JP2001114689A - チロシン脱リン酸化酵素阻害剤 - Google Patents
チロシン脱リン酸化酵素阻害剤Info
- Publication number
- JP2001114689A JP2001114689A JP29700099A JP29700099A JP2001114689A JP 2001114689 A JP2001114689 A JP 2001114689A JP 29700099 A JP29700099 A JP 29700099A JP 29700099 A JP29700099 A JP 29700099A JP 2001114689 A JP2001114689 A JP 2001114689A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- thioxo
- tyrosine
- naphthyl
- cells
- dichlorophenyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 title abstract description 8
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 8
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 title abstract 2
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 title abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 3
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims abstract description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 3
- 229940076850 Tyrosine phosphatase inhibitor Drugs 0.000 claims description 4
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 abstract description 9
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 abstract description 9
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 abstract description 6
- 108010013709 Leukocyte Common Antigens Proteins 0.000 abstract description 5
- 102000017095 Leukocyte Common Antigens Human genes 0.000 abstract description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 abstract description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 5
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 abstract description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 abstract description 3
- 206010021432 Immunisation reaction Diseases 0.000 abstract 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 abstract 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 abstract 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- -1 troche Substances 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 101000738771 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Proteins 0.000 description 4
- 102100037422 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Human genes 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- HFQMOGALOISKAX-UHFFFAOYSA-N 1,3-diphenyl-5-sulfanylideneimidazolidine-2,4-dione Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C(N(C(C1=O)=S)C1=CC=CC=C1)=O HFQMOGALOISKAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 3
