WO2019065794A1 - Ｐａｃ１受容体拮抗薬を用いた鎮痛薬 - Google Patents

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崇 栗原
一朗 高▲崎▼
尚樹 豊岡
浩明 合田
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国立大学法人富山大学
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    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • NSAIDs non-steroidal anti-inflammatory drugs
  • opioids narcotic analgesics
  • Pain management with NSAIDs and opioids has many adverse effects such as stomach and kidney injury (more mainly NSAIDs), constipation, nausea and vomiting, dependence, respiratory depression (mainly opioids), etc. And the analgesic effect on neuropathic pain is It is often inadequate, and adverse effects need to be accepted as well to control pain. Therefore, new pain therapeutic agents having a mechanism of action different from those of these drugs are desired.
  • PACAP Pulitary Adenylate Cyclase Activating Polypeptide
  • PACAP is a neuropeptide isolated and determined from sheep hypothalamus in 1989 using rat pituitary adenylate cyclase activity as an indicator, and mechanical pain via spinal cord PAC1 receptor It is not clear what pain (mechanically in humans) causes hypersensitivity (mechanical allodynia: mechanical allodynia: a phenomenon in which pain is felt even when touched) is clinically (in humans) involved.
  • Compound PA-8 has the following formula (A):
  • the compound PA-9 is a compound represented by the following formula (B): It is a compound shown by these.
  • Non-patent documents 5 and 6 have the following formula (I ′): (Wherein, Ar is a substituted phenyl group) Pyrido [2,3-d] pyrimidine-4,7-dione derivatives and methods for their synthesis have been described, but no mention is made of PAC1 receptor antagonism, analgesic activity.
  • An object of the present invention is to provide new pain therapeutic agents having a mechanism of action different from that of NSAIDs and opioids.
  • the compound of the present invention has a nitrogen-containing heterocyclic structure and lactam structure containing two or more nitrogen atoms and is useful as an analgesic, and the analgesic is a novel pain treatment having a mechanism of action different from NSAIDs and opioids. It is a medicine.
  • FIG. 5B shows the evaluation of efficacy (suppression effect of mechanical allodynia induced by intrathecal administration of PACAP) using a mouse pain model.
  • FIG. 5C shows the evaluation of efficacy (suppression effect of mechanical allodynia induced by intrathecal administration of PACAP) using a mouse pain model.
  • FIG. 6 shows the evaluation of drug efficacy (suppression effect of oxaliplatin-induced cold allodynia) using a mouse pain model.
  • FIG. 7 shows the evaluation of drug efficacy (suppressive effect of oxaliplatin-induced cold allodynia) using a mouse pain model.
  • FIG. 8 shows the evaluation of drug efficacy (suppression effect of mechanical allodynia induced by spinal nerve injury) using a mouse pain model.
  • FIG. 9 shows the evaluation of drug efficacy (suppression effect of mechanical allodynia induced by spinal nerve injury) using a mouse pain model.
  • FIG. 10 shows the evaluation of drug efficacy using a mouse pain model.
  • the indazolyl group substituted by a halogen atom represented by R in the above formula (II) is substituted by at least one halogen atom (preferably a chlorine atom) selected from a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom
  • halogen atom preferably a chlorine atom
  • Examples of the aralkyl group represented by R in the formula (II) include a benzyl group and a phenethyl group.
  • the compound represented by the formula (I) is preferably a compound in which R 1 is a C 1-6 -haloalkoxy group such as a trifluoromethoxy group.
  • the compound represented by the above-mentioned formula (II) is preferably a compound in which R is a 3-indazolyl group substituted by at least one chlorine atom.
  • a pharmaceutically acceptable salt is preferable, for example, hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitric acid, pyrolic acid.
  • Inorganic acids such as sulfuric acid and metaphosphoric acid, or organic acids such as citric acid, benzoic acid, acetic acid, propionic acid, fumaric acid, maleic acid, sulfonic acid (eg, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, naphthalenesulfonic acid)
  • the compounds represented by the above formula (I) can be produced, for example, by Shi, DQ et al. J. Heterocyclic Chem. 2009, 46, 1331-1334, or Tu, S. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, It can be produced as shown below according to the method described in 16, 3578-3581.
  • R 1 and R 2 are as defined in the above formula (I)
  • the corresponding aromatic aldehyde compound 2,4-diamino-6-hydroxypyrimidine also known as 2,6-diaminopyrimidin-4 (3H) -one
  • Meldrum's acid in (i) water, triethylbenzylammonium chloride Or (ii) reacting under heating with microwave irradiation, or (iii) reacting under heating in an organic solvent to produce the target compound (I). it can.
  • the compound represented by the above-mentioned formula (II) can be produced, for example, according to the method described in JP-A-2006-510596 as shown below. (Wherein R is as defined in the above formula (II)) That is, after the corresponding amine compound is reacted with itaconic acid to convert it into a ⁇ -lactam carboxylic acid, the compound of interest (II) is reacted with histamine in the presence of a condensing agent (eg, carbodiimide) to obtain the target compound (II) It can be manufactured.
  • a condensing agent eg, carbodiimide
  • the compounds described above can be formulated as analgesics in combination with conventional pharmaceutical carriers.
  • the dosage form is not particularly limited, and is appropriately selected and used as needed. Tablets, capsules, granules, fine granules, powders, sustained release formulations, solutions, suspensions, emulsions, syrups And oral preparations such as elixirs, parenteral preparations such as injections and suppositories.
  • the oral preparation is manufactured in a usual manner using, for example, starch, lactose, sucrose, mannitol, carboxymethylcellulose, inorganic salts and the like.
  • a binder, a disintegrant, a surfactant, a lubricant, a fluidity promoter, a flavoring agent, a coloring agent, a flavor and the like can be appropriately added.
  • binder for example, starch, dextrin, gum arabic, gelatin, hydroxypropyl starch, methyl cellulose, sodium carboxymethylcellulose, hydroxypropyl cellulose, crystalline cellulose, ethyl cellulose, polyvinyl pyrrolidone, macrogol and the like can be mentioned.
  • disintegrant for example, starch, hydroxypropyl starch, sodium carboxymethylcellulose, calcium carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose and the like can be mentioned.
  • talc talc
  • waxes hydrogenated vegetable oil
  • sucrose fatty acid ester sucrose fatty acid ester
  • magnesium stearate calcium stearate
  • aluminum stearate aluminum stearate
  • polyethylene glycol polyethylene glycol
  • fluidity promoter examples include light anhydrous silicic acid, dry aluminum hydroxide gel, synthetic aluminum silicate, magnesium silicate and the like.
  • Injections are prepared according to a conventional method, and distilled water for injection, physiological saline, glucose aqueous solution, olive oil, sesame oil, peanut oil, soybean oil, soybean oil, corn oil, propylene glycol, polyethylene glycol, etc. can be generally used as a diluent . Furthermore, if necessary, a germicide, preservative, stabilizer, tonicity agent, soothing agent, etc. may be added. Also, from the viewpoint of stability, the injection can be filled in a vial or the like and then frozen, the water can be removed by a general lyophilization technique, and the liquid preparation can be reconstituted from the lyophilizate immediately before use.
  • the proportion of the compound of the formula (I) or (II) in the injection may vary between 5 and 50% by weight, but is not limited thereto.
  • parenteral agents include suppositories for rectal administration and the like, and are manufactured according to a conventional method.
  • the formulated analgesic varies depending on the dosage form, administration route and the like, for example, it can be administered 1 to 4 times a day for a period of 1 week to 3 months.
  • the desired effect as an oral preparation may vary depending on the age, body weight, and degree of disease of the patient, but in the case of adults normally, it may be, for example, 0 as the weight of the compound of the formula (I) or (II). It is appropriate to take 1 to 1000 mg, preferably 1 to 500 mg, in divided doses several times a day.
  • the analgesic agent of the present invention is neuropathic pain (eg, peripheral neuropathic pain associated with trauma, peripheral neuropathic pain associated with cancer chemotherapy), pain associated with cancer chemotherapy, diabetic neuralgia, diabetic It can be used to treat and / or prevent a disease or condition selected from the group consisting of peripheral neuropathic pain and migraine.
  • neuropathic pain eg, peripheral neuropathic pain associated with trauma, peripheral neuropathic pain associated with cancer chemotherapy
  • pain associated with cancer chemotherapy diabetic neuralgia
  • diabetic It can be used to treat and / or prevent a disease or condition selected from the group consisting of peripheral neuropathic pain and migraine.
  • Example 2 Synthesis of PA-9 Derivative Literature 1 According to (Japanese Patent Application Publication No. 2006-510596), amines 1a to d (1.0 eq) and itaconic acid (1.0 eq) are mixed at room temperature under Ar atmosphere, and gradually heated from 60 ° C. to 150 ° C. Heated. After heating at 150 ° C. for 30 minutes, it was cooled to room temperature to obtain carboxylic acids 2a to d as pale yellow solids.
  • Example 3 Evaluation of drug efficacy using PACAP receptor-expressing cultured cells It is generated by PACAP stimulation using mouse PAC1 receptor-expressing CHO cells (PAC1 / CHO cells) and mouse VPAC1 receptor-expressing CHO cells (VPAC1 / CHO cells) The effect of each compound on the phosphorylation of CREB (cAMP-responsive element-binding protein) was examined by Western blot analysis using an anti-phosphorylated CREB (pCREB) antibody.
  • CREB anti-phosphorylated CREB
  • PA-8 and PA-9 used in the above-mentioned experiment commercially available compounds purchased from Namiki Corporation were used.
  • PA-8 10 pmol
  • PA-8 100 pmol
  • Example 7 Efficacy evaluation using mouse pain model 3-2 (neuropathic pain model accompanying cancer chemotherapy: oxaliplatin-induced cold allodynia) Oxaliplatin was dissolved in 5% glucose in saline and administered intraperitoneally at a dose of 2 mg / kg. Drug administration (oral administration) was performed 30 minutes before oxaliplatin administration (FIG. 7A), or 30 minutes before oxaliplatin administration, 2.5 hours after administration and 5.5 hours after administration (FIG. 7B) . The mice used male ddY (6 to 12 weeks old). The vertical axis is the duration of licking and footing behavior after application of acetone drop (10 ⁇ L) to the hind footpad.
  • Example 8 Efficacy evaluation 4 using mouse pain model 4 (Peripheral neuropathic pain model: mechanical allodynia induced by spinal nerve injury) A spinal nerve ligation (SNL) model was used in which the fourth lumbar spinal nerve of male ddY (6 to 12 weeks old) was ligated with silk thread.
  • the solvent (VEH: physiological saline containing 10% DMSO), PA-8, compound 2j and compound 2o were intraperitoneally administered (30 mg / kg) for 5 to 10 minutes before ligation, and thereafter once a day for 7 days.
  • the method of mechanical stimulation is the same as in Example 5, and the data from day 1 after ligation (D1) is data for 1 hour after VEH or drug administration.
  • Example 9 Efficacy evaluation 5 using mouse pain model 5 (Peripheral neuropathic pain model: mechanical allodynia induced by spinal nerve injury) A spinal nerve ligation (SNL) model was used in which the fourth lumbar spinal nerve of male ddY (6 to 12 weeks old) was ligated with silk thread. Solvent (VEH: saline containing 10% DMSO), PA-8, Compound 2j and Compound 2o (FIG. 9A), or PA-9 and Compound 3d (FIG. 9B) were administered i. t. Administered. The method of mechanical stimulation is the same as in Example 5, i. t. Data were acquired over time until 24 hours after administration.
  • PA-8, Compound 2 folk and Compound 2j significantly suppressed the onset of mechanical allodynia, but the maximal effect (3 hours after administration) of Compound 2j was significantly inferior to Compound 2 nurse.
  • PA-9 and compound 3d (100 pmol each) also exhibited the same anti-mechanical allodynia effect as PA-8 and compound 2j, and further kept the mechanical threshold significantly high 24 hours after administration.
  • Efficacy evaluation 6 using a mouse pain model 6 (formalin-induced pain-like behavior)
  • formalin When formalin is injected subcutaneously into the mouse hindlimb, the animal exhibits pain-like behavior such as licking and shaking of the injected hindlimb.
  • This behavior is biphasic, and phase 1 (up to about 10 minutes after formalin administration) is a direct action of formalin on sensory nerves, phase 2 (from 10 to 60 minutes after administration of formalin) is during phase 1
  • the hypersensitivity (a type of plasticity in the nervous system, also called central sensitization) formed by spinal dorsal horn cells is a major factor, and the inflammatory response at the formalin administration site makes an important contribution.
  • PA-8, compound 2j and compound 2 were not affect the phase 1 response (FIG. 10A).
  • PA-8 and Compound 2o significantly inhibited the second phase reaction in a concentration-dependent manner, while Compound 2j had no effect.

