JP2020524660A - Ror−ガンマモジュレーターとして有用な2,3−ジヒドロイソインドール−1−カルボキサミド - Google Patents
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Abstract
Description
R1は、H、(CO)R4又は(CO)NH−C1〜6アルキルであり、
R2は、C1〜6アルキル又はCH2−シクロプロピルであり、
R3は、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、CN、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、NR5R6、CH2(CO)−O−C1〜6アルキル、CH2(CO)NR7R8であり、前記C1〜6アルキルは、OH、ハロ、CN、ヘテロアリール、又はNH(CO)Meから選択される1個の置換基でさらに任意選択で置換されており、各ヘテロアリールは、1個のメチル基でさらに任意選択で置換されており、
R4は、
−H;
−OH、C1〜6アルコキシ、COOH若しくはNH2から選択される1個の置換基で任意選択で置換されているC1〜6アルキル;
−C1〜6アルコキシで任意選択で置換されているC3〜7シクロアルキル;又は
−C1〜6アルコキシであり、
R5は、H又はC1〜6アルキルであり、
R6は、C1〜6アルキル又はヘテロシクロアルキルであり、前記C1〜6アルキルは、OH、C1〜6アルコキシ、C3〜7シクロアルキル(それ自体がC1〜6アルコキシで任意選択で置換されている)又はSO2Meから選択される1個の置換基でさらに任意選択で置換されており、
R7は、H又はC1〜6アルキルであり、
R8は、C3〜7シクロアルキル又はC1〜6アルキルであり、前記C1〜6アルキルは、ハロでさらに任意選択で置換されているか;或いは
R7及びR8は、それらが両方とも付着している窒素原子と一緒に、ヘテロシクロアルキル(それ自体がC1〜6アルキル又はハロから選択される1個又は2個の置換基で任意選択で置換されている)を形成する]
又は薬学的に許容されるその塩について記載する。
R1は、(CO)R4又は(CO)NH−C1〜6アルキルであり、
R2は、C1〜6アルキル又はCH2−シクロプロピルであり、
R3は、C1〜6アルコキシ、CN又はヘテロシクロアルキルであり、
R4は、
−OHで任意選択で置換されているC1〜6アルキル;又は
−C1〜6アルコキシ
である。
N−[4−(2−シアノ−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−イル)フェニル]−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
2−アセチル−N−[4−(2−シアノ−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−イル)フェニル]−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
N−[4−(2−シアノ−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−イル)フェニル]−2−[(1−メトキシシクロプロピル)カルボニル]−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
N1−[4−(2−シアノ−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−イル)フェニル]−N2−メチル−5−(メチルスルホニル)−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−1,2−ジカルボキサミド;
N−[4−(2−シアノ−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−イル)フェニル]−2−(ヒドロキシアセチル)−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
N−[4−(2−シアノ−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−イル)フェニル]−2−ホルミル−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
メチル1−{[4−(2−シアノ−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−イル)フェニル]カルバモイル}−5−(メチルスルホニル)−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキシレート;
N−[4−(2−シアノ−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−イル)フェニル]−2−(メトキシアセチル)−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
4−[1−{[4−(2−シアノ−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−イル)フェニル]カルバモイル}−5−(メチルスルホニル)−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル]−4−オキソブタン酸;
N−[4−(2−シアノ−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−イル)フェニル]−2−グリシル−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
2−(3−アミノプロパノイル)−N−[4−[1−シアノ−2,2,2−トリフルオロ−1−(トリフルオロメチル)エチル]フェニル]−5−メチルスルホニル−イソインドリン−1−カルボキサミド;
N−[4−(2−シアノ−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−イル)フェニル]−5−[(シクロプロピルメチル)スルホニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
2−アセチル−N−[4−(2−シアノ−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−イル)フェニル]−5−[(シクロプロピルメチル)スルホニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
2−アセチル−N−[4−(2−シアノ−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−イル)フェニル]−5−(エチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
2−アセチル−N−{4−[1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−(ピロリジン−1−イル)プロパン−2−イル]フェニル}−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
2−アセチル−N−{4−[1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−(プロピルアミノ)プロパン−2−イル]フェニル}−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
2−アセチル−N−(4−{1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−[(2−メトキシエチル)アミノ]プロパン−2−イル}フェニル)−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
2−アセチル−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−{[(1−メトキシシクロプロピル)メチル]アミノ}プロパン−2−イル)フェニル]−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
2−アセチル−N−{4−[1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−(オキセタン−3−イルアミノ)プロパン−2−イル]フェニル}−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
2−アセチル−N−{4−[1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)プロパン−2−イル]フェニル}−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
2−アセチル−N−(4−{1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]プロパン−2−イル}フェニル)−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
2−アセチル−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−{[3−(メチルスルホニル)プロピル]アミノ}プロパン−2−イル)フェニル]−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
2−アセチル−N−{4−[1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−(モルホリン−4−イル)プロパン−2−イル]フェニル}−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
2−アセチル−N−{4−[1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−(メチルアミノ)プロパン−2−イル]フェニル}−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
2−アセチル−N−{4−[2−(ジメチルアミノ)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−イル]フェニル}−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
2−アセチル−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−{[2−(メチルスルホニル)エチル]アミノ}プロパン−2−イル)フェニル]−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
2−アセチル−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−{[2−(プロパン−2−イルオキシ)エチル]アミノ}プロパン−2−イル)フェニル]−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
2−アセチル−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メトキシプロパン−2−イル)フェニル]−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
2−アセチル−N−{4−[1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロパン−2−イル]フェニル}−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
2−アセチル−N−{4−[1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)プロパン−2−イル]フェニル}−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
メチル4,4,4−トリフルオロ−3−[4−[(5−メチルスルホニルイソインドリン−1−カルボニル)アミノ]フェニル]−3−(トリフルオロメチル)ブタノエート;
メチル3−[4−({[2−アセチル−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]カルボニル}アミノ)フェニル]−4,4,4−トリフルオロ−3−(トリフルオロメチル)ブタノエート;
2−アセチル−5−(メチルスルホニル)−N−{4−[1,1,1−トリフルオロ−4−ヒドロキシ−2−(トリフルオロメチル)ブタン−2−イル]フェニル}−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
