JP2006513180A - Gsk3で選択的な阻害作用を示す新規な化合物 - Google Patents
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Abstract
【化1】
[式中、ZはNであり、XはCHまたはNであり;YはCONR5であり;Pはフェニル、または、N、OまたはSから選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する5または6員の芳香族複素環であり;Qはフェニル、または、1個またはそれ以上の窒素原子を含有する5または6員の芳香族複素環であり;RはC1-6アルキルNR10R11またはC1-6アルキルアゼチジンであり;R10は水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C0-6アルキルC3-6シクロアルキル、C0-6アルキルアリール、C0-6アルキルヘテロアリールまたはC1-6アルキルNR8R9であり;R11はC1-6アルキルNR8R9、C0-6アルキルC3-6シクロアルキルまたはC0-6アルキルヘテロシクロアルキルである]の新規化合物、それらの製造法およびそこで使用される新規中間体、治療的に活性な前記化合物を含有する医薬製剤、並びに治療における前記活性化合物の使用に関する。
Description
ADは認識力の低下、コリン作動性障害、神経細胞の死、神経原線維変化、およびアミロイド−βの沈着からなる老人斑を特徴とする。ADにおけるこれらの事象の順序は不明確であるが、関連があると考えられている。グリコーゲンシンターゼキナーゼ3β(GSK3β)またはタウ(τ)リン酸化キナーゼはAD脳で高リン酸化される部位において神経細胞の微小管結合タンパク質τを選択的にリン酸化する。高リン酸化されたタンパク質τは微小管に対する親和性が低く、対になったらせん状フィラメントとして蓄積し、これはAD脳における神経原線維変化および神経網の糸(neuropil thread)を構成する主な成分である。このことは微小管の脱重合を招き、これにより軸索の枯死および神経症性ジストロフィーが引き起こされる。神経原線維変化はAD、筋萎縮性側索硬化症、Guamのパーキンソン痴呆、大脳皮質基底核変性症、ボクサー痴呆、頭部外傷、ダウン症候群、脳炎後パーキンソン症候群、進行性核上麻痺、ニーマン−ピック病およびピック病のような疾患で常に見られる。一次海馬培養物にアミロイド−βを加えると、τの高リン酸化およびGSK3β活性の誘導による対になったらせん状フィラメント様状態、続けて軸索輸送の阻害および神経細胞の死が起こる(ImahoriおよびUchidaのJ. Biochem 121:179〜188(1997年))。GSK3βは神経原線維変化を優先的に標識し、AD脳の変化前(pre−tangle)の神経細胞において活性であることが示されている。また、AD患者の脳組織においてGSK3タンパク質濃度は50%まで増加している。さらに、GSK3βは解糖経路の鍵酵素であるピルビン酸デヒド ロゲナーゼをリン酸化し、ピルビン酸のアセチル−Co−Aへの変換を防止する(HoshiらのPNAS 93:2719〜2723(1996年))。アセチル−Co−Aは認知機能に関する神経伝達物質であるアセチルコリンの合成において重要である。したがって、GSK3βの阻害はアルツハイマー病や他の上記疾患に関する進行および認知障害に有益な効果を示し得る。
成長因子が関与するPI3K/Akt経路の活性化は神経細胞の生存において主要な役割を果たすことが示されている。この経路の活性化はGSK3βの阻害をもたらす。最近の研究(BhatらのPNAS 97:11074〜11079(2000年))によりGSK3β活性は脳虚血または成長因子欠乏後のような神経変性の細胞および動物モデルにおいて増加することが示されている。例えば、活性部位のリン酸化は一般にアルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側策硬化症、ハンチントン病 、HIV痴呆、虚血性脳卒中および頭部外傷のような慢性および急性の神経変性疾患で起こると考えられているタイプの細胞死であるアポトーシスを受けやすい神経細胞において増加した。リチウムは細胞内および脳内のアポトーシスの阻害においてGSK3βの阻害を引き起こす用量で神経を保護した。したがって、GSK3β阻害剤は神経変性疾患の進行を遅らせるのに有用である。
双極性障害(BD)は躁状態および鬱状態を特徴とする。リチウムはその気分安定効果に基づいてBDの治療に使用されている。リチウムの不利点は狭い治療濃度域およびリチウム中毒を引き起こし得る過剰投与の危険性である。リチウムがGSK3を治療的濃度で阻害するという最近の発見はこの酵素が脳におけるリチウムの作用の主要な標的である可能性を高めている(StambolicらのCurr. Biol. 6:1664〜1668(1996年);KleinおよびMeltonのPNAS 93:8455〜8459(1996年))。したがって、GSK3βの阻害は情動障害を有するAD患者だけでなくBDの治療とも治療的に関連がある。
