JP7049637B1 - Pac1受容体拮抗薬を用いた抗うつ・抗不安薬 - Google Patents
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Abstract
Description
(1)次式(I):
で示される化合物もしくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する抗うつ・抗不安薬。
(2)不安障害、ストレス性障害及び/又はうつ病を治療及び/又は予防するための前記(1)に記載の抗うつ・抗不安薬。
(3)経口投与される前記(1)1又は(2)に記載の抗うつ・抗不安薬。
で示される化合物もしくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する抗うつ・抗不安薬。
(5)前記式(II)において、Rがハロゲン原子で置換されたインダゾリル基である前記(4)に記載の抗うつ・抗不安薬。
(6)前記式(II)において、Rが塩素原子で置換されたインダゾリル基である前記(4)に記載の抗うつ・抗不安薬。
(7)不安障害、ストレス性障害及び/又はうつ病を治療及び/又は予防するための前記(4)~(6)のいずれかに記載の抗うつ・抗不安薬。
(8)経口投与される前記(4)~(7)のいずれかに記載の抗うつ・抗不安薬。
Yield: 46%; mp: >300 ℃; IR (KBr): 3455, 3166, 2856, 2699, 1578, 1477 cm-1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.55 (1H, br s), 10.01 (1H, s), 6.90 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.84 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 6.77 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.51 (2H, br s), 4.00 (1H, d, J = 7.6 Hz), 3.95 (2H, q, J = 7.0 Hz), 2.88 (1H, dd, J = 16.0, 7.6 Hz), 2.42 (1H, d, J = 16.0 Hz), 2.07 (3H, s), 1.29 (3H, t, J = 7.0 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 171.10, 161.42, 156.45, 155.20, 154.95, 135.08, 128.74, 125.49, 124.61, 111.22, 92.07, 63.14, 32.12, 16.21, 14.83; MS (EI) m/z 314 (M+).
Yield: 37%; mp: >300 ℃; IR (KBr): 3462, 3309, 2850, 2743, 1582, 1521 cm-1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.57 (1H, br s), 10.02 (1H, s), 6.84 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.78 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.53 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 6.50 (2H, br s), 4.05 (1H, d, J = 7.7 Hz), 3.92 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.69 (3H, s), 2.88 (1H, dd, J = 16.4, 7.7 Hz), 1.27 (3H, t, J = 6.9 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 171.34, 161.47, 156.43, 155.01, 148.89, 146.63, 136.09, 117.65, 112.90, 111.24, 92.03, 63.73, 55.38, 38.71, 32.44, 14.81; MS (EI) m/z 330 (M+).
Yield: 38%; mp: >300 ℃; IR (KBr): 3450, 3167, 2959, 2876, 1652, 1591 cm-1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.57 (1H, br s), 10.03 (1H, br s), 6.83 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.79 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.52 (1H, dd, J = 8.4, 2.3 Hz), 6.51 (2H, br s), 4.05 (1H, d, J = 7.9 Hz), 3.82 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.69 (3H, s), 2.88 (1H, dd, J = 16.4, 7.9 Hz), 1.67 (2H, sext, J = 7.1 Hz), 0.92 (3H, t, J = 7.1 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 171.22, 161.69, 158.44, 157.50, 146.831, 145.48, 137.33, 117.79, 113.05, 111.44, 99.65, 69.86, 55.57, 38.73, 32.52, 22.20, 10.53; MS (EI) m/z 344 (M+).
Yield: 41%; mp: >300 ℃; IR (KBr): 3188, 2977, 2868, 1653, 1635 cm-1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.57 (1H, s), 10.01 (1H, s), 6.81 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.78 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.53 (1H, dd, J = 8.8, 1.8 Hz), 6.50 (2H, br s), 4.03 (1H, d, J = 7.8 Hz), 3.93 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.92 (2H, q, J = 6.9 Hz), 2.87 (1H, dd, J = 16.0, 7.8 Hz), 1.28 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.26 (3H, t, J = 6.9 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 171.27, 161.47, 156.42, 154.97, 148.11, 146.87, 136.19, 117.94, 113.45, 112.69, 92.07, 63.83, 63.78, 38.66, 32.37, 14.82; MS (EI) m/z 344 (M+).
Yield: 34%; mp: >300 ℃; IR (KBr): 3471, 3161, 1646, 1592 cm-1; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.62 (1H, br s), 10.13 (1H, br s), 7.32 (1H, dt, J = 10.8, 8.4 Hz), 7.18 (1H, ddd, J = 10.8, 8.4, 2.4 Hz), 6.95 (1H, m), 6.57 (2H, br s), 4.12 (1H, d, J = 7.2 Hz), 2.94 (1H, dd, J = 16.3, 7.2 Hz); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ 170.86, 161.41, 156.68, 155.24, 149.02, 147.17, 141.45, 122.88, 117.41 (d, J = 17.0 Hz), 115.62 (d, J = 17.0 Hz), 91.05, 38.22, 32.24; MS (EI) m/z 292 (M+).
Yield: 40%; mp: >300 ℃; IR (KBr): 3458, 3080, 2863, 2751, 1540, 1475 cm-1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.57 (1H, br s), 10.09 (1H, s), 7.30 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 8.0, 2.4 Hz), 6.99 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.56 (2H, br s), 4.09 (1H, m), 4.04 (2H, q, J = 7.1 Hz), 2.90 (1H, dd, J = 16.2, 6.7 Hz), 1.31 (3H, t, J = 7.1 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 170.93, 161.39, 156.55, 155.10, 153.29, 137.33, 130.87, 126.80, 113.77, 110.89, 91.53, 64.39, 38.47, 31.82, 14.58; MS (EI) m/z 379 (M+).
Yield: 45%; mp: >300 ℃; IR (KBr): 3461, 3160, 2841, 1591, 1516 cm-1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.58 (1H, br s), 10.03 (1H, s), 6.82 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.80 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.55 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 6.50 (1H, br s), 4.04 (1H, d, J = 7.8 Hz), 3.96-3.88 (2H, m), 3.68 (3H, s), 2.87 (1H, dd, J = 16.0, 7.8 Hz), 1.28 (3H, t, J = 7.2 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 171.30, 161.55, 156.51, 155.00, 147.88, 147.66, 136.10, 117.81, 112.20, 111.90, 92.11, 63.68, 55.54, 38.72, 32.42, 14.83; MS (EI) m/z 330 (M+).
Yield: 35%; mp: >300 ℃; IR (KBr): 3462, 3169, 1636, 1617, 1591 cm-1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.58 (1H, br s), 10.02 (1H, s), 6.84 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.81 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.57 (1H, dd, J = 8.4, 2.0 Hz), 5.99 (1H, ddd, J = 17.6, 10.4, 5.2 Hz), 5.36 (1H, dd, J = 17.6, 2.0 Hz), 5.22 (1H, dd, J = 10.4, 2.0 Hz), 4.46 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.03 (1H, d, J = 7.2 Hz), 3.68 (3H, s), 2.87 (1H, dd, J = 15.8, 7.2 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 171.16, 158.72, 156.11, 154.99, 147.79, 147.55, 136.10, 133.95, 118.27, 117.88, 112.81, 112.09, 92.02, 69.10, 55.65, 32.41; MS (EI) m/z 342 (M+).
Yield: 41%; mp: >300 ℃; IR (KBr): 3463, 3160, 2846, 1695, 1591, 1539, 1516 cm-1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.58 (1H, br s), 10.03 (1H, s), 6.82 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.80 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 6.55 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.51 (2H, br s), 4.04 (1H, d, J = 7.2 Hz), 3.84-3.81 (2H, m), 3.67 (3H, s), 2.87 (1H, dd, J = 16.4, 7.2 Hz), 1.68 (2H, sext, J = 6.8 Hz), 0.94 (3H, t, J = 6.8 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 171.24, 161.48, 156.43, 154.96, 148.04, 147.68, 136.14, 117.78, 112.27, 112.04, 92.06, 69.63, 55.61, 38.66, 32.38, 22.12, 10.46; MS (EI) m/z 344 (M+).
