JPWO2015146929A1 - 複素環化合物 - Google Patents

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Abstract

優れたＰＫＣ阻害作用を有し、免疫性疾患、炎症性疾患等の予防または治療剤として有用な化合物またはその塩を提供すること。式（Ｉ）：［式中の各記号は、明細書に記載の通りである。］で表される化合物またはその塩は、優れたＰＫＣ阻害作用を有し、免疫性疾患、炎症性疾患等の予防または治療剤として有用である。

Description

本発明は、プロテインキナーゼＣ（本明細書中「ＰＫＣ」と略記する場合がある）阻害作用を有し、免疫性疾患、炎症性疾患等の治療に有用な複素環化合物、それらを含有する医薬組成物などに関する。
（発明の背景）
免疫システムにおいて、Ｔ細胞は、ウイルスや細菌などの外来抗原や癌を排除する獲得免疫機構の一部として重要な役割を果たしている。一方、過剰なＴ細胞の活性化は、自己免疫疾患の発症に関与することや、移植にともなう拒絶などの人体に対して有害な反応を引き起こすことが知られていることから、Ｔ細胞は、これらの疾患において有望な治療ターゲットであると考えられている（非特許文献１）。このことは、腎移植、肝移植、心移植、肺移植、膵移植、小腸移植などの臓器移植における拒絶反応、骨髄移植における拒絶反応、移植片対宿主病、ベーチェット病、尋常性乾癬、膿疱性乾癬、乾癬性紅皮症、関節症性乾癬、再生不良性貧血、赤芽球癆、ネフローゼ症候群、全身型重症筋無力症、アトピー性皮膚炎、潰瘍性大腸炎等の疾患において、Ｔ細胞の活性化を抑制する薬剤であるカルシニューリン阻害薬（ＴａｃｒｏｌｉｍｕｓおよびＣｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎ Ａ）が、予防薬もしくは治療薬として日本において承認されていることからも明白である（非特許文献２および３）。
ＰＫＣファミリーは少なくとも１２種類のサブタイプからなり、様々な組織で発現することが知られている。また、ＰＫＣファミリーはＴ細胞、Ｂ細胞やマクロファージなどの免疫担当細胞で発現し、種々の免疫反応に重要な役割を果たしていることから、免疫疾患や炎症性疾患に関与すると考えられている（非特許文献４）。
その中で、ＰＫＣ−θは、Ｔ細胞に選択的に発現するリン酸化酵素であり、Ｔ細胞受容体に対する刺激の細胞内への伝達を担い、Ｔ細胞の活性化に重要な役割を果たしている。
ＰＫＣ−θの阻害は、Ｔ細胞の活性化を抑制することが知られており（非特許文献５）、またＰＫＣ−θ欠損マウスは、多発性硬化症モデル、炎症性腸疾患モデル、移植片体宿主病モデル、慢性関節リウマチモデルおよび喘息モデルにおいて抵抗性であることが報告されている（非特許文献６〜８）。
以上のことから、ＰＫＣ（例、ＰＫＣ−θ）阻害薬は、腎移植、肝移植、心移植、肺移植、膵移植、小腸移植などの臓器移植における拒絶反応、骨髄移植における拒絶反応、移植片対宿主病、ベーチェット病、尋常性乾癬、膿疱性乾癬、乾癬性紅皮症、関節症性乾癬、再生不良性貧血、赤芽球癆、ネフローゼ症候群、全身型重症筋無力症、アトピー性皮膚炎、潰瘍性大腸炎、喘息等の様々な免疫性疾患および炎症性疾患において予防薬もしくは治療薬になる。
本明細書に記載の化合物と類似の構造を有する化合物としては、例えば、以下が挙げられる。
（１）下記式：
［式中、
Ｒ１は、−ＮＲ９Ｒ１０−、−ＮＲ９ＣＯＲ９−、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２−等（Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１２は、独立して、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルキルアルキルを示し、ｎは０−２を示す）を示すか、シアノ、Ｃ１−４ハロアルキル等を示すか、またはＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル等（各々、−ＮＲ９Ｒ１０−、−ＮＲ９ＣＯＲ９−、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２−等で置換されていてもよい）を示し；
Ａ１およびＡ２は、独立して、ＮまたはＣＲ５を示し；
Ｗは、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｈまたは（−Ｈ、−Ｈ）を示し；
Ｘは、ＮまたはＣＲ１を示し；
Ｙは、−Ｃ（ＲＹ）２−、−Ｎ−ＲＹ−等（ＲＹはＨ等を示す）を示し；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル等を示し；Ｂは、Ｒ３、ＮＨＲ３等を示し；
Ｒ３は、Ｃ１−１０アルキル等を示し；
Ｒ４は、Ｈ、−ＯＲ１０、−ＣＯＲ９、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル等を示し；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル等を示す。］
で示される化合物（特許文献１）。
（２）下記式：
［式中、
Ｂは、置換されていてもよい６員芳香族複素環等を示し；
Ｃは、置換されていてもよい３−８員単環（０−３個のヘテロ原子を有する）、置換されていてもよいＣ８−１２の二環性環（０−５個のヘテロ原子を有する）を示し；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ’（Ｒ’はＨ、Ｃ１−６アルキル（−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、シアノ、オキソ等で置換されていてもよい）を示す）、シアノ、Ｃ１−１０脂肪族化合物（ハロゲン、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、シアノ等で置換されていてもよい）等を示す］
で示される化合物（特許文献２）。
（３）下記式：
［式中、
Ｂは、置換されていてもよい５員芳香族複素環等を示し；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ’、シアノ、Ｃ１−１０脂肪族化合物（ハロゲン、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、シアノ、オキソ等で置換されていてもよい）、Ｃ３−８脂環式化合物（ハロゲン、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、シアノ、オキソ、Ｃ１−６アルキル（ハロゲン、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、シアノ、オキソ等で置換されていてもよい）等で置換されていてもよい）等を示し；
Ｘは、ＣまたはＮを示し；
ＲＸは、存在しないかまたはＨを示し；
Ｃは、置換されていてもよい３−８員単環（０−３個のヘテロ原子を有する）、置換されていてもよいＣ８−１２の二環性環（０−５個のヘテロ原子を有する）を示し；
Ｒは、ＨまたはＣ１−６アルキルを示し；
Ｒ’は、ＨまたはＣ１−６アルキル（ハロゲン、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、シアノ、オキソ等で置換されていてもよい）を示す］
で示される化合物（特許文献３）。
（４）下記式：
［式中、
Ｂは、置換されていてもよい６員芳香族複素環等を示し；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ’、シアノ、Ｃ１−１０脂肪族化合物（ハロゲン、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、シアノ、オキソ等で置換されていてもよい）、Ｃ３−８脂環式化合物（ハロゲン、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、シアノ、オキソ、Ｃ１−６アルキル等で置換されていてもよい）等を示し；
Ｒ３は、存在しないか、またはＨ、Ｃ１−６アルキル（ハロゲン、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、シアノ、オキソ等で置換されていてもよい）を示し；
Ｒ４は、置換されていてもよいＣ１−１０脂肪族化合物、置換されていてもよい３−８員単環（０−３個のヘテロ原子を有する）、置換されていてもよいＣ８−１２の二環性環（０−５個のヘテロ原子を有する）を示し；
Ｒは、ＨまたはＣ１−６アルキルを示し；
Ｒ’は、ＨまたはＣ１−６アルキル（ハロゲン、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、シアノ、オキソ等で置換されていてもよい）を示し；
Ｑは、Ｎ、ＯまたはＳを示す］
で示される化合物（特許文献４）。
（５）下記式：
［式中、
Ｂは、置換されていてもよい５員芳香族複素環等を示し；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、ハロゲン、シアノ、−ＯＲ’、Ｃ１−１０脂肪族化合物（ハロゲン、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、シアノ、オキソ等で置換されていてもよい）、Ｃ３−８脂環式化合物（ハロゲン、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、シアノ、オキソ、Ｃ１−６アルキル（ハロゲン、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、シアノ、オキソ等で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）を示し；
Ｒ３は、存在しないか、または、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（ハロゲン、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、シアノ、オキソ等で置換されていてもよい）を示し；
Ｒ４は、置換されていてもよいＣ１−１０脂肪族化合物、置換されていてもよい３−８員単環（０−３個のヘテロ原子を有する）、置換されていてもよいＣ８−１２の二環性環（０−５個のヘテロ原子を有する）を示し；
Ｑは、Ｎ、ＯまたはＳを示し；
ＲＸは、存在しないかまたはＨを示す］
で示される化合物（特許文献５）。
（６）下記式：
［式中、
Ｘ１は、ＣＨまたはＮを示し；
Ｘ２は、ＣまたはＮを示し；
Ｙ１は、−（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｍ−Ｚ１−（ＣＲ７ａＲ７ｂ）ｎ−を示し；
Ｙ２は、−（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｐ−Ｚ２−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｑ−を示し；
Ｙ３は、−（ＣＲ１０ａＲ１０ｂ）ｒ−Ｚ３−（ＣＲ１１ａＲ１１ｂ）ｓ−を示し；
Ｙ４は、−（ＣＨ２）ｔ−Ｚ４−を示し：
Ｚ１−Ｚ３は、独立して、結合、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）等を示し；
Ｚ４は、結合、ＯまたはＮを示し；
ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒおよびｓは、独立して、０−６を示し；
ｔは、０−２を示し；
Ｒ６ａ−Ｒ１１ｂは、独立して、結合、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１−３アルコキシまたはＣ１−３アルキルを示し；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルコキシ、シアノ、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールを示し；
Ｒ４は、Ｈ、Ｏ等を示し；
Ｒ５およびＲ１３は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、低級アルキル等を示し；
Ｒ１４は、存在しないか、または置換されていてもよい低級シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル等を示す］
で示される化合物（特許文献６）。
（７）下記式：
［式中、
Ｘ１は、ＣＨまたはＮを示し；
Ｘ２は、ＣＲ１３またはＮを示し；
Ｙ１は、−（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｍ−Ｚ１−（ＣＲ７ａＲ７ｂ）ｎ−を示し；
Ｙ２は、−（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｐ−Ｚ２−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｑ−を示し；
Ｙ３は、−（ＣＲ１０ａＲ１０ｂ）ｒ−Ｚ３−（ＣＲ１１ａＲ１１ｂ）ｓ−を示し；
Ｙ４は、−（ＣＨ２）ｔ−Ｚ４−を示し；
Ｚ１−Ｚ３は、独立して、結合、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）等を示し；
Ｚ４は、結合、ＯまたはＮを示し；
ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒおよびｓは、独立して、０−６を示し；
ｔは、０−２を示し；
Ｒ６ａ−Ｒ１１ｂは、独立して、結合、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１−３アルコキシまたはＣ１−３アルキル等を示し；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｈ、ハロゲン、置換されていてもよいアルコキシ、シアノ、置換されていてもよい低級シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール等を示し；
Ｒ４は、Ｈ、Ｏ、Ｓ、ハロゲン、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、低級ヘテロアリール等を示し；
Ｒ５およびＲ１３は、独立して、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケン等を示し；
Ｘ２がＮのとき、Ｒ１３は存在せず；
Ｒ１４は、存在しないか、または低級シクロアルキル、フェニル（各々、Ｃ１−３アルキル等で置換されていてもよい）等を示し；
Ｒ１６は、低級アルキル、カルボニル、ヘテロアリール等を示す］
で示される化合物（特許文献７）。
（８）下記式：
［式中、
Ｒ３は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいヘテロシクロアルキルを示し；
Ｒ４は、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールを示し；
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、ＯＨ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアルコキシ、スルファニルまたはスルフィニルを示し；
Ｒ６は、Ｈ、ハロ、ＯＨ、低級アルキルまたは低級ハロアルキルを示す］
で示される化合物（特許文献８）。
国際公開第ＷＯ０２／０９２０９０号パンフレット 国際公開第ＷＯ２０１０／０１１７７２号パンフレット 国際公開第ＷＯ２０１０／０１１７６８号パンフレット 国際公開第ＷＯ２０１０／０１１７５６号パンフレット 国際公開第ＷＯ２０１０／０１１７６２号パンフレット 国際公開第ＷＯ２０１０／０６８４８３号パンフレット 国際公開第ＷＯ２０１１／１４９９５０号パンフレット 国際公開第ＷＯ２００９／０９９５９４号パンフレット
Immunotherapy. 2011 Jul;3(7):853-70 プログラフカプセル添付文書, 2012年6月改訂（第30版） ネオラール添付文書, 2012年8月改訂（第18版） Biochem J. 2003 Dec 15;376(Pt 3):545-52 Front Immunol. 2012;3:273 Autoimmunity. 2006 Sep;39(6):469-78 J Clin Invest. 2009 Dec;119(12):3774-86 J Immunol. 2006 Aug 1;177(3):1886-93
本発明の目的は、優れたＰＫＣ阻害活性を有し、免疫性疾患、炎症性疾患等の予防または治療剤として有用な化合物を提供することである。
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、下記の式で示される化合物またはその塩が優れたＰＫＣ阻害活性を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、
［１］式（Ｉ）：
［式中、
Ｚは、ＮまたはＣＲ１を示し；
Ｒ１は、水素原子または置換基を示し；
Ｒ２は、置換基を示し；
Ｒ３は、水素原子または置換基を示し；
Ｒ４は、水素原子または置換基を示すか、またはＲ３と一緒になって、置換されていてもよい環を形成していてもよく；
環Ａは、さらに置換されていてもよいベンゼン環、あるいはさらに置換されていてもよい５員または６員の芳香族複素環を示し；
環Ｂは、さらに置換されていてもよい５員または６員の芳香族複素環を示す。］
で表される化合物またはその塩（以下、化合物（Ｉ）と称する場合がある）；
［２］Ｚが、ＮまたはＣＲ１であり；
Ｒ１が、水素原子またはハロゲン原子であり；
Ｒ２が、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルオキシ基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基、置換されていてもよい非芳香族複素環基、置換されていてもよい非芳香族複素環−オキシ基または置換されていてもよいモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基であり；
Ｒ３が、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルオキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよい非芳香族複素環基または置換されていてもよい７ないし１０員複素架橋環基であり；
Ｒ４が、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニルアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよい非芳香族複素環基または置換されていてもよい芳香族複素環基であり；あるいは、
Ｒ４がＲ３と一緒になって、それぞれ置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、オキソ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基および置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい、非芳香族複素環または芳香族複素環を形成し；
環Ａが、さらに置換されていてもよいベンゼン環、あるいはそれぞれさらに置換されていてもよい、ピリジン環、ピラジン環またはピリダジン環であり；
環Ｂが、それぞれさらに置換されていてもよい、フラン環、イミダゾール環、ピラゾール環、ピリジン環、ピリミジン環、ピリダジン環またはピラジン環である；
［１］記載の化合物またはその塩；
［３］Ｚが、ＮまたはＣＲ１であり；
Ｒ１が、水素原子、フッ素原子または臭素原子であり；
Ｒ２が、
（１）Ｃ１−６アルキル基、
（２）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基およびトリ−Ｃ１−６アルキルシリル−オキシ基から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（３）Ｃ３−１０シクロアルキル基、
（４）ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基および非芳香族複素環基から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルオキシ基、
（５）Ｃ６−１４アリール基、
（６）Ｃ６−１４アリールオキシ基、
（７）非芳香族複素環基、
（８）Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよい非芳香族複素環−オキシ基、または
（９）Ｃ６−１４アリール基で置換されていてもよいモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基
であり；
Ｒ３が、
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子、
（３）シアノ基、
（４）ヒドロキシ基、
（５）ハロゲン原子、Ｃ３−１０シクロアルキル基およびアミノ基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（６）Ｃ２−６アルケニル基、
（７）Ｃ３−１０シクロアルキル基、
（８）ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基およびアミノ基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（９）Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ基、
（１０）アミノ基、
（１１）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基で置換されていてもよいモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、
（１２）（Ｃ１−６アルキル）（３ないし１４員非芳香族複素環）アミノ基、
（１３）モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキルアミノ基、
（１４）カルバモイル基、
（１５）ヒドロキシ基、オキソ基、ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ６−１４アリール基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基およびＣ１−６アルコキシ−カルボニル基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基、または
（１６）７ないし１０員複素架橋環基
であり；
Ｒ４が、
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子、
（３）Ｃ１−６アルキル基、
（４）Ｃ３−１０シクロアルキル基、
（５）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、
（６）ハロゲン原子およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（７）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基、
（８）カルバモイル基、
（９）オキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基、または
（１０）（ｉ）Ｃ３−１０シクロアルキル基および芳香族複素環基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基および（ｉｉ）非芳香族複素環基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基
であり；あるいは、
Ｒ４がＲ３と一緒になって、
（１）Ｃ６−１４アリール基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、オキソ基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基およびＣ１−６アルキルスルホニル基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環、または
（２）ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環
を形成し；
環Ａが、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基およびＣ３−１０シクロアルキル基から選ばれる１〜３個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、あるいはピリジン環、ピラジン環またはピリダジン環であり；
環Ｂが、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基およびアミノ基から選ばれる１または２個の置換基でさらに置換されていてもよいピリジン環、あるいはフラン環、イミダゾール環、ピラゾール環、ピリミジン環、ピリダジン環またはピラジン環である；
［２］記載の化合物またはその塩；
［４］7-エトキシ-1-(4-メトキシキノリン-6-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オンまたはその塩；
［５］7-エトキシ-1-(8-フルオロ-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-c]キノリン-9-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オンまたはその塩；
［６］7-エトキシ-1-(4-メトキシ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)キノリン-6-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オンまたはその塩；
［７］［１］に記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬；
［８］プロテインキナーゼＣ阻害剤である、［７］記載の医薬；
［９］免疫性疾患および／または炎症性疾患の予防または治療剤である、［７］記載の医薬；
［１０］炎症性腸疾患、乾癬またはアトピー性皮膚炎の予防または治療剤である、［７］記載の医薬；
［１１］免疫性疾患および／または炎症性疾患の予防または治療に使用するための、［１］に記載の化合物またはその塩；
［１２］炎症性腸疾患、乾癬またはアトピー性皮膚炎の予防または治療に使用するための、［１］に記載の化合物またはその塩；
［１３］［１］に記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるプロテインキナーゼＣの阻害方法；
［１４］［１］に記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物における免疫性疾患および／または炎症性疾患の予防または治療方法；
［１５］［１］に記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物における炎症性腸疾患、乾癬またはアトピー性皮膚炎の予防または治療方法；
［１６］免疫性疾患および／または炎症性疾患の予防または治療剤を製造するための、［１］に記載の化合物またはその塩の使用；
［１７］炎症性腸疾患、乾癬またはアトピー性皮膚炎の予防または治療剤を製造するための、［１］に記載の化合物またはその塩の使用；
等に関する。
化合物（Ｉ）は、優れたＰＫＣ（例、ＰＫＣ−θ）阻害活性を有し、免疫性疾患や炎症性疾患等の予防または治療剤として有用である。
（発明の詳細な説明）
以下、本明細書中で用いられる各置換基の定義について詳述する。特記しない限り各置換基は以下の定義を有する。
本明細書中、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル基が挙げられる。具体例としては、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、テトラフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、２，２―ジフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、４，４，４−トリフルオロブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５，５，５−トリフルオロペンチル、ヘキシル、６，６，６−トリフルオロヘキシルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ２−６アルケニル基」としては、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、５−ヘキセニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ２−６アルキニル基」としては、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、４−メチル−２−ペンチニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、アダマンチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ３−１０シクロアルキル基が挙げられる。具体例としては、シクロプロピル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、２，３−ジフルオロシクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルケニル基」としては、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６−１４アリール基」としては、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントリル、２−アントリル、９−アントリルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ７−１６アラルキル基」としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、フェニルプロピルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基が挙げられる。具体例としては、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、４，４，４−トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ基」としては、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキルチオ基」としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキルチオ基が挙げられる。具体例としては、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、４，４，４−トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキル−カルボニル基」としては、例えば、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、２−メチルプロパノイル、ペンタノイル、３−メチルブタノイル、２−メチルブタノイル、２，２−ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基が挙げられる。具体例としては、アセチル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６−１４アリール−カルボニル基」としては、例えば、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基」としては、例えば、フェニルアセチル、フェニルプロピオニルが挙げられる。
本明細書中、「５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、ニコチノイル、イソニコチノイル、テノイル、フロイルが挙げられる。
本明細書中、「３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、モルホリニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニルが挙げられる。
