JP7048601B2 - mGluR7調節疾患、障害、または病状を処置するためのmGluR7アゴニスト化合物 - Google Patents
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Description
本出願は、2017年10月2日出願の米国特許仮出願第62/566,832号および2016年11月18日出願の英国特許出願第GB1619514.1号への優先権を主張するものであり、それらの出願の内容は、全体として参照により本明細書に組み入れられる。
本発明は、特に代謝型グルタミン酸受容体7(mGluR7)により全てまたは一部が調節されるグルタミン酸作動性およびGABA作動性シグナル伝達経路の一方または両方の変化に関連する障害を処置する際の使用のための、クロマンおよびテトラリン誘導体、それらを調製するための工程、それらを含有する医薬組成物ならびに治療におけるそれらの使用に関する。
mGluR7は、広範囲のCNS発現を有するGαi/o共役受容体である(13)。しかし、選択的化合物の欠如から、mGluR7の治療能力の研究は制限されてきた(14)。L-グルタミン酸は、哺乳動物中枢神経系における主要な神経伝達物質であり、イオンチャンネル型および代謝調節型の両方のグルタミン酸受容体を活性化する。L-グルタミン酸は、学習および記憶(1)、感覚認知、シナプス可塑性の発達、運動制御、呼吸、ならびに心臓血管機能の調節など、数多くの生理学的機能において中心的役割を担う。したがって、グルタミン酸作動性神経伝達の不均衡が、多くの神経病理学的病状の根底にあることが多い。
(式中、
R1は、水素またはハロゲンを表し;
R2は、水素、ヒドロキシル、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6ハロアルコキシ、-N(R7)2もしくは-SO2R8を表し;
R3は、水素もしくはC1~C3アルキルを表す;または
R2およびR3は、一緒に=Oを形成し;
R4は、シアノ、ヒドロキシル、-N(R9)2、C1~C6アルキル、C3~C6シクロアルキル、C1~C6アルコキシ、C3~C6シクロアルコキシ、C1~C6アルキルカルボニル、C3~C6シクロアルキルカルボニル、C1~C6アルコキシカルボニル、C3~C6シクロアルコキシカルボニル、-(CH2)mR10、-O(CH2)mR10もしくは-NH(CH2)mR10を表し、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル(lkoxycarbonyl)およびシクロアルコキシカルボニル部分のそれぞれは独立して、非置換であるか、もしくはハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、C1~C3アルキル、C1~C3ハロアルキル、C1~C3アルコキシおよびC1~C3ハロアルコキシから独立して選択される少なくとも1個の置換基で置換され;
R5は、水素もしくはハロゲンを表す;または
R4およびR5は、それらが付着されるベンジル基と一緒に5~7員炭素環式もしくは複素環式化合物を形成し、複素環式化合物は、窒素、酸素および硫黄原子から独立して選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を含み、炭素環式もしくは複素環式化合物は、非置換であるか、もしくはハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6ハロアルコキシ、-(CH2)nR11および-O(CH2)nR11から独立して選択される少なくとも1個の置換基で置換され;
R6は、水素、ハロゲン、C1~C6アルキルまたはC1~C6ハロアルキルを表し;
R7は独立して、水素、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、C4~C6シクロアルキル、(C3~C6シクロアルキル)メチル、4~6員ヘテロシクロアルキル、(3~6員ヘテロシクロアルキル)メチルもしくは-COR12を表すか、または2個のR7は、それらが付着される窒素原子と一緒に窒素、酸素および硫黄原子から独立して選択される1個もしくは複数のさらなる環ヘテロ原子を場合により含む飽和もしくは不飽和4~7員複素環式化合物を形成し、複素環式化合物は、非置換であるか、もしくはハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、C1~C3アルキル、C1~C3ハロアルキル、C1~C3アルコキシおよびC1~C3ハロアルコキシから独立して選択される少なくとも1個の置換基で置換され;
R8は、C1~C3アルキル、C3~C6シクロアルキル、または(C3~C6シクロアルキル)メチルを表し;
R9は独立して、メチル、C3~C6アルキルもしくはC1~C6ハロアルキルを表すか、または2個のR9は、それらが付着される窒素原子と一緒に窒素、酸素および硫黄原子から独立して選択される1個もしくは複数のさらなる環ヘテロ原子を場合により含む飽和もしくは不飽和4~7員複素環式化合物を形成し、複素環式化合物は、非置換であるか、もしくはハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、C1~C3アルキル、C1~C3ハロアルキル、C1~C3アルコキシおよびC1~C3ハロアルコキシから独立して選択される少なくとも1個の置換基で置換され;
R10は、飽和もしくは不飽和3~7員炭素環式化合物、または飽和もしくは不飽和4~7員複素環式化合物を表し、複素環式化合物は、窒素、酸素および硫黄原子から独立して選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を含み、炭素環式または複素環式化合物は、非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、C1~C3アルキル、C1~C3ハロアルキル、C1~C3アルコキシおよびC1~C3ハロアルコキシから独立して選択される少なくとも1個の置換基で置換され;
R11は、飽和もしくは不飽和3~7員炭素環式化合物、または飽和もしくは不飽和4~7員複素環式化合物を表し、複素環式化合物は、窒素、酸素および硫黄原子から独立して選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を含み、炭素環式または複素環式化合物は、非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、C1~C3アルキル、C1~C3ハロアルキル、C1~C3アルコキシおよびC1~C3ハロアルコキシから独立して選択される少なくとも1個の置換基で置換され;
R12は、飽和もしくは不飽和3~7員炭素環式化合物、または飽和もしくは不飽和4~7員複素環式化合物を表し、複素環式化合物は、窒素、酸素および硫黄原子から独立して選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を含み、炭素環式または複素環式化合物は、非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、C1~C3アルキル、C1~C3ハロアルキル、C1~C3アルコキシ、C1~C3ハロアルコキシおよび-CON(R13)2から独立して選択される少なくとも1個の置換基で置換され;
R13は独立して、水素またはC1~C3アルキルを表し;
Zは、-CH2-または-O-を表し;
mは、0、1、2または3であり;
nは、0、1、2または3である)
の化合物またはその医薬的に許容できる塩を記載する。
(2S)-N-((シス)-4-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-イル)-2-フェニルプロパンアミド;(2S)-N-((トランス)-4-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-イル)-2-フェニルプロパンアミド;(2S)-N-((シス)-6-フルオロ-4-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-イル)-2-フェニルプロパンアミド;(2S)-N-(4-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-イル)-2-フェニルプロパンアミド;(2S)-N-((シス)-4-ヒドロキシ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-イル)-2-フェニルプロパンアミド;(2S)-N-[(シス)-4-(メチルアミノ)-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-イル]-2-フェニルプロパンアミド;(2S)-N-((トランス)-4-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-イル)-2-フェニルプロパンアミド;(2S)-N-((トランス)-4-メタンスルホニル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-イル)-2-フェニルプロパンアミド;(2S)-N-[(トランス)-4-(メチルアミノ)-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-イル]-2-フェニルプロパンアミド;(1S)-2-(シクロプロピルメチル)-N-((トランス)-4-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-イル)-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-カルボキサミド;(2S)-2-(4-フルオロフェニル)-N-((トランス)-4-メタンスルホニル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-イル)プロパンアミド;(2S)-2-(4-クロロフェニル)-N-((トランス)-4-メタンスルホニル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-イル)プロパンアミド;(2S)-2-(4-フルオロフェニル)-N-[(トランス)-4-(メチルアミノ)-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-イル]プロパンアミド;(2S)-2-(4-フルオロフェニル)-N-[(トランス)-4-(メチルアミノ)-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-イル]プロパンアミド;2-(4-フルオロフェニル)-N-((トランス)-4-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-イル)-2-[3-(トリフルオロメトキシ)アゼチジン-1-イル]アセトアミド;2-(2,4-ジフルオロフェニル)-N-((トランス)-4-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-イル)-2-[3-(トリフルオロメトキシ)アゼチジン-1-イル]アセトアミド;(1S)-2-(3-フルオロプロピル)-N-((トランス)-4-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-イル)-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-カルボキサミド;N-((トランス)-4-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-イル)-2-[(オキサン-4-イル)メチル]-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-カルボキサミド; N-((トランス)-4-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-イル)-3-オキソ-2-[(ピリジン-2-イル)メチル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-カルボキサミド;2-(シクロプロピルメトキシ)-2-(4-フルオロフェニル)-N-((トランス)-4-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-イル)アセトアミド;2-(2,4-ジフルオロフェニル)-N-((トランス)-4-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-イル)-2-[(2-メチルピリミジン-4-イル)オキシ]アセトアミド;2-(2,4-ジフルオロフェニル)-N-((トランス)-4-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-イル)-2-(2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-1-イル)アセトアミド;N1-(トランス)-{3-[(2S)-2-(4-フルオロフェニル)プロパンアミド]-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-4-イル}-N2-メチルベンゼン-1,2-ジカルボキサミド;(2S)-2-(4-フルオロフェニル)-N-[(トランス)-4-(ピロリジン-1-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-イル]プロパンアミド;(2S)-N-[(トランス)-4-(アゼチジン-1-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-イル]-2-(4-フルオロフェニル)プロパンアミド;(2S)-N-[(トランス)-4-(ジメチルアミノ)-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-イル]-2-(4-フルオロフェニル)プロパンアミド;(2S)-N-[(トランス)-4-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-イル]-2-(4-フルオロフェニル)プロパンアミド;(2S)-2-(4-フルオロフェニル)-N-[(トランス)-4-(モルホリン-4-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-イル]プロパンアミド;(1S)-2-(シクロプロピルメチル)-N-((トランス)-4-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-イル)-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-カルボキサミド;(2S)-2-(4-フルオロフェニル)-N-((シス)-4-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-イル)プロパンアミド、ならびにそれらの鏡像異性体、ジアステレオ異性体および混合物;ならびに前述のいずれかの医薬的に許容できる塩から選択される。
(式中、Z、R1およびR3は、式(I)に定義される通りであり、R20は、水素、ヒドロキシル、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6ハロアルコキシ、-N(R7)2、-SO2R8または-SR8を表す)の化合物またはその塩を、式(III)
(式中、R4、R5およびR6は、式(I)に定義される通りである)の化合物またはその塩と反応させること、および場合によりその後、以下の手順
・式(I)の化合物を式(I)の別の化合物に変換すること、
・任意の保護基を除去すること、
・医薬的に許容できる塩を形成すること、
の1つまたは複数を実行することを含む、本明細書に定義される式(I)の化合物またはその医薬的に許容できる塩の調製のための工程を提供する。
I.緒言
選択的化合物の欠如から、mGluR7の治療能力の研究は限定されてきた(14)。ハイスループットスクリーンで同定された通り、実施例16における化合物(CPD1)により例証されるアゴニストを、それらの薬理学的プロファイルを定義するために様々なアッセイ(組換え体およびネイティブの)においてテストした。
(式中、
R1は、水素またはハロゲンを表し;
R2は、水素、ヒドロキシル、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6ハロアルコキシ、-N(R7)2もしくは-SO2R8を表し;
R3は、水素もしくはC1~C3アルキルを表すか;または
R2およびR3は、一緒に=Oを形成し;
R4は、シアノ、ヒドロキシル、-N(R9)2、C1~C6アルキル、C3~C6シクロアルキル、C1~C6アルコキシ、C3~C6シクロアルコキシ、C1~C6アルキルカルボニル、C3~C6シクロアルキルカルボニル、C1~C6アルコキシカルボニル、C3~C6シクロアルコキシカルボニル、-(CH2)mR10、-O(CH2)mR10もしくは-NH(CH2)mR10を表し、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニルおよびシクロアルコキシカルボニル部分のそれぞれは独立して、非置換であるか、もしくはハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、C1~C3アルキル、C1~C3ハロアルキル、C1~C3アルコキシおよびC1~C3ハロアルコキシから独立して選択される少なくとも1個の置換基で置換され;
R5は、水素もしくはハロゲンを表すか、または
R4およびR5は、それらが付着されるベンジル基と一緒に5~7員炭素環式もしくは複素環式化合物を形成し、複素環式化合物は、窒素、酸素および硫黄原子から独立して選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を含み、炭素環式もしくは複素環式化合物は、非置換であるか、もしくはハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6ハロアルコキシ、-(CH2)nR11および-O(CH2)nR11から独立して選択される少なくとも1個の置換基で置換され;
R6は、水素、ハロゲン、C1~C6アルキルまたはC1~C6ハロアルキルを表し;
R7は独立して、水素、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、C4~C6シクロアルキル、(C3~C6シクロアルキル)メチル、4~6員ヘテロシクロアルキル、(3~6員ヘテロシクロアルキル)メチル、もしくは-COR12を表すか、または2個のR7は、それらが付着される窒素原子と一緒に窒素、酸素および硫黄原子から独立して選択される1個もしくは複数のさらなる環ヘテロ原子を場合により含む飽和もしくは不飽和4~7員複素環式化合物を形成し、複素環式化合物は、非置換であるか、もしくはハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、C1~C3アルキル、C1~C3ハロアルキル、C1~C3アルコキシおよびC1~C3ハロアルコキシから独立して選択される少なくとも1個の置換基で置換され;
R8は、C1~C3アルキル、C3~C6シクロアルキル、または(C3~C6シクロアルキル)メチルを表し;
R9は独立して、メチル、C3~C6アルキルもしくはC1~C6ハロアルキルを表すか、または2個のR9は、それらが付着される窒素原子と一緒に窒素、酸素および硫黄原子から独立して選択される1個もしくは複数のさらなる環ヘテロ原子を場合により含む飽和もしくは不飽和4~7員複素環式化合物を形成し、複素環式化合物は、非置換であるか、もしくはハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、C1~C3アルキル、C1~C3ハロアルキル、C1~C3アルコキシおよびC1~C3ハロアルコキシから独立して選択される少なくとも1個の置換基で置換され;
R10は、飽和もしくは不飽和3~7員炭素環式化合物、または飽和もしくは不飽和4~7員複素環式化合物を表し、複素環式化合物は、窒素、酸素および硫黄原子から独立して選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を含み、炭素環式または複素環式化合物は、非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、C1~C3アルキル、C1~C3ハロアルキル、C1~C3アルコキシおよびC1~C3ハロアルコキシから独立して選択される少なくとも1個の置換基で置換され;
R11は、飽和もしくは不飽和3~7員炭素環式化合物、または飽和もしくは不飽和4~7員複素環式化合物を表し、複素環式化合物は、窒素、酸素および硫黄原子から独立して選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を含み、炭素環式または複素環式化合物は、非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、C1~C3アルキル、C1~C3ハロアルキル、C1~C3アルコキシおよびC1~C3ハロアルコキシから独立して選択される少なくとも1個の置換基で置換され;