Abstract

本発明は、次式（Ｉ）又は（II）：（式中、Ｒ１はＣ１－６－アルコキシ基又はＣ１－６－ハロアルコキシ基であり；Ｒ２は水素原子であり；Ｒはハロゲン原子で置換されたインダゾリル基、置換又は無置換のフェニル基、ピラゾリル基、又は置換又は無置換のアラルキル基である。） で示される化合物もしくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する鎮痛薬に関する。

Description

ＰＡＣ１受容体拮抗薬を用いた鎮痛薬
　本発明は、ＰＡＣ１受容体拮抗薬を用いた鎮痛薬に関する。
　治療を必要とする疼痛は、病態生理学的に炎症性疼痛と神経障害性疼痛に分類されうる。炎症性疼痛は、侵害受容器を介した侵害受容性疼痛であり、組織損傷部位に放出された炎症性メディエーターによって引き起こされる痛みである。一方、神経障害性疼痛は、体性感覚神経系の病変や疾患によって生じる疼痛と定義されている。神経障害性疼痛は、侵害受容器の興奮が関与しない場合もあり、末梢神経又は中枢神経の可塑的な変化が関与し、難治度も高く、治療に難渋することが多い。
　先進国においては人口の高齢化に伴い、様々な疼痛疾患の増加が予想されている。米国議会は、２００１年から２０１０年までの１０年間を称して「The Decade of Pain Control and Research」とする宣言を採択したが、これは全米における実態調査により、程度の高い慢性痛に悩まされている患者が成人人口の９％に上っていたこと、無効な治療やドクターショッピングによる医療費の浪費、痛みによる就労困難、介護費用などによる社会経済の損失は年間６５０億ドル（約８兆円）に上ると推計されたからである。本邦においても現在、慢性的な疼痛を抱える患者数は２，０００万人を超えると算定されており、難治性疼痛に有効な薬物治療法の確立は社会的急務である。
　現在鎮痛薬としてはＮＳＡＩＤｓ（非ステロイド性抗炎症薬）とオピオイド（麻薬性鎮痛薬）が主に用いられているが、特に慢性痛を持つ患者においては使用も長期間にわたることから、様々な有害作用が無視できなくなり、疼痛患者のクオリティ・オブ・ライフを著しく低下させている。したがって、長期間にわたって使用できる有効性の高い新規鎮痛薬の開発が強く求められている。
　ＮＳＡＩＤｓやオピオイドによる疼痛管理は、胃・腎障害（以上主にＮＳＡＩＤｓ）、便秘、吐き気・嘔吐、依存、呼吸抑制（主にオピオイド）などの有害作用が多く、また神経障害性疼痛に対する鎮痛効果は不十分であることがしばしばであり、有害作用も受け入れた状態で疼痛コントロールにあたる必要がある。したがって、これらの薬物とは異なる作用機序をもつ新しい疼痛治療薬が望まれている。
　ＰＡＣＡＰ（Pituitary Adenylate Cyclase Activating Polypeptide）は、１９８９年に、ラット下垂体アデニル酸シクラーゼ活性を指標としてヒツジ視床下部より単離、構造決定された神経ペプチドであり、脊髄ＰＡＣ１受容体を介して機械的疼痛過敏（mechanical allodynia：機械的アロディニア：触られただけでも痛みを感じる現象）を引き起こす（非特許文献１）が、臨床的（ヒトにおいて）にどのような痛みに関与するのかは明らかではない。
　動物実験（マウス・ラット）レベルにおいては、ＰＡＣＡＰは末梢神経（脊髄神経）障害性疼痛（ＳＮＬモデル）に関与することが示唆されている（非特許文献２）が、関与するＰＡＣＡＰ受容体（ＰＡＣＡＰ受容体には、ＰＡＣ１、ＶＰＡＣ１、ＶＰＡＣ２の少なくとも３種が存在する）に関しては明らかではない。
　非特許文献３には、４００万品目以上が登録されている既存の化合物データベースから抽出された化合物ＰＡ－８及びＰＡ－９がＰＡＣ１受容体拮抗作用を有することが記載されているが、ＰＡ－８の化学構造は明らかにされておらず、また鎮痛作用については検討されていない。
　非特許文献４には、前記の化合物ＰＡ－８及びＰＡ－９の構造とともに、これらの化合物が鎮痛効果を有することが示されている。
　化合物ＰＡ－８は、次式（Ａ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 で示される化合物であり、化合物ＰＡ－９は、次式（Ｂ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 で示される化合物である。
　前記の化合物は、窒素原子を２つ以上含む含窒素複素環構造及びラクタム構造を有する点で共通する。
　非特許文献５及び６には、次式（Ｉ’）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 （式中、Ａｒは置換フェニル基である。）
で示されるピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４，７－ジオン誘導体及びその合成方法が記載されているが、ＰＡＣ１受容体拮抗作用、鎮痛作用については言及されていない。
Yokai et al. Mol. Pain 2016. 12, 1-13. Mabuchi et al., J Neurosci 2004, 24, 7283-7291. Journal of Pharmacological Sciences, Volume 130, Issue 3, Supplement, Page S236 (March 2016) 平成２７年度 ほくぎん若手研究者助成金 研究実績報告書 Shi, D. Q. et al. J. Heterocyclic Chem. 2009, 46, 1331-1334 Tu, S. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 3578-3581
　本発明は、ＮＳＡＩＤｓやオピオイドとは異なる作用機序をもつ新しい疼痛治療薬を提供することを課題とする。
　本発明者らは、前記の課題を解決すべく、ＰＡＣ１受容体拮抗薬候補化合物を、既存の化合物データベースより見出し、更に候補化合物のうち、前記化合物ＰＡ－８及びＰＡ－９が窒素原子を２つ以上含む含窒素複素環構造及びラクタム構造を有する点で共通することに着目して、前記化合物ＰＡ－８及びＰＡ－９の構造展開を行い、元化合物である化合物ＰＡ－８又はＰＡ－９と同等以上の効力を示す化合物の合成に成功し、本発明を完成させるに至った。
　すなわち、本発明の要旨は以下のとおりである。
（１）次式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 （式中、Ｒ１はＣ１－６－アルコキシ基又はＣ１－６－ハロアルコキシ基であり；Ｒ２は水素原子である。）
で示される化合物もしくはその塩又はそれらの溶媒和物。
（２）前記式（Ｉ）において、Ｒ１がエトキシ基又はトリフルオロメトキシ基である前記（１）に記載の化合物もしくはその塩又はそれらの溶媒和物。
（３）前記（１）又は（２）に記載の化合物もしくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する鎮痛薬。
（４）神経障害性疼痛、がん化学療法に伴う疼痛、糖尿病性神経痛、糖尿病性末梢神経障害性疼痛及び片頭痛からなる群から選択される疾患又は症状を治療及び／又は予防するための前記（３）に記載の鎮痛薬。
（５）次式（II）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 （式中、Ｒはハロゲン原子で置換されたインダゾリル基、置換又は無置換のフェニル基、ピラゾリル基、又は置換又は無置換のアラルキル基である。）
で示される化合物もしくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する鎮痛薬。
（６）前記式（II）において、Ｒがハロゲン原子で置換されたインダゾリル基である前記（５）に記載の鎮痛薬。
（７）前記式（II）において、Ｒが塩素原子で置換されたインダゾリル基である前記（５）に記載の鎮痛薬。
（８）神経障害性疼痛、がん化学療法に伴う疼痛、糖尿病性神経痛、糖尿病性末梢神経障害性疼痛及び片頭痛からなる群から選択される疾患又は症状を治療及び／又は予防するための前記（５）～（７）のいずれかに記載の鎮痛薬。
（９）次式（IIａ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 （式中、Ｒ’はハロゲン原子で置換されたインダゾリル基；メチル基、フッ素原子、メトキシ基、シアノ基もしくは水酸基で置換されていてもよいフェニル基；ピラゾリル基；又は置換されたアラルキル基である。）
で示される化合物もしくはその塩又はそれらの溶媒和物。
（１０）前記式（IIａ）において、Ｒ’がハロゲン原子で置換されたインダゾリル基である前記（９）に記載の化合物もしくはその塩又はそれらの溶媒和物。
（１１）前記式（IIａ）において、Ｒ’が塩素原子で置換されたインダゾリル基である前記（９）に記載の化合物もしくはその塩又はそれらの溶媒和物。
　本発明の化合物は、窒素原子を２つ以上含む含窒素複素環構造及びラクタム構造を有し、鎮痛薬として有用であり、当該鎮痛薬はＮＳＡＩＤｓやオピオイドとは異なる作用機序をもつ新しい疼痛治療薬である。
　本発明の鎮痛薬によれば、ＮＳＡＩＤｓに見られる消化性潰瘍、オピオイドに見られる便秘などの有害作用を回避した疼痛治療が可能となる。また、炎症性疼痛と神経障害性疼痛の双方において治療効果が期待できるため、多剤併用の必要性が少なくなることから、予期しない有害作用の出現を回避することができる。更に、がん化学療法に伴う疼痛と末梢神経障害性疼痛の双方において治療効果が期待できることから、難治性がん性疼痛患者のクオリティ・オブ・ライフの改善が期待できる。
図１はＰＡＣＡＰ受容体発現細胞を用いたＰＡ－８及びその誘導体（化合物２ｊ及び２ｏ）の評価を示す。 図２はＰＡＣＡＰ受容体発現細胞を用いたＰＡ－９及びその誘導体（化合物３ｄ）の評価を示す。 図３はＰＡＣＡＰ受容体発現細胞を用いたＰＡ－８、ＰＡ－９及びそれらの誘導体（化合物２ｊ、２ｏ及び３ｄ）の評価を示す。 図４はマウス疼痛モデルを用いた薬効（ＰＡＣＡＰ髄腔内投与により誘発される自発性疼痛様行動の抑制効果）の評価を示す。 図５Ａはマウス疼痛モデルを用いた薬効（ＰＡＣＡＰ髄腔内投与により誘発される機械的アロディニアの抑制効果）の評価を示す。 図５Ｂはマウス疼痛モデルを用いた薬効（ＰＡＣＡＰ髄腔内投与により誘発される機械的アロディニアの抑制効果）の評価を示す。 図５Ｃはマウス疼痛モデルを用いた薬効（ＰＡＣＡＰ髄腔内投与により誘発される機械的アロディニアの抑制効果）の評価を示す。 図６はマウス疼痛モデルを用いた薬効（オキサリプラチン誘発冷的アロディニアの抑制効果）の評価を示す。 図７はマウス疼痛モデルを用いた薬効（オキサリプラチン誘発冷的アロディニアの抑制効果）の評価を示す。 図８はマウス疼痛モデルを用いた薬効（脊髄神経損傷により誘発される機械的アロディニアの抑制効果）の評価を示す。 図９はマウス疼痛モデルを用いた薬効（脊髄神経損傷により誘発される機械的アロディニアの抑制効果）の評価を示す。 図１０はマウス疼痛モデルを用いた薬効の評価を示す。
　以下、本発明を詳細に説明する。
　前記式（Ｉ）においてＲ１で表されるＣ１－６－アルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ－ブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基が挙げられる。
　前記式（Ｉ）Ｒ１で表されるＣ１－６－ハロアルコキシ基としては、例えばトリフルオロメトキシ基が挙げられる。
　前記式（II）においてＲで表されるハロゲン原子で置換されたインダゾリル基は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子から選ばれる少なくとも１つのハロゲン原子（好ましくは、塩素原子）で置換されたインダゾリル基であれば特に制限はないが、好ましくは、少なくとも１つの塩素原子で置換された３－インダゾリル基が挙げられる。
　前記式（II）においてＲで表されるアラルキル基としては、例えばベンジル基、フェネチル基が挙げられる。
　前記式（II）においてＲで表されるフェニル基及びアラルキル基は、Ｃ１－６－アルキル基（例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基（１－メチルプロピル基）、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、１－エチルプロピル基、ヘキシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基）、Ｃ１－６－アルコキシ基（例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ－ブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基）、メチレンジオキシ基、Ｃ２－６－アルケニルオキシ基、アラルキルオキシ基（例えばベンジルオキシ基、４－メチルベンジルオキシ基、３－メチルベンジルオキシ基、２－メチルベンジルオキシ基、４－フルオロベンジルオキシ基、３－フルオロベンジルオキシ基、４－クロロベンジルオキシ基、３－クロロベンジルオキシ基）、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、Ｃ１－６－ハロアルキル基、Ｃ１－６－ハロアルコキシ基、置換又は無置換のフェニル基、アシル基（例えばホルミル基、アセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基、ペンタノイル基、ヘキサノイル基等のＣ１－６－脂肪族アシル基；ベンゾイル基、トルオイル基等のアロイル基）、アシルオキシ基（例えばホルミルオキシ基、アセトキシ基、プロパノイルオキシ基、ブタノイルオキシ基、ペンタノイルオキシ基、ヘキサノイルオキシ基等のＣ１－６－脂肪族アシルオキシ基；ベンゾイルオキシ基、トルオイルオキシ基等のアロイルオキシ基）、水酸基、カルボキシル基、アセトアミド基、カルバモイル基、シアノ基、ニトロ基等から選ばれる１以上の置換基で置換されていてもよい。
　前記式（Ｉ）で示される化合物としては、Ｒ１がＣ１－６－ハロアルコキシ基、例えばトリフルオロメトキシ基である化合物が好ましい。
　前記式（II）で示される化合物としては、Ｒが少なくとも１つの塩素原子で置換された３－インダゾリル基である化合物が好ましい。
　前記式（II）で示される化合物のうち、次式（IIａ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 （式中、Ｒ’はハロゲン原子で置換されたインダゾリル基；メチル基、フッ素原子、メトキシ基、シアノ基もしくは水酸基で置換されていてもよいフェニル基；ピラゾリル基；又は置換されたアラルキル基である。）
で示される化合物は新規化合物である。
　前記式（Ｉ）又は（II）で示される化合物の塩としては、薬学的に許容される塩が好ましく、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、ピロ硫酸、メタリン酸等の無機酸、又はクエン酸、安息香酸、酢酸、プロピオン酸、フマル酸、マレイン酸、スルホン酸（例えば、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸）等の有機酸との塩が挙げられる。
　前記式（Ｉ）又は（II）で示される化合物又はその塩の溶媒和物としては、例えば水和物が挙げられる。
　前記式（Ｉ）で示される化合物は、例えば、Shi, D. Q. et al. J. Heterocyclic Chem. 2009, 46, 1331-1334、又はTu, S. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 3578-3581に記載の方法に従い、以下に示すようにして製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 （式中、Ｒ１及びＲ２は前記式（Ｉ）と同義である。）
　すなわち、対応する芳香族アルデヒド化合物、２，４－ジアミノ－６－ヒドロキシピリミジン（別名、２，６－ジアミノピリミジン－４（３Ｈ）－オン）及びメルドラム酸を、（ｉ）水中、トリエチルベンジルアンモニウムクロリドの存在下、加熱下反応させるか、（ii）マイクロウェーブ照射下で加熱下反応させるか、(iii) 有機溶媒中で加熱下反応させることにより、目的とする化合物（Ｉ）を製造することができる。
　前記式（II）で示される化合物は、例えば、特表２００６－５１０５９６号公報に記載の方法に従い、以下に示すようにして製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 （式中、Ｒは前記式（II）と同義である。）
　すなわち、対応するアミン化合物とイタコン酸を反応させて、γ－ラクタムカルボン酸に変換した後、縮合剤（例えば、カルボジイミド）の存在下、ヒスタミンと反応させることにより、目的とする化合物（II）を製造することができる。
　前記のようにして得られる生成物を精製するには、通常用いられる手法、例えばシリカゲル等を担体として用いたカラムクロマトグラフィーやメタノール、エタノール、クロロホルム、ジメチルスルホキシド、ｎ－ヘキサン－酢酸エチル、水等を用いた再結晶法によればよい。カラムクロマトグラフィーの溶出溶媒としては、メタノール、エタノール、クロロホルム、アセトン、ヘキサン、ジクロロメタン、酢酸エチル、及びこれらの混合溶媒等が挙げられる。
　前記の化合物は、鎮痛薬として、慣用の製剤担体と組み合わせて製剤化することができる。投与形態としては、特に限定はなく、必要に応じ適宜選択して使用され、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、徐放性製剤、液剤、懸濁剤、エマルジョン剤、シロップ剤、エリキシル剤等の経口剤、注射剤、坐剤等の非経口剤が挙げられる。
　経口剤は、例えばデンプン、乳糖、白糖、マンニット、カルボキシメチルセルロース、無機塩類等を用いて常法に製造される。また、これらに加えて、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進剤、矯味剤、着色剤、香料等を適宜添加することができる。
　結合剤としては、例えばデンプン、デキストリン、アラビアゴム、ゼラチン、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール等が挙げられる。
　崩壊剤としては、例えばデンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
　界面活性剤としては、例えばラウリル硫酸ナトリウム、大豆レシチン、ショ糖脂肪酸エステル、ポリソルベート８０等が挙げられる。
　滑沢剤としては、例えばタルク、ロウ類、水素添加植物油、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウム、ポリエチレングリコール等が挙げられる。
　流動性促進剤としては、例えば軽質無水ケイ酸、乾燥水酸化アルミニウムゲル、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム等が挙げられる。
　注射剤は、常法に従って製造され、希釈剤として一般に注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、オリーブ油、ゴマ油、ラッカセイ油、ダイズ油、トウモロコシ油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等を用いることができる。更に必要に応じて、殺菌剤、防腐剤、安定剤、等張化剤、無痛化剤等を加えてもよい。また、注射剤は、安定性の観点から、バイアル等に充填後冷凍し、通常の凍結乾燥技術により水分を除去し、使用直前に凍結乾燥物から液剤を再調製することもできる。前記式（Ｉ）又は（II）の化合物の注射剤中における割合は、５～５０重量％の間で変動させ得るが、これに限定されるものではない。
　その他の非経口剤としては、直腸内投与のための坐剤等が挙げられ、常法に従って製造される。
　製剤化した鎮痛薬は、剤形、投与経路等により異なるが、例えば、１日１～４回を１週間から３ヶ月の期間、投与することが可能である。
　経口剤として所期の効果を発揮するためには、患者の年令、体重、疾患の程度により異なるが、通常成人の場合、前記式（Ｉ）又は（II）の化合物の重量として、例えば０．１～１０００ｍｇ、好ましくは１～５００ｍｇを、１日数回に分けて服用することが適当である。
　非経口剤として所期の効果を発揮するためには、患者の年令、体重、疾患の程度により異なるが、通常成人の場合、前記式（Ｉ）又は（II）の化合物の重量として、例えば０．１～１０００ｍｇ、好ましくは１～５００ｍｇを、静注、点滴静注、皮下注射、筋肉注射により投与することが適当である。
　本発明の鎮痛薬は、神経障害性疼痛（例えば、外傷に伴う末梢神経障害性疼痛、がん化学療法に伴う末梢神経障害性疼痛）、がん化学療法に伴う疼痛、糖尿病性神経痛、糖尿病性末梢神経障害性疼痛及び片頭痛からなる群から選択される疾患又は症状を治療及び／又は予防するために用いることができる。
　本明細書は、本願の優先権の基礎である特願２０１７－１８６４４７の明細書及び図面に記載される内容を包含する。
　以下、実施例により本発明を更に具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
［実施例１］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン誘導体の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 　文献１）に記載の方法に従い、Ａｒ雰囲気下、市販のアルデヒド（１ａ，ｂ，ｄ，ｅ，ｆ，ｇ，ｊ，ｋ，ｍ，ｎ，ｏ，ｐ，ｑ，ｒ）あるいは文献既知のアルデヒド（１ｃ，ｈ，ｉ，ｌ，ｓ，ｔ）アルデヒド（１．００ｍｍｏｌ）のエチレングリコール（０．５ｍＬ）溶液に２，４－ジアミノ－６－ヒドロキシピリミジン（０．６７ｍｍｏｌ）、メルドラム酸（１．００ｍｍｏｌ）を室温にて順次加えて、１００℃で２０時間攪拌した。放冷後、反応液を濾過、更にメタノール（０．５ｍＬ×３）で洗浄し、淡黄色結晶２ａ～ｕを得た。
2-Amino-5-(4-ethoxy-3-methylphenyl)-5,8-dihydro-3H,6H-pyrido[2,3-d]pyrimidine-4,7-dione (2a)
Yield: 46%; mp: >300 ℃; IR (KBr): 3455, 3166, 2856, 2699, 1578, 1477 cm-1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.55 (1H, br s), 10.01 (1H, s), 6.90 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.84 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 6.77 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.51 (2H, br s), 4.00 (1H, d, J = 7.6 Hz), 3.95 (2H, q, J = 7.0 Hz), 2.88 (1H, dd, J = 16.0, 7.6 Hz), 2.42 (1H, d, J = 16.0 Hz), 2.07 (3H, s), 1.29 (3H, t, J = 7.0 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 171.10, 161.42, 156.45, 155.20, 154.95, 135.08, 128.74, 125.49, 124.61, 111.22, 92.07, 63.14, 32.12, 16.21, 14.83; MS (EI) m/z 314 (M+).
 