本明細書中、「モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基」としては、例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイルが挙げられる。
本明細書中、「モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基」としては、例えば、ベンジルカルバモイル、フェネチルカルバモイルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基が挙げられる。具体例としては、メチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、４，４，４−トリフルオロブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６−１４アリールスルホニル基」としては、例えば、フェニルスルホニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、アシル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいチオカルバモイル基、置換されていてもよいスルファモイル基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいスルファニル（ＳＨ）基、置換されていてもよいシリル基が挙げられる。
本明細書中、「炭化水素基」（「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」を含む）としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよい炭化水素基」としては、例えば、下記の置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよい炭化水素基が挙げられる。
［置換基群Ａ］
（１）ハロゲン原子、
（２）ニトロ基、
（３）シアノ基、
（４）オキソ基、
（５）ヒドロキシ基、
（６）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（７）Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフトキシ）、
（８）Ｃ７−１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）、
（９）５ないし１４員芳香族複素環オキシ基（例、ピリジルオキシ）、
（１０）３ないし１４員非芳香族複素環オキシ基（例、モルホリニルオキシ、ピペリジニルオキシ）、
（１１）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセトキシ、プロパノイルオキシ）、
（１２）Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ基（例、ベンゾイルオキシ、１−ナフトイルオキシ、２−ナフトイルオキシ）、
（１３）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ基（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ）、
（１４）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ基（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ）、
（１５）Ｃ６−１４アリール−カルバモイルオキシ基（例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ）、
（１６）５ないし１４員芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ニコチノイルオキシ）、
（１７）３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、モルホリニルカルボニルオキシ、ピペリジニルカルボニルオキシ）、
（１８）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基（例、メチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ）、
（１９）Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニルオキシ基（例、フェニルスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ）、
（２０）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基、
（２１）５ないし１４員芳香族複素環基、
（２２）３ないし１４員非芳香族複素環基、
（２３）ホルミル基、
（２４）カルボキシ基、
（２５）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、
（２６）Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、
（２７）５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、
（２８）３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、
（２９）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（３０）Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル、１−ナフチルオキシカルボニル、２−ナフチルオキシカルボニル）、
（３１）Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）、
（３２）カルバモイル基、
（３３）チオカルバモイル基、
（３４）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、
（３５）Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、
（３６）５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル、チエニルカルバモイル）、
（３７）３ないし１４員非芳香族複素環カルバモイル基（例、モルホリニルカルバモイル、ピペリジニルカルバモイル）、
（３８）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、
（３９）Ｃ６−１４アリールスルホニル基、
（４０）５ないし１４員芳香族複素環スルホニル基（例、ピリジルスルホニル、チエニルスルホニル）、
（４１）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルフィニル基、
（４２）Ｃ６−１４アリールスルフィニル基（例、フェニルスルフィニル、１−ナフチルスルフィニル、２−ナフチルスルフィニル）、
（４３）５ないし１４員芳香族複素環スルフィニル基（例、ピリジルスルフィニル、チエニルスルフィニル）、
（４４）アミノ基、
（４５）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）、
（４６）モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリールアミノ基（例、フェニルアミノ）、
（４７）５ないし１４員芳香族複素環アミノ基（例、ピリジルアミノ）、
（４８）Ｃ７−１６アラルキルアミノ基（例、ベンジルアミノ）、
（４９）ホルミルアミノ基、
（５０）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ）、
（５１）（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ基（例、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）、
（５２）Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ基（例、フェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ）、
（５３）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）、
（５４）Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニルアミノ基（例、ベンジルオキシカルボニルアミノ）、
（５５）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ）、
（５６）Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニルアミノ基（例、フェニルスルホニルアミノ、トルエンスルホニルアミノ）、
（５７）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（５８）Ｃ２−６アルケニル基、
（５９）Ｃ２−６アルキニル基、
（６０）Ｃ３−１０シクロアルキル基、
（６１）Ｃ３−１０シクロアルケニル基、及び
（６２）Ｃ６−１４アリール基。
「置換されていてもよい炭化水素基」における上記置換基の数は、例えば、１ないし５個、好ましくは１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
本明細書中、「複素環基」（「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、(i)芳香族複素環基、(ii)非芳香族複素環基および(iii)７ないし１０員複素架橋環基が挙げられる。
本明細書中、「芳香族複素環基」（「５ないし１４員芳香族複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の芳香族複素環基が挙げられる。
該「芳香族複素環基」の好適な例としては、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニルなどの５ないし６員単環式芳香族複素環基；
ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、フロピリミジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピラゾロトリアジニル、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、フェノキサチイニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルなどの８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基が挙げられる。
本明細書中、「非芳香族複素環基」（「３ないし１４員非芳香族複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する３ないし１４員（好ましくは４ないし１０員）の非芳香族複素環基が挙げられる。
該「非芳香族複素環基」の好適な例としては、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフラニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロイソチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロイソオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、アゼピニル、オキセパニル、アゾカニル、ジアゾカニルなどの３ないし８員単環式非芳香族複素環基；
ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、ジヒドロナフト［２，３−ｂ］チエニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、４Ｈ−キノリジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジニル、テトラヒドロベンゾアゼピニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロフェナントリジニル、ヘキサヒドロフェノチアジニル、ヘキサヒドロフェノキサジニル、テトラヒドロフタラジニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロキナゾリニル、テトラヒドロシンノリニル、テトラヒドロカルバゾリル、テトラヒドロ−β−カルボリニル、テトラヒドロアクリジニル、テトラヒドロフェナジニル、テトラヒドロチオキサンテニル、オクタヒドロイソキノリルなどの９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環基が挙げられる。
本明細書中、「７ないし１０員複素架橋環基」の好適な例としては、キヌクリジニル、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルが挙げられる。
本明細書中、「含窒素複素環基」としては、「複素環基」のうち、環構成原子として少なくとも１個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよい複素環基」としては、例えば、前記した置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよい複素環基が挙げられる。
「置換されていてもよい複素環基」における置換基の数は、例えば、１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
本明細書中、「アシル基」としては、例えば、「ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、５ないし１４員芳香族複素環基および３ないし１４員非芳香族複素環基から選ばれる１または２個の置換基」をそれぞれ有していてもよい、ホルミル基、カルボキシ基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、スルフィノ基、スルホ基、スルファモイル基、ホスホノ基が挙げられる。
また、「アシル基」としては、炭化水素−スルホニル基、複素環−スルホニル基、炭化水素−スルフィニル基、複素環−スルフィニル基も挙げられる。
ここで、炭化水素−スルホニル基とは、炭化水素基が結合したスルホニル基を、複素環−スルホニル基とは、複素環基が結合したスルホニル基を、炭化水素−スルフィニル基とは、炭化水素基が結合したスルフィニル基を、複素環−スルフィニル基とは、複素環基が結合したスルフィニル基を、それぞれ意味する。
「アシル基」の好適な例としては、ホルミル基、カルボキシ基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ２−６アルケニル−カルボニル基（例、クロトノイル）、Ｃ３−１０シクロアルキル−カルボニル基（例、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル）、Ｃ３−１０シクロアルケニル−カルボニル基（例、２−シクロヘキセンカルボニル）、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル）、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−カルバモイル基（例、ジアリルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−カルバモイル基（例、シクロプロピルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル）、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−チオカルバモイル基（例、メチルチオカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−チオカルバモイル基（例、ジアリルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−チオカルバモイル基（例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−チオカルバモイル基（例、フェニルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−チオカルバモイル基（例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環チオカルバモイル基（例、ピリジルチオカルバモイル）、スルフィノ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル）、スルホ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ６−１４アリールスルホニル基、ホスホノ基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルホスホノ基（例、ジメチルホスホノ、ジエチルホスホノ、ジイソプロピルホスホノ、ジブチルホスホノ）が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいアミノ基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基およびＣ６−１４アリールスルホニル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいアミノ基が挙げられる。
置換されていてもよいアミノ基の好適な例としては、アミノ基、モノ−またはジ−（ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル）アミノ基（例、メチルアミノ、トリフルオロメチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、ジブチルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニルアミノ基（例、ジアリルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ基（例、シクロプロピルアミノ、シクロヘキシルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリールアミノ基（例、フェニルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキルアミノ基（例、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ）、モノ−またはジ−（ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル）−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ基（例、ベンゾイルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルボニルアミノ基（例、ベンジルカルボニルアミノ）、モノ−またはジ−５ないし１４員芳香族複素環カルボニルアミノ基（例、ニコチノイルアミノ、イソニコチノイルアミノ）、モノ−またはジ−３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルアミノ基（例、ピペリジニルカルボニルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）、５ないし１４員芳香族複素環アミノ基（例、ピリジルアミノ）、カルバモイルアミノ基、（モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル）アミノ基（例、メチルカルバモイルアミノ）、（モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル）アミノ基（例、ベンジルカルバモイルアミノ）、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ）、Ｃ６−１４アリールスルホニルアミノ基（例、フェニルスルホニルアミノ）、（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ基（例、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）、（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ６−１４アリール−カルボニル）アミノ基（例、Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチルアミノ）が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいカルバモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基およびモノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいカルバモイル基が挙げられる。
置換されていてもよいカルバモイル基の好適な例としては、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−カルバモイル基（例、ジアリルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−カルバモイル基（例、シクロプロピルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル−カルバモイル基（例、アセチルカルバモイル、プロピオニルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニル−カルバモイル基（例、ベンゾイルカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル）が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいチオカルバモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基およびモノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいチオカルバモイル基が挙げられる。
置換されていてもよいチオカルバモイル基の好適な例としては、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−チオカルバモイル基（例、メチルチオカルバモイル、エチルチオカルバモイル、ジメチルチオカルバモイル、ジエチルチオカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−チオカルバモイル基（例、ジアリルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−チオカルバモイル基（例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−チオカルバモイル基（例、フェニルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−チオカルバモイル基（例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル−チオカルバモイル基（例、アセチルチオカルバモイル、プロピオニルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニル−チオカルバモイル基（例、ベンゾイルチオカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環チオカルバモイル基（例、ピリジルチオカルバモイル）が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいスルファモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基およびモノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいスルファモイル基が挙げられる。
置換されていてもよいスルファモイル基の好適な例としては、スルファモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル基（例、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−スルファモイル基（例、ジアリルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−スルファモイル基（例、シクロプロピルスルファモイル、シクロヘキシルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−スルファモイル基（例、フェニルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−スルファモイル基（例、ベンジルスルファモイル、フェネチルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル−スルファモイル基（例、アセチルスルファモイル、プロピオニルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニル−スルファモイル基（例、ベンゾイルスルファモイル）、５ないし１４員芳香族複素環スルファモイル基（例、ピリジルスルファモイル）が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいヒドロキシ基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基およびＣ６−１４アリールスルホニル基から選ばれる置換基」を有していてもよいヒドロキシ基が挙げられる。
置換されていてもよいヒドロキシ基の好適な例としては、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基（例、アリルオキシ、２−ブテニルオキシ、２−ペンテニルオキシ、３−ヘキセニルオキシ）、Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ基（例、シクロヘキシルオキシ）、Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフチルオキシ）、Ｃ７−１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ）、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、ピバロイルオキシ）、Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ基（例、ベンゾイルオキシ）、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニルオキシ基（例、ベンジルカルボニルオキシ）、５ないし１４員芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ニコチノイルオキシ）、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ピペリジニルカルボニルオキシ）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ）、５ないし１４員芳香族複素環オキシ基（例、ピリジルオキシ）、カルバモイルオキシ基、Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ基（例、メチルカルバモイルオキシ）、Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイルオキシ基（例、ベンジルカルバモイルオキシ）、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基（例、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ）、Ｃ６−１４アリールスルホニルオキシ基（例、フェニルスルホニルオキシ）が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいスルファニル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基および５ないし１４員芳香族複素環基から選ばれる置換基」を有していてもよいスルファニル基、ハロゲン化されたスルファニル基が挙げられる。
置換されていてもよいスルファニル基の好適な例としては、スルファニル（−ＳＨ）基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ２−６アルケニルチオ基（例、アリルチオ、２−ブテニルチオ、２−ペンテニルチオ、３−ヘキセニルチオ）、Ｃ３−１０シクロアルキルチオ基（例、シクロヘキシルチオ）、Ｃ６−１４アリールチオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオ）、Ｃ７−１６アラルキルチオ基（例、ベンジルチオ、フェネチルチオ）、Ｃ１−６アルキル−カルボニルチオ基（例、アセチルチオ、プロピオニルチオ、ブチリルチオ、イソブチリルチオ、ピバロイルチオ）、Ｃ６−１４アリール−カルボニルチオ基（例、ベンゾイルチオ）、５ないし１４員芳香族複素環チオ基（例、ピリジルチオ）、ハロゲン化チオ基（例、ペンタフルオロチオ）が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいシリル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基およびＣ７−１６アラルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基」を有していてもよいシリル基が挙げられる。
置換されていてもよいシリル基の好適な例としては、トリ−Ｃ１−６アルキルシリル基（例、トリメチルシリル、tert-ブチル（ジメチル）シリル）が挙げられる。
本明細書中、「炭化水素環」としては、例えば、Ｃ６−１４芳香族炭化水素環、Ｃ３−１０シクロアルカン、Ｃ３−１０シクロアルケンが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６−１４芳香族炭化水素環」としては、例えば、ベンゼン、ナフタレンが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルカン」としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタンが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルケン」としては、例えば、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテンが挙げられる。
本明細書中、「複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、芳香族複素環および非芳香族複素環が挙げられる。
本明細書中、「芳香族複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の芳香族複素環が挙げられる。該「芳香族複素環」の好適な例としては、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、トリアジンなどの５ないし６員単環式芳香族複素環；
ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、チエノピリジン、フロピリジン、ピロロピリジン、ピラゾロピリジン、オキサゾロピリジン、チアゾロピリジン、イミダゾピラジン、イミダゾピリミジン、チエノピリミジン、フロピリミジン、ピロロピリミジン、ピラゾロピリミジン、オキサゾロピリミジン、チアゾロピリミジン、ピラゾロピリミジン、ピラゾロトリアジン、ナフト［２，３−ｂ］チオフェン、フェノキサチイン、インド−ル、イソインドール、１Ｈ−インダゾール、プリン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、カルバゾール、β−カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジンなどの８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環が挙げられる。
本明細書中、「非芳香族複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する３ないし１４員（好ましくは４ないし１０員）の非芳香族複素環が挙げられる。該「非芳香族複素環」の好適な例としては、アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、チアゾリン、チアゾリジン、テトラヒドロイソチアゾール、テトラヒドロオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピリジン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロピリミジン、テトラヒドロピリダジン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、モルホリン、チオモルホリン、アゼパニン、ジアゼパン、アゼピン、アゾカン、ジアゾカン、オキセパンなどの３ないし８員単環式非芳香族複素環；
ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイソチアゾール、ジヒドロナフト［２，３−ｂ］チオフェン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、４Ｈ−キノリジン、インドリン、イソインドリン、テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン、テトラヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロキノキサリン、テトラヒドロフェナントリジン、ヘキサヒドロフェノチアジン、ヘキサヒドロフェノキサジン、テトラヒドロフタラジン、テトラヒドロナフチリジン、テトラヒドロキナゾリン、テトラヒドロシンノリン、テトラヒドロカルバゾール、テトラヒドロ−β−カルボリン、テトラヒドロアクリジン、テトラヒドロフェナジン、テトラヒドロチオキサンテン、オクタヒドロイソキノリンなどの９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環が挙げられる。
本明細書中、「含窒素複素環」としては、「複素環」のうち、環構成原子として少なくとも１個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。
本明細書中、「さらに置換されていてもよい５員または６員の芳香族複素環」の「５員または６員の芳香族複素環」としては、上記「芳香族複素環」のうち、５員または６員のものが挙げられ、その置換基としては、上記「置換基」が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよい環」の「環」としては、上記「炭化水素環」および「複素環」が挙げられ、その置換基としては、上記「置換基」が挙げられる。
以下に、式（Ｉ）中の各記号の定義について詳述する。
Ｚは、ＮまたはＣＲ１を示し、Ｒ１は、水素原子または置換基を示す。
Ｒ１で示される「置換基」としては、ハロゲン原子（例、フッ素原子、臭素原子）が挙げられる。
Ｚは、好ましくは、ＮまたはＣＲ１（Ｒ１は、水素原子またはハロゲン原子（例、フッ素原子、臭素原子）である。）であり、より好ましくは、ＮまたはＣＲ１（Ｒ１は、水素原子、フッ素原子または臭素原子である。）であり、さらにより好ましくは、ＣＲ１（Ｒ１は、水素原子である。）である。
Ｒ２は、置換基を示す。
Ｒ２で示される「置換基」としては、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、ｎ−プロピル）、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ）、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルオキシ基（例、シクロブチルオキシ、シクロヘキシルオキシ）、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）、置換されていてもよい非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）、置換されていてもよい非芳香族複素環−オキシ基（例、ピペリジニルオキシ、テトラヒドロピラニルオキシ）、置換されていてもよいモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、エチル（メチル）アミノ）が挙げられる。
Ｒ２は、好ましくは、
（１）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、ｎ−プロピル）、
（２）置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ）、
（３）Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
（４）置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルオキシ基（例、シクロブチルオキシ、シクロヘキシルオキシ）、
（５）Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、
（６）Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）、
（７）非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）、
（８）置換されていてもよい非芳香族複素環−オキシ基（例、ピペリジニルオキシ、テトラヒドロピラニルオキシ）、または
（９）置換されていてもよいモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、エチル（メチル）アミノ）
であり、より好ましくは、
（１）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、ｎ−プロピル）、
（２）重水素、ハロゲン原子（例、フッ素原子）、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ）およびトリ−Ｃ１−６アルキルシリル−オキシ基（例、ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリルオキシ）から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ）、
（３）Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
（４）ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ）および非芳香族複素環基（例、モルホリニル）から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルオキシ基（例、シクロブチルオキシ、シクロヘキシルオキシ）、
（５）Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、
（６）Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）、
（７）非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）、
（８）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい非芳香族複素環−オキシ基（例、ピペリジニルオキシ、テトラヒドロピラニルオキシ）、または
（９）Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、エチル（メチル）アミノ）
である。
本願発明の別の実施態様では、Ｒ２は、より好ましくは、
（１）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、ｎ−プロピル）、
（２）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ）およびトリ−Ｃ１−６アルキルシリル−オキシ基（例、ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリルオキシ）から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ）、
（３）Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
（４）ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ）および非芳香族複素環基（例、モルホリニル）から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルオキシ基（例、シクロブチルオキシ、シクロヘキシルオキシ）、
（５）Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、
（６）Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）、
（７）非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）、
（８）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい非芳香族複素環−オキシ基（例、ピペリジニルオキシ、テトラヒドロピラニルオキシ）、または
（９）Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、エチル（メチル）アミノ）
である。
Ｒ３は、水素原子または置換基を示す。
Ｒ３で示される「置換基」としては、ハロゲン原子（例、塩素原子）、シアノ基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル）、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基（例、アリル）、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ）、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルオキシ基（例、シクロプロピルオキシ）、置換されていてもよいアミノ基（例、アミノ基、置換されていてもよいモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、エチル（メチル）アミノ）、置換されていてもよい（Ｃ１−６アルキル）（３ないし１４員非芳香族複素環）アミノ基（例、メチル（ピぺリジニル）アミノ）、置換されていてもよいモノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキルアミノ基（例、ベンジルアミノ））、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよい非芳香族複素環基（例、ピロリジニル、ピぺリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、モルホリニル、１，４−ジアゼパニル）、置換されていてもよい７ないし１０員複素架橋環基（例、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル）が挙げられる。
Ｒ３は、好ましくは、
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子（例、塩素原子）、
（３）シアノ基、
（４）ヒドロキシ基、
（５）置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル）、
（６）Ｃ２−６アルケニル基（例、アリル）、
（７）Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
（８）置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ）、
（９）Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ基（例、シクロプロピルオキシ）、
（１０）置換されていてもよいモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、エチル（メチル）アミノ）、
（１１）（Ｃ１−６アルキル）（３ないし１４員非芳香族複素環）アミノ基（例、メチル（ピぺリジニル）アミノ）、
（１２）カルバモイル基、
（１３）置換されていてもよい非芳香族複素環基（例、ピペラジニル、モルホリニル、１，４−ジアゼパニル）、または
（１４）７ないし１０員複素架橋環基（例、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル）
であり、より好ましくは、
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子（例、塩素原子）、
（３）シアノ基、
（４）ヒドロキシ基、
（５）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）およびアミノ基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル）、
（６）Ｃ２−６アルケニル基（例、アリル）、
（７）Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
（８）重水素、ハロゲン原子（例、フッ素原子）、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）およびアミノ基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ）、
（９）Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ基（例、シクロプロピルオキシ）、
（１０）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ）で置換されていてもよいモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、エチル（メチル）アミノ）、
（１１）（Ｃ１−６アルキル）（３ないし１４員非芳香族複素環）アミノ基（例、メチル（ピぺリジニル）アミノ）、
（１２）カルバモイル基、
（１３）ヒドロキシ基、オキソ基、ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソブチル）、Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ）およびＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（例、ピロリジニル、ピぺリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、モルホリニル、１，４−ジアゼパニル）、または
（１４）７ないし１０員複素架橋環基（例、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル）
である。
本願発明の別の実施態様では、Ｒ３は、好ましくは、水素原子、ハロゲン原子（例、塩素原子）、シアノ基、ヒドロキシ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル）、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基（例、アリル）、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ）、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルオキシ基（例、シクロプロピルオキシ）、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよい非芳香族複素環基（例、ピペラジニル、モルホリニル、１，４−ジアゼパニル）または置換されていてもよい７ないし１０員複素架橋環基（例、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル）であり、より好ましくは、
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子（例、塩素原子）、
（３）シアノ基、
（４）ヒドロキシ基、
（５）置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル）、
（６）Ｃ２−６アルケニル基（例、アリル）、
（７）Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
（８）置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ）、
（９）Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ基（例、シクロプロピルオキシ）、
（１０）アミノ基、
（１１）置換されていてもよいモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、エチル（メチル）アミノ）、
（１２）（Ｃ１−６アルキル）（３ないし１４員非芳香族複素環）アミノ基（例、メチル（ピぺリジニル）アミノ）、
（１３）モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキルアミノ基（例、ベンジルアミノ）、
（１４）カルバモイル基、
（１５）置換されていてもよい非芳香族複素環基（例、ピペラジニル、モルホリニル、１，４−ジアゼパニル）、または
（１６）７ないし１０員複素架橋環基（例、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル）
であり、さらにより好ましくは、
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子（例、塩素原子）、
（３）シアノ基、
（４）ヒドロキシ基、
（５）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）およびアミノ基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル）、
（６）Ｃ２−６アルケニル基（例、アリル）、
（７）Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
（８）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）およびアミノ基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ）、
（９）Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ基（例、シクロプロピルオキシ）、
（１０）アミノ基、
（１１）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ）で置換されていてもよいモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、エチル（メチル）アミノ）、
（１２）（Ｃ１−６アルキル）（３ないし１４員非芳香族複素環）アミノ基（例、メチル（ピぺリジニル）アミノ）、
（１３）モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキルアミノ基（例、ベンジルアミノ）、
（１４）カルバモイル基、
（１５）ヒドロキシ基、オキソ基、ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソブチル）、Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ）およびＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（例、ピロリジニル、ピぺリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、モルホリニル、１，４−ジアゼパニル）、または
（１６）７ないし１０員複素架橋環基（例、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル）
である。
Ｒ４は、水素原子または置換基を示す。
Ｒ４で示される「置換基」としては、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニルアミノ基（例、メチルカルボニルアミノ）、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよい非芳香族複素環基（例、ピロリジニル、ジヒドロピラニル）、置換されていてもよい芳香族複素環基（例、フラニル、チエニル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリジル、インダゾリル、ピラゾロピリジル、イソキノリニル）が挙げられる。
Ｒ４は、好ましくは、
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子（例、塩素原子）、
（３）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、
（４）置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、
（５）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基（例、メチルカルボニルアミノ）、
（６）カルバモイル基、
（７）置換されていてもよい非芳香族複素環基（例、ピロリジニル）、または
（８）置換されていてもよい芳香族複素環基（例、ピラゾリル）
であり、より好ましくは、
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子（例、塩素原子）、
（３）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、
（４）ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、
（５）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基（例、メチルカルボニルアミノ）、
（６）カルバモイル基、
（７）オキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（例、ピロリジニル）、または
（８）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、ピラゾリル）
である。
本願発明の別の実施態様では、Ｒ４は、好ましくは、水素原子、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニルアミノ基（例、メチルカルボニルアミノ）、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよい非芳香族複素環基（例、ピロリジニル、ジヒドロピラニル）または置換されていてもよい芳香族複素環基（例、フラニル、チエニル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリジル、インダゾリル、ピラゾロピリジル、イソキノリニル）であり、より好ましくは、
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
（３）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、
（４）Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
（５）置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
（６）置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、
（７）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基（例、メチルカルボニルアミノ）、
（８）カルバモイル基、
（９）置換されていてもよい非芳香族複素環基（例、ピロリジニル、ジヒドロピラニル）、または
（１０）置換されていてもよい芳香族複素環基（例、フラニル、チエニル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリジル、インダゾリル、ピラゾロピリジル、イソキノリニル）
であり、さらにより好ましくは、
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子（例、塩素原子）、
（３）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、
（４）Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
（５）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
（６）ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、
（７）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基（例、メチルカルボニルアミノ）、
（８）カルバモイル基、
（９）オキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（例、ピロリジニル、ジヒドロピラニル）、または
（１０）（ｉ）Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）および芳香族複素環基（例、ピリジル）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）および（ｉｉ）非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、フラニル、チエニル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリジル、インダゾリル、ピラゾロピリジル、イソキノリニル）
である。
あるいは、Ｒ４は、Ｒ３と一緒になって、置換されていてもよい環を形成する。
Ｒ４がＲ３と一緒になって形成する「置換されていてもよい環」の「環」としては、非芳香族複素環（例、ジヒドロピロール環、ジヒドロフラン環、ジヒドロチオフェン環、テトラヒドロピリジン環、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン環、２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシン環、２，３−ジヒドロ−１，４−オキサチイン環、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１，４−ジオキセピン環）、芳香族複素環（例、フラン環、チオフェン環、イミダゾール環）が挙げられる。
Ｒ４がＲ３と一緒になって形成する「置換されていてもよい環」の「置換基」としては、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、オキソ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、メチルカルボニル）、置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）が挙げられる。
Ｒ４がＲ３と一緒になって形成する「置換されていてもよい環」は、好ましくは、それぞれ置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、オキソ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、メチルカルボニル）および置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい、非芳香族複素環（例、ジヒドロピロール環、ジヒドロフラン環、ジヒドロチオフェン環、テトラヒドロピリジン環、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン環、２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシン環、２，３−ジヒドロ−１，４−オキサチイン環、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１，４−ジオキセピン環）または芳香族複素環（例、フラン環、チオフェン環、イミダゾール環）であり、より好ましくは、
それぞれヒドロキシ基またはＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、オキソ基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、メチルカルボニル）およびＣ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい、非芳香族複素環（例、ジヒドロピロール環、ジヒドロフラン環、ジヒドロチオフェン環、テトラヒドロピリジン環、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン環、２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシン環、２，３−ジヒドロ−１，４−オキサチイン環、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１，４−ジオキセピン環）または芳香族複素環（例、フラン環、チオフェン環、イミダゾール環）であり、さらにより好ましくは、
（１）Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、オキソ基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、メチルカルボニル）およびＣ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環（例、ジヒドロピロール環、ジヒドロフラン環、ジヒドロチオフェン環、テトラヒドロピリジン環、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン環、２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシン環、２，３−ジヒドロ−１，４−オキサチイン環、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１，４−ジオキセピン環）、または
（２）ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環（例、フラン環、チオフェン環、イミダゾール環）
である。
環Ａは、さらに置換されていてもよいベンゼン環、あるいはさらに置換されていてもよい５員または６員の芳香族複素環を示す。
環Ａで示される「さらに置換されていてもよい５員または６員の芳香族複素環」の「５員または６員の芳香族複素環」としては、ピリジン環、ピラジン環、ピリダジン環が挙げられる。
該「ベンゼン環」または「５員または６員の芳香族複素環」は、置換可能な位置において、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン環基または７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン環基以外の１〜３個（好ましくは１または２個）の置換基でさらに置換されていてもよい。
このような置換基としては、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）が挙げられる。