2−アセチル−N−(4−{1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−[(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メチル]プロパン−2−イル}フェニル)−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
2−アセチル−5−(メチルスルホニル)−N−{4−[1,1,1,4−テトラフルオロ−2−(トリフルオロメチル)ブタン−2−イル]フェニル}−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
2−アセチル−N−{4−[2−(シアノメチル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−イル]フェニル}−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
エチル3−[4−({[2−アセチル−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]カルボニル}アミノ)フェニル]−4,4,4−トリフルオロ−3−(トリフルオロメチル)ブタノエート;
2−アセチル−N−{4−[4−(シクロプロピルアミノ)−1,1,1−トリフルオロ−4−オキソ−2−(トリフルオロメチル)ブタン−2−イル]フェニル}−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
2−アセチル−5−(メチルスルホニル)−N−{4−[1,1,1−トリフルオロ−4−(3−フルオロ−3−メチルアゼチジン−1−イル)−4−オキソ−2−(トリフルオロメチル)ブタン−2−イル]フェニル}−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
プロパン−2−イル3−[4−({[2−アセチル−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]カルボニル}アミノ)フェニル]−4,4,4−トリフルオロ−3−(トリフルオロメチル)ブタノエート;
2−アセチル−5−(メチルスルホニル)−N−(4−{1,1,1−トリフルオロ−4−[(2−フルオロエチル)アミノ]−4−オキソ−2−(トリフルオロメチル)ブタン−2−イル}フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
2−アセチル−N−{4−[4−(ジメチルアミノ)−1,1,1−トリフルオロ−4−オキソ−2−(トリフルオロメチル)ブタン−2−イル]フェニル}−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
2−アセチル−N−{4−[4−(tert−ブチルアミノ)−1,1,1−トリフルオロ−4−オキソ−2−(トリフルオロメチル)ブタン−2−イル]フェニル}−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
tert−ブチル3−[4−({[2−アセチル−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]カルボニル}アミノ)フェニル]−4,4,4−トリフルオロ−3−(トリフルオロメチル)ブタノエート;及び
2−アセチル−N−{4−[4−(アセチルアミノ)−1,1,1−トリフルオロ−2−(トリフルオロメチル)ブタン−2−イル]フェニル}−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
又は薬学的に許容されるその塩である。
2−アセチル−N−[4−(2−シアノ−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−イル)フェニル]−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
N1−[4−(2−シアノ−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−イル)フェニル]−N2−メチル−5−(メチルスルホニル)−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−1,2−ジカルボキサミド;
N−[4−(2−シアノ−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−イル)フェニル]−2−(ヒドロキシアセチル)−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
メチル1−{[4−(2−シアノ−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−イル)フェニル]カルバモイル}−5−(メチルスルホニル)−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキシレート;
2−アセチル−N−[4−(2−シアノ−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−イル)フェニル]−5−[(シクロプロピルメチル)スルホニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
2−アセチル−N−[4−(2−シアノ−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−イル)フェニル]−5−(エチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
2−アセチル−N−{4−[1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−(ピロリジン−1−イル)プロパン−2−イル]フェニル}−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;及び
2−アセチル−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メトキシプロパン−2−イル)フェニル]−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
又は薬学的に許容されるその塩である。
本発明において記載されている一般式(I)の化合物は、下記の反応スキームによって容易に調製することができる。さらに、特定の反応条件が使用される場合、他の適切な反応条件を使用して同じ変換を達成し得、このように、本発明に含まれることが理解されることを当業者は認識する。合成スキームが所望の反応を妨げ得る官能基を含有する場合、適切な保護基を適用することができることが当業者にはまた明らかである。保護基の例について、T.W.Greene and P.G.M.Wuts,“Protective Groups in Organic Synthesis”,Third Edition,John Wiley & Sons,New York,1999を参照されたい。
a)ベータ−アドレナリン受容体アゴニスト;
b)ムスカリン受容体アンタゴニスト;
c)共同するムスカリン受容体アンタゴニスト及びベータ−アドレナリン受容体アゴニスト;並びに
d)グルココルチコイド受容体アゴニスト(ステロイド性又は非ステロイド性)
から選択される少なくとも1種の活性成分
を含む、(例えば、本明細書において列挙した疾患又は状態の1つ、例えば、慢性閉塞性肺疾患(COPD)又は喘息の処置のための医薬として使用するための)組合せを提供する。
a)ベータ−アドレナリン受容体アゴニスト;
b)ムスカリン受容体アンタゴニスト;
c)共同するムスカリン受容体アンタゴニスト及びベータ−アドレナリン受容体アゴニスト;並びに
d)グルココルチコイド受容体アゴニスト(ステロイド性又は非ステロイド性)
から選択される少なくとも1種の活性成分
を含む、(例えば、本明細書において列挙した疾患又は状態の1つ、例えば、慢性閉塞性肺疾患(COPD)又は喘息の処置のための医薬として使用するための)医薬組成物を提供する。
ACN アセトニトリル
Boc2O ジ−tert−ブチルジカーボネート
CDI 1,1’−カルボニルジイミダゾール
DCM ジクロロメタン
DAST 三フッ化ジエチルアミノ硫黄
DBU 2,3,4,6,7,8,9,10−オクタヒドロピリミド[1,2−a]アゼピン
DIBAL−H ジイソブチルアルミニウムヒドリド
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMAP 4−N,N−ジメチルアミノピリジン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
dppf 1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
EDC N1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩
ESI エレクトロスプレーイオン化
EtOH エタノール
EtOAc 酢酸エチル
Fmoc−Cl 9−フルオレニルメチルクロロホルメート
h 時間
HATU 1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスフェート
HOBt 1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール水和物
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
IPA イソプロピルアルコール
LC/MS 液体クロマトグラフィー質量分析
LHMDS リチウムビス(トリメチルシリル)アミド
mCPBA 3−クロロ過安息香酸
MeOH メタノール
min 分
MsCl メタンスルホニルクロリド
MTBE メチルtert−ブチルエーテル
NBS N−ブロモスクシンイミド
NCS N−クロロスクシンイミド
NsCl 塩化4−ニトロベンゼンスルホニル
PFA ペルフルオロアルコキシ
(PinB)2 ビス(ピナコラト)ジボロン
PPT ピリジニウムパラトルエンスルホネート
Py ピリジン
rt 室温
RP−HPLC 逆相HPLC
SFC 超臨界流体クロマトグラフィー
T3P 2,4,6−トリプロピル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリホスフィナン2,4,6−トリオキシド
TBAF フッ化テトラ−n−ブチルアンモニウム
TBDMSCl 塩化tert−ブチルジメチルシリル
TBDMSOTf tert−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート
TBTU 2−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルイソウロニウムテトラフルオロボレート
TFA トリフルオロ酢酸
TFAA トリフルオロ酢酸無水物
THF テトラヒドロフラン
TMSCN シアン化トリメチルシリル
TsCl 塩化パラトルエンスルホニル
TsOH パラトルエンスルホン酸
NMRスペクトルは、300MHz、400MHz、500MHz又は600MHzのプロトン周波数にて、Bruker Avance、Avance II又はAvance III分光計上で記録した。クロロホルム−δ(H7.26ppm)、CD3OD(H3.30ppm)又はDMSO−d6(H2.49ppm)の中央ピークを、内部参照として使用した。
LC/MS:m/z=358[M−H]−.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 1.48(s,9H),7.52−7.59(m,4H),8.53(s,1H),9.58(s,1H)
LC/MS:m/z=367[M−H]−.1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.54(s,9H),6.67(s,1H),7.54(d,2H),7.63(d,2H).19F−NMR(376MHz,CDCl3)δ −66.79.
LC/MS:m/z=269[M+H]+.1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 5.86(s,2H),6.67−6.76(m,2H),7.32(d,2H).
LC/MS:m/z=180[M+H]+.1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 2.54(s,3H),4.33(s,2H),7.33(d,1H),7.44(s,1H),7.56(d,1H),8.43(s,1H).
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 1.51(s,9H),2.55(s,3H),4.74(s,2H),7.37(d,1H),7.49(s,1H),7.64(d,1H).
LC/MS:m/z=310[M−H]−.1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 1.53(s,9H),3.31(s,3H),4.88(s,2H),8.00(d,1H),8.08(d,1H),8.25(s,1H).
LC/MS:m/z=312[M−H]−.