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- OZFRQAPSDDFDCN-UHFFFAOYSA-N n-cyano-n-(3,4-dichlorophenyl)methanethioamide Chemical compound ClC1=CC=C(N(C=S)C#N)C=C1Cl OZFRQAPSDDFDCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 3
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 102000045595 Phosphoprotein Phosphatases Human genes 0.000 description 2
- 108700019535 Phosphoprotein Phosphatases Proteins 0.000 description 2
- BTKMJKKKZATLBU-UHFFFAOYSA-N [2-(1,3-benzothiazol-2-yl)-1,3-benzothiazol-6-yl] dihydrogen phosphate Chemical compound C1=CC=C2SC(C3=NC4=CC=C(C=C4S3)OP(O)(=O)O)=NC2=C1 BTKMJKKKZATLBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N imidazolidin-2-one Chemical compound O=C1NCCN1 YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 2
- UYGPCMSJOFGHQE-UHFFFAOYSA-N n-cyano-n-phenylmethanethioamide Chemical compound S=CN(C#N)C1=CC=CC=C1 UYGPCMSJOFGHQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKFJKGMPGYROCL-UHFFFAOYSA-N phenyl isothiocyanate Chemical compound S=C=NC1=CC=CC=C1 QKFJKGMPGYROCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 2
- OSBIEFWIIINTNJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-4-isothiocyanatobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(N=C=S)C=C1Cl OSBIEFWIIINTNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUVGVQBXSOYDQW-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(3,4-dichlorophenyl)-4-imino-5-sulfanylideneimidazolidin-2-one Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1N1C(=N)C(=S)N(C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)C1=O QUVGVQBXSOYDQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDQNKCYCTYYMAA-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanatonaphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(N=C=O)=CC=CC2=C1 BDQNKCYCTYYMAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFUVCHZWGSJKEQ-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichlorphenylisocyanate Chemical compound ClC1=CC=C(N=C=O)C=C1Cl MFUVCHZWGSJKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUFFFDXWUHTXBV-UHFFFAOYSA-N 4-imino-1,3-diphenyl-5-sulfanylideneimidazolidin-2-one Chemical compound S=C1C(=N)N(C=2C=CC=CC=2)C(=O)N1C1=CC=CC=C1 TUFFFDXWUHTXBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000879758 Homo sapiens Sjoegren syndrome nuclear autoantigen 1 Proteins 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 102000009097 Phosphorylases Human genes 0.000 description 1