環Ａは、好ましくは、さらに置換されていてもよいベンゼン環、あるいはそれぞれさらに置換されていてもよい、ピリジン環、ピラジン環またはピリダジン環であり、より好ましくは、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）およびＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）から選ばれる１〜３個（好ましくは１または２個）の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、あるいはそれぞれさらに置換されていてもよい、ピリジン環、ピラジン環またはピリダジン環であり、さらにより好ましくは、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）およびＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）から選ばれる１〜３個（好ましくは１または２個）の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、あるいはピリジン環、ピラジン環またはピリダジン環である。
環Ｂは、さらに置換されていてもよい５員または６員の芳香族複素環を示す。
環Ｂで示される「さらに置換されていてもよい５員または６員の芳香族複素環」の「５員または６員の芳香族複素環」としては、フラン環、イミダゾール環、ピラゾール環、ピリジン環、ピリミジン環、ピリダジン環、ピラジン環が挙げられる。
該「５員または６員の芳香族複素環」は、置換可能な位置において、Ｒ３およびＲ４以外の１または２個（好ましくは１個）の置換基でさらに置換されていてもよい。
このような置換基としては、ハロゲン原子（例、塩素原子）、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、置換されていてもよいアミノ基が挙げられる。
環Ｂは、好ましくは、それぞれさらに置換されていてもよい、フラン環、イミダゾール環、ピラゾール環、ピリジン環、ピリミジン環、ピリダジン環またはピラジン環であり、より好ましくは、それぞれハロゲン原子（例、塩素原子）、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）およびアミノ基から選ばれる１または２個（好ましくは１個）の置換基でさらに置換されていてもよい、フラン環、イミダゾール環、ピラゾール環、ピリジン環、ピリミジン環、ピリダジン環またはピラジン環であり、さらにより好ましくは、ハロゲン原子（例、塩素原子）、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）およびアミノ基から選ばれる１または２個（好ましくは１個）の置換基でさらに置換されていてもよいピリジン環、あるいはフラン環、イミダゾール環、ピラゾール環、ピリミジン環、ピリダジン環またはピラジン環である。
本願発明の別の実施態様では、環Ｂは、好ましくは、それぞれさらに置換されていてもよい、フラン環、イミダゾール環、ピラゾール環、ピリジン環、ピリミジン環、ピリダジン環またはピラジン環であり、より好ましくは、それぞれハロゲン原子（例、塩素原子）、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）およびアミノ基から選ばれる１または２個（好ましくは１個）の置換基でさらに置換されていてもよい、フラン環、イミダゾール環、ピラゾール環、ピリジン環、ピリミジン環、ピリダジン環またはピラジン環であり、さらにより好ましくは、ハロゲン原子（例、塩素原子）、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）およびアミノ基から選ばれる１または２個（好ましくは１個）の置換基でさらに置換されていてもよいピリジン環、あるいはフラン環、イミダゾール環、ピラゾール環、ピリミジン環、ピリダジン環またはピラジン環である。
化合物（Ｉ）の好適な例としては、以下の化合物が挙げられる。
［化合物Ｉ−１］
Ｚが、ＮまたはＣＲ１（Ｒ１は、水素原子またはハロゲン原子（例、フッ素原子、臭素原子）である。）であり；
Ｒ２が、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、ｎ−プロピル）、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ）、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルオキシ基（例、シクロヘキシルオキシ）、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）、置換されていてもよい非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）、置換されていてもよい非芳香族複素環−オキシ基（例、ピペリジニルオキシ、テトラヒドロピラニルオキシ）または置換されていてもよいモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、エチル（メチル）アミノ）であり；
Ｒ３が、水素原子、ハロゲン原子（例、塩素原子）、シアノ基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル）、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基（例、アリル）、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ）、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルオキシ基（例、シクロプロピルオキシ）、置換されていてもよいモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、エチル（メチル）アミノ）、置換されていてもよい（Ｃ１−６アルキル）（３ないし１４員非芳香族複素環）アミノ基（例、メチル（ピぺリジニル）アミノ）、カルバモイル基、置換されていてもよい非芳香族複素環基（例、ピロリジニル、ピぺリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、モルホリニル、１，４−ジアゼパニル）または置換されていてもよい７ないし１０員複素架橋環基（例、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル）であり；
Ｒ４が、水素原子、ハロゲン原子（例、塩素原子）、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニルアミノ基（例、メチルカルボニルアミノ）、カルバモイル基、置換されていてもよい非芳香族複素環基（例、ピロリジニル）または置換されていてもよい芳香族複素環基（例、ピラゾリル）であり；あるいは、
Ｒ４がＲ３と一緒になって、それぞれ置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、オキソ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、メチルカルボニル）および置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい、非芳香族複素環（例、ジヒドロピロール環、ジヒドロフラン環、ジヒドロチオフェン環、テトラヒドロピリジン環、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン環、２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシン環、２，３−ジヒドロ−１，４−オキサチイン環、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１，４−ジオキセピン環）または芳香族複素環（例、フラン環、チオフェン環、イミダゾール環）を形成し；
環Ａが、さらに置換されていてもよいベンゼン環、あるいはそれぞれさらに置換されていてもよい、ピリジン環、ピラジン環またはピリダジン環であり；
環Ｂが、それぞれさらに置換されていてもよい、フラン環、イミダゾール環、ピラゾール環、ピリジン環、ピリミジン環、ピリダジン環またはピラジン環である；
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｉ−２］
Ｚが、ＮまたはＣＲ１（Ｒ１は、水素原子、フッ素原子または臭素原子である。）であり；
Ｒ２が、
（１）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、ｎ−プロピル）、
（２）置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ）、
（３）Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
（４）置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルオキシ基（例、シクロヘキシルオキシ）、
（５）Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、
（６）Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）、
（７）非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）、
（８）置換されていてもよい非芳香族複素環−オキシ基（例、ピペリジニルオキシ、テトラヒドロピラニルオキシ）、または
（９）置換されていてもよいモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、エチル（メチル）アミノ）
であり；
Ｒ３が、
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子（例、塩素原子）、
（３）シアノ基、
（４）ヒドロキシ基、
（５）置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル）、
（６）Ｃ２−６アルケニル基（例、アリル）、
（７）Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
（８）置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ）、
（９）Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ基（例、シクロプロピルオキシ）、
（１０）置換されていてもよいモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、エチル（メチル）アミノ）、
（１１）（Ｃ１−６アルキル）（３ないし１４員非芳香族複素環）アミノ基（例、メチル（ピぺリジニル）アミノ）、
（１２）カルバモイル基、
（１３）置換されていてもよい非芳香族複素環基（例、ピペラジニル、モルホリニル、１，４−ジアゼパニル）、または
（１４）７ないし１０員複素架橋環基（例、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル）
であり；
Ｒ４が、
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子（例、塩素原子）、
（３）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、
（４）置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、
（５）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基（例、メチルカルボニルアミノ）、
（６）カルバモイル基、
（７）置換されていてもよい非芳香族複素環基（例、ピロリジニル）、または
（８）置換されていてもよい芳香族複素環基（例、ピラゾリル）
であり；あるいは、
Ｒ４がＲ３と一緒になって、それぞれヒドロキシ基またはＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、オキソ基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、メチルカルボニル）およびＣ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい、非芳香族複素環（例、ジヒドロピロール環、ジヒドロフラン環、ジヒドロチオフェン環、テトラヒドロピリジン環、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン環、２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシン環、２，３−ジヒドロ−１，４−オキサチイン環、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１，４−ジオキセピン環）または芳香族複素環（例、フラン環、チオフェン環、イミダゾール環）を形成し；
環Ａが、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）およびＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）から選ばれる１〜３個（好ましくは１または２個）の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、あるいはそれぞれさらに置換されていてもよい、ピリジン環、ピラジン環またはピリダジン環であり；
環Ｂが、それぞれハロゲン原子（例、塩素原子）、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）およびアミノ基から選ばれる１または２個（好ましくは１個）の置換基でさらに置換されていてもよい、フラン環、イミダゾール環、ピラゾール環、ピリジン環、ピリミジン環、ピリダジン環またはピラジン環である；
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｉ−３］
Ｚが、ＣＲ１（Ｒ１は、水素原子である。）であり；
Ｒ２が、
（１）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、ｎ−プロピル）、
（２）重水素、ハロゲン原子（例、フッ素原子）、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ）およびトリ−Ｃ１−６アルキルシリル−オキシ基（例、ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリルオキシ）から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ）、
（３）Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
（４）ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ）で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルオキシ基（例、シクロヘキシルオキシ）、
（５）Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、
（６）Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）、
（７）非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）、
（８）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい非芳香族複素環−オキシ基（例、ピペリジニルオキシ、テトラヒドロピラニルオキシ）、または
（９）Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、エチル（メチル）アミノ）
であり；
Ｒ３が、
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子（例、塩素原子）、
（３）シアノ基、
（４）ヒドロキシ基、
（５）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）およびアミノ基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル）、
（６）Ｃ２−６アルケニル基（例、アリル）、
（７）Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
（８）重水素、ハロゲン原子（例、フッ素原子）、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）およびアミノ基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ）、
（９）Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ基（例、シクロプロピルオキシ）、
（１０）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ）で置換されていてもよいモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、エチル（メチル）アミノ）、
（１１）（Ｃ１−６アルキル）（３ないし１４員非芳香族複素環）アミノ基（例、メチル（ピぺリジニル）アミノ）、
（１２）カルバモイル基、
（１３）ヒドロキシ基、オキソ基、ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソブチル）、Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ）およびＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（例、ピロリジニル、ピぺリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、モルホリニル、１，４−ジアゼパニル）、または
（１４）７ないし１０員複素架橋環基（例、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル）
であり；
Ｒ４が、
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子（例、塩素原子）、
（３）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、
（４）ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、
（５）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基（例、メチルカルボニルアミノ）、
（６）カルバモイル基、
（７）オキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（例、ピロリジニル）、または
（８）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、ピラゾリル）
であり；あるいは、
Ｒ４がＲ３と一緒になって、
（１）Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、オキソ基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、メチルカルボニル）およびＣ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環（例、ジヒドロピロール環、ジヒドロフラン環、ジヒドロチオフェン環、テトラヒドロピリジン環、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン環、２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシン環、２，３−ジヒドロ−１，４−オキサチイン環、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１，４−ジオキセピン環）、または
（２）ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環（例、フラン環、チオフェン環、イミダゾール環）
を形成し；
環Ａが、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）およびＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）から選ばれる１〜３個（好ましくは１または２個）の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、あるいはピリジン環、ピラジン環またはピリダジン環であり；
環Ｂが、ハロゲン原子（例、塩素原子）、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）およびアミノ基から選ばれる１または２個（好ましくは１個）の置換基でさらに置換されていてもよいピリジン環、あるいはフラン環、イミダゾール環、ピラゾール環、ピリミジン環、ピリダジン環またはピラジン環である；
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｉ−４］
Ｚが、ＮまたはＣＲ１（Ｒ１は、水素原子またはハロゲン原子（例、フッ素原子、臭素原子）である。）であり；
Ｒ２が、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、ｎ−プロピル）、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ）、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルオキシ基（例、シクロブチルオキシ、シクロヘキシルオキシ）、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）、置換されていてもよい非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）、置換されていてもよい非芳香族複素環−オキシ基（例、ピペリジニルオキシ、テトラヒドロピラニルオキシ）または置換されていてもよいモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、エチル（メチル）アミノ）であり；
Ｒ３が、水素原子、ハロゲン原子（例、塩素原子）、シアノ基、ヒドロキシ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル）、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基（例、アリル）、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ）、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルオキシ基（例、シクロプロピルオキシ）、置換されていてもよいアミノ基（例、アミノ基、置換されていてもよいモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、エチル（メチル）アミノ）、置換されていてもよい（Ｃ１−６アルキル）（３ないし１４員非芳香族複素環）アミノ基（例、メチル（ピぺリジニル）アミノ）、置換されていてもよいモノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキルアミノ基（例、ベンジルアミノ））、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよい非芳香族複素環基（例、ピロリジニル、ピぺリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、モルホリニル、１，４−ジアゼパニル）、置換されていてもよい７ないし１０員複素架橋環基（例、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル）であり；
Ｒ４が、水素原子、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニルアミノ基（例、メチルカルボニルアミノ）、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよい非芳香族複素環基（例、ピロリジニル、ジヒドロピラニル）、置換されていてもよい芳香族複素環基（例、フラニル、チエニル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリジル、インダゾリル、ピラゾロピリジル、イソキノリニル）であり；あるいは、
Ｒ４がＲ３と一緒になって、それぞれ置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、オキソ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、メチルカルボニル）および置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい、非芳香族複素環（例、ジヒドロピロール環、ジヒドロフラン環、ジヒドロチオフェン環、テトラヒドロピリジン環、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン環、２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシン環、２，３−ジヒドロ−１，４−オキサチイン環、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１，４−ジオキセピン環）または芳香族複素環（例、フラン環、チオフェン環、イミダゾール環）を形成し；
環Ａが、さらに置換されていてもよいベンゼン環、あるいはそれぞれさらに置換されていてもよい、ピリジン環、ピラジン環またはピリダジン環であり；
環Ｂが、それぞれさらに置換されていてもよい、フラン環、イミダゾール環、ピラゾール環、ピリジン環、ピリミジン環、ピリダジン環またはピラジン環である；
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｉ−５］
Ｚが、ＮまたはＣＲ１（Ｒ１は、水素原子、フッ素原子または臭素原子である。）であり；
Ｒ２が、
（１）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、ｎ−プロピル）、
（２）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ）およびトリ−Ｃ１−６アルキルシリル−オキシ基（例、ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリルオキシ）から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ）、
（３）Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
（４）ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ）および非芳香族複素環基（例、モルホリニル）から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルオキシ基（例、シクロブチルオキシ、シクロヘキシルオキシ）、
（５）Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、
（６）Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）、
（７）非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）、
（８）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい非芳香族複素環−オキシ基（例、ピペリジニルオキシ、テトラヒドロピラニルオキシ）、または
（９）Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、エチル（メチル）アミノ）
であり；
Ｒ３が、
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子（例、塩素原子）、
（３）シアノ基、
（４）ヒドロキシ基、
（５）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）およびアミノ基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル）、
（６）Ｃ２−６アルケニル基（例、アリル）、
（７）Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
（８）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）およびアミノ基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ）、
（９）Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ基（例、シクロプロピルオキシ）、
（１０）アミノ基、
（１１）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ）で置換されていてもよいモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、エチル（メチル）アミノ）、
（１２）（Ｃ１−６アルキル）（３ないし１４員非芳香族複素環）アミノ基（例、メチル（ピぺリジニル）アミノ）、
（１３）モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキルアミノ基（例、ベンジルアミノ）、
（１４）カルバモイル基、
（１５）ヒドロキシ基、オキソ基、ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソブチル）、Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ）およびＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（例、ピロリジニル、ピぺリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、モルホリニル、１，４−ジアゼパニル）、または
（１６）７ないし１０員複素架橋環基（例、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル）
であり；
Ｒ４が、
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
（３）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、
（４）Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
（５）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
（６）ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、
（７）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基（例、メチルカルボニルアミノ）、
（８）カルバモイル基、
（９）オキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（例、ピロリジニル、ジヒドロピラニル）、または
（１０）（ｉ）Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）および芳香族複素環基（例、ピリジル）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）および（ｉｉ）非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、フラニル、チエニル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリジル、インダゾリル、ピラゾロピリジル、イソキノリニル）
