EA031262B1 - Гетероциклические соединения и их применение в качестве ингибиторов орфанного рецептора гамма-t, родственного рецепторам ретиноидов (ror) - Google Patents

Гетероциклические соединения и их применение в качестве ингибиторов орфанного рецептора гамма-t, родственного рецепторам ретиноидов (ror) Download PDF

Info

Publication number
EA031262B1
EA031262B1 EA201790112A EA201790112A EA031262B1 EA 031262 B1 EA031262 B1 EA 031262B1 EA 201790112 A EA201790112 A EA 201790112A EA 201790112 A EA201790112 A EA 201790112A EA 031262 B1 EA031262 B1 EA 031262B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
group
compound
optionally substituted
ring
reaction
Prior art date
Application number
EA201790112A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201790112A1 (ru
Inventor
Сатоси Ямамото
Дзуня Сираи
Цунео Ода
Мицунори Коно
Ацуко Отида
Такаси Имада
Хидеказу Токухара
Есихиде Томата
Наоки Исии
Митико Тавада
Йосиюки Фукасе
Томоя Юкава
Сёдзи Фукумото
Original Assignee
Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед filed Critical Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед
Publication of EA201790112A1 publication Critical patent/EA201790112A1/ru
Publication of EA031262B1 publication Critical patent/EA031262B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4741—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having oxygen as a ring hetero atom, e.g. tubocuraran derivatives, noscapine, bicuculline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/056—Ortho-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к гетероциклическому соединению, обладающему ингибирующим RORγt действием. Настоящее изобретение относится к соединению, представленному формулой (I)где каждый символ представляет собой, как определено в описании, или его соли.