- 108010073135 Phosphorylases Proteins 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 102100037330 Sjoegren syndrome nuclear autoantigen 1 Human genes 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 229910000413 arsenic oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002594 arsenic trioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940084030 carboxymethylcellulose calcium Drugs 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000008624 imidazolidinones Chemical class 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEKVHGDUBCZHRB-UHFFFAOYSA-N phenylarsenic Chemical compound [As]C1=CC=CC=C1 IEKVHGDUBCZHRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940117953 phenylisothiocyanate Drugs 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- CMZUMMUJMWNLFH-UHFFFAOYSA-N sodium metavanadate Chemical compound [Na+].[O-][V](=O)=O CMZUMMUJMWNLFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229910000166 zirconium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
Abstract
(57)【要約】
【課題】 免疫、アレルギー反応に関与するＴ細胞及び
肥満細胞の活性化に関与しＣＤ４５抗原が有するチロシ
ンホスファターゼを阻害する、新規な作用機作を有する
薬剤を提供すること。 【解決手段】 式 【化１０】 （式中、Ｒ1及びＲ2は同一又は相異なってフェニル基、
ハロゲン原子１〜３個で置換されたフェニル基又はナフ
チル基を示し、Ｘは酸素原子又はイミノ基を示す。）で
表される化合物を有効成分として含むことを特徴とする
チロシン脱リン酸化酵素阻害剤。
肥満細胞の活性化に関与しＣＤ４５抗原が有するチロシ
ンホスファターゼを阻害する、新規な作用機作を有する
薬剤を提供すること。 【解決手段】 式 【化１０】 （式中、Ｒ1及びＲ2は同一又は相異なってフェニル基、
ハロゲン原子１〜３個で置換されたフェニル基又はナフ
チル基を示し、Ｘは酸素原子又はイミノ基を示す。）で
表される化合物を有効成分として含むことを特徴とする
チロシン脱リン酸化酵素阻害剤。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明はチロシン脱リン酸化
酵素阻害剤に関し、詳しくはアレルギーの治療に有用な
医薬品への利用が期待されるＣＤ４５抗原が有するチロ
シン脱リン酸化酵素の阻害剤に関するものである。
酵素阻害剤に関し、詳しくはアレルギーの治療に有用な
医薬品への利用が期待されるＣＤ４５抗原が有するチロ
シン脱リン酸化酵素の阻害剤に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】蛋白質のチロシン残基の可逆的リン酸化
は細胞機能発現に関与する情報伝達系において重要な役
割を果たしている。情報伝達に関与する分子はそのチロ
シン残基のリン酸化状態により酵素活性を誘導、分子構
造を変化させる。このリン酸化状態はリン酸化酵素（キ
ナーゼ）及び脱リン酸化酵素（ホスファターゼ）により
制御されている。ヒト白血球共通抗原であるＣＤ４５
は、免疫、アレルギー反応に関与するＴ細胞や肥満細胞
の活性化に必要なシグナル伝達を調節する分子である。
従って、ＣＤ４５抗原が有するチロシンホスファターゼ
活性を阻害することにより、Ｔ細胞由来のIV型アレルギ
ー、ＩｇＥ由来のＩ型アレルギー、及び両者が関与する
皮膚炎などの免疫応答を初期段階で抑制することが可能
と考えられる。
は細胞機能発現に関与する情報伝達系において重要な役
割を果たしている。情報伝達に関与する分子はそのチロ
シン残基のリン酸化状態により酵素活性を誘導、分子構
造を変化させる。このリン酸化状態はリン酸化酵素（キ
ナーゼ）及び脱リン酸化酵素（ホスファターゼ）により
制御されている。ヒト白血球共通抗原であるＣＤ４５
は、免疫、アレルギー反応に関与するＴ細胞や肥満細胞
の活性化に必要なシグナル伝達を調節する分子である。
従って、ＣＤ４５抗原が有するチロシンホスファターゼ
活性を阻害することにより、Ｔ細胞由来のIV型アレルギ
ー、ＩｇＥ由来のＩ型アレルギー、及び両者が関与する
皮膚炎などの免疫応答を初期段階で抑制することが可能
と考えられる。