であり；あるいは、
Ｒ４がＲ３と一緒になって、
（１）Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、オキソ基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、メチルカルボニル）およびＣ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環（例、ジヒドロピロール環、ジヒドロフラン環、ジヒドロチオフェン環、テトラヒドロピリジン環、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン環、２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシン環、２，３−ジヒドロ−１，４−オキサチイン環、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１，４−ジオキセピン環）、または
（２）ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環（例、フラン環、チオフェン環、イミダゾール環）
を形成し；
環Ａが、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）およびＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）から選ばれる１〜３個（好ましくは１または２個）の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、あるいはピリジン環、ピラジン環またはピリダジン環であり；
環Ｂが、ハロゲン原子（例、塩素原子）、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）およびアミノ基から選ばれる１または２個（好ましくは１個）の置換基でさらに置換されていてもよいピリジン環、あるいはフラン環、イミダゾール環、ピラゾール環、ピリミジン環、ピリダジン環またはピラジン環である；
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｉ−６］
Ｚが、ＣＲ１（Ｒ１は、水素原子である。）であり；
Ｒ２が、
（１）Ｃ１−６アルコキシ基（例、エトキシ）、または
（２）Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ基（例、シクロブチルオキシ）
であり；
Ｒ３が、
（１）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
（２）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
（３）カルバモイル基、または
（４）非芳香族複素環基（例、ピペラジニル）
であり；
Ｒ４が、
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
（３）Ｃ１−６アルコキシ基（例、エトキシ）、または
（４）１〜３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、ピラゾリル）
であり；あるいは、
Ｒ４がＲ３と一緒になって、非芳香族複素環（例、２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシン環）を形成し；
環Ａが、１〜３個（好ましくは１または２個）のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）でさらに置換されていてもよいベンゼン環、あるいはピリジン環またはピリダジン環であり；
環Ｂが、ピリジン環、フラン環、イミダゾール環、ピラゾール環、ピリミジン環、ピリダジン環またはピラジン環である；
化合物（Ｉ）。
化合物（Ｉ）の具体例としては、例えば、実施例１〜１１６および１１９〜２３０の化合物が挙げられ、中でも、
7-エトキシ-1-(4-メトキシキノリン-6-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オンまたはその塩（実施例４１）；
7-エトキシ-1-(8-フルオロ-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-c]キノリン-9-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オンまたはその塩（実施例９４）；および
7-エトキシ-1-(4-メトキシ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)キノリン-6-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オンまたはその塩（実施例１７７）
が好ましい。
化合物（Ｉ）が塩である場合、そのような塩としては、例えば、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。金属塩の好適な例としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩等が挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合には、アルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩等）等の無機塩、アンモニウム塩等、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。
本発明化合物の製造法について以下に説明する。
以下の製造方法における各工程で用いられた原料や試薬、ならびに得られた化合物は、それぞれ塩を形成していてもよい。このような塩としては、例えば、前述の本発明化合物の塩と同様のもの等が挙げられる。
各工程で得られた化合物が遊離化合物である場合には、自体公知の方法により、目的とする塩に変換することができる。逆に各工程で得られた化合物が塩である場合には、自体公知の方法により、遊離体または目的とする他の種類の塩に変換することができる。
各工程で得られた化合物は反応液のままか、または粗生成物として得た後に、次反応に用いることもできる、あるいは、各工程で得られた化合物を、常法に従って、反応混合物から濃縮、晶出、再結晶、蒸留、溶媒抽出、分溜、クロマトグラフィーなどの分離手段により単離および／または精製することができる。
各工程の原料や試薬の化合物が市販されている場合には、市販品をそのまま用いることができる。
各工程の反応において、反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載の無い場合、通常１分〜４８時間、好ましくは１０分〜８時間である。
各工程の反応において、反応温度は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載が無い場合、通常−７８℃〜３００℃、好ましくは−７８℃〜１５０℃である。
各工程の反応において、圧力は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載が無い場合、通常１気圧〜２０気圧、好ましくは１気圧〜３気圧である。
各工程の反応において、例えば、Ｂｉｏｔａｇｅ社製ＩｎｉｔｉａｔｏｒなどのＭｉｃｒｏｗａｖｅ合成装置を用いることがある。反応温度は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載がない場合、通常室温〜３００℃、好ましくは５０℃〜２５０℃である。反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載の無い場合、通常１分〜４８時間、好ましくは１分〜８時間である。
各工程の反応において、試薬は、特に記載が無い場合、基質に対して０．５当量〜２０当量、好ましくは０．８当量〜５当量が用いられる。試薬を触媒として使用する場合、試薬は基質に対して０．００１当量〜１当量、好ましくは０．０１当量〜０．２当量が用いられる。試薬が反応溶媒を兼ねる場合、試薬は溶媒量が用いられる。
各工程の反応において、特に記載が無い場合、これらの反応は、無溶媒、あるいは適当な溶媒に溶解または懸濁して行われる。溶媒の具体例としては、実施例に記載されている溶媒、あるいは以下が挙げられる。
アルコール類：メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、２−メトキシエタノールなど；
エーテル類：ジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタンなど；
芳香族炭化水素類：クロロベンゼン、トルエン、キシレンなど；
飽和炭化水素類：シクロヘキサン、ヘキサンなど；
アミド類：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンなど；
ハロゲン化炭化水素類：ジクロロメタン、四塩化炭素など；
ニトリル類：アセトニトリルなど；
スルホキシド類：ジメチルスルホキシドなど；
芳香族有機塩基類：ピリジンなど；
酸無水物類：無水酢酸など；
有機酸類：ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸など；
無機酸類：塩酸、硫酸など；
エステル類：酢酸エチルなど；
ケトン類：アセトン、メチルエチルケトンなど；
水。
上記溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
各工程の反応において塩基を用いる場合、例えば、以下に示す塩基、あるいは実施例に記載されている塩基が用いられる。
無機塩基類：水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウムなど；
塩基性塩類：炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウムなど；
有機塩基類：トリエチルアミン、ジエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，４−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５.４.０］−７−ウンデセン、イミダゾール、ピペリジンなど；
金属アルコキシド類：ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなど；
アルカリ金属水素化物類：水素化ナトリウムなど；
金属アミド類：ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなど；
有機リチウム類：ｎ−ブチルリチウムなど。
各工程の反応において酸または酸性触媒を用いる場合、例えば、以下に示す酸や酸性触媒、あるいは実施例に記載されている酸や酸性触媒が用いられる。
無機酸類：塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸など；
有機酸類：酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸など；
ルイス酸：三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、ヨウ化亜鉛、無水塩化アルミニウム、無水塩化亜鉛、無水塩化鉄など。
各工程の反応は、特に記載の無い限り、自体公知の方法、例えば、第５版実験化学講座、１３巻〜１９巻（日本化学会編）；新実験化学講座、１４巻〜１５巻（日本化学会編）；精密有機化学 改定第２版（Ｌ． Ｆ． Ｔｉｅｔｚｅ，Ｔｈ． Ｅｉｃｈｅｒ、南江堂）；改訂 有機人名反応 そのしくみとポイント（東郷秀雄著、講談社）；ＯＲＧＡＮＩＣ ＳＹＮＴＨＥＳＥＳ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ Ｖｏｌｕｍｅ Ｉ〜ＶＩＩ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ）；Ｍｏｄｅｒｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｔａｎｄａｒｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ（Ｊｉｅ Ｊａｃｋ Ｌｉ著、ＯＸＦＯＲＤ ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ出版）；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＩＩＩ、Ｖｏｌ．１〜Ｖｏｌ．１４（エルゼビア・ジャパン株式会社）；人名反応に学ぶ有機合成戦略（富岡清監訳、化学同人発行）；コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ（ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ．）１９８９年刊などに記載された方法、あるいは実施例に記載された方法に準じて行われる。
各工程において、官能基の保護または脱保護反応は、自体公知の方法、例えば、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社２００７年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ４ｔｈ Ｅｄ．」（Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ， Ｐｅｔｅｒ Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ著）；Ｔｈｉｅｍｅ社２００４年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ３ｒｄ Ｅｄ．」（Ｐ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ著）などに記載された方法、あるいは実施例に記載された方法に準じて行われる。
アルコールなどの水酸基やフェノール性水酸基の保護基としては、例えば、メトキシメチルエーテル、ベンジルエーテル、ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテルなどのエーテル型保護基；酢酸エステルなどのカルボン酸エステル型保護基；メタンスルホン酸エステルなどのスルホン酸エステル型保護基；ｔ−ブチルカルボネートなどの炭酸エステル型保護基などが挙げられる。
アルデヒドのカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメチルアセタールなどのアセタール型保護基；環状１，３−ジオキサンなどの環状アセタール型保護基などが挙げられる。
ケトンのカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメチルケタールなどのケタール型保護基；環状１，３−ジオキサンなどの環状ケタール型保護基；Ｏ−メチルオキシムなどのオキシム型保護基；Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラゾンなどのヒドラゾン型保護基などが挙げられる。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、メチルエステルなどのエステル型保護基；Ｎ，Ｎ−ジメチルアミドなどのアミド型保護基などが挙げられる。
チオールの保護基としては、例えば、ベンジルチオエーテルなどのエーテル型保護基；チオ酢酸エステル、チオカルボネート、チオカルバメートなどのエステル型保護基などが挙げられる。
アミノ基や、イミダゾール、ピロール、インドールなどの芳香族ヘテロ環の保護基としては、例えば、ベンジルカルバメートなどのカルバメート型保護基；アセトアミドなどのアミド型保護基；Ｎ−トリフェニルメチルアミンなどのアルキルアミン型保護基、メタンスルホンアミドなどのスルホンアミド型保護基などが挙げられる。
保護基の除去は、自体公知の方法、例えば、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド（例えば、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミド）を使用する方法や還元法などを用いて行うことができる。
各工程において、還元反応を行う場合、使用される還元剤としては、水素化アルミニウムリチウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）、水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素テトラメチルアンモニウムなどの金属水素化物類；ボランテトラヒドロフラン錯体などのボラン類；ラネーニッケル；ラネーコバルト；水素；ギ酸などが挙げられる。炭素−炭素二重結合あるいは三重結合を還元する場合は、パラジウム−カーボンやＬｉｎｄｌａｒ触媒などの触媒を用いる方法がある。
各工程において、酸化反応を行う場合、使用される酸化剤としては、ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、過酸化水素、ｔ−ブチルヒドロペルオキシドなどの過酸類；過塩素酸テトラブチルアンモニウムなどの過塩素酸塩類；塩素酸ナトリウムなどの塩素酸塩類；亜塩素酸ナトリウムなどの亜塩素酸塩類；過ヨウ素酸ナトリウムなどの過ヨウ素酸類；ヨードシルベンゼンなどの高原子価ヨウ素試薬；二酸化マンガン、過マンガン酸カリウムなどのマンガンを有する試薬；四酢酸鉛などの鉛類；クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）、ジョーンズ試薬などのクロムを有する試薬；Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）などのハロゲン化合物類；酸素；オゾン；三酸化硫黄・ピリジン錯体；四酸化オスミウム；二酸化セレン；２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）などが挙げられる。
各工程において、ラジカル環化反応を行う場合、使用されるラジカル開始剤としては、アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）などのアゾ化合物；４−４’−アゾビス−４−シアノペンタン酸（ＡＣＰＡ）などの水溶性ラジカル開始剤；空気あるいは酸素存在下でのトリエチルホウ素；過酸化ベンゾイルなどが挙げられる。また、使用されるラジカル反応試剤としては、トリブチルスタナン、トリストリメチルシリルシラン、１，１，２，２−テトラフェニルジシラン、ジフェニルシラン、ヨウ化サマリウムなどが挙げられる。
各工程において、Ｗｉｔｔｉｇ反応を行う場合、使用されるＷｉｔｔｉｇ試薬としては、アルキリデンホスホラン類などが挙げられる。アルキリデンホスホラン類は、自体公知の方法、例えば、ホスホニウム塩と強塩基を反応させることで調製することができる。
各工程において、Ｈｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ反応を行う場合、使用される試薬としては、ジメチルホスホノ酢酸メチル、ジエチルホスホノ酢酸エチルなどのホスホノ酢酸エステル類；アルカリ金属水素化物類、有機リチウム類などの塩基が挙げられる。
各工程において、Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応を行う場合、使用される試薬としては、ルイス酸と、酸クロリドあるいはアルキル化剤（例、ハロゲン化アルキル類、アルコール、オレフィン類など）が挙げられる。あるいは、ルイス酸の代わりに、有機酸や無機酸を用いることもでき、酸クロリドの代わりに、無水酢酸などの酸無水物を用いることもできる。
各工程において、芳香族求核置換反応を行う場合、試薬としては、求核剤（例、アミン類、イミダゾールなど）と塩基（例、塩基性塩類、有機塩基類など）が用いられる。
各工程において、カルボアニオンによる求核付加反応、カルボアニオンによる求核１，４−付加反応（Ｍｉｃｈａｅｌ付加反応）、あるいはカルボアニオンによる求核置換反応を行う場合、カルボアニオンを発生するために用いる塩基としては、有機リチウム類、金属アルコキシド類、無機塩基類、有機塩基類などが挙げられる。
各工程において、Ｇｒｉｇｎａｒｄ反応を行う場合、Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬としては、フェニルマグネシウムブロミドなどのアリールマグネシウムハライド類；メチルマグネシウムブロミドなどのアルキルマグネシウムハライド類が挙げられる。Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬は、自体公知の方法、例えばエーテルあるいはテトラヒドロフランを溶媒として、ハロゲン化アルキルまたはハロゲン化アリールと、金属マグネシウムとを反応させることにより調製することができる。
各工程において、Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ縮合反応を行う場合、試薬としては、二つの電子求引基に挟まれた活性メチレン化合物（例、マロン酸、マロン酸ジエチル、マロノニトリルなど）および塩基（例、有機塩基類、金属アルコキシド類、無機塩基類）が用いられる。
各工程において、Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ−Ｈａａｃｋ反応を行う場合、試薬としては、塩化ホスホリルとアミド誘導体（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）が用いられる。
各工程において、アルコール類、アルキルハライド類、スルホン酸エステル類のアジド化反応を行う場合、使用されるアジド化剤としては、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、トリメチルシリルアジド、アジ化ナトリウムなどが挙げられる。例えば、アルコール類をアジド化する場合、ジフェニルホスホリルアジドと１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）を用いる方法やトリメチルシリルアジドとルイス酸を用いる方法などがある。
各工程において、還元的アミノ化反応を行う場合、使用される還元剤としては、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素、ギ酸などが挙げられる。基質がアミン化合物の場合は、使用されるカルボニル化合物としては、パラホルムアルデヒドの他、アセトアルデヒドなどのアルデヒド類、シクロヘキサノンなどのケトン類が挙げられる。基質がカルボニル化合物の場合は、使用されるアミン類としては、アンモニア、メチルアミンなどの１級アミン；ジメチルアミンなどの２級アミンなどが挙げられる。
各工程において、光延反応を行う場合、試薬としては、アゾジカルボン酸エステル類（例、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）など）およびトリフェニルホスフィンが用いられる。
各工程において、エステル化反応、アミド化反応、あるいはウレア化反応を行う場合、使用される試薬としては、酸クロリド、酸ブロミドなどのハロゲン化アシル体；酸無水物、活性エステル体、硫酸エステル体など活性化されたカルボン酸類が挙げられる。カルボン酸の活性化剤としては、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣＤ）などのカルボジイミド系縮合剤；４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロライド−ｎ−ハイドレート（ＤＭＴ−ＭＭ）などのトリアジン系縮合剤；１，１−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などの炭酸エステル系縮合剤；ジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）；ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリスジメチルアミノホスホニウム塩（ＢＯＰ試薬）；ヨウ化２−クロロ−１−メチル−ピリジニウム（向山試薬）；塩化チオニル；クロロギ酸エチルなどのハロギ酸低級アルキル；Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）；硫酸；あるいはこれらの組み合わせなどが挙げられる。カルボジイミド系縮合剤を用いる場合、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド（ＨＯＳｕ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの添加剤をさらに反応に加えてもよい。
各工程において、カップリング反応を行う場合、使用される金属触媒としては、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリエチルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）などのパラジウム化合物；テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（０）などのニッケル化合物；塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（ＩＩＩ）などのロジウム化合物；コバルト化合物；酸化銅、ヨウ化銅（Ｉ）などの銅化合物；白金化合物などが挙げられる。さらに反応に塩基を加えてもよく、このような塩基としては、無機塩基類、塩基性塩類などが挙げられる。
各工程において、チオカルボニル化反応を行う場合、チオカルボニル化剤としては、代表的には五硫化二リンが用いられるが、五硫化二リンの他に、２，４−ビス（４−メトキシフェニル−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジスルフィド（Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬）などの１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジスルフィド構造を持つ試薬を用いてもよい。
各工程において、Ｗｏｈｌ−Ｚｉｅｇｌｅｒ反応を行う場合、使用されるハロゲン化剤としては、Ｎ−ヨードコハク酸イミド、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）、Ｎ−クロロコハク酸イミド（ＮＣＳ）、臭素、塩化スルフリルなどが挙げられる。さらに、熱、光、過酸化ベンゾイル、アゾビスイソブチロニトリルなどのラジカル開始剤を反応に加えることで、反応を加速させることができる。
各工程において、ヒドロキシ基のハロゲン化反応を行う場合、使用されるハロゲン化剤としては、ハロゲン化水素酸と無機酸の酸ハロゲン化物、具体的には、塩素化では、塩酸、塩化チオニル、オキシ塩化リンなど、臭素化では、４８％臭化水素酸などが挙げられる。また、トリフェニルホスフィンと四塩化炭素または四臭化炭素などとの作用により、アルコールからハロゲン化アルキル体を得る方法を用いてもよい。あるいは、アルコールをスルホン酸エステルに変換の後、臭化リチウム、塩化リチウムまたはヨウ化ナトリウムと反応させるような２段階の反応を経てハロゲン化アルキル体を合成する方法を用いてもよい。
各工程において、Ａｒｂｕｚｏｖ反応を行う場合、使用される試薬としては、ブロモ酢酸エチルなどのハロゲン化アルキル類；トリエチルホスファイトやトリ（イソプロピル）ホスファイトなどのホスファイト類が挙げられる。
各工程において、スルホン酸エステル化反応を行う場合、使用されるスルホン化剤としては、メタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、メタンスルホン酸無水物、ｐ−トルエンスルホン酸無水物などが挙げられる。
各工程において、加水分解反応を行う場合、試薬としては、酸または塩基が用いられる。また、ｔ−ブチルエステルの酸加水分解反応を行う場合、副生するｔ−ブチルカチオンを還元的にトラップするためにギ酸やトリエチルシランなどを加えることがある。
各工程において、脱水反応を行う場合、使用される脱水剤としては、硫酸、五酸化二リン、オキシ塩化リン、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、アルミナ、ポリリン酸などが挙げられる。
［式中、ＬＧは脱離基を示し、その他記号は前記と同義を示す。］
（工程Ａ−１）
本工程は、求核置換反応、もしくはカップリング反応により化合物（ＩＩ）を化合物（ＩＩＩ）へ変換する工程である。
ＬＧで示される脱離基としては、例えば、ハロゲン原子（例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子など）、置換されていてもよいスルホニルオキシ基（例えば、１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基（例えば、メタンスルホニルオキシ基、エタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基など）；１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニルオキシ基（例えば、ベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基など）；Ｃ７−１４アラルキルスルホニルオキシ基（例えば、ベンジルスルホニルオキシ基など）など）、［（オキシド）フェニル−λ４−スルファニリデン］ジメチルアンモニウム基などが挙げられる。
本法において原料として用いる化合物（ＩＩ）は、市販品をそのまま用いてもよく、あるいは、それ自体公知あるいはそれに準じた方法により製造することもできる。
「求核置換反応」は、一般に塩基の存在下で実施される。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばアルコール類、エーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類、エステル類、水等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。また、反応を促進させる目的で、マイクロ波を照射してもよい。
カップリング反応は上記で述べたカップリング反応の条件で行う。必要に応じてリガンド（例えば４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２，２’−ビス（ジ−ｐ−トリルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシ−１，１’−ビフェニル、５−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）−１’，３’，５’−トリフェニル−１，４’−ビ−１Ｈ−ピラゾール、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル、トリフェニルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、１，１０−フェナントロリン等）を添加してもよい。また、反応を促進させる目的で、マイクロ波を照射してもよい。
（工程Ａ−２）
本工程は、化合物（ＩＩＩ）のニトロ基を還元することにより化合物（ＩＶ）へ変換する工程である。
「ニトロ基の還元」は、例えばパラジウム、白金、ロジウムあるいはラネーニッケルなどの遷移金属触媒を用いた接触還元反応による方法、水素化アルミニウムリチウム、２価ニッケルクロリド存在下でのテトラヒドロホウ酸ナトリウム等の金属水素化物を用いた方法、酸性条件下での亜鉛、鉄、スズなどの金属粉を用いる方法等によって行うことができるが、中でも、接触還元反応による方法が好ましい。また、化合物（ＩＶ）は、単離せずに次の反応に用いてもよい。
（工程Ａ−３）
本工程は、化合物（ＩＶ）と化合物（Ｖ）をカップリング反応に付し、分子内環化反応することにより化合物（Ｉ）へ変換する工程である。
化合物（Ｖ）は自体公知の方法、あるいは実施例に記載された方法に従って合成できる。
反応は上記で述べたカップリング反応の条件で行い、（工程Ａ−１）で述べたリガンドを用意する。
［式中、ＰＧはアミノ基の保護基を示し、その他記号は前記と同義を示す。］
（工程Ｂ−１）
本工程は、化合物（ＩＩ）のアミノ基を保護することにより化合物（ＩＩ’）へ変換する工程である。反応は上記で述べた官能基の保護の条件で行う。
（工程Ｂ−２）
