JPWO2015129853A1 - 環状アミン誘導体及びその医薬用途 - Google Patents

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Abstract

本発明は、RORγアンタゴニスト活性を有する新規な化合物を提供すること、及び、RORγアンタゴニスト活性によるRORγの機能抑制作用に基づいて薬効を発揮する自己免疫疾患及びアレルギー性疾患の治療剤又は予防剤を提供することを目的としている。本発明は、下記に代表される環状アミン誘導体を提供する。

Description

本発明は、環状アミン誘導体及びその医薬用途に関する。
自己免疫疾患は、自己の成分に対する免疫学的寛容が破綻した結果引き起こされる疾患である。この疾患の原因には様々な機序が提唱されているが、そのうちの一つとして、ヘルパーT細胞のサブセットの一つであるTh17細胞及びそれが産生する炎症性サイトカインであるIL−17の関与が知られている(非特許文献1)。
IL−17は、繊維芽細胞や上皮細胞、血管内皮細胞、マクロファージ等の種々の細胞に作用し、炎症性サイトカイン、ケモカイン、メタロプロテアーゼ及びその他の炎症性メディエーターの誘導や好中球の遊走に関わっている。このため、IL−17の産生又は機能を抑制することができれば強い抗炎症作用が発揮されると考えられており、種々の自己免疫疾患を適応症とした抗IL−17抗体の臨床試験が実施されている。
近年、核内受容体であるレチノイド関連オーファン受容体γ(以下、RORγ)が、Th17細胞の分化増殖及びIL−17の発現に必須な転写因子として機能していることが明らかとなり(非特許文献2)、RORγの産生又は機能を抑制することによって、Th17細胞の分化及び活性化並びにIL−17の産生が抑制されることが示された(非特許文献3)。
RORγのノックアウトマウスでは、多発性硬化症の動物モデルであるマウス実験的自己免疫性脳脊髄炎モデルの病態が抑制されることや、大腸炎等の自己免疫疾患の症状が抑制されることが報告され(非特許文献2及び4)、ヒトの自己免疫疾患患者(多発性硬化症、全身性エリテマトーデス等)の末梢血単核球におけるRORγ発現量についても、健常人と比較して有意に高い値を示すことが報告されている(非特許文献5)。
また、RORγのノックアウトマウスの卵白アルブミン誘発アレルギー性喘息モデルでは、好酸球性肺炎症の減弱、CD4陽性リンパ球の減少及びTh2細胞やケモカインの減少が認められ、アレルギー反応が抑制されていることが報告されている(非特許文献6)。
さらに、RORγがIL−17の産生量を上昇させる作用には、RORγとコアクチベーターとの結合が必要であることが示唆されている(非特許文献7)。このため、RORγとコアクチベーターとの結合を阻害する化合物であるRORγアンタゴニストは、自己免疫疾患及びアレルギー性疾患の治療剤又は予防剤として有用であると期待されている。
一方、RORγアンタゴニストとしては、これまでにN−(5−(N−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)スルファモイル)−4−メチルチアゾール−2−イル)アセトアミド(非特許文献8)及び6−(2−クロロ−4−メチルフェニル)−3−(4−シクロプロピル−5−(3−ネオペンチルシクロブチル)イソオキサゾール−3−イル)−5−オキソヘキサン酸をはじめとする置換アゾール誘導体(特許文献1)や、N−(5−(2−クロロベンゾイル)−4−(3−クロロフェニル)チアゾール−2−イル)−2−(4−(エチルスルホニル)フェニル)アセトアミド等のスルホニルベンゼン誘導体(特許文献2)が報告されているが、2−(1−(アルキルスルホニル)ピペリジン−4−イル)アセトアミドや2−(1−(アルキルスルホニル)ピペリジン−4−イリデン)アセトアミド等の環状アミン構造を有するものは開示されていない。
また、2−(1−(アルキルスルホニル)ピペリジン−4−イル)アセトアミド等の環状アミン構造を有する化合物としては、アンドロゲン受容体モジュレータとして、N−(4−(4−フルオロフェニル)チアゾール−2−イル)−2−(1−(プロピルスルホニル)ピペリジン−4−イル)アセトアミド等(特許文献3)が報告され、ニューロペプチドY5リガンドとして、N−(5−(2−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル)−2−(1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル)アセトアミド等(特許文献4)が報告されているが、これらの化合物がRORγに対する作用を有することや、自己免疫疾患及びアレルギー性疾患に対する薬効を示すことについては、開示も示唆もされていない。
特開2012−236822号公報 国際公開第2012/027965号 国際公開第2008/124000号 特表2012−508238号公報
佐藤、羊土社、実験医学増刊、2011年、第29巻、17号、p.176−181 Ivanovら、Cell、2006年、第126巻、p.1121−1133 Jetten A. M.、Nuclear Receptor Signaling、2009年、第7巻,e003 Leppkesら、Gastroenterology、2009年、第136巻、p.257−267 Hamzaouiら、Medical Science Monitor、2011年、第17巻、p.CR227−234 Jettenら、The Journal of Immunology、2007年、第178巻、p.3208−3218 Liら、Molecular Endocrinology、2010年、第24巻,p.923−929 Burrisら、Nature、2011年、第472巻、p.491−494
しかしながら、自己免疫疾患及びアレルギー性疾患の実際の治療には、主にステロイド剤又は免疫抑制剤が内服薬として用いられており、ステロイド剤や免疫抑制剤を用いた治療では、副作用の懸念から十分な薬効が認められる前に投与を中止せざるを得ないケースが臨床的に多数存在しているのが現状である。このため、明確な作用メカニズムに基づいて治療効果を発揮する新たな医薬の開発が切望されている。
そこで本発明は、RORγアンタゴニスト活性を有する新規な化合物を提供することを目的とする。また本発明は、RORγアンタゴニスト活性によるRORγの機能抑制作用に基づいて薬効を発揮する自己免疫疾患及びアレルギー性疾患の治療剤又は予防剤を提供することを目的とする。
本発明者らは上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、RORγアンタゴニスト活性を有する新規な環状アミン誘導体を見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、下記の一般式(I)で示される環状アミン誘導体を提供する。
Figure 2015129853
[式中、Aは、下記の一般式(IIa)又は(IIb)で示される基を表し、Rは、1又は2個の水素原子がそれぞれ独立にハロゲン原子で置換されていてもよい、炭素数1〜3のアルキル基又は炭素数3〜5のシクロアルキル基を表し、実線と点線との二重線は、単結合又は二重結合を表す。
Figure 2015129853
(式中、R及びRは、それぞれ独立して、1又は2個の水素原子がそれぞれ独立にハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基を表し、Rは、1又は2個の水素原子がそれぞれ独立にハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数3〜6の単環系炭化水素基を表し、Rは、1又は2個の水素原子がそれぞれ独立にハロゲン原子で置換されていてもよい、炭素数1〜3のアルキル基又は炭素数3〜6の単環系炭化水素基を表す。)]
上記の一般式(I)で示される環状アミン誘導体において、R及びRは、それぞれ独立して、1又は2個の水素原子が塩素原子で置換されていてもよいフェニル基であり、Rは、炭素数3〜6の単環系炭化水素基であり、Rは、炭素数1〜3のアルキル基又は炭素数3〜6の単環系炭化水素基であり、Rは、炭素数1〜3のアルキル基又は炭素数3〜5のシクロアルキル基であることが好ましい。
この場合には、より高いRORγアンタゴニスト活性が期待できる。
また、上記の一般式(I)で示される環状アミン誘導体において、Rは、3−クロロフェニル基であること、また、Rは、2−クロロフェニル基であること、Rは、フェニル基であること、Rは、メチル基又はフェニル基であること、がより好ましい。
この場合には、より高いRORγアンタゴニスト活性が期待でき、さらに多発性硬化症及び乾癬におけるより優れた治療効果又は予防効果が期待できる。
また本発明は、上記の一般式(I)で示される環状アミン誘導体を有効成分として含有する、医薬及びRORγアンタゴニストを提供する。
上記の医薬は、自己免疫疾患又はアレルギー性疾患の治療剤又は予防剤であることが好ましく、自己免疫疾患の治療剤又は予防剤であることがより好ましく、上記の自己免疫疾患の治療剤又は予防剤としては、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、ぶどう膜炎又はリウマチ性多発性筋痛症の治療剤又は予防剤であることがさらに好ましい。
本発明の環状アミン誘導体は、RORγアンタゴニスト活性を有するためRORγの機能を効果的に抑制でき、自己免疫疾患及びアレルギー性疾患の治療剤又は予防剤として利用できる。
本発明の環状アミン誘導体は、下記の一般式(I)で示されることを特徴としている。
Figure 2015129853
[式中、Aは、下記の一般式(IIa)又は(IIb)で示される基を表し、Rは、1又は2個の水素原子がそれぞれ独立にハロゲン原子で置換されていてもよい、炭素数1〜3のアルキル基又は炭素数3〜5のシクロアルキル基を表し、実線と点線との二重線は、単結合又は二重結合を表す。
Figure 2015129853
(式中、R及びRは、それぞれ独立して、1又は2個の水素原子がそれぞれ独立にハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基を表し、Rは、1又は2個の水素原子がそれぞれ独立にハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数3〜6の単環系炭化水素基を表し、Rは、1又は2個の水素原子がそれぞれ独立にハロゲン原子で置換されていてもよい、炭素数1〜3のアルキル基又は炭素数3〜6の単環系炭化水素基を表す。)]
本明細書で使用する次の用語は、特に断りがない限り、下記の定義のとおりである。
「炭素数1〜3のアルキル基」は、メチル基、エチル基、1−プロピル基又は2−プロピル基を意味する。
「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。
「炭素数3〜5のシクロアルキル基」は、シクロプロピル基、シクロブチル基又はシクロペンチル基を意味する。
「1又は2個の水素原子がそれぞれ独立にハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基」とは、フェニル基の1又は2個の水素原子が、それぞれ独立して、上記のハロゲン原子で置換されていてもよい基を意味し、例えば、フェニル基、クロロフェニル基、ジクロロフェニル基、フルオロフェニル基、ジフルオロフェニル基、クロロフルオロフェニル基、ブロモフェニル基、ジブロモフェニル基、ヨードフェニル基又はジヨードフェニル基が挙げられる。
「1又は2個の水素原子がそれぞれ独立にハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数1〜3のアルキル基」とは、上記の炭素数1〜3のアルキル基の1又は2個の水素原子が、それぞれ独立して、上記のハロゲン原子で置換されていてもよい基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、1−プロピル基、2−プロピル基、トリフルオロメチル基、2−フルオロエチル基、トリフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基、トリクロロメチル基又はトリクロロエチル基が挙げられる。