Description

Изобретение относится к гетероциклическому соединению, обладающему ингибирующим RORyt действием. Настоящее изобретение относится к соединению, представленному формулой (I)
где каждый символ представляет собой, как определено в описании, или его соли.
Область техники, к которой относится настоящее изобретение
Настоящее изобретение относится к гетероциклическому соединению, обладающему ингибирующим RORyt действием, лекарственному средству, содержащему данное соединение, и подобным.
Уровень техники настоящего изобретения
Th17 клетки и продуцируемые ими воспалительные цитокины (IL-17A, IL-17F и т.д.) привлекают внимание, поскольку они вызывают снижение качества жизни в качестве клеток, являющихся причиной тяжелых заболеваний, и фактора, сопровождающего усиление системной новой иммунной реакции, при различных аутоиммунных заболеваниях, таких как воспалительное заболевание кишечника (IBD), ревматоидный артрит, множественный склероз или псориаз. Однако существующие терапевтические лекарственные средства проявляют только ограниченные эффекты и, следовательно, требуется как можно более ранняя разработка нового терапевтического лекарственного средства.
Более того, недавно было выяснено, что орфанный рецептор yt, родственный рецепторам ретиноидов (ROR), который представляет собой один из сиротских ядерных рецепторов, играет важную роль в дифференциации Th17 клеток и продуцировании IL-17A/IL-17F. То есть, сообщалось, что RORyt в основном экспрессируется в Th17 клетках и функционирует как фактор транскрипции IL-17A и IL-17F, а также как главный регулятор Th17 клеточной дифференциации.
Следовательно, ожидают, что лекарственное средство, которое ингибирует действие RORyt, будет проявлять эффект лечения различных иммунных заболеваний подавлением дифференциации и активации Th17 клеток.
Патентный документ 1 описывает следующее соединение, представленное общей формулой
P-M-Mj где
М представляет собой 3-8-членную линейную цепь, состоящую из атомов углерода, 0-3 карбонильных групп, 0-1 тиокарбонильной группы, и 0-4 гетероатомов, выбранных из О, N и S(O)p,
Один из Р и Mi представляет собой -G, и другой представляет собой -А-В;
G представляет собой группу, представленную формулой (На) или формулой (IIb)
Па пь .
Кольцо D, включающее два атома кольца Е, с которым оно соединено, представляет собой 5- или 6членное кольцо, состоящее из атомов углерода и 0-3 гетероатомов, выбранных из N, О и S(O)p;
Кольцо D замещено 0-2 R или 0-2 карбонилами, и имеется 0-3 кольцевых двойных связей;
Кольцо Е выбрано из фенила, пиридила, пиримидила, пиразинила и пиридазинила, который замещен 1-3 R;
А выбран из C3-10 карбоцикла, замещенного 0-2 R4, и 5-12-членного гетероцикла, состоящего из атомов углерода и 1-4 гетероатомов, выбранных из N, О и S(O)p, и замещенного 0-2 R4;
В представляет собой X-Y-R4a или подобный;
X отсутствует, представляет собой -(CR2R2a)1-4- или подобный;
Y выбран из C3-10 карбоцикла и 3-10-членного гетероцикла; и
R4a представляет собой C1-6 алкил, замещенный 0-2 R4c, или подобный, которое обладает ингибирующим действием Ха фактора, и является пригодным для лечения тромбоэмболии.
Патентный документ 2 описывает, в качестве конденсированного гетероциклического соединения соединение, представленное формулой
где
R1A представляет собой необязательно замещенную углеводородную группу или необязательно за мещенную углеводородную оксигруппу, каждый R2A и R3A независимо представляет собой атом водорода, необязательно замещенную углеводородную группу или подобную, или
R2A и R3A в комбинации необязательно образуют, вместе с атомами углерода, с которыми они соединены, необязательно замещенное углеводородное кольцо,
R5A представляет собой атом водорода или атом галогена,
Q' представляет собой где
- 1 031262 [А1] являются одинаковыми или разными, и каждый представляет собой метиленовую группу, необязательно замещенную C1-6 алкильной группой (группами), необязательно замещенной гидроксигруппой (группами) и подобными, где два заместителя, соединенные с одним атомом кислорода, необязательно комбинированы друг с другом, образуя углеводородное кольцо, n представляет собой целое от 1 до 5 или подобное и кольцо В' представляет собой бензольное кольцо, необязательно дополнительно содержащее заместитель (заместители) или подобные, которое обладает RORyt ингибирующим действием и является пригодным для лечения воспалительного заболевания кишечника (IBD) и подобных.
Патентный документ 3 описывает, в качестве гетероциклического соединения, соединение, представленное формулой
где кольцо А представляет собой необязательно замещенную циклическую группу,
Q представляет собой связь, необязательно замещенный C1-10 алкилен, необязательно замещенный C2-10 алкенилен или необязательно замещенный C2-10 алкинилен,
R1 представляет собой заместитель,
Кольцо В представляет собой тиазольное кольцо, изотиазольное кольцо или дигидротиазольное кольцо, причем каждое необязательно дополнительно замещено в добавление к R2, и
R2 представляет собой необязательно замещенную циклилкарбонил^^ алкильную группу, необязательно замещенную аминокарбонка-^^ алкильную группу, необязательно замещенную циклил-C^ алкильную группу, необязательно замещенную циклил-Он, алкиламинокарбонильную группу, необязательно замещенную аминокарбонил-C^ алкенильную группу, необязательно замещенную C1-6 алкилкарбониламино-C^ алкильную группу, необязательно замещенную циклиламинокарбонильную группу, необязательно замещенную циклилкарбонильную группу или необязательно замещенную неароматическую гетероциклическую группу, которое обладает ингибирующим RORyt действием и является пригодным для лечения воспалительного заболевания, аутоиммунного заболевания и подобных.
Патентный документ 4 описывает, в качестве гетероциклического соединения, соединение, представленное формулой
где
Кольцо А представляет собой C3-10 карбоцикл;
L представляет собой группу, выбранную из связи, -CHR10CHR10-, -CR10=CR10- и -C=C-;
R10 представляет собой H, галоген, ОН или C1-4 алкил; Q выбран из C, CH и N;
----представляет собой необязательную связь; при условии, что когда Q представляет собой N, то необязательная связь отсутствует;
Кольцо В представляет собой 5-6-членный гетероцикл, содержащий гетероатомы, выбранные из N,NR6, О и S(O)p, и замещенный 0-3 R5;
кольцо В необязательно дополнительно конденсировано с фенилом, замещенным 0-2 R5 или 5-6членным ароматическим гетероциклом, содержащим 1-2 гетероатома, выбранные из N,NR6, О и S(O)p, и замещенным 0-2 R5;
каждый R1 независимо представляет собой H, галоген, C1-2 алкил, -O(C1-4 алкил), CN, -CH2NH2 или -C(=NH)NH2;
R2 представляет собой H, галоген, CN, OH, C1-6 алкил, C1-4 алкокси, C1-6 галогеналкил, C1-6 галогеналкокси, CO(C1-4 алкил), CONH2, CO2H и 5-7-членный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбранные из N,NH, N(C1-4 алкил), О и S(O)p, и замещенный 1-2 R2a; и
R3 представляет собой C1-6 алкильную группу, замещенную 1-3 R3a, C3-10 карбоцикл, замещенный 13 R3, или 5-10-членный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из N,NR7, О и S(O)p, и замещенный 1-3 R3a, которое представляет собой фактор XIIa и является пригодным для лечения тромбоэмболии, воспалительного заболевания и подобных.
- 2 031262
Патентный документ 5 описывает в качестве гетероциклического соединения соединение, представленное формулой где
А1 ] азота, А2 азота, А3 представляет собой CRA1, представляет собой CRA2, где представляет собой CRA3, где где
атом представляет собой атом водорода или заместитель, или RA2 атом RA3 представляет собой атом водорода или заместитель, или атом азота, или при условии, что когда А2 представляет собой CRA2, где RA2 представляет собой заместитель, и А3 представляет собой CRA3, где RA3 представляет собой заместитель, то RA2 и RA3 в комбинации необязательно образуют, вместе с атомами углерода, с которыми они соединены, карбоцикл или гетероцикл,
R1 представляет собой 1) необязательно замещенную карбоциклическую группу, 2) необязательно замещенную моноциклическую гетероциклическую группу (исключая необязательно замещенную 2оксо-3-азетидильную группу), 3) необязательно замещенную конденсированную гетероциклическую группу (исключая необязательно замещенную 7-оксо-4-тиа-1-азабицикло[3,2,0]гепт-6-ильную группу, необязательно замещенную 8-оксо-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-7-ильную группу и необязательно замещенную 8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-7-ильную группу), или 4) необязательно замещенную спирокольцевую группу,
R2 представляет собой атом водорода или заместитель, один из R3 или R4 представляет собой необязательно замещенную карбоциклическую группу, необязательно замещенную ароматическую содержащую азот гетероциклическую группу или необязательно замещенную конденсированную неароматическую гетероциклическую группу, и другой представляет собой атом водорода или заместитель,
R5 представляет собой атом водорода или заместитель и
R9 представляет собой атом водорода или гидроксигруппу, при условии, что когда R9 представляет собой гидроксигруппу, то А1, А2 и А3 представляют собой CRA1, CRA2 и CRA3 соответственно;
которое обладает ингибирующим RORyt действием и является пригодным для лечения воспалительного заболевания кишечника (IBD), язвенного колита (UC), болезни Крона (CD), ревматоидного артрита, множественного склероза, псориаза и подобного.
Патентный документ 6 описывает, в качестве гетероциклического соединения, соединение, представленное формулой
гд 1 е
R1 представляет собой C1-2 алкил, галоген или CF3;
R2 представляет собой H, C1, F или метил;
R3 представляет собой H, метил;
R4 представляет собой H, C1-6 алкил или бензил, необязательно замещенный CF3;
R5 представляет собой метил, нитро, галоген, CN, CF3 или -С(О)ОСН2СН3;
R6 представляет собой C1, F или CF3 и m равен 0 или 1, которое представляет собой модулятор андрогенного рецептора.
Список документов
Патентный документ [Патентный документ 1] WO 2004/108892 [Патентный документ 2] WO 2013/042782 [Патентный документ 3] WO 2013/018695 [Патентный документ 4] WO 2013/055984 [Патентный документ 5] WO 2013/100027 [Патентный документ б] WO 2008/121602
- 3 031262
Сущность настоящего изобретения Проблемы, которые будет решать настоящее изобретение
Настоящее изобретение нацелено на обеспечение соединения, обладающего превосходным ингибирующим RORyt действием, и являющегося пригодным в качестве агента для профилактики или лечения псориаза, воспалительного заболевания кишечника (IBD), язвенного колита (UC), болезни Крона (CD), ревматоидного артрита, множественного склероза, увеита, астмы, спондилоартрита, вызываемого анкилозом, системной красной волчанки (SLE) и подобных.
Способы решения данных проблем
Авторы настоящего изобретения обнаружили, что соединение, представленное следующей формулой (I), или его соль обладает превосходным ингибирующим RORyt действием на основе его специфической химической структуры и обеспечивает превосходную эффективность в качестве агента для профилактики или лечения псориаза, воспалительного заболевание кишечника (IBD), язвенного колита (UC), болезни Крона (CD), ревматоидного артрита, множественного склероза, увеита, астмы, спондилоартрита, вызываемого анкилозом, системной красной волчанки (SLE) и подобных. Авторы настоящего изобретения провели интенсивные исследования на основе данной находки и завершили настоящее изобретение.
Соответственно, настоящее изобретение относится к следующему.
[1] Соединение, представленное следующей формулой (I):
где кольцо А представляет собой необязательно дополнительно замещенное 6-членное ароматическое кольцо;
R1 представляет собой:
(1) группу, представленную формулой -C(R1a)(CH3)(CH3), где R1a представляет собой необязательно замещенную C1-6 алкокси^^ алкильную группу, или R1a соединен с одним заместителем в кольце А, образуя необязательно замещенное 5-членное углеводородное кольцо, где один заместитель в кольце А соединен с положением, соседним к положению присоединения R1 в кольце А, или (2) триметилсилильную группу;
R4 представляет собой необязательно замещенную C3-6 циклоалкильную группу;
X представляет собой CR6 или N;
R5 представляет собой необязательно замещенную C1-6 алкильную группу или необязательно замещенную C1-6 алкоксигруппу;
R6 представляет собой атом водорода или заместитель; и когда X представляет собой CR6, R5 и R6 в комбинации необязательно образуют кольцо D, где кольцо D представляет собой необязательно замещенный 5- или 6-членный кислородсодержащий гетероцикл, содержащий 1-2 атома кислорода в качестве гетероатомов в добавление к атомам углерода, или его соль (иногда называемое в настоящем изобретении соединением (I)).
[1'] Соединение или соль приведенного выше [1], где R1 представляет собой (1) группу, представленную формулой: -C(R1a)(CH3)(CH3), где R1a представляет собой необязательно замещенную C1-6 алкокси^^ алкильную группу, или (2) триметилсилильную группу, или группу, представленную формулой
представляет собой группу, представленную формулой
где
------представляет собой одинарную или двойную связь.
[2] Соединение или соль приведенного выше [1], где кольцо А представляет собой бензольное кольцо, необязательно дополнительно замещенное 1-3 атомами галогена;
R1 представляет собой
- 4 031262 (1) группу, представленную формулой -C(R1a)(CH3)(CH3), где R1a представляет собой C1-6 алкоксиC1-2 алкильную группу, или R1a соединен с одним заместителем в кольце А, образуя 5-членное углеводородное кольцо, где один заместитель в кольце А соединен с положением, соседним положению присоединения R1 в кольце А, или (2) триметилсилильную группу;
R4 представляет собой C3-6 циклоалкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из:
(1) карбоксигруппы, (2) C1-6 алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(i) карбоксигруппы, (ii) C1-6 алкоксикарбонильной группы, необязательно замещенной 3-14-членной неароматической гетероциклической группой (группами), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из C1-6 алкильной группы и оксогруппы, и (iii) C7-16 аралкилоксикарбонильной группы, (3) C1-6 алкоксикарбонильной группы, необязательно замещенной 3-14-членной неароматической гетероциклической группой (группами), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из C1-6 алкильной группы и оксогруппы, и (4) C7-16 аралкилоксикарбонильной группы;
X представляет собой CR6 или N;
R5 представляет собой:
(1) C1-6 алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 C1-6 алкоксигруппами, или (2) C1-6 алкоксигруппу;
R6 представляет собой атом водорода и когда X представляет собой CR6, R5 и R6 в комбинации необязательно образует кольцо D, где кольцо D представляет собой дигидрофурановое кольцо или дигидродиоксиновое кольцо.
(3) Соединение или соль приведенного выше [1], где кольцо А представляет собой бензольное кольцо, необязательно дополнительно замещенное 1-3 атомами галогена;
R1 представляет собой:
(1) группу, представленную формулой -C(R1a)(CH3)(CH3), где R1a представляет собой C1-6 алкоксиC1-2 алкильную группу, или R1a соединен с одним заместителем в кольце А, образуя 5-членное углеводородное кольцо, где один заместитель в кольце А соединен с положением, соседним положению присоединения R1 в кольце А, или (2) триметилсилильную группу;
R4 представляет собой C3-6 циклоалкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из:
(1) карбоксигруппы, (2) C1-6 алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(i) карбоксигруппы, (ii) C1-6 алкоксикарбонильной группы, необязательно замещенной 3-14-членной неароматической гетероциклической группой (группами), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из C1-6 алкильной группы и оксогруппы, и (iii) C7-16 аралкилоксикарбонильной группы, (3) C1-6 алкоксикарбонильной группы, необязательно замещенной 3-14-членной неароматической гетероциклической группой (группами), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из C1-6 алкильной группы и оксогруппы, и (4) С7-16 аралкилоксикарбонильной группы;
X представляет собой CR6 или N;
R5 представляет собой (1) C1-6 алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 C1-6 алкоксигруппами, или (2) C1-6 алкоксигруппу;
R6 представляет собой атом водорода и кольцо D не образуется.
[4] Соединение или соль приведенного выше [1], где R1 представляет собой группу, представленную формулой QR^XCH^CH^, где R1a соединен с одним заместителем в кольце А, образуя необязательно замещенное 5-членное углеводородное кольцо, где один заместитель в кольце А соединен с положением, соседним положению присоединения R1 в кольце А.
[4'] Соединение или соль приведенного выше [4], где группа, представленная формулой
R1 представляет собой группу, представленную формулой
- 5 031262
где представляет собой одинарную или двойную связь.
[5] Соединение или соль приведенного выше [1], где R4 представляет собой циклопропил или циклобутил, причем каждый необязательно замещен.
[6] Соединение или соль приведенного выше [1], где
R1 представляет собой группу, представленную формулой СЩ1а)(СН3)(СН3), где R1a соединен с одним заместителем в кольце А, образуя необязательно замещенное 5-членное углеводородное кольцо, где один заместитель в кольце А соединен с положением, соседним положению присоединения R1 в кольце А;
R4 представляет собой циклопропил или циклобутил, причем каждый необязательно замещен; и кольцо D не образуется.
[7] ((1R,2S)-2-(((5R)-5-((7-фтор-1,1-диметил-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)карбамоил)-2-метокси-7,8дигидро-1,6-нафтиридин-6(5Н)-ил)карбонил)циклопропил)уксусная кислота или ее соль.
[8] цис-3-(((5R)-5-((7-фтор-1,1-диметил-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)карбамоил)-2-метокси-7,8дигидро-1,6-нафтиридин-6(5Н)-ил)карбонил)циклобутанкарбоновая кислота или ее соль.
[9] (цис-3-(((5R)-5-((7-фтор-1,1-диметил-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)карбамоил)-2-метокси-7,8дигидро-1,6-нафтиридин-6(5Н)-ил)карбонил)циклобутил)уксусная кислота или ее соль.
[10] (цис-3 -(((1R)-1 -((7-фтор-1,1 -диметил-2,3-дигидро-Ш-инден-5-ил)карбамоил)-6-(метоксиметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)карбонил)циклобутил)уксусная кислота или ее соль.
[11] Лекарственное средство, содержащее соединение или соль любого из приведенных выше [1][10].
[12] Лекарственное средство приведенного выше [11], которое представляет собой ингибитор ROR/t.
[13] Лекарственное средство приведенного выше [11], которое представляет собой агент для профилактики или лечения псориаза, воспалительного заболевания кишечника (IBD), язвенного колита (UC), болезни Крона (CD), ревматоидного артрита, множественного склероза, увеита, астмы, спондилоартрита, вызываемого анкилозом, или системной красной волчанки (SLE).
[14] Способ ингибирования ROR/t у млекопитающего, который включает введение эффективного количества соединения или соли любого из приведенных выше [1]-[10] млекопитающему.
[15] Способ профилактики или лечения псориаза, воспалительного заболевания кишечника (IBD), язвенного колита (UC), болезни Крона (CD), ревматоидного артрита, множественного склероза, увеита, астмы, спондилоартрита, вызываемого анкилозом, или системной красной волчанки (SLE) у млекопитающего, который включает введение эффективного количества соединения или соли любого из приведенных выше [1]-[10] млекопитающему.
[16] Применение соединения или соли любого из приведенных выше [1] - [10] для получения агента для профилактики или лечения псориаза, воспалительного заболевания кишечника (IBD), язвенного колита (UC), болезни Крона (CD), ревматоидного артрита, множественного склероза, увеита, астмы, спондилоартрита, вызываемого анкилозом, или системной красной волчанки (SLE).
[17] Соединение или соль любого из приведенных выше [1]-[10] для применения в профилактике или лечении псориаза, воспалительного заболевания кишечника (IBD), язвенного колита (UC), болезни Крона (CD), ревматоидного артрита, множественного склероза, увеита, астмы, спондилоартрита, вызываемого анкилозом, или системной красной волчанки (SLE).
Эффект настоящего изобретения
Соединение настоящего изобретения обладает превосходным ингибирующим ROR/t действием и является пригодным в качестве агента для профилактики или лечения псориаза, воспалительного заболевания кишечника (IBD), язвенного колита (UC), болезни Крона (CD), ревматоидного артрита, множественного склероза, увеита, астмы, спондилоартрита, вызываемого анкилозом, системной красной волчанки (SLE) и подобных.
Подробное описание настоящего изобретения
Настоящее изобретение объясняется подробно далее.
Определение каждого заместителя, применяемого в настоящем описании, определяют подробно далее. Если не указано иначе, каждый заместитель имеет следующее определение. В настоящем описании примеры атома галогена включают фтор, хлор, бром и йод.
В настоящем описании примеры C1-6 алкильной группы включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, 1-этилпропил, гексил, изогексил, 1, 1-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 3, 3-диметилбутил и 2-этилбутил.
В настоящем описании примеры необязательно галогенированной C1-6 алкильной группы вклю- 6 031262 чают C1-6 алкильную группу, необязательно содержащую 1-7, предпочтительно 1-5 атомов галогена. Ее конкретные примеры включают метил, хлорметил, дифторметил, трихлорметил, трифторметил, этил, 2бромэтил, 2,2,2-трифторэтил, тетрафторэтил, пентафторэтил, пропил, 2,2-дифторпропил, 3,3,3трифторпропил, изопропил, бутил, 4,4,4-трифторбутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, 5,5,5-трифторпентил, гексил и 6, 6,6-трифторгексил.
В настоящем описании примеры C2-6 алкенильной группы включают этенил, 1-пропенил, 2пропенил, 2-метил-1-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, З-метил-2-бутенил, 1-пентенил, 2пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 4-метил-3-пентенил, 1-гексенил, 3-гексенил и 5-гексенил.
В настоящем описании примеры C2-6 алкинильной группы включают этинил, 1-пропинил, 2пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 3-бутинил, 1-пентинил, 2-пентинил, 3-пентинил, 4-пентинил, 1гексинил, 2-гексинил, 3-гексинил, 4-гексинил, 5-гексинил и 4-метил-2-пентинил.
В настоящем описании примеры C3-10 циклоалкильной группы включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, бицикло[2,2,1]гептил, бицикло [2,2,2]октил, бицикло[3,2,1]октил и адамантил.
В настоящем описании примеры необязательно галогенированной C3-10 циклоалкильной группы включают C3-10 циклоалкильную группу, необязательно содержащую 1-7, предпочтительно 1-5, атомов галогена. Ее конкретные примеры включают циклопропил, 2,2-дифторциклопропил, 2,3дифторциклопропил, циклобутил, дифторциклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил.
В настоящем описании примеры С3-10 циклоалкенильной группы включают циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил и циклооктенил.
В настоящем описании примеры C6-14 арильной группы включают фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, 1антрил, 2-антрил и 9-антрил.
В настоящем описании примеры С7-16 аралкильной группы включают бензил, фенэтил, нафтилметил и фенилпропил. В настоящем описании примеры C1-6 алкоксигруппы включают метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентилокси и гексилокси.
В настоящем описании примеры необязательно галогенированной C1-6 алкоксигруппы включают C1-6 алкоксигруппу, необязательно содержащую 1-7, предпочтительно 1-5, атомов галогена. Ее конкретные примеры включают метокси, дифторметокси, трифторметокси, этокси, 2,2,2-трифторэтокси, пропокси, изопропокси, бутокси, 4,4,4-трифторбутокси, изобутокси, втор-бутокси, пентилокси и гексилокси.
В настоящем описании примеры C3-10 циклоалкилоксигруппы включают циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси, циклогептилокси и циклооктилокси.
В настоящем описании примеры C1-6 алкилтиогруппы включают метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, бутилтио, втор-бутилтио, трет-бутилтио, пентилтио и гексилтио.
В настоящем описании примеры необязательно галогенированной C1-6 алкилтио группы включают C1-6 алкилтиогруппу, необязательно содержащую 1-7, предпочтительно 1-5, атомов галогена. Ее конкретные примеры включают метилтио, дифторметилтио, трифторметилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, бутилтио, 4,4,4-трифторбутилтио, пентилтио и гексилтио.
В настоящем описании примеры C1-6 алкилкарбонильной группы включают ацетил, пропаноил, бутаноил, 2-метилпропаноил, пентаноил, 3-метилбутаноил, 2-метилбутаноил, 2,2-диметилпропаноил, гексаноил и гептаноил.
В настоящем описании примеры необязательно галогенированной C1-6 алкилкарбонильной группы включают C1-6 алкилкарбонильную группу, необязательно содержащую 1-7, предпочтительно 1-5, атомов галогена. Ее конкретные примеры включают ацетил, хлорацетил, трифторацетил, трихлорацетил, пропаноил, бутаноил, пентаноил и гексаноил.
В настоящем описании примеры C1-6 алкоксикарбонильной группы включают метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, втор-бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, пентилоксикарбонил и гексилоксикарбонил.
В настоящем описании примеры C6-14 арилкарбонильной группы включают бензоил, 1-нафтоил и 2-нафтоил.
В настоящем описании примеры C7-16 аралкилкарбонильной группы включают фенилацетил и фенилпропионил.
В настоящем описании примеры 5-14-членной ароматической гетероциклилкарбонильной группы включают никотиноил, изоникотиноил, теноил и фуроил.
В настоящем описании примеры 3-14-членной неароматической гетероциклилкарбонильной группы включают морфолинилкарбонил, пиперидинилкарбонил и пирролидинилкарбонил.
В настоящем описании примеры моно- или дц-CU алкилкарбамоильной группы включают метилкарбамоил, этилкарбамоил, диметилкарбамоил, диэтилкарбамоил и Ы-этил-Ы-метилкарбамоил.
В настоящем описании примеры моно- или ди-C^^ аралкилкарбамоильной группы включают бензилкарбамоил и фенэтилкарбамоил.
В настоящем описании примеры C1-6 алкилсульфонильной группы включают метилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил, изопропилсульфонил, бутилсульфонил, втор-бутилсульфонил и трет- 7 031262 бутилсульфонил.
В настоящем описании примеры необязательно галогенированной C1-6 алкилсульфонильной группы включают C1-6 алкилсульфонильную группу, необязательно содержащую 1-7, предпочтительно 1-5, атомов галогена. Ее конкретные примеры включают метилсульфонил, дифторметилсульфонил, трифторметилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил, изопропилсульфонил, бутилсульфонил, 4,4,4трифторбутилсульфонил, пентилсульфонил и гексилсульфонил.
В настоящем описании примеры C6-14 арилсульфонильной группы включают фенилсульфонил, 1нафтилсульфонил и 2-нафтилсульфонил.
В настоящем описании примеры заместителя включают атом галогена, цианогруппу, нитрогруппу, необязательно замещенную углеводородную группу, необязательно замещенную гетероциклическую группу, ацильную группу, необязательно замещенную аминогруппу, необязательно замещенную карбамоильную группу, необязательно замещенную тиокарбамоильную группу, необязательно замещенную сульфамоильную группу, необязательно замещенную гидроксигруппу, необязательно замещенную сульфанильную (SH) группу и необязательно замещенную силильную группу.
В настоящем описании примеры углеводородной группы (включая углеводородную группу необязательно замещенной углеводородной группы) включают C1-6 алкильную группу, C2-6 алкенильную группу, C2-6 алкинильную группу, С3-10 циклоалкильную группу, C3-10 циклоалкенильную группу, C614 арильную группу и C7-16 аралкильную группу.
В настоящем описании примеры необязательно замещенной углеводородной группы включают углеводородную группу, необязательно содержащую заместитель (заместители), выбранные из следующей группы заместителей А.
[Группа заместителей А] (1) атом галогена, (2) нитрогруппа, (3) цианогруппа, (4) оксогруппа, (5) гидроксигруппа, (6) необязательно галогенированная C1-6 алкоксигруппа, (7) C6-14 арилоксигруппа (например, фенокси, нафтокси), (8) C7-16 аралкилоксигруппа (например, бензилокси), (9) 5-14-членная ароматическая гетероциклилоксигруппа (например, пиридилокси), (10) 3-14-членная неароматическая гетероциклилоксигруппа (например, морфолинилокси, пиперидинилокси), (11) C1-6 алкилкарбонилоксигруппа (например, ацетокси, пропаноилокси), (12) C6-14 арилкарбонилоксигруппа (например, бензоилокси, 1-нафтоилокси, 2-нафтоилокси), (13) C1-6 алкоксикарбонилоксигруппа (например, метоксикарбонилокси, этоксикарбонилокси, пропоксикарбонилокси, бутоксикарбонилокси), (14) моно- или ди-О-б алкилкарбамоилоксигруппа (например, метилкарбамоилокси, этилкарбамоилокси, диметилкарбамоилокси, диэтилкарбамоилокси), (15) C6-14 арилкарбамоилоксигруппа (например, фенилкарбамоилокси, нафтилкарбамоилокси), (16) 5-14-членная ароматическая гетероциклилкарбонилоксигруппа (например, никотиноилокси), (17) 3-14-членная неароматическая гетероциклилкарбонилоксигруппа (например, морфолинилкарбонилокси, пиперидинилкарбонилокси), (18) необязательно галогенированная C1-6 алкилсульфонилоксигруппа (например, метилсульфонилокси, трифторметилсульфонилокси), (19) C6-14 арилсульфонилоксигруппа, необязательно замещенная C1-6 алкильной группой (например, фенилсульфонилокси, толуолсульфонилокси), (20) необязательно галогенированная C1-6 алкилтиогруппа, (21) 5-14-членная ароматическая гетероциклическая группа, (22) 3-14-членная неароматическая гетероциклическая группа, (23) формильная группа, (24) карбоксигруппа, (25) необязательно галогенированная C1-6 алкилкарбонильная группа, (26) C6-14 арилкарбонильная группа, (27) 5-14-членная ароматическая гетероциклилкарбонильная группа, (28) 3-14-членная неароматическая гетероциклилкарбонильная группа, (29) C1-6 алкоксикарбонильная группа, (30) C6-14 арилоксикарбонильная группа (например, фенилоксикарбонил, 1-нафтилоксикарбонил, 2нафтилоксикарбонил), (31) C7.16 аралкилоксикарбонильная группа (например, бензилоксикарбонил, фенэтилоксикарбонил), (32) карбамоильная группа,
- 8 031262 (33) тиокарбамоильная группа, (34) моно- или ди-С1_б алкилкарбамоильная группа, (35) С6-14 арилкарбамоильная группа (например, фенилкарбамоил), (36) 5-14-членная ароматическая гетероциклилкарбамоильная группа (например, пиридилкарбамоил, тиенилкарбамоил), (37) 3-14-членная неароматическая гетероциклилкарбамоильная группа (например, морфолинилкарбамоил, пиперидинилкарбамоил), (38) необязательно галогенированная С1-6 алкилсульфонильная группа, (39) С6-14 арилсульфонильная группа, (40) 5-14-членная ароматическая гетероциклилсульфонильная группа (например, пиридилсульфонил, тиенилсульфонил), (41) необязательно галогенированная С1-6 алкилсульфинильная группа, (42) С6-14 арилсульфинильная группа (например, фенилсульфинил, 1-нафтилсульфинил, 2нафтилсульфинил), (43) 5-14-членная ароматическая гетероциклилсульфинильная группа (например, пиридилсульфинил, тиенилсульфинил), (44) аминогруппа, (45) моно- или ди-С1-6 алкиламиногруппа (например, метиламино, этиламино, пропиламино, изопропиламино, бутиламино, диметиламино, диэтиламино, дипропиламино, дибутиламино, N-wna-Nметиламино), (46) моно- или ди-С6-14 ариламиногруппа (например, фениламино), (47) 5-14-членная ароматическая гетероциклиламиногруппа (например, пиридиламино), (48) С7-16 аралкиламиногруппа (например, бензиламино), (49) формиламиногруппа, (50) С1-6 алкилкарбониламиногруппа (например, ацетиламино, пропаноиламино, бутаноиламино), (51) (С1-6 алкил)(С1-6 алкилкарбонил) аминогруппа (например, №ацетилШ-метиламино), (52) С6-14 арилкарбониламиногруппа (например, фенилкарбониламино, нафтилкарбониламино), (53) С1-6 алкоксикарбониламиногруппа (например, метоксикарбониламино, этоксикарбониламино, пропоксикарбониламино, бутоксикарбониламино, трет-бутоксикарбониламино), (54) С7-16 аралкилоксикарбониламиногруппа (например, бензилоксикарбониламино), (55) С1-6 алкилсульфониламиногруппа (например, метилсульфониламино, этилсульфониламино), (56) С6-14 арилсульфониламиногруппа, необязательно замещенная С1-6 алкильной группой (например, фенилсульфониламино, толуолсульфониламино), (57) необязательно галогенированная С1-6 алкильная группа, (58) С2-6 алкенильная группа, (59) С2-6 алкинильная группа, (60) С3-10 циклоалкильная группа, (61) С3-10 циклоалкенильная группа и (62) С6-14 арильная группа.
Количество приведенных выше заместителей в необязательно замещенной углеводородной группе составляет, например, 1-5, предпочтительно 1-3. Когда количество заместителей равно двум или более, соответствующие заместители могут быть одинаковыми или различными.
В настоящем описании примеры гетероциклической группы (включая гетероциклическую группу необязательно замещенной гетероциклической группы) включают (i) ароматическую гетероциклическую группу, (ii) неароматическую гетероциклическую группу и (iii) 7-10-членную мостиковую гетероциклическую группу, причем каждая содержит, в качестве образующего кольцо атома, помимо атома углерода, 1-4 гетероатома, выбранные из атома азота, атома серы и атома кислорода.
В настоящем описании примеры ароматической гетероциклической группы (включая 5-14членную ароматическую гетероциклическую группу) включают 5-14-членную (предпочтительно 5-10членную) ароматическую гетероциклическую группу, содержащую, в качестве образующего кольцо атома помимо атома углерода, 1-4 гетероатома, выбранные из атома азота, атома серы и атома кислорода.
Предпочтительные примеры ароматической гетероциклической группы включают 5- или 6членные моноциклические ароматические гетероциклические группы, такие как тиенил, фурил, пирролил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, триазолил, тетразолил, триазинил и подобные; и
8-14-членные конденсированные полициклические (предпочтительно би или трициклические) ароматические гетероциклические группы, такие как бензотиофенил, бензофуранил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиазолил, бензизотиазолил, бензотриазолил, имидазопиридинил, тиенопиридинил, фуропиридинил, пирролопиридинил, пиразолопиридинил, оксазолопиридинил, тиазолопиридинил, имидазопиразинил, имидазопиримидинил, тиенопиримидинил, фуропиримидинил, пирролопиримидинил, пиразолопиримидинил, оксазолопиримидинил, тиазолопиримидинил, пиразолотриазинил,
- 9 031262 нафто[2,3-Ь]тиенил, феноксатиинил, индолил, изоиндолил, 1Н-индазолил, пуринил, изохинолил, хинолил, фталазинил, нафтиридинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, карбазолил, β-карболинил, фенантридинил, акридинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил и подобные.
В настоящем описании примеры неароматической гетероциклической группы (включая 3-14членную неароматическую гетероциклическую группу) включают 3-14-членную (предпочтительно 410-членную) неароматическую гетероциклическую группу, содержащую, в качестве образующего кольцо атома помимо атома углерода, 1-4 гетероатома, выбранные из атома азота, атома серы и атома кислорода.
Предпочтительные примеры неароматической гетероциклической группы включают 3-8-членные моноциклические неароматические гетероциклические группы, такие как азиридинил, оксиранил, тииранил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, тетрагидротиенил, тетрагидрофуранил, пирролинил, пирролидинил, имидазолинил, имидазолидинил, оксазолинил, оксазолидинил, пиразолинил, пиразолидинил, тиазолинил, тиазолидинил, тетрагидроизотиазолил, тетрагидрооксазолил, тетрагидроизоксазолил, пиперидинил, пиперазинил, тетрагидропиридинил, дигидропиридинил, дигидротиопиранил, тетрагидропиримидинил, тетрагидропиридазинил, дигидропиранил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, морфолинил, тиоморфолинил, азепанил, диазепанил, азепинил, оксепанил, азоканил, диазоканил и подобные; и
9-14-членные конденсированные полициклические (предпочтительно би или трициклические) неароматические гетероциклические группы, такие как дигидробензофуранил, дигидробензимидазолил, дигидробензоксазолил, дигидробензотиазолил, дигидробензизотиазолил, дигидронафто[2,3-Ь]тиенил, тетрагидроизохинолил, тетрагидрохинолил, 4Н-хинолизинил, индолинил, изоиндолинил, тетрагидротиено[2,3-с]пиридинил, тетрагидробензазепинил, тетрагидрохиноксалинил, тетрагидрофенантридинил, гексагидрофенотиазинил, гексагидрофеноксазинил, тетрагидрофаталзинил, тетрагидронафтиридинил, тетрагидрохиназолинил, тетрагидроциннолинил, тетрагидрокарбазолил, тетрагидро-Р-карболинил, тетрагидроакридинил, тетрагидрофеназинил, тетрагидротиоксатенил, октагидроизохинолил и подобные.
В настоящем описании предпочтительные примеры 7-10-членной мостиковой гетероциклической группы включают хинуклидинил и 7-азабицикло[2,2,1]гептанил.
В настоящем описании примеры содержащей азот гетероциклической группы включают гетероциклическую группу, содержащую по меньшей мере один атом азота в качестве образующего кольцо атома.
В настоящем описании примеры необязательно замещенной гетероциклической группы включают гетероциклическую группу, необязательно содержащую заместитель (заместители), выбранные из приведенной выше группы заместителей А.
Количество заместителей в необязательно замещенной гетероциклической группе составляет, например, 1-3. Когда количество заместителей равно двум или более, соответствующие заместители могут быть одинаковыми или разными.
В настоящем описании примеры ацильной группы включают формильную группу, карбоксигруппу, карбамоильную группу, тиокарбамоильную группу, сульфиногруппу, сульфогруппу, сульфамоильную группу и фосфоногруппу, причем каждая необязательно содержит 1 или 2 заместителя, выбранные из C1-6 алкильной группы, C2-6 алкенильной группы, C3-10 циклоалкильной группы, C3-10 циклоалкенильной группы, C6-14 арильной группы, C7-16 аралкильной группы, 5-14-членной ароматической гетероциклической группы и 3-14-членной неароматической гетероциклической группы, каждая из которых необязательно содержит 1-3 заместителя, выбранные из атома галогена, необязательно галогенированной C1-6 алкоксигруппы, гидроксигруппы, нитрогруппы, цианогруппы, аминогруппы и карбамоильной группы.
Примеры ацильной группы также включают углеводородную сульфонильную группу, гетероциклилсульфонильную группу, углеводородную сульфинильную группу и гетероциклилсульфинильную группу.
В настоящем изобретении углеводородная сульфонильная группа обозначает сульфонильную группу, соединенную с углеводородной группой, гетероциклилсульфонильная группа обозначает сульфонильную группу, содединенную с гетероциклической группой, углеводородная сульфинильная группа обозначает сульфинильную группу, соединенную с углеводородной группой, и гетероциклилсульфинильная группа обозначает сульфинильную группу, соединенную с гетероциклической группой.
Предпочтительные примеры ацильной группы включают формильную группу, карбоксигруппу, C1-6 алкилкарбонильную группу, C2-6 алкенилкарбонильную группу (например, кротоноил), C3-10 циклоалкилкарбонильную группу (например, циклобутанкарбонил, циклопентанкарбонил, циклогексанкарбонил, циклогептанкарбонил), C3-10 циклоалкенилкарбонильную группу (например, 2-циклогексенкарбонил), C6-14 арилкарбонильную группу, C7-16 аралкилкарбонильную группу, 5-14-членную ароматическую гетероциклилкарбонильную группу, 3-14-членную неароматическую гетероциклилкарбонильную группу, C1-6 алкоксикарбонильную группу, C6-14 арилоксикарбонильную группу (например, фенилоксикарбонил, нафтилоксикарбонил), C7-16 аралкилоксикарбонильную группу (например, бензилоксикарбонил, фенэтилоксикарбонил), карбамоильную группу, моно- или диЮ^ алкилкарбамоильную группу, моно- или ди-C^ алкенилкарбамоильную группу (например, диаллилкарбамоил), моно- или ди
- 10 031262
С3-10 циклоалкилкарбамоильную группу (например, циклопропилкарбамоил), моно- или ди-С6-14 арилкарбамоильную группу (например, фенилкарбамоил), моно- или ди-С7-16 аралкилкарбамоильную группу, 514-членную ароматическую гетероциклилкарбамоильную группу (например, пиридилкарбамоил), тиокарбамоильную группу, моно- или ди-С1-6 алкилтиокарбамоильную группу (например, метилтиокарбамоил, Ы-этил-Ы-метилтиокарбамоил), моно- или ди-С2-6 алкенилтиокарбамоильную группу (например, диаллилтиокарбамоил), моно- или ди-С3-10 циклоалкилтиокарбамоильную группу (например, циклопропилтиокарбамоил, циклогексилтиокарбамоил), моно- или ди-С6-14 арилтиокарбамоильную группу (например, фенилтиокарбамоил), моно- или ди-С7-16 аралкилтиокарбамоильную группу (например, бензилтиокарбамоил, фенэтилтиокарбамоил), 5-14-членную ароматическую гетероциклилтиокарбамоильную группу (например, пиридилтиокарбамоил), сульфиногруппу, С1-6 алкилсульфинильную группу (например, метилсульфинил, этилсульфинил), сульфогруппу, С1-6 алкилсульфонильную группу, С6-14 арилсульфонильную группу, фосфоногруппу и моно- или ди-С1-6 алкилфосфоногруппу (например, диметилфосфоно, диэтилфосфоно, диизопропилфосфоно, дибутилфосфоно).
В настоящем описании примеры необязательно замещенной аминогруппы включают аминогруппу, необязательно содержащую 1 или 2 заместителя, выбранные из С1-6 алкильной группы. С2-6 алкенильной группы, С3-10 циклоалкильной группы, С6-14 арильной группы, С7-16 аралкильной группы, С1-6 алкилкарбонильной группы, С6-14 арилкарбонильной группы, С7-16 аралкилкарбонильной группы, 5-14-членной ароматической гетероциклилкарбонильной группы, 3-14-членной неароматической гетероциклилкарбонильной группы, С1-6 алкоксикарбонильной группы, 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, карбамоильной группы, моно- или ди-С1-6 алкилкарбамоильной группы, моно- или ди-С7-16 аралкилкарбамоильной группы, С1-6 алкилсульфонильной группы и С6-14 арилсульфонильной группы, каждая из которых необязательно содержит 1-3 заместителя, выбранные из группы заместителей А.
Предпочтительные примеры необязательно замещенной аминогруппы включают аминогруппу, моно- или ди-(необязательно галогенированный С1-6 алкил) аминогруппу (например, метиламино, трифторметиламино, диметиламино, этиламино, диэтиламино, пропиламино, дибутиламино), моно- или ди-С2-6 алкениламиногруппу (например, диаллиламино), моно- или ди-С3-10 циклоалкиламиногруппу (например, циклопропиламино, циклогексиламино), моно- или ди-С6-14 ариламиногруппу (например, фениламино), моно- или ди-С7-16 аралкиламиногруппу (например, бензиламино, дибензиламино), моно-или ди(необязательно галогенированный С1-6 алкил)-карбониламиногруппу (например, ацетиламино, пропиониламино), моно- или ди-С6-14 арилкарбониламиногруппу (например, бензоиламино), моно- или ди-С7-16 аралкилкарбониламиногруппу (например, бензилкарбониламино), моно- или ди-5-14-членную ароматическую гетероциклилкарбониламиногруппу (например, никотиониламино, изоникотиониламино), моноили ди-3-14-членную неароматическую гетероциклилкарбониламиногруппу (например, пиперидинилкарбониламино), моно- или ди-С1-6 алкоксикарбониламиногруппу (например, третбутоксикарбониламино), 5-14-членную ароматическую гетероциклиламиногруппу (например, пиридиламино), карбамоиламиногруппу, (моно- или ди-С1-6 алкилкарбамоил) аминогруппу (например, метилкарбамоиламино), (моно- или ди-С7-16 аралкилкарбамоил) аминогруппу (например, бензилкарбамоиламино), С1-6 алкилсульфониламиногруппу (например, метилсульфониламино, этилсульфониламино), С6-14 арилсульфониламиногруппу (например, фенил суль фонил амино), (С1-6 алкил)(С1-6 алкилкарбонил) аминогруппу (например, N-ацетил-Ы-метиламино) и (С1-6 алкил)(С6-14 арилкарбонил) аминогруппу (например, N-бензоил-Ы-метиламино). В настоящем описании примеры необязательно замещенной карбамоильной группы включают карбамоильную группу, необязательно содержащую 1 или 2 заместителя, выбранные из С1-6 алкильной группы, С2-6 алкенильной группы, С3-10 циклоалкильной группы, С6-14 арильной группы, С7-16 аралкильной группы, С1-6 алкилкарбонильной группы, С6-14 арилкарбонильной группы, С7-16 аралкилкарбонильной группы, 5-14-членной ароматической гетероциклилкарбонильной группы, 3-14членной неароматической гетероциклилкарбонильной группы, С1-6 алкоксикарбонильной группы, 5-14членной ароматической гетероциклической группы, карбамоильной группы, моно- или ди-С1-6 алкилкарбамоильной группы и моно- или ди-С7-16 аралкилкарбамоильной группы, каждая из которых необязательно содержит 1-3 заместителя, выбранные из группы заместителей А.
Предпочтительные примеры необязательно замещенной карбамоильной группы включают карбамоильную группу, моно- или ди-С1-6 алкилкарбамоильную группу, моно- или ди-С2-6 алкенилкарбамоильную группу (например, диаллилкарбамоил), моно-или ди-С3-10 циклоалкилкарбамоильную группу (например, циклопропилкарбамоил, циклогексилкарбамоил), моно- или ди-С6-14 арилкарбамоильную группу (например, фенилкарбамоил), моно- или ди-С7-16 аралкилкарбамоильную группу, моно- или диС1-6 алкилкарбонилкарбамоильную группу (например, ацетилкарбамоил, пропионилкарбамоил), моноили ди-С6-14 арилкарбонилкарбамоильную группу (например, бензоилкарбамоил) и 5-14-членную ароматическую гетероциклилкарбамоильную группу (например, пиридилкарбамоил).
В настоящем описании примеры необязательно замещенной тиокарбамоильной группы включают тиокарбамоильную группу, необязательно содержащую 1 или 2 заместителя, выбранные из С1-6 алкильной группы, С2-6 алкенильной группы, С3-10 циклоалкильной группы, С6-14 арильной группы, С7-16 аралкильной группы, С1-6 алкилкарбонильной группы, С6-14 арилкарбонильной группы, С7-16 аралкилкарбонильной группы, 5-14-членной ароматической гетероциклилкарбонильной группы, 3-14-членной неаро
- 11 031262 магической гетероциклилкарбонильной группы, C1-6 алкоксикарбонильной группы, 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, карбамоильной группы, моно- или ди-О1-6 алкилкарбамоильной группы и моно- или ди-О7-16 аралкилкарбамоильной группы, каждая из которых необязательно содержит
1-3 заместителя, выбранные из группы заместителей А.
Предпочтительные примеры необязательно замещенной тиокарбамоильной группы включают тиокарбамоильную группу, моно-или ди-О1-6 алкилтиокарбамоильную группу (например, метилтиокарбамоил, этилтиокарбамоил, диметилтиокарбамоил, диэтилтиокарбамоил, №этил-М-метилтиокарбамоил), моно- или ди-О2-6 алкенилтиокарбамоильную группу (например, диаллилтиокарбамоил), моно- или ди-Оз-1о циклоалкилтиокарбамоильную группу (например, циклопропиллиокарбамоил, циклогексилтиокарбамоил), моно- или ди-О6-14 арилтиокарбамоильную группу (например, фенилтиокарбамоил), моно- или ди-О7-16 аралкилгиокарбамоильную группу (например, бензилтиокарбамоил, фенэтилтиокарбамоил), моно- или ди-О1-6 алкилкарбонилгиокарбамоильную группу (например, ацетилтиокарбамоил, пропионилтиокарбамоил), моноили ди-О6-14 арилкарбонилтиокарбамоильную группу (например, бензоилтиокарбамоил) и 5-14-членную ароматическую гетероциклилтиокарбамоильную группу (например, пиридилтиокарбамоил).
В настоящем описании примеры необязательно замещенной сульфамоильной группы включают сульфамоильную группу, необязательно содержащую 1 или 2 заместителя, выбранные из C1-6 алкильной группы, C2-6 алкенильной группы, С3-10 циклоалкильной группы, C6-14 арильной группы, C7-16 аралкильной группы, C1-6 алкилкарбонильной группы, C6-14 арилкарбонильной группы, C7-16 аралкилкарбонильной группы, 5-14-членной ароматической гетероциклилкарбонильной группы, 3-14-членной неароматической гетероциклилкарбонильной группы, C1-6 алкоксикарбонильной группы, 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, карбамоильной группы, моно- или ди-^^ алкилкарбамоильной группы и моно- или ди-О/лб аралкилкарбамоильной группы, каждая из которых необязательно содержит 1-3 заместителя, выбранные из группы заместителей А.
Предпочтительные примеры необязательно замещенной сульфамоильной группы включают сульфамоильную группу, моно- или ди^^ алкилсульфамоил группа (например, метилсульфамоил, этилсульфамоил, диметилсульфамоил, диэтилсульфамоил, №этил-И-метилсульфамоил), моно- или ди-C^ алкенилсульфамоильную группу (например, диаллилсульфамоил), моно- или ди-G^ циклоалкилсульфамоильную группу (например, циклопропилсульфамоил, циклогексилсульфамоил), моно- или ди-C^n арилсульфамоильную группу (например, фенилсульфамоил), моно- или ди-^^ аралкилсульфамоильную группу (например, бензилсульфамоил, фенэтилсульфамоил), моно- или ди-Ci-e алкилкарбонилсульфамоильную группу (например, ацетилсульфамоил, пропионилсульфамоил), моно-или ди-C^n арилкарбонилсульфамоильную группу (например, бензоилсульфамоил) и 5-14-членную ароматическую гетероциклилсульфамоильную группу (например, пиридилсульфамоил).
В настоящем описании примеры необязательно замещенной гидроксигруппы включают гидроксильную группу, необязательно содержащую заместитель, выбранный из C1-6 алкильной группы, C2-6 алкенильной группы. С3-10 циклоалкильной группы, C6-14 арильной группы. С7-16 аралкильной группы, C1-6 алкилкарбонильной группы, C6-14 арилкарбонильной группы, C7-16 аралкилкарбонильной группы, 5-14членной ароматической гетероциклилкарбонильной группы, 3-14-членной неароматической гетероциклилкарбонильной группы, C1-6 алкоксикарбонильной группы, 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, карбамоильной группы, моно- или ди-^^ алкилкарбамоильной группы, моно- или ди-Cl·^ аралкилкарбамоильной группы, C1-6 алкилсульфонильной группы и C6-14 арилсульфонильной группы, каждая из которых необязательно содержит 1-3 заместителя, выбранные из группы заместителей А.
Предпочтительные примеры необязательно замещенной гидроксигруппы включают гидроксигруппу, C1-6 алкоксигруппу, C2-6алкенилоксигруппу (например, аллилокси, 2-бутенилокси, 2-пентенилокси, 3гексенилокси), С3-10 циклоалкилокси группу (например, циклогексилокси), C6-14 арилоксигруппу (например, фенокси, нафтилокси), С7-16 аралкилоксигруппу (например, бензилокси, фенэтилокси), C1-6 алкилкарбонилоксигруппу (например, ацетилокси, пропионилокси, бутирилокси, изобутирилокси, пивалоилокси), C6-14 арилкарбонилоксигруппу (например, бензоилокси), C7-16 аралкилкарбонилоксигруппу (например, бензилкарбонилокси), 5-14-членную ароматическую гетероциклилкарбонилоксигруппу (например, никотионилокси), 3-14-членную неароматическую гетероциклилкарбонилоксигруппу (например, пиперидинилкарбонилокси), C1-6 алкоксикарбонилоксигруппу (например, трет-бутоксикарбонилокси), 514-членную ароматическую гетероциклилоксигруппу (например, пиридилокси), карбамоилоксигруппу, C1-6 алкилкарбамоилоксигруппу (например, метилкарбамоилокси), C7-16 аралкилкарбамоилоксигруппу (например, бензилкарбамоилокси), C1-6 алкилсульфонилоксигруппу (например, метилсульфонилокси, этилсульфонилокси) и C6-14 арилсульфонилоксигруппу (например, фенилсульфонилокси).
В настоящем описании примеры необязательно замещенной сульфанильной группы включают сульфанильную группу, необязательно содержащую заместитель, выбранный из C1-6 алкильной группы, C2-6 алкенильной группы, C3-10 циклоалкильной группы, C6-14 арильной группы, C7-16 аралкильной группы, C1-6 алкилкарбонильной группы, C6-14 арилкарбонильной группы и 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, каждая из которых необязательно содержит 1-3 заместителя, выбранные из группы заместителей А и галогенированной сульфанильной группы.
Предпочтительные примеры необязательно замещенной сульфанильной группы включают сульфаниль
- 12 031262 ную (-SH) группу, C1-6 алкилтиогруппу, C2-6 алкенилтиогруппу (например, аллилтио, 2-бутенилтио, 2пентенилтио, 3-гексенилтио), С3-10 циклоалкилтиогруппу (например, циклогексилтио), C6-14 арилтиогруппу (например, фенилтио, нафтилтио), C7-16 аралкилтиогруппу (например, бензилтио, фенэтилтио), C1-6 алкилкарбонилтиогруппу (например, ацетилтио, пропионилтио, бутирилтио, изобутирилтио, пивалоилтио), C6-14 арилкарбонилтиогруппу (например, бензоилтио), 5-14-членную ароматическую гетероциклилтиогруппу (например, пиридилтио) и галогенированнуютио группу (например, пентафтортио).
В настоящем описании примеры необязательно замещенной силильной группы включают силильную группу, необязательно содержащую 1-3 заместителя, выбранные из C1-6 алкильной группы, C2-6 алкенильной группы, С3-10 циклоалкильной группы, C6-14 арильной группы и C7-16 аралкильной группы, каждая из которых необязательно содержит 1-3 заместителя, выбранные из группы заместителей А.
Предпочтительные примеры необязательно замещенной силильной группы включают три^1-6 алкилсилильную группу (например, триметилсилил, трет-бутил(диметил)силил).
В настоящем описании примеры C1-6 алкиленовой группы включают -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -СН^)-, -C(CH3)2-, -CH^)-, -CH^)-, -CH(CH(CH3)2)-, (CH(CH3))2-, -CH2-CH(CH3)-, -CH(CH3)-CH2-, -CH2-CH2-C(CH3)2-, QCH3)2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-C(CH3)2- и -C(CH3)2-CH2-CH2-CH2-.
В настоящем описании примеры С2-6 алкениленовой группы включают -CH=CH-, -CH2-CH=CH-, -CH=CH-CH2-, -C(CH3)2-CH=CH-, №=^<(№3)2-, -CH2-CH=CH-CH2-, -CH2-CH2-CH=CH-, -CH=CHCH2-CH2-, -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-CH2-CH2-CH2- и -CH2-CH2-CH2-CH=CH-.
В настоящем описании примеры С2-6 алкиниленовой группы включают -C=Q, -CH^C^-, -CWCH2-, -C(CH;);-C С-, -C С-CiCH.i-, -CH;-C C-CH;-, -CH;-CH;-C С-, -Ce-CIE-CIl·-, -C С-C С-, -C^CH2-CH2-CH2- и -CH2-CH2-CH2-C С-.
Как показано в формуле:
в настоящем описании, когда присутствует неароматическое кольцо Q, которое конденсировано с ароматическим кольцом Q', то неароматическое кольцо Q приводится как кольцо, где связь C1C2 представляет собой двойную связь.
Например, когда приведенное выше конденсированное кольцо QQ' представляет собой индановое кольцо, то неароматическое кольцо Q приводится как циклопентеновое кольцо, и ароматическое кольцо Q' приводится как бензольное кольцо.
Определение каждого символа в формуле (I) объясняется подробно далее.
Кольцо А представляет собой необязательно дополнительно замещенное 6-членное ароматическое кольцо.
Примеры 6-членного ароматического кольца необязательно дополнительно замещенного 6членного ароматического кольца для кольца А включают бензольное кольцо, пиридиновое кольцо, пиридазиновое кольцо, пиримидиновое кольцо, пиразиновое кольцо и триазиновое кольцо.
6-Членное ароматическое кольцо необязательно дополнительно замещенного 6-членного ароматического кольца для кольца А необязательно дополнительно замещено, например, заместителем (заместителями), выбранным из приведенной выше группы заместителей А. Количество заместителей составляет, например, 1-3. Когда количество заместителей равно 2 или более, соответствующие заместители могут быть одинаковыми или разными.
Кольцо А предпочтительно представляет собой бензольное кольцо, необязательно дополнительно замещенное 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора).
R1 представляет собой (1) группу, представленную формулой -C(R1a)(CH3)(CH3), где R1a представляет собой необязательно замещенную C1-6 алкокси^^ алкильную группу, или R1a соединен с одним заместителем в кольце А, образуя необязательно замещенное 5-членное углеводородное кольцо, где один заместитель в кольце А соединен с положением, соседним положению присоединения R1 в кольце А, или (2) триметилсилильную группу.
Примеры C1-6 алкокси-C^ алкильной группы необязательно замещенной C1-6 алкокси-C^ алкильной группы для R1a включают метоксиметил, этоксиметил, пропоксиметил, изопропоксиметил, бутоксиметил, изобутоксиметил, втор-бутоксиметил, трет-бутоксиметил, пентилоксиметил, гексилоксиметил, 1-метоксиэтил, 1-этоксиэтил, 1-пропоксиэтил, 1-изопропоксиэтил, 1-бутоксиэтил, 1-изобутоксиэтил,
1- втор-бутоксиэтил, 1-трет-бутоксиэтил, 1-пентилоксиэтил, 1-гексилоксиэтил, 2-метоксиэтил, 2- этоксиэтил, 2-пропоксиэтил, 2-изопропоксиэтил, 2-бутоксиэтил, 2-изобутоксиэтил, 2-втор-бутоксиэтил,
2- трет-бутоксиэтил, 2-пентилоксиэтил и 2-гексилоксиэтил.
C1-6 алкокси^^ алкильная группа необязательно замещенной C1-6 алкокси^^ алкильной группы для R1a необязательно замещена, например, заместителем (заместителями), выбранными из приведенной выше группы заместителей А. Количество заместителей составляет, например, 1-3. Когда количество заместителей равно 2 или более, соответствующие заместители могут быть одинаковыми или раз
- 13 031262 ными.
Когда R1a соединен с одним заместителем в кольце А, образуя необязательно замещенное 5членное углеводородное кольцо, где один заместитель в кольце А соединен с положением, соседним положению присоединения R1 в кольце А, то группа, представленная формулой
Представляет собой, например, группу, представленную формулой
где
------представляет собой одинарную или двойную связь.
Примеры 5-членного углеводородного кольца необязательно замещенного 5-членного углеводородного кольца, образованного R1a и одним заместителем в кольце А, где один заместитель в кольце А соединен с положением, соседним положению присоединения R1 в кольце А, включают циклопентен и циклопентадиен.
5-Членное углеводородное кольцо необязательно замещенного 5-членного углеводородного кольца, образованного R1a и одним заместителем в кольце А, где один заместитель в кольце А соединен с положением, соседним положению присоединения R1 в кольце А, необязательно замещено, например, заместителем (заместителями), выбранным из приведенной выше группы заместителей А. Количество заместителей составляет, например, 1 или 2. Когда количество заместителей равно 2 или более, соответствующие заместители могут быть одинаковыми или разными.
R1 предпочтительно представляет собой:
(1) группу, представленную формулой -C(R1a)(CH3)(CH3), где R1a представляет собой C1-6 алкоксиC1-2 алкильную группу (например, метоксиметил, этоксиметил), или R1a соединен с одним заместителем в кольце А, образуя 5-членное углеводородное кольцо (например, циклопентен), где один заместитель в кольце А соединен с положением, соседним положению присоединения R1 в кольце А, или (2) триметилсилильную группу.
R1 более предпочтительно представляет собой (1) группу, представленную формулой -C(R1a)(CH3)(CH3), где R1a соединен с одним заместителем в кольце А, образуя 5-членное углеводородное кольцо (например, циклопентен), где один заместитель в кольце А соединен с положением, соседним положению присоединения R1 в кольце А.
В другом варианте осуществления, R1 предпочтительно представляет собой группу, представленную формулой O(R1a)(CH3)(CH3), где R1a соединен с одним заместителем в кольце А, образуя необязательно замещенное 5-членное углеводородное кольцо (например, циклопентен), где один заместитель в кольце А соединен с положением, соседним положению присоединения R1 в кольце А.
R4 представляет собой необязательно замещенную C3-6 циклоалкильную группу.
C3-6 Циклоалкильная группа необязательно замещенной C3-6 циклоалкильной группы для R4 необязательно замещена, например, заместителем (заместителями), выбранным из приведенной выше группы заместителей А. Количество заместителей равно, например, 1-3. Когда количество заместителей равно 2 или более, соответствующие заместители могут быть одинаковыми или разными.
R4 предпочтительно представляет собой C3-6 циклоалкильную группу (например, циклопропил, циклобутил), необязательно замещенную 1-3 (предпочтительно 1) заместителями, выбранными из (1) карбоксигруппы и (2) C1-6 алкильной группы (например, метил), необязательно замещенной 1-3 (предпочтительно 1) карбоксигруппами.
В другом варианте осуществления R4 предпочтительно представляет собой C3-6 циклоалкильную группу (например, циклопропил, циклобутил), необязательно замещенную 1-3 (предпочтительно 1) заместителями, выбранными из (1) карбоксигруппы, (2) C1-6 алкильной группы (например, метил), необязательно замещенной 1-3 (предпочтительно 1) заместителями, выбранными из (i) карбоксигруппы, (ii) C1-6 алкоксикарбонильной группы (например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, третбутоксикарбонил), необязательно замещенной 3-14-членной неароматической гетероциклической группой (группами)(предпочтительно 3-8-членной моноциклической неароматической гетероциклической группой (группами)(например, диоксолил (предпочтительно 1,3-диоксолил))), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбраннми из C1-6 алкильной группы (например, метил) и оксогруппы, и (iii) C7-16 аралкилоксикарбонильной группы (например, бензилоксикарбонил),
- 14 031262 (3) C1-6 алкоксикарбонильной группы (например, метоксикарбонил), необязательно замещенной 314-членной неароматической гетероциклической группой (группами) (предпочтительно 3-8-членной моноциклической неароматической гетероциклической группой (группами) (например, диоксолил (предпочтительно 1,3-диоксолил))), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из C1-6 алкильной группы (например, метил) и оксогруппы, и (4) С7-16 аралкилоксикарбонильной группы (например, бензилоксикарбонил).
В данном варианте осуществления R4 более предпочтительно представляет собой C3-6 циклоалкильную группу (например, циклопропил, циклобутил), необязательно замещенную 1-3 (предпочтительно 1) заместителями, выбранными из (1) карбоксигруппы, (2) C1-6 алкильной группы (например, метил), необязательно замещенной 1-3 (предпочтительно 1) заместителями, выбранными из (i) карбоксигруппы, (ii) C1-6 алкоксикарбонильной группы (например, метоксикарбонил, этоксикарбонил), необязательно замещенной 3-14-членной неароматической гетероциклической группой (группами)(предпочтительно
3-8-членной моноциклической неароматической гетероциклической группой (группами)(например, диоксолил (предпочтительно 1,3-диоксолил))), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из C1-6 алкильной группы (например, метил) и оксогруппы, и (iii) C7-16 аралкилоксикарбонильной группы (например, бензилоксикарбонил), (3) C1-6 алкоксикарбонильной группы (например, метоксикарбонил), необязательно замещенной 314-членной неароматической гетероциклической группой (группами) (предпочтительно 3-8-членной моноциклической неароматической гетероциклической группой (группами) (например, диоксолил (предпочтительно 1,3-диоксолил))), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из C1-6 алкильной группы (например, метил) и оксогруппы, и (4) C7-16 аралкилоксикарбонильной группы (например, бензилоксикарбонил).
В данном варианте осуществления R4 особенно предпочтительно представляет собой C3-6 циклоалкильную группу (например, циклопропил, циклобутил), необязательно замещенную 1-3 (предпочтительно 1) заместителями, выбранными из (1) карбоксигруппы и (2) C1-6 алкильной группы (например, метил), необязательно замещенной 1-3 (предпочтительно 1) карбоксигруппами.
В другом варианте осуществления, R4 предпочтительно представляет собой циклопропил или циклобутил, причем каждый необязательно замещен.
X представляет собой CR6 или N.
R6 представляет собой атом водорода или заместитель.
R6 предпочтительно представляет собой атом водорода.
R5 представляет собой необязательно замещенную C1-6 алкильную группу или необязательно замещенную C1-6 алкоксигруппу.
C1-6 Алкильная группа «необязательно замещенной C1-6 алкильной группы для R5 необязательно замещена, например, заместителем (заместителями), выбранным из приведенной выше группы заместителей А. Количество заместителей равно, например, 1-5, предпочтительно 1-3. Когда количество заместителей равно 2 или более, соответствующие заместители могут быть одинаковыми или разными.
C1-6 Алкоксигруппа необязательно замещенной C1-6 алкоксигруппы для R5 необязательно замещена, например, заместителем (заместителями), выбранным из приведенной выше группы заместителей А. Количество заместителей равно, например, 1-5, предпочтительно 1-3. Когда количество заместителей равно 2 или более, соответствующие заместители могут быть одинаковыми или разными.
R5 предпочтительно представляет собой (1) C1-6 алкильную группу (например, метил), необязательно замещенную 1-3 C1-6 алкоксигруппами (например, метокси) или (2) C1-6 алкоксигруппу (например, метокси, этокси).
R5 более предпочтительно представляет собой (1) C1-6 алкильную группу (например, метил), необязательно замещенную 1-3 C1-6 алкоксигруппами (например, метокси) или (2) C1-6 алкоксигруппу (например, метокси).
Когда X представляет собой CR6, R5 и R6 в комбинации необязательно образуют кольцо D, где кольцо D представляет собой необязательно замещенный 5- или 6-членный кислородсодержащий гетероцикл, содержащий 1-2 атома кислорода в качестве гетероатомов в добавление к атомам углерода.
Примеры 5- или 6-членного кислородсодержащего гетероцикла, содержащего 1-2 атома кислорода в качестве гетероатомов в добавление к атомам углерода, необязательно замещенного 5- или 6членного кислородсодержащего гетероцикла, содержащего 1-2 атома кислорода в качестве гетероатомов в добавление к атомам углерода, образованного R5 и R6 в комбинации, включают фуран, дигидрофуран, диоксол (например, 1,2-диоксол, 1,3-диоксол), диоксин (например, 1,2-диоксин, 1,3-диоксин, 1,4
- 15 031262 диоксин), дигидродиоксин (например, дигидро-1,2-диоксин, дигидро-1,3-диоксин, дигидро-1,4-диоксин) и подобные.
5- или 6-членный кислородсодержащий гетероцикл, содержащий 1-2 атома кислорода в качестве гетероатомов в добавление к атомам углерода, необязательно замещенного 5- или 6-членного содержащего кислород гетероцикла, содержащего 1-2 атома кислорода в качестве гетероатомов в добавление к атомам углерода, образованного R5 и R6 в комбинации, необязательно замещают, например, заместителем (заместителями), выбранным из приведенной выше группы заместителей А. Количество заместителей составляет, например, 1-3. Когда количество заместителей равно 2 или более, соответствующие заместители могут быть одинаковыми или разными.
Когда X представляет собой CR6, примеры кольца D, образованного R5 и R6 в комбинации, включают дигидрофурановое кольцо и дигидродиоксиновое кольцо (например, дигидро-1,4-диоксин).
Более предпочтительно, кольцо D не образуется.
Предпочтительные примеры кольца, группы, заместителя и подобных, поясняемые в настоящем описании, более предпочтительно применяют в комбинации.
Предпочтительные примеры соединения (I) включают следующие соединения.
[Соединение А-1]
Соединение (I), где кольцо А представляет собой бензольное кольцо, необязательно дополнительно замещенное 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора);
R1 представляет собой (1) группу, представленную формулой: -C(R1a)(CH3)(CH3), где R1a представляет собой C1-6 алкоксиC1-2 алкильную группу (например, метоксиметил, этоксиметил), или R1a соединен с одним заместителем в кольце А, образуя 5-членное углеводородное кольцо (например, циклопентен), где один заместитель в кольце А соединен с положением, соседним положению присоединения R1 в кольце А, или (2) триметилсилильную группу;
R4 представляет собой C3-6 циклоалкильную группу (например, циклопропил, циклобутил), необязательно замещенную 1-3 (предпочтительно 1) заместителями, выбранными из (1) карбоксигруппы, и (2) C1-6 алкильной группы (например, метил), необязательно замещенной 1-3 (предпочтительно 1) карбоксигруппами;
X представляет собой CR6 или N;
R5 представляет собой (1) C1-6 алкильную группу (например, метил), необязательно замещенную 1-3 C1-6 алкоксигруппаами (например, метокси) или (2) C1-6 алкоксигруппу (например, метокси, этокси);
R6 представляет собой атом водорода; и когда X представляет собой CR6, R5 и R6 в комбинации необязательно образуют кольцо D, где кольцо D представляет собой дигидрофурановое кольцо или дигидродиоксиновое кольцо (например, дигидро-1,4-диоксин).
[Соединение В-1]
Соединение (I), где кольцо А представляет собой бензольное кольцо, необязательно дополнительно замещенное 1-3
- 16 031262 атомами галогена (например, атомом фтора);
R1 представляет собой группу, представленную формулой C(R1a)(CH3)(CH3), где R1a соединен с одним заместителем в кольце А, образуя 5-членное углеводородное кольцо (например, циклопентен), где один заместитель в кольце А соединен с положением, соседним положению присоединения R1 в кольце А;
R4 представляет собой C3-6 циклоалкильную группу (например, циклопропил, циклобутил), необязательно замещенную 1-3 (предпочтительно 1) заместителями, выбранными из (1) карбоксигруппы, и (2) C1-6 алкильной группы (например, метил), необязательно замещенной 1-3 (предпочтительно 1) карбоксигруппами;
X представляет собой CR6 или N;
R5 представляет собой (1) C1-6 алкильную группу (например, метил), необязательно замещенную 1-3 C1-6 алкоксигруппами (например, метокси) или (2) C1-6 алкоксигруппу (например, метокси);
R6 представляет собой атом водорода и кольцо D не образуется.
[Соединение А-2]
Соединение (I), где кольцо А представляет собой бензольное кольцо, необязательно дополнительно замещенное 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора);
R1 представляет собой (1) группу, представленную формулой -C(R1a)(CH3)(CH3), где R1a представляет собой C1-6 алкоксиC1-2 алкильную группу (например, метоксиметил, этоксиметил), или R1a соединен с одним заместителем в кольце А, образуя 5-членное углеводородное кольцо (например, циклопентен), где один заместитель в кольце А соединен с положением, соседним положению присоединения R1 в кольце А, или (2) триметилсилильную группу;
R4 представляет собой C3-6 циклоалкильную группу (например, циклопропил, циклобутил), необязательно замещенную 1-3 (предпочтительно 1) заместителями, выбранными из (1) карбоксигруппы, (2) C1-6 алкильной группы (например, метил), необязательно замещенной 1-3 (предпочтительно 1) заместителями, выбранными из (i) карбоксигруппы, (ii) C1-6 алкоксикарбонильной группы (например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, третбутоксикарбонил), необязательно замещенной 3-14-членной неароматической гетероциклической группой (группами)(предпочтительно 3-8-членной моноциклической неароматической гетероциклической группой (группами)(например, диоксолил (предпочтительно 1,3-диоксолил))), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из C1-6 алкильной группы (например, метил) и оксогруппы, и (iii) C7-16 аралкилоксикарбонильной группы (например, бензилоксикарбонил), (3) C1-6 алкоксикарбонильной группы (например, метоксикарбонил), необязательно замещенной 314-членной неароматической гетероциклической группой (группами) (предпочтительно 3-8-членной моноциклической неароматической гетероциклической группой (группами)(например, диоксолил (предпочтительно 1,3-диоксолил))), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из C1-6 алкильной группы (например, метил) и оксогруппы, и (4) С7-16 аралкилоксикарбонильной группы (например, бензилоксикарбонил);
X представляет собой CR6 или N;
R5 представляет собой (1) C1-6 алкильную группу (например, метил), необязательно замещенную 1-3 C1-6 алкоксигруппами (например, метокси), или (2) C1-6 алкоксигруппу (например, метокси, этокси);
R6 представляет собой атом водорода; и когда X представляет собой CR6, R5 и R6 в комбинации необязательно образуют кольцо D, где кольцо D представляет собой дигидрофурановое кольцо или дигидродиоксиновое кольцо (например, дигидро-1,4-диоксин).
[Соединение В-2]
Соединение (I), где кольцо А представляет собой бензольное кольцо, необязательно дополнительно замещенное 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора);
R1 представляет собой (1) группу, представленную формулой -C(R1a)(CH3)(CH3), где R1a представляет собой C1-6 алкоксиC1-2 алкильную группу (например, метоксиметил, этоксиметил), или R1a соединен с одним заместителем в кольце А, образуя 5-членное углеводородное кольцо (например, циклопентен), где один заместитель в
- 17 031262 кольце А соединен с положением, соседним положению присоединения R1 в кольце А, или (2) триметилсилильную группу;
R4 представляет собой C3_6 циклоалкильную группу (например, циклопропил, циклобутил), необязательно замещенную 1-3 (предпочтительно 1) заместителями, выбранными из:
(1) карбоксигруппы, (2) C1-6 алкильной группы (например, метил), необязательно замещенной 1-3 (предпочтительно 1) заместителями, выбранными из:
(i) карбоксигруппы, (ii) C1-6 алкоксикарбонильной группы (например, метоксикарбонил, этоксикарбонил), необязательно замещенной 3-14-членной неароматической гетероциклической группой (группами) (предпочтительно 3-8-членной моноциклической неароматической гетероциклической группой (группами) (например, диоксолил (предпочтительно 1,3-диоксолил))), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из C1-6 алкильной группы (например, метил) и оксогруппы, и (iii) C7-16 аралкилоксикарбонильной группы (например, бензилоксикарбонил), (3) C1-6 алкоксикарбонильной группы (например, метоксикарбонил), необязательно замещенной 314-членной неароматической гетероциклической группой (группами) (предпочтительно 3-8-членной моноциклической неароматической гетероциклической группой (группами) (например, диоксолил (предпочтительно 1,3-диоксолил))), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из C1-6 алкильной группы (например, метил) и оксогруппы, и (4) C7-16 аралкилоксикарбонильной группы (например, бензилоксикарбонил);
X представляет собой CR6 или N;
R5 представляет собой (1) C1-6 алкильную группу (например, метил), необязательно замещенную 1-3 C1-6 алкоксигруппами (например, метокси), или (2) C1-6 алкоксигруппу (например, метокси, этокси);
R6 представляет собой атом водорода и
Кольцо D не образуется.
[Соединение С-2]
Соединение (I), где кольцо А представляет собой бензольное кольцо, необязательно дополнительно замещенное 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора);
R1 представляет собой группу, представленную формулой QR^XCH^CH^, где R1a соединен с одним заместителем в кольце А, образуя 5-членное углеводородное кольцо (например, циклопентен), где один заместитель в кольце А соединен с положением, соседним положению присоединения R1 в кольце А;
R4 представляет собой C3-6 циклоалкильную группу (например, циклопропил, циклобутил), необязательно замещенную 1-3 (предпочтительно 1) заместителями, выбранными из (1) карбоксигруппы и (2) C1-6 алкильной группы (например, метил), необязательно замещенной 1-3 (предпочтительно 1) карбоксигруппами;
X представляет собой CR6 или N;
R5 представляет собой (1) C1-6 алкильную группу (например, метил), необязательно замещенную 1-3 C1-6 алкоксигруппами (например, метокси), или (2) C1-6 алкоксигруппу (например, метокси);
R6 представляет собой атом водорода и кольцо D не образуется.
Конкретные примеры соединения (I) включают соединения примеров 1-48.
Примеры солей соединения (I) включают соли металлов, аммониевые соли, соли органических оснований, соли неорганических кислот, соли органических кислот, соли основных или кислых аминокислот и подобные. Предпочтительные примеры соли металла включают соли щелочного металла, такие как соль натрия, соль калия и подобные; соли щелочно-земельных металлов, такие как соль кальция, соль магния, соль бария и подобные; соли алюминия, и подобные. Предпочтительные примеры соли с органическим основанием включают соли с триметиламином, триэтиламином, пиридином, пиколином, 2,6лутидином, этаноламином, диэтаноламином, триэтаноламином, циклогексиламином, дициклогексиламином, N.N'-дибен’шлэтилендиамином и подобными. Предпочтительные примеры соли с неорганической кислотой включают соли с хлористо-водородной кислотой, бромисто-водородной кислотой, азотной кислотой, серной кислотой, фосфорной кислотой и подобными. Предпочтительные примеры соли с органической кислотой включают соли с муравьиной кислотой, уксусной кислотой, трифторуксусной кислотой, фталевой кислотой, фумаровой кислотой, щавелевой кислотой, винной кислотой, малеиновой кислотой, лимонной кислотой, янтарной кислотой, яблочной кислотой, метансульфоновой кислотой, бензолсульфоновой кислотой, п-толуолсульфокислотой и подобными. Предпочтительные примеры соли с
- 18 031262 основной аминокислотой включают соли с аргинином, лизином, орнитином и подобными. Предпочтительные примеры соли с кислой аминокислотой включают соли с аспарагиновой кислотой, глютаминовой кислотой и подобными.
Среди них фармацевтически приемлемые соли являются предпочтительными. Например, если соединение содержит в себе кислую функциональную группу, примеры соли включают неорганические соли, такие как соли щелочных металлов (например, соль натрия, соль калия и подобные), соли щелочноземельных металлов (например, соль кальция, соль магния, соль бария и подобные) и подобные; аммониевую соль и подобные. Если соединение содержит в себе основную функциональную группу, примеры его соли включают соли с неорганическим кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота и подобные, и соли с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, фталевая кислота, фумаровая кислота, щавелевая кислота, винная кислота, малеиновая кислота, лимонная кислота, янтарная кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфокислота и подобные.
Способ получения соединения (I) настоящего изобретения объясняется ниже.
Промежуточные соединения, полученные следующими способами получения, можно выделить и очистить согласно способам, таким как колоночная хроматография, перекристаллизация, перегонка и подобным, или можно непосредственно применять без выделения в следующей стадии. Промежуточное соединение могут быть в виде соли. Примеры соли включают соли, приведенные в качестве соли соединения (I).
Кольцо А, представленное формулой
в следующих способах получения применяют с тем же значением, как кольцо А, представленное формулой
которое определяют в соединении (I) настоящего изобретения.
Соединение (I) настоящего изобретения можно получить согласно следующему способу А. [Способ А]
где каждый символ представляет собой, как определено выше.
Данная стадия представляет собой стадию применения соединения (II) или его соли в реакции ацилирования, превращая соединение (II) или его соль в соединение (I).
В реакции ацилирования соединение (I) можно получить реакцией соединения (II) или его соли с соединением (III) или его солью.
Соединение (III) или его соль может представлять собой имеющийся в продаже продукт, или можно также получить согласно хорошо известному способу или аналогичному ему способу.
Реакцию ацилирования можно осуществлять согласно хорошо известному способу, например способу, описанному в Jikken Kagaku Kouza, 4-ое издание, 1991, т. 22, organic synthesis IV (the Chemical Society of Japan ed.) и подобному или аналогичному ему способу. Примеры способа включают способ, применяя конденсирующий реагент, способ через реакционноспособное производное и подобные.
Примеры конденсирующего реагента, который применяют в способе, применяя конденсирующий реагент, включают гексафторфосфат (диметиламино)-И^-диметил(3И-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3илокси)метаниминия (HATU), гексафторфосфат 1-[(1-(циано-2-этокси-2-оксоэтилиденаминоокси)диметиламиноморфолино)]карбения (COMU), 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфоринан2,4,6-триоксид (T3P), дициклогексилкарбодиимид (DCC), диизопропилкарбодиимид (DIC), №этил-И'-3диметиламинопропилкарбодиимид и его гидрохлорид (WSC, WSC-HC1, EDCI), гексафторфосфат бензотриазол-1-ил-трис(диметиламино)фосфония (ВОР), дифенилфосфорилазид (DPPA), диэтил-(4оксобензо^][1,2,3]триазин-3(4Н)-ил)фосфат (DETBT), гексафторфосфат (3-гидрокси-3И-1,2,3триазоло[4,5-b]пиридинато-O) три-1-пирролидинилфосфора (PyAOP), тетрафторборат Ν,Ν,Ν',Ν'тетраметил-О-(3,4-дигидро-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3-ил)урония (TDBTU), хлорид 4-(4,6-диметокси1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолиния (DMT-MM) и его гидрат и подобные. Их можно применять от
- 19 031262 дельно или в комбинации с добавкой (например, N-гидроксисукцинимидом, 1-гидроксибензотриазолом или 3-гидрокси-4-оксо-3,4-дигидро-1,2,3-бензотриазином и т.д.). Количество конденсирующего реагента, которое применяют, составляет приблизительно 1-10 моль эквивалентов, предпочтительно приблизительно 1-2 моль эквивалента, на 1 моль соединения (II). Количество добавки, которое будут применять, составляет приблизительно 1-10 моль эквивалентов, предпочтительно приблизительно 1-2 моль эквивалента, на 1 моль соединения (II).
Приведенную выше реакцию обычно осуществляют в растворителе, который не влияет неблагоприятно на реакцию, и основание можно добавлять для протекания реакции. Примеры растворителя включают углеводороды (бензол, толуол и т.д.), эфиры (диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран и т.д.), сложные эфиры (этилацетат и т.д.), галогенированные углеводороды (хлороформ, дихлорметан и т.д.), амиды (Ν,Ν-диметилформамид и т.д.), ароматические амины (пиридин и т.д.), воду и подобные, и их можно смешивать, в случае необходимости. Примеры основания включают гидроксиды щелочного металла (гидроксид натрия, гидроксид калия и т.д.), гидрокарбонаты (гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия и т.д.), карбонаты (карбонат натрия, карбонат калия и т.д.), ацетаты (ацетат натрия и т.д.), третичные амины (триметиламин, триэтиламин, N-метилморфолин, диизопропиламин и т.д.), ароматические амины (пиридин, пиколин, Ν,Ν-диметиланилин, 4-диметиламинопиридин и т.д.) и подобные. Количество основания, которое будут применять, составляет приблизительно 1-100 моль эквивалентов, предпочтительно приблизительно 1-5 моль эквивалентов, на 1 моль соединения (II).
Температура реакции обычно составляет приблизительно -80-150°C, предпочтительно приблизительно 0-50°C, и продолжительность реакции обычно составляет приблизительно 0,5-48 ч, предпочтительно 0,5-16 ч.
Примеры реакционноспособного производного в способе через реакционноспособное производное включают соединение, представленное формулой
О
(Н1а) где LG представляет собой уходящую группу, и другие символы представляют собой, как определено выше (в настоящем изобретении называют соединением (IIIa)) или его солью (например, галогенангидриды кислот, ангидриды, смешанные ангидриды, активированные эфиры и т.д.) и подобные.
Примеры уходящей группы для LG включают атомы галогена (атом хлора, атом брома, атом йода и т.д.), замещенные сульфонилоксигруппы (C1-6 алкилсульфонилоксигруппы, такие как метансульфонилокси, этансульфонилокси и подобные; C6-14 арилсульфонилоксигруппы, такие как бензолсульфонилокси, п-толуолсульфонилокси и подобные; C7-16 аралкилсульфонилоксигруппы, такие как бензилсульфонилоксигруппа и подобные и т.д.), ацилоксигруппы (ацетокси, бензоилокси и т.д.), оксигруппы, замещенные гетероциклической группой или арильной группой (2,5-диоксо-1-пирролидинил, бензотриазолил, хинолил, 4-нитрофенил и т.д.), гетероциклические группы (имидазолил и т.д.) и подобные. Кроме того, LG необязательно соединена с R4, образуя кольцо, и соединение (IIIa) может представлять собой, например, ангидриды (3-оксабицикло[3,1,1]гептан-2,4-дион, 3-оксабицикло[3,1,0]гексан-2,4-дион, 3-оксабицикло[4,1,0]гептан-2,4-дион, 3-оксабицикло[4,2,1]нонан-2,4-дион и т.д.).
Превращение соединения (III) в реакционноспособное производное (соединение (IIIa)) можно осуществлять согласно хорошо известному способу. Например, превращение соединения (III) в галогенангидрид кислоты можно осуществлять, применяя спосо6, применяя галогенангидрид кислоты (например, тионилхлорид, оксалилхлорид и т.д.), спосо6, применяя галогенид фосфора и фосфорной кислоты (например, трихлорид фосфора, пентахлорид фосфора и т.д.) и подобные. Способ через реакционноспособное производное обычно осуществляют в растворителе, который не влияет неблагоприятно на реакцию, который изменяется в зависимости от типа соединения (IIIa), и основание можно добавлять для протекания реакции. Типы и количества растворителя и основания, которые будут применять, температура реакции и продолжительность реакции являются такими же, как в приведенном выше способе, применяя конденсирующий реагент.
Исходное соединение, применяемое в способе А, можно получить согласно следующим способам B-L.
- 20 031262 [Способ В]
где R7 представляет собой необязательно замещенную углеводородную группу,
PG представляет собой защитную для амина группу и другие символы представляют собой, как определено выше.
Примеры защитной для амина группы для PG включают трет-бутоксикарбонильную (Boc) группу, бензилоксикарбонильную (Cbz или Z) группу, бензильную (Bn) группу, 4-метоксибензильную (РМВ) группу, трифторацетильную (CF3CO) группу и подобные.
Стадия 1.
Данная стадия представляет собой стадию реакции соединения (IV) или его соли с соединением (V) или его солью в присутствии основания, давая соединение (VI) или его соль.
Соединение (IV) или его соль и соединение (V) или его соль может представлять собой имеющийся в продаже продукт, или их можно также получить согласно хорошо известному способу или аналогичному ему способу.
Количество соединения (V), которое будут применять, обычно составляет приблизительно 1-10 моль эквивалентов, предпочтительно приблизительно 1-2 моль эквивалента, на 1 моль соединения (IV).
Приведенную выше реакцию обычно осуществляют в растворителе, который не влияет неблагоприятно на реакцию, и основание можно добавлять для протекания реакции. Примеры растворителя включают углеводороды (бензол, толуол и т.д.), эфиры (диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран и т.д.), сложные эфиры (этилацетат и т.д.), галогенированные углеводороды (хлороформ, дихлорметан и т.д.), амиды (^№диметилформамид и т.д.), ароматические амины (пиридин и т.д.), воду и подобные, и их можно смешивать, в случае необходимости. Примеры основания включают гидроксиды щелочного металла (гидроксид натрия, гидроксид калия и т.д.), гидрокарбонаты (гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия и т.д.), карбонаты (карбонат натрия, карбонат калия и т.д.), ацетаты (ацетат натрия и т.д.), третичные амины (триметиламин, триэтиламин, N-метилморфолин, диизопропиламин и т.д.), ароматические амины (пиридин, пиколин, ^^диметиланилин, 4-диметиламинопиридин и т.д.) и подобные. Количество основания, которое будут применять, обычно составляет приблизительно 1-100 моль эквивалентов, предпочтительно приблизительно 1-5 моль эквивалентов, на 1 моль соединения (IV).
Температура реакции обычно составляет приблизительно -80-150°C, предпочтительно приблизительно 0-50°C, и продолжительность реакции обычно составляет приблизительно 0,5-48 ч, предпочтительно 0,5-16 ч.
- 21 031262
Стадия 2.
Данная стадия представляет собой стадию обработки соединения (VI) или его соли оксихлоридом фосфора и хлоридом цинка (II), получая соединение (VII) или его соль.
Количество оксихлорида фосфора, которое будут применять, обычно составляет приблизительно 110 моль эквивалентов, предпочтительно приблизительно 1-5 моль эквивалентов, на 1 моль соединения (VI).
Количество хлорида цинка (II), которое будут применять, обычно составляет приблизительно 0,1-2 моль эквивалентов, предпочтительно приблизительно 0,1-1 моль эквивалентов, на 1 моль соединения (VI).
Реакцию обычно осуществляют в растворителе, который не влияет неблагоприятно на реакцию. Примеры растворителя включают углеводороды (бензол, толуол и т.д.), эфиры (диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран и т.д.), нитрилы (ацетонитрил и т.д.), галогенированные углеводороды (хлороформ, дихлорметан и т.д.) и подобные, и их можно смешивать, в случае необходимости.
Температура реакции обычно составляет приблизительно -80-150°C, предпочтительно приблизительно 0-10°C, и продолжительность реакции обычно составляет приблизительно 0,5-100 ч, предпочтительно 0,5-10 ч.
Стадия 3.
Данная стадия представляет собой стадию применения соединения (VII) или его соль в реакции восстановления, получая соединение (VIII) или его соль.
Данную реакцию можно осуществлять в растворителе, не участвующем в реакции, применяя различные реакции восстановления. Реакцию восстановления можно осуществлять согласно хорошо известному способу. Ее примеры включают способ, применяя гидрид металла, способ, применяя реакцию каталитического гидрирования.
Примеры гидрида металла включают боргидрид натрия, боргидрид лития, боргидрид цинка, цианоборгидрид натрия, триацетоксиборгидрид натрия, цианоборгидрид лития, дибутилалюмогидрид, алюмогидрид, алюмогидрид лития, борановые комплексы (боран-THF комплекс, катехолборан и т.д.) и подобные. Среди них боргидрид натрия, цианоборгидрид натрия, триацетоксиборгидрид натрия и подобные являются предпочтительными. Количество гидрида металла, которое будут применять, составляет, например, от приблизительно 1 до приблизительно 50 моль эквивалентов, предпочтительно от приблизительно 1 до приблизительно 10 моль эквивалентов на 1 моль соединения (VII).
Реакцию восстановления, применяя гидрид металла, обычно осуществляют в растворителе, не участвующем в реакции. Примеры растворителя включают ароматические углеводороды (толуол, ксилол и т.д.), алифатические углеводороды (гептан, гексан и т.д.), галогенированные углеводороды (хлороформ, дихлорметан и т.д.), эфиры (диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан и т.д.), спирты (метанол, этанол, 2-пропанол, бутанол, бензиловый спирт и т.д.), нитрилы (ацетонитрил и т.д.), N,Nдиметилформамид, диметилсульфоксид и подобные. Данные растворители можно применять в смеси двух или более их типов в подходящем соотношении.