【０００３】これまでにチロシンホスファターゼ阻害剤
としてバナジウム酸ナトリウムやフェニル酸化砒素が報
告されており、ＩｇＥによる肥満細胞の脱顆粒反応を阻
害することが知られている。しかし、これらの化合物は
重金属による毒性が問題となっている。そこで、低分子
有機化合物の阻害剤が望まれている。
としてバナジウム酸ナトリウムやフェニル酸化砒素が報
告されており、ＩｇＥによる肥満細胞の脱顆粒反応を阻
害することが知られている。しかし、これらの化合物は
重金属による毒性が問題となっている。そこで、低分子
有機化合物の阻害剤が望まれている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、免疫、アレ
ルギー反応に関与するＴ細胞及び肥満細胞の活性化に関
与しＣＤ４５抗原が有するチロシンホスファターゼを阻
害する、新規な作用機作を有する薬剤を提供することを
目的とする。
ルギー反応に関与するＴ細胞及び肥満細胞の活性化に関
与しＣＤ４５抗原が有するチロシンホスファターゼを阻
害する、新規な作用機作を有する薬剤を提供することを
目的とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは上記を目的
に鋭意検討した結果、ある種のイミダゾリジノン誘導体
が前記課題を達成できることを見出し、本発明を完成し
た。すなわち、本発明は、式（Ｉ）
に鋭意検討した結果、ある種のイミダゾリジノン誘導体
が前記課題を達成できることを見出し、本発明を完成し
た。すなわち、本発明は、式（Ｉ）
【０００６】
【化２】
【０００７】（式中、Ｒ1及びＲ2は同一又は相異なって
フェニル基、ハロゲン原子１〜３個で置換されたフェニ
ル基又はナフチル基を示し、Ｘは酸素原子又はイミノ基
を示す。）で表される化合物を有効成分として含むこと
を特徴とするチロシン脱リン酸化酵素阻害剤である。
フェニル基、ハロゲン原子１〜３個で置換されたフェニ
ル基又はナフチル基を示し、Ｘは酸素原子又はイミノ基
を示す。）で表される化合物を有効成分として含むこと
を特徴とするチロシン脱リン酸化酵素阻害剤である。
【０００８】
【発明の実施の形態】式（Ｉ）で表される化合物におけ
るハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子
又はヨウ素原子である。これらのハロゲン原子は、フェ
ニル基に置換してる場合同一であっても又は相異なって
いてもよい。式（Ｉ）で表される化合物は、Ber.Dtsch.
Chem.Ges.、第57巻、981頁、(1924年)とJ.Org.Chem.、
第44巻、3858頁、(1979年)に記載された方法又はそれに
準じた方法により製造することができる。
るハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子
又はヨウ素原子である。これらのハロゲン原子は、フェ
ニル基に置換してる場合同一であっても又は相異なって
いてもよい。式（Ｉ）で表される化合物は、Ber.Dtsch.
Chem.Ges.、第57巻、981頁、(1924年)とJ.Org.Chem.、
第44巻、3858頁、(1979年)に記載された方法又はそれに
準じた方法により製造することができる。
【０００９】本発明に係る化合物は、経口又は非経口的
に投与することができる。その投与剤型は錠剤、カプセ
ル剤、顆粒剤、散剤、粉剤、トローチ剤、軟膏剤、クリ
ーム剤、乳剤、懸濁剤、坐剤、注射剤などであり、いず
れも慣用の製剤技術（例えば、第１２改正日本薬局方に
規定する方法）によって製造することができる。これら
の投与剤型は、患者の症状、年齢及び治療の目的に応じ
て適宜選択することができる。各種剤型の製剤の製造に
おいては、常用の賦形剤（例えば、結晶セルロース、デ
ンプン、乳糖、マンニトールなど）、結合剤（例えば、
ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン
など）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、
タルクなど）、崩壊剤（例えば、カルボキシメチルセル
ロースカルシウムなど）などを用いることができる。
に投与することができる。その投与剤型は錠剤、カプセ
ル剤、顆粒剤、散剤、粉剤、トローチ剤、軟膏剤、クリ
ーム剤、乳剤、懸濁剤、坐剤、注射剤などであり、いず
れも慣用の製剤技術（例えば、第１２改正日本薬局方に
規定する方法）によって製造することができる。これら
の投与剤型は、患者の症状、年齢及び治療の目的に応じ
て適宜選択することができる。各種剤型の製剤の製造に
おいては、常用の賦形剤（例えば、結晶セルロース、デ
ンプン、乳糖、マンニトールなど）、結合剤（例えば、
ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン
など）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、
タルクなど）、崩壊剤（例えば、カルボキシメチルセル
ロースカルシウムなど）などを用いることができる。
【００１０】本発明に係る化合物の投与量は、成人を治
療する場合で１日５０〜２０００ｍｇであり、これを１
日１回又は数回に分けて投与する。この投与量は、患者
の年齢、体重及び症状によって適宜増減することができ
る。
療する場合で１日５０〜２０００ｍｇであり、これを１
日１回又は数回に分けて投与する。この投与量は、患者