「1又は2個の水素原子がそれぞれ独立にハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数3〜5のシクロアルキル基」とは、上記の炭素数3〜5のシクロアルキル基の1又は2個の水素原子が、それぞれ独立して、上記のハロゲン原子で置換されていてもよい基を意味し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、2,2−ジフルオロシクロプロピル基、2,2−ジフルオロシクロブチル基、3,3−ジフルオロシクロブチル基、2,2−ジフルオロシクロペンチル基、3,3−ジフルオロシクロペンチル基又は4,4−ジフルオロシクロペンチル基が挙げられる。
「炭素数3〜6の単環系炭化水素基」は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基又はフェニル基を意味する。
「1又は2個の水素原子がそれぞれ独立にハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数3〜6の単環系炭化水素基」とは、上記の炭素数3〜6の単環系炭化水素基の1又は2個の水素原子が、それぞれ独立して、上記のハロゲン原子で置換されていてもよい基を意味し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、2,2−ジフルオロシクロプロピル基、2,2−ジフルオロシクロブチル基、3,3−ジフルオロシクロブチル基、2,2−ジフルオロシクロペンチル基、3,3−ジフルオロシクロペンチル基、4,4−ジフルオロシクロペンチル基、2,2−ジフルオロシクロヘキシル基、3,3−ジフルオロシクロヘキシル基、4,4−ジフルオロシクロヘキシル基、フェニル基、フルオロフェニル基又はクロロフェニル基が挙げられる。
上記の環状アミン誘導体は、一般式(I)において、R及びRは、それぞれ独立して、1又は2個の水素原子が塩素原子で置換されていてもよいフェニル基であることが好ましい。Rは、3−クロロフェニル基であることがより好ましく、Rは、2−クロロフェニル基であることがより好ましい。
は、炭素数3〜6の単環系炭化水素基であることが好ましく、フェニル基であることがより好ましい。
は、炭素数1〜3のアルキル基又は炭素数3〜6の単環系炭化水素基であることが好ましく、メチル基又はフェニル基であることがより好ましい。
は、炭素数1〜3のアルキル基又は炭素数3〜5のシクロアルキル基であることが好ましい。
上記の一般式(I)で示される環状アミン誘導体は、光学異性体やジアステレオマーが存在する場合があるが、単一異性体のみならず、ラセミ体及びジアステレオマー混合物も包含する。
上記の一般式(I)で示される環状アミン誘導体は、無水物であってもよいし、水和物等の溶媒和物を形成していても構わない。ここで溶媒和物としては、薬理学的に許容される溶媒和物が好ましい。薬理学的に許容される溶媒和物は、水和物又は非水和物のいずれであっても構わないが、水和物が好ましい。溶媒和物を構成する溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール若しくはn−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジメチルホルムアミド(以下、DMF)、ジメチルスルホキシド(以下、DMSO)又は水が挙げられる。
上記の一般式(I)で示される環状アミン誘導体(以下、環状アミン誘導体(I))は、その基本骨格や置換基の種類に由来する特徴に基づいた適切な方法で製造することができる。なお、これらの化合物の製造に使用する出発物質と試薬は、一般に購入することができるか又は公知の方法で製造できる。
環状アミン誘導体(I)並びにその製造に使用する中間体及び出発物質は、公知の手段によって単離精製することができる。単離精製のための公知の手段としては、例えば、溶媒抽出、再結晶又はクロマトグラフィーが挙げられる。
環状アミン誘導体(I)が、光学異性体又は立体異性体を含有する場合には、公知の方法により、それぞれの異性体を単一化合物として得ることができる。公知の方法としては、例えば、結晶化、酵素分割又はキラルクロマトグラフィーが挙げられる。
環状アミン誘導体(I)は、例えば、スキーム1に示すように、縮合剤及び塩基存在下、ヘテロアリールアミン(III)とカルボン酸誘導体(IV)との縮合反応(第1工程)、続いて、酸存在下、第1工程で得られたカルバミン酸tert−ブチルエステル誘導体(V)の脱保護反応(第2工程)、続いて、塩基存在下、第2工程で得られたピペリジン誘導体(VI)と塩化スルホン酸誘導体(VII)との縮合反応、により得ることができる。
Figure 2015129853
[式中、A、R及び実線と点線との二重線は、上記定義に同じである。]
(第1工程)
縮合反応に用いるカルボン酸誘導体(IV)の量は、ヘテロアリールアミン(III)に対して1.0〜10当量が好ましく、1〜3当量がより好ましい。
縮合反応に用いる縮合剤としては、例えば、シクロヘキシルカルボジイミド、N−エチル−N´−3−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩、N,N´−カルボジイミダゾール、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(以下、HATU)、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N´,N´−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(以下、HBTU)、1H−ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート(以下、PyBOP)又は(1−シアノ−2−エトキシ−2−オキソエチリデンアミノオキシ)ジメチルアミノモルホリノカルベニウムヘキサフルオロホスファート(以下、COMU)が挙げられるが、HATU、HBTU、PyBOP又はCOMUが好ましい。
縮合反応に用いる縮合剤の量は、ヘテロアリールアミン(III)に対して1〜10当量が好ましく、1〜3当量がより好ましい。
縮合反応に用いる塩基としては、例えば、トリエチルアミン若しくはジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、炭酸水素ナトリウム若しくは炭酸カリウム等の無機塩基、水素化ナトリウム、水素化カリウム若しくは水素化カルシウム等の水素化金属化合物、メチルリチウム若しくはブチルリチウム等のアルキルリチウム、リチウムヘキサメチルジシラジド若しくはリチウムジイソプロピルアミド等のリチウムアミド、又は、それらの混合物が挙げられるが、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基が好ましい。
縮合反応に用いる塩基の量は、ヘテロアリールアミン(III)に対して1〜100当量が好ましく、2〜30当量がより好ましい。
縮合反応に用いるヘテロアリールアミン(III)は、フリー体であってもよいし、塩酸塩等の塩であっても構わない。
縮合反応に用いる反応溶媒は、用いる試薬の種類等に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル若しくはジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは1,2−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、DMF若しくはDMSO等の非プロトン性極性溶媒又はアセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒等が挙げられるが、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは1,2−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒又はDMFが好ましい。
縮合反応の反応温度は、−78℃〜200℃が好ましく、0〜100℃がより好ましい。
縮合反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、5〜100時間が好ましい。
縮合反応に用いるヘテロアリールアミン(III)の反応開始時の濃度は、1mmol/L〜1mol/Lが好ましい。
縮合反応に用いるカルボン酸誘導体(IV)は、購入することができるか又は公知の方法で製造できる。
(第2工程)
脱保護反応に用いる酸としては、例えば、塩酸、トリフルオロ酢酸又はフッ化水素酸が挙げられるが、塩酸又はトリフルオロ酢酸が好ましい。
脱保護反応に用いる酸の量は、カルバミン酸tert−ブチルエステル誘導体(V)に対して0.5〜100当量が好ましく、1〜30当量がより好ましい。

脱保護反応に用いる反応溶媒としては、用いる試薬の種類に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン若しくは1,4−ジオキサン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル若しくは酢酸プロピル等のエステル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは1,2−ジクロロエタン等の塩素系溶媒、メタノール若しくはエタノール等のアルコール系溶媒、DMF若しくはDMSO等の非プロトン性極性溶媒又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは1,2−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒又はDMFが好ましい。
脱保護反応の反応温度は、−78℃〜200℃が好ましく、−20℃〜100℃がより好ましい。
脱保護反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、1〜50時間が好ましい。
脱保護反応に用いるカルバミン酸tert−ブチルエステル誘導体(V)の反応開始時の濃度は、1mmol/L〜1mol/Lが好ましい。
(第3工程)
縮合反応に用いる塩化スルホン酸誘導体(VII)の量は、ピペリジン誘導体(VI)に対して1〜10当量が好ましく、1〜3当量がより好ましい。
縮合反応に用いる塩基としては、例えば、トリエチルアミン若しくはジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、炭酸水素ナトリウム若しくは炭酸カリウム等の無機塩基、水素化ナトリウム、水素化カリウム若しくは水素化カルシウム等の水素化金属化合物、メチルリチウム若しくはブチルリチウム等のアルキルリチウム、リチウムヘキサメチルジシラジド若しくはリチウムジイソプロピルアミド等のリチウムアミド又はそれらの混合物が挙げられるが、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基が好ましい。
縮合反応に用いる塩基の量は、ピペリジン誘導体(VI)に対して1〜100当量が好ましく、2〜30当量がより好ましい。
縮合反応に用いるピペリジン誘導体(VI)は、フリー体であってもよいし、塩酸塩等の塩であっても構わない。
縮合反応に用いる反応溶媒は、用いる試薬の種類等に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル若しくはジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは1,2−ジクロロエタン等の塩素系溶媒、DMF若しくはDMSO等の非プロトン性極性溶媒又はアセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒等が挙げられるが、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは1,2−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒又はDMFが好ましい。
