、各ヘテロアリールは、５または６つの環原子、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１、２または３つの環ヘテロ原子を有し、１または２つのＣ１〜Ｃ４アルキル置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ３は、水素、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；あるいは
    Ｒ２およびＲ３は組み合わさって、ベンジルまたは５もしくは６員のヘテロアリールメチルで置換されていてもよい、５または６員の縮合された飽和アザ環式環を形成し、前記ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１または２つの環ヘテロ原子を有し；
    Ｒ４は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
    Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；
    Ｒ７は、水素もしくはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；または
    Ｒ７およびＲ９は、それらが結合する環原子と組み合わさって、炭素−炭素二重結合を形成し；
    Ｒ８は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
    Ｒ９は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルである）。
  2. 式（Ｉａ）の化合物
    またはその薬学的に許容される塩
    （式中、
    Ｘは、ＮまたはＣＨであり；
    Ｙは、ＣＨまたはＮであり；
    Ａは、ＹがＣＨのとき、ＣＨ２、ＯもしくはＮ（Ｈ）であり；または
    Ａは、ＹがＮのとき、ＣＨ２であり；
    Ｒは、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはトリフルオロメチルであり；
    Ｒ１は、水素、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
    Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ハロＣ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルコキシでＮ−置換されているピペリジニルであり；
    Ｒ３は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；あるいは
    Ｒ２およびＲ３は組み合わさって、ベンジルまたは５もしくは６員のヘテロアリールメチルで置換されていてもよい、５または６員の縮合された飽和アザ環式環を形成し、前記ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１または２つの環ヘテロ原子を有し；
    Ｒ４は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
    Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである）。
  3. 式（Ｉｂ）
    により表される、請求項１または請求項２に記載の化合物。
  4. ＹがＣＨであり、ＡがＯである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. ＹがＣＨであり、ＡがＮ（Ｈ）である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
  6. ＹがＮであり、ＡがＣＨ２である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Ｒ２が、Ｎ−置換されているピペリジン−４−イルであり、前記Ｎ−置換基が、２，２，２−トリフルオロエチル、Ｃ（Ｏ）シクロプロピル、またはＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキルである、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Ｒ１が水素またはメチルであり；Ｒ３が水素、メチルまたはエチルであり、ここで、Ｒ１またはＲ３のうちの少なくとも１つが水素であり；Ｒ４が水素である、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. Ｒ１がメチルであり、Ｒ３およびＲ４が水素である、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
  10. Ｒ１およびＲ４が水素であり、Ｒ３がエチルである、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
  11. Ｒがトリフルオロメチル、メチルまたはエチルである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
  12. Ｒがトリフルオロメチルである、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
  13. Ｒがメチルまたはエチルである、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