本工程は、求核置換反応、もしくはカップリング反応により化合物（ＩＩ’）を化合物（ＩＩＩ’）へ変換する工程である。工程Ａ−１に準じて行うことができる。
（工程Ｂ−３）
本工程は、化合物（ＩＩＩ’）のニトロ基を還元することにより化合物（ＩＶ’）へ変換する工程である。工程Ａ−２に準じて行うことができる。
（工程Ｂ−４）
本工程は、化合物（ＩＶ’）を分子内環化反応によって、化合物（ＶＩ）へ変換する工程である。「分子内環化反応」は、塩基の存在下、無溶媒、あるいは反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施される。
（工程Ｂ−５）
本工程は、化合物（Ｖ）と化合物（ＶＩ）をカップリング反応に付すことにより化合物（Ｉ’）へ変換する工程である。
反応は上記で述べたカップリング反応の条件で行い、（工程Ａ−１）で述べたリガンドを用意する。
（工程Ｂ−６）
本工程は、化合物（Ｉ’）を脱保護することにより化合物（Ｉ）へ変換する工程である。反応は上記で述べた官能基の脱保護反応の条件で行う。
こうして得られる化合物（Ｉ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。
上記の各製造法により得られる本発明化合物は、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等の公知の手段により単離精製することができる。また、上記の各製造法において用いられる各原料化合物は、前記と同様の公知の手段によって単離精製することができる。一方、これら原料化合物を単離することなく、そのまま反応混合物として、次の工程の原料として用いてもよい。
このような方法により生成した化合物（Ｉ）は、例えば、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の通常の分離手段により単離、精製することができる。
化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これらも化合物（Ｉ）として含有されるとともに、自体公知の合成手法、分離手法（例えば、濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶等）によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。
光学異性体は自体公知の方法により製造することができる。具体的には、光学活性な合成中間体を用いる、または、最終物のラセミ体を常法に従って光学分割することにより光学異性体を得る。
光学分割法としては、自体公知の方法、例えば、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法等が用いられる。
１）分別再結晶法
ラセミ体と光学活性な化合物（例えば、（＋）−マンデル酸、（−）−マンデル酸、（＋）−酒石酸、（−）−酒石酸、（＋）−１−フェネチルアミン、（−）−１−フェネチルアミン、シンコニン、（−）−シンコニジン、ブルシン等）と塩を形成させ、これを分別再結晶法によって分離し、所望により、中和工程を経てフリーの光学異性体を得る方法。
２）キラルカラム法
ラセミ体またはその塩を光学異性体分離用カラム（キラルカラム）にかけて分離する方法。例えば、液体クロマトグラフィーの場合、ＥＮＡＮＴＩＯ−ＯＶＭ（東ソー社製）あるいは、ＣＨＩＲＡＬシリーズ（ダイセル社製）等のキラルカラムに光学異性体の混合物を添加し、水、種々の緩衝液（例、リン酸緩衝液等）、有機溶媒（例、エタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸、ジエチルアミン等）を単独あるいは混合した溶液として展開させることにより、光学異性体を分離する。また、例えば、ガスクロマトグラフィーの場合、ＣＰ−Ｃｈｉｒａｓｉｌ−ＤｅＸ ＣＢ（ジーエルサイエンス社製）等のキラルカラムを使用して分離する。
３）ジアステレオマー法
ラセミ体の混合物を光学活性な試薬と化学反応によってジアステレオマーの混合物とし、これを通常の分離手段（例えば、分別再結晶、クロマトグラフィー法等）等を経て単一物質とした後、加水分解反応等の化学的な処理により光学活性な試薬部位を切り離すことにより光学異性体を得る方法。例えば、化合物（Ｉ）が分子内にヒドロキシまたは１，２級アミノを有する場合、該化合物と光学活性な有機酸（例えば、ＭＴＰＡ〔α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸〕、（−）−メントキシ酢酸等）等とを縮合反応に付すことにより、それぞれエステル体またはアミド体のジアステレオマーが得られる。一方、化合物（Ｉ）がカルボン酸基を有する場合、該化合物と光学活性アミンまたはアルコール試薬とを縮合反応に付すことにより、それぞれアミド体またはエステル体のジアステレオマーが得られる。分離されたジアステレオマーは、酸加水分解あるいは塩基性加水分解反応に付すことにより、元の化合物の光学異性体に変換される。
化合物（Ｉ）は、結晶であってもよい。
化合物（Ｉ）の結晶は、化合物（Ｉ）に自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
ここで、結晶化法としては、例えば、溶液からの結晶化法、蒸気からの結晶化法、溶融体からの結晶化法等が挙げられる。
該「溶液からの結晶化法」としては、化合物の溶解度に関係する因子（溶媒組成、ｐＨ、温度、イオン強度、酸化還元状態等）または溶媒の量を変化させることによって、飽和していない状態から過飽和状態に移行させる方法が一般的であり、具体的には、例えば、濃縮法、徐冷法、反応法（拡散法、電解法）、水熱育成法、融剤法等が挙げられる。用いられる溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム等）、飽和炭化水素類（例、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、ケトン類（例、アセトン等）、スルホキシド類（例、ジメチルスルホキシド等）、酸アミド類（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等）、エステル類（例、酢酸エチル等）、アルコール類（例、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等）、水等が挙げられる。これらの溶媒は単独あるいは二種以上を適当な割合（例、１：１ないし１：１００（容積比））で混合して用いられる。必要に応じて種晶を使用することもできる。
該「蒸気からの結晶化法」としては、例えば、気化法（封管法、気流法）、気相反応法、化学輸送法等が挙げられる。
該「溶融体からの結晶化法」としては、例えば、ノルマルフリージング法（引上げ法、温度傾斜法、ブリッジマン法）、帯溶融法（ゾーンレベリング法、フロートゾーン法）、特殊成長法（ＶＬＳ法、液相エピタキシー法）等が挙げられる。
結晶化法の好適な例としては、化合物（Ｉ）を２０〜１２０℃の温度下において、適当な溶媒（例、メタノール、エタノール等のアルコール類等）に溶解し、得られる溶液を溶解時の温度以下（例えば、０〜５０℃、好ましくは０〜２０℃）に冷却する方法等が挙げられる。
このようにして得られる本発明の結晶は、例えば、ろ過等によって単離することができる。
得られた結晶の解析方法としては、粉末Ｘ線回折による結晶解析の方法が一般的である。さらに、結晶の方位を決定する方法としては、例えば、機械的な方法または光学的な方法等も挙げられる。
上記の製造法で得られる化合物（Ｉ）の結晶（以下、「本発明の結晶」と略記する）は、高純度、高品質であり、吸湿性が低く、通常条件下で長期間保存しても変質せず、安定性に極めて優れている。また、生物学的性質（例、体内動態（吸収性、分布、代謝、排泄）、薬効発現等）にも優れ、医薬として極めて有用である。
本明細書中、比旋光度（［α］Ｄ）は、例えば、旋光度計（日本分光（ＪＡＳＣＯ）、Ｐ−１０３０型旋光計（Ｎｏ．ＡＰ−２））等を用いて測定される比旋光度を意味する。
本明細書中、融点は、例えば、微量融点測定器（ヤナコ、ＭＰ−５００Ｄ型）またはＤＳＣ（示差走査熱量分析）装置（ＳＥＩＫＯ，ＥＸＳＴＡＲ６０００）等を用いて測定される融点を意味する。
化合物（Ｉ）はプロドラッグとして用いてもよい。化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。
化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、例えば、
（１）化合物（Ｉ）のアミノがアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のアミノが、エイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化、エトキシカルボニル化、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル化、アセチル化、シクロプロピルカルボニル化された化合物等）；
（２）化合物（Ｉ）のヒドロキシが、アシル化、アルキル化、りん酸化、ホウ酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のヒドロキシが、アセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；
（３）化合物（Ｉ）のカルボキシが、エステル化、アミド化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のカルボキシが、エチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等）；
等が挙げられる。これらの化合物は、自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
本明細書中、化合物（Ｉ）、およびそのプロドラッグを纏めて「本発明化合物」と略記する場合がある。
化合物（Ｉ）は、水和物、非水和物、溶媒和物、無溶媒和物のいずれであってもよい。
同位元素（例、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、１２５Ｉ等）等で標識された化合物も、化合物（Ｉ）に包含される。
さらに、１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も、化合物（Ｉ）に包含される。
互変異性体も、化合物（Ｉ）に包含される。
化合物（Ｉ）は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性（例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性および安定性等）を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
化合物（Ｉ）は、ＰＥＴトレーサーとして用いてもよい。
本発明化合物は、優れたＰＫＣ（特に、ＰＫＣ−θ）阻害作用を有することから、この作用に基づく安全な医薬としても有用である。
例えば、本発明化合物を含有してなる本発明の医薬は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト等）に対して、ＰＫＣ（特に、ＰＫＣ−θ）関連疾患、およびＴ細胞関連疾患の予防または治療剤、より具体的には、以下（１）〜（５）に記載の疾患の予防または治療剤として用いることができる。
（１）炎症性疾患（例、急性膵炎、慢性膵炎、喘息、成人呼吸困難症候群、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、炎症性骨疾患、炎症性肺疾患、炎症性腸疾患、セリアック病、肝炎、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、手術または外傷後の炎症、肺炎、腎炎、髄膜炎、膀胱炎、咽喉頭炎、胃粘膜損傷、髄膜炎、脊椎炎、関節炎、皮膚炎、慢性肺炎、気管支炎、肺梗塞、珪肺症、肺サルコイドーシス、糖尿病性腎症、ブドウ膜炎、化膿性汗腺炎、通風等）；
（２）免疫性疾患（例、関節リウマチ（rheumatoid arthritis）、乾癬（psoriasis）、炎症性腸疾患（inflammatory bowel disease）（例、クローン病（Crohn's disease）、潰瘍性大腸炎（ulcerative colitis）等）、シェーグレン症候群（Sjogren's syndrome）、ベーチェット病（Behcet's syndrome）、多発性硬化症（multiple sclerosis）、全身性エリテマトーデス（systemic lupus erythematosus）、ループス腎炎（lupus nephritis）、円板状紅斑性狼瘡（Discoid lupus erythematosus）、キャッスルマン病（Castleman's disease）、強直性脊椎炎、多発性筋炎、皮膚筋炎（ＤＭ）、結節性多発性動脈炎（ＰＮ）、混合性結合性組織症（ＭＣＴＤ）、強皮症、深在性紅斑性狼瘡、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、移植片対宿主疾患、アジソン病、異常免疫応答、関節炎、皮膚炎、放射線皮膚炎、原発性胆汁性肝硬変（Primary Biliary Cirrhosis）等）；
（３）骨または関節変性疾患（例、関節リウマチ、骨粗鬆症、変形性関節症等）；
（４）腫瘍性疾患〔例、悪性腫瘍、血管新生緑内障、幼児性血管腫、多発性骨髄腫（multiple myeloma）、慢性肉腫、転移黒色腫、カポジ肉腫、血管増殖、悪液質（cachexia）、乳癌の転移等、癌（例、大腸癌（例、家族性大腸癌、遺伝性非ポリポーシス大腸癌、消化管間質腫瘍など）、肺癌（例、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、悪性中皮腫など）、中皮腫、膵臓癌（例、膵管癌など）、胃癌（例、乳頭腺癌、粘液性腺癌、腺扁平上皮癌など）、乳癌（例、浸潤性乳管癌、非浸潤性乳管癌、炎症性乳癌など）、卵巣癌（例、上皮性卵巣癌、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣性胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍など）、前立腺癌（prostate cancer）（例、ホルモン依存性前立腺癌、ホルモン非依存性前立腺癌など）、肝臓癌（例、原発性肝癌、肝外胆管癌など）、甲状腺癌（例、甲状腺髄様癌など）、腎臓癌（例、腎細胞癌、腎盂と尿管の移行上皮癌など）、子宮癌、脳腫瘍（例、松果体星細胞腫瘍、毛様細胞性星細胞腫、びまん性星細胞腫、退形成性星細胞腫など）、黒色腫（メラノーマ）、肉腫、膀胱癌、多発性骨髄腫を含む血液癌等、下垂体腺腫、神経膠腫、聴神経鞘腫、網膜肉腫、咽頭癌、喉頭癌、舌癌、胸腺腫、食道癌、十二指腸癌、結腸癌、直腸癌、肝細胞癌、膵内分泌腫瘍、胆管癌、胆嚢癌、陰茎癌、尿管癌、精巣腫瘍、外陰癌、子宮頚部癌、子宮体部癌、子宮肉腫、絨毛性疾患、膣癌、皮膚癌、菌状息肉症、基底細胞腫、軟部肉腫、悪性リンパ腫、ホジキン病、骨髄異形成症候群、成人Ｔ細胞白血病、慢性骨髄増殖性疾患、膵内分泌腫瘍、線維性組織球腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、原発不明癌など）、白血病（leukemia）（例、急性白血病（例、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病など）、慢性白血病（例、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病など）、骨髄形成症候群など）、子宮肉腫（例、子宮中胚葉性混合腫瘍、子宮平滑筋肉腫（uterine leiomyosarcoma）、子宮内膜間質腫瘍など）、骨髄線維症（myelofibrosis）など〕；
（５）中枢性疾患（例、統合失調症、アルツハイマー病（例、アルツハイマー型認知症））。
本発明の医薬は、好ましくは、免疫性疾患、炎症性疾患、骨または関節変性疾患、中枢性疾患または腫瘍性疾患、さらに好ましくは、移植片対宿主病（graft versus host disease）、再生不良性貧血（aplastic anemia）、全身性エリテマトーデス（systemic lupus erythematosus）、ループス腎炎（lupus nephritis）、天疱瘡（pemphigus）、炎症性腸疾患（inflammatory bowel disease）（好ましくは、クローン病（Crohn's disease）または潰瘍性大腸炎（ulcerative colitis））、赤芽球癆（pure red cell aplasia）、重症筋無力症（Myasthenia Gravis）、喘息（asthma）、血管炎（vasculitis）、強直性脊椎炎（spondylarthritis ankylopoietica）、関節リウマチ（rheumatoid arthritis）、乾癬（psoriasis）、シェーグレン症候群（Sjogren's syndrome）、アトピー性皮膚炎（atopic dermatitis）、ベーチェット病（Behcet's syndrome）、多発性硬化症（multiple sclerosis）、アルツハイマー病（Alzheimer's disease）（好ましくは、アルツハイマー型認知症（dementia of Alzheimer type））、成人型呼吸窮迫症候群（adult respiratory distress syndrome）、セリアック病（celiac disease）、キャッスルマン病（Castleman's disease）、白血病（leukemia）、子宮平滑筋肉腫（uterine leiomyosarcoma）、前立腺癌（prostate cancer）、多発性骨髄腫（multiple myeloma）、悪液質（cachexia）、骨髄線維症（myelofibrosis）、ネフローゼ症候群（nephrotic syndrome）、または腎移植（kidney transplant）、肝移植（liver transplant）、心移植（cardiac transplant）、肺移植（lung transplant）、膵移植（pancreas transplant）、小腸移植（small bowel transplant）、造血細胞移植（hematopoietic stem cell transplant）などの移植における拒絶反応の予防または治療剤として用いることができる。
ここで、上記疾患の「予防」とは、例えば、当該疾患に関連する何らかの因子により、発症の危険性が高いと予想される当該疾患を発症していない患者あるいは発症しているが自覚症状のない患者に対し、本発明の化合物を含む医薬を投与すること、あるいは当該疾患治療後、当該疾患の再発が懸念される患者に対し、本発明の化合物を含む医薬を投与することを意味する。
本発明の医薬は、体内動態（例、血中薬物半減期）に優れ、毒性が低く（例、ＨＥＲＧ阻害、ＣＹＰ阻害、ＣＹＰ誘導）、薬物相互作用の軽減が認められる。本発明化合物をそのまま、あるいは医薬製剤の製造法で一般的に用いられている自体公知の手段に従って、薬理学的に許容される担体と混合して医薬組成物とし、本発明の医薬として使用することができる。本発明の医薬は、哺乳動物（例えば、ヒト、サル、ウシ、ウマ、ブタ、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ヒツジ、ヤギ等）に対して、経口的、または非経口的に安全に投与できる。
本発明の化合物を含有する医薬は、医薬製剤の製造法として自体公知の方法（例、日本薬局方記載の方法等）に従って、本発明化合物を単独で、または本発明化合物と薬理学的に許容される担体とを混合した医薬組成物として使用することができる。本発明の化合物を含有する医薬は、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠、バッカル錠等を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、トローチ剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁剤、放出制御製剤（例、速放性製剤、徐放性製剤、徐放性マイクロカプセル剤）、エアゾール剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム、口腔粘膜貼付フィルム）、注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤）、点滴剤、経皮吸収型製剤、クリーム剤、軟膏剤、ローション剤、貼付剤、坐剤（例、肛門坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（例、吸入剤）、点眼剤等として、経口的または非経口的（例、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内、腹腔内、腫瘍内部、腫瘍の近位、病巣等）に安全に投与することができる。
本発明化合物の、本発明の医薬中の含有量は、医薬全体の約０．０１重量％〜約１００重量％である。
本発明化合物の投与量は、投与対象、投与ルート、疾患等により異なるが、例えば、移植片対宿主病の患者（体重約６０ｋｇ）に対し、経口剤として、１日当たり、有効成分（化合物（Ｉ）のフリー体）として約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重〜約５００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇ体重〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ体重〜３０ｍｇ／ｋｇ体重を、１日１回〜数回に分けて投与すればよい。
本発明の医薬の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、医薬素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が挙げられ、例えば、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤および崩壊剤、あるいは液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤および無痛化剤等が挙げられる。更に必要に応じ、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を適宜、適量用いることもできる。
賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。
結合剤としては、例えば、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げられる。
崩壊剤としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
溶剤としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。
溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
懸濁化剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。
等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール等が挙げられる。
緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。
無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコール等が挙げられる。
防腐剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。
抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロール等が挙げられる。
各種疾患の予防・治療に際し、本発明化合物は、他の薬剤と共に用いることもできる。以下、本発明化合物と他の薬物の併用時に使用する医薬を「本発明の併用剤」と称する。
例えば、本発明化合物は、以下の薬物と併用することができる。
（１）非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）
（ｉ）Ｃｌａｓｓｉｃａｌ ＮＳＡＩＤｓ
アルコフェナク、アセクロフェナク、スリンダク、トルメチン、エトドラク、フェノプロフェン、チアプロフェン酸、メクロフェナム酸、メロキシカム、テオキシカム、ロルノキシカム、ナブメトン、アセトアミノフェン、フェナセチン、エテンザミド、スルピリン、アンチピリン、ミグレニン、アスピリン、メフェナム酸、フルフェナム酸、ジクロフェナックナトリウム、ロキソプロフェンナトリウム、フェニルブタゾン、インドメタシン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、フルルビプロフェン、フェンブフェン、プラノプロフェン、フロクタフェニン、ピロキシカム、エピリゾール、塩酸チアラミド、ザルトプロフェン、メシル酸ガベキサート、メシル酸カモスタット、ウリナスタチン、コルヒチン、プロベネシド、スルフィンピラゾン、ベンズブロマロン、アロプリノール、金チオリンゴ酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、塩酸モルヒネ、サリチル酸、アトロピン、スコポラミン、モルヒネ、ペチジン、レボルファノール、オキシモルフォンまたはその塩等。
（ｉｉ）シクロオキシゲナーゼ抑制薬（ＣＯＸ−１選択的阻害薬、ＣＯＸ−２選択的阻害薬等）
サリチル酸誘導体（例、セレコキシブ、アスピリン）、エトリコキシブ、バルデコキシブ、ジクロフェナック、インドメタシン、ロキソプロフェン等。
（ｉｉｉ）Ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ遊離型ＮＳＡＩＤｓ
（ｉｖ）ＪＡＫ阻害薬
トファシチニブ（Ｔｏｆａｃｉｔｉｎｉｂ）、ルキソリチニブ（Ｒｕｘｏｌｉｔｉｎｉｂ）等。
（２）疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤｓ）
（ｉ）金製剤
Ａｕｒａｎｏｆｉｎ等。
（ｉｉ）ペニシラミン
Ｄ−ペニシラミン。
（ｉｉｉ）アミノサルチル酸製剤
スルファサラジン、メサラミン、オルサラジン、バルサラジド。
（ｉｖ）抗マラリア薬
クロロキン等。
（ｖ）ピリミジン合成阻害薬
レフルノマイド等。
（ｖｉ）プログラフ
（３）抗サイトカイン薬
（Ｉ）タンパク質製剤
（ｉ）ＴＮＦ阻害薬
エタナーセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブ ペゴール、ゴリムマブ、ＰＡＳＳＴＮＦ−α、可溶性ＴＮＦ−α受容体、ＴＮＦ−α結合蛋白、抗ＴＮＦ−α抗体等。
（ｉｉ）インターロイキン−１阻害薬
アナキンラ（インターロイキン−１受容体拮抗薬）、可溶性インターロイキン−１受容体等。
（ｉｉｉ）インターロイキン−６阻害薬
トシリズマブ（抗インターロイキン−６受容体抗体）、抗インターロイキン−６抗体等。
（ｉｖ）インターロイキン−１０薬
インターロイキン−１０等。
（ｖ）インターロイキン−１２／２３阻害薬
ウステキヌマブ、ブリアキヌマブ（抗インターロイキン−１２／２３抗体）等。
（ＩＩ）非タンパク質製剤
（ｉ）ＭＡＰＫ阻害薬
ＢＭＳ−５８２９４９等。
（ｉｉ）遺伝子調節薬
ＮＦ−κ、ＮＦ−κＢ、ＩＫＫ−１、ＩＫＫ−２、ＡＰ−１等シグナル伝達に関係する分子の阻害薬等。
（ｉｉｉ）サイトカイン産生抑制薬
イグラチモド、テトミラスト等。
（ｉｖ）ＴＮＦ−α変換酵素阻害薬
（ｖ）インターロイキン−１β変換酵素阻害薬
ＶＸ−７６５等。
（ｖｉ）インターロイキン−６拮抗薬
ＨＭＰＬ−００４等。
（ｖｉｉ）インターロイキン−８阻害薬
ＩＬ−８拮抗薬、ＣＸＣＲ１ ＆ ＣＸＣＲ２拮抗薬、レパレキシン等。
（ｖｉｉｉ）ケモカイン拮抗薬
ＣＣＲ９拮抗薬（ＣＣＸ−２８２、ＣＣＸ−０２５）、ＭＣＰ−１拮抗薬等。
（ｉｘ）インターロイキン−２受容体拮抗薬
デニロイキン、ディフチトックス等。
（ｘ）Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｖａｃｃｉｎｅｓ
ＴＮＦ−αワクチン等。
（ｘｉ）遺伝子治療薬
インターロイキン−４、インターロイキン−１０、可溶性インターロイキン−１受容体、可溶性ＴＮＦ−α受容体等抗炎症作用を有する遺伝子の発現を亢進させることを目的とした遺伝子治療薬。
（ｘｉｉ）アンチセンス化合物
ＩＳＩＳ−１０４８３８等。
（４）インテグリン阻害薬
ナタリズマブ、ベドリズマブ、ＡＪＭ３００、ＴＲＫ−１７０、Ｅ−６００７等。
（５）免疫調節薬（免疫抑制薬）
メトトレキサート、シクロフォスファミド、ＭＸ−６８、アチプリモド ディハイドロクロライド、ＢＭＳ−１８８６６７、ＣＫＤ−４６１、リメクソロン、シクロスポリン、タクロリムス、グスペリムス、シロリムス、エベロリムス、アザチオプリン、抗リンパ血清、乾燥スルホ化免疫グロブリン、エリスロポイエチン、コロニー刺激因子、インターロイキン、インターフェロン等。
（６）ステロイド薬
デキサメサゾン、ヘキセストロール、メチマゾール、ベタメサゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン、フルオロメトロン、プロピオン酸ベクロメタゾン、エストリオール、ブデソニド等。
（７）アンジオテンシン変換酵素阻害薬
エナラプリル、カプトプリル、ラミプリル、リシノプリル、シラザプリル、ペリンドプリル等。
（８）アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬
カンデサルタン、シレキセチル（ＴＣＶ−１１６）、バルサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、エプロサルタン等。
（９）利尿薬
ヒドロクロロチアジド、スピロノラクトン、フロセミド、インダパミド、ベンドロフルアジド、シクロペンチアジド等。
（１０）強心薬
ジゴキシン、ドブタミン等。
（１１）β受容体拮抗薬
カルベジロール、メトプロロール、アテノロール等。
（１２）Ｃａ感受性増強薬
ＭＣＣ−１３５等。
（１３）Ｃａチャネル拮抗薬
ニフェジピン、ジルチアゼム、ベラパミル等。
（１４）抗血小板薬、抗凝固薬
ヘパリン、アスピリン、ワルファリン等。
（１５）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬
アトロバスタチン、シンバスタチン等。
（１６）避妊薬
（ｉ）性ホルモンまたはその誘導体
黄体ホルモンまたはその誘導体（プロゲステロン、１７α−ヒドロキシプロゲステロン、メドロキシプロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ノルエチステロン、ノルエチステロンエナンタート、ノルエチンドロン、酢酸ノルエチンドロン、ノルエチノドレル、レボノルゲストレル、ノルゲストレル、二酢酸エチノジオール、デソゲストレル、ノルゲスチメート、ゲストデン、プロゲスチン、エトノゲストレル、ドロスピレノン、ジエノゲスト、トリメゲストン、ネストロン、酢酸クロマジノン、ミフェプリストン、酢酸ノメゲストロル、Ｏｒｇ−３０６５９、ＴＸ−５２５、ＥＭＭ−３１０５２５）あるいは黄体ホルモンまたはその誘導体と卵胞ホルモンまたはその誘導体（エストラジオール、安息香酸エストラジオール、エストラジオールシピオネート、エストラジオールジプロピオナート、エストラジオールエナンタート、エストラジオールヘキサヒドロベンゾアート、エストラジオールフェニルプロピオナート、エストラジオールウンデカノアート、吉草酸エストラジオール、エストロン、エチニルエストラジオール、メストラノール）との合剤等。
（ｉｉ）抗卵胞ホルモン薬
オルメロキシフェン、ミフェプリストン、Ｏｒｇ−３３６２８等。
（ｉｉｉ）殺精子薬
ウシェルセル等。
（１７）その他
（ｉ）Ｔ細胞阻害薬
（ｉｉ）イノシン一リン酸脱水素酵素（ＩＭＰＤＨ）阻害薬
マイコフェノレート モフェチル等。
（ｉｉｉ）接着分子阻害薬
ＩＳＩＳ−２３０２、セレクチン阻害薬、ＥＬＡＭ−１、ＶＣＡＭ−１、ＩＣＡＭ−１等。
（ｉｖ）サリドマイド
（ｖ）カテプシン阻害薬
（ｖｉ）マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰｓ）阻害薬
Ｖ−８５５４６等。
（ｖｉｉ）グルコース−６−リン酸脱水素酵素阻害薬
（ｖｉｉｉ）Ｄｉｈｙｄｒｏｏｒｏｔａｔｅ脱水素酵素（ＤＨＯＤＨ）阻害薬
（ｉｘ）ホスホジエステラーゼＩＶ（ＰＤＥＩＶ）阻害薬
ロフルミラスト、ＣＧ−１０８８等。
（ｘ）ホスホリパーゼＡ２阻害薬
（ｘｉ）ｉＮＯＳ阻害薬
ＶＡＳ−２０３等。
（ｘｉｉ）Ｍｉｃｒｏｔｕｂｌｅ刺激薬
パクリタキセル等。
（ｘｉｉｉ）Ｍｉｃｒｏｔｕｂｌｅ阻害薬