縮合反応の反応温度は、−78℃〜200℃が好ましく、0〜100℃がより好ましい。
縮合反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、6〜48時間が好ましい。
縮合反応に用いるピペリジン誘導体(VI)の反応開始時の濃度は、1mmol/L〜1mol/Lが好ましい。
縮合反応に用いる塩化スルホン酸誘導体(VII)は、購入することができるか又は公知の方法で製造できる。
また、環状アミン誘導体(I)は、例えば、スキーム2に示すように、塩基存在下、エステル誘導体(VIII)と塩化スルホン酸誘導体(VII)との縮合反応(第1工程)、続いて、塩基存在下、第1工程で得られたスルホンアミド誘導体(IX)の加水分解反応(第2工程)、続いて、縮合剤存在下、第2工程で得られたカルボン酸誘導体(X)とヘテロアリールアミン(III)との縮合反応、により得ることもできる。
Figure 2015129853
[式中、A、R及び実線と点線との二重線は、上記定義に同じである。]
(第1工程)
縮合反応に用いる塩化スルホン酸誘導体(VII)の量は、エステル誘導体(VIII)に対して1〜10当量が好ましく、1〜3当量がより好ましい。
縮合反応に用いる塩基としては、例えば、トリエチルアミン若しくはジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、炭酸水素ナトリウム若しくは炭酸カリウム等の無機塩基、水素化ナトリウム、水素化カリウム若しくは水素化カルシウム等の水素化金属化合物、メチルリチウム若しくはブチルリチウム等のアルキルリチウム、リチウムヘキサメチルジシラジド若しくはリチウムジイソプロピルアミド等のリチウムアミド又はそれらの混合物が挙げられるが、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基が好ましい。
縮合反応に用いる塩基の量は、エステル誘導体(VIII)に対して1〜100当量が好ましく、2〜30当量がより好ましい。
縮合反応に用いるエステル誘導体(VIII)は、フリー体であってもよい。
縮合反応に用いる反応溶媒は、用いる試薬の種類等に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル若しくはジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは1,2−ジクロロエタン等の塩素系溶媒、DMF若しくはDMSO等の非プロトン性極性溶媒又はアセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒が挙げられるが、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは1,2−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒又はDMFが好ましい。
縮合反応の反応温度は、−78℃〜200℃が好ましく、0〜100℃がより好ましい。
縮合反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、6〜80時間が好ましい。
縮合反応に用いるエステル誘導体(VIII)の反応開始時の濃度は、1mmol/L〜1mol/Lが好ましい。
縮合反応に用いるエステル誘導体(VIII)及び塩化スルホン酸誘導体(VII)は、購入することができるか又は公知の方法で製造できる。
(第2工程)
加水分解反応に用いる塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム又はtert−ブチルオキシナトリウムが挙げられるが、水酸化カリウム又は水酸化ナトリウムが好ましい。
加水分解反応に用いる塩基の量は、スルホンアミド誘導体(IX)に対して0.5〜100当量が好ましく、1〜30当量がより好ましい。
加水分解反応に用いる反応溶媒は、用いる塩基の種類等に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル若しくはジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、DMF若しくはDMSO等の非プロトン性極性溶媒、アセトン若しくはメチルエチルケトン等のケトン系溶媒、アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒、メタノール、エタノール若しくは2−プロパノール等のアルコール系溶媒、水又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、メタノール、エタノール又は2−プロパノールが好ましい。
加水分解反応の反応温度は、−78℃〜200℃が好ましく、−20℃〜100℃がより好ましい。
加水分解反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、1〜30時間が好ましい。
加水分解反応に用いるスルホンアミド誘導体(IX)の反応開始時の濃度は、1mmol/L〜1mol/Lが好ましい。
(第3工程)
縮合反応に用いるヘテロアリールアミン(III)の量は、カルボン酸誘導体(X)に対して0.1〜10当量が好ましく、0.3〜3当量がより好ましい。
縮合反応に用いる縮合剤としては、例えば、シクロヘキシルカルボジイミド、N−エチル−N’−3−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩、HATU、HBTU、PyBOP又はCOMUが挙げられるが、HATU、HBTU、PyBOP又はCOMUが好ましい。
縮合反応に用いる縮合剤の量は、カルボン酸誘導体(X)に対して1〜10当量が好ましく、1〜3当量がより好ましい。
縮合反応に用いる塩基としては、例えば、トリエチルアミン若しくはジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、炭酸水素ナトリウム若しくは炭酸カリウム等の無機塩基、水素化ナトリウム、水素化カリウム若しくは水素化カルシウム等の水素化金属化合物、メチルリチウム若しくはブチルリチウム等のアルキルリチウム、リチウムヘキサメチルジシラジド若しくはリチウムジイソプロピルアミド等のリチウムアミド又はそれらの混合物が挙げられるが、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基が好ましい。
縮合反応に用いる塩基の量は、カルボン酸誘導体(X)に対して1〜100当量が好ましく、2〜30当量がより好ましい。
縮合反応に用いるカルボン酸誘導体(X)は、フリー体であってもよいし、ナトリウム塩等の塩であっても構わない。
縮合反応に用いる反応溶媒は、用いる試薬の種類等に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル若しくはジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは1,2−ジクロロエタン等の塩素系溶媒、DMF若しくはDMSO等の非プロトン性極性溶媒又はアセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒等が挙げられるが、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは1,2−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒又はDMFが好ましい。
縮合反応の反応温度は、−78℃〜200℃が好ましく、0〜100℃がより好ましい。
縮合反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、5〜100時間が好ましい。
縮合反応に用いるヘテロアリールアミン(III)の反応開始時の濃度は、1mmol/L〜1mol/Lが好ましい。
スキーム1に示したヘテロアリールアミン(III)のうち、Aが一般式(IIa)で示される基であるチアゾールアミン(XVI)は、例えば、スキーム3に示すように、還元剤存在下、p−アニスアルデヒドに対する4−メトキシベンジルアミンによる還元的アミノ化反応(第1工程)、続いて、チオシアン酸塩存在下、第1工程で得られたビス(4−メトキシベンジル)アミン(XI)とカルボン酸塩化物(XII)とのチオウレア化反応(第2工程)、続いて、第2工程で得られたチオウレア誘導体(XIII)とα−ブロモケトン誘導体(XIV)との環化反応(第3工程)、続いて、酸存在下、第3工程で得られたチアゾール誘導体(XV)の脱保護反応、により得ることができる。
Figure 2015129853
[式中、R及びRは、上記定義に同じであり、PMBは、4−メトキシベンジル基を表す。]
(第1工程)
還元的アミノ化反応に用いるp−アニスアルデヒドの量は、4−メトキシベンジルアミンに対して0.5〜10当量が好ましく、1〜3当量がより好ましい。
還元的アミノ化反応に用いる還元剤としては、例えば、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム又は水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムが挙げられるが、水素化ホウ素ナトリウムが好ましい。
還元的アミノ化反応に用いる還元剤の量は、4−メトキシベンジルアミンに対して0.5〜10当量が好ましく、1〜3当量がより好ましい。
還元的アミノ化反応に用いる反応溶媒としては、用いる還元剤の種類に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、メタノール若しくはエタノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン若しくは1,4−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは1,2−ジクロロエタン等の塩素系溶媒又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、メタノール又はエタノール等のアルコール系溶媒が好ましい。
還元的アミノ化反応の反応温度は、−78℃〜200℃が好ましく、0〜100℃がより好ましい。
還元的アミノ化反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、1〜30時間が好ましい。
還元的アミノ化反応に用いる4−メトキシベンジルアミンの反応開始時の濃度は、1mmol/L〜1mol/Lが好ましい。
還元的アミノ化反応に用いる4−メトキシベンジルアミンは、購入することができるか又は公知の方法で製造できる。
(第2工程)
チオウレア化反応に用いるカルボン酸塩化物(XII)の量は、ビス(4−メトキシベンジル)アミン(XI)に対して0.1〜10当量が好ましく、0.3〜2当量がより好ましい。
チオウレア化反応に用いるチオシアン酸塩としては、例えば、チオシアン酸ナトリウム、チオシアン酸カリウム又はチオシアン酸アンモニウムが挙げられるが、チオシアン酸アンモニウムが好ましい。
チオウレア化反応に用いるチオシアン酸塩の量は、ビス(4−メトキシベンジル)アミン(XI)に対して0.5〜10当量が好ましく、1〜3当量がより好ましい。