Температура реакции обычно составляет от приблизительно -80°C до приблизительно 80°C, предпочтительно от приблизительно -40°C до приблизительно 40°C, и продолжительность реакции обычно составляет приблизительно от 5 мин до приблизительно 48 ч, предпочтительно от приблизительно 1 до приблизительно 24 ч.
Реакцию каталитического гидрирования можно осуществлять в присутствии катализатора в атмосфере водорода. Примеры катализатора включают палладий, такой как палладий на угле, гидроксид палладия на угле, оксид палладия и подобные; никель, такой как катализатор никель Ренея и подобные; платину, такую как оксид платины, платина на угле и подобные; родий, такой как родий на угле и подобные, и подобные. Его количество, которое будут применять, обычно составляет от приблизительно 0,001 до приблизительно 1 моль эквивалентов, предпочтительно от приблизительно 0,01 до приблизительно 0,5 моль эквивалентов на 1 моль соединения (VII).
Реакцию каталитического гидрирования обычно осуществляют в растворителе, не участвующем в реакции. Примеры растворителя включают спирты (метанол, этанол, пропанол, бутанол и т.д.), углеводороды (бензол, толуол, ксилол и т.д.), галогенированные углеводороды (дихлорметан, хлороформ и т.д.), эфиры (диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран и т.д.), сложные эфиры (этилацетат и т.д.), амиды (N.N-диметилформамид и т.д.), карбоновые кислоты (уксусная кислота и т.д.), воду и их смеси.
Давление водорода для реакции обычно составляет от приблизительно 1 до приблизительно 50 атм, предпочтительно от приблизительно 1 до приблизительно 10 атм. Температура реакции обычно составляет от приблизительно 0°C до приблизительно 150°C, предпочтительно от приблизительно 20°C до приблизительно 100°C, и продолжительность реакции обычно составляет приблизительно от 5 мин до приблизительно 72 ч, предпочтительно от приблизительно 0,5 до приблизительно 40 ч.
Стадия 4.
Данная стадия представляет собой стадию применения соединения (IV) или его соли в реакции циклизации с соединением (IX) или его солью, получая соединение (VIII) или его соль.
Соединение (IV) или его соль и соединение (IX) или его соль, применяемые в данной реакции, мо
- 22 031262 жет представлять собой имеющийся в продаже продукт, или его можно также получить согласно хорошо известному способу или аналогичному ему способу.
Количество соединения (IX), которое будут применять, обычно составляет приблизительно 1-10 моль эквивалентов, предпочтительно приблизительно 1-2 моль эквивалента, на 1 моль соединения (IV).
Реакцию обычно осуществляют в растворителе, который не влияет неблагоприятно на реакцию, и кислоту можно добавлять для протекания реакции. Примеры растворителя, который не влияет неблагоприятно на реакцию, включают спирты (метанол, этанол, пропанол, 2-пропанол, бутанол, изобутанол, трет-бутанол и т.д.), ароматические углеводороды (бензол, толуол, ксилол и т.д.), алифатические углеводороды (гексан, гептан и т.д.), галогенированные углеводороды (дихлорметан, хлороформ и т.д.), эфиры (диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и т.д.), нитрилы (ацетонитрил и т.д.), сложные эфиры (этилацетат и т.д.) и подобные.
Температура реакции находится, например, в пределах приблизительно 0-200°C, предпочтительно приблизительно 25-120°C. Тогда как продолжительность реакции изменяется в зависимости от типа соединения (IV) или его соли, температуры реакции и подобных, она составляет, например, приблизительно 0,5-100 ч, предпочтительно приблизительно 0,5-24 ч.
Примеры кислоты, которую будут применять, для протекания реакции включают минеральные кислоты (хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота и т.д.), кислоты Льюиса (хлорид алюминия, хлорид олова, бромид цинка и т.д.) и подобные. Среди них, хлористоводородная кислота, бромисто-водородная кислота и хлорид алюминия являются предпочтительными. Тогда как количество кислоты, которое будут применять, изменяется в зависимости от типа растворителя и других условий реакции, оно обычно составляет приблизительно 1 моль эквивалентов или более на 1 моль соединения (IV).
Стадия 5.
Данная стадия представляет собой стадию применения соединения (VIII) или его соли в реакции защиты аминогруппы, получая соединение (X) или его соль.
Когда аминогруппу защищают Boc группой, реакцию осуществляют реакцией соединения (VIII) или его соли с ди-трет-бутилдикарбонатом (Boc2O) в присутствии основания, в растворителе, который не влияет неблагоприятно на реакцию.
Примеры основания, которое будут применять на данной стадии, включают неорганические основания (гидриды щелочных металлов, такие как гидрид натрия, гидрид лития и подобные, гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия и подобные, гидрокарбонаты щелочных металлов, такие как гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия и подобные, карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат лития, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия и подобные, алкоксиды щелочных металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия и подобные и т.д.), органические основания (амины, такие как триметиламин, триэтиламин, диизопропилэтиламин и подобные, циклические амины, такие как пиридин, 4-диметиламинопиридин и подобные и т.д.) и подобные. Среди них, гидрид натрия и триэтиламин являются предпочтительными. Тогда как количество основания, которое будут применять, изменяется в зависимости от типа растворителя и других условий реакции, оно обычно составляет приблизительно 1-10 моль эквивалентов, предпочтительно приблизительно 1-5 моль эквивалентов, на 1 моль соединения (VIII).
Примеры растворителя, который не влияет неблагоприятно на реакцию, включают ароматические углеводороды (бензол, толуол, ксилол и т.д.), алифатические углеводороды (гексан, гептан и т.д.), галогенированные углеводороды (дихлорметан, хлороформ и т.д.), эфиры (диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и т.д.), нитрилы (ацетонитрил и т.д.), сложные эфиры (этилацетат и т.д.), амиды (диметилформамид и т.д.), сульфоксиды (диметилсульфоксид и т.д.), и воду и подобные. Данные растворители можно применять в смеси двух или более их типов в подходящем соотношении.
Количество Boc2O, применяемое на данной стадии, составляет приблизительно 1-10 моль эквивалентов, предпочтительно приблизительно 1-2 моль эквивалента, на 1 моль соединения (VIII).
Температура реакции находится, например, в пределах приблизительно -10-100°C. Тогда как продолжительность реакции изменяется в зависимости от типа соединения (VIII) или его соли, температуры реакции и подобных, она составляет, например, приблизительно 0,5-100 ч, предпочтительно приблизительно 0,5-24 ч.
Когда аминогруппу защищают Cbz (Z) группой, реакцию осуществляют реакцией соединения (VIII) или его соли с бензилхлороформатом в растворителе, который не влияет неблагоприятно на реакцию. Типы и количества основания, растворителя и реагента, которые будут применять на данной стадии, температура реакции и продолжительность реакции являются такими же, как в приведенной выше защите аминогруппы Boc группой.
Когда аминогруппу защищают Bn группой, реакцию осуществляют реакцией соединения (VIII) или его соли с бензальдегидом в растворителе, который не влияет неблагоприятно на реакцию, и затем обработкой полученного в результате соединения восстанавливающим агентом, или реакцией соединения (VIII) или его соли с бензилбромидом в присутствии основания, в растворителе, который не влияет не
- 23 031262 благоприятно на реакцию.
Когда соединение (VIII) или его соль реагирует с бензальдегидом, примеры растворителя, который не влияет неблагоприятно на реакцию, включают углеводороды (гептан, гексан, толуол, ксилол и т.д.), галогенированные углеводороды (хлороформ, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан и т.д.), эфиры (диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан и т.д.), сложные эфиры (этилацетат, трет-бутилацетат и т.д.), спирты (метанол, этанол, 2-пропанол и т.д.), нитрилы (ацетонитрил, бутиронитрил и т.д.), амиды (диметилформамид, диметилацетамид и т.д.), сульфоксиды (диметилсульфоксид и т.д.) и их смеси.
Примеры восстанавливающего агента, который будут применять в данной реакции, включают гидриды металлов (например, боргидрид натрия, боргидрид лития, боргидрид цинка, цианоборгидрид натрия, триацетоксиборгидрид натрия, цианоборгидрид лития, диизобутилалюмогидрид, алюмогидрид, алюмогидрид лития), борановые комплексы (боран-THF комплекс, катехолборан и т.д.) и подобные. Количество гидрида металла, которое будут применять, составляет от приблизительно 1 до приблизительно 50 моль эквивалентов, на 1 моль соединения (VIII).
В данной реакции, катализатор можно добавлять для протекания реакции, при необходимости. Примеры катализатора включают минеральные кислоты (хлористо-водородную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту и т.д.), карбоновые кислоты (муравьиную кислоту, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, трифторуксусную кислоту и т.д.), сульфокислоты (метансульфокислоту, птолуолсульфокислоту и т.д.), кислоты Льюиса (хлорид алюминия, хлорид цинка, бромид цинка, трифторид бора, хлорид титана и т.д.), ацетаты (ацетат натрия, ацетат калия и т.д.), молекулярные сита (молекулярные сита ЗА, 4А, 5А и т.д.), водоотнимающие агенты (сульфат магния и т.д.) и подобные. Количество катализатора, которое будут применять, обычно составляет приблизительно 0,01-50 моль эквивалентов, предпочтительно приблизительно 0,1-10 моль эквивалентов, на 1 моль соединения (VIII).
Количество бензальдегида, которое будут применять, обычно составляет приблизительно 1-10 моль эквивалентов, предпочтительно приблизительно 1-2 моль эквивалента, на 1 моль соединения (VIII).
Температура реакции обычно составляет приблизительно 0 -200°C, предпочтительно приблизительно 20 -150°C, и продолжительность реакции обычно составляет приблизительно 0,5-48 ч, предпочтительно приблизительно 0,5-24 ч.
Когда соединение (VIII) или его соль реагирует с бензилбромидом, примеры основания, которое будут применять в данной реакции, включают неорганические основания (гидриды щелочных металлов, такие как гидрид натрия, гидрид лития и подобные, гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия и подобные, гидрокарбонаты щелочных металлов, такие как гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия и подобные, карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат лития, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия и подобные, алкоксиды щелочных металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия и подобные и т.д.), органические основания (амины, такие как триметиламин, триэтиламин, диизопропилэтиламин и подобные, циклические амины, такие как пиридин, 4-диметиламинопиридин и подобные и т.д.) и подобные. Среди них, карбонат калия является предпочтительным. Тогда как количество основания, которое будут применять, изменяется в зависимости от типа растворителя и других условий реакции, оно обычно составляет приблизительно 1-10 моль эквивалентов, предпочтительно приблизительно 1-5 моль эквивалентов, на 1 моль соединения (VIII).
Количество бензилбромида, которое будут применять, обычно составляет приблизительно 1-10 моль эквивалентов, предпочтительно приблизительно 1-2 моль эквивалента, на 1 моль соединения (VIII).
Примеры растворителя, который не влияет неблагоприятно на реакцию, включают ароматические углеводороды (бензол, толуол, ксилол и т.д.), алифатические углеводороды (гексан, гептан и т.д.), галогенированные углеводороды (дихлорметан, хлороформ и т.д.), эфиры (диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и т.д.), нитрилы (ацетонитрил и т.д.), сложные эфиры (этилацетат и т.д.), амиды (диметилформамид и т.д.), сульфоксиды (диметилсульфоксид и т.д.) и подобные. Среди них ацетонитрил является предпочтительным. Данные растворители можно применять в смеси двух или более их типов в подходящем соотношении.
Температура реакции находится, например, в пределах приблизительно 0-200°C, предпочтительно приблизительно 25-200°C. Тогда как продолжительность реакции изменяется в зависимости от типа соединения (VIII) или его соли, температуры реакции и подобных, она составляет, например, приблизительно 0,5-100 ч, предпочтительно приблизительно 0,5-24 ч.
Когда аминогруппу защищают РМВ группой, реакцию осуществляют реакцией соединения (VIII) или его соли с 4-метоксибензальдегидом в растворителе, который не влияет неблагоприятно на реакцию, и затем обработкой полученного в результате соединения восстанавливающим агентом.
Типы и количества растворителя, восстанавливающего агента, реагента и добавки, которые будут применять на данной стадии, температура реакции и продолжительность реакции являются такими же, как в приведенной выше защите аминогруппы Bn группой.
Когда аминогруппу защищают CF3CO группой, реакцию осуществляют реакцией соединения (VIII) или его соли с ангидридом трифторуксусной кислоты в присутствии основания, в растворителе, который не влияет неблагоприятно на реакцию. Типы и количества основания, растворителя и реагента, которые будут применять на данной стадии, температура реакции и продолжительность реакции являются такими
- 24 031262 же, как в приведенной выше защите аминогруппы Boc группой. (Стадия 6)
Данная стадия представляет собой стадию подвергания соединения (X) или его соли гидролизу, превращая соединение (X) или его соль в соединение (XI) или его соль. Данную реакцию можно осуществлять согласно хорошо известному способу, обычно в присутствии кислоты или основания, в растворителе, который не влияет неблагоприятно на реакцию, при необходимости.
Примеры кислоты включают минеральные кислоты (хлористо-водородную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту и т.д.), карбоновые кислоты (уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, трихлоруксусную кислоту и т.д.), сульфокислоты (метансульфокислоту, п-толуолсульфокислоту и т.д.), кислоты Льюиса (хлорид алюминия, хлорид олова, бромид цинка и т.д.) и подобные, и их можно применять в смеси двух или более их типов. Тогда как количество кислоты, которое будут применять, изменяется в зависимости от типа растворителя и других условий реакции, оно обычно составляет приблизительно 0,1 моль эквивалентов или более на 1 моль соединения (X). Их можно применять в качестве растворителя.
Примеры основания включают неорганические основания (гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия и подобные, гидрокарбонаты щелочных металлов, такие как гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия и подобные, карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия, карбонат калия и подобные, алкоксиды, такие как метоксид натрия, этоксид натрия и подобные и т.д.), органические основания (амины, такие как триметиламин, триэтиламин, диизопропилэтиламин и подобные, циклические амины, такие как пиридин, 4-диметиламинопиридин и подобные и т.д.) и подобные. Среди них, гидроксид натрия является предпочтительным. Тогда как количество основания, которое будут применять, изменяется в зависимости от типа растворителя и других условий реакции, оно обычно составляет приблизительно 0,1-10 моль эквивалентов, предпочтительно приблизительно 1-5 моль эквивалентов, на 1 моль соединения (X).
Примеры растворителя, который не влияет неблагоприятно на реакцию, включают спирты (метанол, этанол, пропанол, 2-пропанол, бутанол, изобутанол, трет-бутанол и т.д.), углеводороды (бензол, толуол, ксилол, гексан, гептан и т.д.), галогенированные углеводороды (дихлорметан, хлороформ и т.д.), эфиры (диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и т.д.), нитрилы (ацетонитрил и т.д.), карбоновые кислоты (уксусную кислоту и т.д.), амиды (диметилформамид, диметилацетамид и т.д.), сульфоксиды (диметилсульфоксид и т.д.), воду и подобные. Среди них, этанол, тетрагидрофуран и вода являются предпочтительными. Данные растворители можно применять в смеси двух или более их типов в подходящем соотношении.
Температура реакции находится, например, в пределах приблизительно -50-200°C, предпочтительно приблизительно 0-100°C. Тогда как продолжительность реакции изменяется в зависимости от типа соединения (X) или его соли, температуры реакции и подобных, она составляет, например, приблизительно 0,5-100 ч, предпочтительно приблизительно 0,5-24 ч.
Стадия 7.
Данная стадия представляет собой стадию реакции соединения (XI) или его соли с соединением (XII) или его солью в присутствии конденсирующего реагента, получая соединение (XIII) или его соль.
Данную стадию можно осуществлять тем же способом, как в способе, применяя конденсирующий реагент в способе А.
Стадия 8.
Данная стадия представляет собой стадию применения соединения (XIII) или его соли в реакции удаления защитной группы, получая соединение (II) или его соль.
Реакцию удаления защитной группы можно осуществлять согласно хорошо известному способу (например, способу, описанному в Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed, Wiley-Interscience, Inc. (1999)(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts)).
Когда PG представляет собой Boc группу, реакцию удаления защитной группы можно осуществлять в присутствии кислоты, в растворителе, который не влияет неблагоприятно на реакцию.
Примеры кислоты включают минеральные кислоты (хлористо-водородную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту и т.д.), карбоновые кислоты (уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, трихлоруксусную кислоту и т.д.), сульфокислоты (метансульфокислоту, п-толуолсульфокислоту и т.д.), кислоты Льюиса (хлорид алюминия, хлорид олова, бромид цинка и т.д.) и подобные, и их можно применять в смеси двух или более их типов. Тогда как количество кислоты, которое будут применять, изменяется в зависимости от типа растворителя и других условий реакции, оно обычно составляет приблизительно 0,1 моль эквивалентов или более, на 1 моль соединения (XIII). Их можно применять в качестве растворителя.
Примеры растворителя, который не влияет неблагоприятно на реакцию, включают спирты (метанол, этанол, пропанол, 2-пропанол, бутанол, изобутанол, трет-бутанол и т.д.), ароматические углеводороды (бензол, толуол, ксилол и т.д.), алифатические углеводороды (гексан, гептан и т.д.), галогенированные углеводороды (дихлорметан, хлороформ и т.д.), эфиры (диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и т.д.), нитрилы (ацетонитрил и т.д.), сложные эфиры (этилацетат и т.д.), карбоновые кислоты (уксусную кислоту и т.д.), амиды (N,N
- 25 031262 диметилформамид и т.д.), сульфоксиды (диметилсульфоксид и т.д.), воду и их смеси.
Температура реакции находится, например, в пределах приблизительно -50-200°C, предпочтительно приблизительно 0-100°C. Тогда как продолжительность реакции изменяется в зависимости от типа соединения (XIII) или его соли, температуры реакции и подобных, она составляет, например, приблизительно 0,5-100 часов, предпочтительно приблизительно 0,5-24 ч.
Когда PG представляет собой Bn группу, Cbz (Z) группу или РМВ группу, реакцию удаления защитной группы можно осуществлять реакцией каталитического гидрирования, реакцией окисления или кислотным гидролизом.
Реакцию каталитического гидрирования можно осуществлять в присутствии катализатора в атмосфере водорода. Примеры катализатора включают палладий, такой как палладий на угле, гидроксид палладия на угле, оксид палладия и подобные; никель, такой как катализатор на основе никеля Ренея и подобные; платину, такую как оксид платины, платина на угле и подобные; родий, такой как родий на угле и подобные, и подобные. Его количество, которое будут применять, обычно составляет приблизительно 0,001-1 моль эквивалентов, предпочтительно приблизительно 0,01-0,5 моль эквивалентов, на 1 моль соединения (XIII).
Реакцию каталитического гидрирования обычно осуществляют в растворителе, не участвующем в реакции. Примеры растворителя включают спирты, такие как метанол, этанол, пропанол, бутанол и подобные; углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и подобные; галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ и подобные; эфиры, такие как диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран и подобные; сложные эфиры, такие как этилацетат и подобные; амиды, такие как N,Nдиметилформамид и подобные; карбоновые кислоты, такие как уксусная кислота и подобные; воду и их смеси.
Давление водорода для реакции обычно составляет приблизительно 1-50 атм, предпочтительно приблизительно 1-10 атм. Температура реакции обычно составляет приблизительно 0°C-150°C, предпочтительно приблизительно 20°C-100°C, и продолжительность реакции обычно составляет приблизительно от 5 мин до 72 ч, предпочтительно приблизительно от 0,5 до 40 ч.
Примеры окисляющего агента, который будут применять в реакции окисления, включают нитрат аммония церия (IV). Его количество, которое будут применять, составляет приблизительно от 1 до приблизительно 50 моль эквивалентов на 1 моль соединения (XIII).
Реакцию окисления осуществляют в растворителе, который не влияет неблагоприятно на реакцию. Примеры растворителя включают нитрилы (например, ацетонитрил), углеводороды (например, бензол, толуол, ксилол), галогенированные углеводороды (например, дихлорметан, хлороформ), эфиры (например, диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран), амиды (например, N.N-диметилформамид). воду и их смеси.
Температура реакции обычно составляет приблизительно 0 -150°C, предпочтительно приблизительно 20°C-100°C, и продолжительность реакции обычно составляет приблизительно от 5 мин до 72 ч, предпочтительно от приблизительно 0,5 до 40 ч.
Примеры кислоты, которую будут применять для кислого гидролиза, включают трифторуксусную кислоту. Кислоту можно применять в качестве растворителя. Температура реакции обычно составляет приблизительно 0°C-150°C, предпочтительно приблизительно 0°C-30°C, и продолжительность реакции обычно составляет от приблизительно 5 мин до 72 ч, предпочтительно от приблизительно 0,5 до 40 ч.
Когда PG представляет собой CF3CO группу, реакцию удаления защитной группы можно осуществлять в присутствии основания, в растворителе, который не влияет неблагоприятно на реакцию.
Примеры основания включают неорганические основания (гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия и подобные, гидрокарбонаты щелочных металлов, такие как гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия и подобные, карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия, карбонат калия и подобные, алкоксиды, такие как метоксид натрия, этоксид натрия и подобные и т.д.) и подобные. Количество основания, которое будут применять, составляет приблизительно 1-100 моль эквивалентов, предпочтительно приблизительно 1-20 моль эквивалентов, на 1 моль соединения (XIII).
Примеры растворителя, который не влияет неблагоприятно на реакцию, включают углеводороды (бензол, толуол, ксилол, гексан, гептан и т.д.), галогенированные углеводороды (дихлорметан, хлороформ и т.д.), эфиры (диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и т.д.), нитрилы (ацетонитрил и т.д.), амиды (Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид и т.д.), сульфоксиды (диметилсульфоксид и т.д.), воду и подобные. Данные растворители можно применять в смеси двух или более их типов в подходящем соотношении.
Температура реакции находится, например, в пределах приблизительно -50-200°C, предпочтительно приблизительно 0-100°C. Тогда как продолжительность реакции изменяется в зависимости от типа соединения (XIII) или его соли, температуры реакции и подобных, она составляет, например, приблизительно 0,5-24 ч, предпочтительно приблизительно 0,5-2 ч.
Способ С.
Когда соединение (XI) представляет собой соединение, представленное формулой
- 26 031262
(Xia) где R8 представляет собой необязательно замещенную C1-6 алкильную группу, и другие символы представляют собой, как определено выше (в настоящем изобретении называют соединение (XIa)) или
где Boc представляет собой трет-бутоксикарбонильную группу, и другие символы представляют собой, как определено выше.
Стадия 1.
Данная стадия представляет собой стадию применения соединения (IVa) в реакции циклизации с соединением (IXa), с образованием соединения (VIIIa).
Соединение (IVa) и соединение (IXa), применяемые в данной реакции, может представлять собой имеющийся в продаже продукт, или их можно также получить согласно хорошо известному способу или аналогичному ему способу.
Количество соединения (IXa), которое будут применять, обычно составляет приблизительно 1-10 моль эквивалентов, предпочтительно приблизительно 1-2 моль эквивалента, на 1 моль соединения (IVa).
Данную стадию осуществляют в растворителе, который не влияет неблагоприятно на реакцию. Примеры растворителя, который не влияет неблагоприятно на реакцию, включают спирты (метанол, этанол, пропанол, 2-пропанол, бутанол, изобутанол, трет-бутанол и т.д.), ароматические углеводороды (бензол, толуол, ксилол и т.д.), алифатические углеводороды (гексан, гептан и т.д.), галогенированные углеводороды (дихлорметан, хлороформ и т.д.), эфиры (диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, третбутилметиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и т.д.), нитрилы (ацетонитрил и т.д.), сложные эфиры (этилацетат и т.д.) и подобные.
Температура реакции находится, например, в пределах приблизительно 0-200°C, предпочтительно приблизительно 25-100°C. Тогда как продолжительность реакции изменяется в зависимости от температуры реакции и подобных, она составляет, например, приблизительно 0,5-100 ч, предпочтительно приблизительно 0,5-24 ч.
Стадия 2.
Данная стадия представляет собой стадию применения соединения (VIIIa) в реакции защиты Boc группой, получая соединение (Ха).
Данную реакцию осуществляют реакцией соединения (VIIIa) с ди-трет-бутилдикарбонатом (Boc2O) в присутствии основания, в растворителе, который не влияет неблагоприятно на реакцию.
Примеры основания, которое будут применять на данной стадии, включают неорганические основания (гидриды щелочных металлов, такие как гидрид натрия, гидрид лития и подобные, гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия и подобные, гидрокарбонаты щелочных металлов, такие как гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия и подобные, карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат лития, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия и подобные, алкоксиды щелочных металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия и подобные, и т.д.), органические основания (амины, такие как триметиламин, триэтиламин, диизопропилэтиламин и подобные, циклические амины, такие как пиридин, 4-диметиламинопиридин и подобные и т.д.) и подобные. Среди них гидрид натрия и триэтиламин являются предпочтительными. Тогда как количество основания, которое будут применять, изменяется в зависимости от типа растворителя и других условий реакции, оно обычно составляет приблизительно 1-10 моль эквивалентов, предпочтительно приблизительно
- 27 031262
1-5 моль эквивалентов, на 1 моль соединения (Villa).
Примеры растворителя, который не влияет неблагоприятно на реакцию, включают ароматические углеводороды (бензол, толуол, ксилол и т.д.), алифатические углеводороды (гексан, гептан и т.д.), галогенированные углеводороды (дихлорметан, хлороформ и т.д.), эфиры (диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и т.д.), нитрилы (ацетонитрил и т.д.), сложные эфиры (этилацетат и т.д.), амиды (диметилформамид и т.д.), сульфоксиды (диметилсульфоксид и т.д.), и воду и подобные. Данные растворители можно применять в смеси двух или более их типов в подходящем соотношении.
Количество Вос2О,применяемого в данной стадии, составляет приблизительно 1-10 моль эквивалентов, предпочтительно приблизительно 1-2 моль эквивалента, на 1 моль соединения (Viiia).
Температура реакции находится, например, в пределах приблизительно -10-100°С. Тогда как продолжительность реакции изменяется в зависимости от типа соединения (Viiia) или его соли, температуры реакции и подобных, она составляет, например, приблизительно 0,5-100 ч, предпочтительно приблизительно 0,5-24 ч.
Стадия 3.
Данная стадия представляет собой стадию применения соединения (Ха) в реакции алкилирования с соединением, представленным формулой:
R8-LG (XIV) где каждый символ представляет собой, как определено выше (в настоящем изобретении называют соединением (XIV)) или его солью, в присутствии основания, получая соединение (XV) или его соль.
Соединение (XIV) может представлять собой имеющийся в продаже продукт, или его можно также получить согласно хорошо известному способу или аналогичному ему способу.
Примеры основания, применяемого в данной реакции, включают неорганические основания (гидриды щелочных металлов, такие как гидрид натрия, гидрид лития и подобные, гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия и подобные, гидрокарбонаты щелочных металлов, такие как гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия и подобные, карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат лития, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия и подобные) и подобные. Тогда как количество основания, которое будут применять, изменяется в зависимости от типа растворителя и других условий реакции, оно обычно составляет приблизительно 1-10 моль эквивалентов, предпочтительно приблизительно 1-5 моль эквивалентов, на 1 моль соединения (Ха).
Количество соединения (XIV), которое будут применять, обычно составляет приблизительно 1-10 моль эквивалентов, предпочтительно приблизительно 1-3 моль эквивалентов, на 1 моль соединения (Ха).
Данную стадию осуществляют в растворителе, который не влияет неблагоприятно на реакцию. Примеры растворителя, который не влияет неблагоприятно на реакцию, включают ароматические углеводороды (бензол, толуол, ксилол и т.д.), алифатические углеводороды (гексан, гептан и т.д.), галогенированные углеводороды (дихлорметан, хлороформ и т.д.), эфиры (диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и т.д.), нитрилы (ацетонитрил и т.д.), сложные эфиры (этилацетат и т.д.), амиды (диметилформамид и т.д.), сульфоксиды (диметилсульфоксид и т.д.) и подобные. Данные растворители можно применять в смеси двух или более их типов в подходящем соотношении.
Температура реакции находится, например, в пределах приблизительно -75-200°С, предпочтительно приблизительно -10-30°С. Тогда как продолжительность реакции изменяется в зависимости от типа соединения (Ха), температуры реакции и подобных, она составляет, например, приблизительно 0,5-100 ч, предпочтительно приблизительно 0,5-24 ч.
Стадия 4.
Данная стадия представляет собой стадию подвергания соединения (XV) или его соли гидролизу, превращая соединение (XV) или его соль в соединение (XIa) или его соль.
Данную стадию можно осуществлять тем же способом, как спосо6, описанный на стадии 6 в способе В.
Способ D.
Когда соединение (XI) представляет собой соединение, представленной формулой
но
О Вос (Xlb) где R8 представляет собой необязательно галогенированную С1-6 алкильную группу, и другие символы представляют собой, как определено выше (в настоящем изобретении называют соединение (XIb)) или его соль, данное соединение можно получить согласно способу D.
- 28 031262
где каждый символ представляет собой, как определено выше.
Стадия 1.
Данная стадия представляет собой стадию применения соединения (Ха) в реакции введения трифторсульфогруппы, получая соединение (XVI).
Данную реакцию можно осуществлять в присутствии основания и агента для введения трифторсульфогруппы.
Примеры основания, применяемого в данной реакции, включают неорганические основания (гидриды щелочных металлов, такие как гидрид натрия, гидрид лития и подобные, гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия и подобные, гидрокарбонаты щелочных металлов, такие как гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия и подобные, карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат лития, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия и подобные и т.д.), органические основания (амины, такие как триметиламин, триэтиламин, диизопропилэтиламин, 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен и подобные, циклические амины, такие как пиридин, 4диметиламинопиридин и подобные и т.д.) и подобные. Тогда как количество основания, которое будут применять, изменяется в зависимости от типа растворителя и других условий реакции, оно обычно составляет приблизительно 1-10 моль эквивалентов, предпочтительно приблизительно 1-5 моль эквивалентов, на 1 моль соединения (Ха).
Примеры агента для введения трифторсульфогруппы, применяемого в данной реакции, включают трифторметансульфонилхлорид, ангидрид трифторметансульфокислоты, Ы-фенилбис(трифторметансульфонимид), Ы-(5-хлор-2-пиридил)трифлимид и подобные. Тогда как количество агента для введения трифторсульфогруппы, которое будут применять, изменяется в зависимости от типа растворителя и других условий реакции, оно обычно составляет приблизительно 1-10 моль эквивалентов, предпочтительно приблизительно 1-5 моль эквивалентов, на 1 моль соединения (Ха).
Данную стадию осуществляют в растворителе, который не влияет неблагоприятно на реакцию. Примеры растворителя, который не влияет неблагоприятно на реакцию, включают ароматические углеводороды (бензол, толуол, ксилол и т.д.), алифатические углеводороды (гексан, гептан и т.д.), галогенированные углеводороды (дихлорметан, хлороформ и т.д.), эфиры (диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и т.д.), нитрилы (ацетонитрил и т.д.), сложные эфиры (этилацетат и т.д.), амиды (диметилформамид и т.д.), сульфоксиды (диметилсульфоксид и т.д.) и подобные. Данные растворители можно применять в смеси двух или более их типов в подходящем соотношении.
Температура реакции находится, например, в пределах приблизительно -10-100°C. Тогда как продолжительность реакции изменяется в зависимости от типа соединения (Ха), температура реакции и подобные, она составляет, например, приблизительно 0,5-100 ч, предпочтительно приблизительно 0,5-24 ч.
Стадия 2.
Данная стадия представляет собой стадию применения соединения (XVI) в реакции цианирования, получая соединение (XVII).
Данную реакцию можно осуществлять, применяя цианирующий агент в присутствии катализатора на основе переходного металла, в растворителе, который не влияет неблагоприятно на реакцию.
Примеры катализатора на основе переходного металла, применяемого в данной реакции, включают палладиевые катализаторы (ацетат палладия, хлорид палладия, тетракис(трифенилфосфин)палладий и
- 29 031262
т.д.), никелевые катализаторы (хлорид никеля и т.д.) и подобные. В случае необходимости, можно применять лиганд (трифенилфосфин, три-трет-бутилфосфин, S-Phos, B1NAP и т.д.). Тогда как количество катализатора на основе переходного металла, которое будут применять, изменяется в зависимости от типа растворителя и других условий реакции, оно обычно составляет приблизительно 0,001-1 моль эквивалентов, предпочтительно приблизительно 0,1-0,5 моль эквивалентов, на 1 моль соединения (XVI). Количество лиганда, которое будут применять, составляет приблизительно 0,001-1 моль-эквивалентов, на 1 моль соединения (XVI).
Примеры цианирующего агента, применяемого в данной реакции, включают цианид цинка, цианид меди и подобные. Тогда как количество цианирующего агента, которое будут применять, изменяется в зависимости от типа растворителя и других условий реакции, оно обычно составляет приблизительно 0,5-10 моль эквивалентов, предпочтительно приблизительно 0,5-2 моль эквивалентов, на 1 моль соединения (XVI).
Примеры растворителя, который не влияет неблагоприятно на реакцию, включают ароматические углеводороды (бензол, толуол, ксилол и т.д.), алифатические углеводороды (гексан, гептан и т.д.), галогенированные углеводороды (дихлорметан, хлороформ и т.д.), эфиры (диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и т.д.), нитрилы (ацетонитрил и т.д.), сложные эфиры (этилацетат и т.д.), амиды (диметилформамид и т.д.), сульфоксиды (диметилсульфоксид и т.д.) и подобные. Данные растворители можно применять в смеси двух или более их типов в подходящем соотношении.
Температура реакции находится, например, в пределах приблизительно -10-200°C. Тогда как продолжительность реакции изменяется в зависимости от типа соединения (XVI), температуры реакции и подобных, она составляет, например, приблизительно 0,5-100 ч, предпочтительно приблизительно 0,5-24 ч. В случае необходимости, реакцию можно осуществлять при микроволновом облучении.
Стадия 3.
Данная стадия представляет собой стадию применения соединения (XVII) в реакции восстановления, с получением соединения (XVIII).
Реакцию восстановления можно осуществлять в присутствии катализатора, никеля Ренея, в атмосфере водорода или применяя донор водорода.
Количество катализатора, никеля Ренея, которое будут применять, обычно составляет приблизительно 0,001-10 моль эквивалентов, предпочтительно приблизительно 0,01-2 моль эквивалентов, на 1 моль соединения (XVII).
Давление водорода для реакции обычно составляет приблизительно 1-50 атм, предпочтительно приблизительно 1-10 атм.
Примеры донора водорода включают гипофосфит натрия. Его количество, которое будут применять, обычно составляет приблизительно 1-100 моль эквивалентов, предпочтительно приблизительно 120 моль эквивалентов, на 1 моль соединения (XVII).
Данную реакцию осуществляют в растворителе, не вступающем в реакцию. Примеры растворителя включают спирты, такие как метанол, этанол, пропанол, бутанол и подобные; углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и подобные; галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ и подобные; эфиры, такие как диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран и подобные; сложные эфиры, такие как этилацетат и подобные; амиды, такие как N.N-диметилформамид и подобные; карбоновые кислоты, такие как уксусная кислота и подобные; основания, такие как пиридин, триэтиламин и подобные; воду и их смеси.
Температура реакции обычно составляет приблизительно 0°C-150°C, предпочтительно приблизительно 20°C-100°C, и продолжительность реакции обычно составляет от приблизительно 5 мин до 72 ч, предпочтительно от приблизительно 0,5 до 40 ч.
Стадия 4.
Данная стадия представляет собой стадию обработки соединения (XVIII) восстанавливающим агентом, получая соединение (XIX).
Примеры восстанавливающего агента, который будут применять в данной реакции, включают гидриды металлов (например, боргидрид натрия, боргидрид лития, боргидрид цинка, цианоборгидрид натрия, триацетоксиборгидрид натрия, цианоборгидрид лития) и подобные. Количество гидрида металла, которое будут применять, составляет приблизительно 1-50 моль эквивалентов на 1 моль соединения (XVIII).
Данную реакцию осуществляют в растворителе, который не влияет неблагоприятно на реакцию. Примеры растворителя включают спирты, такие как метанол, этанол, пропанол, бутанол и подобные; углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и подобные; галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ и подобные; эфиры, такие как диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран и подобные; сложные эфиры, такие как этилацетат и подобные; амиды, такие как Ν,Ν-диметилформамид и подобные; карбоновые кислоты, такие как уксусная кислота и подобные; воду и их смеси.
Температура реакции находится, например, в пределах приблизительно -50-200°C, предпочтительно приблизительно 0-50°C. Тогда как продолжительность реакции изменяется в зависимости от типа соеди
- 30 031262 нения (XVIII), температуры реакции и подобных, она составляет, например, приблизительно 0,1-100 ч, предпочтительно приблизительно 0,1-6 ч.
Стадия 5.
Данная стадия представляет собой стадию применения соединения (XIX) в реакции мезилирования, превращая соединение (XIX) в соединение, представленное формулой
(XIXa) где каждый символ представляет собой, как определено выше (в настоящем изобретении называют соединением (XIXa)), и затем реакцией соединения (XIXa) с соединением, представленным формулой R8-OH (XIVa) где каждый символ представляет собой, как определено выше (в настоящем изобретении называют соединением (XIVa)) или его солью в присутствии основания, получая соединение (XVa) или его соль.
Реакцию мезилирования можно осуществлять в присутствии основания и мезилирующего агента.
Соединение (XIVa) или его соль может представлять собой имеющийся в продаже продукт, или их можно также получить согласно хорошо известному способу или аналогичному ему способу.
Тип и количество основания для реакции мезилирования являются такими же, как на стадии 1 способа D.
Примеры мезилирующего агента включают метансульфонилхлорид и подобные. Тогда как количество мезилирующего агента, которое будут применять, изменяется в зависимости от типа растворителя и других условий реакции, оно обычно составляет приблизительно 1-10 моль эквивалентов, предпочтительно приблизительно 1-5 моль эквивалентов, на 1 моль соединения (XIX).
Примеры основания для реакции соединения (XIXa) с соединением (XIVa) или его солью в присутствии основания включают органические амины (триметиламин, триэтиламин, диизопропиламин, Nметилморфолин, 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен, пиридин, Н^диметиланилин и т.д.), соли щелочных металлов (гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, фосфат натрия, фосфат калия, гидроксид натрия, гидроксид калия, ацетат лития и т.д.), гидриды металлов (гидрид калия, гидрид натрия и т.д.) и подобные. Количество основания, которое будут применять, составляет приблизительно 1-10 моль эквивалентов, на 1 моль соединения (XIXa).
Данную стадию осуществляют в растворителе, который не влияет неблагоприятно на реакцию. Примеры растворителя, который не влияет неблагоприятно на реакцию, включают углеводороды (бензол, толуол, ксилол и т.д.), галогенированные углеводороды (хлороформ, 1,2-дихлорэтан и т.д.), нитрилы (ацетонитрил и т.д.), эфиры (диметоксиэтан, тетрагидрофуран), апротонные полярные растворители (диметилформамид, диметилсульфоксид, гексаметилфосфорамид и т.д.) и их смеси. Соединение (XIVa) можно применять в качестве растворителя.
Температура реакции обычно составляет приблизительно -100-200°C, предпочтительно приблизительно -20-100°C, и продолжительность реакции обычно составляет приблизительно 0,5-48 ч, предпочтительно приблизительно 0,5-24 ч.
Стадия 6.
Данная стадия представляет собой стадию подвергания соединения (XVa) или его соли гидролизу, превращая соединение (XVa) или его соль в соединение (XIb) или его соль.
Данную стадию можно осуществлять тем же способом, как в способе, описанном на стадии 6 способа В.
Способ Е.
Когда соединение (XI) представляет собой соединение, представленное формулой
(Х1с) где каждый символ представляет собой, как определено выше (в настоящем изобретении называют соединением (XIc)) или его солью, данное соединение можно получить согласно способу Е.
- 31 031262
где каждый символ представляет собой, как определено выше.
Стадия 1.
Данная стадия представляет собой стадию применения соединения (XX) или его соли в реакции гидроксиметилирования, превращая соединение (XX) или его соль в соединение (XXI) или его соль.
Соединение (XX) или его соль может представлять собой имеющийся в продаже продукт, или их можно также получить согласно хорошо известному способу или аналогичному ему способу.
В данной реакции, соединение (XXI) или его соль можно получить реакцией соединения (XX) или его соли с параформальдегидом в присутствии основания.
Примеры основания, применяемого в данной реакции, включают органические литиевые реагенты (например, н-бутиллитий, фениллитий, литиядиизопропиламид), гидриды щелочных металлов (например, гидрид натрия, гидрид лития) и подобные. Тогда как количество основания, которое будут применять, изменяется в зависимости от типа растворителя и других условий реакции, оно обычно составляет приблизительно 1-10 моль эквивалентов, предпочтительно приблизительно 1-2 моль эквивалента, на 1 моль соединения (XX).
Количество параформальдегида, применяемого в данной реакции, которое будут применять, составляет приблизительно 1-10 моль эквивалентов, предпочтительно приблизительно 1-5 моль эквивалентов, на 1 моль соединения (XX).
Данную стадию осуществляют в растворителе, который не влияет неблагоприятно на реакцию. Примеры растворителя, который не влияет неблагоприятно на реакцию, включают ароматические углеводороды (бензол, толуол, ксилол и т.д.), алифатические углеводороды (гексан, гептан и т.д.), галогенированные углеводороды (дихлорметан, хлороформ и т.д.), эфиры (диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и т.д.) и подобные. Данные растворители можно применять в смеси двух или более их типов в подходящем соотношении.
Температура реакции находится, например, в пределах приблизительно -100-50°C, предпочтительно приблизительно -78-25°C, и продолжительность реакции составляет, например, приблизительно 0,5-100 ч, предпочтительно приблизительно 0,5-24 ч.
Стадия 2.
Данная стадия представляет собой стадию применения соединения (XXI) или его соли в реакции введения фталимидной группы, превращая соединение (XXI) или его соль в соединение (XXII) или его соль.
- 32 031262
В данной реакции соединение (XXII) или его соль можно получить реакцией соединения (XXI) или его соли с фталимидом в присутствии азодикарбоксилатного реагента и трифенилфосфина.
Примеры азодикарбоксилатного реагента, применяемого в данной реакции, включают диэтилазодикарбоксилат (DEAD) и диизопропилазодикарбоксилат (DIAD). Тогда как количество азодикарбоксилатного реагента, которое будут применять, изменяется в зависимости от типа растворителя и других условий реакции, оно обычно составляет приблизительно 1-5 моль эквивалентов, предпочтительно приблизительно 1-2 моль эквивалента, на 1 моль соединения (XXI).
Количество трифенилфосфина, применяемого в данной реакции, которое будут применять, составляет приблизительно 1-5 моль эквивалентов, предпочтительно приблизительно 1-2 моль эквивалента, на 1 моль соединения (XXI).
Количество фталимида, применяемого в данной реакции, которое будут применять, составляет приблизительно 1-5 моль эквивалентов, предпочтительно приблизительно 1-2 моль эквивалента, на 1 моль соединения (XXI).
Данную стадию осуществляют в растворителе, который не влияет неблагоприятно на реакцию. Примеры растворителя, который не влияет неблагоприятно на реакцию, включают ароматические углеводороды (бензол, толуол, ксилол и т.д.), алифатические углеводороды (гексан, гептан и т.д.), галогенированные углеводороды (дихлорметан, хлороформ и т.д.), эфиры (диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и т.д.) и подобные. Данные растворители можно применять в смеси двух или более их типов в подходящем соотношении.
Температура реакции находится, например, в пределах приблизительно -50-50°C, предпочтительно приблизительно 0-25°C, и продолжительность реакции составляет, например, приблизительно 0,5-100 часов, предпочтительно приблизительно 0,5-24 ч.
Стадия 3.
Данная стадия представляет собой стадию реакции соединения (XXII) или его соли с гидразином, превращая соединение (XXII) или его соль в соединение (IVb) или его соль.
Количество гидразина, применяемого в данной реакции, составляет приблизительно 1-20 моль эквивалентов, предпочтительно приблизительно 3-7 моль эквивалентов, на 1 моль соединения (XXII).
Данную стадию осуществляют в растворителе, который не влияет неблагоприятно на реакцию. Примеры растворителя, который не влияет неблагоприятно на реакцию, включают спирты (метанол, этанол, пропанол, 2-пропанол, бутанол, изобутанол, трет-бутанол и т.д.), воду, нитрилы (ацетонитрил и т.д.), амиды (диметилформамид, диметилацетамид и т.д.), сульфоксиды (диметилсульфоксид и т.д.), эфиры (диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и т.д.) и подобные. Данные растворители можно применять в смеси двух или более их типов в подходящем соотношении.
Температура реакции находится, например, в пределах приблизительно 0-200°C, предпочтительно приблизительно 0-100°C, и продолжительность реакции составляет, например, приблизительно 0,5-100 ч, предпочтительно приблизительно 0,5-24 ч.
Стадия 4.
Данная стадия представляет собой стадию применения соединения (XXIII) или его соли в реакции цианометилирования, превращая соединение (XXIII) или его соль в соединение (XXIV) или его соль.
Соединение (XXIII) или его соль может представлять собой имеющийся в продаже продукт, или их можно также получить согласно хорошо известному способу или аналогичному ему способу.
На данной стадии, соединение (XXIV) или его соль получают обработкой ацетонитрила в присутствии н-бутиллития, получая литиоацетонитрил, и затем реакцией литиоацетонитрила с соединением (XXIII) или его солью.
Количества н-бутиллития и ацетонитрила, применяемых в получении литиоацетонитрила, составляют приблизительно 1-10 моль эквивалентов, предпочтительно приблизительно 1-5 моль эквивалентов, на 1 моль соединения (XXIII) соответственно.
Данную стадию осуществляют в растворителе, который не влияет неблагоприятно на реакцию. Примеры растворителя, который не влияет неблагоприятно на реакцию, включают ароматические углеводороды (бензол, толуол, ксилол и т.д.), алифатические углеводороды (гексан, гептан и т.д.), галогенированные углеводороды (дихлорметан, хлороформ и т.д.), эфиры (диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и т.д.) и подобные. Данные растворители можно применять в смеси двух или более их типов в подходящем соотношении.
Температура реакции находится, например, в пределах приблизительно -100-50°C, предпочтительно приблизительно -78-25°C и продолжительность реакции составляет, например, приблизительно 0,5-100 ч, предпочтительно приблизительно 0,5-8 ч.
Стадия 5.
Данная стадия представляет собой стадию применения соединения (XXIV) или его соли в реакции каталитического гидрирования, применяя катализатор на основе переходного металла, получая соединение (IVb) или его соль.
Примеры катализатора на основе переходного металла, применяемого в данной реакции, включают
- 33 031262 палладий (палладий на угле, гидроксид палладия, оксид палладия и т.д.), никель (никель Ренея и т.д.), платину (оксид платины, платина на угле и т.д.), родий (ацетат родия, родий на угле и т.д.) и подобные. Их количество, которое будут применять, составляет, например, приблизительно 0,001-1 эквивалент, предпочтительно приблизительно 0,01-0,5 эквивалента, на 1 моль соединения (XXIV).
Реакцию каталитического гидрирования обычно осуществляют в растворителе, не участвующем в реакции. Примеры растворителя включают спирты (метанол, этанол, пропанол, бутанол и т.д.), углеводороды (бензол, толуол, ксилол и т.д.), галогенированные углеводороды (дихлорметан, хлороформ и т.д.), эфиры (диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран и т.д.), сложные эфиры (этилацетат и т.д.), амиды ^^-диметилформамид и т.д.), карбоновые кислоты (уксусная кислота и т.д.), воду и их смеси. Давление водорода для реакции обычно составляет приблизительно 1-50 атм, предпочтительно приблизительно 1-10 атм.
Температура реакции обычно составляет приблизительно 0-150°C, предпочтительно приблизительно 20-100°C, и продолжительность реакции обычно составляет от приблизительно 5 мин до 72 ч, предпочтительно приблизительно 0,5-40 ч.
Стадия 6.
Данная стадия представляет собой стадию применения соединения (IVb) или его соли в реакции циклизации с соединением (IXa), с образованием (XXV) или его соли.
Данную стадию можно осуществлять тем же способом, как в способе, описанном на стадии 1 способа С.
Стадия 7.
Данная стадия представляет собой стадию применения соединения (XXV) или его соли в реакции защиты аминогруппы трет-бутоксикарбонильной (Boc) группой, с образованием (XXVI) или его соли.
Данную стадию можно осуществлять тем же способом, как в способе, описанном на стадии 5 способа В.
Стадия 8.
Данная стадия представляет собой стадию применения соединения (XXVI) или его соли в реакции О-метилирования, с образованием (XXVII) или его соли.
В данной реакции соединение (XXVII) или его соль можно получить реакцией соединения (XXVI) или его соли с метилйодидом в присутствии основания.
Примеры основания, применяемого в данной реакции, включают соли серебра (например, карбонат серебра, нитрат серебра, сульфат серебра, ацетат серебра, хлорид серебра).
Количество соли серебра, применяемой в данной реакции, которое будут применять, составляет приблизительно 1-5 моль эквивалентов, предпочтительно приблизительно 1-2 моль эквивалента, на 1 моль соединения (XXVI).
Данную стадию можно осуществлять тем же способом, как в способе, описанном на стадии 3 способа С.
Стадия 9.
Данная стадия представляет собой стадию подвергания соединения (XXVII) или его соли гидролизу, превращая соединение (XXVII) или его соль в соединение (XIc) или его соль.
Данную стадию можно осуществлять тем же способом, как в способе, описанном на стадии 6 способа В.
Способ F.
Когда соединение (XII) представляет собой соединение, представленное формулой
(ХПа) в настоящем изобретении называют соединением (XIIa)) или его солью, данное соединение можно получить согласно способу F.
(XXVIII) (XXIX) (ХПа)
Стадия 1 .
Данная стадия представляет собой стадию реакции соединения (XXVIII) с силилирующим агентом в присутствии катализатора на основе переходного металла или в отсутствии катализатора на основе переходного металла, получая соединение (XXIX).
Соединение (XXVIII) может представлять собой имеющийся в продаже продукт.
Примеры катализатора на основе переходного металла, применяемого в данной реакции, включают
- 34 031262 палладиевые катализаторы (ацетат палладия, хлорид палладия, тетракис(трифенилфосфин)палладий и т.д.), никелевые катализаторы (хлорид никеля и т.д.) и подобные. В случае необходимости, можно добавлять лиганд (трифенилфосфин, три-трет-бутилфосфин, S-Phos, B1NAP и т.д.) или основание (например, органические амины (триметиламин, триэтиламин, диизопропиламин, N-метилморфолин, 1,8диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен, пиридин, N.N-диметиланилин и т.д.), соли щелочных металлов (гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, фосфат натрия, фосфат калия, гидроксид натрия, гидроксид калия и т.д.), гидриды металлов (гидрид калия, гидрид натрия и т.д.), алкоксиды щелочных металлов (метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутксид натрия, третбутоксид калия и т.д.), щелочные дисилазиды (дисилазид лития, дисилазид натрия, дисилазид калия и т.д.)). Оксид металла (оксид меди, оксид серебра и т.д.) и подобные можно применять в качестве сокатализатора. Количество катализатора, которое будут применять, составляет приблизительно 0,0001-1 моль эквивалентов, предпочтительно приблизительно 0,01-0,5 моль эквивалентов, на 1 моль соединения (XXVIII). Количество лиганда, которое будут применять, составляет приблизительно 0,0001-4 моль эквивалентов, предпочтительно приблизительно 0,01-2 моль эквивалентов, на 1 моль соединения (XXVIII). Количество основания, которое будут применять, составляет приблизительно 1-10 моль эквивалентов, предпочтительно приблизительно 1-2 моль эквивалента, на 1 моль соединения (XXVIII). Количество сокатализатора, которое будут применять, составляет приблизительно 0,0001-4 моль эквивалентов, предпочтительно приблизительно 0,01-2 моль эквивалентов, на 1 моль соединения (XXVIII).
Примеры силилирующего агента включают 1,1,1,2,2,2-гексаметилдисилан и хлортриметилсилан. Количество силилирующего агента, которое будут применять, составляет приблизительно 1-10 моль эквивалентов, предпочтительно приблизительно 1-4 моль эквивалентов, на 1 моль соединения (XXVIII).
Растворитель не ограничен при условии, что он не влияет неблагоприятно на реакцию, и его примеры включают углеводороды (бензол, толуол, ксилол и т.д.), галогенированные углеводороды (хлороформ, 1,2-дихлорэтан и т.д.), нитрилы (ацетонитрил и т.д.), эфиры (диметоксиэтан, тетрагидрофуран), спирты (метанол, этанол и т.д.), апротонные полярные растворители (диметилформамид, диметилсульфоксид, гексаметилфосфорамид и т.д.), воду и их смеси.
Температура реакции обычно составляет приблизительно -100-200°C, предпочтительно приблизительно -80-150°C, и продолжительность реакции обычно составляет приблизительно 0,5-48 ч, предпочтительно приблизительно 0,5-24 ч. В случае необходимости, реакцию можно осуществлять при микроволновом облучении.
Стадия 2.
Данная стадия представляет собой стадию применения соединения (XXIX) в реакции каталитического гидрирования, применяя катализатор на основе переходного металла, получая соединение (XIIa) или его соль.
Примеры катализатора на основе переходного металла, применяемого в данной реакции, включают палладий (палладий на угле, гидроксид палладия, оксид палладия и т.д.), никель (никель Ренея и т.д.), платину (оксид платины, платину на угле и т.д.), родий (ацетат родия, родий на угле и т.д.) и подобные. Его количество, которое будут применять, составляет, например, приблизительно 0,001-1 эквивалент, предпочтительно приблизительно 0,01-0,5 эквивалента, на 1 моль соединения (XXIX). Реакцию каталитического гидрирования обычно осуществляют в растворителе, не участвующем в реакции. Примеры растворителя включают спирты (метанол, этанол, пропанол, бутанол и т.д.), углеводороды (бензол, толуол, ксилол и т.д.), галогенированные углеводороды (дихлорметан, хлороформ и т.д.), эфиры (диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран и т.д.), сложные эфиры (этилацетат и т.д.), амиды (N,Nдиметилформамид и т.д.), карбоновые кислоты (уксусная кислота и т.д.), воду и их смеси. Давление водорода для реакции обычно составляет приблизительно 1-50 атм, предпочтительно приблизительно 1-10 атм.
Температура реакции обычно составляет приблизительно 0-150°C, предпочтительно приблизительно 20-100°C, и продолжительность реакции обычно составляет от приблизительно 5 мин до 72 ч, предпочтительно приблизительно 0,5-40 ч.
Способ G.
Когда соединение (XII) представляет собой соединение, представленное формулой
(ХПЬ) в настоящем изобретении называют соединением (XIIb)) или его солью, данное соединение можно получить согласно способу G1 или способу G2.
- 35 031262
Способ G1.
Стадия 1.
Данная стадия представляет собой стадию применения соединения (XXX) в реакции образования углерод-углеродной связи с этилакрилатом в присутствии катализатора на основе переходного металла, получая соединение (XXXI).
Соединение (XXX) может представлять собой имеющийся в продаже продукт, или его можно также получить согласно хорошо известному способу или аналогичному ему способу.
Примеры катализатора на основе переходного металла, применяемого в данной реакции, включают палладиевые катализаторы (ацетат палладия, хлорид палладия, тетракис(трифенилфосфин)палладий и т.д.), никелевые катализаторы (хлорид никеля и т.д.) и подобные. В случае необходимости, можно добавлять лиганд (трис(2-метилфенил)фосфин, трифенилфосфин, три-трет-бутилфосфин, S-Phos, B1NAP и т.д.) или основание (например, органические амины (триметиламин, триэтиламин, диизопропиламин, Nметилморфолин, 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен, пиридин, ^^диметиланилин и т.д.), соли щелочных металлов (гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, фосфат натрия, фосфат калия, гидроксид натрия, гидроксид калия и т.д.), гидриды металлов (гидрид калия, гидрид натрия и т.д.), алкоксиды щелочных металлов (метоксид натрия, этоксид натрия, третбутоксид натрия, трет-бутоксид калия и т.д.), щелочные дисилазиды (дисилазид лития, дисилазид натрия, дисилазид калия и т.д.)). Оксид металла (оксид меди, оксид серебра и т.д.) и подобные можно применять в качестве сокатализатора. Количество катализатора, которое будут применять, составляет приблизительно 0,0001-1 моль эквивалентов, предпочтительно приблизительно 0,01-0,5 моль эквивалентов, на 1 моль соединения (XXX). Количество лиганда, которое будут применять, составляет приблизительно 0,0001-4 моль эквивалентов, предпочтительно приблизительно 0,01-2 моль эквивалентов, на 1 моль соединения (XXX). Количество основания, которое будут применять, составляет приблизительно 1-10 моль эквивалентов, на 1 моль соединения (XXX). Основание можно применять в качестве растворителя. Количество сокатализатора, которое будут применять, составляет приблизительно 0,0001-4 моль эквивалентов, предпочтительно приблизительно 0,01-2 моль эквивалентов, на 1 моль соединения (XXX).
Растворитель не ограничен при условии, что он не влияет неблагоприятно на реакцию, и его примеры включают углеводороды (бензол, толуол, ксилол и т.д.), галогенированные углеводороды (хлороформ, 1,2-дихлорэтан и т.д.), нитрилы (ацетонитрил и т.д.), эфиры (диметоксиэтан, тетрагидрофуран), спирты (метанол, этанол и т.д.), апротонные полярные растворители (диметилформамид, диметилсульфоксид, гексаметилфосфорамид и т.д.), амины (триэтиламин и т.д.), воду и их смеси.
Температура реакции обычно составляет приблизительно -100-200°C, предпочтительно приблизительно -80-150°C, и продолжительность реакции обычно составляет приблизительно 0,5-72 ч, предпочтительно приблизительно 0,5-48 ч. В случае необходимости, реакцию можно осуществлять при микроволновом облучении.
Стадия 2.
Данная стадия представляет собой стадию применения соединения (XXXI) в реакции восстановления, получая соединение (XXXII) или его соль.
Данную стадию можно осуществлять тем же способом, как в способе, описанном в способе, применяя реакцию каталитического гидрирования на стадии 3 способа В.
Стадия 3.
Данная стадия представляет собой стадию реакции соединения (XXXII) с метилмагнийбромидом, получая соединение (XXXIII).
Количество метилмагнийбромида, применяемого в данной реакции, которое будут применять, составляет приблизительно 2-10 моль эквивалентов, предпочтительно приблизительно 2-5 моль эквивалентов, на 1 моль соединения (XXXII).
- 36 031262
Данную стадию осуществляют в растворителе, который не влияет неблагоприятно на реакцию. Примеры растворителя, который не влияет неблагоприятно на реакцию, включают эфиры (диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и т.д.) и подобные. Данные растворители можно применять в смеси двух или более их типов в подходящем соотношении.
Температура реакции находится, например, в пределах приблизительно 0-100°C, предпочтительно приблизительно 0-30°C, и продолжительность реакции составляет, например, приблизительно 0,5-24 ч, предпочтительно приблизительно 0,5-2 ч.
Стадия 4.
Данная стадия представляет собой стадию применения соединения (XXXIII) в реакции циклизации, применяя кислоту, получая соединение (XXXIV).
Примеры кислоты, применяемой в данной реакции, включают минеральные кислоты (хлористоводородную кислоту, бромисто-водородную кислоту, серную кислоту и т.д.), органические кислоты (полифосфорную кислоту, метансульфокислоту и т.д.), кислоты Льюиса (хлорид алюминия, хлорид олова, бромид цинка и т. д.) и подобные. Среди них, полифосфорная кислота является предпочтительным. Тогда как количество кислоты, которое будут применять, изменяется в зависимости от типа растворителя и других условий реакции, оно обычно составляет приблизительно 1 моль эквивалентов или более на 1 моль соединения (XXXIII).
Данную стадию осуществляют в растворителе, который не влияет неблагоприятно на реакцию. Примеры растворителя, который не влияет неблагоприятно на реакцию, включают ароматические углеводороды (бензол, толуол, ксилол и т.д.), алифатические углеводороды (гексан, гептан и т.д.), галогенированные углеводороды (дихлорметан, хлороформ и т.д.), эфиры (диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и т.д.) и подобные. Кислоту можно применять в качестве растворителя.
Температура реакции находится, например, в пределах приблизительно 0-150°C, предпочтительно приблизительно 10-190°C, и продолжительность реакции составляет, например, приблизительно 0,5-24 ч, предпочтительно приблизительно 0,5-2 ч.
Стадия 5.
Данная стадия представляет собой стадию применения соединения (XXXIV) в реакции деметилирования, получая соединение (XXXV).
Реакцию деметилирования можно осуществлять согласно хорошо известному способу (например, способу, описанному в Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed, Wiley-Interscience, Inc. (1999)(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts)). Например, соединение (XXXV) можно получить обработкой соединения (XXXIV) хлоридом алюминия в присутствии 1-додекантиола.
Количество 1-додекантиола, которое будут применять, составляет приблизительно 1-10 моль эквивалентов на 1 моль соединения (XXXIV). Количество хлорида алюминия, которое будут применять, составляет приблизительно 1-10 моль эквивалентов на 1 моль соединения (XXXIV).
Данную реакцию осуществляют в растворителе, который не влияет неблагоприятно на реакцию. Примеры растворителя включают углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и подобные; галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ и подобные; эфиры, такие как диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран и подобные.
Температура реакции находится, например, в пределах приблизительно -50-100°C, предпочтительно приблизительно -10-50°C. Тогда как продолжительность реакции изменяется в зависимости от температуры реакции и подобных, она составляет, например, приблизительно 0,1-100 ч, предпочтительно приблизительно 0,1-6 ч.
Стадия 6.
Данная стадия представляет собой стадию применения соединения (XXXV) в реакции введения трифторсульфогруппы, получая соединение (XXXVI).
Данную стадию можно осуществлять тем же способом, как в способе, описанном на стадии 1 способа D.
Стадия 7.
Данная стадия представляет собой стадию реакции соединения (XXXVI) с аминирующим агентом в присутствии катализатора на основе переходного металла, и затем обработкой полученного в результате соединения кислотой или гидрохлоридом гидроксиамина и ацетатом натрия, получая соединение (XIIb) или его соль.
Примеры катализатора на основе переходного металла, применяемого в данной реакции, включают палладиевые катализаторы (ацетат палладия, хлорид палладия, тетракис(трифенилфосфин)палладий, трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0) и т.д.), никелевые катализаторы (хлорид никеля и т.д.) и подобные. В случае необходимости, можно добавлять лиганд (трифенилфосфин, три-трет-бутилфосфин, SPhos, B1NAP, 2'-(ди-трет-бутилфосфино)-^№диметил-[1,1'-бифенил]-2-амин, XANTPHOS и т.д.) или основание (например, органические амины (триметиламин, триэтиламин, диизопропиламин, Nметилморфолин, 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен, пиридин, Ν,Ν-диметиланилин и т.д.), соли щелоч
- 37 031262 ных металлов (гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, фосфат натрия, фосфат калия, гидроксид натрия, гидроксид калия, лития ацетат и т.д.), гидриды металлов (гидрид калия, гидрид натрия и т.д.), алкоксиды щелочных металлов (метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид натрия, трет-бутоксид калия и т.д.), щелочные дисилазиды (лития дисилазид, натрия дисилазид, калия дисилазид и т.д.)). Оксид металла (меди оксид, оксид серебра и т.д.) и подобные можно применять в качестве сокатализатора. Количество катализатора, которое будут применять, составляет приблизительно 0,0001-1 моль эквивалентов, предпочтительно приблизительно 0,01-0,5 моль эквивалентов, на 1 моль соединения (XXXVI). Количество лиганда, которое будут применять, составляет приблизительно 0,0001-4 моль эквивалентов, предпочтительно приблизительно 0,01-2 моль эквивалентов, на 1 моль соединения (XXXVI). Количество основания, которое будут применять, составляет приблизительно 1-10 моль эквивалентов, предпочтительно приблизительно 1-2 моль эквивалента, на 1 моль соединения (XXXVI). Количество сокатализатора, которое будут применять, составляет приблизительно 0,0001-4 моль эквивалентов, предпочтительно приблизительно 0,01-2 моль эквивалентов, на 1 моль соединения (XXXVI).
Данную стадию осуществляют в растворителе, который не влияет неблагоприятно на реакцию. Примеры растворителя, который не влияет неблагоприятно на реакцию, включают углеводороды (бензол, толуол, ксилол и т.д.), галогенированные углеводороды (хлороформ, 1,2-дихлорэтан и т.д.), нитрилы (ацетонитрил и т.д.), эфиры (диметоксиэтан, тетрагидрофуран), спирты (метанол, этанол и т.д.), апротонные полярные растворители (диметилформамид, диметилсульфоксид, гексаметилфосфорамид и т.д.), воду и их смеси.
Температура реакции обычно составляет приблизительно -100-200°C, предпочтительно приблизительно -80-150°C, и продолжительность реакции обычно составляет приблизительно 0,5-48 ч, предпочтительно приблизительно 0,5-24 ч.
Аминирующий агент предпочтительно представляет собой дифенилметанимин. Количество аминирующего агента, которое будут применять, составляет приблизительно 1-5 моль эквивалентов, предпочтительно приблизительно 1-2 моль эквивалента, на 1 моль соединения (XXXVI).
Примеры кислоты включают минеральные кислоты (хлористо-водородную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту и т.д.). Тогда как количество кислоты, которое будут применять, изменяется в зависимости от типа растворителя и других условий реакции, оно обычно составляет приблизительно 0,1 моль эквивалентов или более, на 1 моль соединения (XXXVI). Растворитель представляет собой THF или воду. Температура реакции составляет приблизительно -20-100°C, предпочтительно приблизительно 0-30°C, и продолжительность реакции обычно составляет приблизительно 0,1-100 ч, предпочтительно приблизительно 0,1-24 ч.
Количества гидрохлорида гидроксиамина и ацетата натрия, которые будут применять, составляют приблизительно 1-5 моль эквивалентов, предпочтительно приблизительно 1-2 моль эквивалента, на 1 моль соединения (XXXVI) соответственно.
Растворитель, применяемый в обработке гидрохлоридом гидроксиамина и ацетатом натрия, представляет собой метанол. Температура реакции составляет приблизительно -20-100°C, предпочтительно приблизительно 0-30°C, и продолжительность реакции обычно составляет приблизительно 1-100 ч, предпочтительно приблизительно 1-72 ч.
Способ G2.
Стадия 8.
Данная стадия представляет собой стадию применения соединения (XXXVIII) (2,2-диметил-1,3диоксан-4,6-дион) в конденсации с дегидратацией с ацетоном в присутствии морфолина и уксусной ки
- 38 031262 слоты, получая соединение (XXXIX).
Соединение (XXXVIII) может представлять собой имеющийся в продаже продукт.
Количества морфолина и уксусной кислоты, которые будут применять, составляют приблизительно 0,01-1 моль эквивалентов, предпочтительно приблизительно 0,01-0,05 моль эквивалентов, на 1 моль соединения (XXXVIII) соответственно.
Количество ацетона, которое будут применять, составляет приблизительно 1-100 моль эквивалентов на 1 моль соединения (XXXVIII). Ацетон можно применять в качестве растворителя.
Температура реакции обычно составляет приблизительно 0-80°C, предпочтительно приблизительно 0-50°C, и продолжительность реакции обычно составляет приблизительно 0,5-48 ч, предпочтительно 124 ч.
Стадия 9.
Данная стадия представляет собой стадию превращения соединения (XXXVII) в реагент Гриньяра (XXXVIIa), и затем конденсации реагента Гриньяра (XXXVIIa) с соединением (XXXIX), получая соединение (XL).
Соединение (XXXVII) может представлять собой имеющийся в продаже продукт.
Стадию превращения соединения (XXXVII) в реагент Гриньяра (XXXVIIa) можно осуществлять реакцией соединения (XXXVII) с изопропилмагнийхлоридом.
Изопропилмагнийхлорид может представлять собой имеющийся в продаже продукт. Его количество, которое будут применять, составляет приблизительно 1-2 моль эквивалента, предпочтительно приблизительно 1-1,2 моль эквивалентов, на 1 моль соединения (XXXVII).
Данную реакцию обычно осуществляют в растворителе, который не влияет неблагоприятно на реакцию. Примеры растворителя включают углеводороды (бензол, толуол и т.д.), эфиры (диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран и т.д.) и подобные, и их можно смешивать, в случае необходимости.
Температура реакции обычно составляет приблизительно -80-30°C, предпочтительно приблизительно -50-0°C, и продолжительность реакции обычно составляет приблизительно 0,5-4 ч, предпочтительно 0,5-2 ч.
Реакцию конденсации с соединением (XXXIX) можно осуществлять без выделения реагента Гриньяра (XXXVIIa).
В реакции конденсации с соединением (XXXIX), количество соединения (XXXIX), которое будут применять, составляет приблизительно 1-2 моль эквивалента, предпочтительно приблизительно 1-1,2 моль эквивалента, на 1 моль реагента Гриньяра (XXXVIIa).
Данную реакцию обычно осуществляют в растворителе, который не влияет неблагоприятно на реакцию. Примеры растворителя включают растворители, аналогичные растворителю, применяемому в превращении соединения (XXXVII) в реагент Гриньяра (XXXVIIa).
Температура реакции обычно составляет приблизительно -80-30°C, предпочтительно приблизительно -50-0°C, и продолжительность реакции обычно составляет приблизительно 0,5-8 ч, предпочтительно 0,5-5 ч.
Стадия 10.
Данная стадия представляет собой стадию обработки соединения (XL) хлористо-водородной кислотой, получая соединение (XLI) или его соль.
Количество хлористо-водородной кислоты, которое будут применять, составляет приблизительно 150 моль эквивалентов, предпочтительно приблизительно 1-5 моль эквивалентов, на 1 моль соединения (XL).
Данную реакцию обычно осуществляют в растворителе, который не влияет неблагоприятно на реакцию. Примеры растворителя включают эфиры (диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан и т.д.), спирты (метанол, этанол, 2-пропанол и т.д.), нитрилы (ацетонитрил, бутиронитрил и т.д.), амиды (диметилформамид, диметилацетамид и т.д.), сульфоксиды (диметилсульфоксид и т.д.), воду и подобные, и их можно смешивать, в случае необходимости.
Температура реакции обычно составляет приблизительно 0-150°C, предпочтительно приблизительно 20-120°C, и продолжительность реакции обычно составляет приблизительно 0,5-48 ч, предпочтительно 1-36 ч.
Стадия 11.
Данная стадия представляет собой стадию обработки соединения (XLI) или его соли полифосфорной кислотой, получая соединение (XLII).
Количество полифосфорной кислоты, которое будут применять, составляет приблизительно 1-50кратное по весу, предпочтительно приблизительно 1-10-кратное по весу, относительно соединения (XLI).
Температура реакции обычно составляет приблизительно 20-150°C, предпочтительно приблизительно 50-120°C, и продолжительность реакции обычно составляет приблизительно 0,5-24 ч, предпочтительно 0,5-10 ч.
Стадия 12.
Данная стадия представляет собой стадию обработки соединения (XLII) триэтилсиланом в трифторуксусной кислоте, получая соединение (XLIII).
- 39 031262
Количество триэтилсилана, которое будут применять, составляет приблизительно 1-10 моль эквивалентов, предпочтительно приблизительно 1-5 моль эквивалентов, на 1 моль соединения (XLII).
Температура реакции обычно составляет приблизительно -20-100°C, предпочтительно приблизительно 0-50°C, и продолжительность реакции обычно составляет приблизительно 0,5-100 ч, предпочтительно 1-50 ч.
Стадия 13.
Данная стадия представляет собой стадию применения соединения (XLIII) в реакции аминирования, получая соединение (XIIb) или его соль.
Данную стадию можно осуществлять тем же способом, как в способе, описанном на стадии 7 способа G1.
Способ Н.
Когда соединение (XII) представляет собой соединение, представленное формулой
(XI 1с) в настоящем изобретении называют соединением (XIIc)) или его солью, данное соединение можно получить согласно способу Н.
где РМВ представляет собой 4-метоксибензильную группу.
Стадия 1.
Данная стадия представляет собой стадию применения соединения (XLIV) или его соли в реакции получения метилового эфира, с образованием соединения (XLV).
Соединение (XLIV) или ее соль может представлять собой имеющийся в продаже продукт, или их можно также получить согласно хорошо известному способу или аналогичному ему способу.
Данную реакцию можно осуществлять согласно хорошо известному способу (например, способу, описанному в Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed, Wiley-Interscience, Inc. (1999) (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts)). Например, соединение (XLV) можно получить нагреванием соединения (XLIV) или его соли в метаноле в присутствии кислого катализатора.
Примеры кислого катализатора, применяемого в данной реакции, включают минеральные кислоты (хлористо-водородную кислоту, серную кислоту и т.д.), органические сульфокислоты (метансульфокислоту, п-толуолсульфокислоту и т.д.), кислоты Льюиса (эферат трифторида бора и т.д.), тионилхлорид и подобные. Тогда как количество кислоты, которое будут применять, изменяется в зависимости от типа растворителя и других условий реакции, оно обычно составляет приблизительно 0,0001-10 моль эквивалентов, предпочтительно приблизительно 0,01-0,1 моль эквивалентов, на 1 моль соединения (XLIV).
В данной реакции метанол можно применять в качестве растворителя. Температура реакции находится, например, в пределах приблизительно 0-120°C, предпочтительно приблизительно 25-80°C, и продолжительность реакции составляет, например, приблизительно 0,5-100 ч, предпочтительно приблизительно 0,5-24 ч.
Стадия 2.
Данная стадия представляет собой стадию применения соединения (XLV) в метилировании, с образованием соединения (XLVI).
В данной реакции соединение (XLVI) можно получить обработкой соединения (XLV) йодметаном в присутствии основания.
Примеры основания, применяемого в данной реакции, включают гидриды щелочных металлов (например, гидрид натрия, гидрид лития). Тогда как количество основания, которое будут применять, изменяется в зависимости от типа растворителя и других условий реакции, оно обычно составляет приблизительно 2-10 моль эквивалентов, предпочтительно приблизительно 2-5 моль эквивалентов, на 1 моль со
- 40 031262 единения (XLV).
Количество йодметана, которое будут применять, обычно составляет приблизительно 2-10 моль эквивалентов, предпочтительно приблизительно 2-3 моль эквивалентов, на 1 моль соединения (XLV).
Данную стадию осуществляют в растворителе, который не влияет неблагоприятно на реакцию. Примеры растворителя, который не влияет неблагоприятно на реакцию, включают ароматические углеводороды (бензол, толуол, ксилол и т.д.), алифатические углеводороды (гексан, гептан и т.д.), галогенированные углеводороды (дихлорметан, хлороформ и т.д.), эфиры (диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и т.д.), нитрилы (ацетонитрил и т.д.), сложные эфиры (этилацетат и т.д.), амиды (диметилформамид и т.д.), сульфоксиды (диметилсульфоксид и т.д.) и подобные. Данные растворители можно применять в смеси двух или более их типов в подходящем соотношении.
Температура реакции находится, например, в пределах приблизительно -75-100°C, предпочтительно приблизительно -10-30°C. Тогда как продолжительность реакции изменяется в зависимости от температуры реакции и подобных, она составляет, например, приблизительно 0,5-100 ч, предпочтительно приблизительно 0,5-24 ч.
Стадия 3.
Данная стадия представляет собой стадию применения соединения (XLVI) в реакции каталитического гидрирования, применяя катализатор на основе переходного металла, получая соединение (XLVIII) или его соль.
Данную стадию можно осуществлять тем же способом, как в способе, описанном на стадии 2 способа F.
Стадия 4.
Данная стадия представляет собой стадию реакции соединения (XLVIII) или его соли с а-хлор-4метокситолуолом в присутствии основания, получая соединение (XLIX).
Примеры основания, применяемого в данной реакции, включают неорганические основания (гидриды щелочных металлов, такие как гидрид натрия, гидрид лития и подобные, гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия и подобные, гидрокарбонаты щелочных металлов, такие как гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия и подобные, карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат лития, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия и подобные, алкоксиды щелочных металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия и подобные, и т.д.), органические основания (амины, такие как триметиламин, триэтиламин, диизопропилэтиламин и подобные, циклические амины, такие как пиридин, 4-диметиламинопиридин и подобные и т. д.) и подобные. Тогда как количество основания, которое будут применять, изменяется в зависимости от типа растворителя и других условий реакции, оно обычно составляет приблизительно 2-10 моль эквивалентов, предпочтительно приблизительно 2-5 моль эквивалентов, на 1 моль соединения (XLVIII).
Количество а-хлор-4-метокситолуола, которое будут применять, составляет приблизительно 2-10 моль эквивалентов, предпочтительно приблизительно 2-5 моль эквивалентов, на 1 моль соединения (XLVIII).
Данную стадию осуществляют в растворителе, который не влияет неблагоприятно на реакцию. Примеры растворителя, который не влияет неблагоприятно на реакцию, включают ароматические углеводороды (бензол, толуол, ксилол и т.д.), алифатические углеводороды (гексан, гептан и т.д.), галогенированные углеводороды (дихлорметан, хлороформ и т.д.), эфиры (диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и т.д.), амиды (Ν,Νдиметилформамид и т.д.) и подобные. Данные растворители можно применять в смеси двух или более их типов в подходящем соотношении.
Температура реакции находится, например, в пределах приблизительно -100-150°C, предпочтительно приблизительно -78-50°C, и продолжительность реакции составляет, например, приблизительно 0,5100 ч, предпочтительно приблизительно 0,5-24 ч.
Данную реакцию можно также осуществлять в условиях, описанных в когда аминогруппу защищают РМВ группой на стадии 5 способа В.
Стадия 5.
Данная стадия представляет собой стадию обработки соединения (XLIX) восстанавливающим агентом, с образованием соединения (L).
Примеры восстанавливающего агента, который будут применять в данной реакции, включают гидриды металлов (например, боргидрид лития, диизобутилалюмогидрид, алюмогидрид, алюмогидрид лития). Количество гидрида металла, которое будут применять, составляет приблизительно 0,5-50 моль эквивалентов на 1 моль соединения (XLIX).
Данную стадию осуществляют в растворителе, который не влияет неблагоприятно на реакцию. Примеры растворителя, который не влияет неблагоприятно на реакцию, включают ароматические углеводороды (бензол, толуол, ксилол и т.д.), алифатические углеводороды (гексан, гептан и т.д.), галогенированные углеводороды (дихлорметан, хлороформ и т.д.), эфиры (диэтиловый эфир, диизопропиловый
- 41 031262 эфир, трет-бутилметиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и т.д.) и подобные. Данные растворители можно применять в смеси двух или более их типов в подходящем соотношении.
Температура реакции обычно составляет приблизительно -20-100°C, предпочтительно приблизительно 0-30°C, и продолжительность реакции обычно составляет приблизительно 1-100 ч, предпочтительно приблизительно 1-72 ч.
Стадия б.
Данная стадия представляет собой стадию применения соединения (L) в реакции метилирования, с образованием соединения (LI).
Данную стадию можно осуществлять тем же способом, как в способе, описанном на стадии 8 способа Е.
Стадия 7.
Данная стадия представляет собой стадию применения соединения (LI) в реакции удаления защитной группы с образованием соединения (XIIc) или его соли.
Данную стадию можно осуществлять тем же способом, как в способе, описанном на стадии 8 способа В.
Способ I.
Когда соединение (III) представляет собой соединение, представленное формулой
(lllb) в настоящем изобретении называют соединением (IIIb) или его солью, данное соединение можно получить согласно способу I.
чт' транс (LII) стадия 1 _г н q стадия 2 транс (LIII) сН
TBDPSO^ МтА— . н о стадия 3 транс . (LIV) . .
гН tbdpso/xX^OH Н транс (LV) _______tbdpso^j',><P^'cn стадия 4 н транс (LVI) . стадия 5
Н ° но^''ХХ^он----н стадия б транс (LVII)
где TBDPSO представляет собой трет-бутилдифенилсилилоксигруппу.
Стадия 1.
Данная стадия представляет собой стадию подвергания соединения (LII) гидролизу, применяя основание, превращая соединение (LII) в соединение (LIII) или его соль.
Соединение (LII) может представлять собой имеющийся в продаже продукт, или его можно также получить согласно хорошо известному способу или аналогичному ему способу.
Примеры основания, применяемого в данной реакции, включают неорганические основания (гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия и подобные, алкоксиды, такие как метоксид натрия, этоксид натрия и подобные, и т.д.) и подобные. Среди них гидроксид натрия является предпочтительным. Тогда как количество основания, которое будут применять, изменяется в зависимости от типа растворителя и других условий реакции, оно обычно составляет приблизительно 1-3 моль эквивалентов, предпочтительно приблизительно 1-1,5 моль эквивалента, на 1 моль соединения (LII).
Примеры растворителя, который не влияет неблагоприятно на реакцию, включают спирты (метанол, этанол, пропанол, 2-пропанол, бутанол, изобутанол, трет-бутанол и т.д.), углеводороды (бензол, толуол, ксилол, гексан, гептан и т.д.), галогенированные углеводороды (дихлорметан, хлороформ и т.д.), эфиры (диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и т.д.), нитрилы (ацетонитрил и т.д.) или воду и подобные. Среди них, этанол и вода являются предпочтительными. Данные растворители можно применять в смеси двух или более их типов в подходящем соотношении.
Температура реакции находится, например, в пределах приблизительно -50-100°C, предпочтительно приблизительно 0-30°C. Тогда как продолжительность реакции изменяется в зависимости от типа соединения (LII) или его соли, температуры реакции и подобных, она составляет, например, приблизительно 0,5-24 ч, предпочтительно приблизительно 0,5-4 ч.
- 42 031262
Стадия 2.
Данная стадия представляет собой стадию применения соединения (LIII) или его соли в реакции восстановления, и затем защиты полученного в результате соединения TBDMS (третбутилдиметилсилильной) группой, превращая соединение (LIII) или его соль в соединение (LIV).
Реакцию восстановления можно осуществлять тем же способом, как в способе, описанном на стадии 3 способа В.
Реакцию защиты продукта, полученного в реакции защиты TBDMS группой, можно осуществлять реакцией соединения (LIII) или его соли с трет-бутилхлордифенилсиланом в присутствии имидазола в растворителе, который не влияет неблагоприятно на реакцию.
Количества имидазола и трет-бутилхлордифенилсилана, применяемого в данной реакции, которые будут применять, составляют приблизительно 1-5 моль эквивалентов, на 1 моль соединения (LIII), соответственно.
Примеры растворителя, который не влияет неблагоприятно на реакцию, включают углеводороды (бензол, толуол и т.д.), эфиры (диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран и т.д.), нитрилы (ацетонитрил и т.д.), галогенированные углеводороды (хлороформ, дихлорметан и т.д.), апротонные полярные растворители (диметилформамид, диметилсульфоксид и т.д.) и подобные, и их можно смешивать, в случае необходимости.
Температура реакции обычно составляет приблизительно -30-100°С, предпочтительно приблизительно 0-30°С, и продолжительность реакции обычно составляет приблизительно 0,5-24 ч, предпочтительно 0,5-10 ч.
Стадия 3.
Данная стадия представляет собой стадию применения соединения (LIV) в реакции восстановления, получая соединение (LV).
Реакцию восстановления можно осуществлять тем же способом, как в способе, описанном на стадии 3 способа В.
Стадия 4.
Данная стадия представляет собой стадию применения соединения (LV) в реакции мезилирования, превращая соединение (LV) в соединение, представленное формулой
TBDPSO/''>HiAOMs
Н trans (LVa) где MsO представляет собой метилсульфонилоксигруппу (в настоящем изобретении называют соединением (LVa)), и затем реакцией соединения (LVa) с цианидом металла, получая соединение (LVI).
Реакцию мезилирования можно осуществлять тем же способом, как в способе, описанном на стадии 5 способа D.
Примеры цианида металла, применяемого для реакции соединения (LVa) с цианидом металла, включают цианид натрия, цианид калия и подобные. Его количество, которое будут применять, составляет приблизительно 1-5 моль эквивалентов на 1 моль соединения (LVa).
Данную реакцию осуществляют в растворителе, не участвующем в реакции. Примеры растворителя включают углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и подобные; галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ и подобные; эфиры, такие как диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран и подобные; сложные эфиры, такие как этилацетат и подобные; амиды, такие как N,Nдиметилформамид и подобные, и их смеси.
Температура реакции обычно составляет приблизительно 0°С-150°С, предпочтительно приблизительно 20°С-100°С, и продолжительность реакции обычно составляет от приблизительно 5 мин до 72 ч, предпочтительно от приблизительно 0,5 до 40 ч.
Стадия 5.
Данная стадия представляет собой стадию подвергания соединения (LVI) гидролизу, превращая соединение (LVI) в соединение (LVII) или его соль.
