JP6778259B2 - Rorガンマのモジュレーターとしてのプテリジン誘導体 - Google Patents
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Description
技術分野
本発明は、RORγの活性を調節する新規化合物及びそれらの薬物としての使用に関する。
RORγ(レチノイン酸受容体関連オーファン受容体ガンマ)(「RORγ」とも呼ばれる)は、ステロイドホルモン受容体スーパーファミリー(Jetten 2006. Adv. Dev Biol. 16:313-355に概説されている)に属する転写因子である。RORγは、T細胞の分化及びTh17細胞名付けられたT細胞のサブセットからのインターロイキン17(IL-17)の分泌に必要とされる転写因子として同定された(Ivanov, Cell 2006, 126, 1121-1133)。慢性炎症性疾患の治療のためにRORγ標的療法を使用する理論的根拠は、Th17細胞及びサイトカインIL-17が、乾癬、強直性脊椎炎、関節リウマチ、多発性硬化症及びクローン病を含めたいくつかの自己免疫疾患の病態形成の開始及び進行に寄与するという新たに出現した証拠に基づいている(Miossec, Nature Drug Discovery 2012, 11, 763-776に概説されている;Khan et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 23 (2013), 532-536をも参照されたい)。乾癬においてIL-17及びその受容体IL-17RAに中和抗体を用いる最近の臨床治験の結果は(Leonardi 2012, New England Journal of Medicine, 366, 1190-1199; Papp 2012, New England Journal of Medicine 366, 1181-1189)、この疾患の病態形成におけるIL-17の役割を強調している。
本発明は、新規分類のヘテロ芳香族化合物並びにその製造方法及び使用方法を含み、前記化合物は、下記式(I)の一般構造を有し、式中、置換基は本明細書で定義するとおりである。
さらなる態様では、本発明の目標は、許容される薬物動態特性と一致する代謝安定特性を有する化合物を提供することである。技術上周知なように、不十分な代謝安定性を有する化合物は、容易には望ましい治療レベルを達成できない。本発明の好ましい化合物は、好適な薬物にふさわしい代謝安定特性を有すると予想される。
使用する定義と慣例
ここで具体的に定義しない用語は、全開示及び全体としての文脈を踏まえて、当業者に明らかである意味を有する。
本明細書で使用する場合、特に指定のない限り、下記定義が適用される。
接頭辞Cx-y(x及びyは、それぞれ自然数を表す)の使用は、直接関連して特定及び言及した鎖構造若しくは環構造又は全体としての鎖構造と環構造の組み合わせが最大y及び最小xの炭素原子数から成り得ることを示す。
一般に、2つ以上のサブ基を含む基については、特に指定のない限り、最後に名付けたサブ基が、該基の付着点であり、例えば、置換基「アリール-C1-3-アルキル」は、C1-3-アルキル基に結合しているアリール基を意味し、C1-3-アルキル基が、該置換基が付着しているコア又は基に結合している。しかしながら、最初に名付けたサブ基の直前に結合を示してある場合は、当該最初に名付けたサブ基が、該基の付着点であり、例えば、置換基「-S(O)nC1-6アルキル」は、S(O)n基に結合しているC1-6-アルキル基を意味し、S(O)n基が、該置換基が付着しているコア又は基に結合している。
例えば、用語「C1-5アルキル」としては、例えばH3C-、H3C-CH2-、H3C-CH2-CH2-、H3C-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH(CH3)-CH2-、H3C-C(CH3)2-、H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-、H3C-CH2-C(CH3)2-、H3C-C(CH3)2-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH(CH3)-及びH3C-CH2-CH(CH2CH3)-が挙げられる。
アルキルについての上記定義は、アルキルが別の(組み合わせ)基、例えばCx-yアルキルアミノ又はCx-yアルコキシの一部である場合にも当てはまる。
アルキルとは異なり、単独で又は組み合わせて用いるアルケニルは、少なくとも2個の炭素原子から成り、少なくとも2個の隣接炭素原子がC-C二重結合によって結合しており、炭素原子のみが1つのC-C二重結合の一部であり得る。少なくとも2個の炭素原子を有する前述の定義どおりのアルキルにおいて、隣接炭素原子上の2個の水素原子が形式的に除去され、フリーの原子価が飽和されて第2の結合を形成すると、対応アルケニルが形成される。アルケニルは任意に、二重結合に関してシス若しくはトランス又はE若しくはZ配向で存在し得る。
アルキルとは異なり、単独で又は組み合わせて用いるアルキニルは、少なくとも2個の炭素原子から成り、少なくとも2個の隣接炭素原子がC-C三重結合によって結合している。少なくとも2個の炭素原子を有する前述の定義どおりのアルキルにおいて、隣接炭素原子でいずれの場合も2個の水素原子が形式的に除去され、フリーの原子価が飽和されて第2の結合を形成すると、対応アルキニルが形成される。