の年齢、体重及び症状によって適宜増減することができ
る。
【００１１】
【発明の効果】本発明に係る化合物は、ＣＤ４５抗原が
有するチロシンホスファターゼの活性を阻害する作用を
示し、ヒト及び動物（農園動物を含む）におけるチロシ
ンホスファターゼが関わる疾病、例えば免疫、各種アレ
ルギー性疾患の治療剤として有用である。
有するチロシンホスファターゼの活性を阻害する作用を
示し、ヒト及び動物（農園動物を含む）におけるチロシ
ンホスファターゼが関わる疾病、例えば免疫、各種アレ
ルギー性疾患の治療剤として有用である。
【００１２】
【実施例】次に、製造例及び試験例を挙げて本発明をさ
らに詳細に説明する。 製造例１ ５−イミノ−１−ナフチル−３−(３,４−ジクロロフェ
ニル)−４−チオキソ−２−イミダゾリジノンの合成 (１)シアン化カリウム(５.３ｇ)を水(５０ｍｌ)に溶か
した溶液に３,４−ジクロロフェニルイソチオシアネー
ト(１５.０ｇ)をエタノール(１０ｍｌ)とテトラヒドロ
フラン(２０ｍｌ)の混合溶媒に溶かした溶液を滴下し、
室温で１時間攪拌した。反応混合物を氷冷した１規定塩
酸(１００ｍｌ)に注ぎ込み、析出した結晶を濾過して
水、ヘキサンで順次洗浄して粗結晶のＮ−(３,４−ジク
ロロフェニル)シアノチオホルムアミド(１６.３６ｇ)を
得た。
らに詳細に説明する。 製造例１ ５−イミノ−１−ナフチル−３−(３,４−ジクロロフェ
ニル)−４−チオキソ−２−イミダゾリジノンの合成 (１)シアン化カリウム(５.３ｇ)を水(５０ｍｌ)に溶か
した溶液に３,４−ジクロロフェニルイソチオシアネー
ト(１５.０ｇ)をエタノール(１０ｍｌ)とテトラヒドロ
フラン(２０ｍｌ)の混合溶媒に溶かした溶液を滴下し、
室温で１時間攪拌した。反応混合物を氷冷した１規定塩
酸(１００ｍｌ)に注ぎ込み、析出した結晶を濾過して
水、ヘキサンで順次洗浄して粗結晶のＮ−(３,４−ジク
ロロフェニル)シアノチオホルムアミド(１６.３６ｇ)を
得た。
【００１３】
【化３】
【００１４】(２)Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)シア
ノチオホルムアミド(２.６３ｇ)と１−ナフチルイソシ
アネート(１.６ｍｌ)のトルエン(３０ｍｌ)溶液にトリ
エチルアミンを１０滴滴下し、室温で一晩攪拌した。反
応混合物を酢酸エチル(３００ｍｌ)で希釈した後、飽和
食塩水(１００ｍｌ×３回)で洗浄した。有機層を無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。シリカゲル
フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘ
キサン＝１／６）で溶出した後エタノールで再結晶し、
オレンジ色結晶の５−イミノ−１−ナフチル−３−(３,
４−ジクロロフェニル)−４−チオキソ−２−イミダゾ
リジノン(３.３１ｇ)を得た。融点 １７３〜１７５℃
（分解）。
ノチオホルムアミド(２.６３ｇ)と１−ナフチルイソシ
アネート(１.６ｍｌ)のトルエン(３０ｍｌ)溶液にトリ
エチルアミンを１０滴滴下し、室温で一晩攪拌した。反
応混合物を酢酸エチル(３００ｍｌ)で希釈した後、飽和
食塩水(１００ｍｌ×３回)で洗浄した。有機層を無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。シリカゲル
フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘ
キサン＝１／６）で溶出した後エタノールで再結晶し、
オレンジ色結晶の５−イミノ−１−ナフチル−３−(３,
４−ジクロロフェニル)−４−チオキソ−２−イミダゾ
リジノン(３.３１ｇ)を得た。融点 １７３〜１７５℃
（分解）。
【００１５】
【化４】
【００１６】製造例２ １−ナフチル−３−(３,４−ジクロロフェニル)−４−
チオキソ−２,５−イミダゾリジンジオンの合成 ５−イミノ−１−ナフチル−３−(３,４−ジクロロフェ
ニル)−４−チオキソ−２−イミダゾリジノン(１.００
ｇ)にエタノール(９０ｍｌ)加え、加熱し溶解した。そ
の溶液に濃塩酸(５ｍｌ)を加え、室温で５時間攪拌し
た。反応混合物を水に注ぎ込み、析出した結晶を濾過し
てヘキサンで洗浄した。選られた粗結晶をエタノールで
再結晶して赤色粉末の１−ナフチル−３−(３,４−ジク
ロロフェニル)−４−チオキソ−２,５−イミダゾリジン
ジオン(０.７３ｇ)を得た。融点 １８１〜１８３.５
℃。
チオキソ−２,５−イミダゾリジンジオンの合成 ５−イミノ−１−ナフチル−３−(３,４−ジクロロフェ
ニル)−４−チオキソ−２−イミダゾリジノン(１.００
ｇ)にエタノール(９０ｍｌ)加え、加熱し溶解した。そ
の溶液に濃塩酸(５ｍｌ)を加え、室温で５時間攪拌し
た。反応混合物を水に注ぎ込み、析出した結晶を濾過し
てヘキサンで洗浄した。選られた粗結晶をエタノールで
再結晶して赤色粉末の１−ナフチル−３−(３,４−ジク
ロロフェニル)−４−チオキソ−２,５−イミダゾリジン
ジオン(０.７３ｇ)を得た。融点 １８１〜１８３.５
℃。
【００１７】
【化５】
【００１８】製造例３ ５−イミノ−１,３−ビス(３,４−ジクロロフェニル)−
４−チオキソ−２−イミダゾリジノンの合成 Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)シアノチオホルムアミ
ド(２.３１ｇ)と３,４−ジクロロフェニルイソシアネー