Данную стадию можно осуществлять тем же способом, как в способе, описанном на стадии 6 способа В.
Стадия 6.
Данная стадия представляет собой стадию реакции соединения (LVII) или его соли с бензилбромидом в присутствии карбоната калия, с образованием соединения (LVIII).
Количества карбоната калия и бензилбромида, которое будут применять, составляют приблизительно 1-10 моль эквивалентов, предпочтительно приблизительно 1-5 моль эквивалентов, на 1 моль соединения (LVII) соответственно.
Данную реакцию осуществляют в растворителе, не участвующем в реакции. Примеры растворителя включают углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и подобные; галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ и подобные; эфиры, такие как диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран и подобные; сложные эфиры, такие как этилацетат и подобные; амиды, такие как N,N
- 43 031262 диметилформамид и подобные, и их смеси.
Температура реакции обычно составляет приблизительно 0°C-100°C, предпочтительно приблизительно 0°C-30°C и продолжительность реакции обычно составляет от приблизительно 0,5 до 24 ч, предпочтительно от приблизительно 0,5 до 14 ч.
Стадия 7.
Данная стадия представляет собой стадию применения соединения (LVIII) в реакции окисления, с образованием соединения (IIIb) или его соли. Примеры окисляющего агента, который будут применять в реакции окисления, включают смесь метапериодата натрия и оксида рутения (IV). Количество метапериодата натрия, которое будут применять, составляет от приблизительно 1 до приблизительно 10 моль эквивалентов на 1 моль соединения (LVIII). Количество оксида рутения (IV), которое будут применять, составляет от приблизительно 0,01 до приблизительно 0,5 моль эквивалентов на 1 моль соединения (LVIII).
Реакцию окисления осуществляют в растворителе, который не влияет неблагоприятно на реакцию. Примеры растворителя включают нитрилы (например, ацетонитрил), углеводороды (например, бензол, толуол, ксилол), галогенированные углеводороды (например, дихлорметан, хлороформ), эфиры (например, диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран), кетоны (например, ацетон), воду и их смеси.
Температура реакции обычно составляет приблизительно -20°C-50°C, предпочтительно приблизительно 0°C-30°C, и продолжительность реакции обычно составляет от приблизительно 0,5 до 24 ч, предпочтительно от приблизительно 0,5 до 4 ч.
Способ J.
Когда соединение (III) представляет собой соединение, представленное формулой
(Шс) в настоящем изобретении называют соединением (IIIc) или его солью, данное соединение можно
где TsO представляет собой п-толуолсульфонилоксигруппу.
Стадия 1.
Данная стадия представляет собой стадию применения соединения (LIX) в реакции тозилирования, получая соединение (LX).
Соединение (LIX) может представлять собой имеющийся в продаже продукт, или его можно также получить согласно хорошо известному способу или аналогичному ему способу.
Реакцию тозилирования можно осуществлять в присутствии основания и тозилирующего агента.
Типы и количества основания и растворителя, применяемых в реакции тозилирования, температура реакции и продолжительность реакции являются такими же, как на стадии 1 способа D.
Примеры тозилирующего агента включают п-толуолсульфонилхлорид и подобные. Тогда как количество тозилирующего агента, которое будут применять, изменяется в зависимости от типа растворителя и других условий реакции, оно обычно составляет приблизительно 1-10 моль эквивалентов, предпочтительно приблизительно 1-5 моль эквивалентов, на 1 моль соединения (LIX).
Стадия 2.
Данная стадия представляет собой стадию обработки соединения (LX) основанием, получая соеди
- 44 031262 нение (LXI).
Примеры основания, которое будут применять на данной стадии, включают неорганические основания (гидриды щелочных металлов, такие как гидрид натрия, гидрид лития и подобные, гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия и подобные, гидрокарбонаты щелочных металлов, такие как гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия и подобные, карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат лития, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия и подобные, алкоксиды щелочных металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия и подобные, и т.д.) и подобные. Среди них, метоксид натрия является предпочтительным. Тогда как количество основания, которое будут применять, изменяется в зависимости от типа растворителя и других условий реакции, оно обычно составляет приблизительно 1-10 моль эквивалентов, предпочтительно приблизительно 1-5 моль эквивалентов, на 1 моль соединения (LX).
Примеры растворителя, который не влияет неблагоприятно на реакцию, включают ароматические углеводороды (бензол, толуол, ксилол и т.д.), спирты (метанол, этанол и т.д.), алифатические углеводороды (гексан, гептан и т.д.), галогенированные углеводороды (дихлорметан, хлороформ и т.д.), эфиры (диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и т.д.), нитрилы (ацетонитрил и т.д.), сложные эфиры (этилацетат и т.д.), амиды (диметилформамид и т.д.), сульфоксиды (диметилсульфоксид и т.д.) и подобные. Данные растворители можно применять в смеси двух или более их типов в подходящем соотношении.
Температура реакции находится, например, в пределах приблизительно -10-100°C. Тогда как продолжительность реакции изменяется в зависимости от типа соединения (LX), температуры реакции и подобных, она составляет, например, приблизительно 0,5-24 ч, предпочтительно приблизительно 0,5-4 ч.
Стадия 3.
Данная стадия представляет собой стадию обработки соединения (LXI) литий диизопропиламидом (LDA), с образованием соединения (LXII).
Количество LDA составляет приблизительно 1-5 моль эквивалентов, предпочтительно приблизительно 1-2 моль эквивалента, на 1 моль соединения (LXI).
Данную реакцию осуществляют в растворителе, который не влияет неблагоприятно на реакцию. Примеры растворителя включают углеводороды (бензол, толуол и т.д.), эфиры (диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран и т.д.), галогенированные углеводороды (хлороформ, дихлорметан и т.д.), амиды ^^-диметилформамид и т.д.) и подобные, и их можно смешивать, в случае необходимости.
Температура реакции обычно составляет приблизительно -80-30°C, предпочтительно приблизительно -80-10°C, и продолжительность реакции обычно составляет приблизительно 0,5-24 ч, предпочтительно 0,5-4 ч.
Стадия 4.
Данная стадия представляет собой стадию применения соединения (LXII) в реакции защиты бензильной группой, получая соединение (LXIII).
Данную реакцию можно осуществлять тем же способом, как в способе, описанном в когда аминогруппу защищают Bn группой на стадии 5 способа В.
Кроме того, йодид тетра-н-бутиламмония можно применять в качестве добавки для протекания реакции. Его количество, которое будут применять, составляет приблизительно 0,01-1 моль эквивалентов, предпочтительно приблизительно 0,05-0,5 моль эквивалентов, на 1 моль соединения (LXII).
Стадия 5.
Данная стадия представляет собой стадию применения соединения (LXIII) в реакции восстановления, превращая соединение (LXIII) в соединение (LXIV).
Реакцию восстановления можно осуществлять тем же способом, как в способе, описанном на стадии 3 способа В.
Стадия 6.
Данная стадия представляет собой стадию применения соединения (LXIV) в реакции мезилирования, превращая соединение (LXIV) в соединение, представленное формулой (LXIVa) где MsO представляет собой метилсульфонилоксигруппу (в настоящем изобретении называют соединением (LXIVa)), и затем реакцией соединения (LXIVa) с цианидом металла, получая соединение (LXV).
Данную стадию можно осуществлять тем же способом, как в способе, описанном на стадии 4 способа I.
Стадия 7.
Данная стадия представляет собой стадию подвергания соединения (LXV) гидролизу, превращая соединение (LXV) в соединение (LXVI) или его соль.
Данную стадию можно осуществлять тем же способом, как в способе, описанном на стадии 6 способа В.
- 45 031262
Стадия 8.
Данная стадия представляет собой стадию применения соединения (LXVI) или его соль в реакции удаления защитной группы, получая соединение (LXVII) или его соль.
Данную стадию можно осуществлять тем же способом, как в способе, описанном в реакции удаления защитной группы, применяя реакцию каталитического гидрирования на стадии 8 способа В.
Стадия 9.
Данная стадия представляет собой стадию реакции соединения (LXVII) или его соли с бензилбромидом в присутствии карбоната калия с образованием соединения (LXVIII).
Данную стадию можно осуществлять тем же способом, как в способе, описанном на стадии 6 способа I.
Стадия 10.
Данная стадия представляет собой стадию применения соединения (LXVIII) в реакции окисления, получая соединение (IIIc) или его соль.
Данную стадию можно осуществлять тем же способом, как в способе, описанном на стадии 7 способа I.
Способ K.
Когда соединение (III) представляет собой соединение, представленное формулой
в настоящем изобретении называют соединением (IIId) или его солью, данное соединение можно получить согласно способу К.
Стадия 1.
Данная стадия представляет собой стадию реакции соединения (LXIX) или его соль с трет-бутил трифенилфосфоранилиденацетатом, получая соединение (LXX) или его соль.
Соединение (LXIX) или его соль и трет-бутил трифенилфосфоранилиденацетат могут представлять собой имеющийся в продаже продукт, или их можно также получить согласно хорошо известному способу или аналогичному ему способу.
Количество трет-бутил трифенилфосфоранилиденацетат, которое будут применять, составляет от приблизительно 1 до приблизительно 5 моль эквивалентов, на 1 моль соединения (LXIX).
Данную реакцию осуществляют в растворителе, который не влияет неблагоприятно на реакцию. Примеры растворителя включают нитрилы (например, ацетонитрил), углеводороды (например, бензол, толуол, ксилол), галогенированные углеводороды (например, дихлорметан, хлороформ), эфиры (например, диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран) и их смеси.
Температура реакции обычно составляет приблизительно -20°С-150°С, предпочтительно приблизительно 10°С-100°С, и продолжительность реакции обычно составляет приблизительно от 0,5 до 24 ч, предпочтительно приблизительно от 0,5 о 14 ч.
Стадия 2.
Данная стадия представляет собой стадию применения соединения (LXX) или его соли в реакции восстановления, получая соединение (LXXI) или его соль.
Данную стадию можно осуществлять тем же способом, как в способе, описанном в способе, применяя реакцию каталитического гидрирования на стадии 3 способа В.
Стадия 3.
Данная стадия представляет собой стадию реакции соединения (LXXI) или его соли с (R)-1фенилэтанолом в присутствии DEAD и трифенилфосфина, получая соединение (LXXII).
На данной стадии получают два стереоизомера и их подвергают хиральной колоночной хроматографии, получая соединение (LXXII)
Количества DEAD, трифенилфосфина и (К)-1-фенил)танола, применяемых в данной реакции, которые будут применять, составляют приблизительно 1-5 моль эквивалентов, предпочтительно приблизи
- 46 031262 тельно 1-2 моль эквивалента, на 1 моль соединения (LXXI) соответственно.
Данную реакцию осуществляют в растворителе, который не влияет неблагоприятно на реакцию. Примеры растворителя включают нитрилы (например, ацетонитрил), углеводороды (например, бензол, толуол, ксилол), галогенированные углеводороды (например, дихлорметан, хлороформ), эфиры (например, диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран) и их смеси.
Температура реакции обычно составляет приблизительно -20°C-150°C, предпочтительно приблизительно 10-100°C, и продолжительность реакции обычно составляет приблизительно от 0,5 до 24 ч, предпочтительно приблизительно от 0,5 до 14 ч.
Стадия 4.
Данная стадия представляет собой стадию применения соединения (LXXII) в реакции удаления защитной группы, получая соединение (IIId) или его соль.
Данную стадию можно осуществлять тем же способом, как в способе, описанном в реакции удаления защитной группы, применяя реакцию каталитического гидрирования на стадии 8 способа В.
Способ L.
Когда соединение (III) представляет собой соединение, представленное формулой о
о (Ше) в настоящем изобретении называют соединением (IIIe) или его солью, или соединение, представленное
в настоящем изобретении называют соединением (IIIf) или его солью, данное соединение можно получить согласно способу L.
Стадия 1.
Данная стадия представляет собой стадию реакции соединения (LXXIII) или его соли с бензилбромидом в присутствии карбоната калия, получая соединение (LXXIV) и соединение (LXXV).
Соединение (LXXIII) или его соль может представлять собой имеющийся в продаже продукт, или его можно также получить согласно хорошо известному способу или аналогичному ему способу.
Данную стадию можно осуществлять тем же способом, как в способе, описанном на стадии 6 способа I.
Каждое из соединения (LXXIV) и соединения (LXXV) можно выделить разделением и очисткой, применяя хроматографию на силикагеле.
Стадия 2.
Данная стадия представляет собой стадию применения соединения (LXXIV) или соединения (LXXV) в реакции удаления защитной группы, получая соединение (IIIe) или его соль, или соединение (IIIf) или его соль соответственно.
Данную стадию можно осуществлять тем же способом, как в способе, описанном в стадии удаления защитной группы, применяя реакцию каталитического гидрирования на стадии 8 способа В. В каждой реакции получения целевого соединения и исходного соединения, где исходное соединение содержит аминогруппу, карбоксильную группу или гидроксигруппу, данные группы можно защищать защитной группой, обычно применяемой в пептидной химии, и подобными. Удалив защитную группу, при необходимости, после реакции, можно получить целевое соединение.
Примеры защитной группы включают защитные группы, описанные в Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed, Wiley-Interscience, Inc. (1999) (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts)
- 47 031262
Примеры защитной группы аминогруппы включают формильную группу, C1-6 алкилкарбонильные группы (например, ацетил, пропионильную группу и т.д.), фенилкарбонильную группу, C1-6 алкилоксикарбонильные группы (например, метоксикарбонильную, этоксикарбонильную группу и т.д.), арилоксикарбонильную группу (например, фенилоксикарбонильную группу и т.д.), С7-10 аралкилкарбонильные группы (например, бензилоксикарбонильную группу и т.д.), бензильную группу, бензгидрильную группу, тритильную группу, фталоильную группу и подобные. Данные защитные группы необязательно содержат заместитель (заместители). Примеры заместителя включают атомы галогена (например, атом фтора, хлора, брома, йода), C1-6 алкилкарбонильные группы (например, ацетильную, пропионильную, бутилкарбонильную группы и т.д.), нитрогруппу и подобные.
Количество заместителей составляет 1-3.
Примеры защитной группы карбоксильной группы включают C1-6 алкильные группы (например, метильную, этильную, н-пропильную, изопропильную, н-бутильную, трет-бутильную группы и т.д.), фенильную группу, тритильную группу, силильную группу и подобные. Данные защитные группы необязательно содержат заместитель (заместители). Примеры заместителя включают атомы галогена (например, атом фтора, хлора, брома, йода), формильную группу, C1-6 алкилкарбонильные группы (например, ацетильную, пропионильную, бутилкарбонильную группы и т.д.), нитрогруппу и подобные. Количество заместителей составляет 1-3.
Примеры защитной группы гидроксильной группы включают C1-6 алкильные группы (например, метильную, этильную, н-пропильную, изопропильную, н-бутильную, трет-бутильную группы и т.д.), фенильную группу, С7-10 аралкильные группы (например, бензильную группу и т.д.), формильную группу, C1-6 алкилкарбонильные группы (например, ацетильную, пропионильную группы и т.д.), арилоксикарбонильные группы (например, фенилоксикарбонильную группу и т.д.), С7-10 аралкилкарбонильные группы (например, бензилоксикарбонильную группу и т.д.), пиранильную группу, фуранильную группу, силильную группу и подобные. Данные защитные группы необязательно содержат заместитель (заместители). Примеры заместителя включают атомы галогена (например, атом фтора, хлора, брома, йода), C1-6 алкильные группы, фенильную группу, С7-10 аралкильные группы, нитрогруппу и подобные. Количество заместителей составляет 1-4.
Удаление защитной группы можно осуществлять согласно хорошо известному способу, например, способу, описанному в Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed, Wiley-Interscience, Inc. (1999) (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts) и подобным, или аналогичному ему способу. Например, можно применять способ обработки кислотой, основанием, восстановление, облучение ультрафиолетовым светом, гидразином, фенилгидразином, N-метилдитиокарбаматом натрия, фторидом тетрабутиламмония, ацетатом палладия и подобными.
Когда целевой продукт получают в свободной форме приведенной выше реакцией, его можно превратить в соль общепринятым способом. Когда его получают в виде соли, его можно превратить в свободную форму или другую соль общепринятым способом. Таким образом, полученное соединение (I) можно выделить и очистить из реакционного раствора известными способами, например, фазовым переносом, концентрированием, экстракцией растворителем, фракционированием, кристаллизацией, перекристаллизацией, хроматографией и подобными.
Когда соединение (I) содержит изомер, такой как таутомер, оптический изомер, стереоизомер, региоизомер, ротамер и подобные, любой изомер и их смесь также включено в соединение по настоящему изобретению. Более того, когда соединение (I) содержит оптический изомер, оптический изомер, выделенный из рацематного соединения, также включен в соединение (I).
Оптический изомер можно получить согласно хорошо известному способу. Конкретно, оптический изомер получают, применяя оптически активное синтетическое промежуточное соединение или применением рацемического конечного продукта в оптическом разделении согласно известному способу.
Способ оптического разделения может представлять собой хорошо известный спосо6, такой как способ фракционной перекристаллизации, хиральный колоночный спосо6, диастереомерный способ и т.д.
1) Способ фракционной перекристаллизации
Способ, в котором получают соль рацемата с оптически активным соединением (например, (+)миндальной кислотой, (-)-миндальной кислотой, (+)-винной кислотой, (-)-винной кислотой, (+)-1фенэтиламином, (-)-1-фенэтиламином, цинхонином, (-)-цинхонидином, бруцином и т.д.), которую разделяют способом фракционной перекристаллизации, и при необходимости, стадией нейтрализации, получая свободный оптический изомер.
2) Хиральный колоночный способ
Спосо6, в котором рацемат или его соль наносят на колонку (хиральную колонку) для выделения оптического изомера, обеспечивая разделение. В случае жидкостной хроматографии, например, смесь оптических изомеров наносят на хиральную колонку, такую как ENANTIO-OVM (изготовленную Tosoh Corporation), серии CHIRAL (изготовленную Daicel Chemical Industries, Ltd.) и подобные, и элюируют водой, различными буферами (например, фосфатным буфером и т.д.) и органическим растворителями (например, этанолом, метанолом, изопропанолом, ацетонитрилом, трифторуксусной кислотой, диэтила
- 48 031262 мином и т.д.) в качестве элюента, отдельно или в смеси, отделяя оптический изомер. В случае газовой хроматографии, например, хиральную колонку, такую как CP-Chirasil-DeX CB (изготовленную GL Sciences Inc.) и подобную, применяют для обеспечения разделения.
3) Диастереомерный способ
Спосо6, в котором рацемическую смесь получают в виде диастереомерной смеси химической реакцией с оптически активным реагентом, которую разделяют на отдельные вещества стандартными способами разделения (например, способом фракционной перекристаллизации, хроматографическим способом и т.д.) и подобными, и подвергают химической обработке, такой как гидролиз и подобные, отделяя фрагмент оптически активного реагента, посредством этого получая оптический изомер. Например, когда соединение (I) содержит гидрокси или первичный или вторичный амин в молекуле, соединение и оптически активную органическую кислоту (например, МТРА [а-метокси-а-(трифторметил)фенилуксусную кислоту], (-)-метоксиуксусную кислоту и т.д.) и подобные подвергают реакции конденсации, получая диастереомеры сложноэфирного соединения или амидное соединение соответственно. Когда соединение (I) содержит карбоксильную группу, соединение и оптически активный амин или оптически активный спирт подвергают реакции конденсации, получая диастереомеры амидного соединения или сложноэфирного соединения, соответственно. Выделенный диастереомер превращают в оптический изомер первоначального соединения кислотным гидролизом или основным гидролизом.
Соединение (I) может представлять собой кристалл. Даже если соединение (I) находится в виде монокристалла или смешанной кристаллической формы, оно включено в соединение (I).
Соединение (I) может представлять собой фармацевтически приемлемый сокристалл или его соль. Сокристалл или его соль обозначает кристаллическое вещество, состоящие из двух или более отличных твердых веществ при комнатной температуре, причем каждое имеет отличные физические свойства (например, структуру, температуру плавления, теплоту плавления, гигроскопичность, растворимость и стабильность и т.д.). Сокристалл или его соль можно получить согласно хорошо известному способу совместной кристаллизации.
Кристалл соединения (I) можно получить согласно хорошо известному способу кристаллизации.
Примеры способа кристаллизации включают способ кристаллизации из раствора, способ кристаллизации из пара, способ кристаллизации из расплава, и подобные.
Способ кристаллизации из раствора обычно представляет собой способ сдвига из ненасыщенного состояния в перенасыщенное состояние изменением факторов, определяющих растворимость соединений (состав растворителей, pH, температура, ионная сила, состояние окисления-восстановления и т.д.) или количеством растворителя. Его конкретные примеры включают способ концентрирования, способ медленного охлаждения, способ реагирования (диффузионный спосо6, электролизный способ), способ гидротермального роста, способ потока и подобные. Примеры растворителя, который будут применять, включают ароматические углеводороды (например, бензол, толуол, ксилол и т.д.), галогенированные углеводороды (например, дихлорметан, хлороформ и т.д.), насыщенные углеводороды (например, гексан, гептан, циклогексан и т.д.), эфиры (например, диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан и т.д.), нитрилы (например, ацетонитрил и т.д.), кетоны (например, ацетон и т.д.), сульфоксиды (например, диметилсульфоксид и т.д.), амиды кислот (например, N.N-диметилформамид и т.д.), сложные эфиры (например, этилацетат и т.д.), спирты (например, метанол, этанол, изопропанол и т.д.), воду и подобные. Данные растворители применяют отдельно или в комбинации двух или более при подходящем соотношении (например, 1:1-1:100 (объемное соотношение)). В случае необходимости, можно применять затравку.
Способ кристаллизации из пара представляет собой, например, способ выпаривания (способ с герметичной пробиркой, способ с применением потока газа), способ реакции в газовой фазе, способ химического переноса и подобные.
Способ кристаллизации из расплава представляет собой, например, обычный способ замораживания (способ вытягивания, способ температурного градиента, способ Бригмана), способ зонной плавки (способ выравнивания концентраций при зонной плавке, способ плавающей зоны), способ специального выращивания (VLS спосо6, способ жидкофазной эпитаксии) и подобные.
Предпочтительные примеры способа кристаллизации включают спосо6, включающий растворение соединения (I) в подходящем растворителе (например, спиртах, таких как метанол, этанол и т.д.) при 20°C-120°C, и охлаждение полученного раствора до температуры (например, 0-50°C, предпочтительно 020°C) не большей, чем температуры растворения, и подобные.
Таким образом, полученные кристаллы настоящего изобретения можно выделить, например, фильтрованием и подобным.
Способ анализа полученных кристаллов обычно представляет собой способ анализа кристаллов порошковой рентгеновской дифракцией.
В качестве способа определения ориентации кристаллов можно также применять механический способ или оптический способ и подобные.
В настоящем описании пик порошковой рентгеновской дифракции обозначает пик, измеренный,
- 49 031262 например, R1NT2100 (Rigaku Corporation) и подобные, применяя Cu-Kα1-лучи (напряжение: 40 кВ; ток трубки: 50 мА) в качестве источника.
Обычно, пики температуры плавления и порошковой рентгеновской дифракции могут изменяться в зависимости от измерительного оборудования, условий измерений и подобных. Кристаллы в настоящем описании могут иметь пики, отличные от пиков температуры плавления или порошковой рентгеновской дифракции, описанных в настоящем описании при условии, что они попадают в пределы диапазона ошибки общего характера.
Кристаллы соединения (I), полученные приведенным выше способом получения (в настоящем изобретении называют кристаллы настоящего изобретения) обладают высокой чистотой, высоким качеством и низкой гигроскопичностью, не изменяют свойства даже после длительной консервации в обычных условиях, и исключительно превосходны по стабильности. Кроме того, они также являются превосходными по биологическим свойствам (например, фармакокинетическим параметрам (поглощение, распределение, метаболизм, выведение), выраженной эффективностью и т.д.) и являются крайне пригодными в качестве лекарственного средства.
В настоящем описании удельное оптическое вращение([аЬ) обозначает удельное оптическое вращение, измеренное, например, поляриметром(JASCO), Р-1030 поляриметром (No.AP-2)) и подобным.
В настоящем описании температура плавления обозначает температуру плавления, измеренную, например, микроприбором для измерения температур плавления (Yanako, MP-500D), ДСК (анализ с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии) прибором (SEIKO, EXSTAR6000) и подобным.
Соединение (I) может представлять собой сольват (например, гидрат (например, гемигидрат, моногидрат, дигидрат и т.д.)) или несольват (например, негидрат и т.д.), и они также включены в соединение (I).
3 11 14 18 35
Соединение (I) может быть меченным или замещенным изотопом (например, Н, Н, С, С, F, S или 125I), и они также включены в соединение (I). Соединение (I), меченное или замещенное изотопом, можно применять, например, в качестве изотопного индикатора (PET изотопного индикатора), применяемого для позитронно-эмиссионной томографии (PET), и является пригодным в области, такой как медицинская диагностика и подобные.
Пролекарство соединения (I) обозначает соединение, которое может превращаться в соединение (I) реакцией с ферментом, желудочной кислотой или подобными в физиологических условиях в живом теле. Другими словами, оно обозначает соединение, которое может превращаться в соединение (I) ферментативным окислением, восстановлением, гидролизом или подобными, или соединение, которое может превращаться в соединение (I) гидролизом желудочной кислотой или подобными. Примеры пролекарства соединения (I) включают соединение, в котором аминогруппа соединения (I) ацилирована, алкилирована или фосфорилирована (например, аминогруппа соединения (I) эйкозаноилирована, аланилирована, пентиламинокарбонилирована, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метоксикарбонилирована, тетрагидрофуранилирована, пирролидинилметилирована, пивалоилоксиметилирована или трет-бутилирована); соединение, в котором гидроксил соединения (I) ацилирован, алкилирован, фосфорилирован или борирован (например, гидроксил соединения (I) ацетиллирован, пальмитоилирован, пропаноилирован, пивалоилирован, сукцинилирован, фумарилирован, аланилирован или диметиламинометилкарбонилилирован); соединение, в котором карбоксигруппа соединения (I) этерифицирована или амидирована (например, соединение, в котором карбоксигруппа соединения (I) этилэтерифицирована, фенилэтерифицирована, карбоксиметилэтерифицирована, диметиламинометилэтерифицирована, пивалоилоксиметилэтерифицирована, этоксикарбонилоксиэтилэтерифицирована, фталидилэтерифицирована, (5-метил-2-оксо-1,3диоксол-4-ил)метилэтерифицирована, циклогексилоксикарбонилэтилэтерифицирована или метиламидирована). Данные соединения можно получить из соединения (I) хорошо известным способом. Пролекарство соединения (I) может представлять собой соединение, которое превращается в соединение (I) в физиологических условиях, как описано в Development of Pharmaceutical Products, т. 7, Molecule Design, 163198, Hirokawa Shoten (1990).
Поскольку соединение (I) и его пролекарство [в настоящем изобретении иногда сокращают до соединения по настоящему изобретению] проявляет превосходную ингибирующую ROR/t активность, они являются пригодными в качестве безопасных лекарственных средств, основанных на данном действии.
Например, лекарственное средство настоящего изобретения, содержащие соединение настоящего изобретения, можно применять для млекопитающего (например, мыши, крысы, хомячка, кролика, кошки, собаки, коровы, овцы, обезьяны, человека и т.д.) в качестве профилактического или терапевтического агента для заболеваний, связанных с ROR/t, заболеваний, связанных с Th17 клетками, и заболеваний, связанных с IL-17A или IL-17F, более конкретно, заболеваний, описанных в (1)-(4) ниже.
(1) воспалительные заболевания (например, ревматоидный артрит, острый панкреатит, хронический панкреатит, астма, бронхиальная астма, синдром расстройства дыхания у взрослых, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), воспалительные заболевания костей, воспалительные заболевания легких, воспалительное заболевание кишечника, глютеновая болезнь, болезнь Бехчета, гепатит, фиброз печени в результате злоупотребления алкоголя, гепатит в результате злоупотребления алкоголя, цир
- 50 031262 роз печени в результате злоупотребления алкоголя, заболевание печени из-за вируса гепатита В, первичный билиарный цирроз (ПБЦ), первичный склерозирующий холангит (PSC), транзиторная ишемическая атака (ТИА), синдром системного воспалительного ответа (СВО), сухость глаз, глаукома, увеит, орбитальный целлюлит, внезапное воспаление глаз, возрастная дегенерация желтого пятна, послеоперационное или посттравматическое воспаление, расстройство печени, воспаление легких, нефрит, менингит, цистит, фаринголарингит, повреждение слизистой желудка, спондилит, артрит, дерматит, хроническая пневмония, бронхит, инфаркт легкого, силикоз, легочный саркоидоз, аутоиммунная анемия, синдром Гудпасчера, болезнь Грейвса, тиреоидит Хашимото, васкулит, базедова болезнь, синусит, аллергический ринит, хронический гипертрофический ринит и т.д.);
(2) аутоиммунные заболевания (например, ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит, псориаз, множественный склероз (МС), полимиозит, оптиконевромиелит (NMO), хроническая воспалительная демиелинизирующая полиневропатия (CIDP), дерматомиозит (ДМ), узелковый полиартериит (УП), смешанное заболевание соединительной ткани (MCTD), амиотрофический боковой склероз (АБС), синдром Гийена-Барре, миастения, болезнь Паркинсона, спинальная мышечная атрофия, спинальная мозжечковая атрофия, прогрессирующий надъядерный паралич, синдром Фишера, волчанка центральной нервной системы, острый рассеянный энцефаломиелит, множественная системная атрофия, болезнь Гентингтона, болезнь Альцгеймера, сосудистая деменция, заболевание диффузных телец Леви, нарушение мозгового кровообращения, инфаркт мозга, транзиторная ишемическая атака, внутримозговое кровоизлияние, сосудистое заболевание спинного мозга, инфаркт спинного мозга, полинейропатия, синдром Ламберта-Итона, мышечная дистрофия, метаболическая миопатия, воспалительная миопатия, миозит с включенными тельцами, энцефалит, менингит, синдром Шегрена, системная красная волчанка, склеродермия, пузырчатка, глубокая красная волчанка, хронический тиреоидит, болезнь Грейвса, аутоиммунный гастрит, диабет I типа и II типа, аутоиммунная гемолитическая анемия, аутоиммунная нейтропения, тромбоцитопения, атопический дерматит, хронический активный гепатит, миастения, воспалительное заболевание кишечника (IBD), язвенный колит (UC), болезнь Крона, реакция трансплантант против хозяина, болезнь Аддисона, нарушенная иммунная реакция, артрит, дерматит, лучевой дерматит, саркоидоз, диабет I типа и т.д.);
(3) дегенеративные заболевания костей или суставов (например, ревматоидный артрит, остеопороз, остеоартрит и т.д.);
(4) неопластические заболевания [например, злокачественные опухоли, ангиогенез при глаукоме, инфантильная гемангиома, множественная миелома, острый миелобластный лейкоз, хроническая саркома, множественная миелома, хронический миелолейкоз, метастазирующая меланома, саркома Капоши, пролиферация сосудов, кахексия, метастазирование рака молочной железы, рак (например, колоректальный рак (например, семейный колоректальный рак, наследственный неполипозный колоректальный рак, желудочно-кишечные стромальные опухоли и подобные), рак легких (например, немелкоклеточный рак легкого, мелкоклеточный рак легкого, злокачественная мезотелиома и подобные), мезотелиома, рак поджелудочной железы (например, рак поджелудочной железы и подобные), рак желудка (например, папиллярная аденокарцинома, коллоидная аденокарцинома, аденосквамозный рак и подобные), рак молочной железы (например, инфильтративный протоковый рак, протоковая карцинома, воспалительный рак молочной железы и подобные), рак яичников (например, эпителиальный рак яичников, внегонадная герминогенная опухоль, герминогенная опухоль яичников, рак яичников с низким потенциалом злокачественности опухоли и подобные), рак предстательной железы (например, гормон-зависимый рак простаты, гормон-независимый рак простаты и подобные), рак печени (например, первичный рак печени, рак внепеченочных желчных протоков и подобные), рак щитовидной железы (например, медуллярный рак щитовидной железы и подобные), рак почки (например, почечно-клеточный рак, переходно-клеточная карцинома почек и мочевыводящих протоков и подобные), рак матки, рак эндометрия, опухоль головного мозга (например, шишковидная астроцитома, волосовидная астроцитома, диффузная астроцитома, анапластическая астроцитома и подобные), меланома (меланома), саркома, рак мочевого пузыря, гематологический рак и подобные, включая множественную миелому, гипофизарную аденому, глиому, акустическую невриному, ретинобластому, рак головы и шеи, фарингеальный рак, рак гортани, рак языка, тимому, рак пищевода, рак двенадцатиперстной кишки, колоректальный рак, рак прямой кишки, гепатому, эндокринную опухоль поджелудочной железы, рак желчных протоков, рак желчного пузыря, рак полового члена, рак мочевого протока, опухоль яичка, рак вульвы, рак шейки матки, рак эндометрия, саркому матки, хориальное заболевание, рак влагалища, рак кожи, грибовидный микоз, опухоль базальных клеток, саркому мягких тканей, злокачественную лимфому, болезнь Ходжкина, миелодиспластический синдром, острый лимфоцитарный лейкоз, хронический лимфолейкоз, Т-клеточный лейкоз взрослых, хроническое пролиферативное заболевание костного мозга, эндокринную опухоль поджелудочной железы, фиброзную гистиоцитому, леймиосаркому, рабдомиосаркому, рак неизвестной первичной локализации].
Лекарственное средство настоящего изобретения можно предпочтительно применять в качестве агента для профилактики или лечения псориаза, воспалительного заболевания кишечника (IBD), язвенного колита (UC), болезни Крона (CD), ревматоидного артрита, множественного склероза, увеита, астмы, спондилоартрита, вызываемого анкилозом, системной красной волчанки (SLE) и подобных.
- 51 031262
В другом варианте осуществления, лекарственное средство настоящего изобретения можно предпочтительно применять в качестве агента для профилактики или лечения аутоиммунного заболевания, воспалительного заболевания, заболевания суставов или костей или неопластического заболевания, особенно предпочтительно псориаза, воспалительного заболевания кишечника (IBD), язвенного колита (UC), болезни Крона (CD), ревматоидного артрита, множественного склероза, увеита, астмы, спондилоартрита, вызываемого анкилозом, системной красной волчанки (SLE), хронического обструктивного заболевания легких, рака яичников, немелкоклеточного рака легкого, рака молочной железы, рака желудка, рака головы и шеи, рака предстательной железы или рака эндометрия.
В настоящем изобретении приведенная выше профилактика заболевания обозначает, например, введение лекарственного средства, содержащего соединение по настоящему изобретению, пациенту, который, как предполагается, подвержен высокому риску заболеваемости из-за фактора, связанного с заболеванием, но у которого еще не развилось заболевание, или пациентам, у которых развилось заболевание, но нет субъективного симптома, или введение лекарственного средства, содержащего соединение настоящего изобретения пациентам, у которых, вероятно, возникнет рецидив заболевания после лечения заболевания.
Лекарственное средство настоящего изобретения обладает превосходными фармакокинетическим параметрами (например, временем полужизни лекарственного средства в плазме), низкой токсичностью (например, ингибированием HERG, ингибированием CYP, ингибированием CYP), и пониженным лекарственным взаимодействием. Соединение настоящего изобретения можно непосредственно применять в качестве лекарственного средства или в качестве лекарственного средства настоящего изобретения получением фармацевтической композиции смешением фармацевтически приемлемого носителя способом, хорошо известным и обычно применяемом в способе получения фармацевтических препаратов. Лекарственное средство настоящего изобретения можно вводить перорально или парентерально и безопасно млекопитающим (например, людям, обезьянам, коровам, лошадям, свиньям, мышам, крысам, хомякам, кроликам, кошкам, собакам, овцам и козам).
Лекарственное средство, содержащее соединение настоящего изобретения, можно безопасно вводить отдельно или смешением с фармакологически приемлемым носителем согласно хорошо известному способу (например, способу, описанному в японской фармакопее и т. д.) как способ получения фармацевтического препарата, и в виде, например, таблетки (включая таблетку с сахарным покрытием, таблетку с пленочным покрытием, сублингвальную таблетку, таблетку для рассасывания, буккальную и подобные), пилюли, порошка, гранулы, капсулы (включая мягкие капсулы, микрокапсулы), пастилки, сиропа, жидкости, эмульсии, суспензии, препарата с контролируемым высвобождением (например, препарата с немедленным высвобождением, препарата с замедленным высвобождением, микрокапсул с замедленным высвобождением), аэрозоля, пленки (например, пленки для рассасывания, пленки, прилипающей к слизистой оболочке полости рта), раствора для инъекций (например, подкожной инъекции, внутривенной инъекции, внутримышечной инъекции, внутрибрюшинной инъекции), капельного введения, препарата трансдермального абсорбционного типа, мази, лосьона, адгезивного препарата, суппозитория (например, ректального суппозитория, вагинального суппозитория), пеллет, назального препарата, пульмонального препарата (ингаляционного), глазных капель и подобных, перорально или парентерально (например, внутривенное, внутримышечное, подкожное, внутриорганное, интраназальное, внутрикожное, инстилляцией, внутрицеребральное, ректальное, интравагинальное, внутрибрюшинное и внутриопухолевое введение, введение вблизи опухоли, и прямое введение в место поражения).
Содержание соединения по настоящему изобретению в лекарственном средстве настоящего изобретения составляет приблизительно 0,01-100 мас.% всего лекарственного средства. Поскольку доза изменяется в зависимости от субъекта введения, пути введения, заболевания и подобных, например, для перорального введения взрослому пациенту с воспалительным заболеванием кишечника (IBD)(вес тела приблизительно 60 кг), она составляет приблизительно от 0,1 до 30 мг/кг веса тела, предпочтительно от приблизительно 1 до 20 мг/кг веса тела в качестве активного ингредиента (соединение (I)) в течение одного дня, которую вводят от одного до нескольких раз, предпочтительно один или от двух до трех раз.
Фармацевтически приемлемый носитель, который можно применять для получения лекарственного средства настоящего изобретения, может быть представлен различными органическими или неорганическими материалами носителями, которые обычно применяют в качестве материалов для получения, например, вспомогательное вещество, смазывающий агент, связующий агент и разрыхлитель для твердых препаратов; или растворитель, солюбилизирующий агент, суспендирующий агент, изотонический агент, буфер, смягчающий агент и подобные для жидких препаратов. Более того, при необходимости, обычные добавки, такие как консервант, антиоксидант, краситель, подсластитель, адсорбирующий агент, смачивающий агент и подобные, можно также применять, в случае необходимости в соответствующем количестве.
Примеры вспомогательного вещества включают лактозу, белый сахар, D-маннит, крахмал, кукурузный крахмал, кристаллическую целлюлозу, легкую безводную кремниевую кислоту и подобные.
Примеры смазывающего агента включают стеарат магния, стеарат кальция, тальк, коллоидный оксид кремния и подобные.
- 52 031262
Примеры связывающего агента включают кристаллическую целлюлозу, белый сахар, D-маннит, декстрин, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, поливинилпирролидон, крахмал, сахарозу, желатин, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу натрия и подобные.
Примеры разрыхлителя включают крахмал, карбоксиметилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу кальция, карбоксиметилкрахмал натрия, L-гидроксипропилцеллюлозу и подобные.
Примеры растворителя включают воду для инъекций, спирт, пропиленгликоль, макрогель, кунжутное масло, кукурузное масло, оливковое масло и подобные.
Примеры солюбилизирующего агента включают полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, D-маннит, бензилбензоат, этанол, трисаминометан, холестерин, триэтаноламин, карбонат натрия, цитрат натрия и подобные.
Примеры суспеднирующего агента включают поверхностно-активные вещества, такие как стеарилтриэтаноламин, лаурилсульфат натрия, лауриламинопропионовую кислоту, лецитин, хлорид бензалкония, хлорид бензетония, моностеарат глицерина и подобные; гидрофильные полимеры, такие как поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, карбоксиметилцеллюлозу натрия, метилцеллюлозу, гидроксиметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу и подобные.
Примеры изотонического агента включают глюкозу, D-сорбитол, хлорид натрия, глицерин, Dманнит и подобные.
Примеры буфера включают буферные растворы, такие как фосфаты, ацетаты, карбонаты, цитраты и подобные.
Примеры смягчающего агента включают бензиловый спирт и подобные.
Примеры консерванта включают парагидроксибензоаты, хлорбутанол, бензиловый спирт, фенилэтиловый спирт, дегидрацетовую кислоту, сорбиновую кислоту и подобные.
Примеры антиоксиданта включают сульфиты, аскорбиновую кислоту, а-токоферол и подобные.
Для профилактики или лечения различных заболеваний, соединение настоящего изобретения можно также применять вместе с другими лекарственными средствами. Далее, лекарственное средство, которое будут применять, когда соединение настоящего изобретения применяют вместе с другим лекарственным средством, называют комбинированный агент настоящего изобретения.
Например, когда соединение настоящего изобретения применяют в качестве ингибитора RORy, ингибитора Thl7 клеток, IL-17A или IL-17F ингибитора, его можно применять в комбинации со следующими лекарственными средствами.
(1) нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС) (1) классическими НПВС алкофенак, ацеклофенак, сулиндак, толметин, этодолак, фенопрофен, тиапрофеновая кислота, меклофенамовая кислота, мелоксикам, теноксикам, лорноксикам, набуметон, ацетаминофен, фенацетин, этензамид, сульпирин, антипирин, мигренин, аспирин, мефенамическая кислота, флуфенаминовая кислота, диклофенак натрия, локсопрофен натрия, фенилбутазон, индометацин, ибупрофен, кетопрофен, напроксен, оксапрозин, флурбипрофен, фенбуфен, пранопрофен, флоктафенин, пироксикам, эпиризол, гидрохлорид тиарамида, залтопрофен, мезилат габексата, мезилат камостата, улинастатин, колхицин, пробенецид, сульфинпиразон, бензбромарон, аллопуринол, ауротиомалат натрия, гиалуронат натрия, салицилат натрия, гидрохлорид морфина, салициловая кислота, атропин, скополамин, морфин, петидин, леворфанол, оксиморфон или их соль и подобные.
(ii) ингибитор циклоокигеназы (СОХ-1 селективный ингибитор, СОХ-2 селективный ингибитор и подобные)
Производные салициловой кислоты (например, целекоксиб, аспирин), эторикоксиб, вальдекоксиб, диклофенак, индометацин, локсопрофен и подобные.
(iii) НПВС, высвобождающие оксид азота (2) модифицирующее течение заболевания противоревматическое лекарственное средство (БМАРП)б) препараты золота ауранофин и подобные, (ii) пеницилламин D-пеницилламин.
(iii) препарат аминосалициловой кислоты сульфасалазин, месалазин, олсалазин, бальзалазид, салазосульфопиридин.
(iv) противомалярийное лекарственное средство хлороквин и подобные, (v) ингибитор синтеза пиримидинов лефлуномид и подобные, (vi) такролимус (3) противоцитокиновое лекарственное средство (I) белковое лекарственное средство (i) TNF ингибитор этанерцепт, инфликсимаб, адалимумаб, цертолизумаб пегол, голимумаб, PASSTNF-а, растворимый рецептор TNF- а, TNF-а-связывающий белок, анти-TNF-a антитело и подобные, (ii) ингибитор интерлейкина-1 анакинра (агонист рецептора интерлейкина-1), канакинумаб, рилонацепт, растворимый рецептор интерлейкина-1 и подобные,
- 53 031262 (iii) ингибитор интерлейкина-6 тоцилизумаб (анти-интерлейкин-6 рецепторное антитело), анти-интерлейкин-6 антитело и подобные.
(iv) лекарственное средство на основе интерлейкина-10 интерлейкин-10 и подобные, (v) ингибитор интерлейкина-12/23 устекинумаб, бриакинумаб (анти-интерлейкин-12/2 3 антитело) и подобные.
(vi) ингибитор активации В-клеток ритуксан, бенриста, окрелизумаб и подобные.
(vii) белковое лекарственное средство, родственное костимулирующим молекулам абатацепт и подобные.
(II) небелковое лекарственное средство (i) ингибитор МАРК BMS-582949 и подобные, (ii) генный модулятор ингибитор молекулы, участвующей в передачи сигнала, такой как NF-к, NF- кВ, IKK-1, IKK-2, АР1 И подобной, и подобные, (iii) ингибитор синтеза цитокинов игуратимод, тетомилас и подобные, (iv) ингибитор TNF-α конфертирующего фермента (v) ингибитор интерлейкин-1Ь конфертирующего фермента Белнаказан и подобные, (vi) антагонист интерлейкина-6 HMPL-004 и подобные, (vii) ингибитор интерлейкина-8 антагонист IL-8, антагонист CXCR1 и CXCR2, репариксин и подобные.
(viii) антагонист хемокинов
CCR9 антагонист (верцирнон (верцирнон натрия), ССХ025, №{4-хлор-2-[(1-оксидпиридин-4ил)карбонил]фенил}-4-(пропан-2-илокси)бензолсульфонамид), антагонист МСР-1 и подобные, (ix) антагонист рецептора интерлейкина-2 денилейкин, дифтитокс и подобные, (x) терапевтические вакцины TNF-a вакцина и подобные.
(xi) лекарственное средство для генной терапии лекарственные средства для генной терапии, целью которых является промотирование экспрессии гена, обладающего противовоспалительным действием, такого как интерлейкин-4, интерлейкин-10, растворимый рецептор интерлейкина-1, растворимый рецептор TNF-α и подобные.
(xii) антисмысловое соединение
1S1S 104838, SMAD7 антисмысловой олигонуклеотид и подобные.
(xiii) другое антитело, биологический препарат абциксимаб, базиликсимаб, цетуксимаб, брентуксимаб, даклизумаб, паливизумаб, трастузумаб, омализумаб, эфализумаб, бевацизумаб, базиликсимаб, ранибизумаб, экулизумаб, могамулизумаб, офатумумаб, деносумаб, ипилимумаб, алефацепт, ромиплостим, белатацепт, афлиберцепт и подобные.
(4) ингибитор интегрина натализумаб, ведолизумаб, AJM300, TRK-170, Е-6007 и подобные.
(5) иммуномодулятор (иммунодепрессант) метотрексат, мизорибин, циклофосфамид, МХ-68, дигидрохлорид атипримода, абатацепт, CKD-461, римексолон, циклоспорин, такролимус, гусперимус, азатиопурин, антилимфоцитная сыворотка, лиофилизированный сульфированный нормальный иммуноглобулин, эритропоэтин, колонийстимулирующий фактор, интерлейкин, интерферон, циклофосфамид, микофенолятмофетил, иммуноглобулиновый препарат для инъекций, финголимод, агонист рецептора S1P1, диметилфумарат, копаксон, препарат интерферона |3, лаквинимод, терифлуномид и подобные.
(6) ингибитор протеасомы велкад и подобные.
(7) JAK ингибитор Тофацитиниб и подобные.
(8) стероид дексаметазон, синэстрол, метимазол, бетаметазон, триамцинолон, ацетонид триамцинолона, флуоцинонид, ацетонид флуоцинолона, преднизолон, метилпреднизолон, ацетат кортизона, гидрокортизон, фторметолон, дипропионат беклометазона, эстриол и подобные.
(9) ингибитор ангиотензинпревращающего фермента эналаприл, каптоприл, рамиприл, лизиноприл, цилазаприл, периндоприл и подобные.
(10) антагонист рецептора ангиотензина II цилексетил кандесартана, валсартан, ирбесартан, олмесартан, эпросартан и подобные.
(11) диуретическое лекарственное средство гидрохлортиазид, спиронолактон, фуросемид, индапамид, бендрофлуазид, циклопентиазид и подобные.
(12) кардиотоническое лекарственное средство дигоксин, добутамин и подобные.
(13) антагонист β рецептора карведилол, метопролол, этенолол и подобные.
- 54 031262 (14) Са сенсибилизирующий агент кардаретгидрат и подобные.
(15) антагонист Са каналов нифедипин, дилтиазэм, верапамил и подобные.
(16) антитромбоцитарное лекарственное средство, антикоагулятор гепарин, аспирин, варфарин и подобные.
(17) ингибитор HMG-CoA редуктазы аторвастатин, симвастатин и подобные.
(18) противозачаточное средство (i) половой гормон или его производные гестаген или его производное (прогестерон, 17а-гидроксипрогестерон, медроксипрогестерон, ацетат медроксипрогестерона, норэтистерон, энантат норэтистерона, норэтиндрон, ацетат норэтиндрона, норэтинодрел, левоноргестрел, норгестрол, диацетат этинодиола, дезогестрел, норгестимат, гестоден, прогестин, этоногестрел, дроспиренон, диеногест, тримегестон, несторон, ацетат хлормадинона, мифепристон, ацетат номегестрола, тозагестин, ТХ-525, этинилэстрадиол/ТХ525) или комбинированный агент гестагена или его производного и эстрогена или его производного (эстрадиол, бензоат эстрадиола, ципионат эстрадиола, дипропионат эстрадиола, энантат эстрадиола, гексагидробензоат эстрадиола, фенилпропионат эстрадиола, ундеканоат эстрадиола, валерат эстрадиола, эстрон, этинилэстрадиол, местранол) и подобные.
(ii) антиэстроген ормелоксифен, мифепристон, Org-33 628 и подобные, (iii) сперматоцид ушерцелл и подобные.
(19) другие (i) ингибиторы Т клеток (ii) ингибитор инозинмонофосфатдегидрогеназы (IMPDH) мофетил микофенолат и подобные.
(iii) ингибитор адгезивной молекулы аликафорсен натрия, ингибитор селектина, ELAM-1 ингибитор, VCAM-1 ингибитор, ICAM-1 ингибитор и подобные.
(iv) талидомид (v) ингибитор катепсина (vi) ингибитор матриксной металлопротеиназы (ММР) V-85546 и подобные.
(vii) ингибитор глюкоза-6-фосфатдегидрогеназы (viii) ингибитор дигидрооротатдегидрогеназы (DHODH) (ix) ингибитор фосфодиэстеразы IV (PDE IV) форлумиласт, апремиласт, CG-108 8 и подобные.
(x) ингибитор фосфолипазы А2 (xi) iNOS ингибитор VAS-203 и подобные.
(xii) лекарственное средство, стимулирующее микротрубочки паклитаксел и подобные.
(xiii) ингибитор микротрубочек реумакон и подобные.
(xiv) антагонист МНС класса II (xv) агонист простациклина илопрост и подобные.
(xvi) CD4 антагонист занолимумаб и подобные.
(xvii) CD23 антагонист (xviii) антагонист LTB4 рецептора DW-1350 и подобные.
(xix) ингибитор 5-липоксигеназы зилеутон и подобные.
(xx) ингибитор холинэстеразы галантамин и подобные.
(xxi) ингибитор тирозинкиназы
Тук2 ингибитор (WO2010/142752) и подобные.
(xxii) ингибитор катепсина В (xxiii) ингибитор аденозиндеаминазы пентостатин и подобные.
(xxiv) стимулятор остеогенеза (xxv) ингибитор дипептидилпептидазы (xxvi) агонист коллагена (xxvii) капсаициновый крем (xxviii) производное гиалуроновой кислоты синвиск (гилан G-F 20), ортовиск и подобные.
(xxix) глюкозаминсульфат (ххх) амиприлоз (xxxi) CD-20 ингибитор ритуксимаб, ибритумомаб, тозитумомаб, офатумумаб и подобные.
(xxxii) BAFF ингибитор белимумаб, табалумаб, атацицепт, блисибимод и подобные.
- 55 031262 (xxxiii) CD52 ингибитор алемтузумаб и подобные.
Другие дополнительные лекарственные средства помимо приведенного выше лекарственного средства, включают, например, антибактериальный агент, противогрибковый агент, антипротозойный агент, антибиотик, противокашлевое и отхаркивающее лекарственное средство, седативное лекарственное средство, обезболивающее лекарственное средство, противоязвенное лекарственное средство, антиаритмическое средство, гипотензивное диуретическое лекарственное средство, антикоагулянт, транквилизатор, антипсихотическое средство, противоопухолевое лекарственное средство, гиполипидемическое лекарственное средство, мышечный релаксант, противоэпилептическое средство, антидепрессант, противоаллергическое лекарственное средство, сердечные стимуляторы, терапевтическое лекарственное средство против аритмии, сосудорасширяющее лекарственное средство, сосудосуживающее лекарственное средство, терапевтическое лекарственное средство для лечения диабета, антинаркотическое лекарственное средство, витамин, производное витамина, антиасматическое лекарственное средство, терапевтическое средство для лечения полакиурии/анишурии, терапевтическое средство для лечения атопического дерматита, терапевтического средства для лечения аллергического ринита, лекарственное средство, вызывающее повышение кровяного давления, антагонист или антитело эндотоксина, ингибитор передачи сигнала, ингибитор активности медиатора воспаления, антитело, ингибирующее активность медиатора воспаления, ингибитор противовоспалительной активности медиаторов, антитело, ингибирующее противовоспалительную активность медиатора и подобные. Их конкретные примеры включают следующие лекарственные средства.
(1) антибактериальный агент (1) лекарственное средство, содержащее сульфогруппу сульфаметиазол, сульфизоксазол, сульфамонометоксин, салазосульфопиридин, сульфадиазин серебра и подобные.
(ii) хинолоновый антибактериальный агент налидиксовая кислота, тригидрат пипемидовой кислоты, эноксацин, норфлоксацин, офлоксацин, тозилат тосуфлоксацина, гидрохлорид ципрофлоксацина, гидрохлорид ломефлоксацина, спарфлоксацин, флероксацин и подобные.
(iii) противотуберкулезное лекарственное средство изониазид, этамбутол (гидрохлорид этамбутола), п-аминосалициловая кислота (п-аминосалицилат кальция), пиразинамид, этионамид, протионамид, рифампицин, сульфат стрептомицина, сульфат канамицина, циклосерин и подобные.
(iv) лекарственное средство против кислотостойких бактерий диафенилсульфон, рифампицин и подобные.
(v) противовирусное лекарственное средство
Идоксуридин, ацикловир, видарабин, ганцикловир и подобные.
(vi) агент против ВИЧ зидовудин, диданозин, залцитабин, этанолат сульфата индинавира, ритонавир и подобные.
(vii) противоспирохетное лекарственное средство (viii) антибиотик
Гидрохлорид тетрациклина, ампициллин, пиперациллин, гентамицин, дибекацин, канендомицин, ливидомицин, тобрамицин, амикацин, фрадиомицин, сизомицин, тетрациклин, окситетрациклин, ролитетрациклин, доксициклин, ампициллин, пиперациллин, тикарциллин, цефалотин, цефапирин, цефалоридин, цефаклор, цефалексин, цефроксадин, цефадроксил, цефамандол, цефотоам, цефуроксим, цефотиам, гексетил цефотиам, цефуроксимаксетил, цефдинир, пивоксил цефдиторена, цефтазидим, цефпирамид, цефсулодин, цефменоксим, проксетил цефподоксима, цефпиром, цефозопран, цефепим, цефсулодин, цефменоксим, цефметазол, цефминокс, цефокситин, цефбуперазон, латамоксеф, фломоксеф, цефазолин, цефотаксим, цефоперазон, цефтизоксим, моксалактам, тиенамицин, сульфазецин, азтреонам или его соль, гризеофульвин, ланкацидиновая группа [Journal of Antibiotics (J. Antibiotics), 38, 877-885 (1985)], азоловое соединение [2-[(1R,2R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1H-1,2,4-триазол-1ил)пропил] -4-[4-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)фенил]-3 (2H,4Н)-1,2,4-триазолон, флуконазол, итраконазол и подобные] и подобные.
(2) противогрибковый агент (i) полиэтиленовый антибиотик (например, амфотерицин В, нистатин, трихомицин) (ii) гризеофульвин, пирролнитрин и подобные (iii) антагонист метаболизма цитозина (например, флюцитозин) (iv) имидазольное производное (например, эконазол, клотримазол, миконазолнитрат, бифоназол, кроконазол) (v) триазольное производное (например, флуконазол, итраконазол) (vi) производное тиокарбаминовой кислоты (например, тринафтол) и подобные.
(3) Антипротозойный агент метронидазол, тинидазол, цитрат диэтилкарбазина, гидрохлорид хинина, сульфат хинина и подоб
- 56 031262 ные.
(4) противокашлевое и отхаркивающее лекарственное средство гидрохлорид эфедрина, гидрохлорид носкапина, фосфат кодеина, фосфат дигидрокодеина, гидрохлорид изопротеренола, гидрохлорид эфедрина, гидрохлорид метилэфедрина, гидрохлорид носкапина, аллокламид, хлофедианол, пикоперидамин, клоперастин, протокилол, изопротеренол, сальбутамол, тербуталиноксиметебанол, гидрохлорид морфина, гидробромид декстрометорфана, гидрохлорид оксикодона, фосфат димеморфана, гибпензат типепидина, цитрат пентоксиверина, гидрохлорид клофеданола, бензонатат, гуафенизин, гидрохлорид бромгексина, гидрохлорид амброксола, ацетилцистеин, гидрохлорид этилцистеина, карбоцистеин и подобные.
(5) седативное лекарственное средство гидрохлорид хлорпромазина, сульфат атропина, фенобарбитал, барбитал, амобарбитал, фенобарбитал, тиопентал натрия, тиамилал натрия, нитразепам, эстазолам, флуразепам, галоксазолам, триазолам, флунитразепам, бромвалерилмочевина, хлоральгидрат, триклофос натрия и подобные.
(6) анестезирующее лекарственное средство (6-1) местный анестетик гидрохлорид кокаина, гидрохлорид прокаина, лидокаин, гидрохлорид дибукаина, гидрохлорид тетракаина, гидрохлорид мепивакаина, гидрохлорид бупивакаина, гидрохлорид оксибупрокаина, этиламинобензоат, оксетазаин и подобные.
(6-2) общий анестетик (i) ингаляционный анестетик (например, эфир, галотан, оксид азота, изофлуран, энфлуран), (ii) анестетик для внутривенного введения (например, гидрохлорид кетамина, дроперидол, тиопентал натрия, тиамилаль натрия, фенобарбитал) и подобные.
(7) противоязвенное лекарстенное средство гидрохлорид гистидина, лансопразол, метоклопрамид, пирензепин, циметидин, ранитидин, фамотидин, урогастрон, оксетазаин, проглумид, омепразол, сукральфат, сульпирид, цетраксат, гефарнат, альдиокса, тепренон, вонопразан, простагландин и подобные.
(8) антиаритмический агент (i) блокатор натриевых каналов (например, хинидин, прокаинамид, дисопирамид, аймалин, лидокаин, мексилетин, фенитоин), (ii) β-блокатор (например, пропранолол, алпренолол, гидрохлорид буфетолола, окспренолол, атенолол, ацебутолол, метопролол, бисопролол, пиндолол, картеолол, гидрохлорид аротинолола), (iii) блокатор калиевых каналов (например, амиодарон), (iv) блокатор кальциевых каналов (например, верапамил, дилтиазем) и подобные.
(9) гипотензивное диуретическое лекарственное средство бромид гексаметония, гидрохлорид клонидина, гидрохлортиазид, трихлорметиазид, фуросемид, этакриновая кислота, буметанид, мефрузид, азосемид, спиронолактон, канреноат калия, триамтерен, амилорид, ацетазоламид, D-маннит, изосорбид, аминофиллин и подобные.
(10) антикоагулянт гепарин натрия, цитрат натрия, активированный белок С, ингибитор внешнего пути активации свертывания крови, антитромбин III, дальтепарин натрия, варфарин калия, аргатробан, габексат, цитрат натрия, озагрел натрия, этиликосапентат, берапрост натрия, алпростадил, гидрохлорид тиклопидина, пентоксифиллин, дипиридамол, тисокиназа, урокиназа, стрептокиназа и подобные (11) транквилизатор диазепам, лоразепам, оксазепам, хлордиазепоксид, мезапам, оксазолам, клоксазолам, клотиазепам, бромазепам, этизолам, флудиазепам, гидроксизин и подобные.
(12) нейролептик гидрохлорид хлорпромазина, прохлорперазин, трифторперазин, гидрохлорид тиоридазина, малеат перфеназина, энантат флуфеназина, малеат прохлорперазина, малеат левомепромазина, гидрохлорид прометазина, галоперидол, бромперидол, спиперон, резерпин, гидрохлорид клокапрамина, сульпирид, зотепин и подобные.
(13) противоопухолевое лекарственное средство
6-О-Щ-хлорацетилкарбамоил)фумагиллол, блеомицин, метотрексат, актиномицин D, митомицин С, даунорубицин, адриамицин, неокарзиностатин, цитозинарабинозидом, фторурацил, тетрагидрофурил-5фторурацил, пицибанил, лентинан, левамизол, бестатин, азимексон, глицирризин, гидрохлорид доксорубицина, гидрохлорид акларубицина, гидрохлорид блеомицина, сульфат пепломицина, сульфат винкристина, сульфат винбластина, гидрохлорид иринотекана, циклофосфамид, мелфалан, бусульфан, тиотепа, гидрохлорид прокарбазина, цисплатина, азатиоприн, меркаптопурин, тегафур, кармофур, цитарабин, метилтестостерон, пропионат тестостерона, энантат тестостерона, мепитиостан, фосфэстрол, ацетат хлормадинона, ацетат лейпрорелина, ацетат бусерелина и подобные.
(14) гиполипидемическое лекарственное средство клофибрат, этил-2-хлор-3-[4-(2-метил-2фенилпропокси)фенил] пропионат [Chemical and Pharmaceutical Bulletin (Chem. Pharm. Bull), 38, 2792
- 57 031262
2796 (1990)], правастатин, симвастатин, пробукол, безафибрат, клинофибрат, никомол, холестирамин, декстрансульфат натрия и подобные.
(15) мышечный релаксант придинол, тубокурарин, панкурония, гидрохлорид толперизона, карбамат хлорфенезина, баклофен, хлормезанон, мефенезин, хлорзоксазон, эперизон, тизанидин и подобные.
(16) противосудорожное лекарственное средство фенитоин, этосуксимид, ацетазоламид, хлордиазепоксид, триметадион, карбамазепин, фенобарбитал, примидон, сультиам, вальпроат натрия, клоназепам, диазепам, нитразепам и подобные.
(17) антидепрессант имипрамин, кломипрамин, ноксиптилин, фенелзин, гидрохлорид амитриптилина, гидрохлорид нортриптилина, амоксапин, гидрохлорид миансерина, гидрохлорид мапротилина, сульпирид, малеат флувоксамина, гидрохлорид тразодона и подобные.
(18) противоаллергическое лекарственное средство дифенгидрамин, хлорфенирамин, трипеленнамин, методиламин, клемизол, дифенилпиралин, метоксифенамин, кромогликат натрия, траниласт, репиринаст, амлексанокс, ибудиласт, кетотифен, терфенадин, меквитазин, гидрохлорид азеластина, эпинастин, гидрохлорид озагрела, гидрат пранлукаста, сератродаст и подобные.
(19) сердечные стимуляторы транс-л-оксокамфора, терефиллол, аминофиллин, этилефрин, допамин, добутамин, денопамин, аминофиллин, веснаринон, амринон, пимобендан, убидекаренон, дигитоксин, дигоксин, метилдигоксин, ланатозид С, G-строфантин и подобные.
(20) сосудорасширяющее лекарственное средство
Оксифедрин, дилтиазэм, толазолин, гексобендин, баметан, клонидин, метилдопа, гуанабенз и подобные.
(21) сосудосуживающее лекарственное средство допамин, добутамин, денопамин и подобные.
(22) гипотензивный диуретик бромид гексаметония, пентолиний, мекамиламин, экаразин, клонидин, дилтиазэм, нифедипин и подобные.
(23) терапевтическое лекарственное средство для лечения диабета толбутамид, хлорпропамид, ацетогексамид, глибенкламид, толазамид, акарбоза, эпалрестат, троглитазон, глюкагон, глимидин, глипизид, фенформин, буформин, метформин, DPP4 ингибитор, инсулиновый препарат и подобные.
(24) антинаркотическое лекарственное средство леваллорфан, налорфин, налоксон или его соль и подобные.
(25) жирорастворимые витамины (i) витамин А: витамин A1, витамин А2 и пальмитат ретинола (ii) витамин D: витамин D1, D2, D3, D4 и D5 (iii) витамин Е: α-токоферол, β-токоферол, γ-токоферол, δ-токоферол, никотинат d1-α-токоферола (iv) витамин K: витамин K1, K2, K3 и K4 (v) фолиевая кислота (витамин М) и подобные.
(26) производное витамина
Различные производные витаминов, например производные витамина D3, такие как 5,6-трансхолекальциферол, 2,5-гидроксихолекальциферол, 1-а-гидроксихолекальциферол, кальципотриол и подобные, производные витамина D2, такие как 5,6-транс-эргокальциферол и подобные.
(27) антиастматическое лекарственное средство гидрохлорид изопреналина, сульфат сальбутамола, гидрохлорид прокатерола, сульфат тербуталина, гидрохлорид триметоквинола, гидрохлорид тулобутерола, сульфат орципреналина, гидробромид фенотерола, гидрохлорид эфедрина, бромид ипратропия, бромид окситропия, бромид флутропия, теофиллин, аминофиллин, кромогликат натрия, траниласт, репиринаст, амлексанокс, ибудиласт, кетотифен, терфенадин, меквитазин, азеластин, эпинастин, гидрохлорид озагрела, гидрат пранлкаста, сератродаст, дексаметазон, преднизолон, гидрокортизон, гидрокортизонсукцинат натрия, дипропионат беклометазона, циклезонид и подобные.
(28) терапевтическое средство для лечения полакиурии/анишурия гидрохлорид флавоксата и подобные.
(29) терапевтическое средство для лечения атопического дерматита кромогликат натрия и подобные.
(30) терапевтический агент для лечения аллергического ринита кромогликат натрия, малеат хлорфенирамина, тартрат алимемазина, фумарат клемастина, гидрохлорид гомохлорциклизина, фексофенадин, меквитазин, фумарат кетотифена, гидрохлорид цетиризина, оксатомид, азеластин, эбастин, гидрохлорид эпинастина, лоратадин и подобные.
- 58 031262 (31) вещество, вызывающее повышение кровяного давления допамин, добутамин, денопамин, дигитоксин, дигоксин, метилдигоксин, ланатозид С, Gстрофантин и подобные.
(32) терапевтический агент для лечения сухости глаз искусственные слезы, терапевтический агент для лечения заболевания роговицы и конъюнктивы эпителия, диквафозол натрия и подобные.
(33) другие лекарственные средства гидроксикам, диацереин, ацетат мегестрола, ницерголин, простагландины, ламивудин, адефовир, энтекавир, тенофовир, пегинтерферон а, рибавирин, телапревир, симепревир, ванипревир, даклатасвир, асунапревир, софосбувир, глицирретиновая кислоты, урсодезоксихолевая кислота и подобные.
Что касается комбинированного введения, время введения соединения по настоящему изобретению и дополнительного лекарственного средства не ограничено, и соединение настоящего изобретения или дополнительное лекарственное средство можно вводить субъекту введения одновременно или можно вводить в различные моменты времени. Дозу дополнительного лекарственного средства можно определить согласно клинически применяемой дозе и можно подходящим образом выбрать, в зависимости от субъекта введения, пути введения, заболевания, комбинации и подобного.
Форма введения для комбинированного применения конкретно не ограничена, и соединение по настоящему изобретению и дополнительное лекарственное средство требуется только смешивать при введении. Примеры данного режима введения включают следующие режимы:
(1) введение одного препарата, полученного одновременной обработкой соединения по настоящему изобретению и дополнительного лекарственного средства, (2) одновременное введение двух видов препаратов соединения по настоящему изобретению и дополнительного лекарственного средства, которые получены отдельно, одним путем введения, (3) введение двух видов препаратов соединения по настоящему изобретению и дополнительного лекарственного средства, которые получены отдельно, одним путем введения отсроченным способом, (4) одновременное введение двух видов препаратов соединения по настоящему изобретению и дополнительного лекарственного средства, которые получены отдельно, различными путями введения, (5) введение двух видов препаратов соединения по настоящему изобретению и дополнительного лекарственного средства, которые получены отдельно, различными путями введения отсроченным способом (например, введение по порядку соединения по настоящему изобретениюи дополнительного лекарственного средства, или в обратном порядке) и подобные.
Соотношение компонентов смеси соединения по настоящему изобретению и дополнительного лекарственного средства в комбинированном агенте настоящего изобретения можно подходящим образом выбрать, исходя из субъекта введения, пути введения, заболевания и подобных.
Например, тогда как содержание соединения по настоящему изобретению в комбинированном агенте настоящего изобретения изменяется, в зависимости от формы препарата, оно обычно составляет приблизительно 0,01-100 мас.%, предпочтительно приблизительно 0,1-50 мас.%, более предпочтительно приблизительно 0,5-20 мас.% всего препарата.
Содержание дополнительного лекарственного средства в комбинированном агенте настоящего изобретения изменяется в зависимости от формы препарата, и обычно составляет приблизительно 0,01-100 мас.%, предпочтительно приблизительно 0,1-50 мас.%, более предпочтительно приблизительно 0,5-20 мас.%, относительно всего препарата.
Тогда как содержание добавки, такой как носитель и подобной, в комбинированном агенте настоящего изобретения изменяется в зависимости от формы препарата, оно обычно составляет приблизительно 1-99,99 мас.%, предпочтительно приблизительно 10-90 мас.%, относительно препарата.
Когда соединение по настоящему изобретению и дополнительное лекарственное средство получают отдельно, можно принимать такое же содержание.
Доза изменяется в зависимости от типа соединения по настоящему изобретению, пути введения, симптома, возраста пациентов и подобных. Например, для перорального введения пациентам (вес тела приблизительно 60 кг) с воспалительным заболеванием кишечника (IBD) от приблизительно 0,1 до приблизительно 30 мг/кг веса тела, предпочтительно от приблизительно 1 до 20 мг/кг веса тела соединения (I) можно вводить от одной до нескольких порций в день.
Доза лекарственного средства настоящего изобретения в виде препарата с замедленным высвобождением изменяется в зависимости от типа и содержания соединения (I), лекарственной формы, периода замедленного высвобождения лекарственного средства, животного, являющегося субъектом введения (например, млекопитающих, таких как мыши, крысы, хомяки, морские свинки, кролики, кошки, собаки, коровы, лошади, свиньи, овцы, обезьяны, люди и подобные) и цели введения. Например, для применения парентеральным введением необходимо, чтобы от приблизительно 0,1 до приблизительно 100 мг соединения (I) высвобождалось из введенного препарата в неделю.
Любое количество дополнительного лекарственного средства можно принимать при условии, что побочные эффекты не вызывают проблем. Дневная доза дополнительного лекарственного средства изменяется в зависимости от тяжести, возраста, пола, веса тела, различий в чувствительности субъектов, периода введения, интервала и свойств, фармакологии, типа фармацевтического препарата, типа эффектив
- 59 031262 ного ингредиента и подобных, и конкретно не ограничено, и количество лекарственного средства составляет, в случае перорального введения, например, обычно приблизительно 0,001-2000 мг, предпочтительно приблизительно 0,01-500 мг, более предпочтительно приблизительно 0,1-100 мг на 1 кг млекопитающего, и его обычно вводят от одного до четырех раз в день.
Когда вводят комбинированный агент настоящего изобретения, соединение по настоящему изобретению и дополнительное лекарственное средство можно вводить одновременно, или можно вводить отсроченным способом. При введении через интервалы времени интервал изменяется в зависимости от эффективного ингредиента, лекарственной формы и способа введения, и, например, когда дополнительное лекарственное средство вводят первым, способ, в котором соединение по настоящему изобретению вводят в пределах диапазона времени от 1 мин до 3 дней, предпочтительно от 10 мин до 1 дня, более предпочтительно от 15 мин до 1 ч после введения дополнительного лекарственного средства, является примером. Когда соединение по настоящему изобретению вводят первым, способ, в котором дополнительное лекарственное средство вводят в пределах диапазона времени от 1 мин до 1 дня, предпочтительно от 10 мин до 6 ч, более предпочтительно от 15 мин до 1 ч после введения соединения по настоящему изобретению, является примером.
Примеры
Настоящее изобретение поясняется более подробно далее со ссылкой на примеры, примеры формулирования и экспериментальные примеры, которые не следует считать ограничивающими и можно изменять, не выходя за пределы объема настоящего изобретения.
Если специально не указано, элюирование в колоночной хроматографии в примерах осуществляли под контролем ТСХ (тонкослойная хроматография). Что касается контроля с помощью ТСХ, 60F254, изготовленные Merck, применяли в качестве пластинок для ТСХ, и растворитель, применяемый в качестве растворителя для элюирования для колоночной хроматографии, применяли в качестве проявляющего растворителя. Для детекции применяли УФ-детектор. В колоночной хроматографии на силикагеле, NH обозначает применение силикагеля, связанного с аминопропилсиланом, и диол обозначает применение силикагеля, связанного с 3-(2,3-дигидроксипропокси)пропилсиланом. В препаративной ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография), С18 обозначает применение силикагеля, связанного с октадецилом. Соотношение растворителей для элюирования представляет собой объемное отношение компонентов смеси, если не указано иначе. Комнатная температура обычно обозначает температуру приблизительно 10-35°C. Для сушки экстрактов применяли сульфат натрия или сульфат магния.
Пик порошковой рентгеновской дифракции в примере обозначает пик, измеренный, применяя Cu Ka-лучи в качестве источника Ultima IV (Rigaku Corporation, Japan) при комнатной температуре. Условия измерения были следующими:
Электрическое напряжение/электрический ток: 40 кВ/50 мА
Скорость сканирования: 6°/мин
Диапазон сканирования 2 тета: 2-35°
Степень кристалличности порошковой рентгеновской дифракции в примере рассчитывали способом Херманса.
В химических формулах, описанных в примерах, волнистая линия, соединенная с асимметрическим углеродом '/vwобозначает одну стереохимическую структуру, которая не определена, и сплошная линия------- обозначает смесь двух стереохимических структур.
Сокращения в настоящем описании или примерах являются следующими:
LC: жидкостная хроматография
MS: спектр масс-анализа
API: способ ионизации при атмосферном давлении
М: молекулярный вес соединения
ЯМР: спектр ядерного магнитного резонанса
Гц: герц
J: константа расщепления м: мультиплет к: квартет т: триплет д: дублет
д. д: дублет дублетов
д. д. д: дублет дублетов дублетов с: синглет
д. т: дублет триплетов ск: секстет уш.с: уширенный синглет квин: квинтет количеств.: количественный
ADDP: 1,1'-(азодикарбонил)дипепиридин
AIBN: 2,2'-азоис(изобутиронитрил)
- 60 031262
Β1ΝΛΓ: 2,2'-бис (дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил
Boc: трет-бутоксикарбонильная группа
Boc2O: ди-трет-бутилдикарбонат
CDI: карбонилдиимидазол
COMU: гексафторфосфат 1-[(1-(циано-2-этокси-2-оксоэтилиденаминоокси)диметиламиноморфолино)]карбения
СРМЕ: циклопентилметиловый эфир
DBU: 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен
DEAD: диэтилазодикарбоксилат/40% толуольный раствор
DIAD: диизопропилазодикарбоксилат
DIBAL-И: диизобутилалюмогидрид
DIEA: диизопропилэтиламин
DMA: диметилацетамид
DMAP: 4-диметиламинопиридин
DME: диметоксиэтан
DMF: Ν,Ν-диметилформамид
DMSO: диметилсульфоксид
DPPA: дифенилфосфорилазид
Et2O: диэтиловый эфир
EtOH: этанол
HATU: гексафторфосфат 2-(1И-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3, 3-тетраметилурония
HMDS: 1,1,1,2,2,2-гексаметилдисилан
HOBt: гидрат Ш-бензоЩ[1,2,3]триазол-1-ола
IPE: диизопропиловый эфир
МеОН: метанол
М: молярная концентрация
MEK: метилэтилкетон
Ν: нормальная концентрация
NaИMDS: бис(триметилсилил)амид натрия
MBS: Ν-бромсукцинимид n-BuLi: 1,6М н-бутиллитий/гексановый раствор
HMP: Л-метил-2-пирролидон
Pd(PPh3)4: тетракис(трифенилфосфин)палладий(0)
Pd2(dba)3: трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0)
PdCl2(dppf): комплекс дихлорида 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(П) и дихлорметана
РРА: полифосфорная кислота
PPh3: трифенилфосфин t-: третT3P: 1,6М 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфоринан-2,4,6-триоксид/этилацетатный раствор или DMF раствор
TEA: триэтиламин
TFA: трифторуксусная кислота
THF: тетрагидрофуран
TMSCl: триметилсилилхлорид, хлорид триметилсилана
WSC: Ν1 -((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3 -диамин
WSC-HCl: гидрохлорид Ν1 -((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина
XAOTPHOS: 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен
LAH: алюмогидрид лития
Пример 1. транс -2-(((Ш)-1-((3,5-дифтор-4-(триметилсилил)фенил)карбамоил)-6-метокси-3,4дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)карбонил)циклопропанкарбоновая кислота (смесь двух диастереомеров)
Стадия 1.
К раствору 1,3-дифтор-5-нитробензола (3 г, 18,86 ммоль) в THF (60 мл) добавляли триметилсилилхлорид (7,23 мл, 56,57 ммоль) при -78°C в атмосфере азота. К реакционному раствору добавляли гексаметилдисилазид натрия (19,85 мл, 37,71 ммоль) и смесь выдерживали при -75°C или ниже. Реакционный раствор перемешивали в течение 1 ч и добавляли к нему воду и этилацетат. Органический слой отделяли, и водный слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом магния и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель; гексан), получая (2,6-дифтор-4-нитрофенил)триметилсилан (3,51 г, 15,18 ммоль, 80%) в виде бесцветного масла.
1H ЯМР(300 МГц, CDCl3) :δ0, 42 (9H,o), 7, 61-7, 71 (2Дм).
Смесь (2,6-дифтор-4-нитрофенил)триметилсилана (3,5 г, 15,13 ммоль) и 10% палладия на угле (350
- 61 031262 мг, 0,16 ммоль, 50% влажность) в МеОН (70 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов в атмосфере водорода (1 атм). Катализатор удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель; этилацетат/гексан), получая 3,5-дифтор-4-(триметилсилил)анилин (2,50 г, 12,42 ммоль, 82%) в виде бледно-желтого масла.
1Н ЯМР(300 МГц, CDClз) :δ0,30 (9Н,с), 3,88 (2Н,уш.с), 5, 99-6, 16 (2Н,м).
Стадия 2.
Раствор гидрохлорида 3-(2-аминоэтил)фенола (4,60 г, 26,49 ммоль) и 47% этилглиоксилата/толуольный раствор (полимерная форма) (6,15 мл, 29,14 ммоль) в смеси растворителей толуол/EtOH (50 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 18 ч.
Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении.
Осадок собирали фильтрованием и промывали этилацетатом/диэтиловым эфиром, получая гидрохлорид этил-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-карбоксилата (6,15 г, 23,86 ммоль, 90%) в виде белого порошка.
!Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) :δ 1,25 (3Н, т, J=7,0 Гц), 2,94 (2Н, т, J=6,2 Гц), 3,35 (1Н, уш. с), 3,383,52 (2Н, м), 4,26 (2Н, к, J=7,1 Гц), 5,27 (1Н, с), 6,64 (1Н, д, J=2,3 Гц), 6,73 (1Н, д. д, J=8,7,2,6 Гц), 7,21 (1Н, д, J=8,7 Гц), 9,77(1Н,с), 9,99 (1Н, уш.с)
Стадия 3.
Вос2О (5,47 г, 25,06 ммоль) добавляли к раствору гидрохлорида этил-6-гидрокси-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-1-карбоксилата (6,15 г, 23,86 ммоль) и TEA (3,33 мл, 23,86 ммоль) в смеси растворителей ТНБ (65 мл) и воды (25 мл) при комнатной температуре и смесь интенсивно перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в воду (250 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (х 3). Органический слой промывали водой и соляным раствором, и сушили над сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент растворителей; 5^30% этилацетат/гексан), получая 1-этил-2-трет-бутил-6гидрокси-3,4-дигидроизохинолин-1,2(1Н)-дикарбоксилат (7, 85 г, 24,43 ммоль, количеств.) в виде бесцветного масла.
!Н ЯМР(300 МГц, CDClз): δ 1,19-1,29 (3Н,м), 1,45-1,52 (9Н, м), 2,72-2,96 (2Н, м), 3,65-3,83 (2Н, м), 4,08-4,19 (2Н, м), 5,16-5,50 (2Н, м), 6,63 (1Н, с), 6,67-6,73 (1Н, м), 7,31-7,37 (1Н, м).
Стадия 4.
Йодметан (3,04 мл, 48,85 ммоль) добавляли к раствору 1-этил-2-трет-бутил-6-гидрокси-3,4дигидроизохинолин-1,2(1Н)-дикарбоксилата (7, 85 г, 24,43 ммоль) и карбоната цезия (10,35 г, 31,75 ммоль) в DMF (50 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 2,5 ч. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом (х 3). Органический слой промывали 0,1% водным раствором тиосульфата натрия и соляным раствором, и сушили над сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении, получая 1-этил-2-трет-бутил-6-метокси-3,4дигидроизохинолин-1,2(1Н)-дикарбоксилат (8,23 г, 24,54 ммоль, 100%) в виде бесцветного масла.
!Н ЯМР(300 МГц, CDClз): δ 1,20-1,29 (3Н, м), 1,46-1,51 (9Н, м), 2,75-2,99 (2Н, м), 3,69-3,81 (5Н, м), 4,08-4,19 (2Н, м), 5,33-5,51(1Н, м), 6,68(1Н, с), 6,77(1Н, д. д, J=8,3, 2,6 Гц), 7,36-7,43(1Н, м).
Стадия 5.
2N Водный раствор гидроксида лития (73,6 мл, 147,23 ммоль) добавляли к раствору 1-этил-2-третбутил-6-метокси-3,4-дигидроизохинолин-1,2(1Н)-дикарбоксилата (8,23 г, 24,54 ммоль) в смеси растворителей EtOH (35 мл) и Т№ (35 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли воду, рН смеси доводили до 3 2N хлористо-водородной кислотой и смесь экстрагировали этилацетатом (х 3). Органический слой промывали соляным раствором и сушили над сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении, получая 2-(третбутоксикарбонил)-6-метокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-карбоновую кислоту (7,59 г, 24,70 ммоль, количеств.) в виде бесцветного масла.
!Н ЯМР (300 МГц, CDClз): δ 1,41-1,52 (9Н, м), 2,72-3,00 (2Н, м), 3,56-3,67 (1Н, м), 3,71-3,87 (4Н, м), 5,33-5,53 (1Н, м), 6,68 (1Н, д, J=2,3 Гц), 6,77 (1Н, д. д, J=8,7, 2,3 Гц), 7,37 (1Н, д, J=8,7 Гц) (Способный обмениваться 1Н не наблюдали).
Стадия 6.
К раствору 3,5-дифтор-4-(триметилсилил)анилина (700 мг, 3,48 ммоль), 2-(трет-бутоксикарбонил)6-метокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-карбоновой кислоты (1176 мг, 3,83 ммоль), DMAP (467 мг, 3,83 ммоль) и DIEA (3,04 мл, 17,39 ммоль) в этилацетате (6,0 мл) добавляли T3P (6,14 мл, 10,43 ммоль) при комнатной температуре и смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали соляным раствором, сушили над сульфатом магния и растворитель упаривали при пониженном давлении. Осадок промывали диэтиловым эфиром/гексаном, получая трет-бутил-1-((3,5-дифтор-4-(триметилсилил)фенил)карбамоил)6-метокси-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат (994,1 мг, 2,026 ммоль, 58,3%) в виде белых кристаллов.
- 62 031262 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 0,32 (9H, с), 1,52 (9H, с), 2,76-2,98 (2H, м), 3,51-3,75 (2H, м), 3,80 (3H, с), 5,58 (1H, уш. с), 6,73 (1H, д, J=2,3 Гц), 6,81 (1H, д. д, J=8,3, 2,3 Гц), 6,97-7,07 (2H, м), 7,19 (1H, уш. с), 9,11 (1H, уш. с).
Стадия 7.
трет-Бутил-1-((3,5-дифтор-4-(триметилсилил)фенил)карбамоил)-6-метокси-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-карбоксилат (900 мг) подвергали оптическому разделению хиральной колоночной хроматографией. Фракцию, имеющую наименьшее время удерживания, концентрировали, получая трет-бутил-Щ)-1((3,5-дифтор-4-(триметилсилил)фенил)карбамоил)-6-метокси-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат (410 мг, >99,6% ее) в виде белого твердого остатка.
условия очистки хиральной колоночной хроматографией колонка: CHIRALPAK AD(NF001) 50 мм IDX500 мл растворитель : гексан/EtOH=850/150 скорость потока: 80 мл/мин температура: 30°С способ детекции: УФ 220нм
Стадия 8.
Охлажденную TFA (4,5 мл) добавляли к трет-бутил-Щ)-1-((3,5-дифтор-4-(триметилсилил)фенил)карбамоил)-6-метокси-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилату (439 мг, 0,89 ммоль) при комнатной температуре и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 мин. Реакционную смесь выливали на лед и водный раствор гидрокарбоната натрия, pH смеси доводили до 8 карбонатом калия и смесь экстрагировали этилацетатом (х 3). Органический слой промывали соляным раствором, и сушили над сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Осадок промывали IPE/гексан, получая Щ)-М-(3,5-дифтор-4-(триметилсилил)фенил)-6-метокси-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-1-карбоксамид (246 мг, 0,630 ммоль, 70,4%) в виде белых кристаллов.
1Е ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 0,27 (9H, д, J=1,1 Гц), 2,23 (1H, уш. с), 2,69-2,80 (1H, м), 2,84-2,94 (1И,м), 3,14 (2H, т, J=5,9 Гц), 3,78 (3H, с), 4,63 (1H, с), 6,64 (1H, д, J=2,6 Гц), 6,78 (1H, д. д, J=8,7,2,6 Гц), 7,17 (1H, д.д), 7,24-7,30 (1H, м), 7,45 (1H, д.д, J=10, 6,1,9 Гц), 7,53 (1H, д, J=8,7 Гц), 9,45 (1И,с).
Стадия 9.
HATU (161 мг, 0,42 ммоль) добавляли к раствору Щ)-И-(3,5-дифтор-4-(триметилсилил)фенил)-6метокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-карбоксамида (150 мг, 0,38 ммоль), транс-циклопропан-1,2дикарбоновой кислоты (100 мг, 0,77 ммоль) и DIEA (0,134 мл, 0,77 ммоль) в DMF (2 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, сушили над сульфатом магния и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент растворителей; 30^100% этилацетат/гексан), получая заявленное в заголовке соединение.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 0,21-0,39 (9H, м), 1,11-1,41 (2H, м), 1,64-1,87 (1H, м), 1,90-2,07 (1H, м), 2,88 (1H, д, J=16,2 Гц), 3,10-3,26 (1H, м), 3,58-3,83 (4H, м), 4,10-4,35 (1H, м), 5,50-5,69 (1H, м), 6,726,91 (2H, м), 7,02-7,28 (2H, м), 7,33-7,56 (1H, м), 10,76 (1H, с), 12,57 (1H, уш. с).
Пример 2.
транс-2-(((Ш)-1 -((3,5-Дифтор-4-(триметилсилил)фенил)карбамоил)-6-метокси-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)карбонил)циклопропанкарбоновая кислота (один стереоизомер, меньшее время удерживания)
Пример 3.
транс-2-(((Ш)-1 -((3,5-Дифтор-4-(триметилсилил)фенил)карбамоил)-6-метокси-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)карбонил)циклопропанкарбоновая кислота (один стереоизомер, большее время удерживания)
HATU (193 мг, 0,51 ммоль) добавляли к раствору Щ)-И-(3,5-дифтор-4-(триметилсилил)фенил)-6метокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-карбоксамида (180 мг, 0,46 ммоль), транс-циклопропан-1,2дикарбоновой кислоты (90 мг, 0,69 ммоль) и DIEA (0,161 мл, 0,92 ммоль) в DMF (2 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли воду, получая синебелый осадок. Осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент растворителей; 40^100% этилацетат/гексан), и затем препаративной ВЭЖХ (С18, подвижная фаза: вода/ацетонитрил (содержащая 0,1% TFA)). Фракцию, имеющую меньшее время удерживания, концентрировали, получая соединение примера 2 (36 мг, 0,072 ммоль, 16%), и фракцию, имеющую большее время удерживания, концентрировали, получая соединение примера 3 (20 мг, 0,040 ммоль, 9%) соответственно.
ЯМР-спектр соединения примера 2 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 0,22-0,36 (9H, м), 1,21-1,39 (2H, м), 1,72-1,88 (1H, м), 2,43-2,51 (1H, м), 2,80-2,96 (1H, м, J=15,9 Гц), 3,08-3,25 (1H, м), 3,63-3,82 (4H, м), 4,10-4,30 (1H, м), 5,58(1H, с), 6,77-6,91 (2H, м), 7,10-7,25 (2H, м), 7,47 (1H, д, J=8,3 Гц), 10,76 (1H, с), 12,58 (1H, уш. с).
ЯМР-спектр соединения примера 3
- 63 031262 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 0,23-0,38 (9H, м), 1,21-1,39 (2H, м), 1,75-1,86 (1H, м), 2,80-2,94 (1H, м, J=15,5 Гц), 2,86-2,87 (Ш,м), 3,19 (1H, д.д.д, J=15,3, 9,6, 5,3 Гц), 3,59-3,80 (4H, м), 4,10-4,33 (1H, м), 5,47-5,96 (1H, м), 6,76-6,90 (2H, м), 7,09-7,27 (2H, м), 7,40-7,57 (1H, м), 10,63-10,96 (1H, м), 12,58 (1H, уш. с).
удельное оптическое вращение соединения примера 3 [a]D 25 +68,4(c 0,2000, МеОН)
Пример 4.
(3 -(((1R)-l-((3,5-Дифтор-4-(триметилсилил)фенил)карбамоил)-6-метокси-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-ил)карбонил)циклобутил)уксусная кислота
Стадия 1.
Смесь 3-оксоциклобутанкарбоновой кислоты (0,303 г, 2,66 ммоль), третбутилтрифенилфосфоранилиденацетата (1 г, 2,66 ммоль) и толуола (5 мл) перемешивали в течение ночи при 90°C. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент растворителей; 70^100% этилацетат/гексан), получая 3-(2-(трет-бутокси)-2-оксоэтилиден)циклобутанкарбоновую кислоту (0,500 г, 2,356 ммоль, 89%) в виде бледно-желтых кристаллов.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 1,47 (9H, с), 2,99-3,55 (5H, м), 5,58 (1H, квин, J=2,3 Гц) (пик СО2Н не наблюдали).
Стадия 2.
HATU (148 мг, 0,39 ммоль) добавляли к раствору Щ)-Ы-(3,5-дифтор-4-(триметилсилил)фенил)-6метокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-карбоксамида (138 мг, 0,35 ммоль), DIEA (0,068 мл, 0,39 ммоль) и 3-(2-(трет-бутокси)-2-оксоэтилиден)циклобутанкарбоновой кислоты (83 мг, 0,39 ммоль) в DMF (4 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч. К реакционной смеси добавляли воду, получая бледно-желтый осадок. Осадок собирали фильтрованием, получая трет-бутил-2-(3((R)-1 -((3,5-дифтор-4-(триметилсилил)фенил)карбамоил)-6-метокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2карбонил)циклобутилиден)ацетат (138 мг, 0,23 6 ммоль, 67%).
MS(API): рассчитанная 584,7, найденная 583,4(М-Н)
Стадия 3.