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Yield: 45%; mp: >300 ℃; IR (KBr): 3085, 2855, 2727, 1520 cm-1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.58 (1H, br s), 10.06 (1H, s), 7.15 (1H, t, J = 7.6 Hz), 6.76 (1H, dd, J = 7.6, 2.4 Hz), 6.71 (2H, m), 6.53 (2H, br s), 6.00 (1H, ddd, J = 17.4, 10.6, 5.5 Hz), 5.36 (1H, dd, J = 17.4, 1.6 Hz), 5.23 (1H, dd, J = 10.6, 1.6 Hz), 4.48 (2H, d, J = 5.5 Hz), 4.07 (1H, d, J = 7.5 Hz), 3.89 (1H, dd, J = 16.2, 7.5 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 171.09, 161.41, 158.26, 156.58, 155.06, 145.35, 133.75, 129.48, 118.78, 117.56, 113.43, 112.03, 91.60, 68.11, 38.50, 32.86; MS (EI) m/z 312 (M+).
Yield: 30%; mp: >300 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.60 (1H, br s), 10.09 (1H, s), 7.15 (1H, s), 7.02 (2H, s), 6.55 (2H, br s), 4.06 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.05 (2H, q, J = 7.0 Hz), 2.91 (1H, dd, J = 16.0, 8.0 Hz), 1.31 (3H, t, J = 7.0 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 171.0, 161.38, 156.52, 155.11, 153.38, 136.81, 127.90, 126.09, 121.07, 113.90, 91.53, 64.28, 38.42, 31.87, 14.57.
Yield: 35%; mp: >300 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.61 (1H, br s), 10.11 (1H, s), 7.30 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.24 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.16 (1H, s), 7.11 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.57 (2H, br s), 4.13 (1H, d, J = 8.0 Hz), 2.95 (1H, dd, J = 16.0, 8.0 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 170.85, 161.42, 156.76, 155.18, 146.35, 133.07, 130.46, 126.49, 126.41, 125.20, 91.61, 38.24, 32.72.
Yield: 25%; mp: >300 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.61 (1H, br s), 10.12 (1H, s), 7.38 (1H, d, J = 8.0, 1.8 Hz), 7.31 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.24 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.14 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.57 (2H, br s), 4.12 (1H, d, J = 8.0 Hz), 2.95 (1H, dd, J = 16.2, 8.0 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 170.81, 161.40, 156.74, 155.18, 146.63, 130.77, 129.38, 129.30, 125.57, 121.78, 91.03, 38.25, 32.71.
Yield: 23%; mp: >300 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.64 (1H, br s), 10.15 (1H, s), 7.40 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.17 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.12 (1H, s), 6.58 (2H, br s), 4.18 (1H, d, J = 7.2 Hz), 2.97 (1H, dd, J = 16.2, 7.2 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 171.26, 161.71, 156.92, 155.40, 148.72, 146.70, 130.66, 120.22 (q, J = 254.60 Hz), 119.21, 119.08, 116.41, 91.23, 38.31, 32.81.
Yield: 35%; mp: >300 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.60 (1H, br s), 10.07 (1H, s), 7.17 (1H, t, J = 7.6 Hz), 6.75 (1H, dd, J = 7.6, 2.4 Hz), 6.71 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.70 (1H, s), 6.54 (2H, br s), 4.08 (1H, d, J = 7.2 Hz), 3.69 (3H, s), 2.92 (1H, dd, J = 16.0, 7.2 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 171.24, 161.45, 159.34, 156.54, 155.11, 145.32, 129.53, 118.56, 112.85, 111.29, 91.65, 54.91, 38.51, 32.89.
Yield: 32%; mp: >300 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.58 (1H, br s), 10.05 (1H, s), 7.15 (1H, t, J = 8.0 Hz), 6.74-6.67 (3H, m), 6.52 (2H, br s), 4.07 (1H, d, J = 8.0 Hz), 3.84 (2H, t, J = 6.4 Hz), 2.91 (1H, dd, J = 16.4, 8.0 Hz), 1.69 (2H, sext, J = 6.4 Hz), 0.94 (3H, t, J = 6.4 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 171.09, 161.47, 158.76, 156.62, 155.05, 145.34, 129.50, 118.54, 112.19, 111.74, 91.68, 68.76, 38.52, 32.89, 22.05, 10.47.
Yield: 37%; mp: >300 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.58 (1H, br s), 10.09 (1H, s), 7.53 (2H, dd, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.42 (5H, m), 7.32 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.51 (2H, brs), 4.17 (1H, d, J = 7.6 Hz), 2.95 (1H, dd, J = 16.0, 7.6 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 171.38, 161.86, 155.22, 144.66, 140.62, 140.46, 129.37, 129.21, 127.71, 126.94, 126.85, 125.65, 125.20, 91.95, 62.93, 38.71, 33.17.
Yield: 37% ; mp: >300 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.60 (1H, br s), 10.07 (1H, s), 7.15 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.00 (1H, s), 6.91 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.53 (2H, br s), 4.08 (1H, d, J = 7.2 Hz), 2.93 (1H, dd, J = 16.6, 7.2 Hz), 2.52 (2H, q, J = 7.6 Hz), 1.13 (3H, t, J = 7.6 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 171.27, 161.52, 156.60, 155.09, 143.76, 128.43, 126.14, 125.87, 123.66, 91.75, 62.82, 32.95, 28.24, 15.61.
Yield: 18%; mp: >300 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.57 (1H, br s), 10.05 (1H, s), 7.14 (1H, t, J = 7.6 Hz), 6.98 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.97 (1H, s), 6.91 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.52 (2H, br s), 4.07 (1H, d, J = 8.0 Hz), 2.92 (1H, dd, J = 16.2, 8.0 Hz), 1.52 (2H, sext, J = 7.2 Hz), 0.86 (3H, t, J = 7.2 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 171.20, 161.48, 156.59, 155.04, 143.66, 142.24, 128.32, 126.63, 126.43, 123.73, 91.75, 38.87, 37.38, 32.90, 24.18, 13.74.
Yield: 30%; mp: >300 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.57 (1H, br s), 10.01 (1H, s), 7.13 (1H, t, J = 7.6 Hz), 6.98 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.97 (1H, s), 6.90 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.52 (2H, br s), 4.07 (1H, d, J = 8.0 Hz), 2.92 (1H, dd, J = 16.4, 8.0 Hz), 1.48 (2H, quin, J = 7.4 Hz), 1.27 (2H, sext, J = 7.4 Hz), 0.87 (3H, t, J = 7.4 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 171.16, 161.46, 156.59, 155.04, 143.66, 142.42, 128.33, 126.59, 126.39, 123.67, 91.76, 38.70, 34.93, 33.20, 32.90, 21.82, 13.82.
2) Muskinja, J. et al. Med. Chem. Res. 2016, 25, 1744-1753.
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8) Shi, D. Q. et al. J. Heterocyclic Chem. 2009, 46, 1331-1334.
1H NMR (400MHz, Pyridine-d5): δ 10.74 (1H, br s), 7.73 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.45 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 2.1, 8.6 Hz), 4.65 (1H, dd, J = 13.0, 7.6 Hz), 4.44 (1H, t, J = 7.6 Hz), 3.40 (1H, quint, J = 7.6 Hz), 2.77 (1H, dd, J = 17.6, 7.6 Hz), 2.60 (1H, dd, J = 17.6, 7.6 Hz).
1H NMR (400MHz, Pyridine-d5): δ 11.53 (1H, br s), 7.38 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 8.4, 7.2 Hz), 6.93 (1H, d, J = 7.2 Hz), 4.67 (1H, dd, J = 13.0, 7.5 Hz), 4.52 (1H, t, J = 7.5 Hz), 3.39 (1H, quint, J = 7.5 Hz), 2.76 (1H, dd, J = 17.5, 7.5 Hz), 2.57 (1H, dd, J = 17.5, 7.5 Hz).