ト(１.８８ｍｌ)のトルエン(２５ｍｌ)溶液にトリエチ
ルアミンを５滴滴下し、室温で２時間半攪拌した。析出
した結晶を濾過してヘキサンで洗浄した。粗結晶を酢酸
エチルで再結晶し、オレンジ色粉末の５−イミノ−１,
３−ビス(３,４−ジクロロフェニル)−４−チオキソ−
２−イミダゾリジノン(３.２４ｇ)を得た。融点２０８
〜２１１℃（分解）。
４−チオキソ−２−イミダゾリジノンの合成 Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)シアノチオホルムアミ
ド(２.３１ｇ)と３,４−ジクロロフェニルイソシアネー
ト(１.８８ｍｌ)のトルエン(２５ｍｌ)溶液にトリエチ
ルアミンを５滴滴下し、室温で２時間半攪拌した。析出
した結晶を濾過してヘキサンで洗浄した。粗結晶を酢酸
エチルで再結晶し、オレンジ色粉末の５−イミノ−１,
３−ビス(３,４−ジクロロフェニル)−４−チオキソ−
２−イミダゾリジノン(３.２４ｇ)を得た。融点２０８
〜２１１℃（分解）。
【００１９】
【化６】
【００２０】製造例４ １,３−ジフェニル−４−チオキソ−２,５−イミダゾリ
ジンジオンの合成 (１)シアン化カリウム(５.３ｇ)を水(５０ｍｌ)に溶か
した溶液にフェニルイソチオシアネート(１０.０ｍｌ)
をテトラヒドロフラン(３０ｍｌ)に溶かした溶液を滴下
し、室温で１時間攪拌した。反応混合物を氷冷した１規
定塩酸(１００ｍｌ)に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出して
飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、溶媒を留去した。シリカゲルフラッシュカラ
ムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／
３）で溶出し、茶色粉末のＮ−フェニルシアノチオホル
ムアミド(１２.１５ｇ)を得た。
ジンジオンの合成 (１)シアン化カリウム(５.３ｇ)を水(５０ｍｌ)に溶か
した溶液にフェニルイソチオシアネート(１０.０ｍｌ)
をテトラヒドロフラン(３０ｍｌ)に溶かした溶液を滴下
し、室温で１時間攪拌した。反応混合物を氷冷した１規
定塩酸(１００ｍｌ)に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出して
飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、溶媒を留去した。シリカゲルフラッシュカラ
ムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／
３）で溶出し、茶色粉末のＮ−フェニルシアノチオホル
ムアミド(１２.１５ｇ)を得た。
【００２１】
【化７】
【００２２】(２)Ｎ−フェニルシアノチオホルムアミド
(２.１２ｇ)とフェニルイソシアネート(１.４２ｍｌ)の
トルエン(３０ｍｌ)溶液にトリエチルアミンを１０滴滴
下し、室温で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチル
(３００ｍｌ)で希釈した後、飽和食塩水（１００ｍｌ×
３回）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、溶媒を留去した。シリカゲルフラッシュカラムク
ロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン勾配＝１／
７）で精製し、オレンジ色結晶の５−イミノ−１,３−
ジフェニル−４−チオキソ−２−イミダゾリジノン(３.
５４ｇ)を得た。融点 １１６〜１１８℃。
(２.１２ｇ)とフェニルイソシアネート(１.４２ｍｌ)の
トルエン(３０ｍｌ)溶液にトリエチルアミンを１０滴滴
下し、室温で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチル
(３００ｍｌ)で希釈した後、飽和食塩水（１００ｍｌ×
３回）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、溶媒を留去した。シリカゲルフラッシュカラムク
ロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン勾配＝１／
７）で精製し、オレンジ色結晶の５−イミノ−１,３−
ジフェニル−４−チオキソ−２−イミダゾリジノン(３.
５４ｇ)を得た。融点 １１６〜１１８℃。
【００２３】
【化８】
【００２４】(３)５−イミノ−１,３−ジフェニル−４
−チオキソ−２−イミダゾリジノン(２.８０ｇ)のエタ
ノール(４０ｍｌ)溶液に濃塩酸(３ｍｌ)を加え、室温で
２時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ込み、析出した
結晶を濾過してヘキサンで洗浄した。得られた粗結晶を
酢酸エチル／ヘキサンの混合溶媒で再結晶して赤色結晶
の１,３−ジフェニル−４−チオキソ−２,５−イミダゾ
リジンジオン(２.１６ｇ)を得た。融点 １５８〜１５
９.５℃。
−チオキソ−２−イミダゾリジノン(２.８０ｇ)のエタ
ノール(４０ｍｌ)溶液に濃塩酸(３ｍｌ)を加え、室温で
２時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ込み、析出した
結晶を濾過してヘキサンで洗浄した。得られた粗結晶を
酢酸エチル／ヘキサンの混合溶媒で再結晶して赤色結晶