リューマコン等。
（ｘｉｖ）ＭＨＣクラスＩＩ拮抗薬
（ｘｖ）Ｐｒｏｓｔａｃｙｃｌｉｎ作働薬
イロプロスト等。
（ｘｖｉ）ＣＤ４拮抗薬
ザノリムマブ等。
（ｘｖｉｉ）ＣＤ２３拮抗薬
（ｘｖｉｉｉ）ＬＴＢ４受容体拮抗薬
ＤＷ−１３０５等。
（ｘｉｘ）５−リポキシゲナーゼ阻害薬
ジリュートン等。
（ｘｘ）コリンエステラーゼ阻害薬
ガランタミン等。
（ｘｘｉ）チロシンキナーゼ阻害薬
Ｔｙｋ２阻害薬（ＷＯ２０１０１４２７５２）等。
（ｘｘｉｉ）カテプシンＢ阻害薬
（ｘｘｉｉｉ）Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ ｄｅａｍｉｎａｓｅ阻害薬
ペントスタチン等。
（ｘｘｉｖ）骨形成刺激薬
（ｘｘｖ）ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬
（ｘｘｖｉ）コラーゲン作働薬
（ｘｘｖｉｉ）Ｃａｐｓａｉｃｉｎクリーム
（ｘｘｖｉｉｉ）ヒアルロン酸誘導体
シンビスク（ｈｙｌａｎ Ｇ−Ｆ ２０）、オルソビスク等。
（ｘｘｉｘ）硫酸グルコサミン
（ｘｘｘ）アミプリローゼ
（ｘｘｘｉ）ＣＤ−２０阻害薬
リツキシマブ、イブリツモマブ、トシツモマブ、オファツマブ等。
（ｘｘｘｉｉ）ＢＡＦＦ阻害薬
ベリムマブ、タバルマブ、アタシセプト、Ａ−６２３等。
（ｘｘｘｉｉｉ）ＣＤ５２阻害薬
アレムツズマブ等。
（ｘｘｘｉｖ）ＩＬ−１７阻害薬
セクキヌマブ（ＡＩＮ−４５７）、ＬＹ−２４３９８２１、ＡＭＧ８２７等。
（ｘｘｘｖ）ＰＤＥ４阻害薬
Ｒｏｆｌｕｍｉｌａｓｔ、Ａｐｒｅｍｉｌａｓｔ。
（ｘｘｘｖｉ）ヒトリンパ球・胸腺細胞抗体
抗ヒト胸腺細胞ウサギ免疫グロブリン、抗ヒト胸腺細胞ウマ免疫グロブリン等。
（ｘｘｘｖｉｉ）抗ＣＤ３抗体
ｖｉｓｉｌｉｚｕｍａｂ等。
（ｘｘｘｖｉｉｉ）抗ＣＤ２５抗体
バシリキシマブ、ｄａｃｌｉｚｕｍａｂ等。
（ｘｘｘｉｘ）ＣＴＬＡ−４−Ｉｇ
アバタセプト、ベラタセプト等。
上記以外の併用薬物としては、例えば、抗菌薬、抗真菌薬、抗原虫薬、抗生物質、鎮咳・去たん薬、鎮静薬、麻酔薬、抗潰瘍薬、不整脈治療薬、降圧利尿薬、抗凝血薬、精神安定薬、抗精神病薬、抗腫瘍薬、抗高脂血症薬、筋弛緩薬、抗てんかん薬、抗うつ薬、抗アレルギー薬、強心薬、不整脈治療薬、血管拡張薬、血管収縮薬、降圧利尿薬、糖尿病治療薬、麻薬拮抗薬、ビタミン薬、ビタミン誘導体、抗喘息薬、頻尿・尿失禁治療薬、止痒薬、アトピー性皮膚炎治療薬、アレルギー性鼻炎治療薬、昇圧薬、エンドトキシン拮抗薬あるいは抗体、シグナル伝達阻害薬、炎症性メディエーター作用抑制薬、炎症性メディエーター作用抑制抗体、抗炎症性メディエーター作用抑制薬、抗炎症性メディエーター作用抑制抗体等が挙げられる。具体的には、以下のものが挙げられる。
（１）抗菌薬
（ｉ）サルファ剤
スルファメチゾール、スルフィソキサゾール、スルファモノメトキシン、スルファメチゾール、サラゾスルファピリジン、スルファジアジン銀等。
（ｉｉ）キノリン系抗菌薬
ナリジクス酸、ピペミド酸三水和物、エノキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トシル酸トスフロキサシン、塩酸シプロフロキサシン、塩酸ロメフロキサシン、スパルフロキサシン、フレロキサシン等。
（ｉｉｉ）抗結核薬
イソニアジド、エタンブトール（塩酸エタンブトール）、パラアミノサリチル酸（パラアミノサリチル酸カルシウム）、ピラジナミド、エチオナミド、プロチオナミド、リファンピシン、硫酸ストレプトマイシン、硫酸カナマイシン、サイクロセリン等。
（ｉｖ）抗酸菌薬
ジアフェニルスルホン、リファンピシリン等。
（ｖ）抗ウイルス薬
イドクスウリジン、アシクロビル、ビタラビン、ガンシクロビル、ホスカルネット等。
（ｖｉ）抗ＨＩＶ薬
ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、硫酸インジナビルエタノール付加物、リトナビル等。
（ｖｉｉ）抗スピロヘータ薬
（ｖｉｉｉ）抗生物質
塩酸テトラサイクリン、アンピシリン、ピペラシリン、ゲンタマイシン、ジベカシン、カネンドマイシン、リビドマイシン、トブラマイシン、アミカシン、フラジオマイシン、シソマイシン、テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、ロリテトラサイクリン、ドキシサイクリン、アンピシリン、ピペラシリン、チカルシリン、セファロチン、セファピリン、セファロリジン、セファクロル、セファレキシン、セフロキサジン、セファドロキシル、セファマンドール、セフォトアム、セフロキシム、セフォチアム、セフォチアムヘキセチル、セフロキシムアキセチル、セフジニル、セフジトレンピボキシル、セフタジジム、セフピラミド、セフスロジン、セフメノキシム、セフポドキシムプロキセチル、セフピロム、セファゾプラン、セフェピム、セフスロジン、セフメノキシム、セフメタゾール、セフミノクス、セフォキシチン、セフブペラゾン、ラタモキナセフ、フロモキセフ、セファゾリン、セフォタキシム、セフォペラゾン、セフチゾキシム、モキサラクタム、チエナマイシン、スルファゼシン、アズスレオナムまたはそれらの塩、グリセオフルビン、ランカシジン類〔ジャーナル・オブ・アンチバイオティックス（Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ），３８，８７７−８８５（１９８５）〕、アゾール系化合物〔２−〔（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル〕−４−〔４−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）フェニル〕−３−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾロン、フルコナゾール、イトラコナゾール、イミペネム、メロペネム、トリメトプリム、スルファメトキサゾール等〕等。
（２）抗真菌薬
（ｉ）ポリエチレン系抗生物質（例、アムホテリシンＢ、ナイスタチン、トリコマイシン）
（ｉｉ）グリセオフルビン、ピロールニトリン等
（ｉｉｉ）シトシン代謝拮抗薬（例、フルシトシン）
（ｉｖ）イミダゾール誘導体（例、エコナゾール、クロトリマゾール、硝酸ミコナゾール、ビホナゾール、クロコナゾール）
（ｖ）トリアゾール誘導体（例、フルコナゾール、イトラコナゾール）
（ｖｉ）チオカルバミン酸誘導体（例、トリナフトール）等。
（３）抗原虫薬
メトロニダゾール、チニダゾール、クエン酸ジエチルカルバマジン、塩酸キニーネ、硫酸キニーネ等。
（４）鎮咳・去たん薬
塩酸エフェドリン、塩酸ノスカピン、リン酸コデイン、リン酸ジヒドロコデイン、塩酸イソプロテレノール、塩酸エフェドリン、塩酸メチルエフェドリン、塩酸ノスカピン、アロクラマイド、クロルフェジアノール、ピコペリダミン、クロペラスチン、プロトキロール、イソプロテレノール、サルブタモール、テレプタリン、オキシペテバノール、塩酸モルヒネ、臭化水素酸デキストロペトルファン、塩酸オキシコドン、リン酸ジモルファン、ヒベンズ酸チペピジン、クエン酸ペントキシベリン、塩酸クロフェダノール、ベンゾナテート、グアイフェネシン、塩酸ブロムヘキシン、塩酸アンブロキソール、アセチルシステイン、塩酸エチルシステイン、カルボシステイン等。
（５）鎮静薬
塩酸クロルプロマジン、硫酸アトロピン、フェノバルビタール、バルビタール、アモバルビタール、ペントバルビタール、チオペンタールナトリウム、チアミラールナトリウム、ニトラゼパム、エスタゾラム、フルラザパム、ハロキサゾラム、トリアゾラム、フルニトラゼパム、ブロムワレリル尿素、抱水クロラール、トリクロホスナトリウム等。
（６）麻酔薬
（６−１）局所麻酔薬
塩酸コカイン、塩酸プロカイン、リドカイン、塩酸ジブカイン、塩酸テトラカイン、塩酸メピバカイン、塩酸ブピバカイン、塩酸オキシブプロカイン、アミノ安息香酸エチル、オキセサゼイン等。
（６−２）全身麻酔薬
（ｉ）吸入麻酔薬（例、エーテル、ハロタン、亜酸化窒素、インフルラン、エンフルラン）、
（ｉｉ）静脈麻酔薬（例、塩酸ケタミン、ドロペリドール、チオペンタールナトリウム、チアミラールナトリウム、ペントバルビタール）等。
（７）抗潰瘍薬
塩酸ヒスチジン、ランソプラゾール、メトクロプラミド、ピレンゼピン、シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、ウロガストリン、オキセサゼイン、プログルミド、オメプラゾール、スクラルファート、スルピリド、セトラキサート、ゲファルナート、アルジオキサ、テプレノン、プロスタグランジン等。
（８）不整脈治療薬
（ｉ）ナトリウムチャンネル遮断薬（例、キニジン、プロカインアミド、ジソピラミド、アジマリン、リドカイン、メキシレチン、フェニトイン）、
（ｉｉ）β遮断薬（例、プロプラノロール、アルプレノロール、塩酸ブフェトロール、オクスプレノロール、アテノロール、アセブトロール、メトプロロール、ビソプロロール、ピンドロール、カルテオロール、塩酸アロチノロール）、
（ｉｉｉ）カリウムチャンネル遮断薬（例、アミオダロン）、
（ｉｖ）カルシウムチャンネル遮断薬（例、ベラパミル、ジルチアゼム）等。
（９）降圧利尿薬
ヘキサメトニウムブロミド、塩酸クロニジン、ヒドロクロロチアジド、トリクロルメチアジド、フロセミド、エタクリン酸、ブメタニド、メフルシド、アゾセミド、スピロノラクトン、カンレノ酸カリウム、トリアムテレン、アミロリド、アセタゾラミド、Ｄ−マンニトール、イソソルビド、アミノフィリン等。
（１０）抗凝血薬
ヘパリンナトリウム、クエン酸ナトリウム、活性化プロテインＣ、組織因子経路阻害剤、アンチトロンビンＩＩＩ、ダルテパリンナトリウム、ワルファリンカリウム、アルガトロバン、ガベキサート、クエン酸ナトリウム、オザグレルナトリウム、イコサペンタ酸エチル、ベラプロストナトリウム、アルプロスタジル、塩酸チクロピジン、ペントキシフィリン、ジピリダモール、チソキナーゼ、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ等。
（１１）精神安定薬
ジアゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、クロルジアゼポキシド、メダゼパム、オキサゾラム、クロキサゾラム、クロチアゼパム、ブロマゼパム、エチゾラム、フルジアゼパム、ヒドロキシジン等。
（１２）抗精神病薬
塩酸クロルプロマジン、プロクロルペラジン、トリフロペラジン、塩酸チオリダジン、マレイン酸ペルフェナジン、エナント酸フルフェナジン、マレイン酸プロクロルペラジン、マレイン酸レボメプロマジン、塩酸プロメタジン、ハロペリドール、ブロムペリドール、スピペロン、レセルピン、塩酸クロカプラミン、スルピリド、ゾテピン等。
（１３）抗腫瘍薬
６−Ｏ−（Ｎ−クロロアセチルカルバモイル）フマギロール、ブレオマイシン、メトトレキサート、アクチノマイシンＤ、マイトマイシンＣ、ダウノルビシン、アドリアマイシン、ネオカルチノスタチン、シトシンアラビノシド、フルオロウラシル、テトラヒドロフリル−５−フルオロウラシル、ピシバニール、レンチナン、レバミゾール、ベスタチン、アジメキソン、グリチルリチン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ブレオマイシン、硫酸ヘプロマイシン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンブラスチン、塩酸イリノテカン、シクロフォスファミド、メルファラン、ズスルファン、チオテパ、塩酸プロカルバジン、シスプラチン、アザチオプリン、メルカプトプリン、テガフール、カルモフール、シタラビン、メチルテストステロン、プロピオン酸テストステロン、エナント酸テストステロン、メピチオスタン、ホスフェストロール、酢酸クロルマジノン、酢酸リュープロレリン、酢酸ブセレリン、ボルテゾミブ、レナリドミド、クロファラビン、アザシチジン、イマチニブ等。
（１４）抗高脂血症薬
クロフィブラート、２−クロロ−３−〔４−（２−メチル−２−フェニルプロポキシ）フェニル〕プロピオン酸エチル〔Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ，３８，２７９２−２７９６（１９９０）〕、プラバスタチン、シンバスタチン、プロブコール、ベザフィブラート、クリノフィブラート、ニコモール、コレスチラミン、デキストラン硫酸ナトリウム等。
（１５）筋弛緩薬
プリジノール、ツボクラリン、パンクロニウム、塩酸トルペリゾン、カルバミン酸クロルフェネシン、バクロフェン、クロルメザノン、メフェネシン、クロゾキサゾン、エペリゾン、チザニジン等。
（１６）抗てんかん薬
フェニトイン、エトサクシミド、アセタゾラミド、クロルジアゼポキシド、トリペタジオン、カルバマゼピン、フェノバルビタール、プリミドン、スルチアム、バルプロ酸ナトリウム、クロナゼパム、ジアゼパム、ニトラゼパム等。
（１７）抗うつ薬
イミプラミン、クロミプラミン、ノキシプチリン、フェネルジン、塩酸アミトリプチリン、塩酸ノルトリプチリン、アモキサピン、塩酸ミアンセリン、塩酸マプロチリン、スルピリド、マレイン酸フルボキサミン、塩酸トラゾドン等。
（１８）抗アレルギー薬
ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、トリペレナミン、メトジラミン、クレミゾール、ジフェニルピラリン、メトキシフェナミン、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、レピリナスト、アンレキサノクス、イブジラスト、ケトチフェン、テルフェナジン、メキタジン、塩酸アゼラスチン、エピナスチン、塩酸オザグレル、プランルカスト水和物、セラトロダスト等。
（１９）強心薬
トランスバイオキソカンファー、テレフィロール、アミノフィリン、エチレフリン、ドパミン、ドブタミン、デノパミン、ベシナリン、アムリノン、ピモベンダン、ユビデカレノン、ジギトキシン、ジゴキシン、メチルジゴキシン、ラナトシドＣ、Ｇ−ストロファンチン等。
（２０）血管拡張薬
オキシフェドリン、ジルチアゼム、トラゾリン、ヘキソベンジン、バメタン、クロニジン、メチルドパ、グアナベンズ等。
（２１）血管収縮薬
ドパミン、ドブタミンデノパミン等。
（２２）降圧利尿薬
ヘキサメトニウムブロミド、ペントリニウム、メカミルアミン、エカラジン、クロニジン、ジルチアゼム、ニフェジピン等。
（２３）糖尿病治療薬
トルブタミド、クロルプロパミド、アセトヘキサミド、グリベンクラミド、トラザミド、アカルボース、エパルレスタット、トログリタゾン、グルカゴン、グリミジン、グリプジド、フェンフォルミン、プフォルミン、メトフォルミン等。
（２４）麻薬拮抗薬
レバロルファン、ナロルフィン、ナロキソンまたはその塩等。
（２５）脂溶性ビタミン薬
（ｉ）ビタミンＡ類：ビタミンＡ１、ビタミンＡ２およびパルミチン酸レチノール
（ｉｉ）ビタミンＤ類：ビタミンＤ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４およびＤ５
（ｉｉｉ）ビタミンＥ類：α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロール、ニコチン酸ｄｌ−α−トコフェロール
（ｉｖ）ビタミンＫ類：ビタミンＫ１、Ｋ２、Ｋ３およびＫ４
（ｖ）葉酸（ビタミンＭ）、ホリナートカルシウム等。
（２６）ビタミン誘導体
ビタミンの各種誘導体、例えば、５，６−トランス−コレカルシフェロール、２，５−ヒドロキシコレカルシフェロール、１−α−ヒドロキシコレカルシフェロール等のビタミンＤ３誘導体、５，６−トランス−エルゴカルシフェロール等のビタミンＤ２誘導体等。
（２７）抗喘息薬
塩酸イソプレナリン、硫酸サルブタモール、塩酸プロカテロール、硫酸テルブタリン、塩酸トリメトキノール、塩酸ツロブテロール、硫酸オルシプレナリン、臭化水素酸フェノテロール、塩酸エフェドリン、臭化イプロトロピウム、臭化オキシトロピウム、臭化フルトロピウム、テオフィリン、アミノフィリン、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、レピリナスト、アンレキサノン、イブジラスト、ケトチフェン、テルフェナジン、メキタジン、アゼラスチン、エピナスチン、塩酸オザグレル、プランルカスト水和物、セラトロダスト、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、プロピオン酸ベクロメタゾン等。
（２８）頻尿・尿失禁治療薬
塩酸フラボキサート等。
（２９）アトピー性皮膚炎治療薬
クロモグリク酸ナトリウム等。
（３０）アレルギー性鼻炎治療薬
クロモグリク酸ナトリウム、マレイン酸クロルフェニラミン、酒石酸アリメマジン、フマル酸クレマスチン、塩酸ホモクロルシクリジン、フェキソフェナジン、メキタジン等。
（３１）昇圧薬
ドパミン、ドブタミン、デノパミン、ジギトキシン、ジゴキシン、メチルジゴキシン、ラナトシドＣ、Ｇ−ストロファンチン等。
（３２）造血幹細胞移植前治療薬
ブスルファン、フルダラビン、クラドリビン、エトポシド。
（３３）その他
ヒドロキシカム、ダイアセリン、メゲストロール酢酸、ニセロゴリン、クロファジミン、エトレチナート、ビスフォン酸、デフィブロタイド、プロスタグランジン類等。
併用に際しては、本発明化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明化合物および併用薬物を、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
併用の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明化合物と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、（１）本発明化合物および併用薬物を同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）本発明化合物および併用薬物を別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）本発明化合物および併用薬物を別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）本発明化合物および併用薬物を別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）本発明化合物および併用薬物を別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明化合物を投与した後の併用薬物の投与、またはその逆の順序での投与）等が挙げられる。
本発明の併用剤における本発明化合物および併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
例えば、本発明の併用剤における本発明化合物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１〜１００重量％、好ましくは約０．１〜５０重量％、さらに好ましくは約０．５〜２０重量％程度である。
本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１〜１００重量％、好ましくは約０．１〜５０重量％、さらに好ましくは約０．５〜２０重量％程度である。
本発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約１〜９９．９９重量％、好ましくは約１０〜９０重量％程度である。
また、本発明化合物および併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。
投与量は本発明化合物の種類、投与ルート、症状、患者の年令等によっても異なるが、例えば、移植片対宿主病の患者（体重約６０ｋｇ）に経口的に投与する場合、１日当たり体重１ｋｇあたり化合物（Ｉ）のフリー体として約０．１ｍｇ／ｋｇ体重〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ体重〜３０ｍｇ／ｋｇ体重を、１日１回〜数回に分けて投与すればよい。
本発明の医薬組成物が徐放性製剤である場合の投与量は、化合物（Ｉ）の種類と含量、剤形、薬物放出の持続時間、投与対象動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、サル、ヒト等の哺乳動物）、投与目的により種々異なるが、例えば、非経口投与により適用する場合には、１週間に約０．１から約１００ｍｇの化合物（Ｉ）が投与製剤から放出されるようにすればよい。
併用薬物は、副作用が問題とならない範囲でどのような量を設定することも可能である。併用薬物としての一日投与量は、症状の程度、投与対象の年齢、性別、体重、感受性差、投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類等によって異なり、特に限定されないが、薬物の量として通常、例えば、経口投与で哺乳動物１ｋｇ体重あたり約０．００１〜２０００ｍｇ、好ましくは約０．０１〜５００ｍｇ、さらに好ましくは、約０．１〜１００ｍｇ程度であり、これを通常１日１〜４回に分けて投与する。
本発明の併用剤を投与するに際しては、本発明化合物と併用薬物とを同時期に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を投与した後１分〜３日以内、好ましくは１０分〜１日以内、より好ましくは１５分〜１時間以内に本発明化合物を投与する方法が挙げられる。本発明化合物を先に投与する場合、本発明化合物を投与した後、１分〜１日以内、好ましくは１０分〜６時間以内、より好ましくは１５分〜１時間以内に併用薬物を投与する方法が挙げられる。
本発明は、更に以下の実施例、試験例および製剤例によって詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
以下の実施例中の「室温」は通常約 10 ℃ないし約 35 ℃を示す。混合溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。％は、特に断らない限り重量％を示す。
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいて、NHと記載した場合は、アミノプロピルシラン結合シリカゲル、Diolと記載した場合は、3-（2,3-ジヒドロキシプロポキシ）プロピルシラン結合シリカゲル、DiNHと記載した場合は、N-(2-アミノエチル)-3-アミノプロピルシラン結合シリカゲルを用いた。HPLC (高速液体クロマトグラフィー) において、C18と記載した場合は、オクタデシル結合シリカゲルを用いた。溶出溶媒の比は、特に断らない限り容量比を示す。
以下の実施例においては下記の略号を使用する。
Mp：融点
MS：マススペクトル
[M+H]+、[M-H]-：分子イオンピーク
M：モル濃度
N：規定
CDCl3：重クロロホルム
DMSO-d6：重ジメチルスルホキシド
1H NMR：プロトン核磁気共鳴
LC/MS：液体クロマトグラフ質量分析計
ESI：ElectroSpray Ionization、エレクトロスプレーイオン化
APCI：Atomospheric Pressure Chemical Ionization、大気圧化学イオン化
THF：テトラヒドロフラン
DME：1,2-ジメトキシエタン
DMF：N,N-ジメチルホルムアミド
DMA：N,N-ジメチルアセトアミド
HATU：2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HOBt：1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
1H NMRはフーリエ変換型NMRで測定した。解析にはACD/SpecManager (商品名) などを用いた。水酸基やアミノ基などのプロトンが非常に緩やかなピークについては記載していない。
MSは、LC/MSにより測定した。イオン化法としては、ESI法、または、APCI法を用いた。データは実測値 (found) を記載した。通常、分子イオンピークが観測されるが、tert-ブトキシカルボニル基を有する化合物の場合、フラグメントイオンとして、tert-ブトキシカルボニル基あるいはtert-ブチル基が脱離したピークが観測されることもある。また、水酸基を有する化合物の場合、フラグメントイオンとして、H2Oが脱離したピークが観測されることもある。塩の場合は、通常、フリー体の分子イオンピークもしくはフラグメントイオンピークが観測される。
実施例19
7-メトキシ-1-(キノリン-6-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
A) 2-クロロ-4-メトキシピリジン-3-アミン
4-メトキシピリジン-3-アミン(2.0 g)と12N 塩酸 (10 mL)の混合物に30％過酸化水素水(2.375 g)を0 ℃で加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、炭酸カリウムで中和した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (1.77 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.92 (3H, s), 4.06 (2H, brs), 6.68 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.76 (1H, d, J = 5.3 Hz).
B) N-(2-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)キノリン-6-アミン
2-クロロ-4-メトキシピリジン-3-アミン(100 mg)、6-ブロモキノリン(0.128 mL)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0) (57.7 mg)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジイソプロポキシ-1,1'-ビフェニル (58.8 mg)およびナトリウム tert-ブトキシド (121 mg)のトルエン (3 mL) 中の混合物を100 ℃で1時間マイクロウェーブ反応器において撹拌した。反応混合物を塩基性シリカゲルクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (122 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.89 (3H, s), 5.81 (1H, s), 6.78 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.91 (1H, d, J = 5.7 Hz), 7.22-7.35 (2H, m), 7.91 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.98 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.20 (1H, d, J = 5.7 Hz), 8.72 (1H, dd, J = 4.3, 1.7 Hz).
C) 1-(2-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-1-(キノリン-6-イル)尿素
N-(2-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)キノリン-6-アミン(120 mg)のTHF(1 mL)溶液をクロロスルホニル イソシアナート(0.044 mL) のTHF(0.5 mL)溶液に0 ℃で加え、室温で2時間撹拌した。さらにクロロスルホニル イソシアナート(0.044 mL)を0 ℃で加え、室温で2時間撹拌した。水(3 mL)を室温で加え、室温で終夜撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (107 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.91 (3H, s), 6.36 (2H, s), 7.30 (1H, d, J = 5.7 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 8.3, 4.2 Hz), 7.56-7.70 (2H, m), 7.93 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.24-8.35 (2H, m), 8.78-8.85 (1H, m).
D) 7-メトキシ-1-(キノリン-6-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
1-(2-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-1-(キノリン-6-イル)尿素(100 mg)、酢酸パラジウム(6.83 mg)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピル-1,1'-ビフェニル(29 mg)および炭酸水素ナトリウム (77 mg)の 2-プロパノール(2 mL) 中の混合物を、90 ℃で1時間マイクロウェーブ反応器において撹拌した。さらに酢酸パラジウム(6.83 mg)および2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピル-1,1'-ビフェニル(29 mg)を加え、90 ℃で5時間マイクロウェーブ反応器において撹拌した。酢酸エチルで希釈した後、セライトろ過により不溶物を除去し、ろ液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を塩基性シリカゲルクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (24.3 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.69 (3H, s), 6.88 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 8.7, 4.2 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 7.97 (1H, d, J = 6.0 Hz), 8.03-8.11 (2H, m), 8.43 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.95 (1H, dd, J = 4.2, 2.3 Hz), 11.81 (1H, brs).
実施例33
1-(4-エトキシキノリン-6-イル)-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
A) ジ-tert-ブチル (4-クロロ-3-ニトロピリニン-2-イル)イミドジカルボナート
4-クロロ-3-ニトロピリジン-2-アミン(3.0 g) とジ-tert-ブチル ジカルボナート(7.94 mL)のTHF (57.6 mL) 溶液に、4-ジメチルアミノピリジン (0.021 g) を室温で加え、50 ℃で1時間撹拌した。酢酸エチルを加え、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、標題化合物 (6.3 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.42 (18H, s), 7.52 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.56 (1H, d, J = 5.3 Hz).
B) tert-ブチル (3-ニトロ-4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)カルバマート
テトラヒドロ-2H-ピラン-4-オール(5.20 mL)のTHF(91 mL)溶液に、窒素雰囲気下、0 ℃で60%水素化ナトリウム (2.183 g)を加え、室温で30分間撹拌した。この反応混合物にジ-tert-ブチル (4-クロロ-3-ニトロピリジン-2-イル)イミドジカルボナート (6.80 g)を0 ℃で加え、50 ℃で1時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (4.15 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.51 (9H, s), 1.79-1.93 (2H, m), 1.97-2.13 (2H, m), 3.58-3.73 (2H, m), 3.88-4.02 (2H, m), 4.71-4.82 (1H, m), 6.71 (1H, d, J = 5.7 Hz), 7.82 (1H, s), 8.36 (1H, d, J = 5.7 Hz).