  14. 式（ＩＩ）の化合物
    （式中、
    Ａは、Ｏ、ＣＨ２またはＮＨであり；
    Ｒは、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルであり；
    Ｒ６は、２，２，２−トリフルオロエチル、Ｃ（Ｏ）シクロプロピル、またはＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキルである）である、請求項１または請求項２に記載の化合物。
  15. 式（ＩＩＩ）の化合物
    （式中、
    Ａは、ＯまたはＮＨであり；
    Ｒは、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルであり；
    Ｒ６は、２，２，２−トリフルオロエチル、Ｃ（Ｏ）シクロプロピル、またはＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキルである）である、請求項１または請求項２に記載の化合物。
  16. ＡがＮＨであり、Ｒがメチルまたはエチルであり、Ｒ６が、Ｃ（Ｏ）シクロプロピル、またはＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキルである、請求項１４または請求項１５に記載の化合物。
  17. 式（ＩＶ）の化合物
    （式中、
    Ｒは、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルであり；
    Ｒ６は、２，２，２−トリフルオロエチル、Ｃ（Ｏ）シクロプロピル、またはＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；
    Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のそれぞれは、水素およびメチルから独立に選択される）である、請求項１または請求項２に記載の化合物。
  18. Ｒがメチルまたはエチルであり、Ｒ６が２，２，２−トリフルオロエチルである、請求項１７に記載の化合物。
  19. 式（Ｖ）の化合物
    （式中、
    Ｒは、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルであり；
    Ｒ６は、２，２，２−トリフルオロエチル、Ｃ（Ｏ）シクロプロピル、またはＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；
    Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のそれぞれは、水素およびメチルから独立に選択される）である、請求項１または請求項２に記載の化合物。
  20. Ｒがメチルまたはエチルであり、Ｒ６が２，２，２−トリフルオロエチルである、請求項１９に記載の化合物。
  21. 請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
  22. 有効量の請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、緑内障の治療および眼圧のコントロールに有用な眼科用医薬組成物。
  23. 緑内障を治療するまたは眼圧をコントロールする方法であって、請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、治療有効量の医薬組成物を、患者の患眼に適用することを含む方法。
  24. 前記適用することが、眼局所投与、眼球周囲注射、結膜下注射、テノン嚢下注射、前房内注射、硝子体内注射、視神経管内注射、結膜嚢に送達デバイスを埋め込むこと、強膜近傍に送達デバイスを埋め込むこと、眼内に送達デバイスを埋め込むこと、経口投与、静脈内投与、皮下投与、筋肉内投与、非経口投与、経皮投与、および経鼻投与からなる群から選択される技術を使用して適用することを含む、請求項２３に記載の方法。
  25. β遮断薬、プロスタグランジン類似体、ｓＧＣ刺激剤、ＮＯ前駆体、炭酸脱水酵素阻害剤、α２作動薬、有糸分裂剤、および神経保護剤からなる群から選択される緑内障治療剤を、患者の患眼に投与することをさらに含む、請求項２３または２４のいずれか一項に記載の方法。
  26. ＰＤＥ−Ｖ阻害剤を患者の患眼に投与することをさらに含む、請求項２３から２５のいずれか一項に記載の方法。
  27. 前記ＰＤＥ−Ｖ阻害剤が、シルデナフィル、タダラフィル、およびバルデナフィルから選択される、請求項２６に記載の方法。
JP2017520035A 2014-07-02 2015-07-02 インダンおよびインドリン誘導体、ならびに可溶性グアニル酸シクラーゼ活性化剤としてのその使用 Ceased JP2017519835A (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462020166P 2014-07-02 2014-07-02
US62/020,166 2014-07-02
US201562168627P 2015-05-29 2015-05-29
US62/168,627 2015-05-29
PCT/IB2015/055006 WO2016001875A1 (en) 2014-07-02 2015-07-02 Indane and indoline derivatives and the use thereof as soluble guanylate cyclase activators