LC/MS:m/z=321[M−H]−.1H NMR(500MHz,DMSO−d6,回転異性体の混合物,1:1)δ 1.50,1.51(s,9H),3.24,3.25(s,3H),4.74,4.76(s,2H),6.17,6.19(s,1H),7.83(d,1H),7.96−8.05(m,2H).
LC/MS:m/z=240[M−H]−.
LC/MS:m/z=462[M−H]−.
LC/MS:m/z=714[M+H]+.1H NMR(500MHz,DMSO−d6,回転異性体の混合物,1:1)δ 3.22,3.23(s,3H),4.13−4.42(m,3H),4.86−5.05(m,2H),5.73,5.79(s,1H),6.93−7.01(m,1H),7.23,7.30(t,1H),7.37(q,1H),7.44(q,1H),7.56,7.58(d,1H),7.7−7.83(m,5H),7.9−7.97(m,4H),8.05,8.08(s,1H),11.02,11.03(s,1H).
LC/MS:m/z=681[2M−H]−.1H NMR(400MHz,DMSO−d6,回転異性体の混合物,1.6*:1)δ 1.41*,1.46(s,9H),3.21,3.22*(s,3H),4.68−4.8(m,2H),5.44(s,1H),7.60*,7.63(d,1H),7.87−7.92(m,1H),7.95,7.98*(s,1H).
LC/MS:m/z=581[M−H]−.1H NMR(400MHz,DMSO−d6,回転異性体の混合物,1.8*:1)δ 1.35*,1.47(s,9H),3.20,3.21*(s,3H),4.69−4.88(m,2H),5.61*,5.63(s,1H),7.6−7.76(m,5H),7.86−7.92(m,1H),7.98,8.01*(s,1H),8.63*,8.65(s,1H),10.75(s,1H).
HRMS:(C19H16F6N2O4S+H)+についての計算値、483.0813;実測値:(ESI[M+H]+)483.0811。
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ 3.18(s,3H),4.37(d,1H),4.41(d,1H),5.09(s,1H),7.60(d,2H),7.71(d,1H),7.77−7.83(m,3H),7.87(s,1H),8.65(s,1H),10.33(s,1H).
HRMS:(C21H18F6N2O5S+H)+についての計算値、525.0919;実測値:(ESI[M+H]+)525.0927。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6,回転異性体の混合物,4*:1)δ 1.99,2.15*(s,3H),3.21,3.22*(s,3H),4.76−4.94,4.98−5.11*(m,2H),5.73*,5.93(s,1H),7.6−7.81(m,5H),7.87−7.92(m,1H),8.00*,8.03(s,1H),8.64*,8.67(s,1H),10.69*,10.93(s,1H).
LC/MS:m/z=592[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6,回転異性体の混合物,2*:1)δ 1.34*,1.47(s,9H),3.21,3.22*(s,3H),4.7−4.9(m,2H),5.62*,5.64(d,1H),7.59−7.8(m,3H),7.84−7.95(m,3H),7.99,8.02*(s,1H),10.95(s,1H).
LC/MS:m/z=252[M+H]+.1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 2.69(t,2H),3.26(t,2H),3.60(s,3H),4.34(s,2H),7.38(d,1H),7.52(s,1H),7.58(d,1H),8.48(s,1H).
LC/MS:m/z=220[M+H]+.1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 0.17−0.33(m,2H),0.44−0.62(m,2H),0.94−1.11(m,1H),3.01(d,2H),4.33(s,2H),7.38(d,1H),7.50(s,1H),7.55(d,1H),8.45(s,1H).
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 0.23−0.34(m,2H),0.5−0.6(m,2H),1.00−1.13(m,1H),1.51(s,9H),3.04(d,2H),4.73(s,2H),7.41(d,1H),7.55(s,1H),7.64(d,1H).
LC/MS:m/z=350[M−H]−.1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 0.01−0.2(m,2H),0.33−0.5(m,2H),0.78−0.93(m,1H),1.53(s,9H),3.35(d,2H),4.89(s,2H),7.97−8.05(m,2H),8.21(s,1H).
LC/MS:m/z=352[M−H]−.
LC/MS:m/z=361[M−H]−.1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 0.06−0.16(m,2H),0.33−0.53(m,2H),0.7−0.95(m,1H),1.49,1.51(s,9H),3.27−3.31(m,2H),4.75,4.77(s,2H),6.18,6.20(s,1H),7.82,7.84(s,1H),7.94,7.96(s,1H),7.97,7.99(s,1H).
LC/MS:m/z=280[M−H]−.
LC/MS:m/z=504[M+H]+.
LC/MS:m/z=754[M+H]+.1H NMR(500MHz,DMSO−d6,回転異性体の混合物,1:1)δ 0.08−0.18(m,2H),0.42−0.53(m,2H),0.78−0.88(m,1H),3.2−3.3(m,2H),4.15−4.4(m,3H),4.85−5.05,(m,2H),5.74,5.79(s,1H),6.94−7(m,1H),7.23,7.30(t,1H),7.33−7.47(m,2H),7.57,7.58(s,1H),7.66−7.82(m,5H),7.87−7.96(m,4H),8.02,8.04(s,1H),11.02,11.03(s,1H).
LC/MS:m/z=194[M+H]+.1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 1.27(t,3H),3.06(q,2H),4.33(s,2H),7.36(dd,1H),7.47−7.48(m,1H),7.57(d,1H),8.45(s,1H).
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 1.29(t,3H),1.51(s,9H),3.09(q,2H),4.74(s,2H),7.39(dd,1H),7.52−7.53(m,1H),7.65(d,1H).
LC/MS:m/z=324[M−H]−.1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 1.12(t,3H),1.53(s,9H),3.38(q,2H),4.89(s,2H),7.99−8.04(m,2H),8.21(s,1H).
LC/MS:m/z=326[M−H]−
LC/MS:m/z=335[M−H]−.1H NMR(500MHz,DMSO−d6,回転異性体の混合物,1:1)δ 1.11(t,3H),1.49,1.51(s,9H),3.29−3.36(m,2H),4.75,4.77(s,2H),6.18,6.20(s,1H),7.83,7.85(s,1H),7.93,7.95(s,1H),7.96,7.99(s,1H).
LC/MS:m/z=256[M+H−BOC]+.
LC/MS:m/z=606[M+H]+.
LC/MS:m/z=410[M−H]−.
LC/MS:m/z=424[M−H]−.1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ 1.47(s,9H),4.49(s,3H),7.13(d,2H),7.53(d,2H),9.61(s,1H).
LC/MS:m/z=324[M−H]−.1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ 4.48(s,3H),5.53(s,2H),6.52−6.59(m,2H),6.80(d,2H).
LC/MS:m/z=647[M−H]−.
LC/MS:m/z=472[M−H]−.1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.52(s,9H),3.70(s,6H),4.73(s,1H),6.55(s,1H),7.35−7.56(m,4H).19F−NMR(376MHz,CDCl3)δ −62.59.
LC/MS:m/z=401[M−H]−.1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 1.48(s,9H),3.44(s,2H),7.43−7.57(m,4H),9.54(s,1H),12.68(br.s,1H).
LC/MS:m/z=414[M−H]−.1H NMR(500MHz,DMSO−d6);δ 1.48(s,9H);3.55(s,3H);3.56(s,2H);7.39−7.65(m,4H);9.56(s,1H).