Смесь трет-бутил-2-(3-(Щ)-1-((3,5-дифтор-4-(триметилсилил)фенил)карбамоил)-6-метокси-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-2-карбонил)циклобутилиден)ацетата (138 мг, 0,24 ммоль) и 10% палладия на угле (25,1 мг, 0,24 ммоль, 50%, влажный) в МеОН (20 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере водорода (1 атм). Катализатор удаляли фильтрованием, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент растворителей; 5^50% этилацетат/гексан), получая трет-бутил-Щ)-2-(3-(1-((3,5-дифтор-4(триметилсилил)фенил)карбамоил)-6-метокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил)циклобутил)ацетат (118 мг, 0,201 ммоль, 85%) в виде бесцветного масла.
MS(API): рассчитанная 586, 7, найденная 585,4(М-Н)
Стадия 4.
Охлажденную TFA (4 мл) добавляли к трет-бутил-Щ)-2-(3-(1-((3,5-дифтор-4-(триметилсилил)фенил)карбамоил)-6-метокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил)циклобутил)ацетату (118 мг, 0,20 ммоль) при 0°C, и смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч. Реакционную смесь выливали на лед и водный раствор гидрокарбоната натрия (pH 6) и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент растворителей; 10^100% этилацетат/гексан), получая заявленное в заголовке соединение (70,0 мг, 0,132 ммоль, 65,6%) в виде белого твердого остатка.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6)^ 0,30 (9H, с), 1,71-1,96 (2H, м), 2,21-2,42 (4H, м), 2,42-2,62 (1H, м), 2,77 (1H, д.т, J=15,4 ,5,0 Гц), 2,95-3,14 (1H, м), 3,15-3,56 (2H, м), 3,72 (3H, с), 3,83-4,06 (1H, м), 5,44-5,70 (Ш,м), 6,70-6,94 (2H, м), 7,05-7,35 (2H, м), 7,38-7,56 (1H, м), 10,66-10,95 (Ш,м), 12,06 (Ш,уш.с).
Пример 5.
цис-3 -(((1R)-1-((3,5-Дифтор-4-(триметилсилил)фенил)карбамоил)-6-метокси-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)карбонил)циклобутанкарбоновая кислота
HATU (82 мг, 0,22 ммоль) добавляли к раствору Щ)-Ы-(3,5-дифтор-4-(триметилсилил)фенил)-6метокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-карбоксамида (70 мг, 0,18 ммоль), DIEA (0,061 мл, 0,36 ммоль) и цис-циклобутан-1,3-дикарбоновой кислоты (78 мг, 0,54 ммоль) в DMF (2,0 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали соляным раствором, сушили над сульфатом магния и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент растворителей; 20^90% этилацетат/гексан), и затем препаративной ВЭЖХ (С18, подвижная фаза: вода/ацетонитрил (содержащая 0,1% TFA)), получая заявленное в заголовке соединение (29,7 мг, 0,057 ммоль, 32,1%) в виде белого твердого остатка.
- 64 031262 1H ЯМР(300 МГц, DMSO-d6):5 0,30 (9H, с), 2,17-2,44 (4H, м), 2,68-2, 87 (1H, м), 2,88-3,17 (2H, м), 3,36-3,53 (2H, м), 3,72 (3H, с), 3,82-4,02 (1H, м), 5,58 (1H, с), 6,72-6,91 (2H, м), 7,20 (2H, м, J=9,8 Гц), 7,377,51 (1H, м), 10,81 (1И,с), 11,85-12,49 (1И,м)
Пример 6.
((1R,2S)-2-(((5R)-5-((7-Фтор-1,1-диметил-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)карбамоил)-2-метокси-7,8дигидро-1,6-нафтиридин-6(5Н)-ил)карбонил)циклопропил)уксусная кислота
Стадия 1.
К раствору 1-бром-3-фтор-5-метоксибензола (15 г, 73,16 ммоль), трис(2-метилфенил)фосфана (1,781 г, 5,85 ммоль) и этилакрилата (11,90 мл, 109,74 ммоль) в TEA (135 мл) добавляли ацетат палладия (II)(0,329 г, 1,46 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота и смесь перемешивали при 90°C в течение 2 дней. Растворитель упаривали при пониженном давлении, остаток разбавляли водой и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и соляным раствором, и сушили над сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая этил-(Е)-3-(3-фтор-5-метоксифенил)акрилат (14,2 г, 63,3 ммоль, 87%) в виде бесцветного масла.
Стадия 2.
Смесь этил-(Е)-3-(3-фтор-5-метоксифенил)акрилата (14,2 г, 63,33 ммоль) и 10% палладия на угле (1,4 г, 0,66 ммоль, 50%, влажный) в EtOH (300 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч в атмосфере водорода (1 атм). Катализатор удаляли фильтрованием через целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая этил-3-(3-фтор-5-метоксифенил)пропаноат (13,9 г, 61,4 ммоль, 97%) в виде бесцветного масла.
Стадия 3.
К раствору этил-3-(3-фтор-5-метоксифенил)пропаноата (13,9 г, 61,44 ммоль) в безводном THF (200 мл) добавляли по каплям 3 М бромид метилмагния в растворе диэтилового эфира (61,4 мл, 184,31 ммоль) при 0°C и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч в атмосфере азота. К реакционной смеси добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. Органический слой сушили над сульфатом магния и растворитель упаривали при пониженном давлении, получая 4-(3-фтор-5метоксифенил)-2-метилбутан-2-ол (12,1 г, 57,01 ммоль, 93%). Данное соединение применяли в следующей стадии без очистки.
Стадия 4.
Смесь 4-(3-фтор-5-метоксифенил)-2-метилбутан-2-ола (12,1 г, 57,01 ммоль) и РРА (100 г, 57,01 ммоль) перемешивали при 90°C в течение 1 ч. Реакционную смесь выливали на воду со льдом и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом магния и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель; этилацетат/гексан), получая 7-фтор-5-метокси-1,1-диметил-2,3-дигидро-1H-инден (4,76 г, 24,51 ммоль, 43%) в виде бесцветного масла.
Стадия 5.
К раствору 7-фтор-5-метокси-1,1-диметил-2,3-дигидро-1H-индена (4,76 г, 24,51 ммоль) и 1додекантиола (17,71 мл, 73,52 ммоль) в толуоле (50 мл) добавляли хлорид алюминия (9,80 г, 73,52 ммоль) при 0°C и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли 1N хлористо-водородную кислоту и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом магния и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель; этилацетат/гексан), получая 7фтор-1,1-диметил-2,3-дигидро-Ш-инден-5-ол (4,17 г, 23,14 ммоль, 94%) в виде грязно-белого остатка.
Стадия 6.
К раствору 7-фтор-1,1-диметил-2,3-дигидро-Ш-инден-5-ола (4,17 г, 23,14 ммоль) в THF (80 мл) добавляли гидрид натрия (60%, масло, 1,111 г, 27,77 ммоль) при 0°C и смесь перемешивали при комнатной температуре 15 мин. Затем добавляли к нему 1,1,1-трифтор-№фенил-№((трифторметил)сульфонил)метансульфонамид (9,09 г, 25,45 ммоль) при 0°C и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали на воду со льдом и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель; этилацетат/гексан), получая 7-фтор-1,1-диметил-2,3-дигидро-1H-инден-5-илтрифторметансульфонат (6,21 г, 19,89 ммоль, 86%) в виде бесцветного масла.
Стадия 7.
Смесь 7-фтор-1,1-диметил-2,3-дигидро-1H-инден-5-илтрифторметансульфоната (5,18 г, 16,59 ммоль), дифенилметанимина (3,61 г, 19,91 ммоль), Рd2 (dba)3 (0,759 г, 0,83 ммоль), B1NAP (1,033 г, 1,66 ммоль), трет-бутоксида натрия (2,391 г, 24,88 ммоль) и толуола (75 мл) перемешивали при 80°C в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом магния и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в THF (200 мл), добавляли к нему 1N хлористо-водородную кислоту (83 мл, 82,94 ммоль), смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и подщелачивали 1N водным раство
- 65 031262 ром гидроксида натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали соляным раствором, сушили над сульфатом магния и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент растворителей; 0^10% этилацетат/гексан), получая 7-фтор-1,1-диметил-2,3-дигидро-1Н-инден-5-амин (1,92 г, 10,71 ммоль, 65%) в виде оранжевого масла.
Ή ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 1,34 (6H, с), 1,89 (2H, т, J=7,4 Гц), 2,82 (2H, т, J=7,2 Гц), 3,61 (2H, уш.с), 6,13-6,21 (1H, м), 6,28-6,33 (1H, м).
Стадия 8.
Морфолин (261 мг, 261 мкл, 2,99 ммоль) и уксусную кислоту (200 мг, 191 мкл, 3,32 ммоль) добавляли к раствору 2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-диона (24,0 г, 166,17 ммоль) в ацетоне (120 г) при комнатной температуре в атмосфере аргона и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (200 мл) и смесь экстрагировали толуолом (200 мл). Органический слой промывали 10% соляным раствором (200 мл) и растворитель упаривали при пониженном давлении, получая 5-изопропилиден-2,2-диметил-1,3-диоксан-4, 6-дион в виде белого твердого остатка. Полученный белый остаток подвергали азеотропному упариванию с толуолом (100 мл) (х 2).
ΉЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 1,72 (6H, с), 2,52 (6H, с).
Раствор (183 мл, 182,79 ммоль) 1М хлорида изопропилмагния в THF добавляли по каплям к раствору 4-бром-2-фтор-1-йодбензола (50,0 г, 166,17 ммоль) в безводном THF (96 мл) в течение 20 мин при -20°C в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали при -20°C в течение 30 мин и добавляли по каплям к раствору 5-изопропилиден-2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-диона в безводном толуоле (84 мл) в течение 20 мин при -20°C и затем применяемый контейнер промывали THF (24 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 3 ч, добавляли к ней 10% водный раствор лимонной кислоты (200 мл) при 0°C и смесь экстрагировали толуолом (200 мл). Органический слой концентрировали при пониженном давлении, получая 5-(2-(4-бром-2-фторфенил)пропан-2-ил)-2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-дион в виде бледно-желтого масла.
4М Хлористо-водородную кислоту (96 мл) добавляли к раствору 5-(2-(4-бром-2-фторфенил)пропан2-ил)-2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-диона в DMF (60 мл) и смесь перемешивали при 100°C в течение 24 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении при 75°C и pH полученного остатка доводили до 9,0 DMF (40 мл), водой (100 мл), 8М водным раствором гидроксида натрия (50 мл), 6М хлористо-водородной кислотой (приблизительно 10 мл) и 8М водным раствором гидроксида натрия (10 мл). Смесь перемешивали при 0°C в течение 10 мин и фильтровали, фильтрат промывали водой (100 мл). pH фильтрата доводили до 4,0 6М хлористо-водородной кислотой (20 мл) при 0°C и смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч. Осадок собирали фильтрованием, промывали ледяной водой и сушили при 50°C, получая 3-(4-бром-2-фторфенил)-3-метилбутановую кислоту (23,52 г, 85,49 ммоль, 51%) в виде белых кристаллов.
Ή ЯМР(500 МГц, CDCl3): δ 1,46 (6H, с), 2,80 (2H, с), 7,13-7,22 (3H, м) (Пик СООН не наблюдали).
Стадия 9.
Смесь 3-(4-бром-2-фторфенил)-3-метилбутановой кислоты (20,0 г, 72,70 ммоль) и РРА (200 г) перемешивали при 100°C в течение 4 ч. К реакционной смеси добавляли ледяную воду (200 мл) при 0°C и смесь экстрагировали этилацетатом (200 мл)( х 2). К органическому слою добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (200 мл) и pH водного слоя доводили до 7,08 М водным раствором гидроксида натрия (35 мл). Органический слой промывали 10% соляным раствором (200 мл) и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали азеотропному упариванию с этанолом (600 мл). К смеси полученного остатка в DMF (140 мл) и EtOH (140 мл) добавляли воду (240 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при 0°C в течение 2 ч. Осадок собирали фильтрованием, промывали водой (100 мл) и сушили при 50°C, получая 6-бром-4-фтор-3,3-диметилиндан-1-он (17,0 г, 66,12 ммоль, 91%) в виде бледно-оранжевых кристаллов.
Ή ЯМР (500 МГц, CDCl3) : δ 1,52 (6H, с), 2,63 (2H, с), 7,41 (1H, д.д, J=9,0, 1,7 Гц), 7,65 (1H, д, J=1,6 Гц).
Стадия 10.
Триэтилсилан (1,59 г, 2,17 мл, 13,63 ммоль) добавляли к раствору 6-бром-4-фтор-3,3-диметилиндан1-она (1,5 г, 5,83 ммоль) в TFA (30 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 40 ч. К реакционной смеси добавляли ледяную воду при 0°C и смесь экстрагировали этилацетатом (х 2). Органический слой промывали водным раствором гидроксида натрия (pH водного слоя доводили до 7,0) и 10% соляным раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенный 5-бром-7-фтор-1,1-диметилиндан в виде оранжевого масла.
Ή ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 1,35 (6H, с), 1,93 (2H, т, J=7,3 Гц), 2,90 (2H, т, J=7,4 Гц), 6,98 (1H, д. т, J=9,5, 0,8 Гц), 7,06-7, 13(1H, м).
Pd2(dba)3 (267 мг, 0,29 ммоль), B1NAP (363 мг, 0,58 ммоль), трет-бутоксид натрия (841 мг, 8,75
- 66 031262 ммоль) и бензофенонимин (1,05 г, 0,98 мл, 5,83 ммоль) добавляли к раствору неочищенного 5-бром-7фтор-1,1-диметилиндана в безводном толуоле (30 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивали при 80°C в течение 1 ч в атмосфере аргона. К реакционной смеси добавляли ледяную воду и смесь экстрагировали этилацетатом (х 2). Органический слой концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенный Ы-(7-фтор-1,1-диметил-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)-1,1-дифенилметанимин в виде оранжевого масла.
К раствору неочищенного Ы-(7-фтор-1,1-диметил-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)-1,1-дифенилметанимина в THF (30 мл) добавляли 1М хлористо-водородную кислоту (29 мл, 29,17 ммоль) при комнатной температуре и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. pH реакционной смеси доводили до >7 гидроксидом натрия и смесь экстрагировали этилацетатом (х 2). Органический слой промывали 10% соляным раствором, сушили над сульфатом натрия, и концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенный 7-фтор-1,1-диметил-2,3-дигидро-1Н-инден-5-амин в виде оранжевого масла.
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) :δ 1,32 (6Н, с), 1,88 (2Н, т, J=7,4 Гц), 2,81 (2Н, т, J=7,4 Гц), 3,59 (2Н, с), 6,15-6,17 (1Н, м), 6,28-6,29 (1Н, м).
Раствор (+)-камфорсульфокислоты (1,49 г, 6,42 ммоль) в этилацетате (37,5 мл) добавляли к раствору неочищенного 7-фтор-1,1-диметил-2,3-дигидро-1Н-инден-5-амина в этилацетате (15 мл) при комнатной температуре, и применяемый контейнер промывали этилацетатом (7,5 мл). Смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч, фильтровали и применяемый фильтр промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, добавляли к остатку этилацетат (60 мл) и смесь перемешивали при 0°C в течение 2 ч. Осадок собирали фильтрованием, промывали этилацетатом и сушили при 40°C, получая (+)-камфорсульфонат 7-фтор-1,1-диметил-2,3-дигидро-1Н-инден-5-амина (1,38 г, 3,36 ммоль, 58%) в виде бледно-желтых кристаллов.
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 0,74 (3Н, с), 0,93 (3Н, с), 1,22-1,30 (1Н, м), 1,34 (6Н, с), 1,52-1,60 (1Н, м), 1,77-1,90 (2Н, м), 1,93 (2Н, т, J=7,4 Гц), 1,96-2,00 (1Н, м), 2,23-2,30 (1Н, м), 2,35-2,44 (1Н, м), 2,74 (1Н, д, J=14,8 Гц), 2,91 (2Н, т, J=7,4 Гц), 3,31 (1Н, д, J=14,5 Гц), 7,05-7,10 (1Н, м), 7,15-7,20 (1Н, м), 8,58-10,43 (2Н, уш) (Способный обмениваться 1Н не наблюдали).
Стадия 11.
1,6М н-Бутиллитий/гексановый раствор (282 мл, 451,96 ммоль) добавляли по каплям к раствору 2метокси-6-метилпиридина (50,60 г, 410,87 ммоль) в ЮТ (625 мл) в течение 1 ч при -78°C в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 45 мин, добавляли к ней параформальдегид (49,3 г, 1643,49 ммоль) при -78°C, и смесь энергично перемешивали при комнатной температуре в течение 3,5 ч. Реакционную смесь выливали на воду со льдом (1000 мл) и добавляли к ней NaCl, получая насыщенный раствор. Насыщенный раствор экстрагировали смесью этилацетат/ЮТ (3:1)(х 3). Органический слой промывали водой и соляным раствором, и сушили над сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент растворителей; 8^50% этилацетат/гексан), получая 2-(6-метоксипиридин-2ил)этанол (23,22 г, 152 ммоль, 37%) в виде бесцветного масла.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 2,94 (2Н, т, J=5,5 Гц), 3,91 (3Н,С), 4,00 (2Н, к, J=4,5 Гц), 4,30 (1Н, т, J=5,9 Гц), 6,62 (1Н, д, J=8,3 Гц), 6,73 (1Н, д, J=7,2 Гц), 7,51 (1Н, д.д, J=8,3, 7,2 Гц).
Стадия 12.
ADDP (49,0 г, 194,09 ммоль) добавляли к смеси 2-(6-метоксипиридин-2-ил)этанола (22,87 г, 149,30 ммоль), фталимида (24,16 г, 164,23 ммоль), трибутилфосфина (48,5 мл, 194,09 ммоль) и IFF (340 мл) при 0°C в атмосфере аргона, получая раствор. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, к реакционной смеси добавляли этилацетат (приблизительно 500 мл) и смесь перемешивали при 0°C в течение 20 мин. Нерастворимое вещество удаляли фильтрованием этилацетатом и промывали этилацетатом. Фильтрат выливали в воду (1000 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (х 3). Органический слой промывали водой и соляным раствором, сушили над сульфатом магния и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент растворителей; 5^20% этилацетат/гексан), и осадок собирали фильтрованием с гексаном, получая 2-(2-(6-метоксипиридин-2-ил)этил)изоиндолин-1,3-дион (29,03 г, 103 ммоль, 69%) в виде грязно-белого порошка.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 3,08 (2Н, т, J=7,2 Гц), 3,78 (3Н, с), 4,11 (2Н, т, J=7,2 Гц), 6,54 (1Н, д, J=7,9 Гц), 6,72 (1Н, д, J=7,2 Гц), 7,43 (1Н, д.д, J=8,3,7,2 Гц), 7,70 (2Н, д.д, J=5,5,3,2 Гц), 7,82 (2Н, д.д, J=6,3, 3,0 Гц).
Стадия 13.
Моногидрат гидразина (24,94 мл, 514,18 ммоль) добавляли к раствору 2-(2-(6-метоксипиридин-2ил)этил)изоиндолин-1,3-диона (29,03 г, 102,84 ммоль) в ЕЮН (300 мл) при комнатной температуре. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 и охлаждали до комнатной температуры. Нерастворимое вещество удаляли фильтрованием и промывали смесью диэтилового эфира/IPE (1:1). Фильтрат
- 67 031262 концентрировали при пониженном давлении, к полученному остатку добавляли толуол (приблизительно 250 мл) и смесь концентрировали снова при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (NH, градиент растворителей; 10^100% этилацетат/гексан), получая 2-(6-метоксипиридин-2-ил)этанамин (14,43 г, 95 ммоль, 92%) в виде бесцветного масла.
1Н ЯМР(300 МГц, CDCl3):5 1,31 (2H, уш.с), 2, 82 (2H, т, J=7,5 Гц), 3,11 (2H, т, J=6,0 Гц), 3,92 (3H, с), 6,57 (1H, д, J=7,9 Гц), 6,73 (1H, д, J=7,2 Гц), 7,48 (1H, д.д, J=8,1, 7,4 Гц).
Стадия 14.
1,6М н-Бутиллитий/гексановый раствор (300 мл, 479,43 ммоль) добавляли к раствору ацетонитрила (21,87 г, 532,70 ммоль) в THF (630 мл) при -78°C в атмосфере аргона и смесь перемешивали при -78°C в течение 30 мин. 2-Бром-6-метоксипиридин (25,04 г, 133,18 ммоль) добавляли по каплям к ней в течение 15 мин при -78°C и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь выливали на воду со льдом (900 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (х 3). Органический слой промывали водой и соляным раствором, сушили над сульфатом магния и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент растворителей; 2^20% этилацетат/гексан), получая 2-(6-метоксипиридин-2ил)ацетонитрил (11,37 г, 77 ммоль, 58%) в виде бесцветного масла.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3):5 3,81 (2H, с), 3,93 (3H, с), 6,69 (1H, д, J=8,3 Гц), 6,93-6,98 (1H, м), 7,58 (1H, д.д, J=8,3, 7,6 Гц).
Стадия 15.
Раствор 2-(6-метоксипиридин-2-ил)ацетонитрила (5,00 г, 33,75 ммоль) в 2М аммиаке/МеОН (84 мл, 168,73 ммоль) перемешивали в присутствии никеля Ренея (8 г, 13 6,30 ммоль) [полученного промывкой Kawaken NDHT-90 4N водным раствором гидроксида натрия (40 мл), водой (х 5) и МеОН(х 3)] при комнатной температуре в течение 22 ч в атмосфере водорода (0,5 МПа). Катализатор удаляли декантированием и реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли толуол (приблизительно 80 мл) и смесь концентрировали снова при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (NH, градиент растворителей; 10^100% этилацетат/гексан), получая 2-(6-метоксипиридин-2-ил)этанамин (4,30 г, 28,3 ммоль, 84%) в виде желтого масла.
Стадия 16.
Раствор 2-(6-метоксипиридин-2-ил)этанамина (14,43 г, 94,81 ммоль), 4N хлороводорода/СРМЕ (26,1 мл, 104,29 ммоль) и 47% этилглиоксилата/толуольный раствор (полимерная форма)(30,0 мл, 142,22 ммоль) в EtOH (175 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 8 ч. К реакционной смеси добавляли 4N хлороводород/СРМЕ (26,1 мл, 104,29 ммоль) и 47% этилглиоксилат/толуольный раствор (полимерная форма)(30,0 мл, 142,22 ммоль) и смесь снова кипятили с обратным холодильником ву течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении до половины объема и к остатку добавляли диэтиловый эфир (приблизительно 150 мл). Осадок собирали фильтрованием и промывали EtOH/диэтиловый эфир, получая неочищенный гидрохлорид этил-2-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидро-1,6нафтиридин-5-карбоксилата (20,01 г, 77 ммоль, 82%) в виде грязно-белого порошка.
1H ЯМР(300 МГц, DMSO-d6): δ 1,25 (3H, т, J=7,0 Гц), 2,71-2,93 (2H, м), 3,37-3,51 (2H, м), 4,19-4,31 (2H, м), 5,23 (1H, с), 6,30 (1H, д, J=9,4 Гц), 7,43 (1H, д, J=9,4 Гц), 8,12(1H, уш.с), 9,65(1H, уш.с), 10,56 (1H, уш.с).
Стадия 17.
Вос2О (17,72 г, 81,22 ммоль) добавляли к смеси гидрохлорида этил-2-гидрокси-5, 6, 7, 8-тетрагидро-
1.6- нафтиридин-5-карбоксилата (20,01 г, 77,35 ммоль), TEA (11,32 мл, 81,22 ммоль), THF (205 мл) и воды (75 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивали энергично при комнатной температуре в течение 5,5 ч. Реакционную смесь выливали в воду (500 мл), смесь насыщали NaCl и экстрагировали смесью этилацетат/THF (3:1)( х 3). Органический слой промывали водой и соляным раствором, сушили над сульфатом магния и растворитель упаривали при пониженном давлении. Осадок собирали фильтрованием и промывали IPE/гексан, получая 5-этил-6-трет-бутил-2-гидрокси-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин5,6(5Н)-дикарбоксилат (16,57 г, 51,4 ммоль, 66%) в виде белого порошка.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3)^ 1,24-1,32 (3H, м), 1,45-1,50 (9H, м), 2,66-2,92(2H, м), 3,37-3,55 (1H, м), 4,10-4,29 (3H, м), 5,18-5,43 (1H, м), 6,46 (1H, д, J=9,4 Гц), 7,58-7,66 (1H, м), 12,94 (1H, уш.с).
Стадия 18.
Йодметан (8,69 мл, 139,60 ммоль) добавляли к смеси 5-этил-6-трет-бутил-2-гидрокси-7,8-дигидро-
1.6- нафтиридин-5,6(5Н)-дикарбоксилата (7,50 г, 23,27 ммоль), карбоната серебра (I)(8,34 г, 30,25 ммоль) и THF (150 мл) при комнатной температуре (реакционный сосуд защищали от света). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч и затем при 50°C в течение 5 ч. Нерастворимое вещество удаляли фильтрованием через целит и промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент растворителей; 5^30% этилацетат/гексан), получая 5-этил-6-трет-бутил-2-метокси-7,8-дигидро-1,6нафтиридин-5,6(5Н)-дикарбоксилат (6,93 г, 20,60 ммоль, 89%) в виде бледно-желтого масла.
- 68 031262 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3):5 1,21-1,30 (3H, м), 1,44-1,53 (9H, м), 2,84-2,96 (2H, м), 3,55-3,70 (1H, м), 3,91 (3H, с), 4,01-4,22 (3H, м), 5,33-5,54 (1H, м), 6,60 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,69 (1H, т, J=7,5 Гц).
Стадия 19.
Тетрафторборат триметилоксония (1,775 г, 12,00 ммоль) добавляли к смеси 5-этил-6-трет-бутил-2гидрокси-7, 8-дигидро-1,6-нафтиридин-5,6(5Н)-дикарбоксилата (1,289 г, 4,00 ммоль) и ацетонитрила (18 мл) при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 2 ч и реакционную смесь выливали на охлажденный льдом насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (100 мл), и смесь экстрагировали этилацетатом (х 3). Органический слой промывали водой и соляным раствором, и сушили над сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент растворителей; 2^19% этилацетат/гексан), получая 5-этил-6трет-бутил-2-метокси-7, 8-дигидро-1,6-нафтиридин-5,6(5Н)-дикарбоксилат (372 мг, 1,106 ммоль, 28%) в виде бесцветного масла.
Стадия 20.
2N Водный раствор гидроксида лития (61,8 мл, 123,61 ммоль) добавляли к раствору 5-этил-6-третбутил-2-метокси-7, 8-дигидро-1,6-нафтиридин-5,6(5Н)-дикарбоксилата (6,93 г, 20,60 ммоль) в смеси растворителей EtOH (30 мл) и THF (30 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Реакционную смесь выливали на охлажденную льдом воду, и pH смеси доводили до 46N хлористоводородной кислотой. Затем, смесь экстрагировали смесью этилацетата/THF (3:1)(х 3). Органический слой промывали водой и соляным раствором, и сушили над сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении, получая 6-(трет-бутоксикарбонил)-2-метокси5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-5-карбоновую кислоту (6,37 г, 20,66 ммоль, 100%) в виде бесцветного аморфного остатка.
1H ЯМР(300 МГц, CDCl3): 51,44-1,52 (9H, м), 2,85-2,95 (2H, м), 3,57-3,68 (1H, м), 3,90 (3H, с), 3,974,07 (1И,м), 5,36-5,57 (1H, м), 6,61 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,68 (1H, д, J=8,7 Гц) (способный обмениваться 1Н не наблюдали).
Стадия 21.
T3P (4,89 мл, 8,22 ммоль) добавляли к раствору 6-(трет-бутоксикарбонил)-2-метокси-5,6,7,8тетрагидро-1,6-нафтиридин-5-карбоновой кислоты (1,69 г, 5,48 ммоль), 7-фтор-1,1-диметил-2,3-дигидроШ-инден-5-амина (0,982 г, 5,48 ммоль), DIEA (4,77 мл, 27,41 ммоль) и DMAP (0,737 г, 6,03 ммоль) в этилацетате (40 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 65°C в течение 15 ч, реакционную смесь выливали в воду (150 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (х 3). Органический слой промывали 10% водным раствором лимонной кислоты, водный раствор гидрокарбоната натрия, водой и соляным раствором, сушили над сульфатом магния и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный осадок промывали гексаном, получая трет-бутил-5-((7-фтор-1,1-диметил-2,3-дигидро1H-инден-5-ил)карбамоил)-2-метокси-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-6(5Н)-карбоксилат (2,09 г, 4,45 ммоль, 81%) в виде грязно-белого порошка.
1H ЯМР(300 МГц, CDCl3):5 1,34 (6H, с), 1,53 (9H, с), 1,91 (2H, т, J=7,4 Гц), 2,83-3,01 (4H, м), 3,45 (1H, уш.с), 3,91 (3H,c), 4,06 (1H, д. т, J=13,2, 4,9 Гц), 5,56 (1H, уш.с), 6,64 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,05-7,12 (2H, м), 7,48 (1H, уш.с), 8,70 (1H, уш.с).
Стадия 22.
трет-Бутил-5-((7-фтор-1,1 -диметил-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)карбамоил)-2-метокси-7, 8-дигидро-
1,6-нафтиридин-6(5Н)-карбоксилат (2,09 г) подвергали оптическому разделению хиральной колоночной хроматографией. Фракцию, имеющую меньшее время удерживания, концентрировали, получая третбутил-Щ)-5-((7-фтор-1,1 -диметил-2,3-дигидро-Ш-инден-5-ил)карбамоил)-2-метокси-7,8-дигидро-1,6нафтиридин-6(5Н)-карбоксилат (960 мг, >99% ее), и фракцию, имеющую большее время удерживания, концентрировали, получая трет-бутил-^)-5-((7-фтор-1,1 -диметил-2,3-дигидро-Ш-инден-5-ил)карба- моил)-2-метокси-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-6(5Н)-карбоксилат (920 мг, >99% ее), в виде грязно-белого аморфного остатка соответственно.
условия очистки хиральной колоночной хроматографией колонка: CHIRALPAK IA(QK001)50 мм IDx500 мм растворитель : гексан/EtOH=900/100 скорость потока: 80 мл/мин температура: 30°C способ детекции: УФ 220 нм (Стадия 23)
TFA (13 мл) добавляли к трет-бутил-(R)-5-((7-фтор-1,1-диметил-2,3-дигидро-1H-инден-5ил)карбамоил)-2-метокси-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-6(5Н)-карбоксилату (957 мг, 2,04 ммоль) при комнатной температуре и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Реакционную смесь выливали на охлажденный льдом насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (110 мл) и pH смеси доводили до 8 карбонатом калия. Затем смесь экстрагировали этилацетатом (х 3). Органический слой промывали водой и соляным раствором, сушили над сульфатом магния и растворитель
- 69 031262 упаривали при пониженном давлении, получая (R)-N-(7-фтор-1,1-диметил-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)2-метокси-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-5-карбоксамид (732 мг, 1,981 ммоль, 97%) в виде грязнобелого аморфного остатка.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3):5 1,34 (6H, с), 1,69 (1H, уш.с), 1,91 (2H, т, J=7,4 Гц), 2,73-2,98 (4H, м), 3,12-3,28 (2H, м), 3,90 (3H, c), 4,57(1H, c), 6,60 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,11-7,17 (2H, м), 7, 84 (1H, д, J=8,7 Гц), 9,41 (1H, с).
Стадия 24.
К раствору (S)-5-(гидроксиметил)дигидрофуран-2(3H)-она (25,97 г, 223,66 ммоль) в THF (125 мл) добавляли п-толуолсульфонилхлорид (44,8 г, 234,84 ммоль), пиридин (45,2 мл, 559,14 ммоль) и DMAP (30,1 г, 246,02 ммоль) при 0°C и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь выливали на воду со льдом (400 мл) и pH смеси доводили до 3 6N хлористо-водородной кислотой. Затем смесь экстрагировали этилацетатом (х 3). Органический слой промывали водой и соляным раствором, сушили над сульфатом магния и растворитель упаривали при пониженном давлении. Кристаллы собирали фильтрованием и промывали IPE/гексан, получая ^)-(5-оксотетрагидрофуран-2ил)метил-4-метилбензолсульфонат (51,81 г, 192 ммоль, 86%) в виде белого порошка.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3):5 2,06-2,20 (1H, м), 2,28-2,42 (1H, м), 2,46 (3H, с), 2,49-2,67 (2H, м), 4,104,22 (2H, м), 4,64-4,73 (1H, м), 7,37 (2H, д, J=7,9 Гц), 7,79 (2H, д, J=8,3 Гц).
Стадия 25.
28% Метоксид натрия/МеОН раствор (74,0 г, 383,35 ммоль) добавляли к смеси (S)-(5оксотетрагидрофуран-2-ил)метил-4-метилбензолсульфоната (51,81 г, 191,67 ммоль) и сухого МеОН (280 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Реакционную смесь охлаждали льдом и смесь нейтрализовали уксусной кислотой (приблизительно 15 мл). Реакционную смесь концентрировали до приблизительно половины объема при пониженном давлении и добавляли к ней ледяную воду (350 мл). Затем смесь экстрагировали смесью этилацетат/диэтиловый эфир (3:1)(х3). Органический слой промывали последовательно водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и соляным раствором, сушили над сульфатом магния и растворитель упаривали при пониженном давлении, получая неочищенный метил-^)-3-(оксиран-2-ил)пропаноат (13,12 г, 101 ммоль, 53%) в виде бесцветного масла.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3):5 1,78 (1H, д.к, J=14,0, 7,1 Гц), 1,99 (1H, д.т.д, J=14,5, 7,4, 4,4 Гц), 2,48 (2H, т, J=7,4 Гц), 2,50-2,53 (1H, м), 2,77 (1H, д.д, J=5,0, 4,0 Гц), 2,95-3,03 (1H, м), 3,69 (3H, с).
Стадия 26.
1,6 М н-Бутиллитий/гексановый раствор (76 мл, 120,98 ммоль) добавляли по каплям к раствору диизопропиламина (12,24 г, 120,98 ммоль) в THF (240 мл) при 0°C в течение 12 мин в атмосфере аргона. Смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин и реакционную смесь охлаждали до -78°C. Раствор метил-^)-3-(оксиран-2-ил)пропаноата (13,12 г, 100,81 ммоль) в THF (10 мл) добавляли по каплям к нему при -78°C в течение 12 мин. Реакционную смесь перемешивали при -15°C в течение 2 ч, выливали в охлажденную 0,5N хлористо-водородную кислоту (600 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (х 3). Органический слой промывали водой и соляным раствором, и сушили над сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент растворителей; 49^70% этилацетат/гексан), получая метил-(Щ^)-2(гидроксиметил)циклопропанкарбоксилат (2,27 г, 17,44 ммоль, 17%) в виде бесцветного масла.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3):5 0,88 (1H, д.д.д, J=8,5, 6,2, 4,2 Гц), 1,19-1,29 (1H, м), 1,49 (1H, т, J=5,7 Гц), 1,55-1,61 (1H, м), 1,74 (1H, д.к.д, J=8,9, 6,3, 4,2 Гц), 3,48 (1H, д.д.д, J=11,6, 6,5, 5,7 Гц), 3,63 (1H, д.д, J=11,5, 6,0 Гц), 3,68 (3H, с).
Стадия 27.
Гидрид натрия (60%, масло, 0,907 г, 22,68 ммоль) добавляли к раствору метил-(Щ^)-2(гидроксиметил)циклопропанкарбоксилата (2,27 г, 17,44 ммоль) в THF (110 мл) при 0°C в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и охлаждали до 0°C. К реакционной смеси добавляли бензилбромид (2,70 мл, 22,68 ммоль) и йодид тетра-н-бутиламмония (0,644 г, 1,7 4 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь выливали в охлажденную 0,5N хлористо-водородную кислоту (350 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (х 3). Органический слой промывали водой и соляным раствором, и сушили над сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент растворителей; 2^25% этилацетат/гексан), получая метил-QS, 2S)-2-((бензилокси)метил)циклопропанкарбоксилат (1,38 г, 6,27 ммоль, 36%) в виде бесцветного масла.
1H ЯМР (300 Гц, CDCl3):5 0,87 (1H, д.д.д, J=8,4, 6,4, 4,6 Гц), 1,18-1,29 (1H, м), 1,55-1,61 (1H, м), 1,75 (1H, д.к.д, J=8,7, 6,3, 4,2 Гц), 3,34 (1H, д.д, J=10,4, 6,4 Гц), 3,46 (1H, д.д, J=10,4, 6,4 Гц), 3,67 (3H, с), 4,52 (2H, с), 7,27-7,38 (5H, м).
Стадия 28.
Литийалюмогидрид (0,238 г, 6,27 ммоль) добавляли к раствору метил-(Щ^)-2((бензилокси)метил)циклопропанкарбоксилата (1,38 г, 6,27 ммоль) в THF (15 мл) при 0°C. Реакционную
- 70 031262 смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч и добавляли к ней этилацетат (5 мл) и насыщенный водный раствор татрата калия натрия (25 мл) при 0°C. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, добавляли к ней воду (60 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (х 3). Органический слой промывали водой и соляным раствором, сушили над сульфатом магния и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент растворителей; 37^58% этилацетат/гексан), получая ((1S,2S)-2((бензилокси)метил)циклопропил)метанол (1,01 г, 5,25 ммоль, 84%) в виде бесцветного масла.
'11 ЯМР (300 МГц, CDCl3):5 0,50 (2H, д.д, J=7,0, 5,9 Гц), 0,97-1,09 (2H, м), 1,55 (1H, т, J=5,7 Гц), 3,30 (1H, д.д, J=10,4, 6,5 Гц), 3,37-3,55 (3H, м), 4,53 (2H, с), 7,26-7,36 (5H, м).
Стадия 29.
Метансульфонилхлорид (443 мкл, 5,72 ммоль) добавляли к раствору ((1S,2S)-2((бензилокси)метил)циклопропил)метанола (1,00 г, 5,20 ммоль) и TEA (797 мкл, 5,72 ммоль) в THF (15 мл) при 0°C и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь выливали в воду (80 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (х 3). Органический слой промывали водой и соляным раствором, сушили над сульфатом магния и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в DMF (15 мл) и добавляли к нему цианид калия (0,677 г, 10,40 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 2 ч, выливали в воду (100 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (х 3). Органический слой промывали водой и соляным раствором, сушили над сульфатом магния и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент растворителей; 17^38% этилацетат/гексан), получая 2-((Ш^)-2-((бензилокси)метил)циклопропил)ацетонитрил (782 мг, 3,89 ммоль, 75%) в виде бесцветного масла.
'11 ЯМР(300 МГц, CDCl3):5 0, 56-0,67 (2H, м), 0,93-1,05(1H, м), 1,12 (1H, д.к.д, J=8,3, 6,2, 4,2 Гц), 2,35 (1H, д.д, J=17,5, 6,5 Гц), 2,48 (1H, д.д, J=17,5, 6,5 Гц), 3,32 (1H, д.д, J=10,5, 6,6 Гц), 3,42 (1H, д.д, J=10,5, 6,6 Гц), 4,52 (2H, с), 7,27-7,38 (5И,м).
Стадия 30.
4N Водным раствором гидроксида натрия (14,48 мл, 57,91 ммоль) добавляли к раствору 2-((1R,2S)2-((бензилокси)метил)циклопропил)ацетонитрила (777 мг, 3,86 ммоль) в EtOH (14,5 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивали при 80°C в течение 15 ч. Реакционную смесь выливали на воду со льдом (80 мл) и pH смеси доводили до 3 6N хлористо-водородной кислотой. Затем смесь экстрагировали этилацетатом (х 3). Органический слой промывали водой и соляным раствором, сушили над сульфатом магния и растворитель упаривали при пониженном давлении, получая 2-((1R,2S)-2((бензилокси)метил)циклопропил)уксусную кислоту (890 мг, 4,04 ммоль, количеств.) в виде бледножелтого масла.
'11 ЯМР(300 МГц, CDCl3):5 0, 46-0,61 (2H, м), 0,90-1,06 (2H, м), 2,33 (2H, д, J=6,8 Гц), 3,33 (1H, д.д, J=10,2, 6,8 Гц), 3,40 (1H, д.д, J=10,2, 6,4 Гц), 4,54 (2H, с), 7, 27-7,38 (5H, м)(пик СООН не наблюдали).
Стадия 31.
Смесь 2-((Ш^)-2-((бензилокси)метил)циклопропил)уксусной кислоты (884 мг, 4,01 ммоль) в МеОН (20 мл) перемешивали в присутствии 10% палладия на угле (310 мг, 50%, влажный) при комнатной температуре в течение 3 ч в атмосфере водорода (1 атм). Катализатор удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли толуол (приблизительно 20 мл) и смесь концентрировали, получая 2-((Ш^)-2-(гидроксиметил)циклопропил)уксусную кислоту (542 мг, 4,16 ммоль, количеств.) в виде бесцветного масла.
Ή ЯМР (300 МГц, CDCl3):5 0,46-0,61 (2И,м), 0,85-1,04 (2H, м), 2,01 (1H, д.д, J=17,3, 9,2 Гц), 2,66 (1H, д.д, J=17,4, 4,9 Гц), 3,16 (1H, д.д, J=11,0, 8,7 Гц), 3,81 (1H, д.д, J=11,0, 5,7 Гц), 5,11 (2H, уш.с).
Стадия 32.
Бензилбромид (539 мкл, 4,53 ммоль) добавляли к смеси 2-((1R,2S)-2(гидроксиметил)циклопропил)уксусной кислоты (536 мг, 4,12 ммоль), карбоната калия (626 мг, 4,53 ммоль) и DMF (8 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь выливали в воду (80 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (х 3). Органический слой промывали водой и соляным раствором, сушили над сульфатом магния и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент растворителей; 33^53% этилацетат/гексан), получая бензил-2-((Ш^)-2(гидроксиметил)циклопропил)ацетат (718 мг, 3,26 ммоль, 79%) в виде бесцветного масла.
Ή ЯМР(300 МГц, CDCl3):5 0,44-0,59 (2H, м), 0,85-1,01 (2H, м), 2,00-2,10 (2H, м), 2,63 (1H, д.д, J=17,0, 5,3 Гц), 3,17 (1H, д.д.д, J=11,1, 8,1, 3,4 Гц), 3,73 (1H, д.д.д, J=11,0, 7,5, 5,7 Гц), 5,10-5,19 (2H, м),
7,29-7,41 (5H, м).
Стадия 33.
Метапериодат натрия (1729 мг, 8,08 ммоль) и гидрат оксида рутения (IV)(48,8 мг, 0,32 ммоль) добавляли к раствору бензил-2-((Ш^)-2-(гидроксиметил)циклопропил)ацетата (712 мг, 3,23 ммоль) в ацетоне (11,5 мл) и воде (13 мл) при 0°C и смесь перемешивали при 0°C в течение 2,5 ч. Реакционную смесь
- 71 031262 выливали в воду (100 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (х 3). Органический слой промывали водой и соляным раствором, сушили над сульфатом магния и растворитель упаривали при пониженном давлении, получая (1S,2R)-2-(2-(бензилокси)-2-оксоэтил)циклопропанкарбоновую кислоту (690 мг, 2,95 ммоль, 91%) в виде бесцветного масла.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3):5 0, 90 (1Н, д.д.д, J=8,2, 6,3, 4,7 Гц), 1,33 (1Н, д.т, J=9,2, 4,6 Гц), 1,51 (1Н, д.т, J=8,4, 4,3 Гц), 1,74-1,86 (1Н, м), 2,39 (2Н, д, J=7,2 Гц), 5,14 (2Н, с), 7,29-7,40 (5Н, м)(пик СООН не наблюдали).
Стадия 34.
НАТи (1450 мг, 3,81 ммоль) добавляли к раствору Щ)-№(7-фтор-1,1-диметил-2,3-дигидро-1Нинден-5-ил)-2-метокси-5, 6, 7, 8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-5-карбоксамида (1083 мг, 2,93 ммоль), (lS,2R)-2-(2-(бензилокси)-2-оксоэтил)циклопропанкарбоновой кислоты (687 мг, 2,93 ммоль) и DIEA (1,022 мл, 5,87 ммоль) в DMF (14,5 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Реакционную смесь выливали в воду (120 мл), и смесь экстрагировали этилацетатом (х 3). Органический слой промывали водой и соляным раствором, и сушили над сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент растворителей; 37^58% этилацетат/гексан), получая бензил-2-((Ш^)-2-(Щ)-5-((7-фтор-1,1-диметил-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)карбамоил)-2-метокси-5, 6, 7, 8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-6-карбонил)циклопропил)ацетат (1,60 г, 2,73 ммоль, 93%) в виде бесцветного аморфного остатка.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3):5 0,87-0,95 (1Н, м), 1,27-1,34 (7Н,м), 1,77-1,93 (4Н, м), 2,26 (1Н, д.д, J=16,1, 8,1 Гц), 2,63 (1Н, д.д, J=15,9, 6,0 Гц), 2,84 (2Н, т, J=7,4 Гц), 2,95-3,02 (2Н, м), 3,71-3,82 (1Н, м), 3,93 (3Н, с), 4,08-4,17 (1Н, м), 5,12 (2Н, с), 5,95 (1Н, с), 6,66 (1Н, д, J=8,7 Гц), 6,99 (1Н, с), 7,08 (1Н, д, J=11,7 Гц), 7,25-7,33 (5Н, м), 7,41 (1Н, д, J=8,3 Гц), 9,17(1Н,с).
Стадия 35.
Раствор бензил-2-((Ш^)-2-(Щ)-5-((7-фтор-1,1-диметил-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)карбамоил)-2метокси-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-6-карбонил)циклопропил)ацетата (1,59 г, 2,71 ммоль) в МеОН (45 мл) перемешивали в присутствии 10% палладия на угле (550 мг, 50%, влажный) при комнатной температуре в течение 1,5 ч в атмосфере водорода (1 атм). Катализатор удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (диол, градиент растворителей; 30^100% этилацетат/гексан), получая указанное в заголовке соединение (1,24 г, 2,502 ммоль, 92%) в виде бесцветного аморфного остатка.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3):5 0,88-0,95 (1Н, м), 1,29-1,37 (7Н, м), 1,77-1,90 (4Н, м), 2,16 (1Н, д.д, J=16,4, 8,2 Гц), 2,66 (1Н, д. д, J=16,1, 5,5 Гц), 2,81(2Н, т, J=7,4 Гц), 2,95-3,17(2Н, м), 3,90 (3Н, с), 3,92-4,04 (1Н, м), 4,13-4,23 (1Н, м), 5,96 (1Н, с), 6,62 (1Н, д, J=8,3 Гц), 6,95 (1Н, с), 7,03 (1Н, д, J=12,1 Гц), 7,49 (1Н, д, J=8,3 Гц), 9,35 (1Н,с) (пик СООН не наблюдали).
[a]D 25 +130,6(с 0,2510, МеОН)
Пример 8.
цис-3 -(((Ш)-1-((3,5-дифтор-4-(триметилсилил)фенил)карбамоил)-6-этокси-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-ил)карбонил)циклобутанкарбоновая кислота
НАТи (226 мг, 0,59 ммоль) добавляли к раствору Щ)-№(3,5-дифтор-4-(триметилсилил)фенил)-6этокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-карбоксамида (200 мг, 0,49 ммоль), DIEA (0,169 мл, 0,99 ммоль) и цис-циклобутан-1,3-дикарбоновой кислоты (214 мг, 1,48 ммоль) в DMF (2,0 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали соляным раствором, сушили над сульфатом магния и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент растворителей; 20^90% этилацетат/гексан), и затем препаративной ВЭЖХ (С18, подвижная фаза: вода/ацетонитрил (содержащая 0,1% TFA)), получая указанное в заголовке соединение (74,8 мг, 0,141 ммоль, 28,5%) в виде белого твердого остатка.
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-de):5 0,30 (9Н, с), 1,29 (3Н, т, J=7,0 Гц), 2,19-2,41(4Н,м), 2,70-2,83 (1Н, м), 2,84-3,12 (2Н, м), 3,26-3,54 (2Н, м), 3,86-4,06 (3Н, м), 5,58 (1Н, с), 6,71-6,86 (2Н, м), 7,13-7,27 (2Н,м), 7,42 (1Н,с), 10, 85 (1Н,с) [a]D 25 +14,1 (с 0,2515, МеОН)
Пример 9.
транс-3 -(((1R)-1 -((3,5-дифтор-4-(триметилсилил)фенил)карбамоил)-6-этокси-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)карбонил)циклобутанкарбоновая кислота
НАТО (226 мг, 0,59 ммоль) добавляли к раствору Щ)-№(3,5-дифтор-4-(триметилсилил)фенил)-6этокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-карбоксамида (200 мг, 0,49 ммоль), DIEA (0,169 мл, 0,99 ммоль) и транс-циклобутан-1,3-дикарбоновой кислоты (214 мг, 1,48 ммоль) в DMF (2,0 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. К реакционной смеси добавляли водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали соляным раствором, сушили над сульфатом магния и растворитель упаривали при понижен
- 72 031262 ном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент растворителей; 20^90% этилацетат/гексан, 0^ 10% МеОН/этилацетат) и затем препаративной ВЭЖХ (С18, подвижная фаза: вода/ацетонитрил (содержащая 0,1% TFA)), получая указанное в заголовке соединение (53,8 мг, 0,101 ммоль, 20,51%) в виде белого твердого остатка.
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6):5 0,29 (9H, с), 1,29 (3H, т, J=7,0 Гц), 2,25-2,47 (4H, м), 2,69-2,84(1H, м), 2,86-3,12 (2H, м), 3,36-3,57 (2H, м), 3,79-3,91 (1H, м), 3,99 (2H, к, J=7,0 Гц), 5,60 (1H, с), 6,74-6,86 (2H, м), 7,14-7,27 (2H, м), 7,38-7,49(Ш,м), 10,82 (Ш,с), 12,25 (Ш,уш.с) [a]D 25 +6,7 (с 0,1275, МеОН)
Пример 10.
цис-3-(((5R)-5-((7-фтор-1,1-диметил-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)карбамоил)-2-метокси-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-6(5Н)-ил)карбонил)циклобутанкарбоновая кислота
Стадия 1.
Карбонат калия (57 5 мг, 4,16 ммоль) и бензилбромид (0,495 мл, 4,16 ммоль) добавляли к раствору циклобутан-1,3-дикарбоновой кислоты (смесь цис-транс) (200 мг, 1,39 ммоль) в DMF (4,0 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли воду при комнатной температуре и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и соляным раствором, сушили над сульфатом магния и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент растворителей; 0^5% этилацетат/гексан), получая дибензил-цис-циклобутан-1,3дикарбоксилат (106,3 мг, 0,328 ммоль, 23,6%) в качестве менее полярного соединения и дибензил-трансциклобутан-1,3-дикарбоксилат (103,1 мг, 0,318 ммоль, 22,9%) в качестве более полярного соединения соответственно.
ЯМР спектр дибензил-цис-циклобутан-1,3-дикарбоксилата 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 2,56 (4H, т, J=7,9 Гц), 3,20-3,34 (2H, м), 5,15 (4H, с), 7,29-7,44 (10H, м)
ЯМР спектр дибензил-транс-циклобутан-1,3-дикарбоксилата 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3)^ 2,40-2,69 (4Щм), 2,99-3,21 (2H, м), 5,12 (4H, с), 7,29-7,41 (10 H, м) Стадия 2.
К раствору дибензил-цис-циклобутан-1,3-дикарбоксилата (5,29 г, 16,31 ммоль) в МеОН (100 мл) добавляли 10% палладий на угле (500 мг, 50%, влажный) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч в атмосфере водорода (1 атм). Катализатор удаляли фильтрованием через целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток отверждали гексаном, получая неочищенный цис-циклобутан-1,3-дикарбоновую кислоту (2,23 г, 15,47 ммоль, 95%) в виде белого твердого остатка.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6)^ 2, 17-2, 38 (4H, м), 2,88-3,06 (2Цм), 12,17 (2Цш.с)
Стадия 3.
HATU (124 мг, 0,32 ммоль) добавляли к раствору Щ)-№(7-фтор-1,1-диметил-2,3-дигидро-Шинден-5-ил)-2-метокси-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-5-карбоксамида (100 мг, 0,27 ммоль), DIEA (0,093 мл, 0,54 ммоль) и цис-циклобутан-1,3-дикарбоновой кислоты (58,5 мг, 0,41 ммоль) в DMF (2,0 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и соляным раствором, сушили над сульфатом магния и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент растворителей; 20^90% этилацетат/гексан) и затем препаративной ВЭЖХ (С18, подвижная фаза: вода/ацетонитрил (содержащая 0,1% TFA)), получая указанное в заголовке соединение (44,5 мг, 0,090 ммоль, 33%) в виде бесцветного аморфного остатка.
1H ЯМР(300 МГц, DMSO-d6): δ 1,29 (6H, с), 1,87 (2H, т, J=7,4 Гц), 2,23-2,45 (4H, м), 2,71-2,91 (3HX, 2,92-3,09 (2H, м), 3,37-3,51 (1H, м), 3,69-3,80 (1H, м), 3,82 (3H, с), 3,89-4,02 (1H, м), 5,70 (1H, с), 6,72 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,11-7,31 (2H, м), 7,78 (1H, д, J=8,7 Гц), 10,53 (1H, с), 12,18 (1H, уш.с) [a]D 25 +114,7 (с 0,2505, МеОН)
Пример 11.
транс-3-(((5R)-5-((7-фтор-1,1-диметил-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)карбамоил)-2-метокси-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-6(5Н)-ил)карбонил)циклобутанкарбоновая кислота
Стадия 1.
Смесь дибензил-транс-циклобутан-1,3-дикарбоксилата (100 мг, 0,31 ммоль) и 10% палладия на угле (10 мг, 0,09 ммоль, 50%, влажный) в МеОН (2,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч в атмосфере водорода (1 атм). Катализатор удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенный транс-циклобутан-1,3-дикарбоновую кислоту в виде бесцветного масла.
Стадия 2.
HATU (124 мг, 0,32 ммоль) добавляли к раствору Щ)-№(7-фтор-1,1-диметил-2,3-дигидро-Шинден-5-ил)-2-метокси-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-5-карбоксамида (100 мг, 0,27 ммоль), DIEA
- 73 031262 (0,093 мл, 0,54 ммоль) и неочищенной транс-циклобутан-1,3-дикарбоновой кислоты (58,5 мг, 0,41 ммоль) в DMF (2,0 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали соляным раствором, сушили над сульфатом магния и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент растворителей; 20^90% этилацетат/гексан) и затем препаративной ВЭЖХ (С18, подвижная фаза: вода/ацетонитрил (содержащая 0,1% TFA)), получая указанное в заголовке соединение (24,0 мг, 0,048 ммоль, 17, 89%) в виде белого твердого остатка.
1H ЯМР(300 МГц, DMSO-d6):5 1,29 (6H, c), 1,81-1,93 (2H, м), 2,28-2,47 (4H, м), 2,77-3,03 (5H, м), 3,44-3,60 (1H, м), 3,60-3,74 (1H, м), 3,82 (3H, с), 3,86-3,99 (1H, м), 5,72 (1H, с), 6,72 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,107,29 (2H, м), 7,79 (1H, д, J=8,7 Гц), 10,54 (1И,с), 12,26 (1H, уш.с)
Пример 12.
транс-3 -(((1R)-1 -((3,5-дифтор-4-(триметилсилил)фенил)карбамоил)-6-метокси-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)карбонил)циклобутанкарбоновая кислота
HATU (234 мг, 0,61 ммоль) добавляли к раствору Щ)-Ы-(3,5-дифтор-4-(триметилсилил)фенил)-6метокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-карбоксамида (200 мг, 0,51 ммоль), DIEA (0,175 мл, 1,02 ммоль) и транс-циклобутан-1,3-дикарбоновой кислоты (111 мг, 0,7 7 ммоль) в DMF (2,0 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали соляным раствором, сушили над сульфатом магния и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент растворителей; 20^90% этилацетат/гексан), и затем препаративной ВЭЖХ (С18, подвижная фаза: вода/ацетонитрил (содержащая 0,1% TFA)), получая заявленное в заголовке соединение (32,1 мг, 0,062 ммоль, 12,13%) в виде белого твердого остатка.
Ή ЯМР (300 МГц, DMSO-d6):50, 24-0,36 (9H, м), 2,23-2,47 (4H, м), 2,68-2,98 (2H, м), 2,98-3,13 (1H, м), 3,35-3,56 (2H, м), 3,67-3,75 (3H, м), 3,77-3,93 (1H, м), 5,61 (1H, с), 6,75-6,87 (2H, м), 7,14-7,27 (2И,м), 7,38-7,53 (1H, м), 10,82 (1H, с), 12,30 (1H, уш.с)
Пример 13.
((1R,2S)-2-(((5R)-5-((3,5-дифтор-4-(триметилсилил)фенил)карбамоил)-2-метокси-7,8-дигидро-1,6нафтиридин-6(5Н)-ил)карбонил)циклопропил)уксусная кислота
Стадия 1.
1N Гидроксид натрия (81 мл, 81,36 ммоль) добавляли к раствору диэтил-транс-циклопропан-1,2дикарбоксилата (15,15 г, 81,36 ммоль) в EtOH (100 мл) при 0°C и смесь перемешивали при 0°C в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, добавляли к ней 2М хлористоводородную кислоту и NaC1 и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом магния и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент растворителей; 5^100% этилацетат/гексан), получая транс-2-(этоксикарбонил)циклопропанкарбоновую кислоту (11,20 г, 70,8 ммоль, 87%) в виде бесцветного масла.
Ή ЯМР (300 МГц, CDCl3):5 1,28 (3H, т, J=7,2 Гц), 1,41-1,55 (2H, м), 2,12-2,28 (2H, м), 4,12-4,20 (2H, м) (пик СООН не наблюдали).
Стадия 2.
1М раствор комплекса боран-THF в THF (85 мл, 84,98 ммоль) добавляли к раствору транс-2(этоксикарбонил)циклопропанкарбоновой кислоты (11,2 г, 70,82 ммоль) в THF (100 мл) при 0°C и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Добавляли к ней MeOH, и затем газ не генерировался. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в DMF (50 мл), добавляли к нему трет-бутилхлордифенилсилан (20,10 мл, 84,98 ммоль) и имидазол (5,79 г, 84,98 ммоль) и смесь перемешивали в течение 5 ч. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и соляным раствором, сушили над сульфатом магния, и концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент растворителей; 2^35% этилацетат/гексан), получая этил-транс-2((трет-бутилдифенилсилилокси)метил)циклопропанкарбоксилат (21,40 г, 55,9 ммоль, 79%) в виде бесцветного масла.
Ή ЯМР (300 МГц, CDCl3):5 0,81-0,94 (1И,м), 1,04 (9H, с), 1,08-1,18 (1H, м), 1,20-1,32 (3H, м), 1,511,59 (1H, м), 1,60-1,71 (1H, м), 3,55-3,62 (1H, м), 3,66-3,75 (1И,м), 4,12 (2H, к., J=7,2 Гц), 7,32-7,45 (6H, м), 7,58-7,72 (4H, м)
Стадия 3.
К раствору LAH (0,92 г, 24,24 ммоль) в THF (100 мл) добавляли раствор этил-транс-2-((третбутилдифенилсилилокси)метил)циклопропанкарбоксилата (21,4 г, 55,94 ммоль) в THF (20 мл) при 0°C и смесь перемешивали в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли последовательно воду (0,92 мл), 15% водный раствор гидроксида натрия (0,92 мл) и воду (2,76 мл). Осадок удаляли фильтрованием и фильтрат
- 74 031262 концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент растворителей; 1^30% этилацетат/гексан), получая транс-(2-((третбутилдифенилсилилокси)метил)циклопропил)метанол (14,16 г, 41,66 ммоль, 74%) в виде бесцветного масла.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3):5 0,31-0,53 (2И,м), 0,89-1,01 (2H, м), 1,02-1,10 (9H, м), 1,21-1,26 (1H, м), 3,34-3,52 (3H, м), 3,69 (1H, д.д, J=10,8, 5,5 Гц), 7,32-7,46 (6H, м), 7,61-7, 73 (4H, м)
Стадия 4.
TEA (0,450 мл, 3,23 ммоль) добавляли к смеси транс-(2-((трет-бутилдифенилсилилокси)метил)циклопропил)метанола (1 г, 2,94 ммоль), метансульфонилхлорида (0,250 мл, 3,23 ммоль) и THF (10 мл) при 0°C и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали соляным раствором, сушили над сульфатом магния и растворитель упаривали при пониженном давлении, получая транс(2-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)циклопропил)метилметансульфонат (1,230 г, 2,94 ммоль, 100%) в виде бесцветного масла.
1H ЯМР(300 МГц, CDCl3):5 0,50-0,66 (2H, м), 1,04 (9H, с), 1,06-1,19 (2H, M), 2,99 (3H, c), 3,44-3,57 (1H, м), 3,71 (1H, д.д, J=11,0, 4,9 Гц), 4,08 (2H, д, J=7,2 Гц), 7,32-7,48 (6H, м), 7,65 (4H, д.д, J=7,0, 0,9 Гц).
Стадия 5.
Смесь транс-(2-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)циклопропил)метилметансульфоната (1,23 г, 2,94 ммоль), цианида калия (0,383 г, 5,88 ммоль) и DMF (10 мл) перемешивали в течение ночи при 60°C. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом.
Органический слой промывали водой, сушили над сульфатом магния и растворитель упаривали при пониженном давлении.
Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент растворителей; 10^60% этилацетат/гексан), получая транс-2-(2-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)циклопропил)ацетонитрил (0,970 г, 2,78 ммоль, 94%) в виде бесцветного масла.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3):5 0,41-0,64 (2H, м), 0,83-0,94 (1H, м), 0,96-1,06 (10H, м), 2,21-2,47 (2H, м), 3,48 (1H, д. д, J=11,0, 6,0 Гц), 3,71 (1H, д.д, J=10,8, 5,l Гц), 7,33-7,45 (6H, м), 7,61-7,69 (4H, м).
Стадия 6.
8М Водный раствор гидроксида натрия (1 мл) добавляли к смеси транс-2-(2-(((третбутилдифенилсилил)окси)метил)циклопропил)ацетонитрила (100 мг, 0,29 ммоль) в EtOH (2 мл) и воде (1 мл) и смесь перемешивали при 80°C в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и промывали толуолом. Водный слой подкисляли 6М хлористо-водородной кислотой и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении, получая транс-2-(2-(гидроксиметил)циклопропил)уксусную кислоту (50,0 мг, 0,384 ммоль, 134%) в виде бесцветного масла.
'll ЯМР (300 МГц, CDCl3):5 0, 41-0,66 (2H, м), 0,81-1,04 (2H, м), 1,93-2,16 (2H, м), 2,67 (1H, д.д, J=17,4, 5,3 Гц), 3,18 (1H, д.д, J=11,1, 8,5 Гц), 3,79(1H, д.д, J=11,0, 5,3 Гц) (пик СООН не наблюдали).
Стадия 7.
Смесь транс-2-(2-(гидроксиметил)циклопропил)уксусной кислоты (50 мг, 0,38 ммоль), бензилбромида (0,050 мл, 0,42 ммоль), карбоната калия (58,4 мг, 0,42 ммоль) и DMF (2 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом магния и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент растворителей; 5^80% этилацетат/гексан), получая бензил-транс-2-(2-(гидроксиметил)циклопропил)ацетат (44,0 мг, 0,200 ммоль, 52%) в виде бесцветного масла.
'|| ЯМР(300 МГц, CDCl3):5 0,41-0,62 (2H, м), 0,83-1,03 (2H, м), 1,98-2,13 (2H, м), 2,64 (1H, д.д, J=16,8, 5,1 Гц), 3,17 (1H, д.д.д, J=11,1, 8,1, 3,4 Гц), 3,74 (1H, д.д.д, J=10,9, 7,5, 5,5 Гц), 5,07-5,21 (2H, м),
7,30-7,43 (5И,м).
Стадия 8
Метапериодат натрия (107 мг, 0,50 ммоль) и гидрат оксида рутения(^)(3.02 мг, 0,02 ммоль) добавляли к раствору бензил-транс-2-(2-(гидроксиметил)циклопропил)ацетата (44 мг, 0,20 ммоль) в ацетоне (1 мл) и воде (1 мл) при 0°C и смесь перемешивали при 0°C до комнатной температуры в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит (промывая ацетоном) и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали соляным раствором, сушили над сульфатом магния и растворитель упаривали при пониженном давлении, получая транс-2-(2-(бензилокси)-2-оксоэтил)циклопропанкарбоновую кислоту (46,0 мг, 0,196 ммоль, 98%) в виде бесцветного масла.
'll ЯМР (300 МГц, CDCl3):5 0,90 (1H, д.д.д, J=8,3, 6,4, 4,5 Гц), 1,28-1,38 (1H, м), 1,52 (1H, д.т, J=8,5, 4,4 Гц), 1,80 (1H, д.к.д, J=8,9, 6,9, 4,2 Гц), 2,40 (2H, д, J=7,2 Гц), 5,15 (2H, с), 7,30-7,41 (5И,м) (пик СООН не наблюдали).
- 75 031262
Стадия 9.
T3P (3,84 мл, 6,45 ммоль) добавляли к раствору 6-(трет-бутоксикарбонил)-2-метокси-5,6,7,8тетрагидро-1,6-нафтиридин-5-карбоновой кислоты (1,326 г, 4,3 ммоль), 3,5-дифтор-4(триметилсилил)анилина (0,866 г, 4,30 ммоль), DIEA (3,74 мл, 21,50 ммоль) и DMAP (0,578 г, 4,73 ммоль) в этилацетате (31 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивали при 65°C в течение 15 ч. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом (х 3). Органический слой промывали 10% водным раствором лимонной кислоты, водным раствором гидрокарбоната натрия и соляным раствором, сушили над сульфатом магния и растворитель упаривали при пониженном давлении. Осадок промывали охлажденным гексаном, получая трет-бутил-5-((3,5-дифтор-4(триметилсилил)фенил)карбамоил)-2-метокси-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-6(5Н)-карбоксилат (1,69 г, 3,4 4 ммоль, 80%) в виде белых кристаллов.
1H ЯМР(300 МГц, CDCl3): δ 0,33 (9H, т, J=1,3 Гц), 1,54 (9H, с), 2,83-3,02 (2H, м), 3,47 (1H, уш.с), 3,92 (3И,с), 3,98-4,09 (1H, м), 5,58 (1H, уш.с), 6,64 (1H, д, J=8,3 Гц), 6,98-7,06 (2H, м), 7,46 (1И,уш.с), 9,06 (1H, уш.с).
Стадия 10.
трет-Бутил5-((3,5-дифтор-4-(триметилсилил)фенил)карбамоил)-2-метокси-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-6(5Н)-карбоксилат (1,69 г) подвергали оптическому разделению хиральной колоночной хроматографией. Фракцию, имеющую меньшее время удерживания, концентрировали, получая трет-бутил (R)-5((3,5-дифтор-4-(триметилсилил)фенил)карбамоил)-2-метокси-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-6(5Н)карбоксилат (750 мг, >99% ее), и фракцию, имеющую большее время удерживания, концентрировали, получая трет-бутил-^)-5-((3,5-дифтор-4-(триметилсилил)фенил)карбамоил)-2-метокси-7,8-дигидро-1,6нафтиридин-6(5Н)-карбоксилат (750 мг, >99% ее), в виде белого твердого остатка соответственно.
условия очистки хиральной колоночной хроматографией колонка: CHIRALPAK AD(NF001) 50 мм Idx500 мл растворитель : гексан/EtOH=900/100 скорость потока: 80 мл/мин температура: 30°C способ детекции: УФ 220 нм
Стадия 11.
Охлажденную TFA (10,5 мл) добавляли к трет-бутил-Щ)-5-((3,5-дифтор-4(триметилсилил)фенил)карбамоил)-2-метокси-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-6(5Н)-карбоксилату (747 мг, 1,52 ммоль) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 мин. Реакционную смесь выливали на лед и водный раствор гидрокарбоната натрия, и pH смеси доводили до 8 водным раствором гидрокарбоната натрия. Затем смесь экстрагировали этилацетатом (х 3). Органический слой промывали соляным раствором, сушили над сульфатом магния и растворитель упаривали при пониженном давлении, получая Щ)-Ы-(3,5-дифтор-4-(триметилсилил)фенил)-2-метокси-5,6,7,8тетрагидро-1,6-нафтиридин-5-карбоксамид (567 мг, 1,448 ммоль, 95%) в виде белого твердого остатка.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 0,32 (9H, т, J=1,3 Гц), 1,66 (1H, уш.с), 2,74-2,97 (2H, м), 3,11-3,29 (2H, м), 3,90 (3H, c), 4,58 (1H, c), 6,61 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,05-7,13 (2H, м), 7,80 (1H, д, J=8,3 Гц), 9,60 (1H, с).
Стадия 12.
HATU (137 мг, 0,36 ммоль) добавляли к раствору Щ)-Ы-(3,5-дифтор-4-(триметилсилил)фенил)-2метокси-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-5-карбоксамида (128 мг, 0,33 ммоль), транс-2-(2(бензилокси)-2-оксоэтил)циклопропанкарбоновой кислоты (84 мг, 0,36 ммоль) и DIEA (0,065 мл, 0,36 ммоль) в DMF (2 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, сушили над сульфатом магния и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент растворителей; 30^80% этилацетат/гексан), получая бензил-2-((Ш^)-2-(Щ)-5-((3,5-дифтор-4-(триметилсилил)фенил)карбамоил)-2-метокси-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-6-карбонил)циклопропил)ацетат (46 мг, 0,076 ммоль, 23%) в качестве менее полярного соединения, и бензил-2-((1S,2R)-2-((R)-5-((3,5-дифтор-4(триметилсилил)фенил)карбамоил)-2-метокси-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-6-карбонил)циклопропил)ацетат (39 мг, 0,064 ммоль, 20%) в качестве более полярного соединения соответственно.
MS спектр бензил-2-((Ш^)-2-(Щ)-5-((3,5-дифтор-4-(триметилсилил)фенил)карбамоил)-2-метокси-
5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-6-карбонил)циклопропил)ацетата MS(API): рассчитанная 607,7, найденная 606,1 (М-Н)
MS спектр бензил-2-((1S,2R)-2-((R)-5-((3,5-дифтор-4-(триметилсилил)фенил)карбамоил)-2-метокси-
5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-6-карбонил)циклопропил)ацетата MS(API): рассчитанная 607,7, найденная 606,1 (М-Н)
Стадия 13.
Смесь бензил-2-((Ш^)-2-(Щ)-5-((3,5-дифтор-4-(триметилсилил)фенил)карбамоил)-2-метокси-
5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-6-карбонил)циклопропил)ацетата (46 мг, 0,08 ммоль) и 10% палладия
- 76 031262 на угле (8,06 мг, 0,08 ммоль, 50%, влажный) в МеОН (15 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч в атмосфере водорода (1 атм). Катализатор удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент растворителей; 30^ 100% этилацетат/гексан), получая заявленное в заголовке соединение (30,6 мг, 0,059 ммоль, 78%) в виде белого твердого остатка.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 0,30 (9H, с), 0,76 (1H, т, J=8,9 Гц), 0,92-1,10 (1И,м), 1,44 (Ш,уш.с), 2,08 (1H, д.т, J=8,2, 4,4 Гц), 2,16-2,29 (2H, м), 2,39 (1H, д.д, J=16,6, 6,4 Гц), 2,83-3,14 (2H, м), 3,84 (3H, c), 3,98-4,37 (2H, м), 5,76(1H, c), 6,73(1H, д, J=8,7 Гц), 7,21 (2H, дД=9,8 Гц), 7,70-7,85 (1H,), 10,82 (1H, с),
12,16 (1H, уш.с). [a]D 25 +121,9(с 0,2520, МеОН)
Пример 14.
(2-(((5R)-5-((3,5-дифтор-4-(триметилсилил)фенил)карбамоил)-2-метокси-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-6(5Н)-ил)карбонил)циклопропил)уксусная кислота
Смесь бензил-2-(( 1R, 2S)-2-((R)-5-((3, 5-дифтор-4-(триметилсилил)фенил)карбамоил)-2-метокси-
5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-6-карбонил)циклопропил)ацетата (46 мг, 0,08 ммоль) и 10% палладия на угле (8,06 мг, 0,08 ммоль, 50%, влажный) в МеОН (15 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч в атмосфере водорода (1 атм). Катализатор удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент растворителей; 30^ 100% этилацетат/гексан), получая указанное в заголовке соединение (31,2 мг, 0,060 ммоль, 80%) в виде белого твердого остатка.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 0,30 (9H, с), 0,61-0,78 (1H, м), 0,95-1,15 (1H, м), 1,29-1,44 (1H, м), 2,05 (1H, д.т, J=8,2, 4,4 Гц), 2,27-2,39 (2H, м), 2,82-2,97 (1H, м), 3,02-3,21 (1И,м), 3,67-3,90 (3H, м), 3,954,17 (1H, м), 4,18-4,35 (1H, м), 5,55-5,75 (1H, м), 6,73 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,07-7,35 (2H, м), 7,64-7,88 (1H, м), 10,67-10,94 (1H, м), 12,17 (1H, уш.с).
Пример 15.
(цис-3-(((5R)-5-((7-фтор-1,1-диметил-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)карбамоил)-2-метокси-7,8дигидро-1,6-нафтиридин-6(5Н)-ил)карбонил)циклобутил)уксусная кислота
Стадия 1.
Смесь 3-(2-(трет-бутокси)-2-оксоэтилиден)циклобутанкарбоновой кислоты (3,4 г, 16,02 ммоль) и 10% палладия на угле (100 мг, 0,94 ммоль, 50%, влажный) в МеОН (30 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч в атмосфере водорода (1 атм). Катализатор удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент растворителей; 30^100% этилацетат/гексан), получая 3-(2-(трет-бутокси)-2оксоэтил)циклобутанкарбоновую кислоту (3,40 г, 15,87 ммоль, 99%) в виде бесцветного масла.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3)^ 1,35-1,46 (9H, м), 1,90-2,10 (2H, м), 2,27-2,87 (5H, м), 2,96-3,21 (1H, м) (пик СООН не наблюдали).
Стадия 2.
DEAD (7,23 мл, 15,87 ммоль) добавляли к раствору 3-(2-(трет-бутокси)-2оксоэтил)циклобутанкарбоновой кислоты (3,4 г, 15,87 ммоль), PPh3 (4,16 г, 15,87 ммоль) и (R)-1фенилэтанола (1,904 мл, 15,87 ммоль) в THF (20 мл) при 0°C и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент растворителей; 5^65% этилацетат/гексан) и затем снова колоночной хроматографией на силикагеле (градиент растворителей; 10^70% этилацетат/гексан), получая смесь (2,7 г) двух диастереоизомеров в виде масла.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 1,38-1,45 (9H, м), 1,49-1,55 (3H, м), 1,85-2,07 (2H, м), 2,22-2,84 (5H, м), 2,90-3,22 (1H, м), 5,77-5,96 (1H, м), 7,27-7,39 (5H, м).
Полученное масло (2,7 г) подвергали хиральной колоночной хроматографии, разделяя смесь диастереоизомеров. Фракцию, имеющую меньшее время удерживания, концентрировали, получая(Ь)-1фенилэтил-цис-3-(2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил)циклобутанкарбоксилат (1,8 г, 5,65 ммоль, 61%), и фракцию, имеющую большее время удерживания, концентрировали, получая ^)-1-фенилэтил-транс-3-(2(трет-бутокси)-2-оксоэтил)циклобутанкарбоксилат (0,4 г, 1,256 ммоль, 15%) соответственно.
ЯМР-спектр ^)-1-фенилэтил-цис-3-(2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил)циклобутанкарбоксилата 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3)^ 1,42 (9H, с), 1,52 (3H, д, J=6,8 Гц), 1,83-2,05 (2H, м), 2,24-2,46 (4H, м), 2,48-2,68 (1H, м), 2,89-3,11 (1H, м), 5,86 (1H, к, J=6,8 Гц), 7,28-7,40 (5H, м).
ЯМР-спектр ^)-1-фенилэтил-транс-3-(2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил)циклобутанкарбоксилата 1H ЯМР (300 МГц, CDCh/δ 1,42 (9H, с), 1,53 (3H, д, J=6,4 Гц), 1,89-2,08 (2И,м), 2,30-2,54 (4H, м), 2,61-2,85 (1H, м), 3,13 (Ш,Т.Т.д4=9,4,5,9,1,1 Гц), 5,90 (1H, к, J=6,4 Гц), 7,27-7,38 (5H, м).
условия очистки хиральной колоночной хроматографией колонка: CHIRALPAK AD(AF003) 50 мм ID X 500 мл растворитель: гексан/EtOH=980/20 скорость потока: 80 мл/мин температура: 30°C
- 77 031262 способ детекции: УФ 220 нм
Стадия 3.
Смесь ^)-1-фенилэтил-цис-3-(2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил)циклобутанкарбоксилата (1,8 г, 5,65 ммоль) и 10% палладия на угле (0,602 г, 5,65 ммоль, 50% влажный) в МеОН (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч в атмосфере водорода (1 атм). Катализатор удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая цис-3-(2-(трет-бутокси)-2оксоэтил)циклобутанкарбоновую кислоту (1,200 г, 5,60 ммоль, 99%) в виде бесцветного масла.
'|| ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 1,43 (9H, с), 1,92-2, 10 (2H, м), 2,29-2,48 (4H, м), 2,48-2,78 (1H, м), 2,93-
3,16 (Ш,м) (пик СООН не наблюдали).
Стадия 4.
Раствор HATU (125 мг, 0,33 ммоль), Щ)Ш-(7-фтор-1,1-диметил-2,3-дигидро-Ш-инден-5-ил)-2метокси-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-5-карбоксамида (110 мг, 0,30 ммоль), цис-3-(2-(третбутокси)-2-оксоэтил)циклобутанкарбоновой кислоты (70,2 мг, 0,33 ммоль) и DIEA (0,059 мл, 0,33 ммоль) в DMF (2 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом магния и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент растворителей; 3^50% этилацетат/гексан), получая трет-бутил-2-(цис-3((R)-5-((7-фтор-1,1-диметил-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)карбамоил)-2-метокси-5,6,7,8-тетрагидро-1,6нафтиридин-6-карбонил)циклобутил)ацетат (150 мг, 0,265 ммоль, 89%) в виде бесцветного масла.
MS(API): рассчитанная 565,7, найденная 564,2(М-Н)
Стадия 5.
трет-Бутил-2-(цис-3 -(Щ)-5-((7-фтор-1,1 -диметил-2,3-дигидро-Ш-инден-5-ил)карбамоил)-2-метокси-
5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-6-карбонил)циклобутил)ацетат (150 мг, 0,27 ммоль) растворяли в TFA (2 мл) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент растворителей; 30^100% этилацетат/гексан), получая указанное в заголовке соединение (135 мг, 0,265 ммоль, 100%) в виде бесцветного аморфного остатка.
'll ЯМР(300 МГц, DMSO-d6): δ 1,29 (6H, c), 1,67-1,97 (4H, м), 2,16-2,41 (5H, м), 2,42-2,58 (1H, м), 2,76-3,06 (4H, м), 3,34-3,47 (1H, м), 3,68-3,87 (3H, м), 3,88-4,10 (1H, м), 5,39-5,77 (1И,м), 6,72 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,0 9-7,34 (2H, м), 7,64-7,89(1H, м), 10,37-10,68 (1H, м), 11,99 (1И,с).
[a]D 25 +113, 5(с 0,2510, МеОН)
Пример 17.
(цис-3-(((Ш)-1-((3,5-дифтор-4-(1-метокси-2-метилпропан-2-ил)фенил)карбамоил)-6-этокси-3,4дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)карбонил)циклобутил)уксусная кислота
Стадия 1.
Йодэтан (7,12 мл, 88,37 ммоль) добавляли к раствору 1-этил-2-трет-бутил-6-гидрокси-3,4дигидроизохинолин-1,2(1Н)-дикарбоксилата (14,2 г, 44,19 ммоль) и карбоната цезия (18,72 г, 57,44 ммоль) в DMF (100 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали соляным раствором, сушили над сульфатом магния и растворитель упаривали при пониженном давлении, получая 1-этил-2-трет-бутил-6-этокси-3,4-дигидроизохинолин-1,2(1Н)-дикарбоксилат (13,0 г, 37,2 ммоль, 84%) в виде бесцветного масла.
Стадия 2.
2N Водный раствор гидроксида натрия (55,8 мл, 111,61 ммоль) добавляли к раствору 1-этил-2-третбутил-6-этокси-3,4-дигидроизохинолин-1,2(1Н)-дикарбоксилата (13,0 г, 37,20 ммоль) в смеси растворителей EtOH (100 мл) и THF (100 мл) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли ледяную воду и смесь промывали диэтиловым эфиром. pH смеси доводили до 4 w 2N хлористо-водородной кислотой. Затем, смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали соляным раствором, и сушили над сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении, получая 2-(трет-бутоксикарбонил)-6-этокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1карбоновую кислоту (3,56 г, 11,08 ммоль, 29,8%) в виде бесцветного масла.
Стадия 3.
T3P (9,88 мл, 16,80 ммоль) добавляли к раствору 2-(трет-бутоксикарбонил)-6-этокси-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-1-карбоновой кислоты (1,8 г, 5,60 ммоль), 3,5-дифтор-4-(1-метокси-2метилпропан-2-ил)анилина (1,206 г, 5,60 ммоль), DIEA (4,89 мл, 28,01 ммоль) и DMAP (0,684 г, 5,60 ммоль) в этилацетате (5 мл) и смесь перемешивали в течение ночи при 60°C. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали 10% водным раствором лимонной кислоты, водным раствором гидрокарбоната натрия и соляным раствором, сушили над сульфатом магния и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент растворителей; 3^50% этилацетат/гексан), получая трет-бутил-1-((3,5-дифтор-4-(1-метокси-2-метилпропан-2-ил)фенил)карбамоил)-6-этокси-3,4-дигид
- 78 031262 роизохинолин-2(1Н)-карбоксилат (2,380 г, 4,59 ммоль, 82%) в виде белого твердого остатка.
Ή ЯМР(300 МГц, CDC13): δ 1,38-1,44 (9H, м), 1,51 (9H, с), 2,71-2,99 (2H, м), 3,30 (3H, c), 3,51 (2H, c), 3,54-3,76 (2H, м), 4,03 (2H, к, J=6,8 Гц), 5,55 (1H, уш.с), б,72 (1H, с), б,80 (1H, д.д, J=8,5, 2,5 Гц), 7,03 (2H, д, J=12,5 Гц), 7,14 (1H, уш.с), 8,89 (1H, с).
Стадия 4.
трет-Бутил-1-((3,5-дифтор-4-( 1-метокси-2-метилпропан-2-ил)фенил)карбамоил)-б-этокси-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат (2,20 г) подвергали оптическому разделению хиральной колоночной хроматографией. Фракцию, имеющую меньшее время удерживания, концентрировали, получая третбутил (К)-1-((3,5-дифтор-4-(1-метокси-2-метилпропан-2-ил)фенил)карбамоил)-б-этокси-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат (1,02 г, >99% ее), и фракцию, имеющую большее время удерживания, концентрировали, получая трет-бутил-^)-1-((3,5-дифтор-4-( 1-метокси-2-метилпропан-2-ил)фенил)карбамоил)-б-этокси-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат (1,03 г, 98,7% ее), в виде белого твердого остатка соответственно.
условия очистки хиральной колоночной хроматографией колонка: CHIRALCEL OD (NL001) 50 мм Id х 500 мл растворитель : гексан/EtOH=900/100 скорость потока: 80 мл/мин температура: 30°C способ детекции: УФ 220 нм
Стадия 5.
4N Хлороводород/этилацетат (5 мл) добавляли к раствору трет-бутил-Щ)-1-((3,5-дифтор-4-(1метокси-2-метилпропан-2-ил)фенил)карбамоил)-б-этокси-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилата (1,02 г, 1,97 ммоль) в этилацетате (2 мл) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и осадок собирали фильтрованием с гексаном, получая гидрохлорид Щ)-Ы-(3,5-дифтор-4-(1-метокси-2-метилпропан-2-ил)фенил)-бэтокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-карбоксамида (0,917 г, 2,01б ммоль, 102%) в виде белого твердого остатка.
MS(API): рассчитанная 454,9, найденная 419,4 (М-НС1+Н)
Стадия б.
HATU (113 мг, 0,30 ммоль) добавляли к раствору гидрохлорида Щ)-Ы-(3,5-дифтор-4-(1-метокси-2метилпропан-2-ил)фенил)-б-этокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-карбоксамида (123 мг, 0,27 ммоль), цис-3-(2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил)циклобутанкарбоновой кислоты (б3,7 мг, 0,30 ммоль) и DIEA (0,107 мл, 0,59 ммоль) в DMF (2 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом магния и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент растворителей; 3^50% этилацетат/гексан), получая трет-бутил-(цис-3-(((Ш)-1-((3,5-дифтор-4-(1-метокси-2метилпропан-2-ил)фенил)карбамоил)-б-этокси-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)карбонил)циклобутил)ацетат (1бб мг, 0,270 ммоль, 100%).
MS(API): рассчитанная б14,7, найденная б13,2(М-Н)
Стадия 7.
Охлажденную TFA (2 мл) добавляли к трет-бутил-(цис-3-(((Ш)-1-((3,5-дифтор-4-(1-метокси-2метилпропан-2-ил)фенил)карбамоил)-б-этокси-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)карбонил)циклобутил)ацетату (1бб мг, 0,27 ммоль) при 0°C и смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент растворителей; 50^100% этилацетат/гексан), получая заявленное в заголовке соединение (134 мг, 0,240 ммоль, 89%) в виде белого твердого остатка.
Ή ЯМР (300 МГц, DMSO-ds)^ 1,29 (3H, т, J=7,0 Гц), 1,3б (6H, с), 1,73-1,93 (2H, м), 2,20-2,40 (5H, м), 2,б7-2,84 (1H, м), 2,9б-3,12 (1H, м), 3,19 (3H, с), 3,27-3,39 (1H, м), 3,40-3,53 (3H, м), 3,8б-4,03 (3H, м),
5,30-5,б2 (1H, м), б,б7-б,88 (2H, м), 7,0б-7,28 (2H, м), 7,35-7,53 (1H, м), 10,48-10,77 (1H, м), 11,98 (1H, уш. с).
Пример 18.
(цис-3-(((Ш)-б-этокси-1-((4-(1-этокси-2-метилпропан-2-ил)-3,5-дифторфенил)карбамоил)-3,4дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)карбонил)циклобутил)уксусная кислота
Стадия 1.
Гидрид натрия (б0%, масло, 1,72б г, 43,15 ммоль) добавляли к раствору 2-(4-(бис(4метоксибензил)амино)-2,б-дифторфенил)-2-метилпропан-1-ола (7,б2 г, 17,2б ммоль) и йодэтана (3,49 мл, 43,15 ммоль) в DMF (30 мл) при 5°C и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч. К реакционной смеси добавляли водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом (X 2). Органический слой промывали соляным раствором, сушили над сульфатом магния и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (диол,
- 79 031262 градиент растворителей; 5ю20% этилацетат/гексан), получая 4-(1-этокси-2-метилпропан-2-ил)-3,5дифтор-Ы,№бис(4-метоксибензил)анилин (8,51 г, 18,12 ммоль, 105%) в виде бесцветного масла.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 1,14 (3H, т, J=7,0 Гц), 1,39 (6H, т, J=2,1 Гц), 3,47 (2H, д, J=7,2 Гц), 3,53 (2H, с), 3,79 (6H, с), 4,46 (4H, с), 6,17 (2H, д, J=14,4 Гц), 6,79-6,91 (4H, м), 7,11 (4H, д, J=8,7 Гц).
Стадия 2.
Смесь 4-(1-этокси-2-метилпропан-2-ил)-3,5-дифтор-^№бис(4-метоксибензил)анилина (8,51 г, 18,12 ммоль), 1N хлористо-водородной кислоты (36,2 мл) и 10% палладия на угле (1,929 г, 0,91 ммоль, 50%, влажный) в МеОН (164 мл) в атмосфере водорода (4 атм) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Катализатор удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в этилацетате, раствор промывали 1N водным раствором гидроксида натрия и соляным раствором и сушили над сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент растворителей; 5ю20% этилацетат/гексан), получая 4-(1-этокси-2-метилпропан-2-ил)-3,5дифторанилин (3,87 г, 16,88 ммоль, 93%) в виде белого твердого остатка.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 1,13 (3H, т, J=7,0 Гц), 1,40 (6H, т, J=2,5 Гц), 3,40-3,50 (2H, м, J=7,2, 7,2, 7,2 Гц), 3,53 (2H, с), 3,57-3,87(2H, м), 6,09 (1H, с), 6,13 (1H, с).
Стадия 3.
T3P (4,62 мл, 7, 85 ммоль) добавляли к раствору 2-(трет-бутоксикарбонил)-6-этокси-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-1-карбоновой кислоты (841 мг, 2,62 ммоль), 4-(1-этокси-2-метилпропан-2-ил)-3,5дифторанилина (600 мг, 2,62 ммоль), DIEA (2,285 мл, 13,09 ммоль) и DMAP (320 мг, 2,62 ммоль) в этилацетате (5 мл) и смесь перемешивали при 60°C в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали соляным раствором, сушили над сульфатом магния и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент растворителей; 3ю50% этилацетат/гексан), и кристаллизовали из этилацетата/гексана, получая трет-бутил-6-этокси-1-((4-(1-этокси-2-метилпропан-2-ил)3,5-дифторфенил)карбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат (700 мг, 1,314 ммоль, 50,2%) в виде белых кристаллов.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 1,10 (3H, т, J=7,0 Гц), 1,36-1,45 (9H, м), 1,51 (9H, с), 2,76-2,98 (2H, м), 3,44 (2H, к, J=6,8 Гц), 3,54 (3H, с), 3,62-3,78 (1H, м), 4,03 (2H, к, J=6,8 Гц), 5,55 (1И,уш.с), 6,71 (1H, д, J=2,3 Гц), 6,80 (1H, д.д, J=8,3, 2,6 Гц), 6,95-7,08 (2H, м, J=12,5 Гц), 7,10-7,22 (1И,м), 8,92 (1И,с).
Стадия 4. трет-Бутил-6-этокси-1-((4-(1-этокси-2-метилпропан-2-ил)-3,5-дифторфенил)карбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат (0,70 г) подвергали оптическому разделению хиральной колоночной хроматографией. Фракцию, имеющую меньшее время удерживания, концентрировали, получая третбутил ^)-6-этокси-1-((4-(1-этокси-2-метилпропан-2-ил)-3,5-дифторфенил)карбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат (0,32 г, >99% ее), и фракцию, имеющую большее время удерживания, концентрировали, получая трет-бутил-(Ъ)-6-этокси-1 -((4-(1 -этокси-2-метилпропан-2-ил)-3,5-дифторфенил)карбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат (0,32 г, 92,2% ее) в виде белого твердого остатка соответственно.
условия очистки хиральной колоночной хроматографией колонка: CHIRALPAK IA (QKOOl) 50 мм Id х 500 мл растворитель: гексан/EtOH=850/150 скорость потока: 80 мл/мин температура: 30°C способ детекции: УФ 220 нм
Стадия 5.
4N Хлороводород/этилацетат (4 мл) добавляли к раствору трет-бутил-^)-6-этокси-1-((4-(1-этокси2-метилпропан-2-ил)-3,5-дифторфенил)карбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилата (320 мг, 0,60 ммоль) в этилацетате (2 мл) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и осадок собирали фильтрованием с гексаном, получая гидрохлорид ^)-6-этокси-№(4-(1-этокси-2-метилпропан-2-ил)-3,5-дифторфенил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-1-карбоксамида (273 мг, 0,582 ммоль, 97%) в виде белого твердого остатка.
MS(API): рассчитанная 468,96, найденная 433,4(М-НС1+Н)
Стадия 6.
HATU (90 мг, 0,24 ммоль) добавляли к раствору гидрохлорида ^)-6-этокси-№(4-(1-этокси-2метилпропан-2-ил)-3,5-дифторфенил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-карбоксамида (101 мг, 0,22 ммоль), цис-3-(2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил)циклобутанкарбоновой кислоты (50,8 мг, 0,24 ммоль) и DIEA (0,085 мл, 0,47 ммоль) в DMF (2 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали соляным раствором, сушили над сульфатом магния и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на сили
- 80 031262 кагеле (градиент растворителей; 3^50% этилацетат/гексан), получая трет-бутил-2-(цис-3-(Щ)-6-этокси1-((4-(1-этокси-2-метилпропан-2-ил)-3,5-дифторфенил)карбамоил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил)циклобутил)ацетат (135 мг, 0,215 ммоль, количеств.).
MS(API): рассчитанная 628,8, найденная 627,2 (М-Н)
Стадия 7.
Охлажденную TFA (2 мл) добавляли к трет-бутил-2-(цис-3-(Щ)-6-этокси-1-((4-(1-этокси-2метилпропан-2-ил)-3,5-дифторфенил)карбамоил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил)циклобутил)ацетату (17 9 мг, 0,28 ммоль) при 0°C и смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент растворителей; 50^100% этилацетат/гексан), получая заявленное в заголовке соединение (108 мг, 0,189 ммоль, 66,2%) в виде белого твердого остатка.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 1,02 (3H, т, J=7,0 Гц), 1,29 (3H, т, J=7,0 Гц), 1,36 (6H, с), 1,71-1,92 (2H, м), 2, 16-2,38 (5H, м), 2,50 (1H, д.т, J=3,5, 1,8 Гц), 2,71-2,81 (1H, м), 2,95-3,13 (1H, м), 3,29-3,54 (5H, м), 3,82-4,10 (3H, м), 5,35-5,64 (1H, м), 6,70-6,88 (2H, м), 7,18 (2H, д, J=13,6 Гц), 7,35-7,50 (1H, м), 10,45l0,79 (1H, м), 12,00 (1H, уш. с).
[a]D 25 +l1,O(c 0,2520, MeOH)
Пример 19.
(цис-3-(((1R)-1-((7-фтор-1,1-диметил-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)карбамоил)-6-(метоксиметил)-3,4дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)карбонил)циклобутил)уксусная кислота
Стадия 1.
К смеси 1-этил-2-трет-бутил-6-гидрокси-3,4-дигидроизохинолин-1,2(1Н)-дикарбоксилата (5 г, 15,56 ммоль), DIEA (5,43 мл, 31,12 ммоль), DMAP (0,190 г, 1,56 ммоль) и THF (30 мл) добавляли 1,1,1трифтор-Н-фенил-Н-((трифторметил)сульфонил)метансульфонамид (8,34 г, 23,34 ммоль) при комнатной температуре и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат, смесь промывали водой и соляным раствором, сушили над сульфатом магния и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент растворителей; 3^50% этилацетат/гексан) и затем колоночной хроматографией на силикагеле (ЛИ градиент растворителей; 3^50% этилацетат/гексан), получая 1-этил-2-третбутил-6-(((трифторметил)сульфонил)окси)-3,4-дигидроизохинолин-1,2(1Н)-дикарбоксилат (7,44 г, 16,41 ммоль, 105%) в виде бесцветного масла.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 1,21-1,31 (3H, м), 1,45-1,53 (9H, м), 2,82-2,99 (2H, м), 3,60-3,77 (1H, м), 3,80-3,99 (1H, м), 4,18 (2H, к, J=7,2 Гц), 5,28-5,69 (1H, м), 7,01-7,19 (2H, м), 7,60 (1H, д.д, J= 8,7, 3,8 Гц).
Стадия 2.
Смесь 1 -этил-2-трет-бутил-6-(((трифторметил)сульфонил)окси)-3,4-дигидроизохинолин-1,2(1Н)дикарбоксилата (7,44 г, 16,41 ммоль), Pd(PPh3)4 (0,948 г, 0,82 ммоль), цианида цинка (2,119 г, 18,05 ммоль) и DMF (100 мл) перемешивали в течение ночи при 100°C. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и фильтровали. Фильтрат промывали водой и соляным раствором, сушили над сульфатом магния и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент растворителей; 3^60% этилацетат/гексан), получая 1-этил-2трет-бутил-6-циано-3,4-дигидроизохинолин-1,2(1Н)-дикарбоксилат (4,92 г, 14,89 ммоль, 91%) в виде бесцветного масла.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 1,18-1,33 (3H, м), 1,42-1,53 (9H, м), 2,78-3,03 (2H, м), 3,62-3,78 (1H, м), 3,80-3,99 (1H, м), 4,18 (2H, к, J=7,1 Гц), 5,38-5,71 (1H, м), 7,40-7,55 (2H, м), 7,58-7,69 (1H, м).
Стадия 3.
К раствору 1-этил-2-трет-бутил-6-циано-3,4-дигидроизохинолин-1,2(1Н)-дикарбоксилата (0,5 г, 1,51 ммоль) в уксусной кислоте (5,00 мл) и пиридине (10 мл) добавляли смесь никеля Ренея (0,5 г, 1,51 ммоль) и воды (5 мл) и затем добавляли к нему моногидрат гипофосфита натрия (2,5 г, 23,59 ммоль) в атмосфере аргона. Смесь перемешивали при 60°C в течение 3 ч и затем в течение ночи при 100°C. Реакционную смесь фильтровали через целит и фильтрат разбавляли этилацетатом. Смесь промывали водным раствором хлорида аммония, водным раствором гидрокарбоната натрия и соляным раствором, сушили над сульфатом магния и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент растворителей; 5^70% этилацетат/гексан), получая 1-этил-2-трет-бутил-6-формил-3,4-дигидроизохинолин-1,2(1Н)-дикарбоксилат (0,430 г, 1,290 ммоль, 85%) в виде бесцветного масла.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ1,26 (3H, т, J=7,2 Гц), 1,45-1,53 (9H, м), 2,80-3,13 (2H, м), 3,63-3,97 (2H, м), 4,18(2H, к, J=7,2 Гц), 5,44-5,72 (1H, м), 7,61-7,80 (3H, м), 9,99 (Ш,с).
Стадия 4.
К раствору 1-этил-2-трет-бутил-6-формил-3,4-дигидроизохинолин-1,2(1Н)-дикарбоксилата (430 мг, 1,29 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли боргидрид натрия (24,40 мг, 0,64 ммоль) при 0°C и смесь перемешивали в течение 20 мин. К реакционной смеси добавляли водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали соляным раствором, сушили над сульфа
- 81 031262 том магния и растворитель упаривали при пониженном давлении, получая 1-этил-2-трет-бутил-6(гидроксиметил)-3,4-дигидроизохинолин-1,2(1Н)-дикарбоксилат (390 мг, 1,163 ммоль, 90%) в виде бесцветного масла.
Ή ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 1,23-1,30 (3H, м), 1,37-1,51 (9H, м), 1,67 (1H, уш.с), 2,70-3,05 (2H, м), 3,66-3,84 (2H, м), 4,11-4,21 (2H, м), 4,67 (2H, с), 5,28-5, 64 (1H, м), 7,13-7,25 (2H, м), 7,44-7,54 (1H, м).
Стадия 5.
К смеси 1 -этил-2-трет-бутил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидроизохинолин-1,2(1Н)-дикарбоксилата (390 мг, 1,16 ммоль), метансульфонилхлорида (0,135 мл, 1,74 ммоль) и THF (10 мл) добавляли TEA (0,243 мл, 1,74 ммоль) при 0°C и смесь перемешивали в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали соляным раствором, сушили над сульфатом магния и растворитель упаривали при пониженном давлении, получая 1-этил-2-третбутил-6-(((метилсульфонил)окси)метил)-3,4-дигидроизохинолин-1,2(1Н)-дикарбоксилат (500 мг, 1,209 ммоль, 104%) в виде бесцветного масла.
Ή ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 1,20-1,30 (3H, м), 1,44-1,51 (9H, м), 2,78-3,05 (5H, м), 3,70-3,92 (2H, м),
4,16 (2H, к, J=7,2 Гц), 5, 20 (2H, с), 5,37-5,65 (1H, м), 7,20-7,30 (2H, м), 7,49-7,59 (1H, м).
Стадия 6.
К раствору 1-этил-2-трет-бутил-6-(((метилсульфонил)окси)метил)-3,4-дигидроизохинолин-1,2(1Н)дикарбоксилата (500 мг, 1,21 ммоль) в МеОН (5 мл) добавляли TEA (0,337 мл, 2,42 ммоль) и смесь перемешивали при 70°C в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент растворителей; 3^60% этилацетат/гексан), получая 1-этил-2-трет-бутил-6-(метоксиметил)-3,4-дигидроизохинолин1,2(1Н)-дикарбоксилат (169 мг, 0,484 ммоль, 40,0%) в виде бесцветного масла.
Ή ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 1,20-1,30 (3H, м), 1,43-1,53 (9H, м), 2,73-3,06 (2И,м), 3,40 (3И,с), 3,673,84 (2И,м), 4,14 (2H, к, J=7,2 Гц), 4,42 (2H, с), 5,22-5,64 (1H, м), 7,05-7,22 (2H, м), 7,42-7,56 (1H, м).
Стадия 7.
К раствору 1-этил-2-трет-бутил-6-(метоксиметил)-3,4-дигидроизохинолин-1,2(1Н)-дикарбоксилата (160 мг, 0,46 ммоль) в смеси МеОН (5 мл), THF (5,00 мл) и воды (5,00 мл) добавляли гидроксид лития (65,8 мг, 2,75 ммоль) и смесь перемешивали при 60°C в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в воде, раствор промывали этилацетатом. pH водного слоя доводили до 3 1М хлористо-водородной кислотой и смесь экстрагировали этилацетатом (х 3). Органический слой промывали соляным раствором, сушили над сульфатом магния и растворитель упаривали при пониженном давлении, получая 2-(трет-бутоксикарбонил)-6-(метоксиметил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-1-карбоновую кислоту (148 мг, 0,461 ммоль, 101%) в виде бесцветного аморфного остатка.
Ή ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 1,35-1,57 (9H, м), 2,77-3,02 (2H, м), 3,39 (3H, с), 3,60-3,90 (2H, м), 4,42 (2H, с), 5,23-5,66 (1H, м), 7,07-7,22 (2H, м), 7,45 (1H, д, J=7,6 Гц) (способный обмениваться 1Н не наблюдали).
Стадия 8.
T3P (8,24 мл, 14,00 ммоль) добавляли к смеси 2-(трет-бутоксикарбонил)-6-(метоксиметил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-1-карбоновой кислоты (1,5 г, 4,67 ммоль), 7-фтор-1,1-диметил-2,3-дигидро-Шинден-5-амина (0,837 г, 4,67 ммоль), DIEA (4,08 мл, 23,34 ммоль), DMAP (0,570 г, 4,67 ммоль) и этилацетата (5 мл) при 60°C и смесь перемешивали при 60°C в течение 2 дней. К реакционной смеси добавляли этилацетат, смесь промывали водой и соляным раствором, сушили над сульфатом магния и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент растворителей; 32^40% этилацетат/гексан), получая трет-бутил-1-((7-фтор-1,1диметил-2,3-дигидро-Ш-инден-5-ил)карбамоил)-6-(метоксиметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)карбоксилат (1,600 г, 3,32 ммоль, 71,0%) в виде белого твердого остатка.
MS(API): рассчитанная 482,6, найденная 481,3 (М-Н)
Стадия 9.
трет-Бутил-1-((7-фтор-1,1 -диметил-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)карбамоил)-6-(метоксиметил)-3,4дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат (1,60 г) подвергали оптическому разделению хиральной колоночной хроматографией. Фракцию, имеющую меньшее время удерживания, концентрировали, получая трет-бутил-(И)-1-((7-фтор-1,1 -диметил-2,3-дигидро-Ш-инден-5-ил)карбамоил)-6-(метоксиметил)-3,4дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат (0,77 г, >99% ее), и фракцию, имеющую большее время удерживания, концентрировали, получая трет-бутил-^)-1-((7-фтор-1,1-диметил-2,3-дигидро-Ш-инден-5ил)карбамоил)-6-(метоксиметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат (0,73 г, >99% ее) соответственно.
условия очистки хиральной колоночной хроматографией колонка: CHIRALCEL OD(NL001) 50 мм ID х 500 мл растворитель : гексан/EtOH=900/100 скорость потока: 80 мл/мин
- 82 031262 температура: 30°С способ детекции: УФ 220 нм
Стадия 10.
4N Хлороводород/этилацетат (4 мл) добавляли к раствору трет-бутил-Щ)-1-((7-фтор-1,1-диметил-
2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)карбамоил)-6-(метоксиметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилата (0,77 г, 1,60 ммоль) в этилацетате (2 мл) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали и полученный осадок промывали этилацетатом/гексан, получая (R)-N-(7-фтор-1,1 -диметил-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)-6-(метоксиметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-карбоксамид гидрохлорид (0,730 г, 1,743 ммоль, 109%) в виде белого твердого остатка.
MS(API): рассчитанная 418,9, найденная 381,2(М-НС1-Н)
Стадия 11.
Смесь HATU (100 мг, 0,26 ммоль), гидрохлорида Щ)-Ы-(7-фтор-1,1-диметил-2,3-дигидро-1Н-инден5-ил)-6-(метоксиметил)-1,2, 3, 4-тетрагидроизохинолин-1-карбоксамида (100 мг, 0,24 ммоль), цис-3-(2(трет-бутокси)-2-оксоэтил)циклобутанкарбоновой кислоты (56,3 мг, 0,26 ммоль), DIEA (0,094 мл, 0,53 ммоль) и DMF (2 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом магния и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент растворителей; 3^50% этилацетат/гексан), получая трет-бутил-2(цис-3 -(Щ)-1-((7-фтор-1,1 -диметил-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)карбамоил)-6-(метоксиметил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-2-карбонил)циклобутил)ацетат (130 мг, 0,225 ммоль, 94%) в виде бесцветного масла.
MS(API): рассчитанная 578,7, найденная 577,2(М-Н)
Стадия 12.