1H NMR (400MHz, Pyridine-d5): δ 11.63 (1H, br s), 7.71 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.48 (1H, d, J = 1.7 Hz), 6.88 (1H, dd, J = 9.0, 1.7 Hz), 4.65 (1H, dd, J = 13.0, 7.7 Hz), 4.44 (1H, t, J = 7.7 Hz), 3.40 (1H, quint, J = 7.7 Hz), 2.68 (1H, dd, J = 17.1, 7.7 Hz), 2.60 (1H, dd, J = 17.1, 7.7 Hz).
1H NMR (400MHz, Pyridine-d5): δ 11.66 (1H, br s), 7.67 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.30 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.86 (1H, dd, J = 8.7, 7.3 Hz), 4.71 (1H, dd, J = 13.4, 7.4 Hz), 4.48 (1H, t, J = 7.4 Hz), 3.42 (1H, quint, J = 7.4 Hz), 2.78 (1H, dd, J = 17.6, 7.4 Hz), 2.61 (1H, dd, J = 17.6, 7.4 Hz).
mp: 190-191 ℃; IR (KBr): 3566, 3437, 3306, 1695, 1636, 1558, 1508 cm-1; 1H NMR (400MHz, Pyridine-d5): δ 9.00 (1H, br s), 7.96 (1H, s), 7.61 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.14 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.15(1H, s), 6.98 (1H, d, J = 7.4 Hz), 4.72 (1H, t, J = 9.1 Hz), 3.96-3.85 (3H, m), 3.26 (1H, dd, J = 15.6, 9.1 Hz), 3.11 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.78 (1H, dd, J = 15.6, 9.1 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 169.56, 168.62, 147.59, 134.59, 131.61, 126.70, 123.80, 119.28, 116.97, 115.67, 107.11, 48.23, 36.47, 32.61, 26.57.
Yield: 24% over two steps; mp: 208-209 ℃; IR (KBr): 3735, 3649, 3097, 1684, 1653, 1558, 1508 cm-1; 1H NMR (400MHz, Pyridine-d5): δ 9.04 (1H, br s), 8.05 (1H, s), 7.69 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.68 (1H, s), 7.27 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.71(1H, s), 5.09 (1H, dd, J = 13.6, 8.4 Hz), 4.73 (1H, t, J = 8.4 Hz), 3.94-3.86 (3H, m), 3.28 (1H, dd, J = 14.8, 8.4 Hz), 3.11 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.84 (1H, dd, J = 14.8, 8.4 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 169.63, 168.21, 145.55, 134.50, 133.79, 131.92, 127.15, 123.19, 118.50, 118.39, 116.85, 108.13, 48.33, 38.747, 36.33, 32.92, 26.53.
Yield: 17% over two steps; mp: 196-198 ℃; IR(KBr): 3290, 3213, 3101, 1683, 1636, 1558, 1508 cm-1; 1H NMR (400MHz, Pyridine-d5): δ 9.12 (1H, br s), 8.30 (1H, s), 7.83 (1H, s), 7.66 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.25 (1H, s), 6.96 (1H, d, J = 9.2 Hz), 5.03 (1H, dd, J = 13.0, 8.3 Hz), 4.71 (1H, t, J = 8.3 Hz), 3.91-3.84 (3H, m), 3.27 (1H, dd, J = 15.2, 8.3 Hz), 3.12 (2H, t, J = 6.4 Hz), 2.87 (1H, dd, J = 15.2, 8.3 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 169.79, 168.28, 147.25, 134.03, 132.74, 132.42, 131.35, 121.77, 119.93, 116.53, 115.03, 106.65, 48.23, 38.21, 36.25, 32.92, 25.47.
Yield: 36% over two steps; mp: 238-239 ℃; IR(KBr): 3319, 3231, 3213, 1663, 1636, 1558, 1508 cm-1; 1H NMR (400MHz, Pyridine-d5): δ 9.02 (1H, br s), 8.49 (1H, s), 7.76 (1H, s), 7.52 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.40 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.98 (1H, s), 6.88 (1H, t, J = 7.5 Hz), 5.13 (1H, dd, J = 14.6, 8.5 Hz), 4.81 (1H, t, J = 8.5 Hz), 3.95-3.86 (3H, m), 3.26 (1H, dd, J = 16.2, 8.5 Hz), 3.11 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.83 (1H, dd, J = 16.2, 8.5 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 169.56, 168.32, 144.32, 134.51, 133.83, 133.30, 125.80, 120.48, 119.42, 119.04, 116.84, 109.42, 48.36, 38.77, 36.32, 32.95, 26.57.
Yield: 63%; mp: 149-151 ℃; IR (KBr): 3675, 3306, 1678, 1643, 1558 cm-1; 1H NMR (400MHz, Pyridine-d5): δ 9.11 (1H, t, J = 5.8 Hz),7.90 (1H, s), 7.72 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.28 (2H, t, J = 8.4 Hz), 7.09 (1H, s), 7.06 (1H, t, J = 8.4 Hz), 4.13 (1H, dd, J = 9.6, 8.3 Hz), 3.93 (1H, t, J = 8.3 Hz), 3.83 (2H, q, J = 7.5 Hz ), 3.47 (1H, quint, J =8.3 Hz), 3.14 (1H, dd, J = 16.7, 8.3 Hz), 3.08 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.84 (1H, dd, J = 16.7, 8.3 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 172.16, 171.96, 139.22, 134.58, 133.95, 128.70, 124.00, 119.36, 116.83, 50.73, 38.66, 35.66, 35.43, 26.38.
Yield: 93%; mp: 176-178 ℃; IR (KBr): 3306, 3088, 1675, 1639, 1556 cm-1; 1H NMR (400 MHz, Pyridine-d5): δ 9.10 (1H, t, J = 5.8 Hz), 7.91 (1H, s), 7.64 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.08 (2H, t, J = 7.2 Hz), 7.07 (1H, s), 4.14 (1H, dd, J = 9.6, 8.0 Hz), 3.92 (1H, t, J = 8.0 Hz), 3.83 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.46 (1H, quint, J = 8.0 Hz), 3.14 (1H, dd, J = 17.6, 8.0 Hz), 3.08 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.84 (1H, dd, J = 17.6, 8.0 Hz), 2.13 (3H, s); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 172.17, 172.10, 137.00, 134.86, 134.44, 133.26, 129.30, 119.58, 117.04, 51.00, 39.17, 36.02, 35.84, 27.01, 20.63.
Yield: 93%; mp: 196-198 ℃; IR (KBr): 3119, 3017, 1695, 1647, 1558 cm-1; 1H NMR (400MHz, Pyridine-d5): δ 9.16 (1H, t, J = 5.2 Hz), 7.95 (1H, s), 7.71 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.11 (1H, s), 4.10 (1H, dd, J = 9.4, 8.3 Hz), 3.92 (1H, t, J = 8.3 Hz), 3.83 (2H, q, J = 6.7 Hz), 3.50 (1H, quint, J = 8.3 Hz), 3.11 (1H, dd, J = 17.5, 8.3 Hz), 3.09 (2H, t, J = 5.7 Hz), 2.85 (1H, dd, J = 17.5, 8.3 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 172.20, 171.68, 137.90, 134.43, 133.95, 128.36, 127.49, 120.60, 116.62, 50.47, 38.74, 35.62, 35.30, 26.52.
Yield: 94%; mp: 232-234 ℃; IR (KBr): 3140, 3126, 1688, 1645, 1570 cm-1; 1H NMR (400MHz, Pyridine-d5): δ 9.13 (1H, t, J = 4.8 Hz), 7.72-7.68 (2H, m), 7.92 (1H, s), 7.11 (1H, s), 7.09-7.04 (2H, m), 4.12 (1H, dd, J = 12.2, 8.7 Hz), 3.92 (1H, t, J = 8.7 Hz), 3.84 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.49 (1H, quint, J = 8.7 Hz), 3.14 (1H, dd, J = 17.2, 8.7 Hz), 3.09 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.85 (1H, dd, J = 17.2, 8.7 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 172.05, 171.90, 158.44 (d, J = 240.3 Hz), 135.64, 134.62, 134.14, 121.35 (d, J = 7.6 Hz), 116.81, 115.25 (d, J = 22.0 Hz), 50.92, 38.92, 35.68, 35.58, 26.72.