2-Amino-5-(4-ethoxy-3-methoxyphenyl)-5,8-dihydro-3H,6H-pyrido[2,3-d]pyrimidine-4,7-dione (2b)
Yield: 37%; mp: >300 ℃; IR (KBr): 3462, 3309, 2850, 2743, 1582, 1521 cm-1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.57 (1H, br s), 10.02 (1H, s), 6.84 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.78 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.53 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 6.50 (2H, br s), 4.05 (1H, d, J = 7.7 Hz), 3.92 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.69 (3H, s), 2.88 (1H, dd, J = 16.4, 7.7 Hz), 1.27 (3H, t, J = 6.9 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 171.34, 161.47, 156.43, 155.01, 148.89, 146.63, 136.09, 117.65, 112.90, 111.24, 92.03, 63.73, 55.38, 38.71, 32.44, 14.81; MS (EI) m/z 330 (M+).
 
2-Amino-5-(3-methoxy-4-propoxyphenyl)-5,8-dihydro-3H,6H-pyrido[2,3-d]pyrimidine-4,7-dione (2c)
Yield: 38%; mp: >300 ℃; IR (KBr): 3450, 3167, 2959, 2876, 1652, 1591 cm-1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.57 (1H, br s), 10.03 (1H, br s), 6.83 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.79 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.52 (1H, dd, J = 8.4, 2.3 Hz), 6.51 (2H, br s), 4.05 (1H, d, J = 7.9 Hz), 3.82 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.69 (3H, s), 2.88 (1H, dd, J = 16.4, 7.9 Hz), 1.67 (2H, sext, J = 7.1 Hz), 0.92 (3H, t, J = 7.1 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 171.22, 161.69, 158.44, 157.50, 146.831, 145.48, 137.33, 117.79, 113.05, 111.44, 99.65, 69.86, 55.57, 38.73, 32.52, 22.20, 10.53; MS (EI) m/z 344 (M+).
 
2-Amino-5-(3,4-diethoxyphenyl)-5,8-dihydro-3H,6H-pyrido[2,3-d]pyrimidine-4,7-dione (2d)
Yield: 41%; mp: >300 ℃; IR (KBr): 3188, 2977, 2868, 1653, 1635 cm-1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.57 (1H, s), 10.01 (1H, s), 6.81 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.78 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.53 (1H, dd, J = 8.8, 1.8 Hz), 6.50 (2H, br s), 4.03 (1H, d, J = 7.8 Hz), 3.93 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.92 (2H, q, J = 6.9 Hz), 2.87 (1H, dd, J = 16.0, 7.8 Hz), 1.28 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.26 (3H, t, J = 6.9 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 171.27, 161.47, 156.42, 154.97, 148.11, 146.87, 136.19, 117.94, 113.45, 112.69, 92.07, 63.83, 63.78, 38.66, 32.37, 14.82; MS (EI) m/z 344 (M+).
 
2-Amino-5-(3,4-difluorophenyl)-5,8-dihydro-3H,6H-pyrido[2,3-d]pyrimidine-4,7-dione (2e)
Yield: 34%; mp: >300 ℃; IR (KBr): 3471, 3161, 1646, 1592 cm-1; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.62 (1H, br s), 10.13 (1H, br s), 7.32 (1H, dt, J = 10.8, 8.4 Hz), 7.18 (1H, ddd, J = 10.8, 8.4, 2.4 Hz), 6.95 (1H, m), 6.57 (2H, br s), 4.12 (1H, d, J = 7.2 Hz), 2.94 (1H, dd, J = 16.3, 7.2 Hz); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ 170.86, 161.41, 156.68, 155.24, 149.02, 147.17, 141.45, 122.88, 117.41 (d, J = 17.0 Hz), 115.62 (d, J = 17.0 Hz), 91.05, 38.22, 32.24; MS (EI) m/z 292 (M+).
 