1H NMR(500MHz,DMSO−d6);δ 3.45(s,2H);3.55(s,3H);5.50(br.s,2H);6.59(d,2H);7.24(d,2H).
LC/MS:m/z=637[M−H]−.
LC/MS:m/z=386[M−H]−.1H−NMR(500MHz,DMSO−d6);δ 1.48(s,9H);2.50−2.54(m,2H);3.36−3.40(m,2H);4.87(t,1H);7.48(d,2H);7.57(d,2H);9.58(s,1H).
LC/MS:m/z=388[M−H]−.
LC/MS:m/z=288[M−H]−.
LC/MS:m/z=611[M−H]−.
LC/MS:m/z=439[M−H]−.1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ 1.48(s,9H);3.72(s,3H);6.20(s,1H);7.54(d,2H);7.59(d,2H);9.67(s,1H).
LC/MS:m/z=381[M−H]−.1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ 1.47(s,9H);4.08(s,2H);7.61(s,4H);9.66(s,1H).
LC/MS:m/z=281[M−H]−.
LC/MS:m/z=604[M−H]−.
LC/MS:m/z=428[M−H]−.
LC/MS:m/z=651[M−H]−.
LC/MS:m/z=439[M−H]−.
LC/MS:m/z=339[M−H]−.
LC/MS:m/z=662[M−H]−.
LC/MS:m/z=464[M−H]−.
LC/MS:m/z=411[M−H]−.
LC/MS:m/z=385[M−H]−.
LC/MS:m/z=427[M−H]−.
LC/MS:m/z=327[M−H]−.
LC/MS:m/z=650[M−H]−.
LC/MS:m/z=492[M+H]+.HRMS:(C20H15F6N3O3S +H)+についての計算値、492.0816;実測値(ESI[M+H]+)492.0830.1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 3.19(s,3H),3.94(br s,1H),4.31−4.46(m,2H),5.11(s,1H),7.68−7.74(m,3H),7.82(dd,1H),7.88(s,1H),7.95−8.03(m,2H),10.51(s,1H).
LC/MS:m/z=492[M+H]+.1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 3.24(s,3H),4.73(d,1H),4.80(d,1H),5.88(s,1H),7.81(d,2H),7.91−8.02(m,4H),8.07(s,1H),11.85(s,1H).
HRMS:(C22H17F6N3O4S+H)+についての計算値、534.0922;実測値(ESI[M+H]+)534.0921。
1H NMR(600MHz,DMSO−d6,回転異性体の混合物,5*:1)δ 1.99,2.15*(s,3H),3.21,3.22*(s,3H),4.76−4.93,4.99−5.1*(m,2H),5.73*,5.95(s,1H),7.70(d,1H),7.73−7.79(m,2H),7.86−7.93(m,3H),8.00*,8.03(s,1H),10.92*,11.14(s,1H).
HRMS:(C25H21F6N3O5S+H)+についての計算値、590.1184;実測値(ESI[M+H]+)590.1211。
1H NMR(600MHz,DMSO−d6,回転異性体の混合物,2*:1)δ 0.81−1.2(m,4H),3.18,3.22*(s,3H),3.35(s,3H),4.86−5.04,5.18−5.29*(m,2H),5.90*,6.22(s,1H),7.72−7.83(m,3H),7.87−7.93(m,3H),8.03,8.06*(s,1H),11.01,11.09*(s,1H).
HRMS:(C22H18F6N4O4S+H)+についての計算値、549.1031;実測値(ESI[M+H]+)549.1030。
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ 2.64(d,3H),3.22(s,3H),4.75(d,1H),4.82(dd,1H),5.66(d,1H),6.62(q,1H),7.67(d,1H),7.73(d,2H),7.85−7.92(m,3H),7.97(s,1H),10.82(s,1H).
実施例5〜11(表1)は、実施例2〜4に記載されているものと同様の手順を使用して調製した。
実施例5:N−[4−(2−シアノ−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−イル)フェニル]−2−(ヒドロキシアセチル)−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド
実施例6:N−[4−(2−シアノ−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−イル)フェニル]−2−ホルミル−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド
実施例7:メチル1−{[4−(2−シアノ−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−イル)フェニル]カルバモイル}−5−(メチルスルホニル)−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキシレート
実施例8:N−[4−(2−シアノ−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−イル)フェニル]−2−(メトキシアセチル)−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド
実施例9:4−[1−{[4−(2−シアノ−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−イル)フェニル]カルバモイル}−5−(メチルスルホニル)−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル]−4−オキソブタン酸
実施例10:N−[4−(2−シアノ−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−イル)フェニル]−2−グリシル−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド
実施例11:2−(3−アミノプロパノイル)−N−[4−[1−シアノ−2,2,2−トリフルオロ−1−(トリフルオロメチル)エチル]フェニル]−5−メチルスルホニル−イソインドリン−1−カルボキサミド
HRMS:(C23H19F6N3O3S+H)+についての計算値、532.1129;実測値(ESI[M+H]+)532.1119。
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ 0.09−0.15(m,2H),0.40−0.47(m,2H),0.76−0.84(m,1H),3.24(dd,2H),4.05(br s,1H),4.34−4.46(m,2H),5.13(s,1H),7.71(dd,3H),7.79(d,1H),7.85(s,1H),7.97−8.01(m,2H),10.53(s,1H).
LC/MS:m/z=574[M+H]+.HRMS:(C25H21F6N3O4S+H)+についての計算値、574.1235;実測値(ESI[M+H]+)574.1229。1H NMR(600MHz,DMSO−d6,回転異性体の混合物,5*:1)δ 0.06−0.16(m,2H),0.38−0.5(m,2H),0.73−0.88(m,1H),1.99,2.15*(s,3H),3.22−3.31(m,2H),4.74−4.92,5−5.11*(m,2H),5.74*,5.95(d,1H),7.70(d,1H),7.73−7.79(m,2H),7.85−7.94(m,3H),7.97*,8.00(s,1H),10.91*,11.13(s,1H).
LC/MS:m/z=506[M+H]+.
HRMS:(C23H19F6N3O4S+H)+についての計算値、548.1078;実測値(ESI[M+H]+)548.1075。
1H NMR(600MHz,DMSO−d6,回転異性体の混合物,5*:1)δ 1.09,1.1*(t,3H),1.99,2.15*(s,3H),3.25−3.32(m,2H),4.72−4.92,5−5.11*(m,2H),5.73*,5.95(s,1H),7.69−7.79(m,3H),7.85−7.93(m,3H),7.96*,7.99(s,1H),10.93*,11.15(s,1H).
HRMS:(C25H25F6N3O4S+H)+についての計算値、578.1548;実測値(ESI[M+H]+)578.1555。
1H NMR(600MHz,DMSO−d6,回転異性体の混合物,4*:1)δ 1.72−1.81(m,4H),1.99,2.15*(s,3H),2.86(br s,4H),3.21,3.22*(s,3H),4.74−4.92,4.99−5.09*(m,2H),5.72*,5.92(s,1H),7.55*,7.57(d,2H),7.67−7.79(m,3H),7.90(dd,1H),7.99*,8.02(s,1H),10.70*,10.94(s,1H).