ハロアルキル(ハロアルケニル、ハロアルキニル)の例は、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3、-CHFCF3、-CH2CF3、-CF2CH3、-CHFCH3、-CF2CF2CF3、-CF2CH2CH3、-CF=CF2、-CCl=CH2、-CBr=CH2、-C≡C-CF3、-CHFCH2CH3、-CHFCH2CF3等である。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素及び/又はヨウ素原子に関するものである。
本明細書で使用する場合、単独で又は組み合わせて用いる用語「ヘテロアリール」は、2〜10個の炭素原子と、N、NH、NR’(R’はC1-6 アルキルである)、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子環原子とを含有するヘテロ芳香族環系を指す。用語「ヘテロアリール」には、芳香族5〜6員単環式ヘテロアリール及び芳香族7〜11員ヘテロアリール二環式又は縮合環(環の少なくとも1つは芳香族である)が含まれる。5〜6員単環式ヘテロアリール環の非限定例としては、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラニル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、チエニル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、及びプリニルが挙げられる。7〜11員ヘテロアリール二環式又は縮合環の非限定例としては、ベンゾイミダゾリル、1,3-ジヒドロベンゾイミダゾール-2-オン、キノリニル、ジヒドロ-2H-キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、インダゾリル、チエノ[2,3-d]ピリミジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ピロロ[2,3-b]ピリジニル、及びイミダゾ[4,5-b]ピリジニルが挙げられる。硫黄及び窒素は、任意に全ての可能な酸化段階(例えば、硫黄:スルホキシド-SO-、スルホン-SO2-;窒素:N-オキシド)で存在してよい。
特に指定のない限り、明細書及び添付の特許請求の範囲を通じて、所与の化学式又は化学名は、その互変異性体並びに全ての光学異性体及び幾何異性体(例えばエナンチオマー、ジアステレオマー、E/Z異性体等)並びにラセミ体のみならず個別エナンチオマーの異なる比率の混合物、ジアステレオマーの混合物、又は該異性体及びエナンチオマーが存在する前述の形態のいずれもの混合物、並びに塩(その医薬的に許容される塩を含めて)、及びそれらの対応する非溶媒和形のみならず水、エタノール等の医薬的に許容される溶媒との溶媒和形を包含する。
本発明の医薬的に許容される塩は、塩基性又は酸性部分を含有する親化合物から通常の化学的方法によって合成可能である。一般的に、該塩は、これらの化合物の遊離酸形又は遊離塩基形を水中又はエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、若しくはアセトニトリル等の有機溶媒、又はその混合物中で十分な量の塩基又は酸と反応させることによって調製可能である。
本発明の目的で治療的に有効な量とは、病気の症状を取り除くことができるか若しくはこれらの症状を軽減できるか、又は治療患者の生存を延長する物質の量を意味する。
本発明の一般的実施形態は、下記式(I):
R1は、-S(O)nR6, -S(O)nNR7R8、及び-S(O)(NH)R6から選択され、
ここで、
R6は、
C1-3アルキルであり、
R7及びR8は、それぞれ-Hであり、かつ
nは1又は2であり;
R2及びR3は、
C1-3アルキル、
シクロプロピル、及び
メトキシ
から独立に選択され;
R4は、C1-6アルキルであり、任意に
C3-6シクロアルキル、
ハロゲン、
-CF3、及び
-CN
から独立に選択される1又は2個の基で置換されていてもよく;
R5は、
任意に1〜3個のフルオロ基で置換されていてもよい C1-3アルキル、
-CH2OH、
-CH2OC(O)C1-3アルキル、及び
-OC1-3アルキル
から選択され;
Wは、
ピリジニル、
ピリミジニル、
ピラジニル、
フェニル、及び
ピペリジニル
から選択される)
の化合物
及びその医薬的に許容される塩に関する。
R1は、-S(O)nR6、-S(O)nNR7R8、及び-S(O)(NH)R6から選択され、
ここで、
R6は、C1-3アルキルであり、
R7及びR8は、それぞれ-Hであり、かつ
nは2であり;
R2及びR3は、
メチル、
シクロプロピル、及び
メトキシ
から独立に選択され;
R4は、C1-4アルキルであり、任意に
シクロプロピル、
-F、
-CF3、及び
-CN
から独立に選択される1又は2個の基で置換されていてもよく;
R5は、
-CH3、
-CH2F、
-CH2OH、
-CH2OC(O)CH3、及び
-OCH3
から選択され;
Wは、
2-ピリジニル、3-ピリジニル、2-ピリミジニル、2-ピラジニル及びフェニルから選択される、
化合物
及びその医薬的に許容される塩を提供する。
R1は、-S(O)nR6、-S(O)nNR7R8、及び-S(O)(NH)R6から選択され、
ここで、
R6は、C1-2アルキルであり、
R7及びR8は、それぞれ-Hであり、かつ
nは2であり;
R2及びR3は、
メチル、
シクロプロピル、及び
メトキシ
から独立に選択され;
R4は、C1-4アルキルであり、任意に
シクロプロピル、
-F、
-CF3、及び
-CN
から独立に選択される1又は2個の基で置換されていてもよく;
R5は、
-CH3、
-CH2F、
-CH2OH、
-CH2OC(O)CH3、及び