Yield: 95%; mp: 151-153 ℃; IR (KBr): 3239, 3075, 1684, 1635, 1568 cm-1; 1H NMR (400 MHz, Pyridine-d5): δ 9.08 (1H, t, J = 5.2 Hz), 7.91 (1H, s), 7.68 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.10 (1H, s), 6.92 (2H, d, J = 8.6 Hz),4.16 (1H, dd, J = 9.4, 8.4 Hz), 3.93 (1H, t, J = 8.4 Hz), 3.84 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.62 (3H, s), 3.46 (1H, quint, J = 8.4 Hz), 3.15 (1H, dd, J = 17.1, 8.4 Hz), 3.09 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.84 (1H, dd, J = 17.1, 8.4 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 171.97, 171.57, 155.80, 134.65, 134.26, 132.41, 121.20, 116.80, 113.82, 55.20, 51.03, 38.95, 35.68, 35.62, 26.81.
Yield: 69%; mp: 211-212 ℃; IR (KBr ): 3151, 3019, 2231, 1703, 1646, 1558 cm-1; 1H NMR (400MHz, Pyridine-d5): δ 9.17 (1H, t, J = 5.2 Hz), 7.92 (1H, s), 7.83 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.60 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.11 (1H, s), 4.12 (1H, dd, J = 9.6, 8.4 Hz), 3.96 (1H, t, J = 8.4 Hz), 3.84 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.51 (1H, quint, J = 8.4 Hz), 3.16 (1H, dd, J = 17.2, 8.4 Hz), 3.10 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.88 (1H, dd, J = 17.2, 8.4 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 173.28, 171.75, 143.03, 134.67, 133.06, 119.03, 118.93, 105.53, 51.51, 38.98, 36.03, 35.39, 26.85.
Yield: 40%; IR (KBr): 3651, 3265, 3213, 1684, 1670, 1558 cm-1; 1H NMR (400 MHz, Pyridine-d5): δ 9.08 (1H, br s), 7.91 (1H, s), 7.42 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.21-7.15 (2H, m), 7.10 (1H, s), 6.92-6.88 (1H, m), 4.30 (1H, dd, J = 9.2, 7.5 Hz), 4.10 (1H, t, J = 7.5 Hz), 3.85 (2H, q, J = 6.4 Hz), 3.47 (1H, quint, J = 7.5 Hz), 3.13 (1H, dd, J = 16.4, 7.5 Hz), 3.06 (2H, t, J = 6.4 Hz), 2.83 (1H, dd, J = 16.4, 7.5 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 172.52, 172.22, 152.77, 134.68, 128.30, 128.24, 125.48, 119.12, 118.74, 116.87, 116.74, 51.68, 38.98, 37.09, 34.39, 26.85.
Yield: 58%; IR (KBr): 3790, 3439, 3337, 1684, 1653, 1558 cm-1; 1H NMR (400 MHz, Pyridine-d5): δ 8.97 (1H, br s), 8.09 (1H, s), 7.93 (1H, s), 7.28 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.20 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.13 (1H, s), 6.98 (1H, d, J = 8.2 Hz), 4.29 (1H, dd, J = 9.0, 8.3 Hz), 3.98 (1H, t, J = 8.3 Hz), 3.89 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.36 (1H, quint, J = 8.3 Hz), 3.21 (1H, dd, J = 17.1, 8.3 Hz), 3.09 (2H, t, J = 6.9 Hz), 2.82 (1H, dd, J = 17.1, 8.3 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 172.07, 171.93, 157.55, 140.28, 134.68, 129.38, 111.17, 109.78, 106.63, 50.84, 39.00, 35.99, 35.54, 26.89.
Yield: 54%; IR (KBr): 3585, 3251, 3190, 1684, 1653, 1558 cm-1; 1H NMR (400 MHz, Pyridine-d5): δ 11.49 (1H, br s), 8.97 (1H, br s), 7.93 (1H, s), 7.76 (2H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.15 (2H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.14 (1H, s), 4.29 (1H, td, J = 8.4, 2.1 Hz), 3.95 (1H, td, J = 8.4, 2.1 Hz), 3.90 (2H, q, J = 6.3 Hz), 3.39 (1H, quint, J = 8.4 Hz), 3.22 (1H, ddd, J = 16.7, 8.4, 2.1 Hz), 3.10 (2H, t, J = 6.3 Hz), 2.84 (1H, ddd, J = 16.7, 8.4, 2.1 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 172.52, 171.86, 154.61, 135.20, 131.48, 122.05, 115.61, 51.67, 39.49, 36.23, 36.09, 27.40.
Yield: 30%; mp: 213-211 ℃; IR (KBr): 3676, 3320, 3203, 1689, 1652, 1635, 1557 cm-1; 1H NMR (400 MHz, Pyridine-d5): δ 12.24 (1H, br s), 9.00 (1H, br s), 8.03 (1H, s), 7.88 (1H, s), 7.56 (1H,s), 7.10(1H, s), 4.78 (1H, dd, J = 12.6, 8.1 Hz), 4.26 (1H, t, J = 8.1 Hz), 3.82 (2H, q, J = 6.7 Hz), 3.69 (1H, quint, J = 8.1 Hz), 3.22 (1H, dd, J = 15.3, 8.1 Hz), 3.06 (2H, t, J = 6.7 Hz), 2.72 (1H, dd, J = 15.3, 8.1 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 169.67, 168.26, 162.33, 138.77, 138.73, 134.64, 134.53, 89.01, 47.04, 38.87, 36.72, 33.00, 26.97.
Yield: 29%; IR (KBr): 3271, 3155, 1670, 1652, 1558 cm-1; 1H NMR (400MHz, Pyridine-d5): δ 8.85 (1H, br), 7.92 (1H, s), 7.33-7.25 (5H, m), 7.08 (1H, s), 4.56 (1H, d, J = 14.6 Hz), 4.48 (1H, d, J = 14.6 Hz), 3.85 (2H, q, J = 6.5 Hz), 3.67 (1H, t, J = 8.0 Hz), 3.39 (1H, t, J = 8.0 Hz), 3.25 (1H, quint, J = 8.0 Hz), 3.10 (1H, dd, J =17.0, 8.0 Hz), 3.05 (2H, t, J = 6.5 Hz), 2.72 (1H, dd, J = 17.0, 8.0 Hz).
Yield: 30%; IR (KBr): 3748, 3738, 3651, 1684, 1653, 1558 cm-1; 1H NMR (400MHz, Pyridine-d5): δ 11.36 (1H, br s) 8.81 (1H, t, J = 5.8 Hz), 7.84 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 7.5, 1.3 Hz), 7.13 (1H, td, J = 7.5, 1.3 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 7.5, 1.3 Hz), 7.03 (1H, s), 6.81 (1H, td, J = 1.3, 7.5 Hz), 4.74 (1H, d, J = 15.2 Hz), 4.65 (1H, d, J = 15.2 Hz), 3.82 (1H, dd, J = 9.6, 8.2 Hz), 3.77 (2H, q, J = 6.6 Hz), 3.57 (1H, t, J = 8.2 Hz), 3.22 (1H, quint, J = 8.2 Hz), 3.03 (1H, dd, J = 16.5, 8.2 Hz), 2.99 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.63 (1H, dd, J = 16.5, 8.2 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 172.57, 172.18, 155.26, 134,67, 128.78, 128.38, 122.58, 119.03, 115.21, 49.63, 40.57, 38.94, 35.93, 33.91, 26.87.