C) tert-ブチル (3-ニトロ-4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)カルバマート
tert-ブチル (3-ニトロ-4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)カルバマート (4.15 g)のDMF(82 mL) 溶液に、窒素雰囲気下、0 ℃で60%水素化ナトリウム (0.137 g)を加え、0 ℃で1時間撹拌した後、この混合物に2-(トリメチルシリル)エトキシメチル クロリド(2.60 mL) を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (5.65 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.02 (9H, s), 0.93-1.02 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.78-1.93 (2H, m), 1.96-2.13 (2H, m), 3.57-3.79 (4H, m), 3.93 (2H, ddd, J = 11.6, 8.0, 3.4 Hz), 4.72-4.81 (1H, m), 5.27 (2H, s), 6.88 (1H, d, J = 5.7 Hz), 8.40 (1H, d, J = 5.7 Hz).
D) tert-ブチル (3-アミノ-4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)カルバマート
tert-ブチル (3-ニトロ-4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)カルバマート (5.65 g) のエタノール (120 mL)溶液に10%パラジウム炭素 (500 mg) を加え、水素雰囲気下、室温で4時間撹拌した。ろ過により不溶物を除去した後、ろ液を減圧下濃縮し、標題化合物 (5.30 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.01 (9H, s), 0.87-0.98 (2H, m), 1.46 (9H, brs), 1.76-1.91 (2H, m), 2.01-2.14 (2H, m), 3.55-3.68 (4H, m), 3.91-4.03 (2H, m), 4.06-4.11 (2H, m), 4.54-4.66 (1H, m), 5.18 (2H, brs), 6.65 (1H, d, J = 5.7 Hz), 7.81 (1H, d, J = 5.7 Hz).
E) 7-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)オキシ)-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン
tert-ブチル (3-アミノ-4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)カルバマート(5.30 g) のDMF(60.3 mL)溶液に、ナトリウムメトキシド(3.26 g)を加え、50 ℃で2時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を塩基性シリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (3.25 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.02 (9H, s), 0.91-1.04 (2H, m), 1.77-1.92 (2H, m), 2.06-2.14 (2H, m), 3.56-3.77 (4H, m), 3.95-4.06 (2H, m), 4.64-4.74 (1H, m), 5.39 (2H, s), 6.63 (1H, d, J = 5.7 Hz), 7.99 (1H, d, J = 5.7 Hz), 8.13 (1H, brs).
F) 1-(4-クロロキノリン-6-イル)-7-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)オキシ)-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン
7-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)オキシ)-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン(400 mg)、6-ブロモ-4-クロロキノリン(398 mg)、ヨウ化銅(I) (417 mg)、1,10-フェナントロリン(592 mg)および炭酸カリウム(378 mg)のNMP (7.296 mL) 中の混合物を、200 ℃で2時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、セライトろ過し、ろ液を水と飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル)
で精製し、標題化合物 (295 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.00 (9H, s), 0.98-1.07 (2H, m), 1.36-1.49 (2H, m), 1.76-1.89 (2H, m), 3.18-3.37 (4H, m), 3.75-3.85 (2H, m), 4.54-4.65 (1H, m), 5.51 (2H, s), 6.66 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.56 (1H, d, J = 4.5 Hz), 7.86 (1H, dd, J = 9.1, 2.3 Hz), 8.07 (1H, d, J = 6.0 Hz), 8.21 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.32 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.84 (1H, d, J = 4.5 Hz).
G) 1-(4-クロロキノリン-6-イル)-7-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)オキシ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン
1-(4-クロロキノリン-6-イル)-7-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)オキシ)-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン(290 mg) にトリフルオロ酢酸 (6 mL) を加え、室温で30分間撹拌した。溶媒を減圧下留去した後、残渣に8規定アンモニア−メタノール溶液 (6 mL) を加え終夜撹拌した。溶媒を減圧下留去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (220 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.14-1.31 (2H, m), 1.68-1.81 (2H, m), 3.05-3.28 (4H, m), 4.66-4.79 (1H, m), 6.93 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.85 (1H, d, J = 4.5 Hz), 7.91-8.03 (2H, m), 8.16-8.27 (2H, m), 8.90 (1H, d, J = 4.5 Hz), 11.87 (1H, brs).
H) 1-(4-エトキシキノリン-6-イル)-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
1-(4-クロロキノリン-6-イル)-7-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)オキシ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン(50 mg) のTHF(2 mL)懸濁液に、窒素雰囲気下で20％ナトリウム エトキシドエタノール溶液(214 mg)を加え、50 ℃で終夜撹拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (18.9 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.17-1.31 (2H, m), 1.47 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.67-1.81 (2H, m), 3.17-3.25 (4H, m), 4.33 (2H, q, J = 6.8 Hz), 4.66-4.75 (1H, m), 6.90 (1H, d, J = 5.7 Hz), 7.07 (1H, d, J = 5.7 Hz), 7.79 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 7.91 (1H, d, J = 5.7 Hz), 8.00 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.12 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.76 (1H, d, J = 5.7 Hz), 11.79 (1H, brs).
実施例94
7-エトキシ-1-(8-フルオロ-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-c]キノリン-9-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
A) tert-ブチル (4-クロロ-3-ニトロピリジン-2-イル)カルバマート
4-クロロ-3-ニトロピリジン-2-アミン(25.05 g)のTHF (361 mL) 溶液に、60%水素化ナトリウム (13.85 g) を氷冷下で加え、1時間撹拌した後、ジ-tert-ブチル ジカルボナート (33.5 mL) を滴下し、1.5時間撹拌した。半量の溶媒を減圧濃縮により除去した後、酢酸エチルを加え、酢酸(19.83 mL)を含む水、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をIPEで洗浄し、標題化合物(36.4 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.49-1.54 (9H, m), 7.21-7.28 (1H, m), 7.72 (1H, brs), 8.41 (1H, dd, J = 5.3, 2.3 Hz).
B) tert-ブチル (4-エトキシ-3-ニトロピリジン-2-イル)カルバマート
tert-ブチル (4-クロロ-3-ニトロピリジン-2-イル)カルバマート(15 g)とエタノール(50 mL)のTHF (200 mL) 溶液に、60%水素化ナトリウム (6.58 g) を氷冷下で加え、50 ℃で4時間撹拌した後、DMF (40 mL) を加え同温で2.5時間撹拌した。溶媒を減圧濃縮により除去した後、水(250 mL) を加えた。沈殿物をろ取し、水とTHFで洗浄し、標題化合物(14.38 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.32 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.40 (9H, s), 4.28 (2H, q, J = 6.8 Hz), 7.18 (1H, d, J = 6.0 Hz), 8.36 (1H, d, J = 6.0 Hz), 10.00 (1H, s).
C) tert-ブチル (3-アミノ-4-エトキシピリジン-2-イル)カルバマート
tert-ブチル (4-エトキシ-3-ニトロピリジン-2-イル)カルバマート (17.4 g) のエタノール (400 mL)とTHF(250 mL) 溶液に5%パラジウム炭素 (2.0 g) を加え、水素雰囲気下、室温で5日間撹拌した。ろ過により不溶物を除去した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をIPEで洗浄し、標題化合物 (11.6 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.46 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.51 (9H, s), 4.12 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.35 (2H, brs), 6.60 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.12 (1H, brs), 7.74 (1H, d, J = 5.3 Hz).
D) 5-(((4-ブロモ-3-フルオロフェニル)アミノ)メチレン)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4,6-ジオン
メルドラム酸(16.46 g)とトリメトキシメタン(160 mL)の混合物をアルゴン雰囲気下、100 ℃で2時間撹拌した。室温まで冷却後、3-フルオロ-4-ブロモアニリン(15.5 g)を加え、アルゴン雰囲気下、100 ℃で終夜撹拌し、室温まで冷却した。IPEで洗浄しながら沈殿物をろ取し、標題化合物 (24.1 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.76 (6H, s), 6.92-6.99 (1H, m), 7.06 (1H, dd, J = 9.1, 2.6 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 8.5, 7.4 Hz), 8.57 (1H, d, J = 14.0 Hz), 11.21 (1H, d, J = 13.6 Hz).
E) 6-ブロモ-5-フルオロキノリン-4-オールと6-ブロモ-7-フルオロキノリン-4-オールの混合物
5-(((4-ブロモ-3-フルオロフェニル)アミノ)メチレン)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4,6-ジオン(6.5 g)とダウサムA (60 mL) との混合物をアルゴン雰囲気下、200 ℃で2時間撹拌した。室温まで冷却後、トルエンで希釈した。沈殿物をろ取し、トルエンおよびIPEで洗浄した。この操作を4回繰り返し標題化合物 (15.4 g) を得た。
F) 6-ブロモ-5-フルオロ-3-ヨードキノリン-4-オールと6-ブロモ-7-フルオロ-3-ヨードキノリン-4-オールの混合物
6-ブロモ-5-フルオロキノリン-4-オールと6-ブロモ-7-フルオロキノリン-4-オールの混合物(8.00 g)の酢酸 (331 mL) 溶液に窒素雰囲気下でN-ヨードスクシンイミド(7.44 g)を加え、60 ℃で2時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、蒸留水およびアセトンで洗浄し、標題化合物 (12 g) を得た。
G) 6-ブロモ-4-クロロ-7-フルオロ-3-ヨードキノリン
6-ブロモ-5-フルオロ-3-ヨードキノリン-4-オールと6-ブロモ-7-フルオロ-3-ヨードキノリン-4-オールの混合物(10.9 g)と塩化ホスホリル (92 mL) の混合物を、90 ℃で終夜撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えた。沈殿物をろ取し、これをシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (5.07 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.79 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.53 (1H, d, J = 7.2 Hz), 9.10 (1H, s).
H) 9-ブロモ-8-フルオロ-2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-c]キノリン
6-ブロモ-4-クロロ-7-フルオロ-3-ヨードキノリン(2.30 g)、エチレングルリコール (11 mL)、炭酸セシウム (5.82 g)およびヨウ化銅(I) (1.134 g)のDMA (23 mL) 中の混合物をアルゴン雰囲気下、80 ℃で1時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (628 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.37-4.42 (2H, m), 4.50-4.55 (2H, m), 7.68 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.25 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.55 (1H, s).
I) 7-エトキシ-1-(8-フルオロ-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-c]キノリン-9-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
tert-ブチル (3-アミノ-4-エトキシピリジン-2-イル)カルバマート(401 mg)、9-ブロモ-8-フルオロ-2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-c]キノリン(300 mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0) (290 mg)、5-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)-1',3',5'-トリフェニル-1'H-1,4'-ビピラゾール(321 mg) 及びナトリウム tert-ブトキシド (203 mg) のtert-アミルアルコール (10.6 mL) 中の混合物をアルゴン雰囲気下、100 ℃で3時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチル/2-プロパノールで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) と塩基性シリカゲルクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (111 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.90 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.99 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.41-4.48 (2H, m), 4.54-4.62 (2H, m), 6.81 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.83 (1H,d, J = 11.3 Hz), 7.92 (1H, d, J = 6.0 Hz), 8.11 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.62 (1H, s), 11.87 (1H, brs).
上記の方法またはそれらに準じた方法に従って製造した実施例化合物を以下の表に示す。表中のMSは実測値を示す。
試験例１ ＰＫＣシータ酵素阻害試験
被検化合物のＰＫＣシータ酵素阻害活性はＴＲ−ＦＲＥＴ法にて測定した。まず、アッセイバッファー（２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、５ｍＭ ＭｇＡｃｅｔａｔｅ、０．１ｍＭ ＣａＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴ、０．０１％ Ｔｗｅｅｎ２０、０．０５％ ＢＳＡ、１０％ ＰＫＣ Ａｃｔｉｖａｔｏｒ（ミリポア））で希釈した被検化合物を３８４ウェルプレートに２μＬずつ添加した。次に、ＰＫＣシータを３ｐＭ、蛍光標識ペプチド基質（Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｉｎ−ＰＫＣ Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ、ライフテクノロジーズ）を１．２μＭとなるようアッセイバッファーで希釈した溶液を２μＬずつ添加し、その後、６０μＭとなるようアッセイバッファーで調製したＡＴＰ溶液を２μＬずつ添加することにより酵素反応を開始した。室温にて１時間反応させた後、２０ｍＭ ＥＤＴＡ、０．６ｎＭ テルビウム標識抗リン酸化セリン抗体（ライフテクノロジーズ）となるよう調製したＴＲ−ＦＲＥＴ Ｄｉｌｕｔｉｏｎ Ｂｕｆｆｅｒ（ライフテクノロジーズ）を６μＬずつ添加した。室温にて１時間静置した後、プレートリーダーＥｎｖｉｓｉｏｎ（パーキンエルマー）にて蛍光強度（励起波長３４０ｎｍ、蛍光波長５２０ｎｍ、ｄｅｌａｙ ｔｉｍｅ １００マイクロ秒）を測定した。各化合物の阻害活性は、酵素なしのウェルの蛍光強度を１００％阻害とする相対活性値として算出した。その結果を表２５に示す。
製剤例１（カプセルの製造）
１）実施例１の化合物 ３０ ｍｇ
２）微粉末セルロース １０ ｍｇ
３）乳糖 １９ ｍｇ
４）ステアリン酸マグネシウム １ ｍｇ
計 ６０ ｍｇ
１）、２）、３）および４）を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例２（錠剤の製造）
１）実施例１の化合物 ３０ ｇ
２）乳糖 ５０ ｇ
３）トウモロコシデンプン １５ ｇ
４）カルボキシメチルセルロースカルシウム ４４ ｇ
５）ステアリン酸マグネシウム １ ｇ
１０００錠 計 １４０ ｇ
１）、２）、３）の全量および３０ｇの４）を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に１４ｇの４）および１ｇの５）を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、１錠あたり実施例１の化合物３０ｍｇを含有する錠剤１０００錠を得る。
本発明化合物は、優れたＰＫＣ阻害作用を有し、免疫性疾患、炎症性疾患等の予防または治療剤として有用である。
本出願は、日本で出願された特願２０１４−０６０９２７を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。

Claims (17)

  1. 式（Ｉ）：
    ［式中、
    Ｚは、ＮまたはＣＲ１を示し；
    Ｒ１は、水素原子または置換基を示し；
    Ｒ２は、置換基を示し；
    Ｒ３は、水素原子または置換基を示し；
    Ｒ４は、水素原子または置換基を示すか、またはＲ３と一緒になって、置換されていてもよい環を形成していてもよく；
    環Ａは、さらに置換されていてもよいベンゼン環、あるいはさらに置換されていてもよい５員または６員の芳香族複素環を示し；
    環Ｂは、さらに置換されていてもよい５員または６員の芳香族複素環を示す。］
    で表される化合物またはその塩。
  2. Ｚが、ＮまたはＣＲ１であり；
    Ｒ１が、水素原子またはハロゲン原子であり；
    Ｒ２が、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルオキシ基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基、置換されていてもよい非芳香族複素環基、置換されていてもよい非芳香族複素環−オキシ基または置換されていてもよいモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基であり；
    Ｒ３が、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルオキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよい非芳香族複素環基または置換されていてもよい７ないし１０員複素架橋環基であり；
    Ｒ４が、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニルアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよい非芳香族複素環基または置換されていてもよい芳香族複素環基であり；あるいは、
    Ｒ４がＲ３と一緒になって、それぞれ置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、オキソ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基および置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい、非芳香族複素環または芳香族複素環を形成し；
    環Ａが、さらに置換されていてもよいベンゼン環、あるいはそれぞれさらに置換されていてもよい、ピリジン環、ピラジン環またはピリダジン環であり；
    環Ｂが、それぞれさらに置換されていてもよい、フラン環、イミダゾール環、ピラゾール環、ピリジン環、ピリミジン環、ピリダジン環またはピラジン環である；
    請求項１記載の化合物またはその塩。
  3. Ｚが、ＮまたはＣＲ１であり；
    Ｒ１が、水素原子、フッ素原子または臭素原子であり；
    Ｒ２が、
    （１）Ｃ１−６アルキル基、
    （２）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基およびトリ−Ｃ１−６アルキルシリル−オキシ基から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
    （３）Ｃ３−１０シクロアルキル基、
    （４）ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基および非芳香族複素環基から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルオキシ基、
    （５）Ｃ６−１４アリール基、
    （６）Ｃ６−１４アリールオキシ基、
    （７）非芳香族複素環基、
    （８）Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよい非芳香族複素環−オキシ基、または
    （９）Ｃ６−１４アリール基で置換されていてもよいモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基
    であり；
    Ｒ３が、
    （１）水素原子、
    （２）ハロゲン原子、
    （３）シアノ基、
    （４）ヒドロキシ基、
    （５）ハロゲン原子、Ｃ３−１０シクロアルキル基およびアミノ基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
    （６）Ｃ２−６アルケニル基、
    （７）Ｃ３−１０シクロアルキル基、
    （８）ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基およびアミノ基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
    （９）Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ基、
    （１０）アミノ基、
    （１１）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基で置換されていてもよいモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、
    （１２）（Ｃ１−６アルキル）（３ないし１４員非芳香族複素環）アミノ基、
    （１３）モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキルアミノ基、
    （１４）カルバモイル基、
    （１５）ヒドロキシ基、オキソ基、ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ６−１４アリール基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基およびＣ１−６アルコキシ−カルボニル基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基、または
    （１６）７ないし１０員複素架橋環基
    であり；
    Ｒ４が、
    （１）水素原子、
    （２）ハロゲン原子、
    （３）Ｃ１−６アルキル基、
    （４）Ｃ３−１０シクロアルキル基、
    （５）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、
    （６）ハロゲン原子およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
    （７）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基、
    （８）カルバモイル基、
    （９）オキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基、または
    （１０）（ｉ）Ｃ３−１０シクロアルキル基および芳香族複素環基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基および（ｉｉ）非芳香族複素環基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基
    であり；あるいは、
    Ｒ４がＲ３と一緒になって、
    （１）Ｃ６−１４アリール基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、オキソ基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基およびＣ１−６アルキルスルホニル基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環、または
    （２）ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環
    を形成し；
    環Ａが、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基およびＣ３−１０シクロアルキル基から選ばれる１〜３個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、あるいはピリジン環、ピラジン環またはピリダジン環であり；
    環Ｂが、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基およびアミノ基から選ばれる１または２個の置換基でさらに置換されていてもよいピリジン環、あるいはフラン環、イミダゾール環、ピラゾール環、ピリミジン環、ピリダジン環またはピラジン環である；
    請求項２記載の化合物またはその塩。
  4. 7-エトキシ-1-(4-メトキシキノリン-6-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オンまたはその塩。
  5. 7-エトキシ-1-(8-フルオロ-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-c]キノリン-9-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オンまたはその塩。
  6. 7-エトキシ-1-(4-メトキシ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)キノリン-6-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オンまたはその塩。
  7. 請求項１に記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。
  8. プロテインキナーゼＣ阻害剤である、請求項７記載の医薬。
  9. 免疫性疾患および／または炎症性疾患の予防または治療剤である、請求項７記載の医薬。
  10. 炎症性腸疾患、乾癬またはアトピー性皮膚炎の予防または治療剤である、請求項７記載の医薬。
  11. 免疫性疾患および／または炎症性疾患の予防または治療に使用するための、請求項１に記載の化合物またはその塩。
  12. 炎症性腸疾患、乾癬またはアトピー性皮膚炎の予防または治療に使用するための、請求項１に記載の化合物またはその塩。
  13. 請求項１に記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるプロテインキナーゼＣの阻害方法。
  14. 請求項１に記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物における免疫性疾患および／または炎症性疾患の予防または治療方法。
  15. 請求項１に記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物における炎症性腸疾患、乾癬またはアトピー性皮膚炎の予防または治療方法。
  16. 免疫性疾患および／または炎症性疾患の予防または治療剤を製造するための、請求項１に記載の化合物またはその塩の使用。
  17. 炎症性腸疾患、乾癬またはアトピー性皮膚炎の予防または治療剤を製造するための、請求項１に記載の化合物またはその塩の使用。
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