-OCH3
から選択され;
Wは、
2-ピリジニル、3-ピリジニル、2-ピリミジニル、2-ピラジニル及びフェニルから選択される、
化合物
及びその医薬的に許容される塩を提供する。
R1は、-S(O)nR6、-S(O)nNR7R8、及び-S(O)(NH)R6から選択され、
ここで、
R6は、C1-2アルキルであり、
R7及びR8は、それぞれ-Hであり、かつ
nは2であり;
R2は、メチル又はメトキシであり;
R3は、シクロプロピルであり;
R4は、C1-4アルキルであり、任意に
シクロプロピル及び-CF3
から選択される基で置換されていてもよく;
R5は、
-CH3、
-CH2F、及び
-CH2OH
から選択され;
Wは、
2-ピリジニル、3-ピリジニル、2-ピリミジニル、及びフェニルから選択される、
化合物、
及びその医薬的に許容される塩を提供する。
R2は、メチル又はメトキシであり;
R3は、シクロプロピルであり;
R4は、C1-4アルキルであり、任意に
シクロプロピル及び-CF3から選択される基で置換されていてもよく;
R5は、-CH3であり;
Wは、
2-ピリジニル、3-ピリジニル、2-ピリミジニル、及びフェニル
から選択される、
化合物
及びその医薬的に許容される塩を提供する。
別の実施形態では、上記実施形態のいずれかに従って記載される式(I)の化合物であって、式中、
Wは、2-ピリジニル及び3-ピリジニルから選択される、
化合物
及びその医薬的に許容される塩を提供する。
下表1は、一般合成スキーム、実施例に記載の方法、及び技術上周知の方法で製造できる本発明の代表化合物を示す。
本発明はさらに、式(I)の化合物と無機酸若しくは有機酸又は無機塩基若しくは有機塩基の医薬的に許容される塩に関する。
別の態様では、本発明は、薬物としての式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩に関する。
別の態様では、本発明は、患者の治療方法に用いる式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩に関する。
別の態様では、本発明は、自己免疫疾患及びアレルギー障害の治療に用いる式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩に関する。
別の態様では、本発明は、自己免疫疾患及びアレルギー障害の治療用医薬組成物を調製するための式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩の使用に関する。
別の態様では、本発明は、自己免疫疾患及びアレルギー障害の治療方法であって、治療的に有効な量の式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩を患者に投与することを含む方法に関する。
別の態様では、本発明は、活性物質として式(I)の1種以上の化合物又はその医薬的に許容される塩を含有し、任意に通常の賦形剤及び/又は担体と組み合わせてよい医薬組成物に関する。
式(I)の化合物は、下記一般的合成方法を用いて製造可能であり、これらの方法も本発明の一部を構成する。
本発明の化合物は、下記合成方法及び合成例、当業者に周知の方法及び科学文献に報告された方法によって調製可能である。下記合成方法及び実施例では、置換基R1、R2、R3、R4、R5、及びWは、式Iの化合物の詳細な説明で前述した意味を有するものとする。ここに記載の方法は、本発明の主題、請求化合物、及び実施例の範囲を限定することなく、例示として、また本発明を実施可能にするためのものである。出発化合物の調製が記載されていない場合、それらは商業的に入手可能であるか、又は本明細書に記載の化合物若しくは方法に類似して調製可能であるか、又は化学文献に記載されている。特に指定のない限り、当業者は、溶媒、温度、圧力、及び他の反応条件を容易に選択することができる。
メチルであるR5を有する式(I)の化合物は、中間体A’からスキーム1に従って調製可能である。実施形態に見られる他のR5を有する中間体の調製については、以下の合成例セクションの方法16〜19で説明する。
スキーム1
本発明の化合物の調製を実証する非限定例を以下に提供する。最適反応条件及び反応時間は、使用する個々の反応物質に応じて変動し得る。特に指定のない限り、当業者は、溶媒、温度、圧力及び他の反応条件を容易に選択することができる。合成例セクションに具体的手順を提供する。中間体及び生成物は、シリカゲルクロマトグラフィー、再結晶及び/又は逆相HPLC(RP-HPLC)によって精製可能である。別々のエナンチオマーは、キラルHPLCを用いてラセミ生成物の分割によって得ることができる。RP-HPLC精製法は、0.1%のギ酸又は0.1%のTFAを含有する水中0〜100%の範囲でアセトニトリルを使用し、下記カラムの1つを使用した。
a) Waters Sunfire OBD C18 5μM 30×150mmカラム
b) Waters XBridge OBD C18 5μM 30×150mmカラム
c) Waters ODB C8 5μM 19×150mmカラム
d) Waters Atlantis ODB C18 5μM 19×50mmカラム
e) Waters Atlantis T3 OBD 5μM 30×100mmカラム
f) Phenomenex Gemini Axia C18 5μM 30×100mmカラム
分析UPLC/MS分析方法A:
カラム:Waters CSH 2.1×50mm C18 1.7umカラム
グラジエント:
中間体Bの合成