Yield: 40%; IR (KBr): 3734, 3647, 3623, 1684, 1653, 1558 cm-1; 1H NMR (400MHz, Pyridine-d5): δ 8.83 (1H, br s), 7.93 (1H, s), 7.24 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.22 (1H, s), 7.09 (1H, s), 7.08 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.88 (1H, d, J = 7.9 Hz), 4.57 (1H, d, J = 14.6 Hz), 4.48 (1H, d, J = 14.6 Hz), 3.84 (2H, q, J = 6.1 Hz), 3.72 (1H, t, J = 8.1 Hz), 3.45 (1H, t, J = 8.1 Hz), 3.23 (1H, quint, J = 8.1 Hz), 3.09 (1H, dd, J = 16.0, 8.1 Hz), 3.05 (2H, t, J = 6.1 Hz), 2.67 (1H, dd, J = 16.0, 8.1 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 172.31, 172.05, 157.63, 138.14, 134.66, 134.18, 129.55, 118.17, 116.90, 114.41, 114.30, 49.14, 45.31, 38.88, 35.89, 26.78.
Yield: 29%; IR (KBr): 3651, 3271, 3213, 1663, 1653, 1558 cm-1; 1H NMR (400MHz, Pyridine-d5): δ 8.85 (1H, br s), 7.91 (1H, s), 7.28 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.10 (2H, d, J = 7.6 Hz), 4.55 (1H, d, J = 14.6 Hz), 4.44 (1H, d, J = 14.6 Hz), 3.91-3.71 (2H, m), 3.70 (1H, dd, J = 8.8, 7.9 Hz), 3.45 (1H, t, J = 7.9 Hz), 3.26 (1H, quint, J = 7.9 Hz), 3.11 (1H, dd, J = 15.0, 7.9 Hz), 3.06 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.71 (1H, dd, J = 15.0, 7.9 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) : δ 172.15, 156.66, 134.68, 129.07, 126.80, 115.30, 48.93, 44.83, 38.94, 35.83, 34.03, 26.89.
2) 特表2012-529476号公報
3) Saczewski, F. et al. Bioorg. Med. Chem. 2011, 19, 321-329
4) Mestichelli, P. et al. Org. Lett. 2013, 15, 5448-5451
5) Commercially available, Aurora Building Blocks, A17.818.885
6) Commercially available, Aurora Building Blocks, A21.884.126
以下の実施例では、前記式(I)で示される化合物として、PA-8及びPA-81004(実施例1の化合物2o)、前記式(II)で示される化合物として、PA-9及びPA-915(実施例2の化合物3d)を用いた。
(1)PA-8及びPA-81004の効果(オープンフィールドテストにおける評価)
正常マウスにおけるPA-8及びPA-81004の効果をオープンフィールドテスト(マウスが新奇環境下で探索行動を行う性質を利用し、縦横40cm、高さ30cmの箱を用いて、新奇環境下での自発的な活動を測定する試験。総移動距離から自発運動量を測定する。また、マウスが壁際を好み明るい環境を避ける性質を利用し、中央区画(縦横20cm)の滞在時間や侵入回数を測定することで不安様行動を評価する試験)により評価した。
PA-8及びPA-81004は、正常マウスに対して薬理学的作用を示さなかった。
正常マウスにおけるPA-8及びPA-81004の効果を明暗試験(マウスが明るい環境を避ける性質を利用し、明箱と暗箱を連結させた箱(各縦横20cm高さ30cm)にマウスを入れ、自発的な活動を測定する試験。明箱と暗箱に滞在した時間、明箱と暗箱を移動した回数を測定することで不安様行動を評価する試験)により評価した。
PA-8及びPA-81004は、正常マウスに対して薬理学的作用を示さなかった。
正常マウスにおけるPA-8及びPA-81004の効果を高架式十字迷路試験(マウスが高所を避け、壁際を好む性質を利用した試験。高さ50cmに設置された長さ26cm幅8cmの壁のないopen armと壁のあるclosed-armを十字に配置した迷路の中央にマウスを置き、open armに滞在した時間、回数を測定することで不安様行動を評価する試験)により評価した。
PA-8及びPA-81004は、正常マウスに対して薬理学的作用を示さなかった。
正常マウスにおけるPA-8及びPA-81004の効果を強制水泳試験(避けることのできない環境で水泳させられたマウスが積極的な逃避行動から受動的な浮遊又は無動状態になることを利用した試験。水(水温25℃)を深さ15cmまで満たした直径20cm高さ25cmのアクリル製シリンダーにマウスを入れ、受動的な浮遊や無動の時間を測定することでうつ様行動を評価する試験)により評価した。
PA-8及びPA-81004は、正常マウスに対して薬理学的作用を示さなかった。
正常マウスにおけるPA-9及びPA-915の効果をオープンフィールドテストにより評価した。
PA-9及びPA-915は、正常マウスに対して薬理学的作用を示さなかった。
正常マウスにおけるPA-9及びPA-915の効果を明暗試験により評価した。
雄性C57BL/6J系マウス(8~12週齢)を実験室(照度330 lx)に60分間馴化した。その後、Vehicle(10%DMSO溶液;生理食塩水に溶解;n=12)、PA-9(30mg/kg;n=10)あるいはPA-915(30mg/kg;n=10)を腹腔内投与(0.1mL/10g)し、投与後60分経過後、10分間の試験を行った。結果を図6に示す(A:明箱滞在時間、B:明暗箱間移動回数。明箱照度:330 lx)。
PA-9及びPA-915は、正常マウスに対して薬理学的作用を示さなかった。
正常マウスにおけるPA-9及びPA-915の効果を高架式十字迷路試験により評価した。
PA-9及びPA-915は、正常マウスに対して薬理学的作用を示さなかった。
正常マウスにおけるPA-9及びPA-915の効果を強制水泳試験により評価した。
雄性C57BL/6J系マウス(8~12週齢)を実験室(照度200 lx)に60分間馴化した。その後、Vehicle(10%DMSO溶液;生理食塩水に溶解;n=10)、PA-9(30mg/kg;n=9)あるいはPA-915(30mg/kg;n=9)を腹腔内投与(0.1mL/10g)し、投与後60分経過後、6分間強制水泳させ、無動時間を計測した。結果を図8に示す。
PA-9及びPA-915は、正常マウスに対して薬理学的作用を示さなかった。
単回拘束ストレス誘発不安様行動に対するPA-8及びPA-81004の改善効果をオープンフィールドテスト(マウスが新奇環境下で探索行動を行う性質を利用し、縦横40cm、高さ30cmの箱を用いて、新奇環境下での自発的な活動を測定する試験。総移動距離から自発運動量を測定する。また、マウスが壁際を好み明るい環境を避ける性質を利用し、中央区画(縦横20cm)の滞在時間や侵入回数を測定することで不安様行動を評価する試験)により評価した。
単回拘束ストレス誘発不安様行動に対するPA-8及びPA-81004の改善効果を明暗試験(マウスが明るい環境を避ける性質を利用し、明箱と暗箱を連結させた箱(各縦横20cm高さ30cm)にマウスを入れ、自発的な活動を測定する試験。明箱と暗箱に滞在した時間、明箱と暗箱を移動した回数を測定することで不安様行動を評価する試験)により評価した。