трет-Бутил-2-(цис-3 -((R)-1 -((7-фтор-1,1 -диметил-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)карбамоил)-6-(метоксиметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил)циклобутил)ацетат (130 мг, 0,22 ммоль) растворяли в TFA (2 мл) при 0°С и раствор перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент растворителей; 50^100% этилацетат/гексан), получая заявленное в заголовке соединение (106 мг, 0,203 ммоль, 90%) в виде бесцветного аморфного остатка.
!Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 1,28 (3Н, с), 1,28 (3Н, с), 1,70-1,94 (4Н, м), 2,12-2,40 (4Н, м), 2,762,91 (3Н, м), 2,96-3,14 (1Н, м), 3,22-3,28 (3Н, м), 3,29-3,41 (1Н, м), 3,49-3,53 (1Н, м), 3,85-4,01 (1Н, м), 4,35 (2Н,с), 5,44-5,84 (1Н, м), 7,01-7,31 (4Н, м), 7,51 (1Н, д, J=8,7 Гц), 10,21-10,61 (1Н, м), 11,98 (1Н,с).
[a]D 25 +31,5(с 0,2530, МеОН)
Пример 20.
(транс-3-(((5R)-5-((7-фтор-1,1-диметил-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)карбамоил)-2-метокси-7,8дигидро-1,6-нафтиридин-6(5Н)-ил)карбонил)циклобутил)уксусная кислота
Стадия 1.
Смесь ^)-1-фенилэтил-транс-3-(2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил)циклобутанкарбоксилата (0,4 г, 1,26 ммоль) и 10% палладия на угле (0,134 г, 1,26 ммоль, 50%, влажный) в МеОН (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч в атмосфере водорода (1 атм). Катализатор удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая транс-3-(2-(трет-бутокси)-2оксоэтил)циклобутанкарбоновую кислоту (0,261 г, 1,218 ммоль, 97%) в виде бесцветного масла.
!Н ЯМР (300 МГц, CDClз):δ 1,36-1,47 (9Н,), 1,96-2,11 (2Н, м), 2,39 (2Н, д, J=7,6 Гц), 2,43-2,57 (2Н, м), 2,69-2,88 (1Н, м), 3,03-3,26 (1Н, м) (пик СООН не наблюдали).
Стадия 2.
HATU (113 мг, 0,30 ммоль) добавляли к раствору Щ)-Ы-(7-фтор-1,1-диметил-2,3-дигидро-1Нинден-5-ил)-2-метокси-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-5-карбоксамида (100 мг, 0,27 ммоль), транс-3(2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил)циклобутанкарбоновой кислоты (63,8 мг, 0,30 ммоль) и DIEA (0,053 мл, 0,30 ммоль) в DMF (2 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом магния и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент растворителей; 3^50% этилацетат/гексан), получая трет-бутил-2-(транс-3 -(Щ)-5-((7-фтор-1,1 -диметил-2,3-дигидро-1Н-инден-5ил)карбамоил)-2-метокси-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-6-карбонил)циклобутил)ацетат (150 мг, 0,27 ммоль, 98%) в виде бесцветного масла.
MS(API): рассчитанная 565,7, найденная 564,2(М-Н)
Стадия 3.
Охлажденную TFA (2 мл) добавляли к трет-бутил-2-(транс-3-(Щ)-5-((7-фтор-1,1-диметил-2,3дигидро-1Н-инден-5-ил)карбамоил)-2-метокси-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-6-карбонил)циклобутил)ацетату (150 мг, 0,27 ммоль) при 0°С и смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хромато
- 83 031262 графией на силикагеле (градиент растворителей; 50^100% этилацетат/гексан), получая указанное в заголовке соединение (113 мг, 0,222 ммоль, 84%) в виде белого твердого остатка.
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-dg): δ 1,11-1,38 (7Н, м), 1,74-2,07 (4Н, м), 2,22-2,47 (4Н, м), 2,68-3,06(4Н, м), 3,55(1Н, д, J=8,7 Гц), 3,62-3,75 (1Н, м), 3,83 (3Н, д, J=1,9 Гц), 3,85-4,11 (1Н, м), 5,36-5,82 (1Н, м), 6,72 (1Н, д, J=8,7 Гц), 7,10-7,32 (2Н, м), 7,78 (1Н, д, J=8,3 Гц), 10,36-10,65 (1Н, м), 12,03 (1Н,уш.с).
[a]D 25 +109,0(с 0,2515, МеОН)
Пример 23.
(цис-3-(((5R)-5-((3,5-Дифтор-4-(триметилсилил)фенил)карбамоил)-2-метокси-7,8-дигидро-1,6нафтиридин-6(5Н)-ил)карбонил)циклобутил)уксусная кислота
Стадия 1.
НАТО (107 мг, 0,28 ммоль) добавляли к раствору ^)-И-(3,5-дифтор-4-(триметилсилил)фенил)-2метокси-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-5-карбоксамида (100 мг, 0,26 ммоль), цис-3-(2-(третбутокси)-2-оксоэтил)циклобутанкарбоновой кислоты (60,2 мг, 0,28 ммоль) и DIEA (0,050 мл, 0,28 ммоль) в DMF (2 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом магния и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент растворителей; 3^50% этилацетат/гексан), получая трет-бутил-2-(цис-3-(^)-5-((3,5-дифтор-4-(триметилсилил)фенил)карбамоил)-2метокси-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-6-карбонил)циклобутил)ацетат (100 мг, 0,170 ммоль, 66,6%) в виде бесцветного масла.
MS(API): рассчитанная 587,7, найденная 586,1(М-Н)
Стадия 2.
Охлажденную TFA (2 мл) добавляли к трет-бутил-2-(цис-3-(^)-5-((3,5-дифтор-4-(триметилсилил)фенил)карбамоил)-2-метокси-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-6-карбонил)циклобутил)ацетату (100 мг, 0,17 ммоль) при 0°C и смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин. рН реакционной смеси доводили до 6 охлажденным водным раствором гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом магния, растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент растворителей; 50^100% этилацетат/гексан), получая указанное в заголовке соединение (67,0 мг, 0,126 ммоль, 74,1%) в виде белого твердого остатка.
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 0,30 (9Н, с), 1,74-1,97 (2Н, м), 2,21-2,38 (5Н, м), 2,75-2,90 (1Н, м),
2,91-3,05 (1Н, м), 3,36-3,47 (1Н, м), 3,64-3,79 (1Н, м), 3,82 (3Н, с), 3,86-4,08 (1Н, м), 5,48-5,76 (1Н, м), 6,73 (1Н, д, J=8,3 Гц), 7,14-7,37(2Н, м), 7,63-7,85 (1Н, м), 10,61-10,97 (1Н,м), 11,97 (1Н, уш.с).
[a]D 25 +108,8(c 0,2515, Med)
Пример 24.
(транс-3 -(((Ш)-1-((7-фтор-1,1 -диметил-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)карбамоил)-6-(метоксиметил)-
3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)карбонил)циклобутил)уксусная кислота
Стадия 1.
HATU (49,9 мг, 0,13 ммоль) добавляли к раствору гидрохлорида ^)-И-(7-фтор-1,1-диметил-2,3дигидро-1Н-инден-5-ил)-6-(метоксиметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-карбоксамида (50 мг, 0,12 ммоль), транс-3-(2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил)циклобутанкарбоновой кислоты (26,9 мг, 0,13 ммоль) и DIEA (0,024 мл, 0,13 ммоль) в DMF (2 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли воду, осадок собирали фильтрованием и промывали водой, получая трет-бутил-2-(транс-3-(^)-1-((7-фтор-1,1-диметил-2,3-дигидро-1Нинден-5-ил)карбамоил)-6-(метоксиметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил)циклобутил)ацетат (74,0 мг, 0,128 ммоль, 107%) в виде белого твердого остатка.
MS(API): рассчитанная 578,7, найденная 577,2(М-Н)
Стадия 2.
Охлажденную TFA (2 мл) добавляли к трет-бутил-2-(транс-3-(^)-1-((7-фтор-1,1-диметил-2,3дигидро-1Н-инден-5-ил)карбамоил)-6-(метоксиметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил)циклобутил) ацетату (74 мг, 0,13 ммоль) при 0°C и смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин. рН реакционной смеси доводили до 6 охлажденным водным раствором гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент растворителей; 50^100% этилацетат/гексан), получая указанное в заголовке соединение (51,0 мг, 0,098 ммоль, 76%) в виде бледно-желтого твердого остатка.
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 1,28 (6Н, д, J=1,5 Гц), 1,78-2,00 (4Н, м), 2,29-2,47 (5Н, м), 2,75-2,93 (3Н, м), 2,97-3,15 (1Н, м), 3,24-3,28 (3Н, м), 3,38-3,61 (2Н, м), 3,72-4,01 (1Н, м), 4,35 (2Н, с), 5,71 (1Н, с), 7,06-7,30(4Н,м), 7,39-7,67(1Н,м), 10,3 6-10,65(1Н,м), 12,02(1Н,с).
[a]D 25 +28,3(c 0,2510, МеОН)
- 84 031262
Пример 25.
(цис-3-(((Ш)-1-((3,5-Дифтор-4-(триметилсилил)фенил)карбамоил)-6-метокси-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)карбонил)циклобутил)уксусная кислота
Стадия 1.
HATU (92 мг, 0,24 ммоль) добавляли к раствору Щ)-№(3,5-дифтор-4-(триметилсилил)фенил)-6метокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-карбоксамида (86 мг, 0,22 ммоль), цис-3-(2-(трет-бутокси)-2оксоэтил)циклобутанкарбоновой кислоты (51,9 мг, 0,24 ммоль) и DIEA (0,043 мл, 0,24 ммоль) в DMF (2 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом магния и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент растворителей; 3^50% этилацетат/гексан), получая трет-бутил-2-(цис-3-(Щ)-1 -((3,5-дифтор-4-(триметилсилил)фенил)карбамоил)-6-метокси-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-2-карбонил)циклобутил)ацетат (86 мг, 0,22 ммоль) в виде бесцветного масла.
MS(API): рассчитанная 586, 7, найденная 585,1(М-Н)
Стадия 2.
Охлажденную TFA (2 мл) добавляли к трет-бутил-2-(цис-3-(Щ)-1-((3,5-дифтор-4(триметилсилил)фенил)карбамоил)-6-метокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил)циклобутил)ацетату (130 мг, 0,22 ммоль) при 0°C и смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин. pH реакционной смеси доводили до 6 охлажденным водным раствором гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом магния и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент растворителей; 50^100% этилацетат/гексан), получая указанное в заголовке соединение (78 мг, 0,146 ммоль, 65,9%) в виде белого твердого остатка.
1H ЯМР (300 Гц, DMSO-d6): δ 0,30 (9H, с), 1,70-1,94 (2H, м), 2,20-2,41 (5H, м), 2,67-2,84 (Ш,м), 2,973,13 (1H, м), 3,27-3,38 (1H, м), 3,45 (1H, д.д.д, J=12,2, 8,4, 4,0 Гц), 3,72(3H, с), 3,82-4,03 (1H, м), 5,40-5,67 (1H, м), 6,74-6,94 (2H, м), 7,11-7,33 (2H, м), 7,36-7,54 (1H, м), 10,59-10,94 (1H, м), 11,99 (1H, с).
[a]D 25 +14,8(c 0,2000, МеОН)
Пример 27.
(транс-3 -(((Ш)-1-((3,5-дифтор-4-(триметилсилил)фенил)карбамоил)-6-метокси-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)карбонил)циклобутил)уксусная кислота
Стадия 1.
HATU (55,7 мг, 0,15 ммоль) добавляли к раствору (И)-№(3,5-дифтор-4-(триметилсилил)фенил)-6метокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-карбоксамида (52 мг, 0,13 ммоль), транс-3-(2-(трет-бутокси)-2оксоэтил)циклобутанкарбоновой кислоты (30,0 мг, 0,14 ммоль) и DIEA (0,026 мл, 0,15 ммоль) в DMF (2 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли воду, осадок собирали фильтрованием и промывали водой, получая третбутил-2-(транс-3 -(Щ)-1-((3,5-дифтор-4-(триметилсилил)фенил)карбамоил)-6-метокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил)циклобутил)ацетат (64,0 мг, 0,109 ммоль, 82%) в виде белого твердого остатка.
MS(API): рассчитанная 586, 7, найденная 585,1(M-H)
Стадия 2.
Охлажденную TFA (2 мл) добавляли к трет-бутил-2-(транс-3-(Щ)-1-((3,5-дифтор-4(триметилсилил)фенил)карбамоил)-6-метокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил)циклобутил)ацетату (64 мг, 0,11 ммоль) при 0°C и смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин. pH реакционной смеси доводили до 6 охлажденным водным раствором гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом магния, растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент растворителей; 50^100% этилацетат/гексан), получая заявленное в заголовке соединение (41,5 мг, 0,078 ммоль, 71,7%) в виде белого твердого остатка.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 0,30 (9H, с), 1,80-2,01 (2H, м), 2,27-2,39 (2H, м), 2,41-2,48 (3H, м), 2,67-2,84 (1H, м), 2,96-3,14 (1H, м), 3,40 (1H, д.д.д, J=12,3, 8,5, 4,2 Гц), 3,45-3,58 (1H, м), 3,72 (3H, с), 3,783,97 (Ш,м), 5,32-5,68 (1H, м), 6,72-6,90 (2H, м), 7,08-7,33 (2H, м), 7,37-7,52 (1H, м), 10,59-10,91(1H, м), 12,03 (1H, с).
Пример 28.
(транс-3-(((5R)-5-((3,5-дифтор-4-(триметилсилил)фенил)карбамоил)-2-метокси-7,8-дигидро-1,6нафтиридин-6(5Н)-ил)карбонил)циклобутил)уксусная кислота
Стадия 1.
HATU (64,1 мг, 0,17 ммоль) добавляли к раствору Щ)-№(3,5-дифтор-4-(триметилсилил)фенил)-2метокси-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-5-карбоксамида (60 мг, 0,15 ммоль), транс-3-(2-(третбутокси)-2-оксоэтил)циклобутанкарбоновой кислоты (32,8 мг, 0,15 ммоль) и DIEA (0,030 мл, 0,17 ммоль) в DMF (2 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли воду, осадок собирали фильтрованием и промывали водой, полу
- 85 031262 чая трет-бутил-2-(транс-3-(Щ)-5-((3,5-дифтор-4-(триметилсилил)фенил)карбамоил)-2-метокси-5,6,7,8тетрагидро-1,6-нафтиридин-6-карбонил)циклобутил)ацетат (60,0 мг, 0,102 ммоль, 66,6%) в виде белого твердого остатка.
MS(API): рассчитанная 587,7, найденная 586,1(М-Н)
Стадия 2
Охлажденную TFA (2 мл) добавляли к трет-бутил-2-(транс-3-(Щ)-5-((3,5-дифтор-4(триметилсилил)фенил)карбамоил)-2-метокси-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-6-карбонил)циклобутил)ацетату (60 мг, 0,10 ммоль) при 0°C и смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин. pH реакционной смеси доводили до 6-7 охлажденным водным раствором гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент растворителей; 50^100% этилацетат/гексан), получая указанное в заголовке соединение (36,0 мг, 0,068 ммоль, 66,3%) в виде белого твердого остатка.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): 5 0,30 (9H, с), 1,82-1,99 (2H, м), 2,29-2,48 (5H, м), 2,75-2,90 (1H, м),
2,92-3,07 (1H, м), 3,47-3,61 (1H, м), 3,61-3,74 (1H, м), 3,83 (3H, с), 3,91 (1H, д. д.д, J=12,8, 8,3, 4,5 Гц), 5,41-5,76 (1H, м), 6,62-6,81 (1H, м), 7,11-7,29 (2H, м), 7,78 (1H, д, J=8,7 Гц), 10,61-10,97(1H, м), 12,03(1И,с).
[a]D 25 +104, 6(с 0,2525, МеОН)
Пример 29.
((^^)-2-(((1И)-1-((3,5-дифтор-4-(триметилсилил)фенил)карбамоил)-6-метокси-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)карбонил)циклопропил)уксусная кислота
Стадия 1.
HATU (137 мг, 0,36 ммоль) добавляли к раствору Щ)-Ы-(3,5-дифтор-4-(триметилсилил)фенил)-6метокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-карбоксамида (128 мг, 0,33 ммоль), транс-2-(2-(бензилокси)-2оксоэтил)циклопропанкарбоновой кислоты (84 мг, 0,36 ммоль) и DIEA (0,0 65 мл, 0,36 ммоль) в DMF (2 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, сушили над сульфатом магния и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент растворителей; 30^100% этилацетат/гексан, получая смесь (147 мг) двух диастереомеров.
Полученную смесь (147 мг) диастереомеров разделяли хиральной колоночной хроматографией. Фракцию, имеющую меньшее время удерживания, концентрировали, получая бензил-2-((Ш^)-2-(Щ)-1((3,5-дифтор-4-(триметилсилил)фенил)карбамоил)-6-метокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил)циклопропил)ацетат (55,4 мг, 0,091 ммоль, 28%, >99% de), и фракцию, имеющую большее время удерживания, концентрировали, получая бензил-2-((1S,2R)-2-((R)-1-((3,5-дифтор-4-(триметилсилил)фенил)карбамоил)-6-метокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил)циклопропил)ацетат (63 мг, 0,104 ммоль, 32%, >99% de) соответственно.
MS спектр бензил-2-((Ш^)-2-(Щ)-1-((3,5-дифтор-4-(триметилсилил)фенил)карбамоил)-6-метокси-
1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил)циклопропил)ацетата MS(API): рассчитанная 606,7, найденная 605,1 (М-Н)
MS спектр бензил-2-((1S,2R)-2-((R)-1-((3,5-дифтор-4-(триметилсилил)фенил)карбамоил)-6-метокси-
1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил)циклопропил)ацетата
MS(API): рассчитанная 606,7, найденная 605,2(М-Н) условия очистки хиральной колоночной хроматографией колонка: CHIRALPAK AD(NF001) 50 мм Id х 500 мл растворитель: EtOH скорость потока: 80 мл/мин температура: 30°C способ детекции: УФ 220 нм
Стадия 2.
Смесь бензил-2-((Ш^)-2-(Щ)-1-((3,5-дифтор-4-(триметилсилил)фенил)карбамоил)-6-метокси-
1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил)циклопропил)ацетата (55 мг, 0,09 ммоль) и 10% палладия на угле (9,65 мг, 0,09 ммоль, 50%, влажный) в МеОН (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч в атмосфере водорода (1 атм). Катализатор удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент растворителей; 50^100% этилацетат/гексан), получая заявленное в заголовке соединение (43,8 мг, 0,085 ммоль, 94%) в виде белого твердого остатка.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): 5 0,29 (9H, с), 0,67-0,81 (1H, м, J=4,5 Гц), 0,86-1,08 (1H, м, J=4,5 Гц), 1,32-1,49 (1H, м), 1,94-2,06 (1H, м, J=3,4 Гц), 2,17-2,30 (1И,м), 2,31-2,42 (1H, м), 2,78-2,94 (1H, м, J=15,1 Гц), 3,06-3,22 (1H, м), 3,66-3,80 (4H, м), 4,16-4,31 (1H, м), 5,65 (1И,с), 6,76-6,87 (2H, м), 7,19 (2H, д, J=9,4 Гц), 7,45 (1H, д, J=7,9 Гц), 10,76 (1H, с), 12,12 (1H, уш.с). [a]D 25 +30, 8 (с 0,2515, МеОН)
- 86 031262
Пример 30.
((^^)-2-(((Ш)-1-((3,5-дифтор-4-(триметилсилил)фенил)карбамоил)-6-метокси-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)карбонил)циклопропил)уксусная кислота
Смесь бензил-2-((1S,2R)-2-((R)-1-((3,5-дифтор-4-(триметилсилил)фенил)карбамоил)-6-метокси-
1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил)циклопропил)ацетата (63 мг, 0,10 ммоль) и 10% палладия на угле (11,1 мг, 0,10 ммоль, 50%, влажный) в МеОН (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч в атмосфере водорода (1 атм). Катализатор удаляли фильтрованием, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент растворителей; 50^ 100% этилацетат/гексан), получая указанное в заголовке соединение (40,0 мг, 0,077 ммоль, 74,6%) в виде белого твердого остатка.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 0,29 (9H, с), 0,57-0,74 (1H, м), 1,00-1,11 (1H, м), 1,31 (1H, уш.е),
1,93-2,04 (1H, м), 2,34 (2H, д.д, J=6,8, 4,2 Гц), 2,79-2,91 (1H, м), 3,20 (1H, т, J=9,4 Гц), 3,64-3,78 (4H, м), 4,19-4,39 (1H, м), 5,51-5,68 (1H, м), 6,72-6,92 (2H, м), 7,10-7,32 (2H, м), 7,39-7,52 (1H, м), 10,67-10,83 (1H, м), 12,17 (1H, уш.с).
Пример 31. цис-3-(((5R)-5-((3,5-дифтор-4-(триметилсилил)фенил)карбамоил)-2-метокси-7,8-дигидро-1,6нафтиридин-6(5Н)-ил)карбонил)циклобутанкарбоновая кислота
HATU (82 мг, 0,21 ммоль) добавляли к раствору Щ)-№(3,5-дифтор-4-(триметилсилил)фенил)-2метокси-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-5-карбоксамида (70 мг, 0,18 ммоль), DIEA (0,061 мл, 0,36 ммоль) и цис-циклобутан-1,3-дикарбоновой кислоты (38,7 мг, 0,27 ммоль) в DMF (2,0 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. К реакционной смеси добавляли водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, сушили над сульфатом магния и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент растворителей; 20^90% этилацетат/гексан), и затем препаративной ВЭЖХ (С18, подвижная фаза: вода/ацетонитрил (содержащая 0,1% TFA)), получая заявленное в заголовке соединение (35,6 мг, 0,069 ммоль, 38,5%) в виде белого твердого остатка.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 0,30 (9H, с), 2,22-2,43 (4H, м), 2,76-2,92 (1H, м), 2,92-3,08 (2H, м), 3,39-3,52 (1H, м), 3,66-3,79 (1H, м), 3,82 (3H, с), 3,88-4,01 (1H, м), 5,67 (1H, с), 6,66-6,78 (1H, м), 7,14-7,27 (2И,м), 7,66-7,88 (1H, м), 10,88 (1H, с), 12,21 (1H, уш.с) [a]D 25 +101,5(с 0,2510, МеОН)
Пример 32.
цис-3 -(((Ш)-1-((3-фтор-4-(триметилсилил)фенил)карбамоил)-6-метокси-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-ил)карбонил)циклобутанкарбоновая кислота
Стадия 1.
Раствор 1-хлор-2-фтор-4-нитробензола (2,63 г, 15 ммоль), HMDS (8,12 г, 55,50 ммоль) и Pd(PPh3)4 (0,433 г, 0,38 ммоль) в ксилоле (6,5 мл) перемешивали при 200°C в течение 1 ч при микроволновом облучении. К реакционной смеси добавляли этилацетат (приблизительно 150 мл) и нерастворимое вещество удаляли фильтрованием. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали NH-колоночной хроматографией на силикагеле (градиент растворителей; 2^5% этилацетат/гексан), получая (2-фтор-4-нитрофенил)триметилсилан (3,22 г, 15,10 ммоль, 101%) в виде желтого масла.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 0,36 (9H, д, J=1,1 Гц), 7,57 (1H, д.д, J=8,1, 5,5 Гц), 7,82 (1H, д.д, J=8,1, 2,1 Гц), 7,99 (1H, д.д, J=8,1, 2,1 Гц).
Стадия 2.
Смесь (2-фтор-4-нитрофенил)триметилсилана (3,22 г, 15,10 ммоль) и 10% палладия на угле (1,0 г, 0,4 7 ммоль, 50%, влажный) в МеОН (65 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3,5 ч в атмосфере водорода (1 атм). Катализатор удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент растворителей; 2^15% МеОН/этилацетат), получая 3-фтор-4-(триметилсилил)анилин (1,89 г, 10,31 ммоль, 68,3%) в виде бесцветного масла.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 0,26 (9H, д, J=0,8 Гц), 3,79 (2H, уш.с), 6,31 (1H, д.д, J=10,6, 2,3 Гц), 6,44 (1H, д.д, J=7,9, 1,9 Гц), 7,13 (1H, д. д, J=7,9, 6,8 Гц).
Стадия 3.
T3P (4,46 мл, 7,50 ммоль) добавляли к раствору 2-(трет-бутоксикарбонил)-6-метокси-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-1-карбоновой кислоты (1,537 г, 5 ммоль), 3-фтор-4-(триметилсилил)анилина (0,916 г, 5,00 ммоль), DIEA (4,35 мл, 25,00 ммоль) и DMAP (0,672 г, 5,50 ммоль) в этилацетате (35 мл) и смесь перемешивали при 70°C в течение 18 ч. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом (х 3). Органический слой промывали соляным раствором, сушили над сульфатом магния и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент растворителей; 2^20% этилацетат/гексан) и осадок промывали
- 87 031262
IPE/гексаном, получая трет-бутил-1 -((3 -фтор-4-(триметилсилил)фенил)карбамоил)-6-метокси-3,4дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат (1,85 г, 3,91 ммоль, 78%) в виде белых кристаллов.
Ή ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 0,27 (9H, с), 1,52 (9H, с), 2,80-2,96 (2H, м), 3,55-3,76 (2H, м), 3,80 (3H, с), 5,61 (1H, уш.с), 6,72 (1H, д, J=2,3 Гц), 6,81 (1H, д.д, J=8,3, 2,6 Гц), 7,09 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,24-7,30 (2H, м), 7,39 (1H, д.д, J=10,6,1,9 Гц), 9,00 (1H, уш. с).
Стадия 4.
трет-Бутил-1-((3-фтор-4-(триметилсилил)фенил)карбамоил)-6-метокси-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-карбоксилат (1,10 г) подвергали оптическому разделению хиральной колоночной хроматографией. Фракцию, имеющую меньшее время удерживания, концентрировали, получая трет-бутил Щ)-1-((3-фтор4-(триметилсилил)фенил)карбамоил)-6-метокси-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат (0,53 г, >99% ее), и фракцию, имеющую большее время удерживания, концентрировали, получая трет-бутил-^)-1-((3фтор-4-(триметилсилил)фенил)карбамоил)-6-метокси-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат (0,51 г, 96,7% ее), в виде белого твердого остатка, соответственно.
условия очистки хиральной колоночной хроматографией колонка: CHIRALCEL OD(NL001) 50 мм Idx 500 мд растворитель : гексан/EtOH=900/100 скорость потока: 80 мл/мин температура: 30°C способ детекции: УФ 220 нм
Стадия 5.
Охлажденную TFA (5,0 мл) добавляли к трет-бутил-Щ)-1-((3-фтор-4-(триметилсилил)фенил)карбамоил)-6-метокси-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилату (526 мг, 1,11 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 мин. Реакционную смесь выливали на лед и водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали соляным раствором, сушили над сульфатом магния и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали NH-колоночной хроматографией на силикагеле (градиент растворителей; 20^50% этилацетат/гексан), получая Щ)-Ы-(3-фтор-4-(триметилсилил)фенил)-6-метокси-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-1-карбоксамид (350,3 мг, 0,940 ммоль, 84%) в виде белого твердого остатка.
Ή ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 0,28 (9H, д, J=0,8 Гц), 2,68-2,82 (1H, м), 2,83-2,97 (1H, м), 3,10-3,19 (2H, м), 3,79 (3H, с), 4,64 (1H, с), 6,65 (1H, д, J=2,6 Гц), 6,79 (1H, д.д, J=8,5, 2,6 Гц), 7,18 (1H, д.д, J=7,9, 1,9 Гц), 7,27 (1H, с), 7,46 (1H, д.д, J=10,6, 1,9 Гц), 7,53 (1H, д, J=8,6 Гц), 9,46 (1H, с)
Стадия 6.
HATU (147 мг, 0,39 ммоль) добавляли к раствору Щ)-Ы-(3-фтор-4-(триметилсилил)фенил)-6метокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-карбоксамида (120 мг, 0,32 ммоль), DIEA (0,110 мл, 0,64 ммоль) и цис-циклобутан-1,3-дикарбоновой кислоты (69,6 мг, 0,48 ммоль) в DMF (2,0 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали соляным раствором, сушили над сульфатом магния и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент растворителей; 20^90% этилацетат/гексан.0^10% МеОН/этилацетат), и затем препаративной ВЭЖХ (С18, подвижная фаза: вода/ацетонитрил (содержащая 0,1% TFA)), получая заявленное в заголовке соединение (47,0 мг, 0,094 ммоль, 29,3%) в виде белого твердого остатка.
Ή ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 0,30 (9H, с), 2,22-2,43 (4H, м), 2,76-2,92 (1H, м), 2,92-3,08 (2H, м), 3,39-3,52 (1H, м), 3,66-3,79 (1H, м), 3,82 (3H, с), 3,88-4,01 (1H, м), 5,67 (1H, с), 6,66-6,78 (1H, м), 7,14-7,27 (2H, м), 7,66-7,88 (1H, м), 10,88 (1H, с), 12,21 (1H, уш.с) [a]D 25 +19, 8 (с 0,2545, МеОН)
Пример 33.
(цис-3 -(((1R)-1-((3 -фтор-4-(триметилсилил)фенил)карбамоил)-6-метокси-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-ил)карбонил)циклобутил)уксусная кислота
Стадия 1.
HATU (147 мг, 0,39 ммоль) добавляли к раствору Щ)-Ы-(3-фтор-4-(триметилсилил)фенил)-6метокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-карбоксамида (120 мг, 0,32 ммоль), DIEA (0,110 мл, 0,64 ммоль) и цис-3-(2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил)циклобутанкарбоновой кислоты (72,5 мг, 0,34 ммоль) в DMF (2,0 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, сушили над сульфатом магния и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент растворителей; 20^50% этилацетат/гексан), получая трет-бутил-2-(цис-3-(Щ)-1-((3-фтор-4-(триметилсилил)фенил)карбамоил)-6-метокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил)циклобутил)ацетат (162,1 мг, 0,285 ммоль, 88%) в виде белого твердого остатка.
MS(API): рассчитанная 568,8, найденная 567,2 (М-Н)
- 88 031262
Стадия 2.
Охлажденную TFA (2,0 мл) добавляли к трет-бутил-2-(цис-3-(Щ)-1-((3-фтор-4(триметилсилил)фенил)карбамоил)-6-метокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2карбонил)циклобутил)ацетата (160 мг, 0,28 ммоль) при 0°C и смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч. Реакционную смесь нейтрализовали льдом и водным раствором гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом магния и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент растворителей; 20^90% этилацетат/гексан) и затем препаративной ВЭЖХ (С18, подвижная фаза: вода/ацетонитрил (содержащая 0,1% TFA)), получая заявленное в заголовке соединение (46,9 мг, 0,091 ммоль, 32,5%) в виде белого твердого остатка.
1H ЯМР (300 MFu, DMSO-d6): δ 0,25 (9H, д, J=0,8 Гц), 1,73-1,93 (2H, м), 2,20-2,39 (4H, м), 2,42-2,58 (Ш,м), 2,68-2,84 (1H, м), 2,97-3,14 (1H, м), 3,22-3,39 (1H, м), 3,40-3,54 (1H, м), 3,72 (3H, с), 3,84-3,98 (1H, м), 5,63(1H, с), 6,72-6,89 (2H, м), 7,23-7,39 (2H, м), 7,40-7,56 (2H, м), 10,64 (1H, с), 12,02 (1H, уш.с) [a]D 25 +20,7 (с 0,2505, МеОН)
Пример 34.
(транс-3 -(((Ш)-1-((3-фтор-4-(триметилсилил)фенил)карбамоил)-6-метокси-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-ил)карбонил)циклобутил)уксусная кислота
Стадия 1.
HATU (86 мг, 0,23 ммоль) добавляли к раствору Щ)-№(3-фтор-4-(триметилсилил)фенил)-6метокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-карбоксамида (70 мг, 0,19 ммоль), DIEA (0,064 мл, 0,38 ммоль) и транс-3-(2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил)циклобутанкарбоновой кислоты (42,3 мг, 0,20 ммоль) в DMF (2,0 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали соляным раствором, сушили над сульфатом магния и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент растворителей; 20^50% этилацетат/гексан), получая трет-бутил-2-(транс-3-(Щ)-1-((3-фтор-4-(триметилсилил)фенил)карбамоил)-6-метокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил)циклобутил)ацетат (92,3 мг, 0,162 ммоль, 86%) в виде белого твердого остатка.
MS(API): рассчитанная 568,8, найденная 567,1(М-Н)
Стадия 2.
Охлажденную TFA (2,0 мл) добавляли к трет-бутил-2-(транс-3-(Щ)-1-((3-фтор-4-(триметилсилил)фенил)карбамоил)-6-метокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил)циклобутил)ацетата (90 мг, 0,16 ммоль) при 0°C и смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч. Реакционную смесь нейтрализовали льдом и водным раствором гидрокарбоната натрия, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент растворителей; 20^90% этилацетат/гексан), и затем препаративной ВЭЖХ (С18, подвижная фаза: вода/ацетонитрил (содержащая 0,1% TFA)), получая указанное в заголовке соединение (29,8 мг, 0,058 ммоль, 36,7%) в виде белого твердого остатка.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 0,25 (9H, с), 1,80-1,99 (2H, м), 2,24-2,40 (2H, м), 2,40-2,47 (3H, м), 2,69-2,85 (1H, м), 2,98-3,14 (1H, м), 3,37-3,57 (2H, м), 3,72 (3H, с), 3,79-3,96 (1H, м), 5,65 (1H, с), 6,72-6,90 (2H, м), 7,22-7,39 (2H, м), 7,39-7,53 (2H, м), 10,65 (1H, с), 12,03 (1H, уш.с)
Пример 35.
(цис-3-(((Ш)-1-((3,5-дифтор-4-(1-метокси-2-метилпропан-2-ил)фенил)карбамоил)-6-метокси-3,4дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)карбонил)циклобутил)уксусная кислота
Стадия 1.
Диэтилмалонат (44,8 г, 280 ммоль) добавляли к раствору гидрида натрия (60%, масло, 28,0 г, 700 ммоль) в THF (280 мл) при 0°C и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем добавляли к ней 1,2,3-трифтор-5-нитробензол (24,79 г, 140 ммоль) при 0°C и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом (х 2). Органический слой промывали соляным раствором, и сушили над сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении, получая диэтил-2,6дифтор-4-нитрофенилмалонат (42 г) в виде бесцветного масла.
Раствор полученного диэтил-2,6-дифтор-4-нитрофенилмалоната (42 г) в смеси растворителей уксусной кислоты (200 мл), воды (150 мл) и конц. серной кислоты (50 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 18 ч и реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом (х 2). Органический слой экстрагировали обратно 10% водным раствором карбоната натрия и водный слой подкисляли 2N хлористо-водородной кислотой. Осадок собирали фильтрованием, получая 2-(2,6-дифтор-4-нитрофенил)уксусную кислоту (27,90 г, 128 ммоль, 92,0%) в виде белых кристаллов.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 3,79 (2H,o), 7,81-8,24 (2Цм), 12,93 (1H, уш.с).
- 89 031262
Стадия 2.
Раствор 2-(2,6-дифтор-4-нитрофенил)уксусной кислоты (27,90 г, 128,5 ммоль) и конц. серной кислоты (1,0 мл) в МеОН (260 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 18 ч. Реакционную смесь нейтрализовали водным раствором гидрокарбоната натрия и добавляли к ней этилацетат и воду. Органический слой сушили над сульфатом магния и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент растворителей; 0^100% этилацетат/гексан), получая метил-2-(2,6-дифтор-4-нитрофенил)ацетат (28,71 г, 128,5 ммоль, 97,0%) в виде желтого твердого остатка.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 3,75 (3H, с), 3,80 (2H, с), 7,80-7,85 (2H, м).
Стадия 3.
К раствору метил-2-(2,6-дифтор-4-нитрофенил)ацетата (10,7 г, 50,20 ммоль) и йодметана (12,55 мл, 200,79 ммоль) в DMF (100 мл) добавляли гидрид натрия (60%, масло, 5,02 г, 125,49 ммоль) при 0°С и смесь перемешивали при 0°С в течение 4 ч. К реакционной смеси добавляли водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали соляным раствором, сушили над сульфатом магния и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент растворителей; 5^20% этилацетат/гексан), получая метил-2-(2,6-дифтор-4-нитрофенил)-2-метилпропаноат (12,10 г, 50,2 ммоль, 100%) в виде желтых кристаллов.
Стадия 4.
Смесь метил-2-(2,6-дифтор-4-нитрофенил)-2-метилпропаноата (3,2 г, 12,35 ммоль) и 10% палладия на угле (1,314 г, 0,617 ммоль, 50%, влажный) в МеОН (30 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере водорода (1 атм). Катализатор удаляли фильтрованием, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент растворителей; 3^50% этилацетат/гексан), получая метил-2-(4-амино-2,6дифторфенил)-2-метилпропаноат (2,87 г, 12,52 ммоль, 101%) в виде бесцветного масла.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 1,59 (6H, т, J=1,7 Гц), 3,69 (3H, с), 3,77 (2H, уш.с), 6,00-6,25 (2H, м).
Стадия 5.
К раствору метил-2-(4-амино-2,6-дифторфенил)-2-метилпропаноата (2,8 г, 12,22 ммоль) и а-хлор-4метокситолуола (3,48 мл, 25,65 ммоль) в DMF (50 мл) добавляли гидрид натрия (60%, масло, 1,075 г, 26,87 ммоль) при 0°С и смесь перемешивали при 0°С в течение 4 ч. К реакционной смеси добавляли водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали соляным раствором, сушили над сульфатом магния и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент растворителей; 3^50% этилацетат/гексан), получая метил-2-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-2,6-дифторфенил)-2метилпропаноат (2,470 г, 5,26 ммоль, 43,1%) в виде оранжевого масла.
Стадия 6.
К раствору метил-2-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-2,6-дифторфенил)-2-метилпропаноата (2,17 г, 4,62 ммоль) в THF (30 мл) добавляли 1М DIBAL-H/THF раствор (13,87 мл, 13,87 ммоль) при 0°С и смесь перемешивали при 0°С в течение 5 ч. Добавляли снова к нему 1М DIBAL-H/THF раствор (1,0 мл, 1,0 ммоль) при 0°С и смесь перемешивали при 0°С в течение 1,5 ч. К реакционной смеси добавляли 1N хлористо-водородную кислоту и воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали соляным раствором, сушили над сульфатом магния и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент растворителей; 3^50% этилацетат/гексан), и затем колоночной хроматографией на силикагеле (NH, градиент растворителей; 3^50% этилацетат/гексан), получая 2-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-2,6-дифторфенил)-2метилпропан-1-ол (1,310 г, 2,97 ммоль, 64,2%) в виде бесцветного масла.
Стадия 7.
К раствору 2-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-2,6-дифторфенил)-2-метилпропан-1-ола (1,31 г, 2,97 ммоль) и йодметана (0,278 мл, 4,45 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли гидрид натрия (60%, масло, 0,154 г, 3,86 ммоль) при 0°С и смесь перемешивали при 0°С в течение 4 ч. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали соляным раствором, сушили над сульфатом магния и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент растворителей; 3^40% этилацетат/гексан), получая 3,5-дифтор-4-(1-метокси-2-метилпропан-2-ил)-N,N-бис(4-метоксибензил)анилин (1,000 г, 2,195 ммоль, 74,0%) в виде желтого масла.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 1,37-1,42 (6H, м), 3,33 (3H, с), 3,50 (2H, с), 3,80 (6H, с), 4,46 (4H, с), 6,08-6,24 (2H, м), 6,86 (4H, д, J=8,3 Гц), 7,11 (4H, д, J=8,7 Гц).
Стадия 8.
Раствор 3,5-дифтор-4-(1-метокси-2-метилпропан-2-ил)-N,N-бис(4-метоксибензил)анилина (1 г, 2,20 ммоль) в TFA (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и к полученному остатку добавляли этилацетат. Органический
- 90 031262 слой промывали соляным раствором, сушили над сульфатом магния и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент растворителей; 3^50% этилацетат/гексан), получая 3,5-дифтор-4-(1-метокси-2-метилпропан-2ил)анилин (0,470 г, 2,184 ммоль, 99%) в виде бледно-желтого масла.
'|| ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 1,40 (6H, т, J=2,5 Гц), 3,32 (3H, с), 3,50 (2H, с), 3,69 (2H, уш.с), 6,076,16 (2H, м).
Стадия 9.
К раствору 2-(трет-бутоксикарбонил)-6-метокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-карбоновой кислоты (671 мг, 2,18 ммоль), 3,5-дифтор-4-(1-метокси-2-метилпропан-2-ил)анилина (470 мг, 2,18 ммоль), DIEA (1,907 мл, 10,92 ммоль) и DMAP (267 мг, 2,18 ммоль) в этилацетате (30 мл) добавляли T3P (3,85 мл, 6,55 ммоль) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение ночи при 60°C. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали соляным раствором, сушили над сульфатом магния и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент растворителей; 5^60% этилацетат/гексан) и затем колоночной хроматографией на силикагеле (NH, градиент растворителей; 5^60% этилацетат/гексан), и осадок промывали этилацетатом/гексаном, получая трет-бутил-1((3,5-дифтор-4-( 1-метокси-2-метилпропан-2-ил)фенил)карбамоил)-6-метокси-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-карбоксилат (440 мг, 0,872 ммоль, 39,9%) в виде белых кристаллов.
'll ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 1,42 (6H, т, J=2,3 Гц), 1,51 (9H, с), 2,72-2,99 (2H, м), 3,30 (3H, с), 3,463,75 (4H, м), 3,80 (3H, с), 5,57 (1H, уш.с), 6,73 (1H, с), 6,81 (1H, д. д, J=8,5, 2,8 Гц), 6,94-7,11 (2H, м), 7,107,20 (1H, м), 8,93(1H, уш.с).
Стадия 10.
трет-Бутил-1-((3,5-дифтор-4-( 1-метокси-2-метилпропан-2-ил)фенил)карбамоил)-6-метокси-3,4дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат (440 мг) подвергали оптическому разделению хиральной колоночной хроматографией. Фракцию, имеющую меньшее время удерживания, концентрировали, получая трет-бутил-^)-1-((3,5-дифтор-4-( 1-метокси-2-метилпропан-2-ил)фенил)карбамоил)-6-метокси-3,4дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат (200 мг, >99,9% ее) в виде белого твердого остатка.
условия очистки хиральной колоночной хроматографией колонка: CHIRALCEL OD (NF001) 50 мм ID X 500 мл растворитель : гексан/EtOH=900/100 скорость потока: 80 мл/мин температура: 30°C способ детекции: УФ 220 нм
Стадия 11.
К раствору трет-бутил-^)-1-((3,5-дифтор-4-( 1-метокси-2-метилпропан-2-ил)фенил)карбамоил)-6метокси-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилата (200 мг, 0,40 ммоль) в этилацетате (3 мл) добавляли 4М хлороводород/этилацетат (4 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, получая гидрохлорид (R)-N-(3,5дифтор-4-(1-метокси-2-метилпропан-2-ил)фенил)-6-метокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1 -карбоксамида (175 мг, 0,397 ммоль, 100%) в виде белых кристаллов.
Стадия 12.
HATU (114 мг, 0,30 ммоль) добавляли к раствору гидрохлорида ^)-Ы-(3,5-дифтор-4-(1-метокси-2метилпропан-2-ил)фенил)-6-метокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-карбоксамида (120 мг, 0,27 ммоль), цис-3-(2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил)циклобутанкарбоновой кислоты (61,2 мг, 0,29 ммоль) и DIEA (0,107 мл, 0,60 ммоль) в DMF (2 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент растворителей; 3^50% этилацетат/гексан), получая трет-бутил-2-(цис-3-(^)-1-((3,5-дифтор-4-(1-метокси-2метилпропан-2-ил)фенил)карбамоил)-6-метокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил)циклобутил)ацетат (120 мг, 0,200 ммоль, 73,4%) в виде бесцветного масла.
MS(API): рассчитанная 600,7, найденная 599,2(М-Н)
Стадия 13.
Охлажденную TFA (4 мл) добавляли к трет-бутил-2-(цис-3-(^)-1-((3,5-дифтор-4-(1-метокси-2метилпропан-2-ил)фенил)карбамоил)-6-метокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил)циклобутил)ацетату (120 мг, 0,20 ммоль) при 0°C и смесь перемешивали в течение 45 мин. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент растворителей; 50^100% этилацетат/гексан), получая заявленное в заголовке соединение (106 мг, 0,195 ммоль, 97%) в виде белого твердого остатка.
'll ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 1,35 (6H, c), 1,71-1,92 (3H, м), 2,20-2,36 (5H, м), 2,73-2,83 (1H, м), 2,98-3,12 (1H, м), 3,19 (3H, с), 3,40-3,53 (3H, м), 3,69-3,77 (3H, м), 3,83-4,02 (1H, м), 5,41-5,62 (1H, м),
- 91 031262
6,72-6,91 (2H, м), 7,07-7,27 (2H, м), 7,34-7,56 (1H, м), 10,51-10,77 (1H, м), 11,99 (1H, уш.с). Соединения, описанные в примерах 1-35, представлены ниже (табл. 1-1-1-7).
Таблица 1-1
Пример Название по IUPAC структура соль MS
1 транс-2-(((1R)—1—((3,5дифтор-4(триметилсилил)фенил)кар бамоил)-6-метокси-З,4дигидроизохинолин-2 (1Н) — ил)карбонил)циклопропанк арбоновая кислота (смесь двух диастереомеров) Η Т| транс 1 F ОН 503,2 (М+Н)
2 транс-2-(((1R)—1—((3,5дифтор-4(триметилсилил)фенил)кар бамоил)-6-метокси-З,4дигидроизохинолин-2(1Н) — ил)карбонил)циклопропанк арбоновая кислота(один Ό н II °ο+<ιν ο If он 503,1 (М+Н)
стереоизомер, меньшее время удерживания)
3 транс-2-(((1R)-1-((3,5дифтор-4(триметилсилил)фенил)кар бамоил)-6-метокси-З, 4дигидроизохинолин-2(1Н) — ил)карбонил)циклопропанк арбоновая кислота(один стереоизомер, большее время удерживания) н транс >Ay 0 оАф/ 1 F ОН 501,2 (М-Н)
4 (3-(((1R)-1-((3,5 — дифтор-4(триметилсилил)фенил)кар бамоил)-6-метокси-З, 4дигидроизохинолин-2(1Н) — ил)карбонил)циклобутил)у ксусная кислота Λ. 531,2 (М+Н)
5 цис-3-(((1R)-1-((3,5дифтор-4триметилсилил)фенил)карб амоил)-6-метокси-З,4дигидроизохинолин-2(1Н) — ил)карбонил)циклобутанка рбоновая кислота о' 0 515, 1 (М-Н)
Таблица 1-2
Пример Название по IUPAC структура соль MS
6 ((1R,2S)-2-(((5R)-5-((7фтор-1,1-диметил-2,3дигидро-1Н-инден-5ил)карбамоил)-2-метокси7,8-дигидро-1,6нафтиридин-6(5Н)ил)карбонил)циклопропил)у ксусная кислота ^0 496, 1 (М+Н)
- 92 031262
7 ((lS,2R)-2-(((5R)-5-((7фтор-1,1-диметил-2,3дигидро-1Н-инден-5ил)карбамоил)-2-метокси7,8-дигидро-1,6нафтиридин-6(5Н)ил)карбонил)циклопропил)у ксусная кислота 'О А 496, 2 (M+H)
8 цис-3-(((1R)-1-((3,5 — дифтор-4( триметилсилил)фенил)карб амоил)-6-этокси-З, 4дигидроизохинолин-2(1Н) — ил)карбонил)циклобутанкар боновая кислота siA^ °0<A x 1 F 0 531,2 (M+H)
9 транс-3-(((1R)—1—((3,5— дифтор-4(триметилсилил)фенил)карб амоил)-6-этокси-З, 4дигидроизохинолин-2(1Н) — ил)карбонил)циклобутанкар боновая кислота oJ A fvtnAj xSi 0 0A 1 F V-i ,|f0H 0 531,2 (M+H)
10 цис-3-(((5R)-5-((7-фтор1,1-диметил-2,3-дигидро1Н-инден-5-ил)карбамоил)2-метокси-7,8-дигидро1,6-нафтиридин-6(5Н)ил)карбонил)циклобутанкар боновая кислота O'' A 0 496, 0 (M+H)
Таблица 1-3
Пример Название no IUPAC структура соль MS
11 транс-3-(((5R)-5-((7фтор-1,1-диметил-2,3дигидро-1Н-инден-5ил)карбамоил)-2-метокси7,8-дигидро-1,6нафтиридин-6(5Н)ил)карбонил)циклобутанкар боновая кислота о' ii N хА,,. 0 496, 1 (М+Н)
- 93 031262
12 транс-3-(((1R)—1—((3,5— дифтор-4(триметилсилил)фенил)карб амоил)-6-метокси-З,4дигидроизохинолин-2(1Н) — ил)карбонил)циклобутанкар боновая кислота F o' н Л1 /A PA он If 0 517,2 (M+H)
13 ((1R,2S)-2-(((5R)-5- 518,1
( (3,5-дифтор-4- (M+H)
(триметилсилил)фенил)карб н II
амоил)-2-метокси-7,8- FW Ύ N 0
дигидро-1,6-нафтиридин- 'SiTjil 1 F 0
6(5Н)-
ил)карбонил)циклопропил)у
ксусная кислота
14 ((IS,2R)-2-(((5R)-5- xo 518,2
( (3,5-дифтор-4- A (M+H)
(триметилсилил)фенил)карб Η
амоил)-2-метокси-7,8- F'iRr 'Ti hr о
дигидро-1,6-нафтиридин-
6(5Н)-
ил)карбонил)циклопропил)у
ксусная кислота
15 (цис-3-(((5R)-5-((7-фтор- x0 510,2
1,1-диметил-2,3-дигидро- (M+H)
1Н-инден-5-ил)карбамоил)- Η
F Λ
2-метокси-7,8-дигидро-
0 0
1,6-нафтиридин-6(5Н)- vkA0H
ил)карбонил)циклобутил)ук
сусная кислота
Таблица 1-4
Пример Название no IUPAC структура соль MS
16 (цис-3-(((1R)-б-этокси-1((7-фтор-1,1-диметил-2,3дигидро-1Н-инден-5ил)карбамоил)-3,4дигидроизохинолин-2(1Н) — ил)карбонил)циклобутил)ук сусная кислота •У А'+х 523,3 (М+Н)
- 94 031262
17 (цис-3-(((1R)-1-((3,5дифтор-4-(1-метокси-2метилпропан-2ил)фенил)карбамоил)-6этокси-3,4дигидроизохинолин-2(1Н) — ил)карбонил)циклобутил)ук сусная кислота с °О ^Оон 559, 2 (М+Н)
18 (цис-3-(((1R)-6-этокси-1((4-(1-ЭТОКСИ-2метилпропан-2-ил)-3,5дифторфенил)карбамоил)3,4-дигидроизохинолин2 МЮил) карбонил)циклобутил)ук сусная кислота 7 °°\U0H 573,3 (М+Н)
19 (цис-3-(((1R)-1-((7-фтор1,1-диметил-2,3-дигидро1Н-инден-5-ил)карбамоил)6-(метоксиметил)-3,4дигидроизохинолин-2(1Н) — ил)карбонил)циклобутил)ук сусная кислота I 0 Μ /9¾. 523, 1 (М+Н)
20 (транс-3-(((5R)-5-((7фтор-1,1-диметил-2,3дигидро-1Н-инден-5ил)карбамоил)-2-метокси7,8-дигидро-1,6нафтиридин-6(5Н)ил)карбонил)циклобутил)ук сусная кислота Ό 4? 510,3 (М+Н)
Таблица 1-5
Пример Название по IUPAC структура соль MS
21 (цис-3-( ( (6R)— 6—( (7-фтор- гь 521,3
1,1-диметил-2,3-дигидро- ОС (М+Н)
1Н-инден-5-ил)карбамоил)- Ου
3,6,8,9-
\/О 0 0¾ 0
тетрагидрофуро[2,3- AJ U ^ОН
f]изохинолин-7(2Н)-
- 95 031262
ил)карбонил)циклобутил)ук сусная кислота
22 (цис-З-(((7R)-7-((7-фтор1,1-диметил-2,3-дигидро1Н-инден-5-ил)карбамоил)2,3,9,10тетрагидро[1,4]диоксино[2 ,З-f]изохинолин-8(7 Н)ил)карбонил)циклобутил)ук сусная кислота о 537,2 (M+H)
23 (цис-З-(((5R)-5-((3,5 — дифтор-4(триметилсилил)фенил)карб амоил)-2-метокси-7,8дигидро-1,6-нафтиридин6(5Н)ил)карбонил)циклобутил)ук сусная кислота о 1 F '-'ХУ-кон 532,1 (M+H)
24 (транс-3-(((1R)-1-((7фтор-1,1-диметил-2,3дигидро-1Н-инден-5ил)карбамоил)-6(метоксиметил)-3,4дигидроизохинолин-2(1Н) — ил)карбонил)циклобутил)ук сусная кислота ό 523,3 (M+H)
25 (цис-З-( ( (1R)-1-( (3,5дифтор-4( триметилсилил)фенил)карб амоил)-6-метокси-З, 4дигидроизохинолин-2(1Н) — ил)карбонил)циклобутил)ук сусная кислота xo .¾ Λ. 531,2 (M+H)
- 96 031262
Таблица 1-6
Пример Название по IUPAC структура СОЛЬ MS
26 (транс-3-(((1R)-1-((3,5дифтор-4-(1-метокси-2метилпропан-2ил)фенил)карбамоил)-6этокси-3,4дигидроизохинолин-2(1Н) — ил)карбонил)циклобутил)ук сусная кислота 4 559, 3 (M+H)
27 (транс-3-(((1R)-1-((3,5дифтор-4(триметилсилил)фенил)карб амоил)-6-метокси-З,4дигидроизохинолин-2(1Н) — ил)карбонил)циклобутил)ук сусная кислота ^0 ад Αχ 531,2 (M+H)
28 (транс-3-(((5R)-5-((3,5дифтор-4(триметилсилил)фенил)карб амоил)-2-метокси-7,8дигидро-1,6-нафтиридин6(5Н) ил)карбонил)циклобутил)ук сусная кислота ЧО ίι N н Τι 0 0 0 1 F 4a..,JL0H 532,1 (M+H)
29 ((1R,2S)-2-(((1R)—1— ((3,5-дифтор-4(триметилсилил)фенил)карб амоил)-6-метокси-З, 4дигидроизохинолин-2(1Н) — ил)карбонил)циклопропил)у ксусная кислота ''О A θ ° ο4··<]χΑΟΗ 1 F 517,2 (M+H)
30 ( (IS,2R)-2-( ( (1R)—1— ( (3,5-дифтор-4(триметилсилил)фенил)карб амоил)-6-метокси-З,4дигидроизохинолин-2(1Н) — ил)карбонил)циклопропил)у ксусная кислота x0 A 1 F 517,2 (M+H)
- 97 031262
Таблица 1-7
Пример Название по IUPAC структура соль MS
31 цис-3-(((5R)-5-((3,5— дифтор-4(триметилсилил)фенил)кар бамоил)-2-метокси-7,8дигидро-1,6-нафтиридин6(5Н)ил)карбонил)циклобутанка рбоновая кислота 0х О 518,1 (М+Н)
32 цис-3-(((1R)-1-((3-фтор4(триметилсилил)фенил)кар бамоил)-6-метокси-З,4дигидроизохинолин-2(1Н) — ил)карбонил)циклобутанка рбоновая кислота 0х О 499, 2 (М+Н)
33 (цис-3-(((1R)-1-((3фтор-4(триметилсилил)фенил)кар бамоил)-6-метокси-З,4дигидроизохинолин-2(1Н) — ил)карбонил)циклобутил)у ксусная кислота О'' он 513, 1 (М+Н)
34 (транс-3-(((1R)-1-((3фтор-4(триметилсилил)фенил)кар бамоил)-6-метокси-З,4дигидроизохинолин-2(1Н) — ил)карбонил)циклобутил)у ксусная кислота 0х .А 513,2 (М+Н)
35 (цис-3-(((1R)-1-((3,5дифтор-4-(1-метокси-2метилпропан-2ил)фенил)карбамоил)-6метокси-3,4дигидроизохинолин-2(1Н) — ил)карбонил)циклобутил)у ксусная кислота ''О А лАА. 545, 2 (М+Н)
Соединения, описанные в примерах 7, 16, 21, 22 и 26, получали тем же способом, как в реакции и очистке, описанных в приведенных выше примерах.
Пример 36.
Бензил-цис-3 -(((5R)-5-((7-фтор-1,1 -диметил-2,3 -дигидро-Ш-инден-5 -ил)карбамоил)-2-метокси-7,8дигидро-1,6-нафтиридин-6(5Н)-ил)карбонил)циклобутанкарбоксилат
Стадия 1.
К раствору цис-циклобутан-1,3-дикарбоновой кислоты (4,00 г, 27,75 ммоль), бензилового спирта (2,87 мл, 27,75 ммоль) и DMAP (0,339 г, 2,78 ммоль) в DMF (80 мл) добавляли WSC (5,59 мл, 30,53 ммоль) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду и pH смеси доводили до 2-3 1N хлористо-водородной кислотой. Смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой промывали водой и соляным раствором и сушили над сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении, получая неочищенный цис-3((бензилокси)карбонил)циклобутанкарбоновую кислоту (5,93 г, 25,3 ммоль, 91%) в виде бесцветного масла. Данное соединение применяли в следующей стадии без очистки.
Стадия 2.
HATU (9,88 г, 25,99 ммоль) добавляли к раствору (Н)-Х-(7-фтор-1,1-диметил-2,3-дигидро-111инден-5-ил)-2-метокси-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-5-карбоксамида (8,0 г, 21,65 ммоль), DIEA (7,40 мл, 43,31 ммоль) и неочищенной цис-3-((бензилокси)карбонил)циклобутанкарбоновой кислоты (6,59 г, 28,15 ммоль) в DMF (150 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. К реакционной смеси добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и соляным раствором, и сушили над сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент растворителей; 20^50% этилацетат/гексан). Полученный твердый остаток перекристаллизовали из этилацетата/гексана, получая заявленное в заголовке соединение (5,50 г, 9,39 ммоль, 43,4%) в виде белых кристаллов. [a]D 25 +109, 5(с 0,2500, МеОН) ‘и ЯМР (300 МГц, CDCI3): δ 1,34 (6H, с), 1,91 (2H, т, J=7,4 Гц), 2,45-2,62 (2H, м), 2,63-2,78 (2H, м),
- 98 031262
2,86 (2H, т, J=7,4 Гц), 2,91-3,03 (2H, м), 3,11-3,26 (1H, м), 3,25-3,41 (1H, м), 3,57-3,70 (1H, м), 3,76-3,87 (1H, м), 3,92 (3H, с), 5,14 (2H, с), 5,98 (1H, с), 6,66 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,04-7,10 (1H, м), 7,12-7,20 (1H, м), 7,35 (5H, с), 7,41 (1H, д, J=8,3 Гц), 9,00 (1H, с)
Пример 38.
(5-Метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метил-(цис-3-(((5R)-5-((7-фтор-1,1-диметил-2,3-дигидро-1Hинден-5-ил)карбамоил)-2-метокси-7, 8-дигидро-1,6-нафтиридин-6(5Н)-ил)карбонил)циклобутил)ацетат 4-(Хлорметил)-5-метил-1,3-диоксол-2-он (77 мкл, 0,71 ммоль) добавляли к смеси 2-^№-3-(((5R)-5-((7фтор-1,1 -диметил-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)карбамоил)-2-метокси-7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин6(5Н)-ил)карбонил)циклобутил)уксусной кислоты (300 мг, 0,59 ммоль) и карбоната калия (98 мг, 0,71 ммоль) в DMF (5 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. К реакционной смеси добавляли воду (60 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (х 3). Органический слой промывали соляным раствором, сушили над сульфатом магния и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент растворителей; 50^71% этилацетат/гексан), получая указанное в заголовке соединение (258,0 мг, 0,415 ммоль, 70,5%) в виде бесцветного аморфного остатка.
Ή ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 1,32 (6H, с), 1,89 (2H, т, J=7,4 Гц), 2,11 (2H, д, J=10,6 Гц), 2,17 (3H, с), 2,42-2,53 (4H, м), 2,62-2,77 (1H, м), 2,85 (2H, т, J=7,4 Гц), 2,91-3,03 (2H, м), 3,31 (1H, квин, J=8,9 Гц), 3,613,72 (1H, м), 3,84 (1H, д.т), 3,91 (3H, с), 4,82 (2H, с), 5,96(1H, с), 6,64 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,05 (1H, с), 7,10 (1H, д, J=11,7 Гц), 7,43 (1H, д, J=8,7 Гц), 9,09 (1H, с)
Пример 39.
Этил-(цис-3-(((5R)-5-((7-фтор-1,1-диметил-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)карбамоил)-2-метокси-7, 8дигидро-1,6-нафтиридин-6(5Н)-ил)карбонил)циклобутил)ацетат
Йодэтан (57 мкл, 0,71 ммоль) добавляли к смеси 2-(цис-3-(((5R)-5-((7-фтор-1,1-диметил-2,3дигидро-1H-инден-5-ил)карбамоил)-2-метокси-7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-6(5Н)-ил)карбонил)циклобутил)уксусной кислоты (300 мг, 0,59 ммоль) и карбоната калия (98 мг, 0,71 ммоль) в DMF (5 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3,5 ч. К реакционной смеси добавляли воду (60 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (х 3). Органический слой промывали соляным раствором, и сушили над сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент растворителей; 25^46% этилацетат/гексан), получая указанное в заголовке соединение (256,8 мг, 0,478 ммоль, 81%) в виде бесцветного аморфного остатка.
Ή ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 1,24 (3H, т, J=7,2 Гц), 1,32 (6H, с), 1,89 (2H, т, J=7,4 Гц), 2,04-2,17 (2H, м), 2,40-2,54 (4H, м), 2,62-2,78 (1H, м), 2,84 (2H, т, J=7,4 Гц), 2,89-3,05 (2H, м), 3,31 (1H, квин, J=8,9 Гц), 3,64-3,75 (1H, м), 3,81-3,89 (1H, м), 3,91 (3H, с), 4,11 (2H, к, J=7,2 Гц), 5,98 (1H, с), 6,64 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,02 (1H, с), 7,10 (1H, д, J=11,7 Гц), 7,47 (1H, д, J=8,7 Гц), 9,22 (1H, с)
Пример 40-А.
Сольват ацетонитрила и (цис-3-(((1R)-1-((7-фтор-1,1-диметил-2,3-дигидро-1H-инден-5ил)карбамоил)-6-(метоксиметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)карбонил)циклобутил)ацетата монокалия
К смеси (цис-3-(((1R)-1-((7-фтор-1,1-диметил-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)карбамоил)-6-(метоксиметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)карбонил)циклобутил)уксусной кислоты (580 мг, 1,11 ммоль) в ацетонитриле (40 мл) добавляли O,1N водный раствор гидроксида калия (11,10 мл, 1,11 ммоль) при комнатной температуре и растворитель упаривали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли ацетонитрил (40 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч. Осадок собирали фильтрованием и промывали ацетонитрилом, получая указанное в заголовке соединение (586,6 мг, 1,046 ммоль, 94%) в виде белых кристаллов.
Ή ЯМР (300 МГц, CD3OD) : δ 1,33 (6H, с), 2,03 (4H, с), 2,18-2,34 (2H, м), 2,34-2,52 (2H, м), 2,56-2,74 (1H, м), 2,79-2,94 (3H, м), 3,10-3,23 (1H, м), 3,36 (4H, с), 3,54-3,68 (1H, м), 3,92-4,07 (1H, м), 4,43 (2H, с), 5,51-5,75 (1H, м), 7,06-7,16 (2H, м), 7,18-7,28 (2H, м), 7,45 (1H, д, J=8,3 Гц) [a]D 25 +39,7 (с 0,2515, МеОН)
Степень кристалличности порошковой рентгеновской дифракцией составляла 64,3%.
Пики порошковой рентгеновской дифракции показаны ниже.
- 99 031262
Таблица 2
No . 2Θ d величина ширина при поиске пиков интенсивность (имп/с) Относительная интенсивность
1 5, 080 17,3812 0,2118 635 100
2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 7,200 13,900 15,340 16,160 17,300 18,020 18,440 18,840 19,540 20,140 21,160 22,080 12,2675 6,3658 5,7713 5,4803 5, 1216 4,9186 4,8075 4,7063 4,5392 4,4054 4,1952 4,0225 0,2353 0,2118 0,2353 0,2118 0,3294 0,2118 0,2118 0,3294 0,2824 0,2353 0,1882 0,3529 275 354 395 182 202 407 148 133 155 304 159 160 44 56 63 29 32 65 24 21 25 48 26 26
14 22,640 3,9242 0,2353 321 51
15 22,960 3,8703 0,1647 246 39
16 24,360 3,6509 0,3529 198 32
17 25,720 3,4609 0,2118 126 20
18 26, 520 3,3582 0,3059 123 20
19 26, 980 3,3020 0,2588 155 25
20 28,940 3,0827 0,2353 133 21
21 30,340 2,9436 0,2353 135 22
Пример 40-В
Сольват метилэтилкетона и (цис-3-(((1К)-1-((7-фтор-1,1-диметил-2,3-дигидро-Ш-инден-5ил)карбамоил)-6-(метоксиметил)-3,4-дигидроизохинолин-2( 1 Н)-ил)карбонил)циклобутил)ацетата монокалия
Сольват ацетонитрила и (цис-3-(((1R)-1-((7-фтор-1,1-диметил-2,3-дигидро-1H-инден-5ил)карбамоил)-6-(метоксиметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)карбонил)циклобутил)ацетата монокалия (30 мг, 0,05 ммоль) растворяли в MEK (2 мл), и раствор оставляли, получая указанное в заголовке соединение (21,2 мг, 0,038 ммоль, 71%) в виде белых кристаллов.
1H ЯМР (300 МГц,CDзOD) :δ 1,36 (с, 6Н), 1,87-2,11 (м, 4Н), 2,20-2,39 (м, 2Н), 2,38-2,58 (м, 2Н), 2,602,77 (м, 1Н), 2,91 (т, J=7,36 Гц, 3H), 3,12-3,27 (м, 1Н), 3,36-3,50 (м, 4Н), 3,55-3,77 (м, 1Н), 3,93-4,11 (м, 1Н), 4,46 (с, 2Н), 5,75 (с, 1Н), 7,12 (с, 2Н), 7,23 (с, 2Н), 7,48 (д, J=8,31 Гц, 1Н) (способный обмениваться 1Н не наблюдали. Сигналы MEK пропускали).
Степень кристалличности порошковой рентгеновской дифракцией составляла 62,5%.
Пики порошковой рентгеновской дифракции показаны ниже.
Таблица 3
No . 20 d величина ширина при поиске пиков интенсивность (имп/с) Относительная интенсивность
- 100 031262
1 4,940 17,8735 0,2118 1885 100
2 6, 720 13,1426 0,2118 421 23
3 7,420 11,9042 0,2353 488 26
4 10,900 8,1102 0,2118 284 16
5 14,880 5,9487 0,2118 623 34
6 15,360 5,7638 0,2118 1335 71
7 15,680 5,6469 0,1647 309 17
8 17,260 5,1334 0,2118 506 27
9 17,580 5,0407 0,2118 253 14
10 18,060 4,9078 0,1882 232 13
11 18,440 4,8075 0,1882 301 16
12 19,000 4,6670 0,2118 219 12
13 20,440 4,3414 0,2588 285 16
14 20,700 4,2874 0,1647 315 17
15 21,000 4,2268 0,1882 239 13
16 21,560 4,1183 0,3529 369 20
17 22,020 4,0333 0,4235 422 23
18 22,480 3,9518 0,2118 279 15
19 23,240 3,8243 0,2118 695 37
20 23,700 3,7511 0,1882 310 17
21 27,340 3,2594 0,2118 258 14
22 29,740 3,0016 0,2118 215 12
Пример 42-А.
Гемигидрат моносульфата (цис-3-(((5R)-5-((7-фтор-1,1-диметил-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)карбамоил)-2-метокси-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-6(5Н)-ил)карбонил)циклобутил)уксусной кислоты
0,126 М раствор серной кислоты/Ч'! IF (13,24 мл, 1,67 ммоль) добавляли к раствору ^№-3-(((5R)-5((7-фтор-1,1-диметил-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)карбамоил)-2-метокси-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин6(5Н)-ил)карбонил)циклобутил)уксусной кислоты (850 мг, 1,67 ммоль) в TIIF (20 мл) при комнатной температуре. Смесь концентрировали при пониженном давлении досуха, и твердый остаток собирали фильтрованием с этилацетатом (20 мл), получая моносульфат (цис-3-(((5R)-5-((7-фтор-1,1-диметил-2,3дигидро-1Н-инден-5-ил)карбамоил)-2-метокси-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-6(5Н)-ил)карбонил)циклобутил)уксусной кислоты (980,1 мг, 1,613 ммоль, 97%) в виде белого твердого остатка.
Полученный моносульфат (цис-3-(((5R)-5-((7-фтор-1,1-диметил-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)карбамоил)-2-метокси-7, 8-дигидро-1,6-нафтиридин-6(5Н)-ил)карбонил)циклобутил)уксусной кислоты (300 мг, 0,49 ммоль) растворяли в MEK (600 мкл) при нагревании в водяной бане (60°С). После превращения в масло, масло выдерживали в течение ночи при комнатной температуре. Выпавшие белые кристаллы выдерживали в холодильнике в течение нескольких недель, получая заявленное в заголовке соединение.
Степень кристалличности порошковой рентгеновской дифракцией составляла 49,1%.
Пики порошковой рентгеновской дифракции показаны ниже.
- 101 031262
Таблица 4
No. 2Θ d величина ширина при поиске пиков интенсивность (имп/с) Относительная интенсивность
1 4,040 21,8530 0,4471 432 41
2 8, 620 10,2495 0,2353 435 41
3 11,060 7,9932 0,2353 421 40
4 13,820 6, 4025 0, 1882 292 28
5 16,600 5,3360 0,2588 558 53
6 17,240 5,1393 0,2118 1063 100
7 18,240 4,8597 0,4000 475 45
8 18,900 4,6915 0,1882 262 25
9 19,340 4,5857 0,2588 407 39
10 19,880 4,4624 0,2118 372 35
11 20,380 4,3540 0, 1882 475 45
12 21,100 4,2070 0,2588 587 56
13 21,860 4,0625 0,2588 483 46
14 22,200 4,0010 0,2118 848 80
15 22,540 3,9414 0,2118 597 57
16 23,560 3,7730 0,2118 476 45
17 23,960 3,7109 0,2118 433 41
18 24,440 3,6391 0,1882 310 30
19 25,280 3,5201 0,2118 332 32
20 25,720 3,4609 0,1647 535 51
21 25,940 3,4320 0, 1882 778 74
22 26, 340 3,3808 0,4000 298 29
23 28,880 3,0890 0,2118 344 33
Пример 42-В.
моногидрат моносульфата (цис-3-(((5R)-5-((7-фтор-1,1-диметил-2,3-дигидро-1H-инден-5ил)карбамоил)-2-метокси-7,8-дигидро-1,б-нафтиридин-б(5Н)-ил)карбонил)циклобутил)уксусной кислоты
К раствору (цис-3-(((5R)-5-((7-фтор-1,1 -диметил-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)карбамоил)-2-метокси7, 8-дигидро-1,б-нафтиридин-б(5Н)-ил)карбонил)циклобутил)уксусной кислоты (5 г,9,81 ммоль) в MEK (50,0 мл) добавляли смесь серной кислоты (0,575 мл, 10,79 ммоль) и уксусной кислоты (2,292 мл, 40,03 ммоль). К смеси добавляли ацетонитрил (25,00 мл) и затравку, полученную в примере 42-А, и смесь перемешивали при 60°C в течение 1 ч. Затем добавляли к ней циклопропилметиловый эфир (50,0 мл), смесь перемешивали при 60°C в течение 2 ч и затем при комнатной температуре в течение 1б ч. Смесь охлаждали в бане со льдом, осадок собирали фильтрованием и промывали MEK (30 мл). Кристаллы сушили, получая бледно-коричневый твердый остаток (4,82 г, 7,93 ммоль, 81%). К полученному твердому остатку добавляли MEK (96 мл) и смесь суспендировали при 60°C в течение 1 ч, охлаждали и осадок собирали фильтрованием и промывали MEK (20 мл). Кристаллы сушили при 50°C при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (4,30 г, б,87 ммоль, 70,0%) в виде белых кристаллов.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 1,29 (6H, с), 1,75-1,95 (4H, м), 2,24-2,40 (4H, м), 2,43-2,49 (1H, м), 2,53-2,59 (1H, м), 2,77-2,91 (3H, м), 2,98 (1H, д.т, J=16,7, 4,8 Гц), 3,37 (1H, квин, J=8,8 Гц), 3,77 (1H, д.т, J=13,0, 5,4 Гц), 3,83 (3H, с), 3,96 (1H, д.д.д, J=12,9, 8,6, 4,5 Гц), 5,72 (1H, с), 6,73 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,19 (1H, с), 7,23 (1H, д, J=12,5 Гц), 7,79 (1H, д, J=8,7 Гц), 8,43 (4H, уш.с), 10,51 (1H, с).
[«]d25 +86,2 (с 0,2520, МеОН)
Степень кристалличности порошковой рентгеновской дифракцией составляла 57,7%.
Пики порошковой рентгеновской дифракции показаны ниже.
- 102 031262
Таблица 5
Пример 43.
Моносульфат цис-3-(((5К)-5-((7-фтор-1,1-диметил-2,3-дигидро-Ш-инден-5-ил)карбамоил)-2-метокси-7, 8-дигидро-1,6-нафтиридин-6(5Н)-ил)карбонил)циклобутанкарбоновой кислоты
0,126М раствор серной кислоты/THF (8,01 мл, 1,01 ммоль) добавляли к раствору цис-3-(((5Я)-5-((7фтор-1,1 -диметил-2,3-дигидро-1 H-инден-5-ил)карбамоил)-2-метокси-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-6(5Н)ил)карбонил)циклобутанкарбоновой кислоты (500 мг, 1,01 ммоль) в THF (10 мл) при комнатной температуре. Смесь концентрировали при пониженном давлении досуха, и твердый остаток собирали фильтрованием этилацетатом (10 мл), получая указанное в заголовке соединение (548,3 мг, 0,924 ммоль, 92%) в виде белого твердого остатка.
1H ЯМР(300 МГц, DMSO-d6): δ 1,25-1,32 (6H, м), 1,87 (2H, т, J=7,4 Гц), 2,20-2,44 (4H, м), 2,76-2,91 (3H, м), 2,92-3,09 (2H, м), 3,35-3,51 (1H, м), 3,69-3,80 (1H, м), 3,82 (3H, с), 3,90-4,02 (1H, м), 5,46-5,79 (1H, м), 6,72 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,13-7,31 (2H, м), 7,69-7,86 (1H, м), 10,39-10,62 (1H, м), 12,13 (1H, уш.с)(способный обмениваться 2Н не наблюдали).
Пример 44.
(5-Метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метил-цис-3-(((5К)-5-((7-фтор-1,1-диметил-2,3-дигидро-Шинден-5-ил)карбамоил)-2-метокси-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-6(5Н)-ил)карбонил)циклобутанкарбо ксилат
4-Хлорметил-5-метил-1,3-диоксолан-2-он (0,026 мл, 0,24 ммоль) добавляли к смеси цис-3-(((5Я)-5((7-фтор-1,1 -диметил-2,3-дигидро-Ш-инден-5-ил)карбамоил)-2-метокси-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин6(5Н)-ил)карбонил)циклобутанкарбоновой кислоты (100 мг, 0,20 ммоль) и карбоната калия (33,5 мг, 0,24 ммоль) в DMF (2,0 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали соляным раствором, сушили над сульфатом магния и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент растворителей; 20^50% этилацетат/гексан), получая указанное в заголовке соединение (58,2 мг, 0,096 ммоль, 47,5%) в виде белого аморфного остатка.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) : δ 1,29 (6H, с), 1,87 (2H, т, J=7,2 Гц), 2,14 (3H, с), 2,24-2,47 (4H, м), 2,77-2,91 (3H, м), 2,92-3,04 (1H, м), 3,08-3,25 (1H, м), 3,36-3,66 (1H, м), 3,69-3,80 (1H, м), 3,82 (3H, с), 3,88-4,02 (1H, м), 4,94 (2H, с), 5,49-5,73 (1H, м), 6,72 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,12-7,29 (2H, м), 7,72-7,84 (1H, м),
- 103 031262
10,38-10,59 (1Н, м)
Пример 45.
Метил-(цис-3-(((5R)-5-((7-фтор-1,1-диметил-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)карбамоил)-2-метокси-7, 8дигидро-1,6-нафтиридин-6(5Н)-ил)карбонил)циклобутил)ацетат (Диазометил)триметилсилан (0,6М гексановый раствор) (0,392 мл, 0,24 ммоль) добавляли к смеси (цис-3-(((5R)-5-((7-фтор-1,1-диметил-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)карбамоил)-2-метокси-7,8-дигидро-1,6нафтиридин-6(5Н)-ил)карбонил)циклобутил)уксусной кислоты (60 мг, 0,12 ммоль) в ΊΉΡ (1 мл) и МеОН (1 мл) при 5°C и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли воду и этилацетат, органический слой отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали соляным раствором, сушили над сульфатом магния и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент растворителей; 5^50% этилацетат/гексан), получая указанное в заголовке соединение (50 мг, 0,095 ммоль, 81%) в виде бесцветного масла.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) : δ 1,31 (с, 6Н), 1,83-1,93 (м,2Н), 2,05-2,18 (м, 2Н), 2,36-2,57 (м, 4Н), 2,613,09 (м, 5Н), 3,24-3,42 (м, 1Н), 3,65 (с, 3Н), 3,71-3,87 (м, 2Н), 3,91 (с, 3Н), 5,99 (с, 1Н), 6,62 (д, J=8,69 Гц, 1Н), 6,99 (с, 1Н), 7,04-7,13 (м, 1Н), 7,54 (д, J=8,31 Гц, 1Н), 9,40(с, 1Н)
Пример 46.
Метил-цис-3-(((5R)-5-((7-фтор-1,1-диметил-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)карбамоил)-2-метокси-7,8дигидро-1,6-нафтиридин-6(5Н)-ил)карбонил)циклобутанкарбоксилат (Диазометил)триметилсилан (0,6М гексановый раствор) (0,404 мл, 0,24 ммоль) добавляли к смеси цис-3-(((5R)-5-((7-фтор-1,1-диметил-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)карбамоил)-2-метокси-7,8-дигидро-1,6нафтиридин-6(5Н)-ил)карбонил)циклобутанкарбоновой кислоты (60 мг, 0,12 ммоль) в ЮТ (1 мл) и МеОН (1 мл) при 5°C, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли воду и этилацетат, органический слой отделяли, и водный слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали соляным раствором, и сушили над сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент растворителей; 5^50% этилацетат/гексан), получая указанное в заголовке соединение (50 мг, 0,098 ммоль, 81%) в виде бесцветного масла.
1Н ЯМР(300 МГц, CDCl3) : δ 1,31 (с, 6Н), 1,82-1,94 (м, 2Н), 2,44-2,75 (м, 4Н), 2,77-3,23 (м, 5Н), 3,273,43 (м, 1Н), 3,66 (уш.с, 1Н), 3,71-3,85 (м, 2Н), 3,91 (c, 3Н), 5,99 (е,1Н), 6,66 (д, J=8,69 Гц, 1Н), 6,97-7,05 (м,1Н), 7,06-7,17 (м,1Н), 7,51 (д, J=8,31 Гц, 1Н), 9,24 (с,1Н)
Пример 47.
Бензил-(цис-3-(((5R)-5-((7-фтор-1,1-диметил-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)карбамоил)-2-метокси-7,8дигидро-1,6-нафтиридин-6(5Н)-ил)карбонил)циклобутил)ацетат
Бензилбромид (84 мкл, 0,71 ммоль) добавляли к смеси (цис-3-(((5R)-5-((7-фтор-1,1-диметил-2,3дигидро-1Н-инден-5-ил)карбамоил)-2-метокси-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-6(5Н)-ил)карбонил)циклобутил)уксусной кислоты (300 мг, 0,59 ммоль) и карбоната калия (98 мг, 0,71 ммоль) в DMF (5 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч. К реакционной смеси добавляли воду (60 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (х 3). Органический слой промывали водой и соляным раствором, сушили над сульфатом магния и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент растворителей; 20^41% этилацетат/гексан), получая указанное в заголовке соединение (282,3 мг, 0,471 ммоль, 80%) в виде бесцветного аморфного остатка.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3U 1,31 (6Н,с), 1,88 (2Н, т, J=7,4 Гц), 2,04-2,17 (2Н,м), 2,41-2,53 (4Н, м), 2,63-2,79 (1Н, м), 2,83 (2Н, т, J=7,2 Гц), 2,87-3,04 (2Н, м), 3,30 (1Н, квин, J=8,9 Гц), 3,69 (1Н, д.д.д), 3,84 (1Н, дт), 3,91 (3Н,с), 5,09 (2Н, с), 5,97 (1Н, с), 6,63 (1Н, д, J=8,7 Гц), 7,01 (1Н, с), 7,10 (1Н, д, J=11,7 Гц), 7,28-7,38 (5Н, м), 7,46 (1Н, д, J=8,7 Гц), 9,22 (1Н,с)
Соединения, описанные в примерах 36-48, показаны ниже (табл. 6-1-6-3).
- 104 031262
Таблица 6-1
Пример Название по IUPAC структура соль MS
36 Бензил-цис-3-(((5R)-5- о 584,3
((7-фтор-1,1-диметил- (М-Н)
2,3-дигидро-1Н-инден-5- н N
ил)карбамоил)-2- 0
метокси-7,8-дигидро- θ
1,6-нафтиридин-6(5Н)-
ил)карбонил)циклобутанк
арбоксилат
37 трет-бутил-(цис-3- о' 566, 2
(((5R)-5-((7-фтор-1,1- (к (М+Н)
диметил-2,3-дигидро-1Н- н
F N Τι
инден-5-ил)карбамоил)- г
J
2-метокси-7,8-дигидро- ли
1,6-нафтиридин-6(5Н)-
ил)карбонил)циклобутил)
ацетат
38 (5-метил-2-оксо-1,3- О'' 622,1
диоксол-4-ил)метил(цис- (М+Н)
3-(((5R)-5-((7-фтор- н
1,1-диметил-2,3- х’у 1 о
дигидро-1Н-инден-5ил)карбамоил)-2метокси-7,8-дигидро1,6-нафтиридин-6(5Н)ил)карбонил)циклобутил) 0
ацетат
39 Этил-(цис-3-(((5R)-5- О' 536, 2
((7-фтор-1,1-диметил- (М-Н)
2,3-дигидро-1Н-инден-5- н
ил)карбамоил)-2- ОС Г
метокси-7,8-дигидро-
1,6-нафтиридин-6(5Н)-
ил)карбонил)циклобутил)
ацетат
4 0А сольват ацетонитрила и 1 о К 521,2
(цис-3-(((1R)-1-((7- X (М-Н)
фтор-1,1-диметил-2,3- н
Ν тку
дигидро-1Н-инден-5ил)карбамоил)-6(метоксиметил)-3,4дигидроизохинолин2 ЩЮил) карбонил)циклобутил) г
ацетата монокалия
40В сольват метилэтилкетона и (цис-3-(((1R)-1-((7фтор-1,1-диметил-2,3- 1 О . К Не анализ
дигидро-1Н-инден-5ил)карбамоил)-6- JL.0 провал
%АоЛ0. и
(метоксиметил)-3,4-
дигидроизохинолин-
2(1Н)-
ил)карбонил)циклобутил)
ацетата монокалия
- 105 031262
Таблица 6-2
Приме Р Название по IUPAC структура СОЛЬ MS
41 трет-бутил-(цис-3(((1R)-1-((7-фтор-1,1диметил-2,3-дигидро-1Нинден-5-ил)карбамоил)-6(метоксиметил)-3,4дигидроизохинолин-2(1Н) — ил)карбонил)циклобутил)а цетат .у тУ 579, 2 (М+Н)
42А гемигидрат моносульфата (цис-3-( ( (5R)-5-( (7фтор-1,1-диметил-2,3дигидро-1Н-инден-5ил)карбамоил)-2-метокси7,8-дигидро-1,6нафтиридин-6(5Н)ил)карбонил)циклобутил)у ксусной кислоты СТ H2SO4 1/2 Н20 510,3 (М+Н)
42В моногидрат моносульфата (цис-3-(((5R)-5-((7фтор-1,1-диметил-2,3дигидро-1Н-инден-5ил)карбамоил)-2-метокси7,8-дигидро-1,6нафтиридин-6(5Н)ил)карбонил)циклобутил)у ксусной кислоты CM H2SO4 н2о 510,3 (М+Н)
43 Моносульфат цис-3(((5R)-5-((7-фтор-1,1диметил-2,3-дигидро-1Нинден-5-ил)карбамоил)-2метокси-7,8-дигидро-1,6нафтиридин-6(5Н)ил)карбонил)циклобутанка рбоновой кислоты О' 0 H2SO4 494,2 (М-Н)
44 (5-метил-2-оксо-1,3диоксол-4-ил)метил-цис3-(((5R)-5-((7-фтор-1,1диметил-2,3-дигидро-1Нинден-5-ил)карбамоил)-2метокси-7,8-дигидро-1,6- 0х 0 ' 608,1 (М+Н)
45 нафтиридин-6(5Н)ил)карбонил)циклобутанка рбоксилат Метил-(цис-3-(((5R)-5((7-фтор-1,1-диметил2,3-дигидро-1Н-инден-5ил)карбамоил)-2-метокси7,8-дигидро-1,6нафтиридин-6(5Н)ил)карбонил)циклобутил)а цетат о' 524,2 (М+Н)
- 106 031262
Таблица 6-3
Пример Название по IUPAC структура соль MS
46 Метил-цис-3-(((5R)-5-((7фтор-1,1-диметил-2,3дигидро-1Н-инден-5ил)карбамоил)-2-метокси7,8-дигидро-1,6нафтиридин-6(5Н)ил)карбонил)циклобутанкар боксилат (l N . О 508,2 (М-Н)
47 Бензил-(цис-3-(((5R)-5((7-фтор-1,1-диметил-2,3дигидро-1Н-инден-5ил)карбамоил)-2-метокси7,8-дигидро-1,6нафтиридин-6(5Н)ил)карбонил)циклобутил)ац етат О' 600,2 (М+Н)
48 Метил-(цис-3-(((1R)-1( (7-фтор-1,1-диметил-2,3дигидро-1Н-инден-5ил)карбамоил)-6(метоксиметил)-3,4дигидроизохинолин-2(1Н) — ил)карбонил)циклобутил)ац етат \ о 537,3 (М+Н)
Соединения, описанные в примерах 37, 41 и 48, получали тем же способом как в реакции и очистке, описанных в приведенных выше примерах.
Экспериментальный пример 1.
Испытание на связывание RORyt, с применением флуоресцентно-меченного синтетического лиганда
Флуоресцентно-меченный синтетический лиганд получали следующим способом.
Стадия 1.
Раствор (4-(метоксиметил)фенил)бороновой кислоты (999 мг, 6,02 ммоль), моногидрата глиоксалевой кислоты (554 мг, 6,02 ммоль) и диаллиламин (0,741 мл, 6,02 ммоль) в ацетонитриле (12 мл) перемешивали при 60°C в течение 5 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (диол, растворитель; этилацетат) и кристаллизовали из этилацетата/гексана, получая 2-(диаллиламино)-2-(4-(метоксиметил)фенил)уксусную кислоту (200 мг, 0,726 ммоль, 12,07%) в виде кристаллов.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 3,04-3,46 (7H, м), 4,39 (2H, с), 4,43 (1H, с), 5,04-5,23 (4H, м), 5,78 (2H, д.д. т, J=16,9, 10,5, 6,3 Гц), 7,23-7,40 (4H, м).
Стадия 2.
К раствору 3,5-дифтор-4-(триметилсилил)анилина (5 г, 24,84 ммоль), 2-(диаллиламино)-2-(4(метоксиметил)фенил)уксусной кислоты (8,21 г, 29,81 ммоль), DMAP (3,34 г, 27,32 ммоль) и DIEA (21,69 мл, 124,20 ммоль) в этилацетате (150 мл) добавляли T3P (29,2 мл, 49,68 ммоль) и смесь перемешивали при 80°C в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. Органический слой промывали водой и соляным раствором, сушили над сульфатом магния и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент растворителей; 0^ 10% этилацетат/гексан), получая 2-(диаллиламино)-И-(3,5дифтор-4-(триметилсилил)фенил)-2-(4-(метоксиметил)фенил)ацетамид (6,79 г, 14,81 ммоль, 59,6%) в виде бледно-желтого масла. Данное соединение применяли в следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 3.
К раствору 2-(диаллиламино)-И-(3,5-дифтор-4-(триметилсилил)фенил)-2-(4-(метоксиметил)фенил)ацетамида (6,79 г, 14,81 ммоль) и 1,3-диметилбарбитуровой кислоты (4,85 г, 31,09 ммоль) в THF (120 мл) добавляли Pd(PPh3)4 (0,684 г, 0,59 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере аргона. Реакционный раствор концентрировали, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (NH, градиент растворителей; 50^100% этилацетат/гексан), получая неочищенный 2-амино-И-(3,5-дифтор-4-(триметилсилил)фенил)-2-(4-(метоксиметил)фенил)ацетамид (4,00 г) в виде бесцветного масла.
Стадия 4.
К раствору неочищенного 2-амино-И-(3,5-дифтор-4-(триметилсилил)фенил)-2-(4-(метоксиметил)фенил)ацетамида (9,07 мг, 0,02 ммоль) в DMF (0,5 мл) добавляли 1-((5-((2Z)-2-((1- (дифторборил)3,5-диметил-1H-пиррол-2-ил)метилен)-2H-пиррол-5-ил)пентаноил)окси)пирролидин-2,5-дион (BODIPY
- 107 031262 (зарегистрированная торговая марка) FL-C5 сукцинимидильный эфир) (5,0 мг, 0,01 ммоль) при комнатной температуре и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и соляным раствором, сушили над сульфатом магния и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель; этилацетат/гексан) и затем препаративной ВЭЖХ (С18, подвижная фаза: вода/ацетонитрил (содержащая 0,1% TFA)), получая 5-((2Z)-2-((1-(дифторборил)-3,5-диметил-1H-пиррол-2-ил)метилен)-2H-пиррол-5-ил)-N-(2-((3,5-дифтор4-(триметилсилил)фенил)амино)-1-(4-(метоксиметил)фенил)-2-оксоэтил)пентанамид (3,8 мг, 5,58 мкмоль, 46,6%) в виде оранжевого твердого остатка, который представляет собой флуоресцентномеченный синтетический лиганд.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 0,31 (9H, т, J=1,3 Гц), 1,71-1,87 (4H, м), 2,25(3H, с), 2,32-2,42 (2H, м), 2,53(3H, с), 2,91-3,03 (2H, м), 3,35 (3H, с), 4,40 (2H, с), 5,71 (1H, д, J=7,2 Гц), 6,09 (1H, с), 6,23 (1H, д, J=4,2 Гц), 6,80-6,90 (2H, м), 6,90-6,99 (2H, м), 7,06 (1H, с), 7,23-7,31 (2H, м), 7,33-7,42 (2H, м), 8, 63(1H, с).
MS(API): рассчитанная 680,6, найденная 679,4(М-Н)
Связывающую активность испытуемого соединение относительно RORyt измеряли резонансным переносом энергии флюоресценции с временным разрешением (TR-FRET), применяя меченный гистидином RORyt, флуоресцентно-меченный синтетический лиганд и меченное тербием антитело к гистидиновой метке (Invitrogen). Сначала, испытуемое соединение, разбавленное буфером для анализа (20 мМ Трис-HCl (pH 7,5), 100 мМ NaC1, 1 мМ DTT, 0,1% BSA) добавляли в 38 4-луночный планшет по 3 мкл. Затем, RORyt, разбавленный буфером для анализа до 240 нМ, добавляли по 3 мкл, после чего флуоресцентно-меченный синтетический лиганд, разбавленный буфером для анализа до 12 мкМ, добавляли по 3 мкл и смесь выдерживали при комнатной температуре в течение 20 мин. После этого меченное тербием антитело к гистидиновой метке, разбавленное буфером для анализа до 8 нМ, добавляли по 3 мкл. Смесь выдерживали при комнатной температуре в течение 20 мин и интенсивность флуоресценции (длина волны возбуждения 320 нм, длина волны флуоресценции 520 нм, время задержки 100 мкс) измеряли Envision (PerkinElmer).
Результаты (степень ингибирования связывания флуоресцентно-меченного синтетического лиганда с RORyt при концентрации испытуемого соединения 1 мкМ), полученные приведенным выше способом, показаны в табл. 7.
Экспериментальный пример 2. Испытание на рекрутинг кофактора
Испытание на рекрутинг кофактора проводили способом Alpha Screen (набор для обнаружения гистидина, PerkinElmer). Вначале, испытуемое соединение разбавляли буфером для анализа (50 мМ ТрисHCl (pH 7,5), 50 мМ КС1, 1 мМ DTT, 0,1% BSA) и добавляли в 384 луночный планшет по 5 мкл. Затем RORyt, разбавленный буфером для анализа до 125 нМ, добавляли по 10 мкл каждый, после чего добавляли растворы 25 нМ биотинилированного SRC-1 пептида (биотин-CLTARHKILHRLLQEGSPSD), 12,5 мкг/мл гранул-акцепторов и 12,5 мкг/мл гранул-доноров, полученных с буфером для анализа, по 10 мкл каждый. Смесь выдерживали в темноте в течение 1 ч и величину сигнала измеряли Envision (PerkinElmer).
Результаты (степень ингибирования, являющаяся величиной сигнала, при концентрации испытуемого соединения 1 мкМ), полученные приведенным выше способом, показаны в табл. 7.
Экспериментальный пример 3. Испытание с репортером в клетках Юркат
Клетки Юркат, применяемые в испытании с репортером, выращивали в культуральной среде (RPMI (Invitrogen), 10% FCS (AusGeneX), 100 ед/мл пенициллин, 100 мкг/мл стрептомицин). В день испытания 4х107 клеток извлекали центрифугированием (1000 об/мин, 5 мин) и суспендировали в PBS (забуференный фосфатом физиологический раствор)(Invitrogen). После этого клетки снова извлекали центрифугированием и суспендировали в 2 мл R буфера (NEON набор для трансфекции, Invitrogen). Затем репортерный вектор (53 мкг), в котором человеческий IL-17 ROR ответный элемент встраивали в направлении 5'конца к люциферазе pGL 4.28 (Promega), и вектор (27 мкг), в котором RORyt последовательность встраивали в направлении 3'-конца к CMV промотору, добавляли к каждой клеточной суспензии. Перенос генов осуществляли устройством для электропорации (NEON, Invitrogen) в условиях импульсного напряжения 1350 В, интервала 10 милилсекунд, количество раз 3. Клетки после переноса генов суспендировали в 40 мл среды для реакции (RPMI, 10% FCS со сниженным содержанием жиров (HyClone), 10 мМ HEPES (pH 7,5), 100 ед/мл пенициллин, 100 мкг/мл стрептомицин, 5 мкМ ловастатин), и помещали в 96 луночный планшет по 90 мкл. Испытуемое соединение, разбавленное средой для реакции, добавляли по 10 мкл, и клетки выращивали в течение ночи в инкубаторе. Bright-Glo (Promega) добавляли по 100 мкл, смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин и уровень люминесценции измеряли Envision (PerkinElmer).
Результаты (степень ингибирования, являющаяся уровнем люминесценции, при концентрации испытуемого соединения 3 мкМ), полученные приведенным выше способом, показаны в табл. 7.
- 108 031262
Таблица 7
Экспериментальный Экспериментальный Экспериментальн
пример 1 пример 2 ый пример 3
пример № Степень ингибирования связывания флуоресцентномеченного синтетического лиганда с RORyt при концентрации испытуемого соединения 1 мкМ (%) степень ингибирования, являющаяся величиной сигнала, при концентрации испытуемого соединения 1 мкМ (%) степень ингибирования, являющаяся уровнем люминесценции, при концентрации испытуемого соединения 3 мкМ (%)
3 102% 84% 97%
4 102% 94% 100%
5 102% 93% 100%
6 102% 54% 97%
8 102% 90% 100%
9 102% 88% 99%
10 102% 62% 98%
11 102% 58% 98%
12 102% 91% 99%
13 102% 83% 104%
14 101% 86% 100%
15 102% 60% 99%
17 101% 85% 99%
18 101% 70% 97%
19 101% 82% 99%
20 101% 54% 98%
23 102% 87% 101%
24 101% 80% 101%
25 102% 93% 101%
27 102% 91% 103%
28 102% 87% 101%
29 102% 91% 102%
30 101% 90% 100%
31 102% 86% 102%
32 102% 91% 101%
33 102% 92% 102%
34 102% 88% 100%
35 102% 83% 99%
36 102% 72% 102%
38 102% 61% 102%
39 101% 63% 103%
40-А 102% 87% 104%
43 102% 62% 102%
44 102% 61% 102%
45 101% 66% 101%
46 102% 69% 102%
Экспериментальный пример 4. Влияние на продуцирование IL-17 в человеческой крови
Ингибирующий эффект испытуемого соединения на продуцирование IL-17 в человеческой крови оценивали следующим способом. Вначале 150 мкл периферической крови, собранной у здоровых индивидов, применяя гепаринизированные вакуумные пробирки для отбора крови, распределяли в каждую
- 109 031262 лунку 96-луночного планшета (Corning), и 45 мкл RPMI 1640 среды (Gibco), содержащей 10% фетальную бычью сыворотку (FBS, Hyclone) и 30 мкл испытуемого соединения, разбавленного средой, добавляли в каждую лунку. Затем клетки в планшете выращивали в течение 30 мин при 37°C. Затем клетки стимулировали добавлением 30 мкл 100 нг/мл человеческого IL-23 (R&D) и 45 мкл Dynabeads Human (Invitrogen) в каждую лунку и клетки в планшете выращивали в течение 3 дней при 37°C. В лунках без стимулирования, 7 5 мкл RPMI 1640 среды, содержащей 10% FBS, добавляли вместо IL-23 и раствора Dynabeads. После выращивания в течение 3 дней, супернатант культуры собирали, и количество IL-17 в супернатанте измеряли, применяя IL-17 EL1SA набор (R&D).
Результаты (ингибирование в процентах продуцирования IL-17 10 мкМ испытуемого соединения), измеренные приведенным выше способом, показаны в табл. 8.
Таблица 8
Номер примера Ингибирование в процентах при 10 мкМ
4 88,3%
5 88, 6%
6 86, 6%
8 82,9%
9 93,5%
10 89, 7%
15 94,0%
18 80, 0%
19 94,1%
23 85, 9%
24 92,7%
28 89, 1%
29 74,9%
31 89, 8%
33 78,5%
Результаты выше показали, что соединения примеров ингибировали продуцирование IL-17 в человеческой крови.
Экспериментальный пример 5. Влияние на вызванную IL-23 экспрессию цитокинов у мышей
Раствор мышиного IL-23 (500 нг/10 мкл, полученный Takeda Pharmaceutical Company Limited) или PBS (10 мкл, группа негативного контроля) вводили внутрикожно в ухо Balb/c мышей (Charles River Japan, мужские особи, возраст 7 недель). Через 24 ч после введения ухо удаляли при анестезии изофлураном. Испытуемое соединение суспендировали в 0,5% метилцеллюлозе и вводили перорально за 30 мин до и через 8 ч после введения IL-23.
Экстракцию РНК из ткани уха и количественную ПЦР проводили следующим способом. Конкретно, ткань уха 5 мм в диаметре вырезали из области удаленного уха, центрируя на место введения IL-23, и ткань погружали в RNAlater (QIAGEN) на по меньшей мере 18 ч. Обработанную RNAlater ткань уха гомогенизировали в 350 мкл RLT буфера (RNeasy мини-набор, QIAGEN) и обрабатывали (55°C, 10 мин) протеазой К (QIAGEN). Затем всю РНК экстрагировали согласно протоколу RNeasy мини-набора. Затем, таким образом полученную РНК подвергали обратной транскрипции в кДНК, применяя набор для высокоэффективной обратной транскрипции РНК в кДНК (Applied Biosystems), и степень экспрессии каждого гена измеряли ПЦР в реальном времени (Viia7???, Applied Biosystems). Применяемым буфером для ПЦР был TaqMan Fast Advanced Master Mix (Applied Biosystems), и TaqMan анализы на экспрессию генов (Applied Biosystems) Mm00439618-ml (IL-17A) и 4352341E (Р-актин) применяли для детекции каждого гена. Степень экспрессии гена IL-17A нормализовали к степени экспрессии гена β-актина, и затем рассчитывали ингибирование в процентах экспрессии гена IL-17A испытуемым соединением.
Результаты (ингибирование в процентах экспрессии гена IL-ПА пероральным введением испытуемого соединения), измеренные приведенным выше способом, показаны в табл. 9.
- 110 031262
Таблица 9 ингибирование в доза
Номер примера мг/кг процентах экспрессии гена IL-17A *
4 10 86%
5 10 57%
6 10 95%
8 10 72%
9 10 57%
10 10 87%
13 10 91%
15 3 99%
18 10 72%
19 10 90%
20 10 99%
23 10 96%
24 10 74%
25 10 92%
28 10 91%
29 10 73%
31 10 85%
32 10 83%
33 10 94%
36 10 78%
* относительно группы негативного контроля
Результаты выше показали, что пероральное введение соединений примеров ингибировало экспрессию гена IL-17A in vivo.
Экспериментальный пример 6. Эффект в мышиной модели псориаза, вызванного IL-23
Мышиный IL-23 (500 нг/15 мкл, R&D) или PBS (15 мкл, группа негативного контроля) вводили внутрикожно в ухо Balb/c мышам (Charles River Japan, мужские особи, возраст 7 недель) 5 раз через день. Через 7 ч после введения IL-23 на 8 день после первоначального введения (последнего введения) мышей анестезировали изофлураном и толщину уха измеряли калипером. После измерения толщины уха ухо удаляли, ткань 8 мм в диаметре вырезали из области, центрируя на место введения IL-23, и ткань взвешивали. Вырезанную ткань уха разрезали пополам и одну половину фиксировали погружением в 10% нейтральный буферный формалиновый раствор для применения в оценке гистопатологии. Другую половину погружали в (QIAGEN) на по меньшей мере 18 ч для применения в оценке степени экспрессии мРНК IL-17A. Испытуемое соединение суспендировали в 0,5% метилцеллюлозе и вводили перорально дважды в день все последующие дни за 30 мин до первоначального введения IL-23 до 30 мин после последнего введения IL-23.
Изменение толщины уха в данной модели оценивали расчетом разницы измеренной толщины перед введением IL-2 3 и через 7 ч после последнего введения IL-23. Кроме того, фиксированную формалином ткань заливали и рассекали, затем прокрашивали гематоксилин-эозином. Затем степень акантоза оценивали качественно микроскопом (классифицируя по баллам от 0 до 4). Экстракцию РНК из ткани уха и количественную ПЦР проводили следующим способом. Как описано выше, ткань уха, обработанную RNAlater (QIAGEN), гомогенизировали в 350 мкл RLT буфера (RNeasy мини-набор, QIAGEN) и обрабатывали (55°C, 10 мин) протеазой К (QIAGEN). Затем суммарную РНК экстрагировали согласно протоколу мини-набора RNeasy. Таким образом, полученную РНК подвергали обратной транскрипции в кДНК, применяя набор для высокоэффективной обратной транскрипции РНК в кДНК (Applied Biosystems), и экспрессию каждого гена измеряли ПЦР в реальном времени (Viia7???, Applied Biosystems). Применяемый буфер для ПЦР представлял собой TaqMan Fast Advanced Master Mix (Applied Biosystems), и TaqMan анализы на экспрессию генов (Applied Biosystems) Mm00439618_m1 (IL-17A) и 4352341Е (β-актин) применяли для детекции генов. Степень экспрессии гена IL-17A нормализовали к степени экспрессии гена β-актина и затем рассчитывали ингибирование в процентах экспрессии гена IL-17A испытуемым соединением.
Результаты (ингибирование в процентах толщины уха, баллов акантоза и IL-17A генной экспрессии при пероральном введении испытуемого соединения), полученные приведенным выше способом, пока- 111 031262 заны в табл. 10.
Таблица 10
При ингибирование в процентах толщины уха* ингибирование в процентах баллов акантоза* ингибирование в процентах экспрессии IL-17A*
мер № доза мг/кг
6 10 64% 39% 111%
10 1 52% 47% 91%
15 3 61% 53% 93%
19 10 40% 29% 94%
* относительно группы негативного контроля
Экспериментальный пример 7. Эффект в модели колита на мышах с пересаженными Т-клетками
Balb/c мышей (Charles River Japan, женские особи, возраст 8 недель) подвергали эвтаназии и селезенки удаляли, продавливали через сито и пропускали через ситечко для процеживания суспензии клеток, получая суспензию клеток селезенки. Мононуклеарную фракцию клеток в клетках селезенки выделяли центрифугированием в градиенте плотности, и подвергали гемолизу буферным раствором хлорида аммония (Immuno-Biological Laboratories, Co., Ltd.). Интактные Т-клетки очищали, применяя CD4+CD62L+ набор для выделения Т-клеток II (Miltenyi Biotec). Интактные Т-клетки (2х105 клеток/мышь) внутривенно пересаживали SCID мышам (CLEA Japan, женские особи, возраст 8 недель). Соединение суспендировали в 0,5% метилцеллюлозе и суспензию перорально вводили дважды в день последующие дни с вечера пересаживания клеток. Мышей ослепляли через 20 дней после пересаживания клеток и симптом опорожнения кишечника на линолеум при слепоте оценивали по баллам от 1 до 4 (1: нормальный, 2: жидкий стул, 3: диарея (оформленная), 4: диарея (неоформленная)) через 21 день после пересаживания клеток. Толстую кишку удаляли при анестезии изофлураном и кал удаляли. Толстую кишку промывали соляным раствором и измеряли вес.
Результаты (снижение в процентах веса кишечника и баллы диареи при пероральном введении испытуемого соединения), полученные приведенным выше способом, показаны в табл. 11.
Таблица 11
Прим ер № доза мг/кг снижение в процентах веса кишечника* ингибирование в процентах балла диареи*
15 3 58% 81%
* относительно группы негативного контроля
Экспериментальный пример 8. Эффект в мышиной ЕАЕ модели
Раствор MOG35-55 (2 мг/мл, ВЕХ, полученный вводом в эксплуатацию) смешивали в равных количествах с FCA (DIFCO), где H37Ra (5 мг/мл, DIFCO) суспендировали, и смесь эмульгировали, применяя ультразвуковой диспергатор, получая эмульсию. C57BL/6J мышей (возраст 10 недель, женские особи, Charles River Japan) распределяли по группам на основе веса тела, и MOG эмульсию внутрикожно вводили в два места сочленения дорсальной задней конечности так, что доза составляла 100 мкл/одно место, 200 мкл/мышь. Кроме того, коклюшный токсин (Merck) внутрибрюшинно вводили два раза в день сенсибилизации и через 2 дня при дозе 400 нг/200 мкл/мышь. Вес тела измеряли дважды в неделю перед началом и каждый день (исключая выходные) после начала со дня сенсибилизации. Клинический показатель оценивали следующими стандартными показателями от 0 до 5 (0: нормальный, 0,5: частичный паралич хвоста, 1: полный паралич хвоста, 2: частичный паралич задней конечности, 3: паралич нижней части тела, 4: частичный паралич передней конечности, 5: паралич обеих передних конечностей или смерть) наблюдением каждый день (исключая выходные) после начала испытания.
Ингибирование в процентах клинического показателя группы с введением испытуемого соединения относительно клинического показателя контрольной группы рассчитывали, применяя величину объединения клинического показателя для 28 дней.
Результаты (ингибирование в процентах клинического показателя при пероральном введении испытуемого соединения), полученные приведенным выше способом, показаны в табл. 12.
Таблица 12
Пример доза ингибирование в процентах № мг/кг клинического показателя*
3 64% * относительно группы негативного контроля
Результаты выше показали, что пероральное введение соединений примеров ингибировало увели
- 112 031262 чение толщины уха, акантоз и экспрессию гена IL-17A в мышиной модели псориаза.
Пример формулирования 1.
(1) соединение примера 1 10,0 г (2) лактоза 70,0 г (3) кукурузный крахмал 50,0 г (4) растворимый крахмал 7,0 г (5) стеарат магния 3,0 г
Соединение примера 1 (10,0 г) и стеарат магния (3,0 г) гранулировали в водном растворе (70 мл) растворимого крахмала (7,0 г в виде растворимого крахмала) и затем сушили, полученную в результате смесь смешивали с лактозой (70,0 г) и кукурузным крахмалом (50,0 г) (все из лактозы, кукурузного крахмала, растворимого крахмала и стеарата магния представляли собой продукты, соответствующие японской фармакопее 14ое издание). Смесь прессовали, получая таблетки.
Промышленная применимость
Соединение настоящего изобретения обладает превосходным ингибирующим RORyt действием и является пригодным в качестве агента для профилактики или лечения псориаза, воспалительного заболевания кишечника (IBD), язвенного колита (UC), заболевания Крона (CD), ревматоидного артрита, множественного склероза, увеита, астмы, спондилоартрита, вызываемого анкилозом, системной красной волчанки (SLE) и подобных.
Данная заявка основана на патентных заявках № 2014-136359 и 2014-262775, поданных в Японии, содержание которых включено в настоящее изобретение во всей своей полноте.