アセトン(30mL)中のB-3(1.7g,8mmol)の撹拌懸濁液にクロロオキソ酢酸エチル(.97mL,8.7mmol)、次にK2CO3(3.39g,24.5mmol)を加える。混合物をrtで18時間撹拌し、固体沈殿物を単離してB-4を得る。
CH2Cl2(20mL)中のB-4(1.0g,3.72mmol)の撹拌懸濁液に塩化オキサリル(0.64mL)、次に10滴のDMFを加える。混合物をrtで5時間撹拌する。次に混合物を減圧下で濃縮してB-5を得る。
DMF(4mL)中のB-5(400mg,1.0mmol)の撹拌懸濁液にDIEA(450mg,2.5mmol)(又はTEA)、次にAG(330mg,1.0mmol)を加える。反応をrtで6時間する。冷却水を加えて反応をクエンチし、沈殿物を濾過して中間体Bを得る。MS (ES+): m/z 451.1 [M+H]+。
中間体Jの合成
5℃でEtOH(180mL)中のJ-3(20.0g,48mmol)の溶液に水(80mL)中のNH4Cl(2.56g,48mmol)の溶液及びFe(8.00g,143mmol)を加える。混合物を50℃に3時間加熱する。次に反応混合物を水(50mL)中に注ぎ、EtOAc(3×50mL)で抽出する。混ぜ合わせた有機相を乾燥させ(Na2SO4)、デカントして濃縮する。粗生成物をSiO2フラッシュクロマトグラフィーで精製してJ-4を得る。
ニトロピリミジンを対応アミノピリミジンに還元するたの代替手順として、類似中間体に対して下記一般手順を利用する。EtOH中のニトロピリミジンの溶液に触媒RaNiを加える。反応容器を脱気し、N2(g)でパージしてから脱気し、H2(g)を満たす。H2(g)雰囲気下で15分間反応を維持する。容器を脱気し、N2(g)でパージする。珪藻土のパッドを通して反応を濾過してNi触媒を除去し、濾液を濃縮する。結果として生じる残渣をSiO2フラッシュクロマトグラフィーで精製して対応アミノピリミジンを得る。
CH2Cl2(50mL)中のJ-5(1.00g,3.24mmol)の溶液に塩化オキサリル(0.55mL,6.48mmol)、次に10滴のDMFを加える。反応をrtで18時間撹拌する。揮発性物質を真空中で除去する。粗物質をDCMに再び溶かして再び濃縮する。結果として生じる残渣がJ-6をもたらす。
DMF(10mL)中のJ-6(550mg,1.68mmol)の撹拌溶液にAO(374mg,1.68mmol)、次にDIEA(0.75mL,4.20mmol)を加える。反応をrtで撹拌し、完了までLC-MSでモニターする(約1時間)。反応混合物を十分な冷却水でクエンチして固体を沈殿させる。混合物を15分間撹拌し、固体を濾過して中間体Jを得る。MS (ES+): m/z 477.2 [M+H]+。
中間体ABの合成
中間体ACの合成
-10℃でEtOH(10mL)中のAC-2(363mg,2.71mmol)の溶液にBr2(432mg,2.71mmol)を加える。反応混合物をrtで18時間撹拌する。溶液を濃縮し、残渣をSiO2フラッシュクロマトグラフィーで精製して中間体ACを得る。MS (ES+): m/z 214.3 [M+H]+。
A.中間体ADの合成
中間体AFの合成
DCM(200mL)中のAF-2(20.0g,99mmol)の溶液に0℃でMeOH(100mL)中のアンモニアの溶液を添加し、rtで30分間撹拌する。混合物を濃縮乾固させ、結果として生じる残渣をSiO2フラッシュクロマトグラフィーで精製してAF-3を得る。
MeOH(200mL)中のAF-3(15.0g,82mmol)の溶液にRaNi(10.0g)、TEA(34.4mL)及びBoc2O(17.8g)を加える。混合物をrtにてH2(50psi(3.4×105Pa))下で12時間撹拌する。容器をN2でパージし、濾過し、濾液を濃縮する。残渣をSiO2フラッシュクロマトグラフィーで精製してAF-4を得る。
MeOH(500mL)中HCl中のAF-4(30.0g,105mmol)の溶液をrtで12時間撹拌する。混合物を濃縮し、再結晶させて中間体AFを得る。MS (ES+): m/z 188.1 [M+H]+。
中間体AGの合成
AcOH(2.63g,43.8mmol)中のAG-2(6.0g,36.6mmol)の懸濁液にH2O(20.0mL)中のKMnO4(5.78g,36.6mmol)の溶液を滴加する。反応混合物をrtで15時間撹拌する。混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出する。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、デカントして濃縮する。結果として生じる残渣をSiO2フラッシュクロマトグラフィーで精製してAG-3を得る。
MeOH(30mL)中のAG-3(3.3g,16.8mmol)及びPd/C(500mg,炭素触媒上10%)の溶液をrtにてH2(50psi(3.4×105Pa))下で8時間撹拌する。容器をN2でパージし、濾過し、濾液を濃縮してAG-4を得る。
EtOAc(30mL)中のAG-4(2.5g,12.5mmol)の撹拌溶液にEtOAc中のHCl(2N,20.0mL)を加える。溶液をrtで5時間撹拌してから濾過して中間体AGを得る。MS (ES+): m/z 201.2 [M+H]+。
中間体AHの合成
THF(600mL)中のAH-2(20.0g,0.12mol)、RaNi(40g)、Boc2O(31.7g,0.14mol)及びTEA(24.5g,0.24mol)の溶液をrtにてH2(50psi(3.4×105Pa))下で12時間撹拌する。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。結果として生じる残渣をSiO2フラッシュクロマトグラフィーで精製してAH-3を得る。