の１,３−ジフェニル−４−チオキソ−２,５−イミダゾ
リジンジオン(２.１６ｇ)を得た。融点 １５８〜１５
９.５℃。
【００２５】
【化９】
【００２６】試験例［タンパク質脱リン酸化酵素ＣＤ４
５阻害作用］ タンパク質チロシン脱リン酸化酵素ＣＤ４５は培養細胞
Ball-１の細胞膜より調整した。ＣＤ４５を多量発現し
ているヒト白血病細胞Ball-１を３７℃で１０％仔牛血
清を含むRPMI1640培地にて５％炭酸ガスと水蒸気を飽和
させて培養器内で培養した。細胞を５×１０7個／mlに
調製し、２５ｍＭトリス塩酸(ｐＨ７.５)、２５ｍＭシ
ュークロース、０.１ｍＭエチレンジアミンテトラアセ
ティックアシドジソジウムソルト(EDTA)、５ｍＭ塩化マ
グネシウム、１ｍＭフェニルメチルスルフォニルフルオ
ライド(PMSF)の組成バッファーに懸濁後、細胞を超音波
破砕し、５分間遠心した上清を酵素溶液とした。
５阻害作用］ タンパク質チロシン脱リン酸化酵素ＣＤ４５は培養細胞
Ball-１の細胞膜より調整した。ＣＤ４５を多量発現し
ているヒト白血病細胞Ball-１を３７℃で１０％仔牛血
清を含むRPMI1640培地にて５％炭酸ガスと水蒸気を飽和
させて培養器内で培養した。細胞を５×１０7個／mlに
調製し、２５ｍＭトリス塩酸(ｐＨ７.５)、２５ｍＭシ
ュークロース、０.１ｍＭエチレンジアミンテトラアセ
ティックアシドジソジウムソルト(EDTA)、５ｍＭ塩化マ
グネシウム、１ｍＭフェニルメチルスルフォニルフルオ
ライド(PMSF)の組成バッファーに懸濁後、細胞を超音波
破砕し、５分間遠心した上清を酵素溶液とした。
【００２７】当該試験は、ＣＤ４５を含む酵素溶液に一
連の希釈倍率の測定対象物を加え、基質としてAttophos
TM Substrate（アマシャム社製）を用い、３７℃で３０
分間反応後AttophosTM Calibrator(アマシャム社製)を
加えて反応停止させた。反応液の蛍光強度を蛍光プレー
トリーダー（モデル：1420 ARVOTM：Wallac社製）で測
定して、これを脱リン酸化酵素活性の指標とした。
連の希釈倍率の測定対象物を加え、基質としてAttophos
TM Substrate（アマシャム社製）を用い、３７℃で３０
分間反応後AttophosTM Calibrator(アマシャム社製)を
加えて反応停止させた。反応液の蛍光強度を蛍光プレー
トリーダー（モデル：1420 ARVOTM：Wallac社製）で測
定して、これを脱リン酸化酵素活性の指標とした。
【００２８】結果 本発明に係る化合物無添加時のタンパク質脱リン酸化酵
素活性を１００％とし、化合物を添加したときの５０％
阻害活性を算出した結果、５−イミノ−１−ナフチル−
３−(３,４−ジクロロフェニル)−４−チオキソ−２−
イミダゾリジノンが３.１μＭ、１−ナフチル−３−
(３,４−ジクロロフェニル)−４−チオキソ−２,５−イ
ミダゾリジンジオンが０.７７μＭ、５−イミノ−１,３
−ビス(３,４−ジクロロフェニル)−４−チオキソ−２
−イミダゾリジノンが０.９８μＭ、１,３−ジフェニル
−４−チオキソ−２,５−イミダゾリジンジオンが３.５
μＭであった。
素活性を１００％とし、化合物を添加したときの５０％
阻害活性を算出した結果、５−イミノ−１−ナフチル−
３−(３,４−ジクロロフェニル)−４−チオキソ−２−
イミダゾリジノンが３.１μＭ、１−ナフチル−３−
(３,４−ジクロロフェニル)−４−チオキソ−２,５−イ
ミダゾリジンジオンが０.７７μＭ、５−イミノ−１,３
−ビス(３,４−ジクロロフェニル)−４−チオキソ−２
−イミダゾリジノンが０.９８μＭ、１,３−ジフェニル
−４−チオキソ−２,５−イミダゾリジンジオンが３.５
μＭであった。
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） // Ｃ０７Ｄ 233/96 Ｃ０７Ｄ 233/96 (72)発明者 濱口 卓也 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内 Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 BC38 MA01 MA04 NA14 ZA89 ZB01 ZB13 ZC20
Claims (1)
- 【請求項１】 式 【化１】 （式中、Ｒ1及びＲ2は同一又は相異なってフェニル基、
ハロゲン原子１〜３個で置換されたフェニル基又はナフ
チル基を示し、Ｘは酸素原子又はイミノ基を示す。）で
表される化合物を有効成分として含むことを特徴とする
チロシン脱リン酸化酵素阻害剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP29700099A JP2001114689A (ja) | 1999-10-19 | 1999-10-19 | チロシン脱リン酸化酵素阻害剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP29700099A JP2001114689A (ja) | 1999-10-19 | 1999-10-19 | チロシン脱リン酸化酵素阻害剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2001114689A true JP2001114689A (ja) | 2001-04-24 |
Family
ID=17840961