HRMS:(C24H25F6N3O4S+H)+についての計算値、566.1548;実測値(ESI[M+H]+)566.1531。
1H NMR(600MHz,DMSO−d6,回転異性体の混合物,4*:1)δ 0.83(t,3H),1.43−1.59(m,2H),1.99,2.15*(s,3H),2.30−2.37(m,2H),3.21,3.22*(s,3H),3.59−3.69(m,1H),4.73−4.94,4.99−5.08*(m,2H),5.73*,5.93(s,1H),7.60*,7.62(d,2H),7.68−7.79(m,3H),7.90(d,1H),8.00*,8.03(s,1H),10.69*,10.92(s,1H).
実施例17〜27(表2)は、実施例15及び16に記載されているものと同様の手順を使用して調製した。
実施例17:2−アセチル−N−(4−{1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−[(2−メトキシエチル)アミノ]プロパン−2−イル}フェニル)−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド
実施例18:2−アセチル−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−{[(1−メトキシシクロプロピル)メチル]アミノ}プロパン−2−イル)フェニル]−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド
実施例19:2−アセチル−N−{4−[1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−(オキセタン−3−イルアミノ)プロパン−2−イル]フェニル}−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド
実施例20:2−アセチル−N−{4−[1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)プロパン−2−イル]フェニル}−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド
実施例21:2−アセチル−N−(4−{1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]プロパン−2−イル}フェニル)−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド
実施例22:2−アセチル−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−{[3−(メチルスルホニル)プロピル]アミノ}プロパン−2−イル)フェニル]−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド
実施例23:2−アセチル−N−{4−[1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−(モルホリン−4−イル)プロパン−2−イル]フェニル}−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド
実施例24:2−アセチル−N−{4−[1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−(メチルアミノ)プロパン−2−イル]フェニル}−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド
実施例25:2−アセチル−N−{4−[2−(ジメチルアミノ)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−イル]フェニル}−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド
実施例26:2−アセチル−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−{[2−(メチルスルホニル)エチル]アミノ}プロパン−2−イル)フェニル]−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド
実施例27:2−アセチル−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−{[2−(プロパン−2−イルオキシ)エチル]アミノ}プロパン−2−イル)フェニル]−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド
HRMS:(C22H20F6N2O5S+H)+についての計算値、539.1075;実測値(ESI[M+H]+)539.1088。
1H NMR(600MHz,DMSO−d6,回転異性体の混合物,4*:1)δ 1.99,2.15*(s,3H),3.21,3.22*(s,3H),3.42(br s,3H),4.75−4.95,4.99−5.10*(m,2H),5.73*,5.94(s,1H),7.52*,7.55(d,2H),7.70(d,1H),7.76−7.81*,7.82−7.84(m,2H),7.91(dd,1H),8.00*,8.03(s,1H),10.78*,11.01(s,1H).
HRMS:(C23H19F6N5O4S+H)+についての計算値、576.1140;実測値(ESI[M+H]+)576.1146。
1H NMR(600MHz,DMSO−d6,回転異性体の混合物,4*:1)δ 1.98,2.15*(s,3H),3.21,3.22*(s,3H),4.74−4.94,4.99−5.08*(m,2H),5.73*,5.94(s,1H),7.33*,7.34(d,2H),7.68*,7.77(d,1H),7.75−7.84(m,2H),7.91(dd,1H),8.00*,8.03(s,1H),8.04*,8.05(d,1H),8.35*,8.36(d,1H),10.84*,11.07(s,1H).
LC/MS:m/z=549[M+H]+.
HRMS:(C23H20F6N6O4S+H)+についての計算値、591.1249;実測値(ESI[M+H]+)591.1249。
1H NMR(600MHz,DMSO−d6,回転異性体の混合物,4*:1)δ 1.98,2.14*(s,3H),3.20,3.21*(s,3H),4.47,4.48*(s,3H),4.75−4.93,4.98−5.08*(m,2H),5.71*,5.93(s,1H),7.22*,7.25(d,2H),7.62−7.78(m,3H),7.89(dd,1H),7.99*,8.02(s,1H),10.77*,11.00(s,1H).
HRMS:(C22H20F6N2O5S+H)+についての計算値、539.1075;実測値(ESI[M+H]+)539.1101。
1H NMR(600MHz,DMSO−d6);δ 3.18(s,3H);3.53(s,3H);3.58(s,2H);4.42(q,2H);5.13(s,1H);7.58(d,2H);7.73(d,1H);7.75−7.77(m,2H);7.82(d,1H);7.88(s,1H);10.39(s,1H).
HRMS:(C24H22F6N2O6S+H)+についての計算値、581.1181;実測値(ESI[M+H]+)581.1218。
1H NMR(600MHz,DMSO−d6,回転異性体の混合物,4*:1)δ 1.99,2.15*(s,3H);3.21,3.22*(s,3H);3.53,3.54*(s,3H);3.58*,3.59(s,2H);4.79−5.07(m,2H);5.72*,5.92(s,1H);7.55−7.65(m,2H),7.65−7.79(m,3H),7.90(d,1H),7.96−8.04(m,1H),10.72*,10.95(s,1H).
HRMS:(C23H22F6N2O5S+H)+についての計算値、553.1232;実測値(ESI[M+H]+)553.1241。
1H NMR(600MHz,DMSO−d6,回転異性体の混合物,4*:1)δ 1.99,2.15*(s,3H);2.53−2.56(m,2H);3.21,3.22*(s,3H);3.33−3.40(m,2H);4.77−5.07(m,3H);5.72*,5.93(s,1H);7.54−7.60(m,2H);7.68−7.79(m,3H);7.90(d,1H);7.98−8.05(m,1H);10.73*,10.96(s,1H).
LC/MS:m/z=603[M−H]−.
HRMS:(C25H22F6N4O5S+H)+についての計算値、605.1293;実測値(ESI[M+H]+)605.1295。
LC/MS:m/z=513[M+H]+.
HRMS:(C23H21F7N2O4S+H)+についての計算値、555.1188;実測値(ESI[M+H]+)555.1201。
1H NMR(600MHz,DMSO−d6,回転異性体の混合物,4*:1)1.99,2.15*(s,3H);2.72−2.95(m,2H);3.21,3.22*(s,3H);3.95−4.04,4.42−4.55*(m,2H);4.78−5.07(m,2H);5.72*,5.93(s,1H);7.54−7.79(m,5H);7.90(d,1H);8.00*,8.03(s,1H);10.74*,10.98(s,1H).
LC/MS:m/z=506[M+H]+.
HRMS:(C23H19F6N3O4S+H)+についての計算値、548.1078;実測値(ESI[M+H]+)548.1068。
1H NMR(600MHz,DMSO−d6,回転異性体の混合物,4*:1)δ 1.99,2.15*(s,3H);3.21,3.22*(s,3H);4.11*,4.12(s,2H);4.77−5.09(m,2H);5.73*,5.94(s,1H);7.69−7.73(m,3H);7.76−7.81(m,2H);7.89(dd,1H);7.97−8.05(m,1H);10.79*,11.02(s,1H).
LC/MS:m/z=553[M+H]+.
HRMS:(C25H24F6N2O6S+H)+についての計算値、595.1337;実測値(ESI[M+H]+)595.1324。
1H NMR(600MHz,DMSO−d6,回転異性体の混合物,4*:1)δ 1.03−1.10(m,3H);1.99,2.15*(s,3H);3.21,3.22*(s,3H);3.55*,3.56(s,2H);3.99(q,2H);4.78−5.07(m,2H);5.72*,5.92(s,1H);7.55−7.79(m,5H);7.89(dd,1H);7.97−8.05(s,1H);10.70*,10.93(s,1H).