-10℃でAcOH(200mL)中のAH-3(65g,0.24mol)の懸濁液に水(500mL)中KMnO4(45.8g,0.29mL)の溶液を滴加する。完全添加後、反応混合物をrtで30分間撹拌する。混合物をH2Oで希釈し、Na2CO3水溶液を加えて塩基性にしてpH約8とし、EtOAcで抽出する。混ぜ合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、デカントし、濃縮する。結果として生じる残渣を結晶化により精製してAH-4を得る。
MeOH(300mL)中の化合物AH-4(46.5g,0.15mol)の撹拌溶液にMeOH中4MのHCl(300mL)をrtで加えて15時間撹拌する。混合物を減圧下で濃縮する。結果として生じる残渣を結晶化により精製して中間体AHを得る。MS (ES+): m/z 202.1 [M+H]+。
中間体AHに類似の様式で中間体AI及び中間体AJを合成する。
中間体AKの合成
AcOH(10mL)中のAK-2(3.3g,13.1mmol)の溶液にゆっくりH2O2(1.37mL,13.7mmol)を加える。反応混合物をrtで3時間撹拌してからNa2SO3飽和溶液でクエンチし、1N NaOHで中和する。混合物をEtOAcで抽出し、濃縮してAK-3を得る。
DCM(10mL)中のAK-3(1.0g,3.7mmol)、MgO(600mg,14.9mmol)、トリフルオロアセトアミド(839mg,7.4mmol)、及び酢酸Rh(II)二量体(115mg,0.26mmol)の混合物に(ジアセトキシヨード)ベンゼン(1.79g,5.6mmol)を加える。混合物をrtで18時間撹拌してから減圧下で濃縮する。結果として生じる残渣をMeOHに溶かし、珪藻土のパッドを通して濾過し、濾液にK2CO3(2.55g,18.6mmol)を加える。混合物をrtで18時間撹拌し、減圧下で濃縮する。結果として生じる残渣をSiO2フラッシュクロマトグラフィーで精製してAK-4を得る。
DCM(2mL)中の化合物AK-4(585mg,2.1mmol)の撹拌溶液にジオキサン中のHCl(4N,2mL)を加える。反応混合物をrtで15時間撹拌してから減圧下で濃縮して中間体AKを得る。MS (ES+): m/z 185.0 [M+H]+。
中間体ALの合成
ACN(220mL)中のAL-2(22g,0.135mol)とH2O2(15.4mL)の混合物を70℃で36時間撹拌する。混合物をH2O(200mL)でクエンチし、EtOAc(300mL×2)で抽出する。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過かつ濃縮する。残渣シリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc=20:1〜5:1)で精製してAL-3を得る。
MeOH(150mL)中の化合物AL-3(10.4g,0.058mol)、Boc2O(13.9g;1.1当量;0.064mol)、TEA(19.5mL;2.5当量)及びRaNi(10g)の混合物を40℃にてH2(50psi(3.4×105Pa))下で12時間撹拌する。混合物をセライトで濾過する。濾液を濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc=20:1〜1:1)で精製してAL-4を得る。
DCM(150mL)中の化合物AL-4(15g,0.053mol)、2,2,2-トリフルオロアセトアミド(6.6g,0.058mol)、MgO(4.3g,0.106mol)、PhI(OAc)2(17.1g,0.053mol)及びRh触媒(1.5g)の混合物を20℃で12時間撹拌する。混合物を濾過する。濾液を濃縮して粗製AL-5を得る。粗生成物をそのまま次工程で使用する。
HCl-MeOH(200mL)中の化合物AL-6(18g,0.030mol)の溶液を20℃で3時間撹拌する。反応混合物を濃縮する。残渣をDCM(50mL×2)で洗浄してAL-7を得る。
MeOH(300mL)中の化合物AL-7(13g)の混合物にpH≧8になるまでイオン交換樹脂を添加する。次に混合物を室温で1時間撹拌する。混合物を濾過する。濾液を濃縮してALを得る。
AL-8をSFCで分離してALa及びALbを得る。
SFC分離をBoc段階(工程5の後)に行なうこと以外は、中間体ALに類似の様式で中間体AM及び中間体ANを合成する(HCl塩として。MS (ES+): m/z 202.1 [M+H]+)。
ラセミスルホキシイミン中間体AK、AL、AM及びANは、下記条件A、B、C又はDの1つを用いてSFCにより分離した。
A. AKの分離
機器:Thar SFC80 分取SFC
カラム:Chiralpak AD-H 250*30mm 内径5u
移動相:CO2用のA及びMeOH(0.1%NH3H2O)用のB
グラジエント:B%=35%
流量:62g/分
波長:220nm
カラム温度:40℃
システム背圧100バール
機器:Thar SFC80 分取SFC
カラム:Chiralpak AD-H 250*30mm 内径5u
移動相:CO2用のA及びEtOH(0.1%NH3H2O)のB
グラジエント:B%=40%
流量:65g/分
波長:220nm
カラム温度:40℃
システム背圧100バール
機器:Thar SFC80 分取SFC
カラム:Chiralpak AD-H 250*30mm 内径5u
移動相:CO2用のA及びMeOH(0.1%NH3H2O)用のB
グラジエント:B%=40%
流量:65g/分
波長:220nm
カラム温度:40℃
システム背圧100バール
機器:Thar SFC80 分取SFC