GSK3は多様な細胞過程、特に神経系の発達中におけるシグナル伝達カスケードに関与する。Kozlovskyら(Am. J. Psychiatry;157(5):831〜3(2000年5月))は統合失調症患者のGSK3β量が対照被験者に比べて41%低いことを見出した。この研究は統合失調症が神経発達上の病理に関与 し、異常なGSK3調節が統合失調症に影響を与えることを示している。さらに、β−カテニン量の減少が統合失調症を示す患者で報告されている(CotterらのNeuroreport 9:1379〜1383(1998年))。
インシュリンは骨格筋においてグリコーゲンシンターゼの脱リン酸化、すなわち活性化によりグリコーゲン合成を刺激する。静止状態下でGSK3は脱リン酸化によりグリコーゲンシンターゼをリン酸化し、不活性化する。GSK3はまた、II型糖尿病患者の筋肉内で過剰発現する(NikoulinaらのDiabetes;49(2):263〜71(2000年2月))。GSK3の阻害はグリコーゲンシンターゼの活性を増大させ、その結果グルコースのグリコーゲンへの変換によりグルコース量が減少する。したがって、GSK3阻害はI型およびII型糖尿病、並びに糖尿病性神経障害の治療と治療的に関連がある。
GSK3はβ−カテニンをリン酸化し、分解する。β−カテニンはケラトニン合成経路のエフェクターである。β−カテニンの安定化は毛髪発生の増加を引き起こす。GSK3によりリン酸化された部位の突然変異により安定化したβ−カテニンを発現するマウスは新毛髪形態の形成に似たプロセスを経過する(GatらのCell;95(5):605〜14(1998年11月25日))。新しい毛包は通常胚形成においてのみ確認される皮脂腺および皮膚乳頭の形成をもたらす。したがって、GSK3阻害は禿頭症の治療法を提供することができる。
Vijajaraghavanら(Biol Reprod;62(6):1647〜54(2000年6月))は不動性精子と比べて可動性精子のGSK3は高いことを報告している。免疫細胞化学によりGSK3が鞭毛および精子頭部の前方部分に存在することが明らかになっている。これらのデータはGSK3が精巣上体の運動開始および成熟精子の機能調節の基礎をなす重要な要素であることを示唆している。GSK3の阻害剤は男性の避妊薬として有用である。
YはCONR5、NR5CO、SO2NR5、NR5SO2、CH2NR5、NR5CH2、NR5CONR5、C1-6アルキレン、CH2CO、COCH2、CH=CH、OCH2またはCH2Oであり;
XはCHまたはNであり;
Pはフェニル、または、独立してN、OまたはSから選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する5または6員の芳香族複素環であり、ここで前記フェニル環または芳香族複素環は場合によりC、N、OまたはSから選択される1個またはそれ以上の原子を含有する5または6員の飽和、部分的に飽和または不飽和環と縮合しており;
Qはフェニル、または、1個またはそれ以上の窒素原子を含有する5または6員の芳香族複素環であり、ここで前記フェニル環または芳香族複素環は場合によりC、N、OまたはSから選択される1個またはそれ以上の原子を含有する5または6員の飽和、部分的に飽和または不飽和環と縮合しており;
RはC1-6アルキルNR10R11またはC1-6アルキルアゼチジンであり、ここでアゼチジン環は場合によりAで置換され;
R3およびR4は独立してハロ、ニトロ、CHO、C0-6アルキルCN、OC1-6アルキルCN、C0-6アルキルOR6、OC1-6アルキルOR6、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、C0-6アルキルNR6R7、OC1-6アルキルNR6R7、OC1-6アルキルOC1-6アルキルNR6R7、NR6OR7C0-6アルキルCO2R6、OC1-6アルキルCO2R6、C0-6アルキルCONR6R7、OC1-6アルキルCONR6R7、OC1-6アルキルNR6(CO)R7、C0-6アルキルNR6(CO)R7、O(CO)NR6R7、NR6(CO)OR7、NR6(CO)NR6R7、O(CO)OR6、O(CO)R6、C0-6アルキルCOR6、OC1-6アルキルCOR6、NR6(CO)(CO)R6、NR6(CO)(CO)NR6R7、SR6、C0-6アルキル(SO2)NR6R7、OC1-6アルキルNR6(SO2)R7、OC0-6アルキル(SO2)NR6R7、C0-6アルキル(SO)NR6R7、OC1-6アルキル(SO)NR6R7、SO3R6、