JP6899391B2 - ガンマのモジュレータとしての化合物 - Google Patents
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Description
ここで特に定義されない用語は、総合の開示及び全体としての文脈に照らして当業者に明らかである意味を有する。
接頭辞Cx-y(x及びyはそれぞれ自然数を表す)は、直接連なって特定及び言及される鎖若しくは環構造又は鎖及び環構造の組み合わせが全体として、最大y個の炭素原子及び最小x個の炭素原子からなってもよいことを示す。
アルキルについての上記定義は、アルキルが例えばCx-yアルキルアミノ又はCx-yアルコキシのような別の(組み合わされた)基の一部である場合にも当てはまる。
Wはピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル(pyrizinyl)及びフェニルから選択され、
R1は−S(O)nR7、−S(O)nNR8R9及び−S(O)(NH)R7から選択され、R7はC1-3アルキルであり、R8及びR9は各々−Hであり、nは1又は2であり、
R2は、C3-6シクロアルキル、ハロゲン、−CF3及び−CNから独立して選択される1つ又は2つの基で置換されてもよいC1-6アルキルであり、
R3は、
R4及びR5は独立してC1-3アルキル、シクロプロピル及びメトキシから選択され、
R6はH、−NH2、C1-3アルキル、シクロプロピル及びメトキシから選択される。
XはN及びYはCであるか、XはC及びYはNであり、
Wは2−ピリジニル、3−ピリジニル、2−ピリミジニル及びフェニルから選択され、
R1は−S(O)nR7から選択され、R7はC1-3アルキルであり、nは2であり、
R2は、シクロプロピル、−CF3及び−CNから独立して選択される1つ又は2つの基で置換されてもよいC1-6アルキルであり、
R3は、
R4及びR5は独立してC1-3アルキル、シクロプロピル及びメトキシから選択され、
R6はH及び−NH2から選択される。
XはN及びYはCである。
XはC及びYはNである。
XはN及びYはCであり、
Wは2−ピリジニル又は3−ピリジニルであり、
R1は−S(O)nR7から選択され、R7はC1-3アルキルであり、nは2であり、
R2はシクロプロピルで置換されてもよいC1-5アルキルであり、
R3は、
R4及びR5は独立してC1-3アルキル、シクロプロピル及びメトキシから選択され、
R6はHである。
他の態様では、本発明は、薬物としての式(I)の化合物及び医薬的に許容されるその塩に関する。
他の態様では、本発明は、患者を治療するための方法に使用するための式(I)の化合物及び医薬的に許容されるその塩に関する。
他の態様では、本発明は、自己免疫疾患及びアレルギー性疾患の治療に使用するための式(I)の化合物及び医薬的に許容されるその塩に関する。
他の態様では、本発明は、自己免疫疾患及びアレルギー性疾患の治療のための医薬組成物を調製するための、式(I)の化合物及び医薬的に許容されるその塩の使用に関する。
他の態様では、本発明は、患者に式(I)の化合物又は医薬的に許容されるその塩の一種を治療的に有効な量で投与することを含む、自己免疫疾患及びアレルギー性疾患の治療方法に関する。
他の態様では、本発明は、任意で通常の賦形剤及び/又は担体と組み合わせて含まれていてもよい、活性物質として式(I)の一種以上の化合物又は医薬的に許容されるその塩を含む医薬組成物に関する。
式(I)の化合物は下記に記載する一般的な合成方法を用いて作られることができ、それも本発明の一部を構成する。
本発明の化合物は、下記の合成方法及び合成実施例、当業者に知られている方法並びに化学文献で報告された方法により調製することができる。以下に記載する合成方法及び合成実施例において、置換基R1、R2、R3、X、Y及びWは式(I)の化合物の詳細な説明で先に定義した意味を有する。ここで記載する方法は例示を意図しており、またその主題の範囲、特許請求された化合物および実施例を制限することなく本発明の実施可能性のために意図したものである。出発化合物の調製が記載されていない場合、商業的に入手可能であり、また本明細書に記載した化合物又は方法と同じように調製することができるか、又は化学文献に記載されている。特に明記されていない限り、溶媒、温度、圧力及び他の反応条件は当業者により容易に選択されることができる。
本発明の化合物の調製を実証する限定されない実施例を下記に提供する。最適な反応条件及び反応時間は用いる特定の反応物質に依存し変化し得る。特に明記されない限り、溶媒、温度、圧力及び他の反応条件は当業者により容易に選択されることができる。特定の手順が合成実施例部分で提供される。中間体及び生成物はシリカゲルクロマトグラフィー、再結晶及び/又は逆相HPLC(RP−HPLC)により精製することができる。分離されたエナンチオマーは、キラルHPLCを用いたラセミ生成物の分割により得ることができる。RP−HPLC精製方法は、0.1%ギ酸又は0.1%TFAを含む水中0〜100%までのアセトニトリルのいずれかを使用し、以下のカラムの一つを用いた。
a)Waters Sunfire OBD C18 5μM 30×150mmカラム
b)Waters XBridge OBD C18 5μM 30×150mmカラム
c)Waters OBD C8 5μM 19×150mmカラム
d)Waters Atlantis OBD C18 5μM 19×50mmカラム
e)Waters Atlantis T3 OBD 5μM 30×100mmカラム
f)Phenomenex Gemini Axia C18 5μM 30×100mmカラム