単回拘束ストレス誘発不安様行動に対するPA-9及びPA-915の改善効果をオープンフィールドテスト(マウスが新奇環境下で探索行動を行う性質を利用し、縦横40cm、高さ30cmの箱を用いて、新奇環境下での自発的な活動を測定する試験。総移動距離から自発運動量を測定する。また、マウスが壁際を好み明るい環境を避ける性質を利用し、中央区画(縦横20cm)の滞在時間や侵入回数を測定することで不安様行動を評価する試験)により評価した。
単回拘束ストレス誘発不安様行動に対するPA-9及びPA-915の改善効果を明暗試験(マウスが明るい環境を避ける性質を利用し、明箱と暗箱を連結させた箱(各縦横20cm高さ30cm)にマウスを入れ、自発的な活動を測定する試験。明箱と暗箱に滞在した時間、明箱と暗箱を移動した回数を測定することで不安様行動を評価する試験)により評価した。
単回拘束ストレス誘発不安様行動に対するPA-915とフルオキセチンの効果をオープンフィールドテスト(マウスが新奇環境下で探索行動を行う性質を利用し、縦横40cm、高さ30cmの箱を用いて、新奇環境下での自発的な活動を測定する試験。総移動距離から自発運動量を測定する。また、マウスが壁際を好み明るい環境を避ける性質を利用し、中央区画(縦横20cm)の滞在時間や侵入回数を測定することで不安様行動を評価する試験)により比較した。
雄性C57BL/6N系マウス(8~12週齢)に対して体格の大きいICRマウスを共存させると、雄性C57BL/6N系マウスはICRマウスの攻撃を避けるため、最初のうちは逃げ回るが、5日から10日間の繰り返し負荷により、直ぐ前脚をあげ、負けを認めるポーズ(服従)をとるようになる(慢性社会的敗北ストレス(SDS)の負荷)。
ショ糖嗜好性試験では、ショ糖溶液及び通常の水の入ったボトルを同時にマウスに与える。通常のマウスは甘いショ糖溶液を好んで飲むが、うつ状態のマウスではショ糖溶液を飲む割合が少なくなる。
10日間以上単独飼育した雄性C57BL/6N系マウス(8~12週齢)に10日間(Day1~10)、10分間/日の慢性社会的敗北ストレスを加えた。Day11に社会性行動試験(SPAT)を行い、感受性(susceptible)マウスを選別した。Day12より7日間Vehicle(10%DMSO溶液;生理食塩水に溶解;n=12)あるいはPA-9(30mg/kg;n=9)を1日1回連日腹腔内投与(0.1mL/10g)し、7日目(Day18)の最終投与後30分後に150秒間のSPATを行った。なお、慢性社会的敗北ストレスを負荷せずにホームケージで10日間飼育したマウスをコントロール(n=12)とした。結果を図17に示す(A:社会性行動比率、B:社会性行動領域滞在時間、C:忌避領域滞在時間)。PA-9は社会性行動異常を改善する傾向にあった。データは平均値±標準誤差で表示した。*P<0.05(One-way ANOVA followed by Tukey-Kramer test)。
10日間以上単独飼育した雄性C57BL/6N系マウス(8~12週齢)に10日間(Day1~10)、10分間/日の慢性社会的敗北ストレスを加えた。Day11にSPATを行い、感受性(susceptible)マウスを選別した。Day12より7日間Vehicle(10%DMSO溶液;生理食塩水に溶解;n=11)あるいはPA-9(30mg/kg;n=9又は8)を1日1回連日腹腔内投与(0.1mL/10g)し、初日(Day12)及び7日目(Day18)の投与後30分後から、ショ糖嗜好性試験を行った(17時間のショ糖嗜好割合を検討)。結果を図18に示す。PA-9は単回投与でもショ糖嗜好性を改善し(図18、A:即効性抗うつ効果)、その効果は7日間の反復投与後も持続した(図18、B:持続性抗うつ効果)。なお、慢性社会的敗北ストレスを負荷せずにホームケージで10日間飼育したマウスをコントロール(n=10)とした。データは平均値±標準誤差で表示した。*P<0.05(One-way ANOVA followed by Tukey-Kramer test)。
10日間以上単独飼育した雄性C57BL/6N系マウス(8~12週齢)に10日間(Day1~10)、10分間/日の慢性社会的敗北ストレスを加えた。Day11に社会性行動試験(SPAT)を行い、感受性(susceptible)マウスを選別した。その翌日(Day12)において、マウスにVehicle(10%DMSO溶液;生理食塩水に溶解;n=17)あるいはPA-915(30mg/kg;n=17)を腹腔内投与(0.1mL/10g)し、60分後に150秒間のSPATを行った。なお、慢性社会的敗北ストレスを負荷せずにホームケージで10日間飼育したマウスをコントロール(n=22)とした。結果を図19に示す(A:社会性行動比率、B:社会性行動領域滞在時間、C:忌避領域滞在時間)。PA-915の単回投与は、社会性行動異常を有意に改善した(即効性抗うつ効果)。データは平均値±標準誤差で表示した。**P<0.01;*P<0.05(One-way ANOVA followed by Tukey-Kramer test)。
10日間以上単独飼育した雄性C57BL/6N系マウス(8~12週齢)に10日間(Day1~10)、10分間/日の慢性社会的敗北ストレスを加えた。Day11に社会性行動試験(SPAT)を行い、感受性(susceptible)マウスを選別した。その翌日(Day12)において、マウスにVehicle(10%DMSO溶液;生理食塩水に溶解;n=17、Day40のみn=16)あるいはPA-915(30mg/kg;n=17)を腹腔内投与(0.1mL/10g)し、7日後(Day19)又は28日後(Day40)に150秒間のSPATを行った(社会性行動比率の検討)。なお、慢性社会的敗北ストレスを負荷せずにホームケージで10日間飼育したマウスをコントロール(n=22)とした。結果を図20又は21に示す(A:社会性行動比率、B:社会性行動領域滞在時間、C:忌避領域滞在時間)。PA-915の単回投与は、社会性行動異常を改善した7日後(図20)及び28日後(図21)においてもその有効性(社会性行動異常の改善)を維持していた(持続性抗うつ効果)。データは平均値±標準誤差で表示した。**P<0.01;*P<0.05(One-way ANOVA followed by Tukey-Kramer test)。
(1)PA-915の効果(明暗試験における評価)
慢性社会的敗北ストレスを負荷したマウスにおけるPA-915の効果を明暗試験(マウスが明るい環境を避ける性質を利用し、明箱と暗箱を連結させた箱(縦横20cm高さ30cm)にマウスを入れ、自発的な活動を測定する試験。明箱と暗箱に滞在した時間、明箱と暗箱を移動した回数を測定することで不安様行動を評価する試験)により評価した。
慢性社会的敗北ストレス誘発不安様行動に対するPA-915の改善効果をオープンフィールドテスト(マウスが新奇環境下で探索行動を行う性質を利用し、縦横40cm、高さ30cmの箱を用いて、新奇環境下での自発的な活動を測定する試験。総移動距離から自発運動量を測定する。また、マウスが壁際を好み明るい環境を避ける性質を利用し、中央区画(縦横20cm)の滞在時間や侵入回数を測定することで不安様行動を評価する試験)により評価した。
慢性社会的敗北ストレス誘発不安様行動に対するPA-915の改善効果を高架式十字迷路試験(マウスが高所を避け、壁際を好む性質を利用した試験。高さ50cmに設置された長さ26cm幅8cmの壁のないopen armと壁のあるclosed-armを十字に配置した迷路の中央にマウスを置き、open armに滞在した時間、回数を測定することで不安様行動を評価する試験)により評価した。
(1)ショ糖嗜好性抑制(うつ様行動)に対するPA-915の改善効果
ショ糖嗜好性試験では、ショ糖溶液及び通常の水の入ったボトルを同時にマウスに与える。通常のマウスは甘いショ糖溶液を好んで飲むが、うつ状態のマウスではショ糖溶液を飲む割合が少なくなる。
慢性社会的敗北ストレス誘発うつ様行動に対するPA-915の改善効果を強制水泳試験(避けることのできない環境で水泳させられたマウスが積極的な逃避行動から受動的な浮遊又は無動状態になることを利用した試験。水(水温25℃)を深さ15cmまで満たした直径20cm高さ25cmのアクリル製シリンダーにマウスを入れ、受動的な浮遊や無動の時間を測定することでうつ様行動を評価する試験)により評価した。
身体的・精神的ストレス負荷に伴って、副腎皮質から糖質コルチコイド(マウスでは主にコルチコステロン) の血漿中分泌量が増加することが知られており、血漿コルチコステロン量はストレス応答の指標として汎用される。
(1)PA-915の効果(Y字迷路試験における評価)