C0-6アルキルNR6(SO2)NR6R7、C0-6アルキルNR6(SO)R7、OC1-6アルキルNR6(SO)R7、OC0-6アルキルSO2R6、C0-6アルキルSO2R6、C0-6アルキルSOR6、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C0-6アルキルC3-6シクロアルキル、C0-6アルキルアリールおよびC0-6アルキルヘテロアリールから選択され、ここで前記C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C0-6アルキルC3-6シクロアルキル、C0-6アルキルアリールおよびC0-6アルキルヘテロアリールは場合により1個またはそれ以上のAで置換され;
nは0、1、2、3または4であり;
R5は水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C0-6アルキルC3-6シクロアルキル、C0-6アルキルアリール、C0-6アルキルヘテロアリール、C1-6アルキルNR6R7またはC1-6アルキルCONR6R7であり;
R6およびR7は独立して水素、C1-6アルキル、(CO)OR8、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C0-6アルキルC3-6シクロアルキル、C0-6アルキルアリール、C0-6アルキルヘテロアリ
ールおよびC1-6アルキルNR8R9から選択され;
R6およびR7は一緒になって独立してN、OまたはSから選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する置換された5または6員の複素環式環を形成することができ、その複素環式環は場合によりAで置換され;
R8およびR9は独立して水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C0-6アルキルC3-6シクロアルキル、C0-6アルキルアリールおよびC0-6アルキルヘテロアリールから選択され;
R8およびR9は一緒になって独立してN、OまたはSから選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する5または6員の複素環式環を形成することができ、その複素環式環は場合によりAで置換され;
R10は水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C0-6アルキルC3-6シクロアルキル、C0-6アルキルアリ−ル、C0-6アルキルヘテロアリールまたはC1-6アルキルNR8R9であり;
R11はC0-6アルキルC3-6シクロアルキルであり;
Aはハロ、ニトロ、CHO、CN、OR6、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C0-6アルキルC3-6シクロアルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、C0-6アルキルNR6R7、OC1-6アルキルNR6R7、CO2R8、CONR6R7、NR6(CO)R6、O(CO)R6、COR6、SR6、(SO2)NR6R7、(SO)NR6R7、SO3R6、SO2R6またはSOR6である]の化合物を提供する。
3−アミノ−6−{4−[3−(ジシクロブチルアミノ)プロピル]フェニル}−N−ピリジン−3−イルピラジン−2−カルボキサミド塩酸塩。
3−アミノ−6−ブロモ−N−ピリジン−3−イルピラジン−2−カルボキサミド。
N−[3−(4−ブロモフェニル)プロピル]−N,N−ジシクロブチルアミン。
本発明の他の見地において、本発明は遊離塩基またはその薬学的に許容しうる塩としての式Iの化合物の製造法を提供する。このような方法についての次の説明全体を通して、有機合成分野の当業者に容易に理解されるようなやり方で、必要ならば、適当な保護基が種々の反応体および中間体に加えられ、その後で除去されることは理解されよう。このような保護基を使用するための慣用の方法および適当な保護基の例は例えばT.W. Green, P.G.M. Wutsの「有機合成の保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)」, Wiley−Interscience,ニューヨーク(1999年)に記載されている。
中間体(ここでY、X、Z、P、Q、R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、A、mおよびnは特に断りがなければ式Iで定義された通りである)の製造法は下記工程からなる:
本発明の他の目的は次の工程からなる一般式I(式中、Y、X、Z、P、Q、R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、A、mおよびnは特に断りがなければ式Iで定義された通りである)の化合物の製造法である:
70℃で3−アミノピリジン(10g、106ミリモル)にメチル3−アミノ−6−ブロモ−2−ピラジンカルボキシレート(1.0g、4.3ミリモル)および1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(645μL、4.3ミリモル)を加えた。反応溶液を4時間攪拌し、水(75mL)で希釈し、塩化メチレンで抽出した。合一した有機層を飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、真空下で蒸発させた。粗生成物を溶離剤として塩化メチレン/エタノール(9:1)を使用するシリカゲルカラムにより精製して750mg(収率59%)の表題化合物を黄色の固体として得た:1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.50 (br s, 1 H), 8.82 (d, J = 3 Hz, 1 H), 8.43 (dd, J = 5および1 Hz, 1 H), 8.31 (s, 1 H), 8.23 (ddd, J = 8、3および2 Hz, 1 H), 7.34 (dd, J = 8, 5 Hz, 1 H);MS (TSP) m/z 294 (M++1)。
3−(4−ブロモフェニル)プロパン−1−アミン(0.50g、2.34ミリモル;Davies, R.V.らのJ.Chem.Soc. Perkin Trans.1, 2357〜2364(1977年)に記載されている)、シクロブタノン(0.393g、5.61ミリモル)および酢酸(0.140mL、2.34ミリモル)をジクロロメタン(6mL)中で混合し、30分間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを加え、反応混合物を15時間攪拌した。反応混合物を水(15mL)でクエンチし、塩化メチレン(50mL)で抽出した。有機相を分離し、乾燥し、蒸発させた。溶離剤として塩化メチレン〜塩化メチレン/メタノール(2:1)のグラジエント溶媒を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して0.32g(収率42%)の表題化合物を無色の油状物として得た:MS (ESI) m/z 322および324(M++1)。
n−ブチルリチウム(0.97mL、1.55ミリモル)を窒素雰囲気下、無水テトラヒドロフラン(2mL)中におけるN−[3−(4−ブロモフェニル)プロピル]−N,N−ジシクロブチルアミン(0.10g、0.31ミリモル)およびホウ酸トリイソプロピル(0.21mL、0.93ミリモル)の冷却(−78℃)溶液に20分間にわたって滴加した。反応混合物を−78℃で2時間攪拌した。HCl(3M水溶液、0.6mL)を反応混合物に加え、混合物を室温まで加温した。テトラヒドロフラン(2mL)、次に炭酸ナトリウム(1.1g、10.8ミリモル)、Pd(dppf)Cl2 (0.010g、12.2μモル)および3−アミノ−6−ブロモ−N−ピリジン−3−イルピラジン−2−カルボキサミド(0.10g、0.34ミリモル)を加えた。混合物を65℃で15時間加熱した。溶媒を除去し、溶離剤として塩化メチレン〜塩化メチレン/メタノール(2:1)のグラジエント溶媒を使用するシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製して黄色の固体を得た。固体を塩化メチレン(10mL)に溶解し、攪拌しながらジエチルエーテル中の1M HClを加えた。生成した黄色の沈殿物をろ過し、乾燥して75mg(収率53%)の表題化合物を黄色の固体として得た:1H NMR (D2O, 400 MHz) δ9.47 (s, 1 H), 8.73 (s, 1 H), 8.69 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.61 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.10 (dd, J = 15, 6 Hz, 1 H), 7.98 (d, J =9 Hz, 2 H), 7.41 (d, J = 9 Hz, 2 H), 3.80 (m, 2 H), 3.01 (m, 2 H), 2.75 (m, 2 H), 2.28 (m, 4 H), 2.17 (m, 4 H), 2.03 (m, 2 H), 1.79 (m, 4 H);MS (ESI) 457 m/z (M++1)。
本発明の一態様によれば、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−3が関与する症状の予防および/または治療に使用される遊離塩基または薬学的に許容しうる塩、溶媒和物またはその塩の溶媒和物としての式Iの化合物を含有する医薬組成物が提供される。