チオウレア化反応に用いる反応溶媒としては、用いるカルボン酸塩化物(XII)又はチオシアン酸塩の種類等に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル若しくはジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは1,2−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ベンゼン若しくはトルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、DMF若しくはDMSO等の非プロトン性極性溶媒、アセトン若しくはメチルエチルケトン等のケトン系溶媒、アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒、メタノール、エタノール若しくは2−プロパノール等のアルコール系溶媒、水又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、アセトン又はメチルエチルケトン等のケトン系溶媒が好ましい。
チオウレア化反応の反応温度は、−78℃〜200℃が好ましく、−50℃〜50℃がより好ましい。
チオウレア化反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、1〜30時間が好ましい。
チオウレア化反応に用いるビス(4−メトキシベンジル)アミン(XI)の反応開始時の濃度は、1mmol/L〜1mol/Lが好ましい。
チオウレア化反応に用いるカルボン酸塩化物(XII)は、購入することができるか又は公知の方法で製造できる。
(第3工程)
環化反応に用いるα−ブロモケトン誘導体(XIV)の量は、チオウレア誘導体(XIII)に対して0.5〜10当量が好ましく、1〜3当量がより好ましい。
環化反応に用いる反応溶媒としては、用いる試薬の種類に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは1,2−ジクロロエタン等の塩素系溶媒又はDMF若しくはDMSO等の非プロトン性極性溶媒が挙げられるが、DMF又はDMSO等の非プロトン性極性溶媒が好ましい。
環化反応の反応温度は、0〜200℃が好ましく、40〜150℃がより好ましい。
環化反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、1〜30時間が好ましい。
環化反応に用いるチオウレア誘導体(XIII)の反応開始時の濃度は、1mmol/L〜1mol/Lが好ましい。
化反応に用いるα−ブロモケトン誘導体(XIV)は、購入することができるか又は公知の方法で製造できる。
(第4工程)
脱保護反応に用いる酸としては、例えば、塩酸、トリフルオロ酢酸又はフッ化水素酸が挙げられるが、塩酸又はトリフルオロ酢酸が好ましい。
脱保護反応に用いる酸の量は、チアゾール誘導体(XV)に対して0.5〜100当量が好ましく、1〜30当量がより好ましい。
脱保護反応用いる反応溶媒は、試薬の種類に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは1,2−ジクロロエタン等の塩素系溶媒又はDMF若しくはDMSO等の非プロトン性極性溶媒が挙げられるが、DMF又はDMSO等の非プロトン性極性溶媒が好ましい。
脱保護反応の反応温度は、−78℃〜200℃が好ましく、40〜150℃がより好ましい。
脱保護反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、1〜30時間が好ましい。
脱保護反応に用いるチアゾール誘導体(XV)の反応開始時の濃度は、1mmol/L〜1mol/Lが好ましい。
スキーム1に示したヘテロアリールアミン(III)のうち、Aが一般式(IIb)で示される基であるフランアミン(XIX)は、例えば、スキーム4に示すように、ぎ酸塩存在下、α−ブロモケトン誘導体(XVII)のヒドロキシル化反応(第1工程)、続いて、塩基存在下、第1工程で得られたα−ヒドロキシケトン誘導体(XVIII)とマロノニトリルとの環化反応、により得ることもできる。
Figure 2015129853
[式中、R及びRは、上記定義に同じである。]
(第1工程)
ヒドロキシル化反応に用いるぎ酸塩としては、例えば、ぎ酸ナトリウム、ぎ酸カリウム又はぎ酸アンモニウムが挙げられるが、ぎ酸ナトリウムが好ましい。
ヒドロキシル化反応に用いるぎ酸塩の量は、α−ブロモケトン誘導体(XVII)に対して0.5〜10当量が好ましく、1〜5当量がより好ましい。
ヒドロキシル化反応に用いる反応溶媒としては、用いるα−ブロモケトン誘導体(XVII)又はぎ酸塩の種類等に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル若しくはジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは1,2−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ベンゼン若しくはトルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、DMF若しくはDMSO等の非プロトン性極性溶媒、アセトン若しくはメチルエチルケトン等のケトン系溶媒、アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒、メタノール、エタノール若しくは2−プロパノール等のアルコール系溶媒、水又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、メタノール、エタノール又は2−プロパノール等のアルコール系溶媒が好ましい。
ヒドロキシル化反応の反応温度は、0〜200℃が好ましく、30〜100℃がより好ましい。
ヒドロキシル化反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、1〜30時間が好ましい。
ヒドロキシル反応に用いるα−ブロモケトン誘導体(XVII)の反応開始時の濃度は、1mmol/L〜1mol/Lが好ましい。
ヒドロキシル化反応に用いるα−ブロモケトン誘導体(XVII)は、購入することができるか又は公知の方法で製造できる。
(第2工程)
環化反応に用いるマロノニトリルの量は、α−ヒドロキシケトン誘導体(XVIII)に対して0.5〜10当量が好ましく、1〜3当量がより好ましい。
環化反応に用いる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン若しくはジエチルアミン等の有機塩基、炭酸水素ナトリウム若しくは炭酸カリウム等の無機塩基、水素化ナトリウム、水素化カリウム若しくは水素化カルシウム等の水素化金属化合物、メチルリチウム若しくはブチルリチウム等のアルキルリチウム、リチウムヘキサメチルジシラジド若しくはリチウムジイソプロピルアミド等のリチウムアミド又はそれらの混合物が挙げられるが、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又はジエチルアミン等の有機塩基が好ましい。
環化反応に用いる塩基の量は、α−ヒドロキシケトン誘導体(XVIII)に対して1〜100当量が好ましく、2〜30当量がより好ましい。
環化反応に用いる反応溶媒としては、用いる試薬の種類に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは1,2−ジクロロエタン等の塩素系溶媒又はDMF若しくはDMSO等の非プロトン性極性溶媒が挙げられるが、DMF又はDMSO等の非プロトン性極性溶媒が好ましい。
環化反応の反応温度は、−78℃〜200℃が好ましく、−50℃〜50℃がより好ましい。
環化反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、1〜30時間が好ましい。
環化反応に用いるα−ヒドロキシケトン誘導体(XVIII)の反応開始時の濃度は、1mmol/L〜1mol/Lが好ましい。
環化反応に用いるマロノニトリルは、購入することができるか又は公知の方法で製造できる。
本発明の医薬、RORγアンタゴニスト、並びに、自己免疫疾患及びアレルギー性疾患の治療剤又は予防剤は、環状アミン誘導体(I)を有効成分として含有することを特徴としている。
「RORγアンタゴニスト」とは、RORγの機能を抑制して、その活性を消失又は減弱する作用を有する化合物を意味する。
免疫系に異常を来す代表的な疾患として、自己免疫疾患及びアレルギー性疾患が挙げられる。「自己免疫疾患」とは、免疫系が自身の正常な細胞や組織に対してまで過剰に反応し攻撃を加えてしまうことで症状を来す疾患の総称であり、具体的には、例えば、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、ぶどう膜炎又はリウマチ性多発性筋痛症が挙げられる。
「アレルギー性疾患」とは、免疫反応が特定の抗原に対して過剰に起こることに由来する疾患であり、具体的には、例えば、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎(花粉症)、アレルギー性結膜炎、アレルギー性胃腸炎、気管支喘息、小児喘息又は食物アレルギーが挙げられる。
環状アミン誘導体(I)は、RORγとコアクチベーターとの結合を阻害することにより、RORγの機能を抑制することを特徴としている。RORγは様々な疾患に関与し、また、その機能の抑制によって病態の改善又は症状の寛解が期待できることが知られていることから、環状アミン誘導体(I)は、RORγの機能を抑制することによって病態の改善又は症状の寛解が期待できる疾患に対する医薬、特に、自己免疫疾患及びアレルギー性疾患の治療剤又は予防剤として用いることができる。
環状アミン誘導体(I)がRORγとコアクチベーターとの結合を阻害するRORγアンタゴニスト活性を有することは、in vitro試験を用いて評価できる。in vitro試験としては、例えば、RORγとアゴニスト(例えば、コレステロール)との結合を評価する方法(国際公開第2012/158784号、国際公開第2013/018695号)や、RORγのリガンド結合ドメインとコアクチベーターとの結合を評価する方法が挙げられる(国際公開第2012/064744号、国際公開第2013/018695号)。また、RORγの転写活性阻害作用は、各種レポータージーンアッセイを用いて評価することができる(国際公開第2012/158784号、国際公開第2012/064744号、国際公開第2013/018695号)。
環状アミン誘導体(I)がRORγの機能を抑制することは、脾臓又は末梢血等の各種臓器由来のリンパ球細胞を用いて、IL−17の産生又はTh17細胞分化を指標に評価することができる。IL−17産生を指標にした方法としては、例えば、マウス脾細胞を用いて、IL−23刺激によるIL−17産生を測定する方法が挙げられる(The Journal of Biological Chemistry、2003年、第278巻、第3号、p.1910−1914)。Th17細胞分化を指標にした方法としては、例えば、マウス脾細胞又はヒトPBMC由来のCD4陽性naive T細胞を用いて、各種サイトカイン(例えば、IL−1β、IL−6、IL−23及び/又はTGF−β)と各種抗体(例えば、抗CD3抗体、抗CD28抗体、抗IL−4抗体、抗IFN−γ抗体及び/又は抗IL−2抗体)で刺激してTh17に分化させ、IL−17産生量又はIL−17陽性細胞割合等を測定する方法が挙げられる(国際公開第2012/158784号、国際公開第2013/018695号)。
環状アミン誘導体(I)が自己免疫疾患の治療又は予防に有効であることは、病態モデルを用いて評価できる。病態モデルとしては、例えば、実験的自己免疫性脳脊髄炎モデル(Journal of Neuroscience Research、2006年、第84巻、p.1225−1234)、コラーゲン関節炎モデル(Annual Review of Immunology、1984年、第2巻、p.199−218)、イミキモド誘発乾癬モデル(Journal of Immunology、2009年、第182巻、p.5836−5845)、デキストラン硫酸ナトリウム誘発大腸炎モデル(Laboratory Investigation、1993年、第69巻、p.238−249)、全身性エリテマトーデスの自然発症モデル(Nature、2000年、第404巻、p.995−999)、強直性脊椎炎モデル(Arthritis Research & Therapy、2012年、第14巻、p.253−265)、又は、実験的自己免疫性ぶどう膜炎モデル(Journal of Immunology、2006年、第36巻、p.3071−3081)が挙げられる。実験的自己免疫性脳脊髄炎モデルは、多発性硬化症のモデルとして一般的である。また、イミキモド誘発乾癬モデルは、乾癬の病態モデルとして一般的である。