LC/MS:m/z=564[M+H]+.
LC/MS:m/z=604[M−H]−.
1H NMR(500MHz,DMSO−d6,回転異性体の混合物,4*:1)δ 0.29−0.32(m 2H),0.55−0.58(m,2H),1.99,2.15*(s,3H);2.47−2.49(m,1H);3.21,3.22*(s,3H);3.26*,3.27(s,2H);4.79−5.07(m,2H);5.73*,5.93(s,1H);7.56−7.79(m,5H);7.90(d,1H);7.98−8.04(m,1H);8.24−8.26(m,1H);10.68*,10.91(s,1H).
LC/MS:m/z=567[M+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO−d6,回転異性体の混合物,4*:1)δ 1.99,2.15*(s,3H);3.21,3.22*(s,3H);3.47*,3.48(s,2H);4.78−5.07(m,2H);5.73*,5.93(s,1H);7.58−7.79(m,5H);7.90(d,1H);7.97−8.06(s,1H);10.68*,10.91(s,1H),12.70(br.s,1H).
HRMS:(C27H26F7N3O5S+H)+についての計算値、638.1559;実測値(ESI[M+H]+)638.1541。
1H NMR(600MHz,DMSO−d6,回転異性体の混合物,4*:1)δ 1.57(d,3H);1.99,2.15*(s,3H);3.21,3.22*(s,3H);3.28−3.38(m,2H);3.83−3.91(m,2H);4.28−4.43(m,2H);4.76−5.07(m,2H);5.73*,5.92(s,1H);7.45−7.56(m,2H);7.57−7.80(m,3H),7.90(d,1H);7.97−8.03(m,1H);10.67*,10.91(s,1H).
HRMS:(C26H26F6N2O6S+H)+についての計算値、609.1494;実測値(ESI[M+H]+)609.1513。
1H NMR(600MHz,DMSO−d6,回転異性体の混合物,4*:1)δ 1.05−1.08(m,6H);1.99,2.15*(s,3H);3.21,3.22*(s,3H);3.51*,3.52(s,2H);4.72−5.08(m,3H);5.73*,5.92(s,1H);7.56−7.79(m,5H);7.90(dd,1H);7.98−8.04(m,1H);10.69*,10.93(s,1H).
実施例41〜44(表3)は、実施例39及び40に記載されているものと同様の手順を使用して調製した。
実施例41:2−アセチル−5−(メチルスルホニル)−N−(4−{1,1,1−トリフルオロ−4−[(2−フルオロエチル)アミノ]−4−オキソ−2−(トリフルオロメチル)ブタン−2−イル}フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド
実施例42:2−アセチル−N−{4−[4−(ジメチルアミノ)−1,1,1−トリフルオロ−4−オキソ−2−(トリフルオロメチル)ブタン−2−イル]フェニル}−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド
実施例43:2−アセチル−N−{4−[4−(tert−ブチルアミノ)−1,1,1−トリフルオロ−4−オキソ−2−(トリフルオロメチル)ブタン−2−イル]フェニル}−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド
実施例44:tert−ブチル3−[4−({[2−アセチル−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]カルボニル}アミノ)フェニル]−4,4,4−トリフルオロ−3−(トリフルオロメチル)ブタノエート
LC/MS:m/z=552[M+H]+.
HRMS:(C25H25F6N3O5S+H)+についての計算値、594.1497;実測値(ESI[M+H]+)594.1510。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6,回転異性体の混合物,4*:1)δ 1.82(s,3H);1.99,2.15*(s,3H);2.47−2.51(m,2H);2.97−3.08(m,2H);3.21,3.22*(s,3H);4.76−5.08(m,2H);5.73*,5.93(s,1H);7.61−7.79(m,5H);7.91(d,1H);8.00*,8.03(s,1H);8.06(t,1H);10.73*,10.96(s,1H).
式Iによる化合物はRORγモジュレーターであり、それらの活性は下記のアッセイの1つにおいて決定した。
このアッセイの目的は、トリチウム標識した2−(4−(エチルスルホニル)フェニル)−N−(4−(2−(メトキシメチル)フェニル)チオフェン−2−イル)アセトアミドとの競合によって、RORγリガンド結合ドメインに結合する化合物を同定することである。
LC/MS:m/z=388,390[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 1.09,(t,3H),3.26(q,2H),3.85(s,2H),6.63(d,1H),7.06,(d,1H),7.58(d,2H),7.84(d,2H),11.64(s,1H).
HRMS:(C22H23NO4S+H)+についての計算値、430.1133;実測値:(ESI[M+H]+)430.1147。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.29(t,3H),3.11(q,2H),3.38(s,3H),3.82(s,2H),4.38(s,2H),6.80(s,1H),6.92(s,1H),7.28−7.39(m,3H),7.43−7.47(m,1H),7.51(d,2H),7.85(d,2H),8.35(s,1H).
2−(4−(エチルスルホニル)フェニル)−N−(4−(2−(メトキシメチル)フェニル)チオフェン−2−イル)アセトアミド(2.3mg、5.35μmol)及び1−ヨードピロリジン−2,5−ジオン(1.3mg、5.78μmol)をDCM(0.2mL)に溶解し、TFA(0.02mL)を加えた。反応混合物を5分間撹拌し、次いで、窒素流によって濃縮した。残渣をEtOH(0.4mL)に溶解し、トリエチルアミン(20μl、144.28μmol)を加え、溶液をPd/C(3mg、2.82μmol、10%Pd)を含有するトリチウム標識バイアルへと移した。バイアルを3回の凍結−ポンプ−解凍−サイクルによって脱気した。フラスコをT2ガス(290GBq)で満たした。反応混合物をrtにて2.5h撹拌した。T2ガスを洗浄床により回収し、反応混合物を窒素流によって濃縮した。MeOH(0.7mL)を加え、反応混合物を窒素流によって濃縮した。この手順を3回繰り返した。反応混合物を濾過し、MeOH(全体で15mL)に溶解した。蒸発の後、粗生成物をDMSOに溶解し、40minに亘り15mL/minの流量を伴うH2O/ACN/HOAc95/5/0.5緩衝液中の5〜95%ACNの勾配を使用して、XBridge C18カラム(10μm、250×19mm)上の分取HPLCによって精製した。生成物を、244nmでのUVによって検出した。収量:1717MBq。
ヒトRORγリガンド結合ドメイン(RORγLBD)は、pET24a(+)にサブクローニングした融合タンパク質:N−6xHN−Avi−GST−TCS−hRORγLBD(S258−K518)として、大腸菌(E.coli)(BL21DE3 Star)中で発現していた。LBD(258−518)は、タンパク質配列において下線を引く。
シンチレーション近接アッセイ(SPA)を、ホワイトポリスチレンフラットボトム384−ウェルプレート(Greiner、カタログ番号781075)において実行した。アッセイを、40μlの反応容量で行った。0.4マイクロリットルのDMSO中の様々な濃度の試験リガンドを、アコースティック液体ディスペンサーを使用してアッセイプレートに加えた。4nMの精製したN−(HN)6−GST−TCS−hRORγ(258−518)を、アッセイ緩衝液(20mMのトリス、150mMのNaCl、10%グリセロール、0.25%CHAPS、1mMのTCEP)中の40マイクログラムの酸化イットリウム(YOx)グルタチオンSPAイメージングビーズと混合し、その後、30マイクロリットルを試験リガンドに加えた。アッセイプレートを室温にて1時間インキュベートし、その後、10マイクロリットルのトリチウム標識した2−(4−(エチルスルホニル)フェニル)−N−(4−(2−(メトキシメチル)フェニル)チオフェン−2−イル)アセトアミドを、アッセイ緩衝液(最終濃度、25nM)中の試験プレートに加えた。試験プレートを16時間インキュベートし、LEADseeker Multimodalityイメージング機器を使用して読み取った。
化合物の効果%=100*[(X−最小)/(最大−最小)]
式中、Xは、最小(ビヒクル)及び最大(参照化合物)阻害対照に基づいた、化合物についての規準化値を表す。
RORγリガンド結合ドメインへのペプチドSRC−1(NCOA1_677−_700)の動員のインバースアゴニストの同定のためのハイスループットコアクチベーター結合アッセイを確立した。
ヒトRORγのリガンド結合ドメイン(LBD)は、pET24a(+)にサブクローニングした融合タンパク質:N−6xHN−MBP−Avi−TCS−hRORγLBD(P260−K518)として、大腸菌(E.coli)(BL21DE3 Star)中で発現していた。LBD(P260−K518)は、タンパク質配列において下線を引く。
アッセイは、ブラック384ウェルプレート(Greinerカタログ番号:784900)において行った。0.1マイクロリットルのDMSO中の様々な濃度の試験リガンドを、Echoアコースティックディスペンサーを使用してアッセイプレートに分注した。2つのプレミックスを調製し、暗中で室温にて1hインキュベートした。プレミックス1は、100nMのタンパク質(ビオチン化HN−Avi−MBP−TCS−hRORγ(258−518))、及びアッセイ緩衝液中の60nMのストレプトアビジンAPC、50mMのMOPS、pH7.4、50mMのKF、0.003%(w/v)CHAPS、10mMのDTT及び0.01%(w/v)BSAを含み、プレミックス2は、160nMのビオチン化SRC−1ペプチド(NCOA1−677−700)、及びアッセイ緩衝液中の20nMのユウロピウム−W8044標識ストレプトアビジンを含んだ。5マイクロリットルのプレミックス2を、0.1マイクロリットルの試験化合物を含有するアッセイプレートに分注し、15分間インキュベートし、その後、5マイクロリットルのプレミックス1を加えた。プレートを、暗中でrtにて1時間インキュベートし、その後、HTRFフィルターセット(ex320、em612及び665)を使用してPherastarマルチモードプレートリーダーにおいて読み取った。665nmでのFRETシグナルを、612nmでのシグナルで除し、10,000を乗じ、各ウェルについてシグナル比の値を得た。生データを、等式を使用して効果%に変換した。
化合物の効果%=100*[(X−最小)/(最大−最小)]
式中、Xは、最小(ビヒクル)及び最大(参照化合物)阻害対照に基づいた、化合物についての規準化値を表す。
この試験は、単離し、培養したヒトTH17細胞からのIL−17の放出に対するそれらの阻害効果について化合物をスクリーニングするように設計されている。