R12は、飽和もしくは不飽和3~7員炭素環式化合物、または飽和もしくは不飽和4~7員複素環式化合物を表し、複素環式化合物は、窒素、酸素および硫黄原子から独立して選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を含み、炭素環式または複素環式化合物は、非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、C1~C3アルキル、C1~C3ハロアルキル、C1~C3アルコキシ、C1~C3ハロアルコキシおよび-CON(R13)2から独立して選択される少なくとも1個の置換基で置換され;
R13は独立して、水素またはC1~C3アルキルを表し;
Zは、-CH2-または-O-を表し;
mは、0、1、2または3であり;
nは、0、1、2または3である)
の化合物またはその医薬的に許容できる塩が提供される。
R7は独立して、水素、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、C4~C6シクロアルキル、(C3~C6シクロアルキル)メチル、4~6員ヘテロシクロアルキル、(3~6員ヘテロシクロアルキル)メチル、もしくは-COR12を表すか、または2個のR7は、それらが付着される窒素原子と一緒に窒素、酸素および硫黄原子(特に、窒素および酸素原子)から独立して選択される1個もしくは複数のさらなる環ヘテロ原子(例えば、1、2、3、4または5個のさらなる環ヘテロ原子)を場合により含む飽和もしくは不飽和4~7員複素環式化合物を形成し、複素環式化合物は、非置換であるか、もしくはハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、C1~C3アルキル、C1~C3ハロアルキル、C1~C3アルコキシおよびC1~C3ハロアルコキシから独立して選択される少なくとも1個の置換基(例えば、1、2、3、4、5、6または7個の置換基)で置換され;
R8は、C1~C3アルキル、C3~C6シクロアルキル、または(C3~C6シクロアルキル)メチルを表し;
R12は、飽和もしくは不飽和3~7員炭素環式化合物、または飽和もしくは不飽和4~7員複素環式化合物を表し、複素環式化合物は、窒素、酸素および硫黄原子(特に、窒素および酸素原子)から独立して選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子(例えば、1、2、3、4、5または6個の環ヘテロ原子)を含み、炭素環式または複素環式化合物は、非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、C1~C3アルキル、C1~C3ハロアルキル、C1~C3アルコキシ、C1~C3ハロアルコキシおよび-CON(R13)2から独立して選択される少なくとも1個の置換基(例えば、1、2、3、4、5、6または7個の置換基)で置換され;
R13は独立して、水素またはC1~C3アルキルを表す。
R7は独立して、水素、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、もしくは-COR12を表すか、または2個のR7は、それらが付着される窒素原子と一緒に窒素、酸素および硫黄原子(特に、窒素および酸素原子)から独立して選択される1個もしくは複数のさらなる環ヘテロ原子(例えば、1、2、3、4または5個のさらなる環ヘテロ原子)を場合により含む飽和もしくは不飽和4~7員複素環式化合物を形成し、複素環式化合物は、非置換であるか、もしくはハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、C1~C3アルキル、C1~C3ハロアルキル、C1~C3アルコキシおよびC1~C3ハロアルコキシから独立して選択される少なくとも1個の置換基(例えば、1、2、3、4、5、6または7個の置換基)で置換され;
R8は、C1~C3アルキルを表し;
R12は、飽和もしくは不飽和3~7員炭素環式化合物、または飽和もしくは不飽和4~7員複素環式化合物を表し、複素環式化合物は、窒素、酸素および硫黄原子(特に、窒素および酸素原子)から独立して選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子(例えば、1、2、3、4、5または6個の環ヘテロ原子)を含み、炭素環式または複素環式化合物は、非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、C1~C3アルキル、C1~C3ハロアルキル、C1~C3アルコキシ、C1~C3ハロアルコキシおよび-CON(R13)2から独立して選択される少なくとも1個の置換基(例えば、1、2、3、4、5、6または7個の置換基)で置換され;
R13は独立して、水素またはC1~C3アルキルを表す。
R7は独立して、水素、C1~C3アルキル、C1~C3ハロアルキル、もしくは-COR12を表すか、または2個のR7は、それらが付着される窒素原子と一緒に窒素および酸素原子から独立して選択される1、2もしくは3個のさらなる環ヘテロ原子を場合により含む飽和もしくは不飽和4、5もしくは6員複素環式化合物を形成し、複素環式化合物は、非置換であるか、もしくはハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、C1~C3アルキル、C1~C3ハロアルキル、C1~C3アルコキシおよびC1~C3ハロアルコキシから独立して選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換され;
R8は、C1~C3アルキルを表し;
R12は、飽和もしくは不飽和5もしくは6員炭素環式化合物、または飽和もしくは不飽和5もしくは6員複素環式化合物を表し、複素環式化合物は、窒素および酸素原子から独立して選択される1、2または3個の環ヘテロ原子を含み、炭素環式または複素環式化合物は、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、C1~C3アルキル、C1~C3ハロアルキル、C1~C3アルコキシ、C1~C3ハロアルコキシおよび-CON(R13)2から独立して選択される1、2もしくは3個の置換基で置換され;
R13は独立して、水素またはC1~C3アルキルを表す。
R7は独立して、水素、C1~C3アルキルもしくは-COR12を表すか、または2個のR7は、それらが付着される窒素原子と一緒に窒素および酸素原子から独立して選択される1もしくは2個のさらなる環ヘテロ原子を場合により含む飽和4、5もしくは6員複素環式化合物を形成し、複素環式化合物は、非置換であるか、もしくはハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、C1~C3アルキル、C1~C3ハロアルキル、C1~C3アルコキシおよびC1~C3ハロアルコキシから独立して選択される1、2もしくは3個の置換基で置換され;
R8は、C1~C3アルキルを表し;
R12は、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、C1~C3アルキル、C1~C3ハロアルキル、C1~C3アルコキシ、C1~C3ハロアルコキシおよび-CON(R13)2から独立して選択される1もしくは2個の置換基で置換されるフェニルを表し;
R13は独立して、水素またはC1~C3アルキルを表す。
(ここで-----は、それにより複素環式化合物が分子の残り部分に付着される結合を表す)
から選択される、場合により置換される飽和または不飽和5員複素環式化合物を形成する。
(ここでXは、-NH-、-O-または-S-、好ましくは-NH-または-O-であり、ここで-----は、それにより複素環式化合物が分子の残り部分に付着される結合を表す)
から選択される、場合により置換される飽和または不飽和6員複素環式化合物を形成する。
(ここでXは、-NH-、-O-または-S-、好ましくは-NH-または-O-、好ましくは-O-であり、任意の適切な複素環式化合物の原子は、分子の残り部分に付着される)
から選択される、場合により置換される飽和または不飽和5員複素環式化合物を表す。
(ここでXは、-NH-、-O-または-S-、好ましくは-NH-または-O-であり、任意の適切な複素環式化合物の原子は、分子の残り部分に付着される)
から選択される、場合により置換される飽和または不飽和6員複素環式化合物を表す。
R9は独立して、メチル、C3~C6アルキルもしくはC1~C6ハロアルキルを表すか、または2個のR9は、それらが付着される窒素原子と一緒に窒素、酸素および硫黄原子(特に、窒素および酸素原子)から独立して選択される1個もしくは複数のさらなる環ヘテロ原子(例えば、1、2、3、4または5個の環ヘテロ原子)を場合により含む飽和もしくは不飽和4~7員複素環式化合物を形成し、複素環式化合物は、非置換であるか、もしくはハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、C1~C3アルキル、C1~C3ハロアルキル、C1~C3アルコキシおよびC1~C3ハロアルコキシから独立して選択される少なくとも1個の置換基(例えば、1、2、3、4、5、6または7個の置換基)で置換され;
R10は、飽和もしくは不飽和3~7員炭素環式化合物、または飽和もしくは不飽和4~7員複素環式化合物を表し、複素環式化合物は、窒素、酸素および硫黄原子(特に、窒素および酸素原子)から独立して選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子(例えば、1、2、3、4、5または6個の環ヘテロ原子)を含み、炭素環式または複素環式化合物は、非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、C1~C3アルキル、C1~C3ハロアルキル、C1~C3アルコキシおよびC1~C3ハロアルコキシから独立して選択される少なくとも1個の置換基(例えば、1、2、3、4、5、6または7個の置換基)で置換され;
mは、0、1、2または3である。
R9は独立して、メチル、C3~C6アルキルもしくはC1~C6ハロアルキルを表すか、または2個のR9は、それらが付着される窒素原子と一緒に窒素および酸素原子から独立して選択される1もしくは2個のさらなる環ヘテロ原子を場合により含む飽和もしくは不飽和4、5もしくは6員複素環式化合物を形成し、複素環式化合物は、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、C1~C3アルキル、C1~C3ハロアルキル、C1~C3アルコキシおよびC1~C3ハロアルコキシから独立して選択される1、2もしくは3個の置換基で置換され;
R10は、飽和もしくは不飽和3、4、5もしくは6員炭素環式化合物、または飽和もしくは不飽和4、5もしくは6員複素環式化合物を表し、複素環式化合物は、窒素および酸素原子から独立して選択される1、2または3個の環ヘテロ原子を含み、炭素環式または複素環式化合物は、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、C1~C3アルキル、C1~C3ハロアルキル、C1~C3アルコキシおよびC1~C3ハロアルコキシから独立して選択される1、2もしくは3個の置換基で置換され;
mは、0、1または2である。
R9は独立して、メチル、C3~C6アルキルもしくはC1~C6ハロアルキルを表すか、または2個のR9は、それらが付着される窒素原子と一緒に窒素および酸素原子から独立して選択される1もしくは2個のさらなる環ヘテロ原子を場合により含む飽和もしくは不飽和4、5もしくは6員複素環式化合物を形成し、複素環式化合物は、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、C1~C3アルキル、C1~C3ハロアルキル、C1~C3アルコキシおよびC1~C3ハロアルコキシから独立して選択される1もしくは2個の置換基で置換され;
R10は、飽和もしくは不飽和3、4、5もしくは6員炭素環式化合物、または飽和もしくは不飽和4、5もしくは6員複素環式化合物を表し、複素環式化合物は、窒素および酸素原子から独立して選択される1、2または3個の環ヘテロ原子を含み、炭素環式または複素環式化合物は、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、C1~C3アルキル、C1~C3ハロアルキル、C1~C3アルコキシおよびC1~C3ハロアルコキシから独立して選択される1もしくは2個の置換基で置換され;
mは、0、1または2である。
2個のR9は、それらが付着される窒素原子と一緒に窒素および酸素原子から独立して選択される1または2個のさらなる環ヘテロ原子を場合により含む飽和または不飽和4、5または6員複素環式化合物を形成し、複素環式化合物は、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、C1~C3アルキル、C1~C3ハロアルキル、C1~C3アルコキシおよびC1~C3ハロアルコキシから独立して選択される1もしくは2個の置換基で置換され;
R10は、飽和もしくは不飽和3、4、5もしくは6員炭素環式化合物、または飽和もしくは不飽和4、5もしくは6員複素環式化合物を表し、複素環式化合物は、窒素および酸素原子から独立して選択される1、2または3個の環ヘテロ原子を含み、炭素環式または複素環式化合物は、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、C1~C3アルキル、C1~C3ハロアルキル、C1~C3アルコキシおよびC1~C3ハロアルコキシから独立して選択される1もしくは2個の置換基で置換され;
mは、0、1または2である。
(ここで-----は、それにより複素環式化合物が分子の残り部分に付着される結合を表す)
から選択される、場合により置換される飽和または不飽和5員複素環式化合物を形成する。
(ここでXは、-NH-、-O-または-S-、好ましくは-NH-または-O-であり、ここで-----は、それにより複素環式化合物が分子の残り部分に付着される結合を表す)
から選択される、場合により置換される飽和または不飽和6員複素環式化合物を形成する。
(ここでXは、-NH-、-O-または-S-、好ましくは-NH-または-O-、好ましくは-O-であり、任意の適切な複素環式化合物の原子は、分子の残り部分に付着される)
から選択される、場合により置換される飽和または不飽和5員複素環式化合物を表す。
(ここでXは、-NH-、-O-または-S-、好ましくは-NH-または-O-であり、任意の適切な複素環式化合物の原子は、分子の残り部分に付着される)
から選択される、場合により置換される飽和または不飽和6員複素環式化合物を表す。
R11は、飽和もしくは不飽和3~7員炭素環式化合物、または飽和もしくは不飽和4~7員複素環式化合物を表し、複素環式化合物は、窒素、酸素および硫黄原子(特に、窒素および酸素原子)から独立して選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子(例えば、1、2、3、4、5または6個の環ヘテロ原子)を含み、炭素環式または複素環式化合物は、非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、C1~C3アルキル、C1~C3ハロアルキル、C1~C3アルコキシおよびC1~C3ハロアルコキシから独立して選択される少なくとも1個の置換基(例えば、1、2、3、4、5、6または7個の置換基)で置換され;
nは、0、1、2または3である。
R11は、飽和もしくは不飽和3、4、5もしくは6員炭素環式化合物、または飽和もしくは不飽和5もしくは6員複素環式化合物を表し、複素環式化合物は、窒素および酸素原子から独立して選択される1、2または3個の環ヘテロ原子を含み、炭素環式または複素環式化合物は、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、C1~C3アルキル、C1~C3ハロアルキル、C1~C3アルコキシおよびC1~C3ハロアルコキシから独立して選択される1、2もしくは3個の置換基で置換され;
nは、0、1、2または3である。
R11は、飽和もしくは不飽和3、4、5もしくは6員炭素環式化合物、または飽和もしくは不飽和5もしくは6員複素環式化合物を表し、複素環式化合物は、窒素および酸素原子から独立して選択される1または2個の環ヘテロ原子を含み、炭素環式または複素環式化合物は、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、C1~C3アルキル、C1~C3ハロアルキル、C1~C3アルコキシおよびC1~C3ハロアルコキシから独立して選択される1もしくは2個の置換基で置換され;
nは、0、1、2または3である。
(ここでXは、-NH-、-O-または-S-、好ましくは-NH-または-O-である)から選択される、場合により置換される5員複素環式化合物を形成する。
(ここでXは、-NH-、-O-または-S-、好ましくは-NH-または-O-である)から選択される、場合により置換される6員複素環式化合物を形成する。
(ここでXは、-NH-、-O-または-S-、好ましくは-NH-または-O-、好ましくは-O-であり、任意の適切な複素環式化合物の原子は、分子の残り部分に付着される)
から選択される、場合により置換される飽和または不飽和5員複素環式化合物を表す。
(ここでXは、-NH-、-O-または-S-、好ましくは-NH-または-O-であり、任意の適切な複素環式化合物の原子は、分子の残り部分に付着される)
から選択される、場合により置換される飽和または不飽和6員複素環式化合物を表す。
(2S)-N-((シス)-4-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-イル)-2-フェニルプロパンアミド;
(2S)-N-((トランス)-4-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-イル)-2-フェニルプロパンアミド;
(2S)-N-((シス)-6-フルオロ-4-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-イル)-2-フェニルプロパンアミド;
(2S)-N-(4-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-イル)-2-フェニルプロパンアミド;
(2S)-N-((シス)-4-ヒドロキシ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-イル)-2-フェニルプロパンアミド;
(2S)-N-[(シス)-4-(メチルアミノ)-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-イル]-2-フェニルプロパンアミド;
(2S)-N-((トランス)-4-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-イル)-2-フェニルプロパンアミド;
(2S)-N-((トランス)-4-メタンスルホニル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-イル)-2-フェニルプロパンアミド;
(2S)-N-[(トランス)-4-(メチルアミノ)-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-イル]-2-フェニルプロパンアミド;
(1S)-2-(シクロプロピルメチル)-N-((トランス)-4-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-イル)-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-カルボキサミド;
(2S)-2-(4-フルオロフェニル)-N-((トランス)-4-メタンスルホニル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-イル)プロパンアミド;
(2S)-2-(4-クロロフェニル)-N-((トランス)-4-メタンスルホニル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-イル)プロパンアミド;
(2S)-2-(4-フルオロフェニル)-N-[(トランス)-4-(メチルアミノ)-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-イル]プロパンアミド
(2S)-2-(4-フルオロフェニル)-N-[(トランス)-4-(メチルアミノ)-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-イル]プロパンアミド
2-(4-フルオロフェニル)-N-((トランス)-4-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-イル)-2-[3-(トリフルオロメトキシ)アゼチジン-1-イル]アセトアミド;
2-(2,4-ジフルオロフェニル)-N-((トランス)-4-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-イル)-2-[3-(トリフルオロメトキシ)アゼチジン-1-イル]アセトアミド;
(1S)-2-(3-フルオロプロピル)-N-((トランス)-4-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-イル)-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-カルボキサミド;
N-((トランス)-4-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-イル)-2-[(オキサン-4-イル)メチル]-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-カルボキサミド;