2-Amino-5-(3-bromo-4-ethoxyphenyl)-5,8-dihydro-3H,6H-pyrido[2,3-d]pyrimidine-4,7-dione (2f)
Yield: 40%; mp: >300 ℃; IR (KBr): 3458, 3080, 2863, 2751, 1540, 1475 cm-1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.57 (1H, br s), 10.09 (1H, s), 7.30 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 8.0, 2.4 Hz), 6.99 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.56 (2H, br s), 4.09 (1H, m), 4.04 (2H, q, J = 7.1 Hz), 2.90 (1H, dd, J = 16.2, 6.7 Hz), 1.31 (3H, t, J = 7.1 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 170.93, 161.39, 156.55, 155.10, 153.29, 137.33, 130.87, 126.80, 113.77, 110.89, 91.53, 64.39, 38.47, 31.82, 14.58; MS (EI) m/z 379 (M+).
 
2-Amino-5-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-5,8-dihydro-3H,6H-pyrido[2,3-d]pyrimidine-4,7-dione (2g)
Yield: 45%; mp: >300 ℃; IR (KBr): 3461, 3160, 2841, 1591, 1516 cm-1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.58 (1H, br s), 10.03 (1H, s), 6.82 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.80 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.55 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 6.50 (1H, br s), 4.04 (1H, d, J = 7.8 Hz), 3.96-3.88 (2H, m), 3.68 (3H, s), 2.87 (1H, dd, J = 16.0, 7.8 Hz), 1.28 (3H, t, J = 7.2 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 171.30, 161.55, 156.51, 155.00, 147.88, 147.66, 136.10, 117.81, 112.20, 111.90, 92.11, 63.68, 55.54, 38.72, 32.42, 14.83; MS (EI) m/z 330 (M+).
 
5-(3-Allyloxy-4-methoxyphenyl)-2-amino-5,8-dihydro-3H,6H-pyrido[2,3-d]pyrimidine-4,7-dione (2h)
Yield: 35%; mp: >300 ℃; IR (KBr): 3462, 3169, 1636, 1617, 1591 cm-1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.58 (1H, br s), 10.02 (1H, s), 6.84 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.81 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.57 (1H, dd, J = 8.4, 2.0 Hz), 5.99 (1H, ddd, J = 17.6, 10.4, 5.2 Hz), 5.36 (1H, dd, J = 17.6, 2.0 Hz), 5.22 (1H, dd, J = 10.4, 2.0 Hz), 4.46 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.03 (1H, d, J = 7.2 Hz), 3.68 (3H, s), 2.87 (1H, dd, J = 15.8, 7.2 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 171.16, 158.72, 156.11, 154.99, 147.79, 147.55, 136.10, 133.95, 118.27, 117.88, 112.81, 112.09, 92.02, 69.10, 55.65, 32.41; MS (EI) m/z 342 (M+).
 
2-Amino-5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)-5,8-dihydro-3H,6H-pyrido[2,3-d]pyrimidine-4,7-dione (2i)
Yield: 41%; mp: >300 ℃; IR (KBr): 3463, 3160, 2846, 1695, 1591, 1539, 1516 cm-1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.58 (1H, br s), 10.03 (1H, s), 6.82 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.80 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 6.55 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.51 (2H, br s), 4.04 (1H, d, J = 7.2 Hz), 3.84-3.81 (2H, m), 3.67 (3H, s), 2.87 (1H, dd, J = 16.4, 7.2 Hz), 1.68 (2H, sext, J = 6.8 Hz), 0.94 (3H, t, J = 6.8 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 171.24, 161.48, 156.43, 154.96, 148.04, 147.68, 136.14, 117.78, 112.27, 112.04, 92.06, 69.63, 55.61, 38.66, 32.38, 22.12, 10.46; MS (EI) m/z 344 (M+).
 
2-Amino-5-(3-ethoxyphenyl)-5,8-dihydro-3H,6H-pyrido[2,3-d]pyrimidine-4,7-dione (2j): 
Yield: 43%; mp: >300 ℃; IR (KBr): 3447, 3170, 2854, 1592, 1539 cm-1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.58 (1H, br s), 10.06 (1H, s), 7.15 (1H, t, J = 7.8 Hz), 6.72 (1H, dd, J = 7.8, 2.4 Hz), 6.70 (1H, dd, J = 7.8, 2.4 Hz), 6.66 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.53 (2H, br s), 4.07 (1H, d, J = 7.4 Hz), 3.94 (2H, q, J = 6.0 Hz), 2.91 (1H, dd, J = 16.3, 7.4 Hz), 1.28 (3H, t, J = 6.0 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 171.04, 161.40, 158.57, 156.59, 155.03, 145.32, 129.28, 118.56, 113.19, 111.58, 91.65, 62.78, 38.50, 32.86, 14.65; MS (EI) m/z 300 (M+).
 
5-(3-Allyloxyphenyl)-2-amino-5,8-dihydro-3H,6H-pyrido[2,3-d]pyrimidine-4,7-dione (2k)
Yield: 45%; mp: >300 ℃; IR (KBr): 3085, 2855, 2727, 1520 cm-1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.58 (1H, br s), 10.06 (1H, s), 7.15 (1H, t, J = 7.6 Hz), 6.76 (1H, dd, J = 7.6, 2.4 Hz), 6.71 (2H, m), 6.53 (2H, br s), 6.00 (1H, ddd, J = 17.4, 10.6, 5.5 Hz), 5.36 (1H, dd, J = 17.4, 1.6 Hz), 5.23 (1H, dd, J = 10.6, 1.6 Hz), 4.48 (2H, d, J = 5.5 Hz), 4.07 (1H, d, J = 7.5 Hz), 3.89 (1H, dd, J = 16.2, 7.5 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 171.09, 161.41, 158.26, 156.58, 155.06, 145.35, 133.75, 129.48, 118.78, 117.56, 113.43, 112.03, 91.60, 68.11, 38.50, 32.86; MS (EI) m/z 312 (M+).
 
2-Amino-5-(3-chloro-4-ethoxyphenyl)-5,8-dihydro-3H,6H-pyrido[2,3-d]pyrimidine-4,7-dione (2l)
Yield: 30%; mp: >300 ℃; IR (KBr): cm-1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.60 (1H, br s), 10.09 (1H, s), 7.15 (1H, s), 7.02 (2H, s), 6.55 (2H, br s), 4.06 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.05 (2H, q, J = 7.0 Hz), 2.91 (1H, dd, J = 16.0, 8.0 Hz), 1.31 (3H, t, J = 7.0 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 171.0, 161.38, 156.52, 155.11, 153.38, 136.81, 127.90, 126.09, 121.07, 113.90, 91.53, 64.28, 38.42, 31.87, 14.57.
 
2-Amino-5-(3-chlorophenyl)-5,8-dihydro-3H,6H-pyrido[2,3-d]pyrimidine-4,7-dione (2m)
Yield: 35%; mp: >300 ℃; IR (KBr): cm-1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.61 (1H, br s), 10.11 (1H, s), 7.30 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.24 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.16 (1H, s), 7.11 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.57 (2H, br s), 4.13 (1H, d, J = 8.0 Hz), 2.95 (1H, dd, J = 16.0, 8.0 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 170.85, 161.42, 156.76, 155.18, 146.35, 133.07, 130.46, 126.49, 126.41, 125.20, 91.61, 38.24, 32.72.
 
2-Amino-5-(3-bromophenyl)-5,8-dihydro-3H,6H-pyrido[2,3-d]pyrimidine-4,7-dione (2n)
Yield: 25%; mp: >300 ℃; IR (KBr): cm-1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.61 (1H, br s), 10.12 (1H, s), 7.38 (1H, d, J = 8.0, 1.8 Hz), 7.31 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.24 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.14 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.57 (2H, br s), 4.12 (1H, d, J = 8.0 Hz), 2.95 (1H, dd, J = 16.2, 8.0 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 170.81, 161.40, 156.74, 155.18, 146.63, 130.77, 129.38, 129.30, 125.57, 121.78, 91.03, 38.25, 32.71.
 
2-Amino-5-(3-trifluoromethoxyphenyl)-5,8-dihydro-3H,6H-pyrido[2,3-d]pyrimidine-4,7-dione (2o):
Yield: 23%; mp: >300 ℃; IR (KBr): cm-1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.64 (1H, br s), 10.15 (1H, s), 7.40 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.17 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.12 (1H, s), 6.58 (2H, br s), 4.18 (1H, d, J = 7.2 Hz), 2.97 (1H, dd, J = 16.2, 7.2 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 171.26, 161.71, 156.92, 155.40, 148.72, 146.70, 130.66, 120.22 (q, J = 254.60 Hz), 119.21, 119.08, 116.41, 91.23, 38.31, 32.81.
 
2-Amino-5-(3-methoxyphenyl)-5,8-dihydro-3H,6H-pyrido[2,3-d]pyrimidine-4,7-dione (2p)
Yield: 35%; mp: >300 ℃; IR (KBr): cm-1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.60 (1H, br s), 10.07 (1H, s), 7.17 (1H, t, J = 7.6 Hz), 6.75 (1H, dd, J = 7.6, 2.4 Hz), 6.71 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.70 (1H, s), 6.54 (2H, br s), 4.08 (1H, d, J = 7.2 Hz), 3.69 (3H, s), 2.92 (1H, dd, J = 16.0, 7.2 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 171.24, 161.45, 159.34, 156.54, 155.11, 145.32, 129.53, 118.56, 112.85, 111.29, 91.65, 54.91, 38.51, 32.89.
 
2-Amino-5-(3-propoxyphenyl)-5,8-dihydro-3H,6H-pyrido[2,3-d]pyrimidine-4,7-dione (2q)
Yield: 32%; mp: >300 ℃; IR (KBr): cm-1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.58 (1H, br s), 10.05 (1H, s), 7.15 (1H, t, J = 8.0 Hz), 6.74-6.67 (3H, m), 6.52 (2H, br s), 4.07 (1H, d, J = 8.0 Hz), 3.84 (2H, t, J = 6.4 Hz), 2.91 (1H, dd, J = 16.4, 8.0 Hz), 1.69 (2H, sext, J = 6.4 Hz), 0.94 (3H, t, J = 6.4 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 171.09, 161.47, 158.76, 156.62, 155.05, 145.34, 129.50, 118.54, 112.19, 111.74, 91.68, 68.76, 38.52, 32.89, 22.05, 10.47.
 
2-Amino-5-biphenyl-3-yl-5,8-dihydro-3H,6H-pyrido[2,3-d]pyrimidine-4,7-dione (2r)
Yield: 37%; mp: >300 ℃; IR (KBr): cm-1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.58 (1H, br s), 10.09 (1H, s), 7.53 (2H, dd, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.42 (5H, m), 7.32 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.51 (2H, brs), 4.17 (1H, d, J = 7.6 Hz), 2.95 (1H, dd, J = 16.0, 7.6 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 171.38, 161.86, 155.22, 144.66, 140.62, 140.46, 129.37, 129.21, 127.71, 126.94, 126.85, 125.65, 125.20, 91.95, 62.93, 38.71, 33.17.
 
2-Amino-5-(3-ethylphenyl)-5,8-dihydro-3H,6H-pyrido[2,3-d]pyrimidine-4,7-dione (2s)
Yield: 37% ; mp: >300 ℃; IR (KBr): cm-1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.60 (1H, br s), 10.07 (1H, s), 7.15 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.00 (1H, s), 6.91 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.53 (2H, br s), 4.08 (1H, d, J = 7.2 Hz), 2.93 (1H, dd, J = 16.6, 7.2 Hz), 2.52 (2H, q, J = 7.6 Hz), 1.13 (3H, t, J = 7.6 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 171.27, 161.52, 156.60, 155.09, 143.76, 128.43, 126.14, 125.87, 123.66, 91.75, 62.82, 32.95, 28.24, 15.61.
 
2-Amino-5-(3-propylphenyl)-5,8-dihydro-3H,6H-pyrido[2,3-d]pyrimidine-4,7-dione (2t)
Yield: 18%; mp: >300 ℃; IR (KBr): cm-1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.57 (1H, br s), 10.05 (1H, s), 7
.14 (1H, t, J = 7.6 Hz), 6.98 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.97 (1H, s), 6.91 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.52 (2H, br s), 4.07 (1H, d, J = 8.0 Hz), 2.92 (1H, dd, J = 16.2, 8.0 Hz), 1.52 (2H, sext, J = 7.2 Hz), 0.86 (3H, t, J = 7.2 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 171.20, 161.48, 156.59, 155.04, 143.66, 142.24, 128.32, 126.63, 126.43, 123.73, 91.75, 38.87, 37.38, 32.90, 24.18, 13.74.
 