また、環状アミン誘導体(I)がアレルギー性疾患の治療又は予防に有効であることは、病態モデルを用いて評価できる。病態モデルとしては、例えば、I型アレルギー性皮膚炎モデル(Inflammation Research、1998年、第47巻、p.506−511)、卵白アルブミン誘発アレルギー性鼻炎モデル(Jurnal of Animal Science、2010年、第81巻、p.699−705)、IgE誘発アレルギー性結膜炎モデル(British Journal of Ophthalmology、2012年、第96巻、p.1332−1336)、アレルギー性胃腸炎モデル(Gastroenterology、1997年、第113巻、p.1560−1569)、卵白アルブミン誘発喘息モデル(American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine、1997年、第156巻、p.766−775)、又は、卵白アルブミン誘発食物アレルギーモデル(Clinical & Experimental Allergy、2005年、第35巻、p.461−466)が挙げられる。
環状アミン誘導体(I)の自己免疫疾患の治療又は予防に対する有効性は、上記のin vitro試験を用いて、例えば、RORγのリガンド結合ドメインとコアクチベーターとの結合量の低下、又は、RORγの機能の指標であるIL−17産生量の低下を指標に評価することができる。また、多発性硬化症の治療又は予防に対する有効性は、上記の実験的自己免疫性脳脊髄炎モデルを用いて、例えば、多発性硬化症の特徴的指標である神経症状スコアの低下を指標に評価することができる。また、乾癬の治療又は予防に対する有効性は、上記のイミキモド誘発乾癬モデルを用いて、例えば、乾癬モデルの症状進行に伴って増加する皮膚の厚みの低下を指標に評価することができる。
環状アミン誘導体(I)は、哺乳動物(例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、イヌ、サル、ウシ、ヒツジ又はヒト)、特にヒトに対して投与した場合に、有用な医薬(特に、自己免疫疾患及びアレルギー性疾患の治療剤又は予防剤)として用いることができる。環状アミン誘導体(I)を医薬として臨床で使用する際には、環状アミン誘導体(I)をそのまま用いてもよいし、賦形剤、安定化剤、保存剤、緩衝剤、溶解補助剤、乳化剤、希釈剤又は等張化剤等の添加剤が適宜混合されていてもよい。また、上記の医薬は、これらの薬剤用担体を適宜用いて、通常の方法によって製造することができる。上記の医薬の投与形態としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等による経口剤、吸入剤、注射剤、座剤若しくは液剤等による非経口剤又は局所投与をするための軟膏剤、クリーム剤若しくは貼付剤等が挙げられる。また、公知の持続型製剤としても構わない。
上記の医薬は、環状アミン誘導体(I)を0.00001〜90重量%含有することが好ましく、0.01〜70重量%含有することがより好ましい。用量は、患者の症状、年齢及び体重、並びに投与方法に応じて適宜選択されるが、成人に対する有効成分量として、注射剤の場合1日0.1μg〜1g、経口剤の場合1μg〜10g、貼付剤の場合1μg〜10gが好ましく、それぞれ1回又は数回に分けて投与することができる。
上記の医薬の薬理学的に許容される担体又は希釈剤としては、例えば、結合剤(シロップ、ゼラチン、アラビアゴム、ソルビトール、ポリビニルクロリド又はトラガント等)、賦形剤(砂糖、乳糖、コーンスターチ、リン酸カルシウム、ソルビトール又はグリシン等)又は滑沢剤(ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、タルク又はシリカ等)が挙げられる。
上記の医薬は、その治療若しくは予防効果の補完又は増強あるいは投与量の低減のために、他の薬剤と適量配合又は併用して使用しても構わない。
以下の参考例及び実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明は、これらによって限定されるものではない。
参考例及び実施例の化合物の合成に使用される化合物で合成法の記載のないものについては、市販の化合物を使用した。NMRデータ中に示される溶媒名は、測定に使用した溶媒を示している。また、400 MHz NMRスペクトルは、JNM−AL400型核磁気共鳴装置(日本電子社)を用いて測定した。ケミカルシフトは、テトラメチルシランを基準として、δ(単位:ppm)で表し、シグナルはそれぞれs(一重線)、d(二重線)、t(三重線)、q(四重線)、quint(五重線)、sept(七重線)、m(多重線)、br(幅広)、dd(二重二重線)、dt(二重三重線)、ddd(二重二重二重線)、dq(二重四重線)、td(三重二重線)、tt(三重三重線)で表した。ESI−MSスペクトルは、Agilent Technologies 1200 Series、G6130A(AgilentTechnology製)を用いて測定した。アミンシリカゲルは富士シリシア化学製アミンシリカゲルDM1020を用い、クロマトグラフィーはYFLC W−prep2XY(山善社)を用いた。
(参考例1)粗ビス(4−メトキシベンジル)アミンの合成:
Figure 2015129853
4−メトキシベンジルアミン(6.00g、43.74mmol)のメタノール(35mL)溶液に、p−アニスアルデヒド(6.07g、44.58mmol)を室温で加え、80℃に昇温後3時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム(2.15g、56.83mmol)を0℃で加え、室温に昇温後18時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸留水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮し、ビス(4−メトキシベンジル)アミンの粗生成物(以下、参考例1の化合物)(11.6g)を薄い黄色油状物として得た。
MS(ESI):258([M+H]).
(参考例2)N−(ビス(4−メトキシベンジル)カルバモチオイル)−3−クロロベンズアミドの合成:
Figure 2015129853
3−クロロベンゾイルクロリド(5.14g、29.37mmol)のアセトン(50mL)溶液に、アンモニウムチオシアネート(4.45g、58.46mmol)を0℃で加え、同温度で1時間撹拌した。参考例1の化合物(9.00g)を0℃で加え、同温度で1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、酢酸エチルを加え、有機層を蒸留水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、n−ヘキサン/酢酸エチル=90/10〜60/40)で精製し、N−(ビス(4−メトキシベンジル)カルバモチオイル)−3−クロロベンズアミド(以下、参考例2の化合物)(12.8g、28.1mmol、82.6%)を薄い茶色アモルファスとして得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:8.43(1H,s),7.76(1H,t,J=1.8Hz),7.67−7.65(1H,m),7.56−7.54(1H,m),7.41(1H,d,J=7.9Hz),7.32−7.30(2H,m),7.01−6.85(6H,m),5.14(2H,br),4.60(2H,br),3.82(6H,s).
MS(ESI):455([M+H]).
(参考例3)粗(2−(ビス(4−メトキシベンジル)アミノ)−4−(3−クロロフェニル)チアゾール−5−イル)(2−クロロフェニル)メタノンの合成:
Figure 2015129853
参考例2の化合物(10.5g、23.1mmol)のDMF(100mL)溶液に、2−ブロモ−2’−クロロアセトフェノン(4.04mL、27.71mmol)を室温で加え、85℃に昇温後1.5時間撹拌した。反応液に蒸留水を加え、酢酸エチルとトルエンの混合溶媒で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮し、(2−(ビス(4−メトキシベンジル)アミノ)−4−(3−クロロフェニル)チアゾール−5−イル)(2−クロロフェニル)メタノンの粗生成物(以下、参考例3の化合物)を黄色油状物として得た。本粗生成物は、そのまま次の反応に使用した。
(参考例4)(2−アミノ−4−(3−クロロフェニル)チアゾール−5−イル)(2−クロロフェニル)メタノンの合成:
Figure 2015129853
参考例3の化合物のTFA(100mL)溶液を、80℃で22時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、0℃に冷却して飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え中和後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣に酢酸エチルを加えて固体を析出させ、析出した固体を濾取し、(2−アミノ−4−(3−クロロフェニル)チアゾール−5−イル)(2−クロロフェニル)メタノン(以下、参考例4の化合物)(5.80g、16.61mmol、72.0%)を薄い黄色固体として得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.19−7.07(6H,m),7.03−6.98(2H,m),5.80(2H,br).
MS(ESI):349([M+H]).
(参考例5)tert−ブチル 4−(2−((5−(2−クロロベンゾイル)−4−(3−クロロフェニル)チアゾール−2−イル)アミノ)−2−オキソエチル)ピペリジン−1−カルボキシレートの合成:
Figure 2015129853
参考例4の化合物(5.00g、14.32mmol)のDMF(80mL)溶液に、1−tert−ブトキシカルボニル−4−ピペリジン酢酸(4.53g、18.61mmol)、HATU(7.08g、18.61mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(3.75mL、21.48mmol)を室温で加え、50℃に昇温後66時間撹拌した。反応液を0℃に冷却して、蒸留水及び0.1N塩酸を加え、トルエンで抽出した。有機層を減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、n−ヘキサン/酢酸エチル=85/15〜50/50、及び、アミンシリカゲル、クロロホルムのみ〜クロロホルム/メタノール=96/4)で精製し、tert−ブチル 4−(2−((5−(2−クロロベンゾイル)−4−(3−クロロフェニル)チアゾール−2−イル)アミノ)−2−オキソエチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(以下、参考例5の化合物)(6.02g、10.48mmol、73.2%)を薄い黄色アモルファスとして得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:10.15(1H,br),7.33−7.10(8H,m),4.07(2H,br),2.68(2H,t,J=12.7Hz),2.07−2.01(3H,m),1.64−1.61(2H,m),1.08−0.98(2H,m).
MS(ESI):572([M+H]).