N-((トランス)-4-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-イル)-3-オキソ-2-[(ピリジン-2-イル)メチル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-カルボキサミド;
2-(シクロプロピルメトキシ)-2-(4-フルオロフェニル)-N-((トランス)-4-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-イル)アセトアミド;
2-(2,4-ジフルオロフェニル)-N-((トランス)-4-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-イル)-2-[(2-メチルピリミジン-4-イル)オキシ]アセトアミド;
2-(2,4-ジフルオロフェニル)-N-((トランス)-4-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-イル)-2-(2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-1-イル)アセトアミド;
N1-(トランス)-{3-[(2S)-2-(4-フルオロフェニル)プロパンアミド]-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-4-イル}-N2-メチルベンゼン-1,2-ジカルボキサミド;
(2S)-2-(4-フルオロフェニル)-N-[(トランス)-4-(ピロリジン-1-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-イル]プロパンアミド
(2S)-N-[(トランス)-4-(アゼチジン-1-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-イル]-2-(4-フルオロフェニル)プロパンアミド;
(2S)-N-[(トランス)-4-(ジメチルアミノ)-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-イル]-2-(4-フルオロフェニル)プロパンアミド;
(2S)-N-[(トランス)-4-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-イル]-2-(4-フルオロフェニル)プロパンアミド;
(2S)-2-(4-フルオロフェニル)-N-[(トランス)-4-(モルホリン-4-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-イル]プロパンアミド
(1S)-2-(シクロプロピルメチル)-N-((トランス)-4-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-イル)-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-カルボキサミド;
(2S)-2-(4-フルオロフェニル)-N-((シス)-4-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-イル)プロパンアミド;
ならびにそれらの鏡像異性体、ジアステレオ異性体および混合物;ならびに前述のいずれかの医薬的に許容できる塩が挙げられる。
本発明は、式(II)
(式中、Z、R1およびR3は、式(I)に定義される通りであり、R20は、水素、ヒドロキシル、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6ハロアルコキシ、-N(R7)2、-SO2R8または-SR8を表す)の化合物またはその塩を、式(III)
(式中、R4、R5およびR6は、先の式(I)に定義された通りである)の化合物またはその塩(例えば、塩酸塩)と反応させること、および場合によりその後、以下の手順
・式(I)で示される化合物を式(I)の別の化合物に変換すること、
・任意の保護基を除去すること、
・医薬的に許容できる塩を形成すること、
の1個または複数を実行することを含む、先に定義された式(I)の化合物またはその医薬的に許容できる塩の調製のための工程をさらに提供する。
(1)室温~60℃でのジクロロメタンなどの溶媒中のHATU(1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスファート)とN,N-ジイソプロピルエチルアミン;または
(2)室温~60℃でのジクロロメタンまたはテトラヒドロフランなどの溶媒中の無水プロピルホスホン酸とトリエチルアミン、
などのカップリング試薬の存在下で、式(III)のカルボン酸と混和し、その後、必要に応じて任意の保護基を除去することにより、都合よく実行されてよい。
(1)ジメチルホルムミドなどの溶媒中で例えば水素化ナトリウムなどで処置し、その後、ヨウ化メチルで処置すること、あるいはアセトニトリルなどの溶媒中でヨウ化メチルおよび酸化銀で処置することにより、-OMeに;
(2)ジクロロメタンなどの溶媒中で例えば水素化ナトリウムで処置し、その後、(ブロモメチル)シクロプロパンで処置することにより、-OCH2-シクロプロピルに;
(3)テトラヒドロフランなどの溶媒中で例えば無水メタンスルホン酸およびトリエチルアミンで処置し、その後メタンアミンで処置することにより、-NHMeに;
(4)テトラヒドロフランなどの溶媒中で例えば無水メタンスルホン酸およびトリエチルアミンで処置し、その後、メタンチオール酸ナトリウムおよび15-クラウン-5で処置することにより、-SMeに;
(5)テトラヒドロフランなどの溶媒中で例えば無水メタンスルホン酸およびトリエチルアミンで処置し、その後、ピロリジンで処置することにより、ピロリジン-1-イルに;
(6)テトラヒドロフランなどの溶媒中で例えば無水メタンスルホン酸およびトリエチルアミンで処置し、その後、3,3-ジフルオロピロリジン塩酸塩およびトリエチルアミンで処置することにより、3,3-ジフルオロピロリジン-1-イルに、
(7)テトラヒドロフランなどの溶媒中で例えば無水メタンスルホン酸およびトリエチルアミンで処置し、その後、1,3-ジオキソイソインドリン-2-イドおよび18-クラウン-6で処置することにより、1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イルに;
(8)テトラヒドロフランなどの溶媒中で例えば無水メタンスルホン酸およびトリエチルアミンで処置し、その後、カリウム1,3-ジオキソイソインドリン-2-イドおよび18-クラウン-6で処置し、その後、エタノールなどの溶媒中でメタンアミンで処置することにより、
に、
変換されてよい。
(1)ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で例えばカルボン酸セシウムおよび2-メチルピリミジン-4-オールで処置することにより、-O-(2-メチルピリミジン-4-イル)に;
(2)ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で例えば炭酸セシウムおよびピリジン-2-オールで処置することにより、-O-(2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-1-イル)に
変換されてよい。
(1)ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランなどの溶媒中で例えば臭化メチルマグネシウムで処置することにより、C(OH)(Me)に;
(2)エタノールなどの溶媒中で例えばメタンアミンで処置し、その後、NaBH4で処置することにより、CH(NHMe)に、
変換されてもよい。
式(I)の化合物およびそれらの医薬的に許容できる塩は、医薬としての活性を有し、代謝型グルタミン酸受容体7により全てまたは一部が調節されるグルタミン酸作動性およびGABA作動性シグナル伝達経路の一方または両方の変化に関連する病状または障害を処置する際に用いられてよい。
(1)神経系の障害:パーキンソン病関連の認知症を含むパーキンソン病;アルツハイマー病;ハンチントン舞踏病:筋萎縮性側索硬化症;多発性硬化症;双極性障害;ならびに統合失調症、外傷後ストレス障害、不安障害およびうつ病(例えば、大うつ病性障害)などの精神医学的障害;
(2)嗜癖性障害:アルコール嗜癖、薬物嗜癖またはニコチン嗜癖;
(3)聴覚障害:年齢、騒音または外傷により誘発された難聴および/または耳鳴り;ならびに
(4)その他:特発性自閉症;重度新生児脳症;自閉症スペクトラム障害(ASD);X連鎖性知的障害(X連鎖精神遅滞症);てんかん;脳虚血;目の障害;レット症候群(17);および疼痛(例えば、炎症性疼痛または神経因性疼痛)、
が挙げられる。
式(I)の化合物およびその医薬的に許容できる塩は、単独で用いられてよいが、一般には式(I)化合物/塩(有効成分)が医薬的に許容できるアジュバント、希釈剤または担体を伴う医薬組成物の形態で投与されるであろう。
(i)抗嗜癖薬、例えばアルコール嗜癖性のためのアカンプロサート、ジスルフィラム、ナルトレキソンおよびナルメフェン、ならびに薬物、特にコカイン嗜癖性のためのガバペンチン、モダフィニル、トピラマート、ビガバトリンおよびバクロフェンなど;
(ii)抗うつ薬、アミトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオン、シタロプラム、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、デュロキセチン、エラザソナン、エスシタロプラム、フルボキサミン、フルオキセチン、ゲピロン、イミプラミン、イプサピロン、マプロチリン、ノルトリプチリン、ネファゾドン、パロキセチン、フェネルジン、プロトリプチリン、レボキセチン、ロバイゾタン、セルトラリン、シブトラミン、チアネプチン、チオニソキセチン、トラニルシプロミン、トラゾドン、トリミプラミン、ベンラファキシン、ボルチオキセチン、ならびにそれらの均等物、医薬的に許容できる異性体(複数可)および/または代謝産物(複数可)など;
(iii)抗精神病薬、例えばアミスルプリド、アリピプラゾール、アセナピン、ベンズイソキシジル、ビフェプルノックス、ブレクスピプラゾール、カルバマゼピン、カリプラジン、クロザピン、クロルプロマジン、デベンザピン、ジバルプロックス、デュロキセチン、エスゾピクロン、フルフェナジン、ハロペリドール、イロペリドン、ラモトリジン、ロキサピン、ルラシドン、メソリダジン、オランザピン、パリペリドン、ペルラピン、ペルフェナジン、フェノチアジン、フェニルブチルピペリジン、ピモジド、プロクロルペラジン、クエチアピン、リスペリドン、セルトインドール、スルピリド、スプロクロン、スリクロン、チオリダジン、トリフルオペラジン、トリメトジン、バルプロン酸塩、バルプロ酸、ゾピクロン、ゾテピン、ジクロナピン、ジプラシドン、ならびにそれらの均等物、医薬的に許容できる異性体(複数可)および/または代謝産物(複数可)など;
(iv)抗不安薬、例えばアルネスピロン、アザピロン類、ベンゾジアゼピン類、バルビツレート類、ならびにそれらの均等物、医薬的に許容できる異性体(複数可)および/または代謝産物(複数可)など。抗不安薬の例としては、アジナゾラム、アルプラゾラム、バレゼパム、ベンタゼパム、ブロマゼパム、ブロチゾラム、ブスピロン、クロラゼパム、クロラゼパート、クロルジアゼポキシド、シプラゼパム、ジアゼパム、ジフェンヒドラミン、エスタゾラム、フェノバム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、フォサゼパム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、メプロバメート、ミダゾラム、ニトラゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、プラゾシン、クアゼパム、レクラゼパム、トラカゾラート、トレピパム、テマゼパム、トリアゾラム、ウルダゼパム、およびゾラゼパム、ならびにそれらの均等物、医薬的に許容できる異性体(複数可)および/または代謝産物(複数可)など;
(v)抗けいれん薬、例えばカルバマゼピン、バルプロエート、ラモトリギン、レベトリラセタムおよびガバペンチン、ならびにそれらの均等物、医薬的に許容できる異性体(複数可)および/または代謝産物(複数可)など;
(vi)アルツハイマー病治療薬、例えばドネペジル、ガランタミン、メマンチン、リバスチグミン、タクリン、ならびにそれらの均等物、医薬的に許容できる異性体(複数可)および/または代謝産物(複数可)など;
(vii)パーキンソン病治療薬、例えばL-ドーパ、ロピニロール、プラミペキソール、デプレニル、セレギリンおよびラサギリンなどのモノアミンオキシダーゼB型(MAO-B)阻害剤、エンタカポンまたはトルカポンなどのカテコール-O-メチルトランスフェラーゼ(COMT)阻害剤、アデノシンA-2阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤、NMDAアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドーパミンアゴニスト、および神経型一酸化窒素合成酵素の阻害剤、ならびにそれらの均等物、医薬的に許容できる異性体(複数可)および/または代謝産物(複数可)など;
(viii)片頭痛治療薬、例えばアルモトリプタン、アマンタジン、ボツリヌス・トキシンA、ブロモクリプチン、ブタルビタール、カベルゴリン、ジクロラールフェナゾン、ジヒドロエルゴタミン、エレトリプタン、フロバトリプタン、リスリド、ナラトリプタン、ペルゴリド、プラミペキソール、リザトリプタン、ロピニロール、スマトリプタン、トピラマート、ゾルミトリプタン、およびゾミトリプタン、ならびにそれらの均等物、医薬的に許容できる異性体(複数可)および/または代謝産物(複数可)など;
(ix)卒中治療薬、例えばアブシキシマブ、アクチバーゼ、シチコリン、デスモテプラーゼ、ならびにそれらの均等物、医薬的に許容できる異性体(複数可)および/または代謝産物(複数可)など;
(x)尿失禁治療薬、例えばダリフェナシン(darafenacin)、デュロキセチン、ファルボキセート、ミラベグロン、オキシブチニン、プロピベリン、ロバルゾタン、ソリフェナシン、およびトルテロジン、ならびにそれらの均等物、医薬的に許容できる異性体(複数可)および/または代謝産物(複数可)など;
(xi)神経障害痛治療薬、例えばカプサイシン、ガバペンチン、リドダーム、およびプレガバリン、ならびにそれらの均等物、医薬的に許容できる異性体(複数可)および/または代謝産物(複数可)など;
(xii)侵害受容性疼痛治療薬、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ジクロフェナク、ロキソプロフェン、ナプロキセン、およびパラセタモール、ならびにそれらの均等物、医薬的に許容できる異性体(複数可)および/または代謝産物(複数可)など;
(xiii)不眠症治療薬、例えばアロバルビタール、アロニミド、アモバルビタール、ベンゾクタミン、ブタバルビタール、カプリド、クロラール、クロペリドン、クロレタート、デクスクラモール、エトクロルビノール、エスゾピクロン、エトミダート、グルテチミド、ハラゼパム、ヒドロキシジン、ロレジプロン(lorediplon)、メクロカロン、メラトニン、メホバルビタール、メタカロン、ミダフルール、ニソバマート、ペントバルビタール、フェノバルビタール、プロポフォール、ラメルテオン(ralmeteon)、ロレタミド、スボレキサント、トリクロホス、セコバルビタール、ザレプロン、ゾルピデム、およびゾピクロン、ならびにそれらの均等物、医薬的に許容できる異性体(複数可)および/または代謝産物(複数可)など;
(xiv)気分安定剤、例えばカルバマゼピン、ジバルプロエクス、ガバペンチン、ラモトリギン、リチウム、オランザピン、クエチアピン、バルプロン酸塩、バルプロ酸、およびベラパミル、ならびにそれらの均等物、医薬的に許容できる異性体(複数可)および/または代謝産物(複数可)など;
(xv)5HT1Bリガンド、例えばWO99/05134およびWO02/08212に開示される化合物など;
(xvi)mGluR2アゴニスト;
(xvii)アルファ7ニコチンアゴニスト、例えばWO96/006098、WO97/030998、WO99/003859、WO00/042044、WO01/029034、WO01/60821、WO01/36417、WO02/096912、WO03/087102、WO03/087103、WO03/087104、WO2004/016617、WO2004/016616、およびWO2004/019947に開示されるものなど;
(xviii)ケモカイン受容体CCR1阻害剤、および
(xix)デルタオピオイドアゴニスト、例えばWO97/23466およびWO02/094794に開示される化合物など、
から選択されてよい。
本発明をここに、用いられる出発原料および試薬が市販の供給業者から入手可能であるか文献の手順を介して調製される、以下の例示的実施例を参照することによりさらに説明する。
1.核磁気共鳴法(NMR)
NMRスペクトルを、述べられる通り400MHzまたは300MHzで、および他に断りがなければ300.3K、298.2Kまたは293Kで記録し、化学シフト(δ)を、パートパーミリオンで報告する。スペクトルを、Bruker TopSpin 2.1ソフトウエアにより制御される機器と共に5mm BBFOプローブを取り付けたBruker(商標)400 AVANCE機器を用いて、またはBruker TopSpin 3.2ソフトウエアにより制御される機器と共に5mm BBFOスマートプローブもしくは5mm BBFOプローブを取り付けたBruker 400 AVANCE-III HD機器により、またはBruker Topspin 3.0ソフトウエアにより制御される機器と共に5mm BBFOプローブを取り付けたBruker 400 AVANCE-III機器により、またはBruker TopSpin 1.3ソフトウエアにより制御される機器と共に5mm DULプローブを取り付けた、もしくはBruker Topspin 3.2ソフトウエアにより制御される5mm BBFOプローブを取り付けたBruker 300 MHz AVANCE II機器により、またはWindows 7ワークステーションで動作するDelta4.3.6ソフトウエアにより制御される機器と共に5mm 40TH5プローブを取り付けたJEOL 400Lambda機器により、記録した。
純度を、以下のうちの1つまたは複数を利用して評価した:
・ 50または60℃で運転される、Acquity UPLC BEH、HSSまたはHSS T3 C18カラム(2.1mm内径×50mm長)を具備したWaters(商標)Acquity UPLCシステムを用いる、広範囲の波長、通常は220~450nmでのUV(フォトダイオードアレイ)検出による超高速高分離液体クロマトグラフィー(UPLC)。移動相は典型的には、0.1%ギ酸、0.1%トリフルオロ酢酸(TFA)または0.025%アンモニアのいずれかを含有する水と混合されるアセトニトリルで構成された。質量スペクトルを、大気圧イオン化を利用するWaters SQDシングル四重極質量分析装置で記録した。
・ 50℃で運転される、Acquity UPLC BEH、HSSまたはHSS T3 C18カラム(2.1mm内径×50mm長)を具備したLab Solutionソフトウエアにより制御されるShimadzu(商標)Nexera X2 UPLCを用いた広範囲の波長、通常は220~450nmでのUV(フォトダイオードアレイ)検出によるUPLC。移動相は典型的には、0.1%ギ酸、0.1%TFAまたは0.025%アンモニアのいずれかを含有する水と混合されるアセトニトリルで構成された。質量スペクトルを、DUISイオン化を利用するShimadzuシングル四重極質量分析装置で記録した。
・ Agilent Poroshell 120 EC-C18 (2.7μm、3.0mm内径×50mm長)を具備したAgilent 1260 InfinityシリーズLCを用いる、広範囲の波長、通常は210~315nmでのUV(フォトダイオードアレイ)検出によるUPLC。移動相は典型的には、いずれかの0.1%ギ酸を含有する水と混合されるアセトニトリルで構成された。質量スペクトルを、エレクトロスプレーイオン化を利用するAPI 2000質量分析装置で記録した。
SFCキラル分離を、流速30mL/分、温度40℃および圧力100バールを利用するWaters prep30/MSシステムで、または流速60mL/分、温度40℃および圧力100バールを利用するSepiatec prep100システムで実施した。移動相は典型的には、超臨界CO2およびメタノール、エタノールまたはイソプロパノールなどの極性溶媒で構成された。カラムの型および溶離液は、個々の実施例に詳述される。
AIBN:アゾビスイソブチロニトリル
Boc:tert-ブチルオキシカルボニル
15-クラウン-5:1,4,7,10,13-ペンタオキサシクロペンタデカン
18-クラウン-6:1,4,7,10,13,16-ヘキサオキサシクロオクタデカン
DCM:ジクロロメタン
DIPEA:N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMF:ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
Et2O:ジエチルエーテル
EtOAc:酢酸エチル
EtOH:エタノール
HATU:1-[Bis(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム 3-オキシドヘキサフルオロホスファート
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