2-Amino-5-(3-butylphenyl)-5,8-dihydro-3H,6H-pyrido[2,3-d]pyrimidine-4,7-dione (2u)
Yield: 30%; mp: >300 ℃; IR (KBr): cm-1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.57 (1H, br s), 10.01 (1H, s), 7.13 (1H, t, J = 7.6 Hz), 6.98 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.97 (1H, s), 6.90 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.52 (2H, br s), 4.07 (1H, d, J = 8.0 Hz), 2.92 (1H, dd, J = 16.4, 8.0 Hz), 1.48 (2H, quin, J = 7.4 Hz), 1.27 (2H, sext, J = 7.4 Hz), 0.87 (3H, t, J = 7.4 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 171.16, 161.46, 156.59, 155.04, 143.66, 142.42, 128.33, 126.59, 126.39, 123.67, 91.76, 38.70, 34.93, 33.20, 32.90, 21.82, 13.82.
1) Tu, S. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 3578-3581.
2) Muskinja, J. et al. Med. Chem. Res. 2016, 25, 1744-1753.
3) McDonald, B. et al. Org. Lett. 2015,17, 98-101.
4) 米国特許出願公開第２０１５／０２１０６８２号明細書
5) 特表２０１０－５２６１３８号公報
6) Wang, B. et al. Eur. J. Org. Chem. 2009, 22, 3688-3692.
7) ＷＯ２００８／１３６７５６
8) Shi, D. Q. et al. J. Heterocyclic Chem. 2009, 46, 1331-1334.
［実施例２］ＰＡ－９誘導体の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 　文献１）（特表２００６－５１０５９６号公報）に従い、Ａｒ雰囲気下、アミン１ａ～ｄ（１．０ｅｑ）とイタコン酸（１．０ｅｑ）を室温にて混合し、６０℃から１５０℃まで徐々に加熱した。１５０℃で３０分加熱後、室温まで冷却し、カルボン酸２ａ～ｄを淡黄色固体として得た。カルボン酸２ａ～ｄ（１．０ｅｑ）のＤＭＦ溶液にジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）（１．２ｅｑ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（１．２ｅｑ）及びヒスタミン（１．２ｅｑ）を室温にて順次加え、１５時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝５：１）で精製、更にＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝５：１（０．５ｍＬ×３）で洗浄し、３ａ～ｄを白色固体として得た。
1-(4-chloro-1H-indazol-3-yl)-5-oxo-3-pyrrolidinecarboxylic acid (2a)
1H NMR (400MHz, Pyridine-d5): δ 10.74 (1H, br s), 7.73 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.45 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 2.1, 8.6 Hz), 4.65 (1H, dd, J = 13.0, 7.6 Hz), 4.44 (1H, t, J = 7.6 Hz), 3.40 (1H, quint, J = 7.6 Hz), 2.77 (1H, dd, J = 17.6, 7.6 Hz), 2.60 (1H, dd, J = 17.6, 7.6 Hz).
 
1-(5-chloro-1H-indazol-3-yl)-5-oxo-3-pyrrolidinecarboxylic acid (2b)
1H NMR (400MHz, Pyridine-d5): δ 11.53 (1H, br s), 7.38 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 8.4, 7.2 Hz), 6.93 (1H, d, J = 7.2 Hz), 4.67 (1H, dd, J = 13.0, 7.5 Hz), 4.52 (1H, t, J = 7.5 Hz), 3.39 (1H, quint, J = 7.5 Hz), 2.76 (1H, dd, J = 17.5, 7.5 Hz), 2.57 (1H, dd, J = 17.5, 7.5 Hz).
 
1-(6-chloro-1H-indazol-3-yl)-5-oxo-3-pyrrolidinecarboxylic acid (2c)
1H NMR (400MHz, Pyridine-d5): δ 11.63 (1H, br s), 7.71 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.48 (1H, d, J = 1.7 Hz), 6.88 (1H, dd, J = 9.0, 1.7 Hz), 4.65 (1H, dd, J = 13.0, 7.7 Hz), 4.44 (1H, t, J = 7.7 Hz), 3.40 (1H, quint, J = 7.7 Hz), 2.68 (1H, dd, J = 17.1, 7.7 Hz), 2.60 (1H, dd, J = 17.1, 7.7 Hz).
 
1-(7-chloro-1H-indazol-3-yl)-5-oxo-3-pyrrolidinecarboxylic acid (2d)
1H NMR (400MHz, Pyridine-d5): δ 11.66 (1H, br s), 7.67 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.30 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.86 (1H, dd, J = 8.7, 7.3 Hz), 4.71 (1H, dd, J = 13.4, 7.4 Hz), 4.48 (1H, t, J = 7.4 Hz), 3.42 (1H, quint, J = 7.4 Hz), 2.78 (1H, dd, J = 17.6, 7.4 Hz), 2.61 (1H, dd, J = 17.6, 7.4 Hz).
 
N-[2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]-1-(4-chloro-1H-indazol-3-yl)-5-oxo-3-pyrrolidinecarboxamide (3a)
mp: 190-191 ℃; IR (KBr): 3566, 3437, 3306, 1695, 1636, 1558, 1508 cm-1; 1H NMR (400MHz, Pyridine-d5): δ 9.00 (1H, br s), 7.96 (1H, s), 7.61 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.14 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.15(1H, s), 6.98 (1H, d, J = 7.4 Hz), 4.72 (1H, t, J = 9.1 Hz), 3.96-3.85 (3H, m), 3.26 (1H, dd, J = 15.6, 9.1 Hz), 3.11 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.78 (1H, dd, J = 15.6, 9.1 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 169.56, 168.62, 147.59, 134.59, 131.61, 126.70, 123.80, 119.28, 116.97, 115.67, 107.11, 48.23, 36.47, 32.61, 26.57.
 
N-[2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]-1-(5-chloro-1H-indazol-3-yl)-5-oxo-3-pyrrolidinecarboxamide (3b)
Yield: 24% over two steps; mp: 208-209 ℃; IR (KBr): 3735, 3649, 3097, 1684, 1653, 1558, 1508 cm-1; 1H NMR (400MHz, Pyridine-d5): δ 9.04 (1H, br s), 8.05 (1H, s), 7.69 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.68 (1H, s), 7.27 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.71(1H, s), 5.09 (1H, dd, J = 13.6, 8.4 Hz), 4.73 (1H, t, J = 8.4 Hz), 3.94-3.86 (3H, m), 3.28 (1H, dd, J = 14.8, 8.4 Hz), 3.11 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.84 (1H, dd, J = 14.8, 8.4 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 169.63, 168.21, 145.55, 134.50, 133.79, 131.92, 127.15, 123.19, 118.50, 118.39, 116.85, 108.13, 48.33, 38.747, 36.33, 32.92, 26.53.
 
N-[2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]-1-(6-chloro-1H-indazol-3-yl)-5-oxo-3-pyrrolidinecarboxamide (3c)
Yield: 17% over two steps; mp: 196-198 ℃; IR(KBr): 3290, 3213, 3101, 1683, 1636, 1558, 1508 cm-1; 1H NMR (400MHz, Pyridine-d5): δ 9.12 (1H, br s), 8.30 (1H, s), 7.83 (1H, s), 7.66 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.25 (1H, s), 6.96 (1H, d, J = 9.2 Hz), 5.03 (1H, dd, J = 13.0, 8.3 Hz), 4.71 (1H, t, J = 8.3 Hz), 3.91-3.84 (3H, m), 3.27 (1H, dd, J = 15.2, 8.3 Hz), 3.12 (2H, t, J = 6.4 Hz), 2.87 (1H, dd, J = 15.2, 8.3 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 169.79, 168.28, 147.25, 134.03, 132.74, 132.42, 131.35, 121.77, 119.93, 116.53, 115.03, 106.65, 48.23, 38.21, 36.25, 32.92, 25.47.
 
N-[2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]-1-(7-chloro-1H-indazol-3-yl)-5-oxo-3-pyrrolidinecarboxamide (3d)
Yield: 36% over two steps; mp: 238-239 ℃; IR(KBr): 3319, 3231, 3213, 1663, 1636, 1558, 1508 cm-1; 1H NMR (400MHz, Pyridine-d5): δ 9.02 (1H, br s), 8.49 (1H, s), 7.76 (1H, s), 7.52 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.40 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.98 (1H, s), 6.88 (1H, t, J = 7.5 Hz), 5.13 (1H, dd, J = 14.6, 8.5 Hz), 4.81 (1H, t, J = 8.5 Hz), 3.95-3.86 (3H, m), 3.26 (1H, dd, J = 16.2, 8.5 Hz), 3.11 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.83 (1H, dd, J = 16.2, 8.5 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 169.56, 168.32, 144.32, 134.51, 133.83, 133.30, 125.80, 120.48, 119.42, 119.04, 116.84, 109.42, 48.36, 38.77, 36.32, 32.95, 26.57. 
　文献２）（特表２０１２－５２９４７６号公報）に従い、Ａｒ雰囲気下、アミン１ｅ～ｊ（１．０ｅｑ）の水溶液（３ｍＬ）にイタコン酸（１．２ｅｑ）を室温にて加え、２０時間撹拌下加熱還流した。室温まで冷却後、析出した固体を濾取し、カルボン酸２ｅ～ｊを得た。カルボン酸２ｅ～ｊ（１．０ｅｑ）のＣＨ２Ｃｌ２及びＤＭＦ混合溶液に１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）（１．２ｅｑ）、４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（０．１ｅｑ）及びヒスタミン（１．２ｅｑ）を室温にて順次加え、１５時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製し、３ｅ～ｊを白色固体として得た。
N-[2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]-1-phenyl-5-oxo-3-pyrrolidinecarboxamide (3e)
Yield: 63%; mp: 149-151 ℃; IR (KBr): 3675, 3306, 1678, 1643, 1558 cm-1; 1H NMR (400MHz, Pyridine-d5): δ 9.11 (1H, t, J = 5.8 Hz),7.90 (1H, s), 7.72 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.28 (2H, t, J = 8.4 Hz), 7.09 (1H, s), 7.06 (1H, t, J = 8.4 Hz), 4.13 (1H, dd, J = 9.6, 8.3 Hz), 3.93 (1H, t, J = 8.3 Hz), 3.83 (2H, q, J = 7.5 Hz ), 3.47 (1H, quint, J =8.3 Hz), 3.14 (1H, dd, J = 16.7, 8.3 Hz), 3.08 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.84 (1H, dd, J = 16.7, 8.3 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 172.16, 171.96, 139.22, 134.58, 133.95, 128.70, 124.00, 119.36, 116.83, 50.73, 38.66, 35.66, 35.43, 26.38.
 
N-[2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]-1-(4-methylphenyl)-5-oxo-3-pyrrolidinecarboxamide (3f)
Yield: 93%; mp: 176-178 ℃; IR (KBr): 3306, 3088, 1675, 1639, 1556 cm-1; 1H NMR (400 MHz, Pyridine-d5): δ 9.10 (1H, t, J = 5.8 Hz), 7.91 (1H, s), 7.64 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.08 (2H, t, J = 7.2 Hz), 7.07 (1H, s), 4.14 (1H, dd, J = 9.6, 8.0 Hz), 3.92 (1H, t, J = 8.0 Hz), 3.83 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.46 (1H, quint, J = 8.0 Hz), 3.14 (1H, dd, J = 17.6, 8.0 Hz), 3.08 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.84 (1H, dd, J = 17.6, 8.0 Hz), 2.13 (3H, s); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 172.17, 172.10, 137.00, 134.86, 134.44, 133.26, 129.30, 119.58, 117.04, 51.00, 39.17, 36.02, 35.84, 27.01, 20.63.
 
1-(4-chlorophenyl)-N-[2-(1H-imidazol-4yl)ethyl]- 5-oxo-3-pyrrolidinecarboxamide (3g)
Yield: 93%; mp: 196-198 ℃; IR (KBr): 3119, 3017, 1695, 1647, 1558 cm-1; 1H NMR (400MHz, Pyridine-d5): δ 9.16 (1H, t, J = 5.2 Hz), 7.95 (1H, s), 7.71 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.11 (1H, s), 4.10 (1H, dd, J = 9.4, 8.3 Hz), 3.92 (1H, t, J = 8.3 Hz), 3.83 (2H, q, J = 6.7 Hz), 3.50 (1H, quint, J = 8.3 Hz), 3.11 (1H, dd, J = 17.5, 8.3 Hz), 3.09 (2H, t, J = 5.7 Hz), 2.85 (1H, dd, J = 17.5, 8.3 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 172.20, 171.68, 137.90, 134.43, 133.95, 128.36, 127.49, 120.60, 116.62, 50.47, 38.74, 35.62, 35.30, 26.52.
 