カラム:Chiralpak AD-H 250*30mm 内径5u
移動相:CO2用のA及びMeOH(0.1%NH3H2O)用のB
グラジエント:B%=35%
流量:60g/分
波長:220nm
カラム温度:40℃
システム背圧100バール
中間体AOの合成
AcOH(500mL)中のAO-2(51.5g,343mmol)の懸濁液にH2O(500.0mL)中のKMnO4(59.7g,36.6mmol)の溶液を5℃で滴加する。次に反応混合物をrtで1時間撹拌する。混合物をEtOAcで抽出し、NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮する。結果として生じる残渣を再結晶により精製してAO-3を得る。
MeOH(200mL)中のAO-3(15.0g,82mmol)の溶液にRaNi(10.0g)、TEA(34.4mL)及びBoc2O(17.8g)を加える。混合物をrtにてH2(50psi(3.4×105Pa))下で12時間撹拌する。容器をN2でパージし、濾過し、濾液を濃縮する。残渣をSiO2フラッシュクロマトグラフィーで精製してAO-4を得る。
MeOH(500mL)中HCl中のAO-4(30.0g,105mmol)の溶液をrtで12時間撹拌する。混合物を濃縮し、再結晶させて中間体AOを得る。MS (ES+): m/z 187 [M+H]+。
中間体AOに類似の様式で中間体AP及び中間体AQ(HCl塩として。MS (ES+): m/z 202.1 [M+H]+)を合成する。
中間体ARの合成
NH4OH(30mL)/EtOH(200mL)中のAR-3(32.3g,165mmol)及びPd(3.50g,33mmol)の混合物をrtにてH2(15psi(1.0×105Pa))下で15時間撹拌する。混合物を濾過し、濃縮し、 SiO2フラッシュクロマトグラフィーで精製してAR-4を得る。
EtOH(100mL)中のAR-4(17.5g,87mmol)の撹拌溶液にEtOH(100mL)中のHClを添加する。溶液をrtで3時間撹拌してから濃縮し、再結晶させて中間体ARを得る。MS (ES+): m/z 201 [M+H]+。
実施例36bの合成。
実施例18の合成。
実施例23の合成。
実施例1の合成
実施例1に類似の様式で実施例51及び52を合成する。
中間体Kの合成
0℃でTHF(20mL)中のK-3(1.00g,3.77mmol)の溶液にMeOH中のナトリウムメトキシドの溶液(8.29mL,4.15mmol)を加える。反応混合物をrtに温めて一晩撹拌する。揮発性物質を減圧下で除去し、結果として生じる残渣をSiO2フラッシュクロマトグラフィーで精製してK-4を得る。
この合成の残りは、方法2に類似する。
中間体GGの合成
次工程は、下記工程を加えて方法1に類似する。
中間体GGに類似の様式で中間体HHを調製する。
実施例53の合成
実施例53に類似の様式で中間体52から実施例54を合成する。LCMS (ESI+) m/z = 553.2。
本発明の化合物は、RORγ(レチノイド酸受容体関連オーファン受容体γ)のモジュレーターとしての活性を有する。
レポーター遺伝子アッセイ(RGA)
核内受容体トランス活性化アッセイを行なって、試験化合物がルシフェラーゼレポーターのRORγトランス活性化を阻害する能力を定量化する。同様のアッセイは、Khan et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 23 (2013), 532-536に記載されている。このシステムは、2つのプラスミド(pGL4.3、luc2P/GAL4UAS/Hygro、及びpBIND、Gal4DBD hRORC LBD1-3)を同時導入した一過性トランスフェクトHEK 293細胞を使用する。ポジティブコントロールには、両プラスミドを同時に一過性トランスフェクトし、ネガティブコントロールはpGL4.3プロモーター配列を含有する。384ウェルプレートにアッセイを構築し、各種濃度の一過性トランスフェクト細胞及び試験化合物を20〜24時間インキュベートする。次の日、アッセイプレートを取り出し、RTで20〜30分間平衡化する。Bright-Glo(商標)ルシフェラーゼアッセイシステムを用いてルシフェラーゼの産生を検出する。Bright GLO検出試薬の添加後、プレートをRTで20分間インキュベートする。Envisionプレートリーダーでプレートを読み取って発光シグナルを計測する。RLUシグナルをコントロールウェル及びブランクウェルに対するPOCに変換する。
RPMI 1640-Invitrogen #11875135)、2.5% FBS-Invitrogen # 26140、1×ペニシリン-ストレプトマイシン-Gibco # 15140
化合物希釈バッファー:
1X HBSS-Invitrogen #14025126
アッセイプレート:Greiner #781080-020
Bright Gloルシフェラーゼアッセイシステム:Promega #E2620
キットで提供された溶解バッファーを解凍し、100mLの溶解バッファーを基質粉末に添加する。
表3は、本発明の化合物を上記アッセイで試験して得られた結果を提示し、RORγのモジュレーターとしてのそれらの活性を実証している。表3は、後述するヒト肝臓ミクロソームにおける代謝安定性アッセイのデータをも示す。
5時点のハイスループットヒト肝臓ミクロソーム(HLM)代謝安定性アッセイをデザインしてインビトロで化合物の代謝を判定する。化合物をHLMと1uMの濃度で37℃にて全部で60分間インキュベートする。5、15、30、及び60分で残存する化合物のパーセントを用いてt1/2(分)、CLint(mL/分/kg)、CLh(mL/分/kg)、及び%Qhを計算する。このアッセイは、96ウェルフォーマットに基づき、1プレート(n=1)当たり92までの化合物を収容することができる。