(参考例6)N−(5−(2−クロロベンゾイル)−4−(3−クロロフェニル)チアゾール−2−イル)−2−(ピペリジン−4−イル)アセトアミドの合成:
Figure 2015129853
参考例5の化合物(6.02g、10.48mmol)のジクロロメタン(70mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(5.47mL、71.04mmol)を0℃で加え、室温に昇温後21時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、0℃に冷却して飽和炭酸カリウム水溶液を加え中和した。蒸留水、ジエチルエーテル及びジクロロメタンを加えて固体を析出させ、析出した固体を濾取し、N−(5−(2−クロロベンゾイル)−4−(3−クロロフェニル)チアゾール−2−イル)−2−(ピペリジン−4−イル)アセトアミド(以下、参考例6の化合物)(4.36g、9.19mmol、87.7%)を薄い黄色固体として得た。
H−NMR(400MHz,CDOD)δ:7.30−7.20(5H,m),7.17−7.08(3H,m),3.17−3.12(2H,m),2.74(2H,dt,J=2.7,12.5Hz),2.45(2H,d,J=6.8Hz),2.12−2.04(1H,m),1.84−1.81(2H,m),1.39−1.28(2H,m).
MS(ESI):474([M+H]).
(実施例1)N−(5−(2−クロロベンゾイル)−4−(3−クロロフェニル)チアゾール−2−イル)−2−(1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル)アセトアミドの合成:
Figure 2015129853
参考例6の化合物(0.0400g、0.0843mmol)のジクロロメタン(1mL)溶液に、メタンスルホニルクロリド(0.00783mL、0.101mmol)及びトリエチルアミン(0.0175mL、0.126mmol)を室温で加え、同温度で24時間撹拌した。反応液にメタノールを加え、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(アミンシリカゲル、クロロホルムのみ〜クロロホルム/メタノール=95/5)で精製し、N−(5−(2−クロロベンゾイル)−4−(3−クロロフェニル)チアゾール−2−イル)−2−(1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル)アセトアミド(以下、実施例1の化合物)(0.0282g、0.0510mmol、60.5%)を白色固体として得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:10.02(1H,br),7.32−7.24(6H,m),7.21−7.18(2H,m),3.81−3.78(2H,m),2.78(3H,s),2.64(2H,dt,J=2.3,12.0Hz),2.12(2H,d,J=6.8Hz),2.04−1.96(1H,m),1.80−1.77(2H,m),1.31−1.20(2H,m).
MS(ESI):552([M+H]).
(実施例2)N−(5−(2−クロロベンゾイル)−4−(3−クロロフェニル)チアゾール−2−イル)−2−(1−(シクロプロピルスルホニル)ピペリジン−4−イル)アセトアミドの合成:
Figure 2015129853
メタンスルホニルクロリドの代わりにシクロプロパンスルホニルクロリドを用いて、それ以外は実施例1と同様の手順により、N−(5−(2−クロロベンゾイル)−4−(3−クロロフェニル)チアゾール−2−イル)−2−(1−(シクロプロピルスルホニル)ピペリジン−4−イル)アセトアミド(以下、実施例2の化合物)(0.0467g、0.0807mmol、95.7%)を白色固体として得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:10.00(1H,br),7.32−7.18(6H,m),7.14−7.09(2H,m),3.81−3.78(2H,m),2.79(2H,dt,J=1.8,12.0Hz),2.28−2.22(1H,m),2.13(2H,d,J=6.8Hz),2.06−1.96(1H,m),1.78−1.76(2H,m),1.30−1.20(2H,m),1.18−1.14(2H,m),1.00−0.95(2H,m).
MS(ESI):578([M+H]).
(実施例3)N−(5−(2−クロロベンゾイル)−4−(3−クロロフェニル)チアゾール−2−イル)−2−(1−(エチルスルホニル)ピペリジン−4−イル)アセトアミドの合成:
Figure 2015129853
メタンスルホニルクロリドの代わりにエタンスルホニルクロリドを用いて、それ以外は実施例1と同様の手順により、N−(5−(2−クロロベンゾイル)−4−(3−クロロフェニル)チアゾール−2−イル)−2−(1−(エチルスルホニル)ピペリジン−4−イル)アセトアミド(以下、実施例3の化合物)(0.0371g、0.0655mmol、51.8%)を白色アモルファスとして得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:9.61(1H,br),7.32−7.24(3H,m),7.21−7.17(3H,m),7.13−7.09(2H,m),3.84−3.81(2H,m),2.95(2H,q,J=7.3Hz),2.79(2H,dt,J=2.3,12.5Hz),2.27(2H,d,J=6.8Hz),2.12−2.01(1H,m),1.83−1.79(2H,m),1.36(3H,t,J=7.3Hz),1.36−1.26(2H,m).
MS(ESI):566([M+H]).
(参考例7)2−(1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル)酢酸メチルの合成:
Figure 2015129853
4−ピペリジル酢酸メチル塩酸塩(1.00g、5.16mmol)のジクロロメタン(25mL)溶液に、メタンスルホニルクロリド(0.480mL、6.20mmol)及びトリエチルアミン(1.79mL、12.91mmol)を室温で加え、同温度で69時間撹拌した。反応液を0℃に冷却して蒸留水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、n−ヘキサン/酢酸エチル=55/45〜30/70)で精製し、2−(1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル)酢酸メチル(以下、参考例7の化合物)(1.19g、5.06mmol、97.6%)を白色固体として得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:3.82−3.77(2H,m),3.69(3H,s),2.77(3H,s),2.67(2H,dt,J=2.3,12.1Hz),2.29(2H,d,J=7.3Hz),1.97−1.82(3H,m),1.43−1.32(2H,m).
MS(ESI):236([M+H]).
(参考例8)2−(1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル)酢酸の合成:
Figure 2015129853
参考例7の化合物(1.19g、5.06mmol)の、テトラヒドロフラン(20mL)及びメタノール(7mL)混合溶液に、1N水酸化ナトリウム水溶液(20.2mL、20.20mmol)を室温で加え、同温度で18時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、0℃に冷却して1N塩酸を加え中和後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮し、2−(1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル)酢酸(以下、参考例8の化合物)(1.09g、4.93mmol、97.8%)を白色固体として得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:3.84−3.79(2H,m),2.78(3H,s),2.68(2H,dt,J=2.3,12.0Hz),2.35(2H,d,J=6.8Hz),1.97−1.86(3H,m),1.46−1.35(2H,m).
MS(ESI):220([M−H]).
(参考例9)(2−アミノ−4−(3−クロロフェニル)チアゾール−5−イル)(フェニル)メタノンの合成:
Figure 2015129853
2−ブロモ−2’−クロロアセトフェノンの代わりに2−ブロモアセトフェノンを用いて、それ以外は参考例3及び参考例4と同様の手順により、(2−アミノ−4−(3−クロロフェニル)チアゾール−5−イル)(フェニル)メタノン(以下、参考例9の化合物)(1.15g、3.65mmol、76.6%)を白色固体として得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.50−7.48(2H,m),7.33−7.29(2H,m),7.18−7.10(4H,m),7.00(1H,t,J=7.9Hz),5.55(2H,br).
MS(ESI):315([M+H]).
(実施例4)N−(5−ベンゾイル−4−(3−クロロフェニル)チアゾール−2−イル)−2−(1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル)アセトアミドの合成:
Figure 2015129853
参考例9の化合物(0.100g、0.318mmol)のDMF(1.5mL)溶液に、参考例8の化合物(0.0840g、0.381mmol)、HATU(0.157g、0.413mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.0830mL、0.477mmol)を室温で加え、50℃に昇温後85時間撹拌した。反応液に0.1N塩酸を加え、トルエンで抽出した。有機層を減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、n−ヘキサン/酢酸エチル=60/40〜30/70、及び、アミンシリカゲル、クロロホルムのみ〜クロロホルム/メタノール=95/5)で精製し、N−(5−ベンゾイル−4−(3−クロロフェニル)チアゾール−2−イル)−2−(1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル)アセトアミド(以下、実施例4の化合物)(0.0726g、0.140mmol、44.1%)を白色固体として得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:9.91(1H,br),7.65−7.63(2H,m),7.44−7.40(2H,m),7.28−7.20(4H,m),7.11(1H,t,J=7.9Hz),3.82−3.79(2H,m),2.78(3H,s),2.66(2H,dt,J=2.3,12.2Hz),2.21(2H,d,J=6.8Hz),2.06−1.98(1H,m),1.83−1.80(2H,m),1.34−1.24(2H,m).
MS(ESI):518([M+H]).
(実施例5)N−(3−シアノ−4,5−ジフェニルフラン−2−イル)−2−(1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル)アセトアミドの合成:
Figure 2015129853
2−アミノ−4,5−ジフェニルフラン−3−カルボニトリル(6.50g,25.0mmol)のDMF(20mL)溶液に、参考例8の化合物(6.63g,30.0mmol)、PyBOP(19.5g,37.5mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(8.72mL,49.9mmol)を室温で加え、90℃に昇温後22時間攪拌した。反応液に0.1M塩酸水溶液を加え、トルエン/酢酸エチル=1/2の混合溶媒で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣にジエチルエーテル/酢酸エチル=1/3の混合溶媒を加え濾過し、濾取した固体をメタノール/ジエチルエーテル=1/3の混合溶媒で洗浄後に乾燥し、N−(3−シアノ−4,5−ジフェニルフラン−2−イル)−2−(1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル)アセトアミド(以下、実施例5の化合物)(6.52g,14.1mmol,56.4%)を白色固体として得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:8.19(1H,br),7.44−7.38(7H,m),7.29−7.26(3H,m),3.87−3.82(2H,m),2.80(3H,s),2.70(2H,dt,J=2.3,12.1Hz),2.44(2H,d,J=6.8Hz),2.18−2.08(1H,m),1.96(2H,d,J=12.7Hz),1.44(2H,dq,J=4.1,12.4Hz).
MS(ESI):464([M+H]).