N-[2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]-1-(4-fluorophenyl)-5-oxo-3-pyrrolidinecarboxamide (3h)
Yield: 94%; mp: 232-234 ℃; IR (KBr): 3140, 3126, 1688, 1645, 1570 cm-1; 1H NMR (400MHz, Pyridine-d5): δ 9.13 (1H, t, J = 4.8 Hz), 7.72-7.68 (2H, m), 7.92 (1H, s), 7.11 (1H, s), 7.09-7.04 (2H, m), 4.12 (1H, dd, J = 12.2, 8.7 Hz), 3.92 (1H, t, J = 8.7 Hz), 3.84 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.49 (1H, quint, J = 8.7 Hz), 3.14 (1H, dd, J = 17.2, 8.7 Hz), 3.09 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.85 (1H, dd, J = 17.2, 8.7 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 172.05, 171.90, 158.44 (d, J = 240.3 Hz), 135.64, 134.62, 134.14, 121.35 (d, J = 7.6 Hz), 116.81, 115.25 (d, J = 22.0 Hz), 50.92, 38.92, 35.68, 35.58, 26.72.
 
N-[2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]-1-(4-methoxyphenyl)-5-oxo-3pyrrolidinecarboxamide (3i)
Yield: 95%; mp: 151-153 ℃; IR (KBr): 3239, 3075, 1684, 1635, 1568 cm-1; 1H NMR (400 MHz, Pyridine-d5): δ 9.08 (1H, t, J = 5.2 Hz), 7.91 (1H, s), 7.68 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.10 (1H, s), 6.92 (2H, d, J = 8.6 Hz),4.16 (1H, dd, J = 9.4, 8.4 Hz), 3.93 (1H, t, J = 8.4 Hz), 3.84 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.62 (3H, s), 3.46 (1H, quint, J = 8.4 Hz), 3.15 (1H, dd, J = 17.1, 8.4 Hz), 3.09 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.84 (1H, dd, J = 17.1, 8.4 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 171.97, 171.57, 155.80, 134.65, 134.26, 132.41, 121.20, 116.80, 113.82, 55.20, 51.03, 38.95, 35.68, 35.62, 26.81.
 
N-[2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]-1-(4-cyanophenyl)-5-oxo-3-pyrrolidinecarboxamide (3j)
Yield: 69%; mp: 211-212 ℃; IR (KBr ): 3151, 3019, 2231, 1703, 1646, 1558 cm-1; 1H NMR (400MHz, Pyridine-d5): δ 9.17 (1H, t, J = 5.2 Hz), 7.92 (1H, s), 7.83 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.60 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.11 (1H, s), 4.12 (1H, dd, J = 9.6, 8.4 Hz), 3.96 (1H, t, J = 8.4 Hz), 3.84 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.51 (1H, quint, J = 8.4 Hz), 3.16 (1H, dd, J = 17.2, 8.4 Hz), 3.10 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.88 (1H, dd, J = 17.2, 8.4 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 173.28, 171.75, 143.03, 134.67, 133.06, 119.03, 118.93, 105.53, 51.51, 38.98, 36.03, 35.39, 26.85.
　文献１）（特表２００６－５１０５９６号公報）に従い、Ａｒ雰囲気下、アミン１ｋ～ｍ（１．０ｅｑ）とイタコン酸（１．０ｅｑ）を室温にて混合し、６０℃から１５０℃まで徐々に加熱した。１５０℃で３０分加熱後、室温まで冷却し、カルボン酸２ｋ～ｍを得た。カルボン酸２ｋ～ｍ（１ｅｑ）のＣＨ２Ｃｌ２及びＤＭＦ混合溶液にＥＤＣ（１．２ｅｑ）、ＤＭＡＰ（０．１ｅｑ）及びヒスタミン（１．２ｅｑ）を室温にて順次加え、１５時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製し、３ｋ～ｍをそれぞれ白色、黄色及び赤色泡状固体として得た。
N-[2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]-1-(2-hydroxyphenyl)-5-oxo-3-pyrrolidinecarboxamide (3k)
Yield: 40%; IR (KBr): 3651, 3265, 3213, 1684, 1670, 1558 cm-1; 1H NMR (400 MHz, Pyridine-d5): δ 9.08 (1H, br s), 7.91 (1H, s), 7.42 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.21-7.15 (2H, m), 7.10 (1H, s), 6.92-6.88 (1H, m), 4.30 (1H, dd, J = 9.2, 7.5 Hz), 4.10 (1H, t, J = 7.5 Hz), 3.85 (2H, q, J = 6.4 Hz), 3.47 (1H, quint, J = 7.5 Hz), 3.13 (1H, dd, J = 16.4, 7.5 Hz), 3.06 (2H, t, J = 6.4 Hz), 2.83 (1H, dd, J = 16.4, 7.5 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 172.52, 172.22, 152.77, 134.68, 128.30, 128.24, 125.48, 119.12, 118.74, 116.87, 116.74, 51.68, 38.98, 37.09, 34.39, 26.85.
 
N-[2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]-1-(3-hydroxyphenyl)-5-oxo-3-pyrrolidinecarboxamide (3l)
Yield: 58%; IR (KBr): 3790, 3439, 3337, 1684, 1653, 1558 cm-1; 1H NMR (400 MHz, Pyridine-d5): δ 8.97 (1H, br s), 8.09 (1H, s), 7.93 (1H, s), 7.28 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.20 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.13 (1H, s), 6.98 (1H, d, J = 8.2 Hz), 4.29 (1H, dd, J = 9.0, 8.3 Hz), 3.98 (1H, t, J = 8.3 Hz), 3.89 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.36 (1H, quint, J = 8.3 Hz), 3.21 (1H, dd, J = 17.1, 8.3 Hz), 3.09 (2H, t, J = 6.9 Hz), 2.82 (1H, dd, J = 17.1, 8.3 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 172.07, 171.93, 157.55, 140.28, 134.68, 129.38, 111.17, 109.78, 106.63, 50.84, 39.00, 35.99, 35.54, 26.89.
 
N-[2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]-1-(4-hydroxyphenyl)-5-oxo-3-pyrrolidinecarboxamide (3m)
Yield: 54%; IR (KBr): 3585, 3251, 3190, 1684, 1653, 1558 cm-1; 1H NMR (400 MHz, Pyridine-d5): δ 11.49 (1H, br s), 8.97 (1H, br s), 7.93 (1H, s), 7.76 (2H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.15 (2H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.14 (1H, s), 4.29 (1H, td, J = 8.4, 2.1 Hz), 3.95 (1H, td, J = 8.4, 2.1 Hz), 3.90 (2H, q, J = 6.3 Hz), 3.39 (1H, quint, J = 8.4 Hz), 3.22 (1H, ddd, J = 16.7, 8.4, 2.1 Hz), 3.10 (2H, t, J = 6.3 Hz), 2.84 (1H, ddd, J = 16.7, 8.4, 2.1 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 172.52, 171.86, 154.61, 135.20, 131.48, 122.05, 115.61, 51.67, 39.49, 36.23, 36.09, 27.40.
　文献１）（特表２００６－５１０５９６号公報）に従い、Ａｒ雰囲気下、アミン１ｎ（１．０ｅｑ）とイタコン酸（１．０ｅｑ）を室温にて混合し、６０℃から１５０℃まで徐々に加熱した。１５０℃で３０分加熱後、室温まで冷却し、カルボン酸２ｎを得た。カルボン酸２ｎ（１．０ｅｑ）のＣＨ２Ｃｌ２及びＤＭＦ混合溶液にＤＣＣ（１．２ｅｑ）、ＨＯＢｔ（１．２ｅｑ）及びヒスタミン（１．２ｅｑ）を室温にて順次加え、１５時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製し、３ｎを白色固体として得た。
N-[2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]-1-(1H-pyrazol-3-yl)-5-oxo-3-pyrrolidinecarboxamide (3n)
Yield: 30%; mp: 213-211 ℃; IR (KBr): 3676, 3320, 3203, 1689, 1652, 1635, 1557 cm-1; 1H NMR (400 MHz, Pyridine-d5): δ 12.24 (1H, br s), 9.00 (1H, br s), 8.03 (1H, s), 7.88 (1H, s), 7.56 (1H,s), 7.10(1H, s), 4.78 (1H, dd, J = 12.6, 8.1 Hz), 4.26 (1H, t, J = 8.1 Hz), 3.82 (2H, q, J = 6.7 Hz), 3.69 (1H, quint, J = 8.1 Hz), 3.22 (1H, dd, J = 15.3, 8.1 Hz), 3.06 (2H, t, J = 6.7 Hz), 2.72 (1H, dd, J = 15.3, 8.1 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 169.67, 168.26, 162.33, 138.77, 138.73, 134.64, 134.53, 89.01, 47.04, 38.87, 36.72, 33.00, 26.97.
　文献１）（特表２００６－５１０５９６号公報）に従い、Ａｒ雰囲気下、アミン１ｏ～ｒ（１．０ｅｑ）とイタコン酸（１．０ｅｑ）を室温にて混合し、６０℃から１５０℃まで徐々に加熱した。１５０℃で３０分加熱後、室温まで冷却し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝３０：１）で精製し、カルボン酸２ｏ～ｒを得た。カルボン酸２ｏ～ｒ（１．０ｅｑ）のＣＨ２Ｃｌ２及びＤＭＦ混合溶液にＤＣＣ（１．２ｅｑ）、ＨＯＢｔ（１．２ｅｑ）及びヒスタミン（１．２ｅｑ）を室温にて順次加え、１５時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製し、３ｏ～ｒを黄色固体又は白色泡状固体として得た。
N-[2-(1H-imidazol-4yl)ethyl]-5-oxo-1-(phenylmethyl)-3-pyrrolidinecarboxamide (3o)
Yield: 29%; IR (KBr): 3271, 3155, 1670, 1652, 1558 cm-1; 1H NMR (400MHz, Pyridine-d5): δ 8.85 (1H, br), 7.92 (1H, s), 7.33-7.25 (5H, m), 7.08 (1H, s), 4.56 (1H, d, J = 14.6 Hz), 4.48 (1H, d, J = 14.6 Hz), 3.85 (2H, q, J = 6.5 Hz), 3.67 (1H, t, J = 8.0 Hz), 3.39 (1H, t, J = 8.0 Hz), 3.25 (1H, quint, J = 8.0 Hz), 3.10 (1H, dd, J =17.0, 8.0 Hz), 3.05 (2H, t, J = 6.5 Hz), 2.72 (1H, dd, J = 17.0, 8.0 Hz).
 
N-[2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]-1-[(2-hydroxyphenyl)methyl]-5-oxo-3-pyrrolidinecarboxamide (3p)
Yield: 30%; IR (KBr): 3748, 3738, 3651, 1684, 1653, 1558 cm-1; 1H NMR (400MHz, Pyridine-d5): δ 11.36 (1H, br s) 8.81 (1H, t, J = 5.8 Hz), 7.84 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 7.5, 1.3 Hz), 7.13 (1H, td, J = 7.5, 1.3 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 7.5, 1.3 Hz), 7.03 (1H, s), 6.81 (1H, td, J = 1.3, 7.5 Hz), 4.74 (1H, d, J = 15.2 Hz), 4.65 (1H, d, J = 15.2 Hz), 3.82 (1H, dd, J = 9.6, 8.2 Hz), 3.77 (2H, q, J = 6.6 Hz), 3.57 (1H, t, J = 8.2 Hz), 3.22 (1H, quint, J = 8.2 Hz), 3.03 (1H, dd, J = 16.5, 8.2 Hz), 2.99 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.63 (1H, dd, J = 16.5, 8.2 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 172.57, 172.18, 155.26, 134,67, 128.78, 128.38, 122.58, 119.03, 115.21, 49.63, 40.57, 38.94, 35.93, 33.91, 26.87.
 