1. 1.15mg/mLのミクロソーム175uLを、Peltier加熱ブロック/シェーカーのプレート(インキュベーションプレート)に適合する96個の各円錐形インサート(Analytical Sales and Products、カタログ番号96PL05)にピペットで入れる
2. アッセイプレートから5uLの化合物をミクロソームに添加し、混合物を42.1で600rpmにて10分間振盪させる(サンプルを37℃でインキュベートするためにはPeltierで42.1℃に設定する必要がある)
3. 10分後、NADPHプレートをデッキに加え、NADPHプレートから20uLをインキュベーションプレートに添加して反応を開始するように使用者を促す
4. 内部標準を含有する100%冷アセトニトリル215uLを0分、5分、15分、30分、及び60分の「クエンチ」プレートに添加する
5. インキュベーション状態で0分、5分、15分、30分、及び60分に、インキュベーション混合物から12uL吸引し、それをクエンチ溶液に添加して反応を停止させる
6. 185uLのHPLC等級水を0分、5分、15分、30分及び60分クエンチプレートの各ウェルに加えて化合物を質量分析計に適した濃度に希釈する。
全ての時点後にクエンチプレートを回収し、96ウェルの穿孔可能プレートマット又はヒートシールホイルで封止し、3000rpmで15分間遠心分離させてミクロソームをペレットにする。
注入体積:5uL
移動相:水中0.1%のギ酸(A)及びアセトニトリル中0.1%のギ酸(B)(HPLC等級)
左右の温度:35℃
実行時間:4.0分
カラム:Thermo Scientific、Aquasil C18、50×2.1mm、5μ、品番77505-052130、又は等価物
注入体積:5uL
移動相:2.5mMの炭酸水素アンモニウム(A)及び100%のアセトニトリル(B)(HPLC等級)
水性洗浄液:90%の水、10%のアセトニトリル(HPLC等級)
有機洗浄液:90%のアセトニトリル、10%の水(HPLC等級)
左右の温度:35℃
実行時間:4.5分
カラム:Phenomex Luna 3u C18(2) 100A、50×2.00mm
残存化合物パーセント=(時間t分のAUC/時間0分のAUC)×100
式中、t=0、5、15、30又は60分。
時間(分)を残存化合物パーセントの自然対数(Ln)に対してプロットして勾配を決定する。この勾配を利用して、式t1/2=0.693/勾配を用いてt1/2(分)を計算する。
・0.693/t1/2*平均肝wt(g)/平均体wt(kg)*f(u)/インキュベーション中タンパク質濃度(mg/mL)*mgミクロソームタンパク質/g肝臓
・0.693/t1/2*26g/kg*1/1.0mg/mL*45mg/g
Clh、肝クリアランス
・肝流量*f(u)*Clint/(肝流量+f(u)*Clint)
Qh、%肝血流量
・(Clh/肝流量)*100
表1の化合物についてRORγレポーター遺伝子アッセイ(RGA)のIC50データ及び代謝安定性データ(%Qh)を下表3に示す。好ましい化合物は、24未満の%Qh値を有する。
本発明の式(I)の化合物、又はそれらの互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、これらの混合物及び上記全ての形態の塩は、それらの生物学的特性に基づいて、それらがRORγに対して良い調節効果を示すという点で、自己免疫障害及びアレルギー障害の治療に適している。
従って、本発明は、RORγモジュレーターの活性が治療利益となる疾患及び/又は状態の治療、例えば、限定するものではないが、自己免疫障害又はアレルギー障害の治療等に有用である、一般式(I)の化合物、及びその医薬的に許容される塩、及びその全ての互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、混合物に関する。
上記疾患及び状態の治療のため、治療的に有効な用量は、本発明の化合物の投与当たり一般的に約0.01mg〜約10mg/kg(体重);好ましくは、投与当たり約0.1mg〜約5mg/kg(体重)の範囲内である。例えば、70kgの人への投与では、投与量範囲は、本発明の化合物の投与当たり約0.7mg〜約750mg、好ましくは投与当たり約7.0mg〜約350mgである。最適の投与レベル及びパターンを決定するためにはある程度のルーチン的な用量最適化が必要とされることがある。活性成分を1日1〜6回投与してよい。
医薬品として使用するとき、典型的に本発明の化合物を医薬組成物の形態で投与する。該組成物は、製薬技術で周知の手順を用いて調製可能であり、一般的に少なくとも1種の本発明の化合物及び少なくとも1種の医薬的に許容される担体を含む。また、本発明の化合物のみで投与してよく、或いは本発明の化合物の安定性を高め、特定実施形態では本発明の化合物を含有する医薬組成物の投与を容易にし、溶解若しくは分散の増加、アンタゴニスト活性の上昇をもたらし、補助治療を与える等のアジュバントと共に投与してもよい。本発明の化合物を単独で用いるか又は本発明の他の活性物質と併用してよく、任意に他の薬理学的に活性な物質と併用してもよい。一般に、治療的又は医薬的に有効な量で本発明の化合物を投与するが、診断又は他の目的ではより少ない量で投与してもよい。
本出願に引用した全ての特許及び非特許文書又は文献は、参照によってそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
Claims (12)