慢性社会的敗北ストレスによる認知機能異常に対するPA-915単回投与の効果をY字迷路試験(各アームが長さ40cm、幅3cm、高さ12cmのY字型の装置を用いて、マウスが直前に侵入したアームと異なるアームに侵入しようとする性質を利用した空間認知機能試験。装置内を自由に探索させた際の自発的な交替行動(異なる三つのアームに連続して入った回数)から総侵入回数を除した交替行動率(Alterations ratio)を求めることで短期作業記憶を評価する試験)により評価した。
慢性社会的敗北ストレスによる認知機能異常に対するPA-915単回投与の効果を新奇物体認識試験(マウスの新奇性を好んで探索する性質を利用し、縦横30cm、高さ35cmの箱において、総探索時間に対する新奇物体の探索時間割合を求めることで視覚的認知記憶を評価する試験)により評価した。
10日間以上単独飼育した雄性C57BL/6N系マウス(8~12週齢)に10日間(Day1~10)、10分間/日の慢性社会的敗北ストレスを加えた。Day11に社会性行動試験(SPAT)を行い、感受性(susceptible)マウスを選別した。その翌日(Day12)において、マウスにVehicle(V:10%DMSO溶液;生理食塩水に溶解;n=17)、PA-915(P:30mg/kg;n=15)、ケタミン(K:20mg/kg;n=15)あるいはフルオキセチン(F:20mg/kg;n=16)を腹腔内投与(0.1mL/10g)し、60分後、7日後(Day19)、14日後(Day26)、28日後(Day40)、56日後(Day68)に150秒間のSPAT(社会性行動比率の検討)を行った。ただし、フルオキセチン投与群においては、Day12からDay26まで14日間の連続投与(F:20mg/kg, 腹腔内投与(0.1mL/10g))を行った。なお、慢性社会的敗北ストレスを負荷せずにホームケージで10日間飼育したマウスをコントロール(n=22)とした。社会性行動比率の結果を図27に示す。データは平均値±標準誤差で表示した。**P<0.01;*P<0.05(Unpaired t-test)。PA-915とケタミンの単回投与は、即効性に社会性行動異常(うつ様行動)を改善し(Day12)、7、14、28日後においてもその有効性を維持していた(持続性抗うつ効果)。一方で、フルオキセチンは、単回投与、14日間の連続投与においても社会性行動異常を改善しなかった。
10日以上単独飼育した雄性C57BL/6N系マウス(8~12週齢)に10日間(Day1~10)、10分間/日の慢性社会的敗北ストレスを加えた。Day11に社会性行動試験(SPAT)を行い、感受性(susceptible)マウスを選別した。その翌日(Day12)において、マウスにVehicle(V:10%DMSO溶液;生理食塩水に溶解;n=17)、PA-915(P:30mg/kg;n=15)、ケタミン(K:20mg/kg;n=15)あるいはフルオキセチン(F:20mg/kg;n=16、DAY69のみn=15)を腹腔内投与(0.1mL/10g)し、24時間後(Day13)、8日後(Day20)、15日後(Day27)、29日後(Day41)、57日後(Day69)にショ糖嗜好性試験を行った(各日、前日17時から当日10時までのショ糖嗜好割合を検討)。ただし、フルオキセチン投与群においては、Day12からDay26まで14日間の連続投与(F:20mg/kg, 腹腔内投与(0.1mL/10g))を行った。なお、慢性社会的敗北ストレスを負荷せずにホームケージで10日間飼育したマウスをコントロール(n=22)とした。社会性行動比率の結果を図28に示す。データは平均値±標準誤差で表示した。**P<0.01;*P<0.05(One-way ANOVA followed by Tukey-Kramer test)。PA-915とケタミンの単回投与は、ショ糖嗜好性抑制を即効性に改善し、8、15、29、57日後においてもその有効性を維持していた(持続性抗うつ効果)。一方で、フルオキセチンは、単回投与ではショ糖嗜好性を改善せず、14日間の連続投与においてショ糖嗜好性抑制を改善したが、休薬後はその有効性を維持できなかった。
(1)正常マウスにおけるPA-915、ケタミン(ketamine)及び既存薬フルオキセチン(fluoxetine)の効果をオープンフィールドテスト(マウスが新奇環境下で探索行動を行う性質を利用し、縦横45cm、高さ30cmの箱を用いて、新奇環境下での自発的な活動を測定する試験)により評価した。
雄性C57BL/6J系マウス(8週齢)をDay0において、実験室(照度200 lx)で、装置内を10分間自由探索させることで、装置に馴化させた。Day1~2に正解アームに報酬(フードペレット、5mg)がある状況で、正解アームのみを10分間探索させた。Day3~9に正解アームの先端に報酬がある状況下で、報酬を摂餌し終えるまで最大5分間、全アームを探索させた。Day10において、Vehicle(V:10%DMSO溶液;生理食塩水に溶解;n=10)、PA-915(PA:30mg/kg;n=10)あるいはケタミン(K:20mg/kg;n=10)を腹腔内投与(0.1mL/10g)し、30分後から自由探索させ、報酬のないアームに侵入した回数(エラー回数)を計測した。なお、試験期間中、食餌制限を行い、著明なマウス体重変化がないことを確認した。Day10のエラー回数の結果を図29Cに示す。データは平均値±標準誤差で表示した。**P<0.01(One-way ANOVA followed by Tukey-Kramer test)。ケタミンは空間認知機能を低下させたが、PA-915では、このような有意な影響が認められなかった。
10日間以上単独飼育した雄性C57BL/6N系マウス(8~12週齢)に10日間(Day1~10)、10分間/日の慢性社会的敗北ストレスを加えた。Day11に社会性行動試験(SPAT)を行い、感受性(susceptible)マウスを選別した。その翌日(Day12)において、Vehicle(10%DMSO溶液;生理食塩水に溶解;n=15)あるいはPA-915(30mg/kg;n=16)を経口投与(0.1mL/10g)し、60分後に150秒間のSPATを行った。なお、慢性社会的敗北ストレスを負荷せずにホームケージで10日間飼育したマウスをコントロール(n=10)とした。結果を図30に示す(A:社会性行動比率、B:社会性行動領域滞在時間、C:忌避領域滞在時間)。PA-915の経口投与は、社会性行動異常の改善傾向が認められた(即効性抗うつ効果)。データは平均値±標準誤差で表示した。**P<0.01;*P<0.05(One-way ANOVA followed by Tukey-Kramer test)。
10日間以上単独飼育した雄性C57BL/6N系マウス(8~12週齢)に10日間(Day1~10)、10分間/日の慢性社会的敗北ストレスを加えた。Day11に社会性行動試験(SPAT)を行い、感受性(susceptible)マウスを選別した。その翌日(Day12)において、Vehicle(10%DMSO溶液;生理食塩水に溶解;n=15)あるいはPA-915(30mg/kg;n=16)を経口投与(0.1mL/10g)し、2日後(Day14)、マウスを実験室(照度50 lx)にて、5分間の高架式十字迷路試験を行った。なお、慢性社会的敗北ストレスを負荷せずにホームケージで10日間飼育したマウスをコントロール(n=11)とした。結果を図31に示す(A:総移動距離、B:open arm進入回数、C:open arm滞在時間)。データは平均値±標準誤差で表示した。**P<0.01;*P<0.05(One-way ANOVA followed by Tukey-Kramer test)。
(1)ショ糖嗜好性抑制(うつ様行動)に対するPA-915の経口投与の改善効果
10日間以上単独飼育した雄性C57BL/6N系マウス(8~12週齢)に10日間(Day1~10)、10分間/日の慢性社会的敗北ストレスを加えた。Day11にSPATを行い、感受性(susceptible)マウスを選別した。その翌日(Day12)において、Vehicle(10%DMSO溶液;生理食塩水に溶解;n=16)あるいはPA-915(30mg/kg;n=17)を経口投与(0.1mL/10g)し、Day15にショ糖嗜好性試験を行った(Day14の17時からDay15の10時までのショ糖嗜好割合を検討)。結果を図32Aに示す。なお、慢性社会的敗北ストレスを負荷せずにホームケージで10日間飼育したマウスをコントロール(n=12)とした。データは平均値±標準誤差で表示した。**P<0.01(One-way ANOVA followed by Tukey-Kramer test)。