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2017519835A true JP2017519835A (ja) 2017-07-20
JP2017519835A5 JP2017519835A5 (ja) 2018-08-09

Family

ID=53724402

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2017520035A Ceased JP2017519835A (ja) 2014-07-02 2015-07-02 インダンおよびインドリン誘導体、ならびに可溶性グアニル酸シクラーゼ活性化剤としてのその使用

Country Status (26)

Country Link
US (2) US10208018B2 (ja)
EP (1) EP3164395B1 (ja)
JP (1) JP2017519835A (ja)
KR (1) KR20170021345A (ja)
CN (1) CN106470985A (ja)
AP (1) AP2016009609A0 (ja)
AU (1) AU2015283617B2 (ja)
BR (1) BR112016030733A2 (ja)
CA (1) CA2953885A1 (ja)
CL (1) CL2016003329A1 (ja)
CO (1) CO2017000222A2 (ja)
CR (1) CR20170003A (ja)
CU (1) CU20160192A7 (ja)
EA (1) EA030634B1 (ja)
EC (1) ECSP17007208A (ja)
ES (1) ES2732758T3 (ja)
GT (1) GT201600269A (ja)
IL (1) IL249406A0 (ja)
MX (1) MX2016017325A (ja)
PE (1) PE20170323A1 (ja)
PH (1) PH12016502539A1 (ja)
SG (1) SG11201610226SA (ja)
SV (1) SV2016005351A (ja)
TN (1) TN2016000556A1 (ja)
TW (1) TW201625584A (ja)
WO (1) WO2016001875A1 (ja)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW201625584A (zh) 2014-07-02 2016-07-16 諾華公司 茚滿及吲哚啉衍生物及其作為可溶性鳥苷酸環化酶活化劑之用途
EP3359532A1 (en) 2015-10-06 2018-08-15 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Biaryl pyrazoles as nrf2 regulators
KR20180095594A (ko) * 2015-12-18 2018-08-27 노파르티스 아게 인단 유도체 및 가용성 구아닐레이트 시클라제 활성화제로서의 그의 용도
WO2017201683A1 (en) 2016-05-25 2017-11-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted tetrahydroisoquinoline compounds useful as gpr120 agonists
EP3489219B1 (en) * 2016-07-22 2020-12-16 TOA Eiyo Ltd. Therapeutic agent for glaucoma
EP3525778A1 (de) 2016-10-11 2019-08-21 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Kombination enthaltend sgc aktivatoren und mineralocorticoid-rezeptor-antagonisten
WO2019081456A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Aktiengesellschaft USE OF SGC ACTIVATORS AND STIMULATORS COMPRISING A BETA2 SUBUNIT
EP3498298A1 (en) 2017-12-15 2019-06-19 Bayer AG The use of sgc stimulators and sgc activators alone or in combination with pde5 inhibitors for the treatment of bone disorders including osteogenesis imperfecta (oi)
JP7314173B2 (ja) 2018-04-30 2023-07-25 バイエル アクチェンゲゼルシャフト 認知障害の治療のためのｓＧＣ活性化薬及びｓＧＣ刺激薬の使用
CA3100096A1 (en) 2018-05-15 2019-11-21 Bayer Aktiengesellschaft 1,3-thiazol-2-yl substituted benzamides for the treatment of diseases associated with nerve fiber sensitization
EP3574905A1 (en) 2018-05-30 2019-12-04 Adverio Pharma GmbH Method of identifying a subgroup of patients suffering from dcssc which benefits from a treatment with sgc stimulators and sgc activators in a higher degree than a control group
CN112566670A (zh) 2018-08-06 2021-03-26 尼科斯股份有限公司 一氧化氮释放第5型磷酸二酯酶抑制剂
CN113330030A (zh) 2019-01-17 2021-08-31 拜耳公司 确定受试者是否适于用可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)的激动剂治疗的方法
WO2023237577A1 (en) 2022-06-09 2023-12-14 Bayer Aktiengesellschaft Soluble guanylate cyclase activators for use in the treatment of heart failure with preserved ejection fraction in women

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010512328A (ja) * 2006-12-11 2010-04-22 レビバ ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド インダノン系コリンエステラーゼ阻害薬の組成物、合成および使用方法
JP2010538065A (ja) * 2007-09-06 2010-12-09 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 可溶性グアニレートシクラーゼ活性化因子
JP2012519169A (ja) * 2009-02-26 2012-08-23 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 可溶性グアニレートシクラーゼ活性化剤