N-[2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]-1-[(3-hydroxyphenyl)methyl]-5-oxo-3-pyrrolidinecarboxamide (3q)
Yield: 40%; IR (KBr): 3734, 3647, 3623, 1684, 1653, 1558 cm-1; 1H NMR (400MHz, Pyridine-d5): δ 8.83 (1H, br s), 7.93 (1H, s), 7.24 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.22 (1H, s), 7.09 (1H, s), 7.08 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.88 (1H, d, J = 7.9 Hz), 4.57 (1H, d, J = 14.6 Hz), 4.48 (1H, d, J = 14.6 Hz), 3.84 (2H, q, J = 6.1 Hz), 3.72 (1H, t, J = 8.1 Hz), 3.45 (1H, t, J = 8.1 Hz), 3.23 (1H, quint, J = 8.1 Hz), 3.09 (1H, dd, J = 16.0, 8.1 Hz), 3.05 (2H, t, J = 6.1 Hz), 2.67 (1H, dd, J = 16.0, 8.1 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 172.31, 172.05, 157.63, 138.14, 134.66, 134.18, 129.55, 118.17, 116.90, 114.41, 114.30, 49.14, 45.31, 38.88, 35.89, 26.78.
 
N-[2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]-1-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-5-oxo-3-pyrrolidinecarboxamide (3r)
Yield: 29%; IR (KBr): 3651, 3271, 3213, 1663, 1653, 1558 cm-1; 1H NMR (400MHz, Pyridine-d5): δ 8.85 (1H, br s), 7.91 (1H, s), 7.28 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.10 (2H, d, J = 7.6 Hz), 4.55 (1H, d, J = 14.6 Hz), 4.44 (1H, d, J = 14.6 Hz), 3.91-3.71 (2H, m), 3.70 (1H, dd, J = 8.8, 7.9 Hz), 3.45 (1H, t, J = 7.9 Hz), 3.26 (1H, quint, J = 7.9 Hz), 3.11 (1H, dd, J = 15.0, 7.9 Hz), 3.06 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.71 (1H, dd, J = 15.0, 7.9 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) : δ 172.15, 156.66, 134.68, 129.07, 126.80, 115.30, 48.93, 44.83, 38.94, 35.83, 34.03, 26.89.
1) 特表２００６－５１０５９６号公報
2) 特表２０１２－５２９４７６号公報
3) Saczewski, F. et al. Bioorg. Med. Chem. 2011, 19, 321-329
4) Mestichelli, P. et al. Org. Lett. 2013, 15, 5448-5451
5) Commercially available, Aurora Building Blocks, A17.818.885
6) Commercially available, Aurora Building Blocks, A21.884.126
［実施例３］ＰＡＣＡＰ受容体発現培養細胞を用いた薬効評価
　マウスＰＡＣ１受容体発現ＣＨＯ細胞（ＰＡＣ１／ＣＨＯ細胞）及びマウスＶＰＡＣ１受容体発現ＣＨＯ細胞（ＶＰＡＣ１／ＣＨＯ細胞）を用い、ＰＡＣＡＰ刺激により生じるＣＲＥＢ（cAMP-responsive element-binding protein）のリン酸化に対する各化合物の効果を、抗リン酸化ＣＲＥＢ（ｐＣＲＥＢ）抗体を用いたウェスタンブロット解析により検討した。
　すなわち、化合物（ＰＡ－８、ＰＡ－９、化合物２ｊ、２ｏ及び３ｄ）１０ｐＭ～１０ｎＭ、及びその溶媒（ＶＥＨ：０．１％ＤＭＳＯ含有リン酸緩衝液）で３０分処理後、ＰＡＣＡＰ　１ｎＭを添加し、ＰＡＣＡＰ刺激後３０分でタンパク質回収を行った。
　図１ＡはＰＡＣ１／ＣＨＯ細胞におけるデータを示すが、ＰＡ－８は用いた濃度（１０ｐＭ～１０ｎＭ）において、ＰＡＣＡＰ（１ｎＭ）によるＣＲＥＢリン酸化を抑制した（ｎ＝５；図１Ａ）。一方、ＶＰＡＣ１／ＣＨＯ細胞を用いた検討では、ＰＡＣＡＰ（１ｎＭ）によるＣＲＥＢリン酸化を、用いた濃度（１０ｐＭ～１０ｎＭ）では抑制しなかった（ｎ＝３；図１Ｂ）。すなわち、ＰＡ－８はＰＡＣ１受容体選択的拮抗薬であるといえる。
　図１ＣはＰＡＣ１／ＣＨＯ細胞における化合物２ｊ（１０ｐＭ～１０ｎＭ）の効果を示すが、ＰＡＣＡＰ（１ｎＭ）によるＣＲＥＢリン酸化を濃度依存的に抑制した（ｎ＝４）。図１Ｄは同様に化合物２ｏ（１０ｐＭ～１０ｎＭ）の効果を示す。化合物２ｏも、用いた濃度（１０ｐＭ～１０ｎＭ）においてＰＡＣＡＰ（１ｎＭ）によるＣＲＥＢリン酸化を抑制した（ｎ＝４）。図２Ａと２Ｂは、それぞれＰＡＣ１／ＣＨＯ細胞におけるＰＡ－９及び化合物３ｄ（１０ｐＭ～１０ｎＭ）の効果を示すが、両者ともＰＡＣＡＰ（１ｎＭ）によるＣＲＥＢリン酸化を濃度依存的に抑制した（ｎ＝４～５）。特に化合物２ｏと化合物３ｄは１ｎＭにおいて、それぞれＰＡ－８及びＰＡ－９よりも有意に強いＣＲＥＢリン酸化抑制効果が見られた（ｎ＝４～５、図３）。
　前記の実験で用いたＰＡ－８及びＰＡ－９としては、ナミキ商事株式会社から購入した市販化合物を用いた。
［実施例４］マウス疼痛モデルを用いた薬効評価１（ＰＡＣＡＰ髄腔内投与により誘発される自発性疼痛様行動）
　ＰＡＣＡＰ（１００ｐｍｏｌ／５μＬ）をマウスくも膜下腔に単回投与する（単回i.t. injection）と、下半身を舐めたり噛んだりする自発性疼痛様行動を、投与後５分後程度から生じる（数時間持続する）（Ohnou et al. J. Pharmacol. Sci. 130, 194-203, 2016）。
　ＰＡＣＡＰ（１００ｐｍｏｌ）とＰＡ－８、化合物２ｊ又は化合物２ｏ（１０～１００ｐｍｏｌ／５μＬ）を同時ｉ．ｔ．投与すると、化合物２ｏ（１０ｐｍｏｌ）を除き、いずれもＰＡＣＡＰ応答を有意に抑制したが、化合物２ｊ（１０ｐｍｏｌ）の効果はＰＡ－８（１０ｐｍｏｌ）より有意に強く、ＰＡ－８（１００ｐｍｏｌ）と同等以上の効果であった。一方、化合物２ｏは１０ｐｍｏｌでは有意な抑制効果を示さなかったが、１００ｐｍｏｌではＰＡ－８及び化合物２ｊと同等の抑制効果を示した（ｎ＝７～８、図４）。
　マウスは雄性ｄｄＹ（６～１２週齢）を使用し、行動はビデオ撮影した。投与後３０分間における自発性疼痛様行動の回数をカウントした。
［実施例５］マウス疼痛モデルを用いた薬効評価２（ＰＡＣＡＰ髄腔内投与により誘発される機械的アロディニア）
　ＰＡＣＡＰ（１００ｐｍｏｌ／５μＬ）をマウスに単回ｉ．ｔ．投与すると、機械刺激に対する過敏現象（機械的アロディニア）を長期（投与後少なくとも３か月間）に渡って生じた（非特許文献１）。このＰＡＣＡＰ誘発長期機械的過敏現象は、ＰＡ－８、化合物２ｊ、化合物２ｏ（それぞれ１０、１００ｐｍｏｌ、図５Ａ、Ｂ）、あるいはＰＡ－9、化合物３ｄ（それぞれ１００ｐｍｏｌ、図５Ｃ）の同時ｉ．ｔ．投与によりその発症は強く抑制された。前記化合物に代えて溶媒（ＶＥＨ：０．２％ＤＭＳＯ含有人工脳脊髄液）を使用した例では、ＰＡＣＡＰ誘発機械的過敏現象を抑制しなかった。
　マウスは雄性ｄｄＹ（６～１２週齢）を使用し、機械刺激に対する閾値は、ｖｏｎＦｒｅｙテストにより評価した。すなわち、Chaplanらの方法に従い、５０％逃避反射閾値（Threshold）を算出した（Chaplan et al., J. Neurosci. Meth. 53, 55-63, 1994）。化合物は、９９．７％ＤＭＳＯに溶解した後、人工脳脊髄液で希釈して調製した（ＤＭＳＯの最終濃度は０．２％）。
［実施例６］マウス疼痛モデルを用いた薬効評価３－１（がん化学療法に伴う神経障害性疼痛モデル：オキサリプラチン誘発冷的アロディニア）
　オキサリプラチンは５％グルコース含有生理食塩水に溶解し、２ｍｇ／ｋｇの用量で腹腔内投与した。薬物の投与はオキサリプラチン投与後４日目に行った。マウスは雄性ｄｄＹ（６～１２週齢）を使用した。縦軸は後肢足蹠へのアセトンドロップ（１０μＬ）適用後の舐め行動、足振り行動の持続時間である。溶媒（ＶＥＨ：１０％ＤＭＳＯ水溶液）は無効であったが、ＰＡ－８、化合物２ｊ及び化合物２ｏ（１０ｍｇ／ｋｇ、単回経口投与）はいずれもオキサリプラチンによる冷的アロディニアを４～５時間にわたって有意に抑制するが、化合物２ｏはより早い時間帯（投与後１時間目）から有効であった（図６）。
［実施例７］マウス疼痛モデルを用いた薬効評価３-２（がん化学療法に伴う神経障害性疼痛モデル：オキサリプラチン誘発冷的アロディニア）
　オキサリプラチンは５％グルコース含有生理食塩水に溶解し、２ｍｇ／ｋｇの用量で腹腔内投与した。薬物投与（経口投与）は、オキサリプラチン投与前３０分（図７Ａ）、あるいはオキサリプラチン投与前３０分、投与後２．５時間及び投与後５．５時間後の３回行った（図７Ｂ）。マウスは雄性ｄｄＹ（６～１２週齢）を使用した。縦軸は後肢足蹠へのアセトンドロップ（１０μＬ）適用後の舐め行動、足振り行動の持続時間である。溶媒（ＶＥＨ：１０％ＤＭＳＯ水溶液）は無効であったが、ＰＡ－８、化合物２ｊ及び化合物２ｏ（１０ｍｇ／ｋｇ）はいずれもオキサリプラチンによる冷的アロディニアの発症を有意に抑制するが、化合物２ｏの３回投与は、ほぼ完全に発症を抑制した（図７Ｂ）。
［実施例８］マウス疼痛モデルを用いた薬効評価４（末梢神経障害性疼痛モデル：脊髄神経損傷により誘発される機械的アロディニア）
　雄性ｄｄＹ（６～１２週齢）の第４腰髄脊髄神経を絹糸で結紮するspinal nerve ligation（ＳＮＬ）モデルを使用した。溶媒（ＶＥＨ：１０％ＤＭＳＯ含有生理食塩水）、ＰＡ－８、化合物２ｊ及び化合物２ｏは結紮５～１０分前、その後は１日１回７日間腹腔内投与（３０ｍｇ／ｋｇ）した。機械刺激の方法は実施例５と同様であり、結紮後１日目（Ｄ１）以降のデータは、ＶＥＨあるいは薬物投与後１時間のデータである。化合物２ｊはＶＥＨ群同様、機械的アロディニアの発症を抑制できなかった。一方、ＰＡ－８は有意に機械的アロディニアの発症を抑制したが、化合物２ｏは更に強く機械的アロディニアの発症を抑制し、非損傷側と同等レベルに機械的閾値を保った。また、ＰＡ－８と化合物２ｏは、投与を７日目で打ち切っても少なくともその後７日間はＶＥＨ群に比べ有意に機械的閾値を高く保った（図８）。
［実施例９］マウス疼痛モデルを用いた薬効評価５（末梢神経障害性疼痛モデル：脊髄神経損傷により誘発される機械的アロディニア）
　雄性ｄｄＹ（６～１２週齢）の第４腰髄脊髄神経を絹糸で結紮するspinal nerve ligation（ＳＮＬ）モデルを使用した。溶媒（ＶＥＨ：１０％ＤＭＳＯ含有生理食塩水）、ＰＡ－８、化合物２ｊ及び化合物２ｏ（図９Ａ）、あるいはＰＡ－９及び化合物３ｄ（図９Ｂ）は術後１４日目にｉ．ｔ．投与した。機械刺激の方法は実施例５と同様であり、ｉ．ｔ．投与後２４時間目まで、経時的にデータを取得した。
　ＰＡ－８、化合物２о、化合物２ｊ（それぞれ１００　ｐｍｏｌ）は有意に機械的アロディニアの発症を抑制したが、化合物２ｊの最大効果（投与後３時間）は化合物２оに比べ有意に劣っていた。ＰＡ－９、化合物３ｄ（それぞれ１００　ｐｍｏｌ）もＰＡ－８、化合物２ｊと同等の抗機械的アロディニア効果を示し、更には投与後２４時間後においても機械的閾値を有意に高く保った。
［実施例１０］マウス疼痛モデルを用いた薬効評価６（ホルマリン誘発疼痛様行動）
　ホルマリンをマウス後肢に皮下注射すると、動物は注射された後肢を舐めたり、振り回したりするなどの疼痛様行動を示す。この行動は２相性を示し、第１相（ホルマリン投与後１０分くらいまで）はホルマリンの感覚神経に対する直接作用、第２相（ホルマリン投与後１０分から６０分くらいまで）は第１相の間に脊髄後角細胞で形成される過敏化（中枢性感作とも呼ばれる神経系における一種の可塑的現象）が主要な要因となり、ホルマリン投与部位における炎症反応が重要な寄与をする。
　ＰＡ－８、化合物２ｊ及び化合物２оのｉ．ｔ．投与（０．１～１０ｎｍｏｌ）は第１相反応に影響を与えなかった（図１０Ａ）。一方、ＰＡ－８及び化合物２ｏは濃度依存的に第２相反応を有意に抑制したが、化合物２ｊは影響を与えなかった。
　本明細書中で引用した全ての刊行物、特許及び特許出願をそのまま参考として本明細書中にとり入れるものとする。
　ＶＥＨ(Vehicle)　溶媒
　ｉｐｓｉ　同じ側
　ｃｏｎｔｒａ　反対側 