〔表1〕
溶液 mg/mL
化合物X 5.0% w/v
純 水 100%まで
驚くべきことに、遊離塩基またはその薬学的に許容しうる塩としての本発明で定義された化合物はグリコーゲンシンターゼキナーゼ−3(GSK3)を阻害するのに適していることがわかった。したがって、本発明の化合物はグリコーゲンシンターゼキナーゼ−3活性が関与する症状の予防および/または治療において有用であると考えられる、すなわち本化合物はこのような予防および/または治療の必要なヒトを含む哺乳動物でGSK3の阻害作用を引き起こすために使用することができる。
治療用薬剤におけるそれらの使用の他に、遊離塩基またはその薬学的に許容しうる塩としての式Iの化合物はまた、新規治療剤を探索する一環としてネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラットおよびマウスのような実験動物でGSK3に関連する活性の阻害効果を評価するための試験管内および生体内試験システムの開発および標準化における薬理学的ツールとして有用である。
シンチレーション近接GSK3βアッセイによるATP競合の測定
GSK3βシンチレーション近接アッセイ
競合実験は底が透明なマイクロタイタープレート(Wallac社製、フィンランド)において10種の異なる濃度の阻害剤を使用して二連で行なった。1mUの組換えヒトGSK3β(ダンディー大学、英国)、12 mMのモルホリンプロパンスルホン酸(MOPS)、pH7.0、0.3mMのEDTA、0.01%β−メルカプトエタノール、0.004%Brij35(天然界面活性剤)、0.5%グリセロールおよび0.5μgのBSAを含有するアッセイ緩衝液(25μl)にビオチン化ペプチド基質のビオチン−Ala−Ala−Glu−Glu−Leu−Asp−Ser−Arg−Ala−Gly−Ser(PO3H2)−Pro−Gln−Leu(AstraZeneca社製、ルンド)を1μMの最終濃度で加えた。0.04μCiの[γ−33P]ATP(Amersham社製、英国)および非標識ATPを1μMの最終濃度および25μlのアッセイ容量で加えて反応を開始した。室温で20分間インキュベートした後、5mMのEDTA、50μMのATP、0.1%トリトンX−100および0.25mgのストレプトアビジン被覆シンチレーション近接アッセイ(SPA)ビーズ(Amersham社製、英国)を含有する25μlの停止溶液を加えることにより各反応を終了させた。6時間後、放射活性を液体シンチレーションカウンター(1450 MicroBeta Trilux、Wallac社製)において測定した。GraphPad Prism(米国)を使用して阻害曲線を非線形回帰により分析した。種々の化合物の阻害定数(Ki)を計算するために使用したGSK3βに対するATPのKm値は20μMである。
MOPS モルホリンプロパンスルホン酸
EDTA エチレンジアミン四酢酸
BSA ウシ血清アルブミン
ATP アデノシントリホスフェート
SPA シンチレーション近接アッセイ
GSK3 グリコーゲンシンターゼキナーゼ3
本発明の化合物の典型的なKi値は約0.001〜約10,000nMの範囲である。他のKi値は約0.001〜約1000nMの範囲である。さらにKi値は約0.001nM〜約300nMの範囲である。
Claims (20)
- 遊離塩基または薬学的に許容しうる塩、溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物としての式I
式中、ZはNであり;
YはCONR5、NR5CO、SO2NR5、NR5SO2、CH2NR5、NR5CH2、NR5CONR5、C1-6アルキレン、CH2CO、COCH2、CH=CH、OCH2またはCH2Oであり;
XはCHまたはNであり;
Pはフェニル、または、独立してN、OまたはSから選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する5または6員の芳香族複素環であり、ここで該フェニル環または芳香族複素環は場合によりC、N、OまたはSから選択される1個またはそれ以上の原子を含有する5または6員の飽和、部分的に飽和または不飽和環と縮合してよく;
Qはフェニル、または、1個またはそれ以上の窒素原子を含有する5または6員の芳香族複素環であり、ここで該フェニル環または芳香族複素環は場合によりC、N、OまたはSから選択される1個またはそれ以上の原子を含有する5または6員の飽和、部分的に飽和または不飽和環と縮合してよく;
RはC1-6アルキルNR10R11またはC1-6アルキルアゼチジンであり、ここでアゼチジン環は場合によりAで置換されてよく;