化合物の効果%=100*[(X−最小)/(最大−最小)]
式中、Xは、最小(DMSO)及び最大(J.R.Hu et al.ACS Med.Chem.Lett.2013,4,79−84に記載されている10μMでの化合物3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−1−(3,5−ジメチルピペリジン−1−イル)−3−(2−ヒドロキシ−4,6−ジメトキシフェニル)プロパン−1−オン)阻害対照に基づいた、化合物についての規準化値を表す。
全ての例示した化合物は、上記のFRETアッセイにおいて試験した。例示した化合物の全てをまた、SPAアッセイにおいて試験した。選択した化合物を、細胞アッセイにおいてIl−17放出の阻害についてさらに特性決定した。結果を、下記の表において要約する。
Claims (15)
- 式(I):
R1は、H、(CO)R4又は(CO)NH−C1〜6アルキルであり、
R2は、C1〜6アルキル又はCH2−シクロプロピルであり、
R3は、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、CN、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、NR5R6、CH2(CO)−O−C1〜6アルキル、CH2(CO)NR7R8であり、前記C1〜6アルキルは、OH、ハロ、CN、ヘテロアリール、又はNH(CO)Meから選択される1個の置換基でさらに任意選択で置換されており、各ヘテロアリールは、1個のメチル基でさらに任意選択で置換されており、
R4は、
−H;
−OH、C1〜6アルコキシ、COOH若しくはNH2から選択される1個の置換基で任意選択で置換されているC1〜6アルキル;
−C1〜6アルコキシで任意選択で置換されているC3〜7シクロアルキル;又は
−C1〜6アルコキシであり、
R5は、H又はC1〜6アルキルであり、
R6は、C1〜6アルキル又はヘテロシクロアルキルであり、前記C1〜6アルキルは、OH、C1〜6アルコキシ、C3〜7シクロアルキル(それ自体がC1〜6アルコキシで任意選択で置換されている)又はSO2Meから選択される1個の置換基でさらに任意選択で置換されており、
R7は、H又はC1〜6アルキルであり、
R8は、C3〜7シクロアルキル又はC1〜6アルキルであり、前記C1〜6アルキルは、ハロでさらに任意選択で置換されているか;或いは
R7及びR8は、それらが両方とも付着している窒素原子と一緒に、ヘテロシクロアルキル(それ自体がC1〜6アルキル又はハロから選択される1個又は2個の置換基で任意選択で置換されている)を形成する]
の化合物又は薬学的に許容されるその塩。 - R1が、(CO)R4又は(CO)NH−C1〜6アルキルであり、
R2が、C1〜6アルキル又はCH2−シクロプロピルであり、
R3が、C1〜6アルコキシ、CN又はヘテロシクロアルキルであり、
R4が、
−OHで任意選択で置換されているC1〜6アルキル;又は
−C1〜6アルコキシ
である、請求項1に記載の式(I)の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。 - R1が、(CO)R4である、請求項1又は2に記載の式(I)の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
- R4が、非置換C1〜6アルキルである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
- R2が、非置換C1〜6アルキルである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
- R3が、CNである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
- N−[4−(2−シアノ−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−イル)フェニル]−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
2−アセチル−N−[4−(2−シアノ−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−イル)フェニル]−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
N−[4−(2−シアノ−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−イル)フェニル]−2−[(1−メトキシシクロプロピル)カルボニル]−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
N1−[4−(2−シアノ−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−イル)フェニル]−N2−メチル−5−(メチルスルホニル)−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−1,2−ジカルボキサミド;
N−[4−(2−シアノ−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−イル)フェニル]−2−(ヒドロキシアセチル)−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
N−[4−(2−シアノ−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−イル)フェニル]−2−ホルミル−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
メチル1−{[4−(2−シアノ−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−イル)フェニル]カルバモイル}−5−(メチルスルホニル)−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキシレート;
N−[4−(2−シアノ−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−イル)フェニル]−2−(メトキシアセチル)−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
4−[1−{[4−(2−シアノ−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−イル)フェニル]カルバモイル}−5−(メチルスルホニル)−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル]−4−オキソブタン酸;
N−[4−(2−シアノ−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−イル)フェニル]−2−グリシル−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
2−(3−アミノプロパノイル)−N−[4−[1−シアノ−2,2,2−トリフルオロ−1−(トリフルオロメチル)エチル]フェニル]−5−メチルスルホニル−イソインドリン−1−カルボキサミド;
N−[4−(2−シアノ−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−イル)フェニル]−5−[(シクロプロピルメチル)スルホニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
2−アセチル−N−[4−(2−シアノ−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−イル)フェニル]−5−[(シクロプロピルメチル)スルホニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
2−アセチル−N−[4−(2−シアノ−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−イル)フェニル]−5−(エチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
2−アセチル−N−{4−[1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−(ピロリジン−1−イル)プロパン−2−イル]フェニル}−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
2−アセチル−N−{4−[1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−(プロピルアミノ)プロパン−2−イル]フェニル}−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
2−アセチル−N−(4−{1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−[(2−メトキシエチル)アミノ]プロパン−2−イル}フェニル)−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
2−アセチル−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−{[(1−メトキシシクロプロピル)メチル]アミノ}プロパン−2−イル)フェニル]−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
2−アセチル−N−{4−[1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−(オキセタン−3−イルアミノ)プロパン−2−イル]フェニル}−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
2−アセチル−N−{4−[1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)プロパン−2−イル]フェニル}−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
2−アセチル−N−(4−{1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]プロパン−2−イル}フェニル)−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
2−アセチル−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−{[3−(メチルスルホニル)プロピル]アミノ}プロパン−2−イル)フェニル]−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
2−アセチル−N−{4−[1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−(モルホリン−4−イル)プロパン−2−イル]フェニル}−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