Claims (15)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение, представленное следующей формулой (I):
    (I) где кольцо А представляет собой бензольное кольцо, необязательно дополнительно замещенное 1-3 атомами галогена;
    R1 представляет собой:
    (1) группу, представленную формулой -QR^XC^XC^), где R1a представляет собой C1-6 алкоксиC1-2 алкильную группу, или R1a соединен с одним заместителем в кольце А, образуя 5-членное углеводородное кольцо, где один заместитель в кольце А соединен с положением, соседним положению присоединения R1 в кольце А, или (2) триметилсилильную группу;
    R4 представляет собой C3-6 циклоалкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из:
    (1) карбоксигруппы, (2) C1-6 алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из (i) карбоксигруппы, (ii) C1-6 алкоксикарбонильной группы, необязательно замещенной 3-14-членной неароматической гетероциклической группой (группами), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из C1-6 алкильной группы и оксогруппы, и (iii) C7-16 аралкилоксикарбонильной группы, (3) C1-6 алкоксикарбонильной группы, необязательно замещенной 3-14-членной неароматической гетероциклической группой (группами), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из C1-6 алкильной группы и оксогруппы, и (4) C7-16 аралкилоксикарбонильной группы;
    X представляет собой CR6 или N;
    R5 представляет собой:
    (1) C1-6 алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 C1-6 алкоксигруппами, или (2) C1-6 алкоксигруппу;
    R6 представляет собой атом водорода; и когда X представляет собой CR6, R5 и R6 в комбинации необязательно образуют кольцо D, где кольцо D представляет собой дигидрофурановое кольцо или дигидродиоксиновое кольцо, или его соль.
  2. 2. Соединение или соль по п.1, где кольцо А представляет собой бензольное кольцо, необязательно дополнительно замещенное 1-3
    - 113 031262 атомами галогена;
    R1 представляет собой:
    (1) группу, представленную формулой -C(R1a)(CH3)(CH3), где R1a представляет собой C1-6 алкоксиC1-2 алкильную группу или R1a соединен с одним заместителем в кольце А, образуя 5-членное углеводородное кольцо, где один заместитель в кольце А соединен с положением, соседним положению присоединения R1 в кольце А, или (2) триметилсилильную группу;
    R4 представляет собой C3-6 циклоалкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из:
    (1) карбоксигруппы, (2) C1-6 алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из (i) карбоксигруппы, (ii) C1-6 алкоксикарбонильной группы, необязательно замещенной 3-14-членной неароматической гетероциклической группой (группами), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из C1-6 алкильной группы и оксогруппы, и (iii) C7-16 аралкилоксикарбонильной группы, (3) C1-6 алкоксикарбонильной группы, необязательно замещенной 3-14-членной неароматической гетероциклической группой (группами), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из C1-6 алкильной группы и оксогруппы, и (4) C7-16 аралкилоксикарбонильной группы;
    X представляет собой CR6 или N;
    R5 представляет собой:
    (1) C1-6 алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 C1-6 алкоксигруппами, или (2) C1-6 алкоксигруппу;
    R6 представляет собой атом водорода; и кольцо D не образуется.
  3. 3. Соединение или соль по п.1, где R1 представляет собой группу, представленную формулой -C(R1a)(CH3)(CH3), где R1a соединен с одним заместителем в кольце А, образуя 5-членное углеводородное кольцо, где один заместитель в кольце А соединен с положением, соседним положению присоединения R1 в кольце А.
  4. 4. Соединение или соль по п.1, где R4 представляет собой циклопропил или циклобутил, причем каждый необязательно замещен 13 заместителями, выбранными из:
    (1) карбоксигруппы, (2) C1-6 алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из (i) карбоксигруппы, (ii) C1-6 алкоксикарбонильной группы, необязательно замещенной 3-14-членной неароматической гетероциклической группой (группами), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из C1-6 алкильной группы и оксогруппы, и (iii) C7-16 аралкилоксикарбонильной группы, (3) C1-6 алкоксикарбонильной группы, необязательно замещенной 3-14-членной неароматической гетероциклической группой (группами), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из C1-6 алкильной группы и оксогруппы, и (4) C7-16 аралкилоксикарбонильной группы.
  5. 5. Соединение или соль по п.1, где R1 представляет собой группу, представленную формулой -G(R1a)(CH3)(CH3), где R1a соединен с одним заместителем в кольце А, образуя 5-членное углеводородное кольцо, где один заместитель в кольце А соединен с положением, соседним положению присоединения R1 в кольце А;
    R4 представляет собой циклопропил или циклобутил, причем каждый необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из:
    (1) карбоксигруппы, (2) C1-6 алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из (i) карбоксигруппы, (ii) C1-6 алкоксикарбонильной группы, необязательно замещенной 3-14-членной неароматической гетероциклической группой (группами), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из C1-6 алкильной группы и оксогруппы, и (iii) C7-16 аралкилоксикарбонильной группы, (3) C1-6 алкоксикарбонильной группы, необязательно замещенной 3-14-членной неароматической гетероциклической группой (группами), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из C1-6 алкильной группы и оксогруппы, и (4) C7-16 аралкилоксикарбонильной группы; и кольцо D не образуется.
    - 114 031262
  6. 6. ((1R,2S)-2-(((5R)-5-((7-Фтор-1,1-диметил-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)карбамоил)-2-метокси-7,8дигидро-1,6-нафтиридин-6(5Н)-ил)карбонил)циклопропил)уксусная кислота или ее соль.
  7. 7. цис-3-(((5R)-5-((7-Фтор-1,1-диметил-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)карбамоил)-2-метокси-7,8дигидро-1,6-нафтиридин-6(5Н)-ил)карбонил)циклобутанкарбоновая кислота или ее соль.
  8. 8. (цис-3-(((5R)-5-((7-Фтор-1,1-диметил-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)карбамоил)-2-метокси-7,8дигидро-1,6-нафтиридин-6(5Н)-ил)карбонил)циклобутил)уксусная кислота или ее соль.
  9. 9. (цис-3-(((Ш)-1-((7-Фтор-1,1-диметил-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)карбамоил)-6-(метоксиметил)3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)карбонил)циклобутил)уксусная кислота или ее соль.
  10. 10. Лекарственное средство, которое представляет собой ингибитор RORyt, содержащее соединение или соль по п.1.
  11. 11. Лекарственное средство по п.10, которое представляет собой агент для профилактики или лечения псориаза, воспалительного заболевания кишечника (IBD), язвенного колита (ИС), болезни Крона (GD). ревматоидного артрита, множественного склероза, увеита, астмы, спондилоартрита, вызываемого анкилозом, или системной красной волчанки (SLE).
  12. 12. Способ ингибирования RORyt у млекопитающего, который включает введение эффективного количества соединения или соли по п.1 млекопитающему.
  13. 13. Способ профилактики или лечения псориаза, воспалительного заболевания кишечника (IBD), язвенного колита (ИС), болезни Крона (CD), ревматоидного артрита, множественного склероза, увеита, астмы, спондилоартрита, вызываемого анкилозом, или системной красной волчанки (SLE) у млекопитающего, который включает введение эффективного количества соединения или соли по п.1 млекопитающему.
  14. 14. Применение соединения или соли по п.1 для получения агента для профилактики или лечения псориаза, воспалительного заболевания кишечника (IBD), язвенного колита (ИС), болезни Крона (CD), ревматоидного артрита, множественного склероза, увеита, астмы, спондилоартрита, вызываемого анкилозом, или системной красной волчанки (SLE).
  15. 15. Применение соединения или соли по п.1 для профилактики или лечения псориаза, воспалительного заболевания кишечника (IBD), язвенного колита (ИС), болезни Крона (CD), ревматоидного артрита, множественного склероза, увеита, астмы, спондилоартрита, вызываемого анкилозом, или системной красной волчанки (SLE).
EA201790112A 2014-07-01 2015-06-30 Гетероциклические соединения и их применение в качестве ингибиторов орфанного рецептора гамма-t, родственного рецепторам ретиноидов (ror) EA031262B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2014136359 2014-07-01
JP2014262775 2014-12-25
PCT/JP2015/069370 WO2016002968A1 (en) 2014-07-01 2015-06-30 Heterocyclic compounds and their use as retinoid-related orphan receptor (ror) gamma-t inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201790112A1 EA201790112A1 (ru) 2017-05-31
EA031262B1 true EA031262B1 (ru) 2018-12-28