10日間以上単独飼育した雄性C57BL/6N系マウス(8~12週齢)に10日間(Day1~10)、10分間/日の慢性社会的敗北ストレスを加えた。Day11にSPATを行い、感受性(susceptible)マウスを選別した。その翌日(Day12)において、Vehicle(10%DMSO溶液;生理食塩水に溶解;n=14)あるいはPA-915(30mg/kg;n=16)を経口投与(0.1mL/10g)した。Day15に6分間強制水泳させ、無動時間を計測した。結果を図32Bに示す。なお、慢性社会的敗北ストレスを負荷せずにホームケージで10日間飼育したマウスをコントロール(n=12)とした。データは平均値±標準誤差で表示した。*P<0.05(One-way ANOVA followed by Tukey-Kramer test)。
10日間以上単独飼育した雄性C57BL/6N系マウス(8~12週齢)に10日間(Day1~10)、10分間/日の慢性社会的敗北ストレスを加えた。Day11にSPATを行い、感受性(susceptible)マウスを選別した。その翌日(Day12)において、Vehicle(10%DMSO溶液;生理食塩水に溶解;n=15)あるいはPA-915(30mg/kg;n=16)を腹腔内投与(0.1mL/10g)し、Day13にマウスを実験室(照度20 lx)で5分間Y字迷路を探索させた。結果を図32Cに示す。なお、慢性社会的敗北ストレスを負荷せずにホームケージで10日間飼育したマウスをコントロール(n=16)とした。データは平均値±標準誤差で表示した。**P<0.01;*P<0.05(One-way ANOVA followed by Tukey-Kramer test)。
幼若期からの社会的長期隔離飼育は、成熟後に攻撃、不安、うつ様行動などを引き起こすことが知られており、抗うつ薬の評価モデルとして汎用される。
雄性C57BL/6J系マウス(3週齢)を6週間、周囲の見えない灰色のケージ(縦24cm、横17cm、高さ12cm)に個別飼育した。マウスにVehicle(10%DMSO溶液;生理食塩水に溶解;n=14)あるいはPA-915(30mg/kg;n=13)を腹腔内投与(0.1mL/10g)し、24時間後に6分間強制水泳させ、無動時間を計測した。結果を図33に示す。なお、長期隔離飼育せずに同サイズのケージで、1ケージあたり6匹で群飼育したマウスをコントロール(n=16)とした。データは平均値±標準誤差で表示した。*P<0.05(One-way ANOVA followed by Tukey-Kramer test)。PA-915の単回投与は、慢性社会的敗北ストレス以外のうつ病モデル動物においても、無動時間を指標にしたうつ様行動を改善した。
(1)うつ様行動に対するPA-915の改善効果(強制水泳試験における評価)
慢性コルチコステロン投与モデルマウスは、ストレス病態における視床下部―下垂体―副腎系の過活性化に伴う血漿コルチコステロン高値を模倣したモデルマウスであり、うつ病モデルマウスとして汎用される。
雄性C57BL/6J系マウス(7週齢)に21日間、Vehicle(0.5%カルボキシメチルセルロース溶液)あるいはコルチコステロン(20mg/kg)を皮下投与(0.1mL/10g)し、21日目の投与3時間後にVehicle(10%DMSO溶液;生理食塩水に溶解;n=4)、PA-915(30mg/kg;n=4)あるいはケタミン(20mg/kg;n=4)を腹腔内投与(0.1mL/10g)した。翌日に強制水泳試験を実施後、断頭し全身循環血を採取した。Cayman社のCorticosterone ELISA kitを用いて、血漿コルチコステロン量を測定した。結果を図34Bに示す。なお、コルチコステロン反復投与せずにVehicle反復投与したマウスをコントロール(n=4)とした。データは平均値±標準誤差で表示した。**P<0.01(One-way ANOVA followed by Tukey-Kramer test)。PA-915の単回投与は、ケタミンと同様に血漿コルチコステロン量を減少させた。
雌性C57BL/6J系マウス(9週齢)に21日間、Vehicle(0.5%カルボキシメチルセルロース溶液)あるいはコルチコステロン(20mg/kg)を皮下投与(0.1mL/10g)し、21日目の投与直後にVehicle(10%DMSO溶液;生理食塩水に溶解;n=8)あるいはPA-915(30mg/kg;n=9)を腹腔内投与(0.1mL/10g)した。24時間後に6分間強制水泳させ、無動時間を計測した。結果を図35に示す。なお、コルチコステロン反復投与せずにVehicle反復投与したマウスをコントロール(n=8)とした。データは平均値±標準誤差で表示した。**P<0.01(One-way ANOVA followed by Tukey-Kramer test)。PA-915は、雄性マウスだけでなく、雌性マウスにおいても、無動時間を指標にしたうつ様行動を改善した。
雄性C57BL/6J系マウス(8~12週齢)にVehicle(10%DMSO溶液;生理食塩水に溶解;n=11)あるいはPA-915(30mg/kg;n=10)を腹腔内投与(0.1mL/10g)し、投与後60分経過後、マウスを実験室(照度20 lx)で5分間Y字迷路を探索させた。結果を図36Aに示す。データは平均値±標準誤差で表示した。PA-915は、正常マウスに対して認知機能に影響を及ぼさなかった。
雄性C57BL/6J系マウス(8週齢)を3日間毎日10分間、test boxを探索させ馴化した。4日目に2つの形の異なる物体をtest boxに入れ、10分間自由に探索させた(訓練試行)。探索終了23時間後に、Vehicle(10%DMSO溶液;生理食塩水に溶解;n=10)あるいはPA-915(30mg/kg;n=10)を腹腔内投与(0.1mL/10g)した。60分後に2つのうち片方の物体を新奇物体に変え、5分間探索させ(保持試行)、新奇・既知物体の探索時間を計測した。結果を図36B及びC(B:識別指数、C:新奇物体探索割合)に示す。データは平均値±標準誤差で表示した。PA-915は、正常マウスの認知機能に影響を及ぼさなかった。
雄性C57BL/6J系マウス(8~12週齢)をDay0で実験環境に馴化させた。翌日(Day1)において、文脈刺激(テストケージに導入すること)と無条件刺激(それだけですくみ反応を引き起こす刺激。本検討では電気刺激のこと)を関連させて学習させることにより、文脈刺激のみで恐怖応答(すくみ反応)が生じるようにさせた(恐怖条件付け)。その翌日(Day2)において、Vehicle(10%DMSO溶液;生理食塩水に溶解;n=9)あるいはPA-915(30mg/kg;n=10)を腹腔内投与(0.1mL/10g)し、60分後に3分間の文脈刺激(電気刺激のあるテストケージに導入すること)を行い、文脈刺激中のすくみ反応時間割合(Freezing rate)を測定した。結果を図37に示す。PA-915は恐怖記憶想起を有意に抑制した(即効性抗不安効果)。データは平均値±標準誤差で表示した。*P<0.05(Student’s t-test)。
Claims (11)
- 前記式(I)において、R 1 がC 1-6 -アルコキシ基、C 2-6 -アルケニルオキシ基又はC 1-6 -ハロアルコキシ基であり;R 2 が水素原子又はC 2-6 -アルケニルオキシ基である請求項1記載の抗うつ及び/又は抗不安薬。
- 不安障害、ストレス性障害及び/又はうつ病を治療及び/又は予防するための請求項1又は2記載の抗うつ及び/又は抗不安薬。
- 経口投与される請求項1~3のいずれか1項に記載の抗うつ及び/又は抗不安薬。
- 前記式(II)において、Rがインダゾリル基、又はハロゲン原子で置換されたインダゾリル基である請求項5記載の抗うつ及び/又は抗不安薬。
- 前記式(II)において、Rがハロゲン原子で置換されたインダゾリル基である請求項5記載の抗うつ及び/又は抗不安薬。
- 前記式(II)において、Rが塩素原子で置換されたインダゾリル基である請求項5記載の抗うつ及び/又は抗不安薬。
- 不安障害、ストレス性障害及び/又はうつ病を治療及び/又は予防するための請求項5~8のいずれか1項に記載の抗うつ及び/又は抗不安薬。
- 経口投与される請求項5~9のいずれか1項に記載の抗うつ及び/又は抗不安薬。
- 抗うつ薬である請求項1~10のいずれか1項に記載の抗うつ及び/又は抗不安薬。
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