(参考例10)4−(2−エトキシ−2−オキソエチリデン)ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルの合成:
Figure 2015129853
水素化ナトリウム(0.0458g,1.05mmol,55%)のテトラヒドロフラン(2.5mL)懸濁液に、ホスホノ酢酸トリエチル(0.221mL,1.10mmol)を0℃で加えた。同温度で30分間撹拌した後、4−オキソピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(0.200g,1.00mmol)のテトラヒドロフラン(2.5mL)溶液を0℃で加え、同温度で10分間撹拌した。反応液に1M塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、n−ヘキサンのみ〜n−ヘキサン/酢酸エチル=90/10)で精製し、4−(2−エトキシ−2−オキソエチリデン)ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(以下、参考例10の化合物)(0.263g,0.976mmol,97.4%)を白色固体として得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:5.71(1H,s),4.16(2H,q,J=7.1Hz),3.52−3.46(4H,m),2.93(2H,t,J=5.7Hz),2.28(2H,t,J=5.7Hz),1.47(9H,s),1.28(3H,t,J=7.1Hz).
MS(ESI):292([M+Na]).
(参考例11)2−(1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イリデン)酢酸エチルの合成:
Figure 2015129853
参考例10の化合物(0.263g,0.976mmol)の酢酸エチル(2.4mL)溶液に、塩化水素−酢酸エチル溶液(4.0M,2.44mL,9.76mmol)を室温で加え、同温度で2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をジクロロメタン(3.3mL)に溶解した後、トリエチルアミン(0.340mL,2.44mmol)及びメタンスルホニルクロリド(0.0910mL,1.17mmol)を0℃で加え、室温に昇温後2時間撹拌した。反応液に1M塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、n−ヘキサン/酢酸エチル=80/20〜40/60)で精製し、2−(1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イリデン)酢酸エチル(以下、参考例11の化合物)(0.180g,0.728mmol,74.5%)を白色固体として得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:5.75(1H,s),4.17(2H,q,J=7.2Hz),3.37−3.31(4H,m),3.11(2H,t,J=5.7Hz),2.80(3H,s),2.44(2H,t,J=5.7Hz),1.29(3H,t,J=7.2Hz).
MS(ESI):248([M+H]).
(実施例6)N−(3−シアノ−4,5−ジフェニルフラン−2−イル)−2−(1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イリデン)アセトアミドの合成:
Figure 2015129853
参考例11の化合物(0.180g,0.728mmol)のテトラヒドロフラン(1.5mL)溶液に、エタノール(0.8mL)及び1M水酸化ナトリウム水溶液(1.46mL,1.46mmol)を室温で加え、同温度で7時間撹拌した。反応液に1M塩酸水溶液を加え中和後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣を0.0450g量り取り、DMF(0.5mL)、2−アミノ−4,5−ジフェニルフラン−3−カルボニトリル(0.0445g,0.171mmol)、PyBOP(0.134g,0.257mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.0597mL,0.342mmol)を室温で加え、90℃に昇温後24時間攪拌した。反応液に0.1M塩酸水溶液を加え、トルエンで抽出し、有機層を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(アミンシリカゲル、酢酸エチルのみ〜酢酸エチル/メタノール=90/10)で精製後、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、n−ヘキサン/酢酸エチル=60/40〜25/75)で精製し、N−(3−シアノ−4,5−ジフェニルフラン−2−イル)−2−(1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イリデン)アセトアミド(以下、実施例6の化合物)(0.0403g,0.0873mmol,48.0%)を白色固体として得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.94(1H,br),7.44−7.39(8H,m),7.29−7.26(2H,m),5.79(1H,s),3.86(2H,br),3.47(2H,t,J=5.7Hz),3.25(2H,br),2.87(3H,s),2.38(2H,br).
MS(ESI):462([M+H]).
(参考例12)2−ヒドロキシ−1−フェニルプロパン−1−オンの合成:
Figure 2015129853
2−ブロモプロピオフェノン(1.50g,7.04mmol)のメタノール(7.0mL)溶液に、ぎ酸ナトリウム(1.92g,28.2mmol)を室温で加え、13時間還流した。反応液を減圧濃縮し、蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、n−ヘキサン/酢酸エチル=98/2〜75/25)で精製し、2−ヒドロキシ−1−フェニルプロパン−1−オン(以下、参考例12の化合物)(0.839g,5.59mmol,79.3%)を無色油状物として得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.95−7.92(2H,m),7.65−7.61(1H,m),7.54−7.49(2H,m),5.17(1H,dq,J=6.3,6.8Hz),3.79(1H,d,J=6.3Hz),1.46(3H,d,J=6.8Hz).
(参考例13)2−アミノ−5−メチル−4−フェニルフラン−3−カルボニトリルの合成:
Figure 2015129853
参考例12の化合物(0.839g,5.59mmol)のDMF(3.0mL)溶液に、マロノニトリル(0.461g,6.98mmol)及びジエチルアミン(2.32mL,22.4mmol)を0℃で加え、室温に昇温後13時間攪拌した。反応液に蒸留水を0℃で加え、トルエンで抽出し、有機層を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、n−ヘキサン/酢酸エチル=90/10〜60/40)で精製後、カラムクロマトグラフィー(アミンシリカゲル、n−ヘキサン/酢酸エチル=90/10〜30/70)で精製し、2−アミノ−5−メチル−4−フェニルフラン−3−カルボニトリル(以下、参考例13の化合物)(0.453g,2.29mmol,40.9%)を薄い茶色固体として得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.45−7.39(4H,m),7.35−7.30(1H,m),4.66(2H,br),2.28(3H,s).
MS(ESI):199([M+H]).
(実施例7)N−(3−シアノ−5−メチル−4−フェニルフラン−2−イル)−2−(1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル)アセトアミドの合成:
Figure 2015129853
参考例13の化合物(0.100g,0.504mmol)の1,2−ジクロロエタン(1.0mL)溶液に、参考例8の化合物(0.134g,0.605mmol)、COMU(0.324g,0.757mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.176mL,1.01mmol)を室温で加え、60℃に昇温後12時間攪拌した。反応液に1M塩酸水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、n−ヘキサン/酢酸エチル=70/30〜20/80)で精製後、カラムクロマトグラフィー(アミンシリカゲル、クロロホルムのみ〜クロロホルム/メタノール=95/5)で精製し、N−(3−シアノ−5−メチル−4−フェニルフラン−2−イル)−2−(1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル)アセトアミド(以下、実施例7の化合物)(0.00660g,0.0164mmol,3.26%)を薄い茶色固体として得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.60(1H,br),7.48−7.36(5H,m),3.87−3.81(2H,m),2.79(3H,s),2.69(2H,dt,J=2.5,12.1Hz,2H),2.39(2H,d,J=7.3Hz),2.37(3H,s),2.14−2.06(1H,m),1.94(2H,d,J=12.7Hz),1.42(2H,dq,J=3.9,12.4Hz).
MS(ESI):402([M+H]).
(実施例8)RORγ−コアクチベーター結合阻害:
RORγのリガンド結合ドメイン(以下、RORγ−LBD)とコアクチベーターとの結合に対する、実施例1〜7の化合物の作用を、時間分解蛍光エネルギー移動(TR−FRET)を利用したinvitrogen社のLanthaScreenTM TR−FRET Retinoid−Related Orphan Receptor (ROR) gamma Coactivator Assayキットを用いて評価した。
被験化合物はDMSOに溶解した後、5mmol/L DTT/TR−FRET Coregulator Buffer D(invitogen社)でDMSO最終濃度が1%となるように希釈して使用した。384ウェル黒色プレート(Corning社)の各ウェルに、上記バッファーで希釈した4nmol/LのGST融合RORγ−LBD(invitogen社)及び最終濃度0.1〜100μmol/Lの被験化合物を添加した。なお、被験化合物及びGST融合RORγ−LBDを添加する代わりに、上記バッファーを添加したウェルをバックグラウンドウェルとして設けた。次に、上記バッファーで希釈した150nmol/LのFlurescein標識TRAP220/DRIP−2(invitogen社)と、32nmol/Lのテルビウム標識抗GST抗体(invitogen社)を各ウェルに添加した。プレートを室温で16〜24時間インキュベーションした後、各ウェルについて320nmで励起したときの495nm及び520nmの蛍光を測定し、Ratio(520nmの蛍光値/495nmの蛍光値)を算出した。
被験化合物を添加した各ウェルのRatioを、バックグラウンドウェルのRatioで除したFold changeを算出した後、シグモイド曲線(可変勾配)に回帰して、RORγ−LBDとコアクチベーターとの結合阻害のIC50値を算出した。その結果を表1に示す。
Figure 2015129853
この結果から、実施例1〜7の化合物は、RORγ−LBDとコアクチベーターとの結合を著しく阻害することが明らかとなった。