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP29700099A Pending JP2001114689A (ja) | 1999-10-19 | 1999-10-19 | チロシン脱リン酸化酵素阻害剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2001114689A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2003104964A (ja) * | 2001-09-28 | 2003-04-09 | Taiho Yakuhin Kogyo Kk | Ｃｄｃ２５脱リン酸化酵素阻害活性を有する新規カルボン酸誘導体及び医薬 |
-
1999
- 1999-10-19 JP JP29700099A patent/JP2001114689A/ja active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2003104964A (ja) * | 2001-09-28 | 2003-04-09 | Taiho Yakuhin Kogyo Kk | Ｃｄｃ２５脱リン酸化酵素阻害活性を有する新規カルボン酸誘導体及び医薬 |
| JP4656787B2 (ja) * | 2001-09-28 | 2011-03-23 | 大鵬薬品工業株式会社 | Ｃｄｃ２５脱リン酸化酵素阻害活性を有する新規カルボン酸誘導体及び医薬 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100837420B1 (ko) | 5-히드록시-인돌-3-카르복시산에스테르 유도체 및 이의용도 | |
| RU2642777C2 (ru) | Производные 2-аминопиразина в качестве ингибиторов csf-1r киназы | |
| JP2010013459A (ja) | 痴呆関連疾患、アルツハイマー病およびグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３関連症状の治療におけるオキシインドール誘導体の使用 | |
| CN1183136C (zh) | 吲哚并喹唑啉酮 | |
| JP2015124178A (ja) | 環状アミン誘導体及びその医薬用途 | |
| US20230373933A1 (en) | Small molecule compound serving as jak kinase inhibitor and use thereof | |
| AU2020398022A1 (en) | Thiazololactam compound as ERK inhibitor and use thereof | |
| JP7028780B2 (ja) | ベンズアミド誘導体 | |
| WO1988001167A1 (en) | Inhibition of interleukin-1 production by monocytes and/or macrophages | |
| JP2023550380A (ja) | 重水素修飾チエノピリドン化合物 | |
| WO2015129853A1 (ja) | 環状アミン誘導体及びその医薬用途 | |
| RU2279433C2 (ru) | Новое соединение для лечения импотенции | |
| JP6298172B2 (ja) | Ｇｐｒ１４２アゴニスト化合物 | |
| CN101514179A (zh) | 吲哚酮亚乙基肼羰基化合物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
| JP2001114689A (ja) | チロシン脱リン酸化酵素阻害剤 | |
| WO2019065794A1 (ja) | Ｐａｃ１受容体拮抗薬を用いた鎮痛薬 | |
| US20170190703A9 (en) | Organic compounds | |
| JP3633008B2 (ja) | チエノトリアゾロジアゼピン化合物 | |
| JP2015521605A (ja) | キサンチン誘導体 | |
| JP2014532656A (ja) | 炎症および免疫関連用途のための化合物 | |
| JP2001114678A (ja) | チロシン脱リン酸化酵素阻害剤 | |
| EP3810141A1 (en) | Cysteine-dependent inverse agonists of nuclear receptors ror-gamma/ror-gamma-t and methods of treating diseases or disorders therewith | |
| NL8803092A (nl) | Tromethaminezout van 1-methyl-beta-oxo-alfa-(fenylcarbamoyl)-2-pyrroolpropionitril. | |
| JP4477010B2 (ja) | タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤としてのジアミノピロロキナゾリン化合物 | |
| JP7266090B2 (ja) | 新規なｎ－（イソプロピル－トリアゾリル）ピリジニル）－ヘテロアリール－カルボキサミド誘導体及びその用途 |