2−アセチル−N−{4−[1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−(メチルアミノ)プロパン−2−イル]フェニル}−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
2−アセチル−N−{4−[2−(ジメチルアミノ)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−イル]フェニル}−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
2−アセチル−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−{[2−(メチルスルホニル)エチル]アミノ}プロパン−2−イル)フェニル]−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
2−アセチル−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−{[2−(プロパン−2−イルオキシ)エチル]アミノ}プロパン−2−イル)フェニル]−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
2−アセチル−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メトキシプロパン−2−イル)フェニル]−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
2−アセチル−N−{4−[1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロパン−2−イル]フェニル}−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
2−アセチル−N−{4−[1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)プロパン−2−イル]フェニル}−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
メチル4,4,4−トリフルオロ−3−[4−[(5−メチルスルホニルイソインドリン−1−カルボニル)アミノ]フェニル]−3−(トリフルオロメチル)ブタノエート;
メチル3−[4−({[2−アセチル−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]カルボニル}アミノ)フェニル]−4,4,4−トリフルオロ−3−(トリフルオロメチル)ブタノエート;
2−アセチル−5−(メチルスルホニル)−N−{4−[1,1,1−トリフルオロ−4−ヒドロキシ−2−(トリフルオロメチル)ブタン−2−イル]フェニル}−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
2−アセチル−N−(4−{1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−[(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メチル]プロパン−2−イル}フェニル)−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
2−アセチル−5−(メチルスルホニル)−N−{4−[1,1,1,4−テトラフルオロ−2−(トリフルオロメチル)ブタン−2−イル]フェニル}−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
2−アセチル−N−{4−[2−(シアノメチル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−イル]フェニル}−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
エチル3−[4−({[2−アセチル−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]カルボニル}アミノ)フェニル]−4,4,4−トリフルオロ−3−(トリフルオロメチル)ブタノエート;
2−アセチル−N−{4−[4−(シクロプロピルアミノ)−1,1,1−トリフルオロ−4−オキソ−2−(トリフルオロメチル)ブタン−2−イル]フェニル}−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
2−アセチル−5−(メチルスルホニル)−N−{4−[1,1,1−トリフルオロ−4−(3−フルオロ−3−メチルアゼチジン−1−イル)−4−オキソ−2−(トリフルオロメチル)ブタン−2−イル]フェニル}−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
プロパン−2−イル3−[4−({[2−アセチル−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]カルボニル}アミノ)フェニル]−4,4,4−トリフルオロ−3−(トリフルオロメチル)ブタノエート;
2−アセチル−5−(メチルスルホニル)−N−(4−{1,1,1−トリフルオロ−4−[(2−フルオロエチル)アミノ]−4−オキソ−2−(トリフルオロメチル)ブタン−2−イル}フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
2−アセチル−N−{4−[4−(ジメチルアミノ)−1,1,1−トリフルオロ−4−オキソ−2−(トリフルオロメチル)ブタン−2−イル]フェニル}−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
2−アセチル−N−{4−[4−(tert−ブチルアミノ)−1,1,1−トリフルオロ−4−オキソ−2−(トリフルオロメチル)ブタン−2−イル]フェニル}−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
tert−ブチル3−[4−({[2−アセチル−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]カルボニル}アミノ)フェニル]−4,4,4−トリフルオロ−3−(トリフルオロメチル)ブタノエート;及び
2−アセチル−N−{4−[4−(アセチルアミノ)−1,1,1−トリフルオロ−2−(トリフルオロメチル)ブタン−2−イル]フェニル}−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド
から選択される請求項1に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。 - 2−アセチル−N−[4−(2−シアノ−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−イル)フェニル]−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
N1−[4−(2−シアノ−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−イル)フェニル]−N2−メチル−5−(メチルスルホニル)−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−1,2−ジカルボキサミド;
N−[4−(2−シアノ−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−イル)フェニル]−2−(ヒドロキシアセチル)−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
メチル1−{[4−(2−シアノ−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−イル)フェニル]カルバモイル}−5−(メチルスルホニル)−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキシレート;
2−アセチル−N−[4−(2−シアノ−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−イル)フェニル]−5−[(シクロプロピルメチル)スルホニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
2−アセチル−N−[4−(2−シアノ−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−イル)フェニル]−5−(エチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
2−アセチル−N−{4−[1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−(ピロリジン−1−イル)プロパン−2−イル]フェニル}−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;及び
2−アセチル−N−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メトキシプロパン−2−イル)フェニル]−5−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキサミド;
から選択される請求項1に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。 - 請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、及び1種若しくは複数の薬学的に許容される添加剤を含む、医薬組成物。
- 治療において使用するための、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
- RORγ及び/又はRORγtにより媒介される病態の処置又は予防のための、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
- 乾癬の処置又は予防のための、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
- RORγ及び/又はRORγtにより媒介される病態の処置又は予防において使用するための医薬の製造における、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩の使用。
- 前記疾患を患っているか、又は前記疾患の危険性がある哺乳動物においてRORγ及び/又はRORγtにより媒介される病態を処置又は予防する方法であって、このような処置を必要としている哺乳動物に治療的有効量の請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、方法。
- 請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩と、
(a)ベータ−アドレナリン受容体アゴニスト;
(b)ムスカリン受容体アンタゴニスト;
(c)共同するムスカリン受容体アンタゴニスト及びベータ−アドレナリン受容体アゴニスト;並びに
(d)グルココルチコイド受容体アゴニスト(ステロイド性又は非ステロイド性)
から選択される少なくとも1種の活性成分と
を含む、医薬組成物。
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