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100720844B1 (ko) 1998-07-08 2007-05-25 사노피-아벤티스 도이칠란트 게엠베하 황 치환된 설포닐아미노카복실산 ｎ-아릴아미드, 이의 제조방법, 및 이를 함유하는 약제학적 제제
EP1420023B1 (en) 2001-01-24 2006-12-06 Yung Shin Pharmaceutical Ind. Co., Ltd. Use of fused pyrazolyl compounds for the preparation of a medicament for treating hypertension
DE10110749A1 (de) 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Ag Substituierte Aminodicarbonsäurederivate
DE10110750A1 (de) 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Ag Neuartige Aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
DE10216145A1 (de) 2002-04-12 2003-10-23 Bayer Ag Verwendung von Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase zur Behandlung von Glaukom
CA2514733A1 (en) 2003-02-28 2004-09-16 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical co-crystal compositions of drugs such as carbamazepine, celecoxib, olanzapine, itraconazole, topiramate, modafinil, 5-fluorouracil, hydrochlorothiazide, acetaminophen, aspirin, flurbiprofen, phenytoin and ibuprofen
DE102007015035A1 (de) 2007-03-29 2008-10-02 Bayer Healthcare Ag Substituierte Dibenzoesäure-Derivate und ihre Verwendung
WO2009032248A1 (en) 2007-08-31 2009-03-12 Kalsi Engineering, Inc. Rotary seal with improved film distribution
WO2009068652A1 (en) 2007-11-30 2009-06-04 Smithkline Beecham Corporation 2, 6-disubstituted pyridines and 2, 4-disubstituted pyrimidines as soluble guanylate cyclase activators
PE20091258A1 (es) 2007-12-03 2009-09-12 Smithkline Beecham Corp Derivados de piridina como activadores de la guanilato ciclasa soluble
US8461348B2 (en) 2008-04-04 2013-06-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic derivative and use thereof
DE102008018675A1 (de) 2008-04-14 2009-10-15 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Oxo-heterocyclisch substituierte Carbonsäure-Derivate und ihre Verwendung
WO2010015653A1 (en) 2008-08-07 2010-02-11 Smithkline Beecham Corporation Pyrimidine derivatives as activators of soluble guanylate cyclase
DE102009012314A1 (de) 2009-03-09 2010-09-16 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Oxo-heterocyclisch substituierte Alkylcarbonsäuren und ihre Verwendung
DE102009046115A1 (de) 2009-10-28 2011-09-08 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 3-Phenylpropansäuren und ihre Verwendung
JP6143461B2 (ja) 2010-02-05 2017-06-07 アドヴェリオ・ファーマ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング ｓＧＣ刺激剤又はｓＧＣ活性化剤単独及びＰＤＥ５阻害剤と組合せた嚢胞性線維症処置
WO2011095553A1 (en) 2010-02-05 2011-08-11 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Sgc stimulators or sgc activators in combination with pde5 inhbitors for the treatment of erectile dysfunction
CA2800709C (en) 2010-05-26 2017-04-04 Claudia Hirth-Dietrich The use of sgc stimulators, sgc activators, alone and combinations with pde5 inhibitors for the treatment of systemic sclerosis (ssc)
EP2687210A1 (de) 2010-06-25 2014-01-22 Bayer Intellectual Property GmbH Verwendung von Stimulatoren und Aktivatoren der löslichen Guanylatzyklase zur Behandlung von Sichelzellanämie und Konservierung von Blutersatzstoffen
US8895583B2 (en) 2010-10-28 2014-11-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase activators
WO2012076466A2 (de) 2010-12-07 2012-06-14 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 1-benzylcycloalkylcarbonsäuren und ihre verwendung
US8569339B2 (en) 2011-03-10 2013-10-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Soluble guanylate cyclase activators
DE102011007272A1 (de) 2011-04-13 2012-10-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Verzweigte 3-Phenylpropionsäure-Derivate und ihre Verwendung
JP5826393B2 (ja) 2011-08-12 2015-12-02 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 可溶性グアニル酸シクラーゼ活性化因子
EP2594270A3 (en) 2011-11-18 2013-07-31 BIP Patents The use of sGC stimulators, sGC activators, alone and combinations with PDE5 inhibitors for the treatment of systemic sclerosis (SSc)
SI2892891T1 (sl) 2012-09-07 2019-11-29 Boehringer Ingelheim Int Alkoksi pirazoli kot topni aktivatorji gvanilat-ciklaze
JP5565645B1 (ja) 2012-10-09 2014-08-06 Ｄｉｃ株式会社 バンプクッション
US10265314B2 (en) 2013-07-25 2019-04-23 Bayer Pharma Aktiengesellschaft SGC stimulators in combination with additional treatment for the therapy of cystic fibrosis
CA2923393A1 (en) 2013-09-05 2015-03-12 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Novel soluble guanylate cyclase activators and their use
WO2015095515A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Novartis Ag Sgc activators for the treatment of glaucoma
TW201625601A (zh) 2014-07-02 2016-07-16 諾華公司 噻吩－２－基－吡啶－２－基－１ｈ－吡唑－４－羧酸衍生物及其作為可溶性鳥苷酸環化酶活化劑之用途
TW201625584A (zh) 2014-07-02 2016-07-16 諾華公司 茚滿及吲哚啉衍生物及其作為可溶性鳥苷酸環化酶活化劑之用途
TW201625586A (zh) 2014-07-02 2016-07-16 諾華公司 環己烯－１－基－吡啶－２－基－１ｈ－吡唑－４－羧酸衍生物及其作為可溶性鳥苷酸環化酶活化劑之用途