R3およびR4は独立してハロ、ニトロ、CHO、C0-6アルキルCN、OC1-6アルキルCN、C0-6アルキルOR6、OC1-6アルキルOR6、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、C0-6アルキルNR6R7、OC1-6アルキルNR6R7、OC1-6アルキルOC1-6アルキルNR6R7、NR6OR7C0-6アルキルCO2R6、OC1-6アルキルCO2R6、C0-6アルキルCONR6R7、OC1-6アルキルCONR6R7、OC1-6アルキルNR6(CO)R7、C0-6アルキルNR6(CO)R7、O(CO)NR6R7、NR6(CO)OR7、NR6(CO)NR6R7、O(CO)OR6、O(CO)R6、C0-6アルキルCOR6、OC1-6アルキルCOR6、NR6(CO)(CO)R6、NR6(CO)(CO)NR6R7、SR6、C0-6アルキル(SO2)NR6R7、OC1-6アルキルNR6(SO2)R7、OC0-6アルキル(SO2)NR6R7、C0-6アルキル(SO)NR6R7、OC1-6アルキル(SO)NR6R7、SO3R6、C0-6アルキルNR6(SO2)NR6R7、C0-6アルキルNR6(SO)R7、OC1-6アルキルNR6(SO)R7、OC0-6アルキルSO2R6、C0-6アルキルSO2R6、C0-6アルキルSOR6、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C0-6アルキルC3-6シクロアルキル、C0-6アルキルアリールおよびC0-6アルキルヘテロアリールから選択され、ここで該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C0-6アルキルC3-6シクロアルキル、C0-6アルキルアリールおよびC0-6アルキルヘテロアリールは場合により1個またはそれ以上のAで置換されてよく;
mは0、1、2、3または4であり;
nは0、1、2、3または4であり;
R5は水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C0-6アルキルC3-6シクロアルキル、C0-6アルキルアリール、C0-6アルキルヘテロアリール、C1-6アルキルNR6R7またはC1-6アルキルCONR6R7であり;
R6およびR7は独立して水素、C1-6アルキル、(CO)OR8、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C0-6アルキルC3-6シクロアルキル、C0-6アルキルアリール、C0-6アルキルヘテロアリールおよびC1-6アルキルNR8R9から選択され;
R6およびR7は一緒になって独立してN、OまたはSから選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する置換された5または6員の複素環式環を形成することができ、その複素環式環は場合によりAで置換されてよく;
R8およびR9は独立して水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C0-6アルキルC3-6シクロアルキル、C0-6アルキルアリールおよびC0-6アルキルヘテロアリールから選択され;
R8およびR9は一緒になって独立してN、OまたはSから選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する5または6員の複素環式環を形成することができ、その複素環式環は場合によりAで置換されてよく;
R10は水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C0-6アルキルC3-6シクロアルキル、C0-6アルキルアリ−ル、C0-6アルキルヘテロアリールまたはC1-6アルキルNR8R9であり;
R11はC0-6アルキルC3-6シクロアルキルであり;
Aはハロ、ニトロ、CHO、CN、OR6、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C0-6アルキルC3-6シクロアルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、C0-6アルキルNR6R7、OC1-6アルキルNR6R7、CO2R8、CONR6R7、NR6(CO)R6、O(CO)R6、COR6、SR6、(SO2)NR6R7、(SO)NR6R7、SO3R6、SO2R6またはSOR6である。 - ZはNであり;YはCONR5であり;XはNであり;Pはフェニルであり;Qは1個の窒素原子を含有する6員の芳香族複素環式環であり;RはC1-6アルキルNR10R11であり;mは0であり;nは0であり;R5は水素であり;R10は水素、C0-6アルキルC3-6シクロアルキル、C0-6アルキルアリール、C0-6アルキルヘテロアリールまたはC1-6アルキルNR8R9であり;そしてR11はC0-6アルキルC3-6シクロアルキルである請求項1記載の化合物。