工程3及び工程4は方法1の工程4及び工程5と同様である。
実施例3、7、8、9、10及び11は表2に列挙した適当な中間体を用いて同様に合成する。
実施例1、2及び6は表2に列挙した適当な中間体を用いて同様に合成する。
本発明の化合物はRORγ(レチノイン酸受容体関連オーファン受容体ガンマ)のモジュレータとしての活性を有する。
ルシフェラーゼリポーターのRORγトランス作用を抑制する試験化合物の能力を定量するために、核受容体トランス作用アッセイが実施される。同様のアッセイがKhan et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 23(2013)、521−536に記載されている。この系は、2種のプラスミド(pGL4.3、luc2P/GAL4UAS/Hygro及びpBIND、Gal4DBD hRORC LBD1−3)で同時トランスフェクトされた一時的にトランスフェクトされたHEK293細胞を使用する。ポジティブコントロールは両方のプラスミドを用いて同時に一時的にトランスフェクトされ、ネガティブコントロールはpGL4.3プロモーター配列を含む。アッセイを384個のウェルプレート中で構成し、そこで一時的にトランスフェクトされた細胞及び種々の濃度の試験化合物を20〜24時間インキュベートする。翌日、アッセイプレートが取り出され周囲温度で20〜30分間平衡にする。Bright−GloTMルシフェラーゼアッセイ系がルシフェラーゼ生成の検出のために用いられる。Bright GLO検出試薬の添加後、プレートを周囲温度で20分間インキュベートする。プレートは発光シグナルを測定するためにエンビジョンプレートリーダーで読み取られる。RLUシグナルは対照ウェル及びブランクウェルに対してPOCに変換される。
RPMI 1640−インビトロゲン #11875135)、2.5%FBS−インビトロゲン #26140、1xペニシリン−ストレプトマイシン−ギブコ #15140
化合物希釈緩衝液:
1X HBSS−インビトロゲン #14025126
アッセイプレート:グライナー #781080−020
Bright Glo ルシフェラーゼアッセイ系:プロメガ #E2620
解凍溶液緩衝液がキットに提供され、100mLの溶解緩衝液を基質粉末に加える。
それらの生物学的特性に基づき、本発明の式(I)の化合物、互変異性体、ラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、これらの混合物及び上記の全ての形態の塩は、RORγに対して良好な変調効果を示すという点で自己免疫疾患及びアレルギー性疾患の治療に適している。
したがって本発明は、式(I)の化合物、その医薬的に許容されるその塩、全ての互変異性体、ラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、それらの混合物に関するものであり、RORγモジュレータの活性が治療上有益である疾患及び/又は症状の治療(自己免疫疾患及びアレルギー性疾患の治療を含むが、これに限定されない)に有益である。
上記の疾患及び症状の治療のために、治療的に効果的な服用量は、一般に本発明の化合物の投薬あたり体重あたり約0.01〜約10mgであり、好ましくは約0.1〜約5mgである。例えば、70kgのヒトへの投与では、用量の範囲は、本発明の化合物として用量あたり約0.7〜約750mgであり、好ましくは約7.0mg〜約350mgである。最適な服用量レベルおよびパターンを決定するために、ある程度の日常の用量最適化が必要とされ得る。活性成分は1日に1〜6回投与されることができる。
医薬品として用いられる場合、本発明の化合物は典型的には医薬組成物の形態で投与される。そのような組成物は医薬業界でよく知られた手順を用いて調製され、一般的に少なくとも一種の本発明の化合物及び少なくとも一種の医薬的に許容される担体を含む。本発明の化合物はまた、単独で投与されることもでき、又は本発明の化合物の安定性を高め、特定の実施形態においてそれらを含む医薬組成物の投与を促進し、増大された溶解若しくは分散、増大されたアンタゴニスト活性を与え、補助療法を与える等の補助剤と組み合わせて投与されることもできる。本発明の化合物は、それ自体で用いられることも、又は任意で他の薬理学的に活性な物質と組み合わせて、本発明の他の活性物質と併せて用いられることもできる。一般に、本発明の化合物は治療的又は薬学的に効果的な量で投与されるが、診断上又は他の目的のためにより少ない量で投与されることもできる。
Claims (8)
- XはNであり、かつYはCである、請求項1記載の式(I)の化合物又は医薬的に許容されるその塩。
- 請求項1〜5のいずれか1項に記載の式(I)の化合物又は医薬的に許容されるその塩を含み、医薬的に許容される賦形剤又は担体を含んでいてもよい、医薬組成物。
- 自己免疫疾患又はアレルギー性疾患を治療するための医薬組成物であって、
請求項1〜5のいずれか1項に記載の式(I)の化合物又は医薬的に許容されるその塩を含む、前記医薬組成物。 - 前記自己免疫疾患又はアレルギー性疾患は、関節リウマチ、乾癬、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、強皮症、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性湿疹、多発性硬化症、若年性関節リウマチ、若年性突発性関節炎、I型糖尿病、炎症性腸疾患、移植片対宿主病、乾癬性関節症、反応性関節炎、強直性脊椎炎、クローン病、潰瘍性大腸炎及びブドウ膜炎から選択される、請求項7記載の医薬組成物。
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