Claims (11)

  1. 　次式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、Ｒ１はＣ１－６－アルコキシ基又はＣ１－６－ハロアルコキシ基であり；Ｒ２は水素原子である。）
    で示される化合物もしくはその塩又はそれらの溶媒和物。
  2. 　前記式（Ｉ）において、Ｒ１がエトキシ基又はトリフルオロメトキシ基である請求項１記載の化合物もしくはその塩又はそれらの溶媒和物。
  3. 　請求項１又は２記載の化合物もしくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する鎮痛薬。
  4. 　神経障害性疼痛、がん化学療法に伴う疼痛、糖尿病性神経痛、糖尿病性末梢神経障害性疼痛及び片頭痛からなる群から選択される疾患又は症状を治療及び／又は予防するための請求項３記載の鎮痛薬。
  5. 　次式（II）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     （式中、Ｒはハロゲン原子で置換されたインダゾリル基、置換又は無置換のフェニル基、ピラゾリル基、又は置換又は無置換のアラルキル基である。）
    で示される化合物もしくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する鎮痛薬。
  6. 　前記式（II）において、Ｒがハロゲン原子で置換されたインダゾリル基である請求項５記載の鎮痛薬。
  7. 　前記式（II）において、Ｒが塩素原子で置換されたインダゾリル基である請求項５記載の鎮痛薬。
  8. 　神経障害性疼痛、がん化学療法に伴う疼痛、糖尿病性神経痛、糖尿病性末梢神経障害性疼痛及び片頭痛からなる群から選択される疾患又は症状を治療及び／又は予防するための請求項５～７のいずれか１項に記載の鎮痛薬。
  9. 　次式（IIａ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     （式中、Ｒ’はハロゲン原子で置換されたインダゾリル基；メチル基、フッ素原子、メトキシ基、シアノ基もしくは水酸基で置換されていてもよいフェニル基；ピラゾリル基；又は置換されたアラルキル基である。）
    で示される化合物もしくはその塩又はそれらの溶媒和物。
  10. 　前記式（IIａ）において、Ｒ’がハロゲン原子で置換されたインダゾリル基である請求項９記載の化合物もしくはその塩又はそれらの溶媒和物。
  11. 　前記式（IIａ）において、Ｒ’が塩素原子で置換されたインダゾリル基である請求項９記載の化合物もしくはその塩又はそれらの溶媒和物。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020175134A1 (ja) * 2019-02-27 2020-09-03 国立大学法人鹿児島大学 Ｐａｃ１受容体拮抗薬を用いた鎮痒薬
WO2021225161A1 (ja) 2020-05-08 2021-11-11 国立大学法人鹿児島大学 Ｐａｃ１受容体拮抗薬を用いた抗うつ・抗不安薬

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003520785A (ja) * 1999-12-15 2003-07-08 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー アンジオテンシン・エンドセリン受容体二重拮抗薬としてのビフェニルスルホンアミド類
JP2006510596A (ja) 2002-09-20 2006-03-30 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー Ｍａｏｂ阻害剤としてのピロリドン誘導体
JP2008505975A (ja) * 2004-07-12 2008-02-28 フェノミックス コーポレーション 制約されたシアノ化合物
WO2008136756A1 (en) 2007-05-08 2008-11-13 Astrazeneca Ab Pyrrolopyrimidin-7-one derivatives and their use as pharmaceuticals
JP2012529476A (ja) 2009-06-11 2012-11-22 カトリーク ユニベェルシテ ルーヴァン， ケー．ユー．ルーヴァン アールアンドディー 神経変性疾患治療における使用のためのインドールアミン誘導体および関連化合物
JP2013544781A (ja) * 2010-10-13 2013-12-19 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ＭｅｔＡＰ２阻害剤としてのピロリジノン
US20150210682A1 (en) 2014-01-30 2015-07-30 Hoffmann-La Roche Inc. Novel dihydroquinolizinones for the treatment and prophylaxis of hepatitis B virus infection
WO2017029202A1 (en) * 2015-08-14 2017-02-23 Bergen Teknologioverføring As Hyperphenylalaninemia and treatments thereof
JP2017186447A (ja) 2016-04-06 2017-10-12 コニカミノルタ株式会社 サーモクロミック性二酸化バナジウム含有粒子の製造方法及びサーモクロミック性二酸化バナジウム含有粒子分散液の製造方法

Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003520785A (ja) * 1999-12-15 2003-07-08 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー アンジオテンシン・エンドセリン受容体二重拮抗薬としてのビフェニルスルホンアミド類
JP2006510596A (ja) 2002-09-20 2006-03-30 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー Ｍａｏｂ阻害剤としてのピロリドン誘導体
JP2008505975A (ja) * 2004-07-12 2008-02-28 フェノミックス コーポレーション 制約されたシアノ化合物
WO2008136756A1 (en) 2007-05-08 2008-11-13 Astrazeneca Ab Pyrrolopyrimidin-7-one derivatives and their use as pharmaceuticals
JP2010526138A (ja) 2007-05-08 2010-07-29 アストラゼネカ・アクチエボラーグ ピロロピリミジン−７−オン誘導体とその薬剤としての使用
JP2012529476A (ja) 2009-06-11 2012-11-22 カトリーク ユニベェルシテ ルーヴァン， ケー．ユー．ルーヴァン アールアンドディー 神経変性疾患治療における使用のためのインドールアミン誘導体および関連化合物
JP2013544781A (ja) * 2010-10-13 2013-12-19 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ＭｅｔＡＰ２阻害剤としてのピロリジノン
US20150210682A1 (en) 2014-01-30 2015-07-30 Hoffmann-La Roche Inc. Novel dihydroquinolizinones for the treatment and prophylaxis of hepatitis B virus infection
WO2017029202A1 (en) * 2015-08-14 2017-02-23 Bergen Teknologioverføring As Hyperphenylalaninemia and treatments thereof
JP2017186447A (ja) 2016-04-06 2017-10-12 コニカミノルタ株式会社 サーモクロミック性二酸化バナジウム含有粒子の製造方法及びサーモクロミック性二酸化バナジウム含有粒子分散液の製造方法

Non-Patent Citations (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHAPLAN ET AL., J. NEUROSCI. METH., vol. 53, 1994, pages 55 - 63
DATABASE CAS "STN", Database accession no. RN 1809481-16-0 *
DATABASE CAS [o] 2015, retrieved from STN Database accession no. RN 1809481-16-0 *
DATABASE CAS [o] 4 December 2018 (2018-12-04), retrieved from STN Database accession no. 1787594-55-1 *
DATABASE CAS retrieved from STN Database accession no. 1244939-36-3 *
DATABASE CAS retrieved from STN Database accession no. 1435988-37-6 *
DATABASE CAS retrieved from STN Database accession no. 1787594-55-1 *
G MISSIG ET AL.: "Parabrachial PACAP activation of amygdala endosomal ERK signaling regulates the emotional component of pain", BIOLOGICAL PSYCHIATRY, vol. 81, no. 8, 15 April 2017 (2017-04-15), pages 671 - 682, XP029958105 *
JOURNAL OF PHARMACOLOGICAL SCIENCES, vol. 130, no. 3, March 2016 (2016-03-01), pages S236
MABUCHI ET AL., J NEUROSCI, vol. 24, 2004, pages 7283 - 7291
MCDONALD, B. ET AL., ORG. LETT., vol. 17, 2015, pages 98 - 101
MESTICHELLI, P. ET AL., ORG. LETT., vol. 15, 2013, pages 5448 - 5451
MUSKINJA, J. ET AL., MED. CHEM. RES., vol. 25, 2016, pages 1744 - 1753
NAGASHIMA, RYOTA ET AL.: "2P-045: Development of small molecule antagonists for PAC1 receptor aimed at drug discovery of novel analgesics -1", LECTURE ABSTRACTS OF SYMPOSIUM ON MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 35, 4 October 2017 (2017-10-04), pages 229, XP009519579 *
NAGASHIMA, RYOTA ET AL.: "Pharmacologic evaluation of novel PAC1 receptor antagonist in various pain models in mice", PROGRAMS AND LECTURE ABSTRACTS OF THE HOKURIKU BRANCH GENERAL AND REGULAR CONFERENCES OF THE PHARMACEUTICAL SOCIETY OF JAPAN, vol. 128, 2016, pages 57, XP009519576 *
OHGASHI, TOMONA ET AL.: "1P-054: Development of small molecule antagonists for PAC1 receptor aimed at drug discovery of novel analgesics -2", LECTURE ABSTRACTS OF THE 35TH SYMPOSIUM ON MEDICINAL CHEMISTRY, 4 October 2017 (2017-10-04), pages 116, XP009519580 *
OHNOU ET AL., J. PHARMACOL. SCI., vol. 130, 2016, pages 194 - 203
SACZEWSKI, F. ET AL., BIOORG. MED. CHEM., vol. 19, 2011, pages 321 - 329
See also references of EP3689870A4
SHI, D. Q. ET AL., J. HETEROCYCLIC CHEM., vol. 46, 2009, pages 1331 - 1334
SHIMOHIRA, AYAKA ET AL.: "Effects of novel PAC1 receptor antagonist on pain reaction in mouse model with spinal nerve ligation", ABSTRACTS OF THE 138TH ANNUAL MEETING OF PHARMACEUTICAL SOCIETY OF JAPAN, 2018, vol. 138th, 2018, pages 150, XP009519578 *
TU, S. ET AL., BIOORG. MED. CHEM. LETT., vol. 16, 2006, pages 3578 - 3581
WANG, B. ET AL., EUR. J. ORG. CHEM., vol. 22, 2009, pages 3688 - 3692
WATANABE, AI ET AL.: "Creation and pharmacologic evaluation of PAC1 receptor antagonist aiming at developing new painkiller", PROGRAMS AND LECTURE ABSTRACTS OF THE HOKURIKU BRANCH GENERAL CONFERENCE AND THE 127TH REGULAR CONFERENCE OF THE PHARMACEUTICAL SOCIETY OF JAPAN, vol. 127, 2015, pages 49, XP009519577 *
YOKAI ET AL., MOL. PAIN, vol. 12, 2016, pages 1 - 13

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020175134A1 (ja) * 2019-02-27 2020-09-03 国立大学法人鹿児島大学 Ｐａｃ１受容体拮抗薬を用いた鎮痒薬
WO2021225161A1 (ja) 2020-05-08 2021-11-11 国立大学法人鹿児島大学 Ｐａｃ１受容体拮抗薬を用いた抗うつ・抗不安薬
JP7049637B1 (ja) * 2020-05-08 2022-04-07 国立大学法人 鹿児島大学 Ｐａｃ１受容体拮抗薬を用いた抗うつ・抗不安薬

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