mCPBA:メタ-クロロ過安息香酸
MeCN:アセトニトリル
MeOH:メタノール
NBS:N-ブロモスクシンアミド
TBME:tert-ブチルメチルエーテル
TEA:トリエチルアミン
THF:テトラヒドロフラン
T3P:プロピルホスホン酸無水物
化合物活性を、cAMPレポーター遺伝子アッセイ(Steady Glo、Promega)を用いて、hu/mo mGluR7を安定発現するCHO-CRE-luc細胞で計測した。選択性を、HTRF cAMPアッセイ(Cisbio)を使用して、安定なCHO-mGluR4細胞(DiscoverX)およびCHO-mGluR8一過性発現細胞で評価した。
安定なCHO-mGluR7細胞(DiscoverX)を化合物とプレインキュベートし(EC80、1時間)、洗浄し、30分後に、ツールのmGluR7活性化因子(CPD A)の添加によるインピーダンス変化を計測した(Cellkey、Molecular Devices)。
マウス皮質シナプトソームからの刺激誘導性グルタミン酸放出を、蛍光に基づくグルタミン酸デヒドロゲナーゼアッセイを利用してモニタリングした[3]。化合物を阻害または増強モードでそれぞれ1または10分間インキュベートした。
細胞内記録を、マウス海馬切片におけるSC刺激後にCA1錐体細胞から作成した。化合物を切片に10分間塗布し、記録を45分間にわたり作成した。mGluR7 KOマウスを、Toronto Centre for Phenogenomics から得た。
L-2-アミノ-4-ホスホノ酪酸(本明細書では「L-AP4」)が、本明細書の実験で用いた非選択性アゴニストであった。L-AP4は、IUPAC名:(2S)-2-アミノ-4-ホスホノブタン酸およびCAS番号23052-81-5を有する。
EtOAc(150mL)中のCuBr(90.5g、405mmol)の撹拌溶液に、クロロホルム(150mL)中の3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-4-オン(30g、202mmol)の溶液を添加した。反応物を18時間、加熱還流した。反応物を冷却し、珪藻土で濾過し、EtOAcで洗浄した。濾液を真空濃縮して、表題化合物を与えた。
N2下でDMF(450mL)中の3-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-4-オン(46.8g、206mmol)の溶液を-10℃に冷却し、アジ化ナトリウム(20.1g、309mmol)を少しずつ添加した。反応物を室温に昇温し、18時間撹拌した。混合物をEtOAcと水に分配した。水をEtOAcでさらに抽出した。水性物を2M NaOHで塩基性化し、EtOAcで抽出した。ひとまとめにした有機物を乾燥し(Na2SO4)、真空濃縮した。得られた残渣をEt2O/水と共に摩砕し、濾過し乾燥して、表題化合物を与えた。
EtOH(500mL)中の3-アミノ-4H-クロメン-4-オン(15g、90mmol)の溶液を、EtOH中のHCl(1.25M、72mL、90mmol)で処理した。Pd/c(10% wt/wt、6.7g、6.3mmol)をEtOH中でスラリー化し、反応物に添加した。反応容器の排気および水素の再充填を3回実施し、室温で22時間撹拌した。反応物を珪藻土で濾過し、EtOHで洗浄し濾液を真空濃縮して、表題化合物を与えた。
THF(150mL)中の3-アミノ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-4-オール塩酸塩(中間体A1、21.7g、90mmol)を、水(3mL)中のNa2CO3(19.1g、180mmol)の溶液で処理した。THF(70mL)中のBoc無水物(21.6g、99mmol)を添加し、反応物を室温で1時間撹拌した。混合物をDCMと水に分配した。有機物を収集し、乾燥し(Na2SO4)、真空濃縮した。粗製の材料を、0-20%EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.41 (s, 9 H), 3.71 - 3.84 (m, 1 H), 3.92 - 4.05 (m, 2 H), 4.54 - 4.64 (m, 1 H), 5.53 - 5.59 (m, 1 H), 6.28 - 6.35 (m, 1 H), 6.75 - 6.82 (m, 1 H), 6.90 (s, 1 H), 7.15 - 7.22 (m, 1 H), 7.23 - 7.30 (m, 1 H)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.39 (s, 9 H), 3.60 - 3.69 (m, 1 H), 3.88 - 3.98 (m, 1 H), 4.08 - 4.16 (m, 1 H), 4.39 - 4.49 (m, 1 H), 5.54 - 5.64 (m, 1 H), 6.72 - 6.86 (m, 2 H), 6.88 - 6.95 (m, 1 H), 7.11 - 7.21 (m, 1 H), 7.29 - 7.38 (m, 1 H)
MeOH(8mL)中のtert-ブチル N-((シス)-4-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-イル)カルバマート(中間体A2、0.50g、1.9mmol)の溶液を0℃に冷却し、HCl(ジオキサン中4N、4.75mL、19mmol)で滴下処理した。反応物を2.5時間室温に昇温させた。反応物を真空濃縮し、得られた残渣をTBMEと共に摩砕し、濾過し乾燥して、表題化合物を与えた。
tert-ブチル N-((トランス)-4-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-イル)カルバマート(中間体A3、0.50g、1.9mmol)を用いて、(シス)-3-アミノ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-4-オール塩酸塩(中間体A)に記載された通り調製した。粗製の材料を、TBMEとの摩砕により精製して、表題化合物を与えた。
EtOAc(75mL)中の臭化第二銅(40.3g、180.4mmol)を加熱還流した。クロロホルム(75mL)中の6-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-4-オン(15g、90mmol)の溶液を、高温の臭化銅溶液に滴下し、その後、還流しながら一晩撹拌した。混合物を室温に放冷し、珪藻土のパッドで濾過し、EtOAcで洗浄し真空濃縮して、表題化合物を与えた。
DMF(160mL)中の3-ブロモ-6-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-4-オン(15g、61.2mmol)の溶液を0℃に冷却し、20分間かけて少しずつアジ化ナトリウム(5.97g、91.8mmol)で処理した。添加が完了した後、混合物を0℃で3時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、得られた沈殿物を濾過により収集しジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物を与えた。
EtOH(200mL)中の3-アミノ-6-フルオロ-4H-クロメン-4-オン(4g、22.3mmol)とPd/c(10% wt/wt、400mg、0.38mmol)の混合物を、EtOH中のHCl(1.25 M、20mL、25mmol)で処理した。反応容器を排気し水素を再充填し、室温で1時間撹拌した。さらに、EtOH中のHCl(1.25 M、20mL、25mmol)を反応物に添加した。反応物を室温で2時間撹拌した。さらなるPd/c(10% wt/wt、400mg、0.38mmol)を反応物に添加した。反応物を室温でさらに4日間撹拌した。反応物を珪藻土で濾過し、DCMで洗浄し、濾液を真空濃縮した。水を残渣に添加し、飽和水性NaHCO3でpHをおよそ9に調整した。混合物をジエチルエーテルで洗浄し、真空濃縮した。残渣をDCMに懸濁し、濾過し濾液を真空濃縮し、その後、0-10%メタノール/DCMで溶出するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を与えた。
THF(1mL)中の溶液として無水メタンスルホン酸(117mg、0.673 mmol)を、窒素下でTHF(2mL)中の(2S)-N-((シス)-4-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-イル)-2-フェニルプロパンアミド(実施例1、100mg、0.336mmol)およびTEA(0.136mL、1.009mmol)の溶液に添加した。反応物を0℃に温め、30分間撹拌した。ナトリウムメタンチオラート(118mg、1.682mmol)および15-クラウン-5(74mg、0.336mmol)を添加し、反応物を18時間室温に昇温させた。反応混合物をEtOAcと水に分配した。有機物を収集し、乾燥し(相分離器)真空濃縮して、表題化合物を与えた。
濃硫酸(1.5mL)を含むEtOH(500mL)中の2-[2-(カルボキシメチル)フェニル]酢酸(25g、0.128mmol)の溶液を3時間加熱還流し、室温に放冷した。反応物を真空濃縮し、残渣をEtOAcと水に分配した。有機相をNa2SO4で脱水し、真空濃縮して、表題化合物を与えた。
NBS(0.712g、4mmol)を、CCl4(15mL)中のエチル 2-[2-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル]アセタート(1.00g、4mmol)の溶液に添加した。AIBN(66mg、0.4mmol)を添加し、反応物を60℃に18時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を濾過し、濾液を真空濃縮して、表題化合物を与えた。
エチル 2-ブロモ-2-[2-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル]アセタート(中間体E1, 8.5g、25.9mmol)、K2CO3(17.0g、51.8mmol)、(アミノメチル)シクロプロパン(2.6g、36.48mmol)およびDMF(65mL)を試験管内でひとまとめにし密閉し、100℃に18時間加熱した。反応混合物を室温に放冷し濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣を、0-20% EtOAc/トルエンで溶出するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を与えた。
LiOH・H2O(0.65g、16.1mmol)を、THF(75mL)および水(25mL)の中のエチル 2-(シクロプロピルメチル)-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-カルボキシラート(4.82g、14.0mmol)の溶液に添加し、18時間撹拌した。反応物を真空濃縮した。水性HClをpH7まで添加し、得られた固体を濾過し、トルエンと共沸させ、真空乾燥して、表題化合物を与えた。
-10℃のTHF(500mL)中の2-(シクロプロピルメチル)-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-カルボン酸(中間体E2、16.7g、58.2mmol)の溶液をTEA(9.73mL、69.8mmol)で、続いて塩化ピバロイル(7.53mL、61.1mmol)で、滴下処理した。反応物を-10℃で1時間撹拌した。別のフラスコにおいて、THF(100mL)中の(4S)-4-ベンジル-1,3-オキサゾリジン-2-オン(10.32g、58.2mmol)の溶液を-78℃に冷却し、n-ブチルリチウム(ヘキサン中2.5 M、24.5mL、61.1mmol)で滴下処理した。反応物を-78℃で20分間撹拌した。溶液を、-78℃の予め反応させた酸、TEAおよび塩化ピバロイルの溶液にカニューレ注入し、反応物を18時間室温に昇温させた。反応物をNH4Cl溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機物を収集し、2M HCl、NaHCO3溶液およびブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空濃縮した。得られた残渣を、17-33%EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を与えた。
0℃でTHF(90mL)および水(30mL)中の(1S)-1-[(4S)-4-ベンジル-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-カルボニル]-2-(シクロプロピルメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-オン(中間体E3 5.00g、12.37mmol)の撹拌溶液に、LiOH・H2O(1.04g、24.8mmol)を、続いてH2O2(H2O中30% 、11.22g、100.0mmol)を、滴下により添加した。反応物を0℃で2時間撹拌し、18時間室温に昇温させた。チオ硫酸ナトリウム溶液を注意深く添加し、水性HClでpHをpH4~5に調整した。水性物をEtOAcで抽出し、乾燥し(Na2SO4)真空濃縮した。得られた残渣をDCMと共に摩砕して、表題化合物を与えた。
HATU(186mg、0.489mmol)を、 DCM(2mL)中の(1S)-2-(シクロプロピル-メチル)-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-カルボン酸 (中間体E5、100mg、0.408mmol)、(トランス)-3-アミノ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-4-オール塩酸塩(中間体B、67.3mg、0.408mmol)およびDIPEA(0.142mL、0.815mmol)の撹拌溶液に添加し、1時間撹拌した。反応物を水で洗浄し、乾燥し(相分離器)真空濃縮した。得られた残渣を、0-100%酢酸エチル/石油エーテルで溶出するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を与えた。
n-ブチルリチウム(ヘキサン中2.5 M溶液、34.75mL、87mmol)を、窒素下で、-70℃でTHF(280mL)中の(S)-4-ベンジルオキサゾリジン-2-オン(14.0g、79.09mmol)の溶液に緩やかに添加した。混合物を-70℃で30分間撹拌した。その間に、TEA(20g、197.51mmol)を、0℃でTHF(280mL)中の2-(4-フルオロフェニル)酢酸(13.4g、86.9mmol)の溶液に添加し、30分間撹拌した。塩化ピバロイル(18.96g、158.01mmol)を0℃で30分間かけて滴下し、その後、0℃で1時間撹拌した。その後、ベンジルオキサゾリジノン溶液をカニューレにより-70℃で予め調製された酸無水物溶液に移し、-70℃で30分間撹拌した。混合物を飽和NH4Cl溶液でクエンチし、水で希釈し、EtOAcで抽出した。ひとまとめにした有機物をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空濃縮した。粗生成物を、0-7%酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を与えた。
ナトリウム ビス(トリメチルシリル)アミド(THF中1M溶液、62.3mL、62.30mmol)を、-70℃でTHF(180mL)中の(S)-4-ベンジル-3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)オキサゾリジン-2-オン(13g、41.53mmol)の溶液に緩やかに添加し、1時間撹拌した。その後、ヨウ化メチル(29.50g、207.60mmol)を-70℃で添加し、混合物を0℃に昇温させ、30分間撹拌した。混合物を飽和NH4Cl溶液でクエンチし、水で希釈し、EtOAcで抽出した。ひとまとめにした有機物をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空濃縮した。粗生成物を、0-4%酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を与えた。
水酸化リチウム(2.15g、51.98mmol)を、THF(360mL)および水(120mL)中の(S)-4-ベンジル-3-((S)-2-(4-フルオロフェニル)プロパノイル)オキサゾリジン-2-オン(8.5g、25.99mmol)の溶液に添加した。その後、過酸化水素(24mL、207.9mmol)を0℃で緩やかに添加し、0℃で3時間撹拌した。混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液でクエンチし、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。水相を氷酢酸でpH5に酸性化し、その後、酢酸エチルで抽出した。残渣をアセトニトリルで凍結乾燥して、表題化合物を与えた。
HATU(713mg、1.874mmol)を、DCM(10mL)中の(シス)-3-アミノ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-4-オール塩酸塩(中間体A、258mg、1.562mmol)、(2S)-2-(4-フルオロフェニル)プロパン酸(中間体F1、263mg、1.562mmol)およびDIPEA(0.546mL、3.12mmol)の溶液に添加した。反応物を室温で1.5時間撹拌した。飽和NaHCO3を混合物に添加した。相を分離し、水性物をDCMで抽出した。ひとまとめにした有機物を乾燥し(相分離器)、真空濃縮した。粗生成物を、5-95%メタノール/水(0.1%アンモニア含む)溶出するC18シリカの逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を与えた。
THF(2mL)中の無水メタンスルホン酸(345mg、1.979mmol)を、窒素下、-78℃でTHF(2mL)中の(2S)-2-(4-フルオロフェニル)-N-((シス)-4-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-イル)プロパンアミド(中間体F2、312mg、0.989mmol)およびTEA(0.414 ml, 2.97mmol)の溶液に滴下した。反応物を-78℃で10分間撹拌し、その後、-5℃で45分間撹拌した。THF(2mL)中のナトリウムメタンチオラート(347mg、4.95mmol)および15-クラウン-5(0.979mL、4.95mmol)の懸濁液を添加した。反応物を-5℃で1時間撹拌した。更なるナトリウムメタンチオラート(139mg、1.979 mmol)および15-クラウン-5(0.392mL、1.979mmol)を反応混合物に添加した。反応物を-5℃で30分間撹拌し、その後、室温に昇温させて、18時間撹拌した。混合物をEtOAcおよび水に分配した。相を分離し、水性物をEtOAcで抽出した。ひとまとめにした有機物を乾燥し(相分離器)真空濃縮して、表題化合物を与えた。
2-(4-クロロフェニル)酢酸(15.40g、90mmol)および(S)-4-ベンジルオキサゾリジン-2-オン(8g、45.1mmol)を用いて、(2S)-2-(4-フルオロフェニル)プロパン酸(中間体F1)について記載された通り調製した。
(シス)-3-アミノ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-4-オール塩酸塩(中間体A、172mg、1.041mmol)および(2S)-2-(4-クロロフェニル)プロパン酸(中間体G1、192mg、1.041mmol)を用いて、(2S)-2-(4-フルオロフェニル)-N-[(トランス)-4-(メチルスルファニル)-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-イル]プロパンアミド(中間体F)について記載された通り調製して、表題化合物を与えた。
(2S)-2-(4-フルオロフェニル)-N-((シス)-4-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-イル)プロパンアミド(中間体F2)を、0-50%酢酸エチル/石油エーテルで溶出するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 1.33 (d, J = 7.06 Hz, 3 H), 3.83 - 3.92 (m, 1 H), 3.96 - 4.13 (m, 3 H), 4.41 - 4.51 (m, 1 H), 5.62 - 5.71 (m, 1 H), 6.80 (d, J = 8.16 Hz, 1 H), 6.85 - 6.93 (m, 1 H), 7.08 - 7.27 (m, 4 H), 7.36 - 7.43 (m, 2 H), 7.80 (d, J = 7.43 Hz, 1 H)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.34 (d, J = 7.15 Hz, 3 H), 3.80 - 3.95 (m, 3 H), 4.02 - 4.16 (m, 1 H), 4.54 - 4.64 (m, 1 H), 5.64 - 5.72 (m, 1 H), 6.74 - 6.81 (m, 1 H), 6.87 - 6.97 (m, 1 H), 7.08 - 7.23 (m, 3 H), 7.26 - 7.31 (m, 1 H), 7.34 - 7.42 (m, 2 H), 7.82 (d, J = 7.52 Hz, 1 H)
1,1’-アゾビス(シクロヘキサンカルボニトリル)(2.012g、8.23mmol)を、窒素下でクロロベンゼン(350mL)中のNBS(14.80g、83mmol)およびエチル 2-(4-フルオロフェニル)アセタート(15g、82mmol)の懸濁液に添加した。反応物を70℃で18時間撹拌した。混合物をDCMと水に分配した。 相を分離し、水性物をDCMで抽出した。ひとまとめにした有機物を水で、その後、ブラインで洗浄し、乾燥し(相分離器)真空濃縮した。粗生成物を、0-5%酢酸エチル/石油エーテルで溶出するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を与えた。
炭酸セシウム(0.505g、1.549mmol)を、窒素下でDMF(2mL)中のエチル 2-ブロモ-2-(4-フルオロフェニル)アセタート(0.184g、0.704mmol)および3-(トリフルオロメトキシ)アゼチジン塩酸塩(0.125g、0.704mmol)の溶液に添加した。反応物を室温で18時間撹拌した。混合物をDCMと水に分配した。 相を分離し、乾燥し(相分離器)真空濃縮した。粗生成物を、0-20%酢酸エチル/石油エーテルで溶出するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を与えた。
水酸化リチウム(1M水性、0.374mL、0.374mmol)を、THF(0.5mL)中のエチル 2-(4-フルオロフェニル)-2-[3-(トリフルオロメトキシ)アゼチジン-1-イル]アセタート(60mg、0.187mmol)の溶液に添加した。反応物を室温で24時間撹拌した。更なるTHF(0.5mL)および水酸化リチウム(0.374mL、0.374mmol)を添加し、反応物を室温でさらに2時間撹拌した。反応物を真空濃縮して、表題化合物を与えた。
エチル 2-(2,4-ジフルオロフェニル)アセタート(12.46g、62.2 mmol)を用いて、エチル 2-ブロモ-2-(4-フルオロフェニル)アセタート(中間体J1)について記載された通り調製した。粗生成物を、0-5%酢酸エチル/石油エーテルで溶出するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を与えた。
エチル 2-ブロモ-2-(2,4-ジフルオロフェニル)アセタート(中間体K1、0.196g、0.704mmol)および3-(トリフルオロメトキシ)アゼチジン塩酸塩(125mg、0.704mmol)を用いて、リチオ 2-(4-フルオロフェニル)-2-[3-(トリフルオロメトキシ)アゼチジン-1-イル]アセタート(中間体J)について記載された通り調製して、表題化合物を与えた。
エチル 2-ブロモ-2-[2-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル]アセタート(中間体E1、13.36g、41.3mmol)、K2CO3(19.0g、57.82mmol)、3-フルオロプロパン-1-アミン塩酸塩(4.7g、41.3mmol)およびDMF(100mL)を試験管中でひとまとめにし密閉し、100℃に18時間加熱した。反応混合物を室温に放冷し濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣を、0-20%EtOAc/トルエンで溶出するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を与えた。
LiOH・H2O(0.71g、17.6mmol)を、THF(100mL)および水(33mL)中のエチル 2-(3-フルオロプロピル)-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-カルボキシラート(4.50g、16.1mmol)の溶液に添加し、18時間撹拌した。反応物を真空濃縮した。水性HClをpH7まで添加し、得られた固体を濾過し、トルエンと共沸し真空乾燥して、表題化合物を与えた。
-10℃のTHF(10mL)中の2-(3-フルオロプロピル)-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-カルボン酸(中間体L1、4.0g、13.6mmol)の溶液を、撹拌しながらTEA(7.27mL、16.3mmol)で、次に塩化ピバロイル(0.105mL、14.3mmol)で滴下処理した。反応物を-10℃で30分間撹拌した。-78℃のTHF(10mL)中に(4S)-4-ベンジル-1,3-オキサゾリジン-2-オン(151mg、13.6mmol)を含有する第二のフラスコを、n-ブチルリチウム(ヘキサン中2.5 M 、5.72mL、14.3mmol)で滴下処理した。反応物を-78℃で20分間撹拌した。上記の混合された酸無水物の冷却溶液(-78℃)に、得られた溶液をカニューレ注入した。反応物を-78℃で30分間撹拌し、4時間放置して室温に昇温させた。反応物をNH4Cl溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機物を回収し、1N HCl、重炭酸塩およびブラインで洗浄し乾燥し(MgSO4)、真空濃縮した。得られた残渣を、20-33%EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を与えた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1.93 - 2.15 (m, 2 H), 2.77 - 2.88 (m, 1 H), 3.31 - 3.50 (m, 2 H), 3.62 (d, J = 19.35 Hz, 1 H), 3.83 - 3.96 (m, 1 H), 4.11 (d, J = 19.35 Hz, 1 H), 4.15 - 4.30 (m, 2 H), 4.39 - 4.63 (m, 3 H), 6.77 (s, 1 H), 7.16 - 7.26 (m, 4 H), 7.28 - 7.39 (m, 4 H), 7.52 - 7.59 (m, 1 H)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1.88 - 2.09 (m, 2 H), 2.60 - 2.70 (m, 1 H), 2.74 - 2.82 (m, 1 H), 3.29 - 3.39 (m, 1 H), 3.59 (d, J = 19.35 Hz, 1 H), 3.76 - 3.87 (m, 1 H), 4.03 (d, J = 19.07 Hz, 1 H), 4.16 - 4.24 (m, 1 H), 4.32 - 4.43 (m, 2 H), 4.46 - 4.56 (m, 1 H), 4.69 - 4.83 (m, 1 H), 6.71 - 6.84 (m, 3 H), 7.09 - 7.23 (m, 4 H), 7.24 - 7.41 (m, 2 H), 7.64 - 7.74 (m, 1 H)
0℃のTHF(55mL) および水(18mL)中の(1S)-1-[(4S)-4-ベンジル-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-カルボニル]-2-(3-フルオロプロピル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-オン(中間体L2、1.72g、4.19mmol)の溶液を、LiOH・H2O(0.352g、8.38mmol)で、続いてH2O2・H2O(3.47mL、33.52mmol)で滴下処理した。反応物を0℃で2時間撹拌し、その後、室温に温め、18時間撹拌した。反応物をチオ硫酸ナトリウムで注意深くクエンチし、pHをpH1に調整し、EtOAcで抽出した。有機物を収集し、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)真空濃縮した。水性物を真空濃縮し、有機層をひとまとめにし、1%AcOHを含む100%EtOAcで溶出するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を与えた。
エチル 2-ブロモ-2-[2-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル]アセタート(中間体E1、10g、30.4mmol)および4-(アミノメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン(4.2g、36.5mmol)を用いて、2-(3-フルオロプロピル)-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-カルボン酸(中間体L1)について記載された通り調製して、表題化合物を与えた。
エチル 2-ブロモ-2-[2-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル]アセタート(中間体E1、10g、30.4mmol)および2-ピコリルアミン(3.94g、36.5mmol)を用いて、2-(3-フルオロプロピル)-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-カルボン酸 (中間体L1)について記載された通り調製して、表題化合物を与えた。
水素化ナトリウム(鉱物油中60% 分散液、5.88g、147mmol)を、窒素下でDMF(180mL)中の2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ酢酸(10.0g、58.8mmol)の溶液に添加し、30分間撹拌した。(ブロモメチル)シクロプロパン(14.27mL、147mmol) を添加し、反応物を室温で18時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3溶液で洗浄した。水性物を2N HClでpH1に酸性化し、EtOAcで抽出した。ひとまとめにした有機物を乾燥し(相分離器)真空濃縮して、表題化合物を与えた。
炭酸セシウム(642mg、1.971mmol)を、窒素下でDMF(10 ml)中のエチル 2-ブロモ-2-(2,4-ジフルオロフェニル)アセタート(中間体K1、500mg、1.792mmol)および2-メチルピリミジン-4-オール(217mg、1.971mmol)の溶液に添加した。反応物を室温で1時間撹拌した。混合物をEtOAcと水/ブライン(50:50)に分配した。相を分離し、水性物をEtOAcで抽出した。ひとまとめにした有機物を水/飽和ブライン(50:50)で洗浄し、乾燥し(相分離器)真空濃縮した。粗生成物を、40-70%アセトニトリル/水(0.05%アンモニア含む)で溶出するC18シリカの逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を与えた。
LiOH(39.6mg、1.654mmol)を、窒素下で水(2.0mL)およびTHF(2.0mL)の中のエチル 2-(2,4-ジフルオロフェニル)-2-[(2-メチルピリミジン-4-イル)オキシ]アセタート(255mg、0.827mmol)の溶液に添加した。反応物を室温で18時間撹拌した。混合物をDCMと5%クエン酸に分配した。相を分離し、水性物をDCMで抽出した。ひとまとめにした有機物を5%クエン酸で洗浄し、乾燥し(相分離器)真空濃縮して、表題化合物を与えた。
炭酸セシウム(1.374g、4.22mmol)を、窒素下でDMF(20mL)中のエチル 2-ブロモ-2-(2,4-ジフルオロフェニル)アセタート(中間体K1、1.07g、3.83mmol)およびピリジン-2-オール(0.413g、4.22mmol)の溶液に添加した。反応物を室温で3時間撹拌した。混合物を酢酸エチルとブライン/水(1:1)に分配した。相を分離し、水性物を酢酸エチルで抽出した。ひとまとめにした有機物をブライン/水(1:1)で洗浄し、乾燥し(相分離器)真空濃縮した。粗生成物を0-50%酢酸エチル/石油エーテルで溶出するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を与えた。
LiOH(90mg、3.75mmol)を、窒素下で水(5mL)およびTHF(5mL)の中のエチル 2-(2,4-ジフルオロフェニル)-2-(2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-1-イル)アセタート(550mg、1.875mmol)の溶液に添加した。反応物を室温で18時間撹拌した。水を添加し、pH2まで2M HClを添加し、酢酸エチルを添加し相を分離した。水性物をさらに酢酸エチルで抽出した。ひとまとめにした有機物を水で洗浄し、乾燥し(相分離器)真空濃縮して、表題化合物を与えた。
無水メタンスルホン酸(221mg、1.268mmol)をTHF(2mL)中の溶液として、THF(4mL)中のドライアイス/アセトン冷却溶液の(2S)-2-(4-フルオロフェニル)-N-((シス)-4-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-イル)プロパンアミド(中間体F2、200mg、0.634mmol)およびTEA(0.265mL、1.903mmol)に添加した。冷却浴を氷/水浴に切り替えた。30分後に、カリウム1,3-ジオキソイソインドリン-2-イド(587mg、3.17mmol)および18-クラウン-6(838mg、3.17mmol)を添加し、反応物を18時間室温に昇温させた。反応混合物をDCMと水に分配し、有機相を0-100%酢酸エチル/石油エーテルで溶出するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を与えた。
ヨウ化メチル(1.173 ml、18.75mmol)を、アセトニトリル(40ml)中のtert-ブチル N-((トランス)-4-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-イル)カルバマート(中間体A3、1.99g、7.50mmol)および酸化銀(2.086g、9.00mmol)の懸濁液に添加した。反応物を、暗所で密封されたフラスコ中で室温で2日間撹拌した。さらなる酸化銀(2.086g、9.00mmol)およびヨウ化メチル(1.173 ml、18.75mmol)を添加し、反応物をさらに2日間撹拌した。懸濁液をCeliteで濾過し、メタノールで洗浄し真空濃縮して、表題化合物を与えた。
塩化水素(ジオキサン中4M)(6.49 ml、26.0mmol)を、メタノール(20 ml)中のtert-ブチル N-((トランス)-4-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-イル)カルバマート(1.45g、5.19mmol)の懸濁液に添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。溶液を真空濃縮し、トルエンと共沸し真空オーブンで乾燥して、表題化合物を与えた。
T3P(EtOAc中50wt%、1.85 ml、3.11mmol)を、THF(20mL)中の(シス)-3-アミノ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-4-オール塩酸塩(中間体A、257mg、1.56mmol)と(2S)-2-フェニルプロパン酸(245mg、1.63mmol)の混合物に滴下した。混合物を室温で5分間撹拌した。TEA(1.73mL、12.4mmol)を滴下した。混合物を室温で一晩撹拌し、その後、EtOAcと飽和水性NaHCO3に分配した。相を分離し、有機物を更なる飽和水性NaHCO3およびブラインで洗浄し、その後、乾燥し(Na2SO4)真空濃縮した。残渣を、0-1%メタノール/DCMで溶出するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を与えた。
(トランス)-3-アミノ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-4-オール塩酸塩(中間体B、250mg、1.52mmol)および(2S)-2-フェニルプロパン酸(239mg、1.59mmol)を用いて、(2S)-N-((シス)-4-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-イル)-2-フェニルプロパンアミド(実施例1)に記載された通り調製した。粗製の材料を、0-1%メタノール/DCMで溶出するシリカのカラムクロマトグラフィーと、その後のアセトニトリル/水(0.1%アンモニウムを含む)で溶出する逆相分取HPLCにより精製して、表題化合物を与えた。
3-アミノ-6-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-4-オール(中間体C、500mg、2.73mmol)および(2S)-2-フェニルプロパン酸(430mg、2.86mmol)を用いて、(2S)-N-((シス)-4-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-イル)-2-フェニルプロパンアミド(実施例1)について記載された通り調製した。粗製の材料を、0-0.5%メタノール/DCMで溶出するシリカのカラムクロマトグラフィーと、その後のアセトニトリル/水(0.1%アンモニウムを含む)で溶出する逆相分取HPLCにより精製して、表題化合物を与えた。
HATU(1198mg、3.15mmol)を、DMF(5mL)中の(S)-2-フェニルプロパン酸(451mg、3mmol)およびDIPEA(1.153mL、6.60mmol)の溶液に添加した。混合物を撹拌し、5分間放置した。3-アミノクロマン-4-オン塩酸塩(599mg、3.00mmol)を添加し、反応物を5分間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄した。有機相を乾燥し(MgSO4)、真空濃縮した。残渣を、(50-100% [1:1 EtOAc:THF]/石油エーテルで溶出するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を与えた。
(2S)-N-((トランス)-4-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-イル)-2-フェニルプロパンアミド(実施例2) をキラルSFC(14%EtOH、ICカラム)により精製して、表題化合物を与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.31 (d, J = 7.06 Hz, 3 H), 3.66 - 3.75 (m, 1 H), 3.90 - 3.98 (m, 1 H), 4.00 - 4.07 (m, 1 H), 4.13 - 4.20 (m, 1 H), 4.26 - 4.34 (m, 1 H), 5.59 (d, J = 6.05 Hz, 1 H), 6.78 - 6.83 (m, 1 H), 6.88 - 6.95 (m, 1 H), 7.14 - 7.28 (m, 7 H), 8.02 - 8.08 (m, 1 H)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.28 (d, J = 7.06 Hz, 3 H), 3.66 - 3.75 (m, 1 H), 3.86 - 3.99 (m, 2 H), 4.05 - 4.13 (m, 1 H), 4.39 - 4.47 (m, 1 H), 5.66 (d, J = 5.96 Hz, 1 H), 6.75 - 6.85 (m, 1 H), 6.88 - 6.98 (m, 1 H), 7.14 - 7.23 (m, 2 H), 7.25 - 7.36 (m, 5 H), 8.02 - 8.10 (m, 1 H)
臭化メチルマグネシウム(エーテル中3M)(0.248mL、0.745mmol)を、窒素下のドライアイス/アセトン浴において、THF(5mL)中の(2S)-N-(4-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-イル)-2-フェニルプロパンアミド (実施例4、100mg、0.339mmol)の溶液に添加した。混合物を撹拌し、18時間室温に昇温させた。混合物を水でクエンチし、水とEtOAcに分配した。有機相を乾燥し(MgSO4)、真空濃縮した。残渣を、30-70%酢酸エチル/石油エーテルで溶出するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製した。残渣を、キラルSFC(20% MeOH、ADカラム)により精製して、表題化合物を与えた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1.33 (s, 3 H), 1.52 (d, J = 7.15 Hz, 3 H), 3.48 - 3.58 (m, 1 H), 3.96 - 4.07 (m, 1 H), 4.32 - 4.45 (m, 2 H), 5.40 - 5.53 (m, 1 H), 6.77 - 6.86 (m, 1 H), 6.91 - 6.99 (m, 1 H), 7.16 - 7.30 (m, 7 H), 7.35 - 7.42 (m, 1 H)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1.53 (d, J = 7.15 Hz, 3 H), 1.56 (s, 3 H), 3.50 - 3.60 (m, 1 H), 3.88 - 3.96 (m, 1 H), 4.34 - 4.43 (m, 2 H), 5.49 - 5.59 (m, 1 H), 6.81 - 6.88 (m, 1 H), 6.96 - 7.04 (m, 1 H), 7.19 - 7.29 (m, 5 H), 7.30 - 7.36 (m, 2 H), 7.43 - 7.50 (m, 1 H)
メタンアミン(EtOH中33%)(2mL、21.3mmol)およびEtOH(3mL)の中の(2S)-N-(4-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-イル)-2-フェニルプロパンアミド(実施例4、200mg、0.677mmol)の懸濁液を、室温で20時間撹拌した。THF(2mL)を添加し、混合物を5日間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、NaBH4(51mg、1.354mmol)を添加した。反応物を0℃で18時間撹拌した。混合物を水で希釈し、DCMで2回抽出した。ひとまとめにした有機相を乾燥し(MgSO4)、真空濃縮した。残渣を、アセトニトリル/水(0.1%アンモニウムを含む)で溶出する逆相分取HPLCにより精製した。得られた残渣を、キラルSFC(30%IPA、ICカラム)によりさらに精製して、表題化合物を与えた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1.54 (d, J = 7.15 Hz, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 3.47 - 3.51 (m, 1 H), 3.53 - 3.62 (m, 1 H), 3.84 - 3.94 (m, 1 H), 4.13 - 4.20 (m, 1 H), 4.37 - 4.46 (m, 1 H), 6.08 - 6.20 (m, 1 H), 6.79 - 6.84 (m, 1 H), 6.85 - 6.92 (m, 1 H), 7.14 - 7.19 (m, 1 H), 7.21 - 7.26 (m, 2 H), 7.28 - 7.36 (m, 5 H)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1.55 (d, J = 7.15 Hz, 3 H), 2.47 (s, 3 H), 3.54 (d, J = 4.68 Hz, 1 H), 3.57 - 3.66 (m, 1 H), 3.70 - 3.79 (m, 1 H), 4.09 - 4.17 (m, 1 H), 4.38 - 4.48 (m, 1 H), 6.16 - 6.24 (m, 1 H), 6.77 - 6.84 (m, 1 H), 6.86 - 6.94 (m, 1 H), 7.13 - 7.21 (m, 1 H), 7.24 - 7.27 (m, 2 H), 7.27 - 7.37 (m, 5 H)
NaH(鉱物油中60%懸濁液、28mg、0.706mmol)を、0℃でDMF(3mL)中の(2S)-N-((トランス)-4-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-イル)-2-フェニルプロパンアミド(実施例2、200mg、0.673mmol)の撹拌溶液に添加した。混合物を窒素下で撹拌し、30分間室温に昇温させた。混合物を0℃に冷却し、DMF(1mL)中のヨウ化メチル(0.046mL、0.740mmol)の溶液を滴下し、混合物を5分間撹拌し、室温に1時間、昇温させた。反応混合物を水でクエンチし、アセトニトリル/水(0.1%アンモニウムを含む)で溶出する逆相分取HPLCにより精製した。得られた残渣を、キラルSFC(10%EtOH、ADカラム)により精製して、表題化合物を2番目に溶出する立体異性体として与えた。
mCPBA(145mg、0.840mmol)を、DCM(2mL)中の(2S)-N-[(トランス)-4-(メチルスルファニル)-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-イル]-2-フェニルプロパンアミド(中間体D、110mg、0.336mmol)の撹拌溶液に添加した。1.5時間撹拌した後、反応混合物を水で洗浄し、乾燥し(相分離器)真空濃縮した。粗生成物を、0-100%酢酸エチル/石油エーテルで溶出するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製した。粗生成物を、アセトニトリル/水(0.1%アンモニウムを含む)で溶出する逆相分取HPLCにより精製して、表題化合物を与えた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm 1.31 (d, J = 7.02 Hz, 3 H), 3.15 (s, 3 H), 3.64 - 3.77 (m, 1 H), 4.14 - 4.26 (m, 1 H), 4.36 - 4.47 (m, 2 H), 4.60 - 4.69 (m, 1 H), 6.86 - 6.99 (m, 2 H), 7.11 - 7.22 (m, 5 H), 7.25 - 7.38 (m, 2 H), 8.48 - 8.60 (m, 1 H)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm 1.21 - 1.31 (m, 3 H), 3.21 (s, 3 H), 3.64 - 3.77 (m, 1 H), 4.02 - 4.13 (m, 1 H), 4.32 - 4.42 (m, 1 H), 4.51 - 4.68 (m, 2 H), 6.89 - 7.05 (m, 2 H), 7.16 - 7.36 (m, 6 H), 7.40 - 7.48 (m, 1 H), 8.54 - 8.64 (m, 1 H)
THF(1mL)中の溶液として無水メタンスルホン酸(117mg、0.673mmol)を、 窒素下でTHF(2mL)中の-78℃の(2S)-N-((シス)-4-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-イル)-2-フェニルプロパンアミド(実施例1、100mg、0.336mmol)およびTEA(0.136mL、1.009mmol)の溶液に添加した。反応物を0℃に昇温させ、反応物を30分間撹拌した。メタンアミン(THF中2M、0.841mL、1.682mmol)を添加し、反応物を18時間室温に昇温させた。反応混合物をDCMと水に分配した。有機物を収集し、乾燥し(相分離器)真空濃縮した。粗生成物を、0-100%酢酸エチル/石油エーテルで溶出するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を与えた。
ヨードメタン(0.043 ml、0.688mmol)を、アセトニトリル(1.5mL)中に(1S)-2-(シクロプロピルメチル)-N-((トランス)-4-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-イル)-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-カルボキサミド(中間体E、135mg、0.344mmol) および酸化銀(399mg、1.720mmol)を含有するバイアルに添加した。バイアルを密閉しホイルに包み、室温で4日間撹拌した。さらなるヨードメタン(0.043mL、0.688mmol)および酸化銀(399mg、1.720mmol)を添加し、反応物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を珪藻土で濾過し、濾液を真空濃縮した。得られた残渣を、アセトニトリル/水(0.1%アンモニウムを含む)で溶出する逆相分取HPLCにより精製して、表題化合物を与えた。
(2S)-2-(4-フルオロフェニル)-N-[(トランス)-4-(メチルスルファニル)-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-イル]プロパンアミド(中間体F、342mg、0.990mmol)を用いて、(2S)-N-((トランス)-4-メタンスルホニル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-イル)-2-フェニルプロパンアミド(単一立体異性体)(実施例12および13) について記載された通り調製した。粗製の材料を、アセトニトリル/水(0.1%アンモニウムを含む)で溶出する逆相分取HPLCにより精製して、表題化合物を与えた。
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δppm 1.46 (d, J = 7.15 Hz, 3 H), 3.17 (s, 2 H), 3.44 - 3.57 (m, 1 H), 4.18 - 4.29 (m, 2 H), 4.58 - 4.71 (m, 2 H), 5.94 - 6.08 (m, 1 H), 6.86 - 6.95 (m, 2 H), 6.97 - 7.04 (m, 1 H), 7.09 - 7.14 (m, 2 H), 7.27 - 7.37 (m, 2 H)
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δppm 1.43 (d, J = 7.15 Hz, 3 H), 3.22 (s, 3 H), 3.44 - 3.52 (m, 1 H), 4.10 - 4.19 (m, 1 H), 4.31 - 4.37 (m, 1 H), 4.54 - 4.67 (m, 2 H), 5.99 - 6.10 (m, 1 H), 6.92 - 7.10 (m, 4 H), 7.21 - 7.28 (m, 2 H), 7.32 - 7.40 (m, 1 H), 7.45 - 7.51 (m, 1 H)
(1S)-2-(シクロプロピルメチル)-N-((トランス)-4-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-イル)-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-カルボキサミド(実施例15)を、キラルSFC(32% MeOH、Lux-C4カラム) により精製して、表題化合物を与えた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm 0.01 - 0.33 (m, 4 H), 0.55 - 0.75 (m, 1 H), 2.98 - 3.08 (m, 2 H), 3.32 (s, 3 H), 3.38 (s, 1 H), 3.80 - 4.16 (m, 5 H), 5.21 (s, 1 H), 6.82 - 6.95 (m, 2 H), 7.09 - 7.28 (m, 5 H), 7.42 - 7.51 (m, 1 H), 8.60 - 8.72 (m, 1 H)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm 0.11 - 0.51 (m, 4 H), 0.83 - 0.99 (m, 1 H), 3.07 - 3.28 (m, 5 H), 3.34 - 3.45 (m, 1 H), 3.78 - 3.93 (m, 2 H), 4.02 - 4.26 (m, 3 H), 5.28 (s, 1 H), 6.84 - 6.96 (m, 2 H), 6.97 - 7.34 (m, 6 H), 8.56 - 8.66 (m, 1 H)
(2S)-2-(4-クロロフェニル)-N-[(トランス)-4-(メチルスルファニル)-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-イル]プロパンアミド(中間体G、234mg、0.647mmol)を用いて、(2S)-N-((トランス)-4-メタンスルホニル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-イル)-2-フェニルプロパンアミド(単一立体異性体)(実施例12および13)について記載された通り調製した。粗製の材料を、アセトニトリル/水(0.1%アンモニウムを含む)で溶出する逆相分取HPLCにより精製して、表題化合物を与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.30 (d, J = 6.97 Hz, 3 H), 3.16 (s, 3 H), 3.68 - 3.80 (m, 1 H), 4.17 - 4.25 (m, 1 H), 4.34 - 4.48 (m, 2 H), 4.60 - 4.69 (m, 1 H), 6.88 - 6.99 (m, 2 H), 7.16 - 7.35 (m, 6 H), 8.53 - 8.63 (m, 1 H)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.25 (d, J = 6.97 Hz, 3 H), 3.21 (s, 3 H), 3.66 - 3.77 (m, 1 H), 4.04 - 4.13 (m, 1 H), 4.32 - 4.43 (m, 1 H), 4.50 - 4.62 (m, 2 H), 6.89 - 7.03 (m, 2 H), 7.27 - 7.38 (m, 5 H), 7.41 - 7.47 (m, 1 H), 8.61 - 8.67 (m, 1 H)
THF(1mL)中の溶液として無水メタンスルホン酸(110mg、0.634mmol)を、-78℃でTHF(2mL)中の(2S)-2-(4-フルオロフェニル)-N-((シス)-4-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-イル)プロパンアミド(中間体H、100mg、0.317mmol)およびTEA(0.133mL、0.951mmol)の撹拌溶液に添加した。反応混合物を0℃に30分間、温めた。メタンアミン(THF中2M、0.793mL、1.586mmol) を添加し、反応物を室温に18時間、温めた。反応混合物をDCMと水に分配した。有機物を乾燥し(相分離器)、真空濃縮した。得られた残渣を、アセトニトリル/水(0.1%アンモニウムを含む)で溶出する逆相分取HPLCにより精製して、表題化合物を与えた。
(2S)-2-(4-フルオロフェニル)-N-((シス)-4-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-イル)プロパンアミド(中間体I、100mg、0.317mmol)を用いて、(2S)-2-(4-フルオロフェニル)-N-[(トランス)-4-(メチルアミノ)-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-イル]プロパンアミド(単一立体異性体)(実施例22)について記載された通り調製した。粗製の材料を、アセトニトリル/水(0.1%アンモニウムを含む)で溶出する逆相分取HPLCにより精製して、表題化合物を与えた。
(トランス)-4-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-アミン塩酸塩(中間体S、33mg、0.184mmol)およびリチウム 2-(4-フルオロフェニル)-2-(3-(トリフルオロメトキシ)アゼチジン-1-イル)アセタート(中間体J、55mg、0.184mmol)を用いて、(2S)-N-(4-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-イル)-2-フェニルプロパンアミド(実施例4)について記載された通り調製した。粗製の材料を、アセトニトリル/水(0.1%アンモニウムを含む)で溶出する逆相分取HPLCにより精製して、表題化合物を与えた。
(トランス)-4-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-アミン塩酸塩(中間体S、33mg、0.184mmol)およびリチウム 2-(2,4-ジフルオロフェニル)-2-(3-(トリフルオロメトキシ)アゼチジン-1-イル)アセタート (中間体K、22mg、0.069mmol)を用いて、(2S)-N-(4-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-イル)-2-フェニルプロパンアミド(実施例4)について記載された通り調製した。粗製の材料を、アセトニトリル/水(0.1%アンモニウムを含む)で溶出する逆相分取HPLCにより精製して、表題化合物を与えた。
(トランス)-4-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-アミン塩酸塩(中間体S、43mg、0.199mmol)および(1S)-2-(3-フルオロプロピル)-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-カルボン酸 (中間体L、50mg、0.199 mmol)を用いて、(2S)-N-(4-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-イル)-2-フェニルプロパンアミド(実施例4)について記載された通り調製した。粗製の材料を、0-100%酢酸エチル/石油エーテルで溶出するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を、キラルSFC(23% MeOH、IDカラム)により精製して、表題化合物を与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.53 - 1.86 (m, 2 H), 3.11 - 3.29 (m, 1 H), 3.37 - 3.48 (m, 5 H), 3.86 - 3.94 (m, 1 H), 4.02 - 4.17 (m, 4 H), 4.19 - 4.39 (m, 2 H), 5.22 (s, 1 H), 6.89 - 7.02 (m, 2 H), 7.15 - 7.35 (m, 5 H), 7.44 - 7.52 (m, 1 H), 8.76 - 8.82 (m, 1 H)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.73 - 1.98 (m, 2 H), 3.12 - 3.22 (m, 1 H), 3.28 (s, 3 H), 3.39 - 3.47 (m, 1 H), 3.63 - 3.72 (m, 1 H), 3.82 - 3.91 (m, 2 H), 4.07 - 4.17 (m, 2 H), 4.20 - 4.27 (m, 1 H), 4.32 - 4.39 (m, 1 H), 4.43 - 4.52 (m, 1 H), 5.24 (s, 1 H), 6.90 - 6.97 (m, 2 H), 7.00 - 7.07 (m, 2 H), 7.12 - 7.19 (m, 2 H), 7.20 - 7.26 (m, 1 H), 7.27 - 7.33 (m, 1 H), 8.67 - 8.74 (m, 1 H)
T3P(酢酸エチル中50%、0.231mL、0.389mmol)を、DCM(2mL)中の3-オキソ-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-カルボン酸(中間体M, 0.075g、0.259mmol)、(トランス)-4-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-アミン塩酸塩(中間体S、0.061g、0.285mmol)およびTEA(0.108mL、0.778mmol)の懸濁液に添加した。反応物を、室温で1時間撹拌した。さらなるT3P(EtOAc中50%、0.231 ml、0.389mmol)を添加し、反応物を1時間撹拌した。混合物をDCMと飽和NaHCO3に分配し、乾燥し(相分離器)真空濃縮した。粗生成物を、アセトニトリル/水(0.1%アンモニウムを含む)で溶出する逆相分取HPLCにより精製して、表題化合物を与えた。
3-オキソ-2-(ピリジン-2-イルメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-カルボン酸(中間体N、0.075g、0.266mmol)および(トランス)-4-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-アミン塩酸塩(中間体S、0.063g、0.292mmol)を用いて、N-((トランス)-4-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-イル)-2-[(オキサン-4-イル)メチル]-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-カルボキサミド(実施例28)について記載された通り調製した。粗製の材料を、アセトニトリル/水(0.1%アンモニウムを含む)で溶出する逆相分取HPLCにより精製して、表題化合物を与えた。
2-(シクロプロピルメトキシ)-2-(4-フルオロフェニル)酢酸(中間体O、0.1g、0.446mmol)および(トランス)-4-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-アミン塩酸塩(中間体S、0.106g、0.491mmol)を用いて、N-((トランス)-4-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-イル)-2-[(オキサン-4-イル)メチル]-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-カルボキサミド(実施例28)について記載された通り調製した。粗製の材料を、アセトニトリル/水(0.1%アンモニウムを含む)で溶出する逆相分取HPLCにより精製して、表題化合物を与えた。
2-(2,4-ジフルオロフェニル)-2-((2-メチルピリミジン-4-イル)オキシ)酢酸(中間体P、0.066g、0.236mmol)および(トランス)-4-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-アミン塩酸塩(中間体S、0.056g、0.259mmol)を用いて、N-((トランス)-4-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-イル)-2-[(オキサン-4-イル)メチル]-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-カルボキサミド(実施例28)について記載された通り調製した。粗製の材料を、アセトニトリル/水(0.1%アンモニウムを含む)で溶出する逆相分取HPLCにより精製して、表題化合物を与えた。
2-(2,4-ジフルオロフェニル)-2-(2-オキソピリジン-1(2H)-イル)酢酸(中間体Q、0.075g、0.283mmol)および(トランス)-4-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-アミン塩酸塩(中間体S、0.067g、0.311mmol)を用いて、N-((トランス)-4-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-イル)-2-[(オキサン-4-イル)メチル]-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-カルボキサミド(実施例28)について記載された通り調製した。粗製の材料を、0-100%酢酸エチル/石油エーテルで溶出するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を与えた。
メタンアミン(水中40%、0.543mL、6.28mmol) を、エタノール(0.5mL)中の(2S)-N-[(トランス)-4-(1,3-dioxo-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-イル]-2-(4-フルオロフェニル)プロパンアミド(中間体R、62mg、0.139mmol)の撹拌溶液に添加した。反応物を室温で2時間撹拌した。反応物を真空濃縮し、アセトニトリル/水(0.1%アンモニウムを含む)で溶出する逆相分取HPLCにより精製して、表題化合物を与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.34 (d, J = 6.97 Hz, 3 H), 2.74 (d, J = 4.58 Hz, 3 H), 3.65 - 3.75 (m, 1 H), 3.93 - 4.03 (m, 1 H), 4.11 - 4.24 (m, 2 H), 5.11 - 5.21 (m, 1 H), 6.75 - 6.85 (m, 2 H), 6.88 - 6.97 (m, 1 H), 7.00 - 7.09 (m, 2 H), 7.12 - 7.21 (m, 1 H), 7.24 - 7.30 (m, 1 H), 7.32 - 7.53 (m, 5 H), 8.13 - 8.26 (m, 2 H), 8.54 - 8.62 (m, 1 H)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.32 (d, J = 7.70 Hz, 1 H), 2.77 (d, J = 4.58 Hz, 3 H), 3.67 - 3.77 (m, 1 H), 3.85 - 3.97 (m, 1 H), 4.05 - 4.25 (m, 2 H), 5.14 - 5.25 (m, 1 H), 6.75 - 6.84 (m, 1 H), 6.89 - 6.98 (m, 1 H), 7.07 - 7.18 (m, 3 H), 7.30 - 7.37 (m, 2 H), 7.39 - 7.53 (m, 5 H), 8.05 - 8.14 (m, 1 H), 8.25 - 8.33 (m, 1 H), 8.71 - 8.80 (m, 1 H)
無水メタンスルホン酸(110mg、0.634mmol)を、THF(3mL)中の(2S)-2-(4-フルオロフェニル)-N-((シス)-4-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-イル)プロパンアミド(中間体I、100mg、0.317mmol)およびTEA(0.133mL、0.951mmol)のドライアイス/アセトン冷却溶液に添加した。反応混合物をこの温度で10分間撹拌した。冷却浴を氷浴に切り替えた。30分後に、ピロリジン(0.132mL、1.586mmol)を添加した。反応物を 氷浴内で30分間撹拌し、その後、室温に昇温させ、24時間撹拌した。反応混合物をDCMと水に分配し、有機相を、アセトニトリル/水(0.1%アンモニウムを含む)で溶出する逆相分取HPLCにより精製して、表題化合物を与えた。
(2S)-2-(4-フルオロフェニル)-N-((シス)-4-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-イル)プロパンアミド (中間体I、100mg、0.317mmol)およびアゼチジン(0.107mL、1.586mmol)を用いて、(2S)-2-(4-フルオロフェニル)-N-[(トランス)-4-(ピロリジン-1-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-イル]プロパンアミド(実施例35)について記載された通り調製した。粗製の材料を、アセトニトリル/水(0.1%アンモニウムを含む)で溶出する逆相分取HPLCにより精製して、表題化合物を与えた。
(2S)-2-(4-フルオロフェニル)-N-((シス)-4-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-イル)プロパンアミド (中間体I、100mg、0.317mmol)およびジメチルアミン(THF中2M溶液、0.793mL、1.586mmol)を用いて、(2S)-2-(4-フルオロフェニル)-N-[(トランス)-4-(ピロリジン-1-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-イル]プロパンアミド(実施例35)について記載された通り調製した。粗製の材料を、アセトニトリル/水(0.1%アンモニウムを含む)で溶出する逆相分取HPLCにより精製して、表題化合物を与えた。
無水メタンスルホン酸(110mg、0.634mmol)を、THF(3mL)中の(2S)-2-(4-フルオロフェニル)-N-((シス)-4-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-イル)プロパンアミド(中間体I、100mg、0.317mmol)およびTEA(0.133mL、0.951mmol)のドライアイス/アセトン冷却溶液に添加した。反応混合物をこの温度で10分間撹拌した。冷却浴を氷浴に切り替えた。15分後に、3,3-ジフルオロピロリジン塩酸塩(228mg、1.586mmol)およびTEA(0.221mL、1.586mmol)を添加した。反応物を氷浴内で30分間撹拌し、その後、室温に昇温させ、24時間撹拌した。反応混合物をDCMと水に分配し、有機相をアセトニトリル/水(0.1%アンモニウムを含む)で溶出する逆相分取HPLCにより精製して、表題化合物を与えた。
(2S)-2-(4-フルオロフェニル)-N-((シス)-4-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-イル)プロパンアミド(中間体I、100mg、0.317mmol)およびモルホリン(0.139mL、1.586mmol)を用いて、(2S)-2-(4-フルオロフェニル)-N-[(トランス)-4-(ピロリジン-1-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-イル]プロパンアミド(実施例35)について記載された通り調製した。粗製の材料を、アセトニトリル/水(0.1%アンモニウムを含む)で溶出する逆相分取HPLCにより精製して、表題化合物を与えた。
mGluR7を活性化する被験化合物の能力を、フォルスコリン刺激によるcAMP産生を減少させるそれらの能力により計測した。化合物を、CRE-lucレポーター遺伝子およびヒトmGluR7遺伝子を発現する安定なCHO細胞株を使用して、CRE指向性ルシフェラーゼレポーター遺伝子アッセイで評価した。この細胞株において、cAMPの産生はルシフェラーゼ遺伝子の転写を刺激しおよびルシフェラーゼ活性をその後、発光酵素アッセイで測定した(Steady Glo assay; Promega E2550)。mGluR7の活性化は、フォルスコリン刺激による発光シグナルを減少させた。
実施例16での化合物:(2S)-2-(4-フルオロフェニル)-N-((トランス)-4-メタンスルホニル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-イル)プロパンアミド(CPD1)は、図1Aおよび表2に示される通り、ヒトおよびマウス試料中のmGluR7では完全なアゴニストであるが、mGluR4およびmGluR8では活性がないことを観察した(データは、図1Aおよび表2において、平均±標準偏差、n=2である)。mGluR7の活性化を、フォルスコリン刺激による発光シグナルの減少により測定した。図1Aに示される通り、ヒトmGluR7およびマウスmGluR7の活性化は、フォルスコリン刺激による発光シグナルを減少させた。フォルスコリン刺激による発光シグナルは、mGluR4およびmGluR8では減少しなかった。
実施例16の化合物の作用機序を、オルソステリックアンタゴニストLY341495(LY)の存在下で活性をテストすることにより決定した。LY濃度の上昇は、図2Aに示されるオルソステリックアンタゴニストの能力および図2Bに示されるPAMのEmaxを低下したが、アロステリックアゴニストについては、影響が認められなった(図2C参照)。CPD1活性は、図2Dに示される通りLYにより影響されず、LYがアロステリックアゴニストでもあることを示唆した。
短時間のインキュベーション(1分間)では、図3Aに示される通り、CPD1はマウス皮質シナプトソームからのグルタミン酸放出を30%減少させることが観察された(EC5034nM)。より長時間の暴露では(10分間)、図3Bに示される通り、CPD1はグルタミン酸放出を92%増進することが観察された。図3Cにおけるマウス海馬切片からの電気生理学的記録は、CPD1が興奮性シナプス後電流(EPSC)に対し二峰性の影響を有し、最初に低下させ、その後、増強することを示した。対照的にCPD1は、図3Dに示される通り、mGluR7 KOマウスの切片では不活性のようであった。
本明細書で引用された参考資料を、以下に列挙する。引用された各参考資料は、全体として参照により本明細書に組み入れられる。
2. Konieczny J. and Lenda T., 2013 Contribution of the mGluR7 receptor to antiparkinsonian-like effects in rats: a behavioral study with the selective agonist AMN082. Pharmacol Rep., 65 (5), 1194-1203
3. Greco B., Lopez S., van der Putten H. and Flor P.J., 2010. Amalric M. Metabotropic glutamate 7 receptor subtype modulates motor symptoms in rodent models of Parkinson’s disease. J Pharmacol Exp Ther., 332 (3), 1064-71
4. Bradley S.R., Standaert D.G., Levey A.I. and Conn P.J., 1999. Distribution of group III mGluRs in rat basal ganglia with subtype-specific antibodies. Ann N Y Acad Sci., 868, 531-4
5. Conn P.J. and Niswender C.M., 2006. mGluR7’s lucky number. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 103 (2), 251-2
6. Hovelso N., Sotty F., Montezinho L., Pinheiro P., Herrik K. and Mork A.,2012. Therapeutic Potential of Metabotropic Glutamate Receptor Modulators. Curr Neuropharmacol., 10 (1), 12-48
7. Kandaswamy R., McQuillin A., Curtis D. and Gurling H., 2014. Allelic Association, DNA Resequencing and Copy Number Variation at the Metabotropic Glutamate Receptor GRM7 Gene Locus in Bipolar Disorder. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet., 165 (4), 365-72
8. Palucha-Poniewiera A., Szewczyk B. and Pilc A, 2014. Activation of the mTOR signaling pathway in the antidepressant-like activity of the mGlu5 antagonist MTEP and the mGlu7 agonist AMN082 in the FST in rats. Neuropharmacology, 82, 59-68
9. Palucha A., Klak K., Branski P., van der Putten H., Flor P.J. and Pilc A., 2007. Activation of the mGlu7 receptor elicits antidepressant-like effects in mice. Psychopharmacology (Berl)., 194 (4), 555-62
10. Kalinichev M., Rouillier M., Girard F., Royer-Urios I., Bournique B., Finn T. et al., 2013. ADX71743, a potent and selective negative allosteric modulator of metabotropic glutamate receptor 7: in vitro and in vivo characterization. J Pharmacol Exp Ther., 344 (3), 624-36
11. Bolonna A.A., Kerwin R.W., Munro J., Arranz M.J., Makoff A.J., 2001. Polymorphisms in the genes for mGluR types 7 and 8: association studies with schizophrenia. Schizophr Res., 47 (1), 99-103
12. Friedman, R. A., et al., 2009. GRM7 variants confer susceptibility to age-related hearing impairment. Hum Mol Genet 18(4), 785-796
13. Bradley S.R. et al. (1998). J. Neurochem. 71: 636-45
14. Palazzo E. et al. (2016). Curr. Neuropharmacol. 14: 504-513
15. Martin R. et al. (2010). J. Biol. Chem. 285: 17907-1791.7
16. Abe et al. (2017). Discovery of VU6005649, a CNS Penetrant mGlu7/8 Receptor PAM Derived from a Series of Pyrazolo[1,5-a]pyrimidines. ACS Med. Chem. Lett. DOI: 10.1021/acsmedchemlett.7b00317
Claims (20)
- 式(I)
(式中、
R1は、水素またはハロゲンを表し;
R2は、水素、ヒドロキシル、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6ハロアルコキシ、-N(R7)2もしくは-SO2R8を表し;
R3は、水素もしくはC1~C3アルキルを表す;または
R2およびR3は、一緒に=Oを形成し;
R4は、シアノ、ヒドロキシル、-N(R9)2、C1~C6アルキル、C3~C6シクロアルキル、C1~C6アルコキシ、C3~C6シクロアルコキシ、C1~C6アルキルカルボニル、C3~C6シクロアルキルカルボニル、C1~C6アルコキシカルボニル、C3~C6シクロアルコキシカルボニル、-(CH2)mR10、-O(CH2)mR10もしくは-NH(CH2)mR10を表し、前記アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニルおよびシクロアルコキシカルボニル部分のそれぞれは、独立して非置換であるかハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、C1~C3アルキル、C1~C3ハロアルキル、C1~C3アルコキシおよびC1~C3ハロアルコキシから独立して選択される少なくとも1個の置換基で置換され;
R5は、水素もしくはハロゲンを表す;または
R4およびR5は、それらが結合されたるベンジル基と一緒に5~7員炭素環式もしくは複素環式化合物を形成し、前記複素環式化合物は、窒素、酸素および硫黄原子から独立して選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を含み、前記炭素環式もしくは複素環式化合物は、非置換であるかハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6ハロアルコキシ、-(CH2)nR11および-O(CH2)nR11から独立して選択される少なくとも1個の置換基で置換され;
R6は、水素、ハロゲン、C1~C6アルキルまたはC1~C6ハロアルキルを表し;
R7は、独立して水素、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、C4~C6シクロアルキル、(C3~C6シクロアルキル)メチル、4~6員ヘテロシクロアルキル、(3~6員ヘテロシクロアルキル)メチル、もしくは-COR12を表す、または2個のR7は、それらが結合される窒素原子と一緒に窒素、酸素および硫黄原子から独立して選択される1個もしくは複数のさらなる環ヘテロ原子を場合により含む飽和もしくは不飽和4~7員複素環式化合物を形成し、前記複素環式化合物は、非置換であるかハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、C1~C3アルキル、C1~C3ハロアルキル、C1~C3アルコキシおよびC1~C3ハロアルコキシから独立して選択される少なくとも1個の置換基で置換され;
R8は、C1~C3アルキル、C3~C6シクロアルキル、または(C3~C6シクロアルキル)メチルを表し;
R9は、独立してメチル、C3~C6アルキルもしくはC1~C6ハロアルキルを表す、または2個のR9は、それらが結合される窒素原子と一緒に窒素、酸素および硫黄原子から独立して選択される1個もしくは複数のさらなる環ヘテロ原子を場合により含む飽和もしくは不飽和4~7員複素環式化合物を形成し、前記複素環式化合物は、非置換であるかハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、C1~C3アルキル、C1~C3ハロアルキル、C1~C3アルコキシおよびC1~C3ハロアルコキシから独立して選択される少なくとも1個の置換基で置換され;
R10は、飽和もしくは不飽和3~7員炭素環式化合物、または飽和もしくは不飽和4~7員複素環式化合物を表し、前記複素環式化合物は、窒素、酸素および硫黄原子から独立して選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を含み、前記炭素環式または複素環式化合物は、非置換であるかハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、C1~C3アルキル、C1~C3ハロアルキル、C1~C3アルコキシおよびC1~C3ハロアルコキシから独立して選択される少なくとも1個の置換基で置換され;
R11は、飽和もしくは不飽和3~7員炭素環式化合物または飽和もしくは不飽和4~7員複素環式化合物を表し、前記複素環式化合物は、窒素、酸素および硫黄原子から独立して選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を含み、前記炭素環式または複素環式化合物は、非置換であるかハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、C1~C3アルキル、C1~C3ハロアルキル、C1~C3アルコキシおよびC1~C3ハロアルコキシから独立して選択される少なくとも1個の置換基で置換され;
R12は、飽和もしくは不飽和3~7員炭素環式化合物または飽和もしくは不飽和4~7員複素環式化合物を表し、前記複素環式化合物は、窒素、酸素および硫黄原子から独立して選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を含み、前記炭素環式または複素環式化合物は、非置換であるかハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、C1~C3アルキル、C1~C3ハロアルキル、C1~C3アルコキシ、C1~C3ハロアルコキシおよび-CON(R13)2から独立して選択される少なくとも1個の置換基で置換され;
R13は、独立して水素またはC1~C3アルキルを表し;
Zは、-CH2-または-O-を表し;
mは、0、1、2または3であり;かつ
nは、0、1、2または3である)
の化合物(ただし、前記化合物は以下の化合物ではない。)またはその医薬的に許容できる塩。
- R1が、水素またはフッ素を表す、請求項1に記載の化合物。
- R2が、水素、ヒドロキシル、C1~C3アルキル、C1~C3ハロアルキル、C1~C3アルコキシ、C1~C3ハロアルコキシ、-N(R7)2または-SO2R8を表し;
R7が、独立して水素、C1~C3アルキル、C1~C3ハロアルキル、もしくは-COR12を表す、または2個のR7が、それらが結合される窒素原子と一緒に窒素および酸素原子から独立して選択される1個、2個もしくは3個のさらなる環ヘテロ原子を場合により含む飽和もしくは不飽和4、5もしくは6員複素環式化合物を形成し、前記複素環式化合物が、非置換であるかハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、C1~C3アルキル、C1~C3ハロアルキル、C1~C3アルコキシおよびC1~C3ハロアルコキシから独立して選択される1個、2個、3個もしくは4個の置換基で置換され;
R8が、C1~C3アルキルを表し;
R12が、飽和もしくは不飽和5もしくは6員炭素環式化合物または飽和もしくは不飽和5もしくは6員複素環式化合物を表し、前記複素環式化合物が、窒素および酸素原子から独立して選択される1個、2個または3個のさらなる環ヘテロ原子を含み、前記炭素環式または複素環式化合物が、非置換であるかハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、C1~C3アルキル、C1~C3ハロアルキル、C1~C3アルコキシ、C1~C3ハロアルコキシおよび-CON(R13)2から独立して選択される1個、2個もしくは3個の置換基で置換され;かつ
R13が、独立して水素またはC1~C3アルキルを表す、
請求項1または請求項2に記載の化合物。 - R3が、水素、メチルまたはエチルを表す、請求項1から請求項3のいずれか1項に記載の化合物。
- R4が、ヒドロキシル、-N(R9)2、C1~C3アルキル、C3~C6シクロアルキル、C1~C3アルコキシ、C3~C6シクロアルコキシ、C1~C3アルキルカルボニル、C3~C6シクロアルキルカルボニル、C1~C3アルコキシカルボニル、C3~C6シクロアルコキシカルボニル、-(CH2)mR10、-O(CH2)mR10または-NH(CH2)mR10を表し、前記アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニルおよびシクロアルコキシカルボニル部分のそれぞれが、独立して非置換であるかハロゲン、ヒドロキシル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、C1~C3アルキル、C1~C3ハロアルキル、C1~C3アルコキシおよびC1~C3ハロアルコキシから独立して選択される1個、2個もしくは3個の置換基で置換され;
R9が、独立してメチル、C3~C6アルキルもしくはC1~C6ハロアルキルを表す、または2個のR9が、それらが結合される窒素原子と一緒に窒素および酸素原子から独立して選択される1個もしくは2個のさらなる環ヘテロ原子を場合により含む飽和もしくは不飽和4、5もしくは6員複素環式化合物を形成し、前記複素環式化合物が、非置換であるかハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、C1~C3アルキル、C1~C3ハロアルキル、C1~C3アルコキシおよびC1~C3ハロアルコキシから独立して選択される1個、2個もしくは3個の置換基で置換され;
R10が、飽和もしくは不飽和3、4、5もしくは6員炭素環式化合物または飽和もしくは不飽和4、5もしくは6員複素環式化合物を表し、前記複素環式化合物が、窒素および酸素原子から独立して選択される1個、2個または3個の環ヘテロ原子を含み、前記炭素環式または複素環式化合物が、非置換であるかハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、C1~C3アルキル、C1~C3ハロアルキル、C1~C3アルコキシおよびC1~C3ハロアルコキシから独立して選択される1個、2個もしくは3個の置換基で置換され;かつ
mが、0、1または2である、
請求項1から請求項4のいずれか1項に記載の化合物。 - R5が、水素またはフッ素を表す、請求項1から請求項5のいずれか1項に記載の化合物。
- R4およびR5が、それらが結合されるベンジル基と一緒に5または6員炭素環式または複素環式化合物を形成し、前記複素環式化合物が、窒素および酸素原子から独立して選択される1個、2個または3個の環ヘテロ原子を含み、前記炭素環式または複素環式化合物が、非置換であるかハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、C1~C4アルキル、C1~C4ハロアルキル、C1~C4アルコキシ、C1~C4ハロアルコキシ、-(CH2)nR11および-O(CH2)nR11から独立して選択される1個、2個もしくは3個の置換基で置換され;
R11が、飽和もしくは不飽和3、4、5もしくは6員炭素環式化合物または飽和もしくは不飽和5もしくは6員複素環式化合物を表し、前記複素環式化合物が、窒素および酸素原子から独立して選択される1個、2個または3個の環ヘテロ原子を含み、前記炭素環式または複素環式化合物が、非置換であるかハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、C1~C3アルキル、C1~C3ハロアルキル、C1~C3アルコキシおよびC1~C3ハロアルコキシから独立して選択される1個、2個もしくは3個の置換基で置換され;かつ
nが、0、1、2または3である、
請求項1から請求項4のいずれか1項に記載の化合物。 - R6が、水素またはハロゲンを表す、請求項1から請求項7のいずれか1項に記載の化合物。
- (2S)-N-((シス)-4-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-イル)-2-フェニルプロパンアミド;
(2S)-N-((トランス)-4-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-イル)-2-フェニルプロパンアミド;
(2S)-N-((シス)-6-フルオロ-4-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-イル)-2-フェニルプロパンアミド;
(2S)-N-(4-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-イル)-2-フェニルプロパンアミド;
(2S)-N-((シス)-4-ヒドロキシ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-イル)-2-フェニルプロパンアミド;
(2S)-N-[(シス)-4-(メチルアミノ)-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-イル]-2-フェニルプロパンアミド;
(2S)-N-((トランス)-4-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-イル)-2-フェニルプロパンアミド;
(2S)-N-((トランス)-4-メタンスルホニル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-イル)-2-フェニルプロパンアミド;
(2S)-N-[(トランス)-4-(メチルアミノ)-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-イル]-2-フェニルプロパンアミド;
(1S)-2-(シクロプロピルメチル)-N-((トランス)-4-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-イル)-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-カルボキサミド;
(2S)-2-(4-フルオロフェニル)-N-((トランス)-4-メタンスルホニル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-イル)プロパンアミド;
(2S)-2-(4-クロロフェニル)-N-((トランス)-4-メタンスルホニル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-イル)プロパンアミド;
(2S)-2-(4-フルオロフェニル)-N-[(トランス)-4-(メチルアミノ)-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-イル]プロパンアミド;
2-(4-フルオロフェニル)-N-((トランス)-4-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-イル)-2-[3-(トリフルオロメトキシ)アゼチジン-1-イル]アセトアミド;
2-(2,4-ジフルオロフェニル)-N-((トランス)-4-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-イル)-2-[3-(トリフルオロメトキシ)アゼチジン-1-イル]アセトアミド;
(1S)-2-(3-フルオロプロピル)-N-((トランス)-4-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-イル)-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-カルボキサミド;
N-((トランス)-4-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-イル)-2-[(オキサン-4-イル)メチル]-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-カルボキサミド;
N-((トランス)-4-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-イル)-3-オキソ-2-[(ピリジン-2-イル)メチル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-カルボキサミド;
2-(シクロプロピルメトキシ)-2-(4-フルオロフェニル)-N-((トランス)-4-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-イル)アセトアミド;
2-(2,4-ジフルオロフェニル)-N-((トランス)-4-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-イル)-2-[(2-メチルピリミジン-4-イル)オキシ]アセトアミド;
2-(2,4-ジフルオロフェニル)-N-((トランス)-4-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-イル)-2-(2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-1-イル)アセトアミド;
N1-(トランス)-{3-[(2S)-2-(4-フルオロフェニル)プロパンアミド]-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-4-イル}-N2-メチルベンゼン-1,2-ジカルボキサミド;
(2S)-2-(4-フルオロフェニル)-N-[(トランス)-4-(ピロリジン-1-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-イル]プロパンアミド;
(2S)-N-[(トランス)-4-(アゼチジン-1-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-イル]-2-(4-フルオロフェニル)プロパンアミド;
(2S)-N-[(トランス)-4-(ジメチルアミノ)-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-イル]-2-(4-フルオロフェニル)プロパンアミド;
(2S)-N-[(トランス)-4-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-イル]-2-(4-フルオロフェニル)プロパンアミド;
(2S)-2-(4-フルオロフェニル)-N-[(トランス)-4-(モルホリン-4-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-イル]プロパンアミド;
(1S)-2-(シクロプロピルメチル)-N-((トランス)-4-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-イル)-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-カルボキサミド;
(2S)-2-(4-フルオロフェニル)-N-((シス)-4-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-イル)プロパンアミド;
ならびにそれらの鏡像異性体、ジアステレオ異性体および混合物;ならびに前述のいずれかの医薬的に許容できる塩
から選択される請求項1に記載の式(I)の化合物。 - 前記化合物が(2S)-2-(4-フルオロフェニル)-N-((トランス)-4-メタンスルホニル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-イル)プロパンアミドまたはそれらの鏡像異性体、ジアステレオ異性体もしくは混合物;または前述のいずれかの医薬的に許容できる塩である、請求項1に記載の式(I)の化合物。
- 式(II)
(式中、Z、R1およびR3は、請求項1記載の式(I)に定義される通りであり、R20は、水素、ヒドロキシル、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6ハロアルコキシ、-N(R7)2、-SO2R8または-SR8を表し、R7およびR8は、請求項1記載の式(I)に定義される通りである)の化合物またはその塩を、式(III)
(式中、R4、R5およびR6は、請求項1記載の式(I)に定義される通りである)の化合物またはその塩と反応させること;
および場合によりその後以下の手順:
・式(I)の化合物を式(I)の別の化合物に変換すること、
・任意の保護基を除去すること、
・医薬的に許容できる塩を形成すること、
の1つまたは複数を実行すること、
を含む請求項1に記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容できる塩を調製する方法。 - 医薬的に許容できるアジュバント、希釈剤または担体、および場合により1種または複数の他の治療薬を伴い、請求項1~10のいずれか1項に記載の、式(I)の化合物またはその医薬的に許容できる塩を含む医薬組成物。
- (a)アルコール、薬物またはニコチン嗜癖を処置するための;
(b)難聴または耳鳴りを処置するための;
(c)統合失調症を処置するための;または
(d)パーキンソン病;パーキンソン病関連の認知症;アルツハイマー病;ハンチントン舞踏病:筋萎縮性側索硬化症;多発性硬化症;双極性障害;統合失調症;外傷後ストレス障害;不安障害;うつ病;アルコール嗜癖;薬物嗜癖;ニコチン嗜癖;難聴;耳鳴り;特発性自閉症;重度新生児脳症;自閉症スペクトラム障害(ASD);X連鎖性知的障害;てんかん;脳虚血;目の障害;レット症候群;および疼痛からなる群から選択される、疾患、障害、または病状を処置するための、
請求項12に記載の医薬組成物。 - 前記式(I)の化合物またはその医薬的に許容できる塩が:
(a)mGluR7の選択的アゴニストである;
(b)mGluR7の選択的アゴニストであり、1nM~3nM、2nM~4nM、3nM~5nM、4nM~6nM、および6nM~8nMからなる範囲の群から選択される少なくとも1つの範囲内のEC50を有する;
(c)mGluR7の選択的アゴニストであり、1.8±3.5nMのEC50を有する;
(d)mGluR7の選択的アゴニストであり、6.9±0.8nMのEC50を有する;
(e)mGluR7のアロステリックアゴニストである;または
(f)mGluR4またはmGluR8に対するよりmGluR7に対しより選択的である;
請求項12または請求項13に記載の医薬組成物。 - 前記式(I)の化合物またはその医薬的に許容できる塩が:
(2S)-2-(4-フルオロフェニル)-N-((トランス)-4-メタンスルホニル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-イル)プロパンアミドまたはその医薬的に許容できる塩である;
請求項12から14のいずれか1項に記載の医薬組成物。 - 前記式(I)の化合物またはその医薬的に許容できる塩が:
(a)0.001μM~0.01μM、0.01μM~0.1μM、0.1μM~1.0μM、および1.0μM~10μMからなる群の範囲から選択される;
(b)0.001μMより大きな;または
(c)約1μM、約5μM、および約10μMからなる群から選択される、
濃度で配合される、
請求項12から15のいずれか1項に記載の医薬組成物。 - (a)アルコール、薬物またはニコチン嗜癖を処置するための;
(b)難聴または耳鳴りを処置するための;
(c)統合失調症を処置するための;または
(d)パーキンソン病;パーキンソン病関連の認知症;アルツハイマー病;ハンチントン舞踏病:筋萎縮性側索硬化症;多発性硬化症;双極性障害;統合失調症;外傷後ストレス障害;不安障害;うつ病;アルコール嗜癖;薬物嗜癖;ニコチン嗜癖;難聴;耳鳴り;特発性自閉症;重度新生児脳症;自閉症スペクトラム障害(ASD);X連鎖性知的障害;てんかん;脳虚血;目の障害;レット症候群;および疼痛からなる群から選択される、疾患、障害、または病状を処置するための、
薬剤の製造における、請求項1~10のいずれか1項に記載の、式(I)の化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用。 - 前記式(I)の化合物またはその医薬的に許容できる塩が:
(a)mGluR7の選択的アゴニストである;
(b)mGluR7の選択的アゴニストであり、1nM~3nM、2nM~4nM、3nM~5nM、4nM~6nM、および6nM~8nMからなる範囲の群から選択される少なくとも1つの範囲内のEC50を有する;
(c)mGluR7の選択的アゴニストであり、1.8±3.5nMのEC50を有する;
(d)mGluR7の選択的アゴニストであり、6.9±0.8nMのEC50を有する;
(e)mGluR7のアロステリックアゴニストである;または
(f)mGluR4またはmGluR8に対するよりmGluR7に対しより選択的である;
請求項17に記載の使用。 - 前記式(I)の化合物またはその医薬的に許容できる塩が:
(2S)-2-(4-フルオロフェニル)-N-((トランス)-4-メタンスルホニル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-イル)プロパンアミドまたはその医薬的に許容できる塩である;
請求項17または請求項18に記載の使用。 - 前記式(I)の化合物またはその医薬的に許容できる塩が:
(a)0.001μM~0.01μM、0.01μM~0.1μM、0.1μM~1.0μM、および1.0μM~10μMからなる群の範囲から選択される;
(b)0.001μMより大きな;または
(c)約1μM、約5μM、および約10μMからなる群から選択される、
濃度で配合される、
請求項17から請求項19のいずれか1項に記載の使用。
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R CECCHI et al.,Synthesis and β-adrenergic activity of atypical β-adrenergic phenylethanolaminotetralin stereoisomers,EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY,1994年,vol.29, no.4,p.259-267,ISSN:0223-5234 |
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