- 下記式(I)
(式中、
R1は、-S(O)nR6,-S(O)nNR7R8、及び-S(O)(NH)R6から選択され、
ここで、
R6は、
C1-3アルキルであり、
R7及びR8は、それぞれ-Hであり、かつ
nは1又は2であり;
R2及びR3は、
C1-3アルキル、
シクロプロピル、及び
メトキシ
から独立に選択され;
R4は、C1-6アルキルであり、任意に
C3-6シクロアルキル、
ハロゲン、
-CF3、及び
-CN
から独立に選択される1又は2個の基で置換されていてもよく;
R5は、
任意に1〜3個のフルオロ基で置換されていてもよいC1-3アルキル、
-CH2OH、
-CH2OC(O)C1-3アルキル、及び
-OC1-3アルキル
から選択され;
Wは、
ピリジニル、
ピリミジニル、
ピラジニル、
フェニル、及び
ピペリジニル
から選択される)
の化合物
又はその医薬的に許容される塩。 - R1が、-S(O)nR6、-S(O)nNR7R8、及び-S(O)(NH)R6から選択され、
ここで、
R6は、C1-3アルキルであり、
R7及びR8は、それぞれ-Hであり、かつ
nは2であり;
R2及びR3が、
メチル、
シクロプロピル、及び
メトキシ
から独立に選択され;
R4が、C1-4アルキルであり、任意に
シクロプロピル、
-F、
-CF3、及び
-CN
から独立に選択される1又は2個の基で置換されていてもよく;
R5が、
-CH3、
-CH2F、
-CH2OH、
-CH2OC(O)CH3、及び
-OCH3
から選択され;
Wが、
2-ピリジニル、3-ピリジニル、2-ピリミジニル、2-ピラジニル及びフェニルから選択される、
請求項1に記載の式(I)の化合物
又はその医薬的に許容される塩。 - R1が、-S(O)nR6、-S(O)nNR7R8、及び-S(O)(NH)R6から選択され、
ここで、
R6は、C1-2アルキルであり、
R7及びR8は、それぞれ-Hであり、かつ
nは2であり;
R2及びR3が、
メチル、
シクロプロピル、及び
メトキシ
から独立に選択され;
R4が、C1-4アルキルであり、任意に
シクロプロピル、
-F、
-CF3、及び
-CN
から独立に選択される1又は2個の基で置換されていてもよく;
R5が、
-CH3、
-CH2F、
-CH2OH、
-CH2OC(O)CH3、及び
-OCH3
から選択され;
Wが、
2-ピリジニル、3-ピリジニル、2-ピリミジニル、2-ピラジニル及びフェニルから選択される、
請求項1〜2のいずれか1項に記載の式(I)の化合物
又はその医薬的に許容される塩。 - R1が、-S(O)nR6、-S(O)nNR7R8、及び-S(O)(NH)R6から選択され、
ここで、
R6は、C1-2アルキルであり、
R7及びR8は、それぞれ-Hであり、かつ
nは2であり;
R2が、メチル又はメトキシであり;
R3が、シクロプロピルであり;
R4が、C1-4アルキルであり、任意に
シクロプロピル及び-CF3から選択される基で置換されていてもよく;
R5が、
-CH3、
-CH2F、及び
-CH2OH
から選択され;
Wが、
2-ピリジニル、3-ピリジニル、2-ピリミジニル、及びフェニル
から選択される、
請求項1〜3のいずれか1項に記載の式(I)の化合物
又はその医薬的に許容される塩。 - R2が、メチル又はメトキシであり;
R3が、シクロプロピルであり;
R4が、C1-4アルキルであり、任意に
シクロプロピル及び-CF3から選択される基で置換されていてもよく;
R5が、-CH3であり;
Wが、
2-ピリジニル、3-ピリジニル、2-ピリミジニル、及びフェニルから選択される、
請求項1〜4のいずれか1項に記載の式(I)の化合物
又はその医薬的に許容される塩。 - Wが、2-ピリジニル及び3-ピリジニルから選択される、
請求項1〜5のいずれか1項に記載の式(I)の化合物
又はその医薬的に許容される塩。 - 請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物を含み及び任意に医薬的に許容される賦形剤又は担体を含んでいても良い医薬組成物。
- 患者の自己免疫疾患又はアレルギー障害の治療のための、請求項8に記載の医薬組成物。
- 前記自己免疫疾患又はアレルギー障害が、関節リウマチ、乾癬、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、強皮症、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性湿疹、多発性硬化症、若年性関節リウマチ、若年性特発性関節炎、I型糖尿病、炎症性腸疾患、移植片対宿主病、乾癬性関節炎、反応性関節炎、強直性脊椎炎、クローン病、潰瘍性大腸炎及びブドウ膜炎から選択される、請求項9に記載の医薬組成物。
- 患者の自己免疫疾患又はアレルギー障害の治療用薬物の製造のための、請求項1〜7のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩の使用。
- 前記自己免疫疾患又はアレルギー障害が、関節リウマチ、乾癬、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、強皮症、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性湿疹、多発性硬化症、若年性関節リウマチ、若年性特発性関節炎、I型糖尿病、炎症性腸疾患、移植片対宿主病、乾癬性関節炎、反応性関節炎、強直性脊椎炎、クローン病、潰瘍性大腸炎及びブドウ膜炎から選択される、請求項11に記載の使用。
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