- C1-6アルキルNR10R11のC1-6アルキルはプロピルであり;R10およびR11はシクロブチルであり;そしてQはピリジンである請求項2記載の化合物。
- 遊離塩基または薬学的に許容しうる塩、溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物としての3−アミノ−6−{4−[3−(ジシクロブチルアミノ)プロピル]フェニル}−N−ピリジン−3−イルピラジン−2−カルボキサミド塩酸塩である化合物。
- 遊離塩基、塩、溶媒和物またはその塩の溶媒和物としての3−アミノ−6−ブロモ−N−ピリジン−3−イルピラジン−2−カルボキサミドである化合物。
- 遊離塩基、塩、溶媒和物またはその塩の溶媒和物としてのN−[3−(4−ブロモフェニル)プロピル]−N,N−ジシクロブチルアミンである化合物。
- 活性成分として治療的に有効な量の請求項1〜4の何れか1項に記載の化合物を薬学的に許容しうる担体または希釈剤と一緒に含有する医薬製剤。
- グリコーゲンシンターゼキナーゼ−3が関与する症状の予防および/または治療に使用される請求項7記載の医薬製剤。
- 治療に使用される請求項1〜4の何れか1項に記載の化合物。
- グリコーゲンシンターゼキナーゼ−3が関与する症状を予防および/または治療するための薬剤の製造における請求項1〜4の何れか1項に記載の化合物の使用。
- 痴呆、アルツハイマー病、パーキンソン病、前頭側頭型痴呆パーキンソン型、Guamのパーキンソン痴呆複合、HIV痴呆、神経原線維変化病に関連する疾患およびボクサー痴呆を予防および/または治療するための薬剤の製造における請求項1〜4の何れか1項に記載の化合物の使用。
- 疾病はアルツハイマー病である請求項11記載の化合物の使用。
- 筋委縮性側索硬化症、大脳皮質基底核変性症、ダウン症候群、ハンチントン病、脳炎後パーキンソン症候群、進行性核上麻痺、ピック病、ニーマン−ピック病、卒中、頭部外傷および他の慢性神経変性疾患、双極性疾患、情動障害、うつ病、統合失調症、認知障害、脱毛症および避妊薬療法を予防および/または治療するための薬剤の製造における請求項1〜4の何れか1項に記載の化合物の使用。
- 前痴呆状態、軽度の認知障害、加齢による記憶障害、加齢による認識力低下、非痴呆性認知障害、軽度の認識力低下、軽度の神経認識力低下、高齢期の健忘症、記憶障害および認知障害、血管性痴呆、レビー小体痴呆、前頭側頭型痴呆および男性型脱毛症、I型およびII型糖尿病、糖尿病性神経障害、並びに糖尿病関連疾患を予防および/または治療するための薬剤の製造における請求項1〜4の何れか1項に記載の化合物の使用。
- 治療的に有効な量の請求項1〜4の何れか1項に記載の式Iの化合物を、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−3が関与する症状の予防および/または治療の必要なヒトを含む哺乳動物に投与することからなる該症状を予防および/または治療する方法。
- 治療的に有効な量の請求項1〜4の何れか1項に記載の式Iの化合物を、痴呆、アルツハイマー病、パーキンソン病、前頭側頭型痴呆パーキンソン型、Guamのパーキンソン痴呆複合、HIV痴呆、神経原線維変化病に関連する疾患およびボクサー痴呆の予防および/または治療の必要なヒトを含む哺乳動物に投与することからなる該疾病を予防および/または治療する方法。
- 疾病はアルツハイマー病である請求項16記載の方法。
- 治療的に有効な量の請求項1〜4の何れか1項に記載の式Iの化合物を、筋委縮性側索硬化症、大脳皮質基底核変性症、ダウン症候群、ハンチントン病、脳炎後パーキンソン症候群、進行性核上麻痺、ピック病、ニーマン−ピック病、卒中、頭部外傷および他の慢性神経変性疾患、双極性疾患、情動障害、うつ病、統合失調症、認知障害、脱毛症および避妊薬療法の予防および/または治療の必要なヒトを含む哺乳動物に投与することからなる該疾病を予防および/または治療する方法。
- 治療的に有効な量の請求項1〜4の何れか1項に記載の式Iの化合物を、前痴呆状態、軽度の認知障害、加齢による記憶障害、加齢による認識力低下、非痴呆性認知障害、軽度の認識力低下、軽度の神経認識力低下、高齢期の健忘症、記憶障害および認知障害、血管性痴呆、レビー小体痴呆、前頭側頭型痴呆および男性型脱毛症、I型およびII型糖尿病、糖尿病性神経障害、並びに糖尿病関連疾患の予防および/または治療の必要なヒトを含む哺乳動物に投与することからなる該疾病を予防および/または治療する方法。
- 請求項1〜4の何れか1項に記載の式Iの化合物の製造における請求項5または6記載の中間体の使用。
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