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010512328A (ja) * 2006-12-11 2010-04-22 レビバ ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド インダノン系コリンエステラーゼ阻害薬の組成物、合成および使用方法
JP2010538065A (ja) * 2007-09-06 2010-12-09 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 可溶性グアニレートシクラーゼ活性化因子
JP2012519169A (ja) * 2009-02-26 2012-08-23 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 可溶性グアニレートシクラーゼ活性化剤

Also Published As

Publication number Publication date
CR20170003A (es) 2017-03-10
AU2015283617B2 (en) 2017-10-05
SV2016005351A (es) 2018-08-20
IL249406A0 (en) 2017-02-28
CO2017000222A2 (es) 2017-05-19
KR20170021345A (ko) 2017-02-27
AP2016009609A0 (en) 2016-12-31
AU2015283617A1 (en) 2017-01-12
GT201600269A (es) 2018-12-18
US20190119254A1 (en) 2019-04-25
EA030634B1 (ru) 2018-09-28
EP3164395A1 (en) 2017-05-10
EP3164395B1 (en) 2019-03-27
ECSP17007208A (es) 2018-09-30
SG11201610226SA (en) 2017-01-27
US10208018B2 (en) 2019-02-19
MX2016017325A (es) 2017-05-01
EA201692542A1 (ru) 2017-04-28
US10550102B2 (en) 2020-02-04
PH12016502539A1 (en) 2017-04-10
WO2016001875A1 (en) 2016-01-07
ES2732758T3 (es) 2019-11-25
CA2953885A1 (en) 2016-01-07
US20170197940A1 (en) 2017-07-13
TN2016000556A1 (en) 2018-04-04
CL2016003329A1 (es) 2017-06-09
BR112016030733A2 (pt) 2017-08-22
CN106470985A (zh) 2017-03-01
PE20170323A1 (es) 2017-04-21
CU20160192A7 (es) 2017-04-05
TW201625584A (zh) 2016-07-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10550102B2 (en) Indane and indoline derivatives and the use thereof as soluble guanylate cyclase activators
US9765067B2 (en) Thiophen-2-yl-pyridin-2-yl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid derivatives and the use thereof as soluble guanylate cyclase activators
EP3164396B1 (en) Cyclohexen-1-yl-pyridin-2-yl-1h-pyrazole-4-carboxylic acid derivatives and the use thereof as soluble guanylate cyclase activators
KR101586966B1 (ko) 나트륨 채널 조절제로서 유용한 (4-페닐이미다졸-2-일) 에틸아민 유도체
JP2021533093A (ja) モノアシルグリセロールリパーゼ阻害剤としての新規複素環化合物
AU2015220551B2 (en) 1,2-substituted cyclopentanes as orexin receptor antagonists
JP2016505512A (ja) Ｐｄｅ４のヘテロアリール阻害剤
JP2018537488A (ja) インダン誘導体、ならびに可溶性グアニル酸シクラーゼ活性化剤としてのその使用
JP7048601B2 (ja) ｍＧｌｕＲ７調節疾患、障害、または病状を処置するためのｍＧｌｕＲ７アゴニスト化合物
JP2002532480A (ja) モルホリノン及びモルホリン誘導体、ならびにその使用
JP2023520005A (ja) Ｓｓｔｒ４アゴニストとしてのｎ－ヘテロアリールアルキル－２－（ヘテロシクリル及びヘテロシクリルメチル）アセトアミド誘導体
TW591023B (en) Excitatory amino acid receptor antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20180629

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20180629

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20190219

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20190221

A045 Written measure of dismissal of application [lapsed due to lack of payment]

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A045

Effective date: 20190625