(実施例9)マウス脾細胞におけるIL−17産生抑制作用:
マウス脾細胞を用いて、IL−23刺激によるIL−17産生に対する実施例1〜7の化合物の抑制作用を、The Journal of Biological Chemistry、2003年、第278巻、3号、p.1910−1914に記載の方法を一部改変して評価した。
C57BL/6Jマウス(雄、6〜16週齢)(日本チャールス・リバー株式会社)の脾臓から単一細胞浮遊液を調製し、Histopaque−1083(Sigma社)を用いて脾細胞を調製した。培養培地はRPMI1640培地(Gibco社)に10%FBS(Gibco社)、50U/mLペニシリン/50μg/mLストレプトマイシン(Gibco社)、50μmol/L 2−メルカプトエタノール(Gibco社)及び100U/mL ヒトIL−2((株)細胞科学研究所)を添加して使用した。被験化合物はDMSOに溶解した後、培養培地でDMSOの最終濃度が0.1%となるように希釈して使用した。96ウェル平底プレート(コーニング社)のウェルに、培養培地で調製した脾細胞(3×10個/ウェル)を播種し、被験化合物及び10ng/mLのヒトIL−23(R&D systems社)を加えて、37℃、5%COの条件下で3日間培養した。なお、ヒトIL−23非添加かつ被験化合物非添加、及び、ヒトIL−23添加かつ被験化合物非添加のウェルを設けた。培養終了後、培養上清を採取して上清中のIL−17産生量をELISA法(R&D systems社)により定量した。
IL−17産生抑制率(%)は下式から算出した。

IL−17産生抑制率(%)=(1−((IL−23添加かつ被験化合物添加時のIL−17産生量)−(IL−23非添加かつ被験化合物非添加時のIL−17産生量))/((IL−23添加かつ被験化合物非添加時のIL−17産生量)−(IL−23非添加かつ被験化合物非添加時のIL−17産生量)))×100
被験化合物5μmol/LでのIL−17産生抑制率(%)を表2に示す。
Figure 2015129853
この結果から、実施例1〜7の化合物は、IL−17産生を抑制することが明らかとなった。
(実施例10) マウス実験的自己免疫性脳脊髄炎モデルに対する抑制効果:
マウス実験的自己免疫性脳脊髄炎モデルの神経症状スコアの上昇に対する、実施例1の化合物及び実施例5の化合物の作用を評価した。マウス実験的自己免疫性脳脊髄炎モデルは、Hindingerらの方法(Journal of Neuroscience Research、2006年、第84巻、p.1225−1234)を一部改変して作製した。
4mg/mLの濃度に調製したミエリンオリゴデンドロサイト糖蛋白質の部分合成ペプチド(MOG35−55;CS Bio社)を含むPBS溶液とFreundの完全アジュバントとを等量混合したMOG35−55投与液を、C57BL/6J系マウス(雄、8週齢又は9週齢)(日本チャールス・リバー株式会社)の側腹部両側の皮内に計0.1mL(片側0.05mL)接種した。さらに、MOG35−55投与液の接種当日及び2日後に、1μg/mLの濃度に調製した百日咳毒素(Sigma社)をマウス腹腔内に200μL投与した。
MOG35−55投与液の接種2日後から連日、マウスに実施例1の化合物を100mg/kgの用量で1日2回腹腔内投与、又は実施例5の化合物を30mg/kgの用量で1日2回腹腔内投与した。なお、実施例1の化合物及び実施例5の化合物は、DMSO(Sigma社)に溶解して用いた。マウスに実施例1の化合物を投与した群を、実施例1の化合物投与群、実施例5の化合物を投与した群を、実施例5の化合物投与群とした。溶媒投与群には、DMSOを同様に投与した。
MOG35−55投与液の接種14〜19日後のいずれかの日に、被験化合物を投与した群とそれに対応する溶媒投与群の神経症状スコアをスコアリング(0:正常、1:尻尾弛緩又は後肢衰弱、2:尻尾弛緩及び後肢衰弱、3:後肢部分麻痺、4:後肢完全麻痺、5:瀕死状態)した。スコアリング方法は、Current Protocols in Immunology(John Wiley & Sons.Inc、2000年、p.15.1.1−15.1.20)に記載された方法を用いた。
MOG35−55投与液の接種により、実施例1の化合物投与群に対応する溶媒投与群の神経症状スコアは14日後に1.3、16日後に2.4となり、19日後には3.1まで上昇した。これに対し、実施例1の化合物投与群の神経症状スコアは著しく低下した。実施例1の化合物による神経症状悪化の抑制率は、MOG35−55投与液の接種14日後で84.6%、16日後で83.3%、19日後で67.7%であった。
MOG35−55投与液の接種により、実施例5の化合物投与群に対応する溶媒投与群の神経症状スコアは15日後に1.9まで上昇した。これに対し、実施例5の化合物投与群の神経症状スコアは著しく低下した。実施例5の化合物による神経症状悪化の抑制率は、MOG35−55投与液の接種15日後で73.7%であった。
この結果から、実施例1及び実施例5の化合物は、多発性硬化症に対して著しい神経症状抑制効果を示すことが明らかとなった。
(実施例11)イミキモド誘発マウス乾癬モデルに対する抑制効果:
イミキモド誘発マウス乾癬モデルの症状進行に伴って増加する皮膚の厚みを指標として、皮膚の厚みの増加に対する、実施例1の化合物の作用を評価した。イミキモド誘発マウス乾癬モデルは、Schaperらの方法(The Journal of Dermatological Science、2013年、第71巻、第1号、p.29−36)に準じて作製した。
BALB/c系マウス(雄、7週齢)(日本チャールス・リバー株式会社)を、予備飼育の後、8週齢で使用した。イミキモド初回投与日(以下、誘発日)の4日前に、イソフルラン麻酔下でマウスの背部を電気バリカンで毛刈りをした後、誘発日の3日前に除毛剤(エピラット;カネボウ社)を用いて除毛した。乾癬モデル誘発の為、70mgのベセルナクリーム5%(イミキモド投与量3.5mg/body/day)を、誘発日から誘発後2日目までの3日間、1日1回、除毛したマウス背部に塗布した。
誘発日から誘発後2日目までの3日間、マウスに実施例1の化合物を100mg/kgの用量で1日2回腹腔内投与した。なお、実施例1の化合物は、DMSO(Sigma社)に溶解して用いた。マウスに実施例1の化合物を投与した群を、実施例1の化合物投与群とした。溶媒投与群には、DMSOを同様に投与した。
誘発日のイミキモド投与前(誘発前)の背部皮膚の厚みと、誘発後3日目の背部皮膚の厚みを、デジタルマイクロメーター(ミツトヨ社)を用いて測定し、その変化(誘発後3日目の背部皮膚の厚み−誘発前の背部皮膚の厚み)を薬効評価の指標とした。
イミキモドの投与により、溶媒投与群の誘発後3日目の背部皮膚の厚みは、誘発前の背部皮膚の厚みに対して0.34mm増加した。これに対し、実施例1の化合物投与群の皮膚の厚みの変化は著しく低下した。実施例1の化合物による皮膚の厚みの増加に対する抑制率は、41.2%であった。
この結果から、実施例1の化合物は、乾癬に対して著しい症状抑制効果を示すことが明らかとなった。
本発明の環状アミン誘導体は、優れたRORγアンタゴニスト活性を有するため、RORγの機能を抑制することによって病態の改善又は症状の寛解が期待できる疾患に対する医薬として利用することができる。特に、自己免疫疾患及びアレルギー性疾患の治療剤又は予防剤として利用できる。

Claims (10)

  1. 下記の一般式(I)で示される環状アミン誘導体。
    Figure 2015129853
    [式中、Aは、下記の一般式(IIa)又は(IIb)で示される基を表し、Rは、1又は2個の水素原子がそれぞれ独立にハロゲン原子で置換されていてもよい、炭素数1〜3のアルキル基又は炭素数3〜5のシクロアルキル基を表し、実線と点線との二重線は、単結合又は二重結合を表す。
    Figure 2015129853
    (式中、R及びRは、それぞれ独立して、1又は2個の水素原子がそれぞれ独立にハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基を表し、Rは、1又は2個の水素原子がそれぞれ独立にハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数3〜6の単環系炭化水素基を表し、Rは、1又は2個の水素原子がそれぞれ独立にハロゲン原子で置換されていてもよい、炭素数1〜3のアルキル基又は炭素数3〜6の単環系炭化水素基を表す。)]
  2. 及びRは、それぞれ独立して、1又は2個の水素原子が塩素原子で置換されていてもよいフェニル基であり、Rは、炭素数3〜6の単環系炭化水素基であり、Rは、炭素数1〜3のアルキル基又は炭素数3〜6の単環系炭化水素基であり、Rは、炭素数1〜3のアルキル基又は炭素数3〜5のシクロアルキル基である、請求項1記載の環状アミン誘導体。
  3. Aは、一般式(IIa)で示される基であり、Rは、3−クロロフェニル基である、請求項1又は2記載の環状アミン誘導体。
  4. Aは、一般式(IIa)で示される基であり、Rは、2−クロロフェニル基である、請求項1又は2記載の環状アミン誘導体。
  5. Aは、一般式(IIb)で示される基であり、Rは、フェニル基である、請求項1又は2記載の環状アミン誘導体。
  6. Aは、一般式(IIb)で示される基であり、Rは、メチル基又はフェニル基である、請求項1又は2記載の環状アミン誘導体。
  7. 請求項1〜6のいずれか一項記載の環状アミン誘導体を有効成分として含有する、医薬。
  8. 請求項1〜6のいずれか一項記載の環状アミン誘導体を有効成分として含有する、レチノイド関連オーファン受容体γアンタゴニスト。
  9. 請求項1〜6のいずれか一項記載の環状アミン誘導体を有効成分として含有する、自己免疫疾患の治療剤又は予防剤。
  10. 請求項1〜6のいずれか一項記載の環状アミン誘導体を有効成分として含有する、アレルギー性疾患の治療剤又は予防剤。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7125875B2 (en) * 1999-04-15 2006-10-24 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
JP2004083511A (ja) * 2002-08-28 2004-03-18 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd アクリルアミド誘導体
WO2008124000A2 (en) * 2007-04-02 2008-10-16 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Thiazole derivatives as androgen receptor modulator compounds
US20110230497A1 (en) * 2008-11-07 2011-09-22 H. Lundbeck A/S Biologically active amides
WO2012028100A1 (en) * 2010-09-01 2012-03-08 Glaxo Group Limited Novel compounds
WO2012027965A1 (en) * 2010-09-01 2012-03-08 Glaxo Group Limited Novel compounds
SG194526A1 (en) * 2011-04-28 2013-12-30 Japan Tobacco Inc Amide compound and pharmaceutical application therefor

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