Family

ID=53724416

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201790112A EA031262B1 (ru) 2014-07-01 2015-06-30 Гетероциклические соединения и их применение в качестве ингибиторов орфанного рецептора гамма-t, родственного рецепторам ретиноидов (ror)

Country Status (23)

Country Link
US (5) US9365520B2 (ru)
EP (1) EP3164388A1 (ru)
JP (1) JP6611363B2 (ru)
KR (1) KR20170016987A (ru)
CN (1) CN106795118B (ru)
AU (1) AU2015285142B2 (ru)
CA (1) CA2954042A1 (ru)
CL (1) CL2016003326A1 (ru)
CO (1) CO2017000332A2 (ru)
CR (1) CR20170017A (ru)
DO (1) DOP2016000337A (ru)
EA (1) EA031262B1 (ru)
GE (1) GEP20196942B (ru)
IL (1) IL249698A0 (ru)
MA (1) MA40060A (ru)
MX (1) MX2016016870A (ru)
PE (1) PE20170267A1 (ru)
PH (1) PH12016502574A1 (ru)
SG (1) SG11201610729XA (ru)
TN (1) TN2016000567A1 (ru)
TW (1) TW201609751A (ru)
UY (1) UY36199A (ru)
WO (1) WO2016002968A1 (ru)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3018126A4 (en) * 2013-07-03 2016-12-07 Takeda Pharmaceuticals Co HETEROCYCLIC COMPOUND
US9365520B2 (en) 2014-07-01 2016-06-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
JPWO2016039408A1 (ja) 2014-09-11 2017-06-22 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
CN105472125B (zh) * 2015-11-16 2019-11-26 联想(北京)有限公司 一种信息处理方法及电子设备
CR20180328A (es) 2015-12-15 2018-08-09 Astrazeneca Ab Compuestos de isoindol
WO2017197036A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. Spirocyclic degronimers for target protein degradation
CN109562107A (zh) 2016-05-10 2019-04-02 C4医药公司 用于靶蛋白降解的杂环降解决定子体
CN109641874A (zh) 2016-05-10 2019-04-16 C4医药公司 用于靶蛋白降解的c3-碳连接的戊二酰亚胺降解决定子体
JP2020524660A (ja) 2017-06-14 2020-08-20 アストラゼネカ・アクチエボラーグＡｓｔｒａｚｅｎｅｃａ Ａｋｔｉｅｂｏｌａｇ Ｒｏｒ−ガンマモジュレーターとして有用な２，３−ジヒドロイソインドール−１−カルボキサミド
JPWO2019044940A1 (ja) * 2017-08-31 2020-08-13 東レ株式会社 環状アミン誘導体及びその医薬用途
RU2761436C1 (ru) 2017-11-17 2021-12-08 Целликс Био Прайвет Лимитед Композиции и способы лечения нарушений со стороны органа зрения
US20200392107A1 (en) * 2018-01-31 2020-12-17 Toray Industries, Inc. Cyclic amine derivative and medical use thereof
RU2686692C1 (ru) * 2018-06-29 2019-04-30 Федеральное Государственное Бюджетное Учреждение Науки Институт Биохимической Физики Им. Н.М. Эмануэля Российской Академии Наук (Ибхф Ран) Применение N-(6,8,8-триметил-8,9-дигидрофуро[3,2-h]хинолин-5-ил)ацетамида в качестве средства для фототерапии псориаза и псориатического артрита
EP3897631A4 (en) 2018-12-20 2022-11-23 C4 Therapeutics, Inc. TARGETED PROTEIN DEGRADATION
WO2021228217A1 (zh) * 2020-05-15 2021-11-18 上海辉启生物医药科技有限公司 可用作RORγ调节剂的苯胺类化合物
CN116348096A (zh) 2020-09-21 2023-06-27 欧克尼医疗有限公司 可在子宫腔内定位的装置及其治疗方法
WO2023232870A1 (en) 2022-05-31 2023-12-07 Immunic Ag Rorg/rorgt modulators for the treatment of virus infections like covid-19

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013055984A1 (en) * 2011-10-14 2013-04-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tetrahydroisoquinoline compounds as factor xia inhibitors
WO2013100027A1 (ja) * 2011-12-28 2013-07-04 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
EP2738170A1 (en) * 2011-07-29 2014-06-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
EP2759533A1 (en) * 2011-09-22 2014-07-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Condensed heterocyclic compound
WO2015002231A1 (ja) * 2013-07-03 2015-01-08 武田薬品工業株式会社 複素環化合物

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7250415B2 (en) 2003-06-04 2007-07-31 Bristol-Myers Squibb Company 1,1-Disubstitutedcycloalkyl-, glycinamidyl-, sulfonyl-amidino-, and tetrahydropyrimidinyl-containing diaminoalkyl, β-aminoacids, α-aminoacids and derivatives thereof as factor Xa inhibitors
WO2008121602A1 (en) 2007-03-29 2008-10-09 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
FR2945535B1 (fr) 2009-05-18 2011-06-10 Sanofi Aventis Compose anticancereux et composition pharmaceutique le contenant
IN2014CN02805A (ru) 2011-10-14 2015-07-03 Bristol Myers Squibb Co
US9403774B2 (en) * 2012-10-12 2016-08-02 Bristol-Myers Squibb Company Guanidine and amine substituted tetrahydroisoquinoline compounds as factor xia inhibitors
JP6280912B2 (ja) 2013-03-14 2018-02-14 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
US10472376B2 (en) 2013-07-03 2019-11-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Amide compound
US9365520B2 (en) 2014-07-01 2016-06-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2738170A1 (en) * 2011-07-29 2014-06-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
EP2759533A1 (en) * 2011-09-22 2014-07-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Condensed heterocyclic compound
WO2013055984A1 (en) * 2011-10-14 2013-04-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tetrahydroisoquinoline compounds as factor xia inhibitors
WO2013100027A1 (ja) * 2011-12-28 2013-07-04 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
WO2015002231A1 (ja) * 2013-07-03 2015-01-08 武田薬品工業株式会社 複素環化合物

Also Published As

Publication number Publication date
SG11201610729XA (en) 2017-01-27
CL2016003326A1 (es) 2017-08-11
US20160176873A1 (en) 2016-06-23
CN106795118B (zh) 2019-10-08
US9650343B2 (en) 2017-05-16
US9365520B2 (en) 2016-06-14
JP2017527530A (ja) 2017-09-21
PH12016502574A1 (en) 2017-04-17
PE20170267A1 (es) 2017-04-12
US20170144973A1 (en) 2017-05-25
UY36199A (es) 2016-01-29
MA40060A (fr) 2016-01-07
JP6611363B2 (ja) 2019-11-27
CA2954042A1 (en) 2016-01-07
CO2017000332A2 (es) 2017-07-11
GEP20196942B (en) 2019-02-11
EP3164388A1 (en) 2017-05-10
MX2016016870A (es) 2017-05-01
US20160002169A1 (en) 2016-01-07
US9630924B2 (en) 2017-04-25
US20160176822A1 (en) 2016-06-23
EA201790112A1 (ru) 2017-05-31
AU2015285142A1 (en) 2017-02-02
US9573903B2 (en) 2017-02-21
AU2015285142B2 (en) 2019-02-21
TN2016000567A1 (en) 2018-04-04
CR20170017A (es) 2017-05-16
US20160176872A1 (en) 2016-06-23
KR20170016987A (ko) 2017-02-14
CN106795118A (zh) 2017-05-31
US10093629B2 (en) 2018-10-09
DOP2016000337A (es) 2017-04-16
WO2016002968A1 (en) 2016-01-07
TW201609751A (zh) 2016-03-16
IL249698A0 (en) 2017-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA031262B1 (ru) Гетероциклические соединения и их применение в качестве ингибиторов орфанного рецептора гамма-t, родственного рецепторам ретиноидов (ror)
US11851449B2 (en) Heterocyclic amide compounds having an RORvt inhibitory action
JP6412148B2 (ja) 自己免疫疾患治療のためのピラゾール
JP6427491B2 (ja) 複素環化合物
JP6689297B2 (ja) 複素環化合物
US10000488B2 (en) Heterocyclic compound
JP2018524378A (ja) 複素環化合物
JPWO2015146929A1 (ja) 複素環化合物
WO2014181813A1 (ja) 複素環化合物
WO2015146928A1 (ja) 